# Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов

Год: 2024

Организация: Европейская ассоциация урологов

Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов, 2024 г.

## Аннотация

Отдел клинических рекомендаций ЕАУ рад представить новые рекомендации 2024 г. Мы хотим воспользоваться этой возможностью, чтобы поблагодарить всех членов Отдела клинических рекомендаций ЕАУ, которые неустанно работали в течение последних двенадцати месяцев, чтобы это обновление стало возможным. Рекомендации ЕАУ продолжают оставаться наиболее полными и постоянно обновляемыми, и они доступны для урологов и врачей смежных специальностей.

При подготовке рекомендаций 2024 г. большинство рабочих групп провели обширный литературный поиск, чтобы охватить все необходимые аспекты. Подробные стратегии поиска будут опубликованы в Интернете вместе с рекомендациями 2024 г. Кроме того, несколько глав рекомендаций были существенно переработаны с добавлением новых разделов, в результате чего появились новые и обновились прежние рекомендации.

Влияние рекомендаций ЕАУ обеспечивается не только строгой методологией, но и междисциплинарным составов рабочих групп, включая участие представителей пациентов. Отдел клинических рекомендаций ЕАУ стремится к тому, чтобы участие пациентов имело важное значение, и пациенты проходили обучение и получили необходимые навыки, позволяющие им эффективно участвовать в разработке рекомендаций. Для оказания помощи представителям пациентов были подготовлены различные обучающие и вспомогательные материалы. В дальнейшем мы планируем создать рабочую группу отдела клинических рекомендаций ЕАУ для представителей пациентов, которая будет руководить подготовкой рекомендаций и разработкой рабочей модели участия в ней пациентов. Для достижения цели мы стремимся построить крепкие рабочие отношения с отделом пациентов ЕАУ.

Ежегодная публикация рекомендаций ЕАУ была бы невозможной без значительной поддержки со стороны Исполнительного комитета и руководства ЕАУ, рабочих групп по рекомендациям и молодых помощников, сотрудников Отдела по рекомендациям, членов ЕАУ и всех пользователей Рекомендаций по всему миру. Итак, от имени Совета Отдела по рекомендациям ЕАУ я хотела бы поблагодарить Вас за Вашу поддержку и вдохновение. Мы надеемся, что вам понравятся обновленные рекомендации ЕАУ!

| Проф. д-р Мария Рибал, вице-председатель отдела ЕАУ по клиническим рекомендациям
Члены совета отдела ЕАУ по клиническим рекомендациям Проф. д-р MJ. Ribal, Barcelona (ES) (председатель) Проф. д-р A. Bjartell, Malmo (SE) Проф. д-р A. Briganti, Milan (IT) Проф. д-р Р. Cornford, Liverpool (UK) (BE) Проф. д-р Т. Knoll, Sindelfingen (DE) Проф. д-р MJ. Roobol, Rotterdam (NL) Проф. д-р S. Canfield, Houston (TX, USA) Д-р. G. Giannarini, Milan (IT) Проф. д-р J. N’Dow, Aberdeen (UK) (член по должности) | Отдел штатных сотрудников ЕАУ Д-р К. Plass, Arnhem (NL) М-р R. Shepherd, Arnhem (NL) Д-р EJ. Smith, Arnhem (NL) Мисс J. Darraugh, Arnhem (NL) Мисс N. Schouten, Arnhem (NL) Мисс C. Bezuidenhout, Arnhem (NL) Мисс S. Lina, Arnhem (NL)

Уровень достоверности доказательств и убедительности рекомендаций

Для каждой рекомендации в онлайн режиме заполняется форма для определения силы на основании модифицированной методологии GRADE [1, 2] и с учетом ряда основных элементов:

1. Общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени, согласно системе, модифицированной из классификации Оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [6];

2. Выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. Убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. Баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. Влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;

6. Точность этих ценностей и предпочтений пациента.

Эти основные элементы стали основой, которую рабочая группа использует для определения силы каждой рекомендации. Она, в свою очередь, описана терминами «сильная» или «слабая» [7]. Сила каждой рекомендации определяется балансом между желательными и нежелательными последствиями альтернативных стратегий, качеством данных (включая точность критериев) и природой, и вариабельностью ценностей и предпочтений пациентов. С целью консультирования таблицы опубликованы онлайн.

Таблица 1. Уровень доказательности (c изменениями из [3])
Уровень | Тип данных
--- | ---
1а | Доказательства получены в результате мета-анализа рандомизированных исследований
1b | Доказательства получены в результате хотя бы одного рандомизированного исследования
2а | Доказательства получены в результате хотя бы одного хорошо организованного контролируемого, но не рандомизированного исследования.
2b | Доказательства получены в результате хотя бы одного хорошо организованного экспериментального исследования другого типа.
3 | Доказательства получены в результате хорошо организованных неэкспериментальных описательных исследований, таких как сравнительные исследования, корреляционные исследования и исследования отдельных случаев.
4 | Доказательства основаны на сообщении и мнении комитета экспертов или клиническом опыте уважаемых авторов.

### Литература

1. Guyatt, G.H., et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ, 2008. 336: 995.

2. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of 6 evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008. 336: 924.

3. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Actualizado por Jeremy Howick en marzo 2009.

4. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049.

Руководитель проекта - М.А. ГАЗИМИЕВ

Рецензенты клинических рекомендаций ЕАУ (русскоязычной версии)(в алфавитном порядке)

д.м.н., проф. Б.Я. Алексеев д.м.н., проф. А.В. Амосов член-корр. РАН, д.м.н., проф. О.И. Аполихин д.м.н., проф. Н.Д. Ахвледиани д.м.н., проф. В.А. Божедомов к.м.н. Д.В. Бутнару д.м.н., проф. А.З. Винаров д.м.н. М.И. Волкова д.м.н. З.К. Гаджиева д.м.н. Н.К. Гаджиев д.м.н., проф. Н.А. Григорьев д.м.н., проф. М.А. Газимиев д.м.н., проф. В.В. Дутов д.м.н. Е.А. Ефремов д.м.н., проф. А.В. Зайцев д.м.н., проф. И.В. Казанская | к.м.н. А.С. Калпинский академик РАН, д.м.н., проф. А.А. Камалов акдемик РАН А.Д. Каприн д.м.н., проф. Г.Р. Касян д.м.н., проф. М.И. Коган д.м.н., проф. Г.Г. Кривобородов д.м.н., проф. И.В. Кузьмин академик РАН О.Б. Лоран член-корр. РАН, д.м.н., проф. В.Б. Матвеев к.м.н. Д.А. Охоботов д.м.н., проф. А.Ю. Павлов д.м.н., проф. Т.С. Перепанова к.м.н. В.В. Ромих д.м.н., проф. В.И. Руденко д.м.н., проф. И.Г. Русаков д.м.н., проф. М.Е. Чалый

### Аббревиатуры

5-АР - 5-альфа-редуктаза

5-ФУ - 5-фторурацил

АГ - антиагреганты

АДГ - антидиуретический гормон

АК - антикоагулянты

АМЛ - ангиомиолипома

АФП - альфа-фетопротеин

БЛРС - β-лактамаза расширенного спектра

БЦЖ - бацилла Кальметта-Герена

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВБП - выживаемость без прогрессирования

ВГГ - врожденный гипогонадотропный гипогонадизм

ВГННТ - внутрипротоковая герминогенная неоплазия неклассифицированного типа

ВДОСП - врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВМП - верхние мочевыводящие пути

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВСБР - выживаемость, свободная от биохимического рецидива

ВТ - выжидательная тактика

ВТЭ - венозная тромбоэмболия

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГАМП - гиперактивный мочевой пузырь

ГД - гиперактивность детрузора

ГЗТ - гормон-заместительная терапия

ГКСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГнРГ (ЛГРГ) - рилизинг-гормон гонадотропина

ГОЯ - герминогенные опухоли яичка

ГПТ - гиперпаратиреоз

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

ГТ - гормональная терапия

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДИ - доверительный интервал

ДЛЖ - дисфункция левого желудочка

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ДН - динамическое наблюдение

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДНМП - дисфункция нижних мочевыводящих путей

ДПО - доброкачественная простатическая обструкция

ДСД - детрузно-сфинктерная диссинергия

ДТП - дорожно-транспортное происшествие

ДУВЛ (ДЛТ) - дистанционная ударно-волновая литотрипсия

ДЭС - диэтилстилбэстрол

ЕАА - Европейская ассоциация андрологов

ЕАУ - Европейская ассоциация урологов

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗЛАЭ - забрюшинная лимфаденэктомия

ЗСН - застойная сердечная недостаточность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВО - инфравезикальная обструкция

ИГГ - изолированный гипогонадотропный гипогонадизм

ИГТ - интермиттирующая гормональная терапия

ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМВП (ИМП) - инфекция мочевыводящих путей

ИМТ - индекс массы тела

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ИРМП - инвазивный рак мочевого пузыря

ИФН - интерферон

КАИМВП - катетер-ассоциированные инфекции мочевыводящих путей

КВ - контрастное вещество

КЖСЗ - качество жизни, связанное со здоровьем

КЗУ - клапаны задней уретры

КЛТ - конформная лучевая терапия

КОЕ - колониеобразующая единица

КРРПЖ - кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы

КТ - компьютерная томография

КУДИ - комплексное уродинамическое исследование

ЛАЭ - лимфаденэктомия

ЛВИ - лимфососудистая инвазия

ЛВИЭ - время интравагинальной задержки семяизвержения

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛКТ - литокинетическая терапия

ЛМС - лоханочно-мочеточниковый сегмент

ЛТ - лучевая терапия

ЛТМИ - лучевая терапия, модулированная по интенсивности

ЛУ - лимфатические узлы

МАБ - максимальная андрогенная блокада

МБС - мочепузырный болевой синдром

МИЭФ - Международный индекс эректильной функции

МКБ - мочекаменная болезнь

мПКР - метастатический почечно-клеточный рак

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

МПС - мочеполовая система

МРТ - магнитно-резонансная томография

МРУ - магнитно-резонансная урография

МЦУГ - микционная цистоуретрография

НГОЯ - несеминомные герминогенные опухоли яичка

НДМП - нейрогенная дисфункция мочевыводящих путей

НИРМП - неинвазивный рак мочевого пузыря

НМ - недержание мочи

НМП - нижние мочевыводящие пути

НОА - необструктивная азооспермия

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

НПР - нарушение полового развития

ОА - обструктивная азооспермия

ОАМ - общий анализ мочи

ОАТ-синдром - олигоастенотератозооспермия

ОБП - острый бактериальный простатит

ОДТ - орально диспергируемые таблетки

ОЗМ - острая задержка мочи

ОМТ - органы малого таза

ООМ - объем остаточной мочи

ОР - отношение риска

ПБС - простатический болевой синдром

ПГ - первичная гипероксалурия

ПеИН - пенильная интраэпителиальная неоплазия

ПЖ - предстательная железа

ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия

ПКА - почечный канальцевый ацидоз

ПКР - почечно-клеточный рак

ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс

ПНТ - первичное нефункционирование трансплантата

пПКР - папиллярный почечно-клеточный рак

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ПСА - простатический специфический антиген

ПСМ - повреждение спинного мозга

ПСНА - полная форма синдрома нечувствительности к андрогенам

ПТГ - паратиреоидный гормон

ПЩФ - плацентарная щелочная фосфатаза

ПЭ - преждевременная эякуляция

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПЭТ с ФДГ - позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой

РА - рецептор андрогенов

РАРЦ - робот-ассистированная радикальная цистэктомия

РИРХ - ретроградная интраренальная хирургия

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

РМП - рак мочевого пузыря

РНУ - радикальная нефруретерэктомия

РПЖ - рак предстательной железы

РПЧ - рак полового члена

РПЭ - радикальная простатэктомия

РС - рассеянный склероз

РЧА - радиочастотная аблация

СГС - шкала специализированного гериатрического осмотра

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СНА - синдром нечувствительности к андрогенам

СНМ - симптомы нарушенного мочеиспускания

СОД - суммарная очаговая доза

сПКР - светлоклеточный почечно-клеточный рак

СР - сила рекомендаций

СРК - синдром раздраженного кишечника

СХТБ - синдром хронической тазовой боли

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

ТАП - тканевой активатор плазминогена

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТКИ - ингибиторы тирозинкиназ

ТЛД - тазовая лимфодиссекция

ТМП - триметоприм

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

ТСЗП - терминальная стадия заболеваний почек

ТУИА - трансуретральная игольчатая аблация

ТУИП - трансуретральная инцизия предстательной железы

ТУР - трансуретральная резекция

ТЦА - трициклические антидепрессанты

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УД - уровень доказательности

УЗИ - ультразвуковое исследование

УРС - уретероскопия

ФДЭ-5 - фосфодиэстераза 5 типа

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХБП - хронический бактериальный простатит

ХГЧ - хорионический гонадотропин

хПКР - хромофобный почечно-клеточный рак

ХТ - химиотерапия

ХТБ - хроническая тазовая боль

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦНС - центральная нервная система

ЦОГ - циклооксигеназа

ЦПА - ципротерона ацетат

ЧН - чрескожная нефростомия

ЧНЛТ - чрескожная нефролитотрипсия

ЭД - эректильная дисфункция

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

AAST - Американская ассоциация хирургической травмы

ABS-GEC-ESTRO - Американское общество брахитерапии и Европейское общество лучевой терапии - Европейское общество терапевтической лучевой онкологии

ADL (Activities of Daily Living) - шкала активности в повседневной жизни

ALARA (as low as reasonably achievable) - настолько мало, насколько возможно

ASA (American Society of Anesthesiologists) - Американское общество анестезиологов

ASCO (American Society of Clinical Oncology) - Американское общество клинической онкологии

AUC - кривая операционных характеристик

BEP - блеомицин, этопозид, цисплатин

BSC - наилучшая поддерживающая терапия

CDC (Centers for Disease Control and Prevention) - Центр по контролю и профилактике заболеваний США

CGA (Comprehensive Geriatric Assessment) - комплексная гериатрическая шкала

CISCA - цисплатин, циклофосфамид, адриамицин

CISR-G (Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics) - кумулятивная гериатрическая шкала коморбидности

CM - цисплатин, метотрексат

CMV - цисплатин, метотрексат, винбластин

CPG - цисплатин, паклитаксел, гемцитабин

CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4) - цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок 4

ddMVAC - MVAC с измененной плотностью дозы

DMSA (dimercaptosuccinic acid) - димеркаптосукциновая кислота

ECOG - Восточная объединенная онкологическая группа

EGFR (epidermal growth factor receptor) - рецептор эпидермального фактора роста

EMA (European Medicines Agency) - Европейское медицинское агентство

EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) - Европейская организация по изучению и лечению рака

EP - этопозид, цисплатин

ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) - Европейское рандомизированное исследование скрининга РПЖ

ESTRO (European SocieTy for Radiotherapy and Oncology) - Европейское общество лучевой терапии и онкологии

ESUR (European Society of Urogenital Radiology) - Европейское общество урогенитальной радиологии

FDA (Food and Drug Administration) - Федеральная служба США по контролю над качеством лекарственных препаратов и пищевых продуктов

FISH (fluorescence in situ hybridization) - флуоресцентная гибридизация in situ

FSFI (Female Sexual Function Index) - Индекс женской сексуальной функции

GemCarbo - карбоплатин, гемцитабин

GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) - градация рекомендаций, оценка, развитие и анализ

GWAS (genome-wide association studies) - полногеномный поиск ассоциации

HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) - госпитальная шкала тревоги и депрессии

HIFU (high intensity focused ultrasound) - высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

HoLEP - энуклеация предстательной железы гольмиевым лазером

HoLRP - резекция предстательной железы гольмиевым лазером

HU - шкала Хаунсфилда

IADL (Instrumental Activities of Daily Living) - шкала инструментальной активности в повседневной жизни

IASP (International Association for the Study of Pain) - Международная ассоциация по изучению боли

ICSI (Interstitial Cystitis Symptom Index) - Индекс симптомов интерстициального цистита

IFIS (intra-operative floppy iris syndrome) - синдром интраоперационной вялости радужной оболочки

IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group) - Международная объединенная группа по герминогенным опухолям

IPE (Index of Premature Ejaculation) - Индекс преждевременной эякуляции

IPSS (International Prostate Symptom Score) - Международный индекс простатических симптомов

ISSM (International Society for Sexual Medicine) - Международное общество по сексуальной медицине

ISUP (International Society of Urological Pathology) - Международное общество уропатологов

KTP - калий-титанил-фосфат

LBO - лития триборат

M-CAVI - метотрексат, карбоплатин, винбластин

MAPP (multidisciplinary approach to the study of chronic pelvic pain) - многопрофильный подход к изучению хронической тазовой боли

MAR-тест - смешанная антиглобулиновая реакция

MESA (microsurgical epididymal sperm aspiration) - микрохирургическая аспирация сперматозоидов из придатка

MMAS (Massachusetts Male Aging Study) - Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин

MMC - митомицин C

MRC (Medical Research Council) - Совет по медицинским исследованиям

MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) - Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга

mTOR - мишень рапамицина у млекопитающих

MVA(E)C - метотрексат, винбластин, адриамицин или эпирубицин и цисплатин

MVAC - метотрексат, винбластин, адриамицин и цисплатин

NAAT - метод амплификации нуклеиновых кислот

NBI - узкополосная визуализация

NIDDK - Национальный институт по изучению сахарного диабета, заболеваний пищеварительной системы и патологии почек

NO - оксид азота

NOTES - транслюминальные вмешательства через естественные отверстия

NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация

PCG - паклитаксел, цисплатин и гемцитабин

PD-1 - белок программируемой клеточной смерти-1

PD-L1 - лиганд белка программируемой клеточной смерти-1

PEDT (Premature Ejaculation Diagnostic Tool) - диагностический опросник по преждевременной эякуляции

PEI - цисплатин, этопозид, ифосфамид

PEP (Premature Ejaculation Profile) - профиль преждевременной эякуляции

PESA (percutaneous epididymal sperm aspiration) - чрескожная аспирация сперматозоидов из придатка яичка

PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System) - система отчетов и данных визуализации предстательной железы

PSMA - простатический специфический мембранный антиген

PUNLMP (papillary urothelial neoplasm of low malignant potential) - папиллярная переходноклеточная опухоль низкого злокачественного потенциала

Qмакс - максимальная скорость мочеиспускания

QUALY (quality-adjusted life years) - продолжительность жизни с поправкой на качество жизни

RANK (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) - рецептор-активатор ядерного транскрипционного фактора NF-kB

RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) - критерии ответа солидных опухолей на лечение

SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) - Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты

SEP (Sexual Encounter Profile) - дневник сексуальных отношений

SIOG (International Society for Geriatric Oncology) - Международное общество гериатрической онкологии

SIS (small intestinal submucosa) - подслизистый слой тонкой кишки

SRY (sex-determining Region Y) - полоопределяющий регион гена Y-хромосомы

T-BEP - паклитаксел + BEP

TESE (testicular sperm extraction) - экстракция сперматозоида из яичка

ThuLEP (thulium laser enucleation of the prostate) - механическая энуклеация предстательной железы с ассистенцией тулиевым лазером

ThuVaP (thulium laser prostate vaporization) - вапоризация предстательной железы тулиевым лазером

ThuVaRP (thulium laser transurethral vaporesection of the prostate) - вапорезекция предстательной железы тулиевым лазером

ThuVEP (thulium laser prostate vapoenucleation) - вапоэнуклеация предстательной железы тулиевым лазером

TIP - паклитаксел, цисплатин и изофосфамид

TNM (Tumor, Nodus, Metastasis) - Международная классификация стадий злокачественных новообразований

TOT (transobturator tape sling) - петлевая уретропексия трансобтураторным доступом

TPF - доцетаксел, цисплатин, 5-ФУ

TVT (tension-free vaginal tape sling) - позадилонная уретропексия свободной синтетической петлей

USPSTF (U.S. Preventive Services Task Force) - группа экспертов США по профилактике заболеваний

VBM - винкристин, блеомицин, метотрексат

VEGF - эндотелиальный фактор роста сосудов

VeIP - винбластин, изофосфамид, цисплатин

VMAT - лучевая терапия с модуляцией интенсивности аркой

YAG (yttrium, aluminum, garnet) - иттрий-алюминий-гранат

## Клинические рекомендации по мышечнонеинвазивному раку мочевого пузыря (Ta, T1 и карцинома in situ)

P. Gontero (председатель), A. Birtle, E. Compérat, J.L. Dominguez Escrig, F. Liedberg, P. Mariappan, A. Masson-Lecomte, A.H. Mostafid, B.W.G. van Rhijn, T. Seisen, S.F. Shariat, E.N. Xylinas

Адвокаты пациентов: R. Wood

Помощники в составлении рекомендаций: O. Capoun, B. Pradere, B.P. Rai, F. Soria, V. Soukup

Отдел рекомендаций ЕАУ: E.J. Smith, H. Ali

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: А.Д. Каприн, Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Данный обзор представляет собой обновленные рекомендации Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по мышечно-неинвазивному раку мочевого пузыря (МНИРМП): опухолям стадии Ta, T1 и карциноме in situ. Если не указано иное, вся информация относится к переходно-клеточному раку. Цель рекомендаций заключается в том, чтобы дать практические рекомендации по клиническому лечению МНИРМП, уделяя особое внимание клиническим проявлениям и тактике ведения. Кроме того, опубликованы отдельные документы ЕАУ с рекомендациями по опухолям верхних мочевыводящих путей [1], мышечно-инвазивному раку мочевого пузыря (МИРМП) [2] и первичному раку уретры [3].

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по МНИРМП состоит из международной многопрофильной команды экспертов, включая уролога, онкоуролога, морфолога и статистика. Члены рабочей группы выбраны на основании их опыта, чтобы представлять специалистов, занимающихся лечением пациентов с подозрением на рак мочевого пузыря (РМП). Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации в печатном виде, в которых представлены основные данные из рекомендаций по ПКР. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Опубликован ряд научных статей, последняя из которых датируется 2022 г. [4], а также несколько переводов всех версий рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ.

#### 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

##### 1.4.1. История публикаций

Первые рекомендации ЕАУ по раку мочевого пузыря были опубликованы в 2000 г. Настоящее печатное издание представляет собой частичное обновление рекомендаций 2023 г.

##### 1.4.2. Резюме по изменениям

В клинических рекомендациях 2024 г. по МНИРМП посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. В настоящие рекомендации включено 36 новых публикаций. Основные изменения включают:

- новая категория рецидива высокой степени во время или после БЦЖ-терапии (табл. 7.2): опухоли, подвергшиеся воздействию БЦЖ-терапии;

- обновление табл. 7.3 по методам лечения поздних рецидивов после БЦЖ-терапии и рецидивов низкой степени злокачественности при первичном РМП промежуточного риска;

- схема наблюдения в зависимости от группы риска в табл. 8.2;

- новый раздел по исходам, описываемым пациентами, и показателям качества жизни при МНИРМП (разд. 9).

Кроме того, внесены небольшие изменения и обновлены различные рекомендации, в связи с чем читателю необходимо полностью изучить документ. Основные изменения в рекомендациях включают:

- обновление резюме по данным литературы и рекомендаций в разд. 4.10 по классификации РМП;

- новое резюме по данным литературы и рекомендации в разд. 5.15 по трансуретральной резекции опухоли, биопсии и морфологическому заключению;

- раздел 7.10 по адъювантной терапии при опухолях стадии ТаТ1 и лечению карциномы in situ;

- новое обновление группы очень высокого риска в разд. 7.11 по лечению опухолей стадии ТаТ1 и лечению карциномы in situ в зависимости от группы риска;

- резюме по данным литературы и рекомендации в разд. 8.2 по наблюдению пациентов после трансуретральной резекции опухоли при МНИРМП.

### 2. Методы

#### 2.1. Поиск данных

В клинических рекомендациях 2024 г. по МНИРМП посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные.

Рабочая группа провела обширный поиск литературы в базах данных Medline, EMBASE, центральном реестре и базе Кокрейновских систематических обзоров, охватывающий все аспекты рекомендаций по МНИРМП, за период с 5 мая 2022 г. по 1 мая 2023 г. В настоящие рекомендации всего включено 36 новых публикаций.

В разделах 3-6 («Эпидемиология, этиология и патогенез», «Стадирование и классификация», «Диагностика» и «Прогнозирование рецидива и прогрессирования рака мочевого пузыря») литература оценивалась по уровню достоверности доказательств (УД), а рекомендации градировали по степени (СР) согласно классификации Оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [5]. В разделах 7 и 8 («Лечение» и «Наблюдение») использовали систему, модифицированную из классификации Оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах, 2009 г. [5].

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций [5];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [6].

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: https://uroweb.org/eau-guidelines/methodology-policies.

#### 2.2. Рецензирование

Настоящий документ прошел рецензирование перед публикацией в 2024 г.

#### 2.3. Будущие цели

В настоящее время рабочая группа проводит два метаанализа индивидуальных данных пациентов для валидации определения неэффективности БЦЖ/БЦЖ-нечувствительных опухолей у больных МНИРМП и оценки влияния БЦЖ-терапии на прогрессирование в когорте пациентов, на основе которой разработана шкала стратификации 2021 г. Результаты обоих метаанализов будут включены в следующее обновление рекомендаций.

### 3. Эпидемиология и этиология

#### 3.1. Эпидемиология

РМП занимает 7-е место по распространенности у мужчин и 10-е - у лиц обоих полов [7]. По всему миру стандартизированная по возрасту встречаемость составляет 9,5 и 2,4 случая на 100 000 мужчин и женщин соответственно [7], а в Европейском союзе (ЕС) - 20 и 4,6 случая соответственно [7].

Во всем мире стандартизированная по возрасту смертность от РМП у мужчин и женщин составила 3,3 и 0,86 случая на 100 000 человек соответственно [7]. Показатели встречаемости и смертности широко варьируют между странами из-за различий в факторах риска, особенностей выявления и диагностики и доступности лечения. Кроме того, вариации отчасти связаны с различной методологией и качеством сбора данных из отдельных реестров [8]. В ряде реестров отмечается снижение встречаемости и смертности от РМП, что, вероятно, отражает уменьшение воздействия причинных факторов [9].

Примерно у 75% пациентов РМП при диагностике ограничен слизистой (стадия Та, карцинома in situ) или подслизистой оболочкой (стадия Т1); у больных молодого возраста (<40 лет) данный показатель еще выше [10]. Эти категории РМП имеют высокую распространенность вследствие длительной выживаемости многих пациентов и низкой канцероспецифической смертности по сравнению с МИРМП [7, 8].

#### 3.2. Этиология

##### 3.2.1. Основные факторы риска

###### 3.2.1.1. Курение табака

Курение табака - важнейший фактор риска РМП, на который приходится почти 50% случаев [8, 9, 11, 12]. Табачный дым содержит ароматические амины и полициклические ароматические углеводороды, которые выделяются из организма через почки и связаны с развитием РМП. Риск РМП повышается с увеличением длительности и интенсивности курения [12]. Сигареты с низким содержанием смол не снижают риск развития РМП по сравнению с обычными сигаретами [13]. В литературе не представлено убедительных данных по риску при курении электронных сигарет, однако в моче выявляются канцерогены [14]. Воздействие сигаретного дыма в окружающей среде также повышает риск развития РМП [8].

###### 3.2.1.2. Производственное воздействие

Производственное воздействие ароматических аминов, полициклических ароматических углеводородов и хлорированных углеводородов на рабочем месте - второй по важности фактор риска РМП, на который приходится до 10% всех случаев. Такой тип воздействия имеет место в основном на промышленных предприятиях, выпускающих и использующих краски, красители, металл и нефтепродукты [8, 9, 15, 16]. В развитых промышленных странах этот риск снижается за счет рекомендаций по технике безопасности на рабочем месте, поэтому у рабочих, занятых в химической промышленности, РМП теперь встречается не чаще, чем среди населения в целом [8, 15, 16]. Производственное воздействие выхлопных газов дизельного двигателя является достоверным фактором риска (отношение шансов 1,61 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,08-2,40)) [17]. Кроме того, в крупном реестровом исследовании, включавшем более 1 миллиона человек с длительностью наблюдения 21 год, показано, что у жителей Haifa Bay Area в Израиле (которая является центром нефтехимической промышленности) выше встречаемость несколько типов злокачественных опухолей, включая РМП (отношение риска 1,11; 95% ДИ: 1,01-1,23) по сравнению с лицами, проживающими в других регионах [18].

##### 3.2.2. Генетические факторы

Отягощенный семейный анамнез не является сильным прогностическим фактором [19]. К настоящему времени не выявлено специфических генетических вариаций при РМП. Генетическая предрасположенность оказывает влияние на частоту возникновения РМП посредством повышения чувствительности к другим факторам риска, что может обусловливать семейные случаи РМП с повышением риска у родственников первой и второй линии (отношение риска 1,69, 95% ДИ 1/4, 1,47-1,95, p <0,001) [8, 20-25], подтвержденное в более позднем исследовании [26]. Описано три однонуклеотидных полиморфизма, связанных с развитием агрессивного МНИРМП [27]. В настоящее время получено недостаточно данных в пользу генетического скрининга при РМП.

##### 3.2.3. Пищевые привычки

Особенности питания оказывают незначительное влияние на риск развития РМП. Флавоноиды имеют протективный эффект [28], как и средиземноморская диета, характеризующаяся высоким содержанием овощей и ненасыщенных жирных кислот (оливкового масла) и умеренным потреблением белка (отношение риска 0,85 (95% ДИ 0,77-0,93)) [29-33]. По данным метаанализа, «западная» диета (с большим количеством насыщенных жирных кислот) и мясом повышает риск РМП [34, 35]. Повышенное потребление фруктов снижает риск развития РМП, хотя в настоящее время подтверждено влияние только у женщин (отношение риска 0,92; ДИ 0,85-0,99) [36]. В исследовании BLEND описаны гендерные различия - риск РМП выше у мужчин, употребляющих умеренное или высокое количество витамина B1, B2 и витаминов, связанных с энергетическим метаболизмом. При этом у женщин употребление большого количества аналогичных витаминов и поливитаминов имеет протективный эффект, за исключением комплекса витаминов B [37]. Возможным объяснением гендерных различий является разница в основном источнике витаминов - мясо у мужчин и фрукты/овощи у женщин. Более высокое потребление чая связано со снижением риска РМП, но только у курящих мужчин, что делает противоречивым защитный эффект такой комбинации [42].

##### 3.2.4. Факторы окружающей среды

Хотя не определено, насколько важно выпивать определенное количество жидкости, хлорирование питьевой воды и последующий уровень тригалогенметанов имеют потенциально канцерогенный эффект, при этом примеси мышьяка в питьевой воде повышает риск РМП [8, 39] (УД: 3). Прием мышьяка и курение имеют комбинированный эффект [40]. Длительное воздействие нитратов в питьевой воде не сопровождается повышением риска РМП [41].

Связь между окрашиванием волос и риском РМП остается неясной. Хотя считается, что риск выше у пациентов с медленным ацетилированием NAT2 [8], в крупном проспективном когортном исследовании не выявлено связи между использованием краски для волос и риском развития большинства онкологических заболеваний, а также канцероспецифической смертностью [42].

##### 3.2.5. Лучевая терапия области таза

Воздействие ионизирующей радиации на область таза повышает риск РМП [43, 44]. В ретроспективном анализе пациентов с локализованным раком предстательной железы показано, что дистанционная лучевая терапия независимо связана с риском развития второго первичного РМП [43]. В одноцентровом исследовании, включавшем 583 пациента с раком предстательной железы, которым проводилась брахитерапия, описано увеличение риска РМП при проведении дополнительной дистанционной лучевой терапии (n = 255) (отношение риска 3,29; 95% ДИ 1,03-10,52). Кроме того, в подгруппе комбинированной терапии была выше смертность от РМП [44].

##### 3.2.6. Другие факторы

Влияние метаболических факторов (индекса массы тела, артериального давления, уровня глюкозы, холестерина и триглицеридов крови) до конца не изучено [45]. Высокий уровень витамина D в крови связан со снижением риска РМП [46]. Кроме того, этиологическую роль может играть шистосомоз, хронический эндемический цистит, связанный с повторным инфицированием паразитом из класса трематод [8]. Циклофосфамид и пиоглитазон имеют слабую связь с развитием РМП [8, 39, 47].

#### 3.3. Резюме по данным литературы по эпидемиологии и этиологии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Во всем мире РМП занимает 11-е место среди наиболее часто диагностированных злокачественных опухолей | 2a
Oписан ряд факторов, связанных с риском развития РМП | 3
Курение является самым важным фактором риска РМП | 3

### 4. Стадирование и классификация

#### 4.1. Определение мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря

По классификации TNM папиллярные опухоли, ограниченные слизистой и подслизистой оболочкой, относятся к стадии Та и T1 соответственно [48]. Плоские, ограниченные слизистой оболочкой опухоли высокой степени злокачественности классифицируют как карциному in situ (Tis). При этих опухолях можно проводить трансуретральную резекцию (ТУР) и/или внутрипузырные инстилляции, и поэтому с точки зрения лечения они объединены под общим названием МНИРМП. Термин «мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря» описывает целую группу опухолей, и во всех случаях необходимо указывать стадию T, степень дифференцировки и другие характеристики опухоли (см. разделы 4.5, 4.7 и сайт International Collaboration on Cancer Reporting website: http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/urinary-male-genital/bladder). Термин «поверхностный рак мочевого пузыря» больше не употребляется, поскольку он некорректен.

#### 4.2. Классификация TNM

Последний вариант классификации TNM Международного противоракового союза (UICC) (8-е издание) представлен в табл. 4.1 [48].

Таблица. 4.1. Классификация рака мочевого пузыря, TNM, 2017
T - первичная опухоль
ТХ - первичная опухоль не может быть оценена Т0 - нет данных о первичной опухоли Ta - неинвазивная папиллярная карцинома Tis - карцинома in situ: «плоская опухоль» T1 - опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань T2 - опухоль распространяется в мышечный слой T2a - опухолевая инвазия в поверхностную мышечную ткань (внутренняя половина) T2b - опухолевая инвазия глубокого мышечного слоя (наружная половина) T3 - опухоль распространяется в околопузырную жировую клетчатку T3a - микроскопическая инвазия T3b - макроскопическая инвазия (образование за пределами мочевого пузыря) T4 - опухолевая инвазия в одну из следующих структур: предстательная железа, матка, влагалище, стенка таза, брюшная стенка T4a - опухолевая инвазия в предстательную железу, матку или влагалище T4b - опухолевая инвазия в стенку таза или брюшную стенку
N - лимфатические узлы
NX - регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены N0 - нет метастазов в регионарных лимфатических узлах N1 - метастазы в единичном лимфоузле в малом тазу (гипогастральном, запирательном, наружном подвздошном или предкрестцовом) N2 - метастазы в нескольких лимфатических узлах в малом тазу (гипогастральных, запирательных, наружных подвздошных или предкрестцовых) N3 - метастазы в общем подвздошном лимфатическом узле (узлах)
М - отдаленные метастазы
МХ - отдаленные метастазы не могут быть оценены М0 - нет отдаленных метастазов М1а - имеются метастазы в нерегионарных лимфоузлах М1b - имеются метастазы в других локализациях

#### 4.3. Подразделение стадии T1

По данным ретроспективных когортных исследований, прогностическое значение имеют глубина и степень инвазии в собственную пластинку слизистой оболочки (подразделение стадии T1) [48, 49] (УД: 3). Такое разделение рекомендуется в последней классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 г. [50, 51]. Методы субстадирования T1 основаны на микрометрическом (T1e и T1m) и гистологическом (T1a и T1b) принципах; к настоящему времени оптимальная система не определена [52, 53].

#### 4.4. Лимфососудистая инвазия

Наличие лимфососудистой инвазии (ЛВИ) в препарате после ТУР связано с последующим повышением стадии и неблагоприятным прогнозом [54-58] (УД: 3). Для подтверждения не обязательно проводить иммуногистохимическое исследование [50].

#### 4.5. Системы оценки степени злокачественности мышечно-неинвазивного переходно-клеточного рака мочевого пузыря

##### 4.5.1. Различные системы оценки степени злокачественности

В 2004 г. ВОЗ опубликовала новую классификацию переходно-клеточных опухолей, которые стали включать папиллярную переходно-клеточную опухоль с низким злокачественным потенциалом (PUNLMP), МНИРМП низкой (LG) и высокой (HG) степени злокачественности. Эта система ВОЗ была обновлена в 2016 г. и осталась без изменений в следующей классификации 2022 г. [50, 51]. В классификации изменена стратификация пациентов по отдельным группам по сравнению с классификацией ВОЗ 1973 г., в которой опухоли разделяли по степени злокачественности на G1, G2 и G3 [52, 59].

Следует отметить значительный сдвиг пациентов между прогностическими категориями в системах 1973 и 2004/2022 гг. (см. рис. 4.1), например, увеличение числа пациентов с РМП высокой степени злокачественности (ВОЗ 2004/2022) из-за включения части больных с РМП категории G2, несмотря на более благоприятный прогноз, чем у категории G3 (ВОЗ 1973) [60, 61]. Согласно результатам многоцентрового анализа индивидуальных данных пациентов, за последние 10 лет пропорция опухолей, классифицируемых как PUNLMP, уменьшилась до очень низкого уровня (ВОЗ 2004/2016) [62].

##### 4.5.2. Прогностическая значимость степени злокачественности

В систематическом обзоре и метаанализе не показано, что классификация 2004/2016 гг. превосходит классификацию 1973 г. в прогнозировании рецидива и прогрессирования [60].

Для сравнения прогностической значимости обеих классификаций ВОЗ проведен анализ индивидуальных данных 5145 пациентов с первичным МНИРМП стадии Ta/T1 из 17 центров в Европе и Канаде. Больным проводилась ТУР опухоли мочевого пузыря с последующей внутрипузырной химиотерапией (ХТ) по решению врача. Результаты этого крупного исследования прогностических факторов свидетельствуют о том, что классификации ВОЗ 1973 и 2004/2016 гг. позволяют прогнозировать прогрессирование, но не рецидив РМП. Классификация ВОЗ 1973 г. позволяет точнее прогнозировать прогрессирование НИМРМП стадии Ta/T1, чем классификация ВОЗ 2004/2022 гг. Четырехуровневая комбинация (G1/низкой степени злокачественности, G2/hu3koü степени злокачественности, G2/высокой степени злокачественности и G3/высокой степени злокачественности) обеих систем классификации превосходит по точности каждую из систем, поскольку позволяет разделить опухоли G2 на две подгруппы (низкой и высокой степени злокачественности), которые отличаются по прогнозу [63]. По данным анализа подгрупп 3311 пациентов с первичным РМП стадии Ta, опухоли PUNLMP имеют такой же прогноз, как и опухоли стадии Ta/низкой степени злокачественности [62].

##### 4.5.3. Клиническое применение систем оценки степени злокачественности

- В настоящее время для клинического применения рекомендуется использовать классификацию ВОЗ 2004/2022 г., однако ряд морфологов по-прежнему используют классификацию ВОЗ 1973 г.

- Наиболее важные параметры, которые необходимо учитывать при использовании любой классификации, включают воспроизводимость между исследователями и прогностическую значимость (см. разделы 4.5.1 и 4.6).

- Для более удобного применения в рутинной клинической практике рабочая группа подготовила рекомендации на основе обеих классификаций.

Гистологический спектр переходно-клеточного рака

Рис. 4.1. Стратификация опухолей в соответствии со степенью злокачественности по классификациям ВОЗ 1973 и 2004/2022 гг. [63] (изменение степени злокачественности от классификации ВОЗ 1973 (G1-G3) до классификации ВОЗ 2004/2016 (низкой и высокой) при опухолях мочевого пузыря стадии Та/Т1 отображено пунктирными линиями и стрелками. Вдоль пунктирных линий возрастает степень анаплазии и 5-летняя частота прогрессирования при опухолях низкой степени злокачественности/Gl, низкой степени злокачественности/С2, высокой степени злокачественности/С2 и высокой степени злокачественности/СЗ). Примечание: классификация ВОЗ 2004/2022 гг. представляет собой обновленную версию классификации 2004/2016 гг. Согласно результатам исследования, включавшего 5145 больных первичным РМП стадии Та-Т1, распределение категорий Gl, G2 и G3 по классификации ВОЗ 1973 г. составило 23,5,49,3 и 27,2%, a PUNLMP, LG и HG по классификации ВОЗ 2004/2022 гг. - 1,5, 49,8 и 48,7% соответственно [63] (рисунок воспроизведен с разрешения Elsevier из [63]).

#### 4.6. Карцинома in situ и ее классификация

Карцинома in situ представляет собой плоскую неинвазивную переходно-клеточную карциному высокой степени злокачественности. Ее можно пропустить во время цистоскопии или принять за воспалительные изменения, если не выполнить биопсию. Она часто имеет мультифокальный характер и может развиваться не только в мочевом пузыре, но также в верхних мочевыводящих путях, протоках предстательной железы и простатическом отделе уретры [64].

Классификация карциномы in situ по клиническому типу [65]:

- первичная: изолированная карцинома in situ при отсутствии ранее или одновременно выявленной папиллярной опухоли или ранее выявленной карциномы in situ;

- вторичная: карцинома in situ, выявленная во время контрольной цистоскопии у пациентов, у которых ранее были другие опухоли, но не карцинома in situ;

- сопутствующая: карцинома in situ при наличии любой другой переходно-клеточной опухоли в мочевом пузыре.

#### 4.7. Вариабельность определения стадии и степени злокачественности между одним и разными исследователями

Среди морфологов наблюдаются значительные различия в диагностике карциномы in situ, с совпадением диагноза только в 70-78% случаев [66]. Кроме того, существуют различия между исследователями в классификации опухолей стадии Та и их дифференциации от стадии Т1, а также в оценке степени злокачественности по классификациям 1973 и 2004/2022 гг. В целом стадия и степень злокачественности совпадают в 50-60% случаев [67-70]. В опубликованных сравнительных работах не подтверждено, что классификация ВОЗ 2004/2022 гг. имеет более высокую воспроизводимость, чем классификация 1973 г. [60].

#### 4.8. Подтипы переходно-клеточного рака

В настоящее время используется следующая классификация [71, 72]:

1. Переходно-клеточный рак (более 90% случаев).

2. Переходно-клеточные раки с частичной плоскоклеточной и/или железистой или трофобластной дифференцировкой.

3. Микропапиллярный переходно-клеточный рак.

4. Гнездный вариант/микрокистозный рак.

5. Крупногнездный вариант.

6. Микротубулярный переходно-клеточный рак.

7. Плазмоцитоидный, перстневидный рак.

8. Лимфоэпителиома-подобный рак.

9. Гигантоклеточный, диффузный, недифференцированный рак.

10. Саркоматоидный переходно-клеточный рак.

11. Некоторые переходно-клеточные раки с другими редкими вариантами дифференцировки.

12. Переходно-клеточный рак с частичной нейроэндокринной дифференцировкой (следует указывать %).

13. Чистая нейроэндокринная карцинома (включая мелко- и крупноклеточную нейроэндокринную карциному [Глава «Нейроэндокринные карциномы в мочеполовой системе»]).

В новом издании ВОЗ 2022 г. все подтипы относятся к категории высокой степени злокачественности [51].

Следует указывать пропорцию подтипа в препарате, поскольку она имеет прогностическое значение [73]. Большинство из них являются МИРМП, представляя собой чистый переходно-клеточный рак высокой степени злокачественности, и не более 15-30% относятся к МНИРМП [2, 73-80] (УД: 3).

#### 4.9. Молекулярная классификация

В настоящее время изучается прогностическая роль молекулярных маркеров [81-85]. Хотя они выглядят перспективными, в особенности сложные подходы, например стратификация пациентов на основании молекулярной классификации, не рекомендуется к применению ассоциациями морфологов и не подходят для рутинной клинической практики [53, 86, 87].

#### 4.10. Резюме по данным литературы и рекомендации по классификации рака мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Глубина инвазии опухоли классифицируется в соответствии с системой TNM | 2a
Папиллярная опухоль, ограниченная слизистой и подслизистой оболочкой, относится к стадии Tа и T1 соответственно. Плоские, ограниченные слизистой оболочкой опухоли высокой степени злокачественности классифицируют как карциному in situ (Tis) | 2a
для гистологической классификации МниРМП следует использовать классификацию ВОЗ 1973 (G1-G3) и/или 2004/2016/2022 гг. (PUNLMP, низкой/высокой степени злокачественности) | 2a
Классификация ВОЗ 2004/2016/2022 гг. имеет более высокую воспроизводимость, чем классификация 1973 г. | 2a
обе классификации ВОЗ, 1973 и 2004/2016 гг., позволяют прогнозировать вероятность прогрессирования, но не рецидива | 2a
Классификация ВОЗ 1973 г. позволяет точнее прогнозировать прогрессирование НИМРМП стадии Ta/T1, чем классификация ВОЗ 2004/2016 гг. трех- (G1-2/низкой степени злокачественности, G2/высокой степени злокачественности и G3/высокой степени злокачественности) и четырехуровневая комбинация (G1/низкой степени злокачественности, G2/низкой степени злокачественности, G2/высокой степени злокачественности и G3/высокой степени злокачественности) обеих классификаций превосходит по точности каждую из них | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
глубина инвазии опухоли классифицируется в соответствии с системой TNM 2017 г. | Сильная
Субстадирование стадии T1 проводится при наличии в препарате собственной пластинки на основе микрометрического (T1e и T1m) или гистологического (T1a и T1b) принципа | Слабая
для гистологической классификации следует использовать классификации ВОЗ 1973 и 2004/2022 гг. или гибридную систему | Слабая
не используйте термин «поверхностный рак мочевого пузыря» | Сильная

### 5. Диагностика

#### 5.1. Анамнез пациента

Тщательный сбор анамнеза является обязательным.

#### 5.2. Признаки и симптомы

Самым частым симптомом при МНИРМП является гематурия. По сравнению с микрогематурией макрогематурия в качестве первого симптома связана с более высокой степенью злокачественности [88]. У пациентов с симптомами нарушенного мочеиспускания, особенно накопительного характера, можно заподозрить карциному in situ.

#### 5.3. Физикальное исследование

Обязательно проводится тщательное физикальное обследование, хотя оно не позволяет диагностировать МНИРМП.

#### 5.4. Методы визуализации

##### 5.4.1. Компьютерная томография и экскреторная урография

На компьютерной томографии (КТ) можно диагностировать папиллярные опухоли мочевыводящих путей, которые могут выглядеть как дефекты наполнения или вызывать гидронефроз [89].

Экскреторная урография является альтернативным вариантом, если КТ недоступна [90] (УД: 2b), но, в частности, при МИРМП и раке верхних мочевыводящих путей КТ-урография более информативна, чем экскреторная урография (включая состояние лимфоузлов и прилегающих органов).

Необходимость выполнения КТ-урографии или экскреторной урографии у всех пациентов с опухолью мочевого пузыря остается противоречивой из-за низкой частоты клинически значимых изменений [91-93]. Опухоли верхних мочевыводящих путей встречаются редко (1,8%), но выявляются в 7,5% случаев при РМП, располагающемся в зоне треугольника Льето [92]. При многочисленных опухолях и опухолях высокого риска во время наблюдения чаще обнаруживаются опухоли верхних мочевыводящих путей [94].

##### 5.4.2. Ультразвуковое исследование

Трансабдоминальное УЗИ проводится в дополнение к физикальному исследованию, поскольку метод имеет относительно высокую чувствительность в диагностике различных патологий верхних и нижних мочевыводящих путей. УЗИ позволяет охарактеризовать образования почек, выявить гидронефроз и внутрипросветные образования в мочевом пузыре, но не позволяет исключить все возможные причины гематурии [95, 96]. Кроме того, УЗИ не дает возможности исключить наличие опухолей в верхних мочевыводящих путях, поэтому не может заменить КТ-урографию.

##### 5.4.3. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография

Роль мультипараметрической магнитно-резонансной томографии (мпМРТ) в диагностике и стадировании РМП до конца не определена. Недавно опубликован стандартизированный протокол описания результатов МРТ у пациентов с РМП (Vesical Imaging-Reporting and Data System [VI-RADS]), однако необходимо провести его валидацию [97]. По данным первого систематического обзора, включавшего 8 исследований, шкала VI-RADS позволяет точно дифференцировать МНИРМП от МИРМП с высокой согласованностью результатов между исследователями [98]. Методы визуализации (экскреторная урография, КТ-урография, УЗИ или МРТ) не позволяют выявить карциному in situ.

#### 5.5. Цитологическое исследование мочи

Исследование собранной при мочеиспускании мочи или смывов из мочевого пузыря на предмет наличия слущенных опухолевых клеток имеет высокую чувствительность при опухолях G3/высокой степени злокачественности (84%), но низкую чувствительность при РМП GI/низкой степени злокачественности (16%) [99]. Чувствительность цитологического исследования в диагностике карциномы in situ составляет 28-100% [100]. При анализе с использованием Парижской классификации чувствительность в отношении РМП высокой степени злокачественности (HG) составила 46% [101]. Цитологическое исследование представляет собой полезный метод, например, в качестве дополнения к цистоскопии при наличии РМП G3/высокой степени злокачественности или карциномы in situ. Положительный результат цитологического исследования мочи, полученной при мочеиспускании, указывает на переходно-клеточную опухоль в любом месте мочевыводящих путей; однако отрицательный результат анализа не позволяет исключать наличие опухоли.

Интерпретация цитологического исследования зависит от врача-лаборанта [102, 103]. Небольшое количество клеток, инфекция мочевыводящих путей, наличие камней или внутрипузырные инстилляции могут отрицательно влиять на результат, но у опытного специалиста специфичность метода превышает 90% [104]. Алгоритмы искусственного интеллекта в комбинации с цифровой обработкой изображения (тест VisioCyt) повышают чувствительность цитологического исследования в отношении опухолевых клеток высокой степени злокачественности до 92% [105]. В 2022 г. Парижская рабочая группа опубликовала стандартизированную систему описания результатов цитологического исследования мочи (2-е издание) [106]:

- невозможно установить адекватный диагноз (нет диагноза);

- отсутствие переходно-клеточного рака высокой степени злокачественности (отрицательный);

- атипический переходно-клеточный эпителий (атипия);

- подозрение на переходно-клеточный рак высокой степени злокачественности (подозрение);

- переходно-клеточный рак G3/высокой степени злокачественности (HGUC).

Принцип системы и ее терминология подчеркивают роль цитологического исследования мочи в выявлении опухолей G3/высокой степени злокачественности (HG). Парижская система валидирована в ряде ретроспективных исследований [107, 108].

Сбор мочи проводится согласно рекомендациям, представленным в разделе 5.9. Как правило, достаточно одного центрифуга Cytospin из образца мочи [106]. При подозрительном результате цитологического исследования рекомендуется его повторить, поскольку риск РМП высокой степени злокачественности (HG) составляет 24-53% [109].

#### 5.6. Исследование молекулярных маркеров в моче

Учитывая низкую чувствительность цитологического исследования мочи, разработаны многочисленные маркеры в моче [110], однако ни один из них не принят в качестве стандартных анализов при диагностике или наблюдении в клинической практике или рекомендациях.

В отношении доступных в настоящее время анализов можно сделать следующие выводы:

- чувствительность обычно выше за счет более низкой специфичности, сравнимой с цитологическим исследованием мочи [106];

- доброкачественные изменения и БЦЖ-терапия влияют на уровень многих маркеров в моче [111];

- чувствительность и специфичность анализа на маркеры в моче зависят от клинического контекста (скрининг, первичная диагностика, наблюдение (при высоком риске, низком/промежуточном риске)) [106];

- в настоящее время в проспективных многоцентровых проспективных исследованиях оценивают новые тесты, которые основаны на различных молекулярных маркерах [112, 113]. В настоящее время доступны четыре перспективных биомаркера мочи: Cx-Bladder [114, 115], ADX-Bladder [116, 117], Xpert Bladder [118-120] и EpiCheck [112]. Хотя их не оценивали в РКИ, в референтных исследованиях показана высокая чувствительность и отрицательная прогностическая ценность в отношении РМП высокой степени злокачественности, достигающая показателей цистоскопии. Эти маркеры можно использовать при первичной диагностике [114, 121, 122] или наблюдении [116, 117, 120, 123]. Использование биомаркеров мочи при наблюдении подробно описано в разд. 8.

- широкий разброс информативности маркеров и низкая воспроизводимость могут быть связаны с отбором пациентов и сложностью используемых лабораторных методов [114, 115, 118-125];

- положительный результат цитологического исследования, тестов UroVysion (FISH), Nuclear Matrix Protein (NMP)22®, Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR)3/Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) и анализа микросателлитов у пациентов с отрицательным результатом цистоскопии и отсутствием изменений в верхних мочевыводящих путях связан с риском раннего рецидива и, возможно, прогрессирования [124-131].

#### 5.7. Практическое применение цитологического исследования мочи и маркеров

Необходимо учитывать цели цитологического исследования или молекулярных анализов мочи, перечисленные ниже.

##### 5.7.1. Массовое обследование популяции, имеющей риск развития РМП

При скрининге на РМП в группах высокого риска для выявления гематурии можно применять анализ тест-полоской, а в случае положительного результата проводить исследование на FGFR3, NMP22 или UroVision [132, 133]. Низкая частота РМП в популяции и относительно длительное выполнение анализов делают их непрактичными и экономически нецелесообразными [127, 133]. Рутинный скрининг РМП не рекомендуется [127, 132, 133].

##### 5.7.2. Обследование пациентов с гематурией или другими симптомами, позволяющими заподозрить наличие РМП (первичное выявление)

Принято считать, что ни один из анализов не заменит цистоскопию. Цитологическое исследование мочи или анализ маркеров можно использовать в дополнение к цистоскопии для выявления невидимых опухолей, в особенности карциномы in situ. В этом случае особенно важное значение имеет специфичность метода. CellDetect® и UroVysion™ имеют сопоставимую точность в выявлении РМП и превосходят цитологическое исследование [134]. Кроме того, чувствительность и отрицательная прогностическая ценность Xpert Bladder® у пациентов с гематурией выше в выявлении РМП, чем у цитологического исследования и UroVysion™ [121].

##### 5.7.3. Наблюдение мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря

Использование цитологического исследования и биомаркеров мочи при наблюдении пациентов с МНИРМП подробно описано в разд. 8.

#### 5.8. Цистоскопия

Диагноз папиллярного РМП в конечном итоге зависит от цистоскопического осмотра мочевого пузыря и гистологического исследования материала, полученного при щипковой биопсии или резекции. Для диагностики карциномы in situ используют сочетание цистоскопии, цитологического исследования мочи и гистологического исследования биоптатов из нескольких участков мочевого пузыря [135].

Цистоскопию вначале проводят амбулаторно. Гибкий цистоскоп и топическое применение лубриканта с анестетиком позволяют с большей вероятностью провести осмотр мочевого пузыря по сравнению с ригидным эндоскопом, особенно у мужчин [136, 137] (УД: 1b).

С целью уменьшения болевого синдрома при прохождении мембранозного и простатического отдела уретры гибким цистоскопом можно увеличить давление в уретре путем сдавливания емкости с ирригационной жидкостью [138, 139].

Рис. 5.1. Схема мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
диагностика РМП основана на цистоскопии | 1
Цитологическое исследование мочи имеет высокую чувствительность в выявлении опухолей высокой степени злокачественности, включая карциному in situ | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
необходимо собирать анамнез пациента с акцентом на симптомы нарушенного мочеиспускания и гематурию | Сильная
В рамках первичного обследования пациентов с гематурией показано УЗИ почек и мочевого пузыря и/или КТ-урография (или экскреторная урография) | Сильная
При выявлении опухоли мочевого пузыря КТ-урография показана лишь в отдельных случаях (например, при локализации опухоли в зоне треугольника Льето, множественных опухолях или опухолях высокой степени злокачественности) | Сильная
Цистоскопия рекомендована всем пациентам с симптомами, подозрительными на РМП, или при наблюдении. ее нельзя заменить цитологическим исследованием мочи или какими-либо другими неинвазивными методами | Сильная
У мужчин цистоскопия проводится гибким эндоскопом (если имеется в наличии); для уменьшения болевого синдрома при прохождении мембранозного и простатического отдела уретры можно сдавить емкость с ирригационной жидкостью | Сильная
При цистоскопии необходимо описывать все макроскопические характеристики опухоли (локализацию, размер, количество и внешний вид) и изменения слизистой. Рекомендуется использовать схему мочевого пузыря (рис. 5.1) | Сильная
для прогнозирования опухолей высокой степени злокачественности рекомендуется использовать цитологическое исследование мочи, полученной при мочеиспускании, в дополнение к цистоскопии | Сильная
для цитологического исследования используют не менее 25 мл свежей мочи или мочи с адекватной фиксацией. Утренняя моча не подходит для исследования из-за часто выявляемого цитолиза | Сильная
для описания результатов цитологического исследования необходимо использовать Парижскую систему | Сильная

#### 5.10. Трансуретральная резекция опухолей мочевого пузыря стадии Ta, T1

##### 5.10.1. Стратегия операции

Цель операции ТУР при опухолях стадии Та, Т1 заключается в том, чтобы поставить правильный диагноз и полностью удалить все видимые образования. Эта операция крайне важна для диагностики и лечения РМП. ТУР следует проводить пошагово, соблюдая следующую схему [140, 141] (см. раздел 5.14).

Этапы операции, необходимые для успешного выполнения ТУР, включают оценку факторов, позволяющих определить риск заболевания (количество опухолей, размер, характер роста, локализацию, подозрение на наличие карциномы in situ, рецидивная или первичная опухоль), стадию (бимануальная пальпация под анестезией, оценка клинической стадии опухоли), адекватности резекции (визуально полная резекция, наличие мышцы в дне резекции) и осложнений (например, перфорации) [140, 142]. Описание характеристик опухоли при цистоскопии и клинически прогнозируемая степень злокачественности и стадия позволяют отбирать пациентов для однократной внутрипузырной инстилляции (МНИРМП низкой степени злокачественности) и больных с МИРМП для быстрой маршрутизации на радикальное лечение [143]. Для измерения размера самой крупной опухоли можно использовать резекционную петлю, диаметр которой составляет около 1 см. Характер роста опухоли может быть «ползущим», узловым, папиллярным, смешанным папиллярным/солидным или плоским.

##### 5.10.2. Хирургические и технические аспекты резекции опухоли

##### 5.10.2.1. Хирургическая стратегия резекции (резекция по частям, en-bloc резекция)

Хорошая, полная резекция, выполненная по частям или en-bloc, обеспечивает благоприятный прогноз [141, 144].

- Резекция по частям (отдельные срезы экзофитной части опухоли, подлежащей стенки мочевого пузыря и краев резекции) дает хорошую информацию о вертикальном и горизонтальном распространении опухоли [145]. Хотя для такой методики обычно применяют моно- или биполярный ТУР, в качестве альтернативы можно использовать тулиевый-YAG лазер [146].

- При отдельных экзофитных опухолях можно выполнить резекцию en-bloc монополярной или биполярной петлей, тулиевым, гольмиевым лазером или КТФ-лазером. Высокое качество резекции опухолей подтверждается наличием детрузора в 96-100% случаев [141, 147-154], однако ее преимущество перед стандартным ТУР остается противоречивым [155, 156]. По данным систематического обзора (n = 1142), частота наличия детрузора не зависит от методики [157], и в одноцентровом РКИ она составила 95% для стандартного ТУР и резекции en bloc [155]. Напротив, в другом систематическом обзоре (n = 4484) показатели были выше в группе резекции en bloc [147], как и в многоцентровом РКИ (80,7% и 71,1%) [156]. Сохранение архитектоники опухоли повышает точность оценки стадии T1 и возможность субстадирования. Кроме того, снижается риск перфорации мочевого пузыря [147, 152-155]. В отношении онкологических результатов, в двух РКИ не описано различий во времени до рецидива между резекцией en-bloc и стандартным ТУР [155, 156]. Это также подтверждено в двух систематических обзорах [147, 157].

Стратегия резекции зависит от размера и локализации опухоли и опыта хирурга. Размер резецированной опухоли, который можно удалить единым блоком из мочевого пузыря, ограничен современным эндоскопическим оборудованием. При размере опухоли более 3 см уменьшается вероятность ее полного извлечения [158]. Благодаря более качественной визуализации опухоли и ее края, методы усиления изображения повышают вероятность полной резекции (см. раздел 5.11).

##### 5.10.2.2. Оценка качества резекции

Показано, что отсутствие детрузора в препарате значительно повышает риск резидуальной опухоли, рецидива и недооценки стадии [159] (УД: 1b). Наличие детрузора в препарате считается косвенным критерием качества резекции [159] и является обязательным (кроме опухолей стадии TaG1/низкой степени злокачественности). Хирургические контрольные списки и программы оценки качества (точное описание факторов, необходимых для определения риска и резекции детрузора) способствуют увеличению пропорции препаратов, в которых имеется детрузор, и снижению риска рецидива [140, 142, 160-162]. Рабочая группа включила контрольный список в табл. 5.1 и представила критерии качества в табл. 9.1.

С накоплением опыта результаты ТУР улучшаются, что свидетельствует о роли программ обучения [159, 163]. В настоящее время развивается виртуальное обучение на симуляторах [164]. Необходимо определить его роль в системе обучения [140]. По данным ретроспективных исследований, опыт хирурга и/или количество операций в отделении связаны с риском осложнений [165], рецидива [166] и выживаемости [167]. Несмотря на довольно низкие показатели во всей когорте, по данным объединенного исследования, включавшего 503 пациентов, использование чек-листов ординаторами позволяет увеличить частоту наличия детрузора (62,9%) по сравнению с «экспертами», которые применяют их реже (50,6%) [140, 162].

##### 5.10.2.3. Монополярная и биполярная резекция

По сравнению с монополярной резекцией биполярная электрокоагуляция позволяет снизить риск осложнений (например, перфорации мочевого пузыря из-за стимуляции запирательного нерва) и получить более качественный препарат для морфологического исследования. Тем не менее результаты остаются противоречивыми [168-170], учитывая методологические недостатки в исследованиях из-за искажений отбора, различий в хирургических подходах или невозможности оценить опыт хирурга. В систематическом обзоре 13 исследований (n = 2379) не выявлено различий в эффективности и безопасности биполярной или монополярной ТУР [170], хотя по данным метаанализа РКИ (n = 2099) в группе биполярной резекции снижение гемоглобина было менее выраженным и короче срок госпитализации [168]. В другом систематическом обзоре РКИ и обсервационных исследований (n = 19 927) описано меньше термических артефактов в препарате [169].

##### 5.10.2.4. Резекция небольших папиллярных опухолей мочевого пузыря во время трансуретральной резекции предстательной железы

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы есть риск выявления опухолей мочевого пузыря. При условии папиллярного характера этих опухолей, относительно небольшого размера и небольшого числа после их резекции можно продолжить ТУР предстательной железы [171, 172]. Несмотря на отсутствие убедительных данных, маловероятно, что одновременное выполнение ТУР опухоли мочевого пузыря и предстательной железы повышает риск прогрессирования или рецидива РМП [173]. Хотя в большинстве исследований показано, что хирурги предпочитают оставлять промывную систему после ТУР опухоли мочевого пузыря в комбинации с ТУР предстательной железы, при отсутствии перфорации капсулы и мочевого пузыря послеоперационная однократная инстилляция выглядит эффективной и безопасной [174].

#### 5.11. Эндоскопическая биопсия

##### 5.11.1. Биопсия мочевого пузыря

Карцинома in situ может представлять собой бархатистый участок красноватого цвета, неотличимый от воспаления. Кроме того, она может быть невидимой. По этой причине рекомендуется брать биопсию из всех участков измененного переходно-клеточного эпителия. При положительном результате цитологического исследования (см. раздел 5.5) показана мультифокальная биопсия слизистой, имеющей нормальный вид, с картированием [175, 176]. Для получения репрезентативной картины необходимо взять биопсию слизистой из треугольника, верхушки, правой, левой боковой стенки, передней и задней стенки мочевого пузыря [175, 176]. При доступности фотодинамическая диагностика (ФДД) повышает чувствительность рандомной биопсии (см. разд. 5.12.1).

##### 5.11.2. Биопсия простатического отдела уретры

У мужчин с МНИРМП описано поражение простатического отдела уретры и протоков предстательной железы. Palou и соавт. показали, что у 128 мужчин с РМП стадии T1G3 частота карциномы in situ в простатическом отделе уретры составляет 11,7% [177] (УД: 2b). Риск поражения простатического отдела уретры и протоков предстательной железы выше, если опухоль расположена в треугольнике Льето или шейке мочевого пузыря, при наличии карциномы in situ мочевого пузыря и множественных опухолях [178]. На основании этих данных в ряде случаев рекомендуется выполнить биопсию простатического отдела уретры [177, 179, 180]. Биопсию предпочтительно брать из преколликулярной области (между 5 и 7 часами условного циферблата кпереди от семенного бугорка) с помощью резекционной петли.

#### 5.12. Новые методы визуализации опухоли

Стандартная цистоскопия и ТУР проводятся при обычном («белом») освещении. Однако при таком освещении некоторые образования остаются невидимыми, в связи с чем были разработаны новые методы визуализации.

##### 5.12.1. Фотодинамическая диагностика (флуоресцентная цистоскопия)

ФДД выполняется с использованием фиолетового освещения после введения в мочевой пузырь 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) или гексаминолевулиновой кислоты (HAL).

##### 5.12.1.1. Влияние на диагностику рака мочевого пузыря

Показано, что биопсия и резекция с использованием флуоресцентного метода превосходят по чувствительности стандартную цистоскопию в выявлении злокачественных опухолей, в частности карциномы in situ [181, 182] (УД: 1a). Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, ФДД обладает более высокой чувствительностью, чем эндоскопия в белом свете, как на уровне пациента (92 и 71%), так и на уровне биопсии (93 и 65%) [182]. В РКИ не подтверждено, что положительный результат цитологического исследования перед ТУР повышает частоту выявления РМП [183].

ФДД имеет более низкую специфичность, чем эндоскопия в белом свете (63 и 81%) [182]. В случае воспаления, недавно выполненной ТУР и в первые три месяца после проведения БЦЖ-терапии возможны ложноположительные результаты [184, 185].

##### 5.12.1.2. Влияние на рецидив рака мочевого пузыря

В литературе изучали влияние ТУР с использованием ALA-флуоресценции на частоту рецидива РМП. В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 14 РКИ (n = 2906), сравнивали ФДД с ALA (6 исследований) и HAL (9 исследований). Результаты свидетельствуют о снижении частоты рецидива при ближайшем и отдаленном наблюдении. При этом не выявлено различий в показателях прогрессирования и смертности. В анализе отмечены различия между исследованиями и риск искажений в технике операции и публикации результатов [188] (УД: 1a). В систематическом обзоре и метаанализе 12 РКИ (n = 2288) описан более низкий риск рецидива и увеличение времени до рецидива (по крайней мере в первые два года, и возможно в течение 5 лет) при использовании ФДД [186], а в Кокрейновском систематическом обзоре и метаанализе 16 РКИ (n = 4325) авторы пришли к выводу, что ФДД позволяет увеличить не только время до рецидива, но также и уменьшить вероятность прогрессирования, хотя в литературе представлены только доказательства низкого уровня достоверности [188]. Эти данные подтверждены в систематическом обзоре и метаанализе 12 РКИ (n = 2775) [189].

В РКИ показано, что ТУР с ФДД не снижает частоту рецидива и не является экономически целесообразным по сравнению с цистоскопией в белом свете при длительности наблюдения 3 года [190].

##### 5.12.2. Узкополосная визуализация

Метод узкополосной визуализации (NBI) основан на усилении контраста между нормальным переходно-клеточным эпителием и опухолевой тканью с усиленным кровотоком. В когортных исследованиях, а также небольшом одноцентровом РКИ показано повышение частоты выявления рака при осмотре мочевого пузыря гибким цистоскопом в режиме NBI, биопсии и резекции под контролем NBI [191-194] (УД: 3b). В двух РКИ оценивали снижение риска рецидива РМП при использовании NBI во время ТУР [194, 195]. Несмотря на в целом отрицательные результаты исследования, при опухолях низкого риска (pTa низкой степени злокачественности, <30 мм, отсутствие карциномы in situ) отмечалось снижение частоты рецидива через 3 и 12 месяцев [195].

В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном Russo et al. (17 РКИ и нерандомизированных исследований), показана более высокая диагностическая точность в выявлении опухолей мочевого пузыря при использовании ФДД или NBI по сравнению с цистоскопией в белом свете [196], а в другом метаанализе (n = 5217) в группе дополнительные методики способствовали увеличению безрецидивной выживаемости [197]. Напротив, в систематическом обзоре и сетевом метаанализе, в которых учитывалось проведение однократной внутрипузырной химиотерапии после операции, авторы пришли к выводу о более низкой частоте рецидива через 1 год только для ФДД (с или без химиотерапии), но не в группе NBI [198].

##### 5.12.3. IMAGE1 S™ и дополнительные технологии

Система IMAGE1 STM (прежнее название SPIES) представляет собой систему усиления изображения, основанную на компьютерной обработке различных компонентов света с помощью специальных световых фильтров. К настоящему времени опубликован ряд исследований, в которых проводилась валидация 4 различных режимов светового спектра. Результаты свидетельствуют об улучшении диагностической точности по сравнению с цистоскопией в белом свете [199, 200]. В РКИ с краткосрочным наблюдением (18 месяцев) не показано преимущества в частоте рецидива в группе IMAGE1 S™, за исключением подгруппы больных с первичным МНИРМП низкого и промежуточного риска [201].

Конфокальная лазерная микроэндоскопия основана на использовании визуализирующего датчика с высоким разрешением, разработанного для определения степени злокачественности во время эндоскопического исследования в режиме реального времени. Метод требует дальнейшей валидации [202].

#### 5.13. Повторная резекция

##### 5.13.1. Выявление резидуальных образований и повышение стадии опухоли

По данным литературы, после ТУР РМП стадии Та, Т1 имеется высокий риск резидуальной опухоли [144], что может ухудшать онкологический прогноз и указывает на важность эффективной первичной ТУР. Поскольку пациентам с неполной резекцией (при обширных опухолях или интраоперационных осложнениях) требуется вторая резекция, важное значение имеет документальное подтверждение полноты резекции при первой операции.

Основные цели реТУР включают: (1) удаление резидуальной опухоли; (2) повторную резекцию ложа опухоли для точного стадирования; и (3) получение дополнительной клинической информации (распространенность опухоли, поражение простатического отдела уретры).

По данным систематического обзора, в котором проанализировали 8409 пациентов с РМП стадии Ta/высокой степени злокачественности и T1, риск сохранения опухоли при стадии T1 составляет 51%, а недооценки стадии - 8%. Кроме того, при РМП стадии Ta также часто имеется резидуальная опухоль, но результаты основаны на небольшом количестве пациентов. В большинстве случаев резидуальная опухоль выявляется в зоне первичной резекции [203].

По данным другого метаанализа (n = 3556), при стадии T1 частота выявления резидуальной опухоли и повышения стадии до МИРМП остается высокой даже в подгруппе пациентов с наличием детрузора в препарате. В подгруппе из 1565 больных РМП стадии T1 и наличием детрузора в препарате резидуальная опухоль выявлена в 58% случаев, а у 11% пациентов диагностирован МИРМП [204].

В проспективных исследованиях показано, что положительный результат цитологического исследования [205] и анализа Xpert-test (мРНК мочи) [206] независимо связаны с резидуальной опухолью при повторной ТУР и риском последующего рецидива соответственно. Эти данные необходимо подтвердить в дальнейших исследованиях.

##### 5.13.2. Влияние повторной резекции на результаты лечения

Повторная ТУР повышает безрецидивную выживаемость (БРВ) [207-209], улучшает результаты БЦЖ-терапии [210] и дает важную прогностическую информацию [211-214].

По данным ретроспективного анализа крупной когорты из 2451 пациента с РМП стадии ТЮ3/высокой степени злокачественности после БЦЖ-терапии, которым проводилось лечение в нескольких клиниках, выполнение повторной резекции (n = 935) улучшает БРВ, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) только при отсутствии детрузора в препарате после первой резекции [215]. В ретроспективном анализе 7666 пациентов с РМП стадии T1 в Онтарио, 2162 больным выполнялась вторая резекция. При поправке на дополнительные факторы, у больных после второй резекции наблюдалось увеличение только общей выживаемости (но не канцероспецифической) [167]. Такое улучшение выживаемости может быть следствием искажений при отборе больных, которым проводилась вторая резекция. Хотя в одноцентровом ретроспективном исследовании описано преимущество в выживаемости у 209 пациентов с РМП стадии Та высокой степени злокачественности (HG), которым проводился реТУР [216], необходимо получить доказательства высокого уровня достоверности, чтобы определить подгруппы пациентов с РМП высокой степени злокачественности, которым повторная резекция принесет максимальную пользу.

##### 5.13.3. Время выполнения повторной резекции

В ретроспективном анализе показано, что повторная резекция через 14-42 дня повышает БРВ и ВБП по сравнению с ее выполнением через 43-90 дней [217]. На основании этих данных в отдельных случаях через 2-6 недель после первичной резекции рекомендуется повторная ТУР (в разделе 5.14 представлены рекомендации по критериям отбора) [217].

##### 5.13.4. Запись результатов

Результаты повторной резекции (наличие резидуальной опухоли и повышение стадии) свидетельствуют о качестве первичной ТУР, и их необходимо анализировать с целью улучшения качества ТУР.

#### 5.14. Морфологическое заключение

Морфологическое исследование препарата после ТУР и биопсии является важным этапом диагностики и определения тактики лечения РМП [218]. Рекомендуется тесное сотрудничество между урологом и морфологом. Для правильной патоморфологической оценки крайне важное значение имеет высокое качество резецированной и отправленной на исследование ткани. Чтобы получить всю необходимую информацию, необходимо соблюдать представленные ниже рекомендации при заборе материала, его обработке и исследовании (см. раздел 5.14) [219]. В сложных случаях следует отправить препарат на пересмотр морфологу, специализирующемуся на патологии органов мочеполовой системы.

Таблица 5.1. Контрольный список для ТУР опухоли мочевого пузыря*
Контрольный список для ТУР опухоли мочевого пузыря - в операционной
Проверьте настройки операционной | Инструменты (тубус, резектоскоп, петли, коагуляционный электрод, если необходим, монополярный/биполярный), камера, видеосистема, сито, контейнер для препарата, катетер, если необходим
Выбрать раствор для ирригации | Физиологический раствор, глицин, вода
Контрольный список по характеристикам опухоли | РМП в анамнезе, характеристики опухоли при цистоскопии, результаты методов визуализации, первичная или повторная ТУР, планируемый вид оптимизации изображения (ФДД, NBI), классификация риска
Цистоскопия/ТУР опухоли мочевого пузыря
Цистоскопия | Уретра/предстательная железа (у мужчин)
Устья мочеточников
Дивертикулы
Локализация, число, размер, внешний вид опухоли (папиллярная/ползучая), карцинома in situ (да/нет)
Цистоскопия в белом свете/ФДД/NBI/IMAGE 1 STM
Моча для цитологического исследования/смывы из мочевого пузыря
ТУР опухоли мочевого пузыря | Техника резекция (стандартная/en bloc/щипковая биопсия/вапоризация шариковым электродом)
Глубина резекции
Полная/неполная резекция
Биопсия простатического отдела уретры, если необходима
Дополнительные манипуляция, например ретроградное введение контрастного вещества
Объем кровопотери
Интраоперационные осложнения, если были
Внутрипузырная терапия, если проводилась или планируется в раннем послеоперационном периоде

* Адаптировано из Mostafid et al. и Suarez-Ibarrola et al. [140, 220].

#### 5.15. Резюме по данным литературы и рекомендации по ТУР мочевого пузыря и протоколу патоморфологического исследования

Резюме по данным литературы и рекомендации по ТУР мочевого пузыря и протоколу патоморфологического исследованияРезюме по данным литературы | УД
--- | ---
ТУР мочевого пузыря с последующим морфологическим исследованием препарата является важным этапом лечения МНИРМП | 1
Отсутствие детрузора в препарате связано с более высоким риском резидуальной опухоли и недооценки стадии, кроме опухолей стадии TaG1/низкой степени злокачественности | 2b
Повторная ТУР позволяет выявить резидуальные опухоли и недооценку стадии, повысить БРВ, улучшить результаты БЦЖ-терапии и дает важную прогностическую информацию | 2
Фотодинамическая диагностика увеличивает точность диагностики РМП, особенно карциномы in situ | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
При подозрении на РМП рекомендуется выполнить ТУР с последующим морфологическим исследованием препарата в качестве метода диагностики и первого шага в лечении | Сильная
Пациентам с рецидивом небольших образований при наличии в анамнезе опухолей стадии Ta низкой степени злокачественности/Gl можно выполнять прижигание (фульгурацию) или лазерную вапоризацию в амбулаторных условиях | Слабая
ТУР следует проводить пошагово, соблюдая следующую схему: бимануальная пальпация под анестезией. Можно не проводить при НИРМП или планировании раннего лечения ИРМП; введение резектоскопа под визуальным контролем с осмотром всей уретры; осмотр всего переходно-клеточного слоя мочевого пузыря; биопсия простатического отдела уретры (если показана); биопсия мочевого пузыря биотомом (если показана); резекция опухоли;оформление протокола операции; точное описание препаратов, направленных на морфологическое исследование | Сильная
Необходимо выполнить отдельные шаги: |
Резекция единым блоком или поэтапно, включения экзофитную часть опухоли, подлежащую стенку мочевого пузыря с детрузором и края зоны резекции. Кроме опухолей стадии TaG1, обязательно наличие детрузора в препарате | Сильная
Следует максимально избегать электрокоагуляции во время ТУР, чтобы не повредить препарат | Сильная
Необходимо взять биопсию из любого измененного участка. Биопсия внешне нормальной слизистой (треугольник Льето, дно мочевого пузыря, правая, левая, передняя и задняя стенки мочевого пузыря) рекомендуется только в случае положительного результата цитологического исследования мочи или биомаркеров мочи. Если доступно оборудование, следует выполнить биопсию под контролем ФДД | Сильная
Биопсия простатического отдела уретры рекомендуется при расположении опухоли в шейке пузыря, наличии или подозрении на карциному in situ, положительном результате цитологического исследования или молекулярных маркеров мочи без наличия опухоли в мочевом пузыре или при видимых изменениях в простатическом отделе уретры. Если биопсия не сделана в ходе первичной ТУР, ее необходимо выполнить при повторной резекции | Сильная
Биопсию простатического отдела уретры берут из преколликулярной области (между 5 и 7 часами условного циферблата) с помощью резекционной петли | Слабая
Для улучшения визуализации опухоли следует использовать дополнительные методы (ФДД, NBI), если они доступны | Слабая
Биоптаты из различных зон и резецированные фрагменты необходимо направлять морфологу в отдельно подписанных контейнерах. Следует отдельно отправлять основание опухоли, особенно при крупных и многофокусных образованиях, или если нельзя выполнить резекцию en-bloc | Слабая
В протоколе ТУР следует указать локализацию, внешний вид и размер опухоли, мультифокальный рост, а также все этапы операции, степень и полноту резекции, и наличие осложнений | Сильная
При положительном результате цитологического исследования и отсутствии изменений при цистоскопии необходимо исключить переходно-клеточный рак верхних мочевыводящих путей, карциному in situ мочевого пузыря (мультифокальная биопсия или биопсия под контролем ФДД) и поражение простатического отдела уретры (биопсия) | Сильная
Показания для повторной ТУР включают следующее: неполная резекция опухоли при первичной ТУР; если в препарате после первичной резекции нет мышечной ткани, кроме случаев опухолей стадии TaG1 и первичной карциномы in situ; во всех случаях опухолей Т1 | Сильная
При наличии показаний повторную ТУР выполняют через 2-6 недель после первой резекции. Она должна включать резекцию зоны локализации первичной опухоли | Слабая
Необходимо анализировать результаты повторной ТУР, поскольку они отражают качество первичной резекции | Слабая
Рекомендуется информировать морфолога о предыдущем лечении (внутрипузырная, лучевая терапия и т.д.) | Сильная
В протоколе гистологического исследования следует указать локализацию опухоли, ее степень злокачественности и стадию, наличие лимфососудистой инвазии или необычного гистологического варианта, наличие карциномы in situ и то, присутствует ли в препарате участок детрузора | Сильная

### 6. Прогнозирование рецидива и прогрессированиярака мочевого пузыря

#### 6.1. Опухоли стадии TaT1

Тактика лечения зависит от прогноза пациента. Для индивидуального прогнозирования риска рецидива и прогрессирования РМП разработано несколько прогностических моделей.

##### 6.1.1. Модели риска с использованием классификации ВОЗ 1973 г.

##### 6.1.1.1. Модель риска European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 2006 г.

Для индивидуального прогнозирования ближайшего и отдаленного риска рецидива и прогрессирования РМП группа по лечению рака мочеполовой системы Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) в 2006 г. разработала шкалы и таблицы рисков на основании классификации ВОЗ 1973 г. [221]. Балльная шкала оценки основана на шести наиболее важных клинических и патологических факторах у пациентов, которые преимущественно получали внутрипузырную ХТ:

- количество опухолей;

- размер опухоли;

- предыдущая частота рецидивов;

- категория;

- сопутствующая карцинома in situ;

- степень злокачественности по классификации ВОЗ 1973 г.

При использовании модели риска EORTC 2006 г. можно рассчитать индивидуальную вероятность рецидива и прогрессирования через год и пять лет (https://www.omnicalculator.com/health/eortc-bladder-cancer).

##### 6.1.1.2. Модель для пациентов с опухолями стадии TaG1/G2 (ВОЗ 1973 г.), получавших внутрипузырную химиотерапию

Больных РМП стадии Ta G1/G2, получивших ХТ, стратифицируют на три группы риска рецидива в зависимости от наличия рецидива в анамнезе, ранее проводимой внутрипузырной ХТ, степени злокачественности (классификация ВОЗ 1973 г.), количества опухолей и проведения адъювантной ХТ [222].

##### 6.1.1.3. Модель риска Club Urologico Español de Tratamiento Oncologico (CUETO) для пациентов, получавших БЦЖ-терапию

Организация Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO) (Испанская группа по онкологической урологии) опубликовала модель для прогнозирования риска рецидива и прогрессирования, основанную на анализе 1062 пациентов из четырех клинических исследований CUETO, в которых сравнивали различные варианты внутрипузырной БЦЖ-терапии. Пациенты получали 12 инстилляций в течение 5-6 месяцев после ТУР, и им не проводилось немедленной послеоперационной внутрипузырной ХТ или повторной ТУР. Шкала оценки включает семь прогностических факторов:

- пол;

- возраст;

- предыдущая частота рецидивов;

- количество опухолей;

- категория Т;

- сопутствующая карцинома in situ;

- степень злокачественности опухоли (классификация ВОЗ 1973 г.).

При использовании данной модели расчетный риск рецидива ниже, чем полученный по таблицам EORTC, а вероятность прогрессирования ниже только в случае РМП высокого риска [223] (УД: 2a). Более низкий риск в таблицах CUETO может быть связан с использованием БЦЖ-терапии. Прогностическое значение шкалы EORTC подтверждено результатами исследований CUETO, в которых проводилась БЦЖ-терапия [224], и отдаленными результатами наблюдения независимой группы пациентов [225].

##### 6.1.1.4. Прогностическая модель EORTC 2016 г. для пациентов, получавших поддерживающую БЦЖ-терапию

В исследовании EORTC 1812 пациентов с РМП промежуточного и высокого риска без карциномы in situ получали поддерживающий курс БЖЦ-терапии в течение 1-3 лет. Согласно результатам, наиболее важными прогностическими факторами рецидива являются предыдущая частота рецидивов и количество опухолей, прогрессирования заболевания и канцероспецифической выживаемости - стадия и степень злокачественности, а общей выживаемости - возраст и степень злокачественности по классификации ВОЗ 1973 г. У пациентов с РМП стадии T1G3 прогноз неблагоприятный, с показателями одно- и пятилетней выживаемости без прогрессирования 11,4 и 19,8% соответственно. На основании этих данных разработаны новые таблицы риска EORTC для больных, которые получали БЦЖ-терапию [226].

#### 6.1.2. Прогностическая модель с использованием классификаций ВОЗ 2004/2022 и 1973 гг.

##### 6.1.2.1. Модель риска Европейской ассоциации урологов для мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря 2021 г.

Для обновления показателей риска прогрессирования РМП и создания новых прогностических групп риска с использованием обеих классификаций ВОЗ (1973 и 2004/2016 гг.; без центрального пересмотра) проведен анализ индивидуальных данных 3401 пациента с первичной опухолью, которые получали лечение с 1990 по 2018 г. [227] (см. раздел 4.5). В анализ включены только пациенты, которым проводилась ТУР ± внутрипузырная ХТ. Больные, получавшие БЦЖ-терапию, исключены из анализа, поскольку она может снижать риск прогрессирования. По данным многофакторного анализа, стадия опухоли, степень злокачественности по классификациям ВОЗ 1973 и 2004/2022 гг., сопутствующая карцинома in situ, число опухолей, размер и возраст являются независимыми прогностическими факторами прогрессирования РМП [227].

Это единственная модель, в которую включена классификация ВОЗ 2004/2022 гг. в качестве одного из параметров для определения индивидуальной группы риска и вероятности прогрессирования. Поскольку морфологи используют преимущественно классификацию ВОЗ 2004/2022 гг., рабочая группа рекомендует с целью определения группы риска применять прогностическую модель ЕАУ для МНИРМП 2021 г. (см. раздел 6.3).

Следует отметить, что прогностическая модель ЕАУ для МНИРМП 2021 г. позволяет определить только риск прогрессирования, а не рецидива, поэтому для расчета индивидуального риска рецидива необходимо использовать любую из моделей, описанных в разделе 6.1.1.

##### 6.1.3. Другие прогностические факторы

Другие прогностические факторыДля отдельных популяций пациентов описаны дополнительные прогностические факторы.

- У пациентов с РМП стадии T1G3, которым проводился индукционный курс БЦЖ-терапии, важными прогностическими факторами являются женский пол и карцинома in situ в простатическом отделе уретры, а у больных, получавших БЦЖ-терапию, также возраст, размер опухоли и наличие карциномы in situ (в 62% случаев выполнен только индукционный курс) [177, 228].

- Особое внимание следует уделять пациентам с РМП стадии T1G3 в псевдодивертикуле мочевого пузыря, поскольку в стенке дивертикула отсутствует мышечный слой [229].

- При РМП стадии T1 наличие резидуальной опухоли при второй ТУР является неблагоприятным прогностическим фактором [212-214].

- При РМП стадии T1G2 рецидив через три месяца после ТУР считается наиболее важным прогностическим фактором прогрессирования [230].

- Прогностическое значение морфологических факторов обсуждается в других разделах (см. раздел 4.6). Требуется провести больше исследований для оценки роли молекулярных маркеров в улучшении прогностической точности предложенных в настоящее время таблиц риска [225, 231].

#### 6.2. Первичная карцинома in situ

Без лечения карцинома in situ в 54% случаев прогрессирует до МИРМП [232] (УД: 3). К сожалению, в настоящее время отсутствуют достоверные прогностические факторы, однако в ряде исследований показано, что прогноз ухудшается при одновременном наличии карциномы in situ и опухолей стадии Т1 по сравнению с первичной карциномой in situ [233, 234], в случае обширной карциномы in situ [235] и карциномы in situ в области простатического отдела уретры [177]. Важным прогностическим фактором прогрессирования и смерти от РМП является ответ на внутрипузырную БЦЖ-терапию или ХТ [223, 224, 230]. Прогрессирование до МИРМП наблюдается у 10-20% больных с полным ответом, а при неэффективности внутрипузырной терапии этот показатель достигает 66% [236, 237].

#### 6.3. Стратификация пациентов по группам риска

Рабочая группа ЕАУ рекомендует стратифицировать пациентов по группам риска прогрессирования до МИРМП, чтобы следовать рекомендациям по лечению. Новые критерии групп риска, представленные в настоящих рекомендациях, основаны на метаанализе индивидуальных данных пациентов с первичным РМП и расчете риска прогрессирования (прогностическая модель ЕАУ для МНИРМП 2021 г.), как описано в разделах 4.5 и 6.1.2 [227].

С целью определения индивидуального риска можно использовать классификацию ВОЗ 1973 г., ВОЗ 2004/2016 гг. или обе системы. Вероятность прогрессирования составляет от <1% до >40% в зависимости от группы риска.

Для оценки группы риска у пациентов с факторами, не включенными в анализ индивидуальных данных пациентов, например редкими гистологическими вариантами, ЛВИ, первичной карциномой in situ и карциномой in situ в простатическом отделе уретры, рекомендуется использовать данные литературы.

В таблице 6.1 представлен калькулятор новой прогностической модели ЕАУ для МНИРМП 2021 г., основанной на классификации ВОЗ 2004/2016 гг. или ВОЗ 1973 г. Кроме того, доступен Интернет-ресурс (www.nmibc.net) и приложения для iOS и Android (iOS / https://apps.apple.com/us/app/eau-nmibc-risk-calculator/id1578482687 и Android/https://play.google.com/store/apps/details?id=net.ydeal.nmibc) для более удобного определения группы риска в рутинной клинической практике. В таблице 6.2 представлена индивидуальная вероятность прогрессирования через год, 5 и 10 лет, согласно новой прогностической модели ЕАУ для МНИРМП. В одноцентровом исследовании валидирована прогностическая модель 2021 г. у 529 пациентов, получавших БЦЖ-терапию ЕАУ [238]. Риск прогрессирования в группах ЕАУ высокого и очень высокого риска у больных после БЦЖ-терапии был ниже, чем указан в табл. 6.2 [227], что может быть связано с применением БЦЖ-терапии.

- Для использования требуется только одна из двух классификаций (ВОЗ 1973 г. или ВОЗ 2004/2016 гг.).

- Если доступны обе классификации, рабочая группа рекомендует определять риск на основании классификации 1973 г., поскольку она имеет более высокую прогностическую точность.

- Категория «опухоли низкой степени злокачественности» (ВОЗ 2004/2022 гг.) также включает пациентов с опухолями PUNLMP.

- Дополнительные факторы риска: возраст >70 лет;

  - множественные

  - папиллярные опухоли;

  - размер опухоли >3 см.

Таблица. 6.1. Клиническое построение новой прогностической модели риска ЕАУ для МНИРМП, основанной на системах классификации ВОЗ 2004/2022 гг. или ВОЗ 1973 г. [227]
Стратификация по группам риска | Характеристики
--- | ---
Опухоли низкого риска | Первичные единичные опухоли стадии Ta, G1 низкой степени злокачественности, размером <3 см, без карциномы in situ у пациента в возрасте <70 лет
| Первичные опухоли стадии Ta LG/G1 без карциномы in situ и не более чем одним дополнительным фактором риска (см. выше*)
Опухоли промежуточного риска | Все опухоли, не попадающие в другие категории (низкого, высокого и очень высокого риска)
Опухоли высокого риска | Все опухоли стадии T1 G3/высокой степени злокачественности без карциномы in situ; КРОМЕ относящихся к группе очень высокого риска Все карциномы in situ; КРОМЕ относящихся к группе очень высокого риска
| Стадия, степень злокачественности с дополнительными клиническими факторами риска: опухоли стадии Ta G2/низкой степени злокачественности или T1 G1, без карциномы in situ с тремя факторами риска опухоли стадии Ta G3/высокой степени злокачественности или T1 низкой степени злокачественности, без карциномы in situ и не менее чем с двумя факторами риска опухоли стадии T1 G2 без карциномы in situ не менее чем с одним фактором риска
Опухоли самого высокого риска | Стадия, степень злокачественности с дополнительными клиническими факторами риска: опухоли стадии Ta G3/высокой степени злокачественности + карцинома in situ и со всеми тремя факторами риска опухоли стадии T1 G2 + карцинома in situ не менее чем с двумя факторами риска опухоли стадии T1G3/высокой степени злокачественности + карцинома in situ не менее чем с одним фактором риска опухоли T1G3/высокой степени злокачественности без карциномы in situ со всеми тремя факторами риска

Прогностическая модель основана на метаанализе индивидуальных данных пациентов, но в нее не входили пациенты с первичной карциномой in situ (высокий риск) или рецидивными опухолями, а также некоторыми морфологическими вариантами (см. раздел 4.7) и ЛВИ.

- На основании данных литературы все пациенты с карциномой in situ в простатическом отделе уретры, редкими гистологическими вариантами (см. раздел 4.8) или ЛВИ относятся к группе очень высокого риска.

- Пациентов с рецидивными опухолями следует включать в группу промежуточного, высокого или очень высокого риска, в зависимости от других прогностических факторов.

Таблица. 6.2. Вероятность прогрессирования через год, 5 и 10 лет, согласно группам риска ЕАУ по МНИРМП [227]*
Группа риска | Вероятность прогрессирования и 95%-й доверительный интервал (ДИ)
--- | ---
1 год | 5 лет | 10 лет
Новые группы риска по классификации ВОЗ 2004/2022 гг.
Низкий | 0,06% (ДИ 0,01-0,43%) | 0,93% (ДИ 0,49-1,7%) | 3,7% (ДИ 2,3-5,9%)
Промежуточный | 1,0% (ДИ 0,50-2,0%) | 4,9% (ДИ 3,4-7,0%) | 8,5% (ДИ 5,6-13%)
Высокий | 3,5% (ДИ 2,4-5,2%) | 9,6% (ДИ 7,4-12%) | 14% (ДИ 11-18%)
Очень высокий | 16% (ДИ 10-26%) | 40% (ДИ 29-54%) | 53% (ДИ 36-73%)
Новые группы риска по классификации ВОЗ 1973 г.
Низкий | 0,12% (ДИ 0,02-0,82%) | 0,57% (ДИ 0,21-1,5%) | 3,0% (ДИ 1,5-6,3%)
Промежуточный | 0,65% (ДИ 0,36-1,2%) | 3,6% (ДИ 2,7-4,9%) | 7,4% (ДИ 5,5-10%)
Высокий | 3,8% (ДИ 2,6-5,7%) | 11% (ДИ 8,1-14%) | 14% (ДИ 10-19%)
Очень высокий | 20% (ДИ 12-32%) | 44% (ДИ 30-61%) | 59% (ДИ 39-79%)

* Информация в таблице 6.2 неприменима к пациентам с редкими гистологическими вариантами, ЛВИ, карциномой in situ в простатическом отделе уретры, первичной карциномой in situ или при рецидивной опухоли. Пожалуйста, обратите внимание, что эти показатели относятся к пациентам, которым не проводилась (ранняя) адъювантная БЦЖ-терапия после первичного ТУР.

#### 6.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по стратификации неинвазивного рака мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Прогностическая модель ЕАУ МНИРМП 2021 г. и таблицы риска позволяют индивидуально прогнозировать ближайший и отдаленный риск прогрессирования при использовании классификации ВОЗ 1973 г. или 2022 гг. (см. раздел 6.1.2.1) | 2a
Шкала EORTC 2006 г. и таблицы риска позволяют индивидуально прогнозировать ближайший и отдаленный риск рецидива и прогрессирования МНИРМП при использовании классификации ВОЗ 1973 г. (см. раздел 6.1.1.1) | 1b
Больных РМП стадии Ta G1/G2, получивших внутрипузырную ХТ, можно стратифицировать на три группы риска рецидива в зависимости от наличия рецидива в анамнезе, ранее проводимой внутрипузырной ХТ, степени злокачественности (классификация ВОЗ 1973 г.), количества опухолей и проведения адъювантной ХТ (см. раздел 6.1.1.2) | 2b
Шкала CUETO позволяет прогнозировать ближайший и отдаленный риск рецидива и прогрессирования у больных, получавших БЦЖ-терапию в течение 5-6 месяцев при использовании классификации ВОЗ 1973 г. (см. раздел 6.1.1.3) | 1b
У пациентов, которые получают поддерживающий курс БЦЖ-терапии в течение не менее года, наиболее важными прогностическими факторами рецидива являются предыдущая частота рецидивов и количество опухолей; прогрессирования заболевания и канцероспецифической выживаемости - стадия и степень злокачественности; общей выживаемости - возраст и степень злокачественности (классификация ВОЗ 1973 г.; см. раздел 6.1.1.4) | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Стратифицируйте пациентов по четырем группам риска в соответствии с табл. 6.1. Для определения группы риска используйте калькулятор ЕАУ 2021 г., доступный на сайте http://www.nmibc.netwww.nmibc.net | Сильная
Для оценки риска прогрессирования у пациентов с первичными опухолями стадии TaT1 используйте таблицу 6.2 | Сильная
Для оценки индивидуального прогноза риска рецидива опухоли у пациентов, не получавших БЦЖ-терапию, используйте таблицы риска EORTC 2006 г. | Сильная
Для индивидуального прогнозирования рецидива опухоли у пациентов, которые получают БЦЖ-терапию, используйте таблицы риска EORTC 2016 г. и CUETO (модель EORTC 2016 г. применяется при проведении поддерживающей терапии в течение 1-3 лет, таблицы CUETO - после 5-6 месяцев БЦЖ-терапии) | Сильная

### 7. Лечение

#### 7.1. Рекомендации по отказу от курения

Показано, что курение повышает риск прогрессирования и рецидива опухоли [239-241], а также смертность от РМП [242]. При анализе подгруппы из 4405 пациентов в крупном систематическом обзоре описан более высокий риск рецидива у больных, продолжающих курить, по сравнению с теми, кто бросил курить [241]. Хотя остается неясным, влияет ли отказ от курения положительно на результаты лечения РМП, всем курильщикам следует рекомендовать бросить курить, учитывая общие риски, связанные с курением табака [229, 241-243] (УД: 3).

#### 7.2. Амбулаторная фульгурация и лазерная вапоризация

У пациентов с небольшими опухолями стадии Ta низкой степени злокачественности/Gl в анамнезе прижигание (фульгурация) или лазерная вапоризация небольших папиллярных рецидивных образований в амбулаторных условиях позволяет уменьшить травматичность лечения [246, 247]. В РКИ показана не меньшая эффективность лазерной фотокоагуляции с внутрипузырным введением лидокаина в амбулаторных условиях по сравнению со стандартной ТУР под общей анестезией в отношении частоты рецидива в течение 4 месяцев. Примечательно, что в группе лазерной фотокоагуляции была ниже интенсивность боли (2,4 балла) и ее предпочли 98% пациентов [248].

#### 7.3. Активное наблюдение

Рецидив опухолей низкой степени злокачественности (G1) стадии Ta вероятнее всего будет иметь низкую степень злокачественности и неинвазивный характер [249-251]. Прогрессирование до более высокой степени злокачественности или стадии встречается редко [252-254]. В качестве альтернативы ТУР и амбулаторной фульгурации предложена выжидательная тактика или активное наблюдение. Не наблюдая прогрессирования до МИРМП, Soloway и соавт. впервые рекомендовали данный подход в 2003 г. [255], а Miyake и соавт., предложили алгоритм для активного наблюдения, основанный на изменении размера и мультифокальности в качестве триггеров для оперативного лечения [256]. При этом в обзоре, проведенном группой EAU Young Academic Urology [257], показан низкий уровень достоверности доказательств в пользу активного наблюдения, учитывая различия в критериях отбора, триггерах для операции и инструментах наблюдения в обсервационных исследованиях. Напротив, в многоцентровом проспективном проекте Bladder Cancer Italian Active Surveillance (BIAS), показано, что активное наблюдение приемлемо у отдельных пациентов [258, 259], и его эффективность зависит от прогностических факторов, связанных с опухолями стадии Ta низкой степени злокачественности (LG) [260], однако требуются дополнительные количественные данные.

#### 7.4. Адъювантная внутрипузырная терапия

Хотя ТУР позволяет полностью удалить опухоли стадии Та, Т1, они могут рецидивировать и прогрессировать в МИРМП. Сильные различия в трехмесячной частоте рецидива свидетельствуют о том, что ТУР выполняется не полностью или провоцирует рецидив у значительной части пациентов [144]. По этой причине всем больным необходимо проводить адъювантную терапию.

##### 7.4.1. Ирригация мочевого пузыря в послеоперационном периоде

В двух систематических обзорах [261, 262] и одном метаанализе [263] показана эффективность непрерывной ирригации мочевого пузыря физиологическим раствором для профилактики раннего рецидива. Если нельзя провести внутрипузырную химиотерапию, рекомендуется выполнять ирригацию мочевого пузыря. Оптимальный объем и длительность ирригации неизвестны.

##### 7.4.2. Внутрипузырная химиотерапия

##### 7.4.2.1. Однократная немедленная послеоперационная внутрипузырная химиотерапия

Однократная немедленная внутрипузырная ХТ действует посредством разрушения циркулирующих опухолевых клеток после ТУР и аблативного влияния на резидуальные опухолевые клетки в зоне резекции и мелкие пропущенные опухоли [264-267]. В четырех крупных метаанализах, которые включали от 1476 до 3103 больных, показано, что однократная немедленная внутрипузырная ХТ после ТУР снижает частоту рецидивирования по сравнению с ТУР без ХТ [268-271]. В систематическом обзоре и метаанализе индивидуальных данных 2278 пациентов [268] однократная внутрипузырная ХТ позволила снизить пятилетнюю частоту рецидива на 14%, с 59 до 45%. Внутрипузырная ХТ эффективна только у пациентов с первичной опухолью или рецидивной опухолью промежуточного риска и низкой частотой рецидива (один рецидив в год и реже) и показателем рецидива по шкале EORTC 2006 г. <5 баллов. У больных с показателем по шкале EORTC 5 баллов и выше и/или частотой рецидива >1 в год однократная внутрипузырная инстилляция в виде адъювантного лечения неэффективна. К настоящему времени не проводилось РКИ, посвященных сравнению различных препаратов [268-271].

Для однократного введения успешно применяются митомицин C (MMC), эпирубицин и пирарубицин [268], а также гемцитабин [271]. По данным РКИ (около 200 пациентов в каждой группе), однократная инстилляция гемцитабина превосходит по эффективности плацебо (физиологический раствор) с низкими показателями токсичности [272]. Эти результаты противоречат предыдущему исследованию, в котором была ниже длительность инстилляции [273]. В исследовании Böhle и соавт. в обеих группах проводилась ирригация физиологическим раствором в течение 24 часов после операции, что может объяснять низкую частоту рецидива в контрольной группе [273].

Профилактика имплантации опухолевых клеток эффективна в первые часы после ТУР. После этого клетки прочно имплантируются и покрываются межклеточным матриксом [264, 274-276]. Во всех исследованиях, в которых оценивали однократную внутрипузырную ХТ, ее проводили в течение 24 часов после операции. В двух РКИ не выявлено эффективности однократного введения апазиквона; напротив, в дополнительном анализе показано снижение риска рецидива у пациентов, которым вводили апазиквон в течение 90 минут после ТУР [277].

Для достижения максимальной эффективности инстилляции рекомендуется гибкий подход, которые позволит начать ХТ как можно раньше после ТУР, желательно в течение первых двух часов, в палате пробуждения или даже непосредственно в операционной. Поскольку описаны тяжелые осложнения в случае экстравазации препарата [278, 279], следует соблюдать меры предосторожности (см. раздел 7.7). Для соответствия уровню достоверности доказательств A рекомендуется изучать барьеры и облегчающие факторы в клинической практике [280].

##### 7.4.2.2. Дополнительная адъювантная внутрипузырная химиотерапия

Необходимость в последующей адъювантной внутрипузырной ХТ зависит от прогноза. При РМП низкого риска (табл. 6.1 и 6.2) однократная немедленная ХТ снижает риск рецидива и считается стандартным и полным вариантом лечения [268, 269] (УД: 1a). Для других групп риска однократной немедленной ХТ недостаточно из-за высокого риска рецидива и/или прогрессирования (табл. 6.1 и 6.2). В литературе опубликованы сравнительные данные по эффективности.

Однократная инстилляция по сравнению с однократной инстилляцией и повторным введением препарата

Последующие сеансы внутрипузырной ХТ после однократного введения препарата улучшают безрецидивную выживаемость при РМП промежуточного риска [281].

Повторные инстилляции по сравнению с отсутствием адъювантной терапии

В крупном метаанализе, включавшем 3703 больных из 11 РКИ, показана высокая статистическая значимость снижения риска рецидива на 44% в течение года в пользу ХТ по сравнению с ТУР без ХТ [282]. Это соответствует абсолютной разнице в количестве пациентов с рецидивом в 13-14%. В отличие от этих данных в двух метаанализах обнаружено, что БЦЖ-терапия уменьшает риск прогрессирования опухоли [283, 284] (см. раздел 7.2.2.1). Кроме того, поддерживающая БЦЖ-терапия превосходит ХТ в профилактике рецидива [285-287] (см. раздел 7.2.2.1) (УД: 1a), однако вызывает значительно больше побочных эффектов [287].

Однократная инстилляция с повторным введением препарата по сравнению только с отсроченным введением препарата

По данным ряда исследований, у пациентов с РМП промежуточного риска ранняя инстилляция оказывает влияние на частоту рецидива даже при проведении повторных введений препарата [288-291]. В РКИ, в которое вошло 2243 больных с МНИРМП, сравнивали немедленную инстилляцию митомицина C с инстилляцией, выполненной через две недели после ТУР (с последующим проведением инстилляций в обеих группах). Согласно результатам, в группе немедленной инстилляции риск рецидива в течение трех лет снижался на 9%, с 36 до 27%. Эффект был статистически значимым у больных группы промежуточного и высокого риска, получавших дополнительные адъювантные инстилляции митомицина C [288]. Поскольку в первой публикации значительно отличались критерии групп риска, во втором анализе авторы адаптировали стратификацию пациентов и показали более высокую эффективность однократной инстилляции с последующим повторным введением MMC [292]. Кроме того, необходимо с осторожностью интерпретировать результаты данного исследования, поскольку не все пациенты получили стандартное лечение. В РКИ, включавшем когорту пациентов с преобладанием РМП высокого риска, не показано эффективности однократного введения эпирубицина при продолжении внутрипузырной ХТ или БЦЖ-терапии [293].

Оптимальная схема внутрипузырной терапии

Оптимальная длительность и частота сеансов ХТ не определены, однако ее не рекомендуется проводить более года [291]. Авторы систематического обзора 16 сравнительных исследований пришли к выводу, что большинство опубликованных данных указывают на отсутствие необходимости в поддерживающей ХТ у больных с МНИРМП по сравнению только с индукционным курсом [294].

##### 7.4.2.3. Оптимизация эффективности внутрипузырной химиотерапии

##### 7.4.2.3.1. Изменение pH, длительности инстилляции и концентрации препарата

Изменение pH, длительности инстилляции и концентрации препаратаВ двух РКИ показано, что оптимизация схемы введения ММС снижает частоту рецидивов, как при комбинации ряда мероприятий (более высокая доза MMC, прием бикарбоната натрия внутрь, отказ от питья перед инстилляцией) [295] и добавлении цитозина арабинозы [296] соответственно. Ценность комбинации этих методов с альтернативными схемами поддерживающей терапии неизвестна, однако при концентрации ММС >1 мг/мл он полностью не растворяется, что приводит к уменьшению воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря [297]. Часовой сеанс MMC превосходит по эффективности 30-минутный, но его не сравнивали с двухчасовой инстилляцией [298]. В другом РКИ обнаружено, что концентрация эпирубицина важнее длительности сеанса [299]. С учетом этих данных, рекомендуется предоставлять пациентам инструкции (см. раздел 7.7).

##### 7.4.2.3.2. Внутрипузырная химиотерапия со вспомогательными методиками

Внутрипузырная химиотерапия с гипертермией

Описаны различные технологии для повышения температуры вводимого ММС. По данным систематического обзора и метаанализа, включавшего 4 РКИ, токсичность сопоставима с поддерживающей БЦЖ-терапией [300].

Микроволновая гипертермия

Получены многообещающие данные о повышении эффективности MMC при использовании микроволновой гипертермии у пациентов с РМП высокого риска [301]. В РКИ, посвященном сравнению БЦЖ-терапии и ММС с микроволновой гипертермией в течение года у пациентов с РМП промежуточного и высокого риска, показано снижение БРВ через 24 месяца в группе ММС [302].

Гипертермическая химиотерапия HIVEC

В РКИ II фазы с открытым приемом, включавшем 259 пациентов, не показано улучшения безрецидивной выживаемости в группе гипертермической химиотерапии HIVEC через 24 месяца по сравнению со стандартной адъювантной внутрипузырной химиотерапией при МНИРМП промежуточного риска (61% и 60%), с более высоким риском отказа от лечения (59% и 89% завершили планируемую терапию) [303]. Эти результаты соответствуют полученным в многоцентровом открытом РКИ III фазы HIVEC 1, включавшем 212 больных РМП промежуточного риска. В нем показано, что адъювантная гипертермическая ХТ ММС в течение 4 месяцев с использованием системы COMBAT хорошо переносится, но не превосходит по эффективности стандартную терапию при длительности наблюдения 24 месяца [304].

В пилотном РКИ II фазы (50 пациентов с МНИРМП высокого риска) получены сопоставимые ранние результаты для HIVEC™ MMC и БЦЖ-терапии (безрецидивная выживаемость через 24 месяца - 86:6% и 71,8% соответственно, p=0,184) [305]. Необходимо подтвердить эти данные в дальнейших исследованиях.

Электрофорез (EDMA)

В небольшом РКИ подтверждена эффективность ММС с использованием EDMA в комбинации с БЦЖ-терапией у больных с РМП высокого риска [306]. Эти данные требуют подтверждения.

Применение вспомогательных методик при отсутствии ответа на БЦЖ-терапию описано в разделе 7.9.3.

##### 7.4.2.4. Резюме по данным литературы – внутрипузырная химиотерапия

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов с НИРМП низкого риска и небольшими опухолями стадии Ta Gl/низкой степени злокачественности, выявленными более чем через год после первичной ТУР, немедленная внутрипузырная ХТ снижает частоту рецидива по сравнению с ТУР в режиме монотерапии | 1a
Однократная немедленная внутрипузырная ХТ влияет на частоту рецидива даже при проведении последующих сеансов ХТ | 3
При РМП промежуточного риска последующие сеансы внутрипузырной ХТ (после однократного введения химиопрепарата после ТУР или без него) улучшают безрецидивную выживаемость | 2a

##### 7.4.3. Внутрипузырная БЦЖ-иммунотерапия

##### 7.4.3.1. Эффективность БЦЖ-терапии

##### 7.4.3.1.1. Частота рецидива

В пяти метаанализах показано, что БЦЖ-терапия после ТУР превосходит ТУР в режиме монотерапии или комбинации с ХТ в профилактике рецидива МНИРМП [285, 307-310]. В трех РКИ, посвященных сравнению БЦЖ-терапии с комбинацией эпирубицина и интерферона [311], MMC [312] и эпирубицином в виде монотерапии [286] у пациентов с опухолями промежуточного и высокого риска, подтверждено превосходство БЦЖ-терапии в профилактике рецидива (УД: 1a). БЦЖ-терапия имеет стойкий эффект [286, 312], подтвержденный при отдельном анализе пациентов с РМП промежуточного риска [286]. В метаанализе [285] оценивали данные 2820 пациентов, включенных в 9 РКИ, в которых 283 эффективность ММС и БЦЖ-терапии. В исследованиях по поддерживающей БЦЖ-терапии показано снижение риска рецидива в группе БЦЖ-терапии на 32% по сравнению с ММС, но при отсутствии поддерживающего курса риска рецидива повышался на 28%. В Кокрейновском систематическом обзоре подтверждена более высокая эффективность БЦЖ-терапии в снижении частоты рецидива по сравнению с ММС [313].

##### 7.4.3.1.2. Частота прогрессирования

В двух метаанализах обнаружено, что БЦЖ-терапия позволяет снизить риск или по меньшей мере отсрочить прогрессирование опухоли [283, 284, 310] (УД: 1a). В метаанализе, проведенном группой EORTC-GUGC, оценивали данные 4863 больных, включенных в 24 РКИ. Всего использовали пять разных штаммов БЦЖ, и в 20 из этих исследований проводили те или иные виды поддерживающей БЦЖ-терапии. При медиане наблюдения 2,5 года у 260 из 2658 пациентов (9,8%), получавших БЦЖ-терапию, наблюдалось прогрессирование РМП, по сравнению с 304 из 2205 (13,8%) в контрольных группах (только ТУР, ТУР + внутрипузырная ХТ или ТУР + другая иммунотерапия). Эти результаты свидетельствуют о снижении риска прогрессирования РМП на 27% при проведении поддерживающей БЦЖ-терапии. Аналогичное снижение риска прогрессирования наблюдалось у пациентов с папиллярными опухолями стадии Та, Т1 и карциномой in situ [284]. В РКИ с отдаленным наблюдением у больных в группе БЦЖ-терапии была ниже частота развития отдаленных метастазов и выше общая и канцероспецифическая выживаемость по сравнению с внутрипузырной ХТ эпирубицином [286] (УД: 1b). С другой стороны, в метаанализе по индивидуальным данным пациентов и Кокрейновском обзоре не подтверждено различия между ММС и БЦЖ-терапией в отношении прогрессирования, выживаемости и причины смерти [285, 313].

Противоречивые результаты исследований могут быть связаны с различными характеристиками пациентов, длительностью наблюдения, методологией и статистической мощностью. Однако в большинстве исследований показано снижение риска прогрессирования при опухолях высокого и промежуточного риска при условии проведения поддерживающего курса БЦЖ-терапии.

##### 7.4.3.1.3. Влияние других факторов

Результаты двух других метаанализов свидетельствуют о возможных неточностях при отборе больных в группу БЦЖ-терапии, которые ранее получали внутрипузырную ХТ, что привело к превосходству БЦЖ-терапии [314]. Однако в метаанализе по индивидуальным данным пациентов показано, что поддерживающий курс БЦЖ-терапии превосходит по эффективности ММС, вне зависимости от того, проводилась ли ранее ХТ [285] (УД: 1a). БЦЖ-терапия менее эффективна у пациентов старше 70 лет, но при этом сохраняется ее превосходство над эпирубицином [315] (УД: 1a]. Согласно результатам когортного анализа, риск рецидива опухоли после БЦЖ-терапии выше у больных с раком верхних мочевыводящих путей в анамнезе [316].

##### 7.4.3.2. Штаммы БЦЖ

Хотя в исследованиях с небольшим числом пациентов без поддерживающей БЦЖ-терапии выявлены некоторые различия между штаммами [316-318], в сетевом метаанализе показано, что для внутрипузырной терапии используют 10 штаммов БЦЖ и между ними не выявлено различий по эффективности [319].

Аналогичные результаты получены в метаанализе РКИ [284], анализе проспективного реестра [314], а также дополнительном анализе крупного проспективного исследования II фазы, посвященном сравнению БЦЖ-терапии и интерферона-α у пациентов, которым ранее не проводилась БЦЖ-терапия или у которых развился рецидив после БЦЖ-терапии [321]. Низкое качество данных не позволяет сделать окончательные выводы.

##### 7.4.3.3. Токсичность БЦЖ-терапии

После внутрипузырной БЦЖ-терапии побочные эффекты развиваются чаще, чем после внутрипузырной ХТ [284, 313]. Серьезные побочные эффекты наблюдаются менее чем у 5% пациентов и практически во всех случаях поддаются эффективному лечению [322]. По данным когортного анализа реестра, частота инфицирования БЦЖ после внутрипузырной терапии составляет 1% [323]. Проведение поддерживающего курса не повышает риск побочных эффектов по сравнению с индукционным курсом [322]. Побочные эффекты, которые стали причиной отказа от лечения, чаще всего развиваются на первом году терапии [324]. Частота побочных эффектов, приводящих к прекращению лечения, с возрастом не увеличивается [325]. Между различными штаммами БЦЖ не выявлено различий в профиле осложнений [320]. Симптомы могут быть следствием как БЦЖ-терапии, так и самого заболевания (распространенной карциномы in situ). По этой причине у значительного числа пациентов после завершения лечения наблюдается уменьшение выраженности симптомов [326].

Основные осложнения связаны с системной абсорбцией препарата, поэтому следует помнить о противопоказаниях к внутрипузырной БЦЖ-терапии (см. раздел 7.9). Лейкоцитурия, микрогематурия или бессимптомная бактериурия не являются противопоказаниями к БЦЖ-терапии и не требуют антибактериальной профилактики [131, 327] (УД: 3). В трех РКИ показано снижение частоты побочных эффектов при назначении различных хинолонов в комбинации с БЦЖ-терапией [328-330]. В последнем РКИ использование двух доз левофлоксацина при каждой инстилляции позволяло уменьшить пропорцию пациентов с побочными эффектами высокой степени, как местного характера (учащенное мочеиспускание), так и системными (фебрильная температура), а также увеличить выживаемость без прогрессирования [330].

Необходимо с осторожностью проводить БЦЖ-терапию (относительные противопоказания) у пациентов со сниженным иммунитетом (на фоне иммуносупрессии, ВИЧ-инфекции) [331], хотя в ряде небольших исследований не выявлено различий в эффективности и частоте осложнений по сравнению с пациентами с нормальным иммунным статусом. Роль профилактической противотуберкулезной терапии в таких случаях конца не изучена [332-334]. Описана безопасность БЦЖ-терапии после трансплантации почки [335].

Лечение побочных эффектов БЦЖ-терапии зависит от их типа и степени и проводится согласно рекомендациям Международной группы по раку мочевого пузыря (IBCG) и испанской группы [336, 337] (табл. 7.1).

Таблица. 7.1. Варианты лечения побочных эффектов, связанных с БЦЖ-терапией [337-340]
Варианты лечения местных побочных эффектов (модифицировано из группы IBCG)
Симптомы цистита | Феназопиридин, пропантелина бромид или НПВС
если спустя несколько дней симптомы ослабевают: продолжать сеансы БЦЖ
если симптомы сохраняются или усиливаются: а. отложить сеансы применения БЦЖ b. Провести посев мочи с. начать эмпирическое лечение антибиотиками
если симптомы продолжают проявляться даже при лечении антибиотиками a. При положительном результате посева — антибиотики согласно чувствительности b. При отрицательном результате посева — хинолоны и, возможно, анальгетики и противовоспалительные в виде внутрипузырных инстилляций 1 раз в день в течение 5 дней (при необходимости повторить цикл) [338]
если симптомы не проходят: противотуберкулезные средства и глюкокортикоиды
если нет реакции на лечение и (или) отмечается сморщивание мочевого пузыря: радикальная цистэктомия
Гематурия | Посев мочи для исключения геморрагического цистита, если имеются другие симптомы
Если сохраняется гематурия, выполнить цистоскопию для оценки наличия опухоли мочевого пузыря
Симптоматический гранулематозный простатит | Симптомы проявляются редко: посев мочи
Хинолоны
Если хинолоны неэффективны: изониазид (300 мг/сут) и рифампицин (600 мг/сут) в течение 3 месяцев
Прекратить внутрипузырную терапию
Эпидидимоорхит [332] | Посев мочи, назначить хинолоны
Прекратить внутрипузырную терапию
Орхидэктомия при абсцессе или отсутствии ответа на лечение
Варианты лечения в случае системных побочных эффектов
Общее плохое самочувствие, лихорадка | Обычно проходит самостоятельно в течение 48 часов с назначением жаропонижающих или без них
Артралгия и/или артрит | Редкое осложнение, считается аутоиммунной реакцией
Артралгия: лечение НПВС
Артрит: НПВС
Если ответа нет или он частичный, перейти на кортикостероиды, высокие дозы хинолонов или противотуберкулезные препараты +з40+
Постоянная фебрильная температура с высокой температурой (выше 38,5 °С в течение > 48 часов) | Абсолютное противопоказание к продолжению БЦЖ-терапии
Немедленная оценка состояния: посев мочи, анализы крови, рентгенография органов грудной клетки
Быстрое лечение более чем двумя антимикробными препаратами, пока проводится диагностическое обследование
Консультация инфекциониста
БЦЖ-сепсис | Профилактика: начало БЦЖ-терапии не ранее чем через 2 недели после ТУР (если нет признаков или симптомов гематурии)
Прекращение БЦЖ
В случае тяжелой инфекции: высокие дозы хинолонов или изониазида, рифампицина и этамбутола, 1,2 г/сут на протяжении 6 мес; раннее назначение кортикостероидов в высоких дозах до тех пор, пока сохраняются симптомы; возможно применение эмпирических неспецифических антибиотиков, действующих на грамотрицательные бактерии и/или энтерококки.
Аллергические реакции | Антигистаминные и противовоспалительные препараты.
Рассмотреть назначение хинолонов в высоких дозах или изониазида и рифампицина в случае сохранения симптомов.
Отложить терапию до прекращения аллергической реакции.

* При стойких выраженных симптомах цистита на фоне БЦЖ-терапии имеется высокий риск осложненных инфекций мочевыводящих путей (даже при отсутствии положительного результата посева мочи), в связи с чем не применяются ограничения к эмпирическому использованию хинолонов Pharmacovigilance Risk Assessment Committee of the EMA (см. также раздел 3.7 Осложненные инфекции мочевыводящих путей и 3.7.4.1. Выбор антибактериальных препаратов в рекомендациях ЕАУ по урологическим инфекциям 2022 г.) [341, 342].

##### 7.4.3.4. Оптимальный режим БЦЖ-терапии

Индукционный курс БЦЖ-терапии проводится по классической эмпирической 6-недельной схеме, предложенной Morales и соавт. [335]. Для оптимальной эффективности показан поддерживающий курс БЦЖ-терапии [283-285, 310], который изучали во многих исследованиях, начиная с 10 сеансов на протяжении 18 недель до 27 сеансов на протяжении трех лет [344]. В табл. 7.10 представлена оптимальная схема поддерживающей терапии в течение трех лет.

##### 7.4.3.4.1. оптимальное количество инстилляций в индукционном цикле и оптимальная частота поддерживающих сеансов БЦЖ-терапии

Оптимальное количество инстилляций в индукционном цикле и оптимальную частоту поддерживающих сеансов изучали в проспективном РКИ III фазы NIMBUS. Результаты анализа безопасности после рандомизации 345 пациентов свидетельствуют об уменьшении эффективности лечения при снижении количества инстилляций (до трех в рамках индукционного курса и двух через 3, 6 и 12 месяцев) по сравнению со стандартной схемой (6 инстилляций в рамках индукционного курса и три через 3, 6 и 12 месяцев [345]. По результатам РКИ группы CUETO, включавшего 397 пациентов, при опухолях высокого риска поддерживающий курс с одной инстилляцией каждые три месяца не превосходит по эффективности индукционный курс. Таким образом, недостаточно проводить одну инстилляцию в каждом поддерживающем цикле вместо трех [346].

##### 7.4.3.4.2. Оптимальная длительность поддерживающей БЦЖ-терапии

В своем метаанализе Böhle и соавт. пришли к выводу, что для получения преимущества перед ММС в профилактике рецидива или прогрессирования необходимо проводить поддерживающую терапию по меньшей мере в течение года [283].

В РКИ группы EORTC, включавшем 1355 пациентов, показано, что у пациентов с опухолями высокого риска трехлетний курс поддерживающей БЦЖ-терапии в полной дозе (три еженедельные инстилляции через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев) снижает частоту рецидивов по сравнению с курсом длительностью один год, в отличие от больных с РМП промежуточного риска. При этом между группами не было различий в показателях прогрессирования или общей выживаемости. Следует отметить, что в группе трехлетней терапии 36,1% пациентов не завершили полную схему [347]. Основной причиной прекращения терапии была неэффективность, а не побочные эффекты.

##### 7.4.3.5. Оптимальная доза БЦЖ-терапии

Для уменьшения токсичности БЦЖ-терапии предлагается вводить неполную дозу препарата. При этом у пациентов с мультифокальными опухолями более эффективна БЦЖ-терапия в полной дозе [348, 349]. В исследовании CUETO сравнивали полную дозу и 1/3 полной дозы БЦЖ-терапии. Между группами не выявлено различий в эффективности. При РМП промежуточного риска доза, равная 1/3 от стандартной, выглядит минимально эффективной. Дальнейшее снижение дозы до 1/6 связано со снижением эффективности, при этом не наблюдается уменьшения токсичности [350]. Группа EORTC не обнаружила различий в побочных эффектах между 1/3 и полной дозой БЦЖ-терапии, но на фоне 1/3 дозы была выше частота рецидивов, в особенности при длительности терапии один год [324, 347]. В метаанализе 9 РКИ у пациентов, получивших менее половины стандартной дозы БЦЖ, развилось меньше нежелательных явлений по сравнению с больными, получившими полную дозу, но при этом у них описано больше рецидивов [351].

##### 7.4.3.6. Дефицит БЦЖ-терапии

Заявление рабочей группы по дефициту БЦЖ-терапии доступно по адресу: https://uroweb.org/guideline/non-muscleinvasive-bladder-cancer/?type=appendices-publications.

##### 7.4.3.7. Резюме по данным литературы – БЦЖ-терапия

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов с РМП промежуточного и высокого риска внутрипузырная БЦЖ-терапия после ТУР снижает риск рецидива и превосходит по эффективности ТУР в режиме монотерапии или в комбинации с внутрипузырной ХТ | 1a
Для оптимальной эффективности необходимо проводить поддерживающую БЦЖ-терапию. Полная схема БЦЖ-терапии включает индукционный курс (шесть еженедельных инстилляций) и поддерживающую терапию (три еженедельные инстилляции через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев соответственно) | 1a
При РМП высокого риска поддерживающая терапия длительностью три года эффективнее, чем терапия длительностью один год, однако при опухолях промежуточного риска различий не выявлено | 1a

##### 7.4.4. Комбинированная терапия

##### 7.4.4.1. Комбинация внутрипузырной БЦЖ-терапии и химиотерапии по сравнению с БЦЖ-терапией в режиме монотерапии

В РКИ показано, что комбинация ММС и БЦЖ-терапии снижает частоту рецидивов, но обладает более высокой токсичностью по сравнению с монотерапией БЦЖ. При одинаковой схеме проведения БЦЖ-терапии в группе комбинированного лечения MMC вводили за день до БЦЖ [352]. В РКИ показано увеличение времени до рецидива и снижение показателей прогрессирования на фоне комбинации БЦЖ-терапии, ММС и EDMA по сравнению с монотерапией БЦЖ [306, 353]. В двух метаанализах описана более высокая БРВ в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии БЦЖ, несмотря на сопоставимую ВБП [353, 354].

##### 7.4.4.2. Комбинированная терапия с применением интерферона

В Кокрейновском метаанализе, включавшем четыре РКИ, в которые вошли пациенты с МНИРМП и высоким риском рецидива и прогрессирования, не показано преимущества комбинации БЦЖ-терапии и интерферона-2а перед монотерапией БЦЖ по частоте рецидива и прогрессирования [355]. По данным РКИ, при чередовании ежемесячной БЦЖ-терапии и введения интерферона после еженедельных инстилляций ММС частота рецидива выше, чем при введении ММС с последующей ежемесячной БЦЖ-терапией [356]. Кроме того, в РКИ, включавшем аналогичную популяцию пациентов с МНИРМП и посвященном сравнению монотерапии БЦЖ и комбинации эпирубицина и интерферона при длительности наблюдения до двух лет, выявлено снижение частоты рецидива в группе БЦЖ-терапии [357].

##### 7.4.4.3. Последовательная внутрипузырная химиотерапия

Доклинические данные свидетельствуют об увеличении эффективности внутрипузырных инстилляций при использовании разных препаратов по сравнению с введением одного и того же лекарственного средства [358]. Последовательные (ранние) инстилляции гемцитабина и доцетаксела впервые описаны в 2015 г. на фоне нехватки препаратов для БЦЖ-терапии, а также в связи с низкой эффективностью MMC [359]. Кроме того, изучались последовательности других препаратов, например валрубицина и доцетаксела [360]. К настоящему времени накапливаются ретроспективные данные по последовательному применению гемцитабина и доцетаксела у пациентов с рецидивом после индукционного курса БЦЖ и БЦЖ-нечувствительных опухолях [361]; при рецидиве после индукционного курса БЦЖ, но не соответствии критериям БЦЖ-нечувствительного РМП [362]; а также у больных с РМП высокого риска, не получавших БЦЖ-терапию [363]. Таким образом, у пациентов с БЦЖ-нечувствительными опухолями при невозможности проведения стандартного лечения (радикальной цистэктомии) из-за возраста и/или сопутствующих заболеваний, или если больные отказываются от радикального лечения, последовательные инстилляции гемцитабина и доцетаксела могут стать перспективной концепцией лечения. Необходимо провести проспективную оценку данного подхода.

##### 7.4.5. Особенности лечения карциномы in situ

##### 7.4.5.1. Тактика лечения

Поскольку наличие сопутствующей карциномы in situ повышает риск рецидива и прогрессирования РМП стадии Та, Т1 [221, 223], последующее лечение является обязательным и проводится согласно критериям, представленным в разделах 7.4.2, 7.4.3, 7.9. При карциноме in situ ТУР в режиме монотерапии неэффективна. В случае гистологического подтверждения карциномы in situ показано дальнейшее лечение, или внутрипузырная БЦЖ-терапия, или радикальная цистэктомия (УД: 4). Хотя после ранней радикальной цистэктомии у пациентов с карциномой in situ отмечается прекрасная канцероспецифическая выживаемость, во многих случаях лечение является избыточным [232].

##### 7.4.5.2. Когортные исследования внутрипузырной БЦЖ-терапии или химиотерапии

В ретроспективных исследованиях пациентов с карциномой in situ полный ответ после внутрипузырной ХТ наблюдался в 48%, а после БЦЖ-терапии - в 72-93% случаев [232-235, 364] (УД: 2a). У 50% больных с полным ответом на внутрипузырную терапию развивается рецидив с риском прогрессирования до МИРМП и/или внепузырный рецидив [235, 276, 344, 364].

##### 7.4.5.3. Проспективные рандомизированные исследования внутрипузырной БЦЖ-терапии или химиотерапии

К сожалению, в литературе опубликовано всего несколько РКИ, включавших пациентов только с карциномой in situ. В метаанализе исследований, посвященных сравнению внутрипузырной БЦЖ-терапии и внутрипузырной ХТ у больных с карциномой in situ, показано превосходство БЦЖ-терапии по показателям ответа с уменьшением риска неэффективности лечения на 59% [365].В метаанализе EORTC-GUCG, в котором оценивали частоту прогрессирования (подгруппа из 403 пациентов с карциномой in situ), описано снижение риска на 35% в группе БЦЖ-терапии по сравнению с внутрипузырной ХТ или различными видами иммунотерапии [284]. Комбинация БЦЖ-терапии и ММС не превосходит по эффективности монотерапию БЦЖ [366]. В заключение, по сравнению с внутрипузырной ХТ, БЦЖ-терапия повышает частоту полного ответа, общий процент больных без рецидива и снижает риск прогрессирования опухоли.

##### 7.4.5.4. Лечение карциномы in situ в простатическом отделе уретры и верхних мочевыводящих путях

У пациентов с карциномой in situ повышен риск развития рака в верхних мочевыводящих путях и простатическом отделе уретры. По данным Solsona и соавт., у 63% пациентов с карциномой in situ выявляется переходно-клеточный рак вне мочевого пузыря на момент первичной диагностики или во время наблюдения [367]. В таких случаях выживаемость хуже, чем у пациентов с карциномой in situ только в мочевом пузыре [367]. Карцинома in situ может развиваться только в переходно-клеточном эпителии простатического отдела уретры или протоках предстательной железы [368]. Такие случаи необходимо дифференцировать от инвазии опухоли в строму предстательной железы (РМП стадии Т4а), при которой обязательно показана ранняя радикальная цистпростатэктомия. Пациентам с карциномой in situ в простатическом отделе уретры можно проводить внутрипузырную БЦЖ-терапию. ТУР предстательной железы позволяет улучшить контакт вакцины БЦЖ с простатическим отделом уретры [137, 369], по при этом следует учитывать возможное распространение карциномы in situ. Таким пациентам не рекомендуется устанавливать троакарную цистостому.У больных с поражением протоков предстательной железы хорошие результаты БЦЖ-терапии получены только в небольших исследованиях, и поскольку их результатов недостаточно, чтобы дать убедительные рекомендации по тактике лечения, основным методом является радикальная цистэктомия [369, 370].

##### 7.4.5.5. Резюме по данным литературы – лечение карциномы in situ

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При карциноме in situ эндоскопического лечения недостаточно | 4
По сравнению с внутрипузырной химиотерапией БЦЖ-терапия повышает частоту полного ответа, общий процент больных без рецидива и снижает риск прогрессирования опухоли | 1b

#### 7.5. Внутрипузырная хемоаблация и неоадъювантная терапия

Описано два вида ХТ в качестве первой линии при предполагаемом МНИРМП: неоадъювантная перед ТУР и хемоаблация опухоли в качестве альтернативы ТУР.

Неоадъювантная ХТ

В ранее проводимых РКИ по формированию гипотезы, посвященных сравнению раннего предоперационного введения ММС в комбинации с EDMA и однократного введения ММС и ТУР, показано улучшение безрецидивной выживаемости в первой группе [371], что свидетельствует о длительном эффекте неоадъювантных инстилляций. Хотя это не подтверждено в других исследованиях, в двух небольших РКИ по неоадъювантной ХТ получены противоречивые результаты по эффективности ММС по сравнению со стандартным подходом [372, 373].

Хемоаблация

По данным старых исследований по маркерным образованиям, у определенной части пациентов наблюдается полный ответ после однократного введения химиопрепарата [374], что позволяло не выполнять ТУР. Частота полного ответа после 4-6 внутрипузырных инстилляций ММС у пациентов с рецидивом опухоли низкого риска [375] и опухоли стадии Ta [376] составила 37% и 57% соответственно. Согласно обновленным результатам РКИ DaBlaCa-13, посвященного оценке хемоаблации (внутрипузырный ММС 40 мг/40 мл 3 раза в неделю в течение 2 недели без предшествующей биопсии или стандартного ТУР), 12-месячная безрецидивная выживаемость в группе хемоаблации составила 36% по сравнению с 43% в группе ТУР (различие статистически не значимо) [376]. Несмотря на отсутствие отдаленных результатов, хемоаблация выглядит перспективным методом лечения для тщательно отобранных пациентов с МНИРМП и может позволить избежать ТУР, особенно у пожилых больных с опухолями промежуточного риска [377].

#### 7.6. Радикальная цистэктомия при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря

Существует несколько причин, по которым ряду пациентов с МНИРМП показана радикальная цистэктомия:

- низкая точность стадирования опухолей T1 при ТУР - у 27-51% пациентов после радикальной цистэктомии выявляется МИРМП [180, 378-382].

- у некоторых пациентов МНИРМП прогрессирует до МИРМП (табл. 6.2);

- при прогрессировании мышечно-неинвазивного РМП до мышечно-инвазивного прогноз хуже, чем при «первичном» МИРМП [383, 384].

Необходимо взвешивать вместе с пациентами возможные преимущества радикальной цистэктомии с риском осложнений и влиянием на качество жизни. Раннюю радикальную цистэктомию обоснованно предлагать пациентам с МНИРМП и очень высоким риском прогрессирования (см. разделы 6.3 и табл. 6.1 и 6.2) [73, 177, 221, 223, 385].

Ранняя радикальная цистэктомия настоятельно рекомендуется при отсутствии ответа на БЦЖ-терапию (см. разделы 7.9 и табл. 7.3). Задержка в проведении радикальной цистэктомии может привести к снижению канцероспецифической выживаемости [386].

У больных, которым радикальная цистэктомия проводилась с гистологическим диагнозом МНИРМП, показатель пятилетней канцероспецифической выживаемости превышает 80% [387-389].

#### 7.7. Стратегия лечения пациентов в зависимости от типа опухоли

Как показано в разделе 6.3 и табл. 6.1, тактика лечения после ТУР зависит от группы риска. Стратификация и рекомендации по лечению основаны на риске прогрессирования (табл. 6.2). Для оценки индивидуального риска рецидива и определения дальнейшего лечения при опухолях промежуточного риска можно использовать прогностическую модель EORTC 2006 г. (раздел 6.1.1.1).

- Опухоли низкого риска
  Вероятность прогрессирования практически равна нулю. Однократная внутрипузырная инстилляция после ТУР снижает риска рецидива и считается достаточной.

- Опухоли промежуточного риска
  Согласно прогностической модели ЕАУ для МНИРМП 2021 г., показатели прогрессирования в течение 10 лет составляют 7,4 и 8,5%. В таких случаях рекомендуется проводить БЦЖ-терапию в полной дозе в течение одного года (индукционный курс плюс три еженедельные инстилляции через 3, 6 и 12 месяцев) или внутрипузырную ХТ (оптимальная схема не определена) в течение не более одного года. Окончательный выбор зависит от индивидуальной оценки риска рецидива и прогрессирования, а также эффективности и побочных эффектов каждого варианта лечения;

- Опухоли высокого риска
  Согласно прогностической модели ЕАУ для МНИРМП 2021 г., показатели прогрессирования в течение 10 лет составляет 14,1 и 14,2%. В данной группе рекомендуется проводить БЦЖ-терапию в течение 1-3 лет (индукционный курс плюс три еженедельные инстилляции через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев). Необходимо сравнивать преимущество поддерживающей терапии на втором и третьем году с дополнительной стоимостью, побочными эффектами и проблемами, связанными с нехваткой БЦЖ-терапии. Учитывая высокий риск прогрессирования, можно обсудить с пациентом раннюю радикальную цистэктомию, которая является самым безопасным подходом с онкологической точки зрения. Тем не менее, следует оценивать риск осложнений и снижение качества жизни, а также тот факт, что в ряде случаев радикальная цистэктомия является избыточным лечением.

- Опухоли очень высокого риска
  Согласно прогностической модели ЕАУ для МНИРМП 2021 г., показатели прогрессирования в течение 10 лет составляет 53,1 и 58,6%. В таких случаях следует обсуждать раннюю радикальную цистэктомию. В случае отказа пациента от операции или наличия противопоказаний рекомендуется проводить БЦЖ-терапию в полной дозе в течение 1-3 лет.

- Карцинома in situ
  При карциноме in situ нельзя проводить только эндоскопическое лечение. Таким пациентам необходима внутрипузырная БЦЖ-терапия или радикальная цистэктомия (УД: 4). БЦЖ-терапия повышает частоту полного ответа, пропорцию пациентов без рецидива опухоли и снижает риск прогрессирования. Следует отметить, что ранняя радикальная цистэктомия при карциноме in situ дает прекрасные показатели канцер-специфической выживаемости, однако многие пациенты получают избыточное лечение [232].

#### 7.8. Онкологический консилиум

Многопрофильный онкологический консилиум, включающий повторный анализ данных рентгенологом и морфологом, позволяет изменить тактику лечения у 44% пациентов [391-393], в том числе отказаться от рекомендованной цистэктомии у 7% больных со стадией T1 [391-393], часто после пересмотра препаратов [68, 392]. Таким образом, целесообразно и настоятельно рекомендуется проводить онкологический консилиум для пациентов с МНИРМП высокого и очень высокого риска. На рис. 7.1 представлен алгоритм лечения в зависимости от группы риска для определения индивидуальной тактики.

Алгоритм 7.1. Стратегия лечения первичной или рецидивной опухоли(ей) у пациентов, которые не получали БЦЖ-терапию (Подробности и объяснения в тексте рекомендаций)

#### 7.9. Лечение при неэффективности внутрипузырной терапии

##### 7.9.1. Рецидивы во время или после внутрипузырной химиотерапии

БЦЖ-терапия эффективна у пациентов с рецидивом МНИРМП во время или после ХТ. Предыдущая ХТ не влияет на эффективность БЦЖ-терапии [285].

##### 7.9.2. Рецидивы после внутрипузырной БЦЖ-терапии

Рецидивы после внутрипузырной БЦЖ-терапииОписано несколько вариантов неэффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии, как правило определяемой как появление РМП высокой степени злокачественности во время или после лечения (см. табл. 7.2). НИМРП может персистировать на фоне БЦЖ-терапии (БЦЖ-рефрактерные опухоли) или рецидивировать после первоначального ответа (рецидив после БЦЖ-терапии). При рецидиве после БЦЖ-терапии прогноз лучше, чем при БЦЖ-рефрактерных опухолях [394].

Для выделения подгруппы пациентов с более высоким риском прогрессирования, у которых неэффективна дальнейшая БЦЖ-терапия, предложены новые категории отсутствия ответа на БЦЖ-терапию. Продолжение инстилляций связано с повышенным риском прогрессирования [236, 395]. Категория опухолей, не чувствительных к БЦЖ-терапии, включает БЦЖ-рефрактерные опухоли и часть рецидивных опухолей (см. табл. 7.2) [396]. Данное определение разработано совместно с FDA с целью сделать возможным проведение исследований без контрольной группы для получения данных по эффективности [397]. Дополнительная БЦЖ-терапия эффективна у пациентов, у которых развивается рецидив высокой степени злокачественности после БЦЖ-терапии, не соответствующий критериям «отсутствие ответа на БЦЖ-терапию». Эта категория находится между опухолями, при которых не проводилась БЦЖ-терапия, и образованиями, при которых она не эффективна, и носит название «опухоли, подвергшиеся воздействию БЦЖ-терапии» [398, 399], включая:

1. БЦЖ-резистентные опухоли: персистенция или рецидив опухолей стадии Ta HG и/или карциномы in situ через 3 месяца после не менее 5 из 6 инстилляций индукционного курса. Эти пациенты не получили адекватную БЦЖ-терапию (определению представлено в табл. 7.2).

2. Отсроченный рецидив после неадекватной БЦЖ-терапии: рецидив в сроки от 6 до 24 месяцев после индукционной терапии без проведения поддерживающей терапии; через 3 месяца при цистоскопии не определялось опухоли стадии Ta/T1 HG или карциномы in situ.

3. Отсроченный рецидив после адекватной БЦЖ-терапии: рецидив высокой степени злокачественности после интервала для «отсутствия ответа на БЦЖ» (>6 месяцев для опухолей Ta/T1 и >12 месяцев для карциномы in situ) в сроки до 24 месяцев; при цистоскопии не определялось опухоли после адекватной БЦЖ-терапии.

Появление рецидивной опухоли, не имеющий высокую степень злокачественности после БЦЖ-терапии, не рассматривается как ее неэффективность.

Таблица. 7.2. Категории рецидивов РМП высокой степени злокачественности во время или после внутрипузырной БЦЖ-терапии
любой случай выявления инвазивного РМП во время наблюдения
БЦЖ-рефрактерные опухоли
через 3 месяца определяется опухоль T1G3/высокой степени злокачественности [236, 395, 400]. через 3 и/или 6 месяцев после второго индукционного курса или первого курса поддерживающей БЦЖ-терапии определяется опухоль TaG3/высокой степени злокачественности [368]. Карцинома in situ (без сопутствующей папиллярной опухоли) выявляется через 3 месяца и персистирует через 6 месяцев после второго индукционного курса или первого курса поддерживающей БЦЖ-терапии. Эффективность дополнительного курса БЦЖ-терапии при выявлении карциномы in situ через 3 месяца составляет более 50% [65, 364, 368]. Выявление опухоли высокой степени злокачественности во время поддерживающей БЦЖ-терапии*
Рецидив после БЦЖ-терапии
Рецидив опухоли G3/высокой степени злокачественности (ВоЗ 1973/2004) после завершения поддерживающей БЦЖ-терапии, несмотря на первоначальный ответ [401]
Отсутствие ответа на БЦЖ-терапию
БЦЖ-рефрактерный РМП или рецидив РМП стадии T1/Ta/высокой степени злокачественности в течение 6 месяцев после завершения адекватной БЦЖ-терапии** или карциномы in situ в течение 12 месяцев после завершения БЦЖ-терапии [396]
Опухоли, подвергшиеся воздействию БЦЖ-терапии [398, 399]
если через 3 месяца после только индукционного курса определяется опухоль Ta HG/G3 или карцинома in situ отсроченный рецидив после адекватной или неадекватной БЦЖ-терапии
Непереносимость БЦЖ-терапии
Серьезные побочные эффекты, которые не позволяют продолжать БЦЖ-терапию до завершения курса [337]

* Рецидив опухоли низкой степени злокачественности во время или после БЦЖ-терапии не следует расценивать как неэффективность БЦЖ-терапии.
** Адекватная БЦЖ-терапия определяется как завершение пяти из шести введений первого индукционного курса и не менее чем два из шести введений второго индукционного курса или два из трех введений поддерживающего курса.

#### 7.9.3. Лечение при неэффективности БЦЖ-терапии, позднем рецидиве после БЦЖ-терапии, рецидиве низкой степени злокачественности и у пациентов с непереносимостью БЦЖ-терапии

Маловероятно, что продолжение БЦЖ-терапии будет эффективным у пациентов, у которых отсутствует первичный ответ; предпочтительным вариантом лечения остается радикальная цистэктомия. Кроме того, описан ряд стратегий сохранения мочевого пузыря, которые можно разделить на такие категории, как цитотоксическая внутрипузырная ХТ [402-405], терапия с использованием дополнительных устройств [409, 410], внутрипузырная иммунотерапия [409, 410], комбинированная терапия (в основном последовательная химиотерапия; см. раздел 7.4.4.3), системная иммунотерапия [411] или генная терапия [412-414].В РКИ III фазы, включавшем преимущественно пациентов с МНИРМП высокого риска с неэффективностью по крайней мере предыдущего индукционного курса БЦЖ-терапии, двухлетняя безрецидивная выживаемость в группе комбинации митомицина C с микроволновой гипертермией составила 35% по сравнению с 41% в контрольной группе (проводилась БЦЖ-терапия, внутрипузырные инстилляции митомицина C в режиме монотерапии или в комбинации с EDMA по решению исследователя). По данным заранее спланированного анализа подгрупп, в группе митомицина C и микроволновой термотерапии была ниже частота рецидива карциномы in situ, но чаще развивался рецидив папиллярного РМП (53 и 24%) [408].

Опубликованы перспективные данные по применению новых иммунотерапевтических препаратов в когорте пациентов с карциномой in situ, нечувствительной к БЦЖ-терапии, в том числе в сочетании с папиллярными опухолями. В проспективном исследовании II фазы в группе пембролизумаба частота полного ответа составила 40%, и у 48% пациентов ответ сохранялся в течение 12 месяцев (n = 101), на основании чего FDA одобрила пембролизумаб по данному показанию [415]. В многоцентровом РКИ III фазы получены перспективные данные по внутрипузырным инстилляциям надофарагена фираденовека. Полный ответ наблюдался у 53,4% пациентов с карциномой in situ, нечувствительной к БЦЖ-терапии [416]. В дополнительном анализе показано, что комбинация титров антител к аденовирусу человека 5-го типа после лечения и кратные изменения от исходного уровня позволяют прогнозировать эффективность лечения [418, 419]. В настоящее время продолжаются исследования, посвященные изучению комбинации внутрипузырной или системной иммунотерапии [418, 419].

В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 4 РКИ и 24 исследования с одной группой (все опубликованные проспективные исследования), оценивали стратегию сохранения мочевого пузыря при неэффективности БЦЖ-терапии [420]. Авторы отмечают сильные различия в дизайне исследований и характеристиках пациентов, разные критерии неэффективности БЦЖ-терапии и отсутствие информации по предыдущей БЦЖ-терапии, что может объяснять разницу в эффективности исследуемых схем. Большее число курсов БЦЖ-терапии, БЦЖ-рефрактерные/нечувствительные опухоли или карцинома in situ являются прогностическими факторами плохого ответа. В исследованиях с двумя и более курсами БЦЖ-терапии объединенный 12-месячный показатель ответа составил 24%, а одним и более курсами - 36%. Поскольку первичный ответ не позволяет прогнозировать отдаленные результаты, требуется проводить более длительное наблюдение. В последнем систематическом обзоре, включавшем 42 проспективных исследования по стратегиям сохранения мочевого пузыря после БЦЖ-терапии, показана более высокая эффективность в случае рецидива папиллярной опухоли (медиана отсутствия рецидива через 1 год - 44%, ВБП через 19 месяцев - 89%), чем при появлении карциномы in situ (медиана частоты полного ответа через 1 год - 17% при медиане наблюдения 12 месяцев), что указывает на возможные биологические различия между двумя типами опухолей. В этой связи при анализе результатов исследований их необходимо описывать раздельно [421].

В настоящее время в случае отсутствия ответа на БЦЖ-терапию любые другие методы лечения, кроме радикальной цистэктомии, считаются онкологически менее эффективными [236, 395, 400]. В различных исследованиях показано, что БЦЖ-терапия эффективна при рецидиве опухолей, не относящихся к высокой степени злокачественности, и даже при некоторых рецидивных опухолях высокой степени злокачественности; в частности, при рецидиве в сроки более года после предыдущей БЦЖ-терапии (такие случаи не подходят под критерии БЦЖ-нечувствительных опухолей) [399, 422]. Продолжение внутрипузырной терапии может быть эффективно при опухолях, подвергшихся воздействию БЦЖ-терапии, и при позднем рецидиве (после 24 месяцев) [398, 399]. Тактика лечения при рецидиве опухоли низкой степени злокачественности после БЦЖ-терапии, который не следует расценивать как неэффективность БЦЖ-терапии, зависит от характеристик опухоли. В литературе опубликовано недостаточно данных об оптимальном лечении пациентов с опухолями высокого риска, которые не смогли завершить курс БЦЖ-терапии из-за его непереносимости.

##### 7.9.4. Резюме по данным литературы – лечение при неэффективности внутрипузырной терапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Проведение внутрипузырной ХТ не влияет на эффективность БЦЖ-терапии | 1a
Радикальная цистэктомия превосходит по эффективности любые другие методы лечения при отсутствии ответа на БЦЖ-терапию | 3

Алгоритм 7.2. Стратегия лечения при рецидиве во время или после внутрипузырной БЦЖ-терапии

#### 7.10. Рекомендации по адъювантной терапии опухолей стадии Ta, T1 и карциномы in situ

Общие рекомендации | СР
--- | ---
Курильщикам следует рекомендовать отказ от курения | Сильная
Вид дальнейшего лечения после ТУР зависит от группы риска, согласно разделу 6.3 и табл. 6.1. Для определения группы риска используйте калькулятор ЕАУ 2021 г., доступный на сайте www.nmibc.net | Сильная
Пациентам с РМП низкого риска в случае выявления небольшой рецидивной папиллярной опухоли (предположительно стадии Ta, низкой степени злокачественности/G1) показана однократная немедленная внутрипузырная ХТ | Сильная
При невозможности провести однократную химиотерапию необходимо установить промывную систему физиологическим раствором или водой | Сильная
Фульгурация в амбулаторном режиме эффективна и безопасна при небольших рецидивных опухолях стадии Ta | Сильная
Отдельным пациентам с предполагаемыми опухолями низкого риска, которые не подлежат эндоскопическому удалению, показано активное наблюдение | Слабая
Пациентам с опухолями промежуточного риска (в том числе после немедленной внутрипузырной ХТ) показана внутрипузырная БЦЖ-терапия в полной дозе в течение года (индукционный курс + три еженедельные инстилляции через 3, 6 и 12 месяцев) или внутрипузырная ХТ (оптимальная схема неизвестна) в течение не более года. Окончательный выбор зависит от индивидуального риска рецидива и прогрессирования, а также эффективности и побочных эффектов каждого метода лечения и должен приниматься совместно с пациентом | Сильная
Пациентам с опухолями высокого риска показана внутрипузырная БЦЖ-терапия в полной дозе в течение 1-3 лет (индукционный курс + три еженедельные инстилляции через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев). Необходимо взвешивать дополнительную пользу поддерживающей терапии на втором и третьем году с расходами, побочными эффектами и доступом к БЦЖ-терапии. Кроме того, можно обсудить раннюю радикальную цистэктомию | Сильная
Пациентам с очень высоким риском прогрессирования показана ранняя радикальная цистэктомия. При отказе или наличии противопоказаний можно предложить БЦЖ-терапию с использованием полной дозы в течение 1-3 лет или включение в клиническое исследование | Сильная
Пациентам с карциномой in situ в простатическом отделе уретры показана ТУР предстательной железы с последующей БЦЖ-терапией | Слабая
С осторожностью назначайте хинолоны для лечения побочных эффектов БЦЖ-терапии* | Слабая
Необходимо соблюдать критерии отсутствия ответа на БЦЖ-терапию, поскольку они позволяют с максимальной точностью выделить пациентов с низкой вероятностью ответа на БЦЖ-терапию | Сильная
При отсутствии ответа на БЦЖ-терапию показана радикальная цистэктомия | Сильная
При отсутствии ответа на БЦЖ-терапию и противопоказаниях к радикальной цистэктомии (вследствие сопутствующих заболеваний) показана стратегия сохранения мочевого пузыря (внутрипузырная ХТ, внутрипузырная ХТ с микроволновой гипертермией, внутрипузырная ХТ в комбинации с EDMA, внутрипузырная или системная иммунотерапия, предпочтительно в рамках клинических исследований) | Слабая
По возможности следует обсуждать пациентов с РМП высокого и очень высокого риска в рамках многопрофильной команды | Слабая
Рекомендации - технические аспекты лечения
Внутрипузырная химиотерапия
Если после ТУР необходимо провести однократную внутрипузырную терапию, она рекомендуется в течение 24 часов | Слабая
Однократная немедленная внутрипузырная терапия не показана в случае выявленной/предполагаемой внутри- или внебрюшинной перфорации (после обширной ТУР) или при выраженной макрогематурии, которая требует промывания мочевого пузыря | Сильная
Оптимальная схема последующей внутрипузырной ХТ и ее длительность четко не определены и не должны превышать одного года | Слабая
Если назначается внутрипузырная ХТ, рекомендуется использовать препарат при его оптимальном рН и поддерживать концентрацию препарата путем ограничения приема жидкости до и во время инстилляции | Сильная
Длительность каждой инстилляции должна составлять 1-2 часа | Слабая
Внутрипузырная БЦЖ-иммунотерапия
Абсолютные противопоказания к внутрипузырной БЦЖ-терапии: первые две недели после ТУР; наличие макрогематурии; травматичная катетеризация; наличие симптоматической инфекции | Сильная

* Учитывая профиль побочных эффектов хинолонов и фторхинолонов, Европейские регуляторные органы ограничили их применение [341].

#### 7.11. Рекомендации по лечению опухолей стадии Ta, T1 и карциномы in situ в зависимости от группы риска

Рекомендации | СР
--- | ---
Категория риска ЕАУ: низкий
Однократная немедленная внутрипузырная ХТ после ТУР | Сильная
Категория риска ЕАУ: промежуточный
ХТ является приемлемым методом первой линии для большинства пациентов, хотя оптимальная схема неизвестна. Альтернативным вариантом является внутрипузырная БЦЖ-терапия в полной дозе (индукционный курс + три еженедельные инстилляции через 3, 6 и 12 месяцев). Окончательный выбор зависит от индивидуального риска рецидива и прогрессирования, а также эффективности и побочных эффектов каждого метода лечения. При выявлении небольшой папиллярной опухоли в сроки более одного года после первичной ТУР показана однократная немедленная внутрипузырная ХТ | Сильная
Категория риска ЕАУ: высокий
Внутрипузырная БЦЖ-терапия в полной дозе в течение 1-3 лет или радикальная цистэктомия | Сильная
Категория риска ЕАУ: очень высокий
Радикальная цистэктомия или внутрипузырная БЦЖ-терапия в полной дозе в течение 1-3 лет в случае отказа пациента от операции или наличия противопоказаний | Сильная

Таблица. 7.3. Варианты лечения при неэффективности БЦЖ-терапии
Категория | Рекомендации по лечению
--- | ---
Отсутствие ответа на БЦЖ-терапию | Радикальная цистэктомия Включение в клинические исследования по оценке новых стратегий лечения Стратегии сохранения мочевого пузыря у пациентов, которые не подходят или отказываются от цистэктомии
Рецидив опухоли стадии Tl-Ta/высокой степени злокачественности в срок более 6 месяцев или карцинома in situ в срок более года после завершения БЦЖ-терапии | Радикальная цистэктомия или повторный курс БЦЖ-терапии в зависимости от индивидуальной ситуации Стратегии сохранения мочевого пузыряВключение в исследования, посвященные изучению новых стратегий лечения
Рецидив после БЦЖ-терапии низкой степени злокачественности после лечения первичной опухоли промежуточного риска | Повторный курс БЦЖ-терапии или ХТ Включение в исследования, посвященные изучению новых стратегий лечения

### 8. Наблюдение за пациентами с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря

Из-за риска рецидива и прогрессирования пациентам с МНИРМП необходимо проводить регулярное обследование после лечения. Первая цистоскопия через 3 месяца после ТУР является очень важным прогностическим показателем риска рецидива и прогрессирования [230, 235, 250, 253, 423]. Всем пациентам с РМП стадии Та, Т1 и карциномой in situ обязательно необходимо провести первую цистоскопию через 3 месяца после ТУР. Частота выполнения цистоскопии и методов визуализации и длительность периода наблюдения должны соответствовать индивидуальному риску. Используя прогностические группы риска ЕАУ (см. раздел 6.3, табл. 6.1 и 6.2) или другие прогностические модели для отдельных групп пациентов, можно прогнозировать ближайший и отдаленный риск рецидива и прогрессирования, чтобы определить схему наблюдения (см. раздел 8.1) [221, 223]. Следует отметить, что рекомендации по наблюдению основаны преимущественно на результатах ретроспективных исследований и в литературе отсутствует достаточное количество РКИ, в которых бы оценивали возможность безопасного уменьшения частоты цистоскопии.

#### 8.1. Контрольная цистоскопия во время наблюдения

##### 8.1.1. Наблюдение за пациентами с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря низкого риска

Рецидив РМП группы низкого риска почти всегда имеет низкую стадию и G1/низкую степень злокачественности. Небольшие неинвазивные (Та) папиллярные опухоли GI/низкой степени злокачественности не создают немедленную опасность для пациента, и их раннее выявление не является существенно важным для успешного лечения [253] (УД: 3). У больных РМП низкого риска редко развивается рецидив по истечении пятилетнего периода, поэтому через 5 лет наблюдения можно отказаться от цистоскопии или заменить ее менее инвазивными методами [423].

##### 8.1.2. Наблюдение за пациентами с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря промежуточного риска

У пациентов группы промежуточного риска вероятность прогрессирования находится между показателями для групп низкого и высокого риска [227], в связи с чем можно адаптировать схему наблюдения. Учитывая безопасность более редкого наблюдения по сравнению с МНИРМП высокого риска, в небольшом РКИ, включавшем пациентов с множественными и/или рецидивными опухолями низкой степени злокачественности [425], показано, что можно выполнить цистоскопию через 3 месяца, далее каждые 6 месяцев в течение 2 лет и ежегодно в течение 10 лет. Такая схема принята группой Scottish Access Collaborative Workstream [426]. Из-за отсутствия данных по безопасности более редкого наблюдения в подгруппе МНИРМП промежуточного риска высокой степени злокачественности рабочая группа рекомендует проводить наблюдение по той же схеме, что и при опухолях группы высокого риска.

##### 8.1.3. Наблюдение за пациентами с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря высокого и очень высокого риска

При опухолях высокого и очень высокого риска своевременное выявление МИРМП и рецидива МНИРМП G3/высокой степени злокачественности имеет крайне важное значение, и необходимо максимально уменьшить процент пропущенных опухолей, поскольку задержка в диагностике и лечении может представлять угрозу для жизни. По этой причине оптимальной тактикой будет регулярное выполнение цистоскопий и цитологического исследования. Рецидивы после десятилетнего периода без рецидива не являются необычными [427]. Следовательно, наилучшая стратегия наблюдения в таких случаях включает проведение цистоскопии и цитологического исследования [423].

##### 8.1.4. Наблюдение за внепузырным рецидивом

При определении схемы наблюдения необходимо учитывать риск внепузырного рецидива (простатический отдел уретры у мужчин и верхние мочевыводящие пути у лиц обоих полов). Риск рецидива в верхних мочевыводящих путях увеличивается в случае множественных опухолей и опухолей высокой степени злокачественности [94]. Показатели рецидива в верхних мочевыводящих путях в течение 10 лет составляют от 2,8% для карциномы in situ [428] до 25% у больных с множественными и рецидивными опухолями высокого риска [429]. Ключевые методы раннего выявления внепузырного рецидива включают цитологическое исследование мочи, цистоскопию и КТ-урографию.

##### 8.1.5. Дополнительные методики выявления опухоли при наблюдении

##### 8.1.5.1. Методики усиления изображения

Изучается роль новых методов визуализации опухоли при контрольной цистоскопии. В двух проспективных исследованиях гибкой цистоскопии с голубым светом для наблюдения МНИРМП рецидив дополнительно выявлен в 4-5,7% случаев, пропущенных при осмотре в белом свете [430, 431]. С другой стороны, в проспективном исследовании, посвященном оценке технологии NBI для наблюдения МНИРМП, не показано преимущества перед цистоскопией в белом свете [432].

##### 8.1.5.2. Ультразвуковое исследование

При первичном диагнозе РМП стадии Ta/Gl-2/низкой степени злокачественности и невозможности/отказе пациента от проведения цистоскопии можно выполнять УЗИ мочевого пузыря или определять уровень маркеров мочи [133, 433, 434].

##### 8.1.5.3. Молекулярные маркеры и цитологическое исследование мочи

Стратегия неинвазивного наблюдения МНИРМП включает цитологическое исследование и маркеры мочи в качестве дополнительных методик с целью улучшения показателей выявления рецидива при гибкой цистоскопии или заместительных методик для снижения числа гибких цистоскопий. В исследованиях оценивали эффективность цитологического исследования мочи и биомаркеров мочи в качестве дополнительных методов к цистоскопии при наблюдении пациентов с МНИРМП [112, 115, 120, 130, 433, 435]. Чтобы как можно реже проводить цистоскопию или отказаться от нее, биомаркеры мочи должны иметь диагностическую точность, вне зависимости от группы риска. В настоящее время ограничением цитологического исследования мочи и биомаркеров мочи является низкая чувствительность в диагностике опухолей низкой степени злокачественности [130, 436], хотя в последних исследованиях описана приемлемая чувствительность в отношении рецидивов опухолей низкой степени злокачественности (чувствительность 40-65%) [118, 437]. В настоящее время ни один из маркеров мочи не позволяет отказаться от цистоскопии или проводить ее реже. Тем не менее, ряд биомаркеров мочи имеют достаточно высокую чувствительность в выявлении рецидива, особенно при опухолях высокой степени злокачественности, наряду с очень высокой отрицательной прогностической ценностью, что делает перспективным их использование в рамках послеоперационного наблюдения [137, 437-439] (табл. 8.1).

Таблица. 8.1. Маркеры мочи для наблюдения пациентов с РМП*
Маркер | Чувствительность общая | HG | Специфичность общая | HG | ППЦ | HG | ОПЦ | HG | Число исследований/ пациентов
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
XPERT BC® MONITOR | 0,72 | 0,88 | 0,76 | 0,75 | 0,43 | 0,18 | 0,92 | 0,99 | 10/>2000
EpiCheckTM | 0,74 | 0,91 | 0,84 | 0,81 | 0,48 | 0,43 | 0,94 | 0,98 | 5/1600
Bladder™ | 0,57 | 0,71 | 0,62 | 0,76 | 0,29 | -,37 | 0,82 | 0,93 | 3/1600
CX BLADDER | 0,91 | - | 0,61 | - | 0,16 | - | 0,98 | - | 2/1000
FDFGR3+TERT | 0,93 | - | 0,79 | - | 0,67 | - | 0,96 | - | 2/250

* Данные получены из объединенного анализа результатов систематического обзора [435].
HG - опухоли высокой степени злокачественности.
ППЦ - положительная прогностическая ценность.
НПЦ - отрицательная прогностическая ценность.

Таблица. 8.2. Предлагаемая схема наблюдения в зависимости от группы риска
Группа риска | Цитологическое исследование мочи{asterisk] | Цистоскопия | Методы визуализации | Длительность наблюдения
--- | --- | --- | --- | ---
низкий | нет | через 3 и 12 месяцев далее ежегодно | не систематически | 5 лет
Промежуточный (не включая подгруппу опухолей HG/G3)* | нет | через 3 месяца, затем каждые 6 месяцев в течение 2 лет далее ежегодно | не систематически | 10 лет
Высокий и очень высокий | да** | Каждые 3 месяца в течение 2 лет Затем каждые 6 месяцев в течение 5 лет далее ежегодно | КТ ежегодно в течение 5 лет, затем каждые 2 года в течение 10 лет | Пожизненное

* Наблюдение подгруппы опухолей HG/G3 проводится по схеме для опухолей высокого риска
** С такими же интервалами, как и цистоскопия

#### 8.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по наблюдению пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Первая цистоскопия через 3 месяца после ТУР является важным прогностическим фактором рецидива и прогрессирования | 1a
Риск рецидива в верхних мочевыводящих путях увеличивается в случае множественных опухолей и опухолей с высокой степенью злокачественности | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Контрольное обследование при РМП стадии та, т1 и карциноме in situ основано на регулярной цистоскопии | Сильная
Пациентам с РМП низкого риска стадии Ta необходимо выполнять цистоскопию через 3 месяца после операции. При отсутствии рецидива следующую цистоскопию рекомендуется проводить через 9 месяцев, а затем ежегодно на протяжении 5 лет | Слабая
Пациентам с РМП высокого и очень высокого риска необходимо выполнять цистоскопию и цитологическое исследование мочи через 3 месяца после операции. При отсутствии рецидива следующая цистоскопия и цитологическое исследование должны проводиться через каждые 3 месяца в течение 2 лет, а затем каждые 6 месяцев до достижения пятилетнего периода, после этого – ежегодно | Слабая
необходимо выполнить цистоскопию через 3 месяца, далее при отрицательном результате каждые 6 месяцев в течение 2 лет и ежегодно в течение 10 лет. В подгруппе МНИРМП промежуточного риска высокой степени злокачественности следует проводить наблюдение по той же схеме, что и при опухолях высокого риска | Слабая
При РМП высокого и очень высокого риска необходимо регулярно (ежегодно) проводить визуализацию верхних мочевыводящих путей (КТ-урография или экскреторная урография) | Слабая
При выявлении изменений на амбулаторной цистоскопии или положительном результате цитологического исследования необходимо выполнить цистоскопию под анестезией с биопсией мочевого пузыря | Сильная
При положительном результате цитологического исследования мочи и отсутствии видимых изменений в мочевом пузыре рекомендуется выполнить мультифокальную биопсию или биопсию с Фдд (если имеется такое оборудование) и исключить переходно-клеточный рак внепузырной локализации (КТ-урография, биопсия простатического отдела уретры) | Сильная

### 9. Исходы, описанные пациентами, и показатели качества жизни пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря

#### 9.1. PROMS и PREMS при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря

Поскольку МНИРМП связан с большим количеством посещений больницы и вмешательств (ТУР, реТУР, контрольные цистоскопии, внутрипузырная терапия), он оказывает сильное влияние на качество жизни [440, 441]. Для оценки влияния лечения и наблюдения в целях улучшения качества оказания помощи разработано несколько исходов, описываемых пациентами (PROMs), и показателей опыта, о котором сообщают пациенты (Patient Reported Experience Measures; PREMs). Тем не менее, из-за отсутствия стандартизации и различий в настоящее время ни один из них нельзя рекомендовать для клинической практики [442]. Для оказания качественной помощи врач должен помнить о влиянии самого заболевания и лечения (включая наблюдение) на качество жизни пациента. Использование PROMs является важной конечной точкой для оценки качества, в связи с чем необходимо на систематической основе вводить PROs в РКИ в рамках пациент-ориентированного дизайна исследований.

#### 9.2. Показатели качества при раке мочевого пузыря

Показатели качества, основанные на доказательствах, и критерии качества лечения являются косвенными показателями надлежащей клинической практики и соответственно результатов. Они позволяют уменьшить интервал между эффективностью в клинических исследованиях и реальной клинической практике, поскольку способствуют внедрению рекомендаций и повышению комплаентности [443]. Кроме того, показатели облегчают объективный контроль качества и позволяют улучшить процесс оказания помощи.

Описано несколько показателей качества для РМП [444-447]. В табл. 9.1 представлены общие критерии для РМП и МНИРМП, адаптированные из Leow и соавт., [446] и программы Scottish Quality Performance Indicator (QPI) [447]. Показатели качества и критерии качества лечения должны соответствовать аббревиатуре SMART (конкретные, измеримые, достижимые, актуальные и обучаемые) [443]. В Шотландии программа для РМП внедрена в 2014 г. [447] и является примером высокой комплаентности критериям качества с низкими различиями в оказании помощи во всей стране, что указывает на ее важность [161], включая разработку прогностических моделей [426].

Успешное внедрение программы показателей качества должно способствовать положительным изменениям в оказании помощи пациентам [443].

Таблица. 9.1. Показатели качества для общих аспектов лечения пациентов с РМП и МНИРМП, адаптированные из [446, 447].
Общие аспекты лечения РМП | Рекомендованные показатели качества
--- | ---
необходимые методы визуализации при впервые выявленном РМП | Пациенты с впервые выявленным РМП, которым проводятся поперечно-срезовые методы визуализации верхних мочевыводящих путей (КТ, МРТ) или УЗИ, как рекомендуется в табл. 5.4
Включение в клинические исследования | доступность клинических исследований для пациентов с РМП, которым проводится лечение в конкретном учреждении.
Аспекты лечения МНИРМП | Рекомендованные показатели качества
Предоперационные:
Консультирование | После установки диагноза необходимо рекомендовать отказаться от курения
Интраоперационные:
Характеристики опухоли/анамнез пациента | используйте интраоперационный чек-лист (как рекомендуется в табл. 5.1)
Проведение ТУР | наличие детрузора в препарате после первичного ТУР (за исключением опухолей стадии TaLG)
использование диаграммы мочевого пузыря (рис. 5.2)
РеTУР | должен проводиться в течение 2-6 недель после первичного и включать резекцию зоны первичной опухоли, как описано в разд. 5.13
Послеоперационные:
Стратификация риска и обсуждение схемы наблюдения с больными МНИРМП | используйте стратификацию риска ЕАУ 2021 г. для оценки риска прогрессирования и модель EORTC 2006 г. для оценки вероятности рецидива при обсуждении с пациентами вариантов лечения и схемы наблюдения
Внутрипузырная терапия | Пациенты, которые получили немедленную инстилляцию после ТУР, за исключением наличия противопоказаний (неполная резекция, подозрение на перфорацию, выраженная гематурия).
Пациенты с МниРМП промежуточного и высокого риска, с которыми обсуждалась и проводится адъювантная внутрипузырная ХТ или БЦЖ-терапия соответственно.
онкологический консилиум | Пациентов с МниРМП высокого и очень высокого риска необходимо обсуждать с участием многопрофильной команды, чтобы можно было рассмотреть все аспекты и предложить возможные методы лечения.
достаточная частота наблюдения в зависимости от стадии/степени злокачественности РМП | достаточные интервалы между контрольными цистоскопиями как указано в табл. 8.2.
достаточное обследование верхних мочевыводящих путей у пациентов группы высокого риска.

### 10. Литература

1. Masson-Lecomte, A., et al. EAU Guidelines on Urothelial Carcinomas of the Upper Urinary Tract. 2024. Edn. presented at the 38th EAU Annual Congress Paris 2024. https://uroweb.org/guidelines/upper-urinary-tract-urothelial-cell-carcinoma

2. Witjes, J., et al. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. 2024. Edn. presented at the 38th EAU Annual Congress Paris 2024. https://uroweb.org/guidelines/non-muscle-invasive-bladder-cancer/chapter/references

3. Neuzillet, Y., et al. EAU Guidelines on Primary Urethral Carcinoma. 2024. Edn. presented at the 38th EAU Annual Congress Paris 2024. https://uroweb.org/guidelines/primary-urethral-carcinoma

4. Babjuk, M., et al. European Association of Urology Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (Ta, T1, and Carcinoma in Situ). Eur Urol, 2022. 81: 75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34511303

5. Phillips, B. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 1998. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009

6. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18467413

7. International Agency for Research on Cancer. Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. World Health Organization. 2021. https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-table?v=2020&mode=cancer&mode_population=continents&population=900&populations=900&key=asr&sex=0&cancer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&group_cancer=1&include_nmsc=1&include_nmsc_other=1

8. Burger, M., et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol, 2013. 63: 234. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22877502

9. Teoh, J.Y., et al. Global Trends of Bladder Cancer Incidence and Mortality, and Their Associations with Tobacco Use and Gross Domestic Product Per Capita. Eur Urol, 2020. 78: 893. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32972792

10. Comperat, E., et al. Clinicopathological characteristics of urothelial bladder cancer in patients less than 40 years old. Virchows Arch, 2015. 466: 589. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25697540

11. Freedman, N.D., et al. Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women.JAMA, 2011. 306: 737. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21846855

12. Laaksonen, M.A., et al. The future burden of kidney and bladder cancers preventable by behavior modification in Australia: A pooled cohort study. Int J Cancer, 2020. 146: 874. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31107541

13. van Osch, F.H., et al. Quantified relations between exposure to tobacco smoking and bladder cancer risk: a meta-analysis of 89 observational studies. Int J Epidemiol, 2016. 45: 857. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27097748

14. Bjurlin, M.A., et al. Carcinogen Biomarkers in the Urine of Electronic Cigarette Users and Implications for the Development of Bladder Cancer: A Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 766. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32192941

15. Colt, J.S., et al. A case-control study of occupational exposure to metalworking fluids and bladder cancer risk among men. Occup Environ Med, 2014. 71: 667. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25201311

16. Pesch, B., et al. Screening for bladder cancer with urinary tumor markers in chemical workers with exposure to aromatic amines. Int Arch Occup Environ Health, 2014. 87: 715. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24129706

17. Koutros, S., et al. Diesel exhaust and bladder cancer risk by pathologic stage and grade subtypes. Environ Int, 2020. 135: 105346. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31864026

18. Kayyal-Tarabeia, I., et al. Residence near industrial complex and cancer incidence: A registry-based cohort of 1,022,637 participants with a follow-up of 21 years, Israel. Environ Res, 2023. 216: 114471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36208787

19. Egbers, L., et al. The prognostic value of family history among patients with urinary bladder cancer. Int J Cancer, 2015. 136: 1117. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24978702

20. Corral, R., et al. Comprehensive analyses of DNA repair pathways, smoking and bladder cancer risk in LosAngeles and Shanghai. Int J Cancer, 2014. 135: 335. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24382701

21. Figueroa, J.D., et al. Identification of a novel susceptibility locus at 13q34 and refinement of the 20p12.2 region as a multisignal locus associated with bladder cancer risk in individuals of European ancestry. Hum Mol Genet, 2016. 25: 1203. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26732427

22. Zhong, J.H., et al. Association between APE1 Asp148Glu polymorphism and the risk of urinary cancers: a meta-analysis of 18 case-control studies. Onco Targets Ther, 2016. 9: 1499. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27042118

23. Al-Zalabani, A.H., et al. Modifiable risk factors for the prevention of bladder cancer: a systematic review of meta-analyses. Eur J Epidemiol, 2016. 31: 811. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27000312

24. Wu, J., et al. A Functional rs353293 Polymorphism in the Promoter of miR-143/145 Is Associated with a Reduced Risk of Bladder Cancer. PLoS One, 2016. 11: e0159115. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27438131

25. Martin, C., et al. Familial Cancer Clustering in Urothelial Cancer: A Population-Based Case-Control Study. J Natl Cancer Inst, 2018. 110: 527. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29228305

26. Yu, E.Y., et al. Family History and Risk of Bladder Cancer: An Analysis Accounting for First- and Second- degree Relatives. Cancer Prev Res (Phila), 2022. 15: 319. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35027464

27. Lenfant, L., et al. Genetic variability in 13q33 and 9q34 is linked to aggressiveness patterns and a higher risk of progression of non-muscle-invasive bladder cancer at the time of diagnosis. BJU Int, 2021. 127: 375. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32975901

28. Rossi, M., et al. Flavonoids and bladder cancer risk. Cancer Causes Control, 2019. 30: 527. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30903485

29. Buckland, G., et al. Adherence to the Mediterranean diet and risk of bladder cancer in the EPIC cohort study. Int J Cancer, 2014. 134: 2504. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24226765

30. Liu, H., et al. Fruit and vegetable consumption and risk of bladder cancer: an updated meta-analysis of observational studies. Eur J Cancer Prev, 2015. 24: 508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25642791

31. Vieira, A.R., et al. Fruits, vegetables, and bladder cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Cancer Med, 2015. 4: 136. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25461441

32. Zhao, L., et al. Association of body mass index with bladder cancer risk: a dose-response metaanalysis of prospective cohort studies. Oncotarget, 2017. 8: 33990. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28389625

33. Witlox, W.J.A., et al. An inverse association between the Mediterranean diet and bladder cancer risk: a pooled analysis of 13 cohort studies. Eur J Nutr, 2020. 59: 287. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30737562

34. Dianatinasab, M., et al. Dietary fats and their sources in association with the risk of bladder cancer: A pooled analysis of 11 prospective cohort studies. Int J Cancer, 2022. 151: 44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35182086

35. Dianatinasab, M., et al. The association between meat and fish consumption and bladder cancer risk: a pooled analysis of 11 cohort studies. Eur J Epidemiol, 2021. 36: 781. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34036467

36. Jochems, S.H.J., et al. Fruit consumption and the risk of bladder cancer: A pooled analysis by the Bladder Cancer Epidemiology and Nutritional Determinants Study. Int J Cancer, 2020. 147: 2091. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32285440

37. Boot, I.W.A., et al. Dietary B group vitamin intake and the bladder cancer risk: a pooled analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr, 2022. 61: 2397. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35129646

38. Al-Zalabani, A.H., et al. Tea consumption and risk of bladder cancer in the Bladder Cancer Epidemiology and Nutritional Determinants (BLEND) Study: Pooled analysis of 12 international cohort studies. Clin Nutr, 2022. 41: 1122. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35413574

39. Steinmaus, C., et al. Increased lung and bladder cancer incidence in adults after in utero and early-life arsenic exposure. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014. 23: 1529. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859871

40. Koutros, S., et al. Potential effect modifiers of the arsenic-bladder cancer risk relationship. Int J Cancer, 2018. 143: 2640. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29981168

41. Arafa, A., et al. Chronic exposure to nitrate in drinking water and the risk of bladder cancer: a metaanalysis of epidemiological evidence. Public Health, 2022. 203: 123. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35063929

42. Zhang, Y., et al. Personal use of permanent hair dyes and cancer risk and mortality in US women: prospective cohort study. BMJ, 2020. 370: m2942. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32878860

43. Moschini, M., et al. External Beam Radiotherapy Increases the Risk of Bladder Cancer When Compared with Radical Prostatectomy in Patients Affected by Prostate Cancer: A Population-based Analysis. Eur Urol, 2019. 75: 319. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30293908

44. Minami, T., et al. External beam radiotherapy combination is a risk factor for bladder cancer in patients with prostate cancer treated with brachytherapy. World J Urol, 2023. 41: 1317. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37024557

45. Teleka, S., et al. Risk of bladder cancer by disease severity in relation to metabolic factors and smoking: A prospective pooled cohort study of 800000 men and women. Int J Cancer, 2018. 143: 3071. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29756343

46. Hektoen, H.H., et al. Vitamin D and Vitamin D-binding protein and risk of bladder cancer: A nested casecontrol study in the Norwegian Janus Serum Bank Cohort. Cancer Med, 2021. 10: 4107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34080787

47. Tuccori, M., et al. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. BMJ, 2016. 352: i1541. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27029385

48. Otto, W., et al. WHO 1973 grade 3 and infiltrative growth pattern proved, aberrant E-cadherin expression tends to be of predictive value for progression in a series of stage T1 high-grade bladder cancer after organsparing approach. Int Urol Nephrol, 2017. 49: 431. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28035618

49. van Rhijn, B.W., et al. A new and highly prognostic system to discern T1 bladder cancer substage. Eur Urol, 2012. 61: 378. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22036775

50. Comperat, E., et al. What’s new in WHO fifth edition - urinary tract. Histopathology, 2022. 81: 439. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35942645

51. WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO Classification of Tumours. Urinary and male genital tumours. International Agency for Research on Cancer 5th Edn.; Vol 8. 2022. https://publications.iarc.fr/610

52. Moch, H., et al. WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. International Agency for Research on Cancer 4th Edn. 2016. www.iarc.fr

53. Comperat, E., et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification of Variant Histologies, T1 Substaging, Molecular Taxonomy, and Immunotherapy and PD-L1 Testing Implications of Urothelial Cancers. Adv Anat Pathol, 2021. 28: 196. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34128484

54. Kim, H.S., et al. Presence of lymphovascular invasion in urothelial bladder cancer specimens after transurethral resections correlates with risk of upstaging and survival: a systematic review and metaanalysis. Urol Oncol, 2014. 32: 1191. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24954108

55. Tilki, D., et al. Lymphovascular invasion is independently associated with bladder cancer recurrence and survival in patients with final stage T1 disease and negative lymph nodes after radical cystectomy. BJU Int, 2013. 111: 1215. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23181623

56. Martin-Doyle, W., et al. Improving selection criteria for early cystectomy in high-grade t1 bladder cancer: a meta-analysis of 15,215 patients. J Clin Oncol, 2015. 33: 643. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25559810

57. Mari, A., et al. A systematic review and meta-analysis of the impact of lymphovascular invasion in bladder cancer transurethral resection specimens. BJU Int, 2019. 123: 11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29807387

58. D, D.A., et al. Accurate prediction of progression to muscle-invasive disease in patients with pT1G3 bladder cancer: A clinical decision-making tool. Urol Oncol, 2018. 36: 239 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29506941

59. Sauter G, A.F., Amin M, et al. . Tumours of the urinary system: non-invasive urothelial neoplasias. In: WHOclassification of classification of tumours of the urinary system and male genital organs. IARCC Press, 2004: 29. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/WHOClassification-Of-Tumours-Of-The-Urinary-System-And-Male-Genital-Organ

60. Soukup, V., et al. Prognostic Performance and Reproducibility of the 1973 and 2004/2016 World Health Organization Grading Classification Systems in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A European Association of Urology Non-muscle Invasive Bladder Cancer Guidelines Panel Systematic Review. Eur Urol, 2017. 72: 801. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28457661

61. Mariappan, P., et al. Combining two grading systems: the clinical validity and inter-observer variability ofthe 1973 and 2004 WHO bladder cancer classification systems assessed in a UK cohort with 15 years of prospective follow-up. World J Urol, 2021. 39: 425. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32266509

62. Hentschel, A.E., et al. Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential (PUN-LMP): Still a meaningful histo-pathological grade category for Ta, noninvasive bladder tumors in 2019? Urol Oncol, 2020. 38: 440. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31704141

63. van Rhijn, B.W.G., et al. Prognostic Value of the WHO1973 and WHO2004/2016 Classification Systems for Grade in Primary Ta/T1 Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Multicenter European Association of Urology Non-muscle-invasive Bladder Cancer Guidelines Panel Study. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 182. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33423944

64. Andersson, M., et al. The diagnostic challenge of suspicious or positive malignant urine cytology findings when cystoscopy findings are normal: an outpatient blue-light flexible cystoscopy may solve the problem. Scand J Urol, 2021. 55: 263. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34037496

65. Lamm, D., et al. Updated concepts and treatment of carcinoma in situ. Urol Oncol, 1998. 4: 130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21227218

66. Witjes, J.A., et al. Review pathology in a diagnostic bladder cancer trial: effect of patient risk category. Urology, 2006. 67: 751. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16566990

67. May, M., et al. Prognostic accuracy of individual uropathologists in noninvasive urinary bladder carcinoma: a multicentre study comparing the 1973 and 2004 World Health Organisation classifications. Eur Urol, 2010. 57: 850. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19346063

68. van Rhijn, B.W., et al. Pathological stage review is indicated in primary pT1 bladder cancer. BJU Int, 2010. 106: 206. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20002439

69. Comperat, E., et al. An interobserver reproducibility study on invasiveness of bladder cancer using virtual microscopy and heatmaps. Histopathology, 2013. 63: 756. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24102813

70. Mangrud, O.M., et al. Reproducibility and prognostic value of WHO1973 and WHO2004 grading systems in TaT1 urothelial carcinoma of the urinary bladder. PLoS One, 2014. 9: e83192. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24409280

71. Veskimae, E., et al. What Is the Prognostic and Clinical Importance of Urothelial and Nonurothelial Histological Variants of Bladder Cancer in Predicting Oncological Outcomes in Patients with Muscleinvasive and Metastatic Bladder Cancer? A European Association of Urology Muscle Invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines Panel Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31601522

72. Comperat, E.M., et al. Grading of Urothelial Carcinoma and The New “World Health Organisation Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs 2016”. Eur Urol Focus, 2019. 5: 457. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29366854

73. Willis, D.L., et al. Clinical outcomes of cT1 micropapillary bladder cancer. J Urol, 2015. 193: 1129. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25254936

74. Comperat, E., et al. Micropapillary urothelial carcinoma of the urinary bladder: a clinicopathological analysis of 72 cases. Pathology, 2010. 42: 650. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21080874

75. Kaimakliotis H.Z., et al. Plasmacytoid variant urothelial bladder cancer: is it time to update the treatment paradigm? Urol Oncol, 2014. 32: 833. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24954925

76. Willis, D.L., et al. Micropapillary bladder cancer: current treatment patterns and review of the literature. Urol Oncol, 2014. 32: 826. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24931270

77. Beltran, A.L., et al. Clinicopathological characteristics and outcome of nested carcinoma of the urinary bladder. Virchows Arch, 2014. 465: 199. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24878757

78. Soave, A., et al. Does the extent of variant histology affect oncological outcomes in patients with urothelial carcinoma of the bladder treated with radical cystectomy? Urol Oncol, 2015. 33: 21 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25465301

79. Masson-Lecomte, A., et al. Oncological outcomes of advanced muscle-invasive bladder cancer with a micropapillary variant after radical cystectomy and adjuvant platinum-based chemotherapy. World J Urol, 2015. 33: 1087. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25179011

80. Seisen, T., et al. Impact of histological variants on the outcomes of nonmuscle invasive bladder cancer after transurethral resection. Curr Opin Urol, 2014. 24: 524. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25051021

81. Burger, M., et al. Prediction of progression of non-muscle-invasive bladder cancer by WHO 1973 and 2004 grading and by FGFR3 mutation status: a prospective study. Eur Urol, 2008. 54: 835. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18166262

82. Fristrup, N., et al. Cathepsin E, maspin, Plk1, and survivin are promising prognostic protein markers for progression in non-muscle invasive bladder cancer. Am J Pathol, 2012. 180: 1824. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22449953

83. Palou, J., et al. Protein expression patterns of ezrin are predictors of progression in T1G3 bladder tumours treated with nonmaintenance bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol, 2009. 56: 829. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18926620

84. van Rhijn, B.W., et al. The FGFR3 mutation is related to favorable pT1 bladder cancer. J Urol, 2012. 187: 310. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22099989

85. Remy, E., et al. A Modeling Approach to Explain Mutually Exclusive and Co-Occurring Genetic Alterations in Bladder Tumorigenesis. Cancer Res, 2015. 75: 4042. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26238783

86. Dyrskjot, L., et al. Prognostic Impact of a 12-gene Progression Score in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Prospective Multicentre Validation Study. Eur Urol, 2017. 72: 461. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28583312

87. Marzouka, N.A., et al. The Lund Molecular Taxonomy Applied to Non-Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. J Mol Diagn, 2022. 24: 992. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35853574

88. Ramirez, D., et al. Microscopic haematuria at time of diagnosis is associated with lower disease stage in patients with newly diagnosed bladder cancer. BJU Int, 2016. 117: 783. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26435378

89. Trinh, T.W., et al. Bladder cancer diagnosis with CT urography: test characteristics and reasons for falsepositive and false-negative results. Abdom Radiol (NY), 2018. 43: 663. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28677000

90. Nolte-Ernsting, C., et al. Understanding multislice CT urography techniques: Many roads lead to Rome. Eur Radiol, 2006. 16: 2670. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16953373

91. Goessl, C., et al. Is routine excretory urography necessary at first diagnosis of bladder cancer? J Urol, 1997. 157: 480. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8996338

92. Palou, J., et al. Multivariate analysis of clinical parameters of synchronous primary superficial bladder cancer and upper urinary tract tumor. J Urol, 2005. 174: 859. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16093970

93. Holmang, S., et al. Long-term followup of a bladder carcinoma cohort: routine followup urography is not necessary. J Urol, 1998. 160: 45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9628602

94. Millan-Rodriguez, F., et al. Upper urinary tract tumors after primary superficial bladder tumors: prognostic factors and risk groups. J Urol, 2000. 164: 1183. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10992362

95. Tan, W.S., et al. Can Renal and Bladder Ultrasound Replace Computerized Tomography Urogram in Patients Investigated for Microscopic Hematuria? J Urol, 2018. 200: 973. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29702097

96. Hilton, S., et al. Recent advances in imaging cancer of the kidney and urinary tract. Surg Oncol Clin N Am, 2014. 23: 863. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25246053

97. Panebianco, V., et al. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Bladder Cancer: Development of VI-RADS (Vesical Imaging-Reporting And Data System). Eur Urol, 2018. 74: 294. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29755006

98. Del Giudice, F., et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Vesical Imaging-Reporting and Data System (VI-RADS) Inter-Observer Reliability: An Added Value for Muscle Invasive Bladder Cancer Detection. Cancers (Basel), 2020. 12: 2994. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33076505

99. Yafi, F.A., et al. Prospective analysis of sensitivity and specificity of urinary cytology and other urinary biomarkers for bladder cancer. Urol Oncol, 2015. 33: 66 e25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25037483

100. Tetu, B. Diagnosis of urothelial carcinoma from urine. Mod Pathol, 2009. 22 Suppl 2: S53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19494853

101. Lobo, J., et al. Evaluation of the Implementation and Diagnostic Accuracy of the Paris Classification for Reporting Urinary Cytology in Voided Urine Specimens: A Cyto-Histological Correlation Study in a Cancer Center. Pathobiology, 2023. 90: 233. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36574757

102. Raitanen, M.P., et al. Differences between local and review urinary cytology in diagnosis of bladder cancer. An interobserver multicenter analysis. Eur Urol, 2002. 41: 284. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12180229

103. Karakiewicz, P.I., et al. Institutional variability in the accuracy of urinary cytology for predicting recurrence of transitional cell carcinoma of the bladder. BJU Int, 2006. 97: 997. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16542342

104. Tian, W., et al. Significant reduction of indeterminate (atypical) diagnosis after implementation of The Paris System for Reporting Urinary Cytology: A single-institution study of more than 27,000 cases. Cancer Cytopathol, 2021. 129: 114. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32931158

105. Lebret, T., et al. Artificial intelligence to improve cytology performances in bladder carcinoma detection: results of the VisioCyt test. BJU Int, 2022. 129: 356. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33751774

106. Wojcik, E.M., Kurtycz, D.F.I., Rosenthal, D.L., The Paris System for Reporting Urinary Cytology, ed. E.M. Wojcik, Kurtycz, DFI, Rosenthal, D.L., Eds. Vol. 2nd Edn. . 2022. https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-030-88686-8

107. Pastorello, R.G., et al. Experience on the use of The Paris System for Reporting Urinary Cytopathology: review of the published literature. J Am Soc Cytopathol, 2021. 10: 79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33160893

108. Meilleroux, J., et al. One year of experience using the Paris System for Reporting Urinary Cytology. Cancer Cytopathol, 2018. 126: 430. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29663682

109. Nabi, G., et al. Suspicious urinary cytology with negative evaluation for malignancy in the diagnostic investigation of haematuria: how to follow up? J Clin Pathol, 2004. 57: 365. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15047737

110. Soria, F., et al. An up-to-date catalog of available urinary biomarkers for the surveillance of nonmuscle invasive bladder cancer. World J Urol, 2018. 36: 1981. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29931526

111. Moulavasilis, N., et al. The Paris system classification for urinary cytology in patients under bacillus Calmette-Guerin treatment. Diagn Cytopathol, 2022. 50: 289. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35262275

112. D’Andrea, D., et al. Diagnostic accuracy, clinical utility and influence on decision-making of a methylation urine biomarker test in the surveillance of non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int, 2019. 123: 959. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30653818

113. Ribal, M.J., et al. Gene expression test for the non-invasive diagnosis of bladder cancer: A prospective, blinded, international and multicenter validation study. Eur J Cancer, 2016. 54: 131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26761785

114. Konety, B., et al. Evaluation of Cxbladder and Adjudication of Atypical Cytology and Equivocal Cystoscopy. Eur Urol, 2019. 76: 238. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31103391

115. Kavalieris, L., et al. Performance Characteristics of a Multigene Urine Biomarker Test for Monitoring for Recurrent Urothelial Carcinoma in a Multicenter Study. J Urol, 2017. 197: 1419. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27986532

116. Gontero, P., et al. Comparison of the performances of the ADXBLADDER test and urinary cytology in the followup of non-muscle-invasive bladder cancer: a blinded prospective multicentric study. BJU Int, 2021. 127: 198. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32745350

117. Roupret, M., et al. Reducing the Frequency of Follow-up Cystoscopy in Low-grade pTa Non-muscleinvasive Bladder Cancer Using the ADXBLADDER Biomarker. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1643. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35300937

118. Cancel-Tassin, G., et al. Assessment of Xpert Bladder Cancer Monitor test performance for the detection of recurrence during non-muscle invasive bladder cancer follow-up. World J Urol, 2021. 39: 3329. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33770241

119. Singer, G., et al. The Role of New Technologies in the Diagnosis and Surveillance of Non-Muscle Invasive Bladder Carcinoma: A Prospective, Double-Blinded, Monocentric Study of the XPERT(c) Bladder Cancer Monitor and Narrow Band Imaging(c) Cystoscopy. Cancers (Basel), 2022. 14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35158886

120. Valenberg, F., et al. Prospective Validation of an mRNA-based Urine Test for Surveillance of Patients with Bladder Cancer. Eur Urol, 2019. 75: 853. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30553612

121. Valenberg, F., et al. Validation of an mRNA-based Urine Test for the Detection of Bladder Cancer in Patients with Haematuria. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33004290

122. Dudderidge, T., et al. A Novel, non-invasive Test Enabling Bladder Cancer Detection in Urine Sediment of Patients Presenting with Haematuria-A Prospective Multicentre Performance Evaluation of ADXBLADDER. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31307961

123. Roupret, M., et al. Diagnostic Accuracy of MCM5 for the Detection of Recurrence in Nonmuscle Invasive Bladder Cancer Followup: A Blinded, Prospective Cohort, Multicenter European Study. J Urol, 2020. 204: 685. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32314931

124. van der Aa, M.N., et al. Microsatellite analysis of voided-urine samples for surveillance of low-grade nonmuscle-invasive urothelial carcinoma: feasibility and clinical utility in a prospective multicenter study (CostEffectiveness of Follow-Up of Urinary Bladder Cancer trial [CEFUB]). Eur Urol, 2009. 55: 659. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18501499

125. Roupret, M., et al. A comparison of the performance of microsatellite and methylation urine analysis for predicting the recurrence of urothelial cell carcinoma, and definition of a set of markers by Bayesian network analysis. BJU Int, 2008. 101: 1448. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18325051

126. Todenhofer, T., et al. Prognostic relevance of positive urine markers in patients with negative cystoscopy during surveillance of bladder cancer. BMC Cancer, 2015. 15: 155. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25884545

127. Grossman, H.B., et al. Detection of bladder cancer using a point-of-care proteomic assay. JAMA, 2005. 293: 810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15713770

128. Kim, P.H., et al. Reflex fluorescence in situ hybridization assay for suspicious urinary cytology in patients with bladder cancer with negative surveillance cystoscopy. BJU Int, 2014. 114: 354. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24128299

129. Palou, J., et al. Management of Patients with Normal Cystoscopy but Positive Cytology or Urine Markers. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 548. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31331861

130. Beukers, W., et al. FGFR3, TERT and OTX1 as a Urinary Biomarker Combination for Surveillance of Patients with Bladder Cancer in a Large Prospective Multicenter Study. J Urol, 2017. 197: 1410. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28049011

131. Critelli, R., et al. Detection of multiple mutations in urinary exfoliated cells from male bladder cancer patients at diagnosis and during follow-up. Oncotarget, 2016. 7: 67435. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27611947

132. Starke, N., et al. Long-term outcomes in a high-risk bladder cancer screening cohort. BJU Int, 2016. 117: 611. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25891519

133. Roobol, M.J., et al. Feasibility study of screening for bladder cancer with urinary molecular markers (the BLU-P project). Urol Oncol, 2010. 28: 686. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21062653

134. Shang, D., et al. Diagnostic value comparison of CellDetect, fluorescent in situ hybridization (FISH), and cytology in urothelial carcinoma. Cancer Cell Int, 2021. 21: 465. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34488763

135. Kurth, K.H., et al. Current methods of assessing and treating carcinoma in situ of the bladder with or without involvement of the prostatic urethra. Int J Urol, 1995. 2 Suppl 2: 8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7553309

136. Krajewski, W., et al. How different cystoscopy methods influence patient sexual satisfaction, anxiety, and depression levels: a randomized prospective trial. Qual Life Res, 2017. 26: 625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28050795

137. Aaronson, D.S., et al. Meta-analysis: does lidocaine gel before flexible cystoscopy provide pain relief? BJU Int, 2009. 104: 506. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19239453

138. Berjaoui, M.B., et al. A Prospective Randomized Controlled Trial of Irrigation “Bag Squeeze” to Manage Pain for Patients Undergoing Flexible Cystoscopy. J Urol, 2020. 204: 1012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32396409

139. Gunendran, T., et al. Does increasing hydrostatic pressure (“bag squeeze”) during flexible cystoscopy improve patient comfort: a randomized, controlled study. Urology, 2008. 72: 255. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18554699

140. Suarez-Ibarrola, R., et al. Surgical checklist impact on recurrence-free survival of patients with nonmuscle- invasive bladder cancer undergoing transurethral resection of bladder tumour. BJU Int, 2019. 123: 646. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30248235

141. Teoh, J.Y., et al. An International Collaborative Consensus Statement on En Bloc Resection of Bladder Tumour Incorporating Two Systematic Reviews, a Two-round Delphi Survey, and a Consensus Meeting. Eur Urol, 2020. 78: 546. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32389447

142. Anderson, C., et al. A 10-Item Checklist Improves Reporting of Critical Procedural Elements during Transurethral Resection of Bladder Tumor. J Urol, 2016. 196: 1014. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27044571

143. Mariappan, P., et al. Predicting Grade and Stage at Cystoscopy in Newly Presenting Bladder Cancers-a Prospective Double-Blind Clinical Study. Urology, 2017. 109: 134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28818537

144. Brausi, M., et al. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol, 2002. 41: 523. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12074794

145. Richterstetter, M., et al. The value of extended transurethral resection of bladder tumour (TURBT) in the treatment of bladder cancer. BJU Int, 2012. 110: E76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22313727

146. Chai, Y.-M.e.a. The efficacy and safety of thulium laser resection of bladder tumor versus standard transurethral resection in patients with non muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and metaanalysis. Journal of Men’s Health, 2021. https://oss.jomh.org/files/article/20210409-228/pdf/32-42%20JOMH2021010601.pdf

147. Yanagisawa, T., et al. En Bloc Resection for Bladder Tumors: An Updated Systematic Review and MetaAnalysis of Its Differential Effect on Safety, Recurrence and Histopathology. J Urol, 2022. 207: 754. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35060770

148. Kramer, M.W., et al. En bloc resection of urothelium carcinoma of the bladder (EBRUC): a European multicenter study to compare safety, efficacy, and outcome of laser and electrical en bloc transurethral resection of bladder tumor. World J Urol, 2015. 33: 1937. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25910478

149. Hurle, R., et al. “En Bloc” Resection of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Prospective Singlecenter Study. Urology, 2016. 90: 126. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26776561

150. Migliari, R., et al. Thulium Laser Endoscopic En Bloc Enucleation of Nonmuscle-Invasive Bladder Cancer. J Endourol, 2015. 29: 1258. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26102556

151. Zhang, X.R., et al. Two Micrometer Continuous-Wave Thulium Laser Treating Primary Non-Muscle- Invasive Bladder Cancer: Is It Feasible? A Randomized Prospective Study. Photomed Laser Surg, 2015. 33: 517. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26397029

152. Hashem, A., et al. Holmium Laser En-bloc Resection Versus Conventional Transurethral Resection of Bladder Tumors for Treatment of Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Randomized Clinical Trial. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1035. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33386289

153. Fan, J., et al. Green-light laser en bloc resection versus conventional transurethral resection for initial nonmuscle-invasive bladder cancer: A randomized controlled trial. Int J Urol, 2021. 28: 855. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34013615

154. Badawy, A., et al. Thulium laser en bloc resection versus conventional transurethral resection of urinary bladder tumor: A comparative prospective study. Urol Ann, 2023. 15: 88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37006212

155. Gallioli, A., et al. En Bloc Versus Conventional Transurethral Resection of Bladder Tumors: A Singlecenter Prospective Randomized Noninferiority Trial. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 440. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35618567

156. D’Andrea, D., et al. En Bloc Versus Conventional Resection of Primary Bladder Tumor (eBLOC): A Prospective, Multicenter, Open-label, Phase 3 Randomized Controlled Trial. Eur Urol Oncol, 2023. 6: 508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37543464

157. Li, Z., et al. Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of perioperative outcomes and prognosis of transurethral en-bloc resection vs. conventional transurethral resection for non-muscle- invasive bladder cancer. Int J Surg, 2022. 104: 106777. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35850465

158. Teoh, J.Y., et al. En-bloc resection of bladder tumour as primary treatment for patients with nonmuscle-invasive bladder cancer: routine implementation in a multi-centre setting. World J Urol, 2021. 39: 3353. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33774705

159. Mariappan, P., et al. Detrusor muscle in the first, apparently complete transurethral resection of bladder tumour specimen is a surrogate marker of resection quality, predicts risk of early recurrence, and is dependent on operator experience. Eur Urol, 2010. 57: 843. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19524354

160. Taoka, R., et al. Use of surgical checklist during transurethral resection increases detrusor muscle collection rate and improves recurrence-free survival in patients with non-muscle-invasive bladder cancer. Int J Urol, 2021. 28: 727. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33742465

161. Mariappan, P., et al. Enhanced Quality and Effectiveness of Transurethral Resection of Bladder Tumour in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Multicentre Real-world Experience from Scotland’s Quality Performance Indicators Programme. Eur Urol, 2020. 78: 520. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32690321

162. Del Giudice, F., et al. Surgical checklist adherence across urology expertise levels impacts transurethral resection of bladder tumour quality indicators. BJU Int, 2023. 131: 712. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36251366

163. Mariappan, P., et al. Good quality white-light transurethral resection of bladder tumours (GQ-WLTURBT) with experienced surgeons performing complete resections and obtaining detrusor muscle reduces early recurrence in new non-muscle-invasive bladder cancer: validation across time and place and recommendation for benchmarking. BJU Int, 2012. 109: 1666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22044434

164. Neumann, E., et al. Transurethral Resection of Bladder Tumors: Next-generation Virtual Reality Training for Surgeons. Eur Urol Focus, 2019. 5: 906. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29802051

165. Bebane, S., et al. Perioperative outcomes of transurethral resection for t1 bladder tumors: quality evaluation based on patient, tumor and surgeon criteria. World J Urol, 2021. 39: 4159. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34160681

166. Jancke, G., et al. Impact of surgical experience on recurrence and progression after transurethral resection of bladder tumour in non-muscle-invasive bladder cancer. Scand J Urol, 2014. 48: 276. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24286506

167. Wettstein, M.S., et al. Association between surgical case volume and survival in T1 bladder cancer: A plea for regionalization of care? Canadian Urological Association Journal, 2020. 14: E394. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7492039/

168. Mao, X., et al. Outcomes and Complications of Bipolar vs. Monopolar Energy for Transurethral Resection of Bladder Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Surg, 2021. 8: 583806. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34150834

169. Tzelves, L., et al. Does bipolar energy provide any advantage over monopolar surgery in transurethral resection of non-muscle invasive bladder tumors? A systematic review and meta-analysis. World J Urol, 2021. 39: 1093. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32591900

170. Xie, K., et al. Bipolar versus monopolar transurethral resection of non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. World J Urol, 2021. 39: 1177. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32462303

171. Picozzi, S.C., et al. Is it oncologically safe performing simultaneous transurethral resection of the bladder and prostate? A meta-analysis on 1,234 patients. Int Urol Nephrol, 2012. 44: 1325. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22710969

172. Tsivian, A., et al. Simultaneous transurethral resection of bladder tumor and benign prostatic hyperplasia: hazardous or a safe timesaver? J Urol, 2003. 170: 2241. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14634388

173. Sari Motlagh, R., et al. The recurrence and progression risk after simultaneous endoscopic surgery of urothelial bladder tumour and benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2021. 127: 143. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32564458

174. Laukhtina, E., et al. Oncological and safety profiles in patients undergoing simultaneous transurethral resection (TUR) of bladder tumour and TUR of the prostate. BJU Int, 2023. 131: 571. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36134575

175. van der Meijden, A., et al. Significance of bladder biopsies in Ta,T1 bladder tumors: a report from the EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group. EORTC-GU Group Superficial Bladder Committee. Eur Urol, 1999. 35: 267. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10419345

176. Hara, T., et al. Risk of concomitant carcinoma in situ determining biopsy candidates among primary nonmuscle-invasive bladder cancer patients: retrospective analysis of 173 Japanese cases. Int J Urol, 2009. 16: 293. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19207607

177. Palou, J., et al. Female gender and carcinoma in situ in the prostatic urethra are prognostic factors for recurrence, progression, and disease-specific mortality in T1G3 bladder cancer patients treated with bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol, 2012. 62: 118. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22101115

178. Mungan, M.U., et al. Risk factors for mucosal prostatic urethral involvement in superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol, 2005. 48: 760. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16005563

179. Brant, A., et al. Prognostic implications of prostatic urethral involvement in non-muscle-invasive bladder cancer. World J Urol, 2019. 37: 2683. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30850856

180. Huguet, J., et al. Cystectomy in patients with high risk superficial bladder tumors who fail intravesical BCG therapy: pre-cystectomy prostate involvement as a prognostic factor. Eur Urol, 2005. 48: 53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15967252

181. Kausch, I., et al. Photodynamic diagnosis in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and cumulative analysis of prospective studies. Eur Urol, 2010. 57: 595. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20004052

182. Mowatt, G., et al. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care, 2011. 27: 3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21262078

183. Neuzillet, Y., et al. Assessment of diagnostic gain with hexaminolevulinate (HAL) in the setting of newly diagnosed non-muscle-invasive bladder cancer with positive results on urine cytology. Urol Oncol, 2014. 32: 1135. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25023786

184. Draga, R.O., et al. Photodynamic diagnosis (5-aminolevulinic acid) of transitional cell carcinoma after bacillus Calmette-Guerin immunotherapy and mitomycin C intravesical therapy. Eur Urol, 2010. 57: 655. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19819064

185. Ray, E.R., et al. Hexylaminolaevulinate fluorescence cystoscopy in patients previously treated with intravesical bacille Calmette-Guerin. BJU Int, 2010. 105: 789. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19832725

186. Chou, R., et al. Comparative Effectiveness of Fluorescent Versus White Light Cystoscopy for Initial Diagnosis or Surveillance of Bladder Cancer on Clinical Outcomes: Systematic Review and Meta- Analysis. J Urol, 2017. 197: 548. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27780784

187. Veeratterapillay, R., et al. Time to Turn on the Blue Lights: A Systematic Review and Meta-analysis of Photodynamic Diagnosis for Bladder Cancer. Eur Urol Open Sci, 2021. 31: 17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34467237

188. Maisch, P., et al. Blue vs white light for transurethral resection of non-muscle-invasive bladder cancer: an abridged Cochrane Review. BJU Int, 2022. 130: 730. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35238145

189. Zhao, H., et al. Comparison of hexaminolevulinate (HAL)-guided versus white light transurethral resection for NMIBC: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Photodiagnosis Photodyn Ther, 2023. 41: 103220. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36462704

190. Heer, R., et al. A Randomized Trial of PHOTOdynamic Surgery in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. NEJM Evidence, 2022. 1. https://evidence.nejm.org/doi/10.1056/EVIDoa2200092

191. Zheng, C., et al. Narrow band imaging diagnosis of bladder cancer: systematic review and metaanalysis. BJU Int, 2012. 110: E680. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22985502

192. Drejer, D., et al. Clinical relevance of narrow-band imaging in flexible cystoscopy: the DaBlaCa-7 study. Scand J Urol, 2017. 51: 120. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28266904

193. Ye, Z., et al. A comparison of NBI and WLI cystoscopy in detecting non-muscle-invasive bladder cancer: A prospective, randomized and multi-center study. Sci Rep, 2015. 5: 10905. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26046790

194. Kim, S.B., et al. Detection and recurrence rate of transurethral resection of bladder tumors by narrowband imaging: Prospective, randomized comparison with white light cystoscopy. Investig Clin Urol, 2018. 59: 98. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29520385

195. Naito, S., et al. The Clinical Research Office of the Endourological Society (CROES) Multicentre Randomised Trial of Narrow Band Imaging-Assisted Transurethral Resection of Bladder Tumour (TURBT) Versus Conventional White Light Imaging-Assisted TURBT in Primary Non-Muscle-invasive Bladder Cancer Patients: Trial Protocol and 1-year Results. Eur Urol, 2016. 70: 506. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27117749

196. Russo, G.I., et al. Performance of Narrow Band Imaging (NBI) and Photodynamic Diagnosis (PDD) Fluorescence Imaging Compared to White Light Cystoscopy (WLC) in Detecting Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Lesion-Level Diagnostic Meta-Analysis. Cancers (Basel), 2021. 13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34503188

197. Li, H., et al. Novel Visualization Methods Assisted Transurethral Resection for Bladder Cancer: An Updated Survival-Based Systematic Review and Meta-Analysis. Front Oncol, 2021. 11: 644341. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34327134

198. Sari Motlagh, R., et al. Impact of enhanced optical techniques at time of transurethral resection of bladder tumour, with or without single immediate intravesical chemotherapy, on recurrence rate of non-muscle- invasive bladder cancer: a systematic review and network meta-analysis of randomized trials. BJU Int, 2021. 128: 280. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33683778

199. Howard, J.M., et al. Enhanced Endoscopy with IMAGE1 S CHROMA Improves Detection of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer During Transurethral Resection. J Endourol, 2021. 35: 647. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33176470

200. Mulawkar, P., et al. Evaluation of Spectra A and B Modes in Diagnosis of Suspicious Bladder Lesions. J Endourol, 2021. 35: 1184. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33446044

201. de la Rosette, J., et al. Conventional white light imaging-assisted transurethral resection of bladder tumour (TURBT) versus IMAGE1S-assisted TURBT in non-muscle-invasive bladder cancer patients: trial protocol and 18 months results. World J Urol, 2022. 40: 727. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34741631

202. Liem, E., et al. Validation of Confocal Laser Endomicroscopy Features of Bladder Cancer: The Next Step Towards Real-time Histologic Grading. Eur Urol Focus, 2020. 6: 81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30033066Cumberbatch, M.G.K., et al. Repeat Transurethral Resection in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2018. 73: 925. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29523366

204. Naselli, A., et al. Role of Restaging Transurethral Resection for T1 Non-muscle invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2018. 4: 558. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28753839

205. Elsawy, A.A., et al. Diagnostic performance and predictive capacity of early urine cytology after transurethral resection of nonmuscle invasive bladder cancer: A prospective study. Urol Oncol, 2020. 38: 935 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32654947

206. Elsawy, A.A., et al. Can repeat biopsy be skipped after initial complete resection of T1 bladder cancer? The role of a novel urinary mRNA biomarker. Urol Oncol, 2021. 39: 437 e11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33785220

207. Grimm, M.O., et al. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a longterm observational study. J Urol, 2003. 170: 433. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12853793

208. Eroglu, A., et al. The prognostic value of routine second transurethral resection in patients with newly diagnosed stage pT1 non-muscle-invasive bladder cancer: results from randomized 10-year extension trial. Int J Clin Oncol, 2020. 25: 698. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31760524

209. Lee, K., et al. Evaluating the efficacy of secondary transurethral resection of the bladder for highgrade Ta tumors. Investig Clin Urol, 2022. 63: 14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34983118

210. Gordon, P.C., et al. Long-term Outcomes from Re-resection for High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Potential to Rationalize Use. Eur Urol Focus, 2019. 5: 650. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29089252

211. Hashine, K., et al. Results of second transurethral resection for high-grade T1 bladder cancer. Urol Ann, 2016. 8: 10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26834394

212. Dalbagni, G., et al. Clinical outcome in a contemporary series of restaged patients with clinical T1 bladder cancer. Eur Urol, 2009. 56: 903. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632765

213. Bishr, M., et al. Tumour stage on re-staging transurethral resection predicts recurrence and progression-free survival of patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer. Can Urol Assoc J, 2014. 8: E306. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24940455

214. Palou, J., et al. Recurrence, progression and cancer-specific mortality according to stage at re-TUR in T1G3 bladder cancer patients treated with BCG: not as bad as previously thought. World J Urol, 2018. 36: 1621. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29721611

215. Gontero, P., et al. The impact of re-transurethral resection on clinical outcomes in a large multicentre cohort of patients with T1 high-grade/Grade 3 bladder cancer treated with bacille Calmette-Guerin. BJU Int, 2016. 118: 44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26469362

216. Hensley, P.J., et al. Implications of Guideline-based, Risk-stratified Restaging Transurethral Resection of High-grade Ta Urothelial Carcinoma on Bacillus Calmette-Guerin Therapy Outcomes. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 347. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33935020

217. Baltaci, S., et al. Significance of the interval between first and second transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with high-risk non-muscle-invasive bladder cancer treated with maintenance intravesical Bacillus Calmette-Guerin. BJU Int, 2015. 116: 721. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25715815

218. Paner, G.P., et al. Challenges in Pathologic Staging of Bladder Cancer: Proposals for Fresh Approaches of Assessing Pathologic Stage in Light of Recent Studies and Observations Pertaining to Bladder Histoanatomic Variances. Adv Anat Pathol, 2017. 24: 113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28398951

219. ICCR. Urinary Tract Carcinoma Biopsy and Transurethral Resection Specimen (TNM8). 2019. 2022. http://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/urinary-male-genital/ut-biopsy-and-tr

220. Mostafid, H., et al. Best Practices to Optimise Quality and Outcomes of Transurethral Resection of Bladder Tumours. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32684515

221. Sylvester, R.J., et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol, 2006. 49: 466. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16442208

222. Lammers, R.J., et al. Prediction model for recurrence probabilities after intravesical chemotherapy in patients with intermediate-risk non-muscle-invasive bladder cancer, including external validation. World J Urol, 2016. 34: 173. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26025189

223. Fernandez-Gomez, J., et al. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring model. J Urol, 2009. 182: 2195. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19758621

224. Fernandez-Gomez, J., et al. The EORTC tables overestimate the risk of recurrence and progression in patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guerin: external validation of the EORTC risk tables. Eur Urol, 2011. 60: 423. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621906

225. van Rhijn, B.W., et al. Molecular grade (FGFR3/MIB-1) and EORTC risk scores are predictive in primary non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol, 2010. 58: 433. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20646825

226. Cambier, S., et al. EORTC Nomograms and Risk Groups for Predicting Recurrence, Progression, and Disease-specific and Overall Survival in Non-Muscle-invasive Stage Ta-T1 Urothelial Bladder Cancer Patients Treated with 1-3 Years of Maintenance Bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol, 2016. 69: 60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26210894

227. Sylvester, R.J., et al. European Association of Urology (EAU) Prognostic Factor Risk Groups for Nonmuscle-invasive Bladder Cancer (NMIBC) Incorporating the WHO 2004/2016 and WHO 1973 Classification Systems for Grade: An Update from the EAU NMIBC Guidelines Panel. Eur Urol, 2021. 79: 480. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33419683

228. Gontero, P., et al. Prognostic factors and risk groups in T1G3 non-muscle-invasive bladder cancer patients initially treated with Bacillus Calmette-Guerin: results of a retrospective multicenter study of 2451 patients. Eur Urol, 2015. 67: 74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25043942

229. Voskuilen, C.S., et al. Urothelial Carcinoma in Bladder Diverticula: A Multicenter Analysis of Characteristics and Clinical Outcomes. Eur Urol Focus, 2020. 6: 1226. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30559065

230. Palou, J., et al. Recurrence at three months and high-grade recurrence as prognostic factor of progression in multivariate analysis of T1G2 bladder tumors. Urology, 2009. 73: 1313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19362341

231. Alkhateeb, S.S., et al. Long-term prognostic value of the combination of EORTC risk group calculator and molecular markers in non-muscle-invasive bladder cancer patients treated with intravesical Bacille Calmette-Guerin. Urol Ann, 2011. 3: 119. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21976923

232. Lamm, D.L. Carcinoma in situ. Urol Clin North Am, 1992. 19: 499. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1636234

233. Losa, A., et al. Low dose bacillus Calmette-Guerin for carcinoma in situ of the bladder: long-term results. J Urol, 2000. 163: 68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10604316

234. Griffiths, T.R., et al. Treatment of carcinoma in situ with intravesical bacillus Calmette-Guerin without maintenance. J Urol, 2002. 167: 2408. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11992047

235. Takenaka, A., et al. Clinical outcomes of bacillus Calmette-Guerin instillation therapy for carcinoma in situ of urinary bladder. Int J Urol, 2008. 15: 309. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18380817

236. Solsona, E., et al. The 3-month clinical response to intravesical therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol, 2000. 164: 685. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10953125

237. van Gils-Gielen, R.J., et al. Risk factors in carcinoma in situ of the urinary bladder. Dutch South East Cooperative Urological Group. Urology, 1995. 45: 581. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7716838

238. Lobo, N., et al. Updated European Association of Urology (EAU) Prognostic Factor Risk Groups Overestimate the Risk of Progression in Patients with Non-muscle-invasive Bladder Cancer Treated with Bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34920986

239. Lammers, R.J., et al. Smoking status is a risk factor for recurrence after transurethral resection of nonmuscle-invasive bladder cancer. Eur Urol, 2011. 60: 713. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21794974

240. Rink, M., et al. Smoking reduces the efficacy of intravesical bacillus Calmette-Guerin immunotherapy in non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol, 2012. 62: 1204. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22980442

241. Slusarczyk, A., et al. The impact of smoking on recurrence and progression of non-muscle invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol, 2023. 149: 2673. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36404390

242. Ho, C.-H., et al. Association between Smoking and Overall and Specific Mortality in Patients with Bladder Cancer: A Population-based Study. Bladder Cancer, 2022. 8: 129. http://www.iospress.nl/journal/bladder-cancer/

243. Rink, M., et al. Impact of smoking on outcomes of patients with a history of recurrent nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol, 2012. 188: 2120. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23083868

244. Crivelli, J.J., et al. Effect of smoking on outcomes of urothelial carcinoma: a systematic review of the literature. Eur Urol, 2014. 65: 742. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23810104

245. Muller, J., et al. Trends in the risk of second primary cancer among bladder cancer survivors: a populationbased cohort of 10 047 patients. BJU Int, 2016. 118: 53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26469096

246. Xu, Y., et al. Comparing the treatment outcomes of potassium-titanyl-phosphate laser vaporization and transurethral electroresection for primary nonmuscle-invasive bladder cancer: A prospective, randomized study. Lasers Surg Med, 2015. 47: 306. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25864416

247. Planelles Gomez, J., et al. Holmium YAG Photocoagulation: Safe and Economical Alternative to Transurethral Resection in Small Nonmuscle-Invasive Bladder Tumors. J Endourol, 2017. 31: 674. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28462594

248. Pedersen, G.L., et al. Outpatient Photodynamic Diagnosis-guided Laser Destruction of Bladder Tumors Is as Good as Conventional Inpatient Photodynamic Diagnosis-guided Transurethral Tumor Resection in Patients with Recurrent Intermediate-risk Low-grade Ta Bladder Tumors. A Prospective Randomized Noninferiority Clinical Trial. Eur Urol, 2023. 83: 125. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36058804

249. Holmang, S., et al. Recurrence and progression in low grade papillary urothelial tumors. J Urol, 1999. 162: 702. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10458347

250. Holmang, S., et al. Stage Ta-T1 bladder cancer: the relationship between findings at first followup cystoscopy and subsequent recurrence and progression. J Urol, 2002. 167: 1634. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11912378

251. Mariappan, P., et al. Pattern of recurrence changes in noninvasive bladder tumors observed during 2 decades. J Urol, 2007. 177: 867. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17296362

252. Holmang, S., et al. Stage progression in Ta papillary urothelial tumors: relationship to grade, immunohistochemical expression of tumor markers, mitotic frequency and DNA ploidy. J Urol, 2001. 165: 1124. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11257652

253. Mariappan, P., et al. A surveillance schedule for G1Ta bladder cancer allowing efficient use of check cystoscopy and safe discharge at 5 years based on a 25-year prospective database. J Urol, 2005. 173: 1108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15758711

254. Millan-Rodriguez, F. Millan-Rodriguez F, et al. Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence. J Urol. 2000;164(3 Pt 1):680-684. J Urol, 2000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10954628/

255. Soloway, M.S., et al. Expectant management of small, recurrent, noninvasive papillary bladder tumors. J Urol, 2003. 170: 438. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12853794

256. Miyake, M., et al. Active surveillance for nonmuscle invasive bladder cancer. Investig Clin Urol, 2016. 57 Suppl 1: S4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27326406

257. Marcq, G., et al. Active surveillance for non-muscle invasive bladder cancer. Transl Androl Urol, 2019. 8: 54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30976569

258. Contieri, R., et al. Long-term Follow-up and Factors Associated with Active Surveillance Failure for Patients with Non-muscle-invasive Bladder Cancer: The Bladder Cancer Italian Active Surveillance (BIAS) Experience. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 251. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34059485

259. Hurle, R., et al. Active surveillance for low-risk non-muscle-invasive bladder cancer: mid-term results from the Bladder cancer Italian Active Surveillance (BIAS) project. BJU Int, 2016. 118: 935. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27207387

260. Tan, W.S., et al. International Bladder Cancer Group Intermediate-risk Nonmuscle-invasive Bladder Cancer Scoring System Predicts Outcomes of Patients on Active Surveillance. J Urol, 2023. 210: 763. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37535836

261. Li, M., et al. Continuous bladder irrigation after transurethral resection of non-muscle invasive bladder cancer for prevention of tumour recurrence: a systematic review. ANZ J Surg, 2021. 91: 2592. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33890701

262. Mahran, A., et al. Bladder irrigation after transurethral resection of superficial bladder cancer: a systematic review of the literature. Can J Urol, 2018. 25: 9579. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30553282

263. Zhou, Z., et al. Meta-analysis of efficacy and safety of continuous saline bladder irrigation compared with intravesical chemotherapy after transurethral resection of bladder tumors. World J Urol, 2019. 37: 1075. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30612154

264. Soloway, M.S., et al. Urothelial susceptibility to tumor cell implantation: influence of cauterization. Cancer, 1980. 46: 1158. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7214299

265. Pan, J.S., et al. Inhibition of implantation of murine bladder tumor by thiotepa in cauterized bladder. J Urol, 1989. 142: 1589. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2511340

266. Brocks, C.P., et al. Inhibition of tumor implantation by intravesical gemcitabine in a murine model of superficial bladder cancer. J Urol, 2005. 174: 1115. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16094076

267. Oosterlinck, W., et al. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol, 1993. 149: 749. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8455236

268. Sylvester, R.J., et al. Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Trials Comparing a Single Immediate Instillation of Chemotherapy After Transurethral Resection with Transurethral Resection Alone in Patients with Stage pTa-pT1 Urothelial Carcinoma of the Bladder: Which Patients Benefit from the Instillation? Eur Urol, 2016. 69: 231. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26091833

269. Sylvester, R.J., et al. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol, 2004. 171: 2186. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15126782

270. Abern, M.R., et al. Perioperative intravesical chemotherapy in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. J Natl Compr Canc Netw, 2013. 11: 477. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23584348

271. Perlis, N., et al. Immediate post-transurethral resection of bladder tumor intravesical chemotherapy prevents non-muscle-invasive bladder cancer recurrences: an updated meta-analysis on 2548 patients and quality-of-evidence review. Eur Urol, 2013. 64: 421. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23830475

272. Messing, E.M., et al. Effect of Intravesical Instillation of Gemcitabine vs Saline Immediately Following Resection of Suspected Low-Grade Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer on Tumor Recurrence: SWOG S0337 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2018. 319: 1880. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29801011

273. Bohle, A., et al. Single postoperative instillation of gemcitabine in patients with non-muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III multicentre study. Eur Urol, 2009. 56: 495. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19560257

274. Pode, D., et al. The mechanism of human bladder tumor implantation in an in vitro model. J Urol, 1986. 136: 482. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3525861

275. Bohle, A., et al. Inhibition of bladder carcinoma cell adhesion by oligopeptide combinations in vitro and in vivo. J Urol, 2002. 167: 357. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11743356

276. Gofrit, O.N., et al. The natural history of bladder carcinoma in situ after initial response to bacillus Calmette-Guerin immunotherapy. Urol Oncol, 2009. 27: 258. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18440839

277. Karsh, L., et al. Double-Blind, Randomized, Placebo-controlled Studies Evaluating Apaziquone (E09, Qapzola) Intravesical Instillation Post Transurethral Resection of Bladder Tumors for the Treatment of Low- risk Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. Bladder Cancer, 2018. 4: 293. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30112440

278. Oddens, J.R., et al. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder cancer patients. Is it always safe? Eur Urol, 2004. 46: 336. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15306104

279. Elmamoun, M.H., et al. Destruction of the bladder by single dose Mitomycin C for low-stage transitional cell carcinoma (TCC)--avoidance, recognition, management and consent. BJU Int, 2014. 113: E34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24053461

280. Dunsmore, J., et al. What influences adherence to guidance for postoperative instillation of intravesical chemotherapy to patients with bladder cancer? BJU Int, 2021. 128: 225. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33450116

281. Tolley, D.A., et al. The effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of follow up. J Urol, 1996. 155: 1233. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8632538

282. Huncharek, M., et al. Impact of intravesical chemotherapy on recurrence rate of recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder: results of a meta-analysis. Anticancer Res, 2001. 21: 765. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11299841

283. Bohle, A., et al. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology, 2004. 63: 682. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15072879

284. Sylvester, R.J., et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol, 2002. 168: 1964. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12394686

285. Malmstrom, P.U., et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for nonmuscle- invasive bladder cancer. Eur Urol, 2009. 56: 247. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19409692

286. Sylvester, R.J., et al. Long-term efficacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin, and bacillus Calmette- Guerin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol, 2010. 57: 766. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20034729

287. Shang, P.F., et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guerin versus epirubicin for Ta and T1 bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD006885. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21563157

288. Bosschieter, J., et al. Value of an Immediate Intravesical Instillation of Mitomycin C in Patients with Nonmuscle-invasive Bladder Cancer: A Prospective Multicentre Randomised Study in 2243 patients. Eur Urol, 2018. 73: 226. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28705539

289. Bouffioux, C., et al. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and shortterm versus long-term treatment. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group. J Urol, 1995. 153: 934. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7853578

290. Kaasinen, E., et al. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol, 2002. 42: 167. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12160589

291. Sylvester, R.J., et al. The schedule and duration of intravesical chemotherapy in patients with nonmuscle-invasive bladder cancer: a systematic review of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol, 2008. 53: 709. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18207317

292. Bosschieter, J., et al. An immediate, single intravesical instillation of mitomycin C is of benefit in patients with non-muscle-invasive bladder cancer irrespective of prognostic risk groups. Urol Oncol, 2018. 36: 400 e7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30064935

293. Elsawy, A.A., et al. The value of immediate postoperative intravesical epirubicin instillation as an adjunct to standard adjuvant treatment in intermediate and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer: A preliminary results of randomized controlled trial. Urol Oncol, 2019. 37: 179 e9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30448030

294. Tabayoyong, W.B., et al. Systematic Review on the Utilization of Maintenance Intravesical Chemotherapy in the Management of Non-muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol Focus, 2018. 4: 512. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30190111

295. Au, J.L., et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst, 2001. 93: 597. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11309436

296. Miyata, Y., et al. Intravesical mitomycin C (MMC) and MMC + cytosine arabinoside for non-muscleinvasive bladder cancer: a randomised clinical trial. BJU Int, 2022. 129: 534. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34383381

297. Myers, A.L., et al. Solubilization and Stability of Mitomycin C Solutions Prepared for Intravesical Administration. Drugs R D, 2017. 17: 297. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28470465

298. Giesbers, A.A., et al. Recurrence of superficial bladder carcinoma after intravesical instillation of mitomycin-C. Comparison of exposure times. Br J Urol, 1989. 63: 176. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2495144

Kuroda, M., et al. Effect of prophylactic treatment with intravesical epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer. The 6th Trial of the Japanese Urological Cancer Research Group (JUCRG): a randomized trial of intravesical epirubicin at dose of 20mg/40ml, 30mg/40ml, 40mg/40ml. Eur Urol, 2004. 45: 600. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15082202

Zhao, H., et al. Intravesical Chemohyperthermia vs. Bacillus Calmette-Guerin Instillation for Intermediate- and High-Risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta- Analysis. Front Surg, 2021. 8: 775527. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34888347

301. Arends, T.J., et al. Combined chemohyperthermia: 10-year single center experience in 160 patients with nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol, 2014. 192: 708. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24704017

Arends, T.J., et al. Results of a Randomised Controlled Trial Comparing Intravesical Chemohyperthermia with Mitomycin C Versus Bacillus Calmette-Guerin for Adjuvant Treatment of Patients with Intermediate- and High-risk Non-Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol, 2016. 69: 1046. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26803476

Tan, W.S., et al. Adjuvant Intravesical Chemohyperthermia Versus Passive Chemotherapy in Patients with Intermediate-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer (HIVEC-II): A Phase 2, Open-label, Randomised Controlled Trial. Eur Urol, 2023. 83: 497. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35999119

304. Angulo, J.C., et al. Hyperthermic Mitomycin C in Intermediate-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer: Results of the HIVEC-1 Trial. Eur Urol Oncol, 2023. 6: 58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36435738

305. Guerrero-Ramos, F., et al. Recirculating hyperthermic intravesical chemotherapy with mitomycin C (HIVEC) versus BCG in high-risk non-muscle-invasive bladder cancer: results of the HIVEC-HR randomized clinical trial. World J Urol, 2022. 40: 999. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35037963

306. Di Stasi, S.M., et al. Sequential BCG and electromotive mitomycin versus BCG alone for high-risk superficial bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2006. 7: 43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16389183

307. Shelley, M.D., et al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guerin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int, 2001. 88: 209. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11488731

308. Han, R.F., et al. Can intravesical bacillus Calmette-Guerin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology, 2006. 67: 1216. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16765182

309. Shelley, M.D., et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a meta-analysis of randomized trials. BJU Int, 2004. 93: 485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15008714

310. Bohle, A., et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol, 2003. 169: 90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478111

311. Duchek, M., et al. Bacillus Calmette-Guerin is superior to a combination of epirubicin and interferonalpha2b in the intravesical treatment of patients with stage T1 urinary bladder cancer. A prospective, randomized, Nordic study. Eur Urol, 2010. 57: 25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19819617

312. Jarvinen, R., et al. Long-term efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guerin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent TaT1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomised FinnBladder I study with a 20-year follow-up. Eur Urol, 2009. 56: 260. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19395154

313. Schmidt, S., et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for Ta and T1 bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 1: CD011935. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31912907

314. Huncharek, M., et al. The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: a metaanalytic comparison of chemotherapy versus bacilli Calmette- Guerin immunotherapy. Am J Clin Oncol, 2004. 27: 522. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15596924

315. Oddens, J.R., et al. The effect of age on the efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guerin relative to maintenance epirubicin in patients with stage Ta T1 urothelial bladder cancer: results from EORTC genitourinary group study 30911. Eur Urol, 2014. 66: 694. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24948466

316. Miyake, M., et al. Outcomes of subsequent non-muscle-invasive bladder cancer treated with intravesical Bacillus Calmette-Guerin after radical nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma. BJU Int, 2018. 121: 764. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29281857

317. Rentsch, C.A., et al. Bacillus Calmette-Guerin strain differences have an impact on clinical outcome in bladder cancer immunotherapy. Eur Urol, 2014. 66: 677. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24674149

318. Sengiku, A., et al. A prospective comparative study of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy with the Tokyo or Connaught strain for nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol, 2013. 190: 50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23376145

319. Boehm, B.E., et al. Efficacy of bacillus Calmette-Guerin Strains for Treatment of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Urol, 2017. 198: 503. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28286068

320. Unda-Urzaiz, M., et al. Safety and efficacy of various strains of bacille Calmette-Guerin in the treatment of bladder tumours in standard clinical practice. Actas Urol Esp (Engl Ed), 2018. 42: 238. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29295749

321. Steinberg, R.L., et al. Bacillus Calmette-Guerin strain may not effect recurrence-free survival when used intravesically with interferon-alpha2b for non-muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol, 2017. 35: 201. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28041998

van der Meijden, A.P., et al. Maintenance Bacillus Calmette-Guerin for Ta T1 bladder tumors is not associated with increased toxicity: results from a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group Phase III Trial. Eur Urol, 2003. 44: 429. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14499676

323. Larsen, E.S., et al. The epidemiology of bacille Calmette-Guerin infections after bladder instillation from 2002 through 2017: a nationwide retrospective cohort study. BJU Int, 2019. 124: 910. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31054198

324. Brausi, M., et al. Side effects of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in the treatment of intermediateand high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder: results of the EORTC genito-urinary cancers group randomised phase 3 study comparing one-third dose with full dose and 1 year with 3 years of maintenance BCG. Eur Urol, 2014. 65: 69. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23910233

325. Oddens, J.R., et al. Increasing age is not associated with toxicity leading to discontinuation of treatment in patients with urothelial non-muscle-invasive bladder cancer randomised to receive 3 years of maintenance bacille Calmette-Guerin: results from European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group study 30911. BJU Int, 2016. 118: 423. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26945890

326. Danielsson, G., et al. Bladder health in patients treated with BCG instillations for T1G2-G3 bladder cancer - a follow-up five years after the start of treatment. Scand J Urol, 2018. 52: 377. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30616479

327. Herr, H.W. Intravesical bacillus Calmette-Guerin outcomes in patients with bladder cancer and asymptomatic bacteriuria. J Urol, 2012. 187: 435. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22177154

328. Colombel, M., et al. The effect of ofloxacin on bacillus calmette-guerin induced toxicity in patients with superficial bladder cancer: results of a randomized, prospective, double-blind, placebo controlled, multicenter study. J Urol, 2006. 176: 935. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16890660

329. Damiano, R., et al. Short-term administration of prulifloxacin in patients with nonmuscle-invasive bladder cancer: an effective option for the prevention of bacillus Calmette-Guerin-induced toxicity? BJU Int, 2009. 104: 633. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19298412

330. Numakura, K., et al. Effect of Levofloxacin on the Efficacy and Adverse Events in Intravesical Bacillus Calmette-Guerin Treatment for Bladder Cancer: Results of a Randomized, Prospective, Multicenter Study. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35717522

331. Lamm, D.L., et al. Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin intravesical therapy in superficial bladder cancer. J Urol, 1992. 147: 596. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1538436

332. Palou, J., et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin for the treatment of superficial bladder cancer in renal transplant patients. Transplantation, 2003. 76: 1514. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14657696

333. Yossepowitch, O., et al. Safety and efficacy of intravesical bacillus Calmette-Guerin instillations in steroid treated and immunocompromised patients. J Urol, 2006. 176: 482. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16813873

Roumeguere, T., et al. Bacillus Calmette-Guerin therapy in non-muscle-invasive bladder carcinoma after renal transplantation for end-stage aristolochic acid nephropathy. Transpl Int, 2015. 28: 199. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25377421

1. Jue, J.S., et al. Risk factors, management, and survival of bladder cancer after kidney transplantation. Actas Urol Esp (Engl Ed), 2021. 45: 427. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34147429

336. Rodriguez, F., et al. [Practical guideline for the management of adverse events associated with BCG installations]. Arch Esp Urol, 2008. 61: 591. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18709813

337. Witjes JA, P.J., Soloway M, et al. . Clinical practice recommendations for the prevention and management of intravesical therapy-associated adverse events. Eur Urol Suppl, 2008. 7: 667. http://www.europeanurology.com/article/S1569-9056(08)00110-3/abstract

338. Palou, J., et al. Intravesical treatment of severe bacillus Calmette-Guerin cystitis. Int Urol Nephrol, 2001. 33: 485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12230277

339. Falkensammer, C., et al. Late occurrence of bilateral tuberculous-like epididymo-orchitis after intravesical bacille Calmette-Guerin therapy for superficial bladder carcinoma. Urology, 2005. 65: 175. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15667898

340. Tinazzi, E., et al. Reactive arthritis following BCG immunotherapy for urinary bladder carcinoma: a systematic review. Rheumatol Int, 2006. 26: 481. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16220289

341. European Medicines Agency. Disabling and potentially permanent side effects lead to suspension or restrictions of quinolone and fluoroquinolone antibiotics. 2019. 2022. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/quinolone-fluoroquinolone-containingmedicinal-products

342. Bonkat, G., Bartoletti, R., Bruyere, F., et al. , EAU Guidelines on Urological Infections, in EAU Guidelines Edn. presented at the 38th Annual Congress Milan, E.G. Office, Editor. 2023, EAU Guidelines Office: Arnhem, The Netherlands.Morales, A., et al. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol, 1976. 116: 180. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/820877

344. Lamm, D.L., et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol, 2000. 163: 1124. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10737480

345. Grimm, M.O., et al. Treatment of High-grade Non-muscle-invasive Bladder Carcinoma by Standard Number and Dose of BCG Instillations Versus Reduced Number and Standard Dose of BCG Instillations: Results of the European Association of Urology Research Foundation Randomised Phase III Clinical Trial “NIMBUS”. Eur Urol, 2020. 78: 690. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32446864

346. Martinez-Pineiro, L., et al. Maintenance Therapy with 3-monthly Bacillus Calmette-Guerin for 3 Years is Not Superior to Standard Induction Therapy in High-risk Non-muscle-invasive Urothelial Bladder Carcinoma: Final Results of Randomised CUETO Study 98013. Eur Urol, 2015. 68: 256. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25794457

347. Oddens, J., et al. Final results of an EORTC-GU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guerin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one- third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol, 2013. 63: 462. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23141049

348. Martinez-Pineiro, J.A., et al. Long-term follow-up of a randomized prospective trial comparing a standard 81 mg dose of intravesical bacille Calmette-Guerin with a reduced dose of 27 mg in superficial bladder cancer. BJU Int, 2002. 89: 671. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11966623

349. Martinez-Pineiro, J.A., et al. Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol, 2005. 174: 1242. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16145378

350. Ojea, A., et al. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: low-dose bacillus Calmette-Guerin (27 mg) versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin (13.5 mg) versus mitomycin C. Eur Urol, 2007. 52: 1398. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17485161

351. Choi, S.Y., et al. Low-dose versus standard-dose bacille Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Investig Clin Urol, 2022. 63: 140. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35244987

352. Solsona, E., et al. Sequential combination of mitomycin C plus bacillus Calmette-Guerin (BCG) is more effective but more toxic than BCG alone in patients with non-muscle-invasive bladder cancer in intermediate- and high-risk patients: final outcome of CUETO 93009, a randomized prospective trial. Eur Urol, 2015. 67: 508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25301758

353. Cui, J., et al. Combination of Intravesical Chemotherapy and Bacillus Calmette-Guerin Versus Bacillus Calmette-Guerin Monotherapy in Intermediate- and High-risk Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e2572. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26817914

354. Huang, D., et al. Combination of Intravesical Bacille Calmette-Guerin and Chemotherapy vs. Bacille Calmette- Guerin Alone in Non-muscle Invasive Bladder Cancer: A Meta-Analysis. Front Oncol, 2019. 9: 121. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30881921

355. Shepherd, A.R., et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guerin with interferon-alpha versus intravesical Bacillus Calmette-Guerin for treating non-muscle-invasive bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 3: CD012112. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28268259

356. Jarvinen, R., et al. Long-term outcome of patients with frequently recurrent non-muscle-invasive bladder carcinoma treated with one perioperative plus four weekly instillations of mitomycin C followed by monthly bacillus Calmette-Guerin (BCG) or alternating BCG and interferon-alpha2b instillations: prospective randomised FinnBladder-4 study. Eur Urol, 2015. 68: 611. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25748117

357. Marttila, T., et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guerin Versus Combination of Epirubicin and Interferon- alpha2a in Reducing Recurrence of Non-Muscle-invasive Bladder Carcinoma: FinnBladder-6 Study. Eur Urol, 2016. 70: 341. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27085624

358. Delto, J. Preclinical analyses of intravesical chemotherapy for prevention of bladder cancer.pdf>. Oncotarget, 2013.Steinberg, R.L., et al. Sequential Intravesical Gemcitabine and Docetaxel for the Salvage Treatment of NonMuscle Invasive Bladder Cancer. Bladder Cancer, 2015. 1: 65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30561441

360. McElree, I.M., et al. Sequential Intravesical Valrubicin and Docetaxel for the Salvage Treatment of NonMuscle-Invasive Bladder Cancer. J Urol, 2022. 208: 969. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35830552

361. Steinberg, R.L., et al. Multi-Institution Evaluation of Sequential Gemcitabine and Docetaxel as Rescue Therapy for Nonmuscle Invasive Bladder Cancer. J Urol, 2020. 203: 902. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31821066

362. Steinberg, R.L., et al. Intravesical sequential gemcitabine and docetaxel versus bacillus calmetteguerin (BCG) plus interferon in patients with recurrent non-muscle invasive bladder cancer following a single induction course of BCG. Urol Oncol, 2022. 40: 9 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34092482

363. McElree, I.M., et al. Sequential Intravesical Gemcitabine and Docetaxel for bacillus Calmette-Guerin- Naive High-Risk Nonmuscle-Invasive Bladder Cancer. J Urol, 2022. 208: 589. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35892270

364. Jakse, G., et al. Intravesical BCG in patients with carcinoma in situ of the urinary bladder: long-term results of EORTC GU Group phase II protocol 30861. Eur Urol, 2001. 40: 144. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11528191

365. Sylvester, R.J., et al. Bacillus calmette-guerin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol, 2005. 174: 86. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15947584

366. Kaasinen, E., et al. Seventeen-year follow-up of the prospective randomized Nordic CIS study: BCG monotherapy versus alternating therapy with mitomycin C and BCG in patients with carcinoma in situ of the urinary bladder. Scand J Urol, 2016. 50: 360. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27603424

367. Solsona, E., et al. Extravesical involvement in patients with bladder carcinoma in situ: biological and therapy implications. J Urol, 1996. 155: 895. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8583601

368. Sylvester, R.J., et al. High-grade Ta urothelial carcinoma and carcinoma in situ of the bladder. Urology, 2005. 66: 90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16399418

369. Palou, J., et al. Urothelial carcinoma of the prostate. Urology, 2007. 69: 50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17280908

370. Palou Redorta, J., et al. Intravesical instillations with bacillus calmette-guerin for the treatment of carcinoma in situ involving prostatic ducts. Eur Urol, 2006. 49: 834. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16426729

371. Di Stasi, S.M., et al. Electromotive instillation of mitomycin immediately before transurethral resection for patients with primary urothelial non-muscle invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2011. 12: 871. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21831711

372. Carrion, D.M., et al. The benefit of a neoadjuvant instillation of chemotherapy in non-muscle invasive bladder cancer: Interim analysis of the PRECAVE randomized clinical trial. Arch Esp Urol, 2021. 74: 883. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34726625

373. Lee, H.W., et al. Clinical Efficacy of Neoadjuvant Intravesical Mitomycin-C Therapy Immediately Before Transurethral Resection of Bladder Tumor in Patients With Nonmuscle-invasive Bladder Cancer: Preliminary Results of a Prospective, Randomized Phase II Study. J Urol, 2023. 209: 131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36250938

374. Popert, R.J., et al. Superficial bladder cancer: the response of a marker tumour to a single intravesical instillation of epirubicin. Br J Urol, 1994. 74: 195. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7921938

375. Mostafid, A.H., et al. CALIBER: a phase II randomized feasibility trial of chemoablation with mitomycin-C vs surgical management in low-risk non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int, 2020. 125: 817. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32124514

376. Lindgren, M.S., et al. DaBlaCa-13 Study: Oncological Outcome of Short-Term, Intensive Chemoresection With Mitomycin in Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: Primary Outcome of a Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol, 2023. 41: 206. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36223555

377. Yanagisawa, T., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Chemoablation for Non-muscleinvasive Bladder Cancer. Eur Urol Focus, 2023. 9: 463. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36517409

378. Fritsche, H.M., et al. Characteristics and outcomes of patients with clinical T1 grade 3urothelial carcinoma treated with radical cystectomy: results from an international cohort. Eur Urol, 2010. 57: 300.

379. Turker, P., et al. Upstaging of urothelial cancer at the time of radical cystectomy: factors associated with upstaging and its effect on outcome. BJU Int, 2012. 110: 804. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22321341

380. May, M., et al. Pathological upstaging detected in radical cystectomy procedures is associated with a significantly worse tumour-specific survival rate for patients with clinical T1 urothelial carcinoma of the urinary bladder. Scand J Urol Nephrol, 2011. 45: 251. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21388337

381. Svatek, R.S., et al. Discrepancy between clinical and pathological stage: external validation of the impact on prognosis in an international radical cystectomy cohort. BJU Int, 2011. 107: 898. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21244604

382. Shariat, S.F., et al. Discrepancy between clinical and pathologic stage: impact on prognosis after radical cystectomy. Eur Urol, 2007. 51: 137. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16793197

383. Moschini, M., et al. Comparing long-term outcomes of primary and progressive carcinoma invading bladder muscle after radical cystectomy. BJU Int, 2016. 117: 604. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25851271

384. Schrier, B.P., et al. Prognosis of muscle-invasive bladder cancer: difference between primary and progressive tumours and implications for therapy. Eur Urol, 2004. 45: 292. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15036673

385. Kamat, A.M., et al. The case for early cystectomy in the treatment of nonmuscle invasive micropapillary bladder carcinoma. J Urol, 2006. 175: 881. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16469571

386. Raj, G.V., et al. Treatment paradigm shift may improve survival of patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol, 2007. 177: 1283. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17382713

387. Stein, J.P., et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol, 2001. 19: 666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11157016

388. Hautmann, R.E., et al. Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder without neoadjuvant or adjuvant therapy: long-term results in 1100 patients. Eur Urol, 2012. 61: 1039. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22381169

389. Shariat, S.F., et al. Outcomes of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: a contemporary series from the Bladder Cancer Research Consortium. J Urol, 2006. 176: 2414. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17085118

390. Kurpad, R., et al. A multidisciplinary approach to the management of urologic malignancies: does it influence diagnostic and treatment decisions? Urol Oncol, 2011. 29: 378. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19576797

391. Wayment, R.O., et al. Second opinion pathology in tertiary care of patients with urologic malignancies. Urol Oncol, 2011. 29: 194. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19523859

392. Traboulsi, S.L., et al. Pathology review impacts clinical management of patients with T1-T2 bladder cancer. Can Urol Assoc J, 2017. 11: 188. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28652877

393. Luchey, A.M., et al. Change in Management Based on Pathologic Second Opinion Among Bladder Cancer Patients Presenting to a Comprehensive Cancer Center: Implications for Clinical Practice. Urology, 2016. 93: 130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27041469

394. Herr, H.W., et al. BCG-refractory vs. BCG-relapsing non-muscle-invasive bladder cancer: a prospective cohort outcomes study. Urol Oncol, 2015. 33: 108 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25813144

395. Lerner, S.P., et al. Failure to achieve a complete response to induction BCG therapy is associated with increased risk of disease worsening and death in patients with high risk non-muscle invasive bladder cancer. Urol Oncol, 2009. 27: 155. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18367117

396. Kamat, A.M., et al. Definitions, End Points, and Clinical Trial Designs for Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: Recommendations From the International Bladder Cancer Group. J Clin Oncol, 2016. 34: 1935. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26811532

397. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. BCG-Unresponsive Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: Developing Drugs and Biologics for Treatment Guidance for Industry. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

398. Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), 2018. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM529600.pdf

399. Roumiguie, M., et al. International Bladder Cancer Group Consensus Statement onClinical Trial Design for Patients with Bacillus Calmette-Guerin-exposed High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol, 2022. 82: 34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34955291

399. Gallagher, B.L., et al. Impact of previous bacille Calmette-Guerin failure pattern on subsequent response to bacille Calmette-Guerin plus interferon intravesical therapy. Urology, 2008. 71: 297. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18308107

400. Herr, H.W., et al. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors. J Urol, 2003. 169: 1706. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12686813

401. van den Bosch, S., et al. Long-term cancer-specific survival in patients with high-risk, non-muscleinvasive bladder cancer and tumour progression: a systematic review. Eur Urol, 2011. 60: 493. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21664041

402. Cockerill, P.A., et al. Intravesical gemcitabine in combination with mitomycin C as salvage treatment in recurrent non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int, 2016. 117: 456. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25682834

403. Barlow, L., et al. A single-institution experience with induction and maintenance intravesical docetaxel in the management of non-muscle-invasive bladder cancer refractory to bacille Calmette-Guerin therapy. BJU Int, 2009. 104: 1098. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19389012

404. Steinberg, G., et al. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of Bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. The Valrubicin Study Group. J Urol, 2000. 163: 761. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10687972

405. Jones, G., et al. Intravesical gemcitabine for non-muscle invasive bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 1: CD009294. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22259002

406. Nativ, O., et al. Combined thermo-chemotherapy for recurrent bladder cancer after bacillus Calmette- Guerin. J Urol, 2009. 182: 1313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19683278

407. Racioppi, M., et al. ElectroMotive drug administration (EMDA) of Mitomycin C as first-line salvage therapy in high risk “BCG failure” non muscle invasive bladder cancer: 3 years follow-up outcomes. BMC Cancer, 2018. 18: 1224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30522445

408. Tan, W.S., et al. Radiofrequency-induced Thermo-chemotherapy Effect Versus a Second Course of Bacillus Calmette-Guerin or Institutional Standard in Patients with Recurrence of Non-muscleinvasive Bladder Cancer Following Induction or Maintenance Bacillus Calmette-Guerin Therapy (HYMN): A Phase III, Open-label, Randomised Controlled Trial. Eur Urol, 2019. 75: 63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30274699

409. Morales, A., et al. Efficacy and safety of MCNA in patients with nonmuscle invasive bladder cancer at high risk for recurrence and progression after failed treatment with bacillus Calmette-Guerin. J Urol, 2015. 193: 1135. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25286009

410. Joudi, F.N., et al. Final results from a national multicenter phase II trial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alpha-2B for reducing recurrence of superficial bladder cancer. Urol Oncol, 2006. 24: 344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16818189

411. Wright, K.M. FDA Approves Pembrolizumab for BCG-Unresponsive NMIBC. Oncology (Williston Park), 2020. 34: 44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32645193

412. Shore, N.D., et al. Intravesical rAd-IFNalpha/Syn3 for Patients With High-Grade, Bacillus Calmette- Guerin-Refractory or Relapsed Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Phase II Randomized Study. J Clin Oncol, 2017. 35: 3410. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28834453

413. Packiam, V.T., et al. An open label, single-arm, phase II multicenter study of the safety and efficacy of CG0070 oncolytic vector regimen in patients with BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: Interim results. Urol Oncol, 2018. 36: 440. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28755959

414. Hassler, M.R., et al. Salvage therapeutic strategies for bacillus Calmette-Guerin failure. Curr Opin Urol, 2019. 29: 239. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30762670

415. Balar, A.V., et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol, 2021. 22: 919. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34051177

416. Boorjian, S.A., et al. Intravesical nadofaragene firadenovec gene therapy for BCG-unresponsive nonmuscle- invasive bladder cancer: a single-arm, open-label, repeat-dose clinical trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33253641

417. Mitra, A.P., et al. Antiadenovirus Antibodies Predict Response Durability to Nadofaragene Firadenovec Therapy in BCG-unresponsive Non-muscle-invasive Bladder Cancer: Secondary Analysis of a Phase 3 Clinical Trial. Eur Urol, 2022. 81: 223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34933753

418. Hahn, N.M., et al. A Phase 1 Trial of Durvalumab in Combination with Bacillus Calmette-Guerin (BCG) or External Beam Radiation Therapy in Patients with BCG-unresponsive Non-muscle-Invasive Bladder Cancer: The Hoosier Cancer Research Network GU16-243 ADAPT-BLADDER Study. Eur Urol, 2023. 83: 486. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36717286

419. Chamie, K., et al. IL-15 Superagonist NAI in BCG-Unresponsive Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. NEJM Evid, 2022. https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200167

420. Kamat, A.M., et al. Evidence-based Assessment of Current and Emerging Bladder-sparing Therapies for Non-muscle-invasive Bladder Cancer After Bacillus Calmette-Guerin Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 318. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32201133

421. Li, R., et al. Systematic Review of the Therapeutic Efficacy of Bladder-preserving Treatments for Nonmuscle- invasive Bladder Cancer Following Intravesical Bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol, 2020. 78: 387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32143924

422. Rosevear, H.M., et al. Factors affecting response to bacillus Calmette-Guerin plus interferon for urothelial carcinoma in situ. J Urol, 2011. 186: 817. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21788050

423. Soukup, V., et al. Follow-up after surgical treatment of bladder cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol, 2012. 62: 290. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22609313

424. Gofrit, O.N., et al. Watchful waiting policy in recurrent Ta G1 bladder tumors. Eur Urol, 2006. 49: 303. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16413659

425. Olsen, L.H., et al. Prolonging follow-up intervals for non-invasive bladder tumors: a randomized controlled trial. Scand J Urol Nephrol Suppl, 1995. 172: 33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8578253

426. Mariappan, P., et al. The Scottish Bladder Cancer Quality Performance Indicators Influencing Outcomes, Prognosis, and Surveillance (Scot BC Quality OPS) Clinical Project. Eur Urol Focus, 2021. 7: 905. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34419380

427. Holmang, S., et al. Should follow-up cystoscopy in bacillus Calmette-Guerin-treated patients continue after five tumour-free years? Eur Urol, 2012. 61: 503. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22119022

428. Subiela, J.D., et al. Long-term Recurrence and Progression Patterns in a Contemporary Series of Patients with Carcinoma In Situ of the Bladder With or Without Associated Ta/T1 Disease Treated with Bacillus Calmette-Guerin: Implications for Risk-adapted Follow-up. Eur Urol Focus, 2023. 9: 325. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36163105

429. Herr, H.W. Extravesical tumor relapse in patients with superficial bladder tumors. J Clin Oncol, 1998. 16: 1099. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9508196

430. Lotan, Y., et al. Prospective evaluation of blue-light flexible cystoscopy with hexaminolevulinate in nonmuscle-invasive bladder cancer. BJU Int, 2021. 127: 108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32648957

431. Chappidi, M.R., et al. Utility of Blue Light Cystoscopy for Post-bacillus Calmette-Guerin Bladder Cancer Recurrence Detection: Implications for Clinical Trial Recruitment and Study Comparisons. J Urol, 2022. 207: 534. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34694916

432. Tschirdewahn, S., et al. Narrow-band imaging assisted cystoscopy in the follow-up of patients with transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized study in comparison with white light cystoscopy. World J Urol, 2020. 38: 1509. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31471739

433. Babjuk, M., et al. Urinary cytology and quantitative BTA and UBC tests in surveillance of patients with pTapT1 bladder urothelial carcinoma. Urology, 2008. 71: 718. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18387400

434. Niwa, N., et al. Comparison of outcomes between ultrasonography and cystoscopy in the surveillance of patients with initially diagnosed TaG1-2 bladder cancers: A matched-pair analysis. Urol Oncol, 2015. 33: 386 e15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26027764

435. Laukhtina, E., et al. Diagnostic Accuracy of Novel Urinary Biomarker Tests in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 927. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34753702

436. van Rhijn, B.W., et al. Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review. Eur Urol, 2005. 47: 736. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15925067

437. Cowan, B., et al. Longitudinal follow-up and performance validation of an mRNA-based urine test (Xpert(®) Bladder Cancer Monitor ) for surveillance in patients with non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int, 2021. 128: 713. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33793062

438. Fasulo, V., et al. Xpert Bladder Cancer Monitor May Avoid Cystoscopies in Patients Under “Active Surveillance” for Recurrent Bladder Cancer (BIAS Project): Longitudinal Cohort Study. Front Oncol, 2022. 12: 832835. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35155263

439. Pierconti, F., et al. The bladder epicheck test and cytology in the follow-up of patients with nonmuscle- invasive high grade bladder carcinoma. Urol Oncol, 2022. 40: 108 e19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34903453

440. Nayak, A., et al. Quality of life in patients undergoing surveillance for non-muscle invasive bladder cancer-a systematic review. Transl Androl Urol, 2021. 10: 2737. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34295759

441. Public Health England. Living with and beyond bladder cancer - A descriptive summary of responses to a pilot of Patient Reported Outcome Measures for bladder cancer. 2015. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2015/10/proms-bladder-cancer.pdf

442. Mason, S.J., et al. Evaluating patient-reported outcome measures (PROMs) for bladder cancer: a systematic review using the COnsensus-based Standards for the selection of health Measurement INstruments (COSMIN) checklist. BJU Int, 2018. 122: 760. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29726085

443. Mariappan, P. Propensity for Quality: No Longer a Tenuous Proposition in Bladder Cancer. Eur Urol, 2020. 78: 60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32444262

444. Akand, M., et al. Quality Control Indicators for Transurethral Resection of Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e784. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31097388

445. Khare, S.R., et al. Quality indicators in the management of bladder cancer: A modified Delphi study. Urol Oncol, 2017. 35: 328. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28065393

446. Leow, J.J., et al. Quality Indicators for Bladder Cancer Services: A Collaborative Review. Eur Urol, 2020. 78: 43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31563501

447. NHS National Services Scotland. Bladder Cancer Quality Performance Indicators - Patients diagnosed between April 2014 and March 2017. 2018. https://www.isdscotland.org/Health-Topics/Quality-Indicators/ Publications/2018-08-28/2018-08-28-Bladder-QPI-Report.pdf?774782897]11.

### 11. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по МНИРМП предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов.

Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 12. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по опухолям верхних мочевыводящих путей

A. Masson-Lecomte, P. Gontero (председатель), A. Birtle, E.M. Compérat, J.L. Dominguez-Escrig, F. Liedberg, P. Mariappan, A.H. Mostafid, B.W.G. van Rhijn, T. Seisen, S.F. Shariat, E.N. Xylinas

Представитель пациентов: R. Wood

Помощники в написании рекомендаций: O. Capoun, B. Pradere, B.P. Rai, F. Soria, V. Soukup Отдел рекомендаций: E.J. Smith, H. Ali Перевод: Ширанов К.А.

Научное редактирование: Газимиев М.А.

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Рабочая группа Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по неинвазивному раку мочевого пузыря (НИРМП) подготовила настоящие рекомендации, чтобы дать урологам научную информацию и практические рекомендации по клиническому лечению переходно-клеточного рака верхних мочевыводящих путей (ВМП). Кроме того, доступны отдельные рекомендации ЕАУ по неинвазивному раку мочевого пузыря [1], инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря [2] и первичному раку уретры [3].

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по НИРМП состоит из международной многопрофильной команды экспертов, включая уролога, онкоуролога, специалиста по лучевой диагностике, морфолога и статистика. Члены рабочей группы выбраны на основании их опыта, чтобы представлять специалистов, занимающихся лечением пациентов с подозрением на переходно-клеточный рак. В 2021 г. в рабочую группу по немышечно-инвазивному раку мочевого пузыря включено два представителя пациентов. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/upper-urinary-tract-urothelial-cell-carcinoma/

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android, в которых представлены основные данные из рекомендаций по раку ВМП. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Опубликован ряд научных статей, а также несколько переводов всех версий рекомендаций. Последняя научная статья опубликована в 2021 г. [4]. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/upper-urinary-tract-urothelial-cell-carcinoma/.

#### 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

Первые рекомендации ЕАУ по раку ВМП были опубликованы в 2011 г. Настоящее печатное издание представляет собой незначительное обновление рекомендаций 2023 г.

##### 1.4.1. Резюме по изменениям

Резюме по изменениямВо всем документе проведен анализ и пересмотр литературы, если это имело значение. Во всем документе добавлены и перефразированы резюме по данным литературы и рекомендации.

основные изменения в настоящих рекомендациях:

- новый текст и обновление рекомендаций в разд. 3.2.2. по генетическим факторам риска и диагностике уротелиального рака ВМП, связанного с синдромом линча, а также в разд. 3.4 по молекулярному профилю уротелиального рака ВМП;

- новый текст в разд. 6.1.2.2 по локализации опухоли, мультифокальности, размеру и гидронефрозу;

- обновление текста и доказательств в разд. 6.2 по стратификации риска для определения тактики лечения;

- ключевые обновления текста, доказательств и рекомендаций в разд. 7.3.2 по лечению метастатической болезни.

### 2. Методы

#### 2.1. Поиск данных

Стандартная процедура для рабочей группы ЕАУ по рекомендациям включает ежегодную оценку новой опубликованной литературы, на основании чего проводятся последующие обновления. В клинических рекомендациях 2023 г. по раку ВМП посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. Поиск был ограничен с 4 мая 2022 г. до 1 мая 2023 г. Поиск проводился в базе данных Pubmed, Ovid, EMBASE, центральном реестре и базе данных Кокрейновских систематических обзоров. После дедубликации найдены и проанализированы 333 статьи.

Из полученных статей исключены базовые исследования, серии случаев, отчеты и комментарии редакторов. Найденные публикации в основном имели ретроспективный характер, включая ряд крупных многоцентровых исследований. Вследствие недостаточного количества рандомизированных данных статьи отбирались по следующим критериям: развитие концепции, промежуточные и отдаленные клинические результаты, качество и важность исследований. Более старые исследования включались только, если имели историческое значение.

Поисковая стратегия опубликована по адресу: http://uroweb.org/guideline/upper-urinary-tract-urothelial-ceU-carcinoma/?type=appendices-publications.

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

- общее качество данных в поддержку рекомендаций [5];

- выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

- убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

- баланс между желательными и нежелательными исходами;

- влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [6].

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: https://uroweb.org/guidelines/policies-and-methodological-documents/.

#### 2.2. Рецензирование

Настоящие рекомендации прошли рецензирование перед публикацией в 2023 г.

### 3. Эпидемиология, этиология и патогенез

#### 3.1. Эпидемиология

В развитых странах уротелиальный рак по распространенности занимает 6-е место [7]. Он может развиваться как в нижних (в мочевом пузыре или уретре), так и в верхних мочевыводящих путях (ВМП) (в чашечно-лоханочной системе или мочеточнике). Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 90-95% всех случаев уротелиального рака и является наиболее распространенной злокачественной опухолью мочевыводящих путей [1]. Уротелиальный рак ВМП встречается относительно редко и составляет 5-10% всех случаев уротелиального рака с установленными ежегодными показателями в западных странах почти 2 случая на 100 000 населения [1]. Эти показатели увеличились за последние несколько десятилетий в результате улучшения диагностики и повышения выживаемости пациентов с РМП [8, 9].

Пик заболеваемости приходится на возраст от 70 до 90 лет, и у мужчин эти опухоли встречаются вдвое чаще, чем у женщин [10]. В ретроспективном международном реестре, включавшем данные 2380 пациентов с 2014 по 2019 г. (101 центр в 29 странах), подтверждено, что рак ВМП выявляется чаще у мужчин (70,5%), а 53,3% курили в прошлом/настоящее время. Большинство больных (53%) обратились по поводу симптомов, в основном макрогематурии [11]. Это подтверждено в метаанализе 44 исследований, в котором совокупная частота встречаемости рака ВМП при макрогематурии составила 0,75%, а микрогематурии - 0,17% [12]. Около двух третей уротелиальных опухолей ВМП являются инвазивными на момент диагностики по сравнению с 15-25% при РМП [13]. По данным популяционных исследований, проведенных в Германии и Англии, при уротелиальном раке ВМП выше частота мышечно-инвазивных опухолей, которые составляют почти половину случаев в последние годы [14, 15]. Примерно у 9% пациентов при первичной диагностике выявляются метастазы [8, 16-18].

Опухоли чашечно-лоханочной системы почки встречаются в 2 раза чаще, чем опухоли мочеточника, а многофокусные опухоли наблюдаются в 10-20% случаев [19]. У 11-36% пациентов выявляется сопутствующая карцинома in situ [8], а в 17% случаев одновременно диагностируется РМП [20]. У 41% мужчин в Америке в анамнезе имеется РМП по сравнению с 4% мужчин в Китае [21]. Этим, наряду с генетическими и эпигенетическими факторами, можно объяснить, почему у пациентов в Азии при первичной диагностике рак имеет более высокую стадию и степень злокачественности по сравнению с другими этническими группами [8].

У 29% пациентов с раком ВМП развивается рецидив в мочевом пузыре после лечения, в зависимости от факторов пациента, характеристик опухоли и типа лечения [22], а с контралатеральной стороны - всего в 2-5% случаев [23].

При уротелиальном раке ВМП и РМП имеются сильные различия по частоте основных геномных нарушений. У пациентов с обоими раками в анамнезе они всегда развиваются из одного клона клеток. Анализ геномных нарушений при уротелиальном раке ВМП дает информацию о риске внутрипузырного рецидива и позволяет выявить опухоли, связанные с синдромом Линча [24].

В исследовании, включавшем 82 пациента с РМП, которым через 1-3 года после БЦЖ-терапии проводилась визуализация ВМП, частота уротелиального рака составила 13%. Все случаи были бессимптомными [25]. В другом исследовании (n = 307) без рутинной визуализации ВМП показатель достиг 25% [26]. В многоцентровом когортном исследовании (n = 402) с длительностью наблюдения 50 месяцев уротелиальный рак ВМП выявлен у 7,5% пациентов с неинвазивным РМП, которым проводилась БЦЖ-терапия. Прогностическими факторами были внутрипузырный рецидив и непапиллярный характер роста опухоли во время трансуретральной резекции [27]. После радикальной цистэктомии, выполненной по поводу инвазивного РМП, у 3-5% больных развивается метахронный уротелиальный рак ВМП [28, 29].

#### 3.2. Факторы риска

##### 3.2.1.Факторы окружающей среды

Существует большое количество факторов окружающей среды, способствующих развитию уротелиального рака ВМП [19, 30]. В опубликованных исследованиях не показано убедительной роли данных факторов, за исключением курения и аристолохиевой кислоты. Курение табака увеличивает риск развития уротелиального рака ВМП в 2,5-7 раз [31-33]. В крупном популяционном исследовании, включавшем 229 251 «случай» и 1 197 552 подобранных «контроля», в котором оценивали семейные случаи уротелиального рака, выявлены генетические или связанные с окружающей средой факторы, независимо от статуса курения. Хотя более чем у 9% участников диагностирован уротелиальный рак ВМП, не наблюдалось ни одного семейного случая, что может свидетельствовать о их наличии только при уротелиальном раке нижних мочевыводящих путей [34].

Аристолохиевая кислота, нитрофенантрен-карболовая кислота, выделяемая из растения Aristolochia, которое используются по всему миру, особенно в Китае и на Тайване [35] оказывает различные эффекты на мочевыводящую систему. Она необратимо повреждает проксимальные канальцы, приводя к хроническим тубулоинтерстициальным заболеваниям, а мутагенные свойства аристолохиевой кислоты преимущественно приводят к уротелиальному раку ВМП [35-37]. Описана связь аристолохиевой кислоты с РМП, почечно-клеточным раком, печеночно-клеточным раком и внутрипеченочной холангиокарциномой [38]. Существует два пути воздействия аристолохиевой кислоты: (i) загрязнение сельскохозяйственных культур растениями Aristolochia, описанное при балканской эндемической нефропатии [39]; и (ii) употребление лекарственных трав на основе Aristolochia [40, 41]. После биологической активации аристолохиевая кислота воздействует на геномную ДНК с формированием аддуктов деоксиаденозин-аристолактама [42]; данные изменения сохраняются в тканях-мишенях на протяжении десятилетий, выступая в роли достоверных биомаркеров воздействия [43]. Аддукты создают уникальный спектр мутаций, характеризующийся трансверсиями A^T, локализующимися преимущественно на нетранскрибируемом участке ДНК [38, 44]. Уротелиальный рак ВМП развивается менее чем у 10% лиц, контактирующих с аристолохиевой кислотой [37].

В двух ретроспективных исследованиях показано, что уротелиальный рак ВМП, связанный с аристолохиевой кислотой, чаще встречается у женщин [45, 46], хотя прогноз у них более благоприятный, чем у мужчин. Наличие мышьяка в питьевой воде и прием лекарственных трав, содержащих аристолохиевую кислоту, имеют аддитивный канцерогенный эффект [47]. На Тайване и в Чили наличие мышьяка в питьевой воде связано с уротелиальным раком ВМП [48, 49].

Потребление алкоголя является независимым фактором риска уротелиального рака ВМП. В крупном исследовании типа «случай - контроль» (1569 «случаев» и 506 797 «контролей») показано увеличение риска у пациентов, принимавших алкоголь, по сравнению с лицами, никогда его не употреблявшими (отношение шансов 1,23; 95% ДИ 1,08-1,40; p = 0,001). Пороговый показатель для повышения риска составляет 15 г алкоголя в сутки. Кроме того, эффект носит дозозависимый характер [50].

##### 3.2.2. Генетические факторы риска

Генетические факторы рискаСиндром Линча характеризуется предрасположенностью к раннему развитию колоректального рака и ряде других злокачественных опухолей, вызванных герминальными мутациями в одном аллеле генов системы репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (MMR) MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. После колоректального рака и рака эндометрия, уротелиальный рак ВМП является третьим наиболее распространенным типом при синдроме Линча [51]. Диагностика уротелиального рака ВМП, связанного с синдромом Линча, имеет важное значение для пациента и его родственников, учитывая высокий риск развития множества различных опухолей у носителей и сильную наследственную предрасположенность. Характерные для синдрома Линча наследственные мутации в ДНК генов, ответственных за ошибки репарации ДНК, определяются у 9% пациентов с уротелиальным раком ВМП по сравнению с 1% больных РМП [52].

Большинство опухолей развиваются у носителей мутаций MSH2 и MSH6 [53]. Канцерогенез связан с соматической мутацией второго аллеля гена MMR. Это приводит к дефициту системы MMR, связанному с отсутствием экспрессии соответствующих белков MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 при иммуногистохимическом исследовании, что может обуславливать микросателлитную нестабильность, выявляемую при ПЦР-диагностике.

Для оценки кумулятивной вероятности наличия герминальной мутации, связанной с синдромом Линча, у отдельных лиц разработана модель PREMM5 [54], а для выявления семей с вероятным наличием синдрома Линча применяются амстердамские диагностические критерии [55]:

- Не менее трех родственников со злокачественными опухолями, связанными с синдромом Линча (колоректальный рак, рак эндометрия, тонкого кишечника или уротелиальный рак ВМП);

- Родственник по первой линии относительно двух других;

- Опухоли не менее чем в двух последовательных поколениях;

- Выявление опухоли не менее чем у одного родственника в возрасте до 50 лет;

- Исключение семейного аденоматозного полипоза в случае колоректального рака;

- Морфологическое подтверждение диагноза.В исследовании, включавшем 115 последовательных пациентов с уротелиальным раком ВМП, в 13,9% случаев был положительным скрининг, а у 5,2% больных подтвержден синдром Линча [56].

В другом исследовании, посвященном изучению больных уротелиальным раком ВМП, показано, что возраст младше 60 лет при диагностике и анамнез других злокачественных опухолей, характерных для синдрома Линча, связаны с повышенным риском его наличия [57]. Для пациентов с уротелиальным раком ВМП разработан упрощенный скрининговый инструмент, включающий помимо этих показателей еще два, взятых из Амстердамских критериев II: наличие родственника по первой линии со злокачественной опухолью, характерной для синдрома Линча, диагностированной в возрасте до 50 лет, и двух родственников по первой линии с установленным в любом возрасте диагнозом рака, характерного для синдрома Линча [58]. При использовании упрощенного скринингового инструмента пропорция пациентов с уротелиальным раком ВМП и подозрением на синдром Линча может превышать 20% [58]. Важно подчеркнуть необходимость секвенирования герминальной ДНК у больных уротелиальным раком ВМП и высоким риском синдрома Линча на основании клинических критериев и консультирования членов семьи [59, 60] (рис. 3.1). Учитывая низкую диагностическую ценность клинических критериев, при подозрении на генетическую предрасположенность уротелиального рака ВМП можно проводить ПЦР-диагностику или иммуногистохимическое исследование на микросателлитную нестабильность или дефицит MMR соответственно. Как и в случае клинических признаков наследственного характера уротелиального рака ВМП, при положительном результате анализа необходимо выполнить секвенирование герминальной ДНК и направить членов семьи на консультирование [52, 61-64] (рис. 3.1).

Рис. 3.1. Отбор пациентов с раком верхних мочевыводящих путей на скрининг наследственных форм во время первичного сбора анамнеза. * Этим пациентам может быть полезен скрининг дефицита MMR с использованием ПЦР или ИГХ. Положительный результат должен побудить к последующему тестированию на мутации секвенирования ДНК зародышевой линии.

По данным китайского исследования, герминальные мутации генов MSH2, BRCA2, BRCA1 и BRIP1 повышают риск развития уротелиального рака ВМП [65]. Восприимчивость к развитию уротелиального рака могут объяснять различия в способности противодействовать канцерогенам, например курению. Поскольку определенный генетический полиморфизм связан с увеличением риска развития и прогрессирования болезни, имеет значение вариабельность в индивидуальной восприимчивости к указанным выше факторам риска. Уротелиальный рак ВМП и РМП могут иметь общие факторы риска или механизмы повреждения молекулярных путей [24]. К настоящему времени описано два случая полиморфизма, специфичного для рака ВМП [66].

##### 3.2.3. Рак мочевого пузыря в анамнезе

РМП в анамнезе повышает риск развития уротелиального рака ВМП (см. раздел 3.1). Стентирование мочеточников перед радикальной цистэктомией или во время трансуретральной резекции опухоли сопровождается увеличением риска рецидива в ВМП [67, 68].

#### 3.3. Гистология и классификация

##### 3.3.1. Гистологические типы

Опухоли ВМП с неуротелиальной морфологической структурой встречаются довольно редко [69, 70], но различные морфологические варианты могут наблюдаться почти в 25% случаев [71, 72]. Плоскоклеточный рак мочевыводящих путей чаще встречается при хроническом воспалении и инфекции, связанных с мочекаменной болезнью [73, 74]. Плоскоклеточный рак ВМП встречается примерно в 15% случаев опухолей [73]. Фактором риска плоскоклеточного рака является плоскоклеточная метаплазия уротелия с ороговением, которая требует наблюдения. Они всегда относятся к опухолям высокой степени злокачественности и имеют менее благоприятный прогноз по сравнению с чистым уротелиальным раком [72, 75, 76]. Другие, более редкие гистологические варианты включают саркоматоидную карциному и уротелиальный рак с инвертированным ростом [76, 77].

Карцинома собирательных трубочек имеет аналогичные с уротелиальным раком ВМП характеристики, но отличается уникальной транскриптомной сигнатурой, относящейся к почечно-клеточному раку, с предполагаемым происхождением из клеток дистальных извитых канальцев. По этой причине она относится к почечно-клеточному раку, а не раку ВМП [78].

#### 3.4. Молекулярная классификация уротелиального рака верхних мочевыводящих путей

В исследованиях, посвященных молекулярной классификации, при оценке экспрессии ДНК, РНК и протеинов выделены генетически различные группы опухолей. Чаще всего определяются мутации гена FGFR3, генов ремоделирования хроматина (KMT2D и KDM6A), TP53/MDM2, и другие типичных опухоль-супрессоров/онкогенов, например CDKN2A или RAS [79]. В опухолях низкой степени злокачественности чаще выявляются активирующие мутации FGFR3 (> 90% случаев), но реже мутации TP53/MDM2, а при раке высокой степени злокачественности - мутации сигнального пути TP53 [80]. Кроме того, при уротелиальном раке ВМП описано подавление T-клеточного иммунитета и активация сигнального пути FGFR3 [81]. Описано пять молекулярных подтипов с различной экспрессией генов, локализацией опухоли и исходами, однако неизвестно, влияют ли молекулярные характеристики на эффективность лечения, поэтому эти подтипы не имеют прогностического значения в клинической практике [82].

#### 3.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по эпидемиологии, этиологии и патогенезу

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
аристолохиевая кислота и курение повышают риск развития рака ВМП | 2
У пациентов с синдромом линча повышен риск развития рака ВМП | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
для выявления пациентов с уротелиальным раком ВМП необходимо оценивать личный и семейный анамнез на основании амстердамских критериев II | Сильная
При клиническом подозрении на наследственный характер уротелиального рака ВМП следует проводить секвенирование герминальной днк | Слабая
больным без клинического подозрения на наследственный характер уротелиального рака ВМП необходимо определять наличие белков MMR или микросателлитной нестабильности | Слабая

### 4. Стадирование и классификация

#### 4.1. Классификация

Классификация и морфология уротелиального рака ВМП сходны с таковыми при РМП [1]. В большинстве случаев в биоптате небольшого размера отсутствуют глубокие ткани, что не позволяет провести точное стадирование и дифференцировать неинвазивные папиллярные опухоли [83], плоские новообразования (карцинома in situ) и инвазивный рак. При уротелиальном раке ВМП на основании степени злокачественности часто определяется тактика лечения, поскольку она сильно коррелируют с морфологической стадией [84].

#### 4.2. TNM-классификация

В таблице 4.1 представлена TNM-классификация [85]. В качестве регионарных лимфатических узлов (ЛУ) рассматриваются ЛУ ворот почки и забрюшинные ЛУ, а для средней или нижней трети мочеточника - тазовые ЛУ. Сторона поражения не влияет на стадию N.

#### 4.3. Степень злокачественности

В 2004 г. и 2016 г. ВОЗ и Международное общество урологической патологии (ISUP) опубликовали новую классификацию неинвазивных уротелиальных опухолей, в которой представлена другая стратификация пациентов по сравнению с классификацией ВОЗ 1973 г. [86, 87]. При этом в 2022 г. опубликовано обновление системы градации ВОЗ 2004/2016 гг., в котором не было значимых изменений [88]. Настоящие рекомендации по-прежнему основаны на классификации 1973 и 2004/2016 гг., поскольку в большинстве публикаций используется классификация 1973 г. [83].

Таблица. 4.1. TNM-классификация 2017 г. для переходно-клеточного рака ВМП [85]
T - первичная опухоль
Тх | первичная опухоль не может быть оценена
Т0 | нет данных за наличие первичной опухоли
Та | неинвазивный папиллярный рак
Tis | carcinoma in situ
Т1 | опухоль вовлекает субэпителиальную соединительную ткань
Т2 | опухоль поражает мышечный слой
Т3 | (почечная лоханка) опухоль прорастает за пределы мышечной оболочки в перипельвикальную жировую ткань или почечную паренхиму (мочеточник) опухоль прорастает за пределы мышечного слоя в периуретральную жировую клетчатку
Т4 | опухоль вовлекает соседние органы или прорастает через почку в паранефральную клетчатку
N - регионарные ЛУ
Nx | регионарные ЛУ не могут быть оценены
N0 | нет метастазов в регионарных ЛУ
N1 | метастаз в одном ЛУ не более 2 см в наибольшем измерении
N2 | метастаз в одном ЛУ более 2 см или несколько метастазов в ЛУ
М - отдаленные метастазы
М0 | нет отдаленных метастазов
М1 | есть отдаленные метастазы

### 5. Диагностика

#### 5.1. Клинические симптомы

Диагноз уротелиального рака ВМП может быть установлен случайно или при обследовании по поводу симптомов. Боль в боку, связанная с обструкцией сгустками или опухолевой тканью, или, реже, местным прорастанием встречается в 20-32% случаев [11]. При уротелиальном раке ВМП могут появляться системные симптомы (анорексия, потеря массы тела, недомогание, тошнота, лихорадка, ночная потливость или кашель), которые должны служить причиной для более глубокого обследования c целью исключения метастазов; они связаны с неблагоприятным прогнозом [11]. Наличие симптомов при постановке диагноза также коррелирует с плохим прогнозом [89].

#### 5.2. Методы визуализации

##### 5.2.1. Компьютерная томография с контрастированием

Из всех доступных методов компьютерная томография (КТ) с контрастированием имеет самую высокую диагностическую точность при раке ВМП [90]. Согласно данным метаанализа 13 исследований, включавших 1233 пациента, объединенная чувствительность КТ-урографии в диагностике уротелиального рака ВМП составляет 92% (ДИ 0,85-0,96), а объединенная специфичность - 95% (ДИ 0,88-0,98) [91].

Быстрая съемка тонких срезов позволяет получить изотропное изображение с высоким разрешением, которое можно рассматривать в самых разных плоскостях, что помогает поставить диагноз, не ухудшая разрешающую способность. Плоские опухоли при КТ-урографии практически не выявляются, если только они не вызывают массивную инфильтрацию или утолщение стенки.

Наличие увеличенных ЛУ является сильным прогностическим фактором метастазов [92, 93].

##### 5.2.2. Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансная (МР) урография показана тем пациентам, которым нельзя выполнить КТ с контрастированием, как правило при противопоказаниях к лучевой нагрузке или введению йодсодержащих контрастных препаратов [94]. Чувствительность МР-урографии при опухолях размером менее 2 см после контрастирования составляет 75% [94]. КТ является более предпочтительным методом в диагностике рака ВМП, чем МР-урография [95].

##### 5.2.3. Позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой

В ретроспективном многоцентровом исследовании, включавшем 117 пациентов с уротелиальным раком ВМП, перенесших хирургическое лечение, показано, что чувствительность и специфичность позитронно-эмиссионной томографии/КТ с Ш'-ф’гордезоксиглюкозой (ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ) в выявлении метастазов в ЛУ составляют 82 и 84% соответственно. Подозрение на поражение ЛУ по данным ПЭТ/КТ неблагоприятно влияет на безрецидивную выживаемость [96]. Необходимо валидировать эти результаты и сравнить их с МРТ и КТ. Для исключения метастазов в лимфоузлах (ЛУ) и отдаленных метастазов у пациентов с противопоказаниями к введению йодсодержащего контраста из-за нарушения функции почек или аллергии можно выполнить ПЭТ/КТ с ФДГ.

##### 5.3. Цистоскопия

Уретроцистоскопия является важнейшей частью диагностики уротелиального рака ВМП для исключения сопутствующего РМП [8, 20].

##### 5.4. Цитологическое исследование мочи

Положительное цитологическое исследование мочи при нормальных результатах цистоскопии и исключении карциномы in situ в мочевом пузыре или простатическом отделе уретры позволяет с высокой вероятностью предположить наличие рака ВМП [1, 97]. Цитология менее чувствительна к раку ВМП, чем к РМП, и должна выполняться селективно при уретероскопии [98]. Цитологическое исследование с перемешиванием позволяет выявить до 91% злокачественных опухолей [99]. Цитологическое исследование мочи из лоханки и мочеточника желательно выполнять до введения значительного количества контрастного вещества при ретроградной уретеропиелографии, поскольку контрастное вещество может испортить цитологические образцы [97, 99]. Одним из вариантов диагностики опухолей ВМП остается ретроградная уретеропиелография [84, 100, 101].

Чувствительность флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) в выявлении молекулярных изменений, характерных для рака ВМП, составляет около 72-84% [102, 103]. В систематическом обзоре, включавшем 25 исследований по цитологическому исследованию и биомаркерам мочи, показано, что чаще всего применяется цитологическое исследование и FISH [104]. FISH имеет сопоставимую чувствительность (80-100%) и более высокую специфичность (35-86%) по сравнению с цитологическим исследованием (11-71%). Учитывая сильные различия в чувствительности и специфичности обоих методов, авторы пришли к выводу, что они не являются оптимальными для исключения рака/уротелиального рака ВМП. В проспективном исследовании, включавшем 82 пациента с подозрением на уротелиальный рак ВМП, чувствительность тестов Xpert Bladder, FISH, Bladder EpiCheck и цитологического исследования мочи, полученной перед уретероскопией, составила 100, 87, 64 и 42%, а специфичность - 4, 82, 79 и 94% соответственно [105]. Таким образом, FISH, Bladder Epicheck и цитологическое исследование мочи могут выступать в роли дополнительных методов диагностики уротелиального рака ВМП. Необходимо подтвердить эти данные в хорошо спланированных проспективных исследованиях.

##### 5.5. Диагностическая уретероскопия

Для визуализации и биопсии мочеточника и чашечно-лоханочной системы почки используется гибкая уретероскопия, которая позволяет оценить наличие, внешний вид и размер опухоли. Кроме того, важно провести тщательное картирование опухоли перед проведением органосохраняющего лечения. При уретероскопии можно определить наличие, внешний вид, мультифокальность и размер опухоли. При биопсии можно определить степень злокачественности в 90% случаев с низким уровнем ложноотрицательных результатов вне зависимости от размера образца [106]. Поскольку при диагностической биопсии степень злокачественности может быть занижена [107], после органосохраняющего лечения требуется повторная («second-look») уретероскопия [84, 108, 109].

Уретероскопия также дает возможность селективно взять материал для цитологического исследования [101, 110, 111]. Оценка стадии при биопсии, выполненной во время уретероскопии, имеет низкую точность. Комбинация степени злокачественности по данным биопсии, изменений при инструментальной диагностике, например гидронефроза, и цитологического исследования мочи помогает сделать выбор между радикальной нефруретерэктомией (РНУ) и эндоскопическим лечением [111, 112]. По данным метаанализа, посвященного влиянию уретероскопии перед РНУ риск внутрипузырного рецидива был повышен в 8 из 12 исследований [113]. Выполнение биопсии при уретероскопии является фактором риска внутрипузырного рецидива [113]. Во втором систематическом обзоре, включавшем 16 исследований, показано, что уретероскопия сама по себе не свя зана с внутрипузырным рецидивом, однако выполнение биопсии повышает риск внутрипузырного рецидива, несмотря на отсутствие влияния на (отдаленную) выживаемость [114]. Это подчеркивает необходимость проведения исследования, в котором бы изучалось, позволяет ли ранняя внутрипузырная инстилляция у пациентов, которым проводится уретероскопия с биопсией или лазерной аблацией уротелиального рака ВМП, снизить риск внутрипузырного рецидива после РНУ (см. разд. 7.2.4.2).

Техническое развитие гибких уретероскопов и использование новейших технологий визуализации улучшают качество изображения и диагностику плоских образований [115]. Наиболее перспективной технологией является узкополосная визуализация (NBI), но к настоящему времени получены только предварительные результаты [116]. Оптическая когерентная томография и конфокальная лазерная эндомикроскопия (Cellvizio©) используются in vivo для оценки степени злокачественности и/или стадии опухоли и/или для стадирования и имеют хорошую корреляцию с послеоперационным заключением при раке высокой степени злокачественности [117, 118].

#### 5.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике уротелиального рака верхних мочевыводящих путей

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
диагностика переходно-клеточного рака ВМП основана на КТ-урографии и уретероскопии | 2
Селективное цитологическое исследование мочи имеет высокую чувствительность в выявлении опухолей высокого риска, включая карциному in situ | 3
Уретроцистоскопия позволяет выявить сопутствующий РМП | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
для исключения сопутствующего рака мочевого пузыря необходимо выполнить уретроцистоскопию | Сильная
В рамках диагностического поиска и стадирования рекомендуется КТ-урография | Сильная
диагностическая уретероскопия с биопсией показана в случае неубедительного результата методов визуализации и цитологического исследования мочи и/или при необходимости стратификации риска опухоли | Сильная
При наличии противопоказаний к КТ можно выполнить МР-урографию или ПЭT/КТ с 18F-ФДГ | Слабая

### 6. Прогноз

#### 6.1. Прогностические факторы

Описаны различные прогностические факторы, которые можно использовать для стратификации риска и определения наиболее эффективного лечения (радикального или консервативного), а также необходимости периоперационной системной терапии. Их можно разделить на связанные с пациентом и опухолью.

##### 6.1.1. Характеристики пациента

##### 6.1.1.1. Возраст и пол

Возраст пациента на момент выполнения РНУ независимо связан со снижением канцероспецифической выживаемости [119, 120] (УД: 3). Пол не влияет на прогноз рака ВМП [121].

##### 6.1.1.2. Этническое происхождение

Хотя в многоцентровом исследовании не выявлено межрасовых различий [122], в популяционных исследованиях показано, что у пациентов афроамериканской расы результаты лечения хуже, чем у лиц другого этнического происхождения (УД: 3). Остается неизвестным, связано ли это с доступностью и/или характером медицинской помощи или биологическим поведением опухоли. В другом исследовании выявлены различия при диагностике рака между пациентами в Китае и США (факторы риска, характеристики заболевания и прогностические факторы неблагоприятных исходов) [21].

##### 6.1.1.3. Генетическая предрасположенность

Пациенты с положительным результатом анализа на синдром Линча, младше и у них чаще встречаются опухоли мочеточника [123]. При этом к настоящему времени не показано влияния на прогноз заболевания.

##### 6.1.1.4. Курение табака

Курение на момент постановки диагноза повышает риск рецидива и смертности после РНУ [124, 125], а также повышает риск внутрипузырного рецидива [126]. Отказ от курения благоприятно влияет на онкологические показатели через 10 лет наблюдения [125, 127].

##### 6.1.1.5. Задержка оперативного лечения

Задержка между диагностикой инвазивной опухоли и ее удалением может повышать риск прогрессирования. Временная граница от выбора РНУ до ее выполнения не должна превышать 12 недель, а при опухолях мочеточника - 4 недель [128-132].

##### 6.1.1.6. Другие факторы

Сопутствующие заболевания и соответствующие шкалы (Американского общества анестезиологов [ASA], общего состояния ECOG и индекс коморбидности Чарльсона) также могут неблагоприятно влиять на прогноз, вне зависимости от стадии рака ВМП [133-136].

Показатель шкалы ASA коррелирует с канцероспецифической выживаемостью после РНУ [137], так же, как и показатель шкалы ECOG [138]. Ожирение и повышенный индекс массы тела отрицательно влияют на канцероспецифическую выживаемость после РНУ [139] с возможными межрасовыми различиями [140]. Ряд биомаркеров крови позволяют прогнозировать местно-распространенный процесс и более высокую канцероспецифическую смертность, например высокое отношение нейтрофилов к лимфоцитам до лечения [141-144] и низкий уровень альбумина [143-145], высокий уровень C-реактивного белка [143], а также модифицированная шкала Глазго [146], высокий коэффициент Де Ритиса (отношение аспартатаминотрансферазы к аланинаминотрансферазе (АСТ/АЛТ)) [147], изменение функции почек [143, 148] и высокий уровень фибриногена [143, 148].

##### 6.1.2. Характеристики опухоли

##### 6.1.2.1. Стадия и степень злокачественности опухоли

Основными прогностическими факторами являются стадия и степень злокачественности опухоли [111, 120, 149, 150]. Инвазия мышечной стенки связана с плохим прогнозом. По данным крупных исследований, проведенных в Нидерландах, 5-летняя канцероспецифическая выживаемость при неинвазивных опухолях составляет 86%, при инвазивных, но локализованных образованиях - 70%, а при местно-распространенном раке - 44% [18]. В современном анализе базы данных SEER, посвященном РНУ при опухолях высокого риска, 5-летняя канцероспецифическая выживаемость при стадии T1No, T2N0, T3N0 и T’INO/любая стадия T N1-3 составила 86, 77, 63 и 39% соответственно [151]. Важное значение может иметь субстадирование категории pT3 (pT3a и pT3b) [152]. Следует отметить, что к настоящему времени не проводилось хорошо спланированных исследований по его валидации.

##### 6.1.2.2. Локализация, мультифокальность, размер опухоли и гидронефроз

##### 6.1.2.2.1. Мультифокальность

Примерно у 7-42% пациентов имеется мультифокальное поражение ВМП [153-157], при котором выше риск повышения морфологической стадии. Кроме того, оно связано с неблагоприятным прогнозом, несмотря на выполнение РНУ [153-157]. Тем не менее, мультифокальные опухоли могут иметь хороший прогноз и низкую степень злокачественности.

Важно отметить, что в разных исследованиях отличались критерии мультифокальности. В ряде публикаций учитывалось число образований [156], а в других сделан акцент на локализации опухоли (лоханка или мочеточник) [153-155, 157].

Таким образом, самого по себе мультифокального роста недостаточно для стратификации риска; для определения безопасности органосохраняющего лечения требуется комбинация факторов. В этой связи необходимо стратифицировать пациентов в группу высокого риска не только при мультифокальном характере опухоли, а при наличии также и других факторов высокого риска (см. рис. 6.1).

##### 6.1.2.2.2. Уретерогидронефроз

Гидронефроз связан с распространенным процессом и неблагоприятными онкологическими результатами [92, 158, 159]. По данным метаанализа 22 исследований, включавшего 7542 больных, уретерогидронефроз до РНУ статистически значимо связан с локализацией опухоли в мочеточнике, более высокой стадией T и поражением ЛУ [160]. Кроме того, он является независимым неблагоприятным прогностическим фактором общей, канцероспецифической и безрецидивной выживаемости, но не внутрипузырного рецидива [160].

Следует подчеркнуть, что у ряда пациентов с уротелиальным раком ВМП низкого риска может определяться уретерогидронефроз, например при опухоли стадии Ta, вызывающей обструкцию мочеточника. В этой связи, как и с мультифокальным ростом, наличие только уретерогидронефроза не является достаточным для стратификации риска и требуется комбинация факторов для определения безопасности органосохраняющего лечения. Необходимо стратифицировать пациентов в группу высокого риска не только при наличии уретерогидронефроза, а при наличии также и других факторов высокого риска (см. рис. 6.1).

##### 6.1.2.2.3. Размер опухоли

Размер опухоли как при раке мочеточника, так и лоханки связан с более высоким риском инвазии и/или местно-распространенного процесса [161]. В метаанализе 32 292 пациентов подтверждено, что увеличение размера опухоли связано с ухудшением общей, канцероспецифической и безрецидивной выживаемости, а также риском внутрипузырного рецидива [161]. При уротелиальном раке лоханки, когда медиана опухоли составляет 3,5-4,0 см, увеличение размера на каждые 1 см повышает риск инвазивного рака в 1,25 раза [162]. В крупном многоцентровом ретроспективном исследовании, включавшем 932 пациента с неметастатическим уротелиальным раком ВМП, перенесших РНУ, показано, что для прогнозирования стадии >pT2 лучше всего использовать размер опухоли >2 см [163]. Следует отметить отсутствие стандартизации измерения размера опухоли, что приводит к различиям между исследователями.

Как и с мультифокальным ростом и уретерогидронефрозом, размер опухоли сам по себе не является достаточным для стратификации риска и требуется комбинация факторов для определения безопасности органосохраняющего лечения. Иными словами, нельзя определять тактику лечения только на основании размера опухоли. Необходимо стратифицировать пациентов в группу высокого риска не в случае опухолей размером более 2 см, а при наличии также и других факторов высокого риска (см. рис. 6.1).

##### 6.1.2.3. Редкие морфологические варианты

Редкие морфологические варианты связаны с более низкими показателями канцероспецифической и общей выживаемости [72]. В большинстве исследований убедительно показано, что при микропапиллярном [75], плоскоклеточном [164] и саркоматоидном вариантах [75] чаще выявляется местно-распространенный рак, и они связаны с неблагоприятными результатами лечения [73]. При редких гистологических вариантах необходимо обсуждать с пациентом выполнение РНУ из-за высокого риска прогрессирования.

##### 6.1.2.4. Поражение лимфоузлов

Поражение лимфоузлов связано с низкой выживаемостью после РНУ [165]. Плотность ЛУ (пороговый показатель 30%) и экстранодальное прорастание являются сильными прогностическими факторами выживаемости при поражении ЛУ [166-168]. Лимфаденэктомия во время РНУ позволяет лучше стадировать процесс, но ее лечебная роль остается противоречивой [167, 169-172].

##### 6.1.2.5. Лимфососудистая инвазия

Лимфососудистая инвазия определяется примерно в 20% случаев рака ВМП и является независимым прогностическим фактором выживаемости [173-175]. Статус лимфососудистой инвазии следует систематически включать в протокол патоморфологического исследования после РНУ [176, 177].

##### 6.1.2.6. Хирургический край

Положительный хирургический край в мягких тканях после РНУ является важным фактором развития рецидива. Патоморфологи должны искать и описывать положительный край на уровне резекции мочеточника, краев стенки мочевого пузыря и вокруг края опухоли [178].

##### 6.1.2.7. Другие патоморфологические факторы

Обширный некроз опухоли (>10%) является независимым прогностическим фактором у пациентов, которым проводят РНУ [179]. Уменьшение стадии опухоли после неоадъювантной терапии связано с улучшением общей выживаемости [180, 181]. Кроме того, строение опухоли по данным исследования после РНУ также является сильным прогностическим фактором, поскольку наличие широкого основания связано с неблагоприятным прогнозом [182-184]. Сопутствующая карцинома in situ при локализованном уротелиальном раке ВМП связана с повышением риска рецидива и канцероспецифической смертности [185, 186]. Макроскопическая инфильтрация или инвазия окололоханочной жировой клетчатки повышают риск рецидива после РНУ по сравнению с микроскопической инфильтрацией паренхимы почки [71, 187].

#### 6.1.3. Молекулярные маркеры

В связи с редкостью заболевания основными ограничениями молекулярных исследований являются их ретроспективный характер и небольшой размер выборки в большинстве из них. В настоящее время ни один из маркеров не валидирован для использования в клинической практике с целью определения тактики лечения [79, 143].

#### 6.2. Стратификация риска для определения тактики лечения

Поскольку при уротелиальном раке ВМП трудно клинически оценить стадию опухоли, следует стратифицировать опухоли в группу низкого и высокого риска, чтобы отобрать пациентов, которым можно проводить органосохраняющее лечение или нужно выполнить радикальную операцию [188, 189]. На рисунке 6.1 представлены факторы для стратификации риска.

Рис. 6.1. Стратификация риска неметастатического переходно-клеточного рака верхних мочевыводящих путей. * - Должны присутствовать все факторы; ** - Может присутствовать один из этих факторов; *** - При наличии опухоли низкой степени злокачественности эти факторы не обладают высокой прогностической точностью в отношении инвазивного процесса

Низкий уровень достоверности доказательств не позволяет использовать размер, мультифокальность и наличие гидронефроза по отдельности в качестве косвенных показателей высокого риска прогрессирования. Как следствие, при сочетании опухоли низкой степени злокачественности с другими факторами важное значение имеет совместное принятие решения с обсуждением стратегии лечения (органосохраняющего или РНУ).

Предложен ряд моделей для прогнозирования мышечно-инвазивного/нелокализованного рака (>T2) до РНУ [190-194]. Также опубликованы номограммы для стратификации риска с основной целью выявить пациентов, подходящих для органосохраняющего лечения [188, 189, 195-197].

Разработаны прогностические номограммы, основанные на дооперационных факторах и морфологических характеристиках [169, 192, 198-203], которые можно использовать при консультировании пациентов по наблюдению и проведению периоперационной ХТ. Тем не менее, несмотря на умеренную/хорошую дискриминационную точность, сильная гетерогенность не позволяет применять их систематически.

#### 6.3. Внутрипузырный рецидив

В метаанализе выявлены прогностические факторы внутрипузырного рецидива после РНУ [22]. описаны три категории факторов повышенного риска рецидива:

1. характеристики пациента (мужской пол, РМП в анамнезе, курение, хроническая болезнь почек до операции);

2. характеристики опухоли (положительный результат цитологического исследования, степень злокачественности, локализация опухоли в мочеточнике, мультифокальность, размер опухоли, инвазивная стадия, некроз) [204, 205];

3. факторы лечения, включая технику (лапароскопический доступ, экстравезикальное иссечение устья) и положительный хирургический край [22].

Кроме того, диагностическая уретероскопия повышает риск внутрипузырного рецидива после РНУ [206, 207]. На основании публикаций с низким уровнем достоверности доказательств можно сделать вывод, что однократная инстилляция после диагностической/лечебной уретероскопии при неметастатическом уротелиальном раке ВМП позволяет снизить риск внутрипузырного рецидива, аналогично ее выполнению после РНУ [22].

#### 6.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по прогнозу

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Важные послеоперационные прогностические факторы включают мультифокальность, размер, стадию и степень злокачественности опухоли, гидронефроз и редкие гистологические варианты | 3
Разработаны модели для прогнозирования нелокализованного рака и изменения прогноза после РНУ | 3
на риск внутрипузырного рецидива влияют факторы пациента, опухоли и проведенное лечение | 3
В настоящее время не валидированы прогностические биомаркеры для рутинной клинической практики | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
необходимо использовать предоперационные факторы для стратификации риска и определения тактики лечения | Слабая

### 7. Лечение

Перед началом лечения необходимо обсуждать всех пациентов с подозрением на уротелиальный рак ВМП на онкологическом консилиуме.

#### 7.1. Локализованный рак низкого риска

##### 7.1.1. Общие аспекты органосохраняющего лечения

Органосохраняющее лечение рака ВМП позволяет избавить пациента от риска осложнений, связанных с РНУ (потери функции почки), и при этом не ухудшить онкологические результаты [208]. При раке низкого риска оно является предпочтительным подходом, при котором показатели выживаемости сопоставимы с РНУ [208]. Органосохраняющее лечение необходимо предлагать при всех опухолях низкого риска вне зависимости от состояния контралатеральной почки в рамках модели совместного принятия решения. Рекомендации по органосохраняющему лечению уротелиального рака ВМП представлены в разделе 7.1.7.

##### 7.1.2. Уретероскопия

При раке низкого риска показано эндоскопическое лечение [209, 210]. Для удаления опухолей чашечно-лоханочной системы рекомендуется использовать гибкий уретероскоп [211]. Пациента необходимо информировать о выполнении ранней (повторной) уретероскопии [212] и более тщательного и строгого наблюдения. В таких случаях требуется полная резекция или деструкция опухоли [212]. После эндоскопического лечения сохраняется вероятность прогрессирования рака из-за низкой точности методов визуализации и биопсии для стратификации риска и определения биологического поведения опухоли [205]. В систематическом обзоре описаны сопоставимые показатели выживаемости для эндоскопического удаления опухоли и РНУ при более высокой частоте местного рецидива и повторных операций для первого метода. При этом до конца не изучены отдаленные показатели сохранения почки после эндоскопического лечения [214].

##### 7.1.3. Чрескожный доступ

Чрескожное лечение можно рассматривать при раке лоханки почки низкого риска [209, 215]. Оно показано при локализации опухоли в нижней чашке, к которой невозможно или трудно добраться гибким уретерореноскопом. Данный подход стали использовать реже в связи с модернизацией эндоскопов с отклонением дистального конца [210, 215]. Чрескожный доступ сопровождается риском имплантационных метастазов [215].

##### 7.1.4. Резекция мочеточника

Сегментарная резекция мочеточника с широким иссечением краев позволяет получить материал для определения стадии и степени злокачественности и сохранить ипсилатеральную почку. Сегментарная резекция проксимальных двух третей мочеточника связана с более высокой частотой рецидива, чем резекция дистальной трети [216, 217].

Полная резекция дистального отдела мочеточника с неоцистостомой показана при опухолях дистального отдела мочеточника низкого риска, если они не могут быть удалены полностью эндоскопически [199, 216, 218]. Полное удаление мочеточника с замещением сегментом подвздошной кишки технически выполнимо, но показано лишь в тех случаях, когда обязательно требуется органосохраняющее лечение у пациентов с опухолями низкого риска [219, 220].

##### 7.1.5. Хемоаблация

В РКИ III фазы с одной группой показано, что инстилляции термального геля, содержащего митомицин (UGN-101), через мочеточниковый катетер в лоханку и чашечки позволяет получить полный ответ у 58% пациентов (n = 41) при подтвержденном на биопсии уротелиальном раке ВМП низкой степени злокачественности размером менее 15 мм [221]. Самыми частыми нежелательными явлениями были стриктура мочеточника (44%, n = 31), инфекция мочевыводящих путей (32%, n = 23), гематурия (31%, n = 22), боль в поясничной области (30%, n = 21) и тошнота (24%, n = 17). При этом 19 из 31 пациента (61%) потребовалось лечение по поводу стриктуры. Среди 41 больного с полным ответом, 29 получили не менее одной поддерживающей инстилляции (медиана 6), а у 23 из 41 (56%) не было рецидива в течение года [221].

##### 7.1.6. Адъювантная местная терапия

##### 7.1.6.1. Верхние мочевыводящие пути

В исследованиях изучалось антеградное введение вакцины БЦЖ (бациллы Кальметта-Герена) или митомицина C через нефростому при карциноме in situ (после полного удаления опухоли) [186, 222]. Кроме того, описано ретроградное введение по мочеточниковому катетеру, но антеградный и ретроградный доступы несут определенный риск вследствие возможной обструкции мочеточника с развитием пиеловенозного рефлюкса во время инстилляции/перфузии. Хотя можно использовать рефлюкс по стенту с двойным J-концом, данный подход не рекомендуется, поскольку препарат часто не достигает почечной лоханки [223-226].

В систематическом обзоре и метаанализе оценивали онкологические результаты у пациентов с папиллярным уротелиальным раком ВМП или карциномой in situ ВМП. Пациентам проводились органосохраняющее лечение и адъювантная внутриполостная терапия. Авторы оценивали влияние адъювантной терапии (химиотерапевтические препараты и/или иммунотерапия с БЦЖ-терапией) после органосохраняющего лечения папиллярного уротелиального рака ВМП (Ta-T1) и адъювантной БЦЖ-терапии при карциноме in situ. Результаты свидетельствуют о сопоставимой эффективности различных методов введения (антеградный, ретроградный, комбинированный) в отношении частоты рецидива, прогрессирования, канцероспецифической и общей выживаемости. Следует отметить, что частота рецидива после адъювантной инстилляции сравнима с литературными данными для пациентов, не получавших адъювантного лечения, что ставит под сомнение его эффективность [227]. В анализ были включены ретроспективные исследования с небольшим числом пациентов, предвзятостью публикаций и неточностями в описании результатов.

Ранняя однократная адъювантная внутриполостная инстилляция митомицина C у пациентов с раком ВМП низкой степени злокачественности позволяет снизить риск местного рецидива [228]. Авторы описали низкую частоту осложнений, но предлагают выполнять ретроградную пиелографию перед инстилляцией препарата для исключения экстравазации контраста. Данную концепцию следует оценить в рамках РКИ [228].

##### 7.1.6.2. Мочевой пузырь

В настоящее время отсутствуют данные в пользу проведения внутрипузырных инстилляций после органосохраняющего лечения, поскольку в опубликованные исследования включены только пациенты, которым выполнялась РНУ.

##### 7.1.7. Рекомендации по органосохраняющему лечению локализованного уротелиального рака верхних мочевыводящих путей низкого риска

Рекомендации | СР
--- | ---
органосохраняющее лечение является предпочтительным вариантом для пациентов с опухолями низкого риска | Сильная

#### 7.2. Локализованный рак верхних мочевыводящих путей высокого риска

##### 7.2.1. Радикальная нефруретерэктомия

##### 7.2.1.1. Хирургический доступ

##### 7.2.1.1.1. открытая радикальная нефруретерэктомия

РНУ с резекцией устья представляет собой стандарт лечения рака высокой степени злокачественности, вне зависимости от его локализации [13] (УД: 3). РНУ должна соответствовать принципам онкологии, которые включают антибластику посредством недопущения входа в мочевыводящие пути во время резекции опухоли [13]. Рекомендации по РНУ представлены в разделе 7.2.5.

##### 7.2.1.1.2. Малоинвазивная радикальная нефруретерэктомия

В литературе описаны случаи диссеминации в забрюшинном пространстве и по ходу расположения троакаров при удалении опухолей больших размеров в условиях пневмоперитонеума [229, 230]. необходимо соблюдать несколько правил, чтобы избежать диссеминации опухоли при лапароскопической операции:

1. избегать нарушения целостности мочевыводящих путей;

2. избегать прямого контакта инструментов с опухолью;

3. лапароскопическая РнУ должна проходить в закрытой системе. нельзя морцеллировать опухоль, а для извлечения препарата необходимо использовать контейнер;

4. почку и мочеточник нужно удалять единым блоком с резецированной стенкой мочевого пузыря в области устья;

5. наличие большой инвазивной опухоли (т3/т4 и/или N+/М+) является противопоказанием к лапароскопической РнУ, поскольку она уступает по эффективности открытой РнУ [223, 224].

Лапароскопическая РНУ безопасна в опытных руках при соблюдении строгих принципов онкологии. Наблюдается тенденция к получению сопоставимых результатов после лапароскопической и открытой РНУ [230, 233-236] (УД: 3). Только в одном проспективном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) показано, что лапароскопическая РНУ уступает открытой при нелокализованном уротелиальном раке ВМП, хотя в нем была небольшая выборка (n = 80) и, возможно, ему не хватило статистической мощности (УД: 2) [232]. За последние 30 лет онкологические результаты после РНУ значительно не изменились, несмотря на улучшение стадирования и хирургической техники [237]. В популяционном анализе показано, что ближайшие показатели (30- и 90-дневная смертность) и отдаленная общая выживаемость улучшаются при выполнении >6 РНУ в год [238]. Кроме того, в последних публикациях показаны сопоставимые онкологические результаты для лапароскопической и робот-ассистированной РНУ [239-241], и эквивалентность с другими доступами [242-244]. Кроме того, лапароскопическая и робот-ассистированная РНУ связана с более высоким риском внутрипузырного рецидива по сравнению с открытым доступом [245].

##### 7.2.1.1.3. Резекция стенки мочевого пузыря

Резекция дистального отдела мочеточника и его устья необходима в связи с риском развития рецидива в этой зоне [22, 216, 246-248]. Описано несколько техник для упрощения резекции дистального отдела мочеточника, включая отрыв, экстирпацию, трансуретральную резекцию интрамурального отдела мочеточника и инвагинацию. Ни одна из этих методик не сопоставима по эффективности с полной резекцией устья мочеточника со стенкой мочевого пузыря [23, 246].

##### 7.2.1.1.4. Лимфаденэктомия

Использование шаблона для лимфаденэктомии, вероятнее всего, в большей степени влияет на выживаемость, чем количество удаленных ЛУ [249]. Соблюдение шаблона и полноты Лимфаденэктомии позволяет улучшить канцероспецифическую выживаемость у пациентов с инвазивным раком и снизить риск местного рецидива [250]. Даже при отсутствии клинических [251] или морфологических признаков поражения ЛУ [252] Лимфаденэктомия способствует улучшению выживаемости. Риск метастазов в ЛУ увеличивается вместе со стадией опухоли [170]. Лимфаденэктомия не является необходимой при опухолях Та-Т1 вследствие низкого риска метастазов в ЛУ [253-256], однако, учитывая возможные неточности в предоперационном стадировании, Лимфаденэктомию необходимо выполнять всем пациентам с неметастатическим уротелиальным раком ВМП высокого риска в соответствии с анатомическими шаблонами, описанными в литературе [250, 257, 258].

##### 7.2.2. Дистальная уретерэктомия

Дистальная уретерэктомия при уротелиальном раке ВМП высокого риска дает сопоставимые результаты, как и РНУ [208, 259]. Во время операции можно выполнить лимфаденэктомию. Тем не менее, учитывая низкий уровень доказательности, пациентам с раком высокого риска следует предлагать дистальную уретерэктомию на индивидуальной основе.

##### 7.2.3. Органосохраняющее лечение по абсолютным показаниям

Органосохраняющее лечение, включая уретероскопию или резекцию мочеточника, у пациентов группы высокого риска можно рассматривать на индивидуальной основе при абсолютных показаниях, например единственной почке, двустороннем раке, хронической болезни почек или других сопутствующих заболеваниях при наличии противопоказаний к РНУ. После органосохраняющего лечения больных с опухолями высокого риска риск прогрессирования выше, чем при опухолях низкого риска, и он напрямую влияет на выживаемость [208].

##### 7.2.4. Периоперационная химиотерапия в качестве дополнения к радикальной нефруретерэктомии

##### 7.2.4.1. Неоадъювантная химиотерапия

##### 7.2.4.1.1. Химиотерапия

Основное преимущество неоадъювантной ХТ заключается в возможности применения цисплатин- содержащих схем при максимальном сохранении почечной функции. В ряде ретроспективных исследований, в которых оценивали роль неоадъювантной ХТ, получены перспективные результаты по снижению стадии и частоте полного ответа [180, 260-263] с прямым влиянием на общую выживаемость [194]. Кроме того, неоадъювантная терапия позволяет снизить риск рецидива и смертность по сравнению с РНУ в режиме монотерапии и не препятствует выполнению РНУ с возможным преимуществом в выживаемости [262, 264-266].

К настоящему времени не опубликовано результатов РКИ, но в проспективном исследовании II фазы неоадъювантная ХТ приводила к полному морфологическому ответу у 14-19% пациентов с уротелиальным раком ВМП высокой степени злокачественности и/или стадии cT2-T4N0M0 [267, 268]. Кроме того, более чем у 60% больных диагностирована морфологическая стадия <pT1 при приемлемой токсичности терапии. По данным систематического обзора и метаанализа, включавшего более 800 пациентов, получавших неоадъювантную ХТ, частичный морфологический ответ наблюдался в 43%, а снижение стадии - 33% случаев, что также сопровождалось увеличением общей и канцероспецифической выживаемости по сравнению с РНУ в режиме монотерапии [269]. Важно отметить, что представленные выше данные не являются убедительными, учитывая сильные искажения и различия, а также отсутствие разграничений между истинно неоадъювантной ХТ и проведением ХТ для снижения стадии.

##### 7.2.4.1.2. Иммунотерапия

Эффективность неоадъювантной терапии пембролизумабом оценивали только в небольшом исследовании II фазы, включавшем 10 пациентов с уротелиальным раком ВМП высокого риска [270]. При этом не наблюдалось морфологического ответа и зарегистрирован один летальный исход, связанный с лечением. Таким образом, в настоящее время отсутствуют данные в пользу неоадъювантной иммунотерапии при уротелиальном раке ВМП высокого риска.

##### 7.2.4.2. Адъювантная химиотерапия

##### 7.2.4.2.1. Внутрипузырная химиотерапия

Частота внутрипузырного рецидива после РНУ составляет 22-47% [189, 246]. В двух проспективных РКИ [271, 272] и двух метаанализах [273, 274] показано, что однократная внутрипузырная ХТ непосредственно после операции (митомицин C, пирарубицин, в течение 2-10 дней) снижает риск внутрипузырного рецидива в течение года. При подозрении на наличие экстравазации перед инстилляцией необходимо выполнить цистографию. Во всех исследованиях отмечался низкий риск нежелательных явлений. Внутрипузырная ХТ во время РНУ относительно безопасна, избавляет от необходимости в послеоперационной цистографии, но доказательства ее эффективности имеют низкий уровень убедительности [275].

Маловероятно, что дополнительные инстилляции после операции влияют на риск внутрипузырного рецидива [276]. Несмотря на отсутствие прямого подтверждения эффективности внутрипузырной инстилляции химиопрепаратов после органосохраняющего лечения, однократное введение представляется эффективным. На рис. 7.1 и 7.2 представлен алгоритм лечения. В исследовании с низким уровнем доказательности данных показано, что ирригация мочевого пузыря позволяет снизить риск внутрипузырного рецидива после РНУ [277].

##### 7.2.4.2.2. Химиотерапия

В проспективном РКИ III фазы (n = 261) сравнивали адъювантную комбинированную ХТ гемцитабином и препаратами платины, проводимую в течение 90 дней после РНУ, и наблюдение. У пациентов с уротелиальным раком ВМП стадии pT2-pT4, N (любая) или поражением лимфоузлов (pT любая, N1-3) и отсутствием отдаленных метастазов (M0) показано улучшение безрецидивной выживаемости (3-летний показатель 71% и 50%, 5-летний: 63% и 46%; отношение рисков 0,54; ДИ: 0,36-0,79; улучшение 3- и 5-летней выживаемости без метастазов на 19%; отношение рисков 0,55; ДИ: 0,36-0,77) [278]. Пациентов стратифицировали в группу ХТ по схеме гемцитабин/цисплатин или гемцитабин/карбоплатин в зависимости от СКФ. Преимущество не зависело от типа ХТ. Кроме того, описана статистически незначимая тенденция к улучшению общей выживаемости (12% через 3 года), но поскольку в исследовании была достигнута первичная конечная точка (3-летняя безрецидивная выживаемость), его завершили раньше, чем было необходимо для анализа вторичной конечной точки (общей выживаемости).

Основным ограничением адъювантной ХТ при распространенном раке остается невозможность использовать полную дозу цисплатина после РНУ вследствие нарушения почечной функции у пациентов, у которых он может быть эффективен [282]. Среди периоперационных прогностических факторов снижения почечной функции после РНУ описан уровень СКФ около 50 мл/мин [281]. При СКФ > 45 мл/мин можно рассмотреть использование фракционированного цисплатина. В табл. 7.1 представлены критерии возможности проведения платиносодержащей ХТ.

В ретроспективных исследованиях по различным гистологическим вариантам рака ВМП получены противоречивые результаты, но адъювантная ХТ повышает общую выживаемость только при уротелиальном варианте [282]. Хотя в ретроспективных исследованиях описаны различия в показателях выживаемости для гистологических подтипов уротелиального рака ВМП, если уротелиальный компонент является основным, необходимо проводить адъювантную ХТ.

Таблица. 7.1. Критерии возможности проведения платиносодержащей ХТ у пациентов с метастатическим уротелиальным раком [2]
Подходящие для платиносодержащих схем | Не подходящие для платиносодержащих схем
--- | ---
Подходящие для цисплатина | Подходящие для карбоплатина* |
Показатель шкалы ECOG 0-1 балла | Показатель шкалы ECOG 2 балла или СКФ 30–60 мл/мин | любой из следующих критериев:
СКФ >50–60 мл/мин и | или не соответствие другим критериям для ХT цисплатином | СКФ <30 мл/мин
Снижение слуха по аудиометрии <2-й степени и |  | Показатель шкалы ECOG >2 баллов
Периферическая нейропатия ^2-й степени и |  | Показатель шкалы ECOG 2 балла и СКФ <60 мл/мин
Сердечная недостаточность по NYHA класса <III |  | Сопутствующие заболевания >2-й степени

* Карбоплатин не показан для неоадъювантной терапии

##### 7.2.4.2.3. Иммунотерапия

В многоцентровом двойном слепом РКИ III фазы, включавшем пациентов с мышечно-инвазивным уротелиальным раком высокого риска, перенесших радикальное лечение, показано, что адъювантная терапия ниволумабом улучшает безрецидивную выживаемость по сравнению с плацебо при анализе популяции «по намеренному лечению» (20,8 и 10,8 месяца) и у больных с уровнем экспрессии лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) >1% [283]. Исследуемая популяция состояла в основном из пациентов с раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии и небольшой когорты больных с уротелиальным раком ВМП после РНУ. Медиана выживаемости без рецидива за пределами мочевыводящих путей при анализе популяции «по намеренному лечению» составила 22,9 месяца для ниволумаба и 13,7 месяца для плацебо. Нежелательные явления >III степени развились у 17,9% в группе ниволумаба и 7,2% в группе плацебо. При анализе подгрупп показано, что у пациентов с уротелиальным раком ВМП, включенных в исследование, ниволумаб был неэффективен, что требует дальнейшего наблюдения и анализа.

Тем не менее, Европейской медицинское агентство (EMA) одобрило ниволумаб в виде монотерапии для адъювантного лечения пациентов с мышечно-инвазивным уротелиальным раком и экспрессией PD-L1 >1% с высоким риском рецидива после радикальной операции, или в случае отказа или наличия противопоказаний к адъювантной ХТ [270].

Результаты сетевого метаанализа свидетельствуют об улучшении онкологических показателей при проведении адъювантной платиносодержащей ХТ по сравнению с адъювантной иммунотерапией у пациентов с уротелиальным раком ВМП, перенесших РНУ [285].

##### 7.2.4.2.4. Лучевая терапия

Адъювантная лучевая терапия снижает риск местного рецидива после РНУ. Данные литературы остаются противоречивыми и не позволяют сделать окончательные выводы [286-289]. Более того, необходимо оценить дополнительную пользу лучевой терапии при проведении ХТ [288].

##### 7.2.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению неметастатического рака верхних мочевыводящих путей высокого риска

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
РНУ является стандартом лечения переходно-клеточного рака ВМП высокого риска вне зависимости от его локализации | 2
открытый, лапароскопический и робот-ассистированный доступы имеют сопоставимую эффективность при локализованном переходно-клеточном раке ВМП | 2
неполное удаление стенки мочевого пузыря в области устья мочеточника повышает риск внутрипузырного рецидива | 3
лимфодиссекция повышает выживаемость при инвазивном переходно-клеточном раке ВМП | 3
Периоперационная химиотерапия повышает выживаемость | 3
однократная внутрипузырная химиотерапия в послеоперационном периоде снижает риск внутрипузырного рецидива | 1

Рекомендации | СР
--- | ---
РНУ показана при неметастатическом уротелиальном раке ВМП высокого риска | Сильная
При нелокализованном уротелиальном раке ВМП показана открытая РнУ | Слабая
При неметастатическом уротелиальном раке ВМП высокого риска показана лимфаденэктомия по анатомическим шаблонам | Слабая
После РНУ пациентам со стадией pT2–T4 и/или pN+ показана адъювантная платиносодержащая ХТ | Сильная
для снижения риска внутрипузырного рецидива показана послеоперационная внутрипузырная ХТ | Сильная
Пациентам с противопоказаниями или отказывающимся от платиносодержащей адъювантной ХТ при стадии >T3 и/или pN+ после РНУ или >ypT2 и/или ypN+ после неоадъювантной ХТ с последующей РНУ, можно предложить адъювантную терапию ниволумабом | Слабая
органосохраняющее лечение опухолей высокого риска возможно в отдельных случаях только при локализации в дистальном отделе мочеточника | Слабая
При опухолях высокого риска можно проводить органосохраняющее лечение по абсолютным показаниям на индивидуальной основе, с активным участием пациента, несмотря на более высокий риск прогрессирования | Сильная

Рис. 7.1. Предлагаемый алгоритм лечения локализованного уротелиального рака верхних мочевыводящих путей: 1 - У пациентов с единственной почкой можно рассмотреть более консервативный подход; 2 - При опухолях низкой степени злокачественности без признаков инвазии можно рассмотреть более консервативный подход.
Рис. 7.2. Оперативное лечение в зависимости от локализации и факторов риска: а - У пациентов с единственной почкой можно рассмотреть более консервативный подход; б - При опухолях низкой степени злокачественности без признаков инвазии можно рассмотреть более консервативный подход; 1 - Метод лечения первой линии; * - В случае невозможности эндоскопического лечения.

#### 7.3. Метастатическая болезнь

##### 7.3.1. Метастазы в регионарных лимфоузлах

В настоящее время отсутствуют данные по оптимальному лечению пациентов с клинической стадией N+. Им следует предлагать платиносодержащую ХТ первой линии с целью снижения стадии. В случае ответа или стабилизации заболевания можно провести поддерживающую терапию авелумабом, особенно при стадии cN2 [290]. В зависимости от степени поражения лимфоузлов (cN1/N2) после системной терапии можно обсудить на онкологическом консилиуме совместно с пациентом резекцию опухоли с лимфаденэктомией. При прогрессировании заболевания показана терапия второй линии, как при метастатическом раке [291, 292].

##### 7.3.2. Отдаленные метастазы

##### 7.3.2.1. Системная терапия – первая линия

##### 7.3.2.1.1. Комбинированная терапия: энфортумаб ведотин и пембролизумаб

Несмотря на многочисленные попытки разработать новые препараты и/или комбинации, на протяжении более 23 лет платиносодержащая ХТ оставалась стандартом терапии первой линии для пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, ранее не получавших лечение. Ситуация полностью изменилась в октябре 2023 г. после публикации результатов многоцентрового РКИ III фазы EV-302, в котором сравнивали конъюгат антитело-лекарство энфортумаб ведотин, направленный против нектина-4 в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек пембролизумабом и платиносодержащую ХТ (гемцитабин/цисплатин или гемцитабин/ карбоплатин). В табл. 2 представлены критерии возможности проведения цисплатинсодержащей ХТ. В исследовании показано увеличение выживаемости без прогрессирования (отношение риска 0,45 [0,38-0,54]) и общей выживаемости (отношение риска 0,47 [0,38-0,58]). Общая частота объективного ответа составила 68%, включая полную ремиссию в 29% случаев. Преимущество комбинированной терапии описано во всех подгруппах, вне зависимости от наличия противопоказаний к цисплатину. Нежелательные явления >III степени, представляющие клинический интерес, включают кожную сыпь (15,5%), периферическую нейропатию (6,8%) и гипергликемию (6,1%). В исследовании не указана пропорция пациентов с уротелиальным раком ВМП.

В настоящее время не определена последовательность терапии после комбинации энфортумаба ведотина и пембролизумаба; выбор препаратов в последующих линиях зависит от того, что пациент получал ранее (рис. 7.3).

##### 7.3.2.1.2. Пациенты с противопоказаниями к комбинированной терапии энфортумабом ведотином и пембролизумабом, но без противопоказаний к цисплатинсодержащей комбинированной химио- терапии

При уротелиальном раке ВМП и мочевого пузыря эффективна системная платиносодержащая ХТ. Критерии возможности проведения платиносодержащей ХТ аналогичны критериям, описанным в табл. 7.1. В ретроспективном анализе трех РКИ показано, что локализация первичной опухоли не оказывает влияния на выживаемость без прогрессирования или общую выживаемость у пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком ВМП, которым проводится комбинированная платиносодержащая ХТ [293]. Как следствие, цисплатинсодержащая ХТ является стандартом лечения пациентов с распространенным и метастатическим раком ВМП при наличии противопоказаний к комбинированной терапии энфортумабом ведотином и пембролизумабом [2]. В исследованиях показана эффективность различных режимов цисплатинсодержащей ХТ, однако чаще всего применяется комбинация GC. При СКФ > 45 мл/мин широко применяется цисплатинсодержащая ХТ [293].

Проводилась оценка эффективности иммунотерапии с использованием ингибиторов PD1 или PD-L1 в рамках первой линии у пациентов с метастатическим уротелиальным раком, включая ВМП, без противопоказаний к цисплатину/карбоплатину [294]. Ингибиторы контрольных иммунных точек в рамках первой линии терапии или комбинация цисплатинсодержащей ХТ и ингибиторов иммунных контрольных точек не дают преимущества в выживаемости, и как следствие не рекомендуются [295-297]. Эти исследования включали цисплатин- и карбоплатинсодержащие комбинации.

В РКИ III фазы показана эффективность добавления ниволумаба к комбинации гемцитабина и цисплатина (GC) в отношении общей выживаемости у пациентов с местнораспространенным/ метастатическим уротелиальным раком. Медиана общей выживаемости составила 21,7 и 18,9 месяца (отношение рисков 0,78, 95% ДИ 0,63-0,96), а выживаемости без прогрессирования - 7,9 и 7,6 месяца (отношение рисков 0,72, 95% ДИ 0,59-0,88). Частота ответа была выше в группе GC + ниволумаб (57,6 и 43,1%) [298]. Хотя не проводилось анализа подгрупп в зависимости от локализации опухоли, у 12,6% больных был уротелиальный рак ВМП.

##### 7.3.2.1.3. Пациенты с противопоказаниями к комбинированной терапии энфортумабом ведотином и пембролизумабом, и к цисплатинсодержащей комбинированной химиотерапии

При наличии противопоказаний к цисплатину рекомендуется проводить ХТ на основе карбоплатина [2]. Предпочтительным режимом является комбинация карбоплатина и гемцитабина [299], вне зависимости от экспрессии PDL-1. При критическом повторном анализе РКИ, посвященных сравнению общей выживаемости после цисплатин- и карбоплатинсодержащей ХТ при распространенном уротелиальном раке, подтверждено небольшое преимущество цисплатина [300].

##### 7.3.2.1.4. Поддерживающая терапия после первой линии платиносодержащей химиотерапии

Пациентам с полным/частичным ответом или стабилизацией заболевания после 4-6 курсов платиносодержащей ХТ в рамках первой линии рекомендуется поддерживающая терапия авелумабом. Результаты РКИ III фазы свидетельствуют о том, что поддерживающая терапия авелумабом после 4-6 циклов гемцитабина + цисплатин или карбоплатин (начиная в течение 10 недель после завершения платиносодержащей ХТ первой линии) позволяет увеличить общую выживаемость по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией у больных местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, у которых не было прогрессирования и наблюдался ответ после ХТ первой линии (отношение риска 0,69; 95% ДИ: 0,56-0,86) [290, 301]. На фоне терапии авелумабом наблюдалось увеличение медианы общей выживаемости с 14 до 21 месяца. Хотя в исследовании не проводился анализ подгрупп в зависимости от локализации опухоли, почти у 30% был уротелиальный рак ВМП. Аналогично, в исследовании II фазы, включавшем 108 пациентов с метастатическим уротелиальным раком, у которых наблюдалась по крайней мере стабилизация на фоне первой линии платиносодержащей ХТ, поддерживающая терапия пембролизумабом позволила улучшить ВБП по сравнению с плацебо (5,4 и 3,0 месяца) [302].

##### 7.3.2.1.5. Пациенты с противопоказаниями к любой комбинированной химиотерапии

Пембролизумаб и атезолизумаб являются альтернативными препаратами для пациентов с положительной экспрессией PD-L1 и противопоказаниями к платиносодержащей ХТ. По данным исследования II фазы с одной группой (n = 370), пембролизумаб вызывал объективный ответ у 22% из 69 пациентов с метастатическим уротелиальным раком ВМП (19% от всей группы) с противопоказаниями к цисплатину [303]. Во всей когорте при экспрессии PD-L1 10% показана высокая эффективность пембролизумаба при допустимой токсичности. При использовании атезолизумаба частота объективного ответа составила 39% у 33 пациентов с метастатическим уротелиальным раком ВМП и противопоказаниями к цисплатину (28%), включенных в исследование II фазы с одной группой (n = 119) [304]. Медиана общей выживаемости во всей когорте составила 15,9 месяца, а токсичность терапии соответствовала раннее опубликованным данным [296].

##### 7.3.2.2. Системная терапия – последующие линии

##### 7.3.2.2.1. Платиносодержащая химиотерапия

Платиносодержащая ХТ должна входить во вторую линию, если ее не использовали в рамках первой линии. К настоящему времени не проводилось исследований по применению поддерживающей терапии авелумабом вне рамок первой линии.

##### 7.3.2.2.2. ИМмунотерапия

В РКИ III фазы, включавшем 542 пациента с распространенным уротелиальным раком, ранее получавших платиносодержащую ХТ, показано, что пембролизумаб снижает риск летального исхода у пациентов с уротелиальным раком ВМП по сравнению с ХТ второй линии (паклитакселом, доцетакселом или винфлунином, по выбору исследователя). Медиана общей выживаемости составила 10,3 и 7,4 месяца соответственно (отношение риска: 0,73, 95% ДИ: 0,59-0,91) [305] с более частыми и длительными ответами в группе пембролизумаба (21% и 11%). Преимущество в общей выживаемости было более выраженным (50%) у больных уротелиальным раком ВМП (n = 75, 13,8%).

В исследовании IMVigor211 не показано увеличения общей выживаемости у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 в случае рецидива после ХТ препаратами платины на фоне терапии атезолизумабом [306].

Частота объективного ответа для других препаратов, включая ниволумаб [307], авелумаб [308, 309] и дурвалумаб [310], в общей когорте больных метастатическим уротелиальным раком, резистентным к платиносодержащей ХТ, варьирует от 17,8% [310] до 19,6% [307], а медиана общей выживаемости - от 7,7 до 18,2 месяца. Эти результаты получены только в исследованиях I или II фазы без группы сравнения, и число пациентов с раком ВМП было указано только в исследовании авелумаба (n = 7/15,9%) без анализа подгрупп в зависимости от первичной локализации опухоли [309].

Комбинированная иммунотерапия ниволумабом и ипилимумабом имеет выраженную противоопухолевую активность. В многоцентровом исследовании I/II фазы, включавшем 78 пациентов с метастатическим раком ВМП и прогрессированием после платиносодержащей ХТ, частота объективного ответа составила 38% [311]. Хотя в это исследование вошли пациенты с уротелиальным раком ВМП, авторы не провели анализ подгрупп. Другие комбинации иммунотерапии могут быть эффективными в рамках второй линии терапии, но к настоящему времени не получено убедительных данных [312].

##### 7.3.2.2.3. Новые препараты

Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов

По данным исследования II фазы, включавшем 99 пациентов с метастатическим уротелиальным раком ВМП, у которых были выявлены мутации рецептора фактора роста фибробластов (FGFR2 или 3 или слияние FGFR3) и развилось прогрессирование после ХТ первой линии, частота ответа на эрдафитиниб, ингибитор тирозинкиназы FGFR1-4, составляет 40% [313]. В подгруппе из 23 пациентов с висцеральными метастазами частота ответа составила 43%. В исследовании III фазы THOR рандомизировали 266 пациентов с распространенным уротелиальным раком, у которых были аналогичные мутации или развилось прогрессирование после одной или двух линий терапии, в группу эрдафитиниба или ХТ по выбору исследователя (винфлунин или доцетаксел). Результаты свидетельствуют об увеличении общей выживаемости в группе эрдафитиниба на 4,3 месяца (отношение рисков 0,64 (0,47-0,88), выживаемости без прогрессирования на 2,9 месяца; (отношение рисков 0,58 (0,44-0,78) и снижении риска смерти на 36%. У 33,5% больных был уротелиальный рак ВМП [314]. Поскольку частоту активирующих мутаций FGFR3 выше при уротелиальном раке ВМП, чем при РМП [315], таргетные препараты могут иметь более высокую эффективность. Перед назначением эрдафитиниба необходимо проводить анализ на мутации FGFR (FGFR2/3 или слияние FGFR).

Конъюгаты «антитело-препарат»

В исследовании II фазы (n = 89, включая 43% больных метастатическим уротелиальным раком и прогрессированием после иммунотерапии ингибиторами PD-1 или PD-L1) изучали конъюгат «антитело-препарат» энфортумаба ведотина. Частота объективного ответа составила 52%, а у 20% больных наблюдался полный ответ [316]. В исследовании III фазы показано, что энфортумаба ведотин увеличивает выживаемость по сравнению со стандартной ХТ у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, ранее получавших платиносодержащую ХТ, у которых развилось прогрессирование во время или после терапии ингибиторами PD-1 или PD-L1 (медиана общей выживаемости 12,88 и 8,97 месяца) [317].

В исследовании II фазы с открытым приемом 108 пациентов с метастатическим уротелиальным раком и прогрессированием после ХТ препаратами платины или иммунотерапии получали конъюгат «антитело-препарат» сацитузумаба говитекан. Частота объективного ответа составила 27%, медиана длительности ответа 7,2 месяца, ВБП - 5,4 месяца, общей выживаемости - 10,9 месяца. Следует отметить, что в публикации не указана локализация первичной опухоли [318].

Кроме того, в заранее запланированном анализе подгрупп исследования III фазы RANGE оценивали эффективность и безопасность препарата рамуцирумаб в комбинации с доцетакселом в случае прогрессирования после ХТ препаратами платины или иммунотерапии [319]. Медиана ВБП составила 3,15 месяца по сравнению с 2,73 месяца в группе доцетаксел/плацебо (отношение риска = 0,786, 95%, ДИ: 0,404-1,528, p = 0,4877), несмотря на более высокую пропорцию пациентов с неблагоприятным прогнозом. Для подтверждения результатов необходимо провести дополнительные исследования, поскольку результаты анализа ограничены числом пациентов и дисбалансом между лечебными группами.

##### 7.3.2.2. Оперативное лечение

##### 7.3.2.2.1. Радикальная нефруретерэктомия

Роль РНУ в лечении метастатического уротелиального рака ВМП оценивали только в ряде обсервационных исследований [320-322].

Несмотря на небольшое количество публикаций, РНУ повышает канцероспецифическую [321, 323, 324] и общую выживаемость у отдельных пациентов, особенно при отсутствии противопоказаний к цисплатин-содержащей ХТ [320, 321]. Следует отметить, что эти преимущества могут относиться только к пациентам с одной локализацией метастазов [321]. Учитывая высокий риск неточностей в обсервационных исследованиях, в которых оценивали РНУ при метастатическом раке, показания к хирургическому лечению должны быть только паллиативными, с целью контроля над симптомами [26, 124].

##### 7.3.2.2.2. Метастазэктомия

В литературе отсутствуют данные по целесообразности метастазэктомии у пациентов с распространенным процессом. Следует с осторожностью интерпретировать результаты исследования, включавшего больных раком ВМП и мочевого пузыря и свидетельствующие о безопасности и онкологической эффективности данного подхода у тщательно отобранных пациентов [325-329]. При отсутствии РКИ следует определять тактику на индивидуальной основе и принимать решение об удалении метастазов (хирургическим путем) совместно с пациентом.

Рис. 7.3. Алгоритм лечения метастатического уротелиального рака ВМП: PD – рецепторы программируемой клеточной смерти; PD-L1 – лиганд рецептора программируемой клеточной смерти; * - учитывая отсутствие анализа подгруппы пациентов с уротелиальным раком ВМП

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Энфортумаб ведотин + пембролизумаб дает преимущество в общей выживаемости по сравнению с комбинацией гемцитабина и цисплатина в рамках первой линии терапии | 1b
комбинированная цисплатинсодержащая ХТ позволяет повысить медиану выживаемости | 2
При отсутствии противопоказаний комбинированная цисплатинсодержащая ХТ является стандартом лечения пациентов с распространенным или метастатическим раком, если невозможно назначить комбинацию энфортумаба и пембролизумаба | 1b
Цисплатинсодержащая ХТ в комбинации с гемцитабином и ниволумабом дает преимущество в выживаемости по сравнению с ХТ в рамках первой линии терапии | 1b
комбинированная карбоплатинсодержащая ХТ улучшает выживаемость у пациентов с противопоказаниями к цисплатину | 1b
комбинированную ХТ без препаратов платины не сравнивали со стандартной ХТ у пациентов с или без противопоказаний к комбинированной цисплатин-содержащей ХТ | 4
Поддерживающая терапия авелумабом дает преимущество в выживаемости по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией у пациентов, у которых отсутствует прогрессирование после 4–6 циклов комбинации гемцитабина с цисплатином или карбоплатином | 1b
По результатам исследования III фазы, ингибитор PD-1 пембролизумаб одобрен к применению у пациентов с прогрессированием рака во время или после комбинированной платиносодержащей ХТ, которые не получали иммунную терапию | 1b
По результатам исследования II фазы, ингибитор PD-1 ниволумаб одобрен к применению у пациентов с прогрессированием рака во время или после комбинированной платиносодержащей ХТ, которые не получали иммунную терапию | 2a
По результатам исследования II фазы, ингибитор PD-1 пембролизумаб одобрен к применению у пациентов с распространенным или метастатическим уротелиальным раком с противопоказаниями к первой линии комбинированной платиносодержащей ХТ, однако его можно использовать только при наличии экспрессии PD-L1 | 2a
По результатам исследования III фазы, ингибитор PD-L1 атезолизумаб одобрен к применению у пациентов с распространенным или метастатическим уротелиальным раком с противопоказаниями к первой линии комбинированной платиносодержащей ХТ, однако его можно использовать только при наличии экспрессии PD-L1 | 2a
Эрдафитиниб улучшает выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, рефрактерным к препаратам платины, и мутациями генов днк FGFR (FGFR2 или 3, или слияние FGFR3) | 1b
Энфортумаба ведотин улучшает общую выживаемость пациентов, которые получали платиносодержащую ХТ, и у которых развилось прогрессирование на фоне или после терапии ингибиторами PD-1 или PD-L1 | 1b
Паллиативная нефруретерэктомия может улучшать качество жизни за счет уменьшения выраженности симптомов | 3
РнУ позволяет улучшить онкологические результаты у тщательно отобранных пациентов с метастатическим раком. | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Энфортумаб ведотин в комбинации с пембролизумабом в рамках первой линии для пациентов с местнораспространенным/ метастатическим раком | Сильная
Препараты первой линии для пациентов без противопоказаний к цисплатину, если невозможно назначить комбинацию энфортумаба и пембролизумаба
При отсутствии противопоказаний необходимо проводить комбинированную платиносодержащую ХТ | Сильная
Цисплатинсодержащая ХТ в комбинации с гемцитабином и ниволумабом при отсутствии противопоказаний к цисплатину | Сильная
При отсутствии противопоказаний следует проводить ХТ по схеме гемцитабин/цисплатин или HD-MVAC | Сильная
При противопоказаниях к цисплатину следует проводить ХТ по схеме гемцитабин/карбоплатин | Сильная
При отсутствии прогрессирования после 4-6 циклов платиносодержащей ХТ показана поддерживающая терапия авелумабом | Сильная
Препараты первой линии для пациентов с противопоказаниями к любой комбинированной терапии
ингибиторы иммунных контрольных точек (пембролизумаб или атезолизумаб) необходимо назначать пациентам с положительной экспрессией PD-L1 | Слабая
Препараты для последующих линий терапии
Платиносодержащая ХТ показана во второй линии терапии, если не проводилась в рамках первой линии | Сильная
ингибитор иммунных контрольных точек (пембролизумаб) показан пациентам с прогрессированием метастатического рака во время или после комбинированной платиносодержащей ХТ, которые не получали поддерживающую терапию ниволумабом | Сильная
Энфортумаба ведотин показан пациентам, получавшим платиносодержащую ХТ, у которых развилось прогрессирование во время или после терапии ингибиторами PD-1 или PD-L1 | Сильная
Перед назначением эрдафитиниба необходимо определить наличие мутаций FGFR (мутации FGFR2/3 или слияние FGFR3) | Сильная
Эрдафитиниб показан в качестве альтернативы в последующих линиях терапии в следующих случаях: ранее проводилась платиносодержащая ХТ; развилось прогрессирование во время или после терапии ингибиторами PD-1 или PD-L1; имеются геномные мутации FGFR (FGFR2/3 или слияние FGFR3) | Сильная
Винфлунин показан только пациентам с метастатическим раком в качестве препарата второй линии, если нельзя провести иммунотерапию или комбинированную ХТ. В качестве альтернативы винфлунин можно использовать в рамках третьей или последующих линий терапии | Сильная
РнУ показана в качестве паллиативного лечения пациентам с симптоматическим операбельным местно-распространенным раком ВМП | Слабая

### 8. Наблюдение

Цели наблюдения после лечения уротелиального рака ВМП включают проведение реабилитации, выявление рецидива или новых первичных уротелиальных опухолей, а также диагностику регионарных и отдаленных метастазов. При определении интервалов, длительности и вида обследований в каждом конкретном случае следует учитывать характеристики пациента, опухоли и проведенное лечение. Развитие рецидива в мочевом пузыре не следует рассматривать как появление отдаленных метастазов. К сожалению, в опубликованных исследованиях по рецидиву уротелиального рака ВМП имеются сильные различия, и рекомендации по наблюдению в лучшем случае основаны на доказательствах низкого уровня убедительности.

После РНУ по поводу опухолей низкого риска с отрицательным результатом цистоскопии через 3 месяца следующая цистоскопия показана через 9 месяцев и далее ежегодно в течение 5 лет, как при раке мочевого пузыря стадии Ta низкого риска [330]. При обследовании не обязательно проводить скрининг на метастазы, а также КТ-урографию, если в мочевом пузыре не выявлено опухоли, учитывая низкий риск метахронного рака с контралатеральной стороны [331].

При выполнении РНУ по поводу опухолей высокого риска обязательно проводится тщательное наблюдения для выявления метахронных опухолей мочевого пузыря (вероятность увеличивается со временем [332]), местного рецидива и отдаленных метастазов. Риск внутрипузырного рецидива и рецидива в других локализациях снижается через 4 года после РНУ, в связи с чем в более поздние сроки достаточно ежегодно проводить цистоскопию и методы визуализации, включая КТ-урографию [333]. При высоком риске необходимо обратиться к рекомендациям.

После органосохраняющего лечения опухолей низкого риска и отсутствия повышения стадии или степени злокачественности при ранней повторной уретероскопии через 6-8 недель [212] или в препарате после сегментарной резекции мочеточника необходимо выполнить цистоскопию и КТ-урографию через 3 и 6 месяцев, а затем ежегодно в течение 5 лет. Риск внутрипузырного рецидива в сроки более 5 лет составляет всего 6% [334].

У пациентов, которым проводилось органосохраняющее лечение опухолей высокого риска, на схему наблюдения влияют показания (абсолютные и селективные) с учетом последствий рецидива. В случае выполнения органосохраняющего лечения требуется тщательный мониторинг состояния ипсилатеральных ВМП ввиду высокого риска развития рецидива [211, 335, 336] и перехода к РНУ в сроки более 5 лет [337].

Схемы наблюдения основаны на результатах КТ-урографии, цистоскопии и цитологического исследования мочи [332, 338]. тем не менее, в настоящее время отсутствуют ответы на следующие вопросы по оптимальной схеме наблюдения пациентов с раком ВМП низкого и высокого риска:

- дополнительная ценность новых маркеров мочи по сравнению с цитологическим исследованием свежевыпущенной мочи [339];

- Влияние Парижской системы на чувствительность и специфичность цитологического исследования свежевыпущенной и селективной мочи после лечения, особенно при опухолях высокого риска [340];

- если после органосохраняющего эндоскопического лечения проводится адъювантная инстилляция в ВМП, можно ли проводить менее интенсивное наблюдение?

- Роль уретероскопии с ипсилатеральной стороны после эндоскопического лечения по сравнению с КТ-урографией и цитологическим исследованием свежевыпущенной мочи.

Кроме того, неизвестно, насколько долго необходимо наблюдать пациентов с синдромом линча, с или без уротелиального рака ВМП, учитывая недостаточную информативность скрининга микрогематурии по общему анализу мочи [341] и цитологического исследования мочи [342], особенно у носителей мутации MSH2 [53] и больных с выявленным раком ВМП. В разделе 8.1 представлены резюме по данным литературы и рекомендации по наблюдению уротелиального рака ВМП.

#### 8.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по наблюдению уротелиального рака верхних мочевыводящих путей

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
После органосохраняющего лечения требуется более частое и строгое наблюдение, чем после РнУ | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
После РНУ
Опухоли низкого риска
Цистоскопия через 3 месяца, далее при отрицательном результате через 9 месяцев, далее ежегодно в течение 5 лет | Слабая
Опухоли высокого риска
Цистоскопия и цитологическое исследование мочи через 3 месяца. При отрицательном результате необходимо повторять цистоскопию и цитологическое исследование мочи каждые 3 месяца в течение 2 лет, затем каждые 6 месяцев в течение 5 лет, далее ежегодно | Слабая
КТ-урографию и КТ органов грудной клетки необходимо проводить каждые 6 месяцев в течение 2 лет, далее ежегодно | Слабая
После органосохраняющего лечения
Опухоли низкого риска
Цистоскопия и КТ-урография через 3 и 6 месяцев, далее ежегодно в течение 5 лет | Слабая
Уретероскопия и цитологическое исследование in situ через 3 и 6 месяцев. При отсутствии резидуальной опухоли схема наблюдения соответствует принципам для РнУ, выполненной при опухолях высокого риска | Слабая

### 9. Литература

1. Gontero, P., et al., EAU Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (T1, T1 and CIS), in EAUGuidelines, Edn. presented at the 39th EAU Annual Congress Paris. 2024, EAU Guidelines Office https://uroweb.org/guidelines/non-muscle-invasive-bladder-cancer

2. Witjes, J.A., et al., EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer in EAU Guidelines, Edn. presentat at the 39th EAU Annual Congress Paris. 2024, EAU Guidelines Office https://uroweb.org/guidelines/muscle-invasive-and-metastatic-bladder-cancer

3. Neuzillet, Y., et al., EAU Guidelines on Primary Urethral Carcinoma, in EAU Guidelines, Edn. presented at the 39th EAU Annual Congress Paris. 2024, EAU Guidelines Office https://uroweb.org/guidelines/primary-urethral-carcinoma

4. Roupret, M., et al. European Association of Urology Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: 2020 Update. Eur Urol, 2021. 79: 62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32593530

5. Phillips, B, C.B., Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes sinceNovember 1998. Updated by Jeremy Howick March 2009. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. May 2009. http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025

6. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18467413

7. Siegel, R.L., et al. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin, 2023. 73: 17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36633525

8. Soria, F., et al. Epidemiology, diagnosis, preoperative evaluation and prognostic assessment of uppertract urothelial carcinoma (UTUC). World J Urol, 2017. 35: 379. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27604375

9. Almas, B., et al. Higher than expected and significantly increasing incidence of upper tract urothelial carcinoma. A population based study. World J Urol, 2021. 39: 3385. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33420812

10. Shariat, S.F., et al. Gender differences in radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. World J Urol, 2011. 29: 481. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20886219

11. Baard, J., et al. Contemporary patterns of presentation, diagnostics and management of upper tract urothelial cancer in 101 centres: the Clinical Research Office of the Endourological Society Global upper tract urothelial carcinoma registry. Curr Opin Urol, 2021. 31: 354. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34009177

12. Rai, B.P., et al. Systematic Review of the Incidence of and Risk Factors for Urothelial Cancers and Renal Cell Carcinoma Among Patients with Haematuria. Eur Urol, 2022. 82: 182. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35393159

13. Margulis, V., et al. Outcomes of radical nephroureterectomy: a series from the Upper Tract Urothelial Carcinoma Collaboration. Cancer, 2009. 115: 1224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19156917

14. Catto, J.W.F., et al. Diagnosis, treatment and survival from bladder, upper urinary tract, and urethral cancers: real-world findings from NHS England between 2013 and 2019. BJU Int, 2023. 131: 734. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36680312

15. Herout, R., et al. Upper tract urothelial carcinoma in Germany: epidemiological data and surgical treatment trends in a total population analysis from 2006 to 2019. World J Urol, 2023. 41: 127. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36445373

16. Aziz, A., et al. Stage Migration for Upper Tract Urothelial Cell Carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2021. 19: e184. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33153919

17. Browne, B.M., et al. An Analysis of Staging and Treatment Trends for Upper Tract Urothelial Carcinoma in the National Cancer Database. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e743. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29506950

18. van Doeveren, T., et al. Rising incidence rates and unaltered survival rates for primary upper urinary tract urothelial carcinoma: a Dutch population-based study from 1993 to 2017. BJU Int, 2021. 128: 343. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33690922

19. Green, D.A., et al. Urothelial carcinoma of the bladder and the upper tract: disparate twins. J Urol, 2013.189: 1214. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23023150

20. Cosentino, M., et al. Upper urinary tract urothelial cell carcinoma: location as a predictive factor for concomitant bladder carcinoma. World J Urol, 2013. 31: 141. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22552732

21. Singla, N., et al. A Multi-Institutional Comparison of Clinicopathological Characteristics and Oncologic Outcomes of Upper Tract Urothelial Carcinoma in China and the United States. J Urol, 2017. 197: 1208. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27887951

22. Seisen, T., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Clinicopathologic Factors Linked to Intravesical Recurrence After Radical Nephroureterectomy to Treat Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol, 2015. 67: 1122. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25488681

23. Li, W.M., et al. Oncologic outcomes following three different approaches to the distal ureter and bladder cuff in nephroureterectomy for primary upper urinary tract urothelial carcinoma. Eur Urol, 2010. 57: 963. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20079965

24. Audenet, F., et al. Clonal Relatedness and Mutational Differences between Upper Tract and Bladder Urothelial Carcinoma. Clin Cancer Res, 2019. 25: 967. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30352907

25. Miller, E.B., et al. Upper tract transitional cell carcinoma following treatment of superficial bladder cancer with BCG. Urology, 1993. 42: 26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8328123

26. Herr, H.W. Extravesical tumor relapse in patients with superficial bladder tumors. J Clin Oncol, 1998. 16: 1099. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9508196

27. Nishiyama, N., et al. Upper tract urothelial carcinoma following intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for nonmuscle-invasive bladder cancer: Results from a multi-institutional retrospective study. Urol Oncol, 2018. 36: 306 e9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29550096

28. Sanderson, K.M., et al. Upper urinary tract tumour after radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: an update on the risk factors, surveillance regimens and treatments. BJU Int, 2007. 100: 11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17428248

29. Ayyathurai, R., et al. Monitoring of the upper urinary tract in patients with bladder cancer. Indian J Urol, 2011. 27: 238. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21814316

30. Colin, P., et al. Environmental factors involved in carcinogenesis of urothelial cell carcinomas of the upper urinary tract. BJU Int, 2009. 104: 1436. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19689473

31. Dickman K.G., e.a., Epidemiology and Risk Factors for Upper Urinary Urothelial Cancers. , in Upper Tract Urothelial Carcinoma. , X.E.e. In: Shariat S., Editor. 2015, Springer: New York, NY, USA. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4939-1501-9_1

32. McLaughlin, J.K., et al. Cigarette smoking and cancers of the renal pelvis and ureter. Cancer Res, 1992. 52: 254. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1728398

33. Crivelli, J.J., et al. Effect of smoking on outcomes of urothelial carcinoma: a systematic review of the literature. Eur Urol, 2014. 65: 742. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23810104

34. Martin, C., et al. Familial Cancer Clustering in Urothelial Cancer: A Population-Based Case-Control Study. J Natl Cancer Inst, 2018. 110: 527. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29228305

35. Grollman, A.P. Aristolochic acid nephropathy: Harbinger of a global iatrogenic disease. Environ Mol Mutagen, 2013. 54: 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23238808

36. National Toxicology, P. Aristolochic acids. Rep Carcinog, 2011. 12: 45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21822318

37. Cosyns, J.P. Aristolochic acid and ‘Chinese herbs nephropathy’: a review of the evidence to date. Drug Saf, 2003. 26: 33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12495362

38. Rosenquist, T.A., et al. Mutational signature of aristolochic acid: Clue to the recognition of a global disease. DNA Repair (Amst), 2016. 44: 205. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27237586

39. Jelakovic, B., et al. Aristolactam-DNA adducts are a biomarker of environmental exposure to aristolochic acid. Kidney Int, 2012. 81: 559. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22071594

40. Chen, C.H., et al. Aristolochic acid-associated urothelial cancer in Taiwan. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012.109: 8241. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22493262

41. Nortier, J.L., et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N Engl J Med, 2000. 342: 1686. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10841870

42. Sidorenko, V.S., et al. Bioactivation of the human carcinogen aristolochic acid. Carcinogenesis, 2014. 35: 1814. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24743514

43. Siegel, R.L., et al. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin, 2021. 71: 7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33433946

44. Hoang, M.L., et al. Mutational signature of aristolochic acid exposure as revealed by whole-exome sequencing. Sci Transl Med, 2013. 5: 197ra102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23926200

45. Huang, C.C., et al. Gender Is a Significant Prognostic Factor for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Large Hospital-Based Cancer Registry Study in an Endemic Area. Front Oncol, 2019. 9: 157. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30949449

46. Xiong, G., et al. Aristolochic acid containing herbs induce gender-related oncological differences in upper tract urothelial carcinoma patients. Cancer Manag Res, 2018. 10: 6627. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30584358

47. Chen, C.H., et al. Additive Effects of Arsenic and Aristolochic Acid in Chemical Carcinogenesis of Upper Urinary Tract Urothelium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2021. 30: 317. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33277322

48. Chen C-H., e.a.i.H., Arsenics and urothelial carcinoma., in Hazards of Environmental Arsenic Poisoning from Epidemic to Pandemic, C.H.Y. Chen C.J., Editor. 2011, World Scientific:: Taipei. https://www.worldscientific.com/worldscibooks/10.1142/7569

49. Lopez, J.F., et al. Arsenic exposure is associated with significant upper tract urothelial carcinoma health care needs and elevated mortality rates. Urol Oncol, 2020. 38: 638 e7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32088105

50. Zaitsu, M., et al. Alcohol consumption and risk of upper-tract urothelial cancer. Cancer Epidemiol, 2017. 48: 36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28364670

51. Koornstra, J.J., et al. Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. Lancet Oncol, 2009. 10:400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19341971

52. Ju, J.Y., et al. Universal Lynch Syndrome Screening Should be Performed in All Upper Tract Urothelial Carcinomas. Am J Surg Pathol, 2018. 42: 1549. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30148743

53. Therkildsen, C., et al. Molecular subtype classification of urothelial carcinoma in Lynch syndrome. Mol Oncol, 2018. 12: 1286. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29791078

54. Kastrinos, F., et al. Development and Validation of the PREMM(5) Model for Comprehensive Risk Assessment of Lynch Syndrome. J Clin Oncol, 2017. 35: 2165. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28489507

55. Vasen, H.F., et al. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology, 1999. 116: 1453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10348829

56. Metcalfe, M.J., et al. Universal Point of Care Testing for Lynch Syndrome in Patients with Upper Tract Urothelial Carcinoma. J Urol, 2018. 199: 60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28797715

57. Roupret, M., et al. Microsatellite instability as indicator of MSH2 gene mutation in patients with upper urinary tract transitional cell carcinoma. J Med Genet, 2004. 41: e91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15235034

58. Audenet, F., et al. A proportion of hereditary upper urinary tract urothelial carcinomas are misclassified as sporadic according to a multi-institutional database analysis: proposal of patientspecific risk identification tool. BJU Int, 2012. 110: E583. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22703159

59. Roupret, M., et al. Upper urinary tract urothelial cell carcinomas and other urological malignancies involved in the hereditary nonpolyposis colorectal cancer (lynch syndrome) tumor spectrum. Eur Urol, 2008. 54: 1226. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18715695

60. Acher, P., et al. Towards a rational strategy for the surveillance of patients with Lynch syndrome (hereditary non-polyposis colon cancer) for upper tract transitional cell carcinoma. BJU Int, 2010. 106: 300. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20553255

61. Gayhart, M.G., et al. Universal Mismatch Repair Protein Screening in Upper Tract Urothelial Carcinoma. Am J Clin Pathol, 2020. 154: 792. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32789450

62. Schneider, B., et al. Loss of Mismatch-repair Protein Expression and Microsatellite Instability in Upper Tract Urothelial Carcinoma and Clinicopathologic Implications. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e563. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32340874

63. Ito, T., et al. Prevalence of Lynch syndrome among patients with upper urinary tract carcinoma in a Japanese hospital-based population. Jpn J Clin Oncol, 2020. 50: 80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31665498

64. Rasmussen, M., et al. Immunohistochemical Screening of Upper Tract Urothelial Carcinomas for Lynch Syndrome Diagnostics: A Systematic Review. Urology, 2022. 165: 44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35217028

65. Wu, J., et al. Inherited mutations in Chinese patients with upper tract urothelial carcinoma. Cell Rep Med, 2023. 4: 100883. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36630951

66. Roupret, M., et al. Genetic variability in 8q24 confers susceptibility to urothelial carcinoma of the upper urinary tract and is linked with patterns of disease aggressiveness at diagnosis. J Urol, 2012. 187: 424. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22177160

67. Kiss, B., et al. Stenting Prior to Cystectomy is an Independent Risk Factor for Upper Urinary Tract Recurrence. J Urol, 2017. 198: 1263. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28603003

68. Sountoulides, P., et al. Does Ureteral Stenting Increase the Risk of Metachronous Upper Tract Urothelial Carcinoma in Patients with Bladder Tumors? A Systematic Review and Meta-analysis. J Urol, 2021. 205: 956. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33284711

69. Sakano, S., et al. Impact of variant histology on disease aggressiveness and outcome after nephroureterectomy in Japanese patients with upper tract urothelial carcinoma. Int J Clin Oncol, 2015. 20: 362. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24964974

70. Ouzzane, A., et al. Small cell carcinoma of the upper urinary tract (UUT-SCC): report of a rare entity and systematic review of the literature. Cancer Treat Rev, 2011. 37: 366. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21257269

71. Rink, M., et al. Impact of histological variants on clinical outcomes of patients with upper urinary tract urothelial carcinoma. J Urol, 2012. 188: 398. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22698626

72. Mori, K., et al. Prognostic Value of Variant Histology in Upper Tract Urothelial Carcinoma Treated with Nephroureterectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 203: 1075. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31479406

73. Perez-Montiel, D., et al. High-grade urothelial carcinoma of the renal pelvis: clinicopathologic study of 108 cases with emphasis on unusual morphologic variants. Mod Pathol, 2006. 19: 494. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16474378

74. Desai, F.S., et al. Retrospective Evaluation of Risk Factors and Immunohistochemical Findings for PreNeoplastic and Neoplastic lesions of Upper Urinary Tract in Patients with Chronic Nephrolithiasis. Asian Pac J Cancer Prev, 2015. 16: 8293. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26745075

75. Zamboni, S., et al. Incidence and survival outcomes in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma diagnosed with variant histology and treated with nephroureterectomy. BJU Int, 2019. 124: 738. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30908835

76. Kim, J.K., et al. Variant histology as a significant predictor of survival after radical nephroureterectomy in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma. Urol Oncol, 2017. 35: 458 e9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28347659

77. Bang, H., et al. Clinicopathologic study of 60 cases of urothelial neoplasms with inverted growth patterns: Reclassification by international consultation on urologic disease (ICUD) recommendations. Ann Diagn Pathol, 2020. 44: 151433. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31785538

78. Malouf, G.G., et al. Unique Transcriptomic Profile of Collecting Duct Carcinomas Relative to Upper Tract Urothelial Carcinomas and other Kidney Carcinomas. Sci Rep, 2016. 6: 30988. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27484008

79. Hassler, M.R., et al. Molecular Characterization of Upper Tract Urothelial Carcinoma in the Era of Nextgeneration Sequencing: A Systematic Review of the Current Literature. Eur Urol, 2020. 78: 209. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32571725

80. Sfakianos, J.P., et al. Genomic Characterization of Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol, 2015. 68: 970. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26278805

81. Robinson, B.D., et al. Upper tract urothelial carcinoma has a luminal-papillary T-cell depleted contexture and activated FGFR3 signaling. Nat Commun, 2019. 10: 2977. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31278255

82. Fujii, Y., et al. Molecular classification and diagnostics of upper urinary tract urothelial carcinoma. Cancer Cell, 2021. 39: 793. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34129823

83. Soukup, V., et al. Prognostic Performance and Reproducibility of the 1973 and 2004/2016 World Health Organization Grading Classification Systems in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A European Association of Urology Non-muscle Invasive Bladder Cancer Guidelines Panel Systematic Review. Eur Urol, 2017. 72: 801. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28457661

84. Subiela, J.D., et al. Diagnostic accuracy of ureteroscopic biopsy in predicting stage and grade at final pathology in upper tract urothelial carcinoma: Systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol, 2020. 46: 1989. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32674841

85. Brierley, J.D., et al., TNM Classification of Malignant Tumours. 8th ed. 2016. https://books.google.nl/books?id=_JaDDQAAQBAJ

86. Sauter, G., Tumours of the urinary system: non-invasive urothelial neoplasias, in WHO classification of classification of tumours of the urinary system and male genital organs, A. Sauter, Amin, M., Editor. 2004, IARC Press: Lyon. http://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Iarc-Classification-Of-Tumours/Who

87. - Classification-Of-Tumours-Of-The-Urinary-System-And-Male-Genital-Organs-2016 87. Moch H, H.P.,Ulbright TM, , WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Fourth edition. 2016, Lyon. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/WHOClassification-Of-Tumours-Of-The-Urinary-System-And-Male-Genital-Organs-2016

88. Board, W.C.o.T.E., WHOClassification of Tumours. Urinary and male genital tumours. 8th ed, ed. I.A.f.R.o. Cancer. Vol. 5th Edn.; vol 8. 2022, Lyon (France). https://publications.iarc.fr/610

89. Raman, J.D., et al. Does preoperative symptom classification impact prognosis in patients with clinically localized upper-tract urothelial carcinoma managed by radical nephroureterectomy? Urol Oncol, 2011. 29: 716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20056458

90. Cowan, N.C., et al. Multidetector computed tomography urography for diagnosing upper urinary tract urothelial tumour. BJU Int, 2007. 99: 1363. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17428251

91. Janisch, F., et al. Diagnostic performance of multidetector computed tomographic (MDCTU) in upper tract urothelial carcinoma (UTUC): a systematic review and meta-analysis. World J Urol, 2020. 38: 1165. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31321509

92. Verhoest, G., et al. Predictive factors of recurrence and survival of upper tract urothelial carcinomas. World J Urol, 2011. 29: 495. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21681525

93. Millan-Rodriguez, F., et al. Conventional CT signs in staging transitional cell tumors of the upper urinary tract. Eur Urol, 1999. 35: 318. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10087395

94. Takahashi, N., et al. Gadolinium enhanced magnetic resonance urography for upper urinary tract malignancy. J Urol, 2010. 183: 1330. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20171676

95. Razavi, S.A., et al. Comparative effectiveness of imaging modalities for the diagnosis of upper and lower urinary tract malignancy: a critically appraised topic. Acad Radiol, 2012. 19: 1134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22717592

96. Voskuilen, C.S., et al. Diagnostic Value of (18)F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography with Computed Tomography for Lymph Node Staging in Patients with Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31591037

97. The Paris System for Reporting Urinary Cytology, ed. E.M. Wojcik, Kurtycz, DFI, Rosenthal, D.L., Eds. Vol. 2nd Edn. . 2022. https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-030-88686-8

98. Messer, J., et al. Urinary cytology has a poor performance for predicting invasive or high-grade uppertract urothelial carcinoma. BJU Int, 2011. 108: 701. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21320275

99. Malm, C., et al. Diagnostic accuracy of upper tract urothelial carcinoma: how samples are collected matters. Scand J Urol, 2017. 51: 137. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28385123

100. Wang, L.J., et al. Diagnostic accuracy of transitional cell carcinoma on multidetector computerized tomography urography in patients with gross hematuria. J Urol, 2009. 181: 524. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19100576

101. Lee, K.S., et al. MR urography versus retrograde pyelography/ureteroscopy for the exclusion of upper urinary tract malignancy. Clin Radiol, 2010. 65: 185. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20152273

102. Aalami, A.H., et al. Diagnostic performance of fluorescence in situ hybridization (FISH) in upper tract urothelial carcinoma (UTUC): a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Oncol, 2022. 27: 1605. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35856125

103. Jin, H., et al. A comprehensive comparison of fluorescence in situ hybridization and cytology for the detection of upper urinary tract urothelial carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2018. 97: e13859. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30593189

104. Bialek, L., et al. Non-Invasive Biomarkers in the Diagnosis of Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma-A Systematic Review. Cancers (Basel), 2022. 14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35326672

105. Pycha, S., et al. Diagnostic value of Xpert® BC Detection, Bladder Epicheck®, Urovysion® FISH and cytology in the detection of upper urinary tract urothelial carcinoma. World J Urol, 2023. 41: 1323. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36929411

106. Rojas, C.P., et al. Low biopsy volume in ureteroscopy does not affect tumor biopsy grading in upper tract urothelial carcinoma. Urologic oncology, 2013. 31: 1696. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1078143912002001?showall=true

107. Mori, K., et al. Discordance Between Clinical and Pathological Staging and Grading in Upper Tract Urothelial Carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2022. 20: 95 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34764007

108. Smith, A.K., et al. Inadequacy of biopsy for diagnosis of upper tract urothelial carcinoma: implications for conservative management. Urology, 2011. 78: 82. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21550642

109. Gallioli, A., et al. The importance of second-look ureteroscopy implementation in the conservative management of upper tract urothelial carcinoma. World J Urol, 2023. 41: 2743. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37668716

110. Ishikawa, S., et al. Impact of diagnostic ureteroscopy on intravesical recurrence and survival in patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract. J Urol, 2010. 184: 883. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20643446

111. Clements, T., et al. High-grade ureteroscopic biopsy is associated with advanced pathology of uppertract urothelial carcinoma tumors at definitive surgical resection. J Endourol, 2012. 26: 398. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22192113

112. Brien, J.C., et al. Preoperative hydronephrosis, ureteroscopic biopsy grade and urinary cytology can improve prediction of advanced upper tract urothelial carcinoma. J Urol, 2010. 184: 69. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20478585

113. Sharma, V., et al. The Impact of Upper Tract Urothelial Carcinoma Diagnostic Modality on Intravesical Recurrence after Radical Nephroureterectomy: A Single Institution Series and Updated Meta- Analysis. J Urol, 2021. 206: 558. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33908802

114. Nowak, L., et al. The Impact of Diagnostic Ureteroscopy Prior to Radical Nephroureterectomy on Oncological Outcomes in Patients with Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Comprehensive Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med, 2021. 10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34575307

115. Bus, M.T., et al. Optical diagnostics for upper urinary tract urothelial cancer: technology, thresholds, and clinical applications. J Endourol, 2015. 29: 113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25178057

116. Knoedler, J.J., et al. Advances in the management of upper tract urothelial carcinoma: improved endoscopic management through better diagnostics. Ther Adv Urol, 2018. 10: 421. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30574202

117. Breda, A., et al. Correlation Between Confocal Laser Endomicroscopy (Cellvizio(®)) and Histological Grading of Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Step Forward for a Better Selection of Patients Suitable for Conservative Management. Eur Urol Focus, 2018. 4: 954. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28753800

118. Bus, M.T., et al. Optical Coherence Tomography as a Tool for In Vivo Staging and Grading of Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: A Study of Diagnostic Accuracy. J Urol, 2016. 196: 1749. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27475968

119. Kim, H.S., et al. Association between demographic factors and prognosis in urothelial carcinoma of the upper urinary tract: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 2017. 8: 7464. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27448978

120. Colla Ruvolo, C., et al. Incidence and Survival Rates of Contemporary Patients with Invasive Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 792. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33293235

121. Mori, K., et al. Differential Effect of Sex on Outcomes after Radical Surgery for Upper Tract and Bladder Urothelial Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 204: 58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31995432

122. Matsumoto, K., et al. Racial differences in the outcome of patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract: an international study. BJU Int, 2011. 108: E304. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21507184

123. Lonati, C., et al. Upper Tract Urothelial Carcinoma in the Lynch Syndrome Tumour Spectrum: A Comprehensive Overview from the European Association of Urology - Young Academic Urologists and the Global Society of Rare Genitourinary Tumors. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34896051

124. Simsir, A., et al. Prognostic factors for upper urinary tract urothelial carcinomas: stage, grade, and smoking status. Int Urol Nephrol, 2011. 43: 1039. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21547471

125. Rink, M., et al. Impact of smoking on oncologic outcomes of upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy. Eur Urol, 2013. 63: 1082. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22743166

126. Xylinas, E., et al. Impact of smoking status and cumulative exposure on intravesical recurrence of upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy. BJU Int, 2014. 114: 56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24053463

127. Shigeta, K., et al. A Novel Risk-based Approach Simulating Oncological Surveillance After Radical Nephroureterectomy in Patients with Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 756. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31395480

128. Sundi, D., et al. Upper tract urothelial carcinoma: impact of time to surgery. Urol Oncol, 2012. 30: 266. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20869888

129. Gadzinski, A.J., et al. Long-term outcomes of immediate versus delayed nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. J Endourol, 2012. 26: 566. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21879886

130. Lee, J.N., et al. Impact of surgical wait time on oncologic outcomes in upper urinary tract urothelial carcinoma. J Surg Oncol, 2014. 110: 468. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25059848

131. Waldert, M., et al. A delay in radical nephroureterectomy can lead to upstaging. BJU Int, 2010. 105: 812. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19732052

132. Xia, L., et al. Impact of surgical waiting time on survival in patients with upper tract urothelial carcinoma: A national cancer database study. Urol Oncol, 2018. 36: 10 e15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29031419

133. Kluth, L.A., et al. Predictors of survival in patients with disease recurrence after radical nephroureterectomy. BJU Int, 2014. 113: 911. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24053651

134. Aziz, A., et al. Comparative analysis of comorbidity and performance indices for prediction of oncological outcomes in patients with upper tract urothelial carcinoma who were treated with radical nephroureterectomy. Urol Oncol, 2014. 32: 1141. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24856977

135. Chromecki, T.F., et al. Chronological age is not an independent predictor of clinical outcomes after radical nephroureterectomy. World J Urol, 2011. 29: 473. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21499902

136. Tanaka, N., et al. Patient characteristics and outcomes in metastatic upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy: the experience of Japanese multi-institutions. BJU Int, 2013. 112: E28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23795795

137. Berod, A.A., et al. The role of American Society of Anesthesiologists scores in predicting urothelial carcinoma of the upper urinary tract outcome after radical nephroureterectomy: results from a national multi-institutional collaborative study. BJU Int, 2012. 110: E1035. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22568669

138. Carrion, A., et al. Intraoperative prognostic factors and atypical patterns of recurrence in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma treated with laparoscopic radical nephroureterectomy. Scand J Urol, 2016. 50: 305. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26926709

139. Ehdaie, B., et al. Obesity adversely impacts disease specific outcomes in patients with upper tract urothelial carcinoma. J Urol, 2011. 186: 66. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21571333

140. Yeh, H.C., et al. Interethnic differences in the impact of body mass index on upper tract urothelial carcinoma following radical nephroureterectomy. World J Urol, 2021. 39: 491. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32318857

141. Dalpiaz, O., et al. Validation of the pretreatment derived neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic factor in a European cohort of patients with upper tract urothelial carcinoma. Br J Cancer, 2014. 110: 2531. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24691424

142. Vartolomei, M.D., et al. Is neutrophil-to-lymphocytes ratio a clinical relevant preoperative biomarker in upper tract urothelial carcinoma? A meta-analysis of 4385 patients. World J Urol, 2018. 36: 1019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29468284

143. Mori, K., et al. Prognostic value of preoperative blood-based biomarkers in upper tract urothelial carcinoma treated with nephroureterectomy: A systematic review and meta-analysis. Urol Oncol, 2020. 38: 315. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32088103

144. Zheng, Y., et al. Combination of Systemic Inflammation Response Index and Platelet-to- Lymphocyte Ratio as a Novel Prognostic Marker of Upper Tract Urothelial Carcinoma After Radical Nephroureterectomy. Front Oncol, 2019. 9: 914. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31620369

145. Liu, J., et al. The prognostic significance of preoperative serum albumin in urothelial carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Biosci Rep, 2018. 38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29685957

146. Soria, F., et al. Prognostic value of the systemic inflammation modified Glasgow prognostic score in patients with upper tract urothelial carcinoma (UTUC) treated with radical nephroureterectomy: Results from a large multicenter international collaboration. Urol Oncol, 2020. 38: 602 e11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32037197

147. Mori, K., et al. Prognostic role of preoperative De Ritis ratio in upper tract urothelial carcinoma treated with nephroureterectomy. Urol Oncol, 2020. 38: 601 e17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32127252

148. Xu, H., et al. Pretreatment elevated fibrinogen level predicts worse oncologic outcomes in upper tract urothelial carcinoma. Asian J Androl, 2020. 22: 177. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31169138

149. Mbeutcha, A., et al. Prognostic factors and predictive tools for upper tract urothelial carcinoma: a systematic review. World J Urol, 2017. 35: 337. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27101100

150. Liu, J., et al. Prognostic models for upper urinary tract urothelial carcinoma patients after radical nephroureterectomy based on a novel systemic immune-inflammation score with machine learning. BMC Cancer, 2023. 23: 574. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37349696

151. Rosiello, G., et al. Contemporary conditional cancer-specific survival after radical nephroureterectomy in patients with nonmetastatic urothelial carcinoma of upper urinary tract. J Surg Oncol, 2020. 121: 1154. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32107785

152. Seisen, T., et al. Prognostic Impact of pT3 Subclassification in a Multicentre Cohort of Patients with Urothelial Carcinoma of the Renal Pelvicalyceal System Undergoing Radical Nephroureterectomy: A Propensity Score-weighted Analysis After Central Pathology Review. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1075. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33463527

153. Ouzzane, A., et al. Ureteral and multifocal tumours have worse prognosis than renal pelvic tumours in urothelial carcinoma of the upper urinary tract treated by nephroureterectomy. Eur Urol, 2011. 60: 1258. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21665356

154. Yafi, F.A., et al. Impact of tumour location versus multifocality in patients with upper tract urothelial carcinoma treated with nephroureterectomy and bladder cuff excision: a homogeneous series without perioperative chemotherapy. BJU Int, 2012. 110: E7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22177329

155. Hurel, S., et al. Influence of preoperative factors on the oncologic outcome for upper urinary tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy. World J Urol, 2015. 33: 335. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24810657

156. Chromecki, T.F., et al. The impact of tumor multifocality on outcomes in patients treated with radical nephroureterectomy. Eur Urol, 2012. 61: 245. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21975249

157. Fradet, V., et al. Risk factors for bladder cancer recurrence after nephroureterectomy for upper tract urothelial tumors: results from the Canadian Upper Tract Collaboration. Urol Oncol, 2014. 32: 839. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24856978

158. Messer, J.C., et al. Multi-institutional validation of the ability of preoperative hydronephrosis to predict advanced pathologic tumor stage in upper-tract urothelial carcinoma. Urol Oncol, 2013. 31: 904. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21906967

159. Ito, Y., et al. Preoperative hydronephrosis grade independently predicts worse pathological outcomes in patients undergoing nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. J Urol, 2011. 185: 1621. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21419429

160. Ye, T., et al. Prognostic Value of Preoperative Hydronephrosis in Patients Undergoing Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urinary Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Oncol, 2020. 10:600511. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33425758

161. Ma, R., et al. Prognostic Value of Tumor Size in Patients with Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Open Sci, 2022. 42: 19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35783990

162. Colla Ruvolo, C., et al. Tumor Size Predicts Muscle-invasive and Non-organ-confined Disease in Upper Tract Urothelial Carcinoma at Radical Nephroureterectomy. Eur Urol Focus, 2022. 8: 498. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33737024

163. Foerster, B., et al. The Performance of Tumor Size as Risk Stratification Parameter in Upper Tract Urothelial Carcinoma (UTUC). Clin Genitourin Cancer, 2021. 19: 272 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33046411

164. Yu, J., et al. Impact of squamous differentiation on intravesical recurrence and prognosis of patients with upper tract urothelial carcinoma. Ann Transl Med, 2019. 7: 377. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31555691

165. Pelcovits, A., et al. Outcomes of upper tract urothelial carcinoma with isolated lymph node involvement following surgical resection: implications for multi-modal management. World J Urol, 2020. 38: 1243. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31388818

166. Fajkovic, H., et al. Prognostic value of extranodal extension and other lymph node parameters in patients with upper tract urothelial carcinoma. J Urol, 2012. 187: 845. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22248522

167. Roscigno, M., et al. Lymphadenectomy at the time of nephroureterectomy for upper tract urothelial cancer. Eur Urol, 2011. 60: 776. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21798659

168. Raza, S.J., et al. Lymph node density for stratification of survival outcomes with node positive upper tract urothelial carcinoma. Can J Urol, 2019. 26: 9852. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31469641

169. Roupret, M., et al. Prediction of cancer specific survival after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma: development of an optimized postoperative nomogram using decision curve analysis. J Urol, 2013. 189: 1662. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23103802

170. Lughezzani, G., et al. A critical appraisal of the value of lymph node dissection at nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. Urology, 2010. 75: 118. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19864000

171. Nazzani, S., et al. Rates of lymph node invasion and their impact on cancer specific mortality in upper urinary tract urothelial carcinoma. Eur J Surg Oncol, 2019. 45: 1238. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30563773

172. Yanagisawa, T., et al. Need for and extent of lymph node dissection for upper tract urothelial carcinoma: an updated review in 2023. Curr Opin Urol, 2023. 33: 258. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37014743

173. Kikuchi, E., et al. Lymphovascular invasion predicts clinical outcomes in patients with node-negative upper tract urothelial carcinoma. J Clin Oncol, 2009. 27: 612. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19075275

174. Novara, G., et al. Prognostic role of lymphovascular invasion in patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract: an international validation study. Eur Urol, 2010. 57: 1064. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20071073

175. Liu, W., et al. Prognostic Value of Lymphovascular Invasion in Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma after Radical Nephroureterectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dis Markers, 2019. 2019: 7386140. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31565103

176. Samaratunga, H., et al. Data Set for the Reporting of Carcinoma of the Renal Pelvis and Ureter- Nephroureterectomy and Ureterectomy Specimens: Recommendations From the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Am J Surg Pathol, 2019. 43: e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31192862

177. Stangl-Kremser, J., et al. The impact of lymphovascular invasion in patients treated with radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma: An extensive updated systematic review and meta-analysis. Urol Oncol, 2022. 40: 243. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35241364

178. Colin, P., et al. Influence of positive surgical margin status after radical nephroureterectomy on upper urinary tract urothelial carcinoma survival. Ann Surg Oncol, 2012. 19: 3613. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22843187

179. Sharma, G., et al. Impact of pathological factors on survival in patients with upper tract urothelial carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int Braz J Urol, 2022. 48: 406. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34003609

180. Martini, A., et al. Pathological downstaging as a novel endpoint for the development of neoadjuvant chemotherapy for upper tract urothelial carcinoma. BJU Int, 2019. 124: 665. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30801918

181. Singla, N., et al. Pathologic stage as a surrogate for oncologic outcomes after receipt of neoadjuvant chemotherapy for high-grade upper tract urothelial carcinoma. Urol Oncol, 2020. 38: 933 e7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32430254

182. Remzi, M., et al. Tumour architecture is an independent predictor of outcomes after nephroureterectomy: a multi-institutional analysis of 1363 patients. BJU Int, 2009. 103: 307. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18990163

183. Fritsche, H.M., et al. Macroscopic sessile tumor architecture is a pathologic feature of biologically aggressive upper tract urothelial carcinoma. Urol Oncol, 2012. 30: 666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20933445

184. Liu, H.Y., et al. The Prognostic Impact of Tumor Architecture for Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: A Propensity Score-Weighted Analysis. Front Oncol, 2021. 11: 613696. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33718167

185. Gao, X., et al. Concomitant carcinoma in situ as a prognostic factor in the upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy: A systematic review and meta-analysis. Urol Oncol, 2020. 38: 574. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32273049

186. Redrow, G.P., et al. Upper Urinary Tract Carcinoma In Situ: Current Knowledge, Future Direction. J Urol, 2017. 197: 287. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27664578

187. Roscigno, M., et al. International validation of the prognostic value of subclassification for AJCC stage pT3 upper tract urothelial carcinoma of the renal pelvis. BJU Int, 2012. 110: 674. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22348322

188. Roupret, M., et al. A new proposal to risk stratify urothelial carcinomas of the upper urinary tract (UTUCs) in a predefinitive treatment setting: low-risk versus high-risk UTUCs. Eur Urol, 2014. 66: 181. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24361259

189. Seisen, T., et al. Risk-adapted strategy for the kidney-sparing management of upper tract tumours. Nat Rev Urol, 2015. 12: 155. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25708579

190. Favaretto, R.L., et al. Combining imaging and ureteroscopy variables in a preoperative multivariable model for prediction of muscle-invasive and non-organ confined disease in patients with upper tract urothelial carcinoma. BJU Int, 2012. 109: 77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21631698

191. Petros, F.G., et al. Preoperative multiplex nomogram for prediction of high-risk nonorgan-confined uppertract urothelial carcinoma. Urol Oncol, 2019. 37: 292 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30584035

192. Yoshida, T., et al. Development and external validation of a preoperative nomogram for predicting pathological locally advanced disease of clinically localized upper urinary tract carcinoma. Cancer Med, 2020. 9: 3733. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32253820

193. Margulis, V., et al. Preoperative multivariable prognostic model for prediction of nonorgan confined urothelial carcinoma of the upper urinary tract. J Urol, 2010. 184: 453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20620397

194. Venkat, S., et al. Novel nomograms to predict muscle invasion and lymph node metastasis in upper tract urothelial carcinoma. Urol Oncol, 2022. 40: 108 e11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35034804

195. Foerster, B., et al. Pretreatment Risk Stratification for Endoscopic Kidney-sparing Surgery in Upper Tract Urothelial Carcinoma: An International Collaborative Study. Eur Urol, 2021. 80: 507. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34023164

196. Katayama, S., et al. Accuracy and Clinical Utility of a Tumor Grade- and Stage-based Predictive Model in Localized Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol Focus, 2022. 8: 761. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34053904

197. Marcq, G., et al. Novel Classification for Upper Tract Urothelial Carcinoma to Better Risk-stratify Patients Eligible for Kidney-sparing Strategies: An International Collaborative Study. Eur Urol Focus, 2022. 8: 491. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33773965

198. Cha, E.K., et al. Predicting clinical outcomes after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. Eur Urol, 2012. 61: 818. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22284969

199. Yates, D.R., et al. Cancer-specific survival after radical nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma: proposal and multi-institutional validation of a post-operative nomogram. Br J Cancer, 2012. 106: 1083. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22374463

200. Seisen, T., et al. Postoperative nomogram to predict cancer-specific survival after radical nephroureterectomy in patients with localised and/or locally advanced upper tract urothelial carcinoma without metastasis. BJU Int, 2014. 114: 733. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24447471

201. Ku, J.H., et al. External validation of an online nomogram in patients undergoing radical nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma. Br J Cancer, 2013. 109: 1130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23949152

202. Krabbe, L.M., et al. Postoperative Nomogram for Relapse-Free Survival in Patients with High Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma. J Urol, 2017. 197: 580. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27670916

203. Zhang, G.L., et al. A Model for the Prediction of Survival in Patients With Upper Tract Urothelial Carcinoma After Surgery. Dose Response, 2019. 17: 1559325819882872. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31662711

204. Zhang, X., et al. Development and Validation of a Model for Predicting Intravesical Recurrence in Organ- confined Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma Patients after Radical Nephroureterectomy: a Retrospective Study in One Center with Long-term Follow-up. Pathol Oncol Res, 2020. 26: 1741. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31643022

205. Sheu, Z.L., et al. Tumor distribution affects bladder recurrence but not survival outcome of multifocal upper tract urothelial carcinoma treated with radical nephroureterectomy. Sci Rep, 2021. 11: 19059. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34561545

206. Marchioni, M., et al. Impact of diagnostic ureteroscopy on intravesical recurrence in patients undergoing radical nephroureterectomy for upper tract urothelial cancer: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2017. 120: 313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28621055

207. Guo, R.Q., et al. Impact of ureteroscopy before radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinomas on oncological outcomes: a meta-analysis. BJU Int, 2018. 121: 184. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29032580

208. Seisen, T., et al. Oncologic Outcomes of Kidney-sparing Surgery Versus Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Systematic Review by the EAU Non-muscle Invasive Bladder Cancer Guidelines Panel. Eur Urol, 2016. 70: 1052. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27477528

209. Cutress, M.L., et al. Long-term endoscopic management of upper tract urothelial carcinoma: 20-year singlecentre experience. BJU Int, 2012. 110: 1608. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22564677

210. Cutress, M.L., et al. Ureteroscopic and percutaneous management of upper tract urothelial carcinoma (UTUC): systematic review. BJU Int, 2012. 110: 614. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22471401

211. Cornu, J.N., et al. Oncologic control obtained after exclusive flexible ureteroscopic management of upper urinary tract urothelial cell carcinoma. World J Urol, 2010. 28: 151. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20044752

212. Villa, L., et al. Early repeated ureteroscopy within 6-8 weeks after a primary endoscopic treatment in patients with upper tract urothelial cell carcinoma: preliminary findings. World J Urol, 2016. 34: 1201. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26699629

213. Vemana, G., et al. Survival Comparison Between Endoscopic and Surgical Management for Patients With Upper Tract Urothelial Cancer: A Matched Propensity Score Analysis Using Surveillance, Epidemiology and End Results-Medicare Data. Urology, 2016. 95: 115. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27233931

214. Kawada, T., et al. Oncologic and Safety Outcomes for Endoscopic Surgery Versus Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: An Updated Systematic Review and Metaanalysis. Eur Urol Focus, 2023. 9: 236. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36463089

215. Roupret, M., et al. Upper urinary tract transitional cell carcinoma: recurrence rate after percutaneous endoscopic resection. Eur Urol, 2007. 51: 709. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16911852

216. Jeldres, C., et al. Segmental ureterectomy can safely be performed in patients with transitional cell carcinoma of the ureter. J Urol, 2010. 183: 1324. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20171666

217. Colin, P., et al. Comparison of oncological outcomes after segmental ureterectomy or radical nephroureterectomy in urothelial carcinomas of the upper urinary tract: results from a large French multicentre study. BJU Int, 2012. 110: 1134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22394612

218. Lughezzani, G., et al. Nephroureterectomy and segmental ureterectomy in the treatment of invasive upper tract urothelial carcinoma: a population-based study of 2299 patients. Eur J Cancer, 2009. 45: 3291. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19615885

219. Steffens, J., et al. Partial nephrectomy and autotransplantation with pyelovesicostomy for renal urothelial carcinoma in solitary kidneys: a clinical update. BJU Int, 2007. 99: 1020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17309555

220. Ou, Y.C., et al. Long-term outcomes of total ureterectomy with ileal-ureteral substitution treatment for ureteral cancer: a single-center experience. BMC Urol, 2018. 18: 73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30170590

221. Matin, S.F., et al. Durability of Response to Primary Chemoablation of Low-Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma Using UGN-101, a Mitomycin-Containing Reverse Thermal Gel: OLYMPUS Trial Final Report. J Urol, 2022. 207: 779. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34915741

222. Giannarini, G., et al. Antegrade perfusion with bacillus Calmette-Guerin in patients with non- muscleinvasive urothelial carcinoma of the upper urinary tract: who may benefit? Eur Urol, 2011. 60: 955. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21807456

223. Irie, A., et al. Intravesical instillation of bacille Calmette-Guerin for carcinoma in situ of the urothelium involving the upper urinary tract using vesicoureteral reflux created by a double-pigtail catheter. Urology, 2002. 59: 53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11796281

224. Horiguchi, H., et al. Impact of bacillus Calmette-Guerin therapy of upper urinary tract carcinoma in situ: comparison of oncological outcomes with radical nephroureterectomy. Med Oncol, 2018. 35: 41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29480348

225. Tomisaki, I., et al. Efficacy and Tolerability of Bacillus Calmette-Guerin Therapy as the First-Line Therapy for Upper Urinary Tract Carcinoma In Situ. Cancer Invest, 2018. 36: 152. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29393701

226. Yossepowitch, O., et al. Assessment of vesicoureteral reflux in patients with self-retaining ureteral stents: implications for upper urinary tract instillation. J Urol, 2005. 173: 890. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15711312

227. Foerster, B., et al. Endocavitary treatment for upper tract urothelial carcinoma: A meta-analysis of the current literature. Urol Oncol, 2019. 37: 430. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30846387

228. Gallioli, A., et al. Adjuvant Single-Dose Upper Urinary Tract Instillation of Mitomycin C After Therapeutic Ureteroscopy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Single-Centre Prospective Non- Randomized Trial. J Endourol, 2020. 34: 573. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32164441

229. Roupret, M., et al. Oncological risk of laparoscopic surgery in urothelial carcinomas. World J Urol, 2009. 27: 81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19020880

230. Ong, A.M., et al. Trocar site recurrence after laparoscopic nephroureterectomy. J Urol, 2003. 170: 1301. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14501747

231. Peyronnet, B., et al. Oncological Outcomes of Laparoscopic Nephroureterectomy Versus Open Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: An European Association of Urology Guidelines Systematic Review. Eur Urol Focus, 2019. 5: 205. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29154042

232. Simone, G., et al. Laparoscopic versus open nephroureterectomy: perioperative and oncologic outcomes from a randomised prospective study. Eur Urol, 2009. 56: 520. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19560259

233. Favaretto, R.L., et al. Comparison between laparoscopic and open radical nephroureterectomy in a contemporary group of patients: are recurrence and disease-specific survival associated with surgical technique? Eur Urol, 2010. 58: 645. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20724065

234. Walton, T.J., et al. Oncological outcomes after laparoscopic and open radical nephroureterectomy: results from an international cohort. BJU Int, 2011. 108: 406. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21078048

235. Ni, S., et al. Laparoscopic versus open nephroureterectomy for the treatment of upper urinary tract urothelial carcinoma: a systematic review and cumulative analysis of comparative studies. Eur Urol, 2012. 61: 1142. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22349569

236. Ariane, M.M., et al. Assessment of oncologic control obtained after open versus laparoscopic nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinomas (UUT-UCs): results from a large French multicenter collaborative study. Ann Surg Oncol, 2012. 19: 301. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21691878

237. Adibi, M., et al. Oncological outcomes after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma: comparison over the three decades. Int J Urol, 2012. 19: 1060. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22882743

238. Sui, W., et al. The Impact of Hospital Volume on Short-term and Long-term Outcomes for Patients Undergoing Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma. Urology, 2021. 147: 135. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32891638

239. Veccia, A., et al. Robotic vs Laparoscopic Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Multicenter Propensity-Score Matched Pair “tetrafecta” Analysis (ROBUUST Collaborative Group). J Endourol, 2022. 36: 752. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35019760

240. Ji, R., et al. Robot-assisted vs. laparoscopic nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma: a systematic review and meta-analysis based on comparative studies. Front Oncol, 2022. 12: 964256. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35992849

241. O’Sullivan, N.J., et al. Robotic-assisted versus laparoscopic nephroureterectomy; a systematic review and meta-analysis. BJUI Compass, 2023. 4: 246. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37025468

242. Clements, M.B., et al. Robotic-Assisted Surgery for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Comparative Survival Analysis. Ann Surg Oncol, 2018. 25: 2550. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29948423

243. Rodriguez, J.F., et al. Utilization and Outcomes of Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma by Surgical Approach. J Endourol, 2017. 31: 661. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28537436

244. Aboumohamed, A.A., et al. Oncologic Outcomes Following Robot-Assisted Laparoscopic Nephroureterectomy with Bladder Cuff Excision for Upper Tract Urothelial Carcinoma. J Urol, 2015. 194: 1561. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26192256

245. Grossmann, N.C., et al. Comparing Oncological and Perioperative Outcomes of Open versus Laparoscopic versus Robotic Radical Nephroureterectomy for the Treatment of Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Multicenter, Multinational, Propensity Score-Matched Analysis. Cancers (Basel), 2023. 15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36900201

246. Xylinas, E., et al. Impact of distal ureter management on oncologic outcomes following radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. Eur Urol, 2014. 65: 210. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22579047

247. Xylinas, E., et al. Prediction of intravesical recurrence after radical nephroureterectomy: development of a clinical decision-making tool. Eur Urol, 2014. 65: 650. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24070577

248. Phe, V., et al. Does the surgical technique for management of the distal ureter influence the outcome after nephroureterectomy? BJU Int, 2011. 108: 130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21070580

249. Kondo, T., et al. Template-based lymphadenectomy in urothelial carcinoma of the upper urinary tract: impact on patient survival. Int J Urol, 2010. 17: 848. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20812922

250. Dominguez-Escrig, J.L., et al. Potential Benefit of Lymph Node Dissection During Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Systematic Review by the European Association of Urology Guidelines Panel on Non-muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol Focus, 2019. 5: 224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29158169

251. Dong, F., et al. Lymph node dissection could bring survival benefits to patients diagnosed with clinically node-negative upper urinary tract urothelial cancer: a population-based, propensity scorematched study. Int J Clin Oncol, 2019. 24: 296. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30334174

252. Lenis, A.T., et al. Role of surgical approach on lymph node dissection yield and survival in patients with upper tract urothelial carcinoma. Urol Oncol, 2018. 36: 9 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29066013

253. Moschini, M., et al. Trends of lymphadenectomy in upper tract urothelial carcinoma (UTUC) patients treated with radical nephroureterectomy. World J Urol, 2017. 35: 1541. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28247066

254. Zareba, P., et al. Association between lymph node yield and survival among patients undergoing radicalnephroureterectomy for urothelial carcinoma of the upper tract. Cancer, 2017. 123: 1741. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28152158

255. Xylinas, E., et al. External validation of the pathological nodal staging score in upper tract urothelial carcinoma: A population-based study. Urol Oncol, 2017. 35: 33 e21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27816402

256. Xylinas, E., et al. Prediction of true nodal status in patients with pathological lymph node negative upper tract urothelial carcinoma at radical nephroureterectomy. J Urol, 2013. 189: 468. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23253960

257. Matin, S.F., et al. Patterns of Lymphatic Metastases in Upper Tract Urothelial Carcinoma and Proposed Dissection Templates. J Urol, 2015. 194: 1567. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26094807

258. Kondo, T., et al. Template-based lymphadenectomy in urothelial carcinoma of the renal pelvis: a prospective study. Int J Urol, 2014. 21: 453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24754341

259. Masson-Lecomte, A., et al. Oncological Outcomes of Distal Ureterectomy for High-Risk Urothelial Carcinoma: A Multicenter Study by The French Bladder Cancer Committee. Cancers (Basel), 2022. 14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36358870

260. Matin, S.F., et al. Incidence of downstaging and complete remission after neoadjuvant chemotherapy for high-risk upper tract transitional cell carcinoma. Cancer, 2010. 116: 3127. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564621

261. Liao, R.S., et al. Comparison of Pathological Stage in Patients Treated with and without Neoadjuvant Chemotherapy for High Risk Upper Tract Urothelial Carcinoma. J Urol, 2018. 200: 68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29307680

262. Meng, X., et al. High Response Rates to Neoadjuvant Chemotherapy in High-Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma. Urology, 2019. 129: 146. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30930207

263. Almassi, N., et al. Impact of Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Response in Patients With Upper Tract Urothelial Carcinoma Undergoing Extirpative Surgery. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e1237. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30217764

264. Kubota, Y., et al. Oncological outcomes of neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced upper tract urothelial carcinoma: a multicenter study. Oncotarget, 2017. 8: 101500. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29254181

265. Hosogoe, S., et al. Platinum-based Neoadjuvant Chemotherapy Improves Oncological Outcomes in Patients with Locally Advanced Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol Focus, 2018. 4: 946. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28753881

266. Porten, S., et al. Neoadjuvant chemotherapy improves survival of patients with upper tract urothelial carcinoma. Cancer, 2014. 120: 1794. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24633966

267. Margulis, V., et al. Phase II Trial of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy Followed by Extirpative Surgery in Patients with High Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma. J Urol, 2020. 203: 690. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31702432

268. Coleman, J.A., et al. Multicenter Phase II Clinical Trial of Gemcitabine and Cisplatin as Neoadjuvant Chemotherapy for Patients With High-Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol, 2023. 41:1618. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36603175

269. Leow, J.J., et al. Neoadjuvant and Adjuvant Chemotherapy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A 2020 Systematic Review and Meta-analysis, and Future Perspectives on Systemic Therapy. Eur Urol, 2021. 79: 635. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32798146

270. Necchi, A., et al. A feasibility study of preoperative pembrolizumab before radical nephroureterectomy in patients with high-risk, upper tract urothelial carcinoma: PURE-02. Urol Oncol, 2022. 40: 10 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34147313

271. O’Brien, T., et al. Prevention of bladder tumours after nephroureterectomy for primary upper urinary tract urothelial carcinoma: a prospective, multicentre, randomised clinical trial of a single postoperative intravesical dose of mitomycin C (the ODMIT-C Trial). Eur Urol, 2011. 60: 703. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21684068

272. Ito, A., et al. Prospective randomized phase II trial of a single early intravesical instillation of pirarubicin (THP) in the prevention of bladder recurrence after nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma: the THP Monotherapy Study Group Trial. J Clin Oncol, 2013. 31: 1422. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23460707

273. Hwang, E.C., et al. Single-dose intravesical chemotherapy after nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 5: CD013160. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31102534

274. Fang, D., et al. Prophylactic intravesical chemotherapy to prevent bladder tumors after nephroureterectomy for primary upper urinary tract urothelial carcinomas: a systematic review and meta-analysis. Urol Int, 2013. 91: 291. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23948770

275. Freifeld, Y., et al. Intraoperative prophylactic intravesical chemotherapy to reduce bladder recurrence following radical nephroureterectomy. Urol Oncol, 2020. 38: 737 e11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32641241

276. Harraz, A.M., et al. Single Versus Maintenance Intravesical Chemotherapy for the Prevention of Bladder Recurrence after Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Randomized Clinical Trial. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e1108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31594736

277. Yamamoto, S., et al. Intravesical irrigation might prevent bladder recurrence in patients undergoing radical nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma. Int J Urol, 2019. 26: 791. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31081198

278. Birtle, A., et al. Adjuvant chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma (the POUT trial): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2020. 395: 1268. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32145825

279. Xylinas, E., et al. Impact of renal function on eligibility for chemotherapy and survival in patients who have undergone radical nephro-ureterectomy. BJU Int, 2013. 112: 453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23464979

280. Kaag, M., et al. Preoperative predictors of renal function decline after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. BJU Int, 2014. 114: 674. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24314050

281. Kaag, M.G., et al. Changes in renal function following nephroureterectomy may affect the use of perioperative chemotherapy. Eur Urol, 2010. 58: 581. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20619530

282. Tully, K.H., et al. Differences in survival and impact of adjuvant chemotherapy in patients with variant histology of tumors of the renal pelvis. World J Urol, 2020. 38: 2227. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31748954

283. Bajorin, D.F., et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 384: 2102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34077643

284. Agency, E.M. European Commission Approval for Opdivo (nivolumab) as Adjuvant Treatment for Patients with Radically Resected, High-Risk Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma with Tumor Cell PD-L1 Expression >1%. 2022. 2022. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_

285. en.pdf 285. Laukhtina, E., et al. Chemotherapy is superior to checkpoint inhibitors after radical surgery for urothelial carcinoma: a systematic review and network meta-analysis of oncologic and toxicity outcomes. Crit Rev Oncol Hematol, 2022. 169: 103570. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34902554

286. Hahn, A.W., et al. Effect of Adjuvant Radiotherapy on Survival in Patients with Locoregional Urothelial Malignancies of the Upper Urinary Tract. Anticancer Res, 2016. 36: 4051. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27466512

287. Huang, Y.C., et al. Adjuvant radiotherapy for locally advanced upper tract urothelial carcinoma. Sci Rep, 2016. 6: 38175. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27910890

288. Czito, B., et al. Adjuvant radiotherapy with and without concurrent chemotherapy for locally advanced transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter. J Urol, 2004. 172: 1271. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15371822

289. Iwata, T., et al. The role of adjuvant radiotherapy after surgery for upper and lower urinary tract urothelial carcinoma: A systematic review. Urol Oncol, 2019. 37: 659. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31255542

290. Powles, T., et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N EnglJ Med, 2020. 383: 1218. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32945632

291. Piontkowski, A.J., et al. Benefit of lymph node dissection in cN+ patients in the treatment of upper tract urothelial carcinoma: Analysis of NCDB registry. Urol Oncol, 2022. 40: 409 e9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35623996

292. Shigeta, K., et al. Does neoadjuvant chemotherapy have therapeutic benefit for node-positive upper tract urothelial carcinoma? Results of a multi-center cohort study. Urol Oncol, 2022. 40: 105 e19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34454822

293. Moschini, M., et al. Impact of Primary Tumor Location on Survival from the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Advanced Urothelial Cancer Studies. J Urol, 2018. 199: 1149. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29158104

294. Gust, K.M., et al. Update on systemic treatment of upper tract urothelial carcinoma: a narrative review of the literature. Transl Androl Urol, 2021. 10: 4051. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34804847

295. Powles, T., et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 931. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34051178

296. Galsky, M.D., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 2020. 395: 1547. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32416780

297. Powles, T., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 1574. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32971005

298. van der Heijden, M.S., et al. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2023. 389: 1778. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37870949

299. De Santis, M., et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/ carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol, 2012. 30: 191. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22162575

300. Richters, A., et al. Evidence or Prejudice? Critical Re-Analysis of Randomized Controlled Trials Comparing Overall Survival After Cisplatin Versus Carboplatin-Based Regimens in Advanced Urothelial Carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2022. 20: e346. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35039230

301. Powles, T., et al. Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) versus BSC alone after platinumbased first-line (1L) chemotherapy in advanced urothelial carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 phase III interim analysis. Journal of Clinical Oncology, 2020. 38: LBA1. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.18_suppl.LBA1

302. Galsky, M.D., et al. Randomized Double-Blind Phase II Study of Maintenance Pembrolizumab Versus Placebo After First-Line Chemotherapy in Patients With Metastatic Urothelial Cancer. J Clin Oncol, 2020. 38: 1797. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32271672

303. Vuky, J., et al. Long-Term Outcomes in KEYNOTE-052: Phase II Study Investigating First-Line Pembrolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer. J Clin Oncol, 2020. 38: 2658. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32552471

304. Balar, A.V., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2017. 389: 67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27939400

305. Bellmunt, J., et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2017. 376:1015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28212060

306. Powles, T., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet, 2018. 391: 748. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29268948

307. Sharma, P., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18: 312. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28131785

308. Patel, M.R., et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol, 2018. 19: 51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29217288

309. Apolo, A.B., et al. Avelumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, In Patients With Refractory Metastatic Urothelial Carcinoma: Results From a Multicenter, Phase Ib Study. J Clin Oncol, 2017. 35: 2117. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28375787

310. Powles, T., et al. Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Updated Results From a Phase 1/2 Open-label Study. JAMA Oncol, 2017. 3: e172411. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28817753

311. Sharma, P., et al. Nivolumab Alone and With Ipilimumab in Previously Treated Metastatic Urothelial Carcinoma: CheckMate 032 Nivolumab 1 mg/kg Plus Ipilimumab 3 mg/kg Expansion Cohort Results. J Clin Oncol, 2019. 37:1608. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31100038

312. Siefker-Radtke, A., et al. Immunotherapy in metastatic urothelial carcinoma: focus on immune checkpoint inhibition. Nat Rev Urol, 2018. 15: 112. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29205200

313. Loriot, Y., et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2019.381: 338. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31340094

314. Loriot, Y., et al. Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2023. 389: 1961. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37870920

315. De Lorenzis, E., et al. Current Knowledge on Genomic Profiling of Upper Tract Urothelial Carcinoma. Genes (Basel), 2021. 12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33668859

316. Yu, E.Y., et al. Enfortumab vedotin after PD-1 or PD-L1 inhibitors in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma (EV-201): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 872. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33991512

317. Powles, T., et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 384: 1125. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33577729

318. Tagawa, S.T., et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol, 2021. 39: 2474. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33929895

319. Drakaki, A., et al. Docetaxel with or without Ramucirumab after Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors in Advanced Urothelial Carcinoma: A Pre-Specified Subgroup Analysis from the Phase 3 RANGE Trial. Bladder Cancer, 2020. 6: 43

320. Seisen, T., et al. Efficacy of Systemic Chemotherapy Plus Radical Nephroureterectomy for Metastatic Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol, 2017. 71:714. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27912971

321. Moschini, M., et al. Efficacy of Surgery in the Primary Tumor Site for Metastatic Urothelial Cancer: Analysis of an International, Multicenter, Multidisciplinary Database. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31307962

322. Zhang, X., et al. The role of surgery on primary site in metastatic upper urinary tract urothelial carcinoma and a nomogram for predicting the survival of patients with metastatic upper urinary tract urothelial carcinoma. Cancer Med, 2021. 10: 8079. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34647688

323. Dong, F., et al. How do organ-specific metastases affect prognosis and surgical treatment for patients with metastatic upper tract urothelial carcinoma: first evidence from population based data. Clin Exp Metastasis, 2017. 34: 467. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29500709

324. Nazzani, S., et al. Survival Effect of Nephroureterectomy in Metastatic Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e602. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31005472

325. Sieíker-Radtke, A.O., et al. Is there a role for surgery in the management of metastatic urothelial cancer? TheM. D. Anderson experience. J Urol, 2004. 171: 145. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14665863

326. Abe, T., et al. Impact of multimodal treatment on survival in patients with metastatic urothelial cancer. Eur Urol, 2007. 52: 1106. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17367917

327. Lehmann, J., et al. Surgery for metastatic urothelial carcinoma with curative intent: the German experience (AUO AB 30/05). Eur Urol, 2009. 55: 1293. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19058907

328. Faltas, B.M., et al. Metastasectomy in older adults with urothelial carcinoma: Population-based analysis of use and outcomes. Urol Oncol, 2018. 36: 9 e11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28988653

329. Lemke, E., et al. The Role of Metastasectomy in Urothelial Carcinoma: Where Are We in 2020? Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e478. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32085986

330. Oge, O., et al. Proposal for changes in cystoscopic follow-up of patients with low-grade pTa bladder tumor. Eur Urol, 2000. 37: 271. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10720851

331. Holmang, S., et al. Bilateral metachronous ureteral and renal pelvic carcinomas: incidence, clinical presentation, histopathology, treatment and outcome. J Urol, 2006. 175: 69. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16406872

332. Shigeta, K., et al. The Conditional Survival with Time of Intravesical Recurrence of Upper Tract Urothelial Carcinoma. J Urol, 2017. 198: 1278. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28634017

333. Martini, A., et al. Oncologic Surveillance After Radical Nephroureterectomy for High-risk Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 451. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35504834

334. Holmang, S., et al. Long-term follow-up of patients with tumours of the renal pelvis and ureter: how often is a bladder tumour diagnosed after five tumour-free years? Scand J Urol, 2014. 48: 65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23883372

335. Mandalapu, R.S., et al. Update of the ICUD-SIU consultation on upper tract urothelial carcinoma 2016: treatment of low-risk upper tract urothelial carcinoma. World J Urol, 2017. 35: 355. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27233780

336. Bagley, D.H., et al. Ureteroscopic laser treatment of upper urinary tract neoplasms. World J Urol, 2010. 28: 143. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20229233

337. Mohapatra, A., et al. Importance of long-term follow-up after endoscopic management for upper tract urothelial carcinoma and factors leading to surgical management. Int Urol Nephrol, 2020. 52: 1465. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32157621

338. Xylinas, E., et al. Multifocal carcinoma in situ of the upper tract is associated with high risk of bladder cancer recurrence. Eur Urol, 2012. 61: 1069. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22402109

339. Territo, A., et al. DNA Methylation Urine Biomarkers Test in the Diagnosis of Upper Tract Urothelial Carcinoma: Results from a Single-Center Prospective Clinical Trial. J Urol, 2022. 208: 570. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35549312

340. Zhang, M.L., et al. A review of upper urinary tract cytology performance before and after the implementation of The Paris System. Cancer Cytopathol, 2021. 129: 264. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32897658

341. Chouhan, H., et al. Evaluation of Urinalysis-Based Screening for Urothelial Carcinoma in Patients With Lynch Syndrome. Dis Colon Rectum, 2022. 65: 40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34882627

342. Myrhoj, T., et al. Screening for urinary tract cancer with urine cytology in Lynch syndrome and familial colorectal cancer. Fam Cancer, 2008. 7: 303. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1838938610.

### 10. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по опухолям ВМП предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http://uroweb.org/guideline/upper-urinary-tract-urothelial-cell-carcinoma/.

Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 11. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2022. ISBN 978-94-92671-16-5 Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря

J.A. Witjes (председатель), H.M. Bruins, A. Carrión, R. Cathomas, E.M. Compérat, J.A. Efstathiou, R. Fietkau, G. Gakis, A.G. van der Heijden (вице-председатель), A. Lorch, P. Mariappan, R.P. Meijer, M.I. Milowsky, Y. Neuzillet, V. Panebianco, M. Rink (вице-председатель), M. Rouanne, G.N. Thalmann

Адвокаты пациентов: J. Redlef, S. Sabjornsen Помощники в написании рекомендаций: M. Kailavasan, A. Martini, L.S. Mertens Отдел рекомендаций: E-J. Smith, H. Ali Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: Б.Я. Алексеев

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Группа специалистов по мышечно-инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря (РМП) Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) разработала настоящие клинические рекомендации для оказания помощи урологам в ведении больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (МИРМП) на основании данных доказательной медицины, а также их внедрения в клиническую практику. Кроме того, доступны отдельные рекомендации по уротелиальному раку верхних мочевыводящих путей [1], немышечно-инвазивному раку мочевого пузыря (НИРМП; Ta, T1 и карциноме in situ (Tis)) [2] и первичному раку уретры [3].

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Международная многопрофильная группа экспертов ЕАУ по составлению рекомендаций включает урологов, онкологов, морфолога, рентгенолога, специалиста по лучевой терапии (ЛТ) и представителя пациентов. Раздел 5.3 «Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря и состояние здоровья» разработан совместно с д-ром O’Hanlon, геронтологом, представителем Международного общества по гериатрической онкологии (SIOG) и членом рабочей группы EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG по раку предстательной железы. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: [http://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/?type=panel.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации в печатном виде. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Опубликован ряд научных статей (самая последняя датируется 2021 г. [4]), а также несколько переводов всех версий рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/.

#### 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

##### 1.4.1. История публикаций

йПервые рекомендации ЕАУ по МИРМП опубликованы в 2004 г. Стандартный подход включает ежегодный анализ опубликованных исследований для определения необходимости обновления. Настоящее издание представляет собой ограниченное обновление версии 2023 г.

#### 1.4.2. Резюме по изменениям

Во все разделы клинических рекомендаций 2024 г. по МиРМП посредством структурированного литературного поиска внесены изменения, в результате чего появились новые разделы:

- новые обновления рекомендаций и доказательств в разд. 5.2 по роли МРТ в местном стадировании МиРМП;

- новый текст и обновление доказательств в разд. 7.2.3 по местному лечению (оперативному или лучевой терапии при олигометастатическом раке);

- новый текст и обновление доказательств в разд. 7.3.4.2 по терапевтической роли лимфаденэктомии и разд. 7.3.5 по робот-ассистированной радикальной цистэктомии;

- новый текст и обновление доказательств в разд. 7.5.2 по дистанционной лучевой терапии;

- новый текст и обновление доказательств в разд. 7.5.4 по тримодальной терапии;

- новый текст и обновление доказательств и рекомендации в разд. 7.7 по лечению метастатической болезни.

### 2. Методы

#### 2.1. Поиск данных

В клинических рекомендациях 2024 г. по МИРМП посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. Рабочая группа провела обширный поиск литературы, охватывающий все аспекты рекомендаций. Поиск был ограничен только исследованиями на английском языке и проводился в базах данных Medline, EMBASE и библиотеке Кокрейновских систематических обзоров за период с 1 мая 2022 г. по 1 мая 2023 г. Всего было найдено 1076 публикаций, которые оценивали по клинической значимости. В обновление настоящих рекомендаций включена 76 публикаций. Подробная поисковая стратегия опубликована по адресу: http://uroweb.org/guidelme/bladder-cancer-musde-rnvasive-and-metastatic/?type=appendices-publications.

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [5];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [6].

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/.

#### 2.2. Рецензирование

Рабочая группа планирует направить рекомендации 2025 г. на рецензирование перед публикацией.

#### 2.3. Будущие цели

В обновление рекомендаций 2024 г. включены следующие темы:

- разработка стратегии наблюдения за функциональными и онкологическими результатами лечения пациентов с МиРМП;

- участие в разработке стратегий включения пациентов в подготовку и внедрение рекомендаций по МиРМП.

### 3. Эпидемиология, этиология и патогенез

#### 3.1. Эпидемиология

РМП занимает 7-е место по распространенности у мужчин и 10-е - у лиц обоих полов [7]. По всему миру стандартизированная по возрасту встречаемость составляет 9,5 и 2,4 случая на 100 000 мужчин и женщин соответственно [7], а в Европейском союзе (ЕС) - 20 и 4,6 случая соответственно [7]. Самые высокие показатели встречаемости в Европе описаны в Бельгии (31 у мужчин и 6,2 у женщин), а самые низкие - в Финляндии (18,1 и 4,3 соответственно) [7].

Во всем мире стандартизированная по возрасту смертность от РМП (на 100000 человек в год) в 2012 г. составила 3,2 у мужчин и 0,9 у женщин [7]. Показатели встречаемости и смертности широко варьируют между странами из-за различий в факторах риска, особенностей выявления и диагностики и доступности лечения. Кроме того, вариации отчасти связаны с различной методологией и качеством сбора данных [8, 9]. В ряде реестров отмечается снижение встречаемости и смертности от РМП, что, возможно, отражает уменьшение влияния этиологических факторов [10, 11].

Примерно у 75% пациентов РМП при диагностике ограничен слизистой (стадия Та, карцинома in situ) или подслизистой оболочкой (стадия Т1); у больных молодого возраста (<40 лет) данный показатель еще выше [12]. Эти категории РМП имеют высокую распространенность вследствие длительной выживаемости многих пациентов и низкой канцероспецифической смертности по сравнению с МИРМП [7, 8].

#### 3.2. Этиология

##### 3.2.1. Курение табака

Курение табака - важнейший фактор риска развития, на который приходится почти 50-65% случаев у мужчин и 20-30% случаев у женщин [13, 14]. В исследованиях, в которых исключены случайность, смещение и искажение, убедительно установлена причинная связь между табакокурением и РМП [15].

Заболеваемость РМП напрямую зависит от длительности курения и числа выкуриваемых сигарет в сутки [16]. Обобщенные показатели метаанализа, включившего 216 неэкспериментальных исследований, в которых изучалась связь между табакокурением и развитием рака в 1961-2003 гг., свидетельствуют о повышенном риске развития РМП у курильщиков и тех, кто бросил курить [17]. Кроме того, у пациентов, продолжающих курить, выше риск, чем у тех, кто никогда не курил, что может быть связано с изменением состава сигарет [13]. Ранний возраст начала курения повышает риск смерти от РМП [18]. У тех, кто прекратил курить, непосредственное снижение риска развития РМП за первые 1-4 года после отказа от курения составляет около 40%, а через 25 лет - 60% [16]. В метаанализе 9 исследований (без разделения на подгруппы МИРМП и МНИРМП) показано, что прогноз у курильщиков, которые отказываются от курения во время обследования или при диагностике РМП, не отличается от пациентов, которые продолжают курить [19]. Пропаганда отказа от курения приведет к снижению заболеваемости РМП у лиц обоих полов [13].

##### 3.2.2. Профессиональная вредность (контакт с химическими веществами)

Профессиональная вредность является вторым важным фактором риска развития РМП. По данным ряда исследований, в 20-25% случаев РМП связан с профессиональной вредностью, а контакт с канцерогенами возможен в тех отраслях промышленности, в которых используют красители (кроме краски для волос [20]), резину, текстиль, краски, кожу и химикаты [21, 22]. Риск РМП, связанного с воздействием ароматических аминов, выше после 10 лет воздействия и более. Средний период до выявления РМП обычно превышает 30 лет [23, 24]. В популяционных исследованиях установлено, что частота РМП, связанного с профессиональной вредностью, у мужчин составляет 7,1%, а у женщин такой связи не установлено [8, 25].

##### 3.2.3. Лучевая терапия

В литературе представлены данные об увеличении риска развития вторичных злокачественных опухолей мочевого пузыря в 2-4 раза после проведения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) при гинекологических злокачественных опухолях [22]. В популяционном когортном исследовании показано, что стандартизированное отношение встречаемости РМП у пациентов после выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ), ДЛТ, брахитерапии (БТ) и комбинации ДЛТ и БТ составляет 0,99, 1,42 и 1,39 соответственно по сравнению с таковым у населения США в целом [26].

В последнее время появилась гипотеза о том, что современные виды ЛТ, например модулированная по интенсивности (ЛТМИ), коррелируют с более низкой частотой развития вторичного РМП и рака прямой кишки [27]. Однако, принимая во внимание отсутствие отдаленных результатов, а также с учетом длительного латентного периода развития РМП наибольшему риску подвергаются пациенты, перенесшие ДЛТ в молодом возрасте, и за ними необходимо проводить тщательное наблюдение [27].

##### 3.2.4. Пищевые факторы

Некоторые пищевые факторы, возможно, связаны с развитием РМП, однако эта связь остается недоказанной. В Европейском проспективном многоцентровом когортном исследовании рака и питания (EPIC) оценивают связь между РМП и диетой, образом жизни и факторами окружающей среды. В нем не выявлено зависимости между РМП и приемом жидкости, красного мяса, овощей и фруктов, и совсем недавно были получены данные об обратной связи между потреблением флавоноидов и лигнанов и риском МИРМП, в особенности агрессивных форм [28].

##### 3.2.5. Метаболические расстройства

В крупном проспективном исследовании, включавшем шесть когорт из Норвегии, Швеции и Австрии (проект «Метаболический синдром и рак», Me-Can 2.0), показано, что метаболические нарушения, особенно повышение артериального давления и уровня триглицеридов, связаны с увеличением риска РМП у мужчин, а высокий индекс массы тела связан со снижением риска РМП. Связь между индексом массы тела, артериальным давлением и риском РМП статистически значимо отличается у мужчин и женщин [29].

В различных метаанализах получены противоречивые результаты по связи сахарного диабета и РМП. При анализе специфических подгрупп показано, что сахарный диабет связан с риском смерти от РМП, особенно у мужчин [30]. Тиазолидиндионы (пиоглитазон и росиглитазон) - это пероральные гипогликемические препараты, которые применяются для лечения сахарного диабета 2-го типа. По-прежнему обсуждается их связь с РМП. Результаты метаанализа обсервационных исследований свидетельствуют о том, что применение пиоглитазона повышает риск РМП, причем есть связь с более высокой дозой и длительностью терапии [31]. Федеральная служба США по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) рекомендует не назначать пиоглитазон пациентам с активным РМП [32]. В ряде стран Европы этот препарат убрали с рынка или включили в инструкцию предупреждение. Тем не менее необходимо взвешивать пользу от контроля над гликемией и неизвестный риск рецидива рака на фоне приема пиоглитазона у пациентов с РМП в анамнезе.

##### 3.2.6. Шистосомоз мочевого пузыря и хроническая инфекция мочевыводящих путей

Шистосомоз - вторая по распространенности паразитарная инфекция после малярии, ею заражены около 600 млн человек в странах Африки, Азии, Южной Америки и Карибского бассейна [33]. Доказано наличие связи между шистосомозом и уротелиальным РМП, который может трансформироваться в плоскоклеточный. Более качественный контроль над шистосомозом позволил снизить встречаемость плоскоклеточного РМП в эндемических зонах, например в Египте [34, 35].

Аналогично, мышечно-инвазивный плоскоклеточный РМП связан с наличием хронической инфекции мочевыводящих путей, помимо шистосомоза. В ряде исследований типа «случай - контроль» выявлена прямая корреляция между РМП и инфекцией мочевыводящих путей, с двукратным повышением риска РМП у пациентов с рецидивом инфекции [36]. Однако в метаанализе при объединении данных из последних исследований высокого качества не выявлено достоверной связи. Авторы подчеркивают необходимость получения более убедительных данных, чтобы можно было сделать окончательные выводы [37].

Возможными факторами риска РМП являются мочевые камни и хроническое воспаление уротелиального эпителия. В метаанализе исследований типа «случай - контроль» и когортных исследований показана положительная связь мочекаменной болезни в анамнезе и РМП [38].

##### 3.2.7. Пол

Хотя РМП чаще развивается у мужчин, чем у женщин, у последних чаще выявляются распространенные формы и ниже выживаемость после радикальной цистэктомии. В метаанализе, включавшем около 28 000 пациентов, показано, что у женщин хуже выживаемость после радикальной цистэктомии (отношение риска (ОР) 1,20, 95% ДИ 1,09-1,32) [39]. Данные результаты были представлены в описательном анализе, включавшем 27 773 пациентов в Австрии. Авторы обнаружили, что при стадии pT1 канцероспецифическая выживаемость у лиц обоих полов была сопоставима, но при более высокой стадии у женщин показатели были ниже, вне зависимости от возраста (<70 и >70 лет) [40]. Маловероятно, что характер лечения может объяснить различия в общей выживаемости [41]. В популяционном исследовании из онкологического реестра Онтарио проанализировали всех пролеченных пациентов с РМП с 1994 по 2008 г. После радикального лечения у мужчин и женщин не обнаружено различий в общей выживаемости, смертности и других показателях [42]. В норвежской популяции также проанализированы гендерные различия в выживаемости. В течение первых двух лет после диагностики показатели были ниже у женщин. Это различие отчасти связано с исходно более высокой стадией T [43].

В популяционном исследовании базы данных MarketScan показано, что у женщин постановка диагноза, вероятно, занимает больше времени, так как проводится дифференциальная диагностика с более распространенными заболеваниями, чем РМП [44]. Помимо табакокурения и профессиональной вредности половые различия в заболеваемости РМП могут быть также связаны и с другими факторами. В крупном проспективном когортном исследовании климактерическое состояние коррелировало с высоким риском развития РМП даже после поправки на статус курения. Эти данные дают основания полагать, что различные уровни эстрогенов и андрогенов у мужчин и женщин могут отчасти объяснять половые различия в заболеваемости РМП [45-47]. Кроме того, в популяционном исследовании, посвященном влиянию гормонов на РМП, показано, что молодой возраст при наступлении менопаузы (<45 лет) связан с повышенным риском РМП [48].

##### 3.2.8. Генетические факторы

Накапливаются данные о факторах генетической предрасположенности и влиянии семейного анамнеза на распространенность РМП. По данным популяционного исследования, посвященного риску у родственников и супругов пациентов с РМП, у родственников в первом и втором поколении повышен риск развития РМП, что свидетельствует о независимом от курения влиянии генетических факторов или факторов окружающей среды [49]. Возможным фактором, ставящим под сомнение эту зависимость, является одинаковое воздействие факторов окружающей среды [50]. Описана генетическая чувствительность с независимыми локусами, которые связаны с риском развития РМП [51].

При полногеномном поиске ассоциаций (GWAS) выявлено несколько аллелей, связанных с РМП [52, 53].

##### 3.2.9. Резюме по данным литературы и рекомендации по эпидемиологии и факторам риска

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
РМП занимает 11-е место в мире по числу диагностированных случаев | 2a
описан ряд факторов риска, связанных с риском развития РМП | 3
активное и пассивное курение табака продолжает иметь важное значение как фактор риска, в то время как частота случаев заболеваемости, связанной с профессиональной вредностью, снижается | 2а
Во время наблюдения необходимо учитывать повышенный риск развития РМП у пациентов, которым проводили наружную ЛТ, Бт или их комбинацию. В связи с тем что для развития РМП требуется время, пациенты, получавшие ЛТ в молодом возрасте, имеют наибольший риск, и за ними необходимо тщательное наблюдение | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
основной профилактической мерой развития иРМП является устранение активного и пассивного курения | Сильная
несмотря на строгие правила, рабочие должны быть проинформированы о возможном канцерогенном эффекте различных веществ, длительности воздействия и латентного периода развития РМП. необходимо рекомендовать меры защиты | Сильная
Пациентам с диагностированным РМП или РМП в анамнезе не следует назначать пиоглитазон | Сильная

#### 3.3. Морфологическое исследование

##### 3.3.1. Подготовка препарата после трансуретральной резекции и радикальной цистэктомии

При трансуретральной резекции (ТУР) необходимо по возможности взять биопсию из опухоли и внешне неизмененной стенки мочевого пузыря. Материал, полученный при ТУР поверхностных и глубоких зон опухоли, отправляют морфологу в отдельных контейнерах, если результаты могут повлиять на тактику лечения. При выполнении множественной биопсии из различных участков слизистой каждый препарат следует направлять в отдельных контейнерах [54]. Уролог должен указывать зону резекции; в морфологическом отчете морфологу необходимо описать локализацию опухоли в препарате после цистэктомии, поскольку анатомическая локализация опухоли имеет важное значение для стадирования и прогноза [55, 56].

При радикальной цистэктомии следует как можно скорее выполнить фиксацию препарата. Морфолог должен вскрывать препарат от уретры к верхушке мочевого пузыря и фиксировать его в формалине. Если препарат получен после цистэктомии у женщины, следует измерить длину уретрального сегмента в препарате, удаленном единым блоком (желательно, чтобы измерение проводил уролог) [57].

При подготовке препарата следует руководствоваться общими принципами, опубликованными объединенной группой морфологов и урологов [58, 59]. Следует отметить, что иногда трудно подтвердить наличие неопластических очагов при внешнем осмотре препаратов, полученных при цистэктомии, выполненной после ТУР или химиотерапии (ХТ). В связи с этим следует окрашивать втянутые или изъязвленные участки перед фиксацией.

При исследовании обязательно проводится осмотр уретры, мочеточников, предстательной железы и радиального края резекции [60]. При выполнении цистэктомии с сохранением мочеиспускательного канала следует описать уровень резекции, состояние предстательной железы, и в особенности ее верхушки (у мужчин); наличие в препарате всей шейки мочевого пузыря и длину прилежащего мочеиспускательного канала, матки и свода влагалища (у женщин).

Все лимфоузлы (ЛУ) отправляют вместе в подписанных контейнерах. В сомнительных случаях или при жировом перерождении ЛУ необходимо изучать весь препарат. Следует определять количество и размер ЛУ в блоках. Кроме того, рекомендуется описывать прорастание капсулы и процент пораженных ЛУ, а также сосудистые эмболы [61, 62]. При метастатическом прорастании в околопузырную клетчатку без достоверных участков ЛУ (капсула и подкапсульный синус) необходимо классифицировать процесс как N+. Морфолог должен окрашивать положительный край в жировой клетчатке таза (край мягких тканей) [63]. В отдельных случаях исследование замороженных срезов помогает определить тактику лечения [64].

##### 3.3.2. Морфология мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Во всех случаях МИРМП определяется уротелиальный рак высокой степени злокачественности. В связи с этим дальнейшая дифференциация МИРМП не несет никакой прогностической информации [65]. Тем не менее некоторые морфологические подтипы могут влиять на прогноз заболевания и выбор тактики лечения [66-68].

В настоящих рекомендациях представлена классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2004/2016 гг. [69, 70]. В 2022 г. опубликовано ее обновление [71].

В настоящих рекомендациях представлена классификация Всемирной организации здравоохранения (Воз) 2004/2016 гг. [69, 70]. В 2022 г. опубликовано ее обновление [71]. В настоящее время описывают следующие подтипы РМП [71, 72]:

1. уротелиальный рак (более 90% случаев).

2. уротелиальные раки с частичной плоскоклеточной и/или железистой или трофобластной дифференцировкой.

3. Микропапиллярный уротелиальный рак.

4. гнездный вариант/микрокистозный рак.

5. Крупногнездный вариант.

6. Микротубулярный уротелиальный рак.

7. Плазмоцитоидный, перстневидный рак.

8. лимфоэпителиома-подобный рак.

9. гигантоклеточный, диффузный, недифференцированный рак.

10. Саркоматоидный уротелиальный рак.

11. некоторые уротелиальные раки с другими редкими вариантами дифференцировки.

12. уротелиальный рак с частичной нейроэндокринной дифференцировкой (следует указывать %).

13. чистая нейроэндокринная карцинома (включая мелко- и крупноклеточную нейроэндокринную карциному [глава «нейроэндокринные карциномы в мочеполовой системе»]).

В новом издании ВОЗ 2022 г. все подтипы относятся к категории высокой степени злокачественности [71]. Следует указывать пропорцию подтипа в препарате, поскольку она имеет прогностическое значение [73]. Большинство из них являются МиРМП, представляя собой чистый уротелиальный рак высокой степени злокачественности, и не более 15–30% относятся к нМиРМП [73–80] (УД: 3).

##### 3.3.3. Рекомендации по исследованию препарата

Рекомендации | СР
--- | ---
описать глубину инвазии (категории pT2a и pT2b, pT3a и pT3b или pT4a и pT4b) | Сильная
описать состояние края с особым вниманием к радиальным краям, предстательной железе, мочеточникам, уретре и брюшинному жиру, матке и своду влагалища
описать общее количество лу, лу с метастазами и прорастанием капсулы
описать лимфатическую или сосудистую инвазию
описать наличие карциномы in situ
В направлении на морфологическое исследование необходимо указывать локализацию, а также размер опухоли

##### 3.3.4. Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [81, 82]*

Положения консенсуса
При переходно-клеточном раке с мелкоклеточным нейроэндокринным вариантом показана неоадъювантная ХТ с последующим консолидирующим местным лечением
При инвазивном плоскоклеточном раке мочевого пузыря без других гистологических вариантов показана первичная радикальная цистэктомия с лимфаденэктомией
При инвазивной аденокарциноме мочевого пузыря без других гистологических вариантов показана первичная радикальная цистэктомия с лимфаденэктомией
При инвазивном мелкоклеточном нейроэндокринном варианте переходно-клеточного РМП не показано превентивное облучение головного мозга во избежание рецидива
Для определения тактики лечения необходимо дифференцировать аденокарциному урахуса и другие подтипы аденокарциномы
При РМП стадии T1 высокой степени злокачественности с микропапиллярной дифференцировкой (диагностированном после полного удаления опухоли при ТУР и/или повторной ТУР) показана ранняя радикальная цистэктомия с лимфаденэктомией

* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как >70% согласия и <15% несогласия или наоборот).

### 4. Стадирование и классификация

#### 4.1. Морфологическое стадирование

Для стадирования рекомендуется использовать классификацию TNM (2017, 8-е издание) [83]. Инвазия кровеносных и лимфатических сосудов и поражение ЛУ имеют независимую прогностическую значимость [84, 85].

#### 4.2. TNM-классификация

Для того чтобы дифференцировать степень распространения опухоли, чаще всего используют TNM-классификацию [83] (табл. 4.1).

Таблица. 4.1. TNM-классификация РМП* [83]
T - первичная опухоль
ТХ | первичная опухоль не может быть оценена
Т0 | нет признаков первичной опухоли
Tа | неинвазивная папиллярная карцинома
Tis | карцинома in situ (плоская опухоль)
T1 | опухоль прорастает субэпителиальную соединительную ткань
T2 | опухоль прорастает мышечный слой:
T2а | поверхностный (внутреннюю половину)
T2b | глубокий (наружную половину)
T3 | опухоль прорастает паравезикальную клетчатку:
T3а | микроскопически
T3b | макроскопически (экстравезикальная опухолевая ткань)
T4 | опухоль распространяется на одну из следующих структур:
T4а | предстательную железу, матку или влагалище
T4b | стенку таза или брюшную стенку
N - лимфатические узлы
Nх | регионарные лу не могут быть оценены
N0 | метастазы в регионарных лу отсутствуют
N1 | метастазы в единичном (подвздошном, запирательном, наружном подвздошном или пресакральном) лу в малом тазе
N2 | метастазы в нескольких (подвздошных, запирательных, наружных подвздошных или пресакральных) лу в малом тазе
N3 | метастазы в единичном общем подвздошном лу или более
М - отдаленные метастазы
М0 | нет отдаленных метастазов
М1a | метастазы в нерегионарных лу
M1b | отдаленные метастазы в других локализациях

Если стадирование проводится после неоадъювантной ХТ и радикальной цистэктомии, следует указывать стадию ypTNM (International Collaboration on Cancer Reporting) [86]. Стадия ypT0N0 после неоадъювантной ХТ и радикальной цистэктомии связана с хорошим прогнозом [71, 87, 88].

### 5. Диагностика и стадирование

#### 5.1. Первичная диагностика

##### 5.1.1. Симптомы

Основным симптомом РМП является безболевая гематурия. Кроме того, некоторые пациенты предъявляют жалобы на ургентность, дизурию, учащенное мочеиспускание. При более распространенных опухолях могут встречаться боли в области таза, а также симптомы, связанные с обструкцией мочевыводящих путей.

#### 5.1.2. Физикальное обследование

Физикальное обследование должно включать ректальное и вагинальное бимануальное исследования. У больных с местно-распространенными опухолями иногда можно пальпировать опухолевые массы в малом тазу. Кроме того, бимануальную пальпацию под анестезией следует выполнять до и после ТУР, чтобы определить, присутствует ли пальпируемое образование и фиксирована ли опухоль к стенке малого таза [89, 90]. Учитывая несоответствие данных бимануальной пальпации и стадии pT после радикальной цистэктомии (в 11% случаев завышение стадии, в 31% - недооценка), следует проявлять осторожность при интерпретации результатов [91].

#### 5.1.3. Методы визуализации

Пациентам, у которых любым способом диагностирована опухоль мочевого пузыря, показана цистоскопия с биопсией и/или резекцией для патоморфологической диагностики и стадирования.

Высокая специфичность методов диагностики в выявлении РМП означает, что при положительном результате можно отказаться от гибкой цистоскопии и выполнять ригидную цистоскопию с ТУР опухоли [92, 93].

##### 5.1.4. Цитологическое исследование мочи

Исследование образцов мочи или промывных вод из мочевого пузыря на наличие слущенных опухолевых клеток имеет высокую чувствительность при опухолях высокой степени злокачественности, и это хороший метод при наличии низкодифференцированной злокачественной опухоли или карциномы in situ. Положительный результат цитологического исследования мочи указывает на присутствие уротелиального рака в любом месте мочевыводящих путей.

Качественной оценке могут препятствовать недостаточное число клеток, инфекция мочевыводящих путей, конкременты или внутрипузырные инстилляции. Однако в опытных руках чувствительность метода превышает 90% [94, 95]. Отрицательный результат цитологического исследования не исключает наличие опухоли. К настоящему времени отсутствуют специфические маркеры в моче для диагностики МИРМП [96].

В 2022 г. обновлена стандартизированная «Парижская система» для описания результатов цитологического исследования мочи [97]:

- адекватность образца мочи (адекватность);

- отсутствие уротелиального рака высокой степени злокачественности (отрицательный);

- атипический уротелиальный эпителий (AUC);

- подозрение на уротелиальный рак высокой степени злокачественности (подозрение);

- уротелиальный рак высокой степени злокачественности (HGUC);

##### 5.1.5. Цистоскопия

Диагностика РМП в первую очередь зависит от эндоскопического осмотра мочевого пузыря и гистологического исследования резецированной ткани. Как правило, цистоскопия вначале выполняется с использованием гибкого эндоскопа. В случае если опухоль мочевого пузыря была четко видна при ранее выполненных методах визуализации, таких как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) или ультразвуковое исследование (УЗИ), можно не проводить диагностическую цистоскопию, а направлять пациента на ТУР с целью удаления опухоли и морфологической верификации. Во время операции необходимо провести тщательный осмотр слизистой мочевого пузыря ригидным цистоскопом под анестезией, чтобы не пропустить опухоль на уровне шейки.

Необходимо подробно описывать результаты цистоскопии, указывая локализацию, размер, число и внешний вид (папиллярная или солидная) опухоли, а также отметить наличие изменений слизистой [98]. При описании рекомендуется использовать схему мочевого пузыря.

Фотодинамическая диагностика показана при наличии РМП стадии T1 высокой степени злокачественности для исключения сопутствующей карциномы in situ. Дополнительное наличие карциномы in situ может повлиять на план лечения (см. рекомендации ЕАУ по НИРМП [2]). Фотодинамическая диагностика обладает высокой чувствительностью в выявлении карциномы in situ, а в опытных руках частота ложноположительных результатов может быть сопоставимой с показателями для стандартной цистоскопии [85, 99].

##### 5.1.6. Трансуретральная резекция мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Цель выполнения ТУР - установить правильный диагноз и стадировать процесс, что подразумевает включение участка мышцы мочевого пузыря при осуществлении биопсии.

При подозрении на МИРМП необходимо удалять образование фрагментами, которые включают экзофитную часть опухоли, подлежащую стенку мочевого пузыря с детрузором и границы удаляемой зоны. Чтобы морфолог мог поставить правильный диагноз, следует направлять в отдельном контейнере по крайней мере дно резекции. В случаях, когда рассматривается ЛТ и необходимо исключить карциному in situ, показана фотодинамическая диагностика [100].

У 1 из 3 мужчин с опухолями мочевого пузыря выявляется поражение простатической части мочеиспускательного канала или протоков предстательной железы [58, 101, 102]. Хотя точный риск не определен, считается, что он выше, если опухоль локализуется в зоне треугольника или шейки мочевого пузыря, при наличии карциномы in situ и множественных опухолях [56, 103, 104]. Оценить поражение простатического отдела уретры можно и во время выполнения первичной ТУР опухоли, и при исследовании замороженных срезов во время цистпростатэктомии. Второй метод имеет более высокую отрицательную прогностическую ценность и точность [105-107].

Отрицательный результат исследования замороженных срезов края уретры позволяет выявить пациентов, которым можно не выполнять уретрэктомию. При этом положительный результат предоперационной биопсии имеет низкую прогностическую ценность, поскольку плохо коррелирует с результатом морфологического исследования после цистэктомии [105, 108].

При выявлении опухоли уретры перед цистэктомией или наличии рака при исследовании замороженных срезов уретры показана уретрэктомия, которая исключает создание ортотопического мочевого пузыря. При этом не рекомендуется отказываться от формирования ортотопического резервуара только на основании положительного результата предоперационной биопсии, поэтому исследование замороженных срезов должно быть обязательной частью радикальной цистэктомии, особенно у мужчин [109, 110].

##### 5.1.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по первичной оценке больных с подозрением на мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
для диагностики РМП требуется выполнение цистоскопии | 1
Цитологическое исследование мочи имеет высокую чувствительность при опухолях высокой степени злокачественности, включая карциному in situ | 2b
Биопсию простатического отдела уретры выполняют при наличии изменений слизистой и из преколликулярной области (между 5 и 7 часами условного циферблата) с помощью резекционной петли. В случае видимой патологии простатического отдела уретры необходимо выполнить биопсию | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При цистоскопии необходимо описывать все макроскопические характеристики опухоли (локализация, размер, число и вид) и изменения слизистой. Рекомендуется использовать схему мочевого пузыря | Сильная
Биопсия простатического отдела уретры показана при обнаружении опухоли шейки мочевого пузыря, подозрении на наличие или выявлении карциномы in situ мочевого пузыря, положительном результате цитологического исследования и отсутствии опухоли в мочевом пузыре или при наличии видимой патологии простатического отдела уретры | Сильная
Мужчинам с отрицательным результатом биопсии простатического отдела уретры, которым планируется создание ортотопического резервуара, можно не выполнять интраоперационное исследование замороженных срезов | Сильная
Положительный результат биопсии простатического отдела уретры у мужчин не исключает создание ортотопического резервуара, кроме случаев, когда при интраоперационном исследовании замороженных срезов выявляются опухолевые клетки в дистальном крае резекции уретры | Сильная
у женщин, которым планируется создание ортотопического резервуара, необходимо тщательно изучать состояние края резекции в области шейки мочевого пузыря и уретры до или во время цистэктомии | Сильная
В гистологическом заключении следует указать степень дифференцировки, глубину инвазии опухоли и наличие/отсутствие в препарате собственной пластинки слизистой оболочки и мышечной ткани | Сильная

(Для общей информации по диагностике опухолей мочевого пузыря смотрите рекомендации ЕАУ по НИРМП [2]).

##### 5.1.8. Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [81, 82]*

Положения консенсуса
для определения тактики лечения необходимо дифференцировать аденокарциному урахуса и другие подтипы аденокарциномы

##### 5.2. Методы визуализации для стадирования мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Тактика лечения и прогноз МиРМП зависят от стадии и степени злокачественности опухоли [111–113]. С целью исключения патологии мочевого пузыря при наличии симптомов и в группе высокого риска показаны методы визуализации. основные цели визуализации при РМП включают следующее:

- выявление образований;

- дифференциация опухолей стадии T1 и T2, при которых отличается тактика лечения;

- определить наличие обструкции верхних мочевыводящих путей;

- определение местного распространения опухоли и вовлечения в опухолевый процесс лу;

- определение распространения опухоли на верхние мочевыводящие пути и наличие отдаленных метастазов (печень, легкие, кости, брюшная полость, плевра, надпочечники).

Таблица. 5.1. Роль методов визуализации в планировании лечения
Цель | Метод визуализации
--- | ---
дифференциация опухолей стадии T1 и T2 | МРТ с оценкой по шкале Vesical Imaging Reporting and Data System [VI-RADS]
определение местного распространения опухоли и вовлечения в опухолевый процесс лу | Кт и МРТ для оценки лимфоузлов в брюшной полости и малом тазу и/или ПЭТ/КТ
определение распространения опухоли на верхние мочевыводящие пути и наличие отдаленных метастазов | КТ-урография для исключения рака верхних мочевыводящих путей и ПЭТ/КТ для исключения отдаленных метастазов

##### 5.2.1. Выявление

Для диагностики опухолей мочевого пузыря используют следующие методы: УЗИ, КТ и МРТ. Образования часто выявляют в рамках обследования по поводу гематурии (включая цистоскопию) или в качестве случайной находки.

УЗИ позволяет визуализировать внутрипросветные образования мочевого пузыря, а также дополнительные изменения, например гидронефроз. Тем не менее, при УЗИ нельзя исключить все возможные причины гематурии. Согласно результатам исследования DETECT I, у пациентов с микрогематурией можно безопасно заменить КТ-урографию на УЗИ почек и мочевого пузыря [114].

##### 5.2.2. Оценка местного распространения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

##### 5.2.2.1. Стадирование мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с помощью магнитно-резонансной томографии

Для лечения рака мочевого пузыря важнейшее значение имеет дифференциация между НМИРМП и МИРМП. МРТ имеет преимущество при контрастировании мягких тканей по сравнению с КТ. МРТ позволяет оценить постбиопсийные изменения, поскольку контрастирование опухоли наступает раньше, чем нормальной стенки мочевого пузыря, в связи с наличием в опухоли патологических сосудов [115, 116].

Точность МРТ в стадировании первичной опухоли варьирует от 73 до 96% (в среднем 85%). По данным систематического обзора, проведенного Huang и соавт., совокупная чувствительность и специфичность МРТ составила 0,90 и 0,88 соответственно с увеличением показателей до 0,92 и 0,96 при проведении МРТ на аппарате 3Т в комбинации с диффузно-взвешенным изображением [117].

В систематическом обзоре, включавшем 20 исследований (n = 1724), показано, что совокупная чувствительность и специфичность в дифференцировании стадии <T1 и >T2 перед операцией составляют 0.92 (95% ДИ: 0,88-0,95) и 0,88 (95% ДИ: 0,78-0,94), соответственно [118]. Недавно внедрена мультипараметрическая МРТ (мпМРТ) с использованием шкалы VI-RADS, которая позволяет с высокой диагностической точностью дифференцировать первичный МИРМП и НИРМП [119]. Шкала VI-RADS предлагает стандартизированный подход к проведению исследования и описанию результатов мпМРТ при РМП. Остается определить, каким образом лучше использовать мпМРТ в клинической практике и с каким пороговым показателем шкалы VI-RADS [116]. К настоящему времени шкала VI-RADS валидирована несколькими исследовательскими группами, подтвердившими ее диагностическую точность в выявлении МИРМП [120, 121]. Кроме того, показана высокая диагностическая точность в выявлении мышечной инвазии подтипов уротелиального рака [122].

Оценка по шкале VI-RADS является независимым прогностическим фактором мышечной инвазии, что можно сопровождаться сдвигом к более агрессивному отбору пациентов с высоким риском МИРМП при соблюдении нового прогностического алгоритма [123].

В метаанализе показано, что совокупная чувствительность и специфичность мпМРТ в прогнозировании МИРМП составляют 0,83 и 0,90 соответственно [124]. При этом, согласно результатам метаанализа 24 исследований, эффективность шкалы VI-RADS сопоставима с МРТ мочевого пузыря до введения VI-RADS: совокупная чувствительность и специфичность составляют 0,92 (95% ДИ 0,88-0,95) и 0,87 (95% ДИ 0,78-0,93) соответственно [124]. При анализе показана высокая согласованность между исследователями с показателями каппа (κ) от 0,81 до 0,92 [124]. По данным систематического обзора и метаанализа (n = 1016), совокупная взвешенная средняя κ составляет 0,83 (95% ДИ: 0,78-0,88) [125]. Недавно описана роль мпМРТ в качестве метода первой линии для местного стадирования вместо ТУР опухоли мочевого пузыря [126].

Рабочая группа, включающая рентгенологов, урологов, онкологов, лучевых терапевтов и представителей адвокатов пациентов с международным авторитетом, разработала модифицированную дельфийскую методологию, чтобы достигнуть консенсуса, подготовить рекомендации по МРТ мочевого пузыря, основанные на доказательствах, и составить международные рекомендации по предоперационному стадированию и оценке ответа на системную терапию. Среди положений, по которым достигнут консенсус, эксперты рекомендуют проводить и интерпретировать МРТ по шкале VI-RADS и выполнять МРТ перед ТУР опухоли, если имеется возможность [127].

Учитывая связь между контрастными веществами на основе гадолиния и нефрогенным системным фиброзом, пациентам с нарушением функции почек исследование проводится в соответствии с рекомендациями Европейского общества урогенитальной радиологии [128]. Растет интерес к выполнению МРТ без контраста с целью диагностики МИРМП на основании шкалы VI-RADS, по которой получены перспективные результаты [129].

##### 5.2.2.2. Стадирование мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с помощью компьютерной томографии

К преимуществам КТ относят высокое пространственное разрешение, получение снимков за более короткий промежуток времени, более широкое покрытие за одну задержку дыхания и более низкую чувствительность к анатомическим особенностям пациента. КТ нельзя использовать для дифференцировки опухолей стадий Та-Т3а, но метод полезен в выявлении инвазии в околопузырную клетчатку (стадия Т3b) и прилегающие органы. Точность диагностики внепузырного распространения первичной опухоли с помощью КТ повышается по мере увеличения стадии [130].

КТ и МРТ применяются для оценки местной инвазии при стадии T3b и выше, но ни один из методов не позволяет точно диагностировать микроскопическую инвазию околопузырной жировой клетчатки (T2 или T3a) [131]. КТ с контрастным усилением является альтернативой МРТ при наличии к ней противопоказаний [128].

##### 5.2.2.3. Компьютерная томография для стадирования поражения верхних мочевыводящих путей

КТ-урография с контрастным усилением представляет собой метод визуализации с наиболее высокой точностью в диагностике уротелиального рака верхних мочевыводящих путей. Ее чувствительность составляет от 0,67 до 1,0, а специфичность - 0,93-0,99 [132].При быстром получении тонких срезов создаются изотропные изображения высокого качества, которые можно просматривать в различных плоскостях без потери разрешения. Эпителиальные «плоские образования», не вызывающие дефекта контура или утолщения слизистой, как правило, пропускаются на КТ. Вторичные признаки гидронефроза связаны с распространенным процессом и неблагоприятными онкологическими результатами [133]. Увеличение ЛУ при опухолях верхних мочевыводящих путей имеет высокую прогностическую значимость в отношении метастазов [134].

##### 5.2.2.4. Магнитно-резонансная томография для стадирования поражения верхних мочевыводящих путей

МР-урография показана, если пациентам нельзя выполнить КТ, обычно из-за противопоказаний к ионизирующему излучению или йодсодержащим контрастным веществам [135]. Чувствительность МР-урографии после введения контраста для опухолей размером <2 см составляет 0,75 [135]. Следует ограничить введение контраста на основе гадолиния пациентам с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин) из-за риска нефрогенного системного фиброза. Для диагностики и стадирования опухолей верхних мочевыводящих путей КТ является более предпочтительным методом, чем МРТ.

##### 5.2.3. Диагностика поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов

##### 5.2.3.1. Методы визуализации лимфоузлов при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря

Оценка поражения регионарных ЛУ основана только на определении их размера и ограничена неспособностью как КТ, так и МРТ определять метастазы в незначительно увеличенных или нормальных по размеру ЛУ. Чувствительность обоих методов в определении метастатического поражения ЛУ низкая и варьирует от 48 до 87%. Специфичность также низкая, поскольку увеличение ЛУ может быть связано не только с онкологической патологией. Таким образом, КТ и МРТ дают сопоставимые результаты в выявлении метастатического поражения ЛУ при всем многообразии первичных опухолей малого таза [135-137]. По данным КТ или МРТ, увеличенными считаются ЛУ малого таза размером >8 мм и ЛУ брюшной полости диаметром >10 мм по короткой оси [138]. В исследовании, включавшем 1104 пациента, описано умеренное соответствие стадии cN и pN (64,9%; чувствительность: 30%, специфичность: 84%) при использовании стандартных поперечно-срезовых методов визуализации [139]. Разработанную диагностическую модель для оценки риска метастазов в ЛУ с использованием искусственного интеллекта и технологии создания всего изображения (WSI-технология; КТ, МРТ и ПЭТ/КТ) применили в когорте из 1012 пациентов с РМП, перенесших радикальную цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией. Валидация модели проводилась в 5 выборках; площадь под ROC-кривой для точного диагноза составила от 0,978 (95% ДИ 0,960-0,996) до 0,998 (95% ДИ: 0,996-1,000) [140].

В клиническую практику активно внедряется позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в комбинации с КТ, и в настоящее время проводится изучение ее роли [141, 142]. Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, включавшего 785 пациентов, ПЭТ/КТ с ФДГ имеет низкую чувствительность и высокую специфичность в выявлении метастазов в ЛУ у пациентов с впервые выявленным РМП [143]. При этом в большинстве исследований, посвященных оценке ПЭТ/КТ с ФДГ для стадирования поражения ЛУ, описана более высокая чувствительность по сравнению с КТ с сопоставимой специфичностью [144]. ПЭТ/КТ позволяет получить дополнительную информацию для определения тактики лечения при наличии метастазов в ЛУ [145].

В исследованиях изучали роль ПЭТ/КТ в оценке поражения ЛУ у пациентов, получавших неоадъювантную терапию пембролизумабом. Информативность ПЭТ/КТ не оправдывает ее рутинное применение у больных с МИРМП стадии cN0, но позволяет оптимизировать отбор пациентов на неоадъювантную иммунотерапию в рамках клинических исследований [146]. В ряде исследований показана возможная роль радиомики в выявлении измененных ЛУ у пациентов с РМП; уровень достоверности доказательств остается низким.

##### 5.2.3.2. Отдаленные метастазы

Перед выбором любого вида радикального лечения необходимо исключить наличие отдаленных метастазов. КТ и МРТ являются предпочтительными диагностическими методами, применяемыми для выявления метастазов в легкие [147] и печень [148] соответственно.

В литературе по-прежнему опубликовано недостаточно публикаций по роли ПЭТ/КТ с ФДГ в диагностике отдаленных метастазов. Согласно результатам исследования, включавшего 711 пациентов, ПЭТ/КТ с ФДГ дает важную информацию по стадированию благодаря выявлению метастазов, что может влиять на тактику лечения пациентов с МИРМП [145].

При МИРМП редко встречаются метастазы в кости и головной мозг. В ретроспективном крупном исследовании по остеосцинтиграфии показано влияние на тактику лечения, выбранную пациентом, всего в 19 из 1148 (1,7%) случаев, в связи с чем ее не следует проводить на рутинной основе [149]. МРТ всего тела превосходит остеосцинтиграфию по чувствительности и специфичности в выявлении метастазов в кости [150]. В связи с этим не рекомендуется проводить инструментальную диагностику, за исключением пациентов со специфическими симптомами.

##### 5.2.4. Ответ на лечение

Предоперационная МРТ в различных сценариях дает прогностически важную информацию по ответу на лечение. В первом исследовании, посвященном информативности МРТ в оценке ответа на индукционную ХТ в неоадъювантном режиме, показано преимущество диффузионно-взвешенного режима над режимом Т2-усиления и МРТ с динамическим контрастированием [151]. Высокая специфичность диффузионно-взвешенной МРТ позволяет применять ее для точного прогнозирования полного морфологического ответа и лучше отбирать пациентов для органосохраняющего лечения [152]. С помощью МРТ с динамическим контрастированием можно прогнозировать ответ на ХТ. Кроме того, количественный анализ в диффузионно-взвешенном режиме обеспечивает точную и неинвазивную оценку ответа на ЛТ на область мочевого пузыря. Тем не менее, перед проспективной оценкой необходимо провести валидацию в рамках многоцентрового исследования, чтобы можно было разработать схему наблюдения пациентов с МИРМП после ЛТ и тактику лечения [153].

В ранее указанных рекомендациях эксперты достигли консенсуса по выполнению МРТ для оценки ответа на системную терапию при отборе пациентов на радикальное лечение, наблюдение и органосохраняющее лечение [127].

Роль ПЭТ/КТ с ^F-ФДГ для оценки ответа опухоли на неоадъювантную ХТ изучали в метаанализе (n = 278). Объединенная чувствительность составила 0,84 (95% ДИ, 0,72-0,91), а специфичность - 0,75 (95% ДИ, 0,59-0,86). В 3 из 5 исследований в качестве референтного стандарта использовали полный ответ и полный морфологический ответ [154].

Информативность ПЭТ/КТ в оценке поражения ЛУ не оправдывает ее рутинное применение у больных с МИРМП стадии cN0, которые получают пембролизумаб [146].

##### 5.2.5. Перспективные направления

Шкалу VI-RADS применяют для прогнозирования ответа на лечение в качестве периоперационного показателя. Для этого используют модифицированную версию: NAC VI-RADS (nacVI-RADS), однако необходимо провести ее проспективную оценку [155].

Потенциальные направления развития МРТ включают радиомический анализ изображений для прогнозирования МИРМП. В метаанализе (n = 860) совокупные показатели чувствительности и специфичности в отношении МИРМП составили 82% (95% ДИ: 77-86%) и 81% (95% ДИ: 76-85%) соответственно [156].

ПЭТ/МРТ объединяет преимущества МРТ и функционального метода визуализации для выявления метастатических очагов РМП, не определяемых на КТ, у больных, которым нельзя вводить внутривенно йодсодержащий контраст. Результаты могут использовать для планирования лечения и мониторинга РМП [157].

Изучая новые подходы и трейсеры в пилотном исследовании, Rietbergen и соавт. показали эффективность биопсии сторожевых ЛУ при РМП с использованием гибридного трейсера ICG-99тТс-наноколлоида. У пациентов с предоперационным картированием, выполненным с помощью лимфосцинтиграфии и однофотонной эмиссионной КТ, можно проводить интраоперационное наведение и выявление сигнальных ЛУ, даже за пределами границ расширенной тазовой ЛАЭ [158].

##### 5.2.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по стадированию мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Методы визуализации в рамках стадирования МиРМП дают информацию о прогнозе и помогают выбрать наиболее эффективную тактику лечения | 2b
для диагностики уротелиального рака верхних мочевыводящих путей показана КТ-урография и уретероскопия | 2b
МРТ превосходит по точности КТ в дифференциации стадии T1 и T2 | 2b
МРТ позволяет оценить ответ опухоли на системную терапию | 3
остеосцинтиграфия имеет низкую информативность при стадировании МиРМП | 3
ПЭТ/КТ с ФДГ дает дополнительную информацию для определения тактики лечения | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Выполняйте МРТ перед ТУР, если возможно | Слабая
для больных с подтвержденным диагнозом МиРМП с целью оптимального стадирования показана КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза с включением специальной фазы для оптимальной оценки уротелиального эпителия | Сильная
КТ-урография является предпочтительным методом диагностики. В случае противопоказаний из-за введения контраста или лучевой нагрузки показана МР-урография | Сильная
МРТ показано для оценки ответа на системную терапию в целях отбора пациентов на радикальную цистэктомию, наблюдение и органосохраняющее лечение | Слабая

#### 5.3. Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря и состояние здоровья

Осложнения радикальной цистэктомии могут быть напрямую связаны с сопутствующими заболеваниями, а также хирургическим вмешательством, кишечным анастомозом и деривацией мочи. В литературе опубликовано большое количество данных по роли возраста в качестве прогностического фактора при радикальной цистэктомии [159-161]. «Хрупкость» представляет собой синдром, при котором снижена способность отвечать на стрессовое воздействие. У «хрупких» («ослабленных») пациентов повышен риск летальности и отрицательных побочных эффектов онкологического лечения [162]. Сохраняются противоречия относительно возраста, радикальной цистэктомии и типа деривации мочи. Радикальная цистэктомия связана с наибольшим снижением риска смерти, связанной с РМП, и смерти по другим причинам заболевания у больных младше 80 лет [163].

В самом крупном ретроспективном исследовании по радикальной цистэктомии у пациентов старше 70 и 80 лет, в котором анализировали базу данных Национальной программы улучшения качества хирургического лечения (n = 1710), не показано различий по раневым, сердечно-сосудистым или легочным осложнениям. При этом риск смерти у пациентов старше 80 лет выше, чем у больных старше 70 лет (4,3 и 2,3%) [164]. Несмотря на возможность успешного формирования ортотопического резервуара, в большинстве случаев пациентам после 80 лет создают подвздошно-кишечный кондуит. Определение функциональных возможностей и качества жизни пожилых пациентов с помощью стандартизированной гериатрической оценки (СГО) имеет важное значение, как и стандартное обследование [165].

По данным крупного многоцентрового исследования, саркопения является независимым прогностическим фактором общей и канцероспецифической выживаемости после радикальной цистэктомии [166]. Для прогнозирования канцероспецифической смертности после радикальной цистэктомии у пациентов, получавших неоадъювантную ХТ, следует оценивать саркопению после ее завершения [167]. Другие факторы риска осложнений включают операции на органах брюшной полости, прорастание за пределы мочевого пузыря и ЛТ в анамнезе [168]. Женский пол, повышенный индекс массы тела и низкий уровень альбумина до операции связаны с более высокой частотой вентральной грыжи [169]. Кроме того, низкий уровень альбумина приводит к нарушению заживления раны, желудочно-кишечным осложнениям и снижению выживаемости без рецидива и общей выживаемости после радикальной цистэктомии [170, 171]. По этой причине его можно использовать в качестве прогностического биомаркера.

Предполагается, что метформин обладает противоопухолевой активностью при РМП за счет подавления опухолевого роста, а также имеет синергизм с цисплатином. В систематическом обзоре и метаанализе 4006 пациентов показано, что применение метформина связано со снижением канцероспецифической и общей смертности при МИРМП [172].

##### 5.3.1. Оценка сопутствующих заболеваний

Rochon и соавт. показали, что оценка сопутствующих заболеваний - это более сильный показатель ожидаемой продолжительности жизни при МИРМП, чем возраст пациента [173]. Обследование помогает определить сопутствующую патологию, которая может препятствовать или повлиять на тип лечения, развитие и прогноз МИРМП [174].

Важность оценки общего состояния здоровья перед выбором и проведением операции подчеркивалась Zietman и соавт., которые обнаружили корреляцию между сопутствующими заболеваниями, неблагоприятными морфологическими характеристиками и показателями выживаемости после радикальной цистэктомии [175]. Аналогичное влияние сопутствующих заболеваний на канцероспецифическую смертность и смертность по другим причинам показано в популяционном анализе с конкурирующими рисками, включавшем 11 260 пациентов из реестра SEER («Наблюдение, эпидемиология и результаты»). Возраст был наиболее сильным фактором риска смерти по другим причинам заболевания, но не коррелировал с онкологической смертностью, а самым сильным прогностическим фактором снижения канцероспецифической выживаемости была стадия T [176].

Стратификация лиц пожилого возраста в зависимости от их профиля «риск/польза» с помощью многопрофильного подхода позволяет отобрать больных, которым радикальная операция принесет наибольшую пользу, и оптимизировать результаты лечения [177]. Разработаны различные инструменты скрининга «хрупкости»; кроме того, можно следовать местным рекомендациям. Возможные варианты включают шкалу G8 и шкалу Clinical Frailty Scale (см. ниже табл. 5.2 и рис. 5.1).

С целью скрининга когнитивного нарушения можно использовать такой инструмент, как шкала mini-COG (https://mini-cog.com/), состоящая из запоминания трех слов и теста «рисование часов», которую можно заполнить за 5 минут. Показатель шкалы <3/5 указывает на необходимость направить пациента на полное исследование когнитивной функции. У больных с когнитивным нарушением любого типа (болезнь Альцгеймера или деменция сосудистого генеза) следует определять способность принимать осознанное решение, что является важным фактором при оценке общего состояния здоровья. Когнитивное нарушение также позволяет прогнозировать риск делирия, представляя важное значение для больных, которым планируется хирургическое лечение [178].

Таблица. 5.2. Скрининговый инструмент Geriatric 8 (адаптировано из [179])
| Вопрос | Возможные ответы (показатель)
--- | --- | ---
A | Снизилось ли потребление пищи за последние 3 месяца из-за потери аппетита, проблем с пищеварением, жеванием или глотанием? | 0 - сильное снижение потребления пищи
1 - умеренное снижение потребления пищи
2 - отсутствие снижения потребления пищи
B | Потеря веса за последние 3 месяца? | 0 - снижение веса >3 кг
1 - не знаю
2 - снижение веса от 1 до 3 кг
3 - вес не уменьшился
C | Подвижность? | 0 - привязан к постели или креслу
1 - может подняться с постели/кресла, но не выходит из дома
2 - выходит из дома
D | Нервно-психологические проблемы? | 0 - тяжелая деменция или депрессия
1 - легкая деменция
2 - нет психологических проблем
E | ИМТ? (масса в кг)/ (рост в м2) | 0 - ИМТ <19
1 - ИМТ 19 - <21
2 - ИМТ 21 - <23
3 - ИМТ > 23
F | Принимаете ли Вы более трех назначенных препаратов в день? | 0 - да
1 - нет
G | По сравнению с другими людьми такой же возрастной группы как Вы оцениваете свое состояние здоровья? | 0,0 - не так хорошо
0,5 - не знаю
1,0 - так же хорошо
2,0 - лучше
H | Возраст | 0 - >85
1 - 80-85
2 - <80
Общий показатель | 0-17

Клиническая шкала астении

Рис. 5.1. Шкала Clinical Frailty Scale©, версия 2.0 [180] (Разрешение на публикацию шкалы Clinical Frailty Scale© получено от правообладателя). Clinical Frailty Scale ©2005–2020 Rockwood, Version 2.0 (EN). All rights reserved. For permission: www.geriatricmedicineresearch.ca Rockwood K. et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. CMAJ 2005; 173: 489–495.

Шкала астении у пациентов с деменцией

Степень астении, как правило, соответствует степени деменции. Основные симптомы при легкой астении включают забывание деталей недавних событий, но вспоминание самих событий, повторение одного и того же вопроса/истории и социальное отдаление.

При умеренной деменции в значительной степени нарушена краткосрочная память, даже если пациенты хорошо помнят события из прошлого. Они могут осуществлять уход за собой с небольшой помощью.

При тяжелой деменции пациенты не могут осуществлять уход за собой без посторонней помощи.

При очень тяжелой деменции пациенты часто прикованы к постели. Многие практически не разговаривают.

##### 5.3.2. Шкалы оценки сопутствующих заболеваний

Шкалы оценки сопутствующих заболеванийРазработаны различные шкалы сопутствующих заболеваний [181], из которых валидировано семь [182-188]. Показатель индекса Чарльсона может варьировать от 0 до 30 баллов в соответствии с тяжестью сопутствующих заболеваний, разделенной на четыре уровня, и рассчитывается врачом по истории болезни. Шкала широко изучалась у пациентов с РМП, и ее показатель является независимым прогностическим фактором периоперационной смертности [189, 190], общей смертности [191] и канцероспецифической смертности [163, 192-194]. Только скорректированная по возрасту версия индекса Чарльсона коррелирует и с канцероспецифической смертностью и со смертностью по другим причинам [195]. В онкологии для оценки ожидаемой продолжительности жизни чаще всего используют индекс Чарльсона, скорректированный по возрасту (табл. 5.3), который легко рассчитать [196].

Оценка здоровья онкологических больных должна сопровождаться определением уровня их активности. Extermann и соавт. показали отсутствие корреляции между осложнениями и уровнем физической активности [197]. Для измерения активности пациента валидированы Шкала общего состояния Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) и индекс Карновского [198]. Общее состояние здоровья коррелирует с общей выживаемостью после радикальной цистэктомии [193] и паллиативной ХТ [199-201].

Пациентам, у которых при скрининге выявлена «хрупкость» или когнитивное нарушение, показано обследование у геронтолога. Это позволяет диагностировать гериатрические синдромы с целью оптимизации лечения. Самый полный протокол включен в шкалу специализированного гериатрического осмотра [202]. Она подходит для оказания помощи онкологическим больным [203]. При раке мочевого пузыря ее используют для адаптации ХТ гемцитабином у пожилых пациентов с распространенным РМП, ранее не получавших лечения [204].

Таблица. 5.3. Расчет индекса сопутствующих заболеваний Чарльсона
Число баллов | Факторы
--- | ---
1 балл | 50-60 лет Инфаркт миокарда Сердечная недостаточность Периферическая сосудистая недостаточность Цереброваскулярные заболевания Деменция Хронические болезни легких Заболевания соединительной ткани Язвенные процессы Заболевания печени легкой степени Сахарный диабет
2 балла | 61-70 лет Гемиплегия Заболевания почек умеренной/тяжелой степени Сахарный диабет с поражением органов-мишеней Опухоли любой локализации
3 балла | 71-80 лет Заболевания печени умеренной/тяжелой степени
4 балла | 81-90 лет
5 баллов | > 90 лет
6 баллов | Метастатические солидные опухоли СПИД

Интерпретация

1. Расчет индекса чарльсона или индекс = i

   1. добавить показатель сопутствующих заболеваний к показателю возраста

   2. общий показатель определяется как «i» при расчете вероятности чарльсона (см. ниже).
      i = сумма показателя сопутствующих заболеваний и показателя возраста.

2. Рассчитать вероятность Чарльсона (10-летняя смертность)

   1. Рассчитать Y = 10(0,9i)

   2. Рассчитать Z = 0,983Y (где Z – 10-летняя выживаемость)

##### 5.3.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по шкалам сопутствующих заболеваний

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Хронологический возраст имеет ограниченное значение | 3
В клинической практике важно проводить скрининг состояния здоровья и когнитивных расстройств, а также специализированный гериатрический осмотр, если необходимо провести оптимизацию функций | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Выбор между сохранением мочевого пузыря или радикальной цистэктомией у пожилых/«ослабленных» пациентов с МиРМП зависит от стадии опухоли и сопутствующих заболеваний | Сильная
для оценки сопутствующих заболеваний необходимо использовать валидированные шкалы, например индекс чарльсона. Шкалу ASA не рекомендуется применять при определении тактики лечения (см. раздел 5.3.2) | Сильная

### 6. Маркеры

#### 6.1. Введение

Характеристики пациента и опухоли влияют на тактику лечения и прогноз пациентов с МиРМП.

#### 6.2. Прогностические маркеры

##### 6.2.1. Патоморфологические и клинические маркеры

Наиболее важными патоморфологическими прогностическими факторами после радикальной цистэктомии и ЛАЭ являются стадия опухоли и поражение ЛУ [205]. Кроме того, с прогнозом связаны и другие патоморфологические показатели, определяемые при исследовании препарата.

Значение лимфососудистой инвазии изучалось в систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 78 000 пациентов из 65 исследований, которым проводилась радикальная цистэктомия [206]. Лимфососудистая инвазия выявляется в 35% случаев и повышает риск рецидива и смерти в 1,5 раза, вне зависимости от стадии и проведения периоперационной ХТ. Данная корреляция выражена сильнее у пациентов с отсутствием поражения ЛУ [207].

По данным систематического обзора и метаанализа, включавшего более 20 000 пациентов из 23 исследований, наличие сопутствующей карциномы in situ в препарате после радикальной цистэктомии связано с более высоким отношением шансов (ОШ) поражения мочеточников (совокупное ОШ 4,51, 2,29-7,84). Сопутствующая карцинома in situ не является независимым прогностическим фактором общей, безрецидивной и канцероспецифической выживаемости, кроме больных с локализованным РМП, у которых она связана с более низкой безрецидивной выживаемостью (совокупное ОР 1,57, 1,12-2,21) и канцероспецифической смертностью (совокупное ОР 1,51, 1,001-2,280) [207].

Локализация опухоли представляется важным прогностическим фактором. Ее расположение в шейке или зоне треугольника мочевого пузыря связано с повышенной вероятностью метастазов в ЛУ (ОШ 1,83; 95% ДИ 1,11-2,99) и снижением выживаемости [205, 208-210].

Поражение простатического отдела уретры на момент выполнения радикальной цистэктомии является неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости. В серии из 995 пациентов поражение уретры диагностировано в 31% случаев. Пятилетняя канцероспецифическая выживаемость при карциноме in situ простатического отдела уретры составляет 40%, однако при прорастании опухоли в строму предстательной железы она не превышает 12% [211].

Отношение нейтрофилов к лимфоцитам может быть прогностическим фактором при опухолях верхних мочевыводящих путей [1] и неурологических опухолях. В объединенном анализе 21 исследования показано, что повышенное отношение нейтрофилов к лимфоцитам при РМП коррелирует с общей и безрецидивной выживаемостью при локализованном и метастатическом РМП [212]. Напротив, согласно результатам дополнительного анализа рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) III фазы SWOG 8710, в котором сравнивали цистэктомию ± неоадъювантную ХТ у пациентов с МИРМП, отношение нейтрофилов к лимфоцитам не является ни прогностическим, ни предиктивным фактором общей выживаемости [213].

В системе стадирования AJCC-TNM описаны три категории поражения ЛУ. Кроме того, существует ряд других прогностических факторов, связанных с ЛУ, например количество пораженных ЛУ, число удаленных ЛУ, плотность ЛУ (отношение числа пораженных к числу удаленных) и экстранодальное прорастание. По данным систематического обзора и метаанализа, при стадии N+ плотность ЛУ независимо коррелирует с общей выживаемостью (ОР 1,45, 95% ДИ 1,11-1,90) [214]. При стадии N+ прогностическая ценность плотности ЛУ превосходит систему стадирования AJCC-TNM [215, 216]. Тем не менее, хотя результаты поддерживают использование плотности ЛУ, данный параметр зависит от числа удаленных ЛУ, которое в свою очередь определяется хирургическими и морфологическими факторами. Этот факт затрудняет рутинное использование плотности ЛУ [217].

В двух исследованиях оценивали, превосходят ли какие-либо из описанных параметров ЛУ стандартную систему стадирования AJCC-TNM [217, 218]. Хотя авторы пришли к выводу, что система AJCC-TNM описывает поражение ЛУ неидеальным образом, ни один из других исследуемых параметров не превосходил ее по точности.

##### 6.2.2. Молекулярные маркеры

##### 6.2.2.1. Молекулярные группы, разработанные в проекте атласа ракового генома

Обновленный атлас геномного проекта Cancer Genome Atlas (TCGA) включает 412 случаев МИрМП. При анализе выявлены две основные группы - люминальный и базально-подобный РМП. Они состоят из пяти молекулярных подтипов, отличающихся по экспрессии мРНК, включая люминально-папиллярный, люминально-инфильтративный, люминальный; базально-плоскоклеточный и нейрональный подтип, связанный с низкой выживаемостью, при котором большинство опухолей не имеют мелкоклеточной или нейроэндокринной дифференцировки. Каждый подтип имеет уникальный профиль мутаций, патоморфологические характеристики и отличается по прогнозу и тактике лечения [219].

Базально-плоскоклеточный подтип характеризуется экспрессией маркеров базального кератина, иммунными инфильтратами и, вероятно, чувствителен к ХТ. В различных люминальных подтипах определяются мутации рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3; люминально-папиллярный), маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (люминально-инфильтративный), и они могут быть устойчивы к ХТ [67, 68, 219, 220]. В 2019 г. опубликован консенсус по молекулярным подтипам РМП [221]. Авторы проанализировали транскриптомический профиль 1750 пациентов с МИРМП из 18 баз данных и выявили шесть молекулярных классов, которые согласуются со всеми ранее опубликованными схемами классификации. Молекулярные классы включают люминальный папиллярный (LumP), люминальный неспецифический (LumNS), люминальный нестабильный (LumU), рак с богатой стромой, базальный/плоскоклеточный (Ba/Sq) и нейроэндокрино-подобный рак (NE-подобный). Каждый класс имеет специфические признаки дифференцировки, онкогенные механизмы, микроокружение опухоли, гистологические и клинические связи. Авторы подчеркивают, что консенсус достигнут скорее по биологическим, чем клиническим классам. Как следствие, в настоящее время данная классификация должна рассматриваться в качестве инструмента для ретроспективных и проспективных исследований до тех пор, пока не будет установлено, каким образом можно использовать данные подгруппы в клинической практике.

Молекулярная классификация МИРМП по-прежнему не создана, а выбор терапии на основании молекулярного подтипа не является стандартом. Недавно разработан и прошел внешнюю валидацию новый 12-генный профиль экспрессии, полученный от пациентов из атласа ракового генома, который позволяет прогнозировать общую выживаемость при МИРМП [222]. Примечательно, что при анализе молекулярных подтипов МИРМП показано, что, хотя они отражают различия между опухолями мочевого пузыря и связаны со степенью злокачественности, клинические параметры превосходят подтипы по прогностической значимости в отношении результатов лечения [223]. В будущем накопление знаний о канцерогенезе РМП может повлиять на лечение заболевания и возможность прогнозировать результаты [224]. При этом не рекомендуется проводить в рутинной клинической практике молекулярное типирование, включая профиль экспрессии генов и иммуногистохимическое исследование, пока не будут получены более убедительные данные.

#### 6.3. Предиктивные маркеры

##### 6.3.1. Клинические и патоморфологические параметры

На основании ретроспективных данных можно сделать вывод о более низкой эффективности неоадъювантной ХТ у пациентов с вторичным МИРМП по сравнению с первичным МИРМП [225]. Pietzak и соавт. провели ретроспективный анализ патоморфологических данных 245 пациентов с первичным МИРМП клинической стадии T2-4aN0M0 и 43 больных с вторичным МИРМП, которым проводились неоадъювантная ХТ и радикальная цистэктомия. При вторичном МИРМП частота морфологического ответа ниже, чем при первичном (однофакторный анализ: 26 и 45%, многофакторный: ОШ 0,4, 95% ДИ 0,18-0,84, p=0,02). Кроме того, у больных с прогрессированием МИРМП после неоадъювантной ХТ канцероспецифическая выживаемость ниже, чем у больных, которым проводилась только радикальная цистэктомия (p=0,002).

Редкие гистологические варианты и неуротелиальный рак также связаны с менее благоприятным прогнозом после неоадъювантной ХТ, но к настоящему времени получено недостаточно данных, чтобы использовать их в качестве предиктивных маркеров [226].

##### 6.3.2. Молекулярные маркеры

В исследованиях изучали ряд прогностических биомаркеров, включая эндотелиальный фактор роста сосудов в крови [227], циркулирующие опухолевые клетки, а также мутации генов репарации ДНК, включая ERCC2, ATM, RB1 и FANCC, с помощью которых можно прогнозировать эффективность неоадъювантной цисплатинсодержащей ХТ [228, 229] или химиолучевой терапии [230-233]. Кроме того, мутации и слияние гена FGFR3 связаны с ответом на ингибиторы FGFR [234, 235].

Последние исследования направлены на изучение маркеров ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек. В ряде публикаций изучали экспрессию PD-L1 при иммуногистохимическом исследовании. Противоречивые результаты могут быть отчасти связаны с применением различных антител и шкал для оценки различных компартментов (опухолевые клетки, иммунные клетки или их комбинация). Основные ограничения окрашивания на PD-L1 связаны с тем, что иммунотерапия эффективна во многих случаях в отсутствие экспрессии PD-L1. Например, в исследовании II фазы IMvigor 210, включавшем пациентов с местно-распространенным/метастатическим уротелиальным раком и прогрессированием после платиносодержащей ХТ, частота ответа на атезолизумаб у пациентов с отсутствием или низкой экспрессией PD-L1 составила 18% [236]. В настоящее время единственным показанием для определения экспрессии PD-L1 является применение ингибиторов иммунных контрольных точек в режиме монотерапии у больных местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком и противопоказаниями к цисплатинсодержащей ХТ, которые ранее не получали лечения. В этой ситуации атезолизумаб (одобрен FDA и Европейским медицинским агентством [EMA]) или пембролизумаб (одобрен только EMA) показаны только при гиперэкспрессии PD-L1 (например, иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль [IC], занимающие >5% площади с использованием диагностического теста SP142 для атезолизумаба или показатель комбинированной положительной шкалы (CPS) >10 баллов с использованием диагностического теста Dako 22C3 для пембролизумаба) [237]. FDA пересмотрело инструкцию для пембролизумаба у пациентов с местнораспространенным РМП - препарат одобрен в качестве первой линии терапии только у пациентов с противопоказаниями к платиносодержащей ХТ, вне зависимости от экспрессии PD-L1.

Уротелиальный рак связан с высокой опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) [238]. Прогнозируемая нагрузка неоантигенов и TMB связаны с эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек при некоторых злокачественных опухолях. Высокая TMB коррелирует с ответом на иммунотерапию при метастатическом РМП [236, 239]. В исследованиях, посвященных неоадъювантной иммунотерапии пембролизумабом (Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (PURE)-01), показана связь высокой TMB с эффективностью лечения, однако в исследовании II фазы, в котором оценивали безопасность и эффективность неоадъювантной терапии атезолизумабом при МИРМП (ABACUS), не выявлено достоверной связи [240, 241].

В литературе также оценивали прогностическое влияние других маркеров на эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек, включая молекулярные подтипы (обсуждались выше), экспрессию CD8 при иммуногистохимическом исследовании и профиль экспрессии других генов. В последних работах сделан акцент на важности стромы, например роль TGF-ß в прогнозировании эффективности иммунотерапии [242, 243]. Позднее, Powles и соавт. описали возможность применения циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) для отбора больных с уротелиальным раком на адъювантную иммунотерапию [244]. В РКИ III фазы (n = 581), посвященное сравнению адъювантной терапии атезолизумабом и наблюдения, при исходном анализе цоДНК выявлена в 214 случаях (37%), что было связано с неблагоприятным прогнозом (ОР в группе наблюдения = 6,3, 95% ДИ: 4,45-8,92; p < 0,0001). При положительном результате анализа безрецидивная и общая выживаемость были выше в группе атезолизумаба по сравнению с группой наблюдения (ОР = 0,58 [95% ДИ: 0,43-0,79]; p = 0,0024, ОР=0,59 [95% ДИ: 0,41-0,86] соответственно). В то же время при отрицательном результате анализа различий в безрецидивной и общей выживаемости не наблюдалось. Показатель исчезновения цоДНК через 6 недель был выше в группе атезолизумаба (18%), чем в группе наблюдения (4%) (p = 0,0204). В продолжающемся исследовании IMvigor011 изучается применение атезолизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с МИРМП высокого риска и положительным анализом на цоДНК после радикальной цистэктомии [245].

В эксплоративном анализе, включавшем больных метастатическим уротелиальным раком, которые получали пембролизумаб в рамках первой линии (KEYNOTE-052) и спасительной терапии (KEYNOTE-045), показано благоприятное прогностическое значение TMB и профиля экспрессии гена активации T-лимфоцитов. По данным исследования KEYNOTE-052 экспрессия PD-L1 связана с улучшением результатов, а стромальная сигнатура - с ухудшением прогноза, но в исследовании KEYNOTE-045 эти маркеры имели различное прогностическое значение в зависимости от клинической формы заболевания, например проведения первой линии или спасительной терапии [246]. Во втором исследовании показано, что балльная система, включающая CD39, PD-L1 и TMB, позволяет прогнозировать ответ на ингибиторы PD-L1 и платиносодержащую ХТ у больных МИРМП [247].

Несмотря на перспективные результаты, в настоящее время отсутствуют прогностические молекулярные маркеры, которые можно использовать в рутинной клинической практике. Ожидаются результаты исследований по валидации.

#### 6.4. Заключение

Обновленный атлас ракового генома и другие исследования позволяют расширить наше понимание молекулярных основ биологии РМП. Молекулярные подтипы, профили экспрессии иммунных генов и стромальных факторов играют важную роль в прогнозировании эффективности иммунотерапии. Хотя экспрессия PD-L1 при иммуногистохимическом исследовании и TMB в определенных условиях имеют прогностическое значение, необходимо провести дополнительные исследования. Проспективно валидированные прогностические и предиктивные молекулярные маркеры будут представлять собой важное дополнение к клиническим и морфологическим данным, но необходимо провести крупное РКИ III фазы с длительным наблюдением для получения ответов на многие неразрешенные вопросы.

#### 6.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по маркерам уротелиального рака

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В настоящее время недостаточно данных, чтобы использовать TMB, молекулярные подтипы или профиль экспрессии других генов для определения тактики лечения пациентов с переходно-клеточным раком | 3

### 7. Лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

#### 7.1. Неоадъювантная химиотерапия

##### 7.1.1. Введение

Стандартом лечения переходного-клеточного и редких вариантов МИРМП считается радикальная цистэктомия. Однако данный «золотой стандарт» обеспечивает пятилетнюю выживаемость только у 50% больных [248-250]. В связи с этим начиная с 1980-х гг. для улучшения неудовлетворительных результатов используют неоадъювантную цисплатинсодержащую ХТ [248-252].

##### 7.1.2. Роль цисплатинсодержащей химиотерапии

ХТ, которую проводят пациентам с операбельным уротелиальным РМП и отсутствием данных за поражение лу (cN0M0) перед выполнением запланированного хирургического лечения, имеет ряд теоретических преимуществ и недостатков:

- ХТ проводится на ранних этапах, когда, вероятно, имеется низкая вероятность наличия микрометастазов;

- потенциальное отражение чувствительности к химиопрепаратам in vivo;

- переносимость ХТ и комплаентность больных до выполнения цистэктомии лучше, чем после нее;

- при получении ответа на неоадъювантную ХТ могут определяться благоприятные патоморфологические характеристики, как правило достижение стадии ypT0-1, отсутствие поражения лу (pN0) и отрицательный хирургический край. В анализе, посвященном оптимальным критериям морфологического ответа, описан более высокий риск рецидива у пациентов со стадией ypTaN0 или ypT1N0 (с или без карциномы in situ) на момент проведения цистэктомии. авторы пришли к выводу, что оптимальный морфологический ответ после неоадъювантной ХТ определяется как достижение стадии ypT0N0/ypTisN0 [253];

- выполнение отсроченной цистэктомии может ухудшить результаты лечения больных с нечувствительными к ХТ опухолями [254–256]. При сравнительном анализе выживаемости пациентов с локализованным РМП (≤pT2), которым проводилась неоадъювантная ХТ перед цистэктомией, и больных, перенесших только хирургическое лечение, из национальной онкологической базы данных показано снижение смертности (ОР: 0,85, 95% ДИ: 0,79–0,91), в то время как при стадии >pT2 риск летального исхода был выше (ОР: 1,46, 95% ДИ: 1,34–1,60) [257]. однако к настоящему времени не проводилось проспективных исследований, в которых было бы показано, что отсроченное проведение цистэктомии из-за неоадъювантной ХТ оказывает отрицательное влияние на выживаемость. В РКИ III фазы VESPER, посвященном сравнению периоперационной ХТ гемцитабином/цисплатином (GC) и высокодозным режимом «метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин» (HD-MVAC), около 90% пациентов выполнена цистэктомия после неоадъювантной ХТ в режиме MVAC с плотностью дозы (ddMVAC) или GC (медиана задержки операции составила 51 и 48 дней соответственно) [258];

- неоадъювантная ХТ не влияет на частоту послеоперационных осложнений. В РКИ в обеих группах (с неоадъювантной ХТ и без нее) показана одинаковая частота послеоперационных осложнений 3–4-й степени [259]. Согласно объединенным результатам исследований NCS1 и NCS2, проведенных Nordic Collaborative Group (n = 620), неоадъювантная ХТ не способствует снижению числа проводимых операций. Радикальная цистэктомия выполнена 86% больных экспериментальной группы и 87% – контрольной, а 71% пациентов получили все три курса ХТ [260];

- клиническое стадирование с использованием бимануальной пальпации, КТ или МРТ часто приводит к завышению или занижению стадии РМП с диагностической точностью всего 70% [87]. избыточное лечение является возможным отрицательным последствием;

- пол может оказывать влияние на эффективность ХТ и онкологические результаты [261, 262]. у женщин неоадъювантная ХТ более эффективна, чем у мужчин;

- неоадъювантную ХТ необходимо проводить только больным, которые подходят для цисплатин-содержащей ХТ, поскольку другие комбинации (или монотерапия) уступают по эффективности при метастатическом РМП и недостаточно изучены в режиме неоадъювантной ХТ [263–270].

##### 7.1.2.1. Резюме по опубликованным данным

В ряде РКИ III фазы, в которых изучалось влияние неоадъювантной ХТ на выживаемость, получены противоречивые данные [263-267, 271-274]. Различия в дизайне исследований были связаны в основном с характером ХТ (монотерапия цисплатином или комбинированная ХТ) и числом запланированных курсов. У пациентов не должно было быть противопоказаний к цисплатинсодержащей ХТ. Поскольку исследования отличались по размеру выборки, характеристикам пациентов (например, учитывалась клиническая стадия Т) и методам радикального лечения (цистэктомия и/или ЛТ), нельзя провести объединенный анализ результатов.

К настоящему времени выполнено три метаанализа, посвященных влиянию неоадъювантной ХТ на увеличение продолжительности жизни [268-270]. В метаанализе с обновленными результатами 11 РКИ (n = 3005) показано увеличение общей выживаемости у пациентов, получавших неоадъювантную ХТ [270]. В последний метаанализ включено четыре новых РКИ и обновленные результаты исследований Nordic I, Nordic II и BA06 30894 (427 новых пациентов и обновленная информация по 1596 больным). Результаты анализа подтвердили ранее опубликованные данные и свидетельствуют об абсолютном улучшении пятилетней выживаемости на 8% с числом пациентов, которых необходимо пролечить, 12,5 [275]. Клинически значимый эффект наблюдался только при проведении цисплатинсодержащей ХТ в сочетании хотя бы с одним другим химиопрепаратом [268, 270]. Проводилась оценка следующих режимов: MVA(E)C (метотрексат, винбластин, адриамицин (эпирубицин) и цисплатин), CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин), CM (цисплатин, метотрексат), цисплатин/адриамицин и цисплатин/5-фторурацил [276].

В обновленном анализе крупного РКИ III фазы [264] с медианой наблюдения 8 лет подтверждены полученные ранее результаты и обнаружено несколько дополнительных фактов:

- снижение риска смерти на 16%;

- улучшение десятилетней выживаемости с 30 до 36% при проведении неоадъювантной ХТ по схеме CMV;

- снижение частоты развития отдаленных метастазов;

- отсутствие преимущества в частоте местного рецидива и выживаемости без местного рецидива при проведении неоадъювантной ХТ по схеме CMV вне зависимости от типа радикального лечения.

Согласно ретроспективным исследованиям и объединенному анализу данных, более современные химиотерапевтические режимы, например GC, сопоставимы с режимом MVAC в отношении частоты стадии pT0/pT1 [276-279]. В двух небольших исследованиях II фазы с одной группой оценивали режим MVAC с измененной плотностью дозы (ddMVAC). Результаты свидетельствуют о более высоких показателях полной морфологической ремиссии [280, 281]. Более того, по данным крупного срезового анализа, после ХТ по схеме ddMVAC выше показатели снижения стадии и полной морфологической ремиссии [282].

В РКИ GETUG/AFU V05 VESPER, посвященном изучению периоперационной ХТ, рандомизировано 500 пациентов с МИРМП в группу 6 циклов по схеме dd-MVAC каждые 2 недели и 4 циклов по схеме GC каждые 3 недели перед операцией (неоадъювантная группа) или после нее (адъювантная группа). Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) через 3 года. В анализ включено 493 пациента (437 в группе неоадъювантной и 56 в группе адъювантной терапии). Показатели морфологического ответа для ХТ по схеме dd-MVAC и GC были сопоставимы (42 и 36% соответственно, p = 0,2). Частота стадии <ypT2N0 составила 63 и 50% соответственно, а снижение стадии до локализованного процесса (<ypT3N0) наблюдалось чаще после ХТ по схеме dd-MVAC (77 и 63%, p = 0,001). 3-летняя выживаемость без прогрессирования для всех пациентов была выше в группе dd-MVAC, но в исследовании не достигнута первичная конечная точка (64 и 56%, отношение рисков: 0,77 [95% ДИ: 0,57-1,02], p = 0,066). Тем не менее, в группе dd-MVAC наблюдалось увеличение интервала до прогрессирования (3-летняя частота: 69 и 58%, отношение рисков: 0,68 [95% ДИ: 0,50-0,93], p = 0,014). В группе неоадъювантной терапии 3-летняя выживаемость без прогрессирования была выше в группе dd-MVAC (66% и 56%, отношение рисков: 0,70 [95% ДИ: 0,51-0,96], p = 0,025). В группе режима ddMVAC наблюдалась более выраженная астения и гастроинтестинальные побочные эффекты [258, 283]. В одноцентровом ретроспективном исследовании, включавшем пациентов с МИРМП, показана безопасность и эффективность неоадъювантной ХТ по ускоренной схеме MVAC, вне зависимости от возраста, но при условии отсутствия противопоказаний к цисплатину [284]. В двух небольших исследованиях II фазы описан другой дозоуплотненный режим [285, 286]. Хотя в 45-57% случаев достигается морфологический ответ (<pT2), одно из исследований закрыли преждевременно из-за высокой частоты серьезных сосудистых осложнений [285]. Данный подход не рекомендуется вне рамок клинических исследований.

В качестве альтернативы стандартной дозе неоадъювантной цисплатинсодержащей ХТ 70 мг/м2 в первый день часто разделяют дозы по 35 мг/м2 на 1-й + 8-й дни или 1-й + 2-й дни. В ретроспективном анализе, в котором сравнивали два режима в отношении частоты полного и частичного морфологического ответа, показано преимущество полной дозы, однако различие не было статистически значимым [287].

Продолжаются попытки повышения эффективности неоадъювантной ХТ у пациентов с МИРМП. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании II фазы NEOBLADE проводилась оценка неоадъювантной терапии гемцитабином и цисплатином с нинтеданибом, небольшой молекулой-ингибитором, направленным на тирозинкиназы PDGFR, FGFR-1 и VEGFR-2, или плацебо при местнораспространенном МИРМП. Согласно результатам, добавление нинтеданиба к ХТ было безопасным, но не приводило к улучшению частоты полного морфологического ответа [288].

По всей видимости, результаты неоадъювантной ХТ отличаются у пациентов с первичным или вторичным МИРМП. Ретроспективные данные указывают на более высокие показатели морфологического ответа после неоадъювантной ХТ у больных с первичным МИРМП по сравнению со вторичным МИРМП [289]. Однако при отсутствии проспективных данных тактика лечения больных обеих групп должна быть одинаковой [225].

Остается неясным, эффективна ли неоадъювантная ХТ у пациентов с неуротелиальным РМП. В ретроспективном анализе показано, что при нейроэндокринных опухолях неоадъювантная ХТ позволяет улучшить общую выживаемость и снизить частоту нелокализованного РМП. В случае микропапиллярного, саркоматоидного рака и аденокарциномы, несмотря на более низкую частоту нелокализованного рака, отсутствуют различия в общей выживаемости. При плоскоклеточном РМП неоадъювантная ХТ неэффективна [290]. В систематическом обзоре 2019 г. показано преимущество неоадъювантной ХТ у пациентов с микропапиллярным, плазмацитоидным, саркоматоидным и смешанными вариантами, но особенно при нейроэндокринных опухолях [66]. При анализе Национальной онкологической базы данных США, посвященном оценке возможных связей между проведением неоадъювантной ХТ, снижением морфологической стадии и общей выживаемостью у пациентов с редкими гистологическими подтипами МИРМП, показано, что неоадъювантная ХТ позволяет снизить стадию при всех гистологических подтипах (уротелиальном раке, саркоматоидном уротелиальном раке, микропапиллярном уротелиальном раке, плоскоклеточном раке, нейроэндокринной карциноме и аденокарциноме) с улучшением общей выживаемости у пациентов с уротелиальным раком, саркоматоидным вариантом уротелиального рака и нейроэндокринной карциномой [291].

##### 7.1.3. Роль методов визуализации и биомаркеров для отбора кандидатов (см. также раздел 5.2)

В небольших опубликованных сериях, в которых авторы хотели выделить пациентов, у которых адъювантная ХТ будет наиболее эффективна, показано, что ответ после двух циклов ХТ коррелирует с исходом. Хотя мпМРТ дает более качественные изображения стенки мочевого пузыря по сравнению с КТ и не несет лучевой нагрузки, в настоящее время метод не может рассматриваться в качестве стандартного. мпМРТ можно использовать для оценки стадии опухоли после ТУР и эффективности неоадъювантной ХТ [119]. К настоящему времени ни ПЭТ, ни МРТ, ни МРТ с динамическим контрастированием не позволяют точно прогнозировать ответ на ХТ [292-295]. Для выявления прогрессирования на фоне ХТ во многих центрах используют инструментальную диагностику, несмотря на отсутствие данных литературы.У пациентов, у которых наблюдается ответ на неоадъювантную ХТ, и особенно у больных с полным ответом (pT0N0), она оказывает большое положительное влияние на общую выживаемость [296, 297]. По этой причине необходимо разработать достоверные прогностические маркеры для отбора пациентов, у которых лечение будет наиболее эффективным. Опубликованы результаты исследования, в котором оценивалось, как молекулярные подтипы влияют на морфологический ответ и выживаемость у пациентов, получавших неоадъювантную платиносодержащую ХТ [299]. У больных с геномной нестабильностью (GU) и уротелиально-подобными опухолями (Uro) чаще наблюдался полный морфологический ответ (16/31 [52%] и 17/54 [31%]) по сравнению с базальным/плоскоклеточным подтипом (Ba/Sq)5/24 (21%). Молекулярный подтип независимо связан с улучшением выживаемости у пациентов с опухолями с GU (отношение рисков: 0,29, 95% ДИ: 0,11-0,79) и Uro (отношение рисков: 0,37, 95% ДИ: 0,14-0,94) по сравнению с Ba/Sq, после поправки на клиническую стадию. В будущем молекулярный профиль опухоли по препаратам, полученным при ТУР, позволит отобрать пациентов на неоадъювантную ХТ, но в настоящее время данный подход неприменим в рутинной клинической практике [299-301] (см. раздел 6 «Биомаркеры»).

##### 7.1.4. Роль неоадъювантной иммунотерапии

Ингибиторы контрольных иммунных точек PD1/PD-L1 эффективны при неоперабельном и метастатическом РМП в рамках второй линии терапии и у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 и противопоказаниями к платиносодержащей ХТ в рамках первой линии терапии. Накапливаются данные по использованию в качестве неоадъювантной терапии ингибиторов иммунных контрольных точек как в режиме монотерапии, так и в комбинации с ХТ или ингибиторами CTLA-4 (цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного белка 4). Первые результаты двух исследований II фазы выглядят многообещающими [241, 242]. В исследовании II фазы, в котором оценивали ингибитор PD-1 пембролизумаб, частота полной морфологической ремиссии (pT0) составила 42%, а частичной (<pT2) - 54%, а в исследовании II фазы с одной группой частота полной морфологической ремиссии после терапии атезолизумабом составила 31%. Опубликованы обновленные результаты исследования ABACUS, посвященного изучению монотерапии атезолизумабом. Двухлетние показатели безрецидивной и общей выживаемости составили 68% (95% ДИ: 58-76) и 77% (95% ДИ: 68-85) соответственно. При достижении полного морфологического ответа 2-летняя безрецидивная выживаемость достигала 85% (95% ДИ: 65-94) [302]. В обновленном анализе исследования PURE-01 при медиане наблюдения 39 месяцев показатели бессобытийной и общей выживаемости составили 74% (95% ДИ: 68-82) и 84% (95% ДИ: 78-90) соответственно. При этом безрецидивная выживаемость в случае достижения полного морфологического ответа достигала 96% (95% ДИ: 89-100) [303]. Кроме того, изучалось применение комбинации а1П’и-СТ[,А'1 и анти-PD1 препаратов в неоадъювантном режиме. В исследовании NABUCCO, в котором оценивали комбинацию ипилимумаба и ниволумаба, частота полного морфологического ответа составила 46%, а у 58% больных не выявлено инвазивной опухоли после радикальной цистэктомии (pT0N0/pTisN0/pTaN0) [304]. Во втором исследовании, в котором оценивали неоадъювантную терапию тремелимумабом и дурвалумабом у больных с противопоказаниями к цисплатину, полный морфологический ответ описан у 37,5%, а уменьшение стадии до <pT1 - у 58% пациентов, которым проводилось оперативное лечение [305].

В трех исследованиях изучали проведение неоадъювантной химио-иммунной терапии у пациентов с МИРМП. В исследовании, посвященном сравнению неоадъювантной ХТ по схеме GC в комбинации с пембролизумабом при МИРМП, у 22 из 39 пациентов (56% [95% ДИ: 40-72]) достигнута стадия <pT2N0, а 14 из 39 (36% [95% ДИ: 21-53]) - pT0N0 [304]. Во втором исследовании II фазы, в котором оценивали неоадъювантную терапию атезолизумабом с гемцитабином и цисплатином, у 27/39 пациентов (69%) получена стадия <pT2N0, а 16 (41%) -pT0N0. При медиане наблюдения 16,5 месяцев (диапазон: 7,0-33,7 месяца) ни у одного из больных со стадией <pT2N0 не развилось рецидива, в отличие от 4 пациентов (11%) со стадией >pT2N0 [307]. В исследовании II фазы, посвященном оценке неоадъювантной терапии по схеме GC в комбинации с дурвалумабом, включая адъювантную терапию дурвалумабом, трехлетняя бессобытийная выживаемость (первичная конечная точка) составила 73% (95% ДИ, 59-83). Полный морфологический ответ описан у 17 из 52 пациентов (33%), а у 31 больного (60%) диагностирована стадия <ypT2N0. Трехлетняя общая выживаемость составила 81% (95% ДИ, 67-89). Учитывая многообещающие показатели морфологического ответа, в настоящее время проводится ряд крупных исследований, посвященных оценке роли неоадъювантной химио-иммунотерапии у пациентов с МИРМП [308].

В настоящее время иммунотерапия не одобрена к применению в неоадъювантном режиме, как в режиме монотерапии, и в виде комбинированного лечения.

##### 7.1.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по неоадъювантной химиотерапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
неоадъювантная цисплатинсодержащая комбинированная ХТ способствует улучшению пятилетней общей выживаемости на 5–8% | 1а
у пациентов, у которых наблюдается ответ на неоадъювантную ХТ, и особенно у больных с полным ответом (ypT0N0), она оказывает большое положительное влияние на общую выживаемость | 2
В настоящее время в исследованиях II и III фазы изучается иммунотерапия ингибиторами контрольных иммунных точек в режиме монотерапии и комбинации с другими препаратами. Первые результаты выглядят многообещающими |
В настоящее время не разработано критериев отбора пациентов, у которых неоадъювантная ХТ будет наиболее эффективной. В будущем генетические маркеры в условиях персонализированной медицины позволят отбирать больных для неоадъювантной ХТ и определить пациентов, у которых она будет эффективна/неэффективна |

Рекомендации | СР
--- | ---
При РМП стадии T2-T4a cN0M0 показана неоадъювантная ХТ, и она всегда должна включать комбинированные цисплатин-содержащие схемы | Сильная
неоадъювантная ХТ не показана больным с противопоказаниями к комбинированной цисплатин-содержащей ХТ | Сильная
неоадъювантную иммунотерапию можно проводить только в рамках клинических исследований | Сильная

#### 7.2. пред- и послеоперационная лучевая терапия при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря

##### 7.2.1. Послеоперационная лучевая терапия

Учитывая высокие показатели местного рецидива и поражения ЛУ у пациентов с местно-распространенным РМП (pT3-4; около 30%), а также высокий риск отдаленных метастазов и низкую выживаемость, продолжается изучение адъювантной терапии, направленной на снижение риска местного и отдаленного рецидива. В литературе представлено недостаточно данных по адъювантной ЛТ после радикальной цистэктомии, и необходимо провести проспективные исследования. В исследовании II фазы сравнивали адъювантную последовательную ХТ и ЛТ с адъювантной ХТ в режиме монотерапии у 120 пациентов с местно-распространенным РМП и отрицательным хирургическим краем после радикальной цистэктомии (с одним и более факторами риска: >pT3b, G3 или N+). У 53% больных был уротелиальный рак, у 47% - плоскоклеточный. Дополнительное проведение адъювантной ЛТ позволило улучшить выживаемость без местного рецидива (через 2 года - 96 и 69% соответственно). Безрецидивная выживаемость и общая выживаемость также были выше в группе комбинированной терапии, но различие не было статистически значимым, поскольку исследование не обладало достаточной статистической мощностью для оценки этих показателей. В группе комбинированной терапии наблюдалась низкая частота поздних осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) >3-й степени (7%) [309].

В систематическом обзоре 2019 г., посвященном эффективности адъювантной ЛТ при РМП или уротелиальном раке верхних мочевыводящих путей, не выявлено убедительного преимущества ЛТ, хотя показана эффективность комбинированной адъювантной ЛТ и ХТ при местно-распространенном раке [310].

Несмотря на отсутствие убедительных данных по улучшению общей выживаемости, целесообразно проводить адъювантную ЛТ пациентам с уротелиальным РМП стадии pT3/pT4 pN0-2 после радикальной цистэктомии. Следует отметить, что данный подход изучался лишь в отдельных исследованиях. Поля облучения должны включать все области, в которых могут быть резидуальные опухолевые клетки по данным морфологического исследования, например в ложе мочевого пузыря или тазовых ЛУ Доза облучения составляет 45-50,4 Гр. По данным исследования II фазы (n = 72), ЛТ с дозой облучения 50,4 Гр имеет приемлемую токсичность с высокими показателями отсутствия местного рецидива [311]. В небольшом ретроспективном исследовании, включавшем 25 пациентов (медиана возраста 64 года), оценивали ранние и поздние осложнения ЛТ на область таза с умеренной дозой облучения (45-50,4 Гр). При медиане наблюдения 10,4 месяца авторы пришли к выводу, что пациенты с ортотопическим необладдером могут перенести умеренные дозы облучения без серьезных осложнений. Большая часть ранних осложнений со стороны ЖКТ имели 1-ю степень; у 4 пациентов развились ранние осложнения 2-й степени, и трем из них проводилась неоадъювантная ХТ [312]. Для пациентов, не получавших неоадъювантную ХТ, целесообразно провести «сэндвич-терапию»: ЛТ между циклами адъювантной ХТ. Необходимо изучить безопасность и эффективность одновременной радиосенсибилизирующей ХТ в адъювантном режиме.

##### 7.2.2. Предоперационная лучевая терапия

В настоящее время опубликованы результаты шести РКИ, посвященных эффективности предоперационной ЛТ, хотя они проводились несколько десятилетий назад. В самом крупном РКИ пациентам с МИРМП проводилась неоадъювантная ЛТ с суммарной очаговой дозой (СОД) 45 Гр. Результаты свидетельствуют об увеличении частоты полной морфологической ремиссии (с 9 до 34%) в группе предоперационной ЛТ, что также было прогностическим фактором высокой выживаемости [313]. При этом трудно интерпретировать показатели общей выживаемости, поскольку части больных проводилась ХТ, а более 50% пациентов (241/475) были исключены из анализа, поскольку не получили запланированного объема лечения. В двух менее крупных исследованиях с СОД 20 Гр не выявлено преимущества в выживаемости или оно было незначительным при опухолях стадии Т3 и выше [314, 315]. В двух других небольших исследованиях подтверждено снижение стадии опухоли после неоадъювантной ЛТ [312, 313]. В ретроспективном анализе всего 34 из 1846 пациентов проводилась ЛТ перед формированием ортотопического резервуара. Авторы пришли к выводу, что у тщательно отобранных пациентов можно сформировать необладдер после облучения таза с сопоставимой частотой осложнений по сравнению с больными, не получавшими ЛТ. При отборе пациентов влияет на отказ от запланированного формирования необладдера чаще влияют онкологические факторы (положительный край уретры, поражение ЛУ и внесосудистые метастазы), чем технические (спайки/сложности при диссекции, кровотечение, стриктура уретры) [318].

В метаанализе пяти РКИ показано различие в пятилетней выживаемости (ОШ 0,71, 95% ДИ 0,48-1,06) в пользу ЛТ [319]. Однако метаанализ, вероятно, содержит систематическую ошибку, связанную с большим числом пациентов из самого крупного исследования, не получивших лечения в запланированном объеме. Когда из метаанализа были исключены данные этого исследования, ОШ составило 0,94 (95% ДИ 0,57-1,55), свидетельствуя об отсутствии влияния предоперационной ЛТ на общую выживаемость.

В РКИ (n = 100), в котором сравнивали пред- и послеоперационную ЛТ и радикальную цистэктомию, показатели общей и безрецидивной выживаемости и частоты осложнений были сопоставимы [320]. Примерно у половины пациентов диагностирован уротелиальный РМП, а у остальных - плоскоклеточный. В целом в старых исследованиях не получено убедительных доказательств, чтобы можно было дать современные рекомендации.

##### 7.2.3. Местное лечение (оперативная или лучевая терапия) при олигометастатическом раке

Другой формой РМП, при которой изучается эффективность местного лечения, является олигометастатический рак. Согласно консенсусу, критерием олигометастатического РМП является наличие максимум трех метастазов, или резектабельных, или доступных для стереотаксической ЛТ [321]. В исследованиях по другим типам злокачественных опухолей (предстательной железы, легкого и колоректальном раке) описано увеличение выживаемости при проведении местного лечения. В ряде ретроспективных исследований при РМП отмечалось положительное влияние местного лечения
первичной опухоли на выживаемость (включая ЛТ по сравнению с ХТ в режиме монотерапии) при метастатической болезни [322, 323], а также терапии, направленной на метастазы [324-327]. Критерием отбора пациентов для направленной на метастазы терапии является благоприятный ответ на системное лечение [321]. Тем не менее, к настоящему времени опубликовано недостаточно данных по олигометастатическому раку и необходимо провести проспективные исследования.

##### 7.2.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по пред- и послеоперационной лучевой терапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
не доказано, что предоперационная ЛТ при операбельном МиРМП увеличивает выживаемость | 2a
Предоперационная ЛТ с Сод 45–50 гр и фракциями по 1,8–2 гр при операбельном МиРМП приводит к снижению стадии T через 4–6 недель | 2
По данным небольшого числа публикаций, ЛТ в пред- и послеоперационном периоде у пациентов с необладдером выглядит безопасной | 3
отдельные публикации высокого качества свидетельствуют о том, что предоперационная ЛТ способствует снижению частоты местного рецидива МиРМП после радикальной цистэктомии | 3
добавление адъювантной ЛТ к ХТ позволяет улучшить выживаемость без местного рецидива у пациентов с местно-распространенным РМП (pT3b–4 или N+) после радикальной цистэктомии | 2a
К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых подтверждена эффективность местного лечения при олигометастатическом РМП | 1
В ретроспективных сериях наблюдений описано умеренное преимущество в выживаемости при проведении местного лечения (на область первичной опухоли или метастазов) при олигометастатическом РМП | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Предоперационная ЛТ при операбельном МиРМП не показана, поскольку приводит только к снижению стадии, но не влияет на выживаемость | Сильная
Предоперационная ЛТ не показана, если планируется выполнение радикальной цистэктомии с деривацией мочи | Сильная
Пациентам после радикальной цистэктомии показана комбинация адъювантной ЛТ и ХТ на основании морфологических факторов риска (стадия pT3b–4 или N+ или положительный хирургический край) | Слабая
Следует обсуждать с пациентами с олигометастатическим РМП варианты местного лечения. Необходимо тщательно отбирать больных и информировать их о возможных преимуществах и недостатках различных методов, а также отсутствии убедительных данных по эффективности местного лечения | Слабая

#### 7.3. Радикальные операции и методы деривации мочи

##### 7.3.1. Удаление мочевого пузыря с опухолью

##### 7.3.1.1. Введение

Стандартным методом лечения пациентов с МИРМП является радикальная цистэктомия, тазовая ЛАЭ с деривацией мочи, с или без неоадъювантной ХТ [328]. Возрастает интерес к теме качества жизни в виде разработки подходов по сохранению мочевого пузыря с помощью ЛТ и/или ХТ (см. раздел 7.5). В многоцентровом исследовании с псевдорандомизацией и взвешенным анализом описаны сопоставимые онкологические показатели для радикальной цистэктомии и тримодальной терапии у отобранных пациентов с МИРМП [328]. Выбор метода лечения и тип отведения мочи определяются общим состоянием и ожидаемой продолжительностью жизни больного. Радикальную цистэктомию проводят пациентам с большой продолжительностью жизни без сопутствующей патологии и при более удовлетворительном общем состоянии.

##### 7.3.1.2. Радикальная цистэктомия: сроки

В метаанализе, включавшем 19 исследований, показано, что позднее выполнение цистэктомии после диагностики (>3 месяцев) оказывает сильное неблагоприятное влияние на общую выживаемость (ОР 1,34, 95% ДИ 1,18-1,53). Авторы подчеркивают отсутствие стандартных критериев позднего выполнения операции, что не позволяет определить пороговое значение [329]. Выводом стало то, что, если пациенту с РМП планируется радикальная цистэктомия, для достижения максимальной выживаемости операция должна проводиться в максимально ранние сроки.

##### 7.3.2. Радикальная цистэктомия: показания

Традиционно радикальную цистэктомию рекомендуется выполнять пациентам с МИРМП стадии Т2-Т4а, NOMO, НИРМП очень высокого риска, опухоли, при которых неэффективна БЦЖ-терапия (рефрактерность, рецидив, БЦЖ-нечувствительные; см. рекомендации по НИРМП [2]), а также распространенные папиллярные опухоли, при которых неэффективны ТУР и внутрипузырная терапия/иммунотерапия в виде монотерапии.

Радикальная цистэктомия спасения показана при неэффективности консервативной терапии, рецидиве после органосохраняющего лечения, наличии неуротелиальных опухолей, а также с паллиативной целью, например, при формировании свища, болевом синдроме и рецидивирующей макрогематурии (см. раздел 7.4.1 «Паллиативная цистэктомия»).

##### 7.3.3. Радикальная цистэктомия: техника выполнения и объем операции

Описаны различные подходы для улучшения мочеиспускания и сексуальной функции у пациентов, которым проводится радикальная цистэктомия. В настоящее время не достигнуто консенсуса по тому, какой из подходов дает более высокие функциональные показатели. Сохраняется обеспокоенность по влиянию техник сбережения на онкологические результаты.

##### 7.3.3.1. Радикальная цистэктомия у мужчин

Стандартная радикальная цистэктомия у мужчин включает удаление мочевого пузыря, предстательной железы, семенных пузырьков, дистального отдела мочеточников и регионарных ЛУ.

##### 7.3.3.1.1. Сопутствующий рак предстательной железы

По данным систематического обзора и метаанализа, включавшего 13 14O пациентов, встречаемость инцидентального рака предстательной железы составила 24% [33O]. Инцидентальный рак предстательной железы связан с пожилым возрастом и более низкой 5-летней общей выживаемостью. Тем не менее, более низкую общую выживаемость можно объяснить пожилым возрастом данной подгруппы пациентов. Морфологическое описание препарата должно проводиться в соответствии с положениями, представленными в рекомендациях EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG по РПЖ [331].

##### 7.3.3.1.2. техники сохранения сексуальной функции

Описано четыре основных типа операций:

1. Цистэктомия с сохранением предстательной железы: оставляется часть или вся предстательная железа, включая семенные пузырьки, семявыносящие протоки и сосудисто-нервные пучки.

2. Цистэктомия с сохранением капсулы: оставляется капсула или периферическая часть предстательной железы, а аденома (включая простатический отдел уретры) удаляется при трансуретральной резекции или единым блоком с мочевым пузырем. также сохраняются семенные пузырьки, семявыносящие протоки и сосудисто-нервные пучки.

3. Цистэктомия с сохранением семенных пузырьков: оставляются семенные пузырьки, семявыносящие протоки и сосудисто-нервные пучки.

4. Цистэктомия с нервосбережением: оставляются только сосудисто-нервные пучки.

При систематическом обзоре по онкологическим и функциональным результатам радикальной цистэктомии с сохранением сексуальной функции найдено 12 исследований (n = 1O98) [332]. Большинству пациентов проводилась открытая операция, а основным методом была ортотопическая деривация мочи. В 9 исследованиях медиана наблюдения превышала три года, а в трех публикациях представлены результаты при медиане наблюдения более пяти лет.

В большинство исследований включены пациенты с сохранной эректильной функцией и локализованным РМП без поражения шейки мочевого пузыря и/или простатического отдела уретры. При всех методах сбережения, кроме сохранения только сосудисто-нервных пучков, был исключен рак предстательной железы [331].

При медиане наблюдения 3-5 лет онкологические результаты в сравнительных исследованиях не отличались между группами в отношении местного и отдаленного рецидива, канцероспецифической и общей выживаемости.

При сохранении ткани предстательной железы (самой железы или капсулы) показатели инцидентального рака предстательной железы составили 0-15%. Ни в одном из случаев не описан рак группы по ISUP > 4.

Показатели сохранения эректильной функции были выше, чем при стандартной цистэктомии (p < 0,05), и составили 80-90, 50-100 и 29-78% для техники с сохранением предстательной железы, капсулы или сосудисто-нервных пучков соответственно. Частота удержания мочи, определяемого в большинстве исследований как полный отказ от прокладок, составила от 88 до 100% в дневное время и 31-96% в ночное время. Ни одна из техник не оказывала влияния на показатели удержания мочи.

Данные литературы свидетельствуют об улучшении показателей сексуальной функции по сравнению со стандартной цистэктомией без снижения онкологических результатов. Следует отметить умеренный уровень доказательств, вследствие чего необходимо тщательно отбирать, информировать и наблюдать пациентов, которым проводится цистэктомия с сохранением сексуальной функции.

##### 7.3.3.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по технике сохранения сексуальной функции у мужчин

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
у большинства пациентов, настроенных на сохранение сексуальной функции, эффективны техники ее сбережения | 2a
ни одна из техник сохранения сексуальной функции (сбережение предстательной железы/ капсулы/семенных пузырьков/сосудисто-нервных пучков) не превосходит остальные, поэтому нельзя отдать предпочтение какой-либо из них | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Цистэктомия с сохранением сексуальной функции не является стандартным методом лечения иРМП | Сильная
Мужчинам, заинтересованным в сохранении сексуальной функции, можно предлагать специфические техники, поскольку они эффективны в большинстве случаев | Сильная
Критерии отбора включают: локализованный РМП; отсутствие любого типа опухоли на уровне предстательной железы, простатического отдела уретры или шейки мочевого пузыря | Сильная

##### 7.3.3.2. Радикальная цистэктомия у женщин

У женщин при стандартной цистэктомии удаляются мочевой пузырь, вся уретра, влагалище, матка, дистальный отдел мочеточников и регионарные ЛУ. После радикальной цистэктомии часто развиваются тазовые расстройства, сексуальная дисфункция и нарушения мочеиспускания [333]. В рамках предоперационного обследования необходимо собирать полный гинекологический анамнез и консультировать пациенток об отрицательном влиянии на сексуальную функцию и/или риске пролапса органов малого таза. При сборе анамнеза важное значение имеют скрининг рака шейки матки, патологические вагинальные кровотечения и семейный анамнез по раку молочной железы и/ или яичника. Кроме того, необходимо исключать возможный пролапс органов малого таза. Не менее важной представляется оценка сексуальной функции и функции мочеиспускания, а также пролапса после операции.

Техники сбережения тазовых функций включают сохранение сосудисто-нервного пучка, влагалища, матки и вариации данных техник. С онкологической точки зрения сопутствующий рак гинекологических органов встречается редко, и местные рецидивы после радикальной цистэктомии развиваются также нечасто [334, 335]. Сохранение яичников у женщин пременопаузального возраста позволяет сохранить гормональный фон, снизить риск когнитивного нарушения, сердечнососудистых заболеваний и потери минеральной плотности костной ткани. В случае повышенного риска наследственного рака молочной железы или яичника (например, носители мутации BRCA1/2, пациенты с синдромом Линча) рекомендуется выполнять сальпингоофорэктомию женщинам, осуществившим детородную функцию, или в возрасте старше 40 лет [336]. С другой стороны, сохранение матки и влагалища обеспечивает необходимую поддержку для сформированного мочевого пузыря и снижает риск задержки мочи, а также послеоперационного пролапса, поскольку удаление матки предрасполагает к переднему и заднему пролапсу. При отсутствии признаков опухолевой инфильтрации передней стенки влагалища можно сохранить половые органы в случае, если нет сопутствующего пролапса, когда удаление матки способствует его коррекции. Следует отметить, что резекция стенки влагалища приводит к его укорочению, отрицательно влияя на сексуальную удовлетворенность и сексуальную функцию.

Авторы систематического обзора ретроспективных исследований низкого качества, в котором оценивали преимущества и недостатки радикальной цистэктомии с сохранением сексуальной функции с созданием ортотопического резервуара у женщин, пришли к выводу, что у тщательно отобранных пациенток радикальная цистэктомия с сохранением репродуктивных органов онкологически безопасна и дает более высокие функциональные результаты [337]. Исторически, на операцию отбирали пациентов со стадией cT2, но недавно стали появляться данные в пользу выполнения радикальной цистэктомии при более высокой стадии и редких гистологических подтипах без снижения онкологических показателей [338]. Тем не менее, при опросе более 100 членов Американского обществ Онкоурологии выявлены значительные пробелы в проведении цистэктомии с сохранением сексуальной функции у женщин с локализованным РМП; в 80% случаев применяется стандартная методика [339].

Радикальную цистэктомию с сохранением тазовых органов можно также выполнять женщинам пожилого возраста и ослабленным пациенткам, поскольку уменьшение объема операции способствует сокращению объема кровопотери и более раннему восстановлению функции кишечника [340]. Тем не менее, при опросе более 100 членов Американского обществ Онкоурологии показано, что в 80% случаев применяется стандартная методика без сохранения сексуальной функции [339].

##### 7.3.3.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по технике сохранения сексуальной функции у женщин

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
К настоящему времени получены ограниченные данные по радикальной цистэктомии у женщин с сохранением тазовых органов | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Радикальная цистэктомия с сохранением тазовых органов у женщин не является стандартном лечения МиРМП | Сильная
Критерии отбора включают: отсутствие опухоли в зоне сбережения тазовых органов, чтобы не получить положительный хирургический край в мягких тканях; отсутствие переходно-клеточного рака стадии T4. | Сильная

##### 7.3.4. Лимфаденэктомия: роль и границы

К настоящему времени не установлены границы ЛАЭ. Стандартная ЛАЭ при РМП включает удаление ЛУ вверх до бифуркации общих подвздошных сосудов, при этом медиальной границей выступает мочеточник, и она включает внутренние подвздошные, пресакральные, запирательные и наружные подвздошные ЛУ Латеральная граница включает бедренно-половые нервы, нижняя - огибающую подвздошную вену, лакунарную связку и ЛУ Клокета, а также зону, описанную для стандартной ЛАЭ [341]. Ограниченная ЛАЭ включает ЛУ малого таза без глубоких запирательных ЛУ. При расширенной ЛАЭ удаляются все ЛУ, как и при ограниченной ТАЭ, однако верхней границей является область бифуркации аорты [342]. Суперрасширенная ЛАЭ идет вверх до уровня нижней брыжеечной артерии [343].

Противоречия в клинической значимости ЛАЭ связаны с тем, считать ли ее инструментом для стадирования, лечения или обоих целей.

##### 7.3.4.1. Диагностическое значение лимфаденэктомии

Для понимания лимфогенного метастазирования при МИРМП проведено два важных аутопсийных исследования по радикальной цистэктомии. В первом исследовании анализировали 367 пациентов с цистэктомией в анамнезе или МИРМП на момент аутопсии. Всего у 215 больных выявлено поражения ЛУ [344]. Частота метастазов в регионарные ЛУ (околопузырные или тазовые) составила 92%, забрюшинные ЛУ - 72%, абдоминальные - 35%.

Второе аутопсийное исследование было направлено на оценку ЛУ при суперрасширенной тазовой ЛАЭ. В нем показаны значительные индивидуальные различия по количеству ЛУ, с вариацией от 10 до 53 [345]. Эти данные указывают на низкую значимость числа ЛУ как критерия степени ЛАЭ, поддерживая важность анатомического шаблона.

Кроме аутопсийных исследований ряд авторов оценивали распространение лимфогенных метастазов путем проведения картирования у пациентов с МИРМП, которым выполнялась радикальная цистэктомия с (супер)расширенной ЛАЭ [346-348]. Согласно результатам, поражение ЛУ выявлено у 25% пациентов. В группе больных со стадией N+ поражение ЛУ выше уровня бифуркации подвздошных сосудов наблюдалось более чем в 40% случаев, однако skip-метастазы выявлялись крайне редко (1%). С точки зрения стадирования эти исследования свидетельствуют о том, что для диагностики поражения ЛУ практически всем пациентам достаточно стандартной ЛАЭ.

##### 7.3.4.2. Терапевтическое значение лимфаденэктомии

Терапевтическое значение ЛАЭ остается предметом для обсуждения. Чтобы оценить влияние степени ЛАЭ на онкологические результаты, проведен систематический анализ литературы, включавший 19 исследований [349]. В пяти исследованиях получены более высокие онкологические результаты в группе расширенной ЛАЭ по сравнению с ее отсутствием. В 7 из 12 исследований показано превосходство (супер)расширенной ЛАЭ по сравнению с ограниченной или стандартной ЛАЭ, по крайней мере в отдельных подгруппах. В двух исследованиях, проведенных в крупных клиниках, не выявлено различий между расширенной и суперрасширенной ЛАЭ [349].

В двух РКИ (German LEA и US/Canadien SWOG S1011) изучали границы расширенной ЛАЭ. В исследовании LEA включались пациенты с МИРМП (n = 346) или РМП стадии T1G3 (n = 55), которым выполнялась ограниченная (n= 203) или расширенная ЛАЭ (n = 198). Между группами описаны различия в выживаемости в пользу расширенной ЛАЭ. Тем не менее, результаты свидетельствуют об отсутствии преимущества при проведении расширенной ЛАЭ в безрецидивной, канцероспецифической и общей выживаемости по сравнению с ограниченной ЛАЭ (дизайн исследования предполагал абсолютное увеличение пятилетней безрецидивной выживаемости после расширенной ЛАЭ на 15%). На конгрессе ASCO 2023 г. представлены результаты исследования SWOG S1011, посвященного сравнению стандартной и расширенной ЛАЭ, свидетельствующие об отсутствии преимущества в безрецидивной (отношение риска 1,10 [95% ДИ 0,87-1,42], p = 0,4) и общей выживаемости (отношение риска 1,15 [95% ДИ 0,89-1,48], p = 0,29) при медиане наблюдения 6 лет у больных с клинически локализованным РМП. При этом расширенная ЛАЭ повышает риск осложнений и послеоперационной летальности.

В заключение, на основании результатов двух РКИ, расширенная ЛАЭ не приводит к улучшению выживаемости и увеличивает травматичность операции.

##### 7.3.5. Лапароскопическая по сравнению с робот-ассистированной радикальной цистэктомией

В 2019 г. опубликованы результаты Кокрейновского систематического обзора 5 РКИ, посвященных сравнению открытой и робот-ассистированной радикальной цистэктомии (РАРЦ) [350]. В одно исследование включена группа пациентов, которым проводилась лапароскопическая радикальная цистэктомия [351]. Частота осложнений, время до рецидива, частота положительного хирургического края и качество жизни после РАРЦ и открытой цистэктомии сопоставимы были сопоставимы, но после РАРЦ ниже частота переливания крови и длительность госпитализации (медиана 0,7 дня). Уровень достоверности доказательств в исследованиях был от очень низкого до умеренного.

В 2023 г. опубликованы результаты обновленного систематического обзора и метаанализа, включавшего 8 РКИ, из которых в 3 исследованиях выполняли интракорпоральное формирование резервуара [352]. В одном исследовании применялся протокол ERAS с экстракорпоральным, а в 3 – с интракорпоральным формированием резервуара [351, 353-355]. описаны следующие результаты:

- Более высокая длительность госпитализации для открытой операции (0,2 дня); различия зависели от географического положения. В 4 исследованиях в СШа и 2 исследованиях в Великобритании длительность госпитализации была выше в группе открытой цистэктомии (0,6 и 1,5 дня соответственно), а в 2 исследованиях в европейском Союзе – в группе РаРЦ (0,9 дня).

- Более высокая частота венозной тромбоэмболии (оШ 1,8) и переливания крови (0,5 единиц крови) для открытой радикальной цистэктомии.

- Время операции больше для РаРЦ (среднее различие: 76 минут).

- отсутствие различий в 90-дневной частоте осложнений и динамической кишечной непроходимости.

- отсутствие различий в частоте положительного хирургического края.

- отсутствие различий в качестве жизни, за исключением физического функционирования, по которому описано преимущество для РаРЦ.

- отсутствие различий в общей и безрецидивной выживаемости (медиана наблюдения 36 месяцев). Следует отметить, что в метаанализе не проводилось разделения между интра- и экстракорпоральным формированием резервуара в группе РаРЦ.

В крупном одноцентровом исследовании (n = 595) с медианой наблюдения более 5 лет также показаны эквивалентные показатели рецидива и выживаемости, включая атипичные рецидивы (определяемые как один или комбинация следующих факторов: метастазы в зоне троакаров или канцероматоз брюшины) [356]. Примечательно, что в другом исследовании описаны резидуальные опухолевые клетки в смывах из малого таза примерно у половины пациентов (9/17) во время или после робот-ассистированной радикальной цистэктомии, но не до нее. В этой подгруппе определялись агрессивные гистологические подтипы и был выше риск рецидива. Необходимо подтвердить эти результаты в более крупных исследованиях [357].

При экономической оценке (с точки зрения системы здравоохранения и социальной перспективы) в Голландском проспективном многоцентровом исследовании, посвященном сравнению открытой (n = 168) и робот-ассистированной радикальной цистэктомии (n = 180), показано, что средние затраты как системы здравоохранения, так и пациента выше во второй группе, и сопровождаются увеличением лет жизни с поправкой на качество на 0,02 [358].

Данные по частоте доброкачественных кишечно-мочеточниковых стриктур после открытой цистэктомии и РАРЦ остаются противоречивыми, поскольку они получены в основном в клиниках с большим потоком пациентов или из популяционных исследований с различными конечными точками и плохим контролем искажающих факторов, что затрудняет адекватное сравнение [359-363]. При экстракорпоральном формировании резервуара отмечается более высокий риск стриктур по сравнению с интракорпоральным [363], что можно объяснить необходимостью более обширной диссекции мочеточников и натяжением, приводящими к нарушению кровоснабжения [364, 365].

##### 7.3.5.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лапароскопической/робот-ассистированной радикальной цистэктомии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
РаРЦ и открытая радикальная цистэктомия имеют сопоставимые 90-дневные показатели осложнений, положительного хирургического края, а также онкологические результаты и качество жизни при среднесрочном наблюдении | 1a
По сравнению с открытой радикальной цистэктомией РаРЦ занимает больше времени (1–1,5 часа), но связана с более низким объемом кровопотери и возможно более короткой госпитализацией | 1a
основными прогностическими факторами результатов робот-ассистированной и открытой цистэктомии являются опыт хирурга и количество операций в клинике, но не хирургический доступ | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
информируйте пациентов о преимуществах и недостатках открытой и робот-ассистированной радикальной цистэктомии, чтобы выбрать оптимальный метод | Сильная
Выбирайте опытные центры, а не специфические техники выполнения робот-ассистированной и открытой цистэктомии | Сильная

##### 7.3.6. Методы деривации мочи после радикальной цистэктомии

Для осуществления реконструкции мочевыводящих путей используют различные сегменты ЖКТ, в том числе желудок, подвздошную, толстую кишку и аппендикс. В ряде исследований сравнивали некоторые аспекты качества жизни при различных способах отведения мочи, такие как сексуальная функция, удержание мочи и внешний вид [366]. Тем не менее необходимо провести дальнейшие исследования, посвященные изучению предоперационной стадии опухоли и функционального статуса, социально-экономического статуса и времени до выполнения операции.

##### 7.3.6.1. Различные типы деривации мочи

При выборе типа деривации следует учитывать сопутствующие заболевания, функцию сердечно-сосудистой и дыхательной систем и когнитивную функцию, наряду с социальной поддержкой пациента и его предпочтениями. Возраст >80 лет часто рассматривается как порог, после которого не рекомендуется формировать ортотопический мочевой пузырь. Однако биологический возраст не является строгим противопоказанием [367]. К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали подвздошные кондуиты, ортотопический мочевой пузырь и континентную кожную деривацию.

##### 7.3.6.1.1. уретерокутанеостомия

Выведение мочеточников на переднюю брюшную стенку - наиболее простой способ наружного отведения. Уретерокутанеостомия занимает меньше времени, реже вызывает осложнения, связана с более низким объемом кровопотери и частотой переливания крови, после нее ниже длительность пребывания в палате интенсивной терапии и госпитализации, чем после деривации мочи с формированием подвздошного кондуита [368]. По этой причине у пожилых пациентов или при наличии сопутствующих заболеваний в случае, если показана суправезикальная деривация, уретерокутанеостомия является методом выбора. Если у пациента имеются две почки и ему планируется уретерокутанеостомия, можно вывести на кожу можно один мочеточник, с которым анастомозируют второй мочеточник «конец в бок» (трансуретероуретерокутанеостомия), или оба мочеточника.

Из-за небольшого диаметра мочеточников после уретерокутанеостомии чаще развиваются стриктуры и восходящие ИМВП, чем после тонко- и толстокишечных стом [369].

##### 7.3.6.1.2. Подвздошно-кишечный резервуар

Формирование подвздошно-кишечного резервуара - это метод с хорошо известными и прогнозируемыми результатами. Ранние осложнения включают инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит, несостоятельность анастомоза между мочеточниками и подвздошной кишкой и стенозы, которые развиваются в 48% случаев [370].

##### 7.3.6.1.3. ортотопический резервуар

Согласно онкологическим реестрам по РМП в Нидерландах, Германии и Испании, формирование ортотопического резервуара у мужчин и женщин проводится в 10-20% случаев. Опорожнение резервуара, анастомозированного с уретрой, требует напряжения мышц брюшного пресса, кишечной перистальтики и релаксации сфинктера. В качестве сегмента ЖКТ для замещения мочевого пузыря чаще применяют терминальный отдел подвздошной кишки. Ранние и поздние осложнения развиваются у 22% больных [371].

Описаны разнообразные методы профилактики рефлюкса мочи в верхние мочевыводящие пути, включая создание простого изоперистальтического туннеля, инвагинацию подвздошной кишки, субсерозную имплантацию в подвздошно-кишечный сегмент с постепенным сужением края и прямую подслизистую или субсерозную имплантацию мочеточников [372, 373]. Согласно отдаленным результатам, применение любого из этих методов позволяет избежать развития рефлюкса [371].

В исследовании, в котором сравнивали отсутствие рецидива и его характер у пациентов с ортотопическим мочевым пузырем и больных с кишечными кондуитами, не выявлено различий в канцероспецифической выживаемости между группами после поправки на стадию опухоли [374]. Рецидивы в уретре встречаются редко (0,8-13,7% [обобщенный показатель 4,6% случаев независимо от пола, с учетом более высоких показателей у мужчин]) [375]. Эти результаты показывают, что создание ортотопического резервуара не влияет на онкологические результаты цистэктомии у лиц обоих полов.

##### 7.3.6.1.4. Континентная деривация мочи

В настоящее время редко проводится континентная деривация мочи (детубуляризированный подвздошный резервуар низкого давления для самокатетеризации) и уретероректосигмостомия из-за высокой частоты осложнений, включая стеноз на уровне стомы, недержание мочи при кожной континентной деривации, инфекции верхних мочевыводящих путей и образование камней после уретероректосигмостомии [376].

##### 7.3.6.2. Отбор пациентов

Надлежащее информирование пациентов о типе деривации мочи снижает риск разочарования в своем решении после операции, вне зависимости от выбранного метода [377]. Как следствие, необходимо обсуждать все возможные формы деривации мочи с учетом предпочтений пациента, сопутствующих заболеваний, возраста и характеристик опухоли.

Выявление мышечно-инвазивной опухоли уретры перед цистэктомией или положительный край уретры на исследовании замороженных срезов требуют уретрэктомии и исключают формирование ортотопического резервуара. Наличие неинвазивного рака простатического отдела уретры или поражение шейки мочевого пузыря не исключает выполнения ортотопического замещения мочевого пузыря при условии регулярного проведения цистоскопии и цитологического исследования мочи [378]. Частота поражения уретры у женщин, перенесших радикальную цистэктомию, составляет 12-16% [379]. Локализация первичной опухоли в шейке мочевого пузыря сильно коррелирует с сопутствующим раком уретры. По этой причине биопсия шейки мочевого пузыря перед радикальной цистэктомией имеет важное значение для пациенток, которым планируется формирование ортотопического резервуара [380].

При поражении ЛУ стадии N1 можно выполнить формирование ортотопического резервуара, однако он противопоказан при стадии N2 и N3 [381].

При создании ортотопического мочевого пузыря или кондуитной деривации мочи сопоставимы показатели местного или отдаленного рецидива, но вторичные опухоли уретры после формирования ортотопического резервуара встречаются реже по сравнению с кондуитами или кожной континентной деривацией мочи [382].

Пациентов, которым планируется формирование континентного резервуара, необходимо побуждать к изучению информации о методе деривации и обучать практическому пользованию резервуаром. Противопоказаниями к применению более сложных способов деривации мочи служат:

- тяжелые неврологические и психические расстройства;

- небольшая ожидаемая продолжительность жизни;

- нарушения функции печени или почек;

К относительным противопоказаниям, специфичным для ортотопического мочевого пузыря, относят предоперационную ЛТ с высокой СОД, сложные стриктуры уретры и тяжелое недержание мочи, связанное с несостоятельностью сфинктера [383].

В ретроспективном исследовании (n = 1383) показан сопоставимый риск снижения рассчитанной СКФ после создания подвздошного кондуита и ортотопического резервуара у пациентов с исходной хронической болезнью почек стадии 2 (СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2) или 3a (СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м2) [384]. Только возраст и стриктуры анастомоза коррелируют со снижением СКФ.

В настоящее время невозможно рекомендовать какой-либо из типов деривации мочи. В большинстве центров предпочитают создание подвздошно-кишечного ортотопического мочевого пузыря и подвздошно-кишечного резервуара, в зависимости от клинического опыта. У отдельных пациентов, например с единственной почкой, выполнение уретерокутанеостомы является хирургически наиболее простым вариантом отведения мочи. Рекомендации по радикальной цистэктомии и методам деривации мочи приведены в разделе 7.3.10.

##### 7.3.6.3. Периоперационное ведение

Как и при других типах опухолей, например колоректальном раке, применение мультимодальных программ реабилитации (физиотерапии, нутритивной поддержки, отказа от курения) позволяет улучшить состояние здоровье до оперативного лечения и снизить частоту осложнений [385]. Следует отметить, что в литературе опубликовано недостаточно данных и отсутствуют РКИ.

У пациентов, которым проводится лечение по протоколу «fast track»/ERAS (раннее восстановление после операции), выше показатели эмоционального и физического самочувствия, у них реже наблюдаются проблемы с заживлением раны, фебрильная температура и тромбоз [386].

Согласно протоколу ERAS перед операцией не рекомендуется проводить подготовку кишечника или отказываться от приема пищи. Другие компоненты включают поступление в больницу в день операции, а также углеводную нагрузку и предоперационную программу упражнений.

Краеугольным камнем протокола ERAS является купирование болевого синдрома в послеоперационном периоде, которое включает значительное снижение дозы опиатов, назначение высоких доз ацетаминофена и/или кеторолака (при прорывной боли). Хотя больные в протоколе ERAS отмечают более интенсивную боль, чем при стандартном протоколе (показатель визуальной аналоговой шкалы 3,1 и 1,1 балла, p < 0,001), частота динамической непроходимости в послеоперационном периоде снижается с 22 до 7,3% (p = 0,003) [387].

В рамках протокола ERAS можно проводить профилактику тромбоэмболических осложнений. По данным одноцентрового нерандомизированного исследования, эноксапарин в течение 28 дней снижает 30-дневную частоту венозной тромбоэмболии [388]. По данным анализа онкологического реестра Онтарио (n = 4205), у больных, получавших неоадъювантную ХТ (n = 1084), была выше частота венозной тромбоэмболии (12 и 8%; p=0,002) [389].

##### 7.3.7. Осложнения и смертность

В трех исследованиях с длительным наблюдением и одном когортном исследовании показатели периоперационной смертности составили 1,2-3,2% через 30 дней и 2,3-8,0% через 90 дней [390, 391]. Показатели осложнений в значительной степени зависят от используемой системы. По классификации Clavien-Dindo частота осложнений варьирует в пределах 50-88% (I-IV), а серьезных осложнений - 30-42% (> III) [392-395]. В крупных национальных базах данных и публикациях из клиник частота повторной госпитализации в течение 30 дней после выписки составляет около 25% [396]. Поздние осложнения обычно зависят от типа деривации мочи (см. выше). Ранние осложнения радикальной цистэктомии при НИРМП (с высоким риском прогрессирования) сопоставимы по характеру и частоте с осложнениями радикальной цистэктомии, выполненной по поводу МИРМП [397, 398]. В целом частота развития осложнений и (периоперационной) смертности ниже у хирургов и в клиниках с большим потоком пациентов и соответственно опытом проведения подобных операций [399-402]. В ретроспективном анализе 1303 пациентов, которым проводилось лечение в 7 неакадемических клиниках в Нидерландах, описаны различия в предпочтениях в лечении, несмотря на отсутствие различий в общей выживаемости [403].

Таблица. 7.1. Лечение осложнений ортотопического мочевого пузыря (30-64%) [404]
Система Clavien |  | Осложнения | Лечение
--- | --- | --- | ---
Степень I | любое отклонение от нормального течения послеоперационного периода, без необходимости фармакологических, хирургических, эндоскопических или интервенционных рентгенологических вмешательств. допустимые препараты включают следующее: противорвотные, антипиретики, анальгетики, диуретики и электролиты, а также применяется физиотерапия. Кроме того, эта степень включает раневую инфекцию, купированную «у постели больного». | Ранние осложнения
Послеоперационный парез кишечника | назогастральный зонд (обычно удаляется на 1-й день) Жевательная резинка избежать избыточного приема жидкости и гиповолемии (провоцирует снижение перфузии внутренних органов)
тошнота и рвота в послеоперационном периоде | Противорвотные препараты (снижение применения опиатов) назогастральный зонд
инфекция мочевыводящих путей | антибактериальная терапия, сохранение мочеточниковых катетеров Проверка 3 дренажей (мочеточников и резервуара)
неадекватная работа мочеточникового катетера | Введение 5 мл физиологического раствора для избегания обструкции усиление инфузии для увеличения диуреза
Подтекание мочи в брюшную полость (в зоне анастомоза) | Проверка дренажей и наблюдение
Степень I | любое отклонение от нормального течения послеоперационного периода, без необходимости фармакологических, хирургических, эндоскопических или интервенционных рентгенологических вмешательств. допустимые препараты включают следующее: противорвотные, антипиретики, анальгетики, диуретики и электролиты, а также применяется физиотерапия. Кроме того, эта степень включает раневую инфекцию, купированную «у постели больного» | Ранние осложнения
анемия, хорошо переносится | Медикаментозное лечение (препараты железа)
Поздние осложнения
лимфоцеле, не вызывающее обструкцию | наблюдение
Слизистые пробки | Кашель Постоянный катетер для разрешения обструкции
недержание мочи | анализы мочи (инфекция), узи (объем остаточной мочи) физиотерапия
задержка мочи | дренирование и обучение самокатетеризации
Степень II | требуется применение препаратов, помимо перечисленных для степени I. В эту группу включены гемотрансфузии и полное парентеральное питание | анемия плохо переносится или при наличии в анамнезе инфаркта миокарда | Переливание крови1
тромбоэмболия легочной артерии | Препараты гепарина2
Пиелонефрит | антибактериальная терапия и оценка дренирования верхних мочевых путей (нефростомия при необходимости)
нарушение сознания или неврологические расстройства | нейролептики и отмена опиатов
Степень III | необходимы хирургические, эндоскопические или интервенционные рентгенологические вмешательства | Миграция уретрального катетера | установка уретрального катетера по проводнику
Стриктура анастомоза (7%) | дренирование верхних мочевых путей (мочеточниковый катетер или нефростома)
Мочеточниковый рефлюкс | если бессимптомный – наблюдение
IIIa | Вмешательство без общей анестезии | лимфоцеле, вызывающее обструкцию | чрескожное дренирование или интраоперационная марсупилизация (степень III)
IIIb | Вмешательство под общей анестезией | несостоятельность анастомоза подвздошной кишки | илеостома как можно раньше
Эвисцерация | Экстренное хирургическое вмешательство
лимфоцеле, вызывающее обструкцию | Хирургическое лечение (марсупиализация)
Степень IV | угрожающие жизни осложнения (включая осложнения со стороны ЦнС: кровоизлияние в головной мозг, ишемический инсульт, субарахноидальное кровотечение, за исключением транзиторной ишемической атаки), которые требуют интенсивного лечения в реанимационной палате | некроз прямой кишки | Колостома
Разрыв ортотопического резервуара | нефростомия и постоянный катетер/ ревизия и восстановление резервуара
тяжелый сепсис | антибактериальная терапия и контроль над всеми дренажами; Кт в реанимационной палате
IVa | нарушение функции одного органа (включая необходимость диализа) | необструктивная почечная недостаточность | Бикарбонаты/этиотропная терапия
IVb | Полиорганная недостаточность | обструктивный пиелонефрит и септицемия | нефростома и антибактериальная терапия
Степень V | Смерть пациента
индекс «d» | если пациент страдает от осложнения на момент выписки, к соответствующей степени осложнения добавляется индекс «d» (disability – нарушение функции). он показывает необходимость наблюдения для полной оценки осложнения

1 В систематическом обзоре показано, что переливание крови в периоперационном периоде при радикальной цистэктомии коррелирует с повышением смертности по всем причинам заболевания, канцероспецифической смертностью и рецидивом РМП. Авторы выдвинули гипотезу, что это может быть связано с иммуносупрессивным влиянием гемотрансфузии. По данным ретроспективного исследования Buchner и соавт. показатели пятилетней канцероспецифической выживаемости снижаются при проведении гемотрансфузии интраоперационно (с 67 до 48%) или в послеоперационном периоде (с 63 до 48%) [405].

2 Hammond и соавт. проанализировали 20 762 случая венозной тромбоэмболии после обширных операций и обнаружили, что цистэктомия занимает второе место среди всех онкологических вмешательств [406]. После цистэктомии рекомендуется проводить профилактику низкомолекулярными гепаринами в течение 30 дней. Индекс массы тела >30 и иной гистологический тип, кроме переходно-клеточного, независимо коррелируют с венозной тромбоэмболией после цистэктомии. В таких случаях показана расширенная профилактика в течение 90 дней [389].

##### 7.3.8. Выживаемость

РМП занимает 13-е место среди онкологических заболеваний по летальности, хотя ее показатели снижаются, особенно в наиболее развитых странах [407].

По данным крупного популяционного исследования, 10-летняя безрецидивная и общая выживаемость составила 35 и 58% соответственно [408]. При этом показатели 5-летней общей выживаемости у пациентов с поражением ЛУ, перенесших цистэктомию, составляют всего 18% [409].

В систематическом обзоре, включавшем 57 исследований (n = 30,293), сравнивали отдаленные показатели выживаемости у пациентов, которым проводилась тримодальная терапия и радикальная цистэктомия [408]. 10-летняя выживаемость составила 30,9 и 35,1% соответственно, а средняя канцероспецифическая выживаемость - 50,9 и 57,8%. При стадии T2 10-летняя канцероспецифическая выживаемость достигла 69 и 78,9% соответственно, а T3/4 - 43,5 и 43,1%. Неоадъювантная терапия проводилась 3% пациентов (812 из 27 867); показатели 5-летней общей и канцероспецифической выживаемости при снижении стадии на момент выполнения цистэктомии (<pT1) составили 75,7 и 88,3% соответственно.

##### 7.3.9. Влияние количества операций в отделении и опыта хирурга на результаты лечения

В систематический обзор, в котором оценивалось влияние ежегодного количества операций в отделении и опыта хирурга на периоперационные результаты включено 40 ретроспективных когортных исследований (n = 56 000) [410]. Согласно результатам систематического обзора, чем больше выполняется операций в отделении, тем ниже госпитальная, 30- и 90-дневная смертность. Аналогичная тенденция показана для положительного хирургического края, плотности ЛУ, частоты создания ортотопического резервуара и осложнений. По опыту хирурга доступно меньше данных. Рекомендуется выполнять не менее 10 цистэктомий в год, а предпочтительно более 20. При анализе Голландского онкологического реестра, включающего почти 9500 пациентов, перенесших лечение с 2008 по 2018 год, в клиниках, в которых выполняется более 30 цистэктомий в год, описано снижение 30- и 90-дневных показателей смертности. Кроме того, при превышении этого показателя не наблюдается плато по смертности, что соответствует принципу «чем больше, тем лучше» [411, 412].

##### 7.3.10. Резюме по данным литературы и рекомендации по радикальной цистэктомии и отведению мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Больший опыт проведения цистэктомий в клинике связан с более низкой послеоперационной летальностью и более высоким качеством жизни | 3
Радикальная цистэктомия включает удаление регионарных лу | 3
Расширенная ЛАЭ улучшает выживаемость после радикальной цистэктомии по сравнению со стандартной ЛАЭ | 3
В настоящее время не получено убедительных данных по оптимальным границам ЛАЭ | 2a
надлежащее информирование пациентов о типе деривации мочи снижает риск разочарования в своем решении после операции, вне зависимости от выбранного метода | 3
Выбор метода деривации мочи не влияет на онкологические результаты | 3
длительная профилактика снижает риск венозной тромбоэмболии после радикальной цистэктомии | 3
Пациентам с МиРМП в возрасте >80 лет можно предлагать цистэктомию в качестве варианта лечения | 3
необходимо описывать хирургические осложнения цистэктомии и деривации мочи по стандартной системе. В настоящее время самая адаптированная классификация осложнений после цистэктомии – система Clavien-Dindo | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
задержка в выполнении цистэктомии более трех месяцев повышает риск прогрессирования и канцероспецифической смертности, если пациент не получает неоадъювантную ХТ | Сильная
необходимо выполнять более десяти, а лучше более двадцати радикальных цистэктомий в отделении в год | Сильная
Перед выполнением цистэктомии следует обсудить с пациентом преимущества и риски всех возможных альтернативных методов. окончательное решение должно приниматься по результатам обсуждения между больным и хирургом | Сильная
При распространении опухоли на уретру и на уровне пересечения уретры не рекомендуется формировать ортотопический резервуар | Сильная
Перед операцией не обязательно проводить подготовку кишечника | Сильная
«ускоренная» методика способствует более быстрому восстановлению функции кишечника |
После радикальной цистэктомии показана фармакологическая профилактика венозной тромбоэмболии, например низкомолекулярными гепаринами, на протяжении 4 недель, начиная с первого послеоперационного дня | Сильная
Выполнение радикальной цистэктомии показано больным с РМП стадии Т2-Т4а, N0, М0 и ниРМП с высоким риском прогрессирования | Сильная
ЛАЭ должна быть интегральной частью радикальной цистэктомии | Сильная

Рис. 7.1. Блок-схема по лечению переходно-клеточного РМП стадии T2–T4a N0M0

##### 7.4. Паллиативная и спасительная цистэктомия

Неоперабельные местно-распространенные опухоли (стадия T4b, прорастание костей таза или брюшной стенки) могут сопровождаться симптомами, приводящими к общему истощению, включая кровотечение, боль, дизурию и обструкцию мочевыводящих путей. Таким больным показано паллиативное лечение, например ЛТ. При невозможности купирования симптомов менее инвазивными методами можно выполнить паллиативную цистэктомию с деривацией мочи или только деривацию. Цистэктомия сопровождается высокой частотой осложнений, особенно у пациентов с плохим общим состоянием. В исследовании, включавшем 74 пациента, перенесших паллиативную цистэктомию, частота серьезных осложнений (Clavien-Dindo >3-й степени) составила 30%, а 30-дневная смертность - 9%. Через 8 месяцев умерло 70% больных [413].

Pieretti и соавт. включили в ретроспективный одноцентровой анализ 265 пациентов, которым проводилась цистэктомия спасения после тримодальной терапии, первичная цистэктомия и первичная цистэктомия без ЛТ брюшной полости или таза в анамнезе. Выполнение цистэктомии спасения было связано с более высокой частотой поздних осложнений любой степени (отношение рисков: 2,3, p = 0,02) и серьезных осложнений (отношение рисков: 2,1, p <0,05), при отсутствии различий между группами по канцероспецифической (p = 0,8) или общей выживаемости (p = 0,9) [414].

##### 7.4.1. Рекомендации по паллиативной и спасительной цистэктомии

Рекомендации | СР
--- | ---
для пациентов с неоперабельными местно-распространенными опухолями (Т4b) выполнение радикальной цистэктомии является вариантом паллиативного лечения | Слабая
Паллиативная цистэктомия показана при наличии симптомов | Слабая

##### 7.4.1.1. Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [9, 10]*

Положения консенсуса
Пациентам с РМП клинической стадии T4 или N+ (местные лу) можно предлагать радикальную химиолучевую терапию, при этом учитывая, что она носит скорее паллиативный характер
Химиолучевая терапия снижает риск местного прогрессирования при неоперабельных местно-распространенных опухолях

* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как ≥ 70% согласия и ≤ 15% несогласия или наоборот).

##### 7.4.2. Поддерживающая терапия

##### 7.4.2.1. Обструкция верхних мочевыводящих путей

Установка нефростомы с одной стороны (лучше функционирующей почки) или двусторонние нефростомы – это наиболее простой способ устранения обструкции верхних мочевыводящих путей. нефростомы доставляют неудобства пациентам, и они предпочитают стентирование. В ряде случаев установить стенты затруднительно и их необходимо периодически менять. Кроме того, существует риск обструкции или миграции стента. другое возможное решение – это деривация мочи с паллиативной цистэктомией или без нее.

##### 7.4.2.2. Кровотечение и боль

В случае кровотечения необходимо прежде всего исключить коагулопатию и узнать у больного, не получает ли он антикоагулянты. При тотальном поражении мочевого пузыря или кровотечении из опухоли трансуретральная коагуляция (лазерная) технически затруднительна. В таких случаях эффективны внутрипузырные инстилляции 1% раствором нитрата серебра или 1–2% алюма [415]. их можно проводить без анестезии. инстилляция формалина (2,5–4% в течение 30 минут) являются более агрессивными и болезненными и требуют анестезии. они связаны с высоким риском побочных эффектов, например фиброза мочевого пузыря, но эффективны в остановке кровотечения [415]. для предотвращения почечных осложнений необходимо исключать пузырно-мочеточниковый рефлюкс.

Другим распространенным методом контроля над кровотечением служит ЛТ; кроме того, ее применяют для купирования болевого синдрома. В ранних исследованиях устранение гематурии отмечалось у 59% больных, а болевого синдрома – у 73% [416]. ЛТ может приводить к развитию ирритативных симптомов или осложнений со стороны кишечника, но они обычно имеют легкую степень. неконсервативные методы лечения включают эмболизацию артерий малого таза, эффективность которой достигает 90% [415]. Радикальная операция, включая цистэктомию и деривацию мочи, – это метод последней надежды (см. выше раздел 7.4.1).

##### 7.5. Стратегии сохранения мочевого пузыря при локализованной опухоли

##### 7.5.1. Трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря

Проведение ТУР в качестве терапевтического подхода возможно при опухолях, рост которых ограничен поверхностным мышечным слоем, а также в том случае, если при диагностической биопсии не обнаруживается остаточная (инвазивная) опухоль [417]. Почти половине пациентов с МИРМП после проведения ТУР в режиме монотерапии в дальнейшем требуется радикальная цистэктомия в связи с развитием рецидива, при этом уровень канцероспецифической смертности достигает 47% [418]. Наличие или отсутствие рецидива при диагностической ТУР считается ключевым моментом в принятии решения об отказе от радикальной цистэктомии [419, 420]. В проспективном исследовании с 15-летним наблюдением, проведенном Solsona и соавт. и включавшем 133 пациента после радикальной ТУР мочевого пузыря с отрицательным результатом биопсии [408], у 30% больных наблюдался рецидив неинвазивного РМП, и им проводилась внутрипузырная терапия, а у 30% отмечалось прогрессирование (n = 40), из которых 27 умерло от РМП. Показатели 5-, 10- и 15-летней канцероспецифической выживаемости составили 81,9, 79,5 и 76,7% соответственно, а ВБП при сохраненном мочевом пузыре - 85,5, 64,9 и 57,8%.

В заключение, ТУР можно рассматривать в виде монотерапии только у больных, отказывающихся от выполнения открытой операции или имеющих противопоказания к цистэктомии или комбинированной стратегии сохранения мочевого пузыря.

##### 7.5.1.1. Рекомендации по трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря

Рекомендации | СР
--- | ---
туР опухоли мочевого пузыря в качестве радикального лечения не рекомендуется, поскольку в большинстве случаев она неэффективна | Сильная

##### 7.5.2. Дистанционная лучевая терапия

Современные методы ДЛТ с сопоставлением с мягкими тканями обеспечивают более полное покрытие мочевого пузыря и низкую интегральную дозу, подводимую к окружающим тканям. СОД для радикальной ДЛТ при РМП (на зону мочевого пузыря или опухоли) составляет 64-66 Гр [421, 422]. Альтернативным методом является ДЛТ с умеренным гипофракционированием (55 Гр за 20 фракций), которая не уступает по эффективности схеме 64 Гр за 32 фракции в отношении профилактики дальнейшей инвазии, общей выживаемости и отдаленных осложнений. В исследовании II фазы, включавшем 55 пациентов (медиана возраста 86 лет) с противопоказаниями к цистэктомии или даже ежедневным сеансам ЛТ, проводилось 6 сеансов облучения с дозой 6 Гр [423]. Всего 48 пациентов завершили ДЛТ, и только у 17% развилось местное прогрессирование после двух лет наблюдения при приемлемой токсичности лечения, что свидетельствует о хорошем воздействии на опухоль при использовании режима гипофракционирования.

Дополнительное облучение ЛУ проводить не обязательно. Следует учитывать сопутствующие заболевания и риски осложнений со стороны смежных органов. При поражении ЛУ буст-доза подводится на значительно увеличенные ЛУ с наибольшей допустимой дозой, при которой не будет повреждения нормальных тканей, в зависимости от клинических данных.

При использовании современных методов ДЛТ тяжелые поздние осложнения со стороны мочевого пузыря или кишечника развиваются менее чем у 5% больных [424]. ЛТМИ позволяет уменьшить частоту острой диареи [425]. Важные прогностические факторы эффективности лечения включают ответ на ДЛТ, размер опухоли, наличие гидронефроза, карциномы in situ и радикальность предшествующей ТУР. К дополнительным прогностическим факторам относят возраст и стадию заболевания [426].

При использовании современных техник ДЛТ со временем улучшаются эффективность и безопасность. В Кокрейновском анализе, проведенном в 2002 г., показано, что радикальная цистэктомия превосходит ДЛТ по общей выживаемости [427], хотя эти данные не подтверждены при ретроспективном анализе на основе индекса соответствия, опубликованном в 2014 г. [428].

В 2017 г. опубликованы результаты ретроспективного когортного анализа Национальной онкологической базе данных США, включавшего пациентов старше 80 лет с РМП стадии cT2-4, N0-3, M0, которым проводилась радикальная ДЛТ (60-70 Гр, n = 739) или одновременная химиолучевая терапия (n = 630) за период с 2004 по 2013 г. [429]. Показатели двухлетней общей выживаемости составили 42% для ЛТ и 56% в группе комбинированного лечения (p < 0,001). Согласно анализу, более высокая доза ДЛТ и низкая стадия являются благоприятными прогностическими факторами общей выживаемости.

В заключение, несмотря на постепенное улучшение результатов ДЛТ, она уступает по эффективности радикальной цистэктомии или комбинированной терапии (см. раздел 7.5.4). Необходимо учитывать прогностические факторы эффективности. Тем не менее ДЛТ может служить альтернативой для пациентов, которые имеют противопоказания для радикального лечения; кроме того, ДЛТ показана для купирования макрогематурии.

В ряде исследований показано, что гипофракционированная ЛТ (например, 21 Гр за 3 фракции в РКИ MRC BA09) [430] обеспечивает быстрое устранение местных симптомов, в частности гематурии. Другие режимы включают 35 Гр за 10 фракций, 30 Гр за 5 фракций и 36 Гр за 6 фракций еженедельно [431], и даже одну фракцию 8 Гр. При проведении паллиативной ЛТ местные симптомы как правило не появляются практически до смерти пациента.

##### 7.5.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по дистанционной лучевой терапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Проведение дЛТ в виде монотерапии обосновано только в тех случаях, когда имеются противопоказания к цистэктомии | 3
дЛТ применяют для остановки кровотечения из опухоли в ситуациях, при которых трансуретральная коагуляция не представляется возможной в связи с обширным опухолевым ростом | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
дЛТ в качестве первичного метода лечения локализованного РМП не рекомендуется | Сильная

##### 7.5.2.2. Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [8, 9]*

Положения консенсуса
дЛТ в режиме монотерапии (единым блоком) не является предпочтительным вариантом лечения
При планировании дЛТ для сохранения мочевого пузыря с целью снижения токсичности необходимо использовать модулированную по интенсивности лучевую терапию или лучевую терапию под контролем визуализации
При стратегии сохранения мочевого пузыря не рекомендуется проводить эскалацию модулированной по интенсивности дЛТ или брахитерапии на зону первичной локализации выше стандартных доз

* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как > 70% согласия и < 15% несогласия или наоборот).

##### 7.5.3. Химиотерапия

Сама по себе ХТ, как правило, не приводит к достижению стойкой полной ремиссии. По данным ряда исследований, частота полного ответа при ХТ достигает 56%, но к данному показателю следует относиться с осторожностью, учитывая ошибки при стадировании более чем в 60% случаев [469, 470]. Ответ на ХТ считается прогностическим фактором эффективности лечения и продолжительности жизни, хотя на его точность могут влиять неточности в отборе пациентов [434].

В нескольких исследованиях представлены результаты ХТ при операбельных (неоадъювантный режим) и неоперабельных первичных опухолях [263, 274, 435, 436]. В различных проспективных исследованиях после применения двух-трех циклов неоадъювантной ХТ по схеме MVAC или CMV наблюдалось снижение стадии первичной опухоли [263, 274, 435].

В тщательно отобранных случаях стратегия сохранения мочевого пузыря, включающая ТУР и системную цисплатинсодержащую ХТ, обеспечивает длительную выживаемость без удаления мочевого пузыря [437].

В крупном ретроспективном анализе Национальной онкологической базы данных, включающей 1538 пациентов, которым проводились ТУР и полихимиотерапия [438], показатели двух- и пятилетней общей выживаемости у всех больных составили 49 и 32,9%, а у пациентов с РМП стадии cT2 - 52,6 и 36,2% соответственно. Хотя эти данные свидетельствуют о возможности достижения длительной выживаемости у части пациентов с сохраненным мочевым пузырем, данный метод нельзя рекомендовать для рутинной клинической практики.

##### 7.5.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по химиотерапии мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При проведении цисплатин-содержащей ХТ в качестве первичного лечения у тщательно отобранных больных с местно-распространенными опухолями можно получить полный и частичный местный ответ | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
использование ХТ в виде монотерапии у больных локализованным РМП не рекомендуется | Сильная

##### 7.5.4. Мультимодальная стратегия сохранения мочевого пузыря

Сохранение мочевого пузыря в качестве альтернативы радикальной цистэктомии может быть показано пациентам с небольшими одиночными опухолями, отсутствием поражения ЛУ, обширной или многоочаговой карциномы in situ, гидронефроза и с хорошей исходной функцией мочевого пузыря. Мультимодальную терапию можно проводить также больным с относительными или абсолютными противопоказаниями к радикальной цистэктомии, поскольку факторы, определяющие возможность выполнения операции, отличаются от таковых для ХТ и ЛТ.

Мультимодальный подход к лечению МИРМП включает ТУР первичной опухоли, ХТ и ЛТ. Обоснованием для выполнения ТУР и ЛТ является достижение локального контроля над опухолью, а системную ХТ или другие радиосенсибилизирующие препараты (указаны ниже) используют для усиления эффекта ЛТ. Для воздействия на микрометастазы применяют комбинированную платиносодержащую ХТ, и эта тема освещается в разделе по неоадъювантной ХТ (см. раздел 7.1). Целью мультимодального лечения является сохранение мочевого пузыря и качества жизни без ухудшения онкологических результатов. К настоящему времени не получено убедительных данных в пользу проведения неоадъювантной или адъювантной ХТ в комбинации с химиолучевой терапией. Важнейшее значение для получения хороших результатов имеет отбор пациентов [439]. Остается неизвестным, необходимо ли перед тримодальной терапией проводить ЛАЭ, как при радикальной цистэктомии [81, 82].

Существует два различных подхода к мультимодальному лечению: выполнять его пациентам, подходящим для цистэктомии, и больным пожилого возраста с более тяжелым общим состоянием. В первом варианте мультимодальное лечение представляет собой селективное сохранение мочевого пузыря. В этом случае вначале проводится радикальная ТУР с удалением максимально возможного объема опухоли. Это означает, что важнейшее значение имеет правильный отбор пациентов (опухоли стадии T2, без карциномы in situ) [440, 441]. Даже в тех случаях, когда первичная ТУР считается радикальной, при повторной ТУР опухоль выявляется более чем у 50% пациентов, и проведение мультимодального лечения позволяет улучшить пятилетнюю общую выживаемость [442]. У пациентов, не подходящих для цистэктомии, можно использовать менее строгие критерии, хотя обширная карцинома in situ и плохая функция мочевого пузыря должны быть относительными противопоказаниями.

Принципы мультимодального лечения описаны в объединенном обзоре [439]. В настоящее время широко применяются две схемы: в Северной Америке используют схему разделенной дозы с промежуточным выполнением цистоскопии [443], а в других странах чаще проводится одноэтапное лечение [444]. Стандартная схема облучения включает ДЛТ на область мочевого пузыря и ограниченные группы тазовых ЛУ с первичной дозой 40-45 Гр, дополнительной буст-дозой на весь мочевой пузырь 50-54 Гр и буст-дозой на область локализации опухоли с СОД 60-66 Гр. Если не применять буст-дозу на опухоль, целесообразно подводить дозу 59,4-66 Гр на весь мочевой пузырь. При поражении ЛУ буст-доза подводится на значительно увеличенные ЛУ с наибольшей допустимой дозой, при которой не будет повреждения нормальных тканей, в зависимости от клинических данных. По этой причине дополнительное облучение ЛУ (при стадии N-) проводить не обязательно. Следует учитывать сопутствующие заболевания и риски осложнений со стороны смежных органов.

Альтернативным методом является ДЛТ с умеренным гипофракционированием (55 Гр за 20 фракций), которая не уступает по эффективности схеме с 64 Гр за 32 фракции в отношении профилактики дальнейшей инвазии, общей выживаемости и отдаленных осложнений [421,445], согласно результатам метаанализа индивидуальных данных пациентов из исследований BC2001 и BCON.

Описаны различные режимы ХТ для радиосенсибилизации, но наиболее убедительные данные представлены для цисплатина [446] или схемы «митомицин C + 5-фторурацил» [444]. Кроме этих режимов, проводилось изучение монотерапии гемцитабином [447], капецитабином [448], а также сенсибилизации гипоксичных клеток никотинамидом и карбогеном [81, 82]. В РКИ II фазы сравнивали ДЛТ 2 раза в сутки в комбинации с фторурацилом/цисплатином и ДЛТ 1 раз в сутки в комбинации с гемцитабином [447]. Через три года наблюдения в обеих группах более чем у 75% пациентов отсутствовали отдаленные метастазы (78 и 84% соответственно). По этой причине варианты для пациентов с противопоказаниями к цисплатину включают 5-фторурацил/митомицин C или низкие дозы гемцитабина.

Показатели пятилетней канцероспецифической и общей выживаемости после мультимодальной терапии составляют 50-84 и 36-74% соответственно, а цистэктомии спасения - 10-30% [439, 440, 444, 446, 449].

Поскольку не опубликовано результатов РКИ, радикальную цистэктомию и тримодальную терапию сравнивали в систематических обзорах, метаанализах, крупных популяционных исследованиях и многоцентровых исследованиях с псевдорандомизацией и взвешенным анализом [328, 408, 452]. Результаты свидетельствуют о сопоставимых онкологических результатах у отобранных пациентов с МИРМП. По решению онкологического консилиума тримодальную терапию можно назначать всем подходящим пациентам с МИРМП, а не только больным с тяжелой сопутствующей патологией, у которых имеются противопоказания к радикальному лечению [328].

В другом исследовании не получено различий в выживаемости между оперативным лечением и радикальной ЛТ у пациентов со стадией cN+ [453].

Группа врачей из Бостона опубликовала результаты мультимодального лечения 66 пациентов с редкими гистологическими вариантами РМП. Показатели полного ответа, общей, канцероспецифической выживаемости и необходимости выполнения цистэктомии спасения не отличались от показателей у пациентов с уротелиальным РМП [454]. Большинство рецидивов после мультимодального лечения имеют неинвазивный характер и подлежат консервативному лечению [444]. По данным современных публикаций, цистэктомия спасения требуется 10-15% пациентов и может быть радикальной [328, 440, 444, 449]. Хотя частота отдаленных серьезных осложнений несколько выше, чем при первичной цистэктомии, она остается приемлемой [455].

В анализе подгрупп двух исследований RTOG оценивали полный ответ (T0) или близкую к полной ремиссию (Ta или Tis) после мультимодальной терапии [456]. При медиане наблюдения 5,9 года у 41/119 (35%) пациентов развился рецидив РМП, а 14 больным выполнена цистэктомия спасения. При этом не отмечалось различий между пациентами с полным ответом или почти полной ремиссией. В Бостонской группе частота рецидива НИРМП после полного ответа на мультимодальную терапию составила 25%. В ряде случаев рецидив развивался более чем через 10 лет после лечения [457]. Рецидив НИРМП связан с более низкой канцероспецифической выживаемостью, тем не менее внутрипузырная БЦЖ-терапия у тщательно отобранных пациентов позволяет избежать ранней цистэктомии спасения.

В исследованиях показаны приемлемые общие показатели серьезных поздних осложнений со стороны ЖКТ или органов мочеполовой системы [444, 458, 459]. В комбинированном анализе пациентов из четырех исследований RTOG, переживших РМП, при медиане наблюдения 5,4 года показано, что мультимодальная терапия связана с низкой частотой поздних осложнений 3-й степени (5,7% со стороны органов мочеполовой системы и 1,9% со стороны ЖКТ). При этом не описано поздних осложнений 4-й степени или летальных исходов, связанных с лечением [458]. В ретроспективном исследовании показано хорошее качество жизни после мультимодального лечения и по большинству доменов показатели были выше, чем для цистэктомии. Эти результаты необходимо подтвердить в проспективном исследовании [460]. Единственным вариантом снижения частоты осложнений после мультимодальной терапии является ЛТМИ и ЛТ под контролем визуализации [81, 82, 461].

Мультимодальные стратегии сохранения мочевого пузыря требуют очень тесного взаимодействия разных специалистов [81, 82], важность которого также показана Канадской группой [462]. В Онтарио с 1994 по 2008 г. только 10% пациентов (370 из 3759), которым выполнена цистэктомия, были консультированы лучевым терапевтом, при этом наблюдались сильные географические различия. Независимыми факторами консультации лучевого терапевта был пожилой возраст (p < 0,001), тяжелая сопутствующая патология (p < 0,001) и более ранний год постановки диагноза (p < 0,001). Кроме того, мультимодальные стратегии требуют высокого уровня комплаентности пациента. Даже при достижении полного ответа на фоне мультимодальной терапии мочевой пузырь остается потенциальным источником рецидива, в связи с чем требуется тщательное наблюдение, и пациенты должны понимать его необходимость.

##### 7.5.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по мультимодальному лечению мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
у тщательно отобранных пациентов отдаленные показатели выживаемости после мультимодального лечения сравнимы с показателями для ранней цистэктомии. необходимо учитывать противопоказания для тримодальной терапии и оперативного лечения | 2
Комбинированная ХТ и ЛТ превосходит по эффективности ЛТ в режиме монотерапии в рамках органосохраняющего лечения | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Радикальная цистэктомия или мультимодальная терапия отобранным пациентам являются предпочтительными подходами к радикальному лечению, поскольку превосходят по эффективности ЛТ в режиме монотерапии | Сильная
на онкологическом консилиуме, включающем урологов, онкологов и лучевых терапевтов, необходимо предлагать тримодальную терапию пациентам без противопоказаний с обсуждением ее преимуществ и недостатков | Сильная
Мультимодальное лечение служит альтернативой у отобранных, информированных больных с высокой комплаентностью, особенно в тех случаях, когда пациент отказывается от цистэктомии или имеются противопоказания | Сильная
Следует информировать пациентов, которые являются кандидатами для тримодальной терапии, о необходимости пожизненного наблюдения | Сильная

##### 7.5.4.2. Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [81, 82]*

Положения консенсуса
Кандидатов на радикальное лечение, включая цистэктомию или мультимодальную терапию, должны консультировать как минимум онколог, уролог, специалист по ЛТ (если планируется адъювантная ЛТ или стратегия сохранения мочевого пузыря) и сторонний специалист, например обученная медсестра
отсутствие карциномы in situ является важным критерием для отбора пациентов на мультимодальную стратегию сохранения мочевого пузыря
отсутствие или наличие гидронефроза является важным критерием для отбора больных на мультимодальную стратегию сохранения мочевого пузыря
При отборе пациентов на мультимодальную стратегию сохранения мочевого пузыря необходимо учитывать операбельность опухоли (оптимальное удаление)
При переходно-клеточном раке с мелкоклеточным нейроэндокринным вариантом показана неоадъювантная ХТ с последующим консолидирующим местным лечением
В случае сохранения мочевого пузыря и проведения дЛТ рекомендуется использовать радиосенсибилизирующие вещества для улучшения клинических результатов, включая цисплатин, 5-фторурацил/митомицин C, карбоген/никотинамид или гемцитабин
При планировании дЛТ для сохранения мочевого пузыря с целью снижения токсичности необходимо использовать ЛТМи или ЛТ под контролем визуализации
При стратегии сохранения мочевого пузыря не рекомендуется проводить эскалацию ЛТМи или брахитерапии на зону первичной локализации опухоли выше стандартных доз

* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как ≥ 70% согласия и ≤ 15% несогласия или наоборот).

#### 7.6. Адъювантная терапия

##### 7.6.1. Роль адъювантной платиносодержащей химиотерапии

В настоящее время продолжается дискуссия о необходимости адъювантной ХТ у больных после радикальной цистэктомии при опухолях рт3-4 и/или метастатическом поражении регионарных лу (N+) и отсутствии клинически определяемых отдаленных метастазов. Преимущества адъювантной ХТ:

- ее назначают после точного морфологического стадирования, поэтому можно избежать лечения у больных с низким риском наличия микрометастазов;

- отсутствие задержки в проведении радикального хирургического лечения. недостатки адъювантной ХТ:

- невозможность оценки чувствительности опухоли к химиопрепаратам in vivo и неизбежность проблемы избыточного лечения;

- отсроченное назначение или непереносимость ХТ, связанные с послеоперационными осложнениями [463].

Результаты отдельных хорошо спланированных РКИ III фазы свидетельствуют о преимуществе рутинного проведения адъювантной ХТ [464–469]. В метаанализ [470] включены индивидуальные данные пациентов из 6 РКИ [471–473] по адъювантной ХТ (491 пациент, в том числе неопубликованные данные Otto и соавт.). Все исследования имели серьезные методологические недостатки, такие как небольшая выборка (недостаточная мощность исследования), раннее прекращение включения пациентов в исследование, использование неправильных методов статистического анализа и проблемы с дизайном, включая выбор неподходящих конечных точек или отсутствие назначения спасительной ХТ при развитии рецидива и метастазов [446]. В качестве адъювантной ХТ проводилось три-четыре курса CMV, CISCA (цисплатин, циклофосфамид, адриамицин), MVA(E)C или CM [474], а в одном исследовании использовали монохимиотерапию цисплатином [475]. Полученные данные недостаточно убедительны, чтобы можно быть дать четкие рекомендации по адъювантной ХТ. Данный метаанализ был обновлен в 2014 г., и в него включены три дополнительные публикации [467-469], всего 945 пациентов из девяти исследований [466]. Ни в одном из исследований не был завершен набор пациентов, поэтому при анализе не использовались индивидуальные данные пациентов [466]. По одному исследованию на момент проведения метаанализа был доступен только тезис [468]. В данных исследованиях не показано преимущества в общей выживаемости в пользу адъювантной ХТ. В двух исследованиях использовали более современные режимы ХТ (гемцитабин/цисплатин и паклитаксел/гемцитабин и цисплатин) [467, 468]. Отношение риска для общей выживаемости составило 0,77 (95% ДИ 0,59-0,99, p = 0,049), а для безрецидивной выживаемости - 0,66 (95% ДИ 0,45-0,91, p = 0,014). В случае поражения ЛУ влияние на безрецидивную выживаемость было более выраженным. Опубликованы результаты систематического обзора и метаанализа индивидуальных данных пациентов из РКИ, получавших адъювантную цисплатинсодержащую ХТ по поводу МИРМП [476]. При анализе 10 РКИ (n = 1183) показано преимущество в общей выживаемости для ХТ (отношение рисков: 0,82, 95% ДИ: 0,70-0,96, p = 0,02), что соответствует абсолютному увеличению выживаемости на 6% в течение 5 лет с 50 до 56, и на 9% после поправки на возраст, пол, стадию pT и pN (отношение рисков: 0,77, 95% ДИ: 0,65-0,92, p = 0,004). Адъювантная ХТ также способствует улучшению безрецидивной выживаемости (отношение рисков: 0,71, 95% ДИ: 0,60-0,83, p < 0,001), выживаемости без местного и регионарного рецидива (отношение рисков: 0,68, 95% ДИ: 0,55-0,85, p < 0,001) и выживаемости без метастазов (отношение рисков: 0,79, 95% ДИ: 0,65-0,95, p = 0,01) с абсолютным увеличением показателей на 11, 11 и 8% соответственно.

Кроме того, в ретроспективном когортном анализе, в который включено 3974 пациента после цистэктомии с ЛАЭ, показано преимущество в общей выживаемости в подгруппах высокого риска (прорастание за пределы мочевого пузыря и поражение ЛУ) (ОР 0,75, 95% ДИ 0,62-0,90) [477]. Хотя в самое крупное РКИ набраны не все пациенты (EORTC 30994), в группе ранней цисплатинсодержащей ХТ показано улучшение ВБП по сравнению с отсроченной ХТ (ОВ 0,54, 95% ДИ 0,4-0,73, p < 0,0001), хотя не выявлено различий в общей выживаемости [478]. В крупном обсервационном исследовании (n = 5653), включавшем пациентов с РМП стадии pT3-4 и/или pN+, которым проводилось лечение с 2003 по 2006 г., сравнивали адъювантную ХТ и наблюдение. Согласно результатам, 23% пациентов получили адъювантную ХТ, с показателями пятилетней общей выживаемости 37% по сравнению с 29,1% в группе наблюдения (ОР 0,70, 95% ДИ 0,64-0,76) [479]. В крупном ретроспективном анализе Национальной онкологической базы данных, включавшей 15 397 пациентов с местно-распространенным РМП (pT3/4) или РМП с поражением ЛУ, показано преимущество в общей выживаемости при уротелиальном раке [480]. Следует отметить, что у пациентов с редкими гистологическими вариантами (в чистом виде или в сочетании с уротелиальным РМП) преимущества не наблюдалось.

Перед радикальной цистэктомией необходимо информировать пациентов о возможном проведении ХТ, включая неоадъювантную и адъювантную ХТ, и об отсутствии убедительных данных по эффективности адъювантной ХТ.

##### 7.6.2. Роль адъювантной иммунотерапии

В настоящее время продолжается ряд РКИ III фазы, в которых оценивают эффективность монотерапии ингибиторами контрольных точек PD1/PD-L1, включая атезолизумаб, ниволумаб и пембролизумаб. В многоцентровом РКИ III фазы CheckMate 274, посвященном сравнению адъювантной терапии ниволумабом и плацебо в течение 1 года у 709 пациентов с мышечно-инвазивным уротелиальным раком (допускались больные, получавшие неоадъювантную цисплатинсодержащую ХТ), показано увеличение медианы безрецидивной выживаемости (20,8 [95% ДИ: 16,5-27,6]) в группе ниволумаба и 10,8 месяца в группе плацебо [95% ДИ: 8,3-13,9]). Пропорция пациентов, которые были живы и не имели рецидива через 6 месяцев, составила 74,9 и 60,3% соответственно (ОР для рецидива или смерти 0,70; 98,22% ДИ: 0,55-0,90; p < 0,001). Среди пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 > 1% соответствующие показатели составили 74,5 и 55,7% (ОР: 0,55; 98,72% ДИ: 0.35-0.85; p < 0,001) [481]. Проведен анализ уровня экспрессии PD-L1 и показателя CPS. Согласно результатам, у большего числа пациентов был CPS > 1, чем уровень экспрессии >1%, а при CPS > 1 безрецидивная выживаемость была выше на фоне терапии ниволумабом, что может объяснять преимущество данного препарата у больных с уровнем экспрессии <1% и показателем CPS > 1 [482]. При этом у пациентов, получавших ниволумаб, не описано клинически значимого снижения качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ), по сравнению с плацебо [483].

В многоцентровом РКИ, в котором сравнивали адъювантную терапию атезолизумабом и наблюдение (IMvigor010), не достигнута первичная конечная точка, безрецидивная выживаемость, медиана которой составила 19,4 месяца (95% ДИ: 15,9-24,8) и 16,6 месяца (11,2-24,8) (стратифицированное ОР: 0,89, 95% ДИ: 0,74-1,08, p = 0,24) [484]. В настоящее время завершен набор больных в аналогичное по дизайну исследование адъювантной терапии пембролизумабом; ожидаются его результаты.

FDA одобрило ниволумаб для адъювантной терапии пациентов с уротелиальным раком и высоким риском рецидива после радикальной цистэктомии [485], а EMA одобрило адъювантную терапию ниволумабом для лечения взрослых пациентов с мышечно-инвазивным уротелиальным раком, экспрессией PD-L1 в опухолевых клетках >1% и высоким риском рецидива после радикального лечения. Опубликованы многообещающие данные (см. раздел по биомаркерам) по роли цоДНК в отборе пациентов с уротелиальным раком для адъювантной иммунотерапии [486].

##### 7.6.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по адъювантной химиотерапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
адъювантная цисплатинсодержащая ХТ повышает безрецидивную и общую выживаемость пациентов с РМП стадии pT3/T4 и/или поражением лу, если им не проводилась неоадъювантная ХТ, однако исследованиям не хватило статистической мощности для получения убедительных данных | 2a
В настоящее время получены противоречивые результаты по адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при МиРМП высокого риска рецидива у пациентов, которые получали или не получали неоадъювантную ХТ. В исследовании CheckMate 274 показано улучшение безрецидивной выживаемости в группе ниволумаба, а в исследовании IMvigor 010 отсутствовали различия между наблюдением и адъювантной терапией атезолизумабом | 1b
По адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при МиРМП высокого риска получены противоречивые результаты: ниволумаб увеличивает безрецидивную выживаемость (Checkmate 274) в отличие от атезолизумаба (IMvigor 010) | 1b
анализ цоДНК выглядит перспективным в качестве прогностического и предиктивного биомаркера для отбора пациентов с переходно-клеточным раком и высоким риском рецидива на адъювантную иммунотерапию, поскольку при положительном результате адъювантная терапия атезолизумабом приводит к улучшению онкологических показателей по сравнению с наблюдением | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам со стадией pT3/T4 и/или поражением лу показана адъювантная цисплатинсодержащая ХТ, если им не проводилась неоадъювантная ХТ | Сильная
В отдельных случаях пациентам со стадией pT3/T4 и/или pN+, которые имеют противопоказания или отказываются от адъювантной цисплатинсодержащей ХТ, показана иммунотерапия | Слабая

#### 7.7. Метастатическая болезнь

##### 7.7.1. Введение

Лечение метастатического уротелиального рака практически не изменилось с момента публикации базовых исследований более 20 лет назад, по результатам которых предложена цисплатинсодержащая ХТ первой линии, обеспечивающая преимущество в общей выживаемости. За последние несколько лет в противовес данной парадигме опубликованы результаты ряда крупных исследований, посвященных иммунотерапии, и она была окончательно опровергнута в октябре 2023 г. после публикации результатов двух РКИ, изменивших клиническую практику (EV-302/KEYNOTE A39 и Checkmate 901). В этих исследованиях показано преимущество в общей выживаемости перед платиносодержащей ХТ в рамках первой линии [487, 488]. Обновленные рекомендации отражают результаты двух исследований и изменения первой и последующих линий терапии у больных метастатическим РМП.

##### 7.7.2. Первая линия системной химиотерапии при метастатической болезни

Пациентов с метастатическим РМП, которым не проводилось лечение, можно разделить на две категории: подходят и не подходят для комбинированной терапии. Различие между двумя группами основано на критериях исследования EV-302/KEYNOTE 39A и вероятно изменится в ближайшее время после анализа клинической практики. Основные критерии включают показатель общего состояния 0-2 балла, СКФ > 30 мл/мин, отсутствие тяжелого нарушения функции органов. В отношении платиносодержащей ХТ критерии «отсутствие противопоказаний к цисплатину», «отсутствие противопоказаний к карбоплатину» и «наличие противопоказаний к платиносодержащей ХТ» остаются прежними и представлены в табл. 7.2.

##### 7.7.2.1. Определения: «Отсутствие противопоказаний к цисплатину, карбоплатину, противопоказания к платиносодержащей ХТ»

Опрос экспертов по РМП [432] стал основой для консенсуса по тому, как классифицировать пациентов, не подходящих для цисплатинсодержащей ХТ. Больные должно иметь как минимум один критерий: показатель шкалы общего состояния >1 балла; СКФ < 60 мл/мин; потеря слуха по данным аудиометрии и периферическая нейропатия >2-й степени; сердечная недостаточность III класса Нью-Йоркской ассоциации сердца [433]. Более чем у 50% пациентов с уротелиальным РМП выявляются противопоказания к цисплатинсодержащей ХТ [433]. Оценка функции почек имеет огромное значение для определения тактики лечения. При сомнениях рекомендуется определять СКФ с помощью радиоизотопов (99mTc DTPA или 51Cr-EDTA).

У пациентов с низкой СКФ (40-60 мл/мин) можно применять цисплатин в составе различных схем с разделением дозы. Целесообразность и эффективность данного подхода показаны преимущественно в небольших исследованиях I и II фазы по неоадъювантной ХТ и распространенному РМП [486, 489, 490]. Однако ни в одном из проспективных РКИ не сравнивали разделенную и стандартную дозу цисплатина.

Большинству пациентов с противопоказаниями к цисплатину можно проводить карбоплатин-содержащую ХТ. Однако в ряде случаев имеются противопоказания к любой платиносодержащей ХТ (цисплатином и карбоплатином): показатель общего состояния >2 баллов, СКФ < 30 мл/мин или сочетание показателя общего состояния 2 балла и СКФ <60 мл/мин, учитывая неблагоприятные результаты лечения вне зависимости от проведения платиносодержащей ХТ [491]. Кроме того, платиносодержащая ХТ может быть противопоказана пациентам со множественными сопутствующими заболеваниями.

Таблица. 7.2. Критерии применения платиносодержащей ХТ в рамках первой линии терапии у пациентов с метастатическим переходно-клеточным раком
Подходящие для платиносодержащих схем | Не подходящие для платиносодержащих схем
--- | ---
Подходящие для цисплатина | Подходящие для карбоплатина
Показатель шкалы ECOG 0-1 балла | Показатель шкалы ECOG 2 балла или СКФ 30–60 мл/мин | любой из следующих критериев:
СКФ >50–60 мл/мин и | или не соответствие другим критериям для ХТ цисплатином | СКФ <30 мл/мин
Потеря слуха по аудиометрии <2-й степени и |  | Показатель шкалы ECOG >2 баллов
Периферическая нейропатия <2-й степени и |  | Показатель шкалы ECOG 2 балла и СКФ <60 мл/мин
Сердечная недостаточность по NYHA класса <III |  | Сопутствующие заболеваний >2-й степени

##### 7.7.2.1. Первая линия системной химиотерапии при отсутствии противопоказаний к комбинированной терапии

##### 7.7.2.1.1. Энфортумаб ведотин в комбинации с пембролизумабом

Энфортумаб ведотин в комбинации с пембролизумабомКомбинация энфортумаба ведотина и пембролизумаба представляет собой новый стандарт лечения при отсутствии противопоказаний. В исследовании III фазы EV-302/KEYNOTE 39A сравнивали конъюгат антитело-лекарство энфортумаб ведотин, направленный против нектина-4 (препарат вводили неограниченное число раз до прогрессирования), в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек пембролизумабом (максимум 35 циклов) и платиносодержащую ХТ (цисплатин, допускался также карбоплатин) в комбинации с гемцитабином (до 6 циклов) в рамках первой линии терапии у пациентов с местнораспространенным неоперабельным или метастатическим уротелиальным раком. 30% больных в контрольной группе перешли на поддерживающую терапию авелумабом. Результаты свидетельствуют о достижении обеих первичных точек, безпрогрессивной (статистически значимое увеличение медианы 12,5 и 6,3 месяца; отношение рисков 0,45 [0,38-0,54]) и общей выживаемости (медиана 31,5 и 16,1 месяца, отношение рисков 0,47 [0,38-0,58]) соответственно. Общая частота объективного ответа составила 67,7%, включая полную ремиссию в 29,1% случаев по сравнению с 44,4% (12,5%) в группе ХТ (р < 0,00001). Преимущество комбинированной терапии описано во всех заранее определенных подгруппах, вне зависимости от наличия противопоказаний к цисплатину, метастазов в печень или экспрессии PD-L1. Нежелательные явления >III степени наблюдались у 55 и 70% пациентов соответственно. Специфические и клинически важные нежелательные явления для энфортумаба ведотина включают кожную сыпь, периферическую нейропатию, нарушения зрения и гипергликемию. Токсичность комбинированной терапии необходимо корректировать проактивно и очень внимательно, чтобы избежать серьезных последствий. Введение энфортумаба ведотина и пембролизумаба требует опыта и знаний в условиях специализированной многопрофильной команды [487].

В исследовании комбинации энфортумаба ведотина и пембролизумаба в рамках первой линии терапии у пациентов с местно-распространенным/метастатическим уротелиальным раком и противопоказаниями к цисплатину общая частота ответов составила 73,3%, полных - 15,6% [492]. Медиана длительности ответа и общей выживаемости составила 25,6 и 26,1 месяца соответственно. Самые частые нежелательные явления, связанные с лечением, включали периферическую сенсорную нейропатию (55,6%), усталость (51,1%) и алопецию (48,9%) [492]. Во второй когорте этого же исследования рандомизировали пациентов с противопоказаниями к цисплатину, ранее не получавших лечение, в группу монотерапии энфортумаба ведотина или его комбинации с пембролизумабом [493]. Частота объективного ответа составила 64,5% (95% ДИ, 52,7-75,1) и 45,2% (95% ДИ, 33,5-57,3) у больных, получавших комбинацию энфортумаба ведотина и пембролизумаба (n = 76) и монотерапию энфортумабом ведотином (n = 73) соответственно. В группе комбинированной терапии не достигнута медиана длительности ответа, а в группе монотерапии она составила 13,2 месяца. На основании этих результатов FDA провела процедуру ускоренного одобрения комбинации энфортумаба ведотина и пембролизумаба для пациентов с местнораспространенным и метастатическим уротелиальным раком с противопоказаниями к цисплатину.

##### 7.7.2.1.2. Пациенты без противопоказаний к комбинированной терапии, но противопоказаниями к энфортумабу ведотину или если он не доступен

Несмотря на результаты исследования EV-302/KEYNOTE 39A, энфортумаб ведотин будет доступен не во всех странах. Кроме того, ряд пациентов могут иметь противопоказания или отказываться от него, например при неконтролируемом сахарном диабете, периферической нейропатии >II степени или тяжелых кожных заболеваниях. В таких случаях предпочтительным вариантом является платиносодержащая ХТ с добавлением ингибиторов иммунных контрольных точек. Общие аспекты для цисплатин- и карбоплатин-содержащей терапии остаются прежними, как описано ниже.

##### 7.7.2.1.2.1. Химиотерапия у больных при отсутствии противопоказаний к цисплатину

Цисплатинсодержащая комбинированная ХТ считается стандартом лечения начиная с конца 80-х гг. прошлого столетия, и в разных исследованиях показано увеличение общей выживаемости до 12-14 месяцев (для обзора см. [494]). ХТ по схемам MVAC и GC способствует увеличению медианы общей выживаемости до 14,8 и 13,8 месяца соответственно [495]. Частота объективного ответа для MVAC и GC составила 46 и 49% соответственно. Более низкая токсичность GC [200] позволила сделать его стандартом лечения.Высокодозный режим MVAC в комбинации с препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) менее токсичен и более эффективен, чем стандартная схема MVAC, в отношении плотности дозы, показателей полного ответа и уровня двухлетней общей выживаемости. Тем не менее между этими режимами отсутствуют различия в медиане выживаемости [496, 497]. Дальнейшая интенсификации режимов путем применения новых триплетов PCG (паклитаксел, цисплатин и гемцитабин) не приводит к улучшению общей выживаемости при анализе «по намеренному лечению», как показано в крупном РКИ III фазы, в котором сравнивали PCG и GC [498]. Аналогично, добавление ингибитора ангиогенеза бевацизумаба к схеме GC не сопровождается увеличением общей выживаемости [499].

Локализация опухолевого процесса также влияет на показатели отдаленной выживаемости. При поражении только ЛУ пятилетняя выживаемость составила 20,9%, тогда как при наличии висцеральных метастазов - только 6,8% [495]. В исследованиях с длительным наблюдением примерно 10-15% пациентов с метастатическим уротелиальным раком прожили более 5 лет, что свидетельствует о стойком эффекте цисплатинсодержащей ХТ у небольшого числа больных [495, 497].

Эквивалентность карбоплатин- и цисплатинсодержащих схем ХТ не доказана, и их нельзя считать сопоставимыми. В ряде РКИ II фазы, в которых сравнивали различные комбинации карбоплатина или цисплатина, в группах карбоплатин-содержащей ХТ были ниже частота полного ответа и общая выживаемость [500]. Результаты ретроспективного исследования свидетельствуют о важности применения критериев отсутствия противопоказаний к цисплатину для получения максимальной эффективности [501].

Переход на поддерживающую иммунотерапию после платиносодержащей химиотерапии

В РКИ II фазы оценивали переход на поддерживающую терапию пембролизумабом у пациентов как минимум со стабилизацией заболевания после платиносодержащей ХТ первой линии. Результаты свидетельствуют о различии по первичному оцениваемому критерию (ВБП; 5,4 и 3,0 месяца, ОР 0,65, p = 0,04) [502].

В исследовании JAVELIN Bladder 100 изучали переход на поддерживающую терапию ингибитором PD-L1 авелумабом после первоначальной ХТ на основе препаратов платины/гемцитабина. Пациентов, у которых была достигнута как минимум стабилизация заболевания после 4-6 циклов ХТ, рандомизировали в группу авелумаба или наилучшей поддерживающей терапии. В группе авелумаба получено преимущество по первичному оцениваемому критерию (общей выживаемости), 21,4 и 14,3 месяца соответственно (отношение риска 0,69, 95% ДИ 0,56-0,86; p < 0,001). При этом 53% пациентов, которые прекратили наилучшую поддерживающую терапию и продолжили последующее лечение, была назначена иммунотерапия. Иммунологические нежелательные явления развились у 29% из всех больных, и в 7% случаев они имели 3-ю степень [503]. В исследовании JAVELIN Bladder 100 не наблюдалось ухудшения исходов, описываемых пациентами [504].

В заключение, до недавнего времени поддерживающая терапия авелумабом до была стандартом для всех пациентов со стабилизацией заболевания на фоне платиносодержащей ХТ первой линии.

При отсутствии противопоказаний к цисплатину необходимо рассматривать результаты исследования CheckMate 901 [488], в котором изучалось добавление ниволумаба к комбинации GC с последующей поддерживающей терапией ниволумабом (до развития прогрессирования или максимум в течение 24 месяцев). Следует отметить, что всего 9% больных в контрольной группе (ХТ по схеме GC) получали поддерживающую терапию авелумабом. В исследовании были достигнуты обе первичные конечные точки с медианой ВБП 7,9 и 7,6 месяца (отношение рисков 0,72, 95% ДИ 0,59-0,88) и общей выживаемости 21,7 и 18,9 месяца (отношение рисков 0,78, 95% ДИ 0,63-0,96). Частота ответа была выше в группе комбинации GC и ниволумаба (57,6% и 43,1%). На фоне комбинации полная ремиссия достигнута у 21,7% пациентов с длительностью 37,1 месяца. Комбинированная терапия сопровождалась более высокой токсичностью >III степени (62% и 52%). Комбинация с ниволумабом представляет собой альтернативу GC в виде монотерапии с поддерживающей терапией авелумабом у больных с противопоказаниями к энфортумабу ведотину или если он не доступен.

##### 7.7.2.1.2.2. Химиотерапия у больных, подходящих для карбоплатина, с противопоказаниями к цисплатину

До 50% больных противопоказано проведение цисплатинсодержащей ХТ [433]. Организация EORTC провела первое РКИ II-III фазы по этой подгруппе пациентов, в котором сравнивали эффективность схем метотрексат/карбоплатин/винбластин (M-CAVI) и карбоплатин/гемцитабин (GemCarbo) у больных с противопоказаниями к цисплатину. Оба режима были эффективными. Острая токсичность тяжелой степени развилась у 13,6% пациентов в группе Carbo/Gem и 23% больных, получавших схему M-CAVI. Общая частота ответов составила 42 и 30% соответственно [491]. На основании этих результатов комбинация карбоплатина и гемцитабина считается стандартом в данной группе пациентов. Важно, что оба исследования, EV-302/KEYNOTE 39A и JAVELIN Bladder 100, включали пациентов без противопоказаний к карбоплатину, а CheckMate 901 только больных без противопоказаний к цисплатину.

На фоне комбинации гемцитабина и паклитаксела в рамках первой линии частота ответа составляет от 38 до 60%, хотя ее не изучали в рамках РКИ [505-507]. В РКИ II фазы оценивали эффективность и профиль безопасности двух режимов на основе винфлунина (винфлунин/гемцитабин и винфлунин/карбоплатин). В обеих группах общая частота ответов и общая выживаемость были сопоставимы, но в группе винфлунина/гемцитабина реже встречались гематологические осложнения [508]. Как следствие, при отсутствии противопоказаний к платиносодержащей ХТ не рекомендуется проводить комбинированную ХТ без препаратов платины.

Эффективность монохимиотерапии варьирует. Как правило, она дает непродолжительный эффект, а полный ответ встречается редко. Кроме того, к настоящему времени не описано отдаленных результатов по ВБП/общей выживаемости. Монохимиотерапия не рекомендуется для первой линии терапии метастатического уротелиального рака.

##### 7.7.2.2. Первая линия терапия у пациентов с противопоказаниями к комбинированной химиотерапии

В литературе не представлено убедительных данных по оптимальному лечению пациентов данной подгруппы, которая характеризуется плохим общим состоянием (показатель >2 баллов) и/или нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин). В ранних исследованиях получены плохие результаты. Во многих случаях вместо системной терапии проводилась наилучшая поддерживающая терапия. В большинстве исследований, посвященных альтернативным методам, помимо цисплатинсодержащей ХТ, не изучали отдельно данную подгруппу, что затрудняет интерпретацию результатов. На основании результатов исследования I фазы с одной группой FDA (но не EMA) одобрила пембролизумаб в качестве терапии первой линии у больных с противопоказаниями к любой платиносодержащей ХТ, вне зависимости от экспрессии PD-L1 [509].На основании результатов двух исследований II фазы с одной группой [509, 510] ингибиторы иммунных контрольных точек пембролизумаб и атезолизумаб одобрены EMA в качестве первой линии терапии у пациентов с противопоказаниями к цисплатинсодержащей ХТ при положительной экспрессии PD-L1. Для применения пембролизумаба положительная экспрессия PD-L1 определяется как показатель CPS > 10 баллов с использованием диагностического теста 22C3, а для атезолизумаба - если иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль [IC], занимают >5% площади с использованием диагностического теста Ventana SP142.

В исследовании, в котором оценивали эффективность ингибитора PD-1 пембролизумаба у 370 пациентов с распространенным или метастатическим уротелиальным раком, не подходящих для цисплатинсодержащей ХТ, общая частота ответов составила 29%, а полный ответ наблюдался в 7% случаев [509, 511]. В этой популяции больных оценивали еще один ингибитор PD-L1, атезолизумаб, в рамках исследования II фазы (n = 119). Общая частота ответов составила 23, а у 9% больных наблюдался полный ответ [510].

Авелумаб в рамках первой линии изучали у пациентов с PD-Ll-положительным, метастатическим или местнораспространенным раком. Медиана общей выживаемости составила 10,0 месяца (95% ДИ: 5,5-14,5 месяцев), а 43% больных остались живы через 1 год. Полный ответ описан в 8,5%, а частичный - в 15,5% случаев [512].

В РКИ II фазы (BAYOU), посвященном сравнению дурвалумаба в комбинации с олапарибом и плацебо у пациентов с метастатическим уротелиальным раком и противопоказаниями к платиносодержащей ХТ, не показано эффективности олапариба по ВБП или общей выживаемости. В дополнительном анализе больных с мутациями генов гомологичной рекомбинации описано преимущество в ВБП для олапариба по сравнению с плацебо (медиана 5,6 месяца (95% ДИ: 1,9-8,1) и 1,8 месяца (95% ДИ, 1,7-2,2), (отношение рисков 0,18; 95% ДИ: 0,06-0,47) [513].

##### 7.7.2.3. Результаты других исследований, посвященных изучению иммунотерапии в рамках первой линии, в которых не получено преимущества в общей выживаемости

В 2020 г. представлены и опубликованы результаты трех исследований III фазы, посвященных применению иммунотерапии в рамках первой линии у пациентов без противопоказаний к платиносодержащей ХТ. В исследованиях IMvigor130, KEYNOTE 361 и DANUBE изучали иммунотерапию в рамках первой линии терапии у пациентов без противопоказаний к препаратам платины. В исследовании IMvigor130 изучали комбинацию ингибитора PD-L1 атезолизумаба и ХТ на основе препаратов платины/гемцитабина с ХТ в комбинации с плацебо и атезолизумабом в режиме монотерапии [514]. В анализе «по намеренному лечению» показано преимущество по первичному оцениваемому критерию (ВБП) в группе комбинированной терапии по сравнению с ХТ в режиме монотерапии (8,2 и 6,3 месяца (отношение риска 0,82, 95% ДИ 0,70-0,96; односторонний критерий p = 0,007)), хотя при промежуточном анализе не выявлено различий в общей выживаемости при медиане наблюдения 11,8 месяца. Небольшое преимущество в ВБП при отсутствии различий в общей выживаемости поднимает вопрос о его клинической значимости.

В исследовании KEYNOTE 361 был очень похожий дизайн: ингибитор PD-1 пембролизумаб в комбинации с ХТ на основе препарата платины/гемцитабина с ХТ в режиме монотерапии и пембролизумабом в режиме монотерапии. Результаты сравнительного анализа «по намеренному лечению» для первичного оцениваемого критерия (ВБП и общая выживаемость) в группе комбинации пембролизумаба с ХТ и ХТ в режиме монотерапии не указывают на преимущество комбинированной терапии [515].

В исследовании DANUBE сравнивали комбинированную иммунотерапию ингибитором CTLA-4 тремелимумабом и ингибитором PD-L1 дурвулумабом с ХТ в режиме монотерапии и дурвалумабом в режиме монотерапии [516]. В анализе «по намеренному лечению» не достигнуто различие по общей выживаемости в группе комбинированной терапии по сравнению с ХТ, как и преимущество в общей выживаемости в группе монотерапии дурвалумабом по сравнению с ХТ в режиме монотерапии у пациентов с положительной экспрессией PD-L1.

В заключение, в отличие от CheckMate 901, результаты трех исследований не поддерживают проведение терапии ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1/L1 в комбинации с платиносодержащей ХТ или назначение комбинированной иммунотерапии в рамках первой линии.

##### 7.7.3. Последующие линии системной терапии при метастатической болезни

##### 7.7.3.1. Введение

На основании результатов исследования EV-302/KEYNOTE A39 и ожидаемого сдвига парадигмы первой линии терапии к комбинации энфортумаба ведотина и пембролизумаба, а также исследования CheckMate 901 по комбинации цисплатина, гемцитабина и ниволумаба, выбор последующих линий у больных с прогрессированием во время или после терапии становится трудной задачей. В зависимости от первой линии, существует несколько вариантов терапии.

##### 7.7.3.2. Химиотерапия

Пациентам без противопоказаний к комбинированной терапии, получавших энфортумаба ведотин в комбинации с пембролизумабом, можно предложить платиносодержащую ХТ с гемцитабином и цисплатином или карбоплатином. При этом получено недостаточно данных по этой группе пациентов и токсичности, поэтому при выборе схемы лечения следует учитывать нейропатию после предыдущей линии. На сегодняшний день данные по последующим линиям ХТ сильно варьируют и получены в основном в небольших исследованиях II фазы с одной группой, кроме одного РКИ III фазы. Пациентам с чувствительностью к цисплатину при прогрессировании не менее чем через 6-12 месяцев после комбинированной цисплатинсодержащей ХТ первой линии целесообразно повторно назначить ХТ. В ретроспективном анализе 296 пациентов из когорты RISC (Retrospective International Study of Cancers of the Urothelium) показано, что при проведении платиносодержащей ХТ выше показатели стабилизации (57,4 и 44,8%, p = 0,041) и общей выживаемости (7,9 и 5,5 месяцев, p = 0,035) по сравнению с ХТ без препаратов платины [493]. По данным небольших исследований II фазы, частота ответов на ХТ второй линии паклитакселом (еженедельно), доцетакселом, гемцитабином, наб-паклитакселом, оксалиплатином, ифосфамидом, топотеканом, пеметрекседом, лапатинибом, гефитинибом и бортезомибом варьирует в пределах 0-28% [518, 519].

В небольших исследованиях с одной группой получены хорошие результаты при использовании комбинации паклитаксела/гемцитабина, однако не проводилось ни одного РКИ III фазы [520, 521]. В РКИ III фазы сравнивали эффективность винфлунина с наилучшей поддерживающей терапией у пациентов с метастатической болезнью и прогрессированием после комбинированной платиносодержащей ХТ первой линии [522]. В исследовании показаны небольшая общая частота ответов (8,6%), хороший профиль безопасности и самое главное - преимущество в выживаемости в пользу винфлунина, которое было статистически значимым только в группе больных, отвечающих критериям включения (но не в анализе «по намеренному лечению»). В РКИ III фазы оценивали дополнительное влияние ингибитора ангиогенеза рамуцирумаба у пациентов, получавших ХТ доцетакселом, по сравнению с монотерапией. Несмотря на улучшение ВБП (4,1 и 2,8 месяца) и более высокую частоту ответа (24,5 и 14%), различие в общей выживаемости не было статистически значимым [523, 524].

##### 7.7.3.3. Иммунотерапия у пациентов, получавших платиносодержащую химиотерапию, которые не получали иммунотерапию

По данным исследований I, II и III фазы, пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб и дурвалумаб обладают сопоставимой эффективностью у пациентов с прогрессированием РМП во время или после стандартной платиносодержащей ХТ.

В РКИ III фазы, в котором оценивали пембролизумаб, ингибитор PD-1, у пациентов с прогрессированием РМП во время или после первой линии платиносодержащей ХТ, показано увеличение общей выживаемости. На основании этих результатов пембролизумаб одобрен к применению. В этом исследовании 542 пациента рандомизировали в группу монотерапии пембролизумабом и группу ХТ (паклитаксел, доцетаксел или винфлунин). Медиана общей выживаемости в группе пембролизумаба составила 10,3 месяца (95% ДИ 8,0-11,8) по сравнению с 7,4 месяца (95% ДИ 6,1-8,3) в группе ХТ (ОР для летального исхода 0,73, 95% ДИ 0,59-0,91, p = 0,002), вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 [511, 525].

Атезолизумаб стал первым ингибитором иммунных контрольных точек, одобренным FDA для лечения РМП по результатам исследований I и II фазы [236, 526]. В РКИ III фазы IMvigor211 (n = 931), в котором сравнивали атезолизумаб и ХТ второй линии (паклитаксел, доцетаксел или винфлунин), не достигнута первичная конечная точка, общая выживаемость (11,1 и 10,6 месяца (0,87, 95% ДИ 0,63-1,21, p = 0,41) [470].

Ингибитор PD-1 ниволумаб одобрен по результатам исследования II фазы с одной группой (CheckMate275), включавшего 270 пациентов, ранее получавших лечение. Первичной конечной точкой была общая частота ответов, которая составила 19,6%, а общая выживаемость для всей группы - 8,74 месяца [527]. В исследовании TITAN-TCC оценивали безопасность и активность ниволумаба в комбинации с бустом высокой дозы ипилимумаба (3 мг/кг) у 83 больных с метастатическим уротелиальным раком без ответа (стабилизацией или прогрессированием) на вторую линию терапии. При этом 50 пациентов (60%) получили как минимум один буст. Частота ответа по оценке исследователя составила 33% (в том числе полный ответ в 7% случаев), что указывает на перспективность этой стратегии по сравнению с показателями, описанными в исследовании CheckMate 275 [528].

##### 7.7.3.4. Профиль побочных эффектов иммунотерапии

Ингибиторы иммунных контрольных точек, включая PD-1 и PD-L1, а также CTLA-4 антитела имеют отличительный профиль побочных эффектов, связанный с их механизмом действия, который приводит к повышению активности иммунной системы. Нежелательные явления легкой, умеренной и тяжелой степени могут быть связаны с поражением любого органа. Чаще всего наблюдаются побочные эффекты со стороны кожи, желудочно-кишечного тракта, печени, легких, щитовидной железы, надпочечника и гипофиза. Кроме того, описаны скелетно-мышечные, почечные, неврологические, гематологические, офтальмологические и сердечно-сосудистые нежелательные явления. При любых изменениях во время лечения следует исключать возможную связь с терапией. Характер иммунологических нежелательных явлений хорошо описан и опубликован [529]. Важнейшее значение для достижения оптимального преимущества терапии с сохранением ее безопасности имеет своевременное и адекватное оказание помощи при побочных эффектах, связанных с иммунотерапией. Опубликованы четкие рекомендации по тактике при побочных эффектах [530]. Иммунотерапию должен проводить и контролировать только опытный врач, который может своевременно диагностировать и оказывать помощь при побочных эффектах. В случае прерывания иммунотерапии с последующим ее возобновлением необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений [531].

##### 7.7.4. Интеграция новых препаратов

##### 7.7.4.1. Конъюгат антитело-препарат – энфортумаб ведотин

Первым конъюгированным антителом является энфортумаба ведотин, конъюгат антитела и лекарства, направленный на Nectin-4, который высоко экспрессируется при уротелиальном раке. По данным исследования II фазы с одной группой (n = 125), у пациентов, ранее получавших платиносодержащую ХТ и ингибиторы иммунных контрольных точек, подтвержденная частота объективных ответов составила 44%, включая 12% полных ответов [532]. На основании этих результатов FDA и EMA одобрило энфортумаба ведотин в ускоренном режиме для пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали ингибитор PD-1 или PD-L1 и платиносодержащую ХТ [533, 534]. В другой когорте того же исследования EV-201 показаны многообещающие результаты у 91 пациента с противопоказаниями к цисплатину, ранее получавших иммунотерапию [535]. В РКИ III фазы (n = 608), посвященном сравнению энфортумаба ведотина с монохимиотерапией у больных, перенесших платиносодержащую ХТ и иммунотерапию, показано преимущество в выживаемости почти в 4 месяца (12,88 месяца и 8,97 месяца; ОР 0,7, 95% ДИ: 0,6-0,89) [536]. Самые частые нежелательные явления, связанные с лечением, включали алопецию (45%), периферическую нейропатию (34%), усталость (31%, >3-й степени - 7,4%), снижение аппетита (31%), диарею (24%), тошноту (23%) и сыпь на коже (16%, >3-й степени - 7,4%).

##### 7.7.4.2. Конъюгат антитело-препарат – сацитузумаб говитекан

Другим перспективным конъюгатом антитела и лекарства является сацитузумаба говитекан, направленный на поверхностный антиген трофобласта 2 (Trop-2), конъюгированный с SN-38, активным метаболитом иринотекана. Препарат изучали у 113 пациентов с метастатическим уротелиальным раком, получавших платиносодержащую ХТ и иммунотерапию [532]. Частота объективного ответа составила 27%, медиана ВБП - 5,4 месяца, общей выживаемости - 10,9 месяца, а у 77% больных наблюдалось уменьшение измеряемых очагов [537]. Побочные эффекты включали гематологическую токсичность (нейтропению >3-й степени - 34%, нейтропению с фебрильной температурой >3-й степени - 10%), усталость (52%), алопецию (47%), тошноту (60%), диарею (65%, >3-й степени - 10%) и снижение аппетита (36%) [537]. Сацитузумаба говитекан получил ускоренное одобрение FDA для пациентов с метастатическим уротелиальным раком, получавших платиносодержащую ХТ и иммунотерапию. В настоящее время проводится ряд исследований, посвященных изучению сацитузумаба говетикана в режиме моно- или комбинированной терапии.

##### 7.7.4.3. Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов

При изучении геномного профиля уротелиального рака выявлены основные генетические изменения, которые могут стать мишенями для препаратов, включая изменения гена FGFR [538]. Эрдафитиниб представляет собой пан-ингибитор тирозинкиназы FGFR, и он стал первым препаратом, одобренным FDA для лечения уротелиального рака после платиносодержащей ХТ у пациентов с чувствительными изменениями FGFR2/3. В исследование II фазы включено 99 больных с мутациями FGFR3 или слиянием FGFR2/3 и прогрессированием после ХТ [234]. Подтвержденная общая частота ответов составила 40%, а у 39% больных наблюдалась стабилизация заболевания. Всего 22 пациента ранее получали иммунотерапию, и только у одного больного был получен ответ на лечение. Эффективность эрдафитиниба в этой подгруппе составила 59%. При медиане наблюдения 24 месяца медиана ВБП составила 5,5 месяца (95% ДИ 4,0-6,0), а общей выживаемости - 11,3 месяца (95% ДИ 9,7-15,2) [234]. У 46% больных развились нежелательные явления >3-й степени, связанные с лечением, основные из которых включали гипонатриемию (11%), стоматит (10%) и астению (7%). Следует отметить, что 13 пациентов вышли из исследования из-за нежелательных явлений, включая отслойку пигментного эпителия сетчатки, ладонно-подошвенный синдром, сухость во рту и поражение кожи/ногтей. Согласно результатам отдаленного наблюдения профиль эффективности и безопасности не изменился. Кроме того, не получено новой информации по безопасности препаратов [539].

В когорте 1 исследования III фазы THOR сравнивали эрдафитиниб и ХТ (доцетаксел или винфлунин) у пациентов с метастатическим уротелиальным раком с чувствительными мутациями FGFR3/2, у которых развилось прогрессирование после одной или двух линий терапии, включая анти-PD-l или анти-PD-Ll препараты. Результаты свидетельствуют об увеличении общей выживаемости в группе эрдафитиниба (12,1 и 7,8 месяца; отношение рисков 0,64 (0,47-0,88); p = 0,005). Медиана ВБП была выше в группе эрдафитиниба по сравнению с ХТ (5,6 и 2,7 месяца; отношение рисков 0,58 (0,44-0,78)) [540]. В обеих группах была сопоставимой частота нежелательных явлений >III степени, связанных с лечением, а наиболее частые из них в группе эрдафитиниба включали ладонноподошвенный синдром (9,6%), стоматит (8,1%), онихолизис (5,9%) и гиперфосфатемию (5,2%).

В когорте 2 (n = 351) сравнивали эрдафитиниб и пембролизумаб у пациентов с прогрессированием после первой линии терапии, не включавшей ингибиторы иммунных контрольных точек. Между группами не выявлено различий по первичной конечной точке, общей выживаемости (10,9 и 11,1 месяца, отношение рисков 1,18 (0,92-1,51) [541]. Общая частота ответа составила 40,0 и 21,6%, а медиана длительности ответа - 4,3 и 14,4 месяца для эрдафитиниба и пембролизумаба соответственно. У 64,7 и 50,9% больных развилось не менее одного нежелательного явления III-IV степени.

Кроме эрдафитиниба также изучались и другие ингибиторы FGFR, включая инфигратиниб, который имеет высокую активность [235]. В исследовании II/III фазы описаны сопоставимые результаты для пан-FGFR-ингибитора рогаратиниба и ХТ у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком с гиперэкспрессией мРНК FGFR1-3 [542]. Более частое выявление мутаций и слияния гена FGFR3 при уротелиальном раке верхних мочевыводящих путей и НИРМП позволило начать несколько исследований комбинаций при различных стадиях заболевания.

##### 7.7.5. Современное состояние прогностических биомаркеров

Наиболее важным достижением за последние годы стало выявление изменений гена FGFR3, включая мутации и слияние, в качестве предиктивных маркеров ответа на ингибиторы FGFR [234]. Как следствие, рекомендуется проводить скрининг пациентов с метастатическим уротелиальным раком, в идеале на момент диагностики метастазов, на предмет мутаций гена FGFR3 с целью планирования оптимальной тактики лечения, в том числе в рамках клинических исследований.

В настоящее время немало усилий направлено на прогностические маркеры ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек. Во многих исследованиях оценивали экспрессию PD-L1 при иммуногистохимическом исследовании и в них получены противоречивые результаты, отчасти из-за использования различных антител и балльных шкал, оценивающих разные компартменты (опухолевые клетки, иммунные клетки, их сочетание). Основным ограничением окрашивания на PD-L1 является значительная пропорция пациентов с отрицательной экспрессией, у которых иммунотерапия эффективна. В крупных исследованиях III фазы, посвященных интеграции иммунотерапии в терапию первой линии у пациентов с метастатическим уротелиальным раком, не подтверждена прогностическая значимость PD-L1 [514-516]. В настоящее время единственным показанием для анализа экспрессии PD-L1 при метастатическом уротелиальном раке является одобрение FDA и EMA, и оно связано с возможным использованием ингибиторов иммунных контрольных точек в качестве монотерапии первой линии у больных с противопоказаниями и цисплатинсодержащей ХТ.

Высокая TMB стала еще одним биомаркером, изучаемым для оценки ответа на иммунотерапию [238]. Прогнозируемая нагрузка неоантигенов и TMB связаны с эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек при некоторых злокачественных опухолях. По данным небольших исследований с одной группой, высокая TMB коррелирует с ответом на иммунотерапию при метастатическом уротелиальном раке [236, 239], однако результаты пока не подтверждены в РКИ. Кроме того, изучаются маркеры, прогнозирующие ответ на иммунотерапию, включая молекулярные подтипы, экспрессию CD8 при иммуногистохимическом исследовании и другие генетические подписи иммунных клеток. Последние работы направлены на оценку стромы, в том числе роль TGFs в прогнозировании ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек [242, 243].

В заключение, кроме мутаций FGFR3 в настоящее время отсутствуют валидированные прогностические молекулярные маркеры, которые можно применять в рутинной клинической практике.

##### 7.7.6. Особые ситуации

##### 7.7.6.1. Влияние ранее проводимой неоадъювантной/адъювантной терапии на последовательность терапии

При уротелиальном раке стали шире применять периоперационную системную терапию, включая неоадъювантную цисплатинсодержащую ХТ при РМП и адъювантную платиносодержащую ХТ при раке верхних мочевыводящих путей [543]. В ряде продолжающихся исследований III фазы также изучается применение иммунотерапии по этим показаниям (см. разд. 7.6.2). К настоящему времени в одном исследовании описано преимущество в безрецидивной выживаемости для адъювантной терапии ниволумабом по сравнению с плацебо, в то время для атезолизумаба в рамках адъювантной терапии в одном исследовании показано отсутствие преимущества по сравнению с плацебо, а в другом - даже снижение выживаемости [481, 484]. При этом ожидается увеличение числа пациентов с метастатическим уротелиальным раком, которые будут получать платиносодержащую ХТ и/или иммунотерапию. Лечение данной группы больных не изучалось в рамках проспективных исследований. Выбор препаратов зависит от периоперационной терапии и времени до рецидива. Если после окончания лечения прошло как минимум 12 месяцев, можно проводить такую же терапию, как и первичным пациентам. Для предотвращения раннего рецидива в течение 12 месяцев при выборе препаратов необходимо учитывать периоперационную системную терапию.

##### 7.7.6.2. Системная терапия метастатического рака при иных гистологических вариантах, чем уротелиальный рак

Более чем у 90% пациентов с метастатическим уротелиальным раком основной гистологический вариант представлен чистым уротелиальным раком. У 33% больных в дополнение к нему можно выявить редкие гистологические варианты (микропапиллярный, гнездный вариант, саркоматоидный) и другие линии дифференцировки (плоскоклеточную, аденокарциному). Таких пациентов часто исключают из крупных исследований II и III фазы, поэтому в литературе представлено недостаточно информации по оптимальной тактике лечения. Недавно проведен литературный обзор [66] и согласительная конференция экспертов с Дельфийским анализом для создания рекомендаций [82]. В случае преобладания чистого уротелиального рака рекомендуется проводить лечение по такой же схеме, как и при чистом уротелиальном раке. При преобладании неуротелиальной дифференцировке (нейроэндокринной карциномы, аденокарциномы урахуса, плоскоклеточного рака и аденокарциномы) тактика лечения определяется на индивидуальной основе.

##### 7.7.7. Лечение пациентов с метастазами в кости

Метастазы в кости развиваются у 30-40% больных распространенным/метастатическим уротелиальным раком [544]. Примечательно, что в недавней публикации описан ряд наблюдений, связанных с возрастными и гендерными различиями в характере метастазирования у пациентов с метастатическим РМП. У мужчин чаще всего поражаются кости, а остальные различия зависят от возраста и пола [545]. Скелетные осложнения, развивающиеся вследствие метастазов, сопровождаются сильными болями и ухудшением качества жизни, а также связаны с высокой смертностью [546]. По данным небольшого пилотного исследования, применение бисфосфонатов, например золедроновой кислоты, позволяет уменьшить и отсрочить возникновение скелетных осложнений, вызванных метастазами, благодаря ингибированию резорбции кости [547]. Денозумаб, цельное моноклональное антитело человека, которое связывает и нейтрализует RANKL (лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа B), не уступает золедроновой кислоте в профилактике или замедлении развития скелетных осложнений у пациентов с солидными опухолями и распространенным поражением костей, включая больных уротелиальным раком [548]. Всем пациентам с метастазами в костях вне зависимости от типа первичной опухоли рекомендуется проводить терапию, направленную на защиту костной ткани [546].

Необходимо информировать больных, которые получают золедроновую кислоту или денозумаб, о возможных побочных эффектах, включая остеонекроз нижней челюсти и гипокальциемию. В таких случаях рекомендуется дополнительный прием кальция и витамина D. Дозировку золедроновой кислоты следует определять в соответствии с официальными рекомендациями и с учетом выявленных заболеваний, особенно нарушения функции почек [549]. Для денозумаба не требуется коррекция дозы в зависимости от функции почек.

##### 7.7.8. Резюме: алгоритм лечения метастатического уротелиального рака, обновление 2024 г.

На рис. 7.2 представлен алгоритм лечения метастатического уротелиального рака, основанный на вышеописанных результатах исследований. Пациентов, которые ранее не получали лечение, разделяют на группы в зависимости от возможности проведения комбинированной терапии. Различие между двумя группами основано на критериях исследования EV-302/KEYNOTE 39A и вероятно изменится в ближайшее время после получения результатов из клинической практики. Основные критерии включают показатель общего состояния 0-2 балла, СКФ > 30 мл/мин и отсутствие тяжелого нарушения функции органов.Комбинация энфортумаба ведотина и ингибитора иммунных контрольных точек пембролизумаба представляет собой новый стандарт лечения пациентов без противопоказаний. У больных с противопоказаниями или тех, кто отказывается от энфортумаба ведотина, например с неконтролируемым сахарным диабетом, периферической нейропатией >II степени или тяжелыми кожными заболеваниями, предпочтительным вариантом является платиносодержащая ХТ с добавлением ингибиторов иммунных контрольных точек.

В отношении платиносодержащей ХТ, категории обычно включают возможность назначения цисплатина и карбоплатина. Следует отметить, что цисплатин более предпочтителен, чем карбоплатин. В случае противопоказаний к цисплатину показана комбинированная ХТ карбоплатином и гемцитабином. При положительной экспрессии PD-L1 альтернативным вариантом является терапия ингибиторами иммунных контрольных точек (атезолизумабом или пембролизумабом).

При наличии противопоказаний к любой платиносодержащей ХТ показана иммунотерапия (FDA одобрила ее вне зависимости от экспрессии PD-L1, EMA одобрило только для пациентов с экспрессией PD-L1) или наилучшая поддерживающая терапия.

В случае стабилизации заболевания после перехода на платиносодержащую ХТ рекомендуется поддерживающая терапия авелумабом. Альтернативные варианты включают тщательное наблюдение или иммунотерапию второй линии при подтверждении прогрессирования (пембролизумаб).

Перед назначением терапии второй линии рекомендуется определять наличие мутаций FGFR. Больные с мутациями являются кандидатами для терапии ингибиторами FGFR.

Энфортумаб ведотин представляет собой новый стандарт при прогрессировании после платиносодержащей ХТ и иммунотерапии, но на основании результатов исследования EV-302/KEYNOTE 39A большинство пациентов являются кандидатами на комбинированную терапию энфортумабом ведотином и пембролизумабом в рамках первой линии. В настоящее время в различных исследованиях изучаются оптимальная последовательность новых препаратов и возможные комбинации. Рекомендуется проводить лечение пациентов в рамках клинических исследований.

##### 7.7.9. Резюме по данным литературы и рекомендации по метастатической болезни

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Энфортумаба ведотин в комбинации с пембролизумаб дает преимущество в выживаемости по сравнению с ХТ в рамках первой линии | 1
Комбинация цисплатина и гемцитабина с ниволумабом дает преимущество в выживаемости по сравнению с ХТ в режиме монотерапии в рамках первой линии | 1b
общее состояние, наличие или отсутствие висцеральных метастазов являются независимыми прогностическими факторами выживаемости при ХТ первой линии | 1b
неблагоприятные прогностические факторы при ХТ второй линии включают метастазы в печень, общее состояние ≥1 балла и низкий уровень гемоглобина (^100 г/л) | 1b
Цисплатинсодержащая комбинированная ХТ дает медиану выживаемости до 14 месяцев, при этом у 15% больных с метастазами в регионарные лу и хорошем общем состоянии достигается высокая безрецидивная выживаемость | 1b
ответ на монохимиотерапию, как правило, незначительный и нестойкий | 2a
Комбинированная карбоплатин-содержащая ХТ уступает по эффективности цисплатинсодержащей ХТ как по частоте полного ответа, так и общей выживаемости | 2a
В настоящее время не существует стандартной ХТ для лечения распространенного или метастатического уротелиального рака у больных с противопоказаниями к цисплатину | 2b
удаление резидуальной опухоли после достижения частичного или полного эффекта на фоне ХТ в отдельных случаях способствует увеличению безрецидивной выживаемости | 3
золедроновая кислота и денозумаб одобрены для всех типов рака, включая уротелиальный, поскольку доказано, что они позволяют уменьшить частоту и отсрочить развитие скелетных осложнений, вызванных метастазами | 1b
на основании результатов исследования III фазы ингибитор PD-1 пембролизумаб одобрен для лечения пациентов с прогрессированием РМП во время или после платиносодержащей ХТ | 1b
Энфортумаба ведотин дает преимущество в выживаемости по сравнению с ХТ пациентам, получавшим платиносодержащую ХТ и ингибиторы иммунных контрольных точек | 1b
ингибитор PD-L1 атезолизумаб одобрен к применению у пациентов с распространенным или метастатическим уротелиальным раком, имеющих противопоказания к цисплатинсодержащей ХТ в случае высокой экспрессии PD-L1 (показатель иммунных клеток, инфильтрирующих опухоль [IC], занимающих ≥5% площади с использованием диагностического теста SP142) | 1b
ингибитор PD-1 пембролизумаб одобрен к применению у пациентов с распространенным или метастатическим уротелиальным раком, имеющих противопоказания к платиносодержащей ХТ в случае высокой экспрессии PD-1 (показатель комбинированной положительной шкалы ≥10 баллов с использованием диагностического теста Dako 22C3 у EMA; FDA одобрило препарат вне зависимости от экспрессии PD-1) | 1b
Комбинированная ХТ + пембролизумаб или атезолизумаб и комбинация дурвалумаба и тремелимумаба не дают преимущества в общей выживаемости по сравнению с монохимиотерапией на основе препаратов платины | 1b
Проведение поддерживающей терапии ингибитором PD-L1 авелумабом дает преимущество в общей выживаемости у пациентов, у которых на фоне первой линии платиносодержащей ХТ наблюдается как минимум стабилизация заболевания | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Первая линия ХТ у больных без противопоказаний к цисплатину
Конъюгат антитело-препарат энфортумаб ведотин в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек пембролизумабом | Сильная
При наличии противопоказаний или недоступности энфортумаба ведотина: Цисплатинсодержащая комбинированная ХТ (цисплатин или карбоплатин гемцитабин) с последующей поддерживающей терапией ингибитором PD-L1 авелумабом при как минимум стабилизации заболевания | Сильная
При наличии противопоказаний или недоступности энфортумаба ведотина и отсутствии противопоказаний к цисплатину: Цисплатин/гемцитабин в комбинации с ниволумабом | Сильная
При наличии противопоказаний к ингибиторам иммунных контрольных точек: Платиносодержащая комбинированная ХТ (цисплатин или карбоплатин + гемцитабин) | Сильная
Первая линия терапии у больных с противопоказаниями к платиносодержащей химиотерапии
ингибиторы иммунных контрольных точек пембролизумаб или атезолизумаб в случае высокой экспрессии PD-1 (критерии описаны в тексте) | Слабая
Вторая линия терапии
После энфортумаба ведотина и пембролизумаба
Платиносодержащая комбинированная ХТ (цисплатин или карбоплатин + гемцитабин) | Слабая
При чувствительных мутациях FGFR: эрдафитиниб | Слабая
Конъюгат антитело-препарат сацитузумаб говитекан | Слабая
Монохимиотерапия (доцетаксел, паклитаксел, винфлунин) | Слабая
Лечение после платиносодержащей ХТ ± иммунотерапии
Конъюгат «антитело-препарат» энфортумаб ведотин | Сильная
Пациентам с мутацией FGFR3: эрдафитиниб | Сильная
если ранее не назначались ингибиторы иммунных контрольных точек: пембролизумаб | Сильная
Конъюгат антитело-препарат сацитузумаб говитекан | Слабая
Монохимиотерапия (доцетаксел, паклитаксел, винфлунин) | Слабая
Лечение после энфортумаба ведотина, ингибиторов иммунных контрольных точек, платиносодержащей ХТ
общее положение: предлагайте участие в клинических исследованиях. если пациент не подходит для продолжения системной терапии, показана наилучшая поддерживающая терапия | Сильная
При чувствительных мутациях FGFR: эрдафитиниб | Слабая

Рис. 7.2. Блок-схема лечения метастатического уротелиального рака

#### 7.8. Качество жизни

##### 7.8.1. Введение

Оценка КЖСЗ включает физическое, психологическое, эмоциональное и социальное состояние больного. У пациентов с МИРМП наблюдается выраженное снижение КЖСЗ, особенно по домену физического состояния и социальных функций [550, 551].

Ряд опросников валидированы для оценки КЖСЗ у больных РМП, включая FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy)-G [552], EORTC QLQ-C30/BLM30 [553], SF (Short Form)-36 [554] и опросник BCI [555]. Несмотря на валидацию опросников, сохраняются различия в инструментах оценки сексуальной функции. В настоящее время отсутствуют опросники, охватывающие весь диапазон расстройств сексуальной функции у пациентов с РМП [556].

Вне зависимости от используемого опросника важно проводить оценку КЖСЗ исходно и после лечения. Опросники представляют собой полезные инструменты для определения тактики лечения, однако исходное КЖСЗ имеет также и прогностическое значение [557]. В крупном популяционном исследовании пациентов с МИРМП и отсутствием в анамнезе психиатрических расстройств, у 31% больных диагностировано новое психическое нарушение [558].

##### 7.8.2. Неоадъювантная химиотерапия

Опубликованы результаты двух РКИ по КЖСЗ [459, 559]. Huddart и соавт. проанализировали подгруппу пациентов из исследования BC2001, которым проводилась неоадъювантная ХТ перед (химио)лучевой терапией. По данным опросника FACT-BL, ХТ не влияет на КЖСЗ [459]. Kitamura и соавт. описали данные 64 пациентов из исследования JCOG0209, перенесших неоадъювантную ХТ (MVAC или MVAC и радикальную цистэктомию). Согласно опроснику FACT-BL, после неоадъювантной ХТ наблюдалось снижение КЖСЗ, хотя после выполнения радикальной цистэктомии различия в показателях отсутствовали.

##### 7.8.3. Радикальная цистэктомия и деривация мочи

В двух систематических обзорах и метаанализе оценивали КЖСЗ после радикальной цистэктомии [366, 560].

Yang и соавт. сравнивали инконтинентную и континентную (все типы) деривацию мочи в обзоре, включавшем 29 исследований (n = 3754), из которых 9 были проспективными (одно - РКИ) [366]. Только в трех исследованиях представлены данные по КЖСЗ до и после операции. Несмотря на первоначальное снижение общего КЖСЗ во всех трех исследованиях, показатели доменов общего состояния здоровья, функционального и эмоционального состояния через 12 месяцев после операции были сопоставимы или выше исходных. Через 12 месяцев преимущество в КЖСЗ снизилось по всем доменам. В целом между континентной и инконтинентной деривацией не выявлено различий в общем КЖСЗ, хотя формирование подвздошного кондуита может давать небольшое преимущество по физическому состоянию [560].

Cerruto и соавт. сравнивали КЖСЗ у пациентов после ортотопической деривации мочи и создания подвздошно-кишечного резервуара [560]. В объединенный анализ включено 18 исследований (n = 1553), подавляющее большинство из которых были ретроспективными. Результаты свидетельствуют об отсутствии улучшения качества жизни у пациентов после ортотопической деривации мочи, хотя необходимо учитывать методологические ограничения.

В настоящее время не показано преимущества какого-либо из типов деривации мочи в отношении общего КЖСЗ. Хорошие показатели, вероятнее всего, связаны с отбором пациентов. Больным пожилого возраста, социально более изолированным, возможно, легче справляться с подвздошно-кишечным кондуитом, а более молодые пациенты, заинтересованные своим внешним видом и сексуальностью, предпочитают ортотопический резервуар. Предпочтение пациента является определяющим фактором при выборе метода реконструкции [366].

В ряде РКИ, посвященных сравнению открытой цистэктомии и РАРЦ (с интра- или экстракорпоральным формированием резервуара), показано сопоставимое КЖСЗ для обоих подходов [358, 561-563]. Ни в одном из исследований не описано различий в КЖСЗ между разными хирургическими методами.

##### 7.8.4. Адъювантная терапия

В РКИ III фазы Checkmate 274, в котором пациентов рандомизировали в группу адъювантной терапии ниволумабом или плацебо после радикального оперативного лечения РМП или рака верхних мочевыводящих путей, не выявлено клинически значимого снижения КЖСЗ по данным опросника EORTC QLQ-C30/ВАШ. Следует отметить, что больные не получали неоадъювантную ХТ [483].

##### 7.8.5. Мультимодальная стратегия сохранения мочевого пузыря

Единственные данные по КЖСЗ при сохранении мочевого пузыря получены в РКИ, проведенном Huddart и соавт. [459]. Первичным оцениваемым критерием было изменение показателя шкалы Bladder Cancer Subscale (BLCS), входящей в опросник FACT-BL, через год после лечения. Через 1 и 5 лет исследователи получили 70 и 60% анкет соответственно. Остальные пациенты не заполняли анкеты в основном из-за рецидива или выполнения радикальной цистэктомии. Результаты свидетельствуют о снижении КЖСЗ по большинству доменов непосредственно после ЛТ, но в большей части случаев показатели восстанавливались до исходных через 6 месяцев и сохранялись на одном уровне в течение 5 лет. Примерно у 33% пациентов показатели шкалы Bladder Cancer Subscale оставались сниженными через 5 лет. Дополнительное проведение ХТ не влияло на КЖСЗ. Подробное обсуждение качества жизни после тримодальной терапии приводится в разд. 7.5.4.

##### 7.8.6. Неоперабельный или метастатический рак мочевого пузыря

При неоперабельном или метастатическом РМП КЖСЗ снижается по причине нарушений мочеиспускания, кровотечения, болей и, как следствие, расстройств в социальной и сексуальной жизни [564]. В ряде исследований показано уменьшение выраженности симптомов, связанных с мочевым пузырем, после выполнения паллиативных операций [565], ЛТ [566] и/или ХТ [567].

Недавно проведен анализ КЖСЗ у пациентов с РМП, рефрактерным к платиносодержащей ХТ, которые были рандомизированы в группу пембролизумаба и следующую линию ХТ (KEYNOTE-45) [568]. В группе иммунотерапии общее состояние здоровья/качество жизни оставались стабильными или улучшились, а у больных, которые получали ХТ по выбору исследователя, наблюдалось ухудшение показателей общего состояния здоровья [568].

Недавно представлены данные по КЖСЗ из когорты исследования EV-201, включавшего 125 пациентов, получавших энфортумаба ведотин при прогрессировании на фоне платиносодержащей ХТ и анти-PD-1/PD-L1 терапии [569]. В группе энфортумаба ведотина не наблюдалось снижения КЖСЗ. У пациентов с метастазами в кости на момент включения в исследование отмечалась стабилизация и некоторое уменьшение болевого синдрома.

##### 7.8.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по качеству жизни, связанному со здо- ровьем

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
По сравнению с лицами без онкологических заболеваний диагностика и лечение РМП оказывают негативное влияние на КЖСЗ | 2a
общее качество жизни у пациентов с континентной и инконтинентной деривацией мочи не отличается | 1b
у пациентов с МиРМП, которым выполнена цистэктомия, общее КЖСЗ снижается непосредственно после операции и восстанавливается до исходных показателей через 12 месяцев | 1b
у пациентов с МиРМП, которым проводилась ЛТ, общее КЖСЗ снижается непосредственно после лечения. В большинстве случаев оно восстанавливается до исходных показателей через 6 месяцев | 1b
Качество жизни после РаРЦ (как при интра-, так и при экстракорпоральном создании резервуара) сопоставимо с открытой цистэктомией | 1b
у пациентов с МиРМП, которым проводилась ЛТ, одновременная или неоадъювантная ХТ не оказывают влияния на КЖСЗ | 1b
адъювантная терапия ниволумабом не приводит к клинически значимому снижению КЖСЗ по сравнению с плацебо | 1b
у пациентов с РМП, рефрактерным к платиносодержащей ХТ, пембролизумаб превосходит следующую линию ХТ по КЖСЗ | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
При оценке КЖСЗ у больных МиРМП рекомендуется использовать валидированные опросники | Сильная
При выборе типа деривации мочи следует учитывать предпочтения пациента, сопутствующие заболевания, особенности опухоли и психологическое состояние | Сильная

### 8. Наблюдение

#### 8.1. Наблюдение при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря

Выбор схемы наблюдения пациентов с РМП зависит от времени, вероятности и локализации возможного рецидива, а также оценки функциональных нарушений после деривации мочи и доступных вариантов лечения [570].

Разработаны номограммы по канцероспецифической выживаемости после радикальной цистэктомии, которые прошли внешнюю валидацию, однако необходимо получить больше данных, чтобы можно было рекомендовать их широкое применение [571, 572].

Протоколы наблюдения часто основаны на характере рецидива, описанного в ретроспективных исследованиях. Эти данные нельзя объединить, поскольку в большинстве ретроспективных исследований использовали различные схемы наблюдения и методы визуализации. Кроме того, публикации по выявлению бессимптомного рецидива при рутинном онкологическом наблюдении противоречат результатам ретроспективных исследований [573-575]. В публикации Volkmer и соавт. (n = 1270) не показано различий в общей выживаемости между больными с бессимптомным и симптоматическим рецидивом после радикальной цистэктомии [574]. Напротив, в исследовании Giannarini и соавт. (n = 479) у пациентов, у которых рецидив выявлен во время планового обследования (особенно метастазы в легкие) или диагностированы вторичные уротелиальные опухоли, выживаемость была несколько выше [573]. В исследовании Boorjian и соавт., включавшем 1599 больных после радикальной цистэктомии, симптоматический рецидив развился в 77% случаев. При многофакторном анализе показано, что симптоматический характер рецидива повышает риск летального исхода на 60% по сравнению с бессимптомным рецидивом [575].

К настоящему времени отсутствуют проспективные исследования, в которых была бы подтверждена эффективность раннего выявления рецидива после радикальной цистэктомии и, что более важно, влияние на общую выживаемость [576].

#### 8.2. Локализация рецидива

##### 8.2.1. Местный рецидив

Местный рецидив может развиваться в мягких тканях в зоне операции или ЛУ. В современных публикациях риск тазового рецидива составляет 5-15%, и большинство рецидивов развиваются в течение первых 24, а чаще - 6-18 месяцев после операции. Однако наблюдаются и поздние рецидивы, выявляемые в течение пяти лет после цистэктомии. Прогностическими факторами развития местного рецидива являются стадия pTN и pN, положительный хирургический край, степень ЛАЭ и проведение периоперационной ХТ [577].

Развитие местного рецидива связано с неблагоприятным прогнозом. Даже при проведении лечения медиана выживаемости составляет около 4-8 месяцев с момента постановки диагноза. Радикальная терапия иногда позволяет увеличить продолжительность жизни, но в основном обеспечивает значительное облегчение симптомов. Тримодальная терапия включает системную ХТ, ЛТ и хирургическое лечение [576].

##### 8.2.2. Отдаленные метастазы

После радикальной цистэктомии у 50% больных развиваются отдаленные метастазы. В этом случае факторы риска также включают стадию первичной опухоли и поражение регионарных ЛУ [578]. Метастазы чаще развиваются при местно-распространенном РМП (стадии pT3-pT4; 32-62%) и у пациентов с поражением ЛУ (52-70%) [579].

Как правило, метастазы поражают ЛУ, легкие, печень и кости. Около 90% метастазов развиваются в течение первых трех лет после операции, как правило, в первые два года, хотя они описаны поздние рецидивы в сроки более чем через 10 лет. Медиана выживаемости пациентов с прогрессированием РМП, которые получали платиносодержащую ХТ, варьирует от 9 до 26 месяцев [580-582]. У пациентов с единичными метастазами описано увеличение пятилетней выживаемости до 28-33% при проведении тримодальной терапии, включая метастазэктомию [324, 583].

##### 8.2.3. Рецидив рака в уретре и верхних мочевыводящих путях

Частота развития вторичных опухолей уретры после радикальной цистэктомии составляет 4,4% (1,3-13,7%). Факторы риска включают поражение простатического отдела уретры/предстательной железы (у мужчин) и шейки мочевого пузыря (у женщин). Риск развития вторичных опухолей уретры ниже после радикальной цистэктомии с формированием ортотопического резервуара (ОШ 0,44) [584].

К настоящему времени получено недостаточно данных и единое мнение по наблюдению за уретрой: ряд авторов рекомендуют регулярно проводить цитологическое исследование промывных вод и мочи, другие сомневаются в необходимости такого обследования. У мужчин с рецидивом в уретре, который выявлен до появления симптомов, выживаемость выше по сравнению с пациентами с симптоматическим рецидивом, поэтому в случае риска уретрального рецидива показано периодическое наблюдение [576]. Лечение зависит от стадии первичной опухоли и степени злокачественности опухоли. При выявлении в уретре карциномы in situ БЦЖ-терапия эффективна в 83% случаев [585]. При наличии мышечно-инвазивного рака уретрэктомию следует проводить только в том случае, если мочеиспускательный канал - это единственное место локализации рецидива. При метастатической болезни показана системная ХТ [3].

Опухоли верхних мочевыводящих путей развиваются у 4-10% пациентов, и они представляют собой наиболее частую локализацию отдаленного рецидива (в течение трех лет после радикальной цистэктомии) [586]. Медиана общей выживаемости составляет 10-55 месяцев, а 60-67% больных умирают от метастатической болезни [576]. В метаанализе показано, что 38% рецидивов в верхних мочевыводящих путях выявляется во время наблюдения, а оставшиеся 62% - при появлении симптомов. При проведении цитологического исследования мочи частота первичного выявления составляет 7%, а при визуализации верхних мочевыводящих путей - 29,6%. Авторы метаанализа пришли к выводу, что у пациентов с НИРМП риск рецидива в верхних мочевыводящих путях в два раза выше по сравнению с больными МИРМП [587]. Мультифокальность опухоли увеличивает риск рецидива в три раза, а положительный край резекции мочеточника или уретры - в семь раз. Радикальная нефруретерэктомия позволяет продлить выживаемость [588].

#### 8.3. Схема наблюдения

На основании доказательств низкого уровня предложен ряд схем наблюдения, составленных по тому принципу, что рецидив обычно развивается в первые годы после радикального лечения. Предлагаемая рабочей группой ЕАУ схема наблюдения включает выполнение КТ каждые 6 месяцев в течение первых трех лет, затем ежегодно. У пациентов с многофокусным РМП, НИРМП и карциномой in situ или положительным хирургическим краем в мочеточнике повышен риск развития уротелиального рака верхних мочевыводящих путей, который может выявляться позднее (>3 лет). В таких случаях наблюдение обязательно включает оценку верхних мочевыводящих путей, и с этой целью используется КТ [587].

При этом точно не определено время, когда можно прекратить наблюдение. Недавно предложена схема, адаптированная по риску, на основании взаимосвязи между риском рецидива и сопутствующими факторами здоровья, с целью дать индивидуальные рекомендации и повысить шанс выявления рецидива. У пациентов пожилого возраста с очень низким риском рецидива (при НИРМП и стадии pT0 при морфологическом исследовании после радикальной цистэктомии) риск смерти от неонкологических причин выше, чем риск рецидива РМП. С другой стороны, у больных местнораспространенным РМП или с поражением ЛУ риск рецидива выше риска смерти от неонкологических причин в течение более 20 лет [589]. Однако эта модель не валидирована, и не позволяет дифференцировать уротелиальный рак от редких гистологических вариантов. Кроме того, она не включает ряд факторов риска, связанных со смертностью по неонкологическим причинам. Риск рецидива выше при редких гистологических вариантах (как уротелиальных, так и неуротелиальных и смешанных), чем при чистом уротелиальном раке. Предложены различные схемы наблюдения пациентов с редкими гистологическими вариантами [590]. При стадии pT0 и редком гистологическом варианте после ТУР или у больных возрастом 60-79 лет показано более длительное наблюдение, чем при уротелиальном раке, учитывая сохранение риска рецидива с течением времени. Как и при чистом уротелиальном раке, больным старше 80 лет не требуется онкологическое наблюдение в связи с более высоким риском смерти от других причин, однако пациентам младше 60 лет рекомендуется проводить длительное наблюдение (>10 лет), поскольку риск рецидива превышает риск смерти от других причин заболевания [590]. Необходимо провести проспективные исследования, чтобы ответить на вопрос о целесообразности более интенсивного наблюдения пациентов с редкими гистологическими вариантами.

Более того, следует учитывать прогностическое значение различных локализаций рецидива. Местный и системный рецидивы связаны с неблагоприятным прогнозом, и раннее выявление не влияет на выживаемость [591]. Несмотря на это, адаптированная по риску схема наблюдения больных РМП выглядит перспективной и заслуживает дальнейшего изучения.

Поскольку опубликовано недостаточно данных по схеме наблюдения, несколько ключевых вопросов включено в недавно проведенный согласительный проект [81, 82]. В разделе 8.6 представлены все положения, по которым достигнут консенсус.

#### 8.4. Оценка функциональных результатов и осложнений

Кроме онкологического наблюдения, пациентам, которым выполняется деривация мочи, требуется оценка функциональных результатов. Осложнения, связанные с деривацией мочи, развиваются у 45% больных в течение первых пяти лет наблюдения. Через 15 лет наблюдения этот показатель увеличивается до более чем 54%. В исследовании, включавшем 131 пациента, он вырос до 94% у больных, проживших более 15 лет [592].

Функциональные осложнения могут варьировать и включают недостаточность витамина B12, метаболический ацидоз, ухудшение функции почек, инфекции, мочекаменную болезнь, стеноз анастомоза между мочеточником и кишечником [593]. У 20% пациентов развиваются стриктуры кишечно-мочеточникового анастомоза [593]. При анализе базы SEER описано повышение риска переломов после радикальной цистэктомии на 21%, что может быть связано с хроническим метаболическим ацидозом и длительной потерей костной ткани [591]. После радикальной цистэктомии с кишечной пластикой необходимо ежегодно определять уровень витамина B12, поскольку он снижен в 17% случаев [81, 82, 594]. В исследовании, включавшем 3360 пациентов, перенесших радикальную цистэктомию по поводу МИРМП, частота прогрессирования до поздних стадий хронической болезни почек в течение 12 месяцев составила 29% [595].

В ретроспективном исследовании, посвященном сравнению различных форм кишечной деривации, описано меньше поздних осложнений после подвздошных кондуитов, чем «сухих» уростом или ортотопических необладдеров [594]. Основные отдаленные осложнения после формирования подвздошного кондуита включают проблемы со стомой (до 24%) и функциональные и/или морфологические изменения верхних мочевыводящих путей в 30% случаев [594, 596, 597]. Через 15 лет наблюдения у 50% больных развились изменения верхних мочевыводящих путей, а 38% - мочекаменная болезнь [598].

Основные специфические осложнения после формирования необладдера включают проблемы с удержанием мочи и опорожнением резервуара [576]. Clifford и соавт. проспективно оценивали функцию удержания мочи у мужчин, перенесших ортотопическую деривацию [599]. Показатели удержания в дневное время увеличились с 59% в сроки до 3 месяцев до 92% через 12-18 месяцев, а показатели удержания в ночное время - с 28% в сроки до 3 месяцев до 51% через 18-36 месяцев. Особый интерес представляет обеспокоенность функцией мочеиспускания у женщин. По данным Bartsch и соавт., из 56 женщин с необладдером удержание мочи в дневное и ночное время восстановилось в 70,4% и 64,8% случаев соответственно. Функциональные осложнения особенно часто встречаются у женщин: в 2/3 случаев требуется катетеризация мочевого пузыря, а почти 45% не могут осуществлять самостоятельное мочеиспускание [600]. Вероятно, имеется корреляция между характером мочеиспускания и нервосбережением; двустороннее сохранение нервов у 66 женщин позволило снизить необходимость в катетеризации до 3,4-18,7% (ДИ 95%) [601].

В одноцентровом исследовании представлены результаты отдаленного наблюдения 259 мужчин после создания ортотопического резервуара (медиана наблюдения 121 месяц (диапазон 60-267 месяцев)). Согласно результатам, в клиниках с большим потоком пациентов и специализированной командой можно получить прекрасные функциональные результаты [602].

#### 8.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по специфической локализации рецидива

Локализация рецидива | Резюме по данным литературы | Рекомендации | СР
--- | --- | --- | ---
Местный рецидив | Прогноз неблагоприятный. Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от местного распространения опухоли | Варианты лечения включают ЛТ, ХТ и, возможно, операцию как по отдельности, так и в комбинации | Сильная
Отдаленный рецидив | Прогноз неблагоприятный | ХТ - это метод первой линии. При наличии единичных метастазов рассмотреть выполнение метастазэктомии на индивидуальной основе | Сильная
ВМП | Факторы риска: многофокусный РМП (неинвазивный РМП и карцинома in situ или положительный хирургический край в мочеточнике) | См. рекомендации Европейской ассоциации урологов по раку верхних мочевыводящих путей | Сильная
Вторичная опухоль мочеиспускательного канала | Стадирование и лечение соответствуют таковым при первичной опухоли уретры | См. рекомендации Европейской ассоциации урологов по первичному раку уретры | Сильная

##### 8.6. Консенсус EAU-ESMO по лечению поздних стадий и редких гистологических типов рака мочевого пузыря [81, 82]*

Положения консенсуса
После радикальной цистэктомии требуется регулярное наблюдение
После радикальной цистэктомии рекомендуется проводить обследование для выявления второго переходно-клеточного рака
После радикальной цистэктомии в отдельных случаях показано выполнение цитологического исследования мочи и/или цистоскопии (многофокусный рак, карцинома in situ и опухоль простатического отдела уретры)
После мультимодального лечения с радикальной целью в большинстве случаев рекомендуется вначале проводить наблюдение для выявления рецидива каждые 3–4 месяца, а после трех лет – каждые 6 месяцев
После мультимодального лечения с радикальной целью в большинстве случаев рекомендуется регулярно проводить цистоскопию
После мультимодального лечения с радикальной целью требуется проводить КТ органов грудной клетки и брюшной полости для выявления отдаленных метастазов или рецидива за пределами мочевого пузыря
При частичном или полном ответе на ХТ у пациентов с метастатическим переходно-клеточным РМП требуется регулярное наблюдение. Методы визуализации зависят от клинических проявлений/симптомов
у пациентов после радикальной цистэктомии и реконструкции мочевого пузыря коррекция кислотно-основного состояния в домашних условиях включает регулярное определение pH и использование бикарбоната натрия, в зависимости от полученных результатов
для выявления рецидива после радикальной цистэктомии большинству пациентов рекомендуется выполнять КТ органов грудной клетки или брюшной полости
После радикальной цистэктомии с кишечной пластикой необходимо ежегодно определять уровень витамина B12

* Приведены только положения, по которым достигнут заранее определенный порог консенсуса в трех заинтересованных группах (определялся как >70% согласия и <15% несогласия или наоборот).

### 9. Литература

1. Masson-Lecomte, A., et al. EAU Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Cell Carcinoma. Edn.presented at the 39th EAU Annual Congress Paris 2024, 2024. https://uroweb.org/guideline/upper-urinary-tract-urothelial-cell-carcinoma/

2. Gontero, P., et al. EAU Guidelines on Non-muscle-invasive bladder cancer (Ta, T1 and CIS). Edn. presented at the 38th EAU Annual Congress Paris 2024, 2024.

3. Neuzillet, Y., et al. EAU Guidelines on Primary Urethral Carcinoma. Edn. presented at the 38th EAU Annual Congress Paris 2024, 2024. https://uroweb.org/guideline/primary-urethral-carcinoma/

4. Alfred Witjes, J., et al. European Association of Urology Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer: Summary of the 2023 Guidelines. Eur Urol, 2024. 85: 17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37858453

5. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009

6. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18467413

7. International Agency for Research on Cancer. Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages.Access date December 2022. https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-table?v=2020&mode=cancer&mode_population=continents&population=900&populations=900&key=asr&sex=0&cancer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&group_cancer=1&include_nmsc=1&include_nmsc_other=1

8. Burger, M., et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol, 2013. 63: 234. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22877502

9. Bosetti, C., et al. Trends in mortality from urologic cancers in Europe, 1970-2008. Eur Urol, 2011. 60: 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21497988

10. Teoh, J.Y., et al. Global Trends of Bladder Cancer Incidence and Mortality, and Their Associations with Tobacco Use and Gross Domestic Product Per Capita. Eur Urol, 2020. 78: 893. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32972792

11. Chavan, S., et al. International variations in bladder cancer incidence and mortality. Eur Urol, 2014. 66: 59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24451595

12. Comperat, E., et al. Clinicopathological characteristics of urothelial bladder cancer in patients less than 40 years old. Virchows Arch, 2015. 466: 589. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25697540

13. Freedman, N.D., et al. Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. JAMA, 2011. 306: 737. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21846855

14. van Osch, F.H., et al. Quantified relations between exposure to tobacco smoking and bladder cancer risk: a meta-analysis of 89 observational studies. Int J Epidemiol, 2016. 45: 857. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27097748

15. Humans, I.W.G.o.t.E.o.C.R.t. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2004. 83: 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15285078

16. Brennan, P., et al. Cigarette smoking and bladder cancer in men: a pooled analysis of 11 case-control studies. Int J Cancer, 2000. 86: 289. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10738259

17. Gandini, S., et al. Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis. Int J Cancer, 2008. 122: 155. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17893872

18. Al Hussein Al Awamlh, B., et al. Association of Smoking and Death from Genitourinary Malignancies: Analysis of the National Longitudinal Mortality Study. J Urol, 2019. 202: 1248. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31290707

19. Caini, S., et al. Prognostic Impact of Post-Diagnosis Smoking Cessation among Bladder Cancer Patients: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel), 2022. 14: 4022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36011016

20. Zhang, Y., et al. Personal use of permanent hair dyes and cancer risk and mortality in US women: prospective cohort study. BMJ, 2020. 370: m2942. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32878860

21. Pashos, C.L., et al. Bladder cancer: epidemiology, diagnosis, and management. Cancer Pract, 2002. 10: 311. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12406054

22. Chrouser, K., et al. Bladder cancer risk following primary and adjuvant external beam radiation for prostate cancer. J Urol, 2005. 174: 107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15947588

23. Harling, M., et al. Bladder cancer among hairdressers: a meta-analysis. Occup Environ Med, 2010. 67: 351. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20447989

24. Weistenhofer, W., et al. N-acetyltransferase-2 and medical history in bladder cancer cases with a suspected occupational disease (BK 1301) in Germany. J Toxicol Environ Health A, 2008. 71: 906. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569594

25. Rushton, L., et al. Occupation and cancer in Britain. Br J Cancer, 2010. 102: 1428. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20424618

26. Nieder, A.M., et al. Radiation therapy for prostate cancer increases subsequent risk of bladder and rectal cancer: a population based cohort study. J Urol, 2008. 180: 2005. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18801517

27. Zelefsky, M.J., et al. Incidence of secondary cancer development after high-dose intensity-modulated radiotherapy and image-guided brachytherapy for the treatment of localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83: 953. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22172904

28. Zamora-Ros, R., et al. Flavonoid and lignan intake in relation to bladder cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. Br J Cancer, 2014. 111: 1870. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25121955

29. Teleka, S., et al. Risk of bladder cancer by disease severity in relation to metabolic factors and smoking: A prospective pooled cohort study of 800,000 men and women. Int J Cancer, 2018. 143: 3071. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29756343

30. Xu, Y., et al. Diabetes mellitus and the risk of bladder cancer: A PRISMA-compliant meta-analysis of cohort studies. Medicine (Baltimore), 2017. 96: e8588. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29145273

31. Adil, M., et al. Pioglitazone and risk of bladder cancer in type 2 diabetes mellitus patients: A systematic literature review and meta-analysis of observational studies using real-world data. Clinical Epidemiology and Global Health, 2018. 6: 61. http://www.elsevier.com/journals/clinical-epidemiology-and-global-health/2213-3984

32. U.S. Food & Drug Adminstration. FDA Drug Safety Podcast 2016: Updated FDA review concludes that use of pioglitazone may be linked to an increased risk of bladder cancer. Access date December 2022. https://www.fda.gov/drugs/fda-drug-safety-podcasts/fda-drug-safety-podcast-updated-fda-reviewconcludes-use-pioglitazone-may-be-linked-increased-risk

33. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 1994. 61: 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7715068

34. Gouda, I., et al. Bilharziasis and bladder cancer: a time trend analysis of 9843 patients. J Egypt Natl Canc Inst, 2007. 19: 158. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19034337

35. Salem, H.K., et al. Changing patterns (age, incidence, and pathologic types) of schistosomaassociated bladder cancer in Egypt in the past decade. Urology, 2012. 79: 379. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22112287

36. Pelucchi, C., et al. Mechanisms of disease: The epidemiology of bladder cancer. Nat Clin Pract Urol, 2006. 3: 327. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16763645

37. Bayne, C.E., et al. Role of urinary tract infection in bladder cancer: a systematic review and metaanalysis. World J Urol, 2018. 36: 1181. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29520590

38. Yu, Z., et al. The risk of bladder cancer in patients with urinary calculi: a meta-analysis. Urolithiasis, 2018. 46: 573. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29305631

39. Liu, S., et al. The impact of female gender on bladder cancer-specific death risk after radical cystectomy: a meta-analysis of 27,912 patients. Int Urol Nephrol, 2015. 47: 951. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25894962

40. Waldhoer, T., et al. Sex Differences of >/= pT1 Bladder Cancer Survival in Austria: A Descriptive, LongTerm, Nation-Wide Analysis Based on 27,773 Patients. Urol Int, 2015. 94: 383. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25833466

41. Krimphove, M.J., et al. Sex-specific Differences in the Quality of Treatment of Muscle-invasive Bladder Cancer Do Not Explain the Overall Survival Discrepancy. Eur Urol Focus, 2021. 7: 124. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31227463

42. Patafio, F.M., et al. Is there a gender effect in bladder cancer? A population-based study of practice and outcomes. Can Urol Assoc J, 2015. 9: 269. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26316913

43. Andreassen, B.K., et al. Bladder cancer survival: Women better off in the long run. Eur J Cancer, 2018. 95: 52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29635144

44. Cohn, J.A., et al. Sex disparities in diagnosis of bladder cancer after initial presentation with hematuria: a nationwide claims-based investigation. Cancer, 2014. 120: 555. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24496869

45. Dietrich, K., et al. Parity, early menopause and the incidence of bladder cancer in women: a casecontrol study and meta-analysis. Eur J Cancer, 2011. 47: 592. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21067913

46. Scosyrev, E., et al. Sex and racial differences in bladder cancer presentation and mortality in the US. Cancer, 2009. 115: 68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19072984

47. Stenzl, A. Words of wisdom. Re: sex and racial differences in bladder cancer presentation and mortality in the US. Eur Urol, 2010. 57: 729. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20965044

48. Abufaraj, M., et al. The impact of hormones and reproductive factors on the risk of bladder cancer in women: results from the Nurses’ Health Study and Nurses’ Health Study II. Int J Epidemiol, 2020. 49: 599. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31965144

49. Martin, C., et al. Familial Cancer Clustering in Urothelial Cancer: A Population-Based Case-Control Study. J Natl Cancer Inst, 2018. 110: 527. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29228305

50. Murta-Nascimento, C., et al. Risk of bladder cancer associated with family history of cancer: do lowpenetrance polymorphisms account for the increase in risk? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007. 16: 1595. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17684133

51. Figueroa, J.D., et al. Genome-wide association study identifies multiple loci associated with bladder cancer risk. Hum Mol Genet, 2014. 23: 1387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24163127

52. Rothman, N., et al. A multi-stage genome-wide association study of bladder cancer identifies multiple susceptibility loci. Nat Genet, 2010. 42: 978. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20972438

53. Kiemeney, L.A., et al. Sequence variant on 8q24 confers susceptibility to urinary bladder cancer. Nat Genet, 2008. 40: 1307. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18794855

54. Varma, M., et al. Dataset for the reporting of urinary tract carcinoma-biopsy and transurethral resection specimen: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Mod Pathol, 2020. 33: 700. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31685965

55. Paner, G.P., et al. Further characterization of the muscle layers and lamina propria of the urinary bladder by systematic histologic mapping: implications for pathologic staging of invasive urothelial carcinoma. Am J Surg Pathol, 2007. 31: 1420. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17721199

56. Weiner, A.B., et al. Tumor Location May Predict Adverse Pathology and Survival Following Definitive Treatment for Bladder Cancer: A National Cohort Study. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 304. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31200845

57. Stenzl, A. Current concepts for urinary diversion in women. Eur Urol (EAU Update series 1), 2003: 91. https://www.infona.pl/resource/bwmeta1.element.elsevier-76dc31cc-6155-35b6-9e7a-9d277d5e662a

58. Varinot, J., et al. Full analysis of the prostatic urethra at the time of radical cystoprostatectomy for bladder cancer: impact on final disease stage. Virchows Arch, 2009. 455: 449. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841937

59. Hansel, D.E., et al. A contemporary update on pathology standards for bladder cancer: transurethral resection and radical cystectomy specimens. Eur Urol, 2013. 63: 321. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23088996

60. Herr, H.W. Pathologic evaluation of radical cystectomy specimens. Cancer, 2002. 95: 668. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12209761

61. Fajkovic, H., et al. Extranodal extension is a powerful prognostic factor in bladder cancer patients with lymph node metastasis. Eur Urol, 2013. 64: 837. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22877503

62. Fritsche, H.M., et al. Prognostic value of perinodal lymphovascular invasion following radical cystectomy for lymph node-positive urothelial carcinoma. Eur Urol, 2013. 63: 739. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079053

63. Neuzillet, Y., et al. Positive surgical margins and their locations in specimens are adverse prognosis features after radical cystectomy in non-metastatic carcinoma invading bladder muscle: results from a nationwide case-control study. BJU Int, 2013. 111: 1253. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23331375

64. Baltaci, S., et al. Reliability of frozen section examination of obturator lymph nodes and impact on lymph node dissection borders during radical cystectomy: results of a prospective multicentre study by the Turkish Society of Urooncology. BJU Int, 2011. 107: 547. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20633004

65. Jimenez, R.E., et al. Grading the invasive component of urothelial carcinoma of the bladder and its relationship with progression-free survival. Am J Surg Pathol, 2000. 24: 980. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10895820

66. Veskimae, E., et al. What Is the Prognostic and Clinical Importance of Urothelial and Nonurothelial Histological Variants of Bladder Cancer in Predicting Oncological Outcomes in Patients with Muscleinvasive and Metastatic Bladder Cancer? A European Association of Urology Muscle Invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines Panel Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31601522

67. Sjodahl, G., et al. A molecular taxonomy for urothelial carcinoma. Clin Cancer Res, 2012. 18: 3377. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22553347

68. Choi, W., et al. Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell, 2014. 25: 152. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24525232

69. Sauter, G., et al. Tumours of the urinary system: non-invasive urothelial neoplasias. WHO classification of tumors of the urinary system and male genital organs, Lyon, France., 2004. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Pathology-And-Genetics-Of-Tumours-Of-The-Urinary-System-And-Male-Genital-Organs-2004

70. Moch, H., et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital OrgansPart A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol, 2016. 70: 93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26935559

71. WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO Classification of Tumours - Urinary and Male Genital Tumours. IARC, Lyon, France, 2022. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Urinary-And-Male-Genital-Tumours-2022

72. Comperat, E., et al. What’s new in WHO fifth edition - urinary tract. Histopathology, 2022. 81: 439. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35942645

73. Willis, D.L., et al. Clinical outcomes of cT1 micropapillary bladder cancer. J Urol, 2015. 193: 1129. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25254936

74. Comperat, E., et al. Micropapillary urothelial carcinoma of the urinary bladder: a clinicopathological analysis of 72 cases. Pathology, 2010. 42: 650. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21080874

75. Kaimakliotis, H.Z., et al. Plasmacytoid variant urothelial bladder cancer: is it time to update the treatment paradigm? Urol Oncol, 2014. 32: 833. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24954925

76. Beltran, A.L., et al. Clinicopathological characteristics and outcome of nested carcinoma of the urinary bladder. Virchows Arch, 2014. 465: 199. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24878757

77. [arabic, start=33] . Soave, A., et al. Does the extent of variant histology affect oncological outcomes in patients with urothelial carcinoma of the bladder treated with radical cystectomy? Urol Oncol, 2015.21 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25465301

78. Masson-Lecomte, A., et al. Oncological outcomes of advanced muscle-invasive bladder cancer with a micropapillary variant after radical cystectomy and adjuvant platinum-based chemotherapy. World J Urol, 2015. 33: 1087. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25179011

79. Seisen, T., et al. Impact of histological variants on the outcomes of nonmuscle invasive bladder cancer after transurethral resection. Curr Opin Urol, 2014. 24: 524. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25051021

80. Willis, D.L., et al. Micropapillary bladder cancer: current treatment patterns and review of the literature. Urol Oncol, 2014. 32: 826. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24931270

81. Horwich, A., et al. EAU-ESMO consensus statements on the management of advanced and variant bladder cancer-an international collaborative multi-stakeholder effort: under the auspices of the EAU and ESMO Guidelines Committeesdagger. Ann Oncol, 2019. 30: 1697. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31740927

82. Witjes, J.A., et al. EAU-ESMO Consensus Statements on the Management of Advanced and Variant Bladder Cancer-An International Collaborative Multistakeholder Effort(dagger): Under the Auspices of the EAU- ESMO Guidelines Committees. Eur Urol, 2020. 77: 223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31753752

83. Brierley JD, G.M., Wittekind C, TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 8th edn. 2016, Oxford. http://www.uicc.org/resources/tnm/publications-resources

84. Jensen, J.B., et al. Incidence of occult lymph-node metastasis missed by standard pathological examination in patients with bladder cancer undergoing radical cystectomy. Scand J Urol Nephrol, 2011. 45: 419. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21767245

85. Mariappan, P., et al. Good quality white-light transurethral resection of bladder tumours (GQ-WLTURBT) with experienced surgeons performing complete resections and obtaining detrusor muscle reduces early recurrence in new non-muscle-invasive bladder cancer: validation across time and place and recommendation for benchmarking. BJU Int, 2012. 109: 1666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22044434

86. Comperat, E., et al. Dataset for the reporting of carcinoma of the bladder-cystectomy, cystoprostatectomy and diverticulectomy specimens: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Virchows Arch, 2020. 476: 521. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31915958

87. Magers, M.J., et al. Clinicopathological characteristics of ypT0N0 urothelial carcinoma following neoadjuvant chemotherapy and cystectomy. J Clin Pathol, 2019. 72: 550. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31164444

88. Martini, A., et al. Tumor downstaging as an intermediate endpoint to assess the activity of neoadjuvant systemic therapy in patients with muscle-invasive bladder cancer. Cancer, 2019. 125: 3155. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31150110

89. Fossa, S.D., et al. Clinical significance of the “palpable mass” in patients with muscle-infiltrating bladder cancer undergoing cystectomy after pre-operative radiotherapy. Br J Urol, 1991. 67: 54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1993277

90. Wijkstrom, H., et al. Evaluation of clinical staging before cystectomy in transitional cell bladder carcinoma: a long-term follow-up of 276 consecutive patients. Br J Urol, 1998. 81: 686. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9634042

91. Ploeg, M., et al. Discrepancy between clinical staging through bimanual palpation and pathological staging after cystectomy. Urol Oncol, 2012. 30: 247. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20451418

92. Blick, C.G., et al. Evaluation of diagnostic strategies for bladder cancer using computed tomography (CT) urography, flexible cystoscopy and voided urine cytology: results for 778 patients from a hospital haematuria clinic. BJU Int, 2012. 110: 84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22122739

93. Wong, V.K., et al. Imaging and Management of Bladder Cancer. Cancers (Basel), 2021. 13: 1396. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33808614

94. Lokeshwar, V.B., et al. Bladder tumor markers beyond cytology: International Consensus Panel on bladder tumor markers. Urology, 2005. 66: 35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16399415

95. Raitanen, M.P., et al. Differences between local and review urinary cytology in diagnosis of bladder cancer. An interobserver multicenter analysis. Eur Urol, 2002. 41: 284. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12180229

96. van Rhijn, B.W., et al. Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review. Eur Urol, 2005. 47: 736. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15925067

97. Wojcik, E.M., et al., The Paris System for Reporting Urinary Cytology, ed. E.M. Wojcik, Kurtycz, D.F.I., Rosenthal, D,L. . 2022, Switzerland.Mariappan, P., et al. Detrusor muscle in the first, apparently complete transurethral resection of bladder tumour specimen is a surrogate marker of resection quality, predicts risk of early recurrence, and is dependent on operator experience. Eur Urol, 2010. 57: 843. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19524354

99. Stenzl, A., et al. Hexaminolevulinate guided fluorescence cystoscopy reduces recurrence in patients with nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol, 2010. 184: 1907. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20850152

100. Burger, M., et al. Photodynamic diagnosis of non-muscle-invasive bladder cancer with hexaminolevulinate cystoscopy: a meta-analysis of detection and recurrence based on raw data. Eur Urol, 2013. 64: 846. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23602406

101. Mazzucchelli, R., et al. Prediction of prostatic involvement by urothelial carcinoma in radical cystoprostatectomy for bladder cancer. Urology, 2009. 74: 385. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19501882

102. Pettus, J.A., et al. Risk assessment of prostatic pathology in patients undergoing radical cystoprostatectomy. Eur Urol, 2008. 53: 370. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17689003

103. Matzkin, H., et al. Transitional cell carcinoma of the prostate. J Urol, 1991. 146: 1207. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1942262

104. Mungan, M.U., et al. Risk factors for mucosal prostatic urethral involvement in superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol, 2005. 48: 760. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16005563

105. Kassouf, W., et al. Prostatic urethral biopsy has limited usefulness in counseling patients regarding final urethral margin status during orthotopic neobladder reconstruction. J Urol, 2008. 180: 164. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18485384

106. Walsh, D.L., et al. Dilemmas in the treatment of urothelial cancers of the prostate. Urol Oncol, 2009. 27: 352. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18439852

107. Lebret, T., et al. Urethral recurrence of transitional cell carcinoma of the bladder. Predictive value of preoperative latero-montanal biopsies and urethral frozen sections during prostatocystectomy. Eur Urol, 1998. 33: 170. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9519359

108. Donat, S.M., et al. The efficacy of transurethral biopsy for predicting the long-term clinical impact of prostatic invasive bladder cancer. J Urol, 2001. 165: 1580. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11342921

109. von Rundstedt, F.C., et al. Transurethral biopsy of the prostatic urethra is associated with final apical margin status at radical cystoprostatectomy. J Clin Urol, 2016. 9: 404. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27818773

110. Kates, M., et al. Accuracy of urethral frozen section during radical cystectomy for bladder cancer. Urol Oncol, 2016. 34: 532 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27432433

111. Comperat, E.M., et al. Grading of Urothelial Carcinoma and The New “World Health Organisation Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs 2016”. Eur Urol Focus, 2019. 5: 457. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29366854

112. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. 2017, Cham, Switzerland. https://www.springer.com/gp/book/9783319406176

113. Amin, M.B., et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer J Clin, 2017. 67: 93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28094848

114. Tan, W.S., et al. Can Renal and Bladder Ultrasound Replace Computerized Tomography Urogram in Patients Investigated for Microscopic Hematuria? J Urol, 2018. 200: 973. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29702097

115. Mallampati, G.K., et al. MR imaging of the bladder. Magn Reson Imaging Clin N Am, 2004. 12: 545. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15271370

116. Rajesh, A., et al. Bladder cancer: evaluation of staging accuracy using dynamic MRI. Clin Radiol, 2011. 66: 1140. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21924408

117. Huang, L., et al. The Diagnostic Value of MR Imaging in Differentiating T Staging of Bladder Cancer: A Meta-Analysis. Radiology, 2018. 286: 502. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29206594

118. Cornelissen, S.W.E., et al. Diagnostic Accuracy of Multiparametric MRI for Local Staging of Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Urology, 2020. 145: 22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32721515

119. Panebianco, V., et al. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Bladder Cancer: Development of VI-RADS (Vesical Imaging-Reporting And Data System). Eur Urol, 2018. 74: 294. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29755006

120. Del Giudice, F., et al. Prospective Assessment of Vesical Imaging Reporting and Data System (VI-RADS) and Its Clinical Impact on the Management of High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer Patients Candidate for Repeated Transurethral Resection. Eur Urol, 2020. 77: 101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31699526

121. Metwally, M.I., et al. The validity, reliability, and reviewer acceptance of VI-RADS in assessing muscle invasion by bladder cancer: a multicenter prospective study. Eur Radiol, 2021. 31: 6949. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33606105

122. Arita, Y., et al. Diagnostic Value of the Vesical Imaging-Reporting and Data System in Bladder Urothelial Carcinoma with Variant Histology. Eur Urol Oncol, 2023. 6: 99. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35933266

123. Bicchetti, M., et al. A novel pathway to detect muscle-invasive bladder cancer based on integrated clinical features and VI-RADS score on MRI: results of a prospective multicenter study. Radiol Med, 2022. 127: 881. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35763251

124. Woo, S., et al. Diagnostic Performance of Vesical Imaging Reporting and Data System for the Prediction of Muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 306. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32199915

125. Del Giudice, F., et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Vesical Imaging-Reporting and Data System (VI-RADS) Inter-Observer Reliability: An Added Value for Muscle Invasive Bladder Cancer Detection. Cancers (Basel), 2020. 12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33076505

126. Bryan, R.T., et al. Comparing an Imaging-guided Pathway with the Standard Pathway for Staging Muscle- invasive Bladder Cancer: Preliminary Data from the BladderPath Study. Eur Urol, 2021. 80: 12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33653635

127. Panebianco, V., et al. Clinical application of bladder MRI and the Vesical Imaging-Reporting And Data System. Nat Rev Urol, 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38036666

128. Thomsen, H.S., Stacul, F., Bellin, M-F., Bongartz, G., et al ESUR Guidelines on Contrast Agents 10.0. 2018. 2021. https://www.esur.org/fileadmin/content/2019/ESUR_Guidelines_10.0_Final_Version.pdf

129. Watanabe, M., et al. Clinical validity of non-contrast-enhanced VI-RADS: prospective study using 3-T MRI with high-gradient magnetic field. Eur Radiol, 2022. 32: 7513. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35554648

130. Kim, B., et al. Bladder tumor staging: comparison of contrast-enhanced CT, T1- and T2-weighted MR imaging, dynamic gadolinium-enhanced imaging, and late gadolinium-enhanced imaging. Radiology, 1994. 193: 239. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8090898

131. Paik, M.L., et al. Limitations of computerized tomography in staging invasive bladder cancer before radical cystectomy. J Urol, 2000. 163: 1693. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10799162

132. Cowan, N.C., et al. Multidetector computed tomography urography for diagnosing upper urinary tract urothelial tumour. BJU Int, 2007. 99: 1363. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17428251

133. Hurel, S., et al. Influence of preoperative factors on the oncologic outcome for upper urinary tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy. World J Urol, 2015. 33: 335. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24810657

134. Verhoest, G., et al. Predictive factors of recurrence and survival of upper tract urothelial carcinomas. World J Urol, 2011. 29: 495. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21681525

135. Takahashi, N., et al. Gadolinium enhanced magnetic resonance urography for upper urinary tract malignancy. J Urol, 2010. 183: 1330. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20171676

136. Kim, J.K., et al. Bladder cancer: analysis of multi-detector row helical CT enhancement pattern and accuracy in tumor detection and perivesical staging. Radiology, 2004. 231: 725. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15118111

137. Yang, W.T., et al. Comparison of dynamic helical CT and dynamic MR imaging in the evaluation of pelvic lymph nodes in cervical carcinoma. AJR Am J Roentgenol, 2000. 175: 759. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10954463

138. Barentsz, J.O., et al. MR imaging of the male pelvis. Eur Radiol, 1999. 9: 1722. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10602944

139. Lonati, C., et al. Diagnostic accuracy of preoperative lymph node staging of bladder cancer according to different lymph node locations: A multicenter cohort from the European Association of Urology - Young Academic Urologists. Urol Oncol, 2022. 40: 195 e27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35236621

140. Wu, S., et al. Artificial intelligence-based model for lymph node metastases detection on whole slide images in bladder cancer: a retrospective, multicentre, diagnostic study. Lancet Oncol, 2023. 24: 360. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36893772

141. Vind-Kezunovic, S., et al. Detection of Lymph Node Metastasis in Patients with Bladder Cancer using Maximum Standardised Uptake Value and (18)F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/ Computed Tomography: Results from a High-volume Centre Including Long-term Follow-up. Eur Urol Focus, 2019. 5: 90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28753817

142. Mertens, L.S., et al. Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Staging of Bladder Cancer: A Continuing Clinical Controversy. Eur Urol, 2023. 83: 95. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36202686

143. Ha, H.K., et al. Diagnostic Accuracy of F-18 FDG PET/CT for Preoperative Lymph Node Staging in Newly Diagnosed Bladder Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncology, 2018. 95: 31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29847834

144. Einerhand, S.M.H., et al. 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography in muscle-invasive bladder cancer. Curr Opin Urol, 2020. 30: 654. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32701719

145. Voskuilen, C.S., et al. Staging (18)F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography Changes Treatment Recommendation in Invasive Bladder Cancer. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 366. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33583752

146. Marandino, L., et al. [18F]Fluoro-Deoxy-Glucose positron emission tomography to evaluate lymph node involvement in patients with muscle-invasive bladder cancer receiving neoadjuvant pembrolizumab. Urol Oncol, 2021. 39: 235 e15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33071107

147. Girvin, F., et al. Pulmonary nodules: detection, assessment, and CAD. AJR Am J Roentgenol, 2008. 191: 1057. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18806142

148. Heidenreich, A., et al. Imaging studies in metastatic urogenital cancer patients undergoing systemic therapy: recommendations of a multidisciplinary consensus meeting of the Association of Urological Oncology of the German Cancer Society. Urol Int, 2010. 85: 1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20693823

149. Furrer, M.A., et al. Routine Preoperative Bone Scintigraphy Has Limited Impact on the Management of Patients with Invasive Bladder Cancer. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1052. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33060038

150. Papageorgiou, I., et al. Whole-body MRI: a powerful alternative to bone scan for bone marrow staging without radiation and gadolinium enhancer. Clin Transl Oncol, 2020. 22: 1321. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31858434

151. Yoshida, S., et al. Role of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in predicting sensitivity to chemoradiotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83: e21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22414281

152. Bandini, M., et al. The Value of Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Sequences to Assist in the Decision Making of Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 829. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32605888

153. Hafeez, S., et al. Assessing Bladder Radiotherapy Response With Quantitative Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging Analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2022. 34: 630. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35534398

154. Ko, W.S., et al. Predictive Value of 18 F-FDG PET/CT for Assessment of Tumor Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Bladder Cancer. Clin Nucl Med, 2023. 48: 574. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36976654

155. Pecoraro, M., et al. Vesical Imaging-Reporting and Data System (VI-RADS) for assessment of response to systemic therapy for bladder cancer: preliminary report. Abdom Radiol (NY), 2022. 47: 763. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34919160

156. Kozikowski, M., et al. Role of Radiomics in the Prediction of Muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2022. 8: 728. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34099417

157. Civelek, A.C., et al. Clinical value of (18)FDG PET/MRI in muscle-invasive, locally advanced, and metastatic bladder cancer. Urol Oncol, 2021. 39: 787 e17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34140245

158. Rietbergen, D.D.D., et al. Evaluation of the Hybrid Tracer Indocyanine Green-99mTc-Nanocolloid for Sentinel Node Biopsy in Bladder Cancer-A Prospective Pilot Study. Clin Nucl Med, 2022. 47: 774. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35713891

159. Game, X., et al. Radical cystectomy in patients older than 75 years: assessment of morbidity and mortality. Eur Urol, 2001. 39: 525. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11464032

160. Clark, P.E., et al. Radical cystectomy in the elderly: comparison of clincal outcomes between younger and older patients. Cancer, 2005. 104: 36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15912515

161. May, M., et al. Results from three municipal hospitals regarding radical cystectomy on elderly patients. Int Braz J Urol, 2007. 33: 764. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18199344

162. Ethun, C.G., et al. Frailty and cancer: Implications for oncology surgery, medical oncology, and radiation oncology. CA Cancer J Clin, 2017. 67: 362. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28731537

163. Miller, D.C., et al. The impact of co-morbid disease on cancer control and survival following radical cystectomy. J Urol, 2003. 169: 105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478114

164. Haden, T.D., et al. Comparative Perioperative Outcomes in Septuagenarians and Octogenarians Undergoing Radical Cystectomy for Bladder Cancer-Do Outcomes Differ? Eur Urol Focus, 2018. 4: 895. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28865996

165. Brown, A.S., et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: geriatric assessment methods for clinical decision-making. J Am Geriatr Soc, 1988. 36: 342. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3280648

166. Mayr, R., et al. Sarcopenia as a comorbidity-independent predictor of survival following radical cystectomy for bladder cancer. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2018. 9: 505. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29479839

167. Lyon, T.D., et al. Sarcopenia and Response to Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: 216. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31060857

168. Lawrentschuk, N., et al. Prevention and management of complications following radical cystectomy for bladder cancer. Eur Urol, 2010. 57: 983. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20227172

169. Donahue, T.F., et al. Risk factors for the development of parastomal hernia after radical cystectomy. J Urol, 2014. 191: 1708. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24384155

170. Djaladat, H., et al. The association of preoperative serum albumin level and American Society of Anesthesiologists (ASA) score on early complications and survival of patients undergoing radical cystectomy for urothelial bladder cancer. BJU Int, 2014. 113: 887. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906037

171. Garg, T., et al. Preoperative serum albumin is associated with mortality and complications after radical cystectomy. BJU Int, 2014. 113: 918. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24053616

172. van Hattum, J.W., et al. The Effect of Metformin on Bladder Cancer Incidence and Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Bladder Cancer, 2022. 8: 211. http://www.iospress.nl/journal/bladder-cancer/

173. Rochon, P.A., et al. Comorbid illness is associated with survival and length of hospital stay in patients with chronic disability. A prospective comparison of three comorbidity indices. Med Care, 1996. 34: 1093. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8911426

174. Williams, S.B., et al. Systematic Review of Comorbidity and Competing-risks Assessments for Bladder Cancer Patients. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30345422

175. Zietman, A.L., et al. Organ-conserving approaches to muscle-invasive bladder cancer: future alternatives to radical cystectomy. Ann Med, 2000. 32: 34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10711576

176. Lughezzani, G., et al. A population-based competing-risks analysis of the survival of patients treated with radical cystectomy for bladder cancer. Cancer, 2011. 117: 103. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20803606

177. Froehner, M., et al. Complications following radical cystectomy for bladder cancer in the elderly. Eur Urol, 2009. 56: 443. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19481861

178. Korc-Grodzicki, B., et al. Prevention of post-operative delirium in older patients with cancer undergoing surgery. J Geriatr Oncol, 2015. 6: 60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25454768

179. Soubeyran, P., et al. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study. PLoS One, 2014. 9: e115060. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25503576

180. Rockwood, K., et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. CMAJ, 2005. 173: 489. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16129869

181. de Groot, V., et al. How to measure comorbidity. a critical review of available methods. J Clin Epidemiol, 2003. 56: 221. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12725876

182. Linn, B.S., et al. Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc, 1968. 16: 622. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5646906

183. Charlson, M.E., et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis, 1987. 40: 373. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3558716

184. Litwin, M.S., et al. Assessment of prognosis with the total illness burden index for prostate cancer: aiding clinicians in treatment choice. Cancer, 2007. 109: 1777. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17354226

185. Paleri, V., et al. Applicability of the adult comorbidity evaluation - 27 and the Charlson indexes to assess comorbidity by notes extraction in a cohort of United Kingdom patients with head and neck cancer: a retrospective study. J Laryngol Otol, 2002. 116: 200. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11893262

186. Greenfield, S., et al. The importance of co-existent disease in the occurrence of postoperative complications and one-year recovery in patients undergoing total hip replacement. Comorbidity and outcomes after hip replacement. Med Care, 1993. 31: 141. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8433577

187. Kaplan, M.H., et al. The importance of classifying initial co-morbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus. J Chronic Dis, 1974. 27: 387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4436428

188. Farhat, J.S., et al. Are the frail destined to fail? Frailty index as predictor of surgical morbidity and mortality in the elderly. J Trauma Acute Care Surg, 2012. 72: 1526. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22695416

189. Mayr, R., et al. Predictive capacity of four comorbidity indices estimating perioperative mortality after radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder. BJU Int, 2012. 110: E222. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22314129

190. Morgan, T.M., et al. Predicting the probability of 90-day survival of elderly patients with bladder cancer treated with radical cystectomy. J Urol, 2011. 186: 829. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21788035

191. Abdollah, F., et al. Development and validation of a reference table for prediction of postoperative mortality rate in patients treated with radical cystectomy: a population-based study. Ann Surg Oncol, 2012. 19: 309. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21701925

192. Koppie, T.M., et al. Age-adjusted Charlson comorbidity score is associated with treatment decisions and clinical outcomes for patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer. Cancer, 2008. 112: 2384. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18404699

193. Bolenz, C., et al. Management of elderly patients with urothelial carcinoma of the bladder: guideline concordance and predictors of overall survival. BJU Int, 2010. 106: 1324. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20500510

194. Yoo, S., et al. Does radical cystectomy improve overall survival in octogenarians with muscle-invasive bladder cancer? Korean J Urol, 2011. 52: 446. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21860763

195. Mayr, R., et al. Comorbidity and performance indices as predictors of cancer-independent mortality but not of cancer-specific mortality after radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol, 2012. 62: 662. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22534059

196. Hall, W.H., et al. An electronic application for rapidly calculating Charlson comorbidity score. BMC Cancer, 2004. 4: 94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15610554

197. Extermann, M., et al. Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol, 1998. 16: 1582. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9552069

198. Blagden, S.P., et al. Performance status score: do patients and their oncologists agree? Br J Cancer, 2003. 89: 1022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12966419

199. Logothetis, C.J., et al. Escalated MVAC with or without recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the initial treatment of advanced malignant urothelial tumors: results of a randomized trial. J Clin Oncol, 1995. 13: 2272. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7666085

200. von der Maase, H., et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol, 2000. 18: 3068. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11001674

201. Niegisch, G., et al. Prognostic factors in second-line treatment of urothelial cancers with gemcitabine and paclitaxel (German Association of Urological Oncology trial AB20/99). Eur Urol, 2011. 60: 1087. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21839579

202. Cohen, H.J., et al. A controlled trial of inpatient and outpatient geriatric evaluation and management. NEngl J Med, 2002. 346: 905. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11907291

203. Balducci, L., et al. General guidelines for the management of older patients with cancer. Oncology (Williston Park), 2000. 14: 221. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11195414

204. Castagneto, B., et al. Single-agent gemcitabine in previously untreated elderly patients with advanced bladder carcinoma: response to treatment and correlation with the comprehensive geriatric assessment. Oncology, 2004. 67: 27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15459492

205. Dutta, R., et al. Effect of tumor location on survival in urinary bladder adenocarcinoma: A populationbased analysis. Urol Oncol, 2016. 34: 531 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27427223

206. Mathieu, R., et al. The prognostic role of lymphovascular invasion in urothelial carcinoma of the bladder. Nat Rev Urol, 2016. 13: 471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27431340

207. Kimura, S., et al. Prognostic Value of Concomitant Carcinoma In Situ in the Radical Cystectomy Specimen: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2019. 201: 46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30077559

208. Svatek, R.S., et al. Intravesical tumor involvement of the trigone is associated with nodal metastasis in patients undergoing radical cystectomy. Urology, 2014. 84: 1147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25174656

209. Donat, S.M., et al. Mechanisms of prostatic stromal invasion in patients with bladder cancer: clinical significance. J Urol, 2001. 165: 1117. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11257650

210. Paner, G.P., et al. Challenges in Pathologic Staging of Bladder Cancer: Proposals for Fresh Approaches of Assessing Pathologic Stage in Light of Recent Studies and Observations Pertaining to Bladder Histoanatomic Variances. Adv Anat Pathol, 2017. 24: 113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28398951

211. Moschini, M., et al. Impact of the Level of Urothelial Carcinoma Involvement of the Prostate on Survival after Radical Cystectomy. Bladder Cancer, 2017. 3: 161. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28824943

212. Wu, S., et al. Pretreatment Neutrophil-Lymphocyte Ratio as a Predictor in Bladder Cancer and Metastatic or Unresectable Urothelial Carcinoma Patients: a Pooled Analysis of Comparative Studies. Cell Physiol Biochem, 2018. 46: 1352. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29689562

213. Ojerholm, E., et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a bladder cancer biomarker: Assessing prognostic and predictive value in SWOG 8710. Cancer, 2017. 123: 794. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27787873

214. Ku, J.H., et al. Lymph node density as a prognostic variable in node-positive bladder cancer: a metaanalysis. BMC Cancer, 2015. 15: 447. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26027955

215. Lee, D., et al. Lymph node density vs. the American Joint Committee on Cancer TNM nodal staging system in node-positive bladder cancer in patients undergoing extended or super-extended pelvic lymphadenectomy. Urol Oncol, 2017. 35: 151 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28139370

216. Oszwald, A., et al. Pathological reporting of cystectomy lymph nodes: a retrospective analysis of experience in Paris. World J Urol, 2021. 39: 4029. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33743060

217. Jensen, J.B., et al. Evaluation of different lymph node (LN) variables as prognostic markers in patients undergoing radical cystectomy and extended LN dissection to the level of the inferior mesenteric artery. BJU Int, 2012. 109: 388. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21851538

218. Bruins, H.M., et al. Critical evaluation of the American Joint Committee on Cancer TNM nodal staging system in patients with lymph node-positive disease after radical cystectomy. Eur Urol, 2012. 62: 671. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22575915

219. Robertson, A.G., et al. Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cell, 2017. 171: 540. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28988769

220. Choi, W., et al. Intrinsic basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer. Nat Rev Urol, 2014. 11: 400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24960601

221. Kamoun, A., et al. A Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol, 2020. 77: 420. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31563503

222. Abudurexiti, M., et al. Development and External Validation of a Novel 12-Gene Signature for Prediction of Overall Survival in Muscle-Invasive Bladder Cancer. Front Oncol, 2019. 9: 856. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31552180

223. Morera, D.S., et al. Clinical Parameters Outperform Molecular Subtypes for Predicting Outcome in Bladder Cancer: Results from Multiple Cohorts, Including TCGA. J Urol, 2020. 203: 62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31112107

224. Comperat, E., et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification of Variant Histologies, T1 Substaging, Molecular Taxonomy, and Immunotherapy and PD-L1 Testing Implications of Urothelial Cancers. Adv Anat Pathol, 2021. 28: 196. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34128484

225. Pietzak, E.J., et al. Genomic Differences Between “Primary” and “Secondary” Muscle-invasive Bladder Cancer as a Basis for Disparate Outcomes to Cisplatin-based Neoadjuvant Chemotherapy. Eur Urol, 2019. 75: 231. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30290956

226. Motterle, G., et al. Predicting Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Bladder Cancer. Eur Urol Focus, 2020. 6: 642. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31708469

227. Shariat, S.F., et al. Association of angiogenesis related markers with bladder cancer outcomes and other molecular markers. J Urol, 2010. 183: 1744. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20299037

228. Plimack, E.R., et al. Defects in DNA Repair Genes Predict Response to Neoadjuvant Cisplatin-based Chemotherapy in Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol, 2015. 68: 959. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26238431

229. Van Allen, E.M., et al. Somatic ERCC2 mutations correlate with cisplatin sensitivity in muscle-invasive urothelial carcinoma. Cancer Discov, 2014. 4: 1140. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25096233

230. Magliocco, A.M., et al. Analysis of MRE11 and Mortality Among Adults With Muscle-Invasive Bladder Cancer Managed With Trimodality Therapy. JAMA Netw Open, 2022. 5: e2242378. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36383379

231. Efstathiou, J.A., et al. Impact of Immune and Stromal Infiltration on Outcomes Following Bladder- Sparing Trimodality Therapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. Eur Urol, 2019. 76: 59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30712971

232. Kamran, S.C., et al. Genomic Determinants of Response to Trimodality Therapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 2022. 114: S24. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0360301622010963

233. Miyamoto, D.T., et al. Molecular biomarkers in bladder preservation therapy for muscle-invasive bladder cancer. Lancet Oncol, 2018. 19: e683. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30507435

234. Loriot, Y., et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2019. 381: 338. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31340094

235. Pal, S.K., et al. Efficacy of BGJ398, a Fibroblast Growth Factor Receptor 1-3 Inhibitor, in Patients with Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma with FGFR3 Alterations. Cancer Discov, 2018. 8: 812. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29848605

236. Rosenberg, J.E., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a singlearm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2016. 387: 1909. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26952546

237. European Medicines Agency. EMA restricts use of Keytruda and Tecentriq in bladder cancer. Press release 2018. Date accessed December 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-restricts-use-keytruda-tecentriq-bladder-cancer

238. Kandoth, C., et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature, 2013. 502: 333. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24132290

239. Sharma, P., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 1590. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27733243

240. Powles, T., et al. Clinical efficacy and biomarker analysis of neoadjuvant atezolizumab in operable urothelial carcinoma in the ABACUS trial. Nat Med, 2019. 25: 1706. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31686036

241. Necchi, A., et al. Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (PURE-01): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol, 2018. 36: 3353. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30343614

242. Mariathasan, S., et al. TGFbeta attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature, 2018. 554: 544. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29443960

243. Wang, L., et al. EMT- and stroma-related gene expression and resistance to PD-1 blockade in urothelial cancer. Nat Commun, 2018. 9: 3503. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30158554

244. Powles, T., et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature, 2021. 595: 432. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34135506

245. ClinicalTrials/gov. A Study of Atezolizumab Versus Placebo as Adjuvant Therapy in Patients With HighRisk Muscle-Invasive Bladder Cancer Who Are ctDNA Positive Following Cystectomy (IMvigor011) NCT04660344. Date accessed December 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04660344

246. Bellmunt, J., et al. Putative Biomarkers of Clinical Benefit With Pembrolizumab in Advanced Urothelial Cancer: Results from the KEYNOTE-045 and KEYNOTE-052 Landmark Trials. Clin Cancer Res, 2022. 28: 2050. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35247908

247. Liu, C., et al. Integrative tumour mutation burden with CD39 and PD-L1 for the prediction of response to PD-L1 blockade and adjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer patients. Br J Cancer, 2022. 127: 1718. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35999267

248. Stein, J.P., et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol, 2001. 19: 666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11157016

249. Stein, J.P., et al. Radical cystectomy for invasive bladder cancer: long-term results of a standard procedure. World J Urol, 2006. 24: 296. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16518661

250. Dalbagni, G., et al. Cystectomy for bladder cancer: a contemporary series. J Urol, 2001. 165: 1111. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11257649

251. David, K.A., et al. Low incidence of perioperative chemotherapy for stage III bladder cancer 1998 to 2003: a report from the National Cancer Data Base. J Urol, 2007. 178: 451. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17561135

252. Porter, M.P., et al. Patterns of use of systemic chemotherapy for Medicare beneficiaries with urothelial bladder cancer. Urol Oncol, 2011. 29: 252. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19450992

253. Ravi, P., et al. Optimal pathological response after neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: results from a global, multicentre collaboration. BJU Int, 2021. 128: 607. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33909949

254. Sanchez-Ortiz, R.F., et al. An interval longer than 12 weeks between the diagnosis of muscle invasion and cystectomy is associated with worse outcome in bladder carcinoma. J Urol, 2003. 169: 110. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478115

255. Stein, J.P. Contemporary concepts of radical cystectomy and the treatment of bladder cancer. J Urol, 2003. 169: 116. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478116

256. Boeri, L., et al. Delaying Radical Cystectomy After Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-invasive Bladder Cancer is Associated with Adverse Survival Outcomes. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 390. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31277775

257. Pfail, J.L., et al. Survival of Patients with Muscle-Invasive Urothelial Cancer of the Bladder with Residual Disease at Time of Cystectomy: A Comparative Survival Analysis of Treatment Modalities in the National Cancer Database. Bladder Cancer, 2020. 6: 265. https://content.iospress.com/articles/bladder-cancer/blc200303

258. Pfister, C., et al. Randomized Phase III Trial of Dose-dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin, or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients with Muscleinvasive Bladder Cancer. Analysis of the GETUG/AFU V05 VESPER Trial Secondary Endpoints: Chemotherapy Toxicity and Pathological Responses. Eur Urol, 2021. 79: 214. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32868138

259. Arora, A., et al. Neoadjuvant chemotherapy does not increase peri-operative morbidity following radical cystectomy. World J Urol, 2022. 40: 1697. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35488914

260. Sherif, A., et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol, 2004. 45: 297. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15036674

261. Kimura, S., et al. Impact of Gender on Chemotherapeutic Response and Oncologic Outcomes in Patients Treated With Radical Cystectomy and Perioperative Chemotherapy for Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: 78. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31889669

262. D’Andrea, D., et al. Impact of sex on response to neoadjuvant chemotherapy in patients with bladder cancer. Urol Oncol, 2020. 38: 639 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32057595

263. Grossman, H.B., et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med, 2003. 349: 859. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12944571

264. International Collaboration of, T., et al. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol, 2011. 29: 2171. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21502557

265. Sherif, A., et al. Neoadjuvant cisplatin-methotrexate chemotherapy for invasive bladder cancer - Nordic cystectomy trial 2. Scand J Urol Nephrol, 2002. 36: 419. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12623505

266. Sengelov, L., et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and methotrexate in patients with muscle- invasive bladder tumours. Acta Oncol, 2002. 41: 447. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12442921

267. Shipley, W.U., et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol, 1998. 16: 3576. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9817278

268. Advanced Bladder Cancer Meta-analysis, C. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2003. 361: 1927. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12801735

269. Winquist, E., et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol, 2004. 171: 561. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14713760

270. Advanced Bladder Cancer Meta-analysis, C. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) metaanalysis collaboration. Eur Urol, 2005. 48: 202. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15939524

271. Orsatti, M., et al. Alternating chemo-radiotherapy in bladder cancer: a conservative approach. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995. 33: 173. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7642415

272. Abol-Enein H, E.-M.M., El-Baz M, et al. Neo-adjuvant chemotherapy in the treatment of invasive transitional bladder cancer. A controlled prospective randomized study. Br J Urol 1997. 79 174. [No abstract available].

273. Malmstrom, P.U., et al. Five-year followup of a prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: Nordic Cystectomy Trial I. The Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group. J Urol, 1996. 155: 1903. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8618283

274. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists. Lancet, 1999. 354: 533. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10470696

275. Yin, M., et al. Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Two-Step Meta-Analysis. Oncologist, 2016. 21: 708. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27053504

276. Galsky, M.D., et al. Comparative effectiveness of gemcitabine plus cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin as neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer. Cancer, 2015. 121: 2586. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25872978

277. Yuh, B.E., et al. Pooled analysis of clinical outcomes with neoadjuvant cisplatin and gemcitabine chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol, 2013. 189: 1682. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23123547

278. Lee, F.C., et al. Pathologic Response Rates of Gemcitabine/Cisplatin versus Methotrexate/ Vinblastine/ Adriamycin/Cisplatin Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle Invasive Urothelial Bladder Cancer. Adv Urol, 2013. 2013: 317190. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24382958

279. Dash, A., et al. A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience. Cancer, 2008. 113: 2471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18823036

280. Choueiri, T.K., et al. Neoadjuvant dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin with pegfilgrastim support in muscle-invasive urothelial cancer: pathologic, radiologic, and biomarker correlates. J Clin Oncol, 2014. 32: 1889. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24821883

281. Plimack, E.R., et al. Accelerated methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin is safe, effective, and efficient neoadjuvant treatment for muscle-invasive bladder cancer: results of a multicenter phase II study with molecular correlates of response and toxicity. J Clin Oncol, 2014. 32: 1895. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24821881

282. Peyton, C.C., et al. Downstaging and Survival Outcomes Associated With Neoadjuvant Chemotherapy Regimens Among Patients Treated With Cystectomy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. JAMA Oncol, 2018. 4: 1535. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30178038

283. Pfister, C., et al. Dose-Dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients With Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of the GETUG-AFU V05 VESPER Trial. J Clin Oncol, 2022. 40: 2013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35254888

284. Hemenway, G., et al. Neoadjuvant Chemotherapy with Accelerated Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin in Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer: A Retrospective Agestratified Analysis on Safety and Efficacy. Eur Urol Oncol, 2023. 6: 431. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35792045

285. Anari, F., et al. Neoadjuvant Dose-dense Gemcitabine and Cisplatin in Muscle-invasive Bladder Cancer:Results of a Phase 2 Trial. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30420974

286. Iyer, G., et al. Multicenter Prospective Phase II Trial of Neoadjuvant Dose-Dense Gemcitabine Plus Cisplatin in Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer. J Clin Oncol, 2018. 36: 1949. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29742009

287. Osterman, C.K., et al. Efficacy of Split Schedule Versus Conventional Schedule Neoadjuvant CisplatinBased Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer. Oncologist, 2019. 24: 688. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30728277

288. Hussain, S.A., et al. Addition of nintedanib or placebo to neoadjuvant gemcitabine and cisplatin in locally advanced muscle-invasive bladder cancer (NEOBLADE): a double-blind, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2022. 23: 650. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35421369

289. D’Andrea, D., et al. The Impact of Primary Versus Secondary Muscle-invasive Bladder Cancer at Diagnosis on the Response to Neoadjuvant Chemotherapy. Eur Urol Open Sci, 2022. 41: 74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35813257

290. Vetterlein, M.W., et al. Neoadjuvant chemotherapy prior to radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer with variant histology. Cancer, 2017. 123: 4346. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28743155

291. Chakiryan, N.H., et al. Pathological Downstaging and Survival Outcomes Associated with Neoadjuvant Chemotherapy for Variant Histology Muscle Invasive Bladder Cancer. J Urol, 2021. 206: 924. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34032503

292. Letocha, H., et al. Positron emission tomography with L-methyl-11C-methionine in the monitoring of therapy response in muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Br J Urol, 1994. 74: 767. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7827849

293. Nishimura, K., et al. The effects of neoadjuvant chemotherapy and chemo-radiation therapy on MRI staging in invasive bladder cancer: comparative study based on the pathological examination of whole layer bladder wall. Int Urol Nephrol, 2009. 41: 869. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19396568

294. Barentsz, J.O., et al. Evaluation of chemotherapy in advanced urinary bladder cancer with fast dynamic contrast-enhanced MR imaging. Radiology, 1998. 207: 791. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9609906

295. Krajewski, K.M., et al. Optimisation of the size variation threshold for imaging evaluation of response in patients with platinum-refractory advanced transitional cell carcinoma of the urothelium treated with vinflunine. Eur J Cancer, 2012. 48: 1495. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22176867

296. Rosenblatt, R., et al. Pathologic downstaging is a surrogate marker for efficacy and increased survival following neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy for muscle-invasive urothelial bladder cancer. Eur Urol, 2012. 61: 1229. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22189383

297. Voskuilen, C.S., et al. Multicenter Validation of Histopathologic Tumor Regression Grade After Neoadjuvant Chemotherapy in Muscle-invasive Bladder Carcinoma. Am J Surg Pathol, 2019. 43: 1600. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31524642

298. Sjodahl, G., et al. Different Responses to Neoadjuvant Chemotherapy in Urothelial Carcinoma Molecular Subtypes. Eur Urol, 2022. 81: 523. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34782206

299. Takata, R., et al. Predicting response to methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin neoadjuvant chemotherapy for bladder cancers through genome-wide gene expression profiling. Clin Cancer Res, 2005. 11: 2625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15814643

300. Takata, R., et al. Validation study of the prediction system for clinical response of M-VAC neoadjuvant chemotherapy. Cancer Sci, 2007. 98: 113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17116130

301. Miron, B., et al. Defects in DNA Repair Genes Confer Improved Long-term Survival after Cisplatinbased Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 544. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32165095

302. Szabados, B., et al. Final Results of Neoadjuvant Atezolizumab in Cisplatin-ineligible Patients with Muscle-invasive Urothelial Cancer of the Bladder. Eur Urol, 2022. 82: 212. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35577646

303. Basile, G., et al. Neoadjuvant Pembrolizumab and Radical Cystectomy in Patients with Muscle- Invasive Urothelial Bladder Cancer: 3-Year Median Follow-Up Update of PURE-01 Trial. Clin Cancer Res, 2022. 28: 5107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36190522

304. van Dijk, N., et al. Preoperative ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer: the NABUCCO trial. Nat Med, 2020. 26: 1839. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33046870

305. Gao, J., et al. Neoadjuvant PD-L1 plus CTLA-4 blockade in patients with cisplatin-ineligible operable highrisk urothelial carcinoma. Nat Med, 2020. 26: 1845. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33046869

306. Rose, T.L., et al. Phase II Study of Gemcitabine and Split-Dose Cisplatin Plus Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer. J Clin Oncol, 2021. 39: 3140. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34428076

307. Funt, S.A., et al. Neoadjuvant Atezolizumab With Gemcitabine and Cisplatin in Patients With Muscle- Invasive Bladder Cancer: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Trial. J Clin Oncol, 2022. 40: 1312. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35089812

308. Cathomas, R., et al. Perioperative Chemoimmunotherapy With Durvalumab for Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma: Primary Analysis of the Single-Arm Phase II Trial SAKK 06/17. J Clin Oncol, 2023. 41: 5131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37590894

309. Zaghloul, M.S., et al. Adjuvant Sandwich Chemotherapy Plus Radiotherapy vs Adjuvant Chemotherapy Alone for Locally Advanced Bladder Cancer After Radical Cystectomy: A Randomized Phase 2 Trial. JAMA Surg, 2018. 153: e174591. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29188298

310. Iwata, T., et al. The role of adjuvant radiotherapy after surgery for upper and lower urinary tract urothelial carcinoma: A systematic review. Urol Oncol, 2019. 37: 659. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31255542

311. Fonteyne, V., et al. Adjuvant Radiotherapy After Radical Cystectomy for Patients with High-risk Muscle- invasive Bladder Cancer: Results of a Multicentric Phase II Trial. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1238. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34893458

312. Ballas, L., et al. Tolerance of Orthotopic Ileal Neobladders to Radiotherapy: A Multi-institutional Retrospective Study. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: 711. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28558986

313. Slack, N.H., et al. Five-year follow-up results of a collaborative study of therapies for carcinoma of the bladder. J Surg Oncol, 1977. 9: 393. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/330958

314. Smith, J.A., Jr., et al. Treatment of advanced bladder cancer with combined preoperative irradiation and radical cystectomy versus radical cystectomy alone: a phase III intergroup study. J Urol, 1997. 157: 805. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9072571

315. Ghoneim, M.A., et al. Randomized trial of cystectomy with or without preoperative radiotherapy for carcinoma of the bilharzial bladder. J Urol, 1985. 134: 266. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3894693

316. Anderstrom, C., et al. A prospective randomized study of preoperative irradiation with cystectomy orcystectomy alone for invasive bladder carcinoma. Eur Urol, 1983. 9: 142. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6861819

317. Blackard, C.E., et al. Results of a clinical trial of surgery and radiation in stages II and 3 carcinoma of the bladder. J Urol, 1972. 108: 875. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5082739

318. Vassantachart, A., et al. Feasibility and Outcomes of Orthotopic Ileal Neobladder Reconstruction Following Pelvic Irradiation. Urology, 2021. 148: 198. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32979377

319. Huncharek, M., et al. Planned preoperative radiation therapy in muscle invasive bladder cancer; results of a meta-analysis. Anticancer Res, 1998. 18: 1931. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9677446

320. El-Monim, H.A., et al. A prospective randomized trial for postoperative vs. preoperative adjuvant radiotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol, 2013. 31: 359. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21353794

321. Bamias, A., et al. Definition and Diagnosis of Oligometastatic Bladder Cancer: A Delphi Consensus Study Endorsed by the European Association of Urology, European Society for Radiotherapy and Oncology, and European Society of Medical Oncology Genitourinary Faculty. Eur Urol, 2023. 84: 381. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37217391

322. Seisen, T., et al. Efficacy of High-Intensity Local Treatment for Metastatic Urothelial Carcinoma of the Bladder: A Propensity Score-Weighted Analysis From the National Cancer Data Base. J Clin Oncol, 2016. 34: 3529. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27269944

323. Fischer-Valuck, B.W., et al. Association Between Local Radiation Therapy to the Primary Bladder Tumor and Overall Survival for Patients with Metastatic Urothelial Cancer Receiving Systemic Chemotherapy. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 246. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35249864

324. Lehmann, J., et al. Surgery for metastatic urothelial carcinoma with curative intent: the German experience (AUO AB 30/05). Eur Urol, 2009. 55: 1293. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19058907

325. Palma, D.A., et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for the Comprehensive Treatment of Oligometastatic Cancers: Long-Term Results of the SABR-COMET Phase II Randomized Trial. J Clin Oncol, 2020. 38: 2830. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32484754

326. Aboudaram, A., et al. Consolidative Radiotherapy for Metastatic Urothelial Bladder Cancer Patients with No Progression and with No More than Five Residual Metastatic Lesions Following First-Line Systemic Therapy: A Retrospective Analysis. Cancers (Basel), 2023. 15: 1161. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36831503

327. Bertucci, A., et al. Retrospective Analysis of a Cohort of Patients with Metastatic Bladder Cancer with Metastatic Sites Limited to the Pelvis and Retroperitoneum Treated at a Single Institution between 2009 and 2020. Cancers (Basel), 2023. 15: 2069. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37046728

328. Zlotta, A.R., et al. Radical cystectomy versus trimodality therapy for muscle-invasive bladder cancer: a multi-institutional propensity score matched and weighted analysis. Lancet Oncol, 2023. 24: 669. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37187202

329. Russell, B., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Delay in Radical Cystectomy and the Effect on Survival in Bladder Cancer Patients. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 239. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31668714

330. Fahmy, O., et al. Clinicopathological Features and Prognostic Value of Incidental Prostatic Adenocarcinoma in Radical Cystoprostatectomy Specimens: A Systematic Review and Meta-Analysis of 13,140 Patients. J Urol, 2017. 197: 385. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27569436

331. Mottet, N., et al, EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Prostate Cancer Guidelines, in EAU Guidelines 2023, E.G. Office, Editor. 2023, EAU Guidelines Office Arnhem, The Netherlands. https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer

332. Hernandez, V., et al. Oncological and functional outcomes of sexual function-preserving cystectomy compared with standard radical cystectomy in men: A systematic review. Urol Oncol, 2017. 35: 539 e17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28495555

333. Voigt, M., et al. Influence of Simple and Radical Cystectomy on Sexual Function and Pelvic Organ Prolapse in Female Patients: A Scoping Review of the Literature. Sex Med Rev, 2019. 7: 408. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31029621

334. Ali-El-Dein, B., et al. Preservation of the internal genital organs during radical cystectomy in selected women with bladder cancer: a report on 15 cases with long term follow-up. Eur J Surg Oncol, 2013. 39: 358. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23422323

335. Bree, K.K., et al. Contemporary Rates of Gynecologic Organ Involvement in Females with Muscle Invasive Bladder Cancer: A Retrospective Review of Women Undergoing Radical Cystectomy following Neoadjuvant Chemotherapy. J Urol, 2021. 206: 577. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33872050

336. Temkin, S.M., et al. Ovarian Cancer Prevention in High-risk Women. Clin Obstet Gynecol, 2017. 60: 738. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28957949

337. Veskimae, E., et al. Systematic review of the oncological and functional outcomes of pelvic organpreserving radical cystectomy (RC) compared with standard RC in women who undergo curative surgery and orthotopic neobladder substitution for bladder cancer. BJU Int, 2017. 120: 12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28220653

338. Patel, S.H., et al. Safety and Efficacy of Reproductive Organ-Sparing Radical Cystectomy in Women With Variant Histology and Advanced Stage. Clin Genitourin Cancer, 2022. 20: 60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34896022

339. Gupta, N., et al. Practice Patterns Regarding Female Reproductive Organ-Sparing and Nerve-Sparing Radical Cystectomy Among Urologic Oncologists in the United States. Clin Genitourin Cancer, 2023. 21: e236. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36801170

340. Bai, S., et al. The Feasibility and Safety of Reproductive Organ Preserving Radical Cystectomy for Elderly Female Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Retrospective Propensity Scorematched Study. Urology, 2019. 125: 138. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30445122

341. Simone, G., et al. Stage-specific impact of extended versus standard pelvic lymph node dissection in radical cystectomy. Int J Urol, 2013. 20: 390. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22970939

342. Jensen, J.B., et al. Extended versus limited lymph node dissection in radical cystectomy: impact on recurrence pattern and survival. Int J Urol, 2012. 19: 39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22050425

343. Zehnder, P., et al. Super extended versus extended pelvic lymph node dissection in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: a comparative study. J Urol, 2011. 186: 1261. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21849183

344. Wallmeroth, A., et al. Patterns of metastasis in muscle-invasive bladder cancer (pT2-4): An autopsy study on 367 patients. Urol Int, 1999. 62: 69. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10461106

345. Davies, J.D., et al. Anatomic basis for lymph node counts as measure of lymph node dissection extent: a cadaveric study. Urology, 2013. 81: 358. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23374802

346. Jensen, J.B., et al. Lymph node mapping in patients with bladder cancer undergoing radical cystectomy and lymph node dissection to the level of the inferior mesenteric artery. BJU Int, 2010. 106: 199. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20002670

347. Leissner, J., et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study. J Urol, 2004. 171: 139. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14665862

348. Dorin, R.P., et al. Lymph node dissection technique is more important than lymph node count in identifying nodal metastases in radical cystectomy patients: a comparative mapping study. Eur Urol, 2011. 60: 946. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21802833

349. Bruins, H.M., et al. The impact of the extent of lymphadenectomy on oncologic outcomes in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: a systematic review. Eur Urol, 2014. 66: 1065. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25074764

350. Rai, B.P., et al. Robotic versus open radical cystectomy for bladder cancer in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 4: CD011903. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31016718

351. Khan, M.S., et al. A Single-centre Early Phase Randomised Controlled Three-arm Trial of Open, Robotic, and Laparoscopic Radical Cystectomy (CORAL). Eur Urol, 2016. 69: 613. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26272237

352. Khetrapal, P., et al. Robot-assisted Radical Cystectomy Versus Open Radical Cystectomy: A Systematic Review and Meta-analysis of Perioperative, Oncological, and Quality of Life Outcomes Using Randomized Controlled Trials. Eur Urol, 2023. 84: 393. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37169638

353. Mastroianni, R., et al. Open Radical Cystectomy versus Robot-Assisted Radical Cystectomy with Intracorporeal Urinary Diversion: Early Outcomes of a Single-Center Randomized Controlled Trial. J Urol, 2022. 207: 982. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34986007

354. Maibom, S.L., et al. Open vs robot-assisted radical cystectomy (BORARC): a double-blinded, randomised feasibility study. BJU Int, 2022. 130: 102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34657367

355. Catto, J.W.F., et al. Effect of Robot-Assisted Radical Cystectomy With Intracorporeal Urinary Diversion vs Open Radical Cystectomy on 90-Day Morbidity and Mortality Among Patients With Bladder Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2022. 327: 2092. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35569079

356. Faraj, K.S., et al. Robot Assisted Radical Cystectomy vs Open Radical Cystectomy: Over 10 years of the Mayo Clinic Experience. Urol Oncol, 2019. 37: 862. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31526651

357. Wei, L., et al. Accurate Quantification of Residual Cancer Cells in Pelvic Washing RevealsAssociation with Cancer Recurrence Following Robot-Assisted Radical Cystectomy. J Urol, 2019. 201: 1105.

358. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30730413

358. Wijburg, C.J., et al. Robot-assisted Radical Cystectomy Versus Open Radical Cystectomy in Bladder Cancer Patients: A Multicentre Comparative Effectiveness Study. Eur Urol, 2021. 79: 609. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33446375

359. Goh, A.C., et al. A Population-based Study of Ureteroenteric Strictures After Open and Robot-assisted Radical Cystectomy. Urology, 2020. 135: 57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31618656

360. Magnusson, J., et al. Cumulative incidence of ureteroenteric strictures after radical cystectomy in a population-based Swedish cohort. Scand J Urol, 2021. 55: 361. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34313191

361. Hosseini, A., et al. Ureteric stricture rates and management after robot-assisted radical cystectomy: a singlecentre observational study. Scand J Urol, 2018. 52: 244. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30103644

362. Amin, K.A., et al. Predictors of Benign Ureteroenteric Anastomotic Strictures After Radical Cystectomy and Urinary Diversion. Urology, 2020. 144: 225. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29964128

363. Faraj, K.S., et al. Effect of intracorporeal urinary diversion on the incidence of benign ureteroenteric stricture after cystectomy. Int J Urol, 2021. 28: 593. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33594730

364. Ahmadi, N., et al. Use of indocyanine green to minimise uretero-enteric strictures after robotic radical cystectomy. BJU Int, 2019. 124: 302. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30815976

365. Reesink, D.J., et al. Evaluation of Ureteroenteric Anastomotic Strictures after the Introduction of Robot- Assisted Radical Cystectomy with Intracorporeal Urinary Diversion: Results from a Large Tertiary Referral Center. J Urol, 2021. 205: 1119. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33249976

366. Yang, L.S., et al. A systematic review and meta-analysis of quality of life outcomes after radical cystectomy for bladder cancer. Surg Oncol, 2016. 25: 281. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27566035

367. Cerruto, M.A., et al. Health-Related Quality of Life after Radical Cystectomy for Bladder Cancer in Elderly Patients with Ileal Orthotopic Neobladder or Ileal Conduit: Results from a Multicentre Cross- Sectional Study Using Validated Questionnaires. Urol Int, 2018. 100: 346. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29514144

368. Korkes, F., et al. Bricker ileal conduit vs. Cutaneous ureterostomy after radical cystectomy for bladder cancer: a systematic review. Int Braz J Urol, 2022. 48: 18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33861058

369. Deliveliotis, C., et al. Urinary diversion in high-risk elderly patients: modified cutaneous ureterostomy or ileal conduit? Urology, 2005. 66: 299. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16040096

370. Rezaee, M.E., et al. Ileal Conduit Versus Continent Urinary Diversion in Radical Cystectomy: A Retrospective Cohort Study of 30-day Complications, Readmissions, and Mortality. Urology, 2022. 170: 139. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36007686

371. Izquierdo, L., et al. Radical cystectomy and orthotopic bladder substitution: surgical tricks and management of complications. Minerva Urol Nefrol, 2013. 65: 225. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24091476

372. Abol-Enein, H., et al. Functional results of orthotopic ileal neobladder with serous-lined extramural ureteral reimplantation: experience with 450 patients. J Urol, 2001. 165: 1427. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11342891

373. Thoeny, H.C., et al. Is ileal orthotopic bladder substitution with an afferent tubular segment detrimental to the upper urinary tract in the long term? J Urol, 2002. 168: 2030. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12394702

374. Yossepowitch, O., et al. Orthotopic urinary diversion after cystectomy for bladder cancer: implications for cancer control and patterns of disease recurrence. J Urol, 2003. 169: 177. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478130

375. Laukhtina, E., et al. Incidence, risk factors and outcomes of urethral recurrence after radical cystectomy for bladder cancer: A systematic review and meta-analysis. Urol Oncol, 2021. 39: 806. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34266740

376. Wiesner, C., et al. Continent cutaneous urinary diversion: long-term follow-up of more than 800 patients with ileocecal reservoirs. World J Urol, 2006. 24: 315. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16676186

377. Check, D.K., et al. Decision Regret Related to Urinary Diversion Choice among Patients Treated with Cystectomy. J Urol, 2020. 203: 159. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31441673

378. Roth, B., et al. Positive Pre-cystectomy Biopsies of the Prostatic Urethra or Bladder Neck Do Not Necessarily Preclude Orthotopic Bladder Substitution. J Urol, 2019. 201: 909. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30694935

379. Stein, J.P., et al. Pathological guidelines for orthotopic urinary diversion in women with bladder cancer: a review of the literature. J Urol, 2007. 178: 756. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17631333

380. Gakis, G., et al. [Benefits and risks of orthotopic neobladder reconstruction in female patients]. Aktuelle Urol, 2011. 42: 109. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21437834

381. Lebret, T., et al. After cystectomy, is it justified to perform a bladder replacement for patients with lymph node positive bladder cancer? Eur Urol, 2002. 42: 344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12361899

382. Nieder, A.M., et al. Urethral recurrence after cystoprostatectomy: implications for urinary diversion and monitoring. Urology, 2004. 64: 950. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15533484

383. Xing, W., et al. Comparison of Health-Related Quality of Life Between Ileal Conduit Diversion and Orthotopic Neobladder in Women: A Meta-Analysis. Front Oncol, 2022. 12: 862884. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35419290

384. Gershman, B., et al. Comparative impact of continent and incontinent urinary diversion on long-term renal function after radical cystectomy in patients with preoperative chronic kidney disease 2 and chronic kidney disease 3a. Int J Urol, 2015. 22: 651. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25881721

385. Molenaar, C.J.L., et al. Effect of Multimodal Prehabilitation on Reducing Postoperative Complications and Enhancing Functional Capacity Following Colorectal Cancer Surgery: The PREHAB Randomized Clinical Trial. JAMA Surg, 2023. 158: 572. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36988937

386. Williams, S.B., et al. Reporting Radical Cystectomy Outcomes Following Implementation of Enhanced Recovery After Surgery Protocols: A Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis. Eur Urol, 2020. 78: 719. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32624275

387. Xu, W., et al. Postoperative Pain Management after Radical Cystectomy: Comparing Traditional versus Enhanced Recovery Protocol Pathway. J Urol, 2015. 194: 1209. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26021824

388. Chiang, H.A., et al. Implementation of a Perioperative Venous Thromboembolism Prophylaxis Program for Patients Undergoing Radical Cystectomy on an Enhanced Recovery After Surgery Protocol. Eur Urol Focus, 2020. 6: 74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30228076

389. Tikkinen , K.A.O., Cartwright, R., Gould, M.K., Naspro, R., Novara, G., Sandset,P.M., Violette, P.D., Guyatt, G.H., EAU Guidelines Thromboprophylaxis in Urological Surgery, in EAU Guidelines 2017: Arnhem, The Netherlands. https://uroweb.org/guideline/thromboprophylaxis/

390. Bochner, B.H., et al. Comparing Open Radical Cystectomy and Robot-assisted Laparoscopic Radical Cystectomy: A Randomized Clinical Trial. Eur Urol, 2015. 67: 1042. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25496767

391. Mossanen, M., et al. Examining the relationship between complications and perioperative mortality following radical cystectomy: a population-based analysis. BJU Int, 2019. 124: 40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30499636

392. Demaegd, L., et al. Comparison of postoperative complications of ileal conduits versus orthotopic neobladders. Transl Androl Urol, 2020. 9: 2541. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33457228

393. Cicione, A., et al. Complications and quality of life of ileal conduit, orthotopic neobladder and ureterocutaneostomy: systematic review of reports using the Clavien-Dindo Classification. Minerva Urol Nefrol, 2020. 72: 408. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32734749

394. Haas, M., et al. The comprehensive complication index is associated with a significant increase in complication severity between 30 and 90 days after radical cystectomy for bladder cancer. Eur J Surg Oncol, 2021. 47: 1163. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33046281

395. Furrer, M.A., et al. The Comprehensive Complication Index CCI: A proposed modification to optimize short-term complication reporting after cystectomy and urinary diversion. Urol Oncol, 2019. 37: 291 e9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30638668

396. Hu, M., et al. Sharpening the focus on causes and timing of readmission after radical cystectomy for bladder cancer. Cancer, 2014. 120: 1409. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24477968

397. Parker, W.P., et al. Utilization and Outcomes of Radical Cystectomy for High-grade Non-muscleinvasive Bladder Cancer in Elderly Patients. Clin Genitourin Cancer, 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28844793

398. Diamant, E., et al. Effectiveness of Early Radical Cystectomy for High-Risk Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. Cancers, 2022. 14: 3797. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/15/3797

399. Nielsen, M.E., et al. Association of hospital volume with conditional 90-day mortality after cystectomy: an analysis of the National Cancer Data Base. BJU Int, 2014. 114: 46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24219110

400. Sari Motlagh, R., et al. Impact of hospital and surgeon volumes on short-term and long-term outcomes of radical cystectomy. Curr Opin Urol, 2020. 30: 701. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32732625

401. Schulz, G.B., et al. Surgical High-risk Patients With ASA >/= 3 Undergoing Radical Cystectomy: Morbidity, Mortality, and Predictors for Major Complications in a High-volume Tertiary Center. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e1141. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30174234

402. Hossain, D., Madaan, S. . Use of Clavien-Dindo classification in urology part 1 - pelvic surgery. Urology News 2016. 20. https://www.urologynews.uk.com/features/features/post/use-of-clavien-dindo-classification-inurology-part-1-pelvic-surgery

403. Reesink, D.J., et al. Hospital variation in treatment patterns and oncological outcomes for patients with muscle-invasive and metastatic bladder cancer in the Netherlands. World J Urol, 2022. 40: 1469. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35397692

404. Shabsigh, A., et al. Defining early morbidity of radical cystectomy for patients with bladder cancer using a standardized reporting methodology. Eur Urol, 2009. 55: 164. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18675501

405. Buchner, A., et al. Dramatic impact of blood transfusion on cancer-specific survival after radical cystectomy irrespective of tumor stage. Scand J Urol, 2017. 51: 130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28332428

406. Hammond, J., et al. Rates of venous thromboembolism among patients with major surgery for cancer. Ann Surg Oncol, 2011. 18: 3240. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21584837

407. Antoni, S., et al. Bladder Cancer Incidence and Mortality: A Global Overview and Recent Trends. Eur Urol, 2017. 71: 96. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27370177

408. Fahmy, O., et al. A systematic review and meta-analysis on the oncological long-term outcomes after trimodality therapy and radical cystectomy with or without neoadjuvant chemotherapy for muscleinvasive bladder cancer. Urol Oncol, 2018. 36: 43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29102254

409. Darwish, C., et al. Trends in Treatment Strategies and Comparison of Outcomes in Lymph Node Positive Bladder Cancer: An Analysis of the National Cancer Database. Urology, 2020. 146: 168. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32866509

410. Bruins, H.M., et al. The Importance of Hospital and Surgeon Volume as Major Determinants of Morbidity and Mortality After Radical Cystectomy for Bladder Cancer: A Systematic Review and Recommendations by the European Association of Urology Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guideline Panel. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31866215

411. Richters, A., et al. Hospital volume is associated with postoperative mortality after radical cystectomy for treatment of bladder cancer. BJU Int, 2021. 128: 511. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33404154

412. Llorente, C., et al. Effect of hospital volume on 90-day mortality after radical cystectomy for bladder cancer in Spain. World J Urol, 2020. 38: 1221. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31302754

413. Maisch, P., et al. Outcomes of palliative cystectomy in patients with locally advanced pT4 bladder cancer. Urol Oncol, 2021. 39: 368 e11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33431328

414. Pieretti, A., et al. Complications and Outcomes of Salvage Cystectomy after Trimodality Therapy. J Urol, 2021. 206: 29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33617327

415. Ghahestani, S.M., et al. Palliative treatment of intractable hematuria in context of advanced bladder cancer: a systematic review. Urol J, 2009. 6: 149. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19711266

416. Srinivasan, V., et al. A comparison of two radiotherapy regimens for the treatment of symptoms from advanced bladder cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol), 1994. 6: 11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7513538

417. Herr, H.W. Conservative management of muscle-infiltrating bladder cancer: prospective experience. J Urol, 1987. 138: 1162. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3669160

418. Herr, H.W. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. J Clin Oncol, 2001. 19: 89. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11134199

419. Holmang, S., et al. Long-term followup of all patients with muscle invasive (stages T2, T3 and T4) bladder carcinoma in a geographical region. J Urol, 1997. 158: 389. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9224309

420. Solsona, E., et al. Feasibility of radical transurethral resection as monotherapy for selected patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol, 2010. 184: 475. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20620402

421. Choudhury, A., et al. Hypofractionated radiotherapy in locally advanced bladder cancer: an individual patient data meta-analysis of the BC2001 and BCON trials. Lancet Oncol, 2021. 22: 246. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33539743

422. Korpics, M., et al. Maximizing survival in patients with muscle-invasive bladder cancer undergoing curative bladder-preserving radiotherapy: the impact of radiotherapy dose escalation. Journal of Radiation Oncology, 2017. 6: 387. https://doi.org/10.1007/s13566-017-0319-2

423. Hafeez, S., et al. Clinical Outcomes of Image Guided Adaptive Hypofractionated Weekly Radiation Therapy for Bladder Cancer in Patients Unsuitable for Radical Treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017. 98: 115. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28586948

424. Milosevic, M., et al. Radiotherapy for bladder cancer. Urology, 2007. 69: 80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17280910

425. Sondergaard, J., et al. A comparison of morbidity following conformal versus intensity-modulated radiotherapy for urinary bladder cancer. Acta Oncol, 2014. 53: 1321. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24980045

426. Tonoli, S., et al. Radical radiotherapy for bladder cancer: retrospective analysis of a series of 459 patients treated in an Italian institution. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2006. 18: 52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16477920

427. Shelley, M.D., et al. Surgery versus radiotherapy for muscle invasive bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2002: CD002079. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11869621

428. Booth, C.M., et al. Curative therapy for bladder cancer in routine clinical practice: a population-based outcomes study. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2014. 26: 506. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24954284

429. Korpics, M.C., et al. Concurrent chemotherapy is associated with improved survival in elderly patients with bladder cancer undergoing radiotherapy. Cancer, 2017. 123: 3524. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28581675

430. Duchesne, G.M., et al. A randomized trial of hypofractionated schedules of palliative radiotherapy in the management of bladder carcinoma: results of medical research council trial BA09. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000. 47: 379. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10802363

431. McLaren, D.B., et al. Hypofractionated radiotherapy for muscle invasive bladder cancer in the elderly. Radiother Oncol, 1997. 43: 171. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9192963

432. Galsky, M.D., et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol, 2011. 12: 211. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21376284

433. Galsky, M.D., et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer “unfit” for Cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol, 2011. 29: 2432. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21555688

434. Sternberg, C.N., et al. Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy? Cancer, 2003. 97: 1644. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12655521

435. Kachnic, L.A., et al. Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol, 1997. 15: 1022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9060542

436. Als, A.B., et al. Long-term survival after gemcitabine and cisplatin in patients with locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder: focus on supplementary treatment strategies. Eur Urol, 2007. 52: 478. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17383078

437. Moran, G.W., et al. Systematic Review and Meta-Analysis on the Efficacy of Chemotherapy with Transurethral Resection of Bladder Tumors as Definitive Therapy for Muscle Invasive Bladder Cancer. Bladder Cancer, 2017. 3: 245. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29152549

438. Audenet, F., et al. Effectiveness of Transurethral Resection plus Systemic Chemotherapy as Definitive Treatment for Muscle Invasive Bladder Cancer in Population Level Data. J Urol, 2018. 200: 996. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29879397

439. Ploussard, G., et al. Critical analysis of bladder sparing with trimodal therapy in muscle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol, 2014. 66: 120. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24613684

440. Giacalone, N.J., et al. Long-term Outcomes After Bladder-preserving Tri-modality Therapy for Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer: An Updated Analysis of the Massachusetts General Hospital Experience. Eur Urol, 2017. 71: 952. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28081860

441. Mak, R.H., et al. Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy: a pooled analysis of Radiation Therapy Oncology Group protocols 8802, 8903, 9506, 9706, 9906, and 0233. J Clin Oncol, 2014. 32: 3801. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25366678

442. Suer, E., et al. Significance of second transurethral resection on patient outcomes in muscle-invasive bladder cancer patients treated with bladder-preserving multimodal therapy. World J Urol, 2016. 34: 847. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26462931

443. Efstathiou, J.A., et al. Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer: the MGH experience. Eur Urol, 2012. 61: 705. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22101114

444. James, N.D., et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med, 2012. 366: 1477. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22512481

445. Amestoy, F., et al. Review of hypo-fractionated radiotherapy for localized muscle invasive bladder cancer. Crit Rev Oncol Hematol, 2019. 142: 76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31377435

446. Hoskin, P.J., et al. Radiotherapy with concurrent carbogen and nicotinamide in bladder carcinoma. J Clin Oncol, 2010. 28: 4912. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20956620

447. Coen, J.J., et al. Bladder Preservation With Twice-a-Day Radiation Plus Fluorouracil/Cisplatin or Once Daily Radiation Plus Gemcitabine for Muscle-Invasive Bladder Cancer: NRG/RTOG 0712-A Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol, 2019. 37: 44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30433852

448. de Haar-Holleman, A., et al. Chemoradiation for muscle-invasive bladder cancer using 5-fluorouracil versus capecitabine: A nationwide cohort study. Radiother Oncol, 2023. 183: 109584. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36863459

449. Kulkarni, G.S., et al. Propensity Score Analysis of Radical Cystectomy Versus Bladder-Sparing Trimodal Therapy in the Setting of a Multidisciplinary Bladder Cancer Clinic. J Clin Oncol, 2017. 35: 2299. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28410011

450. Hall, E., et al. Chemoradiotherapy in Muscle-invasive Bladder Cancer: 10-yr Follow-up of the Phase 3 Randomised Controlled BC2001 Trial. Eur Urol, 2022. 82: 273. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35577644

451. Merten, R., et al. Long-Term Experience of Chemoradiotherapy Combined with Deep Regional Hyperthermia for Organ Preservation in High-Risk Bladder Cancer (Ta, Tis, T1, T2). Oncologist, 2019. 24: e1341. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31292267

452. Qiu, J., et al. Comparing Long-Term Survival Outcomes for Muscle-Invasive Bladder Cancer Patients Who Underwent with Radical Cystectomy and Bladder-Sparing Trimodality Therapy: A Multicentre Cohort Analysis. J Oncol, 2022. 2022: 7306198. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35607328

453. Swinton, M., et al. Bladder-Sparing Treatment With Radical Dose Radiotherapy Is an Effective Alternative to Radical Cystectomy in Patients With Clinically Node-Positive Nonmetastatic Bladder Cancer. J Clin Oncol, 2023. 41: 4406. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37478391

454. Krasnow, R.E., et al. Clinical Outcomes of Patients with Histologic Variants of Urothelial Cancer Treated with Trimodality Bladder-sparing Therapy. Eur Urol, 2017. 72: 54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28040351

455. Eswara, J.R., et al. Complications and long-term results of salvage cystectomy after failed bladder sparing therapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol, 2012. 187: 463. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22177159

456. Mitin, T., et al. Long-Term Outcomes Among Patients Who Achieve Complete or Near-Complete Responses After the Induction Phase of Bladder-Preserving Combined-Modality Therapy for Muscle- Invasive Bladder Cancer: A Pooled Analysis of NRG Oncology/RTOG 9906 and 0233. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 94: 67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26700703

457. Sanchez, A., et al. Incidence, Clinicopathological Risk Factors, Management and Outcomes of Nonmuscle Invasive Recurrence after Complete Response to Trimodality Therapy for Muscle Invasive Bladder Cancer. J Urol, 2018. 199: 407. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28870862

458. Efstathiou, J.A., et al. Late pelvic toxicity after bladder-sparing therapy in patients with invasive bladder cancer: RTOG 89-03, 95-06, 97-06, 99-06. J Clin Oncol, 2009. 27: 4055. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19636019

459. Huddart, R.A., et al. Patient-reported Quality of Life Outcomes in Patients Treated for Muscle-invasive Bladder Cancer with Radiotherapy +/- Chemotherapy in the BC2001 Phase III Randomised Controlled Trial. Eur Urol, 2020. 77: 260. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31843338

460. Mak, K.S., et al. Quality of Life in Long-term Survivors of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 96: 1028. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27727064

461. Sherry, A.D., et al. Intensity-Modulated Radiotherapy is Superior to Three-Dimensional Conformal Radiotherapy in the Trimodality Management of Muscle-Invasive Bladder Cancer with Daily Cone Beam Computed Tomography Optimization. J Radiat Oncol, 2019. 8: 395. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33343830

462. Quirt, J.S., et al. Patterns of Referral to Radiation Oncology among Patients with Bladder Cancer: a Population-based Study. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2017. 29: 171. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27829531

463. Donat, S.M., et al. Potential impact of postoperative early complications on the timing of adjuvant chemotherapy in patients undergoing radical cystectomy: a high-volume tertiary cancer center experience. Eur Urol, 2009. 55: 177. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18640770

464. Sylvester, R., et al. The role of adjuvant combination chemotherapy after cystectomy in locally advanced bladder cancer: what we do not know and why. Ann Oncol, 2000. 11: 851. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10997813

465. Advanced Bladder Cancer Meta-analysis, C. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data Advanced Bladder Cancer (ABC) Metaanalysis Collaboration. Eur Urol, 2005. 48: 189. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15939530

466. Leow, J.J., et al. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: a 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol, 2014. 66: 42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24018020

467. Cognetti, F., et al. Adjuvant chemotherapy with cisplatin and gemcitabine versus chemotherapy at relapse in patients with muscle-invasive bladder cancer submitted to radical cystectomy: an Italian, multicenter, randomized phase III trial. Ann Oncol, 2012. 23: 695. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21859900

468. Paz-Ares, L.G., et al. Randomized phase III trial comparing adjuvant paclitaxel/gemcitabine/cisplatin (PGC) to observation in patients with resected invasive bladder cancer: Results of the Spanish Oncology Genitourinary Group (SOGUG) 99/01 study. J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2010. 28: LBA4518 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/28/18_suppl/LBA4518

469. Stadler, W.M., et al. Phase III study of molecularly targeted adjuvant therapy in locally advanced urothelial cancer of the bladder based on p53 status. J Clin Oncol, 2011. 29: 3443. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21810677

470. Powles, T., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet, 2018. 391: 748. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29268948

471. Freiha, F., et al. A randomized trial of radical cystectomy versus radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol, 1996. 155: 495. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8558644

472. Stockle, M., et al. Adjuvant polychemotherapy of nonorgan-confined bladder cancer after radical cystectomy revisited: long-term results of a controlled prospective study and further clinical experience. J Urol, 1995. 153: 47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7966789

473. Skinner, D.G., et al. Adjuvant chemotherapy following cystectomy benefits patients with deeply invasive bladder cancer. Semin Urol, 1990. 8: 279. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2284533

474. Lehmann, J., et al. Adjuvant cisplatin plus methotrexate versus methotrexate, vinblastine, epirubicin, and cisplatin in locally advanced bladder cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial (AUO-AB 05/95). J Clin Oncol, 2005. 23: 4963. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15939920

475. Studer, U.E., et al. Adjuvant cisplatin chemotherapy following cystectomy for bladder cancer: results of a prospective randomized trial. J Urol, 1994. 152: 81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8201695

476. Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaborators, G. Adjuvant Chemotherapy for Muscleinvasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Individual Participant Data from Randomised Controlled Trials. Eur Urol, 2022. 81: 50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34802798

477. Svatek, R.S., et al. The effectiveness of off-protocol adjuvant chemotherapy for patients with urothelial carcinoma of the urinary bladder. Clin Cancer Res, 2010. 16: 4461. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20651056

478. Sternberg, C.N., et al. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015. 16: 76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25498218

479. Galsky, M.D., et al. Effectiveness of Adjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Bladder Cancer. J Clin Oncol, 2016. 34: 825. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26786930

480. Berg, S., et al. Impact of adjuvant chemotherapy in patients with adverse features and variant histology at radicalcystectomy for muscle-invasive carcinoma of the bladder: Does histologic subtype matter? Cancer, 2019. 125: 1449. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30620387

481. Bajorin, D.F., et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 384: 2102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34077643

482. Galsky, M.D., et al. Disease-free Survival Analysis for Patients with High-risk Muscle-invasive Urothelial Carcinoma from the Randomized CheckMate 274 Trial by PD-L1 Combined Positive Score and Tumor Cell Score. Eur Urol, 2023. 83: 432. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36868932

483. Witjes, J.A., et al. Health-related Quality of Life with Adjuvant Nivolumab After Radical Resection for High-risk Muscle-invasive Urothelial Carcinoma: Results from the Phase 3 CheckMate 274 Trial. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 553. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35288066

484. Bellmunt, J., et al. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 525. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33721560

485. U.S. Food & Drug Adminstration. FDA approves nivolumab for adjuvant treatment of urothelial carcinoma. Access date December 2022. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nivolumabadjuvant-treatment-urothelial-carcinoma

486. Hussain, S.A., et al. A study of split-dose cisplatin-based neo-adjuvant chemotherapy in muscleinvasive bladder cancer. Oncol Lett, 2012. 3: 855. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22741006

487. Powles T, e.a., EV-302/KEYNOTE-A39: Open-lab, randomized phase III study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab vs chemotherapy in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma, in ESMO 2023. 2023. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/ev-302-keynote-a39-open-labelrandomized-phase-iii-study-of-enfortumab-vedotin-in-combination-with-pembrolizumab-ev-p-vschemotherapy-chemo-i

488. van der Heijden, M.S., et al. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2023. 389: 1778. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37870949

489. Hussain, S.A., et al. A phase I/II study of gemcitabine and fractionated cisplatin in an outpatient setting using a 21-day schedule in patients with advanced and metastatic bladder cancer. Br J Cancer, 2004. 91: 844. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15292922

490. Morales-Barrera, R., et al. Cisplatin and gemcitabine administered every two weeks in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma and impaired renal function. Eur J Cancer, 2012. 48: 1816. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22595043

491. De Santis, M., et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/ carboplatin and methotrexate/ carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer “unfit” for cisplatinbased chemotherapy: phase II—​results of EORTC study 30986. J Clin Oncol, 2009. 27: 5634. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19786668

492. Hoimes, C.J., et al. Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab in Previously Untreated Advanced Urothelial Cancer. J Clin Oncol, 2023. 41: 22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36041086

493. O’Donnell, P.H., et al. Enfortumab Vedotin With or Without Pembrolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer. J Clin Oncol, 2023. 41: 4107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37369081

494. Bellmunt, J., et al. New therapeutic challenges in advanced bladder cancer. Semin Oncol, 2012. 39: 598. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23040256

495. von der Maase, H., et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol, 2005. 23: 4602. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16034041

496. Sternberg, C.N., et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colonystimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol, 2001. 19: 2638. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11352955

497. Sternberg, C.N., et al. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer, 2006. 42: 50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16330205

498. Bellmunt, J., et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/ cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol, 2012. 30: 1107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22370319

499. Rosenberg, J.E., et al. Randomized Phase III Trial of Gemcitabine and Cisplatin With Bevacizumab or Placebo in Patients With Advanced Urothelial Carcinoma: Results of CALGB 90601 (Alliance). J Clin Oncol, 2021. 39: 2486. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33989025

500. Galsky, M.D., et al. Comparative effectiveness of cisplatin-based and carboplatin-based chemotherapy for treatment of advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol, 2012. 23: 406. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21543626

501. Bamias, A., et al. Impact of contemporary patterns of chemotherapy utilization on survival in patients with advanced cancer of the urinary tract: a Retrospective International Study of Invasive/Advanced Cancer of the Urothelium (RISC). Ann Oncol, 2018. 29: 361. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29077785

502. Galsky, M.D., et al. Randomized Double-Blind Phase II Study of Maintenance Pembrolizumab Versus Placebo After First-Line Chemotherapy in Patients With Metastatic Urothelial Cancer. J Clin Oncol, 2020. 38: 1797. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32271672

503. Powles, T., et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2020. 383: 1218. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32945632

504. Grivas, P., et al. Patient-reported Outcomes from JAVELIN Bladder 100: Avelumab First-line Maintenance Plus Best Supportive Care Versus Best Supportive Care Alone for Advanced Urothelial Carcinoma. Eur Urol, 2023. 83: 320. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35654659

505. Sternberg, C.N., et al. Chemotherapy with an every-2-week regimen of gemcitabine and paclitaxel in patients with transitional cell carcinoma who have received prior cisplatin-based therapy. Cancer, 2001. 92: 2993. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11753976

506. Meluch, A.A., et al. Paclitaxel and gemcitabine chemotherapy for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelial tract: a phase II trial of the Minnie pearl cancer research network. J Clin Oncol, 2001. 19: 3018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11408496

507. Calabro, F., et al. Gemcitabine and paclitaxel every 2 weeks in patients with previously untreated urothelial carcinoma. Cancer, 2009. 115: 2652. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19396817

508. De Santis, M., et al. Vinflunine-gemcitabine versus vinflunine-carboplatin as first-line chemotherapy in cisplatin-unfit patients with advanced urothelial carcinoma: results of an international randomized phase II trial (JASINT1). Ann Oncol, 2016. 27: 449. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26673352

509. Balar, A.V., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol, 2017. 18: 1483. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28967485

510. Balar, A.V., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2017. 389: 67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27939400

511. Balar, A.V., et al. Efficacy and safety of pembrolizumab in metastatic urothelial carcinoma: results from KEYNOTE-045 and KEYNOTE-052 after up to 5 years of follow-up. Ann Oncol, 2023. 34: 289. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36494006

512. Iacovelli, R., et al. First-line avelumab for patients with PD-L1-positive metastatic or locally advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin. Ann Oncol, 2022. 33: 1179. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35926813

513. Rosenberg, J.E., et al. Durvalumab Plus Olaparib in Previously Untreated, Platinum-Ineligible Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma: A Multicenter, Randomized, Phase II Trial (BAYOU). J Clin Oncol, 2023. 41: 43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35737919

514. Galsky, M.D., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 2020. 395: 1547. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32416780

515. Powles, T., et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 931. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34051178

516. Powles, T., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 1574. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32971005

517. Wong, R.L., et al. Efficacy of Platinum Rechallenge in Metastatic Urothelial Carcinoma After Previous Platinum-Based Chemotherapy for Metastatic Disease. Oncologist, 2021. 26: 1026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34355457

518. Oing, C., et al. Second Line Chemotherapy for Advanced and Metastatic Urothelial Carcinoma: Vinflunine and Beyond-A Comprehensive Review of the Current Literature. J Urol, 2016. 195: 254. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26410730

519. Raggi, D., et al. Second-line single-agent versus doublet chemotherapy as salvage therapy for metastatic urothelial cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol, 2016. 27: 49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26487582

520. Albers, P., et al. Randomized phase III trial of 2nd line gemcitabine and paclitaxel chemotherapy in patients with advanced bladder cancer: short-term versus prolonged treatment [German Association of Urological Oncology (AUO) trial AB 20/99]. Ann Oncol, 2011. 22: 288. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20682548

521. Fechner, G., et al. Randomised phase II trial of gemcitabine and paclitaxel second-line chemotherapy in patients with transitional cell carcinoma (AUO Trial AB 20/99). Int J Clin Pract, 2006. 60: 27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16409425

522. Bellmunt, J., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol, 2009. 27: 4454. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19687335

523. Petrylak, D.P., et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy (RANGE): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet, 2017. 390: 2266. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28916371

524. Petrylak, D.P., et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy (RANGE): overall survival and updated results of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31753727

525. Bellmunt, J., et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2017. 376: 1015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28212060

526. Powles, T., et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature, 2014. 515: 558. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25428503

527. Sharma, P., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18: 312. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28131785

528. Grimm, M.O., et al. Tailored immunotherapy approach with nivolumab with or without ipilimumab in patients with advanced transitional cell carcinoma after platinum-based chemotherapy (TITAN-TCC): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2023. 24: 347. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36868252

529. Postow, M.A., et al. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med, 2018. 378: 158. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29320654

530. Brahmer, J.R., et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, 2018. 36: 1714. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29442540

531. Maher, V.E., et al. Analysis of the Association Between Adverse Events and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 or Programmed Death Ligand 1 Antibody. J Clin Oncol, 2019. 37: 2730. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31116675

532. Rosenberg, J.E., et al. Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Urothelial Carcinoma After Platinum and Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy. J Clin Oncol, 2019. 37: 2592. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31356140

533. Chang, E., et al. FDA Approval Summary: Enfortumab Vedotin for Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Clin Cancer Res, 2021. 27: 922. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32962979

534. European Medicines Agency. Padcev - enfortumab vedotin, 2021. Access date December 2022. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/padcev

535. Yu, E.Y., et al. Enfortumab vedotin after PD-1 or PD-L1 inhibitors in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial carcinoma (EV-201): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 872. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33991512

536. Powles, T., et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 384: 1125. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33577729

537. Tagawa, S.T., et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors. J Clin Oncol, 2021. 39: 2474. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33929895

538. Robertson, A.G., et al. Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cell, 2018. 174: 1033. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30096301

539. Siefker-Radtke, A.O., et al. Efficacy and safety of erdafitinib in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: long-term follow-up of a phase 2 study. Lancet Oncol, 2022. 23: 248. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35030333

540. Loriot, Y., et al. Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2023. 389: 1961. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37870920

541. Siefker-Radtke, A.O., et al. Erdafitinib versus pembrolizumab in pretreated patients with advanced or metastatic urothelial cancer with select FGFR alterations: cohort 2 of the randomized phase III THOR trial. Ann Oncol, 2024. 35: 107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37871702

542. Sternberg, C.N., et al. FORT-1: Phase II/III Study of Rogaratinib Versus Chemotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma Selected Based on FGFR1/3 mRNA Expression. J Clin Oncol, 2023. 41: 629. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36240478

543. Birtle, A., et al. Adjuvant chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma (the POUT trial): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2020. 395: 1268. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32145825

544. Coleman, R.E. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev, 2001. 27: 165. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11417967

545. Rosiello, G., et al. Sex- and age-related differences in the distribution of bladder cancer metastases. Jpn J Clin Oncol, 2021. 51: 976. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33558890

546. Aapro, M., et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol, 2008. 19: 420. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17906299

547. Zaghloul, M.S., et al. A prospective, randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in bony metastatic bladder cancer. Int J Clin Oncol, 2010. 15: 382. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20354750

548. Henry, D.H., et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol, 2011. 29: 1125. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21343556

549. Rosen, L.S., et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer, 2004. 100: 2613. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15197804

550. Smith, A.B., et al. Impact of bladder cancer on health-related quality of life. BJU Int, 2018. 121: 549. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28990272

551. Smith, A.B., et al. Quality of Life and Health State Utilities in Bladder Cancer. Bladder Cancer, 2022. 8: 55. https://content.iospress.com/articles/bladder-cancer/blc211615

552. Cella, D.F., et al. The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol, 1993. 11: 570. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8445433

553. Aaronson, N.K., et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst, 1993. 85: 365. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8433390

554. Ware, J.E., Jr., et al. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care, 1992. 30: 473. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1593914

555. Gilbert, S.M., et al. Development and validation of the Bladder Cancer Index: a comprehensive, disease specific measure of health related quality of life in patients with localized bladder cancer. J Urol, 2010. 183: 1764. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20299056

556. Bessa, A., et al. Unmet needs in sexual health in bladder cancer patients: a systematic review of the evidence. BMC Urol, 2020. 20: 64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32493286

557. Westhofen, T., et al. Baseline Health-related Quality of Life Predicts Bladder Cancer-specific Survival Following Radical Cystectomy. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1659. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35184991

558. Ayyash, O., et al. New Mental Health Diagnosis as a Prognostic Factor for Muscle-Invasive Bladder Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2023. 21: e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36446679

559. Kitamura, H., et al. Effect of neoadjuvant chemotherapy on health-related quality of life in patients with muscle-invasive bladder cancer: results from JCOG0209, a randomized phase III study. Jpn J Clin Oncol, 2020. 50: 1464. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32699909

560. Cerruto, M.A., et al. Systematic review and meta-analysis of non RCT’s on health related quality of life after radical cystectomy using validated questionnaires: Better results with orthotopic neobladder versus ileal conduit. Eur J Surg Oncol, 2016. 42: 343. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26620844

561. Mastroianni, R., et al. Comparison of Patient-reported Health-related Quality of Life Between Open Radical Cystectomy and Robot-assisted Radical Cystectomy with Intracorporeal Urinary Diversion: Interim Analysis of a Randomised Controlled Trial. Eur Urol Focus, 2022. 8: 465. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33712389

562. Becerra, M.F., et al. Health Related Quality of Life of Patients with Bladder Cancer in the RAZOR Trial: A Multi-Institutional Randomized Trial Comparing Robot versus Open Radical Cystectomy. J Urol, 2020. 204: 450. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32271690

563. Clements, M.B., et al. Health-related Quality of Life After Robotic-assisted vs Open Radical Cystectomy:Analysis of a Randomized Trial. J Urol, 2023. 209: 901. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36724053

564. Fossa, S.D., et al. Quality of life in patients with muscle-infiltrating bladder cancer and hormoneresistant prostatic cancer. Eur Urol, 1989. 16: 335. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2476317

565. Nagele, U., et al. The rationale for radical cystectomy as primary therapy for T4 bladder cancer. World J Urol, 2007. 25: 401. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17525849

566. Fokdal, L., et al. Radical radiotherapy for urinary bladder cancer: treatment outcomes. Expert Rev Anticancer Ther, 2006. 6: 269. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16445379

567. Rodel, C., et al. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol, 2002. 20: 3061. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12118019

568. Vaughn, D.J., et al. Health-Related Quality-of-Life Analysis From KEYNOTE-045: A Phase III Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Previously Treated Advanced Urothelial Cancer. J Clin Oncol, 2018. 36: 1579. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29590008

569. McGregor, B., et al. Health-related Quality of Life of Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer Treated with Enfortumab Vedotin after Platinum and PD-1/PD-L1 Inhibitor Therapy: Results from Cohort 1 of the Phase 2 EV-201 Clinical Trial. Eur Urol, 2022. 81: 515. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35168844

570. Malkowicz, S.B., et al. Muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Urology, 2007. 69: 3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17280906

571. Karakiewicz, P.I., et al. Nomogram for predicting disease recurrence after radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol, 2006. 176: 1354. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16952631

572. Zaak, D., et al. Predicting individual outcomes after radical cystectomy: an external validation of current nomograms. BJU Int, 2010. 106: 342. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20002664

573. Giannarini, G., et al. Do patients benefit from routine follow-up to detect recurrences after radical cystectomy and ileal orthotopic bladder substitution? Eur Urol, 2010. 58: 486. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20541311

574. Volkmer, B.G., et al. Oncological followup after radical cystectomy for bladder cancer-is there any benefit? J Urol, 2009. 181: 1587. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19233433

575. Boorjian, S.A., et al. Detection of asymptomatic recurrence during routine oncological followup after radical cystectomy is associated with improved patient survival. J Urol, 2011. 186: 1796. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21944088

576. Soukup, V., et al. Follow-up after surgical treatment of bladder cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol, 2012. 62: 290. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22609313

577. Huguet, J. Follow-up after radical cystectomy based on patterns of tumour recurrence and its risk factors. Actas Urol Esp, 2013. 37: 376. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23611464

578. Ghoneim, M.A., et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: 2,720 consecutive cases 5 years later. J Urol, 2008. 180: 121. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18485392

579. Donat, S.M. Staged based directed surveillance of invasive bladder cancer following radical cystectomy: valuable and effective? World J Urol, 2006. 24: 557. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17009050

580. Mathers, M.J., et al. Is there evidence for a multidisciplinary follow-up after urological cancer? An evaluation of subsequent cancers. World J Urol, 2008. 26: 251. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18421461

581. Vrooman, O.P., et al. Follow-up of patients after curative bladder cancer treatment: guidelines vs. practice. Curr Opin Urol, 2010. 20: 437. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20657286

582. Cagiannos, I., et al. Surveillance strategies after definitive therapy of invasive bladder cancer. Can Urol Assoc J, 2009. 3: S237. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20019993

583. Bekku, K., et al. Could salvage surgery after chemotherapy have clinical impact on cancer survival of patients with metastatic urothelial carcinoma? Int J Clin Oncol, 2013. 18: 110. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22095246

584. Fahmy, O., et al. Urethral recurrence after radical cystectomy for urothelial carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Urol Oncol, 2018. 36: 54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29196179

585. Varol, C., et al. Treatment of urethral recurrence following radical cystectomy and ileal bladder substitution. J Urol, 2004. 172: 937. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15311003

586. Gakis, G., et al. Systematic Review on the Fate of the Remnant Urothelium after Radical Cystectomy. Eur Urol, 2017. 71: 545. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27720534

587. Picozzi, S., et al. Upper urinary tract recurrence following radical cystectomy for bladder cancer: a metaanalysis on 13,185 patients. J Urol, 2012. 188: 2046. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23083867

588. Sanderson, K.M., et al. Upper tract urothelial recurrence following radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: an analysis of 1,069 patients with 10-year followup. J Urol, 2007. 177: 2088. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17509294

589. Stewart-Merrill, S.B., et al. Evaluation of current surveillance guidelines following radical cystectomy and proposal of a novel risk-based approach. Urol Oncol, 2015. 33: 339 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26031371

590. Martini, A., et al. Oncologic Surveillance for Variant Histology Bladder Cancer after Radical Cystectomy. J Urol, 2021. 206: 885. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34032498

591. Gupta, A., et al. Risk of fracture after radical cystectomy and urinary diversion for bladder cancer. J Clin Oncol, 2014. 32: 3291. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25185104

592. Madersbacher, S., et al. Long-term outcome of ileal conduit diversion. J Urol, 2003. 169: 985. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12576827

593. Shah, S.H., et al. Ureteroenteric Strictures After Open Radical Cystectomy and Urinary Diversion: The University of Southern California Experience. Urology, 2015. 86: 87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25987494

594. Nieuwenhuijzen, J.A., et al. Urinary diversions after cystectomy: the association of clinical factors, complications and functional results of four different diversions. Eur Urol, 2008. 53: 834. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17904276

595. Schmidt, B., et al. Renal Morbidity Following Radical Cystectomy in Patients with Bladder Cancer. Eur Urol Open Sci, 2022. 35: 29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35024629

596. Wood, D.N., et al. Stomal complications of ileal conduits are significantly higher when formed in women with intractable urinary incontinence. J Urol, 2004. 172: 2300. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15538253

597. Neal, D.E. Complications of ileal conduit diversion in adults with cancer followed up for at least five years. Br Med J (Clin Res Ed), 1985. 290: 1695. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3924218

598. Shimko, M.S., et al. Long-term complications of conduit urinary diversion. J Urol, 2011. 185: 562. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21168867

599. Clifford, T.G., et al. Prospective Evaluation of Continence Following Radical Cystectomy and Orthotopic Urinary Diversion Using a Validated Questionnaire. J Urol, 2016. 196: 1685. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27256205

600. Bartsch, G., et al. Urinary functional outcomes in female neobladder patients. World J Urol, 2014. 32: 221. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24317553

601. Stenzl, A., et al. Urethra-sparing cystectomy and orthotopic urinary diversion in women with malignant pelvic tumors. Cancer, 2001. 92: 1864. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11745259

602. Hautmann, R.E., et al. Functional Outcome and Complications following Ileal Neobladder Reconstruction in Male Patients without Tumor Recurrence. More than 35 Years of Experience from a Single Center. J Urol, 2021. 205: 174. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32856988

603. Lenis, A.T., et al. Urinary Diversion. JAMA, 2020. 324: 2222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33258891/10.

### 10. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/?type=panel.

Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 11. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по первичному раку уретры

Y. Neuzillet, J.A. Witjes (председатель), H.M. Bruins, A. Carrión, R. Cathomas, E.M. Compérat, J.A. Efstathiou, R. Fietkau, A.G. van der Heijden, A. Lorch, P. Mariappan, R.P. Meijer, M.I. Milowsky, V. Panebianco, M. Rink, M. Rouanne, G.N. Thalmann

Адвокаты пациентов: J. Redlef, S. Sabjornsen

Помощники в составлении рекомендаций: A M. Kailavasan, A. Martini, L.S. Mertens

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: М.И. Коган

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Целью настоящих рекомендаций является предоставление последних данных, основанных на доказательствах, по диагностике и лечению пациентов с первичным раком уретры. Если впервые опухоль мочевых путей выявляется в уретре, она считается первичным раком уретры в отличие от вторичного рака уретры, который представляет собой рецидив рака в уретре после диагностики и лечения переходно-клеточного рака в других отделах мочевыводящих путей. Чаще всего вторичный рак уретры развивается после радикальной цистэктомии, выполненной по поводу рака мочевого пузыря [1, 2] (см. главу 7.4 полной версии Рекомендаций ЕАУ по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря [2]).

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного.

Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Настоящие рекомендации подготовлены рабочей группой ЕАУ по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря. Эта международная многопрофильная группа экспертов включает урологов, онкологов, морфолога, специалиста по лучевой терапии и рентгенолога. Члены рабочей группы выбраны на основании их опыта, чтобы представлять специалистов, занимающихся лечением пациентов с подозрением на рак уретры. В 2021 г. в рабочую группу по немышечно-инвазивному раку мочевого пузыря включено два представителя пациентов. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/primary-urethral-carcinoma/[http://www.uroweb.org/guideline/primary-urethral-carcinoma/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android, в которые представлены основные положения настоящих рекомендаций. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Последняя статья опубликована в 2020 г. [3].

#### 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

Европейская ассоциация урологов впервые опубликовала рекомендации по первичному раку уретры в 2013 г. Настоящее издание представляет собой восьмое обновление рекомендаций.

##### 1.4.1. Резюме по изменениям

Во всем документе проанализирован и обновлен список литературы. В разделе 3.3. обновлена информация по патоморфологии и геномному профилю.

### 2. Методы

#### 2.1. Поиск данных

При составлении рекомендаций по первичному раку уретры 2024 г. посредством структурированного поиска найдены, объединены и проанализированы новые данные. Для анализа исследований, в которых представлены данные по раку уретры, проводился обновленный систематический поиск с 9 августа 2022 г. по 1 мая 2023 г. в базе Ovid (Medline), Embase, центральном реестре и базе данных Кокрейновских систематических обзоров. Всего найдено и проанализировано 68 статей, из которых 1 публикация включены в настоящие рекомендации. Подробная стратегия для поиска доступна по ссылке: https://uroweb.org/guideline/primary-urethral-carcinoma/?type=appendices-publications.

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов [6, 7]. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [6];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [9].

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/.

По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

#### 2.2. Рецензирование

Настоящий документ прошел рецензирование перед публикацией в 2021 г.

### 3. Эпидемиология, этиология и патоморфология

#### 3.1. Эпидемиология

Первичный рак уретры считается редким заболеванием и составляет <1% всех злокачественных опухолей [6] (ICD-O3 код: C68.0 [7]). В 2013 г. распространенность рака уретры в 28 странах ЕС составила 3986 случаев с частотой выявления 1504 новых случая в год и соотношением числа больных мужчин и женщин 2,9:1 [8]. Кроме того, согласно результатам обновленного анализа (2004-2016) базы Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), пик встречаемости первичного рака уретры приходится на возраст >75 лет (7,6/миллион). Возрастные показатели составляют 4,3/миллион у мужчин и 1,5/миллион у женщин с практически полным отсутствием больных младше 55 лет (0,2/миллион) [9]. После поправки на характеристики опухоли и пациента показано, что у женщин первичный рак уретры чаще выявляется на поздней стадии и у них выше канцероспецифическая смертность [10].

#### 3.2. Этиология

Описаны различные предрасполагающие факторы первичного рака уретры у мужчин, включая стриктуры уретры [11, 12], хроническое раздражение после периодической катетеризации/уретропластики [13-15], дистанционную лучевую терапию [16], имплантацию радиоактивных зерен [17], хроническое воспаление уретры/уретрит после инфекций, передаваемых половым путем (кондиломы, вызванные вирусом папилломы человека 16-го типа) [18, 19], и склерозирующий лишай [12]. Факторы риска у женщин включают дивертикулы уретры [20-22] и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей [23]. Синтетические слинги не повышают риск развития первичного рака уретры [24]. Светлоклеточная аденокарцинома может иметь наследственный характер [25, 26].

#### 3.3. Патоморфология и геномный профель

Как в проекте RARECARE (Surveillance of Rare Cancers in Europe (Наблюдение редких раков в Европе)), так и в базе данных SEER показано, что наиболее частым гистологическим типом первичного рака уретры является переходно-клеточный рак (54-65%), далее идут плоскоклеточный рак (16-22%) и аденокарцинома (10-16%) [8, 27].

По данным анализа базы SEER, включающей 2065 пациентов с первичным раком уретры (средний возраст 73 года), наиболее частым типом является переходно-клеточный рак (78%). Значительно реже выявляются плоскоклеточный рак (12%) и аденокарцинома (5%) [28].

У женщин чаще всего встречается аденокарцинома (38-46,7%), далее идут плоскоклеточный рак (25,4-28,0%), переходно-клеточный рак (24,9-28%) и другие гистологические типы - 6% [29, 30]. Редкие гистологические подтипы первичного рака уретры встречаются очень редко и связаны с неблагоприятным прогнозом [31]. При анализе базы данных SEER с 2004 по 2016 г. выявлено 165 пациентов с редкими гистологическими подтипами первичного рака уретры (70,3% у женщин). Самым частым вариантом были опухоли мюллерова типа, далее - меланоцитарного типа [31].

### 4. Стадирование и классификация

#### 4.1. Система стадирования TNM

У мужчин и женщин первичный рак уретры стадируется согласно 8-му изданию классификации TNM [7] (табл. 4.1). Следует отметить, что существует отдельная классификация для рака простатического отдела уретры [7]. Важно, что при раке дивертикула уретры неприменима стадия T2, поскольку в нем отсутствуют периуретральные мышцы [32].

Таблица. 4.1. Классификация TNM по раку уретры (8-е издание) [9]
T - первичная опухоль (мужчины и женщины)
Tx - первичную опухоль нельзя оценить
T0 - нет данных за первичную опухоль
Уретра (мужчины и женщины)
Ta - неинвазивная папиллярная опухоль
Tis - карцинома in situ
T1 - опухоль прорастает субэпителиальную соединительную ткань
T2 - опухоль прорастает любую из следующих структур: губчатое тело уретры, предстательную железу, периуретральные мышцы
T3 - опухоль прорастает любую из следующих структур: кавернозное тело, капсулу предстательной железы, переднюю стенку влагалища, шейку мочевого пузыря (экстрапростатическое прорастание)
T4 - опухоль прорастает другие прилежащие органы (инвазия в мочевой пузырь)
Переходно-клеточный рак предстательной железы
Tx - первичную опухоль нельзя оценить
Tis pu - карцинома in situ в простатическом отделе уретры
Tis pd - карцинома in situ в простатических протоках
T1 - опухоль прорастает субэпителиальную соединительную ткань (только в случае одновременного поражения простатического отдела уретры)
T2 - опухоль прорастает любую из следующих структур: губчатое тело уретры, строму предстательной железы, периуретральные мышцы
T3 - опухоль прорастает любую из следующих структур: кавернозное тело, капсулу предстательной железы, шейку мочевого пузыря (экстрапростатическое прорастание) T4 - опухоль прорастает другие прилежащие органы (инвазия в мочевой пузырь или прямую кишку)
N - регионарные лимфоузлы
Nx - регионарные лимфоузлы нельзя оценить
N0 - нет поражения регионарных лимфоузлов
N1 - метастазы в один лимфоузел
N2 - метастазы в несколько лимфоузлов
M - отдаленные метастазы
M0 - нет отдаленных метастазов
M1 - есть отдаленные метастазы

#### 4.2. Степень злокачественности опухоли

Непереходно-клеточные раки уретры градируются по трехчленной системе на хорошо дифференцированные (G1), умеренно дифференцированные (G2) и плохо дифференцированные опухоли (G3). При первичном раке уретры крайне редко встречаются нестандартные гистологические подтипы. В таблице 4.2 приведены различные системы градирования, согласно классификации ВОЗ 2022 гг. [33].

Таблица. 4.2. Патоморфологическое градирование переходно-клеточного и непереходно-клеточного первичного рака уретры [33]
PUNLMP | Папиллярная переходно-клеточная опухоль низкого злокачественного потенциала
Низкая степень злокачественности | Хорошо дифференцированные
Высокая степень злокачественности | Плохо дифференцированные

Непереходно-клеточные раки уретры
Gx | Степень злокачественности опухоли не может быть оценена
G1 | Хорошо дифференцированные
G2 | Умеренно дифференцированные
G3 | Плохо дифференцированные

#### 4.2. Степень злокачественности опухоли

Подготовка препарата проводится в соответствии с общими правилами, опубликованными группой International Collaboration on Cancer Reporting [34].

Таблица. 4.3. Обязательные и рекомендованные элементы для морфологического описания препарата уретры после уретрэктомии [3, 34]
Обязательные | Рекомендованные
--- | ---
Тип операции |  | Клиническая информация | Анамнез заболеваний мочевыводящих путей или отдаленных метастазов
Дополнительно направленный материал |  |  | Ранее проводимое лечение
Максимальный размер опухоли | Нельзя оценить |  | Другая клиническая информация
| Макроскопически опухоль отсутствует | Очаговость опухоли |
| Максимальный размер опухоли (самой крупной) | Другие размеры самой крупной опухоли |
Макроскопическая локализация опухоли |  | Описание подготовки срезов |
Макроскопическая степень инвазии |  | Сопутствующие изменения эпителия |
Гистологический тип опухоли | Гистологический подтип/ варианты (переходноклеточный рак) | Распространение за капсулу узла при поражении регионарного лимфоузла(ов) |
Неинвазивная карцинома |  | Сопутствующая патология |
Степень злокачественности опухоли |  | Дополнительные исследования |
Микроскопиче ская степень инвазии |  |  |
Лимфососудистая инвазия |  |  |
Хирургический край |  |  |
Регионарные лимфоузлы | В препарате отсутствуют регионарные лимфоузлы |  |

#### 4.4. Рекомендации по стадированию и классификации

Рекомендация | СР
--- | ---
Для стадирования и определения степени злокачественного первичного рака уретры необходимо использовать классификацию TNM 2017 г. и ВОЗ 2022 г. | Сильная

### 5. Диагностика и стадирование

#### 5.1. Анамнез

При появлении клинических симптомов у большинства пациентов (45-57%) с первичным раком уретры выявляется местно-распространенный процесс (T3/T4) [35]. При первичном обращении до 62% больных описывают макрогематурию или кровянистые выделения из уретры. Другие симптомы местно-распространенного рака включают образование, выходящее из уретры (52%), инфравезикальную обструкцию (48%), тазовую боль (33%), уретро-кожный свищ (10%), формирование абсцесса (5%) или боль при половом акте [35].

#### 5.2. Физикальное обследование

У мужчин физикальное обследование должно включать пальпацию наружных половых органов на предмет возможных уплотнений или образований, а также пальцевое ректальное исследование [36]. У женщин проводится более глубокое исследование таза с тщательной оценкой и пальпацией уретры, особенно в случае жалоб на ирритативное или обструктивное мочеиспускание. Кроме того, при необходимости местного стадирования и исключения колоректального рака или гинекологических опухолей показана бимануальная пальпация под общей анестезией.

С целью оценки лимфаденопатии проводят двустороннюю пальпацию паховых ЛУ с описанием их локализации, размера и подвижности [37].

#### 5.3. Цитологическое исследование мочи

При подозрении на первичный рак уретры показано цитологическое исследование мочи по Парижской системе [38]. Роль цитологического исследования мочи при первичном раке уретры ограничена, и его чувствительность варьирует от 55 до 59% [39]. Частота выявления зависит от гистологического типа. У мужчин чувствительность метода в отношении переходно-клеточного и плоскоклеточного рака составляет 80 и 50%, а у женщин - 50 и 77% соответственно [39].

#### 5.4. Диагностическая уретроцистоскопия и биопсия

Диагностическая уретроцистоскопия и биопсия позволяют провести первичную оценку опухоли уретры с определением местного прорастания, локализации и гистологического типа [36]. Для исключения сопутствующей опухоли мочевого пузыря показано тщательное цистоскопическое исследование [40].

Холодная биопсия биотомом позволяет осуществить точный забор материала для гистологического исследования и избежать его повреждения. У пациентов с более крупными опухолями для гистологической оценки проводится трансуретральная резекция (ТУР; у мужчин можно использовать турникет для остановки кровотока в половом члене) [41]. При подозрении на переходно-клеточный рак простатического отдела уретры или простатических протоков ТУР-биопсия (на 5 и 7 часах от шейки мочевого пузыря и дистально до зоны семенного бугорка) играет важную роль в постановке диагноза [42].

Для точной патоморфологической оценки хирургического края необходимо маркировать зоны биопсии (проксимальный и дистальный край) и отправлять их морфологу вместе с клиническими данными. Чтобы получить всю необходимую информацию, забор, подготовку и исследование биоптатов проводят в соответствии с рекомендациями группы International Collaboration on Cancer Reporting (см. табл. 4.3) [34].

#### 5.5. Инструментальные методы диагностики

Инструментальная диагностика при раке уретры позволяет оценить местное распространение опухоли и наличие отдаленных метастазов. В многоцентровом исследовании показано, что точность КТ в определении стадии T и N составляет 72,9 и 70,6% по сравнению с морфологическим исследование после операции [43]. Для исключения отдаленных метастазов проводится КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, включая различные варианты КТ-урографии с экскреторной фазой. При МРТ можно выполнить местное стадирование (локализацию и размер опухоли) и определить поражение регионарных ЛУ, в частности паховых и тазовых [44-48].

В отношении местного стадирования МРТ является точным методом оценки ответа опухоли на неоадъювантную химиолучевую терапию и степени распространения перед радикальной операцией [49].

Позитронно-эмиссионная томография с 18F и МРТ имеют высокую диагностическую ценность у пациентов с метастатическим раком [50].

#### 5.6. Регионарные лимфоузлы

Увеличение ЛУ при раке уретры чаще свидетельствует о метастатическом поражении (84%) [51-53], чем при раке полового члена (41%) [54]. У мужчин лимфатические сосуды от передней уретры идут в поверхностные и глубокие паховые ЛУ и далее в тазовые (наружные, запирательные и внутренние подвздошные) ЛУ. При этом лимфатические сосуды от задней уретры идут в тазовые ЛУ. У женщин лимфатический дренаж проксимальной трети уретры осуществляется в цепочку тазовых ЛУ, а от дистальных двух третей - в поверхностные и глубокие паховые ЛУ [55, 56].

#### 5.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике и стадированию

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При клиническом увеличении паховых или тазовых лимфоузлов на морфологическом исследовании часто определяется метастатическое поражение | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Диагностика рака уретры включает уретроцистоскопию с биопсией и цитологическим исследованием мочи | Сильная
Для оценки отдаленных метастазов показана КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза | Сильная
МРТ органов малого таза является предпочтительным методом оценки местного распространения рака уретры и увеличения регионарных ЛУ | Сильная

### 6. Прогноз

#### 6.1. Отдаленная выживаемость при первичном раке уретры

Согласно проекту RARECARE, средние показатели одно- и пятилетней общей выживаемости у пациентов с раком уретры в Европе составляют 71 и 54% соответственно [8]. При более длительном наблюдении, согласно анализу базы данных SEER, включавшей 2651 частый и 257 редких морфологических вариантов первичного рака уретры, медиана десятилетней общей выживаемости составляет 42,4 и 31,9% соответственно [57], а канцероспецифической выживаемости - 68 и 60% соответственно [58]. При редких морфологических вариантах возраст >60 лет, расовая принадлежность (европеоидная раса и остальные варианты), стадия T (T3/T4 и Ta-T2) и M (M1 и M0) являются независимыми прогностическими факторами общей и канцероспецифической выживаемости [57].

#### 6.2. Прогностические факторы выживаемости при первичном раке уретры

Хотя в предыдущих исследованиях не описано половых различий в средней пятилетней общей выживаемости [8, 30, 59], при анализе базы SEER показана более высокая стадия и 5-летняя канцероспецифическая смертность у женщин, хотя им чаще проводится мультимодальное лечение [10, 60].

Прогностические факторы низкой выживаемости при первичном раке уретры включают:

- пожилой возраст (>65 лет) и афроамериканскую расу [8, 30, 60, 61];

- стадию, степень злокачественности, поражение лу [52, 62] и наличие метастазов [28];

- размер и проксимальную локализацию опухоли [28];

- редкие гистологические типы (непереходно-клеточный или нестандартный) [8, 28, 31, 61-64];

- наличие сопутствующего рака мочевого пузыря [40];

- объем хирургического вмешательства и тип лечения [28, 61, 62];

- лечение в академическом центре [65];

- локализацию рецидива (в уретре или за ее пределами) [66].

При интерпретации этих результатов необходимо учитывать некоторые ограничения, например не- большое число больных в большинстве исследований [63].

#### 6.3. Резюме по данным литературы по прогнозу

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Прогностические факторы выживаемости при первичном раке уретры включают возраст, расовую принадлежность, стадию и степень злокачественности опухоли, поражение ЛУ, наличие отдаленных метастазов, гистологический тип, размер опухоли, локализацию опухоли, наличие сопутствующего рака мочевого пузыря, тип и вид лечения | 3
Лечение пациентов с местнораспространенным переходно-клеточным или плоскоклеточным раком уретры в академических центрах связано с улучшением общей выживаемости | 3

### 7. Лечение первичного рака уретры

#### 7.1. Лечение локализованного первичного рака уретры у мужчин

В предыдущие годы подходы к лечению рака передней уретры у мужчин соответствовали таковым при раке полового члена и включали обширное иссечение первичного очага с широкими краями резекции [36]. Показатели выживаемости при опухолях дистальной уретры значительно выше, чем при проксимальных образованиях [67]. В связи с этим оптимизация лечения дистального рака уретры стала центром внимания для улучшения функциональных результатов и качества жизни без ущерба онкологической безопасности. В ретроспективных сериях мужчин с раком передней уретры стадии pT1-3N0-2, которым проводилась органосохраняющая операция на половом члене с дополнительной подвздошной/паховой лимфодиссекцией при клиническом подозрении на поражение ЛУ, не выявлено случаев местного рецидива даже при крае резекции <5 мм (медиана наблюдения 17-37 месяцев) [68]. В других исследованиях получены сопоставимые результаты по органосохраняющим операциям [69, 70]. При проведении органосохраняющего лечения пациентам с раком дистального отдела уретры риск прогрессирования выше при положительном проксимальном крае резекции, который чаще выявлялся в случае лимфососудистой и периневральной инвазии в первичной опухоли [71].

##### 7.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению первичного рака уретры у мужчин

Резюме по данным литературы* | УД
--- | ---
Выполнение резекции уретры при опухолях дистального отдела с минимальным хирургическим краем не повышает риск местного рецидива | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Дистальная уретрэктомия служит альтернативой ампутации полового члена при локализованных опухолях передней уретры, если можно получить отрицательный хирургический край | Слабая
При выполнении органосохраняющего лечения необходимо провести оценку проксимального края уретры по всей окружности | Сильная

#### 7.2. Лечение локализованного рака уретры у женщин

##### 7.2.1. Уретрэктомия и органосохраняющая хирургия

У женщин с локализованным раком уретры наиболее эффективным подходом является первичная радикальная уретрэктомия с удалением всей периуретральной ткани от бульбокавернозных мышц с обеих сторон и дистально до лобкового симфиза и шейки мочевого пузыря со всеми прилегающими мягкими тканями. При поражении дистального отдела уретры у женщин показаны удовлетворительные функциональные результаты после ушивания шейки мочевого пузыря с формированием аппендиковезикостомы [37].

Опубликованы сравнительные результаты органосохраняющего лечения с или без лучевой терапии и первичной уретрэктомии у женщин (в основном с раком дистальной уретры) с целью сохранения целостности и функции нижних мочевыводящих путей лечения [72, 73]. При медиане наблюдении 153-175 месяцев частота местного рецидива после резекции уретры с интраоперационным анализом замороженных срезов и крае дистальной резекции >2 см составила 22-60%. После дополнительных реконструктивных вмешательств у 42% пациенток развилось вторичное недержание мочи [72, 73].

После аблативных методов лечения, например трансуретральной или лазерной резекции, применяемых при небольших дистальных опухолях, наблюдаются высокие показатели местного рецидива, до 16%, а канцероспецифическая выживаемость составляет 50%. Это подчеркивает критическую роль удаления первичной опухоли у женщин с раком дистального отдела уретры для предотвращения местного или системного прогрессирования [72].

##### 7.2.2. Лучевая терапия

Эффективность лучевой терапии у женщин изучали в ряде исследований со средним периодом наблюдения 91-105 месяцев [74]. При медиане кумулятивной дозы облучения 65 Гр (диапазон 40-106 Гр) показатели пятилетней выживаемости без местного рецидива составили 64%, а семилетней канцероспецифической выживаемости - 49% [74]. В большинстве случаев (95%) местный рецидив развивается в течение двух лет после первичного лечения [74]. Степень распространения рака уретры является единственным фактором, который независимо коррелирует с безрецидивной выживаемостью, в отличие от вида лучевой терапии (дистанционная или интерстициальная брахитерапия) [74]. Комбинация брахитерапии и дистанционной лучевой терапии позволяет снизить риск местного рецидива в 4,2 раза [75]. Важно отметить, что при достижении онкологического контроля наблюдаются высокие показатели осложнений со стороны органов таза (49%), включая стриктуры уретры, свищи, некроз, цистит и/или кровотечение, с частотой осложнений тяжелой степени в 30% [74].

##### 7.2.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению локализованного рака уретры у женщин

Резюме по данным литературы* | УД
--- | ---
При опухолях дистального отдела уретры органосохраняющие операции и местная лучевая терапия служат альтернативой первичной уретрэктомии, но они связаны с более высоким риском местного рецидива и отдаленных осложнений | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Дистальная уретрэктомия служит альтернативой первичной уретрэктомии у женщин с опухолями передней уретры, если можно получить отрицательный хирургический край | Слабая
Местная лучевая терапия служит альтернативой первичной уретрэктомии у женщин с локализованными опухолями уретры, но при этом необходимо обсуждать возможные осложнения | Слабая

#### 7.3. Мультимодальное лечение местно-распространенного рака уретры у лиц обоих полов

##### 7.3.1. Введение

Мультимодальная терапия первичного рака уретры включает радикальное хирургическое вмешательство в комбинации с химиотерапией (ХТ) и при необходимости дополнительной лучевой терапией [76]. При местно-распространенном раке мультимодальная терапия используется недостаточно часто (16%), несмотря на хорошие результаты [76-79]. После поправки на стадию, гистологический вариант, пол и год лечения показано, что монотерапия связана с более низкой выживаемостью без местного рецидива (p = 0,017). В последние годы ее стали реже применять [80]. В академических центрах чаще проводится неоадъювантная и мультимодальная терапия и выше показатели общей выживаемости у пациентов с местнораспространенным переходно-клеточным или плоскоклеточным раком уретры [65].

##### 7.3.2. Предоперационная химиотерапия на основе цисплатина

В ретроспективных исследованиях показана эффективность современных режимов цисплатинсодержащей полихимиотерапии при распространенном первичном раке уретры и длительная выживаемость даже при поражении ЛУ. Более того, подчеркивается критическое влияние хирургического лечения после ХТ на отдаленную выживаемость больных местно-распространенным раком уретры. При анализе Национальной онкологической базы данных показано, что неоадъювантная ХТ снижает риск смертности по всем причинам заболевания у мужчин с первичным раком уретры, а адъювантная ХТ не дает преимущества в выживаемости по сравнению с отсутствием ХТ. При этом неоадъювантная ХТ позволяет улучшить общую выживаемость по сравнению с адъювантной [81].

В исследовании, включавшем 124 пациента, периоперационная платиносодержащая ХТ проводилась 39 больным (31%) местно-распространенным первичным раком уретры (> cT3 и/или cN+) (в 12 случаях неоадъювантная ХТ, в 6 случаях - неоадъювантная химиолучевая терапия и в 21 случае - адъювантная ХТ). В данной подгруппе показатели выживаемости были выше при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии или ХТ по сравнению с оперативным лечением как в виде монотерапии, так и в комбинации с адъювантной ХТ [82]. В другом исследовании 44 пациентов с местно-распространенным первичным раком уретры описаны результаты неоадъювантной цисплатинсодержащей полихимиотерапии у 21 больного в зависимости от гистологического типа опухоли. Общая частота ответа для различных режимов составила 72%, а медиана общей выживаемости для всей когорты - 32 месяца [51].

##### 7.3.3. Предоперационная химиолучевая терапия при местно-распространенном плоскоклеточном раке уретры

В ряде исследований изучалась клиническая эффективность предоперационной местной лучевой терапии с одновременной радиосенсибилизирующей ХТ в качестве альтернативы оперативному лечению. Этот подход позволяет сохранить половые органы [83-87]. В самых крупных исследованиях описаны результаты лечения 25 больных первичным местно-распространенным раком уретры, которые получали два цикла 5-фторурацила и митомицина C в сочетании с дистанционной лучевой терапией. Примерно у 80% пациентов наблюдался полный ответ на первичную химиолучевую терапию. Показатели пятилетней общей и канцероспецифической выживаемости составили 52 и 68% соответственно. В обновленной публикации спасительную операцию после химиолучевой терапии проводили только при ее неэффективности или местном рецидиве, но она не приводила к улучшению выживаемости [83].

В крупном ретроспективном когортном исследовании пациентов с местно-распространенным раком уретры показано, что добавление адъювантной лучевой терапии к хирургическому лечению позволяет улучшить общую выживаемость [88].

##### 7.3.4. Спасительная терапия при рецидиве после хирургического лечения первичного рака уретры

По данным многоцентрового исследования, у больных, которым в случае рецидивной одиночной или сопутствующей опухоли уретры после хирургического лечения выполнялась спасительная терапия (операция или лучевая терапия), выживаемость сопоставима с пациентами, у которых никогда не развивался рецидив после первичного лечения [66].

##### 7.3.5. Лечение пациентов с поражением лимфоузлов

Контроль над ЛУ при раке уретры достигается путем регионарной лимфодиссекции [36], лучевой терапии [74] или ХТ [51]. В настоящее время не получено убедительных данных в поддержку профилактической двусторонней паховой и/или тазовой лимфодиссекции у всех больных раком уретры [53]. В случае клинически увеличенных паховых/тазовых ЛУ или инвазивного рака рекомендуется выполнять регионарную лимфодиссекцию при первичном лечении, поскольку при поражении небольшого числа ЛУ можно добиться полного излечения [38]. Паховая лимфаденэктомия дает преимущество в общей выживаемости пациентам с инвазивным плоскоклеточным раком уретры стадии cN1-2 [53].

##### 7.3.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению первичного рака уретры у пациентов обоих полов

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При местно-распространенном раке уретры цисплатинсодержащая ХТ в неоадъювантном режиме улучшает выживаемость по сравнению ХТ в режиме монотерапии или комбинацией оперативного лечения и адъювантной ХТ | 3
При местно-распространенном плоскоклеточном раке уретры химиолучевая терапия может быть альтернативой оперативному лечению | 3
Необходимо направлять пациентов с местнораспространенным переходно-клеточным или плоскоклеточным раком уретры в академические центры, поскольку это связано с улучшением общей выживаемости | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Направляйте пациентов с местнораспространенным раком уретры в академические центры | Сильная
В лечении пациентов с местно-распространенным раком уретры должна участвовать многопрофильная команда, включая уролога, лучевого онколога и онколога | Сильная
При проведении ХТ перед операцией по поводу местно-распространенного первичного рака уретры с целью излечения необходимо использовать цисплатинсодержащие схемы | Слабая
При местно-распространенном плоскоклеточном раке уретры для сохранения органа можно предлагать комбинацию радикальной химиолучевой терапии и радиосенсибилизирующей ХТ | Слабая
При рецидиве рака уретры после первичного лечения показана спасительная терапия (хирургическое вмешательство или лучевая терапия) | Слабая
Пациентам с плоскоклеточным раком уретры и небольшим числом пораженных ЛУ показана паховая лимфаденэктомия | Слабая

#### 7.4. Лечение переходно-клеточного рака простатического отдела уретры

При переходно-клеточном раке простатического отдела уретры стадии Ta или Tis эффективно местное консервативное лечение с обширной ТУР и последующей инстилляцией вакцины БЦЖ [89]. Выполнение ТУР предстательной железы перед БЦЖ-терапией повышает частоту полного ответа (95 и 66% в контрольной группе) [89]. При ТУР предстательной железы чаще происходит недооценка степени местного распространения рака простатической уретры, особенно у больных с поражением протоков или стромы [90]. В ряде ранних публикаций описаны хорошие онкологические результаты радикальной цистпростатэктомии в качестве первичного метода лечения рака простатического отдела уретры с поражением протоков [91, 92]. В исследовании 24 пациентов с вовлечением простатической стромы, которым выполняли радикальную цистпростатэктомию с картированием ЛУ, регионарные метастазы были выявлены в 12 случаях, с увеличением пропорции пораженных ЛУ выше бифуркации подвздошной артерии [93].

##### 7.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению переходно-клеточного рака простатического отдела уретры

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ТУР предстательной железы у пациентов с раком простатического отдела уретры повышает эффективность последующей БЦЖ-терапии в отношении частоты полного ответа | 3

Рекомендации | УД | СР
--- | --- | ---
Пациентам с неинвазивным раком уретры или карциномой in situ простатического отдела уретры и простатических протоков можно предлагать органосохраняющее лечение, включая ТУР и БЦЖ-терапию | 3 | Сильная
Показания к цистпростатэктомии с расширенной лимфодиссекцией включают неэффективность БЦЖ-терапии или обширное поражение протоков или стромы предстательной железы | 3 | Слабая

#### 7.5. Метастатическая болезнь

При анализе базы данных SEER показано, что оперативное лечение не дает преимущества в выживаемости пациентам со стадией M1, которым проводится удаление первичной опухоли [59]. Выбор системной терапии зависит от гистологического типа опухоли. При преимущественно переходно-клеточном раке можно следовать рекомендациям ЕАУ по метастатическому РМП [2]. Несмотря на то, что пациентов с первичным раком уретры включали в крупные исследования по иммунотерапии, к настоящему времени не проводилось анализа подгрупп в отношении показателей ответа [94].

Кроме того, имеется крайняя необходимость в оценке роли местного паллиативного лечения при первичном раке уретры, включая оперативное, поскольку оно положительно влияет на качество жизни у отдельных пациентов с распространенными раками половых органов [95].

Рис. 7.1. Лечение первичного рака уретры: * При планировании сохранения полового члена/уретры или частичной уретрэктомии должно быть морфологическое исследование по всей окружности уретры. ** Плоскоклеточный рак. *** При увеличении лимфоузлов показана регионарная лимфодиссекция (стадия cN+). **** Рассмотреть неоадъювантную химиотерапию. ***** При обширной опухоли или отсутствии ответа на БЦЖ-терапию: рассмотреть первичную цистпростатэктомию ± уретрэктомию + лимфодиссекцию.

### 8. Наблюдение

Учитывая низкую распространенность первичного рака уретры, к настоящему времени не проводилось систематической оценки протоколов наблюдения. В этой связи мы считаем целесообразным использовать схемы наблюдения в соответствии с индивидуальными факторами риска (раздел 6.2). Несмотря на отсутствие данных литературы, после органосохраняющих операций показано более интенсивное наблюдение, включая цитологическое исследование мочи, уретроцистоскопию и поперечно-срезовые методы визуализации.

#### 8.1. Приоритетные направления исследований

Очевидно, что к настоящему время получено недостаточно данных по диагностике, лечению и наблюдению пациентов с первичным раком уретры. Учитывая редкость заболевания, для получения данных, вероятно, потребуются реестры и базы данных, аналогично создаваемым в рамках проекта eUrogen.

Рабочая группа определила следующие зоны интереса:

- (отдаленная) эффективность органосохраняющего оперативного лечения и химиолучевой терапии для сохранения половых органов при локализованных опухолях;

- прогностическое влияние методов неоадъювантной и адъювантной терапии при местнораспространенном раке уретры;

- терапевтическая эффективность и безопасность ингибиторов программируемой клеточной смерти (лиганд PD-L1) в лечении распространенного первичного рака уретры.

- Роль МРТ в оценке ответа первичной опухоли на лечение.

### 9. Литература

1. Boorjian, S.A., et al. Risk factors and outcomes of urethral recurrence following radical cystectomy. Eur Urol, 2011. 60: 1266.

2. Witjes, J.A., Bruins, H.M., Carrion Puig, A., Cathomas, R, et al members of the EAU Guidelines Panel on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer., EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. Edn. presented at the 38th EAU Annual Congress Milan, in EAU Guidelines 2023: Arnhem. The Netherlands. https://uroweb.org/guidelines/muscle-invasive-and-metastatic-bladder-cancer

3. Gakis, G., et al. European Association of Urology Guidelines on Primary Urethral Carcinoma-2020 Update. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 424. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32605889

4. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidencemarch-2009/

5. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413

6. Gatta, G., et al. Rare cancers are not so rare: the rare cancer burden in Europe. Eur J Cancer, 2011. 47: 2493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22033323

7. Brierley, J.D., et al., TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 2017, Wiley/Blackwell. p. 208. https://www.wiley.com/en-gb/TNM+Classification+of+Malignant+Tumours%2C+8th+Edition-p-9781119263579

8. RARECARENet. Surveillance of Rare Cancers in Europe. 2019. Access date Dec 2022. http://www.rarecare.eu/default.asp

9. Wenzel, M., et al. Incidence rates and contemporary trends in primary urethral cancer. Cancer Causes Control, 2021. 32: 627. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33751293

10. Wenzel, M., et al. Sex-Related Differences Include Stage, Histology, and Survival in Urethral Cancer Patients. Clin Genitourin Cancer, 2021. 19: 135. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33526327

11. Krukowski, J., et al. Primary urethral carcinoma - unexpected cause of urethral stricture. Case report and review of the literature. Med Ultrason, 2019. 21: 494. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31765461

12. Guo, H., et al. Lichen Sclerosus Accompanied by Urethral Squamous Cell Carcinoma: A Retrospective Study From a Urethral Referral Center. Am J Mens Health, 2018. 12: 1692. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29926751

13. Colapinto, V, et al. Primary carcinoma of the male urethra developing after urethroplasty for stricture. J Urol, 1977. 118: 581. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/916053

14. Mohanty, N.K., et al. Squamous cell carcinoma of perineal urethrostomy. Urol Int, 1995. 55: 118. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8533195

15. Sawczuk, I., et al. Post urethroplasty squamous cell carcinoma. N Y State J Med, 1986. 86: 261. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3459083

16. Mohan, H., et al. Squamous cell carcinoma of the prostate. Int J Urol, 2003. 10: 114. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12588611

17. Arva, N.C., et al. Diagnostic dilemmas of squamous differentiation in prostate carcinoma case report and review of the literature. Diagn Pathol, 2011. 6: 46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21627811

18. Cupp, M.R., et al. Detection of human papillomavirus DNA in primary squamous cell carcinoma of the male urethra. Urology, 1996. 48: 551. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8886059

19. Wiener, J.S., et al. Oncogenic human papillomavirus type 16 is associated with squamous cell cancer of the male urethra. Cancer Res, 1992. 52: 5018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1325290

20. Ahmed, K., et al. Urethral diverticular carcinoma: an overview of current trends in diagnosis and management. Int Urol Nephrol, 2010. 42: 331. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19649767

21. Chung, D.E., et al. Urethral diverticula in women: discrepancies between magnetic resonance imaging and surgical findings. J Urol, 2010. 183: 2265. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20400161

22. Thomas, A.A., et al. Urethral diverticula in 90 female patients: a study with emphasis on neoplastic alterations. J Urol, 2008. 180: 2463. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18930487

23. Libby, B., et al. Non-surgical treatment of primary female urethral cancer. Rare Tumors, 2010. 2: e55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21139970

24. Altman, D., et al. Cancer Risk After Midurethral Sling Surgery Using Polypropylene Mesh. Obstet Gynecol, 2018. 131: 469. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29420401

25. . Gandhi, J.S., et al. Clear cell adenocarcinoma of the male urethral tract. Indian J Pathol Microbiol, 2012. 55: 245. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22771656

26. Mehra, R., et al. Primary urethral clear-cell adenocarcinoma: comprehensive analysis by surgical pathology, cytopathology, and next-generation sequencing. Am J Pathol, 2014. 184: 584. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24389164

27. Visser, O., et al. Incidence and survival of rare urogenital cancers in Europe. Eur J Cancer, 2012. 48: 456. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119351

28. Rabbani, F. Prognostic factors in male urethral cancer. Cancer, 2011. 117: 2426. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24048790

29. Aleksic, I., et al. Primary urethral carcinoma: A Surveillance, Epidemiology, and End Results data analysis identifying predictors of cancer-specific survival. Urol Ann, 2018. 10: 170. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29719329

30. Sui, W., et al. Outcomes and Prognostic Factors of Primary Urethral Cancer. Urology, 2017. 100: 180. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27720774

31. Wenzel, M., et al. Epidemiology of Unconventional Histological Subtypes of Urethral Cancer. Urol Int, 2023. 107: 15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35882213

32. Greiman, A.K., et al. Urethral diverticulum: A systematic review. Arab J Urol, 2019. 17: 49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31258943

33. Board, W.C.o.T.E., WHO Classification of Tumours, Urinary and Male Genital Tumours. Vol. 5th Edn, Volume 8. 2022. https://www.iarc.who.int/news-events/who-classification-of-tumours-5th-edition-volume-8-urinaryand-male-genital-tumours/

34. Shanks, J.H., et al. Dataset for reporting of carcinoma of the urethra (in urethrectomy specimens): recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Histopathology, 2019. 75: 453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31009090

35. Gheiler, E.L., et al. Management of primary urethral cancer. Urology, 1998. 52: 487. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9730466

36. Karnes, R.J., et al. Surgery for urethral cancer. Urol Clin North Am, 2010. 37: 445. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20674699

37. Blaivas, J.G., et al. Periurethral masses: etiology and diagnosis in a large series of women. Obstet Gynecol, 2004. 103: 842. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15121554

38. Wojcik, E.M., Kurtycz, D.F.J., Rosenthal, D.L. , The Paris System for Reporting Urinary Cytology. 2022, Switzerland. https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-030-88686-8

39. . Touijer, A.K., et al. Role of voided urine cytology in diagnosing primary urethral carcinoma. Urology, 2004. 63: 33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14751342

40. Gakis, G., et al. Oncological Outcomes of Patients with Concomitant Bladder and Urethral Carcinoma. Urol Int, 2016. 97: 134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27462702

41. Samm, B.J., et al. Penectomy: a technique to reduce blood loss. Urology, 1999. 53: 393. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9933061

42. Donat, S.M., et al. The efficacy of transurethral biopsy for predicting the long-term clinical impact of prostatic invasive bladder cancer. J Urol, 2001. 165: 1580. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11342921

43. Schubert*, T., et al. MP11-20 THE PREDICTIVE ACCURACY BETWEEN CLINICAL STAGING AND PATHOLOGICAL STAGING IN PATIENTS WITH PRIMARY URETHRAL CARCINOMA. Journal of Urology, 2019. 201: e135. https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1097/01.JU.0000555184.87550.3c

44. Del Gaizo, A., et al. Magnetic resonance imaging of solid urethral and peri-urethral lesions. Insights Imaging, 2013. 4: 461. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23686749

45. Itani, M., et al. MRI of female urethra and periurethral pathologies. Int Urogynecol J, 2016. 27: 195. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26209954

46. Stewart, S.B., et al. Imaging tumors of the penis and urethra. Urol Clin North Am, 2010. 37: 353. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20674692

47. Kim, B., et al. Imaging of the male urethra. Semin Ultrasound CT MR, 2007. 28: 258. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17874650

48. Raman, S.P., et al. Upper and Lower Tract Urothelial Imaging Using Computed Tomography Urography. Radiol Clin North Am, 2017. 55: 225. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28126213

49. Gourtsoyianni, S., et al. MRI at the completion of chemoradiotherapy can accurately evaluate the extent of disease in women with advanced urethral carcinoma undergoing anterior pelvic exenteration. Clin Radiol, 2011. 66: 1072. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21839430

50. Laudicella, R., et al. (18)F-FDG PET/MR Refines Evaluation in Newly Diagnosed Metastatic Urethral Adenocarcinoma. Nucl Med Mol Imaging, 2019. 53: 296. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31456863

51. Dayyani, F., et al. Retrospective analysis of survival outcomes and the role of cisplatin-based chemotherapy in patients with urethral carcinomas referred to medical oncologists. Urol Oncol, 2013. 31: 1171. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22534087

52. Gakis, G., et al. Prognostic factors and outcomes in primary urethral cancer: results from the international collaboration on primary urethral carcinoma. World J Urol, 2016. 34: 97. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25981402

53. Werntz, R.P., et al. The role of inguinal lymph node dissection in men with urethral squamous cell carcinoma. Urol Oncol, 2018. 36: 526 e1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30446445

54. Naumann, C.M., et al. Reliability of dynamic sentinel node biopsy combined with ultrasound-guided removal of sonographically suspicious lymph nodes as a diagnostic approach in patients with penile cancer with palpable inguinal lymph nodes. Urol Oncol, 2015. 33: 389.e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25934562

55. Carroll, P.R., et al. Surgical anatomy of the male and female urethra. Urol Clin North Am, 1992. 19: 339. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1574824

56. Sharp, D., et al., Surgery of penile and urethral carcinoma, in Campbell’s Urology, D. McDougal, A. Wein, L.Kavoussi, A. Novick, A. Partin, C. Peters & P. Ramchandani, Editors. 212, Saunders Elsevier: Philadelphia, PA, USA.

57. Abudurexiti, M., et al. Prognosis of rare pathological primary urethral carcinoma. Cancer Manag Res, 2018. 10: 6815. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30584373

58. Swartz, M.A., et al. Incidence of primary urethral carcinoma in the United States. Urology, 2006. 68: 1164. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17141838

59. Wu, J., et al. Primary tumor surgery improves survival in non-metastatic primary urethral carcinoma patients: a large population-based investigation. BMC Cancer, 2021. 21: 857. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34315433

60. Wenzel, M., et al. The effect of race/ethnicity on histological subtype distribution, stage at presentation and cancer specific survival in urethral cancer. Urol Oncol, 2021. 39: 369.e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33309509

61. Champ, C.E., et al. Prognostic factors and outcomes after definitive treatment of female urethral cancer: a population-based analysis. Urology, 2012. 80: 374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22857759

62. Panettieri, V., et al. External Validation of a Predictive Model of Urethral Strictures for Prostate Patients Treated With HDR Brachytherapy Boost. Frontiers in Oncology, 2020. 10: 910. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32596153/

63. Derksen, J.W., et al. Primary urethral carcinoma in females: an epidemiologic study on demographical factors, histological types, tumour stage and survival. World J Urol, 2013. 31: 147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22614443

64. Wenzel, M., et al. Comparison Between Urothelial and Non-Urothelial Urethral Cancer. Front Oncol, 2020. 10: 629692. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33585257

65. Stone, B.V., et al. The effect of centralization of care on overall survival in primary urethral cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, 2021. 39: 133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268273/

66. Gakis, G., et al. The prognostic effect of salvage surgery and radiotherapy in patients with recurrent primary urethral carcinoma. Urol Oncol, 2018. 36: 10 e7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29055518

67. Dalbagni, G., et al. Male urethral carcinoma: analysis of treatment outcome. Urology, 1999. 53: 1126. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10367840

68. Smith, Y., et al. Penile-preserving surgery for male distal urethral carcinoma. BJU Int, 2007. 100: 82. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17488307

69. Pedrosa, J.A., et al. Distal urethrectomy for localized penile squamous carcinoma in situ extending into the urethra: an updated series. Int Urol Nephrol, 2014. 46: 1551. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24633698

70. Kulkarni, M., et al. MP10-16 Substitution urethroplasty for treatment of distal urethral carcinoma and carcinoma in situ. J. Urol 193: e117. http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2015.02.417

71. Torbrand, C., et al. Diagnosing Distal Urethral Carcinomas in Men Might Be Only the Tip of the Iceberg. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: e1131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28784424

72. Dimarco, D.S., et al. Surgical treatment for local control of female urethral carcinoma. Urol Oncol, 2004. 22: 404. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15464921

73. DiMarco, D.S., et al. Outcome of surgical treatment for primary malignant melanoma of the female urethra. J Urol, 2004. 171: 765. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14713806

74. Garden, A.S., et al. Primary carcinoma of the female urethra. Results of radiation therapy. Cancer, 1993. 71: 3102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8490839

75. Milosevic, M.F., et al. Urethral carcinoma in women: results of treatment with primary radiotherapy. Radiother Oncol, 2000. 56: 29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10869752

76. Zinman, L.N., et al. Management of Proximal Primary Urethral Cancer: Should Multidisciplinary Therapy Be the Gold Standard? Urol Clin North Am, 2016. 43: 505. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27717436

77. Cahn, D.B., et al. Contemporary practice patterns and survival outcomes for locally advanced urethral malignancies: A National Cancer Database Analysis. Urol Oncol, 2017. 35: 670 e15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28803701

78. Dayyani, F., et al. Management of advanced primary urethral carcinomas. BJU Int, 2014. 114: 25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24447439

79. Peyton, C.C., et al. Survival Outcomes Associated With Female Primary Urethral Carcinoma: Review of a Single Institutional Experience. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e1003. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29859736

80. Mano, R., et al. Primary urethral cancer: treatment patterns and associated outcomes. BJU Int, 2020. 126: 359. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32336001

81. Celtik, K., et al. Association Between Perioperative Chemotherapy and Survival in Men Undergoing Radical Resection for Primary Urethral Urothelial Carcinoma: An Analysis of the National Cancer Database. Clin Genitourin Cancer, 2022. 20: 244. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35181268

82. Gakis, G., et al. Impact of perioperative chemotherapy on survival in patients with advanced primary urethral cancer: results of the international collaboration on primary urethral carcinoma. Ann Oncol, 2015. 26: 1754. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25969370

83. Kent, M., et al. Combined chemoradiation as primary treatment for invasive male urethral cancer. J Urol, 2015. 193: 532. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25088950

84. Gakis, G. Editorial Comment to Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy with concurrent radiation for unresectable advanced urethral carcinoma. Int J Urol, 2014. 21: 424. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24251884

85. Itoh, J., et al. Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy with concurrent radiation for unresectable advanced urethral carcinoma. Int J Urol, 2014. 21: 422. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24251859

86. Hara, I., et al. Successful treatment for squamous cell carcinoma of the female urethra with combined radio- and chemotherapy. Int J Urol, 2004. 11: 678. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15285764

87. Cohen, M.S., et al. Coordinated chemoradiation therapy with genital preservation for the treatment of primary invasive carcinoma of the male urethra. J Urol, 2008. 179: 536. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18076921

88. Son, C.H., et al. Optimizing the Role of Surgery and Radiation Therapy in Urethral Cancer Based on Histology and Disease Extent. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018. 102: 304. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29908944

89. Patschan, O., et al. Systematic Review of the Role of BCG in the Treatment of Urothelial Carcinoma of the Prostatic Urethra. Bladder Cancer, 2021. 7: 213. https://content.iospress.com/download/bladder-cancer/blc201516?id=bladder-cancer%2Fblc201516

90. Njinou Ngninkeu, B., et al. Transitional cell carcinoma involving the prostate: a clinicopathological retrospective study of 76 cases. J Urol, 2003. 169: 149. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12478124

91. Hillyard, R.W., Jr., et al. Superficial transitional cell carcinoma of the bladder associated with mucosal involvement of the prostatic urethra: results of treatment with intravesical bacillus Calmette-Guerin. J Urol, 1988. 139: 290. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3339727

92. Solsona, E., et al. The prostate involvement as prognostic factor in patients with superficial bladder tumors. J Urol, 1995. 154: 1710. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7563328

93. Vazina, A., et al. Stage specific lymph node metastasis mapping in radical cystectomy specimens. J Urol, 2004. 171: 1830. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15076287

94. Galsky, M.D., et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of urothelial cancer. J Immunother Cancer, 2021. 9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34266883

95. Shukla, C.J., et al. Palliation of male genital cancers. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2010. 22: 747. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20800458

### 10. Конфликт интересов

Все члены рабочей группы ЕАУ по мышечно-инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines/primary-urethral-carcinoma/

Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 11. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год

## Клинические рекомендации по раку предстательной железы

P. Cornford (председатель), D. Tilki (вице-председатель), R.C.N. van den Bergh, E. Briers, адвокаты пациентов (European Prostate Cancer Coalition/Europa UOMO), D. Eberli, G. De Meerleer, M. De Santis, S. Gillessen, A.M. Henry, G.J.L.H. van Leenders, J. Oldenburg, I.M. van Oort, D.E. Oprea-Lager, G. Ploussard, M. Roberts, O. Rouviere, I.G. Schoots, J. Stranne, T. Wiegel

Помощники в составлении рекомендаций: T. Van den Broeck, O. Brunckhorst, A. Farolfi, G. Gandaglia, N. Grivas, M. Lardas, M. Liew, E. Linares Espinós, P-P.M. Willemse

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: И.Г. Русаков

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Группа Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по составлению рекомендаций по лечению рака предстательной железы (РПЖ) подготовила настоящие рекомендации с целью помочь медицинским работникам в оценке научно обоснованных методов лечения РПЖ.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации представляют собой наилучшие данные, доступные экспертам на момент публикации. Тем не менее настоящие рекомендации не всегда позволят получить наилучший результат. Они никогда не смогут заменить клинический опыт при определении тактики лечения для отдельного пациента, а скорее помогают сделать выбор с учетом индивидуальных особенностей и предпочтений пациента. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

В междисциплинарную группу вошли урологи, специалисты по лучевой терапии (ЛТ), медицинские онкологи, рентгенологи, морфологи, геронтолог и представитель пациентов.

Все разделы по визуализации составлены совместно с Европейским обществом урогенитальной радиологии (ESUR) и Европейским обществом по ядерной медицине (EANM). Представители ESUR и EANM в рабочей группе по рекомендациям по РПЖ (в алфавитном порядке): д-р A. Farolfi, проф. д-р D. Oprea-Lager, проф. д-р O. Rouviere и д-р I.G. Schoots.

Все разделы по ЛТ разработаны совместно с Европейским обществом лучевой терапии и онкологии (ESTRO). Представители ESTRO в рабочей группе ЕАУ по рекомендациям по РПЖ (в алфавитном порядке): проф. д-р G. De Meerleer, проф. д-р A. Henry, проф. д-р M. Mason и проф. д-р T. Wiegel.

Международное общество урологической патологии представлено проф. д-ром T. van der Kwast и проф. д-р A. van Leenders.

Д-р. E. Briers, адвокат пациентов (Хасселт, Бельгия) представляет сторону пациентов и делегирован Европейской коалицией по раку предстательной железы (Europa UOMO).

Все эксперты, принимавшие участие в написании настоящих рекомендаций, предоставили данные по возможному конфликту интересов, которые можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Опубликован ряд научных статей [1, 2], а также несколько переводов всех версий рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/.

#### 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

##### 1.4.1. История публикаций

Первые рекомендации ЕАУ по РПЖ опубликованы в 2001 г. Настоящее печатное издание представляет собой обновление рекомендаций 2023 г.

##### 1.4.2. Резюме по изменениям

В рекомендациях 2024 г. пересмотрена и обновлена литература, а также внесены изменения во все разделы. После внесения новых данных появились новые разделы и пересмотрены или добавлены новые рекомендации:

- обновление в разделе 4.4 по прогностическим группам Cambridge 2016 г.

- изменена структура раздела 5 – диагностика с выделением показаний для биопсии, стратегии биопсии и подхода к биопсии.

- добавление текста и литературных источников в разделе 5, включая новый подраздел 5.3.4 образцы ткани для анализа мутаций генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации (HRR), и 5.3.5.7 интраоперационная оценка хирургического края. обновлена табл. 5.6, 5.7, рис. 5.2 и добавлен новый раздел 5.5.4 по биопсии вокруг очага.

- добавлен текст в разделе 6, особенно в разделе 6.1 по вариантам лечения и новое резюме по данным литературы в разделе 6.2.5 по стратегии активного наблюдения, а также 6.4.2 по противоречиям в определениях «клинически значимого» повышения уровня простатического специфического антигена (ПСа) при рецидиве. Значительно дополнен текст в разделе 6.7.6.6 по комбинированной терапии ингибиторами PARP.

- новая рекомендация в разделе 6.3.2.5 по активному наблюдению и лучевой терапии при РПЖ промежуточного риска.

- новые рекомендации в разделе 6.3.3.4 по радикальному и паллиативному лечению РПЖ высокого риска и тазовой лимфаденэктомии (тЛАЭ), и ЛТ.

- новые рекомендации в разделе 6.7.13 по системной терапии кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы (КР РПЖ).

- небольшие изменения в рис. 6.4 и 6.5.

- новый подраздел 8.2.1 по активному наблюдению и 8.2.5.8 по остеонекрозу на фоне терапии бисфосфонатами или денозумабом, а также значительные дополнения текста в разделе 8.3.1 и 8.3.2.

### 2. Методы

#### 2.1. Поиск данных

В клинических рекомендациях 2024 г. посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. Члены рабочей группы провели глубокий анализ литературы по всем вопросам, входящим в данные рекомендации. Поиск был ограничен только исследованиями, опубликованными на английском языке, в базах данных Medline, EMBASE и библиотеке Кокрейновских систематических обзоров за период с 1 апреля 2022 г. по 1 мая 2023 г. Всего были найдены 3233 публикаций, которые оценивали по клинической значимости. Поисковая стратегия опубликована по адресу: https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/?type=appendices-publications.

Изменения в рекомендациях сделаны только на основании данных высокого уровня достоверности (систематические обзоры с метаанализом, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и проспективные сравнительные исследования), опубликованных на английском языке. Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: https://uroweb.org/guidelines/policies-and-methodological-documents/.

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [3];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [4].

По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ. Кроме того, свой вклад в подготовку клинических рекомендаций внесли Международное общество гериатрической онкологии (SIOG), Европейское общество радиотерапии и онкологии (ESTRO), Европейское общество урогенитальной радиологии (ESUR), Европейская ассоциация ядерной медицины (EANM) и Международное общество урологической патологии (ISUP).

#### 2.2. Рецензирование

Рабочая группа прорецензировала текст, измененный по результатам систематических обзоров.

#### 2.3. Будущие цели

В обновление рекомендаций 2025 г. будут включены результаты продолжающихся и новых систематических обзоров:

- систематический обзор, посвященный сравнению инструментов для стратификации риска, включая методы визуализации, биомаркеры, биопсию и/или прицельную МРТ/УЗИ fusion- биопсию (МРТ – магнитно-резонансная томография, УЗИ – ультразвуковое исследование) со стандартными классификациями (D’Amico, ЕАУ, CAPRA и NCCN), используемыми в современных рекомендациях для прогнозирования риска биохимического рецидива, метастазов или смерти после местного лечения РПЖ. являются ли новые инструменты для стратификации риска более предпочтительными, чем стандартные?

- систематический обзор по результаты брахитерапии в виде буста в комбинации с дистанционной лучевой терапией (длт) при РПЖ.

- разрабатываются лечебные алгоритмы при различных стадиях РПЖ. данные алгоритмы будут включены в блок-схемы и интерактивные приложения.

### 3. Эпидемиология и этиология

#### 3.1. Эпидемиология

РПЖ занимает второе место по встречаемости у мужчин. В 2020 г. диагноз РПЖ установлен 1,4 млн пациентов по всеми миру, и он стал причиной 375,000 летальных исходов [5, 6]. В Европе РПЖ является наиболее распространенным типом злокачественных опухолей у мужчин и находится на третьем месте по смертности [7].

По данным систематического обзора аутопсийных исследований, распространенность РПЖ в возрасте <30 лет составляет 5% (95% ДИ 3-8%) с увеличением отношения шансов (ОШ) в 1,7 раза (1,6-1,8) на каждые 10 лет. В возрасте >79 лет распространенность достигает 59% (48-71%) [8]. Описаны различия во встречаемости РПЖ, выявленного на аутопсии, у мужчин различной этнической принадлежности и географического положения (83% у лиц европеоидной расы в США и 41% в Японии в возрасте 71-80 лет) [9].

Встречаемость РПЖ также широко варьирует в зависимости от географической зоны, что связано с национальными или международными рекомендациями по скринингу уровня ПСА (см. раздел 5.1) [10]. Самые высокие показатели отмечаются в Австралии/Новой Зеландии и Северной Америке (далее все цифры представлены в виде стандартизированных по возрасту показателей, 111,6 и 97,2 на 100 000 соответственно) и Западной и Восточной Европе (94,9 и 85). Встречаемость РПЖ ниже в Восточной, Южной и Центральной Азии (10,5 и 4,5), однако наблюдается рост [11]. Традиционно низкие показатели в Восточной и Южной Европе постепенно увеличиваются [6, 9]. Кроме анализа ПСА, встречаемость также зависит от возраста, географического положения и этнической принадлежности.

Показатели смертности от РПЖ по всему миру варьируют слабее, хотя они выше в популяциях выходцев из стран Африки (Карибские страны - 29 на 100 000, Черная Африка - 19-24 на 100 000), промежуточные в США и очень низкие в Азии (2,9 на 100 000 в Южной и Центральной Азии) [6, 12]. В большинстве западных стран смертность от РПЖ снизилась, но показатели отличаются между странами [5].

#### 3.2. Этиология

##### 3.2.1. Семейный анамнез/генетические факторы

Семейный анамнез и расовая/этническая принадлежность связаны с повышенной встречаемостью РПЖ, что свидетельствует о генетической предрасположенности [13, 14]. У мужчин африканского происхождения в Западных странах онкологические показатели хуже из-за комбинации биологических, социальных факторов, факторов окружающей среды и систем здравоохранения [15]. У них чаще выявляют РПЖ на поздних стадиях [16] и повышается степень злокачественности после радикальной простатэктомии (РПЭ) по сравнению с лицами европеоидной расы (49% и 26%) [17]. Кроме того, описаны различия в развитии, профилактике и лечении РПЖ. В полигенной шкале Chen и соавт., включающей 278 вариантов риска у лиц различных национальностей, описана сильная связь риска РПЖ и африканского происхождения, и ее можно использовать для определения вероятности РПЖ в этой популяции высокого риска [18]. Следует помнить, что многие исследования по РПЖ включали небольшую пропорцию мужчин другой расовой принадлежности, чем европеоидная, или в них изучались отдельные популяции [19].

Лишь у небольшой части пациентов развивается истинно наследственный РПЖ (три и более случаев в одной семье, РПЖ в трех последовательных поколениях или два и более мужчин с РПЖ, выявленным в возрасте до 55 лет). У больных наследственным РПЖ, как правило, диагноз устанавливают на 6-7 лет раньше, чем в среднем, но клиническое течение по другим параметрам, включая агрессивность, не отличается [13, 20]. Согласно анализу крупной базы данных в США, у 2,18% лиц с наследственным РПЖ относительный риск (ОР) установления диагноза составляет 2,30, выявления в раннем возрасте - 3,93, смерти от РПЖ - 2,21, «клинически значимого» РПЖ - 2,32 [21]. Данные показатели превышают таковые для семейных форм РПЖ (два и более родственников первой или второй линии с РПЖ по одной стороне родословной) или семейных синдромов, например наследственного рака молочной железы и яичника, а также синдрома Линча. По данным шведского популяционного исследования, при наличии РПЖ у отца и двух братьев вероятность наличия РПЖ высокого риска в возрасте 65 лет составляет 11,4% (по сравнению с 1,4% в общей популяции), а РПЖ любого риска - 43,9% по сравнению с 4,8% [22].

##### 3.2.1.1. Герминальные мутации и рак предстательной железы

При полногеномном поиске ассоциаций выявлено более 100 основных локусов чувствительности, обусловливающих риск (агрессивного) РПЖ [23, 24]. При анализе частоты и распределения положительных герминальных вариантов у 3607 больных РПЖ мутации выявлены у 620 (17,2%) пациентов [25]. При исследовании генетических данных больных РПЖ в США в 15,6% случаев выявлены мутации в анализируемых генах (BRCA1, BRCA2, HOXB13, MLH1, MSH2, PMS2, MSH6, EPCAM, ATM, CHEK2, NBN и TP53), а 10,9% - герминальные патогенные варианты в генах, участвующих в процессах репарации ДНК (см. табл. 3.1) [26]. Чаще всего встречались мутации в генах BRCA2 (4,5%), CHEK2 (2,2%), ATM (1,8%) и BRCA1 (1,1%) [26].

Встречаемость герминальных мутаций в генах, опосредующих процессы репарации ДНК, у мужчин с метастатическим РПЖ составляет 11,8% [27], а метастатическим КР РПЖ - 16,2% [28]. Таргетный геномный анализ позволит определить семьи, в которых встречаются гены, связанные с повышенным риском РПЖ [29, 30].

В проспективном когортном исследовании мужчин-носителей BRCA1 и BRCA2, проведенном Nyberg и соавт., подтверждена связь между BRCA2 и агрессивным РПЖ [31]. Мутации в кластерном регионе гена BRCA2 повышают развития РПЖ. При анализе результатов 2019 пациентов с РПЖ (18 носителей мутации BRCA1, 61 - BRCA2 и 1940 - без мутации) у больных с герминальными мутациями BRCA1/2 чаще наблюдались группа ISUP >4, стадия T3/T4, поражение лимфоузлов (ЛУ) и метастазы на момент установки диагноза [32]. Результаты местного лечения у носителей мутации гена чувствительности BReast-CAncer хуже, чем у пациентов без мутации [33]. В ретроспективном исследовании показано, что у 313 пациентов, которые умерли от РПЖ, комбинированная частота мутаций BRCA1/2 и ATM была выше (6,07%), чем у 486 больных с локализованным РПЖ низкого риска (1,44%) [34]. В отличие от результатов исследования IMPACT встречаемость РПЖ была более чем в 2 раза выше у носителей мутации BRCA1 (8,6 и 3,8%) по сравнению с общей популяцией (см. раздел 5) [35].

Таблица. 3.1. Герминальные мутации в генах, опосредующих процессы репарации ДНК, которые связаны с повышенным риском РПЖ
Ген | Локализация | Риск РПЖ | Данные
--- | --- | --- | ---
BRCA2 | 13q12.3 | 2,5–4,6 [39, 40] РПЖ у лиц в возрасте 55 лет и младше: оР 8–23 [36, 37] | до 12% пациентов с метастатическим РПЖ имеют герминальные мутации в 16 генах (включая BRCA2 (5,3%)) [27] 2% пациентов с РПЖ, выявленным в молодом возрасте, имеют герминальные мутации гена BRCA2 [36] герминальные мутации BRCA2 – независимый прогностический фактор метастазов и низкой канцероспецифической выживаемости [32, 38]
ATM | 11q22.3 | 11q22.3 | У носителей мутации выше риск смерти от РПЖ [27] до 12% пациентов с метастатическим РПЖ имеют герминальные мутации в 16 генах (включая ATM (1,6%)) [27]
CHEK2 | 22q12.1 | оШ 3,3 [39, 40] | до 12% пациентов с метастатическим РПЖ имеют герминальные мутации в 16 генах (включая CHEK2 (1,9%)) [27]
BRCA1 | 17q21 | оР 1,8–3,8 у лиц в возрасте 65 лет и младше [41, 42] | У носителей мутации выше риск смерти от РПЖ [34] до 12% пациентов с метастатическим РПЖ имеют герминальные мутации в 16 генах (включая BRCA1 (0,9%)) [27]
HOXB13 | 17q21.2 | оШ 3,4–7,9 [29, 43] | У носителей мутации выше уровень ПСА и индекс Gleason при диагностике, а также частота положительного хирургического края (ПХК) в препарате после РПЭ, чем у пациентов без мутации [44]
MMR гены MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 | 3p21.3 2p21 2p16 7p22.2 | оР 3,7 [45] | Мутации в генах репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (MMR) ответственны за синдром линча [46] У носителей мутации MSH2 выше риск развития РПЖ, чем у носителей других мутаций MMR [47]

BRCA2 = breast cancer gene 2 (ген рака молочной железы 2); ATM = ataxia telangiectasia mutated (мутации в гене атаксии-телеангиоэктазии); CHEK2 = checkpoint kinase 2 (киназа контрольной точки); BRCA1 = breast cancer gene 1 (ген рака молочной железы 1); HOXB13 = homeobox B13 (гомеобокс B13); MMR = mismatch repair (репарация ошибочно спаренных нуклеотидов ДНК); MLH1 = 1 (MutL-гомолог 1); MSH2 = mutS homolog 2 (MutL-гомолог 2); MSH6 = mutS homolog 6 (MutL-гомолог 6); PMS2 = post-meiotic segregation increased 2 (ген белка, увеличивающего постмейотическую сегрегацию).

##### 3.2.2. Факторы риска

Различные экзогенные факторы и факторы окружающей среды могут играть роль в развитии или прогрессировании от латентного до «клинически значимого» РПЖ [48]. У мужчин из Азии, переехавших в США, риск в 2 раза ниже, чем у потомков жителей азиатских стран, которые родились в США, что свидетельствует о роли факторов окружающей среды или диетических факторов [49]. В настоящее время не разработано эффективной диетической или фармакологической профилактики.

##### 3.2.2.1. Метаболический синдром

Среди отдельных компонентов метаболического синдрома артериальная гипертензия (p = 0,035) и окружность талии >102 см (p = 0,007) коррелируют с увеличением риска РПЖ, однако наличие трех и более компонентов связано со снижением риска (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,60-0,82) [50, 51].

##### 3.2.2.1.1. ожирение

По данным многофакторного анализа исследования REDUCE, ожирение связано с более низким риском РПЖ низкой степени злокачественности (ОШ 0,79; p = 0,01), но более высоким риском РПЖ высокой степени злокачественности (ОШ 1,28; p = 0,042) [52]. Это влияние преимущественно объясняется скорее факторами окружающей среды, определяющими рост/индекс массы тела (ИМТ), чем генетически детерминированным увеличением роста или ИМТ [53]. В систематическом обзоре описана связь между ожирением и более высокой смертностью от РПЖ [54].

##### 3.2.2.1.2. Сахарный диабет/метформин

На популяционном уровне у мужчин, принимающих метформин (но не другие пероральные гипогликемические препараты), ниже риск выявления РПЖ, чем у лиц, никогда его не употреблявших (скорректированное ОШ 0,84; 95% ДИ 0,74-0,96) [55]. У 540 пациентов с сахарным диабетом, входивших в исследование Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE), прием метформина не был связан с риском РПЖ (ОШ 1,19; p = 0,50), вследствие чего его не рекомендуется назначать в качестве профилактического средства [57].

##### 3.2.2.1.3. Холестерин/статины

В метаанализе 14 крупных проспективных исследований не выявлено связи между уровнем общего холестерина крови, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности и общим риском РПЖ или риском РПЖ высокой степени злокачественности [51]. В исследовании REDUCE не подтверждено превентивного эффекта статинов в отношении РПЖ [50]. В метаанализе показан риск поздних стадий РПЖ был ниже у мужчин, принимающих статины [56].

##### 3.2.2.2. Диетические факторы

В литературе описана связь между различными диетическими факторами и РПЖ (табл. 3.2). Опубликованные к настоящему времени данные оспаривают причинную связь между специфическими факторами (диетическими и другими) и развитием РПЖ. Как следствие, не разработано эффективных стратегий профилактики.

Таблица. 3.2. Диетические факторы, связанные с РПЖ
Алкоголь | Высокое потребление, а также полное воздержание от алкоголя повышают риск РПЖ и смерти от РПЖ [57]. В метаанализе показана дозозависимая связь с РПЖ [58]
Кофе | Потребление кофе связано со снижением риска РПЖ. Объединенный ОР для подгруппы наибольшего потребления составляет 0,91 [59]
Молочные продукты | Обнаружена слабая корреляция между высоким уровнем белка в молочных продуктах и риском РПЖ [60]
Жиры | Не выявлено связи между приемом длинных цепей омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и РПЖ [61]. Не исключена связь между потреблением жареной пищи и риском РПЖ [62]
Томаты (ликопен/ каротины) | В метаанализах выявлена тенденция к благоприятному влиянию томатов (преимущественно ликопенов) на встречаемость РПЖ [68, 69], но в РКИ, в которых сравнивали ликопен и плацебо, не выявлено снижения частоты РПЖ [63]
Мясо | В метаанализе не показано связи между потреблением красного, обработанного или общего количества мяса и РПЖ [64, 65]
Соя (фитоэстрогены (изофлавоны/ куместаны)) | По данным метаанализа, прием фитоэстрогенов снижает риск РПЖ [66]. С одной стороны, потребление сои связано со снижением риска выявления РПЖ, а с другой стороны, с повышением риска местно-распространенного РПЖ [67, 68].
Витамин D (25(OH)D) | Описана U-образная связь: низкая и высокая концентрации витамина D повышают риск развития РПЖ, с увеличением риска рака высокой степени злокачественности [68, 69]
Селен/витамин E | Описана обратная связь уровня селена в крови, но в большей степени его уровня в ногтях (отражает длительное воздействие) с агрессивным РПЖ [70, 71]. При этом препараты селена и витамина E не влияют на встречаемость РПЖ [72]

##### 3.2.2.3.1. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы

Хотя ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут иметь профилактический эффект или обусловливать более позднее развитие РПЖ (около 25%, только РПЖ группы ISUP 1), необходимо взвесить это преимущество с побочными эффектами препаратов и несколько более высокой частотой выявления РПЖ высокого риска, хотя это не влияет на показатели смертности [73, 74]. Ни один из ингибиторов 5-альфа-редуктазы не зарегистрирован по этому показанию Европейским медицинским агентством (EMA).

##### 3.2.2.3.2. Тестостерон

У мужчин с гипогонадизмом заместительная терапия тестостероном не повышает риск РПЖ [75]. По данным объединенного анализа, средний риск РПЖ ниже у пациентов с очень низкой концентрацией свободного тестостерона (нижний дециль) (ОШ 0,77) [76]. Несмотря на небольшое число публикаций, заместительная терапия тестостероном у пациентов, которые выбирают выжидательную тактику или радикальное лечение, не ухудшает прогноз, несмотря на теоретически более высокий риск прогрессирования после коррекции гипогонадного состояния [77].

##### 3.2.2.4. Другие факторы риска

У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника выше риск выявления РПЖ группы ISUP >2 (отношение рисков 4,04) по сравнению с общей популяцией [78]. Облысение связано с более высоким риском смерти от РПЖ [79]. Гонорея повышает риск развития РПЖ (ОШ 1,31; 95% ДИ 1,14-1,52) [80]. По данным метаанализа, профессиональная вредность также играет свою роль - работа в ночные смены повышает риск РПЖ (2,8%; p = 0,030) [81]. Курение сигарет увеличивает риск смерти от РПЖ (ОР 1,24; 95% ДИ 1,18-1,31) и связано с неблагоприятными морфологическими характеристиками и прогнозом, даже после отказа от курения [82, 83]. В метаанализе показана положительная связь между производственным воздействием кадмия (уровень риска нельзя определить вследствие различий в исследованиях) и риском РПЖ. Связь с непроизводственным воздействием отсутствует, возможно из-за более низкого уровня кадмия [84]. Наличие вируса папилломы человека 16-го типа повышает риск РПЖ [85]. Плазменная концентрация эстрогенного инсектицида хлордекона связана с увеличением риска РПЖ (ОШ 1,77 для верхнего тертиля показателей выше порога выявления) [86].

Ранее предполагаемая связь многих факторов с повышенным риском РПЖ, включая вазэктомию [87] и самостоятельно выявленные акне [88], не подтвердилась. В литературе опубликованы противоречивые данные о связи приема аспирина или нестероидных противовоспалительных средств и риска РПЖ [89, 90].

Воздействие ультрафиолетовых лучей снижает риск РПЖ (отношение рисков 0,91; 95% ДИ 0,88-0,95) [91]. Циркумцизио обладает небольшим протективным эффектом [92]. Частая эякуляция (>21 раз в месяц и чаще по сравнению с 4-7 разами) снижает риск РПЖ на 20% [93].

##### 3.2.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по эпидемиологии и этиологии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
РПЖ представляет собой важную проблему для мужчин. Встречаемость зависит преимущественно от возраста | 3
Генетические факторы связаны с риском (агрессивного) РПЖ | 3
Различные экзогенные факторы и факторы окружающей среды влияют на риск развития и прогрессирования РПЖ | 3
Препараты селена или витамина E не обладают профилактическим действием в отношении РПЖ | 2a
У мужчин с гипогонадизмом заместительная терапия тестостероном не повышает риск РПЖ | 2
В настоящее время нельзя дать четких рекомендаций по профилактическим или диетическим мероприятиям для снижения риска развития РПЖ | 1a

### 4. Классификация и системы стадирования

#### 4.1. Классификация

Целью классификации опухолей является объединение пациентов со схожими клиническими результатами, что позволяет разработать исследования относительно однородных групп пациентов, сравнивать клинические и морфологические данные, полученные в различных клиниках по всему миру, и составлять рекомендации по лечению. В настоящих рекомендациях используются классификация по стадированию РПЖ 2017 г. «Опухоль, лимфоузлы, метастазы» (TNM, табл. 4.1) [94] и градация РПЖ по группам риска ЕАУ [95]. В последней классификации разделены пациенты с сопоставимым риском биохимического рецидива после РПЭ или ДЛТ. Изменение диагностического алгоритма, например применение методов визуализации (магнитно-резонансной томографии [МРТ], позитронно-эмиссионной томографии с простатическим-специфическим мембранным антигеном [ПЭТ/КТ с ПСМА]) и биопсии (увеличение числа точек при систематической биопсии, прицельная биопсия) может привести к сдвигу стадии в системах классификации риска [96].

Хотя в 8-м издании классификации Американского объединенного комитета по исследованию рака указано, что клиническое стадирование РПЖ должно основываться только на результатах пальцевого ректального исследования (ПРИ), в классификации UICC такого комментария нет. Поскольку в классификацию групп риска ЕАУ (D’Amico) входит клиническая стадия по результатам ПРИ, ее необходимо устанавливать без учета методов визуализации. При этом рекомендуется отдельно указывать результаты методов визуализации. Непальпируемый РПЖ с положительными биоптатами в обеих долях и экстрапростатическим прорастанием на МРТ необходимо стадировать как cT1c с отдельным указанием результатов МРТ.

Таблица. 4.1. TNM-классификация РПЖ* [94]
T - первичная опухоль
Тх - недостаточно данных для оценки первичной опухоли
Т0 - первичная опухоль не определяется
Т1 - клинически не определяемая опухоль, непальпируемая и не выявляемая при визуализации (невизуализируемая)
Т1а - опухоль, случайно выявленная при патоморфологическом исследовании не более чем в 5% удаленной ткани
Т1b - опухоль, случайно выявленная при патоморфологическом исследовании более чем в 5% удаленной ткани
Т1с - опухоль выявлена при пункционной биопсии (выполненной, например, по поводу повышенного уровня ПСА)
Т2 - опухоль пальпируется и локализована в предстательной железе (ПЖ)
Т2а - опухоль занимает не более половины одной доли ПЖ
Т2Ь - опухоль занимает более половины одной доли ПЖ, но не распространяется на вторую долю
Т2с - опухоль занимает обе доли ПЖ
Т3 - опухоль прорастает за пределы капсулы ПЖ
Т3а - экстракапсулярное прорастание (одностороннее или двустороннее), включая микроскопическое прорастание в шейку мочевого пузыря
Т3b - опухоль прорастает в один или оба семенных пузырька
Т4 - опухоль срастается или распространяется на окружающие ткани, помимо семенных пузырьков (к наружному сфинктеру, прямой кишке, мышцам, поднимающим задний проход, и/или стенкам таза)
N - регионарные лимфатические узлы (ЛУ)1
Nx - недостаточно данных для оценки регионарных ЛУ
N0 - метастазы в регионарных ЛУ отсутствуют
N1 - метастазы в регионарных ЛУ
М – отдаленные метастазы2
Мх – недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов
М0 – отдаленные метастазы отсутствуют
М1 – отдаленные метастазы
М1а – метастазы в одном или более нерегионарных лУ
М1b – метастазы в кости(-ях)
М1с – метастазы в других тканях и органах

1 Метастазы размером не более 0,2 см относятся к стадии pNmi.
2 При наличии более одной локализации метастазов стадирование следует проводить с учетом наиболее распространенного процесса. (p)M1c является наиболее поздней стадией.

Морфологическая классификация основана на гистологическом исследовании препарата и во многом соответствует клинической классификации, за исключением стадии T1c и подстадий T2. Морфологическую стадию pT1a/b/c не устанавливают и все гистологически подтвержденные локализованные РПЖ после РПЭ относят к стадии pT2. В настоящее время Международное общество против рака (UICC) не разделяет стадию pT2 на подстадии [94].

Следует отменить, что EANM недавно предложила классификацию «miTNM» (TNM с методами молекулярной визуализации), в которой учитываются результаты позитронно-эмиссионной томографии с простатспецифическим мембранным антигеном (ПЭТ с ПСМа) [97]. Стадии miT, miN и miM превосходят по прогностической значимости стадии T, N и M из-за «феномена Уилла Роджерса». необходимо провести исследования, чтобы оценить, насколько изменяется прогноз, а также определить практическое значение данной классификации [98]. Эти изменения не поддерживаются в классификации UICC и AJCC.

#### 4.2. Индекс Gleason и группы ISUP 2019 г.

В первоначальной версии системы Gleason была предложена градация гистологической структуры опухоли по пятибалльной шкале (от 1 до 5), но в 2005 г., а затем в 2014 г. разработана модифицированная шкала ISUP, в которую не входят паттерны 1 и 2 [99, 100]. Модифицированный индекс Gleason (ИГ) РПЖ в биопсийном материале (система ISUP 2005 г.) рассчитывается как сумма самого распространенного паттерна (первичного) и второго по объему паттерна (вторичного), если присутствуют два паттерна. Если определяется только один паттерн, сумма рассчитывается простым его удвоением. При наличии трех паттернов необходимо суммировать самый распространенный паттерн и паттерн с самым высоким баллом, вне зависимости от пропорции, которую он занимает. При определении индекса Gleason следует также указывать степень злокачественности внутрипротоковой карциномы [101]. Помимо описания характеристик РПЖ в каждом биоптате нужно указывать суммарный индекс Gleason на основании положительных биоптатов. Суммарный индекс Gleason устанавливают с учетом пропорции РПЖ с различным индексом Gleason в биоптатах. На конференции ISUP 2014 г. и 2019 г. по РПЖ предложена концепция разделения индекса Gleason по группам риска [100, 102] от 1 до 5 (табл. 4.2).

Таблица. 4.2. Группы риска ЕАУ по биохимическому рецидиву локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы
Индекс Gleason | Группа
--- | ---
2-6 | 1
7 (3 + 4) | 2
7 (4 + 3) | 3
8 (4 + 4 или 3+ 5, или 5 + 3) | 4
9-10 (4 + 5 или 5 + 4, или 5 + 5) | 5

#### 4.3. «Клинически значимый» рак предстательной железы

Термин «клинически значимый» широко применяется для разделения РПЖ, который может прогрессировать и приводить к летальному исходу, от других типов рака, которые не несут такого риска. Стратификация РПЖ имеет особенно важное значение, учитывая высокую встречаемость «клинически незначимого» рака, не представляющего угрозы жизни [8]. Основным недостатком скрининга ПСА является высокий риск избыточного лечения «клинически незначимого» рака с развитием осложнений [103]. Хотя для описания характеристик «клинически незначимого» РПЖ часто используются морфологические параметры, критерием «значимого» или «незначимого» РПЖ должен быть баланс между характеристиками опухоли и пациента. РПЖ высокого риска является «клинически значимым» почти у всех мужчин, за исключением лиц с ограниченной продолжительностью жизни. РПЖ низкого риска считается «клинически незначимым» практически во всех случаях.

С морфологической точки зрения, в крупных исследованиях препаратов после РПЭ, в которых выявлен только РПЖ группы ISUP 1, описана низкая частота экстрапростатического прорастания и биохимического рецидива (0,3% [104] и 3,5% соответственно), а инвазия в семенные пузырьки или ЛУ вообще не описана [105, 106]. Как следствие, опухоли группы ISUP 1 можно считать «клинически незначимыми», поскольку, несмотря на гистологические признаки рака, они не имеют клинических проявлений злокачественности [107]. Важно отметить, что исследования, в которых показано отсутствие метастазов при РПЖ группы ISUP 1, были выполнены на препаратах после РПЖ; группа ISUP 1 на биопсии связана с низкой вероятностью развития метастазов и канцероспецифической летальности, в связи с риском пропуска компонента более высокой степени злокачественности. По данным современного ретроспективного исследования, включавшего пациентов с РПЖ стадии cT1-T2 cN0 группы ISUP 1, диагностированном при мпМРТ-прицельной биопсии, у 72% больных после РПЭ установлена группа ISUP >2, у 9% - ISUP >3, у 25% - стадия pT3a, а у 4% - стадия pT3b [108]. Наконец, изменения в системе градирования РПЖ, МРТ и прицельная биопсия привели к сдвигу степени злокачественности за последние 10-15 лет; например, после введения системы ISUP 2005 г. 20% опухолей с индексом Gleason 6 баллов перешли в категорию индекса Gleason >7 баллов, что следует учитывать при интерпретации результатов ранних исследований [109].

Применение прицельной МРТ/УЗИ fusion- и систематической биопсии позволило в значительной степени повысить точность диагностики [110], однако ошибки при заборе биоптатов по-прежнему приводят к пропуску более агрессивных очагов. Это особенно касается тех случаев, когда при МРТ выявлен подозрительный очаг, а на биопсии диагностирован только РПЖ группы ISUP 1 [111, 112]. Другой проблемой в определении «клинически незначимого» рака является возможность прогрессирования РПЖ группы ISUP 1 до более агрессивного с течением времени, в результате чего при повторной биопсии будет выявлен «клинически значимый» РПЖ [113].

В этой связи, хотя РПЖ группы ISUP 1 можно описать как «клинически незначимый», важно также учитывать и другие факторы, например использование методов визуализации перед биопсией и правильность забора биоптатов. При сочетании с клиническими факторами низкого риска (см. табл. 4.3) РПЖ группы ISUP 1 представляет собой РПЖ низкого риска, при котором предпочтительными вариантом является активное наблюдение или выжидательная тактика (ВТ; см. разделы 6.2.1.1 и 6.2.1.2). Ряд авторов предлагают переименовать РПЖ группы ISUP 1, чтобы не использовать термин «рак» [114, 115]. В настоящее время не достигнуто консенсуса по изменению таксономии заболевания [116, 117]. Скорее, хотя РПЖ группы ISUP 1 расценивается как «клинически незначимый», данный факт не означает, что его можно игнорировать; скорее его можно безопасно наблюдать.

Результаты эпидемиологических и аутопсийных исследований свидетельствуют о том, что в ряде случаев РПЖ группы ISUP 2 может не проявляться в течение жизни [118], что также связано с риском избыточного лечения. Согласно настоящим рекомендациям, ряду пациентов с РПЖ промежуточного риска можно предлагать активное наблюдение [119], однако не разработаны точные критерии отбора [120].

В последних публикациях приводятся другие определения «клинически значимого» РПЖ - как правило это опухоли группы ISUP >2 или даже >3, что указывает на отсутствие консенсуса и постоянное изменение критериев [121, 122]. В ряде исследований авторы используют более одного определения [123, 124]. Хотя получено недостаточно данных, чтобы связать гистологические характеристики с «жесткими» клиническими точками, что представляет собой «клинически значимый» РПЖ, важно, чтобы авторы, описывающие его в своих исследованиях, четко указывали, каким образом был диагностирован РПЖ.

Таблица. 4.3. Группы риска ЕАУ по биохимическому рецидиву локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы
Определение
Низкий риск | Промежуточный риск | Высокий риск
--- | --- | ---
ПСА <10 нг/мл, индекс Gleason <7 (группа ISUP 1), стадия cT1-2a* | ПСА 10-20 нг/мл или индекс Gleason 7 (группа ISUP 2/3) или стадия cT2b* | ПСА >20 нг/мл, индекс Gleason >7 (группа ISUP 4/5), стадия cT2c* | Любой уровень ПСА Любой индекс Gleason (любая группа ISUP*) cT3-4 или cN+**
Локализованный процесс | Местнораспространенный процесс

* На основании результатов ПРИ.
** На основании КТ/остеосцинтиграфии.

#### 4.4. Прогностическая значимость стратификации

Система TNM представляет собой схематическую картину анатомического распространения опухоли, а морфологическая степень злокачественности - характеристики ее агрессивности. Классификация ЕАУ по группам риска, основанная на классификации D’Amico, объединяет клиническую информацию по распространению опухоли, уровень ПСА и морфологические характеристики (табл. 4.3). Более точная стратификация клинически разнородной подгруппы РПЖ промежуточного риска позволяет проводить индивидуализированное лечение [125, 126]. В рекомендациях National Cancer Center Network (NCCN) описана стратификация РПЖ промежуточного риска на группу благоприятного и неблагоприятного прогноза (группа ISUP 3 и/или >50% положительных биоптатов и/или не менее двух критериев промежуточного риска) [119]. В 2016 г. показано, что 5-уровневая прогностическая шкала Cambridge Prognostic Groups, включающая группу ISUP, уровень ПСА и стадию cT, превосходит 3-уровневую шкалу ЕАУ по дискриминационной способности в отношении канцероспецифической смертности [127]. Эта шкала разделяет группы ЕАУ промежуточного и высокого риска на клинически значимые подгруппы и валидирована в нескольких когортах [127-129].

#### 4.5. Рекомендации по классификации и стадированию

Рекомендации | СР
--- | ---
Для стадирования РПЖ необходимо использовать систему TNM | Сильная
Клиническая стадия T зависит только от результатов ПРИ; необходимо отдельно описывать информацию по стадированию, полученные по методам визуализации | Сильная
Для определения степени злокачественности РПЖ необходимо использовать систему ISUP 2019 г. | Сильная
Используйте классификацию ЕАУ для стратификации по группам риска с целью определения прогноза | Сильная

### 5. Диагностика

#### 5.1. Скрининг и индивидуальное раннее выявление

Целью диагностического пути является своевременное выявление «клинически значимого» РПЖ без определения клинически незначимых опухолей. При этом важное значение имеет баланс между диагностической точностью и нагрузкой на пациента и систему здравоохранения. Всегда необходимо учитывать факторы пациента, включая наличие симптомов нарушенного мочеиспускания (СНМ), семейный анамнез, возраст и сопутствующие заболевания.

Диагностический поиск может проводиться по различным показаниям, включая клинические симптомы, оппортунистическое раннее выявление (индивидуальное) или скрининг (популяционный). Распространенность РПЖ и «клинически значимых» опухолей зависит от показаний, вследствие чего диагностическая ценность различных методов может отличаться.

##### 5.1.1. Клинические симптомы

Локализованный РПЖ обычно протекает бессимптомно. При местном прогрессировании могут появляться СНМ, эректильная дисфункция (ЭД), задержка мочи, боль или гематурия. Метастазы в кости вызывают боль или компрессию спинного мозга. В таких случаях в первичный диагностический поиск как правило входит ПРИ и уровень ПСА, после чего можно определить дальнейший алгоритм обследования. Окончательный диагноз устанавливается на основании патоморфологического исследования биоптатов ПЖ. В случае убедительных признаков злокачественной опухоли («каменистая плотность», уровень ПСА >100 нг/мл и метастазы на остеосцинтиграфии) можно не проводить биопсию, особенно, если сопутствующие заболевания не позволят провести терапию второй линии.

##### 5.1.2. Индивидуальное раннее выявление

Раннее выявление можно проводить на индивидуальной основе у мужчин с факторами риска (в возрасте старше 50 лет или старше 45 лет при отягощенном семейном анамнезе, или у представителей афроамериканской расы старше 45 лет, или у носителей мутации BRCA2 старше 40 лет) [130, 131]. Необходимо обсуждать снижение канцероспецифической смертности с одной стороны и риск выявления «клинически незначимого» РПЖ и избыточного лечения с другой. Трудно установить точную пользу или вред на уровне пациента, но она может быть более выраженной, поскольку в скрининговых исследованиях не применяется разбавляющий эффект от анализа в популяции «по намеренному лечению» (например, не участие после приглашения на скрининг; контаминация - скрининг в контрольной группе) [132]. Сравнение систематического и оппортунистического скрининга показало гипердиагностику и снижение смертности в группе систематического скрининга по сравнению с гипердиагностикой и в лучшем случае пограничным преимуществом в выживаемости в группе оппортунистического скрининга [133].

Исходный уровень ПСА позволяет прогнозировать 15-20-летнюю смертность от РПЖ. Анализ ПСА можно проводить каждые два года у мужчин группы высокого риска (ПСА <1 нг/мл в возрасте 40 лет или <2 нг/мл в возрасте 60 лет) [134, 135].

Возраст, после которого не следует предпринимать попытки раннего выявления РПЖ, до конца не определен, но он зависит от ожидаемой продолжительности жизни. На основании результатов исследований PIVOT и ERSPC, раннее выявление не принесет пользы мужчинам с ожидаемой продолжительностью жизни менее 15 лет. Кроме того, хотя не существует простого метода определения ожидаемой продолжительности жизни, сопутствующие заболевания имеют как минимум такое же значение, как и возраст. Подробный обзор можно найти в разделе 6.1 «Оценка состояния здоровья и ожидаемой продолжительности жизни» и рекомендациях SIOG [136]. Если информированные мужчины с одним и более из вышеуказанных факторов риска и ожидаемой продолжительностью жизни >15 лет обращаются за обследованием, необходимо выполнить анализ ПСА и ПРИ, после чего определять дальнейший алгоритм диагностики [137].

Рис. 5.1. Потоковая диаграмма для определения необходимости биопсии ПЖ: * ПСА >50 нг/мл, cT3-4; ** Если МРТ не доступно/имеются противопоказания

##### 5.1.3. Популяционный скрининг

Под популяционным или массовым скринингом понимается обследование мужчин без симптомов заболевания (входящих в группу риска). Обычно он организуется министерством здравоохранения. Массовый скрининг преследует две главные цели:

- снижение смертности от РПЖ;

- сохранение качества жизни, выраженное в увеличении продолжительности жизни с поправкой на качество жизни (индекс QUALY).

В настоящее время скрининг РПЖ является одной из наиболее противоречивых тем в урологической литературе [138]. В 2013 г. опубликованы результаты Кокрейновского обзора РКИ по скринингу, конечной точкой которого была смертность от РПЖ [139]; обновление опубликовано в 2018 г. [140, 141]. Основные выводы в последней публикации, включающей результаты 5 РКИ (n > 721 718):

Основные выводы в последней публикации, включающей результаты 5 РКИ (n > 721 718):

- скрининг позволяет увеличить диагностику РПЖ (оР 1,23; 95% ди 1,03–1,48);

- скрининг позволяет выявить большее число локализованных РПЖ (оР 1,39; 95% ди 1,09–1,79) и меньшее число распространенных РПЖ (T3-4, N1, M1) (оР 0,85, 95% ди 0,72–0,99);

- не выявлено преимущества в канцероспецифической выживаемости (оР 0,96; 95% ди 0,85–1,08). Этот показатель был основным оцениваемым критерием во всех крупных исследованиях;

- не показано преимущества в общей выживаемости (оР 0,99; 95% ди 0,98–1,01). ни одно из исследований не было разработано для оценки этой конечной точки или ему не хватало статистической мощности.

Включенные исследования отличаются по многим аспектам, в том числе размеру выборки, периоду времени, возрастным группам, показателям участия/комплаентности, предыдущим показателям скрининга (оппортунистический скрининг в контрольной группе, «контаминация» [дополнительный анализ ПСА вне схемы]), однократному и повторному скринингу и диагностическим алгоритмам. Эти различия объясняют разные результаты отдельных исследований и Кокрейновского обзора.

Исследование ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) проводится с начала 1990-х годов и включает >182,000 мужчин из Европы. Результаты свидетельствуют о снижении смертности от РПЖ в результате скрининга. В исследовании ERSPC применялся в основном протокол, основанный на ПСА (мужчины возрастом 50-74 года; пороговый уровень ПСА 3-4,0 нг/мл, далее систематическая биопсия из 6 точек каждые 2-4 года). Показатели «контаминации» были несколько ниже, чем в других крупных исследованиях, например PLCO (Prostate Lung Colorectal & Ovarian) [142]. Ограничением ERSPC являются различия между группами пациентов и в применяемых протоколах скрининга. С 2013 г. стали публиковаться результаты 16-летнего наблюдения [142]. В 2013 г. получены обновленные результаты 16-летнего наблюдения в европейском рандомизированном исследовании скрининга РПЖ (ERSPC) [142]. Основным выводом стало то, что при увеличении длительности наблюдения снижение смертности остается неизменным (21 и 29% после поправки на несоблюдение схемы наблюдения). При этом число пациентов, которым необходимо провести скрининг и лечение, снижается и в настоящее время ниже аналогичных показателей для рака молочной железы (табл. 5.1) [142, 143].

Таблица. 5.1. Данные наблюдения из исследования ERSPC [142]
Годы наблюдения | Число пациентов, которым необходимо провести скрининг | Число пациентов, которым необходимо провести лечение
--- | --- | ---
9 | 1410 | 48
11 | 979 | 35
13 | 781 | 27
16 | 570 | 18

В группе Rotterdam исследования ERSPC при длительности наблюдения 21 год отношение риска смерти от РПЖ в группе скрининга составило 0,73, число мужчин, которых необходимо пригласить на скрининг, - 246, а число выявленных опухолей для профилактики одной смерти - 14 [144]. Для предотвращения одного метастатического рака необходимо провести скрининг 121 мужчине и выявить 7 РПЖ.

В скрининговом исследовании Göteborg при длительности наблюдения 18 лет отношение числа летальных исходов от РПЖ в группе скрининга по сравнению с контрольной группой составило 0,65 (95% ДИ: 0,49-0,87), а при начале скрининга в возрасте 55-59 лет - 0,47 (95% ДИ: 0,290,78) [145]. Число мужчин, которым необходимо провести скрининг, уменьшилось до 231, а установить диагноз - 10.

Необходимо взвешивать преимущества скрининга в снижении канцероспецифической смертности и даже более выраженное уменьшение частоты метастазирования с его нежелательными последствиями, например гипердиагностикой, которая приводит к избыточному лечению больных РПЖ низкого риска и связанным с этим осложнениям [146]. Кроме того, следует также учитывать положительное влияние скрининга на отношении качества жизни и его недостатки, которые в конечном итоге приводят к небольшому влиянию на исследуемую популяцию [146, 147].

Понимание недостатков избыточной диагностики и лечения привело к изменению схемы раннего выявления РПЖ, включая определение специфических групп риска, индивидуализированных интервалов, изменение показаний к биопсии с использованием калькуляторов риска и/или МРТ, прицельной биопсии и проведение активного наблюдения при РПЖ низкого риска.

При отрицательном скрининге необходимо повторить ПРИ и анализ ПСА [148], хотя оптимальный интервал не определен, поскольку в проспективных исследованиях получены различные результаты. На основании исходного уровня ПСА можно использовать риск-адаптированную стратегию. У мужчин с уровнем ПСА <1 нг/мл в возрасте 40 лет или <2 нг/мл в возрасте 60 лет низкий риск развития метастазов РПЖ или смерти от рака в течение нескольких десятилетий [46, 135]. Анализ ПСА можно проводить каждые два года у мужчин группы высокого риска или отложить на 8-10 лет у мужчин группы низкого риска с уровнем ПСА <1 нг/мл в возрасте 40 лет или <2 нг/мл в возрасте 60 лет и неотягощенным семейным анамнезом [149].

Результаты анализа ERSPC поддерживают рекомендацию о восьмилетнем интервале между скринингом у мужчин с исходным уровнем ПСА <1 нг/мл, поскольку менее чем у 1% из них при четырехлетнем наблюдении уровень ПСА становится выше порога для биопсии (3 нг/мл). Через 8 лет РПЖ выявляется примерно у 1% мужчин [150]. Необходимо подтвердить на популяционном уровне отдаленное преимущество в выживаемости и качестве жизни при увеличении интервала между анализами ПСА (до 8 лет).

##### 5.1.4. Скрининг у носителей мутации BRCA

В исследовании IMPACT оценивали скрининг ПСА у мужчин возрастом 40-69 лет и герминальными мутациями BRCA 1/2 (ежегодно, с выполнением биопсии при уровне ПСА >3 нг/мл). Через 3 года скрининга у носителей мутации BRCA была выше частота РПЖ с более ранним возрастом при диагностике и большим количеством «клинически значимых» опухолей по сравнению с остальной популяцией [131, 151]. Влияние мутации BRCA1 на РПЖ до конца не изучено, поскольку не описано различий в возрасте или характеристиках опухоли между носителями мутации BRCA1 и контрольной группой. В когорте исследования IMPACT с вредными мутациями MSH2 и MSH6 (гены репарации неспаренных оснований) отмечалась более высокая частота «клинически значимого» РПЖ [152].

##### 5.1.5. Рекомендации по индивидуальному раннему выявлению

Рекомендации | СР
--- | ---
Не предлагайте мужчинам анализ ПСА без информирования о возможных рисках и преимуществах | Сильная
Хорошо информированным мужчинам с хорошим состоянием здоровья и ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10-15 лет можно предлагать индивидуальную стратегию раннего выявления РПЖ, адаптированную по риску | Слабая
Раннее выявление с помощью анализа ПСА показано мужчинам с повышенным риском РПЖ: в возрасте более 50 лет в возрасте более 45 лет при отягощенном семейном анамнезе лицам афроамериканской расы в возрасте более 45 лет носителям мутации BRCA2 в возрасте более 40 лет | Сильная
Риск-адаптированную стратегию (в зависимости от исходного уровня ПСА) с анализом ПСА каждые два года можно рассматривать у мужчин группы риска: при уровне ПСА > 1 нг/мл в возрасте 40 лет при уровне ПСА > 2 нг/мл в возрасте 60 лет В остальных случаях можно отложить анализ на 8 лет | Слабая
Бессимптомным мужчинам с уровнем ПСА от 3 до 10 нг/мл и отсутствием изменений на ПРИ перед дальнейшим обследованием необходимо повторить анализ ПСА | Слабая
Возраст, при котором следует прекратить раннее выявление РПЖ, зависит от ожидаемой продолжительности жизни и общего состояния; мужчинам с ожидаемой продолжительностью жизни <15 лет раннее выявление не принесет пользы | Сильная

##### 5.1.6. Генетический анализ на наследственный рак предстательной железы

Накапливаются данные о важности внедрения генетического консультирования и анализа герминальных мутаций для раннего выявления или лечения РПЖ [153]. В настоящее время доступен ряд коммерческих скрининговых панелей для анализов основных генов, связанных с РПЖ [154]. При этом остается неясным, когда следует проводить анализ и как его результаты повлияют на лечение локализованного и метастатического РПЖ. Герминальные мутации BRCA1 и BRCA2 выявляются примерно у 0,2-0,3% лиц в общей популяции [155]. Важно понимать различие между анализом соматических мутаций, выполняемых в препарате опухоли, и исследованием герминальных мутаций, которое проводят по крови или слюне для определения наследственных мутаций. Генетическое консультирование проводится до и после генетического анализа.

Герминальные мутации обусловливают развитие агрессивного РПЖ. Как следствие, анализ на герминальные мутации показан следующим группам мужчин с отягощенным личным и семейным анамнезом по РПЖ или другим типам опухолей, связанных с мутацией генов, опосредующих процессы репарации ДНК:

- пациентам с метастатическим РПЖ, которым планируется таргетная терапия;

- пациентам с соматическими мутациями BRCA;

- больным РПЖ высокого риска при наличии члена семьи, у которого РПЖ диагностирован в возрасте <60 лет;

- больным РПЖ при наличии нескольких членов семьи, у которых РПЖ диагностирован в возрасте <60 лет или которые умерли от РПЖ;

- мужчинам с семейным анамнезом герминальных мутаций высокого риска или отягощенным анамнезом по злокачественным опухолям по одной родственной линии.

С целью разработки новой парадигмы скрининга, раннего выявления и лечения РПЖ у носителей мутаций и членов их семей необходимо провести дальнейшие исследования в этой области (включая анализ более редких герминальных мутаций).

##### 5.1.7. Рекомендации по генетическому анализу*

Рекомендации | СР
--- | ---
Генетический анализ на герминальные мутации показан больным РПЖ при наличии нескольких членов семьи, у которых РПЖ диагностирован в возрасте <60 лет или которые умерли от РПЖ | Слабая
Генетический анализ на герминальные мутации показан мужчинам с семейным анамнезом герминальных мутаций высокого риска или отягощенным анамнезом по злокачественным опухолям по одной родственной линии | Сильная
Генетический анализ на герминальные мутации показан больным с соматическими мутациями BRCA | Сильная

* Перед генетическим анализом проводится генетическое консультирование.

#### 5.2. Клиническая диагностика

Для определения показаний к биопсии можно использовать различные диагностические методы по отдельности, в комбинации и/или последовательно.

##### 5.2.1. Пальцевое ректальное исследование

Примерно у 18% всех больных РПЖ выявляется на ПРИ, вне зависимости от уровня ПСА [156]. Положительная прогностическая ценность выявления подозрительных очагов при пальпации у больных с уровнем ПСА <2 нг/мл составляет 5-30% [156]. В исследовании ERSPC показано, что при изменениях на ПРИ в комбинации с повышенным уровнем ПСА риск положительного результата биопсии увеличивается в 2 раза (48,6 и 22,4%) [157]. Изменения на ПРИ коррелируют с риском более высокой группы ISUP, связаны с выявлением «клинически значимого» РПЖ у пациентов, проходящих активное наблюдение [158] и поэтому считаются показанием для биопсии ПЖ [157, 159]. Стадия cT зависит от изменений на ПРИ и является сильным прогностическим фактором местнораспространенного РПЖ (ОШ: 11,12 для стадии cT3 и ОШ: 5,28 для стадии cT4) [160].

##### 5.2.2. Простатический специфический антиген

Введение ПСА (фермента-гликопротеина, секретируемого эпителиальными клетками ПЖ) в качестве маркера произвело революцию в диагностике РПЖ [161]. ПСА является органоспецифическим, однако он не специфичен для рака, поскольку его уровень может повышаться при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), простатите и других незлокачественных состояниях. Единые стандарты относительно измерения уровня ПСА не установлены [162]. Уровень ПСА относят к «непрерывным» параметрам, т.е. чем выше его значение, тем выше вероятность наличия РПЖ. У многих мужчин может присутствовать РПЖ, несмотря на низкий уровень ПСА крови [163]. В таблице 5.3 представлены показатели выявления РПЖ группы ISUP >2 при низком уровне ПСА, которые не дают возможности установить оптимальный порог для диагностики непальпируемого, но «клинически значимого» РПЖ.

Таблица. 5.2. Риск выявления РПЖ при систематической биопсии у пациентов с низким уровнем ПСА [163]
Уровень ПСА, нг/мл | Риск РПЖ, % | Риск РПЖ группы ISUP >2, %
--- | --- | ---
0-0,5 | 6,6 | 0,8
0,6-1,0 | 10,1 | 1,0
1,1-2,0 | 17,0 | 2,0
2,1-3,0 | 23,9 | 4,6
3,1-4,0 | 26,9 | 6,7

В рамках скрининга чаще всего используется порог ПСА >3,0 нг/мл, при котором частота диагностики РПЖ составляет 16,5% [164]. Риск выявления РПЖ при специфическом показателе ПСА в клинической когорте может отличаться от показателей при скрининге из-за различий в распространенности, протоколе для направления и диагностическом алгоритме. ПСА сохраняет диагностическую ценность в выявлении РПЖ у пациентов с симптомами [165]. По данным метаанализа, посвященного диагностической точности ПСА (>4,0 нг/мл) в выявлении РПЖ на биопсии под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), его объединенная чувствительность составляет 0,93, а специфичность - 0,20. Синтез ПСА является андроген-зависимым и ингибиторы 5а-редуктазы (финастерид, дутастерид), назначаемые при доброкачественном увеличении ПЖ, снижают его уровень примерно на 50% [166]. В таких случаях необходимо правильно интерпретировать уровень ПСА перед назначением дополнительных методов диагностики.

В случае повышения уровня ПСА до 10 нг/мл рекомендуется вначале выполнить повторный анализ, прежде чем переходить к следующему этапу. Необходимо повторно определить его уровень через несколько недель при помощи того же анализа в стандартных условиях (т.е. без эякуляции и манипуляций и при отсутствии инфекций мочевыводящих путей (ИМВП)) в той же диагностической лаборатории с использованием аналогичной методики [167, 168]. Уровень ПСА и превышение определенного порога может зависеть от типа анализа [169].

По данным исследования Stockholm3 повторный анализ крови на ПСА перед биопсией ПЖ у пациентов с исходным уровнем ПСА 3-10 нг/мл позволяет уменьшить число биопсий на 16,8% ценой пропуска 5,4% РПЖ группы ISUP >1 [170]. В исследовании Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) показано, что у пациентов с уменьшением уровня ПСА при повторном анализе более чем на 20% в течение 7 недель ниже риск РПЖ (ОШ: 0,43, 95% ДИ: 0,35-0,52), а также РПЖ группы ISUP >2 (ОШ: 0,29, 95% ДИ: 0,19-0,44) [171]. В исследовании с интервалом определения уровня ПСА в 4 недели получены аналогичные данные по снижению риска выявления РПЖ и РПЖ группы ISUP >1 [172]. Эти результаты свидетельствуют, что повторный анализ крови на ПСА перед биопсией имеет прогностически важное значение.

##### 5.2.3. Плотность ПСА

Плотность ПСА рассчитывается путем деления уровня ПСА на объем ПЖ. Чем выше плотность ПСА, тем выше вероятность, что РПЖ является «клинически значимым», в особенности при небольшом объеме ПЖ, если применяется пороговый показатель 0,15 нг/мл/см3 [195]. По данным ряда исследований, плотность ПСА >0,1-0,15 является прогностически значимой в отношении РПЖ [173, 174]. У пациентов с плотностью ПСА <0,09 нг/мл/смЗ «клинически значимый» РПЖ маловероятен (4%) [175]. Плотность ПСА является одним из наиболее сильных прогностических факторов в калькуляторах риска.

Использование плотности ПСА ограничивается отсутствием стандартизации измерения объема ПЖ с помощью ПРИ или методов визуализации, например ТРУЗИ или МРТ. Кроме того, описаны различные техники, включая формулу эллипсоида или планиметрию. Тем не менее, в исследовании, включавшем 7 рентгенологов, которые оценивали объем ПЖ на 40 изображениях МРТ с помощью двух различных формул для эллипсоидов и ручным планиметрическим методом, показана прекрасная воспроизводимость трех методик между одним и разными исследователями с межклассовым коэффициентом корреляции >0,90 [176]. В другом исследовании (n = 640) объем ПЖ на ТРУЗИ был в среднем на 8% меньше, чем на МРТ; у 109 пациентов, которым выполнена РПЭ, объем препарата сильнее коррелировал с объемом на МРТ, чем на ТРУЗИ [177].

Трансабдоминальное УЗИ переоценивает объем ПЖ на 9,9 см3 [178], в связи с чем его не рекомендуется использовать.

##### 5.2.4. Роль методов визуализации в диагностике рака предстательной железы

##### 5.2.4.1. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография

Мультипараметрическая МРТ (мпМРТ) объединяет Т2-взвешенную, диффузионно-взвешенную последовательности и изображение с динамическим контрастированием. Хотя МРТ в основном проводят при подозрении на РПЖ на основании уровня ПСА и/или ПРИ, изучалась его точность в качества первичного метода диагностики [179]. Кроме выявления подозрительных очагов, методы визуализации используют для наведения биопсии и стадирования.

РПЖ выглядит как область с низкой интенсивностью сигнала на T2-взвешенных изображениях, ограничением диффузии и ранним и интенсивным усилением в перфузионном режиме. При этом имеется значительное совпадение между характеристиками РПЖ и некоторых доброкачественных образований. Для стандартизации интерпретации и стратификации мужчин с подозрением на РПЖ разработана шкала Prostate Imaging-Reporting and Data System (PI-RADS), по которой проводится градация очагов от 1 до 5 баллов по вероятности наличия «клинически значимого» РПЖ [180, 181].

мпМРТ обладает прекрасной чувствительностью в выявлении и определении локализации РПЖ группы ISUP >2, что подтверждено у пациентов, которым выполнялась систематическая биопсия. В Кокрейновском метаанализе, в котором сравнивали мпМРТ и систематическую биопсию (>20 точек) в условиях первичной биопсии и при отрицательном результате предыдущей биопсии, общая чувствительность мпМРТ в выявлении РПЖ группы ISUP >2 составила 91% (95% ДИ 0,830,95), а специфичность - 0,37 (95% ДИ 0,29-0,46). Для РПЖ группы ISUP >3 объединенная чувствительность и специфичность мпМРТ составили 0,95 (95% ДИ 0,87-0,99) и 0,35 (95% ДИ 0,26-0,46) соответственно [186].

В метаанализе 17 исследований, включавших мужчин с подозрением или подтвержденным на биопсии РПЖ, средняя положительная прогностическая ценность для РПЖ группы ISUP >2 в очагах 3, 4 и 5 баллов по шкале PI-RADSv2 составила 16 (7-27%), 59 (39-78%) и 85% (73-94) соответственно, несмотря на сильные различия в результатах [187].

Отбор мужчин для первичной биопсии по результатам МРТ связан с более редким проведением биопсии, низкими показателями выявления «клинически незначимого» РПЖ и более высокими показателями «клинически значимого» РПЖ [121, 186, 188-190]. Это также справедливо для пациентов с отрицательным результатом предыдущей биопсии [186, 191] (см. раздел 5.4.2).

##### 5.2.4.2. Трансректальное ультразвуковое исследование и другие ультразвуковые методы

ТРУЗИ в серошкальном режиме не позволяет определить РПЖ с достаточной точностью [192], учитывая низкую диагностическую ценность дополнительных биоптатов, взятых из гипоэхогенных очагов [190]. В настоящее время накапливаются данные по новым методикам, включая микро-Доплер, соноэластографию, УЗИ с контрастным усилением или микроультразвуковым системам с высоким разрешением по отдельности или в комбинации, которая носит название «мультипараметрическое УЗИ» [193, 194]. В исследовании CADMUS сравнивали мультипараметрическое УЗИ и МРТ в диагностике РПЖ. Всего 306 пациентам выполнялось УЗИ в серошкальном режиме, цветной доплерографии, эластографии в режиме реального времени и с контрастным усилением. При положительном результате любой из методик проводилась прицельная биопсия. Согласно результатам, мультипараметрическое УЗИ позволило выявить на 4,3% меньше «клинически значимых» РПЖ, хотя частота проведения биопсии была выше на 11,1% [195].

Микро-УЗИ с высоким разрешением дает преимущество в качестве визуализации, однако недостатком метода является исследование передних отделов ПЖ больших размеров. В двух проспективных исследованиях оценивали ослепленные результаты МРТ и микро-УЗИ перед выполнением комбинированной прицельной и систематической биопсии. В первом исследовании на биопсии по контролем микро-УЗИ и мпМРТ диагностировано 58 (73%) и 60 (76%) из 79 «клинически значимых РПЖ», а при систематической биопсии - 45 из 79 (57%). На МРТ/УЗИ fusion-биопсии было выявлено 7 «клинически значимых» РПЖ, пропущенных на микро-УЗИ, включая три, локализованных в передних отделах. Напротив, на биопсии под контролем микро-УЗИ получено 5 «клинически значимых» РПЖ, пропущенных на МРТ, в том числе 3 в области верхушки [196]. В другом исследовании биопсия под контролем МРТ и микро-УЗИ позволила выявить клинически значимый РПЖ у 37 (39%) и 33 (35%) из 94 мужчин соответственно, а при комбинации двух методов - у 38 больных [197]. Таким образом, микро-УЗИ и МРТ могут дополнять друг друга. Биопсия под контролем микро-УЗИ также является привлекательной альтернативой МРТ/УЗИ fusion-биопсии, поскольку позволяет визуализировать большинство очагов, выявленных на МРТ и обеспечить наведение [198]. Следует отметить, что к настоящему времени не проводилась оценка различий между операторами.

мпМРТ не обладает высокой чувствительностью в выявлении РПЖ группы ISUP 1. Метод позволяет диагностировать менее 30% опухолей размером до 0,5 см3, подтвержденных морфологическим исследованием после РПЭ [231].

##### 5.2.4.3. Позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (или магнитно-резонансная томография)

Хотя ПЭТ/КТ (или ПЭТ/МРТ) с ПСМА применяется в основном для стадирования, метод можно также использовать для наведения биопсии. Объединенная чувствительность и специфичность в диагностике «клинически значимого» РПЖ составляет 0,89 и 0,56 соответственно [199]. В проспективном исследовании, включавшем 291 пациента, комбинация с ПЭТ/КТ с ПСМА увеличивала отрицательную прогностическую ценность МРТ (91 и 72%, отношение = 1,27 [1,11-1,39], p < 0,001) и чувствительность (97 и 83%, p < 0,001), но при этом снижалась специфичность (40 и 53%, р = 0,011) [122].

##### 5.2.5. Биомаркеры рака предстательной железы

С целью улучшения диагностики и стратификации риска РПЖ и уменьшения числа ненужных биопсий предложены различные биомаркеры мочи и крови, а также тканевые биомаркеры. Необходимо провести больше исследований для их валидации [200].

##### 5.2.5.1. Анализы крови: PHI/4K score/IsoПСА/Stockholm3/Proclarix

Использование биомаркеров (включенных в номограмму) может помочь в прогнозировании агрессивного РПЖ [201, 202]. В настоящее время доступен ряд диагностических тестов, которые позволяют определить уровень калликреинов в сыворотке или плазме, включая одобренный FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) индекс здоровья предстательной железы (PHI) (комбинация свободного и общего ПСА и (-2)про-ПСА изоформы (р2ПСА)), а также тест на 4 калликреина (4K) (определяется свободный, интактный, общий ПСА и калликреин-подобная пептидаза 2 [hK2] в сочетании с возрастом, результатом ПРИ и предыдущей биопсии). Оба теста направлены на уменьшение количества ненужных биопсий ПЖ у мужчин, которым определяют уровень ПСА. В ряде проспективных многоцентровых исследований показано, что тесты PHI и 4K превосходят соотношение свободного и общего ПСА в выявлении РПЖ и улучшают прогнозирование «клинически значимого» РПЖ у мужчин с уровнем ПСА от 2 до 10 нг/мл [203, 204]. При прямом сравнении диагностическая ценность обоих анализов сопоставима [205].

В отличие от тестов 4K score и PHI, в которые входит уровень изоформ ПСА, ЬоПСА основан на технологии анализа структуры ПСА. В многоцентровом проспективном исследовании, посвященном валидации теста у 271 пациента, площадь под ROC-кривой для РПЖ высокой/низкой степени злокачественности/ДГПЖ составила 0,784, что превосходит площадь под ROC-кривой для общего ПСА и пропорции свободного ПСА [208]. При отсутствии изменений на мпМРТ, такие показатели как плотность ПСА, анализ 4K и семейный анамнез позволяют прогнозировать вероятность выявления «клинически значимого» РПЖ на биопсии. Использование номограмм позволяет снизить число отрицательных результатов биопсии и диагностику «клинически незначимого» рака на 47% и 15% соответственно, при пропуске 10% «клинически значимых» опухолей [206].

Тест-система Stockholm3 представляет собой прогностическую модель, основанную на ряде клинических показателей (возраст, наличие РПЖ у родственников по первой линии, результат предыдущей биопсии) и биомаркеров крови (общий ПСА, свободный ПСА, отношение свободного и общего ПСА, человеческий калликреин 2, макрофагальный ингибиторный цитокин-1 и бета-микросеминопротеин [MSMB]). Кроме того, Stockholm3 является полигенной шкалой риска для прогнозирования РПЖ группы ISUP > 2. При использовании в комбинации с МРТ у пациентов, проходящих скрининг ПСА, Stockholm3 позволяет снизить число диагностированных «клинически незначимых» РПЖ [207]. Тест также может снижать количество мпМРТ, проводимых при скрининге РПЖ [208].

Тест Proclarix® основан на анализе крови и позволяет установить вероятность «клинически значимого» РПЖ по уровню тромбоспондина-1, катепсина D, общего уровня ПСА, пропорции свободного ПСА и возраста пациента. Показатель коррелирует с выявлением «клинически значимого» РПЖ, особенно при неоднозначных результатах МРТ (очагах PI-RADS 3) [209].

##### 5.2.5.2. Анализы мочи: маркер ПСА-3/SelectMDX/Mi Prostate score (MiPS)/ExoDX

ПСА-3 является простатспецифическим, не кодирующим мРНК биомаркером, который измеряется в осадке мочи, полученной после трехкратного массажа ПЖ. Тем не менее, остается неясным клиническое значение коммерческого анализа мочи Progensa на PCA3 с целью определения показаний к биопсии. Объединение результатов МРТ и показателя PCA3 позволяет улучшить стратификацию риска [210].

Анализ SelectMDX основан на выделении биомаркера мРНК в моче. Уровень мРНК HOXC6 и DLX1 позволяет установить общий риск выявления РПЖ и РПЖ высокой степени злокачественности [211]. В многоцентровом исследовании оценивали анализ SelectMDX у мужчин с показателем PI-RADS <4 баллов или <3 баллов. Всего было пропущено 6,5% и 3,2% «клинически значимых» РПЖ, и при этом удалось избежать 45,8% и 40% биопсий [212]. Hendriks и соавт. показали, что при проведении МРТ перед биопсией можно отказаться от большего числа биопсий и выявить больше «клинически значимых» РПЖ высокой степени злокачественности, чем если ориентироваться на результат анализа SelectMDX. При использовании обоих методов в комбинации можно диагностировать больше опухолей группы ISUP >1, но при этом более чем в 2 раза увеличивается количество биопсий с отрицательным результатом и число опухолей низкой степени злокачественности [202]. Отрицательная прогностическая ценность комбинации SelectMDX и МРТ у мужчин с уровнем ПСА 3-10 нг/мл составляет 93% [213]. Остается неясной дополнительная клиническая ценность теста SelectMDX в эру выполнения МРТ до биопсии и проведения прицельная биопсии [214].

В 50% опухолей выявляется TMPRSS2-ERG fusion, слияние трансмембранной протеазы серина 2 (TMPRSS2) и гена ERG [215]. Комбинированный анализ уровня TMPRSS2-ERG в моче, экспрессии ПСА-3 и уровня ПСА (Mi(chigan)Prostate Score (MiPS)) позволяет улучшить прогнозирование РПЖ [216]. Экзосомы, секретируемые опухолевыми клетками, могут содержать мРНК, характерную для РПЖ высокой степени злокачественности [217, 218]. Выявление экзосом в моче методом ExoDx Prostate IntelliScore позволяет избежать 27% ненужных биопсий по сравнению со стандартным подходом. В настоящее время анализы MiPS-и ExoDx остаются экспериментальными.

В группе скрининга исследования ERSPC с помощью PCA3 и 4K авторы смогли увеличить прогностическую ценность калькулятора риска, хотя различия площади под ROC-кривой составляют менее 0,03 [219]. Согласно опубликованным данным, ряд биомаркеров позволяют дифференцировать агрессивные и неагрессивные опухоли и обладают дополнительной ценностью по сравнению с используемыми в настоящее время параметрами [220]. Выполнение мпМРТ перед биопсией, вероятно, изменит роль описанных выше биомаркеров (см. раздел 5.2.3.2).

##### 5.2.6. Рекомендации по скринингу и раннему выявлению

Рекомендация | СР
--- | ---
Бессимптомным мужчинам с уровнем ПСА от 3 до 10 нг/мл и отсутствием изменений на ПРИ перед дальнейшим обследованием необходимо повторить анализ ПСА | Слабая

#### 5.3. Морфологическое исследование пункционных биоптатов предстательной железы

##### 5.3.1. Обработка биоптатов

Столбики ткани после биопсии ПЖ, полученные из разных зон, необходимо подготавливать по отдельности. Перед обработкой фиксируют количество столбиков в каждой пробирке и длину каждого столбика. Длина биоптата коррелирует с частотой обнаружения РПЖ [221]. Если в доставленных флаконах четко разделены отдельные биоптаты, в каждую кассету для проводки ткани следует поместить не более трех биоптатов. Также необходимо использовать губки или бумагу, чтобы отдельные столбики были плоскими и ровными, в один контейнер помещают не более трех столбиков и используют губки и бумагу [222, 223]. Для оптимального обнаружения небольших очагов опухоли блоки следует разрезать на три части, а промежуточные срезы сохраняются для иммуногистохимического (ИГХ) исследования [224].

##### 5.3.2. Микроскопическое исследование и заключение

Диагностика РПЖ основывается на морфологическом исследовании. Диагностические критерии включают характеристики, патогномоничные для рака, большие и малые признаки, свидетельствующие в пользу рака и против него. При выявлении подозрительного очага можно использовать дополнительное окрашивание и окрашивание более глубоких срезов [224]. При сомнениях в диагнозе можно привлечь для консультации коллег и специалистов сторонней организации [224]. В разделах 5.3.2.1 и 5.3.2.2. представлены рекомендации по терминологии для описания результатов биопсии ПЖ [223]. Необходимо описывать тип и подтипы РПЖ, например ацинарную аденокарциному, протоковую аденокарциному и низкодифференцированную или крупноклеточную нейроэндокринную карциному, даже если они представляют небольшую пропорцию опухолевых клеток. Кроме того, в морфологическом заключении следует указывать агрессивный характер протоковой аденокарциномы и мелко/крупноклеточной нейроэндокринной карциномы [223]. Помимо градации ацинарной и протоковой аденокарциномы, следует указывать пропорцию паттерна по Gleason 4 балла при индексе 7 баллов (3+4 или 4+3). Этот показатель имеет дополнительную прогностическую ценность и включен в ряд протоколов активного наблюдения [225, 226]. За последние годы накоплено много данных о том, что наличие крибриформного роста в паттерне по Gleason 4 балла связано с повышением риска биохимического рецидива, развития метастазов и смерти от РПЖ [227, 228]. В этой связи рекомендуется описывать данный вариант согласно установленным критериям [101, 229]. Кроме того, следует дифференцировать внутрипротоковую карциному, при которой опухолевые клетки распространяются в простатические протоки и ацинусы с их расширением и сохранением базальных клеток [101], от PIN высокой степени [230], поскольку она также связана с неблагоприятным прогнозом по биохимическому рецидиву и канцероспецифической выживаемости [231, 232]. Рекомендуется описывать ее наличие в препарате, вне зависимости от присутствия аденокарциномы [101]. Некоторые интраэпителиальные образования имеют сложную архитектонику и/или клеточную атипию, которая выражена в большей степени, чем при PIN высокой степени, но ее недостаточно для установления диагноза внутрипротоковой карциномы. Эти образования носят название атипичной внутрипротоковой пролиферации (AIP) и относятся к группе образований, ранее классифицированных как PIN высокой степени с крибриформным ростом. В небольших ретроспективных исследованиях показано, что выявление AIP связано с наличием не диагностированной внутрипротоковой карциномы [233, 234]. Таким образом, необходимо описывать наличие AIP при отсутствии РПЖ и выявлении РПЖ группы ISUP 1 и 2 в случае отсутствия явного крибриформного роста и внутрипротоковой карциномы.

##### 5.3.2.1. Рекомендуемые диагностические термины для описания результатов биопсии ПЖ [235]

Рекомендованная терминология
Доброкачественное новообразование/отсутствие рака. При необходимости следует включать описание
Активное воспаление
Гранулематозное воспаление
ПИН высокой степени
ПИН высокой степени с атипичными железами и подозрением на аденокарциному
Очаг атипичных желез/узел с подозрением на аденокарциному/атипичная мелкоацинарная пролиферация с подозрением на рак
Аденокарцинома, тип и подтип, наличие или отсутствие крибриформного роста#
Внутрипротоковая карцинома

Для каждого биоптата следует отдельно указывать результат, включая локализацию (в соответствии со схемой биопсии) и морфологические данные, а именно гистологический тип и группу по шкале ISUP 2019 г. [101, 236, 237]. В случае забора нескольких биоптатах из одного очага при прицельной биопсии под контролем МРТ необходимо определять композитную группу ISUP и пропорцию карциномы высокой степени злокачественности в таргетном биоптате [101]. При отрицательном результате прицельной биопсии следует указывать конкретную доброкачественную патологию, например воспаление, фиброзно-мышечную гиперплазию или гранулематозное воспаление [101, 238]. Кроме того, указывается суммарная группа ISUP с учетом всех биоптатов, взятых при систематической биопсии (не прицельной; см. раздел 4.2). Суммарную группу ISUP устанавливают с учетом всех положительных биоптатов путем оценки общей распространенности каждого паттерна Gleason. Например, если в трех биоптатах РПЖ имеется исключительно паттерн Gleason 3, а в одном - только паттерн Gleason 4, суммарная группа ISUP будет 2 (индекс Gleason 7 (3 + 4)) или 3 (индекс Gleason 7 (4 + 3)), в зависимости от того, превышает ли протяженность опухоли с индексом Gleason 3 протяженность опухоли с индексом Gleason 4; в худшем случае суммарная группа ISUP будет 4 (индекс Gleason 8 (4 + 4)). Ни суммарная, ни самая высокая группа ISUP не превосходят друг друга по точности [239]. В большинстве исследований не описано, учитывали ли авторы суммарную или самую высокую степень злокачественности. Наряду с индексом Gleason/группой ISUP, следует описывать наличие/отсутствие внутрипротоковой карциномы/инвазивного крибриформного роста [101, 236, 237]. Кроме того, при индексе Gleason 7 баллов (группа ISUP 2 и 3) необходимо указывать пропорцию паттерна Gleason 4, в целом и/или биоптате [101, 237]. Также следует указывать наличие лимфоваскулярной инвазии и экстрапростатического распространения, которые являются неблагоприятными прогностическими факторами [240, 241].

В ряде исследований показано, что компьютерные алгоритмы искусственного интеллекта позволяют определить степень злокачественности РПЖ на уровне опытных морфологов, специализирующихся на органах мочеполовой системы. Эти алгоритмы могут помочь менее опытным специалистам за счет уменьшения различий между исследователями и при количественном анализе. Перед включением алгоритмов в рутинную клиническую практику необходимо подробнее их изучить и провести проспективную валидацию [101, 236, 237, 242]. Пропорция положительных биоптатов (%) и протяженность (мм) опухоли в каждом столбике ткани коррелируют с группой ISUP, объемом опухоли, ПХК и стадией РПЖ в препарате после РПЭ. Они позволяют прогнозировать биохимический рецидив, прогрессирование РПЖ после операции и неэффективность ЛТ. Эти параметры включены в номограммы, разработанные для прогнозирования стадии T и инвазии в семенные пузырьки после РПЭ или при неэффективности ЛТ [243, 244]. По этой причине в заключении необходимо указывать процент положительных биоптатов и протяженность опухоли в каждом столбике. Протяженность (мм) и процент опухоли в столбике имеют одинаковую прогностическую ценность [245]. В протоколах активного наблюдения пациентов с РПЖ группы ISUP 1 пропорцию опухоли в одном биоптате >50% используют в качестве критерия для проведения раннего лечения [246] (см. раздел 6.1.1.1).

##### 5.3.2.2. Список рекомендованных категорий при описании результатов биопсии ПЖ [101, 236, 237]

Тип карциномы
Первичный и вторичный/самый высокий паттерн Gleason (отдельно по биоптатам и в целом)
Группа ISUP
Пропорция рака с паттерном по Gleason 4 при индексе 7 баллов
Наличие/отсутствие внутрипротоковой карциномы/крибриформного роста
Число положительных биоптатов
Протяженность рака (в мм или процентах)
При прицельной биопсии - суммарная группа ISUP в очаге при заборе нескольких биоптатов
При отсутствии карциномы на прицельной биопсии описать доброкачественную патологию, например фиброзно-мышечную гиперплазию или гранулематозное воспаление
Если присутствует: лимфоваскулярная инвазия, экстрапростатическое распространение, инвазия в семявыносящие протоки/семенные пузырьки

##### 5.3.3. Анализ прогностических тканевых биомаркеров

После анализа литературы и нескольких обсуждений многопрофильная рабочая группа ASCO-EAU-AUA подготовила рекомендации по анализу тканевых биомаркеров РПЖ. Рекомендации ограничены пятью коммерчески доступными тестами (Oncotype Dx, Prolaris, Decipher, Decipher PORTOS и ProMark), которые прошли убедительную валидацию в крупных ретроспективных исследованиях. В литературе имеются данные о том, что они могут влиять на тактику лечения. Выбранные тесты значительно улучшают прогностическую точность клинических многофакторных моделей для отбора пациентов, которым можно проводить активное наблюдение, или больных с клинически значимым РПЖ, которым показано радикальное лечение. Кроме того, по результатам тестов можно определить тактику после РПЭ. Тканевые биомаркеры и МРТ по отдельности улучшают выявление «клинически значимого» РПЖ при активном наблюдении, но остается неясным, в каких случаях необходимо использовать оба метода. Результаты теста Decipher® связаны с наличием внутрипротоковой карциномы/крибриформного роста, но сохраняют независимую прогностическую ценность при многофакторном анализе. Поскольку отдаленное влияние тестов на онкологические результаты не изучено и проспективных исследований практически нет, рабочая группа пришла к выводу, что их не следует использовать на рутинной основе, а лишь у больных, у которых результаты тестов могут повлиять на тактику лечения. Например, при благоприятных характеристиках РПЖ промежуточного риска можно выбрать активное наблюдение, а при неблагоприятных - дополнительно провести гормональную терапию (ГТ) после ЛТ [247].

##### 5.3.4. Образцы ткани для анализа мутаций генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации

В исследовании PROfound проводился анализ мутаций в архивных и свежих образцах ткани у пациентов с первичным или метастатическим РПЖ. Успешное секвенирование выполнено в 69% случаев [248]. Мутации генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации (HRR), остаются относительно неизменными при сопоставлении первичных опухолей и мКР РПЖ [249, 250]. Хотя не описано различий между архивными и новыми образцами для анализа мутаций генов HRR, биопсия кости имеет более низкую точность, что связано с декальцификацией ткани [251]. При отсутствии образцов опухолевой ткани хорошей альтернативой является анализ циркулирующей опухолевой ДНК [250, 252]. При использовании образцов ткани в качестве референтного стандарта, положительная и отрицательная согласованность для циркулирующей опухолевой ДНК составляет 81% и 92% соответственно [253].

##### 5.3.5. Морфологическое исследование препарата после радикальной простатэктомии

##### 5.3.5.1. Обработка препарата после радикальной простатэктомии

При морфологическом исследовании препарата после РПЭ описываются морфологическая стадия, гистологический тип, степень злокачественности и состояние хирургического края. Для более точного определения локализации, мультифокальности и однородности опухоли обычно рекомендуется полностью заливать препарат после РПЭ. Однако в целях экономии можно заливать часть препарата с использованием стандартной методики, особенно при увеличенной ПЖ (>60 г). Наиболее целесообразный способ включает полную заливку задней (дорсальной) части ПЖ и заливку одного переднемедиального левого и правого сегментов. По сравнению с полной заливкой метод частичной заливки пропуска 5% ПХК и 7% случаев экстрапростатического прорастания [254].

После доставки в морфологическую лабораторию весь удаленный препарат окрашивают с целью оценки состояния хирургического края. Материал фиксируют в буферном формалине не менее чем на 24 часа, предпочтительно перед нарезанием ткани. После фиксации верхушку ПЖ снимают и нарезают ((пара)сагиттальные или радиальные срезы); «бритвенный» метод не рекомендуется [99]. Из остального удаленного препарата обычно нарезают поперечные срезы толщиной 3-4 мм перпендикулярно к задней поверхности. Полученные кусочки ткани можно заливать в застывающие среды и обрабатывать целыми блоками или после нарезания кубиками. Обработка целых блоков способствует более точной топографической визуализации РПЖ и сокращает время исследования. Она лучше коррелирует с данными методов визуализации, хотя занимает больше времени для подготовки и требует отдельного техника. В рутинной практике преимущества метода не перевешивают его недостатки.

##### 5.3.5.2. Протокол исследования материала после радикальной простатэктомии

Морфологическое заключение содержит важную информацию о прогностических параметрах, необходимых для определения тактики лечения (табл. 5.6). Учитывая сложность информации, предоставляемой по каждому препарату, при составлении заключения рекомендуется использовать сводную таблицу или контрольный список; тем самым достигается более четкое и полное изложение результатов [255].

Таблица. 5.3. Обязательная информация, указываемая в заключении морфологического исследования
Гистологический тип
тип карциномы, например: обычная ацинарная аденокарцинома, (мелкоклеточная) нейроэндокринная карцинома или протоковая карцинома Подтип и необычные варианты, например плеоморфный гигантоклеточный или муцинозный
Гистологическая степень злокачественности
Первичный (основный) паттерн Вторичный паттерн третичный паттерн (если имеется) Суммарная группа ISUP Примерная пропорция опухоли с индексом Gleason 4 или 5
Количественное определение опухоли (факультативно)
Процент поражения ПЖ Размер/объем основного очага опухоли
Морфологическое стадирование (pTNM)
При наличии экстрапростатического распространения Указать, очаговое или диффузное (см. раздел 5.2.9.4.4) Указать локализацию Указать наличие инвазии в семенные пузырьки Если применимо, информация о регионарных ЛУ локализация Количество удаленных лУ Количество положительных лУ
Хирургический край
При наличии опухоли Указать локализацию Степень поражения: указать, очаговое или диффузное (см. раздел 5.2.9.4.6) Самая высокая степень злокачественности в хирургическом крае
Другое
наличие лимфоваскулярной/сосудистой инвазии локализация основной опухоли наличие внутрипротоковой карциномы/крибриформного роста

##### 5.3.5.3. Группа ISUP в препарате после радикальной простатэктомии

Градация обычной аденокарциномы ПЖ по шкале Gleason служит наиболее достоверным прогностическим фактором клинического поведения опухоли и ее ответа на лечение [100]. В этой связи группа ISUP является одним из параметров номограмм по оценке риска канцероспецифической выживаемости после РПЭ [256, 257]. Группа ISUP после РПЭ устанавливается практически также, как и на биопсии, с небольшими исключениями, например не учитывается небольшие паттерны высокой степени злокачественности (<5%). Например, при если опухоль практически полностью состоит из паттерна Gleason 3 балла с небольшой пропорцией (<5%) паттерна 4 или 5 баллов, это необходимо указать в заключении, но выставить группу ISUP 1 [101]. При мультифокальном РПЖ указывается группа ISUP основного очага, который имеет самую высокую степень злокачественности, стадию или объем.

##### 5.3.5.4. Определение экстрапростатического распространения

Экстрапростатическое распространение определяется как прорастание опухоли в перипростатическую клетчатку или распространение за пределы ПЖ, например в сосудисто-нервный пучок (СНП) или на переднюю поверхность ПЖ. Микроскопическая инвазия в шейку мочевого пузыря также рассматривается как экстрапростатическое распространение. Рекомендуется указывать не только локализацию, но и степень экстрапростатического распространения, поскольку она влияет на риск рецидива [258].

Не существует общепринятого международного определения терминов «очаговое», «неочаговое» и «обширное экстрапростатическое распространение». Одни исследователи относят к очаговому экстрапростатическое распространение «в нескольких железах» [259] или прорастание опухоли менее чем на одно поле зрения на одном или максимум двух срезах при большом увеличении, тогда как другие измеряют глубину распространения в мм [259]. В верхушке ПЖ прорастание опухоли в скелетные мышцы не рассматривается как экстрапростатическое. Следует отметить, что для опухоли верхушки ПЖ нет стадии pT4. В шейке мочевого пузыря следует различать микроскопическую инвазию тонких волокон гладких мышц и обширную инвазию стенки мочевого пузыря, поскольку первая не считается независимым прогностическим фактором биохимического рецидива и должна рассматриваться как экстрапростатическое распространение (pT3a) [260, 261]. Стадию pT4 устанавливают только в случае инвазии детрузора при макроскопическом осмотре [94].

##### 5.3.5.5. Объем рака предстательной железы

Хотя объем РПЖ при РПЭ коррелирует со степенью злокачественности, стадией и состоянием хирургического края, независимая прогностическая ценность объема РПЖ в удаленном препарате противоречива [259, 262, 263]. Усовершенствование рентгенографических методов позволяет более точно определить объем опухоли до хирургического лечения. Поскольку независимая прогностическая значимость объема опухоли при морфологическом исследовании не определена, при наличии основного опухолевого узла рекомендуется указывать диаметр/объем или примерно установить процент опухоли в ПЖ [264].

##### 5.3.5.6. Состояние хирургического края

Состояние хирургического края представляется независимым фактором риска биохимического рецидива. При ПХК опухолевые клетки контактируют с окрашенным краем препарата. Край считается отрицательным, если опухолевые клетки располагаются очень близко к окрашенному краю [265] или на неокрашенной поверхности ткани. Если на ткани имеются серьезные повреждения (как правило, в зоне верхушки), не всегда можно определить состояние хирургического края [266].

Состояние хирургического края не зависит от стадии, а ПХК не свидетельствует о наличии экстрапростатического распространения [267]. К настоящему времени не получено убедительных данных о связи между размером ПХК и риском рецидива [268, 269]. Необходимо указывать (мульти) фокальность и размер ПХК, например линейный размер распространения в миллиметрах (фокальное <1 мм или обширное >1 мм [270]) или количество блоков с ПХК. Кроме того, следует указывать индекс Gleason в ПХК, поскольку он коррелирует с прогнозом [255, 268, 271].

##### 5.3.5.7. Интраоперационная оценка хирургического края

Во время РПЭ можно выполнить оценку хирургического края для снижения риска ПХК и увеличения вероятности сохранения сосудисто-нервного пучка. По данным систематического обзора, в 8 из 10 исследований снижение частоты ПХК составило 1-15% [272]. Систематическим способом интраоперационной оценки хирургического края является оценка края по заднелатеральной поверхности ПЖ в соответствии с техникой исследования замороженных срезов сосудисто-нервных структур (NeuroSAFE) [273]. В нерандомизированных исследованиях показано, что техника NeuroSAFE позволяет уменьшить частоту ПХК и чаще выполнить одно- или двустороннее нервосбережение [273-276]. В ожидании отдаленных онкологических и функциональных показателей, а также результатов РКИ NeuroSAFE PROOF, не рекомендуется выполнять исследование замороженных срезов на рутинной основе [277].

#### 5.4. Показания к биопсии

##### 5.4.1. Оценка риска для определения необходимости биопсии

Повышенный риск «клинически значимого» РПЖ устанавливается на основании одного или нескольких первичных диагностических инструментов, включая уровень ПСА, ПРИ или методы визуализации. Хотя в классическом диагностическом алгоритме показания к биопсии определяются на основании уровня ПСА или ПРИ, в настоящее время предложены двух- и трехкомпонентные диагностические пути, включающие методы визуализации и/или биомаркеры. Их можно комбинировать и/или использовать последовательно (например, ПСА -> МРТ, ПСА -> калькулятор риска, ПСА -> калькулятор риска -> МРТ и т.д.). При этом необходимо предварительно проанализировать и обсудить с пациентом возраст, сопутствующие заболевания, ожидаемую продолжительность жизни и терапевтические последствия [278].

Выбор диагностического алгоритма зависит от доступности, опыта и ресурсов. Различные подходы влияют на показатели выявления РПЖ, число (не)нужных биопсий, количество посещений больницы и проведение прицельной биопсии. Кроме того, стратегию выбирают на основании распространенности РПЖ у мужчин, которым проводится диагностический поиск (скрининг или появление клинических симптомов).

Показания к биопсии, частота выявления «клинически незначимого» и «клинически значимого» РПЖ отличаются в зависимости от последовательности и комбинации этих инструментов. Они также определяют стоимость диагностического алгоритма и необходимые ресурсы [279].

##### 5.4.1.1. Калькуляторы для оценки риска «клинически значимого» рака предстательной железы

На различных этапах диагностического поиска можно комбинировать доступные показатели в калькуляторы риска с целью оптимальной оценки риска «клинически значимого» РПЖ. Важными аспектами остается валидация и адаптация к целевой группе мужчин. Калькуляторы риска, в которые включены клинические данные (возраст, данные ПРИ, уровень ПСА, объем ПЖ и т.д.) помогают определить возможный риск РПЖ у конкретного пациента, тем самым позволяя уменьшить число ненужных биопсий [280].

В настоящее время доступно несколько инструментов, разработанных по результатам когортных исследований, например из когорты ERSPC (http://www.prostatecancer-riskcalculator.com/ seven-prostate-cancer-risk-calculators). Представлена обновленная версия для прогнозирования РПЖ низкого и высокого риска по классификации ISUP и наличия крибриформного роста [150]. Другой калькулятор разработан из когорты PCPT (PCPTRC 2.0 https://riskcalc.org/PCPTRC/). Следует отметить, что ограничением калькуляторов является зависимость от распространенности РПЖ. У всех калькуляторов отмечается нарушение калибровки, когда их проверяют в популяциях, в которой распространенность РПЖ отличается от показателей в когорте обучения. Хотя можно проводить калибровку с учетом местных показателей встречаемости РПЖ, данный подход сложно осуществить в рутинной клинической практике, поскольку их сложно установить, и они могут меняться с течением времени.

##### 5.4.1.2. Использование стратификации риска для отказа от МРТ и биопсии

В ретроспективный анализ включено 200 мужчин из проспективной базы данных пациентов, которым проводилась МРТ и комбинация систематической и прицельной биопсии. Согласно результатам, при использовании калькулятора риска Rotterdam Prostate Cancer Калькулятор риска (RPCRC) можно избежать МРТ и биопсии у 73 пациентов (37%). Из них у 10 мужчин диагностирован РПЖ группы ISUP 1, а у 4 - группы ISUP >2 [281]. В проспективном многоцентровом исследовании оценивали ряд диагностических стратегий в условиях первичной биопсии у 545 мужчин, которым проводилась МРТ, систематическая и прицельная биопсия. При использовании порогового показателя PHI >30 можно избежать выполнения МРТ и биопсии у 25% пациентов ценой пропуска 8% РПЖ группы ISUP >2 [282]. В другом проспективном многоцентровом исследовании (n = 532, в том числе пациенты биопсией ПЖ в анамнезе) показано, что при пороговом значении теста Stockholm3 >10% можно отказаться от выполнения МРТ и биопсии у 38% мужчин ценой пропуска 8% РПЖ группы ISUP >2 [207]. Наконец, разработан калькулятор риска на 1486 пациентах, которым проводилось МРТ и биопсия, с внешней валидацией в когорте из 946 мужчин из двух клиник. При использовании порога риска с чувствительностью 95% в когорте обучения можно избежать 22% МРТ в когорте валидации, ценой пропуска 5% «клинически значимых» РПЖ [283].

##### 5.4.2. Показания к биопсии на основании МРТ

##### 5.4.2.1. МРТ в качестве основного критерия выполнения биопсии («путь МРТ»)

Благодаря высокой чувствительности, МРТ имеет высокую отрицательную прогностическую ценность в исключении «клинически значимого» РПЖ не только при последующей биопсии [284], но и в течение 4 лет наблюдения [285].

Диагностическая ценность и количество биопсий, которых можно избежать при «пути МРТ» (при котором биопсию выполняют только при наличии очагов), зависят от порогового значения шкалы Ликерта/PI-RADS, принимаемого за положительный результат мпМРТ. По данным объединенных исследований по первичной или повторной биопсии, при пороговом значении шкалы Ликерта/PI-RADS >3 баллов можно избежать 30% биопсий (95% ДИ 23-38), пропуская при этом 11% (95% ДИ 6-18) опухолей группы ISUP >2 (относительный процент) [186]. При увеличении порога до >4 баллов можно избежать 59% биопсий (95% ДИ 43-78), при этом пропуская 28% (95% ДИ 14-48) опухолей группы ISUP >2 [186]. Следует отметить, что в исследованиях PRECISION,

МРТ-FIRST, и 4M отрицательный результат мпМРТ (показатель шкалы Ликерта/PI-RADS <2 баллов) получен в 21,1, 28,9 и 49% случаев соответственно 49%, с частотой РПЖ группы ISUP >2 в 27,7% (23,7-32,6), 37,5% (31,4-43,8) и 30% (нет данных) соответственно [121, 189, 190].

В проспективном многоцентровом нерандомизированном исследовании MR PROPER оппортунистического раннего выявления РПЖ (уровень ПСА >3 нг/мл) описаны сопоставимые показатели РПЖ группы ISUP >2 (24 и 25%) при выборе «пути МРТ» и стратегии выполнения систематической биопсии на основании калькулятора риска. При этом «путь МРТ» позволяет избежать биопсии у большего числа мужчин по сравнению с использованием калькулятора риска (559/1015, 55% и 403/950, 42%; различие -13%, 95% ДИ: -17% -(-8,3%); p < 0,01), а также выявить меньше РПЖ группы ISUP 1 (84/1015, 8,3% и 121/950, 13%; различие 4,5, 95% ДИ: 1,8-7,2%; p < 0,01) [286].

##### 5.4.2.2. Комбинация МРТ и плотности ПСА

Плотность ПСА позволяет оценить риск «клинически значимого» РПЖ у пациентов, которым проводится МРТ, поскольку плотность ПСА и шкала PI-RADS являются независимыми прогностическими факторами выявления «клинически значимого» РПЖ на биопсии [287, 288]. При изучении комбинации плотности ПСА и МРТ [289, 290] показана возможность определения показаний к биопсии с «безопасным» избеганием ненужных биопсий и выявления «клинически незначимого» РПЖ. В метаанализе 8 исследований показано, что объединенная отрицательная прогностическая ценность МРТ в выявлении РПЖ группы ISUP >2 составила 84% (95% ДИ 81-87) во всей когорте, 83% (95% ДИ 80-84) при первичной и 88% (95% ДИ 85-91) при повторной биопсии. В подгруппе пациентов с плотностью ПСА <0,15 нг/мл отрицательная прогностическая ценность увеличилась соответственно до 90% (95% ДИ 87-93), 89% (95% ДИ 83-93) и 94% (95% ДИ 91-97) [291]. Напротив, у больных с отрицательным результатом мпМРТ (PIRADS 1-2) риск выявления «клинически значимого» РПЖ на биопсии при плотности ПСА <0,15 нг/мл/см3 составляет <10%, а при плотности ПСА 0,15-0,20 нг/мл/см3 - 27-40% [189, 288, 292-294].

На основании метаанализа, включавшего более 3000 мужчин, которым не проводилась биопсия, разработана адаптированная таблица риска выявления «клинически значимого» РПЖ в зависимости от показателя шкалы PI-RADS (1-2, 3 и 4-5 баллов) и плотности ПСА (<0,10, 0,10-0,15, 0,15-0,20 и >0,20 нг/мл/см3) (таблица 5.4) [289]. Адаптированная по риску матриксная таблица, основанная на плотности ПСА и показателе шкалы PI-RADS, позволяет определить показания к биопсии.

По данным многоцентровой ретроспективной когорты, включавшей 1476 пациентов с очагами PIRADS 3 и диагностированным РПЖ группы ISUP >2 в 18,5% случаев, возраст, отрицательная биопсия в анамнезе и плотность ПСА являются достоверными прогностическими факторами наличия РПЖ группы ISUP >2 при систематической и прицельной биопсии. При использовании порога плотности ПСА 0,15 нг/мл/см3 можно было избежать 817 биопсий (58,4%) ценой пропуска РПЖ группы ISUP >2 у 91 мужчины (6,5%); РПЖ группы ISUP 1 не был бы выявлен у 115 больных (8,2%) [295]. В двух исследованиях представлены результаты наблюдения пациентов с очагами PI-RADS 1-3 и плотностью ПСА <0,15 нг/мл/см3, которым не проводилась биопсия. Через 2 года совокупная встречаемость РПЖ группы ISUP >2 составила 1,3% [296], а через 36 месяцев - 3,2% [297].

Таблица. 5.4. Риск выявления «клинически значимого» РПЖ в зависимости от показателя шкалы PI-RADS и плотности ПСА у пациентов с клиническим подозрением на РПЖ, которым ранее не проводилась биопсия [289]*
Выявление «клинически значимого» РПЖ (группа ISUP >2)
|  | Группы риска по плотности ПСА
--- | --- | ---
Категории риска по шкале PI-RADS | Частота РПЖ группы ISUP > 2 | Низкий < 0,10 | Промежуточный- низкий 0,10-0,15 | Промежуточный- высокий 0,15-0,20 | Высокий > 0,20
|  | 31% (678/2199) | 28% (612/2199) | 16% (360/2199) | 25% (553/2199)
Объединенный риск «клинически значимого» РПЖ |  |  |  |  |
1-2 балла | 6% (48/839) | 3% (11/411) | 7% (17/256) | 8% (8/104) | 18% (12/68)
3 балла | 16% (41/254) | 4% (3/74) | 13% (11/88) | 29% (12/41) | 29% (15/51)
4-5 баллов | 62% (687/1106) | 31% (59/189) | 54% (144/286) | 69% (148/215) | 77% (336/434)
Все показатели шкалы PI-RADS | 35% (776/2199) | 11% (73/674) | 28% (172/612) | 47% (168/360) | 66% (363/553)

Адаптированная по риску матриксная таблица по определению показаний к биопсии
|  | Биопсия не показана | Биопсия не показана | Биопсия не показана | Рассмотреть биопсию
|  | Биопсия не показана | Рассмотреть биопсию | Настоятельно рекомендовать биопсию | Выполнить биопсию
PI-RADS 4-5 |  | Выполнить биопсию | Выполнить биопсию | Выполнить биопсию | Выполнить биопсию
| Риск «клинически значимого» РПЖ
Очень низкий | 0-5% (ниже риска в популяции)1
Низкий | 5-10% (приемлемый риск)2
Промежуточный-низкий | 10-20%
Промежуточный-высокий | 20-30%
Высокий | 30-40%
Очень высокий | > 40%

1 Thompson IM et al. N. Engl. J. Med. 2004 May 27; 350 (22): 2239-46. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or = 4.0 нг/мл [163].

2 Рекомендации ЕАУ 2019 г.: риск составляет 9% (95% ДИ 6-14%).

Таблица адаптирована из: Schoots, IG and Padhani AR. BJU Int. 2021; 127 (2): 175. Risk-adapted biopsy decision based on prostate magnetic resonance imaging and prostate-specific antigen density for enhanced biopsy avoidance in first prostate cancer diagnostic evaluation, с разрешения от Wiley.

##### 5.4.2.3. Калькуляторы риска, включающие результаты МРТ

Ряд исследователей разработали номограммы, которые объединяют результаты мпМРТ с простыми клиническими данными с целью прогнозирования результатов биопсии [298]. После внешней валидации данные номограммы могут превзойти калькуляторы, не включающие мпМРТ, поскольку имеют хорошую дискриминационную способность [299-302]. Тем не менее, его применение ограничено неправильной калибровкой из-за зависимости от распространенности РПЖ (см. раздел 5.4.1.1).

##### 5.4.2.4. МРТ в протоколах скрининга

Интеграция МРТ в протокол биопсии позволяет уменьшить количество пациентов, которым проводится биопсия, и выявить больше «клинически значимых» и меньше «клинически незначимых» опухолей [179, 303, 304]. В исследовании не меньшей эффективности STHLM3 рандомизировали мужчин с уровнем ПСА >3 нг/мл в группу стандартной биопсии (10-12 точек) и группу МРТ с проведением стандартной и дополнительной прицельной биопсией из выявленных очагов. В первой группе выполнено в два раза больше биопсий. По данным анализа «по намеренному лечению», частота «клинически значимого» РПЖ (группа ISUP >1) составила 18% и 21% соответственно, а «клинически незначимого» - 12% и 4% соответственно [304].

В проспективном исследовании GÖTEBORG-2 проводился регулярный скрининг уровня ПСА 37,887 мужчин возрастом 50-60 лет [305]. При уровне ПСА выше 3 нг/мл пациентов направляли на МРТ и комбинированную систематическую и прицельную биопсию (референтная группа) или МРТ/УЗИ fusion-биопсию только в случае наличия очагов PI-RADS >3 баллов (экспериментальная группа). Во второй группе частота выявления РПЖ группы ISUP 1 была в 2 раза ниже (отношение выявления: 0,46, 95% ДИ: 0,33-0,64, p <0,001); а ISUP > 2 - ниже, но статистически незначимо (отношение выявления: 0,81, 95% ДИ: 0,60-1,1). В референтной группе 10 из 68 пациентов РПЖ группы ISUP >2 был диагностирован только на систематической биопсии. Во всех случаях опухоли относились к группе промежуточного риска. Таким образом, в условиях скрининга «путь МРТ» позволяет снизить в 2 раза риск гипердиагностики ценой более позднего выявления РПЖ промежуточного риска у небольшого числа пациентов. Следует отметить, что эти результаты получены в одном академическом центре с двойным пересмотром результатов МРТ, что ограничивает их генерализацию на центры с меньшим опытом (см. разд. 5.5.4).

В исследовании IP1-PROSTAGRAM (уровень ПСА>3 нг/мл; очаги по шкале PI-RADS >2 баллов) показана более высокая частота выявления «клинически значимого» РПЖ по сравнению со стандартной биопсией под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) [179]. В исследовании предлагается алгоритм, объединяющий уровень ПСА >1 нг/мл и показатель PI-RADS >4 баллов, который позволяет выявить РПЖ группы ISUP >2, реже направляя мужчин на биопсию, в качестве предпочтительной стратегии для изучения в дальнейших исследованиях в рамках первого раунда скрининга [306].

#### 5.5. Стратегия биопсии

Описаны различные стратегии биопсии (систематическая, прицельная) и доступы (промежностная и трансректальная).

##### 5.5.1. Техника систематической биопсии предстательной железы

При первичной биопсии забор ткани выполняют из периферических отделов ПЖ как можно более латерально и сзади, от верхушки к основанию, вне зависимости от вида биопсии. В систематическом обзоре 2006 г. показано, что минимальное число точек для систематической биопсии должно быть 12, а с дальнейшим увеличением количества биоптатов не увеличивается частота выявления РПЖ [307].

##### 5.5.2. Стратегия прицельной биопсии предстательной железы

Если на мпМРТ определяются подозрительные очаги, можно выполнить таргетную биопсию при помощи когнитивного fusion, аппаратного МРТ/УЗИ fusion или техники «in-bore». В литературе, включая систематические обзоры и метаанализы, не показано превосходства какой-либо из техник [308-310]. В РКИ Target Biopsy Techniques Based on Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis of Prostate Cancer in Patients with Prior Negative Biopsies (FUTURE), посвященном сравнению трех видов прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии у пациентов с отрицательным результатом биопсии в анамнезе, не описано различий в выявлении РПЖ [309].

##### 5.5.3. Прицельная и систематическая биопсия

##### 5.5.3.1. Увеличение выявления опухолей, определяемых как «клинически значимые»

В проспективных исследованиях PRECISION (Prostate Evaluation for Clinically Important Disease: Sampling Using Image Guidance or Not?) [121] и PRECISE (Prostate Evaluation for Clinically Important Disease: МРТ vs. Standard Evaluation Procedures) [188] рандомизировали пациентов в группу первичной систематической биопсии из 10-12 точек или группу МРТ с последующей прицельной биопсией (до 4 точек) при выявлении очагов. Согласно результатам, прицельная биопсия превосходит [121] или не уступает [188] систематической в выявлении РПЖ группы ISUP > 2. Согласно объединенным результатам 25 исследований, посвященных согласованности (прямому сравнению) результатов систематической биопсии (медиана точек 8-15) и прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии (медиана точек 2-7), отношение выявления (при использовании обоих методов по отдельности) составило 1,12 (95% ДИ 1,02-1,23) для РПЖ группы ISUP >2 и 1,20 (95% ДИ 1,06-1,36) для РПЖ группы ISUP >3 в пользу прицельной биопсии [168]. В другом метаанализе РКИ, ограниченных пациентами с первичной биопсией ПЖ и положительным результатом МРТ, показано, что прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия позволяет выявить больше РПЖ группы ISUP >2 баллов, чем систематическая биопсия (разница рисков -0,11 (95% ДИ -0,2-0,0); p = 0,05) [311]. Эти результаты подтверждены в проспективных многоцентровых РКИ оценивали роль прицельной биопсии у первичных больных [121, 189].

В РКИ Target Biopsy Techniques Based on Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis of Prostate Cancer in Patients with Prior Negative Biopsies (FUTURE) сравнивали три вида прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии у пациентов с отрицательным результатом биопсии в анамнезе [236]. В подгруппе из 152 больных РКИ FUTURE, которым проводилась прицельная МРТ/УЗИ fusion- биопсия и систематическая биопсия, выявлено значительно больше опухолей группы ISUP >2 при прицельной биопсии (34 и 16%; p < 0,001, отношение выявления 2,1) [191]. Эти результаты свидетельствуют, что прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия значительно превосходит систематическую биопсию в выявлении РПЖ группы ISUP >2 в условиях повторной биопсии.

##### 5.5.3.2. Снижение выявления РПЖ группы ISUP 1

Согласно объединенным результатам 25 исследований, посвященных согласованности (прямому сравнению) результатов систематической биопсии, отношение выявления РПЖ группы ISUP 1 составило 0,62 (95% ДИ 0,44-0,88) у пациентов с отрицательным результатом биопсии в анамнезе и 0,63 (95% ДИ 0,54-0,74) в условиях первичной биопсии [186]. В исследованиях PRECISION и 4M частота выявления РПЖ группы ISUP 1 была ниже в группе прицельной биопсии (в PRECISION - 9 и 22%, p < 0,001, отношение выявления 0,41; в 4M - 14 и 25%, p < 0,001, отношение выявления 0,56) [121, 189]. В исследовании МРТ-FIRST показатели выявления «клинически незначимого» РПЖ (определялся как РПЖ группы ISUP 1 с максимальной протяженностью опухоли <6 мм) были ниже в группе прицельной биопсии, чем систематической (дополнительный оцениваемый критерий, 5,6 и 19,5%, p < 0,0001, отношение выявления 0,29) [190]. Таким образом, прицельная биопсия позволяет значительно снизить гипердиагностику РПЖ низкого риска по сравнению с систематической биопсией. Это утверждение справедливо даже после стратификации риска по калькулятора на основе УЗИ (например, Rotterdam Prostate Cancer Калькулятор риска) [286].

##### 5.5.3.3. Дополнительная роль комбинации систематической и прицельной биопсии

При прямом сравнении двух методик биопсии можно рассчитать их дополнительную ценность, а именно пропорцию дополнительных пациентов, которым установлен диагноз «клинически значимого» РПЖ. В табл. 5.5 представлена дополнительная ценность прицельной и систематической биопсии в выявлении РПЖ группы ISUP >2 и >3. В таблице 5.3 дополнительная ценность отражает процент пациентов во всей когорте; если учитывать распространенность рака, можно рассчитать относительный процент дополнительно выявленных опухолей. Дополнительное проведение прицельной биопсии в условиях первичной биопсии повышает количество диагностированных РПЖ группы ISUP >2 и >3 примерно на 20 и 30% соответственно. При повторной биопсии эти показатели составляют 40 и 50% соответственно. В случае отказа от систематической биопсии в условиях первичной биопсии будет пропущено примерно 16% РПЖ группы ISUP >2 и 18% РПЖ группы ISUP >3, а при повторной биопсии - 10 и 9% соответственно. Низкая дополнительная ценность систематической биопсии при отрицательном результате предыдущей биопсии подтверждена и в других исследованиях, в которых описаны абсолютные показатели 1,2-3,9% для выявления РПЖ группы ISUP >2 и 1,2-1,6% для РПЖ группы ISUP >3 [191, 312, 313].

Таблица. 5.5. Дополнительная ценность прицельной и систематической биопсии в выявлении РПЖ группы ISUP >2 и >3
Группа ISUP > 2 | Группа ISUP > 3
--- | ---
Группа ISUP | Кокрейновский метаанализ* [210] | MRI-FIRST* [202] | 4M [218] | Кокрейновский метаанализ* [210] | MRI-FIRST* [202] | 4M [218]
Первичная биопсия | Дополнительная ценность прицельной биопсии | 6,3% (4,8-8,2) | 7,6% (4,6-11,6) | 7,0% (не определено) | 4,7% (3,5-6,3) | 6,0% (3,4-9,7) | 3,2% (не определено)
Дополнительная ценность систематической биопсии | 4,3% (2,6-6,9) | 5,2% (2,8-8,7) | 5,0% (не определено) | 2,8% (1,7-4,8) | 1,2% (0,2-3,5) | 4,1% (не определено)
Общая выявляемость | 27,7% (23,7-32,6) | 37,5% (31,4-43,8) | 30% (не определено) | 15,5% (12,6-19,5) | 21,1% (16,2-26,7) | 15% (не определено)
Отрицательная биопсия в анамнезе | Дополнительная ценность прицельной биопсии | 9,6% (7,7-11,8) | - | - | 6,3% (5,2-7,7) | - | -
Дополнительная ценность систематической биопсии | 2,3% (1,2-4,5) | - | - | 1,1% (0,5-2,6) | - | -
Общая выявляемость | 22,8% (20,0-26,2) | - | - | 12,6% (10,5-15,6) | - | -

* 95% ДИ.

Абсолютная дополнительная ценность техники биопсии определяется как пропорция пациентов из всей когорты, у который РПЖ выявлен только при этой технике.

##### 5.5.4. Биопсия вокруг очага

Для точного забора ткани из очага, выявленного на МРТ, требуется минимум 3-5 точек [313, 314]. Использование прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии в комбинации с биопсией вокруг очага/регионарной биопсией, вместо стандартной биопсии из 6 точек позволяет уменьшить число биоптатов (путем отказа от систематической биопсии из доле без очагов на МРТ) и улучшить выявление «клинически значимого» РПЖ (за счет повышения точности забора из очага и вокруг него). Кроме того, прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия позволяет избежать диагностики 17-21% «клинически незначимых» опухолей, которые выявляются при классическом комбинированном подходе [315-317].

В метаанализе 8 ретроспективных исследований показано статистически незначимое различие в выявлении РПЖ группы ISUP >2 при прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии из очага и окружающей зоны по сравнению с рекомендованным подходом прицельной биопсии в комбинации с систематической (ОР: 0,95, 95% ДИ: 0,90-1,01; p = 0,09). При этом прицельная МРТ/УЗИ fusion- биопсия и регионарная биопсия выявляют статистически значимо больше «клинически значимых» РПЖ, чем только прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия (ОР: 1,18, 95% ДИ: 1,10-1,25; p < 0,001) [255]. В другом проспективном [318] и ретроспективных [317, 319] исследованиях, не включенных в метаанализ, получены аналогичные данные (табл. 5.7).

В двух исследованиях ретроспективно использовали локализацию биоптатов, зарегистрированную системой МРТ/УЗИ «fusion», для оценки дополнительной ценности систематической биопсии на основании их расстояния от ближайшего очага, выявленного на МРТ. Диагностическая ценность систематических биоптатов уменьшается при увеличении расстояния. Комбинируя прицельные и систематические биоптаты, локализованные в радиусе 10 и 15 мм от очага на МРТ, можно выявить 90-92% и 94-97% «клинически значимых» опухолей соответственно [315, 316]. Расстояние от очага на МРТ, которое включает 90% «клинически значимых» раков, зависит также от показателя шкалы PI-RADS. В одном исследовании оно составило 5,5 мм, 12 мм и 16 мм для очагов 5, 4 и 3 балла по шкале PI-RADS соответственно [315]. Как следствие, у пациентов с индексным очагом PI-RADS 5 абсолютная ценность дополнительной биопсии составляет менее 4% для РПЖ группы ISUP >2 и менее 2% для группы ISUP >3 [313, 320-322].

##### 5.5.5. Воспроизводимость мпМРТ

Несмотря на введение новой системы PI-RADS, воспроизводимость результатов МРТ между исследователями в лучшем случае остается умеренной, что ограничивает ее широкое применение вне экспертных центров, рентгенологами, которые не прошли обучения [314, 323].

На точность МРТ/УЗИ «fusion» биопсии в значительной степени влияет опыт специалиста [314]. В исследовании PRECISE, в котором воспроизведен дизайн исследования PRECISION, получены другие результаты. В обоих исследованиях показатели выявления РПЖ группы ISUP >2 были выше для «пути МРТ», чем при классической систематической биопсии. Тем не менее, в исследовании PRECISE различие было намного меньше (+5,2 и +12,1% для РПЖ группы ISUP >2; +2,1 и +5,5% РПЖ группы ISUP >3). Кроме того, в исследовании PRECISE описана сильная вариабельность результатов между центрами: в клиниках с самыми высокими показателями выявления «клинически значимого» РПЖ были самые низкие показатели для систематической биопсии и наоборот.

Эти факторы ставят под сомнение воспроизводимость хороших результатов «пути МРТ». В настоящее время предпринимаются попытки стандартизации всего диагностического пути (проведения и интерпретации МРТ, планирования и выполнения биопсии) посредством контроля качества [314, 324]. При этом со временем наблюдается увеличение точности мпМРТ и прицельной биопсии посредством простых мероприятий, включая обучение и участие в многопрофильных конференциях с морфологической корреляцией и обратной связью [314, 325]. На сегодняшний день неизвестно, улучшает ли интерпретацию МРТ внедрение искусственного интеллекта, поскольку в предварительных исследованиях получены противоречивые результаты [326].

##### 5.5.6. Смещение группы ISUP

Результаты МРТ являются важным прогностическим фактором неблагоприятных морфологических характеристик в препарате после РПЭ, а также выживаемости, свободной от биохимического рецидива (ВСБР), после РПЭ или ЛТ [96, 327, 328]. Кроме того, в опухолях, выявленных на МРТ, определяется больше молекулярных признаков агрессивности [329]. Таким образом, МРТ позволяет выявить агрессивные опухоли.

Тем не менее за счет улучшения наведения в очаги рака высокой степени злокачественности при прицельной биопсии может произойти искусственный сдвиг группы ISUP. Как следствие, РПЖ группы ISUP >2, выявленные при прицельной биопсии, могут иметь более благоприятный
прогноз, чем диагностированные на систематической биопсии (феномен Уилла Роджерса [98]). Это подтверждено в ретроспективном исследовании, включавшем 1345 пациентов, перенесших РПЭ. Согласно результатам, у больных с РПЖ, выявленным на прицельной биопсии, ВСБР была выше, чем у пациентов после систематической биопсии, вне зависимости от группы риска [96]. Чтобы нивелировать сдвиг агрессивности при проведении прицельной биопсии, на согласительной конференции ISUP 2019 г. рекомендовали использовать агрегатную группу ISUP, представляющую собой сумму результатов всех биоптатов из одного очага, выявленного на МРТ, вместо самой высокой группы ISUP [101] (см. раздел 4.2. по морфологическим характеристикам). Когда будут доступны результаты длительного наблюдения пациентов после прицельной биопсии ПЖ, потребуется пересмотр критериев групп риска. В настоящее время необходимо с осторожностью интерпретировать результаты прицельной биопсии в контексте возможного сдвига степени злокачественности [330].

Таблица. 5.6. Показатели выявления РПЖ группы ISUP >2 при прицельной биопсии, комбинированной систематической и прицельной биопсии и таргетной биопсии с забором биоптатов вокруг очага
| Тип исследования | Число пациентов | Прицельная биопсия с забором биоптатов вокруг очага и комбинированная систематическая и таргетная биопсия | Прицельная биопсия с забором биоптатов вокруг очага и таргетная биопсия
--- | --- | --- | --- | ---
|  |  | Отношение показателей выявления | Медиана числа биоптатов | Отношение показателей выявления | Медиана числа биоптатов
Hagens M.J. [331] | Метаанализ | 2603 | 0,95 (0.90-1.01), p = 0.09 | 9,5 [7,5-12,3] и 16,5 [15,3-12,3] | 1,18 (1,1-1,25), p < 0,001 | 9,5 [7,5-12,3] и 3,5 [3-4]
Hagens M.J. [317] | Ретроспективное, одноцентровое | 235 | 0,968 (0,91-0,993) | 7 [6-9] и 12 [10-15] | - | -
Hsieh P.F., J. 18: 127 [332] | Ретроспективное, одноцентровое | 100 | 1 | 15 [12,8-18] и 26 [23-28] | 1,20, p = 0,008 | 15 [12,8-18] и 6 [4-7]

##### 5.5.7. Резюме по роли МРТ в определении показаний и стратегии биопсии

Рекомендации для всех пациентов | СР
--- | ---
мпМРТ не рекомендуется в качестве первичного инструмента диагностики | Сильная
необходимо соблюдать рекомендации PI-RADS по выполнению и интерпретации мпМРТ и оценивать результаты в условиях многопрофильной команды с обратной связью с морфологами | Сильная
При выявлении подозрительного очага на МРТ можно выполнить МРТ/УЗИ «fusion» биопсию посредством когнитивного или аппаратного fusion, или прямую «in-bore» биопсию | Слабая
Перед биопсией у мужчин с подозрением на локализованный РПЖ необходимо выполнять мпМРТ | Сильная
При подозрении на местнораспространенный РПЖ по данным ПРИ и/или уровне ПСА >50 нг/мл, или наличии противопоказаний к радикальному лечению можно выполнить ограниченную биопсию без МРТ | Слабая
При положительном результате мпМРТ (например, PI-RADS ≥4) показана прицельная биопсия с забором ткани вокруг очага | Слабая
При отрицательном результате мпМРТ (например, PI-RADS ≤2) и низком риске выявления РПЖ (например, плотность ПСА <0,20 нг/мл, отсутствие изменений на ПРИ и отягощенного семейного анамнеза) можно отказаться от биопсии и предложить оценку ПСА в динамике или выполнить систематическую биопсию | Слабая
При неопределенном результате мпМРТ (PI-RADS = 3) и очень низком риске выявления РПЖ (например, плотность ПСА <0,10 нг/мл, отсутствие изменений на ПРИ и отягощенного семейного анамнеза) можно отказаться от биопсии и предложить оценку ПСА в динамике или выполнить прицельную биопсию с забором ткани вокруг очага | Слабая
если МРТ не доступно, используйте калькулятор риска и выполните систематическую биопсию по показаниям | Сильная
При проведении систематической биопсии рекомендуется выполнять забор из 12 точек | Сильная

#### 5.6. Подходы к биопсии предстательной железы

В настоящее время проведение биопсии ПЖ под ТРУЗИ-контролем является стандартным методом диагностики, хотя в настоящее время в ряде центров выполняют «in-bore» биопсию. Биопсию можно выполнить трансректальным или промежностным доступом, под местной анестезией [333]. В единственном систематическом обзоре и метаанализе, посвященном сравнению трансректальной и промежностной прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии и включавшем 8 исследований, показана более высокая чувствительность промежностной биопсии в выявлении «клинически значимого» РПЖ (86% и 73%) [334]. Это преимущество особенно выраженно при опухолях передних отделов ПЖ. Это преимущество особенно выражено для опухолей в передних отделах ПЖ. Ряд публикаций свидетельствуют о снижении риска инфекционных осложнений при промежностной биопсии (см. раздел 5.6.5) [335, 336].

##### 5.6.1. Местная анестезия

Рекомендуется проводить блокаду перипростатических нервов под контролем УЗИ [337]. Локализация депо анестетика (в верхушке или основании) не имеет значения. Интраректальное введение местного анестетика уступает по эффективности перипростатической инфильтрации [338]. Систематическую или таргетную промежностную биопсию под контролем мпМРТ можно проводить под местной анестезией [339]. Пациента укладывают в литотомическое положение. В кожу промежности и подкожные ткани вводят 20 мл 0,5% бупивакаина с адреналином (1: 200 000), а через две минуты проводят перипростатический блок. По данным систематического обзора, включавшего три исследования, в которых сравнивали интенсивность боли, болевой синдром после промежностной биопсии был более выраженным, чем после трансректальной (ОР 1,83 (1,27-2,65)) [340]. В РКИ показано, что дополнительное проведение блокады срамного нерва при промежностной биопсии повышает эффективность перипростатической блокады [341]. Прицельную биопсию можно выполнить с использованием решетки для брахитерапии, под контролем устройства, направляющего иглу, или при позиционировании «свободной рукой» [339, 342]. Блокада промежностного нерва более эффективна, чем перипростатическая блокада (2,80 и 3,98 балла по 10-балльной шкале) [343].

В единственном систематическом обзоре и метаанализе, посвященном сравнению трансректальной и промежностной прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии и включавшем 8 исследований, показана более высокая чувствительность промежностной биопсии в выявлении «клинически значимого» РПЖ (86% и 73%) [294]. Это преимущество особенно выраженно при опухолях передних отделов ПЖ. Из каждого очага необходимо брать несколько биоптатов (3-5; см. раздел 5.2.4.2.6.2).

##### 5.6.2. Промежностная биопсия предстательной железы

В 8 РКИ, в которые входили 1596 мужчин, сравнивали трансректальную и промежностную биопсию. Инфекционные осложнения чаще наблюдались после трансректальной (48/789), чем после промежностной биопсии (22/807; ОР 2,48, 95% ДИ 1,47-4,2) [344, 345]. Кроме того, в систематическом обзоре, включавшем 165 исследований (n = 162 577), частота сепсиса после промежностной и трансректальной биопсии составила 0,1 и 0,9% соответственно [346]. Наконец, по данным популяционного исследования, проведенного в Великобритании и включавшего 73 630 биопсий, частота повторной госпитализации по поводу сепсиса и инфекции была ниже после промежностной биопсии (1,0 и 1,4% соответственно) [347]. Согласно опубликованным данным, несмотря на возможные логистические трудности, промежностная биопсия выглядит более предпочтительной. В систематическом обзоре и метаанализе восьми нерандомизированных исследований не выявлено статистически значимых различий в показателях инфекционных осложнений (0,11 и 0,31%) и сепсиса (0,13 и 0,09%) после промежностной биопсии в зависимости от проведения антибактериальной профилактики [348]. Эти данные соответствуют результатам другого систематического обзора и метаанализа, включавших 112 когорт пациентов, в котором также не описано различий в числе больных с инфекционными осложнениями после промежностной биопсии ПЖ (1,35% из 29 880 и 1,22% из 4772 у больных, получавших и не получавших профилактику соответственно [p = 0,08]) [349]. Кроме того, в двух РКИ получены относительно низкие показатели инфекционных осложнений после промежностной биопсии вне зависимости от проведения антибактериальной профилактики [350, 351]. В систематическом обзоре и метаанализе, посвященном изучению антибактериальной профилактики перед промежностной биопсией, показана очень низкая частота септических осложнений (0,05 и 0,08%; p = 0,2) и инфекционных осложнений в целом (1,35 и 1,22%; p = 0,8).

Накапливаются данные о том, что при промежностной биопсии можно не проводить антибактериальную профилактику, однако рабочая группа приняла решение подождать, пока не будут получены результаты РКИ, прежде чем можно будет изменить рекомендации.

##### 5.6.3. Трансректальная биопсия предстательной железы

По данным метаанализа 11 РКИ (n = 2237), подготовка прямой кишки повидон-йодом перед биопсией в сочетании с антибактериальной профилактикой позволяет снизить частоту инфекционных осложнений (ОР 0,47, 95% ДИ 0,36-0,61) [345, 352, 353]. В другом РКИ не показано эффективности дезинфекции перианальной кожи [354], но подготовка прямой кишки повидон-йодом перед биопсией эффективнее введения препарата после биопсии [355].

В метаанализе четырех исследований (n = 671) оценивали выполнение очистительной клизмы перед трансректальной биопсией. Результаты не показали различий в частоте инфекционных осложнений (ОР 0,96, 95% ДИ 0,64-1,54) [345].

В обновленном метаанализе 28 РКИ (n = 4027) не показано, что перипростатическое введение местных анестетиков связано с повышением риска инфекционных осложнений (ОР 1,08; 95% ДИ 0,79-1,48) [344, 345, 353]. По данным метаанализа 9 РКИ (n = 2230), частота инфекционных осложнений при использовании расширенной схемы биопсии не отличается от показателей для стандартной схемы (ОР 0,80; 95% ДИ 0,53-1,22) [345]. В другом метаанализе не выявлено различий в частоте инфекционных осложнений в зависимости от типа насадки для иглы (одноразовая или многоразовая), типа иглы (коаксиальная и стандартная), размера иглы (толстая и тонкая) и количества точек введения анестетика для перипростатического блока (стандартное и расширенное) [345].

В метаанализе 11 исследований (n = 1753) показано снижение частоты инфекционных осложнений после биопсии в группе антибактериальной профилактики по сравнению с плацебо-контролем (ОР 0,56, 95% ДИ 0,40-0,77) [356].

Для профилактики чаще всего использовали фторхинолоны, однако их неправильное и избыточное применение привело к увеличению резистентности бактерий. Кроме того, Европейская комиссия ввела строгие регуляторные нормы по применению фторхинолонов для периоперационной антибактериальной профилактики, включая биопсию ПЖ [357].

В систематическом обзоре и метаанализе по антибактериальной профилактике инфекционных осложнений после биопсии ПЖ авторы пришли к выводу, что в странах, в которых можно использовать фторхинолоны, рекомендуется назначать их за 24 часа, а в случае резистентности к фторхинолонам показана терапия по результатам бактериологического анализа или расширенная профилактика (комбинация двух и более различных классов антибиотиков) [356]. В странах, в которых фторхинолоны запрещены, можно использовать цефалоспорины и аминогликозиды. В метаанализе двух РКИ получены сопоставимые показатели инфекционных осложнений [356]. Согласно результатам метаанализа трех РКИ, фосфомицин превосходит по эффективности фторхинолоны (ОР 0,49, 95% ДИ 0,27-0,87) [356], но необходимо критически оценивать его рутинное применение, учитывая серьезные инфекционные осложнения, описанные в нерандомизированных исследованиях [358]. Следует отметить, что в Германии отозвано показание для применения фосфомицина трометамола для профилактики перед биопсией ПЖ, поскольку производитель не предоставил необходимых фармакокинетических данных. Урологам рекомендуется соблюдать местные рекомендации по применению данного препарата для профилактики перед биопсией ПЖ. Другим возможным вариантом является усиленная профилактика без фторхинолонов, хотя к настоящему времени не определена стандартная схема. Наконец, рекомендуется проводить таргетную профилактику на основании результатов мазка из прямой кишки/бактериологического анализа кала, но в литературе отсутствуют РКИ, посвященные другим препаратам, кроме фторхинолонов. На рис. 5.2 представлена схема для снижения инфекционных осложнений после биопсии ПЖ.

##### 5.6.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по биопсии предстательной железы (совместно с рабочей группой по инфекциям в урологии)

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В метаанализе 8 исследований (n = 1596) показано снижение частоты инфекционных осложнений в группе промежностной биопсии по сравнению с трансректальной биопсией | 1a
В метаанализе 11 нерандомизированных исследований показано, что частота инфекционных осложнений после биопсии не зависит от проведения антибактериальной профилактики | 1a
В метаанализе 11 РКИ (n = 2036) показано, что подготовка прямой кишки повидон-йодом перед биопсией в сочетании с антибактериальной профилактикой позволяет снизить частоту инфекционных осложнений | 1a
В метаанализе 11 исследований (n = 1753) показано снижение частоты инфекционных осложнений после биопсии в группе антибактериальной профилактики по сравнению с плацебо-контролем | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Для снижения риска инфекционных осложнений рекомендуется выполнять промежностную биопсию ПЖ | Сильная
Перед промежностной биопсией необходимо проводить дезинфекцию кожи промежности | Сильная
Перед трансректальной биопсией необходимо проводить дезинфекцию прямой кишки повидон-йодом | Сильная
Перед трансректальной биопсией ПЖ рекомендуется проводить таргетную профилактику на основании результатов мазка из прямой кишки/ бактериологического анализа кала, усиленную профилактику (два и более препарата различных групп) | Слабая
Биоптаты из различных зон ПЖ необходимо направлять в отдельных контейнерах для фиксирования и отчетности | Сильная

* Примечание по уровням доказательности:
Приведенные выше уровни доказательств объясняются ввиду важного клинического значения новых рекомендаций. Хотя доказательства более низкого риска инфекционных осложнений при промежностной биопсии имеют низкий уровень убедительности, их статистическое и клиническое значение оправдывает сильный уровень рекомендаций. Аналогичный подход применим к дезинфекции кожи перед промежностной биопсией и обработке прямой кишки повидон-йодом перед трансректальной биопсией, учитывая важное клиническое значение и простое применение. Кроме того, представлена сильная рекомендация по отказу от фторхинолонов при биопсии ПЖ из-за юридических вопросов в Европе.

** Следует отметить, что в Германии отозвано показание для применения фосфомицина трометамола для профилактики перед биопсией ПЖ, поскольку производитель не предоставил необходимых фармакокинетических данных. Урологам рекомендуется соблюдать местные рекомендации по применению данного препарата для профилактики перед биопсией ПЖ.

Рис. 5.2. Схема для снижения инфекционных осложнений после биопсии предстательной железы*

Предлагаемый алгоритм для снижения постбиопсийных осложнений:

1. В двух систематических обзорах нерандомизированных и двух рандомизированных исследований описаны сопоставимые показатели инфекционных осложнений после промежностной биопсии, вне зависимости от проведения антибактериальной профилактики.

2. Необходимо учитывать локальные показатели устойчивости к антибиотикам.

3. Запрещены Европейской комиссией из-за побочных эффектов.

4. Противоречит стратегии рационального применения антибиотиков.

5. Фосфомицина трометамол (три РКИ), цефалоспорины (два РКИ), аминогликозиды (два РКИ).

6. Только в одном РКИ сравнивали таргетную и усиленную профилактику.

7. Вначале предлагалось использовать альтернативные антибиотики в случае резистентности к фторхинолонам.

8. Различные схемы: фторхинолоны + аминогликозиды (три РКИ); фторхинолоны + цефалоспорины (одно РКИ).

Уровни доказательств GRADE, используемые рабочей группой. Высокий уровень доказательств (⊕⊕⊕⊕): есть большая уверенность в том, что истинный эффект близок к предполагаемому. Средний уровень доказательств (⊕⊕⊕⊖): существует умеренная уверенность в оценке эффекта: истинный эффект, вероятно, будет близок к предполагаемому, но есть вероятность, что он существенно отличается. Низкий уровень доказательств (⊕⊕⊖⊖): в оценочном эффекте имеется ограниченный эффект: истинный эффект может существенно отличаться от оцененного. Очень низкий уровень доказательств (⊕⊖⊖⊖): уверенность в оценке эффекта очень мала: истинный эффект, вероятно, будет существенно отличаться от предполагаемого. Рисунок адаптирован из Pilatz и соавт. [314] с разрешения Elsevier.

* Примечание: необходимо проверить местные рекомендации по применению фосфомицина трометамола перед биопсией ПЖ.

##### 5.6.5. Осложнения

Jсложнения биопсии представлены в табл. 5.8 [359]. они крайне редко приводят к летальному исходу, который, как правило, связан с сепсисом [360]. Прием аспирина в малых дозах больше не считается абсолютным противопоказанием к выполнению биопсии [361]. По данным систематического обзора, показатели инфекционных осложнений после промежностной биопсии ниже, чем после трансректальной, с сопоставимой частотой гематурии, гематоспермии и острой задержки мочеиспускания [362]. В метаанализе, включавшем 13 исследований, в которых 4280 пациентов рандомизировали в группу промежностной или трансректальной биопсии, не выявлено различий в частоте осложнений. Следует отметить, что частоту сепсиса сравнивали только у 497 пациентов после трансректальной биопсии и 474 больных после промежностной биопсии. При промежностной биопсии выше требования к (местной) анестезии [363].

Таблица. 5.7. Нежелательные явления в трех группах прицельной биопсии [359]*
| Всего (n = 234) | Трансректальная биопсия «in-bore» (n = 77) | Промежностная МРТ/УЗИ fusion-биопсия (n = 79) | Трансректальная биопсия с когнитивным fusion (n = 78) | Показатель, p
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Степень осложнений по классификации Clavien-Dindo |  |  |  |  | <0.001
отсутствие осложнений | 30,3 (71) | 47,4 (36) | 29,1 (23) | 15,4 (12) |
Clavien I | 63,2 (148) | 50,0 (38) | 65,8 (52) | 74,4 (58) |
Clavien II | 6,0 (14) | 2,6 (2) | 5,1 (4) | 10,3 (8) |
Clavien III, IV, V | – | – | – | – |
гематурия | 53,4 (125) | 35,5 (27) | 50,6 (40) | 74,4 (58) | <0,001
гематоспермия | 37,2 (87) | 26,3 (20) | 35,4 (28) | 50,0 (39) | <0,01
Ректальное кровотечение | 3,4 (8) | 2,6 (2) | 2,5 (2) | 5,1 (4) | 0,59
иМВП | 3,4 (8) | 2,6 (2) | 1,3 (1) | 6,4 (5) | 0,21
Фебрильная температура | 3 (7) | 1,3 (1) | 2,5 (2) | 5,1 (4) | 0,46
острая задержка мочи | 3 (7) | – | 3,8 (3) | 5,1 (4) | 0,15
гематома | 1,3 (3) | – | 3,8 (3) – 0,29 | – | 0,29
другие |  | – |  |  | 0,56
Боль в нижних отделах спины | 0,9 (2) | 1,3 (1) | 1,3 (1) | – |
Фибрилляция предсердий | 0,4 (1) | – | 1,3 (1) | – |

* с разрешения от Elsevier.

#### 5.7. Какой диагностический путь применять в клинической практике?

Комбинированная стратегия заключается в комбинированном проведении систематической и прицельной биопсии при выявлении очагов на мпМРТ, а при отсутствии очагов выполняется только систематическая биопсия. Первый диагностический путь направлен на максимальное выявление «клинически значимого» РПЖ группы ISUP >2. Его недостатком является более частое выявление «клинически незначимых» опухолей и направление всех пациентов с подозрением на РПЖ на биопсию. Учитывая растущие опасения по гипердиагностике «клинически незначимого» РПЖ, разработку протоколов активного наблюдения для пациентов с РПЖ группы ISUP >2 (см. раздел 6.2.1.2.1) и увеличение степени злокачественности на МРТ/УЗИ «fusion» биопсии (см. раздел 5.5.5), клиническая значимость стратегии, направленной на максимальное выявление РПЖ группы ISUP >2, остается противоречивой [364, 365].

В «пути МРТ» проводится только прицельная биопсия при наличии очагов на мпМРТ, а при отсутствии изменений биопсия не проводится (в 21-49% случаев, если критерием является наличие очагов PI-RADS >3) [121, 186, 189, 190]. Это достигается ценой пропуска небольшого количества «клинически значимых» опухолей, особенно у пациентов, которым не проводилась биопсия, или в тщательно отобранной популяции с высокой распространенностью «клинически значимого» РПЖ (в которой снижается отрицательная прогностическая ценность МРТ) [284, 366].

Для учета этих ограничений предлагаются альтернативные диагностические «пути МРТ», например отбор больных на основании изменений на МРТ в комбинации с клиническими показателями или включение дополнительных биоптатов вокруг очага при прицельной биопсии.

Оптимальный алгоритм диагностики неизвестен, поскольку не проводилось проспективной оценки. В ретроспективном исследовании (n = 499) сравнивали различные стратегии МРТ с классическим комбинированным путем. Самая высокая клиническая ценность выше порога риска в 6,25% описана для адаптированного по риску алгоритма, при котором мужчинам с показателем шкалы PI-RADS 1-3 балла и низким профилем риска (плотность ПСА <0,15 нг/мл/см3, отсутствие изменений на ПРИ, неотягощенный семейный анамнез, отсутствие ASAP или РПЖ группы ISUP 1 на предыдущей биопсии) можно не проводить биопсию, в то время как другим пациентам выполнялась комбинированная систематическая и МРТ/УЗИ «fusion» биопсия. При адаптированном по риску пути можно избежать биопсии у 99 пациентов (19%), пропустив РПЖ группы ISUP >2 всего в 6 случаях (1,2%) [367].

##### 5.7.1. Повторная биопсия предстательной железы

Во время наблюдения после отрицательного результата систематической биопсии встречаемость РПЖ выше, но риск смерти от РПЖ ниже, чем в среднем в популяции [368]. При отрицательном результате систематической биопсии и сохранении подозрения на РПЖ необходимо выполнить МРТ, если оно ранее не проводилось.

У мужчин с изменениями на МРТ и отрицательным результатом прицельной биопсии может присутствовать «клинически значимый» РПЖ [369]. В зависимости от факторов риска (плотность ПСА, показатель шкалы PI-RADS), можно выбрать наблюдение или выполнить прямую «in- bore» биопсию.

В современных сериях вероятность диагностики «клинически значимого» РПЖ при контрольной биопсии у больных с атипичной мелкоацинарной пролиферацией составляет всего 6-8%, что не отличается от показателей для пациентов с отсутствием изменений на первичной биопсии [370, 371].

Дополнительная ценность других биомаркеров до конца не определена (см. разд. 5.2.5.1 и 5.2.5.2).

##### 5.7.2. Сатурационная биопсия

Частота РПЖ, выявляемых при помощи повторной сатурационной биопсии (>20 точек), варьирует от 30 до 43% и зависит от количества столбиков при предыдущей биопсии [372]. В особых случаях сатурационную биопсию можно выполнять промежностным доступом, что позволяет дополнительно выявить РПЖ в 38% случаев. Частота острой задержки мочеиспускания в значительной степени варьирует, от 1,2 до 10% [235, 373].

Тем не менее, учитывая очень низкий риск выявления «клинически значимого» РПЖ после отрицательной результата биопсии и/или МРТ, значение сатурационной биопсии при современном диагностическом пути, основанном на МРТ, до конца не изучено, поэтому ее не рекомендуется применять на рутинной основе [374].

##### 5.7.3. Биопсия семенных пузырьков

Четкие показания для биопсии семенных пузырьков не определены. При уровне ПСА >15 нг/мл вероятность инвазии в семенные пузырьки составляет 20-25% [375]. Биопсия семенных пузырьков показана, только если ее результаты повлияют на тактику лечения, т.е. если при обнаружении инвазии в семенные пузырьки не будет проводиться РПЭ или в последующем будет выполняться ЛТ. В настоящее время оспаривается дополнительная ценность биопсии семенных пузырьков по сравнению с мпМРТ.

##### 5.7.4. Биопсия переходной зоны

Первичная биопсия с забором ткани переходной зоны связана с очень низкой частотой обнаружения РПЖ, поэтому ее следует проводить только при повторной биопсии [376].

#### 5.8. Диагностика: стадирование

##### 5.8.1. Оценка стадии Т

Категория cT, описанная в табл. 4.1 (классификация TNM), устанавливается в зависимости от результатов ПРИ. К настоящему времени при определении стадии T и стратификации риска не учитываются результаты методов визуализации и биопсии [377].

##### 5.8.1.1. Трансректальное ультразвуковое исследование

ТРУЗИ не превосходит по точности ПРИ в прогнозировании нелокализованного РПЖ [378]. В крупных исследованиях не оценивали более сложные методики УЗИ. В случае местнораспространенного РПЖ УЗИ или КТ органов брюшной полости и малого таза позволяют определить инвазию в прямую кишку или мочевой пузырь и расширение верхних мочевыводящих путей [378].

##### 5.8.1.2. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография

Наиболее точным для определения местного распространения опухоли на МРТ остается режим Т2-усиления. Согласно объединенным данным метаанализа по выявлению экстракапсулярного распространения, инвазии в семенные пузырьки и стадии T3, чувствительность и специфичность составляют 0,57 (95% ДИ 0,49-0,64) и 0,91 (95% ДИ 0,88-0,93); 0,58 (95% ДИ 0,47-0,68) и 0,96 (95% ДИ 0,95-0,97); 0,61 (95% ДИ 0,54-0,67) и 0,88 (95% ДИ 0,85-0,91) соответственно [379].

Повышение мощности (3 Т) позволяет улучшить чувствительность в диагностике экстракапсулярного распространения или инвазии в семенные пузырьки [379], а дополнительная ценность и функциональных режимов остается противоречивой [379, 380].

В исследовании, включавшем 552 пациентов, которым проводилась РПЭ в 7 различных центрах в Нидерландах, показана более высокая чувствительность (51 и 12%; p < 0,001) и низкая специфичность (82 и 97%; p < 0,001) МРТ при нелокализованном РПЖ по сравнению с ПРИ. В случае изменения критериев групп риска на основании результатов МРТ, а не ПРИ показатели ВСБР были выше, благодаря более точной дискриминации и феномену Уилла Роджерса [381].

На МРТ классически оценивают экстрапростатическое распространение и инвазию в семенные пузырьки на основании прямых качественных признаков (неровный контур ПЖ, дефект капсулы, видимая опухоль в перипростатической жировой клетчатке). Согласованность между исследователями остается умеренной, с показателем каппа от 0,41 от 0,68 [382]. Другим достоверным прогностическим фактором экстрапростатического распространения является протяженность контакта опухоли с капсулой, поскольку она является количественным параметром, хотя оптимальный пороговый показатель не установлен [383, 384]. Разработан ряд шкал, объединяющих субъективные качественные признаки и/или протяженность контакта опухоли с капсулой, которые имеют хорошую чувствительность в диагностике экстрапростатического распространения (0,68-0,82) с высокой согласованностью между исследователями (κ = 0,63-0,74). Следует отметить, что не показано превосходства ни одной из шкал над другими [385, 386].

В комбинации с клиническими данными и результатами биопсии МРТ позволяет улучшить прогнозирование стадии pT. Как следствие, ряд исследователей разработали многофакторные калькуляторы риска для прогнозирования экстрапростатического распространения/инвазии в семенные пузырьки и ПХК [387]. При внешней валидации показана более высокая дискриминационная точность, чем у номограмм, не включающих результаты МРТ [388-390]. Тем не менее, их применение ограничено неправильной калибровкой, в связи с чем следует с осторожностью интерпретировать полученные результаты.

Учитывая низкую чувствительность в выявлении очаговой (микроскопической) инвазии, МРТ не рекомендуется для стадирования пациентов с РПЖ низкого риска, но в отдельных случаях ее можно применять для планирования лечения.

##### 5.8.2. Определение стадии N

##### 5.8.2.1. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография

КТ органов брюшной полости и МРТ в режиме T1- и Т2-усиления позволяют косвенно оценить поражение ЛУ путем оценки их размера и морфологии. В различных областях тела нормальные размеры неизмененных ЛУ варьируют и могут перекрываться с размерами положительных ЛУ. Как правило, в малом тазу положительными считаются ЛУ с короткой осью более 8 мм, а за пределами малого таза - более 10 мм. Снижение пороговых значений повышает чувствительность, но снижает специфичность, вследствие чего оптимальный порог до конца не определен [391, 392]. Чувствительность КТ и МРТ составляет менее 40% [393, 394]. У пациентов с группой ISUP <4, уровнем ПСА <20 нг/мл или клинически локализованным РПЖ вероятность выявления микроскопической инвазии ЛУ на КТ или мпМРТ не превышает 1% [391, 395].

Диффузионно-взвешенная МРТ позволяет выявить метастазы в нормальных по размеру ЛУ, но ее отрицательный результат не исключает стадии N+. Данный режим лишь незначительно увеличивает точность стадирования по сравнению со стандартным исследованием [396].

##### 5.8.2.2. Калькуляторы риска, включающие результаты МРТ

Поскольку КТ и МРТ не обладают необходимой чувствительностью для выявления положительных ЛУ, для определения пациентов с высоким риском метастазов в ЛУ, которым показана ТЛАЭ, используют различные номограммы, включающие клинические данные и результаты биопсии [397-399]. Хотя номограммы имеют хорошую точность, их разрабатывали на основании результатов систематической биопсии, и они могут не иметь необходимую чувствительность у больных, у которых РПЖ выявлен при комбинированной (прицельной и систематической) биопсии.

Недавно проведена внешняя валидация двух моделей, включающих результаты МРТ и прицельной биопсии под МРТ-наведением [256, 400]. Первую модель проверяли на внешней когорте из 187 пациентов, которым проводилась РПЭ с расширенной ТЛАЭ. Частота поражения ЛУ составила 13,9% (по сравнению с 16,9% в когорте, в которой разработана модель). C-индекс составил 0,73 (по сравнению с 0,81), а при анализе калибровки показана тенденция к завышению риска [400]. Другую модель валидировали во внешней многоцентровой когорте, включавшей 487 пациентов с частотой поражения ЛУ 8% (по сравнению с 12,5% в когорте, в которой разработана модель). Зона под ROC-кривой составила 0,79 (по сравнению с 0,81). При использовании порогового показателя в 7% можно не выполнять ТЛАЭ 273 пациентам (56%) с риском пропустить поражение ЛУ у 7 больных (2,6% пациентов ниже порогового показателя; 18% из 38 пациентов с инвазией ЛУ) [401]. Для внешней валидации четырех различных номограмм использовали другую когорту из 150 пациентов высокого риска с инвазией в ЛУ в 26% случаев. Все номограммы при изучаемом пороге имели высокую чувствительность (>0,95) и низкую специфичность (<0,19). При использовании порогового показателя в 7%, номограмма Briganti 2019 г. имеет чувствительность 0,96 и специфичность 0,18 [402]. Калибровка номограмм зависит от распространенности поражения ЛУ в когорте.

##### 5.8.2.3. Позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография с холином

По данным метаанализа 609 пациентов, объединенная чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с холином в выявлении метастазов в тазовые ЛУ составляет 62% (95% ДИ 51-66%) и 92% (95% ДИ 89-94%) соответственно [403]. В проспективном исследовании 75 пациентов с промежуточным риском поражения ЛУ (10-35%) чувствительность метода составила всего 8,2% при анализе зоны поражения и 18,9% при анализе по пациентам. Эти показатели слишком низкие и не представляют клинического интереса [404]. Чувствительность ПЭТ/КТ при РПЖ высокого риска повышается до 50%, а при РПЖ очень высокого риска - до 71%, превосходя показатели КТ с контрастным усилением [405].

##### 5.8.2.4. ПЭТ/КТ с простатспецифическим мембранным антигеном

ПЭТ/КТ с простатспецифическим мембранным антигеном (ПСМА) проводится с использованием нескольких трассеров. В большинстве исследований применяли 68Ga-nCMA, но также имеются публикации по 18F-nCMA (18F-DCFPyL, 18F-PSMA-1007, 18F-PSMA-JK-7). ПСМА также является перспективным маркером благодаря специфичности к ткани ПЖ, даже несмотря на то, что его экспрессия при других опухолях или доброкачественных состояниях в редких случаях может давать ложноположительные результаты [406, 407].

В многоцентровом проспективном исследовании III фазы, посвященном изучению методов визуализации у пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска, которым проводилась РПЭ с ТЛАЭ, показано, что чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с 68Ga-nCMA-11 составляет 0,40 (95% ДИ: 0,34-0,46) и 0,95 (95% ДИ: 0,92-0,97) соответственно [408]. Эти данные соответствуют результатам проспективных многоцентровых исследований, в которых оценивали точность ПЭТ/КТ с 68Ga-nCMA и 18F-DCFPyL у больных с впервые выявленным РПЖ [409, 410]. В проспективном многоцентровом исследовании II/III фазы (OSPREY) получены сопоставимые результаты. У 252 пациентов с РПЖ высокого риска, которым проводилась РПЭ с ТЛАЭ, медиана специфичности ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL в диагностике поражения тазовых ЛУ составила 97,9% (95% ДИ: 94,5-99,4%), а чувствительности - 40,3% (28,1-52,5%) [411]. Уровень ПСА может выступать в роли прогностического фактора положительного результата ПЭТ/КТ с ПСМА, хотя не установлено точного порогового значения [412].

В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 13 исследований (n = 1597), сравнивали ПЭТ/КТ с ПСМА и мпМРТ [413]. ПЭТ/КТ с 68GA—nCMA превосходит по чувствительности и имеет сопоставимую с мпМРТ специфичность в предоперационном выявлении метастазов в ЛУ при РПЖ промежуточного и высокого риска [414].

ПЭТ/КТ с ПСМА обладает прекрасной чувствительностью и специфичностью в диагностике поражения ЛУ, и его результаты могут влиять на тактику лечения. При метаанализе, включавшем 37 публикаций, проведен анализ подгруппы пациентов с РПЖ, у которых оценивали прогностическую точность ПЭТ/КТ с ПСМА для первичного стадирования. При анализе по ЛУ объединенная чувствительность и специфичность метода составили 75 и 99% соответственно, а при анализе по пациентам - 77 и 97% соответственно [412].

В заключение, ПЭТ/КТ с ПСМА превосходит по чувствительности мпМРТ, КТ органов брюшной полости с контрастным усилением или ПЭТ/КТ с холином, однако пространственное разрешение метода по-прежнему не позволяет достоверно выявлять небольшие метастазы.

##### 5.8.2.5. Калькуляторы риска, включающие результаты МРТ и ПЭТ/КТ с ПСМА

В международном многоцентровом исследовании (n = 757) изучали три номограммы для прогнозирования риска поражения тазовых ЛУ, основанные на результатах ПЭТ/КТ с ПСМА. Пациентам выполнялась РПЭ с расширенной ТЛАЭ. Дополнительное проведение ПЭТ/КТ с ПСМА позволяло значительно улучшить дискриминационную способность моделей с площадью под ROC-кривой при перекрестной проверке 0,76 (95% ДИ: 0,70-0,82), 0,77 (95% ДИ: 0,72-0,83) и 0,82 (95% ДИ: 0,76-0,87) соответственно [415].

##### 5.8.3. Определение стадии M

##### 5.8.3.1. Остеосцинтиграфия

Остеосцинтиграфия с 99mTc представляет собой стандартный метод визуализации с высокой чувствительностью, позволяющий оценить активность процессов в костной ткани, связанных со злокачественными и доброкачественными изменениями. По данным метаанализа, комбинированная чувствительность и специфичность метода по пациенту составляют 79% (95% ДИ 73-83%) и 82% (95% ДИ 78-85%), по метастазам - 59% (95% ДИ 55-63%) и 75% (95% ДИ 71-79%) соответственно [416]. Диагностическая ценность остеосцинтиграфии в значительной степени зависит от уровня ПСА, клинической стадии и группы ISUP [391, 417]. В ретроспективном исследовании изучали связь между возрастом, уровнем ПСА и индексом Gleason у 703 пациентов с впервые диагностированным РПЖ, которых направили на остеосцинтиграфию. Риск метастазов в кости увеличивался с повышением уровня ПСА и индекса Gleason [418]. По данным двух исследований, преобладание паттерна 4 является прогностическим фактором положительного результата остеосцинтиграфии [419, 420]. Пациентам с симптомами поражения костей необходимо проводить остеосцинтиграфию вне зависимости от уровня ПСА, группы ISUP или клинической стадии [391].

##### 5.8.3.2. ПЭТ и ПЭТ/КТ с фторидом, ПЭТ/КТ с холином и МРТ

ПЭТ или ПЭТ/КТ с lSF-фторидом, как и остеосцинтиграфия, позволяет оценить только наличие метастазов в кости. Метод имеет сопоставимую специфичность и более высокую чувствительность по сравнению с остеосцинтиграфией в выявлении костных метастазов у пациентов с впервые диагностированным РПЖ высокого риска [421, 422]. В одной публикации описана согласованность между исследователями в выявлении костных метастазов, что подтверждает роль ПЭТ/КТ с 18F-NaF как надежного инструмента выявления остеобластных метастазов у больных РПЖ [423].

Остается неясным, превосходит ли ПЭТ/КТ с 11С-холином по чувствительности остеосцинтиграфию, но ее специфичность выше, и результаты реже бывают неопределенными [424-426]. ПЭТ/КТ с холином дает преимущество в выявлении висцеральных метастазов и поражения ЛУ. Диффузионно-взвешенная МРТ всего тела и МРТ в аксиальной плоскости превосходят по чувствительности остеосцинтиграфию и прицельную стандартную рентгенографию в выявлении метастазов в кости при РПЖ высокого риска. мпМРТ всего тела обладает более высокой чувствительностью по сравнению с комбинацией остеосцинтиграфии, таргетной рентгенографии и КТ органов брюшной полости и малого таза [427]. В метаанализе показано, что мпМРТ превосходит по чувствительности ПЭТ/КТ с холином и остеосцинтиграфию в выявлении метастазов в кости при рутинном выполнении, хотя ПЭТ/КТ обладала самой высокой специфичностью [416].

##### 5.8.3.3. ПЭТ/КТ с ПСМА

В систематическом обзоре, включавшем 12 исследований (n = 322), получены сильные различия по чувствительности (33-99%, медиана по метастазам 33-92%, по пациентам - 66-91%) и хорошая специфичность (по метастазам - 33-92%, по пациентам - 67-99%). В большинстве исследований показатели выявления метастазов были выше по сравнению со стандартными методами диагностики (остеосцинтиграфия и КТ) [428].

В проспективном многоцентровом исследовании ПЭТ/КТ с ПСМА рандомизировали 302 пациента с РПЖ высокого риска, которым проводилась РПЭ или ЛТ (proPSMA), в группу стандартных методов и ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА-11 [429]. Первичным оцениваемым критерием была точность методов визуализации первой линии в выявлении поражения тазовых ЛУ или отдаленных метастазов. Точность ПЭТ/КТ была на 27% (95% ДИ 23-31) выше, чем у КТ (92% (88-95) и 65% (60-69); p < 0,0001). У стандартных методов была ниже чувствительность (38% (24-52) и 85% (74-96)) и специфичность (91% (85-97) и 98% (95-100)), чем у ПЭТ/КТ. Кроме того, на основании результатов ПЭТ/КТ с 68Ga—nCMA чаще изменялась тактика лечения (n = 41 (28; 21-36) и n = 23 (15%; 10-22), p = 0,08), и они реже были неоднозначными (7% (4-13) и 23% (17-31)). Кроме того, метод связан с более низкой лучевой нагрузкой (8,4 мЗв и 19,2 мЗв; p < 0,001) [429]. В двух небольших исследованиях получены противоречивые данные по точности ПЭТ/КТ с ПСМА и МРТ всего тела в выявлении костных метастазов [414, 430].

###### 5.8.4. Резюме по данным литературы и практические рекомендации по первичному определению стадии N/M

Резюме по данным литературы и практические рекомендации по первичному определению стадии N/MОбласть неинвазивного определения стадии N и M развивается очень быстро. ПЭТ/КТ с холином, ПЭТ/КТ с ПСМА и МРТ превосходят по чувствительности в выявлении метастазов в ЛУ и кости классические методы, остеосцинтиграфию и КТ органов брюшной полости и малого таза. Учитывая результаты многоцентрового РКИ proPSMA [429], у пациентов с РПЖ высокого риска при первичном стадировании можно заменить остеосцинтиграфию и КТ органов брюшной полости и малого таза на ПЭТ/КТ. Тем не менее при отсутствии проспективных исследований, в которых показано преимущество в выживаемости, необходимо проявлять осторожность при выборе методов лечения [431]. Прогноз и оптимальная тактика у больных с выявленными с помощью новых методов метастазами неизвестны. Непонятно, противопоказано ли местное лечение пациентам с выявленными только на ПЭТ/КТ или МРТ всего тела метастазами и следует ли им назначить системную терапию или им необходимо провести агрессивное местное лечение и терапию, направленную на метастазы [432].

Необходимо провести хорошо спланированные контролируемые исследования, в которых бы оценивались тактика и результаты лечения пациентов с (и без) метастазами, выявленными на ПЭТ/КТ с холином, ПЭТ/КТ с ПСМА и МРТ, прежде чем можно будет дать рекомендации, следует ли определять тактику лечения на основании их результатов.

##### 5.8.5. Рекомендации по стадированию рака предстательной железы

Любая группа риска | СР
--- | ---
Для стадирования перед биопсией необходимо проводить мпМРТ | Слабая
На основании опубликованных данных результаты ПЭТ/КТ с ПСМА не должны влиять на тактику лечения | Сильная
РПЖ низкого риска | СР
Не рекомендуется использовать для стадирования дополнительные методы визуализации | Сильная
РПЖ промежуточного риска | СР
При РПЖ группы ISUP > 3 следует выполнить онкологический поиск с целью стадирования, включая как минимум поперечно-срезовые изображения органов брюшной полости и малого таза и остеосцинтиграфию | Слабая
Для повышения точности стадирования следует выполнить ПЭТ/КТ с ПСМА, если доступно |
Локализованный РПЖ высокого риска/местно-распространенный РПЖ высокого риска | СР
Необходимо выполнить онкологический поиск, включая ПЭТ/КТ с ПСМА, если доступно, и как минимум поперечно-срезовые изображения органов брюшной полости и малого таза, и остеосцинтиграфию | Сильная

### 6. Лечение

В этой главе вначале обсуждаются доступные варианты лечения, после чего идет описание тактики лечения РПЖ различных стадий.

#### 6.1. Оценка состояния здоровья и ожидаемой продолжительности жизни

##### 6.1.1. Введение

Оценка состояния здоровья и ожидаемой продолжительности жизни имеет важное значение при определении тактики скрининга, диагностики и лечения РПЖ, который часто встречается у мужчин пожилого возраста. Медиана возраста при диагностике составляет 68 лет. К 2030 г. в Европе и США ожидается увеличение ежегодной выявляемости РПЖ у больных старше 65 лет на 70% [433, 434].

Активное лечение приносит наибольшую пользу пациентам с РПЖ промежуточного и высокого риска и высокой ожидаемой продолжительностью жизни. Она обязательно должна превышать 10 лет, чтобы местное лечение при локализованном РПЖ было эффективным. При пожилом возрасте и плохом исходном состоянии здоровья преимущество в канцероспецифической смертности и общей выживаемости после хирургического вмешательства по сравнению с активным наблюдением выражено в меньшей степени [435]. Хотя в РКИ преимущество РПЭ перед ВТ в показателях смертности от РПЖ было максимальным у мужчин младше 65 лет (ОР 0,45), проведение РПЭ у мужчин пожилого возраста позволяет снизить риск метастазов и необходимость проведения ГТ (ОР 0,68 и 0,60 соответственно) [436]. Эффективность ДЛТ не зависит от возраста при подведении дозы >72 Гр и использовании ЛТ, модулированной по интенсивности (ЛТМИ), или ЛТ под контролем визуализации (IGRT) [437].

Несмотря на высокую встречаемость и смертность от РПЖ у пожилых мужчин, они не получают достаточного лечения [438, 439]. По данным литературы, 71% летальных исходов, связанных с РПЖ, приходятся на мужчин в возрасте 75 лет и старше [440], несмотря на более высокую смертность от сопутствующих заболеваний. Это, возможно, связано с более высокой встречаемостью местно-распространенного/метастатического рака в этой возрастной группе [441-443]. В США радикальное лечение проводится только 41% пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска в возрасте >75 лет по сравнению с 88% больных в возрасте от 65 до 74 лет [444].

##### 6.1.2. Ожидаемая продолжительность жизни

Таблицы для расчета ожидаемой продолжительности жизни у мужчин в Европе доступны по адресу: https://ec.europa.eu/eurostat/. Выживаемость может значительно варьировать, и ее необходимо рассчитывать в каждом отдельном случае. Скорость походки является хорошим прогностическим фактором (из положения стоя, в обычном темпе, как правило, на расстояние 6 метров). У мужчин в возрасте 75 лет десятилетняя выживаемость варьирует от 19% при скорости 0,4 м/с до 87% при скорости >1,4 м/с [445].

Рис. 6.1. Прогнозируемая медиана ожидаемой продолжительности жизни в зависимости от возраста и скорости походки у мужчин [445]. Рисунок воспроизведен с разрешения издателя Studenski S. и соавт. JAMA. 2011; 305 (1): 50

##### 6.1.3. Оценка состояния здоровья

Поскольку с возрастом увеличиваются различия между пациентами, при определении тактики лечения важно использовать другие критерии, кроме хронологического возраста или общего состояния. Согласно рекомендациям международной рабочей группы SIOG по РПЖ, лечение мужчин пожилого возраста должно быть основано на систематической оценке состояния здоровья с помощью скрининговой шкалы Geriatric 8 (G8) (табл. 5.7) [136]. Данный инструмент помогает дифференцировать пациентов без сопутствующей патологии и «слабых» больных, у которых снижена возможность ответа на стрессоры. У ослабленных пациентов выше риск смертности и осложнений на фоне лечения онкологических заболеваний [446]. Пациентам с показателем шкалы G8 >14 баллов или «уязвимым» больным с обратимыми нарушениями после компенсации гериатрических проблем можно проводить то же лечение, что и молодым мужчинам. «Слабым» пациентам с необратимыми нарушениями показано адаптированное лечение, а «очень слабым» больным с тяжелой сопутствующей патологией проводится только паллиативная терапия [136]. Поскольку шкала G8 связана с трехлетней смертностью, пациентам с показателем <14 баллов для определения обратимости нарушений показано полное гериатрическое обследование. Шкала CGA состоит из нескольких доменов для оценки сопутствующих заболеваний, нарушений питания, когнитивной функции, физического состояния и необходимости социальной поддержки и позволяет определить обратимость нарушений [447]. В систематическом обзоре влияния гериатрической оценки у пожилых пациентов показано улучшение переносимости лечения и его завершения [448].

Другим скрининговым инструментом является шкала Clinical Frailty Scale (CFS) [449]. Хотя ее редко применяют у онкологических больных, она считается общим инструментом для оценки степени астении. Показатель шкалы варьирует от 1 до 9 баллов, и с увеличением показателя повышается выраженность астении. У пациентов с более высоким показателем шкалы CFS выше риск летального и исхода в течение 30 дней после операции и их реже выписывают домой [450].

Для общей оценки состояния здоровья важно использовать валидированные инструменты, например G8 или CFS, поскольку клиническая оценка является плохим прогностическим фактором астении у онкологических пациентов пожилого возраста [451].

##### 6.1.3.1. Сопутствующие заболевания

Сопутствующие заболевания - это важный прогностический фактор неонкологической смертности у мужчин с локализованным РПЖ, которым проводится РПЭ, и он прогностически важнее хронологического возраста [452, 453]. Через 10 лет большинство мужчин с высоким показателем коморбидности, которым не проводится лечение РПЖ, умирают от сопутствующих заболеваний, вне зависимости от возраста или агрессивности опухоли [452]. В настоящее время используются кумулятивная гериатрическая шкала коморбидности (Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G; табл. 5.8) [454, 455] и индекс сопутствующих заболеваний Чарльсона [456].

##### 6.1.3.2. Нарушение питания

Статус питания устанавливают в зависимости от изменений веса за последние три месяца (<5% потери веса - хорошее питание; потеря веса 5-10% - риск нарушения питания; потеря веса >10% - тяжелые нарушения питания) [457].

##### 6.1.3.3. Когнитивные нарушения

Скрининг когнитивных нарушений можно провести с помощью шкалы mini-COG (https://mini-cog.com/), состоящей из запоминания трех слов и теста на рисование часов. На ее заполнение уходит 5 минут. Показатель <3/5 указывает на необходимость проведения полной оценки когнитивной функции. При наличии какой-либо формы когнитивных нарушений (болезнь Альцгеймера или сосудистая деменция) необходимо определить способность пациента принять информированное решение, что является важным фактором при оценке состояния здоровья [458-460]. Наличие когнитивных нарушений позволяет прогнозировать риск развития делирия, и это важно учитывать перед хирургическим лечением [461].

##### 6.1.3.4. Физическое состояние

Для оценки общего физического состояния используют шкалу Карновского и шкалу ECOG [462]. Зависимость от посторонних лиц определяют по шкале активности в повседневной жизни (Activities of Daily Living, ADL; основная активность) и шкале инструментальной активности в повседневной жизни (Instrumental Activities of Daily Living, IADL; активность, требующая высоких когнитивных функций и мышления) [463-465].

##### 6.1.3.5. Совместное принятие решения

Наряду с вышеописанными факторами следует учитывать ценности и предпочтения пациента. Совместное принятие решения также включает обсуждение возможных изменений качества жизни, функциональных возможностей и надежд, переживаний и ожиданий больного [466]. При принятии решения эти аспекты имеют не менее важное значение, чем характеристики заболевания, особенно у пожилых и «слабых» пациентов [467]. Пожилые мужчины могут привлекать в процесс обсуждения членов семьи, что имеет особенно важное значение при наличии когнитивного нарушения.

##### 6.1.4. Заключение

Тактика лечения при скрининге, диагностике и лечении РПЖ должна зависеть не только от возраста, но и от ожидаемой продолжительности жизни, состояния здоровья и сопутствующих заболеваний. Чаще всего в качестве порога для эффективности местного лечения используется ожидаемая продолжительность жизни 10 лет. Следует отметить, что мужчины пожилого возраста не получают адекватного лечения. «Слабым» пациентам в возрасте 70 лет и старше показано полное гериатрическое обследование. После устранения нарушений «уязвимым» больным можно проводить такое же лечение, как и здоровым мужчинам.

Таблица. 6.1. Скрининговый метод оценки состояния пожилых пациентов Geriatric 8 (G8) (изменено из [468])
| Вопрос | Возможные ответы (показатель)
--- | --- | ---
A | Снизилось ли потребление пищи за последние 3 месяца из-за потери аппетита, проблем с пищеварением, жеванием или глотанием? | 0 = сильное снижение потребления пищи
1 = умеренное снижение потребления пищи
2 = отсутствие снижения потребления пищи
B | Потеря веса за последние 3 месяца? | 0 = снижение веса > 3 кг
1 = не знаю
2 = снижение веса от 1 до 3 кг
3 = вес не уменьшился
C | Подвижность? | 0 = привязан к постели или креслу
1 = может подняться с постели/кресла, но не выходит из дома
2 = выходит из дома
E | Нервно-психологические проблемы? | 0 = тяжелая деменция или депрессия
1 = легкая деменция
2 = нет психологических проблем
F | ИМТ? (масса в кг)/(рост в м2) | 0 = ИМТ < 19
1 = ИМТ 19 - < 21
2 = ИМТ 21 - < 23
3 = ИМТ > 23
H | Принимаете ли Вы более трех назначенных препаратов в день? | 0 = да
1 = нет
P | По сравнению с другими людьми такой же возрастной группы как Вы оцениваете свое состояние здоровья? | 0,0 = не так хорошо
0,5 = не знаю
1,0 = так же хорошо
2,0 = лучше
Возраст | 0: > 85
1: 80-85
2: < 80
Общий показатель | 0-7

Рис. 6.2. Тактика определения состояния здоровья (у пациентов старше 70 лет) [136]. Воспроизведено с разрешения Elsevier из Boyle H.J. и соавт. Eur. J. Cancer. 2019: 116; 116 [136].
Рис. 6.3. Шкала Clinical Frailty Scale©, версия 2.0 [454].

Шкала астении у пациентов с деменцией

Степень астении, как правило, соответствует степени деменции. Основные симптомы при легкой астении включают забывание деталей недавних событий, но вспоминание самих событий, повторение одного и того же вопроса/истории и социальное отдаление.

При умеренной деменции в значительной степени нарушена краткосрочная память, даже если пациенты хорошо помнят события из прошлого. Они могут осуществлять уход за собой с небольшой помощью. При тяжелой деменции пациенты не могут осуществлять уход за собой без посторонней помощи. При очень тяжелой деменции пациенты часто прикованы к постели. Многие практически не разговаривают.

*Разрешение на публикацию шкалы Clinical Frailty Scale© получено от правообладателя.
Clinical Frailty Scale© 2005-2020 Rockwood, Version 2.0 (EN). All rights reserved.
For permission: www.geriatricmedicineresearch.ca+ Rockwood K. et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. CMAJ 2005; 173: 489-495.

Таблица. 6.2. Кумулятивная гериатрическая шкала коморбидности (CISR-G)
1 | Сердце
2 | Артериальная гипертензия (показатель зависит от тяжести; поражение органов-мишеней оценивается отдельно)
3 | Сосудистая система (кровь, кровеносные сосуды и клетки, костный мозг, селезенка, лимфатические сосуды)
4 | Дыхательная система (легкие, бронхи, трахея ниже уровня гортани)
5 | ЛОР-органы (глаза, уши, нос, горло и гортань)
6 | Верхние отделы ЖКТ (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, желчевыводящие протоки и протоки поджелудочной железы; не включает сахарный диабет)
7 | Нижние отделы ЖКТ (кишечник, грыжи)
8 | Печень
9 | Почки
10 | Другие органы мочеполовой системы (мочеточники, мочевой пузырь, мочеиспускательный канал, предстательная железа, половые органы)
11 | Скелетно-мышечная система/кожа (мышцы, кости, кожа)
12 | Нервная система (головной мозг, спинной мозг, нервы; не включает деменцию)
13 | Эндокринная/метаболизм (включая сахарный диабет, диффузные инфекции, инфекции, токсичность)
14 | Психиатрические заболевания (включая деменцию, депрессию, тревожность, агитацию, психоз)
По всем системам органов выставляется показатель от 0 до 4 баллов: 0 – нет нарушений 1 – нарушения легкой степени (или тяжелое заболевание в прошлом) 2 – нарушения умеренной степени (умеренная дисфункция или травматичность, требует терапии первой линии) 3 – нарушения тяжелой степени (причина инвалидности/неконтролируемые хронические заболевания) 4 – нарушения крайне тяжелой степени (требуется экстренное лечение/терминальная недостаточность/тяжелое нарушение функции)
Общий показатель 0-56

##### 6.1.5. Рекомендации по оценке состояния здоровья и ожидаемой продолжительности жизни у пациентов пожилого возраста

Рекомендации по оценке | СР
--- | ---
При лечении РПЖ необходимо учитывать ожидаемую продолжительность жизни, состояние здоровья и сопутствующие заболевания | Сильная
Скрининг состояния здоровья проводится с использованием шкалы G8 и mini-COG | Сильная
Пациентам с показателем шкалы G8 <14 баллов необходимо проводить полное гериатрическое обследование. | Сильная
Лечение «уязвимых» пациентов с обратимыми нарушениями (после компенсации гериатрических проблем) не отличается от лечения здоровых мужчин, если ожидаемая продолжительность жизни составляет >10 лет | Слабая
Пациентам с необратимыми нарушениями функций отдельных органов и систем показано адаптированное лечение | Слабая
«Слабым» пациентам показано симптоматическое лечение | Сильная

#### 6.2. Варианты лечения

##### 6.2.1. Отсроченное лечение (выжидательная тактика/активное наблюдение)

Поскольку распространенность РПЖ намного выше, чем риск смерти, а после внедрения скрининга ПСА чаще выявляются небольшие опухоли, существует высокий риск гипердиагностики и избыточного лечения (см. раздел 3.1 Эпидемиология) [8, 12, 469]. Так как все доступные радикальные методики связаны с высоким риском осложнений, возникает потребность в консервативных методах для больных с низким риском смерти от РПЖ или прогрессирования до появления симптомов. В рамках исследований по ВТ проводилось наблюдение пациентов длительностью до 25 лет, при этом основные оцениваемые критерии включали общую и канцероспецифическую выживаемость. По данным ряда исследований, показатели десятилетней общей выживаемости составляют 82-87% [470, 471], а при стадии T1-T2 и группе ISUP <2 - 80-95% [472]. В трех исследованиях с периодом наблюдения более 15 лет общая выживаемость достигла 80, 79 и 58% соответственно [470, 471, 473]. В двух из них 20-летняя канцероспецифическая выживаемость составила 57 и 32% соответственно [470, 473]. Наблюдаемые различия связаны с использованием разных критериев включения, поскольку в ранних исследованиях, проводимых до введения скрининга ПСА, были получены менее удовлетворительные результаты [473]. Многие РПЖ группы ISUP 1 в ранних исследованиях в настоящее время относились бы к группе ISUP 2-3 на основании классификации 2005 г., в связи с чем вышеприведенные результаты необходимо рассматривать как минимальные. При хорошо, умеренно и плохо дифференцированных опухолях десятилетняя канцероспецифическая выживаемость составляет 91, 90 и 74% соответственно, что коррелирует с результатами объединенного анализа [472]. Для локализованного РПЖ, выявленного при скрининге, описан сдвиг по времени, в результате чего увеличивается частота РПЖ, выявленного на ранней стадии, но также и «клинически незначимого» РПЖ, который никогда бы не вызвал проблем [469]. Как следствие, канцероспецифическая выживаемость у пациентов с РПЖ группы ISUP 1-2, выявленном при скрининге, которым не проводится лечение, должна быть выше, чем при РПЖ, диагностированном при других обстоятельствах. Таким образом, большая часть пациентов с РПЖ, выявленном из-за повышения уровня ПСА, подходит для консервативного ведения (активного наблюдения или выжидательной тактики [ВТ]). Поскольку решение о выборе ВТ в меньшей степени зависит от стадии опухоли, а больше от факторов пациента и ожидаемой продолжительности жизни, данный подход может включать больных с РПЖ любой группы ISUP (см. раздел 6.2.1.1).

Учитывая высокую канцероспецифическую выживаемость при локализованном РПЖ, ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 10 лет, чтобы местное лечение при локализованном РПЖ приносило пользу. Сопутствующие заболевания оказывают важное влияние на ожидаемую продолжительность жизни больных РПЖ, как и возраст. Большое количество сопутствующих заболеваний значительно повышает риск смерти по неонкологическим причинам, а при низкой ожидаемой продолжительности жизни ВТ с симптоматическим лечением позволяет поддерживать качество жизни. Согласно результатам анализа десятилетних показателей 19 639 пациентов в возрасте >65 лет, которым не проводилось радикального лечения, большинство пациентов с показателем индекса сопутствующих заболеваний Чарльсона >2 баллов умерли в течение 10 лет от других причин, вне зависимости от исходного возраста. Агрессивность опухоли оказывала небольшое влияние на общую выживаемость, свидетельствуя о том, что этим больным, вероятно, не нужно было выполнять биопсию и диагностировать РПЖ. Мужчины с показателем индекса сопутствующих заболеваний Чарльсона <1 имеют низкий риск смерти в течение 10 лет, особенно при хорошо или умеренно дифференцированном РПЖ [452]. Кроме того, в исследовании ProtecT (см. раздел 6.2.1.2), 15-летняя канцероспецифическая смертность составила 3% по сравнению со смертностью от всех причин заболевания в 21,7%. Эти показатели подтверждены в двух крупных популяционных исследованиях в Канаде и Швеции [474-476]. Для установления конкурирующей пользы активного лечения и наблюдения и смерти от любой причины заболевания через 10 и 15 лет можно использовать инструмент PREDICT Prostate tool (доступен по ссылке: https://prostate.predict.nhs.uk/), который разработан на основании реестров в Великобритании с внешней валидацией и одобрен Национальным институтом здравоохранения и совершенства медицинской помощи в Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence) [477]. Это отражает важность исходной оценки сопутствующих заболеваний и вероятности выживания перед принятием решения о проведении биопсии.

С целью уменьшить вероятность избыточного лечения в этой группе пациентов, предложено два консервативных подхода: активное наблюдение и ВТ (см. табл. 6.2.1).

Таблица. 6.2.1 Критерии активного наблюдения и выжидательной тактики [478]
| Активное наблюдение | Выжидательная тактика
--- | --- | ---
Цель лечения | Излечение | Паллиация
Наблюдение | Заранее установленная схема | Зависит от пациента
Оценка/используемые маркеры | ПРИ, уровень ПСА, мпМРТ, повторная биопсия | Заранее не определены
Ожидаемая продолжительность жизни | >10 лет | <10 лет
Цель | Минимизировать осложнения, связанные с лечением, без ухудшения выживаемости, поскольку РПЖ имеет настолько благоприятное течение, что появление симптомов маловероятно даже при высокой ожидаемой продолжительности жизни | Минимизировать осложнения, связанные с лечением, без ухудшения выживаемости, поскольку ожидаемая продолжительность жизни настолько низкая, что маловероятно, что появятся симптомы РПЖ
Комментарии | РПЖ низкого риска и отдельные пациенты с РПЖ промежуточного риска | Можно использовать у пациентов с РПЖ любой стадии

##### 6.2.1.1. Выжидательная тактика

ВТ подразумевает консервативное лечение РПЖ при наличии противопоказаний к радикальному лечению. Целью ВТ является достижение баланса между возможными осложнениями и эффективностью ранней ГТ, и таких пациентов наблюдают до развития местного или системного прогрессирования и появления клинических симптомов, после чего назначается паллиативное лечение для поддержания качества жизни. При ВТ пациентов наблюдают до появления симптомов, и в некоторых случаях не проводят регулярное обследование. Тем не менее, на сегодняшний день получены данные о том, что ранняя ГТ может увеличивать краткосрочную выживаемость (в течение нескольких лет) при местнораспространенном РПЖ в случае времени удвоения ПСА <12 месяцев или уровне ПСА более 30-50 нг/мл [479, 480]. Таким образом, более активная схема наблюдения при ВТ выглядит целесообразной, чтобы диагностировать местное прогрессирование (часто связанное с более высокой группой ISUP) или появление метастазов до появления клинических симптомов. ГТ можно начинать до развития симптомов. В этой связи необходимо индивидуализировать стратегию ВТ и планировать ее вместе с пациентом. Важное значение имеет определение уровня ПСА каждые 6 или 12 месяцев после периода стабилизации, особенно при ожидаемой продолжительности жизни >5 лет, но наличии противопоказаний к радикальному лечению. Опубликованы результаты двух РКИ и Кокрейновского обзора, посвященного сравнению результатов ВТ и РПЭ. В РКИ SPCG-4 сравнивали ВТ и РПЭ [481] до введения скрининга ПСА. Согласно результатам, РПЭ превосходит ВТ по канцероспецифической, общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при медиане наблюдения 23,6 года (от 3 недель до 28 лет). Тем не менее, преимущество РПЭ перед ВТ становится очевидным только после 10 лет наблюдения. В РКИ PIVOT (n = 731; в 50% случаев непальпируемые опухоли) проведено аналогичное сравнение в ранний период скрининга ПСА. В отличие от исследования SPCG-4 в нем не выявлено различий между группами РПЭ и ВТ (кумулятивная частота смерти по всем причинам заболевания для РПЭ и наблюдения 68 и 73%; ОР 0,92, 95% ДИ 0,84-1,01) при медиане наблюдения 18,6 года (межквартильный размах 16,6-20 лет), или оно было небольшим [482]. При эксплоративном анализе показано пограничное преимущество для РПЭ при РПЖ промежуточного риска (ОР 0,84, 95% ДИ 0,73-0,98), но не при РПЖ низкого и высокого риска. Кроме того, в течение первых лет не выявлено изменений качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ), и психологического самочувствия [483]. Одним из критикуемых фактов исследования PIVOT является относительно высокий показатель общей смертности в группе ВТ по сравнению с современными исследованиями. В рамках Кокрейновского обзора выполнен объединенный анализ РКИ, посвященных сравнению РПЭ и ВТ [484], включая SPCG-4 [481], PIVOT [482] и исследование Veteran’s Administration Cooperative Urological Research Group [VACURG], проведенное до введения скрининга ПСА [485]. Согласно результатам, РПЭ связана с более низкой общей смертностью (отношение риска: 0,79, 95% ДИ: 0,70-0,90) и канцероспецифической смертностью (отношение риска: 0,57, 95% ДИ: 0,44-0,73) по сравнению с ВТ при длительности наблюдения 29 лет. Кроме того, РПЭ позволяет снизить риск прогрессирования (отношение риска: 0,43, 95% ДИ: 0,35-0,54) и развития метастазов (отношение риска: 0,56, 95% ДИ: 0,46-0,70). Тем не менее, выполнение РПЭ сопровождается увеличением риска недержания мочи (ОР: 3,97, 95% ДИ 2,34-6,74) и ЭД (ОР: 2,67, 95% ДИ: 1,63-4,38).

В целом, результаты свидетельствуют, что для пациентов с бессимптомным клинически локализованным РПЖ и ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет в виду сопутствующих заболеваний и/или возраста онкологические преимущества РПЭ не представляют большого значения. Как следствие, им показана ВТ. Оценка ожидаемой продолжительности жизни и состояния здоровья подробно описаны в разд. 6.1.

##### 6.2.1.2. Активное наблюдение

Активное наблюдение имеет цель избежать ненужного лечения и осложнений у пациентов с клинически локализованным РПЖ и ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет, которым не требуется раннее вмешательство, но в то же время вовремя провести радикальное лечение в том случае, если оно становится необходимым [486]. Пациент остается под пристальным наблюдением в рамках структурированной программы с регулярным обследованием, включая оценку уровня ПСА, клинических проявлений, МРТ и повторную биопсию. Радикальное лечение проводится при достижении заранее установленных критериев прогрессирования, указывающих на наличие потенциально угрожающего жизни заболевания с учетом ожидаемой продолжительности жизни.

К настоящему времени отсутствуют результаты РКИ, в которых бы сравнивали активное наблюдение и стандартное лечение. В систематическом обзоре суммированы результаты когортных исследований, в которых изучали активное наблюдение локализованного РПЖ [487]. Также опубликованы крупные проспективные исследования пациентов с РПЖ низкого риска, которым проводилось активное наблюдение [488]. В таблице 6.2.2 приводятся отдельные публикации по активному наблюдению. Не вызывает сомнения тот факт, что при активном наблюдении можно получить очень высокие отдаленные показатели общей и канцероспецифической выживаемости. При этом более чем одной трети пациентов во время наблюдения изменяется классификация РПЖ, и большинству из них требуется радикальное лечение из-за повышения стадии, степени злокачественности, прогрессирования или личных предпочтений. В исследованиях имеются значительные вариации по отбору пациентов, схеме наблюдения (включая частоту проведения и методы визуализации, например мпМРТ, тип и частоту повторных биопсий ПЖ - прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия или промежностная шаблонная биопсия, использование кинетики и плотности ПСА и интервалы для обследования), показаниям к активному лечению (критерии изменения классификации) и оцениваемым критериям [486]. Рекомендации по критериям включения и стратегиям активного наблюдения обсуждаются в разд. 6.2.1.2.

В исследовании ProtecT 1643 пациентов рандомизировали в группу лечения (РПЭ и ДЛТ) и активного наблюдения [474, 489]. Хотя исследование ProtecT является рандомизированным, в нем изучалась не стратегия активного наблюдения, как описано выше и в разд. 6.2.1.2, а активный мониторинг, который является значительно менее строгим подходом в плане клинического наблюдения, методов визуализации и повторной биопсии. У 56% пациентов был РПЖ низкого риска: уровень ПСА <10 нг/мл в 90%, группа ISUP 1 - 77% (группа ISUP 2-3 - 20%), а стадия T1c - 76% случаев. У большинства из остальных пациентов был РПЖ промежуточного риска. Основным выводом исследования стало то, что через 15 лет в группе активного лечения и наблюдения канцероспецифическая выживаемость была сопоставима (96,9% в группе наблюдения, 97,8% в группе РПЭ и 97,1% в группе ЛТ, p = 0,53), но отличались показатели отдаленных метастазов (9,4, 4,7 и 5,0% соответственно) и клинического прогрессирования (25,9% в группе наблюдения и 10,7% в группах РПЭ/ЛТ). Смертность по всем причинам заболевания составила 21,7% с одинаковыми показателями в группах активного лечения. Несмотря на низкую частоту метастазов, она была выше, чем в протоколах активного наблюдения [487]. Недавно проведен дополнительный анализ когорты исследования ProtecT со стратификацией пациентов по исходному риску прогрессирования на основании клинической стадии, степени злокачественности и уровня ПСА при длительности наблюдения 10 лет [490]. Кроме того, авторы изучили клинико-морфологические данные пациентов, которым выполнена РПЭ. В исследовании с 15-летним наблюдением обновили современную стратификацию риска по D’Amico (промежуточный риск в 24,1%, высокий риск в 9,6% случаев), CAPRA (показатель 3-5 баллов в 26,4% и 6-10 баллов в 2,5% случаев), Cambridge Prognostic Group (группа 2 в 20,5% и 3-5 в 8,8% случаев). Среди пациентов, которым выполнена РПЭ, РПЖ группы ISUP >2 диагностирован в 50,5% случаев, у 28,5% больных описано повышение стадии, а 32% - степени злокачественности. Кроме того, у 51% больных, у которых развились метастазы, был РПЖ группы ISUP 1, а 47,6% имели низкий риск по шкале CAPRA. Всего 61,1% пациентов в группе активного мониторинга выполнено радикальное лечение (по сравнению с 54,8% через 10 лет). Сравнимая показатели с 10-летними, авторы попытались найти прогностические маркеры. Проводимое лечение, возраст (65-69 или 50-64 года), уровень ПСА, индекс Gleason при биопсии, стадия cT, группа риска, число положительных биоптатов, максимальная длина опухоли (медиана 5,0 и 3,0 мм), суммарная длина опухоли (медиана 8,0 и 4,0 мм) и наличие периневральной инвазии были связаны с риском прогрессирования (p < 0,001 для каждого показателя). Тем не менее, эти факторы не позволяют достоверно прогнозировать риск прогрессирования у конкретного пациента. Примечательно, что у 53% больных (n = 105) с прогрессированием на биопсии был диагностирован РПЖ группы ISUP 1, но ни у одного из пациентов, у которых развилось прогрессирование после РПЭ, не было РПЖ группы ISUP 1. Различие в частоте прогрессирования и метастазов между группой активного мониторинга в исследовании ProtecT и протоколами активного наблюдения можно объяснить неточностью анализ ПСА и забора биоптатов на 10-точечной биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ, а также разной интенсивностью наблюдения.

Важно отметить, что активный мониторинг в исследовании ProtecT занимает промежуточное место между современными протоколами активного наблюдения и ВТ, поскольку пациентам определяли только уровень ПСА. мпМРТ не выполнялась ни исходно, ни при последующем наблюдении. Кроме того, протокол не подразумевал периодическое выполнение контрольной биопсии ПЖ. Также следует подчеркнуть, что примерно у 40% рандомизированных пациентов был РПЖ промежуточного риска (группы ISUP 2 и 3). Несмотря на эти особенности, в исследовании ProtecT получены убедительные данные в пользу отсроченного лечения (при активном наблюдении или некоторых видах активного мониторинга) в качестве приемлемой альтернативы радикальному при РПЖ ранней стадии и низкой степени злокачественности, а также для многих пациентов с РПЖ промежуточного риска группы благоприятного прогноза. К настоящему времени не получено результатов наблюдения в течение более 15 лет, и активное наблюдение, возможно, безопаснее, в том числе у более молодых пациентов, в зависимости от критериев отбора, наблюдения, методов визуализации, повторной биопсии и критериев изменения классификации. Перед выбором активного лечения при РПЖ низкого риска необходимо оценивать ожидаемую продолжительность жизни, и, если она составляет не более 10-15 лет, активный мониторинг и ВТ представляются очень хорошими вариантами [490].

##### 6.2.1.2.1. Активное наблюдение – критерии включения

Критерии отбора для активного наблюдения ограничены отсутствием проспективных РКИ. Вследствие этого рабочая группа провела международное объединенное исследование, включавшее специалистов и пациентов, чтобы разработать консенсус по отсроченному радикальному лечению локализованного РПЖ с охватом всех доменов активного наблюдения (DETECTIVE Study) [330], а также систематический обзор различных протоколов активного наблюдения [491]. Самые частые критерии отбора включают группу ISUP 1, клиническую стадию <T2a, уровень ПСА <10 нг/мл и плотность ПСА <0,15 нг/мл/см3 (по результатам систематической биопсии) [487, 492]. Последний показатель остается противоречивым [492, 493]. Эти критерии поддерживаются консенсусом DETECTIVE. При этом не достигнуто соглашения по максимальному числу положительных биоптатов или проценту поражения столбика, хотя признается, что при большом размере очагов на мпМРТ не следует включать пациентов в протокол активного наблюдения, несмотря на отсутствие строгих критериев, особенно при подтверждении РПЖ группы ISUP 1 на прицельной биопсии [330]. В систематическом обзоре и метаанализе выявлено три клинико-морфологических фактора, связанных с изменением классификации РПЖ: плотность ПСА, более двух положительных биоптатов и афроамериканская раса [495]. Кроме того, на предыдущей согласительной конференции было предложено исключать пациентов при наличии одного из следующих критериев: преобладание внутрипротоковой карциномы (включая чистую внутрипротоковую карциному), крибриформным ростом, саркоматоидной карциномы, мелкоклеточной карциномы, экстрапростатическое распространение или лимфоваскулярная инвазия на биопсии [497] и периневральная инвазия [498].

Недавно проведена многопрофильная согласительная конференция по анализу герминальных мутаций, целью которой было разработать алгоритм генетического анализа при определении тактики лечения РПЖ [154]. Достигнут консенсус о том, что при рассмотрении активного наблюдения показан анализ на мутации BRCA2. При этом не определен характер обсуждения с пациентом и то, как положительный результат должен влиять на тактику ведения. В настоящее время наличие мутации BRCA2 не является критерием исключения для активного наблюдения при благоприятных характеристиках опухоли. В настоящее время следует тщательно мониторировать пациентов с мутациями BRCA2, которым проводится активное наблюдение; необходимо получить больше данных, чтобы сделать окончательные выводы.

##### 6.2.1.2.2. Тканевые биомаркеры

Хотя биомаркеры, включая Oncotype Dx®, Prolaris®, Decipher®, PORTOS and ProMark®, выглядят перспективными (см. раздел 5.2.8.3), необходимо получить больше данных перед тем, как можно будет рекомендовать их в рутинной клинической практике [220].

##### 6.2.1.2.3. Магнитно-резонансная томография для отбора пациентов на активное наблюдение

Пациентам, которым проводится активное наблюдение по результатам систематической биопсии и не выполнялась МРТ, обязательно требуется повторная биопсия в течение 6-12 месяцев (как правило, ее называют «подтверждающей») для исключения ошибок при заборе биоптатов. В большом количестве публикаций, включая два РКИ, показано, что дополнительное проведение прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии к систематической улучшает выявление РПЖ группы ISUP >2 и отбор пациентов для активного наблюдения (в рамках контрольной биопсии) [121, 499, 500, 502-504]. Забор биоптатов из подозрительных очагов по данным МРТ в дополнение к стандартной схеме повышает вероятность выявления РПЖ при подтверждающей биопсии на 0-7,9 на 100 пациентов, в зависимости от исследования [499]. По данным метаанализа 6 исследований, при добавлении МРТ/УЗИ fusion-биопсии к систематической биопсии группа ISUP чаще повышается до >2 - с 20% (95% ДИ: 1625%) до 27% (95% ДИ: 22-34%) [504]. В исследовании Active Surveillance Magnetic Resonance Imaging Study (ASIST) больных, которым проводилось активное наблюдение и планировалась контрольная биопсия, рандомизировали в группу 12-точечной систематической биопсии или прицельной биопсии (по показаниям) в комбинации с систематической биопсией (всего не более 12 точек). Согласно результатам через два года наблюдения, проведение МРТ перед контрольной биопсией позволяет уменьшить пропорцию пациентов, переходящих на активное лечение (19 и 35%, p = 0,017), и больных с прогрессированием РПЖ до группы ISUP >2 (9,9 и 23%, p = 0,048) после наблюдения в течение двух лет [502]. При этом систематическая биопсия сохраняет дополнительную ценность, что указывает на преимущество комбинированного подхода [499, 504]. Согласно консенсусу, достигнутому на согласительной конференции DETECTIVE, если активное наблюдение проводится после комбинированной систематической и прицельной биопсии под МРТ-наведением, контрольная биопсия не показана [330, 505].Если диагноз РПЖ установлен на основании МРТ/УЗИ fusion-биопсии для снижения риска избыточной диагностики «клинически незначимого» РПЖ (см. разделы 5.4.1 и 5.4.2), необходимо выполнить контрольную систематическую биопсию для исключения других очагов РПЖ перед включением пациента в протокол активного наблюдения [186, 189, 190].

В ряде исследований показано, что ПЭТ/КТ или ПЭТ/МРТ с ПСМА могут иметь дополнительную ценность к вышеописанным клинико-морфологическим факторам при стратификации риска перед активным наблюдением [122, 506]. При этом к настоящему времени опубликовано недостаточно исследований и длительность наблюдения слишком короткая, чтобы можно быть сделать убедительные выводы и рекомендовать данный метод вне рамок клинических исследований.

##### 6.2.1.2.4. Мониторинг во время активного наблюдения

По результатам согласительного исследования DETECTIVE, стратегия наблюдения основана на периодическом выполнении ПРИ (минимум ежегодно), анализа ПСА (минимум каждые 6 месяцев) и повторной биопсии. Достигнуто соглашение, что увеличение уровня или скорости нарастания ПСА само по себе является показанием для перехода к активному лечению только в том случае, если сопровождается гистологическими изменениями на повторной биопсии [330]. Консенсусная группа Movember установила, что необходимо предлагать больше поддержки пациентам, подходящим для активного наблюдения, у которых имеется сильный психологический стресс или они находятся в группе риска, вместо проведения им активного лечения. Кроме того, авторы подготовили ряд рекомендаций, которые в некоторой степени отличаются от консенсуса DETECTIVE, например, отказ от рутинного ПРИ в случае проведения МРТ или других методов визуализации, или отказ от рутинной биопсии при стабильности результатов МРТ и других параметров (кинетики и плотности ПСА). Кроме того, при изменении клинических параметров рекомендуется выполнить МРТ с возможным переходом к биопсии вместо того, чтобы сразу проводить биопсию [494]. Противоречивые рекомендации двух международных консенсусных групп, которые опубликованы примерно в одно и то же время, убедительно показывают отсутствие доказательств высокой достоверности по вопросу, как планировать стратегию активного наблюдения, в связи с чем имеется острая необходимость в проспективных РКИ.

В 2016 г. разработаны критерии Prostate Cancer Radiological Estimation of Change in Sequential Evaluation (PRECISE) для стандартизации оценки прогрессирования опухоли при повторной МРТ [507]. Прогрессирование по МРТ по критериям PRECISE или другим критериям является сильным прогностическим фактором увеличения группы ISUP [508, 509]. В двух независимых метаанализах оценивали роль критериев прогрессирования по МРТ в прогнозировании изменения гистологической стадии (как правило, увеличения группы ISUP до >2). В обоих обзорах объединенная частота изменения гистологической стадии составила 27%. Если показанием к биопсии было только изменение результатов МРТ, можно избежать примерно 2/3 биопсий ценой пропуска 40% пациентов с гистологическим прогрессированием. Кроме того, как минимум у половины больных, которым проводится биопсия, отсутствует гистологическое прогрессирование, в связи с чем биопсия является ненужной. Если критерием гистологического прогрессирования служит увеличение группы ISUP до >3, будет пропущено около 30% случаев прогрессирования и примерно 80% выполненных биопсий будут ненужными. Маловероятно, что использование критериев PRECISE изменит данные результаты [510, 511]. Эти данные указывают на необходимость контрольной биопсии по протоколу при активном наблюдении.

Описан ряд факторов, связанных с низкой вероятностью изменения характеристик РПЖ и длительной выживаемостью без прогрессирования: отрицательный результат исходного или повторного МРТ [505, 512-518], низкая плотность ПСА [505, 513, 515, 518], низкая скорость нарастания ПСА [519, 520] или отрицательный результат подтверждающей или последующей биопсии [521]. У пациентов с стабильным результатом МРТ (показатель PRECISE 3 балла) низкая плотность ПСА (<0,15) связана с низкой вероятностью прогрессирования, вследствие чего им не требуется повторная биопсия [522].

По данным систематического обзора 263 протоколов наблюдения, проведенного рабочей группой, в 78,7% протоколов обязательно входила подтверждающая биопсия в течение первых двух лет, а в 57,7% выполнялась повторная биопсия по крайней мере каждые 3 года в течение 10 лет [491]. Авторы другого обзора пришли к выводу, что отрицательный результат контрольной биопсии связан со снижением риска последующего изменения характеристик или степени злокачественности РПЖ на 50% [523]. В одноцентровой когорте, в которой 514 больным проводилось не менее трех обязательных биопсий после выявления РПЖ (подтверждающая и как минимум две дополнительные), у мужчин с отрицательной подтверждающей или второй биопсией (отсутствием рака) или при двух подряд отрицательных биопсиях была ниже вероятность положительного результата третьей биопсии и реже требовалось активное лечение в течение 10 лет [521]. Как следствие, пациентам с повторными отрицательными биопсиями реже требуются дополнительные биопсии по протоколу.

##### 6.2.1.2.5. Переход к активному лечению

Пациентам проводится активное наблюдение до тех пор, пока они согласны с протоколом, ожидаемая продолжительность жизни составляет >10 лет и не меняются характеристики РПЖ. Примерно у 10% пациентов при продолжении активного наблюдения появляется тревожность [524], по причине которой может быть показано активное лечение [329]. Альтернативой для пациентов, подходящих для продолжения активного наблюдения, будет психологическая поддержка для снижения уровня тревожности [494]. При анализе, включавшем 13 качественных публикаций (n = 426), установлен ряд факторов, влияющих на тактику при планировании активного наблюдения. Среди прочих описана персональная оценка риска, влияние семьи и друзей, представления о лечении, а также факторы врача и системы, что указывает на важность индивидуализированной, ёмкой и точной информации при выборе тактики [525]. В популяционном когортном исследовании из Швеции по региональным различиям в выборе активного наблюдения и последующем переходе к радикальному лечению авторы пришли к выводу, что местные традиции выбора активного наблюдения связаны с низкой вероятностью перехода к лечению, но не с неэффективностью активного наблюдения [526]. Эти исследования в очередной раз подчеркивают важность предоставления подробной информации и обсуждения с пациентом преимуществ и недостатков активного наблюдения и лечения после диагностики РПЖ, чтобы он чувствовал безопасность своего выбора и можно было избежать избыточного лечения.

Повышение уровня ПСА (особенно время удвоения ПСА <3 лет) является менее важным показателем для изменения тактики, учитывая его слабую связь с прогрессированием [527, 528]. По этой причине при повышении уровня ПСА показано дообследование. На согласительной конференции DETECTIVE достигнуто убедительное соглашение, что при изменении уровня ПСА показаны повторная мпМРТ и биопсия. Также достигнут консенсус, что в случае изменения результатов мпМРТ перед решением вопроса об активном лечении необходимо выполнить контрольную биопсию [330, 494].

При этом не достигнуто консенсуса об изменениях морфологических характеристик, при которых необходимо переходить к активному лечению. Прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия приводит к сдвигу степени злокачественности и при РПЖ группы ISUP 2-3 прогноз лучше, чем у выявленных при систематической биопсии (см. раздел 5.2.4.2.6.4). С увеличением числа пациентов с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза, которым проводится активное наблюдение (см. раздел 6.3.2.1), выглядит нелогичным использовать увеличение группы ISUP до 2 на прицельной биопсии как единственное показание к активному лечению. Кроме того, как указано на согласительной конференции DETECTIVE, если проводилась прицельная биопсия, число положительных биоптатов не является показателем объема опухоли [330, 529]. На данной конференции не удалось достигнуть соглашения по морфологическим критериям, которые являются показанием к активному лечению [330]. Тем не менее, на основании результатов систематического обзора, включавшего 271 протокол с переходом к активному лечению, пациентам с исходным РПЖ группы ISUP 2 низкого объема при увеличении числа положительных биоптатов (>3) и/или протяженности опухоли в биоптате (>50%) на повторной систематической биопсии показано активное лечение [491]. Кроме того, в исследовании из реестра MUSIC более половины пациентов с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза оставались в протоколе активного наблюдения через 5 лет [530].

Эти результаты соответствуют консенсусу DETECTIVE и Movember и свидетельствуют о том, что большинство пациентов, выбирающих активное наблюдение, не упускают возможности получить радикальное лечение, и имеют аналогичные краткосрочные онкологические результаты, как и в случае активного лечения. Таким образом, активное наблюдение является онкологически безопасным вариантом для тщательно отобранных пациентов с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза.

Чаще всего появление сопутствующих заболеваний с уменьшением ожидаемой продолжительности жизни до менее чем 10 лет требует повторного обсуждения тактики с пациентом и приводит к смене активного наблюдения на ВТ.

Таблица. 6.2.2 Активное наблюдение пациентов с раком предстательной железы, выявленным при скрининге (крупные когорты с длительным наблюдением)
Исследование | N | Медиана наблюдения, мес. | *pT3 в препарате после РПЭ* | Общая выживаемость, % | Канцероспецифическая выживаемость, %
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Adamy и соавт., 2011 [489] | 533-1000 | 48 | 4/24 (17%) | 90 | 99
Godtman и соавт., 2007 [492] | 439 | 72 | - | 81 | 99,5
Klotz и соавт., 2015 [493] | 993 | 77 | - | 85 | 98,1
Tosoian и соавт., 2015 [494] | 1818 | 60 | - | 93 | 99,9
Carlsson и соавт., 2020 [495] | 2664 | 52 | - | 94 | 100
Всего | 6447-6914 | 61,8 | - | 88,6 | 99,3

* У пациентов, которым проводилось лечение после включения в протокол активного наблюдения.

##### 6.2.2. Радикальная простатэктомия

##### 6.2.2.1. Введение

Вне зависимости от доступа целью РПЭ является удаление опухоли с сохранением функций тазовых органов [531]. Операция включает удаление всей ПЖ с интактной капсулой и семенными пузырьками и последующим формированием пузырно-уретрального анастомоза. Открытый промежностный и позадилонный доступ сменился лапароскопическим и робот-ассистированным; при создании анастомоза вместо сопоставляющих швов по Vest используют непрерывный герметичный шов под контролем зрения; картирование анатомии дорзального венозного комплекса (ДВК) и кавернозных нервов позволило улучшить визуализацию и способствует сохранению эректильной функции [532]. В таблице 6.2.3 представлены результаты многоцентровых РКИ по РПЭ.

Таблица. 6.2.3 Онкологические результаты радикальной простатэктомии при злокачественной опухоли, ограниченной пределами органа
Авторы | Исследование | Популяция | Год проведения РПЭ | Медиана наблюдения, мес. | Категория риска | Канцероспецифическая выживаемость, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Bill-Axelson и соавт., 2018 [481] | SPCG-4 | До введения скрининга | 1989-1999 | 283 | Низкий риск Промежуточный риск | 80,4 (через 23 года)
Wilt и соавт., 2017 [482] | PIVOT | Первые годы после введения скрининга | 1994-2002 | 152 | Низкий риск Промежуточный риск | 95,9 91,5 (через 19,5 лет)
Hamdy и соавт., 2016 [474] | ProtecT | Выявление случаев заболевания | 1999-2009 | 180 | Преимущественно низкий и промежуточный риск | 99 (через 10 лет)

##### 6.2.2.2. Предоперационная подготовка

##### 6.2.2.2.1. Предоперационное обучение пациента

Как и при любой операции, перед РПЭ необходимо подробно информировать и обучать пациентов. Периоперационное обучение позволяет улучшить удовлетворенность после РПЭ при оценке в отдаленные сроки [533]. Использование стандартных вербальных и письменных обучающих материалов, а также интерактивных мультимедийных инструментов [534, 535] и предоперационных 3D-моделей ПЖ конкретного пациента улучшает понимание и удовлетворенность. Данные методы способствуют оптимизации пациент-ориентированного подхода [536].

##### 6.2.2.3. Хирургические подходы

##### 6.2.2.3.1. Тазовая лимфаденэктомия

В систематическом обзоре не показано преимущества выполнения какого-либо из вариантов ТЛАЭ во время РПЭ ни по одному из онкологических показателей, включая выживаемость [536]. Кроме того, в двух РКИ не показано преимущества расширенной по сравнению с ограниченной ТЛАЭ в отношении ближайших онкологических результатов [537, 538].

##### 6.2.2.3.2. Пациенты с поражением лимфоузлов, выявленным во время радикальной простатэктомии

Хотя не проводилось РКИ, результаты проспективных когортных исследований, в которых оценивали выживаемость пациентов с РПЖ стадии pN+ (диагностированной после РПЭ), свидетельствуют о преимуществе РПЭ по сравнению с отказом от продолжения операции при выявлении поражения ЛУ [541]. По этой причине исследование замороженных срезов не играет роли для исключения метастазов в ЛУ.

##### 6.2.2.3.3. Анализ сигнальных лимфоузлов

Основанием для биопсии сигнальных ЛУ является концепция того, что мигрирующие клетки опухоли вначале поражают сигнальный ЛУ. Следовательно, если в этом ЛУ нет метастазов, расширенная ТЛАЭ не показана [542]. Для визуализации ЛУ во время ТЛАЭ можно выполнить интра- простатическую инъекцию индоцианина зеленого. По данным РКИ, проведенного Harke и соавт., несмотря на большее число положительных ЛУ в группе индоцианина зеленого, при длительности наблюдения 22,9 месяца не выявлено различий в частоте биохимического рецидива [543]. В систематическом обзоре показано, что чувствительность биопсии сигнальных ЛУ в выявлении микрометастазов при расширенной ТЛАЭ составляет 95,2%, а отрицательная прогностическая ценность - 98,0% [544]. Тем не менее, ограничением обзора были сильные различия в критериях и техники биопсии. Как следствие, на экспертном совете принято решение о необходимости дополнительных исследований [542].

В проспективном исследовании SENTINELLE сравнивали диагностическую точность биопсии сигнальных ЛУ под контролем УЗИ и расширенной ТЛАЭ у пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска. Чувствительность, специфичность, отрицательная и прогностическая точность биопсии сигнальных ЛУ в выявлении больных как минимум с одним метастазом составила 95,4% (95% ДИ: 75,1-99,7), 100% (95% ДИ: 96,6-100), 99,2% (95% ДИ: 95,5-99,9) и 100% (95% ДИ: 80,7-100) соответственно [545].

##### 6.2.2.3.4. диссекция и морфологический анализ перипростатического жира по передней поверхности предстательной железы

В ряде многоцентровых и крупных одноцентровых исследований показано наличие лимфатической ткани в перипростатическом жире кпереди от внутритазовой фасции - передней простатической жировой клетчатке (PAFP) [546-552]. Эта ткань определяется у 5,5-10,6% пациентов, и в ней выявляются метастазы у 1,3% больных РПЖ промежуточного и высокого риска.

При этом PAFP может быть единственной локализацией метастазов в ЛУ. Как следствие, PAFP является редким, но типичным путем распространения опухолевых клеток. В отличие от ТЛАЭ удаление PAFP не повышает травматичности операции. PAFP всегда удаляют во время РПЭ для осуществления доступа к внутритазовой фасции, и ее необходимо отправлять на гистологическое исследование вместе с удаленной ПЖ.

##### 6.2.2.3.5. Обработка дорзального венозного комплекса

С момента описания анатомических основ РПЭ Walsh и Donker в 1980-х гг. предложены различные методы контроля над кровотечением из ДВК с целью достижения оптимальной визуализации [553]. При открытой РПЭ перевязка ДВК перед его пересечением позволяет уменьшить объем кровопотери и частоту переливания крови [554]. При этом сохраняются опасения о влиянии перевязки ДВК на частоту ПХК в области верхушки ПЖ и восстановление удержания мочи из-за близкого расположения ДВК к верхушке ПЖ и мышечным волокнам сфинктера уретры. При робот-ассистированной РПЭ предварительная перевязка ДВК не влияет на объем кровопотери благодаря высокому давлению пневмоперитонеума [555]. В другом исследовании средний объем кровопотери был ниже при перевязке ДВК (184 и 176 мл, p = 0,033), однако клиническое значение такого различия остается спорным [556]. Несмотря на сопоставимую частоту ПХК, в последнем исследовании пропорция пациентов с полным восстановлением удержания мочи через 5 месяцев после РПЭ была выше в группе без перевязки ДВК (61 и 40%, p < 0,01).

Для контроля над ДВК можно использовать стандартный шов или сосудистый степлер. Второй вариант позволяет уменьшить объем кровопотери (494 и 288 мл) и частоту положительного края в верхушке ПЖ (13 и 2%) [557].

Учитывая относительно небольшое различие в показателях, выбор техники обработки (перевязывать ДВК перед пересечением или нет, использовать швы или степлер) зависит от опыта хирурга и доступного оборудования.

##### 6.2.2.3.6. Нервосберегающая простатэктомия

Для оптимального восстановления эректильной функции после РПЭ проводится сохранение СНП с ветвями парасимпатических нервов тазового сплетения [558, 559].

Выделяют экстра-, интери интрафасциальную диссекцию. Двусторонняя диссекция в непосредственной близости от ПЖ способствует улучшению ранних функциональных результатов [560-563]. Кроме того, описаны такие техники, как ретроградный доступ после передней (или антеградной) мобилизации и обработка СНП без коагуляции или натяжения [564-566]. Нервосбережение можно выполнять с помощью клипирования или биполярной энергии низкой мощности. Результаты свидетельствуют об отсутствии различий между техниками по функциональным показателям [567].

В 2021 г. проведено крупное ретроспективное исследование, включавшее больных РПЖ высокого риска, в котором показано, что нервосбережение не влияет на риск биохимического рецидива, развития метастазов или смерти [568]. Следует отметить, что клиническая и морфологическая стадия T3 и группа ISUP 5 не были связана с ухудшением онкологических показателей. Тем не менее, поскольку это исследование было ретроспективным, в нем могли быть искажения при отборе, а пациентам с неблагоприятными характеристиками чаще проводилась РПЭ без нервосбережения.

В 2021 г. опубликован систематический обзор, включавший 19 исследований, посвященных изучению параметров для отбора пациентов на нервосбережение. Согласно результатам, отдельные клинические или рентгенологические показатели являются плохим прогностическим фактором экстрапростатического прорастания и, как следствие, возможности выполнить нервосбережение. Номограммы, включающие мпМРТ, имеют более высокую точность. Следует подчеркнуть, что, как и со всеми номограммами, остаются вопросы по оптимальному пороговому показателю [569].

В систематическом обзоре 2022 г., включавшем 18 исследований (нет РКИ), посвященных изучению роли нервосбережения, ОР для положительного края на стороне нервосбережения составило 1,5, хотя ни в одном из них не было пациентов с РПЖ высокого риска [570]. Нервосбережение не влияло на риск биохимического рецидива. Необходимо отметить короткую длительность наблюдения и искажения при отборе, учитывая РПЖ низкого риска у большинства пациентов. Напротив, при РПЖ высокого риска не рекомендуется проводить нервосбережение на стороне поражения в случае пальпируемого узла или прорастания капсулы на МРТ. В систематическом обзоре 2019 г. показано, что МРТ влияет на решение выполнять нервосбережение в 35% случаев без изменения частоты ПХК [571] (см. разд. 5.3.2).

Хотя возраст и исходная эректильная функция остаются наиболее важными прогностическими факторами отсутствия ЭД после РПЭ, нервосбережение позволяет улучшить показатели удержания мочи и по этой причине может иметь важное значение даже для пациентов с плохой эректильной функцией [572, 573]. Влияние на удержание мочи обусловлено в основном техникой диссекции во время нервосбережения, а не самим по себе сохранением СНП [572].

Таким образом, качество данных не позволяет дать убедительные рекомендации в пользу проведения или отказа от нервосбережения, но необходимо учитывать предоперационные факторы риска экстрапростатического прорастания на стороне сохранения СНП, включая уровень ПСА, плотность ПСА, клиническую стадию, группу ISUP, показатель шкалы PI-RADS, поражение капсулы и протяженность контакта опухоли с капсулой на МРТ.

##### 6.2.2.3.7. Удаление семенных пузырьков

Поскольку при более агрессивных формах РПЖ может прорастать семенные пузырьки, с целью соблюдения радикальности необходимо удалять их вместе с ПЖ [574]. Однако в ряде случаев трудно выделить дистальную часть семенных пузырьков. Кроме того, за этой зоной проходят кавернозные нервы, поэтому широкая диссекция может приводить к ЭД [575]. В РКИ, в котором оценивали возможность сохранения семенных пузырьков, не выявлено различий в частоте ПХК, биохимического рецидива, показателях удержания мочи или эректильной функции. И хотя стандартом должно быть полное удаление семенных пузырьков, при низком риске прорастания можно сохранять их дистальную часть.

##### 6.2.2.3.8. Техника пузырно-уретрального анастомоза

После удаления ПЖ выполняется анастомоз между шейкой мочевого пузыря и мембранозным отделом уретры. Целью является создание точно сопоставленного, герметичного, ненатяжного анастомоза с сохранением внутреннего сфинктера и отсутствием сужения. Описан ряд методов, различающихся по подходу (прямой или непрямой), типу швов (нити с насечками или без насечек/монофиламентные нити) и технике шва (узловой шов, непрерывный шов нитью с одной или двумя иглами). Стандартным методом реконструкции при открытой РПЭ является прямой пузырно-уретральный анастомоз (первичный анастомоз «конец в конец» между слизистой шейкой мочевого пузыря и мембранозного отдела уретры с помощью шести узловых швов по окружности) [576].

Развитие лапароскопической и робот-ассистированной РПЭ привело к появлению новой техники создания анастомоза. В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем три исследования [577], сравнивали однонаправленный шов нитью с насечками и стандартной нитью при робот-ассистированной РПЭ. Результаты свидетельствуют об уменьшении длительности операции и времени на создание анастомоза и заднюю реконструкцию при использовании однонаправленного шва нитью с насечками. При этом не выявлено различий по частоте несостоятельности анастомоза, длительности катетеризации и частоте недержания мочи. Из-за низкого качества данных авторы не смогли прийти к убедительным выводам. В другом систематическом обзоре и метаанализе [578] сравнивали непрерывный и узловой шов. Авторы проанализировали всего одно РКИ (n = 60) [579]. Хотя результаты указывают на небольшое преимущество непрерывного шва над узловыми по длительности катетеризации, времени формирования анастомоза и частоте экстравазации, низкое качество данных не позволяет дать рекомендации. В РКИ [580] сравнивали непрерывный шов одной иглой рассасывающейся нитью и непрерывный шов двумя иглами с одним узлом (техника Van Velthoven) при лапароскопической РПЭ [581]. Согласно результатам, использование одной иглы позволяет несколько уменьшить время создания анастомоза при сопоставимой частоте несостоятельности, стриктур и недержания мочи.

Таким образом, несмотря на большое количество описанных методов и техник создания пузырно-уретрального анастомоза, из-за отсутствия убедительных данных невозможно дать рекомендации. В клинической практике техника анастомоза зависит от опыта хирурга и индивидуальных предпочтений [576-581].

##### 6.2.2.3.9. обработка шейки мочевого пузыря

Инвертирование слизистой шейки мочевого пузыря

Ряд хирургов при открытой РПЭ в качестве отдельного этапа накладывают инвертирующие швы на шейку мочевого пузыря с целью сопоставления слизистой уретры и мочевого пузыря для профилактики стриктуры. Поскольку в результате этого слизистая мочевого пузыря закрывает мышечный слой, может увеличиваться время восстановления мышечных структур. Альтернативой является простое прошивание слизистой мочевого пузыря при создании анастомоза. В нерандомизированном исследовании (n = 211) не выявлено различий в частоте стриктур в зависимости от использования инвертирующих швов [582]. Самым сильным прогностическим фактором стриктур анастомоза является курение сигарет на момент РПЭ [583], но ее частота выше в 2,2 раза при открытой по сравнению с робот-ассистированной РПЭ [584].

Сохранение шейки мочевого пузыря

Хотя удержание мочи в большей степени обеспечивается наружным уретральным сфинктером, расположенным на уровне мембранозной уретры (см. ниже), небольшой вклад также вносит внутренний гладкомышечный сфинктер на уровне шейки мочевого пузыря [585]. По этой причине с целью улучшения восстановления удержания мочи после РПЭ предложено сохранять шейку мочевого пузыря. В РКИ, в котором оценивали восстановление удержания мочи через 12 месяцев и 4 года, субъективные и объективные показатели были лучше в группе сохранения шейки мочевого пузыря при сопоставимых онкологических результатах [586]. Эти данные подтверждены в систематическом обзоре [587]. При этом сохраняются опасения по поводу ПХК при опухолях, расположенных в основании ПЖ.

По данным систематического обзора, в котором оценивали наличие и локализацию ПХК, средняя частота ПХК в основании ПЖ составила 4,9% при сохранении шейки мочевого пузыря и 1,9% в контрольной группе [585]. Хотя эти результаты выглядят неубедительными, рекомендуется проявлять осторожность при локализации «клинически значимого» РПЖ в основании ПЖ. При этом можно выполнять сохранение шейки мочевого пузыря на рутинной основе при локализации опухоли на удалении от этой зоны. Данная техника не рекомендуется при наличии крупной средней доли или ТУР ПЖ в анамнезе [588].

##### 6.2.2.3.10. Сохранение длины уретры

Мембранозная уретра располагается дистальнее верхушки ПЖ и наряду с окружающими ее структурами тазового дна отвечает за удержание мочи. В мембранозной уретре расположен наружный рабдосфинктер, который окружает внутренний слой гладких мышц. По данным МРТ до РПЭ, длина мембранозной уретры значительно варьирует.

В двух систематических обзорах и метаанализе показано, что каждый дополнительный миллиметр длины мембранозной уретры на предоперационной МРТ связан с более высокими показателями раннего восстановления удержания мочи после РПЭ [589-591]. Вероятно, что максимальное сохранение длины уретры во время РПЭ способствует раннему восстановлению удержания. Кроме того, определение длины уретры перед РПЭ позволяет консультировать пациентов о вероятности недержания мочи в ранние сроки [592].

##### 6.2.2.3.11. Цистография перед удалением уретрального катетера

Для проверки герметичности анастомоза перед удалением уретрального катетера можно выполнить цистографию. При выявлении утечки катетер можно удалить позже, чтобы анастомоз полностью сформировался. В ряде сравнительных исследований показано, что при удалении катетера через 8-10 дней после РПЭ не следует выполнять цистографию на рутинной основе [593]. Цистография может быть показана пациентам с СНМ, большим объемом ПЖ, ТУР в анамнезе или после реконструкции шейки мочевого пузыря, поскольку эти факторы повышают риск несостоятельности анастомоза [594, 595]. Альтернативной цистографии является ТРУЗИ с контрастным усилением [596].

##### 6.2.2.3.12. Уретральный катетер

Во время РПЭ с целью отведения мочи устанавливается уретральный катетер, что способствует заживлению пузырно-уретрального анастомоза. Стандартная длительность катетеризации составляет около одной недели, однако в ряде клиник катетер удаляют на вторые-третьи сутки, обычно при выполнении анастомоза с задней реконструкцией или у отдельных пациентов с качественно сформированным анастомозом [597-600]. Это не сопровождается повышением риска осложнений. Хотя раннее удаление катетера связано с хорошими ближайшими функциональными результатами, отдаленные показатели сопоставимы [601]. В РКИ не выявлено различий в ИМВП при профилактическом назначении ципрофлоксацина перед удалением постоянного катетера, поэтому антибактериальная профилактика не показана [602].

В качестве альтернативы уретральному катетеру можно установить цистостому. В ряде публикаций описана меньшая обеспокоенность гигиеническими мерами и интенсивность болевого синдрома [603-607], но в других исследованиях различий не выявлено [608, 609]. Отдаленные функциональные результаты сопоставимы.

##### 6.2.2.3.13. Тазовые дренажи

Традиционно после РПЭ оставляют тазовые дренажи для отведения мочи при несостоятельности пузырно-уретрального анастомоза, крови или лимфатической жидкости после ТЛАЭ. Опубликованы результаты двух РКИ по робот-ассистированной РПЭ [610, 611]. Из анализа исключены пациенты с утечкой мочи при интраоперационной проверке герметичности анастомоза. В обоих исследованиях показано, что отсутствие тазовых дренажей не повышает частоту осложнений. Если интраоперационно подтверждена герметичность анастомоза, целесообразно не оставлять тазовые дренажи. В литературе не представлено убедительных данных по использованию страховых дренажей после ТЛАЭ.

##### 6.2.2.4. Ранние и поздние осложнения радикальной простатэктомии

После РПЭ часто развиваются недержание мочи и ЭД. Остается непонятным, позволяют ли новые методики, например робот-ассистированная РПЭ, уменьшить риск этих осложнений. В систематических обзорах описаны осложнения робот-ассистированной РПЭ [612-616], которые можно сравнивать с современными показателями позадилонной РПЭ [617]. В проспективном контролируемом нерандомизированном исследовании, включавшего пациентов после робот-ассистированной и позадилонной РПЭ из 14 центров, показано, что через 12 месяцев после робот-ассистированной РПЭ недержание мочи сохранялось у 21,3% пациентов по сравнению с 20,2% после позадилонной РПЭ со скорректированным ОР 1,08 (95% ДИ 0,87-1,34) [618]. Частота ЭД составила 70,4 и 74,7% соответственно со скорректированным ОР 0,81 (95% ДИ 0,66-0,98) [618].

В систематический обзор и метаанализ, посвященный внеплановым обращениям и повторной госпитализации после РПЭ, включено 60 исследований (более 400,000 пациентов) с длительностью наблюдения более 20 лет на момент 2020 г. В течение 30 дней после РПЭ частота экстренных обращений составила 12%, а повторной госпитализации - 4% [619].

В РКИ проводилось сравнение робот-ассистированной и позадилонной РПЭ у 326 пациентов при длительности наблюдения 2 года [620]. После открытой позадилонной и робот-ассистированной РПЭ функция мочеиспускания через 6 и 12 недель была сопоставимой (74-50 и 71-10, p = 0,09; 83-80 и 82-50, p = 0,48) при аналогичных показателях сексуальной функции (30-70 и 32-70, p = 0,45; 35-00 и 38-90, p = 0,18). Частота послеоперационных осложнений после открытой РПЭ составила 9% (n = 14) по сравнению с 4% в группе робот-ассистированной РПЭ (n = 6). В табл. 6.2.4 представлены интра- и послеоперационные осложнения позадилонной и робот-ассистированной РПЭ, а в табл. 6.2.5 - классификация хирургических осложнений по Clavien-Dindo. Раннее назначение ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа для пенильной реабилитации остается противоречивой стратегией, вследствие чего нельзя дать убедительных рекомендаций (см. раздел 8.3.2.1).

Таблица. 6.2.4 интра- и периоперационные осложнения позадилонной и робот-ассистированной РПЭ (изменено из [612])
Прогнозируемая вероятность осложнения | Робот-ассистированная РПЭ, % | Лапароскопическая РПЭ, % | Позадилонная РПЭ, %
--- | --- | --- | ---
Склероз шейки мочевого пузыря | 1,0 | 2,1 | 4,9
Несостоятельность анастомоза | 1,0 | 4,4 | 3,3
Инфекция | 0,8 | 1,1 | 4,8
Повреждение органов | 0,4 | 2,9 | 0,8
Динамическая кишечная непроходимость | 1,1 | 2,4 | 0,3
Тромбоз глубоких вен | 0,6 | 0,2 | 1,4
Прогнозируемая вероятность осложнения | Робот-ассистированная РПЭ, % | Лапароскопическая РПЭ, % | Позадилонная РПЭ, %
Clavien I | 2,1 | 4,1 | 4,2
Clavien II | 3,9 | 7,2 | 17,5
Clavien IIIa | 0,5 | 2,3 | 1,8
Clavien IIIb | 0,9 | 3,6 | 2,5
Clavien IVa | 0,6 | 0,8 | 2,1
Clavien V | < 0,1 | 0,2 | 0,2

Таблица. 6.2.5 Классификация хирургических осложнений (по Clavien-Dindo) [624]
Степень | Определение
--- | ---
I | Любые отклонения от нормального послеоперационного течения, не требующие медикаментозного лечения или хирургического, эндоскопического, радиологического вмешательства. Разрешается терапевтическое лечение: противорвотные препараты, жаропонижающие, анальгетики, диуретики и электролиты). Сюда же относится физиотерапия и лечение раневой инфекции
II | Осложнения, при которых требуются препараты, не описанные для I степени, а также гемотрансфузии и парентеральное питание
IIIa | Требуется хирургическое, эндоскопическое или радиологическое вмешательство без общей анестезии
IIIb | Требуется хирургическое, эндоскопическое или радиологическое вмешательство под общей анестезией
IVa | Жизнеугрожающие осложнения, включая осложнения со стороны ЦНС (кровоизлияние в мозг, ишемический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, но исключая транзиторную ишемическую атаку), требующие интенсивной терапии, наблюдения в отделении реанимации. недостаточность одного органа (включая диализ)
IVb | Жизнеугрожающие осложнения, включая осложнения со стороны ЦНС (кровоизлияние в мозг, ишемический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, но исключая транзиторную ишемическую атаку), требующие интенсивной терапии, наблюдения в отделении реанимации. полиорганная недостаточность
V | Смерть больного

##### 6.2.2.4.1. Влияние передней и задней реконструкции на удержание мочи

Сохранение наружного уретрального сфинктера является важнейшим фактором удержания мочи после РПЭ. Значение реконструкции окружающих поддерживающих структур изучено в меньшей степени. Хотя опубликован ряд небольших РКИ, объединенный анализ затруднен из-за различий в критериях недержания и хирургическом доступе (открытая или робот-ассистированная РПЭ, чрезбрюшинная или внебрюшинная РПЭ). Кроме того, в исследованиях использовали разные техники передней суспензии или реконструкции и «задней» реконструкции. Например, передняя суспензия может выполняться через надкостницу лонной кости или путем перевязки ДВК и пубопростатических связок. Также описана задняя реконструкция от рабдосфинктера к фасции Денонвилье кзади от мочевого пузыря или к задней стенке мочевого пузыря.

В двух исследованиях не показано положительного влияния задней реконструкции при робот-ассистированной РПЭ на восстановление удержания мочи [622, 623]. В третьем исследовании показано более раннее восстановление удержания до одной прокладки в день при выполнении реконструкции через заднюю стенку мочевого пузыря (медиана 18 и 30 дней, p = 0,024) [624]. В другом РКИ оценивали комбинацию передней реконструкции (подшивание пубопростатических связок к передней поверхности шейки мочевого пузыря) и задней. Согласно результатам, показатели удержания мочи были сопоставимы со стандартной техникой анастомоза без реконструкции [625].

В четырех РКИ, в которых оценивали переднюю суспензию, получены противоречивые результаты. Выполнение передней суспензии через периостий лонной кости при внебрюшинной робот-ассистированной РПЭ неэффективно [626]. По данным РКИ, комбинация передней и задней реконструкций во время открытой позадилонной РПЭ позволяет улучшить удержание мочи через один (7,1 и 26,5%, p = 0,047) и три месяца (15,4 и 45,2%, p = 0,016), хотя через 6 месяцев различия отсутствовали (57,9 и 65,4%, p = 0,609) [627]. В другом РКИ показано, что комбинация передней и задней реконструкции с использованием расширенной реконструкции пузырно-уретральной поддержки (ARVUS) превосходит стандартную заднюю реконструкцию по Rocco по восстановлению удержания мочи при строгих критериях (отсутствие прокладок) через 2 недели (43,8 и 11,8%), 4 недели (62,5 и 14,7%), 8 недель (68,8 и 20,6%), 6 месяцев (75 и 44,1%) и 12 месяцев (86,7 и 61,3%) [628]. Передняя суспензия через ДВК и пубопростатические связки без задней реконструкции во время открытой позадилонной РПЭ позволяет улучшить показатели удержания мочи через 1 месяц (20 и 53%, p = 0,029), 3 месяца (47 и 73%, p = 0,034) и 6 месяцев (83 и 100%, p = 0,02), но через 12 месяцев различия отсутствуют (97 и 100%, p = 0,313) [629]. Таким образом, результаты свидетельствуют о более раннем восстановлении удержания мочи, но сопоставимых отдаленных показателях.

Поскольку в литературе представлены противоречивые данные по влиянию передней и/или задней реконструкции на восстановление удержания мочи после РПЭ, в настоящее время нельзя дать убедительных рекомендаций. При этом ни в одном из исследований не показано ухудшения онкологических результатов или повышения частоты осложнений при проведении реконструкции.

##### 6.2.2.4.2. Профилактика тромбоза глубоких вен

В разделе 3.1.6 рекомендаций ЕАУ по профилактике тромбоэмболии представлена информация по РПЭ [630], которую необходимо адаптировать с учетом национальных протоколов.

##### 6.2.2.4.3. Осложнения расширенной тазовой лимфаденэктомии

Расширенная ТЛАЭ повышает травматичность лечения РПЖ [540]. Общая частота осложнений после расширенной и ограниченной ТЛАЭ составляет 19,8 и 8,2% соответственно. Чаще всего встречается лимфоцеле (10,3 и 4,6%). В другом исследовании показана более низкая частота осложнений [631]. Briganti и соавт. [632] показали более высокую частоту осложнений (20%) после расширенной ТЛАЭ, чем ограниченной. Тромбоэмболические осложнения развились менее чем у 1% пациентов, но ОР для тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии после ТЛАЭ составляет 7,8 и 6,3 соответственно [633].

##### 6.2.3. Лучевая терапия

В настоящее время оптимальным вариантом ДЛТ является ЛТМИ или ДЛТ с модуляцией интенсивности аркой (VMAT) в комбинации с IGRT.

##### 6.2.3.1. Дистанционная лучевая терапия

##### 6.2.3.1.1. Технические аспекты

При ЛТМИ и VMAT используется динамический многолепестковый коллиматор, который автоматически и непрерывно корректирует контуры поля облучения, регистрируемые лучами. В РКИ, включавшем 215 пациентов, Viani и соавт. показали более низкую частоту ранних и поздних лучевых осложнений >II степени со стороны мочеполовой системы (МПС) и ЖКТ в группе ЛТМИ при сопоставимых показателях ВСБР с трехмерной конформной ЛТ (3D-KHT) [634]. Yu и соавт. провели метаанализ 23 исследований (n = 9556) и пришли к выводу, что ЛТМИ позволяет снизить риск ранних и поздних лучевых осложнений II-IV степени со стороны ЖКТ и позднего ректального кровотечения, а также связана с более высокой ВБСР по сравнению с 3D-KHT. Оба вида ДЛТ сопоставимы по частоте ранних осложнений со стороны прямой кишки, поздних осложнений со стороны МПС и общей выживаемости, но при ЛТМИ выше риск ранних осложнений со стороны МПС [635]. Наконец, по данным анализа 733 последовательных пациентов (295 в группе ЛТМИ и 438 в группе 3D-KHT), проведенного Zapatero и соавт., после ЛТМИ/IGRT ниже частота осложнений со стороны МПС, несмотря на более высокую дозу [636]. В заключение, ЛТМИ в комбинации с IGRT остается стандартом ЛТ при РПЖ.

Преимущество VMAT перед ЛТМИ заключается в сокращении длительности сеанса, которая составляет от 2 до 3 минут. Оба метода обеспечивают более сложное распределение подводимой дозы в поле облучения и получение вогнутых изодозных кривых, что особенно необходимо для уменьшения лучевой нагрузки на прямую кишку. Планирование ЛТМИ и VMAT отличается от стандартной ЛТ и требует использования компьютерной системы, способной к «обратному планированию», и соответствующего опыта. План лечения должен соответствовать заранее установленным ограничениям дозы для соседних органов, которые находятся под риском повреждения; кроме того, необходимо проводить официальный контроль качества на рутинной основе.

При эскалации дозы ЛТМИ основной проблемой становится подвижность органа, влияющая на эффективность и осложнения облучения. Данные технологии будут совершенствоваться в направлении сочетания ЛТМИ/VMAT с IGRT (золотым маркерами или конусно-лучевой КТ), которая позволяет оценивать подвижность органа и корректировать поле облучения в режиме реального времени, хотя оптимальный способ решения этой задачи пока неизвестен (количество сеансов в неделю) [637, 638]. Другой инновационной технологией ЛТМИ считается томотерапия, при которой линейный ускоритель встроен в кольцевой штатив, вращающийся, пока кушетка с пациентом проходит через его центр, подобно спиральной КТ.

Хотя ЛТ с IGRT имеет более низкую частоту осложнений, адаптивная ЛТ под контролем МРТ по-прежнему остается экспериментальным подходом [639]. В исследованиях по планированию подтверждено, что адаптивная ЛТ позволяет уменьшить дозу облучения для смежных органов, что должно приводить к клинически значимому преимуществу [640]. Несмотря на низкие показатели ранних осложнений со стороны ЖКТ и МПС, в основном у пациентов, получавших стереотаксическую ЛТ [641], небольшая длительность наблюдения не позволяет сделать убедительные выводы [639]. Длительность ежедневных фракций составляла до 45 минут [639, 641], однако высокая загруженность аппарата МРТ и ограниченный размер поля (в связи с чем размер таза в большинстве случаев был большим) не позволяет сделать этот метод рутинным [639]. В одноцентровом РКИ MIRAGE (стереотаксическая ЛТ при РПЖ под контролем КТ и МРТ - CT-guided Stereotactic Body Radiation Therapy and МРТ-guided Stereotactic Body Radiation Therapy for Prostate Cancer) показано снижение острой токсичности со стороны ЖКТ и МПС при проведении стереотаксической ЛТ под контролем МРТ и уменьшении края с 4 до 2 мм [642]. Влияние на позднюю токсичность, биохимический рецидив и экономическая эффективность не изучены.

##### 6.2.3.1.2. Эскалация дозы

Важнейшим фактором для достижения хороших результатов лечения РПЖ является доза облучения. Местный рецидив вследствие недостаточной общей дозы является прогностическим фактором смерти от РПЖ, когда появится вторая волна метастазов через 5-10 лет [643]. В ряде РКИ показано, что эскалация дозы (диапазон 74-80 Гр) оказывает влияние на десятилетнюю ВСБР, канцероспецифическую смертность и частоту развития метастазов [644-651]. В эти исследования, как правило, включали больных разных групп риска и с различными схемами адъювантной/неоадъювантной ГТ (табл. 6.2.6). В нерандомизированном, но хорошо спланированном ретроспективном анализе Национальной онкологической базы данных США (n = 42 481) с подбором контрольной группы по индексу соответствия, проведенном Kalbasi и соавт., получены наиболее убедительные данные по увеличению общей выживаемости у пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска, при отсутствии различий у больных РПЖ низкого риска [652]. Если для эскалации дозы используется ЛТМИ или IGRT, частота серьезных поздних осложнений (>III степени) со стороны прямой кишки составляет 2-4%, а со стороны МПС - 2-6% [646, 653]. Эти данные не применимы к фокальному бусту.

В РКИ, включавшем 571 пациента с РПЖ промежуточного и высокого риска, успешно валидирована концепция фокального воздействия на доминантный очаг, выявленный на МРТ, в виде буста [653]. Больных рандомизировали в группу ЛТ с дозой 77 Гр за 35 фракций по 2,2 Гр и группу ЛТ по аналогичной схеме с фокальным бустом до 18 Гр. В обоих группах 65% пациентов получали дополнительную ГТ, хотя ее длительность не описана. При медиане наблюдения 72 месяца наблюдалось умеренное повышение только ВСБР (первичной конечной точки). В группе буста ЛТ наблюдалось снижение частоты местного рецидива (ОР: 0,33) и увеличение выживаемости без местного рецидива и отдаленных метастазов (ОР: 0,58) [654]. Между группами отсутствовали различия в отдаленных осложнениях со стороны МПС или ЖКТ > II степени (23 и 12%; 28 и 13%), как и осложнений со стороны МПС >III степени (3,5 и 5,6%, p > 0,05). Тем не менее, для оценки отдаленной токсичности со стороны МПС требуется более длительное наблюдение [654]. Следует отметить, что в группе буста ЛТ наблюдалось снижение частоты биохимического рецидива при повышении дозы, которое в ряде случаев составило до 18 Гр. В систематическом обзоре исследований по фокальному бусту на доминантный очаг, выявленный на МРТ, с использованием стандартного фракционирования показана хорошая переносимость и повышение ВСБР [655]. В настоящее время изучается роль данной тактики при использовании гипофракционирования или ультра-гипофракционирования.

Таблица. 6.2.6 Рандомизированные исследования по эскалации дозы при локализованном РПЖ
Исследование | n | Стадия РПЖ | Доза облучения | Наблюдение (медиана) | Оцениваемые показатели | Результаты
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Исследование MD Anderson, 2011 [351] | 301 | T1-T3, N0, M0, уровень ПСА 10 нг/мл или уровень ПСА > 10 нг/мл | 70 или 78 Гр | 9 лет | Канцероспецифическая смертность или смертность по другим причинам заболевания | Высокий риск/уровень ПСА > 10 нг/мл: канцероспецифическая смертность в группе 70 Гр - 16% канцероспецифическая смертность в группе 78 Гр - 4% (p = 0,05) Более высокий риск: канцероспецифическая смертность в группе 70 Гр - 15% канцероспецифическая смертность в группе 78 Гр - 2% (p = 0,03)
Исследование PROG 9509, 2010 [645] | 393 | T1b-T2b Уровень ПСА 15 нг/мл 75% с индексом Глисона < 6 баллов | 70,2 или 79,2 Гр, включая буст-дозу протонной терапии 19,8 или 28,8 Гр | 8,9 года у пациентов, оставшихся в живых | 10-летняя частота биохимического рецидива по критериям ASTRO | Все пациенты: 32% в группе 70,2 Гр 17% в группе 79,2 Гр (p < 0,0001) Группа низкого риска: 28% в группе 70,2 Гр 7% в группе 79,2 Гр (p < 0,0001)
Исследование MRC RT01, 2014 [650] | 843 | T1b-T3a, N0, M0 Уровень ПСА < 50 нг/мл Неоадъювантная ГТ | 64 или 74 Гр | 10 лет | Выживаемость без биохимического рецидива; общая выживаемость | Выживаемость без биохимического рецидива в группе 64 Гр - 43% Выживаемость без биохимического рецидива в группе 74 Гр - 55% (p = 0,0003) Общая выживаемость в обеих группах - 71% (p = 0,96)
Нидерландское РКИ III фазы, 2014 [649] | 664 | T1b-T4 143 пациентов с (нео)адъювантной ГТ | 68 или 78 Гр | 110 месяцев | Отсутствие биохимического рецидива по критериям Phoenix и/или клинического рецидива | 43% в группе 68 Гр 49% в группе 78 Гр (p = 0,045)
GETUG 06, 2011 [648] | 306 | T1b-T3a, N0, M0 Уровень ПСА < 50 нг/мл | 70 или 80 Гр | 61 месяц | Биохимический рецидив по критериям ASTRO | 39% в группе 70 Гр 28% в группе 80 Гр
RTOG 0126, 2018 [644] | 1532 | T1b-T2b Группа ISUP 1 + уровень ПСА 10-20 нг/мл или группа ISUP 2/3 + уровень ПСА < 15 нг/мл | 70,2 или 79,2 Гр | 100 месяцев | Общая выживаемость Отдаленные метастазы Биохимический рецидив по критериям ASTRO | Общая выживаемость в группе 70,2 Гр - 75% Общая выживаемость в группе 79,2 Гр - 76% Частота отдаленных метастазов в группе 70,2 Гр - 6% Частота отдаленных метастазов в группе 79,2 Гр - 4% (p = 0,05) Частота биохимического рецидива в группе 70,2 Гр - 47% Частота биохимического рецидива в группе 79,2 Гр - 31% (p < 0,001; по критериям Phoenix p < 0,001)
FLAME [653, 654] | 571 | Группа риска по классификации ЕАУ: промежуточный риск (15%); высокий риск (84%) | 77 Гр (35 фракций по 2,2 Гр) и 77 Гр (35 фракций) + фокальный буст (до 18 Гр) ГТ (проводилась 65% больных в обеих группах; длительность не описана) | 72 месяца (медиана) | ВСБР (5-летняя) Канцероспецифическая смертность (5-летняя) | ВСБР: 85% и 92% в группе монотерапии и комбинированной терапии (p <0,001, отношение риска 0,45) Канцероспецифическая смертность: p = 0,49 Преимущества фокального буста: Частота местного рецидива (отношение рисков: 0,33) Выживаемость без отдаленных метастазов (отношение рисков: 0,58)

##### 6.2.3.1.3. Режим гипофракционирования

Фракционирование ЛТ основано на различиях в способности к восстановлению ДНК у нормальных и опухолевых клеток. Медленно пролиферирующие клетки очень чувствительны к повышению дозы, подведенной за одну фракцию [656]. Авторы метаанализа 25 исследований, включавших более 14 000 пациентов, пришли к выводу, что гипофракционированная ЛТ может превосходить по эффективности стандартные фракции по 1,8-2 Гр за счет медленной пролиферации опухолевых клеток [657]. Кроме радиобиологических аспектов, гипофракционирование может повысить комплаентность пациента и снизить расходы на лечение.

Умеренное гипофракционирование подразумевает применение фракций по 2,5-3,4 Гр. В ряде исследований оценивали гипофракционирование, проводимое по различным техникам, включая комбинацию с ГТ [658-665]. Авторы систематического обзора пришли к выводу, что в исследованиях по умеренному гипофракционированию (2,5-3,4 Гр), в которых использовали стандартную 3D-KHTTM период наблюдения был достаточным, чтобы подтвердить безопасность такого режима, хотя отдаленные результаты по-прежнему отсутствуют [664]. Эти данные подтверждены в Кокрейновском обзоре умеренного гипофракционирования при локализованном РПЖ [666], включавшем 11 исследований (n = 8278) с медианой наблюдения 72 месяца, в котором не найдено различий в канцероспецифической выживаемости (ОР 1,00) или они были минимальны. В четырех исследованиях (n = 3848) показано, что гипофракционирование связано с небольшим различием по поздним осложнениям со стороны МПС и ЖКТ или оно отсутствует (ОР 1,05 и 1,1 соответственно). Такие выводы сделаны на основании относительно короткого периода наблюдения, поэтому для их подтверждения необходимо получить 10- и 15-летние результаты.

Умеренное гипофракционирование должны проводить опытные специалисты с использованием высококачественной ДЛТ (ЛТМИ или IGRT) и соблюдением опубликованных протоколов исследований III фазы (табл. 6.2.7).

Таблица. 6.2.7. Основные рандомизированные исследования III фазы по умеренному гипофракционированию при локализованном РПЖ
Исследование | n | Риск, индекс Глисона или NCCN | Адъювантная ГТ | Режим ЛТ | Биологически эквивалентная доза, Гр | Медиана наблюдения, месяцы | Результаты
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Lee и соавт., 2016 [660] | 550 542 | РПЖ низкого риска | Нет | 70 Гр/28 фракций 73,8 Гр/41 фракция | 80 69,6 | 70 | Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 86,2% (статистически незначимо) Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 85,3%
Dearnaleyn и соавт., CHHiP, 2016 [661] | 1077/19 фракций 1074/20 фракций 1065/37 фракций | РПЖ низкого риска - 15% РПЖ промежуточного риска - 73% РПЖ высокого риска - 12% | 3-6 месяцев до и во время ЛТ | 57 Гр/19 фракций 60 Гр/20 фракций 74 Гр/37 фракций | 73,4 77,1 74 | 62 | Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 85,9% (19 фракций) Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 90,6% (20 фракций) Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 88,3% (37 фракций)
De Vries и соавт., 2020 [667] | 403 392 | Группа ISUP 1 - 30% Группа ISUP 2-3 - 45% Группа ISUP 4-5-25% | Нет | 64,6 Гр/19 фракций | 90,4 78 | 89 | Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 80,5% (статистически незначимо) Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 77,1% (статистически незначимо)
Catton и соавт., 2017 [663] | 608 | РПЖ промежуточного риска - 53% Стадия Tic - 53% Стадия Т2а-с - 46% | Нет | 60 Гр/20 фракций | 77,1 | 72 | Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива 85% ОР 0,96 (статистически незначимо)
| Группа ISUP 1-9% Группа ISUP 2-63% Группа ISUP 3-28% | 78 Гр/39 фракций | 78

Биологически эквивалентная доза рассчитывалась как эквивалентная фракции 2 Гр с использованием α/β 1,5 Гр; NCCN - Национальная всеобщая онкологическая сеть.

При размере фракции >3,4 Гр облучение считается крупнофракционным [665]. Оно требует использования IGRT и стереотаксической ЛТ. В таблице 6.2.8 представлен обзор исследований. Ближайшие показатели ВСБР сравнимы со стандартным фракционированием. При этом сохраняются опасения относительно осложнений высокой степени со стороны органов МПС и прямой кишки, а отдаленные осложнения до конца не изучены [664, 668]. В РКИ HYPO-RT-PC, проведенном Widmark и соавт. (n = 1200), не выявлено различий по безрецидивной выживаемости между стандартным и экстремальным гипофракционированием, но частота осложнений со стороны ЖКТ >II степени составила 23 и 28% (р = 0,057) в пользу стандартного фракционирования. Различий в отдаленных осложнениях не выявлено [668]. В систематический обзор, проведенный Jackson и соавт., включено 38 исследований (n = 6116), в которых оценивали ЛТ курсом <10 фракций с дозой >5 Гр за фракцию. Показатели пяти- и семилетней ВСБР составили 95,3 и 93,7% соответственно, а частота поздних осложнений со стороны МПС и ЖКТ >III степени - 2,0 и 1,1% соответственно [669]. Авторы пришли к выводу, что полученные данные позволяют рекомендовать стереотаксическую ЛТ в качестве стандартного метода при локализованном РПЖ, даже несмотря на то, что медиана наблюдения в данном обзоре составила всего 39 месяцев и оно включало как минимум одно исследование (HYPO-RT-PC), в котором для экстремального гипофракционирования использовали стандартную ЛТМИ/VMAT. В обзоре по стереотаксической ЛТ Cushman и соавт. проанализировали 14 исследований (n = 2038) и пришли к выводу, что, несмотря на отсутствие отдаленных результатов и различия в опубликованных данных, стереотаксическая ЛТ обеспечивает необходимый биохимический контроль при низкой частоте осложнений высокой степени [670]. В исследовании PACE-B, в котором сравнивали ЛТМИ и стереотаксическую ЛТ, частота ближайших осложнений >II степени со стороны МПС или ЖКТ при стандартном фракционировании и экстремальном гипофракционировании была сопоставимой [671]. Через 2 года описана хорошая переносимость в обеих группах с отсутствием различий в показателях токсичности >II степени по RTOG со стороны МПС или ЖКТ, но объективные показатели осложнений со стороны МПС при использовании шкалы CTCAE и описанные пациентами показатели шкалы Expanded Prostate Cancer Index Composite (EPIC)-26 по обеспокоенности нарушениями мочеиспускания были выше в группе стереотаксической ЛТ. Это свидетельствует об увеличении риска умеренных, но не тяжелых симптомов [672]. Уменьшение дозы, подводимой к луковице полового члена, позволяет снизить риск ЭД, особенно у молодых пациентов (см. табл. 6.2.8) [673].

Опубликованы первые результаты небольшого РКИ II фазы (n = 30), включавшего пациентов с РПЖ промежуточного риска, в котором сравнивали ЛТ с ультравысокой фракцией (24 Гр) и стереотаксическую ЛТ с крайним гипофракционированием на область ПЖ (5 х 9 Гр) [674].

Таблица. 6.2.8. Отдельные исследования фазы по крайнему гипофракционированию при локализованном РПЖ
Исследование | n | Медиана наблюдения, мес. | Риск, индекс Глисона или NCCN | Режим (общая доза/количество фракций) | Результаты
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Widmark и соавт., 2019 HYPO-RT-PC [668] | 1200 | 60 | РПЖ промежуточного риска - 89% РПЖ высокого риска - 11% | 78 Гр/39 фракций, 8 недель 42,7 Гр/7 фракций, 2,5 недели Без стереотаксической лучевой терапии | Выживаемость без рецидива 84% в обеих группах
Brand и соавт., 2019 [671] | 847 | Различная | РПЖ низкого риска - 8% РПЖ промежуточного риска - 92% | 78 Гр/39 фракций, 8 недель 36,25 Гр/5 фракций, 1-2 недели Стереотаксическая лучевая терапия | Осложнения со стороны ЖКТ >II степени - 12 и 10%, p = 0,38 Осложнения со стороны МПС >II степени - 27 и 23%, p = 0,16

##### 6.2.3.1.4. Неоадъювантная или адъювантная гормональная терапия в комбинации с лучевой терапией

В РКИ III фазы подтверждено преимущество комбинации ЛТ с ГТ (аналоги ЛГРГ) перед ЛТ в режиме монотерапии с отсроченной ГТ в случае рецидива [675-685] (табл. 6.2.9). Основным выводом стало то, что при РПЖ промежуточного риска оптимальным является короткий курс ГТ (около 6 месяцев), а при РПЖ высокого риска необходимо проводить ГТ в течение трех лет. В самом крупном РКИ, в котором пациентам с РПЖ промежуточного риска проводили ЛТ с эскалацией дозы, не показано преимущества в общей выживаемости при добавлении 6-месячного курса ГТ и медиане наблюдения 6,3 года. 6-месячный курс ГТ был связан со снижением риска биохимического рецидива, отдаленных метастазов и канцероспецифической смертности [685].

Таблица. 6.2.9. Исследования по использованию и длительности ГТ в комбинации с ЛТ при РПЖ
Исследование | Стадия TNM | n | Цель сравнения | ГТ | ЛТ | Влияние на общую выживаемость
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
RTOG 8531, 2005 [676] | T3 или N1 M0 | 977 | ГТ ± ДЛТ | Орхидэктомия или аналоги ЛГРГ 15% - РПЭ | 65-70 Гр стандартная ЛТ | Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии (ОР 0,60, 95% ДИ, p = 0,002), по-видимому, преимущественно при РПЖ группы ISUP 2-5
RTOG 9413, 2007 [680] | T1c-4 N0-1 M0 | 1292 | Сравнение времени ГТ | 2 месяца неоадъювантной + одновременная ГТ или 4 месяца адъювантной ГТ | ЛТ на область всего таза и ЛТ на область ПЖ; 70,2 Гр | Отсутствие статистически значимого различия между комбинацией неоадъювантной и одновременной ГТ и адъювантной ГТ (возможно, взаимодействие)
RTOG 8610, 2008 [677] | T2-4 N0-1 | 456 | ГТ ± ДЛТ | Гозерелин и флутамид в течение 2 месяцев до ЛТ + одновременная ГТ | 65-70 стандартная ЛТ | Отсутствие статистически значимого различия через 10 лет
D’Amico и соавт., 2008 [678] | T2 N0 M0 (локализованный РПЖ с неблагоприятными факторами риска) | 206 | ГТ ± ДЛТ | Аналоги ЛГРГ + флутамид в течение 6 месяцев | 70 Гр 3D-K4T | Статистически значимое преимущество (ОР 0,55, 95% ДИ 0,34-0,90, p = 0,01), которое может относиться только к пациентам с минимальными сопутствующими заболеваниями или без них
RTOG 9202, 2008 [681] | T2c-4 N0-1 M0 | 1554 | Короткий курс и длительная ГТ | Аналоги ЛГРГ в течение 2 лет в виде адъювантной терапии после 4 месяцев неоадъювантной терапии | 65-70 стандартная ЛТ | В целом p = 0,73 и p = 0,36; статистически значимое преимущество (p = 0,044 и p = 0,0061) в подгруппе с РПЖ группы ISUP 4-5
EORTC 22961 [682] | T1c-2ab N1 M0, T2c-4 N0-1 M0 | 970 | Короткий курс и длительная ГТ | Аналоги ЛГРГ в течение 6 месяцев и 3 лет | 70 Гр 3D-K4T | Более высокие результаты в группе трехлетней терапии, чем в группе шестимесячной терапии (улучшение пятилетней выживаемости на 3,8%)
EORTC 22863, 2010 [675] | T1-2 плоходифференцированный РПЖ и стадия M0 или T3-4 N0-1 M0 | 415 | ГТ ± ДЛТ | Аналоги ЛГРГ в течение 3 лет (адъювантная ГТ) | 70 Гр стандартная ЛТ | Статистически значимое преимущество через 10 лет в группе комбинированной терапии (ОР 0,60, 95% ДИ 0,45-0,80, p = 0,0004)
TROG 9601, 2011 [679] | T2b-4 N0 M0 | 802 | Длительность неоадъювантной ГТ | Гозерелин в комбинации с флутамидом в течение 3 и 6 месяцев до ЛТ, с последующей одновременной ГТ | 66 Гр 3D КЛТ | Не описано различий в общей выживаемости; преимущество в канцероспецифической выживаемости (ОР 0,56, 95% ДИ 0,32-0,98, p = 0,04) (10 лет: ОР 0,84, 0,65-1,08; p = 0,18)
RTOG 9910, 2015 [683] | Промежуточный риск (94% T1-T2, 6% T3-4) | 1579 | Короткий курс и длительная ГТ | Антагонисты ЛГРГ 8 + 8 и 8 + 28 недель | 70,2 Гр 2D/3D КЛТ | 67 и 68%, p = 0,62, подтверждает в качестве стандарта 8 + 8 недель ЛГРГ
PCSIII, 2020 [684] | Промежуточный риск | 600 | 76 Гр и 76 Гр + ГТ и 70 Гр + ГТ | Аналоги ЛГРГ + бикалутамид в течение 6 месяцев 4 месяца до ЛТ | 70 и 76 Гр | Статистически значимое улучшение ВСБР и канцероспецифической выживаемости в группах ГТ при отсутствии различий в общей выживаемости
RTOG 0815, 2023 [685] | Промежуточный риск | 1492 | ЛТ с эскалацией дозы ± ГТ | Аналоги/ антагонисты ЛГРГ + бикалутамид или флутамид в течение 6 месяцев 2 месяца до ЛТ | 79,2 Гр (89%) 45 Гр + буст брахитерапии (11%) | Отсутствие различий в общей выживаемости. Улучшение ВСБР, выживаемости без метастазов и канцероспецифической выживаемости в группе ГТ.

В трех РКИ изучали дополнительную эффективность ЛТ в комбинации с ГТ. Результаты свидетельствуют об убедительном преимуществе добавления ДЛТ к ГТ (табл. 6.1.10).

Таблица. 6.2.10 Отдельные исследования по ГТ в комбинации с ЛТ и без нее при РПЖ
Исследование | Год | Стадия TNM | n | Цель сравнения | ГТ | ЛТ | Влияние на общую выживаемость
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
SPCG-7/ SFUO-3, 2016 [686] | 2016 | T1b-2 группа 2-3, T3 N0 M0 | 875 | ГТ ± ДЛТ | Аналоги ЛГРГ в течение 3 месяцев + непрерывная ГТ флутамидом | 70 Гр 3D-КЛТ и наблюдение | Канцероспецифическая смертность через 10 (15) лет в пользу комбинированной терапии - 18,9% (30,7%) и 8,3% (12,4%) (ОР 0,35; p < 0,0001 для 15-летних показателей) NCIC CTG PR.3/ MRC
PRO7/ NCIC 2015 [687] | 2015 | T3-4 (88%), уровень ПСА > 20 нг/мл (64%), группа ISUP 4-5 (36%) N0 M0 | 1205 | ГТ ± ДЛТ | Непрерывная ГТ аналогами ЛГРГ | 65-70 Гр 3D-КЛТ и наблюдение | 10-летняя общая выживаемость 49 и 55% в пользу комбинированной терапии (ОР 0,7, p < 0,001)
Sargos и соавт., 2020 [688] | 2012 | T3-4 N0 M0 | 273 264 | ГТ ± ДЛТ | Аналоги ЛГРГ в течение 3 лет | 70 Гр 3D-КЛТ и наблюдение | Статистически значимое снижение частоты клинического прогрессирования; пятилетняя общая выживаемость 71,4 и 71,5%

##### 6.2.3.1.5. Комбинация лучевой терапии с эскалацией дозы и гормональной терапии

Опубликовано много исследований, посвященных изучению комбинации ГТ с различными формами ЛТ. Получены доказательства очень высокого уровня достоверности по назначению комбинированной терапии по ряду показаний. Консорциум MARCAP (Individual Patient Data Meta-Analysis of Randomized Trials in Cancer of the Prostate) провел метаанализ индивидуальных данных из исследований. Первичной конечной точкой была выживаемость без метастазов - валидированный косвенный показатель общей выживаемости. В метаанализ включали исследования, посвященные проведению или пролонгированию ГТ у пациентов, которым выполняется ЛТ. Всего найдено 12 исследований (n = 10853). Медиана наблюдения составила более 11 лет. Проведение ГТ было связано со статистически значимым снижением частоты рецидива, метастазирования, выживаемости без метастазов и общей выживаемости. Преимущества ГТ не зависели от дозы ЛТ, возраста и группы прогноза РПЖ промежуточного риска по NCCN (см. разд. 4.2 и 6.2.2.3), наличия РПЖ высокого риска и местнораспространенного РПЖ. Увеличение длительности неоадъювантной ГТ не давало дополнительного преимущества [689].

По данным трех РКИ, преимущество ГТ не зависит от эскалации дозы и назначение ГТ не компенсирует более низкую дозу ЛТ:

1. В исследовании GICOR показатели безрецидивной выживаемости были выше у больных РПЖ высокого риска после проведения 3D-КЛТ с дозой облучения >72 гр в комбинации с длительным курсом гт [690].

2. В исследовании DART01/05 GICOR показано, что при РПЖ высокого риска комбинация высокодозной ЛТ с адъювантной гт в течение двух лет повышает ВСБР и общую выживаемость [691].

3. По данным исследования EORTC 22991, при РПЖ промежуточного риска и локализованном РПЖ высокого риска низкого объема гт в течение 6 месяцев повышает ВСБР и выживаемость без клинических признаков рецидива, вне зависимости от дозы ЛТ (70, 74, 78 гр) [692].

В метаанализе индивидуальных данных пациентов из двух РКИ (RTOG 9413 и Ottawa 0101) сравнивали неоадъювантную/одновременную и адъювантную ГТ в комбинации с ЛТ на область ПЖ (без стратификации РПЖ промежуточного риска на группу благоприятного и неблагоприятного прогноза по NCCN). Результаты указывают на преимущество адъювантной ГТ по ВБП, но в связи с различиями в исследованиях можно только сформировать гипотезу [693].

В Канадском РКИ с эскалацией дозы до 76 Гр сравнивали неоадъювантную и одновременную ГТ коротким курсом у 432 больных РПЖ промежуточного риска. Через 10 лет не выявлено различий в общей выживаемости или осложнениях, связанных с ЛТ, III степени и выше со стороны ЖКТ или МПС [694]. Как следствие, оба режима в комбинации с эскалацией дозы ЛТ рассматриваются в качестве стандартных.

##### 6.2.3.2. Протонная лучевая терапия

Протонная терапия теоретически представляет собой перспективную альтернативу фотонной ДЛТ, поскольку протоны выделяют почти всю энергию в конечной точке (пик Брегга) в отличие от фотонной терапии, при которой облучение распределяется вдоль всего пути. Кроме того, при протонной терапии отмечается резкий спад дозы в области за пиком Брегга, что обеспечивает достоверное снижение лучевой нагрузки на здоровые ткани, которые располагаются вне зоны лечения, тогда как при фотонной терапии лучевую нагрузку получают все ткани по длине пробега частиц, включая дозу на выходе.

В РКИ по эскалации дозы (70,2 и 79,2 Гр) использовали протонную терапию для буст-дозы 19,8 и 28,8 Гр. Несмотря на преимущество более высокой дозы, эти результаты нельзя использовать в качестве подтверждения превосходства протонной терапии как таковой [645]. Таким образом, по-прежнему отсутствуют убедительные данные о преимуществе протонной терапии над ЛТМИ. В исследованиях баз SEER и Гарварда [695, 696], в которых оценивали токсичность и исходы, описываемые пациентами, не было сделано акцента на превосходстве протонной терапии. При этом протонная терапия может даже уступать ЛТМИ по поздней токсичности со стороны ЖКТ [696].

В настоящее время проводится РКИ, в котором используют эквивалентные дозы протонной терапии и ЛТМИ. До получения его результатов протонную терапию необходимо рассматривать как экспериментальную альтернативу фотонной терапии.

##### 6.2.3.3. Спейсер во время дистанционной лучевой терапии

Биоразлагаемый спейсер, представляющий собой жидкий гель или баллон, используют для увеличения расстояния между ПЖ и прямой кишкой с целью уменьшить дозу облучения, подводимую к прямой кишке. Описаны различные материалы, но большинство публикаций посвящены спейсерам из гидрогеля, имеющим маркировку CE [697]. По данным метаанализа, включавшего одно РКИ и шесть когортных исследований, спейсер из гидрогеля позволяет снизить объем прямой кишки, к которому подводится высокая доза, на 5-8%, хотя между исследованиями были различия [698]. В окончательном анализе РКИ с медианой наблюдения 37 месяцев, включавшем данные около 2/3 пациентов, не выявлено нарушений функции кишечника по сравнению с исходным уровнем в группе спейсера, а в контрольной группе средний показатель функции кишечника снизился на 5,8 балла, что соответствует заранее определенному порогу минимально значимого различия в 4-6 баллов [699].

В данном метаанализе отмечены различия в описании осложнений. Кроме того, с более широким распространением методики появляются описания редких, но тяжелых и инвалидизирующих осложнений, включая абсцесс ПЖ, свищи и сепсис [700]. Установка спейсера имеет кривую обучения, и ее может осуществлять только специалист с опытом в ТРУЗИ и промежностных процедурах. Процедура требует строгого аудита [701]. Роль спейсеров в контексте умеренного и крайнего гипофракционирования до конца не изучена.

##### 6.2.3.4. Брахитерапия

##### 6.2.3.4.1. Низкодозная брахитерапия

При низкодозной брахитерапии проводится имплантация постоянных радиоактивных зерен в ПЖ. Достигнут консенсус по следующим критериям отбора для низкодозной брахитерапии [702]: стадия cT1b-T2a N0, M0; группа ISUP 1 и <50% положительных столбиков; группа ISUP 2 и <33% положительных столбиков; исходный уровень ПСА <10 нг/мл; сумма баллов по шкале IPSS <12 баллов и максимальная скорость мочеиспускания на урофлоуметрии >15 мл/сек [703]. В РКИ III фазы RTOG, в котором сравнивали низкодозную брахитерапию +/- ЛТ у пациентов с индексом Gleason 6 баллов и уровнем ПСА <20 нг/мл или индексом Gleason 7 баллов и уровнем ПСА <10 нг/мл, показано, что дополнительное проведение ЛТ приводит к увеличению токсичности без снижения риска прогрессирования [704].

Кроме того, благодаря контролю распределения дозы брахитерапия у пациентов с ТУР ПЖ в анамнезе не связана с повышением риска осложнений со стороны МПС. Рекомендуется выполнять ТУР ПЖ с созданием минимальной воронки, оставляя не менее 1 см ткани вокруг дефекта уретры в заднелатеральной части ПЖ, а оптимальный интервал времени перед брахитерапией должен составлять не менее 3 месяцев [705-708].

Единственное РКИ, в котором сравнивали РПЭ и брахитерапию в режиме монотерапии, было закрыто вследствие недостаточного набора пациентов [709]. Данные по эффективности получены в нескольких крупных популяционных когортах с достаточным периодом наблюдения [710714]. Показатели пяти- и десятилетней ВСБР при РПЖ группы ISUP 1 составляют от 71 до 93% и от 65 до 85% соответственно [710-714]. Описана корреляция между имплантируемой дозой и отсутствием биохимического рецидива [715]. Пропорция пациентов с уровнем ПСА <1,0 нг/мл через 4 года наблюдения выше, если D90 (доза, охватывающая 90% ткани ПЖ) составляет >140 Гр (92 и 68%). Неоадъювантная или адъювантная ГТ не повышает эффективности низкодозной брахитерапии в отношении общей выживаемости [716].

При РПЖ промежуточного риска неблагоприятного прогноза (см. раздел 4.2) и РПЖ высокого риска можно проводить низкодозную брахитерапию в комбинации с ДЛТ. В РКИ ASCENDE-RT сравнивали ДЛТ в дозе 78 Гр с ДЛТ в дозе 46 Гр в комбинации с бустом низкодозной брахитерапии (планируемая доза 115 Гр) у пациентов с РПЖ промежуточного и высокого риска. В обеих группах больные получали ГТ в течение 12 месяцев [717, 718]. Показатели 5-, 7- и 10-летней ВСБР были выше в группе комбинированной терапии (89, 86 и 85% по сравнению с 84, 75 и 70% соответственно). Данное преимущество достигнуто ценой увеличения частоты осложнений со стороны МПС >III степени (18% и 8%) и двух летальных исходов, связанных с лечением [718, 719]. Осложнения включали в основном стриктуры уретры и недержание мочи, в связи с чем следует проявлять большую осторожность при планировании лечения.

##### 6.2.3.4.2. Высокодозная брахитерапия

Высокодозная брахитерапия основана на временной имплантации радиоактивного источника в ПЖ для подведения облучения. Технические различия представлены в табл. 6.2.11. Необходимо соблюдать опубликованные рекомендации [720]. Высокодозную брахитерапию можно подводить за один или несколько сеансов, и ее часто комбинируют с ДЛТ в дозе не менее 45 Гр [721]. В ретроспективном анализе, включавшем 1641 пациента с РПЖ промежуточного и высокого риска, показано увеличение выживаемости без отдаленных метастазов при добавлении буста высокодозной брахитерапии к ДЛТ с дозой облучения 50-54 Гр. Через 10 лет различие составило 12% [722]. Результаты систематического обзора нерандомизированных исследований свидетельствуют о превосходстве комбинации ДЛТ и высокодозной брахитерапии над ДЛТ в режиме монотерапии [723, 724].

Опубликованы результаты одноцентрового РКИ, посвященного сравнению ДЛТ (55 Гр/20 фракций) и ДЛТ (35,75 Гр за 13 фракций) с последующей высокодозной брахитерапией (17 Гр за 2 фракции в течение 24 часов) [725]. Всего 218 пациентов с локализованным РПЖ были рандомизированы в группу ДЛТ в дозе 55 Гр за 20 фракций и группу ДЛТ с дозой облучения 35,75 Гр за 13 фракций с последующей высокодозной брахитерапией с дозой 17 Гр за две фракции в течение 24 часов. По сравнению с монотерапией в группе комбинации ДЛТ с высокодозной брахитерапией была выше ВСБР (p = 0,04) через 5 и 10 лет (75 и 46% в группе комбинированной терапии по сравнению с 61 и 39% в группе монотерапии). При этом в группе ДЛТ наблюдался необычно высокий показатель ранних рецидивов, в том числе через два года, возможно из-за использования более низкой дозы, чем рекомендуется по современным стандартам [725].

В многоцентровом исследовании TROG 03.04 RADAR получены положительные, хотя и неокончательные результаты по бусту высокодозной брахитерапии. В рамках исследования изучалась эскалация дозы облучения (без рандомизации) с вариантами 66, 70 или 74 Гр (ДЛТ) или комбинации ДЛТ (46 Гр) и высокодозной брахитерапии. Больных местнораспространенным РПЖ рандомизировали в группу 6 или 18 месяцев ГТ. После минимального периода наблюдения в 10 лет показано уменьшение риска развития отдаленных метастазов (первичной конечной точки; отношение риска: 0,68, 95% ДИ: 0,57-0,80; p < 0,0001) по сравнению с ДЛТ в режиме монотерапии. Вне зависимости от длительности ГТ, в группе буста высокодозной брахитерапии показатель шкалы IPSS через 18 месяцев после лечения был выше на 3 балла с последующим снижением через 3 года. При этом осложнения со стороны прямой кишки были выражены в меньшей степени, чем после ДЛТ в режиме монотерапии [726]. Хотя эскалация дозы облучения с добавлением буста брахитерапии обеспечивает более высокую биологическую дозу, в РКИ TROG 03.04 RADAR и систематических обзорах показано, что проведение ГТ независимо связано с улучшением показателей, вне зависимости от интенсификации дозы [716, 726, 727]. Поскольку при отказе от ГТ снижается общая выживаемость, рекомендуется проводить ГТ всем пациентам, и ее длительность должна соответствовать критериям, установленным для ДЛТ в режиме монотерапии.

Больным РПЖ низкого и промежуточного риска можно проводить фракционированную высокодозную брахитерапию в качестве монотерапии, однако следует информировать их, что проводилось небольшое число исследований в высокоспециализированных центрах. Пятилетние показатели ВСБР составляют 97,5 и 93,5%, а частота лучевых осложнений со стороны МПС III+ степени составила <5% при отсутствии или очень низких показателях лучевой токсичности III+ степени со стороны ЖКТ [728]. Учитывая более низкие показатели ВСБР, не рекомендуется использовать однофракционную высокодозную брахитерапию в качестве альтернативы фракционной [729].

Таблица. 6.2.11. Различия между низкодозной и высокодозной брахитерапией
| Различия в технике брахитерапии
--- | ---
Низкодозная брахитерапия | имплантируются постоянные зерна используется изотоп I–125 (чаще всего), Pd–103 или CS–131 доза облучения подводится в течение нескольких недель или месяцев острые осложнения проходят в течение нескольких месяцев Проблема лучевой безопасности для пациента и медперсонала
Высокодозная брахитерапия | Временная имплантация изотоп Ir–192 вводится через имплантируемые иглы или катетеры доза облучения подводится в течение нескольких минут острые осложнения проходят в течение нескольких недель отсутствует проблема лучевой безопасности для пациента или медперсонала

##### 6.2.3.5. Ранние осложнения дистанционной лучевой терапии и брахитерапии

На фоне ДЛТ и после нее часто развиваются осложнения со стороны ЖКТ и мочеиспускания. В исследовании EORTC 22991 ближайшие осложнения со стороны МПС I, II и III степени описаны примерно у 50, 20 и 2%, а со стороны ЖКТ - 30, 10 и <1% соответственно. Основные осложнения включали дизурию, учащенное мочеиспускание, задержку мочи, гематурию, диарею, ректальное кровотечение и проктит [730]. Кроме того, часто встречаются системные побочные эффекты, например усталость. Следует отметить, что частота ближайших осложнений выше, чем отдаленных (см. раздел 8.2.2.1), поскольку большинство ранних осложнений купируются. В РКИ, посвященном сравнению стандартной дозы ДЛТ и ДЛТ в комбинации с низкодозной брахитерапией, в комбинированной группе была ниже частота острого проктита, хотя показатели других осложнений были сопоставимы [717]. В РКИ не описаны ранние осложнения высокодозной брахитерапии, но в ретроспективных сравнительных исследованиях с ДЛТ подтверждено снижение частоты осложнений со стороны ЖКТ и осложнений III степени со стороны МПС (<10%), несмотря на более высокие показатели острой задержки мочеиспускания [731]. Аналогичные данные получены для ДЛТ в режиме гипофракционирования. В объединенном анализе пациентов (n = 864), которым проводилась стереотаксическая ЛТ с крайним гипофракционированием, отмечалось снижение показателей домена мочеиспускания и функции кишечника через 3 месяца, но они возвращались к исходному уровню или становились выше через 6 месяцев наблюдения [732].

##### 6.2.4. Экспериментальные методы лечения

##### 6.2.4.1. Введение

Наряду с РПЭ, ДЛТ и/или брахитерапией также разработаны альтернативные методы лечения клинически локализованного РПЖ [733-735]. Эти новые малоинвазивные методы разрабатывались с целью получения сопоставимой онкологической эффективности, меньшей травматичности и более высоких функциональных результатов. В этом разделе рассматриваются методы аблации всей железы и фокальная терапия [736, 737], с подробным описанием высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU), криоаблации и фокальной фотодинамической терапии. По этим методам получено достаточно данных, чтобы сформировать основу для первичных рекомендаций по лечению РПЖ. Другие методы лечения, такие как радиочастотная аблация и электропорация (среди прочих), находятся в ранней фазе оценки [736].

##### 6.2.4.2. Методы аблации всей железы

##### 6.2.4.2.1. Криоаблация предстательной железы

Метод основан на замораживании, которое вызывает клеточную смерть за счет дегидратации, приводящей к денатурации белков, прямому разрыву клеточных мембран кристаллами льда, сосудистому стазу и образованию микротромбов, что обусловливает нарушение микроциркуляции с развитием ишемии и апоптоза [733-735]. Для замораживания ПЖ в нее устанавливают криозонды размером 17G под контролем ТРУЗИ, термосенсоры в область наружного сфинктера и шейки мочевого пузыря и уретральный нагреватель. Под контролем ТРУЗИ проводится два цикла замораживания-оттаивания, за счет чего температура в середине ПЖ и на уровне СНП снижается до -40 °C. В настоящее время в основном используются аппараты третьего и четвертого поколения. С момента своего появления криотерапия применяется для воздействия на всю ПЖ в рамках первичного лечения или спасительной терапии.

Основные осложнения включают ЭД (18%), недержание мочи (2-20%), отхождение слущенной ткани (0-38%), ректальную боль или кровотечение (3%) и образование ректоуретральных свищей (0-6%) [738]. В настоящее время отсутствуют проспективные сравнительные данные по онкологическим результатам криотерапии в качестве радикального лечения локализованного РПЖ, и в большинстве исследований не было групп сравнения или в них описаны серии случаев с коротким периодом наблюдения [738].

##### 6.2.4.2.2. HIFU

HIFU представляет собой сфокусированные ультразвуковые волны, испускаемые преобразователем, которые вызывают повреждение ткани за счет механического и термического эффекта, а также кавитации [739]. Цель HIFU - повысить температуру ткани в опухоли выше 65 °C, чтобы произошло ее разрушение посредством коагуляционного некроза. HIFU проводится под общей или спинальной анестезией в латеральном положении или положении на спине. Поскольку ультразвуковая энергия чаще всего подводится через трансректальный доступ, проблемой HIFU является аблация опухолей передних отделов ПЖ большого размера.

HIFU ранее широко применялась для воздействия на всю ПЖ. Основные осложнения включают острую задержку мочеиспускания (10%), ЭД (23%), стриктуры уретры (8%), ректальную боль или кровотечение (11%), образование ректоуретральных свищей (0-5%) и недержание мочи (10%) [738].

Отсутствие проспективных сравнительных результатов и данные о плохих отдаленных онкологических показателях у пациентов с локализованным РПЖ высокого риска [741] не позволяет рекомендовать HIFU всей железы в качестве приемлемой альтернативы радикальным методам лечения [738]. Кроме того, ожидаемое улучшение функциональных результатов не подтвердилось - у 12% развилось недержание мочи, а у 61% - ЭД [742].

##### 6.2.4.3. Фокальная терапия рака предстательной железы

На протяжении последних двух десятилетий наблюдается тенденция к ранней диагностике РПЖ, что связано с более высокой информированностью общества и врачей, в результате чего принята официальная и неофициальная стратегия скрининга. Следствием этого стало выявление РПЖ меньшего размера на ранних стадиях, когда чаще всего имеется одиночный очаг, подходящий для фокальной терапии [743-745]. Кроме того, растет осведомленность о риске избыточного лечения, в связи с чем предпринимаются попытки селективно выполнить аблацию опухоли и ограничить риск осложнений за счет отсутствия воздействия на СНП, сфинктер и уретру [746-748]. Остается открытым вопрос, какие из этих небольших унифокальных опухолей требуют лечения.

Систематический обзор включал данные 5827 пациентов из 72 исследований, посвященных изучению различных видов энергии, в том числе HIFU, криоаблации, фотодинамической терапии, лазерной интерстициальной термотерапии, фокальной брахитерапии, необратимой электропорации и радиочастотной аблации [749]. Авторы обзора отмечают более высокое качество данных по HIFU и фотодинамической терапии. При краткосрочном обзоре более чем у 95% пациентов не было недержания мочи, а у 85-90% - признаков «клинически значимого» РПЖ. Тем не менее, необходимо критически анализировать эти данные, поскольку у 45% всех пациентов в группах фокальной терапии был РПЖ группы ISUP 1. Общее качество доказательств было низким, поскольку большинство исследований было одноцентровыми, без группы сравнения и имели ретроспективный дизайн, в них были различные критерии эффективности и подходы, стратегии и длительность наблюдения, а также результаты. Хотя в обзоре получены доказательства высокого уровня достоверности о том, что фокальная терапия дает благоприятные функциональные показатели с минимальным количеством нежелательных явлений, к настоящему времени не представлено убедительных данных по онкологической эффективности фокальной терапии по сравнению со стандартными методами.

Самый крупный анализ по онкологическим результатам фокальной HIFU включает 625 пациентов, из которых у 70% был РПЖ группы ISUP 2/3. Длительность наблюдения составила 5 лет, а выживаемость без прогрессирования (необходимость спасительной или системной терапии) - 88% [750]. В этом исследовании допускалось повторение HIFU (в 25% случаев). Наблюдение включало оценку уровня ПСА и клинических данных. Повторную биопсию после статистически значимого повышения уровня ПСА или при появлении подозрительных очагов на МРТ выполнили всего 36% пациентов.

Рабочая группа признает проблемы интервенционных РКИ [751-753]. При промежуточном анализе и на согласительных конференциях отмечается медленный набор пациентов, отказ больных от согласия и выход из исследования при попадании в группу РПЭ. Для сравнения фокальной терапии и радикальных методов проводился анализ с псевдорандомизацией с использованием проспективных многоцентровых баз данных [754, 755]. Такой анализ всегда подвержен риску искажений при отборе на разные методы лечения.

Для консультирования пациентов по тактике лечения можно использовать данные наблюдения до 8 лет [754]. Фокальная терапия включала HIFU или криоаблацию с одним повторным сеансом (по необходимости). Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования, определяемая как «необходимость проведения местной или системной спасительной терапии или появление метастазов». В обе группы включено по 246 пациентов. Средний уровень ПСА составил 7,9 нг/мл, а у 60% больных был РПЖ группы ISUP 2/3. Протяженность рака в биоптате составляла 5-6 мм; в 45% случаев диагностировано поражение обеих долей ПЖ. Авторы описали сопоставимые онкологические результаты через 8 лет. Выживаемость без прогрессирования и частота местного рецидива составила 83% и 23,9% для фокальной терапии и 79 и 24,8% для РПЭ соответственно. Аналогичные результаты получены в когортном анализе с длительностью наблюдения 6 лет [755]. Ограничением исследований является использование различных определений онкологической неэффективности. Хотя любой рецидив после РПЭ считается рецидивом, в группе фокальной терапии допускалась повторная HIFU. По современным данным из реестра HIFU Evaluation and Assessment of Treatment (HEAT) повторная HIFU не влияет на функцию мочеиспусканию или эректильную функцию [756]. Тем не менее, необходимо повторно проанализировать изменение критериев рецидива. Важно отметить, что эти результаты получены в центрах со специализированными программами фокальной терапии, в которых всем пациентам проводилось мпМРТ, прицельная и систематическая биопсия или биопсия с картированием.

В проспективном реестре HEAT проанализировано более 800 пациентов с локализованным РПЖ, которым проводилась фокальная HIFU [756]. Согласно результатам, лечение сопровождается низким риском осложнений. Частота недержания мочи составила менее 4%, а показатель МИЭФ уменьшился на 0,4 балла. В небольших исследованиях изучали роль спасительной терапии после фокальной аблации [757, 758]. При необходимости выполнения спасительной РПЭ функциональные и онкологические результаты сопоставимы с показателями для первичной РПЭ [802, 803].

В сравнительное РКИ включены пациенты группы очень низкого риска, которым в настоящее время настоятельно рекомендуется не проводить активное лечение. В этом исследовании сравнивали сосудистую таргетную фотодинамическую терапию с введением паделипорфина и активное наблюдение. При медиане наблюдения 24 месяца у меньшего числа пациентов в группе фотодинамической терапии наблюдалось прогрессирование по сравнению с группой активного наблюдения (скорректированное отношение рисков: 0,34, 95% ДИ: 0,24-0,46), и им реже требовалось радикальное лечение (6% и 29%, p < 0,0001). В 2018 г. опубликованы обновленные результаты; полученное преимущество сохранялось после 4 лет наблюдения [759]. Ограничением исследования была крайне высокая частота прогрессирования РПЖ в группе активного наблюдения (58% через 2 года); кроме того, больше пациентов выбирали активное лечение без клинических показаний, что может быть искажающим фактором. Наконец, в группе активного наблюдения не проводилась контрольная биопсия или МРТ, что не соответствует современным стандартам. При анализе пар данных, посвященном сравнению фокальной криоаблации и активного наблюдения (у 76% пациентов был РПЖ группы ISUP 1), не выявлено преимуществ в выживаемости без метастазов или общей выживаемости [760].

Согласно полученным данным, фокальная терапия сопровождается меньшим числом нежелательных явлений, чем аблация всей ПЖ или радикальное лечение. Необходимо провести проспективные исследования со строгой методологией, в которых будут описаны стандартизированные 10-летние онкологические результаты [761], прежде чем можно дать рекомендации по проведению фокальной терапии в рутинной клинической практике [736, 750, 761]. В настоящее время фокальную терапию РПЖ с использованием HIFU или криоаблации можно предлагать в рамках проспективных реестров. Остальные методы аблации необходимо проводить только в рамках хорошо спланированных проспективных исследований. Для того чтобы можно было провести анализ качества данных, проспективные реестры должны соответствовать рекомендациям EMA (EMA/426390/2021), в которых подчеркивается необходимость четких временных рамок наблюдения и своевременной записи, полноты внесения данных последовательно включенных пациентов, анализа, запланированного через определенные интервалы времени, а также управления качеством данных. В ближайшем будущем ЕАУ предложит реестр качества в рамках проекта PIONEER.

##### 6.2.5. Общие рекомендации по активному лечению*

Рекомендации | СР
--- | ---
ВТ показана пациентам с бессимптомным клинически локализованным РПЖ и ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет (по причине сопутствующих заболеваний и возраста) | Сильная
Ни один из методов активного лечения не превосходит другие методы или отсроченное активное лечение по общей или канцероспецифической выживаемости при клинически локализованном РПЖ низкого/промежуточного риска | Сильная
Информируйте пациентов, что все методы лечения имеют осложнения | Сильная
Оперативное лечение |
Необходимо информировать пациентов, что ни один из доступов для РПЭ (открытый, лапароскопический и робот-ассистированный) не имеет преимуществ по функциональным или онкологическим результатам | Слабая
Нервосберегающая РПЭ не показана при высоком риске экстракапсулярного распространения на основании стадии cT, группы ISUP, мпМРТ или номограмм, объединяющих данные показатели | Слабая
Если по данным номограмм показана ТЛАЭ, для оптимального стадирования показана расширенная ТЛАЭ | Сильная
Неоадъювантная ГТ перед РПЭ не показана | Сильная
Лучевая терапия |
При радикальном лечении РПЖ методом ЛТ следует использовать ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT | Сильная
Пациентам с локализованным РПЖ показано умеренное гипофракционирование с использованием ЛТМИ в комбинации с IGRT (60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель) | Сильная
Низкодозная брахитерапия в режиме монотерапии показана пациентам с нормальными параметрами мочеиспускания, локализованным РПЖ низкого риска или промежуточного риска благоприятного прогноза по NCCN | Сильная
Больным РПЖ промежуточного неблагоприятного прогноза по NCCN, высокого риска и/или местно-распространенным РПЖ с нормальными параметрами мочеиспускания показана ЛТМИ/VMAT и IGRT в комбинации с бустом низко- или высокодозной брахитерапии | Слабая
Методы активного лечения, кроме радикальной простатэктомии и лучевой терапии |
Фокальную терапию РПЖ следует предлагать только в рамках клинических или хорошо спланированных клинических исследований или проспективных реестров | Сильная

* Все рекомендации основаны на стандартных методах визуализации (остеосцинтиграфии и КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза).

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Стратегия активного наблюдения должна быть основана на уровне ПСА (как минимум каждые 6 месяцев), повторном ПРИ (как минимум ежегодно) и повторной биопсии. При отсутствии отрицательной динамики на МРТ можно не проводить повторное ПРИ | 3
Повторное МРТ позволяет улучшить выявление агрессивных РПЖ при активном наблюдении
При изменении характеристик РПЖ на МРТ необходимо выполнить повторную биопсию перед тем, как менять стратегию лечения
Отсутствие изменений на МРТ не делает повторную биопсию ненужной (за исключением опухолей низкого риска и стабильной плотности ПСА <0,15 нг/мл)

Рекомендации | СР
--- | ---
Активное наблюдение должно быть основано на строгом протоколе, включая ПРИ (как минимум ежегодно), уровень ПСА (как минимум каждые 6 месяцев) и повторную биопсию каждые 2-3 года | Сильная
Пациентам с низким риском РПЖ, стабильными очагами на МРТ (PRECISE 3) и стабильно низкой плотностью ПСА (<0,15) можно не выполнять повторную биопсию | Слабая
При повышении уровня ПСА (время удвоения <3 лет) показано МРТ и повторная биопсия | Сильная
Изменение тактики лечения зависит от результатов биопсии, а не МРТ и/или ПСА | Слабая
Необходимо повторно классифицировать пациентов с небольшим объемом очага группы ISUP 2, включенных в протокол активного наблюдения, если при повторной биопсии без МРТ-наведения выявлено более 3 положительных биоптатов или протяженность рака группы ISUP 2 в биоптате составила >50% | Слабая

#### 6.3. Тактика лечения в зависимости от стадии рака предстательной железы

##### 6.3.1. Лечение рака предстательной железы низкого риска

##### 6.3.1.1. Активное наблюдение

Основным риском для пациентов с РПЖ низкого риска является избыточное лечение (см. разделы 6.1.1 и 6.2.1), вследствие чего активное наблюдение должно рассматриваться в качестве стандартного подхода для всех пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет с учетом сопутствующих заболеваний и возраста, если в случае прогрессирования можно будет провести радикальное лечение.

##### 6.3.1.1.1. активное наблюдение – критерии включения Критерии отбора для активного наблюдения огра

Критерии отбора для активного наблюдения ограничены отсутствием проспективных РКИ. Вследствие этого рабочая группа провела международное объединенное исследование, включавшее специалистов и пациентов, чтобы разработать консенсус по отсроченному радикальному лечению локализованного РПЖ с охватом всех доменов активного наблюдения (DETECTIVE Study) [330], а также систематический обзор различных протоколов активного наблюдения [491]. Самые частые критерии отбора включают группу ISUP 1, клиническую стадию <T2a, уровень ПСА <10 нг/мл и плотность ПСА <0,15 нг/мл/смЗ (по результатам систематической биопсии) [487, 492]. Последний показатель остается противоречивым [492, 493]. Эти критерии поддерживаются консенсусом DETECTIVE. При этом не достигнуто соглашения по максимальному числу положительных биоптатов или проценту поражения столбика, хотя признается, что при большом размере очагов на мпМРТ не следует включать пациентов в протокол активного наблюдения, несмотря на отсутствие строгих критериев, особенно при подтверждении РПЖ группы ISUP 1 на прицельной биопсии [330]. В систематическом обзоре и метаанализе выявлено три клинико-морфологических фактора, связанных с изменением классификации РПЖ: плотность ПСА, более двух положительных биоптатов и афроамериканская раса [495]. Кроме того, на предыдущей согласительной конференции было предложено исключать пациентов при наличии одного из следующих критериев: преобладание внутрипротоковой карциномы (включая чистую внутрипротоковую карциному), крибриформным ростом, саркоматоидной карциномы, мелкоклеточной карциномы, экстрапростатическое распространение или лимфоваскулярная инвазия на биопсии [497] и периневральная инвазия [498].

Недавно проведена многопрофильная согласительная конференция по анализу герминальных мутаций, целью которой было разработать алгоритм генетического анализа при определении тактики лечения РПЖ [154]. Достигнут консенсус о том, что при рассмотрении активного наблюдения показан анализ на мутации BRCA2. При этом не определен характер обсуждения с пациентом и то, как положительный результат должен влиять на тактику ведения. В настоящее время наличие мутации BRCA2 не является критерием исключения для активного наблюдения при благоприятных характеристиках опухоли. В настоящее время следует тщательно мониторировать пациентов с мутациями BRCA2, которым проводится активное наблюдение; необходимо получить больше данных, чтобы сделать окончательные выводы.

##### 6.3.1.1.2. Тканевые биомаркеры

Хотя биомаркеры, включая Oncotype Dx®, Prolaris®, Decipher®, PORTOS and ProMark®, выглядят перспективными (см. раздел 5.2.8.3), необходимо получить больше данных перед тем, как можно будет рекомендовать их в рутинной клинической практике [220].

##### 6.3.1.1.3. Магнитно-резонансная томография для отбора пациентов на активное наблюдение

Пациентам, которым проводится активное наблюдение по результатам систематической биопсии и не выполнялась МРТ, обязательно требуется повторная биопсия в течение 6-12 месяцев (как правило, ее называют «подтверждающей») для исключения ошибок при заборе биоптатов. В большом количестве публикаций, включая два РКИ, показано, что дополнительное проведение прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии к систематической улучшает выявление РПЖ группы ISUP >2 и отбор пациентов для активного наблюдения (в рамках контрольной биопсии) [121, 499, 500, 502-504]. Забор биоптатов из подозрительных очагов по данным МРТ в дополнение к стандартной схеме повышает вероятность выявления РПЖ при подтверждающей биопсии на 0-7,9 на 100 пациентов, в зависимости от исследования [499]. По данным метаанализа 6 исследований, при добавлении МРТ/УЗИ fusion-биопсии к систематической биопсии группа ISUP чаще повышается до >2 - с 20% (95% ДИ: 16-25%) до 27% (95% ДИ: 22-34%) [504]. В исследовании Active Surveillance Magnetic Resonance Imaging Study (ASIST) больных, которым проводилось активное наблюдение и планировалась контрольная биопсия, рандомизировали в группу 12-точечной систематической биопсии или прицельной биопсии (по показаниям) в комбинации с систематической биопсией (всего не более 12 точек). Согласно результатам через два года наблюдения, проведение МРТ перед контрольной биопсией позволяет уменьшить пропорцию пациентов, переходящих на активное лечение (19 и 35%, p = 0,017), и больных с прогрессированием РПЖ до группы ISUP >2 (9,9 и 23%, p = 0,048) после наблюдения в течение двух лет [502]. При этом систематическая биопсия сохраняет дополнительную ценность, что указывает на преимущество комбинированного подхода [499, 504].Согласно консенсусу, достигнутому на согласительной конференции DETECTIVE, если активное наблюдение проводится после комбинированной систематической и прицельной биопсии под МРТ-наведением, контрольная биопсия не показана [330].

Если диагноз РПЖ установлен на основании МРТ/УЗИ fusion-биопсии (рекомендована в ряде стран, например Скандинавии [762] для снижения риска избыточной диагностики «клинически незначимого» РПЖ) необходимо выполнить контрольную систематическую биопсию для исключения других очагов РПЖ перед включением пациента в протокол активного наблюдения.

##### 6.3.1.1.4. Мониторинг во время активного наблюдения

По результатам согласительного исследования DETECTIVE, стратегия наблюдения основана на периодическом выполнении ПРИ (минимум ежегодно), анализа ПСА (минимум каждые 6 месяцев) и повторной биопсии. Достигнуто соглашение, что увеличение уровня или скорости нарастания ПСА само по себе является показанием для перехода к активному лечению только в том случае, если сопровождается гистологическими изменениями на повторной биопсии [330].

Yerram и соавт. проанализировали проспективную когорту активного наблюдения из 369 пациентов (272 с РПЖ группы ISUP 1 и 97 с РПЖ группы ISUP 2), которых отбирали по результатам систематической и прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии во время подтверждающей биопсии. Через два года на систематической, МРТ/УЗИ fusion-биопсии и комбинированной биопсии выявлено прогрессирование РПЖ у 44 (15,9%), 73 (26,4%) и 90 пациентов (32,5%) соответственно. Таким образом, оба подхода сохраняют дополнительное значение, не только в рамках контрольной биопсии, но и в протоколе активного наблюдения [763].

В 2016 г. разработаны критерии Prostate Cancer Radiological Estimation of Change in Sequential Evaluation (PRECISE) для стандартизации оценки прогрессирования опухоли при повторной МРТ [507]. Прогрессирование по МРТ по критериям PRECISE или другим критериям является сильным прогностическим фактором увеличения группы ISUP [508, 509]. В двух независимых метаанализах оценивали роль критериев прогрессирования по МРТ в прогнозировании изменения гистологической стадии (как правило, увеличения группы ISUP до >2). В обоих обзорах объединенная частота изменения гистологической стадии составила 27%. Если показанием к биопсии было только изменение результатов МРТ, можно избежать примерно 2/3 биопсий ценой пропуска 40% пациентов с гистологическим прогрессированием. Кроме того, как минимум у половины больных, которым проводится биопсия, отсутствует гистологическое прогрессирование, в связи с чем биопсия является ненужной. Если критерием гистологического прогрессирования служит увеличение группы ISUP до >3, будет пропущено около 30% случаев прогрессирования и примерно 80% выполненных биопсий будут ненужными. Маловероятно, что использование критериев PRECISE изменит данные результаты [510, 511]. Эти данные указывают на необходимость контрольной биопсии по протоколу при активном наблюдении.

Описан ряд факторов, связанных с низкой вероятностью изменения характеристик РПЖ и длительной выживаемостью без прогрессирования: отрицательный результат исходного или повторного МРТ [505, 512-518], низкая плотность ПСА [505, 513, 515, 518], низкая скорость нарастания ПСА [519, 520] или отрицательный результат подтверждающей или последующей биопсии [521]. У пациентов с стабильным результатом МРТ (показатель PRECISE 3 балла) низкая плотность ПСА связана с низкой вероятностью прогрессирования [522]. С помощью этих критериев в будущем можно будет разработать схему контрольных биопсий в рамках протокола активного наблюдения локализованного РПЖ.

По данным систематического обзора 263 протоколов наблюдения, проведенного рабочей группой, в 78,7% протоколов обязательно входила подтверждающая биопсия в течение первых двух лет, а в 57,7% выполнялась повторная биопсия по крайней мере каждые 3 года в течение 10 лет [491]. Авторы другого обзора пришли к выводу, что отрицательный результат контрольной биопсии связан со снижением риска последующего изменения характеристик или степени злокачественности РПЖ на 50% [523]. В одноцентровой когорте, в которой 514 больным проводилось не менее трех обязательных биопсий после выявления РПЖ (подтверждающая и как минимум две дополнительные), у мужчин с отрицательной подтверждающей или второй биопсией (отсутствием рака) или при двух подряд отрицательных биопсиях была ниже вероятность положительного результата третьей биопсии и реже требовалось активное лечение в течение 10 лет [521]. Как следствие, пациентам с повторными отрицательными биопсиями реже требуются дополнительные биопсии по протоколу.

##### 6.3.1.1.5. Переход к активному лечению

Пациентам проводится активное наблюдение до тех пор, пока они согласны с протоколом, ожидаемая продолжительность жизни составляет >10 лет и не меняются характеристики РПЖ. Примерно у 10% пациентов при продолжении активного наблюдения появляется тревожность [524], по причине которой может быть показано активное лечение [330]. Как следствие, важнейшее значение имеет подробное обсуждение всех преимуществ и недостатков активного наблюдения и активного лечения на момент установки диагноза. Чаще всего появление сопутствующих заболеваний приводит к смене активного наблюдения на ВТ.

Повышение уровня ПСА (особенно время удвоения ПСА <3 лет) является менее важным показателем для изменения тактики, учитывая его слабую связь с прогрессированием [527, 528]. По этой причине при повышении уровня ПСА показано дообследование. На согласительной конференции DETECTIVE достигнуто убедительное соглашение, что при изменении уровня ПСА показаны повторная мпМРТ и биопсия. Также достигнут консенсус, что в случае изменения результатов мпМРТ перед решением вопроса об активном лечении необходимо выполнить контрольную биопсию [330].

При этом не достигнуто консенсуса об изменениях морфологических характеристик, при которых необходимо переходить к активному лечению. Прицельная МРТ/УЗИ fusion-биопсия приводит к сдвигу степени злокачественности и при РПЖ группы ISUP 2-3 прогноз лучше, чем у выявленных при систематической биопсии (см. раздел 5.2.4.2.6.4). С увеличением числа пациентов с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза, которым проводится активное наблюдение (см. раздел 6.3.2.1), выглядит нелогичным использовать увеличение группы ISUP до 2 на прицельной биопсии как единственное показание к активному лечению. Кроме того, как указано на согласительной конференции DETECTIVE, если проводилась прицельная биопсия, число положительных биоптатов не является показателем объема опухоли [330, 529]. На данной конференции не удалось достигнуть соглашения по морфологическим критериям, которые являются показанием к активному лечению [330]. Тем не менее, на основании результатов систематического обзора, включавшего 271 протокол с переходом к активному лечению, пациентам с исходным РПЖ группы ISUP 2 низкого объема при увеличении числа положительных биоптатов (>3) и/или протяженности опухоли в биоптате (>50%) на повторной систематической биопсии показано активное лечение [491].

##### 6.3.1.2. Альтернативные подходы к активному наблюдению пациентов с раком предстательной железы низкого риска

ВТ является стандартным подходом для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет (с учетом сопутствующих заболеваний и возраста), если в случае прогрессирования нельзя будет провести радикальное лечение.

В РКИ получены данные по методам, альтернативным активному наблюдению при РПЖ низкого риска. В исследовании PIVOT (см. раздел 6.1.1), посвященном сравнению РПЭ и наблюдения, всего у 42% пациентов был РПЖ низкого риска [482]. При анализе подгрупп показано отсутствие различий в смертности по всем причинам заболевания между двумя группами (ОР 0,93, 95% ДИ 0,78-1,11). В исследовании ProtecT (см. раздел 6.1.1), в котором сравнивали активный мониторинг, РПЭ и ДЛТ, РПЖ низкого риска по критериям D’Amico был у 56% больных [474]. Через 15 лет между 3 группами отсутствуют различия по общей и канцер-специфической выживаемости, но в группе активного мониторинга выше частота развития отдаленных метастазов (9,4%) по сравнению с РПЭ (4,7%) или ДЛТ (5,0%). В литературе не представлено убедительных данных по сравнению современных протоколов активного наблюдения с РПЭ или ДЛТ у больных РПЖ низкого риска. Как следствие, хотя активное наблюдение должно быть основной стратегией ведения пациентов с РПЖ низкого риска и ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет, целесообразно рассматривать РПЭ и ДЛТ в качестве альтернатив у пациентов без противопоказаний, которые соглашаются на баланс между осложнениями и профилактикой прогрессирования рака.

Эффективность других методов лечения, например аблации всей ПЖ (криотерапии или HIFU) или фокальной аблации по сравнению с активным наблюдением или радикальными методами остается недоказанной, и их не рекомендуется проводить вне рамок клинического исследования или хорошо спланированного проспективного когортного исследования. Эти методы подробно обсуждаются в разд. 6.1.5.

##### 6.3.1.2.1. Гормональная терапия в режиме монотерапии

Проведение ГТ в режиме монотерапии при локализованном РПЖ низкого риска косвенно описано в программе Early Prostate Cancer (EPC) Trial Programme, результаты которой опубликованы в 2006 г. [764]. Программа EPC включает три крупных РКИ (8113 пациентов с локализованным [cT1-2, N0/NxM0] или местнораспространенным РПЖ (cT3-4, любая N; или любая T, N+, M0). Больные получали монотерапию бикалутамидом 150 мг и плацебо после РПЭ, ЛТ или ВТ. Первичными конечными точками была ВБП и общая выживаемость. Пациентов стратифицировали только по клинической стадии; авторы не проводили оценку уровня ПСА и индекса Gleason. Согласно результатам, ГТ в режиме монотерапии не улучшает ВБП или общую выживаемость пациентов с локализованным раком ни в одной из подгрупп по сравнению с плацебо. Напротив, в группе ВТ наблюдалось статистически незначимое ухудшение общей выживаемости на фоне ГТ (отношение риска: 1,16, 95% ДИ: 0,99-1,37; p = 0,07). Хотя целью исследования не было изучить лечение пациентов с РПЖ низкого риска, в нем получены данные о том, что при локализованном РПЖ и отсутствии симптомов ГТ в режиме монотерапии не показана. В РКИ II фазы изучали аналогичный подход - пациентов рандомизировали в группу энзалутамида и группу активного наблюдения. Согласно результатам, ГТ позволяет отсрочить рост уровня ПСА, а при медиане наблюдения 1,3 года увеличивается вероятность отрицательного результата биопсии. При этом ГТ сопровождалась большим числом побочным эффектов и не имела отдаленных преимуществ [765]. В настоящее время отсутствуют результаты исследований, на основании которых можно рекомендовать ГТ в режиме монотерапии пациентам с бессимптомным РПЖ низкого риска, которые не подходят для местного/радикального лечения; вместо этого им показано активное наблюдение или ВТ.

##### 6.3.1.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению рака предстательной железы низкого риска*

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В зависимости от ожидаемой продолжительности жизни, активное наблюдение или выжидательная тактика являются стандартом оказания помощи | 2a
Все методы активного лечения связаны с риском избыточного лечения | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Выжидательная тактика |
Показана пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет | Сильная
Тактика активного наблюдения |
Показана пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет и РПЖ низкого риска | Сильная
Отбор пациентов |
Пациентам с внутрипротоковой карциномой активное наблюдение не показано | Сильная
Если перед первичной биопсией не выполнялась мпМРТ, ее необходимо выполнить перед контрольной биопсией | Сильная
Контрольная биопсия должна включать систематическую и прицельную биопсию (любые очаги PI-RADS >3) | Сильная
При недоступности МРТ необходимо выполнить контрольную биопсию, запланированную по протоколу | Слабая
Если пациенту перед систематической и прицельной биопсией проводилась мпМРТ, контрольная биопсия не показана | Слабая
Стратегия наблюдения |
Повторную биопсию следует выполнять как минимум каждые 3 года в течение 10 лет | Слабая
При увеличении уровня ПСА или изменении картины на ПРИ или МРТ показана повторная биопсия, а не активное лечение | Сильная

* Все рекомендации основаны на стандартных методах визуализации (остеосцинтиграфии и КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза).

##### 6.3.2. Лечение локализованного рака предстательной железы промежуточного риска

При отсутствии радикального лечения показатели 10- и 15-летней смертности от РПЖ составляют 13 и 19,6% соответственно [841]. Эти данные получены при лечении РПЖ, выявленного на систематической биопсии, и они могут измениться в эру прицельной МРТ/УЗИ fusion-биопсии.

##### 6.3.2.1. Активное наблюдение

В исследовании ProtecT, в котором у 34% пациентов был РПЖ промежуточного и высокого риска, не выявлено различий в 10-летней канцероспецифической выживаемости [474]. При подробном описании характеристик пациентов в исследовании ProtecT показано, что проводимое лечение, уровень ПСА, группа ISUP при постановке диагноза, стадия cT, группа риска, число положительных биоптатов, максимальная протяженность рака (медиана 5,0 и 3,0 мм), суммарная протяженность рака (медиана 8,0 и 4,0 мм) и наличие периневральной инвазии связаны с риском прогрессирования (p <0,001 для каждого показателя). Тем не менее, эти факторы не позволяют достоверно прогнозировать прогрессирование у конкретного пациента [487].

В трех систематических обзорах и метаанализах сравнивали результаты активного наблюдения при РПЖ промежуточного риска по сравнению с РПЖ низкого риска [766-768]. Авторы не указали критерии активного наблюдения, а использовали соответствующий поисковый термин. Кроме того, они не опубликовали заранее протокол своего исследования. Первичным оцениваемым критерием была пропорция пациентов, которые остаются на активном наблюдении, а дополнительные критерии включали канцероспецифическую, общую выживаемость и выживаемость без метастазов.

В первый обзор включено 17 исследований, в которые вошел 6591 больной РПЖ промежуточного риска. В 16 исследованиях были пациенты с РПЖ низкого и промежуточного риска, в связи с чем для оценки показателей использовался объединенный анализ. Только в одном исследовании выполняли МРТ при включении в протокол активного наблюдения и при контрольном обследовании. Критерии РПЖ промежуточного риска в значительной степени отличались. Согласно результатам, пропорция пациентов, которые оставались в протоколе активного наблюдения через 10 и 15 лет, была сопоставимой для РПЖ низкого и промежуточного риска (ОШ: 0,97, 95% ДИ: 0,83-1,14 и ОШ: 0,86, 95% ДИ: 0,65-1,13). В группе РПЖ промежуточного риска была ниже канцероспецифическая выживаемость через 10 (ОШ: 0,47, 95% ДИ: 0,31-0,69) и 15 лет (ОШ: 0,34, 95% ДИ: 0,2-0,58). Общая выживаемость была сопоставимой через 5 лет наблюдения (ОШ: 0,84, 95% ДИ: 0,45-1,57), но хуже в группе РПЖ промежуточного риска через 10 лет (ОШ: 0,43, 95% ДИ: 0,35-0,53). Показатели выживаемости без метастазов не отличались через 5 лет (ОШ: 0,55, 95% ДИ: 0,2-1,53), но были ниже через 10 лет при РПЖ промежуточного риска (ОШ: 0,46, 95% ДИ: 0,28-0,77) [768].

Во втором обзоре, включавшем 25 исследований (29673 пациента с РПЖ низкого и промежуточного риска), получены аналогичные результаты в отношении выживаемости без лечения в течение 10 лет (ОР: 1,16, 95% ДИ: 0,99-1,36), риска развития метастазов (ОР: 5,79, 95% ДИ: 4,61-7,29), смерти от РПЖ (ОР: 3,93, 95% ДИ: 2,93-5,27) и смерти по другим причинам (ОР: 1,44, 95% ДИ: 1,11-1,86) [766]. В третий обзор также включены результаты 25 исследований, из которых в 13 описаны результаты по выживаемости без лечения, в 6 - канцер-специфическая выживаемость, а в 7 - общая выживаемость. Выживаемость без лечения статистически значимо не отличалась в группе промежуточного риска через 5 (ОР: 0,92, 95% ДИ: 0,82-1,02), 10 (ОР: 0,83, 95% ДИ: 0,55-1,23) или 15 лет (ОР: 0,54, 95% ДИ: 0,21-1,39). Канцероспецифическая выживаемость в группе промежуточного риска была ниже через 15 лет (ОР: 0,92, 95% ДИ: 0,89-0,96), а общая выживаемость - через 10 лет (ОР: 0,87, 95% ДИ: 0,82-0,93). Следует отметить, что многие исследования включали пациентов с РПЖ группы ISUP 3. При исключении этих исследований не описано различий в канцероспецифической, общей выживаемости или выживаемости без лечения [767].

При анализе подгрупп четырех исследований, посвященных сравнению пациентов с РПЖ промежуточного и низкого риска ISUP <2 (n = 1900), не выявлено различий в выживаемости без лечения или риске развития метастазов (ОР: 1,03, 95% ДИ: 0,62-1,71 и ОР: 2,09, 95% ДИ: 0,75-5,82 соответственно). Результаты обоих обзоров свидетельствуют о том, что активное наблюдение у неотобранных пациентов с РПЖ промежуточного риска связано с более высоким риском прогрессирования с течением времени. Остается неизвестным, влияет ли это различие на результаты, что можно также наблюдать при сравнении раннего лечения РПЖ низкого и промежуточного риска, или связана ли задержка в лечении с ухудшением прогноза при РПЖ промежуточного риска. Авторы трех обзоров пришли к выводу, что пациентам с РПЖ промежуточного риска можно предлагать активное наблюдение, но необходимо их информировать о более высоком риске прогрессирования, а также том, что в последнем исследовании критерием включения был только РПЖ группы ISUP 2 небольшого объема.

По мнению Канадской согласительной группы, активное наблюдение допустимо проводить при РПЖ группы ISUP 2 небольшого объема (<10% паттерна Gleason 4). Эти рекомендации также приняты Американским обществом клинической онкологии (ASCO) [225] и поддержаны на согласительной конференции DETECTIVE [330] для пациентов с уровнем ПСА <10 нг/мл и небольшим количеством положительных биоптатов. Согласно консенсусу DETECTIVE, пациентам с РПЖ группы ISUP 2 благоприятного прогноза (уровень ПСА <10 нг/мл, клиническая стадия <cT2a и небольшое число положительных биоптатов) можно предлагать отсроченное лечение [330]. В этом случае обязательно проводится повторная биопсия через 6-12 месяцев для исключения ошибок при заборе биоптатов [492, 769].

Целью качественного систематического обзора, связанного с согласительной конференцией DETECTIVE, было определить критерии включения в протокол активного наблюдения пациентов с РПЖ промежуточного риска [491]. Из 371 проанализированных протоколов более чем в половину включали больных РПЖ промежуточного риска, установленным на основании уровня ПСА <20 нг/мл (25,3%), группы ISUP 2 или 3 (27,7%), клинической стадии cT2b/c (41,6%) и/или критериев D’Amico (51,1%). Другим положением DETECTIVE стало то, что больных РПЖ группы ISUP 3 нельзя включать в протокол активного наблюдения. Пропорция паттерна Gleason 4 в 3 раза повышает риск развития метастазов по сравнению с группой ISUP 1, хотя уровень ПСА до 20 нг/мл может быть приемлемым порогом [769-771], особенно при низкой плотности ПСА. Включение мпМРТ и прицельной биопсии позволит улучшить точность стадирования за счет выявления небольших очагов с паттерном по Gleason 4 балла, которые могут быть пропущены при систематической биопсии. Таким образом, следует проявлять осторожность при выборе данной стратегии, особенно при высокой ожидаемой продолжительности жизни.

К настоящему времени не достигнуто убедительного консенсуса, как интерпретировать МРТ и прицельную биопсию при активном наблюдении, но на согласительной конференции DETECTIVE было установлено, что, если выполнялась прицельная биопсия по результатам мпМРТ, число положительных биоптатов не является показателем распространенности или объема РПЖ. Показателем объема опухоли может быть число положительных биоптатов, протяженность рака в биоптате по данным систематической биопсии, или объем доминантного очага на мпМРТ [330].

Как следствие, можно предлагать активное наблюдение отдельным пациентам с РПЖ низкого объема группы ISUP 2 (<3 положительных биоптатов или протяженность рака в биоптате <50%) или одним другим критерием промежуточного риска (благоприятного прогноза) за исключением РПЖ группы ISUP 3 или больных с внутрипротоковой карциномой или крибриформным ростом. Учитывая более высокий риск прогрессирования и развития регионарных или отдаленных метастазов, а также смерти по сравнению с РПЖ низкого риска, рекомендуется проводить более интенсивное наблюдение. Если на повторной систематической биопсии (без учета результатов МРТ) выявлен РПЖ более чем в 3 биоптатах или с протяженностью рака группы ISUP 2 >50%, рекомендуется переходить к активному лечению. При ожидаемой продолжительности жизни менее 10 лет и противопоказаниях к радикальному лечению ВТ является целесообразным вариантом и ее следует обсуждать с пациентом.

##### 6.3.2.2. Радикальная простатэктомия

Необходимо информировать пациентов с локализованным РПЖ промежуточного риска о результатах двух РКИ (SPCG-4 и PIVOT), в которых сравнивали позадилонную РПЭ и ВТ. В исследовании SPCG-4 через 18 лет обнаружено снижение смертности по всем причинам заболевания (ОР 0,71; 95% ДИ 0,53-0,95), смертности от РПЖ (ОР 0,38; 95% ДИ 0,23-0,62) и частоты отдаленных метастазов (ОР 0,49; 95% ДИ 0,32-0,74) при РПЖ промежуточного риска. В исследовании PIVOT в заранее запланированном анализе подгруппы мужчин с РПЖ промежуточного риска показано, что РПЭ снижает 10-летнюю смертность по всем причинам заболевания (отношение рисков 0,69; 95% ДИ 0,49-0,98), но не влияет на 10-летнюю смертность от РПЖ (0,50; 95% ДИ 0,21-1,21). В метаанализе, основанном на результатах исследований SPCG-4, PIVOT и ProtecT, показано преимущество РПЭ перед наблюдением со статистически значимым снижением риска смерти на 9%, а прогрессирования заболевания - на 43% [772]. При этом не проводилось стратификации по стадии заболевания. Риск поражения ЛУ при РПЖ промежуточного риска составляет от 3,7 до 20,1% [773]. В крупном исследовании всего у 2,9% из 6883 пациентов с РПЖ промежуточного риска, которым проводилась РПЭ с ТЛАЭ, выявлено поражение ЛУ [774]. Нервосберегающие операции описаны в разделе 6.1.2.З.5.

##### 6.3.2.3. Лучевая терапия

##### 6.3.2.3.1. Рекомендации по лучевой терапии, модулированной по интенсивности, и VMAT при раке предстательной железы промежуточного риска

Пациентам без противопоказаний к ГТ можно проводить ЛТМИ/VMAT в комбинации с коротким курсом ГТ (4-6 месяцев) [775-777]. В РКИ RTOG 0815 описано увеличение ВСБР, выживаемости без метастазов и канцероспецифической выживаемости при добавлении 6-месячного курса ГТ к ЛТ с эскалацией дозы [685]. Адъювантная ЛТ на тазовые ЛУ (45-50 Гр) при РПЖ промежуточного риска группы неблагоприятного прогноза по NCCN (cN0) обсуждается в разд. 6.3.3.2.1 - Лучевая терапия при локализованном раке предстательной железы высокого риска. Больным с противопоказаниями к ГТ (из-за сопутствующих заболеваний) или отказывающихся от ГТ (желание сохранить сексуальное здоровье) рекомендуется проводить ЛТМИ или VMAT (76-78 Гр или эквивалентную дозу гипофракционированной ЛТ) или комбинацию ЛТМИ или VMAT и брахитерапии, как описано ниже (см. раздел 6.3.2.3.2). При дополнительном анализе исследования PCS III показано, что при РПЖ промежуточного риска группы благоприятного прогноза по NCCN (см. разд. 4.4) можно безопасно отказаться от ГТ, если доза ЛТ составляет 76 Гр, хотя этот вывод сделан на основании незапланированного анализа подгрупп. Кроме того, всего у 138 больных был РПЖ промежуточного риска группы неблагоприятного прогноза. Важное значение имеет обсуждение с пациентом возможных преимуществ и рисков, связанных с отказом от ГТ [778].

##### 6.3.2.3.2. Брахитерапия при раке предстательной железы промежуточного риска

Авторы систематического обзора, посвященного низкодозной брахитерапии, пришли к выводу, что ее можно рекомендовать в виде монотерапии пациентам с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза по NCCN и хорошими параметрами мочеиспускания (см. раздел 4.4) [779]. Фракционированная высокодозная брахитерапия показана отдельным больным РПЖ промежуточного риска, хотя их следует информировать, что результаты получены в небольших исследованиях, проведенных в экспертных центрах. Показатели ВСБР составляют более 90%, частота поздних осложнений со стороны органов МПС III+ степени - <5% при отсутствии или очень низкой частотой осложнений со стороны ЖКТ III+ степени [728]. В литературе нет прямых сравнительных данных по ГТ в этих условиях. При РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза по NCCN можно предлагать тримодальную терапию: ЛТМИ в комбинации с бустом брахитерапии и краткосрочной ГТ (см. раздел 4.4). При этом следует информировать пациентов, что снижение вероятности биохимического рецидива может сопровождаться риском нарушений мочеиспускания в отдаленной перспективе [717, 719, 724].

##### 6.3.2.4. Другие варианты первичного лечения рака предстательной железы промежуточного риска (экспериментальные методы)

##### 6.3.2.4.1. Фокальная терапия

Недавно опубликованы результаты проспективного исследования по фокальной HIFU у пациентов с локализованным РПЖ промежуточного риска, но результаты получены в сериях наблюдений без контрольной группы [750]. В литературе недостаточно убедительных данных по аблации всей железы или фокальной аблации при РПЖ промежуточного риска. Вследствие этого ни воздействие на всю ПЖ, ни фокальная терапия не являются стандартом лечения РПЖ промежуточного риска, и их можно проводить только в рамках клинических исследований или проспективных реестров [736].

##### 6.3.2.4.2. Гормональная терапия в режиме монотерапии

Данные по ГТ в режиме монотерапии при РПЖ промежуточного риска можно косвенно взять из РКИ EORTC 30891, в котором сравнивали отсроченную и раннюю ГТ у 985 пациентов с РПЖ стадии T0-4 N0-2 M0 [773]. В данном исследовании показано небольшое, но статистически значимое различие в общей выживаемости в пользу ранней ГТ в режиме монотерапии, при отсутствии различий в канцероспецифической выживаемости, прежде всего из-за низкого риска смерти от РПЖ у пациентов с уровнем ПСА <8 нг/мл. По этой причине ГТ в режиме монотерапии в данной группе больных не является стандартом, даже при наличии противопоказаний к радикальному лечению.

##### 6.3.2.5. Рекомендации по лечению рака предстательной железы промежуточного риска*

Рекомендации | СР
--- | ---
Выжидательная тактика |
Показана пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет (с учетом сопутствующих заболеваний и возраста) | Сильная
Тактика активного наблюдения |
Активное наблюдение показано только в тщательно отобранных случаях (<10% паттерна Gleason 4, уровень ПСА <10 нг/мл, стадия <cT2a, небольшой объем опухоли при визуализации и на биопсии [^3 положительных биоптатов и протяженность опухоли в биоптате <50%]) или при наличии любого другого критерия РПЖ промежуточного риска при небольшом объеме опухоли при визуализации и на биопсии, если пациент информирован о более высоком риске развития метастазов | Слабая
Пациентов с РПЖ группы ISUP 3 нельзя включать в протокол активного наблюдения | Сильная
Если при контрольной систематической биопсии без учета результатов МРТ выявлено более трех положительных биоптатов или протяженность опухоли в биоптате составляет более 50%, следует повторно стадировать пациентов с РПЖ группы ISUP 2 низкого объема, включенных в протокол активного наблюдения | Слабая
РПЭ |
Показана пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет | Сильная
РПЭ можно безопасно отсрочить как минимум на 3 месяца от момента постановки диагноза | Слабая
Нервосберегающая РПЭ показана пациентам с низким риском экстракапсулярного распространения на ипсилатеральной стороне | Сильная
Расширенная ТЛАЭ |
При РПЖ промежуточного риска показана расширенная ТЛАЭ на основании прогнозируемого риска поражения ЛУ (по валидированным номограммам, см. раздел 6.1.2.3.2) | Сильная
ЛТ |
Пациентам с РПЖ промежуточного риска благоприятного прогноза по NCCN и хорошими параметрами мочеиспускания можно проводить низкодозную брахитерапию | Сильная
ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT с общей дозой 76-78 Гр или умеренным гипофракционированием (60 Гр/20 фракций в течение 4 недель или 70 Гр/28 фракций в течение 6 недель) в комбинации с коротким курсом ГТ (4-6 месяцев) | Сильная
При проведении ЛТМИ/IGRT со стандартным фракционированием (1,8-2,0 Гр за фракцию) необходимо добавить фокальный буст в область доминантного очага, выявленного на МРТ, с контролем отсутствия превышения дозы для соседних органов | Слабая
ЛТМИ/IGRT с ультрагипофракционированием или стереотаксическая ЛТ с дозой облучений 36,25 Гр (40 Гр к ПЖ) за 5 фракций или 42,7 Гр за 7 фракций в разные дни | Слабая
Больным РПЖ промежуточного риска неблагоприятного прогноза по NCCN без нарушений мочеиспускания показана низкодозная брахитерапия в комбинации с ЛТМИ/VMAT и IGRT в комбинации с коротким курсом ГТ (4-6 месяцев) | Слабая
Пациентам с РПЖ промежуточного риска неблагоприятного прогноза по NCCN без нарушений мочеиспускания показана высокодозная брахитерапия в комбинации с ЛТМИ/VMAT и IGRT в комбинации с коротким курсом ГТ (4-6 месяцев) | Слабая
Другие варианты лечения |
Другие варианты лечения (криоаблацию и HIFU), в том числе фокальную терапию, можно проводить только в рамках клинических исследований или реестров | Сильная
ГТ в режиме монотерапии не показана пациентам с противопоказаниями к местному лечению, у которых нет клинических проявлений | Слабая

* Все рекомендации основаны на стандартных методах визуализации (остеосцинтиграфии и КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза).

##### 6.3.3. Лечение локализованного рака предстательной железы высокого риска

У пациентов с РПЖ высокого риска повышен риск развития биохимического рецидива, необходимости проведения адъювантной терапии, прогрессирования до метастазов и смерти от РПЖ. Однако не все пациенты группы высокого риска имеют одинаково плохой прогноз после РПЭ [780]. При отсутствии радикального лечения показатели 10- и 15-летней смертности от РПЖ высокого риска составляют 28,8 и 35,5% соответственно [781]. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по оптимальному лечению данной группы больных.

В ряде публикаций показано, что радикальное лечение РПЖ высокого риска можно отложить на 3 месяца после установки диагноза без ухудшения онкологических результатов [782, 783]. По данным систематических обзоров, при отсрочке на 6-9 месяцев увеличивается риск биохимического рецидива и ухудшаются морфологические характеристики РПЖ. Тем не менее, не получено убедительных данных по более строгим конечным точкам (канцероспецифической или общей выживаемости).

##### 6.3.3.1. Радикальная простатэктомия

При условии, что опухоль не фиксирована к стенке таза и нет инвазии в сфинктер уретры, РПЭ является обоснованным методом лечения отдельных пациентов с опухолями небольшого размера. Пациентам с РПЖ высокого риска во всех случаях необходимо выполнять расширенную ТЛАЭ [400, 401]. Перед РПЭ пациентов следует предупреждать, что она может быть частью мультимодального лечения с адъювантной или спасительной ЛТ или ГТ. Неоадъювантное лечение с проведением ГТ в комбинации с новыми ингибиторами андрогеновых рецепторов или доцетакселом или без них не показано (см. раздел 6.1.2.2.4) [785, 786]. Нервосберегающие операции описаны в разделе 6.1.2.3.5.

Через 15 лет наблюдения показатели канцероспецифической и общей выживаемости у пациентов с РПЖ стадии cN0, у которых при РПЭ выявлено поражение ЛУ (pN1), составляют 45 и 42% [787, 788]. По данным систематического обзора 10-летние показатели ВСБР, канцероспецифической и общей выживаемости при стадии pN1 составляют 28-56%, 72-98% и 60-87,6% соответственно [789]. Поскольку эта группа пациентов очень неоднородна, необходимо проводить индивидуализированное лечение на основании факторов риска (см. разделы 6.3.5.2 и 6.3.5.6).

##### 6.3.3.2. Дистанционная лучевая терапия

В данной группе пациентов рекомендуется комбинированное лечение, состоящее из ЛТМИ или VMAT с эскалацией дозы и длительного курса ГТ. При определении длительности ГТ необходимо учитывать общее состояние по шкале ВОЗ, сопутствующие заболевания и число неблагоприятных прогностических факторов. Важно понимать, что, по данным ряда исследований, комбинация ДЛТ с коротким курсом ГТ не повышает общую выживаемость при локализованном РПЖ высокого риска, поэтому в настоящее время в этой группе рекомендуется длительная ГТ (в течение двух-трех лет) [677, 678, 689]. Умеренное гипофракционирование является допустимым вариантом для отдельных пациентов с локализованным РПЖ высокого риска. Исследование CHHiP включало 12% больных группы высокого риска (n = 386), но критерием включения был уровень ПСА <30 нг/мл и риск поражения семенных пузырьков по формуле Роча <30% [661]. Критериями исключения была стадия T3a и группа ISUP >4.

##### 6.3.3.2.1. облучение тазовых лимфоузлов при клинической стадии cN0

В литературе отсутствуют убедительные данные о необходимости профилактического облучения тазовых ЛУ при РПЖ промежуточного и высокого риска. В исследовании NRG/RTOG 9413, в котором рандомизировали 1322 больных локализованным РПЖ промежуточного и высокого риска, показано, что неоадъювантная ГТ в комбинации с ЛТ на область таза улучшает только ВБП по сравнению с неоадъювантной ГТ и облучением ПЖ или облучением всего таза и адъювантной ГТ [790]. При этом увеличивается риск осложнений со стороны ЖКТ >III степени.

В хорошо спланированном РКИ сравнивали ЛТ на область ПЖ и область таза у 224 пациентов с локализованным РПЖ высокого риска и местнораспространенным РПЖ (cN0) с риском поражения ЛУ по формуле Роча >20%. При медиане наблюдения 68 месяцев в группе ЛТ всего таза была выше выживаемость без отдаленных метастазов (95,9 и 89,2%, отношение риска: 0,35, p = 0,01) и безрецидивная выживаемость (89,5 и 77,2%, p = 0,02). Тем не менее, более высокая частота отдаленных осложнений со стороны МПС >II степени (17,7 и 7,5%, p=0,02), небольшой размер выборки и дополнительные ограничения не позволяют изменить тактику лечения на основании данных результатов [791, 792]. Эффективность облучения тазовых ЛУ методом ЛТМИ или VMAT требует дальнейшего изучения в РКИ, проводимых группой RTOG или UK NCRI.

##### 6.3.3.2.2. Брахитерапия в виде буста

Пациентам с РПЖ промежуточного или высокого риска можно предлагать буст низкодозной брахитерапии с дополнительной ДЛТ и ГТ. В разделах 6.1.3.4.1 и 6.1.3.4.2 представлены результаты РКИ, посвященных сравнению ДЛТ в режиме монотерапии и комбинации ДЛТ с низкодозной и высокодозной брахитерапией соответственно.

##### 6.3.3.3. Другие варианты первичного лечения локализованного рака предстательной железы, кроме радикальной простатэктомии и лучевой терапии

В настоящее время отсутствуют данные по другим методам лечения при РПЖ высокого риска. В исследовании EORTC 30891 изучали применение ГТ в режиме монотерапии [848] (см. раздел 6.3.4.4.2). Ранняя ГТ эффективна только у пациентов со временем удвоения ПСА <12 месяцев и уровнем ПСА >50 нг/мл или низкодифференцированным РПЖ [773, 793].

##### 6.3.3.4. Рекомендации по лечению локализованного рака предстательной железы высокого риска*

Рекомендации | СР
--- | ---
Выжидательная тактика |
Показана пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет | Сильная
РПЭ |
РПЭ можно безопасно отсрочить как минимум на 3 месяца от момента постановки диагноза | Слабая
РПЭ показана отдельным пациентам с локализованным РПЖ высокого риска только в рамках мультимодального лечения | Сильная
Расширенная ТЛАЭ |
При РПЖ высокого риска показана расширенная ТЛАЭ | Сильная
Во время РПЖ не рекомендуется выполнять исследование замороженных срезов, чтобы определить, продолжать или прекратить операцию (см. раздел 6.2.4.1) | Сильная
ЛТ |
ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT с дозой облучения 76-78 Гр в комбинации с длительным курсом ГТ (2-3 года) | Сильная
При проведении ЛТМИ/IGRT со стандартным фракционированием (1,8-2,0 Гр за фракцию) необходимо добавить фокальный буст в область доминантного очага, выявленного на МРТ, с контролем отсутствия превышения дозы для соседних органов | Слабая
При локализованном РПЖ высокого риска показана ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT и бустом брахитерапии (высокодозной или низкодозной) и длительным курсом ГТ (2-3 года) | Слабая
Другие методы лечения, кроме РПЭ и ЛТ |
При РПЖ высокого риска не показана аблация всей железы или фокальная терапия | Сильная
ГТ в режиме монотерапии показана пациентам, которые отказываются или которым нельзя провести местное лечение при времени удвоения ПСА <12 месяцев, уровне ПСА <50 нг/мл или низкодифференцированном РПЖ | Сильная

* Все рекомендации основаны на стандартных методах визуализации (остеосцинтиграфии и КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза).

##### 6.3.4. Лечение местно-распространенного рака предстательной железы

В отсутствие убедительных данных результаты систематического обзора не позволяют определить наиболее эффективный метод лечения [794]. В опубликованных РКИ оценивали только ДЛТ. Наилучшие результаты получены при комбинации местного и системного лечения, при условии согласия пациента и отсутствия противопоказаний к обоим вариантам терапии. Первые результаты исследования SCPG-15 указывают на возможность рандомизации между РПЭ и ДЛТ, но необходимо дождаться онкологических результатов [795].

##### 6.3.4.1. Радикальная простатэктомия

В литературе описано оперативное лечение местно-распространенного РПЖ в рамках мультимодальной терапии [781, 796, 797]. Онкологическая эффективность РПЭ в рамках мультимодального лечения при местно-распространенном РПЖ по сравнению с ДЛТ в комбинации с ГТ остается неизвестной. В настоящее время проводится набор пациентов в проспективное исследование III фазы (SPCG-15), в котором сравнивают РПЭ (с комбинации с ДЛТ или без нее) и первичную ДЛТ с ГТ у пациентов с местно-распространенным РПЖ (T3) [798]. По данным ретроспективных исследований, 15-летняя канцероспецифическая выживаемость превышает 60%, а 10-летняя общая выживаемость - 75% [781, 796, 797, 799-802]. В когортных исследованиях показатели 10-летней канцероспецифической выживаемости при стадии cT3b-T4 составили более 87%, а общей выживаемости - 65% [803, 804]. Показания для РПЭ при всех вышеописанных стадиях подразумевают отсутствие клинически определяемого поражения ЛУ (cN0). В случае выявления увеличенных ЛУ во время РПЭ (при предоперационной стадии cN0) не следует останавливать РПЭ, поскольку она дает преимущество в выживаемости. Исследование замороженных срезов в таких случаях не показано [541].

##### 6.3.4.2. Лечение рака предстательной железы стадии cN1M0

При поражении ЛУ можно проводить как местное, так и системное лечение. Примерно у 5-10% пациентов с впервые диагностированным РПЖ выявляется синхронное поражение тазовых ЛУ на стандартных методах диагностики (КТ/остеосцинтиграфия) без метастазов в кости или висцеральные органы (стадия cN1 M0). В метаанализах показано, что ПЭТ/КТ с ПСМА перед первичным лечением пациентов с распространенным РПЖ позволяет выявить опухолевые очаги за пределами ПЖ в 32% случаев, несмотря на отрицательный результат остеосцинтиграфии и КТ/МРТ органов малого таза [412]. Эти результаты подтверждены в РКИ, посвященном оценке роли ПЭТ/КТ с ПСМА в стадировании больных РПЖ высокого риска. Метод повышает точность стандартных исследований в выявлении поражения тазовых ЛУ на 32% [429]. Важно, что более чувствительный метод также приводит к миграции стадии и большему числу пациентов устанавливается стадия cN1 при небольшом числе пораженных ЛУ (в среднем).

Лечение пациентов с РПЖ стадии cN1 прежде всего основано на длительной ГТ. В различных ретроспективных исследованиях оценивали преимущество дополнительного местного лечения, из которых 5 публикаций, посвященных лечению РПЖ стадии cN+ [806-810], включены в систематический обзор [805]. В последующем результаты этого обзора подтверждены [811]. Результаты свидетельствуют об увеличении общей и канцероспецифической выживаемости при проведении местного лечения (ЛТ или РПЭ) в комбинации с ГТ по сравнению с ГТ в режиме монотерапии. Основным ограничением данного анализа является отсутствие рандомизации и сравнения РПЭ и ЛТ, а также значение объема расширенной ТЛАЭ и полей облучения. В литературе представлено недостаточно данных по РПЭ у пациентов с РПЖ стадии N+. В исследовании Moschini и соавт. сравнивали результаты лечения 50 пациентов с РПЖ стадии cN+ и 252 больных со стадией pN1, у которых до операции установлена стадия cN0. Стадия cN+ не является достоверным прогностическим фактором канцероспецифической смертности [812].

По данным ретроспективного исследования, включавшего 1650 пациентов с РПЖ стадии cN1, после поправки на различные факторы и анализа с псевдорандомизацией, добавление буста брахитерапии к ДЛТ не приводит к увеличению общей выживаемости [813].

В незапланированном анализе подгрупп многоцентрового РКИ STAMPEDE оценивали интенсификацию системной терапии (абиратерона ацетат, доцетаксел, золедроновая кислота) со стратификацией по стадии cN+ и M+ [809, 814]. Анализ выполнен с поправкой на поражение ЛУ и плановое проведение ЛТ в исследовании STAMPEDE при рандомизации и анализе. Абиратерона ацетат дает статистически незначимое улучшение общей выживаемости (отношение рисков 0,75, 95% ДИ 0,48-1,18) у больных без метастазов (N0/N+M0), но данные по общей выживаемости еще не доступны в связи с небольшим числом событий. Кроме того, анализу подгрупп не хватило статистической мощности и в лучшем случае по его результатам можно сформировать гипотезу. Более того, анализ выполнен в соответствии с наличием или отсутствием метастазов и поражения ЛУ (любая стадия M) без отдельных данных по популяции N+M0 (n = 369; 20% всей когорты). Аналогичная ситуация с группой доцетаксела в исследовании STAMPEDE, в котором не проводился отдельный анализ подгруппы пациентов с впервые диагностированным РПЖ стадии N+M0 PCa (n = 171, 14% всей когорты). Тем не менее дополнительное назначение доцетаксела, золедроновой кислоты или их комбинации не дает преимущества в общей выживаемости при стратификации по стадии M0 и N+.

В исследовании AFU-GETUG 12, посвященном сравнению влияния доцетаксела в комбинации с эстрамустином в дополнение к ГТ, у 29% пациентов с неметастатическим РПЖ высокого риска на момент рандомизации была стадия N+ [815]. В лечебной группе наблюдалась статистически незначимая тенденция к улучшению безрецидивной выживаемости (отношение риска 0,66; 0,43-1,01), несмотря на отсутствие различий в общей выживаемости. В метаанализе исследований по доцетакселу у пациентов с РПЖ стадии N0M0-M1 показано преимущество в 4-летней безрецидивной выживаемости в 8% по сравнению с ГТ в режиме монотерапии при отсутствии различий в общей выживаемости [816].

В двух РКИ STAMPEDE описаны результаты у пациентов с РПЖ высокого риска и местнораспространенным РПЖ стадии M0 или при рецидиве после первичного радикального лечения РПЖ высокого риска. У 39% больных (n = 774) по данным стандартного обследования диагностирована
стадия N1 [817]. В 71% случаев проводилась ЛТ в комбинации с длительной ГТ. Учитывая преимущество в выживаемость без метастазов и общей выживаемости во всей выборке (см. разд. 6.3.4.2), в данной группе пациентов следует рассматривать комбинированную ГТ (в течение 3 лет) с дополнительным приемом абиратерона (в течение 2 лет) в комбинации с ЛТ на область ПЖ и всего таза в качестве стандарта в условиях первичного лечения.

Таблица 6.2.4.1. Отдельные исследования по местному лечению пациентов с РПЭ стадии (любая cT) cN1 M0
Исследование | n | Дизайн | Период исследования/ наблюдения | Группы | Влияние на выживаемость
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Bryant и соавт. 2018 [818] | n = 648 | Ретроспективное (база National Veterans Affairs) | 2000-2015; 61 месяц | ГТ ± ДЛТ | Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии, только если уровень ПСА был ниже медианы (26 нг/мл) Отношение рисков: смерти по всем причинам заболевания - 0,50, смерти от РПЖ - 0,38
Sarkar и соавт. 2019 [819] | n = 741 | Ретроспективное (база National Veterans Affairs) | 2000-2015; 51 месяц | ГТ ± местное лечение (РПЭ или ЛТ) | Статистически значимое преимущество для РПЭ Отношение рисков: смерти по всем причинам заболевания - 0,36, смерти от РПЖ - 0,32 Отсутствие статистически значимых различий между РПЭ и ЛТ (р >0,1) Отношение рисков: смерти по всем причинам заболевания - 0,47, смерти от РПЖ - 0,88
Lin и соавт. 2015 [807] | n = 983 перед псевдо- рандомизацией | Ретроспективное (база NCDB) | 2004-2006; 48 месяцев | ГТ ± ДЛТ | Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии Пятилетняя общая выживаемость: 73 и 52% Отношение рисков: 0,5
Tward и соавт. 2013 [806] | n = 1100 | Ретроспективное (база SEER) | 1988-2006; 64 месяца | ДЛТ (n = 397) и без ДЛТ (n = 703; нет данных по ГТ) | Статистически значимое преимущество в группе ДЛТ Пятилетняя канцероспецифическая выживаемость (не общая?): 78 и 71% Отношение рисков: 0,66 Пятилетняя общая выживаемость: 68 и 56%, отношение рисков: 0,70
Rusthoven и соавт., 2014 [810] | n = 796 | Ретроспективное (база SEER) | 1995-2005; 61 месяц | ДЛТ или без ДЛТ (нет данных по ГТ) | Статистически значимое преимущество в группе ДЛТ Десятилетняя общая выживаемость: 45 и 29% Отношение рисков: 0,58
Seisen и соавт. 2018 [808] | n = 1987 | Ретроспективное (база NCDB) | 2003-2011; 50 месяцев | ГТ ± местное лечение (РПЭ или ЛТ) | Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии Пятилетняя общая выживаемость: 78,8 и 49,2% Отношение рисков: 0,31 Отсутствие различий между РПЭ и ЛТ
James и соавт. 2016 [809] | n = 177 | РКИ; незапланированный анализ подгрупп | 2005-2014; 17 месяцев | ГТ ± ДЛТ | Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии Пятилетняя общая выживаемость: 93 и 71% Двухлетняя безрецидивная выживаемость: 81 и 53% Отношение рисков: 0,48
Elumalai и соавт. [811] | 337 | Ретроспективное; 4 центра в Великобритании | 2022-2019 | ГТ ± ДЛТ | Статистически значимое преимущество в группе комбинированной терапии Пятилетняя общая выживаемость: 87 и 56% Отношение рисков: 0,27 Пятилетняя ВСБР: 74,1 и 34,2% Отношение рисков: 0,33

##### 6.3.4.3. Другие варианты первичного лечения

##### 6.3.4.3.1. Экспериментальные методы

Экспериментальные методыВ настоящее время криоаблация, HIFU и фокальная терапия не показаны для лечения местно-распространенного РПЖ.

##### 6.3.4.3.2. Гормональная терапия в режиме монотерапии

В исследовании EORTC 30891 описана отсроченное лечение местно-распространенного РПЖ [773]. Всего 985 пациентов с РПЖ стадии T0-4 N0-2 M0 рандомизировали в группу ранней ГТ и группу, в которой ГТ проводилась только при появлении клинических симптомов или серьезных осложнений. После медианы наблюдения 12,8 года общая выживаемость была выше в группе ранней ГТ (отношение рисков 1,21, 95% ДИ 1,05-1,39), однако она не оказывала влияния на канцероспецифическую смертность или выживаемость, свободную от симптомов. Это поднимает вопрос о клинической значимости такого незначительного преимущества. При местно-распространенном РПЖ стадии T3-T4 M0 и противопоказаниях к РПЭ или ЛТ ранняя ГТ эффективна только у пациентов с исходным уровнем ПСА >50 нг/мл и временем удвоения ПСА <12 месяцев [773, 793] или при наличии симптомов. Медиана интервала от включения в исследование до начала отсроченной ГТ составила 7 лет, и 25,6% пациентов умерли до появления необходимости лечения РПЖ.

##### 6.3.4.4. Рекомендации по лечению местно-распространенного рака предстательной железы

Рекомендации | СР
--- | ---
РПЭ |
РПЭ показана тщательно отобранным пациентам с местно-распространенным РПЖ только в рамках мультимодального лечения | Сильная
Расширенная ТЛАЭ |
При местно-распространенном РПЖ показана расширенная ТЛАЭ | Сильная
ЛТ |
При местно-распространенном РПЖ стадии N0 показана ЛТМИ/VMAT в комбинации с IGRT и длительным курсом ГТ | Сильная
Пациентам с местнораспространенным РПЖ стадии N0 без нарушений мочеиспускания показана ЛТМИ/VMAT и IGRT с бустом брахитерапии (высоко- или низкодозной) в комбинации с длительной ГТ | Слабая
Показана длительная ГТ в течение не менее чем двух лет | Сильная
Пациентам с РПЖ стадии cN0M0 и двумя и более факторами риска (cT3-4, индекс Gleason >8 баллов или уровень ПСА >40 нг/мл) показана ЛТМИ/VMAT и IGRT на область ПЖ в комбинации с абиратероном в течение 2 лет | Сильная
Пациентам с РПЖ стадии cN1M0 показана ЛТМИ/VMAT и IGRT на область ПЖ и малого таза в комбинации с длительной ГТ и абиратероном в течение 2 лет | Сильная
Пациентам с РПЖ стадии cN1 показано местное лечение (РПЭ или ЛТМИ в комбинации с IGRT) в комбинации с длительной ГТ | Сильная
Другие методы лечения, кроме РПЭ и ЛТ |
Не показана аблация всей железы или фокальная терапия | Сильная

* Все рекомендации основаны на стандартных методах визуализации (остеосцинтиграфии и КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза).

##### 6.3.5. Адъювантная терапия после радикальной простатэктомии

##### 6.3.5.1. Введение

По определению адъювантная терапия проводится после первичного лечения для снижения риска рецидива, несмотря на радикальный характер РПЭ. Определяемый уровень ПСА после РПЭ свидетельствует о сохранении опухолевых клеток (см. раздел 6.3.6). Вся информация, представленная ниже, относится к пациентам с неопределяемым уровнем ПСА после РПЭ.

##### 6.3.5.2. Факторы риска рецидива

Группа ISUP >2 в комбинации с экстрапростатическим распространением (pT3N0), особенно при инвазии в семенные пузырьки или ПХК, являются факторами риска рецидива, частота которого достигает 50% в течение 5 лет [820]. Вне зависимости от стадии pT число удаленных ЛУ [821-828], объем опухоли в ЛУ и перфорация капсулы ЛУ являются прогностическими факторами раннего рецидива после РПЭ у пациентов со стадией pN+ [829]. Плотность ЛУ (определяется как процент положительных ЛУ от общего числа проанализированных/удаленных ЛУ) более 20% связана с неблагоприятным прогнозом [830]. Наконец, важным прогностическим фактором рецидива является число пораженных ЛУ [823, 824, 831] с пороговым значением менее трех при выполнении расширенной ТЛАЭ [540, 823, 831]. Необходимо получить проспективные данные для определения точного порогового значения.

##### 6.3.5.2.1. Стратификация риска после радикальной простатэктомии на основе биомаркеров

Генетическая панель Decipher® включает 22 гена, отвечающих за различные биологические сигнальные пути. Она разработана для прогнозирования системного прогрессирования после радикального лечения. В метаанализе пяти исследований оценивали диагностическую точность теста Decipher® Genomic Classifier (GC) у больных после РПЭ. По данным многофакторного анализа, Decipher® GC является прогностическим фактором развития метастазов (отношение рисков 1,30, 95% ДИ 1,14-1,47, p <0,001) на каждое повышение показателя на 0,1. Авторы пришли к выводу, что тест позволяет независимо улучшить стратификацию больных после РПЭ практически по всем клинико-морфологическим, демографическим и лечебным подгруппам [832]. В систематическом обзоре по тесту Decipher® GC подтверждена его роль в определении тактики лечения после РПЭ [833]. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы определить, каким образом лучше использовать тест Decipher® GC при определении тактики лечения.

##### 6.3.5.3. Ранняя (адъювантная) дистанционная лучевая терапия после радикальной простатэктомии (стадия cN0 или pN0)

В четырех проспективных РКИ оценивали роль ранней послеоперационной ДЛТ (адъювантной). В них показана эффективность адъювантной ДЛТ (неопределяемый уровень ПСА определялся в основном как <0,1 нг/мл) у пациентов с РПЖ высокого риска (стадия pT2/T3 с ПХК и индексом Gleason 8-10 баллов) (табл. 6.3.5.1). В исследовании ARO 96-02 у 80% пациентов с РПЖ стадии рТ3/R1/индексом Gleason 8-10 баллов, рандомизированных в группу наблюдения, развился рецидив в течение 10 лет [834]. Необходимо подчеркнуть, что только в исследовании ARO 96-02 критерием включения был неопределяемый уровень ПСА, что является важным ограничением при интерпретации, поскольку при определяемом уровне ПСА ЛТ является спасительной, а не адъювантной [834].

Таблица 6.3.5.1. Обзор четырех рандомизированных исследований по адъювантной ЛТ ложа ПЖ после РПЭ* (без ГТ)
Исследование | Число пациентов | Критерии включения | Рандомизация | Критерии биохимического рецидива, нг/мл) | Медиана наблюдения, мес. | ВСБР | Общая выживаемость
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
SWOG 8794, 2009 [835] | 431 | pT3 cN0 ± положительный хирургический край | 60-64 Гр и наблюдение | > 0,4 | 152 | 10 лет: 53% и 30% (p < 0,05) | 10 лет: 74% и 66%, медиана времени: 15,2 и 13,3 года (p = 0,023)
EORTC 22911, 2012 [836] | 1005 | pT3 ± положительный хирургический край pN0 pT2 ± положительный хирургический край pN0 | 60 Гр и наблюдение | > 0,2 | 127 | 10 лет: 60,6% и 41%(p < 0,001) | 81% и 77% (статистически незначимо)
ARO 96-02, 2014 [834] | 388 | pT3 ± положительный хирургический край pN0 Неопределяемый уровень ПСА после РПЭ | 60 Гр и наблюдение | > 0,05 + подтверждение | 112 | 10 лет: 56% и 35%(p = 0,0001) | 10 лет: 82% и 86% (статистически незначимо)
FinnProstate Group 2019 [837] | 250 | pT2, положительный хирургический край/рТЗа | 66,6 Гр и наблюдение (+спасительная ЛТ) | > 0,4 (при двух последовательных измерениях) | 112 и 103 (осталось живых пациентов) | 10 лет: 82% и 61% (p = 0,001) | 10 лет: 92% и 87% (статистически незначимо)

* См. раздел 6.4.5.1 по отсроченной (спасительной) ДЛТ после РПЭ.

##### 6.3.5.4. Сравнение адъювантной и спасительной лучевой терапии

В два ретроспективных исследования типа «случай - контроль» (ГТ получали 510 и 149 пациентов) не выявлено увеличения выживаемости без метастазов [838, 839]. Однако оба исследования не имели достаточной статистической мощности для оценки пациентов с РПЖ высокого риска, например стадии pT3b/R1/rpynnbi ISUP 4-5. В отличие от этих исследований в ретроспективном анализе двух когорт из 366 пациентов со стадией pT3 и/или R1 с псевдорандомизацией показано, что адъювантная ЛТ при неопределяемом уровне ПСА (<0,1 нг/мл) дает преимущество по всем трем показателям

(ВСБР, выживаемость без метастазов и общая выживаемость) по сравнению со спасительной ЛТ, проводимой при уровне ПСА от 0,1 до 0,5 нг/мл [840].

В настоящее время в трех проспективных РКИ проводится сравнение обоих подходов (адъювантной и спасительной ЛТ), наряду с оценкой эффективности адъювантной ГТ: Medical Research Council (MRC) Radiotherapy and Androgen Deprivation In Combination After Local Surgery (RADICALS) [841], Trans-Tasman Oncology Group (TROG) Radiotherapy Adjuvant Versus Early Salvage (RAVES) [842] и Groupe d’Etude des Tumeurs Uro-Génitales (GETUG-AFU-17) [843]. Кроме того, опубликован заранее запланированный метаанализ трех исследований (табл. 6.3.5.2) [844].

Два исследования были преждевременно закрыты после рандомизации 333 из 470 (RAVES) и 424 из 718 пациентов (GETUG-AFU-17). В исследование RADICALS-RT вошло 1396 пациентов, которых в последующем могли включить в исследование RADICALS-HT. При этом 154 из 649 больных (24%), изначально рандомизированных в группу адъювантной ЛТ, также получали нео- или адъювантную ГТ; 90 пациентов в течение 6 месяцев/45 в течение 2 лет/19 вне исследования RADICALS-HT. В группе спасительной ЛТ 61 из 228 мужчин (27%) проводилась неоадъювантная или адъювантная ГТ в течение 6 месяцев (n = 33) и 2 лет (n = 13). Из них 15 больных получали лечение вне рамок исследования [841]. В исследовании GETUG-AFU-17 (n = 424) проводилась ГТ в течение 6 месяцев. Всего в обоих исследованиях 684 из 2153 пациентов получили дополнительную ГТ в течение не менее 6 месяцев [844]. В исследованиях GETUG-AFU и RADICALSRT также допускалось облучение тазовых ЛУ.

Первичным оцениваемым критерием в исследованиях RAVES и GETUG-AFU 17 была выживаемость без биохимических признаков прогрессирования, а исследовании RADICALS-RT - выживаемость без отдаленных метастазов. К настоящему времени получены данные только по ВБП, и ожидаются показатели выживаемости без отдаленных метастазов и общей выживаемости. При медиане наблюдения 4,9 и 6,25 года ни в одном из исследований не выявлено различий в выживаемости без биохимических признаков прогрессирования между двумя подходами (см. табл. 6.3.5.2). Таким образом, в большинстве случаев можно избежать адъювантной ЛТ. Кроме того, в группе спасительной терапии наблюдалось меньше поздних осложнений >II степени со стороны МПС и стриктур уретры III-IV степени, что может быть также связано с небольшим числом мужчин с биохимическим прогрессированием и необходимостью проведения спасительной ЛТ на момент проведения анализа (40%).

Важно отметить, что с появлением ультрачувствительного анализа ПСА показания к адъювантной ЛТ в течение последних 10 лет постепенно меняются в пользу ранней спасительной ЛТ. Как следствие, многим пациентам, рандомизированным в этих три исследования (в 2006-2008 гг.), адъювантная ЛТ не принесет пользы из-за низкого риска биохимического прогрессирования (~20-30%), например при РПЖ стадии pT3R0- или pT2R1. Медиана уровня ПСА на момент проведения спасительной ЛТ во всех трех исследованиях составила 0,24 нг/мл, что намного ниже традиционного порога (0,5 нг/ мл), используемого в качестве показания к ранней спасительной ЛТ. По этой причине рекомендуется наблюдать пациентов с факторами низкого риска биохимического прогрессирования после РПЭ с помощью ультрачувствительного анализа ПСА и начинать спасительную ЛТ сразу же после начала подъема уровня ПСА, который необходимо подтвердить при повторном анализе (см. раздел 6.3). Поскольку в трех исследованиях была небольшая пропорция пациентов группы «очень высокого риска» (не менее двух из трех факторов: рТ3/1Шиндекс Gleason 8-10 баллов), метаанализу не хватило статистической мощности, чтобы показать преимущество спасительной ЛТ [844]. Кроме того, профиль побочных эффектов может быть связан с большой пропорцией пациентов, получавших адъювантную ЛТ с применением устаревших трехмерных методов планирования по сравнению со спасительной ЛТ (GETUG-AFU 17: адъювантная ЛТ - 69%; спасительная ЛТ - 46%). У больных, которым ЛТ проводилась позднее, чаще использовали ЛТМИ, которая связана с более низкой частотой поздних осложнений [634].

По этим причинам необходимо дождаться десятилетних результатов и показателей выживаемости без отдаленных метастазов, прежде чем можно будет сделать окончательные выводы. Из-за небольшого числа пациентов с несколькими факторами высокого риска в трех исследованиях (от 10 до 20%) адъювантная ЛТ остается рекомендованным вариантом лечения для тщательно отобранных больных с не менее чем двумя из трех факторов риска («группа высокого риска»), например РПЖ стадии рТ3, группы ISUP >3, вне зависимости от наличия ПХК [845, 846]. Эта рекомендация поддерживается результатами ретроспективного многоцентрового исследования, посвященного сравнению адъювантной и спасительной ЛТ при РПЖ с критериями высокого риска (pN1 или РПЖ группы ISUP 4-5 и стадия рТ3/4) после РПЭ [847]. При медиане наблюдения 8,2 года из 26118 включенных пациентов умерло 2104, в том числе 25,6% от РПЖ (n = 539). У 2424 больных РПЖ соответствовал критериям высокого риска, а у 23694 - низкого. После исключения пациентов с сохранением определяемого уровня ПСА после РПЭ показано преимущество адъювантной ЛТ по сравнению с ранней спасительной ЛТ в отношении летальности в ранние сроки (р = 0,02; отношение риска 0,33).

Таблица 6.3.5.2. Обзор четырех рандомизированных исследований и одного метаанализа по пациентам, получавшим адъювантную или раннюю спасительную ДЛТ после РПЭ
Исследование | Число пациентов | Критерии включения | Рандомизация | Критерии биохимического рецидива, нг/мл | Медиана наблюдения, мес. | ВСБР | Общая выживаемость или выживаемость без метастазов | Осложнения
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
RAVES TROG 08.03/ANZUP, 2020 [842] | 333 из запланированных 470; закрыто преждевременно | РПЖ стадии рТЗа/рТЗb; любая Т - ПХК Уровень ПСА после РПЭ: <0,1 | Адъювантная ЛТ с дозой 64 Гр при уровне ПСА <0,1 нг/мл или ранняя спасительная ЛТ при уровне ПСА >0,2 нг/мл (медиана не описана) | >0,4 нг/мл после ЛТ | 6,1 | Пятилетняя: 86 и 87% (р >0,05) | Не описано | Поздние осложнения >II степени: 70 и 54% (р = 0,002)
RADICALSRT, 2020 [841] | 1,396 | РПЖ стадии рТ3а/рТ3b/рТ4 Уровень ПСА >10 нг/мл перед РПЭ Любая стадия Т, ПХК, индекс Глисона 7-10 баллов Уровень ПСА после РПЭ: <0,2 нг/мл | Адъювантная ЛТ с дозой 52,5 Гр (20 фракций) или 66 Гр (33 фракции) Ранняя спасительная ЛТ при уровне ПСА >0,1 нг/мл (медиана 0,2) | >0,4 нг/мл или 2 нг/мл в любое время | 4,9 | Пятилетняя: 85 и 88% (р = 0,56) | Не описано | Самостоятельно описываемое недержание мочи через 1 год: 4,8 и 4% (р = 0,023) Стриктуры уретры III—IV степени через 2 года: 6 и 4% (р = 0,02)
GETUG-AFU 17, 2020 [843] | 424 из запланированных 718; закрыто преждевременно | РПЖ стадии рТ3а/рТ3b/рТ4а и ПХК Уровень ПСА после РПЭ: <0,1 нг/мл | Адъювантная ЛТ (66 Гр) и ранняя спасительная ЛТ (66 Гр) при уровне ПСА 0,1 нг/мл в обеих группах: 6 месяцев, аналоги ЛГРГ, медиана уровня ПСА перед спасительной ЛТ - 0,24 нг/мл | >0,4 | 6,25 | Пятилетняя: 92 и 90% (р = 0,42) | Не описано | Поздние осложнения >II степени со стороны МПС: 27 и 7% (р <0,001) ЭД: 28 и 8% (р <0,001)
ARTISTIC- метаанализ, 2020 [844] | 2153 | См. выше | См. выше | См. выше | 4,5 | Пятилетняя: 89 и 88% р = 0,7 | Не описано | Не описано

##### 6.3.5.5. Адъювантная гормональная терапия при раке предстательной железы стадии pN0

Адъювантная ГТ бикалутамидом 150 мг не улучшает ВБП при локализованном РПЖ после РПЭ в отличие от местно-распространенного РПЖ, когда ее проводят в адъювантном режиме после ЛТ. Тем не менее ГТ не улучшает общую выживаемость [848]. В систематическом обзоре показано возможное преимущество адъювантной ГТ в отношении ВБП при отсутствии влияния на общую выживаемость [786].Исследование TAX3501, в котором сравнивали лейпрорелин (18 месяцев) ± доцетаксел (6 циклов) у пациентов с РПЖ высокого риска после РПЭ, было закрыто преждевременно в связи с плохим набором пациентов. В РКИ III фазы, посвященном сравнению адъювантной химиотерапии (ХТ) доцетакселом и наблюдения после РПЭ, выполненной по поводу местно-распространенного РПЖ, не выявлено различий по онкологическим показателям [849]. Адъювантную ХТ после РПЭ следует проводить только в рамках клинических исследований [850].

##### 6.3.5.6. Адъювантная терапия при раке предстательной железы стадии pN1

##### 6.3.5.6.1. Адъювантная гормональная терапия в режиме монотерапии

Десятилетняя канцероспецифическая выживаемость у пациентов с РПЖ стадии pN+, которым проводится комбинация РПЭ и ранней адъювантной ГТ, составляет 80%. В проспективном РКИ показано, что у при стадии pN+ после РПЭ ранняя ГТ улучшает общую и канцероспецифическую выживаемость [851, 852]. Следует отметить, что это в исследование включали в основном пациентов с большим объемом поражения ЛУ и множеством неблагоприятных характеристик опухоли. Неизвестно, можно ли экстраполировать его результаты на пациентов с менее обширным поражением ЛУ.

##### 6.3.5.6.2. адъювантная лучевая терапия в комбинации с гормональной терапией при раке предстательной железы стадии pN1

По данным ретроспективного многоцентрового когортного исследования, максимальная местная терапия с облучением ложа ПЖ в адъювантном режиме (в течение 6 месяцев после РПЭ, вне зависимости от уровня ПСА) улучшает результаты у пациентов со стадией pN1 после РПЭ, которые получают непрерывную ГТ. Положительное влияние адъювантной ДЛТ на выживаемость при РПЖ стадии pN1 в большой степени зависит от характеристик опухоли. ДЛТ после РПЭ наиболее эффективна у пациентов с небольшим объемом поражения ЛУ (<3), группой ISUP 2-5 и стадией pT3-4 или R1, а также у мужчин с 3-4 положительными ЛУ, хотя в других подгруппах различия отсутствуют [853]. Напротив, в ретроспективном многоцентровом исследовании, включавшем 1614 пациентов, оценивали комбинацию адъювантной ЛТ и ГТ при медиане наблюдения 7,02 года. Адъювантная ЛТ по сравнению со спасительной ЛТ связана с более низкой смертностью по всем причинам заболевания, и ее влияние становится более выраженным с каждым дополнительным положительным тазовым ЛУ, начиная с одного ЛУ; наиболее выраженный эффект описан при более чем трех положительных ЛУ [854]. Результаты подтверждены в анализе базы данных US National Cancer Database analysis (n = 5498) [855]. В другом анализе той же базы, включавшем 8074 пациента с РПЖ стадии pN1 с одной или несколькими неблагоприятными морфологическими характеристиками, описано улучшение общей выживаемости на фоне комбинации ГТ и ДЛТ (включая облучение тазовых ЛУ) по сравнению с наблюдением и ГТ в режиме монотерапии. Ранняя адъювантная терапия неэффективна у пациентов без неблагоприятных морфологических факторов [856].

В систематическом обзоре литературы показано, что ЛТ, в том числе в комбинации с ГТ, связана с улучшением выживаемости пациентов с местнораспространенным РПЖ и большим числом положительных ЛУ [789]. Пациентам с РПЖ стадии N1 можно провести ЛТ на область тазовых ЛУ и ложа ПЖ в комбинации с ГТ [853, 857]. Следует отметить, что оптимальная длительность ГТ не определена.

##### 6.3.5.6.3. наблюдение пациентов с раком предстательной железы стадии pN1 после радикальной простатэктомии и расширенной тазовой лимфаденэктомии

В ряде ретроспективных исследований и систематическом обзоре изучали тактику лечения пациентов с РПЖ стадии pN1 после РПЭ [789, 831, 853, 857, 858]. В подгруппе больных с поражением одного-двух ЛУ получены благоприятные онкологические результаты, и им не требовалась дополнительная терапия.

Из 209 пациентов с РПЖ стадии pN1 с одним или двумя положительными ЛУ у 37% мужчин не развились метастазы и им не требовалась спасительная терапия при медиане наблюдения 60,2 месяца [858]. Touijer и соавт. представили результаты лечения 369 больных с поражением ЛУ

(40 пациентам проводилась адъювантная терапия). По данным многофакторного анализа, более высокая морфологическая группа ISUP и три и более положительных ЛУ были связаны с повышенным риском биохимического рецидива [831]. Четырех- и десятилетние показатели ВСБР у пациентов с РПЖ стадии pN1, не получивших адъювантного лечения, составили 43 и 28% соответственно [789], а пяти- и десятилетние показатели канцероспецифической выживаемости - 78 и 72%. Большинству пациентов вначале проводилось наблюдение, поскольку у них были благоприятные характеристики, и у 63% больных выявлено поражение только одного ЛУ [789]. Для отдельных пациентов с небольшим объемом опухоли первичное наблюдение с последующей ранней спасительной терапией в случае рецидива представляется безопасным вариантом [789].

##### 6.3.5.7. Рекомендации по адъювантной терапии у пациентов с раком предстательной железы стадии pN0 и pN1 после радикальной простатэктомии*

Рекомендации | СР
--- | ---
При стадии pN0 адъювантная ГТ не показана | Сильная
Адъювантная ЛТМИ в комбинации с IGRT показана только пациентам группы высокого риска (pN0) при наличии не менее двух из трех факторов высокого риска (группа ISUP 4-5, стадия pT3 ± ПХК) | Сильная
При РПЖ стадии pN+ после расширенной тлд можно предлагать три варианта лечения в зависимости от характера поражения лУ: только адъювантная гт. адъювантная гт с дополнительной ЛТ. Вт можно предлагать пациентам при микроскопическом поражении ≤ 2 лУ, выявленном при расширенной тлд, уровне ПСА < 0,1 нг/мл и отсутствии экстранодального прорастания. | Слабая

* Все рекомендации основаны на стандартных методах визуализации (остеосцинтиграфии и КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза).

##### 6.3.6. Стабильно определяемый уровень ПСА после радикальной простатэктомии

У 5-20% пациентов после РПЭ сохраняется определяемый или стабильный уровень ПСА (в большинстве исследований критерием был показатель >0,1 нг/мл через 4-8 недель) [859, 860], что может быть связано с сохранением резидуальной опухолевой или доброкачественной ткани ПЖ или наличием метастазов на момент выполнения операции.

##### 6.3.6.1. Динамика определяемого уровня ПСА после радикальной простатэктомии

В ряде исследований показано, что стабильно определяемый уровень ПСА после РПЭ связан с более распространенным процессом (ПХК, стадия >pT3a, поражение ЛУ и/или группа ISUP после операции >3) и неблагоприятным прогнозом. Хотя раньше пороговый показатель составлял >0,1 нг/мл, повышение чувствительности анализа позволяет определить намного более низкий уровень ПСА.

Moreira и соавт. показали, что стабильно определяемый уровень ПСА выше 0,03 нг/мл в течение 6 месяцев после РПЭ связан с повышением риска биохимического рецидива и летального исхода [861, 862]. В большинстве исследований порог ПСА составлял >0,1 нг/мл, и по нему опубликовано значительно больше отдаленных результатов. Прогностические факторы стабильно определяемого уровня ПСА включают высокий ИМТ, высокий исходный уровень ПСА и группу ISUP >3 [862]. У больных с определяемым уровнем ПСА показатели одно- и пятилетней ВСБР составляют 68 и 36% соответственно по сравнению с 95 и 72% у больных, у которых уровень ПСА стал неопределяемым [861]. При этом показатели десятилетней общей выживаемости после РПЭ составляют 63 и 80% соответственно.

Spratt и соавт. подтвердили, что определяемый уровень ПСА является одним из наиболее неблагоприятных прогностических факторов для онкологических показателей [863]. В этом исследовании ЛТ проводилась до выявления метастазов 95% из 150 пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА. При многофакторном анализе показано, что стабильно определяемый уровень ПСА связан с четырехкратным повышением риска развития метастазов после РПЭ. Кроме того, в исследовании Preisser и соавт. стабильно определяемый уровень ПСА был прогностическим фактором риска развития метастазов и смерти [864]. Через 15 лет после РПЭ показатели выживаемости без метастазов, общей и канцероспецифической выживаемости составили 53,0 и 93,2% (p < 0,001), 64,7 и 81,2% (p < 0,001) и 75,5 и 96,2% (p < 0,001) при стабильно определяемом и неопределяемом уровне ПСА соответственно. Медиана наблюдения пациентов составила 46,4 и 61,8 месяца соответственно. По данным многофакторного регрессионного анализа Кокса, стабильно определяемый уровень ПСА является независимым прогностическим фактором развития метастазов (отношение рисков 3,59, p < 0,001), смерти по любой причине заболевания (отношение рисков 1,86, p < 0,001) и смерти от РПЖ (отношение рисков 3,15, p < 0,001).

Тем не менее не у всех пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА после

РПЭ развивается рецидив. Xiang показал, что пятилетняя ВСБР у пациентов с уровнем ПСА от 0,1 до <0,2 нг/мл через 6-8 недель после РПЭ составляет 50% [865].

Rogers и соавт. оценивали клинические показатели у 160 пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА после РПЭ [866]. Ни в одном случае не проводилась адъювантная терапия до выявления метастазов. У 38% больных не было признаков метастазов в течение 7 лет и более, а у 32% пациентов метастазы развились в течение трех лет. Следует отметить, что у значительной части пациентов был РПЖ низкого риска. По данным многофакторного анализа, динамика нарастания ПСА после РПЭ (рассчитывается с использованием уровней ПСА с 3-го по 12-й месяцы) и морфологическая стадия ISUP связаны с развитием отдаленных метастазов.

##### 6.3.6.2. Методы визуализации у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА после радикальной простатэктомии

При уровне ПСА <2 нг/мл стандартные методы визуализации, включая остеосцинтиграфию и МРТ, имеют низкую чувствительность. В то же время ПЭТ/КТ с ПСМА позволяет выявить резидуальную опухоль после РПЭ при уровне ПСА 0-0,19, 0,2-0,49, 0,5-0,99, 1-1,99 и >2 нг/мл в 33%, 46%, 57%, 82% и 97% случаев соответственно [867-872] что позволяет планировать спасительную ЛТ [873]. Исследование, проведенное Schmidt-Hegemann и соавт., включало 129 пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА (52%) или биохимическим рецидивом (48%) после РПЭ. При сохранении определяемого уровня ПСА у больных чаще выявляли поражение тазовых ЛУ на ПЭТ/КТ с ПСМА [874]. В многоцентровом ретроспективном исследовании (n = 191) ПЭТ/КТ с 68Ga—nCMA позволила выявить локализацию опухолевых очагов при сохранении определяемого уровня ПСА после РПЭ более чем у 2/3 пациентов с РПЖ высокого риска. Чаще всего метастазы выявлялись в запирательных и предкрестцовых/мезоректальных ЛУ [875]. В другом ретроспективном исследовании, включавшем 150 мужчин с определяемым уровнем ПСА после РПЭ, проводилось повторное стадирование с помощью ПЭТ/КТ с 68Ga—nCMA и ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL—nCMA. В большинстве случаев диагностировано поражение паховых ЛУ или отдаленные метастазы, что поддерживает роль ПЭТ/КТ с ПСМА в определении дальнейшей тактики (спасительной) терапии [876]. В настоящее время по-прежнему не определена оптимальная тактика лечения при выявлении метастазов на ПЭТ/КТ с ПСМА.

##### 6.3.6.3. Влияние послеоперационной лучевой и/или гормональной терапии у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА

Преимущество спасительной ЛТ у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА остается недоказанным ввиду отсутствия РКИ, однако ее эффективность, вероятно, ниже, чем при биохимическом рецидиве.

Preisser и соавт. сравнивали онкологические результаты у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА, которым проводилась спасительная ЛТ или наблюдение [864]. После псевдорандомизации в отношении 1:1 показатели десятилетней общей выживаемости во всей когорте составили 86,6 и 72,6% (p <0,01), у пациентов с ПХК - 86,3 и 60,0% (p = 0,02), при стадии pT3b - 77,8 и 49,0% (p < 0,001), при РПЖ группы ISUP 1 - 79,3 и 55,8% (p < 0,01), а при стадии pN1 - 87,4 и 50,5% (p < 0,01) соответственно. Кроме того, десятилетняя канцероспецифическая выживаемость после РПЭ во всей когорте составила 93,7% и 81,6% (p < 0,01), у пациентов с ПХК - 90,8 и 69,7% (p = 0,04), при стадии pT3b - 82,7 и 55,3% (p < 0,01), при РПЖ группы ISUP 1 - 85,4 и 69,7% (p <0,01), а при стадии pN1 - 96,2 и 55,8% (p < 0,01) соответственно. При многофакторном анализе после псевдорандомизации в отношении 1:1 показано, что спасительная ЛТ снижает риск смерти по всем причинам заболевания (отношение рисков 0,42, p = 0,02) и от РПЖ (отношение рисков 0,29, p = 0,03). Показатели выживаемости у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА свидетельствуют об эффективности спасительной ЛТ, хотя она ниже, чем при биохимическом рецидиве [877].

Согласно результатам различных исследований [878-883], уровень ПСА до ЛТ, группа ISUP >4 и стадия T3b являются неблагоприятными прогностическими факторами. По данным Fossati и соавт., ЛТ эффективна только у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА и РПЖ группы ISUP <3 [884], хотя эти результаты противоречат исследованию Preisser и соавт. [864]. В настоящее время нельзя дать окончательные рекомендации по лечению.

Добавление ГТ может улучшать выживаемость без прогрессирования [879]. Choo и соавт. изучали эффективность ГТ в течение двух лет в дополнение к ранней ЛТ на ложе ПЖ у пациентов с морфологической стадией T3 (pT3) и/или ПХК после РПЭ [879]. У 39 из 78 пациентов был стабильно определяемый уровень ПСА. Показатели пяти- и семилетней безрецидивной выживаемости составили 85 и 68% соответственно, что превосходит показатели пятилетней ВБП (74 и 61%) в группах послеоперационной ЛТ исследований EORTC и SWOG соответственно, в которые включали пациентов с неопределяемым уровнем ПСА после РПЭ [835, 836]. В исследованиях EORTC и SWOG уровень ПСА оставался стабильно определяемым у 50 и 12% больных.

В проспективном РКИ ARO 96-02 74 пациентам со стабильно определяемым уровнем ПСА (20%) (группа C) проводилась ранняя спасительная ЛТ с дозой облучения 66 Гр. Показатели десятилетней выживаемости без клинического рецидива составили 63% [878]. В исследовании GETUG-22 сравнивали ЛТ в режиме монотерапии и в комбинации с коротким курсом ГТ у больных со стабильно определяемым уровнем ПСА после РПЭ (0,2-2,0 нг/мл). Результаты свидетельствуют о хорошей переносимости комбинированного лечения. Онкологические показатели еще не опубликованы [885].

В двух систематических обзорах, посвященных сохранению определяемого уровня ПСА, подтверждена его сильная корреляция с неблагоприятными онкологическими результатами [859, 860]. Ploussard и соавт. также показали, что спасительная ЛТ позволяет улучшить выживаемость, несмотря на низкий уровень убедительности доказательств [860].

##### 6.3.6.4. Заключение

Согласно опубликованным данным, у пациентов со стабильно определяемым уровнем ПСА после РПЭ эффективна ранняя агрессивная мультимодальная терапия, однако ввиду отсутствия проспективных РКИ трудно дать убедительные рекомендации.

##### 6.3.6.5. Рекомендации по ведению пациентов с сохранением определяемого уровня ПСА после радикальной простатэктомии

Биохимический рецидив после РПЭ | СР
--- | ---
При уровне ПСА > 0,2 нг/мл после РПЭ показано выполнение ПЭТ/КТ с ПСМА для исключения отдаленных метастазов, если результаты повлияют на тактику лечения | Слабая
При отсутствии отдаленных метастазов показана спасительная ЛТ в комбинации с ГТ | Слабая

##### 6.4. Лечение пациентов с биохимическим рецидивом после радикального лечения

В этой главе не обсуждается схема наблюдения; она описана в главе 7.

##### 6.4.1. Введение

Биохимический рецидив развивается у 27-53% пациентов, которым проводятся ЛТ и РПЭ. Хотя повышение уровня ПСА, как правило, предшествует развитию метастазов и смерти от РПЖ, необходимо информировать пациентов о том, что после биохимического рецидива заболевание может протекать длительно, а повышение уровня ПСА не всегда сопровождается развитием метастазов. При лечении биохимического рецидива врачи встречают различные проблемы. Им необходимо отсрочить развитие метастазов и смерть от РПЖ, стараясь при этом избежать перелечивания больных, у которых РПЖ не повлияет на общую выживаемость или качество жизни. Необходимо подчеркнуть, что рекомендации по лечению этой группы пациентов должны быть согласованы с многопрофильной командой.

##### 6.4.1.1. Скорость нарастания и время удвоения уровня ПСА

описаны различные определения динамики ПСА с разными способами расчета (с преобразованием или без него), включая:

- скорость нарастания ПСА, которая определяется как абсолютный ежегодный прирост ПСА (нг/мл/год);

- время удвоения уровня ПСА, которое показывает экспоненциальное увеличение ПСА, отражая относительные изменения.

Скорость нарастания ПСА проще рассчитать путем деления разницы между последним и первым показателем на интервал времени. Следует отметить, что при игнорировании промежуточных данных точно учитываются не все показатели.

Время удвоения ПСА рассчитывается с учетом экспоненциального повышения его уровня. Формула основана на натуральном логарифме 2, разделенном на наклон, полученный в результате подгонки линейной регрессии натурального логарифма уровня ПСА с течением времени [886]. При этом в исследованиях оценивали различные математические формулы, отличающиеся по числу, периоду времени и интервалам между анализами [887]. Например, метод «MSKCC» заключается в расчете регрессионного наклона, интегрирующего все показатели ПСА. Старые методы основаны на трансформации показателей перед расчетом наклона и включают не все результаты (различные периоды времени и минимальные интервалы) [888]. O’Brien и соавт. нашли более 20 различных методов определения скорости нарастания и времени удвоения ПСА. При этом полученные показатели могут в значительной степени варьировать в зависимости от метода определения [888].

Для расчета времени удвоения ПСА рекомендуется соблюдать несколько правил [886]:

- должно быть доступно не менее трех измерений ПСА;

- предпочтительный минимальный период между измерениями составляет 4 недели для исключения статистической погрешности, когда анализ проводится через короткие интервалы (данное положение можно пересмотреть при очень быстром росте ПСА);

- все показатели ПСА должны составлять не менее 0,2 нг/мл и расти экспоненциально;

- рекомендуется включать все показатели, определенные максимум в течение 12 месяцев, чтобы оценить текущую активность заболевания;

- при очень активном процессе время удвоения ПСА определяют в месяцах или даже неделях.

Эти показатели не дают дополнительной прогностической информации к уровню ПСА [479, 888-890]. При рецидиве после местного лечения время удвоения ПСА коррелирует с наличием отдаленных метастазов и более низкой эффективностью спасительной терапии [891, 892]. Время удвоения ПСА связано с выживаемостью без метастазов и общей выживаемостью у пациентов с неметастатическим КР РПЖ и позволяет отобрать больных, у которых будет эффективна интенсификация лечения (порог времени удвоения ПСА <10 месяцев) [893].

##### 6.4.2. Противоречия в определении «клинически значимого» биохимического рецидива

Пороговый уровень ПСА, при котором диагностируется рецидив, зависит от проведенного лечения. Риск развития симптоматических метастазов отличается у пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ и ЛТ и зависит от других параметров, включая уровень ПСА. По этой причине при сравнении различных методов лечения необходимо оценивать конечные точки, связанные с биохимическим рецидивом. Врачам необходимо интерпретировать повышение уровня ПСА с учетом группы риска биохимического рецидива ЕАУ (см. раздел 6.4.3).

Пороговый показатель ПСА >0,4 нг/мл после РПЭ позволяет точнее всего прогнозировать развитие метастазов [894-896]. При использовании ультрачувствительного анализа намного более низкий уровень ПСА может вызвать обеспокоенность пациентов.

После первичной ЛТ с коротким курсом ГТ или без нее критерием биохимического рецидива, согласно консенсусу RTOG-ASTRO Phoenix, является повышение уровня ПСА >2 нг/мл выше надира независимо от его уровня (точность >80%) [897].

К настоящему времени не определен четкий пороговый уровень ПСА после HIFU или криоаблации, который позволяет прогнозировать клиническое прогрессирование или выживаемость. По этой причине невозможно дать рекомендации по допустимому порогу ПСА после альтернативных вариантов местного лечения [898].

##### 6.4.3. Естественное течение биохимического рецидива

После выявления биохимического рецидива большое значение имеет дифференцирование местного и отдаленного рецидива. В систематическом обзоре и метаанализе оценивали влияние биохимического рецидива на «жесткие» конечные точки. Авторы пришли к выводу, что биохимический рецидив связан с увеличением частоты развития метастазов, канцероспецифической и общей смертности [898]. Следует отметить сильные различия в размере эффекта биохимического рецидива в качестве фактора риска летального исхода. После первичной РПЭ его влияние варьирует, с отношением рисков от 1,03 (95% ДИ 1,004-1,06) до 2,32 (95% ДИ 1,45-3,71) [899, 900]. После первичной ЛТ показатели общей выживаемости через 8-10 лет наблюдения снижаются примерно на 20%, даже у пациентов с минимальными сопутствующими заболеваниями [901, 902]. Следует отметить, что в опубликованных исследованиях размер эффекта биохимического рецидива достаточно сильно отличается, и он повышает риск летального исхода лишь в отдельных подгруппах больных.

Исходные клинические и морфологические факторы (стадия T, уровень ПСА, группа ISUP) и кинетика уровня ПСА (время удвоения и интервал до биохимического рецидива) позволяют прогнозировать риск развития метастазов, канцероспецифическую и общую смертность. Данный вопрос изучался в систематическом обзоре [898].

Для пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ имеют значение следующие показатели и связанные с ними прогностические факторы:

- отдаленные метастазы: ПХК, высокая группа ISUP после операции, высокая категория pT, короткое время удвоения ПСА, высокий уровень ПСА перед спасительной ЛТ;

- канцероспецифическая смертность: высокая группа ISUP после операции, короткий интервал до биохимического рецидива (по критериям исследователя), короткое время удвоения ПСА;

- общая смертность: высокая группа ISUP после операции, короткий интервал до биохимического рецидива, короткое время удвоения ПСА. аналогичные показатели для пациентов с биохимическим рецидивом после ЛТ:

- отдаленные метастазы: высокая группа ISUP на биопсии, высокая стадия cT, короткий интервал до биохимического рецидива;

- канцероспецифическая смертность: короткий интервал до биохимического рецидива;

- общая смертность: возраст, высокая группа ISUP на биопсии, короткий интервал до биохимического рецидива, высокий исходный уровень ПСА. Согласно результатам метаанализа, необходимо стратифицировать пациентов на две категории, поскольку не во всех случаях биохимического рецидива одинаковый прогноз (см. табл. 6.4.1). Стратификация пациентов с биохимическим рецидивом в группу низкого и высокого риска ЕАУ валидирована в европейской когорте [903].

Таблица 6.4.1. Группы риска ЕАУ по биохимическому рецидиву
| Группа низкого риска | Группа высокого риска
--- | --- | ---
После РПЭ | Время удвоения ПСА >1 года и группа ISUP после операции < 4 | Время удвоения ПСА < 1 года и группа ISUP после операции 4-5
После ЛТ | Интервал до биохимического рецидива >18 месяцев и группа ISUP на биопсии < 4 | Интервал до биохимического рецидива < 18 месяцев или группа ISUP на биопсии 4-5

##### 6.4.4. Роль методов визуализации при биохимическом рецидиве

Роль методов визуализации при биохимическом рецидивеМетоды визуализации имеют значение только в том случае, если результаты могут повлиять на тактику лечения и улучшить результаты. К настоящему времени получено недостаточно данных по онкологическим показателям в зависимости от результатов методов визуализации при биохимическом рецидиве.

##### 6.4.4.1. Оценка наличия метастазов

##### 6.4.4.1.1. Остеосцинтиграфия и КТ органов брюшной полости и малого таза

Остеосцинтиграфия и КТ органов брюшной полости и малого тазаПоскольку биохимический рецидив после РПЭ или ЛТ предшествует появлению симптоматических метастазов в среднем на 7-8 лет [825, 904], методы визуализации (остеосцинтиграфия и КТ органов брюшной полости и малого таза) у бессимптомных пациентов имеют низкую диагностическую ценность [905]. У мужчин с биохимическим рецидивом после ЛТ вероятность положительного результата остеосцинтиграфии при уровне ПСА <7 нг/мл составляет <5% [906, 907]. Вероятность положительного результата КТ у пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ составляет всего 11-14% [906]. У 132 мужчин с биохимическим рецидивом после РПЭ средний уровень ПСА и скорость нарастания ПСА, коррелирующие с положительным результатом КТ, составляют 27,4 и 1,8 нг/мл/месяц соответственно [908].

##### 6.4.4.1.2. ПЭТ/КТ с холином

По данным двух метаанализов, комбинированные показатели чувствительности и специфичности ПЭТ/КТ с холином для всех локализаций рецидива у пациентов с биохимическим рецидивом составляют 86-89 и 89-93% соответственно [909, 910]. ПЭТ/КТ с холином позволяет определять множественные метастазы в костях у пациентов, у которых на остеосцинтиграфии выявлен один очаг [911], и метод дает положительный результат у 15% больных с биохимическим рецидивом после РПЭ и отрицательным результатом остеосцинтиграфии [912]. Специфичность ПЭТ/КТ выше, а частота ложноположительных и неопределенных результатов - ниже, чем у остеосцинтиграфии [416].

Относительно низкая чувствительность ПЭТ/КТ ограничивает возможность выявления метастазов в ЛУ (см. раздел 5.3.2.3). Чувствительность ПЭТ/КТ с холином или ацетатом сильно коррелирует с уровнем и скоростью нарастания ПСА [424, 913, 914]. У пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ показатели выявления опухоли на ПЭТ/КТ составляют всего 5-24% при уровне ПСА <1 нг/мл, но повышаются до 67-100% при более высоком уровне ПСА (>5 нг/мл). Несмотря на эти ограничения, ПЭТ/КТ с холином или ацетатом позволяет изменить тактику лечения у 18-48% пациентов с биохимическим рецидивом после первичного лечения [915-917].ПЭТ/КТ с холином необходимо рекомендовать только пациентам, у которых нет противопоказаний к спасительному местному лечению.

##### 6.4.4.1.3. ПЭТ с 18F-фторидом и ПЭТ/КТ

Чувствительность ПЭТ и ПЭТ/КТ с 18F-фторидом в выявлении костных метастазов выше, чем у остеосцинтиграфии [918]. Тем не менее 18F-фторид не относится к опухоль-специфичным маркерам и не позволяет оценить метастазы в мягких тканях [919].

##### 6.4.4.1.4. ПЭТ/КТ с флуцикловином

18F-флуцикловин одобрен в США и Европе и поэтому в настоящее время является одним из широкодоступных маркеров, специфичных для РПЖ [919-922].

ПЭТ/КТ с 18F-флуцикловином несколько превосходит по чувствительности ПЭТ/КТ с холином в выявлении очагов при биохимическом рецидиве [923]. В многоцентровом исследовании, включавшем смешанную популяцию из 596 пациентов с биохимическим рецидивом, общая частота выявления для ПЭТ/КТ с флуцикловином составила 67,7%; в 38,7% случаев был визуализирован местный рецидив, а у 32,6% - рецидив в тазовых ЛУ [1003]. Как и в случае с ПЭТ/КТ с холином, чувствительность ПЭТ/КТ с флуцикловином зависит от уровня ПСА; при уровне <1 нг/мл показатель составляет менее 50%.

В проспективном РКИ, посвященном выполнению ПЭТ/КТ с 18F-флуцикловином больным с рецидивом после РПЭ перед проведением спасительной ЛТ, тактика лечения была изменена в 28 из 79 случаев (35,4%) [925]. ПЭТ/КТ с флуцикловином намного чаще дает положительный результат, чем стандартные методы визуализации (КТ или МРТ органов брюшной полости и малого таза + остеосцинтиграфия), позволяя выявить метастазы любой локализации (79,7 и 13,9%, p < 0,001), рецидив в ложе ПЖ (69,6 и 5,1%, p < 0,001) и поражение тазовых ЛУ (38,0 и 10,1%, p < 0,001) [925]. Тем не менее, к настоящему времени не показано, что эти изменения позволяют улучшить выживаемость.

##### 6.4.4.1.5. ПЭТ/КТ с ПСМА

Метод обладает хорошим потенциалом у пациентов с биохимическим рецидивом, хотя большинство исследований имели ретроспективный характер. В крупных исследованиях обновлены прогностические факторы положительного результата ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА при рецидивном РПЖ (см. табл. 6.4.2) [867]. После РПЭ и ЛТ отличается частота положительного результата в ложе ПЖ (22 и 52% соответственно). При анализе по очагам показана высокая чувствительность (75%) и специфичность (99%) метода.

Таблица. 6.4.2 Вероятность положительного результата ПЭТ/КТ с ПСМА в зависимости от уровня ПСА [945]
ПСА, нг/мл | Положительный результат ПЭТ/КТ с 68Ga—ПCMA
--- | ---
<0,2 | 33% (ДИ 16-51)
0,2-0,49 | 45% (ДИ 39-52)
0,5-0,99 | 59% (ДИ 50-68)
1,0-1,99 | 75% (ДИ 66-84)
2,0+ | 95% (ДИ 92-97)

ПЭТ/КТ с ПСМА превосходит по чувствительности ПЭТ/КТ с холином, особенно при уровне ПСА <1 нг/мл [926, 927]. В исследовании, включавшем 314 пациентов с биохимическим рецидивом после лечения и медианой уровня ПСА 0,83 нг/мл, у 197 больных результат ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА был положительным (67%) [928]. В другом проспективном многоцентровом исследовании (n = 635; после РПЭ - 41%, ЛТ - 27%, их комбинации - 32%) показано, что положительная прогностическая ценность ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА составила 0,84 (95% ДИ 0,75-0,90) по морфологической валидации (первичный оцениваемый критерий, n = 87) и 0,92 (95% ДИ 0,75-0,90) по композитному референтному стандарту. Показатели выявления повышаются с ростом ПСА [929].

В проспективном многоцентровом открытом исследовании II/III фазы с интерпретацией результатов несколькими группами специалистов (OSPREY) оценивали диагностическую точность ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL у пациентов с рентгенологическими признаками рецидивного или метастатического РПЖ по данным стандартных методов [837]. Медиана чувствительности и положительной прогностической ценности составила 95,8% (95% ДИ: 87,8%-99,0%) и 81,9% (95% ДИ: 73,7%- 90,2%) соответственно.

В другом ретроспективном исследовании, в котором изучали ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL у 208 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ или ЛТ, была достигнута первичная конечная точка, частота точного определения локализации опухоли, указывающая на положительный результат ПЭТ/КТ при отсутствии изменений на стандартных методах [931]. В настоящее время не получено убедительных сравнительных результатов по данным трассерам [1010].

В проспективном открытом исследовании PYTHON с переходом между группами сравнивали показатели выявления на уровне пациента для ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL и 18F-фторометилхолином в условиях биохимического рецидива. Всего включен 201 пациент с РПЖ высокого риска с первым биохимическим рецидивом после РПЭ или ЛТ. Показатели выявления были выше для 18F-DCFPyL (58% (117/201) и 40% (81/201), p <0,0001). Для обоих трейсеров показатели увеличивались вместе с повышением уровня ПСА (ПСА <0,5 нг/мл: 26/74 (35%) и 22/74 (30%); ПСА от 0,5 до <1,0 нг/мл: 17/31 (55%) и 10/31 (32%); ПСА от 1,01 до <2,0 нг/мл: 13/19 (68%) и 6/19 (32%); ПСА >2,0: 50/57 (88%) и 39/57 (68%) для ПЭТ/КТ с 18F-DCFPyL и 18F-фторометилхолином соответственно) [932]. В исследовании III фазы описаны сопоставимые результаты для ПЭТ/КТ с 18F-PSMA-1007 и 18F-фторхолином при оценке локализации биохимического рецидива. В этом проспективном многоцентровом исследовании с переходом между группами общая частота выявления была выше для 18F-PSMA-1007, чем 18F-фторхолина, если образования неопределенного характера рассматривались как положительные (0,82 и 0,65; p < 0,0001) [933].

##### 6.4.4.1.6. МРТ всего тела и МРТ в аксиальной плоскости

МРТ всего тела широко не изучали при биохимическом рецидиве, учитывая ограниченную ценность метода в раннем выявлении метастазов при нормальном размере ЛУ [414, 427, 934]. В проспективном исследовании, включавшем 68 пациентов с биохимическим рецидивом, точность диффузионно-взвешенной МРТ в выявлении метастазов в кости была ниже, чем у ПЭТ/КТ с 68Ga- ПСМА и 18Na-F [935].

##### 6.4.4.2. Оценка местного рецидива

##### 6.4.4.2.1. Местный рецидив после радикальной простатэктомии

Из-за низкой чувствительности биопсии зоны анастомоза, особенно при уровне ПСА <1 нг/мл [905], спасительная ЛТ, как правило, проводится при биохимическом рецидиве без гистологического подтверждения местного рецидива. К ложу ПЖ обычно подводят одинаковую дозу, поскольку не показано, что фокальная эскалация дозы в зоне рецидива улучшает результаты. Таким образом, в большинстве случаев спасительная ЛТ проводится без методов визуализации.

мпМРТ позволяет выявить местный рецидив в ложе ПЖ. Пороговый показатель ПСА для положительного результата МРТ составляет от 0,3 до 0,5 нг/мл. Динамика уровня ПСА также влияет на точность МРТ, даже при низких значениях [936]. По данным двух одноцентровых исследований, отрицательный результат МРТ является независимым прогностическим фактором неэффективности спасительной ЛТ [937, 938]. Напротив, спасительная ЛТ при небольшом рецидиве (<0,4 см3), локализованном в зоне пузырно-уретрального анастомоза, обеспечивает прекрасный прогноз [939]. Недавно предложена система Prostate Imaging for Recurrence Reporting (PI-RR) для стандартизации интерпретации МРТ в контексте биохимического рецидива после РПЭ или ЛТ [940]. Первичная оценка свидетельствует о хорошей воспроизводимости шкалы [941].

ПЭТ/КТ с холином уступает по чувствительности мпМРТ в диагностике местного рецидива, но превосходит по точности в диагностике регионарных и отдаленных метастазов [942].

Показатели выявления для ПЭТ/КТ с 6^а-ПСМА у пациентов с биохимическим рецидивом повышаются с ростом уровня ПСА [943]. В исследованиях по ПЭТ/КТ с ПСМА показано, что значительная часть рецидивов после РПЭ локализуется вне ложа ПЖ даже при низком уровне ПСА [868, 944]. Добавление МРТ к ПЭТ/КТ с 68Ga-ПСМА позволяет улучшить диагностику местного рецидива [945-947].

В одноцентровом открытом РКИ II/III фазы EMPIRE-1 сравнивали ПЭТ/КТ с 18F-флуцикловином со стандартными методами перед спасительной ЛТ. У 365 пациентов был определяемый уровень ПСА после РПЭ, но при отрицательном результате стандартных методов больных рандомизировали в группу ЛТ, объем которой определялся по данным стандартных методов или их комбинации с ПЭТ/КТ. Из анализа исключены 4 пациента со стадией M1 в группе ПЭТ/КТ. При стадии cN1 проводилось облучение тазовых ЛУ без буста на область метастазов. Медиана наблюдения составила 3,5 года. При скорректированном анализе ВБП была выше в исследуемой группе (отношение риска: 2,04, 95% ДИ: 1,06-3,93, p = 0,0327) [948].

##### 6.4.4.2.2. Местный рецидив после лучевой терапии

У пациентов с биохимическим рецидивом результат биопсии является важным прогностическим фактором результатов лечения при условии ее выполнения через 18-24 месяца после ЛТ. Учитывая травматичность спасительной терапии, необходимо получать гистологическое подтверждение местного рецидива [905].

ТРУЗИ не позволяет достоверно определить местный рецидив после ЛТ. Напротив, мпМРТ дает прекрасные результаты, и ее можно использовать для наведения биопсии и спасительного лечения [905, 949, 950], хотя на мпМРТ несколько занижается объем опухоли [951]. Определить местный рецидив после ЛТ можно с помощью ПЭТ/КТ с ПСМА [867], и соответствие результатов ПЭТ/КТ с ПСМА и МРТ с высокой долей вероятности указывает на рецидив [952].

##### 6.4.4.3. Резюме по методам визуализации у пациентов с биохимическим рецидивом

У пациентов с биохимическим рецидивом методы визуализации позволяют диагностировать отдаленные метастазы и определить локализацию местного рецидива, однако чувствительность зависит от уровня ПСА. При низком уровне ПСА после РПЭ (<0,5 нг/мл) самой высокой чувствительностью обладает ПЭТ/КТ с ПСМА, которая позволяет дифференцировать рецидив в ложе ПЖ и отдаленные метастазы, что может влиять на показания и характер ЛТ. После ЛТ МРТ дает прекрасные результаты в выявлении местного рецидива для наведения биопсии ПЖ. Учитывая высокую травматичность спасительной терапии после ЛТ, при отсутствии противопоказаний к ней у больных с местным рецидивом необходимо исключить отдаленные метастазы. С этой целью можно использовать ПЭТ/КТ с холином, флуцикловином или ПСМА, однако наибольшей чувствительностью обладает ПЭТ/КТ с ПСМА.

##### 6.4.4.4. Рекомендации по методам визуализации у пациентов с биохимическим рецидивом

Биохимический рецидив после РПЭ | СР
--- | ---
При уровне ПСА >0,2 нг/мл показано выполнение ПЭТ/КТ с ПСМА, если результаты повлияют на тактику лечения | Слабая
Если ПЭТ/КТ с ПСМА не доступна, при уровне ПСА >1 нг/мл рекомендуется выполнить ПЭТ/КТ с флуцикловином или холином, если их результаты повлияют на тактику лечения | Слабая
Биохимический рецидив после ЛТ |
мпМРТ малого таза показана для определения локализации патологических участков и наведения биопсии у пациентов, которым планируется местная спасительная терапия | Сильная
ПЭТ/КТ с ПСМА (если доступно) или ПЭТ/КТ с флуцикловином/холином рекомендуется выполнять пациентам, у которых нет противопоказаний к спасительному радикальному лечению | Сильная

##### 6.4.5. Лечение при биохимическом рецидиве

Время и вид лечения при биохимическом рецидиве после РПЭ или ЛТ до сих пор точно не определены, поскольку в литературе представлено недостаточно данных.

##### 6.4.5.1. Лечение биохимического рецидива после радикальной простатэктомии

##### 6.4.5.1.1. Спасительная лучевая терапия у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии (cTxcN0M0, без ПЭТ/КТ).

Спасительная лучевая терапия у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии (cTxcN0M0, без ПЭТ/КТ).Ранняя спасительная ЛТ дает возможность излечить пациентов с повышенным уровнем ПСА после РПЭ. В исследовании Boorjian и соавт. сравнивали спасительную ЛТ (n = 856) и наблюдение (n = 1801). Согласно результатам, спасительная ЛТ позволяет снизить риск системного прогрессирования на 75% [953]. По данным исследований RAVES и RADICAL, в которых изучали спасительную ЛТ после РПЭ у пациентов с уровнем ПСА >0,1-0,2 нг/мл, пятилетняя ВСБР составила 88% [841, 954]. Tilki и соавт. представили результаты анализа пар для 1832 пациентов с биохимическим рецидивом, 32,9% (n = 603) из которых получили спасительную ЛТ без ГТ, а 1229 (67,1%) были в группе наблюдения. Медиана наблюдения составила 95,9 месяца, а общей дозы облучения - 70,2 Гр. После псевдорандомизации в соотношении 1:1, показатели выживаемости без метастазов и общей выживаемости через 15 лет после РПЭ составили 84,3 и 76,9% (p < 0,001), и 85,3 и 74,4% (p = 0,04) для спасительной ЛТ и наблюдения соответственно [955].

Уровень ПСА на момент биохимического рецидива является прогностическим фактором эффективности ЛТ [953]. Более чем у 60% больных, которым проводится ЛТ до подъема уровня ПСА >0,5 нг/мл, удается достичь неопределяемого уровня [956-958], а пятилетняя ВБП составляет около 80% [1035]. В ретроспективный анализ включено 635 больных, у которых развился биохимический и/или местный рецидив после РПЭ. Авторы сравнивали наблюдение (n = 397) и спасительную ЛТ в течение двух лет после биохимического рецидива (n = 160). Согласно результатам, спасительная ЛТ коррелировала с трехкратным увеличением канцероспецифической выживаемости по сравнению с наблюдением (p <0,001). Спасительная ЛТ также эффективна у больных с коротким временем удвоения ПСА [960].

В ретроспективном многоцентровом исследовании, включавшем 25551 пациентов с не более чем одним фактором риска после РПЭ (группа ISUP 4-5 или стадия pT3/4), показано, что начало проведения спасительной терапии при уровне ПСА более 0,25 нг/мл связано с повышением риска смерти по всем причинам заболевания. При медиане наблюдения 6 лет у больных с исходным уровнем ПСА >0,25 нг/мл был выше риск смерти по всем причинам заболевания (отношение рисков 1,49; 95% ДИ: 1,11-2,00; p = 0,008) по сравнению с пациентами с уровнем ПСА <0,25 нг/мл [961]. В табл. 6.4.3 представлен обзор исследований по спасительной ЛТ.

Критерии биохимического рецидива ЕАУ прошли внешнюю валидацию, и их можно использовать для определения тактики лечения [898, 903]. Несмотря на показания к спасительной ЛТ, наблюдение может быть приемлемым вариантом для группы низкого риска биохимического рецидива ЕАУ [898, 903].

Хотя биохимический рецидив в настоящее время широко рассматривается в качестве суррогатного маркера рецидива РПЖ, появление метастазов, канцероспецифическая и общая выживаемость являются клинически более важными конечными точками для определения тактики лечения. В систематическом обзоре и метаанализе показано положительное влияние спасительной ЛТ на общую и канцероспецифическую выживаемость у пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ. Спасительную ЛТ необходимо начинать у пациентов с быстрой кинетикой уровня ПСА после РПЭ, когда уровень ПСА не превышает 0,4 нг/мл [898]. По данным международного многоцентрового анализа объединенных данных РКИ, выживаемость без метастазов является наиболее точным суррогатным критерием общей выживаемости [962, 963]. В таблице 6.4.4 представлены результаты последних исследований по клинически значимым конечным точкам после спасительной ЛТ.

Таблица. 6.4.3 Отдельные исследования по спасительной ЛТ после РПЭ, стратифицированные по уровню ПСА до ЛТ* (cTxcN0M0, без ПЭТ/КТ)
Автор | n | Медиана наблюдения, месяцы | Уровень ПСА перед ЛТ, нг/мл, медиана | Доза ЛТ/ГТ | Отсутствие признаков биохимического прогрессирования/ ВБП, годы | Пятилетние результаты
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Bartkowiak, и соавт., 2018 [964] | 464 | 71 | 0,31 | 66,6 Гр | 54% (5,9) | 73% и 56% при уровне ПСА < 0,2 и > 0,2 нг/мл p < 0,0001
Stish и соавт., 2016 [965] | 1106 | 107 | 0,6 | 68 Гр 16% ГТ | 50% (5) 36% (10) | 44% и 58% при уровне ПСА < 0,5 и > 0,5 нг/мл (p < 0,001)
Tendulkar и соавт., 2016 [965] | 2460 | 60 | 0,5 | 66 Гр 16% ГТ | 56% (5) | В зависимости от уровня ПСА до спасительной ЛТ: <0,2 нг/мл - 71%, 0,21-0,5 нг/мл - 63%, 0,51-1,0 нг/мл - 54%, 1,01-2,0 нг/мл - 43%, >2 нг/мл - 37% (p <0,001)
Tilki и соавт., 2023 [961] | 25551 Спасительная ЛТ при: ПСА <0,25 n=1556 ПСА >0,25 n=1677 Отсутствие ЛТ: n = 21645 | 72 | Не описано | Медиана 68,4 Гр Спасительная ЛТ + ГТ: 1489 Адъювантная ЛТ: 673 ГТ: 208 | Не описано | 6-летняя смертность по всем причинам заболевания: отношение рисков 1,49 при проведении спасительной ЛТ при уровне ПСА >0,25 (р = 0,008)

* ГТ может влиять на показатель «отсутствие биохимических признаков заболевания» или «выживаемость без прогрессирования». Чтобы облегчить сравнение, включены пятилетние показатели, рассчитанные по методу Каплана-Майера.

Таблица. 6.4.4 Последние исследования, в которых описаны клинически значимые конечные точки после спасительной ЛТ (cTxcN0M0, без ПЭТ/КТ; большинство пациентов не получали ГТ)
Автор | Год | n | Медиана наблюдения, мес | Режим | Показатели
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Bartkowiak и соавт., 2018 [964] | 2017 | 464 | 71 | 66,6 Гр (59,4-72) Без ГТ | 5,9-летная общая выживаемость При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,1 нг/мл - 98% При уровне ПСА > 0,1 нг/мл - 92% (р = 0,005)
Jackson и соавт., 2014 [966] | 2014 | 448 | 64 | 68,4 Гр Без ГТ | 5-летняя частота развития метастазов При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,1 нг/мл - 5% При уровне ПСА до спасительной ЛТ > 0,1 нг/мл -29% (p < 0,0001) Пятилетняя частота развития метастазов При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,1 нг/мл - 2% При уровне ПСА до спасительной ЛТ > 0,1 нг/мл - 7% (p < 0,0001) Общая выживаемость При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,1 нг/мл - 97% При уровне ПСА до спасительной ЛТ > 0,1 нг/мл -90% (p < 0,0001)
Stish и соавт., 2016 [956] | 2016 | 1106 | 107 | 68 (64,8-70,2) Гр 39% 2-мерное планирование, включая 16% ГТ | 5- и 8,9-летная частота развития метастазов При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,5 нг/мл -7% и 12% При уровне ПСА до спасительной ЛТ > 0,5 нг/мл - 14% и 23% (p < 0,001) 5 и 8,9-летная частота развития метастазов При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,5 нг/мл - < 1% и 6% При уровне ПСА до спасительной ЛТ > 0,5 нг/мл - 5% и 10% (p = 0,02) 5- и 8,9-летная частота развития метастазов При уровне ПСА до спасительной ЛТ < 0,5 нг/мл - 94% и 86% При уровне ПСА до спасительной ЛТ > 0,5 нг/мл - 91% и 78% (p = 0,14)
Tendulkar и соавт., 2016 [965] | 2016 | 2460 | 60 | 66 Гр (64,8-68,4), 16% получали ГТ | 10-летние показатели отдаленных метастазов При уровне ПСА до спасительной ЛТ 0,01-0,2 нг/мл - 9% При уровне ПСА до спасительной ЛТ 0,21-0,50 нг/мл - 15% При уровне ПСА до спасительной ЛТ 0,51-1,0 нг/мл - 19% При уровне ПСА до спасительной ЛТ 1,01-2,0 нг/мл - 20% При уровне ПСА до спасительной ЛТ > 2 нг/мл - 37%, p < 0,001

##### 6.4.5.1.2. Спасительная лучевая терапия в комбинации с гормональной терапией (cTxcN0M0, без ПЭТ/КТ)

Результаты исследования RTOG 9601 свидетельствуют о повышении канцероспецифической и общей выживаемости при добавлении к спасительной ЛТ бикалутамида (150 мг внутрь) в течение двух лет [967]. Согласно результатам исследования GETUG-AFU 16, аналоги ЛГРГ в течение 6 месяцев повышают пятилетнюю ВБП, уменьшают риск биохимического рецидива и в некоторой степени улучшают выживаемость без отдаленных метастазов. Показатели безрецидивной и общей выживаемости после спасительной ЛТ в комбинации с гозерелином или плацебо сопоставимы [968]. Кроме того, Pollack и соавт. описали результаты РКИ III фазы (NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT), посвященного изучению роли аналогов ЛГРГ в течение 6 месяцев в дополнение к спасительной ЛТ на область ложа ПЖ (группа 2) по сравнению с ЛТ в режиме монотерапии (группа 1) или в комбинации с ЛТ на ложе ПЖ или тазовые ЛУ (группа 3) [969]). Первичной конечной точкой было отсутствие прогрессирования в течение 5 лет. Следует отметить, что использование в исследовании SPPORT критериев биохимического рецидива PHOENIX (надир + 2 нг/мл для радикальной ЛТ), а не часто применяемого критерия «надир + 0,2» (без убедительной доказательной базы) приведет к более позднему выявлению прогрессирования.

При медиане наблюдения 8,2 года у оставшихся в живых пациентов в группе 3 отмечалось увеличение выживаемости без прогрессирования (87,4%) по сравнению с группой 2 (81,3%) (p = 0,0027) и группой 1 (70,9%) (p < 0,0001) Различие между 2 и 3 группами было также статистически значимым (p < 0,0001). Частота развития отдаленных метастазов была самой низкой в группе 3 с отношением рисков по сравнению с группой 1 (ЛТ только на область ложа ПЖ) 0,52; для канцероспецифической смертности аналогичный показатель составил 0,51. При этом не выявлено статистически значимых различий в общей выживаемости. Кроме того, в группе 3 описан более высокий риск ранних и поздних осложнений. Таким образом, роль дополнительной ЛТ на область тазовых ЛУ до конца не определена, и для этого нужно провести РКИ, в том числе с оценкой по ПЭТ/КТ с ПСМА [970]. В таблице 6.4.5 представлен обзор трех РКИ.

В этих РКИ показана эффективность комбинации ГТ и спасительной ЛТ. При интерпретации результатов необходимо учитывать, что в исследовании RTOG 9601 использовали не применяемую в настоящее время дозу облучения (<66 Гр) и технику ЛТ. К настоящему времени нет ответа на вопрос о профиле риска пациента, при котором показана комбинированная терапия, и оптимальном препарате (аналоги ЛГРГ или бикалутамид). При определении тактики можно использовать классификацию риска ЕАУ [898].

В одном из этих РКИ (RTOG 9601) описано повышение общей выживаемости, а в другом (GETUG-AFU 16) - выживаемости без метастазов, но из-за методологических неточностей по наблюдению и профилю риска остается непонятным, каким пациентам следует назначать ГТ, какой препарат и на какой период времени. При высоком риске прогрессирования РПЖ (уровень ПСА >0,7 нг/мл, индекс Gleason >8 баллов) эффективна спасительная ЛТ в комбинации с двухлетним курсом ГТ; при промежуточном риске (уровень ПСА <0,7 нг/мл, индекс Gleason <8 баллов) достаточно ГТ в течение 6 месяцев. При низком риске (уровень ПСА <0,5 нг/мл, индекс Gleason <8 баллов) можно провести спасительную ЛТ в режиме монотерапии. В подгруппе пациентов с уровнем ПСА от 0,61 до 1,5 (n = 253) антиандрогены дают преимущество в общей выживаемости (отношение рисков 0,61, 95% ДИ 0,39-0,94) [971]. Раннее проведение спасительной ЛТ (уровень ПСА 0,6 нг/мл, n = 389) не приводит к улучшению общей выживаемости (отношение рисков 1,16, 95% ДИ 0,79-1,70), но сопровождается увеличением риска смерти по другим причинам заболевания (подраспределение отношения рисков 1,94, 95% ДИ 1,17-3,20, p = 0,01) и вероятности развития поздних кардиологических и неврологических осложнений III-V степени (ОШ 3,57, 95% ДИ 1,09-15,97, p = 0,05). Эти результаты свидетельствуют о том, уровень ПСА до ЛТ является прогностическим маркером эффективности ГТ в комбинации со спасительной ЛТ. При этом ГТ улучшает результаты отсроченной спасительной ЛТ (уровень ПСА >0,6 нг/мл), но длительная ГТ не влияет на общую выживаемость больных, получивших раннюю спасительную ЛТ (ПСА <0,6 нг/мл) [971].

Авторы литературного обзора рекомендовали проводить стратификацию риска на основании уровня ПСА до ЛТ (<0,5, 0,6-1,0, >1,0 нг/мл), состояния хирургического края (положительный) и группы ISUP для определения показаний к комбинации ГТ и ЛТ [972].

Таблица. 6.4.5 Рандомизированные исследования, в которых сравнивали спасительную ЛТ в режиме монотерапии и в комбинации с ГТ
Автор | n | Группы риска | Медиана наблюдения, месяцы | Режим | Результат
--- | --- | --- | --- | --- | ---
GETUG-AFU 16, 2019 [968] | ЛТ + ГТ: 369 ЛТ: 374 | Группа ISUP < 2/3 - 89%, Группа ISUP > 4 - 11% cN0 | 63 | 66 Гр + аналоги ЛГРГ в течение 6 месяцев 66 Гр | 10-летняя ВБП - 64% p <0,0001 10-летняя ВБП - 49% 10-летняя выживаемость без метастазов - 75% 10-летняя выживаемость без метастазов - 69% p = 0,034
RTOG 9601, 2017 [967] | ЛТ + ГТ: 384 ЛТ: 376 | pT2 R1, pT3 cN0 | 156 | 64,8 Гр + бикалутамид в течение 24 месяцев 64,8 Гр + плацебо | 12-летняя канцероспецифическая выживаемость - 14% p = 0,005 12-летняя канцероспецифическая выживаемость - 23% 12-летняя общая выживаемость - 76% p = 0,04 12-летняя общая выживаемость - 71% 12-летняя канцероспецифическая выживаемость - 5,8% p <0,001 12-летняя канцероспецифическая выживаемость - 13,4%
NRG Oncology/ RTOG 0534 SPPORT [969] | Спасительная ЛТ + ЛТ на область ложа ПЖ + ГТ: 574 Спасительная ЛТ + ГТ: 578 Спасительная ЛТ: 564 | pT2 или pT3 ISUP < 5 Уровень ПСА до спасительной ЛТ: 0,1-2,0 | У оставшихся в живых пациентов: 8,2 года | 64,8-70,2 Гр ЛТ на область ложа ПЖ 64,8-70,2 Гр ЛТ на область ложа ПЖ Аналоги ЛГРГ в течение 6 месяцев 64,8-70,2 Гр ЛТ на область ложа ПЖ + 45 Гр на тазовые ЛУ Аналоги ЛГРГ в течение 6 месяцев | 5-летняя выживаемость без прогрессирования (первичная конечная точка) Группа 1 - 70,9% Группа 2 - 81,3% Группа 3 - 87,4% Сравнения: Группа 3 и группа 1: p <0,0001 Группа 2 и группа 1: p <0,0001 Группа 3 и группа 2: p <0,0027

##### 6.4.5.1.2.1. Доза, поля облучения, осложнения

В различных исследованиях авторы пытаются определить границы «клинического таргетного объема» при РПЖ pN0 [973, 974] и соседних органов, находящихся в зоне риска развития осложнений [973]. Учитывая различия в технике и ограничениях дозы, к настоящему времени не достигнуто консенсуса. Спасительная ЛТ малого таза (± ГТ) дает преимущество в ВСБР, но не выживаемости без метастазов, вследствие чего необходимо взвешивать преимущества и возможные осложнения [970]. Эти результаты подтверждены в исследовании SPPORTTrial (NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT), хотя и остаются противоречивыми [969].

К настоящему времени точно не определена оптимальная доза спасительной ЛТ. Она должна составлять не менее 64 Гр на ложе ПЖ (± ложе семенных пузырьков в зависимости от морфологической стадии после РПЭ) [846, 957, 975]. В систематическом обзоре показана корреляция уровня ПСА до ЛТ и дозы облучения с биохимическим рецидивом. Безрецидивная выживаемость снижается на 2,4% на каждые 0,1 нг/мл ПСА и увеличивается на 2,6% на каждый дополнительный 1 Гр. Оптимальный вариант ЛТ заключается в подведении дозы более 70 Гр при минимально возможном уровне ПСА [976]. Комбинация стадии pT, состояния хирургического края, индекса Gleason и уровня ПСА перед спасительной ЛТ связана с риском биохимического прогрессирования, развития метастазов и общей смертностью [838, 977, 978]. В исследовании 894 пациентов с РПЖ стадии N0 подводимая доза варьировала от 64 до >74 Гр в зависимости от группы риска, определяемой по исходному уровню ПСА (<0,1, 0,1-0,2, 0,2-0,4 и >0,4 нг/мл) и группе ISUP (<1, 2/3 или >4) [979]. В обновленной номограмме Stephenson доза облучения при спасительной ЛТ и проведение ГТ являются прогностическими факторами биохимического рецидива и развития отдаленных метастазов [965].

В табл. 6.4.6 представлены результаты двух РКИ. В исследовании SAKK 57% пациентов проводилась ЛТМИ в комбинации с IGRT [980], а в китайском исследовании ее выполняли всем больным [981]. Ни одному из пациентов перед рандомизацией не назначали ПЭТ/КТ с ПСМА. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях была ВСБР, которая не повышалась при подведении более высоких доз. Тем не менее, при анализе подгрупп в китайском исследовании показано улучшение ВСБР при индексе Gleason 8-10 баллов (79,7% и 55%, p = 0,049) [981]. В данном исследовании пациенты получали адъювантную или спасительную ЛТ; размер выборки был небольшим (n = 144). В настоящее время трудно сделать окончательные выводы по оптимальной дозе ЛТ, в связи с чем необходимо получить отдаленные результаты.

Таблица. 6.4.6 Рандомизированные исследования, в которых оценивали эскалацию дозы ЛТ без ГТ и исходной ПЭТ/КТ
Автор | n | Популяция | Доза ЛТ | Медиана наблюдения | Первичный оцениваемый критерий | Результат
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
SAKK 09/10, 2021 [846] | 350 | pT2a-3b R0-R1 pN0 или cN0 Неопределяемый уровень ПСА после РПЭ (<0,1 нг/мл) или сохранение повышенного уровня ПСА (> 0,1 нг/мл и <0,4 нг/мл) | 64 Гр и 70 Гр ГТ не проводилась VMAT + IGRT: 57% ЛТ с 3-мерным планированием: 43% | 6,2 года | ВСБР | 6-летняя ВСБР - 62 и 61%; общая выживаемость не отличалась Отдаленные осложнения: со стороны ЖКТ II степени: 7,3% и 20% Со стороны ЖКТ III степени: 4,2% и 2,3% p для осложнений >II/III степени: 0,009
Исследование III фазы Qi X и соавт., 2020 [981] | ЛТ + ГТ (n = 384) ЛТ (n = 376) | pT2-4 R0-R1 pN0 или cN0 Медиана уровня ПСА перед ЛТ: 0,2 нг/мл | 66 Гр и 72 Гр Всем пациентам выполнялась VMAT + IGRT ГТ не проводилась При РПЖ высокого риска (pT3-4, индекс Gleason: 8-10 баллов, уровень ПСА >20 нг/мл) ЛТ на область всего таза: 126 (87,5%) | 49 месяцев | ВСБР | 4-летняя ВСБР - 75,9% и 82,6% p >0,05 При РПЖ высокого риска (индекс Gleason: 8-10 баллов): 55,7% и 79,7% p <0,049) Отдаленные осложнения: со стороны ЖКТ и МПС II степени (p >0,05) Не описано осложнений III степени

Спасительная ЛТ также может вызывать осложнения. В исследовании, включавшем 464 пациентов, которым проводилась спасительная ЛТ с медианой дозы 66,6 Гр (максимально до 72 Гр), частота ранних осложнений II степени со стороны ЖКТ и МПС составила по 4,7%. У двух больных развились отдаленные осложнения со стороны ЖКТ III степени. Случаев тяжелых осложнений со стороны МПС не наблюдалось. Частота поздних осложнений II степени составила 4,7% (ЖКТ) и 4,1% (МПС) соответственно, а у 4,5% пациентов развилась стриктура уретры [964].

По данным РКИ, посвященного оценке эскалации дозы спасительной ЛТ (n = 350), частота ранних осложнений со стороны МПС II и III степени составила 13,0 и 0,6% соответственно при дозе 64 Гр и 16,6 и 1,7% соответственно при дозе 70 Гр. Осложнения со стороны ЖКТ II и III степени при дозе 64 Гр развились у 16,0 и 0,6%, а при дозе 70 Гр - у 15,4 и 2,3% больных соответственно. Данные по отдаленным осложнениям к настоящему времени не опубликованы [982, 983]. При более высокой дозе облучения чаще развиваются поздние осложнения со стороны ЖКТ II и III степени, хотя различия в качестве жизни отсутствуют. Тем не менее, уменьшение дозы, подводимой к прямой кишке, проводилось достаточно произвольным образом, поскольку в 44% случаев использовалось устаревшее 3-мерное планирование [980].

При эскалации дозы более 72 Гр и/или до медианы 76 Гр значительно увеличивается частота тяжелых лучевых осложнений, особенно со стороны МПС, даже при использовании новых методов планирования и современных методик ЛТ [984, 985]. Например, ЛТМИ имеет более низкий риск осложнений со стороны ЖКТ II степени по сравнению с 3D-KHT (10,2 и 1,9%; p = 0,02), но при этом вид ЛТ не оказывает влияния на относительно высокий уровень осложнений со стороны МПС (через 5 лет: 3D-KHT - 15,8%; ЛТМИ - 16,8%) [984]. В РКИ, посвященном сравнению 66 Гр и 72 Гр у всех пациентов, получавших ЛТМИ и IGRT (n = 144), не выявлено различий в частоте осложнений со стороны ЖКТ и МПС [1057]. При медиане дозы спасительной ЛТМИ 76 Гр пятилетний риск осложнений II-III степени со стороны МПС и ЖКТ увеличивается до 22 и 8% соответственно [985]. Рекомендуемая доза облучения составляет не менее 66 Гр, и ее можно повышать до 72 Гр [964, 982].

##### 6.4.5.1.2.2. Сравнение адъювантной и спасительной лучевой терапии (cTx CN0/1) (с ПЭТ/КТ)

В проспективном исследовании, включавшем 323 пациента с биохимическим рецидивом, в 62% случаев тактика лечения была изменена по результатам ПЭТ/КТ с ПСМА по сравнению со стандартными методами. Как следствие, у меньшего числа больных не была установлена локализация рецидива (77 и 19%, p <0,001) и в значительно большем проценте случаев выявлены отдаленные метастазы (11 и 57%) [986].В другом проспективном исследовании в подгруппе из 119 пациентов с биохимическим рецидивом и низким уровнем ПСА (<0,5 нг/мл) тактика лечения изменилась в 30,2% случаев [868]. Данные по влиянию на онкологические показатели не опубликованы. В проспективном исследовании, включавшем 272 пациента с ранним биохимическим рецидивом после РПЭ, показано, что ПЭТ/КТ с 68Ga—nCMA позволяет определить тактику лечения (местное или системное) даже при низком уровне ПСА (0,2-1 нг/мл) [870].

В одноцентровом исследовании ретроспективно оценивали 164 пациентов из проспективной базы данных, которым проводилась ПЭТ/КТ с ПСМА при повышении уровня ПСА после РПЭ <0,5 нг/мл. При отрицательном результате ПЭТ/КТ у 85% пациентов наблюдался ответ на спасительную ЛТ (23/27) по сравнению с дальнейшим повышением уровня ПСА у 65% больных, не получавших ЛТ (22/34). При этом спасительная ЛТ была эффективна у 29 из 36 пациентов с опухолевым очагом в ложе ПЖ на ПЭТ/КТ [987]. Таким образом, ПЭТ/КТ с ПСМА позволяет стратифицировать пациентов в группу с хорошим ответом (отрицательный результат ПЭТ/КТ или рецидив в ложе ПЖ) и плохим ответом (положительный результат или отдаленные метастазы) на спасительную ЛТ.

В многоцентровом ретроспективном исследовании оценивали пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ без признаков отдаленных метастазов на ПЭТ/КТ, которым проводилась спасительная ЛТ. После сопоставления по типу «случай-контроль» проведен анализ двух когорт (по 108 больных в каждой) с или без ПЭТ/КТ с ПСМА до ЛТ. В когорте пациентов без ПЭТ/КТ с ПСМА биохимический рецидив через 1 год после ЛТ развился в 23 случаях (21%) по сравнению с 9 больными (8%), которым проводилось повторное стадирование перед спасительной ЛТ (p = 0,007). Проведение ПЭТ/КТ с ПСМА было связано с улучшением онкологических результатов у пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ, которым планируется спасительная ЛТ на область ложа ПЖ [988]. Следует отметить, что в этом исследовании медиана биологически эффективной дозы облучения в когорте ПЭТ/КТ была статистически значимо выше, чем в когорте сравнения (70 Гр и 66 Гр соответственно, p <0,001). Тем не менее, в РКИ III фазы SAKK 09/10 (перед спасительной ЛТ не проводилось ПЭТ/КТ) показана сопоставимая частота биохимического прогрессирования после спасительной ЛТ на ложе ПЖ в дозе 64 Гр и 70 Гр без ГТ [980]. Как следствие, остается под вопросом, повлияло ли различие в дозе облучения на результаты в обеих когортах. Поскольку не проводилось проспективных исследований III фазы (по оценке канцероспецифической или общей выживаемости), необходимо подтвердить эти результаты, чтобы можно было дать рекомендации.

В одноцентровом открытом РКИ II/III фазы EMPIRE-1 сравнивали ПЭТ/КТ с 18Б-флуцикловином со стандартными методами перед спасительной ЛТ. У 365 пациентов был определяемый уровень ПСА после РПЭ, но при отрицательном результате стандартных методов больных рандомизировали в группу ЛТ, объем которой определялся по данным стандартных методов или их комбинации с ПЭТ/КТ. Из анализа исключены 4 пациента со стадией M1 в группе ПЭТ/КТ. При стадии cN1 проводилось облучение тазовых ЛУ без буста на метастазы. Медиана наблюдения составила 3,5 года. При скорректированном анализе ВБП была выше в исследуемой группе (отношение риска: 2,04, 95% ДИ: 1,06-3,93, p = 0,0327) [948].

##### 6.4.5.1.2.3. терапия, направленная на метастазы при rcN+ (с ПЭТ/КТ)

Для выявления метастазов у пациентов с биохимическим рецидивом после радикального лечения стали чаще применять ПЭТ/КТ с ПСМА. В обзоре, включавшем 30 исследований (n = 4476), показано, что на основании результатов ПЭТ/КТ изменение стадии происходит в 38% случаев при поражении тазовых ЛУ и 13% случаев при метастазах в ЛУ другой локализации [867]. Вероятность положительного результата ПЭТ/КТ с ПСМА возрастает с увеличением уровня ПСА [867]. Результаты анализа указывают на высокую чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с 68Ga-nCMA при поздних стадиях РПЖ - 75 и 99% соответственно (по очагам).

В крупное ретроспективное международное исследование включили пациентов с метастазами в ЛУ (cN1 и M1a) и ростом ПСА после мультимодального лечения (РПЭ и послеоперационная ЛТ) [989]. Целью исследования было сравнить стандартное лечение и терапию, направленную на метастазы. Пятилетняя канцероспецифическая выживаемость была выше в лечебной группе (98,6 и 95,7%, p <0,01 соответственно) [989].

В другом ретроспективном исследовании сравнивали SABR (n = 309) с элективным облучением ЛУ (n = 197) у пациентов с выявленным на ПЭТ/КТ поражением нескольких ЛУ после РПЭ (n = 506 пациентов, у 365 диагностирован рецидив стадии N1). Частота рецидива в ЛУ при медиане наблюдения 36 месяцев была ниже в группе ЛТ (2%) по сравнению с SABR (18%, p < 0,001). В многофакторном анализе показано, что у пациентов с метастазом в одном ЛУ при рецидиве выше выживаемость без метастазов после элективной ЛТ (отношение рисков: 0,50, 95% ДИ: 0,30-0,85, p = 0,009). Тенденция к рецидиву была выше при метастазах в тазовых ЛУ по сравнению с ЛУ другой локализации (p < 0,001) [990]. В случае метастазов в двух или более тазовых ЛТ (или за пределами таза) скорректированная выживаемость без метастазов статистически значимо не отличалась (отношение рисков: 0,92, 95% ДИ: 0,54-1,59, p = 0,8). В этой ситуации можно проводить SABR только тщательно отобранным пациентам в рамках проспективных когорт или клинических исследований, прежде чем можно будет дать какие-либо рекомендации. В разделе 6.4.7 описана терапия, направленная на метастазы.

##### 6.4.5.1.3. Спасительная лимфаденэктомия

В ряде ретроспективных анализов [991-993] и систематическом обзоре [994] оценивали оперативное лечение метастазов в тазовых ЛУ. Описанные показатели пятилетней ВСБР составляют от 6 до 31%, а пятилетняя общая выживаемость - около 84% [994]. Частота биохимического рецидива зависит от исходного уровня ПСА, локализации и числа положительных ЛУ [995]. Дополнительное облучение путей лимфатического оттока после ТЛАЭ позволяет снизить частоту биохимического рецидива [996]. В многоцентровом ретроспективном исследовании показано, что отдаленные результаты спасительной ТЛАЭ ниже, чем было описано в исследованиях с коротким наблюдением [997]. Показатели десятилетней ВСБР составляют 11%. Риск смерти от РПЖ ниже у пациентов со снижением уровня ПСА после спасительной ТЛАЭ и больных, получающих ГТ в течение 6 месяцев после ТЛАЭ [997]. Большинству пациентов (81%) проводилась ПЭТ с холином, а медиана ПСА на момент спасительной ТЛАЭ составила 2,5 нг/мл. В когортном исследовании, включавшем больных, которым выполняли спасительную ТЛАЭ по результатам ПЭТ/КТ с ПСМА, 2-летняя частота биохимического рецидива составила 32% [998]. При многофакторном анализе показано, что более высокий уровень ПСА до операции, число положительных очагов на ПЭТ/КТ, множественные (тазовые и забрюшинные) ЛУ и локализация метастазов в забрюшинных ЛУ на предоперационном исследовании были независимыми прогностическими факторами биохимического рецидива после ЛАЭ. К настоящему времени по-прежнему не получено доказательств высокой достоверности по онкологическим результатам спасительной ЛАЭ (включая адъювантную ЛТ на область ЛУ [994].

##### 6.4.5.2. Лечение пациентов с биохимическим рецидивом после лучевой терапии

Возможные варианты лечения включают ГТ или местное лечение, а также наблюдение, в зависимости о группы риска ЕАУ. В систематический обзор и метаанализ включены все исследования, посвященные сравнению эффективности и осложнений спасительной РПЭ, HIFU, криотерапии, SBRT, низкодозной и высокодозной брахитерапии при лечении местного рецидива после радикальной ЛТ [999]. Авторы оценивали ВСБР через 2 года и 5 лет. Между различными методами не выявлено различий в безрецидивной выживаемости. Пятилетняя ВСБР варьирует от 50% после криотерапии до 60% после высокодозной брахитерапии и SBRT. Авторы показали, что частота серьезных нежелательных явлений со стороны МПС после РПЭ и HIFU превышает 21%, а при повторном облучении составляет 4,2-8,1%. Кроме того, различие в серьезных нежелательных явлениях со стороны ЖКТ также в пользу повторного облучения, особенно высокодозной брахитерапии [999]. Из-за методологических ограничений обзора (большинство исследований представляли собой серии наблюдений без контрольной группы; выявлены значительные различия в критериях исходов) данные литературы не позволяют дать убедительные рекомендации по выбору какого-либо из этих методов. Далее представлен обзор наиболее важных результатов по каждому из методов и возможные показания.

##### 6.4.5.2.1. Спасительная радикальная простатэктомия

Частота осложнений после спасительной РПЭ выше по сравнению с первичной операцией из-за риска фиброза и плохого заживления раны после облучения [1000].

##### 6.4.5.2.1.1. Онкологические результаты

По данным систематического анализа литературы, проведенного Chade и соавт., показатели пяти- и десятилетней ВСБР после спасительной РПЭ составляют 47-82 и 28-53% соответственно, а десятилетней канцероспецифической и общей выживаемости - 70-83 и 54-89% соответственно. Уровень ПСА до операции и индекс Gleason при биопсии ПЖ являются наиболее сильными прогностическими факторами локализованного РПЖ, прогрессирования и канцероспецифической выживаемости [1001]. В многоцентровом исследовании, включавшем 414 пациентов, пятилетняя ВСБР, канцероспецифическая и общая выживаемость составили 56,7, 97,7 и 92,1% соответственно [1002]. Независимыми прогностическими факторами биохимического рецидива были стадия >T3b (ОШ 2,348) и индекс Gleason (ОШ до 7,183 при показателе >8 баллов) (см. таблицу 6.4.7).

Таблица. 6.4.7. Онкологические результаты серий по спасительной РПЭ
Автор | n | Медиана наблюдения, мес. | Морфологически подтвержденный локализованный РПЖ | Частота положительного края, % | Поражение ЛУ, % | Вероятность ВСБР, % | Канцероспецифическая выживаемость | Вероятность времени, лет
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Chade и соавт., 2011 [1030] | 404 | 55 | 55 | 25 | 16 | 37 | 83 | 10 лет
Mandel и соавт., 2016 [1004] | 55 | 36 | 50 | 27 | 22 | 49 | 89 | 5 лет
Ogaya- Pinies и соавт., 2018 [1005] | 96 | 14 | 50 | 17 | 8 | 85* | - | 14 месяцев
Marra и соавт., 2021 [1002] | 414 | 36 | 46 | 30 | 16 | 57 | 98 | 5 лет

* Пропорция пациентов без биохимического рецидива.

##### 6.4.5.2.1.2. Осложнения

По сравнению с первичной РПЭ спасительная операция сопровождается более высоким отдаленным риском стриктуры анастомоза (47 и 5,8%), острой задержки мочеиспускания (25,3 и 3,5%), мочевых свищей (4,1 и 0,06%), абсцессов (3,2 и 0,7%) и повреждений прямой кишки (9,2 и 0,6%) [1006]. В позднее опубликованных исследованиях показана более низкая частота этих осложнений [1000, 1001, 1004].

Спасительная РПЭ уступает первичной РПЭ по функциональным результатам - частота недержания мочи составляет от 21 до 90%, а ЭД развивается практически у всех пациентов [1001, 1004].

##### 6.4.5.2.1.3. Выводы по спасительной радикальной простатэктомии

Спасительная РПЭ показана только пациентам с минимальными сопутствующими заболеваниями, ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет, уровнем ПСА до операции <10 нг/мл, группой ISUP <2-3, отсутствием поражения ЛУ и отдаленных метастазов и исходной стадией T1 или T2 [1001].

##### 6.4.5.2.2. Спасительная криоаблация предстательной железы

##### 6.4.5.2.2.1. онкологические результаты

Спасительная криоаблация рассматривается как альтернатива РПЭ, поскольку ее потенциальным преимуществом является меньшая травматичность при сопоставимой эффективности.

Опубликованы результаты систематического обзора, включавшего 32 исследования по спасительной криоаблации (n = 5513). Подавляющему числу пациентов выполнена криоаблация всей железы (93%). В скорректированном объединенном анализе показано, что двухлетняя ВСБР составила 67,49% (95% ДИ: 61,68-72,81%), а пятилетняя - 50,25% (95% ДИ 44,10-56,40%). При этом убедительность доказательств была низкой. В таблице 6.4.8 представлены результаты самых крупных исследований по спасительной криоаблации, в которых описаны онкологические результаты (только ВСБР) [999].

Таблица. 6.4.8. Онкологические результаты серий по спасительной криоаблации, включающих не менее 250 пациентов
Автор | n | Медиана наблюдения, мес. | Временная точка для оценки показателей, годы | Вероятность ВСБР | Критерии рецидива
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Ginsburg и соавт., 2017 [1007] | 898 | 19,0 | 5 | 71,3% | Phoenix
Spiess и соавт., 2010 [1008] | 480 | 40,8 | 3,4 | 39,6% | ПСА >0,5 нг/мл
Li и соавт., 2015 [1009] | 486 | 18,2 | 5 | 63,8% | Phoenix
Kovac и соавт., 2016 [1010] | 486 | 18,2 | 5 | 75,5% (надир ПСА <0,4 нг/мл); 22,1% (надир ПСА >0,4 нг/мл) | Phoenix
Ahmad и соавт., 2013 [1011] | 283 | 23,9 | 3 | 67,0% (надир ПСА <1 нг/мл); 14,0% (надир ПСА >1 нг/мл) | Phoenix
Pisters и соавт., 2008 [1012] | 279 | 21,6 | 5 | 58,9% (ASTRO); 54,5% (Phoenix) | ASTRO и Phoenix

##### 6.4.5.2.3. Спасительное повторное облучение

##### 6.4.5.2.3.1. Спасительная брахитерапия при рецидиве после лучевой терапии

Кандидатами для высокодозной или низкодозной брахитерапии являются тщательно отобранные пациенты с хорошим общим состоянием, первично-локализованным РПЖ, хорошей функцией мочеиспускания и гистологически подтвержденным местным рецидивом.

В систематический обзор включено 16 исследований (4 проспективных) по высокодозной и 32 исследования (2 проспективных) по низкодозной брахитерапии [999]. Большинству пациентов (>85%) проводилась брахитерапия всей железы. При скорректированном объединенном анализе двухлетняя ВСБР для высокодозной и низкодозной брахитерапии составила 77% (95% ДИ 70-83%) и 81% (95% ДИ 74-86%) соответственно, а пятилетние показатели - 60% (95% ДИ 52-67%) и 56% (95% ДИ 48-63%). Как отмечалось выше, после брахитерапии реже наблюдаются серьезные осложнения со стороны МПС по сравнению с РПЭ и HIFU - 8% (95% ДИ 5,1-11%) и 8,1% (95% ДИ 4,3-13%) для высокодозной и низкодозной брахитерапии соответственно. Серьезные осложнения со стороны ЖКТ встречаются очень редко как после высокодозной (0%, 95% ДИ: 0-0,2%), так и при низкодозной брахитерапии (1,5%, 95% ДИ: 0,2-3,4%). Таким образом, оба вида брахитерапии представляют собой эффективные методы лечения с приемлемым профилем токсичности, хотя исследования включали небольшое число пациентов и в них, вероятно, описаны не все осложнения. Как следствие, спасительную брахитерапию рекомендуется проводить только в опытных центрах в рамках РКИ или проспективных реестровых исследований (см. таблицу 6.4.9).

Таблица. 6.4.9. Осложнения и выживаемость без биохимического рецидива в отдельных сериях по спасительной брахитерапии, включающих не менее 100 пациентов
Автор | Дизайн исследования | n и тип брахитерапии | Медиана наблюдения, мес. | Осложнения | Выживаемость без биохимического рецидива
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Lopez и соавт., 2019 [1013] | Многоцентровое ретроспективное | Высокодозная брахитерапия - 75 Низкодозная брахитерапия - 44 | 52 | Частота поздних осложнений III степени и выше со стороны МПС и ЖКТ - 23,5% | 5-летняя: (95% ДИ 65,9-75,9%)
Crook и соавт., 2019 [1014] | Многоцентровое проспективное | Низкодозная брахитерапия - 100 | 54 | Комбинированная частота поздних осложнений III степени со стороны МПС и ЖКТ - 14% | Не описано
Smith и соавт., 2020 [2015] | Одноцентровое ретроспективное | Низкодозная брахитерапия - 108 | 76 | Частота поздних осложнений III степени и выше со стороны МПС и ЖКТ - 15,7 и 2,8% | 5-летняя: 63,1% 10-летняя: 52%
Lyczek и соавт., 2009 [1016] | Одноцентровое ретроспективное | Высокодозная брахитерапия - 115 | Не описано | Частота поздних осложнений III степени и выше со стороны МПС и ЖКТ - 12,2 и 0,9% | Через 40 месяцев - 60%

##### 6.4.5.2.3.2. Спасительная стереотаксическая лучевая терапия при рецидиве после дистанционной лучевой терапии

##### 6.4.5.2.3.2.1. Онкологические результаты и осложнения

Онкологические результаты и осложненияСпасительная стереотаксическая ЛТ (SABR; CyberKnife или с применением Linac) представляет собой потенциально эффективный метод лечения местного рецидива после ЛТ. Кандидатами для SABR являются тщательно отобранные пациенты без обструкции мочевыводящих путей, с хорошим показателем шкалы IPSS, общим состоянием и гистологически подтвержденным местным рецидивом. В метаанализ и систематический обзор включено пять исследований (в основном ретроспективных, n = 206), в которых проводилась спасительная SABR. Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 61,6% (95% ДИ 52,6-69,9%) [999]. В ретроспективном многоцентровом исследовании (n = 100) медиана уровня ПСА на момент проведения спасительной SABR составила 4,3 нг/мл, а 34% пациентов в течение 12 месяцев (медиана) получали ГТ. Все рецидивы были подтверждены гистологически. Больным проводилась терапия с использованием CyberKnife с подведением дозы 6 Гр за одну фракцию (всего шесть ежедневных фракций; общая доза 36 Гр). При медиане наблюдения 30 месяцев рассчитанная трехлетняя выживаемость без второго биохимического рецидива составила 55% [1017].

В небольших ретроспективных исследованиях, включавших 50 мужчин с гистологически подтвержденным местным рецидивом и медианой уровня ПСА на момент проведения спасительной терапии 3,9 нг/мл, всего 15% пациентов получали дополнительную ГТ. Рассчитанная пятилетняя выживаемость без второго биохимического рецидива составила 60% (медиана наблюдения 44 месяца), что сопоставимо с результатами РПЭ, HIFU или брахитерапии [1018]. В таблице 6.4.10 представлены результаты двух крупных исследований по SABR, в которых оценивали онкологические результаты и осложнения.

Таблица. 6.4.10. Осложнения и выживаемость без биохимического рецидива в отдельных сериях по спасительной SABR, включающих не менее 50 пациентов
Автор | Дизайн исследования | n и тип брахитерапии | Медиана наблюдения, мес. | Фракционирование (одна фракция/общая доза) | ГТ | Осложнения | Выживаемость без биохимического рецидива
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Bergamin и соавт., 2020 [1019] | Одноцентровое проспективное | LINAC - 25 | 25 | Доза за фракцию 6-6,2 Гр Общая доза 36-38 Гр | 0/25 | Двухлетняя частота поздних осложнений со стороны ЖКТ I степени - 8%, II степени со стороны МПС - 4% | Двухлетняя - 80%
Fuller и соавт., 2020 [1018] | Одноцентровое ретроспективное | Cyber Knife - 50 | 44 | Доза за фракцию 6,8 Гр Общая доза 34 Гр | 7/50 | Пятилетняя частота поздних осложнений III степени и выше со стороны МПС - 8% | Пятилетняя - 60%
Pasquier и соавт., 202 [1017] | Многоцентровое ретроспективное | CyberKnife - 100 | 30 | Доза за фракцию 6 Гр Общая доза 36 Гр | 34/100 Медиана 12 месяцев | Трехлетняя частота осложнений II степени и выше со стороны МПС - 20,8%; ЖКТ - 1% | Трехлетняя - 55%

##### 6.4.5.2.3.2.2. Осложнения

В ретроспективном одноцентровом исследовании, включавшем 50 последовательных пациентов, отдаленные серьезные осложнения наблюдались только по домену МПС. Пятилетние показатели осложнений II+ и III+ степени составили 17 и 8% соответственно. При этом не отмечено осложнений со стороны ЖКТ >I степени. ЭД развилась у 12 из 15 пациентов с исходно нормальной эректильной функцией [1018]. В ретроспективных многоцентровых исследованиях French (GETUG; n = 100) частота трехлетних осложнений со стороны МПС и ЖКТ составила 20,8% (95% ДИ 13-29%) и 1% (95% ДИ 0,1-5,1%) соответственно [1017].

##### 6.4.5.2.3.2.3. Резюме по спасительной стереотаксической аблативной лучевой терапии

Несмотря на впечатляющие результаты, к настоящему времени SABR выполнена лишь небольшому числу пациентов. Учитывая показатели осложнений со стороны МПС II+ степени, SABR рекомендуется проводить только отобранным пациентам в опытных центрах в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных исследований.

##### 6.4.5.2.4. Спасительная HIFU

##### 6.4.5.2.4.1. Онкологические результаты

Онкологические результатыСпасительная HIFU в последнее время становится альтернативным методом термальной аблации при рецидиве РПЖ после ЛТ. В систематический обзор и метаанализ включены 20 исследований (n = 1783) по спасительной HIFU [999]. Подавляющему большинству пациентов (86%) проведена HIFU всей железы. При скорректированном объединенном анализе двухлетняя ВСБР составила 54,14% (95% ДИ 47,77-60,38%), а пятилетняя - 52,72% (95% ДИ 42,66-62,56%). При этом доказательства имеют низкую убедительность. В таблице 6.4.11 представлены онкологические результаты (только ВСБР) самых крупных исследований по спасительной HIFU.

Таблица 6.4.11. Онкологические результаты отдельных серий по спасительной HIFU, включающих не менее 20 пациентов
Автор | n | Медиана наблюдения, мес. | Временная точка для оценки показателей (годы) | Вероятность ВСБР, % | Критерии рецидива
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Crouzet и соавт., 2017 [1020] | 418 | 39,6 | 5 | 49,0% | Phoenix
Murat и соавт., 2009 [1021] | 167 | Средняя 18,1 | 3 | 25,0% (высокого риска) 53,0% (низкого риска)* | Phoenix, или положительный результат биопсии, или проведение дополнительного лечения
Kanthabalan и соавт., 2017 [1022] | 150 | 35,0 | 3 | 48,0% | Phoenix
Jones и соавт., 2018 [1023] | 100 | 12,0 | 1 | 50,0% | Надир ПСА >0,5 нг/мл или положительный результат биопсии

* Результаты стратифицированы по группе D’Amico перед ЛТ.

##### 6.4.5.2.4.2. осложнения

Основные осложнения спасительной HIFU включают недержание мочи, задержку вследствие инфравезикальной обструкции, ректоуретральный свищ и ЭД. В систематическом обзоре и метаанализе показано, что скорректированная объединенная частота серьезных осложнений со стороны МПС составляет 22,66% (95% ДИ 16,98-28,85%) [999]. Убедительность доказательств была низкой. В таблице 6.4.12 приводятся результаты самых крупных исследований по спасительной HIFU, в которых описаны осложнения со стороны МПС.

Таблица. 6.4.12. Периоперационные осложнения, эректильная функция и недержание мочи в отдельных сериях по спасительной HIFU, включающих не менее 100 пациентов
Автор | n | *Временная точка для оценки показателей (годы) | Недержание*, % | Обструкция/ острая задержка мочеиспускания, % | Ректоуретральный свищ, % | ЭД, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Crouzet и соавт., 2017 [1020] | 418 | Медиана 39,6 | 42,3 | 18,0 | 2,3 | Не описано
Murat и соавт., 2009 [1021] | 167 | Медиана 18,1 | 49,5 | 7,8 | 3,0 | Не описано
Kanthabalan и соавт., 2017 [1022] | 150 | 24 | 12,5 | 8,0 | 2,0 | 41,7
Jones и соавт., 2018 [1023] | 100 | 12 | 42,0 | 49,0 | 5,0 | 74,0

* Критерии недержания мочи варьировали; представлены показатели по использованию не менее одной прокладки.

##### 6.4.5.2.4.3. Выводы по спасительной HIFU

Отсутствие убедительных данных не позволяет дать рекомендации по показаниям к спасительной HIFU в рутинной клинической практике. Кроме того, спасительная HIFU связана с высоким риском осложнений. Как следствие, спасительную HIFU можно проводить только отдельным пациентам в опытных центрах в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований.

##### 6.4.6. Гормональная терапия при рецидиве

Рабочая группа ЕАУ провела систематический обзор исследований, опубликованных после 2000 г. [1024]. Данные по эффективности ГТ после радикального лечения первичной опухоли противоречивы. В ряде исследований описан благоприятный эффект ГТ, включая РКИ, в котором авторы ответили на главный вопрос обзора (общая выживаемость 86 и 79% в пользу ранней ГТ) [1025]. В других работах не выявлено различий в эффективности ранней и отсроченной ГТ или наблюдения. В одной публикации описано отрицательное влияние ГТ [1026], что может быть связано с отбором пациентов с клинически неблагоприятными факторами для (ранней) ГТ, более интенсивным обследованием и наблюдением.

Исследуемая популяция является крайне неоднородной по биологическому поведению опухоли и, как следствие, клиническому течению. Прогностически значимым фактором для КР РПЖ было наличие отдаленных метастазов, а для канцероспецифической и общей выживаемости - короткое время удвоения ПСА, высокая группа ISUP, высокий уровень ПСА, пожилой возраст и сопутствующие заболевания. По данным ряда публикаций, включая исследование Boorjian и соавт. [1027], у пациентов группы высокого риска (высокая группа ISUP и короткое время удвоения ПСА, как правило, <6 месяцев), ГТ (ранняя) представляется эффективным методом лечения, особенно при высокой ожидаемой продолжительности жизни.

В литературе отсутствуют сравнительные данные по эффективности различных типов ГТ, хотя маловероятно, что это влияет на показатели выживаемости в данной группе. Нестероидные антиандрогены уступают по эффективности кастрации, но при стадии M0 различий не наблюдается [960]. В одном из включенных РКИ авторы предположили, что ИГТ не уступает непрерывной ГТ по общей и канцероспецифической выживаемости [1028]. Результаты указывают на небольшое преимущество по ряду доменов качества жизни, но общее качество жизни не отличалось. Важным ограничением данного исследования было отсутствие критериев стратификации, например времени удвоения ПСА или исходных факторов риска. Учитывая отсутствие доказанной эффективности и серьезные побочные эффекты, не всем пациентам с рецидивом после первичного радикального лечения следует назначать стандартную ГТ. Лишь у небольшой части из них наблюдается прогрессирование до метастазов или смерть от РПЖ. Цели ГТ должны включать увеличение общей выживаемости и времени до появления отдаленных метастазов и улучшение качества жизни. Биохимический ответ на ГТ не приносит пациентам клинической пользы. У мужчин пожилого возраста и с сопутствующими заболеваниями побочные эффекты ГТ могут снижать продолжительность жизни; в частности, следует учитывать сердечно-сосудистые факторы риска [1029, 1030]. Ранняя ГТ показана только пациентам с самым высоким риском прогрессирования РПЖ, критерии которого, как правило, включают короткое время удвоения ПСА на момент рецидива (<6-12 месяцев), высокую исходную группу ISUP (>2/3) и высокую ожидаемую продолжительность жизни.

В РКИ III фазы с тремя группами (EMBARK) включали пациентов с РПЖ и высоким риском биохимического рецидива, определяемым как время удвоения ПСА <9 месяца и уровень ПСА >2 нг/ мл выше надира после ЛТ или >1 нг/мл после РПЭ с или без послеоперационной ЛТ [1031]. Больных рандомизировали в соотношении 1:1:1 в группу комбинации энзалутамида ежедневно и лейпролида каждые 12 недель (группа комбинации), плацебо и лейпролида (группа монотерапии лейпролида) или энзалутамида (группа монотерапии энзалутамида). Первичной конечной точкой была выживаемость без метастазов в комбинированной группе по сравнению с группой монотерапии лейпролида, а вторичной - выживаемость без метастазов в группе монотерапии энзалутамида по сравнению с группой монотерапии лейпролида. Всего рандомизировано 1068 пациентов. При медиане наблюдения 60,7 месяца 5-летняя выживаемость без метастазов составила 87,3% (95% ДИ, 83,0-90,6) в группе комбинации, 71,4% (95% ДИ, 65,7-76,3) в группе лейпролида и 80,0% (95% ДИ, 75,0-84,1) в группе монотерапии энзалутамида. Комбинация энзалутамида и лейпролида превосходила монотерапию лейпролида по выживаемости без метастазов (отношение рисков 0,42; 95% ДИ 0,30-0,61; p < 0,001), как и монотерапия энзалутамидом (отношение рисков 0,63; 95% ДИ, 0,46-0,87; p = 0,005). На основании этих результатов FDA в ноябре 2023 г. одобрило энзалутамид в режиме монотерапии или комбинации с ГТ у пациентов с биохимическим рецидивом группы высокого риска [1032].

На момент анализа выживаемости без метастазов еще не были получены окончательные данные по общей выживаемости - всего в исследовании зафиксировано 12% летальных исходов. Кроме того, можно рассматривать интермиттирующую терапию. Энзалутамид можно отменить, если уровень ПСА становится неопределяемым (<0,2 нг/мл) через 36 недель. Терапию можно возобновить при повышении ПСА >2,0 нг/мл у пациентов с РПЭ в анамнезе или >5,0 нг/мл при ЛТ в анамнезе. В исследовании не описано новых данных по безопасности. Следует отметить, что при медиане наблюдения 5 лет общая пропорция пациентов с переломами составила 14% [1033].

##### 6.4.7. Выжидательная тактика

У пациентов с рецидивом РПЖ медиана актуриального времени до появления метастазов составляет 8 лет, а медиана времени от развития метастазов до смерти - еще 5 лет [825]. Наблюдение до появления симптомов метастатического рака может быть приемлемым вариантом для пациентов группы низкого риска по классификации ЕАУ (см. раздел 6.3.3), больных с противопоказаниями к спасительной терапии, при ожидаемой продолжительности жизни <10 лет и/или отказе от активного лечения.

##### 6.4.8. Рекомендации по терапии второй линии после радикального лечения

Местная спасительная терапия | СР
--- | ---
Биохимический рецидив после РПЭ |
Пациентам с биохимическим рецидивом и критериями низкого риска ЕАУ можно предлагать наблюдение, включая оценку уровня ПСА | Слабая
Пациентам с двумя последовательными повышениями уровня ПСА показана ранняя спасительная ЛТМИ + IGRT | Сильная
При отрицательном результате ПЭТ/КТ не следует откладывать проведение спасительной ЛТ, если не показаны другие методы | Сильная
Пациентам с подъемом уровня ПСА, выходящим за пределы неопределяемого, показана спасительная ЛТ. Общая доза должна составлять не менее 66 Гр, и ее необходимо проводить в максимально ранние сроки | Сильная
Пациентам с биохимическим рецидивом, которым проводится спасительная ЛТ, показана ГТ | Слабая
Биохимический рецидив после ЛТ |
Пациентам с биохимическим рецидивом и критериями низкого риска ЕАУ можно предлагать наблюдение, включая оценку уровня ПСА | Слабая
Пациентам с гистологически подтвержденным местным рецидивом можно проводить спасительную РПЭ, брахитерапию, HIFU и криоаблацию в специализированных центрах только в рамках клинических или хорошо спланированных проспективных когортных исследований | Сильная
Спасительную РПЭ следует проводить только в специализированных центрах | Слабая
Системная спасительная терапия |
При отсутствии метастазов и времени удвоения ПСА >12 месяцев ГТ не показана | Сильная
Энзалутамид показан пациентам с РПЖ стадии M0 с биохимическим рецидивом группы высокого риска (время удвоения ПСА <9 месяцев и уровень ПСА >2 нг/мл выше надира после ЛТ или >1 нг/мл после РПЭ с или без послеоперационной ЛТ) | Сильная
Рекомендации по наблюдению после РПЭ или ЛТ |
Рутинное наблюдение бессимптомных пациентов включает как минимум сбор анамнеза и определение уровня ПСА | Сильная
При рецидиве следует назначать методы визуализации только в том случае, если их результаты повлияют на тактику лечения | Сильная

#### 6.5. Системная терапия при раке предстательной железы

##### 6.5.1. Гормональная терапия

##### 6.5.1.1. Различные виды гормональной терапии

ГТ может быть основана на подавлении секреции андрогенов яичками или ингибировании действия циркулирующих андрогенов на уровне их рецепторов при использовании конкурентных ингибиторов (антиандрогенов). Кроме того, эти два метода можно комбинировать для достижения так называемой максимальной (или полной) андрогенной блокады с использованием старых антиандрогенов [1034].

##### 6.5.1.2. Кастрационный уровень

Стандартом кастрационного уровня является показатель <50 нг/дл (1,7 нмоль/л). Он был установлен более 40 лет назад, когда возможности определения тестостерона в крови были ограничены. По данным современных методов, уровень тестостерона после хирургической кастрации составляет 15 нг/дл [1035]. В связи с этим более точный кастрационный уровень не превышает 20 нг/дл (1 нмоль/л). Новое определение имеет важное значение, поскольку при более низком уровне тестостерона результаты стабильно выше, чем при уровне 50 нг/дл [1036-1038]. При этом кастрационный порог, рассматриваемый регуляторными органами и используемый в клинических исследованиях по ГТ при РПЖ, по-прежнему составляет <50 нг/дл (1,7 ммоль/л).

##### 6.5.1.3. Двусторонняя орхидэктомия

Двусторонняя орхидэктомия, тотальная или субкапсулярная, по-прежнему считается основным методом ГТ. Это простая и экономически доступная хирургическая операция, которая проводится под местной анестезией и практически не имеет осложнений. Орхидэктомия позволяет быстрее всего достичь кастрационного уровня тестостерона (<12 часов), но она необратима и не подходит для интермиттирующей гормональной терапии (ИГТ) [1039].

##### 6.5.1.4. Эстрогены

Терапия эстрогенами приводит к снижению уровня тестостерона, но не вызывает снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [1034]. В ранних исследованиях изучали пероральный прием диэтилстильбэстрола (ДЭС) в различных дозах. Из-за тяжелых побочных эффектов, особенно тромбоэмболических осложнений, даже при использовании низких доз, эти препараты не рассматриваются в качестве стандарта для первой линии терапии [1041, 1042]. В настоящее время проводится исследование пластырей с эстрогенами [1043].

##### 6.5.1.5. Аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона

В настоящее время аналоги ЛГРГ длительного действия стали основной формой ГТ. Данные препараты представляют собой синтетические аналоги ЛГРГ, в основном вводимые в виде депо-инъекций один раз в один, три, шесть или двенадцать месяцев. После первого введения они стимулируют рецепторы ЛГРГ, вызывая транзиторное повышение выброса ЛГ и ФСГ. Это в свою очередь приводит к повышению выработки тестостерона («волны» или эффект «вспышки»), которое начинается через два-три дня после первой инъекции и продолжается в течение примерно одной недели. Эффект «вспышки» может привести к потенциально фатальным последствиям, которые проявляются усилением боли в костях, остро развивающейся инфравезикальной обструкцией, постренальной почечной недостаточностью, компрессией спинного мозга и летальными осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, связанными с гиперкоагуляцией [1044]. Риск развития клинических «вспышек» выше у пациентов с симптоматическими метастазами в костях большого объема. Сопутствующая терапия антиандрогенами снижает частоту клинических «вспышек», но не исключает их полностью. Антиандрогены, как правило, назначают на 4 недели, но в литературе нет убедительных данных ни по времени начала, ни по длительности терапии. Кроме того, неизвестно отдаленное влияние профилактики «вспышек» [1045].

Постоянное действие аналогов ЛГРГ постепенно приводит к снижению регуляции рецепторов, подавлению секреции ЛГ и ФСГ и выработки тестостерона, поэтому его уровень снижается до кастрационного обычно в течение 2-4 недель [1046]. Хотя не проводилось прямого сравнения различных аналогов ЛГРГ, они считаются одинаково эффективными [1047]. Несмотря на отсутствие исследований высокого качества, показатели выживаемости выглядят сопоставимыми с орхидэктомией [1048].

Разные препараты имеют практические различия, которые необходимо учитывать в клинической практике, включая температуру хранения, готовность препарата для введения или необходимость его разведения, а также путь введения (подкожно или внутримышечно).

##### 6.5.1.6. Антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона

Антагонисты ЛГРГ немедленно связываются с рецепторами ЛГРГ в гипофизе, в результате чего быстро снижается уровень ЛГ, ФСГ и тестостерона без развития «вспышек». Практическим ограничением использования этих препаратов является отсутствие депо-форм длительного действия, и в настоящее время доступны только препараты для ежемесячного введения. Дегареликс является антагонистом ЛГРГ. Стандартная доза препарата составляет 240 мг в первый месяц, с последующим введением по 80 мг ежемесячно. У большинства пациентов кастрационный уровень тестостерона достигается на третий день терапии [1046]. В РКИ III фазы сравнивали дегареликс с ежемесячным введением лейпрорелина. Через 12 месяцев уровень ПСА был ниже в группе дегареликса 240/80 мг [1049]. В систематическом обзоре не показано больших различий между аналогами ЛГРГ и дегареликсом, и авторы отмечают недостаточное количество данных при наблюдении более 12 месяцев, а также отсутствие результатов по выживаемости [1050]. Таким образом, преимущество дегареликса перед аналогами ЛГРГ остается неподтвержденным. По данным метаанализа при краткосрочном наблюдении антагонисты ЛГРГ связаны с более низкой общей смертностью и риском сердечно-сосудистых явлений по сравнению с аналогами ЛГРГ. С другой стороны, при терапии аналогами реже встречаются такие нежелательные явления, как снижение либидо, приливы, ЭД, увеличение массы тела и реакции на месте введения [1051, 1052].

Релуголикс представляет собой пероральный антагонист ЛГРГ. Его сравнивали в РКИ III фазы с аналогом ЛГРГ лейпрорелином [1053]. Первичной конечной точкой было снижение уровня тестостерона до кастрационного через 48 недель. Статистически значимое различие в 7,9 процентных пункта (95%: 4,1-11,8) свидетельствует о не меньшей эффективности и превосходстве релуголикса. По данным заранее запланированного анализа безопасности, частота больших сердечно-сосудистых нежелательных явлений была ниже в группе релуголикса. Препарат одобрен FDA [1054] и EMA [1055] у больных андроген-чувствительным РПЖ.

##### 6.5.1.7. Антиандрогены

Эти пероральные препараты классифицируются в зависимости от своей химической структуры:

- стероидные, например ципротерона ацетат (ЦПа), мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат;

- нестероидные, или чистые (нилутамид, флутамид и бикалутамид).

Препараты обоих классов конкурентно связываются с андрогеновыми рецепторами. Это единственный механизм действия нестероидных антиандрогенов, на фоне которых уровень тестостерона остается нормальным или даже немного повышенным. Напротив, стероидные антиандрогены обладают также гестагенными свойствами за счет центрального ингибирования функции гипофиза, благодаря проникновению через гематоэнцефалический барьер.

##### 6.5.1.7.1. Стероидные антиандрогены

Эти препараты представляют собой синтетические производные гидроксипрогестерона. Основные фармакологические побочные эффекты развиваются вторично к снижению уровня тестостерона (гинекомастия встречается достаточно редко), а нефармакологические побочные эффекты включают осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (4-40% для ЦПА) и гепатотоксичность.

ЦПА был первым антиандрогеном, одобренным для применения, однако он изучен в меньшей степени, и его эффективная доза до сих пор не определена. Хотя ЦПА имеет относительно длительный период полувыведения (31-41 час), он обычно назначается в режиме двух- или трехкратного приема по 100 мг. По данным РКИ [1056], общая выживаемость в группе ЦПА уступает показателям в группе аналогов ЛГРГ. В РКИ с недостаточной статистической мощностью сравнивали монотерапию ЦПА и флутамидом при метастатическом РПЖ. При медиане наблюдения 8,6 года не выявлено различий в канцероспецифической или общей выживаемости [1057]. Хотя проводились другие исследования монотерапии ЦПА, методологические недостатки не позволяют сделать убедительные выводы.

##### 6.5.1.7.2. Нестероидные антиандрогены

Нестероидные антиандрогены (нилутамид, флутамид и бикалутамид) не подавляют секрецию тестостерона, поэтому при терапии сохраняются либидо, общее физическое самочувствие и МПКТ [1058]. Описаны различия в нефармакологических побочных эффектах, при этом у бикалутамида профиль безопасности и переносимости более благоприятный, чем у флутамида и нилутамида [1059]. Зарегистрированная доза для применения по схеме МАБ составляет 50 мг/сут, а для монотерапии - 150 мг/сут. Нефармакологические побочные эффекты включают гинекомастию (70%) и болезненность грудных желез (68%). По сравнению с аналогами ЛГРГ и, возможно, антагонистами ЛГРГ бикалутамид не приводит к снижению МПКТ [1058, 1060]. Все три нестероидных антиандрогена оказывают гепатотоксическое действие (иногда летальное), поэтому необходимо регулярно контролировать уровень ферментов печени.

##### 6.5.1.7.3. Новые антагонисты андрогеновых рецепторов

Во время ГТ развитие КР РПЖ происходит поэтапно. Считается, что данный процесс опосредован двумя основными механизмами, зависимыми и независимыми от андрогеновых рецепторов (см. раздел 6.5 «Кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы»). При КР РПЖ уровень андрогенов в опухолевых клетках выше, чем в андроген-чувствительных клетках, и гиперэкспрессия рецепторов к андрогенам свидетельствует о механизме адаптации [1061]. Это привело к появлению ряда препаратов, направленных на андрогеновую ось. Абиратерона ацетат и энзалутамид зарегистрированы для лечения метастатического КР РПЖ. Кроме того, FDA и EMA одобрили абиратерона ацетат, апалутамид и энзалутамид для применения при андроген-чувствительном метастатическом РПЖ в комбинации с ГТ. Изменение статуса одобрения можно посмотреть на сайтах EMA и FDA [1032, 1062-1065]. Наконец, апалутамид, даролутамид и энзалутамид одобрены для лечения пациентов с неметастатическим КР РПЖ и высоким риском развития метастазов [1066-1070].

##### 6.5.1.7.3.1. Абиратерона ацетат

Абиратерона ацетат - это ингибитор фермента CYP17 (одновременное ингибирование 17-гидролазы и 17-20-лиазы). Он имеет преимущество перед кетоконазолом, который больше не доступен. Блокируя CYP17, абиратерона ацетат достоверно уменьшает внутриклеточный уровень тестостерона за счет подавления его синтеза на уровне надпочечников и внутри опухолевых клеток (интракринный механизм). Для профилактики лекарственно-индуцированного гиперальдостеронизма его необходимо назначать вместе с преднизоном/преднизолоном [1062, 1064].

##### 6.5.1.7.3.2. апалутамид, даролутамид, энзалутамид (алфавитный порядок)

Эти препараты представляют собой новые нестероидные анитандрогены с более высокой аффинностью к андрогеновым рецепторам по сравнению с бикалутамидом. Хотя при использовании нестероидных антиандрогенов возможна транслокация рецептора в ядрышки, все три препарата блокируют трансфер, тем самым подавляя возможную агонистподобную активность [1065-1067]. Даролутамид обладает уникальными структурными свойствами. В частности, по данным доклинических исследований, препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер [1071, 1072].

##### 6.5.2. Цитотоксическая лекарственная терапия

##### 6.5.2.1. Таксаны

Производные паклитаксела стимулируют сборку микротрубочек и ингибируют последующую деполимеризацию, нарушая динамику тубулина, который необходим для сборки веретена деления во время интерфазы в митозе [1073]. Доцетаксел связывает ß-димер тубулина в стехиометрическом соотношении 1:1, проявляя более сильную динамическую нестабильность, учитывая его ингибиторный эффект на деполимеризацию тубулина [1074]. Он также активирует NF-kB, вызывая апоптоз посредством митохондриального сигнального пути [1075]. Доцетаксел имеет выраженную активность при опухолях ПЖ. Кабазитаксел также способствует сборке микротрубочек, предотвращая наступление митоза и стабилизируя опухолевые клетки. Кроме того, он ингибирует андрогеновые рецепторы путем связывания с микротрубочками и моторным белком динеином, связанным с микротрубочками. Как следствие, кабазитаксел предотвращает транслокацию рецептора к андрогенам в ядро [1073]. Основные побочные эффекты включают периферическую нейропатию, миалгию и артралгию.

##### 6.5.3. Негормональные нецитотоксические препараты

##### 6.5.3.1. Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы

Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARPi) блокируют фермент поли(АДФ-рибозу)-полимеразу (PARP) и были разработаны для селективного воздействия на опухолевые клетки с мутацией BRCA и другими мутациями, вызывающими дефицит гомологичной рекомбинации с высоким уровнем репликации и чувствительностью к PARPi. Как следствие потери части эффекторов, восстанавливающих ДНК, и неполной репарации ДНК, некоторые опухолевые клетки становятся зависимыми от определенных путей репарации, например связанных с сигнальным путем репарации одноцепочечных разрывов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Взаимодействие между BRCA и PARP представляет собой форму синтетического летального эффекта, который подразумевает одновременную функциональную потерю двух генов, приводящих к клеточной смерти, поскольку дефект одного гена не оказывает сильного влияния на выживаемость клеток [1076]. Показания к применению обсуждаются в разделе 6.7.7.7.

##### 6.5.3.2. Ингибиторы протеинкиназы B (AKT)

Ингибиторы AKT представляют собой небольшие молекулы, мишенью которых является связывание всех трех изоформ AKT, являющего основным компонентом сигнального пути PI3K/AKT. Ипатасертиб является пероральным высокоспецифичным ингибитором AKT, который имеет хорошую активность при комбинировании с абиратерона ацетатом у пациентов с подтвержденными на ИГХ делециями опухоль-супрессорного гена PTEN [1077, 1078]. Доступные данные представлены в табл. 6.5.2. В настоящее время ингибиторы AKT не одобрены к применению.

##### 6.5.3.3. Ингибиторы иммунных контрольных точек

Ингибиторы иммунных контрольных точек направлены на молекулы CTLA4, белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и лиганд белка программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). FDA одобрила пембролизумаб для лечения пациентов с распространенным РПЖ и микросателлитной нестабильностью/дефицитом системы репарации неспаренных оснований (MSI-H/dMMR), но он не одобрен EMA. В показаниях не указан тип опухоли [1079, 1080]. См. также разд. 6.6.2.1.

##### 6.5.3.4. Радиофармацевтическая терапия

Радиофармацевтическая терапия основана на подведении радиоактивных атомов к мишеням в опухоли. Механизм действия основан на клеточной смерти, вызванной излучением. С этой целью применяются радионуклиды с различными свойствами эмиссии, чаще всего β-частицы (например, 177Lu) или α-частицы (223Ra, 225Ac). Благодаря оптимальному диапазону изображения (100-200 кэВ), времени полураспада (6,6 дня) и подходящей энергии β-частиц для терапии возрастает интерес к использованию 177Lu.

Короткий путь β-частиц (0,05-0,08 мм) способствует минимальному воздействию на окружающие здоровые ткани. Это свойство позволяет использовать данные радионуклиды в качестве тераностических веществ (как в диагностических, так и терапевтических целях). Тем не менее, важным требованием перед радиофармацевтической терапией является анализ мишеней в опухоли, в основном с помощью ПЭТ/КТ, которая показывает метаболическую активность опухоли и распространенность процесса [1081]. 177Lu одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с PSMA-положительными очага мКР РПЖ, которые получали ингибиторы андрогеновых рецепторов и ХТ на основе таксанов [1082, 1083]. Подробно этот вопрос обсуждается в разд. 6.6.8.

##### 6.6. Лечение метастатического рака предстательной железы

##### 6.6.1. Введение

Все проспективные данные основаны на выявлении отдаленных метастазов на КТ или МРТ и остеосцинтиграфии. К настоящему времени не оценивалось влияние более новых и чувствительных методов на показания к лечению и его эффективность.

##### 6.6.2. Прогностические факторы

Медиана выживаемости пациентов с вновь выявленными метастазами составляет не менее 42 месяцев [1084], хотя популяция больных РПЖ стадии M1 очень неоднородна. Предложен ряд прогностических факторов, включая число и локализацию метастазов в кости, висцеральные метастазы, группу ISUP, общее состояние, исходный уровень ПСА и уровень щелочной фосфатазы, но лишь немногие из них валидированы [1085-1088].

В исследовании CHAARTED (Chemo-hormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer) в качестве потенциального прогностического фактора предложен термин «объем опухоли» [1088-1090] (см. таблицу 6.4.1). В анализе подгрупп показана его прогностическая значимость в оценке эффективности дополнительного проведения ЛТ и ГТ при небольшом объеме метастазов [1091] (см. таблицу 6.4.1).

При «метахронных» метастазах (после радикального лечения первичной опухоли) прогноз более благоприятный, чем при синхронных, которые выявляются при первичной диагностике РПЖ [1092].

На основании результатов крупного исследования SWOG 9346, в зависимости от уровня ПСА через 7 месяцев после начала ГТ пациентов можно разделить на три прогностические группы (см. табл. 6.4.2) [1093]. В исследовании CHAARTED подтверждено, что уровень ПСА <0,2 нг/мл через 7 месяцев является прогностическим фактором у пациентов, получающих ГТ по поводу метастатического РПЖ, вне зависимости от применения доцетаксела [1094]. По данным исследования LATITUDE, снижение уровня ПСА до <0,1нг/мл через 6 месяцев коррелирует с отдаленными результатами [1095]. Кроме того, при проведении ГТ в комбинации с апалутамидом значительное снижение ПСА, определяемое как >90% от исходного уровня или до <0,2 нг/мл через 3 месяца, связано с увеличением общей выживаемости [1096].

Таблица 6.6.2.1. Критерии большого и небольшого объема метастазов и критерии риска в исследованиях CHAARTED [1088-1090] и LATITUDE [1070]
| Большой | Низкий
--- | --- | ---
CHAARTED (объем) | ≥4 метастазов в кости, включая ≥1 за пределами позвоночника или Висцеральные метастазы | остальные
LATITUDE (риск) | ≥ 2 факторов высокого риска ≥ 3 метастазов в кости Висцеральные метастазы группа ISUP ≥ 4 | остальные

* Метастазы в ЛУ не рассматривались в качестве висцеральных.

Таблица 6.6.2.2. Прогностические факторы по результатам исследования SWOG 9346 [1093]
Уровень ПСА через 7 месяцев ГТ | Медиана выживаемости
--- | ---
< 0,2 нг/мл | 75 месяцев
0,2-4 нг/мл | 44 месяца
> 4 нг/мл | 13 месяцев

##### 6.6.3. Первая линия гормональной терапии

Первичная ГТ считается стандартом лечения в течение более 50 лет [1034]. В настоящее время не получено сравнительных данных высокой убедительности по орхидэктомии, аналогам или антагонистам ЛГРГ. Поскольку уровень тестостерона снижается намного быстрее после орхидэктомии или терапии антагонистами ЛГРГ, они выглядят предпочтительными в качестве первой линии терапии для пациентов с угрозой развития компрессии спинного мозга или других тяжелых осложнений.

В ряде исследований получены данные о том, что сердечно-сосудистые осложнения встречаются реже на фоне приема антагонистов ЛГРГ по сравнению с аналогами [1053, 1097-1099]; в этой связи пациентам с исходными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска можно предлагать антагонисты ЛГРГ, если им планируется фармакологическая кастрация.

##### 6.6.3.1. Монотерапия нестероидными антиандрогенами

По данным Кокрейновского систематического обзора, нестероидные антиандрогены в виде монотерапии уступают кастрации (медикаментозной или хирургической) по показателям общей выживаемости, клинического прогрессирования, эффективности и отказа от лечения из-за нежелательных явлений [1100]. Убедительность доказательств, включенных в обзор, оценивается как средняя.

##### 6.6.3.2. Интермиттирующая и непрерывная гормональная терапия

Клиническую эффективность ИГТ изучали в трех независимых обзорах [1101-1103] и двух метаанализах [1104, 1105]. Они включали 8 РКИ, из которых в трех исследованиях участвовали только пациенты с РПЖ стадии M1.

К настоящему времени самым крупным исследованием, посвященным ИГТ у пациентов с РПЖ стадии M1b, является SWOG 9346 [1127]. Из 3040 больных только 1535 были рандомизированы на основании критериев включения. Это опять же подчеркивает, что кандидатами на ИГТ в лучшем случае могут быть только 50% пациентов с РПЖ стадии M1b, у которых получен хороший биохимический ответ. В исследовании не меньшей эффективности не получено убедительных результатов: верхний порог был выше заранее определенной 90% верхней границы в 1,2 (отношение рисков 1,1; ДИ 0,99-1,23). Таким образом, заранее определенные критерии не меньшей эффективности не были достигнуты и результаты не показали более низкой эффективности одного из подходов. Полученные данные не позволяют полностью исключить более низкую выживаемость у пациентов, получающих ИГТ. Ее перестали применять после того, как стандартом лечения стала комбинированная терапия, основанная на непрерывной ГТ.

##### 6.6.3.3. Ранняя и отсроченная гормональная терапия

Появляются данные об эффективности раннего начала ГТ, в том числе с использованием новых препаратов. Большинству пациентов с метастатическим гормончувствительным РПЖ рекомендуется начинать ГТ до появления симптомов, несмотря на отсутствие результатов РКИ III фазы, в частности, по альтернативным подходам к комбинированной терапии, которая в настоящее время является стандартом.

В 2019 г. опубликован Кокрейновский обзор, и авторы пришли к выводу, что ранняя ГТ, возможно, способствует увеличению времени до смерти по любым причинам заболевания и смерти от РПЖ [1107]. Поскольку в анализе пропорция пациентов со стадией M1 была небольшой и их не оценивали отдельно, эффективность ранней ГТ в этой подгруппе не определена. Во все исследования, посвященные изучению комбинированной терапии при метастатическом гормончувствительном РПЖ, также включены пациенты с бессимптомным РПЖ.

Единственными кандидатами с метастатическим РПЖ, для которых допустимо отсроченное лечение, являются пациенты без клинических проявлений с настоятельным желанием избежать побочных эффектов терапии. Хотя описан риск развития симптомов и даже смерти от РПЖ в случае отсроченной ГТ, без наблюдаемого эффекта от лечения [1108, 1109], эти данные получены до появления современных методов визуализации.

В случае выбора отсроченной терапии пациенты с распространенным РПЖ должны проходить тщательное наблюдение. Другим возможным исключением могут быть больные с рецидивным олигометастатическим РПЖ, которые настоятельно хотят отложить начало ГТ (см. раздел 6.6.7).

##### 6.6.4. Комбинированная терапия

Все нижеперечисленные виды комбинированной терапии изучались в рамках непрерывной гт, а не интермиттирующей.

##### 6.6.4.1. Максимальная андрогенная блокада «старыми» антиандрогенами (бикалутамид, флутамид, нилутамид)

По данным систематического обзора, МАБ с использованием нестероидных антиандрогенов дает небольшое преимущество в выживаемости (<5%) по сравнению с монотерапией (хирургической кастрацией или аналогами ЛГРГ) [1110, 1111], но необходимо взвешивать это преимущество в выживаемости в небольшой подгруппе пациентов с побочными эффектами длительного применения нестероидных антиандрогенов. Кроме того, комбинации с более новыми препаратами (см. табл. 6.6.3, 6.6.4 и 6.6.5), например энзалутамидом (исследование III фазы), выглядят более эффективными по сравнению с нестероидными антиандрогенами [1112]. В другом исследовании показано статистически значимое преимущество в общей выживаемости при добавлении резвилутамида по сравнению с бикалутамидом к ГТ у пациентов с метастатическим гормончувствительным РПЖ и большим объемом метастазов [1113]. Как следствие, комбинацию с антиандрогенами можно рассматривать только при отсутствии других вариантов.

##### 6.6.4.2. Гормональная терапия в комбинации с другими препаратами

##### 6.6.4.2.1. Комбинация с химиотерапией

Комбинация с химиотерапиейК настоящему времени проведено три крупных РКИ [775, 1088, 1114], в которых сравнивали ГТ в режиме монотерапии в качестве стандарта лечения и комбинацию ГТ с ранним назначением доцетаксела (75 мг/м2 каждые три недели в течение трех месяцев после начала ГТ). Во всех публикациях основным оцениваемым критерием была общая выживаемость. Основные результаты представлены в табл. 6.6.3.

Таблица. 6.6.3 Основные данные - гормональная терапия в комбинации с химиотерапией
| STAMPEDE [775, 1115] | GETUG [1114] | CHAARTED [1088, 1089]
--- | --- | --- | ---
| ГТ | ГТ+доцетаксел+преднизон | ГТ | ГТ + доцетаксел | ГТ | ГТ+доцетаксел
n | 1184 | 592 | 193 | 192 | 393 | 397
Впервые диагностированная стадия M+ | 58% | 59% | 75% | 67% | 73% | 73%
Основные критерии включения | Пациенты, которым планируется длительная ГТ РПЖ, впервые диагностированный на стадии M1 или N+ местнораспространенный РПЖ (не менее 2 критериев - cT3-cT4, группа ISUP > 4, уровень ПСА > 40 нг/мл) рецидив после местного лечения с уровнем ПСА > 4 нг/мл и временем удвоения ПСА < 6 месяцев ИЛИ уровень ПСА > 20 нг/мл ИЛИ метастазы в ЛУ ИЛИ отдаленные метастазы | Метастатический РПЖ Показатель шкалы Карновского > 70% | Метастатический РПЖ Показатель шкалы ECOG 0, 1 или 2 балла
Основной оцениваемый критерий | Общая выживаемость | Общая выживаемость | Общая выживаемость
Медиана наблюдения, мес. | 43; 78,2 (обновление по стадии M1) | 50 | 54 (обновление)
Отношение рисков (95% ДИ) | 0,78 (0,66-0,93) | 1,01 (0,75-1,36) | 0,72 (0,69-0,89)
Только стадия M1
N | 1086 | - | -
Отношение рисков (95% ДИ) | 0,81 (0,69-0,95) | - | -

В исследование GETUG 15 [1114] включили пациентов с РПЖ, впервые диагностированным на стадии M1, и РПЖ стадии M1 после первичного лечения. Больных стратифицировали на основании ранее проводимого лечения и факторов риска Glass [1085]. В исследовании CHAARTED использовали аналогичные критерии включения, но пациентов стратифицировали в зависимости от объема метастазов. Большой объем определялся как наличие висцеральных метастазов или четырех и более метастазов в кости и не менее одного метастаза за пределами позвоночника и костей таза (см. таблицу 6.6.1) [1088].

В многоцентровом многоэтапном исследовании STAMPEDE было несколько групп пациентов с различными стадиями РПЖ, а референтная группа включала 1184 пациента (ГТ в режиме монотерапии). В одной из экспериментальных групп больные получали доцетаксел в комбинации с ГТ (n = 593), в другой - доцетаксел в комбинации с золедроновой кислотой (n = 593). Критериями включения был РПЖ стадии M1 или N1 или не менее двух из трех следующих критериев: стадия T3/4, уровень ПСА >40 нг/мл, группа ISUP 4-5. Кроме того, в исследование включали пациентов с рецидивом после первичного лечения при наличии одного из следующих критериев: уровень ПСА >4 нг/мл со временем удвоения ПСА <6 месяцев, уровень ПСА >20 нг/мл, стадия N1 или M1. При этом не проводилось стратификации в зависимости от объема метастазов (большой/небольшой) [775]. В трех исследованиях наблюдалась преимущественно гематологическая токсичность с частотой нейтропении III-IV степени 12-15% и фебрильной нейтропении III-IV степени 6-12%. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) был эффективен в снижении риска фебрильной нейтропении. Первичная или вторичная профилактика Г-КСФ проводилась согласно рекомендациям [1116, 1117].

Во всех трех исследованиях доцетаксел назначали в стандартной дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели (6 циклов в исследованиях CHAARTED и STAMPEDE, и до 9 циклов в исследовании GETUG-AFU-15).

В анализе подгрупп исследований GETUG-AFU 15 и CHAARTED показано положительное влияние дополнительного назначения доцетаксела к ГТ, наиболее выраженное у пациентов с РПЖ, впервые выявленным на стадии M1, и большим объемом очагов [1089, 1090]. При этом в дополнительном анализе исследования STAMPEDE не показано, что объем метастазов является прогностическим фактором [1115]. Эффективность комбинированной терапии была ниже у пациентов, которым ранее проводилось местное лечение, хотя их пропорция была небольшой, а частота явлений низкой. По данным систематического обзора и метаанализа, включавшего три вышеописанных исследования, добавление доцетаксела к стандартному лечению повышает выживаемость [1117]. Полученное отношение рисков: (0,77, 95% ДИ 0,68-0,87; p < 0,0001) дает абсолютное повышение четырехлетней выживаемости на 9% (95% ДИ 5-14). В систематическом обзоре и метаанализе индивидуальных данных из трех исследований не выявлено положительного влияния доцетаксела при добавлении к ГТ у пациентов с метахронным процессом и небольшом объемом очагов. Примечательно, что наибольшее абсолютное увеличение показателей наблюдалось у больных с большим объемом очагов и четвертой клинической стадией РПЖ [1118].

На основании полученных данных комбинированную терапию доцетакселом и ГТ необходимо рассматривать в качестве нового стандарта у мужчин с РПЖ, впервые диагностированным на стадии M1, если у них нет противопоказаний к доцетакселу [1117]. В двух крупных исследованиях III фазы получено преимущество в общей выживаемости при добавлении ингибиторов андрогеновых рецепторов к ГТ и доцетакселу. Как следствие, добавление только доцетаксела к ГТ следует рассматривать только при недоступности ингибиторов андрогеновых рецепторов или наличии к ним противопоказаний (см. разд. 6.6.4.2.3).

##### 6.6.4.2.2. Комбинация с новыми гормональными препаратами (абиратероном, апалутамидом, энзалутамидом)

В двух крупных РКИ (STAMPEDE, LATITUDE) изучалось дополнительное назначение абиратерона ацетата (1000 мг/сут) и преднизона (5 мг/сут) к ГТ у пациентов с андрогенчувствительным метастатическим РПЖ [814, 1070, 1119] (см. табл. 6.6.4). Основным оцениваемым критерием в обоих исследованиях было увеличение общей выживаемости. Результаты свидетельствуют о повышении общей выживаемости, но отношение рисков в исследовании LATITUDE составило 0,62 (0,51-0,76) [1070] только у пациентов с высоким риском метастазов. В исследовании STAMPEDE отношение рисков было сопоставимым, 0,63 (0,52-0,76), но для всей выборки (с метастазами и без метастазов), а в подгруппе больных с метастазами составило 0,61 [814]. Несмотря на разные критерии включения, в обоих исследованиях показано увеличение общей выживаемости. Хотя в исследование LATITUDE вошли только пациенты с РПЖ высокого риска, в дополнительном анализе исследования STAMPEDE не выявлено различий по эффективности в зависимости от стратификации по риску или объему метастазов [1120].

Комбинированная терапия превосходила ГТ по всем дополнительным показателям, включая ВБП, время до появления рентгенологических признаков прогрессирования, боли или проведения химиотерапии. Между группами не выявлено различий в летальных исходах, связанных с лечением (отношение рисков 1,37 (0,82-2,29)). Тем не менее в исследовании STAMPEDE в два раза больше пациентов отказались от лечения в группе комбинированной терапии вследствие нежелательных явлений (20%) по сравнению с исследованием LATITUDE (12%) [1119]. На основании этих результатов абиратерона ацетат в комбинации с преднизоном и ГТ должен рассматриваться в качестве стандарта лечения пациентов с РПЖ, впервые выявленным на стадии M1, при отсутствии противопоказаний.

В трех крупных РКИ (ENZAMET, ARCHES и TITAN) оценивали эффективность дополнительного использования антагонистов андрогеновых рецепторов к ГТ у пациентов с андрогенчувствительным метастатическим РПЖ [1068, 1069, 1112]. В исследовании ARCHES первичной конечной точкой была выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования. Показатель был выше в группе комбинированной терапии (отношение рисков 0,39 (0,3-0,5)). Примерно у 36% пациентов был небольшой объем метастазов; 25% больных проводилось местное лечение, а 18% ранее получали доцетаксел. При окончательном анализе описано улучшение вторичной конечной точки (общей выживаемости) с отношением рисков 0,66 (0,53-0,81) и статистически значимым преимуществом по выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования с отношением рисков 0,63 (0,52-0,76) [1121]. В исследовании ENZAMET первичной конечной точкой была общая выживаемость. Показатель был выше в группе комбинированной терапии (отношение рисков 0,67 (0,52-0,86)). Примерно 50% больных одновременно получали доцетаксел, 40% проводилось местное лечение, и примерно у половины был небольшой объем метастазов [1069]. В запланированном анализе при медиане наблюдения 68 месяцев описано преимущество в общей выживаемости при добавлении энзалутамида с отношением рисков 0,7 (0,58-0,84) [1122]. В исследовании TITAN в качестве антагониста андрогеновых рецепторов использовали апалутамид, а композитная первичная конечная точка включала выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования и общую выживаемость. В группе комбинированной терапии наблюдалось незначительное увеличение выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования (отношение рисков 0,48 (0,39-0,6)) и повышение общей выживаемости (отношение рисков 0,67 (0,51-0,89)). При окончательном анализе отношение рисков для общей выживаемости без поправки на переход между группами составило 0,65 (0,53-0,79). При этом 11% больных одновременно получали доцетаксел, 16% проводилось местное лечение и у 37% был небольшой объем метастазов [1068, 1123]. В более позднем исследовании CHART сравнивали ГТ в комбинации с резвилутамидом и ГТ в комбинации с бикалутамидом у пациентов с впервые выявленным метастатическим РПЖ и большим объемом метастазов. В Китае было набрано 90% больных. Составной первичной конечной точкой была общая выживаемость и выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования. При заранее запланированном промежуточном анализе показано статистически значимое улучшение выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования с отношением рисков 0,44 (0,33-0,58) и общей выживаемости с отношением рисков 0,58 (0,44-0,77) в группе резвилутамида по сравнению с бикалутамидом [1113].

В заключение, дополнительное назначение антагонистов андрогеновых рецепторов способствует повышению эффективности лечения, которая не отличалась в разных подгруппах. У большинства пациентов был изначально диагностирован метастатический РПЖ, и в этой подгруппе получены наиболее убедительные данные. В исследованиях по новым антагонистам андрогеновых рецепторов у части пациентов были метахронные очаги (см. табл. 6.6.5); при анализе подгрупп описана согласованность, вследствие чего комбинированную терапию можно также рекомендовать при прогрессировании РПЖ после местного лечения [1122, 1124, 1125].

Таблица. 6.6.4 Результаты группы G исследования STAMPEDE и исследования LATITUDE
| STAMPEDE [James] [35] | LATITUDE [Fizazi] [921]
--- | --- | ---
| ГТ | ГТ + абиратерона ацетат + преднизон | ГТ + плацебо | ГТ + абиратерона ацетат + преднизон
n | 957 | 960 | 597 | 602
Впервые диагностированная стадия N+ | 20% | 19% | 0 | 0
Впервые диагностированная стадия N+ | 50% | 48% | 100% | 100%
Основные критерии включения | Пациенты, которым планируется длительная ГТ РПЖ, впервые диагностированный на стадии M1 или N+ местнораспространенный РПЖ (не менее 2 критериев – cT3–cT4, индекс глисона ≥ 8, уровень ПСА ≥ 40 нг/мл) рецидив после местного лечения с уровнем ПСА > 4 нг/мл и временем удвоения ПСА < 6 месяцев или Уровень ПСА > 20 нг/мл или метастазы в лУ или отдаленные метастазы | РПЖ, впервые диагностированный на стадии M1 и 2 из 3 факторов риска: индекс Глисона > 8, > 3 очагов в костях, определяемые висцеральные метастазы
Основной оцениваемый критерий | Общая выживаемость | Общая выживаемость Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования
Медиана наблюдения, месяцы | 40 | 30,4
Трехлетняя общая выживаемость | 83% (ГТ + абиратерона ацетат + преднизон) 76% (ГТ) | 66% (ГТ + абиратерона ацетат + преднизон) 49% (ГТ + плацебо)
ОР (95% ДИ) | 0,63 (0,52-0,76) | 0,62 (0,51-0,76)
Только стадия M1
n | 1002 | 1199
Трехлетняя общая выживаемость | Нет данных | 66% (ГТ + абиратерона ацетат + преднизон) 49% (ГТ + плацебо)
ОР (95% ДИ) | 0,61 (0,49-0,75) | 0,62 (0,51-0,76)
ОР | Выживаемость без признаков прогрессирования (биохимических, рентгенологических, клинических или летального исхода): 0,29 (0,25-0,34) | Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования: 0,49 (0,39-0,53)

Таблица. 6.6.5 Результаты исследований ENZAMET и TITAN, в которых основным оцениваемым критерием была общая выживаемость
| ENZAMET [1122] | TITAN [1068, 1123]
--- | --- | ---
| ГТ + старый антагонист ± доцетаксел (стандартная терапия) | ГТ + энзалутамид ± доцетаксел | ГТ + плацебо | ГТ + апалутамид
n | 562 | 563 | 527 | 525
Впервые диагностированная стадия M+ | 47% | 48% | 36% | 38%
Низкий объем опухоли | 47% | 48% | 36% | 38%
Основной оцениваемый критерий | Общая выживаемость | Общая выживаемость Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования
Медиана наблюдения, мес. | 34 | 30,4
Трехлетняя общая выживаемость |  | Двухлетняя выживаемость: 84% (ГТ + апалутамид) 74% (ГТ + плацебо)
ОР (95% ДИ) |  | 0,67 (0,51-0,89)

Таблица. 6.6.6 Результаты исследований ARCHES и CHART [1069, 1113, 1121]
| ARCHES [1069, 1121] | CHART [1113]
--- | --- | ---
| ГТ ± доцетаксел | ГТ + энзалутамид ± доцетаксел | ГТ + бикалутамид | ГТ + резвилутамид
n | 576 | 574 | 328 | 326
Впервые диагностированная стадия M+ | 63% | 70% | 100% | 100%
Небольшой объем метастазов | 35% | 38% | 0% | 0%
Получали доцетаксел в первых линиях | 18% (ранее) | 18% (ранее) | 0% | 0%
Основной оцениваемый критерий | Общая выживаемость | Общая выживаемость Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования
Медиана наблюдения, мес. | 44,6 | 29,3
Медиана выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования, мес. | 38,9 | 49,8 | 23,5 | Не достигнуто
Отношение рисков для выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования (95% ДИ) | 0,63 (0,52-0,76) | 0,46 (0,36-0,60)
Медиана общей выживаемости | Не достигнута | Не достигнута | Не достигнута | Не достигнута
Отношение рисков для общей выживаемости (95% ДИ) | 0,66 (0,53-0,81): дополнительный оцениваемый критерий | 0,58 (0,44-0,77)

##### 6.6.4.2.3. Комбинация с доцетакселом и ингибитором андрогеновых рецепторов

По данным исследования PEACE-1, добавление абиратерона к ГТ и доцетакселу дает преимущество в выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования и общей выживаемости [1126, 1127]. Исследование имело дизайн 2х2 и включало пациентов с de novo (синхронными) метастазами РПЖ, которые получали стандартную терапию (в начале исследования ГТ, потом ГТ + доцетаксел (6 циклов при отсутствии противопоказаний)). Больных рандомизировали в группу «стандартная терапия + ЛТ», «стандартная терапия + абиратерон» и «стандартная терапия + ЛТ + абиратерон». Композитная первичная точка включала выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования и общую выживаемость. В общей популяции отмечалось статистически значимое улучшение показателей. У пациентов, получавших ГТ и доцетаксел в качестве стандартной терапии (n = 710), наблюдалось увеличение выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования и общей выживаемости с отношением рисков 0,5 (0,34-0,71) и 0,75 (0,59-0,95) соответственно. Следует отметить, что в этой популяции у 35% больных был небольшой объем метастазов. Терапия сопровождалась небольшим увеличением токсичности, в основном артериальной гипертензией.

В исследовании III фазы ARASENS все пациенты получали ГТ и 6 циклов доцетаксела в качестве стандартного лечения в комбинации с даролутамидом и плацебо [1128]. Всего было включено 1306 больных с метастатическим РПЖ, у 14% из которых был рецидив после радикального лечения (метахронный). Первичной конечной точкой была общая выживаемость, которая статистически значимо увеличилась при добавлении даролутамида с отношением рисков 0,68 (0,57-0,8).

К настоящему времени не получены результаты анализа подгрупп для большого и небольшого объема метастазов. Примечательно, что частота нежелательных явлений в обеих группах была сопоставимой. Также следует отметить, что в обоих исследованиях одновременно назначали доцетаксел и ингибиторы андрогеновых рецепторов. Из включенных пациентов у 77% был большой объем очагов и 70% относились к группе высокого риска. При незапланированном анализе подгрупп описано положительное влияние добавления даролутамида по сравнению с плацебо на общую выживаемость у больных с большим объемом очагов (отношение рисков 0,69; 0,57-0,82), группы высокого риска (отношение рисков 0,71; 0,58-0,86) и группы низкого риска (отношение рисков 0,62; 0,42-0,9). В небольшой подгруппе пациентов с небольшим объемом очагов также наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости (отношение рисков 0,68; 0,41-1,13) [1129].

В исследования ENZAMET, TITAN и ARCHES были включены пациенты, получавшие доцетаксел в качестве стандарта лечения, то есть не всегда одновременно, но пропорция больных, которым назначали доцетаксел, была намного ниже [1068, 1069, 1112].

Опубликованы результаты систематических обзоров и сетевого метаанализа по системной тройной терапии, подтверждающие более высокую ее эффективность по сравнению с ГТ и доцетакселом [1130], в том числе при анализе подгруппы пациентов с большим объемом очагов и впервые выявленным РПЖ в одном исследовании [1131].

##### 6.6.5. Определение тактики лечения и отбор пациентов

Авторы ряда сетевых метаанализов пришли к выводу, что комбинированная терапия более эффективна, чем ГТ в режиме монотерапии, но ни один из вариантов двойной комбинированной терапии не превосходит другие [1132-1137]. В систематическом обзоре и метаанализе не выявлено влияния возраста на эффективность комбинированной терапии [1138]. Как следствие, при отсутствии явных противопоказаний или в случае бессимптомного процесса, а также при низкой ожидаемой продолжительности жизни из-за сопутствующей патологии рекомендуется проводить комбинированную терапию.

Учитывая описанные выше результаты исследований III фазы по тройной комбинации, доцетаксел в комбинации с ГТ больше не является обоснованным вариантом для большинства пациентов, если доступны новые ингибиторы андрогеновых рецепторов и к ним нет противопоказаний. Известно, что добавление этих препаратов эффективно во всех подгруппах больных (с большим и небольшим объемом метастазов, синхронными и метахронными метастазами). Как следствие, на основании современных данных можно дать рекомендацию по проведению ГТ в комбинации с ингибитором андрогеновых рецепторов в качестве единственного дополнительного препарата или тройной терапии (ингибитор андрогеновых рецепторов и доцетаксел). К настоящему времени не изучено, необходимо ли дополнительно назначать доцетаксел к ГТ и ингибитору андрогеновых рецепторов. Тем не менее, поскольку тройная комбинация не сопровождается увеличением токсичности, необходимо обсуждать эти результаты с пациентами, не имеющими противопоказаний к ХТ и ингибиторам андрогеновых рецепторов, понимая, что основная токсичность связана с добавлением доцетаксела. Необходимо подчеркнуть, что больше данных по применению тройной комбинации получено при синхронных метастазах, и преимущество в общей выживаемости в исследовании PEACE-1 было связано в основном с пациентами с большим объемом метастазов на момент проведения анализа, а в исследовании ARASENS лишь у небольшого числа пациентов был малый объем метастазов.

Следует отметить, что в ряде систематических обзоров и метаанализов авторы не выявили статистически значимых различий в общей выживаемости и/или ВБП в группе тройной терапии по сравнению с комбинацией нового ингибитора андрогеновых рецепторов и ГТ [1135, 1139-1141]. Напротив, в одном метаанализе показано преимущество тройной терапии по сравнению с ГТ и новым ингибитором андрогеновых рецепторов, а в другом описано преимущество при большом объеме метастазов [1136, 1142]. Таким образом, выбор терапии в основном зависит от возможности назначить доцетаксел, характера заболевания (небольшой/большой объем метастазов; синхронные/метахронные), предпочтений пациента, специфических побочных эффектов, логистики и стоимости.

##### 6.6.6. Терапия, направленная на предстательную железу, у пациентов с впервые выявленны- ми метастазами

Исследование HORRAD стало первым, в котором оценивали ЛТ у пациентов с метастатическим андрогенчувствительным РПЖ. Всего 432 больных было рандомизировано в группу ГТ или комбинации ГТ и ЛТ на область ПЖ. Показатели общей выживаемости не отличались (отношение рисков 0,9 (0,7-1,14)). Медиана времени до увеличения уровня ПСА была выше в группе комбинированной терапии (отношение рисков 0,78 (0,63-0,97)) [1143]. В исследовании STAMPEDE пациентов с метастатическим КР РПЖ (n = 2061) рандомизировали в группу ГТ и комбинации ГТ и ЛТ на область ПЖ. Результаты подтвердили, что ЛТ на область первичной опухоли не повышает общую выживаемость у неотобранной когорты пациентов [1091]. Однако после результатов исследования CHAARTED и до проведения анализа пациентов разделили в зависимости от объема метастазов (большой и небольшой). В подгруппе небольшого объема (n = 819) выявлено преимущество в общей выживаемости для комбинированной терапии. Это подтверждено в последнем анализе при длительном наблюдении (медиана 61 месяц [отношение рисков: 0,64 для преимущества в общей выживаемости в группе с небольшим объемом метастазов]) [1144].

Во втором (запланированном) анализе исследования STAMPEDE подтверждено преимущество ЛТ на область ПЖ у пациентов с не более чем тремя костными метастазами, а также показана эффективность у при РПЖ стадии M1a [1145]. При медиане наблюдения более 5 лет не описано различий во времени до появления местной симптоматики [1144]. Доза по этим показаниям должна быть эквивалентна 72 Гр по 2 Гр за фракцию.

По этой причине ЛТ на область ПЖ можно проводить только пациентам с метастатическим РПЖ и небольшим объемом очагов. Следует отметить, что только 18% больных дополнительно получали доцетаксел, и ни одному из пациентов не назначали абиратерона ацетат в комбинации с преднизоном, поэтому нельзя дать рекомендаций по тройной комбинации. Кроме того, неизвестно, можно ли экстраполировать эти данные на ЛТ как на местное лечение. В настоящее время ожидаются результаты новых исследований.

В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем два вышеуказанных РКИ, не показано преимущества в общей выживаемости в неотобранной группе пациентов при дополнительном проведении ЛТ на область ПЖ в комбинации с ГТ (отношение рисков 0,92, 95% ДИ 0,81-1,04, p = 0,195) [1146]. При этом выявлена связь между количеством метастазов и выживаемостью (абсолютное различие в трехлетней выживаемости при количестве костных метастазов не более четырех составило 7%).

##### 6.6.7. Терапия, направленная на метастазы

Пациентам с рецидивом после местного лечения можно проводить терапию, направленную на метастазы, с целью отсрочки проведения системной терапии. В ретроспективном анализе, включавшем 211 пациентов, получавших метастаз-направленную терапию, Milenkovic и соавт. изучали прогностические факторы выживаемости без метастазов, выживаемости без паллиативной ГТ и канцероспецифической выживаемости. При медиане наблюдения 42 месяца после метастаз-направленной терапии, преимущество в 5-летних показателях описано только для пациентов с РПЖ стадии cN1 по сравнению с пациентами со стадией M1 (р < 0,02). Следует отметить, что у 23% больных не развился биохимический рецидив в течение 5 лет [1147]. В двух РКИ II фазы сравнивали терапию, направленную на метастазы (удаление ± стереотаксическая ЛТ), и наблюдение [1148] у пациентов с рецидивным олигометастатическим РПЖ [1149]. Критерием олигометастатического РПЖ было наличие <3 очагов на ПЭТ/КТ с холином [1148] или стандартных методах визуализации (МРТ и/или остеосцинтиграфии) [1149]. Размер выборки был небольшим (n = 62 и 54), и у многих пациентов были поражены только ЛУ [1148]. Первичным оцениваемым критерием была выживаемость без ГТ, и она была выше в группе активного лечения [1148]. В исследовании ORIOLE первичным оцениваемым критерием было прогрессирование через 6 месяцев. Его частота была ниже в группе SBRT, чем наблюдения (19 и 61%, p = 0,005) [1149].

Результаты исследований STOMP и ORIOLE подтверждают статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования в пользу терапии, направленной на метастазы (отношение рисков: 0,44, p <0,001) [1150].

В исследовании II фазы оценивали эффективность направленной на метастазы терапии, проводимой по результатам ПЭТ/МРТ с 18F-DCFPyL. Общая частота биохимического ответа, определяемого как снижение уровня ПСА >50%, составила 60%, включая 22% больных с полным биохимическим ответом [1151].

В настоящее время отсутствуют данные об улучшении общей выживаемости. В двух систематических обзорах убедительно показано, что в настоящее время направленная на метастазы терапия (SABR) является перспективным подходом к лечению, который по-прежнему остается экспериментальным до получения результатов проходящих в настоящее время РКИ [1152, 1153]. Хотя токсичность направленной на метастазы терапии выглядит низкой, это необходимо подтвердить в дальнейших исследованиях [1154, 1155].

##### 6.6.8. Рекомендации по первой линии терапии метастатического рака предстательной железы*

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с симптоматическим РПЖ стадии M1 показана ранняя ГТ для облегчения симптомов и снижения риска потенциально серьезных последствий распространенного рака (компрессии спинного мозга, патологических переломов, обструкции мочеточника) | Сильная
Перед началом ГТ предлагайте антагонисты ЛГРГ или орхидэктомию, особенно в случае угрозы компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкции | Сильная
Пациентам с бессимптомным РПЖ стадии M1 показана ранняя ГТ | Сильная
Кратковременный курс антиандрогенов позволяет снизить риск возникновения эффекта «вспышки» у пациентов с РПЖ стадии M1, которым назначают аналоги ЛГРГ | Слабая
Пациентам с РПЖ стадии M1 не показана монотерапия антиандрогенами | Сильная
Всем пациентам с метастатическим РПЖ показана ГТ в комбинации с системной терапией | Сильная
Пациентам с РПЖ, впервые выявленным на стадии M1, не показана ГТ в режиме монотерапии, если у них нет противопоказаний к комбинированной терапии и достаточная ожидаемая продолжительность жизни (>1 года), чтобы она могла принести пользу, а больные согласны с более высоким риском побочных эффектов | Сильная
Пациентам с РПЖ, выявленным на стадии M1, показана ГТ в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизоном или апалутамидом или энзалутамидом, если у них нет противопоказаний к этим препаратам | Сильная
Пациентам с РПЖ стадии M1 без противопоказаний к доцетакселу необходимо его назначать только в комбинации с ГТ и абиратероном или даролутамидом | Сильная
Пациентам с РПЖ, выявленным на стадии M1, и небольшим объемом очагов по критериям исследования CHAARTED можно предлагать ГТ в комбинации с ЛТ на область ПЖ (доза эквивалентная 72 Гр по 2 Гр на фракцию) | Сильная
Пациентам с РПЖ стадии M1 и большим объемом очагов (по критериям исследования CHAARTED) не показана комбинация ГТ с любым видом местного лечения (ЛТ/РПЭ) вне рамок клинических исследований (за исключением необходимости паллиативного лечения) | Сильная
Пациентам с РПЖ на стадии M1 можно проводить ГТ в комбинации с хирургическим лечением только в рамках клинических исследований | Сильная
Пациентам с РПЖ стадии M1 можно проводить направленную на метастазы терапию только в рамках клинических исследований или хорошо спланированных проспективных когортных исследований | Сильная

* Все рекомендации относятся к метастатическому РПЖ, диагностированному по результатам остеосцинтиграфии и КТ/МРТ.

#### 6.7. Лечение: кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы

##### 6.7.1. Определение кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы

Кастрационный уровень тестостерона в крови (<50 нг/дл или <1,7 нмоль/л) в сочетании с одним из следующих критериев:

- биохимические признаки прогрессирования: три последовательных повышения уровня ПСа, определенные с интервалом не менее одной недели, в результате чего уровень ПСА увеличился в двух измерениях на 50% выше надира и составляет >2 нг/мл;

- рентгенологические признаки прогрессирования: появление двух и более костных метастазов на остеосцинтиграфии или увеличение очагов в мягких тканях по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) [1156]. Роль одних клинических признаков прогрессирования остается противоречивой и требует дополнительного изучения. Их недостаточно для постановки диагноза КР РПЖ.

##### 6.7.2. Лечение кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы – общие аспекты

Выбор лечения КР РПЖ зависит от многих факторов, включая следующие:

- ранее проводимое лечение метастатического и неметастатического андрогенчувствительного РПЖ;

- ранее проводимое лечение метастатического КР РПЖ;

- эффективность предыдущего лечения и темп прогрессирования РПЖ;

- описанная перекрестная резистентность между препаратами, действующими на рецептор к андрогенам;

- сопутствующие препараты и известные лекарственные взаимодействия (см. утвержденное резюме по характеристикам препаратов);

- известные генетические изменения и высокая степень микросателлитной нестабильности (MSI-H)/ дефицит системы репарации неспаренных оснований (dMMR);

- известные гистологические варианты и нарушения процессов репарации ДНК (рассмотреть препараты платины или таргетную терапию, например ингибиторы PARP);

- одобрение препаратов и покрытие страховкой в отдельных странах;

- доступные клинические исследования.

- пациент и его сопутствующие заболевания.

##### 6.7.2.1. Молекулярная диагностика

Всем пациентам с метастатическим РПЖ показан генетический анализ соматических мутаций репарации гомологичных оснований и MMR, предпочтительно после биопсии метастазов, хотя также можно использовать материал первичной опухоли. Кроме того, в ряде исследований изучали генетический анализ на ДНК циркулирующих опухолевых клеток, хотя он по-прежнему редко применяется. FDA одобрила один из тестов, FoundationOne® Liquid CDx [1157]. Для выявления мутаций MMR проводится ИГХ на MMR-протеины (MSH2, MSH6, MLH1 и PMS2) и/или секвенирование нового поколения [1158]. При наличии клинических показаний при РПЖ высокого риска, особенно при метастатическом, рекомендуется выполнять анализ на герминальные мутации BRCA1/2, ATM и MMR.

Молекулярную диагностику следует проводить в сертифицированных (аккредитованных) центрах с использованием стандартной процедуры мультипликации секвенирования нового поколения с минимальной глубиной покрытия 200 X. Необходимо описывать гены и соответствующие экзоны и оценивать не только мутации ДНК, но также и РНК на предмет слияния и экспрессии протеинов, чтобы получить всю клинически важную информацию. «Критический актив» (critical asset) помогает оценивать мутации в соответствии с их клинической значимостью [1159, 1160].

Опубликованы доказательства 1-го уровня по применению ингибиторов PARP [248, 1161, 1162].

Хотя высокая микросателлитная нестабильность и мутации MMR редко встречаются при РПЖ, FDA одобрило к применению пембролизумаб при высоком уровне микросателлитной нестабильности, и он может стать эффективным дополнительным вариантом терапии [1080, 1163]. В разделе 5.1.6 обсуждается анализ герминальных мутаций, а в разделе 5.1.7 представлены соответствующие рекомендации.

##### 6.7.3. Определение тактики лечения и последовательности назначения препаратов

В Европе для лечения метастатического КР РПЖ одобрены доцетаксел, абиратерон/преднизолон, энзалутамид, кабазитаксел, олапариб и радий-223. Как правило, не рекомендуется последовательно назначать препараты, влияющие на андрогеновые рецепторы, например абиратерон/преднизолон и энзалутамид, особенно при быстром прогрессировании на фоне ГТ и первого антагониста андрогеновых рецепторов (<12 месяцев) или высоком риске быстрого прогрессирования (см. подробное обсуждение в разд. 6.7.7) [1164, 1165].

Рекомендуется проводить ХТ доцетакселом с последующим ранним назначением кабазитаксела, пока еще нет противопоказаний к ХТ. Доказательства в поддержку этой тактики имеют высокую убедительность [1164].

##### 6.7.4. Неметастатический кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы

Частое определение уровня ПСА позволяет раньше выявить прогрессирование заболевания. Примерно у 1/3 мужчин с повышением уровня ПСА в течение двух лет развиваются метастазы в кости, выявляемые на остеосцинтиграфии [893].

У пациентов с КР РПЖ и отсутствием отдаленных метастазов на остеосцинтиграфии и КТ исходный уровень, скорость нарастания и время удвоения ПСА связаны со временем до первого метастаза в кости, выживаемостью без метастазов и общей выживаемостью [893, 1166]. Эти факторы можно использовать для отбора пациентов, у которых необходимо исключать развитие метастазов. Группа рентгенологических исследований для выявления распространенного рецидива РПЖ (RADAR) опубликовала консенсус, согласно которому при достижении уровня ПСА 2 нг/мл необходимо выполнить остеосцинтиграфию и КТ. При отрицательном результате и отсутствии клинических проявлений они проводятся повторно при уровне ПСА 5 нг/мл и каждый раз после удвоения уровня ПСА (измеряется каждые три месяца) [1167]. При наличии симптомов обследование проводится вне зависимости от уровня ПСА. С развитием более чувствительных методов визуализации, таких как ПЭТ/КТ с ПСМА или МРТ всего тела, метастатический КР РПЖ будет диагностирован на ранней стадии у большего количества пациентов [1168]. Остается неясным, позволяет ли применение ПЭТ/КТ с ПСМА улучшить результаты лечения.

В трех крупных РКИ III фазы, PROSPER [1169], SPARTAN [1170] и ARAMIS [1171], первичным оцениваемым критерием была выживаемость без метастазов у пациентов с неметастатическим КР РПЖ, которые получали энзалутамид (PROSPER), апалутамид (SPARTAN) или даролутамид (ARAMIS) и плацебо соответственно (см. таблицу 6.7.1). Отсутствие метастазов было подтверждено на КТ и остеосцинтиграфии. В исследования были включены только больные с высоким риском метастазов и коротким временем удвоения ПСА (10 месяцев и ниже; у 2/3 оно составило <6 месяцев). Во всех исследованиях показано увеличение выживаемости без метастазов. Во всех исследованиях показано преимущество в выживаемости при медиане наблюдения более 30 месяцев. Учитывая длительный характер терапии, направленной на андрогеновые рецепторы, при бессимптомном РПЖ следует учитывать потенциальные нежелательные явления и предоставлять пациентам необходимую информацию.

Таблица. 6.7.1. Рандомизированные контролируемые исследования III фазы - неметастатический кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы
Автор, иследование | Изучаемый препарат (n) | Группа сравнения (n) | Критерии отбора | Основные результаты
--- | --- | --- | --- | ---
Доцетаксел
ARAMIS 2019, 2020 [1171, 1172] | ГТ + даролутамид | ГТ + плацебо | Неметастатический КР РПЖ; исходный уровень ПСА >2 нг/мл, время удвоения ПСА <10 месяцев | Снижение риска отдаленных метастазов или смерти на 59% Медиана выживаемости без метастазов: даролутамид 40,4 месяца в группе даролутамида и 18,4 месяца в группе плацебо; снижение риска смерти на 31% Отношение риска 0,69 (95% ДИ: 0,53-0,88), p = 0,003
PROSPER 2018, 2020 [1169, 1173] | ГТ + энзалутамид | ГТ + плацебо | Неметастатический КР РПЖ; исходный уровень ПСА >2 нг/мл, время удвоения ПСА <10 месяцев | Снижение риска отдаленных метастазов или смерти на 71% Медиана выживаемости без метастазов: 36,6 месяца в группе энзалутамида и 14,7 месяца в группе плацебо; снижение риска смерти на 27% Отношение риска 0,73 (95% ДИ: 0,61-0,89), p = 0,001
SPARTAN 2018, 2021 [1170, 1174] | ГТ + апалутамид | ГТ + плацебо | Неметастатический КР РПЖ; исходный уровень ПСА >2 нг/мл, время удвоения ПСА <10 месяцев | Снижение риска отдаленных метастазов или смерти на 72% Медиана выживаемости без метастазов: 40,5 месяца в группе апалутамида и 16,2 месяца в группе плацебо; снижение риска смерти на 22% Отношение риска 0,78 (95% ДИ: 0,64-0,96), p = 0,0161

##### 6.7.5. Метастатический кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы

Ниже в данном разделе обсуждается лечение пациентов с подтвержденным метастатическим КР РПЖ.

##### 6.7.5.1. Стандартная гормональная терапия при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы

В конечном счете у пациентов с РПЖ появляются признаки прогрессирования, несмотря на кастрацию. В двух исследованиях показано недостоверное преимущество в выживаемости у пациентов, получающих аналоги ЛГРГ в рамках второй и третьей линии терапии [1175, 1176]. Тем не менее при отсутствии проспективных данных даже небольшое потенциальное преимущество продолжения кастрационной терапии перевешивает минимальный риск лечения. Кроме того, почти все последующие варианты лечения изучались у пациентов на фоне продолжающейся ГТ, и поэтому ее необходимо продолжать до конца жизни.

##### 6.7.6. Терапия первой линии метастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы

##### 6.7.6.1. Абиратерон

В исследовании III фазы COU-AA-302 рандомизировали 1088 больных с метастатическим КР РПЖ, симптомами легкой степени или без симптомов, которые ранее не получали ХТ, в группу абиратерона ацетата и плацебо (в обоих случаях в комбинации с преднизоном) [1177]. Критерием исключения было наличие висцеральных метастазов. Основными факторами стратификации были общее состояние по шкале ECOG 0 или 1 балл и симптомы легкой степени или их отсутствие. В исследовании были две комбинированные первичные точки: общая выживаемость и выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования. При медиане наблюдения 22,2 месяца показано преимущество в выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования (медиана 16,5 и 8,3 месяца, отношение рисков 0,52, p < 0,001), после чего был раскрыт код исследования. Окончательный анализ при медиане наблюдения 49,2 месяца свидетельствует об улучшении общей выживаемости (34,7 и 30,3 месяца, отношение рисков 0,81, 95% ДИ% 0,70-0,93, p = 0,0033) [1178]. В группе абиратерона чаще наблюдались побочные эффекты, преимущественно I-II степени, связанные с минералокортикоидной активностью и нарушением функции печени. В анализе подгрупп показана сопоставимая эффективность препарата у пациентов пожилого возраста (>75 лет) [1179].

##### 6.7.6.2. Энзалутамид

В исследовании III фазы (PREVAIL) сравнивали энзалутамид и плацебо в аналогичной популяции [1214]. Наличие висцеральных метастазов не было критерием исключения, но пропорция таких пациентов была небольшой. Назначение кортикостероидов допускалось, но не было обязательным. Исследование PREVAIL включало 1717 больных, не получавших ХТ. Результаты свидетельствуют об увеличении времени до рентгенологических признаков прогрессирования (отношение рисков 0,186, ДИ 0,15-0,23, p < 0,0001) и общей выживаемости (отношение рисков 0,706, ДИ 0,6-0,84, p < 0,001). У 78% пациентов наблюдалось снижение уровня ПСА на 50% и более. Самые частые нежелательные явления включали слабость и артериальную гипертензию. Эффективность и переносимость энзалутамида были сопоставимыми у мужчин в возрасте >75 лет [1181] и не зависели от наличия висцеральных метастазов [1182]. В подгруппе больных с метастазами в печень не наблюдалось преимущества в общей выживаемости [1182, 1183].

В исследовании II фазы TERRAIN, в котором сравнивали энзалутамид и бикалутамид (50 мг), показано улучшение ВБП (15,7 и 5,8 месяца, отношение рисков 0,44, p < 0,0001) в группе энзалутамида [1183]. При окончательном анализе отдаленных результатов подтверждено преимущество в общей выживаемости и выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования [1184].

##### 6.7.6.3. Доцетаксел

ХТ на основе доцетаксела позволяет увеличить медиану выживаемости на 2-2,9 месяца по сравнению с комбинацией митоксантрона и преднизона [1185, 1186]. Стандарт ХТ первой линии - доцетаксел по 75 мг/м2 каждые 3 недели в комбинации с преднизоном по 5 мг 2 р/сут, до 10 циклов. При наличии противопоказаний к преднизону или отсутствии выраженных симптомов его можно не использовать. Независимые прогностические факторы эффективности доцетаксела, которые позволяют стратифицировать пациентов, включают наличие висцеральных метастазов, боль, анемию (гемоглобин <130 г/л), отрицательную динамику на остеосцинтиграфии и применение эстрамустина. Пациентов можно распределить на три группы: низкого (0-1 фактор), промежуточного (2 фактора) и высокого риска (3-4 фактора), которым соответствовали три различные медианы общей выживаемости: 25,7, 18,7 и 12,8 месяца соответственно [1187].

Возраст сам по себе не является противопоказанием к назначению доцетаксела [1186], но следует уделить внимание тщательному мониторингу и сопутствующим заболеваниям, как обсуждалось в разделе 5.4 - Оценка ожидаемой продолжительности жизни и состояния здоровья [1189]. Ранее считалось, что мужчины с метастатическим КР РПЖ не перенесут стандартный режим ХТ доцетакселом (50 мг/м2 каждые 2 недели), но они хорошо его переносят. При этом отмечается низкая частота нежелательных явлений III-IV степени и длительный интервал времени до рецидива [1190].

##### 6.7.6.4. Sipuleucel-T

В 2010 г. в исследовании III фазы по Sipuleucel-T показано преимущество в выживаемости у пациентов с метастатическим КР РПЖ (n = 512) [1191]. При медиане наблюдения 34 месяца медиана выживаемости в группе Sipuleucel-T составила 25,8 месяца по сравнению с 21,7 месяца в группе плацебо, со статистически значимым отношением рисков 0,78 (p = 0,03). Примечательно, что в обеих группах не наблюдалось снижения уровня ПСА, а показатели ВБП были сопоставимы. Общая переносимость была приемлемой, но частота нежелательных явлений I-II степени, связанных с цитокинами, была выше в группе Sipuleucel-T при одинаковой частоте нежелательных явлений III-IV степени. В Европе Sipuleucel-T не доступен.

##### 6.7.6.5. Ипатасертиб

У пациентов с метастатическим КР РПЖ без симптомов или с симптомами легкой степени, которые ранее не получали лечения и у которых при ИГХ выявлена делеция PTEN, изучали комбинацию ингибитора AKT ипатасертиба, преднизона и абиратерона. В РКИ III фазы (IPAtential) показано преимущество по первичному оцениваемому критерию (выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования; 18,5 и 16,5 месяца; p = 0,0335, отношение рисков 0,77, 95% ДИ 0,61-0,98). Результаты по общей выживаемости пока не опубликованы. Побочные эффекты ипатасертиба включают сыпь и диарею [1077]. В группе комбинированной терапии в два раза чаще встречались нежелательные явления >III степени; кроме того, пациенты в 4 раза чаще отказывались от продолжения лечения. Данная комбинация остается экспериментальной [1192].

##### 6.7.6.6. Комбинации с ингибиторами PARP

На основании предположения о синергетическом противоопухолевом эффекте комбинации абиратерона и ингибитора PARP, проводился ряд исследований с различным дизайном, критериями отбора, в которых получены противоречивые результаты.

Абиратерон/преднизон в комбинации с олапарибом

В двойном слепом РКИ III фазы (PROpel) сравнивали абиратерон (1000 мг 1 р/сут) + преднизон 5 мг 2 р/сут в комбинации с олапарибом (300 мг 2 р/сут) или плацебо у пациентов с мКР РПЖ в рамках первой линии [1193, 1194]. Всего 796 больных рандомизированы в соотношении 1:1 вне зависимости от мутации генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации (HRRm), которую оценивали ретроспективно в ткани опухоли и ДНК циркулирующих опухолевых клеток. Первичной конечной точкой была выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования по оценке исследователя. Результаты свидетельствуют о высокой эффективности комбинированной терапии: 24,8 и 16,6 месяца соответственно (отношение рисков 0,66; 95% ДИ: 0,54-0,81; p = 0,001). В запланированном окончательном анализе получено всего 47,9% данных по вторичной конечной точке (общей выживаемости) и не достигнут двухсторонний критерий статистической значимости (отношение рисков 0,95% ДИ: 0,81, 0,67-1,0, p = 0,054). В подгруппе пациентов с мутацией HRRm отношение рисков составило 0,50 (ДИ: 0,34-0,73). Преимущество в выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования было более выраженным у пациентов с мутацией BRCA (11% популяции «по намеренному лечению»; отношение рисков 0,24; 95% ДИ: 0,12-0,45). Отношение рисков для общей выживаемости в этой подгруппе составило 0,30 (95% ДИ: 0,15-0.59). Таким образом, улучшение выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования в популяции «по намеренному лечению» в основном обусловлено больными с мутацией BRCA [1195].

Самые частые побочные эффекты на фоне комбинированной терапии включают анемию (48%; >III степени - 15%; как минимум одно переливание крови - 18%; несколько переливаний - 12% [1195]. К основным нежелательным явлениям олапариба и абиратерона ацетата относят анемию (48%), усталость (38%), тошноту (30%), диарею (19%), снижение аппетита (16%), лимфопению (14%), головокружение (14%) и боль в животе (13%). Кроме того, 18% пациентов требуется как минимум одно переливание крови, а 12% - несколько переливаний. Комбинация олапариба и абиратерона ацетата одобрена EMA для лечения взрослых пациентов с мКР РПЖ, которым не показана ХТ [1240]. В США FDA одобрила комбинацию для больных мКР РПЖ с патогенными или подозрением на патогенные мутации BRCA, диагностированные с помощью теста, также одобренного FDA [1197].

Абиратерон/преднизон в комбинации с нирапарибом

В двойном слепом РКИ III фазы (MAGNITUDE) сравнивали абиратерон и преднизон в комбинации с нирапарибом (200 мг 1 р/сут) или плацебо [1198]. В исследование проспективно включили 2 когорты, с отсутствием и наличием мутаций генов HRR. Когорта с отсутствием мутаций была закрыта досрочно после набора 200 пациентов из-за нецелесообразности. В когорте с мутациями HRR добавление нирапариба к абиратерона ацетату статистически значимо увеличивало выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования (первичную конечную точку) по сравнению с плацебо (отношение рисков = 0,73; 95% ДИ 0,56-0,96; p = 0,0217). Медиана показателя составила 16,5 и 13,7 месяца. При этом для 113 пациентов с мутацией BRCA 1/2 [1199], которые получали абиратерон и нирапариб, описано большое преимущество в выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования (19,5 и 10,9 месяца; отношение рисков = 0,55 [95% ДИ 0,39-0,78]; номинальный показатель p = 0,0007) [1199]. Данные по общей выживаемости до конца не получены. Самым частым побочным эффектом комбинированной терапии в популяции «по намеренному лечению» была анемия (46,2%), усталость (26,4%), артериальная гипертензия (31,6%) и запоры (30,7%). EMA и FDA одобрили комбинацию нирапариба и абиратерона в форме таблетки двойного действия для пациентов с мКР РПЖ и мутацией BRCA 1/2, которым не показана ХТ [1200].

Энзалутамид в комбинации с талазопарибом

В двойном слепом РКИ III фазы (TALAPRO-2) сравнивали энзалутамид в комбинации с ингибитором PARP талазопариб (0,5 мг/сут) и плацебо. Результаты свидетельствуют об увеличении выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования (первичная конечная точка) в группе комбинированной терапии, вне зависимости от наличия мутации генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации [1202].

В группе комбинированной терапии не достигнута медиана выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования по сравнению с 21,9 месяца в контрольной группе (95% ДИ 16,6-25,1). Отношение рисков составило 0,63 (0,51-0,78; p < 0,0001). Преимущество комбинированной терапии было еще более выраженным в подгруппе пациентов с мутацией генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации (медиана выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования 27,9 месяца (16,6-не достигнута) и 16,4 (10,9-24,6) месяца соответственно (0,46; 95% ДИ: 0,30-0,70; p = 0,0003). У больных с отсутствием мутаций или неизвестным статусом отношение рисков составило 0,70 (0,54-0,89; p = 0.0039). При эксплоративном анализе показано, что отношение рисков для выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования у больных мКР РПЖ и мутацией BRCA равнялось 0,23 (0,10-0,53; p = 0,0002), а при мКР РПЖ с мутацией генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации, кроме BRCA, - 0,66 (0,39-1,12; p = 0,12) в пользу комбинации талазопариба и энзалутамида [1202]. Данные по общей выживаемости до конца не получены. Необходимо взвешивать ожидаемую клиническую пользу с риском побочных эффектов комбинированной терапии.

Самые частые нежелательные явления при добавлении талазопариба включали анемию, нейтропению и усталость, а нежелательные явления III-IV степени - анемию (46%), выраженность которой уменьшалась после снижения дозы, хотя 39% пациентов проводилось переливание крови, включали неоднократное в 22% случаев. Кроме того, 8% больных прекратили лечение из-за анемии, а у 2 пациентов в группе комбинированной терапии развился миелодиспластический синдром/острая миелоидная лейкемия [1202]. В исследование TALAPRO-2 также включена когорта с мутациями только генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации (когорта 2; n = 230). При первичном анализе в группе комбинированной терапии (n = 399) достигнута конечная точка (выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования с отношением рисков 0,45 (95% ДИ: 0,33-0,61; p < 0,0001; в группе талазопариба медиана не достигнута, а в группе плацебо составила 13,8 месяца). Кроме того, в этой когорте не получены данные по общей выживаемости, но они указывают на преимущество талазопариба (отношение рисков 0,69; 95% ДИ: 0,46-1,03; p = 0,07) [1203].

FDA одобрило талазопариб в комбинации с энзалутамидом только при мКР РПЖ с мутацией генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации [1201], а Европейская комиссия - больных мКР РПЖ (с или без мутации генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации), которым не показана ХТ.

Таблица. 6.5.2 Рандомизированные контролируемые исследования III фазы - первая линия терапии КР РПЖ
Автор, иследование | Изучаемый препарат (n) | Группа сравнения (n) | Критерии отбора | Основные результаты
--- | --- | --- | --- | ---
Доцетаксел
SWOG 99-16 Petrylak D.P. и соавт., 2004 [1204] | Доцетаксел/ эстрамустин каждые 3 недели 60 мг/кг2, эстрамустин 3x280 мг/сут | Митоксантрон каждые 3 недели 12 мг/м2, преднизон 5 мг 2 р/сут |  | Общая выживаемость: 17,52 и 15,6 месяца (p = 0,02, ОР 0,80, 95% ДИ 0,67-0,97). ВБП: 6,3 и 3,2 месяца (p < 0,001)
TAX 327 2008 [1185, 1186] | Доцетаксел каждые 3 недели 75 мг/кг2, преднизон 5 мг 2 р/сут или доцетаксел 1 раз в неделю 30 мг/м2, преднизон 5 мг 2 р/сут | Митоксантрон каждые 3 недели 12 мг/м2, преднизон 5 мг 2 р/сут |  | Общая выживаемость: 19,2 месяца для режима 1 раз в 3 недели, 17,8 месяца для режима 1 раз в неделю и 16,3 в контрольной группе (p = 0,004, ОР 0,79, 95% ДИ 0,67-0,93)
Абиратерон
COU-AA-302 Ryan C.J. и соавт., 2013 [1177, 1178, 1205] | Абиратерон + преднизон | Плацебо + преднизон | не проводилась ХТ доцетакселом * Показатель общего состояния ECOG 0–1 * Биохимические или рентгенологические признаки прогрессирования * отсутствие симптомов или симптомы легкой степени * отсутствие висцеральных метастазов | Общая выживаемость: 34,7 и 30,3 месяца (ОР 0,81, p = 0,0033). Наблюдение: 49,2 месяца. ВБП: 16,5 и 8,3 месяца (p < 0,0001)
Энзалутамид
PREVAIL Beer T.M. и соавт., 2014 [1180] | Энзалутамид | Плацебо | Ранее не проводилась ХТ доцетакселом Показатель общего состояния ECOG 0–1 Биохимические или рентгенологические признаки прогрессирования отсутствие симптомов или симптомы легкой степени У 10% пациентов висцеральные метастазы | Общая выживаемость: 32,4 и 30,2 месяца (p < 0,001). Наблюдение: 22 месяца (p < 0,001, ОР 0,71, 95% ДИ 0,60-0,84). Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования: 20,0 и 5,4 месяца. ОР 0,186 (95% ДИ 0,15-0,23), p < 0,0001
Sipuleucel-T
IMPACT 2010 [1191] | Sipuleucel-T | Плацебо | некоторым ранее проводилась ХТ доцетакселом. Показатель общего состояния ECOG 0–1. отсутствие симптомов или небольшая симптоматика | Общая выживаемость: 25,8 и 21,7 месяца (p = 0,03, ОР 0,78, 95% ДИ 0,61-0,98). Наблюдение: 34,1 месяца. ВБП: 3,7 и 3,6 месяца (нет различий)
Small E.J. и соавт., 2006 [1206] | Sipuleucel-T | Плацебо | Показатель общего состояния ECOG 0–1 отсутствие висцеральных метастазов отсутствие боли, связанной с поражением костей или опухолью отсутствие терапии кортикостероидами в анамнезе | Общая выживаемость: 25,9 и 21,4 месяца (p = 0,01). Наблюдение: 36 месяцев. ВБП: 11,7 и 10,0 недель
Ипатасертиб
IPAtential150 2021 [1192] | Ипатасертиб (400 мг/сут) + абиратерон (1000 мг/сут) + преднизон (5 мг 2 р/сут) | Абиратерон + преднизон + ипатасертиб или абиратерон + преднизон + плацебо | Пациенты с метастатическим КР РПЖ, которые ранее не получали лечения, без симптомов или с симптомами легкой степени. При ИГХ определяется делеция PTEN | Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования в популяции с потерей PTEN: 18,5 и 16,5 месяца (p = 0,0335, отношение рисков 0,77, 95% ДИ 0,61-0,98)
PROpel [1193, 1194] | Олапариб (300 мг 2 р/сут) + абиратерон (1000 мг/сут) + преднизон (5 мг 2 р/сут) | Плацебо + абиратерон + преднизон | показатель шкалы ECOG 0-1 баллов. вне зависимости от наличия мутаций HRRm (ретроспективный анализ). допускались пациенты с метастатическим гормончувствительным РПЖ, получавшие ХТ таксанами. | Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования в популяции «по намеренному лечению»: 24,8 и 16,6 месяца; отношение рисков: 0,66; 95% ДИ: 0,54–0,81; (p = 0,001) Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования в популяции с мутацией BRCA: отношение рисков 0,24; 95% ДИ: 0,12-0,45
|  |  |  | общая выживаемость в популяции «по намеренному лечению»: 42,1 и 34,7 месяца; отношение рисков 0,81; 95% ДИ: 0,67-1,0; (p = 0,054) Общая выживаемость в популяции с мутацией BRCA: отношение рисков 0,29; 95% ДИ: 0,15-0,56
MAGNITUDE [1199, 1207] | Нирапариб 200 мг/сут + абиратерон (1θ0θ мг/сут) в комбинации с преднизоном 5 мг 2 р/сут | Плацебо + абиратерон (100θ мг/сут) в комбинации с преднизоном 5 мг 2 р/сут | Показатель шкалы ECOG 0-1 баллов; при мКР РПЖ допускался прием абиратерона ≤4 месяцев; когорта с мутациями в генах HRR; при мКР РПЖ допускалась ХТ доцетакселом; при метастатическом гормон-чувствительном РПЖ допускался прием новых антагонистов андрогеновых рецепторов при мКР РПЖ допускался прием новых антагонистов андрогеновых рецепторов | Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования (центральный пересмотр) у больных с мутацией генов HRR: 16,5 и 13,7 месяца отношение рисков = 0,73; 95% ДИ: 0,56-0.96 (p = 0,022) Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования (центральный пересмотр) у больных с мутацией BRCA 1/ 2: 19,5 и 10,9 месяца; отношение рисков = 0,55; 95% ДИ 0,39-0,78; (номинальный показатель p = 0,0007)
TALAPRO-2 [1202] | Талазопариб (0,5 мг/сут) + | Энзалутамид + плацебо | Показатель шкалы ECOG 0-1 баллов; допускались пациенты с мутацией генов HHR, без мутаций или с неизвестным статусом; при метастатическом гормон-чувствительном РПЖ допускался прием абиратерона или доцетаксела | Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования в популяции «по намеренному лечению»): не описано (27,5 - не описано) и 21,9 месяца; отношение рисков 0,63; 95% ДИ: 0,51-0,78 (p <0,0001); Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования у больных с мутацией BRCA 1/ 2: отношение рисков 0,23; 95% ДИ: 0,10–0,53; p = 0,0002

##### 6.7.7. Терапия второй линии при метастатическом кастрационно-рефрактерном раке предста- тельной железы и последовательность препаратов

У всех пациентов с метастатическим КР РПЖ, которые получают лечение, в конечном счете развивается прогрессирование. В таблице 6.7.3 представлены все доступные варианты терапии. Доказательства высокой убедительности получены только для терапии второй линии после первой линии ХТ доцетакселом и для терапии третьей линии.

##### 6.7.7.1. Кабазитаксел

Кабазитаксел - это новое производное таксанов, которое обладает активностью при РПЖ, резистентном к доцетакселу. Его изучали в крупном проспективном РКИ III фазы (TROPIC), в котором сравнивали комбинацию кабазитаксела и преднизона с комбинацией митоксантрона и преднизона у 755 пациентов с КР РПЖ, у которых развилось прогрессирование после или во время ХТ на основе доцетаксела [1208]. Больные получили не менее 10 циклов кабазитаксела (25 мг/м2) или митоксантрона (12 мг/м2) в комбинации с преднизоном (10 мг/сут) соответственно. Основными оцениваемыми критериями были общая выживаемость и ВБП, а дополнительными - ответ на лечение и безопасность. В группе кабазитаксела была выше общая выживаемость: 15,1 месяца по сравнению с 12,7 месяца (p < 0,0001). Также в группе кабазитаксела показано улучшение ВБП (2,8 и 1,4 месяца, p <0,0001), объективного ответа по критериям RECIST (14,4 и 4,4%, p <0,005) и частоты снижения уровня ПСА (39,2 и 17,8%, p < 0,0002). В группе кабазитаксела была выше частота нежелательных явлений III-IV степени по критериям ВОЗ, включая гематологическую токсичность (68,2 и 47,3%, p < 0,0002) и другие нежелательные явления (57,4 и 39,8%, p < 0,0002). Нежелательные явления III-IV степени по ВОЗ развивались статистически значимо чаще в группе кабазитаксела, в частности гематологические (68,2% и 47,3%, p < 0,0002) и негематологические (57,4 и 39,8%, p < 0,0002). В двух постмаркетинговых РКИ III фазы было показано отсутствие преимущества кабазитаксела перед доцетакселом в рамках терапии первой линии. Кроме того, в рамках второй линии доза кабазитаксела 20 мг/м2 не уступает дозе 25 мг/м2 по общей выживаемости, но имеет меньшую токсичность. По этой причине рекомендуется использовать более низкую дозу [1209, 1210]. Кабазитаксел предпочтительно назначать в комбинации с Г-КСФ, и его должны использовать только врачи, имеющие опыт лечения нейтропении и сепсиса [1211].

##### 6.7.7.2. Абиратерона ацетат у пациентов, которые получали доцетаксел

В крупном исследовании III фазы COU-AA-301 получены предварительные положительные результаты при медиане наблюдения 12,8 месяца [1212]. Позднее опубликованы окончательные результаты [1213]. Всего 1195 пациентов с метастатическим КР РПЖ, у которых развилось прогрессирование по критериям Рабочей группы клинических исследований по раку предстательной железы (PCWG2) после ХТ доцетакселом (максимум два режима ХТ), были рандомизированы в группу абиратерона ацетата или плацебо в соотношении 2:1. Основной целью исследования была общая выживаемость, с запланированным отношением рисков 0,8 в пользу абиратерона. При медиане наблюдения 20,2 месяца медиана выживаемости в группе абиратерона составила 15,8 месяца по сравнению с 11,2 месяца в группе плацебо (отношение рисков 0,74, p < 0,001). Преимущество в выживаемости не зависело от возраста, исходной интенсивности боли и типа прогрессирования. Все дополнительные показатели также были в пользу абиратерона (ПСА, рентгенологический ответ, время до биохимических или объективных признаков прогрессирования). Между двумя группами не наблюдалось различий по основным нежелательным явлениям III-IV степени, но в группе абиратерона чаще встречались осложнения, связанные с минералокортикоидной активностью, преимущественно I-II степени (задержка жидкости, отеки или гипокалиемия).

##### 6.7.7.3. Энзалутамид после доцетаксела

В 2012 г. опубликован запланированный промежуточный анализ исследования AFFIRM [1214], в котором рандомизировали 1199 пациентов с метастатическим КР РПЖ и прогрессированием после ХТ доцетакселом по критериям PCWG2 (соотношение 2:1 в группе энзалутамида и плацебо). В исследовании допускалось назначение кортикостероидов и их получали 30% больных. Основным оцениваемым критерием исследования была общая выживаемость с ожидаемым преимуществом в отношении рисков 0,76 в пользу энзалутамида. При медиане наблюдения 14,4 месяца медиана выживаемости в группе энзалутамида составила 18,4 месяца по сравнению с 13,6 месяца в группе плацебо (отношение рисков 0,63, p < 0,001). На основании этих данных в исследовании был раскрыт код протокола. Преимущество в выживаемости не зависело от возраста, исходной интенсивности боли и типа прогрессирования. В окончательном анализе с более длительным периодом наблюдения подтверждено преимущество в выживаемости, несмотря на переход между группами и интенсивное лечение после прогрессирования [60. Энзалутамид также эффективен у пациентов с висцеральными метастазами.

Все дополнительные показатели также были в пользу энзалутамида (ПСА, изменение очагов в мягких тканях, качество жизни, время до биохимических или объективных признаков прогрессирования). Между двумя группами не наблюдалось различий по частоте нежелательных явлений, а частота нежелательных явлений III-IV степени была ниже в группе энзалутамида. Следует отметить, что у 0,6% пациентов в группе энзалутамида развились судороги (ни у одного из больных в группе плацебо).

##### 6.7.7.4. Ra-223

Единственным радиоизотопом, специфичным для костной ткани, для которого показано преимущество в выживаемости, остается альфарадин, Ra-233, дающий альфа-излучение. В крупном исследовании III фазы (ALSYMPCA) 921 пациент с симптоматическим КР РПЖ и неэффективностью или противопоказаниями к ХТ доцетакселом был рандомизирован в группу 6 инъекций альфарадина в дозе 50 кБк/кг или плацебо. Основным оцениваемым критерием исследования была общая выживаемость. В группе альфарадина наблюдалось повышение общей выживаемости на 3,6 месяца (отношение рисков 0,70; p < 0,001) [1211], а также увеличение времени до первого скелетного явления и улучшение качества жизни. Нежелательные явления были минимальными и, кроме чуть более высокой частоты гематологической токсичности и диареи, не отличались от группы плацебо [1215]. Эффективность и безопасность Ra-223 не зависят от того, получал ли пациент доцетаксел или нет [1216]. По соображениям безопасности показания к Ra-223 ограничены пациентами, получавшими доцетаксел и не менее одного антагониста андрогеновых рецепторов [1217]. Раннее применение Ra-223 в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизолоном повышает риски переломов и летального исхода, особенно у пациентов, которые не получают антирезорбтивные препараты [1218], поэтому его всегда необходимо назначать в комбинации с препаратами, защищающими костную ткань (см. главу 6.7.11.2).

##### 6.7.7.5. Рукапариб после новых ингибиторов андрогеновых рецепторов [1219]

В РКИ III фазы (TRITON-3) включено 405 пациентов с мКР РПЖ в соотношении 2:1, которых отбирали на основании наличия мутаций BRCA1, BRCA2 или ATM и прогрессирования мКР РПЖ после терапии новыми ингибиторами андрогеновых рецепторов. Пациенты получали рукапариб 600 мг 2 р/сут или препараты по выбору врача (доцетаксел в рамках второй линии или новый антагонист андрогеновых рецепторов, которые ранее не назначался). Первичной конечной точкой была выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования в группе «по намеренному лечению»; описано преимущество в группе рукапариба (медиана 10,2 и 6,4 месяца соответственно; отношение рисков 0,61; 95% ДИ 0,47-0,80; p < 0,001). При этом не наблюдалось преимущества в небольшой подгруппе с мутациями генов ATM. При промежуточном анализе данные по общей выживаемости получены не полностью. Дизайн исследования допускал переход между группами; 60% пациентов получали ингибиторы PARP при прогрессировании (47% рукапариб). В отношении контрольных групп, медиана выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования была выше в группе рукапариба по сравнению с доцетакселом (11,2 и 8,3 месяца; отношение рисков 0,53; 95% ДИ 0,37-0,77) и новыми ингибиторами андрогеновых рецепторов (11,2 и 4,5 месяцев; отношение рисков 0,38; 95% ДИ 0,25-0,58). Самые частые нежелательные явления в группе рукапариба включали усталость, тошноту и анемию, в том числе анемию >III степени в 24% случаев с необходимостью как минимум одного переливания крови у 29% больных [1220]. Рукапариб одобрен FDA.

##### 6.7.7.6. Олапариб после новых ингибиторов андрогеновых рецепторов

(см. раздел 6.7.8.3 Ингибиторы PARP для лечения мКР РПЖ)

##### 6.7.8. Лечение пациентов с метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстатель- ной железы, которые получали доцетаксел и одну линию гормональной терапии

##### 6.7.8.1. Общие аспекты

Очевидно, что кабазитаксел является самым эффективным препаратом для пациентов с быстрым прогрессированием РПЖ на фоне антагонистов андрогеновых рецепторов (<12 месяцев). В РКИ III фазы с открытым приемом CARD оценивали терапию кабазитакселом после доцетаксела и одной линии антагонистов андрогеновых рецепторов (абиратерон плюс преднизолон или энзалутамид) [1164]. Исследование включало пациентов с прогрессированием метастатического КР РПЖ в течение менее 12 месяцев на фоне терапии абиратероном или энзалутамидом. В группе кабазитаксела выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования более чем в 2 раза превышала показатели в группе другого антагониста андрогеновых рецепторов. Риск летального исхода был ниже на 36%. Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования на фоне кабазитаксела была выше, вне зависимости от последовательности антагонистов андрогеновых рецепторов и того, назначался ли доцетаксел до или после первого антагониста.

Вопрос терапии после доцетаксела и одной линии ГТ у пациентов с метастатическим КР РПЖ и длительностью ответа на абиратерон или энзалутамид в рамках первой линии терапии >12 месяцев остается открытым [1184]. Возможные варианты включают Ra-223 или ХТ второй линии (кабазитаксел), радий-223 (при наличии только метастазов в кости), 117Lu—nCMA—617 [1221, 1222] и ингибиторы PARP (в случае мутаций BRCA).

Показатели ответа на олапариб у пациентов, которые получали доцетаксел и не менее одного нового гормонального препарата, в случае гомозиготной делеции или делетирующей мутации генов, опосредующих процессы репарации ДНК, составляют 88% [1223]. В другом исследовании композитная частота ответа в когорте больных, получавших препарат в дозе 400 мг, составила 54,3% (95% ДИ 39,0-69,1). Кроме того, ответ наблюдался у 18 из 46 пациентов (39,1%; 25,1-54,6), получавших дозу 300 мг [1224]. См. также раздел «терапия второй линии». Следует отметить, что последующие линии терапии менее эффективны [1225, 1226], и описана перекрестная резистентность между энзалутамидом и абиратероном [1227, 1228].

##### 6.7.8.2. Радиофармацевтические препараты

##### 6.7.8.2.1. Введение

Для купирования боли в костях, связанной с метастазами РПЖ разработан ряд радиофармацевтических препаратов, включая фосфор-32, стронций-89, итррий-90, самарий-153 и рений-186 [1229]. Эти препараты эффективны для паллиативного лечения, уменьшения выраженности болевого синдрома и улучшения качества жизни, особенно при наличии множественных метастазов в костях. Ни один из них не получил широкого применения. Ra-223 стал первым препаратом, для которого показано преимущество в выживаемости (см. раздел 6.7.7.4).

##### 6.7.8.2.2. Терапия на основе ПСМа

Широкое применение ПСМА в качестве диагностического изотопа для ПЭТ/КТ и понимание того, что он позволяет выявить больше метастатических очагов, привело к попыткам замены изотопа для визуализации на изотоп для лечения РПЖ, который будет накапливаться в местах локализации опухоли (тераностика) [1230]. После выявления мишени у пациентов с метастатическим РПЖ, как правило с помощью ПСМА, меченного 68Ga, можно использовать терапевтические радиофармацевтические препараты, меченные изотопами с бета-излучением (лютеций-177 или иттрий-90) или альфа-излучением (актиний-225).

Наиболее убедительные данные получены для терапевтического радиофармацевтического препарата Lu-ПСМА-617. В 2014 г. проведено лечение первого пациента. В ранних клинических исследованиях, в которых оценивали безопасность и эффективность терапии Lu-ПСМА, получены перспективные результаты, несмотря на то что у значительной части пациентов РПЖ прогрессировал на фоне множества препаратов [1231]. К настоящему времени опубликованы в основном одноцентровые исследования [1232]. В проспективных исследованиях II фазы без контрольной группы получены высокие показатели ответа и низкая токсичность [1233, 1234]. В РКИ также получены данные по эффективности [1235].

В РКИ II фазы TheraP пациентам, ранее получавшим доцетаксел, которым можно было назначить кабазитаксел, проводилась ПЭТ/КТ с 68Ga—nCMA-11 и 18ФДГ, после чего их рандомизировали в группу 177Lu—nCMA-617 (6,0-8,5 ГБк в/в каждые 6 недель, до 6 циклов) и кабазитаксела (20 мг/м2 до 10 циклов). В исследовании достигнута первичная конечная точка, снижение уровня ПСА как минимум >50% (66 и 37% соответственно в анализе «по намеренному лечению», различие в 29% (95% ДИ: 16-42; p < 0,0001; 66 и 44% в анализе по проведенному лечению, различие в 23% [9-37]; p = 0,0016) [1235]. Через 36 месяцев общая выживаемость (вторичная конечная точка) была сопоставимой у пациентов в группе 177Lu—nCMA-617 и группе кабазитаксела (19,1 и 19,6 месяца, различие -0,5, 95% ДИ от -3,7 до + 2,7 соответственно) с отношением рисков 0,97 (95% ДИ: 0,7-1,4, p = 0,99) [1236].

В открытом исследовании III фазы (VISION) сравнивали терапию радиолигандом 177Lu-nCMA-617 со стандартным лечением по протоколу у пациентов с метастатическим КР РПЖ, у которых была экспрессия ПСМА на ПЭТ/КТ (за исключением ХТ, иммунотерапии, радия-223 и экспериментальных препаратов). Все больные ранее получали не менее ингибитора андрогеновых рецепторов и один (около 53%) или два таксана. Две первичные конечные точки включали ВБП и общую выживаемость. Всего рандомизировано более 800 пациентов. В группе комбинированной терапии (177Lu-nCMA-617 + стандартное лечение) наблюдалось увеличение выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с группой стандартного лечения (см. табл. 6.6.3). Частота нежелательных явлений была выше в группе комбинированной терапии (52,7% и 38,0%), несмотря на отсутствие различий в качестве жизни. 177Lu-nCMA-617 представляется эффективным дополнительным вариантом лечения в данной подгруппе больных метастатическим РПЖ [1237].

В обновленном систематическом обзоре и метаанализе (69 статей; n = 4157) оценивали пропорцию пациентов со снижением ПСА >50% и общую выживаемость. Согласно результатам, эффективность 177Ьи-ПСМА-617 на основании снижения уровня ПСА >50% была выше, чем в контрольной группе (ОШ = 5.33, 95% ДИ: 1,24-22.90, p < 0,05). По данным метаанализа, ОШ для общей выживаемости составило 0,26 в соответствии с совокупным отношением рисков для любого снижения уровня ПСА, которое было более выраженным после терапии 177Lu-nCMA-617 (95% ДИ: 0,18-0,37, p < 0,00001) и 0,52 при снижения ПСА >50% (статистически значимое различие после терапии радиолигандом; 95% ДИ: 0,40-0,67, p < 0,00001) [1238].

В настоящее время растет интерес к альфа-терапии, направленной на ПСМА (225Ас-ПСМА), учитывая возможность подвести селективно к опухолевым клеткам более высокую дозу, чем при бета-терапии, и уменьшить воздействие на окружающие здоровые ткани. Кроме того, интенсивное облучение опухолевых клеток приводит к более эффективному разрыву цепей ДНК и более медленному развития резистентности к терапии. В метаанализе, включавшем 9 исследований (n = 263), изучали терапевтическую роль терапии 225Ас-ПСМА у пациентов с мКР РПЖ, получавших ХТ, 177Ш-ПСМА и/или радий-223. Совокупная пропорция пациентов со снижением уровня ПСА более чем на 50% и любым снижением составила 60,99% (95% ДИ: 54,92-66,83%) и 83,57% (95% ДИ: 78,62-87,77%) соответственно. Рассчитанная средняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость достигли 9,15 месяца (95% ДИ: 6,69-11,03 месяца) и 11,77 месяца (95% ДИ: 9,51-13,49 месяца) соответственно. Эти результаты свидетельствуют об эффективности терапии 225Ас-ПСМА при мКР РПЖ [1239]. Несмотря на впечатляющие показатели терапевтического ответа и выживаемости у пациентов, получавших терапию 225Ас-ПСМА, необходимо учитывать серьезные нежелательные явления, такие как ксеростомия и тяжелая гематологическая токсичность, которые могут приводить к снижению дозы или отказу от терапии.

##### 6.7.8.3. Ингибиторы PARP для лечения метастатического кастрационно-рефрактерного рака предста- тельной железы

К настоящему времени FDA одобрило два ингибитора PARP - олапариб и рукапариб (EMA одобрило только олапариб), а ряд других ингибиторов изучается в исследованиях или одобрены только в комбинации с новыми антагонистами андрогеновых рецепторов (см. главу 6.7.6.6, талазопариб, нирапариб).

В РКИ III фазы (PROfound) сравнивали ингибитор PARP олапариб с альтернативным антагонистом андрогеновых рецепторов у пациентов с прогрессированием метастатического КР РПЖ на фоне антагониста и изменением как минимум одного качественного гена, опосредующего процессы репарации ДНК. Большинство пациентов ранее получали одну-две линии ХТ и до двух антагонистов андрогеновых рецепторов [248, 1162]. Первичным оцениваемым критерием была выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования по данным независимого централизованного анализа с ослеплением. В общей когорте пациентов эффективность была выше в группе олапариба (отношение рисков 0,49, 95% ДИ 0,380,63). Результаты свидетельствуют о повышении общей выживаемости у пациентов с мутациями BRCA1/2 или ATM (когорта A) (p = 0,0175; отношение рисков 0,69, 95% ДИ 0,50-0,97), однако у больных с другими мутациями генов, опосредующих процессы репарации ДНК, различие было незначимым (когорта B) (отношение рисков 0,96, 95% ДИ 0,63-1,49). Следует отметить, что 66% пациентов (86/131), у которых развилось прогрессирование на фоне энзалутамида/абиратерона, перешли в группу олапариба по решению врача.

Наиболее частые нежелательные явления в группе олапариба и энзалутамида/абиратерона включали анемию (46,1 и 15,4%), тошноту (41,4 и 19,2%), снижение аппетита (30,1 и 17,7%) и усталость (26,2 и 20,8%). При этом 16,4% пациентов, получавших олапариб, прекратили лечение из-за нежелательных явлений по сравнению с 8,5% в группе антагониста андрогеновых рецепторов. Примечательно, что у 4,3% в группе олапариба развилась тромбоэмболия легочной артерии по сравнению с 0,8% в группе энзалутамида/абиратерона, однако ни в одном из случаев она не привела к летальному исходу. Это исследование стало первым, в котором показана эффективность генетического анализа и прецизионной медицины при метастатическом КР РПЖ.

Олапариб одобрен FDA для лечения пациентов с прогрессированием метастатического КР РПЖ после терапии энзалутамидом или абиратероном при наличии или подозрении на вредную мутацию генов гомологичной рекомбинации. EMA одобрила олапариб для пациентов с мутацией BRCA1 и BRCA2 [1240]. Рекомендованная доза составляет 600 мг/сут (300 мг 2 р/сут), вне зависимости от приема пищи.

Рукапариб одобрен для больных с вредными мутациями гена BRCA (герминальными и/или соматическими), которые получали новые антагонисты андрогеновых рецепторов и ХТ на основе таксанов [1240]. При одобрении учитывались результаты исследования с одной группой TRITON2, но не данные по общей выживаемости (NCT02952534). Подтвержденная частота объективного ответа, по данным независимого рентгенологического пересмотра, у 62 пациентов с делетирующей мутацией BRCA составила 43,5% (95% ДИ 31-57) [1242]. В исследовании TRITON 3 изучали применение рукапариба во второй линии терапии после новых антагонистов андрогеновых рецепторов; результаты обсуждаются в разделе 6.7.7.5.

В ряде РКИ применяли комбинацию новых антагонистов андрогеновых рецепторов и ингибитора PARP в рамках первой линии терапии мКР РПЖ, включая абиратерона ацетат и олапариб [1193], абиратерона ацетат и нирапариб [1198], а также энзалутамид и талазопариб [1202]. Результаты представлены в табл. 6.7.2.

##### 6.7.8.4. Последовательность терапии

##### 6.7.8.4.1. антагонисты андрогеновых рецепторов → антагонисты андрогеновых рецепторов (пациенты, не получавшие ХТ)

В ретроспективных и одном проспективном исследовании показано небольшое преимущество при последовательном назначении новых антагонистов андрогеновых рецепторов [1245-1252]. Данная последовательность не рекомендуется больным метастатическим КР РПЖ с непродолжительным ответом на первый антагонист андрогеновых рецепторов (<12 месяцев), учитывая наличие перекрестной резистентности и доступность ХТ, а также ингибиторов PARP (при выявлении соответствующих мутаций).

У тщательно отобранных пациентов, получавших абиратерон в комбинации с преднизолоном в течение более 24 недель, последующее назначение энзалутамида приводит к некоторому увеличению медианы выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования (95% ДИ 6,1-8,3) при неподтвержденном снижении уровня ПСА у 27% больных [1253]. Если у пациента имеются противопоказания к ХТ и ингибитору PARP, при отсутствии других эффективных вариантов (клиническое исследование: иммунотерапия при высоком уровне микросателлитной нестабильности) показана наилучшая поддерживающая терапия. Ни в одном из клинических сценариев последовательность двух антагонистов андрогеновых рецепторов не является предпочтительной, но ее можно использовать при хорошем общем состоянии и в случае, если можно купировать возможные побочные эффекты.

Результаты первого проспективного исследования с переходом между группами по последовательности двух новых антагонистов андрогеновых рецепторов [1245], а также систематического обзора и метаанализа свидетельствуют, что в отношении влияния на уровень ПСА и выживаемость без биохимических признаков прогрессирования назначение вначале абиратерона, а затем энзалутамида является предпочтительным, несмотря на отсутствие различий в общей выживаемости [1254].

##### 6.7.8.4.2. Новый антагонист андрогеновых рецепторов → ингибитор PARP

Эффективность данной последовательности у пациентов с метастатическим КР РПЖ с делетирующей герминальной или соматической мутацией генов гомологичной рекомбинации или подозрением на нее показана в РКИ III фазы PROfound [1162] и исследовании TRITON 3, посвященном рукапарибу [1219]. Эти пациенты ранее получали один или два новых антагониста андрогеновых рецепторов, и им не проводилась ХТ (35%).

В исследовании TRITON-3 изучалась последовательность новый ингибитор андрогеновых рецепторов - ингибитор PARP или новый ингибитор андрогеновых рецепторов - новый ингибитор андрогеновых рецепторов, или новый ингибитор андрогеновых рецепторов - доцетаксел у пациентов с мутацией BRCA 1/2 (и ATM). Результаты свидетельствуют о преимуществе в выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования в пользу ингибитора PARP после первой линии терапии. Эти данные подчеркивают важность раннего генетического анализа у больных с мКР РПЖ (см. также раздел 6.7.7.5).

##### 6.7.8.4.3. доцетаксел при метастатическом гормон-чувствительном раке предстательной железы → повторное назначение доцетаксела

В литературе представлены единичные публикации по применению доцетаксела в рамках терапии второй или третьей линии у пациентов, получавших его при метастатическом гормон-чувствительном РПЖ. Доцетаксел представляется менее эффективным, чем новые антагонисты андрогеновых рецепторов, при прогрессировании до метастатического КР РПЖ в данной группе пациентов [1255].

##### 6.7.8.4.4. новый антагонист андрогеновых рецепторов → доцетаксел или доцетаксел → новый антагонист андрогеновых рецепторов с последующим назначением ингибитора PARP

При подборе по биомаркерам олапариб и рукапариб эффективны у больных метастатическим КР РПЖ, получавших антагонист андрогеновых рецепторов и доцетаксел, вне зависимости от их последовательности [1162, 1241].

##### 6.7.8.4.5. Новые антагонисты андрогеновых рецепторов перед или после доцетаксела

По обеим последовательностям получены доказательства 1-го уровня (см. табл. 6.7.3).

##### 6.7.8.4.6. новые антагонисты андрогеновых рецепторов → доцетаксел → кабазитаксел или доцетаксел → антагонисты андрогеновых рецепторов → кабазитаксел

В литературе представлены доказательства 1-го уровня по обеим последовательностям в рамках третьей линии терапии. Следует отметить, что у больных, получавших доцетаксел и один антагонист андрогеновых рецепторов, убедительно доказано превосходство кабазитаксела над вторым антагонистом андрогеновых рецепторов. CARD - это первое проспективное РКИ III фазы, посвященное изучению данного вопроса (см. табл. 6.7.3) [1164].

Таблица. 6.7.3 Рандомизированные контролируемые исследования терапии второй/третьей линии метастатического КР РПЖ
Автор | Изучаемый препарат (n) | Группа сравнения (n) | Критерии отбора | Основные результаты
--- | --- | --- | --- | ---
Абиратерон
COU-AA-301, 2012 [1213] | Абиратерон + преднизон | Плацебо + преднизон | Ранее проводилась ХТ доцетакселом Показатель общего состояния ECOG 0–2 Биохимические или радиологические признаки прогрессирования | Общая выживаемость: 15,8 и 11,2 месяца (p < 0,0001). Наблюдение: 20,2 месяца. Выживаемость без радиологического прогрессирования: без изменений
COU- AA-301, 2011 [1212] | Общая выживаемость: 14,8 и 10,9 месяца (p < 0,001, ОР 0,65, 95% ДИ 0,54-0,77). Наблюдение: 12,8 месяца. Выживаемость без радиологического прогрессирования: 5,6 и 3,6 месяца
Ra-223
ALSYMPCA 2013 [1256] | Ra-223 | Плацебо | Ранее проводилась или не проводилась ХТ доцетакселом Показатель общего состояния ECOG 0–2 два или более очагов в костях отсутствие висцеральных метастазов | Общая выживаемость: 14,9 и 11,3 месяца (p = 0,002, ОР 0,61, 95% ДИ 0,46-0,81). По всем дополнительным критериям эффективности преимущество над наилучшим стандартным лечением
Кабазитаксел
TROPIC, 2013 [1256] | Кабазитаксел + преднизон | Митоксантрон + преднизон | Ранее проводилась ХТ доцетакселом Показатель общего состояния ECOG 0–2 | Общая выживаемость: 318/378 и 346/377 явлений (ОР 2,11; 95% ДИ 1,33-3,33). Наблюдение: 25,5 месяца Общая выживаемость > 2 лет: 27% и 16% ВБП: -
TROPIC, 2010 [1204] | Общая выживаемость: 15,1 и 12,7 месяца (p < 0,0001, ОР 0,70, 95% ДИ 0,59-0,83). Наблюдение: 12,8 месяца. ВБП: 2,8 и 1,4 месяца (p < 0,0001, ОР 0,74, 95% ДИ 0,64-0,86)
CARD, 2019 [1164] | Кабазитаксел (25 мг/м2 Q3W) + преднизон + Г-КСФ | Абиратерон + преднизон ИЛИ Энзалутамид (антагонист андрогеновых рецепторов) | Ранее проводимая терапия доцетакселом Прогрессирование в течение ≤ 12 месяцев на фоне других антагонистов андрогеновых рецепторов (до или после доцетаксела) | Медиана общей выживаемости 13,6 и 11,0 месяца (p = 0,008, ОР 0,64, 95% ДИ 0,46-0,89). Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования: 8,0 и 3,7 месяца (p < 0,001, ОР 0,54, 95% ДИ 0,40-0,73). Наблюдение: 9,2 месяца
Энзалутамид
AFFIRM, 2012 [1214] | Энзалутамид | Плацебо | Ранее проводилась ХТ доцетакселом Показатель общего состояния ECOG 0–2 | Общая выживаемость: 18,4 и 13,6 месяца (p< 0,001, ОР 0,63, 95% ДИ 0,53-0,75). Наблюдение: 14,4 месяца. Выживаемость без радиологического прогрессирования: 8,3 и 2,9 месяца (ОР 0,40, 95% ДИ 0,35-0,47, p < 0,0001)
Ингибитор PARP
PROfound, 2020 [248, 1162, 1224] | Олапариб | Абиратерон + преднизолон или энзалутамид; при прогрессировании допускался переход между группами | Ранее проводимая терапия антагонистами андрогеновых рецепторов, изменения в когорте A: BRCA1, BRCA2 или ATM | Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования: 7,39 и 3,55 месяца (p < 0,0001; ОР 0,34; 95% ДИ 0,25-0,47). Частота объективного ответа: 33,3% и 2,3% (ОР 20,86, 95% ДИ 4,18-379,18) Общая выживаемость: 19,1 и 14,7 месяца (у пациентов с мутациями BRC1/2, ATM) (p = 0,0175, отношение рисков 0,69, 95% ДИ 0,5-0,97)
TRITON-3 | Рукапариб (600 мг 2 р/сут) | Доцетаксел или абиратерона ацетат, или энзалутамид | показатель шкалы ECOG 0-1 балл Предыдущий прием одного нового ингибитора андрогеновых рецепторов Мутации BRCA 1/2 или ATM | Выживаемость без рентгенологических признаков прогрессирования в популяции «по намеренному лечению: 10,2 и 6,4 месяца; отношение рисков 0,61; 95% ДИ: 0,47–0,80; (p < 0,001 для обоих сравнений)
Терапия радиолигандами
VISION 2021 [1237] | 177Lu-ПСМА-617 | 177Lu—nCMA—617 + стандартная терапия или стандартная терапия | Предыдущий прием не менее одного нового ингибитора андрогеновых рецепторов или одной/двух схем с таксанами; обязательно: положительный результат ПЭТ с 68Ga-ПСМа | ВБП по данным визуализации: 8,7 и 3,4 месяца (p <0,001; отношение риска 0,40; 99,2% ДИ: 0,29–0,57) общая выживаемость: 15,3 и 11,3 месяца (p <0,001; отношение риска 0,62; 95% ДИ: 0,5–0,74)
TheraP 2021 [1235, 1236] | 177Lu-ПСМА-617 (8,5 ГБк в/в каждые 6 недель, со снижением дозы на 0,5 ГБк на цикл; всего до 6 циклов) | Рандомизация в группу 177Lu-ПСМА-617 и кабазитаксела (20 мг/м2 в/в каждые 3 недели, до 10 циклов) | Метастатический КР РПЖ после доцетаксела, отсутствие противопоказаний к кабазитакселу | Снижение уровня ПСА >50%: при анализе «по намеренному лечению» - 66% и 37%; различие в 29% (95% ДИ: 16-42; р <0,0001; при анализе по проведенному лечению - 66% по сравнению с 44%; различие в 23% [9-37]; р=0,0016). Вторичная конечная точка (общая выживаемость): 19,1 и 19,6 месяца (177Lu-ПСМА-617 и кабазитаксел). Отношение рисков: 0,97, 95% ДИ: 0,7-1,4 (р = 0,99)

* Включены только исследования, в которых показатели выживаемости были первичным оцениваемым критерием.

##### 6.7.8.5. Химиотерапия препаратами платины

До появления доцетаксела в исследованиях была показана низкая эффективность цисплатина или карбоплатина в режиме моно- или комбинированной терапии у неотобранных пациентов с РПЖ [1249]. Позднее в РКИ I/II фазы оценивали комбинацию кабазитаксела и карбоплатина у больных метастатическим КР РПЖ. В группе комбинированной терапии наблюдалось увеличение медианы ВБП с 4,5 месяцев (95% ДИ: 3,5-5,7) до 7,3 месяца (95% ДИ: 5,5-8,2; отношение риска: 0,69, 95% ДИ: 0,50-0,95, p = 0,018). Комбинированная терапия хорошо переносилась [1258]. По предварительным морфологическим и молекулярным данным препараты платины повышают эффективность лечения пациентов с агрессивными вариантами молекулярного профиля РПЖ, включая TP53, RB1 и PTEN [1259].

Чувствительность к платиносодержащей ХТ у больных метастатическим КР РПЖ с мутацией генов DDR выше, чем в неотобранной популяции [1260], как и в случае прогрессирования на фоне ингибиторов PARP. Примечательно, что в современных ретроспективных исследованиях у неотобранных пациентов, а также больных без мутаций гена DDR снижение уровня ПСА на 50% наблюдалось в 36% случаев. Учитывая прекрасную переносимость монотерапии карбоплатином, можно предлагать платиносодержащую ХТ пациентам с метастатическим КР РПЖ и аберрациями гена DDR в случае прогрессирования на фоне стандартной терапии. В настоящее время проводятся проспективные исследования.

##### 6.7.9. Мониторинг терапии

Исходное обследование должно включать анамнез и клиническое исследование, а также анализы крови (уровень ПСА, общий анализ крови, показатели функции почек, печеночные пробы, щелочная фосфатаза), остеосцинтиграфию и КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза [1261, 1262]. Роль ПЭТ/КТ с холином или ПСМА при прогрессировании КР РПЖ не определена, и, по всей видимости, метод не настолько эффективен, как у пациентов с биохимическим рецидивом или больных, не получавших ГТ. В литературе описаны «вспышки», повышение экспрессии ПСМА и несовпадение результатов по сравнению с динамикой ПСА или прогрессированием на фоне антагонистов андрогеновых рецепторов [1263]. Сам по себе уровень ПСА не является достоверным показателем [12571264 активности заболевания при распространенном КР РПЖ, поскольку висцеральные метастазы могут развиваться без повышения уровня ПСА [1265]. Вместо этого группа PCWG2 рекомендует использовать для наблюдения мужчин с КР РПЖ комбинацию остеосцинтиграфии и КТ, уровня ПСА и клинического ответа [1266]. Большинство экспертов на последней согласительной конференции 2015 г. (Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC)) предложили повторять анализы крови и клиническое обследование каждые два-три месяца, а остеосцинтиграфию и КТ как минимум каждые 6 месяцев, даже при отсутствии клинических показаний [1261]. Это отражает тот факт, что препараты, для которых показано преимущество в выживаемости, обладают токсичностью и требуют значительных расходов, поэтому пациентам без объективного ответа необходимо изменять схему лечения. Рабочая группа подчеркивает, что прекращение терапии не должно быть основано только на повышении уровня ПСА. Следует использовать не менее двух из трех критериев (биохимические, рентгенологические или клинические признаки прогрессирования). В целях исследования в обновленных рекомендациях PCWG3 придается больше значения описанию прогрессирования имеющихся очагов и внесена концепция «больше клинически неэффективен», чтобы подчеркнуть различие между первыми признаками прогрессирования и необходимостью изменять или прекращать лечение [1267]. Эти рекомендации представляются целесообразными для клинической практики вне рамок исследований.

##### 6.7.10. Когда необходимо менять терапию

Время изменения терапии метастатического КР РПЖ остается предметом для обсуждения, хотя общепринято, что при появлении симптомов прогрессирования необходимо начинать или менять препараты. Предпочтительно, чтобы изменение терапии предшествовало появлению новых или нарастанию имеющихся симптомов. Поскольку увеличивается число эффективных вариантов, а в литературе представлены лишь отдельные сравнительные исследования различных последовательностей, непонятно, как правильно выбирать терапию второй линии, например, у пациентов без изменений генов, ответственных за репарацию ДНК, или других биомаркеров. Положительным примером является исследование CARD, в котором убедительно показано, что в рамках третьей линии терапии у пациентов, получавших ранее доцетаксел после антагониста андрогеновых рецепторов, кабазитаксел более эффективен, чем назначение второго антагониста андрогеновых рецепторов [1164].

Для стратификации пациентов используют шкалу общего состояния ECOG. Как правило, пациенты с показателем общего состояния 0-1 балл переносят лечение, а при показателе 2 балла и выше маловероятно, что оно будет эффективным. При этом важно, чтобы тактика лечения была индивидуализированной. Это особенно необходимо, когда общее состояние определяется симптомами прогрессирования заболевания. В таких случаях целесообразно испытывать новые схемы лечения, чтобы определить, могут ли они улучшать общее состояние. Вопросы последовательности терапии обсуждаются в статье, опубликованной по результатам согласительной конференции APCCC 2019 и 2022 гг. [1268, 1269].

##### 6.7.11. Симптоматическая терапия при метастатическом кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы

КР РПЖ обычно представляет собой инвалидизирующее заболевание, часто поражающее пожилых мужчин. В лечении зачастую требуется многопрофильный подход с вовлечением урологов, медицинских онкологов, лучевых онкологов, медсестер, психологов и социальных работников [1268, 1270]. При выборе дополнительной системной терапии следует учитывать основные принципы паллиативной помощи, включая купирование боли, запоров, анорексии, тошноты, усталости и депрессии.

##### 6.7.11.1. Частые осложнения, вызванные метастазами в кости

У большинства пациентов с КР РПЖ метастазы в кости сопровождаются выраженным болевым синдромом. В таких случаях высокой эффективностью обладает ДЛТ, даже в виде одной фракции [1271, 1272]. Если ДЛТ не доступна, рекомендуется однократная инфузия бисфосфонатов третьего поколения [1273]. Частые осложнения, вызванные скелетными метастазами, включают боль в костях, коллапс тел позвонков или деформирующие патологические переломы, а также компрессию спинного мозга. При болезненных переломах эффективно применение костного цемента вне зависимости от природы болевого синдрома, и оно позволяет существенно уменьшить болевой синдром и повысить качество жизни [1274]. По-прежнему важно предлагать стандартные паллиативные операции, которые могут быть очень эффективны при остеобластных метастазах [1275, 1276]. Первостепенную опасность представляет угроза компрессии спинного мозга. Поскольку ее необходимо своевременно диагностировать, следует научить пациентов распознавать ее ранние симптомы. При подозрении на компрессию необходимо как можно скорее назначать высокие дозы кортикостероидов и выполнить МРТ. Следует регулярно обсуждать с нейрохирургом возможность декомпрессии с последующей ДЛТ [1277]. При невозможности проведения операции предпочтительным методом лечения считается ДЛТ с системной терапией или без нее.

##### 6.7.11.1. Профилактика скелетных осложнений

##### 6.7.11.1.1. Бисфосфонаты

Для снижения частоты скелетных осложнений при КР РПЖ используют золедроновую кислоту. В литературе опубликованы результаты исследования, проведенного, когда не было доступно активного противоопухолевого лечения, кроме доцетаксела. Всего 643 пациента с КР РПЖ с метастазами в кости были рандомизированы в группу золедроновой кислоты в дозе 8 мг или 4 мг каждые три недели в течение 15 последующих месяцев или группу плацебо [1278]. Доза 8 мг плохо переносилась и была заменена на дозу 4 мг, которая не уступала по эффективности. При среднем периоде наблюдения 15 и 24 месяца у пациентов, которые получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг, развилось меньше скелетных осложнений (44 и 33%, p = 0,021) и патологических переломов (13,1 и 22,1%, p = 0,015), чем в группе плацебо. Кроме того, в группе золедроната отмечалось увеличение интервала времени до первого скелетного осложнения.

##### 6.7.11.2.2. Ингибиторы лиганда RANK

Денозумаб - это полное человеческое моноклональное антитело против RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B - лиганд рецептора, активирующего ядерный фактор каппа B), ключевого медиатора функции, активации и жизнедеятельности остеокластов. При неметастатическом КР РПЖ денозумаб способствует увеличению выживаемости без метастазов в кости по сравнению с плацебо (медиана различия 4,2 месяца, отношение рисков 0,85, p = 0,028) [1271]. Следует отметить, что это преимущество не отразилось в увеличении общей выживаемости (43,9 и 44,8 месяца соответственно), и ни FDA, ни EMA не одобрили применение денозумаба по данному показанию [1279].

В исследовании III фазы оценивали эффективность и безопасность денозумаба (n = 950) по сравнению с золедроновой кислотой (n = 950) у пациентов с метастатическим КР РПЖ. Денозумаб превосходит золедроновую кислоту по профилактике и времени до развития скелетных осложнений (патологического перелома, облучения и хирургического лечения, компрессии спинного мозга). Показатели составили 20,7 и 17,1 месяца соответственно (отношение рисков 0,82; p = 0,008). Уровень маркеров активности остеокластов и костного изофермента щелочной фосфатазы в моче был ниже в группе денозумаба по сравнению с золедроновой кислотой (p <0,0001 для обоих показателей). Эти положительные результаты не отразились в преимуществе в выживаемости, а в дополнительном анализе конечных точек показана сопоставимая эффективность денозумаба при сравнении событий, связанных со скелетными осложнениями, и симптоматических скелетных осложнений [1280].

Всегда необходимо помнить о побочных эффектах этих препаратов (например, некрозе нижней челюсти - 5 и 8,2% при неметастатическом и метастатическом КР РПЖ соответственно) [1281, 1282]. Перед началом терапии бисфосфонатами пациентам необходимо пройти обследование у стоматолога. Риск некроза нижней челюсти повышается при наличии в анамнезе травмы, операций на зубах или инфекции [1283]. Кроме того, в пилотном исследовании риск остеонекроза был значительно выше при длительной терапии (один и два года) [1283], но не отличался от показателей для золедроновой кислоты [1279]. По данным EMA, другой проблемой для пациентов, получающих денозумаб или золедроновую кислоту, остается гипокальциемия. Для ее коррекции важно следить за потреблением достаточного количества кальция и витамина D перед началом терапии [1285]. На фоне терапии препаратами, защищающими костную ткань, необходимо выявлять и профилактировать гипокальциемию (риск тяжелой гипокальциемии составляет 8 и 5% для денозумаба и золедроновой кислоты соответственно) [1282]. Перед началом и на фоне терапии следует измерять уровень кальция, особенно в течение первых недель, а также при наличии факторов риска гипокальциемии и приеме других препаратов, влияющих на уровень кальция. Всем пациентам рекомендуется принимать ежедневно >500 мг кальция и >400 МЕ витамина D, за исключением больных с гиперкальциемией [1282, 1286, 1287].

##### 6.7.12. Резюме по данным литературы и рекомендации по методам лечения, повышающим выживаемость при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Первая линия терапии КР РПЖ зависит от того, какой препарат или группу препаратов получал пациент при первичной диагностике | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Перед постановкой диагноза КР РПЖ следует убедиться, что уровень тестостерона составляет >50 нг/дл | Сильная
Консультированием и лечением пациентов с КР РПЖ должна заниматься многопрофильная команда специалистов | Сильная
Пациентам с КР РПЖ необходимо назначать препараты, увеличивающие общую выживаемость | Сильная
Пациентам с метастатическим КР РПЖ необходимо проводить анализ соматических и/или герминальных мутаций генов, ответственных за репарацию ДНК, или микросателлитной нестабильности | Сильная

##### 6.7.13. Рекомендации по системной терапии при кастрационно-рефрактерном раке предстательной железы

Заключение по первой линии комбинированной терапии мКР РПЖ:

В РКИ показано преимущество в выживаемости без рентгенологических признаков прогрессирования для комбинации нового антагониста андрогеновых рецепторов и ингибитора у неотобранной группы пациентов.

Тем не менее, оно может быть обусловлено в основном больными с мутациями генов HRR или даже в еще большей степени BRCA 1/2.

К настоящему времени не описано убедительного преимущества в общей выживаемости, а побочные эффекты ингибиторов PARP значительно увеличивают токсичность монотерапии новыми антагонистами андрогеновых рецепторов. В этой связи нельзя дать рекомендации для пациентов без мутаций генов HRR или BRCA 1/2 и необходимо будет вернуться к данному вопросу после получения отдаленных результатов.

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с КР РПЖ необходимо назначать препараты, увеличивающие общую выживаемость. Выбор препарата для первой линии терапии зависит от общего состояния, симптомов, сопутствующих заболеваний, локализации и распространенности заболевания, а также предпочтений пациента и препаратов, которые назначались для лечения гормон-чувствительного РПЖ (в алфавитном порядке: абиратерон, доцетаксел, кабазитаксел, 177Lu-ПСМА-617, энзалутамид, Ra-223, Sipuleucel-T, а для пациентов с мутацией генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации, - нирапариб/ абиратерон, олапариб, олапариб/абиратерон, рукапариб, талазопариб/энзалутамид) | Сильная
Не рекомендуется последовательно назначать новые антагонисты андрогеновых рецепторов | Слабая
Пациентам, получавшим абиратерон или энзалутамид, показана ХТ | Сильная
Пациентам с метастатическим КР РПЖ, которым показана цитотоксическая терапия, следует назначить доцетаксел в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели | Сильная
Пациентам с метастатическим КР РПЖ и мутациями генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации, или BRCA, которые ранее не получали лечение, показан абиратерон в комбинации с олапарибом при отсутствии противопоказаний к обоим препаратам | Сильная
Пациентам с метастатическим КР РПЖ и мутацией BRCA, которые ранее не получали лечение, показан абиратерон в комбинации с нирапарибом при отсутствии противопоказаний к обоим препаратам. | Сильная
Пациентам с метастатическим КР РПЖ и мутациями генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации, которые ранее не получали лечение, показан энзалутамид в комбинации с талазопарибом при отсутствии противопоказаний к обоим препаратам | Сильная
Пациентам с метастатическим КР РПЖ и мутациями генов, ответственных за репарацию ДНК, которые ранее получали лечение, показаны ингибиторы PARP | Сильная
Пациентам с метастатическим КР РПЖ, у которых развилось прогрессирование на фоне доцетаксела, необходимо назначать препараты, увеличивающие общую выживаемость, включая абиратерон, кабазитаксел, энзалутамид, Ra-223 и олапариб (в случае мутаций генов, вызывающих дефицит гомологичной рекомбинации) | Сильная
Тактика терапии второй линии метастатического КР РПЖ зависит от исходного общего состояния, эффективности предыдущего лечения, симптомов, сопутствующих заболеваний, генетического профиля, распространенности процесса и предпочтений пациента | Сильная
Пациентам, получавшим одну или две линии ХТ, показан абиратерон или энзалутамид | Сильная
Пациентам, получавшим доцетаксел, показан кабазитаксел | Сильная
Пациентам, ранее получавшим доцетаксел, у которых в течение 12 месяцев после терапии абиратероном или энзалутамидом развивается прогрессирование РПЖ, показан кабазитаксел | Сильная
Пациентам с метастатическим КР РПЖ с одним или более метастазами и высокой экспрессией ПСМА (превышающей показатели захвата в печени) при диагностической ПЭТ/КТ с ПСМА, которым проводилось лечение, показана терапия 17Жи-ПСМА-617 | Сильная

##### 6.7.14. Рекомендации по лечению неметастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы

Рекомендация | СР
--- | ---
Пациентам с КР РПЖ стадии M0 и высоким риском развития метастазов (время удвоения ПСА <10 месяцев) показаны апалутамид, даролутамид или энзалутамид для увеличения времени до появления метастазов | Сильная

##### 6.7.15. Рекомендации по паллиативному лечению кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы

Эти рекомендации дополняют соответствующую системную терапию.

Рекомендации | СР
--- | ---
Для профилактики скелетных осложнений пациентам с метастазами в кости показаны препараты, защищающие костную ткань | Сильная
При использовании денозумаба или бисфосфонатов необходимо дополнительно назначать кальций и витамин D | Сильная
При болезненных метастазах в кости показана паллиативная терапия на раннем этапе, например ДЛТ и адекватное применение анальгетиков | Сильная
При сдавлении спинного мозга следует срочно назначить высокие дозы кортикостероидов и оценить возможность проведения операции на позвоночнике с последующей ЛТ. Если хирургическое лечение невозможно, показана ЛТ в режиме монотерапии | Сильная

Рисунок 6.4. Лечение неметастатического рака (M0) – бессимптомный РПЖ: * Основное правило: ожидаемая продолжительность жизни 10 лет. ** Рекомендация основана на клиническом стадирования (ПРИ), не методах визуализации. *** Рекомендация основана на стадирования с использованием остеосцинтиграфии и КТ. **** см. текст, в зависимости от группы ISUP и объема РПЖ (на биопсии)
Рисунок 6.5. Лечение метастатического гормон-чувствительного РПЖ (M1*): * Рекомендация основана на стадирования с использованием остеосцинтиграфии и КТ. ** Алфавитный порядок. 1 ДЛТ: ЛТМИ/VMAT + IGRT (доза эквивалентная 72 Гр по 2 Гр на фракцию. слабая рекомендация. Примечание: Различные варианты на блок-схеме представляют собой общий подход и не учитываю индивидуальные особенности пациента или наличие ресурсов.

### 7. Наблюдение

Наблюдение пациентов проводится с целью оценки средне- и долгосрочных онкологических результатов, комплаентности и необходимости проведения дальнейшего лечения по показаниям. Кроме того, при наблюдении можно оценить побочные эффекты или осложнения терапии, функциональные результаты и оказать психологическую поддержку пациентам, пережившим РПЖ. Данные аспекты описаны в главе 8.

Для пациентов наиболее критичными аспектами РПЖ является постановка диагноза, последующее лечение и наблюдение. Их необходимо обсуждать с больным для принятия совместного решения по тактике лечения и схеме наблюдения, включая методы, периодичность и способы коммуникации. Пациента необходимо подготовить к различным возможным результатам наблюдения, динамике ПСА и тому, чего можно ожидать. В противном случае, даже очень небольшое повышение уровня ПСА может вызвать ненужный страх и даже панику.

#### 7.1. Выжидательная тактика

ВТ подразумевает консервативное лечение РПЖ при наличии противопоказаний к радикальному лечению. Пациентов наблюдают до развития местного или системного прогрессирования и появления клинических симптомов, после чего назначается паллиативное лечение для поддержания качества жизни (см. раздел 6.2.1.)

#### 7.2. Активное наблюдение

При выборе тактики активного наблюдения схема мониторинга должна быть основана на рекомендациях, представленных в разделе 6.3.1.

#### 7.3. Наблюдение: после местного лечения

##### 7.3.1. Определение

Местное лечение определяется как РПЭ или ЛТ в виде ДЛТ, низко- и высокодозной брахитерапии, а также их комбинации. Для альтернативных методов лечения, эффективность которых полностью не изучена, включая HIFU, криоаблацию или фокальную терапию, не определено порогового значения уровня ПСА для диагностики биохимического рецидива, но, как правило, используются общие принципы, представленные в данном разделе. Повышение уровня ПСА как правило считается признаком рецидива заболевания.

##### 7.3.2. Для чего необходимо наблюдение

Цель первого клинического посещения - определить осложнения, связанные с лечением, и помочь пациенту адаптироваться после лечения, а также обсудить результаты морфологического заключения. У пациентов с РПЖ повышен риск депрессии, и им показана оценка психического статуса [1288, 1289]. Схему наблюдения можно корректировать с учетом характеристик опухоли и состояния больного. Наблюдение пациентов с диагнозом РПЖ включает проведение дополнительной/спасительной терапии, с учетом ожидаемой продолжительности жизни, симптомов и категории риска биохимического рецидива ЕАУ (см. 6.1 и табл. 4.3).

##### 7.3.3. Как проводить наблюдение

Методы диагностики зависят от клинической ситуации. При каждом посещении пациента необходимо обязательно собирать анамнез заболевания, который должен включать психологические аспекты, признаки прогрессирования и осложнения, связанные с лечением. Методы оценки осложнений после лечения представлены в разделе 8.2. Ниже обсуждаются наиболее часто применяемые методы исследования после РПЭ или ДЛТ.

##### 7.3.3.1. Мониторирование уровня ПСА

Измерение уровня ПСА - это краеугольный камень наблюдения после радикального лечения. Существуют различия в уровне ПСА, которого можно ожидать после РПЭ и ДЛТ, но биохимический рецидив после лечения почти всегда предшествует развитию клинического рецидива [896, 1290]. К настоящему времени не существует официального консенсуса по оптимальному порогу ПСА для диагностики рецидива после местного лечения. Прежде всего необходимо определить, имеет ли повышение уровня ПСА клиническое значение, поскольку лечение показано не во всех случаях (см. раздел 6.4.2) [898]. Оптимальный интервал времени для анализа ПСА не оценивался в проспективных исследованиях.

##### 7.3.3.1.1. Мониторирование уровня ПСА после радикальной простатэктомии

После РПЭ уровень ПСА должен стать неопределяемым. Биохимический рецидив представляет собой повышение уровня ПСА после операции, соответствующее критериям, представленным в главе 6.3. Уровень ПСА должен стать неопределяемым через 2 месяца после успешно выполненной РПЭ [1291]. Обычно уровень ПСА оценивают каждые 3 месяца в течение первого года, далее каждые 6 месяцев в течение 3 лет, а затем ежегодно, хотя в литературе нет убедительных данных по таким интервалам [489] и они выбраны на основе наблюдения, что ранние рецидивы связаны с риском быстрого прогрессирования [898, 1292, 1293]. Увеличение уровня ПСА может происходить в сроки более 20 лет после лечения и зависит от исходной группы риска [820]. Ежегодное определение уровня ПСА после 3 лет представляется целесообразным, учитывая, что длительный интервал до биохимического рецидива коррелирует с низким риском прогрессирования по шкале ЕАУ, хотя примерно в 50% случаев рецидив выявляется в сроки более 3 лет. Как указано в разделе 6.3.2, после РПЭ нет точного порогового показателя, который наиболее точно прогнозирует развитие рецидива. В разделе 6.3.6 обсуждается сохранение определяемого уровня ПСА после РПЭ.

Использование для рутинного наблюдения после РПЭ ультрачувствительного метода определения уровня ПСА остается противоречивым. У мужчин с надиром ПСА менее 0,01 нг/мл, подтвержденным ультрачувствительным методом, вероятность биохимического рецидива в течение двух лет составляет 4% [1294]. Уровень ПСА >0,01 нг/мл, определенный ультрачувствительным методом, в сочетании с клиническими характеристиками (группа ISUP и ПХК) позволяет прогнозировать биохимический рецидив, и с его помощью можно определять схему наблюдения [1293]. Тем не менее, у 86% пациентов уровень ПСА через 5 лет составляет <0,2 нг/мл при исходном надире <0,1 нг/мл в течение 6 месяцев после РПЭ [1295].

##### 7.3.3.1.2. Мониторирование уровня ПСА после лучевой терапии

Уровень ПСА после ЛТ снижается медленнее, чем после РПЭ. Достижение надира ПСА <0,5 нг/мл связано с благоприятным прогнозом, хотя оптимальный порог не определен [1296]. Интервал до достижения надира ПСА иногда бывает очень длинным, до трех лет и более. На согласительной конференции RTOG-ASTRO в 2006 г. принято новое определение рецидива после ДЛТ с целью усилить корреляцию между уровнем ПСА и клиническими результатами (в основном с развитием метастазов). Новый критерий рецидива после ДЛТ Phoenix определяется как подъем уровня ПСА на 2 нг/мл выше надира, достигнутого после лечения [897]. Этот критерий применим к пациентам независимо от того, проводили им ГТ или нет [897].

##### 7.3.3.2. Пальцевое ректальное исследование

Местный рецидив РПЖ после радикального лечения может развиваться без подъема уровня ПСА [1297], однако это описано только у пациентов с неблагоприятными гистологическими характеристиками, например с недифференцированным РПЖ. Уровень ПСА и ПРИ остаются наиболее эффективными методами первичной диагностики после ЛТ, но роль ПРИ противоречива, поскольку в серии из 899 пациентов метод не позволил выявить ни одного местного рецидива при отсутствии повышения уровня ПСА [1298]. В исследовании, включавшем 1118 больных после РПЭ, по результатам ПРИ не удалось выявить ни одного гистологически подтвержденного местного рецидива, поэтому после РПЭ единственным необходимым методом является оценка уровня ПСА [1299, 1300].

##### 7.3.3.3. ТРУЗИ, остеосцинтиграфия, КТ, МРТ и ПЭТ/КТ

Методы визуализации не показаны в рамках рутинного наблюдения пациентов с локализованным РПЖ, если не наблюдается роста уровня ПСА. Их применение целесообразно только у пациентов с биохимическим рецидивом или при наличии симптомов, если подтверждение рецидива повлияет на тактику лечения (более подробная информация представлена в разделе 6.4.4.3).

##### 7.3.3.4. Наблюдение за функциональными результатами

Все виды местного лечения РПЖ могут вызывать ближайшие и отдаленные осложнения различной степени, которые влияют на качество жизни пациента. Для контроля качества и с целью помочь больному выбрать оптимальный вариант лечения важно оценивать функциональные результаты любого проводимого лечения и описывать их валидированным и воспроизводимым способом. Для описания побочных эффектов и их влияния на качество жизни разработаны и валидированы для больных РПЖ специальные инструменты - исходы, описываемые пациентами (PROMs). Эти опросники позволяют оценить основные проблемы после установки диагноза и лечения, а их показатель отражает влияние на восприятие КЖСЗ. Подробно данный вопрос обсуждается в разд. 8.3.

##### 7.3.4. Когда проводить наблюдение

В большинстве случаев рецидив развивается в течение первых семи лет после местного лечения [1243]. По этой причине в первые годы требуется более пристальное наблюдение, учитывая максимальный риск рецидива. После РПЭ рекомендуется измерять уровень ПСА, проводить ПРИ и собирать анамнез заболевания со следующими интервалами: через 3, 6 и 12 месяцев, затем каждые 6 месяцев до трех лет, далее - ежегодно. В настоящее время неизвестно, можно ли прекращать наблюдение, если уровень ПСА остается неопределяемым (после РПЭ) или стабильным (после ЛТ).

Оценка риска для прогнозирования выживаемости без метастазов и канцероспецифической выживаемости при рецидиве после первичного лечения позволяет определить необходимость более длительного наблюдения [825, 898, 1244]. Даже у пациентов со временем удвоения ПСА менее 10 месяцев после РПЭ, которые выбирают отсроченное лечение, медиана выживаемости без метастазов и общей выживаемости составляет 192 и 204 месяца, свидетельствуя об относительно длительном интервале без клинического рецидива, несмотря на рост уровня ПСА после местного лечения [1301].

Симптоматический рецидив без повышения уровня ПСА встречается крайне редко, однако симптомы, характерные для рецидива, плохо описаны в литературе и могут варьировать. Для исключения рецидива у пациентов, не проходящих регулярное наблюдение, рекомендуется определять уровень ПСА при появлении следующих симптомов: боль в костях, гематурия, прогрессирующие расстройства мочеиспускания, нарастание отеков нижних конечностей, нарушений функции кишечника или слабости, саркопения или необъяснимое снижение веса [1302].

##### 7.3.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по наблюдению после радикального ле- чения

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Необходимо дифференцировать подъем уровня ПСА от клинически значимого рецидива. Наиболее точно прогнозирует развитие метастазов после РПЭ уровень ПСА >0,4 нг/мл, а после ЛТМИ + IGRT (± ГТ) - повышение на 2 нг/мл выше надира | 3
Пальпируемые узелки в сочетании с подъемом уровня ПСА могут свидетельствовать о местном рецидиве | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Рекомендуемый объем рутинного обследования пациентов без симптомов заболевания включает сбор анамнеза и измерение уровня ПСА через 3, 6 и 12 месяцев после РПЭ, затем каждые 6 месяцев до трех лет, далее - ежегодно | Сильная
Применение методов визуализации для выявления местного рецидива рекомендуется только в том случае, если это повлияет на тактику лечения | Сильная

#### 7.4. Наблюдение во время гормональной терапии (период чувствительности опухоли к андрогенам)

##### 7.4.1. Введение

ГТ применяется по различным показаниям: в комбинации с ЛТ при локализованном или местнораспространенном РПЖ, в качестве монотерапии при рецидиве после местного лечения или при метастатическом РПЖ, часто в комбинации с другими препаратами. Во всех случаях цель лечения заключается в снижении уровня тестостерона за счет препаратов (аналоги или антагонисты ЛГРГ) или орхидэктомии. В конечном счете РПЖ прогрессирует до кастрационно-рефрактерного, несмотря на продолжение ГТ.

В данном разделе представлены основные принципы наблюдения пациентов, получающих ГТ в режиме монотерапии. Поскольку лечение КР РПЖ и наблюдение тесно связаны, в разделе 6.5.3 представлена дополнительная информация по другим препаратам. В настоящих рекомендациях не описаны особенности наблюдения для каждого препарата по отдельности.

Для оценки проблем, связанных с лечением или самим заболеванием, пациентам необходимо проводить регулярное клиническое обследование, которое не заменяют методы визуализации или лабораторные анализы.

##### 7.4.2. Цели наблюдения

Основные цели наблюдения включают обеспечение комплаентности, оценку эффективности лечения и потенциальных осложнений и определение схемы терапии КР РПЖ. После начала ГТ рекомендуется проводить обследование каждые 3-6 месяцев. Схему наблюдения следует определять на индивидуальной основе, и каждый пациент должен обращаться к своему врачу при появлении проблемных симптомов. Это представляет еще более важное значение для пациентов, получающих комбинацию ГТ и других сильных препаратов, например ингибиторов андрогеновых рецепторов. В таких случаях наблюдение проводится ежемесячно в течение первых 3 месяцев.

##### 7.4.3. Общее наблюдение пациентов, получающих гормональную терапию

Пациентам показано регулярное наблюдение, включая мониторинг уровня тестостерона, креатинина, печеночных ферментов и метаболических параметров, с интервалом 3-6 месяцев. Вне зависимости от стадии РПЖ на фоне ГТ могут развиваться побочные явления. На фоне ГТ происходит постепенное уменьшение МПКТ и увеличивается риск переломов [1303]. В этой связи рекомендуется оценивать МПКТ до и на фоне ГТ, в том числе при ее комбинации с другими препаратами.

Поскольку ГТ имеет различные последствия, для пациента и лечащего врача важное значение имеет структурированное наблюдение, включая оценку результатов лабораторных исследований, методов визуализации и качества жизни [1304].

##### 7.4.3.1. Мониторирование уровня тестостерона

Измерение уровня тестостерона должно входить в стандарт обследования пациентов, которые получают препараты ЛГРГ. У многих пациентов с РПЖ, получающих аналоги ЛГРГ, уровень тестостерона достигает кастрационного (<20 нг/дл), а у большинства - <50 нг/дл. Тем не менее примерно у 13-38% пациентов не удается достичь такого уровня, а у 24% больных могут отмечаться волны тестостерона (>50 нг/дл) на фоне длительной ГТ [1291], что описано как «острый эффект на фоне хронического» или «прорывное повышение» [1305]. При использовании порогового показателя <20 нг/дл частота «прорывного повышения» выше и достигает 41,3%. Предполагается, что оно связано с неблагоприятными клиническими показателями [1305].

Интервалы между измерениями четко не определены. Оценку снижения уровня тестостерона и сохранения кастрационного уровня следует проводить каждые 3-6 месяцев (особенно при медикаментозной кастрации). Если уровень тестостерона выше кастрационного, можно попробовать перейти на другой аналог ЛГРГ или хирургическую орхидэктомию. При повышении уровня ПСА и/или появлении клинических признаков прогрессирования необходимо определять уровень тестостерона для подтверждения кастрационно-рефрактерного состояния. В идеале необходимо подтверждать, что уровень тестостерона выше кастрационного, с помощью соответствующих анализов [1306, 1307]. Восстановление тестостерона после прекращения ГТ (при интермиттирующей терапии или завершения курса на фоне ДЛТ) зависит от возраста пациента и длительности ГТ [1308, 1309].

##### 7.4.3.2. Оценка функции печени

Анализ печеночных проб позволяет выявить токсичность ГТ (особенно нестероидных антиандрогенов) или, в редких случаях, прогрессирование заболевания. Рекомендуется определять уровень трансаминаз у пациентов, получающих комбинированную ГТ, как минимум ежегодно, но особенно в первые 6 месяцев, поскольку по данным крупных исследований в большинстве случаев нарушения функции печени развиваются в относительно ранние сроки [1310]. Учитывая гепатотоксичность комбинированной ГТ, при приеме некоторых препаратов (например, абиратерона ацетата) требуется более частое обследование [1311]. Уровень щелочной фосфатазы может повышаться вторично к метастазам в кости и остеопорозу, вызванному ГТ. В этом случае полезно определять уровень костных изоферментов щелочной фосфатазы, на который ГТ не оказывает прямого влияния [1312].

##### 7.4.3.3. Креатинин и гемоглобин

Скорость клубочковой фильтрации является хорошим маркером, поскольку ее повышение может быть связано с двусторонней обструкцией мочеточников или инфравезикальной обструкцией. Снижение уровня гемоглобина является известным осложнением ГТ. Снижение уровня гемоглобина после трех месяцев ГТ независимо коррелирует с более короткой ВБП и общей выживаемостью и может объяснять выраженную усталость, хотя следует учитывать и другие факторы [1313]. Анемия часто имеет многофакторную этиологию, и необходимо исключать иные причины. По данным исследования SPCG-5 раннее снижение уровня гемоглобина через 3 месяца после начала ГТ связано с более высокой выживаемостью, а снижение после 6 месяцев является плохим прогностическим признаком [1314]. ЛТ при более обширных метастазах в кости может приводить к миелосупрессии и гематологической токсичности [1315, 1316].

##### 7.4.3.4. Оценка метаболических осложнений

Наиболее серьезные побочные эффекты включают метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, психические нарушения и резорбцию костной ткани (см. раздел 8.2.5).

Всем пациентам необходимо проводить скрининг для выявления сахарного диабета, включая уровень глюкозы натощак и гликированного гемоглобина (до начала терапии и далее на регулярной основе), наряду с липидограммой. Пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и/или сахарным диабетом необходимо направлять на консультацию к эндокринологу. Перед началом ГТ мужчинам старше 65 лет и больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе рекомендуется консультация кардиолога. На фоне ГТ увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений и артериальной гипертензии, поэтому необходимо проводить регулярное обследование [1317]. Более интенсивная ГТ связана с увеличением тяжести сердечно-сосудистых осложнений [1318], вследствие чего даже через 6 месяцев снижаются показатели сердечно-сосудистой и дыхательной системы [1319]. Хотя антагонисты ЛГРГ имеют более благоприятный профиль сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с аналогами ЛГРГ, в преждевременно завершенном исследовании PRONOUNCE не выявлено различий через 12 месяцев по серьезным сердечно-сосудистым осложнениям между дегареликсом и лейпрорелином [1320].

##### 7.4.3.5. Мониторинг состояния костной ткани

ГТ повышает риск остеопороза. Комбинация ГТ с апалутамидом, даролутамидом, энзалутамидом, абиратероном с преднизолоном или доцетакселом повышает риск переломов еще в большей степени [1123, 1321, 1322]. Риск остеопороза увеличивается при проведении ГТ в течение более года по сравнению с более коротким курсом (отношение рисков 1,77 и 1,38 соответственно) [1323]. Разработано несколько шкал (Fracture Risk Assessment Tool (FRAX score), Osteoporosis Self-Assessment Tool (OST), Osteoporosis Risk Assessment Instrument (ORAI), Osteoporosis Index of Risk (OSIRIS), Osteoporosis Risk Estimation (SCORE)), которые используют для выявления пациентов с высоким риском остеопоротических осложнений, однако их необходимо валидировать в условиях ГТ (см. раздел 8.3.2.2) [1221, 1324, 1325].

С целью рутинного обследования для исключения остеопороза показано выполнение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) [1222, 1326, 1327]. При выявлении остеопороза необходимо своевременно назначать препараты, защищающие костную ткань. Критерии для начала терапии описаны в разделе 8.3.2.2. Если не проводится терапия для защиты костной ткани, необходимо на регулярной основе выполнять ДРА как минимум каждые 2 года [1328].

В обзоре литературы показано почти двукратное повышение риска переломов на фоне ГТ, в зависимости от возраста, длительности и типа препаратов. Среди всех вариантов РПЖ самый высокий риск у мужчин пожилого возраста, получающих дополнительно новый антагонист андрогеновых рецепторов [1329]. При развитии остеопоротического перелома обязательно назначаются препараты, защищающие костную ткань. Кроме того, следует регулярно определять уровень витамина D и кальция, и при необходимости назначать их дополнительно (см. раздел 8.3.2.2).

##### 7.4.3.6. Мониторинг образа жизни и когнитивной функции

Образ жизни (диета, физическая нагрузка, прекращение курения и т.д.) влияет на качество жизни и результаты лечения [1312]. Необходимо информировать пациентов о положительном влиянии физической нагрузки на уменьшение риска осложнений ГТ [1330]. ГТ влияет на психический статус, и на ее фоне в три раза чаще встречается депрессия [1331]. Важнейшей частью схемы наблюдения является оценка психического статуса. На фоне ГТ может появляться слабость, вероятно связанная с системным воспалением [1332]. Нарушения когнитивной функции и слабость развиваются в течение 6 месяцев после начала ГТ, но со временем их выраженность может увеличиться [1333]. Другим аспектом начала ГТ является риск развития сексуальной дисфункции, в результате чего >80% пар полностью прекратили сексуальную активность. Эти осложнения влияют на пациента и его партнершу, в связи с чем рекомендуется консультировать пары соответствующим образом [1334].

##### 7.4.4. Методы наблюдения пациентов без метастазов, получающих гормональную терапию

##### 7.4.4.1. Мониторинг уровня ПСА

Уровень ПСА - это ключевой маркер для наблюдения пациентов с андрогенчувствительным РПЖ. При повышении уровня ПСА >2 нг/мл или появлении симптомов метастазов показаны методы визуализации.

##### 7.4.4.2. Методы визуализации

Пациентам без симптомов заболевания со стабильным уровнем ПСА не следует проводить методы визуализации на рутинной основе, хотя следует проявлять осторожность у пациентов с агрессивными вариантами, поскольку уровень ПСА может не отражать прогрессирование [1335]. При появлении нового симптоматического поражения костей требуется выполнить как минимум один метод визуализации и, возможно, остеосцинтиграфию. При повышении уровня ПСА, свидетельствующем о развитии КР РПЖ, необходимо выполнить остеосцинтиграфию и КТ для повторного стадирования, если планируется изменение стратегии лечения. Выявление метастазов в значительной степени зависит от метода визуализации (см. раздел 5.8).

##### 7.4.5. Методы визуализации для оценки эффективности лечения метастатического гормон-чувствительного рака предстательной железы

У пациентов с метастатическим РПЖ важнейшее значение имеют обсуждение ранних признаков компрессии спинного мозга, исключение бессимптомной компрессии, осложнений со стороны мочевыводящих путей (обструкции мочеточников, инфравезикальной обструкции) и диагностика метастазов в кости, которые повышают риск переломов. Интервалы для наблюдения пациентов с РПЖ стадии M1 могут варьировать и зависят от жалоб пациента. Поскольку в большинстве случаев помимо ГТ больные получают другую противоопухолевую терапию, включая антагонисты андрогеновых рецепторов, ХТ и локальную ЛТ, интенсивность наблюдения зависит от проводимого лечения. Сроки наблюдения при КР РПЖ описаны в разд. 6.7.9.

##### 7.4.5.1. Мониторирование уровня ПСА

Снижение уровня ПСА на фоне ГТ <4 нг/мл связано со стойким ответом, поэтому рекомендуется проводить наблюдение каждые 3-6 месяцев при отсутствии симптомов или уменьшении выраженности клинических проявлений. Это относится к пациентам, получающим ГТ как в режиме монотерапии, так и в комбинации с доцетакселом [1094]. В зависимости от симптомов и оценки риска может потребоваться более частое обследование. Ответ на лечение можно оценить с помощью изменения уровня ПСА [1093, 1094], остеосцинтиграфии и КТ, хотя не достигнут консенсус о частоте их выполнения [1268]. Подъем уровня ПСА обычно на несколько месяцев предшествует появлению клинических симптомов заболевания. Повышение уровня ПСА требует определения уровня тестостерона с целью установить диагноз КР РПЖ и рестадирования с помощью методов визуализации. При этом показано, что стабильный уровень ПСА на фоне ГТ не гарантирует отсутствие прогрессирования [1336].

##### 7.4.5.2. Методы визуализации в качестве маркера ответа у пациентов с метастатическим раком предстательной железы

Ответ на лечение у пациентов с метастазами в мягкие ткани оценивают с помощью морфологических методов визуализации (КТ или МРТ), используя критерии RECIST. Эти критерии нельзя использовать при метастазах в кости, при которых затруднена оценка эффективности терапии [1337, 1338].

Количественная оценка накопления радиоизотопа при остеосцинтиграфии проводится автоматическим методом, например по индексу сканирования костей (Bone Scan Index) [1339]. Ограничением остеосцинтиграфии является так называемый феномен «вспышки», который определяется как появление новых очагов, вызванное лечением, при первом контрольном исследовании. При длительном наблюдении феномен «вспышки» связан с благоприятным ответом. «Вспышки» наблюдаются в течение 8-12 недель терапии и могут приводить к ложноположительной диагностике прогрессирования. Поскольку при эффективном лечении может развиваться склероз, который свидетельствует о восстановлении костной ткани, не рекомендуется использовать КТ для динамической оценки склеротических костных очагов. МРТ позволяет напрямую оценить костный мозг и прогрессирование на основании морфологических критериев или изменений внешнего коэффициента диффузии. К настоящему времени проведена стандартизация описания результатов [1340]. В ряде исследований изучали возможности ПЭТ/КТ в оценке ответа на лечение, однако пока не будут получены новые результаты, выполнение ПЭТ/КТ и МРТ пациентам с метастатическим РПЖ вне рамок клинических исследований не показано [1341].

Поскольку в исследовании CHAARTED у 25% больных появились рентгенологические признаки прогрессирования без повышения уровня ПСА, на фоне ГТ пациентам с РПЖ стадии M1 показано регулярное выполнение методов визуализации [1336]. Клинические признаки прогрессирования наблюдаются у 1 из 8 пациентов с уровнем ПСА <2 нг/мл [1336]. По данным исследования CHAARTED, добавление доцетаксела к ГТ не приводит к снижению риска появления клинических

признаков прогрессирования при низком уровне ПСА, и показатель был сопоставим у пациентов с небольшим и большим объемом метастазов по критериям CHAARTED [1336]. Оптимальное время проведения и методы визуализации остаются под вопросом, как и клиническая польза полученных результатов.

##### 7.4.6. Рекомендации по наблюдению после гормональной терапии

Рекомендации | СР
--- | ---
Схема наблюдения в каждом конкретном случае зависит от стадии и симптомов заболевания, прогностических факторов и проводимой терапии | Сильная
Пациентам с РПЖ стадии M0 при хорошем ответе на лечение необходимо проводить наблюдение каждые 6 месяцев. Оно должно включать как минимум сбор анамнеза заболевания, определение уровня ПСА и оценку функции печени и почек | Сильная
Пациентам с РПЖ стадии M1 необходимо проводить обследование каждые 3-6 месяцев | Сильная
Перед назначением длительной ГТ необходимо определять МПКТ для оценки риска переломов | Сильная
Во время наблюдения пациентов, получающих ГТ, следует определять уровень ПСА и тестостерона, а также оценивать симптомы и компоненты метаболического синдрома как осложнения ГТ | Сильная
Минимальный объем обследования включает сбор анамнеза, определение уровня гемоглобина, креатинина, щелочной фосфатазы, липидного профиля и гликированного гемоглобина | Сильная
Необходимо информировать пациентов (особенно со стадией M1b) о клинических признаках компрессии спинного мозга | Сильная
При развитии прогрессирования заболевания необходимо провести повторное стадирование и наблюдать пациента по индивидуальной схеме | Сильная
При подозрении на прогрессирование необходимо определять уровень тестостерона. Условием постановки диагноза КР РПЖ является уровень тестостерона как минимум <50 нг/мл (<1,7 нмоль/л) | Сильная

### 8. Качество жизни у пациентов с раком предстательной железы

Данный раздел состоит из двух частей. В первой части (8.2) кратко описаны отдаленные последствия лечения РПЖ (>12 месяцев). Вторая часть (8.3) составлена на основании двух систематических обзоров, и в ней даны рекомендации, помогающие пациентам выбрать метод лечения локализованного РПЖ, а также рекомендации по поддерживающим мероприятиям, направленным на улучшение болезнь-специфического качества жизни на всех стадиях заболевания.

#### 8.1. Введение

Качество жизни и персонифицированная помощь идут рука об руку. Лечение РПЖ может влиять физически и психологически как на самого пациента, так и на его близких родственников, работу или устремления. Эти многосторонние проблемы определяют восприятие пациентом качества жизни [1342, 1343]. Оказание помощи с холистической точки зрения требует вмешательства уролога, онколога, специалиста по ЛТ, онкологической медсестры, психолога и многих других. Внимание к психологическим проблемам мужчин с РПЖ является интегральным звеном качественного оказания помощи и включает необходимость в ухаживающих лицах и партнерах [1344]. Оказание помощи при РПЖ не должно ограничиваться только ПЖ: побочные эффекты или отдаленные нежелательные явления могут проявляться системно и оказывать серьезное влияние на качество жизни пациента. Психологический стресс может быть вызван самим онкологическим диагнозом, симптомами и/или осложнениями лечения [1345]. Оценка качества жизни основана на понимании желаний и предпочтений больного, чтобы можно было сформулировать и обсудить оптимальный вариант лечения. По данным срезовых исследований общей популяции больных РПЖ по исходам, сообщаемым пациентами, влияние лечения на общее и болезнь-специфическое качество жизни выражено в большей степени, чем описывалось в клинических исследованиях, включавших пациентов с менее выраженной сопутствующей патологией, которые принадлежат к более высокой социально-экономической группе. У больных, которым проводится два и более вида лечения, как правило больше симптомов и сильнее снижено качество жизни [1346, 1347]. У мужчин с плохим состоянием здоровья, пожилого возраста и/или исходными депрессивными симптомами выше риск отдаленных психологических последствий после лечения РПЖ [1348].

#### 8.2. Нежелательные явления различных методов лечения рака предстательной железы

##### 8.2.1. Активное наблюдение

В систематическом обзоре [1349] по КЖСЗ при длительном наблюдении (>5 лет) описаны различия в специфических функциональных показателях между активным наблюдением, РПЭ и ЛТ. Общее КЖСЗ и психологическое самочувствие при активном наблюдении остаются хорошими. Во всех исследованиях, посвященных сравнению активного наблюдения и лечения, не выявлено значимых различий в КЖСЗ по данным ИОП. В отношении удержания мочи описано убедительное преимущество активного наблюдения перед радикальными методами лечения, особенно РПЭ. Результаты свидетельствуют, что даже при длительном периоде наблюдения показатели недержания мочи остаются выше после РПЭ. При этом симптомы обструктивного мочеиспускания чаще встречаются в группе активного наблюдения. Касательно сексуальной функции, показатели при активном наблюдении выше или сопоставимы с показателями в группе активного лечения. Следует отметить, что при сравнении активного наблюдения и мужчин без РПЖ получены противоречивые результаты - имеются публикации об отсутствии статистически значимых различий, а в других работах показатели выше у лиц без РПЖ. Все пациенты, входящие в протокол активного наблюдения, имеют хорошее качество жизни, аналогично показателям мужчин без РПЖ [1350]. У пациентов, входящих в протокол активного наблюдения в США, описан умеренный риск развития тревожности, связанной с РПЖ, который снижается с течением времени. Необходимо информировать больных, выбирающих активное наблюдение, что несмотря на частое появление тревожности в ранние сроки, большинство мужчин быстро адаптируются и у них достигается низкий уровень тревожности в течение 2 лет [1350].

##### 8.2.2. Оперативное лечение

Отсутствие стандартизации в описании хирургических осложнений РПЖ, включая недержание мочи и стриктур, а также появление новых методик привели к широким различиям в характере и частоте осложнений [1351-1354]. Самой частой послеоперационной проблемой является ЭД, хотя следует учитывать и другие последствия, включая отсутствие эякуляции, изменение качества оргазма и боль при оргазме. Пациенты также предъявляют жалобы на уменьшение длины полового члена (3,73%, 19/510 мужчин) [1355]. Вторым наиболее частым осложнением остается недержание мочи в отдаленном периоде [1351-1354], хотя проблемы при мочеиспускании могут быть также связаны со склерозом пузырно-уретрального анастомоза (1,1% после робот-ассистированной РПЭ) [1356].

Основным вопросом является то, позволяют ли новые методики, такие как робот-ассистированная РПЭ, уменьшить риск осложнений. В систематических обзорах описаны осложнения робот-ассистированной РПЭ [612-616], и их можно сравнивать с современными результатами позадилонной РПЭ [617]. Средние показатели удержания мочи через 12 месяцев после робот-ассистированной РПЭ составляют 89-100%, после позадилонной РПЭ - 80-97%. Недавно опубликованы результаты проспективного контролируемого нерандомизированного исследования, включавшего пациентов после РПЭ (робот-ассистированной и позадилонной) из 14 центров. Через 12 месяцев после робот-ассистированной РПЭ недержание мочи сохранялось у 21,3% пациентов по сравнению с 20,2% после позадилонной РПЭ со скорректированным ОШ 1,08 (95% ДИ 0,87-1,34). Частота ЭД составила 70,4 и 74,7% соответственно со скорректированным ОШ 0,81 (95% ДИ 0,66-0,98) [618, 1357]. При более длительном наблюдении (24 месяца) функциональные результаты обоих методов сопоставимы [1357, 1358]. В одноцентровом РКИ III фазы, в котором сравнивали робот-ассистированную и позадилонную РПЭ (n = 326), также не выявлено различий в функциональных результатах через 24 месяца [1359]. РПЭ повышает риск развития симптоматической паховой грыжи, который более выражен при открытом доступе, чем малоинвазивном [1360, 1361]. Частота развития вентральных грыж после малоинвазивной РПЭ при установке 12-миллиметрового безножевого троакара составляет 0,66%. Для снижения риска можно использовать 8- и 5-миллиметровые троакары [1362]. Другим осложнением первичного лечения являются отеки нижних конечностей и половых органов, распространенность которых по данным систематического обзора после РПЭ с ТЛАЭ составляет 0-14% и 0-1% [1363], а после ЛТ с облучением ЛУ - 0-9% и 0-8% соответственно. В подгруппе пациентов, которым проводится облучение таза после ТЛАЭ, показатели значительно выше и достигают 18-29% и 2-22% соответственно.

##### 8.2.3. Лучевая терапия

##### 8.2.3.1. Осложнения дистанционной лучевой терапии

Анализ осложнений в исследовании ProtecT показал, что после ДЛТ и 6-месячного курса ГТ развиваются осложнения со стороны ЖКТ, включая персистирующую диарею, ургентность и/или недержание кала, а также ректальное кровотечение (подробная информация представлена ниже, в разделе 8.3.1.1) [1364]. В исследовании ProtecT проводилась 3D-KHT, и в более поздних исследованиях с использованием ЛТМИ показатели осложнений со стороны ЖКТ были ниже [1365].

По данным систематического обзора и метаанализа обсервационных исследований, после ЛТ в ходе лечения РПЖ повышен риск развития второго рака мочевого пузыря (ОШ 1,39), колоректального рака (ОШ 1,68) и рака прямой кишки (ОШ 1,62) с сопоставимыми рисками при промежутке во времени 5 и 10 лет по сравнению с контрольной группой. Хотя абсолютный риск в течение 10 лет небольшой (1-4%), о нем необходимо информировать пациентов, особенно молодого возраста [1366].

ИОП свидетельствуют о временном снижении показателя доменов гормональной и сексуальной функции шкалы EPIC при добавлении 6-месячного курса ГТ к ЛТ с нивелированием клинически значимых различий через 1 год [1147, 1367].

##### 8.2.3.2. Осложнения брахитерапии

У некоторых больных после имплантации зерен развиваются серьезные осложнения со стороны МПС, включая острую задержку мочеиспускания (1,5-22%), необходимость выполнения ТУР (до 8,7%) и недержание мочи (0-19%) [1368]. Хронические осложнения со стороны МПС могут развиваться у 20% пациентов в зависимости от тяжести симптоматики до брахитерапии. Стриктуры уретры составляют не менее 50% осложнений со стороны МПС. Бужирование эффективно в большинстве случаев [719, 726]. Профилактика осложнений зависит от тщательного отбора пациентов и экспертной оценки показателей шкалы IPSS с выполнением при необходимости уродинамического исследования.

##### 8.2.4. Методы местной терапии, кроме радикальной простатэктомии или лучевой терапии

##### 8.2.4.1. Осложнения криоаблации

По данным систематического обзора, проведенного Ramsay и соавт., и метаанализа, показатели недержания мочи через год после криоаблации ниже, чем после РПЭ, но при более длительном наблюдении выраженность различия снижается [738]. При этом частота недержания мочи после криоаблации и ДЛТ через год сопоставима (<1%), так же как и частота ЭД через год после криоаблации и РПЭ (0-40%). В настоящее время получено недостаточно данных, чтобы сравнить влияние криоаблации и ДЛТ на ЭД.

##### 8.2.4.2. Осложнения HIFU

В литературе опубликовано недостаточно информации по недержанию мочи, ЭД или нарушению функции кишечника после HIFU, хотя через год показатели ниже, чем после РПЭ (ОШ 0,06, 95% ДИ 0,01-0,48) [738].

##### 8.2.5. Гормональная терапия

В двух клинических обзорах представлены данные по влиянию ГТ на психологические факторы, включая сексуальную функцию, настроение, депрессию, когнитивную функцию и партнера [1369, 1370].

В небольшом РКИ с длительностью наблюдения 12 месяцев оценивали качество жизни у пациентов с нелокализованным РПЖ, которые получали различные виды ГТ или которым не проводилось лечение. У больных, которые получали ГТ, снижены пространственное ориентирование, пространственное восприятие и рабочая память, а также чаще встречаются депрессия, тревожность, усталость и раздражительность на фоне лечения [1371]. Напротив, в проспективном обсервационном исследовании с длительностью наблюдения до трех лет не выявлено снижения когнитивной функции после ГТ по сравнению с наблюдением или показателями у здоровых лиц [1372]. По данным проспективного обсервационного исследования неметастатического РПЖ, при проведении ранней ГТ качество жизни ниже, чем при поздней ГТ [1373]. Результаты другого ретроспективного нерандомизированного исследования свидетельствуют о том, что у пациентов, получавших аналоги ЛГРГ, выше эмоциональный и физический дискомфорт, ниже общее состояние здоровья и меньше уверенность в эффективности лечения, чем у больных, которым выполнена орхидэктомия. Стадия РПЖ при диагностике не оказывает независимого влияния на состояние здоровья [1374].

##### 8.2.5.1. Сексуальная функция

Потеря либидо и ЭД встречаются очень часто; показатели могут достигать 93% [1375]. ГТ снижает либидо и возможность достичь и сохранить эрекцию. Лечение приобретенной ЭД, как правило, не отличается от общепринятого [1376].

При использовании специфических невалидированных анкет показано преимущество монотерапии бикалутамидом перед кастрацией в отношении физических способностей и либидо (не сексуальной функции) через 12 месяцев наблюдения [1377]. При дополнительном анализе, в который вошли только пациенты с исходно нормальным либидо, установлено, что в группе бикалутамида лучше сохранилась сексуальная функция, включая интерес к половой жизни, уверенность в том, что они по-прежнему сексуально привлекательны [1378], а также либидо и эректильная функция [1379].

##### 8.2.5.2. Приливы

Приливы, возможно, относятся к наиболее частым побочным эффектам ГТ (установленная частота составляет 44-80%) [1375]. Они появляются через три месяца после начала лечения, длительно сохраняются у большинства пациентов и существенно снижают качество жизни.

Для лечения приливов у мужчин можно использовать антидепрессанты, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (венлафаксин или сертралин). Они уступают по эффективности гормональным препаратам, по данным проспективного исследования (n = 919), в котором сравнивали венлафаксин (75 мг/сут), медроксипрогестерон (20 мг/сут) и ЦПА (100 мг/сут) [1380]. После 6 месяцев терапии аналогом ЛГРГ было рандомизировано 311 пациентов с выраженными приливами. На основании медианы дневных показателей горячих приливов, венлафаксин уступает по эффективности (-47,2% (межквартильный диапазон от -74,3 до -2,5)) ЦПА (-94,5% (от -100,0 до -74,5)) и медроксипрогестерону (-83,7% (от -98,9 до -64,3)). Поскольку у 30% пациентов может развиваться эффект плацебо [1373], необходимо провести проспективные РКИ, посвященные сравнению клонидина, вералиприда, габапентина [1374] и акупунктуры [1381].

Частота плацебо-эффекта достигает 30% [1382], и необходимо провести РКИ, чтобы сравнить эффективность клонидина, вералиприда, габапентина [1383] и акупунктуры [1384].

##### 8.2.5.3. Переломы костей, не связанные с метастазами

На фоне ГТ усиливается ремоделирование костной ткани и снижается МПКТ и при этом наблюдается временная зависимость. Относительный риск спонтанных переломов при длительной ГТ возрастает на 45% [1385]. Перелом бедра связан с увеличением риска смерти [1386]. Для точной оценки МПКТ перед началом длительной ГТ рекомендуется проводить ДРА. Исходно низкая МПКТ (T-показатель <-2,5 или <-1, при наличии других факторов риска) свидетельствует о высоком риске последующих переломов, не связанных с метастазами, и требует оценки этиологии. Другие факторы риска включают возраст, ИМТ <19, переломы в анамнезе или перелом бедренной кости у родителей, курение в настоящее время, прием глюкокортикоидов, ревматоидный артрит, употребление более двух алкогольных напитков в день, падения в анамнезе и различные другие сопутствующие заболевания [1387]. Для определения тактики лечения можно использовать алгоритм оценки риска переломов с комбинацией МПКТ и клинических факторов риска, например шкалу FRAX, однако неизвестен оптимальный порог для начала лечения, поэтому нельзя рекомендовать специфический алгоритм для пациентов с РПЖ, получающих ГТ. В течение первого года ГТ часто развиваются ожирение (повышение массы жировой ткани >10% и/или ИМТ >30), саркопения (снижение массы мышечной ткани <3%) [1388] или снижение массы тела, что также повышает риск развития переломов [1389]. Кроме того, по данным систематического обзора и метаанализа, риск увеличивается при добавлении к ГТ нового антагониста андрогеновых рецепторов [1390]. В 11 исследованиях 6536 из 11382 мужчин (медиана возраста 72 года, диапазон 43-97 лет) получили новый антагонист андрогеновых рецепторов (энзалутамид, апалутамид или даролутамид в комбинации с ГТ или другие комбинации с энзалутамидом), а 4846 были в контрольной группе (получали плацебо, бикалутамид или абиратерон). Всего в группе новых антагонистов андрогеновых рецепторов зафиксировано 242 перелома (4%), а в контрольной группе - 107 переломов (2%). Терапия была связана с повышением риска переломов любой степени (ОР 1,59; 95% ДИ: 1,35-1,89; p < 0,001), и >3 степени (ОР: 1,71; 95% ДИ: 1,12-2,63; p = 0,01).

Монотерапия бикалутамидом оказывает менее выраженное влияние на костную ткань [1391, 1392], как и интермиттирующая ГТ аналогами ЛГРГ [1393].

##### 8.2.5.4. Метаболические изменения

Нарушение обмена липидов встречается часто и может возникать уже в течение первых трех месяцев терапии [1388]. На фоне ГТ также снижается чувствительность к инсулину и повышается уровень инсулина натощак, что считается маркером инсулинорезистентности. По данным ретроспективного анализа, метформин выглядит привлекательным препаратом для профилактики метаболических изменений у пациентов с сахарным диабетом [1394], но к настоящему времени получено недостаточно данных по его применению у мужчин без сахарного диабета.

Метаболический синдром объединяет независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как правило связанные с инсулинорезистентностью. Для постановки диагноза требуется не менее трех критериев [1395]:

- окружность талии >102 см;

- уровень триглицеридов в крови >1,7 ммоль/л;

- ад >130/80 мм рт. ст. или прием антигипертензивных препаратов;

- холестерин липопротеидов высокой плотности (лПВП) <1 ммоль/л;

- гипергликемия >5,6 ммоль/л или прием гипогликемических препаратов.

У пациентов, получающих ГТ, выше частота метаболического синдрома по сравнению с мужчинами, не получающими лечения [1396]. Масса скелетных мышц оказывает сильное влияние на скорость основного обмена и в свою очередь сильно зависит от действия гормонов [1397]. Гипогонадизм на фоне ГТ отрицательно влияет на состояние скелетных мышц. В проспективном продольном исследовании пациентов, получавших ГТ (n = 252), описано прогрессивное снижение сухой мышечной массы в течение трех лет при медиане наблюдения 20,4 месяца: на 1,0% через год, 2,1% через два года и 2,4% через три года. Снижение было более выраженным у мужчин в возрасте >70 лет [1398].

##### 8.2.5.5. Сердечно-сосудистые заболевания

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти пациентов с РПЖ, превышая показатели смертности от самого РПЖ [1030, 1399, 1400]. В ряде исследований показано, что ГТ на протяжении 6 месяцев и более коррелирует с повышенным риском развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда [1401]. Анализ данных исследований RTOG 92-02 [1402] и 94-08 [1403] подтвердил повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний независимо от длительности ГТ. В дополнительном анализе исследования PLCO не показано повышения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1404], как и систематическом метаанализе исследований RTOG 8531, 8610, 9202, EORTC 3089 и EORTC 22 863 [1405]. При этом имеются серьезные опасения относительно выводов метаанализа вследствие плохой оценки неточностей во включенных исследованиях [1406, 1407]. В метаанализе обсервационных данных показана связь между ГТ и риском сердечно-сосудистых заболеваний у больных РПЖ, например приемом аналогов ЛГРГ и нелетальным или летальным инфарктом миокарда или инсультом (ОР 1,57, 95% ДИ 1,26-1,94 и ОР 1,51, 95% ДИ 1,24-1,84) соответственно [1408]. В обновленном метаанализе по кардио-метаболическому влиянию показано, что ГТ не связана с компонентами метаболического синдрома (ОР: 1,60; 95% ДИ: 1,06-2,42), имеет низкую связь с сахарным диабетом (ОР 1,43; 95% ДИ: 1,28-1,59, описано раньше) и повышает риск артериальной гипертензии на 30% (ОР 1,30; 95% ДИ: 1,08-1,55). После поправки на искажения в публикациях повышение риска сахарного диабета составило 25%, без влияния на развитие метаболического синдрома [1409].

В ретроспективном анализе базы данных обнаружено увеличение смертности от сердечнососудистых заболеваний у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда в анамнезе [1410], а в другом исследовании - у больных с метаболическим синдромом [1411]. Считается, что антагонисты ЛГРГ реже вызывают сердечно-сосудистые осложнения, чем аналоги, хотя данные литературы неубедительны [1320, 1412]. В РКИ III фазы при длительности наблюдения 48 недель показано, что релуголикс, пероральный антагонист ЛГРГ, реже вызывает серьезные сердечно-сосудистые явления, чем лейпролид, инъекционный аналог ЛГРГ (2,9 и 6,2% соответственно) (отношение рисков 0,46, 95% ДИ 0,24-0,88) [1053].

Эти данные стали основанием для FDA сделать предупреждение и опубликовать согласительный документ Американской ассоциации сердца, рака и ассоциации урологов [1029]. Превентивные неспецифические мероприятия включают снижение массы тела, повышение физических нагрузок, минимизацию приема алкоголя, улучшение питания и отказ от курения [83, 1413].

Нежелательные явления новых антагонистов андрогеновых рецепторов (абиратерона, апалутамида, даролутамида и энзалутамида) при лечении мКР РПЖ, неметастатического КР РПЖ и метастатического гормон-чувствительного РПЖ систематически изучались в многофакторном сетевом метаанализе. Согласно результатам, профиль побочных эффектов различных препаратов данной группы не отличается друг от друга, за исключением энзалутамида, который вызывает более тяжелую артериальную гипертензию у больных метастатическим и неметастатическим КР РПЖ, и головную боль, вне зависимости от стадии [1414].

##### 8.2.5.6. Слабость

Слабость - это частое осложнение ГТ. Регулярная физическая нагрузка считается лучшим профилактическим мероприятием. Клинически значимая слабость связана с тяжелым психологическим стрессом, в связи с чем рекомендуется исключать тревожность и/или депрессию [1415]. Причиной слабости может быть анемия [1375, 1416], при которой необходимо выявлять этиологию (инвазия костного мозга, почечная недостаточность, дефицит железа, хроническая кровопотеря) и проводить индивидуализированное лечение. При дефиците железа обязательно систематически проводится заместительная терапия (с применением только инъекционных препаратов). При сохранении тяжелой анемии показаны регулярные гемотрансфузии.

##### 8.2.5.7. Побочные эффекты со стороны нервной системы

Кастрация повышает риск инсульта [1417] и, возможно, увеличивает риск депрессии и снижения когнитивной функции, например болезни Альцгеймера [1418].

##### 8.2.5.8. Остеонекроз на фоне терапии бисфосфонатами или денозумабом

Бисфосфонаты представляют собой синтетические аналоги пирофосфата, которые применяются при злокачественных опухолях и остеопорозе. Редкие побочные эффекты включают повышение температуры тела, нарушение функции почек, гипокальциемию и аваскулярный остеонекроз челюсти. Денозумаб является человеческим моноклональным антителом, используемым при остеопорозе и метастазах в кости [1419, 1420]. Он действует за счет ингибирования активности остеокластов, снижения резорбции и увеличения плотности костной ткани [1419]. Его высокоспецифичным механизмом действия служит ингибирование лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL). Денозумаб способствует увеличению минеральной плотности костной ткани и снижению риска переломов у пациентов с РПЖ, которые получают ГТ [1421].

Оба препараты связаны с развитием остеонекроза челюсти. Согласно результатам исследования American Society of Bone and Mineral Research, данное осложнение описывается как оголение участка кости в области верхней челюсти, которое не заживает в течение 8 недель после диагностики у пациента, получающего бисфосфонаты в настоящее время или ранее, при условии отсутствия в анамнезе ЛТ на краниофасциальную область [1422]. Встречаемость остеонекроза челюсти зависит от дозы и длительности терапии; риск варьирует от >1% через 12 месяцев до 11% после 4 лет терапии. Риск при приеме золендроновой кислоты в режиме монотерапии через 3 года составляет 21%. По данным систематического обзора по денозумабу [1423], включавшего 8963 пациентов с различными солидными опухолями из 7 РКИ, общая частота остеонекроза челюсти составляет 1,7% [95% ДИ: 0,9-3,1%]. Прием денозумаба связан с повышением риска по сравнению с бисфосфонатами/плацебо (ОР 1,61, 95% ДИ: 1,05-2,48, p = 0,029). При анализе подгрупп на основании контролируемой терапии описано повышение риска в группе денозумаба по сравнению с бисфосфонатами (ОР 1,48, 95% ДИ: 0,96-2,29, p = 0,078) или плацебо (ОР 16,28, 95% ДИ: 1,68-158,05, p = 0,017). Аналогичные результаты получены для РПЖ (ОР 3,358, 95% ДИ: 1,573-7,166, p = 0,002). Факторы риска развития остеонекроза челюсти при приеме денозумаба включают удаление зуба, плохую гигиену полости рта, съемные зубные протезы и ХТ. Таким образом, перед началом терапии необходимо направить пациента на консультацию стоматолога и рекомендовать соблюдение хорошей гигиены полости рта.

#### 8.3. Общее качество жизни у мужчин с раком предстательной железы

Жить дольше с РПЖ не обязательно означает жить хорошо [1342, 1344]. В литературе убедительно показаны неудовлетворенные потребности и необходимость в постоянной поддержке ряда пациентов после диагностики и лечения РПЖ [1424, 1425]. Страх рецидива и роста уровня ПСА встречается у 16% и 22% пациентов соответственно [1426]. Комбинированная когнитивная и основанная на обучении психотерапия уменьшает депрессию, тревожность и стресс [1427]. Онкологическое заболевание влияет на членов семьи, а когнитивная поведенческая терапия снижает выраженность депрессии, тревожности и стресса у ухаживающих лиц [1428]. Радикальное лечение РПЖ может оказывать негативное влияние на качество жизни в отдаленном периоде (сексуальную функцию, функцию мочеиспускания и кишечника), так же как и ГТ, назначаемая коротким или длительным курсом, может вызывать снижение мышечной массы, сексуальную дисфункцию, усталость, психологическую травму, неблагоприятные метаболические последствия и повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и переломов костей [1370, 1429]. На состоянии здоровья также отрицательно сказываются симптомы местно-распространенного или метастатического рака, включая боль, гиперкальциемию, компрессию спинного мозга и патологические переломы [1430, 1431]. Качество жизни пациентов с РПЖ после лечения ниже по сравнению со здоровыми лицами, включая сексуальную функцию, функцию мочеиспускания и кишечника [1432, 1433]. Диагноз РПЖ часто приводит к финансовой нагрузке на пациента и членов семьи. Более высокие расходы связаны с молодым возрастом при диагностике, афроамериканской расой, низким социально-экономическим статусом, уровнем образования и проживании в сельской местности. Врачи должны обсуждать финансовую нагрузку и сообщить о службах помощи, чтобы можно было поддерживать качество жизни и приверженность лечению [1434].

Концепция качества жизни является субъективной и может подразумевать различные понятия для разных мужчин, но практически у всех больных существует ряд общих характеристик. На их основе для больных РПЖ разработаны и валидированы PROMs. Эти опросники позволяют оценить основные проблемы, которые возникают у больных после диагностики и лечения РПЖ, и создать шкалы, чтобы охарактеризовать влияние на восприятие КЖСЗ. При проведении двух систематических обзоров по болезнь-специфическим показателям КЖСЗ в качестве основы для рекомендаций группа экспертов нашла следующие валидированные PROMs для мужчин с РПЖ (см. табл. 8.3.1). Наиболее убедительная доказательная база по психометрическим свойствам и применимости в рутинной клинической практике и в рамках исследований для оценки PROMs у пациентов с локализованным РПЖ получена для EORTC QLQ-C30 и QLQ-PR25. Поскольку опросник EORTC QLQ-C30 представляет собой общий модуль, в котором напрямую не оцениваются вопросы, специфичные для РПЖ, его необходимо использовать вместе с модулем QLQ-PR25 [1435].

Таблица. 8.3.1. PROMs для оценки качества жизни у онкологических больных [1435]
Опросник | Домен/показатель
--- | ---
European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30 (EORTC QLQ-C30) [1436] | 5 функциональных доменов (физическое, ролевое, когнитивное, эмоциональное и социальное функционирование); 3 домена симптомов (слабость, боль, тошнота и рвота); общее здоровье/шкала качества жизни и несколько отдельных показателей для оценки дополнительных симптомов, часто описываемых онкологическими больными (одышка, снижение аппетита, нарушение сна, запоры и диарея), и финансовые затруднения, связанные с заболеванием
European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-PR 25 (EORTC QLQ-PR 25) [1437] | Функция мочеиспускания, кишечника и симптомы, связанные с лечением, а также сексуальная активность и сексуальная функция
Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) [1438] | Психологическое самочувствие, социальное/семейное самочувствие, эмоциональное самочувствие и функциональные возможности
Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) [1439] | 12 канцероспецифических показателей для оценки симптомов, связанных с ПЖ. Можно объединять со шкалой FACT-G или описывать отдельно
Expanded prostate cancer index composite (EPIC) [1440] | Функция мочеиспускания, кишечника, сексуальная функция и гормональные симптомы
Expanded prostate cancer index composite short form 26 (EPIC 26) [1441] | Функция мочеиспускания, кишечника, сексуальная функция и гормональные симптомы
UCLA Prostate Cancer Index (UCLA PCI) [1442] | Функция мочеиспускания, кишечника и сексуальная функция
Prostate Cancer Quality of Life Instrument (PCQoL) [1443] | Функция мочеиспускания, кишечника и сексуальная функция, с дополнительной шкалой для оценки тревожности
Prostate Cancer Outcome Study Instrument [1433] | Функция мочеиспускания, кишечника и сексуальная функция

##### 8.3.1. Показатели качества жизни у мужчин с локализованным раком предстательной железы в отдаленном периоде (>12 месяцев)

##### 8.3.1.1. Пациенты после местного лечения

При обновленном анализе исследования ProtecT [1444] описаны различия во влиянии разных методов на протяжении 6 лет. В группе активного мониторинга наблюдалось постепенное снижение сексуальной функции и функции мочеиспускания с возрастом с увеличением показателей ЭД с 35% исходно до 53% через 6 лет, а ноктурии - с 20 до 38%. Радикальное лечение оказывает быстрое влияние, которое сохраняется в течение 6 лет. После РПЭ 95% пациентов описывают ЭД с показателем 85% через 6 лет, а для ЛТ показатели составляют 69 и 74% соответственно (р < 0,001 по сравнению с активным мониторингом). После РПЭ 36% больных описывают недержание мочи (не менее 1 прокладки в день) с показателем 20% через 6 лет (после ЛТ и в группе активного мониторинга показатели не меняются; p < 0,001). Ухудшение функции кишечника и обеспокоенность, например кровянистый стул, наблюдаются в 6% случаев через 6 лет, а недержание кала - в 10% случаев, с более высокими показателями после ДЛТ по сравнению с РПЭ и активным мониторингом (р < 0,001) и более низкими для брахитерапии. Ни один из вариантов ведения не влияет на психический или физический домены качества жизни. В другой публикации по 12-летним результатам данного исследования [1364] показано, что генерические показатели качества жизни сопоставимы между группами в период с седьмого года до двенадцати лет. Недержание мочи, требующее прокладок, сохраняется у 18-24% больных после РПЭ по сравнению с 9-11% и 3-8% в группе активного мониторинга и ЛТ соответственно. Эрекцию, достаточную для полового акта, описывают 18% мужчин после РПЭ, 30% в группе активного мониторинга и 27% в группе ЛТ; во всех группах отмечаются низкие показатели через 12 лет. Частота ноктурии (не менее двух мочеиспусканий за ночь) через 12 лет составляет 34, 48 и 47% в группе РПЭ, ЛТ и активного мониторинга соответственно. Частота недержания кала через 12 лет в группе ЛТ составила 12%, а в других группах - 6%. В группе активного мониторинга описано возрастное снижение сексуальной функции и функции мочеиспускания, и не наблюдалось осложнений, как при радикальном лечении, если не менялась тактика.

Эти результаты по РПЭ и ЛТ соответствуют другим обсервационным исследованиям [668, 1243, 1354, 1445-1448]. В исследование The Prostate Cancer Outcomes Study (PCOS) [1354] входила когорта из 1655 мужчин (1164 в группе РПЭ и 491 в группе ЛТ). После 5 лет наблюдения частота недержания мочи и ЭД была выше в группе РПЭ, а нарушения функции кишечника - в группе ЛТ. Несмотря на различия через 5 лет, при наблюдении в течение 15 лет скорректированные показатели недержания мочи, нарушения функции кишечника или ЭД становятся сопоставимыми. Хотя ДЛТ оказывает отрицательное влияние на функцию кишечника, через 12 месяцев после лечения различие в показателях не превышает порога клинической значимости [1365]. Поскольку 81% больных в группе ДЛТ получили ЛТМИ, риск осложнений современных методов ЛТ может быть несколько ниже по сравнению с 3D-KHT Эти данные подтверждены в пятилетнем проспективном популяционном когортном исследовании, в котором сравнивали PROMs у 1386 пациентов с локализованным РПЖ благоприятного и неблагоприятного риска [1447], которым проводилось активное наблюдение, нервосберегающая РПЭ, ДЛТ и низкодозная брахитерапия. Согласно результатам, РПЭ связана с более выраженным недержанием мочи через 5 лет и сексуальной дисфункцией через 3 года по сравнению с активным наблюдением. Изменения после ДЛТ сопоставимы с таковыми при активном наблюдении, а низкодозная брахитерапия связана с более низкими показателями функции мочеиспускания, кишечника и сексуальной функции через 1 год. У 619 пациентов с РПЖ неблагоприятного риска показатели недержания мочи и сексуальной дисфункции после РПЭ без нервосбережения были выше на протяжении 5 лет, чем после ДЛТ в комбинации с ГТ. В систематическом обзоре показано, что риск ЭД после ЛТМИ снижается до медианы 25% через 2 года и сопоставим с показателями для низкодозной брахитерапии [1449].

В ряде проспективных исследований описаны отдаленные функциональные результаты после РПЭ и ЛТ, даже если в них не проводилось прямого сравнения. В проспективном РКИ PIVOT, в котором сравнивали РПЭ и наблюдение, проанализировали показатели недержания мочи и ЭД после РПЭ. Всего 40% пациентов использовали прокладки, в том числе 20% больше одной в день. В группе РПЭ была выше частота ЭД (87 и 70%) при медиане наблюдения 12,7 года [1243]. Соответствующие показатели в проспективном нерандомизированном исследовании LAPPRO, посвященном сравнению открытой и робот-ассистированной РПЭ, составили 27-29% для недержания мочи любой степени через 8 лет и 66-70% для ЭД [1427]. В проспективном РКИ не меньшей эффективности HYPO-RT-PC, посвященном сравнению ультрагипофракционирования и ЛТ со стандартным фракционированием, описана функция мочеиспускания, кишечника и сексуальная функция. Через 5 лет у 52-55% пациентов развились нарушения мочеиспускания (токсичность по шкале RTOG > I степени), включая осложнения >III степени в 4,2-4,7% и недержание мочи умеренной-тяжелой степени через 6 лет в 7-8% случаев. Осложнения со стороны ЖКТ любой степени (по шкале RTOG >I степени) через 5 лет описаны у 53-54% пациентов, включая осложнения >III степени в 1,5-1,9%. Отсутствие эрекции или тяжелую ЭД через 6 лет отмечают 66-71% больных [668, 1446].

##### 8.3.1.2. Рекомендации по качеству жизни у пациентов, которым проводится местное лечение

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо информировать пациентов, которым предлагают активное наблюдение, что общее качество жизни через 5 лет будет сопоставимым с показателями после РПЭ или ЛТ | Сильная
Следует обсуждать с больными отрицательное влияние РПЭ на функцию мочеиспускания и сексуальную функцию, а также негативное влияние ЛТ на функцию кишечника | Сильная
Необходимо информировать пациентов, которым проводится брахитерапия, об усилении выраженности симптомов накопления через год, с восстановлением показателей через 5 лет | Слабая

##### 8.3.2. Улучшение качества жизни у мужчин с диагностированным раком предстательной железы

##### 8.3.2.1. После местного лечения

Многопрофильная реабилитация больных локализованным РПЖ под контролем медсестры, направленная на сексуальную функцию, переживания по поводу рака, депрессию в отношениях, коррекцию функции кишечника и мочеиспускания, оказывает положительное влияние при ближайшем наблюдении на сексуальную функцию (4 месяца; размер эффекта 0,45), а при длительном наблюдении - на сексуальные ограничения (12 месяцев; размер эффекта 0,5) и переживания по поводу рака (размер эффекта 0,51) [1450].

Программы тренировки во время ЛТ в комбинации с ГТ способствуют улучшению тонуса сердечно-сосудистой системы (стандартизированное среднее различие 0,83; 95% ДИ: 0,311,36; p < 0,01) и функции мышц (стандартизированное среднее различие 1,30; 95% ДИ: 0,53-2,07; p < 0,01), а также уменьшению выраженности осложнений со стороны МПС (стандартизированное среднее различие -0,71; 95% ДИ: -1,25 - (-0,18); p < 0,01) [1451]. Интервальные тренировки высокой интенсивности в течение 12 недель у пациентов, которым проводится активное наблюдение, способствует повышению тонуса сердечно-сосудистой системы и замедлению роста уровня ПСА [1452].

Консервативные методы лечения пациентов с недержанием мочи после РПЭ включают тренировку мышц тазового дна, в том числе с биологической обратной связью, электрическую стимуляцию, экстракорпоральную магнитную иннервацию, компрессионные устройства (пенильные зажимы), изменение образа жизни или комбинацию методов. Эффективность и важность консервативного лечения не определены [1453]. Хирургические методы, включая установку слингов и искусственного мочевого сфинктера, позволяют снизить количество прокладок в день и повысить качество жизни. Показатели устранения недержания мочи составляют около 60%, а у 25% больных уменьшается его выраженность [1454]. Кроме того, можно использовать альтернативные варианты, например трансобтураторную регулируемую систему Adjustable Transobturator Male System (ATOMS) и Adjustable Continence Therapy (proACT), но они уступают по эффективности искусственному мочевому сфинктеру [1455]. Более подробный обзор вариантов лечения недержания мочи в данной группе пациентов представлен в разделе 5.6 рекомендаций ЕАУ по Ненейрогенным симптомам нарушенного мочеиспускания у мужчин [1456].

Использование ингибиторов ФДЭ-5 для реабилитации полового члена остается противоречивым. В одноцентровом двойном слепом РКИ, в которое входили 100 мужчин после нервосберегающей РПЭ, не выявлено эффективности приема силденафила на ночь (50 мг) по сравнению с приемом в режиме «по требованию» [1457]. При этом в многоцентровом двойном слепом РКИ, включавшем 423 мужчины в возрасте <68 лет с нормальной исходной эректильной функцией, которым проводилась открытая, лапароскопическая или робот-ассистированная РПЭ, в группе тадалафила (5 мг) 1 р/сут показатели домена сексуальной функции по шкале EPIC через 9 месяцев наблюдения были выше по сравнению с дозировкой 20 мг в режиме «по требованию» или плацебо (наименьшее квадратичное среднее отклонение +9,6, 95% ДИ 3,1-16,0) [1458]. Учитывая противоречивые результаты, нельзя дать точные рекомендации, несмотря на тенденцию к раннему назначению ингибиторов ФДЭ-5 после РПЭ для реабилитации полового члена [1459]. Этот вопрос подробно обсуждается в рекомендациях ЕАУ по сексуальной функции и репродуктивному здоровью [1460].

В систематическом обзоре по злокачественным опухолям мочеполовой системы (в основном РПЖ) показано, что переживания в отношения сексуальной функции у мужчин и их партнерш появляются с момента диагностики и на протяжении периода наблюдения. Коррекция эффективна для обоих партнеров, но многие описывают сложности с началом обсуждения из-за смущения и недостаточного доступа к специалистам в онкологических центрах [1461].

Тестостерон

Со стороны врачей сохраняются сомнения в отношении заместительной терапии тестостероном. Несмотря на недостаточное количество публикаций, заместительная терапия не ухудшает прогноз при наблюдении или после радикального лечения РПЖ [77]. В этой связи мы рекомендуем не отказываться от назначения тестостерона пациентам с симптоматическим гипогонадизмом, если не требуется проведение ГТ.

##### 8.3.2.2. После системной терапии

Как и у мужчин, которым проводится радикальное лечение (см. выше) при РПЖ стадии T1- T3, комбинированная психологическая поддержка пациентов после ЛТ и ГТ под контролем медсестры и многопрофильная реабилитация под контролем физиотерапевта улучшают качество жизни. Проводимые мероприятия включают планирование действий по потребностям пациента, связанным с изменением образа жизни, контролем веса, режимом мочеиспусканий, сексуальной функцией и психологическими проблемами. Они дополняются упражнениями для мышц тазового дна. Через 22 недели отмечается улучшение показателей домена функции мочеиспускания (скорректированный средний показатель 4,5, 95% ДИ 0,6-8,4), ирритативной симптоматики (скорректированный средний показатель 5,8, 95% ДИ 1,4-10,3) и гормональных расстройств (скорректированный средний показатель 4,8, 95% ДИ 0,8-8,8) шкалы EPIC [1462]. При длительности наблюдения 3 года и частоте ответа 92% у меньшего количества пациентов в лечебной группе развивались нарушения функции кишечника умеренной/тяжелой степени (n = 2; 3%) по сравнению с контрольной группой (n = 10; 14%) (p = 0,016), хотя улучшение функции мочеиспускания сохранялось только у больных с исходными нарушениями умеренной/тяжелой степени [1463].

Проведение аэробных и силовых упражнений умеренной интенсивности у пациентов, получающих ГТ, улучшает показатель домена ролевого функционирования шкалы EORTC QLQ-C30 (скорректированный средний показатель 15,8, 95% ДИ 6,6-24,9) и когнитивного функционирования (скорректированный средний показатель 11,4, 95% ДИ 3,3-19,6), а также показатель шкалы симптомов для усталости (скорректированный средний показатель 11,0, 95% ДИ 20,2-1,7), тошноты (скорректированный средний показатель 4,0, 95% ДИ 7,4-0,25) и одышки (скорректированный средний показатель -12,4, 95% ДИ 22,5-2,3) через три месяца наблюдения [1464]. Кроме того, упражнения позволяют клинически значимо улучшить показатель шкалы FACT-P (среднее различие 8,9, 95% ДИ 3,7-14,2) у больных, длительно получающих ГТ [1465, 1466]. Эти данные подтверждены в систематическом обзоре и метаанализе исследований высокого качества, в котором описано улучшение канцероспецифического качества жизни через 12 недель (стандартное отклонение 0,33, 95% ДИ 0,08-0,58) [1416]. Упражнения в течение 12 месяцев под контролем специалиста эффективны в уменьшении психологического стресса, особенно у пациентов с высокой тревожностью и депрессией [1467]. По данным систематического обзора, программы тренировки умеренной/высокой интенсивности у нетренированных пожилых мужчин имеют сопоставимую эффективность с более объемными тренировками выносливости в отношении пропорции мышечной и жировой ткани, функциональных возможностей, мышечной силы. Кроме того, они позволяют преодолеть препятствия на пути к тренировкам и способствуют увеличению приверженности [1468].

В систематическом обзоре и метаанализе РКИ показано, что физические упражнения у больных, получающих ГТ, позволяют увеличить мышечную массу тела (среднее различие: 0,88, 95% ДИ 0,4-1,36, p < 0,01), уменьшить жировую массу (среднее различие: -0,93, 95% ДИ: -1,10-(-0,10), p < 0,05) и пропорцию жировой массы (среднее различие: -0,93, 95% ДИ: -1,39-(-0,47), p < 0,01). Упражнения более эффективны, если их проводить в течение 6 месяцев и более (по сравнению с <6 месяцами) и непосредственно с началом ГТ (по сравнению с более поздним началом) [1469]. В систематическом обзоре и метаанализе показана эффективность физических нагрузок у пациентов с РПЖ, получающих ГТ, по сравнению с отсутствием занятий в улучшении болезнь-специфического качества жизни (0,43; 95% ДИ: 0,29-0,58) и эффективности прогулок (-0,41; 95% ДИ: -0,60-(-0,22)); доказательства имеют умеренную достоверность [1470]. По данным другого систематического обзора и метаанализа, посвященных факторам, которые влияют на приверженность к упражнениям, нагрузки не оказывают влияния на качество жизни и усталость (р < 0,05). Аэробная нагрузка влияет на силу верхней и нижней половины тела (р для всех показателей < 0,05). Приверженность к нагрузкам составила 80,38%; описано улучшение аэробной подготовки и силы. При анализе подгрупп подтверждено влияние физических нагрузок на усталость и силу с более выраженным эффектом при длительности >12 недель [1471].

При недостаточном употреблении с пищей кальция и витамина D необходимо назначить их дополнительно, поскольку они оказывают положительное влияние на костную ткань у мужчин, получающих ГТ [1457]. Разработаны онлайн-приложения для расчета ежедневого потребления кальция. При дефиците витамина D рекомендуется прием холекальциферола в дозе не менее 800 МЕ/сут. Для оценки уровня витамина D можно использовать анализ на 25(OH) [1472, 1473].

Антирезорбтивная терапия рекомендуется при длительности ГТ >6 месяцев и T-показателе МПКТ <-2,5 или дополнительных факторах риска остеопороза, подтвержденной ежегодной потере костной массы >5% или тяжелом переломе. В сложных случаях с тяжелыми переломами и/или множественными факторами риска показана консультация ортопеда. Алендронат, ризедронат, золедронат и денозумаб позволяют предотвратить потерю костной ткани у пациентов с местно-распространенным РПЖ, получающих ГТ [1474-1477]. Необходимо предупреждать, что риск остеонекроза нижней челюсти и/или атипичных переломов бедренной кости на фоне этих препаратов составляет <5%. Бисфосфонаты повышают МПКТ бедра и позвоночника до 7% в течение года [1476, 1478]. Оптимальный режим применения золедроновой кислоты - каждые три месяца [1479] или раз в год [1480] - не определен. Выбор оптимального режима имеет важное значение из-за риска развития остеонекроза нижней челюсти, который может зависеть как от дозы, так и от времени [1481]. При МПКТ <2,5 рекомендуется режим один раз в три месяца, поскольку инъекции один раз в год в таком случае, вероятно, оказывают недостаточное защитное действие [1482, 1483]. При отмене терапии следует проводить тщательное наблюдение, поскольку может происходить усиленная резорбция костной ткани.

У пациентов с РПЖ стадии M0 денозумаб (60 мг п/к каждые 6 месяцев) через два года повышает МПКТ поясничного отдела позвоночника на 5,6% по сравнению со снижением на 1% в группе плацебо [1421]. Кроме того, в группе денозумаба была ниже частота переломов позвоночника (1,5 и 3,9%, p = 0,006). Эффективность не зависит от возрастной группы (<70 или >70 лет), продолжительности и типа ГТ, исходного уровня МПКТ, веса и исходного ИМТ. Кроме того, преимущество денозумаба не было связано с какими-либо значимыми побочными эффектами, включая остеонекроз челюсти или замедление срастания переломов позвоночника. У пациентов с РПЖ стадии M0, которые получали более высокую дозу денозумаба (120 мг каждые 4 недели), наблюдалась задержка в развитии костных метастазов на 4,2 месяца [1280]. Повышение дозы не влияло на общую выживаемость, но сопровождалось увеличением частоты побочных эффектов. По этой причине данный режим не рекомендуется.

По данным исследования III фазы SPARTAN (апалутамид при неметастатическом КР РПЖ) [1267], в группе апалутамида была выше частота падений по сравнению с группой плацебо (15,6% и 9,0%). В многофакторной модели показано, что исходные характеристики пациента (пожилой возраст, высокий показатель шкалы ECOG, нейропатия в анамнезе, прием α-блокаторов до начала терапии) статистически значимо связаны с падениями. Клинические показатели, коррелирующие со временем до падения, включают появление нейропатии, арталгии и снижение веса. При выявлении исходных факторов риска или развитии нейропатии, арталгии или снижении веса на фоне терапии необходимо проводить профилактические мероприятия с целью снижения вероятности падения.

##### 8.3.2.3. Сожаление о принятии решения

В настоящее время доступно несколько вариантов радикального лечения локализованного РПЖ с сопоставимыми показателями десятилетней общей выживаемости [485]. Они отличаются по частоте серьезных осложнений, включая нарушения мочеиспускания, расстройства функции кишечника и сексуальную дисфункцию [1364, 1365, 1484]. По этой причине центральное место в процессе определения тактики лечения и принятия информированного согласия должны занимать предпочтения пациента в том, как он оценивает возможные преимущества и осложнения [1485-1487].

При этом сложно определить, можно ли считать процесс выбора тактики лечения успешным, то есть отражает ли он предпочтения и ожидания пациента [1488, 1489]. Согласно теории обоснования решения (Decision Justification Theory), информация о том, какой метод лечения вызывает сожаление, является более специфичной, и необходимо лучше понимать сожаление о решении и минимизировать его у последующих пациентов [1490]. Maguire и соавт. показали, что примерно у 25% больных РПЖ, получивших один или несколько методов лечения, нежелательные явления были выражены в большей степени, чем они ожидали [1491]. По данным Schroeck и соавт., недержание мочи сильнее всего коррелирует с сожалением после РПЭ [1492].

Неоправданные ожидания не зависят от метода лечения, за исключением усталости, которая реже описывается как более выраженная, чем ожидалось, после брахитерапии, чем после РПЭ или ДЛТ. Это может быть связано с менее инвазивным характером лечения по сравнению с ДЛТ, в том числе в комбинации с ГТ, и РПЭ [1493]. Неоправданные ожидания чаще описывают пациенты с ПХК, больные, занимающие пассивную роль в определении тактики лечения, а также мужчины с более высоким показателем шкалы конфликта решений (больше неопределенности по выбору метода). Примечательно, что ПХК не связан напрямую с повышением риска смерти от РПЖ [960]. Активное участие и поддержка в процессе формирования предпочтений повышает вероятность выбора метода, который будет соответствовать ожиданиям пациента [1487, 1494-1496].

Хотя представляется целесообразным определять роль пациента в принятии решения в зависимости от его исходных предпочтений, и особенно от предпочтений полагаться на совет врача, это не приводит к уменьшению конфликта решений или сожаления. На самом деле рекомендуется повышать информированность пациента вне зависимости от исходных предпочтений [1492].

##### 8.3.2.4. Помощь больным раком предстательной железы в принятии решения

Совместное принятие решения может сделать процесс более комфортным для пациента, когда ему необходимо определиться с тактикой, но также это способствует улучшению результатов [1497], в связи с чем необходимо уделять больше внимания обучению врачей в этом направлении [1498]. Обучение пациентов приводит к более редкому выполнению анализа ПСА [1499] и повышению приверженности к протоколу активного наблюдения [1500, 1501]. Независимое активное принятие решения пациентом связано с меньшим сожалением после РПЭ, вне зависимости от хирургического доступа, и помощь в принятии решения может уменьшить конфликт [1502]. По-прежнему необходимы рекомендации, чтобы оптимизировать понимание вариантов лечения [1503]. При выборе метода лечения метастатического РПЖ пациенты отдают предпочтение эффективности и купированию болевого синдрома перед режимом введения препарата или риском хронической усталости [1504]. При принятии решения необходимо тщательно оценивать и различать клиническую эффективность и практичность [1505]. Помогая в принятии решения, следует обучать пациентов, а также способствовать совместному выбору тактики для повышения эффективности [1506], при этом обращая внимание на коммуникативные аспекты [1507].

##### 8.3.2.5. Рекомендации по качеству жизни у пациентов, которым проводится системное лечение

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам, получающим ГТ, показаны комбинированные аэробные и анаэробные упражнения под наблюдением опытного специалиста в течение 12 недель | Сильная
Пациентам, получающим ГТ, необходимо поддерживать нормальный вес и здоровую диету, отказаться от курения, снизить потребление алкоголя (не более двух напитков в день) и проходить ежегодный скрининг на сахарный диабет и гиперхолестеринемию. Кроме того, рекомендуется дополнительный прием кальция и витамина D | Сильная
Пациентам с РПЖ стадии T1-T3 после любого радикального лечения показана многопрофильная реабилитация под контролем медсестры, основанная на личных предпочтениях пациента и направленная на недержание мочи, сексуальную функцию, депрессию и страх рецидива, социальную поддержку и положительные изменения образа жизни | Сильная
Перед назначением длительной ГТ показано выполнение ДРА для оценки МПКТ | Сильная
Пациентам, получающим длительную ГТ, показана антирезорбтивная терапия, если T-показатель составляет <-2,5, имеются дополнительные факторы риска остеопороза или подтвержденная ежегодная потеря костной массы превышает 5% | Сильная

### 9. Литература

1. Mottet, N., et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer-2020 Update. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol, 2021. 79: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33172724

2. Cornford, P., et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II-2020 Update: Treatment of Relapsing and Metastatic Prostate Cancer. Eur Urol, 2021. 79: 263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33039206

3. Phillips, B. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 1998. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009

4. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413

5. Culp, M.B., et al. Recent Global Patterns in Prostate Cancer Incidence and Mortality Rates. Eur Urol, 2020. 77: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493960

6. Organization, I.A.f.R.o.C.I.W.H. Data visualization tools for exploring the global cancer burden in 2020. 2020. 2021. https://gco.iarc.fr/today/home

7. Union, E. Prostate cancer burden in EU-27. 2021. https://visitorscentre.jrc.ec.europa.eu/sites/default/files/poster_flyer/prostate_cancer_factsheet%5B1%5D_0.pdf

8. Bell, K.J., et al. Prevalence of incidental prostate cancer: A systematic review of autopsy studies. Int J Cancer, 2015. 137: 1749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25821151

9. Haas, G.P., et al. The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies. Can J Urol, 2008. 15: 3866. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18304396

10. Fleshner, K., et al. The effect of the USPSTF PSA screening recommendation on prostate cancer incidence patterns in the USA. Nat Rev Urol, 2017. 14: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27995937

11. Kimura, T., et al. Global Trends of Latent Prostate Cancer in Autopsy Studies. Cancers (Basel), 2021. 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33478075

12. IARC. IARC France All Cancers (excluding non-melanoma skin cancer) Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. 2014. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

13. Hemminki, K. Familial risk and familial survival in prostate cancer. World J Urol, 2012. 30: 143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22116601

14. Jansson, K.F., et al. Concordance of tumor differentiation among brothers with prostate cancer. Eur Urol, 2012. 62: 656. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22386193

15. Nyame, Y.A., et al. Deconstructing, Addressing, and Eliminating Racial and Ethnic Inequities in Prostate Cancer Care. Eur Urol, 2022. 82: 341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35367082

16. Karami, S., et al. Earlier age at diagnosis: another dimension in cancer disparity? Cancer Detect Prev, 2007. 31: 29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17303347

17. Sanchez-Ortiz, R.F., et al. African-American men with nonpalpable prostate cancer exhibit greater tumor volume than matched white men. Cancer, 2006. 107: 75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16736511

18. Chen, F., et al. Evidence of Novel Susceptibility Variants for Prostate Cancer and a Multiancestry Polygenic Risk Score Associated with Aggressive Disease in Men of African Ancestry. Eur Urol, 2023. 84: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36872133

19. Mahal, B.A., et al. Prostate Cancer Racial Disparities: A Systematic Review by the Prostate Cancer Foundation Panel. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34446369

20. Randazzo, M., et al. A positive family history as a risk factor for prostate cancer in a population-based study with organised prostate-specific antigen screening: results of the Swiss European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC, Aarau). BJU Int, 2016. 117: 576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26332304

21. Beebe-Dimmer, J.L., et al. Risk of Prostate Cancer Associated With Familial and Hereditary Cancer Syndromes. J Clin Oncol, 2020. 38: 1807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32208047

22. Bratt, O., et al. Family History and Probability of Prostate Cancer, Differentiated by Risk Category: A Nationwide Population-Based Study. J Natl Cancer Inst, 2016. 108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27400876

23. Amin Al Olama, A., et al. Multiple novel prostate cancer susceptibility signals identified by finemapping of known risk loci among Europeans. Hum Mol Genet, 2015. 24: 5589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26025378

24. Gulati, R., et al. Screening Men at Increased Risk for Prostate Cancer Diagnosis: Model Estimates of Benefits and Harms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2017. 26: 222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27742670

25. Nicolosi, P., et al. Prevalence of Germline Variants in Prostate Cancer and Implications for Current Genetic Testing Guidelines. JAMA Oncol, 2019. 5: 523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30730552

26. Giri, V.N., et al. Germline genetic testing for inherited prostate cancer in practice: Implications for genetic testing, precision therapy, and cascade testing. Prostate, 2019. 79: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30450585

27. Pritchard, C.C., et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med, 2016. 375: 443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27433846

28. Castro, E., et al. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2019. 37: 490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30625039

29. Ewing, C.M., et al. Germline mutations in HOXB13 and prostate-cancer risk. N Engl J Med, 2012. 366: 141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22236224

30. Lynch, H.T., et al. Screening for familial and hereditary prostate cancer. Int J Cancer, 2016. 138: 2579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26638190

31. Nyberg, T., et al. Prostate Cancer Risks for Male BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: A Prospective Cohort Study. Eur Urol, 2020. 77: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31495749

32. Castro, E., et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol, 2013. 31: 1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23569316

33. Castro, E., et al. Effect of BRCA Mutations on Metastatic Relapse and Cause-specific Survival After Radical Treatment for Localised Prostate Cancer. Eur Urol, 2015. 68: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454609

34. Na, R., et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death. Eur Urol, 2017. 71: 740. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27989354

35. Mano, R., et al. Malignant Abnormalities in Male BRCA Mutation Carriers: Results From a Prospectively Screened Cohort. JAMA Oncol, 2018. 4: 872. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29710070

36. Edwards, S.M., et al. Two percent of men with early-onset prostate cancer harbor germline mutations in the BRCA2 gene. Am J Hum Genet, 2003. 72: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12474142

37. Agalliu, I., et al. Rare germline mutations in the BRCA2 gene are associated with early-onset prostate cancer. Br J Cancer, 2007. 97: 826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17700570

38. Leongamornlert, D., et al. Frequent germline deleterious mutations in DNA repair genes in familial prostate cancer cases are associated with advanced disease. Br J Cancer, 2014. 110: 1663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24556621

39. Wang, Y., et al. CHEK2 mutation and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med, 2015. 8: 15708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26629066

40. Zhen, J.T., et al. Genetic testing for hereditary prostate cancer: Current status and limitations. Cancer, 2018.124: 3105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29669169

41. Leongamornlert, D., et al. Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br J Cancer, 2012. 106: 1697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22516946

42. Thompson, D., et al. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst, 2002. 94: 1358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12237281

43. Karlsson, R., et al. A population-based assessment of germline HOXB13 G84E mutation and prostate cancer risk. Eur Urol, 2014. 65: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22841674

44. Storebjerg, T.M., et al. Prevalence of the HOXB13 G84E mutation in Danish men undergoing radical prostatectomy and its correlations with prostate cancer risk and aggressiveness. BJU Int, 2016. 118: 646. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26779768

45. Ryan, S., et al. Risk of prostate cancer in Lynch syndrome: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014. 23: 437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24425144

46. Carlsson, S., et al. Influence of blood prostate specific antigen levels at age 60 on benefits and harms of prostate cancer screening: population based cohort study. BMJ, 2014. 348: g2296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24682399

47. Rosty, C., et al. High prevalence of mismatch repair deficiency in prostate cancers diagnosed in mismatch repair gene mutation carriers from the colon cancer family registry. Fam Cancer, 2014. 13: 573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25117503

48. Leitzmann, M.F., et al. Risk factors for the onset of prostatic cancer: age, location, and behavioral correlates. Clin Epidemiol, 2012. 4: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22291478

49. Cook, L.S., et al. Incidence of adenocarcinoma of the prostate in Asian immigrants to the United States and their descendants. J Urol, 1999. 161: 152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10037388

50. Blanc-Lapierre, A., et al. Metabolic syndrome and prostate cancer risk in a population-based casecontrol study in Montreal, Canada. BMC Public Health, 2015. 15: 913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26385727

51. Esposito, K., et al. Effect of metabolic syndrome and its components on prostate cancer risk: metaanalysis. J Endocrinol Invest, 2013. 36: 132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23481613

52. Vidal, A.C., et al. Obesity increases the risk for high-grade prostate cancer: results from the REDUCE study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014. 23: 2936. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25261967

53. Davies, N.M., et al. The effects of height and BMI on prostate cancer incidence and mortality: a Mendelian randomization study in 20,848 cases and 20,214 controls from the PRACTICAL consortium. Cancer Causes Control, 2015. 26: 1603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26387087

54. Rivera-Izquierdo, M., et al. Obesity as a Risk Factor for Prostate Cancer Mortality: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of 280,199 Patients. Cancers (Basel), 2021. 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34439328

55. Preston, M.A., et al. Metformin use and prostate cancer risk. Eur Urol, 2014. 66: 1012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24857538

56. Li, Y., et al. Effect of Statins on the Risk of Different Stages of Prostate Cancer: A Meta-Analysis. Urol Int, 2022. 106: 869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34518476

57. Dickerman, B.A., et al. Alcohol intake, drinking patterns, and prostate cancer risk and mortality: a 30-year prospective cohort study of Finnish twins. Cancer Causes Control, 2016. 27: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27351919

58. Zhao, J., et al. Is alcohol consumption a risk factor for prostate cancer? A systematic review and metaanalysis. BMC Cancer, 2016. 16: 845. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27842506

59. Chen, X., et al. Coffee consumption and risk of prostate cancer: a systematic review and metaanalysis. BMJ Open, 2021. 11: e038902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33431520

60. Key, T.J. Nutrition, hormones and prostate cancer risk: results from the European prospective investigation into cancer and nutrition. Recent Results Cancer Res, 2014. 202: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24531775

61. Alexander, D.D., et al. Meta-Analysis ofLong-Chain Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids (LComega-3PUFA) and Prostate Cancer. Nutr Cancer, 2015. 67: 543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25826711

62. Lippi, G., et al. Fried food and prostate cancer risk: systematic review and meta-analysis. Int J Food Sci Nutr, 2015. 66: 587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26114920

63. Ilic, D., et al. Lycopene for the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: a systematic review. Maturitas, 2012. 72: 269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22633187

64. Bylsma, L.C., et al. A review and meta-analysis of prospective studies of red and processed meat, meat cooking methods, heme iron, heterocyclic amines and prostate cancer. Nutr J, 2015. 14: 125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26689289

65. Nouri-Majd, S., et al. Association Between Red and Processed Meat Consumption and Risk of Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Nutr, 2022. 9: 801722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35198587

66. Zhang, M., et al. Is phytoestrogen intake associated with decreased risk of prostate cancer? A systematic review of epidemiological studies based on 17,546 cases. Andrology, 2016. 4: 745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27260185

67. Applegate, C.C., et al. Soy Consumption and the Risk of Prostate Cancer: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2018. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29300347

68. Kristal, A.R., et al. Plasma vitamin D and prostate cancer risk: results from the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014. 23: 1494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24732629

69. Nyame, Y.A., et al. Associations Between Serum Vitamin D and Adverse Pathology in Men Undergoing Radical Prostatectomy. J Clin Oncol, 2016. 34: 1345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26903577

70. Cui, Z., et al. Serum selenium levels and prostate cancer risk: A MOOSE-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2017. 96: e5944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28151881

71. Allen, N.E., et al. Selenium and Prostate Cancer: Analysis of Individual Participant Data From Fifteen Prospective Studies. J Natl Cancer Inst, 2016. 108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27385803

72. Lippman, S.M., et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 2009. 301: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19066370

73. Knijnik, P.G., et al. The impact of 5-alpha-reductase inhibitors on mortality in a prostate cancer chemoprevention setting: a meta-analysis. World J Urol, 2021. 39: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32314009

74. Thompson, I.M., et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med, 2003. 349: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12824459

75. Haider, A., et al. Incidence of prostate cancer in hypogonadal men receiving testosterone therapy: observations from 5-year median followup of 3 registries. J Urol, 2015. 193: 80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24980615

76. Watts, E.L., et al. Low Free Testosterone and Prostate Cancer Risk: A Collaborative Analysis of 20 Prospective Studies. Eur Urol, 2018. 74: 585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30077399

77. Golla, V., et al. Testosterone Therapy on Active Surveillance and Following Definitive Treatment for Prostate Cancer. Curr Urol Rep, 2017. 18: 49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28589395

78. Burns, J.A., et al. Inflammatory Bowel Disease and the Risk of Prostate Cancer. Eur Urol, 2019. 75: 846. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30528221

79. Zhou, C.K., et al. Male Pattern Baldness in Relation to Prostate Cancer-Specific Mortality: A Prospective Analysis in the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am J Epidemiol, 2016. 183: 210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26764224

80. Lian, W.Q., et al. Gonorrhea and Prostate Cancer Incidence: An Updated Meta-Analysis of 21 Epidemiologic Studies. Med Sci Monit, 2015. 21: 1902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26126881

81. Rao, D., et al. Does night-shift work increase the risk of prostate cancer? a systematic review and metaanalysis. Onco Targets Ther, 2015. 8: 2817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26491356

82. Islami, F., et al. A systematic review and meta-analysis of tobacco use and prostate cancer mortality and incidence in prospective cohort studies. Eur Urol, 2014. 66: 1054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25242554

83. Brookman-May, S.D., et al. Latest Evidence on the Impact of Smoking, Sports, and Sexual Activity as Modifiable Lifestyle Risk Factors for Prostate Cancer Incidence, Recurrence, and Progression: A Systematic Review of the Literature by the European Association of Urology Section of Oncological Urology (ESOU). Eur Urol Focus, 2019. 5: 756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29576530

84. Ju-Kun, S., et al. Association Between Cd Exposure and Risk of Prostate Cancer: A PRISMACompliant Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e2708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871808

85. Russo, G.I., et al. Human papillomavirus and risk of prostate cancer: a systematic review and metaanalysis. Aging Male, 2020. 23: 132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29571270

86. Multigner, L., et al. Chlordecone exposure and risk of prostate cancer. J Clin Oncol, 2010. 28: 3457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20566993

87. Bhindi, B., et al. The Association Between Vasectomy and Prostate Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis. JAMA Intern Med, 2017. 177: 1273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28715534

88. Cremers, R.G., et al. Self-reported acne is not associated with prostate cancer. Urol Oncol, 2014. 32: 941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25011577

89. Huang, T.B., et al. Aspirin use and the risk of prostate cancer: a meta-analysis of 24 epidemiologic studies. Int Urol Nephrol, 2014. 46: 1715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24687637

90. Bhindi, B., et al. The impact of the use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the risk of prostate cancer detection on biopsy. Urology, 2014. 84: 1073. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25443907

91. Lin, S.W., et al. Prospective study of ultraviolet radiation exposure and risk of cancer in the United States. Int J Cancer, 2012. 131: E1015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22539073

92. Pabalan, N., et al. Association of male circumcision with risk of prostate cancer: a meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2015. 18: 352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26215783

93. Rider, J.R., et al. Ejaculation Frequency and Risk of Prostate Cancer: Updated Results with an Additional Decade of Follow-up. Eur Urol, 2016. 70: 974. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27033442

94. Brierley, J.D., et al., TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 8th edn. 2017. http://www.uicc.org/tnm/

95. D’Amico, A.V., et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. Jama, 1998. 280: 969. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9749478

96. Ploussard, G., et al. Decreased accuracy of the prostate cancer EAU risk group classification in the era of imaging-guided diagnostic pathway: proposal for a new classification based on MRI-targeted biopsies and early oncologic outcomes after surgery. World J Urol, 2020. 38: 2493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31838560

97. Ceci, F., et al. E-PSMA: the EANM standardized reporting guidelines v1.0 for PSMA-PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021. 48: 1626. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33604691

98. van den Bergh, R.C.N., et al. Re: Andrew Vickers, Sigrid V. Carlsson, Matthew Cooperberg. Routine Use of Magnetic Resonance Imaging for Early Detection of Prostate Cancer Is Not Justified by the Clinical Trial Evidence. Eur Urol 2020;78:304-6: Prebiopsy MRI: Through the Looking Glass. Eur Urol, 2020. 78: 310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32660749

99. Epstein, J.I., et al. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol, 2005. 29: 1228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16096414

100. Epstein, J.I., et al. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System. Am J Surg Pathol, 2016. 40: 244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26492179

101. van Leenders, G., et al. The 2019 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol, 2020. 44: e87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32459716

102. Epstein, J.I., et al. A Contemporary Prostate Cancer Grading System: A Validated Alternative to the Gleason Score. Eur Urol, 2016. 69: 428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26166626

103. Moyer, V.A., et al. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med, 2012. 157: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22801674

104. Sauter, G., et al. Integrating Tertiary Gleason 5 Patterns into Quantitative Gleason Grading in Prostate Biopsies and Prostatectomy Specimens. Eur Urol, 2018. 73: 674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28117112

105. Anderson, B.B., et al. Extraprostatic Extension Is Extremely Rare for Contemporary Gleason Score 6 Prostate Cancer. Eur Urol, 2017. 72: 455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27986368

106. Ross, H.M., et al. Do adenocarcinomas of the prostate with Gleason score (GS) </=6 have the potential to metastasize to lymph nodes? Am J Surg Pathol, 2012. 36: 1346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22531173

107. Alberts, A.R., et al. Biopsy undergrading in men with Gleason score 6 and fatal prostate cancer in the European Randomized study of Screening for Prostate Cancer Rotterdam. Int J Urol, 2017. 24: 281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28173626

108. Baboudjian, M., et al. Grade group 1 prostate cancer on biopsy: are we still missing aggressive disease in the era of image-directed therapy? World J Urol, 2022. 40: 2423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35980449

109. Zareba, P., et al. The impact of the 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) consensus on Gleason grading in contemporary practice. Histopathology, 2009. 55: 384. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19817888

110. Goel, S., et al. Concordance Between Biopsy and Radical Prostatectomy Pathology in the Era of Targeted Biopsy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31492650

111. Wang, Y., et al. Predictive Factors for Gleason Score Upgrading in Patients with Prostate Cancer after Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Urol Int, 2023. 107: 460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36990065

112. Schoots, I.G., et al. Magnetic resonance imaging in active surveillance of prostate cancer: a systematic review. Eur Urol, 2015. 67: 627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25511988

113. Inoue, L.Y., et al. Modeling grade progression in an active surveillance study. Stat Med, 2014. 33: 930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24123208

114. Labbate, C.V., et al. Should Grade Group 1 (GG1) be called cancer? World J Urol, 2022. 40: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33432506

115. Berlin, A., et al. The influence of the “cancer” label on perceptions and management decisions for low-grade prostate cancer. J Natl Cancer Inst, 2023. 115: 1364. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37285311

116. Saoud, R., et al. Physician Perception of Grade Group 1 Prostate Cancer. Eur Urol Focus, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37117112

117. Iczkowski, K.A., et al. Low-grade prostate cancer should still be labelled cancer. BJU Int, 2022. 130: 741. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36083240

118. Van der Kwast, T.H., et al. Defining the threshold for significant versus insignificant prostate cancer. Nat Rev Urol, 2013. 10: 473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23712205

119. [arabic, start=3] . Preisser, F., et al. Intermediate-risk Prostate Cancer: Stratification and Management. Eur Urol Oncol, 2020.270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32303478

120. Overland, M.R., et al. Active surveillance for intermediate-risk prostate cancer: yes, but for whom? Curr Opin Urol, 2019. 29: 605. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31436567

121. Kasivisvanathan, V., et al. MRI-Targeted or Standard Biopsy for Prostate-Cancer Diagnosis. N Engl J Med, 2018. 378: 1767. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29552975

122. Emmett, L., et al. The Additive Diagnostic Value of Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography Computed Tomography to Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Triage in the Diagnosis of Prostate Cancer (PRIMARY): A Prospective Multicentre Study. Eur Urol, 2021. 80: 682. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34465492

123. Ahmed, H.U., et al. Diagnostic accuracy of multi-parametric MRI and TRUS biopsy in prostate cancer (PROMIS): a paired validating confirmatory study. Lancet, 2017. 389: 815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28110982

124. Thompson, J.E., et al. Multiparametric magnetic resonance imaging guided diagnostic biopsy detects significant prostate cancer and could reduce unnecessary biopsies and over detection: a prospective study. J Urol, 2014. 192: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24518762

125. Kane, C.J., et al. Variability in Outcomes for Patients with Intermediate-risk Prostate Cancer (Gleason Score 7, International Society of Urological Pathology Gleason Group 2-3) and Implications for Risk Stratification: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2017. 3: 487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753804

126. Zumsteg, Z.S., et al. Unification of favourable intermediate-, unfavourable intermediate-, and very high-risk stratification criteria for prostate cancer. BJU Int, 2017. 120: E87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28464446

127. Gnanapragasam, V.J., et al. Improving Clinical Risk Stratification at Diagnosis in Primary Prostate Cancer: A Prognostic Modelling Study. PLoS Med, 2016. 13: e1002063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27483464

128. Gnanapragasam, V.J., et al. The Cambridge Prognostic Groups for improved prediction of disease mortality at diagnosis in primary non-metastatic prostate cancer: a validation study. BMC Med, 2018. 16: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29490658

129. Parry, M.G., et al. Risk stratification for prostate cancer management: value of the Cambridge Prognostic Group classification for assessing treatment allocation. BMC Med, 2020. 18: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32460859

130. Kensler, K.H., et al. Prostate Cancer Screening in African American Men: A Review of the Evidence. J Natl Cancer Inst, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37713266

131. Page, E.C., et al. Interim Results from the IMPACT Study: Evidence for Prostate-specific Antigen Screening in BRCA2 Mutation Carriers. Eur Urol, 2019. 76: 831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31537406

132. Bokhorst, L.P., et al. Prostate-specific antigen-based prostate cancer screening: reduction of prostate cancer mortality after correction for nonattendance and contamination in the Rotterdam section of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Eur Urol, 2014. 65: 329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23954085

133. Arnsrud Godtman, R., et al. Opportunistic testing versus organized prostate-specific antigen screening: outcome after 18 years in the Goteborg randomized population-based prostate cancer screening trial. Eur Urol, 2015. 68: 354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25556937

134. Bjerner, J., et al. Baseline Serum Prostate-specific Antigen Value Predicts the Risk of Subsequent Prostate Cancer Death-Results from the Norwegian Prostate Cancer Consortium. Eur Urol, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37169639

135. Vickers, A.J., et al. Strategy for detection of prostate cancer based on relation between prostate specific antigen at age 40-55 and long term risk of metastasis: case-control study. BMJ, 2013. 346: f2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23596126

136. Boyle, H.J., et al. Updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology on prostate cancer management in older patients. Eur J Cancer, 2019. 116: 116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31195356

137. Loeb, S., et al. Pathological characteristics of prostate cancer detected through prostate specific antigen based screening. J Urol, 2006. 175: 902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469576

138. Etzioni, R., et al. Limitations of basing screening policies on screening trials: The US Preventive Services Task Force and Prostate Cancer Screening. Med Care, 2013. 51: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23269114

139. Ilic, D., et al. Screening for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 2013: CD004720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23440794

140. Ilic, D., et al. Prostate cancer screening with prostate-specific antigen (PSA) test: a systematic review and meta-analysis. BMJ, 2018. 362: k3519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30185521

141. Hayes, J.H., et al. Screening for prostate cancer with the prostate-specific antigen test: a review of current evidence. JAMA, 2014. 311: 1143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24643604

142. Hugosson, J., et al. A 16-yr Follow-up of the European Randomized study of Screening for Prostate Cancer. Eur Urol, 2019. 76: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30824296

143. Independent, U.K.P.o.B.C.S. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet, 2012. 380: 1778. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23117178

144. de, V., II, et al. A Detailed Evaluation of the Effect of Prostate-specific Antigen-based Screening on Morbidity and Mortality of Prostate Cancer: 21-year Follow-up Results of the Rotterdam Section of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer. Eur Urol, 2023. 84: 426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37029074

145. Hugosson, J., et al. Eighteen-year follow-up of the Goteborg Randomized Population-based Prostate Cancer Screening Trial: effect of sociodemographic variables on participation, prostate cancer incidence and mortality. Scand J Urol, 2018. 52: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29254399

146. Heijnsdijk, E.A., et al. Quality-of-life effects of prostate-specific antigen screening. N Engl J Med, 2012. 367: 595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22894572

147. Vasarainen, H., et al. Effects of prostate cancer screening on health-related quality of life: results of the Finnish arm of the European randomized screening trial (ERSPC). Acta Oncol, 2013. 52: 1615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23786174

148. Martin, R.M., et al. Effect of a Low-Intensity PSA-Based Screening Intervention on Prostate Cancer Mortality: The CAP Randomized Clinical Trial. JAMA, 2018. 319: 883. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29509864

149. Gelfond, J., et al. Intermediate-Term Risk of Prostate Cancer is Directly Related to Baseline Prostate Specific Antigen: Implications for Reducing the Burden of Prostate Specific Antigen Screening. J Urol, 2015. 194: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686543

150. Roobol, M.J., et al. Improving the Rotterdam European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer Risk Calculator for Initial Prostate Biopsy by Incorporating the 2014 International Society of Urological Pathology Gleason Grading and Cribriform growth. Eur Urol, 2017. 72: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28162815

151. Bancroft, E.K., et al. Targeted prostate cancer screening in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the initial screening round of the IMPACT study. Eur Urol, 2014. 66: 489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24484606

152. Bancroft, E.K., et al. A prospective prostate cancer screening programme for men with pathogenic variants in mismatch repair genes (IMPACT): initial results from an international prospective study. Lancet Oncol, 2021. 22: 1618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34678156

153. Mark, J.R., et al. Genetic Testing Guidelines and Education of Health Care Providers Involved in Prostate Cancer Care. Urol Clin North Am, 2021. 48: 311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34210487

154. Giri, V.N., et al. Implementation of Germline Testing for Prostate Cancer: Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2019. J Clin Oncol, 2020. 38: 2798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32516092

155. John, E.M., et al. Prevalence of pathogenic BRCA1 mutation carriers in 5 US racial/ethnic groups. JAMA, 2007. 298: 2869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18159056

156. Carvalhal, G.F., et al. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng./ml. or less. J Urol, 1999. 161: 835. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10022696

157. Gosselaar, C., et al. The role of the digital rectal examination in subsequent screening visits in the European randomized study of screening for prostate cancer (ERSPC), Rotterdam. Eur Urol, 2008. 54: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423977

158. Herrera-Caceres, J.O., et al. Utility of digital rectal examination in a population with prostate cancer treated with active surveillance. Can Urol Assoc J, 2020. 14: E453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32223879

159. Okotie, O.T., et al. Characteristics of prostate cancer detected by digital rectal examination only. Urology, 2007. 70: 1117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18158030

160. Prebay, Z.J., et al. The prognostic value of digital rectal exam for the existence of advanced pathologic features after prostatectomy. Prostate, 2021. 81: 1064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34297858

161. Stamey, T.A., et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med, 1987. 317: 909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2442609

162. Semjonow, A., et al. Discordance of assay methods creates pitfalls for the interpretation of prostatespecific antigen values. Prostate Suppl, 1996. 7: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8950358

163. Thompson, I.M., et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med, 2004. 350: 2239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15163773

164. Schroder, F.H., et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med, 2012. 366: 981. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22417251

165. Merriel, S.W.D., et al. Systematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of prostatespecific antigen (PSA) for the detection of prostate cancer in symptomatic patients. BMC Med, 2022. 20: 54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35125113

166. Habib, F.K., et al. Differential effect of finasteride on the tissue androgen concentrations in benign prostatic hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf), 1997. 46: 137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9135694

167. Eastham, J.A., et al. Variations among individual surgeons in the rate of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol, 2003. 170: 2292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634399

168. Stephan, C., et al. Interchangeability of measurements of total and free prostate-specific antigen in serum with 5 frequently used assay combinations: an update. Clin Chem, 2006. 52: 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16391327

169. Gill, N., et al. Prostate-Specific Antigen: a Review of Assay Techniques, Variability and Their Clinical Implications. BioNanoScience, 2017. 8: 707. https://link.springer.com/article/10.1007/s12668-017-0465-4

170. Nordstrom, T., et al. Repeat Prostate-Specific Antigen Tests Before Prostate Biopsy Decisions. J Natl Cancer Inst, 2016. 108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27418620

171. Rosario, D.J., et al. Contribution of a single repeat PSA test to prostate cancer risk assessment: experience from the ProtecT study. Eur Urol, 2008. 53: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18079051

172. De Nunzio, C., et al. Repeat prostate-specific antigen (PSA) test before prostate biopsy: a 20% decrease in PSA values is associated with a reduced risk of cancer and particularly of high-grade cancer. BJU Int, 2018. 122: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29533522

173. Maggi, M., et al. Prostate Imaging Reporting and Data System 3 Category Cases at Multiparametric Magnetic Resonance for Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2020. 6: 463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31279677

174. Nordstrom, T., et al. Prostate-specific antigen (PSA) density in the diagnostic algorithm of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2018. 21: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29259293

175. Yusim, I., et al. The use of prostate specific antigen density to predict clinically significant prostate cancer. Sci Rep, 2020. 10: 20015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33203873

176. Hamzaoui, D., et al. Prostate volume prediction on MRI: tools, accuracy and variability. Eur Radiol, 2022.32: 4931. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35169895

177. Choe, S., et al. MRI vs Transrectal Ultrasound to Estimate Prostate Volume and PSAD: Impact on Prostate Cancer Detection. Urology, 2023. 171: 172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36152871

178. de, V., II, et al. Prostate cancer risk assessment by the primary care physician and urologist: transabdominal- versus transrectal ultrasound prostate volume-based use of the Rotterdam Prostate Cancer Risk Calculator. Transl Androl Urol, 2023. 12: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36915892

179. Eldred-Evans, D., et al. Population-Based Prostate Cancer Screening With Magnetic Resonance Imaging or Ultrasonography: The IP1-PROSTAGRAM Study. JAMA Oncol, 2021. 7: 395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33570542

180. Turkbey, B., et al. Prostate Imaging Reporting and Data System Version 2.1: 2019 Update of Prostate Imaging Reporting and Data System Version 2. Eur Urol, 2019. 76: 340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30898406

181. Weinreb, J.C., et al. PI-RADS Prostate Imaging - Reporting and Data System: 2015, Version 2. Eur Urol, 2016. 69: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26427566

182. Bratan, F., et al. Influence of imaging and histological factors on prostate cancer detection and localisation on multiparametric MRI: a prospective study. Eur Radiol, 2013. 23: 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23494494

183. Borofsky, S., et al. What Are We Missing? False-Negative Cancers at Multiparametric MR Imaging of the Prostate. Radiology, 2018. 286: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29053402

184. Johnson, D.C., et al. Detection of Individual Prostate Cancer Foci via Multiparametric Magnetic Resonance Imaging. Eur Urol, 2019. 75: 712. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30509763

185. Yaxley, W.J., et al. Histological findings of totally embedded robot assisted laparoscopic radical prostatectomy (RALP) specimens in 1197 men with a negative (low risk) preoperative multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) prostate lobe and clinical implications. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32999464

186. Drost, F.H., et al. Prostate MRI, with or without MRI-targeted biopsy, and systematic biopsy for detecting prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 4: CD012663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31022301

187. Oerther, B., et al. Cancer detection rates of the PI-RADSv2.1 assessment categories: systematic review and meta-analysis on lesion level and patient level. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2022. 25: 256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34230616

188. Klotz, L., et al. Comparison of Multiparametric Magnetic Resonance Imaging-Targeted Biopsy With Systematic Transrectal Ultrasonography Biopsy for Biopsy-Naive Men at Risk for Prostate Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2021. 7: 534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538782

189. van der Leest, M., et al. Head-to-head Comparison of Transrectal Ultrasound-guided Prostate Biopsy Versus Multiparametric Prostate Resonance Imaging with Subsequent Magnetic Resonance-guided Biopsy in Biopsy-naive Men with Elevated Prostate-specific Antigen: A Large Prospective Multicenter Clinical Study. Eur Urol, 2019. 75: 570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477981

190. Rouviere, O., et al. Use of prostate systematic and targeted biopsy on the basis of multiparametric MRI in biopsy-naive patients (MRI-FIRST): a prospective, multicentre, paired diagnostic study. Lancet Oncol, 2019. 20: 100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30470502

191. Exterkate, L., et al. Is There Still a Need for Repeated Systematic Biopsies in Patients with Previous Negative Biopsies in the Era of Magnetic Resonance Imaging-targeted Biopsies of the Prostate? Eur Urol Oncol, 2020. 3: 216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31239236

192. Smeenge, M., et al. Role of transrectal ultrasonography (TRUS) in focal therapy of prostate cancer: report from a Consensus Panel. BJU Int, 2012. 110: 942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22462566

193. Correas, J.M., et al. Advanced ultrasound in the diagnosis of prostate cancer. World J Urol, 2021. 39: 661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32306060

194. Mannaerts, C.K., et al. Detection of clinically significant prostate cancer in biopsy-naive men: direct comparison of systematic biopsy, multiparametric MRI- and contrast-ultrasound-dispersion imagingtargeted biopsy. BJU Int, 2020. 126: 481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32315112

195. Grey, A.D.R., et al. Multiparametric ultrasound versus multiparametric MRI to diagnose prostate cancer (CADMUS): a prospective, multicentre, paired-cohort, confirmatory study. Lancet Oncol, 2022. 23: 428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35240084

196. Hofbauer, S.L., et al. A non-inferiority comparative analysis of micro-ultrasonography and MRItargeted biopsy in men at risk of prostate cancer. BJU Int, 2022. 129: 648. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34773679

197. Ghai, S., et al. Comparison of Micro-US and Multiparametric MRI for Prostate Cancer Detection in Biopsy- Naive Men. Radiology, 2022. 305: 390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35852425

198. Dias, A.B., et al. Multiparametric ultrasound and micro-ultrasound in prostate cancer: a comprehensive review. Br J Radiol, 2022. 95: 20210633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34752132

199. Kawada, T., et al. Diagnostic Performance of Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography-targeted biopsy for Detection of Clinically Significant Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35715320

200. Kretschmer, A., et al. Biomarkers in prostate cancer - Current clinical utility and future perspectives. Crit Rev Oncol Hematol, 2017. 120: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198331

201. Wagaskar, V.G., et al. A 4K score/MRI-based nomogram for predicting prostate cancer, clinically significant prostate cancer, and unfavorable prostate cancer. Cancer Rep (Hoboken), 2021. 4: e1357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33661541

202. Hendriks, R.J., et al. Clinical use of the SelectMDx urinary-biomarker test with or without mpMRI in prostate cancer diagnosis: a prospective, multicenter study in biopsy-naive men. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 1110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33941866

203. Bryant, R.J., et al. Predicting high-grade cancer at ten-core prostate biopsy using four kallikrein markers measured in blood in the ProtecT study. J Natl Cancer Inst, 2015. 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25863334

204. Catalona, W.J., et al. A multicenter study of [-2]pro-prostate specific antigen combined with prostate specific antigen and free prostate specific antigen for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/ ml prostate specific antigen range. J Urol, 2011. 185: 1650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21419439

205. Nordstrom, T., et al. Comparison Between the Four-kallikrein Panel and Prostate Health Index for Predicting Prostate Cancer. Eur Urol, 2015. 68: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151013

206. Wagaskar, V.G., et al. Clinical Utility of Negative Multiparametric Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis of Prostate Cancer and Clinically Significant Prostate Cancer. Eur Urol Open Sci, 2021. 28: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34337520

207. Gronberg, H., et al. Prostate Cancer Diagnostics Using a Combination of the Stockholm3 Blood Test and Multiparametric Magnetic Resonance Imaging. Eur Urol, 2018. 74: 722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30001824

208. Nordstrom, T., et al. Prostate cancer screening using a combination of risk-prediction, MRI, and targeted prostate biopsies (STHLM3-MRI): a prospective, population-based, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 1240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34391509

209. Morote, J., et al. Improving the Early Detection of Clinically Significant Prostate Cancer in Men in the Challenging Prostate Imaging-Reporting and Data System 3 Category. Eur Urol Open Sci, 2022. 37: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35243388

210. Ploussard, G., et al. The role of prostate cancer antigen 3 (PCA3) in prostate cancer detection. Expert Rev Anticancer Ther, 2018. 18: 1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30016891

211. Van Neste, L., et al. Detection of High-grade Prostate Cancer Using a Urinary Molecular Biomarker- Based Risk Score. Eur Urol, 2016. 70: 740. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27108162

212. Maggi, M., et al. SelectMDx and Multiparametric Magnetic Resonance Imaging of the Prostate for Men Undergoing Primary Prostate Biopsy: A Prospective Assessment in a Multi-Institutional Study. Cancers (Basel), 2021. 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33922626

213. Lendinez-Cano, G., et al. Prospective study of diagnostic accuracy in the detection of high-grade prostate cancer in biopsy-naive patients with clinical suspicion of prostate cancer who underwent the Select MDx test. Prostate, 2021. 81: 857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34184761

214. Roumiguie, M., et al. Independent Evaluation of the Respective Predictive Values for High-Grade Prostate Cancer of Clinical Information and RNA Biomarkers after Upfront MRI and Image-Guided Biopsies. Cancers (Basel), 2020. 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31991591

215. Tomlins, S.A., et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science, 2005. 310: 644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16254181

216. Tomlins, S.A., et al. Urine TMPRSS2:ERG Plus PCA3 for Individualized Prostate Cancer Risk Assessment. Eur Urol, 2016. 70: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25985884

217. Donovan, M.J., et al. A molecular signature of PCA3 and ERG exosomal RNA from non-DRE urine is predictive of initial prostate biopsy result. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2015. 18: 370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26345389

218. McKiernan, J., et al. A Novel Urine Exosome Gene Expression Assay to Predict High-grade Prostate Cancer at Initial Biopsy. JAMA Oncol, 2016. 2: 882. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27032035

219. Vedder, M.M., et al. The added value of percentage of free to total prostate-specific antigen, PCA3, and a kallikrein panel to the ERSPC risk calculator for prostate cancer in prescreened men. Eur Urol, 2014. 66: 1109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25168616

220. Lamy, P.J., et al. Prognostic Biomarkers Used for Localised Prostate Cancer Management: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2018. 4: 790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753865

221. Iczkowski, K.A., et al. Needle core length in sextant biopsy influences prostate cancer detection rate. Urology, 2002. 59: 698. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11992843

222. Egevad, L., et al. Dataset for the reporting of prostate carcinoma in core needle biopsy and transurethral resection and enucleation specimens: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Pathology, 2019. 51: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477882

223. Van der Kwast, T., et al. Guidelines on processing and reporting of prostate biopsies: the 2013 update of the pathology committee of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Virchows Arch, 2013. 463: 367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23918245

224. Epstein, J.I., et al. Best practices recommendations in the application of immunohistochemistry in the prostate: report from the International Society of Urologic Pathology consensus conference. Am J Surg Pathol, 2014. 38: e6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25029122

225. Chen, R.C., et al. Active Surveillance for the Management of Localized Prostate Cancer (Cancer Care Ontario Guideline): American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement. J Clin Oncol, 2016. 34: 2182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26884580

226. Deng, F.M., et al. Size-adjusted Quantitative Gleason Score as a Predictor of Biochemical Recurrence after Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2016. 70: 248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26525839

227. Kweldam, C.F., et al. Disease-specific survival of patients with invasive cribriform and intraductal prostatecancer at diagnostic biopsy. Mod Pathol, 2016. 29: 630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26939875

228. Kweldam, C.F., et al. On cribriform prostate cancer. Transl Androl Urol, 2018. 7: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29594028

229. van der Kwast, T.H., et al. ISUP Consensus Definition of Cribriform Pattern Prostate Cancer. Am J Surg Pathol, 2021. 45: 1118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33999555

230. Zhou, M. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia, PIN-like carcinoma, ductal carcinoma, and intraductal carcinoma of the prostate. Mod Pathol, 2018. 31: S71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29297491

231. Saeter, T., et al. Intraductal Carcinoma of the Prostate on Diagnostic Needle Biopsy Predicts Prostate Cancer Mortality: A Population-Based Study. Prostate, 2017. 77: 859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28240424

232. Miura, N., et al. The Prognostic Impact of Intraductal Carcinoma of the Prostate: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 204: 909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698712

233. Shah, R.B., et al. Atypical intraductal proliferation detected in prostate needle biopsy is a marker of unsampled intraductal carcinoma and other adverse pathological features: a prospective clinicopathological study of 62 cases with emphasis on pathological outcomes. Histopathology, 2019. 75: 346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31012493

234. Hickman, R.A., et al. Atypical Intraductal Cribriform Proliferations of the Prostate Exhibit Similar Molecular and Clinicopathologic Characteristics as Intraductal Carcinoma of the Prostate. Am J Surg Pathol, 2017. 41: 550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28009609

235. Pepdjonovic, L., et al. Zero hospital admissions for infection after 577 transperineal prostate biopsies using single-dose cephazolin prophylaxis. World J Urol, 2017. 35: 1199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27987032

236. Epstein, J.I., et al. The 2019 Genitourinary Pathology Society (GUPS) White Paper on Contemporary Grading of Prostate Cancer. Arch Pathol Lab Med, 2021. 145: 461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32589068

237. Tumours, E.B.W.C.o., WHO Classification of Tumours. Urinary and male genital tumours. 8th ed, ed. I.A.f.R.o. Cancer. Vol. 5th Edn.; vol 8. 2022, Lyon (France). https://publications.iarc.fr/610

238. Gordetsky, J.B., et al. Histologic findings associated with false-positive multiparametric magnetic resonance imaging performed for prostate cancer detection. Hum Pathol, 2019. 83: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30179687

239. Srigley, J.R., et al. Controversial issues in Gleason and International Society of Urological Pathology (ISUP) prostate cancer grading: proposed recommendations for international implementation. Pathology, 2019. 51: 463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31279442

240. Strom, P., et al. Prognostic value of perineural invasion in prostate needle biopsies: a populationbased study of patients treated by radical prostatectomy. J Clin Pathol, 2020. 73: 630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32034057

241. Fleshner, K., et al. Clinical Findings and Treatment Outcomes in Patients with Extraprostatic Extension Identified on Prostate Biopsy. J Urol, 2016. 196: 703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27049874

242. Morozov, A., et al. A systematic review and meta-analysis of artificial intelligence diagnostic accuracy in prostate cancer histology identification and grading. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2023. 26: 681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37185992

243. Freedland, S.J., et al. Preoperative model for predicting prostate specific antigen recurrence after radical prostatectomy using percent of biopsy tissue with cancer, biopsy Gleason grade and serum prostate specific antigen. J Urol, 2004. 171: 2215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126788

244. Grossklaus, D.J., et al. Percent of cancer in the biopsy set predicts pathological findings after prostatectomy. J Urol, 2002. 167: 2032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11956432

245. Brimo, F., et al. Prognostic value of various morphometric measurements of tumour extent in prostate needle core tissue. Histopathology, 2008. 53: 177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18752501

246. Bangma, C.H., et al. Active surveillance for low-risk prostate cancer. Crit Rev Oncol Hematol, 2013. 85: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22878262

247. Nguyen, P.L., et al. Analysis of a Biopsy-Based Genomic Classifier in High-Risk Prostate Cancer: MetaAnalysis of the NRG Oncology/Radiation Therapy Oncology Group 9202, 9413, and 9902 Phase 3 Randomized Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2023. 116: 521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36596347

248. de Bono, J., et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2020. 382: 2091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32343890

249. Mateo, J., et al. Genomics of lethal prostate cancer at diagnosis and castration resistance. J Clin Invest, 2020.130: 1743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31874108

250. Schweizer, M.T., et al. Concordance of DNA Repair Gene Mutations in Paired Primary Prostate Cancer Samples and Metastatic Tissue or Cell-Free DNA. JAMA Oncol, 2021. 7: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34086042

251. Robinson, D., et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell, 2015. 161: 1215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26000489

252. Matsubara, N., et al. Olaparib Efficacy in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer and BRCA1, BRCA2, or ATM Alterations Identified by Testing Circulating Tumor DNA. Clin Cancer Res, 2023. 29: 92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36318705

253. Chi, K.N., et al. Detection of BRCA1, BRCA2, and ATM Alterations in Matched Tumor Tissue andCirculating Tumor DNA in Patients with Prostate Cancer Screened in PROfound. Clin Cancer Res, 2023. 29: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36043882

254. Iremashvili, V., et al. Partial sampling of radical prostatectomy specimens: detection of positive margins and extraprostatic extension. Am J Surg Pathol, 2013. 37: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23095506

255. Kench, J.G., et al. Dataset for the reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy specimens: updated recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting. Virchows Arch, 2019. 475: 263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31098802

256. Gandaglia, G., et al. A Novel Nomogram to Identify Candidates for Extended Pelvic Lymph Node Dissection Among Patients with Clinically Localized Prostate Cancer Diagnosed with Magnetic Resonance Imaging- targeted and Systematic Biopsies. Eur Urol, 2019. 75: 506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30342844

257. Partin, A.W., et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology, 2001. 58: 843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11744442

258. Magi-Galluzzi, C., et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 3: extraprostatic extension, lymphovascular invasion and locally advanced disease. Mod Pathol, 2011. 24: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20802467

259. van Veggel, B.A., et al. Quantification of extraprostatic extension in prostate cancer: different parameters correlated to biochemical recurrence after radical prostatectomy. Histopathology, 2011. 59: 692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22014050

260. Aydin, H., et al. Positive proximal (bladder neck) margin at radical prostatectomy confers greater risk of biochemical progression. Urology, 2004. 64: 551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15351591

261. Ploussard, G., et al. The prognostic significance of bladder neck invasion in prostate cancer: is microscopic involvement truly a T4 disease? BJU Int, 2010. 105: 776. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19863529

262. Stamey, T.A., et al. Prostate cancer is highly predictable: a prognostic equation based on all morphological variables in radical prostatectomy specimens. J Urol, 2000. 163: 1155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10737486

263. van Oort, I.M., et al. Maximum tumor diameter is not an independent prognostic factor in high-risk localized prostate cancer. World J Urol, 2008. 26: 237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18265988

264. van der Kwast, T.H., et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 2: T2 substaging and prostate cancer volume. Mod Pathol, 2011. 24: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20818340

265. Epstein, J.I., et al. Prognostic factors and reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl, 2005: 34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16019758

266. Evans, A.J., et al. Interobserver variability between expert urologic pathologists for extraprostatic extension and surgical margin status in radical prostatectomy specimens. Am J Surg Pathol, 2008. 32: 1503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18708939

267. Chuang, A.Y., et al. Positive surgical margins in areas of capsular incision in otherwise organconfined disease at radical prostatectomy: histologic features and pitfalls. Am J Surg Pathol, 2008. 32: 1201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18580493

268. Hollemans, E., et al. Prostate Carcinoma Grade and Length But Not Cribriform Architecture at Positive Surgical Margins Are Predictive for Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. Am J Surg Pathol, 2020. 44: 191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592799

269. Cao, D., et al. Ability of linear length of positive margin in radical prostatectomy specimens to predict biochemical recurrence. Urology, 2011. 77: 1409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21256540

270. Sammon, J.D., et al. Risk factors for biochemical recurrence following radical perineal prostatectomy in a large contemporary series: a detailed assessment of margin extent and location. Urol Oncol, 2013. 31: 1470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22534086

271. Chapin, B.F., et al. Positive margin length and highest Gleason grade of tumor at the margin predict for biochemical recurrence after radical prostatectomy in patients with organ-confined prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2018. 21: 221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29230008

272. Dinneen, E.P., et al. Intraoperative Frozen Section for Margin Evaluation During Radical Prostatectomy: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2020. 6: 664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31787570

273. Schlomm, T., et al. Neurovascular structure-adjacent frozen-section examination (NeuroSAFE) increases nerve-sparing frequency and reduces positive surgical margins in open and robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: experience after 11,069 consecutive patients. Eur Urol, 2012. 62: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22591631

274. Mirmilstein, G., et al. The neurovascular structure-adjacent frozen-section examination (NeuroSAFE) approach to nerve sparing in robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy in a British setting - a prospective observational comparative study. BJU Int, 2018. 121: 854. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29124889

275. van der Slot, M.A., et al. NeuroSAFE in radical prostatectomy increases the rate of nerve-sparing surgery without affecting oncological outcome. BJU Int, 2022. 130: 628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35536200

276. Koseoglu, E., et al. Intraoperative Frozen Section via Neurosafe During Robotic Radical Prostatectomy in the Era of Preoperative Risk Stratifications and Primary Staging With mpMRI and PSMA-PET CT: Is There a Perfect Candidate? Clin Genitourin Cancer, 2023. 21: 602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37451883

277. Dinneen, E., et al. NeuroSAFE PROOF: study protocol for a single-blinded, IDEAL stage 3, multi-centre, randomised controlled trial of NeuroSAFE robotic-assisted radical prostatectomy versus standard robotic- assisted radical prostatectomy in men with localized prostate cancer. Trials, 2022. 23: 584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35869497

278. Farrell, C., et al. Prostate Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Program Implementation and Impact: Initial Clinical Experience in a Community Based Health System. Urol Pract, 2018. 5: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37300235

279. Reesink, D.J., et al. Comparison of risk-calculator and MRI and consecutive pathways as upfront stratification for prostate biopsy. World J Urol, 2021. 39: 2453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33090259

280. Louie, K.S., et al. Do prostate cancer risk models improve the predictive accuracy of PSA screening? A metaanalysis. Ann Oncol, 2015. 26: 848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25403590

281. Mannaerts, C.K., et al. Prostate Cancer Risk Assessment in Biopsy-naive Patients: The Rotterdam Prostate Cancer Risk Calculator in Multiparametric Magnetic Resonance Imaging-Transrectal Ultrasound (TRUS) Fusion Biopsy and Systematic TRUS Biopsy. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31100233

282. Kim, L., et al. Clinical utility and cost modelling of the phi test to triage referrals into image-based diagnostic services for suspected prostate cancer: the PRIM (Phi to RefIne Mri) study. BMC Med, 2020. 18: 95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32299423

283. Morote, J., et al. A Clinically Significant Prostate Cancer Predictive Model Using Digital Rectal Examination Prostate Volume Category to Stratify Initial Prostate Cancer Suspicion and Reduce Magnetic Resonance Imaging Demand. Cancers (Basel), 2022. 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36291883

284. Moldovan, P.C., et al. What Is the Negative Predictive Value of Multiparametric Magnetic Resonance Imaging in Excluding Prostate Cancer at Biopsy? A Systematic Review and Meta-analysis from the European Association of Urology Prostate Cancer Guidelines Panel. Eur Urol, 2017. 72: 250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28336078

285. Kamal, O., et al. Intermediate-term oncological outcomes after a negative endorectal coil multiparametric MRI of the prostate in patients without biopsy proven prostate cancer. Clin Imaging, 2022. 92: 112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36306588

286. Wagensveld, I.M., et al. A Prospective Multicenter Comparison Study of Risk-adapted Ultrasounddirected and Magnetic Resonance Imaging-directed Diagnostic Pathways for Suspected Prostate Cancer in Biopsy- naive Men. Eur Urol, 2022. 82: 318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35341658

287. Distler, F.A., et al. The Value of PSA Density in Combination with PI-RADS for the Accuracy of Prostate Cancer Prediction. J Urol, 2017. 198: 575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28373135

288. Washino, S., et al. Combination of prostate imaging reporting and data system (PI-RADS) score and prostate-specific antigen (PSA) density predicts biopsy outcome in prostate biopsy naive patients. BJU Int, 2017. 119: 225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935594

289. Schoots, I.G., et al. Risk-adapted biopsy decision based on prostate magnetic resonance imaging and prostate-specific antigen density for enhanced biopsy avoidance in first prostate cancer diagnostic evaluation. BJU Int, 2021. 127: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33089586

290. Hansen, N.L., et al. Multicentre evaluation of targeted and systematic biopsies using magnetic resonance and ultrasound image-fusion guided transperineal prostate biopsy in patients with a previous negative biopsy. BJU Int, 2017. 120: 631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27862869

291. Pagniez, M.A., et al. Predictive Factors of Missed Clinically Significant Prostate Cancers in Men with Negative Magnetic Resonance Imaging: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 204: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31967522

292. Boesen, L., et al. Prebiopsy Biparametric Magnetic Resonance Imaging Combined with Prostatespecific Antigen Density in Detecting and Ruling out Gleason 7-10 Prostate Cancer in Biopsy-naive Men. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200846

293. Hansen, N.L., et al. The influence of prostate-specific antigen density on positive and negative predictive values of multiparametric magnetic resonance imaging to detect Gleason score 7-10 prostate cancer in a repeat biopsy setting. BJU Int, 2017. 119: 724. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27488931

294. Oishi, M., et al. Which Patients with Negative Magnetic Resonance Imaging Can Safely Avoid Biopsy for Prostate Cancer? J Urol, 2019. 201: 268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30189186

295. Sigle, A., et al. Prediction of Significant Prostate Cancer in Equivocal Magnetic Resonance Imaging Lesions: A High-volume International Multicenter Study. Eur Urol Focus, 2023. 9: 606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36804191

296. Kortenbach, K.C., et al. Early experience in avoiding biopsies for biopsy-naive men with clinical suspicion of prostate cancer but non-suspicious biparametric magnetic resonance imaging results and prostate-specific antigen density < 0.15 ng/mL(2): A 2-year follow-up study. Acta Radiol Open, 2022. 11: 20584601221094825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35464293

297. Konishi, T., et al. Combination of biparametric magnetic resonance imaging with prostate-specific antigen density to stratify the risk of significant prostate cancer: Initial biopsy and long-term followup results. Int J Urol, 2022. 29: 1031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35697503

298. Schoots, I.G., et al. Multivariate risk prediction tools including MRI for individualized biopsy decision in prostate cancer diagnosis: current status and future directions. World J Urol, 2020. 38: 517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30868240

299. Saba, K., et al. External Validation and Comparison of Prostate Cancer Risk Calculators Incorporating Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Prediction of Clinically Significant Prostate Cancer. J Urol, 2020. 203: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31651228

300. Radtke, J.P., et al. Prediction of significant prostate cancer in biopsy-naive men: Validation of a novel risk model combining MRI and clinical parameters and comparison to an ERSPC risk calculator and PI-RADS. PLoS One, 2019. 14: e0221350. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450235

301. Pallauf, M., et al. External validation of two mpMRI-risk calculators predicting risk of prostate cancer before biopsy. World J Urol, 2022. 40: 2451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35941246

302. Peters, M., et al. Predicting the Need for Biopsy to Detect Clinically Significant Prostate Cancer in Patients with a Magnetic Resonance Imaging-detected Prostate Imaging Reporting and Data System/Likert >/=3 Lesion: Development and Multinational External Validation of the Imperial Rapid Access to Prostate Imaging and Diagnosis Risk Score. Eur Urol, 2022. 82: 559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35963650

303. Eklund, M., et al. MRI-Targeted or Standard Biopsy in Prostate Cancer Screening. N Engl J Med, 2021. 385: 908. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34237810

304. Van Poppel, H., et al. Early Detection of Prostate Cancer in 2020 and Beyond: Facts and Recommendations for the European Union and the European Commission. Eur Urol, 2021. 79: 327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384200

305. Hugosson, J., et al. Prostate Cancer Screening with PSA and MRI Followed by Targeted Biopsy Only. N Engl J Med, 2022. 387: 2126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36477032

306. Eldred-Evans, D., et al. An Evaluation of Screening Pathways Using a Combination of Magnetic Resonance Imaging and Prostate-specific Antigen: Results from the IP1-PROSTAGRAM Study. Eur Urol Oncol, 2023. 6: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37080821

307. Eichler, K., et al. Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review. J Urol, 2006. 175: 1605. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16600713

308. Watts, K.L., et al. Systematic review and meta-analysis comparing cognitive vs. image-guided fusion prostate biopsy for the detection of prostate cancer. Urol Oncol, 2020. 38: 734 e19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32321689

309. Wegelin, O., et al. The FUTURE Trial: A Multicenter Randomised Controlled Trial on Target Biopsy Techniques Based on Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis of Prostate Cancer in Patients with Prior Negative Biopsies. Eur Urol, 2019. 75: 582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30522912

310. Wegelin, O., et al. Comparing Three Different Techniques for Magnetic Resonance Imaging-targeted Prostate Biopsies: A Systematic Review of In-bore versus Magnetic Resonance Imaging-transrectal Ultrasound fusion versus Cognitive Registration. Is There a Preferred Technique? Eur Urol, 2017. 71: 517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27568655

311. Goldberg, H., et al. Comparison of Magnetic Resonance Imaging and Transrectal Ultrasound Informed Prostate Biopsy for Prostate Cancer Diagnosis in Biopsy Naive Men: A Systematic Review and MetaAnalysis. J Urol, 2020. 203: 1085. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31609177

312. Leow, J.J., et al. Can we omit systematic biopsies in patients undergoing MRI fusion-targeted prostate biopsies? Asian J Androl, 2023. 25: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35488666

313. Deniffel, D., et al. Prostate biopsy in the era of MRI-targeting: towards a judicious use of additional systematic biopsy. Eur Radiol, 2022. 32: 7544. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35507051

314. Barrett, T., et al. Quality checkpoints in the MRI-directed prostate cancer diagnostic pathway. Nat Rev Urol, 2023. 20: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36168056

315. Brisbane, W.G., et al. Targeted Prostate Biopsy: Umbra, Penumbra, and Value of Perilesional Sampling. Eur Urol, 2022. 82: 303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35115177

316. Noujeim, J.P., et al. Optimizing multiparametric magnetic resonance imaging-targeted biopsy and detection of clinically significant prostate cancer: the role of perilesional sampling. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2023. 26: 575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36509930

317. Hagens, M.J., et al. An Magnetic Resonance Imaging-directed Targeted-plus-perilesional Biopsy Approach for Prostate Cancer Diagnosis: “Less Is More”. Eur Urol Open Sci, 2022. 43: 68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36353069

318. Hsieh, P.F., et al. Learning Curve of Transperineal MRI/US Fusion Prostate Biopsy: 4-Year Experience. Life (Basel), 2023. 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36983794

319. Diamand, R., et al. The role of perilesional and multiparametric resonance imaging-targeted biopsies to reduce the risk of upgrading at radical prostatectomy pathology: A retrospective monocentric study. Urol Oncol, 2022. 40: 192 e11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35236622

320. Ahdoot, M., et al. Using Prostate Imaging-Reporting and Data System (PI-RADS) Scores to Select an Optimal Prostate Biopsy Method: A Secondary Analysis of the Trio Study. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33846112

321. Barletta, F., et al. Assessing the need for systematic biopsies in addition to targeted biopsies according to the characteristics of the index lesion at mpMRI. Results from a large, multi-institutional database. World J Urol, 2022. 40: 2683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36149448

322. Hou, Y., et al. A clinical available decision support scheme for optimizing prostate biopsy based on mpMRI. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2022. 25: 727. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35067674

323. Di Franco, F., et al. Characterization of high-grade prostate cancer at multiparametric MRI: assessment of PI-RADS version 2.1 and version 2 descriptors across 21 readers with varying experience (MULTI study). Insights Imaging, 2023. 14: 49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36939970

324. de Rooij, M., et al. ESUR/ESUI consensus statements on multi-parametric MRI for the detection of clinically significant prostate cancer: quality requirements for image acquisition, interpretation and radiologists’ training. Eur Radiol, 2020. 30: 5404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32424596

325. Meng, X., et al. The Institutional Learning Curve of Magnetic Resonance Imaging-Ultrasound Fusion Targeted Prostate Biopsy: Temporal Improvements in Cancer Detection in 4 Years. J Urol, 2018. 200: 1022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29886090

326. Rouviere, O., et al. Artificial intelligence algorithms aimed at characterizing or detecting prostate cancer on MRI: How accurate are they when tested on independent cohorts? - A systematic review. Diagn Interv Imaging, 2023. 104: 221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36517398

327. Dell’Oglio, P., et al. Impact of multiparametric MRI and MRI-targeted biopsy on pre-therapeutic risk assessment in prostate cancer patients candidate for radical prostatectomy. World J Urol, 2019. 37: 221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29948044

328. Faiena, I., et al. PI-RADS Version 2 Category on 3 Tesla Multiparametric Prostate Magnetic Resonance Imaging Predicts Oncologic Outcomes in Gleason 3 + 4 Prostate Cancer on Biopsy. J Urol, 2019. 201: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30142318

329. Houlahan, K.E., et al. Molecular Hallmarks of Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Visibility in Prostate Cancer. Eur Urol, 2019. 76: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30685078

330. Lam, T.B.L., et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Prostate Cancer Guideline Panel Consensus Statements for Deferred Treatment with Curative Intent for Localised Prostate Cancer from an International Collaborative Study (DETECTIVE Study). Eur Urol, 2019. 76: 790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31587989

331. Hagens, M.J., et al. Diagnostic Performance of a Magnetic Resonance Imaging-directed Targeted plus Regional Biopsy Approach in Prostate Cancer Diagnosis: A Systematic Review and Metaanalysis. Eur Urol Open Sci, 2022. 40: 95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35540708

332. Kurniawati, I., et al. Targeting Castration-Resistant Prostate Cancer Using Mesenchymal Stem Cell Exosomes for Therapeutic MicroRNA-let-7c Delivery. Front Biosci (Landmark Ed), 2022. 27: 256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36224011

333. Kanagarajah, A., et al. A systematic review on the outcomes of local anaesthetic transperineal prostate biopsy. BJU Int, 2023. 131: 408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36177521

334. Tu, X., et al. Transperineal Magnetic Resonance Imaging-Targeted Biopsy May Perform Better Than Transrectal Route in the Detection of Clinically Significant Prostate Cancer: Systematic Review and Metaanalysis. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e860. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31281065

335. Roberts, M.J., et al. Prostate Biopsy-related Infection: A Systematic Review of Risk Factors, Prevention Strategies, and Management Approaches. Urology, 2017. 104: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28007492

336. Pilatz, A., et al. Update on Strategies to Reduce Infectious Complications After Prostate Biopsy. Eur Urol Focus, 2019. 5: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30503175

337. von Knobloch, R., et al. Bilateral fine-needle administered local anaesthetic nerve block for pain control during TRUS-guided multi-core prostate biopsy: a prospective randomised trial. Eur Urol, 2002. 41: 508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074792

338. Adamakis, I., et al. Pain during transrectal ultrasonography guided prostate biopsy: a randomized prospective trial comparing periprostatic infiltration with lidocaine with the intrarectal instillation of lidocaine-prilocain cream. World J Urol, 2004. 22: 281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14689224

339. Bass, E.J., et al. Magnetic resonance imaging targeted transperineal prostate biopsy: a local anaesthetic approach. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2017. 20: 311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28485391

340. Xiang, J., et al. Transperineal versus transrectal prostate biopsy in the diagnosis of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol, 2019. 17: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760274

341. Iremashvili, V.V., et al. Periprostatic local anesthesia with pudendal block for transperineal ultrasoundguided prostate biopsy: a randomized trial. Urology, 2010. 75: 1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20080288

342. Meyer, A.R., et al. Initial Experience Performing In-office Ultrasound-guided Transperineal Prostate Biopsy Under Local Anesthesia Using the PrecisionPoint Transperineal Access System. Urology, 2018. 115: 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29409845

343. He, B.M., et al. Perineal nerve block versus periprostatic block for patients undergoing transperineal prostate biopsy (APROPOS): a prospective, multicentre, randomised controlled study. EClinicalMedicine, 2023. 58: 101919. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37007736

344. Lam, W., Wong, A., Chun, S., Wong, T., et al. Prostate cancer detection, tolerability and safety of transperineal prostate biopsy under local-anaesthesia vs standard transrectal biopsy in biopsy-naive men: a pragmatic, parallel group, randomized controlled study. BJU Int, 2022. 129: 9. https://doi.org/10.1111/bju.15675

345. Pradere, B., et al. Nonantibiotic Strategies for the Prevention of Infectious Complications following Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2021. 205: 653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33026903

346. Bennett, H.Y., et al. The global burden of major infectious complications following prostate biopsy. Epidemiol Infect, 2016. 144: 1784. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645476

347. Berry, B., et al. Comparison of complications after transrectal and transperineal prostate biopsy: a national population-based study. BJU Int, 2020. 126: 97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32124525

348. Castellani, D., et al. Infection Rate after Transperineal Prostate Biopsy with and without Prophylactic Antibiotics: Results from a Systematic Review and Meta-Analysis of Comparative Studies. J Urol, 2022. 207: 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34555932

349. Basourakos, S.P., et al. Role of Prophylactic Antibiotics in Transperineal Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Open Sci, 2022. 37: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35243391

350. Chernysheva, D.Y., Popov S.V., Orlov I.N., Tsoy A.V., Neradovskiy V.A. . The first experience of transperineal prostate biopsy without antibiotic prophylaxis. Cancer Urology. 2021;17(2):46-52. (In Russ.). Cancer Urology: 46. https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1392

351. Jacewicz, M., et al. Antibiotic prophylaxis versus no antibiotic prophylaxis in transperineal prostate biopsies (NORAPP): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis, 2022. 22: 1465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35839791

352. Shaker, H.S., et al. Does The Use Of Povidone Iodine Suppository Decrease The Infective Complications Of TRUS Guided Prostate Biopsies? A Randomized Prospective Study. QJM: An International Journal of Medicine, 2020. 113. https://doi.org/10.1093/qjmed/hcaa070.024

353. Farooq, K., et al. Role of Povidone-Iodine-Soaked Gauze in Preventing Infectious Complications Following Trans Rectal Digital Guided Prostate Biopsy. Journal of Postgraduate Medical Institute, 2021. 35: 225. https://jpmi.org.pk/index.php/jpmi/article/view/2849

354. Taher, Y., et al. Mp48-11 Prospective Randomized Controlled Study to Assess the Effect of Perineal Region Cleansing with Povidone Iodine before Transrectal Needle Biopsy of the Prostate on Infectious Complications. Journal of Urology, 2015. 193: e598. https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/j.juro.2015.02.1685

355. Yu, L., et al. [Impact of insertion timing of iodophor cotton ball on the control of infection complications after transrectal ultrasound guided prostate biopsy]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2014. 94: 609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24762693

356. Pilatz, A., et al. Antibiotic Prophylaxis for the Prevention of Infectious Complications following Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 204: 224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32105195

357. European Medicines Agency. Disabling and potentially permanent side effects lead to suspension or restrictions of quinolone and fluoroquinolone antibiotics. 2019. EMA/175398/2019. https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/quinolone-fluoroquinolone-article-31-referraldisabling-potentially-permanent-side-effects-lead_en.pdf

358. Carignan, A., et al. Effectiveness of fosfomycin tromethamine prophylaxis in preventing infection following transrectal ultrasound-guided prostate needle biopsy: Results from a large Canadian cohort. J Glob Antimicrob Resist, 2019. 17: 112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30553114

359. Wegelin, O., et al. Complications and Adverse Events of Three Magnetic Resonance Imaging-based Target Biopsy Techniques in the Diagnosis of Prostate Cancer Among Men with Prior Negative Biopsies: Results from the FUTURE Trial, a Multicentre Randomised Controlled Trial. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 617. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31519516

360. Borghesi, M., et al. Complications After Systematic, Random, and Image-guided Prostate Biopsy. Eur Urol, 2017. 71: 353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27543165

361. Giannarini, G., et al. Continuing or discontinuing low-dose aspirin before transrectal prostate biopsy: results of a prospective randomized trial. Urology, 2007. 70: 501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17688919

362. Garcia, C., et al. Does transperineal prostate biopsy reduce complications compared with transrectal biopsy? a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. 2016. 195:4 SUPPL. 1 p. e328. https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.juro.2016.02.2879

363. Xue, J., et al. Comparison between transrectal and transperineal prostate biopsy for detection of prostate cancer: a meta-analysis and trial sequential analysis. Oncotarget, 2017. 8: 23322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28177897

364. Padhani, A.R., et al. PI-RADS Steering Committee: The PI-RADS Multiparametric MRI and MRI-directed Biopsy Pathway. Radiology, 2019. 292: 464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31184561

365. Stranne, J., et al. Systematic Biopsies as a Complement to Magnetic Resonance Imaging-targeted Biopsies: “To Be or Not To Be”? Eur Urol, 2023. 83: 381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36737297

366. Schoots, I.G., et al. Analysis of Magnetic Resonance Imaging-directed Biopsy Strategies for Changing the Paradigm of Prostate Cancer Diagnosis. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31706946

367. Bittencourt, L.K., et al. Risk-based MRI-directed diagnostic pathway outperforms non-risk-based pathways in suspected prostate cancer biopsy-naive men: a large cohort validation study. Eur Radiol, 2022. 32: 2330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35028750

368. Stroomberg, H.V., et al. Standardized prostate cancer incidence and mortality rates following initial non- malignant biopsy result. BJU Int, 2023. 132: 181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36847603

369. Grivas, N., et al. Prostate Cancer Detection Percentages of Repeat Biopsy in Patients with Positive Multiparametric Magnetic Resonance Imaging (Prostate Imaging Reporting and Data System/Likert 3-5) and Negative Initial Biopsy. A Mini Systematic Review. Eur Urol, 2022. 82: 452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35985901

370. Ericson, K.J., et al. Prostate cancer detection following diagnosis of atypical small acinar proliferation. Can J Urol, 2017. 24: 8714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28436357

371. Wiener, S., et al. Incidence of Clinically Significant Prostate Cancer After a Diagnosis of Atypical Small Acinar Proliferation, High-grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia, or Benign Tissue. Urology, 2017. 110: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28888752

372. Walz, J., et al. High incidence of prostate cancer detected by saturation biopsy after previous negative biopsy series. Eur Urol, 2006. 50: 498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16631303

373. Moran, B.J., et al. Re-biopsy of the prostate using a stereotactic transperineal technique. J Urol, 2006. 176: 1376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16952636

374. Panebianco, V., et al. Negative Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Prostate Cancer: What’s Next? Eur Urol, 2018. 74: 48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29566957

375. Linzer, D.G., et al. Seminal vesicle biopsy: accuracy and implications for staging of prostate cancer. Urology, 1996. 48: 757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8911521

376. Pelzer, A.E., et al. Are transition zone biopsies still necessary to improve prostate cancer detection? Results from the tyrol screening project. Eur Urol, 2005. 48: 916. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16126324

377. Paner, G.P., et al. Updates in the Eighth Edition of the Tumor-Node-Metastasis Staging Classification for Urologic Cancers. Eur Urol, 2018. 73: 560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29325693

378. Expert Panel on Urologic, I., et al. ACR Appropriateness Criteria(®) Prostate Cancer-Pretreatment Detection, Surveillance, and Staging. J Am Coll Radiol, 2017. 14: S245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28473080

379. de Rooij, M., et al. Accuracy of Magnetic Resonance Imaging for Local Staging of Prostate Cancer: A Diagnostic Meta-analysis. Eur Urol, 2016. 70: 233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26215604

380. Christophe, C., et al. Prostate cancer local staging using biparametric MRI: assessment and comparison with multiparametric MRI. Eur J Radiol, 2020. 132: 109350. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33080549

381. Soeterik, T.F.W., et al. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Should Be Preferred Over Digital Rectal Examination for Prostate Cancer Local Staging and Disease Risk Classification. Urology, 2021. 147: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129868

382. Futterer, J.J., et al. Staging prostate cancer with dynamic contrast-enhanced endorectal MR imaging prior to radical prostatectomy: experienced versus less experienced readers. Radiology, 2005. 237: 541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16244263

383. Kim, T.H., et al. The Diagnostic Performance of the Length of Tumor Capsular Contact on MRI for Detecting Prostate Cancer Extraprostatic Extension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Korean J Radiol, 2020. 21: 684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32410407

384. Valentin, B., et al. Magnetic resonance imaging improves the prediction of tumor staging in localized prostate cancer. Abdom Radiol (NY), 2021. 46: 2751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33452898

385. Gatti, M., et al. mEPE-score: a comprehensive grading system for predicting pathologic extraprostatic extension of prostate cancer at multiparametric magnetic resonance imaging. Eur Radiol, 2022. 32: 4942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35290508

386. Park, K.J., et al. Extraprostatic Tumor Extension: Comparison of Preoperative Multiparametric MRI Criteria and Histopathologic Correlation after Radical Prostatectomy. Radiology, 2020. 296: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32368959

387. Morlacco, A., et al. Nomograms in Urologic Oncology: Lights and Shadows. J Clin Med, 2021. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33801184

388. Leyh-Bannurah, S.R., et al. Combined systematic versus stand-alone multiparametric MRI-guided targeted fusion biopsy: nomogram prediction of non-organ-confined prostate cancer. World J Urol, 2021. 39: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32248363

389. Diamand, R., et al. External Validation of a Multiparametric Magnetic Resonance Imaging-based Nomogram for the Prediction of Extracapsular Extension and Seminal Vesicle Invasion in Prostate Cancer Patients Undergoing Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2021. 79: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33023770

390. Alves, J.R., et al. Independent external validation of nomogram to predict extracapsular extension in patients with prostate cancer. Eur Radiol, 2020. 30: 5004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32307562

391. Abuzallouf, S., et al. Baseline staging of newly diagnosed prostate cancer: a summary of the literature. J Urol, 2004. 171: 2122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126770

392. Kiss, B., et al. Current Status of Lymph Node Imaging in Bladder and Prostate Cancer. Urology, 2016. 96: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26966038

393. Harisinghani, M.G., et al. Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N Engl J Med, 2003. 348: 2491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12815134

394. Hovels, A.M., et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol, 2008. 63: 387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18325358

395. Valentin, B., et al. Comparison of 3 T mpMRI and pelvic CT examinations for detection of lymph node metastases in patients with prostate cancer. Eur J Radiol, 2022. 147: 110110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34952329

396. Lebastchi, A.H., et al. Comparison of cross-sectional imaging techniques for the detection of prostate cancer lymph node metastasis: a critical review. Transl Androl Urol, 2020. 9: 1415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32676426

397. Center, M.S.K.C. Dynamic Prostate Cancer Nomogram: Coefficients. 2021. https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/pre_op/coefficients

398. Briganti, A., et al. Updated nomogram predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection: the essential importance of percentage of positive cores. Eur Urol, 2012. 61: 480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22078338

399. Gandaglia, G., et al. Development and Internal Validation of a Novel Model to Identify the Candidates for Extended Pelvic Lymph Node Dissection in Prostate Cancer. Eur Urol, 2017. 72: 632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28412062

400. Draulans, C., et al. Development and External Validation of a Multiparametric Magnetic Resonance Imaging and International Society of Urological Pathology Based Add-On Prediction Tool to Identify Prostate Cancer Candidates for Pelvic Lymph Node Dissection. J Urol, 2020. 203: 713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31718396

401. Gandaglia, G., et al. External Validation of the 2019 Briganti Nomogram for the Identification of Prostate Cancer Patients Who Should Be Considered for an Extended Pelvic Lymph Node Dissection. Eur Urol, 2020. 78: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32268944

402. Di Pierro, G.B., et al. Comparison of Four Validated Nomograms (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Briganti 2012, 2017, and 2019) Predicting Lymph Node Invasion in Patients with High-Risk Prostate Cancer Candidates for Radical Prostatectomy and Extended Pelvic Lymph Node Dissection: Clinical Experience and Review of the Literature. Cancers (Basel), 2023. 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36980571

403. von Eyben, F.E., et al. Meta-analysis of (11)C-choline and (18)F-choline PET/CT for management of patients with prostate cancer. Nucl Med Commun, 2014. 35: 221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24240194

404. Van den Bergh, L., et al. Final analysis of a prospective trial on functional imaging for nodal staging in patients with prostate cancer at high risk for lymph node involvement. Urol Oncol, 2015. 33: 109 e23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25655681

405. Schiavina, R., et al. Preoperative Staging With (11)C-Choline PET/CT Is Adequately Accurate in Patients With Very High-Risk Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: 305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29859737

406. Maurer, T., et al. Current use of PSMA-PET in prostate cancer management. Nat Rev Urol, 2016. 13: 226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26902337

407. Werner, R.A., et al. (18)F-Labeled, PSMA-Targeted Radiotracers: Leveraging the Advantages of Radiofluorination for Prostate Cancer Molecular Imaging. Theranostics, 2020. 10: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31903102

408. Hope, T.A., et al. Diagnostic Accuracy of 68Ga-PSMA-11 PET for Pelvic Nodal Metastasis Detection Prior to Radical Prostatectomy and Pelvic Lymph Node Dissection: A Multicenter Prospective Phase 3 Imaging Trial. JAMA Oncol, 2021. 7: 1635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34529005

409. van Kalmthout, L.W.M., et al. Prospective Validation of Gallium-68 Prostate Specific Membrane AntigenPositron Emission Tomography/Computerized Tomography for Primary Staging of Prostate Cancer. J Urol, 2020. 203: 537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31487220

410. Jansen, B.H.E., et al. Pelvic lymph-node staging with (18)F-DCFPyL PET/CT prior to extended pelvic lymphnode dissection in primary prostate cancer - the SALT trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021. 48: 509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789599

411. Pienta, K.J., et al. A Phase 2/3 Prospective Multicenter Study of the Diagnostic Accuracy of Prostate Specific Membrane Antigen PET/CT with (18)F-DCFPyL in Prostate Cancer Patients (OSPREY). J Urol, 2021. 206: 52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33634707

412. Perera, M., et al. Gallium-68 Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer-Updated Diagnostic Utility, Sensitivity, Specificity, and Distribution of Prostatespecific Membrane Antigen-avid Lesions: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2020. 77: 403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30773328

413. Wu, H., et al. Diagnostic Performance of (68)Gallium Labelled Prostate-Specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography/Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging for Staging the Prostate Cancer with Intermediate or High Risk Prior to Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-analysis. World J Mens Health, 2020. 38: 208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31081294

414. Van Damme, J., et al. Comparison of (68)Ga-Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA) Positron Emission Tomography Computed Tomography (PET-CT) and Whole-Body Magnetic Resonance Imaging (WB-MRI) with Diffusion Sequences (DWI) in the Staging of Advanced Prostate Cancer. Cancers (Basel), 2021. 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34771449

415. Meijer, D., et al. External Validation and Addition of Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography to the Most Frequently Used Nomograms for the Prediction of Pelvic Lymphnode Metastases: an International Multicenter Study. Eur Urol, 2021. 80: 234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34024652

416. Shen, G., et al. Comparison of choline-PET/CT, MRI, SPECT, and bone scintigraphy in the diagnosis of bone metastases in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Skeletal Radiol, 2014. 43: 1503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24841276

417. Briganti, A., et al. When to perform bone scan in patients with newly diagnosed prostate cancer: external validation of the currently available guidelines and proposal of a novel risk stratification tool. Eur Urol, 2010. 57: 551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20034730

418. Lin, Y., et al. When to perform bone scintigraphy in patients with newly diagnosed prostate cancer? a retrospective study. BMC Urol, 2017. 17: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28606069

419. O’Sullivan, J.M., et al. Broadening the criteria for avoiding staging bone scans in prostate cancer: a retrospective study of patients at the Royal Marsden Hospital. BJU Int, 2003. 92: 685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14616446

420. Ayyathurai, R., et al. A study on staging bone scans in newly diagnosed prostate cancer. Urol Int, 2006. 76: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16601380

421. Tateishi, U., et al. A meta-analysis of (18)F-Fluoride positron emission tomography for assessment of metastatic bone tumor. Ann Nucl Med, 2010. 24: 523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20559896

422. Evangelista, L., et al. Diagnostic imaging to detect and evaluate response to therapy in bone metastases from prostate cancer: current modalities and new horizons. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 43: 1546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26956538

423. Zacho, H.D., et al. No Added Value of (18)F-Sodium Fluoride PET/CT for the Detection of Bone Metastases in Patients with Newly Diagnosed Prostate Cancer with Normal Bone Scintigraphy. J Nucl Med, 2019. 60: 1713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31147402

424. Brogsitter, C., et al. 18F-Choline, 11C-choline and 11C-acetate PET/CT: comparative analysis for imaging prostate cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 Suppl 1: S18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579863

425. Picchio, M., et al. [11C]Choline PET/CT detection of bone metastases in patients with PSA progression after primary treatment for prostate cancer: comparison with bone scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012. 39: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21932120

426. Uprimny, C., et al. (68)Ga-PSMA-11 PET/CT in primary staging of prostate cancer: PSA and Gleason score predict the intensity of tracer accumulation in the primary tumour. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017. 44: 941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28138747

427. Van Nieuwenhove, S., et al. Whole-body magnetic resonance imaging for prostate cancer assessment: Current status and future directions. J Magn Reson Imaging, 2022. 55: 653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33382151

428. Corfield, J., et al. (68)Ga-prostate specific membrane antigen (PSMA) positron emission tomography (PET) for primary staging of high-risk prostate cancer: a systematic review. World J Urol, 2018. 36: 519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29344682

429. Hofman, M.S., et al. Prostate-specific membrane antigen PET-CT in patients with high-risk prostate cancer before curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a prospective, randomised, multicentre study. Lancet, 2020. 395: 1208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32209449

430. Anttinen, M., et al. A Prospective Comparison of (18)F-prostate-specific Membrane Antigen-1007 Positron Emission Tomography Computed Tomography, Whole-body 1.5 T Magnetic Resonance Imaging with Diffusion-weighted Imaging, and Single-photon Emission Computed Tomography/ Computed Tomography with Traditional Imaging in Primary Distant Metastasis Staging of Prostate Cancer (PROSTAGE). Eur Urol Oncol, 2021. 4: 635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32675047

431. Cornford, P., et al. Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography Scans Before Curative Treatment: Ready for Prime Time? Eur Urol, 2020. 78: e125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32624287

432. Hicks, R.J., et al. Seduction by Sensitivity: Reality, Illusion, or Delusion? The Challenge of Assessing Outcomes after PSMA Imaging Selection of Patients for Treatment. J Nucl Med, 2017. 58: 1969. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28935839

433. Smith, B.D., et al. Future of cancer incidence in the United States: burdens upon an aging, changing nation. J Clin Oncol, 2009. 27: 2758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403886

434. Arnold, M., et al. Recent trends in incidence of five common cancers in 26 European countries since 1988: Analysis of the European Cancer Observatory. Eur J Cancer, 2015. 51: 1164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24120180

435. Liu, D., et al. Active surveillance versus surgery for low risk prostate cancer: a clinical decision analysis. J Urol, 2012. 187: 1241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22335873

436. Bill-Axelson, A., et al. Radical prostatectomy or watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med, 2014. 370: 932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24597866

437. Kupelian, P.A., et al. Comparison of the efficacy of local therapies for localized prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a large single-institution experience with radical prostatectomy and externalbeam radiotherapy. J Clin Oncol, 2002. 20: 3376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12177097

438. Bubolz, T., et al. Treatments for prostate cancer in older men: 1984-1997. Urology, 2001. 58: 977. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11744472

439. Houterman, S., et al. Impact of comorbidity on treatment and prognosis of prostate cancer patients: a population-based study. Crit Rev Oncol Hematol, 2006. 58: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16213153

440. Ries LAG, M.D., Krapcho M et al. eds. . SEER cancer Statistics Review, 1975-2005. 2008. 2022. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/

441. Scosyrev, E., et al. Prostate cancer in the elderly: frequency of advanced disease at presentation and diseasespecific mortality. Cancer, 2012. 118: 3062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22006014

442. Richstone, L., et al. Radical prostatectomy in men aged >or=70 years: effect of age on upgrading, upstaging, and the accuracy of a preoperative nomogram. BJU Int, 2008. 101: 541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18257855

443. Sun, L., et al. Men older than 70 years have higher risk prostate cancer and poorer survival in the early and late prostate specific antigen eras. J Urol, 2009. 182: 2242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19758616

444. Hamilton, A.S., et al. Trends in the treatment of localized prostate cancer using supplemented cancer registry data. BJU Int, 2011. 107: 576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20735387

445. Studenski, S., et al. Gait speed and survival in older adults. JAMA, 2011. 305: 50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21205966

446. Ethun, C.G., et al. Frailty and cancer: Implications for oncology surgery, medical oncology, and radiation oncology. CA Cancer J Clin, 2017. 67: 362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28731537

447. Bellera, C.A., et al. Screening older cancer patients: first evaluation of the G-8 geriatric screening tool. Ann Oncol, 2012. 23: 2166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22250183

448. Hamaker, M.E., et al. The effect of a geriatric evaluation on treatment decisions and outcome for older cancer patients - A systematic review. J Geriatr Oncol, 2018. 9: 430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29631898

449. Rockwood, K., et al. Using the Clinical Frailty Scale in Allocating Scarce Health Care Resources. Can Geriatr J, 2020. 23: 210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32904824

450. McIsaac, D.I., et al. Frailty as a Predictor of Death or New Disability After Surgery: A Prospective Cohort Study. Ann Surg, 2020. 271: 283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30048320

451. van Walree, I.C., et al. Clinical judgment versus geriatric assessment for frailty in older patients with cancer. J Geriatr Oncol, 2020. 11: 1138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32576520

452. Albertsen, P.C., et al. Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol, 2011. 29: 1335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21357791

453. Tewari, A., et al. Long-term survival probability in men with clinically localized prostate cancer: a case-control, propensity modeling study stratified by race, age, treatment and comorbidities. J Urol, 2004. 171: 1513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15017210

454. Parmelee, P.A., et al. Validation of the Cumulative Illness Rating Scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc, 1995. 43: 130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7836636

455. Groome, P.A., et al. Assessing the impact of comorbid illnesses on death within 10 years in prostate cancer treatment candidates. Cancer, 2011. 117: 3943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858801

456. Charlson, M.E., et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis, 1987. 40: 373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3558716

457. Blanc-Bisson, C., et al. Undernutrition in elderly patients with cancer: target for diagnosis and intervention. Crit Rev Oncol Hematol, 2008. 67: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18554922

458. Sachs, G.A., et al. Cognitive impairment: an independent predictor of excess mortality: a cohort study. Ann Intern Med, 2011. 155: 300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21893623

459. Robinson, T.N., et al. Preoperative cognitive dysfunction is related to adverse postoperative outcomes in the elderly. J Am Coll Surg, 2012. 215: 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22626912

460. Borson, S., et al. The Mini-Cog as a screen for dementia: validation in a population-based sample. J Am Geriatr Soc, 2003. 51: 1451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14511167

461. Korc-Grodzicki, B., et al. Prevention of post-operative delirium in older patients with cancer undergoing surgery. J Geriatr Oncol, 2015. 6: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454768

462. Oken, M.M., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol, 1982. 5: 649. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7165009

463. Katz, S., et al. Studies of Illness in the Aged. The Index of Adl: A Standardized Measure of Biological and Psychosocial Function. JAMA, 1963. 185: 914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14044222

464. Lawton, M.P., et al. Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist, 1969. 9: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5349366

465. Stineman, M.G., et al. All-cause 1-, 5-, and 10-year mortality in elderly people according to activities of daily living stage. J Am Geriatr Soc, 2012. 60: 485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22352414

466. Paladino, J., et al. Communication Strategies for Sharing Prognostic Information With Patients: Beyond Survival Statistics. JAMA, 2019. 322: 1345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31415085

467. Rostoft, S., et al. Shared decision-making in older patients with cancer - What does the patient want? J Geriatr Oncol, 2021. 12: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32839118

468. Soubeyran, P., et al. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study. PLoS One, 2014. 9: e115060. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25503576

469. Klotz, L. Overdiagnosis in urologic cancer : For World Journal of Urology Symposium on active surveillance in prostate and renal cancer. World J Urol, 2022. 40: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33492425

470. Johansson, J.E., et al. Natural history of localised prostatic cancer. A population-based study in 223 untreated patients. Lancet, 1989. 1: 799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2564901

471. Jonsson, E., et al. Adenocarcinoma of the prostate in Iceland: a population-based study of stage, Gleason grade, treatment and long-term survival in males diagnosed between 1983 and 1987. Scand J Urol Nephrol, 2006. 40: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16916765

472. Lu-Yao, G.L., et al. Outcomes of localized prostate cancer following conservative management. JAMA, 2009. 302: 1202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19755699

473. Adolfsson, J., et al. The 20-Yr outcome in patients with well- or moderately differentiated clinically localized prostate cancer diagnosed in the pre-PSA era: the prognostic value of tumour ploidy and comorbidity. Eur Urol, 2007. 52: 1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17467883

474. Hamdy, F.C., et al. Fifteen-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer. N Engl J Med, 2023. 388: 1547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36912538

475. Timilshina, N., et al. Long-term Outcomes Following Active Surveillance of Low-grade Prostate Cancer: A Population-based Study Using a Landmark Approach. J Urol, 2023. 209: 540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36475730

476. Ventimiglia, E., et al. Long-term Outcomes Among Men Undergoing Active Surveillance for Prostate Cancer in Sweden. JAMA Netw Open, 2022. 5: e2231015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36103180

477. Thurtle, D.R., et al. Individual prognosis at diagnosis in nonmetastatic prostate cancer: Development and external validation of the PREDICT Prostate multivariable model. PLoS Med, 2019. 16: e1002758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30860997

478. Albertsen, P.C. Observational studies and the natural history of screen-detected prostate cancer. Curr Opin Urol, 2015. 25: 232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25692723

479. Heidenreich, A. Identification of high-risk prostate cancer: role of prostate-specific antigen, PSA doubling time, and PSA velocity. Eur Urol, 2008. 54: 976. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18640768

480. Thomsen, F.B., et al. Survival benefit of early androgen receptor inhibitor therapy in locally advanced prostate cancer: long-term follow-up of the SPCG-6 study. Eur J Cancer, 2015. 51: 1283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25892647

481. Bill-Axelson, A., et al. Radical Prostatectomy or Watchful Waiting in Prostate Cancer - 29-Year Followup. N Engl J Med, 2018. 379: 2319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30575473

482. Wilt, T.J., et al. Radical Prostatectomy or Observation for Clinically Localized Prostate Cancer: Extended Follow-up of the Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT). Eur Urol, 2020. 77: 713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32089359

483. Steineck, G., et al. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med, 2002. 347: 790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12226149

484. Vernooij, R.W., et al. Radical prostatectomy versus deferred treatment for localised prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 6: CD006590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32495338

485. Graversen, P.H., et al. Radical prostatectomy versus expectant primary treatment in stages I and II prostatic cancer. A fifteen-year follow-up. Urology, 1990. 36: 493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2247914

486. Bruinsma, S.M., et al. Expert consensus document: Semantics in active surveillance for men with localized prostate cancer - results of a modified Delphi consensus procedure. Nat Rev Urol, 2017. 14: 312. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290462

487. Thomsen, F.B., et al. Active surveillance for clinically localized prostate cancer—​a systematic review. J Surg Oncol, 2014. 109: 830. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24610744

488. Tosoian, J.J., et al. Intermediate and Longer-Term Outcomes From a Prospective Active-Surveillance Program for Favorable-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2015. 33: 3379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324359

489. Hamdy, F.C., et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. N Engl J Med, 2016. 375: 1415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27626136

490. Bryant, R.J., et al. The ProtecT trial: analysis of the patient cohort, baseline risk stratification and disease progression. BJU Int, 2020. 125: 506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31900963

491. Willemse, P.M., et al. Systematic Review of Active Surveillance for Clinically Localised Prostate Cancer to Develop Recommendations Regarding Inclusion of Intermediate-risk Disease, Biopsy Characteristics at Inclusion and Monitoring, and Surveillance Repeat Biopsy Strategy. Eur Urol, 2022. 81: 337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34980492

492. Loeb, S., et al. Active surveillance for prostate cancer: a systematic review of clinicopathologic variables and biomarkers for risk stratification. Eur Urol, 2015. 67: 619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25457014

493. Ha, Y.S., et al. Prostate-specific antigen density toward a better cutoff to identify better candidates for active surveillance. Urology, 2014. 84: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24925834

494. Moore, C.M., et al. Best Current Practice and Research Priorities in Active Surveillance for Prostate Cancer-A Report of a Movember International Consensus Meeting. Eur Urol Oncol, 2023. 6: 160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36710133

495. Petrelli, F., et al. Predictive Factors for Reclassification and Relapse in Prostate Cancer Eligible for Active Surveillance: A Systematic Review and Meta-analysis. Urology, 2016. 91: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26896733

496. Vigneswaran, H.T., et al. Progression on active surveillance for prostate cancer in Black men: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2022. 25: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34239046

497. Marks, R.A., et al. The relationship between the extent of surgical margin positivity and prostate specific antigen recurrence in radical prostatectomy specimens. Hum Pathol, 2007. 38: 1207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17490720

498. Moreira, D.M., et al. Baseline Perineural Invasion is Associated with Shorter Time to Progression in Men with Prostate Cancer Undergoing Active Surveillance: Results from the REDEEM Study. J Urol, 2015. 194: 1258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25988518

499. Chiam, K., et al. Use of multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) in active surveillance for low-risk prostate cancer: a scoping review on the benefits and harm of mpMRI in different biopsy scenarios. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33654249

500. Dieffenbacher, S., et al. Standardized Magnetic Resonance Imaging Reporting Using the Prostate Cancer Radiological Estimation of Change in Sequential Evaluation Criteria and Magnetic Resonance Imaging/ Transrectal Ultrasound Fusion with Transperineal Saturation Biopsy to Select Men on Active Surveillance. Eur Urol Focus, 2021. 7: 102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878348

501. Dominique, G., et al. The utility of prostate MRI within active surveillance: description of the evidence. World J Urol, 2022. 40: 71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34860274

502. Klotz, L., et al. Randomized Study of Systematic Biopsy Versus Magnetic Resonance Imaging and Targeted and Systematic Biopsy in Men on Active Surveillance (ASIST): 2-year Postbiopsy Follow-up. Eur Urol, 2020. 77: 311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31708295

503. Schiavina, R., et al. The role of multiparametric MRI in active surveillance for low-risk prostate cancer: The ROMAS randomized controlled trial. Urol Oncol, 2021. 39: 433 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33191117

504. Schoots, I.G., et al. Is magnetic resonance imaging-targeted biopsy a useful addition to systematic confirmatory biopsy in men on active surveillance for low-risk prostate cancer? A systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2018. 122: 946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29679430

505. Amin, A., et al. The Magnetic Resonance Imaging in Active Surveillance (MRIAS) Trial: Use of Baseline Multiparametric Magnetic Resonance Imaging and Saturation Biopsy to Reduce the Frequency of Surveillance Prostate Biopsies. J Urol, 2020. 203: 910. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31825297

506. Heetman, J.G., et al. Gallium-68 Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography/ Computed Tomography in Active Surveillance for Prostate Cancer Trial (PASPoRT). Eur Urol Oncol, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37296065

507. Moore, C.M., et al. Reporting Magnetic Resonance Imaging in Men on Active Surveillance for Prostate Cancer: The PRECISE Recommendations-A Report of a European School of Oncology Task Force. Eur Urol, 2017. 71: 648. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27349615

508. Chu, C.E., et al. Diagnostic Accuracy and Prognostic Value of Serial Prostate Multiparametric Magnetic Resonance Imaging in Men on Active Surveillance for Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33483265

509. Schoots, I.G., et al. Role of MRI in low-risk prostate cancer: finding the wolf in sheep’s clothing or the sheep in wolf’s clothing? Curr Opin Urol, 2017. 27: 238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28306604

510. Hettiarachchi, D., et al. Can the Use of Serial Multiparametric Magnetic Resonance Imaging During Active Surveillance of Prostate Cancer Avoid the Need for Prostate Biopsies?-A Systematic Diagnostic Test Accuracy Review. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32972894

511. Rajwa, P., et al. Reliability of Serial Prostate Magnetic Resonance Imaging to Detect Prostate Cancer Progression During Active Surveillance: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2021. 80: 549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34020828

512. Caglic, I., et al. MRI-derived PRECISE scores for predicting pathologically-confirmed radiological progression in prostate cancer patients on active surveillance. Eur Radiol, 2021. 31: 2696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33196886

513. Chu, C.E., et al. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Alone is Insufficient to Detect Grade Reclassification in Active Surveillance for Prostate Cancer. Eur Urol, 2020. 78: 515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32631744

514. Deniffel, D., et al. Does the Visibility of Grade Group 1 Prostate Cancer on Baseline Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Impact Clinical Outcomes? J Urol, 2020. 204: 1187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32496160

515. Fujihara, A., et al. Multiparametric magnetic resonance imaging facilitates reclassification during active surveillance for prostate cancer. BJU Int, 2021. 127: 712. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33043575

516. Mamawala, M.K., et al. Utility of multiparametric magnetic resonance imaging in the risk stratification of men with Grade Group 1 prostate cancer on active surveillance. BJU Int, 2020. 125: 861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32039537

517. Olivier, J., et al. Prostate Cancer Patients Under Active Surveillance with a Suspicious Magnetic Resonance Imaging Finding Are at Increased Risk of Needing Treatment: Results of the Movember Foundation’s Global Action Plan Prostate Cancer Active Surveillance (GAP3) Consortium. Eur Urol Open Sci, 2022. 35: 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35024633

518. Stavrinides, V., et al. Mapping PSA density to outcome of MRI-based active surveillance for prostate cancer through joint longitudinal-survival models. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33958731

519. Gallagher, K.M., et al. Four-year outcomes from a multiparametric magnetic resonance imaging (MRI)- based active surveillance programme: PSA dynamics and serial MRI scans allow omission of protocol biopsies. BJU Int, 2019. 123: 429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30113755

520. Olivier, J., et al. Low-risk prostate cancer selected for active surveillance with negative MRI at entry: can repeat biopsies at 1 year be avoided? A pilot study. World J Urol, 2019. 37: 253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30039385

521. Chu, C.E., et al. The Clinical Significance of Multiple Negative Surveillance Prostate Biopsies for Men on Active Surveillance-Does Cancer Vanish or Simply Hide? J Urol, 2021. 205: 109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33198555

522. O’Connor, L.P., et al. Changes in Magnetic Resonance Imaging Using the Prostate Cancer Radiologic Estimation of Change in Sequential Evaluation Criteria to Detect Prostate Cancer Progression for Men on Active Surveillance. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33867045

523. Rajwa, P., et al. Association of Negative Followup Biopsy and Reclassification during Active Surveillance of Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2021. 205: 1559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33683937

524. Klotz, L., et al. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol, 2010. 28: 126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19917860

525. Cunningham, M., et al. Patient reported factors influencing the decision-making process of men with localised prostate cancer when considering Active Surveillance-A systematic review and thematic synthesis. Psychooncology, 2022. 31: 388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34605104

526. Ahlberg, M.S., et al. Variations in the Uptake of Active Surveillance for Prostate Cancer and Its Impact on Outcomes. Eur Urol Open Sci, 2023. 52: 166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37284040

527. Ross, A.E., et al. Prostate-specific antigen kinetics during follow-up are an unreliable trigger for intervention in a prostate cancer surveillance program. J Clin Oncol, 2010. 28: 2810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20439642

528. Thomsen, F.B., et al. Association between PSA kinetics and cancer-specific mortality in patients with localised prostate cancer: analysis of the placebo arm of the SPCG-6 study. Ann Oncol, 2016. 27: 460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26681677

529. Liu, J.L., et al. Advances in the selection of patients with prostate cancer for active surveillance. Nat Rev Urol, 2021. 18: 197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33623103

530. Paudel, R., et al. The Use and Short-term Outcomes of Active Surveillance in Men With National Comprehensive Cancer Network Favorable Intermediate-risk Prostate Cancer: The Initial Michigan Urological Surgery Improvement Collaborative Experience. J Urol, 2023. 209: 170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36265120

531. Adolfsson, J. Watchful waiting and active surveillance: the current position. BJU Int, 2008. 102: 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18422774

532. Hatzinger, M., et al. [The history of prostate cancer from the beginning to DaVinci]. Aktuelle Urol, 2012. 43: 228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23035261

533. Kretschmer, A., et al. Perioperative patient education improves long-term satisfaction rates of lowrisk prostate cancer patients after radical prostatectomy. World J Urol, 2017. 35: 1205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28093628

534. Gyomber, D., et al. Improving informed consent for patients undergoing radical prostatectomy using multimedia techniques: a prospective randomized crossover study. BJU Int, 2010. 106: 1152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20346048

535. Huber, J., et al. Multimedia support for improving preoperative patient education: a randomized controlled trial using the example of radical prostatectomy. Ann Surg Oncol, 2013. 20: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22851045

536. Wake, N., et al. Patient-specific 3D printed and augmented reality kidney and prostate cancer models: impact on patient education. 3D Print Med, 2019. 5: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30783869

537. Lestingi, J.F.P., et al. Extended Versus Limited Pelvic Lymph Node Dissection During Radical Prostatectomy for Intermediate- and High-risk Prostate Cancer: Early Oncological Outcomes from a Randomized Phase 3 Trial. Eur Urol, 2021. 79: 595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33293077

538. Touijer, K.A., et al. Limited versus Extended Pelvic Lymph Node Dissection for Prostate Cancer: A Randomized Clinical Trial. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33865797

539. Mattei, A., et al. The template of the primary lymphatic landing sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality mapping study. Eur Urol, 2008. 53: 118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17709171

540. Fossati, N., et al. The Benefits and Harms of Different Extents of Lymph Node Dissection During Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2017. 72: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126351

541. Engel, J., et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostatecancer. Eur Urol, 2010. 57: 754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20106588

542. van der Poel, H.G., et al. Sentinel node biopsy for prostate cancer: report from a consensus panel meeting. BJU Int, 2017. 120: 204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28188689

543. Harke, N.N., et al. Fluorescence-supported lymphography and extended pelvic lymph node dissection in robot-assisted radical prostatectomy: a prospective, randomized trial. World J Urol, 2018. 36: 1817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29767326

544. Wit, E.M.K., et al. Sentinel Node Procedure in Prostate Cancer: A Systematic Review to Assess Diagnostic Accuracy. Eur Urol, 2017. 71: 596. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27639533

545. Lannes, F., et al. Radioisotope-guided Lymphadenectomy for Pelvic Lymph Node Staging in Patients With Intermediate- and High-risk Prostate Cancer (The Prospective SENTINELLE Study). J Urol, 2023. 209: 364. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36331157

546. Weng, W.C., et al. Impact of prostatic anterior fat pads with lymph node staging in prostate cancer. J Cancer, 2018. 9: 3361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30271497

547. Hosny, M., et al. Can Anterior Prostatic Fat Harbor Prostate Cancer Metastasis? A Prospective Cohort Study. Curr Urol, 2017. 10: 182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234260

548. Ball, M.W., et al. Pathological analysis of the prostatic anterior fat pad at radical prostatectomy: insights from a prospective series. BJU Int, 2017. 119: 444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27611825

549. Kwon, Y.S., et al. Oncologic outcomes in men with metastasis to the prostatic anterior fat pad lymph nodes: a multi-institution international study. BMC Urol, 2015. 15: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26231860

550. Ozkan, B., et al. Role of anterior prostatic fat pad dissection for extended lymphadenectomy in prostate cancer: a non-randomized study of 100 patients. Int Urol Nephrol, 2015. 47: 959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25899767

551. Kim, I.Y., et al. Detailed analysis of patients with metastasis to the prostatic anterior fat pad lymph nodes: a multi-institutional study. J Urol, 2013. 190: 527. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23485503

552. Hansen, J., et al. Assessment of rates of lymph nodes and lymph node metastases in periprostatic fat pads in a consecutive cohort treated with retropubic radical prostatectomy. Urology, 2012. 80: 877. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950996

553. Walsh, P.C., et al. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol, 1982. 128: 492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7120554

554. Rainwater, L.M., et al. Technical consideration in radical retropubic prostatectomy: blood loss after ligation of dorsal venous complex. J Urol, 1990. 143: 1163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2342176

555. Woldu, S.L., et al. Outcomes with delayed dorsal vein complex ligation during robotic assisted laparoscopic prostatectomy. Can J Urol, 2013. 20: 7079. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24331354

556. Lei, Y., et al. Athermal division and selective suture ligation of the dorsal vein complex during robotassisted laparoscopic radical prostatectomy: description of technique and outcomes. Eur Urol, 2011. 59: 235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20863611

557. Wu, S.D., et al. Suture versus staple ligation of the dorsal venous complex during robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. BJU Int, 2010. 106: 385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067457

558. Walsh, P.C., et al. Radical prostatectomy and cystoprostatectomy with preservation of potency. Results using a new nerve-sparing technique. Br J Urol, 1984. 56: 694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6534493

559. Walz, J., et al. A Critical Analysis of the Current Knowledge of Surgical Anatomy of the Prostate Related to Optimisation of Cancer Control and Preservation of Continence and Erection in Candidates for Radical Prostatectomy: An Update. Eur Urol, 2016. 70: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26850969

560. Stolzenburg, J.U., et al. A comparison of outcomes for interfascial and intrafascial nerve-sparing radical prostatectomy. Urology, 2010. 76: 743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20573384

561. Steineck, G., et al. Degree of preservation of the neurovascular bundles during radical prostatectomy and urinary continence 1 year after surgery. Eur Urol, 2015. 67: 559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25457018

562. Shikanov, S., et al. Extrafascial versus interfascial nerve-sparing technique for robotic-assisted laparoscopic prostatectomy: comparison of functional outcomes and positive surgical margins characteristics. Urology, 2009. 74: 611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616830

563. Tewari, A.K., et al. Anatomical grades of nerve sparing: a risk-stratified approach to neural-hammock sparing during robot-assisted radical prostatectomy (RARP). BJU Int, 2011. 108: 984. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917101

564. Nielsen, M.E., et al. High anterior release of the levator fascia improves sexual function following open radical retropubic prostatectomy. J Urol, 2008. 180: 2557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930504

565. Ko, Y.H., et al. Retrograde versus antegrade nerve sparing during robot-assisted radical prostatectomy: which is better for achieving early functional recovery? Eur Urol, 2013. 63: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23092543

566. Tewari, A.K., et al. Functional outcomes following robotic prostatectomy using athermal, traction free risk- stratified grades of nerve sparing. World J Urol, 2013. 31: 471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23354288

567. Basourakos, S.P., et al. Clipless Robotic-assisted Radical Prostatectomy and Impact on Outcomes. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34246618

568. Preisser, F., et al. Association of neurovascular bundle preservation with oncological outcomes in patients with high-risk prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32814844

569. Vis, A.N., et al. Selection of patients for nerve sparing surgery in robot-assisted radical prostatectomy. BJUI Compass, 2022. 3: 6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35475150

570. Moris, L., et al. Evaluation of Oncological Outcomes and Data Quality in Studies Assessing Nervesparing Versus Non-Nerve-sparing Radical Prostatectomy in Nonmetastatic Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2022. 8: 690. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34147405

571. Kozikowski, M., et al. Clinical utility of MRI in the decision-making process before radical prostatectomy: Systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2019. 14: e0210194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30615661

572. Michl, U., et al. Nerve-sparing Surgery Technique, Not the Preservation of the Neurovascular Bundles, Leads to Improved Long-term Continence Rates After Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2016. 69: 584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26277303

573. Avulova, S., et al. The Effect of Nerve Sparing Status on Sexual and Urinary Function: 3-Year Results from the CEASAR Study. J Urol, 2018. 199: 1202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29253578

574. Beulens, A.J.W., et al. Linking surgical skills to postoperative outcomes: a Delphi study on the robotassisted radical prostatectomy. J Robot Surg, 2019. 13: 675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30610535

575. Gilbert, S.M., et al. Functional Outcomes Following Nerve Sparing Prostatectomy Augmented with Seminal Vesicle Sparing Compared to Standard Nerve Sparing Prostatectomy: Results from a Randomized Controlled Trial. J Urol, 2017. 198: 600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28392393

576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28392393

577. Li, H., et al. The Use of Unidirectional Barbed Suture for Urethrovesical Anastomosis during Robot- Assisted Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Safety. PLoS One, 2015. 10: e0131167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26135310

578. Kowalewski, K.F., et al. Interrupted versus Continuous Suturing for Vesicourethral Anastomosis During Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2019. 5: 980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29907547

579. Matsuyama, H., et al. Running suture versus interrupted suture for vesicourethral anastomosis in retropubic radical prostatectomy: a randomized study. Int J Urol, 2015. 22: 271. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25400263

580. Wiatr, T., et al. Single Running Suture versus Single-Knot Running Suture for Vesicourethral Anastomosis in Laparoscopic Radical Prostatectomy: A Prospective Randomised Comparative Study. Urol Int, 2015. 95: 445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655169

581. Van Velthoven, R.F., et al. Technique for laparoscopic running urethrovesical anastomosis:the single knot method. Urology, 2003. 61: 699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12670546

582. Schoeppler, G.M., et al. The impact of bladder neck mucosal eversion during open radical prostatectomy on bladder neck stricture and urinary extravasation. Int Urol Nephrol, 2012. 44: 1403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22585294

583. Borboroglu, P.G., et al. Risk factors for vesicourethral anastomotic stricture after radical prostatectomy. Urology, 2000. 56: 96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10869633

584. Roemeling, S., et al. Active surveillance for prostate cancers detected in three subsequent rounds of a screening trial: characteristics, PSA doubling times, and outcome. Eur Urol, 2007. 51: 1244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17161520

585. Bellangino, M., et al. Systematic Review of Studies Reporting Positive Surgical Margins After Bladder Neck Sparing Radical Prostatectomy. Curr Urol Rep, 2017. 18: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29116405

586. Nyarangi-Dix, J.N., et al. Complete bladder neck preservation promotes long-term post-prostatectomy continence without compromising midterm oncological outcome: analysis of a randomised controlled cohort. World J Urol, 2018. 36: 349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29214353

587. Ma, X., et al. Bladder neck preservation improves time to continence after radical prostatectomy: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 2016. 7: 67463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27634899

588. Veerman, H., et al. The detection rate of apical tumour involvement on preoperative MRI and its impact on clinical outcomes in patients with localized prostate cancer. J Robot Surg, 2022. 16: 1047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34783953

589. Lardas, M., et al. Patient- and Tumour-related Prognostic Factors for Urinary Incontinence After Radical Prostatectomy for Nonmetastatic Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2022. 8: 674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33967010

590. Mungovan, S.F., et al. Preoperative Membranous Urethral Length Measurement and Continence Recovery Following Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2017. 71: 368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27394644

591. van Dijk-de Haan, M.C., et al. Value of Different Magnetic Resonance Imaging-based Measurements of Anatomical Structures on Preoperative Prostate Imaging in Predicting Urinary Continence After Radical Prostatectomy in Men with Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35181284

592. Veerman, H., et al. A standardized method to measure the membranous urethral length (MUL) on MRI of the prostate with high inter- and intra-observer agreement. Eur Radiol, 2023. 33: 3295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36512044

593. Guru, K.A., et al. Is a cystogram necessary after robot-assisted radical prostatectomy? Urol Oncol, 2007. 25: 465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18047953

594. Tillier, C., et al. Vesico-urethral anastomosis (VUA) evaluation of short- and long-term outcome after robot- assisted laparoscopic radical prostatectomy (RARP): selective cystogram to improve outcome. J Robot Surg, 2017. 11: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28078524

595. Yadav, R., et al. Selective indication for check cystogram before catheter removal following robot assisted radical prostatectomy. Indian J Urol, 2016. 32: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127354

596. Schoeppler, G.M., et al. Detection of urinary leakage after radical retropubic prostatectomy by contrast enhanced ultrasound - do we still need conventional retrograde cystography? BJU Int, 2010. 106: 1632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20590540

597. Gratzke, C., et al. Early Catheter Removal after Robot-assisted Radical Prostatectomy: Surgical Technique and Outcomes for the Aalst Technique (ECaRemA Study). Eur Urol, 2016. 69: 917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26578444

598. James, P., et al. Safe removal of the urethral catheter 2 days following laparoscopic radical prostatectomy. ISRN Oncol, 2012. 2012: 912642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22957273

599. Lista, G., et al. Early Catheter Removal After Robot-assisted Radical Prostatectomy: Results from a Prospective Single-institutional Randomized Trial (Ripreca Study). Eur Urol Focus, 2020. 6: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30413390

600. Brassetti, A., et al. Removing the urinary catheter on post-operative day 2 after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: a feasibility study from a single high-volume referral centre. J Robot Surg, 2018. 12: 467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29177945

601. Tilki, D., et al. The impact of time to catheter removal on short-, intermediate- and long-term urinary continence after radical prostatectomy. World J Urol, 2018. 36: 1247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29582100

602. Berrondo, C., et al. Antibiotic prophylaxis at the time of catheter removal after radical prostatectomy: A prospective randomized clinical trial. Urol Oncol, 2019. 37: 181 e7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30558984

603. Martinschek, A., et al. Transurethral versus suprapubic catheter at robot-assisted radical prostatectomy: a prospective randomized trial with 1-year follow-up. World J Urol, 2016. 34: 407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26337521

604. Harke, N., et al. Postoperative patient comfort in suprapubic drainage versus transurethral catheterization following robot-assisted radical prostatectomy: a prospective randomized clinical trial. World J Urol, 2017. 35: 389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27334135

605. Krane, L.S., et al. Impact of percutaneous suprapubic tube drainage on patient discomfort after radical prostatectomy. Eur Urol, 2009. 56: 325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19394131

606. Morgan, M.S., et al. An Assessment of Patient Comfort and Morbidity After Robot-Assisted Radical Prostatectomy with Suprapubic Tube Versus Urethral Catheter Drainage. J Endourol, 2016. 30: 300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26472083

607. Galfano, A., et al. Pain and discomfort after Retzius-sparing robot-assisted radical prostatectomy: a comparative study between suprapubic cystostomy and urethral catheter as urinary drainage. Minerva Urol Nefrol, 2019. 71: 381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144484

608. Prasad, S.M., et al. Early removal of urethral catheter with suprapubic tube drainage versus urethral catheter drainage alone after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. J Urol, 2014. 192: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24440236

609. Afzal, M.Z., et al. Modification of Technique for Suprapubic Catheter Placement After Robot-assisted Radical Prostatectomy Reduces Catheter-associated Complications. Urology, 2015. 86: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26189333

610. Porcaro, A.B., et al. Is a Drain Needed After Robotic Radical Prostatectomy With or Without Pelvic Lymph Node Dissection? Results of a Single-Center Randomized Clinical Trial. J Endourol, 2021. 35: 922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30398382

611. Chenam, A., et al. Prospective randomised non-inferiority trial of pelvic drain placement vs no pelvic drain placement after robot-assisted radical prostatectomy. BJU Int, 2018. 121: 357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28872774

612. Ramsay, C., et al. Systematic review and economic modelling of the relative clinical benefit and costeffectiveness of laparoscopic surgery and robotic surgery for removal of the prostate in men with localised prostate cancer. Health Technol Assess, 2012. 16: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23127367

613. Novara, G., et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting oncologic outcome after robot- assisted radical prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22749851

614. Novara, G., et al. Systematic review and meta-analysis of perioperative outcomes and complications after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22749853

615. Ficarra, V., et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting potency rates after robotassisted radical prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22749850

616. Ficarra, V., et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting urinary continence recovery after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22749852

617. Maffezzini, M., et al. Evaluation of complications and results in a contemporary series of 300 consecutive radical retropubic prostatectomies with the anatomic approach at a single institution. Urology, 2003. 61: 982. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12736020

618. Haglind, E., et al. Urinary Incontinence and Erectile Dysfunction After Robotic Versus Open Radical Prostatectomy: A Prospective, Controlled, Nonrandomised Trial. Eur Urol, 2015. 68: 216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25770484

619. Mukkala, A.N., et al. A systematic review and meta-analysis of unplanned hospital visits and re-admissions following radical prostatectomy for prostate cancer. Can Urol Assoc J, 2021. 15: E531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33750517

620. Yaxley, J.W., et al. Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: early outcomes from a randomised controlled phase 3 study. Lancet, 2016. 388: 1057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27474375

621. Dindo, D., et al. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg, 2004. 240: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15273542

622. Joshi, N., et al. Impact of posterior musculofascial reconstruction on early continence after robotassisted laparoscopic radical prostatectomy: results of a prospective parallel group trial. Eur Urol, 2010. 58: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20362386

623. Sutherland, D.E., et al. Posterior rhabdosphincter reconstruction during robotic assisted radical prostatectomy: results from a phase II randomized clinical trial. J Urol, 2011. 185: 1262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21334025

624. Jeong, C.W., et al. Effects of new 1-step posterior reconstruction method on recovery of continence after robot-assisted laparoscopic prostatectomy: results of a prospective, single-blind, parallel group, randomized, controlled trial. J Urol, 2015. 193: 935. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25315960

625. Menon, M., et al. Assessment of early continence after reconstruction of the periprostatic tissues in patients undergoing computer assisted (robotic) prostatectomy: results of a 2 group parallel randomized controlled trial. J Urol, 2008. 180: 1018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18639300

626. Stolzenburg, J.U., et al. Influence of bladder neck suspension stitches on early continence after radical prostatectomy: a prospective randomized study of 180 patients. Asian J Androl, 2011. 13: 806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21909121

627. Hurtes, X., et al. Anterior suspension combined with posterior reconstruction during robot-assisted laparoscopic prostatectomy improves early return of urinary continence: a prospective randomized multicentre trial. BJU Int, 2012. 110: 875. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22260307

628. Student, V., Jr., et al. Advanced Reconstruction of Vesicourethral Support (ARVUS) during Robotassisted Radical Prostatectomy: One-year Functional Outcomes in a Two-group Randomised Controlled Trial. Eur Urol, 2017. 71: 822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27283216

629. Noguchi, M., et al. A randomized clinical trial of suspension technique for improving early recovery of urinary continence after radical retropubic prostatectomy. BJU Int, 2008. 102: 958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485031

630. Tikkinen, K.A.O., Cartwright, R., Gould,M.K., Naspro, R., Novara, G., Sandset, P.M., Violette, P.D., Guyatt, G.H. , EAU Guidelines on Thromboprophylaxis in Urological Surgery, in 32nd EAU Annual Congress, E.G. Office, Editor. 2017, EAU: London. https://uroweb.org/guidelines/thromboprophylaxis

631. Burkhard, F.C., et al. The role of lymphadenectomy in prostate cancer. Nat Clin Pract Urol, 2005. 2: 336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16474786

632. Briganti, A., et al. Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer. Eur Urol, 2006. 50: 1006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16959399

633. Tyritzis, S.I., et al. Thromboembolic complications in 3,544 patients undergoing radical prostatectomy with or without lymph node dissection. J Urol, 2015. 193: 117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25158271

634. Viani, G.A., et al. Intensity-modulated radiotherapy reduces toxicity with similar biochemical control compared with 3-dimensional conformal radiotherapy for prostate cancer: A randomized clinical trial. Cancer, 2016. 122: 2004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27028170

635. Yu, T., et al. The Effectiveness of Intensity Modulated Radiation Therapy versus Three-Dimensional Radiation Therapy in Prostate Cancer: A Meta-Analysis of the Literatures. PLoS One, 2016. 11: e0154499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27171271

636. Zapatero, A., et al. Reduced late urinary toxicity with high-dose intensity-modulated radiotherapy using intra-prostate fiducial markers for localized prostate cancer. Clin Transl Oncol, 2017. 19: 1161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374321

637. de Crevoisier, R., et al. Daily Versus Weekly Prostate Cancer Image Guided Radiation Therapy: Phase 3 Multicenter Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018. 102: 1420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30071296

638. Murray, J., et al. A randomised assessment of image guided radiotherapy within a phase 3 trial of conventional or hypofractionated high dose intensity modulated radiotherapy for prostate cancer. Radiother Oncol, 2020. 142: 62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31767473

639. Tocco, B.R., et al. MR-Guided Radiotherapy for Prostate Cancer. Front Oncol, 2020. 10: 616291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33363041

640. Christiansen, R.L., et al. Online adaptive radiotherapy potentially reduces toxicity for high-risk prostate cancer treatment. Radiother Oncol, 2022. 167: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34923034

641. Tetar, S.U., et al. Magnetic Resonance-guided Stereotactic Radiotherapy for Localized Prostate Cancer: Final Results on Patient-reported Outcomes of a Prospective Phase 2 Study. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32536573

642. Kishan, A.U., et al. Magnetic Resonance Imaging-Guided vs Computed Tomography-Guided Stereotactic Body Radiotherapy for Prostate Cancer: The MIRAGE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2023. 9: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36633877

643. Kishan, A.U., et al. Local Failure and Survival After Definitive Radiotherapy for Aggressive Prostate Cancer: An Individual Patient-level Meta-analysis of Six Randomized Trials. Eur Urol, 2020. 77: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31718822

644. Michalski, J.M., et al. Effect of Standard vs Dose-Escalated Radiation Therapy for Patients With Intermediate-Risk Prostate Cancer: The NRG Oncology RTOG 0126 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2018. 4: e180039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29543933

645. Zietman, A.L., et al. Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/american college of radiology 95-09. J Clin Oncol, 2010. 28: 1106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20124169

646. Viani, G.A., et al. Higher-than-conventional radiation doses in localized prostate cancer treatment: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 74: 1405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616743

647. Peeters, S.T., et al. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol, 2006. 24: 1990. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648499

648. Beckendorf, V., et al. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 80: 1056. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21147514

649. Heemsbergen, W.D., et al. Long-term results of the Dutch randomized prostate cancer trial: impact of doseescalation on local, biochemical, clinical failure, and survival. Radiother Oncol, 2014. 110: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24246414

650. Dearnaley, D.P., et al. Escalated-dose versus control-dose conformal radiotherapy for prostate cancer: longterm results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2014. 15: 464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24581940

651. Pasalic, D., et al. Dose Escalation for Prostate Adenocarcinoma: A Long-Term Update on the Outcomes of a Phase 3, Single Institution Randomized Clinical Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 104: 790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30836166

652. Kalbasi, A., et al. Dose-Escalated Irradiation and Overall Survival in Men With Nonmetastatic Prostate Cancer. JAMA Oncol, 2015. 1: 897. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26181727

653. Kerkmeijer, L.G.W., et al. Focal Boost to the Intraprostatic Tumor in External Beam Radiotherapy for Patients With Localized Prostate Cancer: Results From the FLAME Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol, 2021. 39: 787. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33471548

654. Groen, V.H., et al. Patterns of Failure Following External Beam Radiotherapy With or Without an Additional Focal Boost in the Randomized Controlled FLAME Trial for Localized Prostate Cancer. Eur Urol, 2022. 82: 252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34953603

655. Poon, D.M.C., et al. Magnetic Resonance Imaging-guided Focal Boost to Intraprostatic Lesions Using External Beam Radiotherapy for Localized Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. European Urology Oncology, 2023. 6: 116. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2588931122001687?via%3Dihub

656. Fowler, J.F. The radiobiology of prostate cancer including new aspects of fractionated radiotherapy. ActaOncol, 2005. 44: 265.

657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16076699

657. Dasu, A., et al. Prostate alpha/beta revisited - an analysis of clinical results from 14 168 patients. Acta Oncol, 2012. 51: 963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22966812

658. Kuban, D.A., et al. Preliminary Report of a Randomized Dose Escalation Trial for Prostate Cancer using Hypofractionation. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 2010. 78: S58. http://www.redjournal.org/article/S0360-3016(10)01144-2/abstractPollack, A., et al. Randomized trial of hypofractionated external-beam radiotherapy for prostate cancer. J Clin Oncol, 2013. 31: 3860. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24101042

660. Lee, W.R., et al. Randomized Phase III Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2016. 34: 2325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27044935

661. Dearnaley, D., et al. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 1047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27339115

662. Incrocci, L., et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer (HYPRO): final efficacy results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 1061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27339116

663. Catton, C.N., et al. Randomized Trial of a Hypofractionated Radiation Regimen for the Treatment of Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2017. 35: 1884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28296582

664. Koontz, B.F., et al. A systematic review of hypofractionation for primary management of prostate cancer. Eur Urol, 2015. 68: 683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25171903

665. Hocht, S., et al. Hypofractionated radiotherapy for localized prostate cancer. Strahlenther Onkol, 2017. 193: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27628966

666. Hickey, B.E., et al. Hypofractionation for clinically localized prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 9: CD011462. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31476800

667. de Vries, K.C., et al. Hyprofractionated Versus Conventionally Fractionated Radiation Therapy for Patients with Intermediate- or High-Risk, Localized, Prostate Cancer: 7-Year Outcomes From the Randomized, Multicenter, Open-Label, Phase 3 HYPRO Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31593756

668. Widmark, A., et al. Ultra-hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the HYPO-RT-PC randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet, 2019. 394: 385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31227373

669. Jackson, W.C., et al. Stereotactic Body Radiation Therapy for Localized Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Over 6,000 Patients Treated On Prospective Studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 104: 778. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30959121

670. Cushman, T.R., et al. Stereotactic body radiation therapy for prostate cancer: systematic review and metaanalysis of prospective trials. Oncotarget, 2019. 10: 5660. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31608141

671. Brand, D.H., et al. Intensity-modulated fractionated radiotherapy versus stereotactic body radiotherapy for prostate cancer (PACE-B): acute toxicity findings from an international, randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2019. 20: 1531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540791

672. Tree, A.C., et al. Intensity-modulated radiotherapy versus stereotactic body radiotherapy for prostate cancer (PACE-B): 2-year toxicity results from an open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2022. 23: 1308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36113498

673. Rasmusson, E., et al. Erectile Dysfunction and Absorbed Dose to Penile Base Structures in a Randomized Trial Comparing Ultrahypofractionated and Conventionally Fractionated Radiation Therapy for Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 107: 143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32004582

674. Greco, C., et al. Safety and Efficacy of Virtual Prostatectomy With Single-Dose Radiotherapy in Patients With Intermediate-Risk Prostate Cancer: Results From the PROSINT Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2021. 7: 700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33704378

675. Bolla, M., et al. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol, 2010. 11: 1066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20933466

676. Pilepich, M.V., et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma- longterm results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005. 61: 1285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15817329

677. Roach, M., 3rd, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol, 2008. 26: 585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18172188

678. D’Amico, A.V., et al. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA, 2008. 299: 289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18212313

679. Denham, J.W., et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: 10-year data from the TROG 96.01 randomised trial. Lancet Oncol, 2011. 12: 451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21440505

680. Lawton, C.A., et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 69: 646. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17531401

681. Horwitz, E.M., et al. Ten-year follow-up of radiation therapy oncology group protocol 92-02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol, 2008. 26: 2497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18413638

682. Bolla, M., et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med, 2009. 360: 2516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19516032

683. Pisansky, T.M., et al. Duration of androgen suppression before radiotherapy for localized prostate cancer: radiation therapy oncology group randomized clinical trial 9910. J Clin Oncol, 2015. 33: 332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25534388

684. Nabid, A., et al. Androgen deprivation therapy and radiotherapy in intermediate-risk prostate cancer: A randomised phase III trial. Eur J Cancer, 2021. 143: 64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33279855

685. Krauss, D.J., et al. Dose-Escalated Radiotherapy Alone or in Combination With Short-Term Androgen Deprivation for Intermediate-Risk Prostate Cancer: Results of a Phase III Multi-Institutional Trial. J Clin Oncol, 2023. 41: 3203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37104748

686. Fossa, S.D., et al. Ten- and 15-yr Prostate Cancer-specific Mortality in Patients with Nonmetastatic Locally Advanced or Aggressive Intermediate Prostate Cancer, Randomized to Lifelong Endocrine Treatment Alone or Combined with Radiotherapy: Final Results of The Scandinavian Prostate Cancer Group-7. Eur Urol, 2016. 70: 684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27025586

687. Mason, M.D., et al. Final Report of the Intergroup Randomized Study of Combined Androgen- Deprivation Therapy Plus Radiotherapy Versus Androgen-Deprivation Therapy Alone in Locally Advanced Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2015. 33: 2143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25691677

688. Sargos, P., et al. Long-term androgen deprivation, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer: updated results from a phase III randomised trial. BJU Int, 2020. 125: 810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30946523

689. Kishan, A.U., et al. Androgen deprivation therapy use and duration with definitive radiotherapy for localised prostate cancer: an individual patient data meta-analysis. Lancet Oncol, 2022. 23: 304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35051385

690. Zapatero, A., et al. Risk-adapted androgen deprivation and escalated three-dimensional conformal radiotherapy for prostate cancer: Does radiation dose influence outcome of patients treated with adjuvant androgen deprivation? A GICOR study. J Clin Oncol, 2005. 23: 6561. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16170164

691. Zapatero, A., et al. High-dose radiotherapy with short-term or long-term androgen deprivation in localised prostate cancer (DART01/05 GICOR): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015. 16: 320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25702876

692. Bolla, M., et al. Short Androgen Suppression and Radiation Dose Escalation for Intermediate- and HighRisk Localized Prostate Cancer: Results of EORTC Trial 22991. J Clin Oncol, 2016. 34: 1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26976418

693. Spratt, D.E., et al. Prostate Radiotherapy With Adjuvant Androgen Deprivation Therapy (ADT) Improves Metastasis-Free Survival Compared to Neoadjuvant ADT: An Individual Patient Meta- Analysis. J Clin Oncol, 2021. 39: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33275486

694. Malone, S., et al. Sequencing of Androgen-Deprivation Therapy With External-Beam Radiotherapy in Localized Prostate Cancer: A Phase III Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol, 2020. 38: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31829912

695. Gray, P.J., et al. Patient-reported outcomes after 3-dimensional conformal, intensity-modulated, or proton beam radiotherapy for localized prostate cancer. Cancer, 2013. 119: 1729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23436283

696. Sheets, N.C., et al. Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA, 2012. 307: 1611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22511689

697. Excellence, N.I.f.H.a.C. Biodegradable spacer insertion to reduce rectal toxicity during radiotherapy for prostate cancer. Interventional procedures guidance [IPG590]. 2017. 2022. https://www.nice.org.uk/guidance/ipg590

698. Miller, L.E., et al. Association of the Placement of a Perirectal Hydrogel Spacer With the Clinical Outcomes of Men Receiving Radiotherapy for Prostate Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis. JAMA Netw Open, 2020. 3: e208221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32585020

699. Hamstra, D.A., et al. Continued Benefit to Rectal Separation for Prostate Radiation Therapy: Final Results of a Phase III Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017. 97: 976. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28209443

700. Aminsharifi, A., et al. Major Complications and Adverse Events Related to the Injection of the SpaceOAR Hydrogel System Before Radiotherapy for Prostate Cancer: Review of the Manufacturer and User Facility Device Experience Database. J Endourol, 2019. 33: 868. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31452385

701. Pinkawa, M., et al. Learning curve in the application of a hydrogel spacer to protect the rectal wall during radiotherapy of localized prostate cancer. Urology, 2013. 82: 963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24074991

702. Henry, A., et al. GEC-ESTRO ACROP prostate brachytherapy guidelines. Radiother Oncol, 2022. 167: 244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34999134

703. Martens, C., et al. Relationship of the International Prostate Symptom score with urinary flow studies, and catheterization rates following 125I prostate brachytherapy. Brachytherapy, 2006. 5: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16563992

704. Michalski, J.M., et al. Effect of Brachytherapy With External Beam Radiation Therapy Versus Brachytherapy Alone forIntermediate-Risk Prostate Cancer: NRG Oncology RTOG 0232 Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol, 2023. 41: 4035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37315297

705. Le, H., et al. The influence of prostate volume on outcome after high-dose-rate brachytherapy alone for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013. 87: 270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23849693

706. Salembier, C., et al. A history of transurethral resection of the prostate should not be a contraindication for low-dose-rate (125)I prostate brachytherapy: results of a prospective Uro-GEC phase-II trial. J Contemp Brachytherapy, 2020. 12: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32190063

707. Salembier, C., et al. Prospective multi-center dosimetry study of low-dose Iodine-125 prostate brachytherapy performed after transurethral resection. J Contemp Brachytherapy, 2013. 5: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878549

708. Stone, N.N., et al. Prostate brachytherapy in men with gland volume of 100cc or greater: Technique, cancer control, and morbidity. Brachytherapy, 2013. 12: 217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23384439

709. Crook, J.M., et al. Comparison of health-related quality of life 5 years after SPIRIT: Surgical Prostatectomy Versus Interstitial Radiation Intervention Trial. J Clin Oncol, 2011. 29: 362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21149658

710. Sylvester, J.E., et al. Fifteen-year biochemical relapse-free survival, cause-specific survival, and overall survival following I(125) prostate brachytherapy in clinically localized prostate cancer: Seattle experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 81: 376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20864269

711. Potters, L., et al. 12-year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol, 2005. 173: 1562. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15821486

712. Stone, N.N., et al. Intermediate term biochemical-free progression and local control following 125iodine brachytherapy for prostate cancer. J Urol, 2005. 173: 803. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15711273

713. Zelefsky, M.J., et al. Multi-institutional analysis of long-term outcome for stages T1-T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 67: 327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17084558

714. Lawton, C.A., et al. Results of a phase II trial of transrectal ultrasound-guided permanent radioactive implantation of the prostate for definitive management of localized adenocarcinoma of the prostate (radiation therapy oncology group 98-05). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 67: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17084551

715. Stock, R.G., et al. Importance of post-implant dosimetry in permanent prostate brachytherapy. Eur Urol, 2002. 41: 434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074816

716. Keyes, M., et al. American Brachytherapy Society Task Group Report: Use of androgen deprivation therapy with prostate brachytherapy-A systematic literature review. Brachytherapy, 2017. 16: 245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28110898

717. Morris, W.J., et al. Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy (the ASCENDE-RT Trial): An Analysis of Survival Endpoints for a Randomized Trial Comparing a Low-Dose-Rate Brachytherapy Boost to a Dose-Escalated External Beam Boost for High- and Intermediaterisk Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017. 98: 275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28262473

718. Oh, J., et al. An Updated Analysis of the Survival Endpoints of ASCENDE-RT. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2023. 115: 1061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36528488

719. Rodda, S., et al. ASCENDE-RT: An Analysis of Treatment-Related Morbidity for a Randomized Trial Comparing a Low-Dose-Rate Brachytherapy Boost with a Dose-Escalated External Beam Boost for High- and Intermediate-Risk Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017. 98: 286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28433432

720. Hoskin, P.J., et al. GEC/ESTRO recommendations on high dose rate afterloading brachytherapy for localised prostate cancer: an update. Radiother Oncol, 2013. 107: 325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23773409

721. Galalae, R.M., et al. Long-term outcome after elective irradiation of the pelvic lymphatics and local dose escalation using high-dose-rate brachytherapy for locally advanced prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002. 52: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11777625

722. Miszczyk, M., et al. Brachytherapy boost improves survival and decreases risk of developing distant metastases compared to external beam radiotherapy alone in intermediate and high risk group prostate cancer patients. Radiother Oncol, 2023. 183: 109632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36963442

723. Pieters, B.R., et al. Comparison of three radiotherapy modalities on biochemical control and overall survival for the treatment of prostate cancer: a systematic review. Radiother Oncol, 2009. 93: 168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19748692

724. Parry, M.G., et al. Impact of High-Dose-Rate and Low-Dose-Rate Brachytherapy Boost on Toxicity, Functional and Cancer Outcomes in Patients Receiving External Beam Radiation Therapy for Prostate Cancer: A National Population-Based Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021. 109: 1219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33279595

725. Hoskin, P.J., et al. Randomised trial of external-beam radiotherapy alone or with high-dose-rate brachytherapy for prostate cancer: Mature 12-year results. Radiother Oncol, 2021. 154: 214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33011207

726. Joseph, D., et al. Radiation Dose Escalation or Longer Androgen Suppression to Prevent Distant Progression in Men With Locally Advanced Prostate Cancer: 10-Year Data From the TROG 03.04 RADAR Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32092343

727. Jackson, W.C., et al. Addition of Androgen-Deprivation Therapy or Brachytherapy Boost to External Beam Radiotherapy for Localized Prostate Cancer: A Network Meta-Analysis of Randomized Trials. J Clin Oncol, 2020. 38: 3024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32396488

728. Viani, G.A., et al. HDR brachytherapy as monotherapy for prostate cancer: A systematic review with metaanalysis. Brachytherapy, 2021. 20: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33461894

729. Morton, G., et al. Prostate high dose-rate brachytherapy as monotherapy for low and intermediate risk prostate cancer: Early toxicity and quality-of life results from a randomized phase II clinical trial of one fraction of 19Gy or two fractions of 13.5Gy. Radiother Oncol, 2017. 122: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27823821

730. Matzinger, O., et al. Acute toxicity of curative radiotherapy for intermediate- and high-risk localised prostate cancer in the EORTC trial 22991. Eur J Cancer, 2009. 45: 2825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19682889

731. Hoskin, P., et al. High-dose-rate brachytherapy alone given as two or one fraction to patients for locally advanced prostate cancer: acute toxicity. Radiother Oncol, 2014. 110: 268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24231242

732. King, C.R., et al. Health-related quality of life after stereotactic body radiation therapy for localized prostate cancer: results from a multi-institutional consortium of prospective trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013. 87: 939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24119836

733. Fahmy, W.E., et al. Cryosurgery for prostate cancer. Arch Androl, 2003. 49: 397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12893518

734. Rees, J., et al. Cryosurgery for prostate cancer. BJU Int, 2004. 93: 710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15049977

735. Han, K.R., et al. Third-generation cryosurgery for primary and recurrent prostate cancer. BJU Int, 2004. 93: 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14678360

736. van der Poel, H.G., et al. Focal Therapy in Primary Localised Prostate Cancer: The European Association of Urology Position in 2018. Eur Urol, 2018. 74: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29373215

737. Valerio, M., et al. New and Established Technology in Focal Ablation of the Prostate: A Systematic Review. Eur Urol, 2017. 71: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27595377

738. Ramsay, C.R., et al. Ablative therapy for people with localised prostate cancer: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess, 2015. 19: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26140518

739. Madersbacher, S., et al. High-energy shockwaves and extracorporeal high-intensity focused ultrasound. J Endourol, 2003. 17: 667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14622487

740. Pan, Y., et al. Whole-gland high-intensity focused ultrasound ablation and transurethral resection of the prostate in the patients with prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Oncol, 2022. 12: 988490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36313706

741. Brundl, J., et al. Oncological Long-term Outcome After Whole-gland High-intensity Focused Ultrasound for Prostate Cancer-21-yr Follow-up. Eur Urol Focus, 2022. 8: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33483288

742. Dickinson, L., et al. Medium-term Outcomes after Whole-gland High-intensity Focused Ultrasound for the Treatment of Nonmetastatic Prostate Cancer from a Multicentre Registry Cohort. Eur Urol, 2016. 70: 668. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26951947

743. Mouraviev, V., et al. Pathologic basis of focal therapy for early-stage prostate cancer. Nat Rev Urol, 2009. 6: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19352395

744. Cooperberg, M.R., et al. Contemporary trends in low risk prostate cancer: risk assessment and treatment. J Urol, 2007. 178: S14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17644125

745. Polascik, T.J., et al. Pathologic stage T2a and T2b prostate cancer in the recent prostate-specific antigen era: implications for unilateral ablative therapy. Prostate, 2008. 68: 1380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18543281

746. Ahmed, H.U., et al. Will focal therapy become a standard of care for men with localized prostate cancer? Nat Clin Pract Oncol, 2007. 4: 632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17965641

747. Eggener, S.E., et al. Focal therapy for localized prostate cancer: a critical appraisal of rationale and modalities. J Urol, 2007. 178: 2260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17936815

748. Crawford, E.D., et al. Targeted focal therapy: a minimally invasive ablation technique for early prostate cancer. Oncology (Williston Park), 2007. 21: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17313155

749. Hopstaken, J.S., et al. An Updated Systematic Review on Focal Therapy in Localized Prostate Cancer: What Has Changed over the Past 5 Years? Eur Urol, 2022. 81: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34489140

750. Guillaumier, S., et al. A Multicentre Study of 5-year Outcomes Following Focal Therapy in Treating Clinically Significant Nonmetastatic Prostate Cancer. Eur Urol, 2018. 74: 422. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29960750

751. Hamdy, F.C., et al. Partial ablation versus radical prostatectomy in intermediate-risk prostate cancer: the PART feasibility RCT. Health Technol Assess, 2018. 22: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30264692

752. Baco, E., Vlakovic, L., Rud, E. , MP21-7901 Focal ablation versus radical prostatectomy for intermediaterisk prostate cancer: interim analysis of a randomized controlled Trial, in AUA-2021. 2021, AUA: Las Vegas, USA. https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1097/JU.0000000000002067.06

753. Reddy, D., et al. Comparative healthcare research outcomes of novel Surgery in prostate cancer (IP4- CHRONOS): Pilot RCT assessing feasibility of randomization for focal therapy in localized prostate cancer. Journal of Clinical Oncology, 2022. 40: 5086. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5086

754. Shah, T.T., et al. Focal therapy compared to radical prostatectomy for non-metastatic prostate cancer: a propensity score-matched study. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33504940

755. van Son, M.J., et al. Conventional radical versus focal treatment for localised prostate cancer: a propensity score weighted comparison of 6-year tumour control. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 1120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33934114

756. Lovegrove, C.E., et al. Evaluation of functional outcomes after a second focal high-intensity focused ultrasonography (HIFU) procedure in men with primary localized, non-metastatic prostate cancer: results from the HIFU Evaluation and Assessment of Treatment (HEAT) registry. BJU Int, 2020. 125: 853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31971335

757. Marconi, L., et al. Robot-assisted Radical Prostatectomy After Focal Therapy: Oncological, Functional Outcomes and Predictors of Recurrence. Eur Urol, 2019. 76: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30904357

758. Spitznagel, T., et al. Salvage Robotic-assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy Following Focal High-Intensity Focused Ultrasound for ISUP 2/3 Cancer. Urology, 2021. 156: 147.

759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34186136

759. Gill, I.S., et al. Randomized Trial of Partial Gland Ablation with Vascular Targeted Phototherapy versus Active Surveillance for Low Risk Prostate Cancer: Extended Followup and Analyses of Effectiveness. J Urol, 2018. 200: 786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29864437

760. Marra, G., et al. Long-term Outcomes of Focal Cryotherapy for Low- to Intermediate-risk Prostate Cancer: Results and Matched Pair Analysis with Active Surveillance. Eur Urol Focus, 2022. 8: 701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33926838

761. MacLennan, S., et al. A core outcome set for localised prostate cancer effectiveness trials. BJU Int, 2017. 120: E64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28346770

762. Bratt, O., et al. The Swedish national guidelines on prostate cancer, part 1: early detection, diagnostics, staging, patient support and primary management of non-metastatic disease. Scand J Urol, 2022. 56: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35811480

763. Yerram, N.K., et al. Magnetic Resonance Imaging-Targeted and Systematic Biopsy for Detection of Grade Progression in Patients on Active Surveillance for Prostate Cancer. J Urol, 2021. 205: 1352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33356479

764. McLeod, D.G., et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int, 2006. 97: 247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16430622

765. Shore, N.D., et al. Enzalutamide Monotherapy vs Active Surveillance in Patients With Low-risk or Intermediate-risk Localized Prostate Cancer: The ENACT Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2022. 8: 1128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35708696

766. Baboudjian, M., et al. Active Surveillance for Intermediate-risk Prostate Cancer: A Systematic Review, Metaanalysis, and Metaregression. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 617. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35934625

767. Mukherjee, S., et al. Comparison of Outcomes of Active Surveillance in Intermediate-Risk Versus Low-Risk Localised Prostate Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med, 2023. 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37048815

768. Enikeev, D., et al. Active Surveillance for Intermediate-Risk Prostate Cancer: Systematic Review and Metaanalysis of Current Protocols and Outcomes. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e739. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32768356

769. Morash, C., et al. Active surveillance for the management of localized prostate cancer: Guideline recommendations. Can Urol Assoc J, 2015. 9: 171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225165

770. Musunuru, H.B., et al. Active Surveillance for Intermediate Risk Prostate Cancer: Survival Outcomes in the Sunnybrook Experience. J Urol, 2016. 196: 1651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27569437

771. Raldow, A.C., et al. Risk Group and Death From Prostate Cancer: Implications for Active Surveillance in Men With Favorable Intermediate-Risk Prostate Cancer. JAMA Oncol, 2015. 1: 334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26181182

772. Luo, X., et al. Prostatectomy Versus Observation for Localized Prostate Cancer: A Meta-Analysis. Scand J Surg, 2021. 110: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31662032

773. Studer, U.E., et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0-4 N0-2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891). Eur Urol, 2008. 53: 941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18191322

774. Kuperus, J.M., et al. Pelvic Lymph Node Dissection at Radical Prostatectomy for Intermediate Risk Prostate Cancer: Assessing Utility and Nodal Metastases Within a Statewide Quality Improvement Consortium. Urology, 2022. 165: 227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35263639

775. James, N.D., et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387: 1163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26719232

776. Krauss, D., et al. Lack of benefit for the addition of androgen deprivation therapy to dose-escalatedradiotherapy in the treatment of intermediate- and high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 80: 1064.

777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20584576

777. Kupelian, P.A., et al. Effect of increasing radiation doses on local and distant failures in patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008. 71: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17996382

778. Nabid, A., et al. Optimizing Treatment in Intermediate-Risk Prostate Cancer: Secondary Analysis of a Randomized Phase 3 Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021. 111: 732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33901566

779. King, M.T., et al. Low dose rate brachytherapy for primary treatment of localized prostate cancer: A systemic review and executive summary of an evidence-based consensus statement. Brachytherapy, 2021. 20: 1114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34509378

780. Joniau, S., et al. Stratification of high-risk prostate cancer into prognostic categories: a European multi- institutional study. Eur Urol, 2015. 67: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24486307

781. Donohue, J.F., et al. Poorly differentiated prostate cancer treated with radical prostatectomy: longterm outcome and incidence of pathological downgrading. J Urol, 2006. 176: 991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16890678

782. Laukhtina, E., et al. Oncologic impact of delaying radical prostatectomy in men with intermediate- and high-risk prostate cancer: a systematic review. World J Urol, 2021. 39: 4085. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34047825

783. Nguyen, D.D., et al. Systematic Review of Time to Definitive Treatment for Intermediate Risk and High Risk Prostate Cancer: Are Delays Associated with Worse Outcomes? J Urol, 2021. 205: 1263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33443458

784. Yaxley, J.W., et al. Risk of metastatic disease on (68) gallium-prostate-specific membrane antigen positron emission tomography/computed tomography scan for primary staging of 1253 men at the diagnosis of prostate cancer. BJU Int, 2019. 124: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31141284

785. Efstathiou, E., et al. Clinical and Biological Characterisation of Localised High-risk Prostate Cancer: Results of a Randomised Preoperative Study of a Luteinising Hormone-releasing Hormone Agonist with or Without Abiraterone Acetate plus Prednisone. Eur Urol, 2019. 76: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31176622

786. Kumar, S., et al. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2006. 2006: CD006019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17054269

787. Johnstone, P.A., et al. Radical prostatectomy for clinical T4 prostate cancer. Cancer, 2006. 106: 2603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16700037

788. Joniau, S., et al. Pretreatment tables predicting pathologic stage of locally advanced prostate cancer. Eur Urol, 2015. 67: 319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24684960

789. Marra, G., et al. Management of Patients with Node-positive Prostate Cancer at Radical Prostatectomy and Pelvic Lymph Node Dissection: A Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32933887

790. Roach, M., et al. Sequence of hormonal therapy and radiotherapy field size in unfavourable, localised prostate cancer (NRG/RTOG 9413): long-term results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2018. 19: 1504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30316827

791. Murthy, V., et al. Prostate-Only Versus Whole-Pelvic Radiation Therapy in High-Risk and Very High- Risk Prostate Cancer (POP-RT): Outcomes From Phase III Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol, 2021. 39: 1234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33497252

792. Murthy, V., et al. Late toxicity and quality of life with prostate only or whole pelvic radiation therapy in high risk prostate cancer (POP-RT): A randomised trial. Radiother Oncol, 2020. 145: 71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31923712

793. Studer, U.E., et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol, 2006. 24: 1868. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16622261

794. Moris, L., et al. Benefits and Risks of Primary Treatments for High-risk Localized and Locally Advanced Prostate Cancer: An International Multidisciplinary Systematic Review. Eur Urol, 2020. 77: 614. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32146018

795. Gongora, M., et al. Characteristics of Patients in SPCG-15-A Randomized Trial Comparing Radical Prostatectomy with Primary Radiotherapy plus Androgen Deprivation Therapy in Men with Locally Advanced Prostate Cancer. Eur Urol Open Sci, 2022. 41: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35813256

796. Bastian, P.J., et al. Clinical and pathologic outcome after radical prostatectomy for prostate cancer patients with a preoperative Gleason sum of 8 to 10. Cancer, 2006. 107: 1265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16900523

797. Yossepowitch, O., et al. Radical prostatectomy for clinically localized, high risk prostate cancer: critical analysis of risk assessment methods. J Urol, 2007. 178: 493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17561152

798. Trails.gov, C. Surgery Versus Radiotherapy for Locally Advanced Prostate Cancer (SPCG-15). 2014. 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02102477Chang, K., et al. Comparison of two adjuvant hormone therapy regimens in patients with high-risk localized prostate cancer after radical prostatectomy: primary results of study CU1005. Asian J Androl, 2016. 18: 452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26323560

799. Walz, J., et al. Pathological results and rates of treatment failure in high-risk prostate cancer patients after radical prostatectomy. BJU Int, 2011. 107: 765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20875089

800. Spahn, M., et al. Outcome predictors of radical prostatectomy in patients with prostate-specific antigen greater than 20 ng/ml: a European multi-institutional study of 712 patients. Eur Urol, 2010. 58: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299147

801. Zwergel, U., et al. Outcome of prostate cancer patients with initial PSA> or =20 ng/ml undergoing radical prostatectomy. Eur Urol, 2007. 52: 1058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17418938

803. Magheli, A., et al. Importance of tumor location in patients with high preoperative prostate specific antigen levels (greater than 20 ng/ml) treated with radical prostatectomy. J Urol, 2007. 178: 1311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698095

804. Ward, J.F., et al. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int, 2005. 95: 751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15794776

805. Ventimiglia, E., et al. A Systematic Review of the Role of Definitive Local Treatment in Patients with Clinically Lymph Node-positive Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 294. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200844

806. Tward, J.D., et al. Radiation therapy for clinically node-positive prostate adenocarcinoma is correlated with improved overall and prostate cancer-specific survival. Pract Radiat Oncol, 2013. 3: 234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24674370

807. Lin, C.C., et al. Androgen deprivation with or without radiation therapy for clinically node-positive prostate cancer. J Natl Cancer Inst, 2015. 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25957435

808. Seisen, T., et al. Efficacy of Local Treatment in Prostate Cancer Patients with Clinically Pelvic Lymph Nodepositive Disease at Initial Diagnosis. Eur Urol, 2018. 73: 452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28890245

809. James, N.D., et al. Failure-Free Survival and Radiotherapy in Patients With Newly Diagnosed Nonmetastatic Prostate Cancer: Data From Patients in the Control Arm of the STAMPEDE Trial. JAMA Oncol, 2016. 2: 348. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26606329

810. Rusthoven, C.G., et al. The impact of definitive local therapy for lymph node-positive prostate cancer: a population-based study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014. 88: 1064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24661660

811. Elumalai, T., et al. Impact of prostate radiotherapy on survival outcomes in clinically node-positive prostate cancer: A multicentre retrospective analysis. Radiother Oncol, 2023. 186: 109746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37330057

812. Moschini, M., et al. Outcomes for Patients with Clinical Lymphadenopathy Treated with Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2016. 69: 193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26264160

813. Fischer-Valuck, B.W., et al. Overall survival comparison between androgen deprivation therapy (ADT) plus external beam radiation therapy (EBRT) vs ADT plus EBRT with brachytherapy boost in clinically nodepositive prostate cancer. Brachytherapy, 2020. 19: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32624405

814. James, N.D., et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med, 2017. 377: 338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28578639

815. Fizazi, K., et al. Androgen deprivation therapy plus docetaxel and estramustine versus androgen deprivation therapy alone for high-risk localised prostate cancer (GETUG 12): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2015. 16: 787. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26028518

816. Vale, C.L., et al. Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol, 2016. 17: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26718929

817. Attard, G., et al. Abiraterone acetate and prednisolone with or without enzalutamide for high-risk nonmetastatic prostate cancer: a meta-analysis of primary results from two randomised controlled phase 3 trials of the STAMPEDE platform protocol. Lancet, 2022. 399: 447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34953525

818. Bryant, A.K., et al. Definitive Radiation Therapy and Survival in Clinically Node-Positive Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018. 101: 1188. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29891203

819. Sarkar, R.R., et al. Association between Radical Prostatectomy and Survival in Men with Clinically Nodepositive Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31411995

820. Wurnschimmel, C., et al. Radical prostatectomy for localized prostate cancer: 20-year oncological outcomes from a German high-volume center. Urol Oncol, 2021. 39: 830 e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34092484

821. Bader, P., et al. Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer? J Urol, 2002. 168: 514. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12131300

822. Briganti, A., et al. Two positive nodes represent a significant cut-off value for cancer specific survival in patients with node positive prostate cancer. A new proposal based on a two-institution experience on 703 consecutive N+ patients treated with radical prostatectomy, extended pelvic lymph node dissection and adjuvant therapy. Eur Urol, 2009. 55: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18838212

823. Schumacher, M.C., et al. Good outcome for patients with few lymph node metastases after radical retropubic prostatectomy. Eur Urol, 2008. 54: 344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18511183

824. Abdollah, F., et al. More extensive pelvic lymph node dissection improves survival in patients with nodepositive prostate cancer. Eur Urol, 2015. 67: 212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24882672

825. Pound, C.R., et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA, 1999. 281: 1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10235151

826. Aus, G., et al. Prognostic factors and survival in node-positive (N1) prostate cancer-a prospective study based on data from a Swedish population-based cohort. Eur Urol, 2003. 43: 627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12767363

827. Cheng, L., et al. Risk of prostate carcinoma death in patients with lymph node metastasis. Cancer, 2001. 91: 66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11148561

828. Seiler, R., et al. Removal of limited nodal disease in patients undergoing radical prostatectomy: longterm results confirm a chance for cure. J Urol, 2014. 191: 1280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24262495

829. Passoni, N.M., et al. Prognosis of patients with pelvic lymph node (LN) metastasis after radical prostatectomy: value of extranodal extension and size of the largest LN metastasis. BJU Int, 2014. 114: 503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053552

830. Daneshmand, S., et al. Prognosis of patients with lymph node positive prostate cancer following radical prostatectomy: long-term results. J Urol, 2004. 172: 2252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538242

831. Touijer, K.A., et al. Long-term outcomes of patients with lymph node metastasis treated with radical prostatectomy without adjuvant androgen-deprivation therapy. Eur Urol, 2014. 65: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23619390

832. Spratt, D.E., et al. Individual Patient-Level Meta-Analysis of the Performance of the Decipher Genomic Classifier in High-Risk Men After Prostatectomy to Predict Development of Metastatic Disease. J Clin Oncol, 2017. 35: 1991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28358655

833. Jairath, N.K., et al. A Systematic Review of the Evidence for the Decipher Genomic Classifier in Prostate Cancer. Eur Urol, 2021. 79: 374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33293078

834. Wiegel, T., et al. Adjuvant radiotherapy versus wait-and-see after radical prostatectomy: 10-year follow-up of the ARO 96-02/AUO AP 09/95 trial. Eur Urol, 2014. 66: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24680359

835. Thompson, I.M., et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol, 2009. 181: 956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19167731

836. Bolla, M., et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: longterm results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet, 2012. 380: 2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23084481

837. Hackman, G., et al. Randomised Trial of Adjuvant Radiotherapy Following Radical Prostatectomy Versus Radical Prostatectomy Alone in Prostate Cancer Patients with Positive Margins or Extracapsular Extension. Eur Urol, 2019. 76: 586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31375279

838. Fossati, N., et al. Long-term Impact of Adjuvant Versus Early Salvage Radiation Therapy in pT3N0 Prostate Cancer Patients Treated with Radical Prostatectomy: Results from a Multi-institutional Series. Eur Urol, 2017. 71: 886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27484843

839. Buscariollo, D.L., et al. Long-term results of adjuvant versus early salvage postprostatectomy radiation: A large single-institutional experience. Pract Radiat Oncol, 2017. 7: e125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274403

840. Hwang, W.L., et al. Comparison Between Adjuvant and Early-Salvage Postprostatectomy Radiotherapy for Prostate Cancer With Adverse Pathological Features. JAMA Oncol, 2018. 4: e175230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29372236

841. Parker, C.C., et al. Timing of radiotherapy after radical prostatectomy (RADICALS-RT): a randomised, controlled phase 3 trial. Lancet, 2020. 396: 1413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002429

842. Kneebone, A., et al. Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy following radical prostatectomy (TROG 08.03/ANZUP RAVES): a randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 1331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002437

843. Sargos, P., et al. Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy plus short-term androgen deprivation therapy in men with localised prostate cancer after radical prostatectomy (GETUG-AFU 17): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 1341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002438

844. Vale, C.L., et al. Adjuvant or early salvage radiotherapy for the treatment of localised and locally advanced prostate cancer: a prospectively planned systematic review and meta-analysis of aggregate data. Lancet, 2020. 396: 1422. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002431

845. Tilki, D., et al. Timing of radiotherapy after radical prostatectomy. Lancet, 2020. 396: 1374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002430

846. Ghadjar, P., et al. Postoperative radiotherapy in prostate cancer. Lancet, 2021. 397: 1623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33933203

847. Tilki, D., et al. Adjuvant Versus Early Salvage Radiation Therapy for Men at High Risk for Recurrence Following Radical Prostatectomy for Prostate Cancer and the Risk of Death. J Clin Oncol, 2021. 39: 2284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34086480

848. Iversen, P., et al. Antiandrogen monotherapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer: final results from the bicalutamide Early Prostate Cancer programme at a median follow-up of 9.7 years. BJU Int, 2010. 105: 1074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129214

849. Ahlgren, G.M., et al. Docetaxel Versus Surveillance After Radical Prostatectomy for High-risk Prostate Cancer: Results from the Prospective Randomised, Open-label Phase 3 Scandinavian Prostate Cancer Group 12 Trial. Eur Urol, 2018. 73: 870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29395502

850. Schweizer, M.T., et al. Adjuvant leuprolide with or without docetaxel in patients with high-risk prostate cancer after radical prostatectomy (TAX-3501): important lessons for future trials. Cancer, 2013. 119: 3610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23943299

851. Ghavamian, R., et al. Radical retropubic prostatectomy plus orchiectomy versus orchiectomy alone for pTxN+ prostate cancer: a matched comparison. J Urol, 1999. 161: 1223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10081874

852. Messing, E.M., et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol, 2006. 7: 472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16750497

853. Abdollah, F., et al. Impact of adjuvant radiotherapy on survival of patients with node-positive prostate cancer. J Clin Oncol, 2014. 32: 3939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25245445

854. Tilki, D., et al. Adjuvant Versus Early Salvage Radiation Therapy After Radical Prostatectomy for pN1 Prostate Cancer and the Risk of Death. J Clin Oncol, 2022. 40: 2186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35290082

855. Abdollah, F., et al. Impact of Adjuvant Radiotherapy in Node-positive Prostate Cancer Patients: The Importance of Patient Selection. Eur Urol, 2018. 74: 253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29720348

856. Gupta, M., et al. Adjuvant radiation with androgen-deprivation therapy for men with lymph node metastases after radical prostatectomy: identifying men who benefit. BJU Int, 2019. 123: 252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626845

857. Tilki, D., et al. Adjuvant radiation therapy is associated with better oncological outcome compared with salvage radiation therapy in patients with pN1 prostate cancer treated with radical prostatectomy. BJU Int, 2017. 119: 717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27743493

858. Mandel, P., et al. Long-term oncological outcomes in patients with limited nodal disease undergoing radical prostatectomy and pelvic lymph node dissection without adjuvant treatment. World J Urol, 2017. 35: 1833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28828530

859. Kimura, S., et al. Prognostic Significance of Prostate-Specific Antigen Persistence after Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel), 2021. 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33668270

860. Ploussard, G., et al. Management of Persistently Elevated Prostate-specific Antigen After Radical Prostatectomy: A Systematic Review of the Literature. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33574012

861. Moreira, D.M., et al. Natural history of persistently elevated prostate specific antigen after radical prostatectomy: results from the SEARCH database. J Urol, 2009. 182: 2250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19758614

862. Moreira, D.M., et al. Definition and preoperative predictors of persistently elevated prostate-specific antigen after radical prostatectomy: results from the Shared Equal Access Regional Cancer Hospital (SEARCH) database. BJU Int, 2010. 105: 1541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19912191

863. Spratt, D.E., et al. Performance of a Prostate Cancer Genomic Classifier in Predicting Metastasis in Men with Prostate-specific Antigen Persistence Postprostatectomy. Eur Urol, 2018. 74: 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29233664

864. Preisser, F., et al. Persistent Prostate-Specific Antigen After Radical Prostatectomy and Its Impact on Oncologic Outcomes. Eur Urol, 2019. 76: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30772034

865. Xiang, C., et al. Prediction of Biochemical Recurrence Following Radiotherapy among Patients with Persistent PSA after Radical Prostatectomy: A Single-Center Experience. Urol Int, 2018. 101: 47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29627830

866. Rogers, C.G., et al. Natural history of disease progression in patients who fail to achieve an undetectable prostate-specific antigen level after undergoing radical prostatectomy. Cancer, 2004. 101: 2549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15470681

867. Perera, M., et al. Sensitivity, Specificity, and Predictors of Positive (68)Ga-Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis. Eur Urol, 2016. 70: 926. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27363387

868. Farolfi, A., et al. (68)Ga-PSMA-11 PET/CT in prostate cancer patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy and PSA <0.5 ng/ml. Efficacy and impact on treatment strategy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019. 46: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29905907

869. Ceci, F., et al. (68)Ga-PSMA-11 PET/CT in recurrent prostate cancer: efficacy in different clinical stages of PSA failure after radical therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019. 46: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30350010

870. Rauscher, I., et al. Efficacy, Predictive Factors, and Prediction Nomograms for (68)Ga-labeled Prostatespecific Membrane Antigen-ligand Positron-emission Tomography/Computed Tomography in Early Biochemical Recurrent Prostate Cancer After Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2018. 73: 656. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29358059

871. Wondergem, M., et al. Early lesion detection with (18)F-DCFPyL PET/CT in 248 patients with biochemically recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019. 46: 1911. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230088

872. Mena, E., et al. Clinical impact of PSMA-based (18)F-DCFBC PET/CT imaging in patients with biochemically recurrent prostate cancer after primary local therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28894899

873. Habl, G., et al. (68) Ga-PSMA-PET for radiation treatment planning in prostate cancer recurrences after surgery: Individualized medicine or new standard in salvage treatment. Prostate, 2017. 77: 920. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28317152

874. Schmidt-Hegemann, N.S., et al. Outcome after PSMA PET/CT based radiotherapy in patients with biochemical persistence or recurrence after radical prostatectomy. Radiat Oncol, 2018. 13: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29499730

875. Farolfi, A., et al. (68)Ga-PSMA-11 Positron Emission Tomography Detects Residual Prostate Cancer after Prostatectomy in a Multicenter Retrospective Study. J Urol, 2019. 202: 1174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31233369

876. Meijer, D., et al. Biochemical Persistence of Prostate-Specific Antigen After Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy: Tumor Localizations Using PSMA PET/CT Imaging. J Nucl Med, 2021. 62: 961. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33158904

877. Bartkowiak, D., et al. The impact of prostate-specific antigen persistence after radical prostatectomy on the efficacy of salvage radiotherapy in patients with primary N0 prostate cancer. BJU Int, 2019. 124: 785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220400

878. Wiegel, T., et al. Prostate-specific antigen persistence after radical prostatectomy as a predictive factor of clinical relapse-free survival and overall survival: 10-year data of the ARO 96-02 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015. 91: 288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25445556

879. Choo, R., et al. Prospective study evaluating postoperative radiotherapy plus 2-year androgen suppression for post-radical prostatectomy patients with pathologic T3 disease and/or positive surgical margins. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 75: 407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19211197

880. Gandaglia, G., et al. Impact of Postoperative Radiotherapy in Men with Persistently Elevated Prostatespecific Antigen After Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: A Long-term Survival Analysis. Eur Urol, 2017. 72: 910. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28622831

881. Garcia-Barreras, S., et al. Predictive factors and the important role of detectable prostate-specific antigen for detection of clinical recurrence and cancer-specific mortality following robot-assisted radical prostatectomy. Clin Transl Oncol, 2018. 20: 1004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29243074

882. Lohm, G., et al. Salvage radiotherapy in patients with persistently detectable PSA or PSA rising from an undetectable range after radical prostatectomy gives comparable results. World J Urol, 2013. 31: 423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22460203

883. Ploussard, G., et al. Clinical outcomes after salvage radiotherapy without androgen deprivation therapy in patients with persistently detectable PSA after radical prostatectomy: results from a national multicentre study. World J Urol, 2014. 32: 1331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24270970

884. Fossati, N., et al. Impact of Early Salvage Radiation Therapy in Patients with Persistently Elevated or Rising Prostate-specific Antigen After Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2018. 73: 436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28779974

885. Guerif, S.G., et al. The acute toxicity results of the GETUG-AFU 22 study: A multicenter randomized phase II trial comparing the efficacy of a short hormone therapy in combination with radiotherapy to radiotherapy alone as a salvage treatment for patients with detectable PSA after radical prostatectomy. Journal of Clinical Oncology, 2017. 35: 16. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.6_suppl.16Arlen, P.M., et al. Prostate Specific Antigen Working Group guidelines on prostate specific antigen doubling time. J Urol, 2008. 179: 2181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423743

887. Vickers, A.J., et al. PSA Velocity and Doubling Time in Diagnosis and Prognosis of Prostate Cancer. Br J Med Surg Urol, 2012. 5: 162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22712027

888. O’Brien, M.F., et al. Pretreatment prostate-specific antigen (PSA) velocity and doubling time are associated with outcome but neither improves prediction of outcome beyond pretreatment PSA alone in patients treated with radical prostatectomy. J Clin Oncol, 2009. 27: 3591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506163

889. Ramirez, M.L., et al. Current applications for prostate-specific antigen doubling time. Eur Urol, 2008. 54: 291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18439749

890. Vickers, A.J., et al. Systematic review of pretreatment prostate-specific antigen velocity and doubling time as predictors for prostate cancer. J Clin Oncol, 2009. 27: 398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19064972

891. Lee, A.K., et al. Utility of prostate-specific antigen kinetics in addition to clinical factors in the selection of patients for salvage local therapy. J Clin Oncol, 2005. 23: 8192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16278472

892. Campbell, S.R., et al. Integrating Prostate-specific Antigen Kinetics into Contemporary Predictive Nomograms of Salvage Radiotherapy After Radical Prostatectomy. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34016556

893. Smith, M.R., et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol, 2005. 23: 2918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15860850

894. Amling, C.L., et al. Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point? J Urol, 2001. 165: 1146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11257657

895. Toussi, A., et al. Standardizing the Definition of Biochemical Recurrence after Radical Prostatectomy- What Prostate Specific Antigen Cut Point Best Predicts a Durable Increase and Subsequent Systemic Progression? J Urol, 2016. 195: 1754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26721226

896. Stephenson, A.J., et al. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol, 2006. 24: 3973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16921049

897. Roach, M., 3rd, et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 65: 965. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16798415

898. Van den Broeck, T., et al. Prognostic Value of Biochemical Recurrence Following Treatment with Curative Intent for Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2019. 75: 967. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30342843

899. Jackson, W.C., et al. Intermediate Endpoints After Postprostatectomy Radiotherapy: 5-Year Distant Metastasis to Predict Overall Survival. Eur Urol, 2018. 74: 413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29306514

900. Choueiri, T.K., et al. Impact of postoperative prostate-specific antigen disease recurrence and the use of salvage therapy on the risk of death. Cancer, 2010. 116: 1887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20162710

901. Freiberger, C., et al. Long-term prognostic significance of rising PSA levels following radiotherapy for localized prostate cancer - focus on overall survival. Radiat Oncol, 2017. 12: 98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28615058

902. Royce, T.J., et al. Surrogate End Points for All-Cause Mortality in Men With Localized Unfavorable- Risk Prostate Cancer Treated With Radiation Therapy vs Radiation Therapy Plus Androgen Deprivation Therapy: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2017. 3: 652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28097317

903. Tilki, D., et al. External Validation of the European Association of Urology Biochemical Recurrence Risk Groups to Predict Metastasis and Mortality After Radical Prostatectomy in a European Cohort. Eur Urol, 2019. 75: 896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30955970

904. Zagars, G.K., et al. Kinetics of serum prostate-specific antigen after external beam radiation for clinically localized prostate cancer. Radiother Oncol, 1997. 44: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9380819

905. Rouviere, O., et al. Imaging of prostate cancer local recurrences: why and how? Eur Radiol, 2010. 20: 1254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19921202

906. Beresford, M.J., et al. A systematic review of the role of imaging before salvage radiotherapy for postprostatectomy biochemical recurrence. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2010. 22: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19948393

907. Gomez, P., et al. Radionuclide bone scintigraphy in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy: when is it indicated? BJU Int, 2004. 94: 299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15291855

908. Kane, C.J., et al. Limited value of bone scintigraphy and computed tomography in assessing biochemical failure after radical prostatectomy. Urology, 2003. 61: 607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12639656

909. Evangelista, L., et al. Choline PET or PET/CT and biochemical relapse of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Nucl Med, 2013. 38: 305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23486334

910. Fanti, S., et al. PET/CT with (11)C-choline for evaluation of prostate cancer patients with biochemical recurrence: meta-analysis and critical review of available data. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 43: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26450693

911. Fuccio, C., et al. Role of 11C-choline PET/CT in the restaging of prostate cancer patients showing a single lesion on bone scintigraphy. Ann Nucl Med, 2010. 24: 485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20544323

912. Fuccio, C., et al. Role of 11C-choline PET/CT in the re-staging of prostate cancer patients with biochemical relapse and negative results at bone scintigraphy. Eur J Radiol, 2012. 81: e893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22621862

913. Castellucci, P., et al. Early biochemical relapse after radical prostatectomy: which prostate cancer patients may benefit from a restaging 11C-Choline PET/CT scan before salvage radiation therapy? J Nucl Med, 2014. 55: 1424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24935990

914. Treglia, G., et al. Relationship between prostate-specific antigen kinetics and detection rate of radiolabelled choline PET/CT in restaging prostate cancer patients: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med, 2014. 52: 725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24310773

915. Mitchell, C.R., et al. Operational characteristics of (11)c-choline positron emission tomography/ computerized tomography for prostate cancer with biochemical recurrence after initial treatment. J Urol, 2013. 189: 1308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23123372

916. Soyka, J.D., et al. Clinical impact of 18F-choline PET/CT in patients with recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012. 39: 936. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415598

917. Ceci, F., et al. Impact of 11C-choline PET/CT on clinical decision making in recurrent prostate cancer: results from a retrospective two-centre trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41: 2222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25182750

918. Beer, A.J., et al. Radionuclide and hybrid imaging of recurrent prostate cancer. Lancet Oncol, 2011. 12: 181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20599424

919. Beheshti, M., et al. Detection of bone metastases in patients with prostate cancer by 18F fluorocholine and 18F fluoride PET-CT: a comparative study. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008. 35: 1766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18465129

920. Songmen, S., et al. Axumin Positron Emission Tomography: Novel Agent for Prostate Cancer Biochemical Recurrence. J Clin Imaging Sci, 2019. 9: 49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31819826

921. United States Food and Drug Administration. FDA approves new diagnostic imaging agent to detect recurrent prostate cancer - axumin. 2016. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-diagnostic-imagingagent-detect-recurrent-prostate-cancer

922. European Medicines Agency. axumin 2017. 2021. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/axumin

923. Nanni, C., et al. (18)F-FACBC (anti1-amino-3-(18)F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid) versus (11) C-choline PET/CT in prostate cancer relapse: results of a prospective trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 43: 1601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26960562

924. Bach-Gansmo, T., et al. Multisite Experience of the Safety, Detection Rate and Diagnostic Performance of Fluciclovine ((18)F) Positron Emission Tomography/Computerized Tomography Imaging in the Staging of Biochemically Recurrent Prostate Cancer. J Urol, 2017. 197: 676. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27746282

925. Abiodun-Ojo, O.A., et al. Salvage Radiotherapy Management Decisions in Postprostatectomy Patients with Recurrent Prostate Cancer Based on (18)F-Fluciclovine PET/CT Guidance. J Nucl Med, 2021. 62: 1089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33517323

926. Morigi, J.J., et al. Prospective Comparison of 18F-Fluoromethylcholine Versus 68Ga-PSMA PET/CT in Prostate Cancer Patients Who Have Rising PSA After Curative Treatment and Are Being Considered for Targeted Therapy. J Nucl Med, 2015. 56: 1185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26112024

927. Afshar-Oromieh, A., et al. Comparison of PET imaging with a (68)Ga-labelled PSMA ligand and (18) F-choline-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24072344

928. Caroli, P., et al. (68)Ga-PSMA PET/CT in patients with recurrent prostate cancer after radical treatment: prospective results in 314 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45: 2035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29922948

929. Fendler, W.P., et al. Assessment of 68Ga-PSMA-11 PET Accuracy in Localizing Recurrent Prostate Cancer: A Prospective Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol, 2019. 5: 856. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30920593

930. Morris, M.J., et al. Diagnostic Performance of (18)F-DCFPyL-PET/CT in Men with Biochemically Recurrent Prostate Cancer: Results from the CONDOR Phase III, Multicenter Study. Clin Cancer Res, 2021. 27: 3674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33622706

931. Giesel, F.L., et al. Intraindividual Comparison of (18)F-PSMA-1007 and (18)F-DCFPyL PET/CT in the Prospective Evaluation of Patients with Newly Diagnosed Prostate Carcinoma: A Pilot Study. J Nucl Med, 2018. 59: 1076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29269569

932. Oprea-Lager, D.E., et al. [(18)F]DCFPyL PET/CT versus [(18)F]fluoromethylcholine PET/CT in Biochemical Recurrence of Prostate Cancer (PYTHON): a prospective, open label, cross-over, comparative study. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023. 50: 3439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37341747

933. Olivier, P., et al. Phase III Study of (18)F-PSMA-1007 Versus (18)F-Fluorocholine PET/CT for Localization of Prostate Cancer Biochemical Recurrence: A Prospective, Randomized, Crossover Multicenter Study. J Nucl Med, 2023. 64: 579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36418170

934. Eiber, M., et al. Whole-body MRI including diffusion-weighted imaging (DWI) for patients with recurring prostate cancer: technical feasibility and assessment of lesion conspicuity in DWI. J Magn Reson Imaging, 2011. 33: 1160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21509875

935. Zacho, H.D., et al. Prospective comparison of (68)Ga-PSMA PET/CT, (18)F-sodium fluoride PET/ CT and diffusion weighted-MRI at for the detection of bone metastases in biochemically recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45: 1884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29876619

936. Renard-Penna, R., et al. Targeting Local Recurrence After Surgery With MRI Imaging for Prostate Cancer in the Setting of Salvage Radiation Therapy. Front Oncol, 2022. 12: 775387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35242702

937. Song, W., et al. Prognostic factors after salvage radiotherapy alone in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy. Int J Urol, 2016. 23: 56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26502086

938. Sharma, V., et al. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Is an Independent Predictor of Salvage Radiotherapy Outcomes After Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2018. 73: 879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29195777

939. Farneti, A., et al. The Prognostic Value of DCE-MRI Findings before Salvage Radiotherapy after Radical Prostatectomy. Cancers (Basel), 2023. 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36831588

940. Panebianco, V., et al. Prostate Magnetic Resonance Imaging for Local Recurrence Reporting (PIRR): International Consensus -based Guidelines on Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Prostate Cancer Recurrence after Radiation Therapy and Radical Prostatectomy. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 868. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33582104

941. Abreu-Gomez, J., et al. PI-RR: The Prostate Imaging for Recurrence Reporting System for MRI Assessment of Local Prostate Cancer Recurrence After Radiation Therapy or Radical Prostatectomy-A Review. AJR Am J Roentgenol, 2023. 220: 852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36722763

942. Achard, V., et al. Recurrent prostate cancer after radical prostatectomy: restaging performance of 18F-choline hybrid PET/MRI. Med Oncol, 2019. 36: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31190232

943. Luiting, H.B., et al. Use of gallium-68 prostate-specific membrane antigen positron-emission tomography for detecting lymph node metastases in primary and recurrent prostate cancer and location of recurrence after radical prostatectomy: an overview of the current literature. BJU Int, 2020. 125: 206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31680398

944. Boreta, L., et al. Location of Recurrence by Gallium-68 PSMA-11 PET Scan in Prostate Cancer Patients Eligible for Salvage Radiotherapy. Urology, 2019. 129: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30928607

945. Guberina, N., et al. Whole-Body Integrated [(68)Ga]PSMA-11-PET/MR Imaging in Patients with Recurrent Prostate Cancer: Comparison with Whole-Body PET/CT as the Standard of Reference. Mol Imaging Biol, 2020. 22: 788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31482413

946. Metser, U., et al. The Contribution of Multiparametric Pelvic and Whole-Body MRI to Interpretation of (18) F-Fluoromethylcholine or (68)Ga-HBED-CC PSMA-11 PET/CT in Patients with Biochemical Failure After Radical Prostatectomy. J Nucl Med, 2019. 60: 1253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30902875

947. Freitag, M.T., et al. Local recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy is at risk to be missed in (68)Ga-PSMA-11-PET of PET/CT and PET/MRI: comparison with mpMRI integrated in simultaneous PET/MRI. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017. 44: 776. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27988802

948. Jani, A.B., et al. (18)F-fluciclovine-PET/CT imaging versus conventional imaging alone to guide postprostatectomy salvage radiotherapy for prostate cancer (EMPIRE-1): a single centre, open-label, phase 2/3 randomised controlled trial. Lancet, 2021. 397: 1895. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33971152

949. Dinis Fernandes, C., et al. Quantitative 3T multiparametric MRI of benign and malignant prostatic tissue in patients with and without local recurrent prostate cancer after external-beam radiation therapy. J Magn Reson Imaging, 2019. 50: 269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30585368

950. Donati, O.F., et al. Multiparametric prostate MR imaging with T2-weighted, diffusion-weighted, and dynamic contrast-enhanced sequences: are all pulse sequences necessary to detect locally recurrent prostate cancer after radiation therapy? Radiology, 2013. 268: 440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23481164

951. Dinis Fernandes, C., et al. Quantitative 3-T multi-parametric MRI and step-section pathology of recurrent prostate cancer patients after radiation therapy. Eur Radiol, 2019. 29: 4160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30421016

952. Rasing, M., et al. Value of Targeted Biopsies and Combined PSMA PET/CT and mp-MRI Imaging in Locally Recurrent Prostate Cancer after Primary Radiotherapy. Cancers (Basel), 2022. 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35159048

953. Boorjian, S.A., et al. Radiation therapy after radical prostatectomy: impact on metastasis and survival. J Urol, 2009. 182: 2708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19836762

954. Kneebone, A., et al. A Phase III Multi-Centre Randomised Trial comparing adjuvant versus early salvage Radiotherapy following a Radical Prostatectomy: Results of the TROG 08.03 and ANZUP “RAVES” Trial. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 2019. 105: S37. http://www.redjournal.org/article/S0360-3016(10)01144-2/abstract

955. Tilki, D., et al. Salvage Radiotherapy versus Observation for Biochemical Recurrence following Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: A Matched Pair Analysis. Cancers (Basel), 2022. 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35159007

956. Stish, B.J., et al. Improved Metastasis-Free and Survival Outcomes With Early Salvage Radiotherapy in Men WithDetectable Prostate-Specific Antigen After Prostatectomy for Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2016. 34: 3864. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27480153

957. Pfister, D., et al. Early salvage radiotherapy following radical prostatectomy. Eur Urol, 2014. 65: 1034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23972524

958. Ohri, N., et al. Can early implementation of salvage radiotherapy for prostate cancer improve the therapeutic ratio? A systematic review and regression meta-analysis with radiobiological modelling. Eur J Cancer, 2012. 48: 837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21945099

959. Wiegel, T., et al. Achieving an undetectable PSA after radiotherapy for biochemical progression after radical prostatectomy is an independent predictor of biochemical outcome—​results of a retrospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 73: 1009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18963539

960. Trock, B.J., et al. Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA, 2008. 299: 2760. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18560003

961. Tilki, D., et al. Prostate-Specific Antigen Level at the Time of Salvage Therapy After Radical Prostatectomy for Prostate Cancer and the Risk of Death. J Clin Oncol, 2023. 41: 2428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36857638

962. Group, I.C.W., et al. The Development of Intermediate Clinical Endpoints in Cancer of the Prostate (ICECaP). J Natl Cancer Inst, 2015. 107: djv261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26409187

963. Xie, W., et al. Metastasis-Free Survival Is a Strong Surrogate of Overall Survival in Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2017. 35: 3097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28796587

964. Bartkowiak, D., et al. Prostate-specific antigen after salvage radiotherapy for postprostatectomy biochemical recurrence predicts long-term outcome including overall survival. Acta Oncol, 2018. 57: 362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28816074

965. Tendulkar, R.D., et al. Contemporary Update of a Multi-Institutional Predictive Nomogram for Salvage Radiotherapy After Radical Prostatectomy. J Clin Oncol, 2016. 34: 3648. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27528718

966. Jackson, W.C., et al. Combining prostate-specific antigen nadir and time to nadir allows for early identification of patients at highest risk for development of metastasis and death following salvage radiation therapy. Pract Radiat Oncol, 2014. 4: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24890350

967. Shipley, W., et al. Radiation with or without Antiandrogen Therapy in Recurrent Prostate Cancer. N Eng J Med, 2017. 376: 417. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1607529

968. Carrie, C., et al. Short-term androgen deprivation therapy combined with radiotherapy as salvage treatment after radical prostatectomy for prostate cancer (GETUG-AFU 16): a 112-month follow-up of a phase 3, randomised trial. Lancet Oncol, 2019. 20: 1740. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31629656

969. Pollack, A., et al. The addition of androgen deprivation therapy and pelvic lymph node treatment to prostate bed salvage radiotherapy (NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT): an international, multicentre, randomised phase 3 trial. Lancet, 2022. 399: 1886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35569466

970. Ramey, S.J., et al. Multi-institutional Evaluation of Elective Nodal Irradiation and/or Androgen Deprivation Therapy with Postprostatectomy Salvage Radiotherapy for Prostate Cancer. Eur Urol, 2018. 74: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29128208

971. Dess, R.T., et al. Association of Presalvage Radiotherapy PSA Levels After Prostatectomy With Outcomes of Long-term Antiandrogen Therapy in Men With Prostate Cancer. JAMA Oncol, 2020. 6: 735. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32215583

972. Spratt, D.E., et al. A Systematic Review and Framework for the Use of Hormone Therapy with Salvage Radiation Therapy for Recurrent Prostate Cancer. Eur Urol, 2018. 73: 156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28716370

973. Malone, S., et al. Postoperative radiotherapy for prostate cancer: a comparison of four consensus guidelines and dosimetric evaluation of 3D-CRT versus tomotherapy IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 84: 725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22444999

974. Dal Pra, A., et al. ESTRO ACROP guideline on prostate bed delineation for postoperative radiotherapy in prostate cancer. Clin Transl Radiat Oncol, 2023. 41: 100638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37251620

975. Pisansky, T.M., et al. Salvage Radiation Therapy Dose Response for Biochemical Failure of Prostate Cancer After Prostatectomy-A Multi-Institutional Observational Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 96: 1046. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27745980

976. King, C.R. The dose-response of salvage radiotherapy following radical prostatectomy: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol, 2016. 121: 199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27863963

977. Fossati, N., et al. Assessing the Optimal Timing for Early Salvage Radiation Therapy in Patients with Prostate-specific Antigen Rise After Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2016. 69: 728. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26497924

978. Abugharib, A., et al. Very Early Salvage Radiotherapy Improves Distant Metastasis-Free Survival. J Urol, 2017. 197: 662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27614333

979. Fiorino, C., et al. Predicting the 5-Year Risk of Biochemical Relapse After Postprostatectomy Radiation Therapy in >/=PT2, pN0 Patients With a Comprehensive Tumor Control Probability Model. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 96: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27497691

980. Ghadjar, P., et al. Dose-intensified Versus Conventional-dose Salvage Radiotherapy for Biochemically Recurrent Prostate Cancer After Prostatectomy: The SAKK 09/10 Randomized Phase 3 Trial. Eur Urol, 2021. 80: 306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34140144

981. Qi, X., et al. Toxicity and Biochemical Outcomes of Dose-Intensified Postoperative Radiation Therapy for Prostate Cancer: Results of a Randomized Phase III Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31669564

982. Ghadjar, P., et al. Acute Toxicity and Quality of Life After Dose-Intensified Salvage Radiation Therapy for Biochemically Recurrent Prostate Cancer After Prostatectomy: First Results of the Randomized Trial SAKK 09/10. J Clin Oncol, 2015. 33: 4158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26527774

983. Ghadjar, P., et al. Impact of dose intensified salvage radiation therapy on urinary continence recovery after radical prostatectomy: Results of the randomized trial SAKK 09/10. Radiother Oncol, 2018. 126: 257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29103826

984. Goenka, A., et al. Improved toxicity profile following high-dose postprostatectomy salvage radiation therapy with intensity-modulated radiation therapy. Eur Urol, 2011. 60: 1142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21855208

985. Ost, P., et al. High-dose salvage intensity-modulated radiotherapy with or without androgen deprivation after radical prostatectomy for rising or persisting prostate-specific antigen: 5-year results. Eur Urol, 2011. 60: 842. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21514039

986. Roach, P.J., et al. The Impact of (68)Ga-PSMA PET/CT on Management Intent in Prostate Cancer: Results of an Australian Prospective Multicenter Study. J Nucl Med, 2018. 59: 82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28646014

987. Emmett, L., et al. Treatment Outcomes from (68)Ga-PSMA PET/CT-Informed Salvage Radiation Treatment in Men with Rising PSA After Radical Prostatectomy: Prognostic Value of a Negative PSMA PET. J Nucl Med, 2017. 58: 1972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28747524

988. Meijer, D., et al. Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography/Computed Tomography Is Associated with Improved Oncological Outcome in Men Treated with Salvage Radiation Therapy for Biochemically Recurrent Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35074282

989. Steuber, T., et al. Standard of Care Versus Metastases-directed Therapy for PET-detected Nodal Oligorecurrent Prostate Cancer Following Multimodality Treatment: A Multi-institutional Case-control Study. Eur Urol Focus, 2019. 5: 1007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29530632

990. De Bleser, E., et al. Metastasis-directed Therapy in Treating Nodal Oligorecurrent Prostate Cancer: A Multi- institutional Analysis Comparing the Outcome and Toxicity of Stereotactic Body Radiotherapy and Elective Nodal Radiotherapy. Eur Urol, 2019. 76: 732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31331782

991. Suardi, N., et al. Long-term outcomes of salvage lymph node dissection for clinically recurrent prostate cancer: results of a single-institution series with a minimum follow-up of 5 years. Eur Urol, 2015. 67: 299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24571959

992. Tilki, D., et al. Salvage lymph node dissection for nodal recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol, 2015. 193: 484. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180792

993. Fossati, N., et al. Identifying the Optimal Candidate for Salvage Lymph Node Dissection for Nodal Recurrence of Prostate Cancer: Results from a Large, Multi-institutional Analysis. Eur Urol, 2019. 75: 176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30301694

994. Ploussard, G., et al. Salvage Lymph Node Dissection for Nodal Recurrent Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2019. 76: 493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30391078

995. Ost, P., et al. Metastasis-directed therapy of regional and distant recurrences after curative treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol, 2015. 67: 852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25240974

996. Rischke, H.C., et al. Adjuvant radiotherapy after salvage lymph node dissection because of nodal relapse of prostate cancer versus salvage lymph node dissection only. Strahlenther Onkol, 2015. 191: 310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25326142

997. Bravi, C.A., et al. Long-term Outcomes of Salvage Lymph Node Dissection for Nodal Recurrence of Prostate Cancer After Radical Prostatectomy: Not as Good as Previously Thought. Eur Urol, 2020. 78: 661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32624288

998. Knipper, S., et al. Cohort Study of Oligorecurrent Prostate Cancer Patients: Oncological Outcomes of Patients Treated with Salvage Lymph Node Dissection via Prostate-specific Membrane Antigenradioguided Surgery. Eur Urol, 2023. 83: 62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35718637

999. Valle, L.F., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Local Salvage Therapies After Radiotherapy for Prostate Cancer (MASTER). Eur Urol, 2021. 80: 280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33309278

1000. Gontero, P., et al. Salvage Radical Prostatectomy for Recurrent Prostate Cancer: Morbidity and FunctionalOutcomes from a Large Multicenter Series of Open versus Robotic Approaches. J Urol, 2019. 202: 725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31075058

1001. Chade, D.C., et al. Cancer control and functional outcomes of salvage radical prostatectomy for radiation- recurrent prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol, 2012. 61: 961. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22280856

1002. Marra, G., et al. Oncological outcomes of salvage radical prostatectomy for recurrent prostate cancer in the contemporary era: A multicenter retrospective study. Urol Oncol, 2021. 39: 296 e21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33436329

1003. Chade, D.C., et al. Salvage radical prostatectomy for radiation-recurrent prostate cancer: a multiinstitutional collaboration. Eur Urol, 2011. 60: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420229

1004. Mandel, P., et al. Salvage radical prostatectomy for recurrent prostate cancer: verification of European Association of Urology guideline criteria. BJU Int, 2016. 117: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25711672

1005. Ogaya-Pinies, G., et al. Salvage robotic-assisted radical prostatectomy: oncologic and functional outcomes from two high-volume institutions. World J Urol, 2019. 37: 1499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30006908

1006. Gotto, G.T., et al. Impact of prior prostate radiation on complications after radical prostatectomy. J Urol, 2010. 184: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478594

1007. Ginsburg, K.B., et al. Avoidance of androgen deprivation therapy in radiorecurrent prostate cancer as a clinically meaningful endpoint for salvage cryoablation. Prostate, 2017. 77: 1446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28856702

1008. Spiess, P.E., et al. A pretreatment nomogram predicting biochemical failure after salvage cryotherapy for locally recurrent prostate cancer. BJU Int, 2010. 106: 194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19922545

1009. Li, R., et al. The Effect of Androgen Deprivation Therapy Before Salvage Whole-gland Cryoablation After Primary Radiation Failure in Prostate Cancer Treatment. Urology, 2015. 85: 1137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25799176

1010. Kovac, E., et al. Five-Year Biochemical Progression-Free Survival Following Salvage Whole-Gland Prostate Cryoablation: Defining Success with Nadir Prostate-Specific Antigen. J Endourol, 2016. 30: 624. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26915721

1011. Ahmad, I., et al. Prostate gland lengths and iceball dimensions predict micturition functional outcome following salvage prostate cryotherapy in men with radiation recurrent prostate cancer. PLoS One, 2013. 8: e69243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23950886

1012. Pisters, L.L., et al. Salvage prostate cryoablation: initial results from the cryo on-line data registry. J Urol, 2008. 180: 559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18554664

1013. Henriquez Lopez, I., et al. Salvage brachytherapy for locally-recurrent prostate cancer after radiation therapy: A comparison of efficacy and toxicity outcomes with high-dose rate and low-dose rate brachytherapy. Radiother Oncol, 2019. 141: 156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570236

1014. Crook, J.M., et al. A Prospective Phase 2 Trial of Transperineal Ultrasound-Guided Brachytherapy for Locally Recurrent Prostate Cancer After External Beam Radiation Therapy (NRG Oncology/RTOG- 0526). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 103: 335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30312717

1015. Smith, W.H., et al. Salvage low dose rate brachytherapy for prostate cancer recurrence following definitive external beam radiation therapy. Radiother Oncol, 2021. 155: 42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33075391

1016. Lyczek, J., et al. HDR brachytherapy as a solution in recurrences of locally advanced prostate cancer. J Contemp Brachytherapy, 2009. 1: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27795720

1017. Pasquier, D., et al. Salvage Stereotactic Body Radiation Therapy for Local Prostate Cancer Recurrence After Radiation Therapy: A Retrospective Multicenter Study of the GETUG. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 105: 727. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31344433

1018. Fuller, D., et al. Retreatment for Local Recurrence of Prostatic Carcinoma After Prior Therapeutic Irradiation: Efficacy and Toxicity of HDR-Like SBRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31629838

1019. Bergamin, S., et al. Interim Results of a Prospective Prostate-Specific Membrane Antigen-Directed Focal Stereotactic Reirradiation Trial for Locally Recurrent Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 108: 1172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32659332

1020. Crouzet, S., et al. Salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) for locally recurrent prostate cancer after failed radiation therapy: Multi-institutional analysis of 418 patients. BJU Int, 2017. 119: 896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28063191

1021. Murat, F.J., et al. Mid-term results demonstrate salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) as an effective and acceptably morbid salvage treatment option for locally radiorecurrent prostate cancer. Eur Urol, 2009. 55: 640. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18508188

1022. Kanthabalan, A., et al. Focal salvage high-intensity focused ultrasound in radiorecurrent prostate cancer. BJU Int, 2017. 120: 246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28258616

1023. Jones, T.A., et al. High Intensity Focused Ultrasound for Radiorecurrent Prostate Cancer: A North American Clinical Trial. J Urol, 2018. 199: 133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28652121

1024. van den Bergh, R.C., et al. Role of Hormonal Treatment in Prostate Cancer Patients with Nonmetastatic Disease Recurrence After Local Curative Treatment: A Systematic Review. Eur Urol, 2016. 69: 802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26691493

1025. Duchesne, G.M., et al. Timing of androgen-deprivation therapy in patients with prostate cancer with a rising PSA (TROG 03.06 and VCOG PR 01-03 [TOAD]): a randomised, multicentre, non-blinded, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 727. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27155740

1026. Siddiqui, S.A., et al. Timing of androgen deprivation therapy and its impact on survival after radical prostatectomy: a matched cohort study. J Urol, 2008. 179: 1830. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18353378

1027. Boorjian, S.A., et al. Long-term risk of clinical progression after biochemical recurrence following radical prostatectomy: the impact of time from surgery to recurrence. Eur Urol, 2011. 59: 893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388736

1028. Crook, J.M., et al. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy. N Engl J Med, 2012. 367: 895. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22931259

1029. Levine, G.N., et al. Androgen-deprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association, American Cancer Society, and American Urological Association: endorsed by the American Society for Radiation Oncology. Circulation, 2010. 121: 833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20124128

1030. O’Farrell, S., et al. Risk and timing of cardiovascular disease after androgen-deprivation therapy in men with prostate cancer. J Clin Oncol, 2015. 33: 1243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25732167

1031. Freedland, S.J., et al. Improved Outcomes with Enzalutamide in Biochemically Recurrent Prostate Cancer. New England Journal of Medicine, 2023. 389: 1453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37851874

1032. FDA approves enzalutamide for non-metastatic castration-sensitive prostate cancer with biochemical recurrence. 2023http://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-enzalutamide-nonmetastatic-castration-sensitive-prostate-cancer-biochemical-recurrence[www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-enzalutamide-nonmetastatic- castration-sensitive-prostate-cancer-biochemical-recurrence]

1033. Aparicio, A. Biochemical Recurrence in Prostate Cancer — Tilting the Scale. New England Journal of Medicine, 2023. 389: 1522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37851879

1034. Pagliarulo, V., et al. Contemporary role of androgen deprivation therapy for prostate cancer. Eur Urol, 2012. 61: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21871711

1035. Oefelein, M.G., et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology, 2000. 56: 1021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11113751

1036. Morote, J., et al. Individual variations of serum testosterone in patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int, 2009. 103: 332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19007366

1037. Pickles, T., et al. Incomplete testosterone suppression with luteinizing hormone-releasing hormone agonists: does it happen and does it matter? BJU Int, 2012. 110: E500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22564197

1038. Klotz, L., et al. Mp74-01 Nadir Testosterone on Adt Predicts for Time to Castrate Resistant Progression: A Secondary Analysis of the Pr-7 Intermittent Vs Continuous Adt Trial. Journal of Urology, 2014. 191: e855. http://www.jurology.com/article/S0022-5347(14)02593-2/abstract

1039. Desmond, A.D., et al. Subcapsular orchiectomy under local anaesthesia. Technique, results and implications. Br J Urol, 1988. 61: 143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3349279

1040. Scherr, D.S., et al. The nonsteroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer. J Urol, 2003. 170: 1703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14532759

1041. Farrugia, D., et al. Stilboestrol plus adrenal suppression as salvage treatment for patients failing treatment with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and orchidectomy. BJU Int, 2000. 85: 1069. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10848697

1042. Hedlund, P.O., et al. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer: part 2. Final evaluation of the Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5. Scand J Urol Nephrol, 2008. 42: 220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18432528

1043. Gilbert, D.C., et al. Transdermal oestradiol as a method of androgen suppression for prostate cancer within the STAMPEDE trial platform. BJU Int, 2018. 121: 680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29388336

1044. Bubley, G.J. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology, 2001. 58: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11502435

1045. Krakowsky, Y., et al. Risk of Testosterone Flare in the Era of the Saturation Model: One More Historical Myth. Eur Urol Focus, 2019. 5: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753828

1046. Klotz, L., et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int, 2008. 102: 1531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19035858

1047. Seidenfeld, J., et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2000. 132: 566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10744594

1048. Ostergren, P.B., et al. Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonists are Superior to Subcapsular Orchiectomy in Lowering Testosterone Levels of Men with Prostate Cancer: Results from a Randomized Clinical Trial. J Urol, 2017. 197: 1441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27939836

1049. Shore, N.D. Experience with degarelix in the treatment of prostate cancer. Ther Adv Urol, 2013. 5: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23372607

1050. Sciarra, A., et al. A meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials with degarelix versusgonadotropin-releasing hormone agonists for advanced prostate cancer. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e3845. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27399062

1051. Cirne, F., et al. The cardiovascular effects of gonadotropin-releasing hormone antagonists in men with prostate cancer. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2022. 8: 253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33470403

1052. Abufaraj, M., et al. Differential Impact of Gonadotropin-releasing Hormone Antagonist Versus Agonist on Clinical Safety and Oncologic Outcomes on Patients with Metastatic Prostate Cancer: A Metaanalysis of Randomized Controlled Trials. Eur Urol, 2021. 79: 44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32605859

1053. Shore, N.D., et al. Oral Relugolix for Androgen-Deprivation Therapy in Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med, 2020. 382: 2187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469183

1054. United States Food and Drug Administration. FDA approves relugolix for advanced prostate cancer. 2020. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-relugolix-advancedprostate-cancer

1055. European Medicines Agency. Orgovyx approved for advanced prostate cancer. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/orgovyx

1056. Moffat, L.E. Comparison of Zoladex, diethylstilbestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol, 1990. 18 Suppl 3: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2151272

1057. Schroder, F.H., et al. Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the “European Organization for Research and Treatment of Cancer” (EORTC) Protocol 30892. Eur Urol, 2004. 45: 457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15041109

1058. Smith, M.R., et al. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide monotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density and body composition. J Clin Oncol, 2004. 22: 2546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15226323

1059. Iversen, P. Antiandrogen monotherapy: indications and results. Urology, 2002. 60: 64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12231053

1060. Wadhwa, V.K., et al. Long-term changes in bone mineral density and predicted fracture risk in patients receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer, with stratification of treatment based on presenting values. BJU Int, 2009. 104: 800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19338564

1061. Montgomery, R.B., et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res, 2008. 68: 4447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18519708

1062. United States Food and Drug Administration. FDA approves abiraterone acetate in combination with prednisone for high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer. 2018. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-abirateroneacetate-combination-prednisone-high-risk-metastatic-castration-sensitive

1063. United States Food and Drug Administration. FDA approves apalutamide for metastatic castrationsensitive prostate cancer. 2019. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-apalutamidemetastatic-castration-sensitive-prostate-cancer

1064. European Medicines Agency. Zytiga. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zytiga

1065. European Medicines Agency. Erleada (apalutamide). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/erleada

1066. European Medicines Agency. Nubeqa (darolutamide). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nubeqa

1067. European Medicines Agency. Xtandi (enzalutamide). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xtandi

1068. Chi, K.N., et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 2019. 381: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31150574

1069. Armstrong, A.J., et al. ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2019. 37: 2974. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31329516

1070. Fizazi, K., et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 2017. 377: 352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28578607

1071. Moilanen, A.M., et al. Discovery of ODM-201, a new-generation androgen receptor inhibitor targeting resistance mechanisms to androgen signaling-directed prostate cancer therapies. Sci Rep, 2015. 5: 12007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26137992

1072. Zurth, C., et al. Blood-brain barrier penetration of [14C]darolutamide compared with [14C] enzalutamide in rats using whole body autoradiography. Journal of Clinical Oncology, 2018. 36: 345. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.345

1073. Sousa-Pimenta, M., et al. Chemotherapeutic properties and side-effects associated with the clinical practice of terpene alkaloids: paclitaxel, docetaxel, and cabazitaxel. Front Pharmacol, 2023. 14: 1157306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37229270

1074. Xue, B., et al. Synthesis of Taxol and Docetaxel by Using 10-Deacetyl-7-xylosyltaxanes. Chem Biodivers, 2020. 17: e1900631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31967396

1075. Geng, C.X., et al. Docetaxel inhibits SMMC-7721 human hepatocellular carcinoma cells growth and induces apoptosis. World J Gastroenterol, 2003. 9: 696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12679913

1076. Lord, C.J., et al. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science, 2017. 355: 1152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28302823

1077. de Bono, J.S., et al. Randomized Phase II Study Evaluating Akt Blockade with Ipatasertib, in Combination with Abiraterone, in Patients with Metastatic Prostate Cancer with and without PTEN Loss. Clin Cancer Res, 2019. 25: 928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30037818

1078. Sarker, D., et al. Targeting the PI3K/AKT pathway for the treatment of prostate cancer. Clin Cancer Res, 2009. 15: 4799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19638457

1079. Hargadon, K.M., et al. Immune checkpoint blockade therapy for cancer: An overview of FDA-approved immune checkpoint inhibitors. Int Immunopharmacol, 2018. 62: 29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29990692

1080. Le, D.T., et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med, 2015. 372: 2509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26028255

1081. Sgouros, G., et al. Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nat Rev Drug Discov, 2020. 19: 589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32728208

1082. United States Food and Drug Administration. FDA approval of Pluvicto (lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan) for the treatment of adult patients with prostate-specific membrane antigen-positive metastatic castration-resistant prostate cancer who have been treated with androgen receptor pathway inhibition and taxane-based chemotherapy. 2022. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fdaapproval-pluvicto-lutetium-lu-177-vipivotide-tetraxetan-treatment-adult

1083. European Medicines Agency. Summary of product characteristics - Pluvicto. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pluvicto-epar-product-information_

1084. en.pdf 1084. Napoli, G., et al. A Systematic Review and a Meta-analysis of Randomized Controlled Trials’ Control Groups in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (mHSPC). Curr Oncol Rep, 2022. 24: 1633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35953601

1085. Glass, T.R., et al. Metastatic carcinoma of the prostate: identifying prognostic groups using recursive partitioning. J Urol, 2003. 169: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12478127

1086. Gravis, G., et al. Prognostic Factors for Survival in Noncastrate Metastatic Prostate Cancer: Validation of the Glass Model and Development of a Novel Simplified Prognostic Model. Eur Urol, 2015. 68: 196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25277272

1087. Gravis, G., et al. Androgen Deprivation Therapy (ADT) Plus Docetaxel Versus ADT Alone in Metastatic Non castrate Prostate Cancer: Impact of Metastatic Burden and Long-term Survival Analysis of the Randomized Phase 3 GETUG-AFU15 Trial. Eur Urol, 2016. 70: 256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26610858

1088. Sweeney, C.J., et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 2015. 373: 737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26244877

1089. Kyriakopoulos, C.E., et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol, 2018. 36: 1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29384722

1090. Gravis, G., et al. Burden of Metastatic Castrate Naive Prostate Cancer Patients, to Identify Men More Likely to Benefit from Early Docetaxel: Further Analyses of CHAARTED and GETUG-AFU15 Studies. Eur Urol, 2018. 73: 847. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29475737

1091. Parker, C.C., et al. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet, 2018. 392: 2353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355464

1092. Francini, E., et al. Time of metastatic disease presentation and volume of disease are prognostic for metastatic hormone sensitive prostate cancer (mHSPC). Prostate, 2018. 78: 889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29707790

1093. Hussain, M., et al. Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J Clin Oncol, 2006. 24: 3984. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16921051

1094. Harshman, L.C., et al. Seven-Month Prostate-Specific Antigen Is Prognostic in Metastatic HormoneSensitive Prostate Cancer Treated With Androgen Deprivation With or Without Docetaxel. J Clin Oncol, 2018. 36: 376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29261442

1095. Matsubara, N., et al. Correlation of Prostate-specific Antigen Kinetics with Overall Survival and Radiological Progression-free Survival in Metastatic Castration-sensitive Prostate Cancer Treated with Abiraterone Acetate plus Prednisone or Placebos Added to Androgen Deprivation Therapy: Post Hoc Analysis of Phase 3 LATITUDE Study. Eur Urol, 2020. 77: 494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31843335

1096. Chowdhury, S., et al. Deep, rapid, and durable prostate-specific antigen decline with apalutamide plus androgen deprivation therapy is associated with longer survival and improved clinical outcomes in TITAN patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer. Ann Oncol, 2023. 34: 477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36858151

1097. Davey, P., et al. Cardiovascular risk profiles of GnRH agonists and antagonists: real-world analysis from UK general practice. World J Urol, 2021. 39: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32979057

1098. Boland, J., et al. Cardiovascular Toxicity of Androgen Deprivation Therapy. Curr Cardiol Rep, 2021. 23: 109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34216282

1099. Gu, L., et al. Adverse cardiovascular effect following gonadotropin-releasing hormone antagonist versus GnRH agonist for prostate cancer treatment: A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne), 2023. 14: 1157857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37065739

1100. Kunath, F., et al. Non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with luteinising hormonereleasing hormone agonists or surgical castration monotherapy for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 6: CD009266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24979481

1101. Niraula, S., et al. Treatment of prostate cancer with intermittent versus continuous androgen deprivation: a systematic review of randomized trials. J Clin Oncol, 2013. 31: 2029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23630216

1102. Botrel, T.E., et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation for locally advanced, recurrent or metastatic prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol, 2014. 14: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24460605

1103. Tsai, H.T., et al. Efficacy of intermittent androgen deprivation therapy vs conventional continuous androgen deprivation therapy for advanced prostate cancer: a meta-analysis. Urology, 2013. 82: 327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23896094

1104. Brungs, D., et al. Intermittent androgen deprivation is a rational standard-of-care treatment for all stages of progressive prostate cancer: results from a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2014. 17: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686773

1105. Magnan, S., et al. Intermittent vs Continuous Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol, 2015. 1: 1261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26378418

1106. Hussain, M., et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer. N Engl J Med, 2013. 368: 1314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23550669

1107. Kunath, F., et al. Early versus deferred standard androgen suppression therapy for advanced hormonesensitive prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 6: CD003506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31194882

1108. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol, 1997. 79: 235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9052476

1109. Walsh, P.C. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. J Urol, 1997. 158: 1623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9302187

1110. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet, 2000. 355: 1491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801170

1111. Schmitt, B., et al. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2000: CD001526. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10796804

1112. Davis, I.D., et al. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med, 2019. 381: 121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31157964

1113. Gu, W., et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022. 23: 1249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36075260

1114. Gravis, G., et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14: 149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23306100

1115. Clarke, N.W., et al. Addition of docetaxel to hormonal therapy in low- and high-burden metastatic hormone sensitive prostate cancer: long-term survival results from the STAMPEDE trial. Ann Oncol, 2019. 30: 1992. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31560068

1116. Smith, T.J., et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2015. 33: 3199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26169616

1117. Sathianathen, N.J., et al. Taxane-based chemohormonal therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 10: CD012816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30320443

1118. Vale, C.L., et al. Which patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer benefit from docetaxel: a systematic review and meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet Oncol, 2023. 24: 783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37414011

1119. Rydzewska, L.H.M., et al. Adding abiraterone to androgen deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer, 2017. 84: 88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28800492

1120. Hoyle, A.P., et al. Abiraterone in “High-” and “Low-risk” Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer. Eur Urol, 2019. 76: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31447077

1121. Armstrong, A.J., et al. Improved Survival With Enzalutamide in Patients With Metastatic HormoneSensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2022. 40: 1616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35420921

1122. Sweeney, C.J., et al. Testosterone suppression plus enzalutamide versus testosterone suppression plus standard antiandrogen therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer (ENZAMET): an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2023. 24: 323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36990608

1123. Chi, K.N., et al. Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study. J Clin Oncol, 2021. 39: 2294. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33914595

1124. Sweeney, C.J., et al. Overall Survival of Men with Metachronous Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer Treated with Enzalutamide and Androgen Deprivation Therapy. Eur Urol, 2021. 80: 275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34030924

1125. Merseburger, A.S., et al. Apalutamide plus androgen deprivation therapy in clinical subgroups of patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer: A subgroup analysis of the randomised clinical TITAN study. Eur J Cancer, 2023. 193: 113290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37708629

1126. Fizazi, K., et al. Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2 x 2 factorial design. Lancet, 2022. 399: 1695. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35405085

1127. Fizazi, K., et al. A phase 3 trial with a 2x2 factorial design of abiraterone acetate plus prednisone and/ or local radiotherapy in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC): First results of PEACE-1. Journal of Clinical Oncology, 2021. 39: 5000. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.5000

1128. Smith, M.R., et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 2022. 386: 1132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35179323

1129. Hussain, M., et al. Darolutamide Plus Androgen-Deprivation Therapy and Docetaxel in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer by Disease Volume and Risk Subgroups in the Phase III ARASENS Trial. J Clin Oncol, 2023. 41: 3595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36795843

1130. Jian, T., et al. Systemic triplet therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and network meta-analysis. Front Pharmacol, 2022. 13: 955925. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36278154

1131. Fiorica, F., et al. Addition of New Androgen Receptor Pathway Inhibitors to Docetaxel and Androgen Deprivation Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review and Metanalysis. Curr Oncol, 2022. 29: 9511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36547161

1132. Marchioni, M., et al. New Antiandrogen Compounds Compared to Docetaxel for Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer: Results from a Network Meta-Analysis. J Urol, 2020. 203: 751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31689158

1133. Sathianathen, N.J., et al. Indirect Comparisons of Efficacy between Combination Approaches in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Eur Urol, 2020. 77: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679970

1134. Chen, X., et al. Comparative efficacy of second-generation androgen receptor inhibitors for treating prostate cancer: A systematic review and network meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne), 2023. 14: 1134719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36967752

1135. Fallara, G., et al. Chemotherapy and advanced androgen blockage, alone or combined, for metastatic hormone-sensitive prostate cancer a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev, 2022. 110: 102441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35939976

1136. Hoeh, B., et al. Triplet or Doublet Therapy in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: Updated Network Meta-analysis Stratified by Disease Volume. Eur Urol Focus, 2023. 9: 838. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37055323

1137. Ramos-Esquivel, A., et al. A systematic review and meta-analysis on overall survival, failure-free survival and safety outcomes in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with new antiandrogens. Anticancer Drugs, 2023. 34: 405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36730553

1138. Rajwa, P., et al. Association between age and efficacy of combination systemic therapies in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2023. 26: 170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36284192

1139. Riaz, I.B., et al. First-line Systemic Treatment Options for Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: A Living Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol, 2023. 9: 635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36862387

1140. Roy, S., et al. Addition of Docetaxel to Androgen Receptor Axis-targeted Therapy and Androgen Deprivation Therapy in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A Network Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35811293

1141. Wang, L., et al. Comparison of doublet and triplet therapies for metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and network meta-analysis. Front Oncol, 2023. 13: 1104242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36959793

1142. Yanagisawa, T., et al. Androgen Receptor Signaling Inhibitors in Addition to Docetaxel with Androgen Deprivation Therapy for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis. Eur Urol, 2022. 82: 584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35995644

1143. Boeve, L.M.S., et al. Effect on Survival of Androgen Deprivation Therapy Alone Compared to Androgen Deprivation Therapy Combined with Concurrent Radiation Therapy to the Prostate in Patients with Primary Bone Metastatic Prostate Cancer in a Prospective Randomised Clinical Trial: Data from the HORRAD Trial. Eur Urol, 2019. 75: 410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30266309

1144. Parker, C.C., et al. Radiotherapy to the prostate for men with metastatic prostate cancer in the UK and Switzerland: Long-term results from the STAMPEDE randomised controlled trial. PLoS Med, 2022. 19: e1003998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35671327

1145. Ali, A., et al. Association of Bone Metastatic Burden With Survival Benefit From Prostate Radiotherapy in Patients With Newly Diagnosed Metastatic Prostate Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2021. 7: 555. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33599706

1146. Burdett, S., et al. Prostate Radiotherapy for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A STOPCAP Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2019. 76: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30826218

1147. Milenkovic, U., et al. Predictors of Recurrence After Metastasis-directed Therapy in Oligorecurrent Prostate Cancer Following Radical Prostatectomy. Eur Urol Oncol, 2023. 6: 582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36878753

1148. Ost, P., et al. Surveillance or Metastasis-Directed Therapy for Oligometastatic Prostate Cancer Recurrence: A Prospective, Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol, 2018. 36: 446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29240541

1149. Phillips, R., et al. Outcomes of Observation vs Stereotactic Ablative Radiation for Oligometastatic Prostate Cancer: The ORIOLE Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2020. 6: 650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32215577

1150. Deek, M.P., et al. Long-Term Outcomes and Genetic Predictors of Response to Metastasis-Directed Therapy Versus Observation in Oligometastatic Prostate Cancer: Analysis of STOMP and ORIOLE Trials. J Clin Oncol, 2022. 40: 3377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36001857

1151. Glicksman, R.M., et al. Curative-intent Metastasis-directed Therapies for Molecularly-defined Oligorecurrent Prostate Cancer: A Prospective Phase II Trial Testing the Oligometastasis Hypothesis. Eur Urol, 2021. 80: 374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33685838

1152. Battaglia, A., et al. Novel Insights into the Management of Oligometastatic Prostate Cancer: A Comprehensive Review. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31017094

1153. Connor, M.J., et al. Targeting Oligometastasis with Stereotactic Ablative Radiation Therapy or Surgery in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review of Prospective Clinical Trials. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32891600

1154. Marvaso, G., et al. Oligorecurrent Prostate Cancer and Stereotactic Body Radiotherapy: Where Are We Now? A Systematic Review and Meta-analysis of Prospective Studies. Eur Urol Open Sci, 2021. 27: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34337513

1155. Devos, G., et al. Oncological Outcomes of Metastasis-Directed Therapy in Oligorecurrent Prostate Cancer Patients Following Radical Prostatectomy. Cancers (Basel), 2020. 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32823690

1156. Eisenhauer, E.A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer, 2009. 45: 228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19097774

1157. FDA approves liquid biopsy NGS companion diagnostic test for multiple cancers and biomarkers. 2020. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-liquid-biopsy-ngscompanion-diagnostic-test-multiple-cancers-and-biomarkers

1158. Lotan, T.L., et al. Report From the International Society of Urological Pathology (ISUP) ConsultationConference on Molecular Pathology of Urogenital Cancers. I. Molecular Biomarkers in Prostate Cancer. Am J Surg Pathol, 2020. 44: e15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32044806

1159. Dienstmann, R., et al. Standardized decision support in next generation sequencing reports of somatic cancer variants. Mol Oncol, 2014. 8: 859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24768039

1160. Beer, T.M., et al. Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol, 2017. 71: 151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27477525

1161. Hussain, M., et al. PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Annals of Oncology, 2019. 30: v881. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753419603996

1162. Hussain, M., et al. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2020. 383: 2345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32955174

1163. pembrolizumab (KEYTRUDA). 2017. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-treatment-anysolid-tumor-specific-genetic-feature

1164. de Wit, R., et al. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med, 2019. 381: 2506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31566937

1165. Loriot, Y., et al. Prior long response to androgen deprivation predicts response to next-generation androgen receptor axis targeted drugs in castration resistant prostate cancer. Eur J Cancer, 2015. 51: 1946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208462

1166. Smith, M.R., et al. Disease and host characteristics as predictors of time to first bone metastasis and death in men with progressive castration-resistant nonmetastatic prostate cancer. Cancer, 2011. 117: 2077. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21523719

1167. Crawford, E.D., et al. Challenges and recommendations for early identification of metastatic disease in prostate cancer. Urology, 2014. 83: 664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24411213

1168. Fendler, W.P., et al. Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand Positron Emission Tomography in Men with Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res, 2019. 25: 7448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31511295

1169. Hussain, M., et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2018. 378: 2465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29949494

1170. Smith, M.R., et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med, 2018. 378: 1408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29420164

1171. Fizazi, K., et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2019.380: 1235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30763142

1172. Fizazi, K., et al. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med, 2020. 383: 1040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32905676

1173. Sternberg, C.N., et al. Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2020. 382: 2197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469184

1174. Smith, M.R., et al. Apalutamide and Overall Survival in Prostate Cancer. Eur Urol, 2021. 79: 150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32907777

1175. Hussain, M., et al. Effects of continued androgen-deprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trials for hormone-refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group report. J Clin Oncol, 1994. 12: 1868. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8083710

1176. Taylor, C.D., et al. Importance of continued testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 1993. 11: 2167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8229130

1177. Ryan, C.J., et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med, 2013. 368: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23228172

1178. Ryan, C.J., et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2015. 16: 152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25601341

1179. Roviello, G., et al. Targeting the androgenic pathway in elderly patients with castration-resistant prostate cancer: A meta-analysis of randomized trials. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e4636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27787354

1180. Beer, T.M., et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med, 2014. 371: 424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24881730

1181. Graff, J.N., et al. Efficacy and safety of enzalutamide in patients 75 years or older with chemotherapynaive metastatic castration-resistant prostate cancer: results from PREVAIL. Ann Oncol, 2016. 27: 286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26578735

1182. Evans, C.P., et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide- treated Men with Chemotherapy-naive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol, 2016. 70: 675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27006332

1183. Shore, N.D., et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol, 2016. 17: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26774508

1184. de Bono, J.S., et al. Subsequent Chemotherapy and Treatment Patterns After Abiraterone Acetate in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Post Hoc Analysis of COU-AA-302. Eur Urol, 2017. 71: 656. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27402060

1185. Tannock, I.F., et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med, 2004. 351: 1502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15470213

1186. Berthold, D.R., et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol, 2008. 26: 242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18182665

1187. Armstrong, A.J., et al. Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castrationresistant metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res, 2010. 16: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20008841

1188. Italiano, A., et al. Docetaxel-based chemotherapy in elderly patients (age 75 and older) with castrationresistant prostate cancer. Eur Urol, 2009. 55: 1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18706755

1189. Horgan, A.M., et al. Tolerability and efficacy of docetaxel in older men with metastatic castrateresistant prostate cancer (mCRPC) in the TAX 327 trial. J Geriatr Oncol, 2014. 5: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24495703

1190. Kellokumpu-Lehtinen, P.L., et al. 2-Weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14: 117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23294853

1191. Kantoff, P.W., et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med, 2010. 363: 411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20818862

1192. Sweeney, C., et al. Ipatasertib plus abiraterone and prednisolone in metastatic castration-resistant prostate cancer (IPATential150): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet, 2021. 398: 131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34246347

1193. Clarke, N.W., et al. Abiraterone and Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. NEJM Evidence, 2022. 1: EVIDoa2200043. https://evidence.nejm.org/doi/abs/10.1056/EVIDoa2200043

1194. Saad, F., et al. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castrationresistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2023. 24: 1094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37714168

1195. FDA approves olaparib with abiraterone and prednisone (or prednisolone) for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer. 2023. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-abiraterone-andprednisone-or-prednisolone-brca-mutated-metastatic-castration

1196. Lynparza (olaparib). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lynparza

1197. FDA D.I.S.C.O. Burst Edition: FDA approval of Lynparza (olaparib), with abiraterone and prednisone, for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer. 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fdaapproval-lynparza-olaparib-abiraterone-and-prednisone-brca-mutated

1198. Chi, K.N., et al. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Journal of Clinical Oncology, 2022. 40: 12. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.012

1199. Chi, K.N., et al. Niraparib plus abiraterone acetate with prednisone in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer and homologous recombination repair gene alterations: second interim analysis of the randomized phase III MAGNITUDE trial. Ann Oncol, 2023. 34: 772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37399894

1200. European Medicines Agency. Akeega. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/akeega

1201. FDA approves talazoparib with enzalutamide for HRR gene-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer. 2023. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-talazoparib-enzalutamidehrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate

1202. Agarwal, N., et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2023. 402: 291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37285865

1203. Fizazi, K., et al. First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castrationresistant prostate cancer: the phase 3 TALAPRO-2 trial. Nature Medicine, 2023. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02704-x

1204. Petrylak, D.P., et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med, 2004. 351: 1513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15470214

1205. Rathkopf, D.E., et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol, 2014. 66: 815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24647231

1206. Small, E.J., et al. Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol, 2006. 24: 3089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16809734

1207. Chi, K.N., et al. Niraparib and Abiraterone Acetate for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol, 2023. 41: 3339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36952634

1208. de Bono, J.S., et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet, 2010. 376: 1147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20888992

1209. Sartor, A., et al. Cabazitaxel vs docetaxel in chemotherapy-naive (CN) patients with metastatic castrationresistant prostate cancer (mCRPC): A three-arm phase III study (FIRSTANA). J Clin Oncol 2016. 34: Abstract 5006. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.5006

1210. Eisenberger, M., et al. Phase III Study Comparing a Reduced Dose of Cabazitaxel (20 mg/m(2)) and the Currently Approved Dose (25 mg/m(2)) in Postdocetaxel Patients With Metastatic Castration- Resistant Prostate Cancer-PROSELICA. J Clin Oncol, 2017. 35: 3198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28809610

1211. Di Lorenzo, G., et al. Peg-filgrastim and cabazitaxel in prostate cancer patients. Anticancer Drugs, 2013. 24: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23044721

1212. de Bono, J.S., et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med, 2011.364: 1995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21612468

1213. Fizazi, K., et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2012. 13: 983. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22995653

1214. Scher, H.I., et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med, 2012. 367: 1187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22894553

1215. Parker, C., et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med, 2013. 369: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23863050

1216. Hoskin, P., et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castration-resistant prostate cancer and symptomatic bone metastases, with or without previous docetaxel use: a prespecified subgroup analysis from the randomised, double-blind, phase 3 ALSYMPCA trial. Lancet Oncol, 2014. 15: 1397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25439694

1217. European Medicines Agency. EMA restricts use of prostate cancer medicine Xofigo. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-restricts-use-prostate-cancer-medicine-xofigo

1218. Smith, M., et al. Addition of radium-223 to abiraterone acetate and prednisone or prednisolone in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases (ERA 223): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2019. 20: 408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30738780

1219. Fizazi, K., et al. Rucaparib or Physician’s Choice in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med, 2023. 388: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36795891

1220. Bryce, A.H., et al. Rucaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): TRITON3 interim overall survival and efficacy of rucaparib vs docetaxel or second-generation androgen pathway inhibitor therapy. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41: 18. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216883

1221. Rubin, K.H., et al. Comparison of different screening tools (FRAX®, OST, ORAI, OSIRIS, SCORE and age alone) to identify women with increased risk of fracture. A population-based prospective study. Bone, 2013. 56: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23669650

1222. Conde, F.A., et al. Risk factors for male osteoporosis. Urol Oncol, 2003. 21: 380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14670549

1223. Mateo, J., et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med, 2015. 373: 1697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26510020

1224. de Bono, J.S., Mateo, J., Fizazi, K., et al. Final overall survival (OS) analysis of PROfound: Olaparib vs physician’s choice of enzalutamide or abiraterone in patients (pts) with metastatic castrationresistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Ann Oncol 2020. 31: S507. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1911440

1225. Badrising, S., et al. Clinical activity and tolerability of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer who progress after docetaxel and abiraterone treatment. Cancer, 2014. 120: 968. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24382803

1226. Zhang, T., et al. Enzalutamide versus abiraterone acetate for the treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Expert Opin Pharmacother, 2015. 16: 473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25534660

1227. Antonarakis, E.S., et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med, 2014. 371: 1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25184630

1228. Attard, G., et al. Abiraterone Alone or in Combination With Enzalutamide in Metastatic CastrationResistant Prostate Cancer With Rising Prostate-Specific Antigen During Enzalutamide Treatment. J Clin Oncol, 2018. 36: 2639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30028657

1229. Serafini, A.N. Current status of systemic intravenous radiopharmaceuticals for the treatment of painful metastatic bone disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994. 30: 1187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7525518

1230. Ballinger, J.R. Theranostic radiopharmaceuticals: established agents in current use. Br J Radiol, 2018. 91: 20170969. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29474096

1231. Emmett, L., et al. Lutetium (177) PSMA radionuclide therapy for men with prostate cancer: a review of the current literature and discussion of practical aspects of therapy. J Med Radiat Sci, 2017. 64: 52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28303694

1232. Calopedos, R.J.S., et al. Lutetium-177-labelled anti-prostate-specific membrane antigen antibody and ligands for the treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer: a systematic review and metaanalysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2017. 20: 352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28440324

1233. Hofman, M.S., et al. [(177)Lu]-PSMA-617 radionuclide treatment in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (LuPSMA trial): a single-centre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol, 2018. 19: 825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29752180

1234. Emmett, L., et al. Results of a Prospective Phase 2 Pilot Trial of (177)Lu-PSMA-617 Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Including Imaging Predictors of Treatment Response and Patterns of Progression. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30425003

1235. Hofman, M.S., et al. [(177)Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer (TheraP): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet, 2021. 397: 797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33581798

1236. Hofman, M.S., et al. TheraP: 177Lu-PSMA-617 (LuPSMA) versus cabazitaxel in metastatic castrationresistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel—Overall survival after median followup of 3 years (ANZUP 1603). Journal of Clinical Oncology, 2022. 40: 5000. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5000

1237. Sartor, O., et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med, 2021. 385: 1091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34161051

1238. Sadaghiani, M.S., et al. (177) Lu-PSMA radioligand therapy effectiveness in metastatic castrationresistant prostate cancer: An updated systematic review and meta-analysis. Prostate, 2022. 82: 826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35286735

1239. Lee, D.Y., et al. Effects of (225)Ac-Labeled Prostate-Specific Membrane Antigen Radioligand Therapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Meta-Analysis. J Nucl Med, 2022. 63: 840. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34503960

1240. European Medicines Agency. Lynparza (olaparib). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lynparza

1241. Abida, W., et al. Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. J Clin Oncol, 2020. 38: 3763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795228

1242. FDA grants accelerated approval to rucaparib for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer. 2020. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approvalrucaparib-brca-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate

1243. Wilt, T.J., et al. Follow-up of Prostatectomy versus Observation for Early Prostate Cancer. N Engl J Med, 2017. 377: 132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28700844

1244. Beesley, L.J., et al. Individual and Population Comparisons of Surgery and Radiotherapy Outcomes in Prostate Cancer Using Bayesian Multistate Models. JAMA Netw Open, 2019. 2: e187765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30707231

1245. Khalaf, D.J., et al. Optimal sequencing of enzalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2, crossover trial. Lancet Oncol, 2019. 20: 1730. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31727538

1246. Miyake, H., et al. Comparative Assessment of Efficacies Between 2 Alternative Therapeutic Sequences With Novel Androgen Receptor-Axis-Targeted Agents in Patients With Chemotherapy- Naive Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: e591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28063845

1247. Terada, N., et al. Exploring the optimal sequence of abiraterone and enzalutamide in patients with chemotherapy-naive castration-resistant prostate cancer: The Kyoto-Baltimore collaboration. Int J Urol, 2017. 24: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28455853

1248. Azad, A.A., et al. Efficacy of enzalutamide following abiraterone acetate in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer patients. Eur Urol, 2015. 67: 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25018038

1249. Kobayashi, T., et al. Sequential Use of Androgen Receptor Axis-targeted Agents in Chemotherapynaive Castration-resistant Prostate Cancer: A Multicenter Retrospective Analysis With 3-Year Followup. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31759831

1250. Komura, K., et al. Comparison of Radiographic Progression-Free Survival and PSA Response on Sequential Treatment Using Abiraterone and Enzalutamide for Newly Diagnosed Castration-Resistant Prostate Cancer: A Propensity Score Matched Analysis from Multicenter Cohort. J Clin Med, 2019. 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31430900

1251. Matsubara, N., et al. Abiraterone Followed by Enzalutamide Versus Enzalutamide Followed by Abiraterone in Chemotherapy-naive Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29042308

1252. Maughan, B.L., et al. Comparing Sequencing of Abiraterone and Enzalutamide in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Retrospective Study. Prostate, 2017. 77: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27527643

1253. de Bono, J.S., et al. Antitumour Activity and Safety of Enzalutamide in Patients with Metastatic Castrationresistant Prostate Cancer Previously Treated with Abiraterone Acetate Plus Prednisone for >/=24 weeks in Europe. Eur Urol, 2018. 74: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28844372

1254. Mori, K., et al. Sequential therapy of abiraterone and enzalutamide in castration-resistant prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2020. 23: 539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32152435

1255. Lavaud, P., et al. Anticancer Activity and Tolerance of Treatments Received Beyond Progression in Men Treated Upfront with Androgen Deprivation Therapy With or Without Docetaxel for Metastatic Castrationnaive Prostate Cancer in the GETUG-AFU 15 Phase 3 Trial. Eur Urol, 2018. 73: 696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074061

1256. Bahl, A., et al. Impact of cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumour-related pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial. Ann Oncol, 2013. 24: 2402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23723295

1257. Hager, S., et al. Anti-tumour activity of platinum compounds in advanced prostate cancer-a systematic literature review. Ann Oncol, 2016. 27: 975. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27052650

1258. Corn, P.G., et al. Cabazitaxel plus carboplatin for the treatment of men with metastatic castrationresistant prostate cancers: a randomised, open-label, phase 1-2 trial. Lancet Oncol, 2019. 20: 1432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31515154

1259. Aparicio, A.M., et al. Platinum-based chemotherapy for variant castrate-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res, 2013. 19: 3621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23649003

1260. Mota, J.M., et al. Platinum-Based Chemotherapy in Metastatic Prostate Cancer With DNA Repair Gene Alterations. JCO Precis Oncol, 2020. 4: 355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32856010

1261. Gillessen, S., et al. Management of patients with advanced prostate cancer: recommendations of the St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2015. Ann Oncol, 2015. 26: 1589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041764

1262. Saad, F., et al. Prostate-specific Antigen Progression in Enzalutamide-treated Men with Nonmetastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Any Rise in Prostate-specific Antigen May Require Closer Monitoring. Eur Urol, 2020. 78: 847. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33010985

1263. Aggarwal, R., et al. Heterogeneous Flare in Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography Tracer Uptake with Initiation of Androgen Pathway Blockade in Metastatic Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31100231

1264. Payne, H., et al. Prostate-specific antigen: an evolving role in diagnosis, monitoring, and treatment evaluation in prostate cancer. Urol Oncol, 2011. 29: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20060331

1265. Pezaro, C., et al. Visceral disease in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol, 2014. 65: 270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24295792

1266. Scher, H.I., et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol, 2016. 34: 1402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26903579

1267. Ohlmann C, O.E., Wille S, et al. . Second-line chemotherapy with docetaxel for prostate-specific antigen relapse in men with hormone refractory prostate cancer previously treated with docetaxel https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27946848

1268. Gillessen, S., et al. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2019. Eur Urol, 2020. 77: 508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32001144

1269. Gillessen, S., et al. Management of patients with advanced prostate cancer-metastatic and/or castrationresistant prostate cancer: Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2022. Eur J Cancer, 2023. 185: 178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37003085

1270. Rao, K., et al. Uro-oncology multidisciplinary meetings at an Australian tertiary referral centre—​impact on clinical decision-making and implications for patient inclusion. BJU Int, 2014. 114 Suppl 1: 50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25070295

1271. Cereceda, L.E., et al. Management of vertebral metastases in prostate cancer: a retrospective analysis in 119 patients. Clin Prostate Cancer, 2003. 2: 34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15046682

1272. Chaichana, K.L., et al. Outcome following decompressive surgery for different histological types of metastatic tumors causing epidural spinal cord compression. Clinical article. J Neurosurg Spine, 2009. 11: 56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19569942

1273. Hoskin, P., et al. A Multicenter Randomized Trial of Ibandronate Compared With Single-Dose Radiotherapy for Localized Metastatic Bone Pain in Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst, 2015. 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26242893

1274. Frankel, B.M., et al. Percutaneous vertebral augmentation: an elevation in adjacent-level fracture risk in kyphoplasty as compared with vertebroplasty. Spine J, 2007. 7: 575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17905320

1275. Dutka, J., et al. Time of survival and quality of life of the patients operatively treated due to pathological fractures due to bone metastases. Ortop Traumatol Rehabil, 2003. 5: 276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18034018

1276. Frankel, B.M., et al. Segmental polymethylmethacrylate-augmented pedicle screw fixation in patients with bone softening caused by osteoporosis and metastatic tumor involvement: a clinical evaluation. Neurosurgery, 2007. 61: 531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17881965

1277. Lawton, A.J., et al. Assessment and Management of Patients With Metastatic Spinal Cord Compression: A Multidisciplinary Review. J Clin Oncol, 2019. 37: 61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30395488

1278. Saad, F., et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormonerefractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst, 2002. 94: 1458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12359855

1279. Fizazi, K., et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castrationresistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet, 2011. 377: 813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21353695

1280. Smith, M.R., et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2012. 379: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22093187

1281. Marco, R.A., et al. Functional and oncological outcome of acetabular reconstruction for the treatment of metastatic disease. J Bone Joint Surg Am, 2000. 82: 642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10819275

1282. Stopeck, A.T., et al. Safety of long-term denosumab therapy: results from the open label extension phase of two phase 3 studies in patients with metastatic breast and prostate cancer. Support Care Cancer, 2016. 24: 447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26335402

1283. Aapro, M., et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol, 2008. 19: 420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17906299

1284. Otto, S., Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws, ed. S. Otto. 2015, Berlin Heidelberg. https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-662-43733-9

1285. European Medicines Agency. Xgeva. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xgeva

1286. Stopeck, A.T., et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol, 2010. 28: 5132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21060033

1287. Body, J.J., et al. Hypocalcaemia in patients with metastatic bone disease treated with denosumab. Eur J Cancer, 2015. 51: 1812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26093811

1288. Rice, S.M., et al. Depression and Prostate Cancer: Examining Comorbidity and Male-Specific Symptoms. Am J Mens Health, 2018. 12: 1864. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29957106

1289. van Stam, M.A., et al. Prevalence and correlates of mental health problems in prostate cancer survivors: A case-control study comparing survivors with general population peers. Urol Oncol, 2017. 35: 531 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28457651

1290. Horwitz, E.M., et al. Definitions of biochemical failure that best predict clinical failure in patients with prostate cancer treated with external beam radiation alone: a multi-institutional pooled analysis. J Urol, 2005. 173: 797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15711272

1291. Stamey, T.A., et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients. J Urol, 1989. 141: 1076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2468795

1292. Jackson, W.C., et al. Impact of Biochemical Failure After Salvage Radiation Therapy on Prostate Cancerspecific Mortality: Competition Between Age and Time to Biochemical Failure. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31100248

1293. Grivas, N., et al. Ultrasensitive prostate-specific antigen level as a predictor of biochemical progression after robot-assisted radical prostatectomy: Towards risk adapted follow-up. J Clin Lab Anal, 2019. 33: e22693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30365194

1294. Shen, S., et al. Ultrasensitive serum prostate specific antigen nadir accurately predicts the risk of early relapse after radical prostatectomy. J Urol, 2005. 173: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15711268

1295. Zakaria, A.S., et al. Detectable Prostate-specific antigen value between 0.01 and 0.1 ng/ml following robotic- assisted radical prostatectomy (RARP): does it correlate with future biochemical recurrence? World J Urol, 2021. 39: 1853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32696130

1296. Ray, M.E., et al. PSA nadir predicts biochemical and distant failures after external beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 64: 1140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16198506

1297. Oefelein, M.G., et al. The incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol, 1995. 154: 2128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7500474

1298. Doneux, A., et al. The utility of digital rectal examination after radical radiotherapy for prostate cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2005. 17: 172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15901001

1299. Chaplin, B.J., et al. Digital rectal examination is no longer necessary in the routine follow-up of men with undetectable prostate specific antigen after radical prostatectomy: the implications for followup. Eur Urol, 2005. 48: 906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16126322

1300. Warren, K.S., et al. Is routine digital rectal examination required for the followup of prostate cancer? J Urol, 2007. 178: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17499293

1301. Marshall, C.H., et al. Timing of Androgen Deprivation Treatment for Men with Biochemical Recurrent Prostate Cancer in the Context of Novel Therapies. J Urol, 2021. 206: 623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34003011

1302. Loblaw, A., et al. Follow-up Care for Survivors of Prostate Cancer - Clinical Management: a Program in EvidenceBased Care Systematic Review and Clinical Practice Guideline. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2017. 29: 711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28928084

1303. Thorstenson, A., et al. Incidence of fractures causing hospitalisation in prostate cancer patients: results from the population-based PCBaSe Sweden. Eur J Cancer, 2012. 48: 1672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22386317

1304. Franck Lissbrant, I., et al. Set-up and preliminary results from the Patient-overview Prostate Cancer. Longitudinal registration of treatment of advanced prostate cancer in the National Prostate Cancer Register of Sweden. Scand J Urol, 2020. 54: 227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32363988

1305. Saad, F., et al. Testosterone Breakthrough Rates during Androgen Deprivation Therapy for Castration Sensitive Prostate Cancer. J Urol, 2020. 204: 416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32096678

1306. Rouleau, M., et al. Discordance between testosterone measurement methods in castrated prostate cancer patients. Endocr Connect, 2019. 8: 132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30673630

1307. Morote, J., et al. Serum Testosterone Levels in Prostate Cancer Patients Undergoing Luteinizing Hormone- Releasing Hormone Agonist Therapy. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198640

1308. Long, M.E., et al. Decreased testosterone recovery after androgen deprivation therapy for prostate cancer. Can J Urol, 2021. 28: 10738. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34378507

1309. Nascimento, B., et al. Testosterone Recovery Profiles After Cessation of Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. J Sex Med, 2019. 16: 872. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31080102

1310. Beer, T.M., et al. Hepatic effects assessed by review of safety data in enzalutamide castrationresistant prostate cancer (CRPC) trials. Journal of Clinical Oncology, 2018. 36: 199. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.199

1311. Yanagisawa, T., et al. Abiraterone acetate versus nonsteroidal antiandrogen with androgen deprivation therapy for high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Prostate, 2022. 82: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34559410

1312. Daniell, H.W. Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. Urology, 2001. 58: 101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11502461

1313. Beer, T.M., et al. The prognostic value of hemoglobin change after initiating androgen-deprivation therapy for newly diagnosed metastatic prostate cancer: A multivariate analysis of Southwest Oncology Group Study 8894. Cancer, 2006. 107: 489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16804926

1314. Ebbinge, M., et al. Clinical and prognostic significance of changes in haemoglobin concentration during 1 year of androgen-deprivation therapy for hormone-naive bone-metastatic prostate cancer. BJU Int, 2018. 122: 583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29611275

1315. Sini, C., et al. Dose-volume effects for pelvic bone marrow in predicting hematological toxicity in prostate cancer radiotherapy with pelvic node irradiation. Radiother Oncol, 2016. 118: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26702990

1316. Turner, P.G., et al. Toxicity and Efficacy of Concurrent Androgen Deprivation Therapy, Pelvic Radiotherapy, and Radium-223 in Patients with De Novo Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Clin Cancer Res, 2021. 27: 4549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34187853

1317. Iacovelli, R., et al. The Cardiovascular Toxicity of Abiraterone and Enzalutamide in Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29339044

1318. Rizzo, A., et al. Risk of cardiovascular toxicities and hypertension in nonmetastatic castrationresistant prostate cancer patients treated with novel hormonal agents: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2021. 17: 1237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34407702

1319. Gong, J., et al. Reduced Cardiorespiratory Fitness and Increased Cardiovascular Mortality After Prolonged Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. JACC CardioOncol, 2020. 2: 553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34396266

1320. Lopes, R.D., et al. Cardiovascular Safety of Degarelix Versus Leuprolide in Patients With Prostate Cancer: The Primary Results of the PRONOUNCE Randomized Trial. Circulation, 2021. 144: 1295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34459214

1321. Attard, G., et al. Assessment of the Safety of Glucocorticoid Regimens in Combination With Abiraterone Acetate for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Randomized, Open-label Phase 2 Study. JAMA Oncol, 2019. 5: 1159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31246234

1322. James, N., et al. TRAPEZE: a randomised controlled trial of the clinical effectiveness and costeffectiveness of chemotherapy with zoledronic acid, strontium-89, or both, in men with bony metastatic castrationrefractory prostate cancer. Health Technol Assess, 2016. 20: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27434595

1323. Ng, H.S., et al. Development of comorbidities in men with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy: an Australian population-based cohort study. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2018. 21: 403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29720722

1324. Kanis, J.A., et al. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX—​assessment and intervention thresholds for the UK. Osteoporos Int, 2008. 19: 1395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18751937

1325. Cianferotti, L., et al. The prevention of fragility fractures in patients with non-metastatic prostate cancer: a position statement by the international osteoporosis foundation. Oncotarget, 2017. 8: 75646. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29088899

1326. Hamdy, R.C., et al. Algorithm for the management of osteoporosis. South Med J, 2010. 103: 1009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20818296

1327. Higano, C.S. Bone loss and the evolving role of bisphosphonate therapy in prostate cancer. Urol Oncol,2003. 21: 392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14670551

1328. Sharma, A., et al. A prospective longitudinal study to evaluate bone health, implication of FRAX tool and impact on quality of life (FACT-P) in advanced prostate cancer patients. Am J Clin Exp Urol, 2021. 9: 211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34327260

1329. Edmunds, K., et al. Incidence of the adverse effects of androgen deprivation therapy for prostate cancer: a systematic literature review. Support Care Cancer, 2020. 28: 2079. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31912360

1330. Edmunds, K., et al. The role of exercise in the management of adverse effects of androgen deprivation therapy for prostate cancer: a rapid review. Support Care Cancer, 2020. 28: 5661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32699997

1331. Thomas, H.R., et al. Association Between Androgen Deprivation Therapy and Patient-reported Depression in Men With Recurrent Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29866496

1332. Hoogland, A.I., et al. Systemic inflammation and symptomatology in patients with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy: Preliminary findings. Cancer, 2021. 127: 1476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33378113

1333. Gonzalez, B.D., et al. Course and Predictors of Cognitive Function in Patients With Prostate Cancer Receiving Androgen-Deprivation Therapy: A Controlled Comparison. J Clin Oncol, 2015. 33: 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25964245

1334. Duthie, C.J., et al. Maintenance of sexual activity following androgen deprivation in males. Crit Rev Oncol Hematol, 2020. 153: 103064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32712517

1335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32712517

1336. Bryce, A.H., et al. Patterns of Cancer Progression of Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer in the ECOG3805 CHAARTED Trial. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32807727

1337. Padhani, A.R., et al. Rationale for Modernising Imaging in Advanced Prostate Cancer. Eur Urol Focus, 2017. 3: 223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753774

1338. Lecouvet, F.E., et al. Monitoring the response of bone metastases to treatment with Magnetic Resonance Imaging and nuclear medicine techniques: a review and position statement by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer imaging group. Eur J Cancer, 2014. 50: 2519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25139492

1339. Ulmert, D., et al. A novel automated platform for quantifying the extent of skeletal tumour involvement in prostate cancer patients using the Bone Scan Index. Eur Urol, 2012. 62: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22306323

1340. Padhani, A.R., et al. METastasis Reporting and Data System for Prostate Cancer: Practical Guidelines for Acquisition, Interpretation, and Reporting of Whole-body Magnetic Resonance Imaging-based Evaluations of Multiorgan Involvement in Advanced Prostate Cancer. Eur Urol, 2017. 71: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27317091

1341. Trabulsi, E.J., et al. Optimum Imaging Strategies for Advanced Prostate Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol, 2020. 38: 1963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31940221

1342. Bourke, L., et al. Survivorship and improving quality of life in men with prostate cancer. Eur Urol, 2015. 68: 374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25941049

1343. Prashar, J., et al. Supportive care needs of men with prostate cancer: A systematic review update. Eur J Cancer Care (Engl), 2022. 31: e13541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35038783

1344. Resnick, M.J., et al. Prostate cancer survivorship care guideline: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline endorsement. J Clin Oncol, 2015. 33: 1078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25667275

1345. Yiannopoulou, K.G., et al. Cognitive and Psychological Impacts of Different Treatment Options for Prostate Cancer: A Critical Analysis. Curr Urol, 2020. 14: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33488334

1346. Venderbos, L.D.F., et al. Europa Uomo Patient Reported Outcome Study (EUPROMS): Descriptive Statistics of a Prostate Cancer Survey from Patients for Patients. Eur Urol Focus, 2021. 7: 987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33281109

1347. Downing, A., et al. Quality of life in men living with advanced and localised prostate cancer in the UK: a population-based study. Lancet Oncol, 2019. 20: 436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30713036

1348. Luckenbaugh, A.N., et al. Association between Treatment for Localized Prostate Cancer and Mental Health Outcomes. J Urol, 2022. 207: 1029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34978488

1349. Thompson, D., et al. Long-term Health-related Quality of Life in Patients on Active Surveillance for Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2023. 6: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36156268

1350. Marzouk, K., et al. Long-Term Cancer Specific Anxiety in Men Undergoing Active Surveillance of Prostate Cancer: Findings from a Large Prospective Cohort. J Urol, 2018. 200: 1250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29886089

1351. Carlsson, S., et al. Surgery-related complications in 1253 robot-assisted and 485 open retropubic radical prostatectomies at the Karolinska University Hospital, Sweden. Urology, 2010. 75: 1092. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20022085

1352. Ficarra, V., et al. Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted radical prostatectomy: a systematic review and cumulative analysis of comparative studies. Eur Urol, 2009. 55: 1037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19185977

1353. Rabbani, F., et al. Comprehensive standardized report of complications of retropubic and laparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol, 2010. 57: 371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19945779

1354. Resnick, M.J., et al. Long-term functional outcomes after treatment for localized prostate cancer. N Engl J Med, 2013. 368: 436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23363497

1355. Parekh, A., et al. Reduced penile size and treatment regret in men with recurrent prostate cancer after surgery, radiotherapy plus androgen deprivation, or radiotherapy alone. Urology, 2013. 81: 130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23273077

1356. Msezane, L.P., et al. Bladder neck contracture after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: evaluation of incidence and risk factors and impact on urinary function. J Endourol, 2008. 22: 377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18095861

1357. Haglind, E., et al. Corrigendum re: “Urinary Incontinence and Erectile Dysfunction After Robotic Versus Open Radical Prostatectomy: A Prospective, Controlled, Nonrandomised Trial” [Eur Urol 2015;68:216-25]. Eur Urol, 2017. 72: e81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28552613

1358. Park, M.Y., et al. Comparison of biopsy strategies for prostate biopsy according to lesion size and PSA density in MRI-directed biopsy pathway. Abdom Radiol (NY), 2020. 45: 4166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737545

1359. Coughlin, G.D., et al. Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: 24-month outcomes from a randomised controlled study. Lancet Oncol, 2018. 19: 1051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30017351

1360. Alder, R., et al. Incidence of Inguinal Hernia after Radical Prostatectomy: A Systematic Review and MetaAnalysis. J Urol, 2020. 203: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039101

1361. Fernando, H., et al. Incidence, Predictive Factors and Preventive Measures for Inguinal Hernia following Robotic and Laparoscopic Radical Prostatectomy: A Systematic Review. J Urol, 2019. 201: 1072. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30730406

1362. Chiong, E., et al. Port-site hernias occurring after the use of bladeless radially expanding trocars. Urology, 2010. 75: 574. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19854489

1363. Clinckaert, A., et al. The Prevalence of Lower Limb and Genital Lymphedema after Prostate Cancer Treatment: A Systematic Review. Cancers (Basel), 2022. 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36428759

1364. Donovan, J.L., et al. Patient-Reported Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer. N Engl J Med, 2016. 375: 1425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27626365

1365. Barocas, D.A., et al. Association Between Radiation Therapy, Surgery, or Observation for Localized Prostate Cancer and Patient-Reported Outcomes After 3 Years. JAMA, 2017. 317: 1126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28324093

1366. Wallis, C.J., et al. Second malignancies after radiotherapy for prostate cancer: systematic review and metaanalysis. BMJ, 2016. 352: i851. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26936410

1367. Movsas, B., et al. Dose-Escalated Radiation Alone or in Combination With Short-Term Total Androgen Suppression for Intermediate-Risk Prostate Cancer: Patient-Reported Outcomes From NRG/Radiation Therapy Oncology Group 0815 Randomized Trial. J Clin Oncol, 2023. 41: 3217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37104723

1368. Budaus, L., et al. Functional outcomes and complications following radiation therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol, 2012. 61: 112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22001105

1369. Donovan, K.A., et al. Psychological effects of androgen-deprivation therapy on men with prostate cancer and their partners. Cancer, 2015. 121: 4286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26372364

1370. Nguyen, P.L., et al. Adverse effects of androgen deprivation therapy and strategies to mitigate them. Eur Urol, 2015. 67: 825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25097095

1371. Cherrier, M.M., et al. Cognitive and mood changes in men undergoing intermittent combined androgen blockade for non-metastatic prostate cancer. Psychooncology, 2009. 18: 237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18636420

1372. Alibhai, S.M., et al. Effects of long-term androgen deprivation therapy on cognitive function over 36 months in men with prostate cancer. Cancer, 2017. 123: 237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27583806

1373. Herr, H.W., et al. Quality of life of asymptomatic men with nonmetastatic prostate cancer on androgen deprivation therapy. J Urol, 2000. 163: 1743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10799173

1374. Potosky, A.L., et al. Quality-of-life outcomes after primary androgen deprivation therapy: results from the Prostate Cancer Outcomes Study. J Clin Oncol, 2001. 19: 3750. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11533098

1375. Walker, L.M., et al. Luteinizing hormone—​releasing hormone agonists: a quick reference for prevalence rates of potential adverse effects. Clin Genitourin Cancer, 2013. 11: 375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23891497

1376. Elliott, S., et al. Androgen deprivation therapy for prostate cancer: recommendations to improve patient and partner quality of life. J Sex Med, 2010. 7: 2996. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20626600

1377. Iversen, P., et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol, 2000. 164: 1579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11025708

1378. Iversen, P., et al. Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function. BJU Int, 2001. 87: 47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121992

1379. Boccardo, F., et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol, 1999. 17: 2027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561254

1380. Irani, J., et al. Efficacy of venlafaxine, medroxyprogesterone acetate, and cyproterone acetate for the treatment of vasomotor hot flushes in men taking gonadotropin-releasing hormone analogues for prostate cancer: a double-blind, randomised trial. Lancet Oncol, 2010. 11: 147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19963436

1381. Russell, N., et al. Effects of oestradiol treatment on hot flushes in men undergoing androgen deprivation therapy for prostate cancer: a randomised placebo-controlled trial. Eur J Endocrinol, 2022. 187: 617. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36806623

1382. Sloan, J.A., et al. Methodologic lessons learned from hot flash studies. J Clin Oncol, 2001. 19: 4280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11731510

1383. Moraska, A.R., et al. Gabapentin for the management of hot flashes in prostate cancer survivors: a longitudinal continuation Study-NCCTG Trial N00CB. J Support Oncol, 2010. 8: 128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20552926

1384. Frisk, J., et al. Two modes of acupuncture as a treatment for hot flushes in men with prostate cancer- -a prospective multicenter study with long-term follow-up. Eur Urol, 2009. 55: 156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18294761

1385. Smith, M.R., et al. Risk of clinical fractures after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol, 2006. 175: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16406890

1386. Cree, M., et al. Mortality and institutionalization following hip fracture. J Am Geriatr Soc, 2000. 48: 283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10733054

1387. Compston, J.E., et al. Osteoporosis. Lancet, 2019. 393: 364. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30696576

1388. Saylor, P.J., et al. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol, 2009. 181: 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19286225

1389. Gonnelli, S., et al. Obesity and fracture risk. Clin Cases Miner Bone Metab, 2014. 11: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25002873

1390. Myint, Z.W., et al. Evaluation of Fall and Fracture Risk Among Men With Prostate Cancer Treated With Androgen Receptor Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open, 2020. 3: e2025826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33201234

1391. Sieber, P.R., et al. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. J Urol, 2004. 171: 2272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126801

1392. Wadhwa, V.K., et al. Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density, muscle strength and has significant health-related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer. BJU Int, 2011. 107: 1923. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20950306

1393. Higano, C., et al. Bone mineral density in patients with prostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression. Urology, 2004. 64: 1182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15596194

1394. Nobes, J.P., et al. A prospective, randomized pilot study evaluating the effects of metformin and lifestyle intervention on patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int, 2012. 109: 1495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21933330

1395. Grundy, S.M., et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation, 2005. 112: 2735. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16157765

1396. Braga-Basaria, M., et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgendeprivation therapy. J Clin Oncol, 2006. 24: 3979. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16921050

1397. Cheung, A.S., et al. Muscle and bone effects of androgen deprivation therapy: current and emerging therapies. Endocr Relat Cancer, 2014. 21: R371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25056176

1398. Smith, M.R., et al. Sarcopenia during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol, 2012. 30: 3271. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22649143

1399. Lu-Yao, G., et al. Changing patterns in competing causes of death in men with prostate cancer: a population based study. J Urol, 2004. 171: 2285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126804

1400. Saigal, C.S., et al. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer, 2007. 110: 1493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17657815

1401. Keating, N.L., et al. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. J Natl Cancer Inst, 2010. 102: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19996060

1402. Efstathiou, J.A., et al. Cardiovascular mortality and duration of androgen deprivation for locally advanced prostate cancer: analysis of RTOG 92-02. Eur Urol, 2008. 54: 816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18243498

1403. Jones, C.U., et al. Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer. N Engl J Med, 2011. 365: 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21751904

1404. Butler, S.S., et al. Risk of cardiovascular mortality with androgen deprivation therapy in prostate cancer: A secondary analysis of the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Randomized Controlled Trial. Cancer, 2021. 127: 2213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33905530

1405. Nguyen, P.L., et al. Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer: a meta-analysis of randomized trials. JAMA, 2011. 306: 2359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22147380

1406. Bourke, L., et al. Endocrine therapy in prostate cancer: time for reappraisal of risks, benefits and costeffectiveness? Br J Cancer, 2013. 108: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321508

1407. Blankfield, R.P. Androgen deprivation therapy for prostate cancer and cardiovascular death. JAMA, 2012. 307: 1252; author reply 1252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22453560

1408. Bosco, C., et al. Quantifying observational evidence for risk of fatal and nonfatal cardiovascular disease following androgen deprivation therapy for prostate cancer: a meta-analysis. Eur Urol, 2015. 68: 386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25484142

1409. Swaby, J., et al. Association of Androgen Deprivation Therapy with Metabolic Disease in Prostate Cancer Patients: An Updated Meta-Analysis. Clin Genitourin Cancer, 2023. 21: e182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36621463

1410. Nguyen, P.L., et al. Influence of androgen deprivation therapy on all-cause mortality in men with highrisk prostate cancer and a history of congestive heart failure or myocardial infarction. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 82: 1411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21708431

1411. Tsai, H.K., et al. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst, 2007. 99: 1516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17925537

1412. Tisseverasinghe, S., et al. Should Prostate Cancer Patients With History of Cardiovascular Events Be Preferentially Treated With Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Antagonists? J Clin Oncol, 2022. 40: 4173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35862876

1413. Gilbert, S.E., et al. Effects of a lifestyle intervention on endothelial function in men on long-term androgen deprivation therapy for prostate cancer. Br J Cancer, 2016. 114: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26766737

1414. Cao, B., et al. Adverse Events and Androgen Receptor Signaling Inhibitors in the Treatment of Prostate Cancer: A Systematic Review and Multivariate Network Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2023. 6: 237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36682938

1415. Wilding, S., et al. Cancer-related symptoms, mental well-being, and psychological distress in men diagnosed with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy. Qual Life Res, 2019. 28: 2741. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115843

1416. Bourke, L., et al. Exercise for Men with Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2016. 69: 693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26632144

1417. Meng, F., et al. Stroke related to androgen deprivation therapy for prostate cancer: a meta-analysis and systematic review. BMC Cancer, 2016. 16: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26940836

1418. Nead, K.T., et al. Androgen Deprivation Therapy and Future Alzheimer’s Disease Risk. J Clin Oncol, 2016. 34: 566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26644522

1419. Delmas, P.D. Clinical potential of RANKL inhibition for the management of postmenopausal osteoporosis and other metabolic bone diseases. J Clin Densitom, 2008. 11: 325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18375161

1420. Cummings, S.R., et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 2009. 361: 756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19671655

1421. Smith, M.R., et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med, 2009. 361: 745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19671656

1422. Gupta, M., et al., Bisphosphonate Related Jaw Osteonecrosis, in StatPearls. 2023, StatPearls Publishing https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30521192

1423. Boquete-Castro, A., et al. Denosumab and osteonecrosis of the jaw. A systematic analysis of events reported in clinical trials. Clin Oral Implants Res, 2016. 27: 367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25639776

1424. Bennett, D., et al. Factors influencing job loss and early retirement in working men with prostate cancerfindings from the population-based Life After Prostate Cancer Diagnosis (LAPCD) study. J Cancer Surviv, 2018. 12: 669. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30058009

1425. Roberts, C., et al. The Experiences and Unmet Supportive Care Needs of Partners of Men Diagnosed With Prostate Cancer: A Meta-aggregation Systematic Review. Clin Neuropharmacol, 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36480350

1426. James, C., et al. Fear of cancer recurrence and PSA anxiety in patients with prostate cancer: a systematic review. Support Care Cancer, 2022. 30: 5577. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35106656

1427. Mundle, R., et al. The effectiveness of psychological intervention for depression, anxiety, and distress in prostate cancer: a systematic review of literature. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33750905

1428. Borji, M., et al. Positive Effects of Cognitive Behavioral Therapy on Depression, Anxiety and Stress of Family Caregivers of Patients with Prostate Cancer: A Randomized Clinical Trial. Asian Pac J Cancer Prev, 2017. 18: 3207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29281868

1429. Bourke, L., et al. A qualitative study evaluating experiences of a lifestyle intervention in men with prostate cancer undergoing androgen suppression therapy. Trials, 2012. 13: 208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23151126

1430. Berruti, A., et al. Incidence of skeletal complications in patients with bone metastatic prostate cancer and hormone refractory disease: predictive role of bone resorption and formation markers evaluated at baseline. J Urol, 2000. 164: 1248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10992374

1431. Carlin, B.I., et al. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer, 2000. 88: 2989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10898342

1432. Smith, D.P., et al. Quality of life three years after diagnosis of localised prostate cancer: population based cohort study. BMJ, 2009. 339: b4817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19945997

1433. Taylor, K.L., et al. Long-term disease-specific functioning among prostate cancer survivors and noncancer controls in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. J Clin Oncol, 2012. 30: 2768. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22734029

1434. Bhanvadia, S.K., et al. Financial Toxicity Among Patients with Prostate, Bladder, and Kidney Cancer: A Systematic Review and Call to Action. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33820747

1435. Ratti, M.M., et al. Standardising the Assessment of Patient-reported Outcome Measures in Localised Prostate Cancer. A Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34785188

1436. Groenvold, M., et al. Validation of the EORTC QLQ-C30 quality of life questionnaire through combined qualitative and quantitative assessment of patient-observer agreement. J Clin Epidemiol, 1997. 50: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9179103

1437. van Andel, G., et al. An international field study of the EORTC QLQ-PR25: a questionnaire for assessing the health-related quality of life of patients with prostate cancer. Eur J Cancer, 2008. 44: 2418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18774706

1438. Cella, D.F., et al. The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol, 1993. 11: 570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8445433

1439. Esper, P., et al. Measuring quality of life in men with prostate cancer using the functional assessment of cancer therapy-prostate instrument. Urology, 1997. 50: 920. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9426724

1440. Wei, J.T., et al. Development and validation of the expanded prostate cancer index composite (EPIC) for comprehensive assessment of health-related quality of life in men with prostate cancer. Urology, 2000. 56: 899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11113727

1441. Szymanski, K.M., et al. Development and validation of an abbreviated version of the expanded prostate cancer index composite instrument for measuring health-related quality of life among prostate cancer survivors. Urology, 2010. 76: 1245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20350762

1442. Litwin, M.S., et al. The UCLA Prostate Cancer Index: development, reliability, and validity of a healthrelated quality of life measure. Med Care, 1998. 36: 1002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9674618

1443. Giesler, R.B., et al. Assessing quality of life in men with clinically localized prostate cancer: development of a new instrument for use in multiple settings. Qual Life Res, 2000. 9: 645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11236855

1444. Lane, J.A., et al. Functional and quality of life outcomes of localised prostate cancer treatments (Prostate Testing for Cancer and Treatment [ProtecT] study). BJU Int, 2022. 130: 370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35373443

1445. Aksnessaether, B.Y., et al. Second Cancers in Patients With Locally Advanced Prostate Cancer Randomized to Lifelong Endocrine Treatment With or Without Radical Radiation Therapy: Long-Term Follow-up of the Scandinavian Prostate Cancer Group-7 Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 706. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31786279

1446. Fransson, P., et al. Ultra-hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate cancer (HYPO-RT-PC): patient-reported quality-of-life outcomes of a randomised, controlled, noninferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22: 235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33444529

1447. Hoffman, K.E., et al. Patient-Reported Outcomes Through 5 Years for Active Surveillance, Surgery, Brachytherapy, or External Beam Radiation With or Without Androgen Deprivation Therapy for Localized Prostate Cancer. JAMA, 2020. 323: 149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31935027

1448. Lantz, A., et al. Functional and Oncological Outcomes After Open Versus Robot-assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy for Localised Prostate Cancer: 8-Year Follow-up. Eur Urol, 2021. 80: 650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34538508

1449. Hunt, A.A., et al. Risk of erectile dysfunction after modern radiotherapy for intact prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32647352

1450. Giesler, R.B., et al. Improving the quality of life of patients with prostate carcinoma: a randomized trial testing the efficacy of a nurse-driven intervention. Cancer, 2005. 104: 752. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15986401

1451. Schumacher, O., et al. Effects of Exercise During Radiation Therapy on Physical Function and Treatment- Related Side Effects in Men With Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta- Analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021. 111: 716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34246737

1452. Kang, D.W., et al. Effects of Exercise on Cardiorespiratory Fitness and Biochemical Progression in Men With LocalizedProstate Cancer Under Active Surveillance: The ERASE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2021. 7: 1487.

1453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34410322

1453. Anderson, C.A., et al. Conservative management for postprostatectomy urinary incontinence. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 1: CD001843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25602133

1454. Chen, Y.C., et al. Surgical treatment for urinary incontinence after prostatectomy: A meta-analysis and systematic review. PLoS One, 2017. 12: e0130867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28467435

1455. Crivellaro, S., et al. Systematic review of surgical treatment of post radical prostatectomy stress urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 875. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26397171

1456. Cornu, J.-N., et al. , EAU Guidelines on Non-neurogenic Male LUTS, E.G. Office, Editor. 2023, EAU Guidelines Office: EAU Guidelines published at the 38th EAU Annual Congress, Milan. https://uroweb.org/guidelines/management-of-non-neurogenic-male-luts

1457. Skolarus, T.A., et al. Androgen-deprivation-associated bone disease. Curr Opin Urol, 2014. 24: 601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25144145

1458. Patel, H.R., et al. Effects of tadalafil treatment after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy: quality of life, psychosocial outcomes, and treatment satisfaction results from a randomized, placebo-controlled phase IV study. BMC Urol, 2015. 15: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25879460

1459. Philippou, Y.A., et al. Penile rehabilitation for postprostatectomy erectile dysfunction. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 10: CD012414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30352488

1460. Salonia, A., et al., EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health. Edn. presented at the 38th Annual Congress, Milan T.N. EAU Guidelines Office, Editor. 2023: Arnhem, The Netherlands. https://uroweb.org/guidelines/sexual-and-reproductive-health

1461. Schubach, K., et al. Experiences of sexual well-being interventions in males affected by genitourinary cancers and their partners: an integrative systematic review. Support Care Cancer, 2023. 31: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37058163

1462. Dieperink, K.B., et al. The effects of multidisciplinary rehabilitation: RePCa-a randomised study among primary prostate cancer patients. Br J Cancer, 2013. 109: 3005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24169342

1463. Dieperink, K.B., et al. Long-term follow-up 3 years after a randomized rehabilitation study among radiated prostate cancer survivors. J Cancer Surviv, 2021. 15: 668. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33079329

1464. Galvao, D.A., et al. Combined resistance and aerobic exercise program reverses muscle loss in men undergoing androgen suppression therapy for prostate cancer without bone metastases: a randomized controlled trial. J Clin Oncol, 2010. 28: 340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19949016

1465. Bourke, L., et al. Lifestyle changes for improving disease-specific quality of life in sedentary men on longterm androgen-deprivation therapy for advanced prostate cancer: a randomised controlled trial. Eur Urol, 2014. 65: 865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24119318

1466. Cella, D., et al. Estimating clinically meaningful changes for the Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate: results from a clinical trial of patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Value Health, 2009. 12: 124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18647260

1467. Galvao, D.A., et al. Psychological distress in men with prostate cancer undertaking androgen deprivation therapy: modifying effects of exercise from a year-long randomized controlled trial. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24: 758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33558661

1468. Lopez, P., et al. Resistance Exercise Dosage in Men with Prostate Cancer: Systematic Review, Metaanalysis, and Meta-regression. Med Sci Sports Exerc, 2021. 53: 459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32890199

1469. Shao, W., et al. The effects of exercise on body composition of prostate cancer patients receiving androgen deprivation therapy: An update systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2022. 17: e0263918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35167609

1470. Ussing, A., et al. Supervised exercise therapy compared with no exercise therapy to reverse debilitating effects of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer: a systematic review and metaanalysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2022. 25: 491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34489536

1471. Toohey, K., et al. Exercise Adherence in Men with Prostate Cancer Undergoing Androgen Deprivation Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel), 2022. 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35626058

1472. Nair-Shalliker, V., et al. Post-treatment levels of plasma 25- and 1,25-dihydroxy vitamin D and mortality in men with aggressive prostate cancer. Sci Rep, 2020. 10: 7736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32385370

1473. Grant, W.B. Review of Recent Advances in Understanding the Role of Vitamin D in Reducing Cancer Risk: Breast, Colorectal, Prostate, and Overall Cancer. Anticancer Res, 2020. 40: 491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31892604

1474. Coleman, R., et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol, 2020. 31: 1650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32801018

1475. Shapiro, C.L., et al. Management of Osteoporosis in Survivors of Adult Cancers With Nonmetastatic Disease: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, 2019. 37: 2916. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31532726

1476. Briot, K., et al. French recommendations for osteoporosis prevention and treatment in patients with prostate cancer treated by androgen deprivation. Joint Bone Spine, 2019. 86: 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30287350

1477. Saylor, P.J., et al. Bone Health and Bone-Targeted Therapies for Prostate Cancer: ASCO Endorsement of a Cancer Care Ontario Guideline. J Clin Oncol, 2020. 38: 1736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31990618

1478. Brown, J.E., et al. Guidance for the assessment and management of prostate cancer treatmentinduced bone loss. A consensus position statement from an expert group. J Bone Oncol, 2020. 25: 100311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32995252

1479. Smith, M.R., et al. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol, 2003. 169: 2008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771706

1480. Michaelson, M.D., et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropinreleasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol, 2007. 25: 1038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17369566

1481. Migliorati, C.A., et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis: a long-term complication of bisphosphonate treatment. Lancet Oncol, 2006. 7: 508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16750501

1482. Wadhwa, V.K., et al. Frequency of zoledronic acid to prevent further bone loss in osteoporotic patients undergoing androgen deprivation therapy for prostate cancer. BJU Int, 2010. 105: 1082. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19912210

1483. Clemons, M., et al. A randomised trial of 4- versus 12-weekly administration of bone-targeted agents in patients with bone metastases from breast or castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer, 2021. 142: 132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33023785

1484. Chen, R.C., et al. Association Between Choice of Radical Prostatectomy, External Beam Radiotherapy, Brachytherapy, or Active Surveillance and Patient-Reported Quality of Life Among Men With Localized Prostate Cancer. JAMA, 2017. 317: 1141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28324092

1485. Sanda, M.G., et al. Clinically Localized Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline. Part I: Risk Stratification, Shared Decision Making, and Care Options. J Urol, 2018. 199: 683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29203269

1486. Makarov, D.V., et al. AUA White Paper on Implementation of Shared Decision Making into Urological Practice. Urol Pract, 2016. 3: 355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37592546

1487. Stiggelbout, A.M., et al. Shared decision making: Concepts, evidence, and practice. Patient Educ Couns, 2015. 98: 1172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26215573

1488. Violette, P.D., et al. Decision aids for localized prostate cancer treatment choice: Systematic review and meta-analysis. CA Cancer J Clin, 2015. 65: 239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25772796

1489. Ramsey, S.D., et al. Unanticipated and underappreciated outcomes during management of local stage prostate cancer: a prospective survey. J Urol, 2010. 184: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478590

1490. Connolly, T., et al. Regret in Decision Making. Current Directions in Psychological Science, 2016. 11: 212. https://journals.sagepub.com/doi/10.1111/1467-8721.00203

1491. Maguire, R., et al. Expecting the worst? The relationship between retrospective and prospective appraisals of illness on quality of life in prostate cancer survivors. Psychooncology, 2018. 27: 1237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29430755

1492. Schroeck, F.R., et al. Satisfaction and regret after open retropubic or robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol, 2008. 54: 785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18585849

1493. Steentjes, L., et al. Factors associated with current and severe physical side-effects after prostate cancer treatment: What men report. Eur J Cancer Care (Engl), 2018. 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27726215

1494. Orom, H., et al. What Is a “Good” Treatment Decision? Decisional Control, Knowledge, Treatment Decision Making, and Quality of Life in Men with Clinically Localized Prostate Cancer. Med Decis Making, 2016. 36: 714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26957566

1495. Davison, B.J., et al. Quality of life, sexual function and decisional regret at 1 year after surgical treatment for localized prostate cancer. BJU Int, 2007. 100: 780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578466

1496. Wilding, S., et al. Decision regret in men living with and beyond nonmetastatic prostate cancer in the United Kingdom: A population-based patient-reported outcome study. Psychooncology, 2020. 29: 886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32065691

1497. Martinez-Gonzalez, N.A., et al. Shared decision making for men facing prostate cancer treatment: a systematic review of randomized controlled trials. Patient Prefer Adherence, 2019. 13: 1153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31413545

1498. Menichetti, J., et al. Quality of life in active surveillance and the associations with decision-making-a literature review. Transl Androl Urol, 2018. 7: 160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29594030

1499. Ivlev, I., et al. Prostate Cancer Screening Patient Decision Aids: A Systematic Review and Metaanalysis. Am J Prev Med, 2018. 55: 896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337235

1500. Kinsella, N., et al. A Single Educational Seminar Increases Confidence and Decreases Dropout from Active Surveillance by 5 Years After Diagnosis of Prostate Cancer. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277784

1501. Hoffman, R.M., et al. Selecting Active Surveillance: Decision Making Factors for Men with a Low-Risk Prostate Cancer. Med Decis Making, 2019. 39: 962. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31631745

1502. Berry, D.L., et al. Decision Support with the Personal Patient Profile-Prostate: A Multicenter Randomized Trial. J Urol, 2018. 199: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28754540

1503. Campagna, J.P., et al. Prostate Cancer Survival Estimates by the General Public Using Unrestricted Internet Searches and Online Nomograms. Eur Urol Focus, 2020. 6: 959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30723050

1504. de Freitas, H.M., et al. Patient Preferences for Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer Treatments: A Discrete Choice Experiment Among Men in Three European Countries. Adv Ther, 2019. 36: 318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30617763

1505. Lorent, M., et al. Meta-analysis of predictive models to assess the clinical validity and utility for patientcentered medical decision making: application to the CAncer of the Prostate Risk Assessment (CAPRA). BMC Med Inform Decis Mak, 2019. 19: 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30616621

1506. Riikonen, J.M., et al. Decision Aids for Prostate Cancer Screening Choice: A Systematic Review and Metaanalysis. JAMA Intern Med, 2019. 179: 1072. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31233091

1507. Vromans, R.D., et al. Communicative aspects of decision aids for localized prostate cancer treatment - A systematic review. Urol Oncol, 2019. 37: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3105352910.

### 10. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по РПЖ предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 11. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan 2023. ISBN 978-94-92671-19-6.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/ Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по почечно-клеточному раку

B. Ljungberg (председатель), A. Bex (вице-председатель), L. Albiges, J. Bedke, U. Capitanio, S. Dabestani, M. Hora, T. Klatte, T. Kuusk, L. Lund, L. Marconi, G. Pignot, T. Powles, M. Tran, A. VolpeПредставители пациентов: S. Bonn, R.H. Giles

Помощники в составлении рекомендаций:

Y. Abu-Ghanem, R. Campi, S. Fernández-Pello Montes, C. Palumbo Отдел клинических рекомендаций: N. Schouten Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: В.Б. Матвеев

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Рабочая группа Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по почечно-клеточному раку (ПКР) подготовила настоящие рекомендации, чтобы предоставить урологам информацию, основанную на доказательствах, и рекомендации по лечению ПКР.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по ПКР состоит из международной команды экспертов, включая урологов, онкологов, методологов, морфолога и рентгенолога, обладающих опытом в области лечения почечноклеточного рака. С 2015 г. в рабочую группу включен адвокат пациентов для представления интересов больных в рекомендациях. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации в печатном виде, в которых представлены основные данные из рекомендаций по ПКР. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/.

#### 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

##### 1.4.1. История публикаций

ЕАУ опубликовала первые рекомендации по ПКР в 2000 г. Настоящее печатное издание представляет собой значительное обновление рекомендаций 2023 г.

##### 1.4.2. Резюме по изменениям

В рекомендациях по ПКР 2024 г. обновлены все главы из публикации 2023 г. Во всем документе добавлены ссылки на литературу. другие изменения в настоящих рекомендациях:

- новый раздел 5.2.3 по другим методам исследования и новым технологиям;

- обновление табл. 5.1: Классификация кист почки по Bosniak;

- новое резюме по данным литературы и рекомендации по прогностическим факторам с использованием шкал Leibovich и VENUSS;

- новый раздел 7.1.3.2.8 по резекцию почки без пережатия и с пережатием ножки, а также новые резюме по данным литературы и рекомендации в разделе 7.1.3.4;

- обновление раздела 7.1.4.3.6 по стереотаксической лучевой терапии;

- новое резюме по данным литературы и рекомендации по неоадъювантной терапии в разделе 7.2.5.5;

- новый раздел 7.4.2.4 по небольшим молекулам-ингибиторам, а также новые резюме по данным литературы и рекомендации в разделе 7.4.2.5;

- обновление резюме по данным литературы и рекомендаций в разделе 7.4.4.1.2;

- обновление рис. 7.1 и 7.2;

- новое резюме по данным литературы в разделе 7.4.4.2.2, а также резюме по данным литературы и рекомендации в табл. 7.4.4.2.1;

- новый раздел 7.4.4.2 по редким опухолям почки;

- новое резюме по данным литературы и рекомендации в разделе 8.3;

- новый раздел 8.4 по участию пациента в лечении почечно-клеточного рака, включая рекомендации.

### 2. Методы

#### 2.1. Поиск данных

В клинических рекомендациях 2024 г. посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные по большинству глав.

Рабочая группа провела обширный поиск литературы, охватывающий все разделы рекомендаций, в базах данных Medline, EMBASE и библиотеке Кокрейновских систематических обзоров. После дедубликации всего были найдены 1901 публикация, которые оценивали по клинической значимости. Поисковая стратегия опубликована по адресу: http://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/?type=appendices-publications

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций [1];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [2].

Дополнительную информацию по методологии и списку ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ, можно найти на сайте: https://uroweb.org/eau-guidelines/methodology-policies.

#### 2.2. Рецензирование

Проведено рецензирование всех изменений, сделанных по результатам систематических обзоров. Кроме того, выполнено рецензирование текста рекомендаций перед публикацией в 2021 г.

#### 2.3. Будущие цели

В последующих обновлениях рабочая группа по ПКР сделает акцент на исходах, описываемых пациентами, а также разработку клинических показателей качества. Для данной группы больных выбрано несколько ключевых показателей:

- пропорция пациентов, которым выполняют КТ органов грудной клетки для оценки метастазов в легкие;

- пропорция пациентов с опухолями стадии T1aN0M0, которым проводится резекция почки в качестве первичного лечения;

- пропорция пациентов с метастатическим ПКР, которым предлагается системная терапия;

- пропорция больных, которым проводится малоинвазивное или оперативное лечение в качестве первичного вмешательства и которые умирают в течение 30 дней.

Члены рабочей группы создали базу данных для анализа современных подходов к наблюдению пациентов с ПКР в различных европейских центрах. Первичными целями этого проекта являются оценка характера рецидива и использование методов визуализации.

Рабочая группа будет собирать данные из различных Европейских баз данных по атипичным рецидивам рака почки после малоинвазивных операций, чтобы установить встречаемость и проанализировать возможные причины, варианты лечения и результаты.

Кроме того, создается реестр по кистам Bosniak IV типа с одним опухолевым узлом, чтобы оценить, влияет ли на тактику лечения размер кисты или узла.

В следующие обновления рекомендаций будут включены результаты продолжающихся и новых систематических обзоров:

- систематический обзор распространенности внутрибрюшного рецидива после робот-ассистированной/лапароскопической резекции почки;

- систематический обзор влияния опыта хирурга, количества пациентов в отделении и больнице на результаты радикальной нефрэктомии и резекции почки;

- анализ базы данных RECUR по рецидивам/наблюдению.

- систематический обзор по лечению олигометастатического рака, в том числе при прогрессировании в нескольких локализациях.

### 3. Эпидемиология, этиология и патогенез

#### 3.1. Эпидемиология

ПКР составляет 3% всех опухолей с самым высоким уровнем заболеваемости в западных странах [3, 4]. В 2020 г. по всему миру диагностировано 431 288 новых случаев ПКР, в том числе у 138 611 лиц в Европе [5]. Более высокие показатели в Европе и Северной Америке вероятно связаны с активным выявлением небольших образований при исследовании органов брюшной полости. В 2020 г. самые высокие показатели были в Литве (14,5 на 100 000) и Чехии (14,42 на 100 000). У жителей Чехии риск развития ПРК составляет 2,83% [4, 5]. В целом в последние 20 лет и до недавнего времени отмечается ежегодный прирост заболеваемости на уровне около 2% как в Европе, так и во всем мире. В 2022 г. смертность по всему миру от ПКР составила 179 368 случаев (115 600 мужчин и 63 768 женщин) со стандартизированными по возрасту показателями 1,8 на 100 000 [5].

В странах Скандинавии наблюдается снижение смертности с 80-х гг. прошлого века, а во Франции, Германии, Австрии, Нидерландах и Италии - с начала 90-х. В некоторых странах Европы (Хорватия, Эстония, Греция, Ирландия, Словакия) уровень смертности по-прежнему проявляет тенденцию к росту [3, 4].

ПКР представляет собой наиболее частую солидную опухоль почки и составляет около 90% всех злокачественных образований почки. Выделяют различные подтипы ПКР со специфическими патоморфологическими и генетическими характеристиками. Показатели заболеваемости у мужчин в 1,5-2,0 раза выше, чем среди женского населения, а пик заболеваемости приходится на лиц пожилого возраста [4-6].

#### 3.2. Этиология

Доказанные этиологические факторы образа жизни включают (отношение риска [ОР]: 1,23-1,58) ожирение (индекс массы тела >35 и <25, ОР 1,71 [1,06-2,79]), артериальную гипертензию (ОР: 1,70, [1,30-2,22]) и метаболический синдром (ОР 1,62 [1,41-1,87] [4-10]. Более половины (50,2%) больных ПКР курили или продолжают курить на момент диагностики. При этом их пропорция увеличивается с 38% для хромофобной карциномы до 61,9% при медуллярной карциноме/раке собирательных протоков [11]. В систематическом обзоре также показано неблагоприятное влияние сахарного диабета [12]. Наличие рака почки в анамнезе у родственников первой степени повышает риск ПКР [13]. Умеренное потребление алкоголя имеет защитный эффект, причины которого неизвестны, а любая физическая нагрузка оказывает незначительное протективное влияние [4, 5, 12, 14, 15]. Вероятно, что многие другие факторы могут быть связаны с более высоким или низким риском ПКР, включая диетические факторы или производственные вредности, но в литературе не опубликовано убедительных данных [6, 16]. Наиболее эффективными мерами профилактики являются отказ от курения и профилактика ожирения [4-7]. Свою роль в развитии ПКР играю также генетические факторы риска (см. раздел 3.5.6 - Наследственные опухоли почек).

#### 3.3. Скрининг

Несмотря на растущий интерес пациентов и врачей к программам скрининга ПКР, опубликовано недостаточно исследований, посвященных их эффективности, экономической целесообразности и оптимальной схеме. Анализ мочи тест-полоской не подходит для скрининга из-за низкой чувствительности и специфичности. Встречаемость ПКР у пациентов с микрогематурией низкая и составляет около 0,58% [17]. Кроме того, отсутствуют клинически валидированные биомаркеры мочи или крови. Компьютерная томография (КТ) не рекомендуется из-за стоимости, лучевой нагрузки и риска выявления других случайных находок. Ультразвуковое исследование (УЗИ) имеет приемлемую чувствительность и специфичность, хотя показатели зависят от размера образования и оператора. Основными барьерами для популяционного скрининга являются относительно низкая встречаемость заболевания, риск ложноположительных результатов и избыточной диагностики медленно растущих образований. Анализ пациентов высокого риска и/или выявление ПКР в рамках других программам скрининга представляют собой прагматичные варианты для повышения экономической эффективности и уменьшения негативных последствий [18-20]. Другим возможным подходом может стать изучение групп высокого риска, например больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, при которой риск развития ПКР повышен в 10 раз (см. раздел 3.5.2) [21]. В настоящее время не получено данных в поддержку первичного скрининга в общей популяции.

##### 3.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по эпидемиологии, этиологии и скринингу

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Описан ряд подтвержденных факторов риска, включая курение, ожирение и артериальную гипертензию. Они считаются доказанными факторами риска развития ПКР | 2a
Не получено данных в поддержку первичного скрининга ПКР | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Наиболее важными мерами первичной профилактики ПКР являются увеличение физической активности, отказ от курения и снижение веса у пациентов с ожирением | Сильная
Рутинный скрининг на первичный ПКР не рекомендуется ни в одной из групп лиц | Слабая

#### 3.4. Гистологическая диагностика

ПКР и другие опухоли почки имеют широкий спектр гистологических вариантов, описанных в 5-м издании классификации ВОЗ по опухолям органов мочеполовой системы 2022 г. [22-24]. В нем представлены стандартные морфологические диагностические критерии в сочетании с иммуногистохимическим исследованием и молекулярными анализами, которые были значительно пересмотрены по сравнению с классификацией 2016 г. [25]. Широкое применение секвенирования нового поколения приведет к диагностическому переходу от морфологии к молекулярному анализу. Как следствие, разработана классификация опухолей почки на основе молекулярных анализов, в дополнение к морфологической (табл. 3.1). Примеры эпителиальных опухолей почки, охарактеризованных при молекулярной диагностике, включают медуллярную карциному почки с дефицитом SMARCB1, ПКР с модификациями гена TFEB, ПКР с реаранжировкой гена ALK и ПКР с мутациями элонгина C (ELOC). Наиболее значимые изменения в классификации ВОЗ 2022 г. относятся к редким опухолям почки.

Три основных типа включают светлоклеточный (сПКР), папиллярный (пПКР I и II типов) и хромофобный рак (хПКР). Классификация ПКР подтверждена цитогенетическим и генетическим анализом [25, 26] (УД: 2b). Пятилетняя общая выживаемость при неметастатическом (включая стадию N1) хПКР, пПКР, сПКР и раке собирательных протоков составляет 91%, 82%, 81% и 44% соответственно [27]. Саркоматоидный ПКР не является отдельным подтипом, но представляет собой вариант де-дифференциации, который связан с неблагоприятным прогнозом и низкой канцероспецифической выживаемостью, вне зависимости от подтипа. При этом устанавливается степень злокачественности IV по классификации ВОЗ/ISUP (International Society of Urological Pathology). Новым подтипом в классификации 2022 г. является многокамерное кистозное новообразование почек низкого злокачественного потенциала. Также добавлена новая группа «онкоцитарные и хромофобные опухоли», которая включает онкоцитому, хПКР и другие онкоцитарные опухоли, не попадающие в два основных подтипа [22, 28].

Гистологический диагноз включает, кроме типа ПКР, оценку степени ядерной атипии по Фурману, саркоматоидных характеристик, сосудистой инвазии, некроза и инвазии чашечнолоханочной системы и периренального жира, стадию pT и даже pN. Четырехуровневая система ВОЗ/ISUP (Международное общество уропатологов) заменила систему Фурмана [22, 25].

Таблица. 3.1. Классификация опухолей почки ВОЗ 2022 г. [22, 23]
Классификация опухолей почки ВОЗ 2022 г.
1. Почечно-клеточные опухоли
01.I Светлоклеточные опухоли почек
| Светлоклеточный почечно-клеточный рак
Многокамерное кистозное новообразование почек низкого злокачественного потенциала
01.II Папиллярные опухоли почек
| Папиллярная аденома
Папиллярный почечно-клеточный рак
01.III Онкоцитарные и хромофобные опухоли почек
| Онкоцитома
Хромофобный почечно-клеточный рак
Другие онкоцитарные опухоли почек
01.IV Опухоли собирательных протоков
| Карцинома собирательных протоков
01.V Другие опухоли почек
| Светлоклеточная папиллярная почечно-клеточная опухоль
Муцинозная тубулярная и веретеноклеточная карцинома
Тубуло-кистозный почечно-клеточный рак
Почечно-клеточный рак, связанный с приобретенным поликистозом
Эозинофильный солидный и кистозный почечно-клеточный рак
Почечно-клеточный рак, неуточненный
01.VI Молекулярные подтипы опухолей почки
| Почечно-клеточный рак с реаранжировкой гена TFE3
Почечно-клеточный рак с модификациями гена TFEB (ПКР с реаранжировкой гена TFEB и ПКР с амплификацией гена TFEB)
Почечно-клеточный рак с мутациями ELOC (ранее — TCEB1)
Почечно-клеточный рак с дефицитом фумаратгидратазы
Почечно-клеточный рак с дефицитом сукцинатдегидрогеназы
Почечно-клеточный рак с реаранжировкой гена ALK
Медуллярно-подобный почечно-клеточный рак с дефицитом SMARCB1
2. Метанефрические опухоли
| Метанефрическая аденома
Метанефрическая аденофиброма
Метанефрическая стромальная опухоль
3. Смешанные эпителиальные и стромальные опухоли
| Смешанная эпителиальная и стромальная опухоль
Кистозная нефрома у взрослых
4. Мезенхимальные опухоли почек
04.I Мезенхимальные опухоли почек у взрослых
| Классическая ангиомиолипома/ПЭКома почки
Эпителиоидная ангиомиолипома/эпителиоидная ПЭКома почки
Ангиомиолипома эпителиоидная
Гемангиобластома почки
Юкстагломерулярная опухоль
Реномедуллярная опухоль из интерстициальных клеток
04.II Мезенхимальные опухоли почек у детей
| Оссифицирующая опухоль почки у детей
Врожденная мезобластная нефрома
Рабдоидная опухоль почки
Светлоклеточная саркома почки
5. Эмбриональные новообразования почек
Нефробластные опухоли
| Нефрогенные остатки
Детская кистозная нефрома
Кистозная частично дифференцированная нефробластома
Нефробластома
6. Прочие опухоли почек
Герминогенные опухоли почек

##### 3.4.1. Светлоклеточный почечно-клеточный рак

сПКР составляет 70% от всех ПКР [23] и обычно имеет хорошо очерченные границы без капсулы. На срезе определяется опухоль золотисто-желтого цвета, нередко с кровоизлияниями и некрозом. При геномном исследовании часто выявляется потеря хромосомы 3р и мутация гена Гиппеля-Линдау (VHL) в хромосоме 3р25. Отсутствие функции белка VHL обусловливает развитие, прогрессирование и метастазирование опухоли. В локусе 3p расположено как минимум четыре дополнительных опухоль-супрессорных гена для сПКР (UTX, JARID1C, SETD2, PBRM1, BAP1) [22]. Подробно прогноз ПКР описан в разделе 6.3 «Гистологические факторы».

##### 3.4.1.1. Многокамерное кистозное новообразование почек низкого злокачественного потенциала

Неагрессивная, полностью кистозная многокамерная опухоль почки, которая не имеет экспансивного солидного роста. Кисты выстланы светлыми клетками, ядро которых имеет низкую степень дисплазии. Наличие небольших солидных узелков экспансивного роста и зон некроза исключает данный диагноз. Многокамерное кистозное новообразование почек низкого злокачественного потенциала составляет 0,5-2,5% от всех опухолей почки и является доброкачественным. В литературе не описано случаев прогрессирования, метастазирования или летальных исходов при длительном наблюдении [22, 23].

##### 3.4.2. Папиллярный почечно-клеточный рак

Папиллярный ПКР (пПКР) занимает второе место среди морфотипов ПКР, составляя 13-20% от всех эпителиальных опухолей почки. Он обычно имеет четкие границы, папиллярную или тубуло-папиллярную структуру без специфических характеристик других ПКР с папиллярной архитектоникой [22, 23]. пПКР обычно разделяют на два типа [25], однако в новой классификации ВОЗ 2022 г. старый термин «пПКР I типа» заменен на «пПКР классического типа». Кроме того, добавлено три дополнительных морфологических варианта, включая: a) двухфазный (альвеолярно-плоскоклеточный), имеющий преимущественно солидный рост; b) папиллярную опухоль с обратной полярностью ядра, ранее называемую «онкоцитарный пПКР низкой степени злокачественности» и c) Уортин-подобный вариант, напоминающий опухоль Уортина слюнных желез при котором имеется активное воспаление.

Генетические изменения в пПКР включают трисомию и тетрасомию по 7-й и 17-й хромосоме и потерю Y-хромосомы. При онкоцитарном пПКР низкой степени злокачественности чаще всего определяется мутация гена мезенхимально-эпителиального перехода.

Типичные гистологические характеристики классического пПКР, ранее относившегося к пПКР I типа (узкие сосочки без соединений; в сосочках только микрокапилляры) обусловливают его клинические проявления. Узкие сосочки без соединений и плотная псевдокапсула обусловливают идеальную круглую форму (закон Паскаля) и хрупкость (структура «фарша»). Рост опухоли вызывает некроз сосочков, которые являются источником гиперосмотических белков, приводящих к дальнейшему росту и появлению внутри опухоли жидкости, представленной на КТ серпигинозной, накапливающей контраст границей. Наличие только микрокапилляров объясняет минимальное постконтрастное усиление на КТ. пПКР I типа может имитировать патологически измененную кисту класса IIF или III по Bosniak. К типичным признакам пПКР I типа относят цвет охры, чаще всего экзофитный, экстраренальный рост, низкую степень злокачественности и низкий злокачественный потенциал. Биопсия пПКР связана с высоким риском имплантационных метастазов по биопсийному тракту (12,5%), возможно из-за хрупкости сосочков опухоли [29].

##### 3.4.3. Хромофобный почечно-клеточный рак

хПКР по новой классификации относится к группе «онкоцитарных и хромофобных опухолей». Большинство хПКР выявляется случайно у бессимптомных пациентов [22, 23]. хПКР представляет собой бледно-бежевое, относительно гомогенное, плотное, хорошо отграниченное образование без капсулы. Большая часть опухолей носит спорадический характер. Редкие наследственные формы включают синдром Берта-Хогга-Дюбе с мутацией фолликулина и синдром Коудена с мутацией PTEN (подробная информация представлена в разделе 3.5.6) [22, 23]. Хромофобный ПКР не классифицируют по системе Фурмана из-за свойственной ему ядерной атипии. Предложена альтернативная система градирования ISUP/ВОЗ, которая еще не валидирована [22, 23]. Типичные генетические изменения включают отсутствие хромосом Y, 1, 2, 6, 10, 13, 17 и 21 [22, 23]. Прогноз при этой опухоли относительно хороший, с высокими показателями пятилетней безрецидивной выживаемости и десятилетней канцероспецифической выживаемости. Показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости составили 94,3% и 89,2% соответственно. Рецидив развился у 5,7% пациентов, из которых у 76,5% выявлены отдаленные метастазы, включая единичные очаги в 54% случаев (чаще всего в костях). Рецидив и летальный исход, связанный с прогрессированием, после оперативного лечения хПКР встречаются редко. У пациентов, которым выполнено полное удаление образований стадии <pT2a и при морфологическом исследовании отсутствует коагуляционный некроз или саркоматоидные характеристики, хороший онкологический прогноз [30].

#### 3.5. Редкие опухоли почек

Остальные опухоли почек представлены более редкими вариантами. К ним относят разнообразные редкие, спорадические и семейные виды рака (некоторые из них описаны недавно) и группу неклассифицированных карцином. Краткое описание этих опухолей представлено в табл. 3.1, а ниже описан ряд клинически важных и крайне редко встречающихся образований. Около 15% удаленных образований почки имеют доброкачественный характер [31].

##### 3.5.1. Медуллярная карцинома почки (медуллярно-подобный почечно-клеточный рак с дефицитом SMARCB1)

Медуллярная карцинома почки (в классификации ВОЗ 2022 г. описывается как медуллярно-подобный ПКР с дефицитом SMARCB1) представляет собой очень редкую опухоль, составляющую <0,5% всех ПКР [32], и преимущественно диагностируется у лиц молодого возраста африканского происхождения (медиана 28 лет) с серповидно-клеточными гемоглобинопатиями (включая серповидноклеточный признак). Встречается чаще у мужчин с соотношением 2:1. Она имеет преимущественно центральное расположение и плохо очерченные границы. Медуллярная карцинома почки является одним из наиболее агрессивных вариантов ПКР [33, 34], и у большинства пациентов (~67%) при первичной диагностике выявляются метастазы [33, 35]. Даже у больных, у которых устанавливается диагноз локализованного ПКР, вскоре после лечения могут появляться макрометастазы, часто в течение нескольких недель (лечение описано в главе 7). Кроме медуллярной карциномы почки, описанной выше, у ряда пациентов определяются аналогичные опухоли без гемоглобинопатии. Их описывают как «неклассифицированный ПКР с медуллярным фенотипом» [22].

##### 3.5.2. Карцинома, ассоциированная с терминальной стадией заболевания почек; почечно-клеточный рак, связанный с приобретенными кистами

Дегенеративные кистозные изменения (приобретенные кисты почек) и более частое развитие ПКР являются типичными проявлениями терминальной стадии заболеваний почек (ТСЗП). Частота выявления ПКР у пациентов с ТЗСП составляет 4%. Риск развития ПКР в течение жизни для них по крайней мере в 10 раз выше, чем в популяции в целом. По сравнению со спорадическим ПКР формы, связанные с ТСЗП и приобретенными кистами, отличаются мультицентричностью и двусторонним характером, обнаруживаются у более молодых пациентов (обычно мужского пола) и ведут себя менее агрессивно. Относительно неопасный исход опухолей при ТСЗП связан со способом постановки диагноза. В настоящее время еще не установлены специфические молекулярные пути. Хотя гистологический спектр опухолей в случае приобретенных кист почки аналогичен тому, который наблюдается при спорадическом ПКР, в большинстве случаев преобладает папиллярная форма [28, 36]. Специфический подтип ПКР, возникающий только при ТСЗП, описывается как ПКР, связанный с приобретенными кистами почки. Он развивается исключительно у пациентов с приобретенными кистами почки, как правило на фоне длительного периода диализа. Подавляющее большинство опухолей встречается у мужчин. Они обычно имеют множественный и двусторонний и в большинстве случаев, неагрессивное течение, хотя описаны и агрессивные варианты [22].

##### 3.5.3. Папиллярная аденома

Согласно классификации ВОЗ 2022 г., эти опухоли имеют папиллярное или тубулярное строение с низкой степенью дифференцировки и размер не более 15 мм [22].

##### 3.5.4. Онкоцитома почки

Онкоцитома представляет собой доброкачественную опухоль, составляющую 4-7% от всех солидных образований почки и 30% от удаленных доброкачественных опухолей [25, 37]. Диагностическая точность методов визуализации (КТ, МРТ) в диагностике онкоцитомы ограничена, и патоморфологическое исследование остается единственным достоверным методом [25, 37]. Опубликованы перспективные результаты по новым методам визуализации (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с технеций-99m-(99mТс)-сестамиби) в отношении дифференциации доброкачественных опухолей и ПКР низкой степени злокачественности [38-41]. Стандартное лечение онкоцитомы не отличается от других опухолей почки - резекция или радикальная нефрэктомия с последующей гистологической верификацией. Из-за невозможности современных методов визуализации дифференцировать доброкачественные и злокачественные опухоли почки возобновляется интерес к биопсии образований перед хирургическим лечением. В этой связи необходимо учитывать точность биопсии и лечение распространенных/прогрессирующих онкоцитом, поскольку диагноз онкоцитомы, установленный при биопсии, подтверждается на патоморфологическом исследовании только в 64,6% случаев. У остальных пациентов диагностируется преимущественно хПКР (18,7%, включая 6,3% случаев гибридной онкоцитомы/хромофобной опухоли, которая в настоящее время относится к хПКР) [22, 23], другие типы ПКР (12,5%) и иные доброкачественные образования (4,2%) [42, 43]. Согласно классификации ВОЗ 2022 г., окончательный диагноз онкоцитомы не может быть установленной при тонкоигольной биопсии. В большинстве случаев онкоцитома медленно растет и ее размер увеличивается менее чем на 2 мм в год [37]. По предварительным данным, у тщательно отобранных пациентов активное наблюдение является безопасным подходом. В настоящее время не определены прогностические факторы перехода к активному лечению [44, 45].

##### 3.5.5. Другие онкоцитарные опухоли почки

Другие онкоцитарные опухоли почки представляют собой неоднородную группу образований, который не классифицируются как онкоцитома, хПКР или другие типы с эозинофильными характеристиками. Эти опухоли обычно имеют неагрессивный характер, поэтому важно дифференцировать их от неклассифицированного ПКР высокой степени злокачественности, который обычно более активный. У пациентов с синдромом Берта-Хогга-Дюбе (см. раздел 3.5.6) могут также развиваться опухоли с промежуточными характеристиками (гибридные онкоцитарные опухоли), обычно многофокусные и двусторонние. Поскольку данная группа включает образования с разными характеристиками, вероятно, появятся новые подтипы. В настоящее время описано два новых варианта: опухоль с эозинофильными вакуолями (EVT) и онкоцитарная опухоль низкой степени злокачественности (LOT) [22].

##### 3.5.6. Наследственные опухоли почек

От 5 до 8% случаев ПКР носят наследственный характер; к настоящему времени описано 10 наследственных синдромов, связанных со специфическими мутациями, гистологическим типом и сопутствующими заболеваниями. Наследственный ПКР обычно можно заподозрить по семейному анамнезу, возрасту при диагностике и наличию других образований, характерных для соответствующего синдрома. Медиана возраста при диагностике наследственного ПКР составляет 37 лет; 70% опухолей выявляются в самом нижнем дециле (<46 лет) всех ПКР [46]. Врожденные опухоли почек могут встречаться при следующих состояниях и заболеваниях: синдром Гиппеля-Линдау, наследственный пПКР, синдром Берта-Хогга-Дюбе, ПКР с дефицитом фумаратгидратазы (FHD-RCC), ранее называвшийся наследственным лейомиоматозом и почечно-клеточным раком (ВЛПКР), туберозный склероз, врожденная мутация сукцинатдегидрогеназы (СДГ), синдром неполипозного колоректального рака, синдром гиперпаратиреоза и опухолей верхней челюсти, синдром PTEN-гамартомы, конституциональная транслокация 3-й хромосомы, семейный несиндромный сПКР и BAPl-ассоциированный ПКР [47]. В этот список можно включить медуллярную карциному почек, поскольку она связана с наследственными гемоглобинопатиями [48-51].

Пациентам с ПКР, связанным с наследственными синдромами, может потребоваться повторное оперативное лечение [52, 53]. В таких случаях рекомендуются своевременные органосохраняющие операции, за исключением ПКР с врожденным лейомиоматозом и синдрома сукцинатдегидрогеназы, при которых показано раннее оперативное лечение вследствие агрессивного характера опухоли. При других синдромах, включая VHL, проводится наблюдение до того момента, пока самая крупная опухоль не достигнет размера 3 см, чтобы уменьшить количество операций [54, 55]. Активное наблюдение при синдроме VHL, ПКР с герминальной мутацией в гене сукцинатдегидрогеназы и FHD-RCC определяется на индивидуальной основе и зависит от динамики роста, размера и локализации опухолей, а не от стандартных фиксированных интервалов. Регулярный скрининг почечных и внепочечных образований проводится согласно международным рекомендациям по этим синдромам [55]. При необходимости рекомендуется оказывать скоординированную многопрофильную помощь [56]. При FHD-RCC скрининг родственников позволяет диагностировать опухоли на ранних стадиях [57], поскольку данный вариант наследственного рака имеет специфический молекулярный профиль.

Хотя ПКР, связанный с транслокацией/слиянием генов TFE3 и TFEB, не несет наследственного характера, он составляет 15% всех опухолей у пациентов моложе 45 лет и 20-45% опухолей у детей и молодых взрослых [58].

В исследовании II фазы показана активность перорального ингибитора HIF-2a (фактора, индуцируемого гипоксией) MK-6482 (белзутифана) у пациентов с синдромом VHL [59]. Дополнительная информация представлена в разделе 7.4.4.

##### 3.5.7. Классическая ангиомиолипома

Классическая ангиомиолипома (АМЛ) - доброкачественная мезенхимальная опухоль, которая может возникать спорадически или при туберозном склерозе (ТС) [61]. Общая распространенность АМЛ составляет 0,44% (0,6% у женщин и 0,3% у мужчин). У 5% больных выявляются множественные АМЛ [62]. АМЛ относится к семейству так называемых периваскулярных эпителиоидно-клеточных опухолей, характеризующихся пролиферацией периваскулярных эпителиоидных клеток. Некоторые опухоли имеют агрессивный рост и даже дают отдаленные метастазы. Классические АМЛ полностью доброкачественные [25, 48, 62]. Благодаря наличию жировой ткани АМЛ обычно можно диагностировать по УЗИ, КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ), однако при низком содержании жировой ткани методы визуализации не позволяют провести достоверную диагностику. Чрескожная биопсия редко бывает информативной. При невозможности исключения злокачественного характера опухоли почки при первичном обследовании необходимо проводить лечение в соответствии с рекомендациями для ПКР. При ТС АМЛ может определяться в лимфатических узлах (ЛУ), но это не метастатический рак, а заболевание с мультицентричным поражением. В редких случаях АМЛ в силу ангиотропного роста может прорастать почечную и даже нижнюю полую вену. Эпителиоидная АМЛ, очень редкий вариант, состоит более чем на 80% из эпителиоидных клеток. Средний возраст при диагностике составляет 50 лет (30-80 лет) без гендерных различий во встречаемости [48, 62]. Она является потенциально злокачественным вариантом, хотя пропорция агрессивных опухолей сильно варьирует [63]. В 2022 г. предложены критерии ВОЗ для прогнозирования биологического поведения эпителиоидных АМЛ [22, 23]. В целом АМЛ имеет медленный и стойкий рост и обычно приводит к минимальным осложнениям [64]. Ее подтипы включают онкоцитарную АМЛ и АМТ с эпителиальными кистами [22].

При большом размере АМЛ может вызывать болевой синдром. Основным осложнением АМЛ является забрюшинное кровотечение или кровотечение в чашечно-лоханочную систему, которое вызвано спонтанным разрывом опухоли и может представлять угрозу для жизни. Факторы риска кровотечения изучены слабо, но считается, что оно коррелирует с размером опухоли и может быть связано с сосудистым компонентом, который состоит из неравномерно растущих и аневризматических кровеносных сосудов [64]. Основными факторами риска развития кровотечения являются размер опухоли, степень выраженности сосудистого компонента и ТС.

##### 3.5.7.1. Лечение

В большинстве случаев активное наблюдение выглядит наиболее целесообразным подходом (48%). В группе пациентов, находящихся на активном наблюдении, рост наблюдается только в 11%, спонтанное кровотечение - 2%, а лечение проводится в 5% случаев [64] (УД: 3). Связь между размером АМЛ и риском кровотечения не определена, и классический порог в 4 см сам по себе не должен быть показанием к активному лечению [65]. Органосохраняющие операции считаются предпочтительными, если технически выполнимы. Основные недостатки малоинвазивной селективной эмболизации включают риск рецидива и необходимость повторного лечения (31% по сравнению с 0,85% при хирургическом лечении). В литературе не представлено убедительных данных по термальной аблации, и данный вариант применяется редко [64].

Лечение АМЛ (ангиоэмболизация, хирургическое или аблация) показано при стойком болевом синдроме, разрыве (остром или повторном кровотечении) или очень большом размере. Особые обстоятельства могут влиять на выбор активного лечения, например высокий риск травм брюшной полости, женщины детородного возраста или пациенты, у которых затруднен доступ к экстренной медицинской помощи. В случае угрожающего жизни кровотечения селективная эмболизация является одним из вариантов лечения.

По данным РКИ, у пациентов с ТС для снижения объема АМЛ, часто выявляемых в обеих почках, эффективен ингибитор mTOR эверолимус [65, 66]. В небольшом исследовании II фазы (n = 20) показана эффективность эверолимуса при спорадических АМЛ. Через 4 и 6 месяцев объем опухоли снизился на 25% и более у 55,6 и 71,4% пациентов соответственно. При этом 20% больных отменили терапию из-за побочных эффектов, а 40% пациентов самостоятельно вышли из исследования по этой же причине [67].

Таблица. 3.2. Краткое описание редких опухолей почек и рекомендации по лечению (сила рекомендаций: слабая)
Тип опухоли | Клинически значимые особенности | Злокачественный потенциал опухоли | Лечение локализованной/ метастатической формы
--- | --- | --- | ---
Карцинома собирательных протоков | Ранее называлась карцинома протоков Беллини. Отсутствует гемоглобинопатия или мутации SMARCB1. Редкий вариант, часто выявляется на поздней стадии (N+ в 44% случаев и M1 в 33%). Отношение вероятности канцероспецифической выживаемости по сравнению с сПКР - 4,49 [22, 23, 68] | Высокий, очень агрессивный рак. Медиана выживаемости - 30 месяцев [69] | Оперативное лечение. Низкая эффективность таргетной терапии [70]
Светлоклеточный папиллярный рак | У пациентов с приобретенными кистами почки риск в 100 раз выше, чем в общей популяции [23]. | Низкий | Оперативное лечение, органосохраняющие операции. Можно рассмотреть активное наблюдение
Муцинозная тубулярная и веретеноклеточная карцинома | Опухоль связана с петлей Генле. Составляет <1% опухолей почки. Развивается чаще у женщин (3-4:1) [23]. | Средний | Хирургия, органосохраняющие операции
Тубулокистозный ПКР | Редко встречается (<1%). Преимущественно у мужчин, при диагностике может напоминать кисту III или IV типа по Bosniak | Низкий (в 90% случаев медленный рост) | Оперативное лечение, органосохраняющие операции
Эозинофильный солидный и кистозный ПКР | Как правило, мутации генов туберозного склероза (TCS). Развивается преимущественно у взрослых женщин. Иногда сочетается с туберозным склерозом | Редко метастазирует | Органосохраняющие операции
ПКР с реаранжировкой гена TFE3 | Слияние гена TFE3 с одним из множества генов-партнеров. Ранее назывался ПКР с транслокацией Xp11.2. Составляет около 40% случаев ПКР у детей и 1,6-4% ПКР у взрослых [24]. | Выживаемость сопоставима с сПКР. | Оперативное лечение. Системная терапия при метастатической болезни
ПКР с реаранжировкой гена TFEB | Слияние гена фактора транскрипции TFEB, обычно посредством транслокации t(6;11)(p21;q12), что приводит к слиянию генов MALAT1-TFEB. Ранее назывался ПКР с транслокацией t(6;11). Встречается реже, чем ПКР с реаранжировкой гена TFE3. В литературе описано около 100 случаев [23]. ПКР с реаранжировкой гена TFEB встречается у пациентов пожилого возраста и имеет неблагоприятный прогноз | Менее агрессивный, чем при ПКР с реаранжировкой гена TFE3. Летальный исход описан менее чем в 10% случаев | Оперативное лечение. Системная терапия при метастатической болезни
ПКР с мутациями ELOC (ранее - TCEB1) | Описано 20 случаев. Как правило, выявляются на стадии T1 | Неагрессивный. Описано всего два случая метастазирования | Органосохраняющие операции
ПКР с дефицитом фумаратгидратазы | Ранее назывался «наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак». Связан с мутацией в гене фумаратгидратазы. Наследование по аутосомно-доминантному типу. Пожизненный риск ПКР составляет 21-30% [57]. Кожные лейомиомы, миомы или саркомы матки. Чаще встречается у мужчин. Медиана возраста составляет 44 года [22, 28, 71]. | Часто имеют агрессивный характер | Раннее хирургическое лечение. Отсутствуют данные по лечению метастатического рака. Генетическое консультирование членов семьи. Рекомендуется скрининг с помощью методов визуализации у родственников [57]
ПКР с дефицитом сукцинатдегидрогеназы | Редко встречается. Составляет 0,05-0,2% от всех опухолей | Частота метастазирования составляет 11% | Оперативное лечение, органосохраняющие операции. В случае герминальной мутации показано длительное наблюдение и исключение других опухолей, связанных с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (параганглиомы, гастроинтестинальных стромальных опухолей с дефицитом сукцинатдегидрогеназы и аденомы гипофиза) [23].
ПКР с реаранжировкой гена | Слияние гена киназы анапластической лимфомы на хромосоме 2p23. Описано около 40 случаев. | Низкий (90% неагрессивные) | Оперативное лечение, органосохраняющие операции.
Метанефральные опухоли | Разделяются на метанефральную аденому, аденофиброму и метанефральные стромальные опухоли | Доброкачественный характер | Органосохраняющие операции
Смешанная эпителиальностромальная опухоль | Включает два типа доброкачественных образований - смешанные эпителиальностромальные опухоли (REST) и кистозную нефрому взрослых. При диагностике может напоминать кисту III или IV типа по Bosniak. Намного чаще встречается у женщин (7:1) | Доброкачественный характер | Оперативное лечение, органосохраняющие операции
Кисты почек/кистозные образования | Простые кисты встречаются часто, но при появлении перегородок, кальцификатов и солидного компонента требуют наблюдения и/или лечения | Преимущественно доброкачественный характер | Рекомендации по лечению или наблюдению основаны на классификации Bosniak.

##### 3.5.8. Кистозные образования почки

Кистозные образования почки описывают по классификации Bosniak (см. раздел 5.2.5). Кисты I-II типа имеют доброкачественный характер и не требуют наблюдения [72]. Напротив, кисты IV типа в большинстве случаев (83%) являются злокачественными опухолями с псевдокистозными изменениями [73]. Проблемой для врачей остаются кисты типа IIF и III. Дифференциация доброкачественных и злокачественных образований основана на методах визуализации, преимущественно КТ, с возрастающей ролью МРТ и УЗИ с контрастным усилением. КТ имеет низкую чувствительность (36%) и специфичность (76%; κ [коэффициент каппа] = 0,11) по сравнению с МРТ (71 и 91% соответственно; κ = 0,64) и УЗИ с контрастным усилением (100 и 97% для соответственно; κ = 0,95) [74]. В хирургических и рентгенологических исследованиях частота злокачественных опухолей составляет 0,51 (0,44-0,58) при кистах III типа и 0,89 (0,83-0,92) при кистах IV типа. По данным систематического обзора, при наблюдении малигнизируются менее 1% стабильных кист типа IIF. Около 12% кист класса IIF переходят в III/IV тип, и в 85% случаев выявляется злокачественная опухоль, что сопоставимо с показателями для кист IV класса [72]. Обновленная классификация Bosniak имеет более высокую прогностическую точность и включает диагностические критерии для МРТ [76].

Наиболее частым гистологическим типом для кист III типа является сПКР с псевдокистозными изменениями и низким злокачественным потенциалом [77, 78]. Кроме него, встречаются мультикистозные опухоли почки низкого злокачественного потенциала ([MCRNLMP], см. раздел 3.4.1.1), классический пПКР (очень низкий злокачественный потенциал), доброкачественные мультилокулярные кисты, доброкачественная группа эпителиальных и стромальных опухолей почки (REST и кистозная нефрома взрослых) и другие редкие образования. Оперативное лечение кист III класса в 49% случаев является избыточным, поскольку эти образования обладают низким злокачественным потенциалом. Учитывая в целом прекрасные результаты лечения, альтернативой хирургическому вмешательству служит наблюдение [72, 75, 79, 80].

#### 3.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению редких опухолейпочки

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Описано множество вариантов опухолей почек, из которых около 15% имеют доброкачественный характер | 1b
Самые частые образования почки включают три злокачественных (светлоклеточный, папиллярный и хромофобный) и два доброкачественных типа (онкоцитома и ангиомиолипома) | 3
Нельзя установить патоморфологический диагноз онкоцитомы на основании биопсии, поскольку хПКР могут включать неоднородные участки, очень похожие на онкоцитому | 3
По данным гистологических исследований, кисты III типа по классификации Bosniak обладают низким злокачественным потенциалом | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
При кистах III типа по классификации Bosniak следует проводить лечение, как при ПКР, или предлагать тщательное наблюдение | Слабая
Кисты IV типа по классификации Bosniak следует расценивать как ПКР и проводить соответствующее лечение | Сильная
При подтвержденной на биопсии онкоцитоме или других онкоцитарных опухолях динамическое наблюдение является приемлемой альтернативой оперативному лечению или аблации | Слабая
Селективная артериальная эмболизация или органосохраняющее лечение при аМл показаны в следующих случаях: опухоли крупного размера (рекомендуемый порог для вмешательства отсутствует); женщины детородного возраста; пациенты, у которых ограничен последующий контроль или доступ к экстренной помощи; стойкий болевой синдром или повторные эпизоды кровотечения | Слабая
При необходимости лечения неоперабельной АМЛ, которая не подходит для эмболизации, показана системная терапия (эверолимус). | Слабая

### 4. Стадирование и классификация

#### 4.1. Стадирование

Для клинической и научной работы рекомендуется классификация TNM [81]. В 2012 г. опубликовано дополнение, прогностическая ценность которого подтверждена в одно- и многоцентровых исследованиях [82, 83]. В систему TNM включены размер опухоли, прорастание в вену, инвазия капсулы, поражение надпочечника и ЛУ, а также наличие отдаленных метастазов (табл. 4.1). Тем не менее остается некоторая неопределенность:

- подразделение опухолей т1 с использованием порогового размера 4 см может быть неоптимальным для органосохраняющего лечения локализованного рака [84];

- значение стратификации опухолей т2 по размерам поставлено под сомнение [85];

- при прорастании опухоли в почечный синус прогноз хуже, чем при инвазии в паранефральную жировую клетчатку, однако такие опухоли включены в одну группу рт3а [86–89] (Уд: 3);

- некоторые подгруппы классификации могут перекрываться (pT2b, pT3a, pT3c и pT4) [83];

- для определения категории М у больных ПКР необходимо выполнять точное дооперационное инструментальное обследование (Кт органов грудной клетки и органов брюшной полости) [90, 91] (Уд: 4).

Определение тактики лечения должно зависеть не только от стадии по классификации TNM; важнейшее значение имеет также состояние пациента, сопутствующая патология и его предпочтения. В 2022 г. предложена новая классификация ЕАУ для стадирования ПКР, основанная на изменениях в тактике ведения небольших образований почки, местнораспространенного и метастатического ПКР [84].

Таблица. 4.1. Классификация TNM рака почки 2017 г. [93]
Т - первичная опухоль
Тх | нельзя оценить первичную опухоль
Т0 | первичная опухоль не определяется
Т1 | опухоль < 7 см в наибольшем измерении
Т1а | опухоль < 4 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой
Т1b | опухоль > 4, но < 7 см в наибольшем измерении
Т2 | опухоль > 7 см в наибольшем измерении, ограниченная почкой
Т2а | опухоль > 7, но < 10 см в наибольшем измерении
Т2b | опухоль > 10 см, ограниченная почкой
Т3 | опухоль распространяется в крупные вены или паранефральную клетчатку, но не прорастает надпочечник и не выходит за пределы фасции Герота
Т3а | опухоль макроскопически распространяется на почечную вену или ее сегментарные (содержащие гладкомышечную ткань) ветви или прорастает паранефральную клетчатку или клетчатку почечного синуса, но не выходит за пределы фасции Герота*
Т3b | опухоль макроскопически распространяется на НПВ до уровня ниже диафрагмы
Т3с | опухоль макроскопически распространяется на НПВ выше уровня диафрагмы или прорастает стенку НПВ
Т4 | инвазия опухоли за пределы фасции Герота (в том числе смежное распространение на ипсилатеральный надпочечник)
N - регионарные лимфатические узлы
Nx | нельзя оценить регионарные лимфатические узлы
N0 | нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1 | метастаз(ы) в регионарном(ых) лимфатическом(их) узле(ах)
М - отдаленные метастазы
М0 | нет отдаленных метастазов
М1 | имеются отдаленные метастазы

Группировка по стадиям

I стадия | T1 | N0 | M0
II стадия | T2 | N0 | M0
III стадия | T3 | N0 | M0
IV стадия | T1, T2, T3 | N1 | M0
| T4 | Любая N | M0
| Любая T | Любая N | M1

Задать вопрос справочной службе по классификации TNM можно по адресу: http://www.uicc.org/tnm.

* Изменено из 8-го издания классификации Американского объединенного комитета по раку (AJCC), 2017 [94].

#### 4.2. Анатомическая классификация

К настоящему времени для стандартизации описания опухолей почки предложены объективные анатомические классификации, такие как PADUA (Preoperative Aspects and Dimensions Used for an Anatomical - Дооперационные аспекты и измерения, используемые для анатомической оценки), нефрометрическая шкала R.E.N.A.L, С-индекс, шкалы Arterial Based Complexity (ABC) и Zonal NePhRO [95-97]. Эти системы включают оценку размера опухоли, экзофитного/эндофитного характера, близость к чашечно-лоханочной системе и почечному синусу, расположение по передней/ задней поверхности, в нижнем/верхнем полюсе.

Использование анатомической классификации опухолей почки позволяет объективно предсказывать потенциальные осложнения органосохраняющего лечения и аблации опухоли. Эти инструменты дают информацию для планирования лечения, консультирования пациента и сравнения результатов резекции почки и аблации опухоли. Однако при выборе оптимального лечения для каждого отдельного пациента всегда нужно рассматривать анатомические шкалы в сочетании с характеристиками пациентов и с учетом опыта хирурга.

### 5. Диагностика

#### 5.1. Симптомы

Многие образования почки остаются бессимптомными вплоть до поздних стадий. В настоящее время большая часть случаев ПКР выявляются случайно при неинвазивной инструментальной диагностике, выполняемой по поводу различных неспецифических симптомов или других заболеваний органов брюшной полости [98] (УД: 3). По данным проспективного обсервационного исследования, ПКР случайно выявляется в 60% случаев. При стадии Ia симптомы отсутствуют у 87%, а стадии III-IV - 36% пациентов [99]. Классическая триада (боль в боку, макрогематурия и пальпируемое образование в брюшной полости) в настоящее время встречается редко (6-10%) и связана с агрессивным гистологическим типом, поздней стадией заболевания и плохим прогнозом [99-101] (УД: 3). Примерно у 30% пациентов с клиническими проявлениями выявляются паранеопластические синдромы [102] (УД: 4). У части больных определяются симптомы, вызванные метастазами, включая боль в костях или постоянный кашель [103] (УД: 3).

##### 5.1.1. Физикальное обследование

Роль физикального обследования в диагностике ПКР ограничена. наличие следующих симптомов является показанием к проведению инструментальной диагностики:

- пальпируемое образование в брюшной полости;

- пальпируемые шейные лУ;

- неисчезающее варикоцеле, двусторонний отек нижних конечностей, что может говорить о вовлечении венозной системы.

##### 5.1.2. Лабораторная диагностика

К самым часто определяемым лабораторным показателям относят уровень креатинина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), общий анализ крови, скорость оседания эритроцитов, уровень печеночных ферментов, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), кальция в сыворотке (скорректированного) [104], коагулограмму и общий анализ мочи (УД: 4). В случае центрально расположенного образования, которое прилежит или прорастает чашечно-лоханочную систему, показано цитологическое исследование мочи и, возможно, эндоскопическое исследование, чтобы исключить переходно-клеточный рак (УД: 4).

Реносцинтиграфия показана для оценки раздельной функции почек в следующих случаях [105, 106] (УД: 2b):

- при снижении функции почек, на что указывает повышение уровня креатинина или значи- тельное снижение СКФ;

- если функция почки имеет клинически важное значение (опухоль единственной почки, множественные или двусторонние опухоли).

Реносцинтиграфия представляет собой дополнительный метод диагностики у больных с риском ухудшения функции почек на фоне сопутствующих заболеваний.

#### 5.2. Инструментальные методы исследования

Большинство опухолей почки выявляются при проведении УЗИ или КТ по другим показаниям [98] (УД: 3). По результатам инструментальной диагностики образования почки классифицируют как солидные и кистозные.

##### 5.2.1. Наличие контрастного усиления

Для солидных образований почки важнейшим дифференциальным критерием злокачественности является наличие контрастного усиления [107] (УД: 3). Как правило, для выявления и описания образований почки используют УЗИ, КТ или МРТ. В большинстве случаев можно диагностировать опухоль при помощи одних только методов визуализации.

##### 5.2.2. Визуализация с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии

КТ или МРТ используют для определения характера образований почки. Снимки необходимо делать как до, так и после введения контрастного вещества, чтобы оценить накопление контраста. При КТ контрастное усиление новообразования определяется путем сравнения показателей по шкале Хаунсфилда (в единицах шкалы HU) до и после введения контраста. Изменение контрастности на 15 HU и более расценивается как контрастное усиление, и таким образом как функционально активным участки опухоли [108] (УД: 3). КТ или МРТ в большинстве случаев позволяют поставить точный диагноз ПКР, но не дают возможности дифференцировать онкоцитому и АМЛ, не содержащую жира, от злокачественной опухоли [109-112] (УД: 3). КТ органов брюшной полости позволяет получить информацию [113]:

- о строении и функции контралатеральной почки [114] (Уд: 3);

- распространении первичной опухоли;

- вовлечении венозной системы;

- увеличении местно-регионарных лУ;

- состоянии надпочечников и других солидных органов (Уд: 3).

Двухфазная КТ органов брюшной полости с введением контрастного вещества в отдельных случаях дает информацию о кровоснабжении почек [115, 116]. При неопределенных результатах КТ хорошей альтернативой для описания характеристик опухолей почки является УЗИ с контрастным усилением [117-120] (УД: 1b).

МРТ позволяет получить дополнительную информацию относительно поражения венозной системы, если на КТ не получено убедительных данных о распространении опухолевого тромба в нижнюю полую вену [121-124] (УД: 3). На МРТ, особенно изображениях в режиме Т2-усиления с высоким разрешением, можно подробно визуализировать верхнюю часть тромба, поскольку из-за распространения опухолевого тромба может быть снижен приток контрастированной крови по нижней полой вене. Режим Т2-усиления дает хорошую визуализацию благодаря хорошему контрасту изображений [124].

МРТ показана пациентам с аллергией на контрастное вещество и беременным без нарушения функции почек [124, 125] (УД: 3). Метод позволяет оценить динамическое накопление контраста без лучевой нагрузки. В настоящее время проводится изучение роли современных режимов МРТ, включая диффузионно-взвешенный и перфузионно-взвешенный, в оценке опухолей почки [126]. Описано применение мультипараметрической МРТ для диагностики сПКР небольшого размера с помощью шкалы вероятности [127]. Пятиуровневая шкала вероятности наличия сПКР варьирует от «очень маловероятно» до «очень вероятно». Авторы проспективно валидировали шкалу у 57 пациентов с опухолями стадии cT1a и показали ее высокую точность. Кроме того, шкала вероятности валидирована в крупной ретроспективной когорте (n = 434) при опухолях различных размеров и стадии [128]. Шкала вероятности является независимым прогностическим фактором диагноза сПКР и выглядит многообещающей, хотя требуется ее дальнейшая валидация.

МРТ является одним из методов диагностики сложных кист почки (класс IIF-III по Bosniak).

Точность КТ в таких случаях ограничена - чувствительность составляет 36%, а специфичность - 76% (κ = 0,11) по сравнению с 71 и 91% для МРТ (κ = 0,64). По данным этого же исследования, УЗИ с контрастным усилением имеет высокую чувствительность (100%) и специфичность (97%) с отрицательной прогностической ценностью 100% (κ = 0,95) [74].

Кроме того, МРТ можно предлагать пациентам молодого возраста с наследственным ПКР, которые обеспокоены лучевой нагрузкой во время КТ, несмотря на отсутствие убедительных данных по корреляции между лучевой нагрузкой и развитием вторых раков [129].

В систематическом обзоре и метаанализе [130] сравнивали диагностическую точность УЗИ с контрастным усилением, КТ с контрастным усилением и МРТ с контрастированием при доброкачественных и злокачественных кистозных и солидных образованиях. В объединенный анализ включено 16 исследований. Результаты свидетельствуют о сопоставимой диагностической точности УЗИ и КТ (объединенная чувствительность 0,96 (95% ДИ: 0,94-0,98) и 0,90 (95% ДИ: 0,86-0,93) в исследованиях с морфологическим подтверждением доброкачественного или злокачественного характера образований), УЗИ и МРТ (объединенная чувствительность 0,98 (95% ДИ: 0,94-1.0) и 0,78 (95% ДИ: 0,66-0,91) для исследований с морфологическим подтверждением или повторной инструментальной диагностикой). Следует подчеркнуть значительные ограничения полученных результатов, включая небольшое число исследований по МРТ с контрастированием, клинические и статистические несоответствия и различия, а также высокий риск искажающих факторов.

##### 5.2.3. Другие виды исследований

Артериография и каваграфия имеют ограниченное значение при обследовании пациентов с ПКР (УД: 3). При наличии признаков снижения функции почек рекомендуется выполнить реносцинтиграфию для полной оценки почечной функции с целью оптимизации планируемого лечения [105, 106] (УД: 2a). Выполнение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) не рекомендуется [117, 131] (УД: 1b).

Накапливаются данные по роли методов визуализации в дифференциации подтипов ПКР, включая ПЭТ/КТ с простатическим-специфическим мембранным антигеном [132], SPECT/КТ с 99TC сестамиби и ПЭТ/КТ с 89Zr-DFO-гирентуксимабом [39, 40, 133]. Кроме того, проводится оценка применения ряда методов в целях стадирования [40]. К настоящему времени не получено результатов внешней валидации с необходимым уровнем достоверности, чтобы можно было дать рекомендации.

##### 5.2.4. Рентгенологическое обследование для выявления метастатического почечно-клеточного рака

КТ органов грудной клетки является точным методом выявления метастазов в легкие [90, 91, 134-136] (УД: 3). Для расчета риска метастазов в легкие предложено использовать номограммы, включающие размер, клиническую стадию и наличие системных симптомов [137, 138]. Согласно номограммам, разработанным при анализе крупных ретроспективных баз данных, можно не выполнять КТ органов грудной клетки пациентам с ПКР стадии cT1a и cN0 при отсутствии системных симптомов, анемии или тромбоцитопении, из-за низкой частоты метастазов в легкие (<1%) в данной группе. На сегодняшний день считается, что большинство метастазов в кости имеют клинические проявления на момент постановки диагноза, поэтому рутинное выполнение остеосцинтиграфии, как правило, не показано [134, 139, 140] (УД: 3). При наличии специфических лабораторных или клинических признаков и симптомов рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию, КТ головы или МРТ головного мозга [139, 141, 142] (УД: 3). В проспективном сравнительном исследовании с маскированием, включавшем 92 последовательных пациента с мПКР, которые получали ингибиторы VEGF-R и ТКИ в рамках первой линии терапии (медиана наблюдения 35 месяцев), показано, что диффузно-взвешенная МРТ всего тела позволяет выявить больше метастазов в кости, чем стандартная КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастным усилением. При этом большее число метастазов является независимым прогностическим фактором выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости [143].

В ретроспективном исследовании оценивали встречаемость метастазов в головной мозг без неврологических симптомов у 1689 пациентов с мПКР, включенных в 68 клинических исследований за период с 2001 по 2019 г. [144]. Всем больным проводился обязательный скрининг с помощью КТ/МРТ. Бессимптомные метастазы в головном мозге выявлены у 72 пациентов (4,3%), в том числе множественные в 39% случаев. У большинства больных (61%) был мПКР промежуточного прогноза по IMDC, а у 26% - мПКР благоприятного прогноза. В 82% случаев определялись метастазы более чем в двух локализациях, помимо головного мозга, включая легкие у 92% пациентов. Медиана общей выживаемости, в основном после лучевой терапии (93%), составила 10,3 месяца (7,0-17,9 месяца).

##### 5.2.5. Классификация кист почки по Bosniak

С целью прогнозирования риска малигнизации кисты почки разделяются на пять типов по классификации Bosniak в зависимости от характеристик на КТ [145, 146] (УД: 3). В классификации Bosniak также указано рекомендуемое лечение для каждого из типов (табл. 5.1). Обновленная классификация Bosniak (2019) имеет более высокую прогностическую точность и включает диагностические критерии для МРТ [75], однако требует дальнейшей валидации. Согласно результатам метаанализа, включавшего 471 пациента, риск малигнизации кист класса IIF-III по Bosniak выше, чем для старой классификации [147]. До проведения валидации необходимо указывать в протоколе, какая классификация используется. Лечение кистозных опухолей почки также описано в разделе 3.5.8.

Таблица. 5.1. Классификация кист почки по Bosniak, обновление 2019 г. [75]
Тип по Bosniak/ метод визуализации | КТ | МРТ
--- | --- | ---
I (доброкачественный характер) | тонкие гладкие стенки (≤2 мм); однородная жидкость плотностью от -9 до 20 HU; отсутствие перегородок или кальцинатов; стенки могут накапливать контраст Простая доброкачественная тонкостенная киста без перегородок, кальцинатов или солидных включений. ее плотность равна плотности воды; не накапливает контраст | тонкие гладкие стенки (≤2 мм); однородная жидкость (интенсивность сигнала аналогична спинномозговой жидкости); отсутствие перегородок или кальцинатов; стенки могут накапливать контраст
II (доброкачественный характер) | Кистозные образования с небольшим количеством (1–3) тонких (≤2 мм) перегородок; перегородки и стенки могут накапливать контраст; могут определяться кальцинаты любого типа образования с однородным повышением плотности (≥ 70 HU) на КТ без контрастного усиления однородные образования без накопления контраста. имеют плотность 20 HU, могут определяться кальцинаты любого типа однородные образования плотностью от -9 до 20 HU на КТ без контрастного усиления однородные образования плотностью от 21 до 30 HU в фазу контрастирования воротной вены однородные образования низкой плотности, которые имеют слишком маленький размер, чтобы описать их характеристики доброкачественная киста, может содержать несколько тонкостенных перегородок. В стенках или перегородках возможно наличие мелких кальцинатов. однородные образования с высоким значением коэффициента поглощения размером менее 3 см с четкими границами, не накапливающие контраст |
IIF (динамическое наблюдение до 5 лет. часть образований имеет злокачественный характер) | Кистозные образования с гладкими стенками с минимальным утолщением (3 мм), накапливающими контраст, или одной или несколькими гладкими перегородками с минимальным утолщением (3 мм), накапливающими контраст, или несколькими (≥ 4) гладкими тонкими перегородками (≤2 мм), накапливающими контраст Эти кисты могут содержать большее количество тонкостенных перегородок. иногда отмечается незначительное накопление контраста в перегородках или стенках. Возможно незначительное утолщение перегородок или стенки. Киста может содержать кальцинаты, которые могут иметь узловой характер и плотную структуру, но не накапливают контраст. отсутствует мягкотканный компонент, накапливающий контраст. В этот тип также включены полностью интрапаренхиматозные образования почки, не накапливающие контраст, с высоким значением коэффициента поглощения, размером 3 см и более. Эти образования, как правило, имеют четкие границы | Кистозное образование с гладкими стенками с минимальным утолщением (3 мм), накапливающими контраст, или одной или несколькими гладким перегородками с минимальным утолщением (3 мм), накапливающими контраст, или несколько (≥ 4) гладких тонких перегородок (≤2 мм), накапливающих контраст Кистозные образования, которые имеют неоднородное накопление в T1-взвешенном режиме с жироподавлением одна или несколько толстых перегородок или стенок (≥4 мм), накапливающих контраст, или с неравномерным накоплением контраста (выпуклые протрузии с тупыми краями ≤3 мм)
III (оперативное лечение или активное наблюдение (см. главу 7). Более 50% образований имеют злокачественный характер | Кисты представляют собой кистозные образования неопределенного характера с неровными утолщенными стенками или перегородками, которые накапливают контраст | одна или несколько толстых перегородок или стенок (≥4 мм), накапливающих контраст, или с неравномерным накоплением контраста (выпуклые протрузии с тупыми краями ≤3 мм)
IV (оперативное лечение. Преимущественно злокачественные опухоли) | Кисты имеют явный злокачественный характер и содержат мягкотканный компонент, накапливающий контраст | один или несколько узлов, накапливающих контраст (выпуклые протрузии с тупыми краями ≥4 мм или выпуклая протрузия любого размера с острыми краями)

#### 5.3. Биопсия опухоли почки

##### 5.3.1. Показания и целесообразность

Чрескожная биопсия опухолей почек позволяет установить гистологический диагноз в случае неубедительных рентгенологических характеристик. Биопсия показана для отбора пациентов с небольшими образованиями для динамического наблюдения, получения гистологического диагноза перед проведением аблации и выбора оптимальной формы медикаментозного и оперативного лечения при метастатическом процессе [148-153] (УД: 3).

В многоцентровом исследовании, включавшем 542 удаленных небольших образования почки, показано, что вероятность доброкачественной опухоли ниже в центрах, в которых выполняют биопсию (5 и 16%). Как следствие, выполнение биопсии снижает вероятность оперативного лечения доброкачественных образований и связанный с ним риск ближайших и отдаленных осложнений [154]. По данным исследования, в котором 182 пациентам проводилась чрескожная биопсия по поводу небольших опухолей почки, в 50 случаях удалось отказаться от активного лечения с учетом доброкачественного характера образования (27,5%) [155].

Биопсия почки не показана пациентам с сопутствующими заболеваниями и ослабленным больным, которым можно проводить только консервативное лечение (выжидательную тактику), вне зависимости от результатов. Благодаря высокой диагностической точности методов визуализации органов брюшной полости биопсия почки не показана пациентам с образованиями, накапливающими контраст, которым планируется оперативное лечение (УД: 4).

В случае кистозных почечных образований толстоигольная биопсия имеет низкую диагностическую ценность, и ее не следует рекомендовать как единственный метод обследования, если только в кистах не присутствует солидный компонент (кисты IV типа по Bosniak) [148, 151, 156] (УД: 2b/3). В случае неопределенного характера образований по данным методов визуализации можно выполнить чрескожную биопсию, результаты которой помогают в определении тактики лечения, особенно у пациентов молодого возраста.

##### 5.3.2. Техника

Чрескожный забор ткани можно проводить под местной анестезией путем толстоигольной биопсии и/или методом тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ). Биопсию можно выполнять под контролем УЗИ или КТ с сопоставимыми результатами [151, 157] (УД: 2b). Для толстоигольной биопсии идеально подходят иглы 18G, поскольку они позволяют в большинстве случаев получить достаточное количество ткани для диагностики при низком уровне осложнений [148, 152, 158] (УД: 2b). Во всех случаях следует использовать коаксиальную технику биопсии, при которой забор ткани выполняется через коаксиальную направляющую или канюлю с возможностью взятия нескольких биоптатов без риска диссеминации опухоли [148, 152] (УД: 3).

Для оценки характеристик солидных образований толстоигольная биопсия выглядит предпочтительнее, а комбинация с ТАБ позволяет повысить ее точность [156, 159, 160] (УД: 2a). Рабочая группа провела систематический обзор и метаанализ диагностической ценности и осложнений биопсии опухоли почки. В анализ включено 57 статей, в которых описаны данные 5228 пациентов. Толстоигольная биопсия превосходит ТАБ в точности диагностики злокачественных опухолей [156]. В других исследованиях показано, что прогностическими факторами информативности толстоигольной биопсии являются солидный характер образования, размер опухоли и экзофитный рост [148, 151, 157] (УД: 2b).

##### 5.3.3. Диагностическая точность

В опытных центрах толстоигольная биопсия имеет высокую диагностическую ценность, специфичность и чувствительность в диагностике рака. В вышеприведенном метаанализе показано, что чувствительность и специфичность толстоигольной биопсии составляют 99,1 и 99,7% соответственно [156] (УД: 2b). При этом у 0-22,6% пациентов она является неинформативной (8% в метаанализе) [149-153, 157, 158, 161] (УД: 2a). В таких случаях, если рентгенологические данные подозрительны на злокачественную опухоль, необходимо повторить биопсию или перейти к хирургическому лечению (УД: 4). Повторная биопсия позволяет поставить правильный диагноз в большем проценте случаев (83-100%) [148, 162-164].

Биопсия имеет хорошую точность в определении гистологического типа опухоли. По данным объединенного анализа, медиана соответствия между типом опухоли по результатам биопсии и послеоперационного исследования после резекции почки и радикальной нефрэктомии составляет 90,3% [156].

Оценка степени дифференцировки опухолей выглядит затруднительной. В объединенном анализе показана низкая общая точность в определении стадии по Фурману (62,5%), но ее можно улучшить (87%) при использовании упрощенной двухуровневой системы (высокая и низкая степень дифференцировки) [156] (УД: 2a).

Идеальное количество и локализация точек для толстоигольной биопсии не определены. Следует брать по меньшей мере два хороших образца, избегая очагов некроза с целью повышения информативности [148, 151, 165, 166] (УД: 2b). Чтобы избежать области центрального некроза, при крупных опухолях желательно выполнять биопсию из периферической зоны [167] (УД: 2b). При образованиях почки стадии cT2 и выше полифокальная толстоигольная биопсия не менее чем из 4 отдельных солидных участков, накапливающих контраст, имеет более высокую чувствительность и специфичность в выявлении саркоматоидных характеристик без увеличения частоты осложнений [168].

##### 5.3.4. Осложнения

В целом чрескожная биопсия имеет низкую частоту осложнений [156]. В литературе опубликованы единичные случаи рассеивания опухолевых клеток по биопсийному тракту. Коаксиальная техника считается безопасной для профилактики имплантационных метастазов. Опубликованы данные о 7 пациентах, которым проводилась чрескожная биопсия, с подтвержденным при гистологическом исследовании рассеиванием опухолевых клеток после резекции ПКР [169]. В 6 из 7 случаев был диагностирован пПКР. Клиническое значение данной публикации не определено, но только у одного пациента развился местный рецидив в зоне ранее выполненной биопсии [169].

По данным объединенного анализа, частота самопроизвольно разрешающихся подкапсульных/периферических гематом составляет 4,3%, но клинически значимое кровотечение развивается редко (0,0-1,4%; 0,7% в объединенном анализе) и в целом прекращается самостоятельно [156].

Чрескожная биопсия образований ворот почки технически выполнима и имеет сопоставимую точность с биопсией образований коркового вещества, но связана с более высоким риском кровотечения [170].

##### 5.3.5. Генетическое обследование

ПКР может быть связан с наследственными или спонтанными моногенными герминальными мутациями, выявление которых имеет очень важное значение [171]. Встречаемость наследственного ПКР составляет 5-8%, хотя вероятно, что реальные показатели выше, поскольку в последних исследованиях у 38% больных мПКР выявлены герминальные мутации [172] (см. раздел 3.4.4. Наследственные опухоли почек). Больным с наследственным ПКР часто требуется многопрофильный подход к лечению, в связи с чем врачам необходимо знать, как и когда направлять пациентов на генетическое консультирование, понимать методы генетического анализа, интерпретировать данные, проводить скрининг других органов, в которых могут быть синдромные изменения, а также обследовать членов семьи. Созданы четкие протоколы ведения пациентов с ПКР, а также доступны или разрабатываются специфические стратегии лечения (см. раздел 3.4.4). Отсутствие синдромных проявлений не исключает генетическую причину развития рака. Более того, другие генетические компоненты или полиморфизм также имеют наследственный характер и могут несколько повышать риск. При наличии нескольких патогенных аллелей наблюдается значительное увеличение риска.

Описано много факторов, связанных с повышенным риском наследственных синдромов с ПКР. Например, даже при отсутствии клинических проявлений и отягощенного анамнеза/наследственности возраст на момент диагностике <46 лет является показанием к генетическому консультированию или анализу на герминальные мутации [46]. Кроме того, наличие двусторонних или многоочаговых опухолей/кист, и/или родственников по первой или второй линии с ПКР, и/или близких родственников с известным патогенным вариантом значительно повышает риск выявления наследственного рака. Кисты почки могут быть связаны с синдромом Берта-Хогга-Дюбе и болезнью Гиппель-Линдау и являются компонентом диагностического спектра. Более того, в дифференциальной диагностике отдельных синдромов, связанных с ПКР, помогают специфические гистологические характеристики (многоочаговые папиллярные опухоли, наследственный лейомиоматоз и ПКР, ПКР с герминальной мутацией в гене фумаратгидратазы, множественные хромофобные опухоли, онкоцитомы или гибридные онкоцитомы, ПКР, ассоциированный с недостаточностью сукцинатдегидрогеназы). Наконец, у пациентов с ангиомиолипомой следует исключать другие критерии туберозного склероза [46, 173-181].

При выявлении дополнительных факторов риска рекомендуется направить пациента в специализированный центр или клинику, в которой накоплен опыт по лечению наследственных форм рака, имеется специализированная команда, взвешенно определяется тактика лечения, разработана программа по внедрению результатов базовых исследований, оказывается психологическая поддержка пациентам, а также проспективно собираются клинические данные и биологические образцы. Это позволяет улучшить оказание помощи онкологическим больным и усовершенствовать подходы к лечению.

#### 5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике почечно-клеточного рака

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
Многофазная КТ с контрастным усилением имеет высокую чувствительность и специфичность в диагностике ПКР и определении его характеристик, инвазии, опухолевого тромба и наличия метастазов | 2
МРТ немного превосходит по чувствительности и специфичности КТ в выявлении небольших кистозных опухолей почки и опухолевого тромба | 2
УЗИ с контрастным усилением имеет высокую чувствительность и специфичность в описании образований почки | 2
Биопсия опухоли почки позволяет снизить вероятность избыточного лечения доброкачественных образований и дает дополнительную информацию (степень злокачественности, подтип) для определения тактики лечения | 3
УЗИ, УЗИ в режиме энергетического допплера и ПЭТ/КТ имеют низкую чувствительность и специфичность в выявлении и определении характеристик ПКР | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Для стадирования и выявления ПКР рекомендуется выполнять многофазную КТ органов брюшной полости и грудной клетки | Сильная
Пациентам со случайно выявленным образованием почки стадии cT1 не показана КТ органов грудной клетки, учитывая низкий риск метастазов в легкие | Слабая
МРТ более информативна для оценки опухолевого тромба, не несет ионизирующего излучения и не требует введения контрастного вещества | Слабая
Для диагностики небольших образований почки, опухолевых тромбов и дифференцировки образований почки неопределенного характера следует использовать неионизирующие методы, включая МРТ и УЗИ с контрастным усилением | Сильная
При планировании системной терапии или циторедуктивной нефрэктомии пациентам с мПКР показана КТ/МРТ головного мозга | Слабая
Остеосцинтиграфия и ПЭТ не показаны для стадирования ПКР | Слабая
При отсутствии гистологической верификации диагноза перед проведением аблации и системной терапии показана биопсия опухоли почки | Сильная
Пациентам, которым планируется активное наблюдение, показана чрескожная биопсия опухоли почки | Слабая
При чрескожной биопсии опухоли почки рекомендуется использовать коаксиальную технику | Сильная
Биопсия кистозных образований почки не показана, кроме случаев, когда при визуализации определяется выраженный солидный компонент | Сильная
Для оценки гистологических характеристик солидных образований почки необходимо использовать толстоигольную, а не тонкоигольную аспирационную биопсию | Сильная

#### 5.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по генетической диагностике при почечно-клеточном раке

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
Встречаемость наследственного ПКР составляет 5-8%, хотя реальные показатели могут быть выше | 3
Риск наследственного ПКР выше у пациентов возрастом <46 лет и/или при двусторонних или многофокусных образованиях, и/или специфических гистологических характеристиках, и/или при наличии родственников по первой или второй линии с ПКР, и/или близких родственников с известным патогенным вариантом (см. текст) | 3
Выявление наследственного характера ПКР имеет крайне важное значение для определения тактики лечения и наблюдения | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Генетическая диагностика показана пациентам возрастом <46 лет, с двусторонними или многофокусными образованиями, и/или родственниками по первой или второй линии с ПКР и/или близким родственником с известным патогенным вариантом и/или гистологическими характеристиками, свидетельствующими о наследственной форме ПКР | Сильная
При подозрении на наследственную форму ПКР необходимо направлять пациента к онкогенетику или в специализированный онкологический центр | Сильная

### 6. Прогностические факторы

#### 6.1. Классификация

Прогностические факторы разделяются на анатомические, гистологические, клинические и моле- кулярные.

#### 6.2. Анатомические факторы

В систему TNM включены размер опухоли, наличие и уровень венозного тромба, инвазия чашечно-лоханочной системы, перинефрального жира и синуса, поражение надпочечника и ЛУ, а также наличие отдаленных метастазов [182, 183] (см. табл. 4.1).

#### 6.3. Гистологические факторы

К гистологическим факторам относятся степень ядерной атипии по Фурману, подтип ПКР, саркоматоидные характеристики, микрососудистая инвазия, некроз опухоли и инвазия в чашечно-лоханочную систему [184, 185]. Степень злокачественности является одним из наиболее важных гистологических прогностических факторов. Степень ядерной атипии по Фурману [186] в настоящее время заменена классификацией ВОЗ/ISUP [187], в которой учитывается только наличие ядрышек для опухолей G1-3 и ниже вероятность различия между наблюдателями [188]. Система ВОЗ/ISUP превосходит по прогностической точности шкалу Фурмана, особенно для опухолей G2 и G3 [189]. Во всех типах ПКР встречаются рабдоидные и саркоматоидные изменения, которые эквивалентны степени G4. Саркоматоидные изменения чаще выявляются при хПКР [190]. Пропорция саркоматоидного компонента также имеет прогностическое значение, неблагоприятно влияя на выживаемость. При этом не определен оптимальный пороговый показатель для градирования саркоматоидных изменений [191, 192], хотя предлагается использовать значение в 20% для дифференциации очагового и обширного саркоматоидного компонента [193]. Система ВОЗ/ISUP применима только для сПКР и пПКР, и в настоящее время ее не рекомендуется использовать при хПКР. Также предложена двухуровневая система градирования хПКР (низкая и высокая степень злокачественности) на основании наличия саркоматоидных характеристик и/или опухолевого некроза, статистическая значимость которой подтверждена при многофакторном анализе [194]. Необходимо провести валидацию системы ВОЗ/ISUP и системы градирования хПКР для прогностических систем и номограмм [187].

Другим важным прогностическим фактором является подтип ПКР. По данным однофакторного анализа, прогноз у пациентов с ПКР зависит от гистологического типа: хПКР > пПКР > сПКР (табл. 6.1) [195, 196], хотя при стратификации по стадии опухоли прогностическая значимость гистологического типа теряется [196, 197] (УД: 3).

В когортном исследовании, включавшем 1943 пациентов с сПКР и пПКР, показано статистически значимое различие в выживаемости, а при пПКР первого типа риск смерти ниже, чем при сПКР и пПКР 2-го типа [198]. пПКР обычно разделяют на 1-й и 2-й типы, но часть опухолей имеют смешанные характеристики (см. раздел 3.2 «Гистологическая диагностика»). пПКР 2-го типа включает несколько молекулярных подтипов, отличающихся друг от друга [199]. При пПКР 2-го типа выживаемость ниже, чем при пПКР 1-го типа [200], но эта связь часто отсутствует при многофакторном анализе [201]. В метаанализе не показано различий в выживаемости между двумя типами пПКР [202, 203].

ПКР с транслокацией Xp11.2 имеет неблагоприятный прогноз [204]. Он редко встречается, но его необходимо исключать у молодых пациентов. Классификация ПКР подтверждена цитогенетическим и генетическим анализом (УД: 2b) [205-207]. В большинстве случаев при удалении сложных злокачественных кистозных образований выявляется сПКР, и более чем у 80% пациентов устанавливается стадия T1. При этом пятилетняя канцероспецифическая выживаемость составляет 98% [208]. В таблице 6.1 представлены различия в стадии и степени злокачественности опухоли, а также канцероспецифической выживаемости при различных типах ПКР.

Таблица. 6.1. Основные характеристики трех основных типов ПКР [145]
Тип | Встречаемость среди ПКР, % | Саркоматоидная дифференцировка, % | T3-4, % | N1, % | M1, % | 10-летняя канцероспецифическая выживаемость, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
сПКР | 80 | 5 | 33 | 5 | 15 | 62
пПКР | 15 | 1 | 11 | 5 | 3 | 86
хПКР | 5 | 8 | 15 | 4 | 4 | 86

При всех типах ПКР прогноз ухудшается с увеличением стадии и степени дифференцировки (см. табл. 6.2). Общая пятилетняя выживаемость для всех типов ПКР составляет 49%, и с 2006 г. этот показатель улучшился, вероятно, благодаря увеличению количества выявляемых случайно опухолей, а также появлению ТКИ [209, 210]. Хотя в нынешней классификации не учитывается количество пораженных регионарных ЛУ, данный показатель является важным прогностическим фактором выживаемости без отдаленных метастазов [211].

Таблица. 6.2. Канцероспецифическая выживаемость при ПКР в зависимости от стадии и гистологической дифференцировки [212]
Стадия | Отношение шансов (ДИ 95%)
--- | ---
T1N0M0 | Референтный
T2N0M0 | 2,71 (2,17-3,39)
T3N0M0 | 5,20 (4,36-6,21)
T4N0M0 | 16,88 (12,40-22,98)
N+M0 | 16,33 (12,89-20,73)
M+ | 33,23 (28,18-39,18)

#### 6.4. Клинические факторы

Клинические прогностические факторы включают общее состояние пациента, местные симптомы, степень кахексии, выраженность анемии, количество тромбоцитов, количество лимфоцитов, уровень С-реактивного белка [213] и альбумина и различные индексы, основанные на данных показателях, например отношение нейтрофилов к лимфоцитам (УД: 3) [103, 214-219]. Как маркер системного воспалительного ответа, высокое дооперационное отношение нейтрофилов к лимфоцитам связано с неблагоприятным прогнозом [220], но в литературе представлены крайне противоречивые данные и не определено оптимальное пороговое значение. Хотя ожирение является этиологическим фактором ПКР, оно также имеет прогностическую ценность. Высокий индекс массы тела связан с более высокой выживаемостью при неметастатическом и метастатическом ПКР [221-223]. Эта связь имеет линейный характер с канцероспецифической смертностью, хотя у пациентов с ожирением повышается смертность по всем причинам заболевания с увеличением индекса массы тела [224]. Также появляются данные о прогностическом значении индекса строения тела, измеренного на поперечно-срезовом изображении, например саркопении и накоплении жира [219, 225, 226].

#### 6.5. Молекулярные факторы

К настоящему времени изучалось большое количество молекулярных маркеров: карбоангидраза IX (CaIX), эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), индуцируемый гипоксией фактор (HIF), Ki 67 (пролиферация), p53, p21 [227], PTEN (гомолог фосфатазы и тензина) [228], E-кадерин, остеопонтин [229] и CD 44 (клеточная адгезия) [230, 231], CXCR3 [232], PD-L1 [233], микроРНК, полиморфизм одного нуклеотида, генные мутации и метилирование генов (УД: 3) [234]. Хотя большинство этих маркеров связаны с прогнозом и многие улучшают дискриминационную способность современных прогностических моделей, в литературе практически нет исследований по внешней валидации. Кроме того, не получено убедительных данных о роли молекулярных маркеров в выборе тактики лечения мПКР [213, 233, 235]. В настоящее время не рекомендуется применять молекулярные маркеры в клинической практике на рутинной основе.

Описано несколько прогностических и предиктивных профилей экспрессии для отдельных видов системной терапии при мПКР. В исследовании JAVELIN Renal 101 (NCT02684006) показано, что профиль экспрессии из 26 иммуномодуляторных генов позволяет прогнозировать выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов, получающих авелумаб и акситиниб, а профиль экспрессии гена ангиогенеза связан с ВБП при терапии сунитинибом. Кроме того, прогностическое значение также имеет профиль мутаций и тип лейкоцитарного антигена гистосовместимости (HLA), в отличие от экспрессии PD-L1 и опухолевой мутационной нагрузки [236]. По данным исследования IMmotion151 (NCT02420821), высокая экспрессия эффекторных Т-клеток/интерферона-γ (ИФН) или низкая экспрессия генов ангиогенеза позволяет прогнозировать ВБП у больных, получающих атезолизумаб и бевацизумаб по сравнению с сунитинибом. Высокая экспрессия гена ангиогенеза коррелирует с увеличением ВБП на фоне терапии сунитинибом [237]. В исследовании CheckMate 214 (NCT02231749) более высокая экспрессия гена ангиогенеза была связана с увеличением общей частоты ответа и ВБП у пациентов, получавших сунитиниб, а низкая - с более высокой частотой объективного ответа на фоне терапии ниволумабом и ипилимумабом. При высокой экспрессии генов воспалительного ответа базы данных Hallmark и генов эпителиально-мезенхимального перехода Hallmark выше пропорция пациентов с ВБП >18 месяцев [219].

В роли диагностического и прогностического маркера также изучается уровень молекулы повреждения почки 1 (KIM-1). Повышенный уровень KIM-1 в крови позволяет прогнозировать ПКР за 5 лет до установления диагноза и связан с более коротким временем до смерти [238]. KIM-1 представляет собой гликопротеиновый маркер острого повреждения проксимальных канальцев, который экспрессируется преимущественно при ПКР, развивающемся из проксимальных канальцев, например сПКР и пПКР [239]. Несмотря на многообещающие результаты первых исследований, необходимо получить более убедительные данные. В ряде ретроспективных исследований и крупных программах молекулярного скрининга выявлены мутации генов при сПКР, при которых отличаются клинические исходы. Экспрессия генов BAP1 и PBRM1, расположенных на хромосоме 3p в области, которая делетирована в 90% случаев сПКР, является независимым прогностическим фактором рецидива [240-242]. Опубликованные результаты свидетельствуют о менее благоприятном прогнозе при мутации BAP1 по сравнению с мутацией PBRM1 [241]. Отсутствие хромосомы 9p и 14q убедительно связано со снижением выживаемости [243-245]. Консорциум TRACERx предложил генетическую классификацию на основе эволюции ПКР (прерывистый, разветвленный и линейный), которая коррелирует с агрессивностью опухоли и выживаемостью [244]. Генетический профиль из 16 генов позволяет прогнозировать безрецидивную выживаемость пациентов с неметастатическим ПКР [246]. Следует отметить, что эти профили экспрессии не прошли независимую валидацию.

#### 6.6. Прогностические системы и номограммы

В последнее время разработаны и прошли внешнюю валидацию послеоперационные прогностические системы и номограммы, в которых объединены независимые прогностические факторы [247-254]. Эти системы могут превышать по точности классификацию TNM или степень ядерной атипии по Фурману в прогнозировании выживаемости (УД: 3). Чтобы быть общепринятой, необходимо, чтобы новые прогностические модели прошли оценку и сравнение с современными моделями в отношении дискриминационной способности, калибровки и конечной пользы. В классификацию Leibovich 2003 г. для сПКР входят морфологические прогностические факторы [250]. Также описаны прогностические модели для несветлоклеточного ПКР, например VENUSS для пПКР [201]. Хотя обе шкалы валидированы в нескольких исследованиях и их дискриминационная точность выше, чем у других прогностических моделей, требуются молекулярные маркеры [255-258]. Группы риска мПКР по шкале Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (создана до появления таргетной терапии и валидирована у пациентов, получающих таргетную терапию) и International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (создана после появления таргетной терапии) отличаются в 23% случаев [259]. Модель IMDC применяется в большинстве последних РКИ, включая исследования ингибиторов иммунных контрольных точек, и выглядит предпочтительной для клинической практики. Для улучшения дискриминационной способности модели IMDC можно добавить дополнительные показатели, включая наличие метастазов в головной мозг, кости, печень, отношение нейтрофилов к лимфоцитам и уровень тромбоцитов [260663]. Наиболее важные прогностические системы приведены в табл. 6.3 и 6.4.

#### 6.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по прогностическим факторам

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов с ПКР стадия по TNM, размер опухоли, степень дифференцировки и подтип дают важную прогностическую информацию | 2a
Шкала Leibovich 2003 г. является валидированной прогностической моделью для прогнозирования риска развития метастазов в ближайшие и отдаленные сроки у пациентов со спорадическим односторонним сПКР стадии pT1-4 N0/+ M0 | 2b
Шкала VENUSS является валидированной прогностической моделью для прогнозирования риска рецидива в ближайшие и отдаленные сроки у пациентов со спорадическим односторонним пПКР стадии pT1-4 N0/+ M0 | 2b

#### 6.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по прогностическим факторам

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо использовать современную классификацию TNM | Сильная
Для классификации ПКР следует использовать систему ВОЗ/ISUP и определять подтип опухоли | Сильная
При локализованном и метастатическом ПКР необходимо использовать прогностические модели | Сильная
Для стратификации риска локализованного и местнораспространенного сПКР необходимо использовать шкалу Leibovich 2003 г. | Слабая
Для стратификации риска локализованного и местнораспространенного пПКР необходимо использовать шкалу VENUSS | Слабая
Не следует применять молекулярные маркеры для оценки прогноза на рутинной основе | Сильная

Таблица. 6.3. Прогностические модели для локализованного ПКР
UISS** [264] | Все | Показатель общего состояния ECOG Стадия T Стадия N (N+ классифицируется как мПКР) Степень злокачественности T1N0M0G1–2, показатель общего состояния ECOG 0 баллов: низкий риск T3N0M0G2–4, показатель общего состояния ECOG ≥1 балла или T4N0M0: высокий риск любая другая стадия T N0M0: промежуточный риск
Шкала/модель Leibovich 2003 [250] | сПКР | Стадия T (pT1a: 0 баллов, pT1b: 1 балл, pT2: 3 балла, pT3–4: 4 балла) Стадия N (pNx/N0: 0 баллов, pN+: 2 балла) Размер опухоли (<10 см: 0 баллов, ≥10 см: 1 балл) Степень злокачественности (G1–2: 0 баллов, G3: 1 балл, G4: 3 балла) некроз опухоли (нет: 0 баллов, да: 1 балл) 0–2 балла: низкий риск 3–5 баллов: промежуточный риск 9 6 баллов и выше: высокий риск
Шкала/модель Leibovich 2018 [265] | сПКР, пПКР, хПКР | сПКР Прогрессирование (9 факторов): конституциональные симптомы, степень злокачественности, некроз опухоли, саркоматоидная дифференцировка, размер опухоли, перинефральная инвазия или инвазия синуса, уровень опухолевого тромба, нелокализованный рак, поражение ЛУ Канцероспецифическая выживаемость (12 факторов): возраст, показатель общего состояния, конституциональные симптомы, адреналэктомия, хирургический край, степень злокачественности, некроз опухоли, саркоматоидная дифференцировка, размер опухоли, перинефральная инвазия или инвазия синуса, уровень опухолевого тромба, поражение ЛУ нет групп риска/прогностических групп пПКР низкий риск (группа 1): степень злокачественности G1–2, нет инвазии клетчатки, нет опухолевого тромба Промежуточный риск (группа 2): степень злокачественности G3, нет инвазии клетчатки, нет опухолевого тромба Высокий риск (группа 3): степень злокачественности G4, инвазия клетчатки или опухолевый тромб на любом уровне хПКР низкий риск (группа 1): нет инвазии клетчатки, нет саркоматоидной дифференцировки, нет поражения ЛУ Промежуточный риск (группа 2): инвазия клетчатки, нет саркоматоидной дифференцировки, нет поражения ЛУ Высокий риск (группа 3): саркоматоидная дифференцировка или поражение ЛУ
Шкала/модель VENUSS*** [201, 255] | P | Стадия T (pT1: 0 баллов, pT2: 1 балл, pT3–4: 2 балла) Стадия N (pNx/pN0: 0 баллов, pN1: 3 балла) Размер опухоли (≤4 см: 0 баллов, >4 см: 2 балла) Степень злокачественности (G1/2: 0 баллов, G3/4: 2 балла) опухолевый тромб (нет: 0 баллов, да: 2 балла) 0–2 балла: низкий риск 3–5 баллов: промежуточный риск 6 баллов и выше: высокий риск
Шкала/модель GRANT** [266] | Все | Возраст >60 лет Стадия T = T3b, pT3c или pT4 Стадия N = pN1 ядерная атипия (по фурману) = G3 или G4 9 0–1 фактор: благоприятный риск 9 2 и более факторов: неблагоприятный риск

* ECOG – Восточная объединенная онкологическая группа.
** Система University of California Integrated Staging. Доступна на сайте https://www.mdcalc.com/ucla-integratedstaging-system-uiss-renal-cell-carcinoma-rcc.
*** VEnous extension, NUclear grade, Size, Stage (венозный тромб, ядерная атипия, размер, стадия). Доступна на сайте https://evidencio.com/models/show/2369.
**** GRade, Age, Nodes and Tumour (степень злокачественности, возраст, ЛУ и опухоль).

Таблица. 6.4. Прогностические модели для метастатического ПКР
Прогностическая модель | Подтип | Факторы риска/ прогностические факторы
--- | --- | ---
MSKCC [267]** | Все | общее состояние по шкале Карновского [257]* <80% интервал от диагностики до системного лечения менее 1 года Уровень гемоглобина меньше нижней границы нормы Скорректированный уровень кальция >10 мг/дл/>2,5 ммоль/л лдг >1,5 × верхней границы нормы 0 факторов: благоприятный прогноз 1–2 фактора: промежуточный прогноз 3–5 фактора: плохой прогноз
IMDC * | Все | общее состояние по шкале Карновского [257]* <80% интервал от диагностики до системного лечения менее 1 года Уровень гемоглобина меньше нижней границы нормы Скорректированный уровень кальция (>10,2 мг/дл) Уровень нейтрофилов выше верхней границы нормы (>7,0 × 109/л) Уровень тромбоцитов выше верхней границы нормы (>400000) 0 факторов: благоприятный прогноз 1–2 фактора: промежуточный прогноз 3–6 факторов: плохой прогноз

IMDC – Международный консорциум по лечению метастатического рака почки; MSKCC – Мемориальный онкологический центр Слоана–Кеттеринга.

* Калькулятор шкалы общего состояния Карновского: https://www.thecalculator.co/health/Karnofsky-Score-for-Performance-Status-Calculator-961.html.

** Калькулятор MSKCC: https://www.mdcalc.com/memorial-sloan-kettering-cancer-center-mskcc-motzer-score-metastaticrenal-cell-carcinoma-rcc.

*** Калькулятор IMDC: https://www.mdcalc.com/imdc-international-metastatic-rcc-database-consortium-risk-score-rcc.

### 7. Лечение

#### 7.1. Лечение локализованного почечно-клеточного рака

##### 7.1.1. Введение

Данные, представленные в разделах 7.1.2 и 7.2.4.2, основаны на результатах систематического обзора, включавшего все сравнительные исследования по хирургическому лечению локализованного ПКР (T1-2N0M0). В обзор вошли РКИ или квазирандомизированные клинические исследования. Из-за очень небольшого количества РКИ в анализ также включены нерандомизированные, проспективные обсервационные исследования с контрольной группой, ретроспективные исследования с сопоставлением пар и сравнительные исследования на основании баз данных реестров хорошего качества. Исторически хирургические методы являются краеугольным камнем лечения локализованного ПКР.

##### 7.1.2. Оперативное лечение

##### 7.1.2.1. Резекция почки по сравнению с радикальной нефрэктомией при локализованном почечно-клеточном раке

##### 7.1.2.1.1. Почечно-клеточный рак стадии T1

Первый показатель: канцероспецифическая выживаемость

Большая часть сравнительных данных по радикальной нефрэктомии и резекции почки получена при сравнении ретроспективных исследований, включавших когорты пациентов разного размера, как правило небольшого [270, 271]. В единственном проспективном РКИ по пациентам с локализованным ПКР ограниченного размера (<5 см) показано, что канцероспецифическая выживаемость после резекции почки не уступает показателям для радикальной нефрэктомии (ОР 2,06 (95% ДИ 0,62-6,84)) [272].

Второй и третий показатели: общая смертность и функция почки

Резекция почки позволяет лучше сохранить общую почечную функцию по сравнению с радикальной нефрэктомией, тем самым снижая риск развития метаболических или сердечно-сосудистых расстройств [270, 273-277]. В ряде ретроспективных анализов крупных баз данных показано снижение сердечно-сосудистой смертности после резекции почки [274, 278], а также увеличение общей выживаемости по сравнению с нефрэктомией. Однако в части исследований различие наблюдалось только у молодых пациентов и/или больных без значимых сопутствующих заболеваний на момент выполнения операции [279, 280]. При анализе базы данных Medicare [281] не выявлено преимущества в общей выживаемости у пациентов в возрасте 75 лет и старше при сравнении радикальной нефрэктомии, резекции почки и наблюдения.

В других исследованиях, в которых анализировали данную проблему и которые также включали пациентов из базы Medicare, обнаружено преимущество в общей выживаемости в группе пожилого возраста (75-80 лет) в пользу оперативного лечения по сравнению с наблюдением. Shuch и соавт. в ретроспективном анализе базы данных сравнивали пациентов, которым проводилась резекция почки по поводу ПКР, с контрольной группой здоровых лиц без онкологических заболеваний. Общая выживаемость была выше в группе ПКР [282]. Эти противоречивые результаты свидетельствуют о том, что неизвестные статистические факторы делают неточным ретроспективный анализ онкологических реестров. Напротив, по результатам единственного проспективного РКИ, которое было завершено преждевременно и которому сильно не хватило статистической мощности, резекция почки уступает радикальной нефрэктомии по общей выживаемости в анализе «по намеренному лечению» (ОР 1,50 (95% ДИ 1,03-2,16)). Однако при анализе популяции интереса показано, что преимущество в пользу радикальной нефрэктомии не было статистически значимым [272]. На основании этих данных можно прийти к выводу, что преимущество в общей выживаемости после резекции остается недоказанным.

У больных с нормальной функцией почки перед операцией и снижением СКФ вследствие хирургического лечения, как правило, наблюдается стабильная функция почки в отдаленном периоде [277]. Напротив, у пациентов с исходным снижением СКФ низкая общая выживаемость, вероятно, связана не с дальнейшим нарушением функции после операции, а скорее с сопутствующими заболеваниями, которые привели к хронической болезни почек (ХБП) [283]. Тем не менее резекция почки является методом выбора для снижения риска развития ТСЗП, которая требует гемодиализа, в особенности у пациентов с исходной ХБП. Huang и соавт. показали, что у 26% пациентов с впервые выявленным ПКР СКФ составляет <60 мл/мин, несмотря на исходный уровень креатинина в нормальном диапазоне [106].

Четвертый и пятый показатели: периоперационные результаты и качество жизни

В отношении интра- и периоперационной травматичности/осложнений, связанных с резекцией почки и радикальной нефрэктомией, в РКИ, проведенном EORTC, показано, что резекция почки при небольших, случайно выявленных и легко удаляемых образованиях при наличии здоровой контралатеральной почки является безопасным вмешательством с немного более высокой частотой осложнений по сравнению с радикальной нефрэктомией [284].

Лишь в ряде исследований сравнивали качество жизни после резекции почки и нефрэктомии, вне зависимости от используемого доступа (открытого или малоинвазивного). Хотя качество жизни выше после резекции почки, общее состояние здоровья ухудшается после обоих методов [284, 285].

Учитывая эти данные, а также сопоставимую онкологическую безопасность (канцероспецифическую и безрецидивную) резекции почки и радикальной нефрэктомии, резекция является методом выбора при ПКР стадии T1, поскольку позволяет лучше сохранить функцию почки и уменьшить риск развития в отдаленном периоде сердечно-сосудистых осложнений и развитие ТСЗП с необходимостью в гемодиализе. Вне зависимости от опубликованных данных, необходимо определять на индивидуальной основе тактику лечения «уязвимых» пациентов, взвешивая риски и преимущества резекции почки и радикальной нефрэктомии, повышенные риски периоперационных осложнений и риск развития и ухудшения ХБП после операции.

##### 7.1.2.1.2. Почечно-клеточный рак стадии T2

В литературе представлены единичные публикации по оптимальному хирургическому лечению пациентов с крупными образованиями почки (T2). Опубликован ряд ретроспективных сравнительных исследований резекции почки и радикальной нефрэктомии [286]. В группах резекции почки показана тенденция к снижению риска рецидива и смерти от ПКР. При этом при резекции почки выше объем кровопотери и риск послеоперационных осложнений [286]. В многоцентровом исследовании сравнивали отдаленные показатели выживаемости у пациентов с сПКР большого размера (>7 см), которым проводилась резекция почки и радикальная нефрэктомия (медиана наблюдения 102 месяца). По сравнению с радикальной нефрэктомией после резекции почки выше медиана общей (p = 0,014) и канцероспецифической выживаемости (p = 0,04) [287]. В ретроспективных сравнительных исследованиях, в которых у пациентов с ПКР стадии cT1 и cT2 после операции стадия была повышена до pT3a, получены противоречивые результаты. В ряде публикаций онкологические показатели были сопоставимы между резекцией почки и радикальной нефрэктомией [288], хотя в другом исследовании показано, что безрецидивная выживаемость после резекции почки по поводу ПКР в случае повышения стадии с cT1 до pT3 ниже, чем после радикальной нефрэктомии [289]. В этих исследованиях получены доказательства низкого уровня. Следует отметить высокий риск неточностей при отборе пациентов из-за дисбаланса между резекцией почки и радикальной нефрэктомией в отношении возраста, сопутствующих заболеваний, размера, стадии и локализации опухоли. Такие различия в ковариантных факторах может оказывать большее влияние на результаты лечения, чем выбор между двумя методами. Рабочая группа имеет низкую уверенность в результатах, поэтому истинный эффект может в значительной степени отличаться.

Учитывая вышеизложенное, необходимо обсуждать риски и преимущества резекции почки, которая может быть показана пациентам с ПКР стадии T2, единственной почкой, двусторонними опухолями или ХБП, если она технически выполнима и позволит сохранить достаточное количество паренхимы, чтобы обеспечить функцию почки после операции.

##### 7.1.2.1.3. Почечно-клеточный рак стадии T3

В метаанализе 9 статей, включавших 1278 пациентов после резекции почки и 2113 больных после радикальной нефрэктомии (во всех случаях установлена стадия pT3a), не выявлено различий в канцероспецифической, безрецидивной и общей выживаемости, а также канцероспецифической смертности. Таким образом, если резекция почки технически выполнима, рекомендуется ее выполнять с целью улучшения функциональных результатов [290].

##### 7.1.2.2. Сопутствующие вмешательства

##### 7.1.2.2.1. Адреналэктомия

В проспективном нерандомизированном исследовании сравнивали результаты радикальной нефрэктомии или резекции почки с ипсилатеральной адреналэктомией либо без нее [291]. В многофакторном анализе показано, что локализация в верхнем полюсе не является прогностическим фактором поражения надпочечника в отличие от размера опухоли. Удаление надпочечника не влияло на пяти- и десятилетнюю общую выживаемость. Решение об адреналэктомии принималось на основании рентгенологических и интраоперационных критериев. Только 48 из 2065 пациентов выполнялась ипсилатеральная адреналэктомия, при этом у 42 больных не выявлено поражения надпочечника [291].

##### 7.1.2.2.2. Лимфаденэктомия у пациентов без клинических признаков поражения лимфоузлов (cN0)

Показания к лимфаденэктомии (ЛАЭ) при резекции почки или радикальной нефрэктомии остаются противоречивыми [292]. Клиническая оценка статуса ЛУ основана на их увеличении на КТ/МРТ и интраоперационной пальпации. Из числа клинически положительных (cN+) ЛУ только в 20% выявляются метастазы при морфологическом исследовании (pN+) [293]. КТ/МРТ не позволяют выявить мелкие метастазы в ЛУ обычной формы и размеров [294]. Тактика лечения при клинически положительных ЛУ описана в разделе 7.2.2.Результаты небольших ретроспективных исследований свидетельствуют о преимуществе более или менее обширной ЛАЭ, выполняемой при ПКР с высоким риском лимфогенного метастазирования.

В крупном ретроспективном исследовании с использованием псевдорандомизации оценивали роль ЛАЭ во время радикальной нефрэктомии у пациентов с неметастатическим ПКР плохого прогноза. Согласно результатам, ЛАЭ не снижает риск отдаленных метастазов, канцероспецифическую смертность и смертность по всем причинам заболевания. Ни выполнение ЛАЭ, ни ее степень не связаны с улучшением онкологических показателей [295]. По данным ряда исследований, количество ЛУ с метастазами (<или >4), а также интра- и экстракапсулярная инвазия метастазов коррелируют с прогнозом [294, 296-298]. Показатели выживаемости выше у пациентов с небольшим числом положительных ЛУ (менее 4) и отсутствием экстранодального прорастания. На основании ретроспективного анализа базы данных SEER, включавшей >9000 пациентов, расширенная ЛАЭ не оказывает влияния на канцероспецифическую выживаемость пациентов с отсутствием метастазов при морфологическом исследовании [299]. Однако при выявлении метастазов (pN+) удаление 10 ЛУ повышает канцероспецифическую выживаемость на 10%.

Кроме того, при анализе крупной когорты из 1983 пациентов Capitano и соавт. показали, что расширенная ЛАЭ удлиняет канцероспецифическую выживаемость у больных с неблагоприятными прогностическими факторами (саркоматоидная дифференцировка, большой размер опухоли) [300]. Что касается травматичности расширенной ЛАЭ, в ретроспективном анализе крупной базы данных одного центра с псевдорандомизацией показано, что она не приводит к повышению риска осложнений >3-й степени по шкале Clavien. Кроме того, ЛАЭ не увеличивает длительность госпитализации и объем кровопотери [301].

К настоящему времени опубликовано всего одно проспективное РКИ, в котором оценивали роль ЛАЭ в комбинации с хирургическим лечением первичного ПКР. Частота лимфогенного метастазирования составила 4%. Учитывая это, (супер)расширенная ЛАЭ проводится только с целью стадирования [293]. Следует отметить, что в этом исследовании у многих больных были опухоли стадии pT2, которые связаны с низким риском поражения ЛУ. Кроме того, всего 25% пациентов с ПКР стадии pT3 была проведена полная ЛАЭ. Авторы не описали границ выполняемой ЛАЭ.

Оптимальный хирургический доступ не описан. В ретроспективных исследованиях показано, что расширенная ЛАЭ должна включать ЛУ, окружающие ипсилатеральные крупные сосуды и интераортокавальную область от ножки диафрагмы до общей подвздошной артерии. В 35-45% случаев наблюдается вовлечение интераортокавальных ЛУ без поражения ЛУ ворот почки [294, 302, 303]. При ЛАЭ следует удалить не менее 15 ЛУ [300, 304]. В настоящее время изучается эффективность ЛАЭ с удалением сторожевых ЛУ [305, 306].

##### 7.1.2.2.3. Эмболизация

Предварительная эмболизация опухоли перед обычной нефрэктомией не дает никаких преимуществ [307, 308]. У пациентов, которые не могут перенести операцию, или больных с нерезектабельным ПКР эмболизация помогает контролировать симптомы, например макрогематурию или боль в боку [309]. Эти показания описаны в разделах 7.2 и 7.3 с перекрестными ссылками на данные литературы и рекомендации, представленные ниже.

##### 7.1.2.2.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению локализованного почечно-клеточного рака

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Резекция почки дает сопоставимые с радикальной нефрэктомией онкологические результаты при локализованном ПКР стадии c/pT1 | 1b
В ретроспективных исследованиях показаны сопоставимые онкологические результаты резекции почки и радикальной нефрэктомии у пациентов с большим размером опухоли (>7 см). Частота послеоперационных осложнений выше после резекции почки | 3b
Ипсилатеральная адреналэктомия во время радикальной нефрэктомии или резекции почки не дает преимущества в выживаемости при отсутствии данных за поражение надпочечника | 3
По данным РКИ, выполнение ЛАЭ во время радикальной нефрэктомии у не дает преимуществ в выживаемости пациентам с локализованным ПКР без увеличения ЛУ | 2b
В ретроспективных исследованиях подтверждена эффективность ЛАЭ у пациентов группы плохого прогноза | 2b
Если пациенты с массивной макрогематурией или болью в боку не в состоянии перенести операцию, в качестве паллиативного лечения эффективна эмболизация | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При локализованном варианте ПКР для излечения рекомендуется хирургическое лечение | Сильная
Пациентам с опухолями стадии Т1 показана резекция почки | Сильная
Пациентам с опухолями стадии T2 единственной почки или ХБП показана резекция почки, если она технически выполнима | Слабая
Ипсилатеральная адреналэктомия не рекомендуется, если нет клинических признаков инвазии в надпочечник | Сильная
Расширенная лимфаденэктомия не показана пациентам с локализованным ПКР | Слабая
Эмболизация показана пациентам с тяжелой макрогематурией или болью в боку и противопоказаниями к радикальному лечению | Слабая

##### 7.1.3. Методики радикальной нефрэктомии и резекции почки

##### 7.1.3.1. Методики радикальной нефрэктомии

##### 7.1.3.1.1. открытый и лапароскопический или робот-ассистированный доступ

К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали онкологические результаты лапароскопической и открытой радикальной нефрэктомии. В ретроспективном исследовании пациентов из национальной базы данных, посвященных сравнению общей выживаемости при открытой и малоинвазивной радикальной нефрэктомии (лапароскопической или робот-ассистированной), описано преимущество в общей выживаемости, длительности госпитализации, частоте повторной госпитализации, 30- и 90-дневной летальности во второй группе [310]. Согласно результатам систематического обзора, лапароскопическая радикальная нефрэктомия имеет более низкую травматичность, чем открытая [311].

По данным РКИ [311] и двух нерандомизированных исследований [312, 313], после лапароскопической операции значительно меньше длительность госпитализации и потребность в обезболивающих препаратах по сравнению с открытой. Восстановление также занимает значительно меньше времени [313]. Хирургические осложнения наблюдались редко, и данные имеют очень широкий доверительный интервал. Несмотря на отсутствие различий в осложнениях, открытая нефрэктомия занимала значительно меньше времени. Следует отметить различия в критериях оценки, определения или описания показателей качества жизни и периоперационных результатов [270, 311] (УД: 2b, на основании систематического обзора низкого качества).

##### 7.1.3.1.2. Лапароскопический и робот-ассистированный доступ

Результаты крупного ретроспективного когортного исследования по робот-ассистированной радикальной нефрэктомии свидетельствуют об отсутствии повышения риска серьезных осложнений по сравнению с лапароскопическим доступом, несмотря на более длительное время операции и более высокие расходы на госпитализацию [314]. В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 7 исследований (n = 1832), не выявлено различий между двумя подходами в периоперационных результатах, включая время операции, объем кровопотери, частоту конверсии и осложнений [315]. В систематическом обзоре, в котором сравнивали лапароскопическую и робот-ассистированную радикальную нефрэктомию, не показано различий в частоте местных рецидивов и канцероспецифической смертности [316].

##### 7.1.3.1.3. Лапароскопический однопортовой и робот-ассистированный доступ

Аналогичные результаты получены в обсервационном когортном исследовании, в котором при сравнении однопортовой и трехпортовой лапароскопической радикальной нефрэктомии не выявлено различий в периоперационных результатах [317, 318].

##### 7.1.3.2. Методики резекции почки

##### 7.1.3.2.1. Открытый и лапароскопический доступ

В исследованиях, в которых сравнивали лапароскопическую и открытую резекцию почки, не обнаружено различий в ВБП [319-322] и общей выживаемости [321, 322] в центрах, обладающих опытом выполнения лапароскопических операций. К настоящему времени онкологические показатели после лапароскопической, робот-ассистированной и открытой резекции почки сравнивали только в исследованиях с небольшой длительностью наблюдения [323]. Большее число пациентов в группах открытой операции может отражать неточности отбора, когда робот-ассистированные операции предлагаются в случае более простой анатомии [323]. При лапароскопическом доступе ниже средний объем кровопотери [319, 321, 324], но отсутствуют различия в послеоперационной смертности, частоте развития тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии [319, 321]. Лапароскопическая резекция, как правило, занимает больше времени [320, 322] и требует более длительной тепловой ишемии [319, 321, 324, 325]. Результаты сравнения противоречивы, поскольку в РКИ описано менее выраженное снижение функции почек через 3-12 месяцев в группе открытой операции [326], а в сравнительном анализе показано, что снижение СКФ в раннем послеоперационном периоде более выражено в группе лапароскопической резекции [326], хотя при длительности наблюдения 3,6 года различий не наблюдалось. По данным другого сравнительного исследования, хирургический доступ не является независимым прогностическим фактором развития ХБП после операции [322]. Ретро- и трансперитонеальная резекция почки дают сопоставимые периоперационные результаты [327]. В крупном исследовании показано, что обычная энуклеация опухоли не отличается по ВБП и канцероспецифической выживаемости от стандартной резекции почки или радикальной нефрэктомии [328]. У отдельных пациентов технически выполнима однопортовая лапароскопическая резекция, но для подтверждения ее безопасности и клинической роли требуется провести более крупные исследования [329].

##### 7.1.3.2.2. Открытый и робот-ассистированный доступ

В проспективном исследовании оценивали периоперационные результаты робот-ассистированной и открытой резекции почки, выполненной одним опытным хирургом. Робот-ассистированная резекция почки превосходила открытую в отношении объема кровопотери и срока госпитализации. В обеих группах были сопоставимы время тепловой ишемии, длительность операции, ранние и ближайшие осложнения, изменение уровня креатинина и частота положительного хирургического края [330].

В многоцентровом исследовании во Франции сравнивали результаты 1800 пациентов, перенесших открытую и робот-ассистированную резекцию почки и включенных в проспективную базу данных. Несмотря на короткий период наблюдения, в группе робот-ассистированной операции были ниже травматичность, общая частота осложнений, частота серьезных осложнений, переливания крови и намного короче длительность госпитализации [331].

В систематическом обзоре и метаанализе, посвященном сравнению робот-ассистированной и открытой резекции почки, описаны сопоставимые краткосрочные функциональные результаты, однако имеются различия между исследования [332].

РКИ OPERA, посвященное сравнению открытой и робот-ассистированной резекции почки при опухолях промежуточной/высокой сложности (показатель шкалы RENAL >7), было закрыто преждевременно из-за плохого набора пациентов. Учитывая эти ограничения, клиническая роль робот-ассистированной резекции почки по-прежнему остается противоречивой.

В одноцентровое открытое РКИ ROBOCOP II набирали пациентов с подозрением на локализованный ПКР, направленных на резекцию почки, после чего их рандомизировали в соотношении 1:1 в группу робот-ассистированного и открытого доступа [334]. Первичной конечной точкой была возможность набора больных, оцениваемая как показатель набора. Вторичные конечные точки включали периоперационные и послеоперационные показатели. Всего включено 50 пациентов (показатель набора 65%). По сравнению с открытой резекцией почки, робот-ассистированный доступ связан с более низкой кровопотерей, потребностью в опиатах и частотой осложнений, согласно среднему показателю шкалы Comprehensive Complication Index. В группе открытой резекции было меньше время операции и тепловой ишемии. При этом не описано различий между двумя группами в отношении послеоперационных функциональных показателей. Учитывая ограничения обоих проспективных исследований, роль робот-ассистированной резекции почки по-прежнему остается противоречивой.

##### 7.1.3.2.3. Открытый доступ и лапароскопический доступ с ручной ассистенцией

Лапароскопическая резекция почки с ручной ассистенцией выполняется редко. В сравнительном исследовании открытой и лапароскопической резекции почки с ручной ассистенцией при средней длительности наблюдения не выявлено различий в общей или безрецидивной выживаемости. В группе лапароскопической операции была ниже частота интраоперационных и послеоперационных осложнений любой степени в течение 30 дней, хотя при сравнении частоты осложнений высокой степени по шкале Clavien различий не выявлено. СКФ через 3 месяца была выше в группе открытой резекции [335].

##### 7.1.3.2.4. Открытый, лапароскопический и робот-ассистированный доступ

В ретроспективном исследовании с подбором контрольной группы по индексу соответствия, в котором сравнивали открытую, лапароскопическую и робот-ассистированную резекцию почки, при медиане наблюдения 5 лет не выявлено различий в частоте местного рецидива, отдаленных метастазов или канцероспецифической смертности [336].

##### 7.1.3.2.5. Лапароскопический и робот-ассистированный доступ

В другое исследование было включено 50 последних пациентов, которым проводилась лапароскопическая и робот-ассистированная резекция почки при опухолях стадии T1-T2 двумя хирургами с опытом более 200 лапароскопических и робот-ассистированных резекций почки соответственно на момент набора пациентов. Периоперационные и ближайшие онкологические и функциональные результаты в обеих группах были сопоставимы [337].

В метаанализе, в который вошли нерандомизированные исследования различного методологического качества, сравнивали периоперационные результаты робот-ассистированной и лапароскопической резекции почки. В группе робот-ассистированной резекции показатели конверсии на открытую операцию и радикальную нефрэктомию были ниже, чем в группе лапароскопической резекции, как и время тепловой ишемии, изменение СКФ после операции и длительность госпитализации. При этом отсутствовали различия в осложнениях, изменении уровня креатинина, времени операции, объеме кровопотери и частоте положительного хирургического края [338].

В многоцентровом проспективном исследовании, включавшем 105 пациентов с опухолями ворот почки, показано преимущество робот-ассистированной резекции по времени тепловой ишемии (20,2 и 27,7 минуты) при сопоставимой частоте положительного хирургического края (1,9%) с исторической контрольной группой лапароскопической резекции почки, выделенной при литературном поиске по времени тепловой ишемии и метаанализе по частоте положительного хирургического края [339].

##### 7.1.3.2.6. Лапароскопический чрезбрюшинный и забрюшинный доступ

В рамках итальянского многоцентрового проспективного обсервационного проекта RECORD 2 проводилось сравнение лапароскопической и ретроперитонеоскопической резекции почки. При анализе методом псевдорандомизации (в каждой группе по 413 пациентов) не выявлено различий в послеоперационных осложнениях (хирургических и общего профиля), частоте положительного хирургического края, а также уровне СКФ в ближайшем и отдаленном периоде. Частота интраоперационных и хирургических осложнений была несколько выше при чрезбрюшинном доступе, однако он занимал меньше времени [340]. Показатели периоперационных осложнений для обоих доступов сопоставимы [327].

В систематическом обзоре сравнивали результаты забрюшинной и чрезбрюшинной робот-ассистированной резекции почки. Всего найдено 17 исследований, опубликованных с 2013 по 2021 г., ни одно из которых не было рандомизированным. Из 6266 пациентов забрюшинный доступ применяли в 2261 (36,1%), а чрезбрюшинный - 4005 случаях (63,9%). В обеих группах получены сопоставимые хирургические результаты, но забрюшинная резекция почки занимает меньше время и связана с более короткой госпитализацией [341].

##### 7.1.3.2.7. Энуклеация опухоли, стандартная резекция почки и однопортовой доступ

По данным крупного исследования, простая энуклеация опухоли дает сопоставимые показатели ВБП и канцероспецифической выживаемости по сравнению со стандартной резекцией почки и радикальной нефрэктомией [328]. У отдельных пациентов описана техника лапаро-эндоскопической однопортовой резекции почки, но для подтверждения ее безопасности и оценки клинической роли необходимо провести более крупные исследования [329].

К настоящему времени опубликовано единственное многоцентровое исследование, посвященное изучению техники резекции почки (энуклеация, энуклеорезекция и резекция) с использованием стандартизированной шкалы для описания техники. Результаты свидетельствуют о значительном влиянии техники резекции локализованных опухолей почки на хирургические осложнения, ранние функциональные результаты и положительный хирургический край [342].

В систематическом обзоре и объединенном анализе показаны различия в описании техники в исследованиях по робот-ассистированной резекции [343]. Из 20 опубликованных работ в 9 сравнивали «стандартную резекцию» и энуклеацию. В объединенном анализе не описано статистически значимых различий во времени операции, ишемии, объеме кровопотери, частоте переливания крови или положительного хирургического края. При этом выявлены статистически значимые различия в пользу энуклеации в отношении пережатия ножки (отношение шансов [ОШ] 3,51, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,13-10,88; p = 0,03), общей частоты осложнений (ОШ 0,55, 95% ДИ 0,34-0,87; p = 0,01), частоты серьезных осложнений (ОШ 0,39, 95% ДИ 0,19-0,79; p = 0,009), длительности госпитализации (среднее взвешенное различие -0,72 дня, 95% ДИ -0.99-(-0,45); p < 0,001), и снижению СКФ (среднее взвешенное различие -2,64 мл/мин, 95% ДИ -5,15-(-0,12); p = 0,04).

##### 7.1.3.2.8. Без пережатия и с пережатием ножки

В последние годы активно изучается резекция почки без пережатия или с селективным пережатием ножки с целью минимизировать/избежать тепловой ишемии и улучшить функциональные результаты. В РКИ CLOCK показан сопоставимый профиль безопасности в группе без пережатия и с пережатием почечной ножки в отношении интра- и периоперационных осложнений, а также одинаковое снижение СКФ и раздельной функции почек через 6 месяцев у больных с нормальных исходной почечной функцией и двумя почками. При этом 40% больных, рандомизированных в группу без пережатия ножки, интраоперационно выполнено пережатие (медиана времени ишемии 15 минут) [344, 345]. В виду строгих критериев отбора в РКИ, технику без пережатия ножки можно применять у пациентов с ХБП, единственной почкой или многофокусным поражением [346, 347].

В современной когорте из 1359 пациентов из проспективной базы данных Французской национальной сети по исследованию рака почки (UROCCR) описана сопоставимая частота положительного хирургического края в группе без пережатия ножки (5,6%) и с пережатием (11%) (p = 0,1). При короткой медиане наблюдения не отмечалось различий между двумя группами по общей выживаемости, выживаемости без местного рецидива и отдаленных метастазов [348].

##### 7.1.3.2.9. Количество операций

В анализе 8753 пациентов, которым проводилась резекция почки, показана обратная нелинейная связь количества операций в отделении и частоты осложнений резекции почки с достижением плато после 35-40 операций в год в целом и 18-20 операций для робот-ассистированной резекции [349]. В ретроспективном исследовании Национальной онкологической базы данных США оценивали прогностическое влияние количества операций в клинике на результаты робот-ассистированной резекции почки (n = 18 724). Согласно результатам, периоперационные показатели (конверсия на открытую операцию, длительность госпитализации и частота положительного хирургического края) были лучше в клиниках с большим числом операций [350]. Во французском исследовании, включавшем 1222 робот-ассистированные резекции почки, показано, что количество операций в клинике является основным прогностическим фактором достижения трифекты после поправки на другие факторы, включая опыт хирурга [351]. В проспективном исследовании REgistry of COnservative and Radical Surgery for cortical renal tumour Disease (RECORd-2; n = 2076), показано, что выполнение >60 резекций почки в год является независимым прогностическим фактором положительного хирургического края [352].

##### 7.1.3.2.9. Эмболизация перед резекцией почки

В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 270 пациентов, показано снижение объема кровопотери у больных, которым перед резекцией проводилась селективная эмболизация почечной артерии (n = 222; 154 ± 22,6 мл и n = 48; 353,4 ± 69,6 мл) [353].

##### 7.1.3.3. Положительный хирургический край после резекции почки

Частота положительного хирургического края после резекции почки составляет около 2-8% [354]. В исследованиях, в которых сравнивали различные доступы (открытый, лапароскопический и робот-ассистированный), получены противоречивые результаты [355-357]. По данным большинства работ, интраоперационное исследование замороженных срезов не влияет на риск выявления положительного хирургического края при послеоперационном исследовании [358]. Положительный хирургический край встречается чаще, когда органосохраняющее лечение проводится по абсолютным показаниям (опухоли единственной почки, двусторонние опухоли), и у пациентов с неблагоприятными морфологическими характеристиками (pT2a-T3a, степень злокачественности III-IV) [359-362].

Согласно большинству ретроспективных анализов, опубликованных к настоящему времени, положительный хирургический край не связан с увеличением риска отдаленных метастазов или снижением канцероспецифической выживаемости [360, 361]. При этом в крупном одноцентровом ретроспективном исследовании показано, что положительный хирургический край является независимым прогностическим фактором ВБП из-за увеличения частоты отдаленных метастазов и местного рецидива [363]. В другое ретроспективное исследование включено 42114 пациентов в группу резекции почки, в том числе 2823 больных с положительным хирургическим краем (6,7%). Фактором риска было повышение стадии опухоли до pT3 (14,1%). При опухолях стадии pT3a положительный хирургический край связан с увеличением смертности по всем причинам заболевания и снижением 5-летней общей выживаемости (69 и 90,9%) [364].

Лишь у небольшого числа больных с сомнительным хирургическим краем может оставаться резидуальная опухоль [359]. Местный рецидив в ложе опухоли выявляется у 16% пациентов с положительным и 3% больных с отрицательным хирургическим краем [346]. По этой причине радикальная нефрэктомия или повторная резекция краев во многих случаях является избыточной. Необходимо информировать пациентов с положительным хирургическим краем, что им требуется более интенсивное наблюдение (визуализация) и у них выше вероятность повторного местного лечения [360, 365]. При этом отрицательный хирургический край не является абсолютной защитой от рецидива [366], поскольку в данной группе пациентов его частота составляет 1,5% [354].

##### 7.1.3.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по методикам радикальной нефрэктомии и резекции почки

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Лапароскопическая радикальная нефрэктомия имеет более низкую травматичность по сравнению с открытой операцией | 1b
Краткосрочные онкологические результаты для опухолей Т1-Т2а после лапароскопической и открытой радикальной нефрэктомии сопоставимы | 2a
Резекцию почки можно выполнить открытым, лапароскопическим или робот- ассистированным доступом, в зависимости от опыта и навыков хирурга | 2b
Робот-ассистированная и лапароскопическая резекция почки дают преимущество по времени госпитализации и объему кровопотери по сравнению с открытой резекцией почки | 2b
Чрезбрюшинная и ретроперитонеоскопическая резекция почки сопоставимы по частоте послеоперационных и общих осложнений, показателям положительного хирургического края и функции почки | 2a
Количество резекций почки в клинике влияет на частоту осложнений, положительного хирургического края и время тепловой ишемии | 3
Радикальная нефрэктомия при положительном хирургическом крае является во многих случаях избыточным лечением | 3
Резекция почки без пережатия ножки не улучшает показатели функции почки у пациентов с исходным отсутствием ее нарушений | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с опухолями Т2 и локализованным ПКР, при которых нельзя выполнить резекцию почки, показана лапароскопическая радикальная нефрэктомия | Сильная
Не следует проводить малоинвазивную радикальную нефрэктомию пациентам с опухолями стадии Т1, которым можно выполнить резекцию почки другим доступом, включая открытый | Сильная
Малоинвазивные операции не показаны, если они могут отрицательно влиять на онкологические, функциональные или периоперационные результаты | Сильная
Пациентам с положительным хирургическим краем требуется более интенсивное наблюдение, особенно при повышении стадии до pT3a | Слабая
Не выполняйте резекцию почки без пережатия ножки при отсутствии показаний | Слабая

##### 7.1.4. Нехирургические подходы в качестве альтернативы хирургическому лечению

##### 7.1.4.1. Активное наблюдение и выжидательная тактика

У пациентов пожилого возраста и с сопутствующими заболеваниями с инцидентальными небольшими образованиями почки показана низкая канцероспецифическая смертность и высокая смертность по другим причинам [367, 368].

В этом отношении, кроме возраста и сопутствующих заболеваний, накапливается данные о том, что «хрупкость» является важным фактором риска неблагоприятных периоперационных и онкологических результатов у пациентов со злокачественными опухолями мочеполовой системы. Она представляет собой гериатрический синдром, характеризующийся снижением устойчивости и функционального резерва различных систем организма, что приводит к повышенной уязвимости к внешним стрессорам [369]. Шкала Comprehensive Geriatric Assessment считается золотым стандартом для пожилых лиц в различных условиях и позволяет выявить «хрупкость» и риск гериатрических синдромов, а также положительное влияние на результаты. В систематическом обзоре, посвященном влиянию «хрупкости» на периоперационные и онкологические результаты оперативного лечения или аблации при ПКР, получены доказательства низкого качества, указывающие, что «хрупкость» и сакропения являются независимыми факторами неблагоприятных периоперационных и онкологических результатов при различных стадиях ПКР.

Активное наблюдение определяется как мониторинг размера опухоли с помощью методов визуализации (УЗИ, КТ или МРТ) с отсроченным хирургическим лечением при прогрессировании опухоли [370]. Концепция активного наблюдения отличается от выжидательной тактики, которая предназначена для пациентов с сопутствующими заболеваниями, не позволяющими проводить какое-либо активное лечение. Им не требуется повторная инструментальная диагностика до появления клинических симптомов.

В популяционных исследованиях показана более низкая канцероспецифическая смертность у больных с размером опухоли <4 см, которым проводилось оперативное лечение (радикальная нефрэктомия или резекция почки), по сравнению с наблюдением [281, 371, 372]. Следует отметить, что пациенты в группе наблюдения были старше, у них было хуже общее состояние и они были менее подходящими кандидатами на операцию. Смертность по неонкологическим причинам в группе наблюдения значительно превышала аналогичные показатели в группе оперативного лечения [371]. При анализе пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) в группе оперативного лечения не выявлено преимущества в канцероспецифической смертности [280, 373, 374].

Темпы роста и метастазирования

В самой крупной из опубликованных серий активного наблюдения в большинстве случаев рост опухоли был медленным, а прогрессирование с развитием метастазов отмечалось лишь у очень небольшого числа пациентов [375, 376]. По данным систематического обзора 18 когорт активного наблюдения, включавших 2066 пациентов (cT1-2 N0M0) с совокупным средним периодом наблюдения 53 месяца, частота развития метастазов составляет 2,1% (95% ДИ: 1,0-3,6) [377], а при небольших образованиях почки (9 исследований, n = 987), совокупная частота метастазирования не превышает 1,8% (95% ДИ: 0,5-3,7).

В группе из 136 пациентов с подтвержденным на биопсии ПКР небольшого размера проводилось активное наблюдение (медиана 5,8 года, межквартильный размах 3,4-7,5 года). Темпы роста сПКР были выше, чем у пПКР 1-го типа (в среднем 0,25 и 0,02 см/год, p = 0,0003). Прогрессирование наблюдалось в 60 случаях (44,1%), включая быстрый рост (удвоение объема, n = 49 [82%]), увеличение до размера >4 см (n = 7, [12%]); 4 пациента соответствовали обоим критериям (6,7%). У 6 больных с сПКР развились отдаленные метастазы [378].

Общая и канцероспецифическая выживаемость

В одноцентровом исследовании, в котором сравнивали результаты лечения пациентов >75 лет, показана более низкая общая выживаемость в группе активного наблюдения и нефрэктомии по сравнению с резекцией почки при опухолях стадии Т1. По данным многофакторного анализа, после поправок на возраст, сопутствующие заболевания и другие переменные тактика ведения не влияла на общую выживаемость [367]. В другом сравнительном исследовании радикальной нефрэктомии, резекции почки и активного наблюдения больных с опухолями почки стадии Т1а при длительности наблюдения 34 месяца не выявлено различий в общей и канцероспецифической выживаемости [379].

В проспективное нерандомизированное исследование Delayed Intervention and Surveillance for Small Renal Masses (DISSRM) включено 497 пациентов с размером опухоли <4 см, которые выбирали активное наблюдение или первичное лечение. Больные в группе активного наблюдения были старше, с большим числом сопутствующих заболеваний, меньшим размером опухоли и чаще с двусторонними и множественными опухолями. Общая медиана скорости роста небольших образований почки составила 0,09 см в год при медиане наблюдения 1,83 года. При более длительном наблюдении отмечалось уменьшение скорости роста и различий. В группе наблюдения ни у одного из пациентов не развились метастазы и не было смертей от ПКР [380, 381].

Показатели двух- и пятилетней общей выживаемости в группе лечения и наблюдения составили 98 и 96%, 92 и 75% соответственно (p = 0,06), а пятилетняя канцероспецифическая выживаемость составила 99 и 100% соответственно (p = 0,3). По данным регрессионной модели, при относительно небольшой длительности исследования активное наблюдение не было прогностическим фактором общей или канцероспецифической выживаемости [368]. В ранее упомянутом крупном систематическом обзоре 18 когорт активного наблюдения 1,0% пациентов (95% ДИ: 0,3-2,1) умерли от ПКР и 22,6% (95% ДИ: 15,8-30,2) умерли по другим причинам. У больных с небольшими образованиями почки соответствующие показатели составили 0,6% (95% ДИ: 0-2,1) и 28,5% (95% ДИ: 17,4-41,4) [377].

Опубликованы результаты анализа данных из реестра DISSRM по активному наблюдению в когорте пациентов возрастом 60 лет и младше при постановке диагноза [382]. При медиане наблюдения 4,9 года из 224 больных 30,4% выбрали наблюдение. Прогрессирование описано у 20 (29,4%) пациентов, включая четырех с элективным переходом в группу лечения; еще 13 (19,1%) больным выполнено отсроченное лечение. Среди пациентов с исходным размером опухоли <2 см, 15,1% перешли в группу лечения по сравнению с 33,3% лиц с размером 2-4 см. Общая выживаемость через 7 лет была сопоставимой в группе первичного лечения и наблюдения (94,0% и 90,8%, лог ранговый критерий p = 0,2). Канцероспецифическая выживаемость составила 100% в обеих группах, а безрецидивная - 96,0% для первичного и отсроченного лечения соответственно (лог ранговый критерий p = 0,6).

В целом как кратко-, так и среднесрочные онкологические результаты показывают, что у отдельных пациентов пожилого возраста и/или больных с сопутствующими заболеваниями тактика активного наблюдения является подходящей для первичной оценки небольших образований почек с возможным переходом к лечению в случае прогрессирования [370, 375, 376, 383-386].

Качество жизни

В многоцентровом проспективном исследовании оценивали качество жизни пациентов в группе раннего лечения и активного наблюдения. В группе вмешательства у больных исходно были выше показатели качества жизни, в особенности по физическому здоровью. Субъективное ощущение более высокого уровня физического здоровья сохранялось на протяжении как минимум года после лечения. В группе активного наблюдения не наблюдалось отрицательного влияния на психическое здоровье, включая домены депрессии и тревоги [387].

##### 7.1.4.2. Роль биопсии опухоли почки перед активным наблюдением

Гистологические характеристики небольших образований почки, определенные при биопсии, позволяют отобрать пациентов с низким риском прогрессирования опухоли на основании степени злокачественности и подтипа, которым можно безопасно проводить активное наблюдение. Морфологическое исследование также помогает определить схему наблюдения. В самой крупной когорте пациентов с подтвержденным на биопсии спорадическим ПКР небольшого размера, которым проводилось активное наблюдение, наблюдались сильные различия в темпах роста и прогрессировании между различными подтипами. сПКР растет быстрее, чем пПКР 1-го типа (0,25 и 0,02 см/год в среднем соответственно, p = 0,0003) [378].

##### 7.1.4.3. Методы аблации

##### 7.1.4.3.1. Роль биопсии опухоли почки

Перед аблацией опухоли необходимо проводить биопсию (см. разделы 5.3 «Биопсия опухоли почки» и 5.4 «Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике почечно-клеточного рака»). По данным литературы, до 45% пациентов проводится термальная аблация по поводу доброкачественных опухолей или образований неопределенного характера [388, 389]. При анализе Европейского международного проспективного реестра EuRECA (871 пациент после криоаблации) показано, что перед криоаблацией значительно чаще стали проводить биопсию - в 42% случаев (65/156) в 2015 г. и 72% (88/122) в 2019 г. (p < 0,001), в результате снижается вероятность оперативного лечения по поводу доброкачественных или неизвестных по структуре образований (ОШ: 0,64, p < 0,001 и ОШ 0,31, p = 0,044 соответственно) [390]. Биопсия опухоли почки представляет собой отдельное вмешательство, которое позволяет значительно снизить риск избыточного лечения, поскольку 80% пациентов с доброкачественными образованиями не будет выполнена термальная аблация [389]. В ряде публикаций показано, что онкологические результаты после термальной аблации зависят от подтипа ПКР, который следует учитывать при выборе тактики лечения. В исследовании 229 пациентов с ПКР стадии cT1a (средний размер 2,5 см), которым проводилась РЧА, пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 90% для сПКР и 100% для пПКР (80 месяцев: 100 и 87% соответственно, p = 0,04) [391]. В другой публикации общая эффективность термальной аблации составила 90,9% при сПКР и 100% при пПКР [392]. В исследовании, посвященном сравнению РЧА и резекции почки при сПКР стадии cT1b, получены менее благоприятные результаты в группе РЧА, несмотря на отсутствие различий при несветлоклеточном ПКР [393]. Кроме того, пациенты с ПКР высокого риска или метастазами могут выбирать другое лечение вместо термальной аблации. Наконец, пациентам без биопсии или ее недиагностическом результате часто устанавливают диагноз ПКР и проводят ненужные рентгенологические методы диагностики или лечение.

##### 7.1.4.3.2. Криоаблация

Криоаблация проводится чрескожным или лапароскопическим доступом с технической эффективностью в >95% случаев [394]. В сравнительных исследованиях лапароскопической и чрескожной криоаблации не показано различий в общей частоте осложнений [395-397]. В другом исследовании получены сопоставимые показатели общей и канцероспецифической выживаемости, а также ВБП у 145 пациентов после лапароскопической криоаблации с более длительным наблюдением и 118 больных после чрескожной криоаблации при более коротком наблюдении [396]. При использовании чрескожного доступа ниже средняя длительность госпитализации [396-398]. Согласно результатам систематического обзора, который включал 82 статьи, частота осложнений составляет от 8 до 20%, и они в большинстве случаев имеют легкую степень [399]. Несмотря на отсутствие точного определения рецидива, авторы описали более низкую безрецидивную выживаемость по сравнению с резекцией почки.

У пациентов с опухолями стадии cT1a показаны благоприятные онкологические результаты после криоаблации. В исследовании 308 пациентов с опухолями стадии cT1 и cTb, которым проводилась чрескожная криоаблация, частота местного рецидива составила 7,7 и 34,5% соответственно, а безрецидивная выживаемость во всей когорте - 92,5% через 1 год, 89,3% через 2 года и 86,7% через 3 года. При многофакторном регрессионном анализе показано, что риск прогрессирования повышался на 32% при увеличении размера опухоли на 1 см (отношение риска (ОР) 1,32, p < 0,001). Среднее снижение СКФ составило 11,7 мл/мин/1,73 м2 [400]. В другом крупном исследовании 220 больных с подтвержденным на биопсии ПКР стадии cT1 пятилетняя выживаемость без местного рецидива составила 93,9%, а выживаемость без отдаленных метастазов - 94,4% [393]. В исследовании, включавшем 134 пациента с ПКР стадии T1 (медиана размера 2,8 см), которым проводилась чрескожная криоаблация, 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 94% [401].

Частота местного рецидива значительно возрастает при опухолях стадии cT1b. Через 3 года местный рецидив отсутствовал всего у 60,3% пациентов [402]. В другой публикации ВБП через 12 месяцев составила 66,7% [403]. Кроме того, по данным последнего анализа, пятилетняя канцероспецифическая смертность достигает 7,6-9% [404, 405]. При многофакторном анализе показано, что криоаблация опухолей стадии T1b связана с 2,5-кратным повышением риска смерти от ПКР по сравнению с резекцией почки [404].

При рецидиве после первичной криоаблации часто проводится повторная криоаблация, но через 2 года всего у 45% больных отсутствуют признаки опухоли [406].

##### 7.1.4.3.3. Радиочастотная аблация

РЧА может выполняться лапароскопическим или чрескожным доступом. В литературе опубликованы результаты трех исследований, в которых сравнивали лапароскопическую или чрескожную РЧА у пациентов с опухолями стадии сТ1а [407-410]. Частота осложнений составила 29%, но в основном они имели легкую степень. Показатели осложнений в группе лапароскопической и чрескожной аблации были сопоставимы.

Первичная техническая эффективность при оценке в ранние сроки (1 месяц) после одного сеанса РЧА составляет 94% для опухолей стадии cT1a и 81% для опухолей стадии cT1b [411]. Как правило, повторная РЧА позволяет достичь общих показателей технической эффективности >95% за один и более сеансов [412].

Описаны отдаленные (более 5 лет) результаты РЧА. Пятилетняя общая выживаемость составляет 73-79% [411, 412], что связано с отбором пациентов. Онкологические результаты лечения больных с опухолями стадии cT1a выглядят благоприятными. Десятилетние показатели безрецидивной выживаемости достигают 82%, но снижаются до 68% при размере опухоли >3 см [413]. В исследовании, включавшем 106 пациентов, которым проводилась РЧА, 10-летняя безрецидивная выживаемость при медиане наблюдения 79 месяцев составила 82%, но при этом отмечалось сильное снижение показателя до 68% при размере опухоли более 3 см [412]. В исследовании, посвященном опухолям стадии cT1b (4,1-7,0 см), пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 74,5-81% [411, 414]. Хотя онкологические результаты уступают показателям после хирургического лечения, сравнительные данные имеют серьезные неточности (см. раздел 7.1.4.3.4). В большинстве случаев рецидив является местным и редко развивается в сроки более 5 лет [412, 414].

##### 7.1.4.3.4. Микроволновая аблация

Наиболее убедительные данные получены для чрескожной микроволновой аблации. В исследовании 185 пациентов с медианой наблюдения 40 месяцев пятилетние показатели местного прогрессирования составили 3,2%, а у 4,3% больных развились отдаленные метастазы [415]. Метод также выглядит эффективным при опухолях стадии cT1b [416]. Опубликованные данные по криоаблации, РЧА и микроволновой аблации свидетельствуют об их эквивалентности при краткосрочном наблюдении в отношении осложнений, онкологических и функциональных результатов у больных с ПКР стадии cT1a [417, 418].

##### 7.1.4.3.5. Сравнение аблации опухоли и резекции почки

Рабочая группа провела систематический обзор исследований по протоколу (включавших >50 пациентов), посвященных сравнению термальной аблации и резекции почки при образованиях стадии T1N0M0 [419]. Всего включено 26 сравнительных РКИ, опубликованных с 2000 по 2019 г. (n = 16 780). В четырех исследованиях сравнивали лапароскопическую термальную аблацию и лапароскопическую/робот-ассистированную резекцию почки; в 16 исследованиях - лапароскопическую или чрескожную термальную аблацию с открытой, лапароскопической или робот-ассистированной резекцией почки; в двух исследованиях - различные техники термальной аблации и в четырех - термальную аблацию с резекцией почки и радикальной нефрэктомией. В этом систематическом обзоре показана безопасность термальной аблации в качестве метода лечения опухолей почки стадии T1 в отношении осложнений и нежелательных явлений, хотя еще не определена отдаленная онкологическая безопасность по сравнению с резекцией почки. Основной причиной неопределенности стало качество опубликованных данных; большинство исследований были ретроспективными обсервационными с плохо подобранной контрольной группой или без нее и коротким периодом наблюдения. Во многих исследованиях плохо описан или отсутствовал метод сравнения.

Кроме того, имеются сильные методологические различия. Другим важным ограничением было отсутствие четких критериев эффективности. Даже при описании первичного оцениваемого критерия, например общей выживаемости, трудно интерпретировать данные из-за различной длительности и характера наблюдения. Рабочая группа также проанализировала опубликованные систематические обзоры с помощью инструмента AMSTAR 2 - они имеют критически низкий или низкий уровень [419].

По данным ряда несравнительных исследований, аблация опухоли связана с хорошей отдаленной выживаемостью [420, 421]. Из-за отсутствия контрольной группы эти результаты имеют большую неопределенность. Остается непонятным, связана ли выживаемость с низким агрессивным потенциалом или терапевтической эффективностью термальной аблации по сравнению с резекцией почки. Кроме того, результаты сравнительных исследований свидетельствуют о более низких онкологических показателях после термальной аблации, включая частоту местного рецидива, отдаленных метастазов и канцероспецифическую смертность [279, 404, 405, 422-424]. Вероятно, что между термальной аблацией и активным наблюдением отсутствует клинически значимое различие в пятилетней канцероспецифической смертности [372]. В ретроспективном многоцентровом исследований, включавшем 86 резекций почки и 104 термальных аблации, сопоставленных по сложности, не описано различий в частоте осложнений в течение 90 дней [425].

Рабочая группа пришла к выводу, что опубликованных данных недостаточно, чтобы оценить эффективность термальной аблации по сравнению с резекцией почки. Учитывая неопределенность и наличие доказательств низкого уровня, термальную аблацию можно рекомендовать только ослабленным пациентам и/или при наличии хронических заболеваний и небольшом размере образования почки.

##### 7.1.4.3.6. Стереотаксическая аблация

В последние годы появляются публикации о том, что стереотаксическая аблативная лучевая терапия (SABR) может быть вариантом лечения для неоперабельных пациентов с локализованным ПКР стадии cT1a и cT1b [426, 427].

Описаны различные схемы с фракционированием (26-60 Гр, одна, три и пять фракций [427]. По данным исследований с одной группой при медиане наблюдения 16,4-34,3 месяца в 90-97,2% случаев отсутствует местный рецидив [427-434]. При этом на биопсии после SABR часто выявляются живые опухолевые клетки, хотя их клиническое значение остается неизвестным [430]. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени развились в 0,9-1% случаев [427]. Несмотря на перспективные ранние результаты, необходимо получить больше данных из проспективных исследований с длительным периодом наблюдения.

##### 7.1.4.3.7. другие методы аблации

В ряде исследований показана эффективность других методов аблации, включая аблацию сфокусированным высокоинтенсивным ультразвуком и необратимую электропорацию. Тем не менее в настоящее время эти методы остаются экспериментальными.

##### 7.1.4.3.8. Резюме по данным литературы и рекомендации по нехирургическим подходам в качестве альтернативы оперативному лечению

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Большинство анализов популяционных исследований показывают более низкую канцероспецифическую смертность после хирургического лечения по сравнению с наблюдением | 3
В когорте активного наблюдения показан медленный рост небольших опухолей почки в большинстве случаев, а прогрессирование до развития метастазов встречается редко (1-2%) | 3
В исследованиях с низким уровнем доказательств показана высокая частота рецидивов после РЧА опухолей размером >3 см и криоаблации опухолей размером >4 см | 3
Результаты исследований низкого качества свидетельствуют о более высокой частоте местного рецидива после малоинвазивных методов лечения по сравнению с резекцией почки, но качество опубликованных данных не позволяет сделать однозначные выводы | 3

Рекомендации | УР
--- | ---
При небольших опухолях почки ослабленным пациентам и/или больным с сопутствующими заболеваниями можно предлагать активное наблюдение или термальную аблацию | Слабая
Чрескожная биопсия опухоли почки показана перед, а не во время термальной аблации | Сильная
Необходимо информировать пациентов, которым предлагается активное наблюдение или термальная аблация, о недостатках/преимуществах в отношении онкологических результатов и осложнений | Сильная
Термальная аблация не показана на рутинной основе при опухолях почки размером >3 см, а криоаблация - при опухолях размером >4 см | Слабая

#### 7.2. Лечение местно-распространенного почечно-клеточного рака

##### 7.2.1. Введение

Кроме данных литературы и рекомендаций, представленных в разделе 7.1 по локализованному ПКР, предложен ряд стратегий лечения для пациентов с местно-распространенным ПКР.

При местно-распространенном ПКР роль ЛАЭ остается противоречивой. В единственном РКИ не выявлено преимущества в выживаемости, однако в него включено много пациентов с локализованным ПКР [293]. В публикациях, в которых оценивали роль ЛАЭ в условиях местно-распространенного ПКР, получены противоречивые результаты, как и в систематических обзорах. Bhindi и соавт. не смогли показать преимущества в выживаемости у пациентов с высоким риском прогрессирования, которым выполнена ЛАЭ [435]. В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 13 исследований, выявлено преимущество в выживаемости у больных с местно-распространенным ПКР при выполнении ЛАЭ [436]. В подгруппе пациентов с местно-распространенным ПКР (cT3- T4NxM0) ЛАЭ позволила увеличить общую выживаемость (ОР 0,73, 95% ДИ 0,60-0,90, p=0,003).

##### 7.2.2.1. Лечение пациентов без клинических признаков поражения лимфоузлов (cN-)

При стадии cN- вероятность выявления метастазов в ЛУ составляет от 0 до 25% и зависит в основном от размера опухоли и наличия отдаленных метастазов [437]. При отсутствии поражения ЛУ на методах визуализации ЛАЭ показана только при выявлении увеличенных или пальпируемых ЛУ во время операции [438], по крайней мере для стадирования, определения прогноза и схемы наблюдения, хотя влияние на онкологические результаты не доказано [295, 435].

##### 7.2.2.2. Лечение пациентов с клиническими признаками поражения лимфоузлов (cN+)

При стадии cN+ вероятность выявления метастазов в ЛУ составляет от 10,3% при ПКР стадии cT1 до 54,5% при местно-распространенном ПКР. При наличии клинически увеличенных ЛУ (cN+) проведение ЛАЭ всегда оправданно [438], по крайней мере для стадирования, определения прогноза и схемы наблюдения, хотя влияние на онкологические результаты не доказано [295, 435]. Также остается противоречивым, необходимо ли расширять ЛАЭ и удалять забрюшинные ЛУ при опухолях стадии cN+. Кроме того, в ретроспективном исследовании показано, что медиана времени до появления отдаленных метастазов при резекции изолированных макроскопически увеличенных ЛУ (pN1) составляет 4,2 месяца [439].

##### 7.2.3. Лечение почечно-клеточного рака с опухолевым тромбом

Образование опухолевого тромба в нижней полой вене у пациентов с ПКР представляет собой важный неблагоприятный прогностический фактор. Как правило, пациентам с опухолевым тромбом проводится удаление почки вместе с тромбом. Агрессивное оперативное лечение широко применяется в качестве стандартного подхода [440-448].

В ряде исследований, посвященных изучению роли неоадъювантной терапии таргетными препаратами в снижении уровня опухолевого тромба в нижней полой вене, получены противоречивые результаты [449, 450]. Необходимо провести больше исследований для выделения подгруппы пациентов, в которой будет эффективна неоадъювантная терапия (см. также раздел 7.2.5).

Предложен ряд шкал и инструментов для оценки сложности оперативного лечения и риска осложнений, но к настоящему времени не проводилась их внешняя валидация [451, 452].

В двух самых крупных опубликованных исследованиях описана более высокая общая выживаемость у пациентов с опухолевым тромбом на уровне почечной и нижней полой вены. По данным многофакторного анализа, выживаемость не зависела от размера опухоли, степени злокачественности, прорастания в околопочечный жир, саркоматоидных характеристик, показателя общего состояния по шкале Eastern Cooperative Oncology Group и наличия регионарных и отдаленных метастазов [453, 454]. Таким образом, всем пациентам с опухолевым тромбом без отдаленных метастазов, а также с приемлемым общим состоянием показано оперативное лечение, вне зависимости от протяженности опухолевого тромбоза на момент диагностики.

В каждом случае необходимо индивидуально выбирать хирургическую технику (открытую, лапароскопическую или робот-ассистированную) и доступ, на основании характеристик пациента, опыта хирурга и количества операций в центре и в зависимости от протяженности опухолевого тромба и степени окклюзии просвета нижней полой вены [449, 455, 456]. Продолжается изучение малоинвазивных методик (лапароскопической и робот-ассистированной) [457, 458].

Опубликованы результаты систематического обзора и метаанализа, посвященного хирургическому доступу и включавшего 1375 пациентов, из которых 329 были включены в исследования с одной группой, а 1046 в сравнительные исследования [459]. Из 329 больных, которым выполнялся робот-ассистированный доступ, I уровень тромба был в 14,7%, II уровень - в 60,9%, III уровень - в 20,4%, а IV уровень - в 2,5% случаев. По сравнению с открытой тромбэктомией, робот-ассистированный доступ был связан с более низкой частотой переливания крови и общей частотой осложнений. В обеих группах были сопоставимы показатели серьезных осложнений и 30-дневная смертность. В опытных руках и при правильном отборе пациентов можно предлагать робот-ассистированный доступ. При этом следует учитывать искажения в отборе пациентов, которые ограничивают достоверность результатов, в связи с чем необходимо разработать оптимальные критерии отбора.

##### 7.2.4. Лечение местно-распространенного нерезектабельного почечно-клеточного рака

Лечение местнораспространенного нерезектабельного ПКР должно быть основано на системной терапии [460]. При местно-распространенном неоперабельном ПКР рекомендуется проводить многопрофильное обсуждение с участием урологов, медицинских онкологов и лучевых терапевтов для обеспечения максимального контроля над опухолью, болевым синдромом и проведения наилучшей поддерживающей терапии. У пациентов с неоперабельной опухолью эмболизация позволяет купировать макрогематурию или боль в боку [309, 461-463].

##### 7.2.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лимфаденэктомии и лечению почечно-клеточного рака с опухолевым тромбом и неоперабельных опухолей

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов с местно-распространенным ПКР и клиническими признаками поражения ЛУ не доказано преимущество ЛАЭ в отношении выживаемости, но она имеет важное значение для стадирования, прогноза и наблюдения | 3
Данные низкого качества свидетельствуют о том, что пациентам с опухолевым тромбом при отсутствии отдаленных метастазов необходимо проводить хирургическое лечение | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При клинических признаках поражения ЛУ можно выполнить ЛАЭ с целью стадирования, определения прогноза и схемы наблюдения | Слабая
Пациентам с опухолевым тромбом при отсутствии отдаленных метастазов показано удаление пораженной почки и тромба из нижней полой вены | Сильная
При местно-распространенном нерезектабельном ПКР необходимо обсуждать варианты лечения (биопсия и/или системная терапия/отсроченная нефрэктомия, или паллиативная терапия) с многопрофильной командой | Сильная

##### 7.2.5. Неоадъювантная и адъювантная терапия

В настоящее время в клинических исследованиях изучают неоадъювантную терапию. В ретроспективных исследованиях и ряде исследований II фазы описаны различные показатели ответа на неоадъювантную терапию ингибиторами ТКИ и иммунных контрольных точек [449, 464, 465].

В исследовании II фазы показано уменьшение уровня опухолевого тромба у 35% пациентов, получавших акситиниб (7/20) [464]. К настоящему времени не получено данных об увеличении общей выживаемости при проведении неоадъювантной терапии, поэтому не рекомендуется назначать ее вне рамок клинических исследований.

В систематическом обзоре, включающем 10 ретроспективных исследований и два РКИ, не показано увеличения выживаемости при проведении адъювантной лучевой терапии [466]. Влияние на общую выживаемость опухолевой вакцины, вводимой в адъювантном режиме ряду пациентов с ПКР стадии T3, которым проводилась нефрэктомия, остается недоказанным [467-471] (УД: 1b). Аналогичные данные получены в исследовании адъювантной терапии гирентуксимабом, моноклональным антителом против карбоангидразы IX (CAIX) (ARISER) [472].

К настоящему времени отсутствуют данные по эффективности адъювантной терапии ингибиторами VEGF-R или m-TOR. Опубликованы результаты нескольких РКИ, в которых сравнивали ингибиторы VEGF и плацебо [473-481]. Только в исследовании S-TRAC, посвященном сравнению адъювантной терапии сунитинибом и плацебо, показано преимущество в безрецидивной выживаемости. Эти результаты не подтверждены в исследовании ASSURE, в котором сравнивали сунитиниб и сорафениб с плацебо. Учитывая неблагоприятный профиль нежелательных явлений и отсутствие преимущества в выживаемости, ни один из препаратов не рекомендуется к применению [482].

##### 7.2.5.1. Ингибиторы PD-1: Keynote-564

В исследовании Keynote-564 впервые описано преимущество по безрецидивной выживаемости в качестве первичной конечной точки [483, 484]. В нем сравнивали пембролизумаб (17 циклов каждые 3 недели) и плацебо в качестве адъювантной терапии у 994 пациентов группы промежуточного (pT2, G4 или саркоматоидные характеристики, N0 M0; или pT3, любая G, N0, M0) или высокого риска (pT4, любая G N0 M0; или любая pT и G, N+, M0) или с ПКР стадии M1 (без признаков заболевания после удаления первичной опухоли с полной резекцией мягкотканных метастазов в сроки <12 месяцев после нефрэктомии). Медиана наблюдения, определяемая как время от рандомизации до цензурирования данных, составила 24,1 месяца. Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемости по оценке исследователя. В группе пембролизумаба наблюдалось статистически значимое улучшение показателя (отношение риска: 0,68, 95% ДИ: 0,53-0,87, p = 0,001). Рассчитанная 24-месячная безрецидивная выживаемость составила 77% и 68% соответственно. Преимущество в выживаемости наблюдалось для разных подгрупп, включая пациентов со стадией Ml/без признаков заболевания после оперативного лечения (n = 58 [6%]). Благодаря применимости в клинической практике, оцениваемая исследователем безрецидивная выживаемость выглядит более предпочтительным критерием, чем установленная при центральном пересмотре. Кроме того, показана статистически незначимая тенденция к преимуществу в общей выживаемости в группе пембролизумаба (отношение риска: 0,54, 95% ДИ: 0,30-0,96, p = 0,0164). Период наблюдения был небольшим, и в исследовании наблюдалось небольшое количество летальных исходов (2-летняя общая выживаемость составила 97% и 94% соответственно). Нежелательные явления 3-5-й степени развились у 32% и 18% больных соответственно. При оценке качества жизни по шкале FKSI-DRS и QLQ30 ни в одной из групп не наблюдалось статистически или клинически значимого снижения качества жизни, связанного со здоровьем, или показателя шкалы симптомов.

##### 7.2.5.2. Ингибиторы PD-L1: IMmotion010

IMmotion010 стало первым исследованием III фазы по адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при ПКР, посвященном изучению влияния ингибиторов PD-L1 на безрецидивную выживаемость [485]. В IMmotion010 сравнивали атезолизумаб 1200 мг (каждые 3 недели в течение 16 циклов или одного года) и плацебо в качестве адъювантной терапии у 778 пациентов с повышенным риском рецидива (определялся по следующим критериям: стадия pT2, степень злокачественности IV или саркоматоидные характеристики, N0, M0; или pT3, степень злокачественности III-IV, N0, M0; или pT3b/c/T4, любая степень злокачественности, N0, M0; или любая pT и степень злокачественности, pN1, M0 или M1 без признаков заболевания после полного удаления первичной опухоли и мягкотканных метастазов (синхронных или метахронных в течение >12 месяцев после нефрэктомии).

Минимальная длительность наблюдения, определяемая как время от рандомизации до цензурирования данных, составила 38,6 месяца. В исследовании не достигнута первичная конечная точка, различие в безрецидивной выживаемости по оценке исследователя (отношение рисков: 0,93, 95% ДИ: 0,75-1,15, p = 0,4950). Медиана в группе атезолизумаба составила 57,2 (95% ДИ: 44,6 - не установлена) по сравнению с 49,5 месяцев в группе плацебо (47,4 - не установлена). Ни в одной из изучаемых подгрупп не описано преимущества в выживаемости для атезолизумаба, в частности отношение рисков у больных со стадией M1 без признаков заболевания (n = 108/13,9%), которых было больше, чем в исследовании Keynote-564 (5,8%), пациентов с саркоматоидными характеристиками и больных с экспрессией PD-L1 > 1% составило 0,93 (0,58-1,49), 0,77 (0,44-1,36) и 0,83 (0,631,10) соответственно.

Между группами не выявлено различий в общей выживаемости. Нежелательные явления 3-4-й степени по всем причинам и связанные с лечением описаны в 27,2% и 14,1%; 21,1% и 4,7% в группе атезолизумаба и плацебо соответственно. Ни у одного из пациентов не развились нежелательные явления 5-й степени, связанные с лечением.

##### 7.2.5.3. Ингибиторы PD-1 и CTLA-4: CheckMate 914

CheckMate 914 стало первым исследованием III фазы, посвященным сравнению комбинации ниволумаба и ипилимумаба с плацебо в качестве адъювантной терапии при ПКР (часть A) [486]. Кроме того, в исследовании оценивали монотерапию ниволумабом (часть B). Ниже представлены результаты части A, в которой 816 пациентов с повышенным риском рецидива получали ниволумаб 240 мг каждые 2 недели в течение 12 циклов или 6 месяцев в комбинации с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель в течение 4 циклов или плацебо. Критерии риска рецидива: стадия pT2a, степень злокачественности III или IV, N0, M0; стадия pT2b/T3/T4, любая степень злокачественности, N0, M0, или любая стадия pT, любая степень злокачественности, pN1, M0. Медиана периода наблюдения, определяемая как время от рандомизации до цензурирования данных, составила 37 месяцев. В группе комбинированной терапии не было достигнута первичная конечная точка (безрецидивная выживаемость по оценке исследователя: отношение рисков 0,92 [0,71-1,19], p=0,5347). В подгруппах пациентов с саркоматоидными характеристиками (n = 40) или экспрессией PD-L1 >1% (n = 107) отношение рисков составило 0,29 (0,09-0,91) и 0,46 (0,23-0,94) соответственно в пользу комбинированной иммунотерапии.

Частота отказа от терапии по всем причинам и из-за нежелательных явлений, связанных с лечением, составила 43% и 33% в группе комбинированной терапии и 11% и 1% в группе плацебо. Частота нежелательных явлений >3-й степени, связанных с лечением, в группе ниволумаба и ипилимумаба составила 29%, а в группе плацебо - 2%. В группе комбинированной терапии зарегистрировано 4 летальных исхода (1%), которые расценены как связанные с терапией. Высокая частота нежелательных явлений может быть связана с отсутствием эффективности и удержанием пациентов в исследовании. В настоящее время ожидаются результаты по группе ниволумаба.

##### 7.2.5.4. Периоперационная терапия ингибиторами PD-1: PROSPER

В исследовании PROSPER сравнивали периоперационную неоадъювантную терапию ниволумабом (один цикл) с последующей радикальной нефрэктомией или резекцией почки и адъювантной терапией ниволумабом (480 мг в/в каждые 4 недели; всего 9 циклов) и оперативное лечение с последующим наблюдением без плацебо [487]. В исследование включали пациентов с клинической стадией >T2 или любая T, N+ или отдельных больных с олигометастазами при отсутствии признаков заболевания в течение 12 недель после операции. Всего было набрано 819 больных с сПКР (87%) и другими гистологическими вариантами. В группе ниволумаба обязательно проводилась биопсия. Между группами не выявлено различий по первичной конечной точке (безрецидивная выживаемость: отношение рисков: 0,97; 95% ДИ: 0,74-1,28; p = 0,43). Исследование было прекращено комитетом по проверке и безопасности данных. Показатели общей выживаемости не отличались между группами, хотя окончательные данные не получены (отношение рисков: 1,48; 95% ДИ: 0,89-2,48; p = 0,93). Частота нежелательных явлений 3-4-й степени составила 20% в группе ниволумаба и 6% в контрольной группе. В группе ниволумаба умерло 15 пациентов (4%), группе наблюдения - 18 (4%).

После анализа по методу GRADE рабочая группа достигла консенсуса и оценила рекомендацию по адъювантной терапии пембролизумабом у пациентов с операбельным ПКР высокого риска (по критериям исследования) как слабую до получения окончательных данных по выживаемости [488]. Это решение принято на основании того, что терапия ингибиторами иммунных контрольных точек имеет отличный от ингибиторов VEGFR-ТКИ механизм действия, и обеспечивает полный ответ у 16% пациентов с метастатическим ПКР без отбора по экспрессии PD-1 [489]. Несмотря на неполные данные по общей выживаемости и не очень перспективные ранние результаты, возможно связанные с популяцией M1, рабочая группа не может исключить того, что при дальнейшем наблюдении появится преимущество в выживаемости. Этого не наблюдалось в исследовании адъювантной терапии сунитинибом (STRAC) [486, 490]. Рабочая группа выделила следующие аспекты, вызывающие настороженность, на основании которых рекомендация по адъювантной терапии пембролизумабом имеет слабую силу:

- большая часть пациентов после радикального лечения получает терапию, которая может быть излишней и связана с риском осложнений.

- профиль переносимости выглядит приемлемым, но частота нежелательных явлений 3–5-й степени в группе пембролизумаба была выше на 14,7% по сравнению с плацебо (развились примерно у 1/3 пациентов). около 18% больных были вынуждены прекратить терапию на ранних сроках по причине нежелательных явлений, что в широком смысле может отражать переносимость. имеется высокий риск нежелательных явлений, которые могут потребовать пожизненной терапии.

- в других исследованиях по ингибиторам иммунных контрольных точек получены противоречивые результаты.

- не представлены данные по биомаркерам для прогнозирования эффективности терапии и нежелательных явлений.

- не опубликованы окончательные данные по общей выживаемости.

Необходимо обсуждать с пациентами результаты исследований IMmotion010, CheckMate 914 и PROSPER [485-487]. Не рекомендуется проводить метаанализ этих исследований из-за различий в характеристиках пациентов. Противоречивые результаты могут быть связаны с различными характеристиками популяций, не относящимися к классификации TNM, критериями отбора и дизайном исследований. К настоящему времени получены положительные результаты только по пембролизумабу [490].

Хотя результаты исследования IMmotion010 могут указывать на статистически незначимое преимущество в общей выживаемости, описанное для ингибиторов PD-L1 при метастатической болезни (IMmotion151, Javelin 101), намного сложнее интерпретировать данные исследований CheckMate 914 и PROSPER. Ниволумаб и ипилимумаб обеспечивают стойкую ремиссию и длительную общую выживаемость при метастатическом ПКР, а ниволумаб обладает аналогичным механизмом действия, что и пембролизумаб (ингибитор PD-1).

Высокая частота отказа от терапии в исследовании CheckMate 914 (33%) вызывает беспокойство и может влиять на эффективность (20% в исследовании Keynote-564). Рабочая группа твердо убеждена, что для отбора пациентов, у которых терапия будет эффективной, необходимо учитывать данные по биомаркерам из этих исследований, и они лучше позволяют объяснить противоречивые результаты. Проведение адъювантной терапии в общей популяции на основании критериев исследования Keynote-564 приведет к тому, что многие из них получат ненужную терапию. При отсутствии данных по общей выживаемости или достоверных биомаркеров, рекомендуется определять тактику лечения с учетом предпочтений пациента. Во время обсуждения адъювантной терапии необходимо представлять результаты всех исследований, а не одного из них.

Таблица. 7.1. Обзор исследований III фазы по адъювантной терапии ПКР ингибиторами иммунных контрольных точек (PD-1)
Исследование III фазы по ингибиторам адъювантной терапии у пациентов с ПКР ингибиторами PD-1
Исследование | Число пациентов | Экспериментальная группа | Первичный оцениваемый критерии | Группы риска | Безреци- дивная выживаемость (месяцы) Медиана (95% ДИ) Отношение риска | Общая выживаемость (месяцы) Медиана (95% ДИ) Отношение риска
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Keynote-564 NCT03142334 Медиана наблюдения 30,1 месяца [483] | 994 | Пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 недели (17 циклов) и плацебо | Безрецидивная выживаемость в анализе «по намеренному лечению» по оценке исследователя | Промежуточный-высокий Стадия pT2, G4 или саркоматоидные характеристики Стадия pT3, любая G Высокий риск: pT4, любая G, pN1 Стадия M1 без признаков заболевания: cM0 после резекции единичных метастазов в течение последних 12 месяцев | (анализ «по намеренному лечению») Пембролизумаб: не описана (не установлена); Плацебо: не описана (не установлена) Отношение риска: 0,63 (95% ДИ: 0,50-0,80) p <0,002 Безрецидивная выживаемость через 24 месяца: Пембролизумаб: 78,3%; Плацебо: 67,3% | (анализ «по намеренному лечению») Пембролизумаб: не описана (не установлена) Плацебо: не описана (не установлена) Отношение риска: 0,52 (95% ДИ: 0,31-0,86); статистически незначимо Пропорция пациентов, оставшихся в живых через 3 месяца: Пембролизумаб: 95,7%; Плацебо: 91,4%
IMmotion010 NCT03024996 Медиана наблюдения 44,7 месяца [485] | 778 | Атезолизумаб 1200 мг в/в каждые 3 недели (16 циклов или 1 год) и плацебо | Безрецидивная выживаемость в популяции «по намеренному лечению» по оценке исследователя | По системе TNM: стадия pT2, степень злокачественности IV или саркоматоидные характеристики, N0, M0 pT3, степень злокачественности IIIIV, N0, M0 pT3b/c/T4, любая степень злокачественности, N0, M0 любая pT и степень злокачественности, pN1, M0 M1, без признаков заболевания после полного удаления первичной опухоли и метастазов (синхронных или метахронных в течение >12 месяцев после нефрэктомии) | (популяция «по намеренному лечению») Атезолизумаб: 57,2 (44,6 — не установлена) Плацебо: 49,5 (47,4 — не установлена) Отношение рисков: 0,93 (95% ДИ: 0,75-1,15) p=0,4950 Безрецидивная выживаемость через 24 месяца: не описана | (популяция «по намеренному лечению») Атезолизумаб: Не установлена (59,8 - не установлена) Плацебо: Не установлена (не установлена - не установлена) Отношение рисков: 0,97 (95% ДИ: 0,67-1,42) Остались живы через 24 месяца: не описано
CheckMate 914 NCT03138512 Медиана наблюдения 37,0 месяцев [486] | 816 | Ниволумаб 240 мг в/в каждые недели (12 циклов) + ипилимумаб 1 мг/кг в/в каждые 6 недель (4 цикла) и плацебо | Безрецидивная выживаемость в популяции «по намеренному лечению» при центральном независимом анализе | По системе TNM: pT2a степень злокачественности III-IV; pT2b/T3/T4 любая степень злокачественности pN1 | (популяция «по намеренному лечению») Ниволумаб + ипилимумаб: не описана (не установлена) Плацебо: 50,7 (48,1 — не установлена) Отношение рисков: 0,92 (95% ДИ: 0,71-1,19) p=0,5347 Безрецидивная выживаемость через 24 месяца: Ниволумаб + ипилимумаб: 76,4%; Плацебо: 74,0% | Не описано
PROSPER NCT03055013 Медиана наблюдения: не описано [487] | 779 | Неоадъювантная терапия ниволумабом 240 мг каждые 2 недели (2 цикла) с последующей адъювантной терапией ниволумабом 240 мг каждые 2 недели в течение 3 месяцев и каждые 4 недели в течение 6 месяцев и наблюдение | RFS in the ITT by IR | По системе TNM: >cT2 (7 см) или любая cT, cN1 | (популяция «по намеренному лечению»), безрецидивная выживаемость: Ниволумаб: не описана (не установлена) Наблюдение: не описана (не установлена) Отношение рисков: 0,97 (95% ДИ: 0.74-1.28) p=0,43 | (популяция «по намеренному лечению») Ниволумаб: не описана (не установлена) Наблюдение: не описана (не установлена) Отношение рисков: 1,48 (95% ДИ: 0,89-2,48) p=0,93

##### 7.2.5.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по адъювантной терапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Неоадъювантная системная терапия позволяет уменьшить размер опухоли и уровень опухолевого тромба | 2a
Адъювантная терапия сорафенибом, пазопанибом, эверолимусом, гирентуксимабом или акситинибом не повышает безрецидивную или общую выживаемость после радикальной нефрэктомии | 1b
В единственном РКИ показано улучшение ВБП, но не общей выживаемости у отдельных пациентов группы высокого риска, получавших адъювантную терапию сунитинибом | 1b
Адъювантная терапия пембролизумабом улучшает безрецидивную выживаемость у пациентов, соответствующих критериям исследования*, после оперативного лечения | 1b
Адъювантная терапия ингибитором PD-L1 атезолизумабом не улучшает безрецидивную или общую выживаемость | 1b
Адъювантная двойная терапия ингибиторами PD-1 и CTLA-4 ниволумабом и ипилимумабом не улучшает безрецидивную выживаемость | 1b
Периоперационная терапия ниволумабом не улучшает безрецидивную выживаемость | 1b
Отсутствие данных по биомаркерам замедляет прогресс в этой области. В настоящее время продолжаются РКИ по адъювантной терапии, посвященные изучению преимущества адъювантной иммунотерапии после нефрэктомии у больных группы высокого риска | 4

* pT2G4 или pT3 любая G; pT4 любая G; pN+ любая G; M1, отсутствие признаков заболевания после резекции метастазов.

Рекомендации | СР
--- | ---
Не назначайте неоадъювантную терапию вне рамок клинических исследований | Слабая
При определении тактики лечения следует обсудить с пациентом противоречивые результаты исследований по адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек | Сильная
Необходимо обсуждать с пациентами риск избыточного лечения и побочных эффектов иммунотерапии, если планируется ее проведение в адъювантном режиме | Сильная
Адъювантная терапия сорафенибом, пазопанибом, эверолимусом, гирентуксимабом или акситинибом не показана | Сильная
После хирургического лечения сПКР плохого прогноза не показана адъювантная терапия сунитинибом | Слабая
Пациентам с сПКР и риском рецидива по критериям исследования Keynote-564* показана адъювантная терапия пембролизумабом, предпочтительно в течение 12– 16 недель после радикальной нефрэктомии: Промежуточный-высокий риск: pT2, степень злокачественности IV или саркоматоидные характеристики, N0, M0 pT3, любая степень злокачественности, N0, M0 Высокий риск: pT4, любая степень злокачественности, N0, M0 любая стадия pT, любая степень злокачественности, N+, M0 Стадия M1 без признаков заболевания: После резекции олигометастазов в течение <1 года после радикальной нефрэктомии | Слабая

#### 7.3. Местно-распространенный/метастатический почечно-клеточный рак

##### 7.3.1. Местное лечение местно-распространенного/метастатического почечно-клеточного рака

##### 7.3.1.1. Циторедуктивная нефрэктомия

Хирургическое вмешательство приводит к излечению лишь при условии удаления всех определяемых опухолевых очагов. В это число входят пациенты с первичной опухолью и одним или несколькими резектабельными метастазами. У большинства больных с метастазами циторедуктивная нефрэктомия носит паллиативный характер и после нее требуется системная терапия. В комбинированном анализе двух исследований, в которых сравнивали циторедуктивную нефрэктомию в сочетании с иммунотерапией ИФН и иммунотерапию ИФН в режиме монотерапии, у пациентов в группе комбинированного лечения были выше показатели отдаленной выживаемости [491]. При этом в современной клинической практике больше не проводится иммунотерапия на основе ИФН.

При литературном поиске найдено два РКИ [438, 492] и один описательный систематический обзор [493], включавший наряду с этими исследованиями еще 10 нерандомизированных. В РКИ не меньшей эффективности III фазы CARMENA, в котором сравнивали раннюю циторедуктивную нефрэктомию с последующей терапией сунитинибом и монотерапию сунитинибом, показано, что монотерапия не уступает по общей выживаемости комбинированной терапии [494]. В исследование было включено 450 пациентов с метастатическим сПКР группы промежуточного и плохого прогноза, из которых 226 рандомизировали в группу ранней циторедуктивной нефрэктомии с последующей терапией сунитинибом, а 224 - в группу монотерапии сунитинибом. Медиана количества метастазов в обеих группах равнялась двум. В обеих группах медиана/средний объем измеряемых очагов по критериям Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) 1.1 составил 140 см3, из которых 80 см3 приходилось на первичную опухоль. В исследование не удалось набрать необходимое количество пациентов (576), и независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал управляющему комитету закрыть его. В анализе «по намеренному лечению» при медиане наблюдения 50,9 месяца медиана общей выживаемости в группе комбинированной терапии составила 13,9 месяца по сравнению с 18,4 месяца в группе монотерапии сунитинибом (ОР 0,89; 95% ДИ 0,71-1,10). Результаты были сопоставимы для обеих групп прогноза. У пациентов группы промежуточного прогноза MSKCC (n = 256) медиана общей выживаемости составила 19,0 месяца в группе нефрэктомии и 23,4 месяца в группе сунитиниба (ОР 0,92; 95% ДИ 0,60-1,24), а у пациентов группы плохого прогноза (n = 193) - 10,2 и 13,3 месяца соответственно (ОР 0,86; 95% ДИ 0,62-1,17). Не меньшая эффективность была также подтверждена в двух анализах по протоколу, в которых учитывали пациентов в группе комбинированного лечения, которым или не была выполнена нефрэктомия (n = 16), или не назначался сунитиниб (n = 40), и больных в группе монотерапии, которые не получили сунитиниб (n = 11). Медиана ВБП при анализе «по намеренному лечению» составила 7,2 месяца в группе циторедуктивной нефрэктомии и 8,3 месяца в группе монотерапии сунитинибом (ОР 0,82; 95% ДИ 0,67-1,00). Показатели эффективности, определяемые как контроль над заболеванием после 12 недель, составили 36,6% в группе комбинированного лечения и 47,9% в группе сунитиниба (p = 0,022). Следует отметить, что 38 больным в группе монотерапии в последующем была выполнена циторедуктивная нефрэктомия из-за развития симптомов или полного или почти полного ответа. Медиана времени от рандомизации до вторичной циторедуктивной нефрэктомии составила 11,1 месяца.

В РКИ EORTC SURTIME показано, что последовательность циторедуктивной нефрэктомии и сунитиниба не влияет на ВБП (ОР 0,88; 95% ДИ 0,59-1,37; p = 0,569). Поскольку в исследование не набрано достаточного числа пациентов, его результаты имеют преимущественно описательный характер. При анализе вторичной конечной точки «по намеренному лечению» выявлено преимущество в общей выживаемости в пользу отсроченной циторедуктивной нефрэктомии с медианой общей выживаемости 32,4 месяца (14,5-65,3) по сравнению с 15,0 месяца (9,3-29,5) в группе ранней циторедуктивной нефрэктомии (ОР 0,57; 95% ДИ 0,34-0,95; p = 0,032). Вероятно, что отсроченное выполнение нефрэктомии позволяет отобрать пациентов с резистентностью к системной терапии [495]. Это подтверждено в исследованиях II фазы с одной группой [493, 496]. Более того, по данным единственного РКИ, можно с некоторой осторожностью сделать вывод о безопасности отсроченной циторедуктивной нефрэктомии после терапии сунитинибом. Пациентам с плохим общим состоянием или мПКР группы плохого прогноза, небольшой первичной опухолью и большим объемом метастазов и/или саркоматоидной опухолью не рекомендуется выполнять циторедуктивную нефрэктомию [497]. Данная рекомендация подтверждается результатами исследования CARMENA [448]. Предварительная таргетная терапия ингибиторами VEGF-R с последующей циторедуктивной нефрэктомией выглядит целесообразной [489].

Рекомендации по терапии первой линии для пациентов, которым не проводилась нефрэктомия, изменились на комбинированную терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (см. раздел 7.4.2.4). Сунитиниб и другие ингибиторы VEGF/ТКИ в режиме монотерапии показаны только больным, которые не переносят иммунотерапию, или если она не доступна. В настоящее время не получено убедительных данных по циторедуктивной нефрэктомии у пациентов, которые получают иммунотерапию. При этом в первые исследования комбинированной иммунотерапии включено до 30% больных с первично-метастатическим ПКР, которым не проводилась нефрэктомия (таблица 7.2). ОР в анализе подгрупп, если доступно, свидетельствует о большей эффективности комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек по сравнению с монотерапией сунитинибом. В систематическом обзоре показано преимущество в общей выживаемости при выполнении циторедуктивной нефрэктомии у пациентов с мПКР, которым не требуется раннее назначение препаратов [493]. Эти данные подтверждаются в национальном реестровом исследовании, в котором наблюдалось преимущество в общей выживаемости во всех возрастных группах у больных, отобранных для первичной циторедуктивной нефрэктомии [498].

Таблица. 7.2. Основные исследования по ингибиторам иммунных контрольных точек при первично-метастатическом ПКР
Исследование | Комбинация препаратов | Число и пропорция пациентов, которым не проводилась нефрэктомия | Число пациентов, которым проводилось лечение без нефрэктомии (комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек или сунитиниб) | Анализ подгрупп (ОР с 95% ДИ)
--- | --- | --- | --- | ---
Комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек | Сунитиниб | ВБП | Общая выживаемость
CheckMate 214 [499] | Ипилимумаб + ниволумаб | 187/847 (22%) | 84 | 103 | Не доступно | 0,63 (0,42-0,94)
CheckMate 9ER [500] | Кабозантиниб + ниволумаб | 196/651 (30,1%) | 101 | 95 | 0,63 (0,43-0,92) | 0,79 (0,48-1,29)
Javelin 101 [501] | Акситиниб + авелумаб | 179/886 (20,2%) | 90 | 89 | 0,75 (0,48-1,65) | Не доступно
KEYNOTE-426 [502] | Акситиниб + пембролизумаб | 143/861 (16,6%) | 73 | 70 | 0,68 (0,45-1,03) | 0,57 (0,36-0,89)
CLEAR [503] | Ленватиниб + пембролизумаб | 179/714 (25,1%) | 97 | 82 | 0,38 (0,31-0,48) | 0,52 (0,31-0,86)

Результаты исследований CARMENA и SURTIME свидетельствуют, что при необходимости системной терапии эффективно раннее назначение препаратов. Хотя в настоящее время продолжаются РКИ, посвященные сравнению отсроченной циторедуктивной нефрэктомии и наблюдения с ингибиторами иммунных контрольных точек, включая комбинированную терапию, эксплоративные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности комбинации двух ингибиторов иммунных контрольных точек или ингибитора иммунных контрольных точек и ингибитора ТКИ в отношении первичной опухоли и метастатических очагов по сравнению с сунитинибом (табл. 7.2). В соответствии с исследованиями CARMENA и SURTIME, пациентам с мПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которым не проводилась операция, показана комбинированная терапия на основе ингибиторов иммунных контрольных точек. В случае достижения ответа можно рассмотреть выполнение циторедуктивной нефрэктомии. При анализе результатов из реальной клинической практике описан длительный ответ и безопасность хирургического вмешательства, хотя отсутствуют отдаленные результаты [504-506].

##### 7.3.1.1.1. Эмболизация первичной опухоли

У пациентов с противопоказаниями к операции или нерезектабельной опухолью эмболизация позволяет контролировать симптомы, включая макрогематурию или боль в боку [309, 462] (см. рекомендации в разделе 7.1.2.2.4).

##### 7.3.1.1.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по местному лечению местно-распространенного/метастатического почечно-клеточного рака

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
По данным анализа вторичной конечной точки, отсроченная циторедуктивная нефрэктомия после терапии сунитинибом у пациентов с сПКР группы промежуточного прогноза дает преимущество в выживаемости и позволяет отобрать пациентов с ПКР, резистентных к системной терапии | 2b
Монотерапия сунитинибом не уступает по эффективности ранней циторедуктивной цистэктомии с последующей терапией сунитинибом у пациентов группы промежуточного и плохого прогноза MSKCC, которым требуется системная анти-VEGF-терапия | 1a
Циторедуктивная нефрэктомия с одновременным удалением солитарного или единичных метастазов позволяет улучшить выживаемость и отсрочить проведение системной терапии | 3
Пациентам с ПКР группы плохого прогноза MSKCC или IMDC (>4 факторов риска) циторедуктивная нефрэктомия не показана | 1a
По данным сравнительного анализа, комбинированная терапия на основе ингибиторов иммунных контрольных точек позволяет увеличить ВБП и общую выживаемость у пациентов, которым не проводилась операция, по сравнению с сунитинибом | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Циторедуктивная нефрэктомия не показана пациентам с метастатическим ПКР группы плохого прогноза | Сильная
Ранняя циторедуктивная нефрэктомия не показана пациентам группы промежуточного прогноза MSKCC с бессимптомной синхронной первичной опухолью, которым требуется системная анти-УЕСЕ-тераиия | Слабая
Системная терапия без циторедуктивной нефрэктомии показана пациентам группы промежуточного прогноза MSKCC с бессимптомной синхронной первичной опухолью, которым требуется системная анти-УЕСЕ-тераиия | Слабая
При высокой эффективности системной терапии следует рассмотреть отсроченную циторедуктивную нефрэктомию | Слабая
Ранняя циторедуктивная нефрэктомия показана пациентам с хорошим общим состоянием, которым не требуется системная терапия | Слабая
Ранняя циторедуктивная нефрэктомия показана пациентам с олигометастатическим раком при возможности полного удаления опухоли и метастазов | Слабая

##### 7.3.2. Местное лечение метастазов при метастатическом почечно-клеточном раке

Рабочая группа провела систематический обзор местного лечения метастазов ПКР в любой из органов [507]. Проводилось сравнение метастазэктомии, различных методик лучевой терапии и отсутствия местного лечения. В качестве критериев эффективности оценивали общую и канцероспецифическую выживаемость, ВБП, местный контроль над симптомами и нежелательные явления. Кроме того, выполнена оценка риска систематических ошибок в исследованиях [508]. Из 2235 найденных публикаций в анализ включено 16 нерандомизированных сравнительных исследований. Также следует отметить значительные вариации типа и распределения системной терапии (цитокины и ингибиторы VEGF), а также в методе описания результатов. В систематическом обзоре не найдено доказательств более высокого качества [509].

##### 7.3.2.1. Сравнение полного и неполного удаления метастазов

В систематический обзор включено восемь исследований по метастазам ПКР в различных органах, в которых сравнивали полное удаление метастазов с отсутствием лечения и (или) неполным удалением [510-517]. В одном из исследований в группе метастазэктомии, которую сравнивали с группой наблюдения, полную резекцию выполнили только в 45% случаев [517]. В исследованиях не применялись нехирургические методы лечения. В шести из восьми исследований [511-513, 515-517] показано увеличение медианы общей или канцероспецифической выживаемости после полной метастазэктомии (медиана общей выживаемости или канцероспецифической выживаемости составила 40,75 месяца при диапазоне от 23 до 122 месяцев) по сравнению с неполной метастазэктомией или ее отсутствием (соответствующие показатели - 14,8 месяца при диапазоне от 8,4 до 55,5 месяца). Из двух других исследований в одном [510] не выявлено различий в канцероспецифической выживаемости между группами с метастазэктомией и без нее, а еще в одном [514] медиана общей выживаемости была выше в группе метастазэктомии, хотя в анализе не указано значение р.

##### 7.3.2.2. Местное лечение метастазов почечно-клеточного рака в кости

Из трех опубликованных исследований в одном сравнивали один сеанс облучения под контролем визуализации с гипофракционированной лучевой терапией под контролем визуализации у пациентов с метастазами ПКР в кости [518]. В группе одного сеанса (>24 Гр) был выше показатель трехлетней выживаемости без местного прогрессирования, что также подтверждено в регрессионном анализе Кокса. В другом исследовании сравнивали метастазэктомию/выскабливание и местную стабилизацию с отсутствием оперативного лечения единичных метастазов ПКР в кости различной локализации [519]. В группе лечения была выше пятилетняя канцероспецифическая выживаемость. После поправки на ранее выполненную нефрэктомию, пол и возраст в многофакторном анализе подтверждена эффективность метастазэктомии/выскабливания и стабилизации. В третьем исследовании сравнивали эффективность и длительность устранения боли после одного сеанса стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) и стандартной лучевой терапии у пациентов с метастазами ПКР в позвоночник [520]. Между группами не выявлено различий в интенсивности боли, показателях объективного ответа, интервале времени до снижения интенсивности боли и длительности устранения боли.

##### 7.3.2.3. Местное лечение метастазов почечно-клеточного рака в головной мозг

В анализ включено два исследования по метастазам ПКР в головной мозг. В исследовании с тремя группами [521] сравнивали стереотаксическую радиохирургию (SRS), облучение всего мозга (WBRT) и их комбинацию. Каждая группа была дополнительно разделена на классы рекурсивного анализа от I до III (в I класс вошли пациенты с хорошим общим состоянием, во II - с удовлетворительным, а в III - с плохим). Показатели двухлетней общей выживаемости и внутричерепного контроля были эквивалентными в обеих группах.

Оба метода превосходили по эффективности монотерапию WBRT в общей популяции и в анализе подгрупп. При сравнении SRS и SRS + WBRT в анализе подгрупп показана более высокая двухлетняя общая выживаемость и внутричерепной контроль для I класса в группе SRS + WBRT (на основании результатов всего трех пациентов). В другом исследовании сравнивали фракционированную стереотаксическую радиотерапию (FSRT), метастазэктомию + стандартную лучевую терапию или стандартную лучевую терапию в режиме монотерапии [522]. Части пациентов во всех группах проводились альтернативные хирургические и нехирургические вмешательства после первичного лечения. Показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости были выше в группе FSRT, чем для комбинации метастазэктомии и стандартной лучевой терапии или стандартной лучевой терапии в режиме монотерапии, хотя различие не было статистически значимым. FSRT не превосходит комбинацию метастазэктомии и стандартной лучевой терапии по показателям отсутствия местного рецидива в течение двух лет.

Описана безопасность стереотаксической лучевой терапии (SRT) с медианой физической дозы 20 (18-30) Гр и биологически эффективной дозой (DED10) 63,3 (45-125) Гр при медиане (диапазон) 1 (1-6) фракций у пациентов с 1-5 метастазами в головной мозг, в том числе на фоне ингибиторов иммунных контрольных точек и таргетной терапии [479]. Таргетную терапию приостанавливали всего у 1/3 больных на сроки 2-21 день. Показатели местного контроля через 1 год во всех локализациях, включая экстракраниальные, составили 75%. Кроме того, через 1 год 62% пациентов продолжали получать ту же системную терапию, с более высоким показателем для ингибиторов иммунных контрольных точек (83 и 36%; p = 0,035). В исследовании не наблюдалось осложнений 4-й или 5-й степени.

##### 7.3.2.4. Эмболизация метастазов

Эмболизация перед удалением метастазов с интенсивным кровотоком в костях или позвоночнике позволяет снизить интраоперационную кровопотерю [174]. У ряда пациентов с болезненными костными или паравертебральными метастазами с помощью эмболизации можно купировать симптомы [175] (см. рекомендации в разделе 7.1.2.2.4).

##### 7.3.2.5. Стереотаксическая лучевая терапия при рецидивном и прогрессирующем олигометастатическом почечно-клеточном раке

Стереотаксическая терапия применяется при олигопрогрессирующем ПКР (небольшое число увеличивающихся в размере метастазов, а остальные контролируются системной терапией) или при олигометастатическом рецидиве. Опубликовано два систематических обзора одноцентровых исследований [523, 524]. Отсутствие группы сравнения не позволяет сделать окончательные выводы.

В ретроспективном анализе 207 пациентов с рецидивным или прогрессирующим олигометастатическим ПКР (очаги преимущественно в костях и легких), включая тех, кто получал системную терапию (в основном таргетную) показано, что частота отсутствия местного рецидива в течение 2 лет составляет 78,3% (95% ДИ: 72,5-83,0). Показатели отсутствия местного рецидива через 1, 2 и 3 года у пациентов с рецидивным олигометастатическим ПКР составили 89,4, 80,1 и 76,6%, а при прогрессирующем олигометастатическом ПКР - 82,7, 76,9 и 64,3% соответственно. Медиана биологически эффективной дозы (BED10) составила 60 Гр, а времени до системной терапии - 13,9 месяца при медиане ВБП 37,9 месяца. В исследовании не описано нежелательных явлений >3-й степени [525].

Аналогичные результаты при прогрессировании олигометастатического ПКР получены в проспективном исследовании, включавшем 37 пациентов с благоприятным и промежуточным прогнозом по IMDC, в котором показатель отсутствия местного рецидива в течение 1 года после облучения составил 93% (95% ДИ: 71-98%), а медиана времени до начала терапии ингибиторами ТКИ - 12,6 месяца (95% ДИ: 9,6-17,4 месяца). Медиана длительности лечения до входа в исследование составила 18,6 месяца; на время SRT терапию приостанавливали. Медиана BED10 достигла 72 Гр, что соответствует дозе SRT в 40 Гр за 5 фракций. Медиана ВБП составила 9,3 месяца. В исследовании не описано ранних или поздних нежелательных явлений >3-й степени [526]. В настоящее время продолжается ряд исследований по стереотаксической терапии при олигометастатическом ПКР.

##### 7.3.2.6. Адъювантная терапия после метастазэктомии при стадии cM0

У пациентов после метастазэктомии и отсутствием данных за опухолевые очаги (cM0) высокий риск рецидива. Попытки улучшить безрецидивную выживаемость в исследовании II фазы, посвященном сравнению сорафениба и пазопаниба после метастазэктомии оказались безрезультатными [176, 177].

В исследовании KEYNOTE-564 небольшой части пациентов проводилась радикальная нефрэктомия с полным удалением метастазов через год после установки первичного диагноза (6% в экспериментальной группе и 6% в группе плацебо) [483, 484]. По классификации IMDC метахронный интервал <1 года для рецидива после радикального лечения является плохим прогностическим фактором [267, 527]. Системная терапия на основе комбинаций иммунных препаратов имеет более высокий уровень доказательности, чем оперативное лечение ПКР группы промежуточного прогноза или распространенного ПКР [528]. Кроме того, в исследованиях по адъювантной терапии ингибиторами ТКИ после метастазэктомии не показано преимущества в безрецидивной или общей выживаемости [176, 177].

В настоящее время трудно интерпретировать результаты монотерапии пембролизумабом после удаления метастазов из-за небольшого числа пациентов. Тем не менее, отношение риска для безрецидивной выживаемости составляет 0,29 (95% ДИ: 0,12-0,69) в пользу полного удаления метастазов в комбинации с пембролизумабом, свидетельствуя о том, что системная терапия пембролизумабом эффективна у больных с субклиническим, но прогрессирующим заболеванием, которым выполнена метастазэктомия. На основании опубликованных данных нельзя сделать вывод о том, что для пациентов с олигометастатическим раком выполнение метастазэктомии в течение первого года после первичной диагностики с последующей адъювантной терапией пембролизумабом эффективнее, чем наблюдение с комбинированной терапией ингибиторами иммунных контрольных точек в виде первой линии при прогрессировании. Согласно результатам исследований по ингибиторам ТКИ, медиана времени от момента диагностики олигометастатического рака до начала системной терапии составляет до 16 месяцев, и такой подход часто применяется в рутинной клинической практике (30%) [529, 530].

Кроме того, возможно, что метастазэктомия может приводить к менее благоприятным результатам, чем системная терапия, поскольку рецидив в течение первых 12 месяцев и наличие синхронного (олиго-)метастатического рака относится к группе промежуточного прогноза по IMDC. Как следствие, рабочая группа не рекомендует проводить метастазэктомию и адъювантную терапию пембролизумабом больным с рецидивом ПКР в течение года после хирургического лечения. В таких случаях необходимо провести тщательную диагностику для оценки статуса заболевания и исключения быстрого прогрессирования. В другом исследовании по адъювантной терапии ингибитором иммунных контрольных точек PD-L1 атезолизумабом (IMmotion010), включавшем пациентов со стадией M1 без признаков заболевания, не выявлено преимущества в безрецидивной выживаемости [485]. Это подчеркивает необходимость тщательного подхода к лечению пациентов с ПКР стадии M1 без признаков заболевания.

##### 7.3.2.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по местному лечению метастазов при метастатическом почечно-клеточном раке

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Результаты ретроспективных сравнительных исследований свидетельствуют о преимуществе полной метастазэктомии у пациентов с мПКР в отношении общей и канцероспецифической выживаемости и времени до проведения системной терапии | 3
В проспективном и ретроспективном исследованиях с одной группой показано, что при единичных метастазах можно проводить наблюдение в течение периода до 16 месяцев, прежде чем потребуется системная терапия вследствие прогрессирования | 2a
Лучевая терапия метастазов в головном мозге и костях при ПКР позволяет значительно облегчить местные симптомы (например, боль) | 3
Ингибиторы ТКИ не повышает безрецидивную выживаемость у пациентов после метастазэктомии и с отсутствием опухолевых очагов по сравнению с плацебо или наблюдением | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Местное лечение, включая метастазэктомию, показано пациентам с благоприятным профилем риска и операбельными метастазами или необходимостью контроля над симптомами | Слабая
Для облегчения симптомов и местного контроля при метастазах в кости или головной мозг показана стереотаксическая радиохирургия | Слабая
Ингибиторы ТКИ не показаны пациентам с мПКР после метастазэктомии при отсутствии опухолевых очагов | Сильная
Перед метастазэктомией поперечно-срезовые методы визуализации позволяют исключить быстрое прогрессирование метастазов, которое потребует системной терапии | Слабая
В случае невозможности удалить метастазы у пациентов с олигометастатическим ПКР, можно обсудить вариант наблюдения до подтверждения прогрессирования перед началом системной терапии | Слабая

#### 7.4. Системная терапия при метастатическом почечно-клеточном раке

##### 7.4.1. Химиотерапия

Химиотерапия неэффективна в лечении ПКР, но ее можно проводить в отдельных случаях, за исключением пациентов с карциномой собирательных протоков и медуллярной карциномой [178].

##### 7.4.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по системной терапии при местно-распространенном/метастатическом почечно-клеточном раке

Рекомендация | СР
--- | ---
Пациентам с мПКР химиотерапия не показана | Сильная

##### 7.4.2. Таргетная терапия

При спорадическом сПКР накопление HIF из-за инактивации гена VHL приводит к избыточной экспрессии VEGF и тромбоцитарного фактора роста (ТФР), стимулирующих неоангиогенез [531-533]. Этот процесс в значительной мере способствует развитию и прогрессированию ПКР. В настоящее время доступно несколько препаратов таргетного действия, одобренных для применения при мПКР в США и Европе.

В большинстве опубликованных исследований выбирали пациентов с подтипами сПКР, вследствие чего нельзя дать убедительные рекомендации по лечению несветлоклеточного ПКР.

В большинстве исследований, по результатам которых проводилась регистрация таргетных препаратов, пациентов стратифицировали по классификации IMDC [269] (см. главу 6.6 по прогностическим моделям).

##### 7.4.2.1. Ингибиторы тирозинкиназы

##### 7.4.2.1.1. Сунитиниб

Сунитиниб - пероральный ингибитор тирозинкиназы, который обладает противоопухолевой и ан- тиангиогенной активностью. В исследовании монотерапии сунитинибом в рамках первой линии лечения показано преимущество в ВБП перед ИФН-α. Общая выживаемость была выше у пациентов, получавших сунитиниб в течение 26,4 и 21,8 месяца, несмотря на переход между группами [534].

В исследовании EFFECT сравнивали сунитиниб 50 мг/сут (4 недели приема/2 недели перерыва) с непрерывным постоянным приемом сунитиниба 37,5 мг/сут у пациентов со светлоклеточным мПКР [535]. Медиана времени до прогрессирования при приеме 50 мг сунитиниба была выше, чем в группе 37,5 мг/сут (9,9 и 7,1 месяца). При этом между группами не выявлено различий в общей выживаемости (23,1 месяца по сравнению с 23,5 месяца, р = 0,615). Токсичность в обеих группах была сопоставимой. Из-за статистически незначимой, но более длительной медианы до прогрессирования при приеме 50 мг авторы рекомендуют использование данного режима. В случае развития токсичности используется альтернативная схема (2 недели приема /1 неделя перерыва), хотя в настоящее время отсутствуют убедительные данные в поддержку такого подхода [536, 537].

##### 7.4.2.1.2. Пазопаниб

Пазопаниб - пероральный ингибитор ангиогенеза. В сравнительном исследовании пазопаниба и плацебо у пациентов, не получавших медикаментозного лечения, и больных, получавших цитокины, показано улучшение ВБП и показателей ответа [538].

В исследовании не меньшей эффективности, в котором сравнивали пазопаниб и сунитиниб (COMPARZ), установлено, что пазопаниб может быть еще одним препаратом для первой линии терапии. В группе пазопаниба показатели ВБП и общей выживаемости не уступали таковым в группе сунитиниба. У этих двух препаратов разные профили нежелательных явлений [539], при этом качество жизни лучше при приеме пазопаниба. В другом исследовании (PISCES) пациенты чаще предпочитали пазопаниб сунитинибу (70 и 22%, p <0,05) из-за нежелательных явлений [540]. Оба исследования имеют ограничения в том, что в них сравнивали периодическую терапию (сунитиниб) и непрерывный прием препарата (пазопаниб).

##### 7.4.2.1.3. Акситиниб

Акситиниб - пероральный селективный ингибитор VEGFR-1, -2 и -3. Акситиниб вначале оценивали в качестве препарата второй линии терапии. В исследовании AXIS акситиниб сравнивали с сорафенибом у пациентов, у которых была неэффективной терапия цитокинами или таргетными препаратами (в основном сунитинибом) [541].

Общая медиана ВБП была выше в группе акситиниба. Различие было максимальным у пациентов, ранее получавших терапию цитокинами. В подгруппе больных, которые получали в качестве препарата первой линии сунитиниб, показатели ВБП были выше для акситиниба (4,8 и 3,4 месяца). В группе акситиниба чаще наблюдались нежелательные явления <3-й степени, включая диарею (11%), артериальную гипертензию (16%) и слабость (11%). В окончательном анализе общей выживаемости не показано различий между акситинибом и сорафенибом [542]. В РКИ III фазы, в котором сравнивали акситиниб с сорафенибом у пациентов со светлоклеточным мПКР, не получавших ранее терапии, медиана ВБП не отличалась между группами, хотя исследованию не хватило статистической мощности, что повышает вероятность ошибки II типа [543]. По результатам этого исследования акситиниб не был одобрен в качестве препарата первой линии.

##### 7.4.2.1.4. Кабозантиниб

Кабозантиниб - пероральный ингибитор ТКИ, включая MET, VEGF и AXL. Кабозантиниб оценивали в исследовании I фазы у пациентов с ПКР, резистентным к ингибиторам VEGF и mTOR. Результаты свидетельствуют о хороших показателях объективного ответа и контроля над заболеванием [232]. На основании этих данных было проведено РКИ III фазы, в котором сравнивали кабозантиниб и эверолимус у пациентов с сПКР, ранее получавших одну или более линий aHTU-VEGF-mepanuu (METEOR) [544, 545]. В группе кабозантиниба отмечалось увеличение ВБП по сравнению с эверолимусом у больных, у которых была неэффективна анти-VEGF-терапия (ОР 0,58, 95% ДИ 0,45-0,75) [499] (УД: 1b). Медиана общей выживаемости у пациентов с ПКР, резистентным к анти-VEGF-терапии, составила 21,4 месяца (95% ДИ 18,7 - не установлена) в группе кабозантиниба и 16,5 месяца (95% ДИ 14,7-18,8) в группе эверолимуса. ОР летального исхода составило 0,66 (95% ДИ 0,53-0,83; p=0,0003) [500]. У 74% пациентов, получавших кабозантиниб, развились нежелательные явления 3-й или 4-й степени по сравнению с 65% в группе эверолимуса. При появлении нежелательных явлений проводилось снижение дозы: в группе кабозантиниба ее снизили у 60% больных.

В исследовании II фазы Alliance A031203 CABOSUN, в котором сравнивали кабозантиниб и сунитиниб в рамках первой линии терапии у пациентов с ПКР группы промежуточного и плохого прогноза, показано преимущество кабозантиниба по показателям ответа и ВБП, но не общей выживаемости [501, 502]. По сравнению с сунитинибом на фоне приема кабозантиниба увеличилась медиана ВБП (8,2 и 5,6 месяца) и на 34% снизились показатели прогрессирования или летального исхода (скорректированное ОР 0,66; 95% ДИ 0,46-0,95, односторонний p = 0,012). Показатели объективного ответа для кабозантиниба составили 46% (95% ДИ 34-57) по сравнению с 18% для сунитиниба (95% ДИ 10-28). В обеих группах была сопоставима частота нежелательных явлений 3-4-й степени, связанных с любыми причинами. Вследствие ограничений статистического анализа в исследовании уровень полученных доказательств ниже, чем для других применяемых препаратов.

##### 7.4.2.1.5. Ленватиниб

Ленватиниб представляет собой пероральный многоцелевой ингибитор тирозинкиназ VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3 с ингибиторной активностью против рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4), рецептора тромбоцитарного фактора роста α (PDGFRa), перестроенного во время трансфекции (RET), и рецептора к фактору стволовых клеток (KIT). В РКИ II фазы сравнивали комбинацию ленватиниба с эверолимусом и монотерапию этими препаратами (результаты представлены в разделе 7.4.4.1.1) [548].

##### 7.4.2.1.6. Тивозаниб

Тивозаниб является сильным и селективным ингибитором тирозинкиназ VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3, который сравнивали в двух РКИ III фазы с сорафенибом в рамках первой линии таргетной терапии у пациентов с мПКР [549, 550]. Тивозаниб одобрен Европейским медицинским агентством для первой линии терапии мПКР. Хотя в обоих исследованиях показано преимущество в ВБП, различия в общей выживаемости отсутствовали. Учитывая применение сорафениба в контрольной группе в рамках терапии первой линии и слишком большое количество неточностей, а также принимая во внимание большой выбор привлекательных альтернативных схем, рабочая группа не может рекомендовать тивозаниб по данным показаниям.

##### 7.4.2.2. Моноклональные антитела против циркулирующего VEGF

Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело. Комбинированная терапия с ИФН-α не рекомендуется применять при мПКР в связи с наличием более эффективных препаратов [551-553]. Бевацизумаб в комбинации с атезолизумабом не одобрен для лечения мПКР (см. раздел 7.4.3.2) [554].

##### 7.4.2.3. Ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих

##### 7.4.2.3.1. Темсиролимус

Темсиролимус - пероральный специфической ингибитор mTOR [555]. Он больше не применяется в качестве препарата первой линии.

##### 7.4.2.3.2. Эверолимус

Эверолимус - пероральный ингибитор mTOR, который зарегистрирован для лечения ПКР, резистентного к анти-VEGF-терапии. В исследовании RECORD сравнивали эверолимус в комбинации с наилучшей поддерживающей терапией и плацебо в комбинации с таким же лечением у пациентов, у которых была неэффективна анти-VEGF-терапия (или у тех, кто ранее не смог перенести таргетную анти-VEGF-терапию) [556]. Медиана ВБП составила 4,0 месяца в группе эверолимуса и 1,9 месяца в группе плацебо [556].

Рабочая группа по ПКР считает, что даже в отсутствие убедительных данных эверолимус является целесообразным вариантом лечения в случае непереносимости или неэффективности иммунотерапии или aHTU-VEGF-mepanuu (УД: 4). В исследовании II фазы получены перспективные результаты при добавлении ленватиниба.

##### 7.4.2.4. Небольшие молекулы-ингибиторы

##### 7.4.2.4.1. Белзутифан

Белзутифан представляет собой ингибитор фактора транскрипции HIF2a с активностью при сПКР в режиме монотерапии. В первом исследовании I/II фазы (n = 55) частота объективного ответа составила 25% (все ответы частичные), а медиана ВБП - 14,5 месяцев. Самые частые нежелательные явления >3 степени включали анемию (27%) и гипоксию (16%) [59]. В РКИ III фазы LITESPARK 005 показано преимущество в ВБП перед эверолимусом у больных сПКР, получавших несколько линий терапии. Белзутифан имеет хороший профиль переносимости. Его необходимо рассматривать в качестве целесообразной альтернативы эверолимусу в этой группе пациентов. В настоящее время ожидаются результаты по общей выживаемости в ряде исследований, посвященных изучению комбинированной терапии [557].

##### 7.4.2.5. Таргетная терапия, направленная на эндотелиальный фактор роста сосудов

Учитывая развитие хронической токсичности, например усталости, у пациентов, получающих длительное лечение, приемлемым вариантом является анти-VEGF-терапия в интермиттирующем режиме. В исследовании III фазы описана безопасность данного режима для сунитиниба и пазопаниба [558]. У пациентов в исследовании была стабилизация заболевания (как минимум) в течение не менее 6 месяцев после начала лечения. Им проводилось тщательное наблюдение на предмет прогрессирования с выполнением поперечно-срезовых методов визуализации. Приостановка терапии сопровождалась более высокой частотой прогрессирования, но не влияла на общую выживаемость [558]. Интермиттирующий режим не изучался для комбинации анти-VEGF-терапии и ингибиторов PD-1, в связи с чем не определена возможность его применения в рамках первой линии современной терапии, хотя экстраполирование данных указывает на безопасность такого подхода.

##### 7.4.2.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии метастатического светлоклеточного почечно-клеточного рака

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек вытеснила монотерапию анти-VEGF-препаратами | 1b
При длительном приеме анти-VEGF-препаратов можно рассматривать интермиттирующий режим | 2
Комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек и анти-VEGFR-препаратов превосходит по частоте ответа и ВБП монотерапию анти-VEGFR-препаратами, но при анализе подгрупп не описано преимущества в общей выживаемости | 1a
Пазопаниб не уступает по эффективности сунитинибу в первой линии терапии мПКР | 1b
Кабозантиниб превосходит сунитиниб по влиянию на общую частоту ответа и ВБП, но не общую выживаемость у пациентов с сПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которые не получали лечения | 2b
Тивозаниб одобрен к применению EMA, но, согласно опубликованным данным, он уступает по эффективности другим препаратам в рамках первой линии терапии | 3
После первой линии комбинированной терапии на основе ингибиторов PD-L1 рекомендуется проводить монотерапию анти-VEGF-препаратами. Следует избегать повторного назначения уже применявшихся ранее препаратов | 3
Кабозантиниб и ниволумаб в режиме монотерапии превосходят эверолимус по ВБП у пациентов, ранее получавших одну и более линий анти-VEGF-терапии | 1b
Эверолимус продлевает ВБП по сравнению с плацебо у пациентов, которые получали анти-VEGF-терапию. Он не должен широко применяться раньше, чем в третьей линии терапии | 1b
Белзутифан дает преимущество в ВБП перед эверолимусом в рамках второй и последующих линий терапии у пациентов с сПКР | 1b
Ленватиниб в комбинации с эверолимусом несколько превосходит монотерапию эверолимусом по ВБП при неэффективности анти-VEGF-терапии. Его роль после терапии ингибиторами иммунных контрольных точек не определена. Учитывая отсутствие убедительных данных, не представляется возможным дать рекомендации по его применению | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам со светлоклеточным мПКР, резистентным к анти-VEGF-терапии, которые не получали ингибиторы иммунных контрольных точек, после одной или двух линий терапии показаны ниволумаб или кабозантиниб | Сильная
Для терапии третьей линии показано последовательное назначение препаратов, не применявшихся в рамках второй линии терапии (ниволумаб или кабозантиниб) | Слабая
Пациентам с ПКР, резистентным к комбинации ниволумаба и ипилимумаба, акситиниба и пембролизумаба, кабозантиниба и ниволумаба, ленватиниба и пембролизумаба, в рамках второй линии терапии показана анти-VEGF-терапия | Слабая
При метастатическом сПКР после анти-VEGF-терапии рекомендуется кабозантиниб | Сильная
При метастатическом сПКР необходимо последовательно назначать таргетные препараты | Сильная
При распространенном метастатическом сПКР с саркоматоидными характеристиками показана комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек | Слабая
Белзутифан является альтернативой эверолимусу у пациентов с сПКР, получавших вторую, третью и четвертую линии терапии | Слабая
В случае частичного ответа или стабилизации заболевания на срок >6 месяцев можно предлагать интермиттирующую терапию анти-VEGFR-препаратами | Слабая

##### 7.4.3. Иммунотерапия

##### 7.4.3.1. Блокада иммунных контрольных точек

##### 7.4.3.1.1. иммунотерапия в режиме монотерапии

Блокада иммунных контрольных точек моноклональными антителами направлена ингибирование сигнального пути рецептора PD-1 или цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) с целью восстановления активности опухоль-специфических T-клеток [559]. Ингибиторы иммунных контрольных точек в режиме монотерапии изучаются в рамках второй и третьей линии терапии. В исследовании III фазы, в котором сравнивали ниволумаб и эверолимус после нескольких линий анти-VEGF-терапии (CheckMate 025, NCT01668784), показано увеличение общей выживаемости, более высокое качество жизни и более низкая частота нежелательных явлений 3-й или 4-й степени в группе ниволумаба [560]. У пациентов с ПКР, рефрактерным к анти-VEGF-терапии, общая выживаемость была выше в группе ниволумаба, чем в группе эверолимуса (ОР 0,73, 95% ДИ 0,57-0,93, p < 0,002) с медианой 25 и 19,6 месяца соответственно. Показатели пятилетней выживаемости составили 26 и 18% (УД: 1b) [561]. В это исследование были включены пациенты с прогрессированием ПКР после различных линий анти-VEGF-терапии, что позволяет широко экстраполировать его результаты. Исследование включало 15% больных группы плохого прогноза по шкале MSKCC. Несмотря на преимущество в общей выживаемости, в группе ниволумаба не показано различий в ВБП. При этом ВБП не выглядит достоверным критерием эффективности ингибиторов PD-1 при ПКР. В настоящее время для отбора пациентов не используют экспрессию биомаркера PD-L1.

В литературе не опубликовано РКИ, в которых бы оценивали монотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек у пациентов, не получавших лечение. По данным РКИ II фазы, в котором сравнивали атезолизумаб и сунитиниб, ОР составляет 1,19 (95% ДИ 0,82-1,71), что не оправдывает дальнейшее изучение атезолизумаба в качестве монотерапии в рамках первой линии в данной подгруппе пациентов, несмотря на высокую частоту полного ответа у больных с положительной экспрессией биомаркера [562]. В исследовании II фазы по пембролизумабу с одной группой (из исследования Keynote-427) показана высокая частота ответа (38%; до 50% у пациентов с положительной экспрессией PD-L1), но ВБП составила 8,7 месяца (95% ДИ 6,7-12,2) [562]. На основании этих результатов и в отсутствие РКИ III фазы не рекомендуется проводить монотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек в рамках первой линии терапии.

Кроме того, в ряде исследований изучали стратегию монотерапии ниволумаба в рамках первой линии терапии сПКР с последующей спасительной комбинацией ниволумаба и ипилимумаба при прогрессировании или в случае, если наилучшим ответом была стабилизация заболевания. Результаты исследования не подтверждают эффективности данной стратегии, которая часто оказывается не применимой [563, 564].

##### 7.4.3.2. Иммунотерапия/комбинированная терапия

В исследовании III фазы CheckMate 214 (NCT 02231749) показано преимущество ниволумаба и ипилумимаба перед сунитинибом. Первично оцениваемой популяцией были пациенты группы промежуточного и плохого прогноза IMDC, в которой показано преимущество в общей выживаемости (ОР 0,63, 95% ДИ 0,44-0,89), что привело к одобрению комбинации [565] и сдвигу парадигмы в лечении мПКР [519]. Результаты исследования CheckMate 214 подтвердили эффективность комбинации ипилимумаба и ниволумаба в отношении частоты ответа (39% в анализе «по намеренному лечению»), частоты полного ответа (8% при централизованном анализе «по намеренному лечению») и длительности ответа по сравнению с сунитинибом. Различие в ВБП не достигло заранее определенного показателя. По данным эксплоративного анализа, общая выживаемость у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 составила 0,45 (95% ДИ 0,29-0,41).

В недавно обновленном анализе 60-месячных результатов показано сохранение преимущества комбинированной иммунотерапии по частоте полного ответа, оцениваемой исследователем, в 11%. При этом ОР общей выживаемости у пациентов группы промежуточного и плохого прогноза составило 0,68 (95% ДИ 0,58-0,81) [520]. Следует отметить, что такая частота полного ответа описана не во всех публикациях (например, в исследовании Cosmic313 она составила всего 3% [566]).

Показатели 60-месячной общей выживаемости составили 43% в группе ипилимумаба + ниволумаб и 31% в группе сунитиниба [567]. В обновленном анализе у пациентов группы благоприятного прогноза по IMDC больше не наблюдалось преимущества перед сунитинибом, хотя это может быть связано с поздним наложением кривых Каплана-Майера (ОР общей выживаемости 0,94 [95% ДИ 0,65-1,37]) [567]. На фоне комбинированной терапии ниволумабом и ипилимумабом частота нежелательных явлений 3-4-й степени составила 46%, а летальных исходов, связанных с лечением, - 1,5%. По этой причине комбинированную иммунотерапию необходимо проводить в специализированных центрах, в которых многопрофильная команда специалистов обладает опытом назначения иммунной и поддерживающей терапии (УД: 4). В настоящее время для отбора пациентов не используют экспрессию биомаркера PD-L1.

Частое назначение стероидов создает противоречия и требует дальнейшего анализа, включая результаты из рутинной клинической практики. По этой причине рабочая группа по-прежнему рекомендует комбинацию ипилимумаба и ниволумаба пациентам группы промежуточного и плохого прогноза.

В исследовании Keynote-426 (NCT02853331) сравнивали комбинированную терапию акситинибом и пембролизумабом и монотерапию сунитинибом у 861 пациента с метастатическим сПКР, которые не получали лечения [568]. Композитная первичная конечная точка включала общую выживаемость и ВБП, оцениваемые при централизованном независимом анализе в популяции «по намеренному лечению». Вторичными конечными точками были частота ответа и эффективность у пациентов с положительной экспрессией PD-L1. При минимальном наблюдении 35,6 месяца (медиана 42,8 месяца) в группе акситиниба и пембролизумаба в популяции «по намеренному лечению» сохранялось преимущество в общей выживаемости (ОР 0,73; 95% ДИ 0,60-0,88, p < 0,001). Медиана общей выживаемости в группе комбинированной терапии составила 45,7 месяца (95% ДИ 43,6-не описана) по сравнению с 40,1 месяца в группе сунитиниба (95% ДИ 34,3-44,2) с преимуществом в ВБП (ОР 0,68; 95% ДИ 0,58-0,80, p < 0,0001) во всех подгруппах IMDC. При этом общая выживаемость в группе хорошего прогноза была сопоставимой, а в группе промежуточного и плохого прогноза наблюдалось преимущество комбинированной терапии. По данным независимого анализа, частота ответа в группе комбинации пембролизумаба и акситиниба составила 10% по сравнению с 4% в группе сунитиниба [569]. При медиане наблюдения 67 месяцев медиана общей выживаемости составила 47,2 месяца (43,6-54,8) по сравнению с 40,8 месяца в группе сунитиниба (34,3-47,5; отношение рисков 0,84 95% ДИ: 0,71-0,99)). Медиана ВБП составила 15,7 (13,6-20,2) и 11,1 месяца (8,9-12,5) с отношением рисков 0,69 (95% ДИ: 0,59-0,81)), а частота объективного ответа - 60,6% (полный ответ в 11,6% случаев) и 39,6% (полный ответ в 4,0% случаев) соответственно [570]. Эффективность не зависела от группы прогноза IMDC и экспрессии PD-L1. Нежелательные явления, связанные с лечением (>3-й степени), развились у 63% пациентов в группе комбинированной терапии и 58% больных, получавших сунитиниб. Частота смертей, связанных с лечением, в обеих группах составила около 1% [568].

В исследовании III фазы CheckMate 9ER рандомизировали 651 пациента со светлоклеточным мПКР, которые не получали лечения, в группу ниволумаба + кабозантиниб (n = 323) и группу сунитиниба (n = 328 [456]). Первичным оцениваемым критерием была ВБП, оцениваемая при центральном независимом анализе, в популяции «по намеренному лечению». В группе комбинированной терапии наблюдалось увеличение ВБП (16,6 месяца) по сравнению с сунитинибом (8,3 месяца, ОР 0,51, 95% ДИ 0,41-0,64, p < 0,0001). В группе комбинации ниволумаба/кабозантиниба также показано преимущество в общей выживаемости по сравнению с сунитинибом (дополнительный оцениваемый критерий; ОР 0,60, ДИ 0,40-0,89, p = 0,0010) при медиане наблюдения 18,1 месяца [571]. Частота объективного ответа, по данным независимого анализа, составила 55,7 и 27,1%, а полного ответа - 8 и 4,4% соответственно. Эффективность наблюдалась во всех группах прогноза IMDC, вне зависимости от экспрессии PD-L1. Нежелательные явления 3-й степени и выше, связанные с лечением, развились у 61% больных в группе комбинированной терапии и 51% в группе сунитиниба. Кроме того, в группе комбинированной терапии отмечен один летальный исход, связанный с лечением, и два летальных исхода в группе сунитиниба. При более длительном наблюдении с медианой 32,9 месяца медиана общей выживаемости в группе комбинации ниволумаба и кабозантиниба составила 37,7 месяца по сравнению с 34,3 месяца (29,0-не установлена) в группе сунитиниба (отношение рисков: 0,70 [95% ДИ: 0,55-0.90, p = 0,0043). Обновленная медиана ВБП достигла 16,6 месяца (12,8-19,8) и 8,3 месяца (7,0-9,7; отношение рисков 0,56 [95% ДИ: 0,4-0,68], p < 0,0001 [572].

В РКИ III фазы CLEAR (Lenvatinib/Everolimus or Lenvatinib/Pembrolizumab Versus Sunitinib Alone as Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma) [573] рандомизировали 1069 пациентов (в соотношении 1:1:1) в группу ленватиниба + пембролизумаб (n = 355), ленватиниба + эверолимус (n = 357) и сунитиниба (n = 357). В исследовании достигнут первичный оцениваемый критерий (ВБП по независимой оценке) при медиане 23,9 и 9,2 месяца для ленватиниба + пембролизумаб по сравнению с сунитинибом (ОР 0,39, 95% ДИ 0,32-0,49, p < 0,001). Общая выживаемость также была выше (ОР 0,66, 95% ДИ 0,49-0,88, p = 0,005). Частота объективного ответа в группе ленватиниба + пембролизумаб составила 71%, а у 16% больных достигнута полная ремиссия. Эффективность терапии наблюдалась во всех группах прогноза IMDC, вне зависимости от экспрессии PD-L1. В группе комбинированной терапии нежелательные явления 3-й степени и выше, связанные с лечением, развились у 72% больных. Кроме того, в ней зафиксировано четыре летальных исхода, связанных с лечением, по сравнению с одним в группе сунитиниба.

В РКИ III фазы JAVELIN оценивали 886 пациентов, получавших авелумаб в комбинации с акситинибом и монотерапию сунитинибом [457]. В нем достигнута одна из первичных конечных точек (ВБП у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 при первом промежуточном анализе (медиана наблюдения 11,5 месяца)). ОР ВБП и общей выживаемости при анализе «по намеренному лечению» составило 0,69 (95% ДИ 0,56-0,84) и 0,78 (95% ДИ 0,55-1,08) соответственно, но при более длительном наблюдении преимущество в общей выживаемости перестало быть статистически значимым [575], как и при третьем промежуточном анализе при медиане наблюдения 34,1 месяца [576]. Аналогичные данные получены для комбинации атезолизумаба и бевацизумаба (IMmotion151). Несмотря на преимущество в ВБП перед сунитинибом у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 при промежуточном анализе и анализе «по намеренному лечению» (ОР 0,74 (95% ДИ 0,57-0,96)), различие в общей выживаемости при окончательном анализе не было статистически значимым (ОР 0,91 (95% ДИ 0,76-1,08), p=0,27) [554, 577]. Таким образом, в настоящее время нельзя рекомендовать данные комбинации препаратов.

У пациентов группы благоприятного прогноза по IMDC, получавших комбинацию акситиниба и пембролизумаба (Keynote-426), кабозантиниба и ниволумаба (CheckMate-9ER), ленватиниба и пембролизумаба (CLEAR) наблюдалось улучшение ВБП и частоты объективного ответа, но не общей выживаемости [570, 572, 574]. Учитывая отсутствие преимущества в общей выживаемости при длительном наблюдении на фоне комбинации ингибиторов ТКИ и ингибиторов иммунных контрольных точек по сравнению с сунитинибом, монотерапия ингибиторами ТКИ становится стандартом лечения в качестве дополнительного варианта для больных группы благоприятного прогноза по IMDC. Хотя в этих исследованиях в качестве монотерапии ингибиторами ТКИ применялся сунитиниб, пазопаниб является приемлемой альтернативой на основании результатов исследования не меньшей эффективности III фазы COMPARZ [539].

Исследование COSMIC-313 стало первым РКИ, посвященным оценке тройной комбинации, включавшей кабозантиниб (40 мг) и современный стандарт - ниволумаб и ипилимумаб. В исследование включено 855 пациентов группы промежуточного и плохого прогноза по IMDC [578]. Первичная конечная точка, увеличение ВБП в популяции «по намеренному лечению» из 550 пациентов, была достигнута после 249 событий с отношением рисков 0,73 (95% ДИ: 0,57-0,94, p = 0,013) в пользу триплетной терапии. При медиане наблюдения 20,2 месяца в лечебной группе не достигнута медиана ВБП (14,0-не установлена) по сравнению с 11,3 месяца (7,7-18,2) в контрольной группе. Общая выживаемость не описана. Частота объективного ответа составила 43% и 36% соответственно, а полного ответа - по 3% в каждой группе. Частота нежелательных явлений >3-й степени, связанных с лечением, в группе тройной терапии составила 73% по сравнению с 41% в контрольной группе (ниволумаб + ипилимумаб). В основной группе высокие дозы стероидов назначали в 58% случаях (>40 мг преднизолона или эквивалентную дозу других препаратов) по сравнению с 35% в контрольной группе. В группе тройной терапии чаще отменяли какой-либо из препаратов (45%) по сравнению с группой двойной терапии (24%), а отмена всех препаратов из-за аналогичных нежелательных явлений потребовалась в 12% и 5% случаев.

Несмотря на достижение первичной конечной точки (ВБП), частота объективного ответа в группе тройной комбинации была достаточно низкой по сравнению с терапией ингибиторами ТКИ и иммунотерапией. При этом следует отметить высокую частоту нежелательных явлений и показатель прекращения терапии. Поскольку в настоящее время неизвестна общая выживаемость, дополнительное преимущество тройной комбинации по сравнению со стандартной двойной иммунотерапией остается противоречивым.

Исследования по комбинированной терапии первой линии ингибиторами иммунных контрольных точек при сПКР

Сравнение результатов исследований не рекомендуется и следует проводить с осторожностью

Исследование | n | Экспериментальная группа | Первичная конечная точка | Группа риска | ВБП Медиана (95% ДИ) ОР | Общая выживаемость (месяцы) Медиана (95% ДИ) ОР
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
KEYNOTE-426 NCT02853331 Медиана наблюдения 67 месяцев [502, 568-570] | 861 | Пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 недели + акситиниб 5 мг внутрь 2 р/сут или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели | ВБП и общая выживаемость по результатам независимого централизованного анализа «по намеренному лечению» с ослеплением данных | IMDC Благоприятный 31% Промежуточный 56% Плохой 13% MSKCC Не оценивалась | (популяция «по намеренному лечению») Комбинированная терапия 15,7 (13,6-20,2) Сунитиниб 11,1 (8,9-12,5), ОР 0,69 (95% ДИ 0,59-0,81) p < 0,0001 | (популяция «по намеренному лечению») Комбинированная терапия: 47,2 (43,6-54,8) Сунитиниб 40,8 (34,3-47,5), ОР 0,84 (95% ДИ 0,71-0,99) p = 0,001
JAVELIN 101 NCT02684006 Медиана наблюдения 34,1 месяца [501, 575, 576] | 886 | Авелумаб 10 мг/кг в/в каждые 2 недели + акситиниб 5 мг внутрь 2 р/сут или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели | ВБП у пациентов с экспрессией PD-L1 и общая выживаемость по результатам независимого централизованного анализа «по намеренному лечению» с ослеплением данных | IMDC Благоприятный 22% Промежуточный 62% Плохой 16% MSKCC Благоприятный 23% Промежуточный 66% Плохой 12% | (положительная экспрессия PD-L1) Комбинированная терапия 13,9 (11,0 - 17,8) Сунитиниб 8,2 (6,9-9,4), ОР 0,67 (95% ДИ 0,57-0,79) p < 0,0001 | (положительная экспрессия PD-L1) Комбинированная терапия: не описано (40,0-не описано) Сунитиниб 36,2 (30,0 - не установлена), ОР 0,81 (95% ДИ 0,62-1,04) p = 0,0498
Immotion 151 NCT02420821 Медиана наблюдения 24 месяца [554, 577] | 915 | Атезолизумаб 1200 мг фиксированная доза в/в + бевацизумаб 15 мг/кг в/в на 1-й и 22-й дни каждого 42-дневного цикла или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели | ВБП у пациентов с экспрессией PD-L1 и общая выживаемость по результатам анализа исследователя «по намеренному лечению» | IMDC Не оценивалась MSKCC Благоприятный 20% Промежуточный 69% Плохой 12% | (положительная экспрессия PD-L1) Комбинированная терапия 11,2 (8,9-15,0) Сунитиниб 7,7 (6,8-9,7), ОР 0,74 (95% ДИ 0,57-0,96) p = 0,0217 | (популяция «по намеренному лечению») Комбинированная терапия 36,1 (31,5-42,3) Сунитиниб 35,3 (28,6 - 42,1) ОР 0,91 (95% ДИ 0,76-1,08) p = 0,27
CheckMate 214 NCT02231749 Медиана наблюдения 60 месяцев [499, 567] | 1096 | Ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг в/в каждые 3 недели (4 дозы), далее ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели | ВБП и общая выживаемость у пациентов группы плохого и промежуточного прогноза по результатам независимого централизованного анализа с ослеплением данных | IMDC Благоприятный 23% Промежуточный 61% Плохой 17% MSKCC Не оценивалась | (группа промежуточного/ плохого прогноза IMDC) Комбинированная терапия 11,6 (8,4-16,5) Сунитиниб 8,3 (7,0-10,4), ОР 0,73 (95% ДИ 0,61-0,87) | (группа промежуточного/ плохого прогноза IMDC) Комбинированная терапия 47,0 (35,4 -57,4) Сунитиниб 26,6 (22,1-33,5) ОР 0,68 (95% ДИ 0,58-0,81) p < 0,0001
CheckMate 9ER NCT03141177 Медиана наблюдения 44 месяца [571, 572, 579] | 651 | Ниволумаб 240 мг (фиксированная доза) в/в каждые 2 недели + кабозантиниб 40 мг внутрь 1 р/сут или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недел | ВБП по результатам независимого централизованного анализа «по намеренному лечению» с ослеплением данных | IMDC Благоприятный 22% Промежуточный 58% Плохой 20% MSKCC Не оценивалась | популяция «по намеренному лечению» 16,6 (12,8-19,5) Сунитиниб 8,4 (7,0-9,7) ОР 0,59 (95% ДИ 0,49-0,71) p < 0,0001 | популяция «по намеренному лечению» 49,5 (40,3-не установлена) Сунитиниб: 35,5 (29,2 - 42,3) ОР 0,70 (98,9% ДИ 0,56-0,87) p = 0,0034
CLEAR NCT02811861 Медиана наблюдения 49,8 месяца [573, 574, 580] | 712 | Пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 недели + ленватиниб 20 мг внутрь 1 р/сут или сунитиниб 50 мг внутрь 4/2 недели | ВБП по результатам независимого централизованного анализа «по намеренному лечению» с ослеплением данных | IMDC Благоприятный 31% Промежуточный 59% Плохой 9% Не установлена 1% MSKCC Благоприятный 27% Промежуточный 64% Плохой 9% | (популяция «по намеренному лечению») Комбинированная терапия 23,9 (20,8-27,7) Сунитиниб 9,2 (6,0-11,0) ОР 0,47 (95% ДИ 0,38-0,57) p > 0,001 | (популяция «по намеренному лечению») Комбинированная терапия: 53,7 (48,7 - не установлена) Сунитиниб: 54,3 (40,9 - не установлена) ОР 0,79 (95% ДИ 0,63-0,99) p = 0,005
COSMIC-313 Медиана наблюдения 20,2 месяца [578] | 855 | Ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг в/в каждые 3 недели (4 дозы), далее ниволумаб 3 мг/кг в/в каждые 2 недели + кабозантиниб 40 мг внутрь 1 р/сут или ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг в/в каждые 3 недели (4 дозы), далее ниволумаб 3 мг/кг в/в каждые 2 недели | ВБП по результатам независимого централизованного анализа ВБП «по намеренному лечению» (первые 550 рандомизированных пациентов | IMDC Промежуточный 75% Плохой 25% | (популяция ВБП «по намеренному лечению») Ниволумаб + ипилимумаб + кабозантиниб: Не достигнута (14,0-не установлена) Ниволумаб + ипилимумаб: 11,3 (7,7-18,2) ОР 0,73 (95% ДИ: 0,57-0,94) p = 0,013 | Не описана

Пациентам, которые отказались от ниволумаба или ипилимумаба по причине токсичности, не рекомендуется повторно назначать их без рекомендаций экспертов или многопрофильной команды (УД: 1). Больным, которые не получили четыре полные дозы ипилимумаба вследствие токсичности, можно продолжить монотерапию ниволумабом, если она считается безопасной и эффективной (УД: 4). Продолжение комбинированной терапии ниволумабом с ипилимумабом после прогрессирования выглядит целесообразным, но требует тщательного наблюдения и рекомендаций многопрофильной команды (УД: 1) [499, 581].

Пациенты, которые отказались от комбинированной терапии акситинибом и пембролизумабом из-за токсичности, связанной с иммунотерапией, могут продолжить монотерапию акситинибом после купирования нежелательных явлений (УД: 1). Лечение нежелательных явлений, включая трансаминит и диарею, требует особого внимания, поскольку они могут быть вызваны обоими препаратами. В случае развития серьезной токсичности перед повторным назначением ингибиторов иммунных контрольных точек необходимо обсудить пациента с экспертами (УД: 4). Комбинированная терапия акситинибом и пембролизумабом или ниволумабом с кабозантинибом после прогрессирования требует тщательной оценки, поскольку биологически она отличается от терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом до прогрессирования.

В целом рабочая группа считает, что комбинированную терапию ниволумабом и ипилимумабом, или пембролизумабом и акситинибом, или ниволумабом и кабозантинибом, или ленватинибом и пембролизумабом необходимо проводить в специализированных центрах, в которых имеется опыт назначения комбинированной иммунотерапии и поддерживающей терапии в условиях многопрофильной команды (УД: 4).

##### 7.4.4. Стратегии лечения

##### 7.4.4.1. Лечение пациентов со светлоклеточным метастатическим почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения

Комбинация пембролизумаба и акситиниба, а также ниволумаба и ипилимумаба является стандартом лечения всех пациентов группы промежуточного и плохого прогноза IMDC (рис. 7.1). По этой причине монотерапия ингибиторами ТКИ в рамках первой линии мПКР утратила свое значение. Сунитиниб, пазопаниб и кабозантиниб остаются привлекательными вариантами в случае недоступности или непереносимости ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов группы промежуточного и плохого прогноза IMDC (рис. 7.1).

##### 7.4.4.1.1. Выбор последовательности таргетной терапии

При мПКР описано последовательное назначение таргетных препаратов, которое позволяет улучшить результаты лечения [548, 560]. Пембролизумаб + акситиниб, ниволумаб + кабозантиниб, ленватиниб + пембролизумаб, ниволумаб + ипилимумаб представляют собой новый стандарт первой линии терапии. Влияние ингибиторов иммунных контрольных точек в рамках первой линии на эффективность последующего лечения неизвестно. В настоящее время опубликовано недостаточно результатов РКИ по пациентам с ПКР, резистентным к комбинации ниволумаба и ипилимумаба или ингибиторов ТКИ в комбинации с иммунотерапией в рамках первой линии. По данным исследования CONTACT 03, последовательное назначение ингибитора иммунных контрольных точек атезолизумаба не дает преимущества в частоте объективного ответа, ВБП и общей выживаемости перед монотерапией ингибиторами ТКИ [582, 583]. Хотя проведены проспективные исследования тивозаниба, кабозантиниба и акситиниба у пациентов с прогрессированием ПКР на фоне иммунной терапии, в них не оценивалась отдельно иммунотерапия в рамках первой линии; в анализе подгрупп не было достаточного числа пациентов, чтобы сделать убедительные выводы [560, 584].

Рабочая группа не рекомендует использовать ингибиторы mTOR, кроме случаев, когда противопоказана анти-VEGF-терапия, которая обладает более высокой эффективностью при мПКР, как и белзутифан [585]. В настоящее время не определен выбор препаратов для третьей линии после терапии ингибиторами иммунных контрольных точек и последующей анти-VEGF-терапии. Рабочая группа рекомендует использовать другие препараты, одобренные при ПКР, резистентном к ан- ти-VEGF-терапии, за исключением повторного назначения ингибиторов иммунных контрольных точек. Кабозантиниб является единственным препаратом, для которого показано преимущество в выживаемости в РКИ III фазы при ПКР, резистентном к анти-VEGF-терапии, и его назначение остается приоритетным [518]. Акситиниб положительно влияет на ВБП при ПКР, резистентном к анти-VEGF-терапии. Сорафениб и эверолимус уступают по эффективности другим препаратам при ПКР, резистентном к анти-VEGF-терапии, и не являются препаратами выбора [585]. Комбинация ленватиниба с эверолимусом превосходит по эффективности монотерапию эверолимусом и получила одобрение EMA к применению на основании результатов РКИ II фазы. Данная комбинация представляет собой хорошую альтернативу [548]. По результатам другого исследования, в которое также были включены пациенты, получавшие ингибиторы иммунных контрольных точек, с ПКР, резистентным к анти-VEGF-терапии, тивозаниб превосходит сорафениб по ВБП [586].

##### 7.4.4.1.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по иммунотерапии при метастатическом светлоклеточном почечно-клеточном раке

Резюме по данным литературы 6 | УД
Пациенты, ранее не получавшие лечение |
В настоящее время экспрессия PD-L1 не влияет на отбор пациентов | 2b
Комбинация ниволумаба и ипилимумаба у пациентов со светлоклеточным мПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которые не получали лечения, дает преимущество в выживаемости и частоте объективного ответа по сравнению с сунитинибом | 1b
Комбинированная терапия ниволумабом и ипилимумабом у пациентов со светлоклеточным мПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которые не получали лечения, дает преимущество в выживаемости и частоте объективного ответа по сравнению с сунитинибом | 1b
Комбинированная терапия пембролизумабом и акситинибом, ленватинибом и пембролизумабом, ниволумабом и кабозантинибом дает преимущество пациентам со светлоклеточным мПКР, которые не получали лечения, в общей выживаемости, ВБП и общей частоте ответа по сравнению с сунитинибом, вне зависимости от группы прогноза IMDC | 1b
Тройная комбинация кабозантиниб + ниволумаб + ипилимумаб дает преимущество в ВБП перед комбинацией кабозантиниба и ниволумаба | 1b
Комбинированную терапию ниволумабом и ипилимумабом, пембролизумабом и акситинибом, ниволумабом и кабозантинибом или ленватинибом и пембролизумабом необходимо проводить в специализированных центрах, в которых имеется опыт назначения комбинированной иммунотерапии и поддерживающей терапии в условиях многопрофильной команды | 4
Последовательность назначения препаратов |
Ниволумаб превосходит эверолимус по влиянию на общую выживаемость у пациентов, у которых были неэффективны одна или две линии анти-VEGF-терапии | 1b
В случае развития побочных эффектов, связанных с иммунотерапией, на фоне комбинированного приема акситиниба и пембролизумаба, кабозантиниба и ниволумаба, ленватиниба и пембролизумаба можно продолжить монотерапию акситинибом, кабозантинибом или ленватинибом. Повторное назначение комбинированной терапии требует обсуждения с экспертами | 4
Пациенты, которые не получили четыре полные дозы ипилимумаба вследствие токсичности, могут продолжить монотерапию ниволумабом, если она считается безопасной и эффективной. Повторное назначение комбинированной терапии требует обсуждения с экспертами | 4
Лечение после прогрессирования ПКР выглядит целесообразным, но требует тщательного наблюдения и консультации многопрофильной команды | 1b
На фоне комбинированной терапии ниволумабом и ипилимумабом частота токсичности 3-4-й степени составляет 46%, а летальных исходов, связанных с лечением, - 1,5%. Соответствующие показатели для комбинированной терапии ингибиторами ТКИ и иммунных контрольных точек варьируют в пределах 61-72% и 1% соответственно | 1b
В исследовании CONTACT 3 не описано преимущества комбинации атезолизумаба и кабозантиниба по сравнению с монотерапией кабозантинибом у пациентов с прогрессированием после ингибиторов иммунных контрольных точек | 1b
В литературе представлены наиболее убедительные данные по монотерапии кабозантинибом после комбинированной терапии ингибиторами PD-1 в рамках первой линии | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациенты, ранее не получавшие лечение |
Комбинированная терапия ингибиторами PD1 должна проводиться в специализированных центрах | Слабая
Пациентам со светлоклеточным мПКР группы промежуточного и плохого прогноза по IMDC, которые не получали лечения, показана комбинированная терапия ниволумабом и ипилимумабом, пембролизумабом и акситинибом, ленватинибом и пембролизумабом, ниволумабом и кабозантинибом | Сильная
Пациентам со светлоклеточным мПКР группы благоприятного прогноза по IMDC, которые не получали лечения, показана комбинированная терапия пембролизумабом и акситинибом, ленватинибом и пембролизумабом, ниволумабом и кабозантинибом | Слабая
Пациентам группы благоприятного прогноза по IMDC, которые не получали лечение, показана терапия сунитинибом или пазопанибом | Слабая
В случае невозможности проведения или непереносимости терапии ингибиторами иммунных контрольных точек пациентам со светлоклеточным мПКР группы благоприятного, промежуточного и плохого прогноза показана терапия сунитинибом или пазопанибом | Сильная
В случае невозможности проведения или непереносимости терапии ингибиторами иммунных контрольных точек пациентам со светлоклеточным мПКР группы промежуточного и плохого прогноза, которые не получали лечения, показан кабозантиниб | Сильная*
Пациенты, которые не получили четыре полные дозы ипилимумаба вследствие токсичности, могут продолжить монотерапию ниволумабом, если она считается безопасной и эффективной. Повторное назначение комбинированной терапии требует обсуждения с экспертами | Слабая
Последовательность назначения препаратов |
При лечении мПКР показана последовательная терапия | Сильная
При резистентности к комбинированной терапии ниволумабом и ипилимумабом, акситинибом и пембролизумабом, кабозантинибом и ниволумабом, ленватинибом и пембролизумабом в качестве второй линии терапии показаны ингибиторы VEGF | Слабая
В рамках третьей линии терапии рекомендуется последовательное назначение препаратов, которые не использовали во второй линии (ниволумаб или кабозантиниб) | Слабая
Ниволумаб или кабозантиниб показаны пациентам, которые получали в рамках первой линии ингибиторы VEGF в режиме монотерапии | Сильная
Лечение после прогрессирования ПКР выглядит целесообразным, но требует тщательного наблюдения и консультации многопрофильной команды | Слабая
Пациентам, которые отказались от комбинированной терапии по причине токсичности, не рекомендуется повторно назначать иммунотерапию без рекомендаций экспертов или многопрофильной команды | Сильная
При прогрессировании после комбинированной иммунной терапии не показана комбинированная терапия ингибиторами PD-L1 | Слабая

* Хотя рекомендация основана на результатах РКИ II фазы, кабозантиниб выглядит сопоставимым по эффективности с сунитинибом в этой популяции (слабая рекомендация). Это оправдывает данную рекомендацию в исключительных обстоятельствах.

Рис. 7.1. Обновленные рекомендации по терапии первой линии у пациентов со светлоклеточным мПКР: * Пазопаниб показан только в группе промежуточного прогноза. [1b] = основано на одном рандомизированном контролируемом исследовании III фазы. [2a] = основано на одном рандомизированном контролируемом исследовании II фазы.
Рис. 7.2. Рекомендации по последующим линиям терапии: [1b] = основано на одном рандомизированном контролируемом исследовании III фазы. [2b] = анализ подгрупп рандомизированного контролируемого исследования III фазы. [4] = мнение экспертов

##### 7.4.4.1.3. Почечно-клеточный рак с саркоматоидными характеристиками

При анализе подгрупп показана эффективность ингибиторов PD-L1 в комбинации с анти-CTLA4 или анти-VEGF таргетной терапии при опухолях почки с саркоматоидными характеристиками. Вместо монотерапии ингибиторами VEGF можно назначить бевацизумаб/атезолизумаб, ипилимумаб/ниволумаб, акситиниб/пембролизумаб и авелумаб/акситиниб. Эти варианты дают преимущество в общей выживаемости по сравнению с сунитинибом, и они вытеснили анти-VEGF терапию. По данным дополнительного анализа, общая частота ответа для ниволумаба/ипилимумаба составляет 61%, включая полный ответ в 23% случаях. Описано преимущество в ВБП и общей выживаемости по сравнению с сунитинибом (отношение рисков 0,50 и 0,46 соответственно с медианой общей выживаемости 48,6 и 14,2 месяца) [587].

Таблица 7.5. Исследования по комбинированной терапии первой линии ингибиторами иммунных контрольных точек при саркоматоидном ПКР. Сравнение результатов исследований не рекомендуется и следует проводить с осторожностью
Исследование | Число пациентов («по намеренному лечению») | Терапия | Число пациентов с саркоматоидным ПКР | ВБП (месяцы) Медиана (95% ДИ) ОР | Общая выживаемость (месяцы) Медиана (95% ДИ) ОР | Общая частота ответа (%, 95% ДИ)
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
KEYNOT E-426 NCT02853331 Медиана наблюдения 12,8 месяца [568] | 861 | Пембролизумаб + акситиниб Сунитиниб | 51 54 | Не описано 8,4 ОР: 0,54 (0,29-1,00) | Не описано Не описано ОР: 0,58 (0,21-1,59) | 58,8 31,5
Javelin 101 NCT02684006 [588, 589] | 886 | Авелумаб + акситиниб Сунитиниб | 47 61 | 7,0 (5,3-13,8) 4,0 (2,7-5,7) ОР 0,57 (0,33-1,00) | Не доступно | 46,8 (32,1-61,9) 21,3 (11,9-33,7)
Immotion 151 NCT02420821 Медиана наблюдения 13-17 месяцев [590] | 915 | Атезолизумаб + бевацизумаб Сунитиниб | 68 74 | 8,3 (5,4, 12,9) 5,3 (3,3, 6,7) ОР: 0,52 (0,34-0,79) | 21,7 (15,3, не установлена) 15,4 (10,4, 19,5) 0,64 (0,41, 1,01) | 49 (36-1) 14 (7-23)
Checkmate 214 NCT02231749 Медиана наблюдения 30 месяцев [587] | 1096 | Ниволумаб + ипилимумаб Сунитиниб | 60 52 | 8,4 (5,2-24,0) 4,9 (4,0-7,0) ОР: 0,61 (0,38 0,97) | 31,2 (23,0 не установлена) 13,6 (7,7-20,9) ОР: 0,55 (0,33-0,90) | 56,7 (43,2-69,4) 19,2 (9,6-32,5)
CheckMate 9ER NCT03141177 Медиана наблюдения 16 месяцев [591] | 651 | Ниволумаб + кабозантиниб | 34 41 | 10,3 (5,6-19,4) 4,2 (2,6-8,3) ОР: 0,42 (0,23-0,74) | Не описано (22,8 не установлена) 19,7 (8,9-29,5) ОР: 0,36 (0,17-0,79) | 55,9 (37,9-72,8) 22,0 (10,6-37,6)
CLEAR NCT02811861 Медиана наблюдения 27 месяцев [573, 592] | 712 | Пембролизумаб + ленватиниб Сунитиниб | 28 21 | 11,1 5,5 ОР: 0,39 (0,18-0,84) | не установлена Не установлена ОР: 0,91 (0,32-2,58) | 60,7 23,8

##### 7.4.4.1.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии при почечно-клеточном раке с саркоматоидными характеристиками

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
По данным анализа подгруппы сПКР с саркоматоидными характеристиками комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек превосходит сунитиниб по ВБП и общей выживаемости | 2a

Рекомендация | СР
--- | ---
При распространенном метастатическом сПКР с саркоматоидными характеристиками показана комбинированная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек | Слабая

##### 7.4.4.2. Лечение пациентов с несветлоклеточным почечно-клеточным раком (общие аспекты)

Учитывая исторические аспекты, рабочая группа допускает использование термина «несветлоклеточный ПКР», но по возможности указывается конкретный подтип. Эта группа опухолей включает папиллярные, хромофобные и другие редкие опухоли, которые в значительной степени отличаются по своей биологии. В этой связи рекомендуется включать пациентов с несветлоклеточным ПКР в клинические исследования. Несмотря на отсутствие исследований III фазы, появляется большое количество публикаций по отдельным подтипам, которые имеют относительно высокую встречаемость. Поскольку наиболее распространенным подтипом несветлоклеточного рака является пПКР, большая часть исследований посвящена его изучению в качестве единственного подтипа или в них была высокая пропорция пациентов с пПКР.Метастатический папиллярный почечно-клеточный ракИмеются отдельные исследования по сунитинибу и эверолимусу без контрольной группы [593-597]. Оба препарата широко применяются при пПКР, но результаты последних исследований указывают на более высокую эффективность кабозантиниба и других комбинаций [598, 599].

В РКИ II фазы SWOG PAPMET, в котором сравнивали сунитиниб с кабозантинибом, кризотинибом и саволитинибом у 152 пациентов с метастатическим пПКР, получены новые данные [598]. ВБП была выше в группе кабозантиниба (медиана 9,0 месяца, 95% ДИ: 6-12), чем сунитиниба (5,6 месяца, ДИ 3-7; отношение риска прогрессирования или смерти 0,60 [0,37-0,97, односторонний показатель p = 0,019]). Частота ответа на кабозантиниб составила 23% по сравнению с 4% в группе сунитиниба (двусторонний показатель p=0,010). Саволитиниб и кризотиниб не давали преимущества в ВБП по сравнению с сунитинибом. Нежелательные явления 3-й и 4-й степени развились у 69% пациентов (31/45) в группе сунитиниба, 74% (32/43) в группе кабозантиниба, 37% (10/27) в группе кризотиниба и 39% (11/28) в группе саволитиниба. В группе кабозантиниба один пациент умер от тромбоэмболии (нежелательное явление 5-й степени). Эти результаты указывают на возможность применения кабозантиниба у пациентов с пПКР, учитывая преимущество в ВБП перед сунитинибом.

Кроме того, саволитиниб изучали в исследовании SAVOIR [599] в рамках первой линии терапии в случае выявления при анализе ДНК мутаций MET, включая дополнительную 7-ю хромосому, амплификацию, вариации домена киназы MET или амплификацию фактора роста гепатоцитов (положительный результат примерно у 30% пациентов, прошедших скрининг). В небольшом исследовании саволитиниб (n = 27) сравнивали с сунитинибом (n = 33). Исследование было завершено преждевременно, в основном из-за плохого набора пациентов. Эффективность была выше в группе саволитиниба (медиана ВБП 7,0 месяца, 95% ДИ: 2,8 ме- сяца-не описано и 5,6 месяца, 95% ДИ: 4,1-6,9 месяца; отношение риска для ВБП: 0,71, 95% ДИ: 0,37-1,36, для общей выживаемости: 0,51, 94% ДИ: 0,21-1,17, ОР: 27% и 7% для саволитиниба и сунитиниба соответственно). Медиана общей выживаемости в группе саволитиниба не описана. Препарат лучше переносился, чем сунитиниб - частота нежелательных явлений >3-й степени составила 42 и 81% соответственно. В настоящее время продолжаются исследования для подтверждения этих данных. Необходимо получить их результаты, прежде чем можно будет дать рекомендации.

Ранние результаты по комбинации ингибиторов ТКИ и иммунотерапии получены в двух исследованиях II фазы, посвященных изучению комбинации ленватиниба с пембролизумабом и кабозантиниба с ниволумабом. В исследовании II фазы Keynote-B61 93 пациента с пПКР (59%) получали ленватиниб в комбинации с пембролизумабом [600, 601]. При медиане наблюдения 14,9 месяца первичная конечная точка (частота объективного ответа) составила 54%, что указывает на хорошую эффективность комбинированной терапии. Исследование комбинации кабозантиниба и ниволумаба включало 40 пациентов с пПКР и неклассифицированным ПКР. Частота ответа составила 47%, а ВБП - 13 (7-16) месяцев [602]. Непрямые сравнения указывают на более предпочтительный характер комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ингибиторами VEGFR.

Эффективность пембролизумаба при пПКР в исследовании II фазы с одной группой (118/165) составила: ОР 29%, ВБП 5,5 месяцев (95% ДИ: 3,9-6,1 месяца) и общая выживаемость 31,5 месяцев (95% ДИ: 25,5 месяцев не описана) [603]. Из-за нехватки пембролизумаба для других подгрупп пациентов его не рекомендуется применять по данному показанию, хотя комбинация ингибиторов VEGFR и иммунотерапии выглядит предпочтительнее.

##### 7.4.4.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по таргетной терапии метастатического папиллярного почечно-клеточного рака

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Кабозантиниб улучшает ВБП по сравнению с сунитинибом у пациентов с распространенным пПКР, вне зависимости от результатов молекулярного анализа | 2a
Показатели ответа для комбинации ленватиниба и пембролизумаба составляют 47-54%, медиана ВБП - более 12 месяцев | 2a
В исследовании с одной группой в подгруппе больных пПКР показано, что пембролизумаб увеличивает медиану общей выживаемости при длительном наблюдении | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
На основании положительных результатов РКИ пациентам с распространенным пПКР показан кабозантиниб | Слабая
На основании результатов небольших исследований с одной группой пациентам с пПКР показана монотерапия пембролизумабом или комбинация ленватиниба с пембролизумабом, или комбинация ниволумаба и кабозантиниба | Слабая

##### 7.4.4.2.3. Лечение пациентов с метастатическим несветлоклеточным ПКР, кроме папиллярного типа

В литературе представлены единичные публикации по системной терапии несветлоклеточного ПКР, кроме папиллярного типа. Программы расширенного доступа и анализы в подгруппах исследований по мПКР свидетельствуют о более низкой эффективности таргетных препаратов, чем у пациентов с сПКР. В исследованиях таргетной терапии при несветлоклеточном ПКР оценивали темсиролимус, эверолимус, сорафениб, сунитиниб, кабозантиниб и пембролизумаб [593, 602, 604-606]. В исследовании II фазы с одной группой описана эффективность комбинации ленватиниба и пембролизумаба в различных подгруппах несветлоклеточного рака [600, 601, 607]. Медиана частоты объективного ответа у 158 пациентов составила 49%, а 12-месячная ВБП и общая выживаемость - 63% и 82% соответственно.Резюме по данным литературы и рекомендации по системной терапии хромофобного и неклассифицированного почечно-клеточного рака

##### 7.4.4.2.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по системной терапии хромофобного и неклассифицированного почечно-клеточного рака

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Ингибиторы mTOR и анти-VEGF-препараты имеют низкую эффективность при несветлоклеточном мПКР. Сунитиниб статистически незначимо превосходит эверолимус и кабозантиниб по онкологическим результатам | 2a
По данным систематического обзора исследований II фазы и подгрупп пациентов с несветлоклеточном мПКР сунитиниб дает преимущество в ВБП по сравнению с эверолимусом | 1a
Ленватиниб в комбинации с пембролизумабом эффективен при различных подтипах несветлоклеточного ПКР | 2a
Кабозантиниб в комбинации с ниволумабом эффективен при различных подтипах несветлоклеточного ПКР, кроме хПКР (критерий исключения из исследования) | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с несветлоклеточным ПКР, кроме папиллярного типа, показан сунитиниб | Слабая
Больным с несветлоклеточным ПКР показан ленватиниб в комбинации с пембролизумабом | Слабая
Пациентам с несветлоклеточным ПКР, кроме хромофобного типа, показана комбинация кабозантиниба и ниволумаба | Слабая

##### 7.4.4.3. Медуллярная карцинома почки

Медуллярная карцинома почки с дефицитом SMARCB1 является одним из наиболее агрессивных вариантов ПКР [68, 199], и у большинства пациентов (~67%) при первичной диагностике выявляются метастазы [29, 68]. Даже у больных, у которых устанавливается диагноз локализованного ПКР, вскоре после лечения могут появляться макрометастазы, часто в течение нескольких недель.

Несмотря на лечение, медиана общей выживаемости в большинстве исследований составляет 13 месяцев [33]. Вследствие инфильтративного роста и эпицентров радикальная нефрэктомия выглядит более предпочтительной, чем резекция почки, даже при локализованной опухоли ранней стадии. Согласно ретроспективным данным, циторедуктивная нефрэктомия в комбинации с системной химиотерапией увеличивает общую выживаемость (16,4 и 7,0 месяца) по сравнению с химиотерапией в режиме монотерапии, но выживаемость была выше у больных с объективным ответом после химиотерапии первой линии [33, 608]. К настоящему времени неизвестна роль метастазэктомии или нефрэктомии при наличии метастазов.

Паллиативная лучевая терапия позволяет достичь регрессии в таргетных зонах, но не влияет на прогрессирование за пределами поля облучения [609, 610]. Медуллярная карцинома почки устойчива к монотерапии таргетными антиангиогенными препаратами, включая ингибиторы тирозинкиназ (ТКИ) и ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) [33, 173]. Краеугольным камнем системного лечения является цитотоксическая терапия, на фоне которой примерно у 29% пациентов наблюдается частичный или полный ответ [173]. В литературе не опубликовано результатов проспективного сравнения различных режимов химиотерапии, но в большинстве исследований использовали различные комбинации препаратов платины, таксанов, гемцитабина и/или антрациклинов [33, 34]. Кроме того, эффективна высокодозная комбинированная ХТ по схеме «метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин» (MVAC) [611], хотя в ретроспективном исследовании не показано преимущества перед комбинацией цисплатина, паклитаксела и гемцитабина (CPG) [34]. В ряде публикаций описана эффективность монотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1, хотя к настоящему времени недостаточно данных по показателям ответа [609, 610]. Если это возможно, необходимо включать пациентов в клинические исследования новых подходов к лечению, особенно при неэффективности цитотоксической терапии первой линии.

##### 7.4.4.3.1. Другие редкие опухоли

В литературе представлено очень мало информации по системной терапии редких опухолей, в основном в виде описаний клинических наблюдений. Отдельные аспекты лечения обсуждаются в главе 3.5 и табл. 3.2.

При метастатическом раке собирательных протоков комбинация циторедуктивной нефрэктомии и системной терапии обеспечивает минимальные показатели смертности [612]. В исследовании II фазы BONSAI изучали системную терапию. Клиническая эффективность ниволумаба в рамках второй линии терапии при прогрессировании после кабозантиниба составила 60% [613].

При ПКР с реаранжировкой TFE3 частота объективного ответа для ингибиторов иммунных контрольных точек составила 25%, а ингибиторов ТКИ - 0% с увеличением общей выживаемости до 62,4 по сравнению с 10,3 месяца. Единственным исключением может быть кабозантиниб, частота объективного ответа для которого составляет 16,6%. Обсуждается роль комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек и ТКИ (например, ниволумаба и кабозантиниба) и комбинации кабозантиниба и белзутифана [614].

ПКР с модификациями гена TFEB:

В литературе практически нет публикаций по эффективности современной системной терапии. Обсуждается применение комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек и ингибиторов mTOR. ПКР с реаранжировкой гена TFEB развивается у пожилых пациентов и имеет более агрессивное течение, чем ПКР с модификациями гена TFEB. В таких случаях назначаются анти-VEGFR препараты или комбинации ТКИ и анти-VEGFR препаратов [614].

В ряде исследований изучалась комбинированная терапия при ПКР с модификацией генов TFE3 и TFEB (учитывая, что обе опухоли раньше относились к MiT семейству ПКР с транслокацией). В ретроспективном анализе описана эффективность ингибиторов ТКИ или комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек и ингибиторов ТКИ [615]. В другом исследовании показана активность кабозантиниба при MiT семействе ПКР с транслокацией с более длительным ответом, чем при использовании комбинации ТКИ и анти-VEGFR или ингибиторов иммунных контрольных точек [616].

При ПКР с дефицитом фумаратгидратазы, который имеет высокий метастатический потенциал, монотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек более эффективна, чем ингибиторами ТКИ. В исследовании II фазы частота объективного ответа в группе комбинации эрлотиниба и бевацизумаба составила 51% [614]. В другом исследовании описан хороший ответ на комбинацию ингибиторов иммунных контрольных точек и ингибиторов ТКИ по сравнению с бевацизумабом в комбинации с эрлотинибом [92].

При ПКР с дефицитом СДГ описан низкий риск метастазов (12%) за исключением опухолей высокой степени злокачественности, для которых он составляет 70%. Учитывая редкость данного типа ПКР, не описано вариантов системной терапии [614].

В отношении ПКР c реаранжировкой гена ALK имеется ряд публикаций по эффективности ингибиторов ALK, например энтректиниба [614]. ПКР с мутациями элонгина C (ранее — TCEB1) не имеет агрессивного течения [614].

К настоящему времени не получено данных о превосходстве какого-либо из методов лечения по сравнению с другими.

##### 7.4.4.4. Лечение пациентов с редкими опухолями почки

##### 7.4.4.4.1. Почечно-клеточный рак, связанный с болезнью гиппель-линдау

У пациентов с болезнью Гиппель-Линдау часто развивается ПКР и опухоли других органов, включая ЦНС, гемангиобластому сетчатки и поджелудочную железу. Нередко больным проводится несколько хирургических вмешательств в течение жизни. В августе 2021 г. FDA одобрило препарат белзутифан, ингибитор гипоксией индуцируемого фактора 2 альфа, для лечения сПКР и других опухолей, связанных с болезнью Гиппель-Линдау, если не требуется срочная операция. Препарат одобрен на основании результатов открытого исследования II фазы с одной группой, включавшего пациентов с опухолями размером не более 3 см [59]. При приеме белзутифана частота объективного ответа составила 49%, а стабилизация заболевания через 21,8 месяца терапии наблюдалась в 98,4% случаев. У всех пациентов с образованиями поджелудочной железы частота объективного ответа составила 77%, а при гемангиобластоме ЦНС - 30%. У 33% больных развились нежелательные явления >3-й степени, а 7 пациентов (11,5%) прекратили лечение. При этом всего 52% пациентов с болезнью Гиппель-Линдау продолжали получать пазопаниб в сроки более 24 недель [617]. При более длительном наблюдении 37,8 месяца частота объективного ответа для ПКР увеличилась до 64% с медианой времени до ответа 11,1 месяца (2,7-30,5). Медиана длительности ответа по данным анализа Каплана-Майера не была достигнута (диапазон от 5,4+ до +35,8 месяца). У 34 из 39 пациентов (87%) сохранялся подтвержденный ответ на момент цензурирования данных (сентябрь 2022) [557].

Благодаря хорошей эффективности и относительно благоприятному профилю побочных эффектов белзутифан представляется ценным препаратом для лечения пациентов с болезнью Гиппель-Линдау. EMA не одобрило белзутифан к применению из-за недостаточных данных по безопасности.

#### 7.5. Рецидив рака после лечения локализованного почечно-клеточного

В большинстве исследований, посвященных онкологической эффективности оперативного лечения при рецидиве, не использовалось классическое определение «местный рецидив» после радикальной нефрэктомии, резекции почки и термальной аблации, включающее рост опухоли в истинном почечном ложе. Вместо этого к местному рецидиву также относили рецидив опухоли в почечной вене, ипсилатеральном надпочечнике или регионарных ЛУ. Данный вопрос плохо изучен, и часто расценивается как местный рецидив.

В многоцентровом Европейском реестре RECUR, основанном на протоколе, оценивали характеристики пациентов и опухоли, риск рецидива, характер рецидива и выживаемость после радикального лечения неметастатического ПКР за период с 2006 по 2011 г. Согласно протоколу, операбельный рецидив определялся как (1) одиночный метастаз, (2) олигометастазы или (3) рецидив в ложе почки после радикальной нефрэктомии или резекции почки соответственно. В рамках консорциума RECUR авторы изучали эффективность местного лечения операбельного рецидива ПКР после удаления первичной опухоли почки [618]. Из 3039 больных с локализованным ПКР, которым выполнено радикальное лечение, у 505 развился рецидив, включая 176 с операбельным рецидивом. Из них 97 пациентам выполнено местное лечение, а в 79 случаях его не проводили. Медиана общей выживаемости составила 70,3 и 27,4 месяца соответственно (p < 0,001). Влияние местного лечения на выживаемость подтверждено во всех группах риска. Отношение рисков для общей выживаемости в группе высокого, промежуточного и низкого риска составило 0,36 (0,2-0,64), 0,27 (0,11-0,65) и 0,26 (0,08-0,8) соответственно. Местное лечение рецидива связано с увеличением выживаемости [618].

##### 7.5.1. Местный рецидив почечно-клеточного рака после органосохраняющего лечения

Местный рецидив может развиваться в зоне операции после резекции почки и фокальной терапии, включая РЧА и криотерапию. Местный рецидив может быть связан с неполной резекцией первичной опухоли, местным распространением опухоли через микрососудистые эмболы (в меньшей части случаев) или истинным многофокусным ростом [214, 619].

У пациентов с рецидивом, не связанным с многофокусным ростом, плохой прогноз, несмотря на проведение нефрэктомии спасения [619]. Рецидив опухоли в регионарных ЛУ или ипсилатеральном надпочечнике может рассматриваться в качестве метастаза (см. раздел 7.3). После проведения местного лечения часто наблюдается системное прогрессирование [620, 621].

Опубликованы данные о развитии атипичных рецидивов (брюшинных, в области троакаров) после малоинвазивного лечения ПКР (лапароскопического и робот-ассистированного) [622, 623]. По этой причине необходимо применять специальные приемы для профилактики рассеивания опухолевых клеток, включая использование контейнеров для извлечения препарата, минимизацию утечки CO2 через троакары, отказ от морцелляции опухоли, тщательную обработку инструментов перед повторным использованием, смену перчаток после извлечения опухоли, избегание повреждения собственной капсулы опухоли и обработку троакарных доступов [622, 623].

В ретроспективном исследовании, основанном на взвешенной обратной вероятности лечения, сравнивали чрескожную аблацию и оперативное лечение местного рецидива после резекции почки [624]. Всего в анализ включен 81 пациент с изолированным местным рецидивом. Согласно результатам, чрескожная аблация связана с более низким риском послеоперационных осложнений (ОШ 0,22; p = 0,006) и менее выраженным снижением СКФ. При этом не описано различий в риске появления нового местного рецидива (отношение рисков 1,51; p = 0,59) и отдаленных метастазов (отношение рисков = 0,19; p = 0,09) [624].

Частота внутрипочечных и регионарных рецидивов после термальной аблации или криотерапии достигает 14% [625]. При внутрипочечном рецидиве обычно рекомендуется повторная аблация опухоли, однако к настоящему времени неизвестно, какой из спасительных методов является наиболее эффективной альтернативой нефрэктомии.

##### 7.5.2. Местный рецидив почечно-клеточного рака после радикальной нефрэктомии

После радикальной нефрэктомии изолированный местный рецидив встречается редко, всего в 1-3% случаев. Он чаще наблюдается при ПКР со степенью злокачественности G3-4 и стадией pT3-T4, чем при стадии pT1-T2. У большинства пациентов местный рецидив диагностируется при КТ/МРТ во время послеоперационного наблюдения [626]. Медиана времени до изолированного местного рецидива после радикальной нефрэктомии составляет 19-36 месяцев, а при учете пациентов с выявленными метастазами - 14,5 месяцев [626-628].

Изолированный местный рецидив связан с низкой выживаемостью [215, 629]. На основании ретроспективных исследований или исследований без группы сравнения предложено несколько вариантов тактики при изолированном местном рецидиве, включая хирургическое удаление, лучевую терапию, системное лечение и наблюдение [630-632]. Среди этих вариантов только оперативное лечение с отрицательным хирургическим краем связано с улучшением выживаемости [629]. В литературе опубликованы хорошие результаты оперативного лечения [633, 634]. В исследовании, включавшем 2945 пациентов, которым проводилась нефрэктомия, авторы диагностировали 54 рецидива в почечной ямке, включая изолированные метастазы в ипсилатеральный надпочечник и ЛУ [630]. В другом исследовании выявлено 33 местных рецидива в когорте из 2502 пациентов после хирургического лечения, что подтверждает его эффективность по сравнению с консервативными подходами (наблюдение, медикаментозная терапия) [635].

При изолированном местном рецидиве 5-летняя общая выживаемость составляет 60% (95% ДИ: 0,44-0,73), а 10-летняя - 32% (95% ДИ: 0,15-0,51). Общая выживаемость в значительной степени отличается в зависимости от интервала времени до рецидива. Показатели 10-летней общей выживаемости при рецидиве в течение первых двух лет или в более поздние сроки составляет 31% (95% ДИ: 10,2-55,0) и 45% (95% ДИ: 21,5-65,8; отношение риска: 0,26; p = 0,0034) соответственно [626]. В другом исследовании отдаленные метастазы после оперативного лечения развились у 60 пациентов (58,8%) [627]. По данным когортного исследования, выживаемость зависит от типа проведенного лечения. В группе из 96 пациентов метастазы на момент рецидива выявлены в 45,8% случаев. После оперативного лечения и системной терапии по поводу местного рецидива 3-летняя канцероспецифическая выживаемость составила 92,3% (±7,4%) по сравнению с 63,2% (±13,2%) при выполнении только операции, 22,7% (±0,9%) после системной терапии и 20,5% (±10,4%) при отсутствии какого-либо наблюдения (р < 0,001) [628]. В ретроспективном многоцентровом исследовании изучали влияние оперативного лечения пациентов с местным забрюшинным рецидивом после радикальной нефрэктомии с 2008 по 2020 г. Забрюшинный рецидив ПКР определялся как ипсилатеральный рецидив в почечном ложе, надпочечнике или забрюшинных ЛУ после нефрэктомии, выявленный на поперечно-срезовых методах визуализации. Оперативное лечение было связано с увеличением канцероспецифической выживаемости по сравнению с таргетной терапией в режиме монотерапии (р < 0,001). В многофакторном анализе показано, что высокая степень злокачественности по Furman, размер рецидивной опухоли в забрюшинном пространстве, смешанный тип рецидива, наличие нескольких очагов и не проведение оперативного лечения связаны с повышением риска смерти от ПКР. Таким образом, агрессивное удаление рецидива в забрюшинном пространстве после радикальной нефрэктомии представляется эффективным методом для отдельных пациентов с ПКР без синхронных метастазов, позволяющим увеличить канцероспецифическую выживаемость по сравнению с таргетной терапией в режиме монотерапии [636].

В отдельных публикациях описаны малоинвазивные подходы, включая стандартную лапароскопическую или с ручной ассистенцией, а также робот-ассистированную резекцию при изолированном рецидиве ПКР. Martini и соавт. опубликовали самую крупную серию по робот-ассистированным операциям по данному показанию (n = 35), описав стандартизированную номенклатуру и хирургическую технику для каждого случая, а также представив подробную информацию по осложнениям, функции почек и онкологическим результатам [558]. Кроме того, определенную роль при рецидиве могут играть аблативные методики, например криоаблация, РЧА и микроволновая аблация, но их результаты необходимо валидировать [638, 639].

В заключение, ограниченные данные свидетельствуют о том, что у отдельных пациентов оперативное лечение по поводу местного рецидива обеспечивает длительный контроль, несмотря на высокий риск осложнений. Johnson и соавт. опубликовали результаты 51 повторной резекции почки у 47 пациентов с местным рецидивом. Всего описано 40 периоперационных осложнений, самым частым из которых была транзиторная экстравазация мочи [640]. Поскольку местный рецидив развивался в ранние сроки (медиана интервала после лечения первичной опухоли 10-20 месяцев) [641], рекомендуется применять адаптированную схему наблюдения для раннего выявления рецидива (см. главу 8 «Наблюдение»), хотя не доказано преимущество в отношении онкологических показателей [642].

Неблагоприятные прогностические факторы включают короткий интервал (<3-12 месяцев) между лечением первичной опухоли и развитием рецидива [643], саркоматоидные характеристики опухоли и положительный хирургический край [630]. Если полное удаление очага технически невозможно из-за сопутствующих заболеваний (особенно в сочетании с неблагоприятными характеристиками опухоли), рекомендуется паллиативное лечение, включая лучевую терапию для купирования боли и/или профилактики местных осложнений (см. разделы 7.3 и 7.4). В случае местного рецидива после метастазэктомии у больных, перенесших радикальную нефрэктомию, можно рассмотреть адъювантную терапию (см. раздел 7.2.5. Неоадъювантная и адъювантная терапия). При сочетании местного рецидива и отдаленных очагов лечение проводится как при мПКР.

##### 7.5.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по местному рецидиву после лечения локализованного почечно-клеточного рака

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Изолированный рецидив в почечном ложе встречается редко (<2% случаев) | 3
При местном рецидиве рекомендуется проводить хирургическое или чрескожное лечение, особенно при отсутствии неблагоприятных характеристик и хорошем общем состоянии | 3
Оптимальный метод лечения местного рецидива ПКР после органосохраняющего вмешательства или нефрэктомии не определен | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При местном рецидиве показано местное лечение, если оно технически выполнимо, с учетом неблагоприятных прогностических факторов, сопутствующей патологии и ожидаемой продолжительности жизни | Слабая

### 8. Наблюдение после лечения почечно-клеточного рака

#### 8.1. Введение

Динамическое наблюдение после оперативного лечения позволяет оценить или выявить:

- послеоперационные осложнения;

- функцию почек;

- местный рецидив;

- рецидив в контралатеральной почке;

- появление метастазов;

- сердечно-сосудистые заболевания.

В настоящее время не достигнуто консенсуса по наблюдению после лечения ПКР. В отдельных публикациях показано, что частое проведение методов визуализации не улучшает раннюю диагностику рецидива, которая привела бы к увеличению выживаемости [642]. Интенсивное рентгенологическое обследование не является необходимым для всех пациентов. Наблюдение имеет важное значение для оценки функциональных результатов и мониторинга отдаленных последствий операции, например нарушения почечной функции, ТСЗП и сердечно-сосудистых осложнений [644].

В настоящее время ключевым вопросом остается, приведет ли выявление рецидива во время наблюдения и последующее лечение к улучшению выживаемости.

В отличие от опухолей высокой степени злокачественности и/или местно-распространенного ПКР результаты оперативного лечения опухолей стадии Т1а и низкой степени злокачественности почти всегда очень хорошие. В этой связи целесообразно выбирать схему наблюдения в зависимости от риска рецидива и метастазирования. Хотя не проводилось РКИ, в крупных исследованиях с длительным периодом наблюдения изучали прогностические факторы [197, 645, 646] (УД: 4). Только в одном исследовании показано, что структурированное наблюдение дает преимущество в общей выживаемости по сравнению с контрольной группой [647].

Недавно предложен индивидуализированный, основанный на риске подход к наблюдению пациентов с ПКР. Авторы использовали модель конкурирующих рисков, которая включала возраст, морфологическую стадию, локализацию рецидива и сопутствующие заболевания, чтобы рассчитать, не превышает ли риск летального исхода по другим причинам риск смерти от рецидива ПКР [648]. Например, при низкой стадии заболевания, но показателе индекса Чарльсона >2 баллов риск летального исхода по другим причинам превышает риск смерти от местного рецидива уже через месяц после операции, вне зависимости от возраста. В отношении психологических факторов в систематическом обзоре, включавшем 15 исследований, показано, что у больных ПКР часто встречается психологический стресс (определялся как тревожность, депрессия или стресс в любой момент во время лечения или наблюдения) с показателями до 77% при неметастатических опухолях [649].

Консорциум базы данных RECUR, созданной рабочей группой, собирает аналогичные данные с целью создать группу сравнения для составления рекомендаций. Предварительные результаты поддерживают риск-адаптированный подход. В модели конкурирующих рисков показано, что у больных группы низкого риска вероятность смерти от неонкологических причин начинает превышать вероятность рецидива ПКР в короткие сроки после операции. Для пациентов группы промежуточного риска соответствующий временной интервал составляет 4-5 лет после операции. В группе высокого риска вероятность рецидива ПКР всегда превышает риск смерти от неонкологических причин [650]. В ближайшем будущем генетический профиль позволит пересмотреть существующие прогностические шкалы. Внешняя валидация в базах исследований по адъювантной терапии выглядит перспективной в улучшении стратификации риска рецидива [650, 651].

Местный рецидив после резекции почки встречается редко, но важно выявлять его на ранней стадии, поскольку оперативное лечение является наиболее эффективным [633, 652]. Рецидив в контралатеральной почке наблюдается всего в 1-2% случаев и может развиваться в отдаленные сроки (медиана 5-6 лет) [653] (УД: 3). Основной целью наблюдения является раннее выявление метастазов или местного рецидива. В случае метастазирования расширенный рост опухоли может препятствовать удалению, которое считается стандартным методом при резецируемых и, оптимально, одиночных очагах. Кроме того, ранняя диагностика рецидива повышает эффективность системной терапии при небольшом объеме опухолевых очагов.

#### 8.2. Каким образом, кого и когда обследовать?

- Рентгенография органов грудной клетки и УЗИ имеют низкую чувствительность в выявлении небольших метастазов. По данным сравнительных исследований с гистологическим подтверждением, рентгенография уступает по чувствительности КТ [654–656]. По этой причине обзорная рентгенография и УЗИ менее чувствительны в выявлении рецидива [657].

- При наблюдении пациентов с ПКР не рекомендуется использовать ПЭТ и ПЭТ-Кт, а также остеосцинтиграфию, учитывая их низкую чувствительность и специфичность [117, 131].

- наблюдение должно включать оценку функции почек и сердечно-сосудистых факторов риска [644].

- Кроме регулярной визуализации органов грудной клетки и брюшной полости пациентам с органоспецифическими симптомами показаны дополнительные методы, например КТ или МРТ головного мозга у пациентов с неврологической симптоматикой [658].

В настоящее время сохраняются противоречия по оптимальной длительности наблюдения. Ряд специалистов возражают, что использование методов визуализации после 5 лет экономически неэффективно; однако поздние метастазы с большей вероятностью являются одиночными, и в таких случаях требуется более агрессивное лечение. Кроме того, при рецидиве опухоли в контралатеральной почке можно проводить органосохраняющие вмешательства, если он диагностирован на ранней стадии. Ряд авторов [250, 252, 659, 660] разработали балльные системы и номограммы для количественного определения вероятности риска рецидива, метастазов и последующей смерти пациента. В исследованиях сравнивали и валидировали модели, представленные в разделе 6 «Прогноз» [661] (УД: 2). С учетом прогностических факторов предложено несколько режимов наблюдения в зависимости от стадии заболевания, но в них не включены методы аблации [662, 663]. Послеоперационные номограммы позволяют оценить вероятность пятилетней безрецидивной выживаемости [247]. Совсем недавно опубликована и валидирована дооперационная прогностическая модель, в которой учитываются возраст, симптомы и стадия TNM [664] (УД: 3).

В настоящее время необходимо разработать алгоритм наблюдения пациентов с ПКР, в котором бы учитывалась не только группа риска, но также и эффективность проведенного лечения (табл. 8.1). Такие прогностические системы можно использовать для адаптации схемы наблюдения в соответствии с предполагаемым риском рецидива. Кроме того, оценка ожидаемой продолжительности жизни с учетом сопутствующих заболеваний и возраста при диагностике помогает в консультировании пациентов по длительности наблюдения [665].

Таблица. 8.1. Предлагаемый алгоритм наблюдения после лечения ПКР с учетом профиля риска и эффективности лечения (на основании мнения экспертов (УД: 4))
Профиль риска | 3 месяца | 6 месяцев | 12 месяцев | 18 месяцев | 24 месяца | 30 месяцев | 36 месяцев | Более 3 лет**,*** | Более 5 лет**,***
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Низкий риск рецидива Для сПКР: показатель шкалы Leibovich 0-2 балла Для несветлоклеточного ПКР: pT1a-T1b pNx-0 M0 и G1 или 2 |  | КТ |  | КТ |  | КТ |  | КТ 1 раз в 2 года |
Промежуточный риск рецидива Для сПКР: показатель шкалы Leibovich 3-5 баллов Для несветлоклеточного ПКР: pT1b pNx-0 и/или и G3 или 4 |  | КТ | КТ |  | КТ |  | КТ | КТ ежегодно | КТ 1 раз в 2 года
Высокий риск рецидива Для сПКР: показатель шкалы Leibovich > 6 баллов Для несветлоклеточного ПКР: pT2-pT4, вне зависимости от степени злокачественности или любая стадия pT, pN1 cM0 с любой степенью злокачественности | КТ | КТ | КТ | КТ | КТ |  | КТ | КТ ежегодно | КТ 1 раз в 2 года

В таблице представлены рекомендации по стратегиям наблюдения для пациентов группы низкого, промежуточного и высокого риска рецидива, которым выполнено радикальное лечение локализованного ПКР (резекция почки или радикальная нефрэктомия). КТ - компьютерная томография органов грудной клетки и органов брюшной полости. Кроме того, вместо КТ можно выполнить МРТ органов брюшной полости.

* Группу риска рецидива следует оценивать по валидированным прогностическим моделям. Рабочая группа по ПКР рекомендует использовать модель Leibovich для сПКР 2003 г. [215]. Кроме того, можно применять другие валидированные модели в зависимости от национальных/региональных рекомендаций. Аналогично, после радикального лечения локализованного несветлоклеточного ПКР рабочая группа рекомендует использовать для оценки риска рецидива систему University of California Los Angeles integrated staging system (UISS) [251].

** Для всех групп риска рецидива можно продолжать функциональное наблюдение, в основном оценку функции почек и сердечно-сосудистой системы, в соответствии с клинической необходимостью, вне зависимости от длительности онкологического наблюдения.

*** Следует консультировать пациентов группы низкого риска через 3 года и группы промежуточного риска через 5 лет о прекращении онкологического наблюдения (методов визуализации) на основании сопутствующих заболеваний, возраста, ожидаемой продолжительности жизни и/или пожеланий пациента.

#### 8.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по наблюдению после радикальной нефрэктомии, резекции почки или аблации почечно-клеточного рака

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Наблюдение за почечной функцией после радикального лечения ПКР позволяет предотвратить нарушение функции почек и сердечно-сосудистые заболевания | 4
Целью онкологического наблюдения является выявление местного рецидива или метастазирования на той стадии, когда эффективно хирургическое вмешательство | 4
Риск рецидива после резекции почки выше при размере опухоли >7 см и положительном хирургическом крае | 3
У пациентов, которым проводится наблюдение, общая выживаемость выше, чем у больных, которые не наблюдаются | 3
Прогностические модели позволяют стратифицировать риск рецидива ПКР на основании стадии TNM и гистологических характеристик | 3
В модели конкурирующих рисков показано, что у пациентов группы низкого риска вероятность смерти от неонкологических причин превышает вероятность рецидива или смерти от ПКР | 3
Оценка ожидаемой продолжительности жизни помогает в консультировании пациентов по длительности наблюдения | 4
Наличие симптомов депрессии и стресса связано со снижением общей выживаемости у пациентов с мПКР | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Наблюдение после лечения локализованного ПКР зависит от риска рецидива | Сильная
Стратификация по риску основана на доступных системах классификации, включая Leibovich Score для сПКР или интегрированную шкалу оценки риска Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе | Слабая
Наблюдение должно быть более интенсивным при выполнении резекции почки пациентам с более крупными опухолями (>7 см) или при положительном хирургическом крае | Слабая
Если риск смерти от неонкологических причин вдвое превышает риск рецидива, целесообразно сократить длительность наблюдения | Слабая
Всем пациентам с ПКР необходимо рекомендовать консультацию психолога для своевременного выявления и коррекции стресса, депрессии или тревожности | Слабая

#### 8.4. Участие пациента в лечении почечно-клеточного рака

В РКИ показано, что привлечение пациента к описанию симптомов во время лечения различных метастатических солидных опухолей позволяет улучшить клинические результаты, включая общую выживаемость [666].

В крупном международном опросе 1983 пациентов из 43 стран с ПКР выявлены географические различия в образовании, опыте, осведомленности, доступе к медицинской помощи, стандартах лечения, качестве жизни и неудовлетворенных психологических потребностях [667]. Согласно результатам, при постановке диагноза 43% опрошенных не знали подтипа ПКР, 29% не принимали участия в выборе тактики лечения, а 96% отметили психосоциальное влияние, при этом всего 50% обсуждали его со специалистами, а 90% указали, что заинтересованы в участии в клиническом исследовании.

#### 8.5. Рекомендации по участию пациента и совместному принятию решения

Рекомендация | СР
--- | ---
Выбор тактики лечения ПКР должен осуществляться совместно с пациентом | Сильная

### 9. Литература

1. Phillips, B. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 1998. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009

2. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. Bmj, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413

3. Ferlay, J., et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries and 25 major cancers in 2018. Eur J Cancer, 2018. 103: 356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100160

4. Capitanio, U., et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2019. 75: 74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30243799

5. Bukavina, L., et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma: 2022 Update. Eur Urol, 2022. 82: 529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100483

6. Tahbaz, R., et al. Prevention of kidney cancer incidence and recurrence: lifestyle, medication and nutrition. Curr Opin Urol, 2018. 28: 62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29059103

7. Huang, J., et al. A Global Trend Analysis of Kidney Cancer Incidence and Mortality and Their Associations with Smoking, Alcohol Consumption, and Metabolic Syndrome. Eur Urol Focus, 2022. 8: 200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33495133

8. Du, W., et al. Association Between Metabolic Syndrome and Risk of Renal Cell Cancer: A Meta- Analysis. Front Oncol, 2022. 12: 928619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35832547

9. Alcala, K., et al. The relationship between blood pressure and risk of renal cell carcinoma. Int J Epidemiol, 2022. 51: 1317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35312764

10. Graff, R.E., et al. Obesity in Relation to Renal Cell Carcinoma Incidence and Survival in Three Prospective Studies. Eur Urol, 2022. 82: 247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35715363

11. Gansler, T., et al. Prevalence of Cigarette Smoking among Patients with Different Histologic Types of Kidney Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2020. 29: 1406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32357956

12. Al-Bayati, O., et al. Systematic review of modifiable risk factors for kidney cancer. Urol Oncol, 2019. 37: 359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30685335

13. Lee, S.W., et al. Familial Risk of Renal Cell Cancer and Interaction with Obesity and Hyperglycemia: A Population-Based Study. J Urol, 2022. 208:251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35298291

14. Wozniak, M.B., et al. Alcohol consumption and the risk of renal cancers in the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). Int J Cancer, 2015. 137: 1953. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28159493

15. Antwi, S.O., et al. Alcohol consumption, variability in alcohol dehydrogenase genes and risk of renal cell carcinoma. Int J Cancer, 2018. 142: 747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29023769

16. Liao, Z., et al. The role of diet in renal cell carcinoma incidence: an umbrella review of meta-analyses of observational studies. BMC Med, 2022. 20: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35109847

17. Rai, B.P., et al. Systematic Review of the Incidence of and Risk Factors for Urothelial Cancers and Renal Cell Carcinoma Among Patients with Haematuria. Eur Urol, 2022. 82: 182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35393159

18. Diana, P., et al. Screening programs for renal cell carcinoma: a systematic review by the EAU young academic urologists renal cancer working group. World J Urol, 2023. 41: 929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35362747

19. Rossi, S.H., et al. Epidemiology and screening for renal cancer. World J Urol, 2018. 36: 1341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29610964

20. 20. Usher-Smith, J.A., et al. The Yorkshire Kidney Screening Trial (YKST): protocol for a feasibility study ofadding non-contrast abdominal CT scanning to screen for kidney cancer and other abdominal pathology within a trial of community-based CT screening for lung cancer. BMJ Open, 2022. 12: e063018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36127097

21. Akerlund, J., et al. Increased risk for renal cell carcinoma in end stage renal disease - a populationbased case-control study. Scand J Urol, 2021. 55: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769206

22. Board., W.C.o.T.E. Urinary and Male Genital Tumours WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 8. 2022. ISBN 978-92-832-4512-4. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Urinary-And-Male-Genital-Tumours-2022

23. Moch, H., et al. The 2022 World Health Organization Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol, 2022. 82: 458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35853783

24. Hora, M., et al. European Association of Urology Guidelines Panel on Renal Cell Carcinoma Update on the New WorldHealth Organization Classification of Kidney Tumours 2022: The Urologist’s Point of View. Eur Urol, 2023. 83: 97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36435661

25. Moch, H., et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital OrgansPart A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol, 2016. 70: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935559

26. Moch H, H.P., Ulbright TM, Reuter VE, WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs, ed. WHO. 2016, Lyon.An, J., et al. Patient Characteristics and Survival Outcomes of Non-Metastatic, Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Front Oncol, 2021. 11: 786307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35083144

28. Trpkov, K., et al. New developments in existing WHO entities and evolving molecular concepts: The Genitourinary Pathology Society (GUPS) update on renal neoplasia. Mod Pathol, 2021. 34: 1392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33664427

29. Hora, M. Re: Philip S. Macklin, Mark E. Sullivan, Charles R. Tapping, et al. Tumour Seeding in the Tract of Percutaneous Renal Tumour Biopsy: A Report on Seven Cases from a UK Tertiary Referral Centre. Eur Urol 2019;75:861-7. Eur Urol, 2019. 76: e96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31255420

30. Neves, J.B., et al. Pattern, timing and predictors of recurrence after surgical resection of chromophobe renal cell carcinoma. World J Urol, 2021. 39: 3823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33851271

31. Frank, I., et al. Solid renal tumors: an analysis of pathological features related to tumor size. J Urol, 2003. 170: 2217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634382

32. Amin, M.B., et al. Collecting duct carcinoma versus renal medullary carcinoma: an appeal for nosologic and biological clarity. Am J Surg Pathol, 2014. 38: 871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24805860

33. Shah, A.Y., et al. Management and outcomes of patients with renal medullary carcinoma: a multicentre collaborative study. BJU Int, 2017. 120: 782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27860149

34. Iacovelli, R., et al. Clinical outcome and prognostic factors in renal medullary carcinoma: A pooled analysis from 18 years of medical literature. Can Urol Assoc J, 2015. 9: E172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26085875

35. Alvarez, O., et al. Renal medullary carcinoma and sickle cell trait: A systematic review. Pediatr Blood Cancer, 2015. 62: 1694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26053587

36. Breda, A., et al. Clinical and pathological outcomes of renal cell carcinoma (RCC) in native kidneys of patients with end-stage renal disease: a long-term comparative retrospective study with RCC diagnosed in the general population. World J Urol, 2015. 33: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504760

37. Neves, J.B., et al. Growth and renal function dynamics of renal oncocytomas in patients on active surveillance. BJU Int, 2021. 128: 722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34046981

38. Wilson, M.P., et al. Diagnostic accuracy of 99mTc-sestamibi SPECT/CT for detecting renal oncocytomas and other benign renal lesions: a systematic review and meta-analysis. Abdom Radiol (NY), 2020. 45: 2532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32193593

39. Basile, G., et al. The Role of (99m)Tc-Sestamibi Single-photon Emission Computed Tomography/ Computed Tomography in the Diagnostic Pathway for Renal Masses: A Systematic Review and Metaanalysis. Eur Urol, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37673752

40. Schober, J.P., et al. Clinical Performance of Technetium-99m-Sestamibi SPECT/CT Imaging in Differentiating Oncocytic Tumors From Renal Cell Carcinoma in Routine Clinical Practice. J Urol, 2023. 210: 438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37378576

41. Tzortzakakis, A., et al. (99m)Tc-Sestamibi SPECT/CT and histopathological features of oncocytic renal neoplasia. Scand J Urol, 2022. 56: 375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36065481

42. Patel, H.D., et al. Surgical histopathology for suspected oncocytoma on renal mass biopsy: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2017. 119: 661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28058773

43. Branger, N., et al. Oncocytoma on renal mass biopsy: is it still the same histology when surgery is performed? Results from UroCCR-104 study. World J Urol, 2023. 41: 483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36633650

44. Abdessater, M., et al. Renal Oncocytoma: An Algorithm for Diagnosis and Management. Urology, 2020. 143: 173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32512107

45. Meagher, M.F., et al. Comparison of renal functional outcomes of active surveillance and partial nephrectomy in the management of oncocytoma. World J Urol, 2021. 39: 1195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32556559

46. Shuch, B., et al. Defining early-onset kidney cancer: implications for germline and somatic mutation testing and clinical management. J Clin Oncol, 2014. 32: 431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24378414

47. Moch, H., et al. Morphological clues to the appropriate recognition of hereditary renal neoplasms. Semin Diagn Pathol, 2018. 35: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454577

48. Eble JN, S.G., Epstein JI, et al Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs . World Health Organization Classification of Tumours. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Pathology-And-Genetics-Of-Tumours-Of-The-Urinary-System-And-Male-Genital-Organs-2004

49. Srigley, J.R., et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP) Vancouver Classification of Renal Neoplasia. Am J Surg Pathol, 2013. 37: 1469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24025519

50. Pignot, G., et al. Survival analysis of 130 patients with papillary renal cell carcinoma: prognostic utility of type 1 and type 2 subclassification. Urology, 2007. 69: 230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275070

51. Przybycin, C.G., et al. Hereditary syndromes with associated renal neoplasia: a practical guide to histologic recognition in renal tumor resection specimens. Adv Anat Pathol, 2013. 20: 245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23752087

52. Shuch, B., et al. The surgical approach to multifocal renal cancers: hereditary syndromes, ipsilateral multifocality, and bilateral tumors. Urol Clin North Am, 2012. 39: 133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22487757

53. Bratslavsky, G., et al. Salvage partial nephrectomy for hereditary renal cancer: feasibility and outcomes. J Urol, 2008. 179: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17997447

54. Chahoud, J., et al. Evaluation, diagnosis and surveillance of renal masses in the setting of VHL disease. World J Urol, 2021. 39: 2409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32936333

55. Aliance, V. VHLA Suggested Active Surveillance Guidelines. 2020. 2022. https://www.vhl.org/wp-content/uploads/forms/vhla-active-surveillance-guidelines.pdf

56. Nielsen, S.M., et al. Von Hippel-Lindau Disease: Genetics and Role of Genetic Counseling in a Multiple Neoplasia Syndrome. J Clin Oncol, 2016. 34: 2172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27114602

57. Forde, C., et al. Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer: Clinical, Molecular, and Screening Features in a Cohort of 185 Affected Individuals. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 764. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31831373

58. Kauffman, E.C., et al. Molecular genetics and cellular features of TFE3 and TFEB fusion kidney cancers. Nat Rev Urol, 2014. 11: 465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25048860

59. Jonasch, E., et al. Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. N Engl J Med, 2021. 385: 2036. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34818478

60. Bhatt, J.R., et al. Natural History of Renal Angiomyolipoma (AML): Most Patients with Large AMLs >4cm Can Be Offered Active Surveillance as an Initial Management Strategy. Eur Urol, 2016. 70: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26873836

61. Fittschen, A., et al. Prevalence of sporadic renal angiomyolipoma: a retrospective analysis of 61,389 in- and out-patients. Abdom Imaging, 2014. 39:1009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24705668

62. Nese, N., et al. Pure epithelioid PEComas (so-called epithelioid angiomyolipoma) of the kidney: A clinicopathologic study of 41 cases: detailed assessment of morphology and risk stratification. Am J Surg Pathol, 2011. 35: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21263237

63. Tsai, H.Y., et al. Clinicopathologic analysis of renal epithelioid angiomyolipoma: Consecutively excised 23 cases. Kaohsiung J Med Sci, 2019. 35: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844148

64. Fernandez-Pello, S., et al. Management of Sporadic Renal Angiomyolipomas: A Systematic Review of Available Evidence to Guide Recommendations from the European Association of Urology Renal Cell Carcinoma Guidelines Panel. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31171501

65. Bissler, J.J., et al. Everolimus for renal angiomyolipoma in patients with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis: extension of a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant, 2016. 31: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26156073

66. Bissler, J.J., et al. Everolimus long-term use in patients with tuberous sclerosis complex: Four-year update of the EXIST-2 study. PLoS One, 2017. 12: e0180939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792952

67. Geynisman, D.M., et al. Sporadic Angiomyolipomas Growth Kinetics While on Everolimus: Results of a Phase II Trial. J Urol, 2020. 204: 531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32250730

68. Keegan, K.A., et al. Histopathology of surgically treated renal cell carcinoma: survival differences by subtype and stage. J Urol, 2012. 188: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22698625

69. Abern, M.R., et al. Characteristics and outcomes of tumors arising from the distal nephron. Urology, 2012. 80: 140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22626576

70. Qian, X., et al. Impact of Treatment Modalities on Prognosis in Patients With Renal Collecting Duct Carcinoma: A Population-Based Study. Front Oncol, 2022. 12:810096. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35530344

71. Cimadamore, A., et al. Towards a new WHO classification of renal cell tumor: what the clinician needs to know-a narrative review. Transl Androl Urol, 2021. 10: 1506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33850785

72. Schoots, I.G., et al. Bosniak Classification for Complex Renal Cysts Reevaluated: A Systematic Review. J Urol, 2017. 198: 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28286071

73. Tse, J.R., et al. Prevalence of Malignancy and Histopathological Association of Bosniak Classification, Version 2019 Class III and IV Cystic Renal Masses. J Urol, 2021. 205: 1031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33085925

74. Defortescu, G., et al. Diagnostic performance of contrast-enhanced ultrasonography and magnetic resonance imaging for the assessment of complex renal cysts: A prospective study. Int J Urol, 2017. 24: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28147450

75. Silverman, S.G., et al. Bosniak Classification of Cystic Renal Masses, Version 2019: An Update Proposal and Needs Assessment. Radiology, 2019. 292:475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31210616

76. Cantisani, V., et al. EFSUMB 2020 Proposal for a Contrast-Enhanced Ultrasound-Adapted Bosniak Cyst Categorization - Position Statement. Ultraschall Med, 2021. 42: 154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33307594

77. Donin, N.M., et al. Clinicopathologic outcomes of cystic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2015. 13:67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25088469

78. Park, J.J., et al. Postoperative Outcome of Cystic Renal Cell Carcinoma Defined on Preoperative Imaging: A Retrospective Study. J Urol, 2017. 197: 991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27765694

79. Chandrasekar, T., et al. Natural History of Complex Renal Cysts: Clinical Evidence Supporting Active Surveillance. J Urol, 2018. 199: 633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28941915

80. Nouhaud, F.X., et al. Contemporary assessment of the correlation between Bosniak classification and histological characteristics of surgically removed atypical renal cysts (UroCCR-12 study). World J Urol, 2018. 36: 1643. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29730837

81. Brierley, J.D., et al. TNM Classification of Malignant Tumours 8th Edition. 2016. 8th Edition. https://www.wiley.com/en-gb/TNM+Classification+of+Malignant+Tumours%2C+8th+Edition-p-9781119263579

82. Kim, S.P., et al. Independent validation of the 2010 American Joint Committee on Cancer TNM classification for renal cell carcinoma: results from a large, single institution cohort. J Urol, 2011. 185: 2035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21496854

83. Novara, G., et al. Validation of the 2009 TNM version in a large multi-institutional cohort of patients treated for renal cell carcinoma: are further improvements needed? Eur Urol, 2010. 58: 588. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674150

84. Capitanio, U., et al. A Renewal of the TNM Staging System for Patients with Renal Cancer To Comply with Current Decision-making: Proposal from the European Association of Urology Guidelines Panel. Eur Urol, 2023. 83: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36253306

85. Waalkes, S., et al. Is there a need to further subclassify pT2 renal cell cancers as implemented by the revised 7th TNM version? Eur Urol, 2011. 59: 258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21030143

86. Bertini, R., et al. Renal sinus fat invasion in pT3a clear cell renal cell carcinoma affects outcomes of patients without nodal involvement or distant metastases. J Urol, 2009. 181: 2027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19286201

87. Poon, S.A., et al. Invasion of renal sinus fat is not an independent predictor of survival in pT3a renal cell carcinoma. BJU Int, 2009. 103: 1622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19154464

88. Bedke, J., et al. Perinephric and renal sinus fat infiltration in pT3a renal cell carcinoma: possible prognostic differences. BJU Int, 2009. 103: 1349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19076147

89. Izumi, K., et al. Contact with renal sinus is associated with poor prognosis in surgically treated pT1 clear cell renal cell carcinoma. Int J Urol, 2020. 27: 657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32458519

90. Heidenreich, A., et al. Preoperative imaging in renal cell cancer. World J Urol, 2004. 22: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15290202

91. Sheth, S., et al. Current concepts in the diagnosis and management of renal cell carcinoma: role of multidetector ct and three-dimensional CT. Radiographics, 2001. 21 Spec No: S237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11598260

92. Xu, P., et al. Predictive value of renal tumor contour irregularity score in pathological T3a upstaging of clinical T1 renal cell carcinoma: A multi-institutional study. Urol Oncol, 2022. 40: 199 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35365414

93. Sobin LH., G.M., Wittekind C. (eds). TNM classification of malignant tumors. 2009. 7th edn. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nlmcatalog/101511218

94. Amin, M.B., et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer J Clin, 2017. 67: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28094848

95. Klatte, T., et al. A Literature Review of Renal Surgical Anatomy and Surgical Strategies for Partial Nephrectomy. Eur Urol, 2015. 68: 980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25911061

96. Spaliviero, M., et al. An Arterial Based Complexity (ABC) Scoring System to Assess the Morbidity Profile of Partial Nephrectomy. Eur Urol, 2016. 69: 72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26298208

97. Hakky, T.S., et al. Zonal NePhRO scoring system: a superior renal tumor complexity classification model. Clin Genitourin Cancer, 2014. 12: e13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24120084

98. Jayson, M., et al. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology, 1998. 51: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9495698

99. Vasudev, N.S., et al. Challenges of early renal cancer detection: symptom patterns and incidental diagnosis rate in a multicentre prospective UK cohort of patients presenting with suspected renal cancer. BMJ Open, 2020. 10: e035938. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32398335

100. Patard, J.J., et al. Correlation between symptom graduation, tumor characteristics and survival in renal cell carcinoma. Eur Urol, 2003. 44:226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12875943

101. Lee, C.T., et al. Mode of presentation of renal cell carcinoma provides prognostic information. Urol Oncol, 2002. 7: 135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12474528

102. Sacco, E., et al. Paraneoplastic syndromes in patients with urological malignancies. Urol Int, 2009. 83:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19641351

103. Kim, H.L., et al. Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma: implications for prognosis. J Urol, 2003. 170: 1742. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14532767

104. Magera, J.S., Jr., et al. Association of abnormal preoperative laboratory values with survival after radical nephrectomy for clinically confined clear cell renal cell carcinoma. Urology, 2008. 71: 278. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18308103

105. Uzzo, R.G., et al. Nephron sparing surgery for renal tumors: indications, techniques and outcomes. J Urol, 2001. 166: 6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11435813

106. Huang, W.C., et al. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. Lancet Oncol, 2006. 7: 735. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945768

107. Israel, G.M., et al. How I do it: evaluating renal masses. Radiology, 2005. 236: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16040900

108. Israel, G.M., et al. Pitfalls in renal mass evaluation and how to avoid them. Radiographics, 2008. 28: 1325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18794310

109. Choudhary, S., et al. Renal oncocytoma: CT features cannot reliably distinguish oncocytoma from other renal neoplasms. Clin Radiol, 2009. 64:517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19348848

110. Rosenkrantz, A.B., et al. MRI features of renal oncocytoma and chromophobe renal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol, 2010. 195: W421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21098174

111. Hindman, N., et al. Angiomyolipoma with minimal fat: can it be differentiated from clear cell renal cell carcinoma by using standard MR techniques? Radiology, 2012. 265: 468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23012463

112. Pedrosa, I., et al. MR imaging of renal masses: correlation with findings at surgery and pathologic analysis. Radiographics, 2008. 28: 985. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18635625

113. Yamashita Y AA, S.K. The therapeutic value of lymph node dissection for renal cell carcinoma. Nishinihon J Urol, 1989: 777. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.790381/full

114. Gong, I.H., et al. Relationship among total kidney volume, renal function and age. J Urol, 2012. 187:344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22099987

115. Ferda, J., et al. Assessment of the kidney tumor vascular supply by two-phase MDCT-angiography. Eur J Radiol, 2007. 62:295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17324548

116. Shao, P., et al. Precise segmental renal artery clamping under the guidance of dual-source computed tomography angiography during laparoscopic partial nephrectomy. Eur Urol, 2012. 62: 1001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22695243

117. Vogel, C., et al. Imaging in Suspected Renal-Cell Carcinoma: Systematic Review. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30528378

118. Fan, L., et al. Diagnostic efficacy of contrast-enhanced ultrasonography in solid renal parenchymal lesions with maximum diameters of 5 cm. J Ultrasound Med, 2008. 27: 875. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18499847

119. Correas, J.M., et al. [Guidelines for contrast enhanced ultrasound (CEUS)--update 2008]. J Radiol, 2009. 90: 123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19212280

120. Mitterberger, M., et al. Contrast-enhanced ultrasound for diagnosis of prostate cancer and kidney lesions. Eur J Radiol, 2007. 64: 231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17881175

121. Janus, C.L., et al. Comparison of MRI and CT for study of renal and perirenal masses. Crit Rev Diagn Imaging, 1991. 32: 69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1863349

122. Mueller-Lisse, U.G., et al. Imaging of advanced renal cell carcinoma. World J Urol, 2010. 28: 253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20458484

123. Kabala, J.E., et al. Magnetic resonance imaging in the staging of renal cell carcinoma. Br J Radiol, 1991. 64: 683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1884119

124. Hallscheidt, P.J., et al. Preoperative staging of renal cell carcinoma with inferior vena cava thrombus using multidetector CT and MRI: prospective study with histopathological correlation. J Comput Assist Tomogr, 2005. 29: 64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15665685

125. Putra, L.G., et al. Improved assessment of renal lesions in pregnancy with magnetic resonance imaging. Urology, 2009. 74: 535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19604560

126. Giannarini, G., et al. Potential and limitations of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in kidney, prostate, and bladder cancer including pelvic lymph node staging: a critical analysis of the literature. Eur Urol, 2012. 61: 326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22000497

127. Johnson, B.A., et al. Diagnostic performance of prospectively assigned clear cell Likelihood scores (ccLS) in small renal masses at multiparametric magnetic resonance imaging. Urol Oncol, 2019. 37: 941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540830

128. Steinberg, R.L., et al. Prospective performance of clear cell likelihood scores (ccLS) in renal masses evaluated with multiparametric magnetic resonance imaging. Eur Radiol, 2021. 31: 314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32770377

129. Capogrosso, P., et al. Follow-up After Treatment for Renal Cell Carcinoma: The Evidence Beyond the Guidelines. Eur Urol Focus, 2016. 1: 272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28723399

130. Furrer, M.A., et al. Comparison of the Diagnostic Performance of Contrast-enhanced Ultrasound with That of Contrast-enhanced Computed Tomography and Contrast-enhanced Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Renal Masses: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570270

131. Park, J.W., et al. Significance of 18F-fluorodeoxyglucose positron-emission tomography/computed tomography for the postoperative surveillance of advanced renal cell carcinoma. BJU Int, 2009. 103: 615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19007371

132. Rizzo, A., et al. The Emerging Role of PET/CT with PSMA-Targeting Radiopharmaceuticals in Clear Cell Renal Cancer: An Updated Systematic Review. Cancers (Basel), 2023. 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36672305

133. Shuch, B.M., et al. Results from phase 3 study of 89Zr-DFO-girentuximab for PET/CT imaging of clear cell renal cell carcinoma (ZIRCON). Journal of Clinical Oncology, 2023. 41: LBA602. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.LBA602

134. Bechtold, R.E., et al. Imaging approach to staging of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am, 1997. 24: 507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9275976

135. Miles, K.A., et al. CT staging of renal carcinoma: a prospective comparison of three dynamic computed tomography techniques. Eur J Radiol, 1991. 13:37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1889427

136. Lim, D.J., et al. Computerized tomography in the preoperative staging for pulmonary metastases in patients with renal cell carcinoma. J Urol, 1993. 150: 1112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8371366

137. Larcher, A., et al. When to perform preoperative chest computed tomography for renal cancer staging. BJU Int, 2017. 120: 490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27684653

138. Voss, J., et al. Chest computed tomography for staging renal tumours: validation and simplification of a risk prediction model from a large contemporary retrospective cohort. BJU Int, 2020. 125: 561. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31955483

139. Marshall, M.E., et al. Low incidence of asymptomatic brain metastases in patients with renal cell carcinoma. Urology, 1990. 36: 300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2219605

140. Koga, S., et al. The diagnostic value of bone scan in patients with renal cell carcinoma. J Urol, 2001. 166: 2126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11696720

141. Henriksson, C., et al. Skeletal metastases in 102 patients evaluated before surgery for renal cell carcinoma. Scand J Urol Nephrol, 1992. 26:363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1292074

142. Seaman, E., et al. Association of radionuclide bone scan and serum alkaline phosphatase in patients with metastatic renal cell carcinoma. Urology, 1996. 48: 692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8911510

143. Beuselinck, B., et al. Whole-body diffusion-weighted magnetic resonance imaging for the detection of bone metastases and their prognostic impact in metastatic renal cell carcinoma patients treated with angiogenesis inhibitors. Acta Oncol, 2020. 59: 818. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32297532

144. Kotecha, R.R., et al. Prognosis of Incidental Brain Metastases in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma. J Natl Compr Canc Netw, 2021. 19: 432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33578374

145. Warren, K.S., et al. The Bosniak classification of renal cystic masses. BJU Int, 2005. 95: 939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839908

146. Bosniak, M.A. The use of the Bosniak classification system for renal cysts and cystic tumors. J Urol, 1997. 157: 1852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9112545

147. McGrath, T.A., et al. Proportion of malignancy in Bosniak classification of cystic renal masses version 2019 (v2019) classes: systematic review and meta-analysis. Eur Radiol, 2023. 33:1307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35999371

148. Richard, P.O., et al. Renal Tumor Biopsy for Small Renal Masses: A Single-center 13-year Experience. Eur Urol, 2015. 68: 1007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25900781

149. Shannon, B.A., et al. The value of preoperative needle core biopsy for diagnosing benign lesions among small, incidentally detected renal masses. J Urol, 2008. 180: 1257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18707712

150. Maturen, K.E., et al. Renal mass core biopsy: accuracy and impact on clinical management. AJR Am J Roentgenol, 2007. 188: 563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17242269

151. Volpe, A., et al. Contemporary results of percutaneous biopsy of 100 small renal masses: a single center experience. J Urol, 2008. 180: 2333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930274

152. Veltri, A., et al. Diagnostic accuracy and clinical impact of imaging-guided needle biopsy of renal masses. Retrospective analysis on 150 cases. Eur Radiol, 2011. 21: 393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20809129

153. Abel, E.J., et al. Percutaneous biopsy of primary tumor in metastatic renal cell carcinoma to predict high risk pathological features: comparison with nephrectomy assessment. J Urol, 2010. 184: 1877. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20850148

154. Richard, P.O., et al. Is Routine Renal Tumor Biopsy Associated with Lower Rates of Benign Histology following Nephrectomy for Small Renal Masses? J Urol, 2018. 200: 731. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653161

155. Amaral, B.S., et al. Renal Tumor Biopsy: Rationale to Avoid Surgery in Small Renal Masses. Curr Urol Rep, 2021. 22: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34487255

156. Marconi, L., et al. Systematic Review and Meta-analysis of Diagnostic Accuracy of Percutaneous Renal Tumour Biopsy. Eur Urol, 2016. 69: 660. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26323946

157. Leveridge, M.J., et al. Outcomes of small renal mass needle core biopsy, nondiagnostic percutaneous biopsy, and the role of repeat biopsy. Eur Urol, 2011. 60: 578. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21704449

158. Breda, A., et al. Comparison of accuracy of 14-, 18- and 20-G needles in ex-vivo renal mass biopsy: a prospective, blinded study. BJU Int, 2010. 105: 940. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19888984

159. Cate, F., et al. Core Needle Biopsy and Fine Needle Aspiration Alone or in Combination: Diagnostic Accuracy and Impact on Management of Renal Masses. J Urol, 2017. 197: 1396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28093293

160. Yang, C.S., et al. Percutaneous biopsy of the renal mass: FNA or core needle biopsy? Cancer Cytopathol, 2017. 125: 407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28334518

161. Motzer, R.J., et al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and secondline sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2014. 32: 2765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25049330

162. Wood, B.J., et al. Imaging guided biopsy of renal masses: indications, accuracy and impact on clinical management. J Urol, 1999. 161: 1470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10210375

163. Somani, B.K., et al. Image-guided biopsy-diagnosed renal cell carcinoma: critical appraisal of technique and long-term follow-up. Eur Urol, 2007. 51: 1289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17081679

164. Vasudevan, A., et al. Incidental renal tumours: the frequency of benign lesions and the role of preoperative core biopsy. BJU Int, 2006. 97: 946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16643475

165. Neuzillet, Y., et al. Accuracy and clinical role of fine needle percutaneous biopsy with computerized tomography guidance of small (less than 4.0 cm) renal masses. J Urol, 2004. 171: 1802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076280

166. Schmidbauer, J., et al. Diagnostic accuracy of computed tomography-guided percutaneous biopsy of renal masses. Eur Urol, 2008. 53: 1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18061339

167. Wunderlich, H., et al. The accuracy of 250 fine needle biopsies of renal tumors. J Urol, 2005. 174: 44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947574

168. Abel, E.J., et al. Multi-Quadrant Biopsy Technique Improves Diagnostic Ability in Large Heterogeneous Renal Masses. J Urol, 2015. 194: 886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25837535

169. Macklin, P.S., et al. Tumour Seeding in the Tract of Percutaneous Renal Tumour Biopsy: A Report on Seven Cases from a UK Tertiary Referral Centre. Eur Urol, 2019. 75: 861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30591353

170. Cooper, S., et al. Diagnostic Yield and Complication Rate in Percutaneous Needle Biopsy of Renal Hilar Masses With Comparison With Renal Cortical Mass Biopsies in a Cohort of 195 Patients. AJR Am J Roentgenol, 2019. 212: 570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30645159

171. Bratslavsky, G., et al. Genetic risk assessment for hereditary renal cell carcinoma: Clinical consensus statement. Cancer, 2021. 127: 3957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34343338

172. Mucci, L.A., et al. Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries. JAMA, 2016. 315: 68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26746459

173. Beckermann, K.E., et al. Renal Medullary Carcinoma: Establishing Standards in Practice. J Oncol Pract, 2017. 13: 414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697319

174. Kickuth, R., et al. Interventional management of hypervascular osseous metastasis: role of embolotherapy before orthopedic tumor resection and bone stabilization. AJR Am J Roentgenol, 2008. 191: W240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19020210

175. Forauer, A.R., et al. Selective palliative transcatheter embolization of bony metastases from renal cell carcinoma. Acta Oncol, 2007. 46:1012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17851849

176. Appleman, L.J., et al. Randomized, double-blind phase III study of pazopanib versus placebo in patients with metastatic renal cell carcinoma who have no evidence of disease following metastasectomy: A trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E2810). Journal of Clinical Oncology, 2019. 37: 4502. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4502

177. Procopio, G., et al. Sorafenib Versus Observation Following Radical Metastasectomy for Clear-cell Renal Cell Carcinoma: Results from the Phase 2 Randomized Open-label RESORT Study. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31542243

178. Amato, R.J. Chemotherapy for renal cell carcinoma. Semin Oncol, 2000. 27:177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10768596

179. Negrier, S., et al. Medroxyprogesterone, interferon alfa-2a, interleukin 2, or combination of both cytokines in patients with metastatic renal carcinoma of intermediate prognosis: results of a randomized controlled trial. Cancer, 2007. 110: 2468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17932908

180. Motzer, R.J., et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007. 356: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17215529

181. Carlo, M.I., et al. Familial Kidney Cancer: Implications of New Syndromes and Molecular Insights. Eur Urol, 2019. 76:754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31326218

182. Amin, M.B., et al. AJCC Cancer Staging Manual. 2017: 1032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28094848

183. Bierley, J.D., et al. UICC TNM classification of malignant tumours. 2017. https://www.uicc.org/resources/tnm-classification-malignant-tumours-8th-edition

184. Sun, M., et al. Prognostic factors and predictive models in renal cell carcinoma: a contemporary review. Eur Urol, 2011. 60: 644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21741163

185. Zhang, L., et al. Tumor necrosis as a prognostic variable for the clinical outcome in patients with renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer, 2018. 18: 870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30176824

186. Fuhrman, S.A., et al. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol, 1982. 6:655. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7180965

187. Delahunt, B., et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP) grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters. Am J Surg Pathol, 2013. 37: 1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24025520

188. Paner, G.P., et al. Updates in the Eighth Edition of the Tumor-Node-Metastasis Staging Classification for Urologic Cancers. Eur Urol, 2018. 73:560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29325693

189. Dagher, J., et al. Clear cell renal cell carcinoma: validation of World Health Organization/International Society of Urological Pathology grading. Histopathology, 2017. 71: 918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718911

190. Leibovich, B.C., et al. Histological subtype is an independent predictor of outcome for patients with renal cell carcinoma. J Urol, 2010. 183:1309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20171681

191. Adibi, M., et al. Percentage of sarcomatoid component as a prognostic indicator for survival in renal cell carcinoma with sarcomatoid dedifferentiation. Urol Oncol, 2015. 33: 427 e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26004164

192. Kim, T., et al. Using percentage of sarcomatoid differentiation as a prognostic factor in renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2015. 13:225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25544725

193. Patel, H.D., et al. Percentage of sarcomatoid histology is associated with survival in renal cell carcinoma: Stratification and implications by clinical metastatic stage. Urol Oncol, 2022. 40: 347.e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35551862

194. Ohashi, R., et al. Multi-institutional re-evaluation of prognostic factors in chromophobe renal cell carcinoma: proposal of a novel two-tiered grading scheme. Virchows Arch, 2020. 476: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31760491

195. Cheville, J.C., et al. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol, 2003. 27:612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12717246

196. Patard, J.J., et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol, 2005. 23: 2763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15837991

197. Capitanio, U., et al. A critical assessment of the prognostic value of clear cell, papillary and chromophobe histological subtypes in renal cell carcinoma: a population-based study. BJU Int, 2009. 103: 1496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19076149

198. Wagener, N., et al. Outcome of papillary versus clear cell renal cell carcinoma varies significantly in nonmetastatic disease. PLoS One, 2017. 12: e0184173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28934212

199. Cancer Genome Atlas Research, N., et al. Comprehensive Molecular Characterization of Papillary RenalCell Carcinoma. N Engl J Med, 2016. 374: 135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26536169

200. Wong, E.C.L., et al. Morphologic subtyping as a prognostic predictor for survival in papillary renal cell carcinoma: Type 1 vs. type 2. Urol Oncol, 2019. 37: 721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31176614

201. Klatte, T., et al. The VENUSS prognostic model to predict disease recurrence following surgery for nonmetastatic papillary renal cell carcinoma: development and evaluation using the ASSURE prospective clinical trial cohort. BMC Med, 2019. 17: 182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31578141

202. Deng, J., et al. A comparison of the prognosis of papillary and clear cell renal cell carcinoma: Evidence from a meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2019. 98: e16309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277173

203. Yang, C., et al. High WHO/ISUP Grade and Unfavorable Architecture, Rather Than Typing of Papillary Renal Cell Carcinoma, May Be Associated With Worse Prognosis. Am J Surg Pathol, 2020. 44: 582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32101890

204. Klatte, T., et al. Renal cell carcinoma associated with transcription factor E3 expression and Xp11.2 translocation: incidence, characteristics, and prognosis. Am J Clin Pathol, 2012. 137:761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22523215

205. Linehan, W.M., et al. Genetic basis of cancer of the kidney: disease-specific approaches to therapy. Clin Cancer Res, 2004. 10: 6282S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15448018

206. Yang, X.J., et al. A molecular classification of papillary renal cell carcinoma. Cancer Res, 2005. 65: 5628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15994935

207. Furge, K.A., et al. Identification of deregulated oncogenic pathways in renal cell carcinoma: an integrated oncogenomic approach based on gene expression profiling. Oncogene, 2007. 26: 1346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17322920

208. Boissier, R., et al. Long-term oncological outcomes of cystic renal cell carcinoma according to the Bosniak classification. Int Urol Nephrol, 2019. 51:951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30977021

209. Wahlgren, T., et al. Treatment and overall survival in renal cell carcinoma: a Swedish population-based study (2000-2008). Br J Cancer, 2013. 108: 1541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23531701

210. Li, P., et al. Survival among patients with advanced renal cell carcinoma in the pretargeted versus targeted therapy eras. Cancer Med, 2016. 5: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645975

211. Golijanin, B., et al. The natural history of renal cell carcinoma with isolated lymph node metastases following surgical resection from 2006 to 2013. Urol Oncol, 2019. 37: 932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570248

212. van de Pol, J.A.A., et al. Etiologic heterogeneity of clear-cell and papillary renal cell carcinoma in the Netherlands Cohort Study. Int J Cancer, 2021. 148:67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32638386

213. Fukuda, S., et al. Impact of C-reactive protein flare-response on oncological outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with nivolumab. J Immunother Cancer, 2021. 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33602695

214. Lee, Z., et al. Local Recurrence Following Resection of Intermediate-High Risk Nonmetastatic Renal Cell Carcinoma: An Anatomical Classification and Analysis of the ASSURE (ECOG-ACRIN E2805) Adjuvant Trial. J Urol, 2020. 203: 684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31596672

215. Bensalah, K., et al. Prognostic value of thrombocytosis in renal cell carcinoma. J Urol, 2006. 175: 859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469566

216. Kim, H.L., et al. Cachexia-like symptoms predict a worse prognosis in localized t1 renal cell carcinoma. J Urol, 2004. 171:1810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076282

217. Patard, J.J., et al. Multi-institutional validation of a symptom based classification for renal cell carcinoma. J Urol, 2004. 172: 858. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15310983

218. Cho, D.S., et al. Prognostic significance of modified Glasgow Prognostic Score in patients with nonmetastatic clear cell renal cell carcinoma. Scand J Urol, 2016. 50: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26878156

219. Patel, A., et al. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio as a Prognostic Factor of Disease-free Survival in Postnephrectomy High-risk Locoregional Renal Cell Carcinoma: Analysis of the S-TRAC Trial. Clin Cancer Res, 2020. 26: 4863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32546645

220. Shao, Y., et al. Prognostic value of pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio in renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol, 2020. 20: 90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32631294

221. Albiges, L., et al. Body Mass Index and Metastatic Renal Cell Carcinoma: Clinical and Biological Correlations. J Clin Oncol, 2016. 34: 3655. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601543

222. Donin, N.M., et al. Body Mass Index and Survival in a Prospective Randomized Trial of Localized HighRisk Renal Cell Carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2016. 25: 1326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27418270

223. Petrelli, F., et al. Association of Obesity With Survival Outcomes in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open, 2021. 4: e213520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33779745

224. Bagheri, M., et al. Renal cell carcinoma survival and body mass index: a dose-response meta-analysis reveals another potential paradox within a paradox. Int J Obes (Lond), 2016. 40: 1817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27686524

225. Dai, J., et al. The Prognostic Value of Body Fat Components in Metastasis Renal Cell Carcinoma Patients Treated with TKIs. Cancer Manag Res, 2020. 12: 891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104071

226. Tsutsumi, T., et al. Distinct effect of body mass index by sex as a prognostic factor in localized renal cell carcinoma treated with nephrectomy ~ data from a multi-institutional study in Japan ~. BMC Cancer, 2021. 21: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33639880

227. Hammers, H.J., et al. CheckMate 214: A phase III, randomized, open-label study of nivolumab combined with ipilimumab versus sunitinib monotherapy in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. 2015: NCT02231749. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2015.33.15_suppl.tps4578

228. Fan, D., et al. Prognostic significance of PI3K/AKT/ mTOR signaling pathway members in clear cell renal cell carcinoma. PeerJ, 2020. 8: e9261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32547875

229. Sim, S.H., et al. Prognostic utility of pre-operative circulating osteopontin, carbonic anhydrase IX and CRP in renal cell carcinoma. Br J Cancer, 2012. 107: 1131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22918393

230. Sabatino, M., et al. Serum vascular endothelial growth factor and fibronectin predict clinical response to high-dose interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 2009. 27: 2645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19364969

231. Li, G., et al. Serum carbonic anhydrase 9 level is associated with postoperative recurrence of conventional renal cell cancer. J Urol, 2008. 180: 510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18550116

232. Choueiri, T.K., et al. A phase I study of cabozantinib (XL184) in patients with renal cell cancer. Ann Oncol, 2014. 25: 1603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24827131

233. Raimondi, A., et al. Predictive Biomarkers of Response to Immunotherapy in Metastatic Renal Cell Cancer. Front Oncol, 2020. 10: 1644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32903369

234. Klatte, T., et al. Prognostic factors and prognostic models for renal cell carcinoma: a literature review. World J Urol, 2018. 36: 1943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29713755

235. Ueda, K., et al. The Prognostic Value of Systemic Inflammatory Markers in Advanced Renal Cell Carcinoma Patients Treated With Molecular Targeted Therapies. Anticancer Res, 2020. 40: 1739. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32132082

236. Motzer, R.J., et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma: biomarker analysis of the phase 3 JAVELIN Renal 101 trial. Nat Med, 2020. 26: 1733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32895571

237. Rini, B.I., et al. Molecular correlates differentiate response to atezolizumab+ bevacizumab vs sunitinib: results from a phase III study (IMmotion151) in untreated metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol, 2018. 29: LBA31. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)50428-8/fulltext

238. Scelo, G., et al. KIM-1 as a Blood-Based Marker for Early Detection of Kidney Cancer: A Prospective Nested Case-Control Study. Clin Cancer Res, 2018. 24: 5594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30037816

239. Zhang, K.J., et al. Diagnostic role of kidney injury molecule-1 in renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol, 2019. 51: 1893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31385177

240. Minardi, D., et al. Loss of nuclear BAP1 protein expression is a marker of poor prognosis in patients with clear cell renal cell carcinoma. Urol Oncol, 2016. 34: 338 e11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27085487

241. Kapur, P., et al. Effects on survival of BAP1 and PBRM1 mutations in sporadic clear-cell renal-cell carcinoma: a retrospective analysis with independent validation. Lancet Oncol, 2013. 14: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23333114

242. Joseph, R.W., et al. Clear Cell Renal Cell Carcinoma Subtypes Identified by BAP1 and PBRM1 Expression. J Urol, 2016. 195:180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26300218

243. Klatte, T., et al. Cytogenetic profile predicts prognosis of patients with clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009. 27: 746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19124809

244. Turajlic, S., et al. Tracking Cancer Evolution Reveals Constrained Routes to Metastases: TRACERx Renal. Cell, 2018. 173: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29656895

245. Kroeger, N., et al. Deletions of chromosomes 3p and 14q molecularly subclassify clear cell renal cell carcinoma. Cancer, 2013. 119: 1547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23335244

246. Rini, B., et al. A 16-gene assay to predict recurrence after surgery in localised renal cell carcinoma: development and validation studies. Lancet Oncol, 2015. 16: 676. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25979595

247. Sorbellini, M., et al. A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol, 2005. 173: 48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15592023

248. Zisman, A., et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol, 2001. 19: 1649. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11250993

249. Frank, I., et al. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol, 2002. 168: 2395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12441925

250. Leibovich, B.C., et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer, 2003. 97:1663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12655523

251. Patard, J.J., et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol, 2004. 22: 3316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15310775

252. Karakiewicz, P.I., et al. Multi-institutional validation of a new renal cancer-specific survival nomogram. J Clin Oncol, 2007. 25: 1316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17416852

253. Zigeuner, R., et al. External validation of the Mayo Clinic stage, size, grade, and necrosis (SSIGN) score for clear-cell renal cell carcinoma in a single European centre applying routine pathology. Eur Urol, 2010. 57: 102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19062157

254. Rosiello, G., et al. Head-to-head comparison of all the prognostic models recommended by the European Association of Urology Guidelines to predict oncologic outcomes in patients with renal cell carcinoma. Urol Oncol, 2022. 40: 271 e19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35140049

255. Erdem, S., et al. External validation of the VENUSS prognostic model to predict recurrence after surgery in non-metastatic papillary renal cell carcinoma: A multi-institutional analysis. Urol Oncol, 2022. 40: 198 e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35172939

256. Juul, S., et al. GRade, Age, Nodes, and Tumor (GRANT) compared with Leibovich score to predict survival in localized renal cell carcinoma: A nationwide study. Int J Urol, 2022. 29:641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35362146

257. Piccinelli, M.L., et al. Assessment of the VENUSS and GRANT Models for Individual Prediction of Cancerspecific Survival in Surgically Treated Nonmetastatic Papillary Renal Cell Carcinoma. Eur Urol Open Sci, 2023. 53: 109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37441347

258. Bedke, J., et al. TNM-based risk eligibility for adjuvant trials in renal cell carcinoma. Lancet, 2023. 402: 1018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37524097

259. Okita, K., et al. Impact of Disagreement Between Two Risk Group Models on Prognosis in Patients With Metastatic Renal-Cell Carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30772204

260. Massari, F., et al. Addition of Primary Metastatic Site on Bone, Brain, and Liver to IMDC Criteria in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Validation Study. Clin Genitourin Cancer, 2021. 19: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32694008

261. Kang, M., et al. Prognostic Impact of Bone Metastasis on Survival Outcomes in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated by First Line Tyrosine Kinase Inhibitors: A Propensity-Score Matching Analysis. J Cancer, 2020. 11: 7202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33193883

262. Guida, A., et al. Identification of international metastatic renal cell carcinoma database consortium (IMDC) intermediate-risk subgroups in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma. Oncotarget, 2020. 11: 4582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33346231

263. Rebuzzi, S.E., et al. Validation of the Meet-URO score in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving first-line nivolumab and ipilimumab in the Italian Expanded Access Program. ESMO Open, 2022. 7:100634. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36493602

264. Zisman, A., et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2002. 20: 4559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12454113

265. Leibovich, B.C., et al. Predicting Oncologic Outcomes in Renal Cell Carcinoma After Surgery. Eur Urol, 2018. 73: 772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29398265

266. Buti, S., et al. Validation of a new prognostic model to easily predict outcome in renal cell carcinoma: the GRANT score applied to the ASSURE trial population. Ann Oncol, 2017. 28: 2747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28945839

267. Motzer, R.J., et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2002. 20: 289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11773181

268. Karnofsky, D., Abelmann, WH. The use of the nitrogen mustards in the palliative treatment of carcinoma. With particular reference to bronchogenic carcinoma. Cancer 1948. 1: 634. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/1097-0142(194811)1:4%3C634::AIDCN CR2820010410%

269. 3E3.0.CO%3B2-L 269. Heng, D.Y., et al. External validation and comparison with other models of theInternational Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol, 2013. 14: 141.

270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23312463

270. MacLennan, S., et al. Systematic review of perioperative and quality-of-life outcomes following surgical management of localised renal cancer. Eur Urol, 2012. 62: 1097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22841673

271. Kunath, F., et al. Partial nephrectomy versus radical nephrectomy for clinical localised renal masses. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 5: CD012045. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28485814

272. Van Poppel, H., et al. A prospective, randomised EORTC intergroup phase 3 study comparing the oncologic outcome of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. Eur Urol, 2011. 59: 543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21186077

273. Thompson, R.H., et al. Radical nephrectomy for pT1a renal masses may be associated with decreased overall survival compared with partial nephrectomy. J Urol, 2008. 179: 468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18076931

274. Huang, W.C., et al. Partial nephrectomy versus radical nephrectomy in patients with small renal tumors—​is there a difference in mortality and cardiovascular outcomes? J Urol, 2009. 181: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19012918

275. Miller, D.C., et al. Renal and cardiovascular morbidity after partial or radical nephrectomy. Cancer, 2008. 112: 511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18072263

276. Capitanio, U., et al. Nephron-sparing techniques independently decrease the risk of cardiovascular events relative to radical nephrectomy in patients with a T1a-T1b renal mass and normal preoperative renal function. Eur Urol, 2015. 67: 683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25282367

277. Scosyrev, E., et al. Renal function after nephron-sparing surgery versus radical nephrectomy: results from EORTC randomized trial 30904. Eur Urol, 2014. 65: 372. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23850254

278. Kates, M., et al. Increased risk of overall and cardiovascular mortality after radical nephrectomy for renal cell carcinoma 2 cm or less. J Urol, 2011. 186: 1247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21849201

279. Thompson, R.H., et al. Comparison of partial nephrectomy and percutaneous ablation for cT1 renal masses. Eur Urol, 2015. 67: 252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25108580

280. Sun, M., et al. Management of localized kidney cancer: calculating cancer-specific mortality and competing risks of death for surgery and nonsurgical management. Eur Urol, 2014. 65: 235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23567066

281. Sun, M., et al. Comparison of partial vs radical nephrectomy with regard to other-cause mortality in T1 renal cell carcinoma among patients aged >/=75 years with multiple comorbidities. BJU Int, 2013. 111: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22612472

282. Shuch, B., et al. Overall survival advantage with partial nephrectomy: a bias of observational data? Cancer, 2013. 119:2981. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23674264

283. Lane, B.R., et al. Survival and Functional Stability in Chronic Kidney Disease Due to Surgical Removal of Nephrons: Importance of the New Baseline Glomerular Filtration Rate. Eur Urol, 2015. 68: 996. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26012710

284. Van Poppel, H., et al. A prospective randomized EORTC intergroup phase 3 study comparing the complications of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. Eur Urol, 2007. 51: 1606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17140723

285. Poulakis, V., et al. Quality of life after surgery for localized renal cell carcinoma: comparison between radical nephrectomy and nephron-sparing surgery. Urology, 2003. 62: 814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624900

286. Mir, M.C., et al. Partial Nephrectomy Versus Radical Nephrectomy for Clinical T1b and T2 Renal Tumors: A Systematic Review and Meta-analysis of Comparative Studies. Eur Urol, 2017. 71: 606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27614693

287. Janssen, M.W.W., et al. Survival outcomes in patients with large (>/=7cm) clear cell renal cell carcinomas treated with nephron-sparing surgery versus radical nephrectomy: Results of a multicenter cohort with long-term follow-up. PLoS One, 2018. 13: e0196427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29723225

288. Patel, S.H., et al. Oncologic and Functional Outcomes of Radical and Partial Nephrectomy in pT3a Pathologically Upstaged Renal Cell Carcinoma: A Multi-institutional Analysis. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32600941

289. Shah, P.H., et al. Partial Nephrectomy is Associated with Higher Risk of Relapse Compared with Radical Nephrectomy for Clinical Stage T1 Renal Cell Carcinoma Pathologically Up Staged to T3a. J Urol, 2017. 198: 289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274620

290. Liu, H., et al. A meta-analysis for comparison of partial nephrectomy vs. radical nephrectomy in patients with pT3a renal cell carcinoma. Transl Androl Urol, 2021. 10: 1170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33850752

291. Lane, B.R., et al. Management of the adrenal gland during partial nephrectomy. J Urol, 2009. 181: 2430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19371896

292. Bekema, H.J., et al. Systematic review of adrenalectomy and lymph node dissection in locally advanced renal cell carcinoma. Eur Urol, 2013. 64:799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643550

293. Blom, J.H., et al. Radical nephrectomy with and without lymph-node dissection: final results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) randomized phase 3 trial 30881. Eur Urol, 2009. 55: 28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18848382

294. Capitanio, U., et al. Lymph node dissection in renal cell carcinoma. Eur Urol, 2011. 60: 1212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21940096

295. Gershman, B., et al. Radical Nephrectomy with or without Lymph Node Dissection for High Risk Nonmetastatic Renal Cell Carcinoma: A Multi-Institutional Analysis. J Urol, 2018. 199: 1143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29225056

296. Kim S, T.H., Weight C, et al. . The relationship of lymph node dissection with recurrence and survival for patients treated with nephrectomy for high-risk renal cell carcinoma. . J Urol, 2012. 187: e233. https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.juro.2012.02.649

297. Dimashkieh, H.H., et al. Extranodal extension in regional lymph nodes is associated with outcome in patients with renal cell carcinoma. J Urol, 2006. 176: 1978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17070225

298. Terrone, C., et al. Reassessing the current TNM lymph node staging for renal cell carcinoma. Eur Urol, 2006. 49: 324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16386352

299. Whitson, J.M., et al. Lymphadenectomy improves survival of patients with renal cell carcinoma and nodal metastases. J Urol, 2011. 185: 1615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21419453

300. Capitanio, U., et al. Extent of lymph node dissection at nephrectomy affects cancer-specific survival and metastatic progression in specific sub-categories of patients with renal cell carcinoma (RCC). BJU Int, 2014. 114: 210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24854206

301. Gershman, B., et al. Perioperative Morbidity of Lymph Node Dissection for Renal Cell Carcinoma: A Propensity Score-based Analysis. Eur Urol, 2018. 73: 469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29132713

302. Herrlinger, A., et al. What are the benefits of extended dissection of the regional renal lymph nodes in the therapy of renal cell carcinoma. J Urol, 1991. 146: 1224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1942267

303. Chapin, B.F., et al. The role of lymph node dissection in renal cell carcinoma. Int J Clin Oncol, 2011. 16: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21523561

304. Kwon, T., et al. Reassessment of renal cell carcinoma lymph node staging: analysis of patterns of progression. Urology, 2011. 77:373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20817274

305. Bex, A., et al. Intraoperative sentinel node identification and sampling in clinically node-negative renal cell carcinoma: initial experience in 20 patients. World J Urol, 2011. 29: 793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21107845

306. Sherif, A.M., et al. Sentinel node detection in renal cell carcinoma. A feasibility study for detection of tumour-draining lymph nodes. BJU Int, 2012. 109: 1134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883833

307. May, M., et al. Pre-operative renal arterial embolisation does not provide survival benefit in patients with radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Br J Radiol, 2009. 82: 724. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19255117

308. Subramanian, V.S., et al. Utility of preoperative renal artery embolization for management of renal tumors with inferior vena caval thrombi. Urology, 2009. 74:154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19428069

309. Maxwell, N.J., et al. Renal artery embolisation in the palliative treatment of renal carcinoma. Br J Radiol, 2007. 80: 96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495058

310. Dursun, F., et al. Survival after minimally invasive vs. open radical nephrectomy for stage I and II renal cell carcinoma. Int J Clin Oncol, 2022. 27: 1068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35319076

311. Wang, L., et al. Oncologic and perioperative outcomes of laparoscopic versus open radical nephrectomy for the treatment of renal tumor (> 7 cm): a systematic review and pooled analysis of comparative outcomes. World J Surg Oncol, 2023. 21: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36747217

312. Gratzke, C., et al. Quality of life and perioperative outcomes after retroperitoneoscopic radical nephrectomy (RN), open RN and nephron-sparing surgery in patients with renal cell carcinoma. BJU Int, 2009. 104: 470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19239445

313. Hemal, A.K., et al. Laparoscopic versus open radical nephrectomy for large renal tumors: a long-term prospective comparison. J Urol, 2007. 177:862. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17296361

314. Jeong, I.G., et al. Association of Robotic-Assisted vs Laparoscopic Radical Nephrectomy With Perioperative Outcomes and Health Care Costs, 2003 to 2015. JAMA, 2017. 318: 1561. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29067427

315. Li, J., et al. Comparison of Perioperative Outcomes of Robot-Assisted vs. Laparoscopic Radical Nephrectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Oncol, 2020. 10: 551052. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33072578

316. Asimakopoulos, A.D., et al. Robotic radical nephrectomy for renal cell carcinoma: a systematic review. BMC Urol, 2014. 14:75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25234265

317. Soga, N., et al. Comparison of radical nephrectomy techniques in one center: minimal incision portless endoscopic surgery versus laparoscopic surgery. Int J Urol, 2008. 15: 1018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19138194

318. Park, Y.H., et al. Comparison of laparoendoscopic single-site radical nephrectomy with conventional laparoscopic radical nephrectomy for localized renal-cell carcinoma. J Endourol, 2010. 24: 997. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20370595

319. Gill, I.S., et al. Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal tumors. J Urol, 2007. 178:41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17574056

320. Lane, B.R., et al. 7-year oncological outcomes after laparoscopic and open partial nephrectomy. J Urol, 2010. 183: 473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006866

321. Gong, E.M., et al. Comparison of laparoscopic and open partial nephrectomy in clinical T1a renal tumors. J Endourol, 2008. 22: 953. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18363510

322. Marszalek, M., et al. Laparoscopic and open partial nephrectomy: a matched-pair comparison of 200 patients. Eur Urol, 2009. 55: 1171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19232819

323. Patel, P., et al. A Multicentered, Propensity Matched Analysis Comparing Laparoscopic and Open Surgery for pT3a Renal Cell Carcinoma. J Endourol, 2017. 31: 645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28381117

324. Kaneko, G., et al. The benefit of laparoscopic partial nephrectomy in high body mass index patients. Jpn J Clin Oncol, 2012. 42: 619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22561514

325. Muramaki, M., et al. Prognostic Factors Influencing Postoperative Development of Chronic Kidney Disease in Patients with Small Renal Tumors who Underwent Partial Nephrectomy. Curr Urol, 2013. 6: 129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24917730

326. Guglielmetti, G.B., et al. A Prospective, Randomized Trial Comparing the Outcomes of Open vs Laparoscopic Partial Nephrectomy. J Urol, 2022. 208:259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35404109

327. Tugcu, V., et al. Transperitoneal versus retroperitoneal laparoscopic partial nephrectomy: initial experience. Arch Ital Urol Androl, 2011. 83: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22670314

328. Minervini, A., et al. Simple enucleation is equivalent to traditional partial nephrectomy for renal cell carcinoma: results of a nonrandomized, retrospective, comparative study. J Urol, 2011. 185: 1604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21419454

329. Bazzi, W.M., et al. Comparison of laparoendoscopic single-site and multiport laparoscopic radical and partial nephrectomy: a prospective, nonrandomized study. Urology, 2012. 80: 1039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22990064

330. Masson-Lecomte, A., et al. A prospective comparison of the pathologic and surgical outcomes obtained after elective treatment of renal cell carcinoma by open or robot-assisted partial nephrectomy. Urol Oncol, 2013. 31: 924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21906969

331. Peyronnet, B., et al. Comparison of 1800 Robotic and Open Partial Nephrectomies for Renal Tumors. Ann Surg Oncol, 2016. 23:4277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27411552

332. Ni, Y., et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Comparison of Outcomes of Robot-Assisted versus Open Partial Nephrectomy in Clinical T1 Renal Cell Carcinoma Patients. Urol Int, 2022. 106: 757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35193139

333. Grimm, M.O., et al. Conference abstract of “Quality of life with open vs robotic-assisted partial nephrectomy (OpeRa) in patients with intermediate/high-complexity renal tumours”. EAU23, 2023.Kowalewski, K.F., et al. Randomized Controlled Feasibility Trial of Robot-assisted Versus Conventional Open Partial Nephrectomy: The ROBOCOP II Study. Eur Urol Oncol, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37316398

334. Nisen, H., et al. Hand-assisted laparoscopic versus open partial nephrectomy in patients with T1 renal tumor: Comparative perioperative, functional and oncological outcome. Scand J Urol, 2015. 49: 446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26317448

335. Chang, K.D., et al. Functional and oncological outcomes of open, laparoscopic and robot-assisted partial nephrectomy:a multicentre comparative matched-pair analyses with a median of 5 years’ follow-up. BJU Int, 2018. 122: 618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29645344

337. Alimi, Q., et al. Comparison of Short-Term Functional, Oncological, and Perioperative Outcomes Between Laparoscopic and Robotic Partial Nephrectomy Beyond the Learning Curve. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2018. 28: 1047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29664692

338. Choi, J.E., et al. Comparison of perioperative outcomes between robotic and laparoscopic partial nephrectomy: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 2015. 67: 891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25572825

339. Hinata, N., et al. Robot-assisted partial nephrectomy versus standard laparoscopic partial nephrectomy for renal hilar tumor: A prospective multi-institutional study. Int J Urol, 2021. 28: 382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33368639

340. Porpiglia, F., et al. Transperitoneal vs retroperitoneal minimally invasive partial nephrectomy: comparison of perioperative outcomes and functional follow-up in a large multi-institutional cohort (The RECORD 2 Project). Surg Endosc, 2021. 35:4295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32856156

341. Carbonara, U., et al. Retroperitoneal Robot-assisted Partial Nephrectomy: A Systematic Review and Pooled Analysis of Comparative Outcomes. Eur Urol Open Sci, 2022. 40: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35515269

342. Minervini, A., et al. Impact of Resection Technique on Perioperative Outcomes and Surgical Margins after Partial Nephrectomy for Localized Renal Masses: A Prospective Multicenter Study. J Urol, 2020. 203: 496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31609167

343. Bertolo, R., et al. Resection Techniques During Robotic Partial Nephrectomy: A Systematic Review. Eur Urol Open Sci, 2023. 52:7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37182118

344. Antonelli, A., et al. On-clamp versus off-clamp robotic partial nephrectomy: A systematic review and metaanalysis. Urologia, 2019. 86: 52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31179885

345. Antonelli, A., et al. Is off-clamp robot-assisted partial nephrectomy beneficial for renal function? Data from the CLOCK trial. BJU Int, 2022. 129: 217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34086393

346. Cignoli, D., et al. Risks and benefits of partial nephrectomy performed with limited or with zero ischaemia time. BJU Int, 2023. 132: 283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36932928

347. Sharma, G., et al. Off-clamp Versus On-clamp Robot-assisted Partial Nephrectomy: A Propensitymatched Analysis. Eur Urol Oncol, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37193626

348. Mellouki, A., et al. Evaluation of oncological outcomes of robotic partial nephrectomy according to the type of hilar control approach (On-clamp vs Off-clamp), a multicentric study of the French network of research on kidney cancer-UROCCR 58-NCT03293563. World J Urol, 2023. 41: 287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33606044

349. Arora, S., et al. What is the hospital volume threshold to optimize inpatient complication rate after partial nephrectomy? Urol Oncol, 2018. 36: 339 e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29773492

350. Xia, L., et al. Hospital volume and outcomes of robot-assisted partial nephrectomy. BJU Int, 2018. 121: 900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29232025

351. Peyronnet, B., et al. Impact of hospital volume and surgeon volume on robot-assisted partial nephrectomy outcomes: a multicentre study. BJU Int, 2018. 121: 916. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29504226

352. Schiavina, R., et al. Predicting positive surgical margins in partial nephrectomy: A prospective multicentre observational study (the RECORd 2 project). Eur J Surg Oncol, 2020. 46: 1353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32007380

353. Shanmugasundaram, S., et al. Preoperative embolization of renal cell carcinoma prior to partial nephrectomy: A systematic review and meta-analysis. Clin Imaging, 2021. 76: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33964598

354. Henderickx, M., et al. Surgical margins after partial nephrectomy as prognostic factor for the risk of local recurrence in pT1 RCC: a systematic review and narrative synthesis. World J Urol, 2022. 40: 2169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35503118

355. Tabayoyong, W., et al. Variation in Surgical Margin Status by Surgical Approach among Patients Undergoing Partial Nephrectomy for Small Renal Masses. J Urol, 2015. 194: 1548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26094808

356. Porpiglia, F., et al. Partial Nephrectomy in Clinical T1b Renal Tumors: Multicenter Comparative Study of Open, Laparoscopic and Robot-assisted Approach (the RECORd Project). Urology, 2016. 89: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26743388

357. Morrone, A., et al. Positive surgical margin’s impact on short-term oncological prognosis after robotassisted partial nephrectomy (MARGINS study: UroCCR no 96). Sci Rep, 2022. 12: 18342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36316438

358. Steinestel, J., et al. Positive surgical margins in nephron-sparing surgery: risk factors and therapeutic consequences. World J Surg Oncol, 2014. 12: 252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25103683

359. Wood, E.L., et al. Local Tumor Bed Recurrence Following Partial Nephrectomy in Patients with Small Renal Masses. J Urol, 2018. 199: 393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28941919

360. Bensalah, K., et al. Positive surgical margin appears to have negligible impact on survival of renal cell carcinomas treated by nephron-sparing surgery. Eur Urol, 2010. 57: 466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19359089

361. Lopez-Costea, M.A., et al. Oncological outcomes and prognostic factors after nephron-sparing surgery in renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol, 2016. 48: 681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26861062

362. Shah, P.H., et al. Positive Surgical Margins Increase Risk of Recurrence after Partial Nephrectomy for High Risk Renal Tumors. J Urol, 2016. 196: 327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26907508

363. Tellini, R., et al. Positive Surgical Margins Predict Progression-free Survival After Nephron-sparing Surgery for Renal Cell Carcinoma: Results From a Single Center Cohort of 459 Cases With a Minimum Follow-up of 5 Years. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30266249

364. Ryan, S.T., et al. Impact of positive surgical margins on survival after partial nephrectomy in localizedkidney cancer: analysis of the National Cancer Database. Minerva Urol Nephrol, 2021. 73: 233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32748614

365. Kim, S.P., et al. Treatment of Patients with Positive Margins after Partial Nephrectomy. J Urol, 2016. 196: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27188474

366. Antic, T., et al. Partial nephrectomy for renal tumors: lack of correlation between margin status and local recurrence. Am J Clin Pathol, 2015. 143: 645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25873497

367. Lane, B.R., et al. Active treatment of localized renal tumors may not impact overall survival in patients aged 75 years or older. Cancer, 2010. 116: 3119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20564627

368. Hollingsworth, J.M., et al. Five-year survival after surgical treatment for kidney cancer: a populationbased competing risk analysis. Cancer, 2007. 109: 1763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17351954

369. Campi, R., et al. Impact of frailty on perioperative and oncologic outcomes in patients undergoing surgery or ablation for renal cancer: a systematic review. Minerva Urol Nephrol, 2022. 74: 146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34714036

370. Volpe, A., et al. The natural history of incidentally detected small renal masses. Cancer, 2004. 100: 738. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14770429

371. Zini, L., et al. A population-based comparison of survival after nephrectomy vs nonsurgical management for small renal masses. BJU Int, 2009. 103: 899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19154499

372. Xing, M., et al. Comparative Effectiveness of Thermal Ablation, Surgical Resection, and Active Surveillance for T1a Renal Cell Carcinoma: A Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)- Medicare-linked Population Study. Radiology, 2018. 288: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29737950

373. Huang WC, P.L., Lowrance WT, et al. . Surveillance for the management of small renal masses: outcomes in a population-based cohort. . J Urol, 2013: e483. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2013.31.6_suppl.343

374. Hyams ES, P.P., Mullins JP, et al. . Partial nephrectomy vs. Non-surgical management for small renal massess: a population-based comparison of disease-specific and overall survival. . J Urol, 2012. 187: E678. https://www.auajournals.org/doi/full/10.1016/j.juro.2012.02.1552

375. Jewett, M.A., et al. Active surveillance of small renal masses: progression patterns of early stage kidney cancer. Eur Urol, 2011. 60: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21477920

376. Smaldone, M.C., et al. Small renal masses progressing to metastases under active surveillance: a systematic review and pooled analysis. Cancer, 2012. 118: 997. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21766302

377. Klatte, T., et al. Intermediate- and long-term oncological outcomes of active surveillance for localized renal masses: a systematic review and quantitative analysis. BJU Int, 2021. 128: 131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34060192

378. Finelli, A., et al. Small Renal Mass Surveillance: Histology-specific Growth Rates in a Biopsycharacterized Cohort. Eur Urol, 2020. 78:460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32680677

379. Patel, N., et al. Active surveillance of small renal masses offers short-term oncological efficacy equivalent to radical and partial nephrectomy. BJU Int, 2012. 110: 1270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22564495

380. Pierorazio, P.M., et al. Five-year analysis of a multi-institutional prospective clinical trial of delayed intervention and surveillance for small renal masses: the DISSRM registry. Eur Urol, 2015. 68: 408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25698065

381. Uzosike, A.C., et al. Growth Kinetics of Small Renal Masses on Active Surveillance: Variability and Results from the DISSRM Registry. J Urol, 2018. 199:641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28951284

382. Metcalf, M.R., et al. Outcomes of Active Surveillance for Young Patients with Small Renal Masses: Prospective Data from the DISSRM Registry. J Urol, 2021. 205: 1286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33356478

383. Abou Youssif, T., et al. Active surveillance for selected patients with renal masses: updated results with longterm follow-up. Cancer, 2007. 110: 1010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17628489

384. Abouassaly, R., et al. Active surveillance of renal masses in elderly patients. J Urol, 2008. 180: 505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18550113

385. Crispen, P.L., et al. Natural history, growth kinetics, and outcomes of untreated clinically localized renal tumors under active surveillance. Cancer, 2009. 115: 2844. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19402168

386. Rosales, J.C., et al. Active surveillance for renal cortical neoplasms. J Urol, 2010. 183: 1698. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299038

387. Pierorazio P, M.J., Allaf M. Quality of life on active surveillance for small masses versus immediate intervention: interim analysis of the DISSRM (delayed intervention and surveillance for small renal masses) registry. J Urol, 2013. 189: e259. https://www.auajournals.org/doi/full/10.1016/j.juro.2013.02.185

388. Atwell, T.D., et al. Percutaneous ablation of renal masses measuring 3.0 cm and smaller: comparative local control and complications after radiofrequency ablation and cryoablation. AJR Am J Roentgenol, 2013. 200: 461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23345372

389. Widdershoven, C.V., et al. Renal biopsies performed before versus during ablation of T1 renal tumors: implications for prevention of overtreatment and follow-up. Abdom Radiol (NY), 2021. 46: 373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32564209

390. Chan, V.W., et al. The changing trends of image-guided biopsy of small renal masses before intervention-an analysis of European multinational prospective EuRECA registry. Eur Radiol, 2022. 32:4667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35122492

391. Lay, A.H., et al. Oncologic Efficacy of Radio Frequency Ablation for Small Renal Masses: Clear Cell vs Papillary Subtype. J Urol, 2015. 194: 653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25846416

392. McClure, T., et al. Efficacy of percutaneous radiofrequency ablation may vary with clear cell renal cell cancer histologic subtype. Abdom Radiol (NY), 2018. 43: 1472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28936542

393. Liu, N., et al. Percutaneous radiofrequency ablation for renal cell carcinoma vs. partial nephrectomy: Comparison of long-term oncologic outcomes in both clear cell and non-clear cell of the most common subtype. Urol Oncol, 2017. 35: 530 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28408296

394. Breen, D.J., et al. Image-guided Cryoablation for Sporadic Renal Cell Carcinoma: Three- and 5-year Outcomes in 220 Patients with Biopsy-proven Renal Cell Carcinoma. Radiology, 2018. 289: 554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30084744

395. Sisul, D.M., et al. RENAL nephrometry score is associated with complications after renal cryoablation: a multicenter analysis. Urology, 2013. 81:775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23434099

396. Kim EH, T.Y., Bhayani SB, et al. . Outcomes of laparoscopic and percutaneous cryoablation for renal masses. J Urol, 2013. 189: e492. https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.juro.2013.02.2554

397. Goyal, J., et al. Single-center comparative oncologic outcomes of surgical and percutaneous cryoablation for treatment of renal tumors. J Endourol, 2012. 26: 1413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22642574

398. Jiang, K., et al. Laparoscopic cryoablation vs. percutaneous cryoablation for treatment of small renal masses: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 2017. 8: 27635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199973

399. Zargar, H., et al. Cryoablation for Small Renal Masses: Selection Criteria, Complications, and Functional and Oncologic Results. Eur Urol, 2016. 69: 116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25819723

400. Pickersgill, N.A., et al. Ten-Year Experience with Percutaneous Cryoablation of Renal Tumors: Tumor Size Predicts Disease Progression. J Endourol, 2020. 34: 1211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32292059

401. Morkos, J., et al. Percutaneous Cryoablation for Stage 1 Renal Cell Carcinoma: Outcomes from a 10-year Prospective Study and Comparison with Matched Cohorts from the National Cancer Database. Radiology, 2020. 296: 452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32515677

402. Hebbadj, S., et al. Safety Considerations and Local Tumor Control Following Percutaneous Image- Guided Cryoablation of T1b Renal Tumors. Cardiovasc Intervent Radiol, 2018. 41: 449. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29075877

403. Grange, R., et al. Computed tomography-guided percutaneous cryoablation of T1b renal tumors: safety, functional and oncological outcomes. Int J Hyperthermia, 2019. 36: 1065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31648584

404. Pecoraro, A., et al. Cryoablation Predisposes to Higher Cancer Specific Mortality Relative to Partial Nephrectomy in Patients with Nonmetastatic pT1b Kidney Cancer. J Urol, 2019. 202: 1120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31347950

405. Andrews, J.R., et al. Oncologic Outcomes Following Partial Nephrectomy and Percutaneous Ablation for cT1 Renal Masses. Eur Urol, 2019. 76:244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31060824

406. Sundelin, M.O., et al. Repeated Cryoablation as Treatment Modality After Failure of Primary Renal Cryoablation: A European Registry for Renal Cryoablation Multinational Analysis. J Endourol, 2019. 33: 909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31507206

407. Lian, H., et al. Single-center comparison of complications in laparoscopic and percutaneous radiofrequency ablation with ultrasound guidance for renal tumors. Urology, 2012. 80: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22633890

408. Young, E.E., et al. Comparison of safety, renal function outcomes and efficacy of laparoscopic and percutaneous radio frequency ablation of renal masses. J Urol, 2012. 187: 1177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22357170

409. Kim, S.D., et al. Radiofrequency ablation of renal tumors: four-year follow-up results in 47 patients. Korean J Radiol, 2012. 13:625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22977331

410. Trudeau, V., et al. Comparison of Postoperative Complications and Mortality Between Laparoscopic and Percutaneous Local Tumor Ablation for T1a Renal Cell Carcinoma: A Population-based Study. Urology, 2016. 89: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26514977

411. Psutka, S.P., et al. Long-term oncologic outcomes after radiofrequency ablation for T1 renal cell carcinoma. Eur Urol, 2013. 63:486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22959191

412. Johnson, B.A., et al. Ten-Year Outcomes of Renal Tumor Radio Frequency Ablation. J Urol, 2019. 201: 251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30634350

413. Sorce, G., et al. Cancer-specific Mortality After Cryoablation vs Heat-based Thermal Ablation in T1a Renal Cell Carcinoma. J Urol, 2023. 209:81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36440817

414. Chang, X., et al. Radio frequency ablation versus partial nephrectomy for clinical T1b renal cell carcinoma: long-term clinical and oncologic outcomes. J Urol, 2015. 193: 430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25106899

415. Yu, J., et al. Percutaneous Microwave Ablation versus Laparoscopic Partial Nephrectomy for cT1a Renal Cell Carcinoma: A Propensity-matched Cohort Study of 1955 Patients. Radiology, 2020. 294: 698. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31961239

416. Shapiro, D.D., et al. Comparing Outcomes for Patients with Clinical T1b Renal Cell Carcinoma Treated With Either Percutaneous Microwave Ablation or Surgery. Urology, 2020. 135: 88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31585198

417. Zhou, W., et al. Radiofrequency Ablation, Cryoablation, and Microwave Ablation for T1a Renal Cell Carcinoma: A Comparative Evaluation of Therapeutic and Renal Function Outcomes. J Vasc Interv Radiol, 2019. 30:1035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30956075

418. Aarts, B.M., et al. Safety and efficacy of RFA versus MWA for T1a renal cell carcinoma: a propensity score analysis. Eur Radiol, 2023. 33: 1040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36066733

419. Abu-Ghanem, Y., et al. Limitations of Available Studies Prevent Reliable Comparison Between Tumour Ablation and Partial Nephrectomy for Patients with Localised Renal Masses: A Systematic Review from the European Association of Urology Renal Cell Cancer Guideline Panel. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32245655

420. Guazzoni, G., et al. Oncologic results of laparoscopic renal cryoablation for clinical T1a tumors: 8 years of experience in a single institution. Urology, 2010. 76: 624. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20579705

421. Larcher, A., et al. Long-term oncologic outcomes of laparoscopic renal cryoablation as primary treatment for small renal masses. Urol Oncol, 2015. 33: 22 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25301741

422. Haber, G.P., et al. Tumour in solitary kidney: laparoscopic partial nephrectomy vs laparoscopic cryoablation. BJU Int, 2012. 109: 118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21895929

423. Turna, B., et al. Minimally invasive nephron sparing management for renal tumors in solitary kidneys. J Urol, 2009. 182: 2150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19758655

424. Cazalas, G., et al. A multicenter comparative matched-pair analysis of percutaneous tumor ablation and robotic-assisted partial nephrectomy of T1b renal cell carcinoma (AblatT1b study-UroCCR 80). Eur Radiol, 2023. 33: 6513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37004570

425. Junker, T., et al. Partial Nephrectomy versus Percutaneous Cryoablation of Small Renal Cell Carcinomas: AComparison of Adverse Events in a Prospective Multicenter Cohort Study. J Vasc Interv Radiol, 2022. 33: 1375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35842025

426. Correa, R.J.M., et al. The Emerging Role of Stereotactic Ablative Radiotherapy for Primary Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Urol Focus, 2019. 5: 958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31248849

427. Ali, M., et al. The Role of Stereotactic Ablative Body Radiotherapy in Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2022. 82: 613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35843777

428. Siva, S., et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for >T1b Primary Renal Cell Carcinoma: A Report From the International Radiosurgery Oncology Consortium for Kidney (IROCK). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 108: 941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562838

429. Tetar, S.U., et al. The Role of Daily Adaptive Stereotactic MR-Guided Radiotherapy for Renal Cell Cancer. Cancers (Basel), 2020. 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32992844

430. Grubb, W.R., et al. Final results of a dose escalation protocol of stereotactic body radiotherapy for poor surgical candidates with localized renal cell carcinoma. Radiother Oncol, 2021. 155: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33214131

431. Margulis, V., et al. Neoadjuvant SABR for Renal Cell Carcinoma Inferior Vena Cava Tumor ThrombusSafety Lead-in Results of a Phase 2 Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021. 110: 1135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33549705

432. Swaminath, A., et al. Patient-reported Quality of Life following Stereotactic Body Radiation Therapy for Primary Kidney Cancer - Results from a Prospective Cohort Study. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2021. 33: 468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33775496

433. Grelier, L., et al. Stereotactic Body Radiotherapy for Frail Patients with Primary Renal Cell Carcinoma: Preliminary Results after 4 Years of Experience. Cancers (Basel), 2021. 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34201451

434. Glicksman, R.M., et al. Stereotactic Body Radiotherapy for Renal Cell Carcinoma: Oncological and Renal Function Outcomes. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2023. 35: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35948465

435. Bhindi, B., et al. The role of lymph node dissection in the management of renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2018. 121: 684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29319926

436. Luo, X., et al. Influence of lymph node dissection in patients undergoing radical nephrectomy for nonmetastatic renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2019. 23: 6079. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31364109

437. Capitanio, U., et al. When to perform lymph node dissection in patients with renal cell carcinoma: a novel approach to the preoperative assessment of risk of lymph node invasion at surgery and of lymph node progression during follow-up. BJU Int, 2013. 112: E59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23795799

438. Tsui, K.H., et al. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. J Urol, 2000. 163: 1090. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10737472

439. Gershman, B., et al. Renal Cell Carcinoma with Isolated Lymph Node Involvement: Long-term Natural History and Predictors of Oncologic Outcomes Following Surgical Resection. Eur Urol, 2017. 72: 300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28094055

440. Nesbitt, J.C., et al. Surgical management of renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus. Ann Thorac Surg, 1997. 63:1592. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9205155

441. Hatcher, P.A., et al. Surgical management and prognosis of renal cell carcinoma invading the vena cava. J Urol, 1991. 145: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1984092

442. Neves, R.J., et al. Surgical treatment of renal cancer with vena cava extension. Br J Urol, 1987. 59: 390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3594097

443. Haferkamp, A., et al. Renal cell carcinoma with tumor thrombus extension into the vena cava: prospective long-term followup. J Urol, 2007. 177: 1703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17437789

444. Kirkali, Z., et al. A critical analysis of surgery for kidney cancer with vena cava invasion. Eur Urol, 2007. 52: 658. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17548146

445. Moinzadeh, A., et al. Prognostic significance of tumor thrombus level in patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus extension. Is all T3b the same? J Urol, 2004. 171: 598. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713768

446. Kaplan, S., et al. Surgical management of renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus. Am J Surg, 2002. 183:292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11943130

447. Bissada, N.K., et al. Long-term experience with management of renal cell carcinoma involving the inferior vena cava. Urology, 2003. 61: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12559273

448. Skinner, D.G., et al. Vena caval involvement by renal cell carcinoma. Surgical resection provides meaningful long-term survival. Ann Surg, 1989. 210: 387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2774709

449. Tabbara, M.M., et al. Current Approaches in Surgical and Immunotherapy-Based Management of Renal Cell Carcinoma with Tumor Thrombus. Biomedicines, 2023. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36672712

450. Klatte, T., et al. Tyrosine kinase inhibitor treatment for renal cell carcinoma with inferior vena cava tumour thrombus: a quantitative summary. BJU Int, 2023. 131: 566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36638048

451. Wang, K., et al. T.H.R.O.B.V.S. Score - A Comprehensive Model to Predict the Surgical Complexity of Renal Cell Carcinoma With Tumor Thrombus. Front Oncol, 2022. 12: 900550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35814463

452. Liu, Z., et al. Renal cell carcinoma with tumor thrombus growing against the direction of venous return: an indicator of complicated surgery and poor prognosis. BMC Surg, 2021. 21: 443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34963464

453. Wagner, B., et al. Prognostic value of renal vein and inferior vena cava involvement in renal cell carcinoma. Eur Urol, 2009. 55:452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18692951

454. Klatte, T., et al. Prognostic factors for renal cell carcinoma with tumor thrombus extension. J Urol, 2007.178: 1189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698087

455. Yano, D., et al. Multidisciplinary surgical approach for renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus. Surg Today, 2022. 52: 1016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34786640

456. Lardas, M., et al. Systematic Review of Surgical Management of Nonmetastatic Renal Cell Carcinoma with Vena Caval Thrombus. Eur Urol, 2016. 70: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26707869

457. Huang, Q., et al. Robotic Level IV Inferior Vena Cava Thrombectomy Using an Intrapericardial Control Technique: Is It Safe Without Cardiopulmonary Bypass? J Urol, 2023. 209: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36194169

458. Gill, I.S., et al. Renal cancer with extensive level IV intracardiac tumour thrombus removed by robot. Lancet, 2020. 396: e88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33189180

459. Garg, H., et al. A Decade of Robotic-Assisted Radical Nephrectomy with Inferior Vena Cava Thrombectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Perioperative Outcomes. J Urol, 2022. 208: 542. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35762219

460. Ljungberg, B., et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2022 Update. Eur Urol, 2022. 82:399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35346519

461. Lamb, G.W., et al. Management of renal masses in patients medically unsuitable for nephrectomy- natural history, complications, and outcome. Urology, 2004. 64: 909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15533476

462. Hallscheidt, P., et al. [Preoperative and palliative embolization of renal cell carcinomas: follow-up of 49 patients]. Rofo, 2006. 178: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16612730

463. Wright, B., et al. Trans-arterial embolization of renal cell carcinoma: a systematic review and metaanalysis. Abdom Radiol (NY), 2022. 47: 2238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35380246

464. Stewart, G.D., et al. A Phase II study of neoadjuvant axitinib for reducing the extent of venous tumour thrombus in clear cell renal cell cancer with venous invasion (NAXIVA). Br J Cancer, 2022. 127: 1051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35739300

465. Bex, A., et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of neoadjuvant avelumab/axitinib in patients (pts) with localized renal cell carcinoma (RCC) who are at high risk of relapse after nephrectomy (NeoAvAx). Journal of Clinical Oncology, 2022. 40:289. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.289

466. Rodriguez-Fernandez, I.A., et al. Adjuvant Radiation Therapy After Radical Nephrectomy in Patients with Localized Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277782

467. Galligioni, E., et al. Adjuvant immunotherapy treatment of renal carcinoma patients with autologous tumor cells and bacillus Calmette-Guerin: five-year results of a prospective randomized study. Cancer, 1996. 77: 2560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8640706

468. Figlin, R.A., et al. Multicenter, randomized, phase III trial of CD8(+) tumor-infiltrating lymphocytes in combination with recombinant interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 1999. 17: 2521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561318

469. Clark, J.I., et al. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized trial. J Clin Oncol, 2003. 21:3133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12810695

470. Atzpodien, J., et al. Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br J Cancer, 2005. 92: 843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15756254

471. Jocham, D., et al. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients withrenal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet, 2004. 363: 594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14987883

472. Chamie, K., et al. Adjuvant Weekly Girentuximab Following Nephrectomy for High-Risk Renal Cell Carcinoma: The ARISER Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2017. 3: 913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27787547

473. Haas, N.B., et al. Adjuvant Treatment for High-Risk Clear Cell Renal Cancer: Updated Results of a HighRisk Subset of the ASSURE Randomized Trial. JAMA Oncol, 2017. 3: 1249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28278333

474. Haas, N.B., et al. Initial results from ASSURE (E2805): Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable renal carcinoma, an ECOG-ACRIN-led, NCTN phase III trial. ASCO Meeting Abstracts, 2015. 33: 403. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2015.33.7_suppl.403

475. Motzer, R.J., et al. Randomized Phase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol, 2017. 35: 3916. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28902533

476. Motzer, R.J., et al. Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma: Final Overall Survival Analysis of the Phase 3 PROTECT Trial. Eur Urol, 2021. 79: 334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33461782

477. Harshman, L.C., et al. Evaluation of disease-free survival as an intermediate metric of overall survival in patients with localized renal cell carcinoma: A trial-level meta-analysis. Cancer, 2018. 124: 925. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29266178

478. Lenis, A.T., et al. Adjuvant Therapy for High Risk Localized Kidney Cancer: Emerging Evidence and Future Clinical Trials. J Urol, 2018. 199:43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28479237

479. Gross-Goupil, M., et al. Axitinib versus placebo as an adjuvant treatment of renal cell carcinoma: results from the phase III, randomized ATLAS trial. Ann Oncol, 2018. 29: 2371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30346481

480. Motzer, R.J., et al. Adjuvant Sunitinib for High-risk Renal Cell Carcinoma After Nephrectomy: Subgroup Analyses and Updated Overall Survival Results. Eur Urol, 2018. 73: 62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28967554

481. Ryan, C.W., et al. Adjuvant everolimus after surgery for renal cell carcinoma (EVEREST): a doubleblind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet, 2023. 402: 1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37524096

482. Ryan, C.W., et al. EVEREST: Everolimus for renal cancer ensuing surgical therapy—A phase III study (SWOG S0931, NCT01120249). Journal of Clinical Oncology, 2022. 40: LBA4500. https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA4500?role=tab

483. Powles, T., et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022. 23: 1133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36055304

484. Choueiri, T.K., et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 385: 683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34407342

485. Pal, S.K., et al. Adjuvant atezolizumab versus placebo for patients with renal cell carcinoma at increased risk of recurrence following resection (IMmotion010): a multicentre, randomised, doubleblind, phase 3 trial. Lancet, 2022. 400: 1103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36099926

486. Motzer, R.J., et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab versus placebo for localised renal cell carcinoma after nephrectomy (CheckMate 914): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet, 2023. 401: 821. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36774933

487. Allaf, M., et al. Phase III randomized study comparing perioperative nivolumab (nivo) versus observation in patients (Pts) with renal cell carcinoma (RCC) undergoing nephrectomy (PROSPER, ECOG-ACRIN EA8143), a National Clinical Trials Network trial. Annals of Oncology, 2022. 33 Suppl 7: S808. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)03950-3/fulltext

488. Bedke, J., et al. 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on the Use of Adjuvant Pembrolizumab for Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2022. 81: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34920897

489. de Bruijn, R., et al. Deferred Cytoreductive Nephrectomy Following Presurgical Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-targeted Therapy in Patients with Primary Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma: A Pooled Analysis of Prospective Trial Data. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31956080

490. Bedke, J., et al. The 2022 Updated European Association of Urology Guidelines on the Use of Adjuvant Immune Checkpoint Inhibitor Therapy for Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2023. 83: 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36511268

491. Flanigan, R.C., et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol, 2004. 171:1071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14767273

492. Clinical Trial to Assess the Importance of Nephrectomy (CARMENA). 2009. 2019: NCT00930033. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00930033

493. Bhindi, B., et al. Systematic Review of the Role of Cytoreductive Nephrectomy in the Targeted Therapy Era and Beyond: An Individualized Approach to Metastatic Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2019. 75: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30467042

494. Mejean, A., et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2018. 379: 417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29860937

495. Bex, A., et al. Comparison of Immediate vs Deferred Cytoreductive Nephrectomy in Patients With Synchronous Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving Sunitinib: The SURTIME Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2019. 5: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30543350

496. Powles, T., et al. The outcome of patients treated with sunitinib prior to planned nephrectomy in metastatic clear cell renal cancer. Eur Urol, 2011. 60: 448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21612860

497. Heng, D.Y., et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastases from renal cell carcinoma: results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Eur Urol, 2014. 66: 704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24931622

498. Ljungberg, B., et al. Survival advantage of upfront cytoreductive nephrectomy in patients with primary metastatic renal cell carcinoma compared with systemic and palliative treatments in a real-world setting. Scand J Urol, 2020. 54: 487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32897123

499. Motzer, R.J., et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2018. 378: 1277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29562145

500. Choueiri, T.K., Powles,, T., Burottto, M., et al. . 696O_PR - Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib in first- line treatment for advanced renal cell carcinoma: First results from the randomized phase III CheckMate 9ER trial. Annals of Oncology 2020. 31: S1159. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)42339-7/fulltext

501. Motzer, R.J., et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2019. 380: 1103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779531

502. Powles, T., et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 1563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33284113

503. Motzer, R.J., et al. Phase 3 trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) or everolimus (EVE) versus sunitinib (SUN) monotherapy as a first-line treatment for patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) (CLEAR study). Journal of Clinical Oncology, 2021. 39: 269. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.269

504. Pignot, G., et al. Oncological Outcomes of Delayed Nephrectomy After Optimal Response to Immune Checkpoint Inhibitors for Metastatic Renal Cell Carcinoma. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 577. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35853818

505. Yip, W., et al. Perioperative Complications and Oncologic Outcomes of Nephrectomy Following Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: A Multicenter Collaborative Study. Eur Urol Oncol, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37005212

506. Dragomir, A., et al. Outcomes of Cytoreductive Nephrectomy for Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma: Real World Data from Canadian Centers. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34736870

507. Dabestani, S., et al. Local treatments for metastases of renal cell carcinoma: a systematic review. Lancet Oncol, 2014. 15: e549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25439697

508. Ljungberg, B., et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol, 2015. 67: 913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25616710

509. Ouzaid, I., et al. Surgical Metastasectomy in Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31017089

510. Brinkmann, O.A., et al. The Role of Residual Tumor Resection in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinomaand Partial Remission following Immunochemotherapy. European Urology Supplements, 2007. 6: 641. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569905607000978

511. Alt, A.L., et al. Survival after complete surgical resection of multiple metastases from renal cell carcinoma. Cancer, 2011. 117: 2873. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21692048

512. Kwak, C., et al. Metastasectomy without systemic therapy in metastatic renal cell carcinoma: comparison with conservative treatment. Urol Int, 2007. 79: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17851285

513. Petralia, G., et al. 450 Complete Metastasectomy Is an Independent Predictor of Cancer-Specific Survival in Patients with Clinically Metastatic Renal Cell Carcinoma. European Urology Supplements, 2010. 9: 162. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569905610604460Russo, P., et al. Cytoreductive nephrectomy and nephrectomy/complete metastasectomy for metastatic renal cancer. Scientific World Journal, 2007. 7: 768. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17619759

515. Staehler, M.D., et al. Liver resection for metastatic disease prolongs survival in renal cell carcinoma: 12-year results from a retrospective comparative analysis. World J Urol, 2010. 28: 543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20440505

516. Eggener, S.E., et al. Risk score and metastasectomy independently impact prognosis of patients with recurrent renal cell carcinoma. J Urol, 2008. 180:873. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18635225

517. Lee, S.E., et al. Metastatectomy prior to immunochemotherapy for metastatic renal cell carcinoma. Urol Int, 2006. 76: 256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16601390

518. Zelefsky, M.J., et al. Tumor control outcomes after hypofractionated and single-dose stereotactic image- guided intensity-modulated radiotherapy for extracranial metastases from renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 82: 1744. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21596489

519. Fuchs, B., et al. Solitary bony metastasis from renal cell carcinoma: significance of surgical treatment. Clin Orthop Relat Res, 2005: 187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15685074

520. Hunter, G.K., et al. The efficacy of external beam radiotherapy and stereotactic body radiotherapy for painful spinal metastases from renal cell carcinoma. Pract Radiat Oncol, 2012. 2: e95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24674192

521. Fokas, E., et al. Radiotherapy for brain metastases from renal cell cancer: should whole-brain radiotherapy be added to stereotactic radiosurgery?: analysis of 88 patients. Strahlenther Onkol, 2010. 186: 210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20165820

522. Ikushima, H., et al. Fractionated stereotactic radiotherapy of brain metastases from renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000. 48:1389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121638

523. Zaorsky, N.G., et al. Stereotactic ablative radiation therapy for oligometastatic renal cell carcinoma (SABR ORCA): a meta-analysis of 28 studies. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31302061

524. Le Guevelou, J., et al. The Emerging Role of Extracranial Stereotactic Ablative Radiotherapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2023. 9: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36151031

525. Franzese, C., et al. The role of stereotactic body radiation therapy and its integration with systemic therapies in metastatic kidney cancer: a multicenter study on behalf of the AIRO (Italian Association of Radiotherapy and Clinical Oncology) genitourinary study group. Clin Exp Metastasis, 2021. 38:527. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34748125

526. Cheung, P., et al. Stereotactic Radiotherapy for Oligoprogression in Metastatic Renal Cell Cancer Patients Receiving Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy: A Phase 2 Prospective Multicenter Study. Eur Urol, 2021. 80: 693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34399998

527. Heng, D.Y., et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol, 2009. 27:5794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19826129

528. Bedke, J., et al. The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Immune Checkpoint Inhibitor-based Combination Therapies for Treatment-naive Metastatic Clear-cell Renal Cell Carcinoma Are Standard of Care. Eur Urol, 2021. 80: 393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34074559

529. Harrison, M.R., et al. Active surveillance of metastatic renal cell carcinoma: Results from a prospective observational study (MaRCC). Cancer, 2021. 127: 2204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33765337

530. Rini, B.I., et al. Active surveillance in metastatic renal-cell carcinoma: a prospective, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 1317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27498080

531. Patel, P.H., et al. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res, 2006. 12: 7215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17189392

532. Yang, J.C., et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med, 2003. 349: 427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12890841

533. Patard, J.J., et al. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol, 2006. 49: 633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16481093

534. Motzer, R.J., et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009. 27: 3584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19487381

535. Motzer, R.J., et al. Randomized phase II trial of sunitinib on an intermittent versus continuous dosing schedule as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2012. 30: 1371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22430274

536. Bracarda, S., et al. Sunitinib administered on 2/1 schedule in patients with metastatic renal cell carcinoma: the RAINBOW analysis. Ann Oncol, 2016. 27:366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26685011

537. Jonasch, E., et al. A randomized phase 2 study of MK-2206 versus everolimus in refractory renal cell carcinoma. Ann Oncol, 2017. 28: 804. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28049139

538. Sternberg, C.N., et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol, 2010. 28: 1061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20100962

539. Motzer, R.J., et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2013. 369: 722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23964934

540. Escudier, B., et al. Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study. J Clin Oncol, 2014. 32: 1412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24687826

541. Rini, B.I., et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet, 2011. 378: 1931. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22056247

542. Motzer, R.J., et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14: 552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23598172

543. Hutson, T.E., et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14: 1287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24206640

544. Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2015. 373: 1814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26406150

545. Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27279544

546. Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol, 2017. 35:591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199818

547. Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progressionfree survival by independent review and overall survival update. Eur J Cancer, 2018. 94: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29550566

548. Motzer, R.J., et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol, 2015. 16: 1473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26482279

549. Motzer, R.J., et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial. J Clin Oncol, 2013. 31: 3791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24019545

550. Molina, A.M., et al. Efficacy of tivozanib treatment after sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma: crossover of a phase 3 study. Eur J Cancer, 2018. 94: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29547835

551. Escudier, B., et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol, 2010. 28: 2144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20368553

552. Rini, B.I., et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol, 2008. 26: 5422. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18936475

553. Rini, B.I., et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol, 2010. 28: 2137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20368558

554. Rini, B.I., et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet, 2019. 393:2404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31079938

555. Larkin, J.M., et al. Kinase inhibitors in the treatment of renal cell carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol, 2006.60: 216.

556. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16860997

556. Motzer, R.J., et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2008. 372: 449. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18653228

557. Srinivasan, R., Iliopoulos, O., Rathmell, WK., et al. LBA69 - Belzutifan, a HIF-2a Inhibitor, for von Hippel- Lindau (VHL) disease-associated neoplasms: 36 months of follow-up of the phase II LITESPARK-004 study. Annals of Oncology, 2022. 33: S808. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)03952-7/fulltext

558. Brown, J.E., et al. Temporary treatment cessation versus continuation of first-line tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (STAR): an open-label, noninferiority, randomised, controlled, phase 2/3 trial. Lancet Oncol, 2023. 24: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36796394

559. Ribas, A. Tumor immunotherapy directed at PD-1. N Engl J Med, 2012. 366: 2517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22658126

560. Motzer, R.J., et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2015.373: 1803. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26406148

561. Motzer, R.J., et al. Nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 trial. Cancer, 2020. 126: 4156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32673417

562. McDermott, D.F.L., J L; Szylik, C; Donskov, F; Malik, J; Alekseev, B Y; Larkin, J; Matveev, V;. Pembrolizumab monotherapy as first-line therapy in advanced clear cell renal cell carcinoma (accRCC): Results from cohort A of KEYNOTE-427. J Clin Oncol, 2018. 36. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4500

563. Atkins, M.B., et al. Phase II Study of Nivolumab and Salvage Nivolumab/Ipilimumab in Treatment- Naive Patients With Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma (HCRN GU16-260-Cohort A). J Clin Oncol, 2022. 40: 2913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35442713

564. Choueiri, T.K., et al. FRACTION-RCC: nivolumab plus ipilimumab for advanced renal cell carcinoma after progression on immuno-oncology therapy. J Immunother Cancer, 2022. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36328377

565. Ljungberg, B., et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update. Eur Urol, 2019. 75:799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30803729

566. Choueiri, T., et al. LBA8 - Phase III study of cabozantinib © in combination with nivolumab (N) and ipilimumab (I) in previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC) of IMDC intermediate or poor risk (COSMIC-313). . Annals of Oncology, 2022. 33 Suppl. 7. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/phase-iii-study-of-cabozantinibc-in-combination-with-nivolumab-n-and-ipilimumab-i-in-previously-untreated-advanced-renal-cellcarcinoma

567. Motzer, R.J., et al. 661P Conditional survival and 5-year follow-up in CheckMate 214: First-line nivolumab + ipilimumab (N+I) versus sunitinib (S) in advanced renal cell carcinoma (aRCC). Annals of Oncology, 2021. 32: S685. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)02271-7/fulltext

568. Rini, B.I., et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2019. 380: 1116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779529

569. Plimack, E.R., et al. Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: 43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study. Eur Urol, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37500340

570. Rini, B.I., et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma: 5-year analysis of KEYNOTE-426. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41: LBA4501. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA4501

571. Choueiri, T.K., et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 384:829. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33657295

572. Burotto, M., et al. Nivolumab plus cabozantinib vs sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC): 3-year follow-up from the phase 3 CheckMate -9ER trial. Poster presented at the Cancer Immunotherapy and Immunomonitoring Conference, 2023. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.603

573. Motzer, R., et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 384: 1289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33616314

574. Motzer, R.J., et al. Final prespecified overall survival (OS) analysis of CLEAR: 4-year follow-up of lenvatinib plus pembrolizumab (L+P) vs sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). Journal of Clinical Oncology, 2023. 41: 4502. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4502?af=R

575. Choueiri, T.K., et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol, 2020. 31: 1030. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339648

576. Haanen, J., et al. Extended follow-up from JAVELIN Renal 101: subgroup analysis of avelumab plus axitinib versus sunitinib by the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium risk group in patients with advanced renal cell carcinoma. ESMO Open, 2023. 8: 101210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37104931

577. Motzer, R.J., et al. Final Overall Survival and Molecular Analysis in IMmotion151, a Phase 3 Trial Comparing Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Patients With Previously Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma. JAMA Oncol, 2022. 8: 275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34940781

578. Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib plus Nivolumab and Ipilimumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2023. 388: 1767. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37163623

579. Motzer, R.J., et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): long-term follow-up results from an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022. 23: 888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35688173

580. Choueiri T, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib as first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (CLEAR): extended follow-up from the phase 3, randomised, open-label study. Kidney Cancer Research Summit, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36858721

581. Tannir, N.M., et al. Thirty-month follow-up of the phase III CheckMate 214 trial of first-line nivolumab + ipilimumab (N+I) or sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). Journal of Clinical Oncology, 2019. 37: 547. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.547

582. Auvray, M., et al. Second-line targeted therapies after nivolumab-ipilimumab failure in metastatic renal cell carcinoma. Eur J Cancer, 2019. 108: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30616146

583. Pal, S.K., et al. Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy for patients with renal cell carcinoma after progression with previous immune checkpoint inhibitor treatment (CONTACT-03): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2023. 402: 185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37290461

584. Ornstein, M.C., Pal, S K, Wood, L S, Allman, K D, Martin, A, Garcia, J A, Gilligan T D,. Prospective phase II multi-center study of individualized axitinib (Axi) titration for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) after treatment with PD-1 / PD-L1 inhibitors. J Clin Oncol, 2018. 36. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4517

585. Coppin, C., et al. Targeted therapy for advanced renal cell cancer (RCC): a Cochrane systematic review of published randomised trials. BJU Int, 2011. 108: 1556. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21952069

586. Rini, B.I., et al. Tivozanib versus sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma (TIVO-3): a phase 3, multicentre, randomised, controlled, open-label study. Lancet Oncol, 2020. 21: 95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31810797

587. Rini, B.I., et al. Long-term outcomes with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment of patients with advanced sarcomatoid renal cell carcinoma. J Immunother Cancer, 2022. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36549781

588. Choueiri, T.K., et al. Efficacy and biomarker analysis of patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) with sarcomatoid histology (sRCC): Subgroup analysis from the phase III JAVELIN renal 101 trial of first-line avelumab plus axitinib (A + Ax) vs sunitinib (S). Annals of Oncology, 2019. 30: v361. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)59126-8/pdf

589. Choueiri, T.K., et al. Efficacy and correlative analyses of avelumab plus axitinib versus sunitinib in sarcomatoid renal cell carcinoma: post hoc analysis of a randomized clinical trial. ESMO Open, 2021. 6:100101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33901870

590. Rini, B.I., et al. Atezolizumab plus Bevacizumab Versus Sunitinib for Patients with Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma and Sarcomatoid Features: A Prespecified Subgroup Analysis of the IMmotion151 Clinical Trial. Eur Urol, 2021. 79: 659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32654802

591. Motzer, R.J., et al. Nivolumab + cabozantinib (NIVO+CABO) versus sunitinib (SUN) for advanced renal cell carcinoma (aRCC): Outcomes by sarcomatoid histology and updated trial results with extended followup of CheckMate 9ER. Journal of Clinical Oncology, 2021. 39: 308. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.308

592. Choueiri, T.K., et al. 660P Phase III CLEAR trial in advanced renal cell carcinoma (aRCC): Outcomes in subgroups and toxicity update. Annals of Oncology, 2021. 32: S683. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)02270-5/pdf

593. Koh, Y., et al. Phase II trial of everolimus for the treatment of nonclear-cell renal cell carcinoma. Ann Oncol, 2013. 24: 1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23180114

594. Fernandez-Pello, S., et al. A Systematic Review and Meta-analysis Comparing the Effectiveness and Adverse Effects of Different Systemic Treatments for Non-clear Cell Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 2017. 71: 426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27939075

595. Tannir, N.M., et al. A phase 2 trial of sunitinib in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma. Eur Urol, 2012. 62:1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22771265

596. Ravaud A, O.S., Gravis-Mescam G, Sevin E., Zanetta S., Théodore C., de Fromont M., Mahier-Aft Oukhatar C., Chene G, Escudier B. First-line sunitinib in type I and II papillary renal cell carcinoma (PRCC): SUPAP, a phase II study of the French Genito-Urinary Group (GETUG) and the Group of Early Phase trials (GEP) J. Clin Oncol, 2009. Vol 27, No 15S: 5146. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)33364-0/fulltext

597. Escudier, B., et al. Open-label phase 2 trial of first-line everolimus monotherapy in patients with papillary metastatic renal cell carcinoma: RAPTOR final analysis. Eur J Cancer, 2016. 69: 226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27680407

598. Pal, S.K., et al. A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet, 2021. 397:695. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33592176

599. Choueiri, T.K., et al. Efficacy of Savolitinib vs Sunitinib in Patients With MET-Driven Papillary Renal Cell Carcinoma: The SAVOIR Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2020. 6: 1247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469384

600. Albiges, L., et al. Pembrolizumab plus lenvatinib as first-line therapy for advanced non-clear-cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-B61): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2023. 24: 881. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37451291

601. Lee, C.-H., et al. First-line lenvatinib + pembrolizumab treatment across non-clear cell renal cell carcinomas: Results of the phase 2 KEYNOTE-B61 study. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41: 4518. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4518?af=R%23:~:text=Conclusions%25[https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4518

602. Lee, C.-H., et al. Nivolumab plus cabozantinib in patients with non-clear cell renal cell carcinoma: Updated results from a phase 2 trial. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41:4537. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4537

603. McDermott, D.F., et al. Open-Label, Single-Arm, Phase II Study of Pembrolizumab Monotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol, 2021. 39: 1029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33529058

604. Hudes, G., et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007. 356:2271. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17538086

605. Gore, M.E., et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expandedaccess trial. Lancet Oncol, 2009. 10: 757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19615940

606. Sanchez, P., et al. Non-clear cell advanced kidney cancer: is there a gold standard? Anticancer Drugs, 2011.22 Suppl 1: S9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21173605

607. Lee, C.H., et al. Phase II Trial of Cabozantinib Plus Nivolumab in Patients With Non-Clear-Cell Renal Cell Carcinoma and Genomic Correlates. J Clin Oncol, 2022. 40: 2333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35298296

608. Msaouel, P., et al. Updated Recommendations on the Diagnosis, Management, and Clinical Trial Eligibility Criteria for Patients With Renal Medullary Carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30287223

609. Beckermann, K.E., et al. Clinical and immunologic correlates of response to PD-1 blockade in a patient with metastatic renal medullary carcinoma. J Immunother Cancer, 2017. 5: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28105368

610. Sodji, Q., et al. Predictive role of PD-L1 expression in the response of renal Medullary carcinoma to PD-1 inhibition. J Immunother Cancer, 2017. 5:62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28807004

611. Rathmell, W.K., et al. High-dose-intensity MVAC for Advanced Renal Medullary Carcinoma: Report of Three Cases and Literature Review. Urology, 2008. 72: 659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18649931

612. Panunzio, A., et al. Collecting duct carcinoma: Epidemiology, clinical characteristics and survival. Urol Oncol, 2023. 41: 110 e7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36456452

613. Buti, S., et al. BONSAI-2 study: Nivolumab as therapeutic option after cabozantinib failure in metastatic collecting duct carcinoma patients. Tumori, 2023. 109: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36474412

614. Rizzo, M., et al. Clinico-pathological implications of the 2022 WHO Renal Cell Carcinoma classification. Cancer Treat Rev, 2023. 116:102558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37060647

615. Alhalabi, O., et al. Immune Checkpoint Therapy Combinations in Adult Advanced MiT Family Translocation Renal Cell Carcinomas. Oncologist, 2023. 28: 433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36640141

616. Thouvenin, J., et al. Efficacy of Cabozantinib in Metastatic MiT Family Translocation Renal Cell Carcinomas. Oncologist, 2022. 27:1041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35979929

617. Jonasch, E., et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2018. 19: 1351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30236511

618. Marconi, L., et al. Local Treatment of Recurrent Renal Cell Carcinoma May Have a Significant Survival Effect Across All Risk-of-recurrence Groups. Eur Urol Open Sci, 2023. 47: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36601038

619. Antonelli, A., et al. Features of Ipsilateral Renal Recurrences After Partial Nephrectomy: A Proposal of a Pathogenetic Classification. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: 540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28533051

620. Bertolo, R., et al. Low Rate of Cancer Events After Partial Nephrectomy for Renal Cell Carcinoma: Clinicopathologic Analysis of 1994 Cases with Emphasis on Definition of “Recurrence”. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31000486

621. Kreshover, J.E., et al. Renal cell recurrence for T1 tumors after laparoscopic partial nephrectomy. J Endourol, 2013. 27:1468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24074156

622. Russo, P., et al. Outcomes for Atypical Tumor Recurrences Following Minimally Invasive Kidney Cancer Operations. Eur Urol Open Sci, 2022. 40: 125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35638088

623. Fallara, G., et al. Recurrence pattern in localized RCC: results from a European multicenter database (RECUR). Urol Oncol, 2022. 40: 494 e11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36127233

624. Brassier, M., et al. Percutaneous Ablation Versus Surgical Resection for Local Recurrence Following Partial Nephrectomy for Renal Cell Cancer: A Propensity Score Analysis (REPART Study-UroCCR 71). Eur Urol Focus, 2022. 8: 210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33622625

625. Wah, T.M., et al. Radiofrequency ablation (RFA) of renal cell carcinoma (RCC): experience in 200 tumours. BJU Int, 2014. 113: 416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053769

626. Herout, R., et al. Surgical resection of locally recurrent renal cell carcinoma after nephrectomy: Oncological outcome and predictors of survival. Urol Oncol, 2018. 36: 11 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28927783

627. Thomas, A.Z., et al. Surgical Management of Local Retroperitoneal Recurrence of Renal Cell Carcinoma after Radical Nephrectomy. J Urol, 2015. 194: 316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25758610

628. Marchioni, M., et al. Management of local recurrence after radical nephrectomy: surgical removal with or without systemic treatment is still the gold standard. Results from a multicenter international cohort. Int Urol Nephrol, 2021. 53: 2273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34417970

629. Itano, N.B., et al. Outcome of isolated renal cell carcinoma fossa recurrence after nephrectomy. J Urol, 2000. 164: 322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10893575

630. Margulis, V., et al. Predictors of oncological outcome after resection of locally recurrent renal cell carcinoma. J Urol, 2009. 181:2044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19286220

631. Russell, C.M., et al. Multi-institutional Survival Analysis of Incidental Pathologic T3a Upstaging in Clinical T1 Renal Cell Carcinoma Following Partial Nephrectomy. Urology, 2018. 117: 95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29678662

632. Srivastava, A., et al. Incidence of T3a up-staging and survival after partial nephrectomy: Size-stratified rates and implications for prognosis. Urol Oncol, 2018. 36: 12 e7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28970053

633. Sandhu, S.S., et al. Surgical excision of isolated renal-bed recurrence after radical nephrectomy for renal cell carcinoma. BJU Int, 2005. 95: 522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15705072

634. Master, V.A., et al. Management of isolated renal fossa recurrence following radical nephrectomy. J Urol, 2005. 174: 473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16006867

635. Psutka, S.P., et al. Renal fossa recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: prognostic features and oncological outcomes. BJU Int, 2017. 119: 116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489013

636. Huang, J., et al. Surgical Management and Oncologic Outcomes for Local Retroperitoneal Recurrence of Renal Cell Carcinoma After Radical Nephrectomy. Clin Genitourin Cancer, 2023. 21: 315 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36396584

637. Martini, A., et al. Salvage Robot-assisted Renal Surgery for Local Recurrence After Surgical Resection or Renal Mass Ablation: Classification, Techniques, and Clinical Outcomes. Eur Urol, 2021. 80: 730. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34088520

638. Ierardi, A.M., et al. Percutaneous microwave ablation therapy of renal cancer local relapse after radical nephrectomy: a feasibility and efficacy study. Med Oncol, 2020. 37: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32166412

639. Ushijima, Y., et al. Cryoablation for Secondary Renal Cell Carcinoma After Surgical Nephrectomy. Cardiovasc Intervent Radiol, 2021. 44: 414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33205290

640. Johnson, A., et al. Feasibility and outcomes of repeat partial nephrectomy. J Urol, 2008. 180: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485404

641. Mouracade, P., et al. Imaging strategy and outcome following partial nephrectomy. Urol Oncol, 2017. 35: 660 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28863862

642. Dabestani, S., et al. Increased use of cross-sectional imaging for follow-up does not improve postrecurrence survival of surgically treated initially localized R.C.C.: results from a European multicenter database (R.E.C.U.R.). Scand J Urol, 2019. 53: 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907214

643. Rieken, M., et al. Predictors of Cancer-specific Survival After Disease Recurrence in Patients With Renal Cell Carcinoma: The Effect of Time to Recurrence. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653814

644. Capitanio, U., et al. Hypertension and Cardiovascular Morbidity Following Surgery for Kidney Cancer. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31411993

645. Lam, J.S., et al. Renal cell carcinoma 2005: new frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy. J Urol, 2005. 173: 1853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15879764

646. Scoll, B.J., et al. Age, tumor size and relative survival of patients with localized renal cell carcinoma: a surveillance, epidemiology and end results analysis. J Urol, 2009. 181: 506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19084868

647. Beisland, C., et al. A prospective risk-stratified follow-up programme for radically treated renal cell carcinoma patients: evaluation after eight years of clinical use. World J Urol, 2016. 34: 1087. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26922650

648. Stewart-Merrill, S.B., et al. Oncologic Surveillance After Surgical Resection for Renal Cell Carcinoma: A Novel Risk-Based Approach. J Clin Oncol, 2015. 33: 4151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26351352

649. Vartolomei, L., et al. Psychological Distress in Patients Treated for Renal Cell Carcinoma: A Systematic Literature Review. J Clin Med, 2022. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36362610

650. Dabestani, S., et al. Long-term Outcomes of Follow-up for Initially Localised Clear Cell Renal Cell Carcinoma: RECUR Database Analysis. Eur Urol Focus, 2019. 5: 857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29525381

651. Rini, B.I., et al. Validation of the 16-Gene Recurrence Score in Patients with Locoregional, High-Risk Renal Cell Carcinoma from a Phase III Trial of Adjuvant Sunitinib. Clin Cancer Res, 2018. 24: 4407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29773662

652. Bruno, J.J., 2nd, et al. Renal cell carcinoma local recurrences: impact of surgical treatment and concomitant metastasis on survival. BJU Int, 2006. 97: 933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16643473

653. Bani-Hani, A.H., et al. Associations with contralateral recurrence following nephrectomy for renal cell carcinoma using a cohort of 2,352 patients. J Urol, 2005. 173: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15643178

654. Schaner, E.G., et al. Comparison of computed and conventional whole lung tomography in detecting pulmonary nodules: a prospective radiologic-pathologic study. AJR Am J Roentgenol, 1978. 131: 51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/97985

655. Patel, T. Lung Metastases Imaging. 2017. https://emedicine.medscape.com/article/358090-overview

656. Chang, A.E., et al. Evaluation of computed tomography in the detection of pulmonary metastases: a prospective study. Cancer, 1979. 43: 913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/284842

657. Doornweerd, B.H., et al. Chest X-ray in the follow-up of renal cell carcinoma. World J Urol, 2014. 32: 1015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24096433

658. Sountoulides, P., et al. Atypical presentations and rare metastatic sites of renal cell carcinoma: a review of case reports. J Med Case Rep, 2011. 5:429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21888643

659. Kattan, M.W., et al. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol, 2001. 166: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11435824

660. Lam, J.S., et al. Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system. J Urol, 2005. 174:466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16006866

661. Cindolo, L., et al. Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study. Cancer, 2005. 104: 1362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16116599

662. Skolarikos, A., et al. A review on follow-up strategies for renal cell carcinoma after nephrectomy. Eur Urol, 2007. 51: 1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17229521

663. Chin, A.I., et al. Surveillance strategies for renal cell carcinoma patients following nephrectomy. Rev Urol, 2006. 8: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16985554

664. Karakiewicz, P.I., et al. A preoperative prognostic model for patients treated with nephrectomy for renal cell carcinoma. Eur Urol, 2009. 55: 287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18715700

665. Cho, H., et al. Comorbidity-adjusted life expectancy: a new tool to inform recommendations for optimal screening strategies. Ann Intern Med, 2013. 159: 667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24247672

666. Basch, E., et al. Overall Survival Results of a Trial Assessing Patient-Reported Outcomes for Symptom Monitoring During Routine Cancer Treatment. Jama, 2017. 318: 197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28586821

667. Giles, R., et al. Patient-reported Experience of Diagnosis, Management, and Burden of Renal Cell Carcinomas: Results from a Global Patient Survey in 43 Countries. Eur Urol Open Sci, 2022. 37: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3524338610.

### 10. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по почечно-клеточному раку предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 11. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по раку яичка

D. Nicol (председатель), D. Berney, J.L. Boormans, D. di Nardo (адвокат пациентов), C.D. Fankhauser, S. Fischer, H. Gremmels (адвокат пациентов), A. Heidenreich, R. Leäo, N. Nicolai, C. Oing, A. Patrikidou, T. Tandstad

Помощники в составлении рекомендаций:

I. de Angst, W. Cazzaniga, C. Gravina, F. Janisch

Рентгенолог-консультант: Y. Jain

Отдел рекомендаций ЕАУ: N. Schouten Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: М.И. Волкова

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Целью настоящих рекомендаций является представление современных данных по диагностике и лечению пациентов с раком яичка, который составляет 5% от всех урологических опухолей и преимущественно поражает молодых мужчин. В рекомендациях освещаются герминогенные опухоли яичка (ГОЯ) у лиц постпубертатного возраста, включая сперматоцитарные опухоли и опухоли стромы полового тяжа, или гонадной стромы.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по раку яичка состоит из многопрофильной команды экспертов, включая уролога, онколога, специалиста по лучевой терапии (ЛТ) и морфолога. Члены рабочей группы выбраны на основании их опыта, чтобы представлять специалистов, занимающихся лечением пациентов с подозрением на рак яичка. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/testicular-cancer/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Опубликован ряд научных статей, а также несколько переводов всех версий рекомендаций по раку яичка. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/testicular-cancer/.

#### 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

##### 1.4.1. История публикаций

Первые рекомендации ЕАУ по раку яичка были опубликованы в 2001 г. С 2008 г. рекомендации включают отдельный раздел по стромальным опухолям яичка. Настоящее печатное издание представляет собой ограниченное обновление рекомендаций 2023 г. В научном журнале European Urology в 2023 г. опубликованы основные положения рекомендаций [1].

##### 1.4.2. Резюме по изменениям

В клинических рекомендациях 2024 г. по раку яичка добавлены новые ссылки. основные обновления в настоящих рекомендациях:

- изменена структура и обновлен раздел 5.2 по методам визуализации и стадированию первичной опухоли;

- обновлено резюме по данным литературы в разд. 6.1.2.5;

- изменена структура и текст в разделе 6.2.2 по метастатической болезни (стадия IIA/B);

- новая рекомендация по лечению метастатических нгоя группы плохого прогноза (разд. 6.3.6.1);

- новый раздел 8.5 по наблюдению редких злокачественных опухолей паратестикулярных структур и опухолей яичка у взрослых.

### 2. Методы

#### 2.1. Введение

В клинических рекомендациях 2024 г. посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные, охватывающие все разделы. Рабочая группа провела обширный поиск литературы, который был ограничен только исследованиями, в которых получены доказательства высокого уровня (систематические обзоры с метаанализом, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и проспективные нерандомизированные сравнительные исследования) и были опубликованы на английском языке. Поиск проводился в базах данных Medline, EMBASE и библиотеке Кокрейновских систематических обзоров за период с 1 мая 2021 по 1 мая 2023 г. Всего были найдены 1867 публикаций, которые оценивали по клинической значимости. Поисковая стратегия опубликована по адресу: http://uroweb.org/ guideline/testicular-cancer/?typ e=app endices-publications

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций [2];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [3].

Дополнительнуюинформациюпометодологииможнонайтивобщемразделе«Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/.

По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

#### 2.2. Рецензирование

Рекомендации прошли рецензирование в 2020 г. после публикации. Следующее рецензирование планируется в 2025 г. 2.3. Будущие цели

- Совместный систематический обзор по гипогонадизму после орхэктомии с рабочей группой ЕАУ по мужской сексуальной функции и репродуктивному здоровью.

- планируется разработка плана наблюдения пациентов с опухолями яичка совместно с ассоциациями пациентов.

- алгоритмы диагностики и лечения рака клинической стадии I, а также лечения метастатической болезни.

- Совместная работа с отделом пациентов и представителями пациентов для разработки алгоритмов оказания помощи с акцентом на то, что необходимо знать больному, от диагноза до схемы наблюдения.

### 3. Эпидемиология, этиология и патогенез

#### 3.1. Эпидемиология

Доля опухолей яичка в структуре общей онкологической заболеваемости среди мужчин составляет 1%, а всех опухолей мочеполовой системы - 5%. В западных странах регистрируется 3-10 новых случаев заболевания в год на 100 тыс. мужского населения [4]. За последние десятилетия наблюдается четкая тенденция к росту заболеваемости, особенно в развитых странах [5-8]. Двустороннее поражение на момент постановки диагноза наблюдается только в 1-2% случаев. ГОЯ составляют 90-95% всех опухолей [4]. Пик заболеваемости для несеминомных герминогенных опухолей яичка (НГОЯ) и смешанных ГОЯ приходится на третий десяток жизни, для чистой семиномы - на четвертый. У 5% пациентов первичная локализация ГОЯ находится за пределами яичка [9].

На основании развития и эпигенетических характеристик выделяют две основные категории ГОЯ. Большинство злокачественных постпубертатных ГОЯ (II типа) развиваются из герминогенной неоплазии in situ (внутрипротоковой герминогенной неоплазии неклассифицированного типа (ВГННТ)). Клинически их разделяют на семиному и НГОЯ, которые включают соматические и экстраэмбриональные элементы эмбриональной карциномы, опухоли из желточного мешка, хориокарциному и постпубертатную тератому [10].

К не связанным с ВГННТ опухолям относятся препубертатная тератома, опухоль из желточного мешка (тип I), диагностированная в раннем детстве, и сперматоцитарные опухоли (тип III), выявляемые в пожилом возрасте. Несмотря на гистологические сходства между препубертатной тератомой/опухолью из желточного мешка и элементами опухоли из желточного мешка в НГОЯ, связанных с ВГННТ, их патогенез не связан друг с другом [10].

К эпидемиологическим факторам риска развития опухолей яичка относятся компоненты синдрома тестикулярной дисгенезии (крипторхизм, гипоспадия и нарушение сперматогенеза, проявляющееся субфертильностью или бесплодием) [11-13] и нарушения полового развития [14]. Дополнительные факторы риска включают опухоли яичка в анамнезе у родственников первой линии, наличие контралатеральной опухоли или ВГННТ [15-23], хотя риск ниже, если ранее проводилась платиносодержащая химиотерапия (ХТ) [24, 25]. При полногеномном поиске ассоциаций найдены локусы чувствительности, связанные с повышением относительного риска рака яичка [26].

#### 3.2. Патоморфологическая классификация

Общая: ниже приведена рекомендуемая патоморфологическая классификация, которая основана на обнов- ленной версии классификации Всемирной организации здравоохранения (Воз) 2022 г. [27].

1. Герминогенные опухоли, развивающиеся из герминогенной опухоли in situ:

   - неинвазивная герминогенная неоплазия

     - герминогенная опухоль in situ

   - Специфические формы внутрипротоковой герминогенной неоплазии

   - гонадобластома

   - Семейство гермином

     - Семинома

   - несеминомные герминогенные опухоли яичка

   - Эмбриональный рак

   - опухоль желточного мешка, постпубертатный тип;

   - Хориокарцинома

   - трофобластическая опухоль плацентарной площадки

   - Эпителиоидная трофобластическая опухоль

   - кистозная трофобластическая опухоль

   - тератома, постпубертатный тип;

   - тератома со злокачественным компонентом соматического типа

   - Смешанные герминогенные опухоли яичка * Смешанная герминогенная опухоль

   - герминогенные опухоли неизвестного типа * Регрессированная герминогенная опухоль

2. Герминогенные опухоли, не связанные с внутрипротоковой герминогенной неоплазией неклассифицированного типа:

   - сперматоцитарная опухоль;

   - тератома, препубертатный тип

   - опухоль желточного мешка, препубертатный тип;

   - нейроэндокринная опухоль яичка, препубертатный тип

   - смешанная тератома и опухоль желточного мешка, препубертатный тип

3. Опухоли стромы полового тяжа/гонадные стромальные опухоли:

   - опухоли из клеток лейдига:

     - злокачественные опухоли из клеток лейдига;

   - опухоли из клеток Сертоли:

     - злокачественные опухоли из клеток Сертоли;

     - крупноклеточная кальцифицирующая опухоль из клеток Сертоли;

   - гранулезоклеточные опухоли:

   - Взрослого типа;

   - ювенильного типа;

   - опухоли группы теком-фибром;

   - опухоли группы теком-фибром

   - Смешанные и другие опухоли стромы полового тяжа;

   - Смешанные опухоли стромы полового тяжа;

   - перстневидно-клеточные стромальные опухоли;

   - Миоидные гонадные стромальные опухоли

   - опухоли стромы полового тяжа, если не указано другое

4. Опухоли паратестикулярных структур:

   - опухоли собирательных протоков и сети яичка яичникового типа

     - Серозная цистаденома

     - Серозная опухоль пограничной злокачественности

     - Серозная цистаденокарцинома

     - Муцинозная цистаденома

     - Муцинозная пограничная опухоль

     - Муцинозная цистаденокарцинома

     - Эндометриоидная опухоли

     - Светлоклеточная аденокарцинома

     - опухоль Бреннера

   - опухоли собирательных протоков и сети яичка

     - аденома собирательных протоков и сети яичка

     - аденокарцинома собирательных протоков и сети яичка

   - паратестикулярные мезотелиальные опухоли

     - аденоматоидная опухоль

     - Хорошо-дифференцированная папиллярная мезотелиальная опухоль

     - Мезотелиома

   - опухоли придатка

     - Цистаденома придатка

     - папиллярная цистаденома придатка

     - аденокарцинома придатка

     - плоскоклеточная карцинома придатка

     - Меланоцитарная нейроэктодермальная опухоль придатка

### 4. Стадирование и классификация

#### 4.1. Стадирование

Для стадирования опухоли рекомендуется использовать классификацию Tumour, Node, Metastasis (TNM) 2016 г. Международного союза против рака (табл. 1) [28].

Таблица 1. Классификация TNM рака яичка (Международный противораковый союз (UICC), 2016 г., 8-е издание [28])
pT - первичная опухоль1
pTX | pTX - недостаточно данных для оценки первичной опухоли (см. примечание 1)
pT0 | первичная опухоль не определяется (например, рубец в яичке по данным гистологического исследования)
pTis | внутрипротоковая герминогенная неоплазия неклассифицированного типа (карцинома in situ)+
pT1 | опухоль не выходит за пределы яичка и его придатка, без инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды; опухоль может врастать в белочную оболочку яичка, но не во влагалищную оболочку*
pT2 | опухоль не выходит за пределы яичка и его придатка, с инвазией в кровеносные или лимфатические сосуды или прорастает белочную оболочку яичка и врастает во влагалищную оболочку**
pT3 | опухоль распространяется на семенной канатик с сосудистой/лимфатической инвазией или без нее**
pT4 | опухоль распространяется на мошонку с сосудистой/лимфатической инвазией или без нее
N регионарные лимфатические узлы (клиническая оценка)
Nx | недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов
N0 | нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов
N1 | имеются метастазы в одном или нескольких лимфатических узлах размером до 2 см в наибольшем измерении
N2 | имеются метастазы в одном или нескольких лимфатических узлах размером от 2 до 5 см в наибольшем измерении или распространение опухоли за пределы узла
N3 | имеются метастазы в одном или нескольких лимфатических узлах размером более 5 см в наибольшем измерении
pN | регионарные лимфатические узлы (патоморфологическая оценка)
pNX | недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов
pN0 | метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют
pN1 | имеются метастазы размером до 2 см в наибольшем измерении с поражением до 5 узлов
pN2 | имеются метастазы размером от 2 до 5 см в наибольшем измерении, метастазы размером до 5 см с поражением более 5 узлов или распространение опухоли за пределы узла
pN3 | метастазы в лимфатическом узле размером более 5 см в наибольшем измерении
М - отдаленные метастазы
Мx | недостаточно данных для оценки наличия отдаленных метастазов
М0 | нет признаков наличия отдаленных метастазов
М1 | имеются отдаленные метастазы**
М1а | метастатическое поражение нерегионарных лимфатических узлов или легких
М1b | отдаленные метастазы в других органах
S - сывороточные опухолевые маркеры
Sx | исследование уровня маркеров крови недоступно или не проводилось
S0 | уровень маркеров соответствует норме

| ЛДГ, Ед/л | ХГЧ, мМЕ/мл | АФП, нг/мл
--- | --- | --- | ---
S1 | <1,5х N и | <5000 и | <1000
S2 | 1,5-10х N или | 5000-50000 или | 1000-10000
S3 | >10х N или | >50000 или | >10000

N - верхняя граница нормы уровня ЛДГ

1 Кроме стадии pTis и pT4, когда радикальная орхифуникулэктомия не обязательна для стадирования процесса, степень распространения опухоли определяется после операции; см. pT. В других случаях стадию TX устанавливают, если не проводилась радикальная орхиэктомия.

+ «Карцинома in situ» заменена на ВГННТ.

* В 8-м издании классификации AJCC семинома стадии T1 разделяется на стадии T1a и T1b в зависимости от размера менее и более 3 см [29].

** В 8-м издании классификации AJCC инвазия мягких тканей ворот яичка относится к стадии pT2, а поражение семенного канатика без прямого врастания - к стадии pM1 [29].

#### 4.2. Прогностические группы UICC

Согласно классификации TNM 2016 г., предложены следующие прогностические группы.

Прогностические группы рака яичка (классификация UICC, 8-е издание) [28]. Группировка

по стадиям

Стадия 0 | pTis | N0 | M0 | SX
Стадия I | pT1-T4 | N0 | M0 | SX
Стадия IA | pT1 | N0 | M0 | S0
Стадия IB | pT2-pT4 | N0 | M0 | S0
Стадия IS | Любая pT/TX | N0 | M0 | S1-3
Стадия II | Любая pT/TX | N1-N3 | M0 | SX
Стадия IIA | Любая pT/TX | N1 | M0 | S0
Любая pT/TX | N1 | M0 | S1
Стадия IIB | Любая pT/TX | N2 | M0 | S0
Любая pT/TX | N2 | M0 | S1
Стадия IIC | Любая pT/TX | N3 | M0 | S0
| Любая pT/TX | N3 | M0 | S1
Стадия III | Любая pT/TX | Любая N | M1a | SX
Стадия IIIA | Любая pT/TX | Любая N | M1a | S0
Любая pT/TX | Любая N | M1a | S1
Стадия IIIB | Любая pT/TX | N1-3 | M0 | S2
Любая pT/TX | Любая N | M1a | S2
Стадия IIIC | Любая pT/TX | N1-3 | M0 | S3
Любая pT/TX | Любая N | M1a | S3
Любая pT/TX | Любая N | M1b | Любая S

Стадия IA: у пациента имеется первичная опухоль, ограниченная яичком и его придатком, без микроскопических признаков сосудистой или лимфатической инвазии, без метастазов при клиническом и рентгенологическом обследовании, с нормальными уровнями опухолевых маркеров после орхифуникулэктомии. Снижение уровня опухолевых маркеров у пациентов с клинической стадией I следует прослеживать до их нормализации.

Стадия IВ: пациенты имеют локально более распространенную опухоль, но без признаков метастатической болезни.

Стадия IS: пациенты имеют стабильно повышенные (и обычно растущие) уровни опухолевых маркеров после орхифуникулэктомии, что свидетельствует в пользу субклинической метастатической болезни (или, возможно, наличия ГОЯ во втором яичке).

В крупных популяционных исследованиях, проведенных в развитых странах, у 75-80% пациентов с семиномой и 5564% больных с НГОЯ диагностирована стадия I [30, 31]. Истинная стадия IS (стабильно повышенный или растущий уровень опухолевых маркеров после орхифуникулэктомии) обнаруживается примерно у 5% пациентов с НГОЯ [30].

#### 4.3. Факторы риска рецидива рака яичка клинической стадии I

По данным анализа ретроспективных данных, размер первичной опухоли и инвазия сети яичка связаны с риском рецидива при семиноме клинической стадии I [32]. Отсутствие обоих факторов указывает на низкий риск рецидива (6%) [35]. Хотя результаты первого анализа не подтверждены в ретроспективном исследовании [33], в ряде проспективных работ [34-36] описано прогностическое значение данных факторов. Изучению их влияния посвящено два систематических обзора [37, 38]. Несмотря на то, что размер опухоли (в качестве непрерывного или дихотомического показателя) и инвазия сети яичка связаны с высоким риском рецидива, авторы обоих систематических обзоров отметили низкое качество включенных исследований. Они пришли к выводу, что уровень достоверности доказательств слишком низкий, чтобы на основе этих факторов определять показания к адъювантной терапии [37, 38].

При НГОЯ клинической стадии I инвазия первичной опухоли в кровеносные или лимфатические сосуды (лимфососудистая инвазия [ЛВИ]) имеет сильную корреляцию с риском рецидива [39-41]. Ни один из других прогностических факторов риска не имеет аналогичного уровня валидации [42]. Несмотря на низкую согласованность между специалистами, иммуногистохимическое исследование повышает точность выявления ЛВИ [43]. Кроме того, пропорция эмбриональной карциномы в опухоли увеличивает положительную и отрицательную прогностическую ценность ЛВИ [40], хотя пороговое значение не определено [40]. Пятилетний риск рецидива при наличии ЛВИ составляет 50% по сравнению с 15% у больных без ЛВИ.

Таблица 3. Прогностические факторы риска наличия метастазов при раке яичка стадии I
Гистологический тип | При семиноме [37] | При несеминомных опухолях [41, 44]
--- | --- | ---
Патоморфологические факторы риска | Размер первичной опухоли Инвазия сети яичка | Перитуморальная ЛВИ

#### 4.4. Классификация Международной объединенной группы по герминогенным опухолям (International Germ Cell Cancer Collaborative Group, IGCCCG)

В 1997 г. IGCCCG разработала прогностическую классификацию метастатических опухолей яичка, основанную на наличии ряда независимых клинических факторов плохого прогноза [45]. Недавно проведена повторная валидация классификации на основании современных когорт пациентов с метастатическими ГОЯ, перенесших ХТ первой линии на основе цисплатина/этопозида [46].

По сравнению с 1997 г. у больных группы хорошего и умеренного риска не изменились показатели ВБП, но они значительно улучшились в группе плохого прогноза (с 41 до 54%). При этом пятилетняя общая выживаемость стала выше для всех групп риска. Кроме ранее описанных компонентов классификации IGCCCG, в качестве неблагоприятных факторов ВБП добавлены возраст (линейная связь) и метастазы в легкие [46].

При семиноме пятилетняя ВБП увеличилась до 89 и 79% для группы хорошего и умеренного прогноза с показателями общей выживаемости 95 и 88% соответственно. ЛДГ является дополнительным неблагоприятным фактором риска. У пациентов группы хорошего прогноза уровень ЛДГ в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении трехлетней ВБП, хотя он не влияет на общую выживаемость [47].

Таблица 4. Классификация метастатических герминогенных опухолей Международной объединенной группы по герминогенным опухолям (IGCCCG), основанная на прогностических факторах [46, 47]*
Группа хорошего прогноза
Несеминомные опухоли Пятилетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) 90% Пятилетняя общая выживаемость 96% | Все перечисленные критерии: локализация первичной опухоли в яичке или забрюшинно отсутствие нелегочных висцеральных метастазов АФП < 1000 нг/мл ХГЧ < 5000 МE/л (1000 нг/мл) ЛДГ< 1,5 × Вгн
Семинома Пятилетняя ВБП 89% Пятилетняя общая выживаемость 95% | Все перечисленные критерии: любая локализация первичной опухоли отсутствие нелегочных висцеральных метастазов нормальный уровень АФП любой уровень ХГЧ любой уровень ЛДГ
Несеминомные опухоли Пятилетняя ВБП 78% Пятилетняя общая выживаемость 89% | Любой из следующих критериев: локализация первичной опухоли в яичке или забрюшинно отсутствие нелегочных висцеральных метастазов АФП 1000–10 000 нг/мл, либо β-ХГЧ 5000–50 000 МE/л, либо ЛДГ 1, 5–10 × ВГН
Семинома Пятилетняя ВБП 79% Пятилетняя общая выживаемость 88% | Все перечисленные критерии: любая локализация первичной опухоли наличие нелегочных висцеральных метастазов нормальный уровень АФП любой уровень ХГЧ любой уровень ЛДГ
Группа плохого прогноза
Несеминомные опухоли Пятилетняя ВБП 54% Пятилетняя общая выживаемость 67% | Любой из следующих критериев: локализация первичной опухолив средостении локализация первичной опухоли в средостении наличие нелегочных висцеральных метастазов АФП > 10 000 нг/мл, либо ХГЧ > 50 000 МE/л (10 000 нг/мл), либо ЛДГ > 10 × Вгн
Семинома | Пациенты с семиномой не включены в группу плохого прогноза

* Уровень опухолевых маркеров необходимо оценивать в день проведения ХТ. β-ХГЧ - бета-субъединица хорионического гонадотропина.

### 5. Диагностика

#### 5.1. Физикальное исследование

Опухоли яичка, как правило, обнаруживаются пациентом при появлении безболезненного образования в мошонке или случайно определяются на УЗИ. Наличие боли в мошонке, животе или спине указывает на позднюю стадию процесса [48]. У небольшого числа пациентов развивается гинекомастия. Физикальное исследование включает осмотр передней брюшной стенки, грудной клетки и надключичной области.

#### 5.2. Методы визуализации

##### 5.2.1. Первичная опухоль

Для оценки первичной опухоли и контралатерального яичка показаны методы визуализации с целью:

1. подтвердить наличие образования;

2. определить локализацию образования – внутри или за пределами яичка;

3. определить объем и анатомическую локализацию опухоли;

4. исследовать контралатеральное яичко, чтобы исключить другие образования и определить факторы риска Вгннт (см. раздел 5.4.4).

Для подтверждения опухоли яичка необходимо использовать высокочастотный ультразвуковой датчик (>10 МГц). УЗИ мошонки показано всем молодым пациентам без пальпируемых образований в яичках, но с наличием забрюшинных или висцеральных образований, повышенным уровнем β-ХГЧ или АФП [49].

На УЗИ органов мошонки иногда выявляются небольшие, как правило непальпируемые образования, которые могут иметь доброкачественный характер. Среди небольших образований практически все размером <3 мм, 87% размером <5 мм и 70% размером <10 являются доброкачественными [50-52]. Ультразвуковые характеристики могут помочь дифференцировать небольшие доброкачественные и злокачественные опухоли, хотя ни одна из не является патогномоничной [50].

МРТ превосходит УЗИ по чувствительности и специфичности в диагностике опухолей яичка, но ее высокая стоимость не оправдывает обязательного использования для постановки диагноза [53]. МРТ показано при неубедительных данных УЗИ или стадировании перед органосохраняющими операциями, чтобы дифференцировать интра- и паратестикулярные образования и/или описать характеристики внутрияичковых образований (например, типичные признаки опухолей из клеток Лейдига) [53].

##### 5.2.2. Стадирование

При повышении уровня опухолевых маркеров или клиническом подозрении на метастазы с целью стадирования перед орхэктомией рекомендуется выполнить поперечно-срезовые методы визуализации грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Их можно назначить в более поздние сроки у пациентов с небольшими опухолями или неопределенным характером образований после гистологической верификации злокачественности. Методами выбора являются КТ с контрастным усилением и МРТ. К настоящему времени не получено данных о пользе ФДГ-ПЭТ для первичного стадирования рака яичка [54, 55].

1. Брюшная полость и малый таз

   КТ с контрастным усилением является стандартным методом визуализации органов брюшной полости и малого таза, который позволяет диагностировать поражение ЛУ и висцеральные метастазы. Необходимо описывать три размера метастазов или как минимум наибольший аксиальный размер. При оценке ЛУ небольшого или пограничного размера необходимо учитывать характер метастазирования рака яичка.

   B систематическом обзоре небольших исследований, включавших 102 пациента, описана сопоставимая точность МРТ и КТ с контрастным усилением в выявлении метастазов в ЛУ [56]. Тем не менее, МРТ значительно дороже и менее доступно. При этом метод играет важную роль при наличии противопоказаний к йодсодержащему контрасту или необходимости большого количества повторных исследований.

2. Грудная клетка
   Для исключения поражения ЛУ и легких необходимо выполнить визуализацию органов грудной клетки и надключичной ямки. МРТ выглядит эквивалентным КТ в диагностике метастазов в наддиафрагмальные ЛУ, но уступает по чувствительности при поражении легких. Как следствие, МРТ не рекомендуется в качестве альтернативного метода на рутинной основе [57].

3. Другие локализации
   Визуализация головного мозга и позвоночника показана больным с НГОЯ, множественными метастазами в легких и плохим прогнозом по классификации IGCCCG (например, уровень β-ХГЧ > 5000 МЕ/л) или наличием клинических симптомов [58]. Согласно данным по метастазам в головной мозг и позвоночник других опухолей, МРТ намного превосходит КТ с контрастным усилением по чувствительности, хотя требует определенного опыта [59, 60]. Пациентам с ГОЯ и характерными симптомами рекомендуется выполнить МРТ для исключения метастазов в головной мозг и позвоночник. При недоступности или наличии противопоказаний к МРТ проводится КТ с контрастным усилением.

#### 5.3. Опухолевые маркеры

##### 5.3.1. Дооперационный уровень маркеров

Чтобы установить диагноз рака яичка и прогнозировать гистологический тип, необходимо определять уровень АФП, β-ХГЧ и ЛДГ до и после орхифуникулэктомии, поскольку их повышение указывает в пользу диагноза рака яичка и определенного типа ГОЯ.

АФП и β-ХГЧ повышены у 39% пациентов с НГОЯ, а увеличение уровня одного из маркеров наблюдается примерно в 90% случаев [48, 61]. У 30% пациентов на момент диагностики семиномы определяется некоторое повышение уровня β-ХГЧ [61]. При значительном повышении уровня АФП у больных с семиномой вероятно наличие компонента НГОЯ. Умеренное стабильное повышение маркеров считается «нормальным» или не имеющим клинического значения [45].

В целом уровень маркеров имеет низкую чувствительность, поскольку нормальный уровень маркеров не исключает диагноза ГОЯ.

##### 5.3.2. Опухолевые маркеры после орхифуникулэктомии

Повторное определение уровня опухолевых маркеров используют для стадирования и прогностической стратификации после орхифуникулэктомии [45]. Поскольку средние периоды полувыведения АФП и β-ХГЧ составляют 5-7 дней и 1-3 дня соответственно, нормализация показателей может занимать несколько недель. Сохранение повышенного уровня опухолевых маркеров после орхифуникулэктомии свидетельствует в пользу метастатической болезни [61]. Хотя нормализация их уровня после удаления первичной опухоли является благоприятным признаком, она не исключает наличия метастазов.

Кроме стадирования, уровень маркеров используют для стратификации риска и определения прогноза (табл. 4). С его помощью можно также оценить ответ на лечение и диагностировать рецидив [61]. К настоящему времени не определен точный интервал измерения уровня маркеров при наблюдении [62].

##### 5.3.3. Другие опухолевые маркеры

В последнее время растет интерес к микроРНК как потенциально новому биомаркеру рака яичка. В 80-90% случаев семином и НГОЯ описано повышение уровня микроРНК до орхэктомии с более высокими показателями при наличии метастазов по сравнению с локализованным процессом [63]. В различных исследованиях показано, что микроРНК (особенно miR-371a-3p) имеют более высокую дискриминационную точность для диагностики и наблюдения рака яичка, а также в диагностике резидуальной и рецидивной ГОЯ, чем стандартные маркеры [63-65]. Кроме того, анализ позволяет дифференцировать ГОЯ и другие опухоли (стромальные или негерминогенные) [65]. Тем не менее, перед использованием микроРНК в рутинной клинической практике необходимо решить вопрос стандартизации лаборатории и доступности тестов и провести прогностическую валидацию [66]. Как и АФП, и β-ХГЧ, микроРНК не экспрессируется в тератоме, что ограничивает его роль при НГОЯ.

#### 5.4. Ревизия паховой области и орхифуникулэктомия

##### 5.4.1. Орхифуникулэктомия

Стандартом лечения пациентов с опухолями яичка остается орхифуникулэктомия, которая включает пересечение и перевязку семенного канатика непосредственно у внутреннего пахового кольца. При подозрении на рак яичка не рекомендуется использовать мошоночный доступ, поскольку он связан с повышенным риском местного рецидива [67].

##### 5.4.2. Органосохраняющие операции

Для больных ГОЯ орхэктомия является стандартом лечения, поскольку в морфологических исследованиях в 20-30% случаев описывается многофокусный рост и/или сопутствующая ВГННТ [68]. Тем не менее, если органосохраняющая операция технически выполнима, показанием к ней служат синхронные двусторонние опухоли или опухоли единственного яичка [69]. Помимо энуклеации образования важное значение в таких случаях имеет биопсия как минимум из двух зон для исключения ВГННТ [70].

Органосохраняющие вмешательства представляют собой эффективный метод лечения мужчин с опухолями из интерстициальных клеток или доброкачественными образованиями яичка. Они позволяют избежать гипогонадизма, пожизненной заместительной терапии и бесплодия у пациентов молодого возраста. Эти опухоли часто имеют небольшой размер, а более крупные образования трудно дифференцировать от ГОЯ.

В случае небольших опухолей или образований неопределенного характера при нормальном уровне маркеров показана резекция яичка, если она технически выполнима, чтобы избежать избыточного лечения потенциально доброкачественных образований и сохранить функцию яичка [69, 71]. Необходимо информировать пациентов и помнить о том, что злокачественная опухоль может иметь размер менее 1 см [69, 72, 73].

В обоих случаях органосохраняющую операцию следует выполнять только при условии проведения исследования замороженных срезов, которое имеет высокое соответствие с результатами морфологического исследования - чувствительность и специфичность составляют 99 и 96%, а положительная и отрицательная прогностическая ценность - 98 и 97% соответственно [71]. В случае ошибочного результата исследования замороженных срезов может потребоваться отсроченная орхиэктомия.

Вне зависимости от того, имеется ли у пациента ГОЯ или небольшое образование яичка, его следует информировать о том, что опубликовано недостаточно данных по онкологической безопасности органосохраняющих операций. Поскольку показатели местного рецидива при выявлении рака яичка составляют 0-26,9% [69, 74], требуется динамическое наблюдение за состоянием яичка. Кроме того, необходимо обсудить роль и влияние адъювантной ЛТ при диагностике ВГННТ, а также риск бесплодия и необходимость заместительной гормональной терапии, несмотря на сохранение паренхимы [69, 75]. В случае ошибочного результата исследования замороженных срезов может потребоваться отсроченная орхиэктомия.

##### 5.4.3. Установка протеза яичка

Перед одно- или двусторонней орхифуникулэктомией можно предложить пациенту имплантацию протезов яичка [76]. Протезы можно установить вторым этапом или во время орхифуникулэктомии без повышения риска осложнений, в том числе инфекционных [77].

##### 5.4.4. Биопсия контралатерального яичка

Для исключения ВГННТ предложено выполнять биопсию контралатерального яичка [78]. Хотя в некоторых странах биопсия второго яичка является общепринятой практикой [79], низкая частота встречаемости ВГННТ и контралатеральных метахронных опухолей яичка (до 9 и 2, 5% соответственно) [80, 81], осложнения лечения ВГННТ (см. раздел 6.1.1) и тот факт, что большинство метахронных опухолей выявляются на ранних стадиях, ставят под сомнение целесообразность выполнения рутинной биопсии контралатерального яичка всем пациентам [82, 83]. Следует обсуждать риски и преимущества биопсии второго яичка с пациентами группы высокого риска наличия контралатеральной ВГННТ (размер яичка <12 см3 и/или крипторхизм в анамнезе). Пациентам старше 40 лет при отсутствии факторов риска не рекомендуется выполнять биопсию контралатерального яичка [70, 84, 85].

Следует информировать больных о том, что опухоль может развиться и при отрицательном результате биопсии [86]. Предпочтительным вариантом является двойная биопсия яичка [70].

##### 5.5. Патоморфологическое исследование яичка

Рекомендации по описанию и проведению патоморфологического исследования опухолей яичка основаны на рекомендациях Международного общества урологической патологии (ISUP) [39, 44, 87, 88].

Oбязательные патоморфологические требования:

- макроскопические особенности: сторона, размер яичка, максимальный размер опухоли, макроскопические особенности придатка, семенного канатика и влагалищной оболочки;

- приготовление гистологических препаратов: срезы яичка площадью 1 см2, которые выполняются через каждый сантиметр максимального диаметра опухоли, включая макроскопически нормальную паренхиму (если таковая присутствует), белочную оболочку и придаток, с отбором подозрительных участков. при размере опухоли <20 мм ее необходимо исследовать полностью;

- исследование по крайней мере одного проксимального (основание) и одного дистального среза семенного канатика, а также всех подозрительных в отношении опухолевого поражения участков. Срезы семенного канатика необходимо брать до срезов опухоли, чтобы избежать попадания опухолевых клеток;

- микроскопические особенности и постановка диагноза: определяется гистологический тип опухоли (указываются отдельные компоненты согласно классификации ВОЗ 2022 г. и их процентное содержание в опухоли) [27]:

  - наличие или отсутствие перитуморальной венозной или лимфатической инвазии при неубедительных данных рекомендуется использовать маркеры эндотелия, например CD31;

  - наличие или отсутствие Вгннт в паренхиме вне опухоли;

  - в случае инвазии сети яичка следует дифференцировать педжетоидный опухолевый рост и истинную инвазию в строму [44];

- если микроскопические данные не соответствуют изменению опухолевых маркеров, необходимо взять дополнительные срезы;

- категория рт по классификации TNM 2016 г. [28]. при мультифокальной семиноме для определения стадии pT используют самый крупный очаг.

В сомнительных случаях рекомендуются следующие иммуногистохимические маркеры:

- при семиноме: CD-117 (c-kit), OCT ¾, Sall 4, PLAP;

- при Вгннт: CD-117 (c-kit), OCT ¾, Sall 4, PLAP;

- синцитиотрофобласт: β-ХГЧ;

- эмбриональная карцинома: CD30;

- опухоль желточного мешка: глипикан 3;

- опухоли стромы полового тяжа: ингибин, кальретинин

Дополнительные иммуногистохимические методы включают определение i12p (FISH или ПЦР) или амплификацию Ch9 (сперматоцитарные опухоли). В настоящее время изучается диагностическое значение другие молекулярных маркеров, таких как P53, MDM2, KRAS и HRAS [89].

Чтобы обеспечить последовательный и точный сбор данных, проводить клинические исследования и улучшить качество оказания помощи, Международная группа по описанию злокачественных опухолей (International Collaboration on Cancer Reporting) разработала критерии проведения патоморфологического исследования. Критерии для опухолей яичка основаны на обновленной классификации ВОЗ 2016 г. по урологическим опухолям, рекомендациях ISUP и стадировании согласно 8-му изданию классификации AJCC [88].

Критерии включают элементы, расцениваемые экспертами как «обязательные» и «рекомендованные» (необязательные), которые по возможности следует включать в протокол, хотя они не валидированы или не используются на рутинной основе [88]. В таблице 4 представлены критерии для патоморфологического описания рака яичка.

Таблица 5. Рекомендованные критерии описания результатов патоморфологического исследования опухоли яичка (модифицировано из рекомендаций International Collaboration on Cancer Reporting [88])
Критерий | Обязательный | Рекомендованный | Содержание | Примечание
--- | --- | --- | --- | ---
Клиническая информация |  | + | не представлена Рак яичка в анамнезе Ранее проводимое лечение другое | Описать каждый пункт
Уровень опухолевых маркеров крови |  | + | не представлен В пределах нормы или Указать используемые опухолевые маркеры Указать уровень маркеров Указать дату выполнения анализа | Отметить все, что применимо Уровень опухолевых маркеров крови: ЛДГ (МЕ/л), АФП (нг/л), β-ХГЧ (МЕ/л)
Хирургическое лечение | + |  | не представлено Резекция яичка Радикальная орхиэктомия другое | Указать сторону для резекции яичка или радикальной орхиэктомии Указать другое
Очаговость опухоли | + |  | нельзя оценить неопределенная один очаг несколько очагов | Если в препарате несколько очагов, указать их количество
Максимальный размер опухоли | + |  | нельзя оценить Самый большой размер опухоли (мм) Размер дополнительных очагов опухоли* | Указать как минимум самый большой размер опухоли Предпочтительно указать 3 размера*
Макроскопическая степень инвазии | + |  | нельзя оценить ограничена пределами яичка инвазия в придаток инвазия во влагалищную оболочку инвазия в структуры ворот яичка инвазия в семенной канатик инвазия в мошонку другое | Отметить все, что применимо Указать, если другое
Описание подготовки срезов |  | + |  | Перечислить на обратной стороне или отдельно с указанием характера и локализации всех блоков ткани
Гистологический тип опухоли | + |  | ГОЯ: тип и пропорция другой | используйте классификацию ВОЗ (2016) Указать, если другое
Микроскопическая степень инвазии | + |  | Сеть яичка стромального/ интерстициального типа придаток жировая клетчатка ворот яичка Белочная оболочка* Влагалищная оболочка яичка Семенной канатик Стенка мошонки | Во всех случаях: Не направлено Отсутствует Имеется
Лимфососудистая инвазия | + |  | Отсутствует Имеется | Если имеется, указать тип*
Внутрипротоковая герминогенная неоплазия неклассифицированного типа | + |  | отсутствует имеется другие внутрипротоковые изменения* | Если имеются другие внутрипротоковые изменения, указать тип*
Хирургический край | + |  | Резекция яичка нельзя оценить положительный отрицательный Радикальная орхиэктомия нельзя оценить положительный край семенного канатика отрицательный край семенного канатика поражение другого края | Если хирургический край после резекции яичка отрицательный, указать расстояние от опухоли до ближайшего края (мм)* При поражении другого края указать
Сопутствующая патология |  | + | не выявлена Макрофаги, заполненные гемосидерином атрофия другое | Если другое, указать
Дополнительные исследования |  | + | Не выполнены Выполнены | Если выполнены, указать
Ответ на неоадъювантную терапию |  | + | да нет не проводилась нельзя оценить | Указать причины, если нельзя оценить
Морфологическое исследование** | + |  | Стадия T по классификации TNM, 8-е издание (UICC)*** | m - множественные первичные опухоли r - рецидив y - после лечения

* Рекомендовано, внутрипротоковая семинома и эмбриональная карцинома.

** Не обязательно. В идеале включить, но критерий не валидирован и не используется рутинно.

*** В оригинальной публикации использовалась классификация TNM, 8-е издание (UICC).

### 5.6. Скрининг

На сегодняшний день не опубликовано данных высокого уровня достоверности, в которых показана польза скрининговых программ [90, 91]. Тем не менее, необходимо обсуждать с молодыми мужчинами важность самостоятельного обследования, особенно при наличии факторов риска, включая анамнез крипторхизма или рака яичка, или отягощенный семейный анамнез по раку яичка [90, 92].

#### 5.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике и стадированию рака яичка

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов с раком яичка часто снижено качество эякулята до и после лечения. Криоконсервация эякулята является наиболее эффективной стратегией сохранения фертильности | 2b
Необходимо определять уровень опухолевых маркеров (АФП, β-ХГЧ и ЛДГ) до и после орхфуникулэктомии, а также при наблюдении. Они позволяют провести точное стадирование, стратификацию риска, оценку ответа на лечение и выявить рецидив | 2b
Медиана чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической ценности КТ с контрастным усилением в диагностике поражения органов брюшной полости составляет 67, 95, 87, 73 и 83% соответственно. С увеличением размера ЛУ снижается чувствительность и повышается специфичность | 2a
Медиана чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической ценности КТ с контрастным усилением в диагностике поражения легких составляет 100, 93, 68, 100 и 93% соответственно | 2a
КТ с контрастным усилением и МРТ являются основными методами визуализации для выявления метастазов в головной мозг. МРТ намного превосходит по чувствительности КТ, но требует определенного опыта | 2b
ПЭТ/КТ с ФДГ имеет ограниченную диагностическую точность для стадирования перед ХТ | 2b
Отсутствуют исследования высокого качества в поддержку программ скрининга рака яичка | 2b
При органосохраняющих операциях исследование замороженных срезов является достоверным методом с высоким совпадением результатов с послеоперационным исследованием | 1b
В литературе отсутствуют данные по пороговому показателю размера опухоли яичка, при котором можно безопасно проводить наблюдение | 2b
У пациентов без факторов риска редко выявляются ВГННТ в контралатеральном яичке и метахронная ГОЯ | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Перед началом лечения рака яичка необходимо предлагать криоконсервацию спермы | Сильная
Обязательным методом исследования при подозрении на рак яичка является УЗИ органов мошонки | Сильная
Физикальное исследование включает оценку надключичных, шейных, подмышечных и паховых лимфоузлов, грудных желез и яичек | Сильная
Необходимо определять уровень опухолевых маркеров крови до и после орхифуникулэктомии, с учетом периода полувыведения | Сильная
Для подтверждения диагноза и определения местного распространения опухоли (категории рТ) необходимы орхифуникулэктомия и патологоанатомическое исследование яичка. При диссеминации опухоли, угрожающей жизни больного, ХТ проводится до орхифуникулэктомии | Сильная
Пациентам с раком яичка показана КТ с контрастным усилением (грудной клетки, брюшной полости и малого таза). При наличии аллергии на йод или других ограничивающих факторов показана МРТ органов брюшной полости и малого таза | Сильная
МРТ головного мозга показана пациентам с множественными метастазами в легких или высоким уровнем β-ХГЧ или больным группы плохого прогноза по классификации IGCCCG (если КТ недоступна) | Сильная
Для стадирования опухоли не показаны ПЭТ/КТ и остеосцинтиграфия | Сильная
Пациентам с семейным анамнезом рака яичка, а также членам их семей рекомендуется регулярно проводить самообследование | Слабая
Необходимо обсуждать с пациентами с высокой вероятностью доброкачественной опухоли органосохраняющую операцию с исследованием замороженных срезов, если энуклеация может быть технически выполнена | Сильная
При высоком риске наличия ВГННТ в контралатеральном яичке необходимо предлагать пациенту биопсию | Сильная

### 6. Лечение

#### 6.1. Герминогенные опухоли яичка

##### 6.1.1. Внутрипротоковая герминогенная неоплазия неклассифицированного типа

Если ВГННТ выявлена у пациентов со здоровым контралатеральным яичком, варианты лечения включают орхиэктомию или тщательное наблюдение, поскольку пятилетний риск развития рака яичка составляет 50% [93]. При выявлении ВГННТ у пациентов с единственным яичком можно предлагать локальную ЛТ (18-20 Гр с фракцией по 2 Гр) [94-97]. ЛТ у больных с единственным яичком приводит к бесплодию и повышенному риску недостаточности клеток Лейдига при длительном наблюдении [94]. Если пациент хочет сохранить фертильность, можно отложить ЛТ и проводить динамическое ультразвуковое наблюдение [70].

ХТ неэффективна для радикального лечения ВГННТ [98, 99].

##### 6.1.2. Семинома стадии I

У 20% больных семиномой стадии I имеются микрометастазы, которые обычно локализуются в забрюшинных ЛУ и в дальнейшем приводят к рецидиву заболевания, если проводится только орхифуникулэктомия [100, 101]. Решение о проведении адъювантной терапии принимается после тщательного обсуждения с пациентом преимуществ и недостатков каждого метода и индивидуальных обстоятельств. Вне зависимости от тактики лечения, выживаемость при стадии I должна достигать почти 100% [102].

##### 6.1.2.1. Наблюдение

Схема наблюдения включает строгий протокол поперечно-срезовых исследований, определение уровня опухолевых маркеров в крови и клиническую оценку для раннего выявления пациентов с рецидивом, которым обязательно показана спасительная терапия (см. табл. 11).

В течение последнего десятилетия было проведено несколько проспективных нерандомизированных исследований, посвященных динамическому наблюдению. По данным самого крупного исследования, включавшего более 1500 больных, риск развития рецидива в группе из неотобранных пациентов достигает 17% [103]. Большинство рецидивов выявляются в забрюшинных ЛУ в течение первых двух лет [104, 105].

Согласно результатам систематического обзора, активное наблюдение связано почти с сопоставимой общей выживаемостью, как и адъювантная терапия, приближающейся к 100% [102].

Общая канцероспецифическая выживаемость пациентов с семиномой стадии I при динамическом наблюдении в специализированных центрах превышает 99% [103, 105, 106]. Несмотря на экономическую целесообразность по сравнению с другими вариантами [107], наблюдение связано с дополнительной нагрузкой на пациента из-за необходимости повторной визуализации забрюшинных ЛУ и обращений в больницу. Это в свою очередь может влиять на комплаентность, которая имеет важнейшее значение для активного наблюдения.

##### 6.1.2.2. Адъювантная химиотерапия

В исследовании, посвященном сравнению эффективности одного курса карбоплатина (область под кривой операционных характеристик 7 мг/мл/мин (AUC) 7) и адъювантной ЛТ), при медиане наблюдения 4 года не показано различий в безрецидивной выживаемости (95 и 96% соответственно), времени до рецидива и выживаемости [108]. По этой причине при семиноме стадии I адъювантная терапия карбоплатином (AUC 7) может быть альтернативой ЛТ или динамическому наблюдению [108]. В ретроспективных исследованиях пациентов с рецидивом после адъювантной терапии карбоплатином показано, что он развивается позже, чем у пациентов, находящихся на активном наблюдении. Медиана времени до рецидива составляет 19 месяцев, а 15% рецидивов развиваются более чем через 3 года после адъювантной терапии. В большинстве случаев рецидива после адъювантной терапии карбоплатином эффективна стандартная цисплатин-содержащая ХТ, схема которой зависит от стадии заболевания [109]. В ряде случаев в специфические протоколы (см. ниже) можно включить забрюшинную лимфаденэктомию (ЗЛАЭ). Один цикл адъювантной ХТ карбоплатином не обладает тяжелой отдаленной токсичностью. При анализе 199 пациентов с семиномой клинической стадии I не описано увеличения общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний или повышения риска гематологических или солидных опухолей (иных, чем рак яичка) по сравнению с общей популяцией в Великобритании [110].

##### 6.1.2.3. Адъювантная лучевая терапия

ЛТ проводится тщательно отобранным пациентам, у которых в случае рецидива будут противопоказания к системной ХТ. Главным фактором, сдерживающим применение ЛТ, является повышение риска развития второй негерминогенной опухоли в зоне облучения [111-114]. В целом, необходимо избегать проведения адъювантной ЛТ, особенно у молодых пациентов с высокой ожидаемой продолжительностью жизни.

Различное лечение в зависимости от риска

В проспективных исследованиях подтверждена эффективность адаптированного по риску подхода в зависимости от наличия инвазии в сеть яичка и размера первичной опухоли (>4 см) [33-36, 115].

В одном исследовании (n = 897) больным без факторов риска или с одним фактором риска предлагали наблюдение, а при наличии обоих факторов риска проводился один курс ХТ карбоплатином по схеме AUC 7 [36]. При медиане наблюдение 5,6 года частота рецидива у пациентов без факторов риска составила 4% в группе наблюдения по сравнению с 2% в группе карбоплатина. При наличии одного или обоих факторов риска соответствующие показатели составили 15, 5 и 9%. При этом 33% рецидивов у пациентов, получивших адъювантную терапию, развилось более чем через 3 года после орхиэктомии, а 3% - спустя более чем 5 лет [36].

##### 6.1.2.4. Рекомендации по лечению семиномы стадии I

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов с семиномой I стадии низкий риск рецидива | 2a
Размер первичной опухоли яичка коррелирует с риском рецидива, в отличие от прорастания в сеть яичка и других факторов, например инвазии кровеносных сосудов или придатка | 2a
Опубликованных данных недостаточно, чтобы использовать данные факторы риска для определения адъювантной терапии в рутинной клинической практике | 2a
При семиноме клинической стадии I активное наблюдение представляется целесообразным подходом. Условный риск рецидива в сериях неотобранных пациентов составляет 12-20% | 2a
У пациентов без факторов риска пятилетняя частота рецидива при динамическом наблюдении составляет 4-6%, а при наличии одного или двух факторов - 15-20% | 2b
В нерандомизированных проспективных исследованиях пятилетняя частота рецидива с адъювантной ХТ карбоплатином составляет 2% у пациентов без факторов риска и 9% при наличии одного или двух факторов риска | 2b
Один курс адъювантной ХТ карбоплатином AUC 7 не уступает по эффективности адъювантной ЛТ при учете патоморфологических факторов риска. Риск рецидива в обоих случаях составляет около 5% | 1b
Адъювантная ЛТ связана с повышенным риском развития второго рака, не относящегося к ГОЯ | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо информировать пациентов обо всех доступных методах лечения, включая активное наблюдение или адъювантную ХТ после орхиэктомии, а также о показателях рецидива и ближайших и отдаленных осложнений для каждого метода | Сильная
Рекомендуемым вариантом является динамическое наблюдение (при наличии технической возможности и согласии пациента следовать врачебным рекомендациям) | Сильная
Если планируется карбоплатин-содержащая ХТ, рекомендуется один цикл в дозе AUC 7 | Сильная
Пациентам группы очень низкого риска (без факторов риска) не показано адъювантное лечение | Сильная
ЛТ не показана в качестве адъювантного лечения | Сильная
ЛТ можно предлагать отдельным пациентам, которые не подходят для активного наблюдения и имеют противопоказания к ХТ | Сильная

##### 6.1.3. Несеминомные герминогенные опухоли яичка стадии I

Варианты лечения НГОЯ клинической стадии I включают наблюдение и адъювантную ХТ. ЗЛАЭ имеет ограниченную роль.

Примерно в 70% случаев орхифуникулэктомия позволяет полностью вылечить рак яичка. При наличии факторов высокого риска (ЛВИ) частота рецидива составляет 50% по сравнению с 15% у больных без ЛВИ. Решение о проведении адъювантной терапии принимается после тщательного обсуждения с пациентом преимуществ и недостатков каждого метода, сопутствующих заболеваний, характеристик опухоли и факторов риска, а также индивидуальных обстоятельств.

##### 6.1.3.1. Наблюдение

Динамическое наблюдение после НГОЯ клинической стадии I включает повторное проведение поперечно-срезовых методов диагностики, мониторинг уровня опухолевых маркеров и клиническое наблюдение для выявления подгруппы пациентов с рецидивом, которым необходимо провести спасительную терапию (см. табл. 11).

Согласно самым крупным исследованиям, кумулятивный риск рецидива при активном наблюдении у пациентов с НГОЯ клинической стадии I составляет достигает 30% (пятилетний условный риск рецидива у больных с опухолями высокого и низкого риска - 42 и 17% соответственно) [101, 103]. При этом 92% рецидивов развивается в течение первых двух лет [101, 103, 116-118].

##### 6.1.3.2. Забрюшинная лимфаденэктомия

С момента появления платиносодержащей ХТ постепенно уменьшается роль адъювантной первичной ЗЛАЭ у пациентов с ГОЯ стадии I. Согласно результатам из клиник с большим потоком пациентов и экспертных центров, риск рецидива после первичной ЗЛАЭ составляет <15% [119]. В последних публикациях риск рецидива при отсутствии поражения ЛУ (стадия pI) достигает 10%, а при поражении ЛУ (морфологическая стадия II) - <30% [119-121], вероятно из-за миграции стадии или искажений при отборе.

В настоящее время показания к ней включают тератому со злокачественным компонентом соматического типа, а также отказ или противопоказания к ХТ при более рецидиве, в том числе при сосудистой инвазии.

Последние публикации указывают на безопасность активного наблюдения, поскольку примерно у 75-80% больных не наблюдается рецидива в течение 2-5 лет [120-122], а в случае рецидива можно провести стандартную ХТ [123, 124]. При стадии pII стандартная адъювантная ХТ, включая два цикла (B)EP (кроме случаев с тератомой постпубертатного типа без других компонентов), и активное наблюдение являются стандартными подходами, которые необходимо обсуждать на индивидуальной основе.

С целью уменьшения травматичности первичной ЗЛАЭ используют нервосбережение или малоинвазивные подходы. В многоцентровых исследованиях показана более высокая частота местного рецидива и осложнений при проведении ЗЛАЭ с нервосбережением [125, 126]. По этой причине данную операцию, если она показана, должны проводить только в специализированных центрах опытные хирурги. В опытных руках малоинвазивная (лапароскопическая или робот-ассистированная) первичная ЗЛАЭ выглядит безопасной (с низкой частотой осложнений) и эффективной. Поскольку в большинстве исследований длительность наблюдения была небольшой, в настоящее время нельзя сделать окончательные выводы по онкологическим результатам в сравнении с открытой первичной ЗЛАЭ. В настоящее время их нельзя рекомендовать в качестве стандартных, если они выполняются вне специализированного лапароскопического центра с большим потоком пациентов [127-134]. Недавно опубликованы среднесрочные результаты.

Динамическое наблюдение после ЗЛАЭ значительно проще и дешевле по сравнению с наблюдением после орхифуникулэктомии в связи с отсутствием необходимости частого проведения поперечно-срезовых методов визуализации [135]. Однако, учитывая высокие показатели канцероспецифической выживаемости после повторного лечения в случае рецидива, низкие показатели рецидива при выборе адъювантной ХТ и низкую воспроизводимость первичной ЗЛАЭ на больших группах пациентов, показания к диагностической ЗЛАЭ постепенно ограничиваются.

##### 6.1.3.3. Адъювантная химиотерапия

При НГОЯ клинической стадии I оценивали адъювантную ХТ (один и два курса по схеме BEP). В 1996 г. в проспективном исследовании MRC, как и в последующих исследованиях, пациентам с высоким риском рецидива (при наличии сосудистой инвазии) предложено два курса адъювантной ХТ по схеме BEP [136-138]. В этих работах, суммарно включивших более 200 больных с медианой наблюдения, достигающей в некоторых отдельных сериях 7,9 года [136], частота рецидива составила 2,7%. Отсроченная токсичность лечения была очень низкой. Два цикла адъювантной цисплатин-содержащей ХТ, по-видимому, не оказывают выраженного негативного влияния на фертильность и сексуальную активность [139].

По данным других исследований, после адъювантной ХТ по схеме BEP (один цикл) частота рецидива составляет всего 2-3% [140, 141]. Уменьшение количества курсов адъювантной ХТ с двух до одного значительно улучшает показатель «риск/польза». В РКИ III фазы сравнивали один курс ХТ по схеме BEP и ЗЛАЭ в качестве адъювантного лечения. Показатели двухлетней безрецидивной выживаемости составили 99,5 и 91% соответственно [126]. При этом не выявлено клинически значимых различий в качестве жизни [142].

По данным общественного проспективного исследования, включавшего 490 неотобранных пациентов с НГОЯ клинической стадии I, которые получили один курс ХТ по схеме BEP, пятилетний риск рецидива при наличии ЛВИ составляет 3%, а при отсутствии - 2%. При медиане наблюдения 8 лет рецидивы не развиваются после 3,3 года наблюдения [140, 141]. Эти показатели свидетельствуют о том, что адъювантная ХТ позволяет предотвратить более 90% рецидивов и в настоящее время, если показано адъювантное лечение, рекомендуется один курс ХТ по схеме BEP [140, 141]. Очень отдаленные побочные эффекты ХТ (>20 лет) не описаны, и в особенности влияние на сердечно-сосудистую систему. Это следует учитывать при определении тактики лечения [143, 144].

В литературе представлено недостаточно данных по рецидивам после адъювантной ХТ по схеме BEP. В ретроспективном анализе показано, что примерно в 1/3 случаев развиваются поздние рецидивы, при которых прогноз несколько хуже, чем при первичном выявлении метастатического процесса [145].

##### 6.1.3.4. Различное лечение в зависимости от риска

Адаптированное по риску лечение является альтернативой наблюдению для всех пациентов с НГОЯ клинической стадии I. Необходимо обсуждать с пациентами преимущества и недостатки различных методов лечения в контексте индивидуальных особенностей, включая факторы риска, сопутствующие заболевания и личные предпочтения, а также рекомендаций врачей для определения тактики лечения. ЛВИ является наиболее важным предиктивным фактором риска рецидива, о чем нужно подробно информировать больных.

Пациентам без ЛВИ можно предлагать наблюдение, хотя ряд больных с выраженными сопутствующими заболеваниями или сомнениями по поводу нескольких курсов спасительной цисплатин-содержащей ХТ могут выбрать адъювантное лечение. При наличии ЛВИ следует отметить высокий риск рецидива (до 50%) и предложить один курс адъювантной ХТ по схеме BEP в качестве предпочтительного варианта.

В ряде случаев пациенты могут выбрать первичную ЗЛАЭ, хотя их необходимо предупредить о возможной необходимости в адъювантной ХТ, если в ЛУ будут выявлены живые опухолевые клетки, а также риске системного рецидива (10%), при котором потребуется три курса ХТ по схеме BEP.

##### 6.1.3.5. Постпубертатная тератома со злокачественным компонентом соматического типа

Согласно результатам многоцентрового ретроспективного анализа, пятилетняя общая выживаемость больных с постпубертатной тератомой со злокачественным компонентом соматического типа клинической стадии I примерно на 10% ниже, чем у пациентов с ГОЯ стадии I. Кроме того, пропорция больных со стадией I, у которых при первичной ЗЛАЭ выявляются метастазы в ЛУ (стадия pII), выше, чем ожидалось (37,5%). Несмотря на ограничения данного исследования, в нему получены наиболее убедительные доказательства эффективности первичной ЗЛАЭ у пациентов с клинической стадией I, у которых при орхиэктомии диагностирована постпубертатная тератома со злокачественным компонентом соматического типа [146].При наблюдении пациентов с постпубертатной тератомой без злокачественных элементов соматического типа показатели выживаемости не уступают таковым после первичной ЗЛАЭ [147]. В исследовании смешанной популяции, включавшем 237 пациентов с тератомой яичка клинической стадии I, описана тенденция в пользу наблюдения по сравнению с ЗЛАЭ, а также отсутствие статистически значимых различий в общей выживаемости при медиане наблюдения 54 месяца [147].

Тем не менее, при первичной диагностике довольно часто наблюдаются различия в подтипах постпубертатной тератомы. В таких случаях определяется дополнительный подтип тератомы, а у 83% больных имеются вторичные злокачественные компоненты соматического типа. При выявлении тератомы после орхидэктомии рекомендуется проводить пересмотр препаратов морфологом, специализирующемся на заболеваниях мочеполовой системы [148].

##### 6.1.3.6. Рекомендации по лечению несеминомных герминогенных опухолей яичка стадии I

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ЛВИ повышает риск рецидива при НГОЯ клинической стадии I | 2a
Риск рецидива при активном наблюдении составляет до 50%, в зависимости от наличия ЛВИ | 2a
Риск рецидива после одного курса адъювантной ХТ по схеме BEP составляет менее 3% | 2a
Один курс адъювантной ХТ по схеме BEP снижает риск рецидива по сравнению со ЗЛАЭ, | 1b
если сравнивать применение обеих стратегий вне экспертных центров |
Целесообразно применять подход, адаптированный по риску, в зависимости от наличия ЛВИ | 2b
Частота ранних осложнений после одного курса адъювантной ХТ по схеме BEP достаточно низкая | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Информируйте пациентов с НГОЯ стадии I обо всех вариантах адъювантной терапии после орхифуникулэктомии (наблюдение, ХТ и ЗЛАЭ), включая показатели рецидива для каждого подхода, ближайшие и отдаленные осложнения | Сильная
Пациентам с НГОЯ клинической стадии I показано наблюдение и адаптированное по риску лечение, в зависимости от наличия лимфатической и сосудистой инвазии (см. ниже) | Сильная
Если пациент с НГОЯ клинической стадии I отказывается от активного наблюдения, в качестве адъювантной терапии можно провести один курс ХТ по схеме BEP | Сильная

##### 6.1.3.7. Различное лечение опухолей яичка клинической стадии I в зависимости от наличия сосудистой инвазии

Стадия 1A (pT1, нет сосудистой инвазии): низкий риск | СР
--- | ---
показано наблюдение, если пациент согласен следовать схеме обследования | Сильная
пациентам низкого риска, которые отказываются от активного наблюдения (или оно невозможно), показан один курс адъювантной ХТ по схеме BEP | Сильная
Стадия 1B (pT2–pT4): высокий риск |
Рекомендован один курс первичной ХТ по схеме BEP или наблюдение (с обсуждением преимуществ и недостатков) | Сильная
пациентам, которые отказываются от адъювантной ХТ, можно предлагать наблюдение | Сильная
ЗЛАЭ с нервосбережением можно проводить только очень тщательно отобранным пациентам; в случае противопоказаний к адъювантной ХТ и больным, которые отказываются от динамического наблюдения | Сильная
пациентам с тератомой и опухолью соматического типа показана диагностическая ЗЛАЭ | Сильная

Рис. 6.1. Алгоритм лечения пациентов с НГОЯ клинической стадии I после орхифуникулэктомии в зависимости от индивидуальных факторов риска*: VIP – цисплатин + этопозид + ифосфамид; * - Необходимо обсуждать с каждым пациентом все варианты лечения, чтобы он мог принять решение о дальнейшей тактике; ** - При стадии pII риск рецидива выше, поэтому показана ХТ (максимум два курса).

#### 6.2. Метастатические герминогенные опухоли

Первая линия терапии метастатических гоя зависит:

- от гистологического строения первичной опухоли;

- прогностической группы по классификации IGCCCG (табл. 4.3) [45];

- снижения уровня маркеров после одного цикла ХТ в группе плохого прогноза. к настоящему времени разработаны новые прогностические шкалы для пациентов с рецидивом, включая ответ на терапию первой линии, которые можно использовать для прогнозирования эффективности спасительной ХТ [149].

##### 6.2.1. Клиническая стадия IS со (стабильно) повышенным уровнем опухолевых маркеров

Если после орхифуникулэктомии уровень АФП или β-ХГЧ возрастает или не возвращается к нормальным показателям, необходимо выполнить УЗИ контралатерального яичка. при исключении опухоли второго яичка необходимо повторить визуализацию, если последнее исследование проводилось более 4-6 недель назад. части пациентов, у которых уровень АФП или β-ХГЧ несколько повышен, но остается стабильным, можно проводить наблюдение. лечение показано при повышении уровня маркеров или выявлении отдаленных метастазов.

Лечение истинной нгоя клинической стадии 1S проводится аналогично другим метастатическим нгоя. показатели десятилетней общей выживаемости составляют 95% [150, 151].

##### 6.2.2. Метастатические опухоли небольшого объема (стадии IIA/B)

##### 6.2.2.1. Семинома стадии IIA/B

Пациентам с незначительно увеличенными забрюшинными ЛУ (размером <2 см) без повышения уровня опухолевых маркеров можно проводить наблюдение в течение 6-8 недель с повторным стадированием, поскольку увеличение ЛУ может иметь доброкачественный характер. Показания к лечению включают убедительные данные за наличие опухоли (положительный результат биопсии, увеличение размера или количества ЛУ или рост уровня маркеров) [46, 150]. Отдельные случаи включают пациентов, которым можно выполнить первичную ЗЛАЭ в рамках клинического исследования (см. ниже).

До недавнего времени стандартом лечения семиномы стадии IIA/B была ЛТ, частота рецидива после которой составляет 9-24% [152, 153]. Доза облучения при стадиях IIA и IIB составляет 30 и 36 Гр соответственно. Поля облучения включают в себя парааортальные и ипсилатеральные подвздошные ЛУ. При использовании такого подхода безрецидивная выживаемость при стадии IIA составляет 92%, а при стадии IIB - 90% [152, 153]. Напротив, при снижении дозы до 27 Гр при стадии IIA описана более высокая частота рецидивов [105].

ХТ является стандартным вариантом при семиноме стадии IIA/B с показателями рецидива 0-8% при стадии IIA и 8-14% при стадии IIB, и прекрасной общей выживаемостью в 99% [154, 155]. Стандартная схема при семиноме стадии II включает три курса ВЕР (см. приложение 4.1.2) или четыре курса EP (этопозид + цисплатин) при противопоказаниях к блеомицину [156]. В литературе отсутствуют сравнительные РКИ по ЛТ и ХТ. По данным метаанализа 13 исследований высокого качества, в которых сравнивали эффективность и токсичность ЛТ и ХТ при семиноме стадий IIA и IIB, они обладают сопоставимой эффективностью при обеих стадиях, однако при семиноме стадии IIB выявлена статистически незначимая тенденция к преимуществу ХТ (отношение риска (ОР) 2,17) [154]. Острая токсичность встречается практически только после ХТ, а отдаленная токсичность чаще развивается после ЛТ, преимущественно со стороны кишечника (повышение риска развития второго рака, как правило в зоне облучения) [154]. В ряде исследований описано увеличение риска второго солидного рака после ЛТ в 1,8-2,0 раза [157]. Вызывают беспокойство данные по отдаленным осложнениям, включая риск развития второго рака [160].

##### 6.2.2.1.1. Забрюшинная лимфаденэктомия

В ряде публикацией из институтских клиник и отдельных исследованиях II фазы с одной группой изучалась роль первичной ЗЛАЭ с или без адъювантной ХТ в качестве альтернативы ХТ у пациентов с клинической стадией IIA/B и небольшим объемом очагов [158-162]. Различия в хирургической технике/шаблонах, объеме адъювантной ХТ, отборе пациентов и длительности наблюдения затрудняет прямое сравнение с ХТ. Согласно результатам, при семиноме небольшого объема клинической стадии IIA/B частота рецидива в течение 2 лет составляет 5-30%, а показатели общей выживаемости неизвестны из-за небольшой длительности наблюдения. В случае рецидива практически всегда эффективна стандартная ХТ. Необходимо провести исследования с более длительным периодом наблюдения и в идеале со сравнительным проспективным дизайном, чтобы можно было рекомендовать ЗЛАЭ в качестве метода, сопоставимого с ХТ.

Первичную ЗЛАЭ у больных с семиномой клинической стадии II небольшого объема должны проводить только опытные хирурги в специализированных центрах по лечению рака яичка. При этом по возможности необходимо включать больных в проспективные когортные или клинические исследования для поддержания качества хирургического пособия и оценки отдаленных онкологических результатов.

##### 6.2.2.1.2. Подходы к деэскалации

В ряде исследований изучали возможность деэскалации ХТ и ЛТ с целью сохранения прекрасных онкологических результатов и минимизации осложнений и интенсивности терапии.

Например, в РКИ II фазы оценивали деэскалацию ХТ под контролем метаболического ответа на ПЭТ/КТ с ФДГ после двух первых циклов по схеме этопозид/цисплатин (EP) [163]. В случае полного метаболического ответа проводился один цикл по схеме карбоплатин AUC7, а при сохранении метаболической активности ХТ продолжалась в объеме 4 циклов по схеме EP. Результаты свидетельствуют о сопоставимой 3-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) с показателями 90% и 91% для EP и карбоплатина соответственно, и 2-летней общей выживаемости 100% в обеих группах. Несмотря на сохранение онкологической эффективности, необходимо провести более крупные исследования с длительным периодом наблюдения. По этим причинам и в виду отсутствия согласованных критериев для интерпретации результатов, в настоящее время не рекомендуется определять тактику лечения только на основании ПЭТ/КТ с ФДГ [163].

Другим вариантом деэскалации является проведение одного цикла ХТ карбоплатином с последующим облучением ЛУ небольшого объема (30 Гр за 15 фракций при стадии IIA и 36 Гр за 18 фракций при стадии IIB). Согласно результатам исследования II фазы с одной группой, 3-летняя ВБП составила 93,7%, что несколько уступает заранее определенной первичной конечной точке в 95% [164]. В настоящее время опубликовано недостаточно данных, чтобы рекомендовать эти подходы на рутинной основе.

Резюме по данным литературы | УДД
--- | ---
На данном этапе все стратегии деэскалации, включая ЗЛАЭ, остаются экспериментальными и их следует изучать только в специализированных центрах с большим потоком пациентов в рамках проспективных когортных или клинических исследований | 3

Рис. 6.2. Варианты лечения пациентов с семиномой клинической стадии IIA и IIB. Если размер увеличенных забрюшинных ЛУ составляет <2 см при нормальном уровне опухолевых маркеров, лечение показано только в следующих случаях: убедительном подтверждении на биопсии, увеличении числа/размера ЛУ или росте уровня опухолевых маркеров.

##### 6.2.2.2. Несеминомные опухоли стадии IIA/B

##### 6.2.2.2.1. Опухоли без повышения уровня маркеров

Динамическое наблюдение показано при нормальном уровне опухолевых маркеров и неубедительном увеличении ЛУ (до 2 см). Первое контрольное обследование рекомендуется через 6 недель. Если очаги увеличиваются в размере или не уменьшаются в достаточной степени, устанавливается клиническая группа II.

При НГОЯ клинической стадии IIA и нормальным или нормализующемся уровнем опухолевых маркеров методом первой линии является ЗЛАЭ с нервосбережением, и ее должен выполнять опытный хирург в специализированном центре. У 20% пациентов происходит снижение стадии до pI, и им не требуется дополнительное лечение. При постпубертатной тератоме ХТ не показана, поскольку оперативное лечение является радикальным. В систематическом обзоре оценивали онкологические результаты ЗЛАЭ при НГОЯ клинической стадии II [165]. Большинство включенных исследований имели ретроспективный характер. Кроме того, отмечались сильные различия в морфологических характеристиках первичной опухоли, размере и количестве удаленных ЛУ, шаблонах ЗЛАЭ и проведении адъювантной ХТ. У пациентов с НГОЯ клинической стадии II без повышения уровня маркеров стадия pII подтверждена в 80% случаев. При отсутствии адъювантной ХТ у 12-40% случаев развивался рецидив по сравнению с 0-4% у больных, получивших ХТ.

Эти результаты соответствуют крупным одноцентровым исследованиям, посвященным оценке ЗЛАЭ в режиме монотерапии при НГОЯ стадии pII с активным процессом [116, 123, 124, 166]. Пятилетняя частота рецидивов составила менее 30%, и в большинстве случаев локализация была не в забрюшинных ЛУ, что требовало проведения ХТ в зависимости от группы риска.

С целью снижения риска рецидива при стадии pII можно обсудить с пациентом адъювантную ХТ. Основные проблемы включают следующее: адъювантная ХТ представляет собой избыточное лечение в 70% случаев; после нее необходимо проводить наблюдение для диагностики рецидива. Если планируется ХТ, стандартным вариантом является схема BEP (максимум два цикла) [165, 167].

В одноцентровом исследовании реальной клинической практики, включавшем 61 пациента с НГОЯ клинической стадии IIA/B размером <3 см (из 66 ГОЯ) с активным процессом, двухлетняя ВБП без адъювантной ХТ составила 77%, с наиболее высокими показателями при стадии IIA и нормальном уровне опухолевых маркеров [166].

Рис. 6.3. Алгоритм лечения больных с НГОЯ клинической стадии IIA при диагностике/стадировании: * При маркер-негативной морфологической стадии >IIB и подозрении на тератому по данным методов визуализации можно предложить ЗЛАЭ; * * Большинство пациентов относятся к группе хорошего прогноза (3 курса по схеме BEP или 4 курса по схеме PE); * * * При стадии pIIA/B наблюдение проводится до проведения адъювантной ХТ (максимум два цикла).

##### 6.2.2.2.2. Опухоли с повышением уровня маркеров

При повышении уровня маркеров и рентгенологической стадии IIA/B при первичной диагностике или рецидиве необходимо проводить ХТ, как показано в табл. 6 и 7 и разделе 6.2.3.1, в зависимости от группы IGCCCG. У большинства пациентов будет хороший прогноз. В таких случаях наиболее эффективны 3 курса ХТ по схеме BEP или 4 курса по схеме EP, если имеются опасения по поводу блеомицина.

Первичная ЗЛАЭ при клинической стадии IIA/B и повышении уровня опухолевых маркеров вне рамок клинических исследований в специализированном центре не рекомендуется [166, 167].

##### 6.2.3. Диссеминированные опухоли большого объема (стадии IIC и III)

##### 6.2.3.1. Первичная химиотерапия

##### 6.2.3.1.1. Семинома группы хорошего прогноза

При метастатической семиноме рекомендуется проводить цисплатин-содержащую ХТ, которая превосходит по эффективности карбоплатин-содержащую [169]. Стандартом лечения семиномы хорошего прогноза является три курса ХТ по схеме BEP (табл. 6) с интервалом в 21 день. В качестве альтернативы, особенно при наличии противопоказаний к блеомицину следует назначить четыре курса EP [170]. Такая схема дает сопоставимые показатели ответа, но связана с немного более высоким риском рецидива.

Лечение резидуальных образований после ХТ описано в разделе 6.5.2.

##### 6.2.3.1.2. Семинома группы промежуточного прогноза

Для пациентов с семиномой промежуточного прогноза рекомендуемые варианты лечения включают четыре курса по схеме BEP или VIP (при наличии противопоказаний к блеомицину), хотя к настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы отдельно оценивали эту редкую группу больных (табл. 4).

##### 6.2.3.1.3. Несеминомные герминогенные опухоли яичка группы хорошего прогноза

Методом выбора при первичном лечении больных с НГОЯ группы хорошего прогноза является проведение трех курсов ХТ по схеме ВЕР (табл. 6) [170].

Согласно результатам РКИ, четыре курса ХТ по схеме BEP, а также трехдневная и пятидневная схемы эквиваленты по прогнозируемой двухлетней ВБП. При этом трехдневная схема вызывает более выраженную токсичность [171, 172]. На основании данных результатов в группе хорошего прогноза рекомендуется проводить три курса BEP по пятидневной схеме.

Результаты двух РКИ свидетельствуют о более высокой эффективности трех курсов ХТ по схеме ВЕР, чем других схем, режимов или дозировок [156, 173]. По данным РКИ, при использовании в подобной ситуации схемы ВЕР смертность в 2 раза ниже, чем при проведении ХТ по схеме ЕР, хотя различие не было статистически значимым [156].

При противопоказаниях к блеомицину можно проводить четыре курса по схеме ЕР [171]. В остальных случаях не рекомендуется ХТ без блеомицина. Дополнительная информация по протоколам ХТ представлена на сайте ЕАУ: https://uroweb.org/guidelines/testicular-cancer/publications-appendices.

##### 6.2.3.1.4. Несеминомные герминогенные опухоли яичка группы промежуточного прогноза

Стандартом являются четыре курса ХТ в режиме ВЕР [174]. Четыре курса по схеме VIP имеют сопоставимую эффективность, но чаще вызывают миелотоксичность [175]. При наличии противопоказаний к блеомицину необходимо провести четыре цикла ХТ по схеме VIP, включая первичную профилактику гранулоцитарным колоние-стимулирующим фактором (ГКСФ).

##### 6.2.3.1.5. Несеминомные герминогенные опухоли яичка группы плохого прогноза

Стандартом лечения также является четыре курса ХТ в режиме ВЕР. Четыре курса ХТ по схеме VIP сравнимы по эффективности с ВЕР, но обладают более выраженной миелотоксичностью [175]. В ряде РКИ не показано преимущества в общей выживаемости при проведении высокодозной ХТ пациентам группы плохого прогноза [176, 177].

Снижение уровня опухолевых маркеров является единственным прогностическим фактором ответа на цисплатинсодержащую ХТ у больных метастатическими ГОЯ, подтвержденным в проспективных исследованиях. Больные с медленным снижением уровня маркеров после первого или второго цикла представляют прогностически менее благоприятную подгруппу [177, 178]. Существует несколько способов расчета медленного снижения опухолевых маркеров. Примеры доступны на сайте www.igr.fr/calculation-tumor/NSGCT.xls.

По данным РКИ, интенсифицированная ХТ с увеличением дозы у пациентов с НГОЯ группы плохого прогноза и медленным снижением уровня опухолевых маркеров позволяет улучшить ВБП [179]. Исследованию не хватило статистической мощности для оценки различий в общей выживаемости. На основании результатов этого исследования пациентов с медленным снижением уровня опухолевых маркеров после одного курса BEP можно переводить на более интенсифицированный режим ХТ [179]. Кроме того, интенсификация дозы эффективна при средостенной первичной НГОЯ и наличии метастазов в головной мозг на момент первичной диагностики [100, 180]. Такие пациенты могут быть кандидатами для интенсификации лечения, предпочтительно в рамках проспективных исследований.

По данным РКИ, первичная высокодозная ХТ с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток не дает преимущества в общей выживаемости у пациентов группы плохого прогноза [176, 177]. Это относится к больным с первичными НГОЯ в средостении, при которых описан крайне неблагоприятный прогноз при стандартных дозах ХТ [181]. Такие пациенты могут быть кандидатами для интенсификации лечения [182], предпочтительно в рамках проспективных исследований.

Описаны более высокие результаты лечения больных группы промежуточного или плохого прогноза, которые получали лечение в центрах с большим потоком и оптимальным многопрофильным оказанием помощи [183-185]. Из-за плохих показателей выживаемости пациентов группы плохого прогноза целесообразно включать в проспективные исследования или реестры.

На сегодняшний день отсутствуют рекомендации по модификации лечения пациентов с тяжелым общим состоянием (соматический статус по шкале Карновского <50%), обширным поражением печени (>50%), но в двух небольших публикациях отмечалось, что первый цикл ХТ с более низкой дозой позволяет снизить раннюю смертность без ухудшения отдаленных показателей. После первого низкодозного индукционного цикла не рекомендуется снижать количество последующих циклов ХТ со стандартными дозами препаратов [184, 186].

У пациентов с обширным поражением легких повышен риск развития острого респираторного дистресс-синдрома. Им следует назначать ХТ по схеме EP в течение максимум 2-3 дней с последующим проведением стандартной ХТ, когда по срокам снижается риск острого респираторного дистресс-синдрома (обычно через 10 дней) [184].

Таблица 6. Уровни достоверности данных для прогностических групп и лечения
Прогностическая группа IGCCCG | Схема ХТ | УД
--- | --- | ---
Хороший прогноз (семинома и НГОЯ) | Три цикла по схеме BEP или четыре цикла по схеме PE | 1b
Промежуточный прогноз (семинома и НГОЯ) | Четыре цикла по схеме BEP или четыре цикла по схеме PEI | 1b
Плохой прогноз (НГОЯ) | Четыре цикла по схеме BEP или четыре цикла по схеме PEI при достаточном снижении уровня опухолевых маркеров | 1b
Эскалация дозы при медленном снижении уровня опухолевых маркеров | 1b

##### 6.2.3.1.6. Профилактика тромбоэмболии во время химиотерапии

В ряде РКИ оценивали риски и преимущества тромбопрофилактики у онкологических пациентов, получающих ХТ в амбулаторных условиях. Согласно результатам, относительное снижение риска ВТЭ составляет 30-60%, но при этом в 2 раза увеличивается риск кровотечения [187-190]. В этой связи в рекомендациях ASCO описано проведение тромбопрофилактики апиксабаном, ривароксабаном или низкомолекулярными гепаринами у пациентов с высоким риском ВТЭ и низким риском кровотечения [191]. Во всех исследованиях пропорция больных с метастатическими ГОЯ была небольшой, поэтому неизвестно, подходят ли для них данные рекомендации, хотя в ретроспективных сериях показана сопоставимая эффективность тромбопрофилактики [192].

Группа экспертов ЕАУ по раку яичка обсудила рекомендации по тромбопрофилактике. Все члены рабочей группы согласились с тем, что у больных метастатическими ГОЯ, которым проводится ХТ, высокий риск ВТЭ и низкий риск кровотечения, за исключением пациентов с хориокарциномой и большим объемом забрюшинных очагов. Учитывая достаточно высокую встречаемость ВТЭ[1] и отсутствие валидации факторов риска, часть экспертов рекомендует проводить тромбопрофилактику всем пациентам, а остальные - ограничить ее больными с определенными факторами риска. Кроме того, большая часть экспертов согласились, что необходимо по возможности избегать центрального венозного доступа, поскольку он является единственным модифицируемым фактором риска, статистически значимо связанным с ВТЭ, как показано в многофакторной модели прогнозирования риска [193, 194].

##### 6.2.3.1.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по профилактике тромбоэмболии во время химиотерапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Тромбоэмболические осложнения чаще развиваются у пациентов с ГОЯ, получающих ХТ, чем у молодых мужчин, которым проводится ХТ по поводу других злокачественных опухолей | 2b
В ретроспективных исследованиях выявлены различные факторы риска развития тромбоэмболических осложнений: высокая стадия, размер забрюшинных ЛУ с различными пороговыми значениями, показатель шкалы Khorana >3 баллов и, самое важное, постоянный венозный доступ (единственный модифицируемый фактор риска) | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо взвешивать возможные преимущества и риски тромбопрофилактики во время ХТ первой линии у пациентов с метастатическими ГОЯ | Слабая
По возможности не следует использовать центральный венозный доступ во время ХТ первой линии | Слабая

#### 6.3. Оценка эффективности терапии и последующее лечение

##### 6.3.1. Оценка эффективности терапии

Оценка эффективности терапии производится при помощи рентгенологического обследования и повторного определения уровня опухолевых маркеров после первого индукционного цикла. В случае падения уровня маркеров на фоне стабилизации или регрессии опухоли показано проведение ХТ в полном объеме [192, 194]. Если на фоне снижения уровня опухолевых маркеров отмечается рост метастазов, то непосредственно после завершения индукционной ХТ обязательно проводится удаление резидуальной опухоли [195].

Пациентам с медленным снижением опухолевых маркеров после первых одного-двух циклов ХТ можно интенсифицировать дозу (см. https://www.gustaveroussy.fr/calculation tumor/NSGCT.html).

Пациентов со стабильно низким, но не нормализовавшимся уровнем β-ХГЧ после ХТ следует наблюдать до полной нормализации показателя. Больным с низким уровнем плато АФП после ХТ показано хирургическое удаление резидуальной опухоли с послеоперационным мониторированием уровня АФП. Предоперационный уровень АФП >30 мкг/л и наличие живых опухолевых клеток в препарате являются прогностическими факторами рецидива после ХТ первой линии [196]. Повторная ХТ проводится только в случае подтвержденного роста уровня маркеров [195, 197].

##### 6.3.2. Удаление резидуальной опухоли

##### 6.3.2.1. Семинома

При резидуальной семиноме рекомендуются регулярные рентгенологический контроль и определение уровня маркеров [198-200].

Поскольку ФДГ-ПЭТ обладает высокой отрицательной прогностической ценностью, исследование показано больным с резидуальными очагами >3 см с целью определения их активности [201-203]. Метод не рекомендуется проводить в течение как минимум 2 месяцев после завершения ХТ, поскольку воспаление и десмопластическая реакция, вызванные ХТ, могут давать ложноположительные результаты [204]. Отрицательная прогностическая ценность при активном процессе составляет >90%, что является обнадеживающим показателем [201, 202]. Напротив, положительная прогностическая ценность метода составляет всего 23-69%, в связи с чем нужно проявлять осторожность, принимая решение о начале терапии только на основании положительного результата ПЭТ/КТ с ФДГ [205].

В случае положительного результата ФДГ-ПЭТ после ХТ без увеличения объема очагов рекомендуется повторить исследование через 6 недель. ФДГ-ПЭТ имеет низкую положительную прогностическую ценность в отношении живых клеток опухоли в резидуальных очагах (обычно размером >3 см) после ХТ при метастатической семиноме (11-38% в зависимости от подгруппы). Таким образом, рекомендуется проявлять осторожность при определении тактики лечения в случае выявления метаболически активных очагов на ПЭТ [205]. При рентгенологических признаках прогрессирования (увеличение очагов, накапливающих контраст, по данным КТ или метаболическая активность на ФДГ-ПЭТ) показано повторное лечение [206-208].

Больным с сохранением высокого уровня или ростом β-ХГЧ после первой линии ХТ показана повторная ХТ. В случае прогрессирования без подъема β-ХГЧ перед началом повторной ХТ необходимо получить гистологическую верификацию (например, с помощью биопсии, выполненной малоинвазивным или открытым доступом). Если показана ЗЛАЭ, ее необходимо проводить в специализированных центрах в связи с техническими сложностями при удалении резидуальных очагов вследствие выраженного фиброза [207].

##### 6.3.2.2. Несеминомные герминогенные опухоли яичка

После ХТ первой линии по схеме ВЕР живые опухолевые клетки в резецированной опухоли обнаруживаются только в 6-10%, зрелая тератома - в 50%, а некроз и склероз - в 40% случаев [209]. ФДГ-ПЭТ не рекомендуется для повторного стадирования после ХТ [54, 55, 204]. Если после ХТ первой линии наступила полная ремиссия (отсутствие рентгенологических признаков заболевания), ЗЛАЭ не показана [210, 211].

Как правило повторное стадирование проводят через 3-4 недели после начала последнего цикла. К настоящему времени отсутствуют прогностические факторы или калькуляторы риска в отношении гистологического типа опухоли в резидуальных очагах. До того момента, пока новые модели не пройдут внешнюю валидацию, всем пациентам с размером резидуальных очагов >1 см на КТ с болюсным усилением обязательно проводится хирургическое лечение [212-215] в течение 6-8 недель после завершения ХТ.

Остается противоречивой роль хирургического лечения у пациентов с резидуальными очагами <1 см. Хотя в подавляющем большинстве случаев (>70%) выявляются фиброз и некротические изменения, следует помнить о риске резидуального рака или тератомы [216]. Сторонники ЗЛАЭ после ХТ для всех пациентов ссылаются на тот факт, что, несмотря на полную рентгенологическую ремиссию, при размере очагов <10 мм могут выявляться тератома и живые опухолевые клетки [217]. Учитывая показатели рецидива от 6 до 9%, в зависимости от сроков, альтернативным вариантом для больных с резидуальными очагами <1 см является динамическое наблюдение [209-211, 218]. В исследованиях с длительностью наблюдения 15,5 лет рецидив развился у 12 из 141 пациентов (9%), несмотря на полный ответ после первичного лечения [211, 218], хотя в 8 случаях лечение рецидива было успешным. Эти случаи следует обсуждать на индивидуальной основе с учетом ожиданий и предпочтений пациента.

У больных после спасительной или высокодозной ХТ в рамках первой или других линий намного выше риск выявления живых опухолевых клеток [219]. По этой причине им необходимо выполнять хирургическое лечение даже при размере резидуальных очагов <1 см [210, 211].

Стандартным подходом является ЗЛАЭ с двусторонним нервосбережением. Ипсилатеральная шаблонная резекция позволяет избежать повреждения нерва на контралатеральной стороне и ее можно проводить при размере резидуальной опухоли после ХТ <5 см [220], а также при одностороннем поражении ЛУ на КТ после ХТ; пациентам с левосторонними опухолями показана только парааортальная ЗЛАЭ, а правосторонними - паракавальная и интераортокавальная до подвздошных артерий [221, 222]. В исследованиях по картированию ЛУ риск пропуска метастазов на контралатеральной стороне не превышает 1-3% [221, 223]. В то же время не следует выполнять резекцию только резидуальных очагов (так называемую лампэктомию) [211, 215, 216, 219, 220, 222, 224].

В тщательно отобранных случаях при небольшом объеме очагов и при выполнении очень опытным специалистом лапароскопическая или робот-ассистированная ЗЛАЭ дает сопоставимые результаты с открытой операцией, но ее рекомендуется проводить только в рамках специализированных лапароскопических центров, с опытом выполнения открытой ЗЛАЭ и малоинвазивных вмешательств и правильным отбором больных. До 30% ЗЛАЭ после ХТ выполняется лапароскопическим доступом [225-227]. Опыт робот-ассистированной ЗЛАЭ в данной группе больных по-прежнему ограничен, включая недостаточное число исследований с длительным наблюдением [228]. Кроме того, после нее чаще развиваются атипичные рецидивы [128].

##### 6.3.3. Время хирургического лечения при рецидиве в нескольких локализациях

Хирургическое лечение следует начинать с наиболее объемного очага. Гистологическая картина может отличаться в разных локализациях [212]. При резидуальных очагах в забрюшинном пространстве и в легких наличие фиброза и некротических тканей в забрюшинном пространстве связано с 90%-ной вероятностью аналогичной картины в очагах в легких [229].

Если при гистологическом исследовании очагов в первом легком выявлен полный некроз, резекция очагов в контралатеральном легком необязательна, хотя в 20% случаев наблюдается расхождение гистологической картины. В таких случаях необходимо проводить тщательное наблюдение с планированием оперативного лечения или биопсии при изменении рентгенологических характеристик [230, 231].

##### 6.3.3.1. Качество и объем операции

Радикальное удаление резидуальной опухоли может потребовать резекции органов брюшной полости и/ или вмешательств на магистральных сосудах, требующих реконструкции/протезирования, что сопровождается более высоким риском осложнений [232, 233]. Вмешательства на сосудах требуются 20% больных группы умеренного и плохого прогноза с резидуальными очагами >5 см [234]. Таких пациентов необходимо направлять в специализированные центры с возможностью проведения междисциплинарных вмешательств (резекции печени, пластики сосудов, операций на позвоночнике, торакальных операций). В Великобритании даже при централизации лечения медиана числа ЗЛАЭ, выполняемых одним хирургом в год, составляет 6 [235]. В крупных центрах значительно ниже показатели периоперационной смертности - 0,8 против 6% [236]. В руках хирурга, специализирующегося на данных операциях, риск местного рецидива снижается с 16 до 3% при более высоких показателях радикального удаления опухоли [237].

##### 6.3.3.2. Спасительная хирургия и хирургия «отчаяния»

Хирургическое лечение является потенциально радикальным методом для всех пациентов с резидуальными очагами после спасительной ХТ. Оно позволяет улучшить десятилетнюю выживаемость после первой спасительной ХТ на основе таксанов до 70% [238]. Кроме того, при интенсивной спасительной ХТ хирургическое лечение остается краеугольным методом достижения длительной полной ремиссии у 20% больных [239, 240].

Хирургией «отчаяния» называют резекцию прогрессирующих очагов в случае неэффективности спасительной ХТ (подъем уровня маркеров). Если опухоль резектабельна, в большом проценте случаев можно на длительное время избавить пациентов от заболевания [241].

##### 6.3.3.3. Консолидирующая химиотерапия после хирургического удаления резидуальной опухоли

После удаления некротических тканей или постпубертатной тератомы дальнейшее лечение не показано. В случаях нерадикального хирургического вмешательства при других вариантах ГОЯ в удаленных очагах определенным группам больных (например, с плохим прогнозом по классификации IGCCCG) можно провести два курса адъювантной ХТ со стандартной дозой цисплатина [224] (следует помнить о кумуляции дозы блеомицина). При обнаружении после радикальной операции живых клеток ГОЯ, занимающих <10% от общего объема удаленной ткани, особенно у пациентов, изначально относящихся к группе хорошего прогноза по классификации IGCCCG, рецидивы развиваются очень редко и адъювантная ХТ не может снизить риск в еще большей степени [242]. При обнаружении живых опухолевых клеток в операционном материале после второй и третьей линий ХТ прогноз, безусловно, ухудшается. В последнем случае проводить послеоперационную ХТ нецелесообразно [243].

##### 6.3.4. Химиотерапия при рецидивах и рефрактерной болезни

После цисплатин-содержащей ХТ приблизительно у 50% больных с рецидивом, развившимся после ХТ первой линии, наступает стойкая ремиссия, но результаты во многом зависят от прогностических факторов [242]. В данной ситуации предпочтительно проводить четыре курса триплетного режима, который включает цисплатин, ифосфамид и третий препарат: этопозид (PEI/VIP), паклитаксел (TIP) или, возможно, гемцитабин (GIP) (табл. 7) [245, 246]. Эти режимы не сравнивали в рамках РКИ. Из-за риска летальной гематологической токсичности их можно использовать только в сочетании с Г-КСФ и при участии опытного онколога.

Таблица 7. Схемы VIP, TIP и GIP (интервал 21 день)
Химиотерапевтические препараты | Препарат | Доза | Дни введения
--- | --- | --- | ---
VIP | Цисплатин Этопозид Ифосфамид | 20 мг/м2 75-100 мг/м2 1200 мг/м2 | 1-5-й 1-5-й 1-5-й
TIP | Паклитаксел Ифосфамид** Цисплатин* | 250 мг/м2** 1,5 г/м2 25 мг/м2 | 24-часовая инфузия в 1-й день 2-5-й 2-5-й
Альтернативный режим
Паклитаксел Ифосфамид Цисплатин* | 175 мг/м2 1200 мг/м2 20 мг/м2 | 1-й день, инфузия в течение 3 часов 2-5-й 2-5-й
GIP | Гемцитабин Ифосфамид Цисплатин | 1000 мг/м2 1200 мг/м2 20 мг/м2 | 1-й + 5-й 1-5-й 1-5-й

* Плюс инфузионная терапия.

** В схеме MRC используют паклитаксел в дозе 175 мг/м2 с инфузией в течение 3 часов [246].

Более подробная информация по протоколам ХТ представлена в приложении 4 на сайте: https://uroweb.org/guidelines/testicular-cancer/publications-appendices.

В ретроспективном анализе International Prognostic Factors Study Group (IPFSG) оценивали риск рецидива у пациентов, получивших не менее трех циклов цисплатин-содержащей ХТ с последующей спасительной ХТ стандартными дозами цисплатина или высокими дозами карбоплатина [149]. Авторы выделили семь ключевых независимых прогностических факторов рецидива после первой линии цисплатин-содержащей ХТ: гистологическая структура, локализация первичного очага, ответ на лечение, интервал без прогрессирования, уровень АФП и β-ХГЧ при повторном лечении, наличие метастазов в печень, кости или головной мозг на момент рецидива [149]. При использовании этих факторов определено пять групп риска со статистически значимым различием в ВБП и общей выживаемости (очень низкий риск - минус 1 балл; низкий риск - 0 баллов; промежуточный риск - 1-2 балла; высокий риск - 3-4 балла и очень высокий риск - более 5 баллов). В табл. 8 представлены группы риска и соответствующие показатели двухлетней ВБП и трехлетней общей выживаемости [149]. Эти данные подтверждены в ряде исследований [247-250]. Прогностическое влияние опухолевых маркеров показано как в рамках первой линии ХТ, так и в случае рецидива опухоли [251]. Хотя переход к индукционной ХТ отрицательно влияет на общую выживаемость, предыдущее использование паклитаксела не связано с ухудшением результатов [252].

В дополнительном анализе когорты IPFSG (n = 1600) показано улучшение общей выживаемости примерно на 10-15% у пациентов всех прогностических групп, которые получали высокодозную повторную ХТ, по сравнению с ХТ стандартными дозами. Планируется проведение международного РКИ Tiger, посвященного сравнению высокодозной ХТ с традиционными дозами у пациентов с рецидивом после первой линии терапии. Если использовать при рецидиве высокодозную ХТ, последовательные циклы лечения высокими дозами карбоплатина и этопозида более предпочтительны, чем один цикл с высокодозным режимом, поскольку позволяют снизить риск летального исхода, связанного с токсичностью [247]. По данным систематического обзора, проведение не менее чем двух высокодозных циклов спасительной ХТ превосходит по эффективности один цикл [253]. Очень важно, чтобы такие пациенты получали лечение в специализированных центрах в рамках клинических исследований.

Таблица 8. Конструкция шкалы IGCCCG для пациентов с семиномой и НГОЯ при рецидиве после первой линии цисплатин-содержащей ХТ [189]
Баллы | -1 | 0 | 1 | 2 | 3
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Параметр |  |  |  |  |
Гистологическая структура | Семинома | Несеминома |  |  |
Первичный очаг |  | Яички | Забрюшинное пространство |  | Средостение
Ответ на лечение |  | Полная ремиссия/ частичная ремиссия, маркеротрицательная | Частичная ремиссия, маркер-положительная/ стабилизация заболевания | PD |
Интервал без прогрессирования |  | > 3 месяца | 3 месяца и менее |  |
Уровень АФП при повторном лечении |  | Норма | < 1000 | 1000 |
Уровень ХГЧ при повторном лечении |  | < 1000 | 1000 |  |
Метастазы в печень, кости, головной мозг |  | Нет | Да |  |

Таблица 9. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость пациентов с семиномой и НГОЯ при рецидиве после первой линии цисплатин-содержащей ХТ в соответствии с прогностической шкалой IGCCCG [190]
| N | % | Отношение риска | Двухлетняя выживаемость без прогрессирования | Трехлетняя общая выживаемость
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Балл по шкале (N = 1435) |  |  |  |  |
Очень низкий | 76 | 5,30 | 1 | 75,1 | 77,0
Низкий | 257 | 17,9 | 2,07 | 52,6 | 69,0
Промежуточный | 646 | 45,0 | 2,88 | 42,8 | 57,3
Высокий | 351 | 24,5 | 4,81 | 26,4 | 31,7
Очень высокий | 105 | 7,3 | 8,95 | 11,5 | 14,7
Пропущен | 159 | - | - | - | -

##### 6.3.5. Второй рецидив

Второй рецидивК настоящему времени не проводилось РКИ, в которые бы включали пациентов со вторым рецидивом, но стандартная терапия считается малоэффективной. Больным, которые получили два курса ХТ со стандартной дозой препаратов (первой линии и спасительную ХТ), необходимо назначить высокодозную ХТ в сочетании с аутологичными стволовыми клетками. Тем не менее даже при высокодозной ХТ шанс излечения составляет всего 25% [248]. Ретроспективные данные из Университета Индианы свидетельствуют об эффективности ежедневного поддерживающего перорального приема этопозида в течение 3 месяцев после завершения высокодозной ХТ [254]. В настоящее время продолжается РКИ II фазы, посвященное этому режиму.

Рецидив в течение 4-8 недель после платиносодержащей ХТ, прогрессирование на фоне платиносодержащей ХТ, а также ранний рецидив после высокодозной ХТ рассматриваются как рефрактерность к цисплатину. В таких случаях показана комбинированная ХТ по схеме гемцитабин/оксалиплатин или тройная комбинация - гемцитабин, оксалиплатин и паклитаксел, при которой ответ достигается в 25-45% случаев. У пациентов с хорошей функцией почек можно попробовать повторно использовать цисплатин в комбинации с гемцитабином и паклитакселом [255]. Рекомендуется включать в клинические исследования больных со вторым рецидивом в случае неэффективности комбинированной ХТ оксиплатином и гемцитабином или тройной комбинации.

При хорошем ответе на ХТ и последующем удалении резидуальных очагов шанс на длительное излечение составляет около 15-20% [239, 256].

Таргетная терапия, включая ингибиторы иммунных контрольных точек, как правило, неэффективна [247-253, 257]. В настоящее время продолжаются исследования по комбинированной терапии ингибиторами PD1/PD-L1 и CTLA4, однако предварительные результаты выглядят малоперспективными.

##### 6.3.5.1. Поздние рецидивы (возникающие через два года и более после проведения терапии первой линии)

Поздними считаются рецидивы, развивающиеся через два года и более после терапии первой линии метастатических ГОЯ [203, 258]. По данным объединенного анализа, частота поздних рецидивов у больных семиномой составляет 1,4%, НГОЯ - 3,2% [259].

Примечательно, что в популяционном исследовании во всех случаях позднего рецидива семиномы выявлялись живые опухолевые клетки [260]. В таких случаях показана ХТ или ЛТ [261].

Напротив, пациентам с поздними рецидивами НГОЯ показано радикальное удаление очагов (если технически возможно), в том числе в комбинации с ХТ. В ряде случаев, включая пациентов с быстро растущим уровнем β-ХГЧ, проводится индукционный курс повторной ХТ с последующей оценкой показаний к резекции резидуальных очагов [262]. Тем не менее хирургическое лечение представляет собой основной метод лечения, и его следует проводить в большинстве случаев вне зависимости от уровня опухолевых маркеров для полного удаления всех очагов ГОЯ, постпубертатной тератомы со злокачественным компонентом соматического типа [261-265].

На выживаемость сильнее влияют гистологические характеристики рецидивной опухоли, чем первичной. Если очаги нерезектабельны, следует произвести биопсию с последующей ХТ на основании результатов гистологического исследования. В этих случаях требуется консультация опытного патоморфолога во избежание неверной интерпретации изменений после лечения ГОЯ [266]. При получении ответа на спасительную ХТ и переводе опухоли в резектабельное состояние показано хирургическое лечение. При нерезектабельной, но локализованной рефрактерной опухоли следует рассмотреть вопрос о стандартной или стереотаксической ЛТ. Для снижения смертности пациентов с поздними рецидивами следует лечить только в специализированных центрах с большим потоком [267].

##### 6.3.6. Лечение больных с метастазами в головной мозг

Метастазы в головной мозг, как правило, являются частью системного прогрессирования и очень редко бывают изолированными. Отдаленная выживаемость у пациентов с метастазами в головной мозг на момент первичного обращения составляет 30-50%, однако если церебральные метастазы обнаруживаются как проявление системного рецидива, пятилетняя выживаемость не превышает 2-5% [268, 269]. По данным крупной международной базы данных, включавшей 523 пациента, трехлетняя общая выживаемость у больных с метастазами в головной мозг на момент первичной диагностики составляет 48%, а при метастазах в головной мозг в случае рецидива - 27% [58].

В такой ситуации основным методом лечения является ХТ, которая особенно эффективна в первичных условиях (даже с интенсификацией дозы), хотя данные литературы указывают на эффективность мультимодального лечения, в частности у больных с рецидивом [58]. Пациентам с метастазами в головной мозг при рецидиве показана консолидирующая ЛТ даже при полном ответе после ХТ, но этот вариант необходимо тщательно обсуждать при выявлении метастазов до ХТ [270]. При сохраняющихся солитарных метастазах можно рассмотреть вопрос об их хирургическом удалении в зависимости от общего состояния больного, типа первичной опухоли и локализации метастазов.

##### 6.3.6.1. Рекомендации по лечению метастатических герминогенных опухолей

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При НГОЯ группы хорошего прогноза три курса ХТ по схеме BEP превосходят по эффективности другие режимы. Токсичность ниже при использовании пятидневного режима, чем трехдневного | 1b
При НГОЯ группы промежуточного прогноза четыре курса ХТ по схеме BEP являются стандартной терапией первой линии с пятилетней выживаемостью в современных исследованиях 89% | 1b
При НГОЯ стадии pII показатели стойкой ремиссии после ЗЛАЭ, выполненной в опытных центрах, без адъювантной ХТ, составляют 73-81% | 2b
У пациентов с метастатической НГОЯ группы плохого прогноза по IGCCCG после четырех курсов ХТ по схеме BEP пятилетняя ВБП составляет 67%. Высокодозная ХТ не дает преимущества в общей выживаемости | 1b
При метастатической НГОЯ группы плохого прогноза и раннем неблагоприятном снижении уровня опухолевых маркеров интенсификация лечения с проведением ХТ с плотностью дозы позволяет повысить ВБП, хотя не дает преимущества в общей выживаемости | 1b
После ХТ первой линии по схеме BEP при НГОЯ живые опухолевые клетки обнаруживаются в резидуальных очагах в 6-10%, постпубертатная тератома - в 50%, а фиброзно-некротическая ткань - в 40% случаев. Риск сохранения живых опухолевых клеток несколько ниже при размере резидуальных очагов <1 см. В настоящее время отсутствуют точные патоморфологические прогностические факторы | 2b
При семиноме клинической стадии IIA/B ЛТ и ХТ обладают сопоставимой эффективностью со статистически незначимой тенденцией к преимуществу ХТ при стадии IIB. Следует учитывать более высокий риск второго рака и сердечно-сосудистых осложнений после ЛТ | 2a
При метастатической семиноме стадии >IIC первичная ХТ по схеме BEP (зависит от группы риска IGCCCG) превосходит по эффективности карбоплатин-содержащую ХТ | 1b
ПЭТ/КТ с ФДГ имеет высокую отрицательную прогностическую ценность у пациентов с резидуальными очагами семиномы после ХТ (>3 см), если выполняется в сроки более двух месяцев после ХТ | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При небольшом объеме опухоли больным НГОЯ стадии IIA/В с повышенными уровнями маркеров показано три или четыре курса ВЕР, как и при метастатических НГОЯ хорошего и промежуточного прогноза по классификации IGCCC | Сильная
При НГОЯ клинической стадии IIA без повышения уровня маркеров в качестве первичного лечения показана ЗЛАЭ с нервосбережением, выполняемая опытным хирургом в специализированном центре | Слабая
При НГОЯ небольшого объема (клиническая стадия IIA <2 см) без повышения уровня маркеров показано повторное стадирование через 6 недель, после чего необходимо определять тактику дальнейшего лечения | Сильная
При метастатических НГОЯ промежуточного прогноза (клиническая стадия >IIC) показано четыре курса ХТ по схеме ВЕР. | Сильная
При метастатических НГОЯ плохого прогноза и хорошем снижении уровня маркеров показано четыре курса ХТ по схеме ВЕР | Слабая
После ХТ пациентам с НГОЯ показана резекция видимых образований (>1 см), если уровень опухолевых маркеров в пределах нормы или возвращается к нормальным значениям | Сильная
Пациентам с семиномой стадии IIA/B показана цисплатин-содержащая ХТ в зависимости от группы прогноза IGCCCG или в качестве альтернативы ЛТ. Необходимо информировать пациентов о риске отдаленных осложнений для обоих вариантов лечения. | Слабая
При семиноме стадии IIC и выше показана первичная ХТ, в зависимости от группы риска IGCCCG (три курса по схеме BEP для группы хорошего прогноза и четыре курса по схеме BEP для группы промежуточного прогноза | Сильная

### 7. Наблюдение после радикального лечения

#### 7.1. Минимальные рекомендации по наблюдению

В зависимости от диагноза, первичного лечения и риска рецидива выделяют три основные группы наблюдения:

1. пациенты с семиномой стадии I;

2. пациенты с нгоя стадии I, которым проводится активное наблюдение;

3. все больные метастатическим раком яичка группы хорошего или промежуточного прогноза (по классификации IGCCCG), которым проводилось адъювантное лечение или ХТ с целью излечения, у которых достигнута полная ремиссия, в том числе после хирургического лечения (для семиномы – при резидуальных очагах размером <3 см или >3 см и отсутствии метаболической активности на пЭт).

Важно отметить, что пациентов, у которых не достигнута полная ремиссия, и больных группы плохого прогноза необходимо наблюдать по индивидуальной схеме в специализированных центрах. В таблицах 10-12 представлены минимальные рекомендации по наблюдению трех различных групп на основании рекомендаций, разработанных на согласительной конференции ESMO [271].

Для исключения метастазов рака яичка в забрюшинном пространстве, малом тазу и паховой области можно выполнить КТ и МРТ [272, 273]. Преимуществом МРТ является отсутствие лучевой нагрузки, но исследование занимает больше времени и не так доступно, как КТ [274]. С учетом необходимости использования методов визуализации на протяжении многих лет, риск развития второго рака только вследствие КТ составляет 1 к 300 [275], хотя современные протоколы со снижением дозы и ограничением поля зрения позволяют в определенной степени снизить показатели. Кроме того, для избегания риска можно выполнять МРТ.

Благодаря прекрасному пространственному разрешению КТ и МРТ опираются на пороговый размер ЛУ, наряду с дополнительной морфологической оценкой на предмет некроза или неравномерной формы. Чувствительность и специфичность варьируют в зависимости от порогового значения [272]. В исследованиях показана сопоставимая чувствительность КТ и МРТ. Чувствительность МРТ в выявлении метастазов в забрюшинные ЛУ при ГОЯ составляет до 98% [276]. Тем не менее, важное значение для правильной интерпретации играет опыт рентгенолога [277]. Так, чувствительность в выявлении метастазов в забрюшинные ЛУ на МРТ снижается до 80%, если исследование описывается рентгенологом, проходящим обучение [275]. Чувствительность в диагностике метастазов у опытного специалиста составляет 97%; кроме того, метод имеет хорошую согласованность между исследователями. Таким образом, если для наблюдения планируется выполнять МРТ, рекомендуется направлять пациента в центры/отделения, в которых специалисты на регулярной основе описывают результаты КТ и МРТ у пациентов с ГОЯ, а не к рентгенологам общего профиля, просматривающим данные исследования не на постоянной основе. Как следствие, в экспертных центрах вместо КТ с болюсным усилением можно выполнять МРТ органов брюшной полости [278].

Как обсуждалось в разделе 6.3.2.1, ПЭТ/КТ с ФДГ рекомендуется только пациентам с семиномой и размером резидуальных очагов после ХТ >3 см. Его необходимо проводить не менее чем через 2 месяца после завершения ХТ, чтобы не получить ложноположительных результатов из-за воспаления. Изменения связаны с некрозом опухоли. В настоящее время не рекомендуется проводить ПЭТ/КТ с ФДГ во время наблюдения. По данным ретроспективных исследований, метод имеет высокую диагностическую точность для стадирования и наблюдения больных с клинической стадией I или стадирования при более распространенном процессе [279]. Тем не менее, для минимизации лучевой нагрузки и с учетом информативности МРТ [273] рабочая группа не рекомендует использовать ПЭТ/КТ с ФДГ в рамках наблюдения.

Наиболее доступным и наименее инвазивным методом оценки является уровень опухолевых маркеров. Поскольку АФП, β-ХГЧ и ЛДГ могут давать ложноположительные результаты, необходимо проводить корреляцию показателей с инструментальными методами или повторить анализ [280]. Тем не менее, поскольку у небольшого числа пациентов уровень опухолевых маркеров позволяет выявить микроскопические очаги, которые еще нельзя увидеть на поперечно-срезовых изображениях, необходимо определять его с рекомендованными интервалами [281].

микроР[ H<-371a-3p имеет высокую диагностическую точность в выявлении всех гистологических вариантов ГОЯ, кроме тератомы, и имеет потенциал в более ранней диагностике рецидива, чем уровень АФП, β-ХГЧ и ЛДГ или поперечно-срезовые методы визуализации [282]. Перед тем, как рекомендовать данный анализ в рутинной клинической практике, необходимо провести проспективную оценку валидированного теста и пороговых значений, чтобы уменьшить риск ложноположительных результатов, ненужного стадирования, тревожности или избыточного лечения.

В отношении УЗИ контралатерального яичка большинство участников конференции проголосовали против повторения УЗИ как при отрицательном результате биопсии, так и в случае, если не проводилась биопсия второго яичка [271].

Очень поздние рецидивы (в сроки более пяти лет) встречаются редко, с частотой 0,5% в популяционном анализе [260]. По этой причине целью наблюдения после пяти лет является оценка отдаленных побочных эффектов лечения и наблюдение на рутинной основе, как правило, не рекомендуется.

В большинстве случаев поздний рецидив диагностируется при появлении симптомов, однако в 50% случаев семином и НГОЯ также повышается уровень опухолевых маркеров [260, 283]. Важной частью наблюдения является обучение пациентов симптомам рецидива и информированность врачей. При подозрении на рецидив настоятельно рекомендуется сразу же проводить визуализацию и определять уровень опухолевых маркеров.

Таблица 10. Рекомендуемый минимальный объем исследований при динамическом наблюдении пациентов с семиномой стадии I или после адъювантной терапии (карбоплатин или ЛТ)
Метод исследования | Год 1 | Год 2 | Год 3 | Годы 4-5 | После 5 лет
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Опухолевые маркеры ± обращение к урологу | 2 раза | 2 раза | 2 раза | 1 раз | Дальнейшее наблюдение зависит от принятой стратегии
Рентгенография органов грудной клетки | — | — | — | —
КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза | 2 раза | 2 раза | 1 раз через 36 месяцев | 1 раз через 60 месяцев

Таблица 11. Рекомендуемый минимальный объем исследований при динамическом наблюдении пациентов с НГОЯ стадии I
Метод исследования | Год 1 | Год 2 | Год 3 | Годы 4-5 | После 5 лет
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Опухолевые маркеры ± обращение к урологу | 4 раза* | 4 раза | 2 раза | 1-2 раза | Дальнейшее наблюдение зависит от принятой стратегии
Рентгенография органов грудной клетки | 2 раза | 2 раза | Однократно, при ЛВИ | Через 60 месяцев, при ЛВИ
КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза | 2 раза | Через 24 месяца** | 1 раз через 36 месяцев**** | 1 раз через 60 месяцев****

* При высоком риске (ЛВИ+) меньшая часть группы экспертов рекомендовала выполнять 6 раз.

** При высоком риске (ЛВИ+) большая часть группы экспертов рекомендовала дополнительно выполнять КТ через 18 месяцев.

*** Рекомендовано 50% группы экспертов.

Таблица 12. Рекомендуемый минимальный объем исследований после адъювантного лечения или полной ремиссии у пациентов с распространенным процессом (за исключением группы плохого прогноза и при отсутствии ремиссии)
Метод исследования | Год 1 | Год 2 | Год 3 | Годы 4-5 | После 5 лет
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Опухолевые маркеры ± обращение к урологу | 4 раза | 4 раза | 2 раза | 2 раза | Дальнейшее наблюдение зависит от принятой стратегии**
Рентгенография органов грудной клетки | 1-2 раза | Однократно | Однократно | Однократно
КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза | 1-2 раза | Однократно через 24 месяца | Однократно через 36 месяцев | Однократно через 60 месяцев
КТ органов грудной клетки | 1-2 раза* | Однократно через 24 месяца* | Однократно через 36 месяцев* | Однократно через 60 месяцев*

* При наличии легочных метастазов при диагностике используются аналогичные временные точки, как и для КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза.

** При выявлении тератомы в резидуальной опухоли; пациенты должны оставаться под наблюдением онкоуролога.

#### 7.2. Качество жизни и отдаленные осложнения после излечения рака яичка

У подавляющего большинства пациентов с раком яичка достигается излечение. Показатели пятилетней относительной выживаемости в Западной Европе составляют около 95%. Кроме того, возраст больных раком яичка при диагностике составляет от 18 до 40 лет, поэтому ожидаемая продолжительность жизни после излечения превышает несколько десятилетий [284]. Перед лечением необходимо информировать пациентов о часто встречающихся отдаленных осложнениях, для максимального избегания которых, вероятно, следует соблюдать международные рекомендации.

Во время наблюдения необходимо проводить скрининг и коррекцию известных факторов риска, включая высокое артериальное давление, гиперлипидемию и дефицит тестостерона. Нежелательные последствия для здоровья чаще наблюдаются у пациентов с раком яичка, которым проводилась ХТ, чем радикальное хирургическое лечение. Кроме того, свою роль играют модифицируемые факторы риска, например артериальная гипертензия и воздействие шума связаны с нарушением слуха, а курение - с феноменом Рейно [285]. По этой причине во время контрольных визитов рекомендуется обсуждать с пациентами здоровый образ жизни. Нежелательные последствия для здоровья также связаны с безработицей, показатели которой выше у мужчин, переживших рак яичка, чем в здоровой популяции [286]. При прекращении наблюдения специалист по раку яичка может составить письменный план, в котором будут указаны отдаленные осложнения, рекомендации по образу жизни, риск рецидива и специфические онкологические рекомендации [203, 287].

Более подробная информация по отдаленной токсичности и вопросам качества жизни представлена в приложении 3, доступном по адресу: https://uroweb.org/guidelines/testicular-cancer/publications-appendices.

### 8. Редкие опухоли яичка у взрослых

Менее 5% опухолей яичка не связаны с ВГННТ, и в них отсутствуют мутации 12p [288, 289]. Поскольку данные опухоли встречаются редко, в литературе опубликованы только серии наблюдений и небольшие ретроспективные исследования. Учитывая редкий характер негерминогенных паратестикулярных злокачественных опухолей, рекомендуется направлять пациентов в специализированные учреждения для получения многопрофильной помощи, включая пересмотр изображений или результатов морфологического исследования. В результате публикационных искажений риск метастазирования может быть ниже, чем описано в литературе.

#### 8.1. Классификация

Клинические проявления при данном типе опухолей не отличаются от других форм рака яичка, и диагноз устанавливается только при патоморфологическом исследовании. Опухоли классифицируются по системе ВОЗ Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs [290].

#### 8.2. Сперматоцитарные опухоли

Сперматоцитарные опухоли представляют собой ГОЯ, не связанные с ВГННТ. В них выявляется специфическая амплификация хромосомы 9, соответствующая гену DMRT1, которая никогда не определяется при других типах ГОЯ [290].

Сперматоцитарные опухоли встречаются крайне редко, развиваются исключительно в яичках и обычно не сопровождаются повышением уровня опухолевых маркеров [290]. Из-за морфологического сходства с классической семиномой их ранее называли «сперматоцитарной семиномой», но недавно выделили в отдельную группу [290]. Исследование замороженных срезов не позволяет дифференцировать сперматоцитарные опухоли и ГОЯ, поэтому радикальная орхиэктомия представляет собой стандартный метод лечения. Результаты органосохраняющих операций или адъювантной терапии неизвестны, и они не рекомендуются [291]. Сперматоцитарные опухоли очень редко дают метастазы, которые выявляются обычно через короткое время после диагностики первичной опухоли и связаны с низкой выживаемостью [291].

#### 8.3. Опухоли стромы полового тяжа/гонадной стромы

Опухоли данного типа встречаются относительно редко, но представляют собой второй наиболее частый тип первичных опухолей яичка после ГОЯ [292]. Поскольку злокачественными являются меньшая часть опухолей, необходимо проводить тщательное патоморфологическое исследование для определения дальнейшей тактики лечения. Со злокачественным потенциалом коррелирует наличие двух и более из следующих характеристик: размер >5 см, инфильтративный рост, клеточная атипия, три и более фигур митоза в десяти полях зрения при большом увеличении, сосудистая инвазия и некроз [292].

##### 8.3.1. Опухоли из клеток Лейдига

Опухоли из клеток Лейдига составляют около 4% всех опухолей яичка у взрослых [293] и преимущественно представлены локализованными образованиями, только 2,5% из которых имеют злокачественный потенциал [294]. Клинические проявления включают гинекомастию и в редких случаях синдром Кушинга, что связано с выработкой опухолью гормонов [289]. Частота местного рецидива после органосохраняющих операций составляет 7%; адъювантная терапия не рекомендуется [295]. Описано несколько факторов риска развития метастазов, которые могут влиять на схему наблюдения [295]. Выживаемость пациентов с метастазами низкая, но опубликовано несколько наблюдений по эффективности хирургического лечения [295].

##### 8.3.2. Опухоли из клеток Сертоли

Опухоли из клеток Сертоли встречаются реже, чем опухоли из клеток Лейдига, и составляют менее 1% образований яичка [292]. Риск метастазирования не определен. Частота местного рецидива после органосохраняющих операций составляет <1%; адъювантная терапия не рекомендуется [296]. Описано несколько факторов риска развития метастазов, которые могут влиять на схему наблюдения [296]. Выживаемость пациентов с метастазами низкая, но опубликовано несколько наблюдений по эффективности хирургического лечения [296].

##### 8.3.3. Гранулезоклеточные опухоли

Гранулезоклеточные опухоли разделяют на взрослый и ювенильный вариант. Они встречаются редко [292]. Риск метастазирования не определен. Частота местного рецидива после органосохраняющих операций составляет 5%; адъювантная терапия не рекомендуется [297]. В литературе не описано метастазирования гранулезноклеточных опухолей ювенильного типа, хотя в редких случаях метастазируют опухоли взрослого типа [297]. Выживаемость пациентов с метастазами низкая, однако имеется ряд публикаций, посвященных эффективности хирургического лечения или системной терапии [297].

##### 8.3.4. Текома/ксантоматозная текаклеточная фиброма

Эти опухоли развиваются из стромы паренхимы яичка или белочной оболочки и всегда имеют доброкачественный характер [292, 298].

##### 8.3.5. Паратестикулярные опухоли придатка или семенного канатика

Большинство образований придатка имеют доброкачественный кистозный или воспалительный характер. Солидные опухоли встречаются редко и включают многочисленные доброкачественные и злокачественные образования. В единственном популяционном анализе [299] показано, что большинство злокачественных опухолей придатка или семенного канатика представлены саркомой, метастазами из других органов или первичной аденокарциномой, что соответствует результатам исследований из отдельных учреждений [300, 301].

К доброкачественным опухолям придатка, составляющим большинство случаев в клинической практике, относят липому, аденоматоидные образования, лейомиому и папиллярную цистаденому.

Хотя не разработано четких критериев для дифференциации доброкачественных и злокачественных образований придатка, можно выполнить УЗИ с тонкоигольной аспирацией или без нее [302], МРТ [53, 303] или ревизию с исследованием замороженных срезов или патоморфологическим подтверждением. К настоящему моменту нельзя дать четкие рекомендации по хирургическому доступу, объему резекции и нео- или адъювантной терапии.

#### 8.4. Мезотелиома влагалищной оболочки яичка

Мезотелиома влагалищной оболочки яичка представляет собой редкую, но агрессивную опухоль [304]. Кроме возраста, размера образования, наличия некроза, лимфососудистой инвазии и высокого митотического индекса единственным модифицируемым фактором риска является местный рецидив. В этой связи рекомендуется проводить агрессивное лечение в виде гемискротэктомии. В настоящее время нельзя дать рекомендации по адъювантной терапии. При выявлении метастазов медиана общей выживаемости составляет всего несколько месяцев, в связи с чем следует проводить мультимодальное лечение.

#### 8.5. Наблюдение редких злокачественных опухолей паратестикулярных структур и опухолей яичка у взрослых

После оперативного лечения важное значение имеет стратегия наблюдения для выявления рецидива или вторичного рака на той стадии, при которой можно провести эффективную терапию, но с минимальным использованием методов визуализации и риском избыточного лечения, связанного с токсичностью. Учитывая недостаточное число публикаций по редким опухолям, рекомендуется использовать схемы, основанные на сериях наблюдений [305].

#### 10. Литература

1. Patrikidou, A., et al. European Association of Urology Guidelines on Testicular Cancer: 2023 Update. Eur Urol, 2023. 84:289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37183161/

2. Phillips, B. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 1998. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009/

3. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413/

4. Park, J.S., et al. Recent global trends in testicular cancer incidence and mortality. Medicine (Baltimore), 2018. 97: e12390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30213007/

5. Nigam, M., et al. Increasing incidence of testicular cancer in the United States and Europe between 1992 and 2009. World J Urol, 2015. 33:623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25030752/

6. Gurney, J.K., et al. International Trends in the Incidence of Testicular Cancer: Lessons from 35 Years and 41 Countries. Eur Urol, 2019. 76:615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324498/

7. Huang, J., et al. Worldwide Distribution, Risk Factors, and Temporal Trends of Testicular Cancer Incidence and Mortality: A Global Analysis. Eur Urol Oncol, 2022. 5:566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35863988/

8. Znaor, A., et al. Global patterns in testicular cancer incidence and mortality in 2020. Int J Cancer, 2022. 151: 692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35277970/

9. Oosterhuis, J.W., et al. Testicular germ-cell tumours in a broader perspective. Nat Rev Cancer, 2005. 5: 210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15738984/

10. Looijenga, L.H.J., et al. Report From the International Society of Urological Pathology (ISUP) Consultation Conference on Molecular Pathology of Urogenital Cancers: IV: Current and Future Utilization of Molecular- Genetic Tests for Testicular Germ Cell Tumors. Am J Surg Pathol, 2020. 44: e66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32205480/

11. Jorgensen, N., et al. Testicular dysgenesis syndrome comprises some but not all cases of hypospadias and impaired spermatogenesis. Int J Androl, 2010. 33: 298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20132348/

12. Lip, S.Z., et al. A meta-analysis of the risk of boys with isolated cryptorchidism developing testicular cancer in later life. Arch Dis Child, 2013. 98: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193201/

13. Del Giudice, F., et al. Association between male infertility and male-specific malignancies: systematic review and meta-analysis of population-based retrospective cohort studies. Fertil Steril, 2020. 114: 984. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32709378/

14. Slowikowska-Hilczer, J., et al. Risk of gonadal neoplasia in patients with disorders/differences of sex development. Cancer Epidemiol, 2020. 69: 101800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32905884/

15. Mostert, M.M., et al. Comparative genomic hybridization of germ cell tumors of the adult testis: confirmation of karyotypic findings and identification of a 12p-amplicon. Cancer Genet Cytogenet, 1996. 89:146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8697422/

16. Bosl, G.J., et al. Testicular germ-cell cancer. N Engl J Med, 1997. 337: 242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9227931/

17. Greene, M.H., et al. Familial testicular germ cell tumors in adults: 2010 summary of genetic risk factors and clinical phenotype. Endocr Relat Cancer, 2010. 17: R109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20228134/

18. Lutke Holzik, M.F., et al. Genetic predisposition to testicular germ-cell tumours. Lancet Oncol, 2004. 5: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15172357/

19. Kharazmi, E., et al. Cancer Risk in Relatives of Testicular Cancer Patients by Histology Type and Age at Diagnosis: A Joint Study from Five Nordic Countries. Eur Urol, 2015. 68: 283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25913387/

20. Schaapveld, M., et al. Risk and prognostic significance of metachronous contralateral testicular germ cell tumours. Br J Cancer, 2012. 107:1637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23059747/

21. Peng, X., et al. 'The association risk of male subfertility and testicular cancer: a systematic review. PLoS One, 2009. 4: e5591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19440348/

22. Seikkula, H., et al. Familial aggregation of testicular cancer among early-onset cancer survivors. A prospective observational cohort data from Finland. Cancer Epidemiol, 2020. 69: 101807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33045472/

23. Maroto, P., et al. Incidence and clinical pattern of contralateral synchronous and metachronous germ cell testicular cancer. Urol Oncol, 2021. 39: 135 e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33189529/

24. Blok, J.M., et al. Dose-Dependent Effect of Platinum-Based Chemotherapy on the Risk of Metachronous Contralateral Testicular Cancer. J Clin Oncol, 2021. 39: 319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33119475/

25. Hellesnes, R., et al. Metachronous Contralateral Testicular Cancer in the Cisplatin Era: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol, 2021. 39:308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33356420/

26. Pluta, J., et al. Identification of 22 susceptibility loci associated with testicular germ cell tumors. Nat Commun, 2021. 12:4487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34301922/

27. Moch, H., et al. The 2022 World Health Organization Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol, 2022. 82: 458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35853783/

28. Brierley, J.E., et al., The TNM Classification of Malignant Tumours 8th edition. 2016.Amin, M.B., et al., AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. AJCC Cancer Staging Manual. 2017.

29. Klepp, O., et al. Early clinical stages (CS1, CS1Mk+ and CS2A) of non-seminomatous testis cancer. Value of pre- and post-orchiectomy serum tumor marker information in prediction of retroperitoneal lymph node metastases. Swedish-Norwegian Testicular Cancer Project (SWENOTECA). Ann Oncol, 1990. 1: 281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1702312/

30. Verhoeven, R.H., et al. Markedly increased incidence and improved survival of testicular cancer in the Netherlands. Acta Oncol, 2014. 53:342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23992111/

32. Warde, P., et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed by surveillance: a pooled analysis. J Clin Oncol, 2002. 20:4448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12431967/

33. Chung, P., et al. Evaluation of a prognostic model for risk of relapse in stage I seminoma surveillance. Cancer Med, 2015. 4:155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25236854/

34. Mortensen, M.S., et al. A nationwide cohort study of stage I seminoma patients followed on a surveillance program. Eur Urol, 2014. 66:1172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25064686/

35. Aparicio, J., et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma: a new nomogram derived from three consecutive, risk-adapted studies from the Spanish Germ Cell Cancer Group (SGCCG). Ann Oncol, 2014. 25:2173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25210015/

36. Tandstad, T., et al. Treatment of stage I seminoma, with one course of adjuvant carboplatin or surveillance, risk-adapted recommendations implementing patient autonomy: a report from the Swedish and Norwegian Testicular Cancer Group (SWENOTECA). Ann Oncol, 2016. 27: 1299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27052649/

37. Boormans, J.L., et al. Testicular Tumour Size and Rete Testis Invasion as Prognostic Factors for the Risk of Relapse of Clinical Stage I Seminoma Testis Patients Under Surveillance: a Systematic Review by the Testicular Cancer Guidelines Panel. Eur Urol, 2018. 73: 394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29100813/

38. Zengerling, F., et al. Prognostic factors for tumor recurrence in patients with clinical stage I seminoma undergoing surveillance-A systematic review. Urol Oncol, 2018. 36: 448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28712790/

39. Verrill, C., et al. Intraoperative Consultation and Macroscopic Handling: The International Society of Urological Pathology (ISUP) Testicular Cancer Consultation Conference Recommendations. Am J Surg Pathol, 2018. 42: e33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29579010/

40. Albers, P., et al. Risk factors for relapse in clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors: results of the German Testicular Cancer Study Group Trial. J Clin Oncol, 2003. 21:1505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12697874/

41. Blok, J.M., et al. Lymphovascular invasion and presence of embryonal carcinoma as risk factors for occult metastatic disease in clinical stage I nonseminomatous germ cell tumour: a systematic review and metaanalysis. BJU Int, 2020. 125:355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31797520/

42. Zengerling, F., et al. Prognostic factors in patients with clinical stage I nonseminoma-beyond lymphovascular invasion: a systematic review. World J Urol, 2022. 40: 2879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35906286/

43. Lobo, J., et al. Interobserver Agreement in Vascular Invasion Scoring and the Added Value of Immunohistochemistry for Vascular Markers to Predict Disease Relapse in Stage I Testicular Nonseminomas. Am J Surg Pathol, 2019. 43: 1711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31490238/

44. Verrill, C., et al. Reporting and Staging of Testicular Germ Cell Tumors: The International Society of Urological Pathology (ISUP) Testicular Cancer Consultation Conference Recommendations. Am J Surg Pathol, 2017. 41: e22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28368923/

45. Mead, G.M., et al. The International Germ Cell Consensus Classification: a new prognostic factorbased staging classification for metastatic germ cell tumours. Clin Oncol (R Coll Radiol), 1997. 9: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9315391/

46. Gillessen, S., et al. Predicting Outcomes in Men With Metastatic Nonseminomatous Germ Cell Tumors (NSGCT): Results From the IGCCCG Update Consortium. J Clin Oncol, 2021. 39: 1563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33822655/

47. Beyer, J., et al. Survival and New Prognosticators in Metastatic Seminoma: Results From the IGCCCGUpdate Consortium. J Clin Oncol, 2021. 39:1553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33729863/

48. Germa-Lluch, J.R., et al. Clinical pattern and therapeutic results achieved in 1490 patients with germcell tumours of the testis: the experience of the Spanish Germ-Cell Cancer Group (GG). Eur Urol, 2002. 42:553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12477650/

49. Angulo, J.C., et al. Clinicopathological study of regressed testicular tumors (apparent extragonadal germ cell neoplasms). J Urol, 2009. 182: 2303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19762049/

50. Ager, M., et al. Radiological features characterising indeterminate testes masses: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2023. 131:288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35980855/

51. Chavarriaga, J., et al. Small Testicular Masses: Contemporary Diagnostic and Treatment Strategies, Future Directions, and Knowledge Gaps. Urol Oncol, 2023. 41:331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36990940/

52. Henriques, D., et al. Prevalence and Management of Incidental Testicular Masses-A Systematic Review. J Clin Med, 2022. 11:5770. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36233639/

53. Tsili, A.C., et al. When to ask for an MRI of the scrotum. Andrology, 2021. 9: 1395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33964115/

54. de Wit, M., et al. [18F]-FDG-PET in clinical stage I/II non-seminomatous germ cell tumours: results of the German multicentre trial. Ann Oncol, 2008. 19:1619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18453520/

55. Huddart, R.A., et al. 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the prediction of relapse in patients with high-risk, clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors: preliminary report of MRC Trial TE22—​the NCRI Testis Tumour Clinical Study Group. J Clin Oncol, 2007. 25: 3090. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17634488/

56. Busch, J., et al. Can magnetic resonance imaging replace conventional computerized tomography for followup of patients with testicular cancer? A systematic review. World J Urol, 2022. 40:2843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35037965/

57. Pasoglou, V., et al. Whole Body MRI in the Detection of Lymph Node Metastases in Patients with Testicular Germ Cell Cancer. Life (Basel), 2022.12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35207499/

58. Feldman, D.R., et al. Brain Metastases in Patients With Germ Cell Tumors: Prognostic Factors and Treatment Options—​An Analysis From the Global Germ Cell Cancer Group. J Clin Oncol, 2016. 34: 345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26460295/

59. Sutcliffe, P., et al. A systematic review of evidence on malignant spinal metastases: natural history and technologies for identifying patients at high risk of vertebral fracture and spinal cord compression. Health Technol Assess, 2013. 17: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24070110/

60. Kaufmann, T.J., et al. Consensus recommendations for a standardized brain tumor imaging protocol for clinical trials in brain metastases. Neuro Oncol, 2020. 22: 757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32048719/

61. Dieckmann, K.P., et al. Serum Tumour Markers in Testicular Germ Cell Tumours: Frequencies of Elevated Levels and Extents of Marker Elevation Are Significantly Associated with Clinical Parameters and with Response to Treatment. Biomed Res Int, 2019. 2019: 5030349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31275973/

62. Nicholson, B.D., et al. The diagnostic performance of current tumour markers in surveillance for recurrent testicular cancer: A diagnostic test accuracy systematic review. Cancer Epidemiol, 2019. 59: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30658216/

63. Dieckmann, K.P., et al. Associations of serum levels of microRNA-371a-3p (M371) with risk factors for progression in nonseminomatous testicular germ cell tumours clinical stage 1. World J Urol, 2022. 40:317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34775512/

64. Leao, R., et al. Circulating MicroRNAs, the Next-Generation Serum Biomarkers in Testicular Germ Cell Tumours: A Systematic Review. Eur Urol, 2021. 80: 456. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34175151/

65. Belge, G., et al. Serum levels of microRNA-371a-3p are not elevated in testicular tumours of non-germ cell origin. J Cancer Res Clin Oncol, 2021. 147: 435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33200255/

66. Lafin, J., et al. Refining the serum miR-371a-3p test for viable germ cell tumor detection: identification and definition of an indeterminate range. Res Sq, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36993198/

67. Patel, H.D., et al. Testis-sparing surgery and scrotal violation for testicular masses suspicious for malignancy: A systematic review and meta-analysis. Urol Oncol, 2020. 38: 344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32192891/

68. Dieckmann, K.P., et al. Carcinoma in situ of the testis: review of biological and clinical features. Int J Cancer, 1999. 83:815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10597201/

69. Nason, G.J., et al. Partial orchiectomy: The Princess Margaret cancer centre experience. Urol Oncol, 2020. 38: 605 e19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32284257/

70. Dieckmann, K.P., et al. Diagnosis of contralateral testicular intraepithelial neoplasia (TIN) in patients with testicular germ cell cancer: systematic two-site biopsies are more sensitive than a single random biopsy. Eur Urol, 2007. 51: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16814456/

71. Fankhauser, C.D., et al. The Role of Frozen Section Examination During Inguinal Exploration in Men with Inconclusive Testicular Tumors: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1400. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32684510/

72. Bieniek, J.M., et al. Prevalence and Management of Incidental Small Testicular Masses Discovered on Ultrasonographic Evaluation of Male Infertility. J Urol, 2018. 199: 481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28789946/

73. Scandura, G., et al. Incidentally detected testicular lesions <10 mm in diameter: can orchidectomy be avoided? BJU Int, 2018. 121:575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29032579/

74. Favilla, V., et al. Oncological and functional outcomes of testis sparing surgery in small testicular mass: a systematic review. Minerva Urol Nephrol, 2021. 73: 431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33949185/

75. Grogg, J.B., et al. Oncological and functional outcomes after testis-sparing surgery in patients with germ cell tumors: a systematic review of 285 cases. World J Urol, 2022. 40: 2293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35821265/

76. Skoogh, J., et al. Feelings of loss and uneasiness or shame after removal of a testicle by orchidectomy: a population-based long-term follow-up of testicular cancer survivors. Int J Androl, 2011. 34: 183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20550599/

77. Robinson, R., et al. Is it safe to insert a testicular prosthesis at the time of radical orchidectomy for testis cancer: an audit of 904 men undergoing radical orchidectomy. BJU Int, 2016. 117: 249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25168859/

78. Dieckmann, K.P., et al. Prevalence of contralateral testicular intraepithelial neoplasia in patients with testicular germ cell neoplasms. J Clin Oncol, 1996. 14: 3126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8955658/

79. Ruf, C.G., et al. Contralateral biopsies in patients with testicular germ cell tumours: patterns of care in Germany and recent data regarding prevalence and treatment of testicular intra-epithelial neoplasia. Andrology, 2015. 3: 92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25146646/

80. Andreassen, K.E., et al. Risk of metachronous contralateral testicular germ cell tumors: a populationbased study of 7,102 Norwegian patients (1953-2007). Int J Cancer, 2011. 129: 2867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21626506/

81. Harland, S.J., et al. Intratubular germ cell neoplasia of the contralateral testis in testicular cancer: defining a high risk group. J Urol, 1998. 160:1353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9751353/

82. Tabernero, J., et al. Incidence of contralateral germ cell testicular tumors in South Europe: report of the experience at 2 Spanish university hospitals and review of the literature. J Urol, 2004. 171: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14665868/

83. Albers, P., et al. Clinical course and histopathologic risk factor assessment in patients with bilateral testicular germ cell tumors. Urology, 1999. 54:714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10510934/

84. Heidenreich, A., et al. Contralateral testicular biopsy procedure in patients with unilateral testis cancer: is it indicated? Semin Urol Oncol, 2002. 20: 234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12489055/

85. Giwercman, A., et al. Prevalence of carcinoma in situ and other histopathological abnormalities in testes of men with a history of cryptorchidism. J Urol, 1989. 142: 998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2571738/

86. Souchon, R., et al. Contralateral testicular cancer in spite of TIN-negative double biopsies and interval cisplatin chemotherapy. Strahlenther Onkol, 2006. 182:289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16673063/

87. Moch, H., et al., WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. 4th ed. 2016, Lyon.Berney, D.M., et al. Datasets for the reporting of neoplasia of the testis: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting. Histopathology, 2019. 74: 171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30565308/

88. Kuczyk, M.A., et al. Alterations of the p53 tumor suppressor gene in carcinoma in situ of the testis. Cancer, 1996. 78:1958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8909317/

90. Force, U.S.P.S.T. Screening for testicular cancer: U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. Ann Intern Med, 2011. 154: 483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21464350/

91. Ilic, D., et al. Screening for testicular cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD007853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21328302/

92. Chong, R.I.H., et al. Testicular self-examination for early detection of testicular cancer. World J Urol, 2023. 41: 941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37036497/

93. Hoei-Hansen, C.E., et al. Carcinoma in situ testis, the progenitor of testicular germ cell tumours: a clinical review. Ann Oncol, 2005. 16:863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15821122/

94. Petersen, P.M., et al. Effect of graded testicular doses of radiotherapy in patients treated for carcinoma-in- situ in the testis. J Clin Oncol, 2002. 20: 1537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11896102/

95. Dieckmann, K.P., et al. Treatment of testicular intraepithelial neoplasia (intratubular germ cell neoplasia unspecified) with local radiotherapy or with platinum-based chemotherapy: a survey of the German Testicular Cancer Study Group. Ann Oncol, 2013. 24: 1332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23293116/

96. Classen, J., et al. Radiotherapy with 16 Gy may fail to eradicate testicular intraepithelial neoplasia: preliminary communication of a dose-reduction trial of the German Testicular Cancer Study Group. Br J Cancer, 2003. 88:828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12644817/

97. Stephenson, A., et al. Diagnosis and Treatment of Early Stage Testicular Cancer: AUA Guideline. J Urol, 2019. 202:272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31059667/

98. Christensen, T.B., et al. Effect of chemotherapy on carcinoma in situ of the testis. Ann Oncol, 1998. 9: 657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9681081/

99. Mortensen, M.S., et al. Treatment options for carcinoma in situ testis. Int J Androl, 2011. 34: e32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21651575/

100. Bokemeyer, C., et al. Extragonadal germ cell tumors of the mediastinum and retroperitoneum: results from an international analysis. J Clin Oncol, 2002. 20: 1864. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11919246/

101. Kollmannsberger, C., et al. Patterns of relapse in patients with clinical stage I testicular cancer managed with active surveillance. J Clin Oncol, 2015. 33: 51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25135991/

102. Ruf, C.G., et al. Testicular germ cell tumours’ clinical stage I: comparison of surveillance with adjuvant treatment strategies regarding recurrence rates and overall survival-a systematic review. World J Urol, 2022. 40: 2889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36107211/

103. Groll, R.J., et al. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol, 2007. 64:182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17644403/

104. Nayan, M., et al. Conditional Risk of Relapse in Surveillance for Clinical Stage I Testicular Cancer. Eur Urol, 2017. 71:120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27527805/

105. Tandstad, T., et al. Management of seminomatous testicular cancer: a binational prospective populationbased study from the Swedish norwegian testicular cancer study group. J Clin Oncol, 2011. 29:719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21205748/

106. Chung, P., et al. Management of stage I seminomatous testicular cancer: a systematic review. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2010. 22:6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19775876/

107. Huang, M.M., et al. Cost-effectiveness Analysis of Non-risk-adapted Active Surveillance for Postorchiectomy Management of Clinical Stage I Seminoma. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32646809/

108. Oliver, R.T., et al. Randomized trial of carboplatin versus radiotherapy for stage I seminoma: mature results on relapse and contralateral testis cancer rates in MRC TE19/EORTC 30982 study (ISRCTN27163214). J Clin Oncol, 2011. 29: 957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21282539/

109. Fischer, S., et al. Outcome of Men With Relapse After Adjuvant Carboplatin for Clinical Stage I Seminoma. J Clin Oncol, 2017. 35:194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27893332/

110. Powles, T., et al. The long-term risks of adjuvant carboplatin treatment for stage I seminoma of the testis. Ann Oncol, 2008. 19:443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18048383/

111. Bieri, S., et al. Seminoma of the testis: is scrotal shielding necessary when radiotherapy is limited to the para-aortic nodes? Radiother Oncol, 1999. 50: 349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10392822/

112. van den Belt-Dusebout, A.W., et al. Treatment-specific risks of second malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2007. 25:4370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17906202/

113. Horwich, A., et al. Second cancer risk and mortality in men treated with radiotherapy for stage I seminoma. Br J Cancer, 2014. 110:256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24263066/

114. Patel, H.D., et al. Radiotherapy for stage I and II testicular seminomas: Secondary malignancies and survival. Urol Oncol, 2017. 35: 606 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28712791/

115. Aparicio, J., et al. Patterns of relapse and treatment outcome after active surveillance or adjuvant carboplatin for stage I seminoma: a retrospective study of the Spanish Germ Cell Cancer Group. Clin Transl Oncol, 2021. 23: 58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32462393/

116. Hamilton, R.J., et al. Treatment of Relapse of Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumors on Surveillance. J Clin Oncol, 2019. 37:1919. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30802156/

117. Kollmannsberger, C., et al. Non-risk-adapted surveillance for patients with stage I nonseminomatous testicular germ-cell tumors: diminishing treatment-related morbidity while maintaining efficacy. Ann Oncol, 2010. 21: 1296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19875756/

118. Nichols, C.R., et al. Active surveillance is the preferred approach to clinical stage I testicular cancer. J Clin Oncol, 2013. 31:3490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24002502/

119. Donohue, J.P., et al. Retroperitoneal lymphadenectomy for clinical stage A testis cancer (1965 to 1989): modifications of technique and impact on ejaculation. J Urol, 1993. 149:237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8381190/

120. Nicolai, N., et al. Retroperitoneal lymph node dissection with no adjuvant chemotherapy in clinical stage I nonseminomatous germ cell tumours: long-term outcome and analysis of risk factors of recurrence. Eur Urol, 2010. 58: 912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20817343/

121. Nicolai, N., et al. Laparoscopic Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumors of the Testis: Safety and Efficacy Analyses at a High Volume Center. J Urol, 2018. 199:741. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28964782/

122. Al-Ahmadie, H.A., et al. Primary retroperitoneal lymph node dissection in low-stage testicular germ cell tumors: a detailed pathologic study with clinical outcome analysis with special emphasis on patients who did not receive adjuvant therapy. Urology, 2013. 82:1341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24094656/

123. Douglawi, A., et al. Long-Term Oncologic Outcomes after Primary Retroperitoneal Lymph Node Dissection: Minimizing the Need for Adjuvant Chemotherapy. J Urol, 2020. 204: 96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32003612/

124. Ghoreifi, A., et al. Re: Isamu Tachibana, Sean Q. Kern, Antoin Douglawi, et al. Primary Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Patients with Pathologic Stage II Nonseminomatous Germ Cell Tumor-N1, N2, and N3 Disease: Is Adjuvant Chemotherapy Necessary? J Clin Oncol. In press. https://doi.org/10.1200/JCO.22.00118: Is Retroperitoneal Lymph Node Dissection Without Adjuvant Chemotherapy Enough for All Patients with Pathologic Stage II Nonseminoma Germ Cell Tumor? Eur Urol, 2023. 83: e18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36195480/

125. Heidenreich, A., et al. Complications of primary nerve sparing retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: experience of the German Testicular Cancer Study Group. J Urol, 2003. 169:1710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12686815/

126. Albers, P., et al. Randomized phase III trial comparing retroperitoneal lymph node dissection with one course of bleomycin and etoposide plus cisplatin chemotherapy in the adjuvant treatment of clinical stage I Nonseminomatous testicular germ cell tumors: AUO trial AH 01/94 by the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol, 2008. 26:2966. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18458040/

127. Pearce, S.M., et al. Safety and Early Oncologic Effectiveness of Primary Robotic Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Nonseminomatous Germ Cell Testicular Cancer. Eur Urol, 2017. 71: 476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27234998/

128. Calaway, A.C., et al. Adverse Surgical Outcomes Associated with Robotic Retroperitoneal Lymph Node Dissection Among Patients with Testicular Cancer. Eur Urol, 2019. 76: 607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31174891/

129. Rodrigues, G.J., et al. Robot-assisted retroperitoneal lymphadenectomy: The state of art. Asian J Urol, 2021. 8: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33569270/

130. Bhanvadia, R., et al. Population-based analysis of cost and peri-operative outcomes between open and robotic primary retroperitoneal lymph node dissection for germ cell tumors. World J Urol, 2021. 39: 1977. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32797261/

131. Schermerhorn, S.M.V., et al. Learning Curve for Robotic-Assisted Laparoscopic Retroperitoneal Lymph Node Dissection. J Endourol, 2021. 35:1483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559522/

132. Supron, A.D., et al. Primary robotic retroperitoneal lymph node dissection following orchiectomy for testicular germ cell tumors: a single-surgeon experience. J Robot Surg, 2021. 15:309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32572754/

133. Taylor, J., et al. Primary Robot-assisted Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Men with Nonseminomatous Germ Cell Tumor: Experience from a Multi-institutional Cohort. Eur Urol Focus, 2021. 7:1403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32682794/

134. Hiester, A., et al. Robotic Assisted Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Small Volume Metastatic Testicular Cancer. J Urol, 2020. 204:1242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32717162/

135. Foster, R.S., et al. Clinical stage I nonseminoma: surgery versus surveillance. Semin Oncol, 1998. 25:145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9562447/

136. Cullen, M.H., et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol, 1996. 14:1106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8648364/

137. Pont, J., et al. Adjuvant chemotherapy for high-risk clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell cancer: long-term results of a prospective trial. J Clin Oncol, 1996. 14:441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8636755/

138. Chevreau, C., et al. Long-term efficacy of two cycles of BEP regimen in high-risk stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors with embryonal carcinoma and/or vascular invasion. Eur Urol, 2004. 46:209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15245815/

139. Bohlen, D., et al. Fertility and sexual function following orchiectomy and 2 cycles of chemotherapy for stage I high risk nonseminomatous germ cell cancer. J Urol, 2001. 165: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11176393/

140. Tandstad, T., et al. Risk-adapted treatment in clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular cancer: the SWENOTECA management program. J Clin Oncol, 2009. 27:2122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19307506/

141. Tandstad, T., et al. One course of adjuvant BEP in clinical stage I nonseminoma mature and expanded results from the SWENOTECA group. Ann Oncol, 2014. 25: 2167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25114021/

142. Flechtner, H.H., et al. Quality-of-Life Analysis of the German Prospective Multicentre Trial of Single-cycle Adjuvant BEP Versus Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumours. Eur Urol, 2016. 69:518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26620368/

143. Huddart, R.A., et al. Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol, 2003. 21:1513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12697875/

144. Westermann, D.H., et al. Long-term followup results of 1 cycle of adjuvant bleomycin, etoposide and cisplatin chemotherapy for high risk clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis. J Urol, 2008. 179: 163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18001800/

145. Fischer, S., et al. Outcome of Men With Relapses After Adjuvant Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin for Clinical Stage I Nonseminoma. J Clin Oncol, 2020. 38:1322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31877087/

146. Giannatempo, P., et al. Treatment and Clinical Outcomes of Patients with Teratoma with Somatic- Type Malignant Transformation: An International Collaboration. J Urol, 2016. 196:95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26748165/

147. Hajiran, A., et al. Retroperitoneal Lymph Node Dissection Versus Surveillance for Adult Early Stage Pure Testicular Teratoma: A Nationwide Analysis. Ann Surg Oncol, 2021. 28:3648. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33689081/

148. Harari, S.E., et al. Testicular cancer: The usage of central review for pathology diagnosis of orchiectomy specimens. Urol Oncol, 2017. 35: 605 e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28647396/

149. International Prognostic Factors Study, G., et al. Prognostic factors in patients with metastatic germ cell tumors who experienced treatment failure with cisplatin-based first-line chemotherapy. J Clin Oncol, 2010. 28: 4906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20956623/

150. Aparicio, J., et al. Treatment and Outcome of Patients with Stage IS Testicular Cancer: A Retrospective Study from the Spanish Germ Cell Cancer Group. J Urol, 2019. 202:742. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31163007/

151. Olofsson, S.E., et al. Population-based study of treatment guided by tumor marker decline in patients with metastatic nonseminomatous germ cell tumor: a report from the Swedish-Norwegian Testicular Cancer Group. J Clin Oncol, 2011. 29:2032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21482994/

152. Classen, J., et al. Radiotherapy for stages IIA/B testicular seminoma: final report of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Oncol, 2003. 21: 1101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12637477/

153. Chung, P.W., et al. Stage II testicular seminoma: patterns of recurrence and outcome of treatment. Eur Urol, 2004. 45:754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15149748/

154. Giannatempo, P., et al. Radiotherapy or chemotherapy for clinical stage IIA and IIB seminoma: a systematic review and meta-analysis of patient outcomes. Ann Oncol, 2015. 26: 657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25214543/

155. Heinzelbecker, J., et al. Therapy of clinical stage IIA and IIB seminoma: a systematic review. World J Urol, 2022. 40:2829. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34779882/

156. Culine, S., et al. Refining the optimal chemotherapy regimen for good-risk metastatic nonseminomatous germ-cell tumors: a randomized trial of the Genito-Urinary Group of the French Federation of Cancer Centers (GETUG T93BP). Ann Oncol, 2007. 18:917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17351252/

157. Hellesnes, R., et al. Continuing increased risk of second cancer in long-term testicular cancer survivors after treatment in the cisplatin era. Int J Cancer, 2020. 147: 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31597192/

158. Daneshmand, S., et al. Surgery in Early Metastatic Seminoma: A Phase II Trial of Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Testicular Seminoma With Limited Retroperitoneal Lymphadenopathy. J Clin Oncol, 2023. 41:3009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36913642/

159. Hiester, A., et al. Phase 2 Single-arm Trial of Primary Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Patients with Seminomatous Testicular Germ Cell Tumors with Clinical Stage IIA/B (PRIMETEST). Eur Urol, 2023. 84:25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36372627/

160. Heidenreich, A., et al. Testis-sparing Surgery in Adult Patients with Germ Cell Tumors: Systematic Search of the Literature and Focused Review. Eur Urol Focus, 2023. 9: 244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36418210/

161. Tachibana, I., et al. Primary Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Stage II Seminoma: Is Surgery the New Path Forward? J Clin Oncol, 2023. 41: 3930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36730902/

162. Matulewicz, R.S., et al. Primary Retroperitoneal Lymph Node Dissection for Seminoma Metastatic to the Retroperitoneum. J Urol, 2023: 101097JU0000000000003697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37672753/

163. Loriot, Y., et al. The GETUG SEMITEP Trial: De-escalating Chemotherapy in Good-prognosis Seminoma Based on Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography. Eur Urol, 2022. 82:172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35599187/

164. Papachristofilou, A., et al. Single-dose carboplatin followed by involved-node radiotherapy for stage IIA and stage IIB seminoma (SAKK 01/10): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2022. 23: 1441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36228644/

165. Neuenschwander, A., et al. Treatment Outcomes for Men with Clinical Stage II Nonseminomatous Germ Cell Tumours Treated with Primary Retroperitoneal Lymph Node Dissection: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2023. 9:541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36379869/

166. Nicolai, N., et al. Retroperitoneal lymph-node dissection (RPLND) as upfront management in stage II germcell tumours: Evaluation of safety and efficacy. Tumori, 2023. 109:379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35915559/

167. McHugh, D.J., et al. Adjuvant Chemotherapy With Etoposide Plus Cisplatin for Patients With Pathologic Stage II Nonseminomatous Germ Cell Tumors. J Clin Oncol, 2020. 38:1332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32109195/

168. Stephenson, A.J., et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol, 2007. 25:5597. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18065732/

169. Bokemeyer, C., et al. Metastatic seminoma treated with either single agent carboplatin or cisplatinbased combination chemotherapy: a pooled analysis of two randomised trials. Br J Cancer, 2004. 91: 683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15266338/

170. de Wit, R., et al. Importance of bleomycin in combination chemotherapy for good-prognosis testicular nonseminoma: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol, 1997. 15:1837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9164193/

171. de Wit, R., et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol, 2001. 19:1629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11250991/

172. Fossa, S.D., et al. Quality of life in good prognosis patients with metastatic germ cell cancer: a prospective study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group/Medical Research Council Testicular Cancer Study Group (30941/TE20). J Clin Oncol, 2003. 21:1107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12637478/

173. Grimison, P.S., et al. Comparison of two standard chemotherapy regimens for good-prognosis germ cell tumors: updated analysis of a randomized trial. J Natl Cancer Inst, 2010. 102:1253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20631341/

174. de Wit, R., et al. Four cycles of BEP vs four cycles of VIP in patients with intermediate-prognosis metastatic testicular non-seminoma: a randomized study of the EORTC Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Cancer, 1998. 78: 828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9743309/

175. Nichols, C.R., et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol, 1998. 16: 1287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9552027/

176. Daugaard, G., et al. A randomized phase III study comparing standard dose BEP with sequential highdose cisplatin, etoposide, and ifosfamide (VIP) plus stem-cell support in males with poor-prognosis germ-cell cancer. An intergroup study of EORTC, GTCSG, and Grupo Germinal (EORTC 30974). Ann Oncol, 2011. 22: 1054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21059637/

177. Motzer, R.J., et al. Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poorprognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol, 2007. 25:247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17235042/

178. Fizazi, K., et al. Early predicted time to normalization of tumor markers predicts outcome in poorprognosis nonseminomatous germ cell tumors. J Clin Oncol, 2004. 22:3868. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15302906/

179. Fizazi, K., et al. Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germcell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol, 2014. 15: 1442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25456363/

180. Kollmannsberger, C., et al. Identification of prognostic subgroups among patients with metastatic ‘IGCCCG poor-prognosis’ germ-cell cancer: an explorative analysis using cart modeling. Ann Oncol, 2000. 11: 1115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11061604/

181. Winter, C., et al. How to classify, diagnose, treat and follow-up extragonadal germ cell tumors? A systematic review of available evidence. World J Urol, 2022. 40: 2863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35554637/

182. Bokemeyer, C., et al. First-line sequential high-dose VIP chemotherapy with autologous transplantation for patientswith primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumours: a prospective trial. Br J Cancer, 2003. 89: 29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12838296/

183. Collette, L., et al. Impact of the treating institution on survival of patients with “poor-prognosis” metastatic nonseminoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genito- Urinary Tract Cancer Collaborative Group and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party. J Natl Cancer Inst, 1999. 91:839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10340903/

184. Massard, C., et al. Poor prognosis nonseminomatous germ-cell tumours (NSGCTs): should chemotherapy doses be reduced atfirst cycle to prevent acute respiratory distress syndrome in patients with multiple lung metastases? Ann Oncol, 2010. 21: 1585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20181575/

185. Woldu, S.L., et al. Impact of hospital case volume on testicular cancer outcomes and practice patterns. Urol Oncol, 2018. 36: 14 e7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28935185/

186. Gillessen, S., et al. Low-dose induction chemotherapy with Baby-BOP in patients with metastatic germ-cell tumours does not compromise outcome: a single-centre experience. Ann Oncol, 2010. 21: 1589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20164149/

187. Khorana, A.A., et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med, 2019. 380:720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786186/

188. Carrier, M., et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med, 2019. 380:711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30511879/

189. Agnelli, G., et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med, 2012. 366:601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22335737/

190. Agnelli, G., et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebocontrolled, double-blind study. Lancet Oncol, 2009. 10:943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19726226/

191. Key, N.S., et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2020. 38: 496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31381464/

192. Gizzi, M., et al. Predicting and preventing thromboembolic events in patients receiving cisplatinbased chemotherapy for germ cell tumours. Eur J Cancer, 2016. 69:151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27821318/

193. Fankhauser, C.D., et al. A Risk-benefit Analysis of Prophylactic Anticoagulation for Patients with Metastatic Germ Cell Tumours Undergoing First-line Chemotherapy. Eur Urol Focus, 2021. 7:1130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33032968/

194. Haugnes, H.S., et al. Thromboembolic Events During Treatment with Cisplatin-based Chemotherapy in Metastatic Testicular Germ-cell Cancer 2000-2014: A Population-based Cohort Study. Eur Urol Open Sci, 2021. 32: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34667955/

195. Andre, F., et al. The growing teratoma syndrome: results of therapy and long-term follow-up of 33 patients. Eur J Cancer, 2000. 36:1389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10899652/

196. Che, Y., et al. Late relapsing germ cell tumors with elevated tumor markers. World J Urol, 2022. 40: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34518930/

197. Fossa, S.D., et al. Prognostic factors in patients progressing after cisplatin-based chemotherapy for malignant non-seminomatous germ cell tumours. Br J Cancer, 1999. 80: 1392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10424741/

198. Hofmockel, G., et al. Chemotherapy in advanced seminoma and the role of postcytostatic retroperitoneal lymph node dissection. Urol Int, 1996. 57: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8840489/

199. Kamat, M.R., et al. Value of retroperitoneal lymph node dissection in advanced testicular seminoma. J Surg Oncol, 1992. 51:65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1381455/

200. Motzer, R., et al. Residual mass: an indication for further therapy in patients with advanced seminoma following systemic chemotherapy. J Clin Oncol, 1987. 5: 1064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3598610/

201. De Santis, M., et al. 2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial. J Clin Oncol, 2004. 22: 1034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15020605/

202. Bachner, M., et al. 2-(1)(8)fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) for postchemotherapy seminoma residual lesions: a retrospective validation of the SEMPET trial. Ann Oncol, 2012. 23:59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21460378/

203. Beyer, J., et al. Maintaining success, reducing treatment burden, focusing on survivorship: highlights from the third European consensus conference on diagnosis and treatment of germ-cell cancer. Ann Oncol, 2013. 24: 878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23152360/

204. Oechsle, K., et al. [18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in nonseminomatous germ cell tumors after chemotherapy: the German multicenter positron emission tomography study group. J Clin Oncol, 2008. 26: 5930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19018083/

205. Cathomas, R., et al. Questioning the Value of Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography for Residual Lesions After Chemotherapy for Metastatic Seminoma: Results of an International Global Germ Cell Cancer Group Registry. J Clin Oncol, 2018. 36: JCO1800210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285559/

206. Herr, H.W., et al. Surgery for a post-chemotherapy residual mass in seminoma. J Urol, 1997. 157:860. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9072586/

207. Mosharafa, A.A., et al. Is post-chemotherapy resection of seminomatous elements associated with higher acute morbidity? J Urol, 2003. 169:2126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771733/

208. Puc, H.S., et al. Management of residual mass in advanced seminoma: results and recommendations from the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol, 1996. 14: 454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8636757/

209. Conduit, C., et al. A meta-analysis of clinicopathologic features that predict necrosis or fibrosis at postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in individuals receiving treatment for nonseminoma germ cell tumours. Front Oncol, 2022. 12: 931509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36059636/

210. Nason, G.J., et al. Long-term Surveillance of Patients with Complete Response Following Chemotherapy for Metastatic Nonseminomatous Germ Cell Tumor. Eur Urol Oncol, 2021. 4:289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32907779/

211. Ehrlich, Y., et al. Long-term follow-up of Cisplatin combination chemotherapy in patients with disseminated nonseminomatous germ cell tumors: is a postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection needed after complete remission? J Clin Oncol, 2010. 28:531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026808/

212. Hartmann, J.T., et al. Comparison of histological results from the resection of residual masses at different sites after chemotherapy for metastatic non-seminomatous germ cell tumours. Eur J Cancer, 1997. 33: 843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9291803/

213. Hendry, W.F., et al. Metastatic nonseminomatous germ cell tumors of the testis: results of elective and salvage surgery for patients with residual retroperitoneal masses. Cancer, 2002. 94: 1668. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11920527/

214. Sheinfeld, J. The role of adjunctive postchemotherapy surgery for nonseminomatous germ-cell tumors: current concepts and controversies. Semin Urol Oncol, 2002. 20: 262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12489059/

215. Steyerberg, E.W., et al. Prediction models for the histology of residual masses after chemotherapy for metastatic testicular cancer. ReHiT Study Group. Int J Cancer, 1999. 83: 856. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10597211/

216. Carver, B.S., et al. Long-term clinical outcome after postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in men with residual teratoma. J Clin Oncol, 2007. 25: 1033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17261854/

217. Oldenburg, J., et al. Postchemotherapy retroperitoneal surgery remains necessary in patients with nonseminomatous testicular cancer and minimal residual tumor masses. J Clin Oncol, 2003. 21: 3310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947067/

218. Antonelli, L., et al. Risk of residual cancer after complete response following first-line chemotherapy in men with metastatic non-seminomatous germ cell tumour and International Germ Cell Cancer Cooperative Group intermediate/poor prognosis: A multi-institutional retrospective cohort study. Eur J Cancer, 2023. 182: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36787661/

219. Rick, O., et al. Residual tumor resection after high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol, 2004. 22:3713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15365067/

220. Heidenreich, A., et al. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in advanced testicular cancer: radical or modified template resection. Eur Urol, 2009. 55: 217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18926622/

221. Gerdtsson, A., et al. Unilateral or Bilateral Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Nonseminoma Patients with Postchemotherapy Residual Tumour? Results from RETROP, a Population-based Mapping Study by the Swedish Norwegian Testicular Cancer Group. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33750683/

222. Beck, S.D., et al. Is full bilateral retroperitoneal lymph node dissection always necessary for postchemotherapy residual tumor? Cancer, 2007. 110: 1235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17665498/

223. Large, M.C., et al. Retroperitoneal lymph node dissection: reassessment of modified templates. BJU Int, 2009. 104:1369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19840015/

224. Fizazi, K., et al. Assessing prognosis and optimizing treatment in patients with postchemotherapy viable nonseminomatous germ-cell tumors (NSGCT): results of the sCR2 international study. Ann Oncol, 2008. 19: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18042838/

225. Busch, J., et al. Laparoscopic and open postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in patients with advanced testicular cancer - a single center analysis. BMC Urol, 2012. 12: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22651395/

226. Arai, Y., et al. Extraperitoneal laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection after chemotherapy for nonseminomatous testicular germ-cell tumor: surgical and oncological outcomes. Int Urol Nephrol, 2012. 44: 1389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22648291/

227. Nicolai, N., et al. Laparoscopic Postchemotherapy Retroperitoneal Lymph-Node Dissection Can Be a Standard Option in Defined Nonseminomatous Germ Cell Tumor Patients. J Endourol, 2016. 30: 1112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27533924/

228. Fankhauser, C.D., et al. Minimally invasive retroperitoneal lymph node dissection for men with testis cancer: a retrospective cohort study of safety and feasibility. World J Urol, 2022. 40: 1505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35279732/

229. Steyerberg, E.W., et al. Residual masses after chemotherapy for metastatic testicular cancer: the clinical implications of the association between retroperitoneal and pulmonary histology. Re-analysis of Histology in Testicular Cancer (ReHiT) Study Group. J Urol, 1997. 158: 474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224327/

230. Besse, B., et al. Nonseminomatous germ cell tumors: assessing the need for postchemotherapy contralateral pulmonary resection in patients with ipsilateral complete necrosis. J Thorac Cardiovasc Surg, 2009. 137:448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19185168/

231. Schirren, J., et al. The role of residual tumor resection in the management of nonseminomatous germ cell cancer of testicular origin. Thorac Cardiovasc Surg, 2012. 60: 405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22383152/

232. Ehrlich, Y., et al. Vena caval reconstruction during postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for metastatic germ cell tumor. Urology, 2009. 73: 442 e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436290/

233. Heidenreich, A., et al. Surgical management of complex residual masses following systemic chemotherapy for metastatic testicular germ cell tumours. Ann Oncol, 2017. 28: 362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27831507/

234. Winter, C., et al. Residual tumor size and IGCCCG risk classification predict additional vascular procedures in patients with germ cell tumors and residual tumor resection: a multicenter analysis of the German Testicular Cancer Study Group. Eur Urol, 2012. 61:403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22078334/

235. Wells, H., et al. Contemporary retroperitoneal lymph node dissection (RPLND) for testis cancer in the UK - a national study. BJU Int, 2017. 119: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27353395/

236. Capitanio, U., et al. Population-based study of perioperative mortality after retroperitoneal lymphadenectomy for nonseminomatous testicular germ cell tumors. Urology, 2009. 74: 373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19501893/

237. Flechon, A., et al. Long-term oncological outcome after post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in men with metastatic nonseminomatous germ cell tumour. BJU Int, 2010. 106: 779. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20089110/

238. Eggener, S.E., et al. Pathologic findings and clinical outcome of patients undergoing retroperitoneal lymph node dissection after multiple chemotherapy regimens for metastatic testicular germ cell tumors. Cancer, 2007. 109: 528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17177200/

239. Oechsle, K., et al. Long-term survival after treatment with gemcitabine and oxaliplatin with and without paclitaxel plus secondary surgery in patients with cisplatin-refractory and/or multiply relapsed germ cell tumors. Eur Urol, 2011. 60:850. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21704446/

240. Nicolai, N., et al. Long-term results of a combination of paclitaxel, cisplatin and gemcitabine for salvage therapy in male germ-cell tumours. BJU Int, 2009. 104: 340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19239440/

241. Beck, S.D., et al. Outcome analysis for patients with elevated serum tumor markers at postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. J Clin Oncol, 2005. 23:6149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16135481/

242. Fizazi, K., et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonseminomatous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy- results from an international study group. J Clin Oncol, 2001. 19:2647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11352956/

243. Antonelli, L., et al. Risk Factors for Relapse in Nonseminomatous Testicular Cancer After Postchemotherapy Retroperitoneal Lymph Node Dissection With Viable Residual Cancer. J Clin Oncol, 2023: JCO2300443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37656935/

244. Miller, K.D., et al. Salvage chemotherapy with vinblastine, ifosfamide, and cisplatin in recurrent seminoma. J Clin Oncol, 1997. 15:1427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9193335/

245. Fizazi, K., et al. Combining gemcitabine, cisplatin, and ifosfamide (GIP) is active in patients with relapsed metastatic germ-cell tumors (GCT): a prospective multicenter GETUG phase II trial. Ann Oncol, 2014. 25: 987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24595454/

246. Mead, G.M., et al. A phase II trial of TIP (paclitaxel, ifosfamide and cisplatin) given as second-line (post- BEP) salvage chemotherapy for patients with metastatic germ cell cancer: a medical research council trial. Br J Cancer, 2005. 93:178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15999102/

247. Lorch, A., et al. Sequential versus single high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors: long-term results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol, 2012. 30: 800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22291076/

248. Oechsle, K., et al. Patterns of relapse after chemotherapy in patients with high-risk nonseminomatous germ cell tumor. Oncology, 2010. 78:47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20215785/

249. Agarwala, A.K., et al. Salvage chemotherapy with high-dose carboplatin and etoposide with peripheral blood stem cell transplant in patients with relapsed pure seminoma. Am J Clin Oncol, 2011. 34: 286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20523207/

250. Berger, L.A., et al. First salvage treatment in patients with advanced germ cell cancer after cisplatinbased chemotherapy: analysis of a registry of the German Testicular Cancer Study Group (GTCSG). J Cancer Res Clin Oncol, 2014. 140: 1211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24696231/

251. Massard, C., et al. Tumor marker kinetics predict outcome in patients with relapsed disseminated non- seminomatous germ-cell tumors. Ann Oncol, 2013. 24: 322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104726/

252. Necchi, A., et al. Prognostic impact of progression to induction chemotherapy and prior paclitaxel therapy in patients with germ cell tumors receiving salvage high-dose chemotherapy in the last 10 years: a study of the European Society for Blood and Marrow Transplantation Solid Tumors Working Party. Bone Marrow Transplant, 2016. 51:384. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26642334/

253. Bin Riaz, I., et al. Role of one, two and three doses of high-dose chemotherapy with autologous transplantation in the treatment of high-risk or relapsed testicular cancer: a systematic review. Bone Marrow Transplant, 2018. 53:1242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29703969/

254. Taza, F., et al. Maintenance Oral Etoposide After High-Dose Chemotherapy (HDCT) for Patients With Relapsed Metastatic Germ-Cell Tumors (mGCT). Clin Genitourin Cancer, 2023. 21:213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36737276/

255. Necchi, A., et al. Combination of paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine (TPG) for multiple relapses or platinum-resistant germ cell tumors: long-term outcomes. Clin Genitourin Cancer, 2014. 12:63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24161525/

256. Mulherin, B.P., et al. Long-term survival with paclitaxel and gemcitabine for germ cell tumors afterprogression following high-dose chemotherapy with tandem transplant. Am J Clin Oncol, 2015. 38: 373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26214082/

257. Lorch, A., et al. Single versus sequential high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors: a prospective randomized multicenter trial of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol, 2007. 25:2778. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17602082/

258. Jay, A.P.M., et al. Features and Management of Late Relapse of Nonseminomatous Germ Cell Tumour. Eur Urol Open Sci, 2021. 29:82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34337537/

259. Oldenburg, J., et al. Late relapses of germ cell malignancies: incidence, management, and prognosis. J Clin Oncol, 2006. 24:5503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17158535/

260. Oldenburg, J., et al. Late recurrences of germ cell malignancies: a population-based experience over three decades. Br J Cancer, 2006. 94: 820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16508636/

261. Richardson, N.H., et al. Late Relapse of Germ Cell Tumors After Prior Chemotherapy or Surgery-only. Clin Genitourin Cancer, 2023. 21:467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37088659/

262. Baniel, J., et al. Late relapse of testicular cancer. J Clin Oncol, 1995. 13: 1170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7537800/

263. George, D.W., et al. Update on late relapse of germ cell tumor: a clinical and molecular analysis. J Clin Oncol, 2003. 21:113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12506179/

264. Alifrangis, C., et al. Management of Late Relapses After Chemotherapy in Testicular Cancer: Optimal Outcomes with Dose-intense Salvage Chemotherapy and Surgery. Eur Urol Focus, 2021. 7: 835. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32381397/

265. Moore, J.A., et al. Very Late Recurrence in Germ Cell Tumor of the Testis: Lessons and Implications. Cancers (Basel), 2022. 14:1127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35267435/

266. Lee, A.H., et al. The value of central histopathological review of testicular tumours before treatment. BJU Int, 1999. 84:75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10444128/

267. Lipphardt, M.E., et al. Late relapse of testicular cancer. World J Urol, 2004. 22: 47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15064970/

268. Fossa, S.D., et al. Treatment outcome of patients with brain metastases from malignant germ cell tumors. Cancer, 1999. 85:988. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10091779/

269. Bokemeyer, C., et al. Treatment of brain metastases in patients with testicular cancer. J Clin Oncol, 1997. 15:1449. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9193339/

270. Hartmann JT, et al. Multidiciplinary treatment and prognosis of patients with central nervous metastases (CNS) from testicular germ cell tumour (GCT) origin. Proc Ann Soc Clin Oncol, 2003. 22. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359634903908755/

271. Honecker, F., et al. ESMO Consensus Conference on testicular germ cell cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2018. 29:1658. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30113631/

272. Hale, G.R., et al. Lymph node imaging in testicular cancer. Transl Androl Urol, 2018. 7: 864. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30456189/

273. Joffe, J.K., et al. Imaging Modality and Frequency in Surveillance of Stage I Seminoma Testicular Cancer: Results From a Randomized, Phase III, Noninferiority Trial (TRISST). J Clin Oncol, 2022. 40:2468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35298280/

274. Thomas, K.L., et al. The role of diagnostic imaging in the primary testicular cancer: initial staging, response assessment and surveillance. Transl Androl Urol, 2020. 9: S3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32055480/

275. Sohaib, S.A., et al. Prospective assessment of MRI for imaging retroperitoneal metastases from testicular germ cell tumours. Clin Radiol, 2009. 64:362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19264179/

276. Laukka, M., et al. Comparison between CT and MRI in detection of metastasis of the retroperitoneum in testicular germ cell tumors: a prospective trial. Acta Oncol, 2020. 59: 660. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32048533/

277. Loughrey, G.J., et al. The value of specialist oncological radiology review of cross-sectional imaging. Clin Radiol, 1999. 54:149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10201861/

278. Larsen, S.K.A., et al. Ten years of experience with MRI follow-up of testicular cancer stage I: a retrospective study and an MRI protocol with DWI. Acta Oncol, 2020. 59: 1374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32684054/

279. Conduit, C., et al. Two decades of FDG-PET/CT in seminoma: exploring its role in diagnosis, surveillance and follow-up. Cancer Imaging, 2022. 22:58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36209121/

280. Fischer, S., et al. The Value of Tumour Markers in the Detection of Relapse-Lessons Learned from the Swiss Austrian German Testicular Cancer Cohort Study. Eur Urol Open Sci, 2023. 50: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36874175/

281. Kaufmann, E., et al. Oncological Follow-up Strategies for Testicular Germ Cell Tumours: A Narrative Review. Eur Urol Open Sci, 2022. 44:142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36106144/

282. Fankhauser, C.D., et al. Detection of recurrences using serum miR-371a-3p during active surveillance in men with stage I testicular germ cell tumours. Br J Cancer, 2022. 126: 1140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34912073/

283. Mortensen, M.S., et al. Late Relapses in Stage I Testicular Cancer Patients on Surveillance. Eur Urol, 2016. 70: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26996661/

284. Travis, L.B., et al. Testicular cancer survivorship: research strategies and recommendations. J Natl Cancer Inst, 2010. 102:1114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20585105/

285. Agrawal, V., et al. Adverse Health Outcomes Among US Testicular Cancer Survivors After Cisplatin- Based Chemotherapy vs Surgical Management. JNCI Cancer Spectr, 2020. 4: pkz079. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32190815/

286. Kerns, S.L., et al. Relationship of Cisplatin-Related Adverse Health Outcomes With Disability and Unemployment Among Testicular Cancer Survivors. JNCI Cancer Spectr, 2020. 4: pkaa022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32704617/

287. Haugnes, H.S., et al. Long-term and late effects of germ cell testicular cancer treatment and implications for follow-up. J Clin Oncol, 2012. 30:3752. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23008318/

288. Alberti, K.G., et al. The metabolic syndrome - a new worldwide definition. Lancet, 2005. 366: 1059. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16182882/

289. Giannoulatou, E., et al. Whole-genome sequencing of spermatocytic tumors provides insights into the mutational processes operating in the male germline. PLoS One, 2017. 12: e0178169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28542371/

290. Moch, H., et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital OrgansPart A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol, 2016. 70: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935559/

291. Grogg, J.B., et al. A systematic review of treatment outcomes in localised and metastatic spermatocytic tumors of the testis. J Cancer Res Clin Oncol, 2019. 145: 3037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31646373/

292. Idrees, M.T., et al. The World Health Organization 2016 classification of testicular non-germ cell tumours: a review and update from the International Society of Urological Pathology Testis Consultation Panel. Histopathology, 2017. 70: 513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27801954/

293. Corcioni, B., et al. Multiparametric ultrasound for the diagnosis of Leydig cell tumours in non-palpable testicular lesions. Andrology, 2022. 10:1387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35842907/

294. Ruf, C.G., et al. Leydig-cell tumour of the testis: retrospective analysis of clinical and therapeutic features in 204 cases. World J Urol, 2020. 38: 2857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31960106/

295. Fankhauser, C.D., et al. Risk Factors and Treatment Outcomes of 1,375 Patients with Testicular Leydig Cell Tumors: Analysis of Published Case Series Data. J Urol, 2020. 203: 949. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31845841/

296. Grogg, J., et al. Sertoli Cell Tumors of the Testes: Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Outcomes in 435 Patients. Oncologist, 2020. 25:585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32043680/

297. Grogg, J.B., et al. Risk factors and treatment outcomes of 239 patients with testicular granulosa cell tumors: a systematic review of published case series data. J Cancer Res Clin Oncol, 2020. 146:2829. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32719989/

298. Zhang, M., et al. Testicular fibrothecoma: a morphologic and immunohistochemical study of 16 cases. Am J Surg Pathol, 2013. 37:1208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23715159/

299. Bhambhvani, H.P., et al. Primary malignancies of the epididymis: clinical characteristics and prognostic factors. Can J Urol, 2021. 28:10522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33625342/

300. Chowdhry, V.K., et al. Testicular, Spermatic Cord, and Scrotal Soft Tissue Sarcomas: Treatment Outcomes and Patterns of Failure. Sarcoma, 2021. 2021:8824301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33746565/

301. Radaelli, S., et al. Prognostic factors and outcome of spermatic cord sarcoma. Ann Surg Oncol, 2014. 21:3557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24802908/

302. Bharti, J.N., et al. Cytomorphological spectrum of epididymal nodules: An institution’s experience. Cytojournal, 2017. 14:26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29259652/

303. Tsili, A.C., et al. MRI of the scrotum: Recommendations of the ESUR Scrotal and Penile Imaging Working Group. Eur Radiol, 2018. 28:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28698942/

304. Grogg, J.B., et al. Clinicopathological characteristics and outcomes in men with mesothelioma of the tunica vaginalis testis: analysis of published case-series data. J Cancer Res Clin Oncol, 2021. 147: 2671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559739/

305. Fankhauser, C.D., et al. Treatment and follow-up of rare testis tumours. J Cancer Res Clin Oncol, 2022. 148:667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35048196/

#### 11. Конфликт интересов

Все члены рабочей группы ЕАУ по раку яичка предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

#### 12. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Приложение 1. Компьютерная томография для стадирования рака яичка

Компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением - самый чувствительный метод оценки состояния органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза [1]. Всем пациентам перед орхиэктомией рекомендуется КТ с контрастным усилением с целью стадирования, но ее можно выполнить после патоморфологического подтверждения злокачественной опухоли.

Необходимо описывать три размера метастазов или как минимум наибольший аксиальный размер. В систематическом обзоре показано, что медиана чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической ценности, а также точность КТ органов брюшной полости составляет 66, 7% (диапазон 37-100%), 95, 2% (диапазон 58-100%), 87, 4% (60-100%), 73, 4% (67-100%) и 83% (диапазон 71-100%) соответственно [1].

При увеличении размеров лимфоузлов (ЛУ) снижается чувствительность и увеличивается специфичность исследования. При размере ЛУ > 4 мм объединенная чувствительность и специфичность составляют 93 и 58% соответственно, а при размере >10 мм объединенная чувствительность снижается до 37%, а специфичность повышается до 100% [1]. При использовании порогового размера забрюшинных ЛУ по короткой оси в 10 мм показаны высокая специфичность (97%) и умеренная чувствительность (59%), а частота ложноотрицательных результатов составила 20% [2]. Учитывая отсутствие консенсуса, для дифференцировки подозрительных ЛУ обычно рекомендуется использовать пороговый размер по короткой оси 8 мм, который имеет чувствительность и специфичность около 70% [3]. При оценке ЛУ небольшого или пограничного размера необходимо учитывать характер метастазирования рака яичка.

Роль КТ органов грудной клетки оценивали в трех исследованиях, включенных в систематический обзор [1]. Медиана чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической ценности и точности составила 100% (диапазон 95-100%), 92, 7% (диапазон 89-97%), 67, 7% (диапазон 25-84%), 100% (диапазон 99-100%) и 93% (диапазон 91-97%) соответственно. КТ органов грудной клетки превосходит по чувствительности обзорную рентгенографию, но уступает ей по специфичности. Кроме того, следует учитывать возможные негативные последствия КТ органов грудной клетки при семиноме низкой стадии [1].

Пациентам с образованиями забрюшинного пространства или грудной клетки размером <2 см и нормальным уровнем опухолевых маркеров рекомендуется провести повторное стадирование через 6-8 недель, прежде чем начинать лечение (см. раздел 7.2.2.1 и 7.2.2.2).

### Литература

1. Pierorazio, P.M., et al. Performance Characteristics of Clinical Staging Modalities for Early Stage Testicular Germ Cell Tumors: A Systematic Review. J Urol, 2020. 203: 894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31609176/

2. Leibovitch, L., et al. Improved accuracy of computerized tomography based clinical staging in low stage nonseminomatous germ cell cancer using size criteria of retroperitoneal lymph nodes. J Urol, 1995. 154: 1759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7563341/

## Приложение 2. Профилактика тромбоэмболии во время химиотерапии

Тромбоэмболические осложнения чаще развиваются у пациентов с ГОЯ, получающих ХТ, чем у молодых мужчин, которым проводится ХТ по поводу других злокачественных опухолей [1]. По данным крупного исследования ХТ по схеме BEP повышает риск тромбоэмболических осложнений в течение первого года: отношение риска инфаркта миокарда, цереброваскулярных осложнений и венозной тромбоэмболии (ВТЭ) составило 6, 3, 6, 0 и 24, 7 соответственно [2].

В недавно опубликованных РКИ оценивали риски и преимущества тромбопрофилактики у онкологических пациентов, получающих ХТ в амбулаторных условиях. Согласно результатам, относительное снижение риска ВТЭ составляет 30-60%, но при этом в 2 раза увеличивается риск кровотечения [3-6]. В этой связи в рекомендациях ASCO описано проведение тромбопрофилактики апиксабаном, ривароксабаном или низкомолекулярными гепаринами у пациентов с высоким риском ВТЭ и низким риском кровотечения [7]. Во всех исследованиях пропорция больных с метастатическими ГОЯ была небольшой, поэтому неизвестно, подходят ли для них данные рекомендации, хотя в ретроспективных сериях показана сопоставимая эффективность тромбопрофилактики [8, 9].

В ряде ретроспективных когортных исследований оценивали специфический риск ВТЭ и геморрагических осложнений, а также возможные факторы риска ВТЭ. По данным самого крупного многоцентрового когортного исследования кумулятивная частота ВТЭ составляет 11%, а ВТЭ с летальным исходом - <1% [10]. Практически все эпизоды ВТЭ развились непосредственно перед или в течение 90 дней после ХТ. Частота кровотечения у больных, не получавших тромбопрофилактику, составила 0, 5-1,1% по сравнению с 2,5-14,5%.

Группа экспертов ЕАУ по раку яичка обсудила рекомендации по тромбопрофилактике. Все члены рабочей группы согласились с тем, что у больных метастатическими ГОЯ, которым проводится ХТ, высокий риск ВТЭ и низкий риск кровотечения. В настоящее время критерии венозных тромбоэмболических осложнений не стандартизированы, и в литературе опубликованы только результаты ретроспективных исследований, в большинстве из которых проводился однофакторный анализ без внешней валидации. Учитывая достаточно высокую встречаемость ВТЭ и отсутствие валидации факторов риска, часть экспертов рекомендует проводить тромбопрофилактику всем пациентам, а остальные - ограничить ее больными с определенными факторами риска. Тем не менее, рабочая группа достигла консенсуса в том, что в настоящее время можно предоставить только общее положение по тромбопрофилактике, пока не будут опубликованы данные с более высоким уровнем достоверности. Для определения четких показаний к тромбопрофилактике необходимо провести РКИ или хорошо спланированные проспективные когортные исследования с достаточным числом пациентов, чтобы можно было сделать поправку на искажающие факторы и многочисленные факторы риска.

На данный момент не проводится ни одного РКИ, посвящённого данному вопросу, а в двух ретроспективных исследованиях, в которых анализировали соотношение риска и пользы для тромбопрофилактики, получены противоречивые результаты [11, 12]. Оба исследования включали небольшое число пациентов с ВТЭ, что не позволяет провести поправку на искажающие факторы и сделать убедительные выводы. Целью общего положения рабочей группы по раку яичка является напоминание врачам о высокой частоте ВТЭ и необходимости назначения тромбопрофилактики после оценки пользы и риска. Кроме того, большая часть экспертов согласились, что необходимо по возможности избегать центрального венозного доступа, поскольку он является единственным модифицируемым фактором риска, статистически значимо связанным с ВТЭ, как показано в многофакторной модели прогнозирования риска [9].

Тромбопрофилактика, включая низкомолекулярные гепарины или пероральные препараты (апиксабан 2, 5 мг 2 р/сут или ривораксабан 10 мг 1 р/сут), назначается до ХТ и ее рекомендуется проводить в течение не менее 90 дней.

Тромбопрофилактику показана только в случае отсутствия факторов риска кровотечения или лекарственных взаимодействий. Хотя у пациентов с ГОЯ плохо описаны факторы риска геморрагических осложнений, личный опыт экспертов и клинические данные свидетельствуют о том, что риск повышен у пациентов с поражением висцеральных органов, метастазами в головной мозг и/или значительным повышением уровня β-ХГЧ, указывающими на хориокарциному.

### Литература

1. Piketty, A.C., et al. The risk of thrombo-embolic events is increased in patients with germ-cell tumours and can be predicted by serum lactate dehydrogenase and body surface area. Br J Cancer, 2005. 93:909.

2. Lauritsen, J., et al. Cardiovascular Risk Factors and Disease After Male Germ Cell Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2019. 38: 584.Khorana, A.A., et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer.New England Journal of Medicine, 2019. 380: 720.

3. Carrier, M., et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med,2019. 380: 711.

4. Agnelli, G., et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med, 2012. 366: 601.

5. Agnelli, G., et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol, 2009. 10: 943.

6. Key, N.S., et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCOClinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology, 2019: JCO.19.01461.

7. Gizzi, M., et al. Predicting and preventing thromboembolic events in patients receiving cisplatin-based chemotherapy for germ cell tumours. European Journal of Cancer, 2016. 69: 151.

8. Terbuch, A., et al. Primary Thromboprophylaxis and the Risk of Venous Thromboembolic Events in Patients With Testicular Germ Cell Tumors Treated With Cisplatinum-Based Chemotherapy.

9. Fankhauser, C.D., et al. A Risk-benefit Analysis of Prophylactic Anticoagulation for Patients with Metastatic Germ Cell Tumours Undergoing First-line Chemotherapy. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1130.

10. Gizzi, M., et al. Predicting and preventing thromboembolic events in patients receiving cisplatin-based chemotherapy for germ cell tumours. Eur J Cancer, 2016. 69:151.

11. Haugnes, H.S., et al. Thromboembolic Events During Treatment with Cisplatin-based Chemotherapy in Metastatic Testicular Germ-cell Cancer 2000-2014: A Population-based Cohort Study. European Urology Open Science, 2021. 32: 19.

## Приложение 3. Качество жизни и отдаленные осложнения после излечения рака яичка

У подавляющего большинства пациентов с раком яичка достигается излечение. Возраст больных раком яичка при диагностике обычно составляет около 40 лет, поэтому ожидаемая продолжительность жизни после излечения превышает несколько десятилетий [1]. Соблюдение международных рекомендаций позволяет минимизировать отдаленные осложнения, связанные с избыточным лечением.

Лечение ГОЯ стадии I остается противоречивым. В настоящее время варианты включают наблюдение и адъювантную ХТ. Оптимальный подход для минимизации отдаленной токсичности неизвестен, поскольку для обоих вариантов описаны низкие показатели смертности и поздних осложнений [2-4]. Напротив, адъювантная ЗЛАЭ при стадии I приводит к нарушению эякуляции при сопоставимой отдаленной токсичности, как и после 1 цикла ХТ по схеме BEP [5].

После ХТ первой линии описаны многочисленные побочные эффекты со стороны практически всех органов и систем, обсуждаемые ниже. По этой причине во время контрольных визитов рекомендуется проводить скрининг и коррекцию известных побочных эффектов ХТ и обсуждать с пациентами здоровый образ жизни. Для сохранения хорошего самочувствия важное значение имеет отказ от вредных привычек, в основном курения [6, 7]. Учитывая более высокие показатели безработицы у мужчин, переживших рак яичка, им требуется соответствующая поддержка [8].

После завершения наблюдения можно предоставить пациентам письменный план обследования с целью провести коррекцию отдаленной токсичности, дать рекомендации по образу жизни, оценить риск рецидива и обозначить схему обследования, подчеркивая важность длительного наблюдения и соблюдения режима [9-12].

Лечение рака яичка стадии I остается противоречивым и ряд экспертов рекомендуют во всех случаях проводить динамическое наблюдение, тем самым позволяя избежать ненужной адъювантной ХТ [2], в то время как другие подчеркивают важность автономии пациента и считают весьма привлекательной перспективу избежать спасительного лечения с его отдаленными осложнениями [3]. К сожалению, неизвестно, какой вид лечения позволит большинству пациентов избежать отдаленных осложнений, которые в настоящее время считаются минимальными или отсутствуют после адъювантной ХТ. Такое наблюдение подтверждается отсутствием избыточной смертности и отдаленных осложнений у пациентов с НГОЯ стадии I, рандомизированных в группу первичной ЗЛАЭ или адъювантной ХТ по схеме BEP [3].

Во время наблюдения необходимо проводить скрининг и коррекцию известных факторов риска, включая высокое артериальное давление, гиперлипидемию и дефицит тестостерона. Нежелательные последствия для здоровья чаще наблюдаются у пациентов с раком яичка, которым проводилась ХТ, чем радикальное хирургическое лечение. Кроме того, свою роль играют модифицируемые факторы риска, например артериальная гипертензия и воздействие шума связаны с нарушением слуха, а курение - с феноменом Рейно [7]. По этой причине во время контрольных визитов рекомендуется обсуждать с пациентами здоровый образ жизни. Нежелательные последствия для здоровья также связаны с безработицей, показатели которой выше у мужчин, переживших рак яичка, чем в здоровой популяции [8]. При прекращении наблюдения специалист по раку яичка может составить письменный план, в котором будут указаны отдаленные осложнения, рекомендации по образу жизни, риск рецидива и специфические онкологические рекомендации [9, 10].

### 3.1. Развитие второго рака

Метахронный контралатеральный рак яичка относится ко второму солидному раку, поскольку представлен ГОЯ. Цисплатинсодержащая ХТ снижает риск развития рака контралатерального рака по сравнению с хирургическим лечением в режиме монотерапии [13, 14].

Развитие второго рака различной локализации обычно наблюдается в сроки более чем через 10 лет и считается связанным с ХТ и/или ЛТ [10]. Рак яичка относится к группе опухолей, часто выявляемых у подростков и молодых людей, у которых абсолютный риск развития второго рака выше по сравнению с лицами, пережившими рак в детском или старшем взрослом возрасте [15]. В исследовании, включавшем 24 309 переживших рак подростков и молодых людей (возраст при диагностике первичной опухоли 15-39 лет), выявлено 1435 вторых опухолей, несмотря на прогнозируемые 808 случаев, что дает стандартизированное соотношение 1, 8. Частота развития второго рака со временем становится крайне высокой, и к 35 годам наблюдения кумулятивные показатели достигают 20% (95% ДИ 18, 9-21,5) [15].

После ЛТ и ХТ повышается риск развития солидного рака в молодом возрасте [10]. Частые локализации второго рака, связанного с ЛТ, включают зону облучения или близкие к ней области (толстая кишка, желудок, поджелудочная железа, мочевой пузырь и мочевыводящие пути) [10]. Кроме того, показана отчетливая связь между дозой облучения и развитием рака желудка и поджелудочной железы [16].

Современные режимы цисплатин-содержащей ХТ повышают риск развития второго солидного рака на 40% [17]. Описана взаимосвязь между кумулятивной дозой цисплатина и развитием второго рака, особенно в желудочно-кишечном тракте [18]. Поскольку лишь в ряде исследований период наблюдения составил более 25 лет, кумулятивная встречаемость второго рака может быть недооценена. При этом показатели увеличиваются с 6,5% через 25 лет до 20% через 35 лет наблюдения [15]. Второй рак в Швеции диагностирован у 9,4% переживших рак яичка мужчин, и половина этих опухолей считаются редкими у пациентов в возрасте 40-50 лет [19]. При этом выживаемость у пациентов с раком яичка, у которых развился второй рак, составляет 40% по сравнению с 80% в контрольной группе [19].

По данным Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга, при медиане наблюдения 3,8 года второй рак развился у 59 из 5295 переживших рак яичка пациентов, зарегистрированных после проведения высокодозной ХТ. Среди них у 39% диагностирован лейкоз, а 58% - солидные опухоли. Кумулятивная 20-летняя встречаемость солидных опухолей и лейкоза составила 4,2 и 1,4% соответственно с медианой общей выживаемости после диагностики 8,6 и 34,4 месяца соответственно. Возраст >40 лет на момент проведения ХТ связан с риском развития лейкоза, но не солидного рака [20]. Из 24900 пациентов с ГОЯ в США у 1 из 6 (16,9%) развивается второй солидный рак в течение 30 лет [21].

### 3.2. Лейкемия

В исследовании 40 576 переживших рак яичка пациентов наблюдаемое/ожидаемое отношение риска развития лейкемии (преимущественно острой миелоидной и лимфобластной) составило 2,6 [22]. По данным анализа 24900 пациентов с ГОЯ в США, риск развития лейкемии, в основном острого миелоидного лейкоза, после ХТ повышается в 2,7 раза [21]. Риск острой миелоидной лейкемии, по-видимому, связан с дозой цисплатина и этопозида. Увеличение дозы этопозида >2 г/м2 приводит к повышению риска развития лейкемии [23]. Важно помнить о том, что в большинстве случаев доза этопозида намного ниже, поэтому абсолютный риск после 3-4 курсов ХТ по схеме BEP очень низкий, а у пациентов, которым требуется высокодозная ХТ с превышением этого порога, частота развития острой миелоидной лейкемии составляет не более 1,5%. Описана связь между кумулятивной дозой цисплатина и риском острой миелоидной лейкемии. ХТ-индуцированная лейкемия, как правило, диагностируется в первые 10 лет после лечения рака яичка и имеет очень плохой прогноз [24].

### 3.3. Инфекционные осложнения

У переживших рак яичка пациентов, которые получали ХТ, выше риск смерти от инфекционных осложнений, чем у здоровых лиц (стандартизированное отношение смертности 2,48, 95% ДИ 1,703,50) [25]. Возможно, это связано с длительной супрессией костного мозга, хотя в основе этого риска могут лежать осложнения спасительной терапии (которые достоверно не описаны), обширное или последующее хирургическое лечение. Кроме того, бессимптомный легочный фиброз средостения после ЛТ и/или ХТ блеомицином связан с повышенным риском развития летальной пневмонии через многие годы после лечения.

### 3.4. Легочные осложнения

После ХТ у переживших рак яичка пациентов примерно в три раза выше риск смерти от легочных заболеваний, чем в общей популяции [25]. Частота отдаленной блеомицин-ассоциированной легочной токсичности составляет от 7 до 21%, и она приводит к летальному исходу у 1-3% больных [26]. У пациентов, которые получили высокую кумулятивную дозу цисплатина и/или перенесли в анамнезе операции на легких, показатели дыхательной функции ниже, чем у больных, перенесших только хирургическое лечение [15]. Примечательно, что в одном исследовании легочные осложнения были связаны с кумулятивной дозой цисплатина, но не зависели от дозы блеомицина [27]. Напротив, в метаанализе по ХТ при раке яичка, включавшем данные 6498 пациентов, показано влияние блеомицина на показатели легочной токсичности всех степеней [28]. По данным Lauritsen и соавт., в датской когорте при наблюдении более пяти лет почти у всех из 565 переживших рак яичка пациентов восстановилась функция легких [29]. Следует отметить, что функция легких не связана с такими факторами риска, как снижение функции почек, возраст, курение табака и кумулятивная доза ХТ, но она имеет связь с риском тромбоэмболии легочной артерии, операциями на легких и группой плохого прогноза IGCCCG [29]. У 234 пациентов, переживших рак яичка группы хорошего прогноза, применение блеомицина не влияло на легочную токсичность, сложность хирургического лечения или послеоперационные осложнения ЗЛАЭ после ХТ, не связанные с дыхательной системой [30].

По данным канадского исследования, включавшего 212 переживших рак яичка больных, которые получали блеомицин-содержащую ХТ, частота пневмонита составляет 34% (n = 73). В 75% случаев пневмонит протекал бессимптомно [31]. В многофакторном анализе показано, что использование Г-КСФ не повышает риск пневмонита, связанного с блеомицином, и не влияет на тяжесть симптоматического пневмонита. Кроме того, выявлена статистически незначимая тенденция к увеличению риска пневмонита, связанного с блеомицином, у пациентов, у которых на фоне ХТ снизалась функция почек [31].

### 3.5. Сердечно-сосудистые осложнения

Тромбоэмболические явления (преимущественно венозные) встречаются чаще у пациентов, переживших рак яичка и получавших ХТ, чем у молодых мужчин, которым проводится ХТ по поводу других опухолей [32] (см. приложение 2 по профилактике тромбоэмболических явлений во время ХТ).

Имеет четкая связь между ХТ и сердечно-сосудистыми заболеваниями, вне зависимости от применяемого режима (3 цикла по схеме BEP или 4 цикла по схеме EP). У переживших рак яичка пациентов выше смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, чем в общей популяции [33-35]. Повышение риска может быть связано с наличием невыявленных факторов сердечно-сосудистого риска у многих мужчин, переживших рак яичка, включая дислипидемию в 86%, артериальную гипертензию в 50% и метаболический синдром в 35% случаев [33, 36, 37]. Примечательно, что у пациентов, переживших рак яичка, с более низким уровнем образования и физической активности выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [38]. При этом отсутствуют данные об увеличении риска сердечно-сосудистых заболеваний после оперативного лечения [39, 40].

Метаболический синдром является сильным прогностическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний, и его компоненты (артериальная гипертензия, ожирение и гиперхолестеринемия) выявляются чаще по мере интенсификации лечения [35, 41, 42]. Гипогонадизм повышает риск инсулинорезистентности, запускающей развитие метаболического синдрома и связанной с риском сердечно-сосудистых заболеваний. В большинстве случаев связь между лечением рака яичка и метаболическими параметрами становится статистически незначимой после поправки на гипогонадизм, свидетельствуя о том, что он может быть медиатором ряда поздних осложнений, которые, как правило, относят к последствиям лечения рака яичка [43]. Циркулирующая резидуальная платина в крови может провоцировать эндотелиальный стресс и вызывать артериальную гипертензию [44]. Кроме того, воздействие циркулирующей платины приводит к парестезии, гипогонадизму и гиперхолестеринемии [45].

Физическая активность снижает риск метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний. Высокоинтенсивная аэробная интервальная нагрузка в течение 12 недель повышает тонус сердечно-сосудистой и дыхательной систем и положительно влияет на различные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и косвенные маркеры смертности у переживших рак яичка пациентов по сравнению со стандартным подходом, например тренировками без контроля [46]. Однако во время цисплатин-содержащей ХТ высокоинтенсивная аэробная интервальная нагрузка может быть опасной, поскольку исследование, в которое планировалось включить 94 пациента, завершилось после набора 19 мужчин и развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений в трех случаях из девяти [47]. У 2 пациентов развилась тромбоэмболия легочной артерии (на 7-й и 9-й дни второго цикла по схеме BEP), а еще у одного - инфаркт миокарда (на 7-й день третьего цикла по схеме BEP). Хотя трудно сделать выводы на основании такого небольшого числа пациентов, эти осложнения превысили ожидаемый 5%-ный риск тромбоэмболии на фоне или в ближайшем периоде после цисплатин-содержащей ХТ, поэтому авторы не рекомендуют использовать высокоинтенсивную аэробную интервальную нагрузку на фоне данного вида лечения.

### 3.6. Феномен Рейно, нейротоксичность и ототоксичность

При клиническом и полногеномном анализе тяжелой нейротоксичности, связанной с цисплатином, у мужчин, переживших рак яичка, выявлена корреляция между нейротоксичностью, ототоксичностью и феноменом Рейно [48]. Цисплатин обладает дозозависимой нейротоксичностью [49], в связи с чем для ее уменьшения можно выполнить 3 цикла ХТ по схеме BEP вместо 4 циклов по схеме EP [48].

Феномен Рейно, связанный с ХТ, описан до появления цисплатина и, как правило, развивается после введения блеомицина [50, 51]. Считается, что цисплатин вносит вклад в вазоспазм, индуцированный холодом [52].

Частота дозозависимого нарушения сенсорных функций, дистальной парестезии с поражением длинных волокон по типу «перчаток» и «чулок» у переживших рак яичка пациентов, которые получали цисплатин-содержащую ХТ, составляет 29% по сравнению с 10% у больных после орхифуникулэктомии [35, 53]. Проведение пяти и более циклов ХТ повышает частоту данного симптома до 46%. Паклитаксел-индуцированная острая нейропатия проявляется острым болевым синдромом, который обычно развивается в течение 3-7 дней после введения препарата. В течение многих лет после проведения ХТ в крови переживших рак яичка пациентов определяется платина, и интенсивность парестезии сильнее зависит от уровня платины, чем от кумулятивной дозы цисплатина [44]. При более выраженном снижении уровня платины в крови уменьшается риск усиления звона в ушах или парестезий в руках [54].

### 3.7. Ототоксичность

Ототоксичность, вызванная цисплатином, проявляется звоном в ушах и нарушением слуха. Субъективные показатели отличаются от выявленных на аудиометрии, но составляют 68% и 50%, и в 10% случаев пациентам требуются слуховые аппараты. Риск зависит от числа проведенных циклов ХТ [53, 55, 56]. Она особенно проявляется на частотах 4000 Гц и выше, и связана с повреждением наружных волосковых клеток во внутреннем ухе [35]. Примечательно, что нарушения слуха не усугубляются в значительной степени через 10 лет после ХТ, и практически нормальные результаты тестов на восприятие речи через 30 лет после лечения указывают на небольшое клиническое значение высокочастотной потери слуха [57, 58]. Показана связь между генотипом глутатион^-трансферазы и риском развития цисплатин-индуцированной ототоксичности [59, 60].

### 3.8. Когнитивные функции

Появляются данные о том, что ХТ может снижать когнитивные функции, вызывая «химитерапевтический мозг». Amidi и соавт. показали изменения в структуре нейронных сетей в головном мозге после цисплатин-содержащей ХТ [61]. Изменение функции головного мозга может со временем обусловливать снижение специфических и неспецифических когнитивных функций у пациентов, переживших рак яичка и получавших ХТ.

### 3.9. Нефротоксичность

При длительном наблюдении у 20-30% пациентов с раком яичка, получавших цисплатин-содержащую ХТ, снижается функция почек [40, 41, 45]. У пациентов с раком яичка нарушено выведение цисплатина почками, а блеомицин несет риск другой токсичности, например пневмонита [62, 63]. При анализе 1206 переживших рак яичка пациентов в Дании не выявлено связи между нарушением функции почек, вызванным ХТ, и другими видами токсичности [34]. Функция почек восстанавливается хуже после пяти и более курсов по схеме BEP по сравнению с тремя курсами [42]. Скорость клубочковой фильтрации зависит от использования для расчета уровня креатинина или цистатина, и последний показатель завышает ее уровень у переживших рак яичка пациентов, которые получали цисплатин. Следует отметить, что такие различия не наблюдаются у мужчин с хронической почечной недостаточностью, связанной с нефрологическими заболеваниями [64]. Описан геномные маркеры, коррелирующие с риском нефротоксичности после ХТ цисплатином [65]. Необходимо определить, как эти результаты повлияют на выбор и/или модификацию схем ХТ.

### 3.10. Гипогонадизм

Нарушение эндокринной функции яичка включает недостаточную выработку тестостерона и/или компенсаторное повышение уровня ЛГ. У переживших рак яичка пациентов, которые получали ХТ, чаще снижен уровень тестостерона, чем у больных, перенесших только хирургическое лечение, или у здоровых лиц [35, 62, 66, 67]. Компенсированная дисфункция клеток Лейдига у переживших рак яичка пациентов (нормальный уровень тестостерона или повышенный уровень ЛГ) не связана с симптомами депрессии, тревожности, сексуальной дисфункции, усталости или нарушением общего качества жизни, оцениваемого пациентами [68], поэтому в таких случаях не требуется заместительная гормональная терапия [69].

Гипогонадизм повышает риск инсулинорезистентности и соответственно метаболического синдрома, который в свою очередь может приводить к сердечно-сосудистым заболеваниям [43]. Wiechno и соавт. показали снижение уровня тестостерона и повышение уровня ЛГ и ФСГ в течение года после лечения одностороннего рака яичка [70]. Несмотря на описание осложнений, связанных с гипогонадизмом, и убедительную связь низкого уровня тестостерона и метаболического синдрома, при медиане наблюдения 10 лет не выявлено зависимости между дисфункцией клеток Лейдига и развитием метаболического синдрома [71].

В РКИ описана эффективность заместительной гормональной терапии у молодых мужчин в возрасте 25-50 лет с низким утренним уровнем тестостерона, переживших рак яичка, лимфому и лейкемию. Через 6 месяцев терапии наблюдалось снижение жировой массы и массы всего тела и увеличение мышечной массы по сравнению с плацебо (в виде геля). При этом терапия не оказывала влияния на физические возможности и другие домены качества жизни [72]. Учитывая отсутствие изменений качества жизни и проблемы с заместительной гормональной терапией у пациентов с субфертильностью или бесплодием, рабочая группа не рекомендует данную стратегию до получения результатов исследований с более убедительными критериями. В настоящее время в Дании проводится РКИ, в котором, возможно, будут получены доказательства 1-го уровня достоверности [73].

Согласно результатам многоцентрового исследования, ХТ повышает риск эректильной дисфункции (ОШ 4,2) [35]. Из 481 переживших рак яичка пациентов в Северной Америке, которые получали современные схемы цисплатин-содержащей ХТ, у 38% выявлен гипогонадизм (определялся или как уровень тестостерона < 3,0 нг/мл, или как проведение заместительной гормональной терапии) [74]. Гипогонадизм был связан с различными неблагоприятными исходами, и риск его развития увеличивался с возрастом и наличием ожирения [75].

### 3.11. Усталость

Хроническая усталость описывается как субъективное ощущение эмоциональной, физической и/или когнитивной усталости, которая не проходит после отдыха и сохраняется в течение более 6 месяцев. У пациентов с хронической усталостью, переживших рак яичка, повышен уровень C- реактивного протеина и антагониста рецептора интерлейкина-1 [75]. Кроме того, в срезовом норвежском исследовании у пациентов, переживших рак яичка, была выше частота хронической усталости (16%) в отдаленном периоде по сравнению с подобранной по возрасту общей популяцией (10%) [76]. Следует отметить, что частота хронической усталости в течение 10 лет увеличивается с 15 до 27% [77].

### 3.12. Состояние костной ткани

ХТ повышает риск остеопороза [78].

### 3.13. Качество жизни

На фоне ХТ временно нарушается качество жизни, включая потерю аппетита, повышенную усталость, усиление одышки и снижение социальной и физической активности [76]. При сравнении трех или четырех курсов ХТ по схеме BEP у пациентов группы хорошего прогноза наблюдается преимущество трех курсов по всем показателям [79]. Через 1-2 года после ХТ у 1/3 пациентов улучшается общее качество жизни, но оно снижается у 1/5 больных; различия между лечебными группами отсутствуют. При адъювантном лечении НГОЯ клинической стадии I не выявлено различий между ЗЛАЭ и одним курсом ХТ по схеме BEP по качеству жизни в ближайшем и отдаленном периоде (5 лет) [80].

### 3.14. Психическое здоровье

Тревожность, депрессия, страх рецидива рака и стресс могут влиять на качество жизни, связанное со здоровьем, у переживших рак яичка пациентов. В обзоре Smith и соавт. из австралийской группы по раку яичка показаны сильные различия в тяжести и распространенности каждого из симптомов, возможно по причине использования различных опросников, а также культурных особенностей [81]. Клинически значимая тревожность описывается примерно у 1 из 5 переживших рак яичка пациентов [82], а стресс - у 1 из 7, что превышает показатели в общей популяции. Депрессия не всегда выявляется чаще, чем у здоровых лиц, но каждый третий пациент испытывает страх рецидива рака. Низкие психологические показатели более свойственны неженатым и безработным пациентам с низким социально-экономическим статусом и сопутствующими заболеваниями, а также больным, испытывающим более тяжелые симптомы/побочные эффекты или использующим пассивные стратегии преодоления стресса [81, 83, 84]. В небольшой подгруппе больных (около 11%) диагноз рака яичка стал травматичным, поскольку они страдали посттравматическим стрессовым расстройством со снижением качества жизни при длительном наблюдении [85]. При контрольных визитах рекомендуется оценивать симптомы стресса для своевременного выявления пациентов, нуждающихся в поддержке [86], и предлагать помощь [87]. При развитии опухоли с противоположной стороны у мужчин, переживших рак яичка, уровень тревожности выше, чем у больных с односторонней опухолью, хотя это не сказывается на качестве жизни [6].

Эректильная дисфункция развивается у больных, которым проводилась ЛТ, ХТ по схеме BEP с последующей резекцией резидуальных образований или более одной линии терапии. Удовлетворенность сексуальной функцией может снижаться в различной степени [6]. Согласно результатам крупного когортного исследования у переживших рак яичка мужчин уровень стресса выше, чем в референтной популяции, что может повышать риск суицида [86, 88].

### 3.15. Влияние на фертильность и связанные с ней вопросы

У пациентов, переживших рак яичка, перед орхэктомией часто выявляется патоспермия и дисфункция клеток Лейдига [89, 90]. До 24% больных имеют азооспермию и почти у 50% снижена количество сперматозоидов (олигозооспермия) [90].

Лечение рака яичка, включая орхэктомию, оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию [91]. ХТ и ЛТ могут снижать фертильность. При длительном наблюдении бесплодие редко встречается после ЛТ, а его показатели после ХТ зависят от кумулятивной дозы [92-94]. Сперматогенез обычно восстанавливается в течение 1-4 лет после ХТ [95]. Адъювантная терапия при клинической стадии I (1 цикл по схеме BEP или карбоплатин) не оказывает значимого влияния на функцию яичка по сравнению с наблюдением, и показатели полностью восстанавливаются через год [96].

Всем пациентам необходимо предлагать криоконсервацию сперматозоидов в качестве наиболее эффективной стратегии сохранения фертильности. По возможности ее рекомендуется проводить до орхэктомии, чтобы сохранить максимальное качество сперматозоидов и избежать рисков, связанных с отсутствием функции второго яичка. Если криоконсервация не выполнена до орхэктомии, ее необходимо провести перед ХТ или ЛТ [92-94, 97, 98].

ХТ и ЛТ обладают тератогенным эффектом, в связи с чем необходимо использовать методы контрацепции во время лечения и в течение минимум 6 месяцев после его завершения [99].

Дополнительная информация по лечению гипогонадизма и субфертильности представлена в рекомендациях ЕАУ по сексуальной функции и репродуктивному здоровью [100].

### Литература

1. Travis, L.B., et al. Testicular cancer survivorship: research strategies and recommendations. J Natl Cancer Inst, 2010. 102: 1114.

2. Nichols, C.R., et al. Active surveillance is the preferred approach to clinical stage I testicular cancer. J Clin Oncol, 2013. 31: 3490.

3. Hiester, A., et al. Late toxicities and recurrences in patients with clinical stage I non-seminomatous germ cell tumours after 1 cycle of adjuvant bleomycin, etoposide and cisplatin versus primary retroperitoneal lymph node dissection - A 13-year follow-up analysis of a phase III trial cohort. Eur J Cancer, 2021. 155:64.

4. Oldenburg, J., et al. Personalizing, not patronizing: the case for patient autonomy by unbiased presentation of management options in stage I testicular cancer. 2015.

5. Hiester, A., et al. Late toxicities and recurrences in patients with clinical stage I non-seminomatous germ cell tumours after 1 cycle of adjuvant bleomycin, etoposide and cisplatin versus primary retroperitoneal lymph node dissection - A 13-year follow-up analysis of a phase III trial cohort. European Journal of Cancer, 2021. 155: 64.

6. Bandak, M., et al. Paternity after Treatment for Testicular Germ Cell Cancer: A Danish Nationwide Population-Based Cohort Study. Journal of the National Cancer Institute, 2022. 114: 149.

7. Agrawal, V., et al. Adverse Health Outcomes Among US Testicular Cancer Survivors After Cisplatin-Based Chemotherapy vs Surgical Management. JNCI Cancer Spectr, 2020. 4: pkz079.

8. Kerns, S.L., et al. Relationship of Cisplatin-Related Adverse Health Outcomes With Disability and Unemployment Among Testicular Cancer Survivors. JNCI Cancer Spectr, 2020. 4: pkaa022.

9. Beyer, J., et al. Maintaining success, reducing treatment burden, focusing on survivorship: highlights from the third European consensus conference on diagnosis and treatment of germ-cell cancer. Ann Oncol, 2013. 24: 878.

10. Haugnes, H.S., et al. Long-term and late effects of germ cell testicular cancer treatment and implications for follow-up. J Clin Oncol, 2012. 30: 3752.

11. Boer, H., et al. Shared-care survivorship program for testicular cancer patients: safe and feasible. ESMO Open, 2022. 7:100488.

12. Enzlin, R., et al. The prevalence and intensity of late effects in patients with testicular germ cell tumors: A first step of instrument development using a stepwise approach. European journal of oncology nursing : the official journal of European Oncology Nursing Society, 2023. 64: 102303.

13. Hellesnes, R., et al. Metachronous Contralateral Testicular Cancer in the Cisplatin Era: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol, 2021. 39: 308.

14. Blok, J.M., et al. Dose-Dependent Effect of Platinum-Based Chemotherapy on the Risk of Metachronous Contralateral Testicular Cancer. J Clin Oncol, 2021. 39: 319.

15. Bright, C.J., et al. Risk of subsequent primary neoplasms in survivors of adolescent and young adult cancer (Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study): a population-based, cohort study. Lancet Oncol, 2019. 20: 531.

16. Hauptmann, M., et al. Increased stomach cancer risk following radiotherapy for testicular cancer. Br J Cancer, 2015. 112: 44.

17. Fung, C., et al. Solid tumors after chemotherapy or surgery for testicular nonseminoma: a population-based study. J Clin Oncol, 2013. 31: 3807.

18. Groot, H.J., et al. Risk of Solid Cancer After Treatment of Testicular Germ Cell Cancer in the Platinum Era. J Clin Oncol, 2018. 36:2504.

19. Zhang, L., et al. Second cancers and causes of death in patients with testicular cancer in Sweden. PLoS One, 2019. 14: e0214410.

20. Necchi, A., et al. Secondary malignancies after high-dose chemotherapy in germ cell tumor patients: a 34-year retrospective study of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant, 2018. 53:722.

21. Milano, M.T., et al. Solid and Hematologic Neoplasms After Testicular Cancer: A US Population-Based Study of 24 900 Survivors. JNCI Cancer Spectr, 2020. 4: pkaa017.

22. Howard, R., et al. Risk of leukemia among survivors of testicular cancer: a population-based study of 42,722 patients. Ann Epidemiol, 2008. 18:416.

23. Kollmannsberger, C., et al. Secondary leukemia following high cumulative doses of etoposide in patients treated for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol, 1998. 16: 3386.

24. Nichols, C.R., et al. Secondary leukemia associated with a conventional dose of etoposide: review of serial germ cell tumor protocols. J Natl Cancer Inst, 1993. 85: 36.

25. Fossa, S.D., et al. Noncancer causes of death in survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst, 2007. 99:533.

26. O’Sullivan, J.M., et al. Predicting the risk of bleomycin lung toxicity in patients with germ-cell tumours. Ann Oncol, 2003. 14: 91.

27. Haugnes, H.S., et al. Pulmonary function in long-term survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2009. 27:2779.

28. Necchi, A., et al. Effect of Bleomycin Administration on the Development of Pulmonary Toxicity in Patients With Metastatic Germ Cell Tumors Receiving First-Line Chemotherapy: A Meta-Analysis of Randomized Studies. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15:213.

29. Lauritsen, J., et al. Pulmonary Function in Patients With Germ Cell Cancer Treated With Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin. J Clin Oncol, 2016. 34: 1492.

30. Calaway, A.C., et al. Risk of Bleomycin-Related Pulmonary Toxicities and Operative Morbidity After Postchemotherapy Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Patients With Good-Risk Germ Cell Tumors. J Clin Oncol, 2018. 36:2950.

31. Kwan, E.M., et al. Impact of Granulocyte-colony Stimulating Factor on Bleomycin-induced Pneumonitis in Chemotherapy-treated Germ Cell Tumors. Clin Genitourin Cancer, 2017.

32. Piketty, A.C., et al. The risk of thrombo-embolic events is increased in patients with germ-cell tumours and can be predicted by serum lactate dehydrogenase and body surface area. Br J Cancer, 2005. 93: 909.

33. Lauritsen, J., et al. Cardiovascular Risk Factors and Disease After Male Germ Cell Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2019. 38: 584.

34. Fossa, S.D., et al. Increased mortality rates in young and middle-aged patients with malignant germ cell tumours. Br J Cancer, 2004. 90:607.

35. Kerns, S.L., et al. Cumulative Burden of Morbidity Among Testicular Cancer Survivors After Standard Cisplatin-Based Chemotherapy: A Multi-Institutional Study. J Clin Oncol, 2018. 36:1505.

36. Bjerring, A.W., et al. The cardiac impact of cisplatin-based chemotherapy in survivors of testicular cancer: a 30-year follow-up. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2021. 22:443.

37. Stelwagen, J., et al. Vascular aging in long-term survivors of testicular cancer more than 20 years after treatment with cisplatin-based chemotherapy. Br J Cancer, 2020. 123:1599.

38. Feldman, D.R., et al. Predicting Cardiovascular Disease Among Testicular Cancer Survivors After Modern Cisplatin-based Chemotherapy: Application of the Framingham Risk Score. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e761.

39. Huddart, R.A., et al. Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol, 2003. 21: 1513.

40. van den Belt-Dusebout, A.W., et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2006. 24: 467.

41. Haugnes, H.S., et al. Components of the metabolic syndrome in long-term survivors of testicular cancer. Ann Oncol, 2007. 18: 241.

42. Alberti, K.G., et al. The metabolic syndrome—​a new worldwide definition. Lancet, 2005. 366: 1059.

43. Bogefors, C., et al. Hypogonadism in testicular cancer patients is associated with risk factors of cardiovascular disease and the metabolic syndrome. Andrology, 2017. 5: 711.

44. Sprauten, M., et al. Impact of long-term serum platinum concentrations on neuro- and ototoxicity in Cisplatin-treated survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2012. 30: 300.

45. Gizzi, M., et al. Predicting and preventing thromboembolic events in patients receiving cisplatin-based chemotherapy for germ cell tumours. Eur J Cancer, 2016. 69: 151.

46. Adams, S.C., et al. Effects of high-intensity aerobic interval training on cardiovascular disease risk in testicular cancer survivors: A phase 2 randomized controlled trial. Cancer, 2017. 123: 4057.

47. Thorsen, et al. Thromboembolic events after high-intensity training during cisplatin-based chemotherapy for testicular cancer. Journal of Clinical Oncology, 2017. 35: 4551.

48. Trendowski, M.R., et al. Clinical and Genome-Wide Analysis of Multiple Severe Cisplatin-Induced Neurotoxicities in Adult-Onset Cancer Survivors. Clin Cancer Res, 2020. 26: 6550.

49. Lauritsen, J., et al. Long-term neurotoxicity and quality of life in testicular cancer survivors-a nationwide cohort study. Journal of cancer survivorship : research and practice, 2021. 15: 509.

50. Teutsch, C., et al. Raynaud’s phenomenon as a side effect of chemotherapy with vinblastine and bleomycin for testicular carcinoma. Cancer Treat Rep, 1977. 61: 925.

51. Adoue, D., et al. Bleomycin and Raynaud’s phenomenon. Ann Intern Med, 1984. 100:770.

52. Vogelzang, N.J., et al. Raynaud’s phenomenon: a common toxicity after combination chemotherapy fortesticular cancer. Ann Intern Med, 1981. 95: 288.

53. Brydoy, M., et al. Observational study of prevalence of long-term Raynaud-like phenomena and neurological side effects in testicular cancer survivors. J Natl Cancer Inst, 2009. 101: 1682.

54. Hjelle, L.V., et al. Long-term serum platinum changes and their association with cisplatin-related late effects in testicular cancer survivors. Acta Oncol, 2018. 57: 1392.

55. Ardeshirrouhanifard, S., et al. Ototoxicity After Cisplatin-Based Chemotherapy: Factors Associated With Discrepancies Between Patient-Reported Outcomes and Audiometric Assessments. Ear and hearing, 2022. 43: 794.

56. Sanchez, V.A., et al. Prevalence and risk factors for ototoxicity after cisplatin-based chemotherapy. Journal of cancer survivorship : research and practice, 2023. 17: 27.

57. Skalleberg, J., et al. Speech perception 30 years after cisplatin-based chemotherapy in adults: limited clinical relevance of long-term ototoxicity? Acta Oncol, 2021. 60: 426.

58. Skalleberg, J., et al. The Relationship Between Cisplatin-related and Age-related Hearing Loss During an Extended Follow-up. Laryngoscope, 2020. 130: E515.

59. Oldenburg, J., et al. Genetic variants associated with cisplatin-induced ototoxicity. Pharmacogenomics, 2008. 9: 1521.

60. Oldenburg, J., et al. Cisplatin-induced long-term hearing impairment is associated with specific glutathione s-transferase genotypes in testicular cancer survivors. J Clin Oncol, 2007. 25: 708.

61. Amidi, A., et al. Changes in cognitive functions and cerebral grey matter and their associations with inflammatory markers, endocrine markers, and APOE genotypes in testicular cancer patients undergoing treatment. Brain Imaging Behav, 2017. 11: 769.

62. Perry, D.J., et al. Enhanced bleomycin toxicity during acute renal failure. Cancer Treat Rep, 1982. 66: 592.Bennett, W.M., et al. Fatal pulmonary bleomycin toxicity in cisplatin-induced acute renal failure. Cancer Treat Rep, 1980. 64: 921.

63. Ichioka, D., et al. Possible risk of overestimation of renal function using cystatin C-based eGFR in testicular cancer survivors treated with cisplatin-based chemotherapy. Clin Exp Nephrol, 2018. 22: 727.

64. Garcia, S.L., et al. Prediction of Nephrotoxicity Associated With Cisplatin-Based Chemotherapy in Testicular Cancer Patients. JNCI Cancer Spectr, 2020. 4: pkaa032.

65. Vidal, A.D., et al. Long-term outcome of patients with clinical stage I high-risk nonseminomatous germ-cell tumors 15 years after one adjuvant cycle of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy. Ann Oncol, 2015. 26:374.

66. Bandak, M., et al. Longitudinal Changes in Serum Levels ofTestosterone and Luteinizing Hormone in Testicular Cancer Patients after Orchiectomy Alone or Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin. Eur Urol Focus, 2016.

67. Skott, J.W, et al. Quality of Life in Long-Term Testicular Cancer Survivors With Compensated Leydig Cell Dysfunction. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: e65.

68. Hojer, E.G., et al. Effect of Testosterone Replacement Therapy on Quality of Life and Sexual Function in Testicular Cancer Survivors With Mild Leydig Cell Insufficiency: Results From a Randomized Double-blind Trial. Clinical Genitourinary Cancer, 2022. 20: 334.

69. Wiechno, P.J., et al. Dynamics of hormonal disorders following unilateral orchiectomy for a testicular tumor. Med Oncol, 2017. 34: 84.

70. Bandak, M., et al. Leydig cell dysfunction, systemic inflammation and metabolic syndrome in long-term testicular cancer survivors. Eur J Cancer, 2017. 84: 9.

71. Walsh, J.S., et al. Testosterone replacement in young male cancer survivors: A 6-month double-blind randomised placebo-controlled trial. PLoS Med, 2019. 16: e1002960.

72. Bandak, M., et al. A randomized double-blind study of testosterone replacement therapy or placebo in testicular cancer survivors with mild Leydig cell insufficiency (Einstein-intervention). BMC Cancer, 2017. 17: 461.

73. Orre, I.J., et al. Chronic cancer-related fatigue in long-term survivors of testicular cancer. J Psychosom Res, 2008. 64:363.

74. Abu Zaid, M., et al. Adverse Health Outcomes in Relationship to Hypogonadism After Chemotherapy: A Multicenter Study of Testicular Cancer Survivors. J Natl Compr Canc Netw, 2019. 17: 459.

75. Fossa, S.D., et al. Quality of life in good prognosis patients with metastatic germ cell cancer: a prospective study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group/Medical Research Council Testicular Cancer Study Group (30941/TE20). J Clin Oncol, 2003. 21: 1107.

76. Sprauten, M., et al. Longitudinal serum testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone levels in a population-based sample of long-term testicular cancer survivors. J Clin Oncol, 2014. 32:571.

77. Vrouwe, J.P.M., et al. Risk of osteoporosis in testicular germ cell tumour survivors: A systematic review of the literature. BJUI compass, 2023. 4: 24.

78. de Wit, R., et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol, 2001. 19:1629.

79. Flechtner, H.H., et al. Quality-of-Life Analysis of the German Prospective Multicentre Trial of Single-cycle Adjuvant BEP Versus Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumours. Eur Urol, 2016. 69:518.

80. Smith, A.B., et al. A systematic review of quantitative observational studies investigating psychological distress in testicular cancer survivors. Psychooncology, 2018. 27: 1129.

81. Goerling, U., et al. Prevalence and severity of anxiety in cancer patients: results from a multi-center cohort study in Germany. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2023.

82. Vehling, S., et al. Anxiety and depression in long-term testicular germ cell tumor survivors. Gen Hosp Psychiatry, 2016. 38: 21.

83. Fossa, S.D., et al. Mortality and Second Cancer Incidence after Treatment for Testicular Cancer: Psychosocial Health and Lifestyle Are Modifiable Prognostic Factors. Journal of Clinical Oncology, 2022. 40: 2588.

84. Dahl, A.A., et al. Aspects of posttraumatic stress disorder in long-term testicular cancer survivors: crosssectional and longitudinal findings. J Cancer Surviv, 2016. 10: 842.

85. Kreiberg, M., et al. Psychological stress in long-term testicular cancer survivors: a Danish nationwide cohort study. J Cancer Surviv, 2020. 14: 72.

86. Conduit, C., et al. Role for a Web-Based Intervention to Alleviate Distress in People With Newly Diagnosed Testicular Cancer: Mixed Methods Study. JMIR Cancer, 2022. 8: e39725.

87. Michalek, I.M., et al. Suicide risk among adolescents and young adults after cancer diagnosis: analysis of 34 cancer groups from 2009 to 2019. Journal of cancer survivorship : research and practice, 2023.

88. Bandak, M., et al. Preorchiectomy Leydig Cell Dysfunction in Patients With Testicular Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: e37.

89. Rives, N., et al. The semen quality of 1158 men with testicular cancer at the time of cryopreservation: results of the French National CECOS Network. J Androl, 2012. 33: 1394.

90. Petersen, P.M., et al. Semen quality and reproductive hormones before and after orchiectomy in men with testicular cancer. J Urol, 1999. 161: 822.

91. Brydoy, M., et al. Paternity and testicular function among testicular cancer survivors treated with two to four cycles of cisplatin-based chemotherapy. Eur Urol, 2010. 58: 134.

92. Brydoy, M., et al. Sperm counts and endocrinological markers of spermatogenesis in long-term survivors of testicular cancer. Br J Cancer, 2012. 107: 1833.

93. Petersen, P.M., et al. Effect of graded testicular doses of radiotherapy in patients treated for carcinoma-in- situ in the testis. J Clin Oncol, 2002. 20: 1537.

94. Lampe, H., et al. Fertility after chemotherapy for testicular germ cell cancers. J Clin Oncol, 1997. 15:239.

95. Weibring, K., et al. Sperm count in Swedish clinical stage I testicular cancer patients following adjuvanttreatment. Ann Oncol, 2019. 30: 604.

96. Gilbert, K., et al. Fertility preservation for men with testicular cancer: Is sperm cryopreservation cost effective in the era of assisted reproductive technology? Urol Oncol, 2018. 36: 92 e1.

97. Jacobsen, K.D., et al. Gonadal function and fertility in patients with bilateral testicular germ cell malignancy. Eur Urol, 2002. 42:229.

98. Arnon, J., et al. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos. Hum Reprod Update, 2001. 7:394.

99. Salonia, A., et al., EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health, in European Association of Urology. Guidelines. 2022. 2022, The European Association of Urology: Arnhem, The Netherlands.

## Приложение 4. Протоколы химиотерапии

### 1. Стандартные протоколы и показания

#### 1.1. Адъювантная терапия

Карбоплатин*

Показания: адъювантная терапия при семиноме I стадии, один цикл. Доза определяется в зависимости от функции почек, на основании измерения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с помощью радионуклидных методов (если доступны), HanpuMep99mTc-DTPA или 51Cr-EDTA; НЕТ ограничений по дозе! Следить за тромбоцитопенией!

Дозировка определяется по формуле Calvert (AUC 7): (нескорректированная СКФ + 25).

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Карбоплатин | AUC 7 | День 1

[1].

BEP - Блеомицин, этопозид, цисплатин

Альтернативное название: PEB.

Показание: НГОЯ стадии I, если проводится в качестве адъювантной терапии, один цикл.

Можно рассмотреть профилактическое введение ГСКФ (промежуточный риск фебрильной нейтропении).

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Блеомицин | 30 мг | Дни 1, 8, 15
Этопозид | 100 мг/м2 | Дни 1-5
Цисплатин | 20 мг/м2 | Дни 1-5

[2,3].

#### 1.2. Первая линия терапии при метастатической болезни

BEP - Блеомицин, Этопозид, Цисплатин*

Альтернативное название: PEB.

Число циклов: при благоприятном прогнозе по IGCCCG - 3, при промежуточном/плохом прогнозе - 4.

Интервал: 21 день.

Можно рассмотреть профилактическое введение ГСКФ (промежуточный риск фебрильной нейтропении).

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Блеомицин | 30 мг | Дни 1, 8, 15
Этопозид | 100 мг/м2 | Дни 1-5
Цисплатин | 20 мг/м2 | Дни 1-5

[4].

* Можно использовать трехдневный протокол, но следует помнить о токсичности.

EP -Этопозид, цисплатин

Альтернативное название: PE.

Число циклов: при благоприятном прогнозе по IGCCCG - 4.

Интервал: 21 день.

Можно рассмотреть профилактическое введение ГСКФ (промежуточный риск фебрильной нейтропении).

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Этопозид | 100 мг/м2 | Дни 1-5
Цисплатин | 20 мг/м2 | Дни 1-5

[5].

VIP - Этопозид (=VP 16), ифосфамид, цисплатин

Альтернативное название: PEI.

Число циклов: при промежуточном/плохом прогнозе по IGCCCG - 4.

Интервал: 21 день.

Обратите внимание: рекомендуется первичная профилактика ГКСФ.

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Этопозид/Р-16 Ифосфамид Цисплатин | 75-100 мг/м2* 1,2 г/м2 20 мг/м2 | Дни 1-5 Дни 1-5 Дни 1-5
Месна для защиты мочевого пузыря | Суточная доза месны должна составлять не менее 60% от дозы ифосфамида |
Профилактика ГКСФ |  | Пегилированный рекомбинантный ГКСФ 6 мг ИЛИ Ежедневно ГСКФ примерно по 5 мкг/кг

* 75 мг/м2 применяется в рамках первой линии и спасительной терапии. Следует отметить, что такая доза не является общепринятой, хотя достигнут консенсус по дозе 100 мг/м2 для спасительной терапии [6, 7].

#### 1.3. Спасительная терапия – стандартная доза

TIP - Паклитаксел, ифосфамид, цисплатин*

Число циклов: 4

Интервал: 21 день

Обратите внимание: рекомендуется первичная профилактика ГКСФ

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Паклитаксел Ифосфамид Цисплатин | 250 мг/м2 1.5 г/м2 25 мг/м2 | День 1 Дни 2-5 Дни 2-5
Месна для защиты мочевого пузыря | Суточная доза месны должна составлять не менее 60% от дозы ифосфамида, в идеале 100% |
Профилактика ГКСФ |  | Пегилированный рекомбинантный ГКСФ 6 мг ИЛИ Ежедневно ГСКФ примерно по 5 мкг/кг

[8].

VIP - Этопозид (=VP 16), ифосфамид, цисплатин

Альтернативное название: PEI.

Число циклов: 4.

Интервал: 21 день.

Обратите внимание: рекомендуется первичная профилактика ГКСФ.

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Этопозид/VР-16 Ифосфамид Цисплатин | 75-100 мг/м2* 1,2 г/м2 20 мг/м2 | Дни 1-5 Дни 1-5 Дни 1-5
Месна для защиты мочевого пузыря | Суточная доза месны должна составлять не менее 60% от дозы ифосфамида |
Профилактика ГКСФ |  | Пегилированный рекомбинантный ГКСФ 6 мг ИЛИ Ежедневно ГСКФ примерно по 5 мкг/кг

* 75 мг/м2 применяется в рамках первой линии и спасительной терапии. Следует отметить, что такая доза не является общепринятой, хотя достигнут консенсус по дозе 100 мг/м2 для спасительной терапии [7, 9].

VelP - Винбластин, ифосфамид, цисплатин

Число циклов: 4.

Интервал: 21 день.

Обратите внимание: рекомендуется первичная профилактика ГКСФ.

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Винбластин Ифосфамид Цисплатин | 0,11 мг/кг 1,2 г/м2 20 мг/м2 | Дни 1 и 2 Дни 1-5 Дни 1-5
Месна для защиты мочевого пузыря | Суточная доза месны должна составлять не менее 60% от дозы ифосфамида, в идеале 100% |
Профилактика ГКСФ |  | Пегилированный рекомбинантный ГКСФ 6 мг ИЛИ Ежедневно ГСКФ примерно по 5 мкг/кг

[10].

GIP - Гемцитабин, ифосфамид, цисплатин

Число циклов: 4

Интервал: 21 день

Обратите внимание: рекомендуется первичная профилактика ГКСФ

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Гемцитабин Ифосфамид Цисплатин | 1000 мг/м2 1,2 г/м2 20 мг/м2 | Дни 1+5 Дни 1-5 Дни 1-5
Месна для защиты мочевого пузыря | Суточная доза месны должна составлять не менее 60% от дозы ифосфамида, в идеале 100% |
Профилактика ГКСФ |  |

[11].

Комментарий по ограничениям: критерием включения в исследование было наличие благоприятных прогностических факторов для стандартных доз спасительной ХТ, в том числе первичную опухоль яичка и полный ответ на ХТ первой линии при метастатической болезни.

#### 1.4. Предварительная уплотненная химиотерапия у пациентов с НГОЯ плохого прогноза по IGCCCG

При НГОЯ плохого прогноза с недостаточным (неблагоприятным) снижением уровня опухолевых маркеров после одного цикла стандартной ХТ можно рассмотреть предварительную уплотненную ХТ [5].

Расчетснижения уровня опухолевых маркеров (gustaveroussy.fr)

Первый цикл BEP проводится по стандартной схеме. Пациентам с неблагоприятным снижением маркеров на 18-21 дни после 1-го цикла проводится уплотненная ХТ. При благоприятном снижении маркеров рекомендуется всего 4 цикла по схеме BEP.

T-BEP-Оксалиплатин с последующим введением цисплатина, блеомицина, ифосфамида

Число циклов: каждый по 2

Интервал: 21 день

Предостережение: высокий риск нейротоксичности

T-BEP-Оксалиплатин

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Паклитаксел Блеомицин Этопозид Цисплатин Оксалиплатин | 175 мг/м2 в течение 3 часов 30 мг абсолютная доза 100 мг/м2 20 мг/м2а 130 мг/м2 в течение 3 часов | День 1 Дни 1, 8, 15 Дни 1-5 Дни 1-5 День 10
Профилактика ГКСФ |  | 263 мкг/сут ежедневно за исключением дней введения химиопрепаратов

Цисплатин, блеомицин, ифосфамид

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Цисплатин Блеомицин Ифосфамид | 100 мг/м2 в течение 2 часов 25 Ед/сут в течение 24 часов 2 г/м2 в течение 3 часов | Дни 1 Дни 10-14 Дни 10, 12, 14
Месна для защиты мочевого пузыря | Суточная доза месны должна составлять не менее 60% от дозы ифосфамида, в идеале 100% | 0, 3, 7, 11 часов после введения изофосфамида
Профилактика ГКСФ |  | 263 мкг/сут ежедневно за исключением дней введения химиопрепаратов

[5].

Высокие дозы VIP - этопозид (=VP 16), ифосфамид, цисплатин

Цикл 1: стандартная доза

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Этопозид Ифосфамид Цисплатин | 75 мг/м2 1,2 г/м2 20 мг/м2 | Дни 1-5 Дни 1-5 Дни 1-5
Месна для защиты мочевого пузыря | Суточная доза месны должна составлять не менее 60% от дозы ифосфамида, в идеале 100% |
Стимуляция ГСКФ |  | Начиная с 6-го дня до выделения достаточного количества стволовых клеток
Забор стволовых клеток Для одного высокодозного цикла как правило необходимо выделить 2x106 CD34+/кг |  | С 15 дня и далее

Цикл 2-4: высокая доза.

Интервал: 21 день, последующий высокодозный цикл проводится даже при развитии гематологической токсичности <1 степени.

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Этопозид Ифосфамид Цисплатин | 300 мг/м2 2,4 г/м2 20 мг/м2 | Дни 1-5 Дни 1-5 Дни 1-5
Месна для защиты мочевого пузыря | Суточная доза месны должна составлять не менее 60% от дозы ифосфамида, в идеале 100% |
Аутологичная трансплантация стволовых клеток | > 2x106 CD34+/кг массы тела | День 7
Стимуляция ГСКФ |  | Начало в день реинфузии стволовых клеток

[12].

#### 1.5. Спасительная терапия - высокодозные режимы

Для мобилизации стволовых клеток и их забора перед введением высоких доз препаратов часто проводится «мобилизационная» ХТ препаратами, активными против ГОЯ.

Примеры «мобилизационной» ХТ:

TI - Паклитаксел, ифосфамид

Число циклов: 2, если применяется как TI-CE.

Интервал: 14 дней.

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Паклитаксел Ифосфамид | 200 мг/м2 2,0 г/м2 | Дни 1 Дни 2-4
Месна для защиты мочевого пузыря | Суточная доза месны должна составлять не менее 60% от дозы ифосфамида, в идеале 100% |
Стимуляция ГСКФ |  | 10 мкг/кг п/к в сутки, начиная через 6-24 часа после завершения введения ифосфамида На 3-й день до выделения достаточного количества клеток CD34+ или на 15-й день (какое условие наступит раньше)
Забор стволовых клеток Для одного высокодозного цикла как правило необходимо выделить 2x106 CD34+/кг |  | С 11-го дня ежедневно до выделения >8 x 106 CD34+ клеток/кг или на 15-й день (какое условие наступит раньше). Минимальное количество стволовых клеток для реинфузии составляет >2x106 CD34+ клеток/кг

[13].

CE - Карбоплатин, этопозид (высокая доза

Число циклов: 3

Интервал: 21-28 дней

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Карбоплатин Этопозид | AUC 8 400 мг/м2 | Дни 1-3 Дни 1-3
Аутологичная трансплантация стволовых клеток | > 2x106 CD34+/кг массы тела | День 5
Стимуляция ГСКФ |  | Начало в день реинфузии стволовых клеток
Альтернативная схема
Карбоплатин Этопозид | 500 мг/м2 500 мг/м2 | Дни 1-3 Дни 1-3
Аутологичная трансплантация стволовых клеток | > 2x106 CD34+/кг массы тела | День 5
Стимуляция ГСКФ |  | Начало в день реинфузии стволовых клеток

[13,14].

#### 1.6. Варианты паллиативной химиотерапии/спасительная терапия для пациентов с рефрактерностью к цисплатину (отдельные режимы)

GOP - Гемцитабин, оксалиплатин, паклитаксел

Число циклов: 4-6 (при хорошей переносимости можно провести больше циклов)

Интервал: 21 день

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Гемцитабин Оксалиплатин Паклитаксел | 800 мг/м2 130 мг/м2 80 мг/м2 | Дни 1, 8 День 1 Дни 1, 8

[15].

GO - Гемцитабин, оксалиплатин

Число циклов: 6

Интервал: 21 день

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Гемцитабин Оксалиплатин | 1000 мг/м2 130 мг/м2 | Дни 1, 8 День 1

[16-18].

Пероральный этопозид

Вариант для паллиативной терапии, также можно использовать для поддерживающей терапии/мост-терапии

Препарат для ХТ | Доза | Длительность цикла
--- | --- | ---
Пероральный VP-16 | 50 мг/м2 | 21 день +, 7 дней -. Четыре еженедельных цикла. Альтернатива: 10-14 дней +, 5 дней

[19].

### 2. Поддерживающая терапия

Гидратация:
Для защиты функции почек на фоне всех схем цисплатинсодержащей ХТ требуется дополнительная гидратация: 1 литр 0,9% NaCl за 1 час до начала инфузии цисплатина.

Противорвотные препараты:
Все схемы полихимиотерапии, применяемые при раке яичка, имеют эметогенный потенциал. Противорвотные препараты включают стероиды, антагонисты 5-HT3 и NK1 рецепторов. Очень важное значение имеет предварительная противорвотная терапия для профилактики тошноты и рвоты ожидания при последующих циклах.

Дополнительная информация по противорвотным препаратам представлена по адресу: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31641-2/fulltext.

Профилактика ГКСФ:

При проведении ХТ по схеме VIP и спасительной ХТ по схеме TIP и GIP, а также уплотненной и высокодозной ХТ необходимо проводить первичную профилактику ГКСФ [20].

ХТ по схеме EP и BEP как правило не требует профилактики ГКСФ, поскольку оба режима связаны с умеренным риском фебрильной нейтропении (10-20%). Риск фебрильной нейтропении обычно максимально высокий в первом цикле. В этой связи можно использовать ГКСФ с индивидуальной оценкой риска и сопутствующей патологии. Если у пациента развивается фебрильная нейтропения во время ХТ, необходимо рассмотреть вторичную профилактику ГКСФ при последующих циклах, поскольку обязательно нужно избегать задержки в проведении ХТ и/или снижения дозы [5].

Коррекция гематологической токсичности на фоне ХТ:
При проведении ХТ необходимо проводить мониторинг цитопении. При ее развитии показана коррекция хорошо обученным онкоурологом [20-22].

Спасительная ХТ чаще вызывает угрожающую цитопению, иногда требующую переливания крови или тромбоцитов. Надир тромбоцитов обычно достигается на 15-й день цикла.

В целом, необходимо проводить ХТ без снижения дозы или задержки введения препаратов [25]. При сохранении цитопении легкой степени на 1-й день следующего запланированного цикла ни в коем случае нельзя откладывать его проведение.

Хотя на 15-й день ХТ по схеме BEP часто развивается цитопения, необходимо обязательно вводить блеомицин именно на 15-й день, вне зависимости от наличия нейтропении или тромбоцитопении.

Перенос цикла ХТ оправдан только при развитии тяжелой инфекции или при критическом состоянии пациента.

Токсичность блеомицина
Легочная токсичность, связанная с блеомицином, зависит от его кумулятивной дозы. Частота токсичности высокой степени увеличивается с 0-2% для 3 циклов ХТ по схеме BEP до 6-18% после 4 циклов (показатель летальности достигает 1-3%) [24, 26-31]. Перед проведением ХТ с блеомицином можно оценить показатели легочной функции. Пациентам, которые получают 3 курса по схеме BEP, рекомендуется повторная их оценка после ХТ. В случае 4 курсов по схеме BEP, повторная оценка обязательно выполняется через 2-3 цикла. При ХТ в уплотненном режиме по схеме GETUG 13 рекомендуется определять легочную функцию перед 4-м и 5-м циклами. Кроме того, повторная оценка проводится в случае появления клинических/рентгенологических признаков легочной токсичности.

При нарушении исходных тестов функции легких применять блеомицин не рекомендуется (например, если диффузионная способность легких/объем альвеол (Kco) составляет <60% или при снижении жизненной емкости >10% по сравнению с исходным уровнем) [32].

В случае нарушения функции почек, пожилого возраста, тяжелой патологии легких или высокоинтенсивном курении рекомендуется использовать схемы без блеомицина [7, 30, 33]. К оценке легочной токсичности необходимо подходить особенно внимательно на фоне ХТ блеомицином у пациентов с опухолями средостения, которым планируется оперативное лечение [34].

Частота фебрильной нейтропении у пациентов группы хорошего прогноза, получающих 4 курса по схеме EP или 3 курса по схеме BEP, составляет 5-7% [23] по сравнению с 10-20% у больных группы промежуточного и плохого прогноза, которым получают 4 курса по схеме BEP [12, 24].

Нефротоксичность
На основании анализа риск/польза можно прийти к выводу, что радикальный характер ХТ оправдывает проведение цисплатинсодержащей ХТ (по крайней мере в первых циклах) у пациентов с нарушением почечной функции вследствие сдавления метастазами в забрюшинных ЛУ, даже при СКФ несколько ниже 60 мл/мин, с возможным снижением или фракционированием дозы и внутривенной гидратацией. Тем не менее, необходимо учитывать и тщательно мониторировать функцию почек. В случае ее ухудшения на фоне введения цисплатина и наличии ответа можно заменить его на карбоплатин, несмотря на его более низкую эффективность [35-39].

Ототоксичность
Не рекомендуется снижать или откладывать введение цисплатина из-за ототоксичности, например тиннитуса, кроме тех случаев, когда имеется стойкое и выраженное снижение качества жизни или подтверждена потеря слуха на аудиограмме. Опять же, анализ соотношения риск/польза указывает на необходимость продолжения лечения [25].

Венозные катетеры:
Учитывая высокий риск тромбоэмболических осложнений, рабочая группа рекомендует по возможности не использовать центральные венозные катетеры [40].

Тромбопрофилактика:
В ретроспективных исследованиях описаны различные факторы риска тромбоэмболических осложнений, включая стадию, размер забрюшинных ЛУ с различными пороговыми значениями, показатель по шкале Khorana >3 баллов и использование устройств для постоянного венозного доступа (единственный модифицируемый фактор риска) [40-42]. Учитывая высокую частоту венозной тромбоэмболии и невалидированные факторы риска, мнения рабочей группы разделились между теми членами, которые рекомендуют проводить тромбопрофилактику всем пациентам, и теми, которые предлагают тромбопрофилактику только больным с определенными факторами риска.

Первичная антибактериальная профилактика
К настоящему времени не достигнут консенсуса по первичной антибактериальной профилактике.

В ряде центров/стран она входит в стандартный протокол.

Острый респираторный дистресс-синдром и синдром лизиса опухоли
При большом объеме поражения легких (особенно, при метастазах-ядрах), рекомендуется соблюдать следующие принципы:

- необходимо начинать терапию в условиях отделения интенсивной терапии.

- не рекомендуется использовать блеомицин за исключением 1-го цикла.

- для профилактики массивного лизиса опухоли и острого респираторного дистресс-синдрома начинайте 1-й цикл со сниженной дозой препаратов (например, EP 1–2-й или 1–3-й дни) с последующей оценкой и завершением цикла через 7–10 дней при хорошей переносимости [43].

- необходимо ежедневно проводить оценку на предмет синдрома лизиса опухоли и при подозрении выполнять своевременную коррекцию.

В случае риска кровотечения (хориокарцинома, метастазы в головном мозге, инвазия крупных сосудов или бронхов), рекомендуются соблюдать следующие принципы:

- для профилактики кровотечения вследствие массивного лизиса опухоли начинайте 1-й цикл со сниженной дозой препаратов (например, EP 1–2-й или 1–3-й дни), особенно при метастазах хориокарциномы в головной мозг, с последующей оценкой и завершением цикла через 7–10 дней при хорошей переносимости.

- не рекомендуется проводить тромбопрофилактику, особенно при метастазах хориокарциномы в головной мозг.

- контролируйте тромбоцитопению.

- используйте более высокий пороговый показатель в качестве показания для переливания тромбоцитарной массы (например, 50 000 тромбоцитов) [43].

### Литература

1. Oliver, R.T., et al. Randomized trial of carboplatin versus radiotherapy for stage I seminoma: mature results on relapse and contralateral testis cancer rates in MRC TE19/EORTC 30982 study (ISRCTN27163214). J Clin Oncol, 2011. 29: 957.

2. Cullen, M.H., et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol, 1996. 14: 1106.

3. Tandstad, T., et al. Risk-adapted treatment in clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular cancer: the SWENOTECA management program. J Clin Oncol, 2009. 27: 2122.

4. Williams, S.D., et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med, 1987. 316: 1435.

5. Fizazi, K., et al. Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germcell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. The Lancet Oncology, 2014. 15: 1442.

6. Nichols, C.R., et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol, 1998. 16: 1287.

7. Honecker, F., et al. ESMO Consensus Conference on testicular germ cell cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2018. 29: 1658.

8. Kondagunta, G.V., et al. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol, 2005. 23: 6549.

9. Loehrer, P.J., Sr., et al. VP-16 plus ifosfamide plus cisplatin as salvage therapy in refractory germ cell cancer. J Clin Oncol, 1986. 4:528.

10. Loehrer, P.J., Sr., et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol, 1998. 16: 2500.

11. Fizazi, K., et al. Combining gemcitabine, cisplatin, and ifosfamide (GIP) is active in patients with relapsed metastatic germ-cell tumors (GCT): a prospective multicenter GETUG phase II trial. Ann Oncol, 2014. 25:987.

12. Daugaard, G., et al. A randomized phase III study comparing standard dose BEP with sequential high-dose cisplatin, etoposide, and ifosfamide (VIP) plus stem-cell support in males with poorprognosis germ-cell cancer. An intergroup study of EORTC, GTCSG, and Grupo Germinal (EORTC 30974). Ann Oncol, 2011. 22:1054.

13. Feldman, D.R., et al. TI-CE high-dose chemotherapy for patients with previously treated germ cell tumors: results and prognostic factor analysis. J Clin Oncol, 2010. 28: 1706.

14. Lorch, A., et al. Single versus sequential high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors: a prospective randomized multicenter trial of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol, 2007. 25: 2778.

15. Bokemeyer, C., et al. Combination chemotherapy with gemcitabine, oxaliplatin, and paclitaxel in patients with cisplatin-refractory or multiply relapsed germ-cell tumors: a study of the German Testicular Cancer Study Group. Ann Oncol, 2008. 19: 448.

16. Kollmannsberger, C., et al. Combination chemotherapy with gemcitabine plus oxaliplatin in patients with intensively pretreated or refractory germ cell cancer: a study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol, 2004. 22:108.

17. Mulherin, B.P., et al. Long-term survival with paclitaxel and gemcitabine for germ cell tumors after progression following high-dose chemotherapy with tandem transplant. Am J Clin Oncol, 2015. 38: 373.

18. Hinton, S., et al. Phase II study of paclitaxel plus gemcitabine in refractory germ cell tumors (E9897): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol, 2002. 20:1859.

19. Cooper, M.A., et al. Maintenance chemotherapy with daily oral etoposide following salvage therapy in patients with germ cell tumors. J Clin Oncol, 1995. 13: 1167.

20. Klastersky, J., et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol, 2016. 27: v111.

21. Aapro, M.S., et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer, 2011. 47: 8.

22. Daugaard, G., et al. Infections in patients treated with high-dose chemotherapy for germ cell tumours. Eur J Cancer, 1993. 29a: 2220.

23. Culine, S., et al. Refining the optimal chemotherapy regimen for good-risk metastatic nonseminomatous germ-cell tumors: a randomized trial of the Genito-Urinary Group of the French Federation of Cancer Centers (GETUG T93BP). Ann Oncol, 2007. 18: 917.

24. Culine, S., et al. Randomized trial comparing bleomycin/etoposide/cisplatin with alternating cisplatin/ cyclophosphamide/doxorubicin and vinblastine/bleomycin regimens of chemotherapy for patients with intermediate- and poor-risk metastatic nonseminomatous germ cell tumors: Genito-Urinary Group of the French Federation of Cancer Centers Trial T93MP. J Clin Oncol, 2008. 26:421.

25. Motzer, R.J., et al. The effect of a 7-day delay in chemotherapy cycles on complete response and event-free survival in good-risk disseminated germ cell tumor patients. Cancer, 1990. 66:857.

26. de Wit, R., et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol, 2001. 19: 1629.

27. de Wit, R., et al. Importance of bleomycin in combination chemotherapy for good-prognosis testicular nonseminoma: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol, 1997. 15: 1837.

28. de Wit, R., et al. Four cycles of BEP vs four cycles of VIP in patients with intermediate-prognosis metastatic testicular non-seminoma: a randomized study of the EORTC Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Cancer, 1998. 78: 828.

29. Loehrer, P.J., Sr., et al. Importance of bleomycin in favorable-prognosis disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol, 1995. 13: 470.

30. O’Sullivan, J.M., et al. Predicting the risk of bleomycin lung toxicity in patients with germ-cell tumours. Ann Oncol, 2003. 14: 91.

31. Simpson, A.B., et al. Fatal bleomycin pulmonary toxicity in the west of Scotland 1991-95: a review of patients with germ cell tumours. Br J Cancer, 1998. 78: 1061.

32. Biya, J., et al. [Consortium for detection and management of lung damage induced by bleomycin]. Bull Cancer, 2016. 103:651.

33. Maruyama, Y., et al. Prognostic impact of bleomycin pulmonary toxicity on the outcomes of patients with germ cell tumors. Med Oncol, 2018. 35: 80.Ranganath, P., et al. Perioperative Morbidity and Mortality Associated With Bleomycin in Primary Mediastinal Nonseminomatous Germ Cell Tumor. J Clin Oncol, 2016. 34:4445.

34. Beyer, J., et al. Nephrotoxicity after high-dose carboplatin, etoposide and ifosfamide in germ-cell tumors: incidence and implications for hematologic recovery and clinical outcome. Bone Marrow Transplant, 1997. 20: 813.

35. Frazier, A.L., et al. Comparison of carboplatin versus cisplatin in the treatment of paediatric extracranial malignant germ cell tumours: A report of the Malignant Germ Cell International Consortium. Eur J Cancer, 2018. 98: 30.

36. Horwich, A., et al. A medical research council randomized trial of single agent carboplatin versus etoposide and cisplatin for advanced metastatic seminoma. MRC Testicular Tumour Working Party. Br J Cancer, 2000. 83: 1623.

37. Horwich, A., et al. Randomized trial of bleomycin, etoposide, and cisplatin compared with bleomycin, etoposide, and carboplatin in good-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell cancer: a Multiinstitutional Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial. J Clin Oncol, 1997. 15: 1844.

38. Bajorin, D.F., et al. Randomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell tumors: a multiinstitutional study. J Clin Oncol, 1993. 11:598.

39. Fankhauser, C.D., et al. A Risk-benefit Analysis of Prophylactic Anticoagulation for Patients with Metastatic Germ Cell Tumours Undergoing First-line Chemotherapy. Eur Urol Focus, 2021. 7:1130.

40. Piketty, A.C., et al. The risk of thrombo-embolic events is increased in patients with germ-cell tumours and can be predicted by serum lactate dehydrogenase and body surface area. Br J Cancer, 2005. 93: 909.

41. Tran, B., et al. Large retroperitoneal lymphadenopathy and increased risk of venous thromboembolism in patients receiving first-line chemotherapy for metastatic germ cell tumors: A study by the global germ cell cancer group (G3). Cancer Med, 2020. 9: 116.

42. Massard, C., et al. Poor prognosis nonseminomatous germ-cell tumours (NSGCTs): should chemotherapy doses be reduced at first cycle to prevent acute respiratory distress syndrome in patients with multiple lung metastases? Ann Oncol, 2010. 21: 1585.

## Клинические рекомендации по раку полового члена

O.R. Brouwer (сопредседатель), S.T. Tagawa (сопредседатель), M. Albersen, B. Ayres, J. Crook, M.S. van der Heijden, P.A.S. Johnstone, A. Necchi, P. Oliveira, L.C. Pagliaro, A. Parnham, C.A. Pettaway, C. Protzel, R.B. Rumble, D. Sánchez Martínez, P.E. Spiess

Адвокаты пациентов: K. Manzie, J-D. Marcus, J. Osborne

Помощники в составлении рекомендаций:

K. Manzie, J-D. Marcus, J. Osborne Panel Associates: T. Antunes-Lopes, L. Barreto, R. Campi, S. Fernandez Pello, H.A. Garcia-Perdomo, I. Greco, M. Kailavasan, A. Sachdeva, V. Sakalis, L. Zapala

Перевод: Ширанов К.А.

Научное редактирование: М.И. Волкова

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Группа экспертов Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) и Американского общества клинической онкологии (ACSO) по раку полового члена (РПЧ) подготовила настоящие рекомендации с целью предоставить современную информацию по диагностике и лечению плоскоклеточного рака РПЧ.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее - с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ-ASCO по РПЧ состоит из международной многопрофильной команды экспертов, включая уролога, морфолога и онколога, лучевого терапевта и адвокатов пациента. Члены рабочей группы выбраны на основании их опыта, чтобы представлять специалистов, занимающихся лечением пациентов с подозрением на рак полового члена. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/penile-cancer/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации в печатном виде. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Настоящие рекомендации представляют собой полное обновление версии 2018 г. Все предыдущие версии доступны на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/penile-cancer/.

#### 1.4. История публикаций

ЕАУ опубликовало первые рекомендации по раку полового члена в 2000 г. Для настоящего издания проведен полный пересмотрен предыдущей версии. Следующее обновление рекомендаций будет опубликовано в 2026 г.

#### 1.5. Предисловие

РПЧ оказывает влияние на различные аспекты качества жизни. Пациенты не только страдают от психологического и эмоционального стресса, связанного с онкологическим диагнозом и тем, что он означает для их жизни, но также испытывают стигматизацию от появления рака на интимной части тела. Лечение РПЧ вызывает сильные физические и эмоциональные изменения, которые формируют ощущение увечья, потери мужественности и необходимость привыкнуть к изменению функции мочеиспускания и сексуальной функции. В свою очередь это может приводить к разрыву отношений и изоляции от общества. Другой проблемой для многих пациентов остается длительное лечение лимфатических отеков.

Члены рабочей группы хотели в самом начале рекомендаций подчеркнуть важность качества жизни при РПЧ, поскольку мы уверены в необходимости обсуждать эмоциональные, социальные и физические потребности и проводить их коррекцию на ранних этапах, посредством комплексного и многопрофильного подхода. При этом важной частью комплексного подхода является доступ к паллиативной помощи. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет ее как «важнейшую часть интегрированных, пациентоориентированных служб системы здравоохранения. Этической ответственностью общества является облегчение серьезных страданий, связанных со здоровьем, будь они физические, психологические, социальные или духовные» [1]. Как следствие, у больных РПЧ должен быть доступ к паллиативной помощи на протяжении всего течения заболевания.

В этой связи важно понимать изменяющиеся потребности больных с диагнозом РПЧ, даже спустя много месяцев после завершения лечения, и поэтому важным аспектом является тщательное наблюдение и доступ к службам поддержки пациентов.

Реальность такова, что большая часть литературы по этому редкому раку за последние два десятилетия была сосредоточена на онкологических исходах, а не на функциональных исходах и показателях качества жизни. Необходимо сделать гораздо больше для изучения этих вопросов и удовлетворения многих неудовлетворенных потребностей пациентов с диагнозом рак полового члена, некоторые из которых описаны в табл 1.1 [2].

К сожалению, в основной массе публикаций по РПЧ за последние два десятилетия сделан на акцент на онкологических результатах, а не функциональных показателях или качестве жизни. Необходимо провести намного больше исследований для изучения данных вопросов и удовлетворения потребностей пациентов с диагнозом РПЧ, ряд из которых описаны в табл. 1.1 [2].

Таблица. 1.1. Неудовлетворенные потребности больных РПЧ
*Эмоциональные потребности | Потребности в отношениях | Медицинские потребности
--- | --- | ---
Потеря мужественности | Влияние на отношения с партнершей | Советы, как преодолеть ситуацию
Шок/сомнения | Сексуальная функция | Лимфатические отеки
Депрессия/грусть | Обеспокоенность сексуальной функцией/ невозможностью удовлетворить партнершу | Отсутствие информации по тому, чего ожидать после операции
Страх | Переживания о том, как сказать семьей | Необходимость садиться, чтобы осуществить мочеиспускание/ чистота туалета
Тревожность | Ухудшение или потеря отношений | Отсутствие реабилитации/ поддерживающего ухода
Смущение/ стигмы | Избегание встреч с друзьями/ новых отношений | Пропущенный/ неправильный диагноз

### 2. Методы

#### 2.1. Поиск данных

При составлении рекомендаций по РПЧ 2023 г. посредством структурированного поиска найдены, объединены и проанализированы новые данные. Рабочая группа провела обширный литературный поиск по двум основным разделам: эпидемиология, этиология и патогенез, и службы поддержки пациентов в базах данных Medline, Embase, библиотеке Кокрейновских систематических обзоров. История поиска, протоколы и публикации систематических обзоров находятся в онлайн-доступе.

По остальным разделам проведено три систематических обзора:

Обзор 1. Какой метод лечения первичной опухоли у мужчин с инвазивным раком полового члена наиболее эффективный: систематический обзор доступных вариантов и их результатов [3].

Обзор 2. Лечение рака полового члена с поражением лимфоузлов: систематический обзор (проходит рецензирование).

Обзор 3. Систематический обзор и метаанализ малоинвазивных методов стадирования поражения паховых лимфоузлов при раке полового члена: биопсия сигнальных лимфоузлов и видеоэндоскопическая паховая лимфаденэктомия (на стадии подготовки).

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов [4, 5]. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов: 1. Общее качество данных в поддержку рекомендаций [6];

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций [6];

2. Выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. Убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. Баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. Влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [7].

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе Методологии настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/. По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

#### 2.2. Рецензирование и будущие цели

Перед публикацией проведено независимое рецензирование текста рекомендаций. Кроме того, прорецензированы данные, полученные из систематических обзоров.

В обновление рекомендаций ASCO-ЕАУ 2026 г. будут включены результаты проводимых в настоящее время систематических обзоров, включая:

- систематический обзор и метаанализ малоинвазивных методов стадирования поражения паховых лимфоузлов при раке полового члена: биопсия сигнальных лимфоузлов и видеоэндоскопическая паховая лимфаденэктомия.

### 3. Эпидемиология, этиология и патогенез

#### 3.1. Определение рака полового члена

Более 95% РПЧ представлено плоскоклеточным типом, хотя также описаны другие гистологические варианты с различными клиническими проявлениями и течением (см. табл. 3.1). Он обычно возникает в эпителии внутреннего листка крайней плоти и головки полового члена.

Таблица. 3.1. Гистологические подтипы РПЧ согласно классификации ВОЗ 2020 г., их частота и прогноз
Подтип | Частота (% случаев) | Смертность (%) | Другие характеристики
--- | --- | --- | ---
Плоскоклеточный рак, не ассоциированный с ВПЧ
Классический | 45-75 | 20-38 | Диагноз исключения. Может иметь различную степень злокачественности
Псевдогиперпластический* | <1 | 0 | Высокодифференцированный, поверхностно распространяющийся рак, напоминающий псевдоэпителиоматозную гиперплазию
Псевдогландулярный* | <1 | 30 | Низкодифференцированный рак с акантолизом и формированием псевдопросвета, напоминающего железы
Веррукозный | 3-8 | 0 | Очень высокодифференцированный рак на широком основании; сдавливает окружающие ткани. Не описано случаев метастазирования
Подошвенный | <1 | 0 | Эндофитный характер роста, напоминающий «лабиринт»; опухоль на широком основании со сдавлением окружающих тканей
Папиллярный | 2-15 | 0-6 | Сосочки покрыты высоко- или умеренно дифференцированными клетками без койлоцитоза
Саркоматоидный | 1-7 | 45-90 | Опухоль с эпителиальными и веретенообразными клетками. Наиболее агрессивный вариант с неблагоприятным прогнозом
Смешанный | 10-19 | 3-7 | Два и более подтипа в одном препарате. Прогноз зависит от подтипов
Плоскоклеточный рак, ассоциированный с ВПЧ
Базалоидный | 4-10 | 21-67 | Однородные гнезда или пласты базалоидных клеток с комедонекрозом или резкой кератинизацией
Бородавчатый | 5-10 | 0-10 | Кондиломатозные сосочки с центральным фиброзно-васкулярным стеблем и койлоцитами
Светлоклеточный | <1 | 20-30 | Гнезда или пласты клеток с большим количеством прозрачной цитоплазмы и очагами центрального некроза
Лимфоэпителиома- подобная карцинома | <1 | Неизвестно | Низкодифференцированные клетки с плотным лимфоплазмоцитарной и эозинофильной инфильтрацией
Смешанный | 4-10 | 30-50 | Преимущественно бородавчатобазалоидная карцинома, согласно классификации ВОЗ 2022 г.
Другие
Плоскоклеточный рак, не указанный иначе | Неизвестно | Неизвестно | Карцинома с ороговением. Такой диагноз устанавливается только при невозможности оценить экспрессию p16.
Аденосквамозный | 1-2 | 0-14 | Гнезда плоских клеток, смешанные с небольшим количеством муцинозного железистого компонента
Мукоэпидермоидный | Неизвестно | Неизвестно | В классификации ВОЗ не описано четкое разделение между аденосквамозным и мукоэпидермоидным подтипом Можно использовать критерии для опухолей слюнных желез, однако к настоящему времени не достигнуто консенсуса

* В классификации ВОЗ 2022 г. эти подтипы относятся к обычному плоскоклеточному раку.

** Считается вариантом папиллярного плоскоклеточного рака.

#### 3.2. Эпидемиология

Встречаемость РПЧ варьирует в разных странах мира (рис. 3.1). В индустриальных странах он относится к редким заболеваниям со встречаемостью около 0,94/100,000 мужчин в Европе и 0,5/100,000 мужчин в США [11, 12]. Напротив, в Южной Америке, Юго-восточной Азии и странах Африки заболеваемость РПЧ намного выше и может составлять 1-2% от всех злокачественных новообразований у мужчин [12]. Стандартизованная по возрасту заболеваемость составляет 0,7-3,0 на 100 000 населения в Индии, 8,3 на 100 000 в Бразилии [12, 13].

В Европе также имеются сильные различия между странами. В Норвегии описано увеличение стандартизированных по возрасту показателей за 5-летние интервалы с 2001 по 2015 г. по сравнению с предыдущими периодами (0,65/100,000 в 1956-60 и 0,91/100,000 в 2011-2015). Рассчитанный ежегодный прирост составил 0,80% [14]. В Великобритании стандартизированная по возрасту встречаемость увеличилась на 28% за период с 1993 по 2018 г. Эта тенденция наблюдается в возрастной группе 50-79 лет, хотя показатели у лиц младше 50 лет и старше 79 лет не изменились [15]. По данным 16 онкологических реестров во Франции, встречаемость РПЧ с 2009 по 2011 г. составила 0,59 на 100,000 мужчин (95% ДИ: 0,50-0,68) и эти показатели остаются стабильными с 1989 г. [16].

В США встречаемость РПЧ зависит от расовой и этнической принадлежности с наиболее высокими показателями у белых латиноамериканцев (1,01 на 100,000 мужчин), жителей Аляски и американских индейцев (0,77), афроамериканцев (0,62) и белых не испаноязычных (0,51). Общая скорректированная по возрасту встречаемость снизилась с 1973 по 2002 г. с 0,84 (1973-1982) до 0,69 (1983-1992) и 0,58 (1993-2002) на 100,000 мужчин соответственно [17]. При анализе базы Surveillance, Epidemiology and End Result (SEER) за 2000-2016 гг. показана тенденция к росту, несколько превосходящая предыдущие показатели [18]. Ежегодный прирост составил 3,5% с 2004 по 2016 г. [19].

Уровень заболеваемости увеличивается с возрастом [15, 20] с максимальными показателями в 50-60 лет. Тем не менее, описаны случаи развития болезни у молодых людей [21]. Заболеваемость РПЧ выше в странах с высокой распространенностью вируса папилломы человека (ВПЧ). Примерно 1/3-1/2 случаев РПЧ связано с канцерогенным влиянием ВПЧ [22, 23]. При этом отсутствуют данные о корреляции между РПЧ и ВИЧ или синдромом приобретенного иммунодефицита.

Таким образом, в Западных/развитых странах наблюдается небольшое увеличение встречаемости РПЧ, вероятнее всего в связи с ростом заболеваемости ВПЧ, поскольку аналогичная тенденция наблюдается для рака ротоглотки [24].

Рис. 3.1. Заболеваемость РПЧ в различных странах мира (стандартизированные показатели) [25]

#### 3.3. Факторы риска и профилактика

Описан ряд факторов риска развития РПЧ, включая фимоз, хроническое воспаление, склерозирующий лишай, курение, фототерапию ультрафиолетом A и низкий социально-экономический статус [26].

Онкологические результаты зависят от клинических и гистологических характеристик опухоли. По данным базы SEER в США, включающей 18 онкологических реестров, общая 5-летняя относительная выживаемость при РПЧ составляет 67%. При этом показатели за период с 2000 по 2014 г. не изменились. Наилучшие результаты описаны при локализованном РПЧ - 5-летняя относительная выживаемость составляет 81%. При наличии отдаленных метастазов прогноз неблагоприятный, и выживаемость составляет всего 16% [27].

ВПЧ представляет собой основной фактор риска развития РПЧ [28]. Наличие ДНК ВПЧ выявлено как при пенильной интраэпителиальной неоплазии (ПеИН), так и при инвазивном РПЧ. ВПЧ взаимодействует с онкогенами и опухоль-супрессорными генами (p16, p53, Rb) [29, 30]. Показатели встречаемости ВПЧ отличаются для различных гистологических подтипов плоскоклеточного РПЧ. ВПЧ выступает в роли кофактора в канцерогенезе нескольких вариантов плоскоклеточного РПЧ, но остальные подтипы с ним не связаны. У больных с остроконечными кондиломами выше риск развития РПЧ [31]. Авторы систематического обзора 52 исследований пришли к выводу, что общая распространенность ВПЧ при опухолях полового члена составляет 50,8% (95% ДИ: 44,8-56,7). Чаще всего ВПЧ встречается при базалоидной карциноме (84%), далее идет бородавочно-базалоидная (76,7%) и бородавочная карцинома (58,7%). Среди опухолей без морфологических признаков ВПЧ его выявляют в 19,4% случаев. Самые частые генотипы ВПЧ включают 16-й (68,3%, 95% ДИ: 58,9-77,1) и 6-й типы низкого онкогенного риска (8,1%, 95% ДИ: 4,0-13,7) [23].

По данным ранних исследований, ВПЧ имеет противоречивое влияние на прогноз. В одном исследовании показано, что у больных с ВПЧ-положительным РПЧ 5-летняя канцер-специфическая выживаемость статистически значимо выше по сравнению с ВПЧ-отрицательными опухолями (93% и 78%) [32], хотя в другом исследовании не выявлено различий в частоте поражения лимфоузлов (ЛУ) и 10-летней выживаемости [33]. Эти различия в результатах трудно объяснить, но в ряде публикаций показано, что они могут быть связаны с проводимым лечением [34] и гистологическим подтипом [35]. По данным метаанализа 2018 г. [36], совокупное отношение рисков для ВПЧ-ассоциированного РПЧ составляет 0,61, что сопоставимо с опухолями головы и шеи [37], и раком анального канала (0,34 и 0,54 соответственно) [38]. Согласно результатам двух метаанализов, положительная экспрессия p16 (косвенный признак активности ВПЧ) имеет прогностическим фактором канцероспецифической выживаемости (отношение риска: 0,45) [36, 39]. Аналогичные тенденции описаны для рака вульвы и анального канала [38, 40].

Рак шейки матки у женщин не связан с развитием РПЧ у их партнеров, хотя до половины случаев РПЧ и практически все случаи рака шейки матки связаны с ВПЧ [41]. Наличие РПЧ у мужчины не повышает риск развития рака шейки матки у женщин-партнеров [42].

В настоящее время, за исключением ряда стран, не разработаны рекомендации по проведению вакцинации против ВПЧ у мальчиков, в связи с различным риском развития РПЧ и рака шейки матки. В метаанализе показано, что встречаемость ВПЧ в анальном канале (относительный риск [ОР]: 0,42), ротовой полости (ОР: 0,16) и шейке матки (ОР: 0,22) ниже у лиц, проходивших вакцинацию. Это свидетельствует об ее эффективности в профилактике ВПЧ [43]. Вакцинация у мужчин имеет эффективность против анальной интраэпителиальной неоплазии более 50%, но при этом не влияет на показатели инвазивного рака полового члена, анального канала, головы и шеи [44]. Поскольку до 50% инвазивных форм РПЧ и 80% предопухолевых изменений связаны с ВПЧ, настоятельно рекомендуется проводить вакцинацию [45].

Фимоз сильно коррелирует с развитием инвазивного РПЧ [46-49], возможно из-за наличия хронической инфекции, хотя поскольку исключена роль смегмы как канцерогена [48]. Несмотря на относительно высокую распространенность ксеротического баланита у пациентов с РПЧ, он не коррелирует с неблагоприятными морфологическими характеристиками, включая карциному in situ. Другие эпидемиологические факторы включают курение, низкий социально-экономический статус и уровень образования [47, 49].

Обрезание в неонатальном возрасте снижает частоту РПЧ, однако не влияет на риск карциномы in situ [46]. Наименьшая распространенность РПЧ описана в Израиле среди иудеев (0,3/100 000 в год). В исследовании типа «случай-контроль» показано, что протективное влияние обрезания против инвазивного РПЧ (ОР 0,41), становится намного слабее при включении в анализ только мужчин без наличия фимоза в анамнезе (ОР 0,79, 95% ДИ 0,29-2 [46]).

#### 3.4. Патоморфология

Плоскоклеточный рак составляет более 95% случаев злокачественных опухолей полового члена. Неизвестно, насколько часто развитию плоскоклеточного рака предшествуют предраковые заболевания [50-53]. ПеИН считается пред опухолевым состоянием и класси фицируется аналогичным образом, как и инвазивный рак на ВПЧ-ассоциированную (дифференцированную ПеИН) и ВПЧ-ассоциированную формы (см. табл. 3.2). Из классификации ВОЗ 2022 г. убрали клинические термины, включая эритроплазию Кверета, папулез Боуэна и болезнь Боуэна [8, 54].

Описаны различные гистологические подтипы плоскоклеточного РПЧ, которые отличаются по характеру роста, агрессивности и связи с ВПЧ (см. табл. 3.1). Также имеются смешанные типы РПЧ, из которых чаще всего встречается бородавчато-базалоидный (50-60%). Другие комбинации включают преимущественно-веррукозный (гибридный), преимущественно-бородавчатый или преимущественно-паппилярный рак, а также более редкие сочетания.

Другие злокачественные образования полового члена встречаются намного реже плоскоклеточного РПЧ и включают меланомы, мезенхимальные опухоли, лимфомы и вторичные опухоли (метастазы). Метастазы в половой член чаще встречаются при раке предстательной железы, мочевого пузыря или толстой кишки [55]. Кроме того, описана агрессивная саркома различных типов [8].

Таблица 3.2. Классификация пенильной интраэпителиальной неоплазии (ПеИН) [8]
ВПЧ-отрицательная ПеИН
Дифференцированная ПеИН
ВПЧ-положительная ПеИН
Частые варианты: базалоидная (недифференцированная), бородавчатая (кондиломатозная) и смешанная
Другие редкие варианты ПеИН: (педжетоидная, светлоклеточная и веретенообразная)

##### 3.4.1. Подготовка препарата

Правильные срезы ткани определяют точность гистологического исследования. Небольшие опухоли необходимо полностью включать в препарат, а более крупные образования следует разделять на 3-4 блока с анатомическими ориентирами. Хирург должен правильно ориентировать препарат, а при обрезании или резекции головки с реконструкцией- окрашивать края резекции, чтобы можно было провести правильное исследование. Препарат после пенэктомии канализируют через уретру и разрезают продольно на две половины, чтобы определить инвазию структур полового члена. При крупных образованиях макроскопическая оценка (как и микроскопическая) оценка поражения дистального отдела уретры может быть затруднительной. Рекомендуется проводить срезы через всю толщу препарата, чтобы лучше изучить анатомические структуры для более точного стадирования при минимальном увеличении стоимости [56]. Оценка сигнальных ЛУ проводится в соответствии со стандартизированным протоколом иммуногистохимического исследования [57] для выявления микрометастазов; необходимо окрашивать препараты после лимфаденэктомии (ЛАЭ) и тщательно изучать ЛУ, поскольку инвазия капсулы ЛУ значительно влияет на стадию и тактику лечения. Учитывая редкий характер заболевания, рекомендуется пересматривать препараты у второго морфолога [58], как это организовано в специализированных центрах по лечению РПЧ на национальном уровне [58, 59].

##### 3.4.2. Морфологическое заключение

Для стандартизации и с целью сбора данных по возможности рекомендуется использовать шаблон International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Протокол должен включать анатомическую локализацию первичной опухоли, гистологический тип/подтип плоскоклеточного РПЧ, степень злокачественности, наличие периуретральной инвазии, глубину инвазии, сосудистую инвазию (венозную/лимфатическую), нерегулярный рост и сторону инвазии, наличие инвазии уретры, инвазии в губчатое/кавернозные тела, состояние хирургического края и р16-статус (табл. 3.3) [60-63]. Рекомендуется подтверждать наличие ВПЧ в препарате (с помощью полимеразной цепной реакции [ПЦР], гибридизации in situ или вирусной ДНК/РНК), однако в настоящее время это проводится только в исследовательских целях.

Таблица. 3.3. Информация, которую необходимо включать в морфологическое заключение
Тип информации* | Рекомендованная | Обязательная
--- | --- | ---
Клиническая информация * Ранее проведенное лечение (топическая терапия, лучевая терапия, химиотерапия) | X |
Хирургическая операция |  | X
Локализация опухоли * Анатомические структуры, вовлеченные в процесс снаружи (крайняя плоть, головка и т.д.) и в глубине (мясистая фасция, губчатое тело и т.д.) |  | X
Макроскопические размеры опухоли Размер опухоли Максимальная толщина | X |
Фотографирование | X |
Название блока с описанием локализации препаратов |  | X
Гистологический тип опухоли |  | X
Степень злокачественности |  | X
Микроскопические размеры опухоли Глубина инвазии (расстояние от базальной мембраны до самой глубокой точки инвазии в мм) Комбинация макро- и микроскопических размеров |  | X
Степень инвазии (микроскопическое подтверждение всех вовлеченных анатомических структур) |  | X
Характер роста опухоли (на широком основании со сдавлением, деструктивный, но с четкими границами, деструктивный с неровными краями/ пальцевидная инвазия/опухолевое почкование) [64-66] | X |
Лимфососудистая инвазия [67, 68] |  | X
Периневральная инвазия |  | X
Состояние края (мм), (края в препарате) |  | X
Состояние ЛУ Размер самого крупного метастаза в ЛУ (не самого лимфоузла) Количество пораженных ЛУ, прорастание капсулы ЛУ, паховые или тазовые, отдельное описание каждой локализации |  | X
Стадия TNM |  | X
ВПЧ (по крайней мере иммуногистохимическое исследование на p16) |  | X

* см. также протокол ICCR: https://www.iccr-cancer.org/datasets/published-datasets/urinary-male-genital/penis/.

##### 3.4.3. Определение степени злокачественности

Степень злокачественности опухоли включена в классификацию TNM из-за своей прогностической значимости. Градирование РПЧ зависит в большой степени от морфолога и может представлять сложности, особенно при крупных опухолях, которые иногда имеют смешанный тип. Это может значительно влиять на тактику лечения, если степень злокачественности при биопсии будет отличаться от результатов после резекции [50]. Различия между исследователями зависят от опыта и специализации морфолога; как правило описывается низкая/умеренная согласованность (каппа Флейсса 0,07-0,55) [69]. Тем не менее, пока не будет разработана новая методология для градирования плоскоклеточного РПЧ, рекомендуется применять классификацию ВОЗ/ International Society of Urological Pathology (ISUP) (см. табл. 3.4), согласно которой степень злокачественности 3 и саркоматоидные характеристики относятся к низкодифференцированному раку.

Таблица. 3.4. Рекомендации по определению степени злокачественного плоскоклеточного РПЧ
Характеристика | Степень злокачественности 1 | Степень злокачественности 1 | Степень злокачественности 1 | Саркоматоидная
--- | --- | --- | --- | ---
Клеточная атипия | Легкая | Умеренная | Анаплазия | Саркоматоидная
Степень ороговения | Как правило, выраженная | Менее выраженная | Может присутствовать | Отсутствует
Межклеточные мостики | Большое количество | Редкие | Единичные | Отсутствует
Митотическая активность | Редкая | Повышена | Выраженная | Выраженная
Край опухоли | Выступающий/ хорошо определяется | Инфильтративный/ плохо определяется | Инфильтративный/ плохо определяется | Инфильтративный/ плохо определяется

##### 3.4.4. Морфологические прогностические факторы

Морфологический подтип, периневральная инвазия, лимфососудистая инвазия [67], глубина инвазии и гистологическая степень злокачественности являются очень сильными прогностическими факторами неблагоприятного прогноза и канцероспецифической смертности [70]. Степень злокачественности опухоли и лимфососудистая инвазия являются прогностическими факторами развития метастазов. Лимфососудистая инвазия наблюдаются при поздних стадиях, но также может определяться при ранних инвазивных опухолях высокой степени злокачественности и определенных гистологических подтипах [71, 72]. Сильными прогностическими факторами является стадия N и прорастание капсулы ЛУ.

Инвазия уретры не является прогностическим фактором (классификация UICC, 8-е издание) [73]. Тем не менее, инвазия проксимального отдела уретры характерна для агрессивного РПЧ с плохим прогнозом, возможно из-за инвазии прилежащих кавернозных тел (см. табл. 4.1). По данным систематического обзора, инвазия в губчатое тело связана с более высокой канцероспецифической выживаемостью по сравнению с инвазией в кавернозное тело, несмотря на сопоставимую общую выживаемость [74]. Для учета этого несоответствия предложено разделять опухоли на стадии pT2/T3 в зависимости от наличия лимфоваскулярной инвазии, периневральной инвазии и степени злокачественности [75]. Прорастание капсулы даже одного ЛУ связано с плохим прогнозом и соответствует стадии pN3 [76-78].

С целью прогнозирования вероятности метастатического поражения паховых ЛУ и 5-летней выживаемости Chaux с соавт. предложили прогностический индекс, который включает степень злокачественности, анатомический уровень инфильтрации и периневральную инвазию [79]. Sali и соавт. описали патоморфологическую шкалу риска, включающую степень злокачественности, анатомический уровень поражения, а также заменили периневральную инвазию характером инфильтрации [66]. Кроме того, существуют другие клинические, морфологические и радиологические шкалы, но ни для одной из них не проводилась сравнительная валидация, в связи с чем нельзя дать рекомендации.

##### 3.4.5. Рак полового члена и вирус папилломы человека

В классификации ВОЗ 2022 г. наличие ВПЧ является основополагающим фактором для определения типа плоскоклеточного РПЧ [8]. При этом в большинстве случаев в клинической практике не проводится стандартное молекулярное исследование для подтверждения ВПЧ.

В качестве косвенного маркера наличия ВПЧ высокого риска и онкогенной активности используется иммуногистохимическое исследование на p16. При отсутствии более сложных методик оно помогает отнести плоскоклеточный РПЧ к ВПЧ-ассоциированным подтипам. Экспрессия p16 при РПЧ определяется в 41,6% случаев [23]. При морфологически подтвержденных ВПЧ-ассоциированных формах показатели выше (85,8%), чем при ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных опухолях (17,1%) [23]. По сравнению с иммуногистохимическим исследованием РНК, оценка экспрессии p16 имеет чувствительность 100%, специфичность 71%, с увеличением последнего показателя
до 89% при учете интенсивности экспрессии p16 [80]. Для повышения чувствительности, специфичности и прогностической для ВПЧ можно использовать пороговые показатели экспрессии p16, предложенные Cubilla и соавт. [81] (рис. 3.2). По данным ISUP, 80% респондентов на согласительных конференциях по молекулярной патологии опухолей мочеполовой системы использовали иммуногистохимическое исследование на p16 для дифференциации ВПЧ-ассоциированной и ВПЧ-неассоциированной ПеИН и плоскоклеточного рака, в связи с чем дана рекомендация по его применению [82].

Рис. 3.2. Характер экспрессии p16. (A) отсутствие окрашивания; (B) мозаичный характер окрашивания: (C) окрашивание en-bloc. Только при варианте (C) экспрессия p16 считается положительной

##### 3.4.6. Биопсия полового члена: морфологические и технические аспекты

Качество биоптата имеет важное значение [50]. В большинстве случаев для подтверждения диагноза достаточно биопсии кожи (2-3 мм) под местной анестезией. При среднем размере образца ткани 0,1 см в 91% случаев сложно оценить глубину инвазии [50]. Кроме того, только в 9-11% можно диагностировать сосудистую или лимфатическую инвазию [50]. Таким образом, при необходимости исследования глубины инвазии, предпочтительна эксцизионная биопсия, которая должна быть достаточной глубокой для оценки стадии процесса.

##### 3.4.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по патоморфологическому исследованию препарата

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Встречаемость РПЧ варьирует в зависимости от географического положения, расовой и этнической принадлежности | 2a
В Западных развитых странах отмечается небольшое увеличение встречаемости РПЧ, что может быть связано с увеличением показателей ВПЧ | 2a
По аналогии с другими ВПЧ-ассоциированными раками, ВПЧ влияет на канцероспецифическую выживаемость, хотя необходимо получить больше данных. Это указывает на важность диагностики ВПЧ у всех больных РПЧ на рутинной основе | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Заключение патоморфологического исследования РПЧ должно включать стадию pTNM (см. главу 4) и степень злокачественности | Сильная
Морфологическое исследование препаратов РПЧ должно включать иммуногистохимическую оценку экспрессии p16 | Сильная
Морфологическое исследование препаратов РПЧ проводится в соответствии с протоколом ICCR | Сильная

### 4. Стадирование и классификация

#### 4.1. Классификация TNM

В настоящее время для стадирования РПЧ применяется 8-е издание классификации UICC/AJCC TNM, последнее обновление которой датируется 2017 г. [73, 83]. По сравнению с предыдущей (7-й) версией сделан ряд изменений. Категория Т1 разделена на две прогностически различных группы риска в зависимости от наличия лимфоваскулярной инвазии, периневральной инвазии и степени злокачественности (T1a и T1b соответственно, см. табл. 4.1). Кроме того, инвазия в уретру ранее классифицировалась как стадия T3, однако опухоли, расположенные возле меатуса, могут напрямую прорастать в дистальный отдел уретры через губчатое тело, что не связано с неблагоприятным прогнозом. Кроме того, в предыдущих исследованиях показано, что при инвазии в губчатое тело ниже частота метастазов в паховые ЛУ и выше выживаемость по сравнению с инвазией в кавернозное тело. Таким образом, стадия T2 соответствует инвазии губчатого тела, а стадия T3 - кавернозного тела [85, 86]. При стадии T4 опухоль прорастает в прилежащие ткани (жир надлобковой области, мошонку, семенной канатик, лобковую кость, предстательную железу).

Стадия pN1 устанавливается при наличии метастазов в одном или двух паховых ЛУ с одной стороны, pN2 определяется как метастазы более, чем в двух ЛУ с одной стороны или в ЛУ с двух сторон. Это связано с менее благоприятными исходами у больных с поражением трех и более ЛУ с одной стороны или ЛУ с обеих сторон по сравнению с поражением одного или двух ЛУ с одной стороны [86, 87]. Стадия pN3 диагностируется при поражении тазовых ЛУ с одной или двух сторон, или прорастание капсулы ЛУ (пахового или тазового) вне зависимости от числа пораженных ЛУ [73, 83]. Метастазы в ЛУ, расположенные проксимальнее области таза, классифицируются как экстрарегионарные и соответствуют отдаленным метастазам.

Таблица. 4.1. Клиническая и морфологическая классификация TNM РПЧ, 8-е издание UICC/AJCC [73, 83]
Клиническая классификация
Т - первичная опухоль
Тх | недостаточно данных для оценки первичной опухоли
Т0 | первичная опухоль не определяется
Tis | карцинома in situ
Та | неинвазивная веррукозная карцинома*
Т1 | опухоль прорастает субэпителиальную соединительную ткань
Т1а | опухоль врастает в субэпителиальную соединительную ткань без признаков лимфоваскулярной инвазии и не является низкодифференцированной
T1b | опухоль врастает в субэпителиальную соединительную ткань с лимфоваскулярной инвазией либо является низкодифференцированной
T2 | опухоль врастает в губчатое тело с инвазией уретры или без нее
T3 | опухоль врастает в кавернозное тело с инвазией уретры или без нее
T4 | опухоль распространяется на другие окружающие структуры
N - регионарные лимфатические узлы (ЛУ)
Nx | недостаточно данных для оценки состояния регионарных ЛУ
N0 | нет пальпируемых или визуально увеличенных паховых ЛУ
N1 | имеется подвижный пальпируемый паховый ЛУ с одной стороны
N2 | имеются множественные или двусторонние подвижные пальпируемые паховые ЛУ
N3 | неподвижный конгломерат паховых ЛУ или увеличение тазовых ЛУ, одностороннее или двустороннее
М - отдаленные метастазы
М0 | нет признаков наличия отдаленных метастазов
М1 | имеются отдаленные метастазы
Патоморфологическая классификация
Патоморфологические категории T соответствуют клиническим категориям T Категории рN основываются на данных биопсии или лимфодиссекции
pN - регионарные ЛУ
pNx | недостаточно данных для оценки состояния регионарных ЛУ
pN0 | нет метастазов в регионарных ЛУ
pN1 | метастаз в одном или двух паховых ЛУ
рN2 | метастазы более чем в двух паховых ЛУ или двустороннее поражение паховых ЛУ
рN3 | метастаз в одном или нескольких тазовых ЛУ одно- или двустороннее экстранодальное прорастание или распространение метастаза пахового ЛУ
рМ - отдаленные метастазы
рМ1 | наличие отдаленных метастазов подтверждено при гистологическом исследовании
G - гистологическая градация
Gх | недостаточно данных для оценки гистологической дифференцировки
G1 | высокодифференцированная опухоль
G2 | умеренно дифференцированная опухоль
G3 | низкодифференцированная опухоль
G4 | недифференцированная опухоль

* включая веррукозную карциному.

#### 4.2. Распределение по клиническим группам

В 8-м издании классификации UICC TNM II группа разделяется на IIA и IIB в зависимости от стадии T. Группа IIA определяется как T1b-2N0M0, а группа IIB - T3N0M0 [73] (табл. 4.2).

Таблица 4.2. Стадия TNM по UICC/прогностические группы [73]
Стадия | T | N | M
--- | --- | --- | ---
0 | Tis | N0 | M0
| Ta | N0 | M0
I | T1a | N0 | M0
IIA | T1b | N0 | M0
T2 | N0 | M0
IIB | T3 | N0 | M0
IIIA | T1-3 | N1 | M0
IIIB | T1-3 | N2 | M0
IV | T4 | Любая N | M0
Любая T | N3 | M0
Любая T | Любая N | M1

### 5. Диагностика и стадирование

#### 5.1. Первичная опухоль

РПЧ обычно определяется при осмотре в виде экзофитного или изъязвленного образования, которое может иметь деструктивный рост [88]. Крайне важно помнить, что опухоли полового члена могут отличаться по внешнему виду и при фимозе быть скрыты крайней плотью. Физикальный осмотр должен включать пальпацию полового члена для выявления возможных «пропущенных» образований. Следует описывать размеры, локализацию и глубину местной инвазии, а также определять длину полового члена в растянутом состоянии.

##### 5.1.2. Визуализация первичной опухоли

Физикальное исследование является достоверным методом оценки размера опухоли полового члена и стадии T [89]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) не превосходит физикальное исследование в дифференцировании опухолей стадии T1 и T2. Тем не менее, МРТ информативно при сомнениях в наличии инвазии в кавернозные тела (cT3) и планировании органосохраняющего лечения (глансэктомия) [90, 91]. По данным систематического обзора чувствительность и специфичность МРТ в прогнозировании инвазии кавернозных тел составляет 80% (95% ДИ: 70-87%) и 96% (95% ДИ: 85-99%) соответственно [92, 93]. МРТ также дает важную информацию по операбельности крупных образований (T4) с инвазией в прилежащие структуры. МРТ имеет сопоставимую точность в оценке местного прорастания опухоли вне зависимости от наличия искусственной эрекции [93]. Если МРТ не доступно, можно выполнить ультразвуковое исследование (УЗИ) полового члена [94].

##### 5.1.3. Биопсия полового члена: показания

Биопсия полового члена проводится при сомнениях в характере образования. Однако даже при очевидных признаках РПЧ патоморфологические данные помогают определить тактику лечения (например, показания к хирургическому стадированию ЛУ). Кроме того, гистологическое подтверждение необходимо при планировании топической терапии, лучевой терапии (ЛТ) или лазерной терапии [88]. Технические и патоморфологические аспекты биопсии полового члена описаны в разд. 3.4.6.

#### 5.2. Регионарные ЛУ

РПЧ метастазирует лимфогенным путем, начиная с паховых ЛУ, далее в тазовые и наконец в отдаленные ЛУ [95]. Менее чем у 5% пациентов на момент диагностики определяются отдаленные метастазы, и как правило в таких случаях имеется поражение регионарных ЛУ. В этой связи наиболее важным прогностическим фактором выживаемости при РПЧ является наличие или отсутствие метастазов в ЛУ: показатели 5-летней канцероспецифической выживаемости при стадии N0, N1, N2 и N3 составляют 95%, 80%, 65% и 35% соответственно [96, 97].

По данным нерандомизированного исследования, у пациентов без клинических признаков поражения паховых ЛУ (отсутствие пальпируемых ЛУ, стадия cN0), 3-летняя выживаемость при раннем выполнении ЛАЭ составляет 84% по сравнению с 35% при позднем ее проведении. При этом частота прорастания капсулы ЛУ составляет 20% и 95% соответственно [98]. По этой причине необходимо как можно раньше диагностировать лимфогенное метастазирование, поскольку это является ключевым элементом лечения РПЧ. Поскольку опухолевые клетки вначале распространяются в паховые ЛУ, первичное стадирование направлено на максимально раннее выявление (микро) метастазов в этой области, а методы визуализации показаны только при наличии клинических признаков поражения ЛУ.

##### 5.2.1. Физикальное исследование

Обязательной частью физикального исследования пациентов с подозрением на РПЧ является тщательная пальпация паховой области с обеих сторон на предмет увеличенных/измененных паховых ЛУ. Физикальное исследование малоинформативно в случае ожирения и у больных с операциями на паховой области в анамнезе. Кроме того, увеличение ЛУ может быть связано с инфицированием первичной опухоли (а не метастазами). Тем не менее, не рекомендуется проводить антибактериальную терапию для уменьшения размера ЛУ, поскольку это может привести к более позднему стадированию и лечения [99]. По результатам физикального исследования можно разделить пациентов на группу с непальпируемыми ЛУ (без клинических признаков поражения, стадия cN0) и группу с пальпируемыми ЛУ (с клиническими признаками поражения, стадия cN+). При подозрении на метастазы в ЛУ при пальпации необходимо описать число, локализацию, размер, а также подвижность или фиксированность ЛУ.

##### 5.2.2. Непальпируемые ЛУ

При отсутствии пальпируемых узлов вероятность наличия микрометастазов составляет около 20-25%, поэтому показано дополнительное стадирование [100].

##### 5.2.2.1. Варианты нехирургического стадирования

К сожалению, к настоящему времени не разработано валидированных номограмм или опухолевых маркеров, которые позволяли бы достоверно прогнозировать поражение ЛУ. Современные методы визуализации, такие как УЗИ, компьютерная томография (КТ) или МРТ не информативны в отношении микрометастазов, а позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) с 18F-2-дезокси-D-глюкозой (ФДГ) не выявляет метастазы при размере ЛУ <10 мм [101-103]. Как следствие, данные методы имеют низкую информативность и не рекомендуются для рутинного применения у пациентов без клинических признаков поражения ЛУ, у которых необходимо выявить субклинические метастазы [104, 105]. Методы визуализации могут играть роль в диагностике увеличенных/измененных ЛУ в тех случаях, когда трудно провести физикальное исследование (например, из-за ожирения).

В центрах, в которых для стадирования предлагают биопсию сигнальных ЛУ (см. разд. 5.2.2.3.), вначале проводится УЗИ паховой области. В случае выявления подозрительных ЛУ с целью подтверждения метастазов можно легко выполнить тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ) [106]. Чувствительность и специфичность УЗИ в комбинации с ТАБ у пациентов без клинических признаков поражения ЛУ до хирургического стадирования составляет 39% и 100% соответственно. Как следствие, отрицательный результат УЗИ не позволяет исключить метастазы у пациентов без клинических признаков поражения ЛУ, в связи с чем при наличии показаний необходимо проводить УЗИ и хирургическое стадирование. При положительном результате УЗИ в комбинации с ТАБ в 10-13% случаев можно отказаться от биопсии сигнальных ЛУ и провести дополнительную ЛАЭ с диагностической и лечебной целью в более ранние сроки [107, 108].

Таким образом, перед хирургическим стадированием с биопсией сигнальных ЛУ рекомендуется выполнять УЗИ в комбинации с ТАБ.

##### 5.2.2.2. Показания для хирургического стадирования

Поскольку отсроченное лечение не диагностированных метастазов в ЛУ приводит к снижению канцероспецифической выживаемости, а современные неинвазивные методы стадирования (номограммы, инструментальные) не имеют необходимой точности для выявления микрометастазов, инвазивное/хирургическое стадирование остается незаменимым методом для диагностики микрометастазов перед тем, как ЛУ станут пальпируемыми или видимыми [98]. Тем не менее, в большинстве случаев хирургическое стадирование является избыточным, поскольку всего у 20-25% пациентов без клинических признаков поражения ЛУ выявляются метастазы.

Для отбора пациентов с риском метастазов в ЛУ разработаны группы риска на основании стадии T, степени злокачественности и наличия лимфососудистой/периневральной инвазии первичной опухоли. Высокодифференцированные опухоли (G1), опухоли стадии pTa, pTis и pT1 без лимфососудистой/периневральной инвазии (pT1a) относятся к группе низкого риска. В таких случаях риск метастазов в ЛУ слишком низкий, чтобы проводить хирургическое стадирование. Умеренно-дифференцированные (G2) опухоли стадии pT1a относятся к группе промежуточного риска с вероятностью поражения ЛУ (микрометастазов) 6-8%, а при опухолях стадии pT1b G2 риск составляет 22-30%. Таким образом, все опухоли стадии >T1b относятся к группе высокого риска [72, 109].

На основании этих прогностических факторов рекомендуется проводить хирургическое стадирование всем пациентам с опухолями высокого риска (стадии T1 при наличии лимфососудистой инвазии, периневральной инвазии или низкодифференцированном РПЧ, а также стадии T2- T4 вне зависимости от степени злокачественности). При опухолях промежуточного риска (pT1a G2) необходимо взвешивать риск метастазов в ЛУ и травматичность хирургического стадирования на индивидуальной основе.

##### 5.2.2.3. Варианты хирургического стадирования

По определению радикальная паховая ЛАЭ является наиболее точным методом хирургического стадирования. Тем не менее, она связана с самой высокой частотой осложнений (см. разд. 6.2 - Тактика в отношении лимфоузлов). Для снижения травматичности и сохранения достаточной чувствительности разработаны модифицированные шаблоны паховой ЛАЭ (короткий кожный разрез, отсутствие диссекции латеральнее бедренной артерии или каудальнее овальной ямки, сохранение большой подкожной вены бедра) [110]. При этом модифицированная паховая ЛАЭ также приводит к осложнениям в 35-49% случаев, а ложноотрицательные показатели достигают 15-20% [111, 112]. Недавно описана видеоэндоскопическая/робот-ассистированная радикальная паховая ЛАЭ (см. разд. 6.2 - Тактика в отношении лимфоузлов). Первые публикации указывают на уменьшение риска раневых осложнений по сравнению с открытым доступом [113]. Тем не менее, не следует ожидать статистически значимого уменьшения риска лимфатических осложнений, поскольку их основным прогностическим фактором является число удаленных ЛУ [114-116], которое не отличается для видеоэндоскопической и открытой паховой ЛАЭ [117].

Для сокращения количества удаленных ЛУ и минимизации травматичности ЛАЭ разработана биопсия сигнальных ЛУ [118]. Сигнальный ЛУ определяется как первый ЛУ на пути лимфатического оттока от первичной опухоли. На основании данной концепции считается, что при отсутствии метастазов в сигнальном ЛУ не произошло лимфогенного метастазирования в соответствующую паховую область. При выявлении (микро)метастазов на морфологическом исследовании показана стандартная паховая ЛАЭ (см. раздел 6.2.2) [119]. Биопсия сигнальных ЛУ обычно выполняется в комбинации с введением радиоизотопа и синей краски для оптимальной визуализации лимфатической системы. Последние инновации включают применение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ/КТ) и гибридных радиоизотопов и флюоресцентных красителей [120]. На протяжении нескольких лет данная операция стала достоверным методом стадирования с высокой диагностической точностью и низкой частотой осложнений, особенно при выполнении в экспертных центрах (чувствительность 92-96%, частота ложноположительных результатов - 4-8%, осложнений - 6-14%) [108, 114, 121]. В метаанализе описана более высокая совокупная частота ложноположительных результатов и показано, что она ниже в клиниках с большим потоком пациентов [122]. Это может указывать на кривую обучения и преимущество централизации оказания помощи при РПЧ.

Если биопсия сигнальных ЛУ недоступна, пациента нельзя направить в специализированный центр или он согласен с риском ложноотрицательных результатов, можно предложить паховую ЛАЭ (модифицированную/поверхностную/видеоэндоскопическую) после обсуждения ее высокой травматичности.

##### 5.2.3. Пациенты с клиническими признаками поражения лимфоузлов (cN+)

У пациентов с пальпируемыми ЛУ метастазы выявляются примерно в 45-80% случаев [123]. Их необходимо подтверждать при морфологическом исследовании после биопсии под контролем методов визуализации (УЗИ или КТ). Хотя пациентам с РПЧ стадии cN0 не рекомендуется проводить визуализацию органов брюшной полости и грудной клетки (см. разд. 5.2.2.1), инструментальная диагностика при стадии cN+ позволяет стадировать поражение тазовых ЛУ и исключить отдаленные метастазы. КТ органов грудной клетки/брюшной полости является распространенным методом, однако ее чувствительность в выявлении поражения тазовых ЛУ составляет всего 20-38%. Другим вариантом диагностики является МРТ, в частности у пациентов с противопоказаниями к йодсодержащим контрастным веществам, которых нельзя стадировать по КТ. В метаанализе, посвященном сравнению КТ и МРТ, получены сопоставимые показатели с совокупной чувствительностью 42% для КТ и 39% для МРТ, а специфичностью - по 82% [124]. Согласно данным для других онкологических заболеваний, ПЭТ/КТ с 18ФДГ превосходит по точности КТ в предоперационном стадировании поражения тазовых ЛУ [125]. Чувствительность и специфичность метода при РПЧ в выявлении метастазов в тазовых ЛУ у больных с метастазами в паховых ЛУ, подтвержденными при ТАБ под контролем УЗИ, составляет 91% и 100% соответственно [126]. Дополнительная визуализация органов грудной клетки и брюшной полости также показана пациентам со стадией cN0, у которых выявлены метастазы при хирургическом стадировании. Лечение больных с метастазами в ЛУ обсуждается в разделе 6.2.

#### 5.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике и стадированию РПЧ

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
МРТ не превосходит клиническую оценку в дифференцировании стадии T1 и T2 | 2b
Совокупная чувствительность и специфичность МРТ в прогнозировании инвазии кавернозных тел (стадия T3) составляет 80% (95% ДИ: 70-87%) и 96% (95% ДИ: 85-99%) соответственно | 2b
МРТ имеет сопоставимую точность в оценке местного распространения опухоли вне зависимости от наличия искусственной эрекции | 2b
КТ, ПЭТ/КТ и МРТ не позволяют выявить микрометастазы и как следствие имеют низкую ценность у пациентов без клинических признаков поражении ЛУ, у которых необходимо выявить субклинические метастазы | 2a
УЗИ паховой области + ТАБ из увеличенных ЛУ позволяет в ряде случаев отказаться от биопсии сигнальных ЛУ при положительном результате и провести более раннее лечение | 2a
Биопсия сигнальных ЛУ имеет высокую диагностическую точность в хирургическом стадировании РПЧ стадии cN0 | 2a
Биопсия сигнальных ЛУ связана с более низкой частотой осложнений по сравнению с модифицированной, поверхностной или видеоэндоскопической паховой ЛАЭ | 2b
У пациентов с РПЧ стадии cN+ ПЭТ/КТ с 18ФДГ обладает более высокой чувствительностью/специфичностью, чем КТ в предоперационном стадировании поражения тазовых ЛУ и исключении отдаленных метастазов | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Первичная опухоль
Необходимо провести тщательное физикальное исследование полового члена и наружных половых органов с оценкой морфологии, размера и локализации образования, включая степень распространения и инвазию (прилежащих) структур полового члена | Сильная
Если имеются сомнения в инвазии кавернозных тел и/или возможности органосохраняющего лечения, необходимо выполнить МРТ полового члена/ первичной опухоли (не обязательно вызывать искусственную эрекцию). Если МРТ не доступно, альтернативным вариантом является УЗИ | Слабая
Перед удалением первичной опухоли необходимо выполнить биопсию, если имеются сомнения в злокачественном характере опухоли, или планируется нехирургическое лечение (топические препараты, лазерная терапия, ЛТ) | Сильная
Паховые ЛУ
Физикальное исследование паховых областей с обеих сторон с описанием числа, стороны поражения и характеристик пальпируемых/подозрительных ЛУ | Сильная
Отсутствие клинических признаков поражения ЛУ (cN0)
Если ЛУ не пальпируются (cN0), всем пациентам с высоким риском микрометастазов (стадия >T1b) показано инвазивное стадирование | Сильная
При РПЧ стадии T1a G2 можно обсуждать наблюдение в качестве альтернативы хирургическому стадированию, если пациент согласен со строгой схемой обследования | Слабая
Если показано хирургическое стадирование, следует рассмотреть биопсию сигнальных ЛУ. В тех случаях, когда она не доступна и нельзя направить пациента в соответствующий центр, показана паховая ЛАЭ (открытая или видеоэндоскопическая) после тщательного обсуждения | Сильная
При планировании биопсии сигнальных ЛУ вначале необходимо выполнить УЗИ паховой области, а при выявлении увеличенных ЛУ - ТАБ | Сильная
Клинические признаки поражения ЛУ (cN+)
При обнаружении пальпируемых/подозрительных ЛУ при физикальном исследовании (cN+) рекомендуется выполнить биопсию (под контролем методов визуализации) для подтверждения поражения ЛУ перед началом лечения | Сильная
При РПЧ стадии cN+ перед началом лечения необходимо стадировать поражение ЛУ и исключить отдаленные метастазы с помощью ПЭТ/КТ с 18ФДГ или КТ органов брюшной полости и грудной клетки | Сильная

### 6. Лечение

#### 6.1. Первичная опухоль

Кроме роли в сексуальной функции и мочеиспускании, полностью функционирующий половой член занимает центральное место в ощущении целостности, желанности и мужественности. Цели лечения первичного РПЧ включают полное удаление опухоли и как можно более полное сохранение органа, но при этом не должна страдать радикальность.

К настоящему времени не проводилось ни рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), ни обсервационных исследований, в которых бы сравнивали разные методы лечения локализованного РПЧ. По данным ретроспективных исследований, сохранение полового члена дает более высокие функциональные и косметические результаты, чем резекция полового члена или пенэктомия и его необходимо предлагать в качестве метода первичного лечения при локализованном РПЧ.

При планировании нехирургического лечения необходимо проводить гистологическое исследование для стадирования местного прорастания. При небольших образованиях эксцизионная биопсия дает сопоставимые результаты, но при более крупных опухолях требуются более сложные или инвалидизирующие операции, в связи с чем рекомендуется инцизионная биопсия (см. раздел 3.4.6). Гистологическое исследование позволяет подтвердить диагноз и определить группу риска, что имеет важное значение для определения показаний к стадированию поражения паховых ЛУ. Лечение первичной опухоли и удаление регионарных ЛУ можно проводить одновременно или поэтапно.

Методы местного лечения при небольших и локализованных опухолях включают топическую терапию, лазерную аблацию, иссечение опухоли, дистанционную лучевую терапию и брахитерапию. К сожалению, в систематическом обзоре рабочей группы не найдено РКИ и проспективных исследований, посвященных оценке и сравнению эффективности различных методов лечения первичной опухоли [3]. Как следствие, лечебные рекомендации основаны только на ретроспективных данных и мнении экспертов. При отсутствии сравнительных данных по различным вариантам лечения необходимо обсуждать с пациентами все доступные методы в зависимости от характеристик опухоли и клинической ситуации, включая возможные преимущества и недостатки, которые описаны в следующих разделах.

##### 6.1.1. Лечение поверхностного неинвазивного рака (карцинома in situ)

В 2,6-13% случаев ПеИН прогрессирует до инвазивных образований, несмотря на лечение; в этой связи, ключевое значение имеет радикальное удаление и тщательное наблюдение [127-129]. Большинство ПеИН располагаются на слизистой поверхности головки или крайней плоти, а склерозирующий лишай также может поражать крайнюю плоть [128]. Как следствие, методом первой линии должно быть обрезание [129], после которого слизистая головки ороговеет в течение 3-6 месяцев и резидуальные очаги ПеИН или склерозирующего лишая может исчезнуть самостоятельно. Рекомендуется проводить тщательное наблюдение до начала дополнительного лечения, хотя к настоящему времени представлены лишь отдельные публикации в пользу данного подхода [129]. Учитывая, что медиана времени до прогрессирования до злокачественной опухоли составляет 13 месяцев [128], целесообразно изучить эту тактику в рамках клинических исследований.

##### 6.1.1.1. Топическая терапия

При карциноме in situ в качестве лечения первой линии эффективна топическая химиотерапия (ХТ) имиквимодом или 5-фторурацилом (5-ФУ), по которой публикуется все больше данных [130]. Механизм действия 5-ФУ основан на ингибировании фермента тимидилат-синтетазы. Несмотря на отсутствие стандартных протоколов, в исследованиях по лечению ПеИН обычно рекомендуется наносить мазь с 5-ФУ на 12 часов каждые 48 часов в течение 4-6 недель [131]. Имиквимод имеет несколько механизмов действия, включая активацию иммунных клеток через толл-подобный рецептор 7 с развитием воспалительного ответа. Его обычно наносят 3 раза в неделю на протяжении 12 недель. В настоящее время не достигнуто консенсуса и не получено сравнительных данных по оптимальной схеме лечения данными препаратами. Эффективность терапии остается противоречивой и описана только в ретроспективных исследованиях. В систематическом обзоре найдены доказательства низкого уровня достоверности, согласно которым частота ответа и рецидива для имиквимода составляет 40-100% и 20%, а 5-ФУ - 48-74% и 11% соответственно [132]. Поскольку терапия 5-ФУ обычно сопровождается появлением выраженной эритемы, эрозий и корочек, сохраняющихся в течение месяца и дольше, описана плохая комплаентность, которая может быть причиной низкой эффективности. При использовании имиквимода описаны эритема, отек, эрозии, изъязвления и образование корочек, которые могут иметь разную степень выраженности [133]. В 12% случаев пациенты отказываются от продолжения топической терапии из-за побочных эффектов [132]. Настоятельно рекомендуется проводить клиническую оценку эффективности лечения и при сомнениях выполнять биопсию. Кроме того, после топической терапии требуется длительное наблюдение. Недостаточная эффективность и рецидив могут свидетельствовать об инвазивном процессе, поэтому не рекомендуется повторять лечение.

##### 6.1.1.2. Лазерная аблация

Лазерная аблация представляет собой альтернативный метод терапии. В литературе описано применение иттрий-алюминиевого граната, активированного неодимом (Nd:YAG, глубина проникновения 4-6 мм, длина волны 1064 нм) или CO2 лазера (глубина проникновения <1 мм, длина волны 10 600 нм), а также фотодинамической терапии [134]. Показатели полного ответа после лазерной терапии составляют 52-100%, а рецидива - 7-48% [132]. После лазерной терапии может развиваться нарушение чувствительности полового члена, включая увеличение в 50% и снижение в 15% случаев. В исследованиях описаны относительно высокие показатели местного рецидива (вероятно из-за недостаточной глубины проникновения), сложности в оценке края пораженной зоны и пропуск образований, которые прорастают в субэпителиальные ткани [10, 135, 136]. В ряде публикаций при рецидиве проводилась повторная лазерная терапия без ухудшения отдаленных онкологических показателей, что может быть связано с включением пациентов с РПЧ низкого риска [137, 138]. Кроме того, опубликованы отдельные работы по лечению ПеИН с помощью криотерапии с или без топической терапии, и фотодинамической терапии, которая вызывает фотоселективную гибель клеток.

##### 6.1.1.3. Оперативное лечение

При обширной ПеИН, резидуальной ПеИН в краях резекции или рецидиве после аблации или топической терапии показано оперативное лечение. Резекция головки с реконструкцией включает удаление полнослойного лоскута железистого эпителия с последующей пластикой расщепленным кожным трансплантатом [139] или слизистой щеки для пластики уретры [140]). Трансплантаты прекрасно приживаются на хорошо кровоснабжаемом ложе головки [141]. Метод связан с низкой частотой рецидивов (0-20%) и приемлемыми косметическими результатами [139, 141, 142]. Если технически возможно, рекомендуется сохранять венчик головки для поддержания сексуальной функции и обеспечения хороших косметических результатов, как показано в небольшом ретроспективном исследовании [143]. В отличие от аблативных методов и топической терапии, резекция дает преимущество полноценного морфологического стадирования и выявления зон инвазии. По данным исследования, в котором проводилась резекция головки с реконструкцией при подозрении на ПеИН, у 20% пациентов выявлен инвазивный рак [139]. Хирургам и морфологам настоятельно рекомендуется обсуждать правильную технику подготовки препарата (прижатие кожи по мере резекции) и ее описание в протоколе будет способствовать выбору правильной тактики лечения без переоценки частоты положительного хирургического края [144].

##### 6.1.2. Лечение инвазивного рака, ограниченного головкой (категория cT1/T2)

При небольших и локализованных инвазивных опухолях рекомендуется проводить органосохраняющее лечение. Резекция первичной опухоли позволяет не только полностью удалить все образование при локализованном инвазивном РПЧ, но также дает информацию по морфологической стадии без риска недооценки и пропуска неоднородного строения опухоли, встречающихся при инцизионной или биопсии кожи [10]. При опухолях, ограниченных крайней плотью, обрезание представляет собой радикальный метод. При образованиях головки и венечной борозды варианты оперативного лечения включают иссечение опухоли, резекцию и тотальное удаление головки (глансэктомия) с последующей реконструкцией. К методам облучения относят дистанционную ЛТ или брахитерапию. При небольших образованиях можно проводить лазерную терапию, но следует учитывать вероятность более инвазивного процесса и высокий риск рецидива, возможно из-за небольшой глубины проникновения лазерной энергии. Необходимо провести дальнейшие исследования для сравнения безопасности и эффективности неоперативного лечения РПЧ.

Выбор лечения зависит от размера опухоли, гистологического типа, стадии и степени злокачественности, локализации, а также пожеланий больного. За последние несколько десятилетий наблюдается сдвиг к органосохраняющим методикам, поскольку местный рецидив не оказывает выраженного влияния на отдаленную выживаемость. Тем не менее, в крупном исследовании, посвященном сравнению глансэктомии [145] и резекции полового члена [146] при опухолях более высокого риска, показано, что местный рецидив связан с более низкой выживаемостью, в том числе при многофакторном анализе при поправке на неблагоприятные прогностические факторы. Это не означает, что всем пациентам необходимо проводить более радикальное лечение, поскольку местный рецидив может в целом отражать агрессивный характер опухоли. С другой стороны, опубликованы крупные работы, в которых описан низкий риск местного рецидива после ампутации, несмотря на более агрессивные образования, что говорит об эффективности широкой резекции [147].

По данным систематического обзора, проведенного рабочей группой, совокупная частота отсутствия рецидива в течение 5 лет в сериях наблюдений составила 82%, а в нерандомизированных исследованиях - 76,7%. Для резекции полового члена соответствующие показатели достигают 83,9 и 93,3%. Эти различия связаны с дизайном исследований и когортам пациентов. Например, при более высоких стадиях РПЧ чаще проводится ампутация полового члена (>T3 - 29,4%; <T3 - 7,8%). Кроме того, необходимо взвешивать более низкий риск рецидива после ампутации с влиянием на сексуальную функцию и качество жизни. Таким образом, недостатки органосохраняющего лечения до конца не изучены, и при выборе тактики следует обсуждать с пациентом более высокий риск местного рецидива.

##### 6.1.2.1. Ширина отрицательного хирургического края

Концепция органосохраняющий операций основана на том, как расстояние между опухолью и краем резекции влияет на местный рецидив. В исследовании показано, что большинство образований не распространяются более чем на 5 мм от макроскопически видимого края. В подтверждение этому, безопасный край резекции составляет от 5 до 10 мм и связан с низкой частотой рецидива [148-150]. В другом исследовании из третичного специализированного центра увеличение частоты местного рецидива наблюдалось только при расстоянии от опухоли до хирургического края <1 мм [151]. К настоящему времени не опубликовано сравнительных данных по этому вопросу и отсутствуют убедительные данные, каким должен быть безопасный хирургический край. Учитывая тот факт, что при опухолях низкого риска (1) местный рецидив не влияет на выживаемость и (2) минимальный хирургический край >1 мм не приводит к повышению риска местного рецидива, макроскопический край может быть минимальным, особенно при небольших и менее агрессивных образованиях. Следовательно, для полного удаления опухоли с отрицательным хирургическим краем, стандартное иссечение должно включать внешне неизмененную кожу вокруг опухоли и окружающей зоны гиперемии. При более крупных образованиях или РПЧ высокой степени злокачественности, когда местный рецидив может влиять на выживаемость, иссечение с широким краем или резекция полового члена выглядят более целесообразными и их следует обсуждать с пациентом [145, 150].

##### 6.1.2.2. Интраоперационное исследование замороженных срезов

Роль исследования замороженных срезов в интерпретации состояния края остается противоречивой. Возможные преимущества включают снижение риска местного рецидива и уменьшение хирургического края резекции с максимальным сохранением структур полового члена. В исследовании, включавшем 169 пациентов, которым проводилось лечение в специализированном центре в Великобритании, показано, что исследование замороженных срезов во время органосохраняющих методик позволяет снизить частоту положительного хирургического края до 0,6%, а местного рецидива - 5,3% [152, 153]. Тем не менее, эти данные противоречат результатам крупного современного исследования, также из специализированного центра в Великобритании, в котором частота рецидива без исследования замороженных срезов составила всего 4% [151]. В систематическом обзоре 2017 г. отмечено, что рутинное исследование замороженных срезов позволяет уменьшить риск местного рецидива, но в нем не проводилась поправка на отбор пациентов, в связи с чем нельзя определить причинную взаимосвязь с частотой местного рецидива, как в сравнительных исследованиях. В многоцентровом исследовании показано, что в хирургическом крае часто определяется дифференцированная ПеИН, плоскоклеточная гиперплазия и склерозирующий лишай, и они не влияют на канцероспецифическую выживаемость [77]. Поскольку целью является отрицательный хирургический край, рабочая группа считает, что при сомнениях в радикальности резекции исследование замороженных срезов является полезным методом, хотя не рекомендуется применять его на рутинной основе.

##### 6.1.2.3. Лазерная терапия

Учитывая результаты, описанные при неинвазивных и поверхностно-инвазивных опухолях, лазерную аблацию также применяют при небольших инвазивных образованиях. CO2 лазер позволяет резецировать опухоль с достаточным хирургическим краем, а для коагуляции ложа опухоли лучше подходит Nd:YAG лазер, благодаря более глубокой и равномерной коагуляции. При использовании CO2 лазера наблюдается быстрое время заживления с почти полной эпителизацией через 3-6 недель. Из-за большей глубины коагуляции после Nd:YAG лазера ткани заживают дольше, часто до 6 недель [134]. Глубина проникновения зависит от типа и настроек лазера; для CO2 лазера чаще всего применяют 15-20 Вт, а для Nd:YAG лазера - 15-25 Вт. Следует отметить, что лишь в небольшом числе публикаций описаны технические детали [134].

В систематическом обзоре рабочей группы проанализированы результаты 7 исследований (n = 389), посвященных лазерной терапии при инвазивном РПЧ стадии T1 (81,2%) или T2 (18,5%) [3]. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила от 34,2 до 94%, а совокупный средний показатель - 69,4% (270/389). В трех исследованиях 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 42,9-73,9% при стадии T1 и 23,5-84,2% при стадии T2. В 9 исследованиях (n = 512) показатели сохранения полового члена после лазерной терапии составили 50-100% (в среднем 89,2%). Это свидетельствует о том, что основная масса рецидивов требует тотальной ампутации полового члена, что вызывает сомнения в эффективности лазерной терапии. Вероятно, показания лучше всего ограничить стадией T1. Tang и соавт. показали высокую частоту регионарного рецидива в многоцентровой когорте пациентов после лазерной терапии в режиме монотерапии, что подчеркивает важность биопсии перед аблацией для стратификации риска и стадирования поражения ЛУ. Врачи должны понимать риск недооценки стадии при инцизионной биопсии с последующей аблацией по сравнению с полной резекцией [10, 154]. В этой связи рекомендуется обсуждать с пациентами более высокие показатели местного рецидива после лазерной терапии.

В трех исследованиях описаны осложнения лазерной терапии, чаще всего отек крайней плоти и дизурия. Меатостеноз развивается у 7,4%, а послеоперационное кровотечение - у 1-7% пациентов. Также в трех исследованиях оценивали сексуальную функцию после лазерной терапии - 46,0-56,5% мужчин отмечают влияние на половую жизнь. В исследовании, включавшем 46 пациентов, у 72% не было изменений, у 22% отмечалось снижение, а 6% - улучшение эректильной функции [155].

##### 6.1.2.4. Микрографическая хирургия Моса

Микрографическая хирургия Моса заключается в иссечении тканей с исследованием края резекции в режиме реального времени с целью достижения отрицательного края по окружности и глубине. Она позволяет максимально сохранить ткани, поскольку границы резекции определяются состоянием края. По данным трех исследований, включавших 51 пациента в основном с РПЧ стадии T1, 5-летняя безрецидивная выживаемость варьирует от 71,4% до 100% с совокупным показателем 88,2% (45/51) [3]. Учитывая небольшое количество опубликованных данных, данный метод не рекомендуется на рутинной основе, и рабочая группа считает, что важно привлекать специалистов, имеющих опыт в лечении РПЧ, перед тем направить пациента на микрографическую хирургию Моса.

##### 6.1.2.5. Широкое местное иссечение и обрезание

Наряду с лечением опухолей крайней плоти, обрезание в комбинации с топической, лазерной терапией или брахитерапией облегчает наблюдение [153]. При небольших дистальных образованиях крайней плоти обрезание само по себе является радикальным методом. Тем не менее, при опухолях венечной борозды или головки небольшого размера можно выполнить широкое местное иссечение, которое должно включать край внешне неизмененной кожи вокруг опухоли и окружающую зону гиперемии (см. разд. 6.1.2.1). В литературе представлены отдельные публикации по широкому местному иссечению, и к настоящему времени техника описана только в ретроспективных работах, в которых изучались различные методики.

##### 6.1.2.6. Резекция головки с реконструкцией

Кроме доказанной эффективности в лечении ПеИН, глансэктомия или резекция головки с реконструкцией также применяется при поверхностно-инвазивных образованиях в комбинации с более глубокой резекцией в зоне инвазии. В литературе опубликованы противоречивые результаты, поскольку во многих исследованиях описаны различные органосохраняющие методики, включая резекцию головки с реконструкцией без описания инвазии опухоли. В пяти исследованиях представлены результаты при инвазивном РПЧ у 68 пациентов. У большинства пациента был РПЧ стадии pT1, а у части - T2. Рецидив отсутствовал в 75-96,6% случаев [143, 151, 156-158]. Как и при резекции головки при карциноме in situ, осложнения, связанные с трансплантатом, встречаются редко, а косметические результаты (по субъективной оценке) как правило хорошие. Cakir и соавт. проводили резекцию с сохранением венечной борозды в небольшой группе пациентов с дистальными опухолями без прорастания головки. Данная методика выглядит приемлемой, если целью является максимальное сохранение эрогенной чувствительности [143].

##### 6.1.2.7. Глансэктомия

Пациенты с опухолями головки и крайней плоти, при которых невозможность выполнить широкое местное иссечение или резекцию головки с реконструкцией, являются хорошими кандидатами на глансэктомию. При заболеваниях сосудов, сахарном диабете, иммуносупрессии или ЛТ паховой области в анамнезе эффективность пластики трансплантатом ниже из-за высокой частоты осложнений. Это необходимо обсуждать с пациентом при использовании трансплантата для первичного ушивания. В случае, когда образование ограничено головкой и расположено на удалении от края кавернозных тел по данным физикального исследования или методов визуализации, для удаления головки можно проводить диссекцию над фасцией Бака, а при сомнениях использовать слой под фасцией. В систематическом обзоре рабочей группы найдено 6 исследований (1681 пациент, у 86,4% РПЧ стадии T1-2), посвященных глансэктомии с или без резекции наружного края кавернозных тел. Частота отсутствия рецидива в течение 5 лет варьировала от 78,0 до 95,8% [3]. Для реконструкции неоголовки часто применяется расщепленный кожный лоскут с показателями потери трансплантата 2,8-14,3%. У 95-100% больных описаны хорошие косметические результаты, а нормальная эректильная функция сохраняется в 50-100% случаев [159]. В крупном ретроспективном исследовании, проведенном Roussel и соавт., представлены результаты многоцентровой когорты, включавшей 230 пациентов со стадией pT1, 534 со стадией pT2 и 108 со стадией pT3, которым проводилось лечение в крупных клиниках. Согласно результатам, высокая степень злокачественности и стадия T3 являются независимыми фактора риска местного риска. Трехлетняя частота отсутствия местного рецидива составила 94,8, 87,3 и 69,7% у больных без факторов, с одним и двумя факторами риска. Кроме того, в этой группе местный рецидив остается статистически значимым прогностическим фактором снижения общей и канцероспецифической выживаемости, даже при исключении пациентов с положительным хирургическим краем, стадией pT3 и клиническими признаками поражения ЛУ. В этой связи необходимо обсуждать данные вопросы с пациентом до операции при выборе между глансэктомией и более агрессивной резекцией полового члена.

##### 6.1.2.8. Резекция полового члена

Ампутация и резекция полового члена проводится при более распространенном процессе. Результаты данных методов описаны в 5 исследованиях с разным дизайном, включавших 243 пациента. У 71,6% мужчин была стадия T1-T2. Показатель отсутствия рецидива в течение 5 лет составил 75,8-95,4%, а совокупный средний показатель - 83,9% (204/243). В две серии наблюдений включали пациентов с РПЧ стадии T1 и T2. Показатели отсутствия рецидива в течение 5 лет после резекции полового члена составили 92% и 95,4% соответственно [3]. К настоящему времени не проводилось сравнительных исследований резекции полового члена и глансэктомии при опухолях стадии T1-T2, однако в большей части серий наблюдений описаны сопоставимые показатели отсутствия рецидива. В исследованиях, включавших только больных РЧП стадии T1 и T2, рецидив в течение 5 лет после резекции развивался реже, чем для органосохраняющих методов. Таким образом, широкая местная резекция позволяет профилактировать местный рецидив и ее всегда следует обсуждать в качестве альтернативного варианта. При этом следует взвешивать более высокую эффективность с негативным влиянием на сексуальную функцию и качество жизни.

##### 6.1.2.9. Результаты лучевой терапии при РПЧ стадии T1 и T2

ЛТ служит органосохраняющим подходом с хорошими результатами у определенной категории больных (Т1-2) [3]. Она может включать дистанционное облучение с минимальной дозой 60 Гр в сочетании с закрепляющим курсом брахитерапии или только брахитерапию [160, 161]. Применение брахитерапии изучали только при образованиях размером <4 см, поэтому ее не рекомендуется применять при более крупных опухолях. Наилучшие результаты описаны при выполнении брахитерапии с отсутствием местного рецидива в 70-90% случаев [160, 161]. Американское общество брахитерапии и Европейское общество лучевой терапии-Европейское общество терапевтической лучевой онкологии (ABS-GEC-ESTRO) опубликовали согласительный документ по брахитерапии полового члена, в котором приводятся низкие показатели местного рецидива, приемлемый профиль осложнений и функциональное сохранение органа при РПЧ стадии T1 и T2 [160]. Показатели консервативного лечения составили 70-88% [162] с общей частотой сохранения полового члена 87% и 70% через 5 и 10 лет соответственно. В исследовании нового метода лечения, брахитерапии с пульсирующей мощностью дозы, частота местного рецидива составила 15% [163]. Кроме того, разработана высокодозная брахитерапия, но по ней не накоплено достаточного опыта [164-169].

В систематическом обзоре рабочей группы найдено 21 исследование, посвященное оценке эффективности ЛТ в лечении первичного лечения РПЧ. Всего проанализированы данные 1222 мужчин, которым проводилась низкодозная, импульсная и высокодозная брахитерапия после обрезания [3]. Совокупный средний показатель отсутствия рецидива в течение 5 лет составил 78,6% (861/1,096) после брахитерапии и 55,2% (37/67) после дистанционной ЛТ. В четырех исследованиях (включавших ряд когорт дистанционной ЛТ и брахитерапии) описаны показатели отсутствия рецидива в течение 5 лет: при стадии T1 - 59-94%, T2 - 50-67% и T3 - 17-77% [167, 170-172].

В небольшом числе сравнительных исследований результаты оперативного лечения несколько выше, чем у ЛТ. По данным мета-анализа, посвященного сравнению хирургических вмешательств и брахитерапии, показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости составили 76 и 84% для первой группы и 73 и 79% для второй группы [173]. Показатели сохранения полового члена после брахитерапии достигают 74%, и между группами отсутствовали различия в выживаемости. В случае развития рецидива после ЛТ проводится оперативное лечение [170].

Стриктура уретры (20-35%), некроз головки (10-20%) и поздний фиброз кавернозных тел являются наиболее частыми осложнениями ЛТ [174]. Самое частое осложнение брахитерапии - это меатостеноз, который развивается более чем в 40% случаев, но в серии из 73 пациентов его частота составила всего 6,6%. В этом исследовании 2,6% пациентов отмечали боль при половом акте, а у 5,3% развилась дизурия при длительности наблюдения 5 лет. В 6,8% случаев потребовалось выполнение ампутации полового члена по поводу некроза [175].

В литературе опубликовано мало данных по функциональным результатам ЛТ. По данным одного исследования, у 17 из 18 пациентов с исходно нормальной эректильной функцией после лечения не наблюдалось ее ухудшения [176]. В другом исследовании 29/34 пациентов (медиана возраста 63 года) прошли анкетирование после брахитерапии при минимальном периоде наблюдения 3 года (медиана 5,9 года). Бужирование уретры потребовалось в 30%, самокатетеризация - 13% случаев. Эректильная дисфункция имела легкую степень и 70% мужчин сохранялись сексуальную активность. Качество жизни было хорошим.

##### 6.1.3. Местнораспространенный процесс (T3–T4)

##### 6.1.3.1. Операбельная опухоль

При РПЧ стадии cT2, когда имеются сомнения в инвазии кавернозных тел или белочной оболочки, вместо продолжения диссекции над фасцией Бака для выполнения глансэктомии в комбинации с дистальной резекцией кавернозных тел можно выполнить диссекцию кнаружи от белочной оболочки после пересечения сосудисто-нервного пучка. В таком случае для оценки радикальности резекции проводится исследование замороженных срезов края кавернозных тел и уретры. Как обсуждалось в главе 5, МРТ или УЗИ позволяют спланировать ход операции. При стадии cT3 и убедительных данных о прорастании в кавернозные тела стандартом лечения является резекция полового члена. Пациентам можно предлагать реконструктивные методики, например централизацию уретры и/ или формирование неоголовки с использованием трансплантата. В двух исследованиях, в которым больным группы высокого риска проводилась радикальная глансэктомия или резекция полового члена, показано, что местный рецидив связан с низкой выживаемостью. Необходимо информировать пациентов о том, что более широкое удаление (резекция полового члена или радикальная пенэктомия) обеспечивает низкий риск местного рецидива, но ценой потери функциональности полового члена [145, 177]. Радикальная ампутация с деривацией мочи и перинеостомой показана в том случае, когда резекция полового члена с безопасным краем не позволит осуществлять нормальное мочеиспускание в положении стоя без намокания мошонки. При местнораспространенном РПЧ следует проводить ЛТ одновременно с ХТ. Как и при поражении ЛУ, в настоящее время пересматриваются стандартные дозы ЛТ [178]. В большинстве случаев при первичных опухолях стадии T3-T4 показано комплексное лечение с иммобилизацией для сохранения яичек и мошонки. После тотальной/субтотальной ампутации можно выполнить тотальную фаллопластику. Рекомендованным стандартом лечения остается обширная резекция полового члена с широкими краями или тотальная пенэктомия с перинеостомией. В случае операбельного местнораспространенного процесса или изъязвленных форм для закрытия дефекта могут потребоваться сложные кожно-мышечные лоскуты или лоскуты с перемещением [179].

##### 6.1.3.2. Неоперабельная опухоль

При неоперабельном РПЧ индукционная ХТ позволяет уменьшить стадию и провести оперативное лечение при получении ответа, даже у пациентов с распространенным процессом. В ряде ретроспективных и проспективных исследований оценивали роль комбинированных режимов с паклитакселом или доцетакселом и цисплатином и ифосфамидом или 5-ФУ. Кроме того, изучалось применение комбинации иринотекана и цисплатина, а также винфлунина в режиме монотерапии. Несмотря на сильные различия в режимах и когортах, включавших пациентов с обширным поражением ЛУ и неоперабельными первичными опухолями, в 29-60% случаев описан объективный ответ [177, 180-186]. По данным двух систематических обзоров, совокупная объективная частота ответа для комбинированной ХТ на основе таксанов составила 57% (95% ДИ: 46-67%), платиносодержащей ХТ - 54% (95% ДИ: 31-76%) [188], а частота полного морфологического ответа - 4-10% [188]. Следует отметить, что ХТ сопровождалась серьезной токсичностью. Тактика лечения подробно обсуждается в разд. 6.4.1.1. Если на фоне лечения не происходит уменьшения размера опухоли, позволяющего выполнить резекцию, необходимо проводить паллиативную химиолучевую терапию.

Результаты лечения рака анального канала и вульвы предполагают эффективность химиолучевой терапии при плоскоклеточном раке аногенитальной области [189]. В исследовании, включавшем 6 пациентов с плоскоклеточным РПЧ и поражением ЛУ, у 4 из 6 больных не описано рецидива, а у 2 мужчин развился рецидив, один из которых умер [189].

В неопубликованное обсервационное когортное исследование включено 40 пациентов с местнораспространенным РПЧ без противопоказаний к химиолучевой терапии, которым проводилось радикальное лечение. По данным Ottenhof и соавт., оперативное лечение выполнено всего в половине случаев, а 1- и 2-летняя выживаемость без прогрессирования составила 32%. Частота нежелательных явлений >III степени достигла 40% [190]. Режим включал интегрированный буст ЛТ, модулированной по интенсивности, с дозой 59,5 Гр на первичную опухоль по 1,8 Гр на фракцию с митомицином C на день 1 и капецитабином в дни ЛТ. По сравнению с исследованиями по периоперационной ХТ, преимуществом химиолучевой терапии является возможность отказаться от оперативного лечения. Поскольку эту стратегию оценивали только в рамках одного обсервационного исследования, и его результаты на момент составления рекомендаций не представлены в виде полнотекстовой статьи, нельзя дать рекомендации для пациентов, которым можно провести другие методы лечения.

##### 6.1.4. Местный рецидив после органосохраняющего оперативного лечения

При местном рецидиве РПЧ без инвазии кавернозных тел после органосохраняющего лечения возможно повторное проведение консервативных методов [136, 149, 191-193]. Однако при больших рецидивах или глубокой инвазии неизбежна резекция или ампутация полового члена, кроме случаев с неоперабельной опухолью или одновременным рецидивным поражением ЛУ, или отдаленными метастазами (см. соответствующие разделы).

##### 6.1.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по местному лечению рака полового члена

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В 2,6-13% случаев ПеИН прогрессирует до инвазивного рака, несмотря на лечение | 3
Частота ответа и рецидива ПеИН после топической терапии имиквимодом составляет 40-100% и 20%, а 5-ФУ - 48-74% и 11% соответственно. После лазерной терапии показатели ответа составляют 52-100%, а рецидива - 7-48%. После реконструкции головки частота рецидива не превышает 4% | 3
В систематическом обзоре, включавшем ретроспективные исследования по оперативному лечению первичных опухолей, показано, что совокупная средняя частота отсутствия рецидива в течение 5 лет составляет 82% в сериях наблюдений и 76,7% в нерандомизированных исследованиях. Для резекции полового члена соответствующие показатели достигают 83,9% и 93,3%. Совокупная средняя частота отсутствия рецидива у больных с инвазивными опухолями, которым проводится лазерная терапия, в течение 5 лет составляет 69,4% | 3
В литературе представлены противоречивые данные по исследованию замороженных срезов | 3
По данным крупного ретроспективного анализа опыта специализированного центра, расстояние от края резекции до опухоли <1 мм связано с более высоким риском местного рецидива | 3
В ряде ретроспективных исследований из баз данных и центров с большим потоком пациентов, посвященных различным органосохраняющим оперативным и аблативным методикам, не выявлено влияния местного рецидива на канцероспецифическую выживаемость. Следует отметить, что у части больных были опухоли низкой степени злокачественности и стадии. Тем не менее, в крупном ретроспективном исследовании глансэктомии, проведенном в центрах с большим потоком пациентов, показано, что местный рецидив является прогностическим фактором низкой канцероспецифической выживаемости при высокой пропорции стадии T2 и T3, и РПЧ высокой степени злокачественности | 3
Совокупный средний показатель отсутствия рецидива в течение 5 лет после брахитерапии составляет 78,6%, а дистанционной ЛТ - 55,2% | 3
По данным систематического обзора и метаанализа, совокупная частота общей ответа для неоадъювантной ХТ составляет 53% (95% ДИ: 42-64%), а показатель полного ответа в проспективных исследованиях - 4-10% (95% ДИ: 5-30%) | 3

Рекомендации 6 | СР
Необходимо проводить взвешенное и индивидуализированное обсуждение преимуществ и рисков различных вариантов лечения с целью принятия совместного решения по тактике | Сильная
Обсуждайте с пациентами более высокий риск местного рецидива после органосохраняющих методик по сравнению с ампутацией | Сильная
Топическая терапия
Пациентам с подтвержденной на биопсии ПеИН показана топическая терапия 5-ФУ или имиквимодом | Слабая
Необходимо проводить клиническую оценку эффективности лечения после определенного интервала времени и в случае сомнений выполнять биопсию. При неэффективности топической терапии не рекомендуется ее повторять | Слабая
Лазерная аблация
Пациентам с подтвержденной на биопсии ПеИН, РПЧ стадии Ta или T1 показана лазерная аблация с использованием CO2 или Nd:YAG лазера | Слабая
Органосохраняющее лечение: хирургические методы (обрезание, местное широкое иссечение, глансэктомия и резекция головки с реконструкцией) |
Органосохраняющие методы и реконструктивные методики показаны пациентам с образованиями головки и крайней плоти (ПеИН, РПЧ стадии Ta, T1-2), которые согласны соблюдать схему наблюдения | Сильная
При сомнениях в адекватности резекции необходимо выполнить исследование замороженных срезов | Слабая
Пациентам с небольшим рецидивом без поражения кавернозных тел можно выполнить спасительную органосохраняющую резекцию | Слабая
Органосохраняющее лечение: ЛТ (дистанционная или брахитерапия)
ЛТ показана отдельным пациентам с подтвержденным на биопсии РПЧ стадии T1 или T2 | Сильная
Радикальные операции (резекция и ампутация полового члена)
Резекция полового члена с или без реконструкции показана пациентам с инвазией кавернозных тел (T3) или отказывающихся от органосохраняющего лечения или строгой схемы наблюдения | Сильная
Ампутация полового члена с перинеостомой показана при крупных инвазивных опухолях, когда невозможно выполнить резекцию | Сильная
Ампутация полового члена показана пациентам с обширным местным рецидивом или поражением кавернозных тел | Слабая
Мультимодальная терапия
Индукционная ХТ с последующей ЛАЭ при получении ответа, или химиолучевая терапия показана больным с неоперабельной первичной опухолью, или пациентам с местнораспространенным РПЧ, отказывающимся от оперативного лечения | Слабая

#### 6.2. Клинические признаки поражения регионарных ЛУ (cN1-cN3)

##### 6.2.1. Введение

Развитие лимфатических метастазов при РПЧ следует анатомическим правилам и происходит от первичной опухоли к поверхностным и глубоким паховым ЛУ (которые располагаются с одной или обеих сторон), и далее в ипсилатеральные тазовые ЛУ. Поверхностные паховые ЛУ располагаются под подкожной фасцией и выше широкой фасции в пределах треугольника Скарпа, а глубокие ЛУ - в области овальной ямки, где поверхностная подкожная вена анастомозирует с бедренной веной на уровне сафено-феморального соустья. ЛУ Клоке (или Розенмюллера) располагается медиальнее бедренной вены около входа в бедренный канал. Он является ориентиром границы между паховой областью и областью таза. Daseler и соавт. разделяли поверхностные паховые ЛУ на 5 областей, расположенных вокруг сафено-феморального соустья: центральную, верхнюю латеральную, нижнюю латеральную, верхнюю медиальную и нижнюю медиальную [194]. В исследованиях радикальной паховой ЛАЭ, а также при ОФЭКТ/КТ показано, что паховые сигнальные ЛУ, в которые раньше всего попадают опухолевые клетки, расположены в верхней медиальной, а также центральной паховой области [194-196]. При этом не выявлено единого пути лимфогенного метастазирования от полового члена в две нижних паховых области или прямого пути в тазовые ЛУ [194-196].

Метастазы в тазовые ЛУ не возникают без поражения ипсилатеральных паховых ЛУ.

Кроме того, лишь в редких случаях описывается перекрестное метастазирование из одной паховой области в контралатеральные тазовые ЛУ [197]. Дальнейшее поражение ЛУ выше тазовых, включая парааортальные и паракавальные, классифицируется как отдаленное метастазирование [198].

Лечение регионарного рецидива позволяет увеличить отдаленную выживаемость пациентов. Наличие и степень поражения ЛУ является единственным наиболее важным прогностическим фактором у пациентов с РПЧ. При поражения только регионарных ЛУ можно добиться излечения. Радикальная ЛАЭ считается методом выбора для пациентов с метастазами в паховые ЛУ, но во многих случаях показано мультимодальное лечение с комбинацией операции, ХТ и ЛТ.

При клинических признаках поражения ЛУ (cN1/cN2) есть вероятность более обширного поражения, в связи с чем необходимо проводить ЛАЭ с гистологическим исследованием. Учитывая очень высокий риск рецидива, при увеличенных фиксированных паховых ЛУ (cN3) или признаках поражения тазовых ЛУ показано мультимодальное лечение - индукционная ХТ и консолидирующая ЛАЭ при наличии ответа. Даже если прорастание капсулы описано только в одном ЛУ или при ЛАЭ выявлены метастазы в тазовые ЛУ, у пациентов имеется высокий риск прогрессирования, им устанавливается стадия pN3 и требуется мультимодальное лечение.

Учитывая сложность удаления регионарных ЛУ, целью рабочей группы при подготовке следующих разделов (6.2-6.4) было описать стратегии лечения пациентов с клиническими признаками поражения ЛУ (cN1-cN3), основанные на доказательствах. Они включают паховую и тазовую ЛАЭ, ХТ, ЛТ ± ХТ, и интегрированные стратегии, например неоадъювантную и адъювантную терапию в комбинации с ЛАЭ. Читателю рекомендуется ознакомиться со следующими разделами, резюме по данным литературы и рекомендациями, чтобы лучше понимать показания к монотерапии или мультимодальному лечению и иметь представление об опубликованных данных по различным методикам.

##### 6.2.2. Пальпируемые паховые лимфоузлы (cN1/cN2): радикальная паховая лимфаденэктомия

##### 6.2.2.1. Показания к радикальной паховой лимфаденэктомии

Радикальная паховая ЛАЭ остается стандартом лечения пациентов с РПЧ стадии cN1-2. При небольшом объеме поражения (pN1) она является радикальным методом, позволяя получить сопоставимые результаты с больными без поражения ЛУ [199-201].

Тем не менее, по данным ряда исследований во многих центрах не соблюдаются общепринятые международные рекомендации [202-205]. Cindolo и соавт. проанализировали лечение больных РПЧ в 12 европейских и американских центрах [205]. В 26,3% случаев не соблюдались рекомендации ЕАУ по ЛАЭ.

При соблюдении рекомендаций по лечению отмечалось статистически значимая связь между ЛАЭ и общей выживаемостью (скорректированное отношение рисков: 0,48; 95% ДИ: 0,24-0,96, p = 0,038) [205].

##### 6.2.2.2. Что является приемлемым определением лимфаденэктомии?

Описанная в 1948 г. Daseler радикальная паховая ЛАЭ считается классическим вариантом данной операции (см. табл. 6.1) [194]. Тем не менее, имеются значительные различия в технике между центрами с большим потоком пациентов. При международном опросе хирургов из крупных европейских клиник не достигнуто консенсуса по определению верхней и латеральной границы ЛАЭ, и тому, необходимо ли сохранять широкую фасцию и большую подкожную вену [206]. Эти различия вероятно связаны с желанием врачей и пациентов ограничить травматичность радикальной ЛАЭ, описанную в литературе (см. ниже раздел по осложнениям). В систематическом обзоре, проведенном рабочей группой, найдено всего одно описание модифицированного шаблона, применяемого Yao и соавт. при клинической стадии N1-2 [207] (см. табл. 6.1). В ретроспективном когортном исследовании, включавшем 201 ЛАЭ с сохранением фасции у больных с РПЧ стадии < N2, получены сопоставимые онкологические результаты с радикальной паховой ЛАЭ: 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 92,1% (при стадии pN0 - 100%, pN1 - 91,3%, pN2 - 80%, pN3 - 33,3% соответственно), а частота осложнений - 29,3%. Тем не менее, к настоящему времени не проводилось прямых сравнительных исследований радикальной паховой ЛАЭ и паховой ЛАЭ с сохранением фасции в этой группе пациентов (табл. 6.1).

Таблица. 6.1. Различия в границах ЛАЭ
| Верхняя | Латеральная | Медиальная | Нижняя | Базовая | Сохранение фасции | Сохранение подкожной вены | Транспозиция пучка портняжной мышцы
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Радикальная паховая ЛАЭ [194] | Верхний край наружного пахового кольца до передней верхней подвздошной ости | На 20 см книзу от передней верхней подвздошной ости | На 15 см книзу от лобкового бугорка | Верхушка бедренного треугольника | Портняжная мышца, бедренные сосуды, длинная приводящая мышца | Нет | Нет | Да
Паховая ЛАЭ с сохранением фасции [207] | Верхний край наружного пахового кольца до передней верхней подвздошной ости | На 20 см книзу от передней верхней подвздошной ости | На 15 см книзу от лобкового бугорка | Верхушка бедренного треугольника | Фасция | Да. Глубокие паховые ЛУ, медиальнее бедренной вены, выделяются дистальнее до овальной ямки | Да | Нет

##### 6.2.2.3. Показатели качества

Для стандартизации качества ЛАЭ в ряде исследований изучали косвенные показатели полноты онкологической резекции, включая число и плотность ЛУ, а также сроки ее выполнения.

##### 6.2.2.3.1. Количество и плотность лимфатических узлов

В систематическом обзоре, проведенном по предложению рабочей группы, найден ряд исследований, посвященных оценке связи между числом удаленных ЛУ или плотностью ЛУ в качестве косвенного признака адекватной ЛАЭ и выживаемостью [203, 208-212]. Количество ЛУ варьировало от >8 до >15-16, а плотность - от <6,7 до <22%. Различия в показателях связаны с разными шаблонами ЛАЭ, особенностями морфологического исследования и миграцией стадии. В этой связи нельзя рекомендовать использовать количество и плотность ЛУ в качестве прогностического фактора выживаемости в рутинной клинической практике.

##### 6.2.2.3.2. Время выполнения лимфаденэктомии

В ряде публикаций сравнивали выполнение ЛАЭ у пациентов с РПЧ стадии cN0 с наблюдением и ЛАЭ при появлении признаков поражения ЛУ. В двух нерандомизированных исследованиях описано преимущество в выживаемости при проведении ранней паховой ЛАЭ по сравнению с отсроченной (в течение 6 недель после удаления первичной опухоли или при появлении клинических признаков метастазов): 3-летняя канцероспецифическая выживаемость составила 84 и 35% (p = 0,0017) и 71% и 50% соответственно [98, 213].

В литературе представлено недостаточно данных по оптимальному времени ЛАЭ при стадии pN1-2. Chipollini и соавт. сравнивали влияние ранней и поздней паховой ЛАЭ (>3 месяцев после удаления первичной опухоли) у 84 пациентов с РПЧ стадии cN0 и cN+. Пятилетняя канцероспецифическая выживаемость при выполнении ранней паховой ЛАЭ составила 64,1 и 39,5% соответственно с нескорректированным отношением рисков 0,66 (0,32-1,37). Тем не менее, при анализе подгруппы пациентов со стадией cN+ 5-летняя канцероспецифическая выживаемость была сопоставимой (31,8 и 35,3% соответственно) [214].

Gulia и соавт. описали результаты 28 пациентов, которым проводилась радикальная паховая ЛАЭ в течение <6 (группа 1) и >6 месяцев (группа 2) после удаления первичной опухоли (в 70% и 50% случаях при первичной диагностике определялись пальпируемые ЛУ). Пятилетняя канцероспецифическая выживаемость составила 91% и 13% соответственно (p = 0,007) [215].

##### 6.2.2.4. Осложнения

Радикальная паховая ЛАЭ связана со значительными осложнениями из-за нарушения лимфатического оттока от нижних конечностей и мошонки, однако она позволяет спасти пациенту жизнь и поэтому от нее нельзя отказываться [216].

В старых публикациях частота осложнений паховой ЛАЭ достигала 61% [217]. В современных крупных исследованиях показатели составляют 21-55% [115, 218, 219]. Уменьшение травматичности вероятно связано с более глубоким изучением принципов пред-, интра- и послеоперационного ведения (см. табл. 6.2). В систематическом обзоре, проведенном по предложению рабочей группы, основные осложнения включали раневые инфекции (2-43%), некроз кожи (3-50%), лимфостаз (3,1-30%), лимфоцеле (1,8-26%) и серому (2,4-60%) [115, 199, 215, 218-225]. В табл. 6.2 представлен ряд стратегий, оказывающих положительное, отрицательное или неопределенное влияние на травматичность ЛАЭ при РПЧ, урологических или других злокачественных опухолях. Необходимо провести дополнительные исследования паховой ЛАЭ и стратегий снижения травматичности.

Таблица. 6.2. Влияние пред-, интра- и послеоперационных факторов на осложнения радикальной паховой ЛАЭ
Положительное влияние | Отрицательное влияние | Неопределенная польза
--- | --- | ---
Линейный поперечный разрез [226, 227] | S-образный или вертикальный разрез [217, 226, 228] | Вакуумные повязки [229]
Сохранение подкожной вены бедра [227, 230, 231] | Удаление дренажа по времени [232] | Фибриновый клей [233]
Удаление дренажа по объему отделяемого [232] | Ультразвуковой диссектор [234] | Современная биполярная электрокоагуляция [235]
Сохранение фасции [207] | Транспозиция пучка портняжной мышцы [219] |
Малоинвазивные методы [236-238] | Повышенный индекс массы тела [219] |
Профилактика лимфостаза, например, массаж, уход за кожей, операция с сохранением большой подкожной вены бедра [227, 239] | Распространенный процесс [115] |
Профилактика тромбоза глубоких вен [240] | Сакропения [220] |
Профилактика раневой инфекции, включая антибиотики, бритье, обработку кожи [241] |  |

##### 6.2.2.5. Открытый и малоинвазивный доступ

Учитывая высокую травматичность радикальной паховой ЛАЭ, предпринимаются попытки уменьшить ее благодаря техническим модификациям. Растет интерес и опыт по малоинвазивным методикам, которые привели к появлению видеоэндоскопической и робот-ассистированной паховой ЛАЭ, основанным на шаблонах радикальной ЛАЭ или ЛАЭ с сохранением фасции.

Троакары обычно устанавливают в верхушке бедренного треугольника, хотя описаны варианты латерального и подчревного доступов, позволяющих одновременно выполнить тазовую ЛАЭ [242-244].

При обзоре литературы, проведенном по предложению рабочей группы, найдено единственное неполное РКИ 2012 г., которое закрыли из-за плохого набора пациентов, поскольку они предпочитали выбирать малоинвазивные методики [245]. Остальные исследования представлены ретроспективными или сравнительными сериями. При описательном обзоре показано, что несмотря на более длительное время операции, количество ЛУ сопоставимо с открытым доступом. Малоинвазивные методики дают преимущество в длительности госпитализации и частоте раневых осложнений, при эквивалентных показателях лимфоцеле и повторной госпитализации [113, 236, 238, 246-248].

Следует отметить короткую длительность наблюдения для малоинвазивных доступов и высокую пропорцию пациентов, которым малоинвазивная паховая ЛАЭ проводилась в профилактических целях при отсутствии клинических признаков поражения ЛУ, что не позволяет дать по ним рекомендации. Кроме того, в ряде исследований, в которых открытую радикальную паховую ЛАЭ использовали в качестве метода сравнения, она включала более агрессивные хирургические этапы, в том числе перенос пучка портняжной мышцы и удаление большой подкожной вены бедра, которые не применялись в группе малоинвазивной ЛАЭ.

##### 6.2.2.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по радикальной паховой лимфаденэктомии при раке полового члена стадии cN1–2

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Открытая радикальная паховая ЛАЭ является стандартом при РПЧ стадии cN1-2 | 2a
Радикальная паховая ЛАЭ связана с высоким риском осложнений (21-55%) | 2a
В одном исследовании описана паховая ЛАЭ с сохранением фасции. При РПЧ стадии cN1-2 она имеет сопоставимую эффективность при более низкой частоте осложнений | 2b
Число и плотность ЛУ могут быть связаны с выживаемостью, однако различия в показателях, морфологическом исследовании и миграция стадии не позволяют дать рекомендации по пороговым показателям | 2a
Отсрочка в выполнении ЛАЭ более 3-6 месяцев влияет на безрецидивную выживаемость | 3
Малоинвазивные методики ЛАЭ (видеоэндоскопическая, робот-ассистированная) занимают больше времени, позволяют удалить сопоставимое количество ЛУ, но дают преимущество по длительности госпитализации и раневым осложнениям по сравнению с открытой паховой ЛАЭ. Тем не менее, поскольку получено крайне мало данных по пациентам с РПЧ стадии cN1-2, в настоящее время нельзя дать рекомендаций по малоинвазивной ЛАЭ | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с РПЧ стадии cN1 показана ипсилатеральная: Паховая ЛАЭ с сохранением фасции открытая радикальная паховая ЛАЭ с сохранением большой подкожной вены (по возможности) | Сильная
Пациентам с РПЧ стадии cN2 показана ипсилатеральная открытая радикальная паховая ЛАЭ с сохранением большой подкожной вены (по возможности) | Сильная
Пациентам с РПЧ стадии cN1-N2 можно предлагать малоинвазивную паховую ЛАЭ только в рамках клинических исследований | Сильная
Неоадъювантная ХТ показана отдельным пациентам с подвижными ЛУ или двусторонним поражением ЛУ (cN2), у которых нет противопоказаний к ХТ на основе цисплатина или таксанов, в качестве альтернативного подхода (см. раздел 6.4.1) | Слабая
Паховую и тазовую ЛАЭ необходимо проводить в течение 3 месяцев после установки диагноза (если пациенту не проводилась неоадъювантная ХТ) | Слабая

##### 6.2.3. Профилактическая тазовая лимфаденэктомия

Профилактическая тазовая ЛАЭ в большинстве случаев проводится для стадирования с целью отбора кандидатов на раннюю адъювантную терапию, хотя у части пациентов она имеет также терапевтическую роль.

##### 6.2.3.1. Показания для профилактической тазовой лимфаденэктомии

##### 6.2.3.1.1. Факторы риска поражения тазовых лимфоулов

Факторы риска поражения тазовых лимфоуловС целью выявления пациентов с метастазами в тазовые ЛУ при отсутствии рентгенологических признаков поражения проведен ряд исследований для разработки прогностических моделей. Они основаны на характере поражения паховых ЛУ, а при создании использовалась логистическая регрессия и многофакторный анализ. Среди различных прогностических факторов, число положительных паховых ЛУ (1-2 или 3, или более, без прорастания капсулы) было связано с поражением тазовых ЛУ в 0-6,5% и 33-67% случаев [249, 250]. В 4 исследованиях прорастание капсулы ЛУ коррелировало с метастазами в ипсилатеральные тазовые ЛУ [249-252]. Кроме того, описана прогностическая роль высокой экспрессии p53, плотности ЛУ >30% и степени злокачественности первичной опухоли [250].

##### 6.2.3.2. Что является приемлемой лимфаденэктомией?

В исследовании, проведенном Yao и соавт., авторы проспективно картировали распределение метастазов в тазовые ЛУ на момент тазовой ЛАЭ у 128 пациентов [197]. В большинстве случаев проводилась двусторонняя тазовая ЛАЭ (86,7%). Медиана числа удаленных паховых ЛУ составила 18 (межквартильный размах 10-30) с распределением метастазов в наружных подвздошных, запирательных, общих подвздошных, внутренних подвздошных и пресакральных ЛУ в 50, 36,6, 7, 6,4 и 0% случаев соответственно. Примечательно, что у двух пациентов описаны перекрестные метастазы с одной паховой области в противоположную, что противоречит общепринятым принципам, описанным в литературе. Общая и безрецидивная выживаемость не зависели от степени ЛАЭ [197].

Аналогичные данные получены в исследовании Zhu и соавт. - метастазы чаще выявлялись в наружных подвздошных, чем запирательных и общие подвздошных ЛУ [253].

Для оценки прогностического влияния количества удаленных ЛУ на показатели выживаемости при плоскоклеточном РПЧ Chipollini и соавт. проанализировали результаты тазовой ЛАЭ у 198 пациентов [208]. Количество удаленных ЛУ > 9 было прогностическим фактором безрецидивной выживаемости (отношение рисков: 0,53, p = 0,032).

##### 6.2.3.3. Выживаемость и рецидив

В литературе представлены единичные публикации о том, что профилактическая тазовая ЛАЭ имеет дополнительное терапевтическое влияние по сравнению с наблюдением или адъювантной ЛТ (см. раздел 6.4.2.2), в связи с чем вопрос остается противоречым. По данным Djajadiningrat и соавт., рассчитанная 5-летняя канцероспецифическая выживаемость у всех пациентов, которым проводилась профилактическая тазовая ЛАЭ, составляет 51%. У больных с метастазами в тазовые ЛУ статистически значимо ниже 5-летняя канцероспецифическая выживаемость по сравнению с больными без поражения (17%, 95% ДИ: 6-47 и 62%, 95% ДИ: 50-76, p < 0,001) [251]. В ретроспективном многоцентровом исследовании сравнивали результаты двусторонней профилактической тазовой ЛАЭ при стадии N2 или N3 и отсутствие ЛАЭ. В первой группе 5-летняя общая выживаемость была выше и составила 35% по сравнению с 25% (различие статистически незначимо) [254]. При РПЧ стадии N2 3-летняя общая выживаемость была статистически значимо выше в группе тазовой ЛАЭ по сравнению с наблюдением (83,3 и 50,2%, p = 0,03) [254]. Это различие отсутствует при РПЧ стадии N3.

##### 6.2.3.4. Осложнения

В литературе опубликован ряд исследований, посвященных осложнениям тазовой ЛАЭ. Кроме того, большинству пациентов уже проводилась радикальная паховая ЛАЭ, которая, как обсуждалось выше, имеет высокую травматичность. В одноцентровом исследовании, в котором 89 пациентам проводилась открытая тазовая ЛАЭ, общая частота осложнений составила 18%. У 9 больных развились раневые осложнения, включая инфекцию, серому и расхождение краев раны. У остальных 5 пациентов описаны нераневые осложнения, включая пневмонию, делирий и динамическую кишечную непроходимость [251].

##### 6.2.3.5. Малоинвазивная и открытая тазовая лимфаденэктомия

В систематическом обзоре, проведенном по предложению рабочей группы, не найдено исследований, посвященных роли малоинвазивной профилактической тазовой ЛАЭ при РПЧ. Тем не менее, в литературе опубликовано много данных по другим урологическим опухолям, свидетельствующих о сопоставимых онкологических результатах, более низкой травматичности и преимуществе в восстановлении.

##### 6.2.3.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по профилактической тазовой лимфаденэктомии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Профилактическая тазовая ЛАЭ в большинстве случаев проводится для стадирования с целью отбора кандидатов на раннюю адъювантную терапию, хотя в части случаев она также имеет терапевтическую роль | 3
Наличие трех и более положительных паховых ЛУ или прорастания в капсулу паховых ЛУ являются прогностическими факторами поражения тазовых ЛУ | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
открытая или малоинвазивная профилактическая ипсилатеральная тазовая ЛАЭ показана в следующих случаях: наличие метастазов в трех и более паховых лУ на одной стороне при морфологическом исследовании; Прорастание капсулы лУ при морфологическом исследовании | Сильная
Необходимо выполнить паховую и тазовую ЛАЭ в течение трех месяцев после установки диагноза (если не проводилась неоадъювантная ХТ) | Слабая

#### 6.3. Клиническая стадия N3 (cN3)

##### 6.3.1. Диагностика

При клинической стадии N3, определяемой как наличие фиксированных паховых ЛУ (к коже или прилежащим структурам) или тазовой лимфаденопатии по данным методов визуализации, необходимо провести полное стадирование, включая поперечно-срезовые методы (ПЭТ/КТ или КТ, см. раздел 5.2.3), если их еще не выполняли [255]. Биопсия паховых ЛУ при установленном диагнозе РПЧ не показана, но ее нужно выполнить при отсутствии диагноза в целях его установки и стадирования.

##### 6.3.2. Стратегии лечения

По данным систематического обзора, неоадъювантная ХТ является обоснованной стратегией при РПЧ стадии cN3. Показатели рентгенологического ответа составляют около 53%, а полного морфологического ответа --12,8% [187, 256]. В обзор включены преимущественно ретроспективные исследования; частота полного ответа в популяции «по намеренному лечению» в проспективных исследованиях составила 10% (паклитаксел, ифосфамид и цисплатин [TIP]) и 4% (доцетаксел, цисплатин и фторурацил [TPF]) [177, 180]. При наличии ответа и отсутствии признаков прогрессирования предпочтительным вариантом является резекция всех резидуальных очагов при радикальной паховой и тазовой ЛАЭ. Периоперационная ХТ подробно обсуждается в разделе 6.4.1.

В одном исследовании оценивали предоперационную ЛТ при РПЧ стадии cN3 (n = 12). Объективный ответ описан всего в 2 случаях, а 7 из 12 пациентов в последующем выполнена паховая ЛАЭ. Всего 2 больных (17%) прожили 5 лет [257]. Следует отметить, что в данном исследовании применялись устаревшие виды ЛТ, в связи с чем трудно экстраполировать полученные результаты на современные методики (ЛТ подробно описана в разделе 6.4.2).

В рутинной клинической практике не рекомендуется проводить оперативное лечение в качестве метода первой линии у больных с фиксированными паховыми ЛУ или клиническими признаками увеличения тазовых ЛУ (cN3) при первичной диагностике или рецидиве. Несмотря на техническую выполнимость во многих случаях, подход «вначале операция» часто приводит к обширным дефектам кожи/мягких тканей, необходимости реконструкции кожномышечными лоскутами, длительной госпитализации (средняя или медиана 8,5-23 дня) и связан с высокой общей частотой осложнений (65-77%) [258, 259]. В одноцентровом исследовании, включавшем 24 пациента с распространенным РПЧ, которым выполнена резекция в виде монотерапии, медиана канцероспецифической и безрецидивной выживаемости составила всего 6 и 3 месяца соответственно [259]. В этом же исследовании у 17,5% пациентов наблюдалось быстрое прогрессирование после оперативного лечения и им не проводилась адъювантная терапия [259].

##### 6.3.3. Отбор пациентов для консолидирующей радикальной паховой/тазовой лимфаденэктомии

Пациенты с наличием ответа на неоадъювантную ХТ, которым провится хирургическая консолидация, представляют собой благоприятную подгруппу. Средняя 5-летняя выживаемость по данным систематического обзора составляет 56,9% [256]. Больным с РПЧ стадии cN3 и противопоказаниями к стандартной полихимиотерапии показана предоперационная химиолучевая терапия с целью уменьшить размер ЛУ и сделать их резектабельными. Следует отметить низкую достоверность доказательств по такому подходу, хотя в настоящее время его изучают в рамках проспективного исследования InPACT [260].

##### 6.3.4. Хирургическая техника

##### 6.3.4.1. Паховая лимфаденэктомия

ЛАЭ необходимо выполнить через 5-8 недель после завершения ХТ, чтобы восстановились показатели крови и купировались другие симптомы. Для получения хорошего результата важное значение имеет предоперационное планирование с целью удаления всех резидуальных очагов с учетом размеров Л392=, прорастания окружающих структур и предполагаемых дефектов кожи и мягких тканей. Кроме того, рекомендуется по необходимости провести консультацию пластического хирурга.

##### 6.3.4.2. Границы лимфаденэктомии

Границы должны соответствовать «радикальная паховой ЛАЭ» (описаны в табл. 6.1). Для ЛАЭ единым блоком часто проводится обширная резекция кожи. Учитывая степень поражения паховых ЛУ, наряду с фиксацией к прилежащим структурам, при стадии cN3 нецелесообразно применять малоинвазивные методики (робот-ассистированную или лапароскопическую паховую ЛАЭ).

##### 6.3.4.3. Тазовая лимфаденэктомия

Во время паховой ЛАЭ можно одновременно выполнить тазовую ЛАЭ при наличии клинических признаков поражения тазовых ЛУ. Ипсилатеральная тазовая ЛАЭ также показана одномоментно (предпочтительно) или в отсроченном порядке при большом объеме поражения паховых ЛУ даже без признаков метастазов в тазовые ЛУ (с профилактической целью). По данным одного исследования, в таких случаях у больных с прорастанием капсулы ЛУ достаточно часто выявляются микрометастазы (44-100%), особенно при фиксированных ЛУ [249].

##### 6.3.4.4. Хирургические осложнения при раке полового члена стадии cN3

Резекция значительно увеличенных/фиксированных паховых ЛУ с или без предварительной ХТ связана с различными осложнениями. При этом осложнения легкой степени, не требующие госпитализации или оперативного лечения, встречаются часто и хорошо переносятся, когда можно добиться радикальности или значительно уменьшить объем образований. По данным ряда исследований, серьезные послеоперационные осложнения, требующие медикаментозного или оперативного лечения, вызывающие инвалидизацию или летальный исход, включают инфекцию/сепсис (1,5-4,5%), лимфоцеле с необходимостью дренирования (0-3,8%), расхождение краев раны или некроз с выполнением ревизии (1,5-5,6%), пневмонию (0-2,9%), тромбоз глубоких вен/тромбоэмболию легочной артерии (0-8,7%) и летальный исход (0-5,6%) [180, 258, 259]. В трех исследованиях из специализированных центров описана более низкая частота серьезных осложнений, и они встречались менее чем у каждого десятого больного. Сепсис и другие ранние послеоперационные осложнения описаны в 3 случаях из 82 (3,9%).

##### 6.3.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по оперативному лечению рака полово- го члена стадии cN3

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Оперативное лечение в виде монотерапии лишь в редких случаях позволяет излечить пациентов с РПЧ стадии cN3 | 3
Даже при технической выполнимости оперативное лечение в рамках первой линии связано с высоким риском осложнений, из-за которых необходимо откладывать адъювантную терапию или отказаться от нее | 3
Комбинированная ХТ эффективна примерно у половины пациентов с распространенным РПЧ (cN2-N3). При наличии ответа консолидирующая паховая/тазовая ЛАЭ позволяет получить 5-летнюю общую выживаемость около 50% | 2a
Паховая ЛАЭ при стадии cN3 часто требует резекции прилежащей кожи для полного удаления фиксированных ЛУ | 4
В литературе практически не представлено результатов малоинвазивных методик при РПЧ стадии cN3, чтобы можно было оценить их эффективность и безопасность | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Неоадъювантная ХТ на основе цисплатина или таксанов при отсутствии противопоказаний является более предпочтительным вариантом, чем оперативное лечение пациентов с поражением тазовых ЛУ или обширным поражением паховых ЛУ (cN3) (см. раздел 6.4.1) | Слабая
ЛАЭ показана при наличии ответа на неоадъювантную ХТ и резектабельности ЛУ | Сильная
ЛАЭ показана больным без прогрессирования на фоне неоадъювантной ХТ, если она технически выполнима | Слабая
Видеоэндоскопическая паховая ЛАЭ не показана | Сильная

#### 6.4. Роль мультимодальной химиотерапии/лучевой терапии при поражении (регионарных) лимфоузлов

##### 6.4.1. Системная терапия

##### 6.4.1.1. Неоадъювантная химиотерапия

Выраженное увеличение паховых ЛУ (cN3) говорит об обширном метастатическом поражении, и ЛАЭ в виде монотерапии эффективна лишь у небольшой части больных. Неоадъювантная ХТ позволяет провести раннее лечение возможного системного процесса, а также уменьшить стадию поражения ЛУ. В случае хорошего клинического ответа становится возможным полное хирургическое удаление образований.

ХТ цисплатином/5-ФУ (PF) дает показатели ответа 25-50% и имеет более приемлемую токсичность [261, 262]. В течение более 30 лет 20 пациентов получали 5 различных режимов неоадъювантной ХТ. В случае клинического ответа им проводилась ЛАЭ. Показатели отдаленной выживаемости составили 37% [263]. Исследование EORTC 30992 включало 26 пациентов с местно-распространенным или метастатическим РПЧ, которые получали иринотекан и цисплатин. В этом исследовании не достигнута первичная конечная точка (показатель ответа), но в 3 случаях отмечалась полный морфологический ответ [186].

На основании схожих характеристик плоскоклеточного РПЧ и рака головы и шеи, считается, что клинический ответ на системную терапию может быть эквивалентным, включая ХТ таксанами. В исследовании II фазы оценивали эффективность 4 циклов неоадъювантной ХТ паклитакселом, цисплатином и изофосфамидом (TIP) у пациентов с клинической стадией N2 или N3 [180]. Объективный ответ наблюдался у 15 из 30 пациентов, включая 3 полных морфологических ответа. Установленная медиана времени до прогрессирования в этом исследовании составила 8,1 месяца, а медиана общей выживаемости - 17,1 месяца. Длительное отсутствие рецидива описано у 67% с ответом на ХТ и 7% больных, у которых не наблюдалось ответа.

Комбинация цисплатина и 5-ФУ в сочетании с таксанами применялась в виде неоадъювантной и адъювантной терапии [183, 184, 264, 265]. В исследовании II фазы, посвященном оценке ХТ доцетакселом, цисплатином и 5-ФУ, частота объективного ответа у 29 пациентов с местнораспространенным или метастатическим РПЧ составила 38,5%, хотя в исследовании не достигнута первичная конечная точка и описана высокая токсичность [184]. В проспективном исследовании, в котором изучали эффективность неоадъювантной терапии по схеме TPF у 26 больных местнораспространенным РПЧ с поражением ЛУ, описан полный морфологический ответ у одного пациента. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования и канцероспецифическая выживаемость составила 12% и 28% соответственно [177]. При этом 23% пациентов отказались от продолжения терапии из-за побочных эффектов. В метаанализе, включавшем 10 исследований (n = 182, в основном ретроспективных), совокупная частота объективного ответа составила 53% (95% ДИ: 42-64), а общая смертность - 55% (95% ДИ: 40-70) [187]. Все вместе эти результаты поддерживают проведение неоадъювантной ХТ, особенно с применением двойных или тройных комбинаций, включающих цисплатин и таксаны.

Таким образом, предоперационная ХТ эффективна у пациентов с РПЧ клинической стадии N+. Поскольку к настоящему времени не проводилось РКИ, остаются опасения по отбору пациентов, оптимально подходящих для неоадъювантной ХТ. В крупном ретроспективном исследовании, включавшем 743 больных, которым проводилась ЛАЭ в ряде международных центров, показано, что оптимальным показанием для неоадъювантной ХТ по сравнению с ЛАЭ в виде монотерапии является клиническая стадия N3 [266]. Двустороннее поражение паховых ЛУ является сильным неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с плоскоклеточным РПЧ, наряду с поражением тазовых ЛУ.

В целом, учитывая плохие результаты ЛАЭ в рамках первой линии, неоадъювантная ХТ является приемлемым подходом для больных с метастазами в тазовые ЛУ (cN3) или фиксированными паховыми ЛУ (cN3), увеличенными ЛУ или двусторонним поражением (cN2). При отсутствии ответа на ХТ необходимо повторно оценить возможные преимущества ЛАЭ в виду плохого прогноза. Смотрите также раздел по химиолучевой терапии.

##### 6.4.1.2. Адъювантная химиотерапия

В исследованиях описаны неблагоприятные прогностические факторы после удаления ЛУ у пациентов группы высокого риска (в том числе при поражении тазовых ЛУ), указывающие на высокую вероятность микрометастазов. Как описано выше, показатели ответа у больных с метастатической болезнью указывают на эффективность неоадъювантной ХТ при неоперабельном местнораспространенном РПЧ. Экстраполируя данные с других заболеваний, можно сделать вывод, что системная (адъювантная) терапия после ЛАЭ улучшает результаты.

В ретроспективном многоцентровом анализе 84 пациентов описано преимущество адъювантной ХТ после удаления тазовых ЛУ [264]. Из исследования исключали больных, получавших ХТ при рецидиве. По сравнению с пациентами, которым не проводилась адъювантная ХТ, в группе ХТ мужчины были моложе, с более низкой стадией T, чаще с односторонним (а не двусторонним) поражением ЛУ и им реже проводилась адъювантная ЛТ. При многофакторном анализе показано, что проведение адъювантной ХТ сопровождалось улучшением общей выживаемости (отношение рисков: 0,40, 95% ДИ: 0,19-0,87, p = 0,021). Также опубликованы и другие исследования, включая анализ 611 пациентов из Национальной онкологической базы данных (результаты представлены в виде тезиса) [267]. После поправки на другие факторы авторы не обнаружили различий в выживаемости в зависимости от проведения адъювантной ХТ.

Этот вопрос изучался в метаанализе. При систематическом поиске найдено 7 исследований, посвященных оценке периоперационной ХТ, 4 из которых были посвящены адъювантной ХТ (n = 771) [268]. Результаты указывают на отсутствие различий в выживаемости между адъювантной ХТ и наблюдением (отношение рисков: 0,95, 95% ДИ: 0,48-1,80).

При анализе полученных данных можно прийти к выводу об отсутствии убедительных доказательств эффективности адъювантной ХТ для улучшения общей выживаемости после удаления первичной опухоли и пораженных ЛУ. Тем не менее, учитывая, что безрецидивная выживаемость является важной конечной точкой, которую не изучали должным образом, и есть подгруппа пациентов с очень высоким риском рецидива, рабочая группа рекомендует обсуждать риски и преимущества адъювантной ХТ при отсутствии соматических противопоказаний. Как обсуждалось выше для неоадъювантной ХТ, преимущество адъювантной ХТ представляется максимальным у больных со стадией pN3, особенно при поражении тазовых ЛУ [266]. Дополнительная информация по адъювантной ЛТ и химиолучевой терапии представлена в разд. 6.4.2.

##### 6.4.1.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по неоадъювантной и адъювантной химиотерапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Результаты свидетельствуют об эффективности неоадъювантной ХТ у пациентов с плоскоклеточным РПЧ и клиническими признаками поражения регионарных ЛУ. Тем не менее, к настоящему времени не проводилось РКИ и остаются серьезные опасения по отбору пациентов, которые являются оптимальными кандидатами для системной терапии перед ЛАЭ | 2b
Согласно опубликованным данным, предпочтительным вариантом является комбинированная ХТ на основе цисплатина или таксанов (двойная или тройная) | 2b
В отдельных публикациях показано улучшение общей выживаемости на фоне адъювантной ХТ после ЛАЭ. Ее можно предлагать пациентам с РПЧ стадии N3 после ЛАЭ, если не проводилась неоадъювантная ХТ, после тщательного обсуждения с пациентом рисков и преимуществ | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Неоадъювантная ХТ на основе цисплатина и комбинированная ХТ на основе таксанов у больных с поражением тазовых ЛУ или обширным поражением паховых ЛУ (cN3) без противопоказаний выглядит предпочтительнее, чем первичная ЛАЭ | Слабая
Неоадъювантная ХТ показана в качестве альтернативного подхода отдельным пациентам с увеличенными подвижными паховыми ЛУ или двусторонним поражением (cN2), у которых нет противопоказаний к ХТ на основе цисплатина и таксанов | Слабая
Необходимо обсуждать риски и преимущества адъювантной ХТ с пациентами группы высокого риска с резектабельными метастазами в ЛУ в особенности при морфологически доказанном поражении тазовых ЛУ (pN3). См. также раздел по послеоперационной ЛТ | Слабая

##### 6.4.2. Лучевая терапия

##### 6.4.2.1. Предоперационная лучевая терапия

В настоящее время проводится исследование InPACT, посвященное изучению роли предоперационной химиолучевой терапии [260]. Поскольку ЛАЭ при увеличенных ЛУ имеет критически важное значение, маловероятно, что предоперационная ЛТ в режиме монотерапии будет достаточно эффективной. Если пациенту с противопоказаниями к ХТ требуется удаление ЛУ, до выполнения ЛАЭ можно провести ЛТ с ежедневными фракциями и общей дозой 45-50 Гр. ЛТ паховой области при РПЧ концептуально должна включать жировую клетчатку в надлобковой области для перекрытия путей лимфатического оттока [269].

##### 6.4.2.2. Послеоперационная лучевая терапия

Роль адъювантной ЛТ при РПЧ с поражением ЛУ остается противоречивой. Поскольку к настоящему времени не получено доказательств 1-го уровня достоверности в отношении риска рецидива и выживаемости, она не входила в предыдущие рекомендации [270, 271]. ЛТ применяется в ряде институтов для пациентов с плоскоклеточным РПЧ и поражением регионарных ЛУ, на основании опыта лечения плоскоклеточного рака других локализаций (голова/шея и вульва) [174, 272, 273].

По данным Jaipuria и соавт., после паховой и тазовой ЛАЭ у пациентов с более чем двумя положительными паховыми ЛУ, но без метастазов в тазовые ЛУ (n = 32) адъювантная ЛТ увеличивала общую выживаемость по сравнению с ХТ (48 и 14 месяцев p < 0,0001) [274]. Хотя у 68% больных было прорастание капсулы ЛУ, в исследовании не описано рецидивов в поле облучения.

Следует отметить, что доза облучения в исследовании была выше, чем обычно применяется в этих условиях - 54 Гр при прорастании капсулы ЛУ и 57-60 Гр в случае пальпируемых резидуальных метастазах. При более низкой дозе облучения (50 Гр) Johnstone и соавт. описали высокую частоту рецидивов в поле облучения (32/39) [275]. При такой дозе адъювантная ЛТ улучшает безрецидивную выживаемость только у больных без прорастания капсулы ЛУ (паховой области: p = 0,016, паховой области и таза: p = 0,006). Ager и соавт. представили опыт лечения пациентов с РПЧ стадии pN3 (с прорастанием капсулы ЛУ или поражением тазовых ЛУ) в двух специализированных центрах в Великобритании. Согласно результатам, доза облучения имеет критически важное значение [276]. Всего 121 из 146 пациентов получили адъювантнею ЛТ. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 51%. Из 55 рецидивов 26 развились в поле облучения, но риск был в два раза выше при дозе <50 Гр.

По данным исследования, включавшего 92 пациентов с поражением тазовых ЛУ из 4 международных центров, адъювантная ЛТ увеличивает канцероспецифическую выживаемость на 6 месяцев и удлиняет интервал времени до рецидива [277].

В табл. 6.3 представлены противоречивые результаты по стандартной ЛУ в адъювантном режиме, а также по наличию/отсутствию прорастания капсулы ЛУ. Примечателен тот факт, что при микрометастазах стандартных доз ЛТ может быть недостаточно. При моделировании анализа генома показано, что пациентам с первичным РПЧ и метастазами в ЛУ требуется более высокая доза облучения [278, 279].

Таблица. 6.3. Адъювантная стандартная ЛТ при РПЧ с поражением ЛУ
Автор | n | Стадия | Адъювантная ЛТ | Адъювантная ХТ | ЛТ | Местный рецидив | Общая выживаемость | Тип исследования
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Jaipuria 2020 [274] | 45 | Любая стадия T, pN2-3, отсутствие поражения тазовых ЛУ | 25 | 7 | VMAT/ ЛТМИ, 45 Гр базовая ЛТ, 54 Гр при экстранодальном прорастании, 57-60 Гр при признаках резидуальных образований | Отсутствие в поле облучения | Группа ЛТ: 47 месяцев Группа ХТ: 14 месяцев | Проспективный реестр
Johnstone 2019 [275] | 93 | Любая стадия T pT3 Отсутствие прорастания капсулы ЛУ Наличие прорастания капсулы ЛУ |  |  | 50 Гр за 25 фракций, без уточнения |  | Более высокий показатель в группе адъювантной ЛТ (p = 0,037) или адъювантной ХТ (p = 0,038) Более высокая канцероспецифическая выживаемость в группе адъювантной ЛТ (p = 0,04) | 4 центра
Winters 2018 [280] | 136 | pT1-3 pN1-2 |  |  | 45 Гр + буст 45% |  | Более высокий показатель в группе адъювантной ЛТ 5-летняя: 64 и 53% | Национальная онкологическая база данных
Tang 2017 [277] | 92 | N3 Поражение тазовых ЛУ | 40 |  | 63% 50 Гр за 25 фракций, 13% 150 Гр |  | Более высокий показатель в группу адъювантной ЛТ (12,2 и 8 месяцев, p = 0,04) Более высокая канцероспецифическая выживаемость (14,4 и 8 месяцев, p = 0,02) | 4 центра
Ager 2021 [276] | 146 | pN3 (прорастание капсулы ЛУ или поражение тазовых ЛУ) | 121 |  | 45 Гр за 20 фракций или 54 Гр за 25 фракций Риск местного рецидива в 2 раза выше, если доза <50 Гр | 26 в поле облучения | Общая выживаемость - 44% 5-летняя безрецидивная выживаемость - 51% | 2 центра в Великобритании
Bandini 2021 [34] | 507 | Паховая ЛАЭ | 86 с ВПЧ + 40 адъювантная ЛТ |  |  |  | Более высокий показатель в группу адъювантной ЛТ Анализ с псевдорандомизацией | 11 центров

VMAT/ЛТМИ - объемно-модулированная терапия арками/ЛТ, модулированная по интенсивности

Наличие ВПЧ может быть приемлемым критерием отбора для пациентов, у которых будет эффективна адъювантная ЛТ после паховой ЛАЭ (по аналогии с другими ВПЧ-ассоциированными опухолями). Bandini и соавт. проанализировали результаты лечения 507 пациентов из 11 центров, у 86 из которых выявлен ВПЧ. Среди больных, получавших адъювантную ЛТ, общая выживаемость была выше при ВПЧ-ассоциированном РПЧ. Тем не менее, необходимо провести больше (проспективных) исследований для валидации этих данных [34].

Как и при плоскоклеточном раке других локализаций, например головы и шеи, наличие ВПЧ связано с более высокой эффективностью комбинированной химиолучевой терапии. Yuan и соавт. описали отсутствие местного и регионарного рецидива у 83% пациентов с поражением ЛУ и положительной экспрессией p16, которым после ЛАЭ проводилась хими- олучевая терапия по сравнению с 38% (p = 0,038) в группе ЛАЭ в режиме монотерапии [273]. У 28 из 51 пациента были метастазы в ЛУ, из которых 14 получили химиолучевую терапию, а у 7 выявлен ВПЧ. Вне зависимости от статуса ВПЧ, местный и регионарный рецидив в течение 2 лет отсутствовал у 54 и 13% пациентов (получавших и не получавших адъювантную ХТ) (p = 0,006). Choo и соавт. описали сопоставимую эффективность адъювантной химиолучевой терапии с увеличением 1- и 2-летней канцероспецифической выживаемости, даже несмотря на то, что у больных в группе адъювантной химиолучевой терапии было больше пораженных ЛУ (>5 в 64 и 8% случаев), выше пропорция пациентов со стадией pN3 (72 и 17%) и прорастанием капсулы ЛУ (45 и 17%) [281]. Общая выживаемость была сопоставима у больных с неблагоприятными характеристиками, получавших адъювантную ХТ, и пациентов с благоприятными характеристиками и ранней стадией РПЧ, которые не проводилась химиолучевая терапия.

Хотя при высокой стадии поражения паховых ЛУ (N2-3) рекомендуется проводить тазовую ЛАЭ, она не является стандартным подходом. Maibom и соавт. опубликовали результаты химиолучевой терапии паховой области и таза у 21 пациента из Дании. Медиана длительности наблюдения составила 74 месяца [282]. У всех пациентов была прорастание капсулы ЛУ, а в 2/3 случаев определялись метастазы в паховые ЛУ с обеих сторон. Медиана общей выживаемости составила 84 месяца, а 5-летняя выживаемость - 57%. Эту концепцию изучают в рамках проходящего в настоящее время исследования InPACT, в котором рандомизируют пациентов с высокой стадией поражения паховых ЛУ в группу химиолучевой терапии или тазовой ЛАЭ с последующей химиолучевой терапией [260].

##### 6.4.2.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по пред- и послеоперационной лучевой терапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Адъювантная ЛТ увеличивает общую выживаемость при поражении более двух паховых ЛУ и отсутствии метастазов в тазовые ЛУ | 2b
Адъювантная ЛТ в стандартных дозах часто не обеспечивает стойкого эффекта. Для увеличения канцероспецифической и безрецидивной выживаемости необходимо увеличить дозу до 54 Гр при прорастании капсулы ЛУ и 57-60 Гр в случае положительного хирургического края | 3
Периоперационная химиолучевая терапия
Химиолучевая терапия снижает риск местного и регионарного рецидива по сравнению с ЛТ в режиме монотерапии при плоскоклеточном раке других локализаций, включая анальный канал, голову и шею. При раке вульвы она увеличивает общую выживаемость. В литературе опубликовано недостаточно данных по РПЧ |

Рекомендации | СР
--- | ---
Адъювантная ЛТ (с хемосенсибилизацией или без нее) показана пациентам с РПЧ стадии pN2/N3, в том числе получавшим неоадъювантную ХТ | Слабая
ЛТ в качестве радикального метода лечения (с хемосенсибилизацией или без нее) показана пациентам с РПЧ, которые отказываются или имеют противопоказания к хирургическим методам | Слабая
ЛТ (с хемосенсибилизацией или без нее) показана пациентам с РПЧ стадии cN3, которые не имеют противопоказаний к полихимиотерапии | Слабая

#### 6.5. Системная и паллиативная терапия при распространенном процессе

##### 6.5.1. Введение

Многие из современных режимов ХТ при таком редком заболевании как РПЧ экстраполируются из опыта до опухолям других локализаций. Наиболее часто применяемые в настоящее время режимы при распространенном РПЧ аналогичны используемым для периоперационной ХТ и включают препараты платины. Большинство исследований имеют ретроспективный характер или представляют опыт одного учреждения, однако опубликован ряд проспективных исследований II фазы, организованных кооперативными группами.

##### 6.5.2. Химиотерапия

В кооперативных групповых исследованиях II фазы по блеомицину, метотрексату и цисплатину (BMP) и иринотексану/цисплатину частота ответа составила 31-33% [186, 283]. Медиана общей выживаемости для схемы BMP достигла 28 недель. Оба режима сопровождались сильной токсичностью, особенно со стороны легких при использовании блеомицина.

В ретроспективном исследовании цисплатина и 5-ФУ частота ответа составила 32%, а медиана общей выживаемости - 8 месяцев. Токсичность в данной группе пациентов была приемлемой [284].

Добавление таксанов к цисплатинсодержащей ХТ дает хорошие результаты, включая частоту полного ответа. В когорте больных с отдаленными метастазами (28%) или местнораспространенным РПЧ (72%) проспективно изучали схему доцетаксел, цисплатин и фторурацил (TPF). Частота ответа составила 38,5%, а медиана общей выживаемости - 14 месяцев. У 2 из 26 пациентов описан полный ответ [184]. В исследовании не достигнута первичная конечная точка по эффективности; кроме того, вызывает опасение токсичность схемы TPF. В другом проспективном исследовании изучали схему TPF у больных метастатическим РПЧ (M1). Частота объективного ответа составила 38,5%, а медиана общей выживаемости - 7 месяцев [285]. В этом исследовании достигнута первичная конечная точка по эффективности, а токсичность расценена как приемлемая.

У пациентов с метастазами в ЛУ (N2-3, M0) проспективно изучали схему паклитаксел, ифосфамид и цисплатин (TIP). Частота ответа составила 50%, а в 3 из 30 случаев описан полный морфологический ответ [180]. Токсичность ХТ была приемлемой. Тем не менее, в литературе представлено недостаточно данных по ХТ по схеме TIP при наличии отдаленных метастазов.

В систематическом обзоре описаны высокие показатели токсичности при добавлении таксанов к цисплатинсодержащей ХТ (49% и 26% соответственно) [187].

В рамках проспективного исследования изучали монохимиотерапию винфлунином у пациентов с распространенным РПЧ и противопоказаниями к радикальной операции или неоадъювантной ХТ. Критериями включения был показатель общего состояния <2 баллов и скорость клубочковой фильтрации >60 мл/мин. Медиана возраста составила 70 лет, общей выживаемости - 8,4 месяца, а частота ответа - 27%. В исследовании описана приемлемая токсичность.

В ретроспективном исследовании, посвященном оценке паклитаксела в рамках второй линии, частота ответа составила 20%, а медиана общей выживаемости - 23 недели [286]. В двух исследованиях изучали различные схемы системной терапии второй линии с медианой общей выживаемости 4,5-6,5 месяцев [287, 288].

В ретроспективном исследовании, включавшем 101 пациента, оценивали эффективность ХТ в рамках первой, второй и третьей линии [287]. Медиана общей выживаемости в группе ХТ первой линии составила 7,2 месяца, а наилучшей поддерживающей терапии - 2 месяца. Схемы ХТ второй линии у 17 пациентов включали паклитаксел/карбоплатин (41%), цисплатин/капецитабин (12%), паклитаксел (12%) и другие (36%). Всего описано два объективных ответа (12%), стабилизация заболевания у троих пациентов (18%) и прогрессирование у 17 больных (71%) в качестве наилучшего ответа. В рамках адъювантной и неоадъювантной терапии также применялся паклитаксел/карбоплатин с хорошей переносимостью [289, 290].

Эти данные поддерживают рекомендации по предпочтительному применению платиносодержащей ХТ в рамках первой линии паллиативной системной терапии. Варианты включают тройные (TPF, TIP) и двойные схемы (PF, паклитаксел/карбоплатин), причем двойные обладают более низкой токсичностью. В оба режима, TPF и TIP, входит по два нейротоксичных препарата, и они не подходят пациентам с исходной нейропатией или низкой скоростью клубочковой фильтрации. При выборе схемы ХТ следует учитывать сопутствующие заболевания и функциональный статус пациента. Несмотря на небольшое число публикаций по применению паклитаксела/карбоплатина при распространенном РПЧ, целесообразно экстраполировать результаты паллиативной терапии при плоскоклеточном раке других локализаций. Альтернативным вариантом может быть монохимиотерапия винфлунином или таксанами.

В настоящее время не разработаны эффективные схемы ХТ второй линии. В различных исследованиях медиана общей выживаемости после ХТ второй линии не превышала 6 месяцев. Аналогичная проблема существует для пациентов с рецидивом РПЧ после адъювантной или неоадъювантной ХТ.

##### 6.5.2.1. Иммунотерапия

В настоящее время изучаются различные варианты иммунотерапии при распространенном РПЧ, включая ингибиторы иммунных контрольных точек, РПЧ-направленные вакцины и адоптивную терапию T-клетками [291]. Учитывая относительно высокую экспрессию PD-L1 при плоскоклеточном РПЧ, в ряде исследований изучали ингибиторы иммунных контрольных точек при распространенном процессе. К настоящему времени не опубликованы результаты ни одного из исследований по монотерапии ингибиторами PD(L)1. В докладах на конференциях описаны показатели ответа в 14-17% [292, 293].

В ряд «корзинных» исследований, посвященных оценке комбинированной терапии, включали пациентов с плоскоклеточным РПЧ. В исследовании I-II фазы по ниволумабу в комбинации с кабозантинибом (с или без ипилимумабом) участвовало трое мужчин с плоскоклеточным РПЧ. Описан один частичный ответ и два случая стабилизации заболевания [294]. В другое исследование, посвященное изучению комбинации ипилимумаба и ниволумаба, включено 5 больных плоскоклеточным РПЧ. В 2 случаях наблюдалась стабилизация заболевания [295]. Настоятельно рекомендуется включать пациентов с распостраненным плоскоклеточным РПЧ после ХТ в «корзинные» исследования ранних фаз.

##### 6.5.2.2. Таргетная терапия

В настоящее время практически нет других вариантов системной терапии, кроме ХТ. При РПЧ редко встречаются генетические альтерации, имеющие клиническое значение. В исследованиях изучали таргетную терапию против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), аналогично с плоскоклеточным раком других локализаций.

В ряде небольших клинических исследований или серий наблюдений описана спорадическая активность нескольких ингибиторов EGFR [296-298]. Дакомитиниб, пероральный пан-ингибитор HER, изучался в режиме монотерапии в рамках исследования II фазы, включающего пациентов с местнораспространенным и метастатическим плоскоклеточным РПЧ. Всего в исследование включено 28 пациентов; объективная частота ответа составила 32,1%, а в одном случае описан полный ответ [299].

Хотя альтерации гена PIK3CA являются самым часто встречающимся геномным изменением при плоскоклеточном раке тазовой области, на которое можно оказывать воздействие, в настоящее время не получено данных по эффективности таргетных препаратов [300].

##### 6.5.3. Роль лучевой терапии в паллиативных целях

Лучевая терапия часто проводится в качестве паллиативного метода, в связи с чем необходимо выбирать индивидуальную схему в зависимости от клинической картины (изъязвленные фиксированные ЛУ или распространение по кожным лимфатическим сосудам). Хотя необходимо применять стандартные паллиативные режимы, специалисты должны понимать, что для стойкого эффекта может потребоваться повторное лечение [301]. В ряде случаев описана резистентность к ЛТ [178].

##### 6.5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по системной и паллиативной терапии при распространенном раке полового члена

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Опубликованы данные низкого уровня достоверности в пользу платиносодержащей ХТ в рамках первой линии системной терапии при распространенном РПЧ | 3
Эффективных режимов паллиативной ХТ второй линии нет. В различных исследованиях медиана общей выживаемости не превышала 6 месяцев | 3
В первых исследованиях II фазы или «корзинных» исследованиях оценивали анти-EGFR терапию или ингибиторы иммунных контрольных точек, как в режиме монотерапии, так и в рамках комбинированной терапии распространенного РПЧ. У больных РПЧ получены перспективные данные по клинической активности препаратов | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Системная терапия
Пациентам с отдаленными метастазами показана платиносодержащая ХТ в качестве предпочтительного варианта паллиативной системной терапии первой линии | Слабая
Не рекомендуется применять блеомицин из-за риска легочной токсичности | Сильная
При прогрессировании РПЧ на фоне платиносодержащей ХТ рекомендуется включать пациентов в клинические исследования, в том числе по экспериментальным методам лечения в рамках I фазы или «корзинных исследований» | Сильная
Лучевая терапия
При распространенном процессе для контроля над симптомами показана ЛТ (в паллиативных целях) | Сильная

### 7. Наблюдение и качество жизни

#### 7.1. Неудовлетворенные потребности

РПЧ оказывает значительное влияние на качество жизни и к сожалению, у пациентов остается много неудовлетворенных потребностей (см. табл. 1.1 в главе 1) [2]. Физические изменения, наряду с психологическим и эмоциональным стрессом, которые испытывают пациенты с РПЧ, требует диагностики и профессиональной поддержки до, во время и после лечения.

Стандартом оказания помощи должно быть создание комплексных служб поддержки пациентов, включая многопрофильные команды специалистов. Пациентам с диагнозом рака необходимо «приспособиться» и в течение дальнейшей жизни находиться в «новой реальности» [302]. Степень приспособления и время, которое должно пройти, зависят от пациента, и важно понимать, что некоторые неудовлетворенные потребности могут стать проблемой гораздо позднее.

#### 7.2. Обоснования для наблюдения

С онкологической точки зрения, раннее выявление рецидива повышает вероятность проведения радикального лечения. По данным ряда исследований при эффективном лечении местный рецидив не влияет на отдаленную выживаемость [147, 303]. Тем не менее, в многоцентровом исследовании описан более высокий риск рецидива после глансэктомии у пациентов с агрессивными характеристиками РПЧ (стадия T3 и/или высокая степень злокачественности), что в свою очередь приводит к снижению общего качества жизни и канцероспецифической выживаемости [145]. Поражение паховых ЛУ в значительной степени снижает показатели отдаленной канцероспецифической выживаемости. Наблюдение имеет также важное значение для мужчин, переживших рак, с целью диагностики и коррекции физического и психологического влияния терапии. В качестве инструментов для помощи пациентам и специалистам и обсуждения неудобных вопросов во время консультации предлагается использовать такие инструменты, как Patient Reported Outcome Measures (PROMS) в отношении внешнего вида (Male Genital Self-Image Scale MGSIS-5) и лимфостаза (опросник по лимфостазу паховой области и нижних конечностей G3L-20) [304].

Местный рецидив и рецидив в паховых ЛУ чаще всего развиваются в течение 2-3 лет после первичного лечения [147, 305, 306]. В исследовании, включавшем 509 пациентов, 52,3% местных рецидивов развилось в течение двух лет, а 79,5% - трех лет [306]. Менее 5% регионарных или отдаленных рецидивов выявляются в сроки после двух лет, и в основном они выявляются на первом году после лечения [305, 306]. Через 5 лет описаны только местные рецидивы или новые первичные опухоли [147]. Эти результаты поддерживают активное наблюдение в течение первых 2 лет с уменьшением интенсивности в течение как минимум 5 лет. Наблюдение хорошо информированных пациентов с высоким уровнем мотивации можно прекращать через 5 лет, однако они должны продолжать регулярное самообследование [147].

##### 7.2.1. Когда и как наблюдать

У пациентов без поражения паховых ЛУ после местного лечения наблюдение должно включать физикальное исследование полового члена и паховой области для выявления местного и/или регионарного рецидива. Клиническая роль дополнительных методов визуализации не определена. Наблюдение должно также зависеть от метода лечения первичной опухоли. После лазерной аблации или топической ХТ необходимо выполнить биопсию головки для подтверждения отсутствия опухоли. После потенциально радикального лечения при метастазах в паховые ЛУ рекомендуется в течение первых двух лет каждые 3 месяца проводить КТ или МРТ (грудной клетки, брюшной полости и малого таза) для выявления отдаленных метастазов. Далее интервал наблюдения обычно удлиняют до 6 месяцев до общего срока 5 лет. При этом в исследовании, включавшем 224 пациента с поражением ЛУ, описано всего два рецидива в сроки от 3 до 5 лет, и оба у больных со стадией pN3 [305]. В редких случаях может развиваться поздний местный рецидив. Это подразумевает, что можно прекратить регулярное наблюдение через 5 лет, при условии, что пациент обратится сразу же при появлении местных изменений [98]. Больным, которые вряд ли будут проводить самообследование, может потребоваться длительное наблюдение (табл. 7.1).

##### 7.2.2. Рецидив первичной опухоли

Местный рецидив чаще развивается после органосохраняющего лечения любого типа. До недавнего времени считалось, что он не влияет на канцероспецифическую выживаемость, хотя в одном исследовании получены данные о снижении общей и канцероспецифической выживаемости после глансэктомии [145]. Частота местного рецидива в крупных исследованиях по глансэктомии составляет около 10% [145, 307], хотя в другом исследовании с длительностью наблюдения 2 года частота местного рецидива после органосохраняющего лечения составила 27% [146]. После резекции полового члена риск местного рецидива не превышает 4-5% [146, 147, 303]. Местный рецидив легко диагностируется при физикальном исследовании пациентом или врачом. Важной частью наблюдения является обучение больного, поскольку он должен обращаться при появлении любых изменений.

##### 7.2.3. Регионарный рецидив

Большинство регионарных рецидивов развивается в течение первых 2 лет после диагностики и лечения, независимо от того, применялось ли динамическое наблюдение или инвазивное стадирование. Регионарные рецидивы могут развиваться позднее, хотя и редко, поэтому рекомендуется продолжать наблюдение [98]. У пациентов, которым проводилось наблюдение, выше риск рецидива (9%), чем у больных после хирургического стадирования ЛУ путем модифицированной паховой ЛАЭ или биопсии сигнальных ЛУ (2,3%). Использование УЗИ с ТАБ при подозрении на рецидив позволяет улучшить раннее выявление регионарного рецидива [106, 107, 308]. У больных, которым выполнялась ЛАЭ по поводу подтвержденных метастазов в ЛУ, риск регионарного рецидива увеличивается до 19% [147]. Регионарные рецидивы требуют своевременного лечения с проведением радикальной паховой ЛАЭ и (нео)адъювантной ХТ или химиолучевой терапии.

Таблица. 7.1. Схема наблюдения пациентов с РПЧ
| Интервал наблюдения | Методы обследования | Минимальная длительность наблюдения
--- | --- | --- | ---
| 1-2 года | 3-5 лет |
Рекомендации по наблюдению за областью первичного поражения
Органосохраняющее лечение | 3 месяца | 6 месяцев | Регулярный осмотр специалистом или самообследование. Повторная биопсия после топического или лазерного лечения по поводу карциномы in situ | 5 лет
Ампутация полового члена | 3 месяца | 1 год | Регулярный осмотр специалистом или само обследов ание | 5 лет
Рекомендации по наблюдению за паховыми ЛУ
Выжидательная тактика | 3 месяца | 6 месяцев | Регулярный осмотр специалистом или само обследов ание | 5 лет
pN0 при первичном лечении | 3 месяца | 1 год | Регулярный осмотр специалистом или самообследование; УЗИ + ТАБ по выбору | 5 лет
pN+ при первичном лечении | 3 месяца | 6 месяцев | Регулярный осмотр специалистом или самообследование; УЗИ+ТАБ по выбору, КТ/МРТ по выбору | 5 лет

#### 7.3. Службы поддержки пациентов

Наблюдение проводится не просто для исключения рецидива заболевания. Многим пациентам требуются более частые консультации, чем описано выше, с участием различных специалистов из многопрофильной команды для направления в службы поддержки и улучшения качества жизни. Фактически, последний аспект начинается на первой консультации перед операцией, на которой необходимо оценить потребности с целью определения вопросов, которые будут представлять сложности в конкретном случае, включая физические, психологические, эмоциональные, социальные или финансовые проблемы. Многие больные РПЧ считают, что хотя информация о возможных функциональных и психологических последствиях не помешает им продолжать лечение, им хотелось бы быть более осведомленными перед операцией. В этом также могут помочь программы предварительной реабилитации. В одном исследовании показано, что мужчины с РПЧ хотели бы уделять больше внимания следующим проблемам: «ранние проявления и обращение за помощью», «раскрытие информации о раке» и «(нарушение) урологических функций» [309].

К сожалению, не все мужчины переживают РПЧ, и у некоторых болезнь выявляется на поздней стадии или развивается рецидив, а у других появляются крайне затруднительные симптомы, включая боль, запах и выделения. Кроме медицинского лечения, описанного в предыдущих разделах, огромное значение может иметь раннее обращение в службы паллиативной помощи для уменьшения выраженности симптомов.

##### 7.3.1. Психологическая поддержка

Доступ к психологической поддержке, консультациям и психосексуальной терапии являются важнейшими компонентами комплексного и многопрофильного оказания помощи мужчинам, пережившим РПЧ. Пациенты часто задаются вопросом «Почему именно я?» и им требуется помощь, чтобы обдумать свои мысли и попытаться приспособиться к ситуации. Вопросы для обсуждения могут включать самомнение и самооценку (изменение образа жизни и социальной роли), ощущение проблемы, убеждения и представления о болезни, уровни социальной поддержки, качество и близость отношений, представления о теле и самом себе, а также страх смерти. Несмотря на тяжелые психологические проблемы, показатель суицидов по данным базы SEER (1973-2013) для РПЧ один из самых низких среди всех урологических раков - 13 из 6155 пациентов [310].

##### 7.3.2. Качество жизни

Опубликовано крайне мало исследований по качеству жизни после лечения РПЧ. Кроме того, для оценки показателей качества жизни используют различные психометрические шкалы, в связи с чем необходимо провести дополнительные исследования с целью разработки болезнь-специфических PROMS для РПЧ. Хотя применяется ряд валидированных опросников, ни один их них не валидирован для больных РПЧ. К ним относятся LYMQOL (лимфостаз) [311], Международный индекс эректильной функции (МИЭФ; ЭД) [312], SF-36 [313], European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC] QLQ-C30 [314], Quality of Life Questionnaire-Penile Cancer-Rostock (HRO-PE29) [315], Hospital Anxiety and Depression Scale [316], EQ-5D (Euro QoL tool), шкала Bigelow [317], Male Genital Self-Image Scale MGSIS-5 и опросник Groin and Lower Limb lymphoedema questionnaire G3L-20 [318].

Неудивительно, что в опубликованных исследованиях и во время обсуждения с группами пациентов показано, что РПЧ и его лечение оказывают серьезное влияние на общее качество жизни, причем как его физический, так и психологический компонент. В литературе сохраняются противоречия по вопросу того, влияет ли резекция полового члена на качество жизни сильнее, чем органосохраняющие методики. В ряде исследований описывается эректильная дисфункция, снижение частоты половых актов и удовлетворенности половым актом [319, 320]. Разбрызгивание мочи [321] является еще одним важным последствием операций при РПЧ. Кроме того, отмечается выраженная тревожность (31%) и депрессия (6%) [322].

В исследовании в Германии представлены результаты лечения 76 пациентов после оперативного лечения первичного РПЧ. Общие показатели качества жизни были ниже средних значений, стандартизированных по возрасту, для мужчин в Германии. Особую обеспокоенность вызывала функция мочеиспускания, сексуальность, внешний вид и лимфостаз [315].

В исследовании в Голландии 90 больных вернули заполненные опросники (показатель возврата 62%). Согласно результатам, после резекции полового члена были ниже показатели оргазмической функции, обеспокоенности внешним видом, влияния на жизнь и функции мочеиспускания. В том же исследовании показано, что ЛАЭ оказывает сильное влияние на жизнь пациентов. Примечательно, что по сравнению с нормативными показателями по возрасту и полу из общей популяции у больных РПЧ были лучше показатели физического состояния шкалы SF-36 и домена телесной боли [321].

В систематическом обзоре, включавшем 10 исследований (n = 346) [3] описаны изменения качества жизни после лечения [157, 176, 315, 321, 323-328]. В двух работах оценивали качество жизни в качестве первичной конечной точки и сравнивали различные методы лечения [323, 327]. В одном из исследований для определения качества жизни после различных методов лечения РПЧ использовали шкалу EORTC QLQ C-30. Авторы показали, что само по себе лечение не связано с изменением общего самочувствия или социальных контактов и активности. Тем не менее, у половины пациентов при наблюдении появились психологические нарушения [327]. Напротив, в ретроспективном исследовании мужчин после органосохраняющего лечения описано статистически значимое влияние операции на все домены шкалы EORTC QLQ-C30 [315].

В другом исследовании использовали опросник Bigelow для сравнения послеоперационного качества жизни с показателями за две недели до операции [328]. Результаты указывают на статистически значимое улучшение показателей, связанных с неприятными ощущениями, сексуальным наслаждением и отношением членов семьи/партнеров (p < 0,01) при отсутствии изменений по домену отношений с друзьями и профессиональных качеств.

В двух нерандомизированных сравнительных исследованиях оценивали качество жизни после органосохраняющих операций или ампутации с помощью шкалы EORTC QLQ-C30 [323, 324]. В первом исследовании, включавшем 51 пациента, описана корреляция между агрессивностью хирургического вмешательства, общим состоянием здоровья и физическим функционированием [323].

При этом другие авторы не выявили различий в функциональном состоянии, показателях шкалы симптомов и общем состоянии здоровья между органосохраняющим лечением и резекцией полового члена [324]. При сравнении между резекции с головки реконструкцией, глансэктомией и резекцией полового члена не описано различий по шкале EQ-5D. Показатели здоровья составили 82,5, 85,0 и 87,5 баллов соответственно [157].

В другом нерандомизированном сравнительном исследовании, в котором сравнивали органосохраняющие операции с резекцией полового члена, не выявлено различий в качестве жизни по шкале SF-36 [321]. После ампутации полового члена была выше обеспокоенность внешним видом (p = 0,008), и пациенты чаще описывали влияние на жизнь (p = 0,032), в зависимости от степени резекции.

##### 7.3.3. Функция мочеиспускания

Функция мочеиспускания является важным вопросом для обсуждения перед лечением РПЧ. Ряд пациентов уже испытывают затруднения при мочеиспускании вследствие обструкции уретры опухолью, а многим из-за разбрызгивания струи приходится осуществлять мочеиспускание сидя. Как следствие, некоторые мужчины описывают улучшение после операции, обычно в отношении струи, поскольку разбрызгивание и необходимо садиться для осуществления мочеиспускания или использовать воронку/бутылку сильно изнуряет многих пациентов.

Всего в нескольких исследованиях проводилась объективная оценка функции мочеиспускания. В двух сериях наблюдений описано улучшение функции мочеиспускания и высокая удовлетворенность после оперативного лечения [326, 329]. В двух нерандомизированных сравнительных исследованиях не наблюдалось различий по мочеиспусканию между органосохраняющими операциями и ампутацией. В одной публикации представлены сопоставимые показатели максимальной скорости мочеиспускания (19,5 и 20,8 мл/сек) [324], а в другой функция мочеиспускания по шкале ICIQ-MLUTS была сопоставимой между резекцией головки с реконструкцией, глансэктомией и резекцией полового члена [157]. При этом в другом исследовании показано, что разбрызгивание мочи чаще наблюдается после резекции полового члена, чем органосохраняющих операций (83 и 43%) [321]. В двух сериях наблюдений не выявлено изменений функции мочеиспускания после брахитерапии [166, 176]. В одном исследовании не описано изменений после микрографической хирургии Моса (опросники заполнили 66% пациентов) [330].

##### 7.3.4. Сексуальная функция

Показатели сексуальной и эректильной функции варьируют между исследованиями и зависят от проводимого лечения. В целом, органосохраняющие операции позволяют сохранить эректильную функцию, хотя может нарушаться чувствительность головки и оргазм. Резекция полового члена связана с более низкими показателями сексуальной функции.

В систематическом обзоре [3] изучали сексуальную и эректильную функцию у 991 пациента из 27 исследований. В большинстве публикаций использовали шкалу МИЭФ из 5 или 15 вопросов. Другие инструменты включали Erectile Dysfunction Inventory of treatment satisfaction score (EDITS), Index of male genitalia image (IM-GI), Life Satisfaction of sexual life, SELF-Esteem and Relationship (SEAR); ряд авторов использовали нескольких опросников для оценки общей сексуальной функции [176, 324, 325, 327, 331]. Важно понимать, что лишь в небольшом числе исследований определяли исходную функцию и изменения после лечения. В большинстве исследований описаны только показатели после лечения или среднее различие по сравнению с ретроспективно заполненными исходными показателями.

В трех нерандомизированных сравнительных исследованиях и одной серии наблюдений сравнивали влияние органосохраняющих операций и ампутации полового члена на сексуальную функцию у 202 мужчин [321, 324, 327, 332]. В двух публикациях на основании шкалы МИЭФ описаны статистически значимые изменения по домену оргазмической функции в пользу органосохраняющих методов (p = 0,033 и p = 0,033), а по другим доменам получены сопоставимые результаты [321, 324]. При этом в других исследованиях не выявлено различий по показателям шкалы МИЭФ-5 между группами [157, 332]. В более старом исследовании, посвященном сравнению органосохраняющих подходов, ампутации и ЛТ в отношении сексуальной функции, самые низкие показатели описаны в группе ампутации [327]. В трех исследованиях ретроспективно сравнивали органосохраняющие методики с помощью шкалы МИЭФ [326, 333, 334]. Широкое местное иссечение превосходит глансэктомию по всем доменам шкалы МИЭФ [333]. Первичное ушивание оказывает сопоставимое влияние с резекцией головки и реконструкцией лоскутом крайней плоти по данным шкалы МИЭФ через 6 месяцев и параметрам исследования Rigiscan [334]. Резекция головки не дает преимуществ перед глансэктомией [326].

В когортных исследованиях описаны эквивалентные показатели сексуальной функции. По данным пяти публикаций по органосохраняющему лечению с реконструкцией, у 85-100% мужчин сохранилась эрекция, достаточная для поддержания сексуальной функции [158, 335-338]. При этом все пациенты описывают уменьшение чувствительности головки.

В другом исследовании не отмечено изменений функции мочеиспускания или сексуальной функции (по данным опросников IPPS и МИЭФ) после резекции головки с реконструкцией по поводу РПЧ (n = 21) или склерозирующего лишая (n = 16). Чувствительность головки сохранилась у 89,2% мужчин [339].

В четырех исследованиях, включавших 167 пациентов после резекции полового члена, описаны статистически значимые изменения показателя шкалы МИЭФ с ухудшением по каждому домену [319, 329, 331, 340]. В другом исследовании частота ЭД после резекции полового члена составила 61,7% [340]. При этом в исследовании из Бразилии (14 больных после резекции полового члена) показано, что общая сексуальная функция была сохранена или немного снизилась, как и частота половых актов [320].

В пяти когортных исследованиях оценивали сексуальную функцию после брахитерапии [162, 166, 176, 341, 342]. Среди мужчин, которые были сексуально активными до лечения, 58,8-70% сохраняли свою активность [162, 176]. Эрекция оставалась нормальной у 81,5-100% мужчин [162, 166, 176, 341, 342]. Изменение чувствительности головки описывают 52,6% пациентов [162].

В трех исследованиях изучали сексуальную функцию после лазерной терапии [155, 325, 343]. Согласно результатам, 46-56,5% мужчин отметили влияние на половую жизнь [325, 343]. В исследовании, включавшем 46 пациентов, показано отсутствие изменений в 72%, ухудшение эректильной функции в 22% и улучшение в 6% случаев [155].

В другом исследовании не описано изменений сексуальной функции после микрографической хирургии Моса (опрошено 57,5% пациентов) [330].

##### 7.3.5. Лимфостаз

По данным исследования, включавшего 25 пациентов с РПЧ после хирургического стадирования ЛУ, лимфостаз оказывает значительное влияние на функциональные домены качества жизни, причем комбинация паховой и тазовой ЛАЭ влияет сильнее, чем только паховая ЛАЭ. После комбинированной ЛАЭ также снижается показатель домена настроения (38% и 0%) [344]. Учитывая высокую травматичность паховой ЛАЭ, многим пациентам ее не предлагают или они от нее отказываются. При анализе базы данных SEER в США показано, что паховую ЛАЭ выполнили всего 233 из 943 больным неметастатическим РПЧ (24,7%) за период с 1998 по 2015 г. [223]. Эти показатели со временем не меняются - по данным Национальной онкологической базы данных, ЛАЭ за период с 2004 по 2014 г. выполнялась аналогичной пропорции мужчин (606 из 2024; 27,2%), [345].

При каждом посещении необходимо оценивать лимфостаз половых органов и нижних конечностей и давать рекомендации по надлежащему уходу за кожей, компрессии, упражнениям, массажу и подъему нижних конечностей в покое, которые являются основными компонентами лечения. После ЛАЭ в идеале необходимо направлять пациентов в специализированные центры для обследования и лечения до развития лимфостаза.

Специалисты предлагают широкий выбор изготовленного по индивидуальному заказу компрессионного белья или многослойных повязок для лечения лимфостаза нижних конечностей и половых органов. Эти повязки не только позволяют уменьшить выраженность отека мошонки, но и поддерживают ее в возвышенном положении, чтобы улучшить дренаж. Для компрессии нижних конечностей также разработана регулируемая одежда на липучке. Хороший уход за кожей имеет важнейшее значение для профилактики инфекции, которая может привести к обструкции оставшихся лимфатических каналов.

В случае целлюлита в анамнезе необходимо назначать профилактические антибиотики, включая пенициллин V, эритромицин или клиндамицин, за исключением лимфостаза половых органов, при котором показан триметоприм [346].

Мануальный лимфатический дренаж в виде специализированных техник массажа помогает уменьшить лимфостаз и улучшить лимфатический отток. После лечения РПЧ его часто применяют для уменьшения объема надлобковой области и абдоминальных отеков, а также при утолщении мошонки и ствола полового члена.

Хотя регулярная физическая нагрузка может приводить к временному увеличению выраженности отеков из-за гравитационного эффекта, она имеет общее положительное влияние на лимфостаз благодаря уменьшению количества абдоминального жира (жировые клетки также дренируются через лимфатические протоки) и усилению мышечного насоса, наряду с изменениями внутригрудного давления. Важное значение также имеют силовые тренировки и упражнения на растяжку, позволяющие увеличить гибкость.

Резекция большого объема мошонки с кожной пластикой ствола полового члена позволяет значительно уменьшить проблему лимфостаза половых органов. Опубликовано небольшое количество исследований, в которых показана эффективность липосакции нижних конечностей с последующей компрессией и лимфатико-венозным анастомозом при РПЧ, хотя имеются данные по лимфостазу нижних конечностей другой этиологии [347].

#### 7.4. Централизация специалистов по лечению рака полового члена

Современные крупные клиники предлагают своим пациентам специализированный средний медицинский персонал для ухода, психологическую поддержку и службу помощи при лимфостазе. Однако даже при централизации системы здравоохранения, как в Великобритании, характер служб варьирует, и они не всегда доступны.

Централизация помощи при РПЧ имеет множество преимуществ наряду с организацией служб поддержки пациентов (табл. 7.2) [348]. Они включают создание условий для многопрофильного обсуждения пациентов и проведения морфологического исследования опытным специалистом, выполнение обширных органосохраняющих операций и ЛАЭ, которые могут приводить к инновациям, например уменьшению хирургического края [151], более точную биопсию сигнальных ЛУ и малоинвазивные методики. В Великобритании примерно 80% пациентам с РПЧ проводится органосохраняющее лечение. Централизация также позволяет уменьшить системные задержки [349] и позволяет лучше соблюдать рекомендации. Кроме того, у пациентов появляется доступ к более широкому кругу специалистов, включая психологическую поддержку и оказание помощи при лимфостазе. Централизация лечения РПЧ также создает возможности для исследований на большем количестве пациентов с этим редким заболеванием.

Недостатки централизации включают снижение квалификации специалистов, не участвующих в регулярном наблюдении пациентов с РПЧ, а также необходимость больным преодолевать большое расстояние для лечения. Это может быть связано с высокой финансовой нагрузкой, особенно учитывая, что многие пациенты имеют низкий социально-экономический статус. Для уменьшения затрат можно развивать виртуальную систему здравоохранения и видеоконсультаций, а также организовать выездные клиники и службы. Кроме того, образовательные сессии в рамках онкологических сетей позволяют местным специалистам поддерживать свой уровень и оказывать помощь пациентам, вернувшимся после лечения (табл. 7.2).

В одной клинике в Великобритании 5-летняя канцероспецифическая выживаемость после централизации увеличилась на 12%, до 85%, что вероятно связано с рядом факторов, включая раннее и полное стадирование ЛУ, регулярное обсуждение пациентов на онкологическом консилиуме и проведение адъювантной ХТ и химиолучевой терапии в большинстве случаев, когда имелись показания [350].

Таблица. 7.2. Преимущества и недостатки централизации
Преимущества | Недостатки
--- | ---
Многопрофильная команда и комплексный подход к лечению РПЧ | Отсутствие опыта у местных урологов и команд специалистов
Возможности для проведения исследований и внедрения инноваций | Расстояние, которое необходимо преодолевать пациенту
Более высокая выживаемость | Финансовые расходы на поездку
Высокие показатели органосохраняющих операций | Отсутствие местных служб поддержки пациентов
Высокие показатели хирургического стадирования ЛУ |
Специалисты по лечению лимфостаза |
Специалист по рентгенологии/ядерной медицине |
Протокол описания/морфологическое исследование |
Психологическая поддержка |
Соблюдение рекомендаций |
Четкая маршрутизация/сокращение системных задержек |

#### 7.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по наблюдению и качеству жизни

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Наблюдение имеет важное значение, поскольку раннее выявление рецидива повышает вероятность проведения радикального лечения | 3
Местный или регионарный рецидив обычно развивается в течение 2 лет после первичного лечения | 3
РПЧ оказывает сильное влияние на различные аспекты качества жизни, и у пациентов остаются неудовлетворенные потребности | 4
В литературе представлено очень мало данных по качеству жизни после лечения РПЧ. Имеются различия в психометрических инструментах, применяемых для оценки качества жизни, в связи с чем необходимо провести дальнейшие исследования с целью разработки болезнь-специфических PROMS | 3
Органосохраняющие операции позволяют сохранить эректильную функцию, хотя может пострадать чувствительность головки и оргазм. Резекция полового члена связана с более низкими показателями сексуальной функции | 2b
Доступ к психологической поддержке, консультирование и психосексуальная терапия являются важнейшими компонентами комплексных и многопрофильных служб поддержки пациентов | 4
В идеале после ЛАЭ необходимо направлять пациентов в специализированные службы, оказывающие помощь при лимфостазе, с целью диагностики и лечения до развития выраженных отеков | 4
В специализированном центре по лечению РПЧ в Великобритании (обслуживающем население около 11 миллионов человек) 5-летняя канцероспецифическая выживаемость после централизации лечения увеличилась на 12% и достигла 85% | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Лечение РПЧ должно проводиться в рамкам расширенной многопрофильной команды, включающей урологов, специализирующихся на этом заболевании, медсестер, морфологов, рентгенологов, специалистов в области ядерной медицины, лучевых и медицинских онкологов, специалистов по лечению лимфостаза, психологов, консультантов, специалистов по паллиативной помощи для раннего контроля над симптомами, реконструктивных и сосудистых хирургов, сексопатологов | Сильная
Схема наблюдения пациентов после лечения РПЧ включает обследование каждые 3 месяца в течение 2 лет с последующим удлинением интервала для диагностики рецидива и предоставления доступа к службам поддержки пациентов с участием расширенной многопрофильной команды. При выписке необходимо рекомендовать самообследование с ранним обращением в клинику в случае рецидива, который может развиться в отдаленные сроки | Сильная
Необходимо обсуждать психологическое влияние РПЧ и методов лечения и предлагать психологическую поддержку и обращение в службы консультирования | Сильная
Необходимо обсуждать негативное психологическое влияние удаления первичной опухоли на внешний вид и чувствительность полового члена, функцию мочеиспускания и сексуальную функцию, чтобы пациент был лучше подготовлен к проблемам, с которыми он может столкнуться | Сильная
Необходимо обсуждать последствия лимфостаза, развивающегося после удаления паховых и тазовых ЛУ, а также оценивать его при наблюдении с направлением к профильному специалисту в ранние сроки | Сильная

### 8. Литература

1. World Health Organization. Website. Access date January 2023. https://www.who.int/health-topics/palliative-care

2. Paterson, C., et al. What are the unmet supportive care needs of men affected by penile cancer? A systematic review of the empirical evidence. Eur J Oncol Nurs, 2020. 48:101805. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32947156/

3. Sakalis, V.I., et al. What Is the Most Effective Management of the Primary Tumor in Men with Invasive Penile Cancer: A Systematic Review of the Available Treatment Options and Their Outcomes. Eur Urol Open Sci, 2022. 40: 58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35540709/

4. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008. 336:924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436948/

5. Guyatt, G.H., et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ, 2008. 336: 995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18456631/

6. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009, updated 1998. Access date January 2023. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009

7. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413/IARC, Urinary and Male Genital Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edn. Vol. 8. 2022. https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Urinary-And-Male-Genital-Tumours-2022

8. Sanchez, D.F., et al. Pathological factors, behavior, and histological prognostic risk groups in subtypes of penile squamous cell carcinomas (SCC). Semin Diagn Pathol, 2015. 32: 222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25677263/

10. Thomas, A., et al. Penile cancer. Nat Rev Dis Primers, 2021. 7:11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33574340/

11. Fu, L., et al. Global Pattern and Trends in Penile Cancer Incidence: Population-Based Study. JMIR Public Health Surveill, 2022. 8: e34874. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35793140/

12. IARC, Cancer Today. 2020. Access date January2023. https://gco.iarc.fr/today/home

13. Parkin, D.M., et al. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine, 2006. 24 Suppl 3: S3/11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16949997/

14. Hansen, B.T., et al. Trends in incidence, mortality and survival of penile squamous cell carcinomain Norway 1956-2015. Int J Cancer, 2018. 142: 1586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29205336/

15. Cancer Research UK. Penile Cancer incidence trends over time. 2021. Access date January2023. https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/

16. penile-cancer/incidence 16. Daubisse-Marliac, L., et al. Long-term trends in incidence and survival of penile cancer in France. Cancer Epidemiol, 2017. 50:125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28898817/

17. Backes, D.M., et al. Systematic review of human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer. Cancer Causes Control, 2009. 20:449. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19082746/

18. Qi, F., et al. Incidence trends and survival outcomes of penile squamous cell carcinoma: evidence from the Surveillance, Epidemiology and End Results population-based data. Ann Transl Med, 2020. 8:1428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33313173/

19. Wenzel, M., et al. Temporal trends, tumor characteristics and stage-specific survival in penile nonsquamous cell carcinoma vs. squamous cell carcinoma. Cancer Causes Control, 2022. 33:25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34476653/

20. Chaux, A., et al. Epidemiologic profile, sexual history, pathologic features, and human papillomavirus status of 103 patients with penile carcinoma. World J Urol, 2013. 31:861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22116602/

21. Barnholtz-Sloan, J.S., et al. Incidence trends in primary malignant penile cancer. Urol Oncol, 2007. 25: 361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17826651/

22. Hartwig, S., et al. Estimation of the epidemiological burden of human papillomavirus-related cancers and non-malignant diseases in men in Europe: a review. BMC Cancer, 2012. 12: 30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22260541/

23. Olesen, T.B., et al. Prevalence of human papillomavirus DNA and p16(INK4a) in penile cancer and penile intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol, 2019. 20: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30573285/

24. Xu, L., et al. Projected oropharyngeal carcinoma incidence among middle-aged US men. Head Neck, 2019. 41: 3226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31125167/IARC, 26-Penis Fact Sheet. 2020. Access date January2023. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/26-Penis-fact-sheet.pdf

26. Douglawi, A., et al. Updates on the epidemiology and risk factors for penile cancer. Transl Androl Urol, 2017. 6:785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29184774/

27. Deng, X., et al. Trends in Incidence, Mortality, and Survival of Penile Cancer in the United States: A Population-Based Study. Front Oncol, 2022. 12: 891623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35785206/

28. Lebelo, R.L., et al. Diversity of HPV types in cancerous and pre-cancerous penile lesions of South Africanmen: implications for future HPV vaccination strategies. J Med Virol, 2014. 86: 257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24155172/

29. Stankiewicz, E., et al. HPV infection and immunochemical detection of cell-cycle markers in verrucous carcinoma of the penis. Mod Pathol, 2009. 22:1160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19465901/

30. Kayes, O., et al. Molecular and genetic pathways in penile cancer. Lancet Oncol, 2007. 8: 420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17466899/

31. Nordenvall, C., et al. Cancer risk among patients with condylomata acuminata. Int J Cancer, 2006. 119: 888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16557590/

32. Lont, A.P., et al. Presence of high-risk human papillomavirus DNA in penile carcinoma predicts favorable outcome in survival. Int J Cancer, 2006. 119:1078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16570278/

33. Bezerra, A.L., et al. Human papillomavirus as a prognostic factor in carcinoma of the penis: analysis of 82 patients treated with amputation and bilateral lymphadenectomy. Cancer, 2001. 91: 2315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11413520/

34. Bandini, M., et al. Association Between Human Papillomavirus Infection and Outcome of Perioperative Nodal Radiotherapy for Penile Carcinoma. Eur Urol Oncol, 2021. 4:802. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2588931120301760?via%3Dihub

35. Hölters, S., et al. Challenging the prognostic impact of the new WHO and TNM classifications with special emphasis on HPV status in penile carcinoma. Virchows Arch, 2019. 475: 211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30972551/

36. Sand, F.L., et al. Prognostic Significance of HPV and p16 Status in Men Diagnosed with Penile Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2018. 27: 1123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29987099/

37. Liu, H., et al. Human papillomavirus as a favorable prognostic factor in a subset of head and neck squamous cell carcinomas: A meta-analysis. J Med Virol, 2017. 89: 710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27575972/

38. Urbute, A., et al. Prognostic Significance of HPV DNA and p16(INK4a) in Anal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2020. 29: 703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32051192/

39. Zhang, J., et al. Prognostic Significance of P16(INK4a) Expression in Penile Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis. Biomed Res Int, 2018. 2018: 8345893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30105253/

40. Sand, F.L., et al. The prognostic value of p16 and p53 expression for survival after vulvar cancer: A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol, 2019. 152: 208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415992/

41. Mirghani, H., et al. Is there an increased risk of cancer among spouses of patients with an HPVrelated cancer: A systematic review. Oral Oncol, 2017. 67: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28351568/

42. de Bruijn, R.E., et al. Patients with penile cancer and the risk of (pre)malignant cervical lesions in female partners: a retrospective cohort analysis. BJU Int, 2013. 112:905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23905914/

43. Zhang, J., et al. The efficacy of vaccination to prevent human papilloma viruses infection at anal and oral: a systematic review and meta-analysis. Public Health, 2021. 196:165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34229128/

44. Harder, T., et al. Efficacy, effectiveness and safety of vaccination against human papillomavirus in males: a systematic review. BMC Med, 2018. 16: 110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30016957/

45. Elst, L., et al. HPV Vaccination: Does It Have a Role in Preventing Penile Cancer and Other Preneoplastic Lesions? Semin Oncol Nurs, 2022. 38:151284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35577640/

46. Tsen, H.F., et al. Risk factors for penile cancer: results of a population-based case-control study in Los Angeles County (United States). Cancer Causes Control, 2001. 12:267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11405332/

47. Koifman, L., et al. Epidemiological aspects of penile cancer in Rio de Janeiro: evaluation of 230 cases. Int Braz J Urol, 2011. 37:231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21557840/

48. Van Howe, R.S., et al. The carcinogenicity of smegma: debunking a myth. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2006. 20:1046. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16987256/

49. Daling, J.R., et al. Penile cancer: importance of circumcision, human papillomavirus and smoking in in situ and invasive disease. Int J Cancer, 2005. 116: 606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15825185/

50. Velazquez, E.F., et al. Limitations in the interpretation of biopsies in patients with penile squamous cell carcinoma. Int J Surg Pathol, 2004. 12: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15173919/

51. Velazquez, E.F., et al. Lichen sclerosus in 68 patients with squamous cell carcinoma of the penis: frequent atypias and correlation with special carcinoma variants suggests a precancerous role. Am J Surg Pathol, 2003. 27: 1448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14576478/

52. Teichman, J.M., et al. Noninfectious penile lesions. Am Fam Physician, 2010. 81: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20082512/

53. Renaud-Vilmer, C., et al. Analysis of alterations adjacent to invasive squamous cell carcinoma of the penis and their relationship with associated carcinoma. J Am Acad Dermatol, 2010. 62:284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20115951/

54. Moch, H., et al. The 2022 World Health Organization Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol, 2022. 82:458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35853783/

55. Chaux, A., et al. Metastatic tumors to the penis: a report of 17 cases and review of the literature. Int J Surg Pathol, 2011. 19:597. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20075023/

56. Ebel, J.J., et al. Whole-mount evaluation of penectomies for penile cancer: feasibility, cost and comparison to routine sectioning. Histopathology, 2013. 63:64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23738630/

57. Corbishley C., et al. Standards and datasets for reporting cancers Dataset for penile and distal urethral cancer histopathology reports. 2015.2022. https://www.rcpath.org/uploads/assets/d0e70985-300e-4835-af4583df56025869/Dataset-forpenile- and- distal-urethral-cancer-histopathology-reports.pdf

58. Tang, V., et al. Should centralized histopathological review in penile cancer be the global standard? BJU Int, 2014. 114:340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053106/

59. Vanthoor, J., et al. Making surgery safer by centralization of care: impact of case load in penile cancer. World J Urol, 2020. 38:1385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31292733/

60. Aumayr, K., et al. P16INK4A immunohistochemistry for detection of human papilloma virusassociated penile squamous cell carcinoma is superior to in-situ hybridization. Int J Immunopathol Pharmacol, 2013. 26: 611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24067458/

61. Bezerra, S.M., et al. Human papillomavirus infection and immunohistochemicalp16(INK4a) expression as predictors of outcome in penile squamous cell carcinomas. Hum Pathol, 2015. 46:532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25661481/

62. Mannweiler, S., et al. Two major pathways of penile carcinogenesis: HPV-induced penile cancers overexpress p16ink4a, HPV-negative cancers associated with dermatoses express p53, but lack p16ink4a overexpression. J Am Acad Dermatol, 2013. 69:73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23474228/

63. Corbishley M., et al. Carcinoma of the Penis and Distal Urethra Histopathology Reporting Guide 1st edition. International Collaboration on Cancer Reporting; Sydney, Australia. ISBN: 978-1-925687- 05-7.2017. https://nla.gov.au/nla.obj-775927924/view

64. Guimaraes, G.C., et al. Front pattern of invasion in squamous cell carcinoma of the penis: new prognostic factor for predicting risk of lymph node metastases. Urology, 2006. 68:148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16844455/

65. Sanchez, D.F., et al. What Is New in the Pathologic Staging of Penile Carcinoma in the 8th Edition of AJCC TNM Model: Rationale for Changes With Practical Stage-by-stage Category Diagnostic Considerations. Adv Anat Pathol, 2021. 28:209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34050061/

66. Sali, A.P., et al. Histopathological risk scoring system as a tool for predicting lymph nodal metastasis in penile squamous cell carcinoma. Pathology, 2019. 51: 696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31635947/

67. Winters, B.R., et al. Predictors of Nodal Upstaging in Clinical Node Negative Patients With Penile Carcinoma: A National Cancer Database Analysis. Urology, 2016. 96: 29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27450944/

68. Feng, M.A., et al. Concordance of lymphovascular invasion diagnosed in penile carcinoma with and without the immunohistochemical markers ERG and CD31. Histol Histopathol, 2016. 31:293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26452171/

69. Dorofte, L., et al. Low level of interobserver concordance in assessing histological subtype and tumor grade in patients with penile cancer may impair patient care. Virchows Arch, 2022. 480:879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34889977/

70. Cubilla, A.L. The role of pathologic prognostic factors in squamous cell carcinoma of the penis. World J Urol, 2009. 27:169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18766352/

71. Zekan, D.S., et al. Prognostic predictors of lymph node metastasis in penile cancer: a systematic review. Int Braz J Urol, 2021. 47:943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33650835/

72. Fankhauser, C.D., et al. Lymphovascular and perineural invasion are risk factors for inguinal lymph node metastases in men with T1G2 penile cancer. J Cancer Res Clin Oncol, 2022. 148:2231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35411405/

73. Brierley, J., et al., TNM Classification of Malignant Tumours, 8th Edn.2016. https://www.uicc.org/resources/tnm-classification-malignant-tumours-8th-edition

74. Li, Z., et al. Corpora Cavernos invasion vs. Corpus Spongiosum invasion in Penile Cancer: A systematic review and meta-analysis. J Cancer, 2021. 12: 1960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33753994/

75. Sali, A.P., et al. A comparative study of AJCC and the modified staging system in pT2/pT3 penile squamous cell carcinoma - a validation on an external data set. Histopathology, 2022. 80:566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34586682/

76. Zhang, Z.L., et al. The importance of extranodal extension in penile cancer: a meta-analysis. BMC Cancer, 2015. 15:815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26510975/

77. Gunia, S., et al. Does the width of the surgical margin of safety or premalignant dermatoses at the negativesurgical margin affect outcome in surgically treated penile cancer? J Clin Pathol, 2014. 67: 268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24100380/

78. Wang, J.Y., et al. Prognostic significance of the degree of extranodal extension in patients with penile carcinoma. Asian J Androl, 2014. 16: 437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24480925/

79. Chaux, A., et al. The prognostic index: a useful pathologic guide for prediction of nodal metastases and survival in penile squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol, 2009. 33:1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19384188/

80. Zito Marino, F., et al. Discrepancy of p16 immunohistochemical expression and HPV RNA in penile cancer. A multiplex in situ hybridization/immunohistochemistry approach study. Infect Agent Cancer, 2021. 16: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33789689/

81. Cubilla, A.L., et al. Value of p16(INK)4(a) in the pathology of invasive penile squamous cell carcinomas: A report of 202 cases. Am J Surg Pathol, 2011. 35:253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21263246/

82. Canete-Portillo, S., et al. Report From the International Society of Urological Pathology (ISUP) Consultation Conference on Molecular Pathology of Urogenital Cancers V: Recommendations on the Use of Immunohistochemical and Molecular Biomarkers in Penile Cancer. Am J Surg Pathol, 2020. 44: e80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32235153/

83. Amin, M.B., et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer J Clin, 2017. 67: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28094848/

84. Velazquez, E.F., et al. Histologic grade and perineural invasion are more important than tumor thickness as predictor of nodal metastasis in penile squamous cell carcinoma invading 5 to 10 mm. Am J Surg Pathol, 2008. 32:974. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18460979/

85. Leijte, J.A., et al. Evaluation of current TNM classification of penile carcinoma. J Urol, 2008. 180:933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18635216/

86. Sun, M., et al. Development and external validation of a prognostic tool for prediction of cancerspecific mortality after complete loco-regional pathological staging for squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int, 2015. 116: 734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24552303/

87. Li, Z.S., et al. Modification of N staging systems for penile cancer: a more precise prediction of prognosis. Br J Cancer, 2015. 113:1746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26695555/

88. Chipollini, J., et al. Patient presentation, differential diagnosis, and management of penile lesions. Can Urol Assoc J, 2019. 13: S2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31237837/

89. Lont, A.P., et al. A comparison of physical examination and imaging in determining the extent of primary penile carcinoma. BJU Int, 2003. 91: 493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12656901/

90. Bertolotto, M., et al. Primary and secondary malignancies of the penis: ultrasound features. Abdom Imaging, 2005. 30:108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759326/

91. Kayes, O., et al. The role of magnetic resonance imaging in the local staging of penile cancer. Eur Urol, 2007. 51:1313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17113213/

92. Hanchanale, V., et al. The accuracy of magnetic resonance imaging (MRI) in predicting the invasion of the tunica albuginea and the urethra during the primary staging of penile cancer. BJU Int, 2016. 117: 439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25600638/

93. Кгishna, S., et al. Diagnostic Accuracy of MRI in Local Staging (T Category) of Penile Cancer and the Value of Artificial Erection: A Systematic Review and Meta-Analysis. AJR Am J Roentgenol, 2022. 219: 28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35195435/

94. Bozzini, G., et al. Role of Penile Doppler US in the Preoperative Assessment of Penile Squamous Cell Carcinoma Patients: Results From a Large Prospective Multicenter European Study. Urology, 2016. 90: 131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26776562/

95. Wood, H.M., et al. Anatomic considerations of the penis, lymphatic drainage, and biopsy of the sentinel node. Urol Clin North Am, 2010. 37:327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674689/

96. Horenblas, S., et al. Squamous cell carcinoma of the penis. IV. Prognostic factors of survival: analysis of tumor, nodes and metastasis classification system. J Urol, 1994. 151: 1239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8158767/

97. Srinivas, V., et al. Penile cancer: relation of extent of nodal metastasis to survival. J Urol, 1987. 137: 880. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3573181/

98. Kroon, B.K., et al. Patients with penile carcinoma benefit from immediate resection of clinically occult lymph node metastases. J Urol, 2005. 173:816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15711276/

99. Horenblas, S., et al. Squamous cell carcinoma of the penis. II. Treatment of the primary tumor. J Urol, 1992. 147:1533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1593683/

100. Woldu, S.L., et al. Usage and survival implications of surgical staging of inguinal lymph nodes in intermediate- to high-risk, clinical localized penile cancer: A propensity-score matched analysis. Urol Oncol, 2018. 36: 159.e7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29288008/

101. Mueller-Lisse, U.G., et al. Functional imaging in penile cancer: PET/computed tomography, MRI, and sentinel lymph node biopsy. Curr Opin Urol, 2008. 18: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18090498/

102. Leijte, J.A., et al. Prospective evaluation of hybrid 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/ computed tomography in staging clinically node-negative patients with penile carcinoma. BJU Int, 2009. 104:640. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19281465/

103. Schlenker, B., et al. Detection of inguinal lymph node involvement in penile squamous cell carcinoma by 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT: a prospective single-center study. Urol Oncol, 2012. 30:55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20022269/

104. Jakobsen, J.K., et al. DaPeCa-7: comparative assessment of fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (CT) and conventional diagnostic CT in diagnosis of lymph node metastases, distant metastases and incidental findings in patients with invasive penile cancer. BJU Int, 2021. 127:254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33448605/

105. Sadeghi, R., et al. Accuracy of 18F-FDG PET/CT for diagnosing inguinal lymph node involvement in penile squamous cell carcinoma: systematic review and meta-analysis of the literature. Clin Nucl Med, 2012. 37:436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22475891/

106. Krishna, R.P., et al. Sonography: an underutilized diagnostic tool in the assessment of metastatic groin nodes. J Clin Ultrasound, 2008. 36:212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17960822/

107. Kroon, B.K., et al. Ultrasonography-guided fine-needle aspiration cytology before sentinel node biopsy in patients with penile carcinoma. BJU Int, 2005. 95: 517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15705071/

108. Lee, E.W.C., et al. High diagnostic accuracy of inguinal ultrasonography and fine-needle aspiration followed by dynamic sentinel lymph node biopsy in men with impalpable and palpable inguinal lymph nodes. BJU Int, 2022. 130: 331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35098622/

109. Graafland, N.M., et al. Prognostic factors for occult inguinal lymph node involvement in penile carcinoma and assessment of the high-risk EAU subgroup: a two-institution analysis of 342 clinically node-negative patients. Eur Urol, 2010. 58:742. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20800339/

110. Catalona, W.J. Modified inguinal lymphadenectomy for carcinoma of the penis with preservation of saphenous veins: technique and preliminary results. J Urol, 1988. 140: 306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3398125/

111. Protzel, C., et al. Lymphadenectomy in the surgical management of penile cancer. Eur Urol, 2009. 55:1075. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19264390/

112. d’Ancona, C.A., et al. Long-term followup of penile carcinoma treated with penectomy and bilateral modified inguinal lymphadenectomy. J Urol, 2004. 172: 498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247713/

113. Thyavihally, Y.B., et al. Comparative study of perioperative and survival outcomes after video endoscopic inguinal lymphadenectomy (VEIL) and open inguinal lymph node dissection (O-ILND) in the management of inguinal lymph nodes in carcinoma of the penis. J Robot Surg, 2021. 15:905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33484414/

114. Wever, L., et al. Incidence and risk factor analysis of complications after sentinel node biopsy for penile cancer. BJU Int, 2022. 130:486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35257463/

115. Gopman, J.M., et al. Predicting postoperative complications of inguinal lymph node dissection for penile cancer in an international multicentre cohort. BJU Int, 2015. 116:196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25777366/

116. Gómez-Ferrer, A., et al. A single-center comparison of our initial experiences in treating penile and urethral cancer with video-endoscopic inguinal lymphadenectomy (VEIL) and later experiences in melanoma cases. Front Surg, 2022. 9: 870857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36225221/

117. Muñoz Guillermo, V., et al. [Video endoscopic inguinal lymphadenectomy in penile cancer: Systematic review]. Arch Esp Urol, 2019. 72: 992. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31823847/

118. Horenblas, S., et al. Detection of occult metastasis in squamous cell carcinoma of the penis using a dynamic sentinel node procedure. J Urol, 2000. 163: 100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10604324/

119. de Vries, H.M., et al. Clinicopathological predictors of finding additional inguinal lymph node metastases in penile cancer patients after positive dynamic sentinel node biopsy: a European multicentre evaluation. BJU Int, 2022. 130:126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34927790/

120. Dell’Oglio, P., et al. Hybrid Indocyanine Green-(99m)Tc-nanocolloid for Single-photon Emission Computed Tomography and Combined Radio- and Fluorescence-guided Sentinel Node Biopsy in Penile Cancer: Results of 740 Inguinal Basins Assessed at a Single Institution. Eur Urol, 2020. 78: 865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32950298/

121. Leijte, J.A., et al. Reliability and safety of current dynamic sentinel node biopsy for penile carcinoma. Eur Urol, 2007. 52:170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17316967/

122. Zou, Z.J., et al. Radiocolloid-based dynamic sentinel lymph node biopsy in penile cancer with clinically negative inguinal lymph node: an updated systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol, 2016. 48: 2001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577753/

123. Hughes, B., et al. Non-invasive and minimally invasive staging of regional lymph nodes in penile cancer. World J Urol, 2009. 27:197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18594830/

124. Hövels, A.M., et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol, 2008. 63:387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18325358/

125. Antoch, G., et al. Accuracy of whole-body dual-modality fluorine-18-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography and computed tomography (FDG-PET/CT) for tumor staging in solid tumors: comparison with CT and PET. J Clin Oncol, 2004. 22:4357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15514377/

126. Graafland, N.M., et al. Scanning with 18F-FDG-PET/CT for detection of pelvic nodal involvement in inguinal node-positive penile carcinoma. Eur Urol, 2009. 56: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19477581/

127. Ashley, S., et al. Human Papilloma Virus (HPV) status may impact treatment outcomes in patients with pre- cancerous penile lesions (an eUROGEN Study). Int J Impot Res, 2021. 33:620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32710000/

128. Hoekstra, R.J., et al. Penile intraepithelial neoplasia: Nomenclature, incidence and progression to malignancy in the Netherlands. Int J Urol, 2019. 26: 353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30508877/

129. Kravvas, G., et al. The management of penile intraepithelial neoplasia (PeIN): clinical and histological features and treatment of 345 patients and a review of the literature. J Dermatolog Treat, 2022. 33: 1047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32705920/

130. Kristiansen, S., et al. Incidence of penile intraepithelial neoplasia and treatment strategies in Sweden 20002019. BJU Int, 2022. 129:752. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044047/

131. Alnajjar, H.M., et al. Treatment of carcinoma in situ of the glans penis with topical chemotherapy agents. Eur Urol, 2012. 62:923. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22421082/

132. Issa, A., et al. Treatment Options and Outcomes for Men with Penile Intraepithelial Neoplasia: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2022. 8: 829. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33994168/

133. Kim, J.Y.S., et al. Guidelines of care for the management of cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol, 2018. 78:560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29331386/

134. Leone, A., et al. Need for Evidence and Consensus on Laser Treatment for Management of Select Primary Penile Tumors. Eur Urol, 2017. 72:4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28131464/

135. Shaw, K.S., et al. Combination of imiquimod with cryotherapy in the treatment of penile intraepithelial neoplasia. JAAD Case Rep, 2017. 3: 546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264388/

136. Paoli, J., et al. Penile intraepithelial neoplasia: results of photodynamic therapy. Acta Derm Venereol, 2006. 86:418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16955186/

137. Schlenker, B., et al. Organ-preserving neodymium-yttrium-aluminium-garnet laser therapy for penile carcinoma: a long-term follow-up. BJU Int, 2010. 106: 786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20089106/

138. Meijer, R.P., et al. Long-term follow-up after laser therapy for penile carcinoma. Urology, 2007. 69:759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17445665/

139. Shabbir, M., et al. Glans resurfacing for the treatment of carcinoma in situ of the penis: surgical technique and outcomes. Eur Urol, 2011. 59:142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21050658/

140. Caldamone, A.A., et al. Buccal mucosal grafts for urethral reconstruction. Urology, 1998. 51: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9610551/

141. Hakansson, U., et al. Organ-sparing reconstructive surgery in penile cancer: initial experiences at two Swedish referral centres. Scand J Urol, 2015. 49: 149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313620/

142. Pang, K.H., et al. Advances in penile-sparing surgical approaches. Asian J Urol, 2022. 9: 359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36381598/

143. Cakir, O.O., et al. Surgical technique and outcomes following coronal-sparing glans resurfacing for benign and malignant penile lesions. Int J Impot Res, 2022. 34:495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34285385/

144. Corbishley, C.M., et al. Glans resurfacing for precancerous and superficially invasive carcinomas of the glans penis: Pathological specimen handling and reporting. Semin Diagn Pathol, 2015. 32: 232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25662797/

145. Roussel, E., et al. Predictors of local recurrence and its impact on survival after glansectomy for penile cancer: time to challenge the dogma? BJU Int, 2021. 127: 606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33180969/

146. Djajadiningrat, R.S., et al. Penile sparing surgery for penile cancer-does it affect survival? J Urol, 2014. 192: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24373799/

147. Leijte, J.A., et al. Recurrence patterns of squamous cell carcinoma of the penis: recommendations for followup based on a two-centre analysis of 700 patients. Eur Urol, 2008. 54: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18440124/

148. Agrawal, A., et al. The histological extent of the local spread of carcinoma of the penis and its therapeutic implications. BJU Int, 2000. 85:299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10671885/

149. Minhas, S., et al. What surgical resection margins are required to achieve oncological control in men with primary penile cancer? BJU Int, 2005. 96: 1040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16225525/

150. Philippou, P., et al. Conservative surgery for squamous cell carcinoma of the penis: resection margins and long-term oncological control. J Urol, 2012. 188: 803. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22818137/

151. Sri, D., et al. A study into the association between local recurrence rates and surgical resection margins in organ-sparing surgery for penile squamous cell cancer. BJU Int, 2018. 122: 576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29604228/

152. Ellul, T., et al. Frozen section analysis for organ-conserving surgery in penile cancer: Assessing oncological outcomes and trends of local recurrence. J Clin Urol, 2020. 13: 419. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/2051415820903192

153. Kamel, M.H., et al. Organ Sparing Surgery for Penile Cancer: A Systematic Review. J Urol, 2017. 198: 770. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28286072/

154. Tang, D.H., et al. Laser ablation as monotherapy for penile squamous cell carcinoma: A multi-center cohort analysis. Urol Oncol, 2018. 36:147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29097087/

155. Musi, G., et al. Thulium-yttrium-aluminium-garnet (Tm:YAG) laser treatment of penile cancer: oncological results, functional outcomes, and quality of life. World J Urol, 2018. 36: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29197968/

156. Falcone, M., et al. Total Glans Resurfacing for the Management of Superficial Penile Cancer: A Retrospective Cohort Analysis in a Tertiary Referral Center. Urology, 2020. 145: 281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32683069/

157. Pérez, J., et al. Oncological and Functional Outcomes After Organ-Sparing Plastic Reconstructive Surgery for Penile Cancer. Urology, 2020. 142: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32380155/

158. O’Kelly, F., et al. A Prospective Study of Total Glans Resurfacing for Localized Penile Cancer to Maximize Oncologic and Functional Outcomes in a Tertiary Referral Network. J Urol, 2017. 197:1258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28027867/

159. Pang, K.H., et al. Glansectomy and Reconstruction for Penile Cancer: A Systematic Review. Eur Urol Focus,2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34903488/

160. Crook, J., et al. Penile brachytherapy: technical aspects and postimplant issues. Brachytherapy, 2010. 9:151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19854685/

161. de Crevoisier, R., et al. Long-term results of brachytherapy for carcinoma of the penis confined to the glans (N- or NX). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 74:1150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19395183/

162. Delaunay, B., et al. Brachytherapy for penile cancer: efficacy and impact on sexual function. Brachytherapy, 2014. 13:380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23896397/

163. Kamsu-Kom, L., et al. Clinical Experience with Pulse Dose Rate Brachytherapy for Conservative Treatment of Penile Carcinoma and Comparison with Historical Data of Low Dose Rate Brachytherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2015. 27: 387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26003455/

164. Sharma, D.N., et al. High-dose-rate interstitial brachytherapy for T1-T2-stage penile carcinoma: short-term results. Brachytherapy, 2014. 13: 481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25037912/

165. Pohanková, D., et al. High-Dose Rate Brachytherapy in the Treatment of Early Stages of Penile Carcinoma. Klin Onkol, 2019. 32:52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30764630/

166. Martz, N., et al. High-dose rate brachytherapy in localized penile cancer: 5-Year clinical outcome analysis. Clin Transl Radiat Oncol, 2021. 27: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33537466/

167. Kellas-Sl^czka, S., et al. Nineteen-year single-center experience in 76 patients with penile cancer treated with high-dose-rate brachytherapy. Brachytherapy, 2019. 18:493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31101437/

168. Rouscoff, Y., et al. High-dose rate brachytherapy in localized penile cancer: short-term clinical outcome analysis. Radiat Oncol, 2014. 9:142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24941956/

169. Rishi, A., et al. Novel portable apparatus for outpatient high-dose-rate (HDR) brachytherapy in penile cancer. Brachytherapy, 2022. 21:839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35915039/

170. Azrif, M., et al. External-beam radiotherapy in T1-2 N0 penile carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2006. 18:320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16703750/

171. Rozan, R., et al. Interstitial brachytherapy for penile carcinoma: a multicentric survey (259 patients). Radiother Oncol, 1995. 36:83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7501816/

172. Delannes, M., et al. Iridium-192 interstitial therapy for squamous cell carcinoma of the penis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992. 24:479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1399733/

173. Hasan, S., et al. The role of brachytherapy in organ preservation for penile cancer: A meta-analysis and review of the literature. Brachytherapy, 2015. 14:517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25944394/

174. Zouhair, A., et al. Radiation therapy alone or combined surgery and radiation therapy in squamouscell carcinoma of the penis? Eur J Cancer, 2001. 37: 198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11166146/

175. Cordoba, A., et al. Low-dose brachytherapy for early stage penile cancer: a 20-year singleinstitution study (73 patients). Radiat Oncol, 2016. 11: 96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27464910/

176. Gambachidze, D., et al. Long-term evaluation of urinary, sexual, and quality of life outcomes after brachytherapy for penile carcinoma. Brachytherapy, 2018. 17: 221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29089276/

177. Djajadiningrat, R.S., et al. Neoadjuvant taxane-based combination chemotherapy in patients with advanced penile cancer. Clin Genitourin Cancer, 2015. 13:44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25009098/

178. Johnstone, P.A.S., et al. Changing Radiotherapy Paradigms in Penile Cancer. Eur Urol Open Sci, 2022. 36: 47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35028598/

179. Ottenhof, S.R., et al. Surgical and Oncological Outcomes in Patients After Vascularised Flap Reconstruction for Locoregionally Advanced Penile Cancer. Eur Urol Focus, 2019. 5: 867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29433986/

180. Pagliaro, L.C., et al. Neoadjuvant paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy for metastatic penile cancer: a phase II study. J Clin Oncol, 2010. 28: 3851. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20625118/

181. Pizzocaro, G., et al. Taxanes in combination with cisplatin and fluorouracil for advanced penile cancer: preliminary results. Eur Urol, 2009. 55:546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18649992/

182. Necchi, A., et al. Clinical Outcomes of Perioperative Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Penile Squamous-Cell Carcinoma: Results of a Multicenter Analysis. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: 548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28325636/

183. Nicolai, N., et al. A Combination of Cisplatin and 5-Fluorouracil With a Taxane in Patients Who Underwent Lymph Node Dissection for Nodal Metastases From Squamous Cell Carcinoma of the Penis: Treatment Outcome and Survival Analyses in Neoadjuvant and Adjuvant Settings. Clin Genitourin Cancer, 2016. 14:323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26341040/

184. Nicholson, S., et al. Phase II trial of docetaxel, cisplatin and 5FU chemotherapy in locally advanced and metastatic penis cancer (CRUK/09/001). Br J Cancer, 2013. 109: 2554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24169355/

185. Nicholson, S., et al. VinCaP: a phase II trial of vinflunine in locally advanced and metastatic squamous carcinoma of the penis. Br J Cancer, 2022. 126:34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34671131/

186. Theodore, C., et al. A phase II multicentre study of irinotecan (CPT 11) in combination with cisplatin (CDDP) in metastatic or locally advanced penile carcinoma (EORTC PROTOCOL 30992). Ann Oncol, 2008. 19:1304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18417462/

187. Azizi, M., et al. Systematic Review and Meta-Analysis-Is there a Benefit in Using Neoadjuvant Systemic Chemotherapy for Locally Advanced Penile Squamous Cell Carcinoma? J Urol, 2020. 203: 1147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31928407/

188. Yi, X.Y., et al. Neoadjuvant chemotherapy for patients with locally advanced penile cancer: an updated evidence. Asian J Androl, 2022. 24:180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34975068/

189. McComas, K., et al. Definitive Chemoradiotherapy for Locally Advanced, Lymph-node Positive, Nonmetastatic Penile Squamous Cell Carcinoma. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32335061/

190. Ottenhof, S.R., et al. 497 - Chemoradiation in the treatment of loco-regionally advanced penile cancer. Eur Urol Suppl, 2019. 18: e655. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569905619304841?via%3Dihub

191. Ornellas, A.A., et al. Surgical treatment of invasive squamous cell carcinoma of the penis: Brazilian National Cancer Institute long-term experience. J Surg Oncol, 2008. 97: 487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18425779/

192. Veeratterapillay, R., et al. Oncologic Outcomes of Penile Cancer Treatment at a UK Supraregional Center. Urology, 2015. 85:1097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25769781/

193. Gotsadze, D., et al. Is conservative organ-sparing treatment of penile carcinoma justified? Eur Urol, 2000.38: 306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10940705/

194. Daseler, E.H., et al. Radical excision of the inguinal and iliac lymph glands; a study based upon 450 anatomical dissections and upon supportive clinical observations. Surg Gynecol Obstet, 1948. 87:679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18120502/

195. Leijte, J.A., et al. Anatomical mapping of lymphatic drainage in penile carcinoma with SPECT-CT: implications for the extent of inguinal lymph node dissection. Eur Urol, 2008. 54: 885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18502024/

196. Omorphos, S., et al. Zonal mapping of sentinel lymph nodes in penile cancer patients using fused SPECT/ CT imaging and lymphoscintigraphy. Urol Oncol, 2018. 36: 530.e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30318180/

197. Yao, K., et al. Lymph Node Mapping in Patients with Penile Cancer Undergoing Pelvic Lymph Node Dissection. J Urol, 2021. 205:145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32755338/

198. Culkin, D.J., et al. Advanced penile carcinoma. J Urol, 2003. 170:359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12853775/

199. Leewansangtong, S., et al. The risks of lymph node metastasis and the prognostic factors in carcinoma of the penis: analysis of 50 patients treated with bilateral ilioinguinal lymphadenectomy. J Med Assoc Thai, 2001. 84:204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11336079/

200. Marconnet, L., et al. Long-term followup of penile carcinoma with high risk for lymph node invasion treated with inguinal lymphadenectomy. J Urol, 2010. 183: 2227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399455/

201. Martin, T.G., et al. Inguinal Lymphadenectomy for Squamous Cell Cancer of the Penis—Experience of a UK Supra-Regional Network. Brit J Med Surg Urol, 2012. 5:241. https://journals.sagepub.com/doi/10.1016/j.bjmsu.2011.12.009

202. Joshi, S.S., et al. Treatment Trends and Outcomes for Patients With Lymph Node-Positive Cancer of the Penis. JAMA Oncol, 2018. 4:643. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29494739/

203. Johnson, T.V., et al. Extensive inguinal lymphadenectomy improves overall 5-year survival in penile cancer patients: results from the Surveillance, Epidemiology, and End Results program. Cancer, 2010. 116: 2960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20564401/

204. Chang, E.K., et al. Underutilization of Surgical Standard of Care for Insured Men with Invasive Penile Cancer. Urol Pract, 2021. 8:348. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33898656/

205. Cindolo, L., et al. Adherence to EAU guidelines on penile cancer translates into better outcomes: a multicenter international study. World J Urol, 2019. 37: 1649. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30377813/

206. Fankhauser, C.D., et al. Practice Patterns Among Penile Cancer Surgeons Performing Dynamic Sentinel Lymph Node Biopsy and Radical Inguinal Lymph Node Dissection in Men with Penile Cancer: A eUROGEN Survey. Eur Urol Open Sci, 2021. 24: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34337494/

207. Yao, K., et al. Fascia lata preservation during inguinal lymphadenectomy for penile cancer: rationale and outcome. Urology, 2013. 82:642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23876593/

208. Chipollini, J., et al. Identifying an optimal lymph node yield for penile squamous cell carcinoma: prognostic impact of surgical dissection. BJU Int, 2020. 125: 82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31356716/

209. Li, Z.S., et al. Disease-specific survival after radical lymphadenectomy for penile cancer: prediction by lymph node count and density. Urol Oncol, 2014. 32: 893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24994488/

210. Mao, W., et al. More lymph node dissection improves survival in patients with newly diagnosed lymph node-positive penile cancer. Int Urol Nephrol, 2019. 51: 641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30758771/

211. Soodana-Prakash, N., et al. Lymph node yield as a predictor of overall survival following inguinal lymphadenectomy for penile cancer. Urol Oncol, 2018. 36: 471.e19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30143385/

212. Zhu, Y., et al. Population-based assessment of the number of lymph nodes removed in the treatmentof penile squamous cell carcinoma. Urol Int, 2014. 92: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24246932/

213. Johnson, D.E., et al. Management of regional lymph nodes in penile carcinoma. Five-year results following therapeutic groin dissections. Urology, 1984. 24: 308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6485188/

214. Chipollini, J., et al. Delay to Inguinal Lymph Node Dissection Greater than 3 Months Predicts Poorer Recurrence-Free Survival for Patients with Penile Cancer. J Urol, 2017. 198: 1346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28652123/

215. Gulia, A.K., et al. Impact of delay in inguinal lymph node dissection in patients with carcinoma of penis. Indian J Cancer, 2009. 46:214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19574673/

216. Hegarty, P.K., et al. Controversies in ilioinguinal lymphadenectomy. Urol Clin North Am, 2010. 37:421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674697/

217. Ravi, R. Morbidity following groin dissection for penile carcinoma. Br J Urol, 1993. 72: 941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8306161/

218. Koifman, L., et al. Radical open inguinal lymphadenectomy for penile carcinoma: surgical technique, early complications and late outcomes. J Urol, 2013. 190: 2086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23770135/

219. Stuiver, M.M., et al. Early wound complications after inguinal lymphadenectomy in penile cancer: a historical cohort study and risk-factor analysis. Eur Urol, 2013. 64: 486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23490726/

220. Sharma, P., et al. Sarcopenia as a predictor of complications in penile cancer patients undergoing inguinal lymph node dissection. World J Urol, 2015. 33:1585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25552207/

221. Bevan-Thomas, R., et al. Contemporary morbidity from lymphadenectomy for penile squamous cell carcinoma: the M.D. Anderson Cancer Center Experience. J Urol, 2002. 167: 1638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11912379/

222. Bouchot, O., et al. Morbidity of inguinal lymphadenectomy for invasive penile carcinoma. Eur Urol, 2004.45: 761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15149749/

223. Mistretta, F.A., et al. Adherence to guideline recommendations for lymph node dissection in squamous cell carcinoma of the penis: Effect on survival and complication rates. Urol Oncol, 2019. 37: 578.e11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31296420/

224. Nelson, B.A., et al. Complications of inguinal and pelvic lymphadenectomy for squamous cell carcinoma of the penis: a contemporary series. J Urol, 2004. 172: 494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247712/

225. Ray, M.D., et al. Minimizing Post-operative Complications of Groin Dissection Using Modified Skin Bridge Technique: A Single-Centre Descriptive Study Showing Post-operative and Early Oncological Outcomes. World J Surg, 2018. 42: 3196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29654358/

226. Bertheuil, N., et al. Inguinal lymphadenectomy for stage III melanoma: a comparative study of two surgical approaches at the onset of lymphoedema. Eur J Surg Oncol, 2015. 41: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25524886/

227. Abbas, S., et al. Systematic review and meta-analysis of the used surgical techniques to reduce leg lymphedema following radical inguinal nodes dissection. Surg Oncol, 2011. 20: 88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20005090/

228. Tonouchi, H., et al. Operative morbidity associated with groin dissections. Surg Today, 2004. 34: 413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15108079/

229. Schmid, S.C., et al. Final results of the PräVAC trial: prevention of wound complications following inguinal lymph node dissection in patients with penile cancer using epidermal vacuum-assisted wound closure. World J Urol, 2021. 39: 613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32372159/

230. Tranoulis, A., et al. The Impact of Saphenous Vein Sparing During Inguinal Lymphadenectomy on Postoperative Morbidity in Women With Vulval Cancer: An Updated Per-Groin Meta-analysis of Shortterm Outcomes. Int J Gynecol Cancer, 2018. 28: 1232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29787421/

231. Cui, Y., et al. Saphenous vein sparing during laparoscopic bilateral inguinal lymphadenectomy for penile carcinoma patients. Int Urol Nephrol, 2016. 48: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26660956/

232. Pouwer, A.W., et al. Volume-controlled versus short drainage after inguinofemoral lymphadenectomy in vulvar cancer patients: A Dutch nationwide prospective study. Gynecol Oncol, 2017. 146: 580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28687171/

233. Weldrick, C., et al. A comparison of fibrin sealant versus standard closure in the reduction of postoperative morbidity after groin dissection: A systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol, 2014. 40: 1391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25125341/

234. Matthey-Gié, M.L., et al. Prospective Randomized Study to Compare Lymphocele and Lymphorrhea Control Following Inguinal and Axillary Therapeutic Lymph Node Dissection With or Without the Use of an Ultrasonic Scalpel. Ann Surg Oncol, 2016. 23: 1716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26714939/

235. Pouwer, A.W., et al. Reduced morbidity by using LigaSure compared to conventional inguinofemoral lymphadenectomy in vulvar cancer patients: A randomized controlled trial. Surg Oncol, 2020. 35: 149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32877884/

236. Schwentner, C., et al. Endoscopic inguinofemoral lymphadenectomy—​extended follow-up. J Endourol, 2013. 27: 497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23067251/

237. Kumar, V., et al. Prospective study comparing video-endoscopic radical inguinal lymph node dissection (VEILND) with open radical ILND (OILND) for penile cancer over an 8-year period. BJU Int, 2017. 119:530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27628265/

238. Singh, A., et al. Comparing Outcomes of Robotic and Open Inguinal Lymph Node Dissection in Patients with Carcinoma of the Penis. J Urol, 2018. 199: 1518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29307685/

239. Mosti, G., et al. Compression therapy in lymphedema: Between past and recent scientific data. Phlebology, 2019. 34:515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30626269/

240. Ettema, H.B., et al. Prevention of venous thromboembolism in patients with immobilization of the lower extremities: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Haemost, 2008. 6: 1093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18429944/

241. Lightner, D.J., et al. Best Practice Statement on Urologic Procedures and Antimicrobial Prophylaxis. J Urol, 2020. 203:351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31441676/

242. Jindal, T., et al. Laparoscopic and robotic video endoscopic inguinal lymphadenectomy by the lateral approach. Asian J Endosc Surg, 2021. 14: 464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33200462/

243. Yuan, P., et al. Comparative Study of Video Endoscopic Inguinal Lymphadenectomy Through a Hypogastric vs Leg Subcutaneous Approach for Penile Cancer. J Endourol, 2018. 32: 66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29256632/

244. Subirá-Ríos, D., et al. Minimally Invasive Laparoscopic Technique for Lymph Node Dissection in Penile Cancer: The Pelvic and Inguinal Single-Site Approach: PISA Technique. Urology, 2021. 153: 351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33915082/

245. Postlewait, L.M., et al. A Minimally Invasive Approach for Inguinal Lymphadenectomy in Melanoma and Genitourinary Malignancy: Long-Term Outcomes in an Attempted Randomized Control Trial. Ann Surg Oncol, 2017. 24:3237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28770482/

246. Fankhauser, C.D., et al. Saphenous-sparing Ascending Video Endoscopic Inguinal Lymph Node Dissection Using a Leg Approach: Surgical Technique and Perioperative and Pathological Outcomes. Eur Urol Open Sci, 2022. 35: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34825230/

247. Wang, S., et al. Comparison of Efficiency of Video Endoscopy and Open Inguinal Lymph Node Dissection. Anticancer Res, 2017. 37:4623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28739762/

248. Shao, Y., et al. Comparison of different surgical methods and strategies for inguinal lymph node dissection in patients with penile cancer. Sci Rep, 2022. 12: 2560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35169241/

249. Lont, A.P., et al. Pelvic lymph node dissection for penile carcinoma: extent of inguinal lymph node involvement as an indicator for pelvic lymph node involvement and survival. J Urol, 2007. 177: 947. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17296384/

250. Liu, J.Y., et al. The risk factors for the presence of pelvic lymph node metastasis in penile squamous cell carcinoma patients with inguinal lymph node dissection. World J Urol, 2013. 31:1519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23455885/

251. Djajadiningrat, R.S., et al. Prophylactic pelvic lymph node dissection in patients with penile cancer. J Urol, 2015. 193:1976. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25498573/

252. Lughezzani, G., et al. The relationship between characteristics of inguinal lymph nodes and pelvic lymph node involvement in penile squamous cell carcinoma: a single institution experience. J Urol, 2014. 191: 977. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24262497/

253. Zhu, Y., et al. Prospectively packaged ilioinguinal lymphadenectomy for penile cancer: the disseminative pattern of lymph node metastasis. J Urol, 2009. 181: 2103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19286211/

254. Li, Z.S., et al. Bilateral pelvic lymph node dissection for Chinese patients with penile cancer: a multicenter collaboration study. J Cancer Res Clin Oncol, 2017. 143:329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27771796/

255. Ottenhof, S.R., et al. F-18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography with Computed Tomography Has High Diagnostic Value for Pelvic and Distant Staging in Patients with High-risk Penile Carcinoma. Eur Urol Focus, 2022. 8: 98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33685842/

256. Sachdeva A., et al. Management of lymph node-positive penile cancer: a systematic review. prior to print. https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=290784

257. Ravi, R., et al. Role of radiation therapy in the treatment of carcinoma of the penis. Br J Urol, 1994. 74: 646. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7530129/

258. Alnajjar, H.M., et al. Long-term outcomes for penile cancer patients presenting with advanced N3 disease requiring a myocutaneous flap reconstruction or primary closure-a retrospective single centre study. Transl Androl Urol, 2019. 8: S13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31143667/

259. Koifman, L., et al. The role of primary inguinal surgical debulking for locally advanced penile cancer followed by reconstruction with myocutaneous flap. Int Braz J Urol, 2021. 47: 1162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34115458/

260. Canter, D.J., et al. The International Penile Advanced Cancer Trial (InPACT): Rationale and Current Status. Eur Urol Focus, 2019. 5:706. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31160252/

261. Hussein, A.M., et al. Chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil for penile and urethral squamous cell carcinomas. Cancer, 1990. 65:433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297633/

262. Shammas, F.V., et al. Cisplatin and 5-fluorouracil in advanced cancer of the penis. J Urol, 1992. 147:630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1538445/

263. Leijte, J.A., et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced penile carcinoma. Eur Urol, 2007. 52: 488. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17316964/

264. Sharma, P., et al. Adjuvant chemotherapy is associated with improved overall survival in pelvic nodepositive penile cancer after lymph node dissection: a multi-institutional study. Urol Oncol, 2015. 33: 496 e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26072110/

265. Necchi, A., et al. Prognostic Factors of Adjuvant Taxane, Cisplatin, and 5-Fluorouracil Chemotherapy for Patients With Penile Squamous Cell Carcinoma After Regional Lymphadenectomy. Clin Genitourin Cancer, 2016. 14: 518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27050716/

266. Necchi, A., et al. Nomogram-based prediction of overall survival after regional lymph node dissection and the role of perioperative chemotherapy in penile squamous cell carcinoma: A retrospective multicenter study. Urol Oncol, 2019. 37: 531.e7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31053524/

267. Raup, V., et al. MP49-09 - Adjuvant chemotherapy in the treatment of lymph node positive squamous cell carcinoma of the penis: analysis of the national cancer data base. J Urol, 2019. 201: e709. https://www.auajournals.org/doi/10.1097/01.JU.0000556432.48421.1e

268. Paz Rojas, J.F., et al. Effectiveness and safety of adjuvant chemotherapy compared to neoadjuvant chemotherapy in patients with penile cancer and positive lymph nodes regarding overall survival and free disease survival: a systematic review and meta-analysis. Urol Oncol, 2022. 40: 200.e11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35307290/

269. Patel, A., et al. Updates in the use of radiotherapy in the management of primary and locallyadvanced penile cancer. Asian J Urol, 2022. 9:389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36381600/

270. Hakenberg, O.W., et al. EAU guidelines on penile cancer: 2014 update. Eur Urol, 2015. 67: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25457021/

271. Robinson, R., et al. Risks and Benefits of Adjuvant Radiotherapy After Inguinal Lymphadenectomy in Nodepositive Penile Cancer: A Systematic Review by the European Association of Urology Penile Cancer Guidelines Panel. Eur Urol, 2018. 74: 76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29703686/

272. Chen, M.F., et al. Contemporary management of penile cancer including surgery and adjuvant radiotherapy: an experience in Taiwan. World J Urol, 2004. 22: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14657999/

273. Yuan, Z., et al. The relationship between HPV status and chemoradiotherapy in the locoregional control of penile cancer. World J Urol, 2018. 36: 1431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29589134/

274. Jaipuria, J., et al. Adjuvant radiation compares favorably to chemotherapy in patients with carcinoma penis and nodal positivity restricted to groin. Urol Oncol, 2020. 38: 641.e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32334927/

275. Johnstone, P.A.S., et al. Primary Penile Cancer: The Role of Adjuvant Radiation Therapy in the Management of Extranodal Extension in Lymph Nodes. Eur Urol Focus, 2019. 5: 737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30327282/

276. Ager, M., et al. Long-term multicentre experience of adjuvant radiotherapy for pN3 squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int, 2021. 128:451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33249744/

277. Tang, D.H., et al. Adjuvant pelvic radiation is associated with improved survival and decreased disease recurrence in pelvic node-positive penile cancer after lymph node dissection: A multiinstitutional study. Urol Oncol, 2017. 35: 605 e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28666722/

278. Yuan, Z., et al. Intrinsic radiosensitivity, genomic-based radiation dose and patterns of failure of penile cancer in response to adjuvant radiation therapy. Rep Pract Oncol Radiother, 2019. 24: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719799/

279. Yuan, Z., et al. Radiation therapy in the management of the inguinal region in penile cancer: What’s the evidence? Urol Oncol, 2022. 40:223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32482510/

280. Winters, B.R., et al. Is there a benefit to adjuvant radiation in stage III penile cancer after lymph node dissection? Findings from the National Cancer Database. Urol Oncol, 2018. 36: 92.e11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174944/

281. Choo, R., et al. Is there any benefit in adding postoperative adjuvant concurrent radiotherapy and chemotherapy for penile cancer with regional lymph node metastasis? Minerva Urol Nefrol, 2020. 72:474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31353875/

282. Maibom, S.L., et al. DaPeCa-4: outcome in penile cancer patients with N3 disease due to extra nodal extension treated with surgery and chemo-irradiation. Scand J Urol, 2020. 54:334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32734838/

283. Haas, G.P., et al. Cisplatin, methotrexate and bleomycin for the treatment of carcinoma of the penis: a Southwest Oncology Group study. J Urol, 1999. 161: 1823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10332445/

284. Di Lorenzo, G., et al. Cisplatin and 5-fluorouracil in inoperable, stage IV squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int, 2012. 110: E661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22958571/

285. Zhang, S., et al. Phase II study of docetaxel, cisplatin, and fluorouracil in patients with distantly metastatic penile cancer as first-line chemotherapy. Oncotarget, 2015. 6: 32212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26311739/

286. Di Lorenzo, G., et al. Paclitaxel in pretreated metastatic penile cancer: final results of a phase 2 study. Eur Urol, 2011. 60:1280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21871710/

287. Liu, W.K., et al. Longitudinal cohort analysis of patients with metastatic penile cancer treated in a large quaternary academic centre. J Clin Urol,2021. https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/20514158211025913

288. Wang, J., et al. Treatment for Metastatic Penile Cancer After First-line Chemotherapy Failure: Analysis of Response and Survival Outcomes. Urology, 2015. 85: 1104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25819619/

289. Noronha, V., et al. Role of paclitaxel and platinum-based adjuvant chemotherapy in high-risk penile cancer. Urol Ann, 2012. 4:150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23248520/

290. Bermejo, C., et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by aggressive surgical consolidation for metastatic penile squamous cell carcinoma. J Urol, 2007. 177: 1335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17382727/

291. Joshi, V.B., et al. Immune-based therapies in penile cancer. Nat Rev Urol, 2022. 19: 457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35851333/

292. Pouessel, D., et al. 715P: Nivolumab in pretreated metastatic penile squamous cell carcinoma: Results of the penile cohort from the French AcSé prospective program. Ann Oncol, 2021. 32: S720. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)02325-5/fulltext

293. Vries, H.M.d., et al. Clinical results of PERICLES: A phase II trial investigating atezolizumab +/- radiotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the penis. J Clin Oncol, 2022. 40: 3. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.003

294. Apolo, A.B., et al. Phase I Study of Cabozantinib and Nivolumab Alone or With Ipilimumab for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma and Other Genitourinary Tumors. J Clin Oncol, 2020. 38: 3672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32915679/

295. McGregor, B.A., et al. Results of a multicenter, phase 2 study of nivolumab and ipilimumab for patients with advanced rare genitourinary malignancies. Cancer, 2021. 127: 840. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33216356/

296. Brown, A., et al. Epidermal growth factor receptor-targeted therapy in squamous cell carcinoma of the penis: a report of 3 cases. Urology, 2014. 83: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24238569/

297. Carthon, B.C., et al. Epidermal growth factor receptor-targeted therapy in locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int, 2014. 113: 871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053151/

298. Necchi, A., et al. Proof of activity of anti-epidermal growth factor receptor-targeted therapy for relapsed squamous cell carcinoma of the penis. J Clin Oncol, 2011. 29: e650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21632506/

299. Necchi, A., et al. First-line therapy with dacomitinib, an orally available pan-HER tyrosine kinase inhibitor, for locally advanced or metastatic penile squamous cell carcinoma: results of an openlabel, single-arm, single-centre, phase 2 study. BJU Int, 2018. 121:348. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28921872/

300. Necchi, A., et al. Advanced Squamous Cell Carcinomas of the Pelvic and Perineal Region: A Comprehensive Genomic Profiling Study. Oncologist, 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881043/

301. Lutz, S.T., et al. Role of radiation therapy in palliative care of the patient with cancer. J Clin Oncol, 2014. 32:2913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25113773/

302. Brennan, J. Adjustment to cancer - coping or personal transition? Psychooncology, 2001. 10:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11180573/

303. Horenblas, S., et al. Local recurrent tumour after penis-conserving therapy. A plea for long-term follow-up. Br J Urol, 1993. 72:976. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8306171/

304. Branney, P., et al. The feasibility of patient reported outcome measures for the care of penile cancer. Int J Urol Nurs, 2022. 16:138. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ijun.12307

305. Ager, M., et al. MP49-15 - Surveillance CT slgorithm for node positive squamous cell carcinoma of the penis. J Urol, 2019. 201: e711. https://www.researchgate.net/publication/332608124

306. Arora, A., et al. A0694 - Patterns of recurrence in penile cancer: Implications for surveillance strategies. Eur Urol, 2022. 81: S1033. https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1097/JU.0000000000002622.12

307. Parnham, A.S., et al. Glansectomy and Split-thickness Skin Graft for Penile Cancer. Eur Urol, 2018. 73: 284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27746062/

308. Djajadiningrat, R.S., et al. Ultrasound examination and fine needle aspiration cytology-useful for followup of the regional nodes in penile cancer? J Urol, 2014. 191: 652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23994372/

309. Branney, P., et al. Mortality and sexuality after diagnosis of penile cancer: a participative study. Int J Urol Nurs, 2016. 10:137. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ijun.12106

310. Simpson, W.G., et al. Analysis of Suicide Risk in Patients with Penile Cancer and Review of the Literature. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29126815/

311. Keeley, V., et al. A quality of life measure for limb lymphoedema (LYMQOL). J Lymphoedema, 2010. 5: 26. https://www.woundsinternational.com/download/wint_article/7140

312. Rosen, R.C., et al. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology, 1997. 49: 822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9187685/

313. Ware, J.E., et al., Conceptualization and Measurement of Health for Adults in the Health Insurance Study: Vol. I, Model of Health and Methodology. 1980, Santa Monica, CA, USA. https://www.rand.org/content/dam/rand/pubs/reports/2006/R1987.1.pdf

314. (EORTC), EORTC QLQ-C30 (version 3). 2018.2022. https://www.eortc.org/app/uploads/sites/2/2018/08/Specimen-QLQ-C30-English.pdf

315. Draeger, D.L., et al. Cross-Sectional Patient-Reported Outcome Measuring of Health-Related Quality of Life With Establishment of Cancer- and Treatment-Specific Functional and Symptom Scales in Patients With Penile Cancer. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e1215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30201215/

316. Zigmond, A.S., et al. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand, 1983. 67:361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6880820/

317. Bigelow, D.A., et al. Quality of life of community mental health program clients: validating a measure. Community Ment Health J, 1991. 27:43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2019098/

318. Herbenick, D., et al. The development and validation of the Male Genital Self-Image Scale: results from a nationally representative probability sample of men in the United States. J Sex Med, 2013. 10:1516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23551571/

319. Romero, F.R., et al. Sexual function after partial penectomy for penile cancer. Urology, 2005. 66:1292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16360459/

320. D’Ancona, C.A., et al. Quality of life after partial penectomy for penile carcinoma. Urology, 1997. 50:593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9338738/

321. Kieffer, J.M., et al. Quality of life for patients treated for penile cancer. J Urol, 2014. 192: 1105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24747092/

322. Ficarra, V., et al. General state of health and psychological well-being in patients after surgery for urological malignant neoplasms. Urol Int, 2000. 65: 130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11054029/

323. Sosnowski, R., et al. Assessment of quality of life in patients surgically treated for penile cancer: Impact of aggressiveness in surgery. Eur J Oncol Nurs, 2017. 31: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29173821/

324. Wan, X., et al. A Comparative study of two types of organ-sparing surgeries for early stage penile cancer: Wide local excision vs partial penectomy. Eur J Surg Oncol, 2018. 44:1425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29656798/

325. Skeppner, E., et al. Treatment-seeking, aspects of sexual activity and life satisfaction in men with laser-treated penile carcinoma. Eur Urol, 2008. 54: 631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18788122/

326. Croghan, S.M., et al. Phallus Preservation in Penile Cancer Surgery: Patient-reported Aesthetic & Functional Outcomes. Urology, 2021. 152: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33600836/

327. Opjordsmoen, S., et al. Quality of life in patients treated for penile cancer. A follow-up study. Br J Urol, 1994. 74:652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7827818/

328. Gulino, G., et al. Sexual outcomes after organ potency-sparing surgery and glans reconstruction in patients with penile carcinoma. Indian J Urol, 2013. 29: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23956513/

329. Carver, B.S., et al. Squamous cell carcinoma of the penis: a retrospective review of forty-five patients in northwest Louisiana. South Med J, 2002. 95: 822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12190215/

330. Lukowiak, T.M., et al. Mohs micrographic surgery for male genital tumors: Local recurrence rates and patient-reported outcomes. J Am Acad Dermatol, 2021. 84: 1030. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33279645/

331. Sansalone, S., et al. Sexual outcomes after partial penectomy for penile cancer: results from a multiinstitutional study. Asian J Androl, 2017. 19:57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26643562/

332. Sosnowski, R., et al. Assessment of selected quality of life domains in patients who have undergone conservative or radical surgical treatment for penile cancer: an observational study. Sex Health, 2019. 16: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30532994/

333. Sedigh, O., et al. Sexual function after surgical treatment for penile cancer: Which organ-sparing approach gives the best results? Can Urol Assoc J, 2015. 9: E423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26279710/

334. Yang, J., et al. Glans-reconstruction with preputial flap is superior to primary closure for postsurgical restoration of male sexual function in glans-preserving surgery. Andrology, 2014. 2: 729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24923484/

335. Morelli, G., et al. Glansectomy with split-thickness skin graft for the treatment of penile carcinoma. Int J Impot Res, 2009. 21:311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19458620/

336. O’Kane, H.F., et al. Outcome of glansectomy and skin grafting in the management of penile cancer. Adv Urol, 2011. 2011:240824. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21603193/

337. Palminteri, E., et al. Aesthetic neo-glans reconstruction after penis-sparing surgery for benign, premalignant or malignant penile lesions. Arab J Urol, 2011. 9: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26579279/

338. Li, J., et al. Organ-sparing surgery for penile cancer: complications and outcomes. Urology, 2011. 78:1121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22054385/

339. Preto, M., et al. Functional and Patient Reported Outcomes Following Total Glans Resurfacing. J Sex Med, 2021. 18:1099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33935017/

340. Monteiro, L.L., et al. Erectile function after partial penectomy for penile cancer. Int Braz J Urol, 2021. 47:515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33620995/

341. Crook, J.M., et al. Penile brachytherapy: results for 49 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005. 62: 460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15890588/

342. Makarewicz, R., et al. Interstitial brachytherapy for penile cancer: the experience of Oncology Centre in Bydgoszcz. J Contemp Brachyther, 2010. 2:157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27853477/

343. Windahl, T., et al. Sexual function and satisfaction in men after laser treatment for penile carcinoma. J Urol, 2004. 172:648. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247753/

344. Yan, S., et al. Impact of lymphoedema on quality of life following radical lymph node dissection for penile cancer. J. Clin Urol, 2017. 10: 34. https://www.researchgate.net/publication/310833025

345. Correa, A.F., et al. Differences in Survival Associated with Performance of Lymph Node Dissection in Patients with Invasive Penile Cancer: Results from the National Cancer Database. J Urol, 2018. 199: 1238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29248557/

346. British Lymphology Society and The Lymphoedema Support Network, Guidelines on the Management of Cellulitis in Lymphoedema 2022. Access date January 2023. https://www.lymphoedema.org/wp-content/uploads/2022/10/management_cellulitis.pdf

347. Scaglioni, M.F., et al. Systematic review of lymphovenous anastomosis (LVA) for the treatmentof lymphedema. Microsurgery, 2017. 37: 947. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28972280/

348. Jakobsen, J.K., et al. Centralization and Equitable Care in Rare Urogenital Malignancies: The Case for Penile Cancer. Eur Urol Focus, 2021. 7:924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34593356/

349. Jakobsen, J.K., et al. DaPeCa-2: Implementation of fast-track clinical pathways for penile cancer shortens waiting time and accelerates the diagnostic process—​A comparative before-and-after study in a tertiary referral centre in Denmark. Scand J Urol, 2016. 50:80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26271679/

350. Ayres, B.E., et al. 50 Has centralisation of penile cancer services in the United Kingdom improved survival? Eur Urol Suppl, 2014. 13: e50. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S156990561460052X?via%3Dihub

### 9. Конфликт интересов

Все члены рабочей группы ЕАУ по РПЧ предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ — некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

#### 10. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно, может отличаться количество авторов, или например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендации оформляется следующим образом:

EAU-ASCO Penile Cancer Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024.

ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по лечению ненейрогенных симптомов нарушенного мочеиспускания у мужчин, включая доброкачественную простатическую обструкцию

J.N. Cornu (председатель), M. Gacci, H. Hashim, T.R.W. Herrmann, S. Malde, C. Netsch, C. De Nunzio, M. Rieken, V. Sakalis, M. Tutolo

Помощники в составлении рекомендаций: M. Baboudjian, N. Bhatt, M. Creta, M. Karavitakis, L. Moris

Отдел клинических рекомендаций: N. Schouten

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: А.З. Винаров, М.А. Газимиев

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Симптомы нарушенного мочеиспускания (СНМ) являются частой жалобой у взрослых мужчин. Они оказывают серьезное влияние на качество жизни и приводят к значительным экономическим затратам. Настоящие рекомендации представляют собой руководство, основанное на доказательствах, по обследованию и лечению мужчин в возрасте 40 лет и старше с различными ненейрогенными формами СНМ. Понимание нижних мочевыводящих путей как единого функционального отдела и многофакторная этиология связанных с ними симптомов подразумевают, что в настоящее время основной акцент скорее сделан на СНМ, чем на доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Термин ДГПЖ считается неподходящим, поскольку лечение показано в том случае, если клинически значимой причиной СНМ является доброкачественная простатическая обструкция (ДПО). Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации представляют собой наилучшие данные, доступные экспертам на момент публикации. Тем не менее настоящие рекомендации не всегда позволят получить наилучший результат. Они никогда не смогут заменить клинический опыт при определении тактики лечения для отдельного пациента, а скорее помогают сделать выбор с учетом индивидуальных особенностей и предпочтений пациента. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рекомендации ЕАУ по ненейрогенным нарушениям мочеиспускания составлены международной группой экспертов по урологии и клинической эпидемиологии. Все эксперты, принимавшие участие в написании настоящих рекомендаций, предоставили данные по возможному конфликту интересов, которые можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/treatment-of-non-neurogenic-male-luts/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации в печатном виде и на сайте Uroweb. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/ treatment-of-non-neurogenic-male-luts/.

#### 1.4. История публикаций

Первые рекомендации по ненейрогенным СНМ у мужчин опубликованы в 2000 г. Стандартная процедура для рекомендаций ЕАУ включает ежегодный анализ опубликованной литературы с целью определить необходимость пересмотра.

##### 1.4.2. Резюме по изменениям

В 2024 г. обновлены все главы рекомендаций версии 2022 г. Во всем документе добавлены литературные источники. другие ключевые изменения включают:

- новый раздел 4.2.4 по шкале Symptoms of Lower Urinary Tract Dysfunction Research Network;

- обновление раздела 4.8 по эффективности опорожнения мочевого пузыря;

- новый раздел 5.2.7.4 по комбинации α1-блокаторов и ингибиторов ФдЭ-5, включая резюме по данным литературы и рекомендации;

- новая рекомендация в разделе 5.3.1.1 по открытой аденомэктомии;

- новый раздел 5.6.2.1 по роли уродинамического исследования в лечении недержания мочи у мужчин;

- новый алгоритм для мужчин с недержанием мочи;

- два новых положения в резюме по данным литературы в разделе 5.6.5.3;

- новая глава 5.7 по лечению пациентов с гипоактивным мочевым пузырем.

### 2. Методы

#### 2.1. Поиск данных

В клинических рекомендациях 2024 г. посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные по большинству глав. Рабочая группа провела обширный поиск литературы, охватывающий все разделы рекомендаций, в базах данных Medline, EMBASE и библиотеке Кокрейновских систематических обзоров. Поиск был ограничен исследованиями с высоким уровнем достоверности доказательств, включая систематические обзоры и метаанализы, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и проспективные нерандомизированные сравнительные исследования, опубликованные на английском языке с 1 мая 2021 г. по 1 мая 2023 г. Всего были найдены 3608 публикаций, которые оценивали по клинической значимости. Поисковая стратегия опубликована по адресу: http://www.uroweb.org/guideline/treatment-of-non-neurogenic-male-luts/supplementary-material.

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций [1];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [2].

Дополнительную информацию по методологии и список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ, можно найти на сайте ЕАУ: https://uroweb.org/eau-guidelines/ methodology-policies.

#### 2.2. Рецензирование

Настоящий документ прошел рецензирование перед публикацией в 2016 г. Новый раздел по лечению недержания мочи у мужчин прорецензирован в 2024 г.

#### 2.3. Пациенты, к которым относятся данные рекомендации

Эти рекомендации относятся к мужчинам в возрасте 40 лет и старше, которые обращаются к врачу по поводу различных ненейрогенных доброкачественных форм СНМ, например связанных с ДПО, гиперактивностью детрузора (ГД)/гиперактивным мочевым пузырем (ГАМП) или ночной полиурией. Мужчины с заболеваниями нижних мочевыводящих путей, которые не попадают в эту категорию (при наличии сопутствующих неврологических заболеваний, заболеваний нижних мочевыводящих путей или операций в анамнезе, более молодого возраста), обычно требуют более обширного обследования, которое не охватывается данными рекомендациями, но может включать ряд методов, указанных в последующих разделах. Другие группы экспертов разработали рекомендации ЕАУ по нейроурологии, недержанию мочи, урологическим инфекциям, мочекаменной болезни или злокачественным заболеваниям нижних мочевыводящих путей, которые доступны онлайн по адресу: www.uroweb.org/guidelines.

### 3. Эпидемиология, этиология и патогенез

СНМ можно разделить на накопительные, миктурические и постмиктурические симптомы [3]. СНМ широко распространены, вызывают беспокойство и ухудшают качество жизни [4-7]. Для обсуждения вариантов лечения, которые могут улучшить качество жизни, необходимо повышать осведомленность о СНМ и накопительных симптомах [8]. СНМ сильно коррелируют с пожилым возрастом [4, 5], вследствие чего связанные с ними затраты будут возрастать в соответствии с демографическими изменениями [5, 9]. Кроме того, СНМ связаны с различными модифицируемыми факторами риска, что указывает на возможность профилактики (например, метаболический синдром) [10]. У пациентов с СНМ умеренной/тяжелой степени повышен риск серьезных кардиальных событий [11].

У большинства пожилых мужчин выявляется не менее одного СНМ [5]. Как правило, они имеют легкую степень выраженности и не вызывают сильного беспокойства [7, 8, 12]. СНМ прогрессируют динамически: у некоторых пациентов они сохраняются и усиливаются в течение длительного периода времени, у других их выраженность может уменьшаться [5]. Традиционно считалось, что СНМ связаны с инфравезикальной обструкцией (ИВО), развивающейся вследствие прогрессирования гистологических изменений (ДГПЖ) с развитием доброкачественного увеличения предстательной железы (ПЖ) и ДПО [3, 6]. Накапливается все больше данных о том, что СНМ часто не связаны с заболеваниями ПЖ [5, 13]. В патогенезе СНМ также могут участвовать различные типы дисфункции мочевого пузыря, включая ГД/гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП), нарушение активности/гипоактивность детрузора, а также другие структурные или функциональные изменения мочевыводящих путей и окружающих тканей [13]. Считается, что в патогенезе и прогрессировании ДГПЖ также играет роль воспаление [14, 15]. Кроме того, многие неурологические состояния могут вносить вклад в развитие СНМ, особенно ноктурии [5].

Ниже представлены определения самых частых состояний, связанных с СНМ:

- острая задержка мочи (ОЗМ) – состояние, при котором пациент не может совершить акт мочеиспускания и при котором определяется болезненный, пальпируемый или перкутируемый мочевой пузырь [3];

- хроническая задержка мочи – состояние, при котором отсутствует болезненность в области мочевого пузыря, но его можно пропальпировать или перкутировать после акта мочеиспускания. У таких пациентов может появиться недержание мочи [3];

- ИВО представляет собой общий термин для описания обструкции во время мочеиспускания, характеризуется повышением давления детрузора и снижением скорости мочеиспускания. Как правило, ИВО диагностируется при одновременном определении скорости мочеиспускания и давления детрузора [3];

- ДПО является формой ИВО и диагностируется в том случае, когда причиной обструкции является доброкачественное увеличение ПЖ [3]. В настоящих рекомендациях мы используем термин «доброкачественная простатическая обструкция» или «ИВО» в зависимости от того, какой из них указан в исследовании;

- термин «доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)» используется для описания типичной гистологической картины, которая соответствует заболеванию;

- ГД – уродинамический феномен, характеризующийся непроизвольным сокращением детрузора во время фазы наполнения, которое может быть спонтанным или спровоцированным [3]. гиперактивность детрузора обычно связана с гаМП, который характеризуется ургентностью с ургентным недержанием мочи или без него, и обычно сопровождается учащенным мочеиспусканием и ноктурией при отсутствии инфекции или другой патологии [16];

- гипоактивность детрузора во время мочеиспускания проявляется снижением давления детрузора, что приводит к уменьшению скорости мочеиспускания. гипоактивность детрузора является причиной синдрома гипоактивного мочевого пузыря, клинические проявления которого схожи с проявлениями ДПО [17]. на рисунке 1 показаны различные причины СНМ. У мужчин с СНМ часто выявляется более одного из этих факторов.

Рис. 1. Причины симптомов нарушенного мочеиспускания у мужчин

### 4. Обследование

Методы обследования необходимы для диагностики, наблюдения, прогноза прогрессирования заболевания, планирования и прогнозирования эффективности лечения. Клиническое обследование пациентов с СНМ преследует две основные цели:

- провести дифференциальную диагностику, поскольку этиология СНМ у мужчин многофакторная. При лечении каждого больного следует соблюдать клинические рекомендации ЕАУ по лечению соответствующих заболеваний;

- определить клинический профиль (включая риск прогрессирования заболевания) пациента с СНМ для выбора оптимальной тактики лечения.

#### 4.1. Медицинский анамнез

Важность изучения анамнеза больного хорошо известна [18-20]. Цель сбора анамнеза - выявить возможные причины СНМ и клинически значимые сопутствующие патологии, например системные или неврологические заболевания. Кроме того, рекомендуется проанализировать принимаемые препараты и факторы образа жизни, а также эмоциональные и психологические факторы. Рабочая группа признает необходимость обсуждать СНМ и методы лечения с точки зрения больного. Это включает заверение пациента в отсутствии связи между наличием СНМ и риском развития рака ПЖ [21, 22].

На этапе сбора урологического/хирургического анамнеза для объективной и количественной оценки СНМ необходимо использовать самостоятельно заполняемые опросники по симптомам [18, 20]. При обследовании больных с ноктурией и/или накопительными симптомами особенно полезны дневники мочеиспускания (см. раздел 4.3) [23]. Кроме того, необходимо оценивать сексуальную дисфункцию, предпочтительно с помощью валидированных опросников, например Международного индекса эректильной функции (МИЭФ) [24].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Медицинский анамнез является важнейшей частью обследования пациента | 4
Сбор медицинского анамнеза позволяет определить возможные причины СНМ, а также сопутствующие заболевания пациента. Кроме того, необходимо спрашивать о приеме лекарственных препаратов, образе жизни и вредных привычках | 4

Рекомендация | СР
--- | ---
У мужчин с СНМ всегда необходимо собирать медицинский анамнез | Сильная

#### 4.2. Шкалы симптомов

Во всех опубликованных руководствах по СНМ у мужчин и/или ДГПЖ рекомендуется использовать шкалы симптомов [18, 20]. В настоящее время доступно несколько опросников, каждый из которых чувствителен к изменению выраженности симптомов и может быть использован для оценки эффективности лечения [25-31]. Шкалы симптомов помогают количественно оценить СНМ, определить, какой тип симптомов преобладает; однако они не специфичны по отношению к заболеванию, полу и возрасту. В систематическом обзоре, в котором оценивали диагностическую точность отдельных симптомов и опросников по сравнению с исследованием уродинамики (референтный стандарт) в выявлении ИВО у мужчин с СНМ, показано, что отдельные симптомы ИВО не коррелируют с показателями опросников [32].

##### 4.2.1. Международный индекс простатических симптомов (The International Prostaject Symptom Score (IPSS))

Международный индекс простатических симптомов (IPSS) состоит из восьми вопросов, включающих семь вопросов по симптомам и один - по качеству жизни [28]. Выраженность симптомов градируется по степени нарушений как отсутствие (0 баллов), «легкой степени» (1-7 баллов), «умеренной степени» (8-19 баллов) и «тяжелой степени» (20-35 баллов). Ограничения шкалы IPSS включают отсутствие оценки беспокойства по каждому из симптомов, а также недержания мочи и постмиктурических симптомов.

##### 4.2.2. Опросник Международной консультации по недержанию мочи (ICIQ-MLUTS)

ICIQ-MLUTS разработан из мужского опросника Международного общества по удержанию (ICS). Этот валидированный опросник, заполняемый пациентом, широко применяется и включает вопросы по недержанию мочи и обеспокоенности каждым из симптомов [27]. Он состоит из 13 вопросов и подшкалы для оценки ноктурии и ГАМП. Опросник доступен на 24 языках [33]. Шкала ICIQ-MLUTS позволяет более точно анализировать подтипы СНМ у мужчин [34].

##### 4.2.3. Датский опросник простатических симптомов (DAN-PSS)

DAN-PSS - это шкала симптомов [30], используемая преимущественно в Дании и Финляндии. Шкалы DAN-PSS и ICIQ-MLUTS позволяют оценить беспокойство, вызываемое каждым из симптомов.

##### 4.2.4. Шкала Symptoms of Lower Urinary Tract Dysfunction Research Network (LURN-SI-10)

Шкала LURN-SI-10 имеет сильную корреляцию со шкалой IPSS, но с ее помощью можно выявить дополнительные симптомы, включая недержание мочи и боль в области мочевого пузыря у пациентов с СНМ [35].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Шкалы симптомов позволяют оценивать динамику симптомов | 3
С помощью шкал симптомов можно провести количественную оценку СНМ и определить, симптомы какого типа преобладают. При этом они специфичны по отношению к заболеванию и возрасту | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
Для рутинного обследования всех мужчин с СНМ следует использовать валидированные опросники по симптомам с вопросами по качеству жизни с повторной оценкой во время и/или после лечения | Сильная

#### 4.3. Дневники мочеиспускания и дневники мочевого пузыря

Учет пациентом объема и времени каждого мочеиспускания называется дневником мочеиспускания. Если указывается дополнительная информация, например потребление жидкости, использование прокладок, вид деятельности на момент записи или шкала симптомов или ощущения мочевого пузыря, его также называют дневником мочевого пузыря [3]. Оцениваемые параметры включают частоту мочеиспускания в дневное и ночное время, общий объем диуреза, в том числе долю ночного диуреза, известную как индекс ночной полиурии, и объем каждой порции мочеиспускания.

Средний объем суточного диуреза может значительно варьировать. Влияние обстоятельств и индивидуальные вариации обусловливают различия в параметрах дневника мочеиспускания, хотя в литературе опубликовано недостаточно данных [36, 37]. Дневник мочеиспускания особенно важен при ноктурии, позволяя установить категорию подлежащего состояния [38-40]. Использование дневников может создать эффект тренировки мочевого пузыря и влияет на частоту мочеиспускания в ночное время [41].

Длительность ведения дневников мочеиспускания должна быть достаточной для исключения случайных ошибок, но не слишком большой, чтобы сохранить правильность заполнения [23]. По данным систематического обзора опубликованной литературы, оптимальная длительность должна составлять три дня и более [42]. При этом только дневник мочевого пузыря ICIQ-Bladder diary (ICIQ-BD) прошел полную валидацию [43].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Дневники мочеиспускания и дневники мочевого пузыря позволяют оценить функцию мочеиспускания и снижают субъективность при опросе | 3
Дневники мочеиспускания за 3 и 7 дней обеспечивают объективную оценку симптомов у пациентов с СНМ | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Мужчинам с преобладанием накопительных симптомов или ноктурией следует заполнять дневники мочеиспускания или дневники мочевого пузыря | Сильная
Дневники мочеиспускания рекомендуется заполнять в течение не менее 3 дней | Сильная

#### 4.4. Физикальное исследование и пальцевое ректальное исследование

Физикальное исследование направлено на выявление потенциальных причин СНМ и должно быть акцентировано на надлонной области, наружных половых органах, промежности и нижних конечностях. Необходимо исключать выделения из уретры, меатостеноз, фимоз и рак полового члена.

##### 4.4.1. Пальцевое ректальное исследование и определение размера предстательной железы

Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) - это самый простой способ оценить объем ПЖ, но точное его определение иногда затруднительно. Описаны способы контроля качества ПРИ [44]. Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) превосходит ПРИ по точности определения объема ПЖ. Точность ПРИ снижается при увеличении объема ПЖ по ТРУЗИ, особенно при показателях >30 см3 [45]. В настоящее время разработана модель визуальной помощи, чтобы урологи могли точнее прогнозировать объем ПЖ [46]. ПРИ позволяет дифференцировать больных с объемом ПЖ выше или ниже 50 см3 [47].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Физикальное исследование является важнейшей частью обследования пациента | 4
ПРИ позволяет определить объем ПЖ, однако его результаты плохо коррелируют с истинными показателями | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
Физикальное исследование, включая ПРИ, следует включать в рутинное обследование мужчин с СНМ | Сильная

#### 4.5. Общий анализ мочи

Анализ мочи (тест-полоской или микроскопическое исследование мочевого осадка) необходимо включать в первичное обследование всех больных с СНМ для диагностики таких заболеваний, как инфекции мочевыводящих путей (ИМВП), микрогематурия, сахарный диабет. При выявлении изменений в анализе мочи рекомендуется проводить дополнительное обследование в соответствии с рекомендациями ЕАУ, включая рекомендации по раку мочевыводящих путей и урологическим инфекциям [48-51].

Общий анализ мочи обычно рекомендуется в большинстве руководств по всему миру для первичной диагностики СНМ [52, 53]. Несмотря на ограниченные данные, достигнут общий консенсус о том, что преимущества явно перевешивают стоимость анализа [54]. В последнее время поставлена под сомнение ценность общего анализа мочи в выявлении ИМВП у пациентов с СНМ при отсутствии недавно появившегося учащенного мочеиспускания и болевого синдрома [55].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Общий анализ мочи (с использованием тест-полосок или микроскопии мочевого осадка) позволяет определить ИМВП, протеинурию, гематурию или глюкозурию, которые требуют дальнейшего обследования | 3
Преимущества общего анализа мочи превосходят его стоимость | 4

Рекомендация | СР
--- | ---
При обследовании мужчин с СНМ необходимо использовать общий анализ мочи (с использованием тест-полосок или микроскопического исследования мочевого осадка) | Сильная

#### 4.6. Простатический специфический антиген

##### 4.6.1. Простатический специфический антиген и прогнозирование объема предстательной железы

В объединенном анализе плацебоконтролируемых исследований показана хорошая прогностическая ценность уровня простатического специфического антигена (ПСА) в определении объема ПЖ у пациентов с СНМ и возможной ДПО с площадью под ROC-кривой от 0,76 до 0,78 при различных порогах объема ПЖ (30, 40 и 50 см3). Для достижения специфичности 70% и сохранения чувствительности от 65 до 70% примерный возрастной порог ПСА для выявления объема ПЖ более 40 см3 составляет >1,6 нг/мл, >2,0 нг/мл и >2,3 нг/мл у мужчин в возрасте 50-60, 60-70 и 70-80 лет соответственно [56].

В крупном популяционном исследовании в Нидерландах показана сильная корреляция между уровнем ПСА и объемом ПЖ [57]. Порог ПСА в 1,5 нг/мл позволяет наиболее точно прогнозировать объем ПЖ >30 см3, с положительной прогностической ценностью 78%. Кроме того, прогнозировать объем ПЖ можно по отношению уровня общего и свободного ПСА. Обе формы ПСА дают возможность прогнозировать объем ПЖ по ТРУЗИ (±20%) более чем в 90% случаев [58, 59].

##### 4.6.2. Простатический специфический антиген и риск рака предстательной железы

Роль ПСА в диагностике рака ПЖ описана в соответствующих рекомендациях ЕАУ [60]. Необходимо обсуждать с каждым пациентом возможные преимущества и недостатки анализа ПСА для выявления рака ПЖ.

##### 4.6.3. Простатический специфический антиген и прогнозирование исходов, связанных с увеличением предстательной железы

Уровень ПСА - более сильный прогностический фактор дальнейшего роста ПЖ, чем ее объем [61]. Кроме того, в исследовании PLESS показано, что уровень ПСА позволяет прогнозировать изменение симптомов, качество жизни/беспокойство и максимальную скорость мочеиспускания ^макс) [62]. В продольном исследовании мужчин, получавших консервативное лечение, уровень ПСА был сильным прогностическим фактором клинического прогрессирования [63, 64]. В плацебо-группах крупных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований исходный уровень ПСА позволял прогнозировать риск ОЗМ и операции по поводу увеличения ПЖ [65, 66]. Эквивалентная связь также подтверждена в исследовании Olmsted County Study. Риск необходимости лечения СНМ и ДГПЖ выше у мужчин с исходным уровнем ПСА >1,4 нг/мл [67]. При этом у пациентов с ДПО выше уровень ПСА и объем ПЖ. Положительная прогностическая ценность ПСА в выявлении ДПО составляет 68% [68]. По данным эпидемиологического исследования, повышенный уровень свободного ПСА позволяет прогнозировать клинические проявления ДГПЖ, вне зависимости от уровня общего ПСА [69].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Уровень ПСА имеет хорошую прогностическую ценность для оценки объема ПЖ и является сильным прогностическим фактором роста ПЖ | 1b
Исходный уровень ПСА позволяет прогнозировать риск ОЗМ и операций по поводу ДПО | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Анализ ПСА показан, если выявление рака ПЖ повлияет на тактику лечения | Сильная
Анализ ПСА показан, если результат может повлиять на тактику лечения | Сильная
Необходимо информировать пациентов об анализе ПСА и тактике при его повышении | Сильная

#### 4.7. Определение функции почек

Функцию почек можно оценить по уровню креатинина крови или рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Гидронефроз, почечная недостаточность или задержка мочи чаще встречаются у пациентов с признаками и симптомами ДПО [70]. Даже хотя ДПО может частично вносить вклад в эти осложнения, не получено убедительных данных по механизмам развития [71].

В одном исследовании у 11% больных выявлена почечная недостаточность [70]. При этом показатели ни шкал симптомов, ни качества жизни не коррелируют с уровнем креатинина крови. Самыми частыми причинами повышения уровня креатинина являются сахарный диабет и артериальная гипертензия. Согласно результатам Comiter и соавт. [72], миктурические симптомы ненейрогенной этиологии не являются фактором риска повышенного уровня креатинина. Koch и соавт. [73] пришли к выводу, что УЗИ почек требуется только больным с повышенным уровнем креатинина.

В эпидемиологическом исследовании Olmsted County у мужчин, проживающих в домах престарелых, выявлена корреляция между признаками и симптомами ДПО (но не объемом ПЖ) и хронической болезнью почек [74]. У 2741 последовательного пациента с СНМ снижение Qмакс и наличие в анамнезе артериальной гипертензии и/или сахарного диабета были связаны с хронической болезнью почек [75]. В другом исследовании показано, что Qмакс коррелирует с СКФ у мужчин среднего возраста с СНМ умеренной/тяжелой степени [76]. У пациентов с почечной недостаточностью повышен риск развития послеоперационных осложнений [77].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Снижение Qмакс и наличие в анамнезе артериальной гипертензии и/или сахарного диабета связаны с хронической болезнью почек у пациентов с СНМ | 3
У пациентов с почечной недостаточностью повышен риск развития осложнений в послеоперационном периоде | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
Оценка функции почек показана при подозрении на почечную недостаточность по данным анамнеза и клинического обследования или при наличии гидронефроза, а также при планировании хирургического лечения СНМ у мужчин | Сильная

#### 4.8. Объем остаточной мочи

Объем остаточной мочи (ООМ) можно установить с помощью трансабдоминального УЗИ или катетеризации. ООМ не всегда связан с обструкцией, поскольку повышенный ООМ может быть следствием обструкции и/или плохой функции детрузора (гипоактивность детрузора) [78, 79]. При объеме 50 мл положительная и отрицательная прогностическая ценность ООМ в выявлении ИВО составляет 63 и 52% соответственно [80]. Большой ООМ не считается противопоказанием к динамическому наблюдению (ДН) или медикаментозной терапии, хотя он может указывать на дисфункцию мочевого пузыря и прогнозировать плохой ответ на лечение, а также неэффективность ДН. В исследованиях MTOPS и ALTESS большой исходный ООМ коррелировал с повышенным риском ухудшения симптоматики [65, 66].

Оценка изменения ООМ позволяет выявить пациентов с риском ОЗМ [81]. Это особенно важно при лечении больных, получающих антагонисты мускариновых рецепторов. Напротив, исходный ООМ обладает низкой прогностической ценностью в оценке риска инвазивного лечения у пациентов, получающих а1-блокаторы или выбравших ДН [82]. Из-за большой вариабельности результатов между повторными измерениями и отсутствия исследований по исходам в настоящее время невозможно установить порог ООМ для определения тактики лечения. Этот вопрос является приоритетным для изучения.

Поскольку роль ООМ у мужчин с СНМ противоречива, предложен индекс эффективности опорожнения мочевого пузыря [объем мочеиспускания / общий объем мочевого пузыря) х 100] [83]. Этот параметр представляется более достоверным, чем ООМ, особенно у пациентов с гипоактивностью детрузора [84]. Кроме того, учитывая ограничения ООМ, можно определять такой показатель, как «отношение ООМ». Он отражает нефункциональное накопление мочи после мочеиспускания и лучше описывает эффективность мочеиспускания, чем ООМ сам по себе. Отношение ООМ определяется по формуле: ООМ/общий объем мочевого пузыря х 100 [85].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Положительная и отрицательная прогностическую ценность ООМ при пороговом значении 50 мл в отношении ИВО составляет 63 и 52% соответственно | 3
Оценка динамики ООМ позволяет выявить пациентов с риском ОЗМ | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
У мужчин с СНМ необходимо определять ООМ в рамках рутинного обследования | Слабая

#### 4.9. Урофлоуметрия

Определение скорости мочеиспускания - это широко распространенный базовый неинвазивный уродинамический метод. Ключевые параметры включают Qмакс и тип мочеиспускания. В идеале урофлоуметрию необходимо проводить при объеме мочеиспускания >150 мл. Qмакс может варьировать у одного пациента в один или разные дни [86, 87], в связи с чем рекомендуется повторно проводить урофлоуметрию при объеме мочеиспускания <150 мл или изменении Qмакс или типа мочеиспускания.

Диагностическая точность урофлоуметрии в выявлении ИВО значительно варьирует и в большой степени зависит от выбранных пороговых показателей. При пороговом значении Qмакс 10 мл/с специфичность метода в диагностике ИВО составляет 70%, положительная прогностическая ценность - 70%, а чувствительность - 47%. Соответствующие показатели при пороговом значении Qмакс 15 мл/с составляют 38, 67 и 82% [88]. Даже если Qмакс составляет более 15 мл/с, нельзя полностью исключить ИВО, учитывая возможные физиологические компенсаторные процессы. Низкая Qмакс может быть следствием ИВО [89], гипоактивности детрузора или недостаточного наполнения мочевого пузыря [90]. В связи с этим ценность урофлоуметрии как диагностического метода ограниченна, поскольку она не позволяет выявить причину снижения Qмакс.

Урофлоуметрию можно использовать для оценки эффективности лечения [91] и корреляции между симптомами и объективными данными [88, 92]. Разработана система глубокого обучения для прогнозирования скорости мочеиспускания по звуку в качестве простой альтернативы урофлоуметрии в домашних условиях. Результаты имеют приемлемую корреляцию со стандартным методом [93].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Диагностическая точность урофлоуметрии в выявлении ИВО значительно варьирует и зависит от пороговых значений. Для улучшения специфичности необходимо повторять урофлоуметрию |

Рекомендации | СР
--- | ---
При первичном обследовании мужчин с СНМ показано выполнение урофлоуметрии | Слабая
Урофлоуметрию следует проводить до проведения медикаментозного или хирургического лечения | Сильная

#### 4.10. Визуализация

##### 4.10.1. Верхние мочевыводящие пути

У мужчин с СНМ риск злокачественных образований или других изменений верхних мочевыводящих путей не превышает показатели в общей популяции [73, 94-96]. Ряд аргументов поддерживают проведение УЗИ вместо экскреторной урографии. УЗИ дает более качественное описание образований почки, позволяет провести исследование печени и забрюшинного пространства и одновременную оценку мочевого пузыря, ООМ и ПЖ, наряду с низкой стоимостью и побочными эффектами и отсутствием лучевой нагрузки [94]. УЗИ показано при наличии большого ООМ, гематурии или мочекаменной болезни в анамнезе.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У мужчин с СНМ риск развития злокачественных опухолей верхних мочевыводящих путей или других патологий не отличается от показателей в общей популяции | 3
УЗИ проводится для обследования пациентов с большим ООМ, гематурией или мочекаменной болезнью в анамнезе | 4

Рекомендация | СР
--- | ---
Пациентам с СНМ показано УЗИ верхних мочевыводящих путей | Слабая

##### 4.10.2. Предстательная железа

Для визуализации ПЖ используют УЗИ, ТРУЗИ, компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию. В повседневной клинической практике проводят в основном трансабдоминальное или трансректальное УЗИ [94].

##### 4.10.2.1. Размер и форма предстательной железы

Оценка размера ПЖ важна для выбора метода оперативного лечения, например открытой аденомэктомии, энуклеации, трансуретральной резекции (ТУР), трансуретральной инцизии ПЖ (ТУИП) или малоинвазивных методов. Размер позволяет прогнозировать прогрессирование симптомов и риск осложнений и также необходим перед назначением ингибиторов 5а-редуктазы (5-АР) [96].

ТРУЗИ превосходит трансабдоминальное УЗИ в измерении объема ПЖ [97, 98]. Наличие средней доли является противопоказанием для ряда малоинвазивных методов лечения, вследствие чего результаты ТРУЗИ могут повлиять на тактику лечения (см. раздел 5.3).

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Объем ПЖ по данным ТРУЗИ или трансабдоминального УЗИ имеет важное значение перед назначением ингибиторов 5-АР или при выборе метода хирургического лечения | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При планировании медикаментозного лечения у мужчин с СНМ показана визуализация ПЖ, если это поможет в выборе оптимального препарата | Слабая
При планировании хирургического лечения у мужчин с СНМ показана визуализация ПЖ | Сильная

##### 4.10.3. Микционная цистоуретрография

Микционная цистоуретрография не рекомендуется при рутинном обследовании мужчин с СНМ. Тем не менее в отдельных случаях микционная цистоуретрография позволяет диагностировать пузырно-мочеточниковый рефлюкс, дивертикулы мочевого пузыря или патологию уретры. При подозрении на стриктуру уретры показано выполнение ретроградной уретрографии.

#### 4.11. Уретроцистоскопия

Пациентам с СНМ и наличием в анамнезе микро- или макрогематурии, стриктуры уретры или рака мочевого пузыря во время диагностического обследования необходимо проводить уретроцистоскопию. При планировании методов лечения, для которых наличие средней доли является противопоказанием, например системы Urolift, показано выполнение уретроцистоскопии.

В проспективном исследовании 122 пациентам с СНМ проводили оценку симптомов, урофлоуметрию и уретроцистоскопию [99]. Дооперационная QMmc была нормальной у 25% из 60 больных без трабекуляций в мочевом пузыре, 21% из 73 пациентов с небольшими трабекуляциями и 12% из 40 мужчин с выраженными трабекуляциями, выявленными при уретроцистоскопии. Qмакс была ниже у 21 пациента с дивертикулами мочевого пузыря.

В другом исследовании показано отсутствие корреляции между степенью трабекуляций стенки мочевого пузыря (от I до IV) и Qмакс до операции у 39 пациентов с СНМ в возрасте 53-83 лет [100]. В самом крупном исследовании, посвященном этому вопросу, оценивали корреляцию между данными уретроцистоскопии и уродинамического исследования у 492 мужчин пожилого возраста с СНМ [101]. Авторы обнаружили зависимость между цистоскопической картиной (степень трабекуляций и обструкции уретры) и уродинамическими показателями, ГД и низкой податливостью стенки. Однако следует отметить, что примерно у 15% пациентов с нормальными данными цистоскопии была диагностирована ИВО, а у 8% больных не было обструкции даже при наличии выраженных трабекуляций [101].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Уретроцистоскопия показана пациентам с СНМ и микро- или макрогематурией в анамнезе, стриктурой уретры или раком мочевого пузыря | 3
Ни в одном из исследований не показано убедительной связи между данными уретроцистоскопии и уродинамического исследования | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
Перед выполнением малоинвазивного/оперативного лечения показана уретроцистоскопия, если полученные результаты могут повлиять на тактику | Слабая

#### 4.12. Уродинамическое исследование

При СНМ у мужчин наиболее широко применяется цистометрия наполнения и исследование «давление/поток». Основные задачи уродинамического исследования включают изучение функциональных механизмов СНМ и выявление возможных факторов риска неблагоприятных исходов (для принятия информированного решения). Большинство изменений и состояний (ГД, низкая податливость стенки, ИВО/ДПО, гипоактивность детрузора) определяются при уродинамическом исследовании.

##### 4.12.1. Диагностика инфравезикальной обструкции

Исследование «давление/поток» используется для диагностики и определения выраженности ИВО, которая характеризуется повышением давления детрузора и снижением скорости потока мочи при мочеиспускании. ИВО/ДПО необходимо дифференцировать от гипоактивности детрузора, которая определяется как снижение давления детрузора при мочеиспускании в сочетании со снижением скорости мочеиспускания [3]. Индекс ИВО рассчитывается по уравнению рдет.Qмакс - 2Qмакс (>40 = обструктивное мочеиспускание; 20-40 = неоднозначный показатель и <20 = необструктивное мочеиспускание) [102]. Для оценки сократительной способности мочевого пузыря можно определить индекс сократимости BCI по формуле рдет.Qмакс +5Qмакс [103] (>150 = сильная сократимость, 100-150 = нормальная сократимость и <100 слабая сократимость) [83].

Уродинамическое исследование позволяет выявить ГД. В исследованиях описана корреляция между ИВО и ГД [104, 105]. ГД выявляется у 61% мужчин с СНМ, связанными с доброкачественным увеличением ПЖ, и независимо коррелирует со степенью ИВО и возрастом [104].

Распространенность гипоактивности детрузора у мужчин с СНМ составляет примерно 11-40% [106, 107]. Считается, что сократимость детрузора при длительном течении ИВО не снижается, а хирургическое устранение ИВО ее не улучшает [108, 109]. В РКИ не меньшей эффективности UPSTREAM изучали, позволяет ли выполнение уродинамического исследования отказаться от оперативного лечения без риска прогрессирования симптомов. В исследование включали пациентов с вызывающими беспокойство СНМ (n = 820) из 26 больниц Англии, которым можно было выполнить операцию. Согласно результатам, оперативное лечение выполнено 153/408 пациентов (38%) в группе уродинамического исследования по сравнению с 138/384 больных (36%) в контрольной группе. Всего наблюдалось 428 нежелательных явлений с сопоставимыми показателями в обеих группах, а также 11 летальных исходов, не связанных с лечением. Хотя в группе уродинамического исследования показатели IPSS были не ниже, чем в контрольной группе, уродинамическое исследование не влияло на проведение операции. Авторы пришли к выводу, что рутинное выполнение уродинамического исследования при обследовании пациентов с неосложненными СНМ не имеет клинического значения, и его рекомендуется проводить только по показаниям [110]. Тем не менее, в проспективном когортном исследовании пациентов, которым проводилось КУДИ перед оперативным лечением, показано, что при гипоактивности детрузора с индексом сократимости BCI <100 и индексом ИВО <40 Qмакс через 12 месяцев статистически значимо ниже, чем при гипоактивности детрузора и ИВО с BCI >100 и индексом ИВО > 40) [111]. Следует помнить о необходимости строгого контроля качества исследования [112, 113].

Эксплоративные данные исследования UPSTREAM описывают базовые диагностические и уродинамические параметры для отбора пациентов, для которых будет наиболее эффективным устранение ИВО [114]. Согласно результатам, оперативное лечение целесообразно проводить больным с высоким показателем шкалы IPSS (>16 баллов), возрастом <74 лет, низкой скоростью мочеиспускания Юмакс <10 мл/сек), индексом ИВО >47,6 и BCI >123.

В связи с инвазивным характером уродинамического исследования, требующего установки катетера, оно обычно проводится при неэффективности консервативного лечения. Рабочая группа предприняла попытку выделить специфические показания к исследованию «давление/поток» на основании возраста, результатов других диагностических методов и ранее проводимого лечения. Предложена различная степень необходимости в исследовании «давление/поток» у мужчин в возрасте >80 и <50 лет, что указывает на отсутствие убедительных данных. Кроме того, не достигнуто консенсуса по тому, нужно и можно ли выполнять уродинамическое исследование при планировании операции у мужчин с преимущественно миктурическими СНМ и Qмакс >10 мл/с, хотя рабочая группа признает, что при Qмакс <10 мл/с наличие ИВО вероятно и исследование «давление/поток» проводить необязательно.

Необходимо подчеркнуть, что пациентов с неврологическими заболеваниями, включая больных после радикальных операций на органах малого таза, необходимо обследовать согласно рекомендациям ЕАУ по нейроурологии [115].

##### 4.12.2. Видеоуродинамическое исследование

Видеоуродинамическое исследование дает дополнительную анатомическую и функциональную информацию и рекомендуется при сомнениях в патофизиологических механизмах развития СНМ.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Уродинамическое исследование не является рутинным методом диагностики пациентов, которым планируются операции на ПЖ | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Исследование «давление/поток» проводится при наличии специфических показаний перед операцией или при необходимости оценки патофизиологии СНМ | Слабая
Исследование «давление/поток» показано мужчинам, которым ранее проводилось лечение (инвазивное) СНМ без клинического эффекта | Слабая
Исследование «давление/поток» показано перед хирургическим лечением больных, у которых объем мочеиспускания не превышает 150 мл | Слабая
Исследование «давление/поток» показано перед хирургическим лечением пациентов с беспокоящими, преимущественно миктурическими, симптомами и Qмакс >10 мл/с | Слабая
Исследование «давление/поток» показано перед хирургическим лечением пациентов с беспокоящими, преимущественно миктурическими, симптомами и ООМ >300 мл | Слабая
Исследование «давление/поток» показано перед хирургическим лечением пациентов в возрасте >80 лет с беспокоящими, преимущественно миктурическими, симптомами | Слабая
Исследование «давление/поток» показано перед хирургическим лечением пациентов в возрасте <50 лет с беспокоящими, преимущественно миктурическими, симптомами | Слабая

#### 4.13. Неинвазивные методы диагностики инфравезикальной обструкции у мужчин с симптомами нарушенного мочеиспускания

##### 4.13.1. Конфигурация предстательной железы/внутрипузырный рост

Конфигурация предстательной железы/внутрипузырный ростТРУЗИ позволяет оценить конфигурацию ПЖ с помощью коэффициента площади предполагаемого круга (PCAR) [116]. PCAR позволяет оценить, насколько поперечное изображение ПЖ на УЗИ приближено к форме круга. Чем более циркулярная форма ПЖ, тем ближе соотношение к 1. При показателе PCAR 0,8 чувствительность в выявлении ДПО составляет 77%, а специфичность - 75% [116].

Внутрипузырный рост - это расстояние (в мм) между краем средней доли ПЖ в среднесагиттальной плоскости и шейкой мочевого пузыря, измеренное при расположении ультразвукового датчика в надлонной области с наполнением мочевого пузыря на 150-250 мл. Внутрипузырный рост разделяют по степеням: I - 0-4,9 мм, II - 5-10 мм, III - >10 мм.

Внутрипузырный рост хорошо коррелирует с ДПО (наличие и выраженность) -положительная и отрицательная прогностическая ценность составляет 94 и 79% соответственно [118]. Внутрипузырный рост также положительно коррелирует с объемом ПЖ, ГД, податливостью стенки мочевого пузыря, давлением детрузора при Qмакс« индексом ИВО и ООМ, но отрицательно коррелирует с Qмаксc [119]. Он является хорошим прогностическим фактором восстановления мочеиспускания после удаления катетера у больных с ОЗМ [120, 121]. В вышеуказанном систематическом обзоре показано, что при пороговом показателе внутрипузырного роста >10 мм его чувствительность и специфичность в прогнозировании ОЗМ после удаления катетера составляет 0,51 и 0,79 соответственно [118]. К настоящему времени не получено данных о различиях в результатах между исследователями и исследованиями, а также по кривой обучения. Таким образом, внутрипузырный рост может быть хорошим диагностическим критерием ДПО у пациентов с СНМ. В настоящее время продолжается оценка роли данного показателя как неинвазивной альтернативы исследованию «давление/поток» при обследовании СНМ у мужчин.

##### 4.13.2. Определение толщины стенки мочевого пузыря/детрузора и массы мочевого пузыря по УЗИ

Для определения толщины стенки мочевого пузыря измеряется расстояние между слизистой и адвентицией. Толщину детрузора определяют между слизистой и адвентицией [122].

Описана корреляция толщины стенки мочевого пузыря и параметров исследования «давление/поток». Пороговая толщина передней стенки мочевого пузыря 5 мм при наполнении на 150 мл позволяет точнее всего дифференцировать пациентов с ИВО и без нее [123]. Пороговая толщина детрузора передней стенки мочевого пузыря при его наполнении на >250 мл для диагностики ИВО составляет >2 мм с положительной прогностической ценностью 94%, специфичностью 95% и соответствием с результатами исследования «давление/поток» в 89% случаев [73]. Порог толщины детрузора 2,0, 2,5 и 2,9 мм у больных с СНМ позволяет диагностировать ИВО в 81, 89 и 100% случаев соответственно [124]. В метаанализе показано, что толщина детрузора имеет высокую точность в диагностике ИВО с чувствительностью 71% и специфичностью 88% [125].

Во всех исследованиях показано, что определение толщины детрузора и стенки мочевого пузыря обладает более высокой диагностической ценностью в выявлении ИВО, чем Qмакc или Qcр при урофлоуметрии, определение ООМ, объем ПЖ или выраженность симптомов. При этом в одном из исследований не выявлено различий в толщине стенки мочевого пузыря у пациентов с нормальными уродинамическими показателями и больными с ИВО или ГД; однако в нем не было критериев адекватного наполнения мочевого пузыря [126]. Недостатки метода включают отсутствие стандартизации и данных о том, какое из измерений (толщины стенки или детрузора) более информативно [127]. По этой причине определение толщины стенки мочевого пузыря/детрузора не входит в рекомендованный диагностический алгоритм мужчин с СНМ.

Масса мочевого пузыря, определенная по УЗИ, позволяет выявить ИВО при пороговом значении 35 г с точностью 86% [128, 129]. СНМ тяжелой степени и большая масса мочевого пузыря (>35 г) являются факторами риска проведения операции у мужчин, которые получают α1-блокаторы [130].

##### 4.13.3. Неинвазивное исследование «давление/поток»

Метод манжетки на половом члене, при котором струя мочи прерывается при установлении изоволюметрического давления в мочевом пузыре, представляет собой перспективный метод с хорошей воспроизводимостью [131] и согласованностью между операторами [132], для которого созданы номограммы [133]. Кроме того, в настоящее время изучается метод, при котором струя мочи не прерывается [134]. В систематическом обзоре и метаанализе оценивали точность метода манжетки в выявлении ИВО. Согласно результатам, его чувствительность составляет 0,85, специфичность 0,78, положительная прогностическая ценность - 0,74, а отрицательная прогностическая ценность - 0,87 [135]. Авторы отмечают сильную гетерогенность включенных исследований по критериям ИВО.

Метод наружного презерватива [136] обладает высокой корреляцией с инвазивным исследованием «давление/поток» [137]. Кроме того, описан резистивный индекс [138] и определение угла между ПЖ и уретрой [139], но они по-прежнему остаются экспериментальными.

##### 4.13.4. Информативность неинвазивных методов в диагностике инфравезикальной обструкции у мужчин с симптомами нарушенного мочеиспускания по сравнению с исследованием «давление/поток»

В систематическом обзоре 42 исследований оценивали информативность неинвазивных методов в диагностике ИВО у мужчин с СНМ по сравнению с исследованием «давление/поток» [140]. Большинство исследований были проспективными когортными, и в них оценивали диагностическую точность следующих неинвазивных методов: манжетка на половом члене, урофлоуметрия, определение толщины детрузора/стенки мочевого пузыря, массы мочевого пузыря, метод наружного презерватива, внутрипузырный рост ПЖ, УЗИ в режиме Доплера, объем/высота ПЖ и спектроскопия в ближней инфракрасной области. В целом данные по диагностической точности этих методов ограничены различиями в исследованиях в отношении пороговых значений для выявления ИВО, различными критериями ИВО и небольшим числом публикаций по каждому методу. Специфичность, чувствительность, положительная и отрицательная прогностическая ценность каждого неинвазивного метода в значительной степени варьируют. По этой причине, несмотря на перспективные результаты ряда неинвазивных методов диагностики ИВО, методом выбора остается инвазивное уродинамическое исследование.

Теоретически можно улучшить диагностическую точность неинвазивных методов, комбинируя два и более показателями с клиническими параметрами, однако к настоящему времени опубликовано недостаточно данных. Кроме того, предложена модель и клиническая номограмма, которая включает толщину стенки мочевого пузыря, объем ПЖ и отношение ООМ для прогнозирования ИВО с точностью 0,82 [141].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Данные по диагностической точности неинвазивных методов ограничены неоднородностью исследований, а также небольшим количеством работ по каждому из методов | 1a
Специфичность, чувствительность, положительная и отрицательная прогностическая ценность неинвазивных методов в значительной степени варьируют | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
В настоящее время нельзя рекомендовать ни один из неинвазивных методов диагностики ИВО у мужчин с СНМ в качестве альтернативы исследованию «давление/поток» | Сильная

#### 4.14. Новые методы диагностики

##### 4.14.1. Визуальная шкала симптомов предстательной железы

Опубликованы результаты проспективного анализа новой визуальной шкалы симптомов ПЖ (VPSS), которая положительно коррелирует со шкалой IPSS [142, 143]. VPSS можно применять для пациентов с низкой грамотностью.

##### 4.14.2. МикроРНК

miR-221 изучается в качестве нового биомаркера для ранней диагностики и лечения ДГПЖ [144].

Настоятельно рекомендуется ознакомиться с полным текстом, в котором подробно отражена текущая позиция по каждому из методов.

Рис. 2. Алгоритм диагностики СНМ у мужчин в возрасте 40 лет и старше настоятельно рекомендуется ознакомиться с полным текстом, в котором подробно отражена текущая позиция по каждому из методов.

### 5. Лечение

#### 5.1. Консервативное лечение

##### 5.1.1. Динамическое наблюдение

Многие пациенты с СНМ не настолько обеспокоены своими симптомами, чтобы им требовалось медикаментозное или оперативное лечение. Перед назначением любого лечения необходимо обследовать всех пациентов для оценки тяжести СНМ и разделения между подавляющим большинством случаев неосложненных СНМ, которые не несут угрозы жизни, и реже встречающимися осложненными СНМ. ДН считается приемлемым вариантом для многих мужчин с невыраженными симптомами, поскольку только у части из них на фоне отсутствия лечения могут развиться ОЗМ и такие осложнения, как почечная недостаточность или камни [145, 146], а у других пациентов симптоматика остается стабильной в течение многих лет [147]. Примерно у 85% больных с СНМ легкой степени отсутствует отрицательная динамика в течение года [148].

В исследовании, в котором сравнивали ДН и трансуретральную резекцию ПЖ (ТУР ПЖ) у мужчин с СНМ умеренной степени, показано, что в группе оперативного лечения лучше сохранялась функция мочевого пузыря (скорость мочеиспускания и ООМ), особенно у больных с сильной обеспокоенностью симптомами. При этом 36% пациентов за 5 лет перешли в группу ТУР ПЖ, а 64% больных были удовлетворены ДН [149, 150]. Самыми сильными прогностическими факторами неэффективности ДН являются усиление беспокойства симптомами и ООМ. Таким образом, для ДН подходят мужчины с неосложненными СНМ легкой/умеренной степени, которые не обеспокоены своими симптомами.

Поведенческая терапия и рекомендации по диетеДН обычно включает следующие компоненты:

##### 5.1.2. Поведенческая терапия и рекомендации по диете

ДН обычно включает следующие компоненты:

- обучение (по заболеванию);

- заверение больного в том, что расстройства мочеиспускания не связаны с раком;

- периодический мониторинг;

- рекомендации по образу жизни [147, 148, 151, 152]:

- уменьшение потребления жидкости в определенные периоды (на ночь или перед походом в общественные места) для снижения частоты мочеиспусканий в неприемлемое время;

- избегание или коррекция потребления кофеина или алкоголя, которые могут оказывать диуретический и ирритативный эффект, тем самым увеличивая диурез и частоту мочеиспусканий и усиливая ургентность и ноктурию;

- использование техники расслабленного и двойного мочеиспускания;

- массаж бульбозного отдела уретры для профилактики постмиктурического подкапывания;

- техники прерывания, например, сжатие головки полового члена, дыхательные упражнения, сдавление промежности и психологические приемы, чтобы не думать о мочевом пузыре и туалете и лучше контролировать симптомы гаМП;

- тренировка мочевого пузыря, которая помогает сдерживать позыв, когда появляется сенсорная ургентность, с целью увеличения вместимости мочевого пузыря и времени между мочеиспусканиями;

- пересмотр препаратов и оптимизация времени приема или замена на другие с меньшим числом побочных эффектов со стороны мочевыводящих путей; эти рекомендации особенно относятся к диуретикам;

- предоставление необходимой помощи при нарушениях движений кисти, подвижности или психического статуса;

- лечение запоров.

В настоящее время получены данные о том, что самостоятельное ведение как часть ДН уменьшает выраженность симптомов и прогрессирование заболевания [151, 152]. У мужчин, рандомизированных в группу трех сеансов самостоятельного ведения наряду с ДН, через 12 месяцев отмечалось более выраженное улучшение симптомов и качества жизни, чем у пациентов в группе только ДН [151]. По данным систематического обзора и метаанализа, самостоятельное ведение способствует уменьшению выраженности симптомов по шкале IPSS и прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев по сравнению с контрольной группой [153]. Снижение показателя шкалы IPSS было сопоставимым с группой лекарственной терапии при длительности наблюдения 6-12 недель. Кроме того, самостоятельное ведение позволяет повысить эффективность лекарственной терапии через 6 недель [153].

##### 5.1.3. Практические вопросы

В исследованиях не изучали компоненты самостоятельного наблюдения по отдельности. Вышеперечисленные компоненты рекомендаций по образу жизни разработаны на основании официального консенсуса [154]. Требуются дальнейшие исследования в этой области.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ДН является безопасной тактикой у пациентов, которые в меньшей степени обеспокоены расстройствами мочеиспускания или хотят отложить лечение. В течение 5 лет необходимость в лечении возникает у 21% пациентов; в 79% случаев симптомы остаются стабильными | 1b
По данным другого исследования, у 81% больных при средней длительности наблюдения 17 месяцев выраженность симптомов не меняется | 2
У мужчин, рандомизированных в группу трех сеансов самостоятельного наблюдения наряду с ДН, через 12 месяцев отмечалось более выраженное улучшение симптомов и качества жизни, чем у пациентов в группе только ДН. Самостоятельное ведение как часть ДН позволяет уменьшить выраженность симптомов и прогрессирование заболевания | 1b
Самостоятельное ведение способствует уменьшению выраженности симптомов по шкале IPSS и прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев по сравнению с контрольной группой. Кроме того, оно позволяет повысить эффективность лекарственной терапии через 6 недель | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с симптомами легкой/умеренной степени можно предлагать динамическое наблюдение | Сильная
Пациентам с СНМ всегда необходимо давать рекомендации по образу жизни до или одновременно с началом лечения | Сильная

#### 5.2. Лекарственная терапия

##### 5.2.1. Антагонисты α1-адренорецепторов (α1-блокаторы)

Механизм действия: а1-блокаторы подавляют действие эндогенно выделяемого норадреналина на гладкомышечные клетки ПЖ, тем самым снижая тонус ПЖ и выраженность ИВО [155]. При этом αΙ-блокаторы оказывают слабое влияние на сопротивление инфравезикального отдела, определяемое уродинамически [156], а улучшение СНМ на фоне лечения слабо коррелирует с обструкцией [157]. В связи с этим могут играть роль другие механизмы.

В качестве медиаторов положительного действия могут выступать α1-адренорецепторы, расположенные вне ПЖ (например, в мочевом пузыре и/или в спинном мозге), и другие подтипы α1-адренорецепторов (а1В- или α1D-адренорецепторы). Побочные эффекты на фоне терапии обусловлены воздействием α1-блокаторов на α1-адренорецепторы кровеносных сосудов, центральной нервной системы и гладкомышечных клеток вне ПЖ.

Доступные препараты включают алфузозина гидрохлорид (алфузозин), доксазозина мезилат (доксазозин), силодозин, тамсулозина гидрохлорид (тамсулозин), теразозина гидрохлорид (теразозин) и нафтопидил. α1-блокаторы имеют различные формы дозирования, которые обладают разной фармакокинетикой и профилем переносимости, однако различие в клинической эффективности выглядит незначительным.

Эффективность: косвенные и отдельные прямые сравнительные результаты свидетельствуют, что все α1-блокаторы имеют сопоставимую эффективность при применении в соответствующих дозах [158]. Хотя для достижения максимального улучшения симптоматики требуется несколько недель, статистически значимое преимущество перед плацебо наблюдается уже в первые часы или дни приема [157].

В контролируемых исследованиях показано, что α1-блокаторы обычно снижают показатель IPSS на 30-40% и увеличивают Qмакс на 20-25%. Однако в плацебо-группах соответствующих исследований также наблюдалось статистически значимое улучшение [63, 159]. В исследованиях с открытым приемом отмечалось улучшение показателя IPSS до 50% и увеличение Qмакс до 40% [63, 159]. В систематическом обзоре и метаанализе показано, что вариации Qмакс не позволяют достоверно оценить истинное влияние α1-блокаторов на ДПО, поскольку небольшие изменения Qмакс сопровождаются значительным улучшением индекса ИВО при исследовании «давление/поток» [160].

α1-блокаторы позволяют уменьшить выраженность как накопительных, так и миктурических симптомов. Хотя, по данным исследований с наблюдением менее года, эффективность α1- блокаторов не зависит от размера ПЖ, при более длительном наблюдении их эффективность выше у пациентов с небольшим объемом железы (<40 см3) [65, 161-164]. Эффективность α1-блокаторов не зависит от возраста [159]. В объединенном анализе исследований III и IV фазы показано, что силодозин в дозе 8 мг одинаково эффективен у пациентов с СНМ умеренной и тяжелой степени в отношении общего показателя, накопительных, миктурических симптомов и качества жизни шкалы IPSS [165]. а1-блокаторы не уменьшают размер ПЖ и не предотвращают риск развития ОЗМ при длительном наблюдении [162-164]; однако последние результаты свидетельствуют о положительном эффекте а1-блокаторов (алфузозина, тамсулозина и силодозина) при ОЗМ [166, 167]. Снижение показателя IPSS и улучшение Qмакс на фоне терапии а1-блокаторами сохраняются в течение как минимум четырех лет.

Переносимость и безопасность: распределение рецепторов в нижних мочевыводящих путях, избирательность по подтипам рецепторов и особенности фармакокинетики обусловливают профиль переносимости каждого из препаратов. К наиболее частым побочным эффектам при приеме а1-блокаторов относят астению, головокружение и (ортостатическую) гипотензию. Вазодилатирующее влияние наиболее выражено при применении доксазозина и теразозина, но встречается гораздо реже при приеме алфузозина и тамсулозина [168]. Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или принимающие сосудистые препараты могут быть восприимчивы к вазодилатации, индуцированной а1-блокаторами [169]. Напротив, частота артериальной гипотензии на фоне селективного а1а-блокатора силодозина сравнима с плацебо [170]. В крупном ретроспективном когортном анализе мужчин в возрасте >66 лет прием а1-блокаторов сопровождался повышением риска падений (отношение шансов (ОШ) 1,14) или переломов (ОШ 1,16), вероятнее всего, вследствие артериальной гипотензии [171]. В отношении сердечно-сосудистых осложнений, в крупном популяционном исследовании описано повышение риска сердечной недостаточности при длительном приеме α-блокаторов (отношение риска 1,22), особенно для неселективных препаратов [172]. Несмотря на данные о возможном риске деменции на фоне длительной терапии, в крупном исследовании типа «случай-контроль» в Финляндии (24 602 «случая» и 98 397 в контрольной группе) не установлено статистически значимой связи [173].

В 2005 г. в рамках оперативного лечения катаракты обнаружено неблагоприятное воздействие α1-блокаторов на глаза в виде так называемого синдрома интраоперационной вялости радужной оболочки (intra-operative floppy iris syndrome - IFIS) [174]. В метаанализе показано повышение риска IFIS для алфузозина, доксазозина, тамсулозина или теразозина [175]. Вероятность возникновения была намного выше для тамсулозина. В связи с этим представляется целесообразным не начинать лечение а1-блокаторами перед операцией по удалению катаракты и информировать офтальмолога о том, что пациент получает препараты этой группы.

В систематическом обзоре сделан вывод, что а1-блокаторы не оказывают неблагоприятного влияния на либидо, в небольшой степени улучшают эректильную функцию, но иногда приводят к нарушению эякуляции (ОШ: 7,53) [176]. Первоначально считалось, что при нарушении эякуляции имеет место ретроградная эякуляция, однако последние данные свидетельствуют о том, что нарушение эякуляции связано со снижением или отсутствием семенной жидкости во время эякуляции, причем фактором риска считается молодой возраст. По данным метаанализа, частота эякуляторной дисфункции на фоне а1-блокаторов выше, чем в группе плацебо (ОШ 5,88). Нарушение эякуляции наблюдается чаще при терапии тамсулозином и силодозином (ОШ 8,57 и 32,5), чем в группе плацебо, а при приеме доксазозина и теразозина риск ниже (ОШ 0,80 и 1,78) [177]. При метарегрессии показано, что частота эякуляторной дисфункции независимо связана с улучшением СНМ и скорости мочеиспускания, свидетельствуя о том, что чем выше эффективность а1-блокаторов, тем чаще развивается эякуляторная дисфункция.

Практические вопросы: а1-блокаторы, как правило, являются первой линией лекарственной терапии СНМ у мужчин из-за быстрого начала действия, хорошей эффективности, низкой частоты и тяжести нежелательных явлений. При этом а1-блокаторы не предотвращают риск развития ОЗМ или необходимость оперативного лечения. Офтальмологи должны знать о применении а1-блокаторов перед операцией по поводу катаракты. Также необходимо обсуждать с пациентами пожилого возраста риск ортостатической гипотензии при приеме неселективных а1-блокаторов. Пациентов, заинтересованных в сексуальной активности, следует информировать о риске эякуляторной дисфункции на фоне приема а1-блокаторов.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
α-блокаторы эффективнее плацебо в уменьшении выраженности СНМ (по шкале IPSS) и увеличении Qмакс | 1a
Алфузозин, теразозин и доксазозин статистически значимо повышают риск развития сосудистых нежелательных явлений по сравнению с плацебо | 1a
Алфузозин, доксазозин, тамсулозин и теразозин повышают риск развития синдрома интраоперационной вялости радужной оболочки | 1a
а1-блокаторы, особенно селективные (тамсулозин и силодозин), чаще вызывают эякуляторную дисфункцию, чем плацебо | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
α-блокаторы показаны мужчинам при СНМ умеренной и тяжелой степени | Сильная

##### 5.2.2. Ингибиторы 5α-редуктазы

Механизм действия: влияние андрогенов на ПЖ опосредовано дигидротестостероном (ДГТ), который образуется из тестостерона под действием стероидного фермента 5-АР, связанного с ядром [163]. Этот фермент существует в виде двух изоформ:

- 5-AР 1-го типа, экспрессируемая в небольших количествах и малоактивная в ПЖ, но обеспечивающая основную часть активности фермента в других тканях, например в коже и печени;

- 5-AР 2-го типа, экспрессируемая и действующая главным образом в ПЖ.

Для клинического применения доступны два ингибитора 5-АР: дутастерид и финастерид. Финастерид подавляет только 5-АР 2-го типа, тогда как дутастерид одинаково эффективно подавляет 5-АР 1-го и 2-го типов (двойной ингибитор 5-АР). Ингибиторы 5-АР, действующие путем индуцирования апоптоза эпителиальных клеток ПЖ [179], способствуют уменьшению размера ПЖ на 18-28% и уровня ПСА до 50% после 6-12 месяцев лечения [180]. Среднее уменьшение объема ПЖ и снижение уровня ПСА могут быть более выражены после длительной терапии. Уровень ДГТ при длительном приеме финастерида снижается примерно на 70%, а дутастерида - на 95%. При этом концентрация ДГТ в ПЖ на фоне приема обоих ингибиторов 5-АР уменьшается в одинаковой степени (на 85-90%).

Эффективность: клиническая эффективность по сравнению с плацебо наблюдается при длительности лечения минимум 6 месяцев. После 2-4 лет терапии ингибиторами 5-АР у пациентов с СНМ, вызванными увеличением ПЖ, выраженность СНМ (по IPSS) снижает примерно на 15-30%, объем ПЖ - примерно на 18-28%, а Qмакс повышается примерно на 1,5-2,0 мл/с [65, 163, 164, 181-187]. Непрямое сравнение результатов и данные одного сравнительного исследования с длительностью наблюдения 12 месяцев свидетельствуют о том, что дутастерид и финастерид в одинаковой степени эффективны при лечении СНМ [180, 188]. Уменьшение выраженности симптомов зависит от исходного размера ПЖ.

Финастерид не превышает по эффективности плацебо при размере ПЖ <40 см3 [189], а дутастерид снижает показатель IPSS, объем ПЖ, а также риск развития ОЗМ и увеличивает Qмакс даже при исходных объемах ПЖ 30-40 см3 [190, 191]. По результатам долгосрочного исследования мужчин с СНМ, объемом ПЖ >30 см3 и повышенным риском прогрессирования, дутастерид уменьшает выраженность СНМ по крайней мере настолько же или даже более эффективно, чем тамсулозин [163, 187, 192]. Отмечено, что чем выше исходный объем ПЖ (или уровень ПСА), тем быстрее и сильнее эффект от приема дутастерида в отношении симптомов по сравнению с тамсулозином.

Ингибиторы 5-АР (но не а1-блокаторы) уменьшают долговременный (более года) риск развития ОЗМ или необходимости оперативного лечения [65, 185, 193]. В исследовании Proscar LongTerm Efficacy and Safety Study при длительности наблюдения 4 года относительный риск ОЗМ в группе финастерида был на 57%, а необходимости операции - на 55% ниже по сравнению с группой плацебо [185]. В исследовании Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) снижение относительного риска ОЗМ и необходимости операции в группе финастерида было более выражено, чем в группе плацебо (68 и 64% соответственно, абсолютное снижение на 2 и 3% соответственно) [65]. Объединенный анализ РКИ с длительностью наблюдения два года показал, что финастерид уменьшает частоту ОЗМ на 57%, а риск проведения операции - на 34% по сравнению с плацебо у мужчин с СНМ умеренной степени (абсолютное снижение обоих показателей на 2%) [194]. Кроме того, подтверждена эффективность дутастерида в уменьшении риска ОЗМ и необходимости операции. В исследованиях с открытым приемом показаны значимые изменения уродинамических параметров [195, 196]. Финастерид снижает объем кровопотери во время трансуретральных операций на ПЖ, возможно, благодаря влиянию на кровоснабжение ПЖ, хотя в исследованиях получены противоречивые данные [197-199].

Переносимость и безопасность: наиболее выраженные нежелательные явления ингибиторов 5-АР связаны с сексуальной функцией и включают снижение либидо, эректильную дисфункцию (ЭД) и, реже, эякуляторную дисфункцию, например ретроградную эякуляцию, отсутствие эякуляции или уменьшение объема эякулята [65, 164, 180, 200]. Примерно у 1-2% пациентов развивается гинекомастия (болезненность груди и сосков). Результаты двух исследований указывают на более высокую частоту рака высокой степени злокачественности в группах ингибиторов 5-АР по сравнению с плацебо, хотя не доказано причинной взаимосвязи [201, 202]. В настоящее время продолжается длительная дискуссия по возможным сердечно-сосудистым побочным эффектам ингибиторов 5-АР, в частности дутастерида [203]. В популяционном исследовании, проведенном в Тайване и Онтарио, не выявлено связи между приемом ингибиторов 5-АР и повышением частоты сердечно-сосудистых нежелательных явлений [203, 204]. В Британско-тайваньском популяционном исследовании показано, что прием ингибиторов 5-АР связан с более высоким риском сахарного диабета 2-го типа по сравнению с тамсулозином. При этом риск не отличается для дутастерида и финастерида [205]. В крупном когортном исследовании в Швеции описано повышение риска депрессии на фоне финастерида (отношение риска 1,61) и дутастерида (отношение риска 1,68), но отсутствие связи с деменцией или суицидом при длительном приеме [206].

Практические вопросы: ингибиторы 5-АР показаны мужчинам с СНМ умеренной/тяжелой степени и увеличенной ПЖ (>40 см3) и/или повышенным уровнем ПСА (>1,4-1,6 нг/мл). Ингибиторы 5-АР снижают риск ОЗМ и необходимость оперативного лечения. Из-за медленного начала действия они подходят только для длительной терапии. Необходимо учитывать их влияние на уровень ПСА при скрининге рака ПЖ.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
После 2-4 лет приема у пациентов с СНМ, вызванных увеличением ПЖ, ингибиторы 5-АР уменьшают показатель шкалы IPSS примерно на 15-30%, объем ПЖ на 18-28% и увеличивают Qмакс на 1,5-2,0 мл/с | 1b
Ингибиторы 5-АР замедляют прогрессирование заболевания, снижая риск ОЗМ и оперативного лечения. Вследствие медленного начала действия они подходят только для длительной терапии (в течение нескольких лет) | 1a
Наиболее важные нежелательные явления ингибиторов 5-АР связаны с сексуальной функцией и включают снижение либидо, эректильную дисфункцию и, реже, расстройства эякуляции, такие как ретроградная эякуляция, невозможность достижения эякуляции и снижение объема эякулята | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Ингибиторы 5-АР показаны мужчинам с СНМ умеренной и тяжелой степени и увеличенной ПЖ (> 40 см3) | Сильная
Следует информировать пациентов об отсроченном улучшении симптомов на фоне 5-АР | Сильная

##### 5.2.3. Антагонисты мускариновых рецепторов

Механизм действия: детрузор иннервируется парасимпатическими нервами, основным нейротрансмиттером которых является ацетилхолин, обладающий способностью стимулировать мускариновые рецепторы (М-холинорецепторы) на поверхности гладкомышечных клеток. Однако мускариновые рецепторы плотно экспрессируются не только на гладкомышечных клетках, но и на клетках других типов, например, на переходно-клеточном эпителии мочевого пузыря и эпителиальных клетках слюнных желез. У человека описано пять подтипов мускариновых рецепторов (M1-M5), из которых в детрузоре преобладают подтипы M2 и M3. Хотя большую часть рецепторов относят к подтипу M2, функционально более важную роль в сокращении детрузора у здоровых лиц играет подтип M3 [207, 208]. Влияние или регуляция антимускариновых эффектов могут осуществляться посредством клеток других типов, например переходно-клеточного эпителия мочевого пузыря и/или центральной нервной системы [209, 210].

Для лечения ГАМП/накопительных симптомов зарегистрированы следующие антагонисты мускариновых рецепторов: дарифенацина гидробромид (дарифенацин); фезотеродина фумарат (фезотеродин); оксибутинина хлорид (оксибутинин); пропиверина хлорид (пропиверин); солифенацина сукцинат (солифенацин); толтеродина тартрат (толтеродин) и троспия хлорид. Кроме того, опубликованы данные по трансдермальной форме дозирования оксибутинина [211, 212].

Эффективность: применение антагонистов мускариновых рецепторов раньше изучали в основном у женщин, поскольку считалось, что СНМ у мужчин вызваны заболеваниями ПЖ и их необходимо лечить простатспецифичными препаратами. Однако научных данных в пользу такого предположения нет [213]. При дополнительном анализе исследований с открытым приемом, в которые входили пациенты с симптомами ГАМП, показано, что влияние на ургентность, частоту мочеиспускания или императивное недержание мочи оказывает возраст, а не пол пациента [214]. По данным объединенного анализа, который включал подгруппу мужчин, фезотеродин в дозе 8 мг превосходит толтеродин с продленным высвобождением в дозе 4 мг в уменьшении тяжелых эпизодов ургентности за сутки и улучшении показателя шкалы беспокойства OAB-q Symptom Bother через 12 недель. Частота острой задержки мочеиспускания составила около 2% [215].

Эффективность антимускариновых препаратов в качестве монотерапии оценивали у взрослых мужчин с симптомами ГАМП, у которых не было ИВО [216-221]. Длительность большинства исследований составила всего 12 недель. Проведено четыре дополнительных анализа результатов крупных РКИ по лечению ГАМП у лиц обоих полов без ИВО с акцентом на мужчинах [213, 217, 222]. Толтеродин позволяет уменьшить выраженность императивного недержания мочи, учащенного мочеиспускания за сутки или в дневное время, мочеиспускания, связанного с ургентностью, а также улучшить восприятие пациентом эффективности лечения [223]. Солифенацин улучшает средние показатели восприятия состояния мочевого пузыря, средние показатели опросников по ГАМП и общее восприятие проблем с мочевым пузырем, а фезотеродин позволяет уменьшить частоту мочеиспускания, число эпизодов ургентности и императивного недержания мочи. В исследованиях толтеродина с открытым приемом показано уменьшение частоты мочеиспускания за сутки, выраженности ноктурии, императивного недержания и показателя шкалы IPSS через 12-25 недель терапии по сравнению с исходными показателями [218, 221]. Согласно результатам РКИ TIMES, в группе монотерапии толтеродином замедленного действия через 12 недель снизилось только количество мочеиспусканий за сутки по сравнению с плацебо. При этом не отмечалось уменьшения ургентности, общего показателя шкалы IPSS и домена качества жизни по сравнению с плацебо [220].

В последующем анализе показано, что антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны у мужчин с уровнем ПСА <1,3 нг/мл (небольшой объем ПЖ) [224]. В двух других исследованиях обнаружен положительный эффект антагонистов мускариновых рецепторов у пациентов с ГАМП и ДПО [221, 225]. В небольшом РКИ без плацебо-контроля у больных, получавших пропиверина гидрохлорид, отмечалось снижение частоты мочеиспускания и эпизодов ургентности [225].

Переносимость и безопасность: около 3-10% пациентов отказываются от дальнейшего участия в исследованиях по мускариновым препаратам, что сопоставимо с показателями в группах плацебо. Нежелательные явления, связанные с лечением, включают сухость во рту (до 16% случаев), запоры (до 4%), проблемы при мочеиспускании (до 2%), назофарингит (до 3%), головокружение (до 5%).

Увеличение ООМ у мужчин, у которых нет ИВО, минимально и сопоставимо с показателями для плацебо. Однако при приеме фезотеродина в дозе 8 мг ООМ выше (+20,2 мл), чем в группе плацебо (-0,6 мл) или фезотеродина в дозе 4 г (+9,6 мл) [218]. В исследованиях по толтеродину частота ОЗМ у мужчин, у которых нет ИВО, сопоставима с таковой в группе плацебо (0-1,3 и 0-1,4%). У 5,3% пациентов, получавших фезотеродин в дозе 8 мг, появились симптомы ОЗМ, что превосходит показатели в группе плацебо или фезотеродина в дозе 4 мг (по 0,8%). Эти симптомы развиваются в течение первых двух недель лечения и преимущественно у мужчин в возрасте >66 лет.

Теоретически антимускариновые препараты ослабляют силу сокращений детрузора, что может привести к увеличению ООМ или ОЗМ. По данным исследования длительностью 12 недель, которое включало мужчин со слабо выраженной или умеренной ИВО, толтеродин повышает ООМ (49 мл по сравнению с 16 мл), однако не увеличивает частоту ОЗМ (3% в обеих группах) [226]. Уродинамические эффекты толтеродина включают увеличение максимальной емкости мочевого пузыря до первого сокращения детрузора, повышение максимальной цистометрической емкости мочевого пузыря и снижение индекса сократимости мочевого пузыря, при этом Qмакс не изменяется. В этом исследовании показана безопасность короткого приема антимускариновых препаратов у мужчин с ИВО [213].

Практические вопросы: не все антагонисты мускариновых рецепторов оценивали в исследованиях у пожилых мужчин, и к настоящему времени не проводилось длительных исследований их эффективности у пациентов, страдающих СНМ. Кроме того, в опубликованные исследования входили только больные с низким исходным ООМ. По этой причине следует с осторожностью назначать антагонисты мускариновых рецепторов и регулярно оценивать показатель шкалы IPSS и ООМ. В случае ухудшения миктурических СНМ или струи мочи на фоне антимускариновых препаратов рекомендуется отменить их прием.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Антагонисты мускариновых рецепторов уменьшают ургентность, ургентное недержание мочи и частоту мочеиспусканий в дневное время | 2
Монотерапия антагонистами мускариновых рецепторов сопровождается увеличением ООМ, но при исходном ООМ <150 мл ОЗМ встречается редко | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Антагонисты мускариновых рецепторов показаны мужчинам с СНМ умеренной или тяжелой степени, у которых преобладают накопительные симптомы | Сильная
При ООМ более 150 мл антагонисты мускариновых рецепторов не показаны | Слабая

##### 5.2.4. Агонисты бета-3-адренорецепторов

Механизм действия: бета-3-адренорецепторы являются преобладающим типом бета-рецепторов, экспрессируемых в гладких мышечных клетках детрузора, и их стимуляция, как считается, вызывает расслабление детрузора. Механизм действия агонистов бета-3-адренорецепторов до конца не изучен [227].

Эффективность: мирабегрон в дозе 50 мг стал первым агонистом бета-3-адренорецепторов, доступным для клинической практики, который одобрен для лечения ГАМП у взрослых. Мирабегрон интенсивно изучали в РКИ, проведенных в Европе, Австралии, Северной Америке и Японии [228-232]. Результаты показали эффективность мирабегрона в отношении симптомов ГАМП, включая учащенное мочеиспускание, ургентное недержание мочи, ургентность и восприятие пациентом эффективности лечения. Эти исследования включали преимущественно женщин.

В метаанализе 8 РКИ, включавшем 10 248 пациентов (27% мужчин), показано снижение частоты мочеиспускания, ургентности и ургентного недержания мочи, а также увеличение объема мочеиспускания и уменьшение числа эпизодов ноктурии по сравнению с плацебо и монотерапией толтеродином [233].

Мирабегрон оценивали у мужчин с ГАМП в контексте СНМ, связанных или не связанных с ДПО, подтвержденной на КУДИ [234]. На фоне приема мирабегрона в дозе 25 мг/сут наблюдалось повышение удовлетворенности и улучшение качества жизни, но выраженность симптомов, оцениваемая по валидированным опросникам (IPSS и OAB-SS), снизилась только у пациентов без ИВО. Мирабегрон изучали в качестве дополнительной терапии у больных с ГАМП и сохранением недержания мочи на фоне приема антимускариновых препаратов [235], хотя исследование включало преимущественно женщин. В азиатском исследовании с более высокой пропорцией мужчин (примерно 1/3) описано превосходство мирабегрона над плацебо в уменьшении частоты мочеиспускания, но авторы не представили отдельные результаты для мужчин [236].

В исследовании, включавшем более 1000 пациентов (около 30% мужчин), в группе комбинированной терапии мирабегроном 25/50 мг и солифенацином 5/10 мг показано улучшение показателей и качества жизни, связанного со здоровьем, по сравнению с комбинацией солифенацина 5 мг и плацебо. При этом авторы не проводили отдельного анализа у мужчин и женщин [237]. По данным другого исследования (28% мужчин), мирабегрон улучшает показатель восприятия пациентами своего состояния и качество жизни, вне зависимости от наличия недержания мочи [238]. В исследовании IV фазы, проведенном в Японии (с небольшой пропорцией мужчин), оценивали дополнительное назначение мирабегрона у пациентов с персистирующей ургентностью на фоне солифенацина [239].

По данным РКИ, мирабегрон положительно влияет на СНМ и сексуальную функцию у пациентов с ДПО и ЭД [240]. В исследовании показано статистически значимое улучшение общего показателя шкалы МИЭФ-15 и IPSS у больных, получавших комбинацию мирабегрона и доксазозина [240]. Тем не менее, необходимо провести многоцентровое РКИ с большим числом пациентов, чтобы подтвердить эти данные.

Переносимость и безопасность: наиболее частые нежелательные явления, связанные с лечением, в группе мирабегрона включают артериальную гипертензию, ИМВП, головную боль и назофарингит [228-231]. Мирабегрон противопоказан пациентам с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление >180 мм рт. ст., или диастолическое >110 мм рт. ст., или их сочетание). Перед началом терапии необходимо измерить артериальное давление и контролировать его с регулярными интервалами. При комбинированном анализе 13 исследований (n = 13 396), которые включали 25% мужчин, показано, что прием антагонистов мускариновых рецепторов или мирабегрона при ГАМП не приводит к увеличению риска развития артериальной гипертензии или сердечно-сосудистых явлений по сравнению с плацебо [241]. Пропорция пациентов с сухостью во рту и запорами в группе мирабегрона значительно ниже, чем в РКИ по другим препаратам для лечения ГАМП или в группе активного контроля (толтеродин) [228]. На основании оценки уродинамических параметров у мужчин с сочетанием ИВО и ГАМП авторы пришли к выводу, что мирабегрон не оказывает неблагоприятного влияния на уродинамические параметры по сравнению с плацебо в отношении Qмакс, давления детрузора при Qмакс и индекса сократимости мочевого пузыря [242]. На фоне приема мирабегрона изменение ООМ не выражено [242].

В небольшом проспективном исследовании (включавшем преимущественно мужчин) показана безопасность мирабегрона в дозе 25 мг у пациентов в возрасте 80 лет и старше с несколькими сопутствующими заболеваниями [243]. По данным объединенного анализа трех исследований длительностью 12 недель и одного исследования длительностью один год, у пациентов старше 65 лет мирабегрон обладает более благоприятным профилем безопасности по сравнению с антагонистами мускариновых рецепторов [244]. В исследовании IV фазы PILLAR показана безопасность и эффективность мирабегрона 50 мг у 888 больных возрастом старше 65 лет (около 30% мужчин) [245]. В 18-недельном исследовании (n = 3527, 23% мужчин) частота нежелательных явлений была выше в группе комбинированной терапии (солифенацин 5 мг и мирабегрон 25 мг) (40%), чем в группе монотерапии мирабегроном (32%). Частота ОЗМ была низкой (<1%), но ее показатели были выше в комбинированной группе, чем в группе монотерапии и плацебо. ООМ был несколько выше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой солифенацина 5 мг, мирабегрона и плацебо. В группе солифенацина 5 мг + мирабегрон 25 мг и группе солифенацина 5 мг + мирабегрон 50 мг повышение эффективности лечения соответствовало аддитивному эффекту [246].

В ретроспективном анализе продолжительности терапии и приверженности к лечению, включавшем 21 996 пациентов (30% мужчин), медиана времени до прекращения приема была выше в группе мирабегрона (169 дней) по сравнению с толтеродином (56 дней) и другими антагонистами мускариновых рецепторов (30-78 дней) (р < 0,0001). Авторы не выявили различий между мужчинами и женщинами [247].

В исследовании III фазы EMPOWUR показано превосходство вибегрона (75 мг 1 р/сут) над плацебо и толтеродином в уменьшении количества мочеиспусканий, эпизодов ургентности и ургентного недержания мочи [248]. Препарат хорошо переносится и имеет благоприятный профиль безопасности. Следует отметить, что исследование включало всего 15% мужчин, а вибегрон не зарегистрирован в Европе.

Практические вопросы: к настоящему времени недоступны отдаленные результаты исследований по эффективности и безопасности мирабегрона у мужчин любого возраста с СНМ. В опубликованные исследования по комбинированной терапии мирабегроном и антагонистами мускариновых рецепторов при ГАМП включали преимущественно женщин, но в настоящее время ожидаются результаты новых исследований.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Мирабегрон эффективен в уменьшении выраженности симптомов ГАМП, включая учащенное мочеиспускание, ургентное недержание мочи и ургентность | 2
Пациенты дольше продолжают прием мирабегрона, чем антимускариновых препаратов | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
Бета-3-агонисты следует назначать мужчинам с СНМ умеренной и тяжелой степени, которых беспокоят преимущественно накопительные симптомы | Сильная

##### 5.2.5. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа

Механизм действия: ингибиторы ФДЭ повышают концентрацию и пролонгируют активность внутриклеточного цГМФ, снижая таким образом тонус гладкой мускулатуры детрузора, ПЖ и уретры. NO и ингибиторы ФДЭ-5 также могут вносить вклад в мочеиспускание, подавляя рефлекторные проводящие пути спинного мозга и нейротрансмиссию в уретре, ПЖ, мочевом пузыре [249]. Кроме того, при длительном применении ингибиторы ФДЭ-5 увеличивают кровоснабжение и оксигенацию нижних мочевыводящих путей [250]. Наконец, они могут уменьшать выраженность воспаления в ПЖ и мочевом пузыре [251]. Точный механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 до конца не изучен.

Хотя в клинических исследованиях изучали применение нескольких селективных ингибиторов ФДЭ-5, только тадалафил (в дозе 5 мг 1 р/сут) зарегистрирован для лечения СНМ у мужчин.

Эффективность: в ряде РКИ показано, что ингибиторы ФДЭ-5 снижают показатель шкалы IPSS, выраженность накопительных и миктурических СНМ и повышают качество жизни. При этом в большинстве исследований Qмакс не отличалась от показателей в группе плацебо [252]. В Кокрейновском обзоре, включавшем 16 РКИ, сравнивали влияние ингибиторов ФДЭ-5, плацебо и других стандартных препаратов (α1-блокаторов и ингибиторов 5-АР) у мужчин с СНМ [253]. По данным обновленного метаанализа, на фоне ингибиторов ФДЭ-5 наблюдается небольшое уменьшение выраженности показателя шкалы IPSS по сравнению с плацебо (среднее различие 1,89, 95% ДИ 2,27-1,50; n = 4293) [253]. При этом не выявлено различий в изменении показателя шкалы IPSS между ингибиторами ФДЭ-5 и α1-блокаторами [254]. Ограничением большинства исследований было краткосрочное наблюдение (до 12 недель) и умеренный или низкий уровень доказательств. В других метаанализах показано, что ингибиторы ФДЭ-5 улучшают показатели шкалы IPSS и МИЭФ, но не оказывают влияния на Qмакс [255, 256]. По данным метаанализа, ингибиторы ФДЭ-5 более эффективны у молодых мужчин с низким индексом массы тела и более выраженными СНМ [255].

В дополнительном анализе результатов четырех слепых исследований, посвященных сравнению тадалафила 5 мг 1 р/сут и плацебо, минимальное улучшение показателя шкалы IPSS на 25% наблюдалось у 60% и 44% пациентов соответственно [257]. Максимальная длительность исследований составила 52 недели [258]. В объединенном анализе подгрупп четырех РКИ показано уменьшение выраженности СНМ, вне зависимости от исходных показателей, возраста, предыдущего использования α1-блокаторов или ингибиторов ФДЭ-5, общего уровня тестостерона или прогнозируемого объема ПЖ [259]. В дополнительном анализе объединенных данных четырех РКИ показано, что тадалафил эффективен у мужчин с сердечно-сосудистыми факторами риска/сопутствующими заболеваниями, кроме больных, которые получают более одного антигипертензивного препарата. У сексуально активных мужчин в возрасте >45 лет с сопутствующими СНМ/ДГПЖ и ЭД тадалафил положительно влиял на оба состояния [259].

При объединенном анализе данных из четырех плацебоконтролируемых исследований обнаружено, что улучшение общего показателя шкалы IPSS больше связано с прямым (92,5%, p < 0,001), чем с непрямым (7,5%, p = 0,32) лечебным эффектом (через домен эректильной функции шкалы МИЭФ) [260]. В другом анализе показано небольшое, но статистически значимое повышение Qмакс без изменения ООМ [261]. В интегрированном анализе РКИ показано, что тадалафил не превосходит плацебо по улучшению показателя шкалы IPSS через 12 недель у мужчин старше 75 лет (с различным размером эффекта в исследованиях), но эффективнее у пациентов в возрасте <75 лет [262]. В уродинамическом исследовании с открытым приемом (n = 71) показано улучшение симптомов опорожнения и накопления, подтвержденное уменьшением индекса ИВО (с 61,3 до 47,1; p < 0,001) и отсутствием гиперактивности детрузора у 15 из 38 пациентов (38%). Скорость мочеиспускания увеличилась с 7,1 до 9,1 мл/с (р <0,001), а средний показатель шкалы IPSS - с 18,2 до 13,4 [263].

В многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом РКИ сравнивали тадалафил 20 мг 1 р/сут и плацебо у пациентов с СНМ с ИВО или без нее. Через 12 недель не наблюдалось изменений уродинамических параметров, включая давление детрузора (Рдет) при Qмакс, Qмакс, максимальное давление детрузора, ИВО и вместимость мочевого пузыря. Кроме того, между двумя группами не выявлено клинически или статистически значимых различий в частоте нежелательных явлений [264].

При неэффективности терапии у пациентов с ГАМП и обструктивными симптомами эффективным и безопасным вариантом является одновременный прием солифенацина, тадалафила и дутастерида [265].

Переносимость и безопасность: описанные в РКИ нежелательные явления всех ингибиторов ФДЭ-5 включают приливы, гастроэзофагеальный рефлюкс, головную боль, диспепсию, боль в спине и заложенность носа [255].

Ингибиторы ФДЭ-5 противопоказаны пациентам, получающим нитраты, стимуляторы гуанилатциклазы, например риоцигуат, а также при заболеваниях сердца, при которых не рекомендуется возобновлять половую активность [266]. Кроме того, они противопоказаны больным с инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 3 месяцев, нестабильной стенокардией или стенокардией, развивающейся во время половой активности (сердечная недостаточность II класса и выше по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца в течение последних 6 месяцев), больным с неконтролируемой аритмией, артериальной гипотензией (<90/50 мм рт. ст.) или плохо контролируемым артериальным давлением, инсультом (за последние 6 месяцев) или исходно имеющейся либо возникшей после предыдущего приема ингибиторов ФДЭ-5 передней ишемической оптической нейропатией с внезапной потерей зрения [266]. Подробная информация по переносимости/безопасности всех доступных ингибиторов ФДЭ-5 в лечении ЭД у мужчин с СНМ, получающих α-блокаторы, представлена в рекомендациях ЕАУ по сексуальной функции и репродуктивному здоровью [267].

Практические вопросы: в настоящее время только тадалафил в дозе 5 мг зарегистрирован для лечения СНМ у мужчин с ЭД или без нее. Длительный прием у мужчин с СНМ оценивали только в одном исследовании с длительностью наблюдения более года [258], поэтому нельзя сделать выводы об эффективности или переносимости при более длительном применении. Кроме того, получено недостаточно данных об уменьшении объема ПЖ и отсутствует информация о замедлении прогрессирования заболевания.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Ингибиторы ФДЭ-5 улучшают показатели шкалы IPSS и МИЭФ, но не влияют на Qмакс | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
Ингибиторы ФДЭ-5 показаны пациентам с СНМ умеренной/тяжелой степени с эректильной дисфункцией и без нее | Сильная

##### 5.2.6. Растительные препараты – фитотерапия

Возможный механизм действия: лекарственные препараты на основе растений изготавливают из корней, семян, цветочной пыльцы, коры или ягод. Они могут включать экстракт одного растения (монопрепараты) или двух или более растений (комбинированные препараты) [268].

Самыми важными составляющими фитотерапии служат фитостеролы, β-ситостерол, жирные кислоты и лектины [268]. В исследованиях in vitro показано, что экстракты растений обладают противовоспалительным, антиандрогенным или эстрогенным свойством; уменьшают уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ); подавляют ароматазу, липооксигеназу, фактор роста, стимулирующий пролиферацию клеток ПЖ, α-адренорецепторы, 5-АР, мускариновые холинорецепторы, рецепторы дигидропиридина или ваниллоидные рецепторы и нейтрализуют свободные радикалы [263, 268, 269]. Эти свойства не подтверждены в условиях in vivo, и точный механизм действия растительных экстрактов остается неясным.

Эффективность: экстракты одного и того же растения, произведенные разными компаниями, не всегда имеют одинаковые биологические или клинические свойства, поэтому эффективность одного и того же препарата, изготовленного разными производителями, может быть различной [270]. Кроме того, даже две разные партии препарата, изготовленные одним производителем, могут содержать различные концентрации активных ингредиентов [271]. При анализе современных техник выделения веществ и их влияния на состав/биологическую активность препаратов на основе Serenoa repens показано, что результаты различных исследований можно сравнивать только при соответствии валидированных техник выделения и/или содержания активного вещества [272]. Таким образом, фармакокинетические свойства растительных экстрактов могут значительно отличаться.

Текущая ситуация с фитопрепаратами характеризуется различиями и недостаточными регуляторными правилами. Европейское агентство лекарственных препаратов (EMA) создало Комитет по лекарственным средствам из растительного сырья (HMPC). Монография Европейского союза по лекарственным травам содержит научный взгляд HMPC по безопасности и эффективности лекарственных трав и препаратов, предназначенных для медицинского использования. В HMPC представлена вся доступная информация, включая неклинические и клинические данные, а также отмечено длительное применение и опыт в Европейском союзе. Монография разделена на две части: a) твердо установившееся медицинское применение (торговая лицензия), когда активный ингредиент лекарственной травы используется в течение более 10 лет и его эффективность и безопасность хорошо описаны (включая обзор публикаций высокого качества); и b) традиционное применение (упрощенная процедура регистрации) для лекарственных трав, которые не соответствуют требованиям для получения торговой лицензии, но на основании длительного опыта применения получено достаточно данных по безопасности и эффективности.

HPMC периодически предлагает всем заинтересованным сторонам предоставить все научные данные, чтобы Комитет мог учитывать их при очередном пересмотре монографий. В таблице 1 представлены доступные монографии Европейского союза для лекарственных трав.

Таблица 1. Монографии Европейского союза по фитопрепаратам [273]
Фитопрепарат | Оценка HMPC | Терапевтические показания HMPC | Дата монографии
--- | --- | --- | ---
Ягоды Serenoa repens (saw palmetto, плоды) Растворитель для экстракта: гексан [274] | Твердо установившееся медицинское применение | Симптоматическое лечение ДГПЖ | 14.01.2016 Дополнение 1/9/21**
Ягоды Serenoa repens (saw palmetto, плоды) Растворитель для экстракта: этанол [274] | Традиционное применение | СНМ, связанные с ДГПЖ* | 14.01.2016 Дополнение 1/9/21**
Семена Cucurbita pepo L. (тыквенные семечки) Форма дозирования, указанная в монографии [275] | Традиционное применение | СНМ, связанные с ДГПЖ или ГАМП* | 25.03.2013 Последняя дата запроса 30/4/21
Кора Prunus africana (Hook f.) Kalkm. (кора африканской сливы) Форма дозирования, указанная в монографии [276] | Традиционное применение | СНМ, связанные с ДГПЖ* | 01.09.2017 Не было заявки на обновление
Гибриды или комбинации Urtica dioica L. и Urtica urens L., а также корни Форма дозирования, указанная в монографии [277] | Традиционное применение | СНМ, связанные с ДГПЖ* | 05.11.2012 Последняя дата запроса 30/6/21
Растение Epilobium angustifolium L. и/или Epilobium parviflorum Schreb. (растение Willow) Форма дозирования, указанная в монографии [278] | Традиционное применение | СНМ, связанные с ДГПЖ* | 13.01.2016 Не было заявки на обновление

* После исключения серьезной патологии лечащим врачом.

** При подготовке дополнения Комитет пришел к выводу, что пересмотр не требуется.

Интерпретация рабочей группы: только гексановый экстракт Serenoa repens получил статус HMPC «твердо установившееся медицинское применение». Рабочая группа провела литературный поиск по гексановому экстракту Serenoa repens за период от публикации монографии Европейского союза до мая 2021 г. В крупном метаанализе 30 РКИ (n = 5222) с длительностью наблюдения от 4 до 60 недель не показано эффективности Serenoa repens по сравнению с плацебо в уменьшении выраженности СНМ [279]. Авторы пришли к выводу, что Serenoa repens не превосходит по эффективности плацебо, финастерид или тамсулозин в уменьшении показателя шкалы IPSS, размера ПЖ или увеличении Qмакс; при этом сопоставимое улучшение Qмакс и показателя шкалы IPSS с финастеридом и тамсулозином можно интерпретировать как эквивалентную эффективность. Важно отметить, что в метаанализ включены различные препараты Serenoa repens, вне зависимости от того, был ли гексановый экстракт основным компонентом.

В другом систематическом обзоре проанализировали 12 РКИ по эффективности и безопасности гексанового экстракта Serenoa repens [280]. Согласно результатам, гексановый экстракт Serenoa repens превосходит по эффективности плацебо в уменьшении эпизодов ноктурии и улучшении Qмакс у пациентов с увеличенным объемом ПЖ. Уменьшение выраженности СНМ сопоставимо с тамсулозином и коротким курсом финастерида. В обновленный систематический обзор включено 15 РКИ и 12 обсервационных исследований. Авторы подтвердили результаты предыдущего систематического обзора по эффективности гексанового экстракта Serenoa repens [281]. По сравнению с плацебо в группе фитотерапии количество эпизодов ноктурии уменьшилось на 0,64 (95% ДИ 0,98-0,31), а среднее увеличение Qмакс составило 2,75 мл/с (95% ДИ 0,57-4,93). Изменение обоих показателей было статистически значимым. Гексановый экстракт вызывает сопоставимое улучшение показателя шкалы IPSS с α1-блокаторами (взвешенная разность средних 0,57, 95% ДИ 0,27-1,42) и увеличение Qмакс по сравнению с тамсулозином (взвешенная разность средних 0,02, 95% ДИ 0,71-0,66). Через 6 месяцев терапии в группе гексанового экстракта изменение показателя шкалы IPSS было эквивалентным ингибиторам 5-АР. При анализе опубликованных данных по гексановому экстракту Serenoa repens показано уменьшение среднего показателя шкалы IPSS на 5,73 балла (95% ДИ 6,91-4,54) [281].

В сетевом метаанализе авторы сравнили эффективность Serenoa repens (гексанового и других экстрактов), плацебо и α1-блокаторов у мужчин с СНМ. Примечательно, что в анализ включено всего два РКИ. Согласно результатам, при краткосрочном применении Serenoa repens не вызывает клинически значимого улучшения по сравнению с плацебо или α1-блокаторами. Однако в случае длительной терапии гексановый экстракт превосходит другие экстракты по уменьшению показателя шкалы IPSS [282].

Результаты систематических обзоров свидетельствуют о хорошем профиле безопасности и переносимости. Чаще всего у пациентов встречаются гастроинтестинальные нежелательные явления (средняя частота 3,8%). Гексановый экстракт оказывает минимальное воздействие на сексуальную функцию.

В срезовом исследовании сравнивали комбинацию гексанового экстракта Serenoa repens с силодозином и монотерапию силодозином в течение не менее 12 месяцев (средняя длительность терапии 13,5 месяца) [283]. У 69,9% больных в группе комбинированной терапии наблюдалось клинически значимое улучшение, согласно заранее определенным критериям (снижение показателя шкалы IPSS более чем на 3 балла) по сравнению с 30,1% пациентов в группе монотерапии. Кроме того, уменьшение показателя более чем на 25% отмечено у 68,8 и 31,2% соответственно. Результаты свидетельствуют о более высокой эффективности комбинации α1-блокатора с гексановым экстрактом Serenoa repens по сравнению с монотерапией α1-блокатором [283].

Практические вопросы: в опубликованных РКИ использовали разные критерии эффективности (например, шкалу IPSS). В настоящее время ожидаются результаты исследований комбинированной терапии гексановым экстрактом Serenoa repens с другими препаратами у мужчин с СНМ. Необходимо определить подгруппу пациентов, в которой гексановый экстракт Serenoa repens будет наиболее эффективным.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Гексановый экстракт Serenoa repens увеличивает QM.,KC и уменьшает число эпизодов ноктурии (0,64 (95% ДИ 0,98-0,31)) по сравнению с плацебо | 2
Гексановый экстракт Serenoa repens практически не оказывает отрицательного влияния на сексуальную функцию | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Гексановый экстракт Serenoa repens показан пациентам с СНМ, которые хотят избежать побочных эффектов стандартных препаратов, особенно в отношении сексуальной функции | Слабая
Необходимо информировать пациентов об умеренном эффекте фитотерапии | Сильная

##### 5.2.7. Комбинированная терапия

##### 5.2.7.1. α1-блокаторы и ингибиторы 5-АР

Механизм действия: при комбинированной терапии α1-блокатор (раздел 5.2.1) применяют в сочетании с ингибитором 5-АР (см. раздел 5.2.2). а1-блокаторы начинают оказывать клиническое действие в течение нескольких часов или дней, а ингибиторам 5-АР для полного наступления клинического эффекта требуется несколько месяцев. В клинических исследованиях оценивали финастерид в сочетании с алфузозином, доксазозином или теразозином и дутастерид в комбинации с тамсулозином.

Эффективность: в ряде исследований сравнивали эффективность комбинированной терапии и монотерапии α1-блокаторами, ингибиторами 5-АР или плацебо. В первых исследованиях с наблюдением от 6 до 12 месяцев показана более высокая эффективность α1-блокаторов по сравнению с финастеридом в отношении симптомов, в то время как комбинированная терапия не превосходила по эффективности монотерапию α1-блокаторами [182, 183, 284]. В исследованиях с группой плацебо α1-блокаторы всегда превосходили по эффективности плацебо в отличие от финастерида. Аналогичные результаты получены в исследовании MTOPS (1 год наблюдения) [65].

Согласно отдаленным результатам (длительность наблюдения 4 года) исследования MTOPS и исследования комбинированной терапии аводартом и тамсулозином CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), комбинированная терапия эффективнее любого из вариантов монотерапии в уменьшении выраженности симптомов и улучшении Qмакс и превосходит монотерапию α1-блокаторами по снижению риска развития ОЗМ и необходимости оперативного лечения [65, 163, 164].

В исследовании CombAT показано, что комбинированная терапия эффективнее любого вида монотерапии в отношении улучшения симптомов и показателя Qмакс начиная с 9-го месяца и более эффективна, чем терапия α1-блокаторами, в отношении снижения риска развития ОЗМ и потребности в необходимости оперативного лечения после 8-го месяца [164]. Таким образом, различия в исследовании MTOPS могут быть связаны с разными критериями включения и исключения и исходными характеристиками пациентов.

В РКИ и многоцентровом исследовании с открытым приемом оценивали возможность прекращения приема а1-блокаторов через 6-9 месяцев комбинированной терапии [285, 286]. В первом исследовании изучали эффективность комбинации тамсулозина с дутастеридом и последствия прекращения приема тамсулозина спустя 6 месяцев [285]. После отмены приема а1-блокаторов почти 75% пациентов не отмечали ухудшения клинических симптомов. Однако у пациентов с симптомами тяжелой степени (исходный показатель IPSS >20 баллов) эффективнее более длительная комбинированная терапия.

В более позднем исследовании оценивали выраженность симптомов на фоне монотерапии финастеридом на 3-м и 9-м месяцах после прекращения 9-месячной комбинированной терапии [286]. Улучшение СНМ после прекращения приема а1-блокатора сохранялось в течение 3 (разница по шкале IPSS составила 1,24 балла) и 9 месяцев (-0,4 балла). Однако основным ограничением этих исследований была короткая длительность комбинированной терапии и наблюдения после прекращения приема а1-блокатора.

В обоих исследованиях (MTOPS и CombAT) установлено, что комбинированная терапия эффективнее монотерапии в предотвращении прогрессирования клинических симптомов, что определялось по увеличению IPSS по меньшей мере на 4 балла, ОЗМ, ИМВП, недержанию мочи или по повышению уровня креатинина более чем на 50% по сравнению с исходным показателем. В исследовании MTOPS отдаленный риск прогрессирования заболевания (оценивался в основном по увеличению показателя IPSS) был на 66% ниже в группе комбинированной терапии (по сравнению с плацебо), что превышает показатели для монотерапии финастеридом или доксазозином (34 и 39% соответственно) [65]. Кроме того, финастерид в виде монотерапии или в комбинации с а1-блокаторами, другими чем доксазозин, снижает риск развития ОЗМ и необходимости оперативного лечения ПЖ в течение 4 лет. В исследовании CombAT комбинированная терапия в течение 4 лет позволила снизить относительный риск развития ОЗМ на 68%, необходимости оперативного лечения - на 71%, ухудшения симптомов - на 41% по сравнению с тамсулозином [287]. Для предотвращения одного случая ОЗМ и/или оперативного лечения в течение 4 лет 13 пациентам необходимо получать дутастерид и тамсулозин вместо монотерапии тамсулозином, поскольку абсолютное снижение риска (различие в риске) составило 7,7%.

В двухлетнем РКИ CONDUCT, включавшем 742 пациента, сравнивали эффективность и безопасность комбинации фиксированной дозы дутастерида и тамсулозина с ДН с возможным началом приема тамсулозина (пошаговый подход). В обеих группах пациентам предоставляли подробные рекомендации по образу жизни. Комбинация с фиксированными дозами приводила к быстрому и стойкому улучшению СНМ умеренной степени у мужчин с риском прогрессирования. Различие в показателе шкалы IPSS через 24 месяца составило 1,8 балла (5,4 балла в изучаемой группе и 3,6 балла в группе плацебо) (p < 0,001) [269]. Кроме того, в группе комбинированной терапии относительный риск клинического прогрессирования был на 43,1% ниже (преимущественно характеризовался как ухудшение симптомов) по сравнению с ДН с абсолютным снижением риска на 11,3% (число пациентов, которых необходимо пролечить, - 9).

В четырехлетнем исследовании CombAT изучали влияние исходных характеристик на изменение показателя шкалы IPSS на фоне комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином по сравнению с монотерапией. Через 48 месяцев комбинированная терапия обеспечивает превосходство в улучшении СНМ над тамсулозином для всех проанализированных показателей [289].

Совсем недавно в крупном РКИ сравнивали комбинацию ингибитора 5-АР, финастерида и тадалафила с монотерапией финастеридом. Результаты поддерживают концепцию новой комбинированной терапии (подробнее описаны в разделе 5.2.5) [290].

Переносимость и безопасность: при комбинированной терапии встречаются нежелательные явления, характерные для обоих классов препаратов [65, 163, 164]. Нежелательные явления, развивающиеся на фоне комбинированной терапии, типичны для α1-блокаторов и ингибиторов 5-АР. При комбинированной терапии выше частота побочных эффектов. В исследовании MTOPS показана более высокая частота нежелательных явлений, связанных с лечением, в течение первого года комбинированной терапии доксазозином и финастеридом [291]. По данным метаанализа, в котором оценивали влияние медикаментозной терапии при СНМП/ДГПЖ на эякуляторную функцию, комбинированная терапия α1-блокаторами и ингибиторами 5-АР в 3 раза повышает риск эякуляторной дисфункции по сравнению с монотерапией каждым из препаратов [177].

Практические вопросы: по сравнению с монотерапией α1-блокаторами или ингибиторами 5-АР комбинированная терапия более эффективно улучшает СНМ, повышает показатель Q~m¡ikc ~и предупреждает прогрессирование заболевания. Однако комбинированная терапия сопровождается и большим числом побочных эффектов, поэтому показана прежде всего мужчинам с СНМ умеренной или тяжелой степени и риском прогрессирования заболевания (высокий объем ПЖ, повышенный уровень ПСА, пожилой возраст, высокий ООМ, низкая Qмакс и др.). Комбинированную терапию следует применять только в течение длительного времени (>12 месяцев). Данный факт необходимо обсудить с пациентом до начала лечения. Мужчинам с СНМ умеренной степени можно предложить отмену приема α1-блокаторов спустя 6 месяцев.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Отдаленные результаты (4 года) исследований MTOPS и CombAT свидетельствуют о превосходстве комбинированной терапии над монотерапией каждым из препаратов в улучшении симптомов и ^Омакс и над монотерапией α-блокаторами в снижении риска ОЗМ и проведения операции | 1b
В исследовании MTOPS показано, что комбинированная терапия снижает риск клинического прогрессирования (в основном за счет повышения показателя шкалы IPSS) на 66% по сравнению с плацебо, и она эффективнее, чем монотерапия финастеридом или доксазозином | 1b
В исследовании CombAT показано, что после 4 лет наблюдения комбинированная терапия снижает относительный риск ОЗМ на 68%, операции - на 71%, ухудшения симптоматики - на 41% по сравнению с тамсулозином | 1b
Комбинированная терапия вызывает нежелательные явления, характерные для обоих классов препаратов (α1-блокаторы и ингибиторы 5-АР) | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
Комбинированное лечение α-блокаторами в сочетании с ингибиторами 5-АР показано мужчинам с СНМ умеренной и тяжелой степени и повышенным риском прогрессирования заболевания (объем ПЖ > 40 см3) | Сильная

##### 5.2.7.2. α1-блокаторы + антагонисты мускариновых рецепторов

Механизм действия: комбинированная терапия α1-блокатором в сочетании с антагонистом мускариновых рецепторов направлена на блокирование α-адренорецепторов и мускариновых холинорецепторов. К настоящему времени в клинических исследованиях не изучались возможные комбинации препаратов.

Эффективность: в ряде РКИ и проспективных исследований с длительностью наблюдения 4-12 недель оценивали эффективность комбинации α1-блокаторов и антагонистов мускариновых рецепторов как в виде стартовой терапии у мужчин с ГАМП и предполагаемой ДПО, так и последовательной терапии у пациентов с сохранением накопительных симптомов, несмотря на терапию α1-блокаторами [212, 223, 287, 292-296]. Комбинированная терапия более эффективна в отношении уменьшения выраженности ургентности, частоты мочеиспускания, ноктурии, показателя IPSS и качества жизни по сравнению с монотерапией α1-блокаторами или плацебо [223, 296]. Авторы систематического обзора и метаанализа РКИ (в 6 исследованиях пациенты ранее не получали лечения, а в 5 у больных сохранялись накопительные симптомы на фоне α-блокаторов) пришли к выводу, что добавление антимускариновых препаратов к α-блокаторам незначительно снижает число мочеиспусканий в сутки (стандартное среднее различие -0,19), но не оказывают влияния на количество эпизодов ургентности. Кроме того, увеличивается число побочных эффектов [297]. Аналогичные данные получены в Кокрейновском обзоре РКИ, включавших пациентов с СНМ, вторичных к ДПО: небольшое улучшение показателя шкалы IPSS (среднее различие 2,04) и качества жизни (среднее различие 0,71) в группе комбинированной терапии по сравнению с монотерапией α-блокаторами. Следует отметить очень низкую достоверность доказательств [298].

На фоне комбинированной терапии улучшение симптомов не зависит от уровня ПСА, тогда как при монотерапии толтеродином положительная динамика наблюдается в основном у мужчин с уровнем ПСА <1,3 нг/мл [224].

В метаанализе 16 исследований (n = 3548) с ДГПЖ/ГАМП показано, что первичная комбинированная терапия α1-блокаторами и антагонистами мускариновых рецепторов превосходит по эффективности монотерапию α1-блокаторами в отношении накопительных симптомов и качества жизни и не вызывает нарушения функции мочеиспускания [299].

Эффективность терапии прежде всего проявляется у мужчин с накопительными СНМ умеренной/тяжелой степени [300]. Описана длительная, до года, комбинированная терапия с сохранением симптоматического ответа и низкой частотой ОЗМ [301]. У мужчин с накопительными симптомами умеренной/тяжелой степени и ООМ <150 мл уменьшение выраженности симптомов на фоне комбинированной терапии связано с улучшением качества жизни, связанного со здоровьем, по сравнению с плацебо и монотерапией α1-блокаторами [302].

По данным РКИ, посвященного сравнению комбинированных поведенческих стратегий и лекарственной терапии при симптомах ГАМП у мужчин, поведенческая терапия повышает эффективность лекарственной, несмотря на отсутствие обратной зависимости [303].

Переносимость и безопасность: при комбинированной терапии α1-блокаторами и антагонистами мускариновых рецепторов возникают нежелательные явления, вызванные и тем, и другим классом препаратов. Наиболее частым побочным эффектом является ксеростомия. При этом более высокую частоту развития некоторых побочных эффектов (например, ксеростомии, нарушения эякуляции) нельзя объяснить простым сложением показателей для обоих препаратов. В исследованиях показано увеличение ООМ (клинически незначимое) и низкий риск развития ОЗМ после года терапии [220, 304, 305]. Антагонисты мускариновых рецепторов не вызывают уменьшения Qмакс при комбинированном применении с α1-блокаторами у мужчин с симптомами ГАМП [296, 306].

В РКИ оценивали безопасность комбинированной терапии солифенацином (6 и 9 мг) и тамсулозином в отношении максимального давления детрузора и Qмакс у мужчин с СНМ и доброкачественным увеличением ПЖ по сравнению с плацебо [307]. Комбинированная терапия не уступала плацебо по основным уродинамическим показателям; Qмакс была выше по сравнению с группой плацебо [307].

Практические вопросы: у пациентов, получающих α1-блокаторы и антагонисты мускариновых рецепторов, по-видимому, выше эффективность и качество жизни. В исследованиях с короткой длительностью наблюдения оценивали преимущественно изменение накопительных симптомов и в них включали только мужчин с низким исходным ООМ. По этой причине на фоне комбинированного лечения рекомендуется измерять ООМ.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Комбинированная терапия α1-блокаторами и холиноблокаторами превосходит по эффективности монотерапию α1-блокаторами и плацебо в уменьшении ургентности, ургентного недержания мочи, частоты мочеиспусканий, ноктурии или показателя шкалы IPSS | 2
Комбинированная терапия α1-блокаторами и холиноблокаторами эффективна в улучшении качества жизни, связанного с СНМ | 2
Комбинированная терапия вызывает нежелательные явления, характерные для обоих классов препаратов ^-блокаторы и холиноблокаторы) | 1
При ООМ < 150 мл комбинированная терапия α1-блокаторами и холиноблокаторами сопровождается низким риском развития ОЗМ | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Комбинированное лечение α-блокаторами и антагонистами мускариновых рецепторов показано пациентам с беспокоящими СНМ умеренной и тяжелой степени при недостаточном улучшении накопительных симптомов на фоне монотерапии данными препаратами | Сильная
Пациентам с ООМ > 150 мл не рекомендуется назначать комбинированную терапию | Слабая

##### 5.2.7.3. α1-блокаторы + бета-3 агонисты

Механизм действия: комбинированная терапия включает α1-блокатор (раздел 5.2.1) и бета-3 агонист (раздел 5.2.4) и показана при сохранении симптомов ГАМП у мужчин, получающих α1-блокаторы.

Эффективность: в исследовании MATCH изучали влияние дополнительного приема мирабегрона 50 мг у 544 пациентов, получавших тамсулозин 0,2 мг, по сравнению с плацебо [308]. В группе мирабегрона количество мочеиспусканий уменьшилось на 0,52 в сутки. Кроме того, наблюдалось улучшение общего показателя шкалы IPSS, хотя между группами не было статистически значимого различия. В другом РКИ оценивали дополнительную терапию мирабегроном при сохранении симптомов ГАМП у мужчин с ДПО, принимавших тамсулозин 0,2 мг [309]. На фоне комбинированной терапии отмечалось улучшение показателя шкалы симптомов ГАМП, уменьшение выраженности ургентности и частоты мочеиспусканий в дневное время, а также накопительных симптомов и индекса качества жизни шкалы IPSS по сравнению с монотерапией [310].

В исследовании IV фазы PLUS [309] сравнивали мирабегрон и плацебо у больных, получавших стандартную дозу тамсулозина (0,4 мг). После 4-недельного периода монотерапии, 715 пациентов рандомизировали в группу плацебо и мирабегрона 25 мг с увеличением дозы до 50 мг через 1 месяц. Хотя в лечебной группе наблюдалось снижение среднего числа мочеиспусканий, размер эффекта был небольшим (среднее скорректированное различие 0,39 в сутки). Аналогичные результаты получены для среднего объема мочеиспускания и числа эпизодов ургентности. При этом общий показатели шкалы IPSS, доменов шкалы IPSS и шкалы симптомов ГАМП не отличались между группами.

В РКИ, посвященном сравнению мирабегрона 50 мг и фезотеродина 4 мг в качестве дополнительной терапии к силодозину при сохранении симптомов ГАМП в течение 3 месяцев, показана более высокая эффективность фезотеродина в отношении показателя шкалы симптомов ГАМП и ургентности, а также качества жизни по шкале IPSS [237]. Фезотеродин также превосходил мирабегрон по влиянию на гиперактивность детрузора.

Переносимость и безопасность: в исследовании MATCH основные нежелательные явления соответствовали ранее опубликованным данным. В исследуемых популяциях отмечалась низкая частота сердечно-сосудистых явлений [308]. Показатели в исследовании IV фазы PLUS также были сопоставимы с предыдущими наблюдениями (самые частые нежелательные явления включали артериальную гипертензию, головную боль и назофарингит) [309]. Всего описано 6 эпизодов ОЗМ (1,7%) при отсутствии клинически значимых изменений Qm^c и ООМ. В открытом РКИ с двумя последовательными группами показано, что дополнительная мирабегроном или тамсулозином у пациентов, получавших монотерапию тамсулозином или мирабегроном, не приводит к изменению профиля безопасности, в частности сердечно-сосудистых нежелательных явлений [311].

По данным РКИ солифенацин и мирабегрон имеют эквивалентную эффективность, но у мирабегрона более благоприятный профиль безопасности [312].

Практические вопросы: дополнительный прием мирабегрона при сохранении симптомов ГАМП у мужчин, получающих α1-блокаторы, оценивали только в исследованиях с коротким наблюдением. Учитывая небольшой размер эффекта в уменьшении частоты мочеиспусканий по сравнению с плацебо, краткосрочная эффективность остается противоречивой, в связи с чем необходимо провести исследования с большей длительностью наблюдения.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Комбинированная терапия α1-блокатором и мирабегроном позволяет несколько уменьшить число мочеиспусканий и эпизодов ургентности за сутки по сравнению с монотерапией α1-блокаторами | 1b
На фоне комбинированной терапии наблюдаются нежелательные явления, характерные для обоих классов препаратов | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
Пациентам с сохранением накопительных симптомов на фоне монотерапии α1-блокатором показана комбинированная терапия с мирабегроном | Слабая

##### 5.2.7.4. α1-блокаторы + ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа

Механизм действия: комбинированная терапия включает α1-блокатор и ингибитор ФДЭ-5 (разд. 5.2.5) с целью уменьшения выраженности СНМ.

Эффективность: в метаанализе пяти РКИ (два исследования по тадалафилу 20 мг, два - по силденафилу 25 мг и одно - по варденафилу 20 мг) показано, что комбинированная терапия улучшает показатель шкалы IPSS (-1,8), МИЭФ (+3,6) и Qмакс (+1,5 мл/с) по сравнению с монотерапией α1-блокаторами [255]. Аналогичные результаты получены в Кокрейновском обзоре, и сетевом метаанализе 55 РКИ (не включали больных, получавших ингибиторы): комбинация ингибиторов ФДЭ-5 и α-блокаторов дает более выраженное снижение показателя шкалы IPSS, чем монотерапия или другие варианты комбинированного лечения [253, 313, 314].

Эти результаты подтверждены в проспективных исследованиях, подтвердивших улучшение показателя шкалы IPSS, качества жизни, МИЭФ-5 и Qмакс у пациентов, получавших ингибиторы ФДЭ-5 и α-блокаторы [252, 315].

Переносимость и безопасность: комбинированная терапия не вызывает серьезных нежелательных явлений. В РКИ, посвященном сравнению монотерапии α-блокаторами и комбинированной терапии, частота нежелательных явлений была сопоставимой в обеих группах, свидетельствуя о хорошей переносимости ингибиторов ФДЭ-5 при их добавлении к α-блокаторам [316].

Практические вопросы: комбинация α-блокаторов и ингибиторов ФДЭ-5 дает более выраженное улучшение СНМ, качества жизни, эректильной функции и Qмакс без увеличения частоты нежелательных явлений.

Согласно результатам метаанализа, комбинированная терапия наиболее эффективна у молодых пациентов с низким индексом массы тела и более выраженными симптомами [255]. Необходимо провести более крупные исследования с длительным периодом наблюдения, чтобы подтвердить эти данные.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Комбинация α-блокаторов и ингибиторов ФДЭ-5 улучшает показатель шкалы IPSS, но эффектность терапии низкая | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Комбинированная терапия а1-блокаторами и ингибиторами ФДЭ-5 показана пациентам с СНМ, особенно при необходимости улучшения эректильной функции | Слабая
Следует информировать пациентов о том, что эффективность терапии небольшая | Слабая

Примечание: необходимо информировать всех пациентов о нежелательных явлениях препаратов, чтобы в каждом случае выбрать наиболее приемлемый вариант.

#### 5.3. Оперативное лечение доброкачественной простатической обструкции

Хирургические вмешательства остаются одним из краеугольных камней лечения СНМ/ДПО. Учитывая широкую доступность и эффективность, монополярная ТУР ПЖ в течение длительного времени считалась референтным стандартом оперативного лечения СНМ/ДПО. Однако в последние годы появились новые методы, представляющие собой безопасную и эффективную альтернативу монополярной ТУР ПЖ. В предыдущих версиях рекомендаций раздел «Оперативное лечение» был основан на технологии, а не на виде хирургического вмешательства. Поскольку в клинической практике важное значение имеет прежде всего вид операции, а не конкретная технология, рабочая группа реструктурировала раздел по оперативному лечению. Теперь он разделен на пять частей:

1. резекция;

2. энуклеация;

3. вапоризация;

4. альтернативные методы аблации;

5. неаблативные методики.

Кроме того, в большинстве исследований были ограничения по объему ПЖ, что также отражено в настоящей версии рекомендаций. Важно отметить, что лишь в небольшую часть РКИ включены пациенты с объемом ПЖ >80 см3, в результате чего в литературе не представлено достаточно убедительных данных по этой подгруппе.

На основании консенсуса рабочей группы наблюдение после оперативного лечения в течение 12, 36 и более 36 месяцев определяется как кратко-, средне- и долгосрочное соответственно. Длительность эффекта отражается в частоте повторных операций в течение определенного времени, а также в продолжении или начале приема лекарственных препаратов после операции. Для большинства методов описана только частота повторных операций, и врачам необходимо информировать пациентов об отсутствии РКИ с долгосрочным наблюдением. Некоторые пациенты заинтересованы в сохранении сексуальной функции и скорее выберут более безопасный, чем максимально эффективный метод. Неудивительно, что ряд больных предпочитают альтернативные методы аблации или неаблативные методики, несмотря на их нерадикальный характер. Напротив, многие урологи критично относятся к новым малоинвазивным методам, поскольку они менее эффективны в устранении ИВО.

Рекомендации по новым методам лечения будут включены в документ только после получения убедительных данных. Чтобы уточнить данный момент, рабочая группа опубликовала положение по уровням доказательств [317]. В результате метод или технология будут включены, только если их эффективность подтверждена в РКИ, в которых оценивалась эффективность и безопасность с достаточным периодом наблюдения и дополнительных публикациях, в которых будет подтверждена воспроизводимость и репрезентативность первых пилотных исследований [317]. В противном случае существует риск того, что производители оборудования могут чрезмерно интерпретировать результаты одного пилотного исследования. Необходимо провести исследования с целью подтверждения гипотезы, РКИ по эффективности и безопасности, а также когортные исследования с широкими критериями включения и исключения для оценки воспроизводимости и репрезентативности преимуществ и недостатков [317]. Тем не менее рабочая группа оценивает качество всех РКИ, и, если оно не соответствует стандартам, метод не отражается в рекомендациях, поскольку проведение РКИ не всегда это гарантирует.

Кроме того, в рекомендации включены экспериментальные методики. В первых исследованиях показаны перспективные результаты применения данных устройств или технологий, однако они не соответствуют критериям уровня доказательств, которые позволяют рабочей группе рекомендовать их в качестве альтернативы стандартным методам. Для оценки новых доказательств по некоторым экспериментальным методикам даны рекомендации, однако они останутся экспериментальными, пока в исследованиях не будут получены убедительные доказательства.

##### 5.3.1. предстательной железы

##### 5.3.1.1. Монополярная и биполярная резекция предстательной железы

Механизм действия: описаны две методики ТУР ПЖ: монополярная и биполярная. При ТУР ПЖ удаляется ткань переходной зоны ПЖ в различной степени со снижением уровня ПСА на 25-58%. В отличие от монополярной системы при биполярной ТУР ПЖ ток не проходит через тело пациента в накожный электрод. Биполярная схема замыкается в месте резекции между активным и возвратным полюсом, закрепленными в единый блок на резектоскопе (истинная биполярная система) или тубусе (псевдобиполярная система), и позволяет работать в физиологическом растворе (NaCl 0,9%), избегая развития ТУР-синдрома [318, 319].

Эффективность: по данным анализа 20 современных РКИ с максимальной длительностью наблюдения 5 лет, ТУР ПЖ значительно улучшает среднюю Qмакс (+162%) и снижает средний показатель IPSS (-70%), средний показатель домена качества жизни (-69%) и средний ООМ (-77%) [321]. Согласно результатам исследований с длительностью наблюдения 8-22 года, ТУР ПЖ дает длительный эффект [321]. В одном из исследований со средним периодом наблюдения 13 лет у пациентов после ТУР ПЖ отмечались статистически значимое и долгосрочное уменьшение выраженности большинства симптомов и улучшение уродинамических показателей. Неэффективность лечения в большей степени была следствием гипоактивности детрузора, чем повторного развития ДПО [109]. Частота выполнения повторных операций на ПЖ (обычно ТУР) обычно постоянна и составляет в среднем 1-2% в год. В обзоре 29 РКИ установлено, что в течение 16 месяцев после ТУР ПЖ повторное лечение проводится в 2,6% случаев [322]. По данным австрийского исследования двух когорт (n = 41 059), частота повторного оперативного лечения (в том числе ТУР ПЖ, уретротомии и ТУР-коррекции шейки мочевого пузыря) в течение последних десяти лет остается на одном уровне (0,9, 3,7, 9,5 и 12,7% через 3 месяца, 1, 5 и 8 лет соответственно), а частота выполнения повторной ТУР ПЖ за те же периоды составила 0,8, 2,4, 6,1 и 8,3% соответственно [323, 324].

Наиболее широко и тщательно в качестве альтернативы монополярной ТУР ПЖ изучалась биполярная ТУР ПЖ. В литературе представлены объединенные результаты 59 РКИ [325]. Ранние объединенные результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий через 12 месяцев (показатель шкалы IPSS, качества жизни и Qмакс) [325, 326]. В последующих метаанализах подтверждены эти результаты [320, 327-330], несмотря на относительно низкое качество исследований. В самом крупном метаанализе подтверждено отсутствие или минимальные различия в выраженности и обеспокоенности симптомами (шкала IPSS и домен качества жизни) через 12 месяцев после биполярной и монополярной ТУР ПЖ [325]. В РКИ со средне- и долгосрочным периодом наблюдения (до 60 месяцев) не выявлено различий между монополярной и биполярной ТУР ПЖ в показателях эффективности [331-339]. В метаанализе РКИ, посвященных сравнению биполярной и монополярной ТУР ПЖ, показана сопоставимая эффективность через 36 месяцев в отношении качества жизни и показателя шкалы IPSS [340].

Опубликованы результаты метаанализа, посвященного сравнительной оценке псевдобиполярной трансуретральной резекции ПЖ в физиологическом растворе (TURis, Olympus Medical) и монополярной ТУР ПЖ. В метаанализ включено 10 РКИ (1870 пациентов). Авторы пришли к выводу об эквивалентной эффективности TURis и монополярной ТУР ПЖ [341].

Переносимость и безопасность: хотя за последнее время частота осложнений и летальность после ТУР существенно снизились, они остаются значительными (11,1 и 0,1% соответственно) [342]. По данным австрийского исследования двух когорт (n = 41 059), смертность после монополярной ТУР ПЖ снизилась на 20%: до 0,1% в течение 30 дней и 0,5% в течение 90 дней [323, 324].

Риск развития ТУР-синдрома уменьшился до <1,1% [322, 343]. Случаев развития ТУР-синдрома после ТУИП не описано. По результатам выполнения ТУР ПЖ (n = 10 564), кровотечение, требующее переливания крови, развивается в 2,9% случаев [342]. При анализе современных РКИ, в которых использовали ТУР ПЖ в качестве метода сравнения, получены сопоставимые кратко- и среднесрочные показатели осложнений: частота кровотечения, требующего переливания крови, составила 2% (диапазон 0-9%), ТУР-синдрома - 0,8% (0-5%), ОЗМ - 4,5% (0-13,3%), гемотампонады - 4,9% (0-39%), ИМВП - 4,1% (0-22%) [320]. Отдаленные осложнения включают недержание мочи, ОЗМ и ИМВП, склероз шейки мочевого пузыря, стриктуры уретры, ретроградную эякуляцию и ЭД [322].

Ранние объединенные результаты свидетельствуют об отсутствии различий в ближайших показателях стриктур уретры и склероза шейки мочевого пузыря, но биполярная ТУР ПЖ выглядит предпочтительнее в связи с более благоприятным профилем осложнений, включая отсутствие ТУР-синдрома, объем кровопотери и частоту гемотампонады и гемотрансфузий, время промывной системы, длительность катетеризации и, возможно, госпитализации [326]. Эти результаты подтверждены в последующих метаанализах [320, 327-330, 340]. При этом исследования имели достаточно низкое качество и ограниченную длительность наблюдения, что могло привести к недооценке осложнений, включая стриктуры уретры/склероз шейки мочевого пузыря [326]. В самом крупном метаанализе показано, что биполярная ТУР ПЖ снижает риск ТУР-синдрома и переливания крови (на 20 и 28 явлений на 1000 пациентов соответственно) по сравнению с монополярной ТУР ПЖ [325]. Кроме того, биполярная ТУР ПЖ связана с аналогичным риском недержания мочи и необходимости повторной операции при краткосрочном наблюдении (на четыре явления меньше и одну повторную операцию больше на 1000 мужчин соответственно) по сравнению с монополярной ТУР ПЖ [325]. В метаанализе РКИ показано, что TURis снижает риск развития ТУР-синдрома и необходимость переливания крови по сравнению с монополярной ТУР ПЖ [330]. Авторы пришли к выводу, что TURis вызывает меньше периоперационных осложнений и уменьшает риск ТУР-синдрома, переливания крови/тампонады мочевого пузыря и длительность госпитализации. Частота развития стриктур уретры не отличалась.

Данные большинства РКИ со средне- и долгосрочным периодом наблюдения (до 60 месяцев) свидетельствуют об отсутствии различий в частоте стриктур уретры/склероза шейки мочевого пузыря [331-339], что соответствует результатам опубликованных метаанализов. Однако в двух РКИ получены противоположные результаты [338, 344]. У пациентов с объемом ПЖ >70 см3 при длительности наблюдения 36 месяцев частота стриктур (уретры и склероза шейки мочевого пузыря) была выше в группе псевдобиполярной системы [338]. Кроме того, в другом исследовании (n = 137) частота склероза шейки мочевого пузыря (но не стриктур уретры) была выше в группе «истинной» биполярной системы (Gyrus PK SuperPulse, Olympus Medical) по сравнению с монополярной ТУР при длительности наблюдения 12 месяцев [344].

В РКИ, в которых использовали домен эректильной функции МИЭФ и домен эякуляторной функции опросника мужского сексуального здоровья (Ej-MSHQ), показаны сопоставимые изменения после моно- и биполярной ТУР ПЖ [345, 346]. При сравнительной оценке влияния на общую половую функцию по данным опросника МИЭФ-15 не выявлено различий между моно- и биполярной ТУР ПЖ через 12 месяцев наблюдения по какому-либо из показателей (эректильная функция, оргазмическая функция, сексуальное влечение, удовлетворение половым актом и общая удовлетворенность) [346, 347]. Кроме того, в самом крупном метаанализе получены сопоставимые показатели шкалы МИЭФ-5 через 12 месяцев после биполярной и монополярной ТУР ПЖ [325].

В сравнительном исследовании [348] оценивали безопасность биполярной ТУР ПЖ у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (фенпрокумон) или антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловую кислоту или клопидогрель), без их отмены или мост-терапии. В группе ацетилсалициловой кислоты показатели не отличались от контрольной группы. Напротив, пациентам, получавшим пероральные антикоагулянты, потребовалась более длительная катетеризация (медиана 41 и 24 часа), госпитализация (медиана 4 и 3 дня) и у них чаще развивалась ОЗМ (18 и 6%), хотя частота переливания крови не отличалась от контрольной группы. В группе антитромбоцитарных препаратов была выше частота переливания крови (19 и 1%) и повторной госпитализации (19 и 3%).

Практические вопросы: монополярная ТУР ПЖ эффективна в лечении СНМ умеренной/тяжелой степени, вызванных увеличением ПЖ. Выбор метода в первую очередь связан с объемом ПЖ (30-80 см3). К настоящему времени не проводилось исследований по оптимальному пороговому объему, но частота осложнений растет с увеличением размера ПЖ [342]. Верхний порог объема ПЖ, как правило, составляет 80 см3 (на основании мнения рабочей группы, однако он зависит от опыта хирурга, скорости резекции и размера резектоскопа). С увеличением длительности операции повышается риск осложнений, но ТУР ПЖ остается безопасной при длительности <90 минут [349].

Биполярная ТУР ПЖ обладает сопоставимой эффективностью с монополярной ТУР ПЖ у пациентов с СНМ умеренной и тяжелой степени, вторичными к ДПО, но связана с более низким риском осложнений. В различных РКИ по биполярной ТУР ПЖ со среднесрочным наблюдением показано стойкое улучшение СНМ. Долгосрочная (до 5 лет) безопасность и эффективность биполярной ТУР ПЖ эквивалентна показателям монополярной ТУР ПЖ [331-339]. При выборе биполярной ТУР ПЖ следует учитывать наличие соответствующего оборудования, опыт хирурга и предпочтения пациента.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Моно- и биполярная ТУР ПЖ в настоящее время являются стандартными методами лечения при объеме ПЖ 30-80 см3 и СНМ умеренной и тяжелой степени, вторичных к ДПО | 1a
Биполярная ТУР ПЖ дает сопоставимые с монополярной кратко-, средне- и долгосрочные ТУР результаты, но имеет более благоприятный профиль безопасности | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
Моно- и биполярная ТУР ПЖ показаны для хирургического лечения пациентов с размером ПЖ 30-80 см3 и СНМ умеренной и тяжелой степени | Сильная

##### 5.3.1.2. Резекция предстательной железы гольмиевым лазером

В связи с развитием энуклеации ПЖ гольмиевым лазером (HoLEP; разд. 5.3.2.3) и отсутствием публикаций по резекции ПЖ гольмиевым лазером (HoLRP) с 2004 г., данный метод не играет роли в современных алгоритмах лечения.

##### 5.3.1.3. Вапорезекция предстательной железы тулиевым лазером

Механизм действия:_ тулиевый лазер имеет длину волны от 1940 (волоконный лазер) до 2013 нм (YAG-лазер) с непрерывным режимом излучения. Как правило, используются волокна с концевым типом излучением [350]. Описаны различные методы, например вапорезекция (ThuVARP) [351].

Эффективность: в ряде метаанализов с объединением результатов двух РКИ (низкого качества) и нерандомизированных исследований сравнивали ThuVARP, монополярную ТУР ПЖ [352-354] и биполярную ТУР ПЖ [355-357]. В самые крупные метаанализы включено 9 РКИ и 7 нерандомизированных исследований. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий по эффективности (показатель шкалы IPSS, качества жизни и С2макс) между ThuVARP и моно- или биполярной ТУР ПЖ через 12 месяцев наблюдения [356]. В многоцентровом РКИ, включавшем 410 пациентов, показана сопоставимость ThuVARP и ТУР ПЖ по изменению показателя шкалы IPSS через 12 месяцев, однако в группе ТУР ПЖ была выше QiaaK [358]. Положительное влияние ТУР ПЖ было более выраженным у мужчин младше 70 лет, а также у больных с СНМ, чем с ОЗМ. Между группами не наблюдалось различий по выраженности симптомов, за исключением некоторого уменьшения выраженности ноктурии в группе ТУР ПЖ. В РКИ с длительным наблюдением не выявлено различий по эффективности и частоте повторных операций между ThuVARP и монополярной ТУР ПЖ (2,1 и 4,1% соответственно) [359]. В проспективном многоцентровом исследовании ThuVARP, включавшем 2216 пациентов, показано стойкое улучшение показателя шкалы IPSS, качества жизни, Qмакс и ООМ в течение 8 лет наблюдения [360].

Переносимость и безопасность: в различных метаанализах показано, что ThuVARP занимает больше времени, но дает преимущество по времени катетеризации и госпитализации и объему кровопотери при сопоставимой частоте переливания крови и других ближайших осложнений по сравнению с ТУР ПЖ [352-357]. По данным двух метаанализов, после монополярной ТУР ПЖ чаще проводится переливание крови [354, 356]. Общее качество РКИ было относительно низким. Небольшая длительность наблюдения может привести к неполному описанию отдаленных осложнений, включая стриктуры уретры и склероз шейки мочевого пузыря [356]. В многоцентровом РКИ (n = 410) с длительностью наблюдения 12 месяцев показано сопоставимое время операции, катетеризации и госпитализации для ThuVARP и ТУР ПЖ, а также отсутствие различий в частоте или тяжести хирургических осложнений, частоте переливания крови или выраженности снижения гемоглобина [358, 361]. Эффективность ТУР ПЖ не отличалась в зависимости от показания к операции - ОЗМ или СНМ [358, 361]. Результаты трех РКИ со средне- и долгосрочным наблюдением (18-48 месяцев) свидетельствуют об отсутствии различий в частоте осложнений между ThuVARP и ТУР ПЖ (склероз шейки мочевого пузыря: 0,0-2,1 и 0,0-4,1%; стриктуры уретры: 0,0-2,2 и 0,0-2,2% соответственно) [359, 362, 363].

В ретроспективном исследовании по ThuVARP (n = 103) сравнивали пациентов, которых переводили на низкомолекулярные гепарины, и больных, продолжавших прием антитромбоцитарных препаратов/антикоагулянтов. В группе «мост-терапии» снижение гемоглобина было более выраженным [364].

Практические вопросы: поскольку эффективность ThuVARP показана лишь в небольшом числе РКИ со средне- и долгосрочным наблюдением, необходимо продолжить изучение данного метода.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Лазерная вапорезекция ПЖ тулиевым лазером эквивалентна с ТУР ПЖ по времени операции, катетеризации и госпитализации, а также изменению показателя шкалы IPSS, хотя через 12 месяцев Qмаксc выше после ТУР ПЖ. Оба метода имеют сопоставимый профиль безопасности. В литературе представлено недостаточно сравнительных данных с ТУР ПЖ по эффективности и безопасности при средне- и долгосрочном наблюдении | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
Лазерная резекция ПЖ тулиевым лазером является альтернативой ТУР ПЖ | Слабая

##### 5.3.1.4. Трансуретральная инцизия предстательной железы

Механизм действия: ТУИП осуществляется путем рассечения тканей в области внутреннего отверстия мочеиспускательного канала и не требует удаления ткани. ТУИП обычно выполняется монополярным ножом Коллинза, однако также можно использовать другие виды энергии, например гольмиевый лазер [365]. В отдельных случаях ее можно проводить вместо ТУР ПЖ, особенно при объеме ПЖ <30 см3 и отсутствии средней доли ПЖ.

Эффективность: в РКИ, в котором сравнивали стандартную ТУИП и ТУИП с использованием гольмиевого лазера у пациентов с объемом ПЖ <30 см3, показана сопоставимая эффективность в устранении ИВО при сравнимых показателях повторной операции в течение 12 месяцев [365]. В метаанализе 10 РКИ показано сопоставимое улучшение СНМ и менее выраженное, хотя статистически значимое улучшение Qмакс в группе ТУИП [366]. Верхняя граница объема ПЖ в качестве критерия включения в 8 исследованиях составила <30 см3, а в трех - <60 см3. По данным метаанализа шести РКИ, повторное лечение чаще выполняется после ТУИП (18,4%), чем ТУР ПЖ (7,2%) [366].

Переносимость и безопасность: в РКИ, в котором сравнивали стандартную ТУИП и ТУИП с использованием гольмиевого лазера, показаны безопасность обоих методов и низкая частота осложнений. Время операции и частота ретроградной эякуляции были ниже в группе стандартной ТУИП [365]. Ни у одного из пациентов не развился ТУР-синдром. Риск кровотечения при ТУИП незначителен [366].

Практические вопросы: ТУИП эффективна в лечении СНМ умеренной/тяжелой степени, вызванных ДПО. Выбор метода лечения (ТУР ПЖ или ТУИП) в первую очередь связан с объемом ПЖ (для ТУИП менее 30 см3) [366].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ТУИП сопоставима с монополярной ТУР ПЖ по эффективности и безопасности при объеме ПЖ <30 см3 и СНМ умеренной и тяжелой степени, вторичных к ДПО | 1a
После ТУИП не описано развития ТУР-синдрома, риск кровотечения с необходимостью переливания крови практически отсутствует, частота ретроградной эякуляции ниже, но частота повторных вмешательств выше, чем после ТУР ПЖ | 1a
Выбор между ТУИП и ТУР преимущественно зависит от объема ПЖ (<30 см3 и 30-80 см3 для ТУИП и ТУР ПЖ соответственно) | 4

Рекомендация | СР
--- | ---
ТУИП показана для хирургического лечения пациентов с СНМ умеренной/тяжелой степени, объемом ПЖ <30 см3 и отсутствием средней доли | Сильная

##### 5.3.2. Энуклеация предстательной железы

##### 5.3.2.1. Открытая аденомэктомия

Механизм действия: открытая аденомэктомия является самым старым методом оперативного лечения СНМ умеренной/тяжелой степени, вызванных ДПО. Энуклеацию аденомы ПЖ, вызывающей обструкцию уретры, проводят при помощи указательного пальца через мочевой пузырь (операция Фрейера) или со стороны передней поверхности капсулы ПЖ (операция Миллина). Операция показана при лечении пациентов с выраженным увеличением ПЖ (>80-100 см3).

Эффективность: открытая аденомэктомия приводит к снижению выраженности СНМ на 63-86% (12,5-23,3 балла по шкале IPSS), улучшению качества жизни на 60-87%, увеличению Qмакс в среднем на 375% (+16,5-20,2 мл/с) и уменьшению ООМ на 86-98%. Эффективность операции сохраняется при длительности наблюдения до 6 лет [367-372]. По данным австрийского исследования, включавшего 1286 пациентов, направленных на открытую аденомэктомию, при длительности наблюдения 3 месяца, 1, 5 и 8 лет эндоскопическое лечение после открытой аденомэктомии требуется в 0,9, 3,0, 6,0 и 8,8% случаев соответственно [323].

В двух метаанализах [373, 374] сравнивали общую эффективность чреспузырной аденомэктомии и двух техник эндоскопической энуклеации ПЖ (биполярной и HoLEP) в лечении пациентов с ПЖ большого размера. В пяти РКИ сравнивали открытую аденомэктомию и биполярную энуклеацию [372, 375-378], а в четырех РКИ - открытую аденомэктомию и HoLEP [367, 368, 379, 380]. Через 3, 6, 12 и 24 месяца наблюдения между двумя группами не выявлено различий в Qмакс [374]. Кроме того, через 1, 3, 6 и 12 месяцев не отмечалось различий в ООМ, уровне ПСА, показателе шкалы IPSS и качества жизни [374]. В РКИ показано, что открытая аденомэктомия сопоставима по эффективности с HoLEP в улучшении Qмакс, показателя шкалы IPSS при аналогичной частоте повторных операций в течение 5 лет [367].

Переносимость и безопасность: в двух метаанализах сравнивали общую безопасность чреспузырной аденомэктомии и эндоскопической энуклеации ПЖ (биполярной и HoLEP) [373, 374]. Время операции в группе аденомэктомии и биполярной энуклеации ПЖ было сопоставимым, но открытая аденомэктомия занимала меньше времени, чем HoLEP. Время катетеризации и госпитализации, а также частота переливания крови были меньше после эндоскопической энуклеации. Частота других осложнений была сопоставима. Между группами не выявлено различий в показателе шкалы МИЭФ-5 через 3, 6, 12 и 24 месяца.

За последние 20 лет летальность после открытой аденомэктомии существенно снизилась и на данный момент составляет <0,25% [371, 381]. По данным австрийского исследования, включавшего 1286 пациентов, направленных на открытую аденомэктомию, показатели смертности через 30 и 90 дней составили 0,2 и 0,4% [324].

Переливание крови проводилось в 7-14% случаев [367, 370, 371, 373]. К отдаленным осложнениям относятся транзиторное недержание мочи (до 10%), склероз шейки мочевого пузыря и стриктуры уретры (около 6%) [367-369, 373, 382].

Практические вопросы: открытая аденомэктомия считается наиболее инвазивным, но эффективным методом лечения СНМ/ДПО с длительным сохранением эффекта. При отсутствии эндоурологического оборудования, включая гольмиевый лазер или биполярную систему, открытая аденомэктомия остается методом выбора при лечении пациентов с объемом ПЖ >80 см3.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Открытая аденомэктомия является эффективным методом лечения СНМ/ДПО с длительным сохранением эффекта, но представляет собой наиболее инвазивный метод | 1b
Открытая аденомэктомия сопоставима с эндоскопической энуклеацией ПЖ по кратко- и среднесрочной эффективности у пациентов с СНМ умеренной/тяжелой степени, вторичными к ДПО, при большом объеме ПЖ | 1a
Открытая аденомэктомия обладает менее благоприятным профилем безопасности по сравнению с эндоскопической энуклеацией ПЖ | 1a
Отдаленные функциональные результаты открытой аденомэктомии сопоставимы с HoLEP | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
Открытая аденомэктомия показана пациентам с объемом ПЖ >80 см3 и СНМ умеренной/тяжелой степени, если не доступна биполярная энуклеация ПЖ и HoLEP | Сильная

##### 5.3.2.2. Биполярная трансуретральная энуклеация предстательной железы

Механизм действия:_ следуя принципам биполярной технологии (раздел 5.3.1.1), проводится энуклеация аденоматозной ткани, вызывающей обструкцию, трансуретральным доступом. В настоящее время применяется два метода, плазмакинетическая и биполярная плазменная трансуретральная энуклеация ПЖ [378, 383, 384]. В конце операции проводится морцелляция [363, 369] или резекция [383, 386-390] энуклеированной ткани.

Эффективность: в двух метаанализах по плазмакинетической или биполярной плазменной энуклеации ПЖ в сравнении с биполярной ТУР ПЖ при длительности наблюдения 12 месяцев в отношении показателя шкалы IPSS, качества жизни и Qмаксc [391, 392]. В другом метаанализе, посвященном сравнению биполярной энуклеации и биполярной ТУР ПЖ, не выявлено различий через 36 месяцев в показателе шкалы IPSS и качества жизни [340]. В РКИ, в котором сравнивали плазмакинетическую энуклеацию ПЖ и монополярную ТУР ПЖ, описано улучшение показателя шкалы IPSS, качества жизни и Qмакс с уродинамически подтвержденным преимуществом в устранении обструкции в группе энуклеации через 36 месяцев [387]. В РКИ, посвященном сравнению плазмакинетической энуклеации и биполярной ТУР у больных с объемом ПЖ >80 см3, не выявлено различий в показателе шкалы IPSS, качества жизни и Qмакс при длительности наблюдения 6 месяцев [393]. В другом РКИ показана эквивалентность биполярной плазменной энуклеации и биполярной ТУР при объеме ПЖ >80 см3 по показателю шкалы IPSS, качества жизни, Qмакс и ООМ через 24 месяца наблюдения [394]. В двух РКИ сравнивали среднесрочную эффективность плазмакинетической энуклеации и биполярной ТУР ПЖ при длительности наблюдения 36 месяцев [388, 389], а в другом РКИ оценивали отдаленную эффективность через 60 месяцев [390]. Энуклеация превосходит по эффективности биполярную ТУР ПЖ у пациентов с большим объемом ПЖ через 36, 48 и 60 месяцев [388, 390]. В разделах 5.3.2.1-5.3.2.5 представлены сравнительные данные по эффективности биполярной энуклеации ПЖ и открытой аденомэктомии, а также различных видам лазерной энуклеации.

Переносимость и безопасность: в двух метаанализах, в которых сравнивали биполярную энуклеацию ПЖ и биполярную ТУР ПЖ, показаны сопоставимая длительность операции, катетеризации и госпитализации, а также преимущество энуклеации по риску ОЗМ, снижению уровня гемоглобина и частоте переливания крови при отсутствии различий в эректильной функции и других осложнениях, включая стриктуры уретры/склероз шейки мочевого пузыря через 24 месяца [391, 392]. Как показано в метаанализе, среднесрочные показатели шкалы МИЭФ-5 не отличаются после плазмакинетической энуклеации и ТУР ПЖ [395]. В другом метаанализе объем кровопотери был ниже в группе биполярной энуклеации ПЖ по сравнению с монополярной ТУР ПЖ при сопоставимой частоте недержания мочи и ОЗМ после удаления катетера [340]. В РКИ, в котором сравнивали плазмакинетическую энуклеацию ПЖ и монополярную ТУР ПЖ у пациентов со средним объемом ПЖ <80 см3 при длительности наблюдения 36 месяцев, показано преимущество энуклеации по снижению уровня гемоглобина, времени работы промывной системы, длительности катетеризации и госпитализации [387]. Между группами не выявлено различий по времени операции, частоте переливания крови, сексуальной функции или другим осложнениям (ТУР-синдром, гемотампонада, недержание мочи, ретроградная эякуляция, стриктуры уретры/склероз шейки мочевого пузыря) [387]. В РКИ, посвященном сравнению плазмакинетической энуклеации и биполярной ТУР у больных с объемом ПЖ >80 см3, показано преимущество первого метода по длительности операции, работы промывной системы, катетеризации, госпитализации [393]. Кроме того, между группами наблюдались различия по частоте переливания крови, склероза шейки мочевого пузыря и ретроградной эякуляции в пользу плазмакинетической энуклеации, при отсутствии различий по частоте стриктур уретры и ЭД через 6 месяцев [393]. По данным другого РКИ, биполярная плазменная энуклеация занимает больше времени, чем биполярная ТУР ПЖ, но дает преимущество по длительности катетеризации и госпитализации при отсутствии различий в частоте переливания крови, стриктур уретры и недержания мочи через 24 месяца [394]. Частота стриктур уретры/склероза шейки оставалась сопоставимой и через 60 месяцев [390]. В разделах 5.3.2.1-5.3.2.5 представлены сравнительные данные по безопасности биполярной энуклеации ПЖ и открытой аденомэкто- мии, а также различных видам лазерной энуклеации.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Биполярная (плазмакинетическая) энуклеация ПЖ имеет благоприятный профиль средне- и долгосрочной эффективности по сравнению с ТУР ПЖ | 1b
Биполярная (плазмакинетическая) энуклеация ПЖ имеет благоприятный профиль периоперационных осложнений и сопоставима по средне- и долгосрочной безопасности с ТУР ПЖ | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
Биполярная (плазмакинетическая) энуклеация ПЖ показана пациентам с СНМ умеренной/тяжелой степени в качестве альтернативы ТУР ПЖ | Сильная

##### 5.3.2.3. Энуклеация предстательной железы гольмиевым лазером

Механизм действия:_ гольмиевый лазер на ИАГ (иттрий-алюминий-гранат, Ho: YAG-лазер, длина волны 2140 нм) представляет собой импульсный твердотельный лазер, который хорошо поглощается в водной среде и тканях, содержащих воду. Зона коагуляции и последующего некроза ограничена 3-4 мм, что достаточно для достижения адекватного гемостаза [396].

Эффективность: в первом метаанализе исследований, в которых проводилось сравнение энуклеации ПЖ гольмиевым лазером (HoLEP) и монополярной ТУР ПЖ, не выявлено различий в краткосрочной эффективности и частоте повторного лечения (4,3 и 8,8%) [397]. При этом в последующих метаанализах показано преимущество HoLEP по Qмакс и показателю шкалы IPSS [320, 353, 391, 398]. В другом метаанализе получены сопоставимые показатели шкалы IPSS и качества жизни через 24 месяца [340]. В трех метаанализах, в которых сравнивали HoLEP и биполярную ТУР ПЖ, различия в краткосрочной эффективности (показатель шкалы IPSS, качества жизни и Qмакс) отсутствовали [340, 391, 399]. В РКИ оценивали HoLEP и биполярную ТУР ПЖ у пациентов с объемом ПЖ <80 см3. Согласно результатам, через 24 месяца отсутствовали различия в показателе шкалы IPSS, качества жизни и Qмакс [400]. В другом РКИ с небольшим числом пациентов и периодом наблюдения 7 лет, в котором сравнивали HoLEP и ТУР ПЖ, получены сопоставимые функциональные результаты [396]. Еще в одном РКИ, посвященном сравнению HoLEP и биполярной ТУР у пациентов с объемом ПЖ >80 см3, отсутствовали различия в показателе шкалы IPSS, качества жизни и QмаксK через 36 месяцев, однако вероятность повторного лечения была ниже после HoLEP, поскольку меньшему числу пациентов потребовался прием α-блокаторов или повторная операция [401]. В разделе 5.3.2.1 представлены сравнительные данные по эффективности HoLEP и открытой аденомэктомии. В небольшом РКИ, в котором сравнивали HoLEP и плазмакинетическую энуклеацию ПЖ у пациентов с объемом ПЖ <80 см3, улучшение показателя шкалы IPSS и Qмакс, а также частота повторных операций через 12 месяцев наблюдения были сопоставимы [385]. В другом РКИ, посвященном сравнению HoLEP и плазмакинетической энуклеации, улучшения показателя шкалы IPSS, качества жизни, ООМ и Qмакс сохранялись в течение 3 лет и были сопоставимыми между группами [402, 403].

В РКИ, посвященном сравнению HoLEP и биполярной энуклеации ПЖ, не выявлено различий по показателю шкалы IPSS, качества жизни, ООМ и Qмакс через 1, 3 и 12 месяцев наблюдения [404].

В систематическом обзоре и метаанализе, основанном на ретроспективных исследованиях, описано более высокая эффективность энуклеации при использовании двухдолевой техники или en bloc по сравнению с трехдолевой техникой, при эквивалентных функциональных результатах [405].

Переносимость и безопасность: в нескольких метаанализах показано, что HoLEP по сравнению с монополярной ТУР ПЖ характеризуется существенно более коротким периодом катетеризации и госпитализации, а также более низкой кровопотерей и частотой гемотрансфузий. При этом не обнаружено различий в частоте стриктур уретры (2,6 и 4,4%) и стрессового недержания мочи (1,5 и 1,5%) [353, 391, 397, 398, 406]. В другом метаанализе показано преимущество HoLEP перед монополярной ТУР ПЖ по длительности госпитализации, снижению гемоглобина, необходимости переливания крови, стриктур уретры и ИМВП при отсутствии различий в частоте гемотампонады мочевого пузыря и ОЗМ после удаления катетера [340]. В трех метаанализах сравнивали HoLEP и биполярную ТУР ПЖ [391, 399, 407]. В первом метаанализе показано, что HoLEP занимает больше времени, но длительность госпитализации и частота осложнений сопоставимы [391]. В другом метаанализе не выявлено различий по времени операции или длительности катетеризации, а также частоте ближайших осложнений [399]. Согласно результатам крупной национальной базы данных по периоперационным результатам 2869 лазерных энуклеаций и 37577 ТУР ПЖ, лазерная энуклеация занимает больше времени, сопоставима по частоте осложнений (включая переливание крови и повторные операции) и дает преимущество по длительности госпитализации и частоте инфекционных осложнений [408]. По данным систематического обзора, HoLEP связан с более низкой частотой ОЗМ после удаления катетера. При этом между группами отсутствовали различия по снижению уровня гемоглобина, частоте ИМВП, стриктур уретры и недержания мочи [340]. В РКИ, в котором сравнивали HoLEP и биполярную ТУР ПЖ у пациентов с объемом ПЖ <80 см3, в группе HoLEP были ниже длительность катетеризации и госпитализации и риск кровотечения при сопоставимой частоте переливания крови или других осложнений через 24 месяца. HoLEP занимала больше времени [400]. В РКИ, посвященном сравнению HoLEP и биполярной ТУР ПЖ у пациентов с объемом ПЖ >80 см3, показано преимущество по времени операции, катетеризации и госпитализации, а также более низкая частота переливания крови в группе HoLEP. При этом между группами не наблюдалось различий в частоте осложнений, включая недержание мочи и показатель шкалы МИЭФ-5 через 36 месяцев [401]. В разделе 5.3.2.1 представлены сравнительные данные по безопасности HoLEP и открытой аденомэктомии. В небольшом РКИ, в котором сравнивали HoLEP и плазмакинетическую энуклеацию ПЖ у пациентов со средним объемом ПЖ <80 см3, HoLEP занимала меньше времени, а длительность катетеризации и госпитализации и частота осложнений через 12 месяцев были эквивалентны [385]. В другом РКИ, посвященном сравнению HoLEP и плазмакинетической энуклеации ПЖ, описано более выраженное снижение уровня гемоглобина и более длительная гематурия во второй группе, при отсутствии клинически значимой кровопотери во всех группах [402, 403]. Согласно результатам РКИ, HoLEP дает преимущество перед биполярной энуклеацией ПЖ по времени операции, катетеризации и госпитализации [404].

В другом РКИ показана сопоставимая периоперационная безопасность и эффективность при длительном наблюдении для HoLEP на лазерных аппаратах с высокой (2 Дж, 50 Гц) и средней мощностью (2 Дж, 30 Гц) [409].

В двойном слепом РКИ показано положительное влияние модуляции импульса при HoLEP («виртуальная корзина») на гемостаз (18 и 29 минут, p < 0,01) и время операции (101 и 126 минут, p < 0,01) по сравнению со стандартными режимами [410]. Эти данные подтверждены в систематическом обзоре и метаанализе семи исследований, в которых сравнивали режим модуляции импульса со стандартной техникой HoLEP. В группе модуляции импульса описано меньшее время энуклеации и операции, а также преимущество в гемостазе [411].

В РКИ не выявлено различий в геморрагических осложнениях и периоперационной безопасности при использовании транексамовой кислоты во время HoLEP [412].

HoLEP безопасен у пациентов, получающих антикоагулянты и/или антиагреганты. Современные ограничения включают отсутствие РКИ, недостаток данных по кратко- и среднесрочным осложнениям и переходу на прямые антикоагулянты (мост-терапия). Данные литературы не позволяют по отдельности интерпретировать два разных вида терапии [413].

В метаанализе 7 РКИ, посвященных сравнению HoLEP и ТУР ПЖ, получены сопоставимые кратко- и среднесрочные показатели шкалы МИЭФ-5, хотя при длительном наблюдении отмечается преимущество HoLEP [414]. В двух других метаанализах не выявлено различий по среднесрочной частоте ретроградной эякуляции [415].

Показатели ЭД и ретроградной эякуляции после HoLEP и ТУР ПЖ сопоставимы [416, 417], однако вывод о том, что выбор метода не влияет на частоту ретроградной эякуляции в большой степени зависит от техники операции [416, 417]. Ни в одной из групп эректильная функция не снизилась по сравнению с исходным уровнем, однако у 3/4 сексуально активных мужчин, перенесших HoLEP, развилась ретроградная эякуляция. После HoLEP чаще всего наблюдаются изменения по домену эякуляции и ощущения оргазма [418]. Попытки сохранить эякуляторную функцию при HoLEP и других методах энуклеации эффективны в 46,2% случаев [419].

При сравнении HoLEP с биполярной энуклеацией ПЖ в рамках РКИ показано преимущество по времени операции, катетеризации и госпитализации [404].

Практические вопросы: операции с применением гольмиевого лазера требуют опыта и продвинутых эндоскопических навыков. Опыт хирурга - это наиболее важный фактор, влияющий на частоту осложнений [420, 421]. Для улучшения хирургической техники и кривой обучения в клинике в целом и у отдельных хирургов рекомендуются программы обучения [422-424]. Описано положительное влияние модуляции импульса при HoLEP («виртуальная корзина») на гемостаз и время операции, но при этом необходимо изучить клинические и экономические аспекты.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
HoLEP сопоставима по средне- и долгосрочной эффективности с ТУР ПЖ | 1b
HoLEP сопоставима по краткосрочной безопасности с ТУР ПЖ | 1a
HoLEP занимает больше времени, чем ТУР ПЖ, но дает преимущество по периоперационному профилю осложнений | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
HoLEP показана пациентам с СНМ умеренной/тяжелой степени в качестве альтернативы ТУР ПЖ или открытой аденомэктомии | Сильная

##### 5.3.2.4. Энуклеация предстательной железы тулиевым лазером: иттрий-алюминий-гранат

Механизм действия: описан в разделе 5.3.1.3. Техники энуклеации включают ThuVEP (вапоэнуклеацию, техника иссечения) и ThuLEP (энуклеацию тупым путем). Для лазерной энуклеации также используется тулиевый лазер на ИАГ (длина волны 2013 нм; (супер)импульсный режим или режим с непрерывным излучением) и тулиевый волоконный лазер (длина волны 1940 нм). Энергия излучения хорошо поглощается водой и тканями, содержащими воду.Эффективность: в двух метаанализах, в которых сравнивали ThuLEP, моно- и биполярную ТУР ПЖ, не выявлено клинически значимых различий в Qмаксo показателях шкалы IPSS и качества жизни [340, 391]. В РКИ с длительностью наблюдения 5 лет сравнивали ThuLEP и биполярную ТУР ПЖ. Результаты свидетельствуют о сопоставимом изменении Qмакc, показателя шкалы IPSS, качества жизни и ООМ [425]. В метаанализе [426], посвященном сравнению ThuLEP и HoLEP, не наблюдалось клинически значимых различий в показателе шкалы IPSS, качества жизни и Qмакс через 12 месяцев, что соответствует результатам РКИ с длительностью наблюдения 18 месяцев [427]. Кроме того, в РКИ показана сопоставимая эффективность ThuLEP и плазмакинетической энуклеации ПЖ при длительности наблюдения 12 месяцев [428]. В литературе опубликованы в основном проспективные серии наблюдений по ThuVEP, свидетельствующие об улучшении показателя шкалы IPSS, качества жизни и ООМ [429-432]. В ретроспективных сравнительных исследованиях не описано различий в интраоперационных и периоперационных показателях, а также клинической эффективности Юмакс, IPSS, качество жизни) между (супер)импульсным ThuLEP и ThuLEP с непрерывным излучением [433].

Переносимость и безопасность: в двух метаанализах, в которых сравнивали ThuLEP, моно- и биполярную ТУР ПЖ, показано, что энуклеация занимает больше времени, но дает преимущество по длительности катетеризации по сравнению с монополярной ТУР ПЖ, и преимущество в сроке госпитализации по сравнению с биполярной ТУР ПЖ [340, 391]. ThuLEP связана с более низкой частотой переливания крови по сравнению с монополярной ТУР ПЖ, частотой гемотампонады по сравнению с биполярной ТУР ПЖ, при отсутствии различий по другим осложнениям между тремя методиками [340, 391].

В метаанализе [426], посвященном сравнению ThuLEP и HoLEP, показано преимущество ThuLEP по времени энуклеации при сопоставимой длительности операции, катетеризации и госпитализации, а также частоте ближайших осложнений, что соответствует результатам РКИ с длительностью наблюдения 18 месяцев, в котором не выявлено различий в частоте стриктур уретры и склероза шейки мочевого пузыря [427]. В РКИ сравнивали ThuLEP и плазмакинетическую энуклеацию при длительности наблюдения 12 месяцев [428]. Авторы не выявили различий в частоте осложнений, но в группе ThuLEP показано преимущество по снижению уровня гемоглобина и длительности катетеризации. В РКИ показано преимущество ThuLEP перед биполярной ТУР ПЖ по показателю шкалы МИЭФ-5 через 12 месяцев [434].

В сравнительных исследованиях по ThuVEP показана хорошая интраоперационная безопасность [435]. Аналогичные данные получены в сериях наблюдений пациентов с большим объемом ПЖ [429] и больных, получающих антикоагулянты или страдающих коагулопатией [430, 431]. В когортном исследовании частота осложнений после ThuVEP составила 31%, из них в 6,6% случаев развились осложнения >2-й степени по шкале Clavien [436]. В исследовании типа «случай - контроль» по ThuVEP с длительностью наблюдения 48 месяцев показан стойкий характер улучшения параметров мочеиспускания. Повторную операцию выполнили 2,4% пациентов [431].

Практические вопросы: ThuLEP сопоставима по эффективности и безопасности с ТУР ПЖ, биполярной энуклеацией и HoLEP, однако в РКИ не оценивали ThuVEP. Учитывая небольшое число РКИ и отсутствие отдаленных результатов, необходимо продолжить изучение данных методик [437, 438].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Лазерная вапоэнуклеация ПЖ тулиевым лазером сопоставима по кратко-, средне- и долгосрочной эффективности с монополярной ТУР ПЖ/биполярной трансуретральной (плазмакинетической) энуклеацией, HoLEP и биполярной ТУР ПЖ соответственно | 1b
Лазерная вапоэнуклеация ПЖ тулиевым лазером сопоставима по кратко- и среднесрочной безопасности с ТУР ПЖ/биполярной трансуретральной (плазмакинетической) энуклеацией и HoLEP | 1b
Лазерная вапоэнуклеация ПЖ тулиевым лазером безопасна у пациентов с большим объемом ПЖ и больных, принимающих антикоагулянты или антиагреганты | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Лазерная энуклеация ПЖ (ThuVEP или ThuLEP) показана пациентам с СНМ умеренной/тяжелой степени в качестве альтернативы ТУР ПЖ, HoLEP или биполярной энуклеации ПЖ | Слабая
Энуклеация ПЖ тулиевым лазером показана пациентам, принимающим антикоагулянты или антиагреганты | Слабая

##### 5.3.2.5. Энуклеация предстательной железы диодным лазером

Механизм действия:_ для операций на ПЖ используют диодные лазеры с длиной волны 940, 980, 1318 и 1470 нм (в зависимости от используемого полупроводника). Они применяются для вапоризации и энуклеации. В литературе опубликовано всего несколько исследований по диодному лазеру [439].

Эффективность: в небольшом РКИ с длительностью наблюдения 6 месяцев, в котором сравнивали энуклеацию диодным лазером с длиной волны 1318 нм и биполярную ТУР ПЖ у пациентов с объемом ПЖ <80 см3, не выявлено различий по показателю шкалы IPSS, качеству жизни, Qмакс и ООМ [440]. В другом РКИ (n = 157) выполняли энуклеацию ПЖ диодным лазером 1470 нм или биполярную ПЖ у пациентов с объемом ПЖ <80 см3. Результаты указывают на отсутствие различий в послеоперационных показателях шкалы IPSS, QoL, Qm^c и ООМ через 12 месяцев [441]. Кроме того, в трех РКИ с длительностью наблюдения 12 месяцев сравнивали энуклеацию ПЖ 980 нм диодным лазером и плазмакинетическую энуклеацию ПЖ у пациентов с объемом ПЖ <80 см3 [442, 443] и <80 см3 [444]. Между двумя методами не выявлено различий в показателе шкалы IPSS, качества жизни, QM!níc и ООМ. В РКИ, в котором сравнивали энуклеацию диодным лазером (980 нм) и HoLEP, не выявлено различий по QM!UÍC, ООМ, показателю шкалы IPSS и качества жизни через 12 месяцев наблюдения [445].

Переносимость и безопасность: в небольшом РКИ, в котором сравнивали энуклеацию ПЖ диодным лазером (1318 нм) и биполярную ТУР ПЖ у пациентов со средним объемом ПЖ <80 см3 при длительности наблюдения 6 месяцев, показано преимущество энуклеации по времени катетеризации и госпитализации, а также объему кровопотери (частота переливания крови была сопоставимой). Энуклеация диодным лазером занимала больше времени [440]. Между двумя группами не выявлено различий в частоте осложнений [440]. В другом РКИ, в котором проводили энуклеацию диодным лазером (1470 нм) и биполярную ТУР ПЖ 157 пациентам со средним объемом ПЖ <80 см3 с длительностью наблюдения 12 месяцев, показано преимущество энуклеации по времени операции, длительности катетеризации и госпитализации и объему кровопотери (при сопоставимой частоте переливания крови). Между двумя группами не выявлено различий в частоте осложнений [441]. В трех РКИ, в которых сравнивали энуклеацию ПЖ диодным лазером (980 нм) и плазмакинетическую энуклеацию у пациентов со средним объемом ПЖ <80 см3 [442, 443] и >80 см3 [444] при длительности наблюдения 12 месяцев, получены противоречивые периоперационные результаты. Во всех исследованиях частота переливания крови и осложнений была сопоставима [442-444].

В РКИ, в котором сравнивали энуклеацию диодным лазером (980 нм) и HoLEP, при длительности наблюдения 12 месяцев не выявлено различий в периоперационных показателях, включая время операции и госпитализации [445].

Практические вопросы: энуклеация диодным лазером сопоставима по эффективности с биполярной ТУР ПЖ и биполярной (плазмакинетической) энуклеацией. Учитывая небольшое число исследований, преимущественно низкого качества, и противоречивые данные по частоте повторного лечения, эффективность диодного лазера необходимо оценивать в РКИ более высокого качества.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Энуклеация ПЖ диодным лазером 1318 или 1470 нм сопоставима по краткосрочной эффективности и безопасности с биполярной ТУР ПЖ, но дает преимущество по периоперационным параметрам, таким как объем кровопотери, время катетеризации и госпитализации | 1b
При краткосрочном наблюдении лазерная энуклеация ПЖ с использованием системы 980 нм сопоставима по эффективности и безопасности с биполярной (плазмакинетической) энуклеацией ПЖ | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Энуклеация ПЖ диодным лазером 120 Вт 980, 1318 или 1470 нм показана пациентам с СНМ умеренной/тяжелой степени в качестве альтернативы биполярной ТУР ПЖ или биполярной (плазмакинетической) энуклеации | Слабая

##### 5.3.2.6. Экспериментальные методы энуклеации предстательной железы

##### 5.3.2.6.1. Малоинвазивная аденомэктомия

Механизм действия: термин «малоинвазивная аденомэктомия» включает лапароскопическую аденомэктомию [446] и робот-ассистированную аденомэктомию [447]. Оба метода выполняются по различной технике, разработанной на основе транскапсулярной (по Миллину) или чреспузырной (по Фрейеру) открытой аденомэктомии.

Эффективность: в систематическом обзоре и метаанализе показано, что в 27 обсервационных исследованиях (n = 764) среднее увеличение Qмакс составило 14,3 мл/с, а среднее улучшение показателя шкалы IPSS - 17,2 балла [448]. Между группами не выявлено различий по изменению Qмакс и показателя шкалы IPSS [448]. В метаанализе, посвященном сравнению малоинвазивной и открытой аденомэктомии, не выявлено различий по функциональным параметрам или симптомам между двумя методиками [449]. По данным многоцентрового РКИ с медианой наблюдения 26 месяцев, между лапароскопической, робот-ассистированной аденомэктомией и HoLEP отсутствуют различия по функциональным и периоперационным показателям [450]. В систематическом обзоре и метаанализе пяти нерандомизированных исследований, посвященных сравнению робот-ассистированной и лапароскопической аденомэктомии, описано преимущество в длительности госпитализации и Qмакс в первой группе [451, 452]. В другом РКИ сравнивали HoLEP и малоинвазивную аденомэктомию при большом объеме ПЖ (>120 см3). Согласно результатам, длительность катетеризации была выше в группе лапароскопической аденомэктомии, чем робот-ассистированной, и HoLEP (p = 0,002). Кроме того, длительность госпитализации была выше после малоинвазивной аденомэктомии, но при этом у меньшего числа пациентов отмечались накопительные симптомы [452].

Переносимость и безопасность: в метаанализе, в котором сравнивали малоинвазивную и открытую аденомэктомию, показано преимущество первого доступа по длительности госпитализации, работы промывной системы, а также объему кровопотери и частоте переливания крови [449, 453]. При сравнении с открытой аденомэктомией, малоинвазивный доступ связан с более коротким временем госпитализации, катетеризации и более низким объемом кровопотери, но при этом операция занимает больше времени. Различий в периоперационных осложнениях не наблюдалось [448]. В многоцентровом РКИ, посвященном сравнению лапароскопической, робот-ассистированной аденомэктомии и HoLEP, время катетеризации было выше в группе лапароскопического доступа. Тем не менее, при обоих вариантах малоинвазивной аденомэктомии, несмотря на более длительную госпитализацию, реже развивались накопительные симптомы [450]. В сравнительном анализе по робот-ассистированной и открытой аденомэктомии при большом объеме ПЖ проведен метод подбора контрольной группы по индексу соответствия с пятью ковариациями. В группе робот-ассистированной аденомэктомии были меньше длительность госпитализации, объем кровопотери, но больше длительность операции. После робот-ассистированной аденомэктомии был ниже объем кровопотери. При этом между группами не выявлено различий по изменению Qмакс, показателя шкалы IPSS, качества жизни, ООМ и уровня ПСА после операции, а также частоте осложнений [454].

Практические вопросы: большинство исследований по малоинвазивной аденомэктомии имели ретроспективный характер. Для сравнения эффективности, безопасности, длительности госпитализации, отдаленных показателей, кривой обучения и стоимости малоинвазивной и открытой аденомэктомии, и эндоскопических методов требуется провести больше исследований высокого качества.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Малоинвазивная аденомэктомия эффективна у пациентов с размером ПЖ >80 см3, которым требуется хирургическое лечение. Необходимо провести РКИ | 1a

##### 5.3.2.6.2. Энуклеация предстательной железы с помощью «зеленого» лазера с длиной волны 532 нм

Описаны две методики энуклеации KTP/LBO-лазером [455]. GreenLEP представляет собой анатомическую энуклеацию, при которой диссекция аденоматозной ткани проводится механически резектоскопом, а лазер используется для рассечения сращений, как при ThuLEP [456]. Данную технику популяризовало выполнение GreenLEP единым блоком. Вариацией самой часто применяемой техники GreenLEP с морцелляцией ткани является вапоризация апикально энуклеированной ткани in situ, также известная как анатомическая вапоризация-рассечение [456, 457]. К настоящему времени не проводилось хорошо спланированных РКИ, в которых бы оценивали энуклеацию KTP/LBO-лазером [458, 459].

##### 5.3.3. Вапоризация предстательной железы

##### 5.3.3.1. Биполярная трансуретральная вапоризация предстательной железы

Механизм действия:__ биполярная трансуретральная вапоризация ПЖ заключается в использовании биполярного электрода и высокочастотного генератора для создания эффекта плазмы (тонкого слоя высокоионизированных частиц) с целью вапоризации ткани [460]. Основное различие между биполярной вапоризацией и монополярной вапоризацией заключается в более тонкой зоне коагуляции (<2 мм) [461] по сравнению с 10 мм [462], вследствие чего реже развивается ирритативная симптоматика и стрессовое недержание мочи [461, 463, 464].

Эффективность: к настоящему времени в 13 РКИ (n = 1244) изучали биполярную вапоризацию ПЖ в качестве альтернативы ТУР ПЖ у пациентов с СНМ умеренной и тяжелой степени и размером ПЖ <80 см3 [334, 465-476]. В первых РКИ оценивали плазмакинетическую систему [465-469], но в последние 10 лет изучается только плазменная система с электродом типа mushroom или button (Olympus, Medical) [334, 470-476]. Результаты РКИ объединены в три метаанализа [320, 477, 478]; кроме того, проведено два систематических обзора с описательным синтезом [320, 479].

В большинстве РКИ длительность наблюдения составила 12 месяцев [465-468, 470-472, 474, 476]. Самый длительный период наблюдения (36 месяцев) был в небольшом РКИ (n = 40), а в следующем РКИ (n = 340) он составил 18 месяцев; в них изучали плазмакинетическую [469] и плазменную биполярную вапоризацию ПЖ [334] соответственно. Объединенные результаты свидетельствуют об отсутствии различий в краткосрочной эффективности (до 12 месяцев, показатель шкалы IPSS, качества жизни, Qмакс и ООМ) плазмакинетической вапоризации и ТУР ПЖ [320, 340, 478], что подтверждено в независимом систематическом обзоре 7 РКИ [452]. Однако перспективные данные по краткосрочной эффективности скомпрометированы более низкими среднесрочными показателями (по шкале IPSS и Qмакс). Необходимо провести РКИ более высокого качества с длительным наблюдением, чтобы сделать выводы по средне- и долгосрочным результатам [320, 469].

Переносимость и безопасность: ранние объединенные результаты указывают на отсутствие различий по интра- и ранним (до 12 месяцев) послеоперационным осложнениям между плазмакинетической биполярной вапоризацией и ТУР ПЖ, но первый метод вызывает меньше периоперационных осложнений [320]. В метаанализе не приводятся результаты статистического анализа, в котором сравнивали объединенные показатели осложнений [320]. Среднесрочные показатели безопасности (стриктуры уретры, ЭД и ретроградная эякуляция) также сопоставимы [469], однако необходимо провести более крупные РКИ с длительным периодом наблюдения [320, 469]. В систематическом обзоре, включавшем семь РКИ, в которых сравнивали плазмакинетическую и плазменную биполярную вапоризацию ПЖ с ТУР ПЖ, показано, что в большинстве публикаций биполярная вапоризация обеспечивала более эффективный гемостаз, что сопровождалось меньшим временем катетеризации (42,5 и 77,5 часа) и госпитализации (3,1 и 4,4 дня) [479]. В аналогичном систематическом обзоре авторы пришли к выводу, что различия в РКИ и методологические неточности не позволяют сделать окончательные выводы [320]. По данным метаанализа время катетеризации меньше после биполярной вапоризации, чем монополярной ТУР ПЖ и сопоставимо с биполярной ТУР ПЖ; снижение гемоглобина выражено в меньшей степени, чем для обоих вариантов ТУР; риск тампонады мочевого пузыря и переливания крови не отличается от показателей для биполярной ТУР и ниже, чем после монополярной ТУР ПЖ. Кроме того, между методиками отсутствуют различия по показателям других осложнений [340]. Опубликован метаанализ шести РКИ, в которых сравнивали плазменную биполярную вапоризацию и ТУР ПЖ [478]. В нем не выявлено различий в общей частоте осложнений и переливания крови, однако после плазменной биполярной вапоризации реже развиваются серьезные осложнения (3-4-й степени по Clavien, включая стриктуры уретры, тяжелое кровотечение, требующее повторной операции, и недержание мочи) и была ниже длительность катетеризации.

Практические вопросы: при краткосрочном наблюдении биполярная вапоризация и ТУР ПЖ имеют сопоставимую эффективность. Плазмакинетическая биполярная вапоризация ПЖ обладает более благоприятным профилем безопасности при краткосрочном наблюдении. Различия в РКИ, нестандартизированная техника и методологические неточности не позволяют сделать окончательные выводы, в связи с чем необходимо провести многоцентровые РКИ высокого качества с долгосрочным наблюдением.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Биполярная вапоризация ПЖ и ТУР ПЖ имеют сопоставимую эффективность при краткосрочном наблюдении | 1
Плазмакинетическая биполярная вапоризация ПЖ обладает более благоприятным профилем осложнений, сопоставимым профилем безопасности, но уступает по эффективности ТУР ПЖ при среднесрочном наблюдении | 1
Плазмакинетическая биполярная вапоризация ПЖ связана с более низкой частотой серьезных осложнений, чем ТУР ПЖ | 1

Рекомендация | СР
--- | ---
Плазменная биполярная вапоризация ПЖ является альтернативой ТУР ПЖ у пациентов с СНМ умеренной и тяжелой степени и размером ПЖ 30-80 см3 | Сильная

##### 5.3.3.2. Вапоризация предстательной железы с помощью «зеленого» лазера с длиной волны 532 нм

Механизм действия:_ KTP- и LBO-лазеры описаны в разделе 5.3.2.6.2.Эффективность: в метаанализе опубликованных РКИ, в которых сравнивали фотоселективную вапоризацию с использованием лазеров мощностью 80 и 120 Вт и ТУР ПЖ, не выявлено различий в Qмакс и показателе IPSS между вапоризацией и ТУР ПЖ [480, 481]. В другом метаанализе, включавшем 4 РКИ (n = 559) по вапоризации ПЖ на лазерной системе 120 Вт, не выявлено различий в функциональных и симптоматических параметрах через 24 месяца по сравнению с ТУР ПЖ [482]. В метаанализе двух РКИ показана сопоставимая эффективность вапоризации ПЖ (120 Вт) и монополярной ТУР ПЖ при длительности наблюдения 36 месяцев [340].

По данным единственного РКИ, эффективность LBO-лазера мощностью 180 Вт в отношении показателя шкалы IPSS, Qмакс, ООМ, уменьшения объема ПЖ, снижения уровня ПСА и показателей опросников качества жизни сопоставима с ТУР ПЖ. Показатели эффективности оставались сравнимыми в течение 24 месяцев [483].

В РКИ, посвященном сравнению HoLEP и вапоризации у пациентов с объемом ПЖ >60 см3, показано сопоставимое уменьшение выраженности симптомов, но после HoLEP была выше Qмакс и ниже ООМ при краткосрочном наблюдении; кроме того, в 22% при вапоризации проводилась конверсия на ТУР ПЖ [484].

В РКИ, в котором сравнивали биполярную и фотоселективную вапоризацию ПЖ (180 Вт), показано сопоставимое улучшение показателя шкалы IPSS и качества жизни при длительности наблюдения 24 месяца [485].

Переносимость и безопасность: в метаанализе РКИ, в которых сравнивали лазерные системы мощностью 80 и 120 Вт с ТУР ПЖ, фотоселективная вапоризация давала преимущество по времени катетеризации (среднее различие 32 часа) и госпитализации (среднее различие 1,85 дня) [320]. Частота переливания крови и гемотампонады была выше после вапоризации, но при этом не выявлено различий в частоте ОЗМ, ИМВП, меатостеноза, стриктуры уретры или склероза шейки мочевого пузыря [320]. В метаанализе, включавшем исследования по лазерной системе мощностью 120 Вт, в группе фотоселективной вапоризации были ниже частота переливания крови, длительность катетеризации и госпитализации по сравнению с ТУР ПЖ, в отличие от показателей повторного оперативного лечения и длительности операции. Кроме того, между группами не выявлено различий в необходимости оперативного лечения стриктур уретры и склероза шейки мочевого пузыря, а также частоте недержания мочи и ИМВП [482]. В метаанализе подтверждено, что фотоселективная вапоризация дает преимущество по длительности катетеризации перед моно- и биполярной ТУР ПЖ, а по частоте переливания крови и гемотампонады - перед монополярной ТУР ПЖ [340]. В РКИ, в котором сравнивали лазер 120 Вт и ТУР ПЖ при длительности наблюдения 36 месяцев, частота повторной операции была выше в группе вапоризации (11 и 1,8%; p = 0,04) [486].

Вапоризация ПЖ «зеленым» лазером 180 ВТ не уступает ТУР ПЖ в отношении периоперационных осложнений. Частота повторных вмешательств в течение 24 месяцев наблюдения была сопоставимой [483].

В ретроспективном исследовании, включавшем 537 пациентов (включая 517, которым проводилось лечение в амбулаторном режиме), при медиане наблюдения 31 месяц показана безопасность амбулаторной вапоризации ПЖ «зеленым» лазером 180 Вт с низкой частотой повторной госпитализации и осложнений [487].

В ретроспективном исследовании с длительным наблюдении, включавшем 21 869 пациентов из 20 центров в Финляндии, сравнивали ближайшие и отдаленные осложнения монополярной и биполярной ТУР ПЖ с вапоризацией ПЖ на любом из трех поколений аппаратов [488]. Частота повторных операций в связи с кровотечением была ниже для вапоризации ПЖ, однако при длительном наблюдении совокупная частота повторных операций была выше (23,5%) по сравнению с ТУР ПЖ (17,8%) [488].

В исследованиях (преимущественно сериях наблюдений) по «зеленому» лазеру на системах 80, 120 и 180 Вт показано, что операция безопасна и эффективна у больных, получающих антикоагулянты [489-492], однако данная группа пациентов или составляла небольшую пропорцию, или не включалась в РКИ. В одном исследовании у пациентов, получавших антикоагулянты, были выше показатели использования промывной системы (17,2%) по сравнению с больными контрольной группы (5,4%) [492]. Напротив, в другом ретроспективном исследовании LBO-лазера 180 Вт не выявлено различий в зависимости от приема антикоагулянтов [493]. По данным ретроспективного исследования смешанной когорты пациентов, в котором сравнивали вапоризацию KTP-лазером 80 Вт и LBO-лазером 120 Вт, частота макрогематурии при среднем периоде наблюдения 33 месяца достигла 33,8% [494]. В ретроспективном обзоре базы данных пациентов, которым выполнена вапоризация на системе 180 Вт без прерывания антикоагулянтной терапии, частота нежелательных явлений в периоперационном периоде составила 30,5% с клинически значимой частотой осложнений высокой степени по шкале Clavien-Dindo [495].

В различных проспективных нерандомизированных исследованиях показана безопасность у пациентов пожилого возраста, больных с ОЗМ, нарушением сократимости детрузора или объемом ПЖ >80 см3.

В ретроспективном исследовании с медианой длительности наблюдения 18 месяцев [496] сравнивали функциональные результаты и профиль безопасности вапоризации ПЖ у 1077 пациентов возрастом младше и старше 75 лет. Авторы не описали различий в частоте осложнений с общим показателем 29,6%, в том числе 0,6% для осложнений III степени по Clavien. При сравнении функциональных показателей отмечено улучшение всех параметров в группе пожилых мужчин по сравнению с исходным уровнем, включая увеличение Qмакс на 111,7% и уменьшение показателя шкалы IPSS на 69,5% без статистически значимых различий через 12 месяцев. При этом сопоставимость результатов не сохранилась при увеличении медианы наблюдения до 18 месяцев, что свидетельствует о более стойком эффекте у молодых пациентов, несмотря на улучшение показателей у пожилых мужчин по сравнению с исходным уровнем [496].

В литературе не опубликовано РКИ, включавших пациентов с объемом ПЖ >100 см3, вследствие чего нельзя сравнить показатели повторного лечения в зависимости от размера ПЖ [497-499].

В метаанализе пяти РКИ, посвященных сравнению трех поколений «зеленого» лазера, не выявлено различий по частоте ретроградной эякуляции [415]. В других исследованиях также не описано различий во влиянии открытой аденомэктомии/ТУР ПЖ и вапоризации «зеленым» лазером на эректильную функцию [500, 501]. При этом у пациентов с исходным показателем шкалы МИЭФ-5 >19 баллов он статистически значимо снизился через 6, 12 и 24 месяца [502].

В РКИ, в котором сравнивали биполярную и фотоселективную вапоризацию ПЖ (180 Вт), отсутствовали различия по пери- или послеоперационным осложнениям. При длительности наблюдения 24 месяца частота повторных операций по поводу рецидива ДГПЖ составила 9,8% в группе биполярной вапоризации по сравнению с 1,7% в группе фотоселективной вапоризации [485].

Практические вопросы: лазерную систему мощностью 180 Вт (LBO) следует рассматривать как современный стандарт для сравнения вапоризации «зеленым» лазером, однако следует отметить небольшое количество и низкое качество публикаций, особенно при большом объеме ПЖ (>100 см3), и отсутствие отдаленных результатов.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Вапоризация ПЖ KTP-лазером мощностью 80 и 120 Вт имеет высокую интраоперационную безопасность в отношении гемостаза по сравнению с ТУР ПЖ. После вапоризации ПЖ меньше время катетеризации и госпитализации, но чаще требуется повторная операция и она занимает больше времени. Краткосрочные результаты по лазеру KTP мощностью 80 Вт и среднесрочные результаты по лазеру LBO мощностью 120 Вт сопоставимы с ТУР ПЖ | 1a
Вапоризация ПЖ LBO-лазером мощностью 180 Вт имеет высокую интраоперационную безопасность в отношении гемостаза по сравнению с ТУР ПЖ. После вапоризации ПЖ меньше время катетеризации и госпитализации, но она занимает больше времени. Краткосрочные и среднесрочные результаты сопоставимы с ТУР ПЖ | 1b
Вапоризация ПЖ KTP-лазером мощностью 80 и 120 Вт безопасна у пациентов, получающих антиагреганты или антикоагулянты | 2
Вапоризация ПЖ LBO-лазером мощностью 180 Вт безопасна у пациентов, получающих антиагреганты или антикоагулянты; доказательства имеют низкий уровень | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Лазерная вапоризация ПЖ KTP-лазером с длиной волны 532 нм мощностью 80 Вт является альтернативой ТУР ПЖ для пациентов с СНМ умеренной/тяжелой степени и объемом ПЖ 30-80 см3 | Сильная
Вапоризация ПЖ LBO-лазером с длиной волны 532 нм мощностью 120 Вт является альтернативой ТУР ПЖ для пациентов с СНМ умеренной/тяжелой степени и объемом ПЖ 30-80 см3 | Сильная
Вапоризация ПЖ LBO-лазером с длиной волны 532 нм мощностью 180 Вт является альтернативой ТУР ПЖ для пациентов с СНМ умеренной/тяжелой степени и объемом ПЖ 30-80 см3 | Сильная
Вапоризация ПЖ KTP-лазером мощностью 80, 120, 180 Вт показана пациентам, получающим антиагреганты или антикоагулянты, при объеме ПЖ <80 см3 | Слабая

##### 5.3.3.3. Экспериментальные методы вапоризации предстательной железы

##### 5.3.3.3.1. Вапоризация предстательной железы диодным лазером

Механизм действия: для вапоризации ПЖ используют лазеры с длиной волны 980 нм. В литературе опубликовано всего несколько исследований по диодному лазеру [350].

Эффективность: в двух РКИ сравнивали вапоризацию диодным лазером 120 Вт 980 нм и монополярную ТУР ПЖ [503, 504]. В первом РКИ с длительностью наблюдения 24 месяца описаны сопоставимые результаты через 1 и 6 месяцев, однако через 12 и 24 месяца показатели были лучше в группе ТУР ПЖ, включая частоту повторной операции [503]. Во втором РКИ получены неоднозначные результаты для обоих методов через 3 месяца наблюдения [504].

Переносимость и безопасность: В метаанализе, посвященном сравнению вапоризации ПЖ диодным лазером и монополярной ТУР ПЖ, в первой группе была ниже длительность катетеризации и частота переливания крови [340]. В РКИ, в котором оценивали интра- и послеоперационные осложнения, не выявлено различий в частоте тампонады мочевого пузыря, повторной катетеризации, ургентного недержания мочи и ИМВП [503]. Кроме того, между группами не отличались показатели повторной операции, стриктуры уретры, склероза шейки мочевого пузыря, сексуальной дисфункции и длительности дизурии [503]. В исследованиях по диодному лазеру 980 нм отмечается высокий гемостатический потенциал, хотя 24 и 52% больных получали антиагреганты или антикоагулянты [505, 506]. В послеоперационном периоде описана высокая частота дизурии [503, 505-507].

В первых исследованиях показана высокая частота повторной операции (8-33%) и стойкого стрессового недержания мочи (9,1%) [503, 505-507].

Практические вопросы: вапоризация диодным лазером оказывает сопоставимое улучшение клинических и симптоматических параметров и выглядит безопасной благодаря гемостатическим свойствам. Учитывая небольшое число исследований, преимущественно низкого качества, и противоречивые данные по частоте повторной операции, эффективность диодного лазера необходимо оценивать в РКИ более высокого качества.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Лазерная вапоризация ПЖ с использованием системы 120 Вт 980 нм обладает высокой интраоперационной безопасностью в отношении гемостаза по сравнению с ТУР ПЖ. После диодного лазера меньше время катетеризации и госпитализации. В литературе опубликовано недостаточно исследований хорошего качества | 1b
В различных исследованиях описаны тяжелые осложнения после вапоризации ПЖ диодным лазером 120 Вт 980 нм, включая выраженные симптомы накопления или стойкое недержание мочи | 3
Вапоризация ПЖ диодным лазером 120 Вт 980 нм безопасна у пациентов, получающих антикоагулянты | 3

##### 5.3.4. Альтернативные методики аблации предстательной железы

##### 5.3.4.1. Роботическая водоструйная аблация под контролем визуализации: AquaBeam

Механизм действия: система AquaBeam (Procept BioRobotics, Redwood Shores, CA, США) основана на принципе водоструйной диссекции для эффективной аблации паренхимы ПЖ с сохранением коллагенозных структур, таких как кровеносные сосуды и хирургическая капсула. Прицельные высокоскоростные струи физиологического раствора вызывают аблацию ткани без нагревания под контролем УЗИ в режиме реального времени. Операция является робот-ассистированной. После завершения аблации гемостаз достигается установкой катетера Фолея с небольшой тягой, а при необходимости используется диатермокоагуляция или лазер низкой мощности [508].

Эффективность: в двойном слепом многоцентровом проспективном РКИ рандомизировали 181 пациента в группу ТУР ПЖ и водоструйной диссекции [509, 510]. Среднее общее время операции в группе водоструйной диссекции и ТУР ПЖ не отличалось (33 и 36 минут, p = 0,2752), но время резекции было меньше в группе водоструйной диссекции (4 и 27 минут, p <0,0001). Через 6 месяцев в обеих группах отмечалось значительное улучшение показателя шкалы IPSS (-16,9 и -15,1 соответственно), что подтвердило предоперационную гипотезу о не меньшей эффективности метода. При длительности наблюдения 12 месяцев среднее снижение показателя шкалы IPSS составило 15,1 балла со средним снижением показателя на 67% в обеих группах. Между группами не выявлено различий по изменению показателя шкалы IPSS, качества жизни, Qмакс и уменьшению ООМ [511].

Через пять лет в обеих группах сохранялось улучшение показателя шкалы IPSS и скорости мочеиспускания [512]. Среднее улучшение показателя шкалы IPSS составило 16,9 и 15,1 балла, а улучшение Qмакс - 125 и 89% соответственно. Частота повторного оперативного лечения составила 5,1% и 1,5% соответственно [512].

Результаты водоструйной диссекции оценивали в когортном исследовании (WATER II), включавшем 101 пациента с объемом ПЖ 80-150 см3 [509]. Через 12 месяцев наблюдалось статистически значимое уменьшение показателя шкалы IPSS (в среднем на 17 баллов), увеличение Qмакс на 12,5 мл/сек и уменьшение ООМ на 171 мл (у пациентов с исходным ООМ >100 мл). В течение 5 лет повторная операция выполнена 3% больных [513].

В РКИ, в котором сравнивали водоструйную диссекцию и ТУР ПЖ, 66 пациентам выполняли уродинамическое исследование через 6 месяцев. В обеих группах показаны значительные изменения Рдет при Qмакс (снижение на 35 и 34 см H20 соответственно) и улучшение индекса ИВО [514].

Переносимость и безопасность: в исследовании WATER получены сопоставимые показатели длительности госпитализации и катетеризации (1,4 и 1 день соответственно) [509]. После водоструйной диссекции одному пациенту переливали кровь, а после ТУР гемотрансфузий не проводилось. Согласно результатам систематического обзора 7 групп, включавших 446 пациентов, перенесших водоструйную диссекцию, достаточно сильное снижение уровня гемоглобина (20,6 г/л) не сопровождалось увеличением частоты переливания крови. В течение 3 месяцев в исследовании WATER осложнения I-II степени по классификации Clavien-Dindo развивались реже в группе водоструйной диссекции, чем в группе ТУР ПЖ (26 и 42%). Среди сексуально активных мужчин частота анэякуляции была ниже в группе водоструйной диссекции, чем в группе ТУР ПЖ (10 и 36% соответственно). Ни у одного из пациентов не наблюдалось осложнений после 6 месяцев [511].

В исследовании WATER II 14 больных с объемом ПЖ 80-150 см3 развились геморрагические осложнения (13,9%), из которых 8 (7,9%) - до выписки, а 6 (5,9%) - в течение месяца после выписки. Переливание крови проводилось 8 пациентам, 3 больным выполнен хирургический гемостаз, а двум пациентам - и переливание, и хирургический гемостаз [515]. Показатель сохранения антеградной эякуляции был несколько ниже в исследовании WATER II (81%), чем в исследовании WATER I (90%), включавшем пациентов с меньшим объемом ПЖ [516]. В исследовании WATER II частота недержания мочи через 12 месяцев составила 2% [517].

При анализе различий в операциях, включая результаты исследований WATER I и II, проведение двух или трех прогонов по сравнению с одним приводит к уменьшению показателя шкалы IPSS на 4 балла и качества жизни на 0,7 балла через 24 и 36 месяцев. Аналогично, 36-месячные показатели Qm^ были выше на 5 мл/сек при проведении двух и более прогонов [518].

Практические вопросы: при краткосрочном наблюдении водоструйная диссекция не уступает по функциональным результатам ТУР ПЖ у пациентов с СНМ и объемом ПЖ 30-80 см3. Необходимо получить отдаленные результаты, чтобы оценить клиническое значение данного метода. Сохраняются противоречия по контролю гемостаза; в конце операции часто выполняется коагуляция шейки мочевого пузыря.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Роботическая водоструйная диссекция сопоставима по эффективности с ТУР ПЖ по субъективным и объективным параметрам; однако по-прежнему сохраняются противоречия по оптимальному методу гемостаза | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Роботическая водоструйная диссекция* показана пациентам с СНМ умеренной/ тяжелой степени с объемом ПЖ 30-80 см3 в качестве альтернативы ТУР ПЖ | Слабая
Необходимо информировать пациентов о риске кровотечения и отсутствии отдаленных результатов | Сильная

* Роботическая водоструйная диссекция остается экспериментальным методом лечения.

##### 5.3.4.2. Эмболизация простатических артерий

йМеханизм действия:_ эмболизацию простатических артерий можно выполнять в рамках стационара одного дня под местной анестезией через бедренный или лучевой доступ. При цифровой субтракционной ангиографии визуализируется артериальное русло, после чего проводится селективная эмболизация ветвей, питающих ПЖ, с целью их окклюзии. Для эмболизации используют различные техники (включая размер эмболов), которые требуют специализированного обучения [519, 520].

Эффективность: в 6-месячном слепом РКИ, включавшем 80 пациентов с СНМ тяжелой степени, рефрактерными к лекарственной терапии, сравнивали эффективность эмболизации простатических артерий с плацебо-терапией. Через 6 месяцев снижение показателя шкалы IPSS было статистически значимым: 5,03 ± 8,13 в группе плацебо-терапии и 17,1 ± 7,25 в группе эмболизации [521].

В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем три вышеуказанных РКИ и два нерандомизированных сравнительных исследования (n = 708), показано более выраженное среднее различие в показателях шкалы IPSS и качества жизни в группе ТУР ПЖ (3,80 и 0,73 балла соответственно по сравнению с эмболизацией) [522]. По остальным функциональным показателям наблюдалось преимущество ТУР ПЖ: Qмакс (3,62 мл/с), объем ПЖ (11,51 см3), ООМ (11,86 мл) и уровень ПСА (1,02 нг/мл) [522].

Согласно Кокрейновскому сетевому метаанализу, эмболизация простатических артерий связана с аналогичным уменьшением выраженности СНМ и улучшением качества жизни по сравнению с ТУР ПЖ в сроки от 3 до 12 месяцев, или различие незначительно [523]. Сетевой метаанализ включал результаты 3-6-месячного наблюдения; авторы пришли к выводу о значительном улучшении показателя шкалы IPSS после ТУР ПЖ и эмболизации простатических артерий.

В метаанализе 7 РКИ, посвященных сравнению ТУР ПЖ и эмболизации простатических артерий, не выявлено различий по исходам, описываемым пациентами, включая показатель шкалы IPSS и качество жизни через 12 месяцев. Эмболизация менее эффективна в улучшении большинства функциональных результатов, включая Qмакс, объем ПЖ и уровень ПСА [524].

В Кокрейновском обзоре показано, что по сравнению с ТУР ПЖ, эмболизация оказывает сопоставимое влияние на симптомы и качество жизни [525]. При этом авторы отмечают значительные неточности в том, как сравнивались серьезные осложнения.

Согласно исследованию не меньшей эффективности, 21% больных после эмболизации была выполнена ТУР ПЖ в течение 2 лет [526].

В одноцентровом ретроспективном исследовании, в котором 75 пациентам выполнена эмболизация простатических артерий в течение 3 лет, показана безопасность, эффективность и длительность эффекта метода у пациентов с задержкой мочи в анамнезе (87% без катетера) или макрогематурией (купирована в 87,5% случаев) [527].

Переносимость и безопасность: в РКИ, систематическом обзоре и метаанализе получены противоречивые данные по частоте нежелательных явлений после эмболизации простатических артерий и ТУР, в зависимости от исследования, критериев оценки и длительности наблюдения. В систематическом обзоре сравнительных исследований показано, что эмболизация простатических артерий вызывает больше нежелательных явлений, чем ТУР ПЖ/открытая аденомэктомия (41,6 и 30,4%). Примечательно, что частота ОЗМ была выше после эмболизации (9,4 и 2,0%) [528]. В другом исследовании общая частота нежелательных явлений была ниже в группе эмболизации, но частота серьезных нежелательных явлений была сопоставима, как и длительность госпитализации (среднее различие = -1,94 дня). При этом эмболизация занимает больше времени, чем ТУР (среднее различие = 51,43 минуты) [529].

В систематическом обзоре и метаанализе 4 исследований (n = 506), в котором сравнивали эмболизацию простатических артерий и ТУР ПЖ, не выявлено различий в частоте осложнений [530].

Согласно Кокрейновскому сетевому метаанализу, эмболизация простатических артерий может приводить к более выраженному снижению риска осложнений, чем ТУР ПЖ, но доверительный интервал включает значительную пользу и вред [523]. Кроме того, сохраняется неопределенность по частоте повторного лечения при длительности наблюдения от 12 до 60 месяцев.

В метаанализе выявлены значительные неточности в том, как сравнивались серьезные осложнения [525].

Касательно сексуальной функции, среднее изменение показателя шкалы МИЭФ-5 не отличалось между группой ТУР ПЖ и эмболизации [529]. В другом метаанализе двух РКИ не выявлено различий в частоте ретроградной эякуляции [415]. Эректильная функция после эмболизации выше в группе эмболизации со средним различием в изменении показателя шкалы МИЭФ-5 в 2,56 балла. В другом обновленном метаанализе показано, что сексуальная дисфункция реже развивается после эмболизации простатических артерий, чем после ТУР ПЖ (ОШ 0,24) [531]. В Кокрейновском сетевом метаанализе описана неопределенность в оценке влияния эмболизации на эректильную и эякуляторную функцию по сравнению с ТУР ПЖ [523].

По-прежнему сохраняются опасения по случайной эмболизации других сосудов, описанной в первых исследованиях [532], однако в последних публикациях она встречается реже [522, 533]. В систематическом обзоре 22 исследований описана лучевая нагрузка во время эмболизации простатических артерий. При 20-кратном диапазоне лучевой нагрузки медиана риска смерти от рака для 66-летнего пациента составляет 0,117%, что эквивалентно снижению ожидаемой продолжительности жизни на 5,4 дня. В этой связи, при планировании эмболизации рекомендуется обсуждать с пациентом вопросы лучевой безопасности. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о значительном уменьшении лучевой нагрузки в ряде клиник при использовании современных протоколов [534].

Практические вопросы: для отбора пациентов обязательно требуется многопрофильный подход с участием урологов и интервенционных рентгенологов. Только урологи могут проводить обследование пациентов с СНМ с целью определить, подходит ли им инвазивное лечение. Метод остается технически сложным и должен выполняться рентген-хирургом с достаточным опытом, который прошел дополнительное обучение [535]. Согласно результатам дополнительного анализа РКИ, эффективность эмболизации простатических артерий выше при большем объеме ПЖ, хотя для определения наиболее подходящих кандидатов необходимо провести более крупные исследования [515, 536].

Кроме того, важное значение имеют средне- и долгосрочные результаты, а также сравнительные данные с другими малоинвазивными методами. Опубликованные в настоящее время показатели безопасности и эффективности эмболизации простатических артерий позволяют рекомендовать ее пациентам с СНМ умеренной/тяжелой степени при условии подробного информирования и наблюдения; по этой причине метод остается экспериментальным, несмотря на представленные рекомендации.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Эмболизация простатических артерий уступает по эффективности ТУР ПЖ в уменьшении выраженности симптомов и уродинамических показателей, включая Qмакс | 1a
Эмболизация простатических артерий занимает больше времени, чем ТУР ПЖ, но имеет преимущество по объему кровопотери, длительности катетеризации и госпитализации | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Эмболизация простатических артерий* показана пациентам с СНМ умеренной/тяжелой степени, которые обращаются за малоинвазивным лечением и согласны с более низкими объективными показателями по сравнению с ТУР ПЖ | Слабая
Эмболизацию простатических артерий можно проводить только в центрах, в которых обследованием и наблюдением занимаются урологи, работающие в сотрудничестве с опытными интервенционными рентгенологами для отбора подходящих пациентов | Сильная

* Эмболизация простатических артерий остается экспериментальным методом лечения.

##### 5.3.4.3. Экспериментальные методики аблации предстательной железы 5.3.4.3.1. Конвекционная аблация водяным паром (WAVE): система Rezum

Механизм действия: система Rezum (Boston Scientific, США) использует энергию радиочастотных волн для создания тепловой энергии в виде водяного пара, в свою очередь выделяющего тепловую энергию во время перехода в жидкость при контакте с клетками. Вследствие конвекционных свойств водяной пар быстро и гомогенно распределяется через межтканевые пространства и выделяет накопленную энергию в ткани ПЖ, вызывая некроз. Операция может выполняться в амбулаторных условиях. Как правило, требуется от одной до трех инъекций в каждую боковую долю и одна-две инъекции в среднюю долю (в зависимости от размера).

Эффективность: в многоцентровом РКИ рандомизировали 197 пациентов в соотношении 2:1 в группу аблации и плацебо-терапии (ригидная цистоскопия со звуковой имитацией работы аппарата) [537]. Через 3 месяца отмечалось уменьшение выраженности симптомов по шкале IPSS и увеличение Qмакс, которое сохранялось на протяжении 12 месяцев (хотя наблюдение проводилось только в группе активного лечения). ООМ не изменился. Показатели качества жизни через 12 месяцев улучшились на 52%. По данным валидированных объективных инструментов, включая BPHII, Overactive Bladder Questionnaire Short Form для оценки обеспокоенностью ГАМП и влияния на качество жизни и International Continence Society Male Item Short Form Survey для недержания мочи, выраженность симптомов уменьшилась через 3 месяца и сохранялась на одном уровне на протяжении всего периода наблюдения (12 месяцев). Двухлетние и недавно опубликованные четырехлетние результаты подтверждают стойкий клинический ответ после конвекционной аблации водяным паром [538]. Частота повторного лечения в течение 4 лет составила 4,4%. В Кокрейновском обзоре не найдено сравнительных исследований конвекционной аблации водяным паром с другими методами лечения, например ТУР ПЖ [539]. Авторы сетевого метаанализа, включавшего 3- и 6-месячные результаты, пришли к выводу о сопоставимом улучшении показателя шкалы IPSS после ТУР ПЖ и аблации водяным паром [540]. Изменение объективных показателей (ООМ и Qмакс) было более выраженным после ТУР ПЖ и умеренным после аблации водяным паром.

Переносимость и безопасность: профиль безопасности выглядит благоприятным, а нежелательные явления имеют легкую/умеренную степень и быстро разрешаются. Сохранение эректильной и эякуляторной функции после конвекционной аблации водяным паром подтверждено валидированными инструментами, включая МИЭФ и домен эякуляторной функции опросника Male Sexual Health Questionnaire [537].

Практические вопросы: опубликовано два систематических обзора по системе Rezum. В одном авторы пришли к выводу, что уменьшение выраженности симптомов превосходит порог минимального клинически значимого различия. Кроме того, метод позволяет сохранить сексуальную функцию и связан с низким риском повторной операции в течение 4 года. Таким образом, конвекционная аблация водяным паром представляет собой перспективный метод лечения мужчин с СНМ, связанными с ДГПЖ [541]. Согласно результатам Кокрейновского обзора, убедительность доказательств варьирует от умеренной до очень низкой. Основные причины низкой оценки качества исследований включают методологические недостатки и неточность анализа [539]. В Кокрейновском метаанализе описана неопределенность в оценке частоты повторного лечения по сравнению с плацебо-терапией через 3 месяца; доказательства имеют очень низкий уровень достоверности [523]. Необходимо провести РКИ для сравнения метода со стандартными вмешательствами с целью подтверждения первых многообещающих клинических результатов и оценки среднедолгосрочной эффективности и безопасности.

##### 5.3.5. Неаблативные методики

##### 5.3.5.1. Система Urolif

Механизм действия:__ подъем простатического отдела уретры представляет собой малоинвазивный метод лечения, который проводится под местной или общей анестезией. Выступающие боковые доли ПЖ сдавливаются небольшими постоянными имплантатами, которые устанавливают под контролем цистоскопии, что приводит к раскрыванию простатического отдела уретры и сохранению постоянного канала в простатической ямке.

Эффективность: метод обеспечивает улучшение показателя шкалы IPSS (от -39 до -52%), Qмакс (от +32 до +59%) и качества жизни (от -48 до -53%) [542-547]. Результаты метаанализа ретроспективных и проспективных исследований свидетельствуют об общем улучшении после установки системы, включая показатель шкалы IPSS, Qмакс и качество жизни [547]. В Кокрейновском обзоре РКИ по плацебо-терапии и сравнительном РКИ показано, что система Urolift уступает по эффективности ТУР ПЖ в уменьшении выраженности симптомов при кратко- и долгосрочном наблюдении, несмотря на сопоставимые показатели качества жизни [548]. В многоцентровом исследовании LIFT сравнивали систему Urolift с плацебо-терапией с длительностью наблюдения год [544], три года [549] и пять лет [550]. В исследовании отмечалось стойкое улучшение показателя шкалы IPSS, качества жизни, индекса влияния ДГПЖ (BPHII) и Qмакс на протяжении 5 лет: на 36, 50, 52 и 44% соответственно [550]. Авторы сетевого метаанализа, включавшего 3- и 6-месячные результаты, пришли к выводу о сопоставимом улучшении показателя шкалы IPSS после ТУР ПЖ и установки системы подъема простатического отдела уретры. Изменение объективных показателей (ООМ и Qмакс) было более выраженным после ТУР ПЖ [540].

В ретроспективном обсервационном исследовании разделили 1413 последовательных пациентов из Северной Америки и Австралии на тех, у кого было сохранено мочеиспускание (группа A) и больных после ОЗМ (группа B). Результаты в группе A были сопоставимы с полученными в клинических исследованиях и 165 больными группы B: через 5 дней катетер был успешно удален у 69%, через 1 месяц - 83%, к концу исследования - 89% пациентов [551].

Переносимость и безопасность: наиболее частые осложнения в послеоперационном периоде включают гематурию (16-63%), дизурию (25-58%), тазовую боль (5-17,9%), ургентность (7,1-10%), транзиторное недержание мочи (3,6-16%) и ИМВП (2,9-11%) [544, 547, 549, 550]. Большинство симптомов имеют легкую/умеренную степень и проходят через 2-4 недели после лечения. В РКИ, посвященном сравнению системы UroLift и ТУР ПЖ, проводилась оценка восстановления после операции с помощью валидированного опросника. Авторы пришли к выводу о более быстром и полном восстановлении в группе UroLift в первые 3-6 месяцев [552]. В систематическом обзоре и метаанализе показано, что эректильная и эякуляторная функция остается стабильной или несколько улучшается через 24 месяца [547, 548, 553].

В РКИ описано более полное восстановление и сохранение эякуляторной функции после UroLift по сравнению с ТУР ПЖ. Ни в одной из групп не наблюдалось изменений показателей эякуляторной функции и обеспокоенности [552].

В систематический обзор, посвященный повторному лечению, включено 11 исследований (n = 2016). Частота повторных операций составила 6% в год (95% ДИ: 3,0-8,9). Самые частые вмешательства включали ТУР/лазерную операцию - 51%, повторную установку UroLift - 32,7% и удаление устройства - 19,6% [554]. В многоцентровом исследовании, в котором сравнивали систему UroLift и плацебо-терапию, частота повторного лечения в течение 5 лет составила 13,6% [550].

Практические вопросы: в литературе не представлено достаточно данных по эффективности метода при вызывающей обструкцию средней доле [555]. Кроме того, не подтверждена эффективность при большом объеме ПЖ. Для оценки сохранения эффекта системы Urolift по сравнению с другими методами необходимо получить отдаленные результаты.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Система подъема простатического отдела уретры позволяет улучшить показатель шкалы IPSS, QM.,Kc и качество жизни, однако уступает по эффективности ТУР ПЖ при длительности наблюдения 24 месяца | 1b
Система подъема простатического отдела уретры имеет низкую частоту осложнений со стороны сексуальной функции | 1b
Следует информировать пациентов об отсутствии отдаленных результатов, включая риск повторной операции | 4

Рекомендация | СР
--- | ---
Установка системы подъема простатического отдела уретры Urolift показана пациентам с СНМ, объемом ПЖ до 70 см3 и отсутствием средней доли, которые заинтересованы в сохранении эякуляторной функции | Сильная

##### 5.3.5.2. Интрапростатические инъекции

Механизм действия:_ в ряде исследований оценивали интрапростатическое введение различных веществ для уменьшения выраженности СНМ, включая ботулотоксин типа A, фексапотид трифлутат (NX-1207) и PRX302. Основным механизмом действия ботулотоксина является ингибирование выброса нейротрансмиттеров из холинергических нейронов [556]. Подробный механизм действия веществ NX-1207 и PRX302 полностью не изучен, но по экспериментальным данным, они вызывают атрофию ПЖ, связанную с апоптозом [556].

Эффективность: в систематическом обзоре и метаанализе не выявлено различий в группе по ботулотоксина типа A сравнению с плацебо, и авторы пришли к выводу об отсутствии клинического превосходства [557]. В отношении PRX302 положительные результаты исследований II фазы не подтверждены в исследованиях III фазы [558, 559]. NX-1207 оценивали в двух многоцентровых плацебоконтролируемых РКИ с параллельными группами, включавших 995 пациентов, со средней длительностью наблюдения 3,6 года. В лечебной группе наблюдалось более выраженное изменение показателя шкалы IPSS по сравнению с исходным уровнем, а частота ОЗМ была ниже. Авторы пришли к выводу, что введение NX-1207 является эффективным инъекционным методом для стойкого уменьшения выраженности СНМ, а пациентам реже требуется дальнейшее лечение [560].

Переносимость и безопасность: в систематическом обзоре и метаанализе показана низкая частота нежелательных явлений, связанных с лечением [557]. В двух многоцентровых плацебоконтролируемых РКИ с параллельными группами и длительным наблюдением не выявлено различий по безопасности между группами [560].

Практические вопросы: хотя результаты экспериментальных исследований по ботулотоксину типа A и PRX302 позволяют начать их изучение в клинической практике, результаты исследований III фазы противоречат положительным результатам исследований II фазы. Авторы РКИ, посвященного сравнению интрапростатического введения ботулотоксина типа A промежностным доступом и ТУР ПЖ, пришли к выводу о сопоставимом снижении показателя шкалы IPSS в обеих группах (различия статистически незначимы), однако в группе ботулотоксина была лучше эректильная функция через 12 месяцев [561]. Необходимо провести больше сравнительных исследований с референтными методиками.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В клинических исследованиях не показано эффективности ботулотоксина типа А по сравнению с плацебо у пациентов с СНМ, вызванных ДПО | 1a
В клинических исследованиях показана эффективность NX-1207 по сравнению с плацебо у пациентов с СНМ, вызванных ДПО | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
Мужчинам с СНМ не показано интрапростатическое введение ботулотоксина типа A | Сильная

##### 5.3.5.3. Неаблативные экспериментальные методики

##### 5.3.5.3.1. (i)TIND

Механизм действия: TIND представляет собой устройство, которое состоит из трех удлиненных нитей и крепежной части, сделанных из нитинола. TIND раскрывается под контролем зрения внутри ПЖ. Целью установки устройства является компрессия ткани, вызывающей обструкцию. Воздействие радиальных сил приводит к ишемическому некрозу в зонах интереса. TIND оставляют на 5 дней, в результате чего появляются разрезы, имеющие V-образную форму. Устройство удаляют в амбулаторных условиях при стандартной уретроскопии.

Эффективность: в проспективном исследовании с одной группой (n = 32) оценивали техническую выполнимость и безопасность операции [562]. Изменения показателя шкалы IPSS, качества жизни и Qмакс были статистически значимыми в каждой временной точке [563]. В многоцентровом РКИ рандомизировали 175 пациентов в соотношении 2:1 в группу iTIND и плацебо-терапии. Оценка проводилась исходно, через 45 дней, 3 и 12 месяцев после операции. Код исследования раскрыли через 3 месяца. Через 3 месяца показатель шкалы IPSS снизился более чем на 3 балла у 78,6% пациентов в группе iTIND и 60% больных в контрольной группе. При этом через 12 месяцев среднее снижение показателя шкалы IPSS в группе iTIND составило 9,25 балла, показателя качества жизни - 1,9 балла, а увеличение Оакс - 3,52 мл/сек [564]. В проспективном многоцентровом исследовании оценивали эффективность iTIND второго поколения (n = 81). Через 12 месяцев средний показатель шкалы IPSS снизился с 22,5 до 8,8 балла, а средняя Qмакс увеличилась с 7,3 до 14,7 мл/сек [565].

Авторы сетевого метаанализа, включавшего 3- и 6-месячные результаты, пришли к выводу о менее выраженном улучшении показателя шкалы IPSS в группе iTIND по сравнению с ТУР ПЖ. Изменение объективных показателей (ООМ и Qмакс) было более выраженным после ТУР ПЖ [540].

Переносимость и безопасность: описана хорошая переносимость устройства всеми пациентами. Всего описано 4 осложнения (12,5%), включая одну ОЗМ (3,1%), одно транзиторное недержание мочи вследствие миграции устройства (3,1%) и два случая инфекции (6,2%). Других осложнений в течение 36 месяцев не описано [532]. В РКИ, в котором сравнивали iTIND с плацебо-терапией, описаны в основном транзиторные нежелательные явления легкой степени (I или II степени по классификации Clavien-Dindo), частота которых составила 38,1% и 17,5% соответственно [564]. Ни у одного из пациентов не развилось эякуляторной или эректильной дисфункции [564, 565]. В проспективном многоцентровом исследовании 81 пациенту устанавливали систему второго поколения. В течение 12 месяцев 2 больным потребовалось консервативное лечение, 2 - ТУР ПЖ, а 10 больных были потеряны из-под наблюдения [565].

Практические вопросы: в настоящее время продолжаются РКИ, в которых сравнивают iTIND со стандартными методиками.

#### 5.4. Отбор пациентов с СНМ/ДПО для лечения

Выбор лечения зависит от результатов обследования, способности данного метода изменить оцененные результаты, предпочтений пациента и предполагаемых ожиданий с точки зрения времени начала действия, эффективности, побочных эффектов, качества жизни и прогрессирования заболевания.

Методом первой линии обычно является поведенческая терапия с или без медикаментозного лечения. На рисунке 3 представлена диаграмма по выбору тактики лечения на основании принципов доказательной медицины и характеристик пациентов. Оперативное лечение обычно показано пациентам с повторной или рефрактерной задержкой мочи, парадоксальной ишурией, рецидивными ИМВП, камнями мочевого пузыря или дивертикулами, не купируемой консервативно макрогематурией, вызванной ДГПЖ/ДПО или гидронефрозом, связанным с ДПО, с или без почечной недостаточности (абсолютные показания к операции, необходимо оперативное лечение).

Кроме того, оперативное лечение обычно показано при отсутствии адекватного уменьшения выраженности СНМ или ООМ на фоне консервативной или медикаментозной терапии (относительные показания к операции). Выбор метода оперативного лечения зависит от объема ПЖ, сопутствующих заболеваний, возможности проведения анестезии, предпочтений пациента, приемлемости возможных осложнений, связанных с лечением, доступности хирургических методов и опыта хирурга в проведении определенных операций. Алгоритм выбора оперативного лечения на основании принципов доказательной медицины и характеристик пациента представлен на рис. 4.

Тактика лечения зависит от результатов первичного обследования. Обратите внимание, что предпочтения пациента могут повлиять на тактику лечения.

Рис. 3. Алгоритм медикаментозного и/или консервативного лечения СНМ у мужчин
Рис. 4. Алгоритм лечения проблемных СНМ, устойчивых к консервативному/медикаментозному лечению, или при абсолютных показаниях к операции. Диаграмма стратифицирована по возможности проведения анестезии, сердечно-сосудистому риску и объему ПЖ. Современный стандарт/метод первой линии. Представлены в алфавитном порядкеЛазерная вапоризация включает «зеленый», тулиевый и диодный лазер. Лазерная энуклеация включает гольмиевый и тулиевый лазер.

#### 5.5. Лечение ноктурии у мужчин с симптомами нарушенного мочеиспускания

В данном разделе представлен систематический обзор по терапии и подчеркивается необходимость анализа этиологических факторов. Кроме того, необходимо отметить широкий круг возможных причин ноктурии [566].

Ноктурия определяется как жалоба на просыпание с целью осуществить мочеиспускание [6]. Комитет ICS Standardisation Steering Committee предложил концепцию «основного периода» сна, определяемого как «интервал времени от момента засыпания до преднамеренного вставания «на следующий день» [567].

Ноктурия отражает взаимосвязь между количеством мочи, выработанной в течение сна, и способностью мочевого пузыря накопить эту мочу. Ноктурия может развиваться как часть нарушений функции нижних мочевыводящих путей, таких как ГАМП и синдром хронической тазовой боли. Кроме того, ноктурия может возникать в сочетании с другими формами СНМ, например ИВО, но до сих пор неизвестно, имеется ли причинно-следственная связь или это просто одновременное развитие двух распространенных проблем. Важно, что ноктурия может иметь поведенческие и системные причины, не связанные с СНМ, или быть вызвана расстройствами сна (первичными или вторичными) (табл. 2). Различные причины часто сочетаются, и во всех случаях необходимо рассматривать каждую из них. Ноктурию следует относить к СНМ только в том случае, когда в ее развитие вносит вклад дисфункция нижних мочевыводящих путей.

Таблица 2. Категории ноктурии
Категория | Диспропорциональное образование мочи (в любое время или во время сна) | Небольшой объем каждого мочеиспускания (в любое время или ночью)*
--- | --- | ---
Поведенческая | Неправильный прием жидкости | «Активация мочевого пузыря» вследствие вторичных нарушений сна
Системная | Выделение воды, солей и метаболитов |
Расстройства сна | Различное выделение воды и солей | «Активация мочевого пузыря» вследствие первичных нарушений сна
Дисфункция нижних мочевыводящих путей |  | Нарушение функции накопления и повышение чувствительности мочевого пузыря к наполнению

Рис. 5. Оценка ноктурии у мужчин с ненейрогенными расстройствами мочеиспускания. Обследование проводится вне зависимости от того, имеется ли у пациента полиурия, СНМ, расстройства сна или их сочетание. Терапия зависит от беспокойства, которое она вызывает, но при ноктурии, не вызывающей беспокойства, необходимо оценивать дневники мочеиспускания (выделены пунктирной линией), в зависимости от данных анамнеза и клинического обследования, поскольку следует учитывать возможное наличие серьезных сопутствующих общесоматических заболеваний.

##### 5.5.1. Диагностика

На рисунке 5 показан алгоритм диагностики:

1. оценка СНМ согласно рекомендациям. необходимо определить выраженность от- дельных СНМ и обеспокоенность, которую они вызывают, наряду со специфически- ми вопросами при необходимости. обязательно заполняются дневники мочевого пу- зыря;

2. проанализировать, влияют ли поведенческие факторы на баланс жидкости и сна;

3. проанализировать медицинский анамнез и препараты, включая прицельную оцен- ку основных патологий, таких как почечная недостаточность, сахарный диабет, сердечная недостаточность и обструктивное апноэ во сне. если системные факто- ры или расстройства имеют важное значение, показано дообследование у смежных специалистов. Это необходимо при неоптимальной коррекции заболеваний или в случаях, когда симптомы и признаки свидетельствуют о недиагностированной проблеме.

##### 5.5.2. Общесоматические заболевания и расстройства сна

Этиологические факторы ноктурии включают [568]:

1. нарушение накопительной функции мочевого пузыря;

2. 24-часовую (тотальную) полиурию (диурез >40 мл/кг в течение 24 часов);

3. ночную полиурию (пропорция ночного диуреза более 20% от суточного у лиц молодого возраста или 33% у лиц старше 65 лет [3]);

4. расстройства сна;

5. смешанная этиология.

Ряд серьезных системных заболеваний могут нарушать физиологический баланс жидкости, включая влияние на уровень свободной жидкости, солей, других веществ и онкотического давления плазмы; гормональную регуляцию (антидиуретический гормон (АДГ), натрийуретические пептиды), сердечно-сосудистую систему и вегетативный контроль; функцию почек; неврологическую регуляцию (циркадную регуляцию гипофиза) и иннервацию почек. Поскольку пациенты с ноктурией часто обращаются без выявленной причины, уролог должен проанализировать возможные механизмы, ответственные за ноктурию, и направить больного к соответствующему специалисту. Таким образом, лечащему врачу-урологу необходимо оценивать пациентов с ноктурией в контексте привлечения смежных специалистов (табл. 3). Больным с ноктурией не следует проходить весь путь обследования по поводу дисфункции нижних мочевыводящих путей, кроме случаев, когда имеется подозрение на ее причинную связь с ноктурией и исключена системная патология или расстройства сна.

Медицинское обследование (сбор анамнеза и физикальное исследование) пациентов с ноктурией, не вызывающей обеспокоенности, должно быть направлено на выявление системных заболеваний на ранней стадии, с возможностью своевременной диагностики или коррекции лечения.

Важные, потенциально излечимые неурологические причины ноктурии среди прочих включают обструктивное апноэ во сне, застойную сердечную недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет и лекарственные препараты (диуретики или препараты лития).

Таблица 3. Совместное лечение ноктурии с акцентом на необходимости лечения потенциально сложных пациентов с привлечением смежных специалистов для коррекции причинных факторов
Вклад урологических заболеваний | Совместное лечение | Вклад общесоматических заболеваний
--- | --- | ---
Диагностика нарушения функции нижних мочевых путей Урологическое обследование/оценка СНМ Шкала оценки ноктурии дневник мочевого пузыря |  | Диагностика состояний, вызывающих ночную полиурию оценка диагностированной патологии Скрининг на расстройства сна Скрининг на возможные причины полиурии*
Консервативное лечение Поведенческая терапия Рекомендации по приему жидкости/сну Препараты для лечения накопительных симптомов Препараты для лечения миктурических симптомов Периодическая стерильная катетеризация/ катетеризация Увеличение физической нагрузки Подъем ног Снижение веса | Консервативное лечение антидиуретические препараты диуретики Препараты, улучшающие сон | Лечение начало терапии новых заболеваний оптимизация терапии диагностированных заболеваний Возможные причины полиурии неФРологичеСКие заболеВания нарушение функции канальцев почки тотальное нарушение функции почек СеРдечно-СоСУдиСтые заболеВания заболевания сердца сосудов ЭндоКРинные заболеВания несахарный/сахарный диабет изменение уровня гормонов, регулирующих диурез/натрийурез неВРологичеСКие заболеВания иннервация гипофиза и почек Вегетативная дисфункция заболеВания дыХателЬноЙ СиСтеМы обструктивное апноэ во сне биоХиМичеСКие наРУШения изменение онкотического давления крови
Интервенционная терапия лечение рефрактерных накопительных СНМ лечение рефрактерных миктурических СНМ |

##### 5.5.3. Лечение ноктурии

##### 5.5.3.1. Антидиуретическая терапия

АДГ (аргинин-вазопрессин) играет ключевую роль в водном гомеостазе организма и контроле выработки мочи путем связывания с рецептором V2 в собирательных трубочках почек. Вазопрессин повышает реабсорбцию воды и осмолярность мочи, уменьшает выведение воды и сокращает общий объем мочи. Вазопрессин может применяться в терапии для изменения количества выводимой мочи, однако при этом он обладает сосудосуживающим/гипертензивным действием, обусловленным влиянием рецептора V1, и у него очень короткий период полувыведения, что делает этот гормон не подходящим для лечения ноктурии/ночной полиурии.

Десмопрессин - синтетический аналог вазопрессина, имеющий высокую аффинность с рецептором V2, который обладает антидиуретическими свойствами и не имеет значимой аффинности к рецептору V1. В исследованиях оценивали эффективность десмопрессина для лечения ноктурии [569] с изучением специфических доз, титрации дозы, различных форм дозирования и вариантов пути введения. В большинстве исследований был короткий период наблюдения. Интерпретация результатов исследований затруднена вследствие ограничений, неточностей, различий и несоответствия результатов.

В систематическом обзоре рандомизированных или квазирандомизированных исследований, посвященных ноктурии у мужчин, показано, что десмопрессин снижает количество ночных мочеиспусканий на -0,46 по сравнению с плацебо при краткосрочном наблюдении (до 3 месяцев). При среднесрочном наблюдении (от 3 до 12 месяцев) изменение у значительной пропорции пациентов составило -0,85 без увеличения частоты серьезных нежелательных явлений [570].

По данным другого систематического обзора сравнительных исследований по ноктурии у мужчин в качестве основной жалобы и СНМ, включая ноктурию и ночную полиурию, терапия десмопрессином с титрацией дозы превосходила по эффективности плацебо в отношении частоты ночных мочеиспусканий и длительности нефрагментированного сна [566]. Нежелательные явления могут включать головную боль, гипонатриемию, бессонницу, сухость во рту, артериальную гипертензию, боль в животе, периферические отеки и тошноту. В трех исследованиях, включавших 530 мужчин, оценивали титрацию дозы десмопрессина. Всего отмечено 7 серьезных нежелательных явлений (1,3%) и один летальный исход. Кроме того, наблюдалось 17 случаев гипонатриемии (3,2%) и 7 случаев артериальной гипертензии (1,3%). У 53 пациентов (10%) появилась головная боль, у 15 - тошнота (2,8%) [566]. Основное беспокойство вызывает гипонатриемия, особенно у пациентов старше 65 лет, которая может иметь угрожающий жизни характер. В ряде протоколов критерием включения был исходный уровень натрия более 130 ммоль/л. Необходимо оценивать уровень натрия исходно, после начала терапии, при титрации дозы и периодически на фоне терапии. Не рекомендуется назначать десмопрессин в группах высокого риска [566].

Эффективность десмопрессина в форме диспергируемых таблеток отдельно изучалась у пациентов с ноктурией в 6 пилотных исследованиях CS41 и CS40 в зависимости от пола [571, 572]. Почти у 87% включенных пациентов была диагностирована ночная полиурия, а пропорция больных старше 65 лет составила примерно 48%. Первичными оцениваемыми критериями в обоих исследованиях были изменение количества эпизодов ноктурии по сравнению с исходным уровнем и снижение не менее чем на 33% среднего количества ночных мочеиспусканий по сравнению с исходным уровнем через 3 месяца. Среднее изменение количества эпизодов ноктурии было более выраженным в группе десмопрессина в форме диспергируемых таблеток по сравнению с плацебо (различие: женщины - -0,3 (95% ДИ -0,5. ..0,1); мужчины - -0,4 (95% ДИ -0,6…​-0,2)). Кроме того, в группе десмопрессина у большей пропорции пациентов количество эпизодов ноктурии снизилось на 33% (женщины: 78 и 62%; мужчины: 67 и 50%).

В анализе трех опубликованных плацебоконтролируемых исследований десмопрессина в форме диспергируемых таблеток при ноктурии показано, что клинически значимая гипонатриемия чаще встречается у пациентов в возрасте >65 лет, и при всех дозировках, включая минимальную дозу десмопрессина (11 и 0% у мужчин старше и младше 65 лет, получавших 5 мкг; 4 и 2% у женщин старше и младше 65 лет, получавших 25 мкг, соответственно). Тяжелая гипонатриемия, определяемая как уровень натрия крови <125 ммоль/л, встречалась редко, с общей частотой 2% (22/1431) [573]. В серии наблюдении, включавшей мужчин возрастом старше 60 лет, которые получали 50 мкг десмопрессина в форме диспергируемых таблеток, гипонатриемия (нетяжелая) развилась через неделю у 12 из 80 пациентов. После снижения дозы до 25 мкг она сохранялась в 4 случаях [574].

В Европе, Канаде и Австралии зарегистрирован десмопрессин в низкой дозе в форме диспергируемых таблеток для лечения пациентов с двумя и более эпизодами ноктурии. Доза зависит от пола: 50 мкг у мужчин и 25 мкг у женщин. Федеральная служба США по контролю над качеством лекарственных препаратов и пищевых продуктов (FDA) вначале не одобрила данный препарат, и причиной послужила неопределенная клиническая польза по сравнению с рисками. После повторной подачи заявки в FDA в июне 2018 г. десмопрессина ацетат в виде сублингвальных таблеток в дозе 50 мкг у мужчин и 25 мкг у женщин одобрен для лечения ноктурии, связанной с ночной полиурией, у взрослых с количеством ночных мочеиспусканий не менее двух, однако сделано предупреждение по поводу гипонатриемии.

Назальный спрей десмопрессина ацетата представляет собой форму десмопрессина с низкой дозой, которая отличается от других форм дозирования по биодоступности и пути введения. Назальный спрей десмопрессина ацетата изучали в двух РКИ, включавших мужчин и женщин с ноктурией (более двух эпизодов за ночь) и средним возрастом 66 лет. Среднее преимущество перед плацебо было статистически значимым, но низким, -0,3 и -0,2 для 1,5 и 0,75 мкг десмопрессина ацетата соответственно. Пропорция пациентов с уменьшением количества ночных мочеиспусканий более чем на 50% составила 48,5 и 37,9% соответственно по сравнению с 30% в группе плацебо [575]. Частота нежелательных явлений была относительно низкой, а риск гипонатриемии составил 1,2 и 0,9% для 1,5 и 0,75 мкг десмопрессина ацетата соответственно. В 2017 г. FDA одобрила назальный спрей десмопрессина ацетата для лечения ноктурии, связанной с ночной полиурией, но он не зарегистрирован в Европе.

Практические вопросы: перед назначением десмопрессина у мужчин с ноктурией, связанной с ночной полиурией, необходимо провести полное обследование для исключения возможных неурологических причин, включая апноэ во сне. Поскольку оптимальная доза для разных пациентов отличается, у мужчин в возрасте <65 лет лечение десмопрессином нужно начинать с низкой дозы (0,1 мг/сут) с постепенным повышением дозы каждую неделю до 0,4 мг/сут с целью достижения максимальной эффективности. Десмопрессин необходимо принимать 1 раз в сутки перед сном. Пациенты должны исключить прием жидкости минимум за час до применения десмопрессина и на 8 часов после него. Мужчинам старше 65 лет можно назначать десмопрессин в низких дозах. Его не следует назначать, если уровень натрия крови ниже нормы. Во всех случаях необходимо регулярно измерять уровень натрия. Следует проявлять осторожность при назначении низких доз десмопрессина в группах пациентов, недостаточно изученных в исследованиях (например, старше 75 лет), у которых повышен риск гипонатриемии.

##### 5.5.3.2. Препараты для лечения дисфункции нижних мочевых путей

Если выявляется нарушение функции нижних мочевыводящих путей, и оно считается причинным фактором ноктурии, показаны препараты для устранения накопительных (и миктурических) симптомов. Они, как правило, оказывают небольшое влияние на ноктурию, или оно не превосходит плацебо. Доступные препараты включают селективные а1-блокаторы [576], антимускариновые препараты [577-579], ингибиторы 5-АР [580] и ингибиторы ФДЭ-5 типа [581]. Однако эффект этих препаратов при лечении ноктурии, как правило, небольшой или статистически значимо не отличается от плацебо [566]. Данные по препаратам для лечения ГАМП (антагонисты мускариновых рецепторов, бета3-агонисты) получены в основном в исследованиях с преобладанием женщин. В литературе не опубликовано исследований, в которых бы прицельно изучали влияние препаратов для лечения ГАМП на ноктурию у мужчин [566]. Преимущество комбинированной терапии остается противоречивым.

##### 5.5.3.3. Другие препараты

Препараты для улучшения сна [582], диуретики [583], нестероидные противовоспалительные препараты [584] и фитотерапия [585] могут быть эффективны или повышают качество жизни [566]. Эти препараты, как правило, имеют небольшой эффект при лечении ноктурии, или он не превосходит плацебо. Хотя для ряда препаратов показан более выраженный ответ, отсутствуют подтверждающие результаты крупных РКИ. В РКИ, посвященном сравнению комбинации мелатонина и тамсулозина и плацебо с тамсулозином, не выявлено различий в изменении показателя шкалы IPSS [586]. Препараты для улучшения сна не уменьшают частоту мочеиспусканий в ночное время, но помогают пациентам вернуться ко сну.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Ни в одном из исследований не оценивали патофизиологически направленную терапию | 4
К настоящему времени не проводилось хорошо спланированных клинических исследований поведенческой терапии в качестве первой линии лечения | 4
Антидиуретическая терапия уменьшает частоту мочеиспусканий у мужчин с исходным количеством ночных мочеиспусканий >2 | 1b
У пациентов старше 65 лет повышен риск развития гипонатриемии на фоне антидиуретической терапии | 1b
Антидиуретическая терапия повышает длительность нефрагментированного сна | 1b
α1-блокаторы повышают длительность нефрагментированного сна и уменьшают количество ночных мочеиспусканий, однако этот эффект, как правило, имеет пограничное клиническое значение | 2
Антагонисты мускариновых рецепторов уменьшают ургентность в ночное время, но оказывают небольшое или незначимое влияние на количество ночных мочеиспусканий | 2
Антагонисты мускариновых рецепторов чаще вызывают сухость во рту, чем плацебо | 2
Ингибиторы 5-АР уменьшают выраженность ноктурии у мужчин с исходным количеством ночных мочеиспусканий >2 | 2
При ноктурии, связанной с ночной полиурией, можно попробовать прием диуретиков по времени. При этом необходимо определять уровень натрия исходно и на фоне терапии для исключения гипонатриемии | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Лечение должно быть направлено на причинные факторы, которые могут быть поведенческими, связанными с системным(и) заболеванием(ями), нарушением функции нижних мочевыводящих путей или их сочетанием | Слабая
Следует обсуждать изменение образа жизни для уменьшения объема ночного диуреза, числа эпизодов ноктурии и улучшения качества сна | Слабая
Мужчинам в возрасте до 65 лет для лечения ноктурии, вызванной ночной полиурией, показан десмопрессин | Сильная
Мужчинам в возрасте старше 65 лет с двумя и более эпизодами ноктурии, вызванной ночной полиурией, показан десмопрессин в низкой дозе | Слабая
Скрининг гипонатриемии проводится исходно, на 3-й, 7-й дни и через месяц после начала терапии, с последующей периодической оценкой. У пациентов старше 65 лет и больных с повышенным риском гипонатриемии необходимо измерять уровень натрия с более частыми интервалами | Сильная
Следует обсуждать возможную клиническую эффективность и риски, связанные с приемом десмопрессина, особенно с пациентами в возрасте >65 лет | Сильная
α1-блокаторы показаны мужчинам с ноктурией, связанной с СНМ | Слабая
Антимускариновые препараты показаны мужчинам с ноктурией, связанной с ГАМП | Слабая
Ингибиторы 5-АР показаны мужчинам с ноктурией, СНМ умеренной/тяжелой степени и увеличенным объемом ПЖ (>40 см3) | Слабая
Ингибиторы ФДЭ-5 не показаны для лечения ноктурии | Слабая

#### 5.6. Лечение недержания мочи у мужчин

В следующем разделе представлены рекомендации по лечению недержания мочи у мужчин, основанные на доказательствах.

##### 5.6.1. Эпидемиология и патофизиология

Недержание мочи определяется как непроизвольная потеря мочи. Его распространенность в возрасте 60-64 лет составляет 11%, а у лиц старше 85 лет - до 32% [587-589]. Как и у женщин, недержание мочи подразделяется на стрессовое, ургентное и смешанное. Кроме того, выделяют особые типы недержания, такие как парадоксальная ишурия, постмиктурическое подкапывание, энурез и тотальное недержание мочи, которые не описываются в настоящих рекомендациях. В табл. 4 приводится обзор эпидемиологии и патофизиологии недержания мочи у мужчин.

Таблица 4. Обзор эпидемиологии и патофизиологии недержания мочи у мужчин [589-593]
Тип | Определение | Причины и связанные факторы | Патофизиология | Клиническая картина
--- | --- | --- | --- | ---
Стрессовое недержание мочи: распространенность <10% | Непроизвольная потеря мочи во время движения или нагрузки, или при увеличении внутрибрюшного давления | Операции по поводу ДПО Нейрогенная дисфункция Операции на органах малого таза Радикальная простатэктомия (РПЭ) Операции на уретре | Недостаточность сфинктера | Симптомы: эпизоды недержания связаны с физической активностью, нагрузкой, чиханием; нет подтекания мочи во время сна и энуреза. Дневники мочеиспускания/ прокладочный тест: недержание на фоне физической активности Кашлевой тест: при кашле может произойти утечка мочи
Ургентное недержание мочи, распространенность 40-80% | Непроизвольная потеря мочи на фоне или непосредственно после эпизода ургентности | Старение Заболевания аноректальной области/ желудочно-кишечного тракта Поведенческие факторы (прием жидкости и кофеина) Хроническая ДПО Идиопатическое Заболевания мочевого пузыря (цистит, фиброз, интерстициальный цистит) Метаболический синдром Нейрогенная дисфункция ИМВП | Гиперактивность детрузора (нейрогенная или другой этиологии) Стимуляция переходноклеточного эпителия Усиление афферентации Другие причины (нарушения функции смежных тазовых органов, ишемия стенки мочевого пузыря и т.д.) | Симптомы: ургентность, связанная с учащенным мочеиспусканием и ноктурией Дневники мочеиспускания: ургентность, учащенное мочеиспускание и ноктурия
Смешанное недержание мочи: распространенность 10-30% | Любое сочетание стрессового и ургентного компонента | Возможно сочетание причин, характерных для обоих типов | Комбинация стрессового и ургентного недержания мочи | Симптомы: эпизоды недержания связаны как с физической активностью, так и с ургентностью Дневники мочеиспускания/ прокладочный тест: различные варианты Кашлевой тест: при кашле может произойти утечка мочи

##### 5.6.2. Диагностика

Сбор анамнеза и физикальное исследование у мужчин с недержанием мочи проводятся аналогичным образом, как и при СНМ. С их помощью можно определить тип недержания - стрессовое, ургентное или смешанное, а также выявить другие варианты (парадоксальная ишурия, энурез), или определить пациентов, которые требуется срочное направление к смежным специалистам (при заболеваниях органов таза, неврологической патологии).

Специфические валидированные опросники позволяют провести количественную оценку тяжести недержания мочи. Описание различных шкал симптомом и PROMs не входит в задачи данного раздела; для получения более подробной информации по опросникам следует обратиться к 7-му обзору ICI по исходам, сообщаемым пациентами [595].

Дневники мочеиспускания представляют собой стандартизированный метод оценки тяжести симптомов, учащенного мочеиспускания, недержания мочи, объема порции мочи, ночного и суточного диуреза [43].

Для оценки тяжести недержания мочи и эффективности терапии можно использовать прокладочные тесты, хотя их прогностическая значимость в отношении результатов лечения не доказана. Тем не менее, прокладочный тест в раннем послеоперационном периоде позволяет прогнозировать удержание мочи после РПЭ [596, 597].

Уродинамическое исследование

КУДИ позволяет объективно охарактеризовать тип недержания мочи и выявить дополнительные нарушения фазы накопления и/или опорожнения [598].

Уродинамическое исследование у пациентов с недержанием после устранения доброкачественной простатической обструкции

Самым частым изменением у больных с недержанием мочи после операций по поводу ДПО является слабость сфинктера. Данные, полученные в основном в сериях наблюдений и обзорах, свидетельствуют о том, что определенную роль в развитии недержания мочи также играют и другие СНМ (выявленные при КУДИ).

В ретроспективном исследовании КУДИ проводилось 125 пациентам с недержанием мочи после устранения ДПО. Самой частой патологией была недостаточность сфинктера. Другие изменения включали снижение комплаентности детрузора и гиперактивность детрузора. Примечательно, что нарушение сократимости детрузора и гиперактивность детрузора сами по себе обуславливали недержание мочи у 4-14% больных [599].

Уродинамическое исследование у пациентов с недержанием мочи после радикальной простатэктомии

В этом случае недержание мочи связано в основном с недостаточностью сфинктера. В систематическом обзоре уродинамических изменений у больных с недержанием мочи после РПЭ показано, что недостаточность наружного сфинктера уретры является единственной причиной в 8-71% случаев, и она сопровождается дисфункцией детрузора у 0-88% пациентов. Слабость сфинктера связана с гиперактивностью детрузора у 0-100%, снижением комплаентности мочевого пузыря - 18-58%, и сочетанием гиперактивности детрузора и снижения комплаентности мочевого пузыря - у 4-64% больных.

Примечательно, что у пациентов с недержанием мочи, которые не предъявляли жалобы на нарушение функции сфинктера, описаны следующие варианты дисфункции детрузора: гиперактивность в 0-4%, снижение комплаентности в 1-12%, и комбинация двух нарушений в 1-7% случаев [600].

Уродинамическое исследование у пациентов с накопительными симптомами

В ретроспективном анализе 668 уродинамических исследований у пациентов с симптомами ургентности с или без недержания мочи описана гиперактивность детрузора у 258 мужчин (38,6%), а у 293 больных (43,9%) во время исследования «давление-поток» выявлена ИВО. Наличие недержания мочи коррелировало с гиперактивностью детрузора [601].

Вышеописанные данные указывают на важность КУДИ в установлении причины недержания мочи и наличия других СНМ. К сожалению, уровень достоверности доказательств по влиянию КУДИ на обследование/ лечение/ прогнозирование результатов у мужчин с недержанием мочи остается низким [602] и не позволяет дать рекомендации.

Таким образом, КУДИ показано отдельным пациентам с недержанием мочи или сохранением/появлением СНМ или недержания мочи после операции, особенно, если планируются инвазивные методы лечения [603].

Распространенность, тяжесть и клиническое значение ООМ у мужчин с недержанием мочи, не связанным с нейрогенной дисфункцией, до конца не изучены, поэтому его измерение не имеет важного клинического значения. Тем не менее, измерение ООМ позволяет дифференцировать парадоксальную ишурию от других типов недержания мочи [604].

Методы визуализации (УЗИ, МРТ, КТ) позволяют точнее определить анатомические и функциональные нарушения, которые могут приводить к недержанию мочи, тем самым позволяя скорректировать причину состояния [606].

Общий анализ мочи: с помощью анализа тест-полоской можно выявить ИМВП, протеинурию, гематурию или глюкозурию, которые требуют дополнительного обследования, как описано в соответствующих разделах рекомендаций ЕАУ, например по опухолям мочевыводящих путей и инфекциям в урологии [48-51].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Валидированные шкалы симптомов и дневники мочеиспускания позволяют проводить скрининг и определять тип недержания мочи | 3
Прокладочный тест используют для диагностики и количественной оценки тяжести недержания мочи, а также определения эффективности лечения | 3
Опубликовано недостаточно данных о том, что уродинамическое исследование и оценка ООМ влияют на тактику лечения мужчин с неосложненным недержанием мочи | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При обследовании мужчин с недержанием мочи необходимо собирать полный анамнез, включая симптомы, сопутствующие заболевания, принимаемые лекарственные препараты, а также проводить прицельное физикальное исследование | Сильная
Для оценки недержания мочи следует использовать валидированные шкалы симптомов, дневники мочеиспускания и прокладочный тест | Сильная
При обследовании мужчин с недержанием мочи необходимо определять ООМ | Сильная
Перед инвазивными методами лечения недержания мочи показано уродинамическое исследование | Слабая

##### 5.6.3. Консервативное лечение

##### 5.6.3.1. Простые клинические мероприятия

##### 5.6.3.1.1. Изменение образа жизни

Факторы образа жизни, которые могут влиять на недержание мочи, включают ожирение, курение, уровень физической активности и диету. Модификация этих факторов может уменьшать выраженность недержания мочи, но большинство данных получено в исследованиях, включавших в основном женщин. Тем не менее, следует рекомендовать пациентам данные мероприятия, поскольку многие из них относятся к общим рекомендациям по здоровому образу жизни [607-609]. Опубликованные данные не позволяют подобрать индивидуальные рекомендации по образу жизни в зависимости от типа недержания мочи.

Изменение питьевого режима, в особенности ограничение приема жидкости, часто используется для уменьшения выраженности недержания мочи. Рекомендации по питьевому режиму должны быть основаны на показателях 24-часового дневника приема жидкости и мочеиспусканий.

Как правило, прием жидкости должен быть достаточным для удовлетворения жажды. Рекомендуется проводить дообследование пациентов с низким или высоким суточным диурезом [607, 610, 611]. В срезовом опросе не выявлено связи между потреблением кофеина и недержанием мочи [612]. В РКИ показано, что снижение приема кофеина в качестве дополнения к поведенческой терапии снижает ургентность, но не влияет на недержание мочи [613].

##### 5.6.3.1.2. Коррекция сопутствующей патологии

Недержание мочи, особенно у пожилых лиц, связано с различными заболеваниями [614]. Коррекция сопутствующей патологии, вероятно, позволяет уменьшить выраженность СНМ. Зачастую трудно оценить эффективность данных мероприятий, поскольку пациенты могут страдать более, чем одним заболеванием. Кроме того, данные мероприятия могут быть комбинированными или индивидуализированными, что не дает возможности определить, какое изменение сопутствующей патологии влияет на недержание мочи.

У пациентов с недержанием мочи, особенно пожилого возраста, бывает затруднительным или невозможным дифференцировать влияние препаратов, сопутствующих заболеваний или старения на недержание мочи. Хотя изменение приема препаратов для коррекции сопутствующей патологии может быть ранним мероприятием для лечения недержания мочи, в литературе практически нет данных в пользе такого подхода [615]. Также следует помнить о риске того, что прекращение или изменение приема лекарственных средств может привести к большему вреду, чем пользе.

##### 5.6.3.1.3. Запоры

В РКИ, включавшем в основном женщин, показано, что мультимодальное лечение пожилых пациентов, в том числе помощь в посещении туалета, питьевой режим и т.д. позволяет снизить риск недержания мочи и запоров, а поведенческая терапия способствует уменьшению их выраженности [616]. В заключение, запоры могут быть связаны с недержанием мочи, однако в литературе нет данных о влиянии лечения запоров на недержание. Следует отметить, что определенные типы поведенческой терапии позволяет улучшить оба состояния.

##### 5.6.3.1.4. Устройства для сбора мочи

Устройства включают абсорбирующие прокладки, мочевые катетеры, внешние устройства для сбора мочи и компрессионные устройства. В систематическом обзоре шести РКИ, в которых сравнивали различные типы прокладок, обнаружено, что прокладки с суперабсорбирующим материалом превосходят стандартные [617]. По результатам РКИ с переходом между группами у мужчин с недержанием мочи легкой степени, прокладки листовидной формы выглядят предпочтительнее прямоугольных [618].

В Кокрейновском обзоре сравнивали различные типы постоянных катетеров. Авторы не выявили превосходства какого-либо материала или типа катетера над другими [619]. В систематическом обзоре нерандомизированных исследований не обнаружено различий в частоте ИМП или изменениях верхних мочевыводящих путей в группе надлобкового или уретрального катетера, однако у пациентов с надлобковым дренажом реже встречались осложнения со стороны уретры [620]. В Кокрейновском обзоре не выявлено преимущества какого-либо типа катетера или режима для лиц, проводящих периодическую катетеризацию [621].

В РКИ, включавшем 56 пациентов с недержанием мочи после РПЭ, сравнивали дренажные системы, переносные писсуары, пенильные зажимы и абсорбирующие прокладки. Каждый из вариантов имеет свои преимущества и недостатки, которые делают их более (или менее) предпочтительными для конкретного вида активности. Для обеспечения нормального образа жизни большинство мужчин предпочитают использовать эти устройства в комбинации с прокладками. Пенильные зажимы в виде петли эффективны при кратковременной тяжелой нагрузке, поскольку они самые безопасные, связаны с минимальным риском утечки и незаметны, хотя почти все мужчины отмечают дискомфорт или болезненность при их использовании [622].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В отдельных исследованиях показано, что изменение образа жизни, включая снижение веса, отказ от курения или коррекция диеты способствуют уменьшению выраженности недержания мочи у мужчин | 3
Опубликовано недостаточно данных о том, что коррекция сопутствующих заболеваний или изменение приема лекарственных препаратов позволяет уменьшить выраженность недержания мочи у мужчин | 3
Прокладки и/или пенильные зажимы являются вариантами «паллиативного» лечения недержания мочи | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Следует давать рекомендации по изменению образа жизни, которые могут способствовать уменьшению выраженности недержания мочи. При этом необходимо информировать пациентов об отсутствии доказательной базы по этим мероприятиям | Слабая
Необходимо анализировать прием лекарственных препаратов, связанных с развитием или усилением недержания мочи | Слабая
Рекомендуйте прокладки и/или пенильные зажимы в качестве «паллиативного» лечения недержания мочи | Слабая

##### 5.6.3.2. Поведенческая терапия и физиотерапия

Данные термины используют для описания всех методов, которые требуют мотивации и самообучения пациента, и техник, используемых для усиления их эффекта. В клинической практике они почти всегда входят в стандартные рекомендации, которые включают изменение образа жизни, обучение пациента и, возможно, некоторые виды когнитивной терапии. Дополнительная информация по поведенческой терапии представлена в разделе 5.1.2.

##### 5.6.3.2.1. Мочеиспускание по времени

Термин подразумевает, что обслуживающий персонал, а не пациент, «стимулирует» процесс мочеиспускания. В двух систематических обзорах показано положительное влияние мочеиспусканий по времени на удержание мочи по сравнению с контролем [623, 624]. Мочеиспускание по времени определяется как мочеиспускание через фиксированные, заранее определенные интервалы, и оно рекомендуется пациентам с когнитивными расстройствами или без них. В Кокрейновском обзоре, в котором проанализировали два РКИ, посвященных мочеиспусканию по времени, получены противоречивые данные по уменьшению выраженности недержания мочи по сравнению с контролем у пациентов с когнитивными нарушениями [625].

##### 5.6.3.2.2. Тренировка мочевого пузыря

Специфические цели включают коррекцию неправильной привычки часто мочиться, улучшение контроля над ургентностью, удлинение интервалов между мочеиспусканиями, увеличение вместимости мочевого пузыря, снижение количества эпизодов недержания и восстановление уверенности пациента в контроле над функцией мочевого пузыря. Идеальная форма или интенсивность тренировки мочевого пузыря не определена. Также неизвестно, позволяет ли она профилактировать развитие недержания мочи. Добавление тренировки мочевого пузыря к приему антимускариновых препаратов не приносит дополнительного уменьшения выраженности недержания, но положительно влияет на учащенное мочеиспускание и ноктурию [626]. В 7 РКИ, в которых тренировку мочевого пузыря сравнивали с лекарственной терапией, только оксибутинин был эффективнее в устранении или уменьшении выраженности недержания мочи [626].

##### 5.6.3.2.3. Тренировка мышц тазового дна

В Кокрейновском обзоре 2015 г. авторы пришли к выводу об отсутствии эффективности тренировки мышц тазового дна (ТМТД) через 12 месяцев у мужчин с недержанием мочи после РПЭ, и о неизвестной эффективности консервативного лечения [627]. В другом систематическом обзоре и метаанализе показано, что ТМТД в режиме монотерапии или комбинации с биологической обратной связью, и/или электростимуляцией эффективна в лечении недержания мочи после РПЭ, позволяя уменьшить время до восстановления удержания мочи [628]. По данным другого метаанализа, добавление программ биологической обратной связи и/или электростимуляции мышц тазового дна под контролем специалиста способствует увеличению показателей удержания мочи через 1 и 3 месяца после операции по сравнению с ТМТД в режиме монотерапии [629].

ТМТД нужно начинать в максимально ранние сроки (7-10 дней после удаления уретрального катетера) [630].

В РКИ показано, что даже один сеанс ТМТД до операции с биологической петлей обратной связи под контролем обученного физиотерапевта оказывает положительное влияние на недержание мочи после РПЭ при краткосрочном наблюдении, и позволяет улучшить качество жизни, связанное с СНМ, в отдаленные сроки [631, 632].

В двух систематических обзорах, включавших пациентов после робот-ассистированной РПЭ, показано, что дополнительная ТМТД позволяет уменьшить время до восстановления удержания мочи [633, 634].

Согласно результатам двух РКИ, письменные инструкции имеют сопоставимую эффективность с ТМТД под наблюдением [635, 636]. В другом РКИ показано, что ТМТД эффективна у мужчин, у которых сохраняется недержание мочи в течение не менее года после РПЭ, и которым не проводилось лечение [637].

В РКИ сравнивали ТМТД и отсутствие лечения у мужчин, перенесших ТУР ПЖ. Через 12 месяцев отсутствовали различия между группами в частоте недержания мочи [638]. В другом РКИ, включавшем пациентов после HoLEP, ТМТД способствовала раннему восстановлению удержания мочи, если ее начинали до операции [639].

В РКИ показано, что наряду с ТМТД, для увеличения силы мышц тазового дна и ускорения восстановления удержания мочи можно использовать пилатес [640], колеблющийся стержень [641], биологическую обратную связь в комбинации с электростимуляцией [642] и тренировки с вибрацией всего тела [643]. Кроме того, непрерывный сестринский уход также способствует более раннему восстановлению удержания мочи и улучшению качества жизни [644].

##### 5.6.3.2.4. Электростимуляция

Большинство данных по электростимуляции имеют низкое качество и получены по женщинам со стрессовым недержанием мочи. В исследованиях значительно варьируют технические параметры, схемы лечения и критерии эффективности [638].

В РКИ, включавшем 70 пациентов с недержанием мочи после РПЭ, отмечено уменьшение выраженности недержания по весу прокладок и улучшение качества жизни по сравнению с исходным уровнем, без статистически значимых различий между группами [645].

В Кокрейновском обзоре по электростимуляции у мужчин с недержанием мочи (6 РКИ) авторы пришли к выводу, что при краткосрочном наблюдении метод в некоторой степени усиливает влияние ТМТД, однако через 6 месяцев различие не сохраняется. После 6 месяцев наблюдения электростимуляция выглядит более эффективной, чем плацебо-стимуляция, хотя к 12 месяцам различия отсутствуют. Электростимуляция чаще вызывает нежелательные явления (боль или дискомфорт) [646].

В качестве метода лечения недержания мочи предлагалась также электромагнитная стимуляция, но в систематических обзорах получены слабые доказательства ее краткосрочной и отдаленной эффективности [647, 648].

В более новом систематическом обзоре не получено достаточно данных по эффективности электростимуляции при недержании мочи после РПЭ [649].

##### 5.6.3.2.5. Стимуляция заднего большеберцового нерва

Стимуляция заднего большеберцового нерва изучалась в качестве метода лечения недержания мочи, особенно ургентного типа. Метод основан на генерации электрических импульсов, попадающих в крестцовый центр мочеиспускания через нервы S2-S4 крестцового сплетения. Стимуляция проводится тонкой иглой размером 34 G, введенной чрескожно немного выше медиальной поверхности лодыжки. Кроме того, эффективна стимуляция накожным электродом. Цикл чрескожной электростимуляции обычно включает 12 еженедельных процедур длительностью 30 минут, а накожной - ежедневные 20-минутные процедуры, проводимые самостоятельно после обучения у специалиста.

В РКИ с плацебо-терапией в контрольной группе, включавшем в основном женщин, оценивали эффективность чрескожной стимуляции большеберцового нерва при ГАМП. В лечебной и контрольной группе пропорция мужчин составила 22,8 и 20% соответственно [650]. Уменьшение выраженности симптомов наблюдалось у 54,5 и 20,9% пациентов. В РКИ не меньшей эффективности, посвященном сравнению накожной и чрескожной стимуляции, показано уменьшение частоты мочеиспусканий, ургентности и эпизодов ургентного недержания мочи без статистически значимых различий между группами через 12 недель терапии [651]. По данным систематического обзора по накожной стимуляции при идиопатическом и нейрогенном ургентном недержании мочи (<10% мужчин), у 48-93% больных происходит уменьшение выраженности симптомов ГАМП, а у 25-45% - устранение ургентного недержания мочи [652].

Самые частые нежелательные явления при чрескожной стимуляции большеберцового нерва включают легкую боль и дискомфорт на месте введения электрода [653]. Кроме того, описано появление небольшой гематомы, отека, покалывание в ногах и вазовагальные реакции на введение иглы [650]. Приверженность лечению как правило достаточно высокая и достигает 89,7% [651]. К противопоказаниям относят искусственный водитель ритма и кожные заболевания на месте стимуляции.

Опубликован ряд исследований по эффективности чрескожной стимуляции большеберцового нерва при ГАМП, но их недостаточно для того, чтобы сделать выводы об эффективности электростимуляции у мужчин. Тем не менее, учитывая безопасность данного метода, его можно рекомендовать в качестве альтернативы более инвазивному лечению.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Мочеиспускание по времени, в том числе в рамках поведенческой терапии, позволяет улучшить удержание мочи у лиц пожилого возраста, нуждающихся в уходе | 1b
Комбинация тренировки мочевого пузыря с антимускариновыми препаратами не дает дополнительного уменьшения выраженности ургентного недержания мочи, но может положительно влиять на учащенное мочеиспускание и ноктурию | 1b
Получены противоречивые данные о повышении эффективности ТМТД при добавлении тренировки мочевого пузыря, электрической стимуляции или биологической обратной связи | 1b
ТМТД перед РПЭ не приносит дополнительной пользы. | 1b
Электростимуляция повышает эффективность ТМТД при длительности наблюдения до 6 месяцев | 2
Электростимуляция позволяет уменьшить выраженность недержания мочи по сравнению с плацебо-терапией при длительности наблюдения до 6 месяцев | 2
Получено недостаточно данных по эффективности стимуляции заднего большеберцового нерва у мужчин | 2
В литературе не опубликовано данных по полному устранению ургентного недержания мочи на фоне чрескожной стимуляции заднего большеберцового нерва у мужчин | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Предлагайте пациентам с недержанием мочи мочеиспускание по времени, если это выглядит целесообразным | Сильная
Рекомендуйте тренировку мочевого пузыря в качестве дополнительного метода лечения недержания мочи | Слабая
ТМТД в виде монотерапии или комбинации с биологической обратной связью и/или электростимуляцией после РПЭ способствует более раннему восстановлению удержания мочи | Слабая

##### 5.6.4. Лекарственная терапия

##### 5.6.4.1. Препараты при ургентном недержании мочи

В настоящее время первой линией лекарственной терапии ургентного недержания мочи являются антимускариновые препараты [654-657] и бета-3-агонисты [308-310, 658-661]. Механизм действия, эффективность, безопасность и переносимость препаратов обоих классов подробно обсуждаются в разделах 5.2.3 и 5.2.4 соответственно.

##### 5.6.4.2. Препараты при стрессовом недержании мочи

Согласно результатам систематического обзора 8 исследований, посвященных оценке эффективности дулоксетина при стрессовом недержании мочи после РПЭ, при краткосрочном наблюдении (в среднем от 1 до 9 месяцев) средний показатель устранения недержания составляет 58% (25-89%), уменьшения количества прокладок - 61% (12-100%), уменьшения веса прокладки за час - 68% (53-90%) [662]. Следует отметить высокую частоту нежелательных явлений, а также отказ от продолжения терапии в 38% случаев. Самые частые нежелательные явления включают усталость, сонливость и тошноту (до 18% случаев) [662]. Убедительность полученных данных была низкой из-за различий в исследованиях и методологических ограничений. Необходимо провести РКИ с длительным периодом наблюдения.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Монотерапия антимускариновыми препаратами позволяет уменьшить выраженность ургентности, ургентного недержания мочи и снизить количество мочеиспусканий | 1b
Мирабегрон превосходит плацебо и сопоставим по эффективности с антимускариновыми препаратами в уменьшении выраженности ургентного недержания мочи | 1b
Дулоксетин приводит к краткосрочному уменьшению симптомов стрессового недержания мочи после РПЭ и улучшению качества жизни. Тем не менее, значительная часть мужчин отказываются от продолжения терапии | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
При неэффективности консервативной терапии у взрослых с ургентным недержанием мочи показаны антимускариновые препараты или мирабегрон | Сильная
Мужчинам со стрессовым недержанием мочи показан дулоксетин | Слабая
Следует информировать пациентов о возможных побочных эффектах дулоксетина и о том, что он применяется по нерецептурному показанию | Сильная

##### 5.6.5. Оперативное лечение стрессового недержания мочи

##### 5.6.5.1. Объемообразующие вещества у мужчин

Механизм действия: введение объемообразующих веществ используют с целью замещения поврежденной зоны сфинктера. Данный метод лечения применяется у мужчин с небольшим объемом потерь мочи или при невозможности использовать более инвазивные методы [663].

Эффективность: в Кокрейновском обзоре по оперативному лечению недержания мочи после РПЭ найдено всего одно РКИ, соответствующее критериям включения. В исследовании рандомизировали 45 пациентов в группу объемообразующего вещества Macroplastique и искусственного сфинктера. Оценка результатов проводилась через 48 месяцев [663]. В обеих группах у мужчин с недержанием мочи отмечалось улучшение симптоматики, но при тотальном недержании мочи показатели удержания были значительно выше в группе искусственного сфинктера (72 и 23%) [664]. В систематическом обзоре 8 исследований, включавших 142 пациента, которым вводили объемообразующие вещества Macroplastique, Opsys, Durasphere и Urolastic, показано краткосрочное улучшение с частотой устранения недержания мочи от 0 до 83% [663]. В анализе с псевдорандомизацией 104 пациентов с недержанием мочи после РПЭ сравнивали подслизистое введение Macroplastique и установку трансобтураторного слинга (TiLOOP) [665]. Через 12 месяцев показатели устранения недержания составили 15,4 и 76,9%, а показатели удовлетворенности - 3,8 и 71,2% соответственно. При этом 21,2 и 67,3% пациентов использовали не более одной прокладки в сутки. В небольших когортных исследованиях не показано эффективности различных объемообразующих веществ.

По данным описательного обзора, включавшего 25 публикаций, эффективность всех объемообразующих веществ составляет 54,3%; улучшение симптомов наблюдается в 37,5%, а практически полное устранение недержания - почти в 30% случаев [666].

В систематический обзор и метаанализ включено три исследования, посвященные объемообразующим веществам. В двух из них, включавших 384 пациентов, объединенная частота устранения недержания мочи при краткосрочном наблюдении составила 26,1%. В другом исследовании (n = 68) эффективность при длительном наблюдении составила 10,3%. При этом в исследованиях не описана частота повторных операций при кратко- и долгосрочном наблюдении [667].

Переносимость и безопасность: самые частые нежелательные явления включают дизурию и гематурию, но они носят транзиторный характер и купируются самостоятельно [663]. Также следует отметить минимальный риск ОЗМ, требующей чистой периодической катетеризации или установки постоянного катетера [668]. Кроме того, имеется риск аллергических реакций [669] и миграции [670] в проксимальные и дистальные лимфоузлы [671]. Частота ОЗМ после операции составляет 3-17%, хотя временная катетеризация требуется лишь в редких случаях, а у 6-7% больных развиваются ИМВП [666].

Практические вопросы: объемообразующие вещества имеют низкую эффективность, но выглядят допустимым вариантом для пациентов, которым противопоказаны более инвазивные методы лечения.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В литературе представлено недостаточно данных о том, что объемообразующие вещества позволяют устранить недержание мочи после РПЭ | 2

Рекомендация | СР
--- | ---
Введение объемообразующих веществ после РПЭ не показано | Слабая

##### 5.6.5.2. Мужские слинги

Мужские слинги используют для лечения недержания мочи после РПЭ легкой/умеренной степени. Тем не менее, критерии легкой и умеренной степени недержания до конца не определены. В большинстве исследований устранение недержания определялось, как отсутствие необходимости в прокладке или одна страховая прокладка в течение 24 часов. Ряд авторов используют более строгий критерий - потерю менее 2 г мочи во время 24-часового прокладочного теста [672].

##### 5.6.5.2.1. Фиксированные мужские слинги

Механизм действия: фиксированные слинги устанавливают под уретрой и фиксируют позадилонным или трансобтураторным доступом. Натяжение слинга устанавливается интраоперационно и в дальнейшем его нельзя корректировать. Синтетические слинги позволяют восстановить удержание мочи у мужчин за счет компрессии уретры или изменения положения луковицы уретры [673, 674].

Эффективность: по данным систематического обзора и метаанализа, включавшего 33 проспективных когорты и одно РКИ, посвященные сравнению слингов и искусственного мочевого сфинктера, оба метода являются эффективными в уменьшении выраженности недержания мочи и улучшении качества жизни [675]. После установки слинга общая частота устранения недержания составила 60% (95% ДИ: 0,51-0,67) по сравнению с 56% для сфинктера (95% ДИ: 0,44-0,68) соответственно. Изменение количества прокладок за сутки составило -3,33 (95% ДИ: -4,33 - (-2,34)) и -3,75 (95% ДИ: -4,56-(-2,93)) соответственно. Аналогичные результаты получены в сетевом метаанализе, свидетельствующем о сопоставимой эффективности слингов и искусственного мочевого сфинктера [676].

В РКИ не меньшей эффективности MASTER сравнивали установку мужского слинга и искусственного мочевого сфинктера у мужчин с вызывающим беспокойство стрессовым недержанием мочи, подтвержденным на уродинамическом исследовании. В исследовании использовали очень строгие критерии недержания мочи после операций на ПЖ. Через 12 месяцев показатели удержания мочи составили 87 и 84,2% соответственно (95% ДИ: -11,6-4,6, PNI = 0,003]), что указывает на не меньшую эффективность слингов [677]. При анализе подгрупп показано, что мужские слинги не уступают по эффективности искусственному мочевому сфинктеру у пациентов с тяжелым недержанием мочи (вес прокладок >250 г), хотя различие не достигло статистической значимости.

Средняя частота субъективного устранения недержания мочи при установке репозиционных слингов (AdVance™ и AdVanceXP) 136 пациентам составила 49% (8,6-73,7%) при среднем периоде наблюдения 3 года [678]. В проспективном многоцентровом когортном исследовании с длительностью наблюдения 60 месяцев удержание мочи после установки слинга AdVanceXP восстановилось в 57,6% случаев. У 25,4% пациентов отмечалось уменьшение выраженности недержания, а у 16,9% больных слинги были неэффективны. Эти результаты подтверждены в дополнительном исследовании, в котором показатели устранения недержания составили 66,7 и 71,7%, уменьшения выраженности недержания - 26,5 и 24,4%, а неэффективности - 6,9 и 13,3% через 24 и 48 месяцев соответственно [679]. В ретроспективном сравнительном исследовании показано, что оба слинга безопасны и эффективны в лечении стрессового недержания мочи [680].

После установки трансобтураторного компрессионного слинга I-Stop TOMS частота устранения недержания мочи через 12 месяцев составила 38%, но этот показатель снизился до 23 и 15% через 4 и 5 лет соответственно [681].

Переносимость и безопасность: по данным систематического обзора и метаанализа, включавшего 1170 мужчин со стрессовым недержанием мочи, которым установили слинги, прогностические факторы неэффективности включают лучевую терапию и операции в анамнезе, а также тяжесть недержания мочи [682]. В других исследованиях также подтверждена роль лучевой терапии в качестве неблагоприятного прогностического фактора [683]. При сравнении установки слинга AdVance XP пациентам, которым проводилась и не проводилась лучевая терапия, уменьшение выраженности недержания мочи наблюдалось у 22,2 и 49,6% пациентов, а показатели удовлетворенности составили 64 и 95% соответственно [684]. Самые частые осложнения включают боль и локальную поверхностную раневую инфекцию [685]. После установки фиксированных слингов у 1,3% мужчин развивается хроническая боль [638]. Транзиторные расстройства мочеиспускания наблюдаются в 4,3-10,3% случаев, в основном в виде появления ургентности или ОЗМ. Кроме того, описаны эрозии и хроническая боль (0-0,4%), а в редких случаях требуется удаление слинга [103, 678, 679, 686, 687].

Практические вопросы: фиксированные мужские слинги считаются безопасным методом, позволяющим улучшить удержание мочи, но они малоэффективны у мужчин с тяжелым недержанием мочи или лучевой терапией в анамнезе.

##### 5.6.5.2.2. Регулируемые мужские слинги

Механизм действия: регулируемые мужские слинги позволяют изменять натяжение слинга после операции. Для мужчин доступно три системы: Remeex® [688], Argus® [689] и ATOMS [690].

Эффективность: опубликовано одно небольшое РКИ по регулируемым слингам у мужчин [691]. Большинство исследований представлены проспективными или ретроспективными сериями с различным периодом наблюдения и критериями эффективности [688, 690-694]. По данным систематического обзора, показатель объективного устранения недержания мочи составляет 17-92% [685].

По системе Remeex® опубликовано только два исследования с противоречивыми данными. В одном исследовании, которое включало 19 пациентов с наблюдением около 7 лет, эффективность составила 70%. Ни в одном из случаев не развилась эрозия или инфекция, и не потребовалось удаление слинга [688]. Во втором исследовании приведены результаты 25-месячного наблюдения 14 больных. Только 36% из них были удовлетворены операцией, а натяжение слинга приходилось неоднократно корректировать. Частота механической несостоятельности составила 21% [692].

По системе Argus® доступны данные 404 мужчин, но лишь отдельные исследования включали более 40 пациентов, а самый длительный период наблюдения составил 35 месяцев. Эффективность слинга варьирует от 17 до 93%, и в среднем составляет 73,0%, преимущественно по субъективной оценке [693, 694]. При прямом сравнении двух систем Argus через 44 месяца показана сопоставимая эффективность, но в группе Argus T отмечалась более выраженная боль в паху и чаще требовалось удаление слинга [695]. В небольшом исследовании рандомизировали 22 пациента с недержанием мочи после РПЭ в группу слинга AdVance или Argus T. Через 18 месяцев наблюдения результаты прокладочного теста за 24 часа и показатели удовлетворенности пациентов были выше в группе Argus T [691].

В систематическом обзоре по системе ATOMS представлены объединенные данные 1393 пациентов. Показатель устранения недержания мочи составил 67%, а у 90% пациентов наблюдалось уменьшение выраженности недержания. Частота осложнений достигла 16,4% [690]. Удаление слинга потребовалось в 5,75% случаев. В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 3059 пациентов, показана преимущество системы ATOMS по сравнению с ProACT по средней частоте устранения недержания мочи (68 и 55%), общему улучшению состояния (91% и 80%), удовлетворенности (87 и 56%), среднему числу коррекций слинга (2,4 и 3,5) и использованию прокладок после операции (1,1 и 2,1) [696].

Переносимость и безопасность: самые частые осложнения включают боль, эрозию и инфекцию [685]. Боль в зоне установки слинга обычно носит временный характер, но у 1,5% мужчин развивается хроническая боль [693, 694]. Повторную коррекцию слинга проводят в 8-38,6% случаев [694, 697, 698]. У 10-15,8% мужчин осложнения требуют удаления устройства; показатели эрозии составляют около 10% [682]. Самые частые причины для удаления слингов включают инфекцию (4,1-8%), эрозию (4-12%) и перфорацию уретры (2,7-16%). По данным систематического обзора, слинги ATOMS и ProACT удаляют в 5 и 25% случаев, а частота серьезных осложнений составляет 4,2 и 10,4% соответственно [696].

Практические вопросы: в отсутствии РКИ не представлено убедительных данных о том, что регулируемость слинга приносит дополнительную пользу. В этой связи в настоящее время нельзя дать рекомендаций. На основании непрямого сравнения можно прийти к выводу, что регулируемые слинги чаще удаляют, чем фиксированные.

##### 5.6.5.2.3. Аутологичные слинги

С целью раннего восстановления удержания мочи после робот-ассистированной РПЭ предложена одновременная установка аутологичного слинга из семявыносящего протока ниже пузырно-уретрального анастомоза. В двух РКИ [699, 700] показана эффективность метода через 1 месяц [701], а в третьем - преимущество 6-лепесткового над 2-лепестковым слингом через 1 месяц. Тем не менее, в более крупном РКИ [n = 195] показатели полного или почти полного удержания мочи через 6 месяцев не отличались - 66 и 65%, 88 и 87% соответственно [702].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Получено недостаточно кратко-, среднесрочных и отдаленных данных о том, что мужские слинги позволяют устранить или уменьшить выраженность недержания мочи после РПЭ легкой/средней степени | 1b
Фиксированные мужские слинги имеют более низкую эффективность у мужчин с недержанием мочи тяжелой степени, лучевой терапией или трансуретральными операциями в анамнезе | 2
Имеются публикации о том, что регулируемые слинги позволяют устранить или уменьшить выраженность стрессового недержания мочи | 3
В литературе не опубликовано данных о превосходстве регулируемых слингов над другими типами слингов | 3
По результатам непрямого сравнения показатели удаления регулируемых мужских слингов | 4
выше, чем фиксированных |
Отсутствуют данные об улучшении показателей удержания мочи через 6 месяцев после робот-ассистированной РПЭ при одновременной установке аутологичного слинга | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Мужчинам с легкой/умеренной степенью* недержания мочи после РПЭ показаны фиксированные слинги | Слабая
Предупреждайте пациентов о том, что недержание мочи тяжелой степени, лучевая терапия на область таза или трансуретральные операции в анамнезе отрицательно влияют на эффективность мужских слингов | Слабая

* Критерии «легкой» и «умеренной» степени плохо описаны.

##### 5.6.5.3. Компрессионные устройства для мужчин

##### 5.6.5.3.1. искусственный сфинктер мочевого пузыря

Механизм действия: искусственный сфинктер мочевого пузыря считается стандартом лечения стрессового недержания мочи умеренной/тяжелой степени. Наиболее убедительные результаты с самой большой длительностью наблюдения получены по трехкомпонентному сфинктеру AMS 800, который состоит из надувной манжеты, контрольной помпы и баллона, регулирующего давление [703]. Сфинктер ZSI 375 включает два компонента, надувную манжету и контрольную помпу, что облегчает процесс имплантации [704]. На рынке также представлены другие сфинктеры, например Victo и Br-SL-AS 904, но по ним не опубликовано убедительных данных по эффективности и безопасности [705].

Эффективность: в метаанализе 33 когортных исследований и одного РКИ описано значительное улучшение состояния после имплантации сфинктера. Общая частота устранения недержания мочи составила 56%, а уменьшение числа прокладок за сутки - (-3,75) [675]. В ряде обсервационных исследований описаны функциональные результаты после установки сфинктера AMS 800. Показатели социального удержания мочи (0-1 прокладки в сутки) варьируют в диапазоне от 55 до 76,8% [706-708]. При медиане наблюдения >15 лет у 57 мужчин, которым установили искусственный мочевой сфинктер, показатели удержания мочи и субъективной удовлетворенности составляют 77,2 и 89,5% соответственно [663]. По данным проспективного когортного исследования, включавшего 40 пациентов, со средним периодом наблюдения 53 месяца, из всех уродинамических параметров только низкая податливость мочевого пузыря отрицательно влияет на результаты [710].

Согласно результатам другого ретроспективного исследования, уродинамические факторы не влияют на эффективность искусственного сфинктера [711]. В многоцентровых исследованиях подтверждены классические положения о том, что опыт хирурга и большее число операций в отделении связано с улучшением результатов и более низкой частотой ревизии после имплантации искусственного мочевого сфинктера [712, 713].

По сфинктеру ZSI 375 опубликовано недостаточно данных. В ретроспективном нерандомизированном исследовании, проведенном в нескольких клиниках в Европе, показатели эффективности при длительности наблюдения 43 месяца составили 84,4% (устранение недержания в 19,3%, уменьшение количества прокладок до 0-1 - в 65,1% случаев) [704]. Через 7 лет наблюдения эффективность сфинктера ZSI 375, который установили 45 пациентам во Франции, составила 72% [714].

В ретроспективном исследовании, включавшем 168 пациентов после установки искусственного мочевого сфинктера AMS 800 одним хирургом в период с 2008 по 2016 г. в академическом центре с большим потоком больных, оценивали причины неэффективности при медиане наблюдения после первой установки 2,7 года. Всего 63 пациентам (37,5%) потребовалось удаление/ревизия сфинктера. Частота нарушения функции баллона, регулирующего давления, манжетки, помпы, атрофии уретры, эрозии уретры и инфекции составила 36,5, 7,9, 6,3, 22,2, 19,0 и 12,7% соответственно. Независимыми прогностическими факторами неэффективности сфинктера была лучевая терапия органов таза в анамнезе, стриктура уретры, установка уретрального слинга и ишемическая болезнь сердца [715].

В ретроспективном анализе всех случаев установки искусственного мочевого сфинктера с 2005 по 2020 г. в 16 различных клиниках Фракции, включавшем пациентов с первичной имплантацией по поводу стрессового недержания мочи умеренной и тяжелой степени после РПЭ (n = 417) или операций по поводу ДПО (n = 50), описаны сопоставимые показатели социального удержания мочи между группами (0 или 1 прокладка в день) через 3 месяца (79 и 72%) [716].

Переносимость и безопасность: осложнения искусственного мочевого сфинктера включают инфекцию/эрозию (8,5%), механическую поломку (6,2%) и атрофию уретры (7,9%) [717]. При многофакторном анализе показано, что лучевая терапия является независимым прогностическим фактором атрофии уретры, как и пожилой возраст, а также длительный интервал между лечением рака предстательной железы и установкой сфинктера [708]. Факторы риска эрозии уретры включают лучевую терапию в анамнезе и пеноскротальный доступ [718]. Частота ревизии сфинктера в течение 3 лет по любой причине составляет 10-29,1% [706, 718-720]. Риск эрозии уретры после установки сфинктера ZSI 375 достигает 8,2-13,3%, а механической поломки - 2,2-2,5% [704].

При анализе ретроспективной базы данных показана более высокая частота осложнений после установки искусственного мочевого сфинктера больным с операциями по поводу ДПО по сравнению с РПЭ (8 и 18%, p = 0,044), в том числе осложнений II степени по шкале Clavien-Dindo (20,6 и 44,4%, p = 0,026) [716].

Практические вопросы: искусственный мочевой сфинктер представляет собой эффективный метод лечения, позволяющий улучшить качество жизни пациентов с недержанием мочи после РПЭ. Для минимизации осложнений рекомендуется направлять больных в специализированные центры. Перед установкой сфинктера необходимо информировать пациентов о том, что эффективность зависит от возможности управлять помпой. Лечащий врач должен помнить, что для больных с когнитивными расстройствами или нарушением подвижности рук будет сложно управлять сфинктером. Кроме того, искусственный мочевой сфинктер имеет ограниченный срок действия, и в отдаленной перспективе часто требуется ревизия для технического обслуживания. Тем не менее, их не следует рассматривать в качестве осложнения [703].

##### 5.6.5.3.2. нециркулярные компрессионные устройства (ProAct®)

Механизм действия: система ProACT состоит из двух устройств, каждое из которых включает баллон, двухпросветную трубку и порт для коррекции объема. Устройства вводят с помощью троакара через два небольших разреза в промежности и устанавливают под флюороскопическим контролем по обе стороны от шейки мочевого пузыря, рядом с пузырно-уретральным анастомозом. Баллоны можно наполнять жидкостью и корректировать их объем после операции с помощью гиподермической иглы, вводимой через мошоночный порт.

Эффективность: в систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 19 исследований (n = 1264), частота устранения недержания мочи после установки ProACT составила 60,2%, а уменьшение числа прокладок в день - -3,1. Кроме того, наблюдалось значительное улучшение качества жизни [721]. Следует отметить сильные различия включенных исследований. В другой публикации показано, что слинг ATOMS превосходит ProACT по уменьшению выраженности недержания, показателям удовлетворенности и частоте осложнений [696]. В квазирандомизированном исследовании, в котором сравнивали нециркулярное компрессионное устройство (ProAct®) с мужским слингом, фиксируемым к костям, показана сопоставимая эффективность обоих типов устройств в лечении стрессового недержания мочи (68 и 65% соответственно) [722]. В исследовании, посвященном анализу опросников, показано, что 50% пациентов по-прежнему обеспокоены сохранением недержания мочи после установки ProACT [723]. Согласно результатам анализа подгрупп пациентов, лучевая терапия в анамнезе связана с более низкой эффективностью (46 и 68% в контрольной группе) и более высокой частотой эрозии уретры [724].

Переносимость и безопасность: самым частым интраоперационным осложнением при установке системы ProACT является перфорация мочевого пузыря и/или уретры. Частота перфорации в метаанализе составила 5,3% [721]. Общая частота ревизии достигла 22,2%. Основными причинами была эрозия (3,8%), сохранение недержания мочи (4,1%) и миграция (6,5%) [721]. В проспективных исследованиях показано, что нежелательные явления встречаются часто, а в 11-58% случаев устройство удаляют [722, 723, 725-727].

Практические вопросы: ProACT имеет удовлетворительную эффективность и выглядит приемлемой альтернативой в лечении недержания мочи у мужчин. Тем не менее, следует учитывать высокую частоту осложнений.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Первичная имплантация искусственного мочевого сфинктера эффективна в лечении стрессового недержания мочи у мужчин | 1b
Получены противоречивые данные по влиянию лучевой терапии на область таза в анамнезе на результаты установки искусственного мочевого сфинктера | 3
Результаты отдельных исследований с краткосрочным наблюдением свидетельствуют об эффективности нециркулярных компрессионных устройств (ProACT®) в лечения стрессового недержания мочи после РПЭ, однако они имеют высокие показатели неэффективности и осложнений, что часто требует их удаления, особенно у пациентов с лучевой терапией на область таза в анамнезе | 2b
Искусственный сфинктер достаточно часто приходится удалять из-за инфекции или эрозии (в ряде серий до 24% случаев) | 3
По результатам непрямого сравнения показатели удаления регулируемых мужских слингов выше, чем фиксированных | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с умеренным/тяжелым недержания мочи после РПЭ показана установка искусственного мочевого сфинктера | Слабая
Имплантацию искусственного мочевого сфинктера или компрессионного устройства (ProACT®) необходимо проводить только в экспертных центрах | Слабая
Предупреждайте мужчин, которым планируется установка искусственного мочевого сфинктера или компрессионного устройства (ProACT®), что даже в экспертных центрах сохраняется высокий риск осложнений и механической поломки с необходимостью удаления устройства | Слабая
Не предлагайте нециркулярные компрессионные устройства (ProACT®) мужчинам, которым проводилась лучевая терапия на область таза | Слабая

##### 5.6.6. Оперативное лечение ургентного недержания мочи

##### 5.6.6.1. Введение ботулинического токсина типа A в стенку мочевого пузыря

Механизм действия: основной механизм действия ботулотоксина типа A заключается в ингибировании выброса нейротрансмиттеров из холинергических нейронов [556]. Онаботулотоксин типа A (BOTOX®) в дозе 100 Ед одобрен в Европе для лечения ГАМП у взрослых с сохраняющимся или резистентным ургентным недержанием мочи [728, 729]. Эффективность: в РКИ, включавшем пациентов с «мокрым» типом ГАМП, у которых были неэффективны антимускариновые препараты, сравнивали введение ботулотоксина типа A (100 Ед) и физиологического раствора в стенку мочевого пузыря. У больных в группе ботулотоксина количество эпизодов ургентного недержания мочи в день сократилось на 50%, а мочеиспусканий - более чем в два раза [730]. После введения ботулотоксина 22,9% пациентов полностью удерживали мочу, по сравнению с 6,5% в группе физиологического раствора.

По данным систематического обзора и метаанализа, посвященного сравнению эффективности ботулотоксина типа A, мирабегрона и антимускариновых препаратов у пациентов с идиопатическим ГАМП, в группе ботулотоксина (100 Ед) наблюдалось более выраженное уменьшение числа эпизодов недержания мочи, частоты мочеиспусканий и была выше вероятность устранения недержания, а также уменьшения числа эпизодов недержания >50% по сравнению с исходным уровнем [731].

В плацебоконтролируемом пилотном РКИ оценивали эффективность ботулотоксина типа A в лечении рефрактерных симптомов ГАМП после РПЭ. Результаты свидетельствуют об улучшении качества жизни и показателя шкалы ICIQ, а также уменьшении числа мочеиспусканий за сутки по сравнению с плацебо [732]. В ретроспективном исследовании проанализировали введение ботулотоксина типа A мужчинам без ИВО с рефрактерным ГАМП. По сравнению с исходным уровнем отмечалось улучшение показателя шкалы UDI-6 (-4,2) и IIQ-7 (-6,0) [733].

В ретроспективном одноцентровом когортном исследовании изучали введение ботулотоксина типа A 120 пациентам с ГАМП. Мужчинам после устранения ИВО реже требуется чистая периодическая катетеризация, чем пациентам, которым не проводились операции. После ТУР ПЖ периодическая катетеризация проводилась в 7,5%, после РПЭ - в 4,2%, а мужчинам, которым не выполнялись операции на ПЖ, - в 28,6% случаев [734].

В исследовании IIIb фазы рандомизировали пациентов с рефрактерным ГАМП, которые не принимали солифенацин (10% мужчин), в группу ботулотоксина типа A, солифенацина или плацебо. Уменьшение количества эпизодов ургентности было более выражено в группе ботулотоксина (-3,19), чем солифенацина (-2,6) и плацебо (-1,33) [735].

В сетевом метаанализе (пропорция мужчин в исследованиях от 9,8 до 40,2%) показана более высокая эффективность ботулотоксина типа A по сравнению с мирабегроном в уменьшении количества мочеиспусканий в сутки (-0,43 [-1,22-0,37]) и эпизодов недержания мочи в сутки (-0,46 [-1,46-0,53]) [736].

Переносимость и безопасность: ОЗМ и ИМВП представляют два основных нежелательных явления после введения ботулотоксина типа A. Другие осложнения включают гематурию, дизурию и боль после введения [737]. По сравнению с мирабегроном, после введения ботулотоксина типа A чаще развиваются ИМВП и нежелательные явления [736]. В ретроспективном анализе сравнивали необходимость в чистой периодической катетеризации после введения ботулотоксина типа A мужчинам, которым ранее проводилась РПЭ, и пациентам после других операций [734]. После ТУР ПЖ периодическая катетеризация проводилась в 7,5%, после РПЭ - в 4,2%, а мужчинам, которым не выполнялись операции на ПЖ, - в 28,6% случаев.

Практические вопросы: введение ботулотоксина типа A рекомендуется в качестве метода лечения рефрактерного ургентного недержания мочи. Несмотря на отсутствие стандартизированного протокола введения, исследований у пациентов с ДПО и отдельных публикаций по мужчинам и женщинам, ботулотоксин типа A превосходит по эффективности лекарственную терапию. Метод связан с более высокой частотой ИМВП и ОЗМ; кроме того, может потребоваться повторное введение. В исследованиях мужчин, в которых оценивали приверженность терапии, показана высокая частота отказа от лечения (68,8%) [738]. После введения ботулотоксина типа A больным с ГАМП, которым ранее не проводилось устранение ИВО, показан более высокий риск ОЗМ и необходимости чистой периодической катетеризации.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Одно введение онаботулотоксина типа A (100 Ед) в стенку мочевого пузыря превосходит по эффективности плацебо в устранении или уменьшении выраженности симптомов ГАМП/ургентного недержания мочи и улучшении качества жизни | 1b
Несмотря на высокую частоту отказа от лечения, не опубликовано данных о том, что эффективность онаботулотоксина типа A снижается при повторном введении | 3
Введение онаботулотоксина сопровождается риском ИМВП и ОЗМ | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с ГАМП/ургентным недержанием мочи, у которых неэффективна консервативная терапия, показано введение онаботулотоксина типа A (100 Ед) в стенку мочевого пузыря | Слабая
Следует предупреждать пациентов об ограниченной длительности эффекта, ИМВП и риске перехода к длительной самокатетеризации (убедитесь в том, что они хотят и могут ее проводить) | Сильная

##### 5.6.6.2. Стимуляция крестцового нерва (нейромодуляция)

Механизм действия: крестцовая нейромодуляция основана на подведении низкоамплитудных электрических импульсов к корешкам крестцовых нервов посредством электродов, имплантированных рядом с корешком 3-м крестцового нерва и связанных с генератором импульсов, установленным в ягодичной области. Устройство модулирует нервную проводимость, стабилизируя электрическую активность мочевого пузыря, хотя точный механизм действия неизвестен. На первой стадии двухэтапной имплантации электрод устанавливают чрескожно на уровне S3 и связывают его с наружными стимулятором для оценки ответа. Пациентов, у которых во время тестовой фазы отмечается улучшение симптомов более чем на 50%, отбирают на имплантацию всего устройства.

Эффективность: эффективность крестцовой нейромодуляции оценивали в ряде исследований. Все РКИ имеют недостаток в том, что врачи, анализирующие эффект, и пациенты не были маскированы в отношении метода лечения, поскольку перед рандомизацией больные успешно прошли тестовую фазу. Кроме того, пропорция мужчин в исследованиях составила около 10%. По данным метаанализа, через 6 месяцев наблюдения не выявлено различий в эффективности между крестцовой нейромодуляцией и введением ботулотоксина типа A (ОР 0,93; 95% ДИ: 0,63-1,39) [739].

Переносимость и безопасность: основные осложнения крестцовой нейромодуляции включают боль в месте имплантации (13-42%), миграцию электродов (4,0-21%), боль в ноге или спине (3,0-18%) и раневую инфекцию (5,7-6,7%). В 29-33% случаев требуется ревизия из-за неправильной работы (для замены батареи или всего устройства) или миграции электродов [740].

Практические вопросы: крестцовая нейромодуляция представляет собой альтернативный метод введению ботулотоксина типа A для пациентов с рефрактерным ГАМП, поскольку имеет высокую эффективность с приемлемым профилем безопасности.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Сакральная нейромодуляция эффективна в устранении ГАМП/ургентного недержания мочи при отсутствии ответа на консервативную терапию, но в исследованиях не использовали плацебо-контроль | 2a

Рекомендация | СР
--- | ---
Сакральная нейромодуляция показана пациентам с ургентным недержанием мочи, резистентным к консервативной терапии, которые согласны на хирургическое лечение | Слабая

##### 5.6.6.3. Цистопластика/деривация мочи

Механизм действия:_ аугментационная цистопластика заключается в подшивании детубуляризированного сегмента кишечника к раскрытой стенке мочевого пузыря с целью увеличения его вместимости и уменьшения выраженности симптомов ГАМП. Деривация мочи остается вариантом реконструкции для пациентов с сохраняющимся недержанием мочи после многочисленных операций и лучевой терапии в анамнезе или вследствие патологии органов малого таза, которые привели к необратимой несостоятельности сфинктера или развитию свища.

Эффективность: к настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали аугментацию мочевого пузыря и другие методы лечения рефрактерного ГАМП/ургентного недержания мочи. В крупном исследовании с длительностью наблюдения 3 года показано, что частота удержания мочи после аугментационной цистопластики у пациентов с идиопатической гиперактивностью детрузора составляет 93%, а с нейрогенной - 78%, но при установке искусственного мочевого сфинктера показатель увеличивается до 90% [741]. В самую крупную серию по аугментации мочевого пузыря включены только женщины с идиопатическим недержанием мочи [742]. При среднем периоде наблюдения 75,4 месяца только в 53% случаев было достигнуто удержание мочи, и пациентки были удовлетворены результатами операции; в 25% случаев отмечалось недержание мочи легкой степени, а еще в 18% случаев - крайне выраженное ургентное недержание мочи. В небольшом проспективном исследовании, включавшем лиц обоих полов, описаны высокие показатели удовлетворенности после аугментационной цистопластики по сравнению с введением ботулотоксина типа A [743]. В небольшом исследовании, посвященном сравнению формирования подвздошно-кишечного и толстокишечного резервуара, не выявлено различий в относительном риске ИМВП и стриктур мочеточниково-кишечного анастомоза [744]. Тем не менее, в литературе не опубликовано исследований, в которых бы изучали данные методики в лечении рефрактерного ГАМП/ургентного недержания мочи [744]. Как следствие, выбор метода зависит от подробного предоперационного консультирования, доступности медсестры, ухаживающей за стомой/резервуаром, а также факторов пациента, который должен быть полностью проинформирован обо всех вариантах лечения.

Переносимость и безопасность: цистопластика и деривация мочи являются тяжелыми операциями. К ранним послеоперационным осложнениям относят инфекцию, кишечную непроходимость, кровотечение, нарушение функции сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Отдаленные осложнения включают метаболические расстройства (гиперхлоремический метаболический ацидоз), изменение функции кишечника, повышенную выработку слизи, образование камней, перфорацию мочевого пузыря и, в редких случаях, рак мочевого пузыря [745]. Большинству пациентов после аугментационной цистопластики или деривации мочи требуется самокатетеризация для опорожнения мочевого пузыря. При формировании гетеротопического резервуара больные должны постоянно использовать уроприемники.

Практические вопросы: аугментационная цистопластика и деривация мочи представляют собой приемлемые варианты лечения мужчин с рефрактерными симптомами ГАМП. Следует помнить, что оба метода очень травматичны и сопровождаются риском отдаленных осложнений. Кроме того, пациентам необходимо постоянно проводить самокатетеризацию или использовать уроприемники.

Рис. 6. Обследование и лечение мужчин с ненейрогенным недержанием мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Получено недостаточно данных по эффективности аугментационной цистопластики и деривации мочи в лечении идиопатического ГАМП | 3
После аугментационной цистопластики часто необходимо проводить чистую периодическую катетеризацию | 3
Аугментационная цистопластика и деривация мочи связаны с высоким риском краткосрочных и отдаленных осложнений | 3
Не опубликовано сравнительных данных по эффективности или осложнениям аугментационной цистопластики и деривации мочи | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Аугментационная цистопластика показана пациентам с ГАМП/ургентным недержанием мочи, у которых неэффективны другие методы лечения и которые могут и хотят проводить периодическую самокатетеризацию | Слабая
Следует предупреждать больных, которым планируется аугментационная цистопластика, о необходимости пожизненного наблюдения и высоком риске осложнений, включая необходимость проведения чистой периодической самокатетеризации | Сильная

##### 5.7. Лечение пациентов с гипоактивным мочевым пузырем

##### 5.7.1. Эпидемиология и патофизиология

В литературе представлены различные определения гипоактивного мочевого пузыря и гипоактивности детрузора. Гипоактивность детрузора является наиболее устойчивым термином и устанавливается по результатам КУДИ. Согласно определению ICS, гипоактивность детрузора проявляется снижением силы и/или длительности сокращений детрузора, что приводит к увеличению времени опорожнения мочевого пузыря и/или невозможности полностью опорожнить мочевой пузырь в течение обычного времени [17]. Термин «гипоактивный мочевой пузырь» используется для описания симптомов, связанных с гипоактивностью детрузора. Для него предложено пробное определение: «симптомокомплекс, указывающий на гипоактивность детрузора, который обычно характеризуется увеличением времени мочеиспускания с или без ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря, как правило с задержкой в начале мочеиспускания, ухудшением ощущения наполнения и вялой струей» [746].

Распространенность гипоактивности детрузора в общей популяции неизвестна, поскольку мужчины или не имеют симптомов, или у них развиваются неспецифические СНМ. По данным исследований, в которых пациентов с ненейрогенными СНМ направляли на видеоуродинамическое исследование, частота гипоактивности детрузора составляет 10% случаев [747, 748] с увеличением показателя до 48% у пожилых лиц (>70 лет) [749].

Гипоактивность детрузора является хроническим состоянием, но его естественное течение у больных, не получавших лечение, имеет форму плато с небольшим изменением выраженности симптомов и уродинамических показателей с течением времени [750].

У здоровых лиц произвольные сокращения мочевого пузыря требуют наличия функционального детрузора, интактной афферентной и эфферентной иннервации, а также интеграции механизмов центральной нервной системы. Нарушение какого-либо из звеньев может приводить к гипоактивности детрузора, что указывает на многофакторную патофизиологию, учитывая различные этиологические факторы.

Нейрогенный тип. Нейрогенная гипоактивность детрузора может быть следствием патологии периферической или центральной нервной системы. Он подробно описывается в рекомендациях ЕАУ по нейрогенной дисфункции мочевыводящих путей [751].

Миогенный тип. Ряд состояний могут влиять на миоциты или внеклеточный матрикс, приводя к ослаблению сокращений детрузора. Самыми частыми причинами миогенной гипоактивности детрузора являются ИВО и диабетическая цистопатия. При этом многие аспекты патофизиологии миогенной гипоактивности детрузора, которые связаны с этими состояниями, изучались в основном в исследованиях на животных, а клиническая картина у пациента может иметь многофакторную этиологию [752, 753]. В ряде систематических обзоров оценивали роль хронической ИВО в развитии дисфункции мочевого пузыря у людей. Кроме влияния на гладкомышечные клетки, описаны различные эффекты, включая ремоделирование внеклеточного матрикса, повреждение уротелия, субуротелия и нарушение иннервации мочевого пузыря. К настоящему времени до конца не изучена патофизиология гипоактивности детрузора, связанной с ИВО [754].

Ятрогенный тип. Гипоактивность детрузора может развиваться после операций на органах таза (РПЭ или расширенных операциях на прямой кишке) и/или лучевой терапии [752]. Кроме того, к нарушению сократимости детрузора также приводит лекарственная терапия (антимускариновые препараты или опиаты) [752].

Идиопатический тип. Учитывая более высокую распространенность гипоактивности детрузора у пожилых лиц, предполагается, что основным фактором риска является старение. Тем не менее, в литературе не представлено убедительных данных по снижению сократительной способности детрузора с возрастом [752].

##### 5.7.2. Диагностика

##### 5.7.2.1. Сбор анамнеза и физикальное исследование

Сбор анамнеза, включая сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные препараты, позволяет установить возможные причины гипоактивного мочевого пузыря. При этом необходимо также оценить СНМ, которые классифицируются на накопительные, миктурические и постмиктурические. Гипоактивный мочевой пузырь не имеет патогномоничных симптомов. Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения до симптоматической хронической задержки мочи. Поскольку гипоактивный мочевой пузырь является нарушением фазы мочеиспускания, как правило преобладают миктурические симптомы, но они могут сопровождаться накопительными, особенно при неполном опорожнении или сопутствующей патологии мочевого пузыря [755].

Установка клинического диагноза представляет еще более сложную задачу, когда у пациента имеются другие состояния, которые могут влиять на СНМ, например подтвержденная или предполагаемая ИВО/ДПО. Для таких случаев не разработано валидированного инструмента оценки вклада гипоактивности детрузора и ИВО в появление миктурических симптомов.

Бристольская группа стала первой, кто предпринял попытку систематическим образом оценить, какие из СНМ сильнее всего связаны с гипоактивным мочевым пузырем [756]. У пациентов наиболее часто встречаются такие симптомы, как вялая и/или прерывистая струя, задержка в начале мочеиспускания, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, пальпируемый мочевой пузырь, чувство неполного опорожнения кишечника, отсутствие и/или снижение ощущения наполнения. Кроме того, они всегда натуживаются сильнее, чем мужчины с нормальными показателями исследования «давление-поток». Ряд авторов предложили прогностические модели на основании СНМ для дифференциации пациентов с гипоактивным мочевым пузырем от больных с нормальными показателями исследования «давление-поток» или ИВО [757, 758].

Тем не менее, отсутствуют убедительные данные, что одна прогностическая модель превосходит по точности другие; кроме того, не проводилось их внешней валидации.

##### 5.7.2.2. Опросники

К настоящему времени не разработано валидированных опросников для диагностики гипоактивного мочевого пузыря. Врачи могут использовать валидированные инструменты для СНМ у мужчин, но их возможность мониторировать изменение симптомов и лечение пациентов с гипоактивным мочевым пузырем не изучена [759].

##### 5.7.2.3. Урофлоуметрия

Некоторые авторы предлагают дифференцировать гипоактивный мочевой пузырь от ИВО на основании уродинамических параметров, причем не только Qмакс, но также и характера кривой и комбинации показателей [760, 761]. Диагностическая точность разработанных моделей неизвестна; кроме того, не проводилась их внешняя валидация.

##### 5.7.2.4. Ультразвуковое исследование и определение объема остаточной мочи

В ряде исследований изучали ультразвуковые параметры в качестве неинвазивных прогностических факторов гипоактивности детрузора. В одноцентровом проспективном исследовании, включавшем 143 мужчины с СНМ, толщина стенки детрузора <1,23 мм и вместимость мочевого пузыря >445 мл были связаны с уродинамически подтвержденной гипоактивностью детрузора с чувствительностью и специфичностью 42% и 100% соответственно [762].

Гипоактивность детрузора часто сопровождается длительным опорожнением мочевого пузыря и/или увеличением ООМ. Хотя высокий ООМ связан с наличием гипоактивности детрузора, не достигнуто консенсуса о пороговом значении для его наличия, и маловероятно, что получить согласовать точный показатель [763].

##### 5.7.2.5. Уродинамическое исследование

Гипоактивный мочевой пузырь представляет собой клинический диагноз, основанный на симптомах и признаках, а гипоактивность детрузора - это уродинамический термин [764]. Инвазивное уродинамическое исследование является одним из наиболее распространенных методов диагностики гипоактивности детрузора [755]. Опубликованные данные не позволяют достичь консенсуса по уродинамическим критериям гипоактивности детрузора. Предложено три алгоритма, которые основаны на компьютерной уродинамической оценке и определении давления детрузора во время мочеиспускания, с целью определить силу детрузора [763]:

- Фактор Griffith-Watt: определение силы детрузора по формуле, включающей давление детрузора во время мочеиспускания, силу сокращения и объем мочевого пузыря в каждым момент мочеиспускания. Выражается в Вт/м2.

  Сила детрузора варьирует во время мочеиспускания. В уродинамических программах обычно предлагаются одиночные расчеты, например, максимальная сила детрузора (Wмакс) или сила детрузора при максимальной скорости мочеиспускания (WQмакс).

  Тем не менее, остается противоречивым, какой из параметров необходимо использовать и с какими пороговыми значениями.

  По мнению экспертов, следует использовать порог Wмакс в 7,0 Вт/м2 [763].

- Средний фактор Шафера PURR, скорректированный для детрузора (DAMPF): силу детрузора можно оценить как очень слабую, слабую, нормальную и высокую, если нарисовать линеаризованное пассивное уретральное сопротивление в номограмме Шафера. Длина linPURR определяет силу детрузора.

- Индекс сократимости (BCI): расчет силы/сократимости детрузора можно производить из линий linPURR Шафера по следующей формуле: BCI = Рдет-Qмакс + 5Qмакс. Показатель >150 свидетельствует о сильной, 100-150 - нормальной, а <100 - слабой сократимости.В настоящее время в литературе и клинических исследованиях чаще всего применяется индекс сократимости BCI.

Ни одна из этих моделей не валидирована, и не установлено их соответствие диагнозу гипоактивности детрузора [765, 766], что не позволяет достичь консенсуса по оптимальному методу диагностики. Кроме того, сила сокращений детрузора является всего лишь одним аспектом эффективности мочеиспускания, в связи с чем необходимо разработать модели, которые будут охватывать и другие ее характеристики (силу, длительность), а также то, насколько опорожняется мочевой пузырь.

##### 5.7.3. Консервативное лечение

Лечение пациентов с гипоактивным мочевым пузырем должно быть направлено на устранение симптомов, профилактику осложнений (например, инфекции) и улучшение или как минимум поддержание качества жизни. Прагматичный подход к лечению обеспечивает своевременное опорожнение мочевого пузыря путем попыток улучшить сократимость и/или уменьшить уретральное сопротивление [763].

##### 5.7.3.1. Поведенческая терапия

К настоящему времени не проводилось РКИ или крупных исследований высокого качества, посвященных изучению поведенческой терапии у мужчин с гипоактивным мочевым пузырем. Основной целью является уменьшение выраженности симптомов, вызывающих беспокойство, и профилактика осложнений неполного опорожнения мочевого пузыря (например, рецидивирующих инфекций) без перехода к инвазивным методам.

Необходимо информировать бессимптомных пациентов с риском гипоактивного мочевого пузыря (с сахарным диабетом или после операций/лучевой терапии органов таза), что диагноз может быть установлен с задержкой из-за снижения чувствительности мочевого пузыря и увеличения его вместимости. Больным с сенсорными нарушениями рекомендуется осуществлять мочеиспускание по времени. При увеличенной частоте мочеиспусканий двойной или тройное мочеиспускание, а также маневры Вальсальвы или Креде позволяют уменьшить ООМ и выраженность симптомов, однако не проводилось исследований, в которых была бы подтверждена эффективность или вред этих мероприятий у мужчин без нейрогенной дисфункции.

В описательном когортном исследовании изучали мужчин с гипоактивным детрузором, которым назначалось консервативное лечение (без подробного описания) и потребовалась чистая периодическая катетеризация через 5 лет. Авторы пришли к выводу, что состояние пациентов с ненейрогенной гипоактивностью детрузора может оставаться стабильным без необходимости начинать самокатетеризацию. Кроме того, они не выявили уродинамических факторов риска начала самокатетеризации [767].

##### 5.7.3.2. Тренировки по расслаблению мышц тазового дна с биологической петлей обратной связи

Эффективное мочеиспускание начинается с расслабления мышц тазового дна и сфинктера уретры. Нарушение хотя бы одного из этих механизмов может приводить к проблемам с мочеиспусканием, а также подавлению сокращений детрузора, которое называется рефлексом сдерживания [768]. По этой причине физиотерапия с расслаблением мышц тазового дна обычно является терапией первой линией при нарушениях мочеиспускания, хотя не проводилось РКИ, посвященных ее изучению у мужчин с гипоактивным мочевым пузырем. Опубликованные данные получены в основном из исследований у детей. В одном из РКИ сравнивали влияние стандартной уротерапии (диеты, адаптированного потребления жидкости, мочеиспускания по времени и обучения туалету) с анимированной биологической петлей обратной связи в режиме монотерапии у детей с подтвержденной гипоактивностью детрузора. Результаты свидетельствуют об улучшении ООМ, уродинамических параметров, включая форму кривой и Qмакс, а также уменьшении риска ИМВП в обеих группах, но изменения на всех этапах были более выраженными при использовании биологической петли обратной связи [769].

##### 5.7.3.3. Чистая периодическая самокатетеризация (см. раздел 5.6.3.1.4)

Для пациентов со стабильно повышенным ООМ предпочтительным методом полного и своевременного опорожнения мочевого пузыря является чистая периодическая катетеризация. В литературе не представлено данных по максимально допустимому ООМ, но риск ИМВП повышается после объема в 300 мл [770]. Чистая периодическая самокатетеризация более предпочтительна, чем установка постоянного катетера, поскольку связана с более низким риском таких осложнений, как ИМВП, колонизация бактериями, камни мочевого пузыря и парадоксальная ишурия.

Следует отметить, что данная методика требует определенных мануальных навыков и когнитивных функций, если выполняется самостоятельно, или ее может проводить другое лицо, например партнерша. Подробно этот вопрос обсуждается в разделе 5.6.3.1.4.

##### 5.7.3.4. Постоянные катетеры

Не рекомендуется использовать постоянные катетеры кроме тех случаев, когда не показаны другие методы лечения, а пациент не хочет или не может выполнять самокатетеризацию или нет другого лица, который может ему помочь. В этой ситуации цистостома выглядит предпочтительнее уретрального катетера из-за риска травматической гипоспадии [620].

Подробно этот вопрос обсуждается в разделе 5.6.3.1.4.

##### 5.7.3.5. Внутрипузырная электростимуляция

Внутрипузырная электротерапия представляет собой метод электрической стимуляции, воздействующий на A-дельта механорецепторы, что усиливает сокращения детрузора. Терапия состоит из ежедневных сеансов стимуляции, всего 10-15 процедур (пробный период). Обязательным условием является интактность афферентной иннервации и отсутствие повреждения детрузора. В РКИ, включавшем лиц обоих полов с преимущественно нейрогенным гипоактивным мочевым пузырем, описано улучшение через 4 недели по сравнению с плацебо-терапии по ООМ (-97 мл и - 10,5 мл, p <0,01), эффективности мочеиспускания (+13,3 и 0,0, p < 0,01) и Qмакс (+1,3 и +0,2, p < 0,04) [771]. В небольшом ретроспективном исследовании со смешанной популяцией (11 женщин и 5 мужчин) показано улучшение мочеиспускания в 2/3 случаев [772]. Остальные публикации представлены в основном небольшими исследованиями у детей [755].

##### 5.7.3.6. Экстракорпоральная ударно-волновая терапия

Экстракорпоральная ударно-волновая терапия улучшает неоваскуляризацию и теоретически может положительно влиять на сократимость детрузора. В небольшом плацебо-контролируемом РКИ описано статистически значимое улучшение ООМ и показателя шкалы UAB-Q через 4 недели и отсутствие изменений через 12 недель [773, 774].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Необходимо проводить поведенческую терапию пациентам с гипоактивным мочевым пузырем и большим ООМ. При плохой комплаентности мочевого пузыря рекомендуется избегать увеличения внутрибрюшного давления, включая маневры Вальсальвы или Креде | 3
При нарушениях мочеиспускания эффективны техники расслабления мышц тазового дна | 4
Чистая периодическая катетеризация является методом первой линии для пациентов с гипоактивным мочевым пузырем и ООМ >300 мл | 3
Постоянные катетеры (уретральный или цистостома) связаны с различными осложнениями, а также повышают риск ИМВП | 3
Если методом выбора является постоянный катетер, предпочтительно использовать цистостому из-за риска травматичной катетеризации | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо начинать чистую периодическую катетеризацию в случае риска | Слабая
повреждения верхних мочевыводящих путей или ООМ >300 мл |
Постоянный уретральный катетер или цистостома показаны только при неэффективности или недоступности других вариантов деривации | Слабая

###### 5.7.4. Лекарственная терапия

###### 5.7.4.1. Парасимпатомиметики

Механизм действия парасимпатомиметиков обсуждается в разделе 5.2.3. Опубликованы результаты систематического обзора и метаанализа, включавшего мужчин и женщин с гипоактивным мочевым пузырем (всего 12 РКИ по обеим подгруппам парасимпатомиметиков, агонистам мускариновых рецепторов и ингибиторам ацетилхолинэстеразы) [775, 776]. В метаанализе показано небольшое уменьшение задержки мочи у ряда пациентов без увеличения числа побочных эффектов и изменения ООМ. Следует отметить искажающие факторы, включая небольшое число исследований, низкую достоверность доказательств, высокую гетерогенность и очень короткий период наблюдения. Как следствие, на основании опубликованных данных нельзя сделать убедительные выводы по роли парасимпатомиметиков в лечении пациентов с гипоактивным мочевым пузырем.

##### 5.7.4.2. Альфа-блокаторы

Одним из вариантов для улучшения опорожнения мочевого пузыря и мочеиспускания за счет снижения инфравезикального сопротивления у пациентов с гипоактивным мочевым пузырем являются альфа-блокаторы. Несмотря на отсутствие РКИ высокого качества, опубликованы данные о том, что снижение инфравезикального сопротивления улучшает функцию мочеиспускания и уменьшает выраженность симптомов. В слепом РКИ 119 пациентов получали холинергические препараты, альфа-блокаторы или их комбинацию. Результаты свидетельствуют об уменьшении выраженности симптомов, а также ООМ и увеличении скорости мочеиспускания в группе комбинированной терапии по сравнению с монотерапией [777]. Проводилось исследование, посвященное изучению влияния тадалафила (ингибитора ФДЭ-5) и силодозина на функцию мочеиспускания у мужчин с ненейрогенной гипоактивностью детрузора. После псевдорандомизации описано улучшение качества жизни и уродинамических параметров в обеих группах [757]. В целом, убедительных данных по применению данного класса препаратов при гипоактивном мочевом пузыре нет.

##### 5.7.4.3. Простагландины

Простагландины участвуют в модулировании функции мочевого пузыря. Существует 5 подтипов, из которых в основном простагландины E2 и F2a участвуют в стимулировании сокращений мочевого пузыря. Результаты Кокрейновского обзора, включавшего три РКИ, посвящённых изучению внутрипузырных инстилляций PGE2 и PGF2a, свидетельствуют об уменьшении задержки мочи после удаления катетера [778]. Учитывая методологические недостатки включенных исследований, роль препаратов в клинической практике до конца не определена. В плацебо-контролируемом исследовании изучали комбинацию внутрипузырного PGE2 с хлоридом бетанехола у 19 пациентов с гипоактивным мочевым пузырем [779]. Несмотря на уменьшение ООМ по сравнению с плацебо, клиническая эффективность остается противоречивой. В целом, эффективность простагландиновых препаратов в лечении пациентов с гипоактивным мочевым пузырем до конца не установлена.

##### 5.7.4.4. Другие препараты

Как отмечалось выше, ингибиторы ФДЭ-5 (например, тадалафил) положительно влияют на качество жизни, уродинамические параметры и показатели мочеиспускания у мужчин с гипоактивным мочевым пузырем [757]. Подробная информация по ингибиторам ФДЭ-5 представлена в разделе 5.2.5.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
К настоящему времени отсутствуют данные о влиянии парасимпатомиметиков на клинические или уродинамические параметры при гипоактивном мочевом пузыре. Перед назначением следует учитывать возможные серьезные нежелательные явления | 4
Опубликовано отдельные работы по эффективности альфа-блокаторов у мужчин с гипоактивным мочевым пузырем | 4
Эффективность простагландиновых препаратов в лечении пациентов с гипоактивным мочевым пузырем не установлена | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Не следует применять холиномиметики для лечения пациентов с гипоактивным мочевым пузырем на рутинной основе | Сильная
Перед инвазивными методами лечения необходимо назначить а1-блокаторы | Слабая

##### 5.7.5. Оперативное лечение пациентов с гипоактивным мочевым пузырем

Варианты оперативного лечения мужчин с ненейрогенным гипоактивным мочевым пузырем/гипоактивностью детрузора включают операции на ПЖ и сакральную нейромодуляцию [165, 780-786].

##### 5.7.5.1. Оперативное лечение по поводу доброкачественной простатической обструкции

В систематическом обзоре оценивали результаты оперативного лечения при ДПО у пациентов с гипоактивным мочевым пузырем или аконтрактильным детрузором [165]. Уменьшение среднего общего показателя шкалы IPSS составило от -3 до -19,5 баллов. В 14 исследованиях изучали улучшение общего показателя шкалы IPSS более чем на 3 балла [165]. Среднее изменение качества жизни составило от -0,9 до -3 баллов [165], улучшение Qмакс - от 1,4 до 11,7 мл/сек, а уменьшение ООМ - от 16,5 до 736 мл [165].

При прямом сравнении пациентов с гипоактивностью детрузора и без нее получены противоречивые данные [165]. Результаты через 1 месяц после лазерной вапоризации ПЖ были хуже у мужчин с гипоактивностью детрузора по сравнению с больными без нее [40]. У пациентов с исходной гипоактивностью детрузора среднее изменение общего показателя шкалы IPSS составило от 12,0 до 15,2 балла, Qмакс - с 4,8 до 8,2 мл/сек, а ООМ - с 918,3 до 325,9 мл, а у мужчин без нее - с 17,5 до 9,7 балла, с 6,9 до 17,6 мл/сек и с 225,0 до 99,2 мл соответственно [783]. Через 1 месяц наблюдения описано статистически значимое различие (р < 0,05) по среднему показателю шкалы IPSS, Qмакс и ООМ между пациентами с гипоактивностью детрузора и без нее [783].

Аналогично, в другом исследовании показано, что при наличии гипоактивности детрузора изменение общего показателя шкалы IPSS после вапоризации ПЖ выражено в меньшей степени (-6,5 и -11 баллов), как и увеличение Qмакс (+3,5 мл/сек и +8,2 мл/сек), чем при ее отсутствии [782]. Так, у больных с гипоактивностью детрузора медиана общего показателя шкалы IPSS уменьшилась с 17,5 до 9,5 баллов, ООМ - с 28 до 11,5 мл, а Qмакс - увеличилась с 9,7 до 13,8 мл/сек. У пациентов без гипоактивности детрузора аналогичные показатели составили: с 20,5 до 8 баллов, с 27,5 до 9 мл и с 10 до 17,9 мл/сек [782]. При этом различия были статистически значимыми только для Qмакс (р = 0,023).

Другие авторы не описали различий в улучшении симптоматики и эффективности в зависимости от наличия гипоактивности детрузора до операции [165]. Среднее улучшение индекса сократимости BCI составило от 4 до 44,6 [165].

В ретроспективном исследовании показано, что у 81,7% пациентов с гипоактивностью детрузора или аконтрактильным детрузором, которым проводится ТУР ПЖ или ТУИП, достигаются удовлетворительные результаты, определяемые как улучшение качества жизни и эффективности мочеиспускания >50% [784]. Средний индекс сократимости BCI статистически значимо увеличился с 16,4 до 61,0, а у 69,4% наблюдалось восстановление функции детрузора в течение 3 месяцев [784].

По данным проспективной серии наблюдений, восстановление сократимости детрузора (определялось по наличию стойких, произвольных сокращений через 6 месяцев) происходит у 78% пациентов с гипоактивностью детрузора или аконтрактильным детрузором и сопутствующей ДПО, которым проводится HoLEP [785]. Следует отметить, что 94,7% больных осуществляли самостоятельное мочеиспускание с приемлемым ООМ, а 5,3% потребовалась периодическая самокатетеризация [785].

Факторы, неблагоприятно влияющие на результаты оперативного лечения, включают возраст, отсутствие ИВО, сопутствующую гиперактивность детрузора, низкую сократимость детрузора и выполнение ТУР или вапоризации ПЖ вместо HoLEP [165].

В ретроспективном исследовании изучали влияние гипоактивности детрузора на эффективность ТУР ПЖ путем сравнения субъективных и объективных параметров до и через 3 месяца после операции у пациентов с тяжелой (BCI <82), легкой (от 82 до 100) и отсутствием гипоактивности детрузора (BCI >100) в двух группах с показателем индекса ИВО от 20 до 40 и >40 [786]. Успешное восстановление после операции определялось по критериям, разработанным Homma и соавт. [786]. У пациентов с исходным показателем ИВО >40 и тяжелой гипоактивностью детрузора показатели улучшения по шкале IPSS, домену накопительных симптомов, домену миктурических симптомов и Qмакс составили 60,6, 54,5, 54,5, 63,6 и 66,6% соответственно. Аналогичные показатели у пациентов с показателем ИВО >40 и небольшой гипоактивностью детрузора составили 87,7, 63,2, 94,7, 75,4 и 75,4% соответственно. У больных с показателем ИВО > 40 и отсутствием гипоактивности детрузора показатели восстановления мочеиспускания составили 94,1, 82,8, 95,6, 90,6 и 71,4% соответственно.

В группе с индексом ИВО от 20 до 40 и тяжелой гипоактивностью детрузора показатели улучшения по шкале IPSS, домену накопительных симптомов, домену миктурических симптомов и Qmíik составили всего 38,2, 38,2, 44,1, 41,2 и 38,2% соответственно. Аналогичные показатели для пациентов с небольшой гипоактивностью детрузора были 83,3, 66,7, 83,3, 75,0 и 41,7% соответственно.

Наконец, у пациентов с отсутствием гипоактивности детрузора показатели успешного восстановления мочеиспускания составили 90,9, 90,9, 90,9, 90,9 и 81,8% соответственно.

Как следствие, ТУР ПЖ эффективен у пациентов с различной степенью ДПО, но у больных с тяжелой гипоактивностью детрузора и показателем ИВО в пределах 20-40 оперативное лечение рекомендуется только после тщательного консультирования [786].

К сожалению, в отдельных исследованиях с длительным наблюдением отмечается короткая длительность эффекта [165].

##### 5.7.5.2. Сакральная нейромодуляция

По данным исследований с длительным наблюдением, сакральная нейромодуляция эффективна при идиопатической задержке мочи у женщин [787]. При этом в литературе представлены единичные публикации по мужчинам с гипоактивностью детрузора или аконтрактильным детрузором. В многоцентровых ретроспективных сериях наблюдений описаны результаты сакральной нейромодуляции у взрослых пациентов с уродинамически подтвержденной гипоактивностью детрузора и длительностью симптомов более 6 месяцев, у которых была неэффективной терапия первой и второй линии [781]. Критериями исключения были наличие когнитивной дисфункции, ИВО и противопоказаний к самому методу. Всего включено 35 мужчин, из которых у 51,4% была эффективна тестовая фаза и их рассматривали для имплантации постоянного генератора. После полной имплантации положительный эффект отмечался у 72% больных. Объем мочеиспускания, ООМ и медиана Qмакс улучшились у лиц обоих полов [781]. У мужчин после имплантации постоянного генератора объем мочеиспускания увеличился с 75 до 300 мл, средняя Qмакс - с 7,0 до 16,0 мл/сек, а ООМ уменьшился с 350 до 90 мл. По данным другого ретроспективного исследования, сакральная нейромодуляция более эффективна при сохранении частичной сократимости детрузора, чем при ее полном отсутствии [788].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Устранение ИВО у пациентов с гипоактивностью детрузора или аконтрактильным детрузором и сопутствующей ДПО связано с улучшением индекса сократимости BCI, среднего показателя шкалы IPSS, Qмакс и ООМ | 3
Возраст, отсутствие ИВО, сопутствующая гиперактивность детрузора, низкая сократимость мочевого пузыря и проведение ТУР ПЖ или вапоризации вместо лазерной энуклеации являются неблагоприятными прогностическими факторами эффективности оперативного лечения при ДПО | 3
Сакральная нейромодуляция обеспечивает статистически значимое улучшение объема мочеиспусканий, ООМ и медианы Qмакс у пациентов с рефрактерной гипоактивностью детрузора и отсутствием ДПО | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При подтверждении гипоактивности или аконтрактильного детрузора в сочетании с ДПО следует обсуждать с пациентами субъективные и объективные преимущества оперативного лечения | Слабая
Пациентам с гипоактивностью детрузора и отсутствием ДПО показана тестовая сакральная нейромодуляция | Слабая

##### 5.7.6. Наблюдение

Естественное течение гипоактивного мочевого пузыря у мужчин в отдаленные сроки плохо изучено. В небольшом ретроспективном когортном исследовании с помощью видеоуродинамического исследования оценивали восстановление сокращений детрузора через год после медикаментозного или оперативного лечения [789]. В небольшой когорте восстановление сокращений мочевого пузыря наблюдалось в 43,9% случаев, и оптимальным пороговым показателем комплаентности мочевого пузыря в качестве прогностического фактора был <80 мл/см H2O. Интервал между посещениями зависит от характеристик пациента, проводимого лечения и осложнений. В двух исследованиях изучали изменение сократимости детрузора в зависимости от выполнения ТУР ПЖ по поводу ИВО [108, 750]. Несмотря на ретроспективный характер, в них показано, что сократимость детрузора не ухудшается при сохранении ИВО, и не улучшается после ТУР ПЖ. Гипоактивный детрузор остается гипоактивным, но его функция со временем не нарушается.

### 6. Наблюдение

#### 6.1. Динамическое наблюдение (поведенческая терапия)

Пациентам, которые выбирают ДН, необходимо проходить обследование через 6 месяцев и затем ежегодно при условии, что у них не наступает ухудшения состояния и не появляются абсолютные показания к оперативному лечению. При обследовании рекомендуется оценить показатель шкалы IPSS, выполнить урофлоуметрию и измерить ООМ.

#### 6.2. Медикаментозное лечение

Пациентам, получающим α1-блокаторы, антагонисты мускариновых рецепторов, бета-3-агонисты, ингибиторы ФДЭ-5 или комбинацию α1-блокаторов и ингибиторов 5-АР или антагонистов мускариновых рецепторов, необходимо проходить обследование через 4-6 недель после начала приема препаратов для оценки эффективности. Если наблюдается улучшение симптомов при отсутствии побочных эффектов, медикаментозное лечение можно продолжить. Далее рекомендуется проводить обследование через 6 месяцев и затем каждый год при условии, что не наступает ухудшения симптомов и не возникают абсолютные показания к оперативному лечению. При плановых посещениях врача рекомендуется оценить анамнез, показатель шкалы IPSS/ICIA-MLUTS, выполнить урофлоуметрию и измерить ООМ. Для оценки ответа на лечение у пациентов с преобладанием накопительных симптомов или ночной полиурией показаны дневники мочеиспускания или дневники мочевого пузыря.

При терапии ингибиторами 5-АР необходимо проходить обследование через 12 недель и спустя 6 месяцев для оценки эффективности и побочных эффектов. При плановых посещениях врача рекомендуется оценить показатель шкалы IPSS/ICIA-MLUTS, выполнить урофлоуметрию и измерить ООМ. Пациентам, принимающим ингибиторы 5-АР, необходимо регулярно проводить анализ ПСА при ожидаемой продолжительности жизни >10 лет, если выявление рака ПЖ повлияет на тактику ведения. Через 6 месяцев следует определить новый исходный уровень ПСА и в последующем контролировать его увеличение.

У пациентов, принимающих десмопрессин, необходимо измерять уровень натрия на 3-й, 7-й дни и через месяц после начала терапии, с последующей периодической оценкой. Если уровень натрия остается нормальным, далее можно определять его каждые 3 месяца. У пациентов возрастом >65 лет и больных с повышенным риском гипонатриемии необходимо измерять уровень натрия с более частыми интервалами. При последующих посещениях врача рекомендуется определять уровень натрия и заполнить дневник мочеиспускания. После увеличения дозы препарата используется аналогичная схема наблюдения.

#### 6.3. Оперативное лечение

Пациенты после операций на ПЖ должны наблюдаться у врача в течение 4-6 недель после удаления катетера. Это позволит оценить эффективность и осложнения. В том случае, если у больного отмечается снижение выраженности симптомов при отсутствии осложнений, последующее наблюдение не требуется. Через 4-6 недель при посещении врача рекомендуется оценить показатель шкалы IPSS/ICIA-MLUTS, эректильную и эякуляторную функцию, выполнить урофлоуметрию и измерить ООМ.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Наблюдение после всех методов консервативного, медикаментозного или оперативного лечения основано на эмпирических данных или теоретических заключениях, но не на результатах исследований | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Наблюдение показано всем пациентам после консервативного, медикаментозного или хирургического лечения | Слабая
Интервалы наблюдения и обследования зависят от метода лечения | Слабая

### 7. Литература

1. Phillips, B. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 1998. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009

2. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. Bmj, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413

3. Abrams, P., et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn, 2002. 21: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11857671

4. Martin, S.A., et al. Prevalence and factors associated with uncomplicated storage and voiding lower urinary tract symptoms in community-dwelling Australian men. World J Urol, 2011. 29: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20963421

5. Société Internationale d’Urologie (SIU), Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS): An International Consultation on Male LUTS., C. Chapple, P. Abrams, Editors. 2013.

6. Kupelian, V., et al. Prevalence of lower urinary tract symptoms and effect on quality of life in a racially and ethnicallydiverse random sample: the Boston Area Community Health (BACH) Survey. Arch Intern Med, 2006. 166: 2381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17130393

7. Agarwal, A., et al. What is the most bothersome lower urinary tract symptom? Individual- and populationlevel perspectives for both men and women. Eur Urol, 2014. 65: 1211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24486308

8. De Ridder, D., et al. Urgency and other lower urinary tract symptoms in men aged >/= 40 years: a Belgian epidemiological survey using the ICIQ-MLUTS questionnaire. Int J Clin Pract, 2015. 69: 358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25648652

9. Taub, D.A., et al. The economics of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms in the United States. Curr Urol Rep, 2006. 7: 272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16930498

10. Gacci, M., et al. Metabolic syndrome and benign prostatic enlargement: a systematic review and metaanalysis. BJU Int, 2015. 115: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24602293

11. Gacci, M., et al. Male Lower Urinary Tract Symptoms and Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2016. 70: 788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27451136

12. Kogan, M.I., et al. Epidemiology and impact of urinary incontinence, overactive bladder, and other lowerurinary tract symptoms: results of the EPIC survey in Russia, Czech Republic, and Turkey. Curr Med Res Opin, 2014. 30: 2119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24932562

13. . Chapple, C.R., et al. Lower urinary tract symptoms revisited: a broader clinical perspective. Eur Urol, 2008. 54: 563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423969

14. Ficarra, V., et al. The role of inflammation in lower urinary tract symptoms (LUTS) due to benign prostatic hyperplasia (BPH) and its potential impact on medical therapy. Curr Urol Rep, 2014. 15: 463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25312251

15. He, Q., et al. Metabolic syndrome, inflammation and lower urinary tract symptoms: possible translational links. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2016. 19: 7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26391088

16. Drake, M.J. Do we need a new definition of the overactive bladder syndrome? ICI-RS 2013. Neurourology and Urodynamics, 2014. 33: 622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24838519

17. Chapple, C.R., et al. Terminology report from the International Continence Society (ICS) Working Group on Underactive Bladder (UAB). Neurourol Urodyn, 2018. 37: 2928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30203560

18. Novara, G., et al. Critical Review of Guidelines for BPH Diagnosis and Treatment Strategy. European Urology Supplements, 2006. 5: 418. https://doi.org/10.1016/j.eursup.2006.02.005

19. McVary, K.T., et al. Update on AUA guideline on the management of benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2011. 185: 1793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420124

20. Bosch, J., et al. Etiology, Patient Assessment and Predicting Outcome from 'Therapy. International Consultation onUrological Diseases Male LUTS Guideline 2013. . 2013 (in press). https://snucm.elsevierpure.com/en/publications/lower-urinary-tract-symptoms-in-men-male-lutsetiology-patient-as

21. Martin, R.M., et al. Lower urinary tract symptoms and risk of prostate cancer: the HUNT 2 Cohort, Norway. Int J Cancer, 2008. 123: 1924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18661522

22. Young, J.M., et al. Are men with lower urinary tract symptoms at increased risk of prostate cancer? A systematic review and critique of the available evidence. BJU Int, 2000. 85: 1037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10848691

23. Bright, E., et al. Urinary diaries: evidence for the development and validation of diary content, format, and duration. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 348. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21284023

24. De Nunzio, C., et al. Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms. Eur Urol Focus, 2017. 3: 352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29191671

25. Barqawi, A.B., et al. Methods of developing UWIN, the modified American Urological Association symptom score. J Urol, 2011. 186: 940. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21791346

26. Barry, M.J., et al. The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. The Measurement Committee of the American Urological Association. J Urol, 1992. 148: 1549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1279218

27. Donovan, J.L., et al. Scoring the short form ICSmaleSF questionnaire. International Continence Society. J Urol, 2000. 164: 1948. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11061889

28. Epstein, R.S., et al. Validation of a new quality of life questionnaire for benign prostatic hyperplasia. J Clin Epidemiol, 1992. 45: 1431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1281223

29. Homma, Y., et al. Symptom assessment tool for overactive bladder syndrome—​overactive bladder symptom score. Urology, 2006. 68: 318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904444

30. Schou, J., et al. The value of a new symptom score (DAN-PSS) in diagnosing uro-dynamic infravesical obstruction in BPH. Scand J Urol Nephrol, 1993. 27: 489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7512747

31. Homma, Y., et al. Core Lower Urinary Tract Symptom score (CLSS) questionnaire: a reliable tool in the overall assessment of lower urinary tract symptoms. Int J Urol, 2008. 15: 816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18657204

32. D’Silva, K.A., et al. Does this man with lower urinary tract symptoms have bladder outlet obstruction?: The Rational Clinical Examination: a systematic review. JAMA, 2014. 312: 535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25096693

33. ICIQ. International Consultation on Incontinence Questionnaire Male Lower Urinary Tract Symptoms Module (ICIQ-MLUTS). 2022. 2022. https://iciq.net/iciq-mluts-lf

34. Ito, H., et al. Grading Severity and Bother Using the International Prostate Symptom Score and International Consultation on Incontinence Questionnaire Male Lower Urinary Tract Symptoms Score in Men Seeking Lower Urinary Tract Symptoms Therapy. J Urol, 2020. 204: 1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469267

35. Glaser, A.P., et al. The 10-item LURN Symptom Index (LURN SI-10) Detects Additional Symptoms and Shows Convergent Validity With the IPSS in Men Presenting With Lower Urinary Tract Symptoms. Urology, 2023. 171: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36370771

36. Bryan, N.P., et al. Frequency volume charts in the assessment and evaluation of treatment: how should we use them? Eur Urol, 2004. 46: 636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474275

37. Gisolf, K.W., et al. Analysis and reliability of data from 24-hour frequency-volume charts in men with lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 2000. 38: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10859441

38. Cornu, J.N., et al. A contemporary assessment of nocturia: definition, epidemiology, pathophysiology, and management—​a systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 2012. 62: 877. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22840350

39. Weiss, J.P. Nocturia: “do the math”. J Urol, 2006. 175: S16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458734

40. Weiss, J.P., et al. Nocturia Think Tank: focus on nocturnal polyuria: ICI-RS 2011. Neurourol Urodyn, 2012.31: 330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415907

41. Vaughan, C.P., et al. Military exposure and urinary incontinence among American men. J Urol, 2014. 191: 125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23871759

42. Yap, T.L., et al. A systematic review of the reliability of frequency-volume charts in urological research and its implications for the optimum chart duration. BJU Int, 2007. 99: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16956355

43. Bright, E., et al. Developing and validating the International Consultation on Incontinence Questionnaire bladder diary. Eur Urol, 2014. 66: 294. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24647230

44. Weissfeld, J.L., et al. Quality control of cancer screening examination procedures in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Control Clin Trials, 2000. 21: 390s. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11189690

45. Roehrborn, C.G. Accurate determination of prostate size via digital rectal examination and transrectal ultrasound. Urology, 1998. 51: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9586592

46. Roehrborn, C.G., et al. Interexaminer reliability and validity of a three-dimensional model to assess prostate volume by digital rectal examination. Urology, 2001. 57: 1087. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11377314

47. Bosch, J.L., et al. Validity of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the estimation of prostate volume in community-based men aged 50 to 78 years: the Krimpen Study. Eur Urol, 2004. 46: 753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15548443

48. Babjuk, M., et al. EAU Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer Edn. presented at EAU Annual Congress, MIlan, 2021. Eur Urol, 2021. 63: 36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22981672

49. Bonkat, G., et al. EAU Guidelines on Urological Infections Edn. presented at EAU Annual Congress, Milan, 2023. 2021. http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/

50. Palou, J., et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: Urothelial carcinoma of the prostate. Eur Urol, 2013. 63: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22938869

51. Roupret, M., et al. EAU Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Cell Carcinoma Edn. presented at EAU Annual Congress, Milan, 2021. Eur Urol, 2021. 63: 1059. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23540953

52. Roehrborn, C.G., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of benign prostatic hyperplasia: a comparative, international overview. Urology, 2001. 58: 642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11711329

53. Abrams, P., et al. Evaluation and treatment of lower urinary tract symptoms in older men. J Urol, 2013. 189: S93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23234640

54. Medicine., E.C.o.L. European urinalysis guidelines. Scand J Clin Lab Invest Suppl, 2000. 231: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12647764

55. Khasriya, R., et al. The inadequacy of urinary dipstick and microscopy as surrogate markers of urinary tract infection in urological outpatients with lower urinary tract symptoms without acute frequency and dysuria. J Urol, 2010. 183: 1843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20303096

56. Roehrborn, C.G., et al. Serum prostate-specific antigen as a predictor of prostate volume in men with benign prostatic hyperplasia. Urology, 1999. 53: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10096388

57. Bohnen, A.M., et al. Serum prostate-specific antigen as a predictor of prostate volume in the community: the Krimpen study. Eur Urol, 2007. 51: 1645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17320271

58. Kayikci, A., et al. Free prostate-specific antigen is a better tool than total prostate-specific antigen at predicting prostate volume in patients with lower urinary tract symptoms. Urology, 2012. 80: 1088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23107399

59. Morote, J., et al. Prediction of prostate volume based on total and free serum prostate-specific antigen: is it reliable? Eur Urol, 2000. 38: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10859448

60. Mottet, N., et al., EAU Guidelines on prostate cancer. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan. 2021. https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/

61. Roehrborn, C.G., et al. Serum prostate specific antigen is a strong predictor of future prostate growth in men with benign prostatic hyperplasia. PROSCAR long-term efficacy and safety study. J Urol, 2000. 163: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10604304

62. Roehrborn, C.G., et al. Serum prostate-specific antigen and prostate volume predict long-term changes in symptoms and flow rate: results of a four-year, randomized trial comparing finasteride versus placebo. PLESS Study Group. Urology, 1999. 54: 662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10510925

63. Djavan, B., et al. Longitudinal study of men with mild symptoms of bladder outlet obstruction treated with watchful waiting for four years. Urology, 2004. 64: 1144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15596187

64. Patel, D.N., et al. PSA predicts development of incident lower urinary tract symptoms: results from the REDUCE study. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2018. 21: 238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29795141

65. McConnell, J.D., et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med, 2003. 349: 2387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14681504

66. Roehrborn, C.G. Alfuzosin 10 mg once daily prevents overall clinical progression of benign prostatic hyperplasia but not acute urinary retention: results of a 2-year placebo-controlled study. BJU Int, 2006. 97: 734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16536764

67. Jacobsen, S.J., et al. Treatment for benign prostatic hyperplasia among community dwelling men: the Olmsted County study of urinary symptoms and health status. J Urol, 1999. 162: 1301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10492184

68. Lim, K.B., et al. Comparison of intravesical prostatic protrusion, prostate volume and serum prostaticspecific antigen in the evaluation of bladder outlet obstruction. Int J Urol, 2006. 13: 1509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17118026

69. Meigs, J.B., et al. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol, 2001. 54: 935. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11520654

70. Gerber, G.S., et al. Serum creatinine measurements in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Urology, 1997. 49: 697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9145973

71. Oelke, M., et al. Can we identify men who will have complications from benign prostatic obstruction (BPO)? ICI-RS 2011. Neurourol Urodyn, 2012. 31: 322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415947

72. Comiter, C.V., et al. Urodynamic risk factors for renal dysfunction in men with obstructive and nonobstructive voiding dysfunction. J Urol, 1997. 158: 181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9186351

73. Koch, W.F., et al. The outcome of renal ultrasound in the assessment of 556 consecutive patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol, 1996. 155: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7490828

74. Rule, A.D., et al. The association between benign prostatic hyperplasia and chronic kidney disease in community-dwelling men. Kidney Int, 2005. 67: 2376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15882282

75. Hong, S.K., et al. Chronic kidney disease among men with lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. BJU Int, 2010. 105: 1424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19874305

76. Lee, J.H., et al. Relationship of estimated glomerular filtration rate with lower urinary tract symptoms/ benign prostatic hyperplasia measures in middle-aged men with moderate to severe lower urinary tract symptoms. Urology, 2013. 82: 1381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24063940

77. Mebust, W.K., et al. Transurethral prostatectomy: immediate and postoperative complications. A cooperative study of 13 participating institutions evaluating 3,885 patients. J Urol, 1989. 141: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2643719

78. Rule, A.D., et al. Longitudinal changes in post-void residual and voided volume among community dwelling men. J Urol, 2005. 174: 1317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16145411

79. Sullivan, M.P., et al. Detrusor contractility and compliance characteristics in adult male patients with obstructive and nonobstructive voiding dysfunction. J Urol, 1996. 155: 1995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8618307

80. Oelke, M., et al. Diagnostic accuracy of noninvasive tests to evaluate bladder outlet obstruction in men: detrusor wall thickness, uroflowmetry, postvoid residual urine, and prostate volume. Eur Urol, 2007. 52: 827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17207910

81. Emberton, M. Definition of at-risk patients: dynamic variables. BJU Int, 2006. 97 Suppl 2: 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16507047

82. Mochtar, C.A., et al. Post-void residual urine volume is not a good predictor of the need for invasive therapy among patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2006. 175: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16406914

83. Abrams, P. Bladder outlet obstruction index, bladder contractility index and bladder voiding efficiency: three simple indices to define bladder voiding function. BJU Int, 1999. 84: 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10444116

84. Nitti, V.W. Pressure flow urodynamic studies: the gold standard for diagnosing bladder outlet obstruction. Rev Urol, 2005. 7 Suppl 6: S14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16986024

85. Rubilotta, E., et al. Post-void residual urine ratio: A novel clinical approach to the post-void residual urine in the assessment of males with lower urinary tract symptoms. Investig Clin Urol, 2021. 62: 470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34085789

86. Jorgensen, J.B., et al. Age-related variation in urinary flow variables and flow curve patterns in elderly males. Br J Urol, 1992. 69: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1373664

87. Kranse, R., et al. Causes for variability in repeated pressure-flow measurements. Urology, 2003. 61: 930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12736007

88. Reynard, J.M., et al. The ICS-’BPH’ Study: uroflowmetry, lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction. Br J Urol, 1998. 82: 619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9839573

89. Idzenga, T., et al. Accuracy of maximum flow rate for diagnosing bladder outlet obstruction can be estimated from the ICS nomogram. Neurourol Urodyn, 2008. 27: 97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600368

90. Siroky, M.B., et al. The flow rate nomogram: I. Development. J Urol, 1979. 122: 665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/159366

91. Siroky, M.B., et al. The flow rate nomogram: II. Clinical correlation. J Urol, 1980. 123: 208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7354519

92. Reynard, J.M., et al. The value of multiple free-flow studies in men with lower urinary tract symptoms. Br J Urol, 1996. 77: 813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8705213

93. Lee, H.J., et al. Development and Validation of a Deep Learning System for Sound-based Prediction of Urinary Flow. Eur Urol Focus, 2023. 9: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35835694

94. Grossfeld, G.D., et al. Benign prostatic hyperplasia: clinical overview and value of diagnostic imaging. Radiol Clin North Am, 2000. 38: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10664665

95. Thorpe, A., et al. Benign prostatic hyperplasia. Lancet, 2003. 361: 1359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12711484

96. Wilkinson, A.G., et al. Is pre-operative imaging of the urinary tract worthwhile in the assessment of prostatism? Br J Urol, 1992. 70: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1379105

97. Loch, A.C., et al. Technical and anatomical essentials for transrectal ultrasound of the prostate. World J Urol, 2007. 25: 361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17701043

98. Stravodimos, K.G., et al. TRUS versus transabdominal ultrasound as a predictor of enucleated adenoma weight in patients with BPH: a tool for standard preoperative work-up? Int Urol Nephrol, 2009. 41: 767. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19350408

99. Shoukry, I., et al. Role of uroflowmetry in the assessment of lower urinary tract obstruction in adult males. Br J Urol, 1975. 47: 559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1191927

100. Anikwe, R.M. Correlations between clinical findings and urinary flow rate in benign prostatic hypertrophy. Int Surg, 1976. 61: 392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/61184

101. el Din, K.E., et al. The correlation between bladder outlet obstruction and lower urinary tract symptoms as measured by the international prostate symptom score. J Urol, 1996. 156: 1020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8709300

102. Griffiths, D., et al. Standardization of terminology of lower urinary tract function: pressure-flow studies of voiding, urethral resistance, and urethral obstruction. International Continence Society Subcommittee on Standardization of Terminology of Pressure-Flow Studies. Neurourol Urodyn, 1997. 16: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9021786

103. Abrams, P., et al. Fourth International Consultation on Incontinence Recommendations of the International Scientific Committee: Evaluation and treatment of urinary incontinence, pelvic organ prolapse, and fecal incontinence. Neurourol Urodyn, 2010. 29: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20025020

104. Oelke, M., et al. Age and bladder outlet obstruction are independently associated with detrusor overactivity in patients with benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 2008. 54: 419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18325657

105. Oh, M.M., et al. Is there a correlation between the presence of idiopathic detrusor overactivity and the degree of bladder outlet obstruction? Urology, 2011. 77: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20934743

106. Jeong, S.J., et al. Prevalence and Clinical Features of Detrusor Underactivity among Elderly with Lower Urinary Tract Symptoms: A Comparison between Men and Women. Korean J Urol, 2012. 53: 342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22670194

107. Thomas, A.W., et al. The natural history of lower urinary tract dysfunction in men: the influence of detrusor underactivity on the outcome after transurethral resection of the prostate with a minimum 10-year urodynamic follow-up. BJU Int, 2004. 93: 745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15049984

108. Al-Hayek, S., et al. Natural history of detrusor contractility—​minimum ten-year urodynamic follow-up inmen with bladder outlet obstruction and those with detrusor. Scand J Urol Nephrol Suppl, 2004: 101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15545204

109. Thomas, A.W., et al. The natural history of lower urinary tract dysfunction in men: minimum 10-year urodynamic followup of transurethral resection of prostate for bladder outlet obstruction. J Urol, 2005. 174: 1887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16217330

110. Drake, M.J., et al. Diagnostic Assessment of Lower Urinary Tract Symptoms in Men Considering ProstateSurgery: A Noninferiority Randomised Controlled Trial of Urodynamics in 26 Hospitals. Eur Urol, 2020. 78: 701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32616406

111. Lebani, B.R., et al. The role of transurethral resection of prostate (TURP) in patients with underactive bladder: 12 months follow-up in different grades of detrusor contractility. Prostate, 2023. 83: 857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36945749

112. Aiello, M., et al. Quality control of uroflowmetry and urodynamic data from two large multicenter studies of male lower urinary tract symptoms. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 1170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32187720

113. Young, G.J., et al. Prostate Surgery for Men with Lower Urinary Tract Symptoms: Do We Need Urodynamics to Find the Right Candidates? Exploratory Findings from the UPSTREAM Trial. Eur Urol Focus, 2021. 8: 1331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34922898

114. Young, G.J., et al. Prostate Surgery for Men with Lower Urinary Tract Symptoms: Do We Need Urodynamics to Find the Right Candidates? Exploratory Findings from the UPSTREAM Trial. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34922898

115. Blok, B., et al. EAU Guidelines on Neuro-urology Edn. presented at the EAU Annual Congress, Milan, 2021. Eur Urol, 2021. 56: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403235

116. Kojima, M., et al. Correlation of presumed circle area ratio with infravesical obstruction in men with lower urinary tract symptoms. Urology, 1997. 50: 548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9338730

117. Chia, S.J., et al. Correlation of intravesical prostatic protrusion with bladder outlet obstruction. BJU Int, 2003. 91: 371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12603417

118. Tan, Y.G., et al. A Systemic Review and Meta-analysis of Transabdominal Intravesical Prostatic Protrusion Assessment in Determining Bladder Outlet Obstruction and Unsuccessful Trial Without Catheter. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34561198

119. Keqin, Z., et al. Clinical significance of intravesical prostatic protrusion in patients with benign prostatic enlargement. Urology, 2007. 70: 1096. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18158025

120. Mariappan, P., et al. Intravesical prostatic protrusion is better than prostate volume in predicting the outcome of trial without catheter in white men presenting with acute urinary retention: a prospective clinical study. J Urol, 2007. 178: 573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17570437

121. Tan, Y.H., et al. Intravesical prostatic protrusion predicts the outcome of a trial without catheter following acute urine retention. J Urol, 2003. 170: 2339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634410

122. Arnolds, M., et al. Positioning invasive versus noninvasive urodynamics in the assessment of bladder outlet obstruction. Curr Opin Urol, 2009. 19: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19057217

123. Manieri, C., et al. The diagnosis of bladder outlet obstruction in men by ultrasound measurement of bladder wall thickness. J Urol, 1998. 159: 761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9474143

124. Kessler, T.M., et al. Ultrasound assessment of detrusor thickness in men-can it predict bladder outlet obstruction and replace pressure flow study? J Urol, 2006. 175: 2170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16697831

125. Cheng, Y., et al. The diagnostic value of non-invasive methods for diagnosing bladder outlet obstruction in men with lower urinary tract symptoms: A meta-analysis. Front Surg, 2022. 9: 986679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36338622

126. Blatt, A.H., et al. Ultrasound measurement of bladder wall thickness in the assessment of voiding dysfunction. J Urol, 2008. 179: 2275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423703

127. Oelke, M. International Consultation on Incontinence-Research Society (ICI-RS) report on noninvasive urodynamics: the need of standardization of ultrasound bladder and detrusor wall thickness measurements to quantify bladder wall hypertrophy. Neurourol Urodyn, 2010. 29: 634. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20432327

128. Kojima, M., et al. Ultrasonic estimation of bladder weight as a measure of bladder hypertrophy in men with infravesical obstruction: a preliminary report. Urology, 1996. 47: 942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8677600

129. Kojima, M., et al. Noninvasive quantitative estimation of infravesical obstruction using ultrasonic measurement of bladder weight. J Urol, 1997. 157: 476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8996337

130. Akino, H., et al. Ultrasound-estimated bladder weight predicts risk of surgery for benign prostatic hyperplasia in men using alpha-adrenoceptor blocker for LUTS. Urology, 2008. 72: 817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18597835

131. McIntosh, S.L., et al. Noninvasive assessment of bladder contractility in men. J Urol, 2004. 172: 1394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371853

132. Drinnan, M.J., et al. Inter-observer agreement in the estimation of bladder pressure using a penile cuff. Neurourol Urodyn, 2003. 22: 296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12808703

133. Griffiths, C.J., et al. A nomogram to classify men with lower urinary tract symptoms using urine flow and noninvasive measurement of bladder pressure. J Urol, 2005. 174: 1323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16145412

134. Clarkson, B., et al. Continuous non-invasive measurement of bladder voiding pressure using an experimental constant low-flow test. Neurourol Urodyn, 2012. 31: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22190105

135. Khosla, L., et al. Use of the penile cuff test to diagnose bladder outlet obstruction: A systematic review and meta-analysis. Low Urin Tract Symptoms, 2022. 14: 318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35716000

136. Van Mastrigt, R., et al. Towards a noninvasive urodynamic diagnosis of infravesical obstruction. BJU Int, 1999. 84: 195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10444152

137. Pel, J.J., et al. Development of a non-invasive strategy to classify bladder outlet obstruction in male patients with LUTS. Neurourol Urodyn, 2002. 21: 117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11857664

138. Shinbo, H., et al. Application of ultrasonography and the resistive index for evaluating bladder outlet obstruction in patients with benign prostatic hyperplasia. Curr Urol Rep, 2011. 12: 255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21475953

139. Ku, J.H., et al. Correlation between prostatic urethral angle and bladder outlet obstruction index in patients with lower urinary tract symptoms. Urology, 2010. 75: 1467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19962734

140. Malde, S., et al. Systematic Review of the Performance of Noninvasive Tests in Diagnosing Bladder OutletObstruction in Men with Lower Urinary Tract Symptoms. Eur Urol, 2016. 71: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27687821

141. Cicione, A., et al. Post-voided residual urine ratio as a predictor of bladder outlet obstruction in men with lower urinary tract symptoms: development of a clinical nomogram. World J Urol, 2023. 41: 521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36527471

142. Els, M., et al. Prospective comparison of the novel visual prostate symptom score (VPSS) versus the international prostate symptom score (IPSS), and assessment of patient pain perception with regard to transrectal ultrasound guided prostate biopsy. Int Braz J Urol, 2019. 45: 137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30620160

143. Sanman, K.N., et al. Can new, improvised Visual Prostate Symptom Score replace the International Prostate Symptom Score? Indian perspective. Indian J Urol, 2020. 36: 123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32549664

144. Greco, F., et al. The Potential Role of MicroRNAs as Biomarkers in Benign Prostatic Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2019. 5: 497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29398458

145. Ball, A.J., et al. The natural history of untreated “prostatism”. Br J Urol, 1981. 53: 613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6172172

146. Kirby, R.S. The natural history of benign prostatic hyperplasia: what have we learned in the last decade? Urology, 2000. 56: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11074195

147. Isaacs, J.T. Importance of the natural history of benign prostatic hyperplasia in the evaluation of pharmacologic intervention. Prostate Suppl, 1990. 3: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1689166

148. Netto, N.R., Jr., et al. Evaluation of patients with bladder outlet obstruction and mild international prostate symptom score followed up by watchful waiting. Urology, 1999. 53: 314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9933046

149. Flanigan, R.C., et al. 5-year outcome of surgical resection and watchful waiting for men with moderatelysymptomatic benign prostatic hyperplasia: a Department of Veterans Affairs cooperative study. J Urol, 1998. 160: 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9628595

150. Wasson, J.H., et al. A comparison of transurethral surgery with watchful waiting for moderate symptoms of benign prostatic hyperplasia. The Veterans Affairs Cooperative Study Group on Transurethral Resection of the Prostate. N Engl J Med, 1995. 332: 75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7527493

151. Brown, C.T., et al. Self management for men with lower urinary tract symptoms: randomised controlled trial. Bmj, 2007. 334: 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17118949

152. Yap, T.L., et al. The impact of self-management of lower urinary tract symptoms on frequency-volume chart measures. BJU Int, 2009. 104: 1104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19485993

153. Albarqouni, L., et al. Self-Management for Men With Lower Urinary Tract Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Fam Med, 2021. 19: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33685877

154. Brown, C.T., et al. Defining the components of a self-management programme for men with uncomplicated lower urinary tract symptoms: a consensus approach. Eur Urol, 2004. 46: 254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15245822

155. Michel, M.C., et al. Alpha1-, alpha2- and beta-adrenoceptors in the urinary bladder, urethra and prostate. Br J Pharmacol, 2006. 147 Suppl 2: S88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16465187

156. Kortmann, B.B., et al. Urodynamic effects of alpha-adrenoceptor blockers: a review of clinical trials. Urology, 2003. 62: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12837408

157. Barendrecht, M.M., et al. Do alpha1-adrenoceptor antagonists improve lower urinary tract symptoms by reducing bladder outlet resistance? Neurourol Urodyn, 2008. 27: 226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17638312

158. Djavan, B., et al. State of the art on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology, 2004. 64: 1081. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15596173

159. Michel, M.C., et al. Comparison of tamsulosin efficacy in subgroups of patients with lower urinary tract symptoms. Prostate Cancer Prostatic Dis, 1998. 1: 332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12496876

160. Fusco, F., et al. alpha1-Blockers Improve Benign Prostatic Obstruction in Men with Lower Urinary Tract Symptoms: A Systematic Review and Meta-analysis of Urodynamic Studies. Eur Urol, 2016. 69: 1091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26831507

161. Boyle, P., et al. Meta-analysis of randomized trials of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urology, 2001. 58: 717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11711348

162. Roehrborn, C.G. Three months’ treatment with the alpha1-blocker alfuzosin does not affect total or transition zone volume of the prostate. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2006. 9: 121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16304557

163. Roehrborn, C.G., et al. The effects of dutasteride, tamsulosin and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the CombAT study. J Urol, 2008. 179: 616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18082216

164. Roehrborn, C.G., et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol, 2010. 57: 123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825505

165. Creta, M., et al. Detrusor overactivity and underactivity: implication for lower urinary tract symptoms related to benign prostate hyperplasia diagnosis and treatment. Minerva Urol Nephrol, 2021. 73: 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32026666

166. Karavitakis, M., et al. Management of Urinary Retention in Patients with Benign Prostatic Obstruction: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2019. 75: 788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30773327

167. Gwon, Y.N., et al. Comparing effects of alpha-blocker management on acute urinary retention secondary to benign prostatic hyperplasia: A systematic review and network meta-analysis. Prostate Int, 2023. 11:91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37409094

168. Nickel, J.C., et al. A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of alphaadrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract, 2008. 62: 1547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18822025

169. Barendrecht, M.M., et al. Treatment of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: the cardiovascular system. BJU Int, 2005. 95 Suppl 4: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15871732

170. Chapple, C.R., et al. Silodosin therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspected benign prostatic hyperplasia: results of an international, randomized, double-blind, placebo- and activecontrolled clinical trial performed in Europe. Eur Urol, 2011. 59: 342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21109344

171. Welk, B., et al. The risk of fall and fracture with the initiation of a prostate-selective alpha antagonist: a population based cohort study. BMJ, 2015. 351: h5398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26502947

172. Lusty, A., et al. Cardiac Failure Associated with Medical Therapy of Benign Prostatic Hyperplasia: A Population Based Study. J Urol, 2021. 205: 1430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33616451

173. Latvala, L., et al. Use of alpha1-adrenoceptor antagonists tamsulosin and alfuzosin and the risk of Alzheimer’s disease. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2022. 31: 1110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35751619

174. Chang, D.F., et al. Intraoperative floppy iris syndrome associated with tamsulosin. J Cataract Refract Surg, 2005. 31: 664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15899440

175. Chatziralli, I.P., et al. Risk factors for intraoperative floppy iris syndrome: a meta-analysis. Ophthalmology, 2011. 118: 730. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21168223

176. Bapir, R., et al. Effect of alpha-adrenoceptor antagonists on sexual function. A systematic review and metaanalysis. Arch Ital Urol Androl, 2022. 94: 252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35775356

177. Gacci, M., et al. Impact of medical treatments for male lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia on ejaculatory function: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med, 2014. 11: 1554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24708055

178. Andriole, G., et al. Dihydrotestosterone and the prostate: the scientific rationale for 5alpha-reductase inhibitors in the treatment of benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2004. 172: 1399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371854

179. Rittmaster, R.S., et al. Evidence for atrophy and apoptosis in the prostates of men given finasteride. J Clin Endocrinol Metab, 1996. 81: 814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8636309

180. Naslund, M.J., et al. A review of the clinical efficacy and safety of 5alpha-reductase inhibitors for the enlarged prostate. Clin Ther, 2007. 29: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17379044

181. Andersen, J.T., et al. Can finasteride reverse the progress of benign prostatic hyperplasia? A two-year placebo-controlled study. The Scandinavian BPH Study Group. Urology, 1995. 46: 631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7495111

182. Kirby, R.S., et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology, 2003. 61: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12559281

183. Lepor, H., et al. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. N Engl J Med, 1996. 335:533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8684407

184. Marberger, M.J. Long-term effects of finasteride in patients with benign prostatic hyperplasia: a doubleblind, placebo-controlled, multicenter study. PROWESS Study Group. Urology, 1998. 51: 677. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9610579

185. McConnell, J.D., et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med, 1998. 338: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9475762

186. Nickel, J.C., et al. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2-year randomized controlled trial (the PROSPECT study). PROscar Safety Plus Efficacy Canadian Two year Study. Cmaj, 1996. 155: 1251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8911291

187. Roehrborn, C.G., et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology, 2002. 60: 434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12350480

188. Nickel, J.C., et al. Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia: the Enlarged Prostate International Comparator Study (EPICS). BJU Int, 2011. 108: 388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21631695

189. Boyle, P., et al. Prostate volume predicts outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride: meta-analysis of randomized clinical trials. Urology, 1996. 48: 398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8804493

190. Gittelman, M., et al. Dutasteride improves objective and subjective disease measures in men with benign prostatic hyperplasia and modest or severe prostate enlargement. J Urol, 2006. 176: 1045. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16890688

191. Roehrborn, C.G., et al. Long-term sustained improvement in symptoms of benign prostatic hyperplasia with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride: results of 4-year studies. BJU Int, 2005. 96: 572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16104912

192. Roehrborn, C.G., et al. The influence of baseline parameters on changes in international prostate symptom score with dutasteride, tamsulosin, and combination therapy among men with symptomatic benign prostatic hyperplasia and an enlarged prostate: 2-year data from the CombAT study. Eur Urol, 2009. 55: 461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19013011

193. Roehrborn, C.G. BPH progression: concept and key learning from MTOPS, ALTESS, COMBAT, and ALF-ONE. BJU Int, 2008. 101 Suppl 3: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18307681

194. Andersen, J.T., et al. Finasteride significantly reduces acute urinary retention and need for surgery in patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Urology, 1997. 49: 839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9187688

195. Kirby, R.S., et al. Long-term urodynamic effects of finasteride in benign prostatic hyperplasia: a pilot study. Eur Urol, 1993. 24: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7689971

196. Tammela, T.L., et al. Long-term effects of finasteride on invasive urodynamics and symptoms in the treatmentof patients with bladder outflow obstruction due to benign prostatic hyperplasia. J Urol, 1995. 154: 1466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7544845

197. Donohue, J.F., et al. Transurethral prostate resection and bleeding: a randomized, placebo controlled trial of role of finasteride for decreasing operative blood loss. J Urol, 2002. 168: 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12394700

198. Khwaja, M.A., et al. The Effect of Two Weeks Preoperative Finasteride Therapy in Reducing Prostate Vascularity. J Coll Physicians Surg Pak, 2016. 26: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26975954

199. Elsherbini, T., et al. The impact of 5-ARI on perioperative and functional outcomes of GreenLight PVP: an analysis of the Global GreenLight Group database. Can J Urol, 2023. 30: 11473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37074746

200. Corona, G., et al. Sexual dysfunction in subjects treated with inhibitors of 5alpha-reductase for benign prostatic hyperplasia: a comprehensive review and meta-analysis. Andrology, 2017. 5: 671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28453908

201. Andriole, G.L., et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 2010. 362: 1192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20357281

202. Thompson, I.M., et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med, 2003. 349: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12824459

203. Hsieh, T.F., et al. Use of 5-alpha-reductase inhibitors did not increase the risk of cardiovascular diseases in patients with benign prostate hyperplasia: a five-year follow-up study. PLoS One, 2015. 10: e0119694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25803433

204. Skeldon, S.C., et al. The Cardiovascular Safety of Dutasteride. J Urol, 2017. 197: 1309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27866006

205. Wei, L., et al. Incidence of type 2 diabetes mellitus in men receiving steroid 5alpha-reductase inhibitors: population based cohort study. BMJ, 2019. 365: l1204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30971393

206. Garcia-Argibay, M., et al. Association of 5alpha-Reductase Inhibitors With Dementia, Depression, and Suicide. JAMA Netw Open, 2022. 5: e2248135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36547981

207. Chess-Williams, R., et al. The minor population of M3-receptors mediate contraction of human detrusor muscle in vitro. J Auton Pharmacol, 2001. 21: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12123469

208. Matsui, M., et al. Multiple functional defects in peripheral autonomic organs in mice lacking muscarinic acetylcholine receptor gene for the M3 subtype. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000. 97: 9579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10944224

209. Kono, M., et al. Central muscarinic receptor subtypes regulating voiding in rats. J Urol, 2006. 175: 353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16406941

210. Wuest, M., et al. Effect of rilmakalim on detrusor contraction in the presence and absence of urothelium. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2005. 372: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16283254

211. Goldfischer, E.R., et al. Efficacy and safety of oxybutynin topical gel 3% in patients with urgency and/ or mixed urinary incontinence: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurourology and Urodynamics, 2015. 34: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24133005

212. Baldwin, C.M., et al. Transdermal oxybutynin. Drugs, 2009. 69: 327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19275276

213. Chapple, C.R., et al. A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men: focus on the bladder. Eur Urol, 2006. 49: 651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16530611

214. Michel, M.C., et al. Does gender or age affect the efficacy and safety of tolterodine? J Urol, 2002. 168: 1027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12187215

215. Chapple, C., et al. Fesoterodine clinical efficacy and safety for the treatment of overactive bladder in relation to patient profiles: a systematic review. Curr Med Res Opin, 2015. 31: 1201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25798911

216. Dmochowski, R., et al. Efficacy and tolerability of tolterodine extended release in male and female patients with overactive bladder. Eur Urol, 2007. 51: 1054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17097217

217. Herschorn, S., et al. Efficacy and tolerability of fesoterodine in men with overactive bladder: a pooled analysis of 2 phase III studies. Urology, 2010. 75: 1149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19914702

218. Hofner, K., et al. Safety and efficacy of tolterodine extended release in men with overactive bladder symptoms and presumed non-obstructive benign prostatic hyperplasia. World J Urol, 2007. 25: 627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17906864

219. Roehrborn, C.G., et al. Efficacy and tolerability of tolterodine extended-release in men with overactive bladder and urgency urinary incontinence. BJU Int, 2006. 97: 1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16643482

220. Kaplan, S.A., et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled trial. Jama, 2006. 296: 2319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17105794

221. Kaplan, S.A., et al. Tolterodine extended release attenuates lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2005. 174: 2273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16280803

222. Kaplan, S.A., et al. Solifenacin treatment in men with overactive bladder: effects on symptoms and patient- reported outcomes. Aging Male, 2010. 13: 100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20001469

223. Gacci, M., et al. Tolterodine in the Treatment of Male LUTS. Curr Urol Rep, 2015. 16: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26149965

224. Roehrborn, C.G., et al. Effects of serum PSA on efficacy of tolterodine extended release with or without tamsulosin in men with LUTS, including OAB. Urology, 2008. 72: 1061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18817961

225. Yokoyama, T., et al. Naftopidil and propiverine hydrochloride for treatment of male lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia and concomitant overactive bladder: a prospective randomized controlled study. Scand J Urol Nephrol, 2009. 43: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19396723

226. Abrams, P., et al. Safety and tolerability of tolterodine for the treatment of overactive bladder in men with bladder outlet obstruction. J Urol, 2006. 175: 999. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469601

227. Andersson, K.E. On the Site and Mechanism of Action of beta3-Adrenoceptor Agonists in the Bladder. Int Neurourol J, 2017. 21: 6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361520

228. Chapple, C.R., et al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a beta(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol, 2013. 63: 296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23195283

229. Herschorn, S., et al. A phase III, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicentre study to assess the efficacy and safety of the beta(3) adrenoceptor agonist, mirabegron, in patients with symptoms of overactive bladder. Urology, 2013. 82: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23769122

230. Khullar, V., et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a beta(3)-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol, 2013. 63: 283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23182126

231. Nitti, V.W., et al. Results of a randomized phase III trial of mirabegron in patients with overactive bladder. J Urol, 2013. 189: 1388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23079373

232. Yamaguchi, O., et al. Efficacy and Safety of the Selective beta3 -Adrenoceptor Agonist Mirabegron in Japanese Patients with Overactive Bladder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, DoseFinding Study. Low Urin Tract Symptoms, 2015. 7: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26663687

233. Sebastianelli, A., et al. Systematic review and meta-analysis on the efficacy and tolerability of mirabegron for the treatment of storage lower urinary tract symptoms/overactive bladder: Comparison with placebo and tolterodine. Int J Urol, 2018. 25: 196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29205506

234. Liao, C.H., et al. Mirabegron 25 mg Monotherapy Is Safe but Less Effective in Male Patients With Overactive Bladder and Bladder Outlet Obstruction. Urology, 2018. 117: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29630956

235. Drake, M.J., et al. Efficacy and Safety of Mirabegron Add-on Therapy to Solifenacin in Incontinent Overactive Bladder Patients with an Inadequate Response to Initial 4-Week Solifenacin Monotherapy: A Randomised Double-blind Multicentre Phase 3B Study (BESIDE). Eur Urol, 2016. 70: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26965560

236. Ku. o, H.C., et al. Results of a randomized, double-blind, parallel-group, placebo- and active-controlled, multicenter study of mirabegron, a beta3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder in Asia. Neurourol Urodyn, 2015. 34: 685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25130281

237. Abrams, P., et al. Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder: exploratory responder analyses of efficacy and evaluation of patient-reported outcomes from a randomized, double-blind, factorial, dose-ranging, Phase II study (SYMPHONY). World J Urol, 2017. 35: 827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27514371

238. Khullar, V., et al. Patient-reported outcomes with the beta(3)-adrenoceptor agonist mirabegron in a phase III trial in patients with overactive bladder. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26288118

239. Yamaguchi, O., et al. Safety and efficacy of mirabegron as ‘add-on’ therapy in patients with overactive bladder treated with solifenacin: a post-marketing, open-label study in Japan (MILAI study). BJU Int, 2015. 116: 612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25639296

240. Elbaz, R., et al. Mirabegron for treatment of erectile dysfunction concomitant with lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic obstruction: A randomized controlled trial. Int J Urol, 2022. 29: 390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35043484

241. White, W.B., et al. Cardiovascular safety of mirabegron: analysis of an integrated clinical trial database of patients with overactive bladder syndrome. J Am Soc Hypertens, 2018. 12: 768. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30181042

242. Nitti, V.W., et al. Urodynamics and safety of the beta(3)-adrenoceptor agonist mirabegron in males with lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction. J Urol, 2013. 190: 1320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23727415

243. Lee, Y.K., et al. Safety and therapeutic efficacy of mirabegron 25 mg in older patients with overactive bladder and multiple comorbidities. Geriatr Gerontol Int, 2018. 18: 1330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29931793

244. Wagg, A., et al. Oral pharmacotherapy for overactive bladder in older patients: mirabegron as a potential alternative to antimuscarinics. Curr Med Res Opin, 2016. 32: 621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26828974

245. Wagg, A., et al. Efficacy, safety, and tolerability of mirabegron in patients aged >/=65yr with overactive bladder wet: a phase IV, double-blind, randomised, placebo-controlled study (PILLAR). Eur Urol, 2020. 77: 211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31733990

246. Herschorn, S., et al. Efficacy and safety of combinations of mirabegron and solifenacin compared with monotherapy and placebo in patients with overactive bladder (SYNERGY study). BJU Int, 2017. 120: 562. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28418102

247. Chapple, C.R., et al. Persistence and Adherence with Mirabegron versus Antimuscarinic Agents in Patients with Overactive Bladder: A Retrospective Observational Study in UK Clinical Practice. Eur Urol, 2017. 72: 389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28196724

248. Staskin, D., et al. International Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo and Active Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Vibegron in Patients with Symptoms of Overactive Bladder: EMPOWUR. J Urol, 2020. 204: 316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32068484

249. Giuliano, F., et al. The mechanism of action of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 2013. 63: 506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23018163

250. Morelli, A., et al. Phosphodiesterase type 5 expression in human and rat lower urinary tract tissues and the effect of tadalafil on prostate gland oxygenation in spontaneously hypertensive rats. J Sex Med, 2011. 8: 2746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21812935

251. Vignozzi, L., et al. PDE5 inhibitors blunt inflammation in human BPH: a potential mechanism of action for PDE5 inhibitors in LUTS. Prostate, 2013. 73: 1391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23765639

252. Nagasubramanian, S., et al. Tamsulosin and placebo vs tamsulosin and tadalafil in male lower urinary tract symptoms: a double-blinded, randomised controlled trial. BJU Int, 2020. 125: 718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32012409

253. Pattanaik, S., et al. Phosphodiesterase inhibitors for lower urinary tract symptoms consistent with benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 11: CD010060. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30480763

254. Guo, B., et al. Comparative Effectiveness of Tadalafil versus Tamsulosin in Treating Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostate Hyperplasia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Med Sci Monit, 2020. 26: e923179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32327621

255. Gacci, M., et al. A systematic review and meta-analysis on the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with alpha-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 2012. 61: 994. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22405510

256. Wang, Y., et al. Tadalafil 5 mg Once Daily Improves Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis. Low Urin Tract Symptoms, 2018. 10: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29341503

257. Oelke, M., et al. Time to onset of clinically meaningful improvement with tadalafil 5 mg once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: analysis of data pooled from 4 pivotal, double-blind, placebo controlled studies. J Urol, 2015. 193:1581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25437533

258. Donatucci, C.F., et al. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a 1-year, open-label extension study. BJU Int, 2011. 107: 1110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21244606

259. Porst, H., et al. Efficacy and safety of tadalafil 5 mg once daily for lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: subgroup analyses of pooled data from 4 multinational, randomized, placebo-controlled clinical studies. Urology, 2013. 82: 667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23876588

260. Brock, G.B., et al. Direct effects of tadalafil on lower urinary tract symptoms versus indirect effects mediated through erectile dysfunction symptom improvement: integrated data analyses from 4 placebo controlled clinical studies. J Urol, 2014. 191: 405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24096120

261. Roehrborn, C.G., et al. Effects of tadalafil once daily on maximum urinary flow rate in men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2014. 191: 1045. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24445278

262. Oelke, M., et al. Efficacy and safety of tadalafil 5 mg once daily in the treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia in men aged >/=75 years: integrated analyses of pooled data from multinational, randomized, placebo-controlled clinical studies. BJU Int, 2017. 119: 793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27988986

263. Buck, A.C. Is there a scientific basis for the therapeutic effects of serenoa repens in benign prostatic hyperplasia? Mechanisms of action. J Urol, 2004. 172:1792. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15540722

264. Dmochowski, R., et al. Urodynamic effects of once daily tadalafil in men with lower urinary tract symptoms secondary to clinical benign prostatic hyperplasia: a randomized, placebo controlled 12-week clinical trial. J Urol, 2013. 189: S135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23234619

265. Kosilov, K., et al. Efficacy of a combination of dutasteride, tadalafil, and solifenacin in the treatment of previously unsuccessful patients. Asian J Urol, 2022. 9: 42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35198395

266. EMA. Tadalafil Lilly : EPAR - Product Information. EMA, 2017. EMEA/H/C/004666 - R/0008. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tadalafil-lilly

267. Salonia, A.B., C; Boeri, L; Capogrosso, P; Carvalho, J; Cilesiz, NC; Cocci, A; Corona, G; Dimitropoulos, K; Gül, M; Hatzichristodoulou, G; Jones, TH; Kadioglu, A; Martínez Salamanca, JI; Milenkovic, U; Modgil, V; Russo, GI; Serefoglu, EC; Tharakan, T; Verze, P; Minhas, S;. European Association of Urology Guidelines on Sexual and Reproductive Health. 2021. https://uroweb.org/guideline/sexual-and-reproductive-health/

268. Madersbacher, S., et al. Plant extracts: sense or nonsense? Curr Opin Urol, 2008. 18: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18090484

269. Levin, R.M., et al. A scientific basis for the therapeutic effects of Pygeum africanum and Serenoa repens. Urol Res, 2000. 28: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10929430

270. Habib, F.K., et al. Not all brands are created equal: a comparison of selected components of different brands of Serenoa repens extract. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2004. 7: 195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15289814

271. Scaglione, F., et al. Comparison of the potency of different brands of Serenoa repens extract on 5alpha-reductase types I and II in prostatic co-cultured epithelial and fibroblast cells. Pharmacology, 2008. 82:270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18849646

272. De Monte, C., et al. Modern extraction techniques and their impact on the pharmacological profile of Serenoa repens extracts for the treatment of lower urinary tract symptoms. BMC Urol, 2014. 14: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25112532EMA.

273. Herbal Medicinal Product. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/field_ema_web_categories%253Aname_field/Herbal/field_ema_herb_outcome/european-union-herbal-monograph-254/search_api_aggregation_ema_therapeutic_area_name/Urinary%20tract%20and%20genital%20disorders

274. Committee on Herbal Medicinal Products. European Union herbal monograph on Serenoa repens (W. Bartram) Small, fructus. EMA/HMPC/280079/2013, 2015. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-monograph/draft-european-union-herbalmonograph-serenoa-repens-w-bartram-small-fructus_en.pdf

275. [arabic, start=275] . Committee on Herbal Medicinal Products. Community herbal monograph on Cucurbita pepo L., semen. EMA/HMPC/136024/2010, 2012. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-monograph/final-community-herbal-monographcucurbita-pepo-l-semen_en.pdf

276. [arabic, start=276] . Committee on Herbal Medicinal Products. European Union herbal monograph on Prunus africana (Hook f.) Kalkm., cortex. EMA/HMPC/680626/2013, 2016. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-monograph/draft-european-union-herbalmonograph-prunus-africana-hook-f-kalkm-cortex_en.pdf

277. [arabic, start=277] . Committee on Herbal Medicinal Products. Community herbal monograph on Urtica dioica L., Urtica urens L., their hybrids or their mixtures, radix. EMA/HMPC/461160/2008, 2012. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-monograph/final-community-herbal-monographurtica-dioica-l-urtica-urens-l-their-hybrids-their-mixtures-radix_en.pdf

278. [arabic, start=278] . Committee on Herbal Medicinal Products. European Union herbal monograph on Epilobium angustifolium L. and/or Epilobium parviflorum Schreb., herba EMA/HMPC/712511/2014, 2015. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-monograph/final-european-union-herbalmonograph-epilobium-angustifolium-l/epilobium-parviflorum-schreb-herba_en.pdf

279. [arabic, start=279] Tacklind, J., et al. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev, 2009: CD001423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19370565

280. Novara, G., et al. Efficacy and Safety of Hexanic Lipidosterolic Extract of Serenoa repens (Permixon) in the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Eur Urol Focus, 2016. 2: 553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28723522

281. Vela-Navarrete, R., et al. Efficacy and safety of a hexanic extract of Serenoa repens (Permixon(®) ) for the treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH): systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. BJU Int, 2018. 122: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29694707

282. Russo, G.I., et al. Clinical Efficacy of Serenoa repens Versus Placebo Versus Alpha-blockers for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms/Benign Prostatic Enlargement: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Randomized Placebo-controlled Clinical Trials. Eur Urol Focus, 2020. 7: 420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31952967

283. Boeri, L., et al. Clinically Meaningful Improvements in LUTS/BPH Severity in Men Treated with Silodosin Plus Hexanic Extract of Serenoa Repens or Silodosin Alone. Sci Rep, 2017. 7:15179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29123161

284. Debruyne, F.M., et al. Sustained-release alfuzosin, finasteride and the combination of both in the treatment of benign prostatic hyperplasia. European ALFIN Study Group. Eur Urol, 1998. 34: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9732187

285. Barkin, J., et al. Alpha-blocker therapy can be withdrawn in the majority of men following initial combination therapy with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride. Eur Urol, 2003. 44: 461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14499682

286. Nickel, J.C., et al. Finasteride monotherapy maintains stable lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia following cessation of alpha blockers. Can Urol Assoc J, 2008. 2: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18542722

287. Athanasopoulos, A., et al. Combination treatment with an alpha-blocker plus an anticholinergic for bladder outlet obstruction: a prospective, randomized, controlled study. J Urol, 2003. 169: 2253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771763

288. Roehrborn, C.G., et al. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of dutasteride and tamsulosin treatment (Duodart(®) ) compared with watchful waiting with initiation of tamsulosin therapy if symptoms do not improve, both provided with lifestyle advice, in the management of treatment-naive men with moderately symptomatic benign prostatic hyperplasia: 2-year CONDUCT study results. BJU Int, 2015. 116: 450. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25565364

289. Roehrborn, C.G., et al. Influence of baseline variables on changes in International Prostate Symptom Score after combined therapy with dutasteride plus tamsulosin or either monotherapy in patients with benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms: 4-year results of the CombAT study. BJU Int, 2014. 113: 623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24127818

290. Casabe, A., et al. Efficacy and safety of the coadministration of tadalafil once daily with finasteride for 6 months in men with lower urinary tract symptoms and prostatic enlargement secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2014. 191: 727. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24096118

291. Kaplan, S.A., et al. Time Course of Incident Adverse Experiences Associated with Doxazosin, Finasteride and Combination Therapy in Men with Benign Prostatic Hyperplasia: The MTOPS Trial. J Urol, 2016. 195: 1825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26678956

292. Chapple, C., et al. Tolterodine treatment improves storage symptoms suggestive of overactive bladder in men treated with alpha-blockers. Eur Urol, 2009. 56: 534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19070418

293. Kaplan, S.A., et al. Safety and tolerability of solifenacin add-on therapy to alpha-blocker treated men with residual urgency and frequency. J Urol, 2009. 182: 2825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19837435

294. Lee, K.S., et al. Combination treatment with propiverine hydrochloride plus doxazosin controlled release gastrointestinal therapeutic system formulation for overactive bladder and coexisting benign prostatic obstruction: a prospective, randomized, controlled multicenter study. J Urol, 2005. 174: 1334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16145414

295. MacDiarmid, S.A., et al. Efficacy and safety of extended-release oxybutynin in combination with tamsulosin for treatment of lower urinary tract symptoms in men: randomized, double-blind, placebocontrolled study. Mayo Clin Proc, 2008. 83: 1002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18775200

296. van Kerrebroeck, P., et al. Combination therapy with solifenacin and tamsulosin oral controlled absorption system in a single tablet for lower urinary tract symptoms in men: efficacy and safety results from the randomised controlled NEPTUNE trial. Eur Urol, 2013. 64: 1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23932438

297. Lenfant, L., et al. Role of Antimuscarinics Combined With Alpha-blockers in the Management of Urinary Storage Symptoms in Patients With Benign Prostatic Hyperplasia: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. J Urol, 2023. 209: 314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36395428

298. Pang, R., et al. Anticholinergics combined with alpha-blockers for treating lower urinary tract symptoms related to benign prostatic obstruction. Cochrane Database Syst Rev, 2021. 2: Cd012336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33567116

299. Kim, H.J., et al. Efficacy and Safety of Initial Combination Treatment of an Alpha Blocker with an Anticholinergic Medication in Benign Prostatic Hyperplasia Patients with Lower Urinary Tract Symptoms: Updated Meta-Analysis. PLoS One, 2017. 12: e0169248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28072862

300. Van Kerrebroeck, P., et al. Efficacy and safety of solifenacin plus tamsulosin OCAS in men with voiding and storage lower urinary tract symptoms: results from a phase 2, dose-finding study (SATURN). Eur Urol, 2013. 64: 398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537687

301. Drake, M.J., et al. Long-term safety and efficacy of single-tablet combinations of solifenacin and tamsulosin oral controlled absorption system in men with storage and voiding lower urinary tract symptoms: Results from the NEPTUNE study and NEPTUNE II open-label extension. European Urology, 2015. 67: 262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25070148

302. Drake, M.J., et al. Responder and health-related quality of life analyses in men with lower urinary tract symptoms treated with a fixed-dose combination of solifenacin and tamsulosin OCAS: results from the NEPTUNE study. BJU Int, 2015. 117: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25907003

303. Burgio, K.L., et al. Effectiveness of Combined Behavioral and Drug Therapy for Overactive Bladder Symptoms in Men: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med, 2020. 180: 411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31930360

304. Athanasopoulos, A., et al. The role of antimuscarinics in the management of men with symptoms of overactive bladder associated with concomitant bladder outlet obstruction: an update. Eur Urol, 2011. 60: 94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21497434

305. Drake, M.J., et al. Incidence of urinary retention during treatment with single tablet combinations of solifenacin+tamsulosin OCAS for up to 1 year in adult men with both storage and voiding LUTS: A subanalysis of the NEPTUNE/NEPTUNE II randomized controlled studies. PLoS One, 2017. 12: e0170726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28166296

306. Gong, M., et al. Tamsulosin combined with solifenacin versus tamsulosin monotherapy for male lower urinary tract symptoms: a meta-analysis. Curr Med Res Opin, 2015. 31: 1781. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26211817

307. Kaplan, S.A., et al. Solifenacin plus tamsulosin combination treatment in men with lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction: a randomized controlled trial. Eur Urol, 2013. 63: 158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22831853

308. Kakizaki, H., et al. Mirabegron Add-on Therapy to Tamsulosin for the Treatment of Overactive Bladder in Men with Lower Urinary Tract Symptoms: A Randomized, Placebo-controlled Study (MATCH). Eur Urol Focus, 2020. 6: 729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31718957

309. Kaplan, S.A., et al. Efficacy and Safety of Mirabegron versus Placebo Add-On Therapy in Men with Overactive Bladder Symptoms Receiving Tamsulosin for Underlying Benign Prostatic Hyperplasia: A Randomized, Phase 4 Study (PLUS). J Urol, 2020. 203: 1163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31895002

310. Ichihara, K., et al. A randomized controlled study of the efficacy of tamsulosin monotherapy and its combination with mirabegron for overactive bladder induced by benign prostatic obstruction. Journal of Urology, 2015. 193: 921. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25254938

311. Van Gelderen, M., et al. Absence of clinically relevant cardiovascular interaction upon add-on of mirabegron or tamsulosin to an established tamsulosin or mirabegron treatment in healthy middleaged to elderly men. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2014. 52: 693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24755125

312. Soliman, M.G., et al. Efficacy and safety of mirabegron versus solifenacin as additional therapy for persistent OAB symptoms after tamsulosin monotherapy in men with probable BPO. World J Urol, 2021. 39: 2049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32869151

313. Tu, Y.-K., et al. Combination alpha blocker and phosphodiesterase 5 inhibitor versus alpha-blocker monotherapy for lower urinary tract symptoms associated with benign prostate hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. Urological Science, 2020. 31: 99. https://www.e-urol-sci.com/article.asp?issn=1879-5226;year=2020;volume=31;issue=3;spage=99;ep

314. age=107;aulast=Chen 314. Fan, Z., et al. Comparative Efficacy of Different Drugs for Lower Urinary Tract Symptoms due to Benign Prostatic Hyperplasia: A Bayesian Network Meta-Analysis. Front Pharmacol, 2022. 13: 763184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35330833

315. Sebastianelli, A., et al. Outcomes of combination therapy with daily tadalafil 5 mg plus tamsulosin 0.4 mg to treat lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction in men with or without metabolic syndrome. Minerva Urol Nephrol, 2021. 73: 836. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33200905

316. Chen, P.-C., et al. Combination alpha blocker and phosphodiesterase 5 inhibitor versus alpha-blocker monotherapy for lower urinary tract symptoms associated with benign prostate hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. Urological Science, 2020. 31: 99. https://www.e-urol-sci.com/article.asp?issn=1879-5226;year=2020;volume=31;issue=3;spage=99;epage=107;aulast=Chen

317. Speakman, M.J., et al. What Is the Required Certainty of Evidence for the Implementation of NovelTechniques for the Treatment of Benign Prostatic Obstruction? Eur Urol Focus, 2019. 5: 351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31204291

318. Issa, M.M. Technological advances in transurethral resection of the prostate: bipolar versus monopolar TURP. J Endourol, 2008. 22: 1587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721041

319. Rassweiler, J., et al. Bipolar transurethral resection of the prostate—​technical modifications and early clinical experience. Minim Invasive Ther Allied Technol, 2007. 16: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17365673

320. Cornu, J.N., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Functional Outcomes and Complications Following Transurethral Procedures for Lower Urinary Tract Symptoms Resulting from Benign Prostatic Obstruction: An Update. Eur Urol, 2015. 67: 1066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24972732

321. Reich, O., et al. Techniques and long-term results of surgical procedures for BPH. Eur Urol, 2006. 49: 970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16481092

322. Madersbacher, S., et al. Is transurethral resection of the prostate still justified? BJU Int, 1999. 83: 227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10233485

323. Madersbacher, S., et al. Reoperation, myocardial infarction and mortality after transurethral and open prostatectomy: a nation-wide, long-term analysis of 23,123 cases. Eur Urol, 2005. 47: 499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15774249

324. Eredics, K., et al. Reoperation Rates and Mortality After Transurethral and Open Prostatectomy in a Longterm Nationwide Analysis: Have We Improved Over a Decade? Urology, 2018. 118: 152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29733869

325. Alexander, C.E., et al. Bipolar versus monopolar transurethral resection of the prostate for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic obstruction. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 12: CD009629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31792928

326. Mamoulakis, C., et al. Bipolar versus monopolar transurethral resection of the prostate: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Urol, 2009. 56: 798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19595501

327. Burke, N., et al. Systematic review and meta-analysis of transurethral resection of the prostate versus minimally invasive procedures for the treatment of benign prostatic obstruction. Urology, 2010. 75: 1015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19854492

328. Omar, M.I., et al. Systematic review and meta-analysis of the clinical effectiveness of bipolar compared with monopolar transurethral resection of the prostate (TURP). BJU Int, 2014. 113: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053602

329. Inzunza, G., et al. Bipolar or monopolar transurethral resection for benign prostatic hyperplasia? Medwave, 2018. 18: e7134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29351269

330. Treharne, C., et al. Economic Value of the Transurethral Resection in Saline System for Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia in England and Wales: Systematic Review, Meta-analysis, and Cost- Consequence Model. Eur Urol Focus, 2018. 4: 270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753756

331. Autorino, R., et al. Four-year outcome of a prospective randomised trial comparing bipolar plasmakinetic and monopolar transurethral resection of the prostate. Eur Urol, 2009. 55: 922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19185975

332. Chen, Q., et al. Bipolar transurethral resection in saline vs traditional monopolar resection of the prostate: results of a randomized trial with a 2-year follow-up. BJU Int, 2010. 106: 1339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20477825

333. Fagerstrom, T., et al. Complications and clinical outcome 18 months after bipolar and monopolar transurethral resection of the prostate. J Endourol, 2011. 25: 1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21568691

334. Geavlete, B., et al. Bipolar plasma vaporization vs monopolar and bipolar TURP-A prospective, randomized, long-term comparison. Urology, 2011. 78: 930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21802121

335. Giulianelli, R., et al. Comparative randomized study on the efficaciousness of endoscopic bipolar prostate resection versus monopolar resection technique. 3 year follow-up. Arch Ital Urol Androl, 2013. 85: 86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820656

336. Mamoulakis, C., et al. Midterm results from an international multicentre randomised controlled trial comparing bipolar with monopolar transurethral resection of the prostate. Eur Urol, 2013. 63: 667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23102675

337. Xie, C.Y., et al. Five-year follow-up results of a randomized controlled trial comparing bipolar plasmakinetic and monopolar transurethral resection of the prostate. Yonsei Med J, 2012. 53: 734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22665339

338. Komura, K., et al. Incidence of urethral stricture after bipolar transurethral resection of the prostate using TURis: results from a randomised trial. BJU Int, 2015. 115: 644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24909399

339. Kumar, N., et al. Prospective Randomized Comparison of Monopolar TURP, Bipolar TURP and Photoselective Vaporization of the Prostate in Patients with Benign Prostatic Obstruction: 36 Months Outcome. Low Urin Tract Symptoms, 2018. 10: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27168018

340. Huang, S.W., et al. Comparative efficacy and safety of new surgical treatments for benign prostatic hyperplasia: systematic review and network meta-analysis. BMJ, 2019. 367: l5919. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31727627

341. National Institute for Health and Care Excellence. The TURis system for transurethral resection of the prostate. NICE GUidelines, 2015. https://www.nice.org.uk/guidance/mtg53

342. Reich, O., et al. Morbidity, mortality and early outcome of transurethral resection of the prostate: a prospective multicenter evaluation of 10,654 patients. J Urol, 2008. 180: 246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18499179

343. Rassweiler, J., et al. Complications of transurethral resection of the prostate (TURP)--incidence, management, and prevention. Eur Urol, 2006. 50: 969. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469429

344. Stucki, P., et al. Bipolar versus monopolar transurethral resection of the prostate: a prospective randomized trial focusing on bleeding complications. J Urol, 2015. 193: 1371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25464004

345. Akman, T., et al. Effects of bipolar and monopolar transurethral resection of the prostate on urinary and erectile function: a prospective randomized comparative study. BJU Int, 2013. 111: 129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22672229

346. El-Assmy, A., et al. Erectile and ejaculatory functions changes following bipolar versus monopolar transurethral resection of the prostate: a prospective randomized study. Int Urol Nephrol, 2018. 50: 1569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30083842

347. Mamoulakis, C., et al. Bipolar vs monopolar transurethral resection of the prostate: evaluation of the impact on overall sexual function in an international randomized controlled trial setting. BJU Int, 2013. 112: 109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23490008

348. Ruhle, A., et al. Safety and Effectiveness of Bipolar Transurethral Resection of the Prostate in Patients Under Ongoing Oral Anticoagulation with Coumarins or Antiplatelet Drug Therapy Compared to Patients Without Anticoagulation/Antiplatelet Therapy. J Endourol, 2019. 33: 455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30834782

349. Riedinger, C.B., et al. The impact of surgical duration on complications after transurethral resection of the prostate: an analysis of NSQIP data. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2019. 22: 303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30385836

350. Bach, T., et al. Laser treatment of benign prostatic obstruction: basics and physical differences. Eur Urol, 2012. 61: 317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22033173

351. Xia, S.J., et al. Thulium laser versus standard transurethral resection of the prostate: a randomized prospective trial. Eur Urol, 2008. 53: 382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17566639

352. Jiang, H., et al. Safety and Efficacy of Thulium Laser Prostatectomy Versus Transurethral Resection of Prostate for Treatment of Benign Prostate Hyperplasia: A Meta-Analysis. Low Urin Tract Symptoms, 2016. 8: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27619781

353. Zhang, X., et al. Different lasers in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a network metaanalysis. Sci Rep, 2016. 6: 23503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27009501

354. Zhu, Y., et al. Thulium laser versus standard transurethral resection of the prostate for benign prostatic obstruction: a systematic review and meta-analysis. World journal of urology, 2015. 33: 509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25298242

355. Zhao, C., et al. Thulium Laser Resection Versus Plasmakinetic Resection of Prostates in the Treatment of Benign Prostate Hyperplasia: A Meta-Analysis. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2016. 26: 789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27500451

356. Deng, Z., et al. Thulium laser VapoResection of the prostate versus traditional transurethral resection of the prostate or transurethral plasmakinetic resection of prostate for benign prostatic obstruction: a systematic review and meta-analysis. World J Urol, 2018. 36: 1355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29651642

357. Lan, Y., et al. Thulium (Tm:YAG) laser vaporesection of prostate and bipolar transurethral resection of prostate in patients with benign prostate hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Lasers Med Sci, 2018. 33: 1411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29947009

358. Hashim, H., et al. Thulium laser transurethral vaporesection of the prostate versus transurethral resection of the prostate for men with lower urinary tract symptoms or urinary retention (UNBLOCS): a randomised controlled trial. Lancet, 2020. 396: 50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32622397

359. Cui, D., et al. A randomized trial comparing thulium laser resection to standard transurethral resection of the prostate for symptomatic benign prostatic hyperplasia: four-year follow-up results. World J Urol, 2014. 32: 683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23913094

360. Sun, F., et al. Long-term results of thulium laser resection of the prostate: a prospective study at multiple centers. World J Urol, 2015. 33: 503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25487702

361. Worthington, J., et al. Thulium laser transurethral vaporesection versus transurethral resection of the prostate for benign prostatic obstruction: the UNBLOCS RCT. Health Technol Assess, 2020. 24: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32901611

362. Yang, Z., et al. Thulium laser enucleation versus plasmakinetic resection of the prostate: a randomized prospective trial with 18-month follow-up. Urology, 2013. 81: 396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23374815

363. Wei, H., et al. Thulium laser resection versus plasmakinetic resection of prostates larger than 80 ml. World J Urol, 2014. 32: 1077. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24264126

364. Sener, T.E., et al. Thulium laser vaporesection of the prostate: Can we operate without interrupting oral antiplatelet/anticoagulant therapy? Investig Clin Urol, 2017. 58: 192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28480345

365. Bansal, A., et al. Holmium Laser vs Monopolar Electrocautery Bladder Neck Incision for Prostates Less Than 30 Grams: A Prospective Randomized Trial. Urology, 2016. 93: 158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27058689

366. Lourenco, T., et al. The clinical effectiveness of transurethral incision of the prostate: a systematic review of randomised controlled trials. World J Urol, 2010. 28: 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20033744

367. Kuntz, R.M., et al. Holmium laser enucleation of the prostate versus open prostatectomy for prostates greater than 100 grams: 5-year follow-up results of a randomised clinical trial. Eur Urol, 2008. 53: 160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17869409

368. Naspro, R., et al. Holmium laser enucleation of the prostate versus open prostatectomy for prostates >70 g: 24-month follow-up. Eur Urol, 2006. 50: 563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16713070

369. Skolarikos, A., et al. Eighteen-month results of a randomized prospective study comparing transurethral photoselective vaporization with transvesical open enucleation for prostatic adenomas greater than 80 cc. J Endourol, 2008. 22: 2333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18837655

370. Varkarakis, I., et al. Long-term results of open transvesical prostatectomy from a contemporary series of patients. Urology, 2004. 64: 306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15302484

371. Gratzke, C., et al. Complications and early postoperative outcome after open prostatectomy in patients with benign prostatic enlargement: results of a prospective multicenter study. J Urol, 2007. 177: 1419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17382744

372. Chen, S., et al. Plasmakinetic enucleation of the prostate compared with open prostatectomy for prostates larger than 100 grams: a randomized noninferiority controlled trial with long-term results at 6 years. Eur Urol, 2014. 66: 284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24502959

373. Li, M., et al. Endoscopic enucleation versus open prostatectomy for treating large benign prostatic hyperplasia: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One, 2015. 10: e0121265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25826453

374. Lin, Y., et al. Transurethral enucleation of the prostate versus transvesical open prostatectomy for large benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. World J Urol, 2016. 34: 1207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26699627

375. Ou, R., et al. Transurethral enucleation and resection of the prostate vs transvesical prostatectomy for prostate volumes >80 mL: a prospective randomized study. BJU Int, 2013. 112: 239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23795788

376. Rao, J.M., et al. Plasmakinetic enucleation of the prostate versus transvesical open prostatectomy for benign prostatic hyperplasia >80 mL: 12-month follow-up results of a randomized clinical trial. Urology, 2013. 82: 176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23601443

377. Geavlete, B., et al. Bipolar vaporization, resection, and enucleation versus open prostatectomy: optimal treatment alternatives in large prostate cases? J Endourol, 2015. 29: 323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25111385

378. Geavlete, B., et al. Bipolar plasma enucleation of the prostate vs open prostatectomy in large benign prostatic hyperplasia cases - a medium term, prospective, randomized comparison. BJU Int, 2013. 111: 793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23469933

379. Salonia, A., et al. Holmium laser enucleation versus open prostatectomy for benign prostatic hyperplasia: an inpatient cost analysis. Urology, 2006. 68: 302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904441

380. Zhang, Y., et al. Transurethral holmium laser enucleation for prostate adenoma greater than 100 g. Zhonghua Nan Ke Xue, 2007. 13: 1091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18284057

381. Gilfrich, C., et al. Morbidity and mortality after surgery for lower urinary tract symptoms: a study of 95 577 cases from a nationwide German health insurance database. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2016. 19: 406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27502738

382. Tubaro, A., et al. A prospective study of the safety and efficacy of suprapubic transvesical prostatectomy in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2001. 166: 172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11435849

383. Zhang, K., et al. Plasmakinetic Vapor Enucleation of the Prostate with Button Electrode versus Plasmakinetic Resection of the Prostate for Benign Prostatic Enlargement >90 ml: Perioperative and 3-Month Follow-Up Results of a Prospective, Randomized Clinical Trial. Urol Int, 2015. 95: 260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26044933

384. Wang, Z., et al. A prospective, randomised trial comparing transurethral enucleation with bipolar system (TUEB) to monopolar resectoscope enucleation of the prostate for symptomatic benign prostatic hyperplasia. Biomedical Research, 2017. 28. https://www.alliedacademies.org/articles/a-prospective-randomised-trial-comparing-transurethralenucleation-with-bipolar-system-tueb-to-monopolar-resectoscope-enucleation-.pdf

385. Neill, M.G., et al. Randomized trial comparing holmium laser enucleation of prostate with plasmakinetic enucleation of prostate for treatment of benign prostatic hyperplasia. Urology, 2006. 68: 1020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17095078

386. Ran, L., et al. Comparison of fluid absorption between transurethral enucleation and transurethral resection for benign prostate hyperplasia. Urol Int, 2013. 91: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23571450

387. Zhao, Z., et al. A prospective, randomised trial comparing plasmakinetic enucleation to standard transurethral resection of the prostate for symptomatic benign prostatic hyperplasia: three-year follow-up results. Eur Urol, 2010. 58: 752. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20800340

388. Li, K., et al. A Novel Modification of Transurethral Enucleation and Resection of the Prostate in Patients With Prostate Glands Larger than 80 mL: Surgical Procedures and Clinical Outcomes. Urology, 2018. 113: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29203184

389. Luo, Y.H., et al. Plasmakinetic enucleation of the prostate vs plasmakinetic resection of the prostate for benign prostatic hyperplasia: comparison of outcomes according to prostate size in 310 patients. Urology, 2014. 84: 904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25150180

390. Zhu, L., et al. Electrosurgical enucleation versus bipolar transurethral resection for prostates larger than 70 ml: a prospective, randomized trial with 5-year followup. J Urol, 2013. 189: 1427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23123549

391. Zhang, Y., et al. Efficacy and safety of enucleation vs. resection of prostate for treatment of benign prostatic hyperplasia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2019. 22: 493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30816336

392. Arcaniolo, D., et al. Bipolar endoscopic enucleation versus bipolar transurethral resection of the prostate: an ESUT systematic review and cumulative analysis. World J Urol, 2020. 38: 1177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31346761

393. Jiang, Y., et al. Comparative Study of the Effectiveness and Safety of Transurethral Bipolar Plasmakinetic Enucleation of the Prostate and Transurethral Bipolar Plasmakinetic Resection of the Prostate for Massive Benign Prostate Hyperplasia (>80 ml). Med Sci Monit, 2020. 26: e921272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339160

394. Samir, M., et al. Two-year Follow-up in Bipolar Transurethral Enucleation and Resection of the Prostate in Comparison with Bipolar Transurethral Resection of the Prostate in Treatment of Large Prostates. Randomized Controlled Trial. Urology, 2019. 133: 192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31404581

395. Liu, Q.L., et al. Comparison of the Transurethral Resection of the Prostate by Traditional Versus Preserved Urethral Mucosa of the Prostatic Apex. J Endourol, 2020. 34: 482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31964193

396. Gilling, P.J., et al. Long-term results of a randomized trial comparing holmium laser enucleation of the prostate and transurethral resection of the prostate: results at 7 years. BJU Int, 2012. 109: 408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883820

397. Tan, A., et al. Meta-analysis of holmium laser enucleation versus transurethral resection of the prostate forsymptomatic prostatic obstruction. Br J Surg, 2007. 94: 1201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17729384

398. Yin, L., et al. Holmium laser enucleation of the prostate versus transurethral resection of the prostate: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Endourol, 2013. 27:604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23167266

399. Qian, X., et al. Functional outcomes and complications following B-TURP versus HoLEP for the treatment of benign prostatic hyperplasia: a review of the literature and Meta-analysis. Aging Male, 2017. 20: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28368238

400. Chen, Y.B., et al. A prospective, randomized clinical trial comparing plasmakinetic resection of the prostate with holmium laser enucleation of the prostate based on a 2-year followup. J Urol, 2013. 189: 217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23174256

401. Elshal, A.M., et al. Randomised trial of bipolar resection vs holmium laser enucleation vs Greenlight laser vapo-enucleation of the prostate for treatment of large benign prostate obstruction: 3-years outcomes. BJU Int, 2020. 126: 731. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32633020

402. Bhandarkar, A., et al. Comparison of Holmium Laser Enucleation of the Prostate with Bipolar Plasmakinetic Enucleation of the Prostate: A Randomized, Prospective Controlled Trial at Midterm Follow-Up. J Endourol, 2022. 36: 1567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35943885

403. Wei, Z., et al. Plasma Kinetic Enucleation vs Holmium Laser Enucleation for Treating Benign Prostatic Hyperplasia: A Randomized Controlled Trial with a 3-Year Follow-Up. J Endourol, 2021. 35: 1533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33779288

404. Higazy, A., et al. Holmium laser enucleation of the prostate versus bipolar transurethral enucleation of the prostate in management of benign prostatic hyperplasia: A randomized controlled trial. Int J Urol, 2021. 28: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33327043

405. You, C., et al. Comparison of different laser-based enucleation techniques for benign prostate hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. Int J Surg, 2021. 94: 106135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34600125

406. Lourenco, T., et al. Alternative approaches to endoscopic ablation for benign enlargement of the prostate: systematic review of randomised controlled trials. Bmj, 2008. 337: a449. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18595932

407. Huang, K.C., et al. Combination of Thulium Laser Incision and Bipolar Resection Offers Higher Resection Velocity than Bipolar Resection Alone in Large Prostates. Urol J, 2019. 16: 397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30318570

408. Heidar, N.A., et al. Laser enucleation of the prostate versus transurethral resection of the prostate: perioperative outcomes from the ACS NSQIP database. World J Urol, 2020. 38: 2891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32036397

409. Shah, H.N., et al. A randomized controlled trial comparing high and medium power settings for holmium laser enucleation of prostate. World J Urol, 2021. 39: 3005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33398423

410. Kavoussi, N.L., et al. MOSES™ Technology for Holmium Laser Enucleation of the Prostate: A Prospective Double-Blind Randomized Controlled Trial. J Urol, 2021. 206: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33617333

411. Gauhar, V., et al. Does MOSES Technology Enhance the Efficiency and Outcomes of Standard Holmium Laser Enucleation of the Prostate? Results of a Systematic Review and Meta-analysis of Comparative Studies. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35105516

412. Assmus, M.A., et al. Tranexamic Acid Does Not Improve Outcomes of Holmium Laser Enucleation of the Prostate: A Prospective Randomized Controlled Trial. J Endourol, 2023. 37: 171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36222618

413. Netsch, C., et al. Recent evidence for anatomic endoscopic enucleation of the prostate (AEEP) in patients with benign prostatic obstruction on antiplatelet or anticoagulant therapy. World J Urol, 2021. 39: 3187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33721062

414. Liu, Y., et al. Impact on Sexual Function of Endoscopic Enucleation vs Transurethral Resection of the Prostate for Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Endourol, 2020. 34: 1064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242462

415. Cacciamani, G.E., et al. Anterograde ejaculation preservation after endoscopic treatments in patients with bladder outlet obstruction: systematic review and pooled-analysis of randomized clinical trials. Minerva Urol Nefrol, 2019. 71: 427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31487977

416. Briganti, A., et al. Impact on sexual function of holmium laser enucleation versus transurethral resection of the prostate: results of a prospective, 2-center, randomized trial. J Urol, 2006. 175:1817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16600770

417. Li, Z., et al. The impact of surgical treatments for lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia on male erectile function: A systematic review and network meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e3862. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27310968

418. Elshal, A.M., et al. Prospective controlled assessment of men’s sexual function changes following Holmium laser enucleation of the prostate for treatment of benign prostate hyperplasia. Int Urol Nephrol, 2017. 49: 1741. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780626

419. Kim, M., et al. Pilot study of the clinical efficacy of ejaculatory hood sparing technique for ejaculation preservation in Holmium laser enucleation of the prostate. Int J Impot Res, 2015. 27: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25007827

420. Elzayat, E.A., et al. Holmium laser enucleation of the prostate (HoLEP): long-term results, reoperation rate, and possible impact of the learning curve. Eur Urol, 2007. 52: 1465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17498867

421. Du, C., et al. Holmium laser enucleation of the prostate: the safety, efficacy, and learning experience in China. J Endourol, 2008. 22: 1031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18377236

422. Robert, G., et al. Multicentre prospective evaluation of the learning curve of holmium laser enucleation of the prostate (HoLEP). BJU Int, 2016. 117: 495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25781490

423. Aho, T., et al. Description of a modular mentorship programme for holmium laser enucleation of the prostate. World J Urol, 2015. 33: 497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25271105

424. Enikeev, D., et al. A Randomized Trial Comparing The Learning Curve of 3 Endoscopic Enucleation Techniques (HoLEP, ThuFLEP, and MEP) for BPH Using Mentoring Approach-Initial Results. Urology, 2018. 121: 51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30053397

425. Yang, Z., et al. Comparison of thulium laser enucleation and plasmakinetic resection of the prostate in a randomized prospective trial with 5-year follow-up. Lasers Med Sci, 2016. 31: 1797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27677474

426. Hartung, F.O., et al. Holmium Versus Thulium Laser Enucleation of the Prostate: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Eur Urol Focus, 2022. 8: 545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33840611

427. Zhang, F., et al. Thulium laser versus holmium laser transurethral enucleation of the prostate: 18-month follow-up data of a single center. Urology, 2012. 79: 869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22342411

428. Feng, L., et al. Thulium Laser Enucleation Versus Plasmakinetic Enucleation of the Prostate: A Randomized Trial of a Single Center. J Endourol, 2016. 30: 665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26886719

429. Bach, T., et al. Thulium:YAG vapoenucleation in large volume prostates. J Urol, 2011. 186: 2323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22014812

430. Hauser, S., et al. Thulium laser (Revolix) vapoenucleation of the prostate is a safe procedure in patients with an increased risk of hemorrhage. Urol Int, 2012. 88: 390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22627127

431. Netsch, C., et al. Safety and effectiveness of Thulium VapoEnucleation of the prostate (ThuVEP) in patients on anticoagulant therapy. World J Urol, 2014. 32: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657354

432. Netsch, C., et al. Comparison of 120-200 W 2 μm thulium:yttrium-aluminum-garnet vapoenucleation of the prostate. J Endourol, 2012. 26: 224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22191688

433. Bozzini, G., et al. Thulium: YAG vs continuous-wave thulium fiber laser enucleation of the prostate: do potential advantages of thulium fiber lasers translate into relevant clinical differences? World J Urol, 2023. 41: 143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36357602

434. Shoji, S., et al. Functional outcomes of transurethral thulium laser enucleation versus bipolar transurethral resection for benign prostatic hyperplasia over a period of 12 months: A prospective randomized study. Int J Urol, 2020. 27: 974. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33241599

435. Chang, C.H., et al. Vapoenucleation of the prostate using a high-power thulium laser: a one-year follow-up study. BMC Urol, 2015. 15: 40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25956819

436. Gross, A.J., et al. Complications and early postoperative outcome in 1080 patients after thulium vapoenucleation of the prostate: results at a single institution. Eur Urol, 2013. 63: 859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23245687

437. Becker, B., et al. Thulium vapoenucleation of the prostate versus holmium laser enucleation of the prostate for the treatment of large volume prostates: preliminary 6-month safety and efficacy results of a prospective randomized trial. World J Urol, 2018. 36: 1663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29730838

438. Netsch, C.A.-O., et al. A prospective, randomized trial comparing thulium vapoenucleation with holmium laser enucleation of the prostate for the treatment of symptomatic benign prostatic obstruction: perioperative safety and efficacy. World J Urol, 2017. 35: 1913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28698991

439. Lusuardi, L., et al. Update on the use of diode laser in the management of benign prostate obstruction in 2014. World J Urol, 2015. 33: 555. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24859776

440. Lusuardi, L., et al. Safety and efficacy of Eraser laser enucleation of the prostate: preliminary report. J Urol, 2011. 186: 1967. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21944122

441. Zhang, J., et al. 1470 nm Diode Laser Enucleation vs Plasmakinetic Resection of the Prostate for Benign Prostatic Hyperplasia: A Randomized Study. J Endourol, 2019. 33: 211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30489151

442. Zou, Z., et al. Dual-centre randomized-controlled trial comparing transurethral endoscopic enucleation of the prostate using diode laser vs. bipolar plasmakinetic for the treatment of LUTS secondary of benign prostate obstruction: 1-year follow-up results. World J Urol, 2018. 36: 1117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29459994

443. Xu, A., et al. A randomized trial comparing diode laser enucleation of the prostate with plasmakinetic enucleation and resection of the prostate for the treatment of benign prostatic hyperplasia. J Endourol, 2013. 27: 1254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23879477

444. Wu, G., et al. A comparative study of diode laser and plasmakinetic in transurethral enucleation of the prostate for treating large volume benign prostatic hyperplasia: a randomized clinical trial with 12-month follow-up. Lasers Med Sci, 2016. 31: 599. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26822403

445. He, G., et al. Comparison of Diode Laser (980 nm) Enucleation vs Holmium Laser Enucleation of the Prostate for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia: A Randomized Controlled Trial with 12-Month Follow-Up. J Endourol, 2019. 33: 843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31298571

446. Mariano, M.B., et al. Laparoscopic prostatectomy with vascular control for benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2002. 167: 2528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11992078

447. Sotelo, R., et al. Robotic simple prostatectomy. J Urol, 2008. 179: 513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18076926

448. Lucca, I., et al. Outcomes of minimally invasive simple prostatectomy for benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. World J Urol, 2015. 33: 563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24879405

449. Li, J., et al. Comparison Between Minimally Invasive Simple Prostatectomy and Open Simple Prostatectomy for Large Prostates: A Systematic Review and Meta-Analysis of Comparative Trials. J Endourol, 2019. 33: 767. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31244334

450. Velotti, G., et al. Holmium laser enucleation of prostate versus minimally invasive simple prostatectomy for large volume (>= 120 ml) prostate glands: a prospective multicenter randomized study. Minerva urologica e nefrologica = The Italian journal of urology and nephrology, 2020. 73: 638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33200899

451. Li, Y., et al. Association of sleep quality with lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia among men in China: A cross-sectional study. Front Aging Neurosci, 2022. 14: 938407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36353690

452. Fuschi, A., et al. Holmium laser enucleation of prostate versus minimally invasive simple prostatectomy for large volume (>120 mL) prostate glands: a prospective multicenter randomized study. Minerva Urol Nephrol, 2021. 73: 638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33200899

453. Scarcella, S., et al. Robotic-assisted versus open simple prostatectomy: Results from a systematic review and meta-analysis of comparative studies. Investig Clin Urol, 2021. 62: 631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34729963

454. Sorokin, I., et al. Robot-Assisted Versus Open Simple Prostatectomy for Benign Prostatic Hyperplasia in Large Glands: A Propensity Score-Matched Comparison of Perioperative and Short-Term Outcomes. J Endourol, 2017. 31: 1164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28854815

455. Stoddard, M.D., et al. Standardization of 532 nm Laser Terminology for Surgery in Benign Prostatic Hyperplasia: A Systematic Review. J Endourol, 2020. 34: 121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31880953

456. Gomez Sancha, F., et al. Common trend: move to enucleation-Is there a case for GreenLight enucleation? Development and description of the technique. World J Urol, 2015. 33: 539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24929643

457. Law, K.W., et al. Anatomic GreenLight laser vaporization-incision technique for benign prostatic hyperplasia using the XPS LBO-180W system: How I do it. Can J Urol, 2019. 26: 9963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31629449

458. Elshal, A.M., et al. Prospective Assessment of Learning Curve of Holmium Laser Enucleation of the Prostate for Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia Using a Multidimensional Approach. J Urol, 2017. 197: 1099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27825972

459. Elshal, A.M., et al. GreenLight™ laser (XPS) photoselective vapo-enucleation versus holmium laser enucleation of the prostate for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: a randomized controlled study. J Urol, 2015. 193: 927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25261801

460. Botto, H., et al. Electrovaporization of the prostate with the Gyrus device. J Endourol, 2001. 15: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11339400

461. Reich, O., et al. Plasma Vaporisation of the Prostate: Initial Clinical Results. Eur Urol, 2010. 57: 693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19482414

462. Reich, O., et al. In vitro comparison of transurethral vaporization of the prostate (TUVP), resection of the prostate (TURP), and vaporization-resection of the prostate (TUVRP). Urol Res, 2002. 30: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11942320

463. Gallucci, M., et al. Transurethral electrovaporization of the prostate vs. transurethral resection. Results of a multicentric, randomized clinical study on 150 patients. Eur Urol, 1998. 33: 359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9612677

464. Poulakis, V., et al. Transurethral electrovaporization vs transurethral resection for symptomatic prostatic obstruction: a meta-analysis. BJU Int, 2004. 94: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15217438

465. Dunsmuir, W.D., et al. Gyrus bipolar electrovaporization vs transurethral resection of the prostate: a randomized prospective single-blind trial with 1 y follow-up. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2003. 6: 182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12806380

466. Fung, B.T., et al. Prospective randomized controlled trial comparing plasmakinetic vaporesection and conventional transurethral resection of the prostate. Asian J Surg, 2005. 28: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15691793

467. Karaman, M.I., et al. Comparison of transurethral vaporization using PlasmaKinetic energy and transurethral resection of prostate: 1-year follow-up. J Endourol, 2005. 19: 734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16053367

468. Hon, N.H., et al. A prospective, randomized trial comparing conventional transurethral prostate resection with PlasmaKinetic vaporization of the prostate: physiological changes, early complications and long-term followup. J Urol, 2006. 176: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16753403

469. Kaya, C., et al. The long-term results of transurethral vaporization of the prostate using plasmakinetic energy. BJU Int, 2007. 99: 845. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17378844

470. Geavlete, B., et al. Transurethral resection (TUR) in saline plasma vaporization of the prostate vs standard TUR of the prostate: ‘the better choice’ in benign prostatic hyperplasia? BJU Int, 2010. 106:1695. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20518763

471. Nuhoglu, B., et al. The role of bipolar transurethral vaporization in the management of benign prostatic hyperplasia. Urol Int, 2011. 87: 400. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22086154

472. Zhang, S.Y., et al. Efficacy and safety of bipolar plasma vaporization of the prostate with “button-type” electrode compared with transurethral resection of prostate for benign prostatic hyperplasia. Chin Med J (Engl), 2012. 125: 3811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23106879

473. Falahatkar, S., et al. Bipolar transurethral vaporization: a superior procedure in benign prostatic hyperplasia: a prospective randomized comparison with bipolar TURP. Int Braz J Urol, 2014. 40: 346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25010300

474. Geavlete, B., et al. Continuous vs conventional bipolar plasma vaporisation of the prostate and standard monopolar resection: A prospective, randomised comparison of a new technological advance. BJU Int, 2014. 113: 288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053794

475. Yip, S.K., et al. A randomized controlled trial comparing the efficacy of hybrid bipolar transurethral vaporization and resection of the prostate with bipolar transurethral resection of the prostate. Journal of Endourology, 2011. 25: 1889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21923418

476. Elsakka, A.M., et al. A prospective randomised controlled study comparing bipolar plasma vaporisation of the prostate to monopolar transurethral resection of the prostate. Arab J Urol, 2016. 14: 280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900218

477. Lee, S.W., et al. Transurethral procedures for lower urinary tract symptoms resulting from benign prostatic enlargement: A quality and meta-analysis. Int Neurourol J, 2013. 17: 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23869269

478. Wroclawski, M.L., et al. ‘Button type’ bipolar plasma vaporisation of the prostate compared with standard transurethral resection: A systematic review and meta-analysis of short-term outcome studies. BJU Int, 2016. 117: 662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26299915

479. Robert, G., et al. Bipolar plasma vaporization of the prostate: ready to replace GreenLight? A systematic review of randomized control trials. World J Urol, 2015. 33: 549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25159871

480. Thangasamy, I.A., et al. Photoselective vaporisation of the prostate using 80-W and 120-W laser versus transurethral resection of the prostate for benign prostatic hyperplasia: a systematic review with metaanalysis from 2002 to 2012. Eur Urol, 2012. 62: 315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575913

481. Kang, D.H., et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Functional Outcomes and Complications Following the Photoselective Vaporization of the Prostate and Monopolar Transurethral Resection of the Prostate. World J Mens Health, 2016. 34: 110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27574594

482. Zhou, Y., et al. Greenlight high-performance system (HPS) 120-W laser vaporization versus transurethral resection of the prostate for the treatment of benign prostatic hyperplasia: a metaanalysis of the published results of randomized controlled trials. Lasers Med Sci, 2016. 31: 485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26868032

483. Thomas, J.A., et al. A Multicenter Randomized Noninferiority Trial Comparing GreenLight-XPS Laser Vaporization of the Prostate and Transurethral Resection of the Prostate for the Treatment of Benign Prostatic Obstruction: Two-yr Outcomes of the GOLIATH Study. Eur Urol, 2016. 69: 94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26283011

484. Elmansy, H., et al. Holmium laser enucleation versus photoselective vaporization for prostatic adenoma greater than 60 ml: preliminary results of a prospective, randomized clinical trial. J Urol, 2012. 188: 216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22591968

485. Ghobrial, F.K., et al. A randomized trial comparing bipolar transurethral vaporization of the prostate with GreenLight laser (xps-180watt) photoselective vaporization of the prostate for treatment of small to moderate benign prostatic obstruction: outcomes after 2 years. BJU Int, 2020. 125: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31621175

486. Al-Ansari, A., et al. GreenLight HPS 120-W laser vaporization versus transurethral resection of the prostate for treatment of benign prostatic hyperplasia: a randomized clinical trial with midterm follow-up. Eur Urol, 2010. 58: 349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20605316

487. Erazo, J.C., et al. Outpatient 180 W XPS GreenLight Laser Photoselective Vaporization of the Prostate: 7-Year Experience. J Endourol, 2022. 36: 548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34779677

488. Salmivalli, A., et al. Short- and long-term risks of photoselective laser vaporization of the prostate: a population-based comparison with transurethral resection of the prostate. Ann Med, 2023. 55: 1287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36974584

489. Chung, D.E., et al. Outcomes and complications after 532 nm laser prostatectomy in anticoagulated patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2011. 186: 977. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21791350

490. Reich, O., et al. High power (80 W) potassium-titanyl-phosphate laser vaporization of the prostate in 66 high risk patients. J Urol, 2005. 173: 158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15592063

491. Ruszat, R., et al. Safety and effectiveness of photoselective vaporization of the prostate (PVP) in patients on ongoing oral anticoagulation. Eur Urol, 2007. 51: 1031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945475

492. Sandhu, J.S., et al. Photoselective laser vaporization prostatectomy in men receiving anticoagulants. J Endourol, 2005. 19: 1196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16359214

493. Lee, D.J., et al. Laser Vaporization of the Prostate With the 180-W XPS-Greenlight Laser in Patients With Ongoing Platelet Aggregation Inhibition and Oral Anticoagulation. Urology, 2016. 91: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26829717

494. Jackson, R.E., et al. Risk factors for delayed hematuria following photoselective vaporization of the prostate. J Urol, 2013. 190: 903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23538242

495. Knapp, G.L., et al. Perioperative adverse events in patients on continued anticoagulation undergoing photoselective vaporisation of the prostate with the 180-W Greenlight lithium triborate laser. BJU Int, 2017. 119 Suppl 5: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28544292

496. Campobasso, D., et al. Efficacy and safety profile of GreenLight laser photoselective vaporization of the prostate in >/= 75 years old patients: results from the Italian GreenLight Laser Study Group. Aging Clin Exp Res, 2023. 35: 877. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36763245

497. Woo, H., et al. Outcome of GreenLight HPS 120-W laser therapy in specific patient populations: those in retention, on anticoagulants, and with large prostates (>80 ml). . Eur Urol Suppl https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S15699056080002742008. 7: 378.

498. Rajbabu, K., et al. Photoselective vaporization of the prostate with the potassium-titanyl-phosphate laser in men with prostates of >100 mL. BJU Int, 2007. 100: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17511771

499. Ruszat, R., et al. Photoselective vaporization of the prostate: subgroup analysis of men with refractory urinary retention. Eur Urol, 2006. 50: 1040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16481099

500. Alivizatos, G., et al. Transurethral photoselective vaporization versus transvesical open enucleation for prostatic adenomas >80ml: 12-mo results of a randomized prospective study. Eur Urol, 2008. 54: 427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18069117

501. Bouchier-Hayes, D.M., et al. KTP laser versus transurethral resection: early results of a randomized trial. J Endourol, 2006. 20: 580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16903819

502. Bruyere, F., et al. Influence of photoselective vaporization of the prostate on sexual function: results of a prospective analysis of 149 patients with long-term follow-up. Eur Urol, 2010. 58: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20466480

503. Razzaghi, M.R., et al. Diode laser (980 nm) vaporization in comparison with transurethral resection of the prostate for benign prostatic hyperplasia: randomized clinical trial with 2-year follow-up. Urology, 2014. 84: 526. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25168526

504. Cetinkaya, M., et al. 980-Nm Diode Laser Vaporization versus Transurethral Resection of the Prostate for Benign Prostatic Hyperplasia: Randomized Controlled Study. Urol J, 2015. 12: 2355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571321

505. Chiang, P.H., et al. GreenLight HPS laser 120-W versus diode laser 200-W vaporization of the prostate: comparative clinical experience. Lasers Surg Med, 2010. 42: 624. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20806388

506. Ruszat, R., et al. Prospective single-centre comparison of 120-W diode-pumped solid-state highintensity system laser vaporization of the prostate and 200-W high-intensive diode-laser ablation of the prostate for treating benign prostatic hyperplasia. BJU Int, 2009. 104: 820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19239441

507. Seitz, M., et al. The diode laser: a novel side-firing approach for laser vaporisation of the human prostate-immediate efficacy and 1-year follow-up. Eur Urol, 2007. 52: 1717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17628326

508. MacRae, C., et al. How I do it: Aquablation of the prostate using the AQUABEAM system. Can J Urol, 2016. 23: 8590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27995858

509. Gilling, P., et al. WATER: A Double-Blind, Randomized, Controlled Trial of Aquablation(®) vs Transurethral Resection of the Prostate in Benign Prostatic Hyperplasia. J Urol, 2018. 199: 1252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29360529

510. Kasivisvanathan, V., et al. Aquablation versus transurethral resection of the prostate: 1 year United States - cohort outcomes. Can J Urol, 2018. 25: 9317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29900819

511. Gilling, P.J., et al. Randomized Controlled Trial of Aquablation versus Transurethral Resection of the Prostate in Benign Prostatic Hyperplasia: One-year Outcomes. Urology, 2019. 125: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30552937

512. Gilling, P.J., et al. Five-year outcomes for Aquablation therapy compared to TURP: results from a doubleblind, randomized trial in men with LUTS due to BPH. Can J Urol, 2022. 29: 10960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35150215

513. Bhojani, N., et al. Aquablation Therapy in Large Prostates (80-150 mL) for Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia: Final WATER II 5-Year Clinical Trial Results. J Urol, 2023. 210: 143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37115632

514. Pimentel, M.A., et al. Urodynamic Outcomes After Aquablation. Urology, 2019. 126: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30721737

515. Desai, M., et al. Aquablation for benign prostatic hyperplasia in large prostates (80-150 mL): 6-month results from the WATER II trial. BJU Int, 2019. 124: 321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30734990

516. Nguyen, D.D., et al. Waterjet Ablation Therapy for Endoscopic Resection of prostate tissue trial (WATER) vs WATER II: comparing Aquablation therapy for benign prostatic hyperplasia in 30-80 and 80-150 mL prostates. BJU Int, 2020. 125: 112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599044

517. Bhojani, N., et al. Aquablation for Benign Prostatic Hyperplasia in Large Prostates (80-150 cc): 1-Year Results. Urology, 2019. 129: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31059728

518. Bach, T., et al. Aquablation Outcomes in Men With LUTS Due to BPH Following Single Versus Multipass Treatments. Urology, 2022. 169: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35863498

519. Abt, D., et al. Comparison of prostatic artery embolisation (PAE) versus transurethral resection of the prostate (TURP) for benign prostatic hyperplasia: randomised, open label, non-inferiority trial. BMJ, 2018. 361: k2338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921613

520. Zhang, J.L., et al. Effectiveness of Contrast-enhanced MR Angiography for Visualization of the Prostatic Artery prior to Prostatic Arterial Embolization. Radiology, 2019. 291: 370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30806596

521. Pisco, J.M., et al. Randomised Clinical Trial of Prostatic Artery Embolisation Versus a Sham Procedure for Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol, 2020. 77: 354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31831295

522. Zumstein, V., et al. Prostatic Artery Embolization versus Standard Surgical Treatment for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia: A Systematic Review and Metaanalysis. Eur Urol Focus, 2019. 5: 1091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30292422

523. Franco, J.V.A., et al. Minimally invasive treatments for benign prostatic hyperplasia: a Cochrane network meta-analysis. BJU Int, 2022. 130: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34820997

524. Xiang, P., et al. Efficacy and safety of prostatic artery embolization for benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Radiol, 2021. 31: 4929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33449181

525. Jung, J.H., et al. Prostatic arterial embolisation for men with benign prostatic hyperplasia: a Cochrane review. BJU Int, 2023. 131: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35696302

526. Abt, D., et al. Prostatic Artery Embolisation Versus Transurethral Resection of the Prostate for Benign Prostatic Hyperplasia: 2-yr Outcomes of a Randomised, Open-label, Single-centre Trial. Eur Urol, 2021. 80: 34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33612376

527. Ayyagari, R., et al. Prostatic Artery Embolization in Nonindex Benign Prostatic Hyperplasia Patients: Single-center Outcomes for Urinary Retention and Gross Prostatic Hematuria. Urology, 2020. 136: 212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31734349

528. Shim, S.R., et al. Efficacy and Safety of Prostatic Arterial Embolization: Systematic Review with MetaAnalysis and Meta-Regression. J Urol, 2017. 197: 465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27592008

529. Knight, G.M., et al. Systematic Review and Meta-analysis Comparing Prostatic Artery Embolization to Gold-Standard Transurethral Resection of the Prostate for Benign Prostatic Hyperplasia. Cardiovasc Intervent Radiol, 2021. 44: 183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33078236

530. Jiang, Y.L., et al. Transurethral resection of the prostate versus prostatic artery embolization in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a meta-analysis. BMC Urol, 2019. 19: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30691478

531. Xu, X.J., et al. An updated meta-analysis of prostatic arterial embolization versus transurethral resection of the prostate in the treatment of benign prostatic hyperplasia. World J Urol, 2020. 38: 2455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31813027

532. Moreira, A.M., et al. A Review of Adverse Events Related to Prostatic Artery Embolization for Treatment of Bladder Outlet Obstruction Due to BPH. Cardiovasc Intervent Radiol, 2017. 40: 1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28795212

533. Ray, A.F., et al. Efficacy and safety of prostate artery embolization for benign prostatic hyperplasia: an observational study and propensity-matched comparison with transurethral resection of the prostate (the UK-ROPE study). BJU Int, 2018. 122: 270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29645352

534. Zumstein, V., et al. Radiation Exposure During Prostatic Artery Embolisation: A Systematic Review and Calculation of Associated Risks. Eur Urol Focus, 2021. 7: 608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32418877

535. National Institute for Health and Care Excellence. Prostate artery embolisation for lower urinary tract symptoms caused by benign prostatic hyperplasia. NICE GUidelines, 2018. 122: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29894572

536. Abt, D., et al. Outcome prediction of prostatic artery embolization: post hoc analysis of a randomized, openlabel, non-inferiority trial. BJU Int, 2019. 124: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30499637

537. McVary, K.T., et al. Erectile and Ejaculatory Function Preserved With Convective Water Vapor Energy Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia: Randomized Controlled Study. J Sex Med, 2016. 13: 924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27129767

538. Roehrborn, C.G., et al. Convective Thermal Therapy: Durable 2-Year Results of Randomized Controlled and Prospective Crossover Studies for Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. J Urol, 2017. 197: 1507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27993667

539. Kang, T.W., et al. Convective radiofrequency water vapour thermal therapy for lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 3: CD013251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32212174

540. Cornu, J.N., et al. Minimally Invasive Treatments for Benign Prostatic Obstruction: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Eur Urol, 2023. 83: 534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36964042

541. Miller, L.E., et al. Water vapor thermal therapy for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: Systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2020. 99: e21365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32791742

542. Chin, P.T., et al. Prostatic urethral lift: two-year results after treatment for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Urology, 2012. 79: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22202539

543. McNicholas, T.A., et al. Minimally invasive prostatic urethral lift: surgical technique and multinational experience. Eur Urol, 2013. 64: 292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23357348

544. Roehrborn, C.G., et al. The prostatic urethral lift for the treatment of lower urinary tract symptoms associated with prostate enlargement due to benign prostatic hyperplasia: the L.I.F.T. Study. J Urol, 2013. 190:2161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23764081

545. Woo, H.H., et al. Safety and feasibility of the prostatic urethral lift: a novel, minimally invasive treatment for lower urinary tract symptoms (LUTS) secondary to benign prostatic hyperplasia (BPH). BJU Int, 2011. 108:82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21554526

546. Woo, H.H., et al. Preservation of sexual function with the prostatic urethral lift: a novel treatment for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Sex Med, 2012. 9: 568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22172161

547. Perera, M., et al. Prostatic urethral lift improves urinary symptoms and flow while preserving sexual function for men with benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 2015. 67: 704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25466940

548. Jung, J.H., et al. Prostatic urethral lift for the treatment of lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 5: CD012832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31128077

549. Roehrborn, C.G., et al. Three year results of the prostatic urethral L.I.F.T. study. Can J Urol, 2015. 22: 7772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26068624

550. Roehrborn, C.G., et al. Five year results of the prospective randomized controlled prostatic urethral L.I.F.T. study. Can J Urol, 2017. 24: 8802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28646935

551. Eure, G., et al. Real-World Evidence of Prostatic Urethral Lift Confirms Pivotal Clinical Study Results: 2-Year Outcomes of a Retrospective Multicenter Study. J Endourol, 2019. 33: 576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115257

552. Sonksen, J., et al. Prospective, Randomized, Multinational Study of Prostatic Urethral Lift Versus Transurethral Resection of the Prostate: 12-month Results from the BPH6 Study. Eur Urol, 2015. 68: 643. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25937539

553. Xiang, P., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Prostatic Urethral Lift for Male Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol Open Sci, 2020. 19: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34337448

554. Miller, L.E., et al. Surgical Reintervention Rate after Prostatic Urethral Lift: Systematic Review and MetaAnalysis Involving over 2,000 Patients. J Urol, 2020. 204: 1019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32396049

555. Rukstalis, D., et al. Prostatic Urethral Lift (PUL) for obstructive median lobes: 12 month results of the MedLift Study. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2019. 22: 411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30542055

556. Magistro, G., et al. New intraprostatic injectables and prostatic urethral lift for male LUTS. Nat Rev Urol, 2015. 12: 461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26195444

557. Shim, S.R., et al. Efficacy and safety of botulinum toxin injection for benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol, 2016. 48: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26560471

558. Elhilali, M.M., et al. Prospective, randomized, double-blind, vehicle controlled, multicenter phase IIb clinical trial of the pore forming protein PRX302 for targeted treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2013. 189: 1421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23142202

559. Denmeade, S.R., et al. Phase 1 and 2 studies demonstrate the safety and efficacy of intraprostatic injection of PRX302 for the targeted treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol, 2011. 59: 747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21129846

560. Shore, N., et al. Fexapotide triflutate: results of long-term safety and efficacy trials of a novel injectable therapy for symptomatic prostate enlargement. World J Urol, 2018. 36: 801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29380128

561. El-Dakhakhny, A.S., et al. Transperineal intraprostatic injection of botulinum neurotoxin A vs transurethral resection of prostate for management of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostate hyperplasia: A prospective randomised study. Arab J Urol, 2019. 17: 270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31723444

562. Porpiglia, F., et al. Temporary implantable nitinol device (TIND): a novel, minimally invasive treatment for relief of lower urinary tract symptoms (LUTS) related to benign prostatic hyperplasia (BPH): feasibility, safety and functional results at 1 year of follow-up. BJU Int, 2015. 116: 278. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25382816

563. Porpiglia, F., et al. 3-Year follow-up of temporary implantable nitinol device implantation for the treatment of benign prostatic obstruction. BJU Int, 2018. 122: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29359881

564. Chughtai, B., et al. The iTind Temporarily Implanted Nitinol Device for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial. Urology, 2021. 153: 270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33373708

565. Porpiglia, F., et al. Second-generation of temporary implantable nitinol device for the relief of lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: results of a prospective, multicentre study at 1 year of follow-up. BJU Int, 2019. 123: 1061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30382600

566. Sakalis, V.I., et al. Medical Treatment of Nocturia in Men with Lower Urinary Tract Symptoms: Systematic Review by the European Association of Urology Guidelines Panel for Male Lower Urinary Tract Symptoms. Eur Urol, 2017. 72: 757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28666669

567. Hashim, H., et al. International Continence Society (ICS) report on the terminology for nocturia and nocturnal lower urinary tract function. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30644584

568. Marshall, S.D., et al. Nocturia: Current Levels of Evidence and Recommendations From the International Consultation on Male Lower Urinary Tract Symptoms. Urology, 2015. 85: 1291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25881866

569. Cannon, A., et al. Desmopressin in the treatment of nocturnal polyuria in the male. BJU Int, 1999. 84: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10444118

570. Han, J., et al. Desmopressin for treating nocturia in men. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 10: CD012059. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29055129

571. Weiss, J.P., et al. Efficacy and safety of low dose desmopressin orally disintegrating tablet in men with nocturia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled, parallel group study. J Urol, 2013. 190: 965. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23454402

572. Sand, P.K., et al. Efficacy and safety of low dose desmopressin orally disintegrating tablet in women with nocturia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled, parallel group study. J Urol, 2013. 190: 958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23454404

573. Juul, K.V., et al. Low-dose desmopressin combined with serum sodium monitoring can prevent clinically significant hyponatraemia in patients treated for nocturia. BJU Int, 2017. 119: 776. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27862898

574. Kurose, H., et al. Determining the optimal initial dose for Japanese patients with nocturnal polyuria using an initial dose of desmopressin 50 μ^ Low Urin Tract Symptoms, 2023. 15: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36755502

575. Cohn, J.A., et al. Desmopressin acetate nasal spray for adults with nocturia. Expert Rev Clin Pharmacol, 2017. 10: 1281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29048257

576. Djavan, B., et al. The impact of tamsulosin oral controlled absorption system (OCAS) on nocturia and the quality of sleep: Preliminary results of a pilot study. European Urology, Supplements, 2005. 4: 1119. https://www.tqfarma.com/Portals/0/docs/pdf/The%20Impact%20of%20Tam%20(OCAS)%20on%20

577. Nocturia%20and%20the%20QO%20Sleep-%20Preliminary.pdf 577. Yokoyama, O., et al. Efficacy of fesoterodine on nocturia and quality of sleep in Asian patients with overactive bladder. Urology, 2014. 83: 750. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24518285

578. Yokoyama, O., et al. Efficacy of solifenacin on nocturia in Japanese patients with overactive bladder: impact on sleep evaluated by bladder diary. J Urol, 2011. 186: 170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575976

579. Johnson, T.M., 2nd, et al. The effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on nocturia in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2007. 178: 2045. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17869295

580. Oelke, M., et al. Impact of dutasteride on nocturia in men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH): a pooled analysis of three phase III studies. World J Urol, 2014. 32: 1141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24903347

581. Oelke, M., et al. Effects of tadalafil on nighttime voiding (nocturia) in men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: a post hoc analysis of pooled data from four randomized, placebo-controlled clinical studies. World J Urol, 2014. 32: 1127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504761

582. Drake, M.J., et al. Melatonin pharmacotherapy for nocturia in men with benign prostatic enlargement. J Urol, 2004. 171: 1199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14767300

583. Reynard, J.M., et al. A novel therapy for nocturnal polyuria: a double-blind randomized trial of frusemide against placebo. Br J Urol, 1998. 81: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9488061

584. Falahatkar, S., et al. Celecoxib for treatment of nocturia caused by benign prostatic hyperplasia: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Urology, 2008. 72: 813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18692876

585. Sigurdsson, S., et al. A parallel, randomized, double-blind, placebo-controlled study to investigate the effect of SagaPro on nocturia in men. Scand J Urol, 2013. 47: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23323790

586. Fotovat, A., et al. The effect of Melatonin on Improving the benign Prostatic Hyperplasia Urinary Symptoms, a Randomized Clinical Trial. Urol J, 2022. 19: 406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34746997

587. D’Ancona, C., et al. The International Continence Society (ICS) report on the terminology for adult male lower urinary tract and pelvic floor symptoms and dysfunction. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30681183

588. Helfand, B.T., et al. Prevalence and Characteristics of Urinary Incontinence in a Treatment Seeking Male Prospective Cohort: Results from the LURN Study. J Urol, 2018. 200: 397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29477718

589. Shamliyan, T.A., et al. Male urinary incontinence: prevalence, risk factors, and preventive interventions. Rev Urol, 2009. 11: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19918340

590. Hester, A.G., et al. Male Incontinence: The Etiology or Basis of Treatment. Eur Urol Focus, 2017. 3: 377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29249687

591. Herschorn, S., et al. A population-based study of urinary symptoms and incontinence: the Canadian Urinary Bladder Survey. BJU Int, 2008. 101: 52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17908260

592. Espuna-Pons, M., et al. [Prevalence of urinary incontinence in Catalonia, Spain]. Med Clin (Barc), 2009. 133: 702. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19656535

593. Hampel, C., et al. Epidemiology and etiology of male urinary incontinence. Urologe A, 2010. 49: 481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20376650

594. Hsu, L.N., et al. Metabolic Syndrome and Overactive Bladder Syndrome May Share Common Pathophysiologies. . Biomedicines, 2022. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36009505

595. Dumoulin C., et al. Adult conservative managemen. Incontinence: 7th International Consultation on Incontinence (ICI) 2023. https://www.ics.org/ici7

596. Sato, Y., et al. Simple and reliable predictor of urinary continence after radical prostatectomy: serial measurement of urine loss ratio after catheter removal. Int J Urol, 2014. 21: 647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612261

597. Shy, M., et al. Objective Evaluation of Overactive Bladder: Which Surveys Should I Use? Curr Bladder Dysfunct Rep, 2013. 8: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23439804

598. Arcila-Ruiz, M., et al. The Role of Urodynamics in Post-Prostatectomy Incontinence. Curr Urol Rep, 2018. 19: 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479637

599. Bruschini, H., et al. Urinary incontinence following surgery for BPH: the role of aging on the incidence of bladder dysfunction. Int Braz J Urol, 2011. 37: 380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21756386

600. Porena, M., et al. Voiding dysfunction after radical retropubic prostatectomy: more than external urethral sphincter deficiency. Eur Urol, 2007. 52: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17403565

601. Al-Zahrani, A.A., et al. Association of symptoms with urodynamic findings in men with overactive bladder syndrome. BJU Int, 2012. 110: E891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22928556

602. Clement, K.D., et al. Urodynamic studies for management of urinary incontinence in children and adults. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 2013: Cd003195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24166676

603. Cardozo, L., et al., Incontinence 7th Edition. ICI-ICS. 2023, Bristol UK.Gacci, M.A.-O.X., et al. Latest Evidence on Post-Prostatectomy Urinary Incontinence. J Clin Med, 2023. 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36769855

605. Moore, K.C., et al. Management of male urinary incontinence. Indian J Urol, 2010. 26: 236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20877603

606. Soljanik, I., et al. [Imaging for urinary incontinence]. Urologe A, 2015. 54: 963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26162272

607. Wyman, J.F., et al. Practical aspects of lifestyle modifications and behavioural interventions in the treatment of overactive bladder and urgency urinary incontinence. Int J Clin Pract, 2009. 63: 1177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19575724

608. Breyer, B.N., et al. Intensive lifestyle intervention reduces urinary incontinence in overweight/obese men with type 2 diabetes: results from the Look AHEAD trial. J Urol, 2014. 192: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24533998

609. Imamura, M., et al. Lifestyle interventions for the treatment of urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 2015: CD003505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26630349

610. Townsend, M.K., et al. Fluid intake and risk of stress, urgency, and mixed urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol, 2011. 205: 73 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21481835

611. Hashim, H., et al. Management of fluid intake in patients with overactive bladder. Curr Urol Rep, 2009. 10: 428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19863853

612. Hannestad, Y.S., et al. Are smoking and other lifestyle factors associated with female urinary incontinence? The Norwegian EPINCONT Study. BJOG, 2003. 110: 247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12628262

613. Bryant, C.M., et al. Caffeine reduction education to improve urinary symptoms. Br J Nurs, 2002. 11: 560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11979209

614. Chughtai, B., et al. Prevalence of and Risk Factors for Urinary Incontinence in Home Hospice Patients. Eur Urol, 2019. 75: 268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30482670

615. Held, F., et al. Polypharmacy in older adults: Association Rule and Frequent-Set Analysis to evaluate concomitant medication use. Pharmacol Res, 2017. 116: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27988385

616. Schnelle, J.F., et al. A controlled trial of an intervention to improve urinary and fecal incontinence and constipation. J Am Geriatr Soc, 2010. 58: 1504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20653804

617. Brazzelli, M., et al. Absorbent products for containing urinary and/or fecal incontinence in adults. J Wound Ostomy Continence Nurs, 2002. 29: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11810074

618. Fader, M., et al. Absorbent products for urinary/faecal incontinence: a comparative evaluation of key product designs. Health Technol Assess, 2008. 12: iii. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18547500

619. Jahn, P., et al. Types of indwelling urinary catheters for long-term bladder drainage in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 10: CD004997. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076911

620. Hunter, K.F., et al. Long-term bladder drainage: Suprapubic catheter versus other methods: a scoping review. Neurourol Urodyn, 2013. 32: 944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23192860

621. Prieto, J., et al. Catheter designs, techniques and strategies for intermittent catheterisation: What is the evidence for preventing symptomatic UTI and other complications? A Cochrane systematic review. Eur Urol Suppl, 2014. 13: e762. http://lib.ajaums.ac.ir/booklist/1-s2.0-S156990561460751X-main.pdf

622. Macaulay, M., et al. A trial of devices for urinary incontinence after treatment for prostate cancer. BJU Int, 2015. 116: 432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25496354

623. Eustice, S., et al. Prompted voiding for the management of urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2000. 2000: CD002113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10796861

624. Flanagan, L., et al. Systematic review of care intervention studies for the management of incontinence and promotion of continence in older people in care homes with urinary incontinence as the primary focus (1966-2010). Geriatr Gerontol Int, 2012. 12: 600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22672329

625. Ostaszkiewicz, J., et al. Habit retraining for the management of urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2004. 2004: CD002801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15106179

626. Rai, B.P., et al. Anticholinergic drugs versus non-drug active therapies for non-neurogenic overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 12: CD003193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23235594

627. Anderson, C.A., et al. Conservative management for postprostatectomy urinary incontinence. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 1: CD001843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25602133

628. Kannan, P., et al. Effectiveness of Pelvic Floor Muscle Training Alone and in Combination With Biofeedback, Electrical Stimulation, or Both Compared to Control for Urinary Incontinence in Men Following Prostatectomy: Systematic Review and Meta-Analysis. Phys Ther, 2018. 98: 932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30137629

629. Sciarra, A., et al. A biofeedback-guided programme or pelvic floor muscle electric stimulation can improve early recovery of urinary continence after radical prostatectomy: A meta-analysis and systematic review. Int J Clin Pract, 2021. 75: e14208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33811418

630. Fernández Ra Fau - García-Hermoso, A., et al. Improvement of continence rate with pelvic floor muscle training post-prostatectomy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Urol Int, 2015. 94:125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25427689

631. Khorrami, M.-H., et al. Single session pre-operative pelvic floor muscle training with biofeedback on urinary incontinence and quality of life after radical prostatectomy: A randomized controlled trial. Urological Science, 2023. 34: 23. https://www.e-urol-sci.com/article.asp?issn=1879-5226;year=2023;volume=34;issue=1;spage=23;epage=27;a ulast=Khorrami;type=0

632. Zhou, L., et al. Preoperative pelvic floor muscle exercise for continence after radical prostatectomy: a systematic review and meta-analysis. Front Public Health, 2023. 11: 1186067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37588123

633. Goonewardene, S.S., et al. A systematic review of PFE pre-prostatectomy. J Robot Surg, 2018. 12: 397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29564692

634. Marchioni, M., et al. Conservative management of urinary incontinence following robot-assisted radical prostatectomy. Minerva Urol Nefrol, 2020. 72: 555. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32432436

635. Dubbelman, Y., et al. The recovery of urinary continence after radical retropubic prostatectomy: a randomized trial comparing the effect of physiotherapist-guided pelvic floor muscle exercises with guidance by an instruction folder only. BJU Int, 2010. 106: 515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20201841

636. Moore, K.N., et al. Return to continence after radical retropubic prostatectomy: a randomized trial of verbal and written instructions versus therapist-directed pelvic floor muscle therapy. Urology, 2008. 72: 1280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18384853

637. Goode, P.S., et al. Behavioral therapy with or without biofeedback and pelvic floor electrical stimulation for persistent postprostatectomy incontinence: a randomized controlled trial. JAMA, 2011. 305: 151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21224456

638. Glazener, C., et al. Urinary incontinence in men after formal one-to-one pelvic-floor muscle training following radical prostatectomy or transurethral resection of the prostate (MAPS): two parallel randomised controlled trials. Lancet, 2011. 378: 328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21741700

639. Anan, G., et al. Preoperative pelvic floor muscle exercise for early continence after holmium laser enucleation of the prostate: a randomized controlled study. BMC Urol, 2020. 20: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31973706

640. Gomes, C.S., et al. The effects of Pilates method on pelvic floor muscle strength in patients with postprostatectomy urinary incontinence: A randomized clinical trial. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28464434

641. Heydenreich, M., et al. Does trunk muscle training with an oscillating rod improve urinary incontinence after radical prostatectomy? A prospective randomized controlled trial. Clin Rehabil, 2020. 34: 320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31858823

642. Soto Gonzalez, M., et al. Early 3-month treatment with comprehensive physical therapy program restores continence in urinary incontinence patients after radical prostatectomy: A randomized controlled trial. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 1529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442334

643. Farzinmehr, A., et al. A Comparative Study of Whole Body Vibration Training and Pelvic Floor Muscle Training on Women’s Stress Urinary Incontinence: Three- Month Follow- Up. J Family Reprod Health, 2015. 9: 147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27047560

644. Wang, C., et al. Extended nursing for the recovery of urinary functions and quality of life after robotassisted laparoscopic radical prostatectomy: a randomized controlled trial. Support Care Cancer, 2018. 26: 1553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29196816

645. Pané-Alemany, R., et al. Efficacy of transcutaneous perineal electrostimulation versus intracavitary anal electrostimulation in the treatment of urinary incontinence after a radical prostatectomy: Randomized controlled trial. Neurourol Urodyn, 2021. 40: 1761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34224598

646. Berghmans, B., et al. Electrical stimulation with non-implanted electrodes for urinary incontinence in men. Cochrane Database Syst Rev, 2013: CD001202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23740763

647. Lim, R., et al. Efficacy of electromagnetic therapy for urinary incontinence: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2015. 34: 713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25251335

648. Wallace, P.A., et al. Sacral nerve neuromodulation in patients with underlying neurologic disease. Am J Obstet Gynecol, 2007. 197: 96 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17618775

649. Yang, J.A.-O., et al. Effect of pelvic floor muscle training on urinary incontinence after radical prostatectomy: An umbrella review of meta-analysis and systematic review. Clin Rehabil, 2022. 37: 494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36305082

650. Civic, D., et al. Re: Randomized trial of percutaneous tibial nerve stimulation versus sham efficacy in the treatment of overactive bladder syndrome: results from the SUmiT trial: K. M. Peters, D. J. Carrico, R. A. Perez-Marrero, A. U. Khan, L. S. Wooldridge, G. L. Davis and S. A. MacDiarmid J Urol 2010; 183: 14381443. J Urol, 2011. 185: 362; author reply 362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21092997

651. Ramírez-García, I., et al. Efficacy of transcutaneous stimulation of the posterior tibial nerve compared to percutaneous stimulation in idiopathic overactive bladder syndrome: Randomized control trial. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30311692

652. Booth, J., et al. The effectiveness of transcutaneous tibial nerve stimulation (TTNS) for adults with overactive bladder syndrome: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28731583

653. Wang, M., et al. Percutaneous tibial nerve stimulation for overactive bladder syndrome: a systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J, 2020. 31: 2457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32681345

654. Chapple, C., et al. Superiority of fesoterodine 8 mg vs 4 mg in reducing urgency urinary incontinence episodes in patients with overactive bladder: results of the randomised, double-blind, placebocontrolled EIGHT trial. BJU Int, 2014. 114: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24552358

655. Kaplan, S.A., et al. Efficacy and safety of fesoterodine 8 mg in subjects with overactive bladder after a suboptimal response to tolterodine ER. Int J Clin Pract, 2014. 68: 1065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24898471

656. Bianco, F.J., et al. A randomized, double-blind, solifenacin succinate versus placebo control, phase 4, multicenter study evaluating urinary continence after robotic assisted radical prostatectomy. J Urol, 2015. 193: 1305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25281778

657. Yang, R., et al. Efficacy of solifenacin in the prevention of short-term complications after laparoscopic radical prostatectomy. J Int Med Res, 2017. 45: 2119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28661264

658. Chapple, C.R., et al. Mirabegron in overactive bladder: a review of efficacy, safety, and tolerability. Neurourol Urodyn, 2014. 33: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24127366

659. Maman, K., et al. Comparative efficacy and safety of medical treatments for the management of overactive bladder: a systematic literature review and mixed treatment comparison. Eur Urol, 2014. 65: 755. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24275310

660. MacDiarmid, S., et al. Mirabegron as Add-On Treatment to Solifenacin in Patients with Incontinent Overactive Bladder and an Inadequate Response to Solifenacin Monotherapy. J Urol, 2016. 196: 809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27063854

661. Su, S., et al. The efficacy and safety of mirabegron on overactive bladder induced by benign prostatic hyperplasia in men receiving tamsulosin therapy: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2020. 99: e18802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977871

662. Kotecha, P., et al. Use of Duloxetine for Postprostatectomy Stress Urinary Incontinence: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2021. 7: 618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32605820

663. Toia, B., et al. Bulking for stress urinary incontinence in men: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 1804. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31321804

664. Imamoglu, M.A., et al. The comparison of artificial urinary sphincter implantation and endourethral macroplastique injection for the treatment of postprostatectomy incontinence. Eur Urol, 2005. 47: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15661416

665. Sacco E, B.R.G.C.V.L.B.P. 43rd Annual Congress of the Italian Urodynamic Society, Rome, Italy, 13th-15th June 2019. Neurourol Urodyn, 2019. 38 Suppl 2: S4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31179575

666. Nguyen, L., et al. The use of urethral bulking injections in post-prostatectomy stress urinary incontinence: A narrative review of the literature. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 2060. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31432568

667. Choiniere, R., et al. Evaluation of Benefits and Harms of Surgical Treatments for Post-radical Prostatectomy Urinary Incontinence: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2021. 8: 1042. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34563480

668. Kowalik, C.R., et al. Results of an innovative bulking agent in patients with stress urinary incontinence who are not optimal candidates for mid-urethral sling surgery. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28452427

669. Stothers, L., et al. Delayed hypersensitivity and systemic arthralgia following transurethral collagen injection for stress urinary incontinence. J Urol, 1998. 159: 1507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9554343

670. Malizia, A.A., Jr., et al. Migration and granulomatous reaction after periurethral injection of polytef (Teflon). Jama, 1984. 251: 3277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6374180

671. Pannek, J., et al. Particle migration after transurethral injection of carbon coated beads for stress urinary incontinence. J Urol, 2001. 166: 1350. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11547072

672. Cornel, E.B., et al. Can advance transobturator sling suspension cure male urinary postoperative stress incontinence? J Urol, 2010. 183: 1459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20172561

673. Zeif, H.-J., et al. The Male Sling for Post-Radical Prostatectomy Urinary Incontinence: Urethral Compression versus Urethral Relocation or What is Next? British Journal of Medical and Surgical Urology, 2010. 3: 134. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1875974210000248

674. Bole, R., et al. Narrative review of male urethral sling for post-prostatectomy stress incontinence: sling type, patient selection, and clinical applications. Transl Androl Urol, 2021. 10: 2682. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34295753

675. Chen, Y.C., et al. Surgical treatment for urinary incontinence after prostatectomy: A meta-analysis and systematic review. PLoS One, 2017. 12: e0130867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28467435

676. Guacheta Bomba, P.L., et al. Effectiveness of surgical management with an adjustable sling versus an artificial urinary sphincter in patients with severe urinary postprostatectomy incontinence: a systematic review and network meta-analysis. Ther Adv Urol, 2019. 11: 1756287219875581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31632464

677. Abrams, P., et al. Outcomes of a Noninferiority Randomised Controlled Trial of Surgery for Men with Urodynamic Stress Incontinence After Prostate Surgery (MASTER). Eur Urol, 2021. 79: 812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33551297

678. Cornu, J.N., et al. Mid-term evaluation of the transobturator male sling for post-prostatectomy incontinence: focus on prognostic factors. BJU Int, 2011. 108: 236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20955265

679. Grabbert, M., et al. Extended follow-up of the AdVance XP male sling in the treatment of male urinary stress incontinence after 48 months: Results of a prospective and multicenter study. Neurourol Urodyn, 2019. 38:1973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31297894

680. Husch, T., et al. The AdVance and AdVanceXP male sling in urinary incontinence: is there a difference? World J Urol, 2018. 36: 1657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29728764

681. Malval, B., et al. Long-term outcomes of I-Stop TOMS male sling implantation for post-prostatectomy incontinence management. Prog Urol, 2017. 27: 1084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29097039

682. Silva, L.A.D., et al. Adjustable sling for the treatment of post-prostatectomy urinary incontinence: systematic review and meta-analysis. Einstein (Sao Paulo), 2019. 17: eRW4508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31553360

683. Bauer, R.M., et al. Results of the AdVance transobturator male sling after radical prostatectomy and adjuvant radiotherapy. Urology, 2011. 77: 474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21167563

684. Wright, H.C., et al. Transobturator sling for post-prostatectomy incontinence: radiation’s effect on efficacy/ satisfaction. Can J Urol, 2017. 24: 8998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28971786

685. Meisterhofer, K., et al. Male Slings for Postprostatectomy Incontinence: A Systematic Review and Metaanalysis. Eur Urol Focus, 2020. 6: 575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30718160

686. Gill, B.C., et al. Patient perceived effectiveness of a new male sling as treatment for postprostatectomy incontinence. J Urol, 2010. 183: 247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19913826

687. Rehder, P., et al. The 1 year outcome of the transobturator retroluminal repositioning sling in the treatment of male stress urinary incontinence. BJU Int, 2010. 106: 1668. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20518761

688. Navalon-Monllor, V., et al. Long-term follow-up for the treatment of male urinary incontinence with the Remeex system. Actas Urol Esp, 2016. 40: 585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27237411

689. Shamout, S., et al. Short-term evaluation of the adjustable bulbourethral male sling for postprostatectomy urinary incontinence. Low Urin Tract Symptoms, 2019. 11: O111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29869450

690. Esquinas, C., et al. Effectiveness of Adjustable Transobturator Male System (ATOMS) to Treat Male Stress Incontinence: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Ther, 2019. 36: 426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30560525

691. Lima, J.P., et al. Argus T® versus Advance® Sling for postprostatectomy urinary incontinence: A randomized clinical trial. Int Braz J Urol, 2016. 42: 531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27286117

692. Kim, J. Abstracts of the 35th Annual Congress of the Italian Urodynamics Society. June 9011, 2011. Turin, Italy. Neurourol Urodyn, 2011. 30 Suppl 1: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21661030

693. Bochove-Overgaauw, D.M., et al. An adjustable sling for the treatment of all degrees of male stress urinary incontinence: retrospective evaluation of efficacy and complications after a minimal followup of 14 months. J Urol, 2011. 185: 1363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21334683

694. Dalpiaz, O., et al. Mid-term complications after placement of the male adjustable suburethral sling: a single center experience. J Urol, 2011. 186: 604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21684559

695. Loertzer, H., et al. Retropubic vs transobturator Argus adjustable male sling: Results from a multicenter study. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32125722

696. Angulo, J.C., et al. Systematic review and meta-analysis comparing Adjustable Transobturator Male System (ATOMS) and Adjustable Continence Therapy (ProACT) for male stress incontinence. PLoS One, 2019. 14: e0225762. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31790490

697. Hubner, W.A., et al. Adjustable bulbourethral male sling: experience after 101 cases of moderate-tosevere male stress urinary incontinence. BJU Int, 2011. 107: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20964801

698. Muhlstadt, S., et al. Five-year experience with the adjustable transobturator male system for the treatment of male stress urinary incontinence: a single-center evaluation. World J Urol, 2017. 35: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27156092

699. Cestari, A., et al. Retropubic Intracorporeal Placement of a Suburethral Autologous Sling During Robot- Assisted Radical Prostatectomy to Improve Early Urinary Continence Recovery: Preliminary Data. J Endourol, 2015. 29: 1379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26131781

700. Kojima, Y., et al. Bladder neck sling suspension during robot-assisted radical prostatectomy to improve early return of urinary continence: a comparative analysis. Urology, 2014. 83: 632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24387929

701. Cestari, A., et al. Simple vs six-branches autologous suburethral sling during robot-assisted radical prostatectomy to improve early urinary continence recovery: prospective randomized study. J Robot Surg, 2017. 11: 415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28078523

702. Nguyen, H.G., et al. A Randomized Study of Intraoperative Autologous Retropubic Urethral Sling on Urinary Control after Robotic Assisted Radical Prostatectomy. J Urol, 2017. 197: 369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693447

703. Kretschmer, A., et al. Surgical Treatment of Male Postprostatectomy Incontinence: Current Concepts. EurUrol Focus, 2017. 3: 364. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174616

704. Ostrowski, I., et al. Preliminary outcomes of the European multicentre experience with the ZSI 375 artificial urinary sphincter for treatment of stress urinary incontinence in men. Cent European J Urol, 2019. 72: 263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31720028

705. Lima, S.V.C., et al. Artificial sphincter “BR - SL - AS 904” in the treatment of urinary incontinence after radical prostatectomy: efficacy, practicality and safety in a prospective and multicenter study. Int Braz J Urol, 2018. 44: 1215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30325613

706. Suh, Y.S., et al. Long-term outcomes of primary implantation and revisions of artificial urinary sphincter in men with stress urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 1930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28169469

707. Collado Serra, A., et al. Prospective follow-up study of artificial urinary sphincter placement preserving the bulbospongiosus muscle. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 1387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27654121

708. Viers, B.R., et al. Long-Term Quality of Life and Functional Outcomes among Primary and Secondary Artificial Urinary Sphincter Implantations in Men with Stress Urinary Incontinence. J Urol, 2016. 196: 838. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26997310

709. Léon, P., et al. Long-term functional outcomes after artificial urinary sphincter implantation in men with stress urinary incontinence. BJU Int, 2015. 115: 951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24958004

710. Trigo Rocha, F., et al. A prospective study evaluating the efficacy of the artificial sphincter AMS 800 for the treatment of postradical prostatectomy urinary incontinence and the correlation between preoperative urodynamic and surgical outcomes. Urology, 2008. 71: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18242371

711. Lai, H.H., et al. Urodynamic testing in evaluation of postradical prostatectomy incontinence before artificial urinary sphincter implantation. Urology, 2009. 73: 1264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19371935

712. Queissert, F., et al. High/low-volume center experience predicts outcome of AMS 800 in male stress incontinence: Results of a large middle European multicenter case series. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 1856. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32567709

713. Dosanjh, A., et al. A national study of artificial urinary sphincter and male sling implantation after radical prostatectomy in England. BJU Int, 2020. 125: 467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31755624

714. Llorens, C., et al. Urinary artificial sphincter ZSI 375 for treatment of stress urinary incontinence in men: 5 and 7 years follow-up report. Urologia, 2017. 84: 263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28525665

715. Srivastava, A., et al. Causes of Artificial Urinary Sphincter Failure and Strategies for Surgical Revision: Implications of Device Component Survival. Eur Urol Focus, 2019. 5: 887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29545058

716. Dupuis, H.G.A., et al. Early Efficacy and Safety Outcomes of Artificial Urinary Sphincter for Stress Urinary Incontinence Following Radical Prostatectomy or Benign Prostatic Obstruction Surgery: Results of a Large Multicentric Study. Eur Urol Focus, 2021. 8: 1053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34548254

717. Van der Aa, F., et al. The artificial urinary sphincter after a quarter of a century: a critical systematic review of its use in male non-neurogenic incontinence. Eur Urol, 2013. 63: 681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23219375

718. Queissert, F., et al. Artificial Urinary Sphincter Cuff Size Predicts Outcome in Male Patients Treated for Stress Incontinence: Results of a Large Central European Multicenter Cohort Study. Int Neurourol J, 2019. 23: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31607101

719. Kaiho, Y., et al. Surgical and Patient Reported Outcomes of Artificial Urinary Sphincter Implantation: A Multicenter, Prospective, Observational Study. J Urol, 2018. 199: 245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28823767

720. Sacco, E., et al. Artificial urinary sphincter significantly better than fixed sling for moderate postprostatectomy stress urinary incontinence: a propensity score-matched study. BJU Int, 2021. 127: 229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32744793

721. Larson, T., et al. Adjustable continence therapy (ProACT) for the treatment of male stress urinary incontinence: A systematic review and meta-analysis. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 2051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31429982

722. Crivellaro, S., et al. Adjustable continence therapy (ProACT) and bone anchored male sling: Comparison of two new treatments of post prostatectomy incontinence. Int J Urol, 2008. 15: 910. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18761534

723. Martens, F.M., et al. ProACT for stress urinary incontinence after radical prostatectomy. Urol Int, 2009. 82: 394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506404

724. Roupret, M., et al. Management of stress urinary incontinence following prostate surgery with minimally invasive adjustable continence balloon implants: functional results from a single center prospective study. J Urol, 2011. 186: 198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575974

725. Herschorn, S., et al. Surgical treatment of stress incontinence in men. Neurourol Urodyn, 2010. 29: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20025026

726. Gilling, P.J., et al. An adjustable continence therapy device for treating incontinence after prostatectomy: a minimum 2-year follow-up. BJU Int, 2008. 102: 1426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18564132

727. Hubner, W.A., et al. Treatment of incontinence after prostatectomy using a new minimally invasive device: adjustable continence therapy. BJU Int, 2005. 96: 587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16104915

728. Duthie, J.B., et al. Botulinum toxin injections for adults with overactive bladder syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD005493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22161392

729. Mangera, A., et al. Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin A: a systematic review of botox (onabotulinumtoxinA) and dysport (abobotulinumtoxinA). Eur Urol, 2011. 60: 784. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21782318

730. Nitti, V.W., et al. OnabotulinumtoxinA for the treatment of patients with overactive bladder and urinary incontinence: results of a phase 3, randomized, placebo controlled trial. J Urol, 2013. 189: 2186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23246476

731. Drake, M.J., et al. Comparative assessment of the efficacy of onabotulinumtoxinA and oral therapies (anticholinergics and mirabegron) for overactive bladder: a systematic review and network metaanalysis. BJU Int, 2017. 120: 611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28670786

732. Chughtai, B., et al. Randomized, double-blind, placebo controlled pilot study of intradetrusor injections of onabotulinumtoxinA for the treatment of refractory overactive bladder persisting following surgical management of benign prostatic hyperplasia. Can J Urol, 2014. 21:7217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24775575

733. Faure Walker, N.A., et al. Onabotulinum toxin A Injections in Men With Refractory Idiopathic Detrusor Overactivity. Urology, 2019. 123: 242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30266377

734. Bels, J., et al. Long-term Follow-up of Intravesical Onabotulinum Toxin-A Injections in Male Patients with Idiopathic Overactive Bladder: Comparing Surgery-naive Patients and Patients After Prostate Surgery. Eur Urol Focus, 2020. 7: 1424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32919951

735. Herschorn, S., et al. The Efficacy and Safety of OnabotulinumtoxinA or Solifenacin Compared with Placebo in Solifenacin Naive Patients with Refractory Overactive Bladder: Results from a Multicenter, Randomized, Double-Blind Phase 3b Trial. J Urol, 2017. 198: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28161352

736. Lozano-Ortega, G., et al. The Relative Efficacy and Safety of Mirabegron and OnabotulinumtoxinA in Patients With Overactive Bladder who Have Previously Been Managed With an Antimuscarinic: A Network Meta-analysis. Urology, 2019. 127: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30790650

737. Cui, Y., et al. Botulinum toxin-A injections for idiopathic overactive bladder: a systematic review and metaanalysis. Urol Int, 2013. 91: 429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23970316

738. Mateu Arrom, L., et al. Treatment Response and Complications after Intradetrusor OnabotulinumtoxinA Injection in Male Patients with Idiopathic Overactive Bladder Syndrome. J Urol, 2020. 203: 392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31479408

739. He, Q., et al. Treatment for refractory overactive bladder: a systematic review and meta-analysis of sacral neuromodulation and onabotulinumtoxinA. Int Urogynecol J, 2021. 32: 477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32661556

740. Tutolo, M., et al. Efficacy and Safety of Sacral and Percutaneous Tibial Neuromodulation in Nonneurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction and Chronic Pelvic Pain: A Systematic Review of the Literature. Eur Urol, 2018. 73: 406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336927

741. Venn, S.N., et al. Long-term results of augmentation cystoplasty. Eur Urol, 1998. 34 Suppl 1: 40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9705554

742. Awad, S.A., et al. Long-term results and complications of augmentation ileocystoplasty for idiopathic urge incontinence in women. Br J Urol, 1998. 81: 569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9598629

743. El-Azab, A.S., et al. The satisfaction of patients with refractory idiopathic overactive bladder with onabotulinumtoxinA and augmentation cystoplasty. Arab J Urol, 2013. 11: 344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26558103

744. Cody, J.D., et al. Urinary diversion and bladder reconstruction/replacement using intestinal segments for intractable incontinence or following cystectomy. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 2012: CD003306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22336788

745. Hoen, L., et al. Long-term effectiveness and complication rates of bladder augmentation in patients with neurogenic bladder dysfunction: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 1685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28169459

746. Chapple, C.R., et al. The underactive bladder: a new clinical concept? Eur Urol, 2015. 68: 351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25770481

747. Kuo, H.C. Videourodynamic analysis of pathophysiology of men with both storage and voiding lower urinary tract symptoms. Urology, 2007. 70: 272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17826488

748. Wang, C.C., et al. Videourodynamics identifies the causes of young men with lower urinary tract symptoms and low uroflow. Eur Urol, 2003. 43: 386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12667720

749. Abarbanel, J., et al. Impaired detrusor contractility in community-dwelling elderly presenting with lower urinary tract symptoms. Urology, 2007. 69: 436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17382138

750. Thomas, A.W., et al. The natural history of lower urinary tract dysfunction in men: minimum 10-year urodynamic follow-up of untreated detrusor underactivity. BJU Int, 2005. 96: 1295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16287448

751. Groen, J., et al. Summary of European Association of Urology (EAU) Guidelines on Neuro-Urology. Eur Urol, 2016. 69: 324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26304502

752. Osman, N.I., et al. Detrusor underactivity and the underactive bladder: a new clinical entity? A review of current terminology, definitions, epidemiology, aetiology, and diagnosis. Eur Urol, 2014. 65: 389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24184024

753. Vale, L., et al. Pathophysiological mechanisms in detrusor underactivity: Novel experimental findings. Low Urin Tract Symptoms, 2019. 11: 92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30864243

754. Fusco, F., et al. Progressive bladder remodeling due to bladder outlet obstruction: a systematic review of morphological and molecular evidences in humans. BMC Urol, 2018. 18: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29519236

755. Osman, N.I., et al. Detrusor Underactivity and the Underactive Bladder: A Systematic Review of Preclinical and Clinical Studies. Eur Urol, 2018. 74: 633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30139634

756. Gammie, A., et al. Signs and Symptoms of Detrusor Underactivity: An Analysis of Clinical Presentation and Urodynamic Tests From a Large Group of Patients Undergoing Pressure Flow Studies. Eur Urol, 2016. 69: 361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26318706

757. Matsukawa, Y., et al. Development of an artificial intelligence diagnostic system for lower urinary tract dysfunction in men. Int J Urol, 2021. 28: 1143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34342055

758. Namitome, R., et al. A Prediction Model of Detrusor Underactivity Based on Symptoms and Noninvasive Test Parameters in Men with Lower Urinary Tract Symptoms: An Analysis of a Large Group of Patients undergoing Pressure-Flow Studies. J Urol, 2020. 203: 779. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31647388

759. Kim, A., et al. Novel symptom questionnaire for the differential diagnosis of detrusor underactivity and bladder outlet obstruction in men. Aging Male, 2019. 22: 150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29985721

760. Lee, K.S., et al. Does uroflowmetry parameter facilitate discrimination between detrusor underactivity and bladder outlet obstruction? Investig Clin Urol, 2016. 57: 437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27847918

761. Wada, N., et al. Uroflowmetry pattern in detrusor underactivity and bladder outlet obstruction in male patients with lower urinary tract symptoms. Low Urin Tract Symptoms, 2021. 13: 361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33648017

762. Rademakers, K.L., et al. Ultrasound detrusor wall thickness measurement in combination with bladder capacity can safely detect detrusor underactivity in adult men. World J Urol, 2017. 35: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27447991

763. van Koeveringe, G.A., et al. Detrusor underactivity: a plea for new approaches to a common bladder dysfunction. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21661020

764. Smith, P.P., et al. Detrusor underactivity and the underactive bladder: Symptoms, function, cause-what do we mean? ICI-RS think tank 2014. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 312. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26872574

765. Donkelaar, S.C., et al. Comparison of three methods to analyze detrusor contraction during micturition in men over 50 years of age. Neurourol Urodyn, 2017. 36:2153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28346712

766. Jeong, S.J., et al. How do we diagnose detrusor underactivity? Comparison of diagnostic criteria based on an urodynamic measure. Investig Clin Urol, 2017. 58: 247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28681034

767. Moran, E., et al. Evolution of male patients with detrusor underactivity and conservative treatment. Five-year follow-up. Actas Urol Esp (Engl Ed), 2021. 45: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33012591

768. Fowler, C.J., et al. The neural control of micturition. Nat Rev Neurosci, 2008. 9: 453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18490916

769. Ladi-Seyedian, S., et al. Management of non-neuropathic underactive bladder in children with voiding dysfunction by animated biofeedback: a randomized clinical trial. Urology, 2015. 85: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25444633

770. Bates, T.S., et al. Is the conservative management of chronic retention in men ever justified? BJU Int, 2003. 92: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14511038

771. Liao, L., et al. Randomized controlled trial of intravesical electrical stimulation for underactive bladder. BJU Int, 2023. 131: 321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36084065

772. Huber, E.R., et al. [The value of intravesical electrostimulation in the treatment of acute prolonged bladder overdistension]. Urologe A, 2007. 46: 662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17356837

773. Shen, Y.C., et al. Prospective, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Pilot Study of Extracorporeal Shock Wave Therapy for Detrusor Underactivity/Underactive Bladder. Eur Urol Focus, 2023. 9: 524. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36437222

774. Coolen, R.L., et al. Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation and Percutaneous Tibial Nerve Stimulation to Treat Idiopathic Nonobstructive Urinary Retention: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268327

775. Moro, C., et al. The effectiveness of parasympathomimetics for treating underactive bladder: A systematic review and meta-analysis. Neurourol Urodyn, 2022. 41: 127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34816481

776. Barendrecht, M.M., et al. Is the use of parasympathomimetics for treating an underactive urinary bladder evidence-based? BJU Int, 2007. 99: 749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17233798

777. Yamanishi, T., et al. Combination of a cholinergic drug and an alpha-blocker is more effective than monotherapy for the treatment of voiding difficulty in patients with underactive detrusor. Int J Urol, 2004. 11: 88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14706012

778. Buckley, B.S., et al. Drugs for treatment of urinary retention after surgery in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2010: Cd008023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20927768

779. Hindley, R.G., et al. Prostaglandin E2 and bethanechol in combination for treating detrusor underactivity. BJU Int, 2004. 93: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14678375

780. Santos-Pereira, M., et al. Understanding underactive bladder: a review of the contemporary literature. Porto Biomed J, 2020. 5: e070. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32734011

781. Onur, R., et al. Sacral neuromodulation in patients with detrusor underactivity: Is biological sex an indicator? Neurourol Urodyn, 2022. 41: 847. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35181913

782. Paick, J.S., et al. Influence of bladder contractility on short-term outcomes of high-power potassiumtitanyl- phosphate photoselective vaporization of the prostate. Urology, 2007. 69: 859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482922

783. Monoski, M.A., et al. Urodynamic predictors of outcomes with photoselective laser vaporization prostatectomy in patients with benign prostatic hyperplasia and preoperative retention. Urology, 2006. 68: 312. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904443

784. Lee, K.H., et al. Recovery of Voiding Efficiency and Bladder Function in Male Patients With Nonneurogenic Detrusor Underactivity After Transurethral Bladder Outlet Surgery. Urology, 2019. 123: 235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30308261

785. Mitchell, C.R., et al. Efficacy of holmium laser enucleation of the prostate in patients with nonneurogenic impaired bladder contractility: results of a prospective trial. Urology, 2014. 83: 428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24231217

786. Zhu, Y., et al. Detrusor underactivity influences the efficacy of TURP in patients with BPO. Int Urol Nephrol, 2021. 53: 835. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33386583

787. van Kerrebroeck, P.E., et al. Results of sacral neuromodulation therapy for urinary voiding dysfunction: outcomes of a prospective, worldwide clinical study. J Urol, 2007. 178: 2029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17869298

788. Chan, G.A.-O., et al. Evaluation of pre-operative bladder contractility as a predictor of improved responserate to a staged trial of sacral neuromodulation in patients with detrusor underactivity. World J Urol, 2021. 39: 2113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32725304

789. Chen, S.F., et al. Will detrusor acontractility recover after medical or surgical treatment? A longitudinal longterm urodynamic follow-up. Neurourol Urodyn, 2021. 40: 228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/330532428.

### 8. Конфликт интересов

Все члены рабочей группы ЕАУ по ненейрогенным симптомам нарушения мочеиспускания предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 9. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris April 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по лечению ненейрогенных симптомов нарушенного мочеиспускания у женщин

C.K. Harding (председатель), M.C. Lapitan (вице-председатель), S. Arlandis, K. B0, H. Cobussen-Boekhorst, E. Costantini, J. Groen, A.K. Nambiar, M.I. Omar, B. Peyronnet, V. Phé, C.H. van der Vaart

Помощники в составлении рекомендаций:

F. Farag, M. Karavitakis, M. Manso, S. Monagas, L. Moris, A. Nic an Riogh, E. O’Connor, N. Sihra, L. Tzelves

Адвокаты пациентов:

M. de Heide, T. van den Bos, M.L. van Poelgeest-Pomfret

Отдел клинических рекомендаций: N. Schouten Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: З.К. Гаджиева

### 1. Введение

Симптомы нарушенного мочеиспускания (СНМ) представляют собой общий термин, включающий накопительные, миктурические и постмиктурические симптомы [1]. К накопительным симптомам обычно относят учащенное мочеиспускание, ургентность, ноктурию и недержание мочи (стрессовое, ургентное и смешанное). Миктурические симптомы включают задержку перед мочеиспусканием, прерывистую струю мочи, слабую струю мочи, натуживание, раздвоение или разбрызгивание струи и терминальное подкапывание. К постмиктурическим симптомам относятся постмиктурическое подкапывание и чувство неполного опорожнения мочевого пузыря. СНМ, как правило, классифицируют на синдромы или состояния, такие как гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП), гипоактивный мочевой пузырь, недержание мочи, ноктурию, дисфункциональное мочеиспускание или мочеполовые свищи.

СНМ представляет собой очень распространенную жалобу у женщин во всех странах мира [2-5]. Они вызывают сильный стресс и смущение [6], наряду со значительными расходами для пациентов и общества [7]. Распространенность СНМ варьирует в зависимости от критериев определения и исследуемой популяции. К настоящему времени достигнут однозначный консенсус по важности этой проблемы в отношении страдания пациентов и экономических затрат [7].

#### 1.1. Цели и задачи

Настоящие рекомендации рабочей группы Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по ненейрогенным СНМ у женщин подготовлены многопрофильной командой преимущественно для урологов, но, возможно, они будут необходимы и другим специалистам. Цель рекомендаций состоит в создании рационального практического руководства по клинической проблеме СНМ у женщин, а не в составлении описательного обзора. Поскольку такой обзор по недержанию мочи и другим СНМ подготовлен Международной консультативной группой по недержанию (ICI) [8] и другими авторами, в настоящих рекомендациях ЕАУ не описываются причины, базовые знания, эпидемиология и физиология СНМ/недержания мочи. Эти рекомендации полностью направлены на диагностику и лечение с акцентом на клинической практике. Настоящие рекомендации не предназначены для ведения женщин с СНМ, вызванными неврологическими заболеваниями, или СНМ у детей, поскольку эти темы входят в другие разделы рекомендаций ЕАУ [9, 10].

В настоящих рекомендациях представлены:

- четкий алгоритм диагностики и лечения основных клинических проблем, который станет основой для определения тактики ведения, а также планирования и разработки клинической службы;

- краткий, но авторитетный обзор современных данных по клиническим вопросам, дополненный ссылками на оригинальные источники;

- четкое руководство по тому, что делать и чего не делать в большинстве клинических ситуаций. Рекомендации будут особенно полезны в тех областях, в которых недостаточно данных высокого качества или они отсутствуют.

Настоящая версия рекомендаций значительно расширена и теперь не только включает недержание мочи, но и охватывает все ненейрогенные СНМ у женщин. Основной идеей было описать функциональные расстройства мочеиспускания, встречающиеся у большого количества пациенток и не всегда связанные с ИМВП, которые не были освещены в предыдущих публикациях. Кроме того, настоящие рекомендации приведены в более полное соответствие с рекомендациями по ненейрогенным СНМ у мужчин. Вследствие анатомических и функциональных различий распространенность, патофизиология, подходы к диагностике и лечению СНМ у мужчин и женщин в значительной степени отличаются. В этой связи отдел ЕАУ по клиническим рекомендациям принял решение представить отдельные рекомендации по СНМ и недержанию мочи для мужчин и женщин.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по ненейрогенным СНМ у женщин состоит из многопрофильной команды экспертов, включая урологов, урогинеколога, специалиста по уродинамическому исследованию, физиотерапевта, специалиста со средним медицинским образованием по ведению больных с недержанием мочи и адвокатов пациентов. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов. Его можно посмотреть на сайте ЕАУ: https://uroweb.org/guideline/non-neurogenic-female-luts/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации в печатном виде. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ: https://uroweb.org/guideline/non-neurogenic-female-luts/.

#### 1.4. История публикаций

ЕАУ опубликовала первые рекомендации по недержанию мочи в 2001 г. В 2021 г. рекомендации были расширены за счет включения других СНМ у женщин. В настоящем издании полностью обновлены все разделы. Следующее обновление рекомендаций будет опубликовано в 2025 г.

### 2. Методы

#### 2.1. Введение

Для клинических рекомендаций 2023 г. по ненейрогенным СНМ у женщин поиск проводился в базе данных Medline, EMBASE и Кокрейновской библиотеке за период с 01 сентября 2021 г. по 20 февраля 2022 г. с акцентом только на данных высокого уровня доказательности (систематические анализы и метаанализы). Всего найдено 345 публикаций, которые оценивали по клинической значимости. Подробная поисковая стратегия опубликована по адресу: https://uroweb.org/guideline/non-neurogenic-female-luts/?type=appendices-publications.

В соответствующие разделы рекомендаций 2023 г. включены результаты нового систематического обзора по ГАМП, проведенного рабочей группой [11].

Для каждой рекомендации в онлайн-режиме прилагается форма для определения силы, которая включает оценку соотношения пользы и вреда и предпочтений пациентов. Критерии оценки силы рекомендаций основаны на принципах методологии GRADE, но не являются оценкой GRADE [12, 13]. При оценке силы рекомендаций учитываются следующие основные элементы:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации Оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [14];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;

6. точность этих ценностей и предпочтений пациента.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [15].

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: https://uroweb.org/guidelines/policies-and-methodological-documents/.

По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

#### 2.2. Рецензирование

Рекомендации прошли рецензирование перед публикацией в 2021 г.

#### 2.3. Будущие цели

- Систематический обзор по гипоактивному мочевого пузырю у женщин.

### 3. Диагностическое обследование

#### 3.1. Анамнез и физикальное исследование

Тщательный сбор анамнеза имеет фундаментальное значение для клинической диагностики. Несмотря на отсутствие данных высокого качества, достигнуто однозначное согласие в том, что сбор анамнеза представляет собой первый шаг в обследовании каждого пациента с СНМ. Сбор анамнеза включает опрос по всем СНМ (накопления, опорожнения, постмиктурическим), сексуальной функции, симптомам заболеваний желудочно-кишечного тракта и неврологическим симптомам. Это позволяет классифицировать СНМ на симптомы накопления, опорожнения и постмиктурические, а также определить тип недержания мочи: стрессовое, ургентное, смешанное или парадоксальная ишурия. Последний вариант определяется как «недержание мочи при ощущаемом переполнении мочевого пузыря (без выявленной причины)» [16].

Кроме того, следует выявлять пациентов, которых необходимо направлять к другим специалистам, включая лиц с болевым синдромом, гематурией, рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей (ИМВП), операциями или лучевой терапией ОМТ в анамнезе, постоянным недержанием мочи, свидетельствующим о наличии свища (см. раздел 4.8), развившимся энурезом или подозрением на неврологические заболевания. Сбор неврологического, акушерского и гинекологического анамнеза помогает понять причину и выявить факторы риска, которые могут влиять на тактику лечения. В других разделах рекомендаций представлена информация по сбору анамнеза у пациентов с ИМВП, нейроурологическими заболеваниями и хронической тазовой болью [9, 17, 18]. Кроме того, необходимо спрашивать пациента о сопутствующих заболеваниях, курении, ранее выполненных операциях и приеме других препаратов, поскольку они могут оказывать влияние на СНМ.

В литературе представлено мало данных о том, что проведение физикального исследования способствует более эффективному лечению, но достигнут консенсус, что оно остается важной частью обследования пациентов с СНМ. Физикальное исследование должно включать осмотр области живота для пальпации наполненного мочевого пузыря или других образований, осмотр промежности, влагалищное исследование и/или пальцевое ректальное исследование. Исследование промежности у женщин включает оценку эстрогенного статуса, функции мышц тазового дна и тщательный осмотр на предмет сопутствующего пролапса ОМТ. Кашлевой тест позволяет диагностировать стрессовое недержание мочи. У женщин с пролапсом ОМТ кашлевой тест имеет высокую согласованность с уродинамическим исследованием в выявлении стрессового недержания мочи [19]. При пальцевом исследовании можно оценить подвижность уретры и способность мышц тазового дна к сокращению. Кроме того, на рутинной основе необходимо оценивать нейроурологические нарушения.

##### 3.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по сбору анамнеза и физикальному исследованию

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Сбор анамнеза, включая оценку симптомов и сопутствующих заболеваний, а также прицельное физикальное исследование являются необходимой частью обследования женщин с СНМ | 4

Рекомендация | СР
--- | ---
При обследовании женщин с СНМ необходимо собирать анамнез, включая оценку симптомов и сопутствующих заболеваний, а также проводить прицельное физикальное исследование | Сильная

#### 3.2. Опросники пациентов

Данный раздел включает шкалы симптомов, опросники, показатели, исходы, оцениваемые пациентом (PROMs), и инструменты для оценки качества жизни, связанного со здоровьем. К последним относятся общие шкалы или специфические для данного заболевания. Опросники должны быть валидированы на том языке, на котором они используются, и обладать чувствительностью к изменениям, если они применяются для оценки результатов. В 2009 г. Федеральная служба США по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) опубликовала рекомендации по опросникам, включая PROMs [20].

Хотя во многих исследованиях проводилась валидация и оценка достоверности опросников по симптомам и PROMs, большинство из них включали смешанную популяцию (мужчины и женщины). Это ограничивает степень, с который мы можем экстраполировать результаты на женщин с СНМ. Ряд опросников (ICIQ-FLUTS, QUID, 3IQ, ICIQ-SF) позволяют дифференцировать типы недержания мочи у женщин [21-23]. Другие шкалы используют для количественной оценки симптомов и обеспокоенности ГАМП (OABQ-SF, B-SAQ) или иных состояний. Новый опросник для пациентов, OAB-Bladder Assessment Tool (OAB-BAT) представляет собой валидный и достоверный инструмент для оценки исходов, сообщаемых пациентами, включая симптомы, обеспокоенность, влияние заболевания и удовлетворенность лечением [24]. В систематическом обзоре, включавшем 22 исследования, посвященных оценке 11 скрининговых шкал, показана их хорошая чувствительность и специфичность в отношении ГАМП или недержания мочи. B-SAQ является единственным опросником, позволяющим провести скрининг на «угрожающие» симптомы, такие как боль и гематурия. Кроме того, его валидировали для применения в условиях первичного звена [25]. Некоторые опросники чувствительны к изменениям, и их можно использовать для оценки эффективности лечения, но в литературе представлена неубедительная информация [26, 27].

В систематическом обзоре 73 исследований оценивали 27 специфических опросников и 6 шкал общей направленности для оценки качества жизни женщин с недержанием мочи. Согласно результатам, наибольшей психометрической достоверностью и специфичностью по заболеванию для англоговорящих женщин с недержанием мочи обладает опросник IQoL. По нему опубликованы наиболее убедительные данные по внутренней согласованности, достоверности при повторном заполнении, ошибкам измерения и проверке гипотезы для валидации. Его также перевели на самое большое число языков. В литературе представлено недостаточно данных по точности неспецифических опросников для оценки качества жизни в данной группе пациентов [28]. Кроме того, отсутствуют данные о том, оказывает ли использование опросников по качеству жизни или специфических по заболеванию шкал влияние на результаты лечения.

Подробное описание различных шкал и PROMs не входит в задачи настоящих рекомендаций. Более подробную информацию можно найти в 6-м обзоре ICI, посвященном оценке эффективности лечения пациентами [29]. Ни один из доступных опросников не соответствует всем требованиям к оценке женщин с СНМ. Врачи должны изучить доступные инструменты и использовать их по отдельности или в сочетании для оценки и мониторинга эффективности лечения [30]. Опросники можно найти на следующих веб-сайтах: www.iciq.net, https://eprovide.mapi-trust.org, www.pfizerpcoa.com, www.ncbi.nlm.nih.gov.

##### 3.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по опросникам

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Валидированные шкалы симптомов, специфические для заболевания, помогают в скрининге и определении типа СНМ | 3
Валидированные шкалы симптомов позволяют определить выраженность недержания мочи и СНМ | 3
опросники, специфические для заболевания, и опросники общего состояния позволяют оценить текущее состояние здоровья пациента и изменения после лечения | 3
опросники пациентов не могут заменить подробную консультацию и используются только в рамках полноценного сбора анамнеза | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
При необходимости стандартизированной оценки женщин с СНМ используйте валидированные и подходящие опросники | Сильная

#### 3.3. Дневники мочеиспускания

Определение частоты мочеиспускания и выраженности СНМ представляет собой важный шаг в диагностике и лечении дисфункции нижних мочевыводящих путей. Дневники мочеиспускания относят к полуобъективному методу количественной оценки симптомов, таких как количество эпизодов недержания мочи, ноктурии и т.д. Они также позволяют определить уродинамические параметры, например объем мочеиспускания, суточный и ночной диурез.

Различия между дневниками мочеиспускания и субъективной оценкой симптомов, например по количеству эпизодов недержания мочи, помогают в консультировании. Прием жидкости и объем мочеиспускания позволяют предположить такие диагнозы, как ГАМП или полиурию, в том числе ночную, и определить тактику лечения. Дневники также можно использовать для оценки эффективности терапии, и они широко применяются в клинических исследованиях. У пациентов с недержанием мочи тяжелой степени дневник мочеиспускания не дает возможности точно оценить 24-часовой диурез.

В настоящее время достигнут убедительный консенсус по терминологии, используемой для описания мочеиспускания [1, 31]. В течение многих лет взаимозаменяемо использовались термины «дневники мочеиспускания», «дневники мочевого пузыря», «дневники объема/частоты», и они включали информацию по потреблению жидкости, времени и объему мочеиспускания, эпизодам недержания мочи, использованию прокладок, степени ургентности и недержания мочи за период не менее 24 часов. При обновлении данных рекомендаций включена вся возможная терминология.

В двух исследованиях показана воспроизводимость дневников мочеиспускания у мужчин и женщин [32, 33]. В других двух публикациях подтверждены применимость, достоверность и валидность дневников мочевого пузыря [34, 35]. В других исследованиях отмечена вариабельность показателей в течение 24 часов и приведено их сравнение с данными урофлоуметрии [36, 37]. Кроме того, ведение дневника мочеиспускания имеет терапевтический эффект [38].

В различных обсервационных исследованиях выявлена тесная корреляция между данными дневников мочеиспускания и стандартной оценкой симптомов [39-42]. Оптимальное количество дней основано на балансе между точностью и комплаентностью [43, 44]. В литературе обычно используются дневники длительностью от 3 до 7 дней.

##### 3.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по дневникам мочеиспускания

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Дневники мочеиспускания длительностью 3-7 дней представляют собой достоверный инструмент для объективной оценки среднего объема мочеиспускания, частоты мочеиспускания в дневное и ночное время и количества эпизодов недержания мочи | 2b
Дневники мочеиспускания чувствительны к изменениям и представляют собой достоверный критерий эффективности лечения | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При необходимости стандартизированной оценки предлагайте пациентам с недержанием мочи заполнять дневники мочеиспускания | Сильная
Используйте дневники длительностью не менее 3 дней | Сильная

#### 3.4. Общий анализ мочи и инфекция мочевыводящих путей

Тест-полоски с реагентом позволяют диагностировать ИМВП, протеинурию, гематурию и глюкозурию, которые требуют дальнейшего обследования. За информацией о диагностике и лечении ИМВП обратитесь к рекомендациям по урологическим инфекциям [17].

Анализ тест-полоской используют при подозрении на связь симптомов с ИМВП. Общий анализ мочи с отрицательным результатом теста на нитриты и лейкоцитарную эстеразу позволяет исключить бактериурию у женщин с СНМ [45], и его необходимо включать в обследование всех пациентов с СНМ с выполнением при необходимости посева мочи на стерильность. Недержание мочи или усиление выраженности СНМ может быть связано с ИМВП [46]; кроме того, недержание может усиливаться на фоне ИМВП [47]. У больных, получающих уход на дому, лечение бессимптомной бактериурии не влияет на количество эпизодов и выраженность недержания мочи [48].

##### 3.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по общему анализу мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Общий анализ мочи с отрицательным результатом теста на нитриты и лейкоцитарную эстеразу позволяет достоверно исключить бактериурию у женщин с СНМ | 3
Недержание мочи может быть симптомом ИМВП, на фоне которой может усиливаться выраженность СНМ | 3
На фоне симптоматической ИМВП может усиливаться выраженность недержания мочи | 3
У пожилых пациентов, получающих уход на дому, лечение бессимптомной бактериурии не влияет на выраженность недержания мочи | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
В рамках первичного обследования пациентов с СНМ показан общий анализ мочи | Сильная
При наличии симптоматической ИМВП у пациентов с СНМ показано повторное обследование после лечения | Сильная
Лечение бессимптомной бактериурии у пожилых пациентов на рутинной основе с целью уменьшения выраженности недержания мочи не показано | Сильная

#### 3.5. Объем остаточной мочи

Объем остаточной мочи (ООМ) определяется как количество мочи, которое остается в мочевом пузыре после мочеиспускания. Появление остаточной мочи отражает плохую эффективность мочеиспускания, связанную с различными факторами. ООМ имеет важное значение, поскольку ее наличие может усугублять симптомы и, реже, приводить к ИМВП, с расширением верхних мочевыводящих путей и развитием почечной недостаточности. К появлению остаточной мочи приводят инфравезикальная обструкция и гипоактивность детрузора. Для измерения ООМ используют катетеризацию или ультразвуковое исследование (УЗИ).

В большинство исследований, в которых оценивали ООМ, не включали пациентов с недержанием мочи. Хотя в ряд исследований вошли женщины с недержанием мочи и пациенты обоих полов с СНМ, в них также участвовали дети и взрослые с нейрогенным недержанием мочи. Таким образом, данные по ООМ можно с осторожностью экстраполировать на взрослых с ненейрогенным недержанием. На основании публикаций, в которых оценивали оптимальный метод оценки ООМ [48-53], достигнут консенсус о предпочтительном использовании УЗИ вместо катетеризации, учитывая хороший профиль риска/эффективности.

Частота выявления остаточной мочи у пациентов с недержанием неизвестна, отчасти из-за отсутствия стандартных пороговых показателей. Ряд авторов предлагают рассматривать ООМ >100 мл как клинически значимый. Поскольку у многих женщин отсутствуют симптомы, необходимо учитывать клиническую картину. В настоящее время не достигнут консенсус по пороговому показателю ООМ, который считается значимым [54-59]; рабочая группа предлагает дополнительно оценивать эффективность мочеиспускания. Эффективность мочеиспускания определяется как пропорция объема мочи, который выделяется при мочеиспускании. Ее можно рассчитать по формуле: эффективность мочеиспускания = объем мочеиспускания/ (объем мочеиспускания + ООМ) х 100. Данный параметр представляется более достоверным для оценки нарушений мочеиспускания [46].

##### 3.5.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по объему остаточной мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациенток с СНМ ООМ выше, чем у женщин без симптомов | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
При первичном обследовании пациентов с СНМ необходимо определять ООМ | Сильная
Для определения ООМ показано УЗИ | Сильная
Необходимо оценивать в динамике ООМ у пациентов, получающих лечение, которое может вызвать или усилить выраженность СНМ | Сильная
Эффективность мочеиспускания является дополнительным параметром при измерении ООМ | Слабая

#### 3.6. Уродинамическое исследование

Уродинамическое исследование широко применяется в дополнение к клинической диагностике, поскольку считается, что оно позволяет установить или подтвердить диагноз, прогнозировать результаты лечения и помогает в консультировании пациентов. Урофлоуметрия является самым простым видом уродинамического исследования, который дает возможность оценить такие важные параметры, как максимальная скорость мочеиспускания Юмакс), объем мочеиспускания и форму кривой, а также ООМ (см. выше) [29]. Поскольку Qмакс зависит от объема мочеиспускания, мочевой пузырь должен быть адекватно наполнен [60, 61]. У мужчин рекомендуется, чтобы минимальный объем мочеиспускания составлял не менее 150 мл, но в литературе практически нет данных по пороговому значению у женщин. При этом важно спросить пациента, было ли мочеиспускание типичным для него или нет.

Перед инвазивным лечением недержания мочи часто проводится уродинамическое исследование, включая многоканальную цистометрию, амбулаторный мониторинг и видеоуродинамическое исследование, а также различные методы оценки функции уретры, например измерения профиля уретрального давления и давления точки утечки при пробе Вальсальвы. Международное общество по удержанию (ICS) и Общество по удержанию Великобритании опубликовали стандарты для оптимизации проведения и описания результатов уродинамического исследования [62, 63]. Показателями хорошего выполнения уродинамического исследования являются воспроизведение симптомов пациента, проверка графиков на контроль качества и интерпретация результатов в контексте клинической картины, с учетом возможных физиологических различий у одного и того же пациента [62]. Неинвазивные альтернативные методы оценки давления детрузора и ИВО включают трансабдоминальную спектроскопию в инфракрасном цвете и измерение толщины детрузора на УЗИ, но эти методы пока не внедрены в рутинную клиническую практику [29].

В настоящих рекомендациях представлена информация о роли уродинамического исследования при ГАМП, стрессовом недержании мочи, ИВО и гипоактивном мочевом пузыре.

##### 3.6.1. Вариабельность

Аналогично большинству физиологических тестов уродинамическое исследование дает вариабельные результаты, что в свою очередь влияет на воспроизводимость, диагностическую точность и прогностическое значение метода. В рекомендациях ICS Good Urodynamic Practice Guidelines [62] указано, что по крайней мере для урофлоуметрии и исследования «давление - поток» достаточно однократного проведения, если удалось воспроизвести симптомы [64, 65]. Кроме того, опубликованы неоднозначные данные по воспроизводимости измерения максимального давления закрытия уретры [64, 65]. Измерение давления точки утечки при пробе Вальсальвы также не стандартизировано, и в литературе опубликовано недостаточно данных по его воспроизводимости. Ни в одном из исследований не показано воспроизводимости амбулаторного уродинамического исследования у пациентов без нейрогенной дисфункции [29].

##### 3.6.2. Диагностическая точность

Результаты уродинамического исследования часто не коррелируют с клиническим диагнозом [66, 67], и у здоровых лиц могут выявляться уродинамические нарушения. Диагностическая точность измерения профиля уретрального давления [68] и «ретроградного измерения уретральной резистентности» выглядит низкой [29]. Измерение давления точки утечки при пробе Вальсальвы не позволяет достоверно оценить выраженность недержания мочи в когорте женщин, отобранных для хирургического лечения стрессового недержания [69]. Рефлектометрия уретры обладает более высокой точностью, но ее клиническая роль до конца не изучена [70]. Амбулаторное уродинамическое исследование позволяет выявить непрогнозируемые физиологические отклонения чаще, чем стандартная цистометрия, но значение ее результатов не определено [71, 72].

Исследование «давление - поток» позволяет одновременно измерить скорость мочеиспускания и давление детрузора во время микции и определить, связаны ли низкая скорость мочеиспускания и увеличение ООМ с ИВО, плохой сократимостью детрузора (гипоактивностью) или обоими факторами. Кроме того, исследование дает информацию о степени расслабления мышц тазового дна для исключения дисфункционального мочеиспускания. Разработан ряд критериев для диагностики ИВО у женщин, которые основаны на давлении детрузора при Qмакс или максимальном давлении детрузора, а также Qмакс при исследовании «давление - поток» или урофлоуметрии. В ряде случаев результаты объединяют с флюороскопическим изображением (более подробная информация представлена в разделе 4.5.4.8) [73, 74]. В отличие от мужчин для женщин отсутствуют общепринятые критерии или номограммы. Параметры силы сокращения мочевого пузыря оценивают по давлению детрузора или скорости мочеиспускания при исследовании «давление -поток» или тестах с остановкой [74], но они плохо валидированы. Кроме того, хотя эти параметры позволяют определить силу сокращений, они не учитывают их скорость и длительность (более подробная информация представлена в разделе 4.4.3.2) [75]. Видеоуродинамическое исследование позволяет определить локализацию обструкции, которая может быть анатомической или функциональной [76]. Также при видеоуродинамическом исследовании можно диагностировать дивертикул мочевого пузыря в виде резервуара, «забирающего давление».

##### 3.6.3. Прогностическое значение

Выполнение уродинамического исследования целесообразно только в том случае, если его результаты способствуют более эффективному оказанию помощи и улучшению результатов лечения. В Кокрейновском обзоре, включавшем 8 рандомизированных исследований (РКИ), показано, что после уродинамического исследования чаще проводится консервативная терапия или не предлагается операция. Однако в литературе отсутствуют данные о том, что такое изменение тактики влияет на результаты лечения [77]. В большинстве РКИ оценивали влияние уродинамического исследования только у пациенток со стрессовым недержанием мочи, включая женщин с неосложненным стрессовым недержанием. В метаанализ включено четыре РКИ, посвященных сравнению результатов хирургического лечения женщин с субъективно описываемым стрессовым недержанием мочи (или смешанным недержанием с преобладанием стрессового компонента) в зависимости от проведения уродинамического исследования или только амбулаторного обследования. Результаты свидетельствуют о сопоставимой эффективности и частоте осложнений в обеих группах [78]. С другой стороны, в крупном ретроспективном многоцентровом исследовании показано, что всего у 36% женщин недержание мочи соответствовало критериям «неосложненного», используемым в крупных РКИ [79]. У 1276 из 2053 пациенток результаты уродинамического исследования не совпадали с предварительным диагнозом (62,2%). Уродинамические расстройства мочеиспускания диагностированы у 394 женщин (19,2%), а у 304 пациенток по результатам уродинамического исследования операция была отменена или изменен ее характер (19,2%) [80]. В настоящее время в Великобритании проводится крупное многоцентровое РКИ, посвященное оценке эффективности и экономической целесообразности инвазивного уродинамического исследования у женщин с рефрактерными симптомами ГАМП [81].

Прогностическое значение методов оценки функции уретры до конца не изучено. В обсервационных исследованиях не выявлено корреляции между результатами этих тестов и эффективностью или неэффективностью операций по поводу стрессового недержания мочи [40-42, 82]. Аналогичные данные получены в дополнительном анализе РКИ [83].

Наличие гиперактивности детрузора до операции у женщин со смешанным недержанием и преобладанием стрессового компонента связано с ургентным недержанием мочи в послеоперационном периоде, но оно не коррелирует с общей неэффективностью слинговых операций или кольпосуспензии [83]. По данным исследований по фезотеродину, ботулотоксину типа A и стимуляции крестцового нерва у пациентов с симптомами ГАМП, выявление гиперактивности детрузора на уродинамическом исследовании не имеет прогностического значения в отношении эффективности лечения [84, 85]. Аугментационная цистопластика показана только пациентам с гиперактивностью детрузора с целью повышения податливости и увеличения функционального объема мочевого пузыря, однако в литературе нет данных по прогностическому влиянию уродинамического исследования в этой группе. Большинство врачей считают необходимым выполнять его перед аугментационной цистопластикой.

Исследование «давление - поток» позволяет дифференцировать ИВО от гипоактивности детрузора в качестве причины расстройств мочеиспускания. Следует отметить низкую прогностическую значимость параметров уродинамического исследования при нарушениях мочеиспускания после хирургического лечения стрессового недержания мочи. Низкая скорость мочеиспускания и низкое давление детрузора коррелируют с расстройствами мочеиспускания после установки слинга TVT и аутологичного слинга соответственно [86-88]. Параметры силы сокращения детрузора в сочетании со скоростью мочеиспускания не позволяют достоверно прогнозировать расстройства мочеиспускания после установки аутологичного слинга [89]. В дополнительном анализе двух хорошо спланированных исследований по позадилонному слингу (TVT), кольпосуспензии и установке аутологичного слинга не обнаружено роли уродинамических параметров в прогнозировании СНМ после лечения женщин с исходно низким ООМ [90, 91].

Рабочая группа признает, что результаты уродинамического исследования можно использовать для выбора оптимального метода лечения, но на момент проведения анализа отсутствуют убедительные данные, которые бы показывали прогностическую значимость такого подхода. При расхождении клинических данных (анамнеза и физикального исследования) и результатов уродинамического исследования необходимо повторно оценить симптомы и результаты, чтобы убедиться в правильности диагноза перед проведением инвазивных методов лечения. По мнению экспертов, уродинамическое исследование является наиболее полноценным методом анализа функции мочевыводящих путей. Основная его цель заключается в воспроизведении симптомов пациента. Результаты уродинамического исследования имеют важное значение для обсуждения и прогнозирования эффективности инвазивных методов лечения.

##### 3.6.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по комплексному уродинамическому ис- следованию

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Уродинамическое исследование позволяет провести полноценный анализ функции мочевыводящих путей | 4
Большинство уродинамических параметров варьируют в течение одной процедуры и со временем, что ограничивает их клиническое значение | 3
Различные методы измерения функции уретры имеют хорошую согласованность между исследованиями, но их результаты не коррелируют с другими уродинамическими показателями или выраженностью недержания мочи | 3
Результаты уродинамического исследования могут не соответствовать данным анамнеза | 3
Выявление при уродинамическом исследовании гиперактивности детрузора не влияет на результаты лечения пациентов с ГАМП | 1b
Выполнение уродинамического исследования не повышает эффективности хирургического лечения неосложненного стрессового недержания мочи | 1b
Отсутствует достоверная корреляция между результатами методов оценки функции уретры и эффективностью хирургического лечения стрессового недержания мочи | 3
Отсутствуют убедительные данные о том, что исходная гиперактивность детрузора у женщин связана с неэффективностью синтетических слингов | 3
Наличие гиперактивности детрузора перед операцией может быть связано с сохранением ургентности после операции | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Врачи, проводящие уродинамическое исследование у пациентов с СНМ, должны соблюдать стандарт «Надлежащая уродинамическая практика», опубликованный ICS | Сильная
Уродинамическое исследование не показано на рутинной основе при планировании лечения неосложненного стрессового недержания мочи | Сильная
Уродинамическое исследование не показано на рутинной основе пациентам с неосложненным ГАМП перед назначением терапии первой линии | Сильная
Уродинамическое исследование показано в том случае, если его результаты могут повлиять на выбор инвазивных методов лечения | Слабая
Определение профиля уретрального давления или давления точки утечки для оценки выраженности недержания мочи или прогнозирования результатов лечения не показано, поскольку данные методы предназначены для оценки функции уретры | Сильная

#### 3.7. Прокладочный тест

Для оценки наличия и выраженности недержания мочи и эффективности лечения проводится измерение потерь мочи с помощью абсорбирующих прокладок за определенный период времени или во время заданной физической нагрузки.

В трех систематических обзорах оценивали клиническую пользу прокладочного теста у пациентов с недержанием мочи [92-94]. Авторы систематического обзора, включавшего 18 исследований, пришли к выводу, что часовой прокладочный тест превосходит по точности более длительные тесты, но уступает им по воспроизводимости. Часовой прокладочный тест с использованием стандартизированного протокола нагрузки с диагностическим порогом 1,4 г имеет хорошую специфичность, но низкую чувствительность в диагностике стрессового и смешанного недержания мочи. 24-часовой прокладочный тест с порогом 4,4 г имеет более высокую воспроизводимость, но его сложнее стандартизировать вследствие различий в уровне активности [95].

Прокладочный тест со специфической дозированной нагрузкой также имеет диагностическое значение, но при отрицательном результате необходимо его повторять с увеличением нагрузки [96]. Значение прокладочного теста в оценке выраженности недержания и прогнозировании результатов лечения не определено [92, 97, 98]. Прокладочный тест обладает чувствительностью к изменениям после эффективного лечения [99]. По данным исследования, включавшего 25 женщин, прокладочный тест с использованием стандартизированного объема мочевого пузыря (50% от цистометрической вместимости) позволяет более точно оценить недержание мочи [100]. К настоящему времени не опубликовано данных о превосходстве одного вида прокладочного теста над другим.

##### 3.7.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по прокладочному тесту

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Прокладочный тест позволяет точно диагностировать недержание мочи | 2
Стандартизация объема мочевого пузыря и степени нагрузки повышает воспроизводимость результатов | 2
24-часовой тест, проводимый в домашних условиях, обладает хорошим балансом между диагностической точностью и приверженностью пациентов | 2
Изменение объема утечки мочи на прокладочном тесте позволяет оценить эффективность лечения | 2
Прокладочный тест эффективен в рамках исследований, но его не обязательно применять в клинической практике | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
При проведении прокладочного теста необходимо соблюдать стандартную длительность и протокол нагрузки | Сильная
При необходимости количественной оценки недержания мочи, особенно для определения эффективности лечения, показан прокладочный тест | Слабая

#### 3.8. Методы визуализации

Методы визуализации дают нам более глубокое понимание анатомических и функциональных изменений, которые могут вызывать недержание мочи. В клинических исследованиях они используются для оценки взаимосвязи между анатомией и функцией. УЗИ и магнитно-резонансная томография (МРТ) во многом заменили рентгенографию в оценке функции тазового дна. УЗИ считается предпочтительным методом, поскольку дает возможность получить трех- и четырехмерное (динамическое) изображение при более низкой стоимости и широкой доступности.

При ургентном недержании мочи не рекомендуется проводить инструментальную диагностику, кроме пациенток с подозрением или подтвержденным высоким давлением в мочевом пузыре, тяжелым пролапсом ОМТ или хронической инфекцией, а также в случае изменения показателей функции почек. При подозрении на связь недержания мочи с аномалиями верхних мочевыводящих путей или мочеточниково-влагалищным свищом можно выполнить экскреторную урографию или КТ [101].

##### 3.8.1. Ультразвуковое исследование

УЗИ нижних мочевыводящих путей играет важную роль в дифференциальной диагностике у женщин с СНМ при подозрении на опухоль или камень мочевого пузыря, а также в случае гематурии.

УЗИ применяется при диагностике недержания мочи и патологии тазового дна с 1980-х годов. Описаны различные доступы, включая абдоминальный, трансвагинальный, трансректальный, промежностный и трансуретральный. Шейку мочевого пузыря и уретру легко визуализировать, и измерения можно провести в покое, при натуживании, кашле или сокращении мышц тазового дна. Оцениваемые параметры у женщин со стрессовым недержанием мочи включают подвижность или опущение шейки мочевого пузыря, уретро-пузырного угла и ротацию уретры [102, 103]. УЗИ также используют для оценки анатомии и функции мышц тазового дна. При сокращении тазового дна происходит смещение структур таза, которое можно увидеть на УЗИ. Трехмерное промежностное УЗИ позволяет оценить структурную целостность мышцы, поднимающей задний проход. При УЗИ можно получить информацию по анатомическим изменениям нижних мочевыводящих путей и тазового дна в случае сохранения симптомов после лечения [104]. Роль УЗИ в диагностике отдельных патологий обсуждается в соответствующих разделах настоящих рекомендаций.

##### 3.8.2. Толщина стенки детрузора

Поскольку ГАМП связан с гиперактивностью детрузора, считается, что частые сокращения детрузора способствуют увеличению толщины детрузора/стенки мочевого пузыря. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по взаимосвязи ГАМП и увеличения отношения толщины детрузора к толщине стенки мочевого пузыря [105] и не получено данных о том, что измерение этого показателя позволяет повысить эффективность лечения ГАМП. Кроме того, не достигнуто консенсуса по стандартизированному объему мочевого пузыря при измерении толщины стенки мочевого пузыря.

В ретроспективном исследовании, включавшем 227 женщин с затрудненным мочеиспусканием (задержка в начале мочеиспускания, прерывистая и слабая струя), в 74 случаях (32,6%) выявлены расстройства мочеиспускания по данным урофлоуметрии и ООМ. Кроме того, авторы оценивали взаимосвязь между толщиной детрузора и различными параметрами мочеиспускания при исследовании «давление - поток» после поправки на гиперактивность детрузора. Согласно результатам, толщина детрузора не связана ни с одним из уродинамических параметров, указывающих на ИВО [106].

##### 3.8.3. Магнитно-резонансная томография

Достигнут консенсус о том, что МРТ дает важную информацию о состоянии тазового дна, включая пролапс ОМТ, эвакуаторную функцию кишечника и сохранность тазовой поддержки [107]. При этом наблюдаются большие различия в интерпретации данных МРТ между исследователями [108]. В литературе опубликовано недостаточно данных о роли МРТ в лечении СНМ/недержания мочи. Кроме того, отсутствуют убедительные данные о том, что МРТ более информативна, чем влагалищное исследование. В исследованиях изучали роль методов визуализации в оценке механизма установки синтетических слингов при стрессовом недержании мочи. В одной работе авторы пришли к выводу, что синтетические слинги уменьшают подвижность средней части уретры, но не влияют на подвижность шейки мочевого пузыря [109]. Более широкое расстояние между лобковым симфизом и слингом после операции (по данным методов визуализации) коррелирует с риском сохранения стрессового недержания мочи [110].

##### 3.8.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по методам визуализации

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Отсутствуют данные о том, что рутинная визуализация мочевыводящих путей влияет на диагностику или лечение пациентов с СНМ | 3
К настоящему времени не получено убедительных данных о роли оценки толщины детрузора/стенки мочевого пузыря в лечении ГАМП | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
Визуализация нижних или верхних мочевыводящих путей не показана на рутинной основе при диагностике СНМ | Сильная

#### 3.9. Биомаркеры и микробиота мочи

В последние годы появился интерес к роли биомаркеров мочи в диагностике дисфункции нижних мочевыводящих путей. В качестве возможных биомаркеров при ГАМП изучались фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), простагландин E2, аденозинтрифосфат (ATP) и пуринергические рецепторы (P2X) в ткани мочевого пузыря, а при ноктурии оценивали уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP), мочевого 6-сульфатоксимелатонина, C-реактивного белка, мелатонина и вазопрессина. При стрессовом недержании мочи проводился анализ уровня ИЛ 12-70 в моче, фактора роста нервов в моче, N-концевого телопептида коллагена 1-го типа и микробиоты мочи. В настоящее время, исследования по биомаркерам мочи имеют методологические недостатки, часто связанные с отсутствием контроля над искажающими факторами. Кроме того, в них получены противоречивые результаты [111].

Другим направлением исследований является изучение микробиоты мочи для диагностики и дифференциации различных типов недержания мочи и других заболеваний нижних мочевыводящих путей. В систематическом обзоре показаны различия в типах и относительной пропорции таких бактерий, как Lactobacillus, Gardnerella и Atopobium vaginae у женщин с различными типа недержания мочи по сравнению с здоровым контролем. Различия в микробиоте мочи могут быть связаны с эффективностью антимускариновых препаратов [112]. Необходимо провести дальнейшие исследования, прежде чем можно будет определить роль изучения микробиоты мочи в рамках клинической диагностики женщин с СНМ.

Дополнительная информация по диагностической роли биомаркеров в диагностике ГАМП представлена в разделе 4.1.3.3.

##### 3.9.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по биомаркерам мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Опубликовано недостаточно данных по диагностической точности и валидации биомаркеров мочи при заболеваниях нижних мочевыводящих путей у женщин | 3
Изменения микробиоты мочи связаны с различными типами дисфункции нижних мочевыводящих путей у женщин, включая недержание мочи, и различной эффективностью лечения | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
Не использовать биомаркеры мочи или анализ микробиоты для диагностики и лечения заболеваний нижних мочевыводящих путей у женщин на рутинной основе | Сильная

### 4. Лечение

#### 4.1. Гиперактивный мочевой пузырь

##### 4.1.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Эпидемиология, этиология и патогенезСогласно определению ICS, ГАМП проявляется ургентностью, обычно сопровождающейся учащенным мочеиспусканием и ноктурией, которая может приводить к ургентному недержанию мочи; при этом отсутствуют ИМВП или другая патология [113]. ГАМП представляет собой хроническое состояние и может оказывать крайне негативное влияние на качество жизни. Хотя основным уродинамическим изменением является гиперактивность детрузора, диагноз ГАМП устанавливается только на основании симптомов.

В исследовании EPidemiology of InContinence (EPIC) [114], которое проходило в пяти странах, общая распространенность симптомов ГАМП составила 11,8% (10,8% у мужчин и 12,8% у женщин).

Для объяснения патофизиологии ГАМП предложены различные теории, преимущественно связанные с нарушением баланса между ингибиторными и возбуждающими нервными импульсами к мочевому пузырю или чувствительностью рецепторов детрузора. К настоящему времени не выявлено точной причины развития ГАМП.

##### 4.1.2. Классификация

ГАМП обычно классифицируется на «мокрый» и «сухой» тип, в зависимости от наличия недержания мочи.

##### 4.1.3. Диагностика

Обследование пациентов с симптомами ГАМП проводится по тем же принципам, что и всех женщин с СНМ.

##### 4.1.3.1. Дневники мочевого пузыря

Дневники мочевого пузыря позволяют выявить и количественно оценить такие симптомы, как учащенное мочеиспускание, ургентность и недержание мочи, а также динамику с течением времени или эффективность лечения. В ряде обсервационных исследований показана сильная корреляция между данными дневников мочеиспускания и стандартной оценкой симптомов [39-42]. Оптимальное количество дней основано на балансе между точностью и комплаентностью. В литературе обычно используют дневники длительностью от 3 до 7 дней. Более подробная информация представлена в разделе 3.3.

##### 4.1.3.2. Уродинамическое исследование

Уродинамическое исследование проводится для выявления гиперактивности детрузора, но ее отсутствие не исключает диагноза ГАМП, который устанавливается на основании симптомов.

В Кокрейновском обзоре семи РКИ показано, что уродинамическое исследование повышает вероятность назначения препаратов или отказа от операции. При этом отсутствуют данные о том, что это приводит к повышению эффективности лечения [77]. В анализе подгрупп РКИ, посвященном сравнению фезотеродина и плацебо [85], показано, что уродинамический диагноз гиперактивности детрузора не имеет прогностической значимости в отношении эффективности лечения.

##### 4.1.3.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по сопутствующей патологии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Дневники мочевого пузыря длительностью 3-7 дней позволяют количественно оценить симптомы ГАМП и эффективность лечения | 3
Уродинамическое исследование не влияет на эффективность лечения ГАМП | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациенты должны заполнять дневники мочевого пузыря в течение не менее трех дней при первичной консультации и перед проведением каждого нового метода лечения ГАМП | Сильная
Уродинамическое исследование не показано на рутинной основе перед назначением терапии первой линии пациентам с неосложненным ГАМП | Сильная

##### 4.1.3.4. Биомаркеры мочи

В систематическом обзоре и метаанализе показано, что у женщин с ГАМП повышен уровень фактора роста нервов в моче (uNGF), и соотношение нейротрофического фактора мозга (BDNF) и uNGF к креатинину по сравнению со здоровыми лицами, хотя при этом не выявлено различий в соотношении простагландина E2 (PGE2) и АТФ к креатинину [115]. В настоящее время получено недостаточно данных по роли других биомаркеров в диагностике или лечении ГАМП у женщин.

##### 4.1.4. Методы лечения

##### 4.1.4.1. Консервативное лечение

В клинической практике принято вначале использовать нехирургические методы лечения, поскольку они обычно несут наименьший вред. Однако это справедливо только для нефармакологических методов (тренировка мышц тазового дна (ТМТД)), поскольку лекарственная терапия, в частности антимускариновые препараты, может сопровождаться нежелательными явлениями, особенно когнитивной дисфункцией. Необходимо информировать пациентов об этом риске.

##### 4.1.4.1.1. Сопутствующие заболевания/когнитивные расстройства СНМ, особенно у пожилых людей, связаны с различными сопутствующими заболеваниями, включая:

- сердечную недостаточность;

- хроническую почечную недостаточность;

- сахарный диабет;

- хроническую обструктивную болезнь легких;

- неврологические заболевания;

- общее когнитивное нарушение;

- расстройства сна, например апноэ во сне;

- депрессию;

- метаболический синдром.

Если изменение тяжести сопутствующей патологии или новый препарат для ее коррекции сопровождается ухудшением СНМ, рекомендуется проконсультироваться со смежными специалистами. Частота ургентного недержания мочи у женщин среднего возраста с сахарным диабетом 1-го типа составляет 10%. В исследовании не показано уменьшения риска развития ургентного недержания мочи при проведении раннего интенсивного лечения сахарного диабета 1-го типа инсулином по сравнению со стандартным лечением, а также различий в показателях недержания мочи при последующем наблюдении [116].

##### 4.1.4.1.2. Коррекция приема других препаратов

Хотя СНМ описаны в качестве побочного эффекта многих лекарственных препаратов, эта информация получена преимущественно из неконтролируемых отчетов пациентов и постмаркетинговых наблюдений. В ряде контролируемых исследований основным оцениваемым критерием было развитие СНМ или их статистической мощности хватило для оценки появления СНМ или ухудшения показателей относительно плацебо. В большинстве случаев авторы не были уверены в том, что препарат вызывает недержание ГАМП/СНМ.

В структурированных обзорах литературы авторы не смогли найти исследований по влиянию коррекции приема каких-либо препаратов на выраженность ГАМП.

##### 4.1.4.1.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по коррекции приема других препаратов

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В литературе отсутствуют данные о том, что лечение сопутствующей патологии положительно влияет на ГАМП | 3
Опубликовано недостаточно данных о том, что изменение приема препаратов, не используемых для лечения ГАМП, позволяет уменьшить выраженность симптомов | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
У всех пациентов с ГАМП необходимо собирать лекарственный анамнез | Сильная
Следует анализировать, могут ли новые препараты вызывать или усиливать недержание мочи | Слабая

##### 4.1.4.1.3. Устройства для сбора мочи

Сбор мочи имеет важное значение для лиц с «мокрым» типом ГАМП или ургентным недержанием мочи при неэффективности, недоступности лечения или невозможности его проведения. Ряд пациентов отдают предпочтение устройствам по сбору мочи, а не активному лечению со связанными с ним рисками. Эти устройства включают абсорбирующие прокладки, мочевые катетеры, внешние устройства для сбора мочи и интравагинальные устройства. В руководстве Международной консультативной группы по урологическим заболеваниям [8] и рекомендациях Европейской ассоциации урологов для медсестер представлен подробный анализ литературы [117].

В систематическом обзоре пяти РКИ, в которых сравнивали различные типы прокладок, обнаружено, что прокладки с суперабсорбирующим материалом превосходят стандартные. Данные о преимуществе одноразовых прокладок над многоразовыми противоречивы [118]. В серии из трех РКИ с переходом между группами оценивали использование различных типов прокладок в разных популяциях [119]. У женщин с недержанием мочи легкой степени наиболее эффективны одноразовые тампоны (во впитывающих трусах). В исследовании взрослых с недержанием мочи средней/ тяжелой степени показано, что для женщин предпочтительнее одноразовые трусы-подгузники.

В Кокрейновском обзоре, включавшем три РКИ, посвященных сравнению различных типов постоянных катетеров, не выявлено превосходства какого-либо материала или типа катетера над другими [120]. В систематическом обзоре нерандомизированных исследований не обнаружено различий в частоте ИМВП или изменениях верхних мочевыводящих путей при использовании надлобкового или уретрального катетера, однако у пациентов с цистостомой реже встречались осложнения со стороны уретры [121].

У женщин может быть выражен дискомфорт, связанный с уретральным катетером. Для профилактики или уменьшения его степени предлагались антимускариновые препараты, но в большинстве исследований оценивали послеоперационный период и в них получены противоречивые результаты [122-125]. В ретроспективном исследовании, включавшем 40 женщин (большинство с нейрогенной дисфункцией) с постоянным уретральным катетером, показана эффективность внутрипузырного введения ботулотоксина в профилактике болевого синдрома и дискомфорта, а также подтекания мочи рядом с катетером. В исследовании описано улучшение качества жизни и снижение подтекания мочи на 83% [126].

В Кокрейновском обзоре, включавшем пять исследований, посвященных оценке промывания мочевого пузыря у взрослых лиц с постоянными катетерами, получены противоречивые результаты [127].

В другом Кокрейновском обзоре, в который вошли 8 исследований по антибактериальной профилактике у взрослых, проводящих периодическую катетеризацию или использующих постоянный катетер, показано, что она снижает частоту симптоматической ИМВП, хотя при этом не проводился анализ возможного вреда [128]. По данным многоцентрового РКИ в Великобритании, антибактериальная профилактика хорошо переносится, однако при этом вызывает обеспокоенность рост резистентности к антибиотикам [129].

##### 4.1.4.1.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по устройствам для сбора мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Прокладки эффективны в накоплении мочи | 1b
Антибактериальная профилактика позволяет снизить частоту ИМВП у пациентов, проводящих самокатетеризацию или имеющих постоянный катетер, но при этом увеличивается резистентность к антибиотикам | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Прежде чем предлагать устройства для сбора мочи, следует убедиться, что женщины с ГАМП и/или ухаживающие за ними лица информированы о доступных методах лечения | Сильная
Пациенты с «мокрым» типом ГАМП могут использовать прокладки и/или устройства для сбора мочи с целью временного контроля над симптомами или при недоступности других методов лечения | Сильная
Пациентам с рецидивными ИМВП, которые проводят чистую периодическую самокатетеризацию или имеют постоянный катетер, показана антибактериальная профилактика после обсуждения риска развития устойчивости к антибиотикам | Сильная

##### 4.1.4.1.4. Модификация образа жизни

Факторы образа жизни, которые могут влиять на недержание мочи, включают ожирение, курение, уровень физической активности и потребление жиров. Модификация этих факторов может уменьшать выраженность симптомов ГАМП.

##### 4.1.4.1.4.1. Снижение потребления кофеина

В обзоре 14 интервенционных и 12 обсервационных исследований показано, что снижение потребления кофеина позволяет уменьшить выраженность симптомов ургентности, но из-за значительных различий между публикациями доказательства имеют низкую убедительность [130].

##### 4.1.4.1.4.2. Потребление жидкости

Изменение питьевого режима, в особенности ограничение приема жидкости, представляет собой широко применяемую стратегию для уменьшения выраженности симптомов ГАМП. Рекомендации по питьевому режиму должны быть основаны на показателях 24-часового дневника приема жидкости и мочеиспускания. С точки зрения общего состояния здоровья прием жидкости должен был достаточным для удовлетворения жажды. При этом следует проводить дообследование пациентов с низким или высоким суточным диурезом. В ряде РКИ получены противоречивые данные [131-133]. В большинстве публикаций инструкции по питьевому режиму были индивидуализированы, поэтому трудно оценить соблюдение протокола. Все доступные исследования включали только женщин. В РКИ показано, что уменьшение приема жидкости на 25% позволяет уменьшить выраженность симптомов у пациентов с ГАМП, но не с недержанием мочи [133]. Согласно результатам РКИ, в котором сравнивали монотерапию антимускариновыми препаратами и ее комбинацию с поведенческой терапией, персонализированные советы по питьевому режиму не влияют на выраженность недержания мочи у пациентов с ГАМП [134]. Пациентов следует предупреждать, что при ограничении потребления жидкости могут усиливаться запоры.

##### 4.1.4.1.4.3. Снижение веса

Во многих эпидемиологических исследованиях показано, что избыточный вес или ожирение представляют собой факторы риска СНМ [135, 136]. Распространенность ургентного и стрессового недержания мочи увеличивается пропорционально индексу массы тела [137]. В литературе опубликованы в основном данные по ожирению и стрессовому недержанию мочи, но не по ургентному недержанию или ГАМП. В этой связи нельзя представить информацию по связи ожирения и распространенности ГАМП.

##### 4.1.4.1.4.4. Курение

В настоящее время отказ от курения представляет собой общую рекомендацию. В литературе показана слабая связь курения с ургентностью, учащенным мочеиспусканием и недержанием мочи [138, 139]. При оценке технологий здравоохранения описано «неубедительное» влияние отказа от курения на СНМ [140].

##### 4.1.4.1.4.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по изменению образа жизни

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Уменьшение приема кофеина позволяет уменьшить симптомы ургентности и учащенного мочеиспускания | 2
Добавление индивидуальных рекомендаций по питьевому режиму не приносит дополнительной пользы пациентам с ГАМП | 2
Снижение потребления жидкости на 25% позволяет уменьшить выраженность симптомов ГАМП, но не недержания мочи | 1b
У женщин ожирение представляет собой фактор риска недержания мочи | 1b
В литературе показана слабая связь отказа от курения и уменьшения выраженности симптомов ГАМП | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Женщинам с избыточным весом и ожирением и ГАМП/недержанием мочи необходимо снижать и поддерживать вес | Сильная
Следует информировать взрослых с недержанием мочи о том, что снижение приема кофеина положительно влияет на симптомы ургентности и учащенного мочеиспускания, в отличие от недержания мочи | Сильная
У пациентов с ГАМП необходимо оценивать характер и количество принимаемой жидкости | Слабая
Пациентам с недержанием мочи, которые курят, необходимо давать рекомендации по отказу от курения в соответствии со стандартами | Сильная

##### 4.1.4.1.5. Поведенческая терапия и физиотерапия

В клинической практике поведенческая и физиотерапия часто входят в стандартные рекомендации, которые включают изменение образа жизни и обучение пациента.

##### 4.1.4.1.5.1. Мочеиспускание по времени

Термин подразумевает, что обслуживающий персонал, а не пациент «индуцирует» процесс мочеиспускания для снижения выраженности или устранения недержания мочи. Это в большей степени относится к больным, нуждающимся в уходе. В систематическом обзоре (9 РКИ) показано положительное влияние режима мочеиспускания на удержание мочи по времени по сравнению с контролем при краткосрочной оценке, однако отдаленное влияние неизвестно [141].

Мочеиспускание по времени определяется как мочеиспускание через фиксированные, заранее определенные интервалы времени, и оно рекомендуется пациентам с когнитивными расстройствами или без них. В Кокрейновском обзоре, включавшем четыре РКИ по мочеиспусканию по времени у пациентов с когнитивными нарушениями, получены противоречивые данные по уменьшению выраженности недержания мочи по сравнению с контролем [142].

##### 4.1.4.1.5.2. Тренировка мочевого пузыря

Тренировка мочевого пузыря - программа обучения пациента, включающая мочеиспускание по расписанию и постепенное изменение времени между мочеиспусканиями. Специфические цели включают коррекцию неправильной привычки часто мочиться, улучшение контроля над ургентностью, удлинение интервалов между мочеиспусканиями, увеличение вместимости мочевого пузыря, снижение количества эпизодов недержания и восстановление уверенности пациента в контроле над функцией мочевого пузыря. Идеальная форма или интенсивность тренировки мочевого пузыря остается неясной. Также неизвестно, позволяет ли она профилактировать развитие недержания мочи/ГАМП.

В Кокрейновском обзоре, включавшем 7 РКИ, получены противоречивые результаты в отношении устранения недержания мочи при сравнении антимускариновой терапии с тренировкой мочевого пузыря. При этом у большего числа пациенток в группе антимускариновых препаратов отмечалось уменьшение выраженности недержания мочи [143]. В аналогичном обзоре показано, что добавление антимускариновых препаратов к тренировке мочевого пузыря в рамках поведенческой терапии позволяет увеличить показатели субъективного улучшения при отсутствии различий в объективных показателях.

Когнитивная поведенческая терапия включает анализ изменений или мыслительных процессов, связанных с чувством ургентности, или применение специальных мыслительных процессов во время эпизода ургентности. Терапия включает ментальное отвлечение (чаще всего), расслабление и практики осознанности. Авторы систематического обзора по когнитивным компонентам поведенческой терапии у пациентов с ГАМП пришли к выводу, что они плохо описаны и не имеют научного обоснования. Поведенческая терапия, в том числе когнитивные компоненты, имеют перспективы в лечении ГАМП, но ее роль плохо описана и недостаточно изучена в тщательно спланированных исследованиях [144].

В другом систематическом обзоре, включавшем 12 исследований, посвященных влиянию когнитивной поведенческой терапии на ургентное недержание мочи, найдены доказательства высокого уровня достоверности по уменьшению выраженности симптомов и доказательства умеренного уровня достоверности по изменению качества жизни, психологических симптомов и удовлетворенности по сравнению с плацебо. Тем не менее, результаты не соответствуют ряду исследований, в которых не описано различий в объективных параметрах, например вместимости мочевого пузыря [145].

##### 4.1.4.1.5.3. Тренировка мышц тазового дна

Ранним эффектом сокращения мышц тазового дна является одновременное подавление ургентности, сокращений детрузора и недержания мочи [146]. Интенсивная и регулярная тренировка повышает силу и выносливость мышц тазового дна, а изменения анатомии позволяют эффективнее подавлять сокращения детрузора и стабилизировать проксимальный отдел уретры, улучшая ее функцию. К настоящему времени не опубликовано лабораторных или механистических исследований, в которых подтверждено, что изменение морфологии тазового дна влияет на выраженность симптомов ГАМП.

В систематическом обзоре 11 РКИ [147], включавших женщин с ГАМП, сравнивали ТМТД, стандартное лечение, другие изменения образа жизни или иные методы лечения. По данным описательного анализа, в пяти РКИ показано, что ТМТД уменьшает выраженность симптомов ГАМП (ургентности и ургентного недержания мочи), а в пяти РКИ не выявлено различий. Значительные вариации в протоколах не позволяют провести точное сравнение.

##### 4.1.4.1.5.4. Электростимуляция

Технические параметры и методы подведения значительно варьируют. Электростимуляцию тазового дна можно проводить в комбинации с другими формами консервативного лечения, например ТМТД и биологической обратной связью. Электростимуляцию часто используют у женщин, которые не могут вызвать сокращения, чтобы дать им возможность почувствовать мышцы тазового дна. Электростимуляция также проводится пациентам с ГАМП и ургентным недержанием мочи для подавления сокращений детрузора. При этом данная теория не подтверждена в лабораторных или механистических исследованиях.

Опубликованы результаты систематического обзора (63 исследование, 4224 пациента с ГАМП) [148]. Согласно доказательствам с умеренной убедительностью, электростимуляция эффективнее плацебо-терапии, отсутствия лечения или лекарственной терапии в уменьшении выраженности симптомов ГАМП. Неизвестно, превосходит ли электростимуляция по эффективности при ургентном недержании мочи плацебо-терапию. К настоящему времени получено недостаточно данных для оценки различий в частоте нежелательных явлений между электростимуляцией, плацебо-терапией и другими методами лечения, или они имеют очень низкое качество.

В систематическом обзоре 9 исследований сравнивали влияние различных методов электростимуляции. В объединенном анализе трех исследований не выявлено различий между интравагинальной стимуляцией и чрескожной стимуляцией заднего большеберцового нерва в отношении частоты мочеиспусканий, ноктурии и качества жизни [149]. В этом же обзоре авторы проанализировали результаты двух исследований, в которых чрескожную стимуляцию заднего большеберцового нерва сравнивали с накожной стимуляцией. Результаты свидетельствуют об отсутствии различий в ургентности, частоте мочеиспусканий и качестве жизни [149].

##### 4.1.4.1.5.4.1. Стимуляция заднего большеберцового нерва

Электростимуляция заднего большеберцового нерва основана на генерации электрических импульсов, попадающих в крестцовый центр мочеиспускания через S2-S4 нервы крестцового сплетения. Стимуляция проводится тонкой иглой размером 34 G, введенной чрескожно немного выше медиальной поверхности лодыжки. Также эффективна стимуляция накожным электродом. При чрескожной стимуляции используют поверхностные электроды. Оптимальная схема лечения не определена; описаны ежедневные и еженедельные сеансы [150].

В систематическом обзоре найдено 5 РКИ (408 женщин), посвященных сравнению стимуляции заднего большеберцового нерва с антимускариновыми препаратами. Стимуляция превосходила по эффективности лекарственную терапию в уменьшении числа эпизодов ургентного недержания мочи при отсутствии различий в общем показателе шкалы симптомов, частоте мочеиспусканий или эпизодах ургентности [11].

В систематическом обзоре трех исследований, в которых сравнивали стимуляцию заднего большеберцового нерва в виде монотерапии и комбинации с антимускариновыми препаратами, показано, что комбинированная терапия не дает дополнительного преимущества в отношении среднего показателя шкалы симптомов, частоты мочеиспусканий, числа эпизодов ноктурии или ургентного недержания мочи [11].

##### 4.1.4.1.5.4.2. Чрескожная стимуляция заднего большеберцового нерва

В литературе опубликованы результаты систематического обзора, двух 12-недельных РКИ, в которых сравнивали чрескожную стимуляцию заднего большеберцового нерва с плацебо-терапией [151-153], одно сравнительное исследование с толтеродином и трехлетнее продленное исследование с сохранением протокола у пациентов с ургентным недержанием мочи [154, 155]. В них получены убедительные данные по эффективности чрескожной стимуляции заднего большеберцового нерва с сопоставимой эффективностью с толтеродином.

##### 4.1.4.1.5.4.3. Стимуляция заднего большеберцового нерва накожным электродом

В систематическом обзоре 13 исследований (10 РКИ и три когортных исследования) сравнивали эффективность стимуляции заднего большеберцового нерва накожным электродом (период лечения 4-12 недель) с плацебо-терапией, антимускариновыми препаратами и физическими упражнениями при симптомах ГАМП у взрослых пациентов [156]. Следует отметить, что в исследования включены женщины и мужчины, а в ряде публикаций также представлены пациенты с нейрогенным ГАМП. В метаанализ включено всего два РКИ, посвященных сравнению стимуляции заднего большеберцового нерва накожным электродом и плацебо-терапии. Результаты свидетельствуют о среднем уменьшении общего показателя шкалы ICIQ-UI SF в группе электростимуляции на -3,79 балла.

В небольшом РКИ оценивали дополнительное влияние стимуляции заднего большеберцового нерва накожным электродом в дополнение к стандартному лечению (ТМТД и тренировка мочевого пузыря) у женщин пожилого возраста [157]. В конце наблюдения в группе комбинированной терапии была выше пропорция пациенток с улучшением симптомов.

В небольшом РКИ сравнивали тренировку мочевого пузыря в виде монотерапии, ее комбинацию с чрескожной стимуляцией заднего большеберцового нерва и комбинацию тренировки мочевого пузыря и накожной стимуляции заднего большеберцового нерва у женщин с идиопатическим ГАМП. Оба вида электростимуляции превосходили по эффективности тренировку мочевого пузыря и имели сопоставимую эффективность за исключением небольших различий: при накожной стимуляции меньше время подготовки, уровень дискомфорта и выше удовлетворенность пациентов [158].

##### 4.1.4.1.5.5. Акупунктура

В систематическом обзоре и метаанализе 10 РКИ (n = 794, 590 женщин) показана эффективность акупунктуры в уменьшении выраженности симптомов ГАМП по сравнению с плацебо-терапией [159]. Исследования были низкого качества, и в них сравнивали электроакупунктуру и плацебо-акупунктуру, электрическую стимуляцию в комбинации с толтеродином и монотерапию толтеродином.

##### 4.1.4.1.5.6. Резюме по данным литературы по поведенческой и физиотерапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Мочеиспускание по времени, в том числе в рамках поведенческой терапии, позволяет улучшить удержание мочи у лиц пожилого возраста, нуждающихся в уходе, при краткосрочном наблюдении | 1b
Тренировка мочевого пузыря позволяет уменьшить выраженность ургентного недержания мочи у женщин, но ее эффективность ниже, чем у лекарственной терапии | 1b
На фоне ТМТД уменьшаются количество мочеиспусканий при ГАМП у женщин | 1b
Электростимуляция позволяет уменьшить выраженность симптомов ГАМП у ряда женщин, но тип и методы подведения значительно варьируют и плохо стандартизированы | 1a
Чрескожная стимуляция заднего большеберцового нерва превосходит по эффективности толтеродин при ургентном недержании мочи у женщин, но сопоставима по уменьшению других симптомов ГАМП | 1a
Программа чрескожной стимуляции заднего большеберцового нерва сохраняет свою эффективность в течение трех лет | 2a
Чрескожная стимуляция заднего большеберцового нерва позволяет уменьшить выраженность симптомов ГАМП по сравнению с плацебо-терапией | 1a
Поверхностная стимуляция заднего большеберцового нерва не уступает чрескожной в уменьшении частоты мочеиспусканий, выраженности ургентности и улучшении качества жизни | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Взрослым с недержанием мочи, у которых есть когнитивные нарушения, показано мочеиспускание по времени | Сильная
Взрослым с ГАМП и ургентным недержанием мочи в качестве терапии первой линии показана тренировка мочевого пузыря | Сильная
Программа ТМТД должна быть максимально интенсивной | Сильная
Женщинам с ГАМП/ургентным недержанием мочи, у которых неэффективны антимускариновые препараты, показана чрескожная стимуляция заднего большеберцового нерва | Сильная

##### 4.1.4.2. Фармакологическое лечение

##### 4.1.4.2.1. Антимускариновые препараты

В настоящее время антимускариновые (антихолинергические) препараты считаются краеугольным камнем лечения ургентного недержания мочи. Они различаются по фармакологическому профилю, например аффинности к мускариновым рецепторам и режиму действия, фармакокинетическим свойствам, включая растворимость в липидах и период полувыведения.

В систематическом обзоре рабочей группы найдено 12 исследований (11,179 женщин), посвященных сравнению антимускариновых препаратов и плацебо. Результаты свидетельствуют о преимуществе лекарственной терапии по изменению средних показателей симптомов по шкале OABQ, числа мочеиспусканий за сутки, эпизодов ургентности и ургентного недержания мочи за сутки, и увеличению функциональной вместимости мочевого пузыря [11].

В систематическом обзоре показано, что антимускариновые препараты вызывают больше нежелательных явлений, чем плацебо, включая сухость во рту, когнитивные нарушения, ИМВП и запоры [11].

Антимускариновые препараты быстрого высвобождения имеют максимальную вариабельность дозы, включая режим «по требованию», не указанный в инструкции. Форма быстрого высвобождения чаще вызывает побочные эффекты, чем форма с замедленным высвобождением, вследствие различий в фармакокинетике. К альтернативным формам дозирования относятся трансдермальная система доставки и гель с оксибутинином. При этом форма дозирования быстрого высвобождения чаще вызывает побочные эффекты, чем форма замедленного высвобождения [160].

В сетевом метаанализе 128 РКИ, посвященных сравнению антимускариновых препаратов с плацебо или между собой, показана эффективность всех препаратов данной группы, кроме имидафенацина, в устранении или уменьшении выраженности симптомов ГАМП у женщин и мужчин [161].

Наиболее важным оцениваемым критерием считается устранение недержания мочи. В таблице 1 представлены результаты систематических обзоров [152]. Вкратце, по каждому препарату, для которого оценивалось устранение недержания мочи, показано превосходство над плацебо, хотя абсолютный размер эффекта был небольшим.

Таблица 1. Показатели устранения недержания мочи и частота прекращения приема антимускариновых препаратов в РКИ, в которых описывались эти показатели [152]
Препарат | Число исследований | Пациенты | Относительный риск полного устранения недержания мочи (95% ДИ) | Число пациентов, которых необходимо пролечить для полного устранения недержания мочи у одного пациента (95% ДИ)
--- | --- | --- | --- | ---
Излечение недержания мочи
Фезотеродин | 2 | 2465 | 1,3 (1.1-1.5) | 8 (5-17)
Оксибутинин (включая форму быстрого высвобождения) | 4 | 992 | 1,7 (1.3-2.1) | 9 (6-16)
Пропиверин (включая форму быстрого высвобождения) | 2 | 691 | 1,4 (1,2-1,7) | 6 (4-12)
Солифенацин | 5 | 6304 | 1,5 (1,4-1,6) | 9 (6-17)
Толтеродин (включая форму быстрого высвобождения) | 4 | 3404 | 1,2 (1,1-1,4) | 12 (8-25)
Троспий (включая форму быстрого высвобождения) | 4 | 2677 | 1,7 (1,5-2,0) | 9 (7-12)
Частота прекращения приема из-за нежелательных эффектов
|  |  | Относительный риск прекращения приема (95% ДИ) | Число пациентов, которых необходимо пролечить для прекращения приема одним пациентом (95% ДИ)
Дарифенацин | 7 | 3138 | 1,2 (0,8-1,8) |
Фезотеродин | 4 | 4433 | 2,0 (1,3-3,1) | 33 (18-102)
Оксибутинин (включая форму быстрого высвобождения) | 5 | 1483 | 1,7 (1,1-2,5) | 16 (8-86)
Пропиверин (включая форму быстрого высвобождения) | 2 | 1401 | 2,6 (1,4-5) | 29 (16-27)
Солифенацин | 7 | 9080 | 1,3 (1,1-1,7) | 78 (39-823)
Толтеродин (включая форму быстрого высвобождения) | 10 | 4466 | 1,0 (0,6-1,7) |
Троспий (включая форму быстрого высвобождения) | 6 | 3936 | 1,5 (1,1-1,9) | 56 (30-228)

Частота удержания мочи в группе дарифенацина составила 29-33% по сравнению с 17-18% в группе плацебо [163]. Оксибутинин в трансдермальной форме вызывает уменьшение количества эпизодов недержания мочи и мочеиспусканий за сутки по сравнению с плацебо и другими пероральными формами, но в исследованиях недержание мочи не было основным оцениваемым критерием [163]. Гель с оксибутинином для топического применения превосходит плацебо в уменьшении выраженности ургентного недержания мочи с более высокой пропорцией пациентов с устранением симптомов [163, 164].

##### 4.1.4.2.1.1. Сравнение антимускариновых препаратов

Для клинической практики представляет интерес прямое сравнение эффективности и побочных эффектов различных антимускариновых препаратов.

В сетевом метаанализе и систематическом обзоре не показано превосходства какого-либо из антимускариновых препаратов для устранения или уменьшения выраженности симптомов [161, 165]. При этом не выявлено клинически значимых различий между препаратами в улучшении параметров мочеиспускания и уменьшении выраженности ургентного недержания мочи. Ни один из антимускариновых препаратов не превосходит другие препараты по улучшению качества жизни [165].

В сетевом метаанализе, включавшем 53 РКИ, посвященных сравнению эффективности и переносимости солифенацина 5 мг и других антимускариновых препаратов у взрослых с ГАМП [160], показана его более высокая эффективность по сравнению с толтеродином 4 мг/сут в уменьшении числа эпизодов ургентного недержания мочи, однако солифенацин 10 мг/сут превосходил его по уменьшению количества мочеиспусканий. Солифенацин 5 мг/сут реже всего вызывает сухость во рту по сравнению с другими антимускариновыми препаратами. Различий в частоте нечеткости зрения или запоров не выявлено.

В сетевом метаанализе 128 РКИ, включавших пациентов обоих полов, показано, что все антимускариновые препараты чаще вызывают сухость во рту, чем плацебо. При этом наименьшее различие описано для трансдермальной формы оксибутинина [161].

Самым частым побочным эффектом является сухость во рту. Формы препаратов короткого действия с замедленным высвобождением и препараты более длительного действия обычно реже вызывают сухость во рту по сравнению с формами быстрого высвобождения [165, 167]. Оксибутинин быстрого высвобождения чаще вызывает сухость во рту, чем толтеродин быстрого высвобождения и троспий быстрого высвобождения, но реже, чем дарифенацин в дозе 15 мг/сут [165, 167]. Оксибутинин замедленного высвобождения чаще вызывает сухость, чем толтеродин замедленного высвобождения, хотя частота сухости умеренной или тяжелой степени сопоставима. При использовании оксибутинина в трансдермальной форме сухость наблюдается реже, чем для оксибутинина быстрого высвобождения и толтеродина замедленного высвобождения, но при этом выше общая частота отказа от лечения из-за кожных реакций [165]. Солифенацин в дозе 10 мг/сут чаще вызывает сухость во рту, чем толтеродин с замедленным высвобождением [165], а фезотеродин в дозе 8 мг/сут - чем толтеродин в дозе 4 мг/сут [168-170]. Частота отказа от приема препарата сопоставима и не зависит от развития сухости во рту.

Важно отметить, что почти все первичные исследования по данной группе пациентов спонсировали фармакологические компании. В протоколе часто допускалось повышение дозы изучаемого препарата, без титрации дозы препарата сравнения. В целом исследования были спланированы для одобрения препаратов. Они имели короткую длительность (12 недель), а основным оцениваемым критерием было изменение выраженности симптомов ГАМП, а не устранение или уменьшение выраженности ургентного недержания мочи, которые обычно служили дополнительными критериями. Применимость результатов этих исследований в реальной клинической практике вызывает сомнение. Большинство исследований имели низкое или умеренное качество [165].

##### 4.1.4.2.1.2. Антимускариновые препараты и консервативная терапия

Важное значение имеет выбор между лекарственной и нелекарственной терапией. Опубликованы результаты более 100 РКИ и обзоров высокого качества [143, 165, 171-174]. Большинство из этих исследований проводились независимо. В отчете US HTA [172], посвященном сравнению различных препаратов для лечения ургентного недержания мочи, показано, что исследования имеют низкое и умеренное качество.

##### 4.1.4.2.1.2.1. Антимускариновые препараты в режиме монотерапии или комбинации с другими методами консервативного лечения

Комбинация тренировки мочевого пузыря и солифенацина у женщин с ГАМП не повышает эффективность лечения в отношении удержания мочи [175]. Авторы Кокрейновского обзора, посвященного оценке дополнительной пользы ТМТД к другим активным методам лечения ургентного недержания мочи у женщин, пришли к выводу о недостаточной эффективности такой комбинации [176].

В РКИ показано сопоставимое улучшение субъективных параметров на фоне электростимуляции заднего большеберцового нерва (чрескожной и накожным электродом) и приема оксибутинина [187]. В другом исследовании, в котором сравнивали толтеродин замедленного высвобождения с трансвагинальной/анальной электростимуляцией, не выявлено различий в показателях недержания мочи [188].

В систематическом обзоре проанализировали 13 РКИ, посвященных сравнению антимускариновых препаратов в режиме монотерапии или комбинации с другими методами лечения, включая топические эстрогены, прегабалин, стимуляцию афферентных нервов Столлера, ТМТД и поведенческую терапию. Антимускариновые препараты в виде монотерапии уступают по эффективности комбинированной терапии в уменьшении эпизодов ургентности, ургентного недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ноктурии и улучшении среднего показателя шкалы симптомов, хотя при этом отсутствовали различия в частоте сухости во рту, запоров или нарушений мочеиспускания [11].

##### 4.1.4.2.1.3. Антимускариновые препараты: приверженность к лечению и постоянство приема

Большинство исследований по антимускариновым препаратам были краткосрочными (12 недель). Приверженность к терапии в клинических исследованиях обычно намного выше, чем в клинической практике [177]. Через 12 месяцев наблюдается высокий процент отказа от приема толтеродина, но максимальный показатель описан для оксибутинина (68-95%). В двух продленных РКИ с открытым приемом по фезотеродину 8 мг показатели приверженности через два года составили 49-84% [178, 179].В анализе базы данных Longitudinal Disease Analyser показано повышение частоты отказа от лечения с 74,8% через год до 87% через три года [180].

В ряде РКИ авторы попытались определить факторы, связанные с низкой/более низкой приверженностью или постоянством приема антимускариновых препаратов. К ним относят следующее:

- низкая эффективность (41,3%);

- нежелательные явления (22,4%);

- стоимость (18,7%): более высокие показатели приверженности в исследованиях, в которых препарат предоставлялся бесплатно [181]. другие причины низкой приверженности включали:

- формы быстрого высвобождения по сравнению с замедленным высвобождением;

- возраст (более низкая приверженность в молодом возрасте);

- нереалистичные ожидания от лечения;

- половые различия (более высокая приверженность у женщин);

- этническая группа (лица афроамериканской расы и малых народностей чаще прекращали прием препаратов или переходили на другой вид лечения).

##### 4.1.4.2.1.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по антимускариновым препаратам

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Антимускариновые препараты эффективны в уменьшении выраженности симптомов ГАМП, числа эпизодов ургентности и учащенного мочеиспускания и увеличении среднее объема мочеиспусканий по сравнению с плацебо | 1a
Антимускариновые препараты чаще вызывают побочные эффекты, чем плацебо, включая сухость во рту, когнитивные нарушения и запоры | 1a
Формы дозирования с замедленным высвобождением и для приема один раз в сутки обычно реже вызывают побочные эффекты по сравнению с формами быстрого высвобождения | 1b
Оксибутинин в трансдермальной форме (пластырь) реже вызывает сухость во рту, чем пероральные антимускариновые препараты, но пациенты чаще отказываются от лечения из-за кожных реакций | 1b
Более высокие дозы антимускариновых препаратов эффективнее в устранении или уменьшении выраженности ургентного недержания мочи, но при этом повышается частота побочных эффектов | 1a
Отсутствуют убедительные данные о более высокой эффективности какого-либо антимускаринового препарата в устранении или уменьшении выраженности симптомов ГАМП/ургентного недержания мочи | 1a
Комбинация антимускариновых препаратов с другими методами лечения более эффективна в уменьшении выраженности симптомов ГАМП, чем их прием в режиме монотерапии | 1a
Пациенты имеют низкую приверженность к терапии антимускариновыми препаратами, и она снижается со временем из-за отсутствия эффекта, нежелательных явлений и/или стоимости | 2a
Большинство пациентов прекращают прием антимускариновых препаратов в течение первых трех месяцев | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
При неэффективности консервативной терапии у взрослых пациентов с ургентным недержанием мочи показаны антимускариновые препараты. | Сильная
По возможности следует назначать формы антимускариновых препаратов с замедленным высвобождением | Сильная
При неэффективности антимускаринового препарата можно увеличить дозу, предложить альтернативный антимускариновый препарат, мирабегрон или комбинированную терапию | Сильная
Следует предлагать и стимулировать раннюю оценку эффективности и побочных эффектов у пациентов, принимающих антимускариновые препараты для лечения ургентного недержания мочи | Сильная

##### 4.1.4.2.2. Бета-3-агонисты

Бета-3-адренорецепторы представляют собой основной тип адренорецепторов, экспрессируемых в гладких мышечных клетках детрузора. Их стимуляция, как считается, вызывает расслабление детрузора. Мирабегрон стал первым клинически доступным агонистом бета-3-адренорецепторов. Другим агонистом является вибегрон, который зарегистрирован в ряде стран.

Применение мирабегрона изучали в спонсируемых исследованиях II и III фазы [182-185]. В трех систематических обзорах исследований, посвященных оценке клинической эффективности мирабегрона в дозе 25, 50 и 100 мг [182, 183, 186], показано его преимущество перед плацебо в уменьшении количества эпизодов недержания мочи, ургентности и учащенного мочеиспускания за сутки при сопоставимой частоте побочных эффектов [183]. Показатели сухости во рту в большинстве исследований в группе плацебо составили 35-40%, в группе мирабегрона - 43-50%. Во всех исследованиях наблюдалось изменение только выраженности симптомов, но не устранения недержания мочи. Уменьшение количества эпизодов недержания мочи и учащенного мочеиспускания за сутки было сопоставимым вне зависимости от предыдущего приема антимускариновых препаратов.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе мирабегрона были артериальная гипертензия (7,3%), назофарингит (3,4%) и ИМВП (3%) [182, 185, 187].

В систематическом обзоре и метаанализе результатов трех РКИ, посвященных сравнению вибегрона (75 или 100 мг) с плацебо у 2120 пациентов с ГАМП, выявлено уменьшение числа эпизодов ургентности и эпизодов ургентного недержания мочи, а также увеличение среднего объема мочеиспусканий в группе вибегрона [188]. В обзоре также описан благоприятный профиль безопасности. В другом систематическом обзоре, включавшем три РКИ высокого качества, сравнивали вибегрон с монотерапией антимускариновыми препаратами (имидафенацин и толтеродин). Авторы пришли к выводу о сопоставимой эффективности в уменьшении числа мочеиспусканий, эпизодов ургентности и ургентного недержания мочи, но более низкой частоте сухости во рту в группе вибегрона [189].

##### 4.1.4.2.2.1. Бета-3 агонисты и антимускариновые препараты

В систематическом обзоре [190] оценивали эффективность мирабегрона у женщин с ГАМП. Всего включено семь РКИ, три нерандомизированных и 11 обсервационных исследований. Результаты свидетельствуют об отсутствии различий между мирабегроном и антимускариновыми препаратами в уменьшении выраженности симптомов ГАМП по данным дневников мочеиспускания и опросников при краткосрочном наблюдении (до 12 недель). Тем не менее, через год наблюдения отмечалось уменьшение выраженности симптомов ГАМП в пользу мирабегрона.

В другом систематическом обзоре найдено четыре исследования (371 женщина), посвященных сравнению бета-3-агонистов и антимускариновых препаратов. По данным объединенного анализа, бета-3-агонисты превосходят по эффективности антимускариновые препараты в уменьшении числа эпизодов ноктурии. При этом отсутствуют различия в уменьшении среднего показателя шкалы симптомов, числа эпизодов ургентности и мочеиспусканий, эпизодов ургентного недержания мочи или изменении объема мочеиспускания [11].

Антимускариновые препараты чаще вызывают сухость во рту, чем бета-3-агонисты, при сопоставимой частоте запоров [11].

В дополнительном анализе РКИ показано, что уменьшение выраженности симптомов ГАМП сопровождается улучшением качества жизни, связанного со здоровьем, а эффективность сохраняется даже у пациентов с более тяжелым недержанием мочи [191, 192]. У пациентов, получавших мирабегрон в дозе до 100 мг, не наблюдалось удлинения интервала QT на электрокардиограмме [193] или повышения внутриглазного давления [194], хотя из исследований были исключены больные с неконтролируемой артериальной гипертензией или нарушениями ритма сердца. Частота побочных эффектов при приеме различных доз мирабегрона сопоставима [187].

Через 12 месяцев в группе толтеродина и мирабегрона показатели приверженности сопоставимы (5,5 и 3,6%), хотя сухость во рту чаще встречается в группе толтеродина [187]. У пациентов, получавших мирабегрон, улучшение объективных параметров напрямую коррелирует с показателями опросников, включающих вопросы, особенно беспокоящие пациента (шкалы OAB-q и PPBC) [191, 195]. По данным анализа крупной базы данных Canadian Private Drug Plan, у мирабегрона выше приверженность к лечению, чем у антимускариновых препаратов [196].

В РКИ показана эффективность комбинации мирабегрона в дозе 50 мг и солифенацина при недостаточном ответе на монотерапию солифенацином в дозе 5 мг. При этом показатели клинически значимого уменьшения выраженности недержания мочи были выше, чем при повышении дозы солифенацина [197].

##### 4.1.4.2.2.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по бета-3-агонистам

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Мирабегрон и вибегрон превосходит плацебо в уменьшении выраженности симптомов ГАМП/ургентного недержания мочи | 1a
Частота нежелательных явлений при приеме мирабегрона и вибегрона сопоставима с плацебо | 1a
Бета-3-агонисты сопоставимы по эффективности с антимускариновыми препаратами в лечении ГАМП, но реже вызывают сухость во рту | 1a
При недостаточной эффективности солифенацина в дозе 5 мг вместо повышения дозы можно дополнительно назначить мирабегрон | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
Бета-3-агонисты показаны пациентам с ГАМП в качестве альтернативы антимускариновым препаратам при недостаточной эффективности консервативного лечения | Сильная
При неэффективности солифенацина 5 мг можно дополнительно назначить мирабегрон | Слабая

##### 4.1.4.2.3. Антимускариновые препараты, пожилые пациенты и когнитивные функции

В систематических обзорах отдельно представлена оценка безопасности и эффективности антимускариновых препаратов у лиц пожилого возраста [163, 165]. В систематическом обзоре не получено убедительных данных по влиянию антимускариновых препаратов на когнитивную функцию [198]. В двух продольных когортных исследованиях пациентов, получавших антимускариновые препараты, выявлено нарушение когнитивной функции, изменение метаболизма в ЦНС и связь с атрофией головного мозга [199, 200]. Поскольку в большинстве исследований был короткий период наблюдения (от 4 до 12 недель), к настоящему времени плохо изучено отдаленное влияние антимускариновых препаратов, одобренных для лечения ГАМП, в этой специфической когорте [201-204].

- Оксибутинин: получены данные о том, что оксибутинин быстрого высвобождения можетвызывать/усиливать когнитивную дисфункцию [201, 203, 205, 206]. Хотя в РКИ с краткосрочным наблюдением не выявлено влияния геля с оксибутинином на кратковременную память и другие когнитивные функции [206], в проспективном когортном исследовании показано кумулятивное влияние на когнитивную функцию при длительном применении антихолинергических препаратов, включая оксибутинин (средний период наблюдения 7,3 года) [199]. В другом проспективном когортном исследовании, включавшем 376 пациентов возрастом >65 лет, получающих уход и принимающих оксибутинин и толтеродин, показано снижение активности повседневной жизни при медиане наблюдения 141 день, несмотря на одновременный прием ингибиторов холинэстеразы [207].

- Солифенацин: по данным объединенного анализа [208], солифенацин не усиливает когнитивную дисфункцию у пожилых людей. Также не выявлено возрастных различий в фармакокинетических свойствах солифенацина, хотя частота нежелательных явлений выше у пациентов старше 80 лет. Препарат не влияет на когнитивную функцию у здоровых добровольцев пожилого возраста [209]. В анализе подгрупп крупного исследования показано, что солифенацин в дозе 5-10 мг улучшает симптомы и качество жизни у пациентов >75 лет, у которых был неэффективен толтеродин [210]. У пациентов >65 лет с легким когнитивным расстройством отсутствуют дополнительные возрастные различия в эффективности, а частота большинства побочных эффектов ниже по сравнению с приемом оксибутинина быстрого высвобождения [206, 211].

- Толтеродин: в литературе не описано возрастных различий в эффективности, хотя у пожилых пациентов выше частота отказа от приема препарата как для толтеродина, так и для плацебо [201]. В двух РКИ, которые включали пожилых людей, эффективность и профиль побочных эффектов сопоставимы с таковыми у молодых пациентов [212-215]. В дополнительном анализе показано незначительное влияние на когнитивную функцию. В нерандомизированном сравнительном исследовании частота депрессии у пожилых пациентов, получавших толтеродин с замедленным высвобождением, была ниже по сравнению с оксибутинином быстрого высвобождения [216]. Длительность наблюдения в РКИ составила 12 недель.

- Дарифенацин: в двух РКИ у пожилых пациентов (первое у лиц с ургентным недержанием мочи, второе у здоровых добровольцев) показана эффективность дарифенацина и отсутствие риска когнитивных нарушений по сравнению с плацебо, согласно результатам тестов для оценки памяти [217, 218]. В другом исследовании, в котором дарифенацин сравнивали с оксибутинином быстрого высвобождения, эффективность препаратов была сопоставимой, но нарушение когнитивной функции чаще наблюдалось в группе оксибутинина с замедленным высвобождением [203].

- Троспия хлорид: считается, что препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер у здоровых лиц из-за характеристик молекулы (четвертичный амин с гидрофильными свойствами). В двух исследованиях у здоровых добровольцев не обнаружено негативного влияния препарата по данным электроэнцефалографии в отличие от редких побочных эффектов у лиц, принимавших толтеродин, и более частых побочных эффектов на фоне приема оксибутинина [219, 220]. В литературе не представлено данных по сравнительной эффективности и профилю побочных эффектов троспия в различных возрастных группах. В ряде публикаций показано, что троспий не влияет на когнитивную функцию при болезни Альцгеймера, если пациенты принимают его в комбинации с ингибиторами холинэстеразы в течение 6 месяцев [204], как и у больных без когнитивной дисфункции в течение более короткого периода времени (12 недель) [221] Кроме того, результаты свидетельствуют о превосходстве троспия хлорида по эффективности над плацебо у пожилых пациентов [222].

- Фезотеродин: в объединенном анализе результатов РКИ по фезотеродину у пациентовстарше 75 лет подтверждена эффективность только дозы 8 мг [178]. У больных этой возрастной группы ниже приверженность к лечению, но влияние препарата на психическое состояние не оценивалось [170, 178, 223]. В РКИ показано, что у здоровых лиц пожилого возраста влияние фезотеродина на когнитивную функцию через 12 недель сопоставимо с плацебо [224].

- Мирабегрон: при объединенном анализе результатов трех РКИ показана эффективностьи безопасность мирабегрона у пожилых пациентов [225].

##### 4.1.4.2.3.1. Применимость данных к общей популяции пожилых пациентов

Пока неизвестно, насколько можно экстраполировать данные объединенных анализов и анализов подгрупп на общую популяцию пожилых пациентов. Наиболее информативные данные по частоте антимускариновых побочных эффектов могут быть получены в исследованиях по группам населения [226]. При назначении антихолинергических препаратов пожилым пациентам необходимо объективно оценить когнитивную функцию и наблюдать за ее изменением [227]. В настоящее время не достигнуто консенсуса по оптимальному методу определения изменений когнитивной функции [207, 228].

##### 4.1.4.2.3.2. Антихолинергическая нагрузка

Поскольку различные лекарства могут обладать антихолинергическим эффектом, при назначении нового препарата необходимо учитывать кумулятивное влияние на когнитивную функцию. В ряде источников представлен список препаратов с антихолинергическими свойствами [229].

В двух систематических обзорах крупных ретроспективных когортных исследований показана связь между длительным приемом антихолинергических препаратов и когнитивной дисфункцией [230, 231]. В продольных исследованиях пожилых пациентов длительностью от 2 до 4 лет частота снижения когнитивной функции была выше у лиц, принимавших истинные антихолинергические препараты и препараты с их свойствами [199, 200, 232, 233]. Неясно, имеется ли прямая корреляция между когнитивной дисфункцией, вызванной препаратами, и отдаленным риском развития деменции.

##### 4.1.4.2.3.3. Резюме по данным литературы и дополнительные рекомендации по применению антихолинергических препаратов у пожилых пациентов

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Антимускариновые препараты эффективны у пожилых пациентов с ГАМП/ургентным недержанием мочи | 1b
Мирабегрон эффективен и безопасен у пожилых женщин с ГАМП | 1b
У пожилых пациентов влияние препаратов с антихолинергическими свойствами на когнитивную функцию носит кумулятивный характер и усиливается при длительном применении | 2
Оксибутинин может ухудшать когнитивную функцию у пожилых пациентов | 2
Согласно исследованиям с краткосрочным наблюдением, дарифенацин, фезотеродин, солифенацин и троспий не вызывают ухудшения когнитивной функции у пожилых пациентов | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо с осторожностью назначать антимускариновые препараты на длительное время женщинам пожилого возраста, особенно с когнитивной дисфункцией или риском ее развития | Сильная
Перед назначением антимускариновых препаратов пациентам с ГАМП необходимо оценивать антихолинергическую нагрузку и сопутствующие заболевания | Слабая

##### 4.1.4.2.4. Эстрогены

В исследованиях оценивали пероральные, трансдермальные и вагинальные формы дозирования эстрогенов для лечения недержания мочи. Местная (вагинальная) терапия используется преимущественно при симптомах атрофии влагалища у женщин постменопаузального возраста. В литературе представлены в основном публикации по стрессовому недержанию мочи, и, хотя в ряд обзоров включены лица с ургентным недержанием мочи, сложно экстраполировать результаты на женщин с преобладанием симптомов ГАМП/ургентного недержания мочи.

Следует учитывать связь СНМ с мочеполовым синдромом менопаузы [254], который является относительно новым понятием и включает различные менопаузальные симптомы и признаки, связанные с физическими изменениями вульвы, влагалища и нижних мочевыводящих путей. К ним относятся побледнение/эритема слизистой, отсутствие складок влагалища, хрупкость/трещины слизистых, петехии влагалища, пролапс слизистой уретры, сужение интроитуса и сухость влагалища. В систематическом обзоре получены данные об эффективности вагинальной терапии эстрогенами при мочеполовом синдроме менопаузы [235]. Все вагинальные эстрогены были эффективнее плацебо по объективным и субъективным критериям. В ряде исследований показано превосходство эстрогенов над плацебо по урогенитальным симптомам (недержание мочи, рецидивные ИМВП, ургентность, учащенное мочеиспускание). При этом не выявлено различий между различными дозами и формами дозирования вагинальных эстрогенов. Вагинальные эстрогены превосходят лубриканты и увлажняющие средства по объективным, но не субъективным критериям вульвовагинальной атрофии [235].

В отличие от системной терапии вагинальный путь введения эстрогенов, например эстрадиола и эстриола, не повышает риск тромбоэмболии, гипертрофии эндометрия и рака молочной железы [236-238].

##### 4.1.4.2.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по терапии эстрогенами

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Вагинальная терапия эстрогенами позволяет уменьшить выраженность симптомов мочеполового синдрома менопаузы, к которым может относиться ГАМП | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
Женщинам постменопаузального возраста с СНМ и сопутствующими симптомами мочеполового синдрома менопаузы показана вагинальная терапия эстрогенами | Слабая

##### 4.1.4.2.5. Плацебо и ноцебо

Плацебо имеет значительное влияние на уменьшение выраженности симптомов и признаков ГАМП, и общий эффект плацебо для различных изучаемых показателей достигает статистической, а в ряде случаев и клинической значимости. В систематическом обзоре, включавшем 57 исследований (n = 12 901), стандартизированное среднее различие составило -0,45 для частоты мочеиспусканий, -0,33 для эпизодов ноктурии), -0,46 для эпизодов ургентного недержания мочи, -0,50 для эпизодов ургентности, -0,51 для эпизодов недержания мочи и 0,25 для объема порции мочи [239]. Та же группа авторов опубликовала систематический обзор и метаанализ данных из 57 РКИ (до 80% женщин) по эффекту ноцебо лекарственной терапии при ГАМП. Самыми частыми нежелательными явлениями была сухость во рту (в среднем 4,9%) и запоры (2,6%). Авторы пришли к выводу, что для оптимизации результатов лекарственной терапии ГАМП врачи должны учитывать положительные и отрицательные ожидания пациентов [240]. Поскольку при ГАМП нельзя пренебречь эффектом плацебо, необходимо использовать плацебо-контроль в РКИ, посвященных новым препаратам.

##### 4.1.4.3. Хирургическое лечение резистентной гиперактивности детрузора

##### 4.1.4.3.1. Введение ботулинического токсина типа A в стенку мочевого пузыря

Введение ботулинического токсина типа A в стенку мочевого пузыряОнаботулотоксин типа A (BOTOX) одобрен в Европе для лечения ГАМП с сохраняющимся или резистентным ургентным недержанием мочи у взрослых обоих полов [241, 242]. Хирурги должны понимать, что другие дозы формы дозирования ботулинического токсина типа A, абоботулотоксин типа A и инкоботулотоксин типа A не одобрены к применению при ГАМП/ургентном недержании мочи. Дозы онаботулотоксина типа A нельзя соотносить с другими торговыми марками ботулотоксина типа A. Как правило, препарат сохраняет свою эффективность при повторном введении, хотя отмечается высокая частота отказа от лечения [243, 244]. По данным регистрационных исследований, наиболее важные нежелательные явления при введении 100 Ед ботулотоксина включают ИМВП и увеличение ООМ, по поводу чего может потребоваться чистая периодическая катетеризация [245].

В систематическом обзоре найдено 10 исследований (n = 2055), посвященных сравнению введения ботулотоксина типа A и плацебо. Ботулотоксин типа A был эффективнее в улучшении среднего показателя шкалы симптомов, уменьшении среднего числа эпизодов ургентности, ургентного недержания мочи, мочеиспусканий и ноктурии [11]. Между группами не выявлено различий в изменении среднего объема мочеиспусканий или максимальной цистометрической емкости. Ботулотоксин типа A в дозе 100 и 200 Ед чаще вызывал нарушения мочеиспускания и ИМВП по сравнению с плацебо.

В Кокрейновском обзоре не показано различий в ООМ между группой ботулотоксина типа A и плацебо [246].

В группе ботулотоксина наблюдалось длительное улучшение качества жизни по сравнению с исходным уровнем, которое оценивали по данным опросника I-QOL (более чем в 2,5 раза). В когортных исследованиях показана эффективность введения ботулотоксина в стенку мочевого пузыря у пожилых и ослабленных пожилых пациентов [247], хотя она может быть ниже в этой группе, наряду с более высоким ООМ (>150 мл).

В объединенном анализе двух РКИ медиана времени до необходимости в повторном введении составила 24 недели [242, 245]. При наблюдении более 3,5 лет показано сохранение или увеличение длительности эффекта при каждом последующем введении с медианой 7,5 месяца. В дополнительном анализе выявлены значительные различия между пациентами [248].

В двух РКИ, включавших 545 пациентов, сравнивали введение ботулотоксина типа A и антимускариновые препараты. Ботулотоксин эффективнее в устранении ургентного недержания мочи, но при этом не отмечалось различий в уменьшении среднего числа эпизодов ургентного недержания. Тем не менее, при введении ботулотоксина была выше частота нарушений мочеиспускания и ИМВП [11].

Выявление гиперактивности детрузора на уродинамическом исследовании не влияет на эффективность введения онаботулотоксина у пациентов с ургентным недержанием мочи [249].

##### 4.1.4.3.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по введению ботулотоксина типа A в стенку мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Одно введение онаботулотоксина типа A (100 Ед) в стенку мочевого пузыря превосходит по эффективности плацебо в устранении или уменьшении выраженности симптомов ГАМП/ургентного недержания мочи и улучшении качества жизни | 1a
Отсутствуют данные о том, что эффективность онаботулотоксина типа A снижается при повторном введении, несмотря на высокую частоту отказа от лечения | 2a
Введение онаботулотоксина сопровождается риском ИМВП и увеличения ООМ | 1a
Введение онаботулотоксина (100 Ед) сопровождается высоким риском бактериурии, но ее клиническое значение до конца не определено | 1b
Ботулотоксин эффективнее в устранении ургентного недержания мочи, но при этом отсутствуют различия в уменьшении среднего числа эпизодов ургентного недержания мочи | 1a
Ботулотоксин типа A чаще вызывает нарушения мочеиспускания, чем антимускариновые препараты | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с ГАМП/ургентным недержанием мочи, у которых неэффективна консервативная терапия (ТМТД и/или лекарственная терапия), показано введение онаботулотоксина типа A (100 Ед) в стенку мочевого пузыря | Сильная
Следует предупреждать пациентов об ограниченной длительности эффекта, риске ИМВП и возможной необходимости длительной самокатетеризации (убедитесь в том, что они хотят и могут ее проводить) | Сильная

##### 4.1.4.3.2. Стимуляция крестцового нерва

Для стимуляции крестцового нерва устанавливают электроды, через которые в область корешков крестцового нерва подводится электрический ток с помощью батарейки, имплантированной в ягодицу. Система обеспечивает низкоамплитудную стимуляцию, обеспечивающую модуляцию активности нервов и стабилизацию электрической активности мочевого пузыря, хотя точные механизмы до конца не изучены. В большинстве клиник для оценки эффективности вначале проводится тестовая стимуляция с помощью временного или постоянного электрода, после чего устанавливается перманентный стимулятор. В настоящее время единственным достоверным прогностическим фактором эффективности стимуляции крестцового нерва является тестовая стимуляция. В систематическом обзоре не найдено других прогностических факторов из-за низкого уровня доказательности включенных исследований (ретроспективные, с небольшой выборкой и смешанной популяцией) [250].

Все РКИ имеют недостаток в том, что врачи, оценивающие эффект, и пациенты не были маскированы в отношении проводимого лечения, поскольку все больные перед рандомизацией успешно прошли тестовую фазу.

В исследовании ROSETTA рандомизировали 386 женщин с рефрактерным ургентным недержанием мочи в группу сакральной нейромодуляции (n = 194) и введения ботулотоксина типа A (n = 192) [251]. Через два года авторы не выявили различий между двумя методами в улучшении среднего показателя шкалы OABq-SF или числа эпизодов ургентного недержания за сутки. Удовлетворенность лечением и показатели рецидивных ИМВП были выше в группе ботулотоксина типа A (24 и 10%). В течение 2 лет 9% пациенток удалили устройство для нейромодуляции, а в 3% случаев проводилась ревизия.

В исследовании INSITE рандомизировали 70 пациентов (94% женщин) в группу сакральной нейромодуляции и 77 больных (92% женщин) в группу антимускариновых препаратов [252]. Через 6 месяцев эффективность была выше в группе нейромодуляции (определялась как уменьшение числа эпизодов ургентного недержания мочи или мочеиспусканий более чем на 50%). Нежелательные явления развились у 30 и 27% пациентов соответственно, но ни одно из них не было серьезным. В группе нейромодуляции была выше частота ИМВП. Частота инфекции в зоне имплантации и миграции устройства составила по 3,4%.

В Кокрейновский обзор [253] включено три РКИ, в которых изучали стимуляцию крестцового нерва у пациентов с резистентным ургентным недержанием мочи. В большей части исследований оценивали стратегию ранней и отсроченной имплантации. Имплантацию сравнивали с контрольной группой, в которой пациенты продолжили лекарственную терапию с отсроченной имплантацией через 6 месяцев. У 50% больных с немедленной имплантацией через 6 месяцев отмечалось уменьшение выраженности ургентного недержания мочи более чем на 90% по сравнению с 1,6% в контрольной группе [254]. Влияние на общее качество жизни, оцениваемое по опроснику SF-36, было неопределенным, поскольку показатели между двумя группами отличались только по одному из восьми доменов. В другом РКИ получены аналогичные результаты, хотя эти пациенты уже были включены в первую публикацию [255].

В систематическом обзоре исследований по нейромодуляции с длительностью наблюдения не менее 6 месяцев показатели удержания мочи составили от 43 до 56% [256]. Частота нежелательных явлений при имплантации составляет 50%, а в 33-41% случаев требуется хирургическая ревизия [257, 258]. При анализе подгрупп РКИ показана сопоставимая эффективность в уменьшении выраженности ургентного недержания мочи вне зависимости от наличия гиперактивности детрузора перед имплантацией [259].

##### 4.1.4.3.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по сакральной нейромодуляции

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Сакральная нейромодуляция превосходит по эффективности продолжение неэффективной консервативной терапии в устранении ургентного недержания мочи, но в исследованиях не использовали плацебо-контроль | 1b
Через 24 месяца наблюдения сакральная нейромодуляция не превосходит по эффективности введение 200 Ед ботулотоксина | 3
В течение 4 лет наблюдения не менее чем у 50% пациентов с имплантированным нейромодулятором сохраняется уменьшение выраженности ургентного недержания мочи на 50%, а у 15% достигается полное устранение недержания | 3
Поэтапное использование тонких постоянных электродов позволяет осуществить полную имплантацию у большего числа пациентов, чем временная тестовая стимуляция | 4

Рекомендация | СР
--- | ---
Пациентам с ГАМП/ургентным недержанием мочи, резистентным к антимускариновой терапии, показана сакральная нейромодуляция | Сильная

##### 4.1.4.3.3. Лазерная терапия

В систематическом обзоре изучали вагинальную лазерную терапию в лечении ГАМП. В исследованиях с коротким периодом наблюдения показано минимальное улучшение симптомов [260]. В обзор не включено РКИ, качество исследований было низким, и не опубликовано отдаленных данных по безопасности.

##### 4.1.4.3.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лазерной терапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Лазерная терапия имеет минимальную эффективность у женщин с ГАМП при краткосрочном наблюдении и сопровождается минимальными осложнениями. Тем не менее, отсутствуют данные по отдаленной эффективности и безопасности | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
Для лечения ГАМП не показана вагинальная лазерная терапия вне рамок хорошо спланированных клинических исследований | Сильная

##### 4.1.4.3.4. Цистопластика/деривация мочи

##### 4.1.4.3.4.1. Аугментационная цистопластика

Аугментационная цистопластика (также носит название кламовой цистопластики) представляет собой подшивание детубуляризированного сегмента кишечника к раскрытой стенке мочевого пузыря. Чаще всего для этого используют дистальный отдел подвздошной кишки, но при соответствующей длине брыжейки можно использовать любую часть кишечника. Большинство публикаций по цистопластике относятся к пациентам с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря. Рассечение стенки мочевого пузыря в сагиттальной или фронтальной плоскости имеет сопоставимую эффективность [261, 262]. Операция может выполняться открытым или робот-ассистированным доступом, однако второй вариант занимает намного больше времени, при аналогичных результатах [263].

К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали аугментацию мочевого пузыря и другие методы лечения ГАМП/ургентного недержания мочи.

В самую крупную серию по аугментации мочевого пузыря включена 51 женщина с идиопатическим и нейрогенным ургентным недержанием мочи [264]. При среднем периоде наблюдения 74,5 месяца только в 53% случаев было достигнуто удержание мочи, и пациенты были удовлетворены результатами операции; в 25% случаев отмечалось недержание мочи легкой степени, еще в 18% случаев - инвалидизирующее ургентное недержание мочи. Эффективность лечения пациентов с идиопатической гиперактивностью детрузора (58%) была ниже, чем больных с нейрогенным ургентным недержанием мочи (90%). В этих публикациях не описана малигнизация, однако ее изучали в других исследованиях и систематическом обзоре [265-267]. По всему миру описано менее 60 случаев, и почти все они развились в сроки более 10 лет после цистопластики [268].

При длительности наблюдения 5-17 лет отмечается высокая частота нежелательных явлений, которые описаны в анализе более 267 пациентов, в том числе 61 больного с ненейрогенным ургентным недержанием мочи [269]. Краткосрочные осложнения включают кишечную непроходимость (2%), инфекцию (1,5%), тромбоэмболию (1%), кровотечение (0,75%) и свищи (0,4%). К отдаленным осложнениям относятся необходимость чистой периодической катетеризации для опорожнения мочевого пузыря (38%), бессимптомная бактериурия (70%), расстройства функции кишечника (25%), ИМВП (20%), метаболические нарушения (16%), мочекаменная болезнь (13%), нарушение функции почек (2%) и перфорация мочевого пузыря (0,75%).

Остается неясным, уменьшают ли муколитические средства выработку слизи. В единственном РКИ, в котором сравнивали муколитические препараты, не выявлено различий между N-ацетилцистеином, аспирином или ранитидином. В небольшом исследовании (n = 40) описано уменьшение выработки слизи, необходимости промывания мочевого пузыря из-за неработающего катетера и сокращение сроков госпитализации при подкожном введении октреотида непосредственно перед операцией и в течение 15 дней после нее [270]. Перед цистопластикой следует обсудить все возможные осложнения. Рекомендуется привлекать до и после операции медсестер, специализирующихся по стомам/удержанию мочи.

В зависимости от относительной стоимости ботулотоксина типа A и аугментационной цистопластики второй вариант выглядит экономически более привлекательным при наблюдении в течение 5 лет, низкой частоте осложнений и сохранении эффекта ботулотоксина <5 месяцев [271].

##### 4.1.4.3.4.2. Миэктомия детрузора (аутоаугментация мочевого пузыря)

Миэктомия проводится для увеличения вместимости мочевого пузыря и снижения давления накопления путем рассечения или иссечения части детрузора и создания выпячивания слизистой или псевдодивертикула. Изначально она была описана для аугментации мочевого пузыря у детей [272].

В двух сериях, включавших взрослых пациентов с идиопатической и нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, показаны плохие отдаленные результаты, связанные с фиброзом псевдодивертикула [273, 274]. В настоящее время эта техника применяется редко или не применяется вообще.

##### 4.1.4.3.4.3. Деривация мочи

Деривация мочи остается вариантом реконструктивной операции для пациентов с сохраняющимся недержанием мочи после многочисленных операций, лучевой терапии или патологии органов малого таза, которые привели к необратимой несостоятельности сфинктера или развитию свища.

В таких случаях показано выполнение необратимой деривации мочи. Варианты включают создание подвздошного кондуита, ортотопического необладдера и гетеротопического необладдера с катетеризируемой стомой Митрофанова. В литературе представлено недостаточно сравнительных данных по влиянию этих операций на качество жизни.

В небольшом исследовании, в котором сравнивали подвздошный и толстокишечный кондуит, не выявлено различий в частоте ИМВП и стенозе кишечно-мочеточникового анастомоза. Однако в литературе нет информации по применению этих операций при некупируемых симптомах ГАМП/ургентном недержании мочи [261]. По этой причине выбор метода лечения зависит от предоперационного консультирования, доступа к среднему медицинскому персоналу, а также индивидуальных особенностей и информированного согласия.

##### 4.1.4.3.4.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по цистопластике/деривации мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Получено недостаточно данных по эффективности аугментационной цистопластики и деривации мочи в лечении идиопатического ГАМП | 3
Аугментационная цистопластика и деривация мочи связаны с высоким риском краткосрочных и отдаленных осложнений. | 3
После аугментационной цистопластики часто требуется чистая периодическая катетеризация | 3
Отсутствуют сравнительные данные по эффективности или осложнениям аугментационной цистопластики и деривации мочи | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
До и после объемных операций по поводу ГАМП необходимо тщательно информировать пациентов, поскольку им требуется пожизненное наблюдение | Сильная
Аугментационная цистопластика показана пациентам с ГАМП/ургентным недержанием мочи, у которых неэффективны другие методы лечения и которые предупреждены о небольшом риске развития злокачественных опухолей | Слабая
Следует предупреждать пациентов, которым планируется аугментационная цистопластика, о необходимости пожизненного наблюдения и частой потребности в чистой периодической самокатетеризации; убедитесь, что они хотят и могут ее проводить | Сильная
Миэктомия детрузора не показана в качестве метода лечения ургентного недержания мочи | Слабая
Деривация мочи показана только пациентам, у которых неэффективны менее инвазивные методы лечения ГАМП/ургентного недержания мочи и которые согласны жить со стомой. Следует предупреждать их о небольшом риске развития злокачественных опухолей | Слабая

##### 4.1.5. Наблюдение

Наблюдение женщин с ГАМП зависит от типа проводимого лечения и возможностей клиники. Трудно провести стандартизацию схемы наблюдения, поэтому мы представляем рекомендации на основании наилучшей практики и стандартов клинических исследований.

Рекомендации | СР
--- | ---
Женщинам, которые получают антимускариновые препараты или бета-3-агонисты, показано раннее наблюдение | Сильная
Повторные инъекции ботулотоксина показаны в тех случаях, если было эффективно первое введение (обращайтесь к инструкции производителя по минимальному интервалу времени перед повторным введением) | Сильная
После имплантации устройства для сакральной нейромодуляции показано пожизненное наблюдение для исключения миграции, неправильной работы или выхода из строя аккумулятора | Сильная
После аугментационной цистопластики периодически необходимо выполнять цистоскопию, учитывая небольшой риск развития злокачественной опухоли | Слабая

#### 4.2. Стрессовое недержание мочи

##### 4.2.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Стрессовое недержание мочи, определяемое как «непроизвольная потеря мочи при напряжении или физической нагрузке», является серьезной проблемой по всему миру, которая оказывает социальное и экономическое влияние на женщин и общество. Установлено, что число женщин в США с недержанием мочи возрастет с 18,3 млн в 2010 г. до 28,4 млн в 2050 г. [275]. Распространенность стрессового недержания мочи достигает максимальных значений в возрасте 45-59 лет [276].

В литературе представлены противоречивые данные по связи недержания мочи с этнической принадлежностью. В ряде исследований показано, что стрессовое недержание мочи чаще развивается у женщин европеоидной расы, чем лиц афроамериканского или азиато-американского происхождения [277, 278]. Другие факторы риска включают роды, ожирение, гистерэктомию в анамнезе или операции на органах таза, сахарный диабет [279] и заболевания легких [280]. Уровень физической активности представляет собой еще один важный фактор, положительно коррелирующий с тяжестью недержания мочи [281]. По данным метаанализа, включавшего 6 исследований (n = 3678), наличие метаболического синдрома увеличивает риск стрессового недержания мочи у женщин в 3 раза [282].

Описано два механизма развития стрессового недержания мочи, часто сочетающихся друг с другом: 1) гипермобильность уретры вследствие отсутствия поддержки шейки мочевого пузыря и уретры и 2) слабость сфинктера уретры (внутренняя недостаточность), которая может быть связана с травмой, лучевой терапией, операциями на органах таза или урогинекологическими вмешательствами, неврологическими заболеваниями или возрастом.

Механизм формирования гипермобильности уретры как причины стрессового недержания мочи основан на гипотезе «гамака влагалища» [283]. Внутритазовая фасция, прикрепленная к верхней (абдоминальной) стороне мышц тазового дна, связана с влагалищем и представляет собой гамак, который сдавливает уретру в покое и при нагрузке. Эта компрессия, наряду с давлением самого сфинктера, поддерживает уретру в правильном положении с закрытым просветом, препятствуя непроизвольным потерям мочи, несмотря на повышение внутрипузырного давления. Повреждение окружающих тканей (центральной части тазовой фасции - сухожильной дуги) может привести к гипермобильности уретры. Как следствие, вместо сдавления при повышении внутрибрюшного давления уретра смещается каудально с формированием воронки шейки мочевого пузыря. Поскольку при этом не происходит компрессии, развивается стрессовое недержание мочи [283, 284]. Почти все методы лечения применяются для обоих подтипов стрессового недержания мочи, но большинство из них эффективнее у женщин с выраженной в некоторой степени гипермобильностью уретры, чем изолированной слабостью сфинктера [285].

##### 4.2.2. Классификация

Стрессовое недержание мочи у женщин можно классифицировать как неосложненное и осложненное [286]. Рабочая группа достигла консенсуса по критериям, используемым в настоящих рекомендациях.

- Женщины с неосложненным стрессовым недержанием мочи - это пациентки, ранее не переносившие хирургического лечения недержания мочи или заболеваний органов малого таза, лучевой терапии, а также не имеющие нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей, симптоматического пролапса органов малого таза и СНМ. У них не выявляются сопутствующие заболевания, вызывающие дисфункцию нижних мочевыводящих путей. В случае выраженных накопительных симптомов, особенно ГАМП, целесообразно рассмотреть диагноз «смешанное недержание мочи» (см. раздел 4.3).

- Женщины с осложненным стрессовым недержанием мочи - это пациентки, ранее переносившие хирургическое лечение недержания мочи или заболевания органов малого таза, лучевую терапию, а также имеющие нейрогенную дисфункцию нижних мочевыводящих путей или передний или апикальный пролапс ОМТ. У них могут выявляться СНМ или выраженные симптомы ГАМП/ургентного недержания мочи. Нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей посвящены рекомендации ЕАУ по нейроурологии, и она не описывается в настоящих рекомендациях [9]. Лечение СНМ, связанных с пролапсом ОМТ, обсуждается в разделе 4.7.

##### 4.2.3. Диагностика

##### 4.2.3.1. Анамнез и физикальное исследование

Достигнут консенсус в том, что сбор анамнеза представляет собой первый шаг в обследовании каждого пациента с недержанием мочи. При сборе анамнеза необходимо определить тип недержания мочи и классифицировать стрессовое недержание как осложненное и неосложненное. Также следует выявлять пациентов, которых необходимо направлять к другим специалистам.

В исследованиях получено недостаточно данных о том, что клиническое обследование способствует более эффективному лечению, но достигнут консенсус, что оно остается важной частью диагностики у пациентов со стрессовым недержанием мочи. Клиническое обследование должно включать осмотр живота, влагалищное исследование, а также тщательную оценку на предмет сопутствующего пролапса ОМТ, исследование промежности и определение силы мышц тазового дна, а также нейроурологическое исследование. При осмотре следует постараться воспроизвести стрессовое недержание. Чувствительность кашлевого теста в диагностике стрессового недержания мочи выше в положении стоя, чем лежа [287]. Несмотря на это, ICS предлагает проводить стандартизированный кашлевой тест у женщин в положении лежа на спине/литотомическом положении при наполнении мочевого пузыря на 200-400 мл с 1-4 покашливаниями [288].

##### 4.2.3.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по сбору анамнеза и физикальному исследованию

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Чувствительность кашлевого теста выше в положении стоя, чем лежа | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
При обследовании женщин со стрессовым недержанием мочи необходимо собирать анамнез, а также проводить прицельное физикальное исследование | Сильная

##### 4.2.3.2. Опросники пациентов

Хотя во многих исследованиях проводили валидацию и оценивали достоверность опросников по симптомам и PROMs, большинство из них не включали только женщин со стрессовым недержанием мочи. Это ограничивает степень, с который мы можем экстраполировать их результаты на данную подгруппу. Ряд опросников чувствительны к изменениям, и их можно использовать для оценки эффективности лечения, но информация по их чувствительности неубедительна [26, 27]. В литературе нет данных о том, что использование опросников по качеству жизни или специфических шкал оказывает влияние на результаты лечения. К настоящему времени нет ни одного опросника, который бы соответствовал всем требованиям для оценки женщин со стрессовым недержанием мочи.

##### 4.2.3.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по опросникам

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Валидированные шкалы симптомов, специфические для заболевания, помогают в скрининге и определении типа недержания мочи | 3
Валидированные шкалы симптомов позволяют определить выраженность и степень обеспокоенности стрессовым недержанием мочи | 3
Опросники, специфические для заболевания, и опросники общего состояния позволяют оценить текущее состояние здоровья пациента и изменения после лечения | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
При необходимости стандартизированной оценки женщин со стрессовым недержанием мочи следует использовать валидированные опросники | Сильная

##### 4.2.3.3. Объем остаточной мочи

У женщин со стрессовым недержанием мочи важно оценивать ООМ, особенно при наличии СНМ или пролапса ОМТ. В литературе отсутствуют данные по частоте увеличения ООМ у женщин со стрессовым недержанием, возможно из-за отсутствия стандартных критериев. В большинство исследований, в которых оценивали ООМ, не включали пациентов со стрессовым недержанием мочи. В целом, можно с осторожностью экстраполировать данные по ООМ на взрослых с ненейрогенным стрессовым недержанием мочи. В когортном исследовании, включавшем более 900 женщин со стрессовым недержанием мочи, показана хорошая корреляция между ООМ, определенным по УЗИ и при катетеризации [59].

##### 4.2.3.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по объему остаточной мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У большинства женщин со стрессовым недержанием мочи ООМ клинически незначим | 2
Описана хорошая корреляция между ООМ, определенным на УЗИ и при катетеризации |

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с СНМ или осложненным стрессовым недержанием мочи следует определять ООМ | Сильная
Для определения ООМ предпочтительнее использовать УЗИ, чем катетеризацию | Сильная
Необходимо в динамике оценивать ООМ у пациентов, получающих лечение, которое может вызвать или усилить выраженность СНМ, например операции по поводу стрессового недержания мочи | Сильная

##### 4.2.3.4. Уродинамическое исследование

Роль уродинамического исследования в диагностике стрессового недержания мочи до конца не изучена и остается противоречивой.

Уродинамическое исследование часто проводится перед инвазивным лечением недержания мочи. Результаты уродинамического исследования часто не коррелируют с клиническим диагнозом [66, 67]. Диагностическая точность измерения профиля уретрального давления [68] и давления точки утечки при пробе Вальсальвы выглядит низкой [289]. Измерение максимального давления закрытия уретры слабо коррелирует с тяжестью недержания мочи [68]. В литературе представлены противоречивые данные по его воспроизводимости [64, 65]. Один метод записи максимального давления закрытия уретры нельзя достоверно сравнить с другим [290]. Измерение давления точки утечки при пробе Вальсальвы не стандартизировано, и в литературе недостаточно данных по его воспроизводимости. Измерение давления точки утечки при пробе Вальсальвы не позволяет достоверно оценить выраженность недержания мочи в когорте женщин, отобранных для хирургического лечения стрессового недержания [69]. Прогностическая значимость тестов в отношении результатов лечения неизвестна.

В Кокрейновском обзоре, включавшем семь РКИ, показано, что после уродинамического исследования чаще проводится консервативная терапия или не предлагается операция. Однако в литературе отсутствуют данные о том, что такое изменение тактики влияет на результаты лечения [77].

В хорошо спланированном РКИ (n = 630) сравнивали амбулаторное обследование и его комбинацию с уродинамическим исследованием у женщин с клиническим диагнозом стрессового недержания мочи, которым планировалось оперативное лечение. Хотя после уродинамического исследования в 56% случаев был изменен диагноз [291], через 12 месяцев после операции не определялось различий в частоте недержания мочи или других показателях [79]. В аналогичном исследовании показано, что отказ от уродинамического исследования не приводит к ухудшению результатов лечения [292]. Пациенток, у которых результаты уродинамического исследования отличались от клинического диагноза (n = 109), рандомизировали в группу ранней операции и группу индивидуального выбора лечения на основании данных уродинамического исследования. Раннее выполнение операции без учета данных уродинамического исследования не приводило к более низким результатам [293]. Авторы РКИ, в котором 145 женщин рандомизировали в группу позадилонного или трансобтураторного слинга, пришли к выводу, что стратификация пациентов в зависимости от исходного давления точки утечки при пробе Вальсальвы (< или >60 см H2O) не влияет на эффективность обеих операций [294].

Тем не менее в другом исследовании получены противоположные результаты - давление точки утечки при пробе Вальсальвы или максимальное давление закрытия уретры в самом нижнем квартиле было прогностическим фактором неэффективности через 12 месяцев [83].

Рабочая группа признает, что результаты уродинамического исследования можно использовать для выбора оптимального метода лечения, но представленные выше данные показывают, что при неосложненном стрессовом недержании мочи, которое можно диагностировать по данным анамнеза и физикального исследования, необязательно выполнять уродинамическое исследование. Его роль при осложненном стрессовом недержании мочи по-прежнему противоречива [295]. Рабочая группа достигла консенсуса, что уродинамическое исследование показано при стрессовом недержании мочи и сопутствующих накопительных симптомах, неопределенном типе недержания, подозрении на расстройства мочеиспускания, сопутствующем пролапсе ОМТ или антистрессовых операциях в анамнезе. Такая позиция соответствует рекомендациям других ассоциаций [66].

##### 4.2.3.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по комплексному уродинамическому исследованию

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Выполнение уродинамического исследования не повышает эффективности хирургического лечения неосложненного стрессового недержания мочи | 1b
Отсутствует достоверная корреляция между результатами оценки функции уретры и последующей эффективностью хирургического лечения стрессового недержания мочи | 3
Отсутствуют убедительные данные о том, что гиперактивность детрузора перед операцией связана с неэффективностью установки синтетических слингов у женщин | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Уродинамическое исследование показано при стрессовом недержании мочи и сопутствующих накопительных симптомах, неопределенном типе недержания, подозрении на расстройства мочеиспускания, сопутствующем пролапсе или антистрессовых операциях в анамнезе | Слабая
Уродинамическое исследование показано, если его результаты могут повлиять на тактику инвазивного лечения | Слабая
Определение профиля уретрального давления или давления точки утечки для оценки выраженности недержания мочи или прогнозирования результатов лечения не показано, поскольку данные методы предназначены для оценки функции уретры | Сильная

##### 4.2.3.5. Прокладочный тест

Информация по диагностической точности и прогностическому значению прокладочного теста для выявления и оценки тяжести стрессового недержания мочи представлена в разделе 3.7, а резюме по данным литературы и рекомендации - в разделе 3.7.1.

##### 4.2.3.6. Методы визуализации

При стрессовом недержании мочи методы визуализации играют ограниченную роль. Во многих исследованиях оценивали визуализацию подвижности шейки мочевого пузыря на УЗИ и МРТ, и авторы пришли к выводу, что характер уретровезикальной подвижности не позволяет диагностировать стрессовое недержание мочи [296]. Кроме того, увеличение подвижности уретры после родов не коррелирует с развитием стрессового недержания [297]. В исследованиях изучали роль методов визуализации в оценке механизма установки синтетических слингов при стрессовом недержании мочи. В одной работе авторы пришли к выводу, что синтетические слинги уменьшают подвижность средней части уретры, но не влияют на подвижность шейки мочевого пузыря [109]. Более широкое расстояние между лобковым симфизом и слингом после операции (по данным методов визуализации) коррелирует с риском сохранения стрессового недержания мочи [110]. В исследовании, включавшем 72 женщины, изучали эффективность транслабиального УЗИ для оценки функциональности синтетического субуретрального слинга. Авторы оценивали различные параметры, включая расстояние от слинга до уретры, положение и форму во время приема Вальсальвы, и пришли к выводу, что положение слинга относительно уретры может влиять на эффективность [298]. Тем не менее роль УЗИ в диагностике и наблюдении женщин со стрессовым недержанием мочи до конца не определена, поэтому необходимо провести дальнейшие исследования для оценки его места в клинической практике.

В ряде исследований изучали взаимосвязь между объемом и функцией сфинктера у женщин [299] и объемом сфинктера и результатами лечения у женщин [300]. При этом ни один из методов визуализации не позволяет прогнозировать результаты лечения стрессового недержания мочи. Визуализация тазового дна дает возможность определить положение мышцы, поднимающей задний проход, и размер половой щели, хотя в литературе опубликовано недостаточно данных по их влиянию на эффективность лечения стрессового недержания мочи.

##### 4.2.3.6.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по методам визуализации

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Методы визуализации используют для определения подвижности шейки мочевого пузыря и уретры, хотя в литературе не опубликованы данные по их влиянию на результаты лечения недержания мочи | 2b

Рекомендация | СР
--- | ---
Визуализация нижних или верхних мочевыводящих путей при диагностике стрессового недержания мочи не показана | Сильная

##### 4.2.4. Лечение

##### 4.2.4.1. Консервативное лечение

##### 4.2.4.1.1. Ожирение и снижение веса

Ожирение и снижение весаВо многих эпидемиологических исследованиях показано, что избыточный вес или ожирение представляют собой факторы риска недержания мочи [136, 137]. По данным литературы, распространенность ургентного и стрессового недержания мочи растет пропорционально увеличению индекса массы тела [301]. Пропорция пациентов с избыточным весом или ожирением, которым проводится хирургическая коррекция недержания мочи, превышает показатели в общей популяции [137]. С другой стороны, у молодых профессиональных спортсменок, и женщин, занимающихся фитнесом, отмечается высокая частота недержания мочи, в том числе стрессового [281, 302].

Авторы трех систематических обзоров пришли к выводу, что снижение веса позволяет уменьшить выраженность недержания мочи [135, 136, 303]. В пяти других РКИ подтверждено положительное влияние хирургического снижения веса на недержание мочи [304-308].

В проспективном исследовании 160 последовательных пациенток, перенесших бариатрические операции, снижение веса было связано с уменьшением выраженности тазовых расстройств, включая недержание мочи [309]. Аналогичные результаты получены в проспективных одноцентровых исследованиях, посвященных изучению влияния снижения веса после бариатрических операций. Хирургическое лечение способствует значительному уменьшению частоты недержания мочи через 11 месяцев и 3 года [310, 303].

##### 4.2.4.1.1.1. Резюме по данным литературы по ожирению и снижению веса

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Ожирение представляет собой фактор риска СНМ и недержания мочи у женщин | 3
Нехирургические методы снижения веса у женщин с избыточным весом и ожирением уменьшают выраженность недержания мочи | 1a
Хирургическая коррекция веса уменьшает выраженность недержания мочи у женщин с ожирением | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
Женщинам с избыточным весом и ожирением и ГАМП/недержанием мочи необходимо снижать и поддерживать вес | Сильная

##### 4.2.4.1.2. Устройства для сбора мочи

Данные по устройствам для сбора мочи получены в тех же публикациях, что и для пациенток с «мокрым» типом ГАМП. Информация представлена в разделе 4.1.4.1.3., а резюме по данным литературы и рекомендации - в разделе 4.1.4.1.3.1.

##### 4.2.4.1.3. Тренировка мышц тазового дна

ТМТД используют для улучшения функции мышц тазового дна и стабильности уретры.

Раннее влияние сокращения мышц тазового дна заключается в сужении щели мышцы, поднимающей задний проход, увеличении давления закрытия уретры и подъеме мочевого пузыря и прямой кишки, что препятствует развитию недержания мочи [312-314]. В РКИ, посвященном сравнению интенсивных ТМТД в течение 6 месяцев и отсутствия лечения, отмечалось увеличение силы и выносливости мышц, сужение щели мышцы, поднимающей задний проход, и подъем шейки мочевого пузыря и ампулы прямой кишки [315]. ТМТД можно использовать для профилактики недержания мочи, например во время беременности перед родами или в рамках плановой программы восстановления после родов или хирургического лечения. Чаще всего ТМТД применяют для лечения стрессового недержания мочи, и ее можно дополнять наблюдением и/или пальпацией мышц при сокращении специалистом по биологической обратной связи (с помощью аппарата, измеряющего силу сокращений посредством электромиографии (ЭМГ), манометрии, динамометрии, УЗИ или МРТ). Для лечения стрессового недержания мочи также применяются электрическая стимуляция или влагалищные конусы, поскольку в теории они имеют аналогичный принцип действия.

##### 4.2.4.1.3.1. Эффективность тренировок мышц тазового дна

Согласно результатам Кокрейновского систематического обзора, в котором сравнивали ТМТД с отсутствием лечения или неактивным контролем, у женщин со стрессовым недержанием мочи в группе ТМТД в 8 раз чаще наблюдалось устранение симптомов [316]. В обзоре также показано уменьшение выраженности недержания мочи и улучшение качества жизни. ТМТД способствует уменьшению количества эпизодов недержания на один в день у женщин со стрессовым недержанием мочи. Пациентки со стрессовым недержанием мочи в группе ТМТД теряли значительно меньше мочи при коротком прокладочном тесте (до часа). При сравнении результатов коротких прокладочных тестов выявлены значительные различия, но по данным модели случайного эффекта сохраняется эффективность ТМТД. Женщины в группе ТМТД также были сильнее удовлетворены лечением, и у них были выше показатели сексуальной функции. Нежелательные явления встречались редко и имели легкую степень.

Авторы Кокрейновского обзора пришли к выводу, что добавление биологической обратной связи к ТМТД может принести дополнительную пользу. Эти данные получены в РКИ с дозированными тренировками и вниманием к биологической обратной связи [317]. При этом в РКИ (у 61,3% пациенток было смешанное недержание мочи), посвященном сравнению аналогичных по интенсивности и вниманию тренировок, не выявлено дополнительного преимущества биологической обратной связи [318]. Групповые тренировки в лечении стрессового недержания мочи или недержания мочи в целом экономически более целесообразны по сравнению с индивидуальными тренировками [319]. Авторы Кокрейновского обзора пришли к выводу, что добавление групповых тренировок не повышает эффективности индивидуальных тренировок/обучения, но интенсивность и внимание отличались между группами [320]. В РКИ с аналогичными по интенсивности и вниманию индивидуальными и групповыми тренировками показано, что групповые тренировки не уступают по эффективности индивидуальным [319]. Следует отметить, что во всех обзорах перед началом ТМТД проводились индивидуальная оценка и обучение и в большинстве случаев применялся какой-либо из инструментов оценки (биологическая петля обратной связи).

Авторы Кокрейновского обзора и ICI пришли к выводу, что применение вагинальных конусов для развития мышц тазового дна эффективнее, чем отсутствие лечения, но данные не позволяют сравнить их со структурированной ТМТД [316, 321, 322]. Часть женщин не могут удерживать конус внутри, другие испытывают дискомфорт и проблемы с мотивацией, поэтому приверженность выглядит низкой [321].

Авторы Кокрейновского обзора [316], публикаций ICI [322] и рекомендаций Национального института здоровья и клинического совершенства (NICE) (2019) [66] считают, что ТМТД менее эффективна в исследованиях, включавших женщин со смешанным и ургентным недержанием мочи, и более эффективна при проведении интенсивных тренировок под наблюдением. В соответствии с литературным обзором в рекомендациях NICE, примерно у половины женщин со стрессовым недержанием мочи ТМТД сопоставима по эффективности с хирургическим лечением. Учитывая послеоперационные риски и отсутствие побочных эффектов, в качестве метода первой линии женщинам со стрессовым и смешанным недержанием мочи рекомендуется проводить ТМТД под наблюдением в течение 3 месяцев [66].

В РКИ, включавшем 460 женщин со стрессовым недержанием мочи умеренной/тяжелой степени, сравнивали ТМТД с установкой мидуретральных слингов [323]. В исследовании допускался переход между группами, и 49,0% женщин в группе физиотерапии и 11,2% в группе слингов перешли на другой вариант лечения. Через 12 месяцев частота субъективного уменьшения выраженности симптомов составила 90,8% в группе слингов и 64,4% в группе физиотерапии [323].

##### 4.2.4.1.3.2. Эффективность электростимуляции

В настоящее время отсутствует консенсус по применению электростимуляции для лечения стрессового недержания мочи. В Кокрейновском обзоре показано, что электростимуляция, возможно, эффективнее, чем отсутствие лечения, в субъективном устранении стрессового недержания мочи [324]. Аналогичные результаты получены для устранения или уменьшения выраженности стрессового недержания мочи, но доказательства имеют низкую убедительность. При этом неизвестно, имеется ли различие между электростимуляцией и плацебо-терапией в отношении субъективного устранения недержания мочи, поскольку доказательства имеют очень низкую убедительность. Электростимуляция превосходит плацебо-терапию по субъективному устранению или уменьшению выраженности недержания. Из-за низкого качества данных трудно провести какоелибо сравнение электростимуляции, ТМТД и других методов лечения. В слепом РКИ показано, что ТМТД эффективнее вагинальных конусов и электростимуляции. Только в группе ТМТД отмечалось увеличение силы мышц и уменьшение выраженности стрессового недержания мочи по данным прокладочного теста, а также числа эпизодов недержания по сравнению с контрольной группой [325]. Побочные эффекты электростимуляции включают боль и дискомфорт, и не все женщины ее хорошо переносят [324].

В РКИ рандомизировали 132 пациенток, у которых при вагинальном исследовании установлена неспособность сокращать мышцы тазового дна (0-1 балл по модифицированной шкале Оксфорда), в группы 8-недельного вмешательства - обучения сокращению мышц посредством пальпации, пальпации с наклоном таза, вагинальной электростимуляции или вербальных инструкций [326]. Через 8 недель у 63,6, 69,7, 33,3 и 18,2% пациенток сила сокращений составила 2 балла. Пальпация была эффективнее электростимуляции, но 1/3 пациенток в группе электростимуляции научились правильно сокращать мышцы тазового дна [326]. Кроме того, в группе пальпации отмечалось более выраженное влияние на недержание мочи, оцениваемое по шкале ICIQ-UI-SF.

В РКИ [327] сравнивали электростимуляцию с отсутствием лечения у 64 женщин с показателем модифицированной шкалы Оксфорда 0-1 балл. После лечения 36% пациенток в лечебной группе могли сокращать мышцы тазового дна по сравнению с 12% в контрольной. В экспериментальной группе также отмечалось увеличение показателя шкалы ICIQ-UI-SF в среднем на 2 балла по сравнению с контрольной группой.

##### 4.2.4.1.3.3. Отдаленная эффективность тренировки мышц тазового дна

В систематическом обзоре, включавшем 19 исследований, оценивали отдаленную эффективность ТМТД (от 1 до 15 лет) у 1141 женщины со стрессовым недержанием мочи [328]. Метаанализ не был выполнен из-за сильных различий в критериях оценки и параметрах тренировки (частота, интенсивность, длительность и приверженность). Только в двух исследованиях описаны методы лечения в течение периода наблюдения. Следует отметить, что от 0 до 39% пациенток вышли из-под наблюдения. Приверженность к ТМТД при длительном наблюдении варьирует от 10 до 70%. В пяти исследованиях показано, что первичная эффективность при стрессовом и смешанном недержании мочи сохраняется в течение длительного времени. Отдаленная эффективность у пациенток, у которых тренировки изначально были эффективны, составляет от 41 до 85%. При этом 4,9-58% женщин выполнено хирургическое лечение. Авторы пришли к выводу, что краткосрочный эффект ТМТД сохраняется при длительном наблюдении без мотивирования продолжению занятий, однако в исследованиях как с краткосрочным, так и с длительным наблюдением наблюдаются сильные различия в методологии и характере оцениваемого вмешательства [328].

##### 4.2.4.1.3.4. Эффективность тренировки мышц тазового дна у беременных женщин

В литературе оценивали ТМТД для профилактики стрессового недержания мочи при беременности и в послеродовом периоде, но в исследованиях не представлено отдельных данных по стрессовому и другим видам недержания мочи. Авторы Кокрейновского обзора пришли к выводу, что тренировка мышц ТМТД у женщин с и без недержания мочи (комбинация первичной и вторичной профилактики) во время беременности позволяет снизить риск ургентного недержания во время беременности и постнатальном периоде на 26% [329]. Кроме того, ТМТД у беременных женщин без недержания мочи (первичная профилактика) позволяет снизить риск ургентности недержания на поздних сроках на 62%, а через 3-6 месяцев после родов - на 29%. К настоящему времени не получено отдаленных результатов антенатальной ТМТД через 6-12 месяцев после родов. В исследованиях, посвященных сравнению ТМТД со стандартным оказанием помощи, не показано эффективности тренировок у женщин с недержанием мочи в уменьшении выраженности недержания на поздних сроках (очень низкая убедительность доказательств) или позднем постнатальном периоде (очень низкая убедительность доказательств).

В литературе опубликовано меньше РКИ по послеродовому периоду, чем по беременности [329]. К настоящему времени не проводилось исследований по первичной профилактике после родов. При начале ТМТД после родов в смешанной группе женщин с недержанием мочи и без него имеется неопределенность во влиянии на риск недержания в позднем постнатальном периоде (три исследования, n = 826; умеренная убедительность доказательств), и отсутствуют данные, что ТМТД влияет на показатели недержания в сроки более чем 6-12 месяцев, если ее начинают пациентки с недержанием мочи в послеродовом периоде (три исследования; n = 696; низкая убедительность доказательств). В другом РКИ показано, что недержание мочи встречается реже в группе ТМТД и симптомы сохраняются у 57% женщин по сравнению с 82% в контрольной группе. Обеспокоенность состоянием мочевого пузыря присутствует у 27 и 60% пациенток соответственно [330]. Необходимо провести РКИ с высоким качеством методологии и техники вмешательства, включающие женщин в послеродовом периоде.

##### 4.2.4.1.3.5. Тренировка мышц тазового дна у пожилых пациентов

Опубликован ряд РКИ по консервативному лечению стрессового недержания мочи у пожилых женщин (>65 лет). Во многих исследованиях использовали несколько методов, например тренировку мочевого пузыря, изменения образа жизни и ТМТД [331]. В некоторые исследования по ТМТД и стрессовому недержанию мочи в общей популяции включали женщин старше 65 лет, и эффективность ТМТД у них выглядела сопоставимой. В систематический обзор по консервативному лечению включено 23 исследования, 9 из которых имеют умеренное или высокое методологическое качество. Авторы пришли к выводу, что ТМТД в комбинации с физическими упражнениями эффективна в уменьшении выраженности недержания мочи и улучшении качества жизни [332]. Мочеиспускание по времени и помощь при мочеиспускании с функциональными упражнениями также позволяют уменьшить выраженность недержания. Другие поведенческие мероприятия, например своевременное мочеиспускание в ночное время и привычка просыпаться, не оказывают влияния на недержание. В последней публикации консенсуса ICI отмечается, что, несмотря на небольшое число исследований по ТМТД у пожилых и ослабленных пациенток с недержанием мочи, возраст и сопутствующая патология не должны исключать назначение ТМТД женщинам с достаточной когнитивной функцией [331]. Необходимо провести больше РКИ высокого качества, включающих ослабленных и здоровых пациенток пожилого возраста (>80 лет).

##### 4.2.4.1.3.6. Композитные методы воздействия на мышцы тазового дна

В Кокрейновском систематическом обзоре не найдено достаточно информации о том, приносит ли ТМТД дополнительную пользу в комбинации с другими методами, включая вагинальные конусы, электромагнитную стимуляцию, биологическую петлю обратной связи, пессарии или лекарственную терапию у женщин со стрессовым или смешанным недержанием мочи. К этим результатам необходимо подходить критически, поскольку сравнение проводилось в единичных и небольших исследованиях. Кроме того, ни в одной из публикаций не описаны нежелательные явления, связанные с режимом ТМТД, что затрудняет оценку безопасности метода [333].

В слепом РКИ оценивали, превосходит ли ТМТД под наблюдением стандартный вариант по уменьшению выраженности и устранению стрессового недержания мочи и/или накопительных и миктурических симптомов после установки синтетического слинга. Согласно результатам, ТМТД под наблюдением увеличивает показатели устранения стрессового недержания мочи с ОШ >3 при учете симптомов, но не влияет на удержание мочи по данным прокладочного теста, как и на выраженность накопительных и миктурических симптомов [334].

##### 4.2.4.1.3.7. Резюме по данным литературы по тренировке мышц тазового дна

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ТМТД лучше, чем отсутствие лечения, у женщин со стрессовым и смешанным недержанием мочи в улучшении качества жизни и по другим различным критериям, включая устранение, уменьшение выраженности недержания, число и объем эпизодов недержания и удовлетворенность лечением | 1a
ТМТД связана с низкой частотой осложнений | 1a
Более интенсивная тренировка под контролем специалиста и по определенной схеме дополнительно повышает эффективность ТМТД у женщин | 1a
Биологическая петля обратной связи не повышает эффективности ТМТД | 1b
При длительном наблюдении сохраняется краткосрочная эффективность интенсивной ТМТД | 2a
ТМТД во время беременности позволяет уменьшить риск недержания мочи на поздних сроках и в раннем послеродовом периоде | 1a
ТМТД эффективна у женщин с сохранением недержания мочи в послеродовом периоде | 1b
В исследованиях по смешанной популяции женщин (с недержанием мочи и без него) не показано эффективности ТМТД в послеродовом периоде | 1b
Установка синтетического слинга превосходит по эффективности ТМТД у женщин со стрессовым недержанием мочи умеренной/тяжелой степени | 1b
ТМТД в раннем послеродовом периоде улучшает показатели удержания мочи через 6 месяцев | 1b
Получены противоречивые данные о том, что электростимуляция повышает эффективность ТМТД | 2a
Опубликованы доказательства низкой и умеренной достоверности по эффективности электростимуляции у женщин со стрессовым недержанием мочи. Кроме того, электростимуляция помогает правильно обучиться сокращению мышц тазового дна | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
В качестве терапии первой линии у женщин со стрессовым или смешанным недержанием мочи (включая лиц пожилого возраста и в послеродовом периоде) показана интенсивная ТМТД под наблюдением длительностью не менее трех месяцев | Сильная
Программа ТМТД должна быть максимально интенсивной | Сильная
Необходимо взвешивать эффективность и отсутствие нежелательных явлений ТМТД, и предполагаемую эффективность и осложнения инвазивных методов лечения стрессового недержания мочи | Сильная
Электростимуляция показана как для лечения стрессового недержания мочи, так и для обучения сокращению мышц тазового дна | Слабая

##### 4.2.4.1.4. Электромагнитная стимуляция

В литературе оценивали роль электромагнитной стимуляции в лечении стрессового недержания мочи. В двойном слепом РКИ, включавшем 70 женщин, не выявлено преимущества электромагнитной стимуляции перед плацебо-терапией ни по одному из критериев эффективности [335].

##### 4.2.4.1.5. Электроакупунктура

В систематическом обзоре, включавшем 15 РКИ, показана эффективность электроакупунктуры у женщин со стрессовым недержанием мочи. По сравнению с плацебо-терапией, физическими упражнениями или лекарственными препаратами в группе акупунктуры наблюдалось увеличение показателя шкалы ICIQ-SF и снижение объема непроизвольного выделения мочи за 1 час [336].

##### 4.2.4.2. Фармакологическое лечение

##### 4.2.4.2.1. Эстрогены

Эстрогенные препараты, включая конъюгированные эстрогены, эстрадиол, тиболон и ралоксифен, используются для заместительной гормональной терапии у женщин с возрастной или хирургической менопаузой.

Для лечения стрессового недержания мочи применяют пероральные, трансдермальные и вагинальные формы дозирования эстрогенов. Данные литературы свидетельствуют о том, что в отличие от системной терапии вагинальный путь введения эстрогенов, например эстрадиола и эстриола, не повышает риск тромбоэмболии, гипертрофии эндометрия и рака молочной железы [336-338]. Местная терапия используется преимущественно для лечения симптомов атрофии влагалища у женщин постменопаузального возраста.

В систематическом Кокрейновском обзоре проанализировали местную терапию эстрогенами у женщин постменопаузального возраста. В 17 исследований вошли женщины со стрессовым недержанием мочи [336]. Позднее был опубликован описательный обзор эстрогенной терапии при заболеваниях мочеполовой системы [337]. В Кокрейновском обзоре показано уменьшение выраженности стрессового недержания мочи при вагинальном введении эстрогенов и краткосрочном наблюдении [336]. В обзор включены небольшие исследования низкого качества, в которых сравнивали вагинальную терапию с фенилпропаноламином, ТМТД, электростимуляцией и ее комбинацию с хирургическим лечением стрессового недержания мочи. Местная терапия уступает по уменьшению выраженности недержания мочи ТМТД, но по другим показателям различий не наблюдалось. В исследовании местной терапии эстрогенами, в котором сравнивали вагинальные кольца и пессарии, не обнаружено различий в показателях недержания мочи, хотя женщины отдавали предпочтение вагинальным кольцам. В другом исследовании не наблюдалось нежелательных явлений при вагинальном введении эстрадиола при вульвовагинальной атрофии в течение более двух лет [338].

Для вагинального введения эстрогенов можно использовать конъюгированные лошадиные эстрогены, эстриол или эстрадиол в вагинальных пессариях, кольцах или кремах. Идеальная длительность лечения и отдаленные эффекты до конца не определены. При анализе местной терапии эстрогенами показано уменьшение выраженности недержания мочи при использовании вагинальных колец по сравнению с плацебо и субъективное преимущество перед пессарием [339].

В РКИ, включавшем женщин постменопаузального возраста, отмечена эффективность добавления вагинального эстриола к электростимуляции и ТМТД [340].

В дополнительном анализе исследований по заместительной гормональной терапии с основными оцениваемыми показателями, не относящимися к мочеполовой системе, определяли изменение выраженности недержания мочи. В крупных исследованиях по применению конъюгированных лошадиных эстрогенов частота развития или ухудшения недержания мочи была выше по сравнению с плацебо [341-346], однако в РКИ не подтверждено, что ралоксифен способствует развитию или усилению недержания мочи [347]. В двух небольших РКИ, посвященных оценке перорального приема эстриола или эстрадиола в качестве заместительной гормональной терапии при вульвовагинальной атрофии, показано уменьшение выраженности недержания мочи, хотя результаты противоречивы [66, 348].

##### 4.2.4.2.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по терапии эстрогенами

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Вагинальная терапия эстрогенами уменьшает выраженность недержания мочи у женщин постменопаузального возраста на короткий период времени | 1a
Неоадъювантная или адъювантная местная терапия эстрогенами не повышает эффективности хирургического лечения стрессового недержания мочи | 2b
Системная заместительная гормональная терапия с применением конъюгированных лошадиных эстрогенов повышает риск развития недержания мочи у женщин, удерживающих мочу, и усиливает имеющееся недержание | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Женщинам постменопаузального возраста с недержанием мочи показана вагинальная терапия эстрогенами, особенно при наличии других симптомов вульвовагинальной атрофии. | Сильная
При развитии или усилении стрессового недержания мочи у женщин, принимающих пероральные конъюгированные лошадиные эстрогены в качестве заместительной гормональной терапии, необходимо обсудить альтернативные виды лечения | Сильная

##### 4.2.4.2.2. Дулоксетин

Дулоксетин ингибирует обратный захват нейротрансмиттеров, серотонина (5-HT) и норадреналина на пресинаптическом уровне. Увеличение концентрации медиаторов в синаптической щели в нейронах крестцового отдела спинного мозга повышает стимуляцию рецепторов срамных двигательных нейронов, которые в свою очередь увеличивают тонус покоя и силу сокращений поперечнополосатого сфинктера уретры.

В трех систематических обзорах оценивали эффективность дулоксетина в лечении стрессового или смешанного недержания мочи у женщин [171, 349, 350]. Результаты свидетельствуют об уменьшении выраженности недержания мочи по сравнению с плацебо без четкого различия между стрессовым и смешанным типом. Авторы другой публикации отметили устранение недержания мочи примерно у 10% пациентов, хотя не наблюдалось изменений показателя опросника I-QoL, который был основным оцениваемым критерием. В другом исследовании, в котором сравнивали дулоксетин в дозе 80 мг/сут, ТМТД, их комбинацию и плацебо [351], дулоксетин превосходил упражнения и плацебо по уменьшению выраженности недержания. Общее улучшение и качество жизни были выше в группе комбинированного лечения по сравнению с отсутствием лечения. Авторы не выявили различий между группой ТМТД и отсутствием лечения.

В двух исследованиях с открытым приемом и длительностью наблюдения один год и более оценивали отдаленное влияние дулоксетина на уменьшение выраженности стрессового недержания [352, 353]. В обоих исследованиях отмечалась высокая частота прекращения приема препарата в связи с отсутствием эффективности и высокой частотой побочных эффектов, например тошноты и рвоты (40% и более), сухости во рту, запоров, головокружения, нарушения сна, сонливости и усталости.

В систематическом обзоре показано превосходство дулоксетина над плацебо у женщин с ургентным недержанием мочи, а также более высокий риск нежелательных явлений [350], например психических нарушений и суицидальных идей. В метаанализе четырех РКИ, включавших 1910 женщин со стрессовым недержанием мочи, не описано суицидальных мыслей, насилия или акатизии, но примерно одна из семи пациенток отказалась от лечения из-за нежелательных явлений, поэтому вред превышает пользу [354]. По данным метаанализа 12 плацебоконтролируемых исследований, включавших почти 3000 пациентов, наличие больших депрессивных расстройств не влияет на частоту суицидальных событий при приеме дулоксетина по сравнению с плацебо [355].

##### 4.2.4.2.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по дулоксетину

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Дулоксетин уменьшает выраженность стрессового недержания мочи у женщин, но устранение симптомов наблюдается редко | 1a
Дулоксетин вызывает серьезные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и ЦНС, что приводит к высокой частоте отказа от приема, хотя эти симптомы наблюдаются только в первые недели приема | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Дулоксетин показан (если зарегистрирован) отдельным пациентам со стрессовым недержанием мочи, если они отказываются от хирургического лечения. Необходимо информировать больных о риске нежелательных явлений | Сильная
При назначении и отмене дулоксетина следует титровать дозу из-за высокой частоты побочных эффектов | Сильная

##### 4.2.4.2.3. адреномиметикиВ

Кокрейновском систематическом обзоре, включавшем 22 РКИ (n = 673), посвященных оценке 7 различных адреномиметиков (фенилпропаноламин в 11 исследований, мидодрин в 2, норадреналин в 3, кленбутерол в 3, тербуталин в 1, эскорнад в 1 и Ro 115-1240 в 1), найдены доказательства слабой достоверности о том, что адреномиметики уменьшают выраженность стрессового недержания мочи. Кроме того, описаны побочные эффекты, которые обычно имели легкую степень. Необходимо получить больше данных для сравнения адреномиметиков с другими препаратами для лечения стрессового недержания мочи, а также с ТМТД [356].

##### 4.2.4.3. Хирургическое лечение

##### 4.2.4.3.1. Общие аспекты

В последние годы использование полипропиленовых сеток для лечения стрессового недержания мочи стало предметом активного обсуждения в связи с риском отдаленных осложнений. В ряде европейских стран, например Великобритании, прекратили устанавливать синтетические слинги и данный вопрос стал предметом парламентского обзора, опубликованного в июле 2020 г. [357]. Авторы обзора пришли к выводу, что во многих случаях установка слинга не вызывает осложнений и позволяет улучшить состояние. Тем не менее так происходит не всегда. Отсутствует достоверная информация по истинному числу женщин с осложнениями. И хотя их может быть меньшая часть, это не уменьшает характер их страдания или важность поддержки и изучения того, что с ними происходит.

Во время парламентского обзора описаны следующие осложнения [357]:

- боль;

- рецидивные инфекции;

- ограничение подвижности;

- рецидив недержания мочи/увеличение числа мочеиспусканий;

- рецидив или появление пролапса;

- кровотечение;

- нарушение функции кишечника;

- эрозия сетки во влагалище и/или другие органы;

- нарушения сексуальной функции, включая боль при половом акте и отсутствие половой активности;

- аутоиммунные нарушения;

- психологическое влияние.

При выборе метода хирургического лечения стрессового недержания мочи рабочая группа рекомендует соблюдать национальные или местные правила в отношении установки слингов. Кроме того, важно подчеркнуть нехватку отдаленных результатов установки слингов при стрессовом недержании мочи и сделать акцент на представленных выше осложнениях.

На основании рекомендаций NICE [66] и Научного комитета по вопросам возникающих и вновь выявляемых рисков для здоровья (SCENIHR) [358] рабочая группа считает, что хирурги и центры, в которых проводится хирургическое лечение, должны:

- проходить обучение по лечению недержания мочи и каждой операции, которую они выполняют/предлагают;

- выполнять достаточное число операций для поддержания опыта хирурга и бригады;

- если необходимо, предлагать альтернативные методы хирургического лечения;

- при необходимости заниматься осложнениями хирургического лечения;

- если необходимо, подбирать удобную схему отдаленного наблюдения.

Кроме того, рекомендуется создавать точные и полные базы данных по методам лечения, характеристикам пациентов и осложнениям или всем хирургическим методам лечения стрессового недержания мочи, чтобы получить убедительные отдаленные данные.

Для лечения неосложненного стрессового недержания мочи применяют различные виды операций. Рабочая группа проанализировала клиническую эффективность, безопасность и экономическую целесообразность на основании систематического обзора ESTER и экономической оценки [359], а также ранее опубликованных систематических обзоров, включая Кокрейновские [360-364]. Параметры, по которым оценивают эффективность хирургического лечения стрессового недержания мочи, включают:

- показатели удержания мочи;

- описанные пациентами показатели эффективности;

- общие и специфические осложнения;

- общее, специфическое (недержание мочи) и связанное с сексуальной функцией и функцией кишечника качество жизни.

В этой связи следует учитывать, что многие коммерческие продукты больше не доступны, вследствие чего нельзя применить рекомендации к современным вариантам. Рабочая группа добавила сильную рекомендацию о том, что новые методы можно использовать только в рамках структурированной исследовательской программы с оценкой их эффективности в реестре, пока не будут получены убедительные данные по их безопасности и эффективности.

##### 4.2.4.3.1.1. Совместное определение тактики лечения

Рабочая группа признает, что совместное определение тактики лечения имеет первостепенное значение, когда предлагаются различные вмешательства. При этом особое внимание следует уделить области хирургического лечения недержания мочи. Существуют различные варианты лечения, которые отличаются как по эффективности, так и по безопасности. Следовательно, пациентам, рассматривающим хирургическое лечение стрессового недержания мочи, необходимо предоставить большой объем информации. Рабочая группа настоятельно рекомендует придерживаться основополагающих принципов совместного определения тактики лечения, включая:

- полное участие пациента;

- предоставление фактической информации о преимуществах и рисках различных методов лечения, по возможности адаптированной к обстоятельствам пациента;

- предоставление информации об опыте и знаниях медицинского работника/клиники, особенно в отношении высокоспециализированных методов лечения, например при осложненном стрессовом недержании мочи и операциях по удалению сетки;

- подтверждение того, что пациент понимает предоставленную ему информацию;

- оценка и понимание врачом индивидуальных предпочтений пациента;

- содействие обсуждению и первичному принятию решения;

- предоставление возможности пациенту обдумать и подтвердить любое принятое решение;

- помощь врача в принятии окончательного решения.

##### 4.2.4.3.1.2. Рекомендации по хирургическому лечению стрессового недержания мочи

Рекомендации | СР
--- | ---
При неэффективности консервативного лечения необходимо предлагать различные варианты хирургических вмешательств с обсуждением преимуществ и недостатков каждого из них | Сильная
Новые устройства для лечения стрессового недержания мочи можно использовать только в рамках структурированной исследовательской программы. Результаты лечения необходимо анализировать в реестре или в хорошо спланированных исследованиях | Сильная
Решение о методе лечения стрессового недержания должно приниматься совместно с пациенткой | Сильная

##### 4.2.4.3.2. Хирургическое лечение женщин с неосложненным стрессовым недержанием мочи

Oсновные виды операций включают:

- открытую и лапароскопическую кольпосуспензию;

- аутологичные «стандартные» слинги;

- объемообразующие вещества;

- синтетические слинги.

##### 4.2.4.3.2.1. Открытая и лапароскопическая кольпосуспензия

Золотым стандартом хирургического лечения стрессового недержания мочи ранее считалась открытая кольпосуспензия, и ее использовали в качестве метода сравнения в Рки более новых и менее инвазивных вмешательств, включая лапароскопические, в результате чего стало возможным проводить малоинвазивную кольпосуспензию.

Открытая кольпосуспензия

В литературе представлено несколько систематических обзоров, посвященных открытым операциям в лечении стрессового недержания мочи, и большое количество РКИ [359, 361-364]. Кокрейновский обзор [364] включал 55 исследований, в которых участвовало 5417 женщин, перенесших открытую кольпосуспензию. В большинстве исследований в качестве метода сравнения использовали открытую кольпосуспензию. В течение первого года после открытой кольпосуспензии частота полного удержания мочи составила 85-90%. Показатели сохранения недержания мочи при сроке наблюдения до 5 лет достигают 17%, а при более длительном наблюдении - 21%. Риск повторной операции после кольпосуспензии по Берчу составляет 6% в течение 5 лет [77] и 10,8% в течение 9 лет [365]. Повторная операция проводилась в 2% случаев. Через 5 лет после кольпосуспензии частота энтероцеле/пролапса свода/шейки матки (42%) и ректоцеле (49%) была выше, чем в группе TVT (23 и 32% соответственно). Частота цистоцеле после кольпосуспензии (37%) была аналогична показателям после TVT (41%). Авторы Кокрейновского обзора пришли к выводу о том, что открытая кольпосуспензия является эффективным методом лечения стрессового недержания мочи у женщин и примерно в 70% случаев удержание мочи сохраняется в течение 5 лет.

Лапароскопическая кольпосуспензия

В Кокрейновский обзор включено 12 РКИ, в которых сравнивали лапароскопическую и открытую кольпосуспензию [362]. Хотя эти операции имеют сопоставимые показатели субъективного улучшения, к настоящему моменту доступны отдельные публикации, свидетельствующие о более низких объективных результатах лапароскопической кольпосуспензии. В систематическом обзоре ESTER [359] показано, что по данным сетевого метаанализа открытая кольпосуспензия превосходит по эффективности лапароскопическую (9 исследований, ОШ 0,68, p = 0,009), но убедительность этих доказательств низкая. Поверхность под кумулятивной кривой распределения (SUCRA), которая представляет собой числовое выражение общего показателя и одно число, связанное с каждым вмешательством, для открытой кольпосуспензии составила 76,7%, а для лапароскопической кольпосуспензии - 48,9% (максимальный показатель - 100%). Лапароскопическая кольпосуспензия связана с более низким риском осложнений и коротким сроком госпитализации и может быть несколько эффективнее экономически по сравнению с открытой кольпосуспензией через 24 месяца наблюдения.

В качестве альтернативы описана однопортовая лапароскопическая операция по Берчу, хотя в литературе представлено недостаточно данных по ее эффективности [366].

Осложнения

Затрудненное мочеиспускание чаще наблюдается после лапароскопической кольпосуспензии, чем после установки позадилонного слинга (7,5 и 5,1%) [359]. В литературе не представлено сравнительных данных по открытой кольпосуспензии и позадилонным слингам (7,8 и 7,5%; ОР 0,87) [359]. При сравнении новых симптомов (ургентность или ургентное недержание мочи) не выявлено различий между открытой кольпосуспензией и позадилонными слингами (11 и 8%, ОШ 1,49) и получены широкие доверительные интервалы [359]. Частота повреждения мочевого пузыря или уретры выше при лапароскопической, чем при открытой кольпосуспензии (3,7 и 0,7%; ОШ 4,65) [359].

##### 4.2.4.3.2.1.1. Резюме по данным литературы по открытому и лапароскопическому лечению пациентов со стрессовым недержанием мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
После открытой и лапароскопической кольпосуспензии наблюдаются высокие субъективные показатели устранения недержания мочи у женщин со стрессовым недержанием мочи | 1a
Объективные показатели устранения недержания мочи выше для открытой кольпосуспензии, чем лапароскопической | 1a
При длительном наблюдении риск пролапса ОМТ выше после кольпосуспензии, чем установки синтетических слингов | 1a
После лапароскопической кольпосуспензии меньше срок госпитализации, и она более экономически целесообразна, чем открытая кольпосуспензия | 1a
При лапароскопической кольпосуспензии выше риск повреждения мочевого пузыря и нарушений мочеиспускания, чем при открытой кольпосуспензии | 1a
Частота развития ургентности после кольпосуспензии сопоставима с показателями для других методов лечения стрессового недержания мочи | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
Открытая или лапароскопическая кольпосуспензия показана женщинам, которые обращаются за хирургическим лечением стрессового недержания мочи, после подробного обсуждения рисков и преимуществ других методов лечения | Сильная

##### 4.2.4.3.2.2. Аутологичные фасциальные слинги

В прошлом в качестве пубовагинального слинга для шейки мочевого пузыря использовали аутологичные, кадаверные, синтетические материалы и ксенографты. В настоящее время наиболее убедительные данные получены по аутологичным веществам, включая влагалище прямой мышцы живота или широкую фасцию [367]. В систематический обзор ESTER включено три исследования, посвященных сравнению аутологичных слингов и открытой кольпосуспензии, шесть исследований по аутологичным и позадилонным синтетическим слингам и одно исследование по аутологичным и трансобтураторным слингам. Убедительность доказательств очень низкая. В объединенном анализе показано, что фасциальный слинг превосходит по частоте устранения недержания мочи открытую кольпосуспензию (ОШ 1,24), позадилонные (ОШ 1,06) и трансобтураторные слинги (ОШ 1,44), хотя различие не было статистически значимым. Показатель SUCRA для женщин с отсутствием недержанием мочи после установки аутологичного слинга составил 89,4%. В анализе подгрупп Кокрейновского обзора показано, что аутологичные слинги превосходят по эффективности кольпосуспензию при длительности наблюдения 1-5 лет [364]. По данным РКИ, показатели удержания мочи после кольпосуспензии по Берчу и установки аутологичных слингов снижаются с течением времени и составляют через 5 лет 24,1 и 30,8% соответственно. Более высокая удовлетворенность в группе слингов (83 и 73%) напрямую связана с сохранением удержания мочи [368].

Осложнения

Показатели осложнений для двух методов лечения сопоставимы (кольпосуспензия по Берчу - 10%, слинги - 9%), хотя обструктивные симптомы наблюдались только после установки слингов Нарушения мочеиспускания чаще развиваются после установки аутологичных, чем позадилонных синтетических слингов (15,4 и 10,2%; ОШ 1,46). По сравнению с открытой кольпосуспензией после установки аутологичного слинга ниже частота перфорации мочевого пузыря или уретры (0,6 и 3,0%; ОШ 0,20) [359].

##### 4.2.4.3.2.2.1. Резюме по данным литературы по аутологичным слингам

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Установка аутологичного фасциального слинга дает высокие показатели устранения стрессового недержания мочи | 1a
Аутологичный фасциальный слинг превосходит кольпосуспензию в устранении стрессового недержания мочи | 1a
При установке аутологичного фасциального слинга частота осложнений сопоставима с открытой кольпосуспензией, но чаще наблюдается затрудненное мочеиспускание и ИМВП, хотя при кольпосуспензии выше риск перфорации мочевого пузыря или уретры | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
Аутологичные слинги показаны женщинам, которые обращаются за хирургическим лечением стрессового недержания мочи, после подробного обсуждения рисков и преимуществ других методов лечения | Сильная

##### 4.2.4.3.2.3. Объемообразующие вещества

Концепция этой операции состоит в том, что после интра- или периуретрального введения препаратов, обладающих способностью к затвердеванию под подслизистым слоем или вокруг уретры соответственно, может формироваться искусственная манжета, которая повысит сопротивление в мочеиспускательном канале и улучшит удержание мочи.

В Кокрейновский обзор вошло 2004 пациента из 14 исследований интрауретральных инъекций 7 различных веществ: сополимер этилена и винилового спирта (Uryx™), коллаген с поперечной сшивкой глутаровым альдегидом (Contigent©), свиной дермальный коллаген (Permacol©), твердый силиконовый эластомер (Macroplastique©), аутологичный жир, пиролитический углерод (Durasphere©), кальция гидроксиапатит (Coaptite©), политетрафторэтилен (Polytef™) и полимер декстрана (Zuidex©). Авторы пришли к выводу, что опубликованных данных недостаточно, чтобы дать рекомендации [369].

Авторы систематического обзора, включавшего 56 исследований, пришли к выводу, что опубликованные данные свидетельствуют об эффективности Bulkamid® и Macroplastique®, которая при краткосрочном наблюдении составляет 30-90% и 40-85%, а отдаленном - 42-70% и 21-80% соответственно. Bulkamid® обладает более благоприятным профилем безопасности, и после его введения не описано эрозии или миграции. Прямого сравнения объемообразующих препаратов не проводилось [370].

По данным систематического обзора 56 исследований по веществу Macroplastique© (n = 958), у 75% пациентов наблюдалось уменьшение выраженности, а у 43% - устранение недержания мочи при наблюдении <6 месяцев, с сохранением полного удержания мочи через 18 месяцев в 36% случаев [371]. В обзоре, включавшем результаты лечения 514 пожилых пациенток со стрессовым недержанием мочи, которым вводили разные вещества, показано снижение веса прокладок через год наблюдения в 73% случаев, вне зависимости от вводимого препарата [372]. Различия в популяциях, используемых материалах и отсутствие отдаленных результатов не позволяют дать рекомендации для клинической практики. В большинстве исследований показана тенденция к краткосрочному уменьшению выраженности недержания мочи, за исключением одного РКИ, в котором не выявлено различий между введением физиологического раствора и жира [373].

В исследовании, включавшем 30 пациенток, показано небольшое (но клинически незначимое) преимущество по удовлетворенности пациентов после введения веществ в среднюю треть уретры по сравнению с введением в шейку мочевого пузыря, однако между группами не было различий в показателях удержания [369]. В небольшом исследовании у 30% (6 из 20) пациентов развилась острая задержка мочи после периуретрального введения препаратов по сравнению с 5% (1 из 20) при трансуретральном введении [374]. В небольшом РКИ показана сопоставимая эффективность слингов и введения коллагена в шейку мочевого пузыря [375]. В исследовании, включавшем женщин после лучевой терапии, которым вводили Bulkamid©, показатели краткосрочного устранения недержания составили 25% [376].

Введение объемообразующих веществ выглядит безопасным методом, а самым частым осложнением является ИМВП. При этом не следует использовать аутологичный жир или гиалуроновую кислоту из-за риска летальной эмболии и развития абсцесса соответственно [373, 377].

Выполнение операции хирургами с большим потоком пациентов (опыт >75 введений) связано с более высокой вероятностью устранения недержания мочи и более низким риском повторных обращений в больницу по сравнению с менее опытными хирургами. Риск обращений в течение 30 дней также ниже при проведении операции в клиниках с большим опытом (>15 операций в год) [378].

Сравнение с другими методами

В двух РКИ сравнивали введение коллагена и стандартное хирургическое лечение стрессового недержания мочи (частицы силикона vs аутологичные слинги и коллаген vs другие методы). В исследованиях показана более высокая эффективность и частота осложнений в группах открытых операций [379, 380].

В исследовании не меньшей эффективности рандомизировали женщин с первичным стрессовым недержанием мочи в группу TVT или введения полиакриламида гидрогеля (Bulkamid®) [381]. Удовлетворенность пациенток и показатели устранения стрессового недержания мочи были выше после установки слинга. Кашлевой тест (объективное устранение недержания) был отрицательным в 95,0 и 66,4% случаев соответственно.

В систематическом обзоре, посвященном оценке относительной эффективности объемообразующих веществ [382], в количественный синтез включено шесть исследований (n = 710). Согласно результатам, объемообразующие вещества уступают по эффективности другим хирургическим методам по субъективному улучшению после лечения (относительный риск [ОР]: 0,70; 95% ДИ: 0,53-0,92, p=0,01). Тем не менее, основным ограничением систематического обзора и метаанализа было отсутствие единого объективного критерия для оценки эффективности.

##### 4.2.4.3.2.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по объемообразующим веществам

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Введение объемообразующих веществ позволяет уменьшить выраженность и устранить стрессовое недержание мочи при краткосрочном наблюдении | 1b
Объемообразующие препараты обладают более низкой эффективностью в устранении стрессового недержания мочи, чем кольпосуспензия, синтетические или аутологичные слинги. Для достижения стойкого эффекта может потребоваться повторное введение | 1b
При использовании в качестве объемообразующих веществ аутологичного жира и гиалуроновой кислоты чаще развиваются осложнения | 1a
Частота осложнений ниже, чем после открытых операций | 2a
Отсутствуют данные о превосходстве одного типа объемообразующих веществ над другими. | 1b
Периуретральное введение чаще вызывает задержку мочи по сравнению с трансуретральным | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Объемообразующие вещества показаны женщинам, которые обращаются за хирургическим лечением стрессового недержания мочи, после подробного обсуждения рисков и преимуществ других методов лечения | Сильная
Объемообразующие препараты показаны женщинам со стрессовым недержанием мочи, которым необходима малотравматичная операция и которые понимают возможную необходимость повторного введения и отсутствие данных по отдаленной эффективности | Сильная
Не рекомендуется использовать аутологичный жир и гиалуроновую кислоту в качестве объемообразующих веществ из-за высокого риска осложнений | Сильная

##### 4.2.4.3.2.4. Лазерная терапия

Эффективность лазерной терапии изучалась в систематическом обзоре 16 исследований, включавших 899 пациенток со стрессовым недержанием мочи. Изменение показателя шкалы ICIQ-SF через 1, 2 и 6 месяцев составило -5,49 (95% ДИ: -6,74-(-4,24; I2: 91%; p <0,01), -4,97 (95% ДИ: -6,24-(-3,71) и -5,48 (95% ДИ: -6,15-(-4,81)) соответственно. Изменение количества потерянной мочи по данным часового прокладочного теста составило -5,59 мл (95% ДИ: -6,93-(-4,25)), -4,96 (95% ДИ: -6,73-(-3,20)) и -5,82 (95% ДИ: -6,77-(-4,87) соответственно. Показатель шкалы PISQ-12 после лечения увеличился на 5,39 балла (95% ДИ: 1,20-9,58). При анализе подгрупп показано, что причиной различий в эффективности может быть тип и выраженность недержания мочи. В 6 из 16 исследований описаны нежелательные явления, и они встречались у небольшого числа пациенток. Большая часть из них были легкой или умеренной степени и не требовали дополнительного лечения, или проходили в течение нескольких дней. Согласно результатам данного систематического обзора, вагинальная лазерная терапия представляется безопасным, эффективным и малоинвазивным методом лечения стрессового недержания мочи, который хорошо переносится пациентами [383].

В другом систематическом обзоре, включавшем 31 исследование (n = 1530), подтверждено, что лазерная терапия обладает положительным влиянием при пролапсе и недержании мочи, но уровень достоверности доказательств остается низким без указаний по типу лазера. Кроме того, не проводилось исследований по экономической целесообразности, в частности в отдаленной перспективе, поскольку длительность эффекта после оперативного лечения выше, чем для лазерной терапии, после которой может потребоваться повторный сеанс [384].

В другом систематическом обзоре 27 исследований сравнивали эффективность Er: YAG и фракционного CO2 лазера. Общее качество исследований было низким, а 23 из 27 представляли собой серии наблюдений (УД: 4). Результаты свидетельствуют о незначительной эффективности Er: YAG лазера у женщин со стрессовым недержанием мочи легкой степени. Эффект сохраняется в течение максимум 13-16 месяцев. В ряде исследований показано уменьшение выраженности стрессового недержания мочи легкой степени после терапии фракционным CO2 лазером. Тем не менее, в них не опубликовано отдаленных результатов. Нежелательные явления имели легкую степень, однако их описание не носило систематического характера [260]. В двойном слепом РКИ с плацебо-контролем, включавшем женщин со стрессовым недержанием мочи [385], показано уменьшение показателя шкалы ICIQ-UI-SF после терапии лазером Er:YAG по сравнению с плацебо-терапией. Полное устранение недержания мочи (ICIQ-SF = 0) достигнуто у 21% пациенток по сравнению с 4% в группе плацебо-терапии.

В целом, в систематических обзорах литературы по вагинальной лазерной терапии в лечении стрессового недержания мочи показан ряд недостатков, включая различные настройки и протоколы лазерной терапии, короткий период наблюдения, отсутствие результатов уродинамического исследования и плохое описание объективных критериев и нежелательных явлений. На основании опубликованных данных в настоящее время нельзя рекомендовать лазерную терапию в качестве метода лечения стрессового недержания мочи.

##### 4.2.4.3.2.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лазерной терапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При анализе литературы показан ряд недостатков в исследованиях по вагинальной лазерной терапии в лечении стрессового недержания мочи, включая различные настройки и протоколы лазерной терапии, короткий период наблюдения, отсутствие результатов уродинамического исследования и плохое описание объективных критериев и нежелательных явлений | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
Вагинальная лазерная терапия не показана для лечения стрессового недержания мочи вне рамок клинических исследований | Сильная

##### 4.2.4.3.2.5. Синтетические слинги

В ранних исследованиях показано, что слинги должны быть сделаны из монофиламентного нерассасывающегося материала, обычно полипропилена, и сконструированы в виде сетки шириной 1-2 см с относительно большим размером пор (макропористая). Слинги окрашены, чтобы их было легче удалить [386]. В настоящее время синтетические слинги представляют собой самый частый метод хирургического лечения стрессового недержания мочи у женщин в Европе.

Трансобтураторные и позадилонные слинги

В 2017 г. проведен Кокрейновский обзор и метаанализ, посвященный установке слингов женщинам со стрессовым недержанием мочи, охватывающий период с января 1947 г. по июнь 2014 г. [387]. В 55 исследованиях получены доказательства умеренной убедительности о том, что позадилонные и трансобтураторные слинги обладают сопоставимой субъективной эффективностью (71-97 и 62-98% соответственно) при наблюдении до года. Различий в частоте объективного устранения недержания мочи не выявлено. Однако в систематическом обзоре ESTER [382], по данным сетевого метаанализа, включающего 36 исследований (в целом умеренного качества), показано, что слинги TVT более эффективны, чем слинги TOT (ОШ 0,74). Показатель SUCRA для женщин, у которых отсутствовало недержание мочи, составил 89,1 и 64,1% соответственно. При этом между группами не наблюдалось различий по частоте устранения недержания мочи (p = 0,4). Аналогично, при анализе 40 исследований умеренного качества показана более высокая эффективность слингов TVT, чем TOT, в уменьшении выраженности симптомов (ОШ 0,76), но различие не достигло статистической значимости (p = 0,16).

При анализе РКИ, посвященных изучению эквивалентности операций TVT и TOT в лечении стрессового недержания мочи у женщин, получены аналогичные данные. Эффективность через 12 месяцев была сопоставимой, но через 24 месяца показатели объективного устранения недержания составили 77,3 и 72,3%. Субъективные и объективные показатели эффективности снижаются со временем, и две операции не эквивалентны через 24 и 60 месяцев, с небольшим преимуществом позадилонного доступа, несмотря на высокую удовлетворенность в обеих группах [388]. После операции TVT объективные показатели эффективности через 5 лет на 7,9% выше, чем в группе TOT (51,3 и 43,4%), что не соответствует заранее определенным критериям эквивалентности. Удовлетворенность пациенток снизилась через 5 лет, но оставалась на высоком уровне и была сопоставимой между группами (79 и 85% в группах TVT и TOT соответственно) [389].

В течение 10 лет у 14% пациентов развиваются симптомы ГАМП, вне зависимости от доступа (TOT или TVT) [390]. По данным многоцентрового проспективного исследования, единственным прогностическим фактором рецидива стрессового недержания мочи была неэффективность ранее проводимой антистрессовой операции [390].

В когортном исследовании показатели объективного устранения недержания мочи через 10 лет после операции TVT составили 89,9%, а субъективного - 76,1%. В целом 82,6% пациентов остались высоко удовлетворены результатами лечения [391]. По данным проспективного исследования трансобтураторных слингов с длительным наблюдением, показатели объективного и субъективного устранения недержания мочи через 145 месяцев составили 78,9 и 62,6% соответственно; при этом показатели не ухудшались с течением времени [392]. При отдаленном наблюдении пациентов после операции TVT показатели уменьшения выраженности или устранения недержания мочи через 5, 7, 11 и 17 лет составили 95,3, 97,6, 97,0 и 87,2% соответственно [393]. В сетевом метаанализе ESTER оценивали показатели устранения и уменьшения выраженности недержания мочи. При сравнении различных методов показано, что позадилонные, трансобтураторные и стандартные слинги имеют самую высокую эффективность, хотя при этом не учитывался профиль осложнений. В литературе недостаточно данных по кратко- и среднесрочным осложнениям [359].

В литературе опубликован ряд экономических анализов слинговых операций, в которых получены противоречивые результаты. В обзоре 26 публикаций и на основании экономического анализа и ценности информации за десятилетний период авторы пришли к выводу, что мидуретральные слинги остаются одним из наиболее экономически целесообразных методов [360]. Первичная экономическая оценка слингов TVT и TOT за пятилетний период показала, что второй метод является более целесообразным [394]. Напротив, в сетевом метаанализе ESTER установлено, что в течение жизни позадилонные слинги представляют собой наиболее выгодный и эффективный метод хирургического лечения, однако следует отметить высокий уровень неточности в анализах.

Установка в направлении от кожи к влагалищу по сравнению с направлением от влагалища к коже В Кокрейновском обзоре по синтетическим слингам у женщин со стрессовым недержанием мочи на основании доказательств умеренной убедительности не выявлено различий в кратко- и среднесрочных показателях субъективного устранения недержания мочи между установкой слинга в медиально-латеральном и латерально-медиальном направлении [395]. Расстройства мочеиспускания чаще встречались при установке слинга в медиально-латеральном направлении, но она сопровождалась более низкой частотой перфорации влагалища (ОР 0,25). Из-за низкой убедительности доказательств остается непонятным, обуславливает ли низкая частота перфорации влагалища более низкую частоту эрозии слинга. В метаанализе РКИ не выявлено различий по эффективности между двумя подходами, но при установке слинга в медиально-латеральном направлении реже происходит перфорация влагалища (2,6 и 11,8%, ОР 0,21) [396]. В проспективном нерандомизированном исследовании двух техник при пятилетнем наблюдении получены очень высокие объективные показатели эффективности (82,6 и 82,5% соответственно) без различий между группами [397]. При дополнительном анализе исследования E-TOT (посвященного операции TOT в лечении женщин со смешанным недержанием мочи с контролем уродинамического исследования) не выявлено различий в субъективных показателях эффективности между установкой слинга изнутри кнаружи и снаружи внутрь (63,2 и 65,5% соответственно; ОР 1,11) через 9 лет наблюдения [398].

Осложнения синтетических слингов

В сетевом метаанализе ESTER показано, что не всегда можно провести сравнительную оценку осложнений различных методов из-за отсутствия необходимых данных [359]. Прямое сравнение с использованием прямых метаанализов проводилось преимущественно для слингов TVT, TOT и слингов одного разреза. Авторы подчеркивают, что по другим вмешательствам опубликовано мало исследований, что приводит к широкому доверительному интервалу. Тем не менее имеются данные о том, что перфорация мочевого пузыря чаще происходит при операции TVT, чем TOT, открытой кольпосуспензии или установке аутологичного слинга. Позадилонный доступ для установки мидуретрального слинга связан с более высокой частотой перфорации мочевого пузыря, чем слинг TOT (5 и 0,2%). Что касается развития дисфункции мочеиспускания, в 36 исследованиях, в которых сравнивали слинги TVT и TOT, показано преимущество трансобтураторных слингов (ОШ 0,51). Следует отметить, что в разных исследованиях и Кокрейновских систематических обзорах болевой синдром оценивали и измеряли различными способами. Например, боль могли классифицировать по локализации (например, в надлонной области) или времени (в ближайшем или отдаленном периоде). Эти различия затрудняют объединение данных из различных исследований. Сравнительные данные доступны в основном для операции TVT и TOT и других операций. Боль в паховой области чаще развивается после установки слингов TOT (6,3 и 1,3% для слингов TVT; ОШ 3,80). Противоположные данные получены для боли в надлонной области, которая чаще встречается после операции TVT (1,2 и 4,0%; ОШ 0,37). Установка слинга TOT дает преимущество перед слингом TVT по частоте повреждения соседних органов (0,5 и 2,4%; ОШ 0,36), среднему времени операции, объему кровопотери и сроку госпитализации. Общий риск эрозии влагалища остается низким и сопоставим для двух методов [359].

Эрозия и выпадение слинга встречаются редко после обеих операций (2,1% для TVT и 2,4% для TOT; ОШ 1.10). В Кокрейновских систематических обзорах не представлены точные временные интервалы, после которых проводилась оценка, но в большинстве исследований описаны результаты краткосрочного наблюдения (<12 месяцев), и лишь в ряде публикаций период наблюдения составил >2 лет [359]. Частота повторных операций выше после установки слинга TOT (ОР = 8,79), однако данные имеют низкое качество.

В популяционном исследовании, проведенном в Шотландии (>16 000 женщин со стрессовым недержанием мочи), показана сопоставимая частота осложнений слинговых и других операций [399]. Однако по данным исследования, в которое вошло более 92 000 женщин из базы Национальной системы здравоохранения, при использовании более свободных критериев и длительном наблюдении частота осложнений оказалась значительно выше (9,8%) [400]. В данной публикации плохо описаны данные по точному характеру осложнений. Таким образом, как и другие операции для коррекции стрессового недержания мочи, установка синтетических слингов может сопровождаться осложнениями, поэтому требуется заполнять подробное информированное согласие.

Согласно опубликованным данным, установка слинга не превышает по травматичности и осложнениям другие методы хирургического лечения стрессового недержания мочи, например открытую позадилонную кольпосуспензию. После кольпосуспензии чаще развивается пролапс ОМТ, а после установки слинга - затруднения мочеиспускания [364]. Авторы обзора ESTER прокомментировали, что для всех антистрессовых операций получены данные плохого качества по кратко- и среднесрочным осложнениям [359]. Рабочая группа осведомлена о последних результатах обзора Independent Medicines and Medical Devices Safety Review в Великобритании, в котором предположено, что частота осложнений синтетических слингов может быть выше, чем описано в литературе [357].

В систематический обзор ESTER включено семь исследований, посвященных сравнению повторных операций после установки слинга TOT и TVT [382]. В объединенном анализе показаны широкий доверительный интервал и значительные неточности в установлении ОШ (в течение 12 месяцев: ОШ 1,37). Через 12-60 месяцев частота повторной операции была значительно выше в группе TOT (18,3%), чем в группе TVT (0,5%), хотя в анализ включено всего два исследования. Аналогичная тенденция наблюдалась при более длительном наблюдении (>60 месяцев), но в объединенном анализе получены широкие доверительные интервалы. При установке слинга TVT в направлении снизу вверх показатели субъективного устранения недержания мочи на 10% выше, чем в направлении сверху вниз; кроме того, такой подход реже сопровождается расстройствами мочеиспускания, перфорацией мочевого пузыря и эрозией влагалища [382].

Слинги одного разреза

Хотя опубликовано много исследований по слингам одного разреза, следует отметить значительные различия в техническом дизайне устройств, поэтому некорректно делать общие выводы по этим слингам как классу операций. Также необходимо подчеркнуть, что некоторые слинги больше не представлены на рынке (например, TVT Secur, Minitape, MiniArc), но данные по ним могут быть включены в современные метаанализы. По данным анализа литературы, установка слингов одного разреза занимает меньше времени и вызывает менее интенсивную послеоперационную боль в бедре, хотя показатели хронической боли сопоставимы. К настоящему времени опубликовано недостаточно прямых сравнительных данных, чтобы сделать выводы по различиям между различными слингами одного разреза.

В систематическом обзоре ESTER на основании данных доказательств низкой убедительности показано, что через 12 месяцев позадилонные и трансобтураторные синтетические слинги эффективнее слингов одного разреза (TVT: ОШ 0,50, p = 0,01; TOT: ОШ 0,68). Показатель SUCRA после установки слингов одного разреза составил 39,8%. Поскольку не все слинги одного разреза сравнивали в РКИ, нельзя считать, что все они технически похожи и имеют сопоставимую эффективность.

В многоцентровом РКИ не меньшей эффективности сравнивали слинги одного разреза (Ajust® и Altis®) со стандартными синтетическими слингами при длительности наблюдения 36 месяцев. Эффективность, описанная пациентами, определялась как очень сильное или сильное улучшение показателя шкалы Patient Global Impression of Improvement. Через 36 месяцев лечение было успешным у 177/246 (72,0%) и 157/235 (66,8%) пациенток соответственно. Авторы пришли к выводу, что слинги одного разреза не уступают по эффективности стандартным слингам через 15 месяцев по описанию пациентов, а пропорция женщин, расценивающих лечение эффективным, оставалась сопоставимой в обеих группах через 36 месяцев [401].

Осложнения слингов одного разреза

В метаанализе сравнительных результатов слингов одного разреза и операции TOT получены сопоставимые показатели эрозии или выпадения сетки (4,8 и 3,7%; ОШ 1,23). Интенсивность послеоперационной боли была выше после установки позадилонных слингов, чем слингов одного разреза (19,2 и 6,8%, ОШ 0,21).

В РКИ не меньшей эффективности показано, что через 36 месяцев пропорция пациенток с болью в паховой области или области бедра составила 14,1% в группе слинга одного разреза и 14,9% в группе синтетических слингов. Через 36 месяцев эрозия компонентов слинга произошла у 3,3% и 1,9% женщин соответственно, а дополнительное оперативное лечение по поводу стрессового недержания мочи потребовалось в 2,5% и 1,1% случаев соответственно [401]. В многоцентровом слепом РКИ сравнивали интенсивность боли и эффективность слинга одного разреза (Ajust®, n = 100) и стандартного слинга TOT (n = 56). Показатели боли в раннем периоде были ниже в группе слинга одного разреза, но они чаще сопровождались диспареунией (38,5% и 25%, статистически незначимо). При этом не выявлено различий в частоте объективного устранения недержания мочи через 12 месяцев (90% и 88%) [402].

Частота неспецифической боли выше в группе TOT, чем слингов одного разреза, через 12 месяцев (1,0 и 5,2%, ОШ 0,24) и 24 месяца (1,4 и 10,4%, ОШ 0,16). Повторная операция чаще требуется после установки слингов одного разреза, чем слингов TOT (5,1 и 2,9%, ОШ 1,57). Через 36 месяцев показатели составили 10,3 и 7,6% соответственно (ОШ 1,42) [359].

Сексуальная функция после установки синтетических слингов

В систематическом обзоре, посвященном изменению сексуальной функции после установки синтетических слингов, получены противоречивые результаты. В публикациях, как правило, описано улучшение или отсутствие изменений сексуальной функции вследствие уменьшения коитального недержания мочи, тревожности и избегания полового акта. Самой частой причиной ухудшения сексуальной жизни является диспареуния, точную встречаемость которой трудно оценить, поскольку во многих исследова
ниях ее не описывали [403]. Результаты метаанализа, включавшего исследования по установке слингов, свидетельствуют о более выраженном улучшении сексуальной функции после установки слингов одного разреза по сравнению со стандартными слингами [404]. В РКИ, посвященном сравнению слингов одного разреза и синтетических слингов, описаны сопоставимые результаты по качеству жизни и сексуальной функции, за исключением диспареунии, частота которой составила 11,7% и 4,8% соответственно (оценивалась у 290 женщин, заполнивших валидированный опросник) [401].

##### 4.2.4.3.2.5.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по мидуретральным слингам

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Субъективные показатели, описываемые пациентами, и объективные показатели устранения стрессового недержания мочи через 5 лет после установки позадилонных синтетических слингов сопоставимы с кольпосуспензией | 1a
По данным, описываемым пациентами, эффективность синтетических слингов, установленных трансобтураторным или позадилонным доступом, через год наблюдения эквивалентна | 1a
Синтетические слинги, установленные позадилонным доступом, дают более высокие показатели субъективного устранения недержания мочи при длительном наблюдении | 1b
При анализе отдаленных результатов синтетических слингов показано сохранение эффективности в течение более 10 лет | 2b
При позадилонной установке слингов выше риск перфорации мочевого пузыря и появления СНМ, чем при трансобтураторном доступе | 1a
Трансобтураторный доступ связан с более высоким риском хронической боли в паховой области, чем позадилонный доступ | 1a
При анализе отдаленных результатов (до 9 лет) не выявлено различий в эффективности слингов, установленных в направлении от кожи к влагалищу или от влагалища к коже | 2a
Направление установки слинга сверху вниз при позадилонном доступе связано с более высоким риском появления расстройств мочеиспускания в послеоперационном периоде | 1b
Сравнительная эффективность слингов одного разреза и традиционных слингов остается неясной | 1a
Установка слингов одного разреза занимает меньше времени, чем стандартных позадилонных слингов | 1b
После установки слингов одного разреза реже наблюдаются кровопотеря и боль в раннем послеоперационном периоде по сравнению с традиционными слингами | 1b
Частота эрозии, повторного оперативного лечения стрессового недержания и диспареунии через 3 года выше после установки слинга одного разреза (Ajust® и Alits®) по сравнению со стандартными слингами | 1b
Отсутствуют сравнительные данные по частоте других хирургических осложнений после установки слингов одного разреза и традиционных слингов | 1b
После хирургического лечения стрессового недержания мочи у женщин может уменьшиться выраженность коитального недержания мочи | 3
Влияние хирургического лечения стрессового недержания мочи на сексуальную функцию противоречиво | 2a

NB: Большинство данных по слингам одного разреза получено в исследованиях по стабилизирующим поддерживающим петлям (TVT-S), и, хотя их больше не используют, они по-прежнему включены во многие систематические обзоры и метаанализы.

Рекомендации | СР
--- | ---
Синтетические слинги показаны женщинам, которые обращаются за хирургическим лечением стрессового недержания мочи, после подробного обсуждения рисков и преимуществ других методов лечения | Сильная
Информируйте пациенток о более высокой отдаленной эффективности позадилонных слингов по сравнению с трансобтураторными слингами | Сильная
Информируйте пациенток о всех осложнениях синтетических слингов и обсуждайте альтернативные варианты лечения, учитывая последнюю опубликованную информацию | Сильная
Информируйте женщин, которым планируется установка слингов одного разреза (Ajust® и Altis®), что они сопоставимы по эффективности со стандартными синтетическими слингами при краткосрочном наблюдении | Сильная
Предупреждайте женщин, которым планируется установка слингов одного разреза, об отсутствии отдаленных результатов | Сильная

##### 4.2.4.3.2.6. Другие методы лечения неосложненного стрессового недержания мочи

У женщин со стрессовым недержанием мочи оценивали установку внутрипузырного баллона. Наполненный газом баллон Vesair® отличается от других методов лечения, поскольку целью его установки является не увеличение инфравезикального сопротивления или минимизация гипермобильности уретры, а устранение колебаний внутрипузырного давления при увеличении внутрибрюшного [405, 406]. К настоящему времени опубликованы результаты двух РКИ с плацебо-контролем, в которых изучали баллон Vesair® [405, 407], свидетельствующие о снижении выраженности симптомов и веса прокладок, хотя качество жизни между исследуемыми группами не отличалось. В обеих публикациях показана высокая частота осложнений, а также отказа от лечения/удаления устройства. Самые частые побочные эффекты включали дизурию, ургентность, макрогематурию и ИМВП.

В течение нескольких столетий для лечения стрессового недержания мочи используют механические устройства. В настоящее время доступно несколько устройств, действие которых заключается в поддержке шейки мочевого пузыря или уретры для коррекции гипермобильности уретры или в окклюзии просвета уретры. В Кокрейновском систематическом обзоре 2014 г., включавшем 8 РКИ, в том числе три небольших исследования, посвященных сравнению механических устройств с отсутствием лечения, не получено убедительных данных по их эффективности [408]. Авторы другого обзора пришли к выводу об отсутствии достаточного количества публикаций, чтобы можно было рекомендовать их применение [409]. Место механических устройств в лечении стрессового недержания мочи по-прежнему до конца не изучено. В настоящее время опубликованы лишь отдельные исследования, что не позволяет говорить об их превосходстве над отсутствием лечения, поэтому необходимо провести крупные хорошо спланированные исследования. Кроме того, получено недостаточно сравнительных данных по эффективности механических устройств и других видов лечения [408].

В систематических обзорах, посвященных компрессионным устройствам, например регулируемым компрессионным устройствам (ACT©) или искусственному мочевому сфинктеру, показана их эффективность [410, 411]. Хотя эти операции применяются в основном при рецидивном или осложненном стрессовом недержании мочи (см. раздел 4.2.4.3.3.3 «Наружные компрессионные устройства»), в последних публикациях также изучали установку компрессионных устройств при неосложненном стрессовом недержании.

##### 4.2.4.3.2.6.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по другим методам лечения неосложненного стрессового недержания мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Имплантация искусственного сфинктера позволяет уменьшить выраженность или устранить недержание мочи у женщин с неосложненным стрессовым недержанием мочи | 3
Имплантация регулируемых компрессионных устройств (ACT©) позволяет уменьшить выраженность неосложненного стрессового недержания мочи | 3
После установки искусственного сфинктера и регулируемых компрессионных устройств (ACT©) могут развиваться осложнения, механические поломки или потребоваться удаление устройств | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При неэффективности консервативного лечения женщинам со стрессовым недержанием мочи легкой/умеренной степени можно предложить установку механических устройств в рамках хорошо спланированных исследований | Сильная
Информируйте женщин, которым планируется установка искусственного мочевого сфинктера или регулируемых компрессионных устройств (ACT©), что, несмотря на возможность устранения недержания мочи, даже в экспертных центрах сохраняется высокий риск осложнений, механической поломки или необходимости удаления | Сильная

##### 4.2.4.3.3. Хирургическое лечение осложненного стрессового недержания мочи у женщин

В данном разделе представлены варианты хирургического лечения женщин с осложненным стрессовым недержанием мочи, согласно классификации, представленной в разделе 4.2.2. В разделе 4.7 «Пролапс органов малого таза и симптомы нарушенного мочеиспускания» также описано лечение женщин с пролапсом ОМТ.

Основные операции включают:

- кольпосуспензию или установку слингов (синтетических или аутологичных) при неэффективности первичной антистрессовой операции;

- наружные компрессионные устройства: регулируемые компрессионные устройства (ACT©) и искусственный мочевой сфинктер;

- регулируемые слинги.

##### 4.2.4.3.3.1. Кольпосуспензия или установка слинга после неэффективного хирургического лечения

Стрессовое недержание мочи может сохраняться или рецидивировать после хирургического лечения; также может развиваться ургентное или смешанное недержание мочи. Это определяет важность тщательного обследования данной группы больных, включая уродинамическое исследование.Большая часть данных по хирургическому лечению стрессового недержания мочи относится к первичным операциям. Даже при включении в исследования пациентов с повторными операциями их результаты редко описывались отдельно, а если и проводился такой анализ, количества больных обычно было недостаточно для проведения достоверного сравнения. Как следствие, нельзя дать убедительных рекомендаций по оптимальному методу лечения рецидивного стрессового недержания мочи. Авторы ранее проведенных систематических обзоров пришли к выводу, что, учитывая отсутствие данные, при консультировании пациенток относительно методов лечения врачи должны полагаться в основном на экспертное мнение или личный опыт [412].

В сетевом метаанализе ESTER показано, что риск повторной операции выше после установки трансобтураторного слинга по сравнению с позадилонным слингом. Кроме того, частота повторных операций в группе позадилонных слингов была ниже, чем для других методов [359]. В последнем обновлении двух исследований Urinary Incontinence Treatment Network [413] сравнивали показатели отсутствия необходимости в повторной операции после различных вмешательств. Пятилетние показатели для кольпосуспензии по Берчу, установки аутологичного слинга, трансобтураторного и позадилонного слинга составили 87, 96, 97 и 99% соответственно. Повторные операции включали аутологичный слинг (19), объемообразующие вещества (18) и синтетические слинги (1). Согласно результатам, мидуретральные слинги не выглядят предпочтительными для лечения рецидивного стрессового недержания мочи [413]. В этих когортах 6% пациенток после стандартных антистрессовых операций проведено повторное лечение в течение 5 лет, преимущественно инъекции объемообразующих веществ или установка аутологичного слинга. При этом не все женщины с рецидивным стрессовым недержанием мочи выбирают повторное хирургическое лечение.

В Кокрейновском обзоре авторы попытались суммировать данные по различным типам мидуретральных слингов при рецидивном стрессовом недержании мочи в случае неэффективности первичной операции [414]. При литературном поиске найдено 58 публикаций, но все они исключены из анализа качества, поскольку не соответствовали критериям включения. В литературе не представлено данных, чтобы рекомендовать или не рекомендовать какой-либо из методов лечения рецидивного или персистирующего стрессового недержания при неэффективности синтетических слингов. В другой систематический обзор, посвященный эффективности мидуретральных слингов при рецидивном стрессовом недержании мочи, включено 12 исследований. Общая частота субъективного устранения недержания мочи при средней длительности наблюдения 29 месяцев составила 78,5% [415]. Частота субъективного устранения недержания мочи при неэффективности первичной установки слинга при наблюдении 16 месяцев составила 73,3%. Авторы подчеркивают, что при рецидивном стрессовом недержании мочи после хирургического лечения трансобтураторные слинги уступают по эффективности позадилонным. В следующем систематическом обзоре, посвященном оценке эффективности и осложнений различных методов оперативного лечения рецидивного стрессового недержания мочи у женщин, представлены результаты по 350 женщинам из 10 РКИ со средним периодом наблюдения 18,1 месяца [416]. Авторы не выявили различий в субъективных и объективных показателях устранения/уменьшения выраженности рецидивного стрессового недержания мочи после установки слингов TVT и TOT. Кроме того, между кольпосуспензией по Берчу и TVT отсутствуют различия по субъективным и объективным показателям устранения/ уменьшения выраженности недержания мочи.

В систематическом обзоре старых исследований, посвященных открытым операциям при стрессовом недержании мочи, показано, что отдаленная эффективность кольпосуспензии по Берчу при рецидивном недержании уступает показателям для аутологичных слингов [417]. Аналогично, согласно результатам крупного нерандомизированного сравнительного исследования, показатели устранения недержания мочи для открытой кольпосуспензии после более чем двух ранее выполненных операций составили 0% по сравнению с 38% при установке аутологичного слинга [418].

##### 4.2.4.3.3.1.1. Резюме по данным литературы по лечению пациентов с рецидивом стрессового недержания мочи после хирургического лечения

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Слинги одного разреза уступают по эффективности другим типам синтетических слингов | 1a
После установки слинга TOT частота повторных операций выше, чем для слинга TVT | 1a
Кольпосуспензия по Берчу уступает по эффективности синтетическим или классическим слинговым операциям при длительности наблюдения 5 лет | 2b
Слинги TVT выглядят более эффективными, чем слинги TOT, в лечении стрессового недержания мочи, но в литературе представлены противоречивые данные | 1a
Большинство операций имеют более низкую эффективность при рецидивном недержании мочи по сравнению с первичным | 2a
Кольпосуспензия по Берчу дает сопоставимые с TVT краткосрочные показатели субъективного и объективного устранения недержания мочи | 1b
Аутологичные слинги превосходят по эффективности кольпосуспензию по Берчу в лечении рецидивного стрессового недержания мочи | 2b

##### 4.2.4.3.3.2. Регулируемые слинги

Хотя регулируемые слинги чаще всего используют для лечения осложненного стрессового недержания мочи, их также можно устанавливать и при неосложненном недержании. К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы оценивали установку регулируемых слингов у женщин со стрессовым недержанием мочи. В когортных исследованиях получены ограниченные данные по установке регулируемых слингов с различными критериями отбора и эффективности. Несколько исследований включали достаточное количество пациентов или в них был длительный период наблюдения, что позволило получить данные высокого качества.

В проспективном исследовании женщин со стрессовым недержанием мочи оценивали регулируемый слинг Remeex (Neomedic International®, Terrassa, Испания) (n = 230) [419]. При среднем периоде наблюдения 89 месяцев у 165 пациенток достигнуто устранение стрессового недержания мочи (71,7% при анализе «по намеренному лечению», 80,5% при анализе по протоколу). Недержание мочи сохранилось у 40 женщин (17,4 и 19,5% соответственно). В 82 случаях хирург увеличил натяжение в связи с рецидивом стрессового недержания, а в 6 - ослабил из-за развития ИВО. Разный дизайн устройств затрудняет оценку эффективности и не позволяет сделать выводы по регулируемым слингам как виду операций.

##### 4.2.4.3.3.2.1. Резюме по данным литературы по регулируемым слингам

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Доказательства низкой убедительности свидетельствуют об эффективности регулируемых синтетических слингов в устранении или уменьшении выраженности стрессового недержания мочи | 3
Отсутствуют данные о более высокой эффективности регулируемых слингов по сравнению со стандартными синтетическими слингами | 4

##### 4.2.4.3.3.3. Наружные компрессионные устройства

Наружные компрессионные устройства широко применяются для лечения рецидивного стрессового недержания мочи, но в ряде случаев их используют в качестве первичного метода. В опубликованные исследования в основном включали пациентов с выраженной внутренней недостаточностью сфинктерного механизма, характеризующейся очень низким давлением точки утечки при пробе Вальсальвы или низким давлением закрытия уретры [410, 411]. В настоящее время доступны два интракорпоральных наружных компрессионных устройства - ACT© и искусственный мочевой сфинктер.

Регулируемые устройства ACT©: под ультразвуковым или рентгенологическим контролем по обе стороны от шейки мочевого пузыря устанавливают два надуваемых баллона сферической формы. Объем каждого баллона можно изменять через подкожный инъекционный порт, расположенный в больших половых губах. По данным систематического обзора, включавшего 8 исследований с длительностью наблюдения от 1 до 6 лет, опубликованных с 2007 по 2013 г., 15-44% пациенток считают, что излечились от недержания мочи, а 66-78,4% женщин удовлетворены результатом лечения [410]. Удаление устройства требуется в 19-31% случаев. Во всех исследованиях отмечалось значительное уменьшение количества прокладок в день и улучшение качества жизни. Авторы пришли к выводу, что баллоны ACT® представляют собой целесообразный малоинвазивный метод лечения стрессового недержания мочи у женщин, связанного с внутренней недостаточностью сфинктера, особенно при неэффективности стандартных методов.

Искусственный сфинктер мочевого пузыря: основное преимущество искусственного мочевого сфинктера над другими методами лечения недержания мочи заключается в субъективном ощущении нормального мочеиспускания [408]. В литературе опубликовано всего несколько исследований, включая четыре крупных (n = 611), с числом пациентов от 45 до 215 и длительностью наблюдения от 1 месяца до 25 лет [420-423]. Интерпретацию результатов затрудняют различия в критериях отбора, особенно в пропорции женщин с нейрогенной дисфункцией или операциями в анамнезе. У большинства пациентов достигнуто уменьшение выраженности стрессового недержания, с частотой субъективного устранения недержания от 59 до 88%. Частые осложнения включают механическую поломку, требующую ревизии (до 42% в течение 10 лет) и удаления устройства (5,9-15%). В ретроспективном исследовании, включавшем 215 женщин, прогностические факторы неэффективности сфинктера при среднем периоде наблюдения 6 лет включали пожилой возраст, кольпосуспензию по Берчу или лучевую терапию в анамнезе [423].

В ранних публикациях по лапароскопической имплантации искусственного сфинктера не было достаточного количества пациентов и/или длительности наблюдения, чтобы сделать какие-либо выводы [424, 425].

В недавно опубликованный систематический обзор включено 17 исследований, но все они были ретроспективными или проспективными сериями наблюдения без группы сравнения [411]. Большинству пациенток перед установкой искусственного мочевого сфинктера проводилась как минимум одна антистрессовая операция (69,1-100%). Показатели полного удержания мочи составили 61-100%, удаления сфинктера - 0-45%, эрозии - 0-22%, механической поломки - 0-44%. Авторы пришли к выводу, что искусственный мочевой сфинктер дает прекрасные функциональные результаты у женщин со стрессовым недержанием мочи, связанным с внутренней недостаточностью уретрального сфинктера, но при этом имеется относительно высокий риск осложнений.

##### 4.2.4.3.3.3.1. Резюме по данным литературы по наружным компрессионным устройствам

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Имплантация искусственного сфинктера позволяет устранить или уменьшить выраженность стрессового недержания мочи у женщин, связанного со сфинктерной недостаточностью | 3
Имплантация искусственного сфинктера позволяет уменьшить выраженность осложненного недержания мочи | 3
Имплантация ACT позволяет уменьшить выраженность осложненного недержания мочи. | 3
При имплантации искусственного сфинктера и ACT часто развиваются осложнения и механические поломки, требующие удаления устройства | 3
Факторы риска удаления устройств для удержания мочи включают пожилой возраст, кольпосуспензию по Берчу или лучевую терапию ОМТ в анамнезе | 3

##### 4.2.4.3.3.4. Рекомендации по лечению осложненного недержания мочи

Рекомендации | СР
--- | ---
Лечение осложненного стрессового недержания мочи необходимо проводить только в экспертных центрах (см. раздел 4.2.4.3.1) | Сильная
Выбор хирургического лечения рецидивного стрессового недержания мочи зависит от результатов тщательного обследования конкретного пациента, включая цистоскопию и многоканальное уродинамическое исследование при необходимости | Сильная
Предупреждайте женщин с рецидивным стрессовым недержанием мочи, что результаты повторного хирургического лечения обычно хуже, чем первичного, с более низкой эффективностью и более высоким риском осложнений | Слабая
Установку синтетического слинга в качестве первой линии лечения женщин с осложненным стрессовым недержанием мочи можно предлагать только в рамках структурированной исследовательской программы | Слабая
Женщинам с осложненным недержанием мочи можно предложить установку синтетических слингов, аутологичных слингов или искусственного мочевого сфинктера, а также кольпосуспензию и введение объемообразующих веществ | Слабая
Предупреждайте женщин, которым планируется установка искусственного сфинктера или ACT, что даже в экспертных центрах сохраняется высокий риск осложнений, механической поломки или необходимости удаления устройства | Сильная

##### 4.2.4.3.4. Хирургическое лечение стрессового недержания мочи в отдельных группах пациентов

##### 4.2.4.3.4.1. Хирургическое лечение стрессового недержания мочи у женщин с ожирением

В литературе представлены противоречивые данные по эффективности антистрессовых операций у женщин с ожирением. Результаты дополнительного анализа РКИ, в котором сравнивали операции TVT и TOT у женщин со стрессовым недержанием мочи, свидетельствуют о более низкой эффективности по сравнению с пациентками с нормальным весом. При стратификации женщин по индексу массы тела (<30 и >30) не выявлено различий в объективных показателях эффективности (отрицательный кашлевой тест) через год (85,6 и 67,8%) и 5 лет (87,4 и 65,9%), а также субъективных показателях (отсутствие симптомов стрессового недержания мочи) через год (85,8 и 70,7%) и 5 лет (76,7 и 53,6% соответственно). У 6,7 и 16,3% женщин с отрицательным кашлевым тестом после операции развилось стрессовое недержание мочи через 1 и 5 лет [426, 427].

Напротив, краткосрочные объективные показатели (отрицательный кашлевой тест) эффективности слинга одного разреза MiniArc через два года сопоставимы у женщин с ожирением и без него (81 и 86% соответственно); в обеих группах наблюдалось аналогичное улучшение показателя опросников Urinary Distress Inventory 6 и Incontinence Impact questionnaire 7 [428]. Частота объективного устранения недержания мочи через 2 года наблюдения при установке слинга Altis® была эквивалентной у женщин без и с ожирением (88 и 87% соответственно) [429].

##### 4.2.4.3.4.2. Хирургическое лечение стрессового недержания мочи у пожилых людей

Возраст является важным прогностическим фактором эффективности хирургического лечения стрессового недержания мочи, но в литературе представлены противоречивые данные. В РКИ (n = 537), в котором сравнивали позадилонные и трансобтураторные слинги, показано, что возраст является независимым фактором риска неэффективности лечения у женщин старше 50 лет [430]. В РКИ, посвященном оценке факторов риска неэффективности операции TVT и петлевой уретропексии трансобтураторным доступом (TVT-O) у 162 женщин, возраст был специфическим фактором риска рецидива в течение года (скорректированное ОШ 1,7 на каждые 10 лет) [431]. В анализе подгрупп исследования (n = 655) с длительностью наблюдения два года у пожилых пациентов чаще был положительный результат стресс-теста после операции, реже отмечалось объективное или субъективное уменьшение выраженности стрессового и ургентного недержания мочи и чаще проводилось повторное лечение стрессового недержания. При этом время до нормализации мочеиспускания было сопоставимым [432].

В другом РКИ сравнивали немедленное выполнение операции TVT у пожилых женщин и отсутствие лечения (или отсроченную операцию TVT). Результаты подтвердили улучшение качества жизни и удовлетворенность лечением, но в группе хирургического лечения была выше частота осложнений [434].

По данным систематического обзора эффективности лечения недержания мочи у пожилых женщин, установка синтетических слингов эффективна у пациенток старше 65 лет, но стрессовое недержание мочи сохраняется в 5,2-17,6% случаев. Кроме того, не выявлено различий в частоте развития или сохранения ургентного недержания мочи и сохранения стрессового недержания мочи [361].

##### 4.2.4.3.4.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению стрессового недержания мочи в отдельных группах пациентов

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У женщин с ожирением эффективно хирургическое лечение стрессового недержания мочи, хотя показатели могут быть ниже | 1
С возрастом повышается риск неэффективности хирургического лечения стрессового недержания мочи или развития осложнений | 2b
Отсутствуют данные о превосходстве по эффективности или безопасности какого-либо метода хирургического лечения над другими у пожилых женщин | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Следует информировать женщин с ожирением и стрессовым недержанием мочи о более высоком риске осложнений и более низкой эффективности лечения | Слабая
Следует информировать женщин пожилого возраста со стрессовым недержанием мочи о более высоком риске осложнений и более низкой эффективности лечения | Слабая

##### 4.2.5. Наблюдение

Наблюдение пациенток со стрессовым недержанием мочи зависит от проводимого лечения. При консервативной терапии и физиотерапии для развития эффекта требуется определенное время. В случае назначения лекарственной терапии рекомендуется оценивать эффективность в ранние сроки. Эти рекомендации аналогичны применяемым для большинства хирургических методов с целью диагностировать ранние послеоперационные осложнения.

Рабочая группа поддерживает анализ отдаленных результатов в рамках реестров и признает недостаток данных высокого качества по поздним осложнениям хирургического лечения.

##### 4.3. Смешанное недержание мочи

Термин «смешанное недержание мочи» охватывает большое количество состояний, включая сопоставимое по выраженности стрессовое и ургентное недержание, преобладание стрессового или ургентного компонента, уродинамически выявленное стрессовое недержание мочи с гиперактивностью детрузора или симптомами ургентности, но без гиперактивности детрузора [434]. Проблема нечеткого определения состоит в различиях при оценке вариантов лечения и их результатов.

##### 4.3.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

В литературе широко варьирует распространенность смешанного недержания мочи. В большинстве эпидемиологических исследований не оценивали отдельно подтипы недержания мочи или описаны только показатели стрессового, ургентного и смешанного недержания. В современных публикациях не представлено точных данных по распространенности и факторам риска различных подтипов недержания мочи [435]. Существует большое количество опросников по нарушениям мочеиспускания, применяемых в эпидемиологических исследованиях, которые имеют различную валидность. Следует проявлять осторожность при сравнении различных исследований, в которых описывают или не описывают отдельно пациентов со смешанным недержанием мочи, а также при экстраполяции результатов на популяционном уровне в клиническую практику. Проблема связана с сильными различиями в типах опросников/шкал, характеристиках популяции, эффективности, критериях смешанного недержания и оцениваемых показателях.

Смешанное недержание, по всей видимости, является второй наиболее распространенной формой недержания мочи после стрессового, и в большинстве исследований описаны показатели 7,5-25% [435]. Примерно у одной трети женщин со стрессовым недержанием мочи выявляется смешанный тип [436]. В дополнительном анализе крупного исследования, включавшего 655 пациенток, оценивали наличие недержания и эффективность лечения [437]. По данным опросников, заполняемых пациентами, включая Medical Epidemiologic and Social Aspects of Aging (MESA) и Urinary Distress Inventory (UDI), смешанное недержание мочи диагностировано в 50-90% случаев. Однако при использовании объективных критериев, например результатов уродинамического исследования, диагноз смешанного недержания мочи установлен только 8% женщин.

Смешанное недержание мочи обычно связано с комбинированным влиянием тех же факторов, которые вызывают стрессовое и ургентное недержание, включая дефицит эстрогенов, нарушение гистоморфологии и микроструктурные изменения [438]. При некомпетентности сфинктера и шейки мочевого пузыря моча может попадать в проксимальную уретру при напряжении, вызывая уретро-детрузорный рефлекс, который стимулирует непроизвольные сокращения мочевого пузыря, что в свою очередь приводит к ургентности и ургентному недержанию мочи [439]. В другой публикации показано, что, контактируя со слизистой уретры, моча усиливает рефлекс мочеиспускания [440]. В конечном итоге вероятно, что одна теория или фактор риска не объясняют развитие смешанного недержания мочи и его симптомов; вероятно, оно связано с нарушением нескольких элементов и неспособностью мочевого пузыря их компенсировать [438].

##### 4.3.2. Диагностика

Обследование пациенток со смешанным недержанием мочи начинается с тщательного сбора анамнеза по расстройствам мочеиспускания и проводится в соответствии с подходами, описанными в разделе 3 по общей диагностике СНМ. Следует определить тип смешанного недержания мочи, а именно преобладание стрессового или ургентного компонента.

Смешанное недержание мочи труднее диагностировать, поскольку оно имеет различные фенотипы. У части женщин сокращения детрузора провоцируются физическими стрессорами, а в других случаях определяются неспровоцированные сокращения; у третьих они отсутствуют, но недержание мочи развивается на фоне ургентности. У ряда женщин ургентность не приводит к ургентному недержанию, поскольку сфинктер достаточно сильный и позволяет удерживать мочу [441].

Роль уродинамического исследования до конца не определена, но объективное подтверждение стрессового недержания мочи и гиперактивности детрузора позволяет консультировать пациентов по наиболее эффективному варианту лечения.

##### 4.3.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике смешанного недержания мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Отсутствуют данные о том, что результаты уродинамического исследования влияют на эффективность лечения смешанного недержания мочи | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
В рамках обследования пациенток со смешанным недержанием мочи необходимо проводить тщательный сбор анамнеза и физикальное исследование | Сильная
У пациенток со смешанным недержанием мочи по возможности следует выделить преобладающий тип недержания, стрессовый или ургентный | Слабая
В рамках мультимодального обследования пациенток со смешанным недержанием мочи необходимо использовать дневники мочевого пузыря и проводить уродинамическое исследование, чтобы обсудить с пациенткой наиболее подходящую тактику лечения | Сильная

##### 4.3.3. Лечение

##### 4.3.3.1. Консервативная терапия

У женщин со стрессовым недержанием мочи симптомы, как правило, более выражены, а эффективность лечения ниже, чем у пациенток со стрессовым или ургентным недержанием в чистом виде [442]. Рекомендуется начинать лечение с консервативных методов, направленных на наиболее беспокоящий компонент, оставляя хирургическое лечение в качестве метода последнего выбора [441].

##### 4.3.3.1.1. Тренировка мышц тазового дна при смешанном недержании мочи

В РКИ (n = 71) показана сопоставимая эффективность ТМТД с инструктирующей аудиозаписью или без нее при различных типах недержания мочи [443]. Среднее число эпизодов недержания за сутки у женщин со смешанным недержанием мочи снизилось с 3,9 до 3,2. Через 6 месяцев после завершения программы примерно у 1/3 пациенток сохранялось хорошее или прекрасное уменьшение выраженности симптомов и им не требовалось дальнейшего лечения.

В небольшом РКИ, включавшем 34 женщин со стрессовым и смешанным недержанием мочи, сравнивали ТМТД в течение 8 недель и отсутствие лечения. В изучаемой группе показано увеличение силы мышц тазового дна, качества жизни и снижение частоты эпизодов недержания [444]. Эти результаты подтверждены в другом РКИ, в которое вошли женщины со стрессовым и смешанным недержанием мочи [445].

Опубликованы результаты многоцентрового РКИ не меньшей эффективности, включавшего 467 женщин со смешанным недержанием мочи из 10 клиник. Участников рандомизировали в соотношении 1: 1 в группу электроакупунктуры (36 сеансов в течение 12 недель с последующим 24-недельным наблюдением) и группу комбинации ТМТД и солифенацина (5 мг/сут) в течение 36 недель. У женщин со смешанным недержанием мочи умеренной/тяжелой степени электроакупунктура не уступала по эффективности комбинированной терапии в снижении числа эпизодов недержания мочи за 72 часа (различие между группами -1,34%) [446].

В сравнительном исследовании эффективности поведенческой терапии и ТМТД (в комбинации со слингами или установкой слинга в виде монотерапии у женщин со смешанным недержанием мочи) представлены данные по 416 пациенткам (86,7%), которые включены в первичный анализ через 12 месяцев [447]. В обеих группах наблюдалось снижение показателя шкалы UDI (со 178,0 до 30,7 в группе комбинированной терапии; со 176,8 до 34,5 в группе монотерапии). Установленное с помощью модели различие между группами не достигло установленного порога минимальной клинической значимости. При этом в исследовании не описана приверженность поведенческой терапии или ТМТД, что является обязательным условием для получения эффекта.

В Кокрейновский обзор, посвященный сравнению ТМТД с отсутствием лечения или плацебо-терапией, включено 31 РКИ из 14 стран, но только в одной публикации оценивали женщин со смешанным недержанием мочи, а в другой - с ургентным недержанием, и ни в одном из них не представлено данных по уменьшению выраженности, устранению недержания или изменению числа эпизодов недержания для этих подгрупп [316].

Влияние комбинации ТМТД и биологической петли обратной связи подробно обсуждалось в разделе 4.2.4.1.3. В исследованиях с преобладанием женщин со смешанным недержанием не выявлено дополнительной пользы от комбинированной терапии.

##### 4.3.3.1.2. Тренировка мочевого пузыря

Подробно программы тренировки мочевого пузыря описаны в разделе 4.2.4. Авторы публикации ICI 2017 г. [322] пришли к выводу, что для женщин с ургентным или смешанным недержанием мочи ТМТД и тренировка мочевого пузыря представляют собой эффективные консервативные методы первой линии. В РКИ сравнивали тренировку мочевого пузыря в комбинации с ТМТД и в виде монотерапии у 108 женщин (со стрессовым (n = 50), ургентным (n = 16) или смешанным недержанием мочи (n = 42)) [448]. Согласно результатам, комбинированная терапия была эффективнее по уменьшению выраженности или устранению симптомов как в общей популяции, так и в подгруппах со стрессовым и смешанным недержанием мочи.

##### 4.3.3.1.3. Электростимуляция

В Кокрейновский обзор по электростимуляции при стрессовом недержании мочи включены также пациенты со смешанным недержанием с преобладанием стрессового компонента. В 25% исследований был высокий риск искажения данных из-за различных факторов, включая исходные различия между группами и финансирование компаниями. Доказательства низкой убедительности свидетельствуют о том, что электростимуляция превосходит по субъективному уменьшению выраженности или устранению стрессового недержания мочи отсутствие активного лечения или плацебо- терапию. Электростимуляция при ГАМП и стрессовом недержании мочи обсуждается в разделах 4.1.4.1.5.4 и 4.2.4.1.3.2.

##### 4.3.3.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по консервативной терапии смешанного недержания мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При смешанном недержании мочи ТМТД менее эффективна, чем при стрессовом недержании в чистом виде | 2
ТМТД позволяет уменьшить выраженность недержания мочи и улучшить качество жизни | 1b
Тренировка мочевого пузыря в комбинации с ТМТД эффективна в лечении смешанного недержания мочи |

Рекомендации | СР
--- | ---
У пациентов со смешанным недержанием мочи вначале необходимо проводить лечение, направленное на наиболее беспокоящие симптомы | Слабая
Тренировка мочевого пузыря является первой линией терапии смешанного недержания мочи | Сильная
Предлагайте интенсивную ТМТД под наблюдением длительностью не менее трех месяцев в качестве терапии первой линии у женщин со стрессовым или смешанным недержанием мочи (включая лиц пожилого возраста и в послеродовом периоде) | Сильная

##### 4.3.3.3. Фармакологическое лечение

Во многие РКИ включены пациентки со смешанным недержанием мочи с преобладанием стрессового или ургентного компонента, но лишь в единичных публикациях отдельно представлены результаты лечения смешанного недержания и стрессового или ургентного в чистом виде.

##### 4.3.3.3.1. Толтеродин

По данным РКИ, включавшего 854 женщины со смешанным недержанием мочи, толтеродин замедленного высвобождения эффективен в уменьшении выраженности ургентного компонента, но он не влияет на стрессовый компонент. Таким образом, наличие стрессового недержания мочи не снижает эффективности толтеродина в отношении ургентного недержания [472]. В другом исследовании (n = 1380) показана сопоставимая эффективность толтеродина в уменьшении выраженности ургентности и ургентного недержания мочи, вне зависимости от присутствия стрессового недержания [450]. Аналогичные результаты получены для солифенацина [451, 452].

##### 4.3.3.3.2. Дулоксетин

В РКИ, посвященном сравнению дулоксетина и плацебо, 588 женщин стратифицировали в группу с преобладанием стрессового компонента, ургентного компонента или сбалансированным смешанным недержанием мочи. Дулоксетин был эффективен в уменьшении выраженности недержания мочи и улучшении качества жизни во всех подгруппах, хотя результаты были лучше у женщин с преобладанием стрессового компонента [453]. Частота нежелательных явлений, связанных с лечением, в группе дулоксетина составила 61,3%, а 15,7% больных отказались от приема препарата. Показатели были выше у пациенток, принимавших другие антидепрессанты.

Согласно результатам РКИ (n = 553) и дополнительного анализа подгрупп, дулоксетин имеет сопоставимую эффективность при стрессовом и смешанном недержании мочи [454]. В исследовании не представлено данных по нежелательным явлениям.

##### 4.3.3.3.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по фармакологическому лечению смешанного недержания мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В литературе представлено недостаточно данных по эффективности антимускариновых препаратов для уменьшения выраженности ургентного недержания мочи у женщин со смешанным недержанием | 2
Дулоксетин эффективен в уменьшении выраженности стрессового и смешанного недержания мочи, но связан с высокой частотой нежелательных явлений | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
При смешанном недержании мочи вначале необходимо проводить лечение, направленное на наиболее беспокоящие симптомы | Слабая
Женщинам со смешанным недержанием мочи и преобладанием ургентного компонента показаны антимускариновые препараты или бета-3-агонисты | Сильная
При неэффективности других консервативных методов и отказе от инвазивного лечения женщинам со смешанным недержанием мочи и преобладанием стрессового компонента можно предложить дулоксетин (если зарегистрирован), обсудив риски побочных эффектов | Сильная

##### 4.3.3.4. Хирургическое лечение

Варианты хирургического лечения включают все антистрессовые операции, описанные в разделе

##### 4.2.4.3 по стрессовому недержанию мочи.

Многие РКИ включали пациенток со стрессовым или ургентным недержанием в чистом виде, но лишь в нескольких из них представлены результаты лечения для отдельных подгрупп смешанного недержания мочи.

В дополнительном анализе крупного РКИ показано, что наличие ургентности до операции отрицательно влияет на эффективность аутологичного фасциального слинга или кольпосуспензии по Берчу [432], а в дополнительном анализе другого РКИ, в котором сравнивали трансобтураторные и позадилонные слинги, эффективность лечения была обратно пропорциональна степени ургентности до операции [98]. При этом в ранее проведенном исследовании с небольшим числом пациентов, у которых гиперактивность детрузора была подтверждена уродинамически, не подтверждено влияния ургентности на эффективность хирургического лечения. В другом РКИ, включавшем 93 женщины со смешанным недержанием мочи, установка слинга TVT в комбинации с введением ботулотоксина была эффективнее обоих методов по отдельности, в том числе по улучшению качества жизни [455].

При дополнительном анализе исследования, в котором женщинам со смешанным недержанием мочи проводили уродинамическое исследование, субъективная эффективность установки слинга TOT изнутри кнаружи и снаружи внутрь через 9 лет наблюдения сопоставима (63,2 и 65,5% соответственно) [398].

Результаты анализа пациентов, включенных в метаанализ по слингам одного разреза, свидетельствуют о возможности экстраполяции результатов на женщин с преобладанием стрессового недержания мочи при отсутствии выраженных расстройств мочеиспускания. При этом полученных данных недостаточно для выбора хирургического лечения у женщин со смешанным недержанием мочи, тяжелым пролапсом ОМТ или антистрессовыми операциями в анамнезе.

Таким образом, при проведении исследования следует точно определять, что подразумевается под термином «смешанное недержание мочи». Необходимо провести хорошо спланированное исследование, посвященное сравнению различных методов лечения пациентов со смешанным недержанием мочи с четким описанием его подтипов.

##### 4.3.3.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по хирургическому лечению пациентов со смешанным недержанием мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Эффективность хирургического лечения смешанного недержания мочи у женщин ниже, чем стрессового типа в чистом виде | 1b
Изменение выраженности ургентности после хирургического лечения стрессового недержания мочи непредсказуемо | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
У пациентов со смешанным недержанием мочи вначале необходимо проводить лечение, направленное на наиболее беспокоящие симптомы | Слабая
Следует информировать пациентов со смешанным недержанием мочи, что хирургическое лечение менее эффективно, чем при стрессовом недержании в чистом виде | Сильная
Необходимо предупреждать пациентов со смешанным недержанием мочи о возможной неэффективности одного метода лечения; в некоторых случаях следует устранять другие компоненты недержания, а также наиболее беспокоящие симптомы | Сильная

#### 4.4. Гипоактивный мочевой пузырь

Гипоактивный мочевой пузырь - это симптомокомплекс, характеризующийся слабой, прерывистой струей мочи, необходимостью натуживания, чувством неполного опорожнения мочевого пузыря, иногда с накопительными симптомами [456]. Диагноз устанавливается клинически и может иметь различные проявления и этиологию.

Гипоактивный мочевой пузырь отличается от гипоактивности детрузора, которая выявляется при уродинамическом исследовании. Гипоактивность детрузора определяется ICS как «сокращения детрузора сниженной силы и/или длительности, приводящие к долгому опорожнению мочевого пузыря и/или невозможности полностью опорожнить мочевой пузырь в течение нормального периода времени» [1]. Диагноз аконтрактильного детрузора устанавливают при отсутствии сокращений детрузора.

Согласно рекомендациям ICS, диагноз расстройств мочеиспускания у женщин должен устанавливаться на основании симптомов и уродинамических изменений, включая длительное и/или неполное мочеиспускание, слабую струю мочи и/или высокий ООМ, в идеале подтвержденных при повторном обследовании [113]. Для оценки причины расстройств мочеиспускания показано исследование «давление - поток» [31].

##### 4.4.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

##### 4.4.1.1. Эпидемиология

Трудности в изучении гипоактивного мочевого пузыря как нозологии связаны с недостаточно четким описанием его уродинамического проявления «гипоактивность детрузора», что приводит к различиям в диагностических критериях в исследованиях и наложению симптомов с другими состояниями. В связи с этим распространенность гипоактивного мочевого пузыря у женщин варьирует от 12 до 45%, увеличиваясь с возрастом [75] и с более высокими показателями у пожилых женщин, проживающих в домах престарелых [457].

По данным ряда исследований, это сопоставимо с частотой выявления гипоактивности детрузора в амбулаторных условиях, которая составляет 12-19,4% [458-460]. Как и ожидалось, СНМ, соответствующие гипоактивному мочевому пузырю, встречаются несколько чаще. В крупном срезовом интернет-опросе в США, Великобритании и Швеции, включавшем женщин в возрасте >40 лет (n = 15 861), жалобы на слабую струю мочи были у 20,1%, неполное опорожнение мочевого пузыря - у 27,4%, терминальное подкапывание - 38,3% участниц [5].

У женщин пожилого возраста гиперактивность детрузора в фазу наполнения часто сочетается с гипоактивностью во время мочеиспускания при уродинамическом исследовании (ранее состояние называлось гиперактивностью детрузора с нарушением сократимости). В одном исследовании частота данного варианта у пожилых женщин составила более 30% [457].

##### 4.4.1.2. Этиология

Выявление гипоактивности детрузора в различных клинических группах указывает на многофакторную этиологию [461]. Идиопатическая гипоактивность детрузора, возможно, отчасти связана с возрастным снижением сократимости детрузора без других выявляемых причин, но она также может развиваться у молодых женщин. Вторичные причины включают нейрогенные (рассеянный склероз, множественная системная атрофия, повреждение спинного мозга, spina bifida, болезнь Паркинсона, гидроцефалия, поперечный миелит, инсульт, синдром Гийена - Барре, сахарный диабет, повреждение тазовых нервов и т.д.), миогенные (острое длительное перерастяжение мочевого пузыря, сахарный диабет, ИВО) и ятрогенные (операции на ОМТ) [462].

##### 4.4.1.3. Патофизиология

Нормальные сокращения детрузора контролируются на разных уровнях, в связи с чем имеется несколько возможных причин дисфункции [75] с различными механизмами развития гипоактивного мочевого пузыря (см. рис. 1):

- центральные круги и центры (префронтальная кора, околоводопроводное серое вещество, премоторная кора, гипоталамус): нарушение интеграции или обработки сигналов;

- эфферентные пути (крестцовый отдел позвоночника, крестцовые нервы, тазовые нервы, постганглионарные нейроны): нарушение активации детрузора;

- афферентные пути (периферические афферентные нервы, переднебоковые белые столбы, задние столбы): раннее прекращение рефлекса мочеиспускания;

- мышцы (миоциты детрузора, внеклеточный матрикс): снижение сократимости.

Различные этиологические факторы могут иметь общие патофизиологические механизмы: например, сахарный диабет влияет преимущественно на афферентные пути и детрузор, а при неврологических заболеваниях нарушаются центральные круги и эфферентные/афферентные пути.

Рис. 1. Тактика лечения женщин с недержанием мочи, локализация дисфункции, основные этиологические факторы и механизмы (Рисунок воспроизведен с разрешения издателя Osman N. и соавт. [785])

##### 4.4.2. Классификация

В настоящее время не разработано классификации гипоактивного мочевого пузыря. Пациентов можно классифицировать в зависимости от возможной этиологии или патогенеза, но без результатов продольных исследований или доказательств высокой убедительности по прогностическим факторам классификация в отношении важных клинических характеристик или риска осложнений не представляется возможной.

##### 4.4.3. Диагностика

##### 4.4.3.1. Симптомы, связанные с гипоактивностью детрузора

В ретроспективном исследовании оценивали корреляцию между СНМ и уродинамическими изменениями у 1788 пациентов (1281 женщина). У пациенток с гипоактивностью детрузора (Рдет при Qмакс <20, Qмакс <15, эффективность мочеиспускания <90% и отсутствие обструкции на видеоуродинамическом исследовании) чаще наблюдались слабая и/или прерывистая струя мочи, задержка в начале мочеиспускания, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, пальпируемый мочевой пузырь и отсутствие и/или снижение чувствительности по сравнению с женщинами с нормальными результатами исследования «давление - поток» [463]. В качественном исследовании небольшой выборки мужчин и женщин с диагнозом гипоактивности детрузора описаны различные СНМ и влияние на качество жизни. Более чем в половине случаев наблюдались ноктурия, учащенное мочеиспускание в дневное время, ургентность, а также миктурические симптомы (слабая струя мочи, задержка в начале мочеиспускания и необходимость натуживания). Кроме того, многие пациенты отмечали чувство неполного опорожнения мочевого пузыря и постмиктурическое подкапывание. Влияние симптомов на качество жизни сильно отличалось, но в целом накопительные симптомы сильнее вызывают обеспокоенность [464].

На основании опубликованных данных невозможно найти основной симптом или группу симптомов для выявления пациентов с гипоактивностью детрузора. В качестве исследовательского инструмента оценки исходов, описываемых пациентами, разработана шкала ICI Questionnaire- underactive bladder (ICIQ-UAB). Ее необходимо валидировать перед применением в рутинной клинической практике [465].

##### 4.4.3.2. Уродинамические исследования

Неинвазивные методы, такие как урофлоуметрия, определение ООМ и эффективности мочеиспускания, позволяют выявить женщин с гипоактивностью детрузора. При этом симптомы, данные урофлоуметрии и ООМ при гипоактивности детрузора могут совпадать с показателями при ИВО. Только инвазивное уродинамическое исследование «давление - поток» дает возможность достоверно дифференцировать гипоактивность детрузора от ИВО, хотя в ряде случаев они сочетаются. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по оптимальному методу диагностики гипоактивности детрузора у женщин. Это очень сложная задача, поскольку женщины могут осуществлять мочеиспускание за счет расслабления тазового дна, которое не сопровождается увеличением абдоминального давления и сокращениями детрузора на исследовании «давление - поток» [466]. Самые простые методы диагностики гипоактивности детрузора основаны на оценке Qмaкс и Рдет при ^^макс с возможным добавлением ООМ и эффективности мочеиспускания. В настоящее время не достигнуто консенсуса по оптимальным пороговым значениям [467]. Очевидно, что распространенность гипоактивности детрузора зависит от используемых критериев. В ретроспективном исследовании, включавшем 1015 женщин, частота гипоактивности детрузора составила 14,9% (критерии: Qмакс <12 мл/сек или ООМ >150 мл), 9,6% (Рдет при Qмакс <30 см H2O и Qмакс <10 мл/сек) и 6,4% (Рдет при Qмакс <20 см H2O, Qмакс <15 мл/сек и эффективность мочеиспускания <90%) [468].

Более сложный подход заключается в комбинировании уродинамических данных в индексы или физические показатели, которые отражают силу сокращений мочевого пузыря. Диагноз гипоактивности детрузора устанавливается при показателях ниже определенного порога. К настоящему времени неизвестно, что является нормой, а что патологией. В таблице 4 представлен обзор наиболее изученных параметров, посвященных им исследований и стандартных значений. Параметр «фактор Ватта» позволяет оценить мощность, создаваемую детрузором на единицу поверхности мочевого пузыря [469]. Он изменяется во время мочеиспускания. Как правило, оценивается максимальное значение или показатель при Qm,«. Прогнозируемое изоволюметрическое давление (PIP) представляет собой значительное упрощение пропорции выделенного объема мочи и позволяет установить максимальное давление детрузора, которое может развиваться при блокированном инфравезикальном отделе (изоволюметрическое давление детрузора). Индекс сократимости мочевого пузыря (BCI) используют для сокращения PIP до одного показателя [470].

Индексы PIP и BCI разработаны в популяциях, включавших в основном мужчин. С помощью прогнозируемого изоволюметрического давления (PIP1) можно оценить изоволюметрическое давление детрузора, но данный показатель разработан в группе женщин посредством экспериментального метода [471].

Третий метод оценки силы сокращений мочевого пузыря называется стоп-тестом. В одном исследовании сравнивали три типа прямого измерения изоволюметрического давления: (i) тест с произвольной остановкой, при котором пациент произвольно прекращает мочеиспускание, (ii) механический стоп-тест, когда струя мочи прерывается баллонным катетером и (iii) тест с непрерывной окклюзией, при котором пациент пытается осуществить мочеиспускание против сопротивления. Последний тест обладает самой высокой достоверностью и чувствительностью к изменениям на фоне лекарственной терапии. Результаты механического стоп-теста практически аналогичны [472].

Все обсужденные выше параметры дают определенную информацию по силе сокращений детрузора при конкретном мочеиспускании. Они могут не отражать тех показателей, которых может достичь детрузор в оптимальных условиях [507]. Кроме того, они не дают информации по другому важному аспекту сокращений, а именно их длительности. Таких параметров не разработано. Наконец, низкая сила сокращения детрузора не обязательно подразумевает, что ее не хватит для оптимального мочеиспускания. В таблице 2 представлены различные параметры для измерения силы сокращения детрузора у женщин.

Таблица 2. Основные параметры, используемые для измерения сокращений детрузора у женщин
Параметр | Основа | Популяция | Показатель
--- | --- | --- | ---
Фактор Ватта [469] | Уравнение Хилла для сокращения мышц в сферическом органе с фиксированными константами, полученными в экспериментальных и клинических исследованиях | 8 бессимптомных женщин в возрасте 28-45 лет (медиана 34 года) | Параметры идеального мочеиспускания (форма урофлоуметрической кривой в виде колокола): WFмакс = 11-24 Вт/м2; неидеального мочеиспускания: 5-10 Вт/м2 Нормальный показатель WFмакс > 7 Вт/м2 (мнение экспертов, неизвестная популяция) [508]
Прогнозируемое изоволюметрическое давление детрузора (PIP; см H2O) и индекс сократимости детрузора (BCI, с использованием PIP в качестве индекса) | Отношение | Неизвестная популяция, преимущественно мужчины с доброкачественным увеличением предстательной железы | Классификация на основании мнения экспертов: >150: сильные сокращения 100-150: нормальные сокращения 50-100: слабые сокращения <50: очень слабые сокращения
Прогнозируемое изоволюметрическое давление детрузора (PIP1, см H2O) | Сравнение Qмакс и Рдет при Qмакс с результатами стоп-теста (формула: Рдет при Qмакс + Qмакс) | 100 женщин с ургентным недержанием мочи в возрасте 53-89 лет (в среднем 70) | 5-95-й процентили: 29-78 см H2O Средний показатель: 49 см H2O Медиана: 48 см H2O Предполагаемые стандартные значения: 30-75 см H2O
Тест с непрерывной окклюзией | Прямое измерение изоволюметрического мочеиспускания во время сокращения | 70 женщин с ургентным недержанием мочи в возрасте 53-89 лет (в среднем 70) | Среднее ± стандартное отклонение: 48,7 ± 24,4 см

##### 4.4.4. Лечение

Поскольку существуют различные причины и патогенетические механизмы развития гипоактивного мочевого пузыря у женщин, трудно разработать стратегии профилактики и лечения. Среди превентивных методик можно выделить раннюю диагностику после обширных операций или родов с целью профилактики отдаленных осложнений, связанных с длительным перерастяжением мочевого пузыря. Нервосберегающие методики при радикальных операциях на органах таза способствуют раннему восстановлению функции мочевого пузыря [476, 477].

Методы лечения гипоактивности детрузора у женщин включают дренирование мочевого пузыря, усиление сокращений детрузора, снижение уретрального сопротивления или их комбинацию [474]. Целью лечения является уменьшение выраженности симптомов и улучшение качества жизни для снижения риска осложнений, связанных с нарушением опорожнения мочевого пузыря, а также для выявления ситуаций, когда вмешательства нецелесообразны.

##### 4.4.4.1. Консервативное лечение

##### 4.4.4.1.1. Поведенческая терапия

Женщинам с нарушением чувствительности мочевого пузыря следует рекомендовать регулярное мочеиспускание или мочеиспускание по времени во избежание переполнения мочевого пузыря. Для улучшения опорожнения также рекомендуются вспомогательные маневры (напряжение мышц живота при достаточном расслаблении мышц тазового дна), наряду с двойным или тройным мочеиспусканием. Эффективность этих рекомендаций не оценивалась в условиях РКИ. Описана возможная связь между мочеиспусканием с избыточным напряжением мышц живота и развитием пролапса ОМТ [478]. По данным небольшого ретроспективного исследования у женщин с нейрогенным аконтрактильным детрузором, связанным со spina bifida, маневр Вальсальвы повышает риск пролапса прямой кишки по сравнению с чистой периодической самокатетеризацией [479].

##### 4.4.4.1.2. Тренировка расслабления мышц тазового дна с биологической петлей обратной связи

К настоящему времени не проводилось РКИ по расслаблению мышц тазового дна у женщин с гипоактивным мочевым пузырем. В отличие от общепринятого мнения в одном исследовании показано хорошее расслабление мышц тазового дна после сокращения [480], а в другом - увеличение скорости расслабления после одного сокращения на фоне ТМТД [481]. Известно, что за сокращением мышц следует их расслабление. Некоторые данные получены из детской урологии. Так, в РКИ сравнивали комбинацию расслаблений мышц тазового дна с биологической петлей обратной связи и поведенческой терапией (питьевой режим, мочеиспускание по времени, обучение туалету и диета) и только поведенческую терапию у детей с ненейрогенным гипоактивным мочевым пузырем и дисфункцией мочеиспускания. В группе тренировки расслаблений мышц наблюдалось уменьшение числа мочеиспусканий по сравнению с группой поведенческой терапии. Кроме того, в первой группе значительно снизились ООМ и время мочеиспускания, а Q,„kc увеличилась [482].

##### 4.4.4.1.3. Чистая периодическая самокатетеризация

Чистая периодическая самокатетеризация является наиболее часто применяемым методом при большом ООМ и задержке мочи [117]. Она позволяет снизить риск осложнений, включая ИМВП, нарушение функции верхних мочевыводящих путей, камни мочевого пузыря и парадоксальную ишурию и т.д. При этом неизвестно, влияет ли техника периодической катетеризации (стерильная или чистая), тип катетера (с покрытием или без) или другие стратегии на частоту ИМВП и других осложнений, а также удовлетворенность пациентов [483]. Применение гидрофильных катетеров связано с более низким риском ИМВП, но необходимо получить больше данных, поскольку в литературе представлена информация только по пациентам с нейрогенной дисфункцией [484]. Средняя частота катетеризации составляет 4-6 раз в день [485]. Чаще всего применяют катетеры размером 12-16 Ch. При асептической катетеризации для снижения риска ИВМП рекомендуется соблюдать оптимальную частоту 5 раз в сутки [485]. Следует отметить, что частота катетеризации зависит от индивидуальных потребностей и возможностей для профилактики хронического и повторного переполнения мочевого пузыря [486]. Необходимо тщательно консультировать всех пациентов по технике, частоте, оборудованию и нежелательным явлениям чистой периодической самокатетеризации в соответствии с принципами надлежащей клинической практики.

В Кокрейновском обзоре не получено данных о превосходстве какого-либо типа катетеров или режима катетеризации над другими [487]. Авторы описательного обзора пришли к выводу, что в отдельных группах пациентов одноразовые катетеры позволяют уменьшить травму уретры и частоту ИМВП [488].

##### 4.4.4.1.4. Постоянный катетер

Постоянный катетер является подходящим вариантом для женщин, у которых неэффективны другие варианты лечения и которые не могут проводить чистую периодическую самокатетеризацию. Осложнения включают ИМВП, образование камней и повреждение уретры. С целью минимизации риска повреждения уретры и болевого синдрома цистостома выглядит предпочтительнее, чем уретральный катетер [489].

##### 4.4.4.1.5. Внутрипузырная электростимуляция

Применяется для лечения дисфункции мочевого пузыря путем стимуляции афферентации A-дельта-механорецепторов, но ее эффективность зависит от сохранности афферентных путей и детрузора. В ретроспективном исследовании, включавшем 16 пациентов (11 женщин) со слабым детрузором вследствие длительного перерастяжения мочевого пузыря, сбалансированное мочеиспускание восстановилось в 2/3 случаев после внутрипузырной электростимуляции благодаря повышению сократимости детрузора [490].

##### 4.4.4.2. Лекарственная терапия

##### 4.4.4.2.1. Парасимпатомиметики

Теоретические подходы к фармакологическому лечению гипоактивного мочевого пузыря включают прямую стимуляцию мускариновых рецепторов детрузора с помощью агонистов, таких как карбахол или бетанехол, или ингибирование ацетилхолинэстеразы (фермента, который подавляет эндогенный агонист мускариновых рецепторов ацетилхолин) с помощью дистигмина, пиридостигмина или неостигмина.

При систематическом обзоре по парасимпатомиметикам у пациентов с гипоактивным мочевым пузырем найдено 10 РКИ (контрольная группа обычно получала плацебо или не получала лечения). Хотя в трех исследованиях показано улучшение по сравнению с контрольной группой, в шести исследованиях различий не выявлено, а в одном наблюдалось ухудшение. При этом отсутствуют данные о различиях между препаратами, схемами лечения или критериями эффективности [491]. Авторы обзора пришли к выводу, что данные литературы не указывают на пользу применения парасимпатомиметиков у женщин с гипоактивным мочевым пузырем, особенно учитывая частые и/или серьезные побочные эффекты (гастроинтестинальные, помутнение зрения, бронхоспазм и брадикардию).

##### 4.4.4.2.2. Альфа-блокаторы

Для улучшения опорожнения мочевого пузыря изучалось снижение инфравезикального сопротивления посредством симпатической блокады на уровне шейки мочевого пузыря/ уретры. В проспективном исследовании по тамсулозину показано сопоставимое улучшение у женщин с ИВО и гипоактивностью мочевого пузыря по параметрам урофлоуметрии (пропорция пациенток с хорошим терапевтическим ответом - 39,4 и 32,7% соответственно) [492]. В другом продольном исследовании, включавшем 14 женщин с гипоактивным детрузором, при приеме тамсулозина наблюдалось улучшение клинических и уродинамических параметров [493]. По данным проспективного РКИ с маскированием, комбинированная терапия альфа-блокаторами и холинергическими препаратами у пациенток с гипоактивным детрузором превосходит по эффективности монотерапию каждым из препаратов [494].

##### 4.4.4.2.3. Простагландины

Простагландины представляют собой прокинетические препараты, которые способствуют сокращению гладких мышц. В ряде исследований оценивали внутрипузырное введение простагландинов E2 и F2 для лечения задержки мочи после операции. В Кокрейновском систематическом обзоре показана статистически значимая связь между внутрипузырно вводимыми простагландинами и восстановлением мочеиспускания у пациентов с задержкой мочи после операции, несмотря на относительно низкую эффективность (32%) по сравнению с плацебо. Также следует отметить, что 95% ДИ был очень широким, а включенным в объединенный анализ РКИ не хватало статистической мощности и они имели методологические ограничения. Кроме того, оцениваемые явления встречались крайне редко, что обусловливает очень низкую убедительность доказательств [495]. Внутрипузырное введение простагландинов применяется редко, и необходимо провести больше исследований перед их внедрением в рутинную клиническую практику.

##### 4.4.4.3. Хирургическое лечение

##### 4.4.4.3.1. Стимуляция крестцового нерва

Стимуляция крестцового нерва одобрена FDA для лечения пациентов с необструктивной задержкой мочи. Механизм действия до конца не изучен, но, возможно, включает активацию афферентных сенсорных путей, модуляцию/активацию центральной нервной системы и подавление неправильной активации рефлекса напряжения.

В РКИ, в котором сравнивали стимуляцию крестцового нерва (n = 37) и стандартную терапию (n = 31), показано уменьшение среднего ООМ и увеличение объема мочеиспусканий в лечебной группе по сравнению с контрольной [496]. В метаанализе семи исследований среднее различие в уменьшении ООМ и увеличении объема мочеиспусканий составило 236 и 299 мл соответственно [497]. Эффективность стимуляции во время тестового периода достигает 33-90% (в среднем 54,2), а после постоянной имплантации - 55-100% (в среднем 73,9%), что указывает на важность правильного отбора пациентов [498].

О важности отбора свидетельствуют результаты исследования, в котором эффективность метода была ниже при наличии признаков механической обструкции, подозрении на отсутствие сократимости детрузора или нейрогенной дисфункции мочевого пузыря [499].

##### 4.4.4.3.2. Ботулотоксин типа A

Введение ботулотоксина типа A в наружный поперечнополосатый сфинктер уретры позволяет улучшить мочеиспускание у пациентов с гипоактивностью детрузора за счет снижения ИВО и рефлекса напряжения. В ряде ретроспективных исследований показано уменьшение выраженности симптомов, восстановление самостоятельного мочеиспускания и улучшение уродинамических параметров (снижение давления при мочеиспускании и/или максимального давления закрытия уретры, ООМ) [500, 501]. Симптоматический эффект нестойкий и обычно длится не более 3 месяцев.

##### 4.4.4.3.3. Трансуретральное рассечение шейки мочевого пузыря

В исследованиях с небольшой длительностью наблюдения, включавших женщин с рефрактерной гипоактивностью детрузора, проводилось трансуретральное рассечение шейки мочевого пузыря. В ретроспективной серии наблюдения у 40 из 82 женщин (48,8%) достигнуты удовлетворительные результаты (самостоятельное мочеиспускание с эффективностью >50%), но у 6 пациенток развилось стрессовое недержание мочи (6,1%), а у 2 - пузырно-влагалищные свищи (2,4%) [502].

##### 4.4.4.3.4. Миопластика

В ретроспективном многоцентровом исследовании описаны отдаленные результаты миопластики широчайшей мышцей спины у пациентов с гипоактивностью детрузора. Самостоятельное мочеиспускание восстановилось в 71% случаев, а средний ООМ составил 250 мл [503]. Эти результаты не подтверждались другими авторами.

##### 4.4.4.4. Резюме по методам лечения гипоактивного детрузора

Доказательства по большинству методов лечения гипоактивности детрузора имеют низкую убедительность. Чистая периодическая катетеризация остается золотым стандартом для уменьшения нежелательных последствий большого ООМ при неполноценном мочеиспускании, несмотря на низкую убедительность доказательств, на которых основана эта рекомендация.

##### 4.4.4.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по гипоактивному мочевому пузырю

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Абдоминальное напряжение с расслаблением мышц тазового дна позволяет улучшить опорожнение мочевого пузыря, но повышает риск пролапса ОМТ | 3
Тренировка расслабления мышц тазового дна позволяет увеличить объем мочеиспусканий, уменьшить ООМ и время мочеиспускания | 3
Чистая периодическая самокатетеризация эффективна у пациентов, которые не могут опорожнять мочевой пузырь | 3
Постоянный уретральный катетер и цистостома связаны с различными осложнениями, а также риском ИМВП | 3
У некоторых пациентов после длительного перерастяжения мочевого пузыря эффективна внутрипузырная электростимуляция | 3
Парасимпатомиметики не улучшают клинические и уродинамические параметры у больных с гипоактивным мочевым пузырем и часто вызывают побочные эффекты, в том числе серьезные | 1b
В небольшом числе публикаций показана эффективность альфа-блокаторов у женщин с гипоактивным мочевым пузырем | 2b
Доказательства очень низкой убедительности свидетельствуют о восстановлении самостоятельного мочеиспускания у пациентов с послеоперационной задержкой мочи после внутрипузырного введения простагландинов | 1a
Стимуляция крестцового нерва позволяет увеличить объем мочеиспускания и уменьшить ООМ у женщин с гипоактивностью детрузора | 1b
В небольшом числе публикаций показана эффективность введения ботулотоксина типа A в наружный сфинктер для улучшения мочеиспускания у женщин с гипоактивным мочевым пузырем | 3
Трансуретральное рассечение шейки мочевого пузыря позволяет улучшить мочеиспускание у женщин с гипоактивным мочевым пузырем, но может вызывать такие осложнения, как стрессовое недержание мочи и пузырно-влагалищные свищи | 3
В небольшом числе публикаций показана эффективность миопластики детрузора | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При невозможности полностью опорожнить мочевой пузырь рекомендуется осуществлять двухэтапное мочеиспускание | Слабая
Следует предупреждать женщин с гипоактивным мочевым пузырем, которые напрягают мышцы брюшной стенки во время мочеиспускания, о риске развития пролапса ОМТ | Слабая
Чистая периодическая самокатетеризация является стандартном лечения при невозможности полностью опорожнить мочевой пузырь | Сильная
Следует тщательно информировать пациенток о технике и рисках чистой периодической самокатетеризации | Сильная
Постоянный уретральный катетер или цистостома показаны только при неэффективности или невозможности использовать другие варианты опорожнения мочевого пузыря | Слабая
Внутрипузырная электрическая стимуляция не показана для лечения гипоактивного мочевого пузыря на рутинной основе | Слабая
Холиномиметики не показаны для лечения гипоактивного мочевого пузыря на рутинной основе | Сильная
Перед инвазивными методами лечения показаны альфа-блокаторы | Слабая
Женщинам с задержкой мочи после хирургического лечения можно предлагать внутрипузырное введение простагландинов только в рамках хорошо спланированных исследований | Слабая
Перед более инвазивными методами лечения можно предлагать введение ботулотоксина типа A в наружный сфинктер, если женщина проинформирована об отсутствии убедительных данных по эффективности | Слабая
При неэффективности консервативных методов лечения женщинам с гипоактивным мочевым пузырем показана стимуляция крестцового нерва | Сильная
Миопластика детрузора не показана для лечения гипоактивного мочевого пузыря на рутинной основе | Слабая

##### 4.4.5. Наблюдение

Клиническое течение гипоактивности мочевого пузыря у женщин до конца не изучено. В литературе не опубликовано когортных исследований с длительным наблюдением. Интервал между обследованиями зависит от характеристик пациентов, проводимого лечения и наличия осложнений.

#### 4.5. Инфравезикальная обструкция

##### 4.5.1. Введение

Инфравезикальная обструкция определяется как «обструкция во время мочеиспускания, характеризующаяся повышением давления детрузора и снижением скорости мочеиспускания» [1]. Диагноз устанавливается при измерении давления и скорости потока на уродинамическом исследовании.

Определение расстройств мочеиспускания представлено в разделе 4.4. У женщин расстройства мочеиспускания могут быть вызваны ИВО или гипоактивностью детрузора [1]. Поскольку также имеются и другие причины, не связанные с обструкцией, не рекомендуется употреблять два термина взаимозаменяемо. Еще один термин - дисфункциональное мочеиспускание является специфической и отдельной формой расстройств мочеиспускания с периодическим и/или флюктуирующим мочеиспусканием вследствие непроизвольных периодических сокращений периуретральных поперечнополосатых мышц во время мочеиспускания у лиц без неврологических нарушений [113].

##### 4.5.2. Эпидемиология, этиология и патогенез

##### 4.5.2.1. Эпидемиология

Распространенность ИВО у женщин варьирует. В литературе описаны показатели от 2,7 до 29% [504]. В крупном исследовании, в котором проводилось уродинамическое исследование женщинам с СНМ, частота ИВО составила около 20%. Сильные различия между исследованиями связаны с рядом факторов, например разными определениями и диагностическими критериями ИВО, различиями в популяциях и методологии исследований. Установленная распространенность СНМ, связанных с ИВО, у женщин ниже, чем у мужчин (18,7-18,9 и 24,3-24,7% соответственно [505]).

Распространенность СНМ связана с возрастом [54, 506, 507], количеством родов [54, 508], пролапсом ОМТ [54, 508] и антистрессовыми операциями в анамнезе [54, 508]. Долгое время считалось, что ИВО вызывает преимущественно миктурические симптомы [509], но по данным исследования, включавшего 1142 последовательных пациенток с СНМ, у женщин с ИВО могут преобладать накопительные симптомы, самым частым из которых является учащенное мочеиспускание в дневное время (69%) [504].

##### 4.5.2.2. Патофизиология

ИВО является одной из многих причин расстройств мочеиспускания у женщин. Обструкция может иметь анатомический (механический) или функциональный характер. При анатомической ИВО определяется физическое или механическое препятствие оттоку мочи, а при функциональной - обструкция связана не с анатомическими или нейрогенными нарушениями, а, как правило, с отсутствием расслабления шейки мочевого пузыря, сфинктера или мышц тазового дна, повышенным тонусом сфинктера уретры или сокращениями мышц тазового дна во время мочеиспускания, как у больных с дисфункциональным мочеиспусканием.

Механизмы анатомической (механической) обструкции включают наружное сдавление, фиброз, стриктуры, повреждение или изгиб уретры вследствие пролапса ОМТ. Другой причиной анатомической обструкции может быть прогрессирующая фибробластная реакция вокруг уретры, связанная с установкой сеток или слингов по поводу стрессового недержания мочи [462]. Согласно результатам ретроспективного исследования, частота механической обструкции у 192 женщин с ИВО составила 64% [504].

Функциональная обструкция может быть вызвана нарушением расслабления или сокращения шейки мочевого пузыря и/или сфинктера уретры, а также мышц тазового дна во время сокращений детрузора [509]. Во многих случаях не удается определить точную причину функциональной обструкции, однако она может быть связана с гиперактивностью симпатической нервной системы или гипертрофией гладких мышц шейки мочевого пузыря при первичной обструкции [510] или может иметь преимущественно поведенческий характер, как при дисфункциональном мочеиспускании [511].

##### 4.5.2.3. Этиология

Состояния, связанные с анатомической ИВО, включают пролапс ОМТ, антистрессовые операции в анамнезе, стриктуры уретры, меатостеноз, дивертикулы уретры, злокачественные опухоли уретры и парауретральные образования. К состояниям, приводящим к функциональной ИВО, относят первичную обструкцию шейки мочевого пузыря, дисфункциональное мочеиспускание и идиопатическую задержку мочи (синдром Фаулера).

При первичной обструкции шейка мочевого пузыря не открывается во время мочеиспускания в достаточной степени, несмотря на отсутствие анатомической обструкции [512]. Ее диагностируют у 4,6-16% женщин с расстройствами мочеиспускания [510].

Дисфункциональное мочеиспускание связано с непроизвольными сокращениями периуретральных мышц у женщин без неврологической патологии, вероятно вследствие неправильного обучения туалету [495]. Также имеются данные о связи между дисфункциональным мочеиспусканием и сексуальным насилием в анамнезе [513].

Идиопатическая задержка мочи, также известная как синдром Фаулера, является первичным расстройством, проявляющимся гипертрофией мышечных волокон наружного сфинктера уретры, который не расслабляется во время мочеиспускания. Она приводит к снижению сократимости детрузора за счет усиления рефлекса напряжения. Чаще всего, но не всегда идиопатическая задержка мочи развивается у молодых женщин и характеризуется увеличением объема и активности/тонуса сфинктера, что может быть вызвано влиянием гормонов [514].

Альфа-адреноблокаторы, например псевдоэфедрин, часто содержащиеся в деконгестантах, могут вызывать функциональную обструкцию вследствие стимулирующего эффекта с последующим сокращением шейки мочевого пузыря и развитием задержки мочи [515].

Функциональная ИВО у женщин также может быть связана с неврологическими заболеваниями, которые не описываются в настоящих рекомендациях [9].

##### 4.5.3. Классификация

##### 4.5.3.1. Анатомическая инфравезикальная обструкция

Анатомическая ИВО развивается вследствие физического или механического препятствия оттоку мочи.

##### 4.5.3.2. Функциональная инфравезикальная обструкция

Функциональная ИВО устанавливается при отсутствии анатомических или нейрогенных причин нарушения оттока мочи; как правило, связана с отсутствием расслабления или повышением тонуса шейки мочевого пузыря и/или сфинктера, а также мышц тазового дна (табл. 3).

В настоящих рекомендациях не описываются нейрогенные причины функциональной ИВО [9].

Таблица 3. Основные причины инфравезикальной обструкции у женщин
Функциональная ИВО | Анатомическая ИВО
--- | ---
Первичная обструкция шейки мочевого пузыря дисфункциональное мочеиспускание идиопатическая задержка мочи (синдром Фаулера) | Стриктура уретры антистрессовые операции Пролапс ОМТ дивертикул уретры карункул уретры Злокачественные опухоли уретры Парауретральные образования

##### 4.5.3.3. Рекомендации по классификации инфравезикальной обструкции

Рекомендация | СР
--- | ---
Необходимо использовать стандартизированную классификацию ИВО у женщин (анатомическая или функциональная), в том числе в исследованиях при описании характеристик пациенток | Сильная

##### 4.5.4. Диагностика

Хотя диагноз ИВО у женщин устанавливается по результатам исследования «давление - поток», его можно заподозрить при клиническом исследовании или по данным неинвазивных методов.

##### 4.5.4.1. Сбор анамнеза

При сборе анамнеза можно выявить различные СНМ, не только относящиеся к фазе мочеиспускания. Женщины могут обращаться только после развития осложнений ИВО, включая рецидивные ИМВП, хроническую задержку мочи или острые/хронические болезни почек [504]. В литературе представлены противоречивые данные по роли симптомов в диагностике ИВО в небольших ретроспективных исследованиях [516, 517]. Сложности при оценке роли симптомов связаны с тем, что у многих женщин с ИВО также имеются другие уродинамические изменения. В крупном исследовании, включавшем более 5000 женщин с СНМ, ИВО установлена в 163 случаях, и в 54% случаев выявлены сопутствующие нарушения [518].

##### 4.5.4.2. Клиническое обследование

К настоящему времени не опубликовано работ, посвященных оценке физикального исследования у женщин с подозрением на ИВО. Тем не менее общепринято, что физикальное исследование является основной частью обследования, поскольку позволяет осмотреть уретру и влагалище на предмет возможных причин обструкции, а также исключить патологию тазового дна, которая может приводить к функциональной ИВО.

##### 4.5.4.3. Урофлоуметрия и объем остаточной мочи

Снижение Qмакс и/или чувство неполного опорожнения мочевого пузыря могут быть связаны со слабостью сокращений детрузора или наличием ИВО, функциональной или анатомической. В ретроспективном исследовании (n = 157) оценивали возможность дифференцировать два типа ИВО с помощью урофлоуметрии [511]. Авторы пришли к выводу, что, несмотря на совпадение многих показателей, Qмакс ниже при анатомической обструкции. В крупном ретроспективном анализе изучали роль урофлоуметрии и ООМ. У 800 из более чем 1900 пациенток с СНМ при уродинамическом исследовании диагностирована ИВО [519]. Частота функциональной ИВО была более чем в 6 раз выше, чем анатомической/механической, что не соответствует результатам большинства других эпидемиологических исследований по ИВО у женщин. Авторы показали, что, хотя на основании скорости мочеиспускания нельзя точно диагностировать ИВО, ООМ >200 мл позволяет дифференцировать дисфункцию шейки мочевого пузыря от других причин ИВО с площадью под ROC- кривой 0,69. Напротив, в ретроспективном исследовании, включавшем 101 женщину со стрессовым недержанием мочи, наблюдалась хорошая корреляция между изменениями на урофлоуметрии и уродинамическим диагнозом обструкции (phi = 0,718) [520].

##### 4.5.4.4. Ультразвуковое исследование

Основная роль УЗИ у женщин с ИВО заключается в диагностике возможных осложнений, например утолщения стенки мочевого пузыря или гидронефроза. Диагностические возможности УЗИ изучались в систематическом обзоре 2021 г., включавшем 16 нерандомизированных исследований. Результаты свидетельствуют об умеренной совокупной чувствительности и высокой специфичности в отношении толщины детрузора, а в 6 исследованиях, посвященных оценке массы мочевого пузыря на УЗИ, описана высокая чувствительность и специфичность [521]. В проспективном исследовании типа «случай - контроль» оценивали диагностические возможности УЗИ у 27 пациенток с цистоскопически подтвержденной обструкцией шейки мочевого пузыря [522]. При сравнении эластографии сдвиговой волны и акустического воздействия силового импульса в диагностике ИВО у женщин авторы небольшого исследования пришли к выводу о более высокой точности второго метода, но при этом наиболее эффективной была их комбинация.

##### 4.5.4.5. Магнитно-резонансная томография

Роль МРТ в обследовании женщин с подозрением на ИВО до конца не определена. Хотя метод позволяет оценить анатомию структур таза, в литературе нет публикаций о его применении для диагностики ИВО. У пациентов со стриктурой уретры на МРТ можно определить степень периуретрального фиброза, хотя его прогностическое и клиническое значение неизвестно [523].

##### 4.5.4.6. Электромиография

Электромиография (ЭМГ) активно изучается в подгруппе женщин с ИВО, связанной с идиопатической задержкой мочи и отсутствием расслабления сфинктера уретры на фоне высокого тонуса (синдром Фаулера). Изменение активности может быть вызвано отсутствием расслабления сфинктера, повышением уретрального давления и, посредством усиления рефлекса напряжения, плохой чувствительностью мочевого пузыря и снижением силы сокращения детрузора [513, 524]. Специфические изменения на ЭМГ у пациентов с высоким тонусом и отсутствием расслабления сфинктера включают сложные повторяющиеся разряды и замедление залпов, хотя они также встречаются у здоровых лиц без симптомов [525, 526]. В анализ женщин с расстройствами мочеиспускания включено 65 исследований, но лишь в отдельных публикациях оценивали диагностическую роль ЭМГ [462]. Авторы пришли к выводу, что во время мочеиспускания или при отсутствии расслабления сфинктера может наблюдаться повышение активности мышц тазового дна на ЭМГ, что в сочетании с результатами исследования «давление - поток» позволяет дифференцировать функциональную и анатомическую обструкцию. В ретроспективное исследование включено 157 женщин с примерно одинаковой частотой функциональной и анатомической обструкции. Согласно результатам, низкая активность на ЭМГ характерна для анатомической обструкции [511]. Дополнительные нейрофизиологические тесты, включая ЭМГ анального сфинктера, оценку бульбокавернозного рефлекса и вызванных сенсорных потенциалов срамного нерва, позволяют оценить целостность корешков соматических нервов S2-4, однако их клиническое значение у женщин с ИВО, не связанной с неврологическими заболеваниями, не изучено [513].

##### 4.5.4.7. Уретроцистоскопия

Уретроцистоскопия применяется для визуализации анатомической/механической обструкции и дает информацию о ее природе, локализации и степени выраженности. Поскольку анатомическую ИВО могут вызывать злокачественные опухоли органов таза, уретроцистоскопия является обязательным этапом обследования. У женщин с ИВО, связанной со стриктурой уретры, эффективна калибровка просвета. В литературе описаны различные пороговые значения, от 14 до 20 Ch [527].

##### 4.5.4.8. Уродинамическое и видеоуродинамическое исследование

Исследование «давление - поток» является краеугольным камнем диагностики ИВО. Характерные изменения включают сочетание низкой скорости мочеиспускания и высокого давления детрузора [512]. Несмотря на общепринятые критерии ИВО и ряд публикаций по роли уродинамического исследования у мужчин [528], уродинамические критерии ИВО у женщин остаются предметом дискуссий [509]. В течение последних 20 лет разработан ряд критериев, но ни один из них не считается стандартным из-за отсутствия валидации [409, 529]. Одной из самых часто применяемых является номограмма Blaivas и Groutz, в которой учитываются Qm„c и максимальное давление детрузора, измеренное во время уродинамического исследования [530], однако она переоценивает обструкцию [531]. Nitti и соавт. предложили добавлять флюороскопическое изображение в качестве видеоуродинамического критерия обструкции, который стали часто применять [76]. Следует отметить, что оба метода не валидированы, в том числе не определена их прогностическая значимость в отношении результатов лечения [74].

В крупном ретроспективном исследовании, включавшем 1914 пациентов, у 810 из которых диагностирована ИВО, при анализе ROC-кривой определен ряд уродинамических критериев для повышения диагностической точности видеоуродинамического исследования [519]:

- Pдет при Qмакс 30 см H2O и выше для дифференцирования ИВО от дисфункции мочевого пузыря и нормальных результатов (площадь под ROC-кривой 0,78);

- число Abrams-Griffith более 30 30 для дифференцирования анатомической и функциональной ИВО (площадь под ROC-кривой 0,66);

- Pдет при Qмакс 30 см H2O и выше в дифференциации дисфункционального мочеиспускания и плохого расслабления наружного сфинктера (площадь под ROC-кривой 0,93).

Solomon и Greenwell разработали номограмму для диагностики ИВО у женщин, которая напоминает номограмму ICS для ИВО у мужчин [532]. Она позволяет рассчитать женский индекс ИВО с помощью формулы, сильно напоминающей формулу для мужчин: BOOIf = Pдет при Qмакс - 2,2 х Qмакс. При этом отличается ее интерпретация:

- BOOIf <0: вероятность обструкции <10%;

- 5 <BOOIf <18: неоднозначный показатель, вероятность обструкции не менее 50%;

- BOOIf >18: вероятность обструкции 90%.

Номограмма Solomon-Greenwell первой прошла валидацию. В исследовании 21 последовательной женщины, которым проводилось лечение ИВО, авторы показали улучшение всех уродинамических параметров (Qмакс, Рдет при Qмакс BOOIf) у женщин с отсутствием симптомов после операции [533].

В проспективном исследовании, включавшем 103 пациентки, предложен другой уродинамический параметр - площадь под кривой давления детрузора во время мочеиспускания (с поправкой на объем мочеиспускания) [534]. Авторы пришли к выводу, что данный показатель обладает самой высокой дискриминирующей способностью в диагностике ИВО у женщин. Внешней валидации этого метода не проводилось.

Микционная цистоуретрография, а также ее комбинация с исследованием «давление - поток» позволяют оценить локализацию обструкции. Типичные изменения включают:

- рентгенологические признаки обструкции между шейкой мочевого пузыря и дистальным отделом уретры на фоне стойкого сокращения детрузора [76];

- отсутствие изменения формы шейки мочевого пузыря на воронкообразную/наличие ригидной шейки при первичной обструкции;

- проксимальное расширение с дистальным сужением уретры у женщин со стриктурой или гипертонусом мышц тазового дна.

Женщины с нарушениями мочеиспускания, особенно функциональной ИВО, часто не могут осуществить микцию во время (видео)уродинамического исследования. Неспособность расслабить мышцы тазового дна усиливает рефлекс напряжения, который ограничивает сокращения детрузора.

##### 4.5.4.9. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике инфравезикальной обструкции

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Для точного диагноза ИВО у женщин недостаточно сбора анамнеза и оценки СНМ | 3
Урофлоуметрия не позволяет с высокой точностью диагностировать ИВО у женщин | 3
УЗИ не позволяет с высокой точностью диагностировать ИВО у женщин | 2b
ЭМГ недостаточно, чтобы с высокой точностью постановить диагноз ИВО женщинам, хотя ее можно использовать в комбинации с исследованием «давление - поток» и для дифференциации анатомической и функциональной обструкции | 3
Цистоуретроскопия позволяет визуализировать анатомические/механические причины обструкцию и дает информацию по ее характеру, локализации и выраженности | 4
Стандартным методом диагностики ИВО у женщин является уродинамическое исследование, включая видеофлюороскопию | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При подозрении на ИВО у женщин необходимо проводить сбор анамнеза и выполнить тщательное физикальное исследование | Сильная
Для диагностики ИВО у женщин недостаточно одной урофлоуметрии | Сильная
При подозрении на анатомическую ИВО у женщин показана уретроцистоскопия | Сильная
При подозрении на ИВО у женщин показано уродинамическое исследование | Сильная

##### 4.5.5. Лечение

Различные методы лечения направлены на снижение инфравезикального сопротивления для улучшения оттока мочи, опорожнения мочевого пузыря и уменьшения выраженности миктурических и накопительных симптомов [74, 509, 529]. Выбор метода лечения, как правило, зависит от причины обструкции.

##### 4.5.5.1. Консервативное лечение

##### 4.5.5.1.1. Изменение образа жизни

Целью поведенческой терапии является улучшение или коррекция неправильных привычек мочеиспускания посредством анализа и изменения связи между симптомами и окружающей средой, образом жизни и привычками. Поведенческая терапия обычно направлена на индивидуальные потребности, симптомы и обстоятельства пациента и может включать такие элементы, как обучение нормальному мочеиспусканию, самоконтролю симптомов и изменению факторов образа жизни, которые могут влиять на симптомы, избеганию запоров и изменению техники мочеиспускания. В конечном счете данные методики направлены на улучшение координации и синергизма детрузора и сфинктера [74, 509, 529].

Подавляющее большинство отдельных компонентов самолечения не оценивалось в исследованиях, и большинство рекомендаций составлены по результатам консенсуса. Общие мероприятия, описанные выше, могут способствовать устранению симптомов ИВО, но их количественный эффект оценить невозможно.

##### 4.5.5.1.2. Тренировка мышц тазового дна ± петля биологической обратной связи

ТМТД направлена на улучшение функции мышц тазового дна и стабильности уретры. В контексте ИВО физиотерапия помогает обучить пациентов расслаблять мышцы тазового дна и поперечнополосатый сфинктер во время мочеиспускания. Сокращение мышц, особенно у женщин с дисфункцией тазового дна, позволяет значительно снизить давление покоя во влагалище и поверхностную активность на ЭМГ [480].

Как отмечалось в разделе, посвященном гипоактивному мочевому пузырю (4.4.4.1.2), большинство исследований по ТМТД при дисфункциональном мочеиспускании проводились у детей.

##### 4.5.5.1.3. Электрическая стимуляция

Применение электродов, которые обеспечивают контролируемые сокращения и расслабление мышц тазового дна, теоретически может способствовать расслаблению наружного сфинктера и тазового дна, хотя в литературе не изучалась эффективность данного метода у женщин с ИВО.

##### 4.5.5.1.4. Использование вагинального пессария

Интравагинальные устройства, например пессарии, используют с целью устранения миктурических симптомов и улучшения опорожнения мочевого пузыря за счет физической коррекции обструкции, вызванной пролапсом ОМТ. В проспективном исследовании у 17 из 18 пациенток (94%) с цистоцеле III-IV стадии и диагностированной при уродинамическом исследовании ИВО (Рдет при Qмакс >25 см H2O, Qмакс <15 мл/сек) восстановилось адекватное мочеиспускание после установки пессария. Авторы не описали других результатов [535]. В литературе не представлено отдаленных показателей эффективности вагинальных пессариев при ИВО.

##### 4.5.5.1.5. Устройства для сбора мочи

Устройства для сбора мочи включают абсорбирующие изделия, которые носят пациенты. Женщины с ИВО используют их для социального удержания мочи в случае хронической задержки и парадоксальной ишурии. Устройства для сбора мочи обычно применяются в виде временной меры. К настоящему времени не опубликовано исследований по результатам или осложнениям при использовании устройств для сбора мочи в лечении ИВО у женщин. Несмотря на отсутствие исследований, посвященных только пациенткам с ИВО, во многих публикациях изучали женщин с недержанием мочи, причиной которого могла быть ИВО.

##### 4.5.5.1.6. Катетеризация

При большом количестве остаточной мочи вследствие ИВО можно устранить обструкцию, дренируя мочу. Катетеризация может иметь лечебную цель или проводиться в качестве дополнения к бужированию, уретротомии или рассечению шейки мочевого пузыря. Существует два способа катетеризации - чистая периодическая самокатетеризация или установка постоянного катетера [117].

В случае развития транзиторных затруднений мочеиспускания после антистрессовых операций в большинстве случаев можно выполнить краткосрочную катетеризацию. Части женщин с хронической задержкой мочи можно проводить чистую периодическую катетеризацию или установить постоянный катетер [462].

В небольшом РКИ изучали эффективность чистой периодической самокатетеризации для профилактики рецидива после внутренней оптической уретротомии по поводу стриктуры уретры. В лечебной группе самокатетеризацию проводили два раза в день в течение недели, один раз в день в течение 4 недель и далее один раз в неделю в течение 7 недель после уретротомии. В группе катетеризации чаще отсутствовал рецидив стриктуры, диагностированный по уретрографии и урофлоуметрии через 12 недель после операции (78,5 и 55,4%) [536]. Эти данные совпадают с результатами Кокрейновского систематического обзора, в котором показано снижение риска рецидива при самостоятельном бужировании у мужчин со стриктурой уретры [537].

В исследовании, включавшем 20 женщин с дисфункцией мочеиспускания после TVT, которым проводилась программная самокатетеризация, общая частота устранения симптомов составила 59% (ООМ <100 мл). У половины пациенток сохранилось нормальное мочеиспускание в течение 12 недель [538].

Информация по чистой периодической самокатетеризации представлена в разделе 4.4.4.1.3.

##### 4.5.5.1.7. Интрауретральные устройства

Интрауретральные устройства представляют собой короткий силиконовый катетер, имеющий внутренний клапан и помповый механизм, устанавливаемый в уретру. Клапанный механизм управляется с помощью внешнего устройства, позволяющего активировать клапан и опорожнить мочевой пузырь. В конце мочеиспускания помпа перестает вращаться и клапан закрывается, чтобы обеспечить удержание мочи. Данное устройство заменяют один раз в месяц.

Только в одном исследовании описано применение данного устройства у 92 женщин с расстройствами мочеиспускания различной этиологии, включая рассеянный склероз, операции на малом тазу, лучевую терапию ОМТ, сахарный диабет, стеноз позвоночного канала или повреждение спинного мозга. В 60% случаев потребовалось удаление устройства из-за дискомфорта, подтекания мочи или технических сложностей. При отдаленном наблюдении еще 20% пациенток отказались от устройства. Остальные женщины были удовлетворены лечением, и ООМ составил <100 мл. Нежелательные явления включали миграцию устройства в мочевой пузырь (n = 6) и симптоматические ИМВП (n = 4) [539, 540]. В литературе отсутствуют отдаленные данные по применению уретральных вставок.

##### 4.5.5.1.8. Экстракорпоральная магнитная стимуляция

Во время экстракорпоральной магнитной стимуляции пациент сидит на устройстве, которое обеспечивает постоянные сокращения и расслабления мышц тазового дна за счет повторной магнитной стимуляции двигательных нервных волокон. Экстракорпоральная магнитная стимуляция способствует сокращению мышц тазового дна с их последующим расслаблением с заданной частотой и интервалом. В последующем пациенты могут научиться самостоятельно сокращать или расслаблять мышцы, тем самым развивая способность расслаблять тазовое дно во время мочеиспускания [541].

В небольшом проспективном нерандомизированном исследовании (n = 60) сравнивали алфузозин с электромагнитной стимуляцией и комбинацию двух методов у женщин с функциональной ИВО. Авторы показали увеличение Qмакс и уменьшение показателя шкалы IPSS во всех группах, но на фоне комбинированной терапии улучшение качества жизни по шкале IPSS было более выраженным [541].

##### 4.5.5.1.9. Резюме по данным литературы и рекомендации по консервативному лечению инфравезикальной обструкции

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ТМТД с биологической петлей обратной связи приводит к расслаблению мышц тазового дна и наружного сфинктера уретры у женщин с дисфункциональным мочеиспусканием | 3
В литературе не опубликовано данных по эффективности электростимуляции в лечении ИВО у женщин | Не доступно
Вагинальный пессарий позволяет повысить эффективность мочеиспускания у женщин с цистоцеле 3-4-й степени и ИВО | 3
Регулярная чистая периодическая самокатетеризация после уретротомии эффективна в профилактике рецидива стриктуры уретры | 1b
Чистая периодическая самокатетеризация у женщин с расстройствами мочеиспускания после операции TVT позволяет устранить симптомы в 59% случаев | 3
При использовании интрауретральных устройств уменьшается ООМ, но в большинстве случаев требуется их удаление из-за осложнений | 3
У женщин с функциональной ИВО экстракорпоральная магнитная стимуляция в комбинации с алфузозином превосходит по эффективности данные методы в виде монотерапии | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
ТМТД у женщин с ИВО направлена на расслабление мышц | Слабая
Приоритетом исследований должно быть изучение механизмов и влияния ТМТД на координированное расслабление мышц во время мочеиспускания | Сильная
Женщинам с цистоцеле 3-4-й степени и ИВО можно предложить вагинальный пессарий, если имеются противопоказания или они отказываются от других методов лечения | Слабая
Женщинам с ИВО можно предложить устройства для сбора мочи при развитии недержания, но не в качестве метода лечения | Слабая
Женщинам со стриктурой уретры или ИВО, связанной с антистрессовыми операциями, показана чистая периодическая катетеризация | Слабая
Женщинам с ИВО не показана установка интрауретральных устройств | Сильная

##### 4.5.6. Фармакологическое лечение

##### 4.5.6.1. Альфа-блокаторы

Считается, что альфа-блокаторы позволяют устранить СНМ, связанные с ИВО у женщин, за счет расслабления гладких мышц шейки мочевого пузыря, приводящего к уменьшению инфравезикального сопротивления [542].

В систематические обзоры по применению альфа-блокаторов у женщин, как правило, включают исследования, в которых участвовали пациентки с СНМ и расстройствами мочеиспускания. Не во всех исследованиях требовалось подтверждение ИВО [543, 544]. В обзорах показано уменьшение выраженности симптомов и улучшение уродинамических параметров на фоне приема альфа-блокаторов [543-545]. В метаанализе 14 РКИ, посвященных сравнению альфа-блокаторов и плацебо у женщин с СНМ, выявлено уменьшение выраженности симптомов в лечебной группе (среднее отклонение -1,60; p = 0,004), хотя при этом отсутствовали различия в Q.^, ООМ и нежелательных явлениях [578]. Это противоречит результатам проспективных исследований без группы сравнения, в которых наблюдается уменьшение выраженности миктурических и накопительных симптомов, показателя шкалы обеспокоенности и улучшение уродинамических параметров (Q„akc, ООМ, Рдет при Qмакс, максимальное давление закрытия уретры) на фоне приема альфа-блокаторов по сравнению с исходным уровнем [492, 493, 546-548].

В систематическом обзоре по применению альфа-блокаторов у женщин с ИВО, проведенном рабочей группой, найдено одно плацебоконтролируемое РКИ, одно РКИ, посвященное сравнению двух типов альфа-блокаторов, и шесть проспективных исследований без группы сравнения [150]. В единственном плацебоконтролируемом РКИ представлен анализ подгруппы женщин с уродинамически подтвержденной ИВО (на основании номограммы Bladder и Groutz). Согласно результатам, через 8 недель терапии отсутствовали различия по изменению показателя шкалы IPSS, доменов шкалы IPSS, Qмакс, ООМ и данных дневника мочеиспусканий между группой алфузозина (n = 58) и плацебо (n = 59). Следует отметить, что авторы не проводили ЭМГ и/или микционную цистоуретрографию для дифференциации дисфункционального мочеиспускания и первичной обструкции шейки мочевого пузыря [549].

Лишь в одном РКИ сравнивали эффективность различных типов альфа-блокаторов. В небольшом исследовании с длительностью наблюдения 3 месяца, включавшем 37 женщин с показателем шкалы IPSS >8 баллов, Qмакс <12 мл/сек и ООМ >50 мл, сравнивали тамсулозин и празозин. В группе тамсулозина была выше удовлетворенность лечением (16/20 и 9/20). В обеих лечебных группах наблюдалось уменьшение показателя шкалы симптомов, однако авторы не проводили сравнения между группами. При этом в группе тамсулозина снижение показателя шкалы AUA было более выраженным. Нежелательные явления чаще встречались при приеме празозина (13 и 1) [550].

##### 4.5.6.2. Препараты, расслабляющие поперечнополосатые мышцы

Баклофен представляет собой агонист гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), который осуществляет свое действие через ГАМК-ергические интернейроны в интермедиолатеральном столбе крестцового отдела позвоночника, ответственные за расслабление поперечнополосатого сфинктера во время мочеиспускания.

В плацебоконтролируемом РКИ с переходом между группами оценивали эффективность и безопасность четырехнедельного курса баклофена (10 мг 3 р/сут внутрь) у 60 женщин с ИВО, диагностированной по повышению активности на ЭМГ на фоне стойкого сокращения детрузора во время мочеиспускания. В группе баклофена наблюдалось снижение числа мочеиспусканий, Рдет при Qмакс и увеличение Qмакс по сравнению с группой плацебо. При этом между группами не выявлено различий по ООМ, максимальной цистометрической вместимости и максимальному давлению закрытия уретры. Частота нежелательных явлений была сопоставимой, и самые частые жалобы включали сонливость, головокружение и тошноту. Важным ограничением исследования было отсутствие исходов, описываемых пациентами, для оценки симптомов и качества жизни [551].

##### 4.5.6.3. Эстрогены

При атрофическом уретрите, связанном с дефицитом эстрогенов, наблюдается относительное снижение податливости стенки уретры, которое может обусловливать обструкцию у женщин постменопаузального возраста. С теоретической точки зрения терапия эстрогенами должна быть эффективной, однако в литературе не опубликовано исследований по их применению для лечения ИВО у женщин.

##### 4.5.6.4. Силденафил

Силденафил, ингибируя фосфодиэстеразу 5 типа, повышает уровень NO в сфинктере уретры у женщин, тем самым способствуя расслаблению уретры. В плацебоконтролируемом РКИ с переходом между группами, включавшем 20 женщин с частичной или полной задержкой мочи или обструктивным мочеиспусканием, высоким максимальным давлением закрытия уретры и повышенным объемом сфинктера по данным УЗИ (>1,6 см), не выявлено различий с группой плацебо, несмотря на улучшение показателей шкалы симптомов и уродинамических параметров по сравнению с исходным уровнем в группе силденафила [552].

##### 4.5.6.5. Тиреотропин-рилизинг-гормон

Тиреотропин-рилизинг-гормон является нейротрансмиттером, который вызывает расслабление уретры [553]. Точный механизм действия не изучен.

В небольшом РКИ, включавшем 16 женщин с затрудненным мочеиспусканием, 8 пациенток (3 с ИВО) рандомизировали в группу 200 мкг в/в тиреотропин-рилизинг-гормона, а 8 (3 с ИВО) - в группу физиологического раствора. Между группами не выявлено различий по снижению длины функционального профиля и максимальному давлению закрытия уретры, несмотря на снижение показателей в лечебной группе по сравнению с исходным уровнем. Авторы не проводили анализ подгруппы женщин с ИВО [553].

##### 4.5.6.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по фармакологическому лечению

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Альфа-блокаторы позволяют уменьшить выраженность симптомов, но не влияют на уродинамические параметры по сравнению с плацебо | 1a
Тамсулозин эффективнее празозина в уменьшении выраженности симптомов | 1b
Неселективные альфа-блокаторы имеют высокую частоту нежелательных явлений | 1b
Пероральный баклофен превосходит плацебо по увеличению Qмакс и Рдет при Qмакс, но не другим уродинамическим параметрам. Его влияние на симптомы плохо описано | 1b
Силденафил не превосходит по эффективности плацебо в уменьшении выраженности симптомов или улучшении уродинамических параметров у женщин с ИВО | 1b
В исследованиях, включавших женщин с нарушениями мочеиспускания смешанной этиологии, не выявлено различий в уродинамических параметрах между тиреотропин-рилизинг-гормоном и плацебо | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Селективные альфа-блокаторы показаны женщинам с функциональной ИВО по нерецептурным показаниям после обсуждения преимуществ и побочных эффектов | Слабая
Пероральный баклофен показан женщинам с ИВО, особенно при повышенной активности на ЭМГ и длительных сокращениях детрузора во время мочеиспускания | Слабая
Женщинам с ИВО можно назначать силденафил в рамках хорошо спланированного исследования | Сильная
Тиреотропин-рилизинг-гормон не показан для лечения ИВО у женщин | Сильная

##### 4.5.7. Хирургическое лечение

##### 4.5.7.1. Введение ботулотоксина в сфинктер

Ботулотоксин ингибирует пресинаптический выброс ацетилхолина, что приводит к снижению тонуса сфинктера уретры. Кроме того, считается, что он вызывает выброс норадреналина в уретре, препятствуя гиперактивности сфинктера [554].

В литературе представлены только небольшие серии наблюдений по применению ботулотоксина при ИВО у женщин. В большинстве исследований были смешанные популяции без анализа подгрупп или расстройства мочеиспускания могли быть связаны не только с ИВО. Ни в одном из исследований по введению ботулотоксина типа A не оценивали только женщин с ИВО.

В систематический обзор включено несколько небольших серий наблюдений, в которых женщинам с дисфункциональным мочеиспусканием периуретрально вводили различные дозы ботулотоксина типа A. Результаты свидетельствуют об уменьшении выраженности симптомов, ООМ и Рдст при мочеиспускании. В более крупных исследованиях у взрослых пациентов (мужчин и женщин, n >100) эффективность составила 86-100% [554].

В двойном слепом плацебоконтролируемом РКИ (n = 73) сравнивали введение ботулотоксина типа A в дозе 100 Ед и физиологического раствора. По сравнению с плацебо показано более выраженное снижение показателя шкалы IPSS и увеличение объема мочеиспускания у 31 пациента (обоих полов) с дисфункциональным мочеиспусканием. Критерии включали вид шейки в форме волчка на флюороскопии, плохое расслабление сфинктера уретры на ЭМГ, нормальное или повышенное давление при мочеиспускании, низкую скорость мочеиспускания и/или прерывистую струю, ООМ >300 мл и низкую эффективность мочеиспускания. Между группами не выявлено различий по другим уродинамическим параметрам [555]. Авторы не проводили анализ подгруппы женщин.

В двух небольших сериях наблюдений женщин с ИВО описано введение ботулотоксина типа A в дозе 100 Ед в сфинктер. Результаты свидетельствуют об уменьшении выраженности симптомов, показателей шкал обеспокоенности и ООМ [513, 556]. В первом исследовании также описано увеличение Qмакс и улучшение статического профиля уретрального давления [513]. Средний интервал без симптомов составил 16,8 недели [556]. Осложнения включали ИМВП и временную потребность в периодической катетеризации. Ни у одной из пациенток не развилось стрессового недержания мочи.

##### 4.5.7.2. Стимуляция крестцового нерва

Электростимуляция снижает тонус уретры, а стимуляция крестцового нерва также позволяет блокировать ингибиторные афферентные импульсы от уретры, которые подавляют нормальные сокращения мочевого пузыря.

В литературе не опубликовано сравнительных исследований по нейромодуляции у женщин с ИВО. В большинство публикаций (ретроспективные серии) по женщинам с расстройствами мочеиспускания включали смешанные популяции пациенток, которым проводилось лечение по различным показаниям. В подгруппе женщин с задержкой мочи не выполнялось уродинамического определения характера задержки мочи или не представлено отдельных результатов по пациенткам с задержкой.

В анализе 60 женщин, которым проводилась стимуляция крестцового нерва по поводу задержки мочи, связанной с ИВО (профиль уретрального давления >100 см H2O, повышенный объем сфинктера уретры >1,8 мл и изменения на ЭМГ со сложными повторяющимися разрядами и замедлением залпов), при среднем периоде наблюдения 4 года самостоятельное мочеиспускание было восстановлено в 72% случаев. У пациенток, которым по-прежнему требовалась чистая периодическая самокатетеризация до двух раз в день, уменьшилась потребность в ней (степень не указана). В исследовании описано 99 осложнений и проведены 63 ревизии. В половине случаев проводилась одноэтапная имплантация, а в половине - двухэтапная. При этом пропорция женщин, которым требовалась самокатетеризация, была выше в группе двухэтапной имплантации (27 и 17%). В группе одноэтапной имплантации чаще наблюдались осложнения (определялись как требующие госпитализации или ревизии по поводу отсутствия ответа и миграции электродов) [557].

##### 4.5.7.3. Операции при пролапсе органов малого таза

Пластика пролапса ОМТ позволяет разрешить ИВО за счет коррекции изгиба уретры, вызванного пролапсом, или устранения компрессии уретры тазовыми органами [74, 509, 529]. В литературе не опубликовано сравнительных исследований по пластике пролапса ОМТ у женщин с ИВО.

При ИВО, связанной с пролапсом ОМТ, можно выполнить корректирующие операции. По данным обзоров, в большинстве случаев после пластики цистоцеле наблюдается улучшение мочеиспускания [462, 558]. В многоцентровом проспективном исследовании, включавшем 277 женщин с симптоматическим пролапсом ОМТ 2-й стадии и выше, наблюдалось уменьшение выраженности симптомов и ООМ через год после операции [559].

В ретроспективном исследовании показано увеличение средней Qмакс и снижение Ρдет при Qмакс после лапароскопической сакрокольпопексии у женщин в возрасте >65 лет. Несмотря на улучшение показателя шкалы симптомов ГАМП (OABSS), изменений по шкале ICIQ-SF не выявлено [560].

##### 4.5.7.4. Бужирование уретры

Бужирование уретры подразумевает последовательное введение бужей в уретру для растяжения вызывающей обструкцию фиброзной ткани и расширения просвета. Бужирование считается методом первой линии при подозрении на стриктуру уретры [527]. Обычно проводится бужирование до 30-40 Ch. К настоящему времени не описано стандартной техники; описано бужирование до 43 Ch, хотя другие авторы бужируют до 30-35 Ch.

В систематический обзор по лечению стриктур уретры у женщин включено три исследования по бужированию уретры. В объединенном анализе (n = 93) средняя эффективность при бужировании до 41 Ch и среднем периоде наблюдения 46 месяцев составила 49%. Рецидив в среднем развивается через 12 месяцев. У женщин, которым ранее не проводилось лечения, эффективность (по мнению авторов) составила 58% по сравнению с 27,2% при рецидиве стриктуры после предыдущего бужирования [561].

В РКИ, включавшем 50 женщин с ГАМП и подтвержденной при уродинамическом исследовании ИВО (Qмакс <15 мл/сек при объеме мочеиспускания >100 мл и/или ООМ >200 мл при отсутствии стриктуры уретры), сравнивали влияние цистоскопии и гидродистензии с бужированием уретры (n = 22) и только цистоскопии (n = 28) при длительности наблюдения 6 недель. Во второй группе цистоскопии чаще наблюдалось сохранение ургентности через 6 недель и 6 месяцев. В обеих группах не отмечалось улучшения уродинамических параметров. Следует с осторожностью интерпретировать более выраженное улучшение качества жизни по данным опросника King’s Health Questionnaire (KHQ) у пациенток, которым не проводилось бужирование, учитывая исходно более высокий показатель. Кроме того, ни в одной из групп через 6 недель не наблюдалось изменений Qмакс, ООМ, объема мочеиспускания или Рдет при Qмакс, что ставит под сомнение роль этих двух методов в лечении ИВО. Кроме того, у 6 женщин развилось стрессовое недержание мочи (12%) [562].

В проспективном исследовании 86 женщин с первичной стриктурой уретры сравнивали бужирование по требованию и периодическое бужирование до 24 Ch (каждые 2 месяца). Результаты свидетельствуют об увеличении QИакс и уменьшении ООМ, однако в группе периодического бужирования изменение было более выраженным [563].

Основным осложнением бужирования является усиление или появление стрессового недержания мочи, однако оно встречается реже, чем после уретротомии или уретропластики. Пациентки также описывает учащенное мочеиспускание и ургентность после бужирования [564].

##### 4.5.7.5. Уретротомия

При уретротомии проводится рассечение уретры эндоскопически или уретротомом. Операция показана при сужении уретры и позволяет рассечь рубцовую ткань, вызывающую обструкцию [74, 509, 529, 564]. В литературе не проводилось сравнительных исследований по уретротомии при ИВО у женщин.

В проспективном исследовании 10 пациенток со стриктурой уретры оценивали изменение качества жизни после уретротомии до 40 Ch с последующим бужированием раз в неделю в течение 6 недель. Результаты свидетельствуют об улучшении показателя шкалы IPSS, качества жизни, объема мочеиспускания, Q„kC и ООМ через 6 месяцев. При длительном наблюдении (в среднем 82 месяца) сохранялось только уменьшение ООМ и улучшение качества жизни [565].

##### 4.5.7.6. Рассечение/резекция шейки мочевого пузыря

Трансуретральное рассечение шейки мочевого пузыря позволяет уменьшить сопротивление за счет раскрытия гипертрофированных мышц шейки у женщин с первичной обструкцией. Операция включает один разрез на 12 часах, или два разреза на 5 и 7 часах, 2 и 10 часах, 3 и 9 часах, или четыре разреза на 3, 6, 9 и 12 часах с помощью резектоскопа и ножа Коллинза, холодного ножа или лазера. Ряд авторов дополнительно проводят резекцию шейки мочевого пузыря с 5 до 7 часов.

В литературе опубликованы исследования по рассечению или резекции шейки мочевого пузыря у женщин с ИВО без сравнительной группы. В обзоре публикаций по лечению обструкции шейки эффективность составила 76-100% [512].

В ретроспективном исследовании 17 женщин с ИВО сравнивали рассечение шейки с V-Y- реконструкцией по технике Несбита с помощью различных рентгенологических, эндоскопических и уродинамических методов. Результаты свидетельствуют о сопоставимом уменьшении выраженности симптомов и ООМ между двумя методами. При этом рассечение шейки дает преимущество по времени операции и катетеризации, рентгенологическим изменениям, переливанию крови и частоте осложнений [566].

В ряде проспективных серий наблюдений описано улучшение показателей шкалы IPSS, качества жизни, Qмакс, Рдет при Qмакс и ООМ по сравнению с исходным уровнем, вне зависимости от локализации разреза, типа энергии или длительности наблюдения [567-570].

В самой крупной серии наблюдений пациенток с первичной обструкцией шейки мочевого пузыря (n = 84; диагностированной по отсутствию изменения формы шейки во время микционной цистоуретрографии, Рдет >20 см H2O и Qмакс <12 мл/сек) эффективность лечения составила 84,5% (улучшение показателей шкалы IPSS, качества жизни, Qмакс, Рдет при Qмакс) при среднем периоде наблюдения 27,4 месяца (6-78). Осложнения включали пузырно-влагалищный свищ (3,6%), стрессовое недержание мочи (4,7%) и стриктуру уретры (3,6%) [567].

В литературе не проводилось сравнения различных методов рассечения (локализации и длины разреза, техники - холодным ножом, электроинструментом, лазером; с или без резекции шейки). В исследовании, включавшем 84 пациентки, после выполнения разреза на 5 и 7 часах описано развитие пузырно-влагалищного свища и стрессового недержания мочи, в отличие от больных, которым проводили разрез на 2 и 10 часах [567].

Осложнения включают стрессовое недержание мочи, необходимость в повторной операции и рецидив. Частота послеоперационного стрессового недержания мочи составляет 3-33% [512].

##### 4.5.7.7. Уретропластика/реконструкция уретры

При протяженных стриктурах у женщин проводится хирургическая реконструкция уретры. Описан ряд техник уретропластики с использованием вагинальных или лабиальных лоскутов, а также вагинальных и буккальных трансплантатов после рассечения фиброзной ткани, вызывающей обструкцию уретры [571]. Также применяются лоскуты мочевого пузыря [572] и тканевые трансплантаты, созданные с помощью тканевой инженерии [572].

В зависимости от положения заплаты выделяют дорзальные, вентральные или циркулярные доступы. Дорзальный доступ лучше обеспечивает механическую поддержку и дает хорошо кровоснабжаемое ложе для лоскута или трансплантата, но сопровождается более высоким риском повреждения сфинктера и тел клитора. Хирурги лучше владеют вентральным доступом, который не требует обширной мобилизации уретры. При этом он чаще осложняется уретровлагалищными свищами, хотя точный риск неизвестен [527].

При анализе исследований эффективность уретропластики составляет 57-100% [573]. В объединенном анализе 6 исследований по применению вагинального или лабиального лоскута показана эффективность 91% при среднем периоде наблюдения 32 месяца. Уретропластика с использованием вагинального или лабиального трансплантата эффективна в 80% случаев при среднем периоде наблюдения 22 месяца.

В 7 исследованиях описано использование трансплантатов слизистой ротовой полости со средней эффективностью 94% при среднем периоде наблюдения 15 месяцев [527]. В обзоре исследований по дорзальной уретропластике буккальным трансплантатом эффективность составила 62-100% (объединенный показатель 86%) [574]. Частота рецидива стриктуры при среднем периоде наблюдения 32 месяца составляет 23,1% [573].

##### 4.5.7.8. Уретролиз

При развитии ИВО у женщин после антистрессовых операций может потребоваться хирургическое высвобождение уретры из рубцов с целью восстановления ее подвижности. Уретролиз может включать удаление периуретральных швов и рубцовой ткани.

В литературе не опубликовано сравнительных исследований по уретролизу. В сериях наблюдений эффективность определяли как увеличение скорости мочеиспускания и уменьшение ООМ, уменьшение выраженности или устранение симптомов и улучшение качества жизни или уродинамических параметров [575-577]. В одной из публикаций у 39% пациенток после уретролиза развилось стрессовое недержание мочи [577].

В другом исследовании показана связь сохранения СНМ с интервалом времени до уретролиза [578].

##### 4.5.7.9. Удаление/иссечение/рассечение/ослабление синтетических слингов

Хирургическое лечение женщин с ИВО после установки мидуретрального слинга включает ослабление, рассечение или разделение слинга, а также иссечение и/или его удаление [462].

В ряде небольших ретроспективных исследований с использованием различных методов ревизии (рассечение, частичное или полное иссечение) показана хорошая эффективность в уменьшении выраженности симптомов, восстановлении мочеиспускания, снижении ООМ и улучшении уродинамических параметров. Лишь у небольшого числа пациенток развился рецидив стрессового недержания, как правило в меньшей степени, чем до установки слинга. В исследованиях показано стойкое сохранение эффекта, включая удержание мочи.

У 63 женщин с расстройствами мочеиспускания и ООМ >100 мл после установки слинга сравнивали различные операции, включая ревизию (разделение (n = 46) или частичное иссечение (n = 13) в виде монотерапии или комбинации с дополнительной антистрессовой операцией (n = 4). Общая эффективность хирургического лечения (ООМ <150 мл) составила 87%. При этом авторы не выявили различий между различными методиками. В группе частичного иссечения слинга без одновременной антистрессовой операции чаще требовалось лечение поводу рецидива стрессового недержания мочи (23% и 2,2 и 0) [579].

У пациенток, которым проводится ревизия слинга в сроки позднее чем 180 дней после его установки, риск рецидива стрессового недержания мочи ниже, чем при операции в более ранние сроки (15 и 46%) [580].

##### 4.5.7.10. Резюме по данным литературы и рекомендации по хирургическому лечению инфравезикальной обструкции

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Введение ботулотоксина типа A в сфинктер позволяет уменьшить выраженность симптомов и улучшить уродинамические параметры | 2
Стимуляция крестцового нерва способствует восстановлению самостоятельного мочеиспускания и снижению потребности в чистой периодической самокатетеризации у большинства женщин с ИВО, связанной с идиопатической задержкой мочи | 3
При одноэтапной установке нейромодулятора выше риск осложнений и ревизии | 3
Пластика пролапса ОМТ способствует уменьшению ООМ и выраженности СНМ | 3
Бужирование уретры у женщин позволяет уменьшить выраженность симптомов ГАМП, но при этом не всегда наблюдается улучшение уродинамических параметров | 1b
Программное бужирование более эффективно, чем бужирование по требованию | 3
Бужирование уретры не дает стойкого эффекта, и при длительном наблюдении требуется повторное лечение | 3
У женщин с ИВО внутренняя оптическая уретротомия с последующим периодическим бужированием позволяет уменьшить выраженность симптомов и улучшить уродинамические параметры | 3
Рассечение шейки мочевого пузыря у женщин с ИВО приводит к уменьшению выраженности симптомов и улучшению уродинамических параметров | 3
После рассечения шейки мочевого пузыря в редких случаях развиваются осложнения, включая пузырно-влагалищный свищ, стрессовое недержание мочи и стриктуру уретры | 3
У женщин с ИВО, связанной со стриктурой уретры, эффективна уретропластика лоскутом или трансплантатом, которая позволяет значительно уменьшить выраженность симптомов, улучшить показатели качества жизни и уродинамические параметры по сравнению с исходным уровнем | 3
Уретропластика превосходит бужирование уретры по влиянию на качество жизни и Qмакc | 2
При длительном наблюдении показана высокая частота рецидива стриктур после уретропластики | 3
Уретролиз у женщин с нарушениями мочеиспускания после антистрессовых операций позволяет уменьшить выраженность симптомов, улучшить показатели качества жизни и уродинамические параметры |
Отсроченное выполнение уретролиза может сопровождаться сохранением расстройств мочеиспускания | 3
Ревизия слинга у женщин с задержкой мочи или нарушениями мочеиспускания и большим ООМ после антистрессовых операций позволяет уменьшить выраженность симптомов и ООМ, улучшить уродинамические параметры, а также восстановить самостоятельное мочеиспускание | 3
Ревизия слинга связана с риском рецидива стрессового недержания мочи | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Женщинам с функциональной ИВО показано введение ботулинического токсина типа A в сфинктер | Слабая
Женщинам с функциональной ИВО показана стимуляция крестцового нерва | Сильная
Коррекция пролапса ОМТ позволяет уменьшить выраженность нарушений мочеиспускания | Слабая
Женщинам со стриктурой уретры, вызывающей инфравезикальную обструкцию, показано бужирование, но следует обсудить высокую вероятность повторного лечения | Слабая
Женщинам с ИВО, вызванной стриктурой уретры, показана внутренняя оптическая уретротомия с последующим самостоятельным бужированием, но следует обсудить низкую отдаленную эффективность и риск стрессового недержания мочи | Слабая
Бужирование уретры или уретротомия не показаны для лечения ИВО, связанной с установкой синтетического слинга, из-за риска эрозии слинга через уретру | Слабая
Следует информировать женщин о низкой отдаленной эффективности внутренней оптической уретротомии (только в отношении ООМ и качества жизни) | Слабая
Женщинам с ИВО, вызванной склерозом шейки мочевого пузыря, показано рассечение шейки | Слабая
Следует информировать женщин, которым планируется рассечение шейки мочевого пузыря, о небольшом риске развития стрессового недержания мочи, пузырновлагалищного свища или стриктуры уретры | Сильная
Женщинам с ИВО, связанной с рецидивом стриктуры уретры после первичного лечения, показана уретропластика | Слабая
Следует информировать женщин о возможном рецидиве стриктуры в отдаленные сроки после уретропластики | Слабая
Женщинам с затрудненным мочеиспусканием после антистрессовых операций показан уретролиз | Слабая
При развитии задержки мочи или выраженных затруднений мочеиспускания после установки слинга показана ревизия (иссечение рубцов, рассечение, частичное или полное удаление) | Сильная
Следует информировать женщин о риске рецидива стрессового недержания мочи после ревизии слинга и необходимости проведения повторной/одновременной антистрессовой операции | Сильная

##### 4.5.8. Наблюдение

Учитывая риск ухудшения мочеиспускания или нарушения функции почек при сохранении и прогрессировании обструкции, женщинам с ИВО показано регулярное наблюдение, в особенности после лечения для исключения рецидива. После лечения (например, бужирования, уретротомии или уретропластики) обследование проводится для исключения рецидива стриктуры.

##### 4.6. Ноктурия

Согласно определению ICS 2002 г., ноктурия представляет собой жалобу пациента на необходимость пробуждения в ночное время один и более раз, чтобы осуществить мочеиспускание. В 2019 г. вышло количественное определение ноктурии: «количество раз, которое пациент должен пробуждаться в течение основного периода сна от момента засыпания до начала бодрствования» [581]. В систематический обзор, проведенный рабочей группой ЕАУ по недержанию мочи, включены публикации до 2017 г. включительно [582]. В 2020 г. выполнен дополнительный поиск, при котором найдены дополнительные публикации.

##### 4.6.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Распространенность ноктурии варьирует в зависимости от возраста. У женщин в возрасте 20-40 лет показатели составляют 4-18% (два и более эпизодов за ночь) по сравнению с 28-62% в возрасте 70 лет и старше [583]. По данным исследования 1000 взрослых лиц, проживающих в домах престарелых, частота ноктурии у женщин связана с возрастом, афроамериканской расой, недержанием мочи в анамнезе, отеками нижних конечностей и артериальной гипертензией [622]. При анализе более 5000 взрослых лиц в возрасте 30-79 лет частота ноктурии составила 28%, а дополнительными факторами риска были повышенный индекс массы тела, заболевания сердца, сахарный диабет 2-го типа и прием диуретиков [585]. В систематическом обзоре и метаанализе с умеренным качеством данных по системе GRADE показано, что увеличение встречаемости ноктурии при артериальной гипертензии более выражено у лиц негроидной и азиатской расы (в 1,2-1,3 раза), вне зависимости от возраста и индекса массы тела [586]. Согласно результатам другого систематического обзора с умеренным качеством данных по системе GRADE, ноктурия связана с 1,2-кратным повышением риска падений и 1,3-кратным повышением риска переломов [587]. Авторы систематического обзора и метаанализа пришли к выводу, что ноктурия связана с повышением риска летального исхода в 1,3 раза [587].

Ноктурия имеет многофакторную этиологию, которая включает урологические и неурологические причины. К урологическим состояниям, при которых может развиваться ноктурия, относят ГАМП, ИВО, гипоактивность детрузора и дисфункциональное мочеиспускание. Неурологические причины включают полиурию (в том числе ночную полиурию), застойную сердечную недостаточность, апноэ во сне, синдром беспокойных ног, заболевания периферических сосудов, прием пищи в ночное время, гравитационные отеки и избыточный прием жидкости [588]. Учитывая различную этиологию ноктурии, описан ряд возможных патофизиологических механизмов, включая: (1) полиурию (сахарный диабет, первичная полидипсия, несахарный диабет); (2) ночную полиурию (поведенческая, периферические отеки, обструктивное апноэ во сне, глюкозурия, гормональные нарушения и заболевания сердца); (3) снижение вместимости мочевого пузыря (синдром ГАМП/гиперактивность детрузора, дисфункция тазового дна, ИВО, фармакологические препараты, камни нижних мочевыводящих путей или опухоли, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря); и (4) первичные или вторичные нарушения сна [589].

У женщин постменопаузального возраста относительный дефицит эстрогенов способствует реализации патофизиологических механизмов развития ноктурии [590].

##### 4.6.2. Классификация

Kлассификация ноктурии зависит от информации, полученной из дневников мочеиспускания. Ряд параметров считаются особенно важными [591]:

- объем ночного диуреза – общий объем мочи в ночное время (включая первое утреннее мочеиспускание, но без учета последнего мочеиспускания перед сном);

- максимальный объем мочеиспускания – самый большой объем мочеиспускания за 24 часа;

- индекс ноктурии – объем ночного диуреза, разделенный на максимальный объем мочеиспускания;

- индекс ночной полиурии – объем ночного диуреза, разделенный на объем суточного диуреза;

- образование мочи в ночное время – объем ночного диуреза, разделенный на длительность сна в часах.

После анализа данных параметров можно классифицировать ноктурию в зависимости от физиологических отклонений, которые могут ее вызывать:

- полиурия;

- ночная полиурия;

- уменьшение вместимости мочевого пузыря;

- нарушения сна.

##### 4.6.3. Диагностика

ДиагностикаОбследование пациентов с ноктурией включает тщательный сбор анамнеза и физикальное исследование с акцентом на расстройствах сна, питьевой режим, сопутствующие СНМ, заболевания сердечно-сосудистой и эндокринной систем, почек, урологический анамнез и прием лекарственных препаратов [591, 592]. Существует ряд специфических шкал, включая ICI Questionnaire-nocturia, Nocturia Quality of Life Questionnaire (N-QoL) и Nocturia Impact Diary, часть из которых разработаны для мужчин. Кроме того, для выявления причин ноктурии разработано несколько скрининговых инструментов, например Targeting the individual’s Aetiology of Nocturia to Guide Outcomes (TANGO) [593-595]. Исследование PLANET (PLanning Appropriate Nocturia Evaluation and Treatment) было посвящено изучению полезного инструмента для сбора анамнеза, названного SCREeN. Вопросы направлены на оценку сна и функции сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной системы и почек [596].

Дневники мочеиспусканий представляют собой важнейший метод диагностики у любого пациента с ноктурией, и дальнейшее обследование зависит от полученной информации. Анализ дневников позволяет рассчитать параметры, описанные в разделе 4.6.2. Низкая вместимость мочевого пузыря проявляется снижением объема порций мочи в течение только ночных часов или на протяжении всех суток. Данная информация позволяет заподозрить урологические расстройства, такие как ГАМП, ИВО или гипоактивность детрузора. Глобальная полиурия определяется как объем суточного диуреза более 40 мл/кг [597] и может встречаться при сахарном или несахарном диабете. Критерии ночной полиурии зависят от возраста: пороговый показатель для объема ночного диуреза у лиц до 65 лет - 20%, старше 65 лет - 33%. Ночная полиурия развивается при нарушениях циркадного ритма, сердечнососудистых заболеваниях, апноэ во сне или расстройствах сна [591]. По данным крупного исследования, проведенного в европейских и американских клиниках и включавшего почти 2000 пациентов, ночная полиурия является причиной ноктурии у 89% пациентов, которым проводится лечение по поводу СНМ (например, ГАМП или доброкачественное увеличение предстательной железы) [598].

В качестве альтернативы у мужчин изучали дневники мочеиспусканий, заполняемые только в ночное время [599]. Результаты свидетельствуют о приемлемой чувствительности и специфичности дневника ночных мочеиспусканий по сравнению со стандартным дневником в отношении большинства параметров. Дневники ночных мочеиспусканий не позволяют диагностировать суточную полиурию, и они не прошли валидацию у женщин.

Авторы систематического обзора 2022 г. с консенсусом по методу номинальных групп на основании результатов 14 обсервационных исследований смешанной популяции рекомендуют выполнять анализы крови на функцию почек, щитовидной железы, гликированный гемоглобин и кальций при первичном обследовании пациентов с ноктурией [600-602].

Нарушения сна имеют важное значение при ноктурии, но зачастую им не уделяется должного внимания. Авторы систематического обзора 2022 г. с консенсусом по методу номинальных групп на основании результатов 13 обсервационных исследований смешанной популяции (9 когортных, 3 срезовых и 1 типа «случай-контроль») рекомендуют использовать скрининговые вопросы для установления клинического диагноза расстройств сна (бессонницы, синдрома беспокойных ног/периодических движений конечностями во сне и парасомнии) для проведения консервативного лечения в рамках первичного оказания помощи [601].

##### 4.6.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике ноктурии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Сбор анамнеза является важнейшей частью обследования женщин с ноктурией | 4
Специализированные опросники чувствительны к изменению симптомов | 3
Дневники мочеиспусканий позволяют рассчитать важные индексы и в ряде случаев выявить причину ноктурии | 3
Дневники мочеиспусканий, заполняемые только в ночное время, оценивали исключительно у мужчин | 3
При первичном обследовании пациентов с ноктурией необходимо выполнять анализы крови на функцию почек, щитовидной железы, гликированный гемоглобин и кальций | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо тщательно собирать анамнез у женщин с ноктурией | Сильная
Валидированные опросники следует использовать при первичном и повторном обследовании женщин с ноктурией, а также после лечения | Слабая
Для оценки ноктурии у женщин рекомендуется заполнять дневники мочеиспусканий за три дня | Сильная
Для оценки ноктурии у женщин не рекомендуется использовать дневники с указанием только ночных мочеиспусканий | Слабая
В рамках первичного обследования женщин с ноктурией в качестве основного симптома рекомендуется проводить скрининг на нарушения сна и оценивать функцию почек, щитовидной железы, гликированный гемоглобин и кальций | Сильная

##### 4.6.4. Лечение

При оценке результатов исследований, посвященных лечению ноктурии, важно учитывать клинический эффект, поскольку статистически значимое различие можно получить даже при очень небольшом снижении количества эпизодов.

##### 4.6.4.1. Консервативное лечение

В литературе оценивали не все компоненты самостоятельно проводимого лечения, и большинство рекомендаций составлены по результатам консенсуса. Приведенные ниже мероприятия могут быть эффективными, но их количественный эффект оценить невозможно:

- ограничение приема жидкости в определенное время;

- отказ/снижение потребления кофеина или алкоголя;

- техники отвлечения;

- тренировка мочевого пузыря;

- ТМТД;

- анализ применяемых препаратов;

- лечение запоров.

Следует отметить сильные различия в опубликованных данных по консервативному лечению ноктурии. В систематический обзор [582] включено три исследования [603-605], в которых показана эффективность ТМТД, но в другом исследовании получены противоположные результаты [606].

Наиболее убедительные доказательства получены в дополнительном анализе проспективного РКИ (n = 131), в котором основным критерием включения было недержание мочи с преобладанием ургентного компонента. Согласно результатам, ТМТД, в том числе 4 сеанса с биологической петлей обратной связи, позволяют снизить количество эпизодов ноктурии на 0,5 эпизода за ночь (медиана), что превосходит показатели для антимускариновых препаратов или плацебо [603]. В этом исследовании получены доказательства умеренной убедительности.

В небольшом РКИ рандомизировали 50 женщин с нарушениями мочеиспускания в соотношении 1: 1 в группу тренировки мочевого пузыря с ТМТД и контрольную группу (без лечения). Результаты свидетельствуют о субъективном снижении выраженности ноктурии [604]. В другом РКИ, включавшем всего 24 пациенток, сравнивали ТМТД и ее комбинацию с чрескожной электростимуляцией нерва (TENS) [605]. Хотя авторы не выявили различий между группами, изменение числа эпизодов ноктурии до и после лечения было статистически значимым в обеих группах. Тем не менее исследованию не хватило статистической мощности по мнению самих авторов. В этих двух исследованиях получены доказательства низкой убедительности. В крупном рандомизированном исследовании более высокой эффективности с двумя группами и параллельным дизайном (n = 647; женщины) сравнивали влияние поведенческих программ ТМТД без наблюдения специалиста в рамках 2-часового занятия и 20-минутное видео по профилактике недержания мочи. Через 3 и 12 месяцев между группами не наблюдалось различий в выраженности ноктурии, но через 24 месяца в первой группе было выше количество эпизодов ноктурии (ОШ: 0,5; 95% ДИ: 0,3-0,7; p = 0,005) по сравнению с группой 20-минутного видео, хотя авторы пришли к выводу, что полученных данных недостаточно, чтобы расценивать какой-либо из методов как более эффективный [605].

В многоцентровом открытом РКИ оценивали, эффективна ли когнитивная поведенческая терапия (КПТ) с использованием самооценки с помощью контрольного списка при ноктурии в смешанной популяции (n = 78, 30 женщин). Средняя эффективность в группе КПТ составила 64,4%. По данным опросника IPSS Q7 между группами не наблюдалось различий в частоте ночных мочеиспусканий через 4 недели, но количество эпизодов ноктурии по дневнику мочеиспусканий было ниже в группе КПТ (1,9±0,9), чем в контрольной группе (2,4±1,3; p=0,039) [607].

При дополнительном анализе проспективного РКИ, включавшего 210 женщин с ургентным недержанием мочи, сравнивали изменение количества эпизодов ноктурии и недержания мочи в ночное время в группе толтеродина замедленного высвобождения (4 мг) и его комбинации с ТМТД [606]. Между группами не выявлено различий, но при этом авторы подчеркивают, что истинное снижение количества эпизодов ноктурии в обеих группах было незначительным. В этом исследовании получены доказательства низкой убедительности.

В РКИ, в котором сравнивали индивидуальные и групповые ТМТД, дополнительным оцениваемым критерием было количество пациентов с двумя и более эпизодами ноктурии [319]. В обеих группах наблюдалось сопоставимое улучшение, и через год наблюдения более чем у 30% женщин с двумя и более эпизодами ноктурии их количество составило <2.

В небольшом одноцентровом РКИ (n = 39) проводилось сравнение функциональной магнитной стимуляции с отсутствием лечения. Результаты свидетельствуют о снижении числа эпизодов ноктурии (вместе с частотой мочеиспусканий и количеством прокладок) на фоне лечения [608].

В систематическом обзоре и метаанализе пяти РКИ, включавших лиц обоих полов, показана эффективность терапии постоянным давлением в дыхательных путях у пациентов с обструктивным апноэ во сне, которые предъявляли жалобы на ноктурию [609]. На фоне терапии отмечалось снижение среднего числа эпизодов ноктурии более чем на два за ночь.

##### 4.6.4.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по консервативному лечению ноктурии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Индивидуальные или групповые ТМТД сопоставимы по эффективности в уменьшении количества эпизодов ноктурии | 1b
В большинстве исследований, посвященных ТМТД в лечении ноктурии у женщин с дополнительными СНМ, показаны положительные результаты по сравнению с плацебо и антимускариновыми препаратами | 1b
При ноктурии, связанной с обструктивным апноэ во сне, терапия непрерывным положительным давлением в дыхательных путях позволяет уменьшить количество эпизодов ноктурии | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Женщинам с СНМ необходимо давать рекомендации по образу жизни перед или на фоне лечения | Сильная
Женщинам с ноктурией и недержанием мочи или другими накопительными симптомами показана ТМТД (индивидуальная или групповая) | Сильная
Женщинам с ноктурией и анамнестическим указанием на обструктивное апноэ во сне показана консультация сомнолога для оценки возможности проведения терапии непрерывным положительным давлением в дыхательных путях | Сильная

##### 4.6.4.2. Фармакологическое лечение

##### 4.6.4.2.1. Десмопрессин

Десмопрессин представляет собой синтетический аналог вазопрессина и чаще всего применяется для лечения ноктурии, связанной с ночной полиурией. В литературе опубликован систематический обзор [582], в который вошли три исследования, включавшие только женщин. При этом из исследований со смешанной популяцией можно получить больше дополнительных данных. Самые первые публикации датируются 1982 г. В одноцентровом исследовании с переходом между группами 25 пациенток получали 20 мкг десмопрессина или плацебо, показано снижение объема ночного диуреза через 6 недель [610]. В многоцентровом международном двойном слепом РКИ (n = 141) пациентки получали десмопрессин в дозе 0,1, 0,2 и 0,4 мг внутрь перед сном [611]. Период титрации повышал вероятность положительного результата лечения, поскольку исключались пациенты, у которых препарат неэффективен. Через три недели наблюдалось снижение частоты ночных мочеиспусканий и объема ночного диуреза. В другом многоцентровом двойном слепом РКИ рандомизировали 58 женщин в 5 групп (плацебо (n = 12), десмопрессин 10 мкг (n = 12), десмопрессин 25 мкг (n = 11), десмопрессин 50 мкг (n = 11) и десмопрессин 100 мкг (n = 12)) с длительностью наблюдения 4 недели [612]. Результаты свидетельствуют о дозозависимом ответе и более высокой эффективности препарата у женщин. В группах с более высокими дозами наблюдалось уменьшение объема ночного диуреза. Десмопрессин превосходил плацебо по изменению индекса полиурии, которое было более выраженным при использовании более высоких доз десмопрессина. В этих трех исследованиях получены доказательства низкой убедительности.

Для повышения эффективности десмопрессина у женщин с ГАМП и ночной полиурией можно дополнительно назначать антимускариновые препараты, как показано в многоцентровом РКИ (n = 97) [613]. В дополнительном анализе исследования, посвященного сравнению комбинированной терапии (десмопрессин 25 мкг и толтеродин 4 мг; n = 49) и монотерапии (толтеродин 4 мкг/плацебо, n = 57) в течение трех месяцев, показано снижение объема ночного диуреза и увеличение времени до первого мочеиспускания в ночное время в пользу комбинированной терапии. В этом исследовании получены доказательства умеренной убедительности.

Результаты трех РКИ объединены для анализа профиля нежелательных явлений десмопрессина, в частности гипонатриемии [514]. Авторы пришли к выводу, что большинство пациентов переносят препарат без развития клинически значимой гипонатриемии, но ее риск повышается с возрастом и более низким исходным уровнем натрия. Они рекомендовали проводить тщательный мониторинг уровня натрия крови у пожилых пациентов и не назначать препарат больным с исходно низким уровнем натрия.

##### 4.6.4.2.2. Антимускариновые препараты

В систематическом обзоре [582] найдено три РКИ, в которых сравнивали антимускариновые препараты (оксибутинин 2,5 мг/сут [603] и толтеродин 4 мг/сут [606, 613]). В дополнительном анализе проспективного РКИ (n = 131) показано уменьшение числа эпизодов ноктурии у женщин, которые в течение 8 недель получали 2,5 мг оксибутинина немедленного высвобождения (с возможностью самостоятельной титрации и эскалации дозы до 5 мг 3 р/сут) по сравнению с плацебо [603]. У пациенток, получавших оксибутинин в комбинации с поведенческой терапией, отмечалось снижение числа эпизодов ноктурии по сравнению с группой плацебо и монотерапией оксибутинином. В многоцентровом РКИ оценивали эффективность толтеродина тартрата 4 мг в виде монотерапии или комбинации с поведенческой терапией у 305 женщин в течение 8 недель [606]. В обеих группах наблюдалось снижение среднего числа ночных мочеиспусканий и недержания мочи в ночное время по сравнению с исходным уровнем, однако между группами не выявлено различий. В этом исследовании получены доказательства умеренной убедительности.

В РКИ, включавшем 97 женщин с ночной полиурией и ГАМП, сравнивали комбинированную терапию (десмопрессин 25 мкг/толтеродин 4 мг, n = 49) и монотерапию (толтеродин 4 мг/плацебо) в течение трех месяцев. В обеих группах наблюдалось снижение среднего числа ночных мочеиспусканий по сравнению с исходным уровнем [613]. В этом исследовании получены доказательства умеренной убедительности.

В хорошо спланированном крупном сравнительном исследовании проводилось лечение 407 женщин с ГАМП и ноктурией в течение 4 недель [615]. Пациентки получали толтеродин в режиме монотерапии или в комбинации с эстазоламом (бензодиазепин). В обеих группах наблюдались изменения количества эпизодов ноктурии по сравнению с исходным уровнем (основной оцениваемый критерий). Согласно результатам, комбинированная терапия превосходила по эффективности монотерапию в снижении числа эпизодов ноктурии, ургентности и ургентного недержания мочи (за 24 часа) и объеме порции мочи. В этом исследовании получены доказательства очень низкой убедительности.

В небольшом многоцентровом РКИ сравнивали пластыри с оксибутинином и мирабегрон в отношении качества жизни, связанного с ноктурией, у женщин с ГАМП. Оба препарата положительно влияют на показатель шкалы N-QoL через 4 недели терапии, но мирабегрон становится более эффективным после 8 недель. Кроме того, мирабегрон более эффективно снижает частоту мочеиспусканий и потребление жидкости в ночное время, способствуя увеличению длительности нефрагментированного сна через 8 недель [616].

##### 4.6.4.2.3. Эстрогены

В систематическом обзоре [582] найдено всего одно РКИ, посвященное оценке эффективности эстрогенов в лечении ноктурии [617]. Авторы сравнивали вагинальное кольцо, выделяющее эстрогены, с вагинальным пессарием у 251 женщины при длительности наблюдения 6 месяцев. Между группами не выявлено различий в количестве пациенток с ноктурией, хотя в обеих группах наблюдалось уменьшение числа эпизодов более чем в 50% случаев. В этом исследовании получены доказательства низкой убедительности.

##### 4.6.4.2.4. Диуретики

В плацебоконтролируемом РКИ оценивали прием 40 мг фуросемида за 6 часов до сна у пожилых мужчин с целью сдвинуть ночные мочеиспускания по времени [618]. У 43 пациентов, завершивших исследование, количество ночных мочеиспусканий снизилось на 0,5 по сравнению с плацебо, а объем ночного диуреза уменьшился на 18%. Аналогичных исследований у женщин не проводилось.

##### 4.6.4.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по фармакологическому лечению ноктурии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Десмопрессин позволяет снизить объем ночного диуреза, количество ночных мочеиспусканий и индекс ночной полиурии | 1b
В большинстве случаев десмопрессин хорошо переносится без развития клинически значимой гипонатриемии; риск повышается с увеличением возраста и при более низком исходном уровне натрия крови | 1a
Антимускариновые препараты позволяют снизить количество ночных мочеиспусканий у пациентов с ГАМП | 1b
Дополнительное проведение ТМТД не повышает эффективности антимускариновых препаратов | 1b
У женщин с ночной полиурией комбинированная терапия антимускариновыми препаратами и десмопрессином позволяет уменьшить объем ночного диуреза и время до первого мочеиспускания в ночное время | 1b
Эффективность вагинальной терапии эстрогенами в лечении ноктурии у женщин составляет около 50% | 1b
Прием диуретиков (фуросемида) по времени (днем) позволяет уменьшить количество ночных мочеиспусканий и объем ночного диуреза у мужчин, однако аналогичные исследования у женщин не проводились | 1b
При оценке результатов исследований по лечению ноктурии важно учитывать клинический эффект, поскольку даже при очень небольшом снижении количества ночных мочеиспусканий можно получить статистическую значимость | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Женщинам с ноктурией, связанной с ночной полиурией, показан десмопрессин после обсуждения возможных преимуществ и рисков (включая гипонатриемию) | Сильная
Необходимо тщательно мониторировать уровень натрия крови у пожилых пациентов, получающих десмопрессин. Препарат не показан больным с исходно низким уровнем натрия крови | Сильная
Женщинам с ноктурией и ургентным недержанием мочи или накопительными симптомами показана вагинальная терапия антимускариновыми препаратами после обсуждения возможных преимуществ и рисков | Сильная
Информируйте женщин с ноктурией о том, что комбинация поведенческой терапии и антимускариновых препаратов не повышает эффективности каждого из методов по отдельности | Слабая
Женщинам с ГАМП и ноктурией, связанной с ночной полиурией, показана комбинированная терапия после обсуждения возможных преимуществ и рисков | Слабая
Женщинам с ноктурией показана вагинальная терапия эстрогенами после обсуждения возможных преимуществ и рисков | Слабая
Женщинам с ноктурией показан прием диуретиков по времени после обсуждения возможных преимуществ и рисков | Слабая

##### 4.6.4.4. Хирургическое лечение

Женщинам с корректируемой причиной СНМ показано хирургическое лечение. Влияние операций на выраженность ноктурии описано в соответствующих главах настоящих рекомендаций, посвященных отдельным заболеваниям.

##### 4.6.5. Наблюдение

Схема наблюдения пациентов с ноктурией зависит от этиологии и проводимого лечения.

#### 4.7. Пролапс органов малого таза и симптомы нарушенного мочеиспускания

##### 4.7.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

У взрослых женщин часто выявляется пролапс ОМТ. Распространенность пролапса при оценке симптомов составляет 3-6%, а анатомических изменений - до 50% [619].

Пожизненный риск операции по поводу пролапса достигает 12,6% [620]. Основные факторы риска включают беременность, естественное родоразрешение, возраст и ожирение [621].

Хотя этиология пролапса ОМТ до конца не изучена, основным механизмом считается травма мышцы, поднимающей задний проход, во время родов. При нормальной физиологии интактная мышца, поднимающая задний проход, функционально закрывает половую щель, окружающую влагалище, снижая градиент давления между брюшной полостью и влагалищем. Во время физической активности это позволяет уменьшить напряжение внутритазовой фасции и ее компонентов (связок), что имеет важное значение для фиксации мочевого пузыря, матки и прямой кишки к окружающим структурам. Современные этиологические концепции включают расширение щели в мышце, поднимающей задний проход, после родов, что создает область низкого давления во влагалище с увеличением нагрузки на связки, фасциальные элементы и мышцы тазового дна во время физической активности. Когда поддерживающая функция мышц и соединительной ткани неэффективна, может развиваться пролапс ОМТ [622]. Данная концепция также объясняет временной промежуток между повреждением мышцы во время родов и развитием пролапса.

У женщин часто наблюдается пролапс ОМТ в сочетании с СНМ. Хотя по отдельности пролапс ОМТ и СНМ встречаются достаточно часто, риск СНМ выше при наличии пролапса [619]. В систематическом обзоре и метаанализе получены убедительные данные о более высокой частоте симптомов ГАМП и ургентного недержания мочи у женщин с пролапсом ОМТ [619, 623]. На связь между ними также указывают данные о том, что после пластики пролапса ОМТ выраженность СНМ может уменьшаться или увеличиваться [619]. Клинические примеры включают развитие симптомов ИВО при тяжелом пролапсе ОМТ и устранение стрессового недержания мочи при прогрессировании пролапса (и напротив, развитие стрессового недержания мочи после коррекции пролапса) [624]. Пролапс ОМТ также связан с нарушением функции кишечника и сексуальной функции [625].

##### 4.7.2. Классификация

С 1996 г. пролапс ОМТ классифицируют по системе Pelvic Organ Prolapse-Quantification (POP-Q) [626]. Информация по стадированию пролапса и 9 стандартным точкам представлена в оригинальных публикациях и на рис. 2 и 3 [626, 627].

Рис. 2. Классификация пролапса (Рисунок воспроизведен с разрешения издателя Theofratus J.P. и соавт. [627])
Рис. 3. Стадирование пролапса на шкале Pelvic Organ Prolapse-Quantification (Рисунок воспроизведен с разрешения издателя Bump R.C. и соавт. [626]. Стандартизация терминологии для описания пролапса ОМТ и дисфункции тазового дна у женщин)

Влагалище разделяется на передний (мочевой пузырь), задний (прямая кишка) и апикальный (шейка матки или купол влагалища) компартменты. После определения положения 9 точек проводится оценка пролапса каждого компартмента от 0 до IV стадии (0 - отсутствие пролапса, IV - полное выпадение матки/купола влагалища). Важнейшим ориентиром для стадирования по системе POP является половая щель. Любой пролапс с максимальным опущением на 1 см выше половой щели (во влагалище) относится к стадии I. Максимальное опущение в пределах 1 см выше и ниже половой щели (за пределами влагалища) расценивается как стадия II. При опущении более 1 см ниже половой щели устанавливается стадия III.

На рисунках представлена шкала POP-Q в сравнении с системой Baden Walker (и другими), которую использовали до международного признания классификации POP-Q в качестве стандартной.

##### 4.7.3. Диагностика

Пролапс ОМТ является клиническим диагнозом и стадируется по шкале POP-Q. При пролапсе выше уровня половой щели, как правило, имеются только симптомы легкой степени [628]. В случае расхождения между симптомами и стадией по шкале POP-Q рекомендуется повторно выполнить оценку в положении стоя, а не лежа или повторить ее в течение дня. На МРТ определяются выраженные различия между стадией пролапса в положении лежа и стоя [629]. Дополнительные диагностические тесты для пролапса ОМТ показаны в основном при наличии сопутствующих симптомов, таких как СНМ или дисфункция кишечника. При обследовании женщин с пролапсом ОМТ не обязательно проводить методы визуализации [66]. Роль уродинамического исследования в диагностике пролапса обсуждается в разделе 4.2 посвященном стрессовому недержанию мочи.

Для диагностики скрытого недержания мочи во время уродинамического исследования общепринято проводить редукцию пролапса. Данную информацию можно использовать для планирования дополнительной антистрессовой операции во время пластики или информирования пациенток о возможной необходимости последующего хирургического лечения.

Описано несколько методов редукции пролапса, которые можно применять во время физикального или уродинамического исследования. В многоцентровом обсервационном исследовании сравнивали пять различных кашлевых/стрессовых тестов для диагностики стрессового недержания мочи у женщин с пролапсом ОМТ [630]. Стрессовое недержание мочи во время как минимум одного теста диагностировано у 60 из 205 женщин (29,2%) без симптомов недержания. При анализе эффективности каждого теста по отдельности частота выявления скрытого недержания мочи возрастала с 4,4%, если не проводилась редукция пролапса, до 22% при использовании пессария.

В крупном РКИ, включавшем женщин с пролапсом ОМТ без стрессового недержания мочи, сравнивали сакрокольпопексию в комбинации с кольпосуспензией по Берчу или без нее [631]. Всего 322 женщинам без стрессового недержания мочи с пролапсом II-IV стадии выполнено стандартизированное уродинамическое исследование, включавшее пять методов редукции пролапса. До операции стрессовое недержание мочи при уродинамическом исследовании без редукции пролапса диагностировано у 12 из 313 (3,7%) женщин. Частота стрессового недержания после редукции пролапса на 300 мл с помощью пессария составила 6% (5 из 88), руками - 16% (19 из 122), зажимом - 21% (21 из 98), тампоном - 20% (32 из 158) и зеркалом - 30% (35 из 118). В другом крупном исследовании рандомизировали женщин с пролапсом ОМТ без стрессового недержания мочи в группу пластики пролапса вагинальным доступом с или без установки слинга (только кожный разрез) [632]. Перед операцией стрессовое недержание мочи при кашлевом тесте после редукции пролапса выявлено у 33,5% женщин (111/331). В обсервационном исследовании 172 пациенток с пролапсом ОМТ без стрессового недержания мочи скрытое недержание при амбулаторном обследовании после редукции пролапса тампоном или зажимом диагностировано в 19% случаев по сравнению с 29% при уродинамическом исследовании [633].

В заключение, стрессовое недержание мочи после редукции пролапса можно выявить примерно у 30% женщин с пролапсом ОМТ без жалоб на недержание мочи. В настоящее время не достигнуто консенсуса по оптимальному методу редукции пролапса. Хотя частота диагностики скрытого недержания мочи после редукции возрастает, его клиническое значение не определено.

В одной из работ женщинам без исходного стрессового недержания мочи проводилось уродинамическое исследование с редукцией пролапса, чтобы определить, повышен ли риск развития стрессового недержания после операции, вне зависимости от проведения кольпосуспензии (контрольная группа - 58 и 38%, кольпосуспензия по Берчу - 32 и 21%) [631]. В другом исследовании частота недержания мочи через три месяца у женщин со стрессовым недержанием мочи, выявленным во время кашлевого теста после редукции пролапса ОМТ, составила 29,6% в группе установки слинга по сравнению с 71,9% в группе плацебо-терапии [632]. По данным трехмесячного наблюдения, у женщин с положительным кашлевым тестом после редукции пролапса установка слинга более эффективна по сравнению с женщинами с отрицательным тестом, хотя через 12 месяцев различия отсутствуют.

В крупном обсервационном исследовании не проводилось дополнительной антистрессовой операции, даже при выявлении стрессового недержания мочи после редукции пролапса ОМТ. Частота развития стрессового недержания мочи составила 9% (16/172), и всего 6 пациенткам (4%) потребовалось хирургическое лечение [633]. У женщин со скрытым стрессовым недержанием мочи выше риск манифестации недержания после операции: 28 и 5%. По результатам уродинамического исследования можно было спрогнозировать развитие стрессового недержания мочи у одной дополнительной пациентки, но у всех 6 женщин, которым в последующем проводилось лечение стрессового недержания мочи, оно было спрогнозировано при физикальном исследовании.

На основании результатов двух исследований разработана прогностическая модель риска развития стрессового недержания мочи у женщин после пластики пролапса ОМТ. Всего оценивалось 12 прогностических факторов [634]. Хотя в эту модель включено выявление скрытого стрессового недержания мочи при редукции пролапса, само по себе оно не обладает прогностической значимостью. Кроме того, стадия пролапса ОМТ не связана с риском развития стрессового недержания мочи.

##### 4.7.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике стрессового недержания мочи у женщин с пролапсом органов малого таза

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При редукции пролапса ОМТ во время кашлевого теста при осмотре или уродинамическом исследовании примерно у 30% женщин без жалоб на стрессовое недержание мочи можно выявить скрытое недержание | 2a
У женщин со скрытым стрессовым недержанием мочи, диагностированным до операции при редукции пролапса, выше риск манифестации недержания после пластики пролапса ОМТ | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
У женщин без недержания мочи необходимо проводить редукцию пролапса ОМТ для диагностики скрытого стрессового недержания и информирования о преимуществах и недостатках дополнительной антистрессовой операции во время пластики пролапса | Сильная

##### 4.7.3.2. Уродинамическое исследование у женщин с пролапсом органов малого таза и симптомами нарушенного мочеиспускания (без стрессового недержания мочи)

Роль уродинамического исследования у женщин с пролапсом ОМТ и сопутствующими СНМ, иными чем стрессовое недержание мочи, изучена в меньшей степени. Пролапс ОМТ представляет собой сложное состояние, не только вовлекающее различные компартменты влагалища, но также имеющее различную степень тяжести. Активность детрузора по данным уродинамического исследования дает информацию не только по риску развития гиперактивности детрузора после операции, но и риску задержки мочи вследствие гипоактивности детрузора. В обсервационном исследовании оценивали прогностические факторы гиперактивности детрузора после пластики пролапса ОМТ >III стадии по шкале POP-Q у 1503 женщин. Авторы пришли к выводу, что максимальное давление закрытия уретры >60 см H2O, Qмакс <15 мл/сек, максимальное давление детрузора во время мочеиспускания (Рдет.макс) >20 см H2O и ООМ > 200 мл являются независимыми прогностическими факторами риска развития гиперактивности детрузора [635]. В небольшом обсервационном исследовании (n = 49) изучали пластику пролапса ОМТ у женщин с исходной гипоактивностью детрузора (Рдет при Qмакс <10 см H2O и Qмакс <12 мл/сек). У 47% женщин с нормализацией уродинамических показателей после операции наблюдалось объективное устранение гипоактивности детрузора [636]. В рекомендации NICE 2019 г. не включено уродинамическое исследование в рамках обследования пациенток с пролапсом ОМТ, за исключением женщин с симптоматическим стрессовым недержанием мочи [66].

##### 4.7.4. Лечение

При пролапсе ОМТ можно рекомендовать ТМТД, установку пессария, хирургическое лечение или их комбинацию. Целью настоящих рекомендаций является описание СНМ у женщин, поэтому представлены только данные по влиянию на расстройства мочеиспускания.

##### 4.7.4.1. Консервативное лечение пролапса органов малого таза

В 2019 г. был обновлен раздел по лечению рекомендаций NICE 2013 г. по недержанию мочи и пролапсу ОМТ у женщин и в него включен полноценный анализ литературы [66]. Выводом по консервативному лечению пролапса ОМТ было низкое качество данных. Всего включено 13 РКИ. В семи исследованиях представлены данные по изменению выраженности СНМ [637-643]. При дополнительном поиске найдено четыре РКИ, посвященных оценке дополнительной ТМТД к пластике пролапса ОМТ [644-647], и одно РКИ, в котором сравнивали комбинацию тренировок и пилатеса с рекомендациями по образу жизни в брошюре [682].

В пяти исследованиях [638, 640-642, 648] сравнивали ТМТД и рекомендации по образу жизни в брошюре, а еще в одном исследовании [639] - ТМТД и установку пессария [643]. Кроме того, в пяти исследованиях сравнивали пластику пролапса ОМТ в комбинации с ТМТД и без нее [637, 644-647].

##### 4.7.4.1.1. Тренировка мышц тазового дна и рекомендации по образу жизни

В РКИ (n = 109) показано улучшение показателя шкалы ICIQ-UI-SF в группе ТМТД по сравнению с контрольной группой (только рекомендации по образу жизни; различие по сравнению с исходным уровнем - 2,40 и 0,2 балла соответственно) [638]. При этом необходимо с осторожностью интерпретировать различие в 2,4 балла, поскольку в группе тренировок был выше средний исходный показатель шкалы (7,4 и 5,9). Также следует отметить отсутствие различий между группами в абсолютном показателе шкалы ICIQ-UI-SF через 6 месяцев наблюдения (4,8 и 5,2 балла соответственно).

В двух публикациях представлены результаты РКИ с длительностью наблюдения 3, 6 и 12 месяцев, посвященного сравнению рекомендаций по образу жизни и их комбинации с ТМТД [640, 641]. Для оценки симптомов использовали шкалы UDI-6 и UIQ-7. Через три месяца наблюдения в обеих группах (53 и 56 пациенток соответственно) наблюдалось улучшение показателя шкалы UDI-6, а в группе рекомендаций по образу жизни - и шкалы UIQ-7. При этом между группами не выявлено различий в показателях двух шкал через 6 месяцев. По результатам 12-месячного наблюдения, большинству женщин проводилось дополнительное лечение (70 и 48% соответственно). Слишком маленькое число пациенток, которые продолжили получать лечение по протоколу, не позволяет сделать убедительные выводы.

В РКИ с длительностью наблюдения 6 и 12 месяцев рандомизировали 225 женщин с пролапсом ОМТ I-III стадии по шкале POP-Q в группу индивидуальной ТМТД и 222 женщин в группу рекомендаций по образу жизни в брошюре [542]. Для оценки симптомов использовали по одному вопросу о наличии недержания мочи, необходимости натуживания при мочеиспускании, чувстве неполного опорожнения мочевого пузыря и опросник ICIQ-SF. Через 6 месяцев в контрольной группе была выше пропорция женщин с недержанием мочи, необходимостью натуживаться для опорожнения мочевого пузыря и чувством неполного опорожнения мочевого пузыря по сравнению с группой ТМТД. Кроме того, в контрольной группе был хуже показатель опросника ICIQ-SF. При этом через 12 месяцев не выявлено различий между группами. Следует отметить, что 50% женщин в контрольной группе получали дополнительное лечение в течение 12-месячного периода, включая ТМТД (27%), что могло повлиять на результаты.

В другом РКИ представлены результаты 24-месячного наблюдения 414 женщин с пролапсом ОМТ стадии I-III (207 женщин в группе тренировок и пилатеса и 207 - в группе рекомендаций по образу жизни) [648]. Для оценки симптомов использовали опросник ICIQ-UI-SF и вопрос по недержанию мочи и проблемам с опорожнением мочевого пузыря. Через 24 месяца показатель шкалы ICIQ-UI-SF был выше в лечебной группе (среднее различие -0,83). При этом между группами не выявлено различий в пропорции женщин с недержанием мочи любой степени или количеству еженедельно используемых прокладок.

В РКИ сравнивали ТМТД и ее комбинацию с установкой пессария у женщин с симптоматическим пролапсом ОМТ [639]. Для оценки симптомов пациентки заполняли опросник UDI-6 и Urinary Impact Questionnaire (UIQ) через 6 и 12 месяцев. Согласно результатам, через 12 месяцев между группами не выявлено различий. В группе комбинированного лечения наблюдалось улучшение показателя опросника UIQ по сравнению с исходным уровнем, однако в группе ТМТД изменения отсутствовали. У женщин в группе комбинированной терапии чаще развивалось стрессовое недержание мочи (48 и 22%), а улучшение исходных нарушений мочеиспусканий было более выраженным (62,5 и 35,5%).

##### 4.7.4.1.2. Тренировка мышц тазового дна или установка пессария

В РКИ описали результаты 24-месячного сравнения женщин с симптоматическим пролапсом ОМТ, рандомизированных в группу пессария (n = 82) и ТМТД (n = 80) [649]. Для оценки симптомов использовали опросник UDI-6. Через 24 месяца между группами не выявлено различий при анализе «по намеренному лечению» и анализе по протоколу.

##### 4.7.4.1.3. Дополнительное проведение тренировки мышц тазового дна к хирургическому лечению

В РКИ с маскированием сравнивали хирургическое лечение пролапса ОМТ с или без ТМТД до и после операции. Через 12 месяцев не выявлено различий между группами по показателю шкалы UDI и IIQ [537].В другом РКИ представлены 6-месячные результаты наблюдения 57 женщин (28 в группе пластики пролапса и 29 в группе комбинированного лечения). Для оценки симптомов использовали опросник UDI-6. В обеих группах наблюдалось улучшение показателей, однако между группами не выявлено различий [645].

В РКИ вначале рандомизировали женщин в две группы хирургического лечения пролапса ОМТ, с добавлением дополнительной ТМТД (n = 188) или без нее (n = 186) (дизайн 2 х 2) [646]. Для оценки симптомов через 24 месяца использовали опросник UDI-6. Дополнительное проведение ТМТД не оказывало положительного влияния на результаты. В другом исследовании, включавшем аналогичную популяцию [647], не выявили положительного влияния дополнительной ТМТД на показатели стрессового недержания мочи.

Наконец, в 2020 г. опубликовано РКИ, включавшее 48 женщин с наблюдением 40 и 90 дней. Пациенток рандомизировали в группу ТМТД до и после операции и контрольную группу (только операции) [644]. Для оценки симптомов использовали опросник UDI-6. Через 40 и 90 дней не выявлено различий в показателе шкалы UDI-6 между группами.

В 2017 г. ICI пришли к выводу, что имеются доказательства уровня достоверности 1a о том, что ТМТД уменьшает выраженность симптомов тазового дна у женщин с пролапсом. Кроме того, получены данные по уменьшению выраженности специфических симптомов, например выпадения. В ряде РКИ описано уменьшение стадии пролапса на фоне ТМТД [650]. В рекомендациях NICE по лечению пролапса ОМТ предлагается проводить ТМТД под контролем специалиста в течение не менее 16 недель в качестве первичного лечения симптоматического пролапса [66]. Кроме того, можно установить пессарий, в том числе в комбинации с ТМТД. Важно понимать, что, по результатам РКИ, ТМТД позволяет уменьшить выраженность типичных симптомов пролапса, таких как ощущение или наличие инородного тела во влагалище, но не влияет на СНМ. С урологической точки зрения первоначальное консервативное лечение бессимптомного пролапса для лечения недержания мочи или устранения нарушений опорожнения мочевого пузыря научно не обосновано.

##### 4.7.4.1.4. Установка пессария или хирургическое лечение

В проспективном когортном исследовании показано, что хирургическое лечение более эффективно по субъективной оценке, чем установка пессария [651].

##### 4.7.4.1.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по консервативному лечению пролапса органов малого таза и симптомов нарушенного мочеиспускания

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ТМТД позволяет уменьшить выраженность СНМ через 6 месяцев наблюдения у пациенток с пролапсом ОМТ, которым не проводится хирургическое лечение и не устанавливают пессарий | 2a
Если для коррекции пролапса проводится хирургическое лечение или устанавливают пессарий, ТМТД не приносит дополнительной пользы | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Информируйте женщин с пролапсом ОМТ, которым не проводится хирургическое лечение и не устанавливают пессарий, что ТМТД позволяет уменьшить выраженность СНМ | Сильная
При планировании установки пессария или хирургического лечения пролапса ОМТ ТМТД не показана, поскольку она не уменьшает выраженность СНМ | Сильная

##### 4.7.4.2. Пластика пролапса органов малого таза и гиперактивный мочевой пузырь

Лишь в отдельных публикациях оценивали влияние пластики пролапса ОМТ на симптомы ГАМП. В систематическом обзоре 12 исследований, которые не включали женщин со стрессовым недержанием мочи, оценивали симптомы ГАМП до и после операции [623]. Во всех исследованиях, кроме одного, описано уменьшение выраженности симптомов. Эти же авторы провели проспективный анализ 505 женщин, перенесших пластику пролапса ОМТ с или без установки слинга [652]. Симптомы оценивали с помощью опросника UDI, и по каждому симптому можно было выбрать, вызывает ли он обеспокоенность или нет. Средний период наблюдения составил 12,7 месяца. Частота недержания мочи, вызывающего беспокойство, снизилась с 36,6 до 14,6%. При этом у 6,1% пациенток симптомы развились только после операции. Симптомы ургентности, вызывающие беспокойство, отмечались у 36,8 и 12,9% женщин соответственно; у 5,0% пациенток они появились после операции. Частота ургентного недержания мочи снизилась с 21,2 до 6,1%; в 5,3% случаев оно развилось после лечения.

В обсервационном исследовании оценивали учащенное мочеиспускание и ургентность без учета обеспокоенности у 87 женщин, которым проводилась пластика пролапса ОМТ. Улучшение симптомов наблюдалось в 75 и 83% случаев соответственно [653]. Стадия пролапса по шкале POP-Q не оказывает влияния на симптомы ГАМП [652, 653].

В обсервационном исследовании (n = 43), в котором оценивали влияние пластики заднего пролапса на ГАМП/гиперактивность детрузора, улучшение обоих параметров наблюдалось в 70-75% случаев [654].

##### 4.7.4.3. Пластика пролапса органов малого таза и инфравезикальная обструкция

Критерии ИВО основаны на результатах уродинамического исследования. Пролапс ОМТ можно отнести к анатомической ИВО, описанной в разделах 4.5.2.2 и 4.5.3.1.

##### 4.7.4.4. Пластика пролапса органов малого таза и стрессовое недержание мочи

Целью настоящего раздела является описание вариантов лечения женщин с пролапсом ОМТ и сопутствующим стрессовым недержанием мочи (до или после редукции пролапса), которым требуется пластика, а также оценка необходимости выполнения антистрессовых операций при исходном отсутствии стрессового недержания мочи.

В 2018 г. опубликован систематический обзор и метаанализ 10 исследований, посвященных пластике пролапса ОМТ с или без антистрессовых операций [655]. Кроме того, в Кокрейновский анализ включено 19 исследований (n = 2717), посвященных оценке функции мочевого пузыря после пластики пролапса ОМТ у женщин с пролапсом и стрессовым недержанием мочи, пациенток с пролапсом и скрытым недержанием мочи и с пролапсом, но без недержания мочи [656].

##### 4.7.4.4.1. Пластика пролапса органов малого таза вагинальным доступом у женщин со стрессовым недержанием мочи

В двух публикациях оценивали риск стрессового недержания мочи у пациенток с исходным диагнозом стрессового недержания, которым проводилась пластика пролапса ОМТ вагинальным доступом [657, 658]. В этих исследованиях (n = 185 и n = 134) изучали роль дополнительной установки слинга к пластике пролапса ОМТ. Отношение риска стрессового недержания мочи составило 0,30 в пользу комбинированного лечения. В одном из исследований также сравнивали одновременную установку слинга и ее выполнение через три месяца при сохранении стрессового недержания мочи [657]. Через 12 месяцев наблюдения не выявлено различий в частоте недержания мочи (отношение риска 0,41), однако 44% женщин не потребовалось установки слинга и 29% не имели недержания мочи.

##### 4.7.4.4.2. Пластика пролапса органов малого таза абдоминальным доступом у женщин со стрессовым недержанием мочи

В РКИ, включавшем 47 женщин с пролапсом ОМТ и стрессовым недержанием мочи, сравнивали пластику пролапса абдоминальным доступом (например, сакрокольпопексию) в комбинации с кольпосуспензией по Берчу и без нее. Комбинированное лечение не позволило снизить риск послеоперационного стрессового недержания мочи (отношение риска 1,38) [659]. Эти результаты подтверждены при пятилетнем наблюдении [660]. В другом РКИ сравнивали дополнительную установку слинга или кольпосуспензию по Берчу к абдоминальной сакрокольпопексии у 113 женщин с пролапсом ОМТ и стрессовым недержанием мочи [661]. Через два года отношение риска стрессового недержания мочи составило 0,54 в пользу комбинированного лечения.

##### 4.7.4.5. Пластика пролапса органов малого таза вагинальным доступом у женщин без недержания мочи

В РКИ, посвященном сравнению вагинальной пластики пролапса ОМТ и ее комбинации с установкой слинга у 220 женщин, показано, что стрессовое недержание мочи развилось у 46/113 пациенток (40,7%) в первой группе и 30/107 пациенток (28,0%) в группе комбинированного лечения (отношение риска 0,69) [656].

##### 4.7.4.5.1. Пластика пролапса органов малого таза абдоминальным доступом у женщин без недержания мочи

Результаты двух РКИ, в которых сравнивали абдоминальную сакрокольпопексию в комбинации с кольпосуспензией по Берчу (n = 180) или без нее (n = 187), свидетельствуют об эффективности комбинированного лечения (отношение риска развития стрессового недержания мочи 0,69) [659, 662]. У 34% в группе профилактической кольпосуспензии по Берчу развивалось стрессовое недержание мочи по сравнению с 49% в контрольной группе. В РКИ со среднесрочным наблюдением (в среднем 39,5 месяцев) показано, что дополнительное оперативное лечение по поводу стрессового недержания мочи в обеих группах потребовалось всего 1 из 31 женщин (3%) [660, 663].

##### 4.7.4.5.2. Пластика пролапса органов малого таза вагинальным доступом у женщин со скрытым недержанием мочи

В пяти РКИ сравнивали пластику пролапса ОМТ вагинальным доступом (n = 194) и ее комбинацию с установкой слинга (n = 174) [632, 664-667]. Отношение риска стрессового недержания мочи составило 0,38 в пользу комбинированного лечения.

##### 4.7.4.6. Осложнения при комбинированной пластике пролапса органов малого таза и коррекции стрессового недержания мочи

Для оценки осложнений проведен объединенный анализ результатов шести РКИ, посвященных пластике пролапса ОМТ вагинальным доступом с одновременной установкой слинга [632, 657, 658, 665-667]. Ургентное недержание мочи встречалось реже после комбинированной операции по сравнению с пластикой пролапса в виде монотерапии (28 и 42%, отношение риска 0,7), но наблюдалась тенденция к более выраженным расстройствам мочеиспускания. В группе комбинированного лечения была выше частота осложнений, непосредственно связанных с операцией (28 и 15%, отношение риска 1,8), а также серьезных осложнений, включая перфорацию мочевого пузыря, повреждение уретры и эрозию сетки (14 и 8%, отношение риска 1,7) [655].

В заключение, сложно обобщить результаты исследований, в котором оценивали различные операции для лечения пролапса ОМТ и недержания мочи. Комбинированное лечение позволяет снизить частоту стрессового недержания мочи, но сопровождается более высоким риском расстройств мочеиспускания и осложнений. В исследованиях по синтетическим слингам, как правило, наблюдаются более выраженные различия в показателях недержания мочи после комбинированного лечения по сравнению с другими антистрессовыми операциями. При этом необходимо взвешивать более низкий риск недержания мочи после комбинированного вмешательства с возможными осложнениями.

##### 4.7.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению женщин со стрессовым недержанием мочи и пролапсом органов малого таза

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Женщины с пролапсом ОМТ и недержанием мочи
При краткосрочном наблюдении комбинированное хирургическое лечение пролапса ОМТ и стрессового недержания мочи более эффективно в устранении недержания мочи по сравнению с коррекцией только пролапса | 1a
Получены противоречивые данные по отдаленному преимуществу комбинированного лечения пролапса ОМТ и стрессового недержания перед коррекцией только пролапса | 1a
Комбинированное хирургическое лечение пролапса ОМТ и стрессового недержания мочи связано с более высоким риском осложнений | 1a
Женщины с пролапсом ОМТ без недержания мочи
После коррекции пролапса ОМТ может развиться стрессовое недержание мочи | 1a
Одновременное выполнение антистрессовой операции снижает риск послеоперационного недержания мочи, но повышает риск осложнений | 1a
Женщины с пролапсом ОМТ и ГАМП
Получены доказательства низкой убедительности, свидетельствующие об эффективности хирургического лечения пролапса ОМТ в уменьшении выраженности симптомов ГАМП | 2

Рекомендации для женщин с симптоматическим пролапсом ОМТ и симптоматическим или скрытым стрессовым недержанием мочи | СР
--- | ---
Предлагайте одновременную коррекцию пролапса ОМТ и стрессового недержания мочи только после полного обсуждения рисков и преимуществ комбинированного лечения по сравнению с коррекцией только пролапса | Сильная
Предупреждайте женщин о более высоком риске осложнений при комбинированном лечении по сравнению с коррекцией только пролапса | Сильная
Рекомендации для женщин с симптоматическим пролапсом ОМТ без симптоматического или скрытого стрессового недержания мочи |
Предупреждайте женщин о риске развития стрессового недержания мочи после коррекции пролапса | Сильная
Предупреждайте женщин о том, что более высокий риск осложнений комбинированного лечения по сравнению только с коррекцией пролапса может перевешивать возможные преимущества антистрессовой операции | Сильная

#### 4.8. Мочеполовые свищи

По диагностике и лечению мочеполовых свищей получены доказательства низкой убедительности, и настоящий обзор основан преимущественно на многочисленных сериях наблюдений и консенсусах. Эпидемиология, этиология, диагностика, лечение и профилактика развития акушерских свищей и свищей неакушерской этиологии описаны в руководстве ICI 2016 г. [668]. Большинство таких свищей имеют ятрогенный характер и развиваются в основном после операций на ОМТ (гистерэктомии по поводу доброкачественных или злокачественных опухолей, резекции кишечника и урологических операций). Риски во время операций на ОМТ повышаются пропорционально сложности операции, тяжести основного заболевания и при лучевой терапии в анамнезе (особенно при рецидиве опухоли). Развитие свища после облучения первичной опухоли может указывать на ее рецидив.

##### 4.8.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

##### 4.8.1.1. Акушерские свищи

Согласно данным ВОЗ, свищи встречаются более чем у двух миллионов женщин, преимущественно в странах Черной Африки и Азии. Объединенная распространенность свищей в популяционных исследованиях составляет 0,29/1000 беременностей [669]. В качестве причин со стороны системы здравоохранения можно выделить некачественное акушерское пособие, халатность, позднее обращение или невыработанные стандарты медсестринского ухода [669]. При этом плохо описаны осложненные роды. К основным индивидуальным факторам риска относят возраст при первом браке, низкий рост, беременность мальчиком, отсутствие антенатальной помощи, низкий социально-экономический статус, отсутствие работы и неграмотность [670-672]. Акушерские свищи вызывают крайне негативные последствия на глобальном и индивидуальном уровне и могут повышать риск плохого питания, сексуальной дисфункции, тревожности, депрессии, нарушений сна, социальной изоляции, ухудшения финансового положения и суицида [673, 674].

##### 4.8.1.2. Ятрогенные свищи

Некачественное акушерское пособие является основной причиной развития пузырно-влагалищных свищей в развивающихся странах, в то время как большинство свищей в развитых странах связаны с гинекологическими операциями или вмешательствами на других органах малого таза. Во французском эпидемиологическом исследовании в 2/3 случаев причиной пузырно-влагалищного свища были операции на ОМТ [675].

##### 4.8.1.2.1. Свищи после гинекологических операций

Основные причины послеоперационных пузырно-влагалищных свищей в развитых странах включают гистерэктомию при доброкачественной патологии (60-75%) и злокачественных опухолях (30%) и кесарево сечение (6%) [676, 677]. Частота развития свища после гистерэктомии составляет 0,1-4% [678].

Кроме того, свищи могут развиваться в виде осложнения первичной или рецидивной злокачественной опухоли, а также после онкологического лечения (операции, лучевая и/или химиотерапия).

В исследовании, включавшем 536 женщин с инвазивным раком шейки матки, перенесших радикальную гистерэктомию, частота повреждения мочевого пузыря составила 1,5%, пузырновлагалищных свищей - 2,6%, а мочеточниково-влагалищных свищей - 2,4% [679]. Риск развития урогенитальных свищей после радикальной гистерэктомии примерно в 9 раз выше по сравнению со стандартной гистерэктомией при доброкачественных заболеваниях (абдоминальной или вагинальной) [680]. Свищи чаще развиваются при сохранении мочевого пузыря во время экзентерации таза [681].

##### 4.8.1.2.2. Постлучевые свищи

Риск развития свищей выше после дистанционной лучевой терапии (1,9%), чем после интравагинальной брахитерапии (0,8%) [682]. Прогностические факторы не определены [683]. Вероятнее всего, это связано с различиями в публикациях по размеру и стадии опухоли, схеме лучевой терапии, таргетному объему и подводимой дозе.

##### 4.8.1.2.3. Редкие причины пузырно-влагалищных свищей

Причиной отсроченного развития свищей могут быть инородные тела, включая пессарии, сексигрушки, чашечки и т.д. [684-686]. Описана связь злоупотребления кетамином и развития свищей [687].

##### 4.8.1.3. Резюме по данным литературы по эпидемиологии, этиологии и патогенезу

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Риск повреждения мочевыводящий путей с развитием свища выше у женщин со злокачественными опухолями, которым проводятся радикальные операции, по сравнению с пациентками с доброкачественной патологией, перенесшими стандартные вмешательства | 2
Частота развития свищей после лучевой терапии и оперативного лечения пациентов с гинекологическими злокачественными опухолями сопоставима | 4

##### 4.8.2. Классификация

Учитывая большое количество классификаций пузырно-влагалищных свищей, необходимо разработать консенсуальную систему. Для диагностики и наблюдения широко применяются классификации Waaldijk и Goh [688-690]. Авторы изначально разработали их для акушерских свищей, но их реже применяли для ятрогенных свищей [691]. Классификация Waaldijk основана на размере и локализации свищей, которые разделяются на три основные категории: тип 1 - пузырно-влагалищные свищи без вовлечения уретры, тип 2 - свищи с поражением уретры (подразделяются на циркулярно охватывающие и не охватывающие уретру) и тип 3 - свищи с вовлечением других органов мочевой системы. В классификации Goh учитываются наличие или отсутствие поражения уретры и степень фиброза. Классификация ВОЗ (табл. 4) была разработана для разделения акушерских свищей на простые и сложные.

Таблица 4. Адаптированная классификация ВОЗ по свищам [669]*
Простые свищи с хорошим прогнозом | Сложные свищи с неизвестным прогнозом
--- | ---
одиночный свищ размером <4 см Пузырно-влагалищный свищ не нарушен механизм удержания мочи отсутствует циркулярное поражение уретры Минимальный дефект тканей Мочеточники не вовлечены Первичная пластика | Свищ размером >4 см Множественные свищи Ректо-вагинальный смешанный свищ, шеечный свищ нарушен механизм удержания мочи Рубцевание Циркулярное поражение уретры обширный дефект тканей Мочеточники дренируются во влагалище Повторная пластика Постлучевые свищи

* Хотя вначале классификация разрабатывалась для акушерских свищей, ее также можно использовать для ятрогенных свищей.

##### 4.8.2.1. Рекомендации по классификации мочевых свищей

Рекомендация | СР
--- | ---
Для стандартизации терминологии необходимо классифицировать мочевые свищи | Слабая

##### 4.8.3. Диагностика

Основной признак свища - это подтекание мочи. Оно обычно не сопровождается болью, может быть периодическим, если зависит от положения тела, или постоянным. К сожалению, только в половине случаев повреждения органов мочеполовой системы или желудочно-кишечного тракта выявляются интраоперационно [692]. При диагностике пузырно-влагалищных свищей обычно проводится физикальное исследование, как правило в сочетании с методами визуализации или лабораторными исследованиями. Прямой визуальный осмотр, цистоскопия и ретроградное наполнение мочевого пузыря краской позволяют подтвердить пузырно-влагалищный свищ при окрашивании тампона во влагалище. В некоторых случаях проводится тест с двойным окрашиванием, который дает возможность дифференцировать мочеточниково-влагалищный и пузырно-влагалищный свищ [677]. Уровень креатинина в выделяемой жидкости или скоплении асцитической жидкости и сравнение его с уровнем креатинина в крови подтверждает наличие свища. КТ с контрастным усилением с поздней экскреторной фазой представляет собой достоверный метод диагностики и дает информацию о целостности мочеточников и наличии уриномы. Кроме того, МРТ также дает диагностическую информацию, особенно в режиме Т2-усиления [693].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Как и при любых СНМ, сбор полного медицинского анамнеза и прицельное физикальное исследование, включая прямой визуальный осмотр являются обязательными компонентами обследования женщин с мочевыми свищами | 3
Цистоскопия и ретроградное наполнение мочевого пузыря окрашенной жидкостью с установкой тампона во влагалище для оценки изменения цвета позволяет диагностировать пузырно-влагалищный свищ | 3
КТ с контрастным усилением и поздней экскреторной фазой имеет высокую точность в диагностике мочевых свищей и дает информацию о целостности мочеточников | 3
МРТ, особенно в режиме T2 усиления, также дает важную диагностическую информацию о свищах | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
При подозрении на мочевой свищ у женщин необходимо собирать полный медицинский анамнез и проводить прицельное физикальное исследование, включая прямой визуальный осмотр | Сильная
Для подтверждения диагноза мочевого свища необходимо выполнить цистоскопию и ретроградное наполнение мочевого пузыря окрашенной жидкостью | Слабая
В случае трудностей в диагностике мочевого свища или для получения дополнительной информации показано КТ с контрастным усилением и поздней экскреторной фазой и МРТ | Слабая

##### 4.8.4. Лечение свищей

##### 4.8.4.1. Лечение пузырно-влагалищных свищей

##### 4.8.4.1.1. Консервативное лечение

##### 4.8.4.1.1.1. Самостоятельное закрытие свища

Частота самостоятельного закрытия свищей составляет 13 ± 23% [694], хотя это относится преимущественно к свищам размером <1 см [668, 695]. В этой связи методом лечения первой линии должна быть катетеризация мочевого пузыря или деривация мочи; однако в течение первых двух недель после развития свища можно рассмотреть вариант ревизии и пластики.

##### 4.8.4.1.1.2. Лекарственная терапия

В ряде серий наблюдений описано успешное закрытие свищей после индукции аменореи на фоне эстрогенов, комбинации эстрогенов и прогестерона или аналогов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) при небольших (<7 мм) мочеточниково- или пузырно-влагалищных свищах после кесарева сечения [696-702]. В РКИ, посвященном сравнению фибринового клея и интерпозиции лоскута Мартиуса (n = 14; <4 см и n = 5; >5 см), не выявлено различий между двумя методами. В обеих группах показатели закрытия свища были относительно низкими (68,4 и 57,9%) [703].

##### 4.8.4.1.1.3. Паллиативная помощь и уход за кожей

В течение периода между диагностикой и пластикой необходимо использовать прокладки с целью профилактики кожных осложнений, связанных с постоянным недержанием мочи. Кроме того, рекомендуются барьерные кремы или топические эстрогены [704, 705].

##### 4.8.4.1.2. Хирургическое лечение

Общая эффективность пластики пузырно-влагалищных свищей составила 58-100% [706].

##### 4.8.4.1.2.1. Время операции

Результаты исследований без контрольной группы свидетельствуют об отсутствии различий в эффективности раннего (в течение 4 недель) и отсроченного (после 3 месяцев) лечения пузырно-влагалищных свищей [707, 708].

##### 4.8.4.1.2.2. Хирургические доступы

Влагалищный доступ

Существует два основных типа операций по пластике мочеполовых свищей: классический частичный кольпоклейзис [694] и чаще проводимая диссекция тканей с послойной пластикой или техника «разделения лоскутов» [709]. К настоящему времени отсутствуют сравнительные данные по эффективности.

Абдоминальный доступ

К настоящему времени не проводилось РКИ, посвященных сравнению абдоминального и вагинального доступов. Пластика абдоминальным доступом показана при высоком расположении свища в своде и его недоступности через влагалище. Чреспузырная техника имеет преимущество внебрюшинного доступа. Простую чрезбрюшинную пластику используют реже, хотя ряд авторов рекомендуют выполнять ее лапароскопическим доступом. Комбинированная чрезбрюшинная и чреспузырная пластика эффективна для лечения свищей после кесарева сечения. К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали абдоминальный и влагалищный доступ. Вторая или последующие операции уступают по эффективности первичной пластике [710].

Лапароскопические и робот-ассистированные операции

В литературе опубликованы очень небольшие серии (по несколько пациентов), и, хотя лапароскопическая пластика эффективна как с робот-ассистенцией, так и без нее, в настоящее время невозможно сравнить ее результаты с другими методами.

Освежение краев свища

В РКИ оценивали эффективность освежения краев свища. Несмотря на сопоставимые результаты, в случае рецидива группе освежения краев свищ был крупнее по размеру, чем в группе без освежения краев [711].

Интерпозиция тканей

Во время пластики пузырно-влагалищных свищей обычно используют лоскуты ткани в качестве дополнительного слоя. Чаще всего это необходимо в рецидивных случаях после неудачной пластики, при постлучевых (описаны ниже), ишемических или акушерских свищах, большом размере свища или при сложном ушивании и натяжении из-за плохого качества тканей. К настоящему времени в литературе отсутствуют убедительные данные об улучшении результатов лечения неосложненных или осложненных пузырно-влагалищных свищей при интерпозиции тканей.

Послеоперационное ведение

В литературе отсутствуют убедительные данные по особенностям послеоперационного ведения, но в большинстве исследований уретральный катетер устанавливали не менее чем на 10 дней, а при постлучевых свищах - на более длительное время (до трех недель). При выполнении цистограммы перед удалением катетера можно пропустить резидуальный свищ, если он располагается в зоне шейки мочевого пузыря или не выполнена микция.

##### 4.8.4.1.3. Лечение осложнений пузырно-влагалищных свищей

Осложнения лечения пузырно-влагалищных свищей включают:

- персистенцию или рецидив свища;

- персистенцию или рецидив недержания мочи;

- рецидив СНМ или появление новых симптомов, включая ГАМП и/или стрессовое недержание мочи;

- инфекционные: раневая инфекция, ИМВП/уросепсис;

- обструкция мочеточника (перевязка, фиброз, повреждение);

- ИВО (меатостеноз, стриктура уретры, обструкция шейки мочевого пузыря);

- контрактура мочевого пузыря;

- стеноз влагалища;

- сексуальная дисфункция (вагинизм/диспареуния);

- редкие осложнения (гранулемы/образование дивертикулов);

- неврологические осложнения (невозможность поднять стопу/нейрогенная дисфункция мочевого пузыря);

- психологическая травма (социальная изоляция/развод/психологические расстройства);

- бесплодие.

В литературе представлено недостаточно данных по лечению и осложнениям лечения свищей, и они в основном основаны на опыте экспертов. В настоящее время невозможно дать специфических рекомендаций.

##### 4.8.4.2. Лечение постлучевых свищей

Для пластики часто приходится применять модифицированную хирургическую технику, поскольку при использовании вышеописанных методик эффективность значительно уступает результатам при ятрогенных свищах [712]. Учитывая обширные изменения вокруг постлучевых свищей, требуется длительное отведение мочи и/или кала [712, 713]. В качестве альтернативы у отдельных пациентов можно выполнить предварительную деривацию с последующим восстановлением проходимости во время пластики. В некоторых случаях требуемое время для лечения превышает ожидаемую продолжительность жизни и, если она очень короткая, целесообразнее выполнить окклюзию мочеточников.

##### 4.8.4.3. Лечение мочеточниковых свищей

Пациентам с высоким риском повреждения мочеточника операцию должен проводить опытный хирург, который может определить локализацию и сохранить мочеточник и его кровоснабжение, а также своевременно распознать травму. При интраоперационном выявлении повреждения мочеточника показана первичная пластика с соблюдением принципа иссечения поврежденных тканей, сохранения адекватного кровоснабжения и создания ненатяжного анастомоза с внутренним дренированием (стентированием) [714]. Отсроченные проявления травмы верхних мочевыводящих путей включают более медленное, чем обычно, восстановление после операции на органах брюшной полости или малого таза, большое количество отделяемого по дренажам или необъяснимое расширение чашечно-лоханочной системы.

Хотя в литературе отсутствуют данные по превосходству какой-либо из операций, достигнут консенсус о необходимости соблюдать принципы восстановления тканей и безопасного выполнения анастомозов. Реконструкцию должна проводить опытная бригада. Консервативное лечение включает внутреннее или наружное дренирование с помощью нефростомы и стентирования, если возможно, с последующей ранней (<2 недель) или отсроченной (>3 месяцев) пластикой свища [715]. Для наблюдения пациентов после пластики показаны функциональные и анатомические методы визуализации, чтобы исключить развитие стриктуры мочеточника или нарушение функции почек.

Самым частым видом свищей верхних мочевыводящих путей в урологической практике являются мочеточниково-влагалищные свищи, которые развиваются в ранние сроки после гистерэктомии. В РКИ, включавшем 3141 женщину, которым проводились открытые и лапароскопические гинекологические операции, показано, что профилактическое стентирование не влияет на низкий риск повреждения мочеточника (1%) [716].

В некоторых случаях при травме мочеточника можно провести эндоскопическое лечение. Варианты включают ретроградное стентирование или чрескожную нефростомию с последующим антеградным стентированием при расширении чашечно-лоханочной системы или сопоставление краев мочеточника во время уретероскопии [717]. Отдаленные результаты эндоскопического лечения не изучены. Антеградная внутрипросветная окклюзия дистального отдела мочеточника с деривацией мочи по нефростоме эффективна в качестве паллиативного метода при злокачественных свищах в терминальной фазе [718]. При неэффективности эндоскопических методов или развитии вторичных стриктур стандартным подходом считается чрезбрюшинный доступ, при котором можно выполнить концевой анастомоз, реимплантацию мочеточников в мочевой пузырь с подшиванием к поясничной мышце, операцию Боари или кишечную пластику с или без реконфигурации. В качестве метода последнего выбора можно предложить нефрэктомию, особенно при плохой функции почки на стороне поражения и здоровой контралатеральной почке [719-723].

##### 4.8.4.3.1. Лечение уретровлагалищных свищей

##### 4.8.4.3.1.1. Этиология

Хотя у взрослых уретровлагалищные свищи встречаются редко, в большинстве случаев они имеют ятрогенную природу. Причины могут включать хирургическое лечение стрессового недержания мочи с введением объемообразующих веществ или установкой синтетических слингов, операции при дивертикулах уретры и реконструкцию половых органов у взрослых. К образованию свища может приводить лучевая терапия и даже консервативное лечение пролапса ОМТ пессарием.

##### 4.8.4.3.1.2. Диагностика

Для диагностики уретровлагалищного свища часто бывает достаточно вагинального исследования и тройного теста с марлей. С целью оценки локализации и доступности свища можно выполнить уретроцистоскопию. При трудностях в диагностике показана микционная цистоуретрография или УЗИ. В настоящее время расширяется применение трехмерной МРТ или КТ для точной оценки анатомии [724, 725].

##### 4.8.4.3.3.3. Хирургическое лечение

Выбор метода хирургического лечения зависит от размера, локализации, этиологии свища и количества потерянной ткани. Принципы реконструкции включают осуществление доступа к свищу, создание слоя между стенкой влагалища и уретрой, герметичное ушивание стенки уретры, интерпозицию тканей и ушивание стенки влагалища.

Эффективность влагалищного доступа при первой операции составляет 70%, при повторной - 92%, а при абдоминальном доступе можно ушить свищ только в 58% случаев [726]. Влагалищный доступ дает преимущество по времени операции, длительности госпитализации и объему кровопотери.

Большинство авторов описали хирургические принципы, аналогичные таковым при пластике пузырно-влагалищных свищей: эффективность первичной реконструкции составляет 52-95,4%. Пушкарь и соавт. опубликовали результаты лечения уретровлагалищных свищей у 71 женщины. Первая операция влагалищным доступом была эффективна в 90,1% случаев, а при второй операции удалось закрыть еще 7,4% свищей. Несмотря на успешную пластику свища, у 52% женщин развилось стрессовое недержание мочи. В этом случае проводилась установка синтетического или аутологичного слинга, и примерно 60% женщин удерживали мочу, а еще у 32% больных уменьшилась выраженность недержания мочи. Кроме того, в 5,6% случаев развилась обструкция уретры, по поводу которой выполнялось бужирование или уретротомия [727].

##### 4.8.4.3.3.4. Лоскуты и неоуретра

Сохраненный лоскут влагалища является самым простым материалом для закрытия шовной линии уретры. Из половой губы можно выкроить лоскут на ножке. Кожу половых губ обычно применяют для закрытия дефекта уретры, но с ее помощью также можно создать тубуляризированную неоуретру [728, 279]. Формирование неоуретры показано в основном при посттравматических свищах. В некоторых случаях операцию проводят чрезлобковым доступом [730]. Следует отметить, что опубликованные исследования включали небольшое количество пациентов и в них не описаны отдаленные результаты пластики свищей и показатели удержания мочи. С целью улучшения кровоснабжения и увеличения объема ткани для пластики можно использовать бульбокавернозную ткань в виде лоскута на ножке. Это позволяет снизить риск осложнений при установке слинга в тех случаях, когда после пластики развивается стрессовое недержание мочи [731, 732].

##### 4.8.4.3.3.5. Лоскут Мартиуса

Хотя в крупном ретроспективном исследовании, включавшем 440 женщин, не выявлено преимущества пластики акушерских свищей с использованием бульбокавернозной мышцы больших половых губ/жирового лоскута Мартиуса, ряд авторов по-прежнему считают его важным дополнением к лечению мочеполовых свищей при необходимости создания дополнительного хорошо кровоснабжаемого слоя ткани [733]. Серии по свищам неакушерской этиологии включали небольшое количество пациентов и имели ретроспективный характер. К настоящему времени не опубликовано проспективных данных или результатов РКИ [734]. Показания для использования лоскута Мартиуса при пластике свищей любого типа до конца не определены.

##### 4.8.4.3.3.6. Лоскут прямой мышцы живота

Ряд авторов предлагают использовать лоскут прямой мышцы живота [735, 736].

##### 4.8.4.3.3.7. Альтернативные доступы

Koriatim описал позадилонную ретроуретральную технику [737]. Этот доступ позволяет выкроить тубуляризированный пузырно-уретральный лоскут с формированием неоуретры и механизма удержания мочи.

##### 4.8.4.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению уретровлагалищных свищей

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Хирургические свищи, особенно небольшого размера, могут закрываться самостоятельно, однако точные показатели неизвестны | 3
Отсутствуют данные о том, что время пластики свища влияет на ее эффективность | 3
Отсутствуют убедительные данные о различиях в эффективности пластики пузырно-влагалищных свищей влагалищным, чреспузырным и промежностным доступом | 3
Важнейшее значение для успешной пластики свища имеет длительность непрерывного дренирования мочевого пузыря, хотя в литературе отсутствуют убедительные данные по превосходству какого-либо из режимов | 3
При абдоминальных и влагалищных операциях можно использовать различные лоскуты для интерпозиции тканей, хотя опубликовано недостаточно данных по их применению в конкретных ситуациях | 3
Постлучевые свищи
Для успешной пластики постлучевого свища необходимы деривация мочи и использование тканей, не входивших в поле облучения | 3
Мочеточниковые свищи
Профилактическая установка стентов не снижает риск повреждения мочеточников во время гинекологических операций | 2
Антеградная внутрипросветная дистальная окклюзия мочеточника в сочетании с установкой нефростомы позволяет уменьшить подтекание мочи при злокачественных свищах в терминальной стадии | 4
Уретровлагалищный свищ
Пластика уретровлагалищного свища может осложняться развитием стрессового недержания мочи, стриктуры и укорочения уретры, в связи с чем показано длительное наблюдение | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Общие
При описании результатов лечения свищей авторы должны отдельно указывать частоту закрытия свищей и показатели недержания мочи, а также интервалы наблюдения | Сильная
Для профилактики повреждения мочеточников во время гинекологических операций не показано стентирование на рутинной основе | Сильная
При большом количестве отделяемого и высоком уровне в нем креатинина или расширении чашечно-лоханочной системы после операций на ОМТ следует исключать повреждение мочеточника или свищ | Сильная
Для диагностики и определения локализации свищей показаны трехмерные методы визуализации, особенно при отсутствии изменений при вагинальном исследовании или цистоскопии | Слабая
При наличии опыта и оборудования вначале показано консервативное или эндоскопическое лечение свищей верхних мочевыводящих путей | Слабая
Принципы хирургического лечения
Хирурги, занимающиеся пластикой свищей, должны иметь соответствующую подготовку, навыки и опыт, чтобы в каждом случае выбрать оптимальный метод лечения | Слабая
До и после пластики свищей важно уделять внимание правильному уходу за кожей, питанию, реабилитации, консультированию и поддержке пациентов | Слабая
Пластика свища проводится в соответствии с потребностями пациента и хирурга, как только разрешится отек, воспаление, некроз тканей или инфекция | Слабая
Необходимо обеспечить непрерывное дренирование мочевого пузыря после пластики свища до тех пор, пока не подтвердится его заживление (по мнению экспертов, для простых свищей и/или ятрогенных свищей достаточно 10-14 дней; для сложных и/или постлучевых свищей - 14-21 день) | Слабая
При необходимости деривации мочи и/или кала не рекомендуется использовать для пластики ткани, подвергшиеся облучению | Слабая
При пластике постлучевых свищей показана интерпозиция лоскута | Слабая
Абдоминальную пластику персистирующих мочеточниково-влагалищных свищей можно выполнить открытым, лапароскопическим и робот-ассистированным доступом, в зависимости от возможностей и опыта | Слабая
Для пластики уретровагинальных свищей необходимо использовать влагалищный доступ | Слабая

#### 4.9. Дивертикулы уретры

Дивертикулы уретры у женщин представляют собой мешковидные выпячивания всей стенки уретры или только слизистой между периуретральными тканями и передней стенкой влагалища.

##### 4.9.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Дивертикулы уретры являются редким заболеванием с распространенностью от 1 до 6%. Среди женщин с СНМ, обратившихся в высокоспециализированный центр, дивертикулы уретры диагностированы в 10% случаев [738]. Поскольку во многих случаях симптомы отсутствуют или устанавливается неправильный диагноз, истинные показатели могут отличаться [739-741]. Учитывая редкий характер заболевания, в большинстве исследований была небольшая выборка и их проводили в одном центре. Дивертикулы уретры, вероятно, развиваются вследствие длительной обструкции, инфекции и последующего прорыва периуретральных желез в просвет уретры, что приводит к формированию эпителизированной полости, соединяющейся с уретрой [739].

Свою роль может играть ятрогенное повреждение, поскольку у 20% женщин в анамнезе были операции на уретре, бужирование или травматичные роды [739, 742]. Также описано формирование дивертикулов после установки субуретрального слинга [743-745].

##### 4.9.2. Классификация

Таблица 5. Система классификации дивертикулов уретры у женщин на основании характеристик*
Локализация | Средняя треть уретры Дистальная треть уретры Проксимальная треть уретры На всю длину
Конфигурация | Одиночный Многокамерный Седловидный
Сообщение с уретрой | В средней трети Сообщение не визуализируется В дистальной трети В проксимальной трети
Недержание мочи | Стрессовое недержание мочи Удержание мочи Постмиктурическое подкапывание Смешанное недержание мочи

* Сокращенная классификация дивертикулов уретры LNS C3 [742, 746, 747].

##### 4.9.3. Диагностика

Основные симптомы дивертикулов уретры, включая боль, ургентность, учащенное мочеиспускание, рецидивные ИМВП, выделения из влагалища, диспареунию, затрудненное мочеиспускание или недержание мочи [748], могут встречаться при многих других заболеваниях. Таким образом, дивертикулы уретры не имеют патогномоничного симптома. У многих пациенток они протекают бессимптомно. При этом, как правило, в уретре пальпируется образование. В ряде случаев появляется гнойное отделяемое из уретры; кроме того, в дивертикуле могут формироваться камни.

Диагноз дивертикула уретры устанавливают на основании физикального исследования, микционной цистоуретрографии и МРТ. Другие методы включают уретроцистоскопию, внутриполостное УЗИ тазового дна (трансвагинальное, иногда трансуретральное) и двойную баллонную уретрографию.

Ни в одном из исследований не приводится данных по оптимальному методу подтверждения клинического диагноза, однако в серии из 27 пациентов авторы пришли к выводу, что МРТ с вагинальной или ректальной катушкой обладает более высокой точностью, чем видеоцистоуретрография [749], в определении размера и глубины дивертикула. В исследовании, включавшем 60 женщин, Pathi и соавт. показали, что чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность МРТ составляют 100, 83, 92 и 100% соответственно [750]. Dwarkasing и соавт. также описали 100% чувствительность и специфичность МРТ в группе из 60 пациенток [751]. При этом в другом исследовании (n = 41) в 25% случаев данные МРТ отличались от результатов хирургической ревизии [752]. Внутрипросветная МРТ с вагинальной или ректальной катушкой дает более качественное изображение по сравнению со стандартной МРТ [753].

МРТ является золотым стандартом в диагностике и планировании хирургического лечения. Кроме того, на МРТ можно диагностировать воспал3ение или опухоль дивертикула [754, 755].

Для визуализации входа в дивертикул можно выполнить уретроцистоскопию. Локализация и количество входов позволяют планировать операцию, так как необходимо ушить все устья. При этом из-за сложностей с уретроскопией у женщин вход в дивертикул можно визуализировать всего в 42% случаев [748].

Для оптимальной оценки конфигурации дивертикула при микционной цистоуретрографии необходимо выполнять изображения в переднезадней и боковой плоскости. Следует помнить о высокой частоте ложноотрицательных результатов, поскольку устье дивертикула должно быть проходимым и женщине необходимо осуществить мочеиспускание во время исследования. При более сложных дивертикулах, когда имеются перегородки, можно неправильно оценить структуру или размер дивертикула [756]. Чувствительность микционной цистоуретрографии составляет 73,5%, значительно уступая МРТ [748].

Для диагностики дивертикула можно выполнить трансабдоминальное, трансвагинальное или промежностное УЗИ. Трансвагинальный доступ позволяет визуализировать уретру от меатуса до шейки мочевого пузыря в нескольких плоскостях и оценить количество, размер, локализацию и содержимое дивертикула. Техника исследования сложна и требует опыта. Кроме того, датчик может сдавливать уретру, что приводит к деформации [756]. По данным метаанализа, чувствительность УЗИ составляет 82% и уступает МРТ [756]. В недавней публикации по транслабиальному УЗИ описана чувствительность 95% [757]; данный метод требует дальнейшего изучения.

Для пациентов, которые не могут пройти МРТ и у которых не определяется устье дивертикула при цистоскопии, альтернативой является двойная баллонная уретрография. В современных сериях чувствительность метода составляет 94,7%, что сопоставимо с МРТ. Техника основана на положительном давлении для введения контраста в полость дивертикула между двумя баллонами; один расположен в мочевом пузыре, второй - за пределами устья дивертикула. При этом технически сложно достичь хорошей герметичности, чтобы создать закрытое пространство в уретре и не допустить вытекания контраста вокруг катетера. Процедура может быть болезненной и связана с риском развития ИМВП. Для ее проведения требуются опытный рентгенолог и специализированное оборудование. Учитывая популярность других методов диагностики, во многих отделениях данная техника не применяется [756].

##### 4.9.3.1. Сопутствующие расстройства мочеиспускания

Хотя симптомы дивертикулов уретры зачастую неспецифические и варьируют, они могут сопровождаться расстройствами мочеиспускания, стрессовым или ургентным недержанием мочи.

У 60% женщин с дивертикулом уретры выявляется стрессовое недержание мочи [758]. Чаще всего дивертикул располагается в среднем отделе уретры и может нарушать функцию наружного сфинктера уретры. Кроме того, дивертикул может распространяться проксимально в сторону шейки мочевого пузыря в непосредственной близости от проксимального сфинктерного механизма. Такая морфология отчасти объясняет связь между наличием дивертикула и стрессовым недержанием мочи, а также повышенный риск недержания после удаления проксимально расположенных дивертикулов [759].

Дивертикулы уретры могут вызывать ИВО вследствие сдавления, задержку мочи, ургентность или ургентное недержание мочи [760]. Боль и дизурия, связанные с дивертикулом, также могут приводить к расстройствам мочеиспускания.

Исследование «давление - поток» может играть определенную роль при диагностике женщин с дивертикулами уретры и сопутствующими расстройствами мочеиспускания или стрессовым недержанием мочи [741, 761-763]. Уродинамическое исследование перед хирургическим лечением позволяет выявить нарушение функции детрузора, наличие стрессового недержания мочи или ИВО [764, 765].

Для обследования пациенток также применяется профилометрия, на которой можно увидеть двухфазный паттерн или снижение давления на уровне дивертикула [761, 763, 766]. Видеоуродинамическое исследование помогает дифференцировать стрессовое недержание мочи от парадоксальной ишурии вследствие накопления мочи в дивертикуле. Кроме того, флюороскопические изображения в покое и при напряжении иногда позволяют увидеть открытую шейку мочевого пузыря в покое. Это имеет важное значение у женщин с крупным дивертикулом на уровне средней части уретры, поскольку из-за нарушения функции обоих сфинктерных механизмов у них повышен риск недержания мочи после операции.

##### 4.9.4. Лечение

Женщинам с минимальной выраженностью симптомов, которые отказываются от инвазивного лечения, показаны консервативные методы. Необходимо предупреждать о небольшом риске развития рака в дивертикуле (1-6%) [767, 768].

##### 4.9.4.1. Хирургическое лечение

В литературе отсутствуют РКИ, посвященные сравнению эффективности различных методов хирургического лечения женщин с симптоматическим дивертикулом уретры. Для планирования операции требуется тщательная оценка анатомии дивертикула.

Существует три основных варианта операций: марсупилизация, эндоскопическое рассечение и радикальное удаление (дивертикулэктомия).

В современных сериях чаще всего описывают удаление дивертикула. Принципы успешной трансвагинальной дивертикулэктомии включают диссекцию хорошо кровоснабжаемого лоскута влагалища, сохранение периуретральной фасции для ушивания, удаление всей стенки дивертикула, иссечения устья и герметичное ушивание уретры, многорядный шов без перекрещивания шовных линий и сохранение или создание механизма, удерживающего мочу.

Показания к выкраиванию лоскута из жировой подушки половой губы, часто называемого лоскутом Мартиуса, варьируют, но его чаще всего применяют в следующих ситуациях: рецидивный дивертикул, большой дефект уретры или дефицит лоскута влагалища для ушивания [742, 746], необходимость пересечения уретры для доступа к дивертикулу, циркулярно охватывающему уретру [755], сложную конфигурацию дивертикула [760], а также планирование в последующем установки слинга с целью облегчить диссекцию [742].

Марсупилизация включает рассечение дивертикула со стороны влагалища для дренирования инфицированного содержимого. Затем стенку дивертикула прошивают рассасывающимися нитями, оставляя полость открытой, чтобы не допустить повторного скопления содержимого. При таком подходе остается кистозная структура, которая теоретически может привести к формированию уретровагинальных свищей, поскольку имеется сообщение с устьем дивертикула. К преимуществам относятся короткое время операции и минимальная диссекция тканей. Такой вариант рекомендуется для беременных женщин с целью декомпрессии дивертикула и возможности безопасного родоразрешения естественным путем. В небольшой серии наблюдений показано, что 75% беременных женщин, которым проводилось динамическое наблюдение, потребовалось хирургическое лечение после родов [769].

Эндоскопическое рассечение применяется в редких случаях [770, 771]. Эта операция включает поиск узкой шейки дивертикула и ее рассечение с помощью резектоскопа. Марсупилизация дивертикула позволяет перевести узкое сообщение с уретрой, которое вызывает симптомы при появлении обструкции, в широкую, гладкую и свободно дренируемую мешотчатую полость.

##### 4.9.4.2. Лечение сопутствующего стрессового недержания мочи

У многих женщин с дивертикулом уретры имеется стрессовое недержание мочи, и они могут обращаться по поводу обоих состояний. В метаанализе показано, что удаление дивертикула может способствовать устранению стрессового недержания мочи даже без одновременной антистрессовой операции, хотя не представлено данных в отношении тяжести симптомов, поэтому можно предположить, что у многих женщин исходно было недержание мочи легкой степени [748]. По этой причине в ряде случаев может потребоваться дополнительная коррекция [759, 771]. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по оптимальному времени хирургического лечения двух состояний. Пациентам с симптоматическим стрессовым недержанием мочи, вызывающим беспокойство, можно одновременно с удалением дивертикула выполнить антистрессовую операцию. В ранних публикациях получены хорошие результаты при одновременной суспензии шейки мочевого пузыря [765], а в современных исследованиях показана удовлетворительная эффективность пубовагинальных фасциальных слингов [772-775]. В качестве одновременной антистрессовой операции не рекомендуется устанавливать синтетические слинги [776], поскольку синтетический материал вблизи шовной линии в условиях потенциально инфицированной мочи может повышать риск эрозии сетки в уретру и влагалище, а также образования уретровагинального свища и гранулемы инородных тел.

##### 4.9.4.3. Эффективность и осложнения

Трансвагинальное удаление дивертикула уретры имеет высокую эффективность (определяется как отсутствие недержания мочи) - от 84 до 98%. При среднем периоде наблюдения 12-50 месяцев частота повторной операции после первичной пластики составляет 2-13% [739, 742, 759, 777]. Устранение симптомов наблюдается у 68,8% женщин, но уменьшение выраженности симптомов описывалось менее чем в половине исследований [778].

В серии наблюдений частота рецидивов в течение года при U-образных дивертикулах составила 33%, а при дивертикулах, циркулярно охватывающих уретру, - 60% [746]. В другом исследовании рецидив развился у 10,7% из 122 женщин. Риск рецидива выше у пациенток с проксимальными и множественными дивертикулами, операциями на ОМТ или лучевой терапией в анамнезе [779]. Рецидив дивертикула уретры после успешного иссечения может быть связан с присоединением инфекции или травмой, например родами, а также появлением нового дивертикула. Кроме того, причиной рецидива может быть неполное удаление дивертикула, неадекватное ушивание уретры, резидуальное «мертвое» пространство (при дивертикулах, циркулярно охватывающих уретру) или другие факторы. Повторная операция связана с техническими сложностями из-за измененной анатомии, рубцевания и трудностей в определении анатомических слоев.

В серии наблюдений показано, что частота накопительных симптомов после операции снижается с 60 до 16% [759]. При длительном наблюдении частота ургентности после удаления дивертикула составляет 54% [779], а у 36% женщин развивается ургентное недержание мочи [771]. Такие симптомы могут свидетельствовать о персистенции, рецидиве дивертикула, развитии ГАМП или обструкции уретры.

После дивертикулэктомии может развиться стрессовое недержание мочи или усилиться его выраженность. Вероятно, это связано с повреждением сфинктера при диссекции или скарификации, препятствующим закрытию просвета уретры. После дивертикулэктомии стрессовое недержание мочи развивается у 10,6% женщин, и факторы риска включают проксимальные и крупные дивертикулы (>30 мм) [759]. По данным Lee и соавт., стрессовое недержание любой степени появляется у 49% пациенток, но в большинстве случаев оно имеет легкую степень и не требует дополнительного лечения [780]. Всего 10% женщин в последующем выполнена антистрессовая операция. В литературе представлено недостаточно данных по лечению стрессового недержания мочи после дивертикулэктомии. Чаще всего проводится установка аутологичного пубовагинального слинга [770] с последующей позадилонной суспензией [771]. Кроме того, описано два случая установки синтетических слингов без осложнений [746, 759], хотя такой подход остается противоречивым.

Ранние послеоперационные осложнения включают ИМВП (0-39%), развитие стрессового недержания мочи (3,8-33%) и задержку мочи (0-9%), особенно при одновременной установке аутологичного пубовагинального слинга [739, 742, 759, 777]. Частота поздних осложнений, например стриктуры уретры, составляет 0-5,2% [739, 742, 771, 777]. Уретровагинальный свищ является крайне тяжелым осложнением, которое развивается в 0,9-8,3% случаев [781]. Дистальные свищи, располагающиеся за сфинктерным механизмом, могут приводить к раздвоению струи мочи или мочеиспусканию через влагалище и не всегда требуют пластики. При локализации свища между средней частью уретры и шейкой мочевого пузыря может развиваться недержание мочи. В таких случаях показана пластика с интерпозицией тканей, например лоскута Мартиуса. Оптимальное время пластики не определено, но проведение ее через 3-6 месяцев является хорошим балансом между дискомфортом для женщины и состоянием тканей. Редкие осложнения включают некроз дистального отдела мочеточника, повреждение мочевого пузыря, уретры, мочеточника, рубцевание или сужение влагалища с развитием диспареунии [781].

##### 4.9.4.3. Морфологические изменения

Большинство дивертикулов уретры покрыты плоским, переходно-клеточным или цилиндрическим эпителием [742, 782, 783]. В метаанализе показана высокая частота хронического или острого воспаления (68,6%), а самым частым изменением является нефрогенная метаплазия (8% случаев). В дивертикулах могут развиваться злокачественные опухоли (6%), включая инвазивную аденокарциному [784] и плоскоклеточную карциному (0,7%). Неизвестно, что развивается раньше - дивертикул с последующей малигнизацией или злокачественная опухоль с появлением дивертикула. В таких случаях лечение проводится как при уретральном раке у женщин.

##### 4.9.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению дивертикулов уретры

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
МРТ обладает самой высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике дивертикулов уретры | 3
Хирургическое удаление симптоматических дивертикулов уретры дает хорошие отдаленные результаты, однако необходимо предупреждать пациенток о риске рецидива и развития стрессового недержания мочи | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
МРТ показана для диагностики и описания характеристик дивертикула уретры. При необходимости можно выполнить цистоскопию, микционную цистоуретрографию и УЗИ | Слабая
При симптоматических дивертикулах уретры показано хирургическое лечение | Слабая
При выборе консервативного лечения необходимо предупреждать о небольшом риске развития рака (1-6%) | Слабая
Следует тщательно опрашивать и обследовать больных с сопутствующими расстройствами мочеиспускания и недержанием мочи | Сильная
Если имеется вызывающее обеспокоенность стрессовое недержание мочи, можно предложить одновременно установить несинтетический слинг во время див ертикулэктомии | Слабая
Необходимо информировать пациенток о возможности развития или сохранения СНМ, включая недержание мочи, несмотря на технически успешное иссечение дивертикула | Сильная

### 5. Литература

1. Abrams, P., et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn, 2002. 21:167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11857671/

2. Milsom, I., et al. Effect of bothersome overactive bladder symptoms on health-related quality of life, anxiety, depression, and treatment seeking in the United States: results from EpiLUTS. Urology, 2012. 80: 90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22748867/

3. Felde, G., et al. Anxiety and depression associated with urinary incontinence. A 10-year follow-up study from the Norwegian HUNT study (EPINCONT). Neurourol Urodyn, 2017. 36:322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26584597/

4. Eapen, R.S., et al. Review of the epidemiology of overactive bladder. Res Rep Urol, 2016. 8: 71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27350947/

5. Coyne, K.S., et al. The prevalence of lower urinary tract symptoms (LUTS) in the USA, the UK and Sweden: results from the Epidemiology of LUTS (EpiLUTS) study. BJU Int, 2009. 104:352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19281467/

6. Coyne, K.S., et al. The burden of lower urinary tract symptoms: evaluating the effect of LUTS on health- related quality of life, anxiety and depression: EpiLUTS. BJU Int, 2009. 103 Suppl 3:4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19302497/

7. Irwin, D.E., et al. The economic impact of overactive bladder syndrome in six Western countries. BJU Int, 2009. 103:202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278532/

8. Abrams, P., et al. 5th International Consultation on Incontinence, Paris, February2012. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

9. Blok, B., et al. EAU Guidelines on Neuro-urology. In: EAU Guidelines published at the 38th EAU Annual Congress, Milan 2023. Arnhem, The Netherlands. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403235/

10. Radmayr, C., et al. EAU Guidelines on Paediatric Urology. In: EAU Guidelines published at the 38th EAU Annual Congress, Milan 2023. Arnhem, The Netherlands. https://uroweb.org/guidelines/paediatric-urology

11. Fawzy F., et al. What are the benefits and potential harms of the surgical and non-surgical treatment options for the management of women with overactive bladder syndrome? Prospero,2021. https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42020192207

12. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strengthof recommendations. BMJ, 2008. 336: 924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436948/

13. Guyatt, G.H., et al. What is «quality of evidence» and why is it important to clinicians? BMJ, 2008. 336:995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18456631/

14. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine: Levels of Evidence (March 2009). Updated by Jeremy Howick March 2009. Access date, December2022. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009

15. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413/

16. D’Ancona, C., et al. The International Continence Society (ICS) report on the terminology for adult male lower urinary tract and pelvic floor symptoms and dysfunction. Neurourol Urodyn, 2019. 38:433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30681183/

17. Bonkat, G., et al. EAU Guidelines on Urological Infections. In: EAU Guidelines published at the 38th EAU Annual Congress, Milan 2023. Arnhem, The Netherlands. https://uroweb.org/guidelines/urological-infections

18. Engeler, D., et al. EAU Guidelines on Chronic Pelvic Pain. In: EAU Guidelines published at the 38th EAU Annual Congress, Milan 2023. https://uroweb.org/guidelines/archive/chronic-pelvic-pain

19. Martin, L., et al. Comparison of Methods to Identify Stress Urinary Incontinence in Women With Pelvic Organ Prolapse. Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2021. 27: e127. https://uroweb.org/guidelines/chronic-pelvic-pain

20. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Guidance for Industry - Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims. 2009. Access date December2022. https://www.fda.gov/media/77832/download

21. Farrell, S.A., et al. Women’s ability to assess their urinary incontinence type using the QUID as an educational tool. Int Urogynecol J, 2013. 24: 759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22940842/

22. Hess, R., et al. Long-term efficacy and safety of questionnaire-based initiation of urgency urinary incontinence treatment. Am J Obstet Gynecol, 2013. 209: 244 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23659987/

23. ICIQ Development Group. International Consultation on Incontinence Questionnaire Female Lower Urinary Tract Symptoms Modules (ICIQ-FLUTS). ICIQ Project, 2014. Access date December 2022. https://iciq.net/iciq-fluts

24. Chapple, C., et al. Validation of the Overactive Bladder-Bladder Assessment Tool (OAB-BAT): A Potential Alternative to the Standard Bladder Diary for Monitoring OAB Outcomes. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33451958/

25. Malde, S., et al. Case-finding tools for the diagnosis of OAB in women: A narrative review. Neurourol Urodyn, 2020. 39:13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31578764/

26. Chan, S.S., et al. Responsiveness of the Pelvic Floor Distress Inventory and Pelvic Floor Impact Questionnaire in women undergoing treatment for pelvic floor disorders. Int Urogynecol J, 2013. 24: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22669425/

27. Kim, J., et al. 1576 Is there a relationship between incontinence impact questionnaire 7 score after surgery for stress urinary incontiennce and patient-perceived satisfaction and improvement? J Urol, 2013. 189: e647. https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.juro.2013.02.3126

28. Wuytack, F., et al. A systematic review of utility-based and disease-specific quality of life measurement instruments for women with urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2021. 40:1275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34082483/

29. Rosier, P.F.W.M., et al. Committee 6. Urodynamic testing, In: Incontinence, 2017. P. Abrams, Cardozo, L., Wagg, A, Wein, A. , Editors. CI-ICS. International Continence Society: Bristol UK. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

30. Shy, M., et al. Objective Evaluation of Overactive Bladder: Which Surveys Should I Use? Curr Bladder Dysfunct Rep, 2013. 8:45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23439804/

31. Haylen, B.T., et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint terminology and classification of the complications related directly to the insertion of prostheses (meshes, implants, tapes) and grafts in female pelvic floor surgery. Neurourol Urodyn, 2011. 30:2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21181958/

32. Brown, J.S., et al. Measurement characteristics of a voiding diary for use by men and women with overactive bladder. Urology, 2003. 61:802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12670569/

33. Nygaard, I., et al. Reproducibility of the seven-day voiding diary in women with stress urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2000. 11: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10738929/

34. Bright, E., et al. Developing and validating the International Consultation on Incontinence Questionnaire bladder diary. Eur Urol, 2014. 66:294. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24647230/

35. Jimenez-Cidre, M.A., et al. The 3-day bladder diary is a feasible, reliable and valid tool to evaluate the lower urinary tract symptoms in women. Neurourol Urodyn, 2015. 34:128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24264859/

36. Ertberg, P., et al. A comparison of three methods to evaluate maximum bladder capacity: cystometry, uroflowmetry and a 24-h voiding diary in women with urinary incontinence. Acta Obstet Gynecol Scand, 2003. 82:374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12716323/

37. Fitzgerald, M.P., et al. Variability of 24-hour voiding diary variables among asymptomatic women. J Urol, 2003. 169:207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12478137/

38. Burgio, K.L., et al. Behavioral vs drug treatment for urge urinary incontinence in older women: a randomized controlled trial. JAMA, 1998. 280: 1995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9863850/

39. Fayyad, A.M., et al. Urine production and bladder diary measurements in women with type 2 diabetes mellitus and their relation to lower urinary tract symptoms and voiding dysfunction. Neurourol Urodyn, 2010. 29:354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19760759/

40. Homma, Y., et al. Assessment of overactive bladder symptoms: comparison of 3-day bladder diary and the overactive bladder symptoms score. Urology, 2011. 77:60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20951412/

41. Stav, K., et al. Women overestimate daytime urinary frequency: the importance of the bladder diary. J Urol, 2009. 181:2176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19296975/

42. van Brummen, H.J., et al. The association between overactive bladder symptoms and objective parameters from bladder diary and filling cystometry. Neurourol Urodyn, 2004. 23:38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14694455/

43. Yap, T.L., et al. A systematic review of the reliability of frequency-volume charts in urological research and its implications for the optimum chart duration. BJU Int, 2007. 99:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16956355/

44. Bright, E., et al. Urinary diaries: evidence for the development and validation of diary content, format, and duration. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 348. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21284023/

45. Buchsbaum, G.M., et al. Utility of urine reagent strip in screening women with incontinence for urinary tract infection. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2004. 15: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15278254/

46. Arinzon, Z., et al. Clinical presentation of urinary tract infection (UTI) differs with aging in women. Arch Gerontol Geriatr, 2012. 55:145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21963175/

47. Moore, E.E., et al. Urinary incontinence and urinary tract infection: temporal relationships in postmenopausal women. Obstet Gynecol, 2008. 111: 317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18238968/

48. Ouslander, J.G., et al. Does eradicating bacteriuria affect the severity of chronic urinary incontinence in nursing home residents? Ann Intern Med, 1995. 122: 749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7717597/

49. Griffiths, D.J., et al. Variability of post-void residual urine volume in the elderly. Urol Res, 1996. 24: 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8966837/

50. Marks, L.S., et al. Three-dimensional ultrasound device for rapid determination of bladder volume. Urology, 1997. 50:341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9301695/

51. Nygaard, I.E. Postvoid residual volume cannot be accurately estimated by bimanual examination. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 1996. 7:74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8798090/

52. Ouslander, J.G., et al. Use of a portable ultrasound device to measure post-void residual volume among incontinent nursing home residents. J Am Geriatr Soc, 1994. 42:1189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7963206/

53. Stoller, M.L., et al. The accuracy of a catheterized residual urine. J Urol, 1989. 141: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2908944/

54. Robinson, D., et al. Defining female voiding dysfunction: ICI-RS 2011. Neurourol Urodyn, 2012. 31: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415792/

55. Gehrich, A., et al. Establishing a mean postvoid residual volume in asymptomatic perimenopausal and postmenopausal women. Obstet Gynecol, 2007. 110:827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17906016/

56. Haylen, B.T., et al. Immediate postvoid residual volumes in women with symptoms of pelvic floor dysfunction. Obstet Gynecol, 2008. 111:1305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18515513/

57. Lukacz, E.S., et al. Elevated postvoid residual in women with pelvic floor disorders: prevalence and associated risk factors. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2007. 18:397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16804634/

58. Milleman, M., et al. Post-void residual urine volume in women with overactive bladder symptoms. J Urol, 2004. 172:1911. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15540753/

59. Tseng, L.H., et al. Postvoid residual urine in women with stress incontinence. Neurourol Urodyn, 2008. 27:48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17563112/

60. Siroky, M.B., et al. The flow rate nomogram: I. Development. J Urol, 1979. 122: 665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/159366/

61. Haylen, B.T., et al. Maximum and average urine flow rates in normal male and female populations- the Liverpool nomograms. Br J Urol, 1989. 64:30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2765766/

62. Rosier, P., et al. International Continence Society Good Urodynamic Practices and Terms 2016: Urodynamics, uroflowmetry, cystometry, and pressure-flow study. Neurourol Urodyn, 2017. 36:1243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27917521/

63. Abrams, P., et al. United Kingdom Continence Society: Minimum standards for urodynamic studies, 2018. Neurourol Urodyn, 2019. 38:838. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30648750/

64. Dorflinger, A., et al. Urethral pressure profile: is it affected by position? Neurourol Urodyn, 2002. 21:553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12382246/

65. Wang, A.C., et al. A comparison of urethral pressure profilometry using microtip and double-lumen perfusion catheters in women with genuine stress incontinence. BJOG, 2002. 109: 322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11950188/

66. NICE Guidance - Urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women: management. BJU Int, 2019.123: 777. https://bjui-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/bju.14763

67. van Leijsen, S.A., et al. The correlation between clinical and urodynamic diagnosis in classifying the type of urinary incontinence in women. A systematic review of the literature. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21298721/

68. Schick, E., et al. Predictive value of maximum urethral closure pressure, urethral hypermobility and urethral incompetence in the diagnosis of clinically significant female genuine stress incontinence. J Urol, 2004. 171: 1871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076296/

69. Albo, M.E., et al. Burch colposuspension versus fascial sling to reduce urinary stress incontinence. N Engl J Med, 2007. 356:2143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17517855/

70. Klarskov, N. Urethral pressure reflectometry. A method for simultaneous measurements of pressure and cross-sectional area in the female urethra. Dan Med J, 2012. 59: B4412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22381095/

71. Dokmeci, F., et al. Comparison of ambulatory versus conventional urodynamics in females with urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2010. 29:518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19731314/

72. Radley, S.C., et al. Conventional and ambulatory urodynamic findings in women with symptoms suggestive of bladder overactivity. J Urol, 2001. 166: 2253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11696746/

73. Pang, K.H., et al. Diagnostic Tests for Female Bladder Outlet Obstruction: A Systematic Review from the European Association of Urology Non-neurogenic Female LUTS Guidelines Panel. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34538750/

74. Rademakers, K., et al. Recommendations for future development of contractility and obstruction nomograms for women. ICI-RS 2014. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26872573/

75. Osman, N.I., et al. Detrusor underactivity and the underactive bladder: a new clinical entity? A review of current terminology, definitions, epidemiology, aetiology, and diagnosis. Eur Urol, 2014. 65: 389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24184024/

76. Nitti, V.W., et al. Diagnosing bladder outlet obstruction in women. J Urol, 1999. 161:1535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10210391/

77. Clement, K.D., et al. Urodynamic studies for management of urinary incontinence in children and adults. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 2013: CD003195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24166676/

78. Rachaneni, S., et al. Does preoperative urodynamics improve outcomes for women undergoing surgery for stress urinary incontinence? A systematic review and meta-analysis. BJOG, 2015. 122:8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25041381/

79. Nager, C.W., et al. A randomized trial of urodynamic testing before stress-incontinence surgery. N Engl J Med, 2012. 366:1987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22551104/

80. Serati, M., et al. Urodynamics useless before surgery for female stress urinary incontinence: Are you sure? Results from a multicenter single nation database. Neurourol Urodyn, 2016. 35:809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26061435/

81. Abdel-Fattah, M., et al. Female Urgency, Trial of Urodynamics as Routine Evaluation (FUTURE study): a superiority randomised clinical trial to evaluate the effectiveness and cost-effectiveness of invasive urodynamic investigations in management of women with refractory overactive bladder symptoms. Trials, 2021. 22: 745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34702331/

82. Gravas, S., et al., EAU Guidelines on the management of Non-Neurogenice Male LUTS. In: EAU Guidelines published at the 38th EAU Annual Congress, Milan 2023. Arnhem, The Netherlands. https://uroweb.org/guidelines/management-of-non-neurogenic-male-luts

83. Nager, C.W., et al. Baseline urodynamic predictors of treatment failure 1 year after mid urethral sling surgery. J Urol, 2011. 186:597. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21683412/

84. Lin, F.C., et al. The Role of Urodynamic Testing Prior to Third-Line OAB Therapy. Curr Bladder Dysf Reps, 2020. 15:159. https://www.researchgate.net/publication/341978617

85. Nitti, V.W., et al. Response to fesoterodine in patients with an overactive bladder and urgency urinary incontinence is independent of the urodynamic finding of detrusor overactivity. BJU Int, 2010. 105:1268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19889062/

86. Dawson, T., et al. Factors predictive of post-TVT voiding dysfunction. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2007. 18:1297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17347790/

87. Hong, B., et al. Factors predictive of urinary retention after a tension-free vaginal tape procedure for female stress urinary incontinence. J Urol, 2003. 170:852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12913715/

88. Miller, E.A., et al. Preoperative urodynamic evaluation may predict voiding dysfunction in women undergoing pubovaginal sling. J Urol, 2003. 169: 2234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771757/

89. Groen, J., et al. Bladder contraction strength parameters poorly predict the necessity of long-term catheterization after a pubovaginal rectus fascial sling procedure. J Urol, 2004. 172: 1006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15311024/

90. Abdel-Fattah, M., et al. Pelvicol pubovaginal sling versus tension-free vaginal tape for treatment of urodynamic stress incontinence: a prospective randomized three-year follow-up study. Eur Urol, 2004. 46:629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474274/

91. Lemack, G.E., et al. Normal preoperative urodynamic testing does not predict voiding dysfunction after Burch colposuspension versus pubovaginal sling. J Urol, 2008. 180:2076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18804239/

92. Al Afraa, T., et al. Normal lower urinary tract assessment in women: I. Uroflowmetry and post-void residual, pad tests, and bladder diaries. Int Urogynecol J, 2012. 23:681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21935667/

93. Krhut, J., et al. Pad weight testing in the evaluation of urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2014. 33: 507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23797972/

94. Medeiros Araujo, C., et al. Pad test for urinary incontinence diagnosis in adults: Systematic review of diagnostic test accuracy. Neurourol Urodyn, 2022. 41:696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35114027/

95. Painter, V., et al. Does patient activity level affect 24-hr pad test results in stress-incontinent women? Neurourol Urodyn, 2012. 31:143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21780173/

96. Rimstad, L., et al. Pad stress tests with increasing load for the diagnosis of stress urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2014. 33:1135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23913797/

97. Costantini, E., et al. Sensitivity and specificity of one-hour pad test as a predictive value for female urinary incontinence. Urol Int, 2008. 81: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18758212/

98. Richter, H.E., et al. Demographic and clinical predictors of treatment failure one year after midurethral sling surgery. Obstet Gynecol, 2011. 117: 913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21422865/

99. Ward, K.L., et al. A prospective multicenter randomized trial of tension-free vaginal tapeand colposuspension for primary urodynamic stress incontinence: two-year follow-up. Am J Obstet Gynecol, 2004. 190: 324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14981369/

100. Lose, G., et al. Pad-weighing test performed with standardized bladder volume. Urology, 1988. 32:78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3388665/

101. Khullar, V., et al. Committee 7 Imaging, neurophysiological testing and other tests, In: Incontinence 2017. Abrams P., Cardozo L., Wagg A., Wein A., Eds. ICI-ICS. International Continence Society: Bristol, UK. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

102. Deng, S., et al. ROC analysis and significance of transperineal ultrasound in the diagnosis of stress urinary incontinence. J Med Imaging Health Info, 2020. 10:113. https://www.ingentaconnect.com/contentone/asp/jmihi/2020/00000010/00000001/art00019

103. Keshavarz, E., et al. Prediction of Stress Urinary Incontinence Using the Retrovesical (beta) Angle in Transperineal Ultrasound. J Ultrasound Med, 2021. 40: 1485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33035377/

104. Illiano, E., et al. Translabial ultrasound: a non-invasive technique for assessing «technical errors» after TOT failure. Int Urogynecol J, 2022. 33: 1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34191103/

105. Antunes-Lopes, T., et al. Biomarkers in lower urinary tract symptoms/overactive bladder: a critical overview. Curr Opin Urol, 2014. 24:352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24841379/

106. Lekskulchai, O., et al. Is detrusor hypertrophy in women associated with voiding dysfunction? Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2009. 49:653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20070717/

107. Woodfield, C.A., et al. Imaging pelvic floor disorders: trend toward comprehensive MRI. AJR Am J Roentgenol, 2010. 194:1640. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20489108/

108. Lockhart, M.E., et al. Reproducibility of dynamic MR imaging pelvic measurements: a multiinstitutional study. Radiology, 2008. 249:534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18796659/

109. Shek, K.L., et al. The urethral motion profile before and after suburethral sling placement. J Urol, 2010. 183:1450. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20171657/

110. Chantarasorn, V., et al. Sonographic appearance of transobturator slings: implications for function and dysfunction. Int Urogynecol J, 2011. 22: 493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20967418/

111. Mossa, A.H., et al. Urinary metabolomics predict the severity of overactive bladder syndrome in an aging female population. Int Urogynecol J, 2020. 31: 1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31813035/

112. Govender, Y., et al. The Current Evidence on the Association Between the Urinary Microbiome and Urinary Incontinence in Women. Front Cell Infect Microbiol, 2019. 9: 133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31119104/

113. Haylen, B.T., et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Neurourol Urodyn, 2010. 29: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19941278/

114. Irwin, D.E., et al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol, 2006. 50:1306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049716/

115. Tsiapakidou, S., et al. The use of urinary biomarkers in the diagnosis of overactive bladder in female patients. A systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J, 2021. 32:3143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34363496/

116. Sarma, A.V., et al. Risk factors for urinary incontinence among women with type 1 diabetes: findings from the epidemiology of diabetes interventions and complications study. Urology, 2009. 73: 1203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19362350/

117. Geng, V., et al., Catheterisation Indwelling catheters in adults - Urethral and Suprapubic - EvidencebasedGuidelines for Best Practice in Urological Health Care 2012. EAUN, Arnhem The Netherlands. Access date December 2022. https://nurses.uroweb.org/guideline/catheterisation-indwelling-catheters-in-adults-urethral-andsuprapubic/

118. Brazzelli, M., et al. Absorbent products for containing urinary and/or fecal incontinence in adults. J Wound Ostomy Continence Nurs, 2002. 29:45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11810074/

119. Fader, M., et al. Absorbent products for urinary/faecal incontinence: a comparative evaluation of key product designs. Health Technol Assess, 2008. 12: iii. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18547500/

120. Jahn, P., et al. Types of indwelling urinary catheters for long-term bladder drainage in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 10: CD004997. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076911/

121. Hunter, K.F., et al. Long-term bladder drainage: Suprapubic catheter versus other methods: a scoping review. Neurourol Urodyn, 2013. 32:944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23192860/

122. Tauzin-Fin, P., et al. Sublingual oxybutynin reduces postoperative pain related to indwelling bladder catheter after radical retropubic prostatectomy. Br J Anaesth, 2007. 99: 572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17681969/

123. Agarwal, A., et al. The efficacy of tolterodine for prevention of catheter-related bladder discomfort: a prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Anesth Analg, 2005. 101: 1065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16192522/

124. Chung, J.M., et al. Evaluation of the Efficacy of Solifenacin for Preventing Catheter-Related Bladder Discomfort After Transurethral Resection of Bladder Tumors in Patients With Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: A Prospective, Randomized, Multicenter Study. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346074/

125. Tijani, K.H., et al. Role of tolterodine in the management of postoperative catheter-related bladder discomfort: Findings in a Nigerian teaching hospital. Niger J Clin Pract, 2017. 20: 484. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28406132/

126. Young, M.J., et al. Another Therapeutic Role for Intravesical Botulinum Toxin: Patients with Long-stay Catheters and Refractory Bladder Pain and Catheter Bypass Leakage. Eur Urol Focus, 2020. 6: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30392867/

127. Hagen, S., et al. Washout policies in long-term indwelling urinary catheterisation in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2010: CD004012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20238325/

128. Niel-Weise, B.S., et al. Urinary catheter policies for long-term bladder drainage. Cochrane Database Syst Rev, 2012: CD004201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22895939/

129. Fisher, H., et al. Continuous low-dose antibiotic prophylaxis for adults with repeated urinary tract infections (AnTIC): a randomised, open-label trial. Lancet Infect Dis. , 2018. 18: 957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30037647/

130. Le Berre, M., et al. What do we really know about the role of caffeine on urinary tract symptoms? A scoping review on caffeine consumption and lower urinary tract symptoms in adults. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 1217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32270903/

131. Swithinbank, L., et al. The effect of fluid intake on urinary symptoms in women. J Urol, 2005. 174: 187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947624/

132. Dowd, T.T., et al. Fluid intake and urinary incontinence in older community-dwelling women. J Community Health Nurs, 1996. 13:179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8916607/

133. Hashim, H., et al. How should patients with an overactive bladder manipulate their fluid intake? BJU Int, 2008. 102:62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18284414/

134. Zimmern, P., et al. Effect of fluid management on fluid intake and urge incontinence in a trial for overactive bladder in women. BJU Int, 2010. 105: 1680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19912207/

135. Hunskaar, S. A systematic review of overweight and obesity as risk factors and targets for clinical intervention for urinary incontinence in women. Neurourol Urodyn, 2008. 27: 749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18951445/

136. Subak, L.L., et al. Weight loss to treat urinary incontinence in overweight and obese women. N Engl J Med, 2009. 360:481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19179316/

137. Chen, C.C., et al. Obesity is associated with increased prevalence and severity of pelvic floor disorders in women considering bariatric surgery. Surg Obes Relat Dis, 2009. 5: 411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19136310/

138. Hannestad, Y.S., et al. Are smoking and other lifestyle factors associated with female urinary incontinence? The Norwegian EPINCONT Study. BJOG, 2003. 110:247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12628262/

139. Danforth, K.N., et al. Risk factors for urinary incontinence among middle-aged women. Am J Obstet Gynecol, 2006. 194:339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458626/

140. Imamura, M., et al. Systematic review and economic modelling of the effectiveness and costeffectiveness of non-surgical treatments for women with stress urinary incontinence. Health Technol Assess, 2010. 14:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20738930/

141. Eustice, S., et al. Prompted voiding for the management of urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2000: CD002113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10796861/

142. Ostaszkiewicz, J., et al. Habit retraining for the management of urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2004. 2010: CD002801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15106179/

143. Rai, B.P., et al. Anticholinergic drugs versus non-drug active therapies for non-neurogenic overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 12: CD003193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23235594/

144. Reisch, B., et al. Cognitive components of behavioral therapy for overactive bladder: a systematic review. Int Urogynecol J, 2021. 32:2619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33609161/

145. Steenstrup, B., et al. Cognitive-behavioral therapy and urge urinary incontinence in women. A systematic review. Int Urogynecol J, 2022. 33: 1091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34716765/

146. Shafik, A., et al. Overactive bladder inhibition in response to pelvic floor muscle exercises. World J Urol, 2003. 20:374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12682771/

147. Bo, K., et al. Is pelvic floor muscle training effective for symptoms of overactive bladder in women? A systematic review. Physiotherapy, 2020. 106: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32026847/

148. Stewart, F., et al. Electrical stimulation with non-implanted electrodes for overactive bladder in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 12: CD010098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27935011/

149. Zomkowski, K., et al. The effectiveness of different electrical nerve stimulation protocols for treating adults withnon-neurogenic overactive bladder: a systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J, 2022. 33: 1045. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35119495/

150. Peyronnet, B., et al. Benefits and Harms of Conservative, Pharmacological, and Surgical Management Options for Women with Bladder Outlet Obstruction: A Systematic Review from the European Association of Urology Non-neurogenic Female LUTS Guidelines Panel. Eur Urol Focus, 2022. 8:1340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34702649/

151. Finazzi-Agro, E., et al. Percutaneous tibial nerve stimulation effects on detrusor overactivity incontinence are not due to a placebo effect: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol, 2010. 184: 2001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20850833/

152. Peters, K.M., et al. Randomized trial of percutaneous tibial nerve stimulation versus Sham efficacy in the treatment of overactive bladder syndrome: results from the SUmiT trial. J Urol, 2010. 183: 1438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20171677/

153. Wang, M., et al. Percutaneous tibial nerve stimulation for overactive bladder syndrome: a systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J, 2020. 31:2457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32681345/

154. Peters, K.M., et al. Randomized trial of percutaneous tibial nerve stimulation versus extended-release tolterodine: results from the overactive bladder innovative therapy trial. J Urol, 2009. 182:1055. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616802/

155. Peters, K.M., et al. Percutaneous tibial nerve stimulation for the long-term treatment of overactive bladder: 3-year results of the STEP study. J Urol, 2013. 189: 2194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23219541/

156. Booth, J., et al. The effectiveness of transcutaneous tibial nerve stimulation (TTNS) for adults with overactive bladder syndrome: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28731583/

157. Schreiner, L., et al. Randomized trial of transcutaneous tibial nerve stimulation to treat urge urinary incontinence in older women. Int Urogynecol J, 2010. 21: 1065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20458465/

158. Sonmez, R., et al. Efficacy of percutaneous and transcutaneous tibial nerve stimulation in women with idiopathicoveractive bladder: A prospective randomised controlled trial. Ann Phys Rehabil Med, 2021. 65: 101486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33429090/

159. Zhao, Y., et al. Acupuncture for adults with overactive bladder: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore), 2018. 97: e9838. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29465566/

160. Buser, N., et al. Efficacy and adverse events of antimuscarinics for treating overactive bladder: network meta-analyses. Eur Urol, 2012. 62: 1040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22999811/

161. Herbison, P., et al. Which anticholinergic is best for people with overactive bladders? A network metaanalysis. Neurourol Urodyn, 2019. 38:525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30575999/

162. Shamliyan, T., et al. Benefits and harms of pharmacologic treatment for urinary incontinence in women: a systematic review. Ann Intern Med, 2012. 156: 861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22711079/

163. Shamliyan, T., et al., Nonsurgical Treatments for Urinary Incontinence in Adult Women: Diagnosis and Comparative Effectiveness. 2012, IUGA-ICS Conservative Management for Female Pelvic Floor Dysfunction: Rockville (MD). Report No. 11-EHC074-EF. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22624162/

164. Goldfischer, E.R., et al. Efficacy and safety of oxybutynin topical gel 3% in patients with urgency and/or mixed urinary incontinence: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurourol Urodyn, 2015. 34: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24133005/

165. McDonagh, M.S., et al., Drug Class Review: Agents for Overactive Bladder: Final Report Update 4. 2009: Portland (OR). Access data December2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20189246/

166. Nazir, J., et al. Comparative efficacy and tolerability of solifenacin 5 mg/day versus other oral antimuscarinic agents in overactive bladder: A systematic literature review and network metaanalysis. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29140559/

167. Novara, G., et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with antimuscarinic drugs for overactive bladder. Eur Urol, 2008. 54: 740. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18632201/

168. Chapple, C., et al. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol, 2007. 52: 1204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17651893/

169. Herschorn, S., et al. Comparison of fesoterodine and tolterodine extended release for the treatment of overactive bladder: a head-to-head placebo-controlled trial. BJU Int, 2010. 105: 58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20132103/

170. DuBeau, C.E., et al. Efficacy and tolerability of fesoterodine versus tolterodine in older and younger subjects with overactive bladder: a post hoc, pooled analysis from two placebo-controlled trials. Neurourol Urodyn, 2012. 31: 1258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22907761/

171. Shamliyan, T.A., et al. Systematic review: randomized, controlled trials of nonsurgical treatments for urinary incontinence in women. Ann Intern Med, 2008. 148: 459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268288/

172. Hartmann, K.E., et al. Treatment of overactive bladder in women. Evid Rep Technol Assess (Full Rep), 2009:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19947666/

173. Goode, P.S., et al. Incontinence in older women. JAMA, 2010. 303:2172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20516418/

174. Gormley, E.A., et al. Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults: AUA/ SUFU guideline. J Urol, 2012. 188:2455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098785/

175. Mattiasson, A., et al. Efficacy of simplified bladder training in patients with overactive bladder receiving a solifenacin flexible-dose regimen: results from a randomized study. BJU Int, 2010. 105: 1126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19818077/

176. Ayeleke, R.O., et al. Pelvic floor muscle training added to another active treatment versus the same active treatment alone for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2015: CD010551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26526663/

177. Kosilov, K.V., et al. Randomized controlled trial of cyclic and continuous therapy with trospium and solifenacin combination for severe overactive bladder in elderly patients with regard to patient compliance. Ther Adv Urol, 2014. 6: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25435915/

178. Sand, P.K., et al. Long-term safety, tolerability and efficacy of fesoterodine in subjects with overactive bladder symptoms stratified by age: pooled analysis of two open-label extension studies. Drugs Aging, 2012. 29: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22276958/

179. Scarpero, H., et al. Long-term safety, tolerability, and efficacy of fesoterodine treatment in men and women with overactive bladder symptoms. Curr Med Res Opin, 2011. 27: 921. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21355814/

180. Kalder, M., et al. Discontinuation of treatment using anticholinergic medications in patients with urinary incontinence. Obstet Gynecol, 2014. 124:794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25198276/

181. Sears, C.L., et al. Overactive bladder medication adherence when medication is free to patients. J Urol, 2010.183: 1077. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092838/

182. Chapple, C.R., et al. Mirabegron in overactive bladder: a review of efficacy, safety, and tolerability. Neurourol Urodyn, 2014. 33: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24127366/

183. Cui, Y., et al. The efficacy and safety of mirabegron in treating OAB: a systematic review and metaanalysis of phase III trials. Int Urol Nephrol, 2014. 46: 275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23896942/

184. Herschorn, S., et al. A phase III, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicentre study to assess the efficacy and safety of the beta(3) adrenoceptor agonist, mirabegron, in patients with symptoms of overactive bladder. Urology, 2013. 82: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23769122/

185. Yamaguchi, O., et al. Phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study of the beta3- adrenoceptor agonist mirabegron, 50 mg once daily, in Japanese patients with overactive bladder. BJU Int, 2014. 113:951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24471907/

186. Wu, T., et al. The role of mirabegron in overactive bladder: a systematic review and meta-analysis. Urol Int, 2014. 93:326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25115445/

187. Chapple, C.R., et al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a beta(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol, 2013. 63: 296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23195283/

188. Shi, H., et al. The efficacy and safety of Vibegron in treating overactive bladder: A systematic reviewand pooled analysis of randomized controlled trials. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 1255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32421908/

189. Su, S., et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of vibegron vs antimuscarinic monotherapy for overactive bladder. Medicine (Baltimore), 2021. 100: e23171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33592817/

190. Athanasiou, S., et al. Mirabegron in female patients with overactive bladder syndrome: What’s new? A systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2020. 251: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32480182/

191. Castro-Diaz, D., et al. The effect of mirabegron on patient-related outcomes in patients with overactive bladder: the results of post hoc correlation and responder analyses using pooled data from three randomized Phase III trials. Qual Life Res, 2015. 24:1719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25688038/

192. Chapple, C., et al. Efficacy of the beta3-adrenoceptor agonist mirabegron for the treatment of overactivebladder by severity of incontinence at baseline: a post hoc analysis of pooled data from three randomised phase 3 trials. Eur Urol, 2015. 67: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25092537/

193. Malik, M., et al. Proarrhythmic safety of repeat doses of mirabegron in healthy subjects: a randomized, double-blind, placebo-, and active-controlled thorough QT study. Clin Pharmacol Ther, 2012. 92:696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23149929/

194. Martin, N., et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled study to assess the ocular safety of mirabegron in normotensive IOP research subjects. Eur Urol Suppl, 2014. 13: e686. https://pillbuys.com/research/Bicalutamide/2.pdf

195. Kelleher, C., et al. A post-HOC analysis of pooled data from 3 randomised phase 3 trials ofmirabegronin patients with overactive bladder (OAB): Correlations between objective and subjective outcome measures. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2013. 24: S119. [No abstract available].

196. Wagg, A., et al. Persistence and adherence with the new beta-3 receptor agonist, mirabegron, versus antimuscarinics in overactive bladder: Early experience in Canada. Can Urol Assoc J, 2015. 9: 343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26644809/

197. MacDiarmid, S., et al. Mirabegron as Add-On Treatment to Solifenacin in Patients with Incontinent Overactive Bladder and an Inadequate Response to Solifenacin Monotherapy. J Urol, 2016. 196: 809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27063854/

198. Tannenbaum, C., et al. A systematic review of amnestic and non-amnestic mild cognitive impairment induced by anticholinergic, antihistamine, GABAergic and opioid drugs. Drugs Aging, 2012. 29: 639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22812538/

199. Gray, S.L., et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med, 2015. 175:401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25621434/

200. Risacher, S.L., et al. Association between anticholinergic medication use and cognition, brain metabolism, and brain atrophy in cognitively normal older adults. JAMA Neurol, 2016. 73:721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088965/

201. Kessler, T.M., et al. Adverse event assessment of antimuscarinics for treating overactive bladder: a network meta-analytic approach. PLoS One, 2011. 6: e16718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21373193/

202. Paquette, A., et al. Systematic review and meta-analysis: do clinical trials testing antimuscarinic agents for overactive bladder adequately measure central nervous system adverse events? J Am Geriatr Soc, 2011. 59:1332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21718264/

203. Kay, G., et al. Differential effects of the antimuscarinic agents darifenacin and oxybutynin ER on memory in older subjects. Eur Urol, 2006. 50:317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16687205/

204. Isik, A.T., et al. Trospium and cognition in patients with late onset Alzheimer disease. J Nutr Health Aging, 2009. 13:672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19657549/

205. Lackner, T.E., et al. Randomized, placebo-controlled trial of the cognitive effect, safety, and tolerability of oral extended-release oxybutynin in cognitively impaired nursing home residents with urge urinary incontinence. J Am Geriatr Soc, 2008. 56: 862. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18410326/

206. Wagg, A., et al. Randomised, multicentre, placebo-controlled, double-blind crossover study investigating the effect of solifenacin and oxybutynin in elderly people with mild cognitive impairment: the SENIOR study. Eur Urol, 2013. 64:74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23332882/

207. Sink, K.M., et al. Dual use of bladder anticholinergics and cholinesterase inhibitors: long-term functional and cognitive outcomes. J Am Geriatr Soc, 2008. 56: 847. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18384584/

208. Wagg, A., et al. Efficacy and tolerability of solifenacin in elderly subjects with overactive bladder syndrome: a pooled analysis. Am J Geriatr Pharmacother, 2006. 4:14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16730617/

209. Wesnes, K.A., et al. Exploratory pilot study assessing the risk of cognitive impairment or sedation in the elderly following single doses of solifenacin 10 mg. Expert Opin Drug Saf, 2009. 8: 615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19747069/

210. Zinner, N., et al. Impact of solifenacin on quality of life, medical care use, work productivity, and health utility in the elderly: an exploratory subgroup analysis. Am J Geriatr Pharmacother, 2009. 7: 373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20129258/

211. Herschorn, S., et al. Tolerability of solifenacin and oxybutynin immediate release in older (> 65 years) and younger (</= 65 years) patients with overactive bladder: sub-analysis from a Canadian, randomized, double-blind study. Curr Med Res Opin, 2011. 27:375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21175373/

212. Drutz, H.P., et al. Clinical efficacy and safety of tolterodine compared to oxybutynin and placebo in patients with overactive bladder. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 1999. 10: 283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10543335/

213. Michel, M.C., et al. Does gender or age affect the efficacy and safety of tolterodine? J Urol, 2002. 168: 1027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12187215/

214. Millard, R., et al. Clinical efficacy and safety of tolterodine compared to placebo in detrusor overactivity. J Urol, 1999. 161:1551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10210394/

215. Zinner, N.R., et al. Efficacy, safety, and tolerability of extended-release once-daily tolterodine treatment for overactive bladder in older versus younger patients. J Am Geriatr Soc, 2002. 50: 799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12028164/

216. Jumadilova, Z., et al. Retrospective evaluation of outcomes in patients with overactive bladder receiving tolterodine versus oxybutynin. Am J Health Syst Pharm, 2006. 63: 2357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17106009/

217. Chapple, C., et al. Darifenacin treatment of patients >or= 65 years with overactive bladder: results of a randomized, controlled, 12-week trial. Curr Med Res Opin, 2007. 23: 2347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17706004/

218. Lipton, R.B., et al. Assessment of cognitive function of the elderly population: effects of darifenacin. J Urol, 2005. 173:493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15643227/

219. Pietzko, A., et al. Influences of trospium chloride and oxybutynin on quantitative EEG in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 1994. 47: 337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7875185/

220. Todorova, A., et al. Effects of tolterodine, trospium chloride, and oxybutynin on the central nervous system. J Clin Pharmacol, 2001. 41: 636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11402632/

221. Staskin, D.R., et al. Trospium chloride once-daily extended release is effective and well tolerated for the treatment of overactive bladder syndrome: an integrated analysis of two randomised, phase III trials. Int J Clin Pract, 2009. 63:1715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19930332/

222. Sand, P.K., et al. Trospium chloride once-daily extended release is efficacious and tolerated in elderly subjects (aged >/= 75 years) with overactive bladder syndrome. BJU Int, 2011. 107: 612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20707790/

223. Kгaus, S.R., et al. Efficacy and tolerability of fesoterodine in older and younger subjects with overactive bladder. Urology, 2010. 76:1350. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20974482/

224. Dubeau, C.E., et al. Effect of fesoterodine in vulnerable elderly subjects with urgency incontinence: a double-blind, placebo controlled trial. J Urol, 2014. 191: 395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23973522/

225. Wagg, A., et al. Review of the efficacy and safety of fesoterodine for treating overactive bladder and urgency urinary incontinence in elderly patients. Drugs Aging, 2015. 32: 103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25673122/

226. Ancelin, M.L., et al. Non-degenerative mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: longitudinal cohort study. BMJ, 2006. 332:455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452102/

227. Wagg, A., et al. Review of cognitive impairment with antimuscarinic agents in elderly patients with overactive bladder. Int J Clin Pract, 2010. 64:1279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20529135/

228. Wagg, A., et al. Long-term safety, tolerability and efficacy of flexible-dose fesoterodine in elderly patients with overactive bladder: open-label extension of the SOFIA trial. Neurourol Urodyn, 2014. 33:106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23460503/

229. Boustani, M., et al. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application. Aging Health, 2008. 4:311. https://www.researchgate.net/publication/244933972

230. Cai, X., et al. Long-term anticholinergic use and the aging brain. Alzheimers Dement, 2013. 9:377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23183138/

231. Campbell, N., et al. The cognitive impact of anticholinergics: a clinical review. Clin Interv Aging, 2009. 4:225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19554093/

232. Carriere, I., et al. Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline, and dementia in an elderly general population: the 3-city study. Arch Intern Med, 2009. 169: 1317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19636034/

233. Fox, C., et al. Anticholinergic medication use and cognitive impairment in the older population: the medical research council cognitive function and ageing study. J Am Geriatr Soc, 2011. 59:1477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21707557/

234. Rogers, R.G., et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for the assessment of sexual health of women with pelvic floor dysfunction. Neurourol Urodyn, 2018. 37:1220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29441607/

235. Biehl, C., et al. A systematic review of the efficacy and safety of vaginal estrogen products for the treatment of genitourinary syndrome of menopause. Menopause, 2019. 26: 431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30363010/

236. Cody, J.D., et al. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 10: CD001405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076892/

237. Lyytinen, H., et al. Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogen-only therapy. Obstet Gynecol, 2006. 108:1354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17138766/

238. Yumru, A.E., et al. The use of local 17beta-oestradiol treatment for improving vaginal symptoms associated with post-menopausal oestrogen deficiency. J Int Med Res, 2009. 37: 198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19215691/

239. Mostafaei, H., et al. Placebo Response in Patients with Oral Therapy for Overactive Bladder: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2022. 8:239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33674256/

240. Mostafaei, H., et al. Nocebo Response in the Pharmacological Management of Overactive Bladder: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33153953/

241. Mangera, A., et al. Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin A:a systematic review of botox (onabotulinumtoxinA) and dysport (abobotulinumtoxinA). Eur Urol, 2011. 60: 784. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21782318/

242. Chapple, C., et al. OnabotulinumtoxinA 100 U significantly improves all idiopathic overactive bladder symptoms and quality of life in patients with overactive bladder and urinary incontinence: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol, 2013. 64:249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23608668/

243. Veeratterapillay, R., et al. Discontinuation rates and inter-injection interval for repeated intravesical botulinum toxin type A injections for detrusor overactivity. Int J Urol, 2014. 21: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23819724/

244. Mohee, A., et al. Long-term outcome of the use of intravesical botulinum toxin for the treatment of overactive bladder (OAB). BJU Int, 2013. 111:106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22672569/

245. Nitti, V.W., et al. OnabotulinumtoxinA for the treatment of patients with overactive bladder and urinary incontinence: results of a phase 3, randomized, placebo controlled trial. J Urol, 2013. 189: 2186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23246476/

246. Duthie, J.B., et al. Botulinum toxin injections for adults with overactive bladder syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD005493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22161392/

247. White, WM., et al. Short-term efficacy of botulinum toxin a for refractory overactive bladder in the elderly population. J Urol, 2008. 180:2522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930481/

248. Nitti, V.W., et al. Durable Efficacy and Safety of Long-Term OnabotulinumtoxinA Treatment in Patients with Overactive Bladder Syndrome: Final Results of a 3.5-Year Study. J Urol, 2016. 196: 791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27038769/

249. Rovner, E., et al. Urodynamic results and clinical outcomes with intradetrusor injectionsof onabotulinumtoxinA in a randomized, placebo-controlled dose-finding study in idiopathic overactive bladder. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 556. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21351127/

250. Jairam, R., et al. Predictive Factors in Sacral Neuromodulation: A Systematic Review. Urol Int, 2022. 106:323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34058731/

251. Amundsen, C.L., et al. Two-Year Outcomes of Sacral Neuromodulation Versus OnabotulinumtoxinA for Refractory Urgency Urinary Incontinence: A Randomized Trial. Eur Urol, 2018. 74: 66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29482936/

252. Siegel, S., et al. Results of a prospective, randomized, multicenter study evaluating sacral neuromodulation with InterStim therapy compared to standard medical therapy at 6-months in subjects with mild symptoms of overactive bladder. Neurourol Urodyn, 2015. 34:224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24415559/

253. Herbison, G.P., et al. Sacral neuromodulation with implanted devices for urinary storage and voiding dysfunction in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2009: CD004202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19370596/

254. Weil, E.H., et al. Sacral root neuromodulation in the treatment of refractory urinary urge incontinence: a prospective randomized clinical trial. Eur Urol, 2000. 37: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10705194/

255. Schmidt, R.A., et al. Sacral nerve stimulation for treatment of refractory urinary urge incontinence. Sacral Nerve Stimulation Study Group. J Urol, 1999. 162: 352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10411037/

256. Tutolo, M., et al. Efficacy and Safety of Sacral and Percutaneous Tibial Neuromodulation in Nonneurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction and Chronic Pelvic Pain: A Systematic Review of the Literature. Eur Urol, 2018. 73: 406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336927/

257. van Kerrebroeck, P.E., et al. Results of sacral neuromodulation therapy for urinary voiding dysfunction: outcomes of a prospective, worldwide clinical study. J Urol, 2007. 178: 2029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17869298/

258. Amundsen, C.L., et al. Onabotulinumtoxin-A vs Sacral Neuromodulation on Refractory Urgency Urinary Incontinence in Women: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2016. 316: 1366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27701661/

259. Groenendijk, P.M., et al. Urodynamic evaluation of sacral neuromodulation for urge urinary incontinence. BJU Int, 2008. 101:325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18070199/

260. Corcos, J., et al. The use of vaginal lasers in the treatment of urinary incontinence and overactive bladder, systematic review. Int Urogynecol J, 2021. 32: 553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33175226/

261. Cody, J.D., et al. Urinary diversion and bladder reconstruction/replacement using intestinal segments for intractable incontinence or following cystectomy. Cochrane Database Syst Rev, 2012: CD003306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22336788/

262. Kockelbergh, R.C., et al. Clam enterocystoplasty in general urological practice. Br J Urol, 1991. 68: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1873689/

263. Cohen, A.J., et al. Comparative Outcomes and Perioperative Complications of Robotic Vs Open Cystoplasty and Complex Reconstructions. Urology, 2016. 97: 172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27443464/

264. Awad, S.A., et al. Long-term results and complications of augmentation ileocystoplasty for idiopathic urge incontinence in women. Br J Urol, 1998. 81: 569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9598629/

265. Lane, T., et al. Carcinoma following augmentation ileocystoplasty. Urol Int, 2000. 64: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10782030/

266. Stone, A.R., et al. Carcinoma associated with augmentation cystoplasty. Br J Urol, 1987. 60: 236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3676669/

267. Leedham, P.W., et al. Adenocarcinoma developing in an ileocystoplasty. Br J Surg, 1973. 60: 158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4685940/

268. Biardeau, X., et al. Risk of malignancy after augmentation cystoplasty: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25867054/

269. Greenwell, T.J., et al. Augmentation cystoplasty. BJU Int, 2001. 88: 511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11678743/

270. Covert, W.M., et al. The role of mucoregulatory agents after continence-preserving urinary diversion surgery. Am J Health Syst Pharm, 2012. 69: 483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22382478/

271. Padmanabhan, P., et al. Five-year cost analysis of intra-detrusor injection of botulinum toxin type A and augmentation cystoplasty for refractory neurogenic detrusor overactivity. World J Urol, 2011. 29: 51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21110030/

272. Cartwright, P.C., et al. Bladder autoaugmentation: partial detrusor excision to augment the bladder without use of bowel. J Urol, 1989. 142: 1050. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2795729/

273. Leng, W.W., et al. Enterocystoplasty or detrusor myectomy? Comparison of indications and outcomes for bladder augmentation. J Urol, 1999. 161: 758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10022679/

274. Meulen, P.H., et al. A study on the feasibility of vesicomyotomy in patients with motor urge incontinence. Eur Urol, 1997. 32: 166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9286647/

275. Wu, J.M., et al. Forecasting the prevalence of pelvic floor disorders in U.S. Women: 2010 to 2050. Obstet Gynecol, 2009. 114: 1278. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19935030/

276. Hunskaar, S., et al. The prevalence of urinary incontinence in women in four European countries. BJU Int, 2004. 93: 324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14764130/

277. Thom, D.H., et al. Differences in prevalence of urinary incontinence by race/ethnicity. J Urol, 2006. 175: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16406923/

278. Mitchell, E.S., et al. Correlates of urinary incontinence during the menopausal transition and early postmenopause: observations from the Seattle Midlife Women’s Health Study. Climacteric, 2013. 16: 653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23560943/

279. Minassian, V.A., et al. Urinary incontinence in women: variation in prevalence estimates and risk factors. Obstet Gynecol, 2008. 111: 324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18238969/

280. Brown, J.S., et al. Urinary incontinence in older women: who is at risk? Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Obstet Gynecol, 1996. 87: 715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8677073/

281. Bo, K., et al. Is Physical Activity Good or Bad for the Female Pelvic Floor? A Narrative Review. Sports Med, 2020. 50: 471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31820378/

282. Huang, H., et al. Associations between metabolic syndrome and female stress urinary incontinence: a metaanalysis. Int Urogynecol J, 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35122481/

283. DeLancey, J.O. Structural support of the urethra as it relates to stress urinary incontinence: the hammock hypothesis. Am J Obstet Gynecol, 1994. 170: 1713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8203431/

284. Aoki, Y., et al. Urinary incontinence in women. Nat Rev Dis Primers, 2017. 3: 17042. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28681849/

285. Hillary, C.J., et al. Considerations in the modern management of stress urinary incontinence resulting from intrinsic sphincter deficiency. World J Urol, 2015. 33: 1251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26060138/

286. Medina, C.A., et al. Evaluation and surgery for stress urinary incontinence: A FIGO working group report. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26950893/

287. Patnam, R., et al. Standing Vs Supine; Does it Matter in Cough Stress Testing? Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2017. 23:315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28079569/

288. Guralnick, M.L., et al. ICS Educational Module: Cough stress test in the evaluation of female urinary incontinence: Introducing the ICS-Uniform Cough Stress Test. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 1849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29926966/

289. Rosier, P., et al. Committee 6: Urodynamic Testing, In: 5th International Consultation on Incontinence, Paris February, 2012, P. Abrams, L. Cardozo, S. Khoury & A. Wein, Editors. 2013: Paris, France. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

290. Zehnder, P., et al. Air charged and microtip catheters cannot be used interchangeably for urethral pressure measurement: a prospective, single-blind, randomized trial. J Urol, 2008. 180: 1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18639301/

291. Sirls, L.T., et al. The effect of urodynamic testing on clinical diagnosis, treatment plan and outcomes in women undergoing stress urinary incontinence surgery. J Urol, 2013. 189: 204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22982425/

292. van Leijsen, S.A., et al. Can preoperative urodynamic investigation be omitted in women with stress urinary incontinence? A non-inferiority randomized controlled trial. Neurourol Urodyn, 2012. 31: 1118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22488817/

293. van Leijsen, S.A., et al. Value of urodynamics before stress urinary incontinence surgery: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2013. 121:999. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23635736/

294. Costantini, E., et al. Preoperative Valsalva leak point pressure may not predict outcome of mid-urethral slings. Analysis from a randomized controlled trial of retropubic versus transobturator mid-urethral slings. Int Braz J Urol, 2008. 34: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18341724/

295. Finazzi-Agró, E., et al. Comments on «A randomized trial of urodynamic testing before stressincontinence surgery» (N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1987-1997) From the Italian Society of Urodynamics. Neurourol Urodyn, 2013. 32: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23023985/

296. Lewicky-Gaupp, C., et al. «The cough game»: are there characteristic urethrovesical movement patterns associated with stress incontinence? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2009. 20: 171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18850057/

297. Shek, K.L., et al. The effect of childbirth on urethral mobility: a prospective observational study. J Urol, 2010. 184:629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20639028/

298. Kociszewski, J., et al. Tape functionality: sonographic tape characteristics and outcome after TVT incontinence surgery. Neurourol Urodyn, 2008. 27:485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18288705/

299. Morgan, D.M., et al. Urethral sphincter morphology and function with and without stress incontinence. J Urol, 2009. 182:203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19450822/

300. Nguyen, L., et al. Surgical technique to overcome anatomical shortcoming: balancing postprostatectomy continence outcomes of urethral sphincter lengths on preoperative magnetic resonance imaging. J Urol, 2008. 179: 1907. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18353395/

301. Nygaard, I., et al. Prevalence of symptomatic pelvic floor disorders in US women. JAMA, 2008. 300: 1311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18799443/

302. de Mattos Lourenco, T.R., et al. Urinary incontinence in female athletes: a systematic review. Int Urogynecol J, 2018. 29:1757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29552736/

303. Gozukara, Y.M., et al. The improvement in pelvic floor symptoms with weight loss in obese women does not correlate with the changes in pelvic anatomy. Int Urogynecol J, 2014. 25: 1219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24711149/

304. Brown, J.S., et al. Lifestyle intervention is associated with lower prevalence of urinary incontinence: the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care, 2006. 29: 385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16443892/

305. Bump, R.C., et al. Obesity and lower urinary tract function in women: effect of surgically induced weight loss. Am J Obstet Gynecol, 1992. 167: 392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1497041/

306. Subak, L.L., et al. Does weight loss improve incontinence in moderately obese women? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2002. 13:40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11999205/

307. Wing, R.R., et al. Improving urinary incontinence in overweight and obese women through modest weight loss. Obstet Gynecol, 2010. 116:284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20664387/

308. Subak, L.L., et al. Weight loss: a novel and effective treatment for urinary incontinence. J Urol, 2005. 174:190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947625/

309. Leshem, A., et al. Effects of Bariatric Surgery on Female Pelvic Floor Disorders. Urology, 2017. 105:42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28315786/

310. Knepfler, T., et al. Bariatric surgery improves female pelvic floor disorders. J Visc Surg, 2016. 153:95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26678846/

311. Subak, L.L., et al. Urinary Incontinence Before and After Bariatric Surgery. JAMA Intern Med, 2015. 175:1378. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098620/

312. Miller, J.M., et al. A pelvic muscle precontraction can reduce cough-related urine loss in selected women with mild SUI. J Am Geriatr Soc, 1998. 46: 870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9670874/

313. B0, K. Pelvic floor muscle training is effective in treatment of female stress urinary incontinence, but howdoes it work? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2004. 15: 76.

314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15014933/

314. Zubieta, M., et al. Influence of voluntary pelvic floor muscle contraction and pelvic floor muscle training on urethral closure pressures: a systematic literature review. Int Urogynecol J, 2016. 27:687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26407561/

315. Braekken, I.H., et al. Morphological changes after pelvic floor muscle training measured by 3-dimensional ultrasonography: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2010. 115:317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20093905/

316. Dumoulin, C., et al. Pelvic floor muscle training versus no treatment, or inactive control treatments, for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 10: CD005654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30288727/

317. Herderschee, R., et al. Feedback or biofeedback to augment pelvic floor muscle training for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD009252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21735442/

318. Hagen, S., et al. Effectiveness and cost-effectiveness of biofeedback-assisted pelvic floor muscle training for female urinary incontinence: a multicentre randomised controlled trial (abstract 485), in ICS2019. 2019, ICS: Gothenburg, Sweden. https://ore.exeter.ac.uk/repository/handle/10871/39442

319. Dumoulin, C., et al. Group-Based vs Individual Pelvic Floor Muscle Training to Treat Urinary Incontinence in Older Women: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32744599/

320. Hay-Smith, E.J., et al. Comparisons of approaches to pelvic floor muscle training for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD009508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22161451/

321. Herbison, G.P., et al. Weighted vaginal cones for urinary incontinence. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 2013: CD002114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23836411/

322. Dumoulin, C., Committee 12, Conservative management. In: Incontinence 2017. ICI-ICS. C. Abrams P, Wagg A, Wein A, eds. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

323. Labrie, J., et al. Surgery versus physiotherapy for stress urinary incontinence. N Engl J Med, 2013. 369: 1124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24047061/

324. Stewart, F., et al. Electrical stimulation with non-implanted devices for stress urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 12: CD012390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29271482/

325. B0, K., et al. Single blind, randomised controlled trial of pelvic floor exercises, electrical stimulation, vaginalcones, and no treatment in management of genuine stress incontinence in women. BMJ, 1999. 318: 487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10024253/

326. Mateus-Vasconcelos, E.C.L., et al. Effects of three interventions in facilitating voluntary pelvic floor muscle contraction in women: a randomized controlled trial. Braz J Phys Ther, 2018. 22: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29429823/

327. Ignácio Antonio, F., et al. Intravaginal electrical stimulation increases voluntarily pelvic floor muscle contractions in women who are unable to voluntarily contract their pelvic floor muscles: a randomised trial. J Physiother, 2022. 68: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34952812/

328. B0, K., et al. Does it work in the long term?--A systematic review on pelvic floor muscle training for femalestress urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2013. 32: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22847318/

329. Woodley, S.J., et al. Pelvic floor muscle training for preventing and treating urinary and faecal incontinence in antenatal and postnatal women. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 12: CD007471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29271473/

330. Sigurdardottir, T., et al. Can postpartum pelvic floor muscle training reduce urinary and anal incontinence?: An assessor-blinded randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 2020. 222: 247 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31526791/

331. Wagg, A., Chen, LK, Johnson, T, et al.. Committee 11, Incontinence in frail older persons, in Incontinence, P. Abrams, et al., Editor. 2017. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

332. Stenzelius, K., et al. The effect of conservative treatment of urinary incontinence among older and frail older people: a systematic review. Age Ageing, 2015. 44:736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26112402/

333. Ayeleke, R.O., et al. Pelvic floor muscle training added to another active treatment versus the same active treatment alone for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 11: CD010551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24259154/

334. McLean, L., et al. Pelvic floor muscle training as an adjunct to a midurethral sling: a single-blind randomised controlled trial. Int Urogynecol J, 2022. 33: 809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33660001/

335. Gilling, P.J., et al. A double-blind randomized controlled trial of electromagnetic stimulation of the pelvic floor vs sham therapy in the treatment of women with stress urinary incontinence. BJU Int, 2009. 103: 1386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19154474/

336. Lai, X., et al. Is electroacupuncture safe and effective for treatment of stress urinary incontinence in women? A systematic review and meta-analysis. J Int Med Res, 2020. 48: 300060520948337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33045874/

337. Robinson, D., et al. Estrogens and the lower urinary tract. Neurourol Urodyn, 2011. 30:754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21661025/

338. Mettler, L., et al. Long-term treatment of atrophic vaginitis with low-dose oestradiol vaginal tablets. Maturitas, 1991. 14:23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1791769/

339. Weber, M.A., et al. Local Oestrogen for Pelvic Floor Disorders: A Systematic Review. PLoS One, 2015. 10: e0136265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26383760/

340. Castellani, D., et al. Low-Dose Intravaginal Estriol and Pelvic Floor Rehabilitation in Post-Menopausal Stress Urinary Incontinence. Urol Int, 2015. 95:417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26043913/

341. Jackson, S., et al. The effect of oestrogen supplementation on post-menopausal urinary stress incontinence: a double-blind placebo-controlled trial. Br J Obstet Gynaecol, 1999. 106: 711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10428529/

342. Fantl, J.A., et al. Efficacy of estrogen supplementation in the treatment of urinary incontinence. The Continence Program for Women Research Group. Obstet Gynecol, 1996. 88: 745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8885906/

343. Grady, D., et al. Postmenopausal hormones and incontinence: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Obstet Gynecol, 2001. 97:116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11152919/

344. Hendrix, S.L., et al. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA, 2005. 293: 935. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15728164/

345. Rossouw, J.E., et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002. 288: 321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12117397/

346. Steinauer, J.E., et al. Postmenopausal hormone therapy: does it cause incontinence? Obstet Gynecol, 2005.106: 940. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16260510/

347. Goldstein, S.R., et al. Incidence of urinary incontinence in postmenopausal women treated with raloxifene or estrogen. Menopause, 2005. 12:160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15772563/

348. Molander, U., et al. Effect of oral oestriol on vaginal flora and cytology and urogenital symptoms in the postmenopause. Maturitas, 1990. 12:113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2255263/

349. Mariappan, P., et al. Duloxetine, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) for the treatment of stress urinary incontinence: a systematic review. Eur Urol, 2007. 51:67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17014950/

350. Li, J., et al. The role of duloxetine in stress urinary incontinence: a systematic review and metaanalysis. Int Urol Nephrol, 2013. 45:679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23504618/

351. Ghoniem, G.M., et al. A randomized controlled trial of duloxetine alone, pelvic floor muscle training alone, combined treatment and no active treatment in women with stress urinary incontinence. J Urol, 2005. 173: 1647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15821528/

352. Bump, R.C., et al. Long-term efficacy of duloxetine in women with stress urinary incontinence. BJU Int, 2008. 102:214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18422764/

353. Vella, M., et al. Duloxetine 1 year on: the long-term outcome of a cohort of women prescribed duloxetine. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2008. 19: 961. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18231697/

354. Maund, E., et al. Considering benefits and harms of duloxetine for treatment of stress urinary incontinence: a meta-analysis of clinical study reports. CMAJ, 2017. 189: E194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28246265/

355. Acharya, N., et al. Duloxetine: meta-analyses of suicidal behaviors and ideation in clinical trials for major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol, 2006. 26:587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17110815/

356. Alhasso, A., et al. Adrenergic drugs for urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2005. 2010: CD001842. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16034867/

357. Cumberledge, J. First Do No Harm. The report of the Independent Medicines and Medical Devices Safety Review. 2020. Access date December2022. https://www.immdsreview.org.uk/downloads/IMMDSReview_Web.pdf

358. Chapple, C.R., et al. Consensus Statement of the European Urology Association and the European Urogynaecological Association on the Use of Implanted Materials for Treating Pelvic Organ Prolapse and Stress Urinary Incontinence. Eur Urol, 2017. 72:424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28413126/

359. Brazzelli, M., et al. Surgical treatments for women with stress urinary incontinence: the ESTER systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess, 2019. 23:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30929658/

360. Javanbakht, M., et al. Surgical treatments for women with stress urinary incontinence: a systematic review of economic evidence. Syst Rev, 2020. 9: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32312310/

361. Franzen, K., et al. Surgery for urinary incontinence in women 65 years and older: a systematic review. Int Urogynecol J, 2015. 26:1095. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25477140/

362. Freites, J., et al. Laparoscopic colposuspension for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 12: CD002239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31821550/

363. Glazener, C.M., et al. Anterior vaginal repair for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 7: CD001755. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28759116/

364. Lapitan, M.C., et al. Open retropubic colposuspension for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 2: CD002912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26878400/

365. Sarma, A.V., et al. Risk factors for urinary incontinence among women with type 1 diabetes: findings fromthe epidemiology of diabetes interventions and complications study. Urology, 2009. 73: 1203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19362350/

366. Gumus, II, et al. Laparoscopic single-port Burch colposuspension with an extraperitoneal approach and standard instruments for stress urinary incontinence: early results from a series of 15 patients. Minim Invasive Ther Allied Technol, 2013. 22:116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22909022/

367. Guerrero, K.L., et al. A randomised controlled trial comparing TVT, Pelvicol and autologous fascial slings for the treatment of stress urinary incontinence in women. BJOG, 2010. 117: 1493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20939862/

368. Brubaker, L., et al. 5-year continence rates, satisfaction and adverse events of burch urethropexy and fascial sling surgery for urinary incontinence. J Urol, 2012. 187: 1324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22341290/

369. Kirchin, V., et al. Urethral injection therapy for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 7: CD003881. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28738443/

370. Hoe, V., et al. Urethral bulking agents for the treatment of stress urinary incontinence in women: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2021. 40: 1349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34015151/

371. Ghoniem, G.M., et al. A systematic review and meta-analysis of Macroplastique for treating female stress urinary incontinence. Int Urogynecol J, 2013. 24: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22699885/

372. Zhao, Y., et al. Bulking agents - an analysis of 500 cases and review of the literature. Clin Exp Obstet Gynecol, 2016. 43:666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30074316/

373. Lee, P.E., et al. Periurethral autologous fat injection as treatment for female stress urinary incontinence: a randomized double-blind controlled trial. J Urol, 2001. 165: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11125386/

374. Schulz, J.A., et al. Bulking agents for stress urinary incontinence: short-term results and complications in a randomized comparison of periurethral and transurethral injections. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2004. 15: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15517671/

375. Kuhn, A., et al. Where should bulking agents for female urodynamic stress incontinence be injected? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2008. 19: 817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18157642/

376. Krhut, J., et al. Treatment of stress urinary incontinence using polyacrylamide hydrogel in women after radiotherapy: 1-year follow-up. Int Urogynecol J, 2016. 27: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26342812/

377. Kirchin, V., et al. Urethral injection therapy for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2012: CD003881. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22336797/

378. Hansen, M.F., et al. A national population-based cohort study of urethral injection therapy for female stress and mixed urinary incontinence: the Danish Urogynaecological Database, 2007-2011. Int Urogynecol J, 2017. 28: 1309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28210793/

379. Carr, L.K., et al. Autologous muscle derived cell therapy for stress urinary incontinence: a prospective, dose ranging study. J Urol, 2013. 189: 595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23260547/

380. Maher, C.F., et al. Pubovaginal sling versus transurethral Macroplastique for stress urinary incontinence and intrinsic sphincter deficiency: a prospective randomised controlled trial. BJOG, 2005. 112:797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15924540/

381. Itkonen Freitas, A.M., et al. Tension-Free Vaginal Tape Surgery versus Polyacrylamide Hydrogel Injection for Primary Stress Urinary Incontinence: A Randomized Clinical Trial. J Urol, 2020. 203: 372. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31479396/

382. Pivazyan, L., et al. Effectiveness and safety of bulking agents versus surgical methods in women with stress urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J, 2022. 33: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34351463/

383. Wang, Y., et al. Safety and efficacy of vaginal laser therapy for stress urinary incontinence: a metaanalysis. Ann Palliative Med, 2021. 10:2736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33549008/

384. Mackova, K., et al. Laser therapy for urinary incontinence and pelvic organ prolapse: a systematic review. BJOG, 2020. 127:1338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333820/

385. Blaganje, M., et al. Non-ablative Er:YAG laser therapy effect on stress urinary incontinence related to quality of life and sexual function: A randomized controlled trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018. 224: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29604548/

386. Abrams, P., et al. Synthetic vaginal tapes for stress incontinence: proposals for improved regulation of new devices in Europe. Eur Urol, 2011. 60:1207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21855204/

387. Ford, A.A., et al. Mid-urethral sling operations for stress urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 7: CD006375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28756647/

388. Albo, M.E., et al. Treatment success of retropubic and transobturator mid urethral slings at 24 months. J Urol, 2012. 188:2281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23083653/

389. Kenton, K., et al. 5-year longitudinal followup after retropubic and transobturator mid urethral slings. J Urol, 2015. 193:203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25158274/

390. Serati, M., et al. Tension-free Vaginal Tape-Obturator for Treatment of Pure Urodynamic Stress Urinary Incontinence: Efficacy and Adverse Effects at 10-year Follow-up. Eur Urol, 2017. 71:674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27597239/

391. Svenningsen, R., et al. Long-term follow-up of the retropubic tension-free vaginal tape procedure. Int Urogynecol J, 2013. 24:1271. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23417313/

392. Natale, F., et al. Transobturator Tape: Over 10 Years Follow-up. Urology, 2019. 129: 48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30890420/

393. Nilsson, C.G., et al. Seventeen years’ follow-up of the tension-free vaginal tape procedure for female stress urinary incontinence. Int Urogynecol J, 2013. 24: 1265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23563892/

394. Lier, D., et al. Surgical treatment of stress urinary incontinence-trans-obturator tape compared with tensionfree vaginal tape-5-year follow up: an economic evaluation. BJOG, 2017. 124:1431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27506185/

395. Ford, A.A., et al. Mid-urethral sling operations for stress urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2015: CD006375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26130017/

396. Fusco, F., et al. Updated Systematic Review and Meta-analysis of the Comparative Data on Colposuspensions, Pubovaginal Slings, and Midurethral Tapes in the Surgical Treatment of Female Stress Urinary Incontinence. Eur Urol, 2017. 72:567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28479203/

397. Cheung, R.Y., et al. Inside-out versus outside-in transobturator tension-free vaginal tape: a 5-year prospective comparative study. Int J Urol, 2014. 21: 74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23675961/

398. Abdel-Fattah, M., et al. Long-term outcomes for transobturator tension-free vaginal tapes in women with urodynamic mixed urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28028822/

399. Morling, J.R., et al. Adverse events after first, single, mesh and non-mesh surgical procedures for stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse in Scotland, 1997-2016: a population-based cohort study. Lancet, 2017. 389: 629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28010993/

400. Keltie, K., et al. Complications following vaginal mesh procedures for stress urinary incontinence: an 8 year study of 92,246 women. Sci Rep, 2017. 7: 12015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28931856/

401. Abdel-Fattah, M., et al. Single-Incision Mini-Slings for Stress Urinary Incontinence in Women. N Engl J Med, 2022. 386:1230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35353961/

402. Schweitzer, K.J., et al. Postoperative pain after adjustable single-incision or transobturator sling for incontinence: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2015. 125:27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25560100/

403. Alwaal, A., et al. Female sexual function following mid-urethral slings for the treatment of stress urinary incontinence. Int J Impot Res, 2016. 28: 121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27146350/

404. Fan, Y., et al. Incontinence-specific quality of life measures used in trials of sling procedures for female stress urinary incontinence: a meta-analysis. Int Urol Nephrol, 2015. 47:1277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26093584/

405. Wyndaele, J.J., et al. A randomized, controlled clinical trial of an intravesical pressure-attenuation balloon system for the treatment of stress urinary incontinence in females. Neurourol Urodyn, 2016. 35:252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25598453/

406. McCammon, K., et al. Three-month primary efficacy data for the SUCCESS Trial; a phase III, multicenter, prospective, randomized, controlled study treating female stress urinary incontinence with the vesair intravesical balloon. Neurourol Urodyn, 2018. 37:440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29095516/

407. Winkler, H., et al. Twelve-Month Efficacy and Safety Data for the «Stress Incontinence Control, Efficacy and Safety Study»: A Phase III, Multicenter, Prospective, Randomized, Controlled Study Treating Female Stress Urinary Incontinence Using the Vesair Intravesical Balloon. Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2018. 24:222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28953076/

408. Lipp, A., et al. Mechanical devices for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 2014: CD001756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25517397/

409. Shaikh, S., et al. Mechanical devices for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2006: CD001756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16855977/

410. Phé, V., et al. A systematic review of the treatment for female stress urinary incontinence by ACT® balloon placement (Uromedica, Irvine, CA, USA). World J Urol, 2014. 32:495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23783882/

411. Peyronnet, B., et al. AMS-800 Artificial urinary sphincter in female patients with stress urinary incontinence: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2019. 38 Suppl 4: S28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30298943/

412. Bakali, E., et al. Treatment of recurrent stress urinary incontinence after failed minimally invasive synthetic suburethral tape surgery in women. Cochrane Database Syst Rev, 2013: CD009407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23450602/

413. Zimmern, P.E., et al. Management of recurrent stress urinary incontinence after burch and sling procedures. Neurourol Urodyn, 2016. 35:344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25598512/

414. Bakali, E., et al. Interventions for treating recurrent stress urinary incontinence after failed minimally invasive synthetic midurethral tape surgery in women. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 9: CD009407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31482580/

415. Pradhan, A., et al. Effectiveness of midurethral slings in recurrent stress urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J, 2012. 23: 831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22576328/

416. Agur, W., et al. Surgical treatment of recurrent stress urinary incontinence in women: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Eur Urol, 2013. 64:323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23680414/

417. Nikolopoulos, K.I., et al. The surgical management of recurrent stress urinary incontinence: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand, 2015. 94: 568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25737292/

418. Amaye-Obu, F.A., et al. Surgical management of recurrent stress urinary incontinence: A 12-year experience. Am J Obstet Gynecol, 1999. 181:1296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10601904/

419. Errando-Smet, C., et al. A re-adjustable sling for female recurrent stress incontinence and intrinsic sphincteric deficiency: Long-term results in 205 patients using the Remeex sling system. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 1349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29130569/

420. Chung, E., et al. 25-year experience in the outcome of artificial urinary sphincter in the treatment of female urinary incontinence. BJU Int, 2010. 106: 1664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20500509/

421. Costa, P., et al. The use of an artificial urinary sphincter in women with type III incontinence and a negative Marshall test. J Urol, 2001. 165: 1172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11257664/

422. Heitz, M., et al. [Therapy of female urinary incontinence with the AMS 800 artificial sphincter. Indications, outcome, complications and risk factors]. Urologe A, 1997. 36: 426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9424794/

423. Vayleux, B., et al. Female urinary incontinence and artificial urinary sphincter: study of efficacy and risk factors for failure and complications. Eur Urol, 2011. 59: 1048. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420781/

424. Mandron, E., et al. Laparoscopic artificial urinary sphincter implantation for female genuine stress urinary incontinence: technique and 4-year experience in 25 patients. BJU Int, 2010. 106:1194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20132197/

425. Roupret, M., et al. Laparoscopic approach for artificial urinary sphincter implantation in women with intrinsic sphincter deficiency incontinence: a single-centre preliminary experience. Eur Urol, 2010. 57: 499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19346059/

426. Brennand, E.A., et al. Five years after midurethral sling surgery for stress incontinence: obesity continues to have an impact on outcomes. Int Urogynecol J, 2017. 28: 621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27686569/

427. Brennand, E.A., et al. Twelve-month outcomes following midurethral sling procedures for stress incontinence: impact of obesity. BJOG, 2015. 122: 1705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25316484/

428. Moore, R.D., et al. Two-year evaluation of the MiniArc in obese versus non-obese patients for treatment of stress urinary incontinence. Int J Urol, 2013. 20: 434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22989174/

429. Morán, E., et al. Mid-term safety and efficacy of the ALTIS(®) single-incision sling for female stress urinary incontinence: less mesh, same results. BJU Int, 2019. 123: E51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30267560/

430. Rechberger, T., et al. The clinical effectiveness of retropubic (IVS-02) and transobturator (IVS-04) midurethral slings: randomized trial. Eur Urol, 2009. 56: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19285788/

431. Barber, M.D., et al. Risk factors associated with failure 1 year after retropubic or transobturator midurethral slings. Am J Obstet Gynecol, 2008. 199: 666 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19084098/

432. Richter, H.E., et al. Predictors of treatment failure 24 months after surgery for stress urinary incontinence. J Urol, 2008. 179:1024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206917/

433. Campeau, L., et al. A multicenter, prospective, randomized clinical trial comparing tension-free vaginal tape surgery and no treatment for the management of stress urinary incontinence in elderly women. Neurourol Urodyn, 2007. 26: 990. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17638307/

434. Chughtai, B., et al. Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Mixed Urinary Incontinence in Women. Rev Urol, 2015. 17:78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27222643/

435. Incontinence, 2017 (6th Edn). P. Abrams, Cardozo, L, Wagg, A, Wein, A. (Eds). Bristol, UK. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

436. Minassian, V.A., et al. Severity of urinary incontinence and effect on quality of life in women by incontinence type. Obstet Gynecol, 2013. 121:1083. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23635747/

437. Brubaker, L., et al. Mixed incontinence: comparing definitions in women having stress incontinence surgery. Neurourol Urodyn, 2009. 28:268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19274758/

438. Porena, M., et al. Mixed Incontinence: How Best to Manage It? Curr Bladder Dysfunct Rep, 2013. 8: 7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23396610/

439. Jung, S.Y., et al. Urethral afferent nerve activity affects the micturition reflex; implication for the relationship between stress incontinence and detrusor instability. J Urol, 1999. 162: 204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10379788/

440. Mahony, D.T., et al. Integral storage and voiding reflexes. Neurophysiologic concept of continence and micturition. Urology, 1977. 9:95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/556658/

441. Nygaard, I.E. Evidence-Based Treatment for Mixed Urinary Incontinence. JAMA, 2019. 322: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31528991/

442. Myers, D.L. Female mixed urinary incontinence: a clinical review. JAMA, 2014. 311: 2007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24846038/

443. Nygaard, I.E., et al. Efficacy of pelvic floor muscle exercises in women with stress, urge, and mixed urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol, 1996. 174: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8571994/

444. Sar, D., et al. The effects of pelvic floor muscle training on stress and mixed urinary incontinence and quality of life. J Wound Ostomy Continence Nurs, 2009. 36:429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19609165/

445. Celiker Tosun, O., et al. Does pelvic floor muscle training abolish symptoms of urinary incontinence? A randomized controlled trial. Clin Rehabil, 2015. 29: 525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25142280/

446. Liu, B., et al. Electroacupuncture Versus Pelvic Floor Muscle Training Plus Solifenacin for Women With Mixed Urinary Incontinence: A Randomized Noninferiority Trial. Mayo Clin Proc, 2019. 94:54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30611454/

447. Sung, V.W., et al. Effect of Behavioral and Pelvic Floor Muscle Therapy Combined With Surgery vs Surgery Alone on Incontinence Symptoms Among Women With Mixed Urinary Incontinence: The ESTEEM Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019. 322:1066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31529007/

448. Kaya, S., et al. Short-term effect of adding pelvic floor muscle training to bladder training for female urinary incontinence: a randomized controlled trial. Int Urogynecol J, 2015. 26:285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266357/

449. Khullar, V., et al. Treatment of urge-predominant mixed urinary incontinence with tolterodine extended release: a randomized, placebo-controlled trial. Urology, 2004. 64:269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15302476/

450. Kreder, K.J., Jr., et al. Tolterodine is equally effective in patients with mixed incontinence and those with urge incontinence alone. BJU Int, 2003. 92: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12930432/

451. Kelleher, C., et al. Solifenacin: as effective in mixed urinary incontinence as in urge urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2006. 17: 382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16283422/

452. Staskin, D.R., et al. Short- and long-term efficacy of solifenacin treatment in patients with symptoms of mixed urinary incontinence. BJU Int, 2006. 97: 1256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16686722/

453. Bent, A.E., et al. Duloxetine compared with placebo for the treatment of women with mixed urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2008. 27:212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17580357/

454. Bump, R.C., et al. Mixed urinary incontinence symptoms: urodynamic findings, incontinence severity, and treatment response. Obstet Gynecol, 2003. 102: 76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12850610/

455. Shirvan, M.K., et al. Tension-Free Vaginal Tape Plus Intradetrusor BOTOX® Injection Versus Tension-Free Vaginal Tape Versus Intradetrusor BOTOX Injection in Equal-Weight Mixed Urinary Incontinence: A Prospective Randomized Study. J Gynecol Surg, 2013. 29:235. https://www.researchgate.net/publication/257307558

456. Chapple, C.R., et al. Terminology report from the International Continence Society (ICS) Working Group on Underactive Bladder (UAB). Neurourol Urodyn, 2018. 37: 2928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30203560/

457. Resnick, N.M., et al. The pathophysiology of urinary incontinence among institutionalized elderly persons. N Engl J Med, 1989. 320:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2909873/

458. Abarbanel, J., et al. Impaired detrusor contractility in community-dwelling elderly presenting with lower urinary tract symptoms. Urology, 2007. 69: 436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17382138/

459. Groutz, A., et al. Prevalence and characteristics of voiding difficulties in women: are subjective symptoms substantiated by objective urodynamic data? Urology, 1999. 54: 268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10443723/

460. Jeong, S.J., et al. Prevalence and Clinical Features of Detrusor Underactivity among Elderly with Lower Urinary Tract Symptoms: A Comparison between Men and Women. Korean J Urol, 2012. 53: 342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22670194/

461. Suskind, A.M., et al. A new look at detrusor underactivity: impaired contractility versus afferent dysfunction. Curr Urol Rep, 2009. 10:347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19709481/

462. Abdel Raheem, A., et al. Voiding dysfunction in women: How to manage it correctly. Arab J Urol, 2013. 11:319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26558099/

463. Gammie, A., et al. Signs and Symptoms of Detrusor Underactivity: An Analysis of Clinical Presentation and Urodynamic Tests From a Large Group of Patients Undergoing Pressure Flow Studies. Eur Urol, 2016. 69:361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26318706/

464. Uren, A.D., et al. Qualitative Exploration of the Patient Experience of Underactive Bladder. Eur Urol, 2017. 72:402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28400168/

465. Uren, A.D., et al. The development of the ICIQ-UAB: A patient reported outcome measure for underactive bladder. Neurourol Urodyn, 2019. 38:996. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30801826/

466. Kira, S., et al. Detrusor pressures in urodynamic studies during voiding in women. Int Urogynecol J, 2017. 28:783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27999934/

467. Osman, N.I., et al. Detrusor Underactivity and the Underactive Bladder: A Systematic Review of Preclinical and Clinical Studies. Eur Urol, 2018. 74: 633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30139634/

468. Jeong, S.J., et al. How do we diagnose detrusor underactivity? Comparison of diagnostic criteria based on an urodynamic measure. Investig Clin Urol, 2017. 58: 247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28681034/

469. Griffiths, D.J., et al. Urinary bladder function and its control in healthy females. Am J Physiol, 1986. 251: R225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3740303/

470. Abrams, P. Bladder outlet obstruction index, bladder contractility index and bladder voiding efficiency: three simple indices to define bladder voiding function. BJU Int, 1999. 84: 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10444116/

471. Tan, T.L., et al. Stop test or pressure-flow study? Measuring detrusor contractility in older females. Neurourol Urodyn, 2004. 23:184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15098212/

472. Tan, T.L., et al. Which stop test is best? Measuring detrusor contractility in older females. J Urol, 2003. 169:1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12576837/

473. Griffiths, D.J. Assessment of detrusor contraction strength or contractility. Neurourol Urodyn, 1991. 10: 1. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/nau.1930100102

474. van Koeveringe, G.A., et al. Detrusor underactivity: a plea for new approaches to a common bladder dysfunction. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21661020/

475. Schäfer, W. Analysis of bladder-outlet function with the linearized passive urethral resistance relation, linPURR, and a disease-specific approach for grading obstruction: from complex to simple. World J Urol, 1995. 13: 47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7773317/

476. Ameda, K., et al. The long-term voiding function and sexual function after pelvic nerve-sparing radical surgery for rectal cancer. Int J Urol, 2005. 12: 256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15828952/

477. Espino-Strebel, E.E., et al. A comparison of the feasibility and safety of nerve-sparing radical hysterectomy with the conventional radical hysterectomy. Int J Gynecol Cancer, 2010. 20: 1274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21495251/

478. Salvatore S, et al. Pathophysiology of urinary incontinence, faecal incontinence and pelvic organ prolapse. In: Incontinence. 2017. Abrams, P., Wagg, A., Wein, A. Editors. ICS-ICUD. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

479. El Akri, M., et al. Risk of prolapse and urinary complications in adult spina bifida patients with neurogenic acontractile detrusor using clean intermittent catheterization versus Valsalva voiding. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30311685/

480. Naess, I., et al. Can maximal voluntary pelvic floor muscle contraction reduce vaginal resting pressure and resting EMG activity? Int Urogynecol J, 2018. 29: 1623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29532122/

481. Mercier, J., et al. Pelvic floor muscle training: mechanisms of action for the improvement of genitourinary syndrome of menopause. Climacteric, 2020. 23: 468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32105155/

482. Ladi-Seyedian, S., et al. Management of non-neuropathic underactive bladder in children with voiding dysfunction by animated biofeedback: a randomized clinical trial. Urology, 2015. 85:205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25444633/

483. Prieto, J., et al. Intermittent catheterisation for long-term bladder management. Cochrane Database Syst Rev, 2014: CD006008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25208303/

484. Tradewell, M., et al. Systematic review and practice policy statements on urinary tract infection prevention in adults with spina bifida. Transl Androl Urol, 2018. 7: S205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29928619/

485. Woodbury, M.G., et al. Intermittent catheterization practices following spinal cord injury: a national survey. Can J Urol, 2008. 15:4065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18570710/

486. Cottenden A, et al. Management using continence products. In: Incontinence. 2017. Abrams, P., Wagg, A., Wein, A. Editors. ICS ICUD. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

487. Prieto, J., et al. Catheter designs, techniques and strategies for intermittent catheterisation: What is the evidence for preventing symptomatic UTI and other complications? A Cochrane systematic review. Eur Urol Suppl, 2014. 13: e762. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34699062/

488. Hakansson, M.A. Reuse versus single-use catheters for intermittent catheterization: what is safe and preferred? Review of current status. Spinal Cord, 2014. 52: 511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24861702/

489. Apostolidis A, et al., Neurological Urinary and fecal incontinence. In: Incontinence. 2017. Abrams, P., Wagg, A., Wein, A. Editors. ICS ICUD. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

490. Huber, E.R., et al. [The value of intravesical electrostimulation in the treatment of acute prolonged bladder overdistension]. Urologe A, 2007. 46: 662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17356837/

491. Barendrecht, M.M., et al. Is the use of parasympathomimetics for treating an underactive urinary bladder evidence-based? BJU Int, 2007. 99:749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17233798/

492. Chang, S.J., et al. The effectiveness of tamsulosin in treating women with voiding difficulty. Int J Urol, 2008. 15: 981. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721208/

493. Costantini, E., et al. Open-label, longitudinal study of tamsulosin for functional bladder outlet obstruction in women. Urol Int, 2009. 83:311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19829032/

494. Yamanishi, T., et al. Combination of a cholinergic drug and an alpha-blocker is more effective than monotherapyfor the treatment of voiding difficulty in patients with underactive detrusor. Int J Urol, 2004. 11: 88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14706012/

495. Buckley, B.S., et al. Drugs for treatment of urinary retention after surgery in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2010: CD008023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20927768/

496. Jonas, U., et al. Efficacy of sacral nerve stimulation for urinary retention: results 18 months after implantation. J Urol, 2001. 165:15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11125353/

497. Gross, C., et al. Sacral neuromodulation for nonobstructive urinary retention: a meta-analysis. Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2010. 16: 249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22453352/

498. Gani, J., et al. The underactive bladder: diagnosis and surgical treatment options. Transl Androl Urol, 2017.6: S186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28791238/

499. Panicker, J.N., et al. Lower urinary tract dysfunction in the neurological patient: clinical assessment and management. Lancet Neurol, 2015. 14: 720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26067125/

500. Kuo, H.C. Recovery of detrusor function after urethral botulinum A toxin injection in patients with idiopathic low detrusor contractility and voiding dysfunction. Urology, 2007. 69: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17270614/

501. Kuo, H.C. Effect of botulinum a toxin in the treatment of voiding dysfunction due to detrusor underactivity. Urology, 2003. 61:550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12639645/

502. Lee, Y.-K., et al. Therapeutic Efficacy and Quality of Life Improvement in Women with Detrusor Underactivity Following Transurethral Incision of the Bladder Ne. Urol Sci, 2019. 30: 266. https://www.e-urol-sci.com/article.asp?issn=1879-5226;year=2019;volume=30;issue=6;spage=266;epage=271;aulast=

503. LeeGakis, G., et al. Functional detrusor myoplasty for bladder acontractility: long-term results. J Urol, 2011.185: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21168866/

504. Malde, S., et al. Female bladder outlet obstruction: Common symptoms masking an uncommon cause. Low Urin Tract Symptoms, 2019. 11:72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28990728/

505. Irwin, D.E., et al. Worldwide prevalence estimates of lower urinary tract symptoms, overactive bladder, urinary incontinence and bladder outlet obstruction. BJU Int, 2011. 108: 1132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21231991/

506. Moossdorff-Steinhauser, H., et al. A Survey on Voiding Complaints in Women Presenting at a Pelvic Care Center. Curr Urol, 2019. 13:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31579228/

507. Kupelian, V., et al. Prevalence of lower urinary tract symptoms and effect on quality of life in a racially and ethnically diverse random sample: the Boston Area Community Health (BACH) Survey. Arch Intern Med, 2006. 166: 2381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17130393/

508. Haylen, B.T., et al. Has the true prevalence of voiding difficulty in urogynecology patients been underestimated? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2007. 18: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16596458/

509. Hoffman, D.S., et al. Female Bladder Outlet Obstruction. Curr Urol Rep, 2016. 17:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26902625/

510. Sussman, R.D., et al. Primary Bladder Neck Obstruction. Rev Urol, 2019. 21: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31768132/

511. Brucker, B.M., et al. Comparison of urodynamic findings in women with anatomical versus functional bladder outlet obstruction. Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2013. 19: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321659/

512. Nitti, V.W. Primary bladder neck obstruction in men and women. Rev Urol, 2005. 7 Suppl 8: S12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16985885/

513. Panicker, J.N., et al. Do we understand voiding dysfunction in women? Current understanding and future perspectives: ICI-RS 2017. Neurourol Urodyn, 2018. 37: S75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30133794/

514. Karmakar, D., et al. Current concepts in voiding dysfunction and dysfunctional voiding: A review from a urogynaecologist’s perspective. J Midlife Health, 2014. 5: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25316994/

515. Panesar, K. Drug-Induced Urinary Incontinence. US Pharm, 2014. 39: 24. https://www.uspharmacist.com/article/druginduced-urinary-incontinence

516. Groutz, A., et al. Bladder outlet obstruction in women: definition and characteristics. Neurourol Urodyn, 2000. 19:213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10797578/

517. Rosenblum, N., et al. Voiding dysfunction in young, nulliparous women: symptoms and urodynamic findings. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2004. 15: 373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15278258/

518. Massey, J.A., et al. Obstructed voiding in the female. Br J Urol, 1988. 61: 36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3342298/

519. Hsiao, S.M., et al. Videourodynamic Studies of Women with Voiding Dysfunction. Sci Rep, 2017. 7:6845. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28754926/

520. Gravina, G.L., et al. Urodynamic obstruction in women with stress urinary incontinence—​do nonintubated uroflowmetry and symptoms aid diagnosis? J Urol, 2007. 178: 959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17632142/

521. Chen, Y.Z., et al. Bladder Sonomorphological Tests in Diagnosing Bladder Outlet Obstruction in Patients with Lower Urinary Tract Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Urol Int, 2021: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34903702/

522. Qian, M., et al. Value of Real-Time Shear Wave Elastography Versus Acoustic Radiation Force Impulse Imaging in the Diagnosis of Female Bladder Neck Obstruction. J Ultrasound Med, 2019. 38: 2427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30680774/

523. Lorenzo, A.J., et al. Endorectal coil magnetic resonance imaging for diagnosis of urethral and periurethral pathologic findings in women. Urology, 2003. 61:1129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12809879/

524. Webb, R.J., et al. Electromyographic abnormalities in the urethral and anal sphincters of women with idiopathic retention of urine. Br J Urol, 1992. 70: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1638369/

525. Fowler, C.J., et al. Abnormal electromyographic activity of the urethral sphincter, voiding dysfunction, and polycystic ovaries: a new syndrome? BMJ, 1988. 297:1436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3147005/

526. Tawadros, C., et al. External urethral sphincter electromyography in asymptomatic women and the influence of the menstrual cycle. BJU Int, 2015. 116: 423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25600712/

527. Osman, N.I., et al. Contemporary surgical management of female urethral stricture disease. Curr Opin Urol, 2015. 25:341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26049879/

528. Rademakers, K., et al. Male bladder outlet obstruction: Time to re-evaluate the definition and reconsider our diagnostic pathway? ICI-RS 2015. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444709/

529. Meier, K., et al. Female bladder outlet obstruction: an update on diagnosis and management. Curr Opin Urol, 2016. 26:334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27214578/

530. Blaivas, J.G., et al. Bladder outlet obstruction nomogram for women with lower urinary tract symptomatology. Neurourol Urodyn, 2000. 19:553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11002298/

531. Akikwala, T.V., et al. Comparison of diagnostic criteria for female bladder outlet obstruction. J Urol, 2006. 176:2093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17070266/

532. Solomon, E., et al. Developing and validating a new nomogram for diagnosing bladder outlet obstruction in women. Neurourol Urodyn, 2018. 37:368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28666055/

533. Lindsay, J., et al. Treatment validation of the Solomon-Greenwell nomogram for female bladder outlet obstruction. Neurourol Urodyn, 2020. 39:1371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32249980/

534. Cormier, L., et al. Diagnosis of female bladder outlet obstruction and relevance of the parameter area under the curve of detrusor pressure during voiding: preliminary results. J Urol, 2002. 167:2083. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11956445/

535. Romanzi, L.J., et al. The effect of genital prolapse on voiding. J Urol, 1999. 161: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9915453/

536. Haq, S., et al. Comparison of effectiveness of clean intermittent self catheterization with no catheterization after internal optical urethrotomy for urethral stricture. J Postgrad Med Inst, 2019. 33:64. https://jpmi.org.pk/index.php/jpmi/article/view/2395

537. Jackson, M.J., et al. Intermittent self-dilatation for urethral stricture disease in males. Cochrane Database Syst Rev, 2014: CD010258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25523166/

538. Bailey, C., et al. Conservative management as an initial approach for post-operative voiding dysfunction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2012. 160: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22000341/

539. Madjar, S., et al. A remote controlled intraurethral insert for artificial voiding: a new concept for treating women with voiding dysfunction. J Urol, 1999. 161: 895. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10022709/

540. Madjar, S., et al. Long-term follow-up of the in-flowtrade mark intraurethral insert for the treatment of women with voiding dysfunction. Eur Urol, 2000. 38: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10895007/

541. Koh, J.S., et al. Comparison of alpha-blocker, extracorporeal magnetic stimulation alone and in combination in the management of female bladder outlet obstruction. Int Urogynecol J, 2011. 22: 849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21107813/

542. Sigala, S., et al. Alpha1 adrenoceptor subtypes in human urinary bladder: sex and regional comparison. Life Sci, 2004. 76:417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15530504/

543. Kim, D.K., et al. Alpha-1 Adrenergic Receptor Blockers for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms in Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int Neurourol J, 2019. 23: 56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30943695/

544. Boyd, K., et al. α-adrenergic blockers for the treatment of lower-urinary-tract symptoms and dysfunction in women. Ann Pharmacother, 2014. 48:711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24615630/

545. Meyer, L.E., et al. Tamsulosin for voiding dysfunction in women. Int Urol Nephrol, 2012. 44: 1649. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22983886/

546. Pischedda, A., et al. Use of alpha1-blockers in female functional bladder neck obstruction. Urol Int, 2005.74: 256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15812214/

547. Kessler, T.M., et al. The effect of terazosin on functional bladder outlet obstruction in women: a pilot study. J Urol, 2006. 176:1487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16952666/

548. Athanasopoulos, A., et al. Effect of alfuzosin on female primary bladder neck obstruction. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2009. 20:217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18982236/

549. Lee, Y.S., et al. Efficacy of an Alpha-Blocker for the Treatment of Nonneurogenic Voiding Dysfunction in Women: An 8-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Int Neurourol J, 2018. 22: 30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29609420/

550. Hajebrahimi, S., et al. Effect of tamsulosin versus prazosin on clinical and urodynamic parameters in women with voiding difficulty: a randomized clinical trial. Int J Gen Med, 2011. 4: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21403790/

551. Xu, D., et al. Dysfunctional voiding confirmed by transdermal perineal electromyography, and its effective treatment with baclofen in women with lower urinary tract symptoms: a randomized double-blind placebo- controlled crossover trial. BJU Int, 2007. 100:588. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17511770/

552. Datta, S.N., et al. Results of double-blind placebo-controlled crossover study of sildenafil citrate (Viagra) in women suffering from obstructed voiding or retention associated with the primary disorder of sphincter relaxation (Fowler’s Syndrome). Eur Urol, 2007. 51:489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16884844/

553. Rosario, D.J., et al. Effects of intravenous thyrotropin-releasing hormone on urethral closure pressure in females with voiding dysfunction. Eur Urol, 1995. 28: 64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8521898/

554. Kao, Y.L., et al. The Therapeutic Effects and Pathophysiology of Botulinum Toxin A on Voiding Dysfunction Due to Urethral Sphincter Dysfunction. Toxins (Basel), 2019. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31847090/

555. Jiang, Y.H., et al. OnabotulinumtoxinA Urethral Sphincter Injection as Treatment for Non-neurogenic Voiding Dysfunction - A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Sci Rep, 2016. 6: 38905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27958325/

556. Pradhan, A.A. Botulinum toxin: An emerging therapy in female bladder outlet obstruction. Indian J Urol, 2009. 25: 318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881122/

557. Datta, S.N., et al. Sacral neurostimulation for urinary retention: 10-year experience from one UK centre. BJU Int, 2008. 101:192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17970787/

558. Fletcher, S.G., et al. Demographic and urodynamic factors associated with persistent OAB after anterior compartment prolapse repair. Neurourol Urodyn, 2010. 29: 1414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20623545/

559. Espuña Pons, M., et al. Post-void residual and voiding dysfunction symptoms in women with pelvic organ prolapse before and after vaginal surgery. A multicenter cohort study. Actas Urol Esp, 2021. 45: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32593638/

560. Togo, M., et al. Lower urinary tract function improves after laparoscopic sacrocolpopexy for elderly patients with pelvic organ prolapse. Low Urin Tract Symptoms, 2020. 12: 260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32347664/

561. Osman, N.I., et al. A systematic review of surgical techniques used in the treatment of female urethral stricture. Eur Urol, 2013. 64:965. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23937829/

562. Basu, M., et al. Urethral dilatation: Is there any benefit over cystoscopy and distension? A randomized trial in women with overactive bladder symptoms. Neurourol Urodyn, 2014. 33: 283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23636866/

563. Heidari, F., et al. On demand urethral dilatation versus intermittent urethral dilatation: resultsand complications in women with urethral stricture. Nephrourol Mon, 2014. 6: e15212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783171/

564. Popat, S., et al. Long-term management of luminal urethral stricture in women. Int Urogynecol J, 2016. 27: 1735. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27026141/

565. Grivas, N., et al. The effectiveness of otis urethrotomy combined with six weeks urethral dilations until 40 Fr in the treatment of bladder outlet obstruction in women: a prospective study. Urol J, 2014. 10: 1063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24469651/

566. Choudhury, A. Incisional treatment of obstruction of the female bladder neck. Ann R Coll Surg Engl, 1978.60: 404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/697298/

567. Zhang, P., et al. Bladder neck incision for female bladder neck obstruction: long-term outcomes. Urology, 2014. 83:762. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24680443/

568. Fu, Q., et al. Transurethral incision of the bladder neck using KTP in the treatment of bladder neck obstruction in women. Urol Int, 2009. 82: 61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19172099/

569. Shen, W., et al. Controlled transurethral resection and incision of the bladder neck to treat female primary bladder neck obstruction: Description of a novel surgical procedure. Int J Urol, 2016. 23:491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27037830/

570. Jin, X.B., et al. Modified transurethral incision for primary bladder neck obstruction in women: a method to improve voiding function without urinary incontinence. Urology, 2012. 79: 310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22310746/

571. Hoag, N., et al. Surgical management of female urethral strictures. Transl Androl Urol, 2017. 6: S76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28791225/

572. Nayyar, R., et al. A Novel Anterior Bladder Tube for Traumatic Bladder Neck Contracture in Females: Initial Results. Urology, 2020. 139:201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32061615/

573. Hampson, L.A., et al. Dorsal buccal graft urethroplasty in female urethral stricture disease: a multicenter experience. Transl Androl Urol, 2019. 8: S6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31143666/

574. Gomez, R.G., et al. Female urethral reconstruction: dorsal buccal mucosa graft onlay. World J Urol, 2020.38: 3047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31542825/

575. Mouracade, P., et al. Transvaginal tape lysis for urinary obstruction after suburethral tape placement. When to do an immediate replacement? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2008. 19:1271. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18461268/

576. McCrery, R., et al. Transvaginal urethrolysis for obstruction after antiincontinence surgery. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2007. 18: 627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17036167/

577. Giannis, G., et al. Can urethrolysis resolve outlet obstruction related symptoms after Burch colposuspension for stress urinary incontinence? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2015. 195: 103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26512435/

578. Leng, W.W., et al. Delayed treatment of bladder outlet obstruction after sling surgery: association with irreversible bladder dysfunction. J Urol, 2004. 172: 1379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371849/

579. Agnew, G., et al. Functional outcomes for surgical revision of synthetic slings performed for voiding dysfunction: a retrospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2012. 163:113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22579029/

580. Van den Broeck, T., et al. The value of surgical release after obstructive anti-incontinence surgery: An aid for clinical decision making. Neurourol Urodyn, 2015. 34: 736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25212178/

581. Hashim, H., et al. International Continence Society (ICS) report on the terminology for nocturia and nocturnal lower urinary tract function. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30644584/

582. Bedretdinova, D., et al. What Is the Most Effective Treatment for Nocturia or Nocturnal Incontinence in Adult Women? Eur Urol Focus, 2021. 7:453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32061540/

583. Bosch, J.L., et al. The prevalence and causes of nocturia. J Urol, 2010. 184: 440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20620395/

584. Burgio, K.L., et al. Prevalence and correlates of nocturia in community-dwelling older adults. J Am Geriatr Soc, 2010. 58:861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20406317/

585. Fitzgerald, M.P., et al. The association of nocturia with cardiac disease, diabetes, body mass index, age and diuretic use: results from the BACH survey. J Urol, 2007. 177: 1385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17382738/

586. Rahman, S.N., et al. Phenotyping the Association between Nocturia and Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2021. 205:1577. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33081593/

587. Pesonen, J.S., et al. The Impact of Nocturia on Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 203:486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31364920/

588. Smith, A.L., et al. Outcomes of pharmacological management of nocturia with non-antidiuretic agents: does statistically significant equal clinically significant? BJU Int, 2011. 107: 1550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21518417/

589. Gordon, D.J., et al. Management Strategies for Nocturia. Curr Urol Rep, 2019. 20:75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31707521/

590. Pauwaert, K., et al. Nocturia through the menopausal transition and beyond: a narrative review. Int Urogynecol J, 2021. 32:1097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33439278/

591. Weiss, J.P., et al. Management of Nocturia and Nocturnal Polyuria. Urology, 2019. 133S: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586470/

592. Reyes, P.B.G., et al. Implications of Cardiovascular Disease for Assessment and Treatment of Nocturia in Primary Care: Systematic Review and Nominal Group Technique Consensus. Eur Urol Focus, 2022. 8:26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35031352/

593. Abraham, L., et al. Development and alidation of a quality-of-life measure for men with nocturia. Urology, 2004. 63:481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15028442/

594. Holm-Larsen, T., et al. The Nocturia Impact Diary: a self-reported impact measure to complement the voiding diary. Value Health, 2014. 17:696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25236993/

595. Bower, W.F., et al. TANGO - a screening tool to identify comorbidities on the causal pathway of nocturia. BJU Int, 2017. 119:933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28075514/

596. Smith, M., et al. Evaluation and Treatment in Urology for Nocturia Caused by Nonurological Mechanisms: Guidance from the PLANET Study. Eur Urol Focus, 2022. 8: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101453/

597. van Kerrebroeck, P., et al. The standardisation of terminology in nocturia: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn, 2002. 21: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11857672/

598. Weiss, J.P., et al. Excessive nocturnal urine production is a major contributing factor to the etiology of nocturia. J Urol, 2011. 186:1358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21855948/

599. Denys, M.A., et al. ICI-RS 2015-Is a better understanding of sleep the key in managing nocturia? Neurourol Urodyn, 2018. 37:2048. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27653805/

600. Dawson, S., et al. Assessment and Treatment of Nocturia in Endocrine Disease in a Primary Care Setting: Systematic Review and Nominal Group Technique Consensus. Eur Urol Focus, 2022. 8: 52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34996740/

601. Papworth, E., et al. Association of Sleep Disorders with Nocturia: A Systematic Review and Nominal Group Technique Consensus on Primary Care Assessment and Treatment. Eur Urol Focus, 2022. 8: 42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35027331/

602. Ridgway, A., et al. Nocturia and Chronic Kidney Disease: Systematic Review and Nominal Group Technique Consensus on Primary Care Assessment and Treatment. Eur Urol Focus, 2022. 8: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35031353/

603. Johnson, T.M., 2nd, et al. Effects of behavioral and drug therapy on nocturia in older incontinent women. J Am Geriatr Soc, 2005. 53:846. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15877562/

604. Aslan, E., et al. Bladder training and Kegel exercises for women with urinary complaints living in a rest home. Gerontology, 2008. 54:224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18483451/

605. Lo, S.K., et al. Additive Effect of Interferential Therapy Over Pelvic Floor Exercise Alone in the Treatment of FemaleUrinary Stress and Urge Incontinence: A Randomized Controlled Trial. Hong Kong Physiother J, 2003. 21: 37. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1013702509700387

606. Fitzgerald, M.P., et al. Nocturia, nocturnal incontinence prevalence, and response to anticholinergic and behavioral therapy. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2008. 19:1545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18704249/

607. Kyoda, Y., et al. Does cognitive behavioral therapy using a self-check sheet improve night-time frequency in patients with nocturia? Results of a multicenter randomized controlled trial. Int J Urol, 2021. 28:444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458939/

608. But, I., et al. Functional magnetic stimulation for mixed urinary incontinence. J Urol, 2005. 173: 1644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15821527/

609. Wang, T., et al. The Efficacy of Continuous Positive Airway Pressure Therapy on Nocturia in Patients With Obstructive Sleep Apnea: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int Neurourol J, 2015. 19: 178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26620900/

610. Hilton, P., et al. The use of desmopressin (DDAVP) in nocturnal urinary frequency in the female. Br J Urol, 1982. 54:252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7049302/

611. Lose, G., et al. Efficacy of desmopressin (Minirin) in the treatment of nocturia: a double-blind placebo- controlled study in women. Am J Obstet Gynecol, 2003. 189: 1106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14586363/

612. Yamaguchi, O., et al. Gender difference in efficacy and dose response in Japanese patients with nocturia treated with four different doses of desmopressin orally disintegrating tablet in a randomized, placebo- controlled trial. BJU Int, 2013. 111: 474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23046147/

613. Rovner, E.S., et al. Low-dose Desmopressin and Tolterodine Combination Therapy for Treating Nocturia in Women with Overactive Bladder: A Double-blind, Randomized, Controlled Study. Low Urin Tract Symptoms, 2018. 10: 221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28560762/

614. Rembratt, A., et al. Desmopressin treatment in nocturia; an analysis of risk factors for hyponatremia. Neurourol Urodyn, 2006. 25:105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16304673/

615. Yuan, Z., et al. Comparison of Tolterodine with Estazolam versus Tolterodine alone for the treatment of women with overactive Bladder Syndrome and Nocturia: A non-randomized prospective comparative study. Pakistan J Med Sci Online, 2011. 27:763. https://www.researchgate.net/publication/290027958

616. Suzuki, T.A.-O., et al. Effect of oxybutynin patch versus mirabegron on nocturia-related quality of life in female overactive bladder patients: A multicenter randomized trial. Int J Urol, 2021. 28:944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34053119/

617. Lose, G., et al. Oestradiol-releasing vaginal ring versus oestriol vaginal pessaries in the treatment of bothersome lower urinary tract symptoms. BJOG, 2000. 107: 1029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10955437/

618. Reynard, J.M., et al. A novel therapy for nocturnal polyuria: a double-blind randomized trial of frusemide against placebo. Br J Urol, 1998. 81:215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9488061/

619. Cameron, A.P. Systematic review of lower urinary tract symptoms occurring with pelvic organ prolapse. Arab J Urol, 2019. 17:23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33110659/

620. Wu, J.M., et al. Lifetime risk of stress urinary incontinence or pelvic organ prolapse surgery. Obstet Gynecol, 2014. 123:1201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24807341/

621. Vergeldt, T.F., et al. Risk factors for pelvic organ prolapse and its recurrence: a systematic review. Int Urogynecol J, 2015. 26:1559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25966804/

622. DeLancey, J.O. What’s new in the functional anatomy of pelvic organ prolapse? Curr Opin Obstet Gynecol, 2016. 28:420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517338/

623. de Boer, T.A., et al. Pelvic organ prolapse and overactive bladder. Neurourol Urodyn, 2010. 29:30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20025017/

624. Chen, A., et al. Management of Postoperative Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) After Pelvic Organ Prolapse (POP) Repair. Curr Urol Rep, 2018. 19: 74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30043287/

625. Harvey, M.A., et al. International Urogynecology Consultation Chapter 1 Committee 5: relationship of pelvic organ prolapse to associated pelvic floor dysfunction symptoms: lower urinary tract, bowel, sexual dysfunction and abdominopelvic pain. Int Urogynecol J, 2021. 32:2575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34338825/

626. Bump, R.C., et al. The standardization of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction. Am J Obstet Gynecol, 1996. 175: 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8694033/

627. Theofrastous, J.P., et al. The clinical evaluation of pelvic floor dysfunction. Obstet Gynecol Clin North Am, 1998. 25:783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9921557/

628. Ellerkmann, R.M., et al. Correlation of symptoms with location and severity of pelvic organ prolapse. Am J Obstet Gynecol, 2001. 185:1332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11744905/

629. Grob, A.T.M., et al. Underestimation of pelvic organ prolapse in the supine straining position, based on magnetic resonance imaging findings. Int Urogynecol J, 2019. 30:1939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30656361/

630. Espuña-Pons, M., et al. Cough stress tests to diagnose stress urinary incontinence in women with pelvic organ prolapse with indication for surgical treatment. Neurourol Urodyn, 2020. 39:819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32040873/

631. Visco, A.G., et al. The role of preoperative urodynamic testing in stress-continent women undergoing sacrocolpopexy: the Colpopexy and Urinary Reduction Efforts (CARE) randomized surgical trial. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2008. 19:607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18185903/

632. Wei, J.T., et al. A midurethral sling to reduce incontinence after vaginal prolapse repair. N Engl J Med, 2012. 366: 2358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22716974/

633. van der Ploeg, J.M., et al. The predictive value of demonstrable stress incontinence during basic office evaluation and urodynamics in women without symptomatic urinary incontinence undergoing vaginal prolapse surgery. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 1011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28834564/

634. Jelovsek, J.E., et al. A model for predicting the risk of de novo stress urinary incontinence in women undergoing pelvic organ prolapse surgery. Obstet Gynecol, 2014. 123: 279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24402598/

635. Lo, T.S., et al. Predictors for detrusor overactivity following extensive vaginal pelvic reconstructive surgery. Neurourol Urodyn, 2018. 37:192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370456/

636. Lo, T.S., et al. Clinical outcomes of detrusor underactivity in female with advanced pelvic organ prolapse following vaginal pelvic reconstructive surgery. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 2242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29664135/

637. Frawley, H.C., et al. Physiotherapy as an adjunct to prolapse surgery: an assessor-blinded randomized controlled trial. Neurourol Urodyn, 2010. 29:719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19816918/

638. Braekken, I.H., et al. Can pelvic floor muscle training reverse pelvic organ prolapse and reduce prolapse symptoms? An assessor-blinded, randomized, controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 2010. 203: 170 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20435294/

639. Cheung, R.Y., et al. Vaginal Pessary in Women With Symptomatic Pelvic Organ Prolapse: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol, 2016. 128:73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27275798/

640. Due, U., et al. Lifestyle advice with or without pelvic floor muscle training for pelvic organ prolapse: a randomized controlled trial. Int Urogynecol J, 2016. 27: 555. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26439114/

641. Due, U., et al. The 12-month effects of structured lifestyle advice and pelvic floor muscle training for pelvic organ prolapse. Acta Obstet Gynecol Scand, 2016. 95: 811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26910261/

642. Hagen, S., et al. Individualised pelvic floor muscle training in women with pelvic organ prolapse (POPPY): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2014. 383: 796. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24290404/

643. Panman, C.M., et al. Effectiveness and cost-effectiveness of pessary treatment compared with pelvic floor muscle training in older women with pelvic organ prolapse: 2-year follow-up of a randomized controlled trial in primary care. Menopause, 2016. 23:1307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27504918/

644. Duarte, T.B., et al. Perioperative pelvic floor muscle training did not improve outcomes in women undergoing pelvic organ prolapse surgery: a randomised trial. J Physiother, 2020. 66: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31843420/

645. Pauls, R.N., et al. Pelvic floor physical therapy: impact on quality of life 6 months after vaginal reconstructive surgery. Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2014. 20: 334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25185628/

646. Barber, M.D., et al. Comparison of 2 transvaginal surgical approaches and perioperative behavioral therapy for apical vaginal prolapse: the OPTIMAL randomized trial. JAMA, 2014. 311: 1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618964/

647. Weidner, A.C., et al. Perioperative Behavioral Therapy and Pelvic Muscle Strengthening Do Not Enhance Quality of Life After Pelvic Surgery: Secondary Report of a Randomized Controlled Trial. Phys Ther, 2017. 97: 1075. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29077924/

648. Hagen, S., et al. Pelvic floor muscle training for secondary prevention of pelvic organ prolapse (PREVPROL): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017. 389: 393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28010994/

649. Panman, C., et al. Two-year effects and cost-effectiveness of pelvic floor muscle training in mild pelvic organ prolapse: a randomised controlled trial in primary care. BJOG, 2017. 124: 511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26996291/

650. Bo, K., et al. International urogynecology consultation chapter 3 committee 2; conservative treatmentof patient with pelvic organ prolapse: Pelvic floor muscle training. Int Urogynecol J, 2022. 33: 2633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35980443/

651. van der Vaart, L.A.-O., et al. Pessary or surgery for a symptomatic pelvic organ prolapse: the PEOPLE study, a multicentre prospective cohort study. BJOG, 2022. 129: 820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24559932/

652. de Boer, T.A., et al. Predictive factors for overactive bladder symptoms after pelvic organ prolapse surgery. Int Urogynecol J, 2010. 21:1143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20419366/

653. Kim, M.S., et al. The association of pelvic organ prolapse severity and improvement in overactive bladder symptoms after surgery for pelvic organ prolapse. Obstet Gynecol Sci, 2016. 59: 214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27200312/

654. Costantini, E., et al. Urgency, detrusor overactivity and posterior vault prolapse in women who underwent pelvic organ prolapse repair. Urol Int, 2013. 90:168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327990/

655. van der Ploeg, J.M., et al. Prolapse surgery with or without incontinence procedure: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2018. 125: 289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28941138/

656. Baessler, K., et al. Surgery for women with pelvic organ prolapse with or without stress urinary incontinence. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 8: CD013108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30121956/

657. Borstad, E., et al. Surgical strategies for women with pelvic organ prolapse and urinary stress incontinence. Int Urogynecol J, 2010. 21:179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19940978/

658. van der Ploeg, J.M., et al. Transvaginal prolapse repair with or without the addition of a midurethral sling in women with genital prolapse and stress urinary incontinence: a randomised trial. BJOG, 2015. 122: 1022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754458/

659. Costantini, E., et al. Burch colposuspension does not provide any additional benefit to pelvic organ prolapse repair in patients with urinary incontinence: a randomized surgical trial. J Urol, 2008. 180: 1007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18639302/

660. Costantini, E., et al. Pelvic Organ Prolapse Repair with and without Concomitant Burch Colposuspension in Incontinent Women: A Randomised Controlled Trial with at Least 5-Year Followup. Obstet Gynecol Int, 2012. 2012:967923. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22028719/

661. Trabuco, E.C., et al. Treatment success of burch and midurethral sling 2 years following combined procedure with sacrocolpopexy. Int Urogynecol J, 2016. 27: S46. https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01267274/full

662. Brubaker, L., et al. Abdominal sacrocolpopexy with Burch colposuspension to reduce urinary stress incontinence. N Engl J Med, 2006. 354:1557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16611949/

663. Brubaker, L., et al. Two-year outcomes after sacrocolpopexy with and without burch to prevent stress urinary incontinence. Obstet Gynecol, 2008. 112: 49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18591307/

664. Meschia, M., et al. A randomized comparison of tension-free vaginal tape and endopelvic fascia plication in women with genital prolapse and occult stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol, 2004. 190:609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15041988/

665. Fuentes, A.E. A prospective randomised controlled trial comparing vaginal prolapse repair with and without tensionfree vaginal tape transobturator tape (TVTO) in women with severe genital prolapse and occult stress incontinence: long term follow up. Int Urogynecol J, 2011. 22: Abstract 059:S60. https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-01005287/full

666. Schierlitz, L., et al. Pelvic organ prolapse surgery with and without tension-free vaginal tape in women with occult or asymptomatic urodynamic stress incontinence: a randomised controlled trial. Int Urogynecol J, 2014. 25:33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23812579/

667. van der Ploeg, J.M., et al. Vaginal prolapse repair with or without a midurethral sling in women with genital prolapse and occult stress urinary incontinence: a randomized trial. Int Urogynecol J, 2016. 27: 1029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26740197/

668. De Ridder, D. Fistula (Committee 18), In: Incontinence. 2017. Abrams, P., Wagg, A., Wein, A. Editors. ICIICS International Continence Society: Bristol UK. https://www.ics.org/Publications/ICI_5/INCONTINENCE.pdf

669. de Bernis, L. Obstetric fistula: Guiding principles for clinical management and programme development, a new WHO guideline. Int J of Gynecol Obstet, 2007. 99: S117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17880979/

670. Mselle, L.T., et al. Perceived Health System Causes of Obstetric Fistula from Accounts of Affected Women in Rural Tanzania: A Qualitative Study. Afr J Reprod Health, 2015. 19: 124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26103702/

671. Mwini-Nyaledzigbor, P.P., et al. Lived experiences of Ghanaian women with obstetric fistula. Health Care Women Int, 2013. 34:440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23641897/

672. Jokhio, A.H., et al. Prevalence of obstetric fistula: a population-based study in rural Pakistan. BJOG, 2014.121: 1039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24684695/

673. Farid, F.N., et al. Psychosocial experiences of women with vesicovaginal fistula: a qualitative approach. J Coll Physicians Surg Pak, 2013. 23: 828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24169399/

674. Imoto, A., et al. Health-related quality of life among women in rural Bangladesh after surgical repair of obstetric fistula. Int J Gynaecol Obstet, 2015. 130: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25935472/

675. Michel, F., et al. Epidemiology and care pathway of vesicovaginal fistulas managed in France between 2010 and 2018. World J Urol, 2022. 40:1027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35050406/

676. Tancer, M.L. Observations on prevention and management of vesicovaginal fistula after total hysterectomy. Surg Gynecol Obstet, 1992. 175:501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1448730/

677. Hadzi-Djokic, J., et al. Vesico-vaginal fistula: report of 220 cases. Int Urol Nephrol, 2009. 41: 299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18810652/

678. Forsgren, C., et al. Risk of pelvic organ fistula in patients undergoing hysterectomy. Curr Opin Obstet Gynecol, 2010. 22:404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20739885/

679. Likic, I.S., et al. Analysis of urologic complications after radical hysterectomy. Am J Obstet Gynecol, 2008.199: 644 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18722569/

680. Hilton, P., et al. The risk of vesicovaginal and urethrovaginal fistula after hysterectomy performed in the English National Health Service—​a retrospective cohort study examining patterns of care between 2000 and 2008. BJOG, 2012. 119:1447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22901248/

681. Liedl, B., et al. Outcomes of a bladder preservation technique in female patients undergoing pelvic exenteration surgery for advanced gynaecological tumours. Int Urogynecol J, 2014. 25: 953. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24633066/

682. Kucera, H., et al. [Complications of postoperative radiotherapy in uterine cancer]. Geburtshilfe Frauenheilkd, 1984. 44:498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6566638/

683. Biewenga, P., et al. Can we predict vesicovaginal or rectovaginal fistula formation in patients with stage IVA cervical cancer? Int J Gynecol Cancer, 2010. 20: 471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20375815/

684. Adaji, S.E., et al. Vaginally inserted herbs causing vesico-vaginal fistula and vaginal stenosis. Int Urogynecol J, 2013. 24:1057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22797463/

685. Donaldson, J.F., et al. Obstructive uropathy and vesicovaginal fistula secondary to a retained sex toy in the vagina. J Sex Med, 2014. 11:2595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24919434/

686. Penrose, K.J., et al. Delayed vesicovaginal fistula after ring pessary usage. Int Urogynecol J, 2014. 25:291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23801483/

687. Huang, L.K., et al. Evaluation of the extent of ketamine-induced uropathy: the role of CT urography. Postgrad Med J, 2014. 90:185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24443558/

688. Browning, A. Risk factors for developing residual urinary incontinence after obstetric fistula repair. BJOG, 2006. 113:482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16489933/

689. Goh, J.T. A new classification for female genital tract fistula. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2004. 44:502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598284/

690. Goh, J.T., et al. Predicting the risk of failure of closure of obstetric fistula and residual urinary incontinence using a classification system. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2008. 19:1659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18690403/

691. Beardmore-Gray, A., et al. Does the Goh classification predict the outcome of vesico-vaginal fistula repair in the developed world? Int Urogynecol J, 2017. 28: 937. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27822888/

692. Ostrzenski, A., et al. Bladder injury during laparoscopic surgery. Obstet Gynecol Surv, 1998. 53: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9513988/

693. Narayanan, P., et al. Fistulas in malignant gynecologic disease: etiology, imaging, and management. Radiographics, 2009. 29:1073. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19605657/

694. Latzko, W. Postoperative vesicovaginal fistulas. Am J Surg, 1942. 58:211. https://www.sciencedirect.com/sdfe/pdf/download/eid/1-s2.0-S0002961042900096/first-page-pdf

695. Rajaian, S., et al. Vesicovaginal fistula: Review and recent trends. Indian J Urol, 2019. 35: 250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31619862/

696. Yokoyama, M., et al. Successful management of vesicouterine fistula by luteinizing hormonereleasing hormone analog. Int J Urol, 2006. 13:457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16734874/

697. Goh, J.T., et al. Oestrogen therapy in the management of vesicovaginal fistula. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2001. 41:333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11592553/

698. Hemal, A.K., et al. Youssef’s syndrome: an appraisal of hormonal treatment. Urol Int, 1994. 52: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8140684/

699. Tarhan, F., et al. Minimal invasive treatment of vesicouterine fistula: a case report. Int Urol Nephrol, 2007. 39:791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17006733/

700. Kumar, A., et al. Management of vesico-uterine fistulae: a report of six cases. Int J Gynaecol Obstet, 1988. 26: 453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2900177/

701. Rubino, S.M. Vesico-uterine fistula treated by amenorrhoea induced with contraceptive steroids. Two case reports. Br J Obstet Gynaecol, 1980. 87:343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7426505/

702. Józwik, M., et al. Spontaneous closure of vesicouterine fistula. Account for effective hormonal treatment. Urol Int, 1999. 62:183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10529673/

703. Safan, A., et al. Fibrin glue versus martius flap interpositioning in the repair of complicated obstetric vesicovaginal fistula. A prospective multi-institution randomized trial. Neurourol Urodyn, 2009. 28: 438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19475577/

704. Garrido-Ruiz, M.C., et al. Vulvar pseudoverrucous papules and nodules secondary to a urethral- vaginal fistula. Am J Dermatopathol, 2011. 33:410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21285858/

705. Onuora, V.C., et al. Iatrogenic urogenital fistulae. Br J Urol, 1993. 71: 176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8461950/

706. El-Azab, A.S., et al. Update on vesicovaginal fistula: A systematic review. Arab J Urol, 2019. 17:61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31258945/

707. Blaivas, J.G., et al. Early versus late repair of vesicovaginal fistulas: vaginal and abdominal approaches. J Urol, 1995. 153:1110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7869475/

708. Wang, Y., et al. Nondelayed transvaginal repair of high lying vesicovaginal fistula. J Urol, 1990. 144:34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2359177/

709. Wall, L.L. Dr. George Hayward (1791-1863): a forgotten pioneer of reconstructive pelvic surgery. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2005. 16: 330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15976986/

710. Hilton, P., et al. Epidemiological and surgical aspects of urogenital fistulae: a review of 25 years’ experience in southeast Nigeria. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 1998. 9: 189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9795822/

711. Shaker, H., et al. Obstetric vesico-vaginal fistula repair: should we trim the fistula edges? A randomized prospective study. Neurourol Urodyn, 2011. 30:302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21308748/

712. Krause, S., et al. Surgery for urologic complications following radiotherapy for gynecologic cancer. Scand J Urol Nephrol, 1987. 21:115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3616502/

713. Langkilde, N.C., et al. Surgical repair of vesicovaginal fistulae—​a ten-year retrospective study. Scand J Urol Nephrol, 1999. 33:100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10360449/

714. Lumen, N., et al. Review of the current management of lower urinary tract injuries by the EAU Trauma Guidelines Panel. Eur Urol, 2015. 67:925. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25576009/

715. Brandes, S., et al. Diagnosis and management of ureteric injury: an evidence-based analysis. BJU Int, 2004. 94:277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15291852/

716. Morton, H.C., et al. Urethral injury associated with minimally invasive mid-urethral sling procedures for the treatment of stress urinary incontinence: a case series and systematic literature search. BJOG, 2009. 116: 1120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19438488/

717. Narang, V., et al. Ureteroscopy: savior to the gynecologist? Ureteroscopic management of post laparoscopic- assisted vaginal hysterectomy ureterovaginal fistulas. J Minim Invasive Gynecol, 2007. 14:345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17478367/

718. Gas, J., et al. Management of urinary-tract fistulas using reversible balloon nephrostomy: a singlecenter retrospective analysis of 56 patients. Int Urogynecol J, 2019. 30:287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546601/

719. Poletajew, S., et al. Kidney removal: the past, presence, and perspectives: a historical review. Urol J, 2010. 7:215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21170847/

720. Matz, M. [Prognosis-oriented diagnosis, treatment protocol and after care in uretero-vaginal fistula following gynecological surgery from the urological viewpoint]. Zentralbl Gynakol, 1990. 112: 1345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2278219/

721. Benchekroun, A., et al. [Uretero-vaginal fistulas. 45 cases]. Ann Urol (Paris), 1998. 32: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9827201/

722. el Ouakdi, M., et al. [Uretero-vaginal fistula. Apropos of 30 cases]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 1989. 18:891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2614029/

723. Murphy, D.M., et al. Ureterovaginal fistula: a report of 12 cases and review of the literature. J Urol, 1982. 128:924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7176053/

724. Abou-El-Ghar, M.E., et al. Radiological diagnosis of vesicouterine fistula: role of magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging, 2012. 36:438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22535687/

725. Quiroz, L.H., et al. Three-dimensional ultrasound imaging for diagnosis of urethrovaginal fistula. Int Urogynecol J, 2010. 21:1031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20069418/

726. Goodwin, W.E., et al. Vesicovaginal and ureterovaginal fistulas: a summary of 25 years of experience. J Urol, 1980. 123:370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7359641/

727. Pushkar, D.Y., et al. Management of urethrovaginal fistulas. Eur Urol, 2006. 50: 1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945476/

728. Pushkar, D. Editorial comment on: Transpubic access using pedicle tubularized labial urethroplasty for the treatment of female urethral strictures associated with urethrovaginal fistulas secondary to pelvic fracture. Eur Urol, 2009. 56: 200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18468776/

729. Xu, Y.M., et al. Transpubic access using pedicle tubularized labial urethroplasty for the treatment of female urethral strictures associated with urethrovaginal fistulas secondary to pelvic fracture. Eur Urol, 2009. 56: 193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18468778/

730. Huang, C.R., et al. The management of old urethral injury in young girls: analysis of 44 cases. J Pediatr Surg, 2003. 38:1329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14523814/

731. Candiani, P., et al. Repair of a recurrent urethrovaginal fistula with an island bulbocavernous musculocutaneous flap. Plast Reconstr Surg, 1993. 92: 1393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8248420/

732. McKinney, D.E. Use of full thickness patch graft in urethrovaginal fistula. J Urol, 1979. 122: 416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/381691/

733. Browning, A. Lack of value of the Martius fibrofatty graft in obstetric fistula repair. Int J Gynaecol Obstet, 2006. 93:33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16530766/

734. Baskin, D., et al. Martius repair in urethrovaginal defects. J Pediatr Surg, 2005. 40: 1489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16150356/

735. Atan, A., et al. Treatment of refractory urethrovaginal fistula using rectus abdominis muscle flap in a six- year-old girl. Urology, 2007. 69: 384 e11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17320687/

736. Bruce, R.G., et al. Use of rectus abdominis muscle flap for the treatment of complex and refractory urethrovaginal fistulas. J Urol, 2000. 163: 1212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10737499/

737. Koraitim, M. A new retropubic retrourethral approach for large vesico-urethrovaginal fistulas. J Urol, 1985.134: 1122.

738. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4057401/

738. Rovner, E.S. Urethral diverticula: a review and an update. Neurourol Urodyn, 2007. 26: 972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17654566/

739. Crescenze, I.M., et al. Female Urethral Diverticulum: Current Diagnosis and Management. Curr Urol Rep, 2015. 16:71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26267225/

740. El-Nashar, S.A., et al. Incidence of female urethral diverticulum: a population-based analysis and literature review. Int Urogynecol J, 2014. 25: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23857063/

741. Adelowo, A., et al. The role of preoperative urodynamics in urogynecologic procedures. J Minim Invasive Gynecol, 2014. 21:217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24144925/

742. Reeves, F.A., et al. Management of symptomatic urethral diverticula in women: a single-centre experience. Eur Urol, 2014. 66:164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24636677/

743. Athanasopoulos, A., et al. Urethral diverticulum: a new complication associated with tension-free vaginal tape. Urol Int, 2008. 81:480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19077415/

744. Hammad, F.T. TVT can also cause urethral diverticulum. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2007. 18:467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16821000/

745. Mahdy, A., et al. Urethral diverticulum after tension-free vaginal tape procedure: case report. Urology, 2008. 72: 461 e5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18355901/

746. Han, D.H., et al. Outcomes of surgery of female urethral diverticula classified using magnetic resonance imaging. Eur Urol, 2007. 51:1664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17335961/

747. Leach, G.E., et al. L N S C3: a proposed classification system for female urethral diverticula. Neurourol Urodyn, 1993. 12:523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8312937/

748. Cameron, A.P. Urethral diverticulum in the female: a meta-analysis of modern series. Minerva Ginecol, 2016. 68:186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26545036/

749. Blander, D.S., et al. Endoluminal magnetic resonance imaging in the evaluation of urethral diverticula in women. Urology, 2001. 57:660. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11306374/

750. Pathi, S.D., et al. Utility of clinical parameters, cystourethroscopy, and magnetic resonance imaging in the preoperative diagnosis of urethral diverticula. Int Urogynecol J, 2013. 24: 319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22707007/

751. Dwarkasing, R.S., et al. MRI evaluation of urethral diverticula and differential diagnosis in symptomatic women. AJR Am J Roentgenol, 2011. 197: 676. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21862811/

752. Chung, D.E., et al. Urethral diverticula in women: discrepancies between magnetic resonance imaging and surgical findings. J Urol, 2010. 183:2265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400161/

753. Blander, D.S., et al. Images in clinical urology. Magnetic resonance imaging of a «saddle bag» urethral diverticulum. Urology, 1999. 53:818. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10197865/

754. Khati, N.J., et al. MR imaging diagnosis of a urethral diverticulum. Radiographics, 1998. 18:517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9536494/

755. Rovner, E.S., et al. Diagnosis and reconstruction of the dorsal or circumferential urethral diverticulum. J Urol, 2003. 170:82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12796650/

756. Chou, C.P., et al. Imaging of female urethral diverticulum: an update. Radiographics, 2008. 28:1917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19001648/

757. Gugliotta, G., et al. Use of trans-labial ultrasound in the diagnosis of female urethral diverticula: A diagnostic option to be strongly considered. J Obstet Gynaecol Res, 2015. 41: 1108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25772163/

758. Baradaran, N., et al. Female Urethral Diverticula in the Contemporary Era: Is the Classic Triad of the «3Ds» Still Relevant? Urology, 2016. 94:53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27079128/

759. Stav, K., et al. Urinary symptoms before and after female urethral diverticulectomy—​can we predict de novo stress urinary incontinence? J Urol, 2008. 180: 2088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18804229/

760. Ockrim, J.L., et al. A tertiary experience of urethral diverticulectomy: diagnosis, imaging and surgical outcomes. BJU Int, 2009. 103:1550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19191783/

761. Bhatia, N.N., et al. Urethral pressure profiles of women with urethral diverticula. Obstet Gynecol, 1981. 58: 375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7196559/

762. Reid, R.E., et al. Role of urodynamics in management of urethral diverticulum in females. Urology, 1986. 28: 342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3094219/

763. Summitt, R.L., Jr., et al. Urethral diverticula: evaluation by urethral pressure profilometry, cystourethroscopy, and the voiding cystourethrogram. Obstet Gynecol, 1992. 80: 695. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1407897/

764. Bass, J.S., et al. Surgical treatment of concomitant urethral diverticulum and stress incontinence. Urol Clin North Am, 1991. 18:365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1902010/

765. Ganabathi, K., et al. Experience with the management of urethral diverticulum in 63 women. J Urol, 1994. 152:1445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7933181/

766. Wagner, U., et al. [Significance of the urethral pressure profile in the diagnosis of urethral diverticulum]. Geburtshilfe Frauenheilkd, 1986. 46: 456. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3093308/

767. Thomas, A.A., et al. Urethral diverticula in 90 female patients: a study with emphasis on neoplastic alterations. J Urol, 2008. 180:2463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930487/

768. Greiman, A.K., et al. Urethral diverticulum: A systematic review. Arab J Urol, 2019. 17: 49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31258943/

769. Moran, P.A., et al. Urethral diverticula in pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 1998. 38: 102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9521406/

770. Chang, Y.L., et al. Presentation of female urethral diverticulum is usually not typical. Urol Int, 2008. 80: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18204232/

771. Ljungqvist, L., et al. Female urethral diverticulum: 26-year followup of a large series. J Urol, 2007. 177: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17162049/

772. Enemchukwu, E., et al. Autologous Pubovaginal Sling for the Treatment of Concomitant Female Urethral Diverticula and Stress Urinary Incontinence. Urology, 2015. 85: 1300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26099875/

773. Faerber, G.J. Urethral diverticulectomy and pubovaginal sling for simultaneous treatment of urethral diverticulum and intrinsic sphincter deficiency. Tech Urol, 1998. 4: 192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9892000/

774. Romanzi, L.J., et al. Urethral diverticulum in women: diverse presentations resulting in diagnostic delay and mismanagement. J Urol, 2000. 164: 428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10893602/

775. Swierzewski, S.J., 3rd, et al. Pubovaginal sling for treatment of female stress urinary incontinence complicated by urethral diverticulum. J Urol, 1993. 149: 1012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8483202/

776. Dmochowski, R.R., et al. Update of AUA guideline on the surgical management of female stress urinary incontinence. J Urol, 2010. 183:1906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20303102/

777. Nickles, S.W., et al. Simple vs complex urethral diverticulum: presentation and outcomes. Urology, 2014. 84:1516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25432847/

778. Bodner-Adler, B., et al. Surgical management of urethral diverticula in women: a systematic review. Int Urogynecol J, 2016. 27:993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26564222/

779. Ingber, M.S., et al. Surgically corrected urethral diverticula: long-term voiding dysfunction and reoperation rates. Urology, 2011. 77:65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20800882/

780. Lee, U.J., et al. Rate of de novo stress urinary incontinence after urethal diverticulum repair. Urology, 2008.71: 849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18355904/

781. Rovner, E. Bladder and Female Urethral Diverticula. Abdominal Key, 2020. Access date December 2022. https://abdominalkey.com/bladder-and-female-urethral-diverticula/

782. Laudano, M.A., et al. Pathologic Outcomes following Urethral Diverticulectomy in Women. Adv Urol, 2014. 2014:861940. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24860605/

783. Tsivian, M., et al. Female urethral diverticulum: a pathological insight. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2009. 20:957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19582385/

784. Thomas, R.B., et al. Adenocarcinoma in a female urethral diverticulum. Aust N Z J Surg, 1991. 61: 869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1750825/

785. Osman, N.I., et al. Contemporary concepts in the aetiopathogenesis of detrusor underactivity. Nat Rev Urol, 2014. 11:639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25330789.

### 6. Конфликт интересов

Все члены рабочей группы ЕАУ по недержанию мочи предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http://http://www.uroweb.org/guidelines/urinary-incontinence/.

Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 7. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan March 2023. ISBN 978-94-92671-19-6.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http:

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по нейроурологии

B. Blok (председатель), D. Castro-Diaz, G. del Popolo, J. Groen,R. Hamid, G. Karsenty, T.M. Kessler, S. Musco, B. Padilla-Fernández, J. Pannek (вице-председатель)

Помощники в написании рекомендаций:

H. Ecclestone, D. Frings, A. SartoriОтдел клинических рекомендаций: N. Schouten

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: Г.Г. Кривобородов, В.В. Ромих, И.В. Кузьмин, З.К. Гаджиева, Г.Р. Касян

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Целью клинических рекомендаций Европейкой ассоциации урологов (ЕАУ) по нейроурологии было предоставить практикующим врачам информацию о частоте возникновения, подходах к определению, диагностике, лечению и динамическому наблюдению за больными с нейрогенной дисфункцией мочевыводящих путей. В них также отражено мнение ведущих экспертов в данной области, и на момент публикации они включают самые последние литературные данные для всех врачей.

Использованные в клинических рекомендациях термины, а также рекомендуемые диагностические процедуры соответствуют стандартам Международного общества по удержанию мочи (ICS) [1-3]. Читателям рекомендуется обращаться к другим рекомендациям ЕАУ, в которых могут быть представлены различные аспекты проблем, обсуждаемых в данной публикации.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по нейроурологии состоит из международной многопрофильной команды экспертов по нейрогенной дисфункции мочевыводящих путей. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/neuro-urology/.

#### 1.3. Доступные публикации

Кроме полнотекстовой версии доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android, в которых представлены основные положения рекомендаций. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Обзорная рецензионная статья опубликована в журнале European Urology [4]. Все версии доступны на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guidelines/neuro-urology/.

#### 1.4. История публикаций

Первые рекомендации ЕАУ по нейроурологии были опубликованы в 2003 г. Стандартный подход включает ежегодный анализ опубликованных исследований для определения необходимости в обновлении. Настоящие рекомендации представляют собой обновление публикации 2022 г.

##### 1.4.2. Резюме по изменениям

В 2024 г. обновлены все разделы рекомендаций по нейроурологии. Во всем документе добавлены литературные источники, в результате чего внесены правки в текст, резюме по данным литературы и рекомендации. основные изменения:

- обновлена таблица 1 и включены данные по миастении.

- новая рекомендация по мониторингу артериального давления и пульса в разделе 3.3.7.4.

- новый параграф по препаратам, используемым при нейроурологических симптомах, в разделе 3.4.2.3, а также новое резюме по данным литературы и рекомендация в разделе 3.4.2.4.

- ряд изменений в тексте в разделе 3.4.3. по методам оперативного лечения стрессового недержания мочи при нейрогенной дисфункции.

- новое резюме по данным литературы и рекомендация по сакральной нейромодуляции в разделе 3.4.3.6.

- новая рекомендация против использования анализа мочи тест-полоской для скрининга инфекций мочевыводящих путей (иМВП) в разделе 3.5.4.

#### 1.5. Введение

Основными функциями нижних мочевыводящих путей (НМП) являются накопление и выведение мочи. Эти функции регулируются нервной системой, которая координирует активность мочевого пузыря и внутреннего отверстия мочеиспускательного канала. За функцию НМП ответственна часть нервной системы от периферических нервных волокон в полости таза до высокоспециализированных зон коры головного мозга. В связи с этим любые повреждения нервных структур, контролирующих деятельность НМП, могут быть причиной нейрогенной дисфункции. Выраженность и локализация поражения определяют характер нарушения функции, которое может протекать как бессимптомно, так и с появлением симптомов. При нейрогенной дисфункции могут развиваться отдаленные осложнения, из которых наиболее опасным является нарушение функции почек. Поскольку выраженность симптомов не коррелирует с вероятностью развития отдаленных осложнений [5], необходимо выявлять пациентов с нейрогенной дисфункцией и определять группу риска (высокий/ низкий) появления осложнений. Риск повреждения верхних мочевыводящих путей (ВМП) и почечной недостаточности намного ниже у пациентов с медленно прогрессирующей патологией нетравматической этиологии, чем у больных с травмой спинного мозга или spina bifida [6]. Тактика лечения и схема наблюдения зависят от типа нейрогенной дисфункции и основной причины.

### 2. Методы

#### 2.1. Введение

В клинических рекомендациях 2022 г. по нейроурологии посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. Рабочая группа провела обширный поиск литературы, охватывающий все аспекты рекомендаций. Поиск проводился в базе данных Medline, EMBASE и базе данных Кокрейновских систематических обзоров с 1 мая 2019 г. по 1 мая 2021 г. Всего найдено и проанализировано 1743 статьи. Подробная поисковая стратегия опубликована по адресу: http://uroweb.org/guideline/neuro-urology/?type=appendices-publications.

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций [7];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [8].

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/. По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

#### 2.2. Рецензирование

Рабочая группа провела рецензирование разделов, измененных по результатам систематических обзоров, проведенных рабочей группой. Весь документ прошел рецензирование перед публикацией в 2024 г.

### 3. Рекомендации

#### 3.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

##### 3.1.1. Введение

Нейрогенная дисфункция нижних мочевыводящих путей (НДНМП) может быть вызвана различными заболеваниями и патологическими состояниями, характеризующимися нарушениями нервной регуляции НМП. Характер нейрогенной дисфункции главным образом зависит от локализации и степени выраженности неврологических нарушений. На сегодняшний день отсутствуют точные данные о распространенности НДНМП в общей популяции, но есть данные о частоте встречаемости неврологических заболеваний и относительном риске развития на их фоне НДНМП. Важно понимать, что большинство приводимых показателей имеет широкий диапазон значений в связи с различиями в когорте (ранняя или поздняя стадия заболевания), небольшим числом пациентов и низким уровнем доказательности в большинстве опубликованных исследований (суммированы в табл. 3.1).

Таблица. 3.1. Эпидемиология нейрогенной дисфункции мочеиспускания
Надмостовые и мостовые поражения и заболевания
Заболевание | Частота в общей популяции | Тип и частота нейрогенной дисфункции мочеиспускания
--- | --- | ---
Цереброваскулярные заболевания (инсульт) | 450 случаев/100000/год (Европа) [9] (10% случаев сердечно-сосудистой смертности) | Ноктурия - гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) - ургентное недержание мочи (УНМ) - гиперактивность детрузора (другие виды нарушений встречаются реже) [10]. У 57-83% пациентов симптомы по-являются в течение месяца после инсульта, у 71-80% наблюдается спонтанное восстановление через 6 месяцев [11]. Сохранение недержания мочи (НМ) коррелирует с неблагоприятным прогнозом [12]
Деменция: болезнь Альцгеймера (80%), сосудистая (10%), другой этиологии (10%) | 6,4% взрослых старше 65 лет [13] | ГАМП - УНМ - гиперактивность детрузора 25% НМ при болезни Альцгеймера, > 25% при других типах деменции: деменция с тельцами Леви, нормотензивная гидроцефалия, болезнь Бинсвангера, Насу-Хакола и Пика [14]. У пожилых пациентов с деменцией НМ встречается в 3 раза чаще, чем у больных без нее [15]
Синдром Паркинсона Идиопатическая болезнь Паркинсона: 75-80% синдрома Паркинсона Паркинсонизм в сочетании (18%) с множественной системной атрофией, прогрессирующим супрануклеарным параличом, кортикобазальной дегенерацией Деменция с тельцами Леви. Вторичный паркинсонизм (2%) | Второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера. С возрастом увеличивается распространенность идиопатической болезни Паркинсона [16]. Множественная системная атрофия является самой частой причиной синдрома Паркинсона | Симптомы нарушенного мочеиспускания при дебюте заболевания встречаются у 50% пациентов и связаны с неблагоприятным прогнозом. Наиболее частые симптомы включают ургентность и ноктурию [17]. Распространенность нарушений мочеиспускания зависит от пола, возраста и стадии по Hoehn и Yahr [18]. Инфекция является одной из основных причин смертности при множественной системной атрофии [19]. Нарушение сократимости детрузора с объемом остаточной мочи >150 мл является уродинамическим показателем, который, возможно, позволяет дифференцировать множественную системную атрофию от идиопатической болезни Паркинсона [20-22]
Опухоли головного мозга | 26,8/100000/год у взрослых (>19 лет) (17,9 доброкачественные, 8,9 злокачественные) [23] | НМ развивается преимущественно при локализации в лобной доле (часть синдрома лобной доли или изолированного поражения лобной доли) [24]
Церебральный паралич | Церебральный паралич: 3,1-3,6/1000 у детей в возрасте 8 лет [25] | 32-46% пациентов с церебральным параличом страдают от НМ, а у 85% выявляются уродинамические изменения (чаще всего, в 59% случаев, нейрогенная гиперактивность детрузора). Повреждение ВМП встречается редко (2,5%) [26, 27]
Травма головного мозга | 235/100000/год [28] | Симптомы накопления - 44% Симптомы опорожнения - 38% Уродинамические нарушения - 60% [29]
Гидроцефалия нормального давления | 0,5% в возрасте > 60 лет, до 2,9% в возрасте > 65 лет [30] | Классическая триада нарушений походки, когнитивных расстройств и недержания мочи. НМ встречается в 98-100% случаев [30]
Патология и заболевания от каудального отдела ствола мозга до крестцового отдела спинного мозга
Повреждение спинного мозга (ПСМ) | Распространенность травмы спинного мозга в развитых странах варьирует от 280 до 906 на 1 млн [31] | Нейрогенная гиперактивность детрузора и ДСД (до 95%) и гипоактивность детрузора (до 83%) в зависимости от уровня поражения [32]
Spina bifida | Spina bifida 3-4/10000 Чаще всего встречаются поясничная и поясничнокрестцовая формы (60%) [33] | Функция мочевого пузыря нарушена у 96% пациентов со spina bifida [34]. Более чем у 50% больных развивается НМ [35]. У пациентов с открытыми и закрытыми дефектами может развиваться тяжелая НДНМП [36]
Наследственные спастические параплегии | Распространенность 1,3-9/100000 [37] | Симптомы нарушенного мочеиспускания в 75% случаев, в основном ургентность и дисфункциональное мочеиспускание. У 81% больных определяется нейрогенная гиперактивность детрузора (из них у 76% в сочетании с ДСД) [37]
Патология и заболевания периферической нервной системы
Патология поясничного отдела позвоночника Дегенеративные заболевания Пролапс дисков Стеноз позвоночного канала в поясничном отделе | У мужчин (5%) и женщин (3%) старше 35 лет с болевым синдромом, связанным с пролапсом межпозвоночного диска. Встречаемость: около 5/100000/год. Чаще у женщин в возрасте > 45 лет | У 26% затрудненное мочеиспускание и аконтрактильный детрузор [38] Гипоактивность детрузора - до 83% [32] Кисты Тарлова: раннее возникновение первого ощущения наполнения (70%), нейрогенная гиперактивность детрузора (33%), нестабильность уретры (33%) и стрессовое НМ (33%) [39]
Ятрогенные повреждения тазовых нервов | Рак прямой кишки. Рак шейки матки (мультимодальное лечение, лучевая терапия и хирургические вмешательства). Оперативное лечение эндометриоза | После брюшно-промежностной резекции: у 50% острая задержка мочи. После тотальной мезоректальной эксцизии: у 10-30% нарушения мочеиспускания [40]
Периферическая нейропатия Сахарный диабет Другие причины периферической нейропатии, которые приводят к урологическим симптомам: злоупотребление алкоголем, герпес крестцовопоясничной области и генитальный герпес, синдром Гийена - Барре, порфирия, саркоидоз | Распространенность сахарного диабета по всему миру, при котором проводится лечение, составляет 8,3% [41] | Ургентность/учащенное мочеиспускание ± недержание мочи [42]. На поздней стадии гипочувствительный и гипоактивный детрузор [42]
Миастения | Распространенность: 20/100000 [43] | Учащенное мочеиспускание в дневное время, ноктурия, НМ [43]
Диссеминированные заболевания центральной нервной системы
Рассеянный склероз (РС) | Распространенность: 83/100000 в Европе [44] | При дебюте РС у 10% пациентов отмечаются нарушения мочеиспускания, а у 75% больных они развиваются после 10 лет РС [45] Гиперактивность детрузора: 65% [45], 43% [46] ДСД: 35% [45, 46] Гипоактивность детрузора: 25% [45]

#### 3.2. Системы классификации

##### 3.2.1. Определения терминов

В стандартизационном отчете ICS приведена терминология, используемая у пациентов с НДНМП [2, 3, 47, 48]. В дополнительных онлайн-таблицах S1 и S2 представлены термины из источников литературы (частично измененные), а также другие термины, полезные в клинической практике: https://uroweb.org/guideline/neuro-urology/?type=appendices-publications. Также описана классификация, которая включает дисфункцию ВМП у больных с НДНМП [48].

#### 3.3. Диагностика

##### 3.3.1. Введение

Нормальная физиологическая функция НМП зависит от тонкого взаимодействия между чувствительным и двигательным звеном нервной системы. При диагностике симптомов нейрогенной дисфункции целью является описание типа нарушений. Тщательный сбор анамнеза, физикальное исследование и дневники мочеиспускания являются обязательными этапами, проводимыми до планирования каких-либо дополнительных методов исследования больного. Результаты первичного обследования позволяют определить тактику лечения и наблюдение в отдаленной перспективе.

##### 3.3.2. Система классификации

Характер дисфункции нижних мочевыводящих путей при неврологических заболеваниях определяется локализацией и характером патологии. На рис. 3.1 представлена очень простая система классификации для клинической практики, которая позволяет определить необходимую тактику лечения [6].

Рис. 3.1. Характер дисфункции нижних мочевыводящих путей при неврологических заболеваниях. Характер дисфункции нижних мочевыводящих путей при неврологических заболеваниях определяется локализацией и характером патологии. Группа A включает область выше моста (A), группа B - область между мостом и спинным мозгом, а группа C - крестцовый отдел спинного мозга и подкрестцовую область. На рисунке справа представлены ожидаемые дисфункциональные состояния системы «детрузор - сфинктер». Рисунки адаптированы из Panicker и соавт. [6] с разрешения Elsevier.

##### 3.3.3. Сроки постановки диагноза и начала лечения

Сроки постановки диагноза и начала леченияМаксимально ранние диагностика и лечение целесообразны как при врожденной, так и при приобретенной НДНМП. В некоторых случаях необратимые изменения НМП могут развиться даже при отсутствии патологических неврологических рефлексов [49]. Кроме того, урологические симптомы может быть проявлением неврологического поражения [50, 51]. Своевременно начатое лечение может предотвратить развитие необратимых изменений НМП и ВМП [51]. Для оценки риска повреждения ВМП и почечной недостаточности необходимо проводить длительное (пожизненное) наблюдение [52, 53].

##### 3.3.4. Анамнез

АнамнезПри сборе анамнеза необходимо учитывать ранее отмечавшиеся и существующие на данный момент симптомы и патологии (табл. 3.2). Анамнез является краеугольным камнем обследования, поскольку ответы на вопросы помогают в выборе методов диагностики и вариантов лечения.

- При нетравматическом характере нейрогенной дисфункции с постепенным началом в ряде случаев тщательный сбор анамнеза позволяет выявить, что изменения появились в детском или подростковом возрасте [54].

- Урологический анамнез включает симптомы, связанные с фазой накопления и опорожнения.

- Сбор анамнеза нарушений функций толстого кишечника имеет важное значение, поскольку пациенты с НДНМП могут иметь сопутствующие нейрогенные нарушения функции кишечника [55].

- При нейрогенной дисфункции мочеиспускания может нарушаться сексуальная функция [56].

- Особое внимание уделяется возможным угрожающим признакам и симптомам (боль, инфекция, гематурия и фебрильная температура), которые требуют дополнительного обследования.

- Пациентам с ПСМ обычно трудно точно описать симптомы [57, 58].

- Наличие симптомов нарушения функции мочевого пузыря, кишечника и сексуальной функции без неврологических симптомов может свидетельствовать о неврологическом заболевании или патологии.

- Нарушение двигательной активности после острого ПСМ не позволяет прогнозировать наличие или отсутствие неблагоприятных уродинамических показателей [49].

Таблица. 3.2. Сбор анамнеза при подозрении на НДНМП
Отдаленный анамнез
Детский возраст - подростковый возраст - зрелый возраст
Факторы риска наследственных или семейных заболеваний
У женщин: менархе (возраст); может свидетельствовать о наличии метаболического нарушения
Акушерский анамнез
Наличие сахарного диабета
Заболевания, например РС, болезнь Паркинсона, энцефалит, сифилис
Травмы и перенесенные операции, особенно с вовлечением спинного мозга и центральной нервной системы
Текущий анамнез
Применяемые лекарственные препараты
Образ жизни (курение, алкоголь или прием препаратов); может оказывать влияние на функцию мочеиспускания, кишечника и сексуальную функцию
Качество жизни
Специфический урологический анамнез
Начало урологического заболевания
Снижение выраженности симптомов после мочеиспускания; определение распространенности неврологического процесса при отсутствии обструктивной уропатии
Чувствительность мочевого пузыря
Начало мочеиспускания (нормальное, спровоцированное, рефлекторное, затрудненное, приемы Креде)
Прерывание мочеиспускание (нормальное, парадоксальное, пассивное)
Энурез
Характер и тип мочеиспускания (катетеризация)
Дневник мочеиспусканий: частота мочеиспусканий, объем мочеиспускания, недержание мочи и ургентные позывы
Сексуальный анамнез
Патология половых органов и симптомы нарушения сексуальной функции
Чувствительность половых органов
Специфический андрологический анамнез: эректильная функция, неполноценность или отсутствие оргазма, эякуляция
Специфический гинекологический анамнез: диспареуния, неполноценность или дефицит оргазма
Анамнез нарушений функции толстого кишечника
Частота дефекаций и недержание кала
Позывы к дефекации
Характеристики дефекации
Чувствительность прямой кишки
Начало дефекации (пальцевая стимуляция прямой кишки, клизмы, свечи)
Неврологический анамнез
Врожденные или приобретенные неврологические заболевания
Психический статус и состояние сознания
Неврологические симптомы (соматические и сенсорные), с указанием дебюта заболевания, развития процесса и назначенного лечения
Спастичность или автономная дизрефлексия (особенно при повреждении выше уровня Th6) Подвижность и функция кисти

##### 3.3.4.1. Дневники мочеиспускания

Дневники мочеиспускания являются полезным методом диагностики для первичной оценки НДНМП. Они позволяют получить объективную информацию о количестве мочеиспусканий (самостоятельных или при использовании катетера), объеме порций мочи, массе прокладок, наличии эпизодов ургентного НМ. Эти данные способствуют более точной интерпретации результатов уродинамического исследования. Предпочтительно заполнить дневники мочеиспускания за три последовательных дня [59].

##### 3.3.5. Опросники качества жизни

Оценка качества жизни на момент диагностики и ожидаемых в последующем изменений имеет важное значение для определения эффективности лечения. Качество жизни является необходимым аспектом в лечении пациентов с НДНМП, например при оценке изменений, связанных с терапией [60]. Тип лечения оказывает влияние на качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с ПСМ [61, 62] и РС [63], а также наличие или отсутствие недержания мочи и кала и сексуальной дисфункции [64]. Кроме того, в других исследованиях показана важность урологического лечения и его влияние на уродинамические показатели у пациентов с НДНМП при определении качества жизни [65].

В последние годы наблюдается увеличение числа опросников для оценки симптомов и качества жизни. Для определения тяжести симптомов и их влияния на качество жизни можно использовать специфические для заболевания опросники. Общее качество жизни пациентов можно оценить с помощью общих опросников. При этом важно, чтобы опросники были валидированы у пациентов с НДНМП, включая язык, на котором они применяются.

##### 3.3.5.1. Доступные опросники

Специально для взрослых пациентов с НДНМП разработано три опросника для оценки нарушений функции мочеиспускания или кишечника [66]. Опросник Qualiveen валидирован для оценки симптомов мочеиспускания у больных с РС и ПСМ. Кроме того, доступна его сокращенная версия, которая переведена на многие языки [66, 67]. Хотя для оценки влияния нейрогенного мочевого пузыря на качество жизни пациентов с ПСМ используют ряд объективных и субъективных инструментов, единственными валидированными болезнь-специфическими опросниками, которые обладают стабильной чувствительностью, являются Quality Life Index-SCI и Qualiveen [68]. Шкала симптомов нейрогенного мочевого пузыря (NBSS) валидирована при НДНМП для определения нарушений мочеиспускания и их последствий [69-71]. Для оценки нарушений функции кишечника у пациентов с РС и ПСМ можно использовать опросник качества жизни при заболеваниях кишечника (Quality of Life scoring tool related to Bowel Management (QoL-BM)) [72]. Недавно разработан новый инструмент для понимания причин низкой комплаентности пациентов с НДМП при длительном наблюдении [73, 74]. Кроме того, с целью оценки сексуальной функции применяются опросники, заполняемые пациентом (PROMs). Следует отметить, что в литературе представлена доказательная база только для шкал Multiple Sclerosis Intimacy, Sexuality Questionnaire-15 (MSISQ-15) и -19 [75-77].

Кроме того, в литературе описан ряд валидированных опросников, которые позволяют оценить качество жизни и симптомы нарушения мочеиспускания у пациентов с НДНМП, в виде отдельных доменов или вопросов [78] (табл. 3.2). Шкала влияния НМ на качество жизни (I-QoL) была изначально разработана для общей популяции, но к настоящему времени она прошла валидацию у больных с НДНМП [79].

Общее качество жизни можно оценивать с помощью стандартных опросников, из которых чаще всего используется шкала влияния НМ на качество жизни (I-QOL), анкета Кинга (King’s Health Questionnaire (KHQ)), краткий опросник оценки общего состояния здоровья - форма 36 и форма 12 (Short Form 36 and Short Form 12 Health Survey Questionnaire (SF-36, SF-12)) [80]. Кроме того, для количественной оценки результатов лечения используется такой показатель, как год жизни с поправкой на проведенное время со специфическим заболеванием (QALY), с коррекцией на фактор, представляющий собой ценность, установленную обществом или пациентом для специфического состояния здоровья [81].

В литературе нет данных о более высокой информативности какого-либо опросника, поскольку не оценивались критерии качества валидированных опросников [80].

Таблица. 3.2. Опросники пациентов
Опросник | Основное неврологическое заболевание | Мочевой пузырь | Кишечник | Сексуальная функция
--- | --- | --- | --- | ---
FAMS [82] | РС | X |  | X
FILMS [83] | РС | X | X |
HAQUAMS [84] | РС | X | X | X
IQOL [79] | РС, ПСМ | X |  | X
LUTS-TCA [73] | РС, ПСМ, spina bifida | X |  |
MDS [85] | РС | X | X |
MSISQ-15/MSISQ-19 [75, 76] | РС | X | X | X
MSQLI [86] | РС | X | X | X
MSQoL-54 [87] | РС | X | X | X
MSWDQ [88] | РС | X | X |
NBSS [69, 71] | РС, ПСМ, spina bifida, церебральный паралич | X |  |
NBSS-SF [70] | РС, ПСМ, spina bifida |  |  |
QoL-BM [72] | ПСМ |  | X |
Qualiveen/SF-Qualiveen [67, 89] | РС, ПСМ | X |  | X
RAYS [90] | РС | X |  | X
RHSCIR [91] | ПСМ | X | X | X
USQNB [74] | ПСМ | X | X |

##### 3.3.6. Физикальное обследование и дополнительные тесты

Физикальное обследование и дополнительные тестыПомимо тщательного сбора анамнеза заболевания рекомендуется уделить внимание физическому и в ряде случаев психологическому состоянию пациента, при этом следует учитывать запланированные исследования [92, 93]. Неврологический статус должен быть описан настолько полно, насколько это возможно (рис. 3.2) [6]. Больные с высоким уровнем ПСМ могут страдать от резкого снижения артериального давления при смене положения тела из положения лежа в положение сидя или стоя. В ходе обследования необходимо тщательно оценить чувствительность и рефлексы в мочеполовой области [6]. Кроме того, всегда следует проводить исследование функции анального сфинктера и мышц тазового дна (рис. 3.2) [6, 94]. Данная информация необходима для интерпретации дальнейших методов исследований (табл. 3.3)

Кроме того, в рутинное обследование неврологических пациентов должны входить общий анализ мочи, биохимический анализ крови, УЗИ, определение объема остаточной мочи, урофлоуметрия (по показаниям) и опросники по НМ [6, 95].

##### 3.3.6.1. Автономная дизрефлексия

Автономная дизрефлексия является внезапным и избыточным возбуждением вегетативной нервной системы, возникающим в ответ на стимуляцию, проводимую пациенту с ПСМ или функциональными нарушениями спинного мозга, локализующимися на уровне сегмента Th6 или выше него. Автономная дизрефлексия определяется как повышение артериального давления >20 мм рт. ст. от исходного уровня и обычно сопровождается сильной головной болью, затуманенным зрением, чувством тревоги, изменением сердечного ритма, а также повышенным потоотделением, гусиной кожей, потеплением и покраснением кожи выше уровня повреждения, а также бледностью, похолоданием и потоотделением ниже уровня поражения [96, 97]. Она имеет угрожающие жизни последствия при отсутствии адекватного лечения. Стимулом может быть расширение мочевого пузыря или кишечника (например, ятрогенные стимулы во время цистоскопии или уродинамического исследования) [98]. Она также может развиваться вторично к сексуальной стимуляции или болевым стимулам, например, при инфицированном ногтевом ложе или пролежнях, или после сексуальной стимуляции.

Рис. 3.2. Пояснично-крестцовые дерматомы, кожные нервы и рефлексы. Физикальное исследование включает определение чувствительности и рефлексов, опосредованных через нижние сегменты спинного мозга. Отклонения от нормы свидетельствуют о поражении на уровне крестцово-поясничных сегментов; топическая диагностика различных сенсорных нарушений позволяет определить локализацию патологического процесса. Распределение дерматомов (областей кожи, преимущественно иннервируемых одним спинальным нервом) и кожных нервов в перианальной области и задней поверхности верхней части бедра (A), области промежности [99] (B), наружных половых органов у мужчин [100] © и корешков, обеспечивающих рефлексы нижних отделов спинного мозга (D). Рисунок адаптирован из Panicker и соавт. [6], а части A-C модифицированы из Standring [101], с разрешения Elsevier.

Таблица. 3.3. Нейроурологические аспекты, на которые следует обратить внимание
Чувствительность на уровне S2-S5 сегментов (с обеих сторон)
Наличие (повышенная/нормальная/сниженная/отсутствует)
Тип (восприятие острых/тупых предметов)
Пораженные дерматомы
Рефлексы (усилены/нормальные/ослабленные/отсутствуют)
Бульбокавернозный рефлекс
Перианальный/анальный рефлекс
Коленный и лодыжечный рефлексы
Подошвенные рефлексы (Бабинского)
Тонус анального сфинктера
Наличие (усиленный/нормальный/ослабленный/отсутствует)
Произвольное сокращение анального сфинктера и тазовых мышц (усиленное/нормальное/ослабленное/отсутствует)
Общая урологическая оценка
Пальцевое исследование предстательной железы
Изменения кожи
Размер и наличие полового члена
Опущение (пролапс) органов малого таза

##### 3.3.6.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по сбору анамнеза и физикальному исследованию

Рекомендации | СР
--- | ---
Тщательный сбор общих анамнестических данных является обязательным, с акцентом на ранее имевшихся или сохраняющихся симптомах | Сильная
Рекомендуется собирать специфический анамнез, который позволит выявить нарушения функции каждой из четырех вышеупомянутых систем, включая функцию мочеиспускания, кишечника, сексуальную и неврологические функции | Сильная
Особое внимание следует уделять выявлению возможных «сигнальных» симптомов, таких как боль, инфекция, гематурия, фебрильная температура и др., которые могут потребовать дальнейшей специфической диагностики | Сильная
При обследовании и лечении пациентов с нейрогенной дисфункцией следует оценить качество жизни | Сильная
Доступные валидированные опросники для симптомов мочеиспускания и нарушения функции кишечника у пациентов с нейрогенной дисфункцией мочевыводящих путей | Сильная
Для оценки сексуальной функции у пациентов с РС необходимо использовать опросники MSISQ-15 и MSIAQ-19 | Сильная
При планировании алгоритма диагностики следует учитывать неврологический дефицит каждого пациента | Сильная
Необходимо максимально полно описывать неврологический статус. Следует оценить чувствительность и рефлексы в урогенитальной зоне | Сильная
Необходимо определять функцию анального сфинктера и мышц тазового дна | Сильная
Первичное и рутинное обследование должно включать общий анализ мочи, биохимический анализ крови, дневники мочеиспусканий, объем остаточной мочи и параметры урофлоуметрии, определение числа эпизодов НМ и методы визуализации органов мочевыводящих путей | Сильная

I-QoL - качество жизни при недержании мочи; MSISQ 15/19 - опросник Multiple Sclerosis Intimacy and Sexuality Questionnaire, версия из 15/19 вопросов

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
Ранние диагностика и лечение имеют важное значение при врожденных и приобретенных неврологических заболеваниях для профилактики необратимых изменений в НМП | 4
Сбор подробного анамнеза является основой диагностики, с акцентом на ранее имевшихся или сохраняющихся симптомах, включая функцию мочеиспускания, кишечника, сексуальную и неврологические функции | 4
Оценка качества жизни на момент осмотра и ожидаемых изменений в будущем является важным аспектом оказания помощи пациентам с нейрогенной дисфункцией, и она необходима для определения эффективности любого лечения | 2a
Оценка качества жизни проводится с помощью валидированных опросников для пациентов с нейрогенной дисфункцией | 1a
Дневники мочевого пузыря включают данные по количеству и объему мочеиспусканий, весу прокладок и эпизодам ургентности | 3

##### 3.3.7. Уродинамическое исследование

##### 3.3.7.1. Введение

Уродинамическое исследование является единственным методом, позволяющим объективно оценить функцию и дисфункцию НМП. У данной категории больных, в частности при возможном наличии гиперактивности детрузора, инвазивное уродинамическое исследование является даже более провокационным, чем у других категорий пациентов. Следует принимать во внимание любые технические ошибки, которые могут служить причиной неправильных результатов. Кроме того, необходимо следить за качеством уродинамической записи и ее интерпретацией [1]. Важнейшее значение для определения тактики лечения имеет повторная оценка уродинамических показателей в этот же сеанс, поскольку оно может дать совершенно другие результаты [102].

У пациентов с повышенным риском автономной дизрефлексии рекомендуется периодически измерять артериальное давление на протяжении уродинамического исследования [97, 103]. До начала исследования ампула прямой кишки должна быть свободной от кала. Результаты уродинамического исследования должны быть представлены в виде детализированного отчета в соответствии с техническими рекомендациями и стандартами ICS [1, 104].

У пациентов с ПСМ первое уродинамическое исследование проводится в течение первых 3 месяцев для раннего выявления прогностически неблагоприятных уродинамических параметров и их своевременной коррекции [105]. Тем не менее, необходимо провести дальнейшие исследования схемы наблюдения в течение первого года [106].

##### 3.3.7.2. Уродинамические исследования

Урофлоуметрия с определением объема остаточной мочи_ дают первое впечатление о функциональном состоянии мочеиспускания и являются обязательными перед планированием любых инвазивных исследований уродинамики у пациентов, которые способны осуществлять мочеиспускание. Для получения достоверных результатов следует повторить исследование по меньшей мере два-три раза [1]. К возможным отклонениям относятся: низкая скорость потока, снижение объема мочеиспускания, прерывание струи мочи, задержка начала мочеиспускания, а также наличие остаточной мочи.

Цистометрия наполнения - единственный метод количественной оценки наполнения мочевого пузыря. Функциональное состояние НМП необходимо описывать во время фазы наполнения. В настоящее время цистометрия как самостоятельный диагностический метод несколько утратила свою значимость. Ее информативность существенно возрастает при сочетании с измерением давления в мочевом пузыре во время мочеиспускания, а также в комбинации с видеоуродинамическим исследованием.

Перед исследованием рекомендуется полностью опорожнить мочевой пузырь. При его наполнении следует использовать физиологическую скорость введения жидкости с температурой, равной температуре тела. К возможным отклонениям относятся: гиперактивность детрузора, низкая податливость стенки, нарушение чувствительности мочевого пузыря, низкая цистометрическая емкость и НМ.

Детрузорное давление в точке утечки [107] не проводится с целью диагностики. Оно позволяет оценить ряд важных параметров [52, 108, 109], но его чувствительность слишком низкая, чтобы установить риск повреждения ВМП или вторичного нарушения функции мочевого пузыря [110, 111].

Исследование «давление/поток». В рамках исследования оценивается координация между детрузором и уретрой или мышцами тазового дна на протяжении фазы мочеиспускания. Информативность исследования возрастает при использовании его в сочетании с цистометрией наполнения и видеоуродинамическим исследованием. К возможным отклонениям относятся гипоактивность и аконтрактильность детрузора, инфравезикальная обструкция, ДСД, высокое сопротивление уретры, наличие остаточной мочи.

Большинство типов обструкции при НДНМП обусловлены ДСД [112, 113], нерасслабляющейся уретрой или же нерасслабляющейся шейкой мочевого пузыря [114, 115]. Исследование «давление/поток» главным образом предназначено для оценки выраженности механической обструкции, вызванной механическими и анатомическими свойствами уретры, и имеет ограниченное значение у больных с НДНМП.

Электромиография (ЭМГ). Исследование показывает активность наружного сфинктера уретры, периуретральной поперечнополосатой мускулатуры, анального сфинктера или поперечнополосатых мышц тазового дна. В ряде случаев интерпретация результатов ЭМГ может быть сложна в связи с наличием артефактов, вызванных работой другого оборудования. При проведении уродинамического исследования ЭМГ информативна для оценки способности пациента контролировать сокращения мышц тазового дна. К возможным отклонениям относится неадекватный ответ на специфическую стимуляцию (наполнение мочевого пузыря, непроизвольные сокращения детрузора, начало мочеиспускания, кашель, проба Вальсальвы), которые свидетельствуют о ДСД [116].

Определение давления в уретре. Информативность данного исследования у больных с НД- НМП достаточно ограничена. На сегодняшний день не достигнуто консенсуса по показателям, свидетельствующим об отклонениях от нормы [117].

Видеоуродинамическое исследование. Комбинация цистометрии наполнения и исследования «давление/поток» в сочетании с визуализацией является золотым стандартом при изучении уродинамики у больных с НДНМП [5]. К возможным отклонениям относятся нарушения, встречающиеся при цистометрии и исследовании «давление/поток», а также анатомические изменения НМП и рефлюкс в ВМП [118].

Амбулаторное уродинамическое исследование - функциональное исследование мочевыводящих путей, основанное главным образом на естественном наполнении мочевых путей в условиях нормальной активности пациента. Хотя данный метод следует использовать, если стандартные методики не воспроизводят симптомы пациента, его роль при НДНМП до сих пор не изучена [119, 120].

Провокационные маневры при исследовании уродинамики. Нарушение функции НМП во время уродинамики может быть вызвано кашлем, триггерным мочеиспусканием или сокращением анального сфинктера. Цистометрия с быстрым наполнением мочевого пузыря охлажденным физиологическим раствором (тест с «ледяной водой») позволяет дифференцировать повреждение верхнего и нижнего двигательных нейронов [121, 122]. У больных с повреждением верхних мотонейронов развивается сокращение детрузора при условии интактности самого детрузора, тогда как у больных с повреждением нижних мотонейронов оно не возникает. Данный метод не всегда позволяет провести дифференциальную диагностику, поскольку результат может быть положительным как у пациентов без неврологических нарушений, так и при повреждении нижних мотонейронов [123, 124].

Ранее считалось, что положительные результаты теста с бетанехолом [125] (сокращение детрузора амплитудой >25 см H2O) свидетельствуют о гиперчувствительности детрузора и мышечной целостности аконтрактильного детрузора, однако в клинической практике встречаются противоречивые результаты. Описаны вариации данного метода с использованием внутрипузырного введения бетанехола при помощи электрофореза [126], но в литературе не опубликовано данных по наблюдению. В настоящее время не рекомендуется использовать этот метод диагностики.

##### 3.3.7.3. Специфические уронейрофизиологические исследования

При проведении неврологического обследования рекомендуется выполнение следующих тестов [127]:

- ЭМГ (в нейрофизиологическом режиме) мышц тазового дна, уретрального сфинктера и/или анального сфинктера;

- исследование проводящей способности срамного нерва;

- определение латентного периода бульбокавернозного и анального рефлекса;

- определение вызванных потенциалов с клитора или головки полового члена;

- исследование чувствительности мочевого пузыря и уретры. В некоторых случаях в ходе диагностического поиска и уродинамического обследования возникает необходимость в использовании дополнительных методов исследования.

##### 3.3.7.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по исследованию уродинамики и уронейрофизиологии

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
Уродинамическое исследование является единственным методом, который позволяет объективно оценить (дис)функцию НМП | 2a
Видеоуродинамическое исследование представляет собой оптимальный метод обследования пациентов с нейрогенной дисфункцией | 4
Специфические нейрофизиологические исследования не являются обязательными и проводятся только в специализированных центрах | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Уродинамическое исследование позволяет определить и охарактеризовать функцию и дисфункцию нижних мочевыводящих путей, а важнейшее значение для определения тактики лечения имеет повторная оценка уродинамических показателей в этот же сеанс | Сильная
Неинвазивные исследования должны выполняться до инвазивного уродинамического обследования | Сильная
Для инвазивного уродинамического обследования у пациентов с НДНМП необходимо проводить видеоуродинамическое исследование. При недоступности данного метода необходимо проводить цистометрию наполнения с последующим исследованием «давление/поток» | Сильная
Следует использовать физиологическую скорость наполнения мочевого пузыря и физиологический раствор с температурой, равной температуре тела | Сильная
Необходимо проводить мониторинг артериального давления и пульса во время | Сильная
уродинамического исследования и других инвазивных манипуляций у пациентов с риском развития автономной дизрефлексии |

##### 3.3.8. Функция почек

У многих пациентов с НДНМП имеется риск поражения ВМП, особенно при наличии высокого давления детрузора в фазу наполнения. Хотя эффективное лечение позволяет снизить этот риск, по-прежнему отмечаются высокие показатели нарушения функции почек [128, 129]. Риск развития почечной недостаточности значительно выше у больных с травмой спинного мозга или spina bifida, чем у пациентов с медленно прогрессирующими заболеваниями, включая РС и болезнь Паркинсона [130].

Врачи должны знать об основном заболевании и тщательно следить за появлением признаков и симптомов возможного нарушения функции почек. У пациентов с низкой мышечной массой оценка скорости клубочковой фильтрации по клиренсу цистатина C является более точным методом выявления хронической болезни почек, чем по клиренсу креатинина [131]. В литературе не опубликовано данных высокого уровня по оптимальному сохранению функции ВМП [132].

#### 3.4. Лечение

##### 3.4.1. Введение

Приоритетными задачами при лечении пациентов с нднМП являются [133, 134]:

- защита ВМП;

- достижение (или сохранение) удержания мочи;

- восстановление функций нМП;

- улучшение качества жизни больных. также следует уделить внимание таким вопросам, как уменьшение выраженности нетрудоспособности больных, экономическая целесообразность лечения, технические сложности и возможные осложнения [134].

Почечная недостаточность является основной причиной смертности больных, выживших после травматического ПСМ [135, 136]. Сохранение давления детрузора в пределах безопасных значений как в фазу наполнения, так и в фазу опорожнения мочевого пузыря позволяет значительно уменьшить смертность от урологических причин у данной категории пациентов [137-139], и это стало золотым правилом в лечении больных с НДНМП [133, 134].

У больных с высоким давлением детрузора в фазу наполнения (гиперактивность детрузора, сниженная податливость) приоритетной целью лечения является конверсия гиперактивного мочевого пузыря с высоким давлением в резервуар с низким давлением, даже несмотря на наличие остаточной мочи [133]. Снижение давления детрузора вносит вклад в сохранение механизма удержания мочи и, как следствие, в социальную реабилитацию пациента и качество жизни. Кроме того, это имеет важнейшее значение для профилактики ИМВП [140, 141]. Тем не менее не всегда удается получить полное удержание мочи.

##### 3.4.2. Неинвазивное консервативное лечение

##### 3.4.2.1. Ассистируемое опорожнение мочевого пузыря – прием Креде, Вальсальвы, мочеиспускание за счет триггерного рефлекса

Неполное опорожнение мочевого пузыря является серьезным фактором риска для ИМВП, повышенного внутрипузырного давления в фазу наполнения и НМ. В таких случаях рекомендуется использовать методы для улучшения процесса опорожнения мочевого пузыря.

Воздействие на мочевой пузырь. Нисходящие движения нижних отделов живота при сдавлении надлонной области (Креде) или напряжении мышц живота (Вальсальвы) приводит к повышению внутрипузырного давления и, как правило, вызывает рефлекторное сокращение сфинктера [142, 143]. Последний фактор приводит к увеличению инфравезикального сопротивления и неэффективному опорожнению. Высокое давление во время этих маневров опасно для ВМП [144, 145]. Их рекомендуется использовать только после того, как на уродинамическом исследовании будет показано, что внутрипузырное давление остается в безопасном диапазоне [134].

Оба метода ассистируемого опорожнения мочевого пузыря неизбежно приводят к отдаленным осложнениям [143]. Они могут спровоцировать дальнейшее нарушение изначально недостаточной функции мышц тазового дна, тем самым увеличивая выраженность стрессового НМ [145].

Мочеиспускание за счет триггерного рефлекса. Стимуляция крестцового или поясничного дерматома может рефлекторно вызывать сокращение детрузора у больных с НДНМП [145]. Это несет риск высокого давления при мочеиспускании, в связи с чем могут потребоваться методы уменьшения инфравезикального сопротивления [146]. Триггерный рефлекс может вызвать автономную дизрефлексию, особенно у пациентов с ПСМ на высоком уровне (сегмент T6 и выше) [147]. Все методы ассистируемого опорожнения мочевого пузыря требуют низкого инфравезикального сопротивления, но даже при этом давление детрузора может оставаться высоким. По этой причине пациентам необходим правильный и строгий контроль уродинамики [145, 148, 149].

Примечание: в литературе, включая ряд цитируемых здесь источников, термин «рефлекторное мочеиспускание» иногда используется для описания всех трех методов, описанных в данном разделе.

Внешние устройства: «социальное» удержание мочи достигается путем сбора мочи во время эпизода НМ, например при использовании прокладок. Практичными методами у мужчин считаются кондомные катетеры и устройства для сбора мочи [134]. Пенильные зажимы абсолютно противопоказаны при нейрогенной гиперактивности детрузора или низкой податливости мочевого пузыря в связи с риском развития высокого внутрипузырного давления и пролежней/некроза в случае нарушения/отсутствия чувствительности.

##### 3.4.2.2. Реабилитация пациентов с нарушением функции нижних мочевыводящих путей

##### 3.4.2.2.1. Реабилитация мочевого пузыря при помощи электрической стимуляции

Термин «реабилитация мочевого пузыря» включает различные методы лечения, целью которых является восстановление функций мочевого пузыря у пациентов с НДНМП. Сильное сокращение сфинктера уретры и/или мышц тазового дна, а также дилатация анального отдела, стимуляция генитальной области и физическая активность рефлекторно ингибируют мочеиспускание [134, 150]. Первый механизм ингибируется за счет активации эфферентных нервных волокон, остальные реализуются вследствие активации афферентных нервных волокон [110]. Электрическая стимуляция афферентных волокон срамного нерва вызывает сильное подавление рефлекса мочеиспускания и сокращений детрузора [151]. Данный вид стимуляции может облегчить восстановление баланса между активирующей и ингибирующей импульсацией на спинальном или супраспинальном уровнях [134, 152]. Данные литературы по реабилитации мочевого пузыря с помощью электрической стимуляции у пациентов с НДНМП преимущественно получены из небольших несравнительных исследований с высоким риском неточностей.

Поведенческая терапия и тренировка мочевого пузыря: эффективны по данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших небольшое число пациентов с болезнью Паркинсона [153, 154].

Тренировка мышц тазового дна: оказывает положительное влияние на симптомы нарушенного мочеиспускания, учащенное мочеиспускание в дневное время и НМ у пациентов с РС и инсультом, хотя в литературе представлено недостаточно данных [155, 156].

Периферическая временная электростимуляция. Стимуляция большеберцового нерва и чрескожная электрическая стимуляция могут быть эффективны и безопасны в лечении НДНМП, но для того, чтобы сделать выводы, необходимо получить более убедительные данные из хорошо спланированных РКИ [152, 157, 158]. У пациентов после инсульта чрескожная электрическая стимуляция позволяет улучшить уродинамические показатели и качество жизни [159-161]. В РКИ подтверждено уменьшение количества мочеиспусканий в дневное время у женщин с РС, а также болезнью Паркинсона на фоне чрескожной стимуляции большеберцового нерва [162, 163]. При остром ПСМ метод положительно влияет на функцию мочевого пузыря посредством регуляции автономной нервной системы [164]. По сравнению с плацебо-терапией наблюдается увеличение объема при первом ощущении наполнения мочевого пузыря и повышение его вместимости, а также становится менее выраженной ДСД [165].

По данным систематического обзора на фоне стимуляции дорсального полового нерва увеличивается относительная и абсолютная вместимость мочевого пузыря и подавляется гиперактивность детрузора у пациентов с ПСМ, хотя эффект может отличаться в зависимости от силы тока, его амплитуды и длительности периодов стимуляции [165].

Стимуляция интерференционными токами средней частоты у пациентов со степенью повреждения спинного мозга по шкале Американской ассоциации спинальной травмы B, C и D позволяет уменьшить объем остаточной мочи и потери мочи между катетеризациями [167]. Нейромышечная электростимуляция в крестцовой области также улучшает симптомы у тщательно отобранных больных с НМ после инсульта [160]. Тем не менее, необходимо провести дополнительные РКИ с большим числом пациентов и более длительным наблюдением.

Сочетание периферической электрической стимуляции с тренировками мышц тазового дна и электромиографической биологической обратной связью. У больных РС комбинированная терапия позволяет добиться существенного снижения выраженности симптомов НДНМП [168, 169] и превосходит по эффективности электростимуляцию в режиме монотерапии [170, 171]. При этом дополнительная интравагинальная электростимуляция не повышает эффективности тренировок мышц тазового дна в уменьшении выраженности НМ у женщин с неполным ПСМ [172].

Внутрипузырная электростимуляция. При лечении пациентов с неполными ПСМ или миеломенингоцеле внутрипузырная электростимуляция способствует увеличению емкости и растяжимости мочевого пузыря, а также усиливает ощущение наполнения мочевого пузыря [173]. У пациентов с нейрогенной гипоактивностью детрузора внутрипузырная электростимуляция позволяет повысить качество мочеиспускания и снизить объем остаточной мочи [174, 175].

Повторная транскраниальная магнитная стимуляция. Хотя у пациентов с болезнью Паркинсона, ПСМ или РС отмечается снижение выраженности симптомов нарушения мочеиспускания, на сегодняшний день метод по-прежнему до конца не изучен [176]. Роль кортикальной, а также крестцовой магнитной стимуляции у больных с РС и гипоактивным мочевым пузырем до конца не изучена [177].

Резюме. К настоящему времени методы реабилитации функции мочевого пузыря преимущественно основаны на электрической или магнитной стимуляции. В литературе отсутствуют хорошо спланированные исследования.

##### 3.4.2.3. Лекарственная терапия

На сегодняшний день единой оптимальной медикаментозной схемы лечения НДНМП не существует. Как правило, для профилактики повреждения ВМП и улучшения отдаленных результатов, особенно у пациентов с ПСМ на уровне выше крестцового отдела или РС, рекомендуется использовать комбинацию различных методов лечения (например, периодическая катетеризация и холиноблокаторы) [145, 178-180]. В зависимости от механизма действия лекарственные препараты могут воздействовать на накопительные или миктурические симптомы.

##### 3.4.2.3.1. Препараты для коррекции симптомов накопления

М-холиноблокаторы. Препараты первой линии при лечении нейрогенной гиперактивности детрузора, повышении вместимости мочевого пузыря и уменьшении эпизодов НМ, развивающегося вторично к нейрогенной гиперактивности детрузора, за счет ингибирования парасимпатической иннервации [134, 181-187]. Антимускариновые препараты применяются в течение многих лет для лечения нейрогенной гиперактивности детрузора [185, 186, 188], хотя эффективность лечения может варьировать. Несмотря на результаты метаанализа, в котором подтверждена клиническая и уродинамическая эффективность антимускариновой терапии у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора по сравнению с плацебо, в недавно опубликованном обобщенном обзоре показано, что в настоящее время трудно сопоставить результаты исследований с потребностями отдельных пациентов с ПСМ, в основном из-за отсутствия стандартизированных инструментов клинической оценки, например шкалы ASIA, дневников мочеиспускания и валидированных шкал симптомов [186, 189].

При лечении пациентов с неврологическими заболеваниями для максимального эффекта могут потребоваться более высокие дозы антихолинергических препаратов или их комбинации [182, 183, 190-193]. Однако эти препараты часто вызывают побочные эффекты, которые могут стать причиной отказа от лечения. Несмотря на это, у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора, как правило, выше приверженность к терапии, чем у больных с идиопатической гиперактивностью детрузора [194].

Выбор антимускаринового препарата. В литературе описана высокая эффективность и хорошая переносимость оксибутинина [134, 182, 183, 185, 186, 195], троспия [186, 192, 196], толтеродина [197] и пропиверина [186, 198], даже при длительном применении [185, 186, 199, 200]. Эффективность дарифенацина [201, 202] и солифенацина [203] при нейрогенной гиперактивности детрузора, которая развилась вторично к ПСМ и РС [186, 201-203], сопоставима с другими антимускариновыми препаратами. В пилотном исследовании показано уменьшение выраженности НМ у пациентов с нейрогенной гиперактивности детрузора на фоне болезни Паркинсона [204]. Кроме того, опубликованы многообещающие предварительные результаты исследований по препарату фезотеродин, активному метаболиту толтеродина [205, 206]. Он уменьшает выраженность и частоту эпизодов автономной дизрефлексии у пациентов с ПСМ [207]. Описаны положительные результаты по препарату имидафенацин у пациентов с супрапонтинными нарушениями, а также ПСМ [208, 209].

Побочные эффекты. Антимускариновые препараты с длительным высвобождением вызывают ряд побочных эффектов легкой степени, например сухость во рту [210]. Считается, что различные пути введения позволяют снизить нежелательные явления [211]. Кроме того, у пациентов с нейрогенной дисфункцией показана безопасность имидафенацина, который не вызывает ухудшения когнитивных функций [208]. Тем не менее, следует учитывать потенциальный риск развития деменции [212] и предложить переход на бета-3-агонисты или другие препараты при нарушении когнитивных функций [213].

Агонисты бета-3-адренорецепторов

Роль мирабегрона у больных с НДНМП по-прежнему полностью не изучена [214, 215]. При ближайшем наблюдении у пациентов с РС и ПСМ не выявлено влияния мирабегрона на давление детрузора или цистометрическую вместимость, несмотря на улучшение симптомов нарушенного мочеиспускания [69, 216, 217] и качества жизни эквивалентно антимускариновым препаратам [215]. В плацебо- контролируемом РКИ подтверждена безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы у больных с нейрогенной гиперактивностью детрузора [218]. Кроме того, у больных с заболеваниями ЦНС более низкие дозы мирабегрона позволяют уменьшить выраженность симптомов ГАМП без отрицательного влияния на параметры мочеиспускания [219]. Эффективна стандартная доза 50 мг, которая не вызывает снижения когнитивной функции у пациентов с болезнью Паркинсона [220].

По данным ретроспективного когортного исследования вибегрон статистически значимо улучшает максимальную цистометрическую вместимость, податливость мочевого пузыря и положительно влияет на нейрогенную гиперактивность детрузора [221], однако необходимо провести больше исследований, чтобы можно было дать рекомендации.

Другие препараты

В систематическом обзоре показано, что десмопрессин эффективен в лечении ноктурии у пациентов с РС. Авторы отмечают высокую частоту нежелательных явлений, а также низкое качество включенных исследований и различия между ними [222].

Комбинированная терапия мирабегроном и десмопрессином у пациентов с РС дает многообещающие результаты; однако у больных с нейрогенной дисфункцией по-прежнему не накоплено достаточно опыта [223, 224].

В предварительных исследованиях показано улучшение удержания мочи в дневное время, уменьшение выраженности ноктурии, числа мочеиспусканий в дневное время и за сутки, а также низкий риск нежелательных явлений, что свидетельствует об эффективности и безопасности каннабиноидов у пациентов с РС [225, 226]. У мужчин с РС наблюдается одновременное улучшение симптомов ГАМП при использовании тадалафила для лечения нейрогенной эректильной дисфункции [227].

##### 3.4.2.3.2. Препараты для коррекции симптомов опорожнения

Гипоактивность детрузора. Ранее считалось, что холинергические препараты, включая бетанехола хлорид и дистигмина бромид, могут усиливать сократительную способность детрузора и улучшать опорожнение мочевого пузыря, но их рутинно не используют в клинической практике [228]. Потенциальное влияние агонистов каннабиноидных рецепторов на сократимость детрузора при внутрипузырном введении показано только в доклинических исследованиях [229, 230].

Уменьшение инфравезикального сопротивления: альфа-блокаторы (например, тамсулозин и нафтопидил) эффективны в уменьшении инфравезикального сопротивления, объема остаточной мочи и риска автономной дизрефлексии [231-235].

Увеличение инфравезикального сопротивления: несколько препаратов эффективны в ряде случаев при стрессовом НМ легкой степени, однако к настоящему времени не получено данных высокого качества по лечению пациентов с НДНМП [134].

##### 3.4.2.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лекарственной терапии

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
В литературе убедительно доказана эффективность и безопасность антимускариновых препаратов у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора | 1a
Мирабегрон обладает сопоставимой с антимускариновыми препаратами клинической эффективностью в отношении симптомов | 1b
Мирабегрон не улучшает уродинамические показатели у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора | 1a
Комбинация антимускариновых препаратов позволяет добиться максимальных результатов лечения нейрогенной гиперактивности детрузора | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При нейрогенной гиперактивности детрузора в качестве метода первой линии рекомендуется антимускариновая терапия | Сильная
Не используйте мирабегрон с целью уменьшения нейрогенной гиперактивности детрузора, подтвержденной при уродинамическом исследовании | Сильная
Для снижения инфравезикального сопротивления показаны альфа-блокаторы | Сильная
Парасимпатомиметики не показаны при гипоактивном детрузоре | Сильная

##### 3.4.2.5. Минимально инвазивная терапия

##### 3.4.2.5.1. Катетеризация

Самокатетеризация или катетеризация другими лицами [236, 237] является предпочтительным методом лечения НДНМП при невозможности полностью опорожнить мочевой пузырь [134]. Сохранение функции рук является независимым фактором риска прекращения периодической катетеризации [238].

К настоящему времени отсутствуют данные о том, что стерильная или чистая техника, использование катетеров с покрытием или без него или другие факторы влияют на частоту ИМВП, других осложнений или удовлетворенность лица, проводящего катетеризацию [239].

Стерильная периодическая катетеризация не является рутинной манипуляцией [134, 240] и перед тем, как ее рекомендовать, необходимо подробно проинструктировать пациента. У больных с РС периодическая катетеризация повышает частоту ИМВП в течение года в 7 раз без улучшения качества жизни или показателя шкалы симптомов [241]. Кроме того, у больных с ПСМ при более высокой частоте ИМВП наблюдается неудовлетворенность (и отказ от катетеризации); показатели выше у женщин [242]. Как следствие, при назначении периодической катетеризации и наблюдении за пациентом следует оценивать удовлетворенность и комплаентность. Важное значение имеет совместное принятие решение, поскольку хотя периодическая катетеризация предпочтительнее, чем постоянная, у больных с ПСМ показатели качества жизни ниже, чем в случае постоянного катетера, особенно если часто развиваются ИМВП (>4 в год) [61, 243]. Риск ИМВП снижается при использовании гидрофильных катетеров [244]. В обсервационном исследовании показано, что из 56,9% пациентов, которым проводилась периодическая катетеризация, 42,1% прекратили ее в течение 12 месяцев. Основные причины включают неудобство (36%), НМ (20%) и увеличение частоты ИМВП (19%) [243].

К факторам, увеличивающим риск контаминации, относятся недостаточное обучение пациента навыкам катетеризации, а также повышенный риск ИМВП у пациентов с НДНМП [135, 245-249]. Средняя частота катетеризации составляет 4-6 раз в день [250], а рекомендуемый диаметр катетера - 12-16 Ch. При асептической периодической катетеризации оптимальная частота 5 раз в сутки позволяет снизить риск ИМВП [240]. В идеале объем мочевого пузыря при катетеризации не должен превышать 400-500 мл.

Постоянный уретральный катетер и в меньшей степени надлобковая цистостомия связаны с различными осложнениями и риском ИМВП [134, 251-258]. По возможности следует избегать обоих вариантов. Предпочтительно использовать силиконовые катетеры, поскольку они менее подвержены инкрустации, а также в связи с высокой частотой аллергии на латекс у пациентов с НДНМП [259].

Наличие постоянного катетера повышает риск развития рака мочевого пузыря в общей популяции и у больных с НДНМП, в связи с чем необходимо проводить обследование при появлении характерных симптомов [258, 260].

##### 3.4.2.5.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по катетеризации

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
Периодическая катетеризация является стандартным методом лечения пациентов, которые не могут полностью опорожнить мочевой пузырь | 3
Постоянный уретральный катетер и цистостома связаны с различными осложнениями и повышенным риском ИМП | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Периодическая катетеризация, по возможности с асептической техникой, является стандартным методом лечения больных с нарушением опорожнения мочевого пузыря | Сильная
Следует подробно проинформировать больных о технике и рисках периодической катетеризации | Сильная
Если возможно, необходимо избегать постоянной трансуретральной и надлобковой катетеризации | Сильная

##### 3.4.2.5.3. Внутрипузырная лекарственная терапия

С целью уменьшения гиперактивности детрузора также применяется внутрипузырное введение антихолинергических препаратов [261]. Согласно результатам РКИ, безопасность и переносимость внутрипузырного введения 0,1% раствора оксибутинина гидрохлорида при лечении нейрогенной гиперактивности детрузора сравнимы с таковыми при пероральном приеме [211]. Данный подход позволяет снизить риск нежелательных явлений, поскольку антихолинергические препараты метаболизируются другим путем [262], а основная часть накапливается в стенке мочевого пузыря даже больше, чем при использовании электрофореза [263].

Ваниллоиды, капсаицин и резинифератоксин блокируют чувствительность С-волокон мочевого пузыря и тем самым уменьшают гиперактивность детрузора на несколько месяцев до момента восстановления чувствительности нервных волокон [264, 265]. В клинических исследованиях показано, что резинифератоксин обладает ограниченной эффективностью по сравнению с введением ботулинического токсина А в детрузор [264].

Хотя предварительные результаты свидетельствуют об эффективности внутрипузырных ваниллоидов для лечения НДНМП, они имеют неблагоприятный профиль безопасности [222]. В настоящее время не рекомендуется использовать данные препараты, поскольку они не зарегистрированы для внутрипузырного введения.

##### 3.4.2.5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по внутрипузырной лекарственной терапии

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
При внутрипузырном введении оксибутинина статистически значимо ниже риск нежелательных явлений по сравнению с пероральным приемом | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
При плохой переносимости перорального оксибутинина для лечения нейрогенной гиперактивности детрузора показано внутрипузырное введение оксибутинина | Сильная

##### 3.4.2.5.5. Введение ботулинического токсина в стенку мочевого пузыря

Ботулинический токсин вызывает продолжительную (около 9 месяцев), но обратимую химическую денервацию [266, 267]. Его вводят в детрузор в дозе, которая зависит от вида препарата. Эффективность ботулотоксина типа A в лечении пациентов с НДНМП, связанной с РС или ПСМ, подтверждена во многих РКИ III фазы и метаанализах [268-271]. При среднесрочном и длительном наблюдении 50-70% больных продолжают терапию ботулотоксином [272-274]. Для оценки влияния введения ботулотоксина на давление в мочевом пузыре может потребоваться повторное уродинамическое исследование [275]. Согласно результатам длительного наблюдения, при необходимости возможно повторное введение препарата с сохранением эффекта, даже при низких показателях ответа на первое введение [266, 276-279]. В случае неэффективной энтероцистопластики предлагается введение ботулотоксина, которое связано с низкой частотой осложнений [280, 281]. Эффективность различных типов ботулинического токсина выглядит сопоставимой [282, 283]. Использование различных форм ботулотоксина повышает эффективность [284]. Самые частые осложнения включают ИМВП, задержку мочи и гематурию [285]. В ряде случаев требуется периодическая катетеризация, и это особенно важно у пациентов с РС, поскольку они проводят катетеризацию до введения ботулотоксина. Использование более низкой дозы ботулотоксина типа A (100 Ед) позволяет реже проводить периодическую катетеризацию при РС [286]. Редкие осложнения включают генерализованную мышечную слабость и автономную дизрефлексию [285]. Включение в схему введения препарата зоны треугольника более эффективно, чем ее пропуск [287]. В современных исследованиях изучаются различные формы введения, например ботулотоксин, инкапсулированный в липосомы, с целью снижения побочных эффектов [288]. Введение ботулотоксина эффективно при НДНМП, постоянном катетере, мочепузырном болевом синдроме и/или подтекании мочи параллельно уретральному катетеру [289].

##### 3.4.2.5.6. Операции на шейке мочевого пузыря и уретре

Для защиты ВМП необходимо уменьшать инфравезикальное сопротивление. С этой целью используют химическую денервацию сфинктера или хирургические вмешательства (рассечение шейки мочевого пузыря или сфинктера или стентирование уретры, см. раздел 3.4.3.1). После операции описана высокая частота отдаленных осложнений. Необходимо информировать пациентов о риске НМ, которое может быть основной причиной неудовлетворенности. В таких случаях необходимо использовать наружные устройства [290] (см. раздел 3.4.2.1).

Инъекции ботулинического токсина в сфинктер эффективны в лечении ДСД; доза зависит от используемого препарата. При детрузор-сфинктерной диссинергии, неполном повреждении шейного отдела позвоночника, гиперактивности детрузора и снижении функции кисти отмечено улучшение исходов, описываемых пациентами [291]. Терапевтический эффект сохраняется на протяжении нескольких месяцев, после чего необходимо повторить введение. Терапия сопровождается нежелательными явлениями легкой степени [292]. Авторы систематического обзора пришли к выводу об отсутствии достаточного количества данных; необходимо провести РКИ по оценке эффективности введения ботулотоксина с целью определения оптимальной дозы и режима введения [293]. Кроме того, этот метод лечения не зарегистрирован.

Увеличение инфравезикального сопротивления. Это позволяет уменьшить выраженность НМ. Несмотря на хорошие предварительные результаты при использовании объемообразующих средств, у больных с НДНМП наблюдается относительно ранний рецидив НМ [134, 294, 295].

Уретральные устройства. Методы лечения нарушений мочеиспускания у женщин, основанные на имплантации уретральных вставок или клапанов, не нашли широкого применения при НДНМП. Также не оправдала ожиданий имплантация в уретру специального насоса у пациентов с гипоактивным или аконтрактильным детрузором [296].

##### 3.4.2.5.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по введению ботулинического токсина и операциям на шейке мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
Во многих рандомизированных исследованиях и метаанализе показана эффективность ботулотоксина у пациентов с НДНМП, связанной с РС или ПСМ | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Введение ботулинического токсина в детрузор позволяет уменьшить нейрогенную гиперактивность детрузора при РС или ПСМ в случае неэффективности антимускариновых препаратов | Сильная

##### 3.4.3. Оперативное лечение

Оперативное лечениеВ литературе наблюдаются значительные расхождения в оцениваемых параметрах и критериях эффективности, используемых для описания результатов хирургического лечения стрессового НМ у пациентов с нейрогенной дисфункцией [297]. Различия в описываемых результатах затрудняют интерпретацию и сравнение различных исследований и методов лечения. Адекватная оценка результатов возможна только после стандартизации параметров и критериев излечения или эффективности; по этой причине целесообразно разработать набор основных критериев для использования в исследованиях по нейрогенной дисфункции [297]. Пока такие критерии отсутствуют, для оценки эффективности рекомендуется применять субъективные и объективные параметры и их комбинацию [297]. Учитывая важность качества жизни для пациентов с нейрогенной дисфункцией, в качестве субъективного критерия эффективности необходимо использовать болезнь-специфические опросники или шкалы по обеспокоенности, валидированные для больных с нейрогенной дисфункцией [297].

##### 3.4.3.1. Вмешательства на шейке мочевого пузыря и уретре

Увеличение инфравезикального сопротивления связано с риском повышения внутрипузырного давления. Методы устранения сфинктерного НМ показаны только в тех случаях, когда детрузорная активность находится под контролем и отсутствует значимый ПМР. В ряде случаев показана одновременная аугментация мочевого пузыря [298].

Уретральный слинг. Использование различных материалов позволяет получить достаточно хорошие результаты. Уретральный слинг можно устанавливать женщинам, которые способны осуществлять самокатетеризацию [298-303]. В литературе накапливаются данные о приемлемой среднесрочной и отдаленной эффективности и минимальных осложнениях синтетических слингов у неврологических пациентов [300, 301]. Пубовагинальный слинг считается методом выбора в этой группе больных и является предпочтительным, если показана одновременная аугментация мочевого пузыря [300]. У женщин с нейрогенным стрессовым недержанием мочи позадилонный доступ более эффективен [301]. Тем не менее, после установки как синтетического, так и аутологичного слинга может потребоваться дополнительная коррекция функции мочевого пузыря в связи с риском развития симптомов нарушенного мочеиспускания [300-302]. К осложнениям можно отнести необходимость периодической катетеризации, эрозию или экструзию сетки, которые требуют частичного или полного удаления сетки, а также позадилонную гематому; кроме того, следует отметить высокие показатели неэффективности при 5-летнем наблюдении [300, 301].

У мужчин как аутологичные, так и синтетические слинги применяются реже, чем у женщин, и в основном в тех случаях, когда уже проводится периодическая самокатетеризация [300]. Показатель устранения НМ составил 29-71% (при длительности наблюдения от 12 до 36 месяцев). Осложнения включали гематому, инфекцию или эрозию слинга в уретру, а также сложности в проведении периодической катетеризации [300].

Искусственный сфинктер мочевого пузыря. Впервые для лечения пациентов с НДНМП предложен Light и Scott [304]. Метод прошел проверку временем и дает приемлемые отдаленные показатели [305]. Искусственный мочевой сфинктер чаще всего устанавливают при нейрогенном стрессовом НМ, преимущественно у мужчин, с высокими показателями устранения/уменьшения выраженности НМ [300]. Однако частота осложнений и повторной операции выше, чем у пациентов без НДНМП (до 60%), вследствие чего рекомендуется информировать больных об эффективности и осложнениях вмешательства [306, 307]. В серии пациентов с наблюдением до 25 лет только в 7,1% случаев не потребовалось ревизии в течение 20 лет [308]. Повторные операции часто связаны с инфекцией, атрофией или эрозией уретры и механической поломкой.

В настоящее время растет интерес к лапароскопической и робот-ассистированной установке искусственного сфинктера через передний и задний доступ к шейке мочевого пузыря [309, 310]. Тем не менее, важное значение имеет тщательный отбор пациентов и предоперационное обследование [310]. Опубликованы отдаленные результаты одноцентрового исследования, свидетельствующие об эффективности искусственного мочевого сфинктера у женщин с нейрогенным стрессовым НМ [300, 311-313]. Для определения роли искусственного сфинктера у женщин с нейрогенным стрессовым НМ необходимо оценить отдаленные хирургические результаты и исходы, описываемые пациентами [311].

Регулируемые слинги - (надувные баллоны): данное устройство применяется преимущественно при НМ после радикальной простатэктомии (см. рекомендации ЕАУ по ненейрогенным симптомам нарушенного мочеиспускания у мужчин, раздел 5.6.5.3.2). У пациентов с НДНМП эффективность несколько ниже, чем у пациентов с другими причинами НМ [309]. Показатели устранения и уменьшения выраженности НМ у больных с НДНМП сопоставимы с общей популяцией [314, 315]. При этом регулируемые слинги имеют плохой профиль безопасности из-за высокой частоты осложнений и механических поломок [316].

Реконструкция шейки мочевого пузыря и уретры. Классический вариант реконструкции шейки мочевого пузыря у детей с экстрофией мочевого пузыря по Young-Dees-Leadbetter [317], а также удлинение уретры по Kropp [318] с модификацией по Salle [319] хорошо описаны для восстановления удержания мочи, при условии выполнения периодической катетеризации и/или аугментации мочевого пузыря [134, 320].

Эндоскопические техники лечения анатомической инфравезикальной обструкции [321]:

- трансуретральная резекция предстательной железы показана пациентам с резистентными к лечению симптомами нарушенного мочеиспускания, связанными с увеличением предстательной железы. необходимо учитывать исходные нарушения функции сфинктера и тип нейрогенной дисфункции, которые могут приводить к появлению или сохранению нМ [322, 323].

- Уретротомия показана пациентам со стриктурой уретры. ее можно выполнить холодным ножом или неодимовым: YAG лазером на 12 часах условного циферблата [324, 325].

- Уретропластику необходимо выполнять на индивидуальной основе, в зависимости от типа повреждения уретры (эрозия, стриктура, дивертикул, свищ), его протяженности и локализации. Следует помнить о высоких показателях неэффективности уретропластики при нднМП, и в случае рецидивных стриктур необходимо рассмотреть вариант деривации мочи [326].

- Сфинктеротомия эффективна при автономной дизрефлексии, гидронефрозе и рецидиве иМВП с целью снижения давления детрузора, объема остаточной мочи и пузырно-мочеточникового рефлюкса. операция носит необратимый характер, и ее можно проводить только мужчинам, которые могут использовать кондомные катетеры. Путем поэтапных разрезов можно снизить инфравезикальное сопротивление без нарушения замыкательной функции уретры [133, 134, 327]. Сфинктеротомия на 12 часах холодным ножом [328] или неодимовым: YAG лазером [329] имеет более низкий риск осложнений. Во многих случаях сфинктеротомию необходимо выполнять повторно [330], данный метод имеет хорошую эффективность и не вызывает тяжелых осложнений [133, 331]. В случае развития вторичного сужения шейки мочевого пузыря проводится комбинированное рассечение шейки [332].

Рассечение шейки мочевого пузыря. Метод показан при анатомической или функциональной обструкции [290, 293, 321, 323].

Стенты. При имплантации уретральных стентов выраженность НМ зависит исключительно от закрытия шейки мочевого пузыря [134]. Результаты данного метода сопоставимы с результатами сфинктеротомии, но к преимуществам стентирования относятся малая продолжительность операции и стационарного лечения [333, 334]. Тем не менее стоимость [133] и вероятность осложнений и повторных вмешательств [335, 336] ограничивают широкое применение стентов [337-340].

##### 3.4.3.2. Денервация, деафферентация, сакральная нейромодуляция

Цель стимуляции передних корешков крестцовых нервов (SARS) - сокращения детрузора. Методика изначально была разработана Brindley [341] и применяется только при полном повреждении выше зоны локализации устройства, поскольку амплитуда стимуляции находится выше болевого порога. Метод также включает стимуляцию эфферентных ветвей сфинктера уретры, но поскольку его поперечнополосатые мышцы расслабляются быстрее, чем гладкомышечные волокна детрузора, наблюдается так называемое постстимуляционное мочеиспускание. Метод эффективен лишь у определенной категории пациентов [342-345]. Хотя показано, что давление детрузора снижается со временем после SARS, изменения остаются клинически незначимыми в течение первых 10 лет [346]. При изменении параметров стимуляции данный метод позволяет вызвать дефекацию или эрекцию. В недавно опубликованном исследовании показано, что нейрогенная артропатия Шарко является возможным отдаленным осложнением SARS, которое приводит к нестабильности позвоночника и дисфункции SARS [347].

Сакральная ризотомия, также называемая сакральной деафферентацией, оказывает умеренное влияние на снижение гиперактивности детрузора [348-350], но в настоящее время ее преимущественно используют в дополнение к стимуляции передних корешков крестцовых нервов [342, 351-354]. Кроме того, вместо ризотомии применяют различные комбинированные вмешательства [355-357].

Накапливаются данные, включая одно РКИ [358], что сакральная нейромодуляция является эффективным и безопасным методом лечения НДНМП, но остается непонятным, в каких группах неврологических пациентов она наиболее эффективна [359-361]. У больных с РС и нейрогенной гиперактивностью детрузора различные типы нейромодуляции обычно имеют высокую эффективность [361-363]. Влияние нейромодуляции на уродинамические параметры до конца не изучено [364]. С развитием МРТ-совместимых импульсных генераторов и проводников станет возможным использовать данный метод визуализации для наблюдения пациентов.

Другие техники нейромодуляции, например глубокая стимуляция головного мозга, также оказывают положительное влияние, хотя оно зависит от места стимуляции, в связи с чем необходимо провести проспективные, тщательно разработанные исследования у пациентов с НДНМП [365, 366].

##### 3.4.3.3. Укрепление мочевого пузыря поперечнополосатыми мышцами

Когда мочевой пузырь укрывают поперечнополосатыми мышцами, которые могут стимулироваться с помощью электрических импульсов или в идеале сокращаются сознательно, можно добиться опорожнения мочевого пузыря даже при его аконтрактильности. На сегодняшний день описано успешное использование прямой мышцы живота [367] и широчайшей мышцы спины [368] при лечении больных с НДНМП [369, 370].

##### 3.4.3.4. Аугментация мочевого пузыря

Цель аутоаугментации (миэктомии детрузора) заключается в уменьшении гиперактивности детрузора или улучшении накопительной способности мочевого пузыря. Преимущества включают: небольшую хирургическую травму, низкую частоту отдаленных осложнений, положительное влияние на качество жизни и возможность выполнения в последующем дополнительных операций [133, 298, 371-374].

Замещение или аугментация мочевого пузыря с использованием тонкой кишки и других пассивных биологических материалов позволяет увеличить податливость мочевого пузыря и уменьшить влияние повышенного давления при гиперактивности детрузора [375, 376]. При длительном наблюдении описано улучшение качества жизни и стабильная функция почек у пациентов с ПСМ и spina bifida [377-379]. Неизвестно, следует ли комбинировать аугментационную цистопластику с одновременной реимплантацией мочеточника в случае ПМР высокой степени [379, 380]. Аугментационная цистопластика способствует улучшение функции мочеиспускания и удовлетворенности симптомами при выполнении периодической катетеризации, даже по сравнению с больными, которым дополнительно вводят ботулотоксин [381]. Отдаленные осложнения данных методов лечения включают перфорацию (1,9%), выработку слизи (12,5%), метаболические изменения (3,35%), нарушение функций кишечника (15%) и образование камней (10%) [377].

Аугментацию мочевого пузыря при лечении больных с НДНМП следует проводить с осторожностью; она служит единственной альтернативой при неэффективности менее инвазивных методов. Следует уделять особое внимание пациентам со сморщиванием почки, поскольку после операции у них может развиваться метаболический ацидоз [382]. При очень толстой и фиброзированной стенке мочевого пузыря показано выполнение субтригональной цистэктомии [376, 383]. После этой операции необходимо проводить периодическую катетеризацию. В исследованиях с длительным наблюдением показано, что аугментация мочевого пузыря является высокоэффективной операцией, которая позволяет стабилизировать функцию почек и предотвратить анатомические изменения; однако в этой группе больных важное значение имеет пожизненное наблюдение, учитывая серьезные последствия, связанные с этим вмешательством [377, 384, 385].

##### 3.4.3.5. Деривация мочи

При неэффективности других методов лечения с целью защиты ВМП и улучшения качества жизни больного показана деривация мочи [298].

Континентная деривация считается методом выбора. Некоторые пациенты с нарушением функции рук предпочитают формирование континентной стомы вместо периодической катетеризации. Как правило, стома выводится в области пупка (из косметических соображений) [386-392]. Авторы систематического обзора литературы пришли к выводу, что континентные катетеризируемые кондуиты/ стомы представляют собой эффективный метод лечения у пациентов с нейрогенной дисфункцией, которые не могут осуществлять периодическую самокатетеризацию через уретру [393]. Положительное влияние на качество жизни включает улучшение сексуальной функции, внешнего вида, высокие показатели удовлетворенности деривацией мочи, независимость, экономию времени на катетеризацию и более простое выполнение повседневных обязанностей и работы [394]. Следует отметить высокую частоту осложнений, поскольку при 85 из 213 послеоперационных осложнений потребовалось повторное вмешательство [393]. Частота стеноза стомы составляет 4-32%. Осложнения, связанные с сопутствующими операциями (аугментационная цистопластика, резервуары), включают формирование свищей резервуара на коже (3,4%), камни мочевого пузыря (20-25%) и перфорацию резервуара (40%) [393].

Инконтинентная деривация. В тех случаях, когда больные не могут выполнять самокатетеризацию, показана инконтинентная деривация мочи. Метод рекомендуется у больных с нарушением способности к передвижению, при невозможности купирования НМ, плохом состоянии НМП, тяжелых изменениях ВМП и отказе пациентов от других вариантов лечения [134]. В большинстве случаев для деривации используется сегмент подвздошной кишки [134, 395-398]. После операции у пациентов улучшается функциональное состояние и качество жизни [399]. Кроме того, для достижения высокой удовлетворенности необходимо включать в процесс ухода за стомой родственников и ухаживающих лиц. Для профилактики пиоцистиса можно выполнить одновременную цистэктомию [400]. В литературе описано проведение данных операций открытым, лапароскопическим и робот-ассистированным доступом [401-403]. К настоящему времени не проводилось проспективных сравнительных исследований [402, 404].

Конверсия. По мере появления новых и более совершенных методов контроля давления детрузора и способов лечения НМ в ряде случаев проводится успешная замена инконтинентной деривации мочи континентной и наоборот [134]. Больного необходимо подробно проинформировать обо всех особенностях предлагаемых методов [134]. Лишь после этого можно окончательно определяться с конверсией деривации мочи [405].

В проспективном обсервационном исследовании (n=1479) изучали качество жизни у пациентов с НДНМП, которым осуществляли деривацию мочи одним из четырех способов. Это исследование стало первым, в котором оценивали PROMS. Согласно результатам, оперативное лечение позволяет уменьшить выраженность проблем с мочевым пузырем и улучшить качество жизни [61].

##### 3.4.3.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по хирургическому лечению

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
Аугментация мочевого пузыря является эффективным вмешательством для уменьшения давления детрузора и увеличения вместимости мочевого пузыря в случае неэффективности всех менее инвазивных методов лечения | 3
Установка слингов имеет доказанную эффективность у женщин, которые могут осуществлять самокатетеризацию, с приемлемыми средне- и долгосрочными результатами | 3
Мужчинам с нейрогенным стрессовым недержанием мочи можно проводить установку искусственного сфинктера мочевого пузыря с приемлемыми отдаленными результатами. Показатели осложнений и повторных вмешательств выше у пациентов с нейрогенной дисфункцией, вследствие чего необходимо информировать больных об эффективности и осложнениях, которые могут развиваться после операции | 3
В отдельных случаях сакральная нейромодуляция является эффективным и безопасным методом лечения НДНМП | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Для лечения рефрактерной нейрогенной гиперактивности детрузора показана аугментация мочевого пузыря | Сильная
Женщинам с нейрогенным стрессовым НМ, которые могут осуществлять самокатетеризацию, необходимо устанавливать аутологичный уретральный слинг | Сильная
В ряде случаев синтетический слинг является альтернативой аутологичному слингу у женщин с нейрогенным стрессовым НМ, которые могут проводить самокатетеризацию | Слабая
Части женщин с нейрогенным стрессовым НМ показана установка искусственного мочевого сфинктера, но их следует направлять в экспертные центры | Слабая
Мужчинам с нейрогенным стрессовым НМ следует устанавливать искусственный сфинктер | Сильная
Отдельным пациентам с НДНМП показана сакральная нейромодуляция | Сильная

#### 3.5. Инфекция мочевыводящих путей при нейрогенной дисфункции

##### 3.5.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Эпидемиология, этиология и патогенезИМВП сопровождается характерными признаками и/или симптомами и лабораторными изменениями (бактериурия, лейкоцитурия и положительный посев мочи на инфекцию) [387]. В литературе отсутствуют научно обоснованные данные по пороговым значениям данных показателей [406]. Согласно опубликованному консенсусу, клинически значимая бактериурия составляет >102 КОЕ/мл у пациентов, проводящих периодическую катетеризацию, >104 КОЕ/мл в чистых образцах мочи, а при надлобковой аспирации мочи значимой считается любая определяемая концентрация бактерий. В отношении лейкоцитурии клинически значимым считается наличие 10 и более лейкоцитов в поле зрения (400х) в осадке мочи после центрифугирования [387].

Патогенез ИМВП при НДНМП является многофакторным. Фактором риска фебрильной и рецидивирующей ИМВП является мужской пол [407, 408]. Описан ряд этиологических факторов, включая нарушение защитных механизмов, промывания и катетеризацию [409-412]. Плохой контроль уровня гликемии является фактором риска ИМВП у женщин с сахарным диабетом 1 типа [413]. К настоящему времени точные механизмы развития по-прежнему остаются неизученными. У пациентов с ПСМ бессимптомная бактериурия наблюдается чаще, чем в общей популяции, и ее показатели варьируют в зависимости от проводимого лечения. Частота бактериурии у лиц, выполняющих чистую периодическую катетеризацию, составляет 23-89% [414], а после сфинктеротомии и при использовании уропрезервативов достигает 57% [415]. Пациентам с НДНМП не следует проводить рутинный скрининг на бессимптомную бактериурию [416], а для раннего прогнозирования ИМВП можно использовать номограммы [417].

У пациентов с НДНМП, особенно при ПСМ, могут развиваться другие признаки и симптомы в дополнение или вместо классических признаков ИМВП в общей популяции [418]. Кроме того, на фоне ИМВП могут появляться или усиливаться другие проблемы, например автономная дизрефлексия [244]. Наиболее частые признаки и симптомы, подозрительные на ИМВП у больных с НДНМП, включают фебрильную температуру, появление или усиление выраженности НМ, включая утечку мимо постоянного катетера, усиление спастичности, недомогание, вялость или ощущение беспокойства, мутную мочу с появлением запаха, дискомфорт или боли в области почки или мочевого пузыря, дизурию или автономную дизрефлексию [244, 419]. Самым специфическим симптомом является развитие НМ, а мутный цвет и неприятный запах мочи имеют наиболее высокую прогностическую ценность для диагноза ИМВП [420].

##### 3.5.2. Диагностика

Золотым стандартом диагностики ИМВП является посев и общий анализ мочи. Использование тест-полосок более эффективно в исключении, чем в подтверждении ИМВП [421, 422], в связи с чем не рекомендуется. Поскольку бактериальные штаммы или резистентность у пациентов с НДНМП могут отличаться от общей популяции, необходимо определять антибактериальную чувствительность [423].

##### 3.5.3. Лечение

У больных с НДНМП не рекомендуется проводить лечение бактериурии, поскольку при бессимптомной бактериурии оно приводит к формированию значительно более резистентных штаммов без улучшения результатов [424]. ИМВП у пациентов с нейрогенными расстройствами по определению считаются осложненными, вследствие чего не рекомендуется использовать однократный прием препаратов. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по оптимальной длительности терапии. Она зависит от тяжести ИМВП и вовлечения в процесс почек и предстательной железы. Как правило, рекомендуется 5-7-дневный курс антибиотиков, который можно продлить до 14 дней, в зависимости от течения ИМВП [424]. Выбор антибактериальных препаратов определяется по результатам бактериального посева. При необходимости проведения немедленного лечения (фебрильная температура, септицемия, непереносимые клинические симптомы, тяжелая автономная дизрефлексия) выбор препарата зависит от локальных и индивидуальных показателей резистентности [425]. У пациентов с ИМВП, не сопровождающимися фебрильной температурой, целесообразно вначале не назначать антибиотики [426, 427].

##### 3.5.3.1. Рецидивные инфекции мочевыводящих путей

Рецидивные ИМВП у пациентов с НДНМП могут свидетельствовать о неадекватной коррекции функциональной проблемы, например, высокого давления в мочевом пузыре во время фазы накопления и опорожнения, остаточной мочи или камней мочевого пузыря. В таких случаях необходимо улучшать функцию мочевого пузыря путем введения ботулотоксина типа A в детрузор при гиперактивности [428] и удалять камни мочевого пузыря или другие поддерживающие факторы, особенно постоянные катетеры, настолько рано, насколько это возможно [423].

##### 3.5.3.2. Профилактика

Если улучшение функции мочевого пузыря и удаление инородных тел/камней неэффективны, необходимо использовать дополнительные стратегии профилактики ИМВП. Согласно результатам метаанализа, применение гидрофильных катетеров позволяет снизить риск ИМВП [244].

Описаны различные методы профилактики ИМВП у пациентов с НДНМП. В РКИ не подтверждена эффективность экстракта клюквы в снижении риска ИМВП [429, 430]. Метенамина гиппурат также неэффективен у пациентов с НДНМП [431]. В литературе не опубликовано убедительных данных по эффективности L-метионина для снижения pH мочи с целью профилактики ИМВП [432]. Кроме того, получены слабые доказательства того, что пероральная иммунотерапия снижает риск бактериурии у пациентов с ПСМ [433], и нет данных о снижении риска рецидивных ИМВП [434]. Длительная антибактериальная терапия низкими дозами не снижает частоту ИМВП, но повышает риск развития бактериальной резистентности и поэтому не рекомендуется [435].

Недавно получены положительные результаты новой схемы аппликации антибактериальных веществ, но их необходимо подтвердить в последующих исследованиях [436]. Другим возможным вариантом в будущем станет инокуляция непатогенных штаммов Escherichia coli в мочевой пузырь. В первых исследованиях показана эффективность метода, но, учитывая ограниченное количество данных [437], его нельзя рекомендовать в качестве варианта лечения ИМВП. Получены предварительные данные о снижении частоты ИМВП на фоне гомеопатического лечения [438].

Ежедневные внутрипузырные инстилляции раствором йода позволяют уменьшить частоту симптоматических ИМВП и госпитализаций без увеличения риска появления полирезистентных штаммов у пациентов с НДНМП, которые проводят самокатетеризацию [439]. Кроме того, в настоящее время изучаются и другие препараты, как антимикробные, так и имеющие иной механизм действия.

Внутрипузырное введение гентамицина позволяет снизить частоту ИМВП без повышения риска появления полирезистентных бактерий [435, 440]. По данным метаанализа, гиалуроновая кислота снижает среднее число эпизодов ИМВП [441].

На основании критериев доказательной медицины в настоящее время отсутствуют профилактические мероприятия в отношении рецидивной ИМВП у пациентов с НДНМП, которые можно было бы рекомендовать без ограничений. При этом следует учитывать индивидуальные стратегии, включая иммуностимуляторы, фитотерапию и традиционную медицину [442]. Профилактика у больных с НДНМП имеет важное значение, но поскольку в литературе нет данных о преимуществе одного подхода над другим, профилактика проводится методом проб и ошибок.

##### 3.5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению инфекций мочевыводящих путей

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
Лечение бессимптомной бактериурии приводит к появлению большего количества резистентных штаммов без улучшения результатов | 1a
Длительная антибактериальная терапия низкими дозами не снижает частоту ИМП, но повышает риск развития бактериальной резистентности | 2a
Рецидивные ИМП у пациентов с НДНМП могут свидетельствовать о неадекватной коррекции функциональной проблемы. В таких случаях обязательно требуется как можно быстрее улучшить функцию мочевого пузыря | 3
В настоящее время отсутствуют профилактические мероприятия в отношении рецидивной ИМП у пациентов с НДНМП, которые можно было бы рекомендовать без ограничений | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Не используйте анализ мочи тест-полоской для скрининга ИМВП у пациентов с НДНМП | Сильная
Пациентам с неврологическими расстройствами не рекомендуется проводить скрининг и лечение бессимптомной бактериурии | Сильная
При рецидивных ИМВП не рекомендуется проводить длительную антибактериальную терапию | Сильная
У пациентов с рецидивными ИМВП необходимо оптимизировать лечение НДНМП и удалить инородные тела из мочевыводящих путей (камни, постоянные катетеры) | Сильная
У пациентов с НДНМП необходимо индивидуально подходить к антибактериальной профилактике ИМВП, поскольку не установлен оптимальный профилактический режим | Сильная

#### 3.6. Сексуальная функция и фертильность

В настоящих рекомендациях уделяется особое внимание сексуальной дисфункции и бесплодию у пациентов с неврологическими заболеваниями [443, 444]. Ненейрогенной сексуальной дисфункции у мужчин и бесплодию посвящены отдельные рекомендации ЕАУ [445, 446]. Сексуальные проблемы у пациентов с нейрогенной дисфункцией развиваются на трех уровнях: первичные (прямое повреждение нервов), вторичные (нарушение общих физических возможностей) и третичные (психосоциальные и эмоциональные причины) [447]. Консультирование и лечение пациентов проводятся с использованием систематического подхода, включая модель PLISSIT (полномочия, ограниченная информация, специальные предложения и интенсивная терапия) [448], который включает пошаговый алгоритм оказания помощи при нейрогенной сексуальной дисфункции. У пациентов с РС [449] и spina bifida [450] сексуальная дисфункция связана с НДНМП. Хотя для оценки сексуальной функции используют различные исходы, описанные пациентами (PROM), в литературе представлены ограниченные данные по качеству PROM, поэтому необходимо провести хорошо спланированные исследования [77].

##### 3.6.1. Эректильная дисфункция

##### 3.6.1.1. Ингибиторы 5-фосфодиэстеразы

При лечении нейрогенной эректильной дисфункции (ЭД) в качестве препаратов первой линии рекомендуются ингибиторы 5-фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) [443, 444]. У пациентов с ПСМ тадалафил, варденафил и силденафил позволяют уменьшить частоту ретроградной эякуляции и улучшить эректильную функцию и удовлетворенность по шкале МИЭФ-15. Тадалафил в дозе 10 мг превосходит по эффективности силденафил в дозе 50 мг. Все доступные в настоящее время ингибиторы безопасны и эффективны, хотя в литературе не опубликовано исследований высокого качества по пациентам с НДНМП, в которых бы сравнивали эффективность и побочные эффекты различных препаратов, доз и форм дозирования [451].

В двух исследованиях больных с РС показано улучшение эректильной функции на фоне силденафила и тадалафила [444, 452]. При этом в другом исследовании эффективность силденафила не подтверждена [453]. Тем не менее, препарат эффективен в коррекции эректильной дисфункции у пациентов со spina bifida [454].

У половины пациентов с болезнью Паркинсона наблюдалось восстановление нормальной эректильной функции на фоне приема силденафила в дозе 100 мг и статистически значимое улучшение показателей шкалы МИЭФ по сравнению с плацебо. Хотя большинству пациентов требуется длительная терапия ЭД, в ряде случаев отмечается низкая комплаентность или отказ от приема из-за побочных эффектов [455, 456], чаще всего головной боли и гиперемии лица [444]. Кроме того, при тетраплегии или параплегии, вызванных поражением высокорасположенных сегментов спинного мозга и множественной системной атрофией, ингибиторы ФДЭ-5 могут вызывать выраженную гипотензию [455, 456]. Обязательным условием для эффективности ингибиторов и развития эрекции является сохранение резидуальной функции нервов. Поскольку многие пациенты с ПСМ принимают нитраты в режиме «по требованию» для лечения автономной дизрефлексии, им необходимо объяснять, что ингибиторы ФДЭ-5 противопоказаны при использовании нитратов.

##### 3.6.1.2. Другая лекарственная терапия, кроме ингибиторов ФДЭ-5

В исследовании показана эффективность фампридина, применяемого для лечения нейрогенной спастичности, в улучшении эректильной функции по двум доменам опросника МИЭФ-15 у пациентов с ПСМ и РС, однако при этом наблюдается высокая частота отказа от лечения из-за серьезных нежелательных явлений [457]. Апоморфин в сублингвальной форме малоэффективен в лечении ЭД у больных с ПСМ, но вызывает побочные эффекты в половине случаев [458]. Перголида мезилат при болезни Паркинсона оказывает положительное влияние на показатель шкалы МИЭФ-15 при длительности наблюдения 12 месяцев [459].

##### 3.6.1.3. Механические устройства

Механические устройства (вакуумные эректоры и пенильные кольца) эффективны в лечении ЭД, но они пользуются меньшей популярностью, чем другие методы лечения [460-464].

##### 3.6.1.4. Интракавернозные инъекции и интрауретральное введение препаратов

При неэффективности пероральных препаратов рекомендуется проводить интракавернозные инъекции (алпростадил, папаверин и фентоламин), которые эффективны при различных неврологических заболеваниях, включая ПСМ, РС и сахарный диабет [465-471]. Тем не менее их использование требует тщательного подбора дозы и соблюдения ряда предосторожностей. Осложнения интракавернозного введения препаратов включают боль, приапизм и фиброз кавернозных тел.

Интракавернозное введение сосудистых препаратов является методом первой линии у пациентов, принимающих нитраты, а также при опасении лекарственного взаимодействия с ингибиторами ФДЭ-5 или при их неэффективности. Отдаленное влияние интракавернозных инъекций на эякуляторную или оргазмическую функцию, их раннее использование для повышения скорости восстановления спонтанных эрекций, эффективность и переносимость не изучены [455]. Альтернативным методом является интрауретральное введение алпростадила, но оно менее эффективно [467, 472].

##### 3.6.1.5. Сакральная нейромодуляция

Нейромодуляция при нарушении функции НМП позволяет улучшить сексуальную функцию, хотя в литературе не опубликовано данных высокого качества.

##### 3.6.1.6. Пенильные протезы

Имплантация протезов полового члена является эффективным методом лечения нейрогенной ЭД при неэффективности консервативных методов. При среднем периоде наблюдения 7 лет 83,7% пациентов с ПСМ были способны совершить половой акт [444]. В зависимости от типа протезов примерно в 10% случаев наблюдаются серьезные осложнения, включая инфицирование и эрозию [473-475].

##### 3.6.1.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению эректильной дисфункции

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
В литературе доказаны эффективность и безопасность пероральных ингибиторов ФДЭ 5 типа для лечения ЭД при длительном применении | 1b
Интракавернозное введение сосудистых препаратов эффективно при различных неврологических нарушениях, включая ПСМ и РС, однако требуется тщательная титрация дозы и осторожность | 3
Механические устройства для вакуумной терапии и пенильные кольца имеют хорошую эффективность, но менее популярны | 3
Имплантацию пенильных протезов следует проводить отдельным пациентам с нейрогенной ЭД при неэффективности всех консервативных методов | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Пероральные ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами первой линии при лечении пациентов с нейрогенной ЭД | Сильная
Интракавернозное введение вазоактивных препаратов (в качестве моно- или комбинированной терапии) показано в качестве второй линии лечения пациентов с нейрогенной ЭД | Сильная
Механические устройства, включая вакуумные устройства и пенильные кольца, эффективны в лечении нейрогенной ЭД | Сильная

##### 3.6.2. Мужская фертильность

У мужчин с неврологическими нарушениями фертильность нарушается за счет ЭД, эякуляторных расстройств, нарушения качества эякулята или их различных комбинаций. Основные патологии, которые вносят вклад в нейрогенное бесплодие, включают операции на органах малого таза и забрюшинного пространства, сахарный диабет, spina bifida, РС и ПСМ [476]. Лечение ЭД описано выше. При ретроградной эякуляции применяются симпатомиметики, которые способствуют сокращению шейки мочевого пузыря, включая имипрамин, эфедрин, псевдоэфедрин и фенилпропаноламин [476]. Использование баллонного катетера для обструкции шейки мочевого пузыря позволяет добиться антеградной эякуляции [477]. При ее отсутствии можно провести забор эякулята из мочи [478].

Массаж предстательной железы является безопасным и простым методом получения эякулята у мужчин с повреждением выше сегмента T10 [479]. У ряда пациентов для выделения эякулята эффективна вибростимуляция или трансректальная электроэякуляция [476, 480, 481]. Вибростимуляция более эффективна у мужчин с повреждением выше сегмента T10 [482-484]. При ПСМ, особенно на уровне сегмента T6 или выше него, во время сексуальной активности или эякуляции может развиваться автономная дизрефлексия [485, 486]; пациенты группы риска и клиники по лечению бесплодия должны быть информированы об этом потенциально летальном состоянии. При ПСМ использование перорального мидодрина повышает показатели выделения эякулята на фоне вибростимуляции [487].

У мужчин с РС использование болезнь-модифицирующих препаратов во время фазы зачатия не влияет на исходы беременности [488]. Хирургическое лечение, например, микроскопическая аспирация сперматозоидов из придатка (MESA) или аспирация сперматозоидов из яичка (TESE), проводится в случае неэффективности вибростимуляции и электроэякуляции [489, 490]. Частота наступления беременности у пациентов с ПСМ ниже, чем в общей популяции, но с появлением метода инъекции сперматозоида в цитоплазму (ИКСИ) в данной группе больных можно получить хорошие показатели биологического отцовства [491-493].

##### 3.6.2.1. Качество эякулята и подвижность сперматозоидов

O качестве эякулята и подвижности сперматозоидов известно следующее:

- опорожнение мочевого пузыря с помощью чистой периодической катетеризации позволяет улучшить качество эякулята по сравнению с таковым после постоянной катетеризации, рефлекторного мочеиспускания или надавливания на надлонную область [494];

- качество эякулята у пациентов с ПСМ снижается в раннем периоде и проявляется более низкой жизнеспособностью сперматозоидов (некроспермия), снижением подвижности (астеноспермия) и лейкоспермией [489];

- длительная терапия вальпроатом пациентов с эпилепсией отрицательно влияет на количество и подвижность сперматозоидов [495];

- при вибростимуляции в эякуляте содержится больше подвижных сперматозоидов, чем при электростимуляции [496, 497];

- электроэякуляция с использованием прерывистых токов позволяет получить эякулят с более подвижными сперматозоидами, чем электроэякуляция с использованием непрерывного тока [498];

- замораживание сперматозоидов оказывает слабое влияние на показатели фертильности у мужчин с ПСМ [499].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Вибростимуляция и трансректальная электроэякуляция эффективны для получения эякулята у пациентов с нейрогенной дисфункцией | 1b
При неэффективности вибростимуляции и электроэякуляции показаны хирургические вмешательства, включая микрохирургическое выделение сперматозоидов из придатка или выделение сперматозоидов из яичка | 3
У мужчин с ПСМ на уровне Th6 и выше во время сексуальной активности и эякуляции может развиваться автономная дизрефлексия | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
У мужчин с ПСМ вибростимуляция и трансректальная электроэякуляция эффективны для выделения эякулята | Сильная
У мужчин с ПСМ при неэффективности вибростимуляции и/или трансректальной электроэякуляции можно использовать методы MESA, выделение сперматозоидов из яичка (TESE) или ИКСИ | Сильная
Необходимо информировать мужчин с ПСМ, особенно на уровне сегмента T6 или выше него, и клиники по лечению бесплодия о риске развития угрожающей жизни автономной дизрефлексии | Сильная

##### 3.6.3. Женская сексуальность

Наиболее убедительные данные по сексуальной дисфункции при НДНМП получены для женщин с ПСМ и РС. После травмы спинного мозга 65-80% женщин продолжают жить половой жизнью, однако сексуальная активность при этом существенно снижается. Кроме того, около 25% женщин отмечают снижение чувства удовлетворенности от половой жизни [500-502]. Хотя сексуальная дисфункция очень часто встречается у женщин с РС, врачи часто не диагностируют ее [503, 504]. Подавляющее большинство женщин со spina bifida ощущают нехватку информации от своего врача по поводу сексуальной функции [505]. Женщины с ПСМ не удовлетворены качеством и количеством служб реабилитации сексуальной функции, и им реже предоставляют информацию, чем мужчинам [507-509]. Кроме того, большинство женщин после инсульта не удовлетворены сексуальной функцией [510].

Основным фактором, ограничивающим половую активность, является НМ. Описана корреляция между уродинамическими показателями низкой вместимости мочевого пузыря, податливости стенки, высоким максимальным давлением детрузора и сексуальной дисфункцией у женщин с РС. Проблемы с пространственным положением и спастичностью мышц отмечаются в основном при тетраплегии. Групповые психологические занятия позволяют оптимизировать сексуальную функцию у женщин с ПСМ и улучшить представления о собственном образе «Я», поднять самооценку и вернуть чувство привлекательности [500, 511-513].

Специальные препараты для лечения сексуальной дисфункции показаны при недостаточной лубрикации. Данные по силденафилу неубедительны и противоречивы [444]. Хотя получены данные высокого качества об эффективности психотерапии в лечении гипоактивного сексуального влечения и оргазмических расстройств у женщин [514], в литературе нет результатов исследований высокого качества в группе больных с НДНМП.

По данным нейрофизиологических исследований, у женщин, у которых сохранилась точечная чувствительность кожи, иннервируемой сегментами T11-L2, остается интактной психогенная регуляция тонуса сосудов генитальной области. Рефлекторная лубрикация и способность ощущать оргазм чаще сохраняются у женщин с ПСМ в случае сохранения крестцовой рефлекторной дуги (S2-S5). Это справедливо даже в том случае, когда не удается доказать, что сексуальная дисфункция является следствием повреждения определенной локализации и степени. У женщин с ПСМ, у которых отмечается полное нарушение крестцовых рефлексов, половое возбуждение и ощущение оргазма можно вызвать путем стимуляции эрогенных зон в областях, расположенных выше повреждения [507, 515, 516].

Сакральная нейромодуляция при нарушении функции НМП позволяет улучшить сексуальную функцию, хотя в литературе не опубликовано данных высокого качества [444].

##### 3.6.4. Женская фертильность

В литературе опубликовано недостаточно исследований по фертильности женщин с неврологическими расстройствами. Бесплодие отмечаются более чем у трети больных эпилепсией (38%), а факторы риска включают прием нескольких противоэпилептических препаратов (трех и более), пожилой возраст и более низкий уровень образования [517].

Хотя считается, что репродуктивная способность женщин после ПСМ утрачивается лишь временно и объясняется прекращением менструаций на срок около 6 месяцев после травмы [492], в литературе не опубликовано исследований высокого качества. Около 70% сексуально активных женщин с ПСМ используют различные методы контрацепции, однако после травмы они реже применяют пероральные противозачаточные средства, чем до нее [519].

Риск осложнений во время беременности, потуг и родоразрешения у женщин с ПСМ выше, чем у здоровых женщин. Осложнения во время потуг и родоразрешения включают нарушение функции мочевого пузыря, спастичность, пролежни, анемию и автономную дисрефлексию [520-524]. Кроме того, женщинам с неврологическими расстройствами чаще проводят кесарево сечение и у них чаще рождаются дети с низкой массой тела [519, 522-524].

При автономной дисрефлексии во время потуг и родоразрешения рекомендуется эпидуральная анестезия, которая эффективна в большинстве случаев [525, 526].

На сегодняшний день в литературе практически нет данных относительно менопаузы у женщин после ПСМ [527]. Пациентки с РС, которые планируют беременность, должны согласовывать принимаемые препараты с лечащим врачом [528-530]. Для оптимизации репродуктивных показателей матери и течения РС ведение таких женщин проводится на индивидуальной основе [528, 529, 531].

##### 3.6.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по женской сексуальности и фертильности

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
В литературе опубликованы ограниченные и противоречивые данные по специфическим препаратам для лечения женской сексуальной дисфункции | 4
К настоящему времени проводилось небольшое число исследований по фертильности у женщин с неврологическими заболеваниями. Необходимо индивидуализировать лечение для оптимизации репродуктивных показателей и состояния здоровья | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Для лечения нейрогенной сексуальной дисфункции у женщин не показана медикаментозная терапия | Сильная
У женщин с неврологическими заболеваниями лечение бесплодия, патологии беременности и родов требует многопрофильного подхода с учетом индивидуальных потребностей и предпочтений пациенток | Сильная

#### 3.7. Наблюдение

##### 3.7.1. Введение

НДНМП часто протекают нестабильно, причем состояние может существенно изменяться даже в течение относительно короткого периода. В данной связи необходимо динамическое наблюдение [132].

В зависимости от типа неврологической патологии и стабильности симптомов НДНМП интервал между первичным и контрольным обследованием может варьировать и во многих случаях не превышает 1-2 лет. В группе неврологических пациентов высокого риска этот интервал может быть намного короче. Больным группы высокого риска рекомендуется регулярно проводить ультразвуковое исследование для оценки состояния ВМП, примерно 1 раз в 6 месяцев [6, 532]. Физикальное исследование и анализы мочи проводятся ежегодно [6, 507]. У пациентов с РС высокие показатели шкалы Expanded Disability Status Scale (EDSS) являются фактором риска нарушения функции ВМП [533]. Уродинамическое исследование показано при первичной диагностике и наблюдении. Его необходимо чаще повторять пациентам группы высокого риска [6, 532]. Дневники мочевого пузыря позволяют определить пациентов с РС, которым необходимо уродинамическое исследование [534]. Кроме того, в качестве дополнительного фактора риска повреждения ВМП на УЗИ можно определять толщину стенки мочевого пузыря [535], хотя не достигнуто соглашения по безопасному пороговому значению [536]. В литературе плохо освещено использование реносцинтиграфии с DMSA для наблюдения нейроурологических пациентов [537]. Любые клинически значимые изменения требуют дополнительного обследования [6, 532]. К настоящему времени в литературе отсутствуют данные высокого качества по этому вопросу, и у неврологического больного каждую рекомендацию необходимо оценивать критически [132].

Учитывая повышение частоты выявления инвазивного рака мочевого пузыря, пациентам с нейрогенной дисфункцией требуется длительное наблюдение [260]. Точная частота выполнения цистоскопии с цитологическим исследованием или без него неизвестна, в случае наличия факторов риска, аналогичных таковым в общей популяции, необходимо более тщательное обследование [538].

Пациенты подросткового возраста с неврологической патологией могут выйти из-под наблюдения при переходе во взрослый возраст. Важное значение имеет стандартизация подходов во время этого перехода, чтобы обеспечить соответствующее наблюдение и специфическое лечение на протяжении взрослого возраста [539].

##### 3.7.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по наблюдению

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
Нейроурологические заболевания часто имеют нестабильное течение, и их симптомы могут значительно варьировать, вследствие чего требуется регулярное наблюдение | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
У пациентов высокого риска необходимо регулярно оценивать состояние ВМП | Сильная
У пациентов высокого риска необходимо ежегодно проводить физикальное исследование и анализы мочи | Сильная
Любые клинически значимые изменения требуют дополнительного обследования | Сильная
Уродинамическое исследование является обязательным исходным методом диагностики, а пациентам группы высокого риска его следует проводить на регулярной основе | Сильная

#### 3.8. Заключение

НДНМП является полиморфной патологией, и зачастую перед выбором индивидуального лечения требуется проведение расширенного и специфичного диагностического поиска с учетом медицинского и физического состояния пациента и его ожиданий от будущего состояния. Уролог может выбирать различные методы лечения, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Вне зависимости от эффективности проводимого лечения пациентам требуется регулярное наблюдение на протяжении всей жизни.

Представленные рекомендации отражают мнение экспертов по вопросам классификации симптомов НДНМП и тому, как выбрать оптимальный вид лечения вместе с пациентом. При этом выборе всегда необходимо руководствоваться золотым правилом: при минимальной инвазивности метод должен быть максимально эффективен.

### 4. Литература

1. Schafer, W., et al. Good urodynamic practices: uroflowmetry, filling cystometry, and pressure-flow studies. Neurourol Urodyn, 2002. 21: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11948720

2. Abrams, P., et al. Reviewing the ICS 2002 terminology report: the ongoing debate. Neurourol Urodyn, 2009. 28:287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19350662

3. Abrams, P., et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from theStandardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn, 2002. 21: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11857671

4. Groen, J., et al. Summary of European Association of Urology (EAU) Guidelines on Neuro-Urology. Eur Urol, 2016. 69:324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26304502

5. Nosseir, M., et al. Clinical usefulness of urodynamic assessment for maintenance of bladder function in patients with spinal cord injury. Neurourol Urodyn, 2007. 26:228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998859

6. Panicker, J.N., et al. Lower urinary tract dysfunction in the neurological patient: clinical assessment and management. Lancet Neurol, 2015. 14: 720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26067125

7. Phillips, B. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009.1998. https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidencemarch-2009

8. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413

9. Townsend, N., et al. Cardiovascular disease in Europe—​epidemiological update 2015. Eur Heart J, 2015. 36:2696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26306399

10. Tibaek, S., et al. Prevalence of lower urinary tract symptoms (LUTS) in stroke patients: a crosssectional, clinical survey. Neurourol Urodyn, 2008. 27: 763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18551565

11. Marinkovic, S.P., et al. Voiding and sexual dysfunction after cerebrovascular accidents. J Urol, 2001. 165:359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11176374

12. Rotar, M., et al. Stroke patients who regain urinary continence in the first week after acute first-ever stroke have better prognosis than patients with persistent lower urinary tract dysfunction. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 1315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21488096

13. Lobo, A., et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of populationbased cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology, 2000. 54: S4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10854354

14. Na, H.R., et al. Urinary incontinence in Alzheimer’s disease is associated with Clinical Dementia RatingSum of Boxes and Barthel Activities of Daily Living. Asia Pac Psychiatry, 2015. 7: 113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23857871

15. Grant, R.L., et al. First diagnosis and management of incontinence in older people with and without dementia in primary care: a cohort study using The Health Improvement Network primary care database. PLoS Med, 2013. 10: e1001505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24015113

16. Pringsheim, T., et al. The prevalence of Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. MovDisord, 2014. 29: 1583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24976103

17. Picillo, M., et al. The PRIAMO study: urinary dysfunction as a marker of disease progression in early Parkinson’s disease. European Journal of Neurology, 2017. 24: 788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28425642

18. Li, F.F., et al. Prevalence of lower urinary tract symptoms, urinary incontinence and retention in Parkinson’s disease: A systematic review and meta-analysis. Front Aging Neurosci, 2022. 14:977572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36172485

19. Papatsoris, A.G., et al. Urinary and erectile dysfunction in multiple system atrophy (MSA). Neurourol Urodyn, 2008. 27:22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17563111

20. Kim, M., et al. Impaired detrusor contractility is the pathognomonic urodynamic finding of multiple system atrophy compared to idiopathic Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord, 2015. 21:205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25534084

21. Sakakibara, R., et al. A guideline for the management of bladder dysfunction in Parkinson’s disease and other gait disorders. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25810035

22. Yamamoto, T., et al. Postvoid residual predicts the diagnosis of multiple system atrophy in Parkinsonian syndrome. J Neurol Sci, 2017. 381:230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28991688

23. Dolecek, T.A., et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2005-2009. Neuro Oncol, 2012. 14 Suppl 5: v1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23095881

24. Maurice-Williams, R.S. Micturition symptoms in frontal tumours. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1974. 37: 431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4365244

25. Christensen, D., et al. Prevalence of cerebral palsy, co-occurring autism spectrum disorders, and motor functioning - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, USA, 2008. Dev Med Child Neurol, 2014. 56: 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24117446

26. Samijn, B., et al. Lower urinary tract symptoms and urodynamic findings in children and adults with cerebral palsy: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26894322

27. Ryan, J.M., et al. Prevalence and incidence of chronic conditions among adults with cerebral palsy: A systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol, 2023. 65:1174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36807150

28. Tagliaferri, F., et al. A systematic review of brain injury epidemiology in Europe. Acta Neurochir (Wien), 2006. 148:255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16311842

29. Kulakli, F., et al. Relationship between urinary dysfunction and clinical factors in patients with traumatic brain injury. Brain Inj, 2014. 28: 323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24377376

30. Aruga, S., et al. Effect of cerebrospinal fluid shunt surgery on lower urinary tract dysfunction in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Neurourol Urodyn, 2018. 37:1053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28892272

31. Singh, A., et al. Global prevalence and incidence of traumatic spinal cord injury. Clin Epidemiol, 2014. 6: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25278785

32. Weld, K.J., et al. Association of level of injury and bladder behavior in patients with post-traumatic spinal cord injury. Urology, 2000. 55:490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10736489

33. Kondo, A., et al. Neural tube defects: prevalence, etiology and prevention. Int J Urol, 2009. 16:49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19120526

34. Sawin, K.J., et al. The National Spina Bifida Patient Registry: profile of a large cohort of participants from the first 10 clinics. J Pediatr, 2015. 166: 444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25444012

35. Wiener, J.S., et al. Bladder Management and Continence Outcomes in Adults with Spina Bifida: Results from the National Spina Bifida Patient Registry, 2009 to 2015. J Urol, 2018. 200:187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29588216

36. Peyronnet, B., et al. Comparison of neurogenic lower urinary tract dysfunctions in open versus closed spinal dysraphism: A prospective cross-sectional study of 318 patients. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 2818. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30070396

37. Joussain, C., et al. Urological dysfunction in patients with hereditary spastic paraplegia. Neurourology and Urodynamics, 2019. 38:1081. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30848841

38. Bartolin, Z., et al. Relationship between clinical data and urodynamic findings in patients with lumbar intervertebral disk protrusion. Urol Res, 2002. 30: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12202938

39. Baker, M., et al. Urogenital symptoms in women with Tarlov cysts. J Obstet Gynaecol Res, 2018. 44: 1817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29974579

40. Lange, M.M., et al. Urinary and sexual dysfunction after rectal cancer treatment. Nat Rev Urol, 2011. 8: 51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21135876

41. Federation, I.D., IDF Diabetes Atlas, 6th edn. 2013, International Diabetes Federation: Brussels, Belgium.Yuan, Z., et al. Diabetic cystopathy: A review. J Diabetes, 2015. 7:442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25619174

43. Tateno, F., et al. Lower Urinary Tract Symptoms in Myasthenia Gravis. Case Rep Neurol, 2021. 13: 490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34413752

44. Pugliatti, M., et al. The epidemiology of multiple sclerosis in Europe. Eur J Neurol, 2006. 13: 700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16834700

45. de Seze, M., et al. The neurogenic bladder in multiple sclerosis: review of the literature and proposal of management guidelines. Mult Scler, 2007. 13: 915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17881401

46. Al Dandan, H.B., et al. Prevalence of Lower Urinary Tract Symptoms in People with Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-analysis. Int J MS Care, 2020. 22: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32410904

47. Gajewski, J.B., et al. An International Continence Society (ICS) report on the terminology for adult neurogenic lower urinary tract dysfunction (ANLUTD). Neurourol Urodyn, 2018. 37: 1152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29149505

48. Liao, L. A new comprehensive classification system for both lower and upper urinary tract dysfunction in patients with neurogenic bladder. Urol Int, 2015. 94:244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25115367

49. Garcia Fadrique, G., et al. Urodynamic Differences between Complete and Incomplete Spinal Cord Injuries with Neurogenic Detrusor Overactivity. Urol Int, 2020. 104: 273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31461727

50. Ahlberg, J., et al. Neurological signs are common in patients with urodynamically verified “idiopathic” bladder overactivity. Neurourol Urodyn, 2002. 21:65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11835426

51. Borau, A., et al. A systematic review of the diagnosis and treatment of patients with neurogenic hyperactivity of the detrusor muscle. Actas Urol Esp (Engl Ed), 2018. 42: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28413135

52. Musco, S., et al. Value of urodynamic findings in predicting upper urinary tract damage in neurourological patients: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 1522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29392753

53. Farrelly, E., et al. The Stockholm Spinal Cord Uro Study: 3. Urodynamic characteristics in a regional prevalence group of persons with spinal cord injury and indications for improved follow-up. Scand J Urol, 2021. 55: 412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34279177

54. Bors, E., et al. History and physical examination in neurological urology. J Urol, 1960. 83: 759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13802958

55. Cameron, A.P., et al. The Severity of Bowel Dysfunction in Patients with Neurogenic Bladder. J Urol, 2015. 194:1336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25956470

56. Vodusek, D.B. Lower urinary tract and sexual dysfunction in neurological patients. Eur Neurol, 2014. 72:109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24993182

57. Linsenmeyer, T.A., et al. Accuracy of individuals with spinal cord injury at predicting urinary tract infections based on their symptoms. J Spinal Cord Med, 2003. 26: 352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14992336

58. Massa, L.M., et al. Validity, accuracy, and predictive value of urinary tract infection signs and symptoms in individuals with spinal cord injury on intermittent catheterization. J Spinal Cord Med, 2009. 32:568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20025153

59. Konstantinidis, C., et al. Optimal bladder diary duration for patients with suprapontine neurogenic lower urinary tract dysfunction. Int Braz J Urol, 2016. 42: 766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27564288

60. Henze, T. Managing specific symptoms in people with multiple sclerosis. Int MS J, 2005. 12: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16417816

61. Myers, J.B., et al. Patient Reported Bladder Related Symptoms and Quality of Life after Spinal Cord Injury with Different Bladder Management Strategies. J Urol, 2019. 202:574. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30958741

62. Moghalu, O., et al. Psychosocial aspects of health-related quality of life and the association with patient- reported bladder symptoms and satisfaction after spinal cord injury. Spinal Cord, 2021. 59:987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33495582

63. Khalaf, K.M., et al. The impact of lower urinary tract symptoms on health-related quality of life among patients with multiple sclerosis. Neurourol Urodyn, 2016. 35:48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25327401

64. Szymanski, K.M., et al. All Incontinence is Not Created Equal: Impact of Urinary and Fecal Incontinence on Quality of Life in Adults with Spina Bifida. Journal of Urology, 2017. 197:885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28131501

65. Pannek, J., et al. Does optimizing bladder management equal optimizing quality of life? Correlation between health-related quality of life and urodynamic parameters in patients with spinal cord lesions. Urology, 2009. 74: 263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19428089

66. Bonniaud, V., et al. Qualiveen, a urinary-disorder specific instrument: 0.5 corresponds to the minimal important difference. J Clin Epidemiol, 2008. 61: 505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18394545

67. Bonniaud, V., et al. Development and validation of the short form of a urinary quality of life questionnaire: SF-Qualiveen. J Urol, 2008. 180:2592. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18950816

68. Best, K.L., et al. Identifying and classifying quality of life tools for neurogenic bladder function after spinal cord injury: A systematic review. J Spinal Cord Med, 2017. 40:505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27734771

69. Welk, B., et al. A pilot randomized-controlled trial of the urodynamic efficacy of mirabegron for patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction. Neurourol Urodyn, 2018. 37:2810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30168626

70. Welk, B., et al. The creation and validation of a short form of the Neurogenic Bladder Symptom Score. Neurourol Urodyn, 2020. 39:1162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32196732

71. Pariser, J.J., et al. Reliability and Validity of the Neurogenic Bladder Symptom Score in Adults with Cerebral Palsy. Urology, 2019. 128:107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30890419

72. Gulick, E.E. Bowel management related quality of life in people with multiple sclerosis: psychometric evaluation of the QoL-BM measure. Int J Nurs Stud, 2011. 48: 1066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21377677

73. Turmel, N., et al. Lower urinary tract symptoms treatment constraints assessment (LUTS-TCA): a new tool for a global evaluation of neurogenic bladder treatments. World J Urol, 2019. 37:1917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30511213

74. Tractenberg, R.E., et al. Clinical Profiles and Symptom Burden Estimates to Support Decision-Making Using the Urinary Symptom Questionnaire for People with Neurogenic Bladder (USQNB) using Intermittent Catheters. PM R, 2021. 13: 229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32860333

75. Foley, F.W., et al. The Multiple Sclerosis Intimacy and Sexuality Questionnaire - re-validation and development of a 15-item version with a large US sample. Mult Scler, 2013. 19:1197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23369892

76. Sanders, A.S., et al. The Multiple Sclerosis Intimacy and Sexuality Questionnaire-19 (MSISQ-19). Sexuality and Disability, 2000. 18: 3.‘t Hoen, L.A., et al. A Quality Assessment of Patient-Reported Outcome Measures for Sexual Function in Neurologic Patients Using the Consensus-based Standards for the Selection of Health Measurement Instruments Checklist: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2017. 3:444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753768

77. Tsang, B., et al. A systematic review and comparison of questionnaires in the management of spinal cord injury, multiple sclerosis and the neurogenic bladder. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25620137

78. Schurch, B., et al. Reliability and validity of the Incontinence Quality of Life questionnaire in patients with neurogenic urinary incontinence. Arch Phys Med Rehabil, 2007. 88: 646. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17466735

79. Patel, D.P., et al. Patient reported outcomes measures in neurogenic bladder and bowel: A systematic review of the current literature. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25327455

81. Hollingworth, W., et al. Exploring the impact of changes in neurogenic urinary incontinence frequency and condition-specific quality of life on preference-based outcomes. Qual Life Res, 2010. 19: 323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20094804

82. Cella, D.F., et al. Validation of the functional assessment of multiple sclerosis quality of life instrument. Neurology, 1996. 47:129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8710066

83. Wesson, J.M., et al. The functional index for living with multiple sclerosis: development and validation of a new quality of life questionnaire. Mult Scler, 2009. 15: 1239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19737850

84. Gold, S.M., et al. Disease specific quality of life instruments in multiple sclerosis: validation of the Hamburg Quality of Life Questionnaire in Multiple Sclerosis (HAQUAMS). Mult Scler, 2001. 7: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11424632

85. Goodin, D.S. A questionnaire to assess neurological impairment in multiple sclerosis. Mult Scler, 1998. 4: 444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9839306

86. Marrie, R.A., et al. Validity and reliability of the MSQLI in cognitively impaired patients with multiple sclerosis. Mult Scler, 2003. 9:621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14664477

87. Vickrey, B.G., et al. A health-related quality of life measure for multiple sclerosis. Qual Life Res, 1995. 4: 187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7613530

88. Honan, C.A., et al. The multiple sclerosis work difficulties questionnaire (MSWDQ): development of a shortened scale. Disabil Rehabil, 2014. 36:635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23786346

89. Bonniaud, V., et al. Measuring quality of life in multiple sclerosis patients with urinary disorders using the Qualiveen questionnaire. Arch Phys Med Rehabil, 2004. 85: 1317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15295759

90. Franceschini, M., et al. Follow-up in persons with traumatic spinal cord injury: questionnaire reliability. Eura Medicophys, 2006. 42:211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17039217

91. Noreau, L., et al. Development and assessment of a community follow-up questionnaire for the Rick Hansen spinal cord injury registry. Arch Phys Med Rehabil, 2013. 94: 1753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23529142

92. Husmann, D.A. Mortality following augmentation cystoplasty: A transitional urologist’s viewpoint. J Pediatr Urol, 2017. 13:358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28645552

93. Yang, C.C., et al. Bladder management in women with neurologic disabilities. Phys Med Rehabil Clin N Am, 2001. 12: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11853041

94. Podnar, S., et al. Protocol for clinical neurophysiologic examination of the pelvic floor. Neurourol Urodyn, 2001. 20:669. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11746548

95. Harrison, S., et al. Urinary incontinence in neurological disease: assessment and management. NICE Clinical Guideline 2012. [CG148]. https://www.nice.org.uk/guidance/cg148

96. Krassioukov, A., et al. International standards to document remaining autonomic function after spinal cord injury. J Spinal Cord Med, 2012. 35: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22925746

97. Walter, M., et al. Prediction of autonomic dysreflexia during urodynamics: a prospective cohort study. BMC Med, 2018. 16:53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29650001

98. Liu, N., et al. Autonomic dysreflexia severity during urodynamics and cystoscopy in individuals with spinal cord injury. Spinal Cord, 2013. 51: 863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24060768

99. Labat, J.J., et al. Diagnostic criteria for pudendal neuralgia by pudendal nerve entrapment (Nantes criteria). Neurourol Urodyn, 2008. 27:306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17828787

100. Brown, D., Atlas of regional anesthesia. 3rd. ed. 2006, PhiladelphiaStandring, S., Gray’s anatomy. 40th ed. 2008.Bellucci, C.H., et al. Neurogenic lower urinary tract dysfunction—​do we need same session repeat urodynamic investigations? J Urol, 2012. 187: 1318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22341264

103. Walter, M., et al. Autonomic dysreflexia and repeatability of cardiovascular changes during same session repeat urodynamic investigation in women with spinal cord injury. World J Urol, 2016. 34: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26055644

104. Gammie, A., et al. International Continence Society guidelines on urodynamic equipment performance. Neurourol Urodyn, 2014. 33:370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24390971

105. Anderson, C.E., et al. Temporal development of unfavourable urodynamic parameters during the first year after spinal cord injury. BJU Int, 2023. 131: 503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36221991

106. Kozomara, M., et al. Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction in the First Year After Spinal Cord Injury: A Descriptive Study of Urodynamic Findings. J Urol, 2023. 209:225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36263681

107. McGuire, E.J., et al. Leak-point pressures. Urol Clin North Am, 1996. 23:253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8659025

108. Ozkan, B., et al. Which factors predict upper urinary tract deterioration in overactive neurogenic bladder dysfunction? Urology, 2005. 66:99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15992868

109. Wang, Q.W., et al. Is it possible to use urodynamic variables to predict upper urinary tract dilatation in children with neurogenic bladder-sphincter dysfunction? BJU Int, 2006. 98:1295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17034510

110. Linsenmeyer, T.A., et al. The impact of urodynamic parameters on the upper tracts of spinal cord injured men who void reflexly. J Spinal Cord Med, 1998. 21: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9541882

111. McGuire, E.J., et al. Prognostic value of urodynamic testing in myelodysplastic patients. J Urol, 1981. 126: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7196460

112. Krongrad, A., et al. Bladder neck dysynergia in spinal cord injury. Am J Phys Med Rehabil, 1996. 75: 204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8663928

113. Weld, K.J., et al. Clinical significance of detrusor sphincter dyssynergia type in patients with posttraumatic spinal cord injury. Urology, 2000. 56:565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11018603

114. Rossier, A.B., et al. 5-microtransducer catheter in evaluation of neurogenic bladder function. Urology, 1986. 27:371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3962062

115. Al-Ali, M., et al. A 10 year review of the endoscopic treatment of 125 spinal cord injured patients with vesical outlet obstruction: does bladder neck dyssynergia exist? Paraplegia, 1996. 34:34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8848321

116. Bacsu, C.D., et al. Diagnosing detrusor sphincter dyssynergia in the neurological patient. BJU Int, 2012. 109 Suppl 3:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22458490

117. Lose, G., et al. Standardisation of urethral pressure measurement: report from the Standardisation SubCommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn, 2002. 21:258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11948719

118. Marks, B.K., et al. Videourodynamics: indications and technique. Urol Clin North Am, 2014. 41: 383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25063594

119. Virseda, M., et al. Reliability of ambulatory urodynamics in patients with spinal cord injuries. Neurourol Urodyn, 2013. 32:387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23002043

120. Virseda-Chamorro, M., et al. Comparison of ambulatory versus video urodynamics in patients with spinal cord injury. Spinal Cord, 2014. 52:551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24663000

121. Geirsson, G., et al. The ice-water test—​a simple and valuable supplement to routine cystometry. Br J Urol, 1993. 71:681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8343894

122. Geirsson, G., et al. Pressure, volume and infusion speed criteria for the ice-water test. Br J Urol, 1994. 73:498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8012770

123. Kozomara, M., et al. Is Detrusor Contraction during Rapid Bladder Filling Caused by Cold or Warm Water? A Randomized, Controlled, Double-Blind Trial. J Urol, 2018. 199:223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28751267

124. Al-Hayek, S., et al. The 50-year history of the ice water test in urology. J Urol, 2010. 183: 1686. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299050

125. Lapides, J. Neurogenic bladder. Principles of treatment. Urol Clin North Am, 1974. 1: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4428540

126. Riedl, C.R., et al. Electromotive administration of intravesical bethanechol and the clinical impact on acontractile detrusor management: introduction of a new test. J Urol, 2000. 164:2108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11061937

127. Podnar, S., et al. Lower urinary tract dysfunction in patients with peripheral nervous system lesions. Handb Clin Neurol, 2015. 130:203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26003246

128. Ouyang, L., et al. Characteristics and survival of patients with end stage renal disease and spina bifida in the United States renal data system. J Urol, 2015. 193: 558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25167993

129. Lane, G.I., et al. Clinical outcomes of non-surgical management of detrusor leak point pressures above 40 cm water in adults with congenital neurogenic bladder. Neurourol Urodyn, 2018. 37:1943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29488655

130. Lawrenson, R., et al. Renal failure in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction. Neuroepidemiology, 2001. 20:138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11359083

131. Mingat, N., et al. Prospective study of methods of renal function evaluation in patients with neurogenic bladder dysfunction. Urology, 2013. 82:1032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24001705

132. Averbeck, M.A., et al. Follow-up of the neuro-urological patient: a systematic review. BJU Int, 2015. 115 Suppl 6:39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25891319

133. Stöhrer, M., et al. Diagnosis and treatment of bladder dysfunction in spinal cord injury patients. Eur Urol Update Series 1994. 3: 170.

134. Apostolidis, A., et al., Neurologic Urinary and Faecal Incontinence, in Incontinence 6th Edition, P. Abrams, L. Cardozo, S. Khoury & A. Wein, Editors. 2017.Chamberlain, J.D., et al. Mortality and longevity after a spinal cord injury: systematic review and metaanalysis. Neuroepidemiology, 2015. 44:182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25997873

136. Game, X., et al. Botulinum toxin A detrusor injections in patients with neurogenic detrusor overactivity significantly decrease the incidence of symptomatic urinary tract infections. Eur Urol, 2008. 53: 613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17804150

137. Frankel, H.L., et al. Long-term survival in spinal cord injury: a fifty year investigation. Spinal Cord, 1998. 36: 266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9589527

138. Jamil, F. Towards a catheter free status in neurogenic bladder dysfunction: a review of bladder management options in spinal cord injury (SCI). Spinal Cord, 2001. 39: 355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11464308

139. Thietje, R., et al. Mortality in patients with traumatic spinal cord injury: descriptive analysis of 62 deceased subjects. J Spinal Cord Med, 2011. 34: 482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22118255

140. Hackler, R.H. A 25-year prospective mortality study in the spinal cord injured patient: comparison with the long-term living paraplegic. J Urol, 1977. 117: 486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/850323

141. Rodrigues, P., et al. Involuntary detrusor contraction is a frequent finding in patients with recurrent urinary tract infections. Urol Int, 2014. 93: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25011551

142. Bauer, S.B. Neurogenic bladder: etiology and assessment. Pediatr Nephrol, 2008. 23: 541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18270749

143. Barbalias, G.A., et al. Critical evaluation of the Crede maneuver: a urodynamic study of 207 patients. J Urol, 1983. 130:720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6887405

144. Reinberg, Y., et al. Renal rupture after the Crede maneuver. J Pediatr, 1994. 124: 279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8301439

145. Wyndaele, J.J., et al. Neurologic urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2010. 29: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20025021

146. Menon, E.B., et al. Bladder training in patients with spinal cord injury. Urology, 1992. 40: 425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1441039

147. Furusawa, K., et al. Incidence of symptomatic autonomic dysreflexia varies according to the bowel and bladder management techniques in patients with spinal cord injury. Spinal Cord, 2011. 49: 49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20697419

148. Consortium for Spinal Cord, M. Outcomes following traumatic spinal cord injury: clinical practice guidelines for health-care professionals. J Spinal Cord Med, 2000. 23: 289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17536300

149. El-Masri, W.S., et al. Long-term follow-up study of outcomes of bladder management in spinal cord injury patients under the care of the Midlands Centre for Spinal Injuries in Oswestry. Spinal Cord, 2012. 50: 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21808256

150. Fall, M., et al. Electrical stimulation. A physiologic approach to the treatment of urinary incontinence. Urol Clin North Am, 1991. 18:393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2017820

151. Sundin, T., et al. Detrusor inhibition induced from mechanical stimulation of the anal region and from electrical stimulation of pudendal nerve afferents. An experimental study in cats. Invest Urol, 1974. 11:374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4815623

152. Gross, T., et al. Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation for Treating Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction: A Systematic Review. Eur Urol, 2016. 69: 1102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26831506

153. Vaughan, C.P., et al. Behavioral therapy for urinary symptoms in Parkinson’s disease: A randomized clinical trial. Neurourol Urodyn, 2019. 38:1737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31187552

154. McDonald, C., et al. Bladder training for urinary tract symptoms in Parkinson disease: A randomized controlled trial. Neurology, 2020. 94: e1427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32054791

155. Ozden, F., et al. The effect of pelvic floor muscle training on urinary incontinence in patients with stroke: a systematic review and meta-analysis. Ir J Med Sci, 2023. 192:1481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35776264

156. Kajbafvala, M., et al. Pelvic floor muscle training in multiple sclerosis patients with lower urinary tract dysfunction: A systematic review and meta-analysis. Mult Scler Relat Disord, 2022. 59: 103559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35144089

157. Bapir, R., et al. Efficacy of overactive neurogenic bladder treatment: A systematic review of randomized controlled trials. Arch Ital Urol Androl, 2022. 94:492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36576454

158. Ali, M.U., et al. Effects of nonsurgical, minimally or noninvasive therapies for urinary incontinence due to neurogenic bladder: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Chronic Dis, 2022. 13:20406223211063059. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35321402

159. Liu, Y., et al. Effects of Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation at Two Frequencies on Urinary Incontinence in Poststroke Patients: A Randomized Controlled Trial. Am J Phys Med Rehabil, 2016. 95: 183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26259053

160. Guo, G.Y., et al. Effectiveness of neuromuscular electrical stimulation therapy in patients with urinary incontinence after stroke: A randomized sham controlled trial. Medicine (Baltimore), 2018. 97: e13702. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30593142

161. Shen, S.X., et al. A retrospective study of neuromuscular electrical stimulation for treating women with post-stroke incontinence. Medicine (Baltimore), 2018. 97: e11264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29952999

162. Marzouk, M.H., et al. Posterior tibial nerve stimulation as a neuromodulation therapy in treatment of neurogenic overactive bladder in multiple sclerosis: A prospective randomized controlled study. Mult Scler Relat Disord, 2022. 68: 104252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36274285

163. Smith, M.D., et al. Neuromodulation for Storage Lower Urinary Tract Symptoms in Parkinson Disease: A Systematic Review. Neuromodulation, 2022. 25: 1076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35300922

164. Stampas, A., et al. Bladder Neuromodulation in Acute Spinal Cord Injury via Transcutaneous Tibial Nerve Stimulation: Cystometrogram and Autonomic Nervous System Evidence From a Randomized Control Pilot Trial. Front Neurosci, 2019. 13: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30837835

165. Stampas, A., et al. Safety, Feasibility, and Efficacy of Transcutaneous Tibial Nerve Stimulation in AcuteSpinal Cord Injury Neurogenic Bladder: A Randomized Control Pilot Trial. Neuromodulation, 2019. 22: 716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30284350

166. Parittotokkaporn, S., et al. Non-invasive neuromodulation for bowel, bladder and sexual restoration following spinal cord injury: A systematic review. Clin Neurol Neurosurg, 2020. 194:105822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32334284

167. Daia, C., et al. Interferential electrical stimulation for improved bladder management following spinal cord injury. Biomed Rep, 2019. 11: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31423306

168. McClurg, D., et al. Neuromuscular electrical stimulation and the treatment of lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis—​a double blind, placebo controlled, randomised clinical trial. Neurourol Urodyn, 2008. 27: 231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17705160

169. Silva Ferreira, A.P., et al. A Controlled Clinical Trial on the Effects of Exercise on Lower Urinary Tract Symptoms in Women With Multiple Sclerosis. Am J Phys Med Rehabil, 2019. 98:777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30932917

170. McClurg, D., et al. Comparison of pelvic floor muscle training, electromyography biofeedback, and neuromuscular electrical stimulation for bladder dysfunction in people with multiple sclerosis: a randomized pilot study. Neurourol Urodyn, 2006. 25:337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16637070

171. Ferreira, A.P., et al. Impact of a Pelvic Floor Training Program Among Women with Multiple Sclerosis: A Controlled Clinical Trial. Am J Phys Med Rehabil, 2016. 95: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25888662

172. Elmelund, M., et al. The effect of pelvic floor muscle training and intravaginal electrical stimulation on urinary incontinence in women with incomplete spinal cord injury: an investigator-blinded parallel randomized clinical trial. Int Urogynecol J, 2018. 29:1597. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29574482

173. Hagerty, J.A., et al. Intravesical electrotherapy for neurogenic bladder dysfunction: a 22-year experience. J Urol, 2007. 178:1680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17707024

174. Primus, G., et al. Restoration of micturition in patients with acontractile and hypocontractile detrusor by transurethral electrical bladder stimulation. Neurourol Urodyn, 1996. 15:489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8857617

175. Lombardi, G., et al. Clinical efficacy of intravesical electrostimulation on incomplete spinal cord patients suffering from chronic neurogenic non-obstructive retention: a 15-year single centre retrospective study. Spinal Cord, 2013. 51:232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23147136

176. Nardone, R., et al. Transcranial magnetic stimulation and bladder function: A systematic review. Clin Neurophysiol, 2019. 130:2032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31541980

177. El-Habashy, H., et al. The effect of cortical versus sacral repetitive magnetic stimulation on lower urinary tract dysfunction in patients with multiple sclerosis. Acta Neurol Belg, 2020. 120:141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31828602

178. Thomas, L.H., et al. Treatment of urinary incontinence after stroke in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2008. 2008: CD004462. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18254050

179. Yeo, L., et al. Urinary tract dysfunction in Parkinson’s disease: a review. Int Urol Nephrol, 2012. 44:415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21553114

180. Phe, V., et al. Management of neurogenic bladder in patients with multiple sclerosis. Nat Rev Urol, 2016. 13: 275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27030526

181. Andersson, K.E. Antimuscarinic mechanisms and the overactive detrusor: an update. Eur Urol, 2011. 59: 377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21168951

182. Bennett, N., et al. Can higher doses of oxybutynin improve efficacy in neurogenic bladder? J Urol, 2004. 171: 749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713802

183. Horstmann, M., et al. Neurogenic bladder treatment by doubling the recommended antimuscarinic dosage. Neurourol Urodyn, 2006. 25:441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16847942

184. Kennelly, M.J., et al. Overactive bladder: pharmacologic treatments in the neurogenic population. Rev Urol, 2008. 10:182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18836537

185. Madersbacher, H., et al. Neurogenic detrusor overactivity in adults: a review on efficacy, tolerability and safety of oral antimuscarinics. Spinal Cord, 2013. 51: 432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23743498

186. Madhuvrata, P., et al. Anticholinergic drugs for adult neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 2012. 62: 816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22397851

187. Stohrer, M., et al. EAU guidelines on neurogenic lower urinary tract dysfunction. Eur Urol, 2009. 56:81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403235

188. Mehnert, U., et al. The management of urinary incontinence in the male neurological patient. Curr Opin Urol, 2014. 24:586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25389549

189. Stothers, L., et al. An integrative review of standardized clinical evaluation tool utilization in anticholinergic drug trials for neurogenic lower urinary tract dysfunction. Spinal Cord, 2016. 54:1114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27241452

190. Amend, B., et al. Effective treatment of neurogenic detrusor dysfunction by combined high-dosed antimuscarinics without increased side-effects. Eur Urol, 2008. 53: 1021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18243516

191. Cameron, A.P. Pharmacologic therapy for the neurogenic bladder. Urol Clin North Am, 2010. 37:495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20955901

192. Menarini, M., et al. Trospium chloride in patients with neurogenic detrusor overactivity: is dose titration of benefit to the patients? Int J Clin Pharmacol Ther, 2006. 44: 623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17190372

193. Nardulli, R., et al. Combined antimuscarinics for treatment of neurogenic overactive bladder. Int J Immunopathol Pharmacol, 2012. 25: 35S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22652160

194. Tijnagel, M.J., et al. Real life persistence rate with antimuscarinic treatment in patients with idiopathic or neurogenic overactive bladder: a prospective cohort study with solifenacin. BMC Urol, 2017. 17: 30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28403849

195. Cameron, A.P., et al. Combination drug therapy improves compliance of the neurogenic bladder. J Urol, 2009. 182: 1062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616807

196. Isik, A.T., et al. Trospium and cognition in patients with late onset Alzheimer disease. J Nutr Health Aging, 2009. 13:672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19657549

197. Ethans, K.D., et al. Efficacy and safety of tolterodine in people with neurogenic detrusor overactivity. J Spinal Cord Med, 2004. 27:214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15478523

198. McKeage, K. Propiverine: a review of its use in the treatment of adults and children with overactive bladder associated with idiopathic or neurogenic detrusor overactivity, and in men with lower urinary tract symptoms. Clin Drug Investig, 2013. 33:71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23288694

199. Nicholas, R.S., et al. Anticholinergics for urinary symptoms in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev, 2009: CD004193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19160231

200. van Rey, F., et al. Solifenacin in multiple sclerosis patients with overactive bladder: a prospective study. Adv Urol, 2011. 2011:834753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21687581

201. Bycroft, J., et al. The effect of darifenacin on neurogenic detrusor overactivity in patients with spinal cord injury. Neurourol Urodyn 2003. 22: A190. https://www.ics.org/Abstracts/Publish/41/000190.pdf

202. Carl, S., et al. Up-01.88. Urology, 2006. 68:250. https://www.goldjournal.net/article/S0090-4295(06)01724-9/fulltext

203. Amarenco, G., et al. Solifenacin is effective and well tolerated in patients with neurogenic detrusor overactivity: Results from the double-blind, randomized, active- and placebo-controlled SONIC urodynamic study. Neurourol Urodyn, 2017. 36:414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26714009

204. Zesiewicz, T.A., et al. Randomized, controlled pilot trial of solifenacin succinate for overactive bladder in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord, 2015. 21:514. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25814050

205. Yonguc, T., et al. Randomized, controlled trial of fesoterodine fumarate for overactive bladder in Parkinson’s disease. World J Urol, 2020. 38: 2013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31642953

206. Konstantinidis, C., et al. Efficacy of fesoterodine fumarate (8 mg) in neurogenic detrusor overactivity due to spinal cord lesion or multiple sclerosis: A prospective study. Neurourol Urodyn, 2021. 40:2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34498773

207. Walter, M., et al. Fesoterodine Ameliorates Autonomic Dysreflexia While Improving Lower Urinary Tract Function and Urinary Incontinence-Related Quality of Life in Individuals With Spinal Cord Injury: A Prospective Phase IIa Study. J Neurotrauma, 2023. 40:1020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36178342

208. Sakakibara, R., et al. Imidafenacin on bladder and cognitive function in neurologic OAB patients. Clin Auton Res, 2013. 23:189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820664

209. Sugiyama, H., et al. Effect of imidafenacin on the urodynamic parameters of patients with indwelling bladder catheters due to spinal cord injury. Spinal Cord, 2017. 55:187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27897185

210. Stohrer, M., et al. Efficacy and tolerability of propiverine hydrochloride extended-release compared with immediate-release in patients with neurogenic detrusor overactivity. Spinal Cord, 2013. 51: 419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23338657

211. Schroder, A., et al. Efficacy, safety, and tolerability of intravesically administered 0.1% oxybutynin hydrochloride solution in adult patients with neurogenic bladder: A randomized, prospective, controlled multi-center trial. Neurourol Urodyn, 2016. 35:582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754454

212. Dmochowski, R.R., et al. Increased risk of incident dementia following use of anticholinergic agents: A systematic literature review and meta-analysis. Neurourol Urodyn, 2021. 40:28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33098213

213. Trbovich, M., et al. The treatment of neurogenic lower urinary tract dysfunction in persons with spinal cord injury: An open label, pilot study of anticholinergic agent vs. mirabegron to evaluate cognitive impact and efficacy. Spinal Cord Ser Cases, 2021. 7:50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34112758

214. El Helou, E., et al. The use of mirabegron in neurogenic bladder: a systematic review. World J Urol, 2020. 38:2435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31802206

215. Glykas, I., et al. B3 agonists or anticholinergics in the treatment of the lower urinary tract dysfunction in patients with multiple sclerosis?-A randomized study. World J Urol, 2021. 39:3049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33386947

216. Krhut, J., et al. Efficacy and safety of mirabegron for the treatment of neurogenic detrusor overactivity-Prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 2226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29603781

217. Akkoc, Y. Efficacy and safety of mirabegron for treatment of neurogenic detrusor overactivity in adults with spinal cord injury or multiple sclerosis: a systematic review. Spinal Cord, 2022. 60: 854. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36085413

218. Krhut, J., et al. Cardiovascular safety of mirabegron in individuals treated for spinal cord injury- or multiple sclerosis-induced neurogenic detrusor overactivity. Int Urol Nephrol, 2021. 53: 1089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33417146

219. Chen, S.F., et al. Therapeutic efficacy of low-dose (25 mg) mirabegron therapy for patients with mild tomoderate overactive bladder symptoms due to central nervous system diseases. LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms, 2018. 11: O53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29380517

220. Cho, S.Y., et al. Mirabegron for treatment of overactive bladder symptoms in patients with Parkinson’s disease: A double-blind, randomized placebo-controlled trial (Parkinson’s Disease Overactive bladder Mirabegron, PaDoMi Study). Neurourol Urodyn, 2021. 40: 286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33389776

221. Matsuda, K., et al. Urodynamic effect of vibegron on neurogenic lower urinary tract dysfunction in individuals with spinal cord injury: A retrospective study. Spinal Cord, 2022. 60: 716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35177800

222. Phe, V., et al. Desmopressin for treating nocturia in patients with multiple sclerosis: A systematic review: A report from the Neuro-Urology Promotion Committee of the International Continence Society (ICS). Neurourol Urodyn, 2019. 38: 563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30653737

223. Zachariou, A., et al. Effective treatment of neurogenic detrusor overactivity in multiple sclerosis patients using desmopressin and mirabegron. The Canadian journal of urology, 2017. 24: 9107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29260636

224. Moussa, M., et al. The safety and effectiveness of mirabegron in Parkinson’s disease patients with overactive bladder: a randomized controlled trial. Scand J Urol, 2022. 56: 66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34672847

225. Abo Youssef, N., et al. Cannabinoids for treating neurogenic lower urinary tract dysfunction in patients with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2017. 119: 515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28058780

226. Torri Clerici, V., et al. Nabiximols oromucosal spray in patients with multiple sclerosis-related bladder dysfunction: A prospective study. Mult Scler Relat Disord, 2023. 74: 104711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062198

227. Francomano, D., et al. Effects of daily tadalafil on lower urinary tract symptoms in young men with multiple sclerosis and erectile dysfunction: a pilot study. J Endocrinol Invest, 2017. 40: 275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27752863

228. Barendrecht, M.M., et al. Is the use of parasympathomimetics for treating an underactive urinary bladder evidence-based? BJU Int, 2007. 99:749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17233798

229. Apostolidis, A. Taming the cannabinoids: new potential in the pharmacologic control of lower urinary tract dysfunction. Eur Urol, 2012. 61:107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21996529

230. Gratzke, C., et al. Effects of cannabinor, a novel selective cannabinoid 2 receptor agonist, on bladder function in normal rats. Eur Urol, 2010. 57: 1093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20207474

231. Abrams, P., et al. Tamsulosin: efficacy and safety in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction due to suprasacral spinal cord injury. J Urol, 2003. 170: 1242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501734

232. Gomes, C.M., et al. Neurological status predicts response to alpha-blockers in men with voiding dysfunction and Parkinson’s disease. Clinics (Sao Paulo), 2014. 69: 817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25627993

233. Moon, K.H., et al. A 12-Week, Open Label, Multi-Center Study to Evaluate the Clinical Efficacy and Safety of Silodosin on Voiding Dysfunction in Patients with Neurogenic Bladder. Low Urin Tract Symptoms, 2015. 7: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26663648

234. Schneider, M.P., et al. Alpha-blockers for treating neurogenic lower urinary tract dysfunction in patients with multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. A report from the Neuro- Urology Promotion Committee of the International Continence Society (ICS). Neurourol Urodyn, 2019. 38: 1482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31099113

235. Sung, H.H., et al. Efficacy and Safety of Naftopidil in Patients With Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction: An 8-Week, Active-Controlled, Stratified-Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel Group, Noninferiority, Multicenter Design. Int Neurourol J, 2020. 24: 163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32615679

236. Guttmann, L., et al. The value of intermittent catheterisation in the early management of traumatic paraplegia and tetraplegia. Paraplegia, 1966. 4: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5969402

237. Lapides, J., et al. Clean, intermittent self-catheterization in the treatment of urinary tract disease. J Urol, 1972. 107:458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5010715

238. Elliott, C.S., et al. Validation of Upper Extremity Motor Function as a Key Predictor of Bladder Management After Spinal Cord Injury. Arch Phys Med Rehabil, 2019. 100: 1939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31348899

239. Jamison, J., et al. Catheter policies for management of long term voiding problems in adults with neurogenic bladder disorders. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 11: CD004375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24249436

240. Prieto-Fingerhut, T., et al. A study comparing sterile and nonsterile urethral catheterization in patients with spinal cord injury. Rehabil Nurs, 1997. 22:299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9416190

241. Corona, L.E., et al. Intermittent catheterization and urinary tract infection in multiple sclerosis patients. Can J Urol, 2020. 27:10294. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32861254

242. Crescenze, I.M., et al. Predictors of low urinary quality of life in spinal cord injury patients on clean intermittent catheterization. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 1332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30912199

243. Patel, D.P., et al. Reasons for cessation of clean intermittent catheterization after spinal cord injury: Results from the Neurogenic Bladder Research Group spinal cord injury registry. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31578784

244. Goetz, L.L., et al. International Spinal Cord Injury Urinary Tract Infection Basic Data Set. Spinal Cord, 2013. 51:700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23896666

245. Bakke, A., et al. Physical predictors of infection in patients treated with clean intermittent catheterization: a prospective 7-year study. Br J Urol, 1997. 79: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9043503

246. Günther, M., et al. Auswirkungen des aseptischen intermittierenden Katheterismus auf die männliche Harnröhre. Der Urologe B, 2001. 41:359. https://link.springer.com/article/10.1007/s00131-002-0207-x

247. Kurze, I., et al. Intermittent Catheterisation and Prevention of Urinary Tract Infections in Patients with Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction - Best PracticeAn Overview. [German]. Aktuelle Neurologie, 2015. 42: 515.

248. Waller, L., et al. Clean intermittent catheterization in spinal cord injury patients: long-term followup of a hydrophilic low friction technique. J Urol, 1995. 153:345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7815579

249. Wyndaele, J.J. Complications of intermittent catheterization: their prevention and treatment. Spinal Cord, 2002. 40:536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12235537

250. Woodbury, M.G., et al. Intermittent catheterization practices following spinal cord injury: a national survey. Can J Urol, 2008. 15:4065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18570710

251. Bennett, C.J., et al. Comparison of bladder management complication outcomes in female spinal cord injury patients. J Urol, 1995. 153:1458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7714965

252. Chao, R., et al. Fate of upper urinary tracts in patients with indwelling catheters after spinal cord injury. Urology, 1993. 42:259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8379025

253. Larsen, L.D., et al. Retrospective analysis of urologic complications in male patients with spinal cord injury managed with and without indwelling urinary catheters. Urology, 1997. 50: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9301708

254. Mitsui, T., et al. Is suprapubic cystostomy an optimal urinary management in high quadriplegics?. A comparative study of suprapubic cystostomy and clean intermittent catheterization. Eur Urol, 2000. 38: 434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11025382

255. Weld, K.J., et al. Effect of bladder management on urological complications in spinal cord injured patients. J Urol, 2000. 163:768. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10687973

256. Weld, K.J., et al. Influences on renal function in chronic spinal cord injured patients. J Urol, 2000. 164: 1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11025689

257. Lavelle, R.S., et al. Quality of life after suprapubic catheter placement in patients with neurogenic bladder conditions. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26197729

258. Hird, A.E., et al. Association between chronic bladder catheterisation and bladder cancer incidence and mortality: a population-based retrospective cohort study in Ontario, Canada. BMJ Open, 2021. 11: e050728. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34475180

259. Hollingsworth, J.M., et al. Determining the noninfectious complications of indwelling urethral catheters: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2013. 159: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24042368

260. Ismail, S., et al. Prevalence, management, and prognosis of bladder cancer in patients with neurogenic bladder: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 1386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29168217

261. Shen, S.H., et al. Intravesical oxybutynin therapy for patients with neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol, 2022. 54: 737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226282

262. Buyse, G., et al. Intravesical oxybutynin for neurogenic bladder dysfunction: less systemic side effects due to reduced first pass metabolism. J Urol, 1998. 160: 892. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9720583

263. Di Stasi, S.M., et al. Intravesical oxybutynin: mode of action assessed by passive diffusion and electromotiveadministration with pharmacokinetics of oxybutynin and N-desethyl oxybutynin. J Urol, 2001. 166: 2232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11696741

264. Giannantoni, A., et al. Intravesical resiniferatoxin versus botulinum-A toxin injections for neurogenic detrusor overactivity: a prospective randomized study. J Urol, 2004. 172: 240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15201783

265. Kim, J.H., et al. Intravesical resiniferatoxin for refractory detrusor hyperreflexia: a multicenter, blinded, randomized, placebo-controlled trial. J Spinal Cord Med, 2003. 26: 358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14992337

266. Del Popolo, G., et al. Neurogenic detrusor overactivity treated with english botulinum toxin a: 8-year experience of one single centre. Eur Urol, 2008. 53: 1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17950989

267. Reitz, A., et al. European experience of 200 cases treated with botulinum-A toxin injections into the detrusor muscle for urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Eur Urol, 2004. 45: 510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15041117

268. Yuan, H., et al. Efficacy and Adverse Events Associated With Use of OnabotulinumtoxinA for Treatment of Neurogenic Detrusor Overactivity: A Meta-Analysis. International Neurourology Journal, 2017. 21: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361515

269. Cheng, T., et al. Efficacy and Safety of OnabotulinumtoxinA in Patients with Neurogenic Detrusor Overactivity: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One, 2016. 11: e0159307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27463810

270. Wagle Shukla, A., et al. Botulinum Toxin Therapy for Parkinson’s Disease. Semin Neurol, 2017. 37: 193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28511260

271. Wu, S.J., et al. Clinical outcomes of botulinum toxin A management for neurogenic detrusor overactivity: meta-analysis. Ren Fail, 2019. 41:937. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599184

272. Chen, S.F., et al. Satisfaction with Detrusor OnabotulinumtoxinA Injections and Conversion to Other Bladder Management in Patients with Chronic Spinal Cord Injury. Toxins (Basel), 2022. 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35051012

273. Baron, M., et al. Long-Term Discontinuation of Botulinum Toxin A Intradetrusor Injections for Neurogenic Detrusor Overactivity: A Multicenter Study. J Urol, 2019. 201: 769. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30359679

274. Leitner, L., et al. More Than 15 Years of Experience with Intradetrusor OnabotulinumtoxinA Injections for Treating Refractory Neurogenic Detrusor Overactivity: Lessons to Be Learned. Eur Urol, 2016. 70:522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27106070

275. Koschorke, M., et al. Intradetrusor onabotulinumtoxinA injections for refractory neurogenic detrusor overactivity incontinence: do we need urodynamic investigation for outcome assessment? BJU Int, 2017. 120:848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28771936

276. Ginsberg, D., et al. Phase 3 efficacy and tolerability study of onabotulinumtoxinA for urinary incontinence from neurogenic detrusor overactivity. J Urol, 2012. 187: 2131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22503020

277. Grosse, J., et al. Success of repeat detrusor injections of botulinum a toxin in patients with severe neurogenic detrusor overactivity and incontinence. Eur Urol, 2005. 47: 653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15826758

278. Rovner, E., et al. Long-Term Efficacy and Safety of OnabotulinumtoxinA in Patients with Neurogenic Detrusor Overactivity Who Completed 4 Years of Treatment. J Urol, 2016. 196: 801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27091236

279. Ni, J., et al. Is repeat Botulinum Toxin A injection valuable for neurogenic detrusor overactivity-A systematic review and meta-analysis. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 542. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28745818

280. Michel, F., et al. Botulinum Toxin Type A Injection After Failure of Augmentation Enterocystoplasty Performed for Neurogenic Detrusor Overactivity: Preliminary Results of a Salvage Strategy. The ENTEROTOX Study. Urology, 2019. 129: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926380

281. Toia, B., et al. The efficacy of onabotulinumtoxinA in patients with previous failed augmentation cystoplasty: Cohort series and literature review. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 1831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32572987

282. Giannantoni, A., et al. IncobotulinumtoxinA versus onabotulinumtoxinA intradetrusor injections in patients with neurogenic detrusor overactivity incontinence: a double-blind, randomized, noninferiority trial. Minerva Urol Nephrol, 2022. 74: 625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769020

283. Cruz, F., et al. Efficacy of abobotulinumtoxinA versus onabotulinumtoxinA for the treatment of refractory neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and indirect treatment comparison. J Med Econ, 2023. 26: 200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36647624

284. Bottet, F., et al. Switch to Abobotulinum toxin A may be useful in the treatment of neurogenic detrusor overactivity when intradetrusor injections of Onabotulinum toxin A failed. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28431196

285. Leu, R., et al. Complications of Botox and their Management. Current Urology Reports, 2018. 19: 90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30194497

286. Tullman, M., et al. Low-dose onabotulinumtoxinA improves urinary symptoms in noncatheterizing patients with MS. Neurology, 2018. 91: e657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30030330

287. Cui, Y., et al. Trigonal-Sparing vs. Trigonal-Involved OnabotulinumtoxinA Injection for the Treatment of Overactive Bladder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol, 2021. 12: 651635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34690904

288. Tyagi, P., et al. Past, Present and Future of Chemodenervation with Botulinum Toxin in the Treatment of Overactive Bladder. J Urol, 2017. 197:982. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27871929

289. Young, M.J., et al. Another Therapeutic Role for Intravesical Botulinum Toxin: Patients with Long-stay Catheters and Refractory Bladder Pain and Catheter Bypass Leakage. Eur Urol Focus, 2020. 6: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30392867

290. Wu, S.Y., et al. Satisfaction with Surgical Procedures and Bladder Management of Chronic Spinal Cord Injured Patients with Voiding Dysfunction Who Desire Spontaneous Voiding. J Pers Med, 2022. 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36294890

291. Lee, C.L., et al. Real-World Data Regarding Satisfaction to Botulinum Toxin A Injection into the Urethral Sphincter and Further Bladder Management for Voiding Dysfunction among Patients with Spinal Cord Injury and Voiding Dysfunction. Toxins (Basel), 2022.14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35051007

292. Popat, S., et al. Sphincteric Injection of Botulinum Toxin for Urinary Retention due to Neurogenic Bladder. Current Bladder Dysfunction Reports, 2022. 17:179. https://link.springer.com/article/10.1007/s11884-022-00657-4

293. Utomo, E., et al. Surgical management of functional bladder outlet obstruction in adults with neurogenic bladder dysfunction. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 5: CD004927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24859260

294. Bennett, J.K., et al. Collagen injections for intrinsic sphincter deficiency in the neuropathic urethra. Paraplegia, 1995. 33:697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8927407

295. Block, C.A., et al. Long-term efficacy of periurethral collagen injection for the treatment of urinary incontinence secondary to myelomeningocele. J Urol, 2003. 169: 327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12478183

296. Schurch, B., et al. Intraurethral sphincter prosthesis to treat hyporeflexic bladders in women: does it work? BJU Int, 1999. 84:789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10532973

297. Reuvers, S.H.M., et al. Heterogeneity in reporting on urinary outcome and cure after surgical interventions for stress urinary incontinence in adult neuro-urological patients: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792081

298. Cardozo, L., et al., Incontinence 7th Edition ICI-ICS. Vol. 7th 2023, Bristol, UK.Barthold, J.S., et al. Results of the rectus fascial sling and wrap procedures for the treatment of neurogenic sphincteric incontinence. J Urol, 1999. 161:272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10037423

300. Musco, S., et al. Efficacy and Safety of Surgical Treatments for Neurogenic Stress Urinary Incontinence in Adults: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1090. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34509413

301. Sarrazin, C., et al. Synthetic Mid-urethral Sling for the Treatment of Urinary Incontinence in Women With Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction: A Multicentric Retrospective Study. J Urol, 2023. 209: 1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36812396

302. Pannek, J., et al. Management of stress urinary incontinence in female patients with spinal cord injury by autologous fascial sling: time for a revival? Spinal Cord Ser Cases, 2022. 8: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35610208

303. Deytrikh, A., et al. Autologous fascial slings for stress urinary incontinence in patients with neuropathic bladder. Spinal Cord Ser Cases, 2022. 8: 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35210403

304. Light, J.K., et al. Use of the artificial urinary sphincter in spinal cord injury patients. J Urol, 1983. 130: 1127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6644893

305. Farag, F., et al. Surgical treatment of neurogenic stress urinary incontinence: A systematic review of quality assessment and surgical outcomes. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25327633

306. Kim, S.P., et al. Long-term durability and functional outcomes among patients with artificial urinary sphincters: a 10-year retrospective review from the University of Michigan. J Urol, 2008. 179: 1912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18353376

307. Wang, R., et al. Long-term outcomes after primary failures of artificial urinary sphincter implantation. Urology, 2012. 79:922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22305763

308. Guillot-Tantay, C., et al. [Male neurogenic stress urinary incontinence treated by artificial urinary sphincter AMS 800 (Boston Scientific, Boston, USA): Very long-term results (>25 years)]. Prog Urol, 2018. 28: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29102375

309. Phe, V., et al. Stress urinary incontinence in female neurological patients: long-term functional outcomes after artificial urinary sphincter (AMS 800™ ) implantation. Neurourol Urodyn, 2017. 36:764. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27080729

310. Chartier-Kastler, E., et al. Outcomes of robot-assisted urinary sphincter implantation for male neurogenic urinary incontinence. BJU Int, 2022. 129:243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34174147

311. Scott, K.A., et al. Use of Artificial Urinary Sphincter and Slings to Manage Neurogenic Bladder Following Spinal Cord Injury-Is It Safe? Current Bladder Dysfunction Reports 2017. 12:311. https://doi.org/10.1007/s11884-017-0449-9

312. Tricard, T., et al. Outcomes of artificial urinary sphincter in female with neurological stress urinary incontinence: a long-term follow-up. World J Urol, 2021. 39: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32052128

313. Gasmi, A., et al. Long-term outcomes of artificial urinary sphincter in female patients with spina bifida. Neurourol Urodyn, 2021. 40:412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33197064

314. Ruggiero, M., et al. Single center experience and long-term outcomes of implantable devices ACT and Pro-ACT (Uromedica, Irvin, CA, USA) - Adjustable continence Therapy for treatment of stress urinary incontinence. Prog Urol, 2023. 33:96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36572628

315. Demeestere, A., et al. Adjustable continence therapy (ACT®) balloons to treat neurogenic and nonneurogenic female urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2022. 41: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34633672

316. Ronzi, Y., et al. Neurogenic stress urinary incontinence: is there a place for Adjustable Continence Therapy (ACT and ProACT, Uromedica, Plymouth, MN, USA)? A retrospective multicenter study. Spinal Cord, 2019. 57: 388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30626977

317. Donnahoo, K.K., et al. The Young-Dees-Leadbetter bladder neck repair for neurogenic incontinence. J Urol, 1999. 161:1946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10332478

318. Kropp, K.A., et al. Urethral lengthening and reimplantation for neurogenic incontinence in children. J Urol, 1986. 135:533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3944902

319. Salle, J.L., et al. Urethral lengthening with anterior bladder wall flap (Pippi Salle procedure): modifications and extended indications of the technique. J Urol, 1997. 158:585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224369

320. Rawashdeh, Y.F., et al. International Children’s Continence Society’s recommendations for therapeutic intervention in congenital neuropathic bladder and bowel dysfunction in children. Neurourol Urodyn, 2012. 31: 615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22532368

321. Noordhoff, T.C., et al. Surgical Management of Anatomic Bladder Outlet Obstruction in Males with Neurogenic Bladder Dysfunction: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2019. 5:875. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29551557

322. Roth, B., et al. Benign prostatic obstruction and parkinson’s disease—​should transurethral resection of the prostate be avoided? J Urol, 2009. 181: 2209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19296974

323. Chang, T.L., et al. Surgical outcome of male patients with chronic central nervous system disorders and voiding dysfunction due to bladder outlet obstruction. Int Urol Nephrol, 2022. 54:2511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35821368

324. Cornejo-Davila, V., et al. Incidence of Urethral Stricture in Patients With Spinal Cord Injury Treated With Clean Intermittent Self-Catheterization. Urology, 2017. 99: 260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27566143

325. Perkash, I. Ablation of urethral strictures using contact chisel crystal firing neodymium:YAG laser. J Urol, 1997. 157:809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9072572

326. Gonzalez-Espinosa, C., et al. Diagnosis and treatment of urethral stricture in men with neurogenic lower urinary tract dysfunction: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2022. 41:1248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35686544

327. Schurch, B., et al. Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol, 2005. 174:196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947626

328. Madersbacher, H., et al. Twelve o’clock sphincterotomy: technique, indications, results. (Abbreviated report). Urol Int, 1975. 30:75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1118951

329. Perkash, I. Laser sphincterotomy and ablation of the prostate using a sapphire chisel contact tip firing neodymium:YAG laser. J Urol, 1994. 152:2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7966667

330. Noll, F., et al. Transurethral sphincterotomy in quadriplegic patients: long-term-follow-up. Neurourol Urodyn, 1995. 14:351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7581471

331. Chancellor, M.B., et al. Prospective comparison of external sphincter balloon dilatation and prosthesis placement with external sphincterotomy in spinal cord injured men. Arch Phys Med Rehabil, 1994. 75: 297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8129583

332. Derry, F., et al. Audit of bladder neck resection in spinal cord injured patients. Spinal Cord, 1998. 36: 345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9601115

333. Chancellor, M.B., et al. Long-term followup of the North American multicenter UroLume trial for the treatment of external detrusor-sphincter dyssynergia. J Urol, 1999. 161: 1545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10210393

334. Seoane-Rodriguez, S., et al. Long-term follow-up study of intraurethral stents in spinal cord injured patients with detrusor-sphincter dyssynergia. Spinal Cord, 2007. 45: 621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17211463

335. Gajewski, J.B., et al. Removal of UroLume endoprosthesis: experience of the North American Study Group for detrusor-sphincter dyssynergia application. J Urol, 2000. 163: 773. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10687974

336. Wilson, T.S., et al. UroLume stents: lessons learned. J Urol, 2002. 167:2477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11992061

337. Abdul-Rahman, A., et al. A 20-year follow-up of the mesh wallstent in the treatment of detrusor external sphincter dyssynergia in patients with spinal cord injury. BJU Int, 2010. 106: 1510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20500511

338. Pannek, J., et al. Clinical usefulness of the memokath stent as a second-line procedure after sphincterotomy failure. J Endourol, 2011. 25:335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20977372

339. Polguer, T., et al. [Treatment of detrusor-striated sphincter dyssynergia with permanent nitinol urethral stent: results after a minimum follow-up of 2 years]. Prog Urol, 2012. 22: 1058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23182120

340. van der Merwe, A., et al. Outcome of dual flange metallic urethral stents in the treatment of neuropathic bladder dysfunction after spinal cord injury. J Endourol, 2012. 26: 1210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22519741

341. Brindley, G.S. An implant to empty the bladder or close the urethra. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1977.40: 358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/406364

342. Krasmik, D., et al. Urodynamic results, clinical efficacy, and complication rates of sacral intradural deafferentation and sacral anterior root stimulation in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction resulting from complete spinal cord injury. Neurourol Urodyn, 2014. 33: 1202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24038405

343. Benard, A., et al. Comparative cost-effectiveness analysis of sacral anterior root stimulation for rehabilitation of bladder dysfunction in spinal cord injured patients. Neurosurgery, 2013. 73: 600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23787880

344. Martens, F.M., et al. Quality of life in complete spinal cord injury patients with a Brindley bladder stimulatorcompared to a matched control group. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21328472

345. Guiho, T., et al. Sacral Anterior Root Stimulation and Visceral Function Outcomes in Spinal Cord Injury-A Systematic Review of the Literature Over Four Decades. World Neurosurg, 2022. 157: 218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34547528

346. Krebs, J., et al. Long-term course of sacral anterior root stimulation in spinal cord injured individuals: The fate of the detrusor. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 1596. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27778371

347. Krebs, J., et al. Charcot arthropathy of the spine in spinal cord injured individuals with sacral deafferentation and anterior root stimulator implantation. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25524388

348. Nagib, A., et al. Successful control of selective anterior sacral rhizotomy for treatment of spastic bladder and ureteric reflux in paraplegics. Med Serv J Can, 1966. 22: 576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5966992

349. Schneidau, T., et al. Selective sacral rhizotomy for the management of neurogenic bladders in spina bifida patients: long-term followup. J Urol, 1995. 154:766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7609174

350. Young, B., et al. Percutaneous sacral rhizotomy for neurogenic detrusor hyperreflexia. J Neurosurg, 1980. 53:85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7411212

351. Koldewijn, E.L., et al. Bladder compliance after posterior sacral root rhizotomies and anterior sacral root stimulation. J Urol, 1994. 151:955. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8126835

352. Singh, G., et al. Intravesical oxybutynin in patients with posterior rhizotomies and sacral anterior root stimulators. Neurourol Urodyn, 1995. 14: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7742851

353. Van Kerrebroeck, P.E., et al. Results of the treatment of neurogenic bladder dysfunction in spinal cord injury by sacral posterior root rhizotomy and anterior sacral root stimulation. J Urol, 1996. 155:1378. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8632580

354. Kutzenberger, J. Surgical therapy of neurogenic detrusor overactivity (hyperreflexia) in paraplegic patients by sacral deafferentation and implant driven micturition by sacral anterior root stimulation: methods, indications, results, complications, and future prospects. Acta Neurochir Suppl, 2007. 97: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17691394

355. Bhadra, N., et al. Selective suppression of sphincter activation during sacral anterior nerve root stimulation. Neurourol Urodyn, 2002. 21:55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11835425

356. Kirkham, A.P., et al. Neuromodulation through sacral nerve roots 2 to 4 with a Finetech-Brindley sacral posterior and anterior root stimulator. Spinal Cord, 2002. 40:272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12037708

357. Schumacher, S., et al. Extradural cold block for selective neurostimulation of the bladder: development of a new technique. J Urol, 1999. 161:950. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10022732

358. Liechti, M.D., et al. Sacral Neuromodulation for Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction. NEJM Evidence, 2022. 1: EVIDoa2200071. https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200071

359. Greenberg, D.R., et al. Sacral Nerve Stimulation in Parkinson’s Disease Patients With Overactive Bladder Symptoms. Urology, 2020. 144:99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32681915

360. Kessler, T.M., et al. Sacral neuromodulation for neurogenic lower urinary tract dysfunction: systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 2010. 58: 865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20934242

361. van Ophoven, A., et al. Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Sacral Neuromodulation (SNM) in Patients with Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction (nLUTD): Over 20 Years’ Experience and Future Directions. Adv Ther, 2021. 38:1987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33713279

362. Guitynavard, F., et al. Percutaneous posterior tibial nerve stimulation (PTNS) for lower urinary tract symptoms (LUTSs) treatment in patients with multiple sclerosis (MS): A systematic review and metaanalysis. Mult Scler Relat Disord, 2022. 58:103392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35216773

363. Pericolini, M., et al. Cortical, Spinal, Sacral, and Peripheral Neuromodulations as Therapeutic Approaches for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms in Multiple Sclerosis Patients: A Review. Neuromodulation, 2022. 25:1065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34496454

364. Pattanshetti, S., et al. Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation in Management of Neurogenic bladder Secondary to Spina Bifida. J Indian Assoc Pediatr Surg, 2022. 27: 570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36530811

365. Jorg, E., et al. Deep brain stimulation effects on lower urinary tract function: Systematic review and metaanalysis. Parkinsonism Relat Disord, 2020. 79:65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32889502

366. Sartori, A.M., et al. Effects of Deep Brain Stimulation on Lower Urinary Tract Function in Neurological Patients. Eur Urol Focus, 2022. 8:1775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35662503

367. Zhang, Y.H., et al. Enveloping the bladder with displacement of flap of the rectus abdominis muscle for the treatment of neurogenic bladder. J Urol, 1990. 144: 1194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2146404

368. Stenzl, A., et al. Restoration of voluntary emptying of the bladder by transplantation of innervated free skeletal muscle. Lancet, 1998. 351: 1483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9605805

369. Gakis, G., et al. Functional detrusor myoplasty for bladder acontractility: long-term results. J Urol, 2011. 185: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21168866

370. Ninkovic, M., et al. The latissimus dorsi detrusor myoplasty for functional treatment of bladder acontractility. Clin Plast Surg, 2012. 39:507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23036300

371. Duel, B.P., et al. Alternative techniques for augmentation cystoplasty. J Urol, 1998. 159: 998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9474216

372. Snow, B.W., et al. Bladder autoaugmentation. Urol Clin North Am, 1996. 23: 323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8659030

373. Stohrer, M., et al. Bladder auto-augmentation—​an alternative for enterocystoplasty: preliminary results. Neurourol Urodyn, 1995. 14:11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7742844

374. Stohrer, M., et al. Bladder autoaugmentation in adult patients with neurogenic voiding dysfunction. Spinal Cord, 1997. 35:456. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9232751

375. Vainrib, M., et al. Differences in urodynamic study variables in adult patients with neurogenic bladder and myelomeningocele before and after augmentation enterocystoplasty. Neurourol Urodyn, 2013. 32: 250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22965686

376. Krebs, J., et al. Functional outcome of supratrigonal cystectomy and augmentation ileocystoplasty in adult patients with refractory neurogenic lower urinary tract dysfunction. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25524480

377. Hoen, L., et al. Long-term effectiveness and complication rates of bladder augmentation in patients with neurogenic bladder dysfunction: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 1685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28169459

378. Trojan, K.C., et al. Improvement of bladder function after bladder augmentation surgery: a report of 26 years of clinical experience. Pediatr Surg Int, 2022. 38: 941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35348841

379. Romero-Maroto, J., et al. Long-term effectiveness and safety of bladder augmentation in spina bifida patients. Neurourol Urodyn, 2021. 40:1576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34082472

380. Wang, Z., et al. Effectiveness and Complications of Augmentation Cystoplasty with or without Nonrefluxing Ureteral Reimplantation in Patients with Bladder Dysfunction: A Single Center 11-Year Experience. Journal of Urology, 2018. 199:200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28743527

381. Myers, J.B., et al. The effects of augmentation cystoplasty and botulinum toxin injection on patientreported bladder function and quality of life among individuals with spinal cord injury performing clean intermittent catheterization. Neurourol Urodyn, 2019. 38:285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30375055

382. Mitsui, T., et al. Preoperative renal scar as a risk factor of postoperative metabolic acidosis following ileocystoplasty in patients with neurogenic bladder. Spinal Cord, 2014. 52: 292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24469144

383. Balanca, A., et al. Long-term clinical and urodynamic effectiveness of augmentation ileocystoplasty with supra-trigonal cystectomy in individuals with spinal cord injury. World J Urol, 2022. 40: 2121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35680652

384. Perrouin-Verbe, M.A., et al. Long-term functional outcomes of augmentation cystoplasty in adult spina bifida patients: A single-center experience in a multidisciplinary team. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30350892

385. Frainey, B.T., et al. Complications of Pediatric Bladder Reconstruction in the Adult Patient. Current Bladder Dysfunction Reports, 2020. 15:173. https://doi.org/10.1007/s11884-020-00584-2

386. Moreno, J.G., et al. Improved quality of life and sexuality with continent urinary diversion in quadriplegic women with umbilical stoma. Arch Phys Med Rehabil, 1995. 76: 758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7632132Peterson, A.C., et al. Urinary diversion in patients with spinal cord injury in the United States. Urology, 2012. 80:1247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23206770

388. Sylora, J.A., et al. Intermittent self-catheterization by quadriplegic patients via a catheterizable Mitrofanoff channel. J Urol, 1997. 157: 48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976213

389. Van Savage, J.G., et al. Transverse retubularized sigmoidovesicostomy continent urinary diversion to the umbilicus. J Urol, 2001. 166: 644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11458110

390. Vanni, A.J., et al. Ileovesicostomy for the neurogenic bladder patient: outcome and cost comparison of open and robotic assisted techniques. Urology, 2011. 77: 1375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21146864

391. Wiener, J.S., et al. Bladder augmentation versus urinary diversion in patients with spina bifida in the United States. J Urol, 2011. 186:161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575969

392. Cheng, P.J., et al. Contemporary multicenter outcomes of continent cutaneous ileocecocystoplasty in the adultpopulation over a 10-year period: A Neurogenic Bladder Research Group study. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 1771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32506711

393. Phe, V., et al. Continent catheterizable tubes/stomas in adult neuro-urological patients: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 1711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28139848

394. Gharbi, M., et al. Quality of life in neurogenic patients based on different bladder management methods: A review. Prog Urol, 2022. 32:784. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35941011

395. Atan, A., et al. Advantages and risks of ileovesicostomy for the management of neuropathic bladder. Urology, 1999. 54:636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10510920

396. Cass, A.S., et al. A 22-Year Followup of Ileal Conduits in Children with a Neurogenic Bladder. Journal of Urology, 1984. 132:529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6471190

397. Hald, T., et al. Vesicostomy—​an alternative urine diversion operation. Long term results. Scand J UrolNephrol, 1978. 12: 227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/725543

398. Schwartz, S.L., et al. Incontinent ileo-vesicostomy urinary diversion in the treatment of lower urinary tract dysfunction. J Urol, 1994. 152:99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8201699

399. Sakhri, R., et al. [Laparoscopic cystectomy and ileal conduit urinary diversion for neurogenic bladders and related conditions. Morbidity and better quality of life]. Prog Urol, 2015. 25:342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25726693

400. Akakpo, W., et al. Outcomes of ileal conduit urinary diversion in patients with multiple sclerosis. Neurourol Urodyn, 2020. 39:771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31951678

401. Mazouin, C., et al. Robot-Assisted Cystectomy and Ileal Conduit for Neurogenic Bladder: Comparison of Extracorporeal vs Intracorporeal Urinary Diversion. J Endourol, 2021. 35:1350. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33499755

402. Haudebert, C., et al. Cystectomy and ileal conduit for neurogenic bladder: Comparison of the open, laparoscopic and robotic approaches. Neurourol Urodyn, 2022. 41:601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34962653

403. Chkir, S., et al. Non-continent Urinary Diversion (Ileal Conduit) as Salvage Therapy in Patients With Refractory Lower Urinary Tract Dysfunctions due to Multiple Sclerosis: Results of a National Cohort From the French Association of Urology (AFU) Neurourology Committee and the French-speaking Neurourology Study Group (GENULF). Urology, 2022. 168: 216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35768028

404. Beirnaert, J., et al. Robotic versus open cystectomy with ileal conduit for the management of neurogenic bladder: a comparative study. World J Urol, 2022. 40: 2963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36280600

405. Herschorn, S., et al. Urinary undiversion in adults with myelodysplasia: long-term followup. J Urol, 1994. 152:329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8015064

406. Sartori, A.M., et al. Definitions of Urinary Tract Infection Used in Interventional Studies Involving Neurourological Patients-A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2022. 8:1386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34404618

407. Mukai, S., et al. Retrospective study for risk factors for febrile UTI in spinal cord injury patients with routine concomitant intermittent catheterization in outpatient settings. Spinal Cord, 2016. 54:69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26458969

408. Everett, R.G., et al. Factors associated with recurrent urinary tract infections in spinal cord injured patients who use intermittent catheterization. Can J Urol, 2021. 28:10920. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34895397

409. Vasudeva, P., et al. Factors implicated in pathogenesis of urinary tract infections in neurogenic bladders: some revered, few forgotten, others ignored. Neurourol Urodyn, 2014. 33:95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23460489

410. Ruijuan, Z., et al. Effects of Catheter Tracking Management on Urinary Tract Function and Infection Rates in Patients With Spinal Cord Injury. Altern Ther Health Med, 2023. 29:104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36634314

411. Welk, B., et al. Differences in the incidence of urinary tract infections between neurogenic and non- neurogenic bladder dysfunction individuals performing intermittent catheterization. Neurourol Urodyn, 2022. 41:1002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35332597

412. Zhou, L., et al. Early warning model construction and validation for urinary tract infection in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction (NLUTD): a retrospective study. PeerJ, 2022. 10: e13388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35539015

413. Lenherr, S.M., et al. Glycemic Control and Urinary Tract Infections in Women with Type 1 Diabetes: Results from the DCCT/EDIC. J Urol, 2016. 196:1129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27131462

414. Bakke, A., et al. Bacteriuria in patients treated with clean intermittent catheterization. Scand J Infect Dis, 1991. 23:577. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1767253

415. Waites, K.B., et al. Epidemiology and risk factors for urinary tract infection following spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil, 1993. 74: 691. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8328888

416. Nicolle, L.E., et al. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis, 2005. 40: 643. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15714408

417. Wang, W., et al. A risk prediction model of urinary tract infections for patients with neurogenic bladder. Int J Neurosci, 2021. 131:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32075472

418. Wirth, M., et al. Retrospective Cohort Study of Patient-Reported Urinary Tract Infection Signs and Symptoms Among Individuals With Neurogenic Bladder. Am J Phys Med Rehabil, 2023. 102:663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927768

419. Pannek, J. Treatment of urinary tract infection in persons with spinal cord injury: guidelines, evidence, and clinical practice. A questionnaire-based survey and review of the literature. J Spinal Cord Med, 2011. 34: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21528621

420. Alavinia, S.M., et al. Enhancing quality practice for prevention and diagnosis of urinary tract infection during inpatient spinal cord rehabilitation. J Spinal Cord Med, 2017. 40: 803. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28872426

421. Deville, W.L., et al. The urine dipstick test useful to rule out infections. A meta-analysis of the accuracy. BMC Urol, 2004. 4:4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15175113

422. Hoffman, J.M., et al. Nitrite and leukocyte dipstick testing for urinary tract infection in individuals with spinal cord injury. J Spinal Cord Med, 2004. 27: 128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15162883

423. Biering-Sorensen, F., et al. Urinary tract infections in patients with spinal cord lesions: treatment and prevention. Drugs, 2001. 61:1275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11511022

424. Everaert, K., et al. Urinary tract infections in spinal cord injury: prevention and treatment guidelines. Acta Clin Belg, 2009. 64:335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19810421

425. Clark, R., et al. The ability of prior urinary cultures results to predict future culture results in neurogenic bladder patients. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 2645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29799144

426. Pannek, J., et al. Treatment of Complicated Urinary Tract Infections in Individuals with Chronic Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction: Are Antibiotics Mandatory? Urol Int, 2018. 100:434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29649808

427. Del Popolo, G., et al. Recurrent bacterial symptomatic cystitis: A pilot study on a new natural option for treatment. Arch Ital Urol Androl, 2018. 90: 101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29974728

428. Jia, C., et al. Detrusor botulinum toxin A injection significantly decreased urinary tract infection in patients with traumatic spinal cord injury. Spinal Cord, 2013. 51:487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23357928

429. Gallien, P., et al. Cranberry versus placebo in the prevention of urinary infections in multiple sclerosis: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Mult Scler, 2014. 20:1252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24402038

430. Toh, S.L., et al. Probiotics [LGG-BB12 or RC14-GR1] versus placebo as prophylaxis for urinary tract infection in persons with spinal cord injury [ProSCIUTTU]: a randomised controlled trial. Spinal Cord, 2019. 57: 550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30814670

431. Lee, B.S., et al. Methenamine hippurate for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 10: CD003265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076896

432. Günther, M., et al. Harnwegsinfektprophylaxe. Urinansäuerung mittels L-Methionin bei neurogener Blasenfunktionsstörung. Urologe B, 2002. 42: 218. https://link.springer.com/article/10.1007/s00131-002-0207-x

433. Hachen, H.J. Oral immunotherapy in paraplegic patients with chronic urinary tract infections: a doubleblind, placebo-controlled trial. J Urol, 1990. 143: 759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2179584

434. Krebs, J., et al. Effects of oral immunomodulation therapy on urinary tract infections in individuals with chronic spinal cord injury-A retrospective cohort study. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30350886

435. Welk, B., et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis among intermittent catheter users with different neurologic diseases: A secondary analysis of the AnTIC Trial. Continence, 2022. 1: 100004. https://doi.org/10.1016/j.cont.2022.100004

436. Poirier, C., et al. Prevention of urinary tract infections by antibiotic cycling in spinal cord injury patients and low emergence of multidrug resistant bacteria. Med Mal Infect, 2016. 46:294. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27321478

437. Darouiche, R.O., et al. Multicenter randomized controlled trial of bacterial interference for prevention of urinary tract infection in patients with neurogenic bladder. Urology, 2011. 78: 341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21683991

438. Pannek, J., et al. Usefulness of classical homeopathy for the prophylaxis of recurrent urinary tract infections in individuals with chronic neurogenic lower urinary tract dysfunction. J Spinal Cord Med, 2019. 42: 453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29485355

439. Moussa, M., et al. Bladder irrigation with povidone-iodine prevent recurrent urinary tract infections in neurogenic bladder patients on clean intermittent catheterization. Neurourol Urodyn, 2021. 40: 672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33476092

440. Cox, L., et al. Gentamicin bladder instillations decrease symptomatic urinary tract infections in neurogenic bladder patients on intermittent catheterization. Can Urol Assoc J, 2017. 11: E350. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29382457

441. Ziadeh, T., et al. Bladder instillation for urinary tract infection prevention in neurogenic bladder patients practicing clean intermittent catheterization: A systematic review. Urologia, 2022. 89:261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34612750

442. Pannek, J., et al. Usefulness of classical homoeopathy for the prevention of urinary tract infections in patients with neurogenic bladder dysfunction: A case series. . Indian J Res Homoeopathy, 2014. 8: 31. https://www.ijrh.org/journal/vol8/iss1/6/

443. Rees, P.M., et al. Sexual function in men and women with neurological disorders. Lancet, 2007. 369: 512. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17292771

444. Lombardi, G., et al. Management of sexual dysfunction due to central nervous system disorders: a systematic review. BJU Int, 2015. 115 Suppl 6:47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25599613

445. Salonia, A., et al., EAU Guidelines on sexual and reproductive health, in EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan. March 2023.Hentzen, C., et al. Approach and management to patients with neurological disorders reporting sexual dysfunction. Lancet Neurol, 2022. 21:551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35405093

447. Foley, F.W., Sexuality, in Multiple Sclerosis: A Guide for Families K. RC., Editor. 2006, Demos Medical Publishing: New York, USA.Annon, J.S., PLISSIT Therapy in Handbook of Innovative Psychotherapies. , R. Corsini, Editor. 1981, Wiley & Sons: New York.Fragala, E., et al. Relationship between urodynamic findings and sexual function in multiple sclerosis patients with lower urinary tract dysfunction. Eur J Neurol, 2015. 22:485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25410608

450. Game, X., et al. Sexual function of young women with myelomeningocele. J Pediatr Urol, 2014. 10:418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23992838

451. Chen, L., et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. Eur Urol, 2015. 68: 674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25817916

452. Fowler, C.J., et al. A double blind, randomised study of sildenafil citrate for erectile dysfunction in men with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005. 76:700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15834030

453. Safarinejad, M.R. Expression of Concern: Evaluation of the Safety and Efficacy of Sildenafil Citrate for Erectile Dysfunction in Men With Multiple Sclerosis: A Double-Blind, Placebo Controlled, Randomized Study. J Urol, 2023: 101097JU0000000000003114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36626341

454. Streur, C.S., et al. Sexual Function of Men and Women With Spina Bifida: A Scoping Literature Review. Sex Med Rev, 2021. 9:244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33608247

455. Lombardi, G., et al. Ten years of phosphodiesterase type 5 inhibitors in spinal cord injured patients. J Sex Med, 2009. 6:1248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19210710

456. Lombardi, G., et al. Treating erectile dysfunction and central neurological diseases with oral phosphodiesterase type 5 inhibitors. Review of the literature. J Sex Med, 2012. 9: 970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22304626

457. Cardenas, D.D., et al. Two phase 3, multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trials of fampridine-SR for treatment of spasticity in chronic spinal cord injury. Spinal Cord, 2014. 52: 70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24216616

458. Strebel, R.T., et al. Apomorphine sublingual as primary or secondary treatment for erectile dysfunction in patients with spinal cord injury. BJU Int, 2004. 93:100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14678378

459. Pohanka, M., et al. The long-lasting improvement of sexual dysfunction in patients with advanced, fluctuating Parkinson’s disease induced by pergolide: evidence from the results of an open, prospective, one- year trial. Parkinsonism Relat Disord, 2005. 11:509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15994112

460. Chancellor, M.B., et al. Prospective comparison of topical minoxidil to vacuum constriction device and intracorporeal papaverine injection in treatment of erectile dysfunction due to spinal cord injury. Urology, 1994. 43: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8134992

461. Cookson, M.S., et al. Long-term results with vacuum constriction device. J Urol, 1993. 149: 290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8426404

462. Denil, J., et al. Vacuum erection device in spinal cord injured men: patient and partner satisfaction. Arch Phys Med Rehabil, 1996. 77:750. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8702367

463. Levine, L.A. External devices for treatment of erectile dysfunction. Endocrine, 2004. 23: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15146095

464. Levine, L.A., et al. Vacuum constriction and external erection devices in erectile dysfunction. Urol Clin North Am, 2001. 28:335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11402585

465. Bella, A.J., et al. Intracavernous pharmacotherapy for erectile dysfunction. Endocrine, 2004. 23:149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15146094

466. Bodner, D.R., et al. The application of intracavernous injection of vasoactive medications for erection in men with spinal cord injury. J Urol, 1987. 138: 310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3599245

467. Deforge, D., et al. Male erectile dysfunction following spinal cord injury: a systematic review. Spinal Cord, 2006. 44:465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16317419

468. Dinsmore, W.W., et al. Treating men with predominantly nonpsychogenic erectile dysfunction with intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesylate in a novel auto-injector system: a multicentre double-blind placebo-controlled study. BJU Int, 1999. 83: 274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10233493

469. Hirsch, I.H., et al. Use of intracavernous injection of prostaglandin E1 for neuropathic erectile dysfunction. Paraplegia, 1994. 32:661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7831071

470. Kapoor, V.K., et al. Intracavernous papaverine for impotence in spinal cord injured patients. Paraplegia, 1993. 31:675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8259331

471. Vidal, J., et al. Intracavernous pharmacotherapy for management of erectile dysfunction in multiple sclerosis patients. Rev Neurol, 1995. 23:269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7497173

472. Bodner, D.R., et al. Intraurethral alprostadil for treatment of erectile dysfunction in patients with spinal cord injury. Urology, 1999. 53:199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9886612

473. Gross, A.J., et al. Penile prostheses in paraplegic men. Br J Urol, 1996. 78: 262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8813925

474. Kimoto, Y., et al. Penile prostheses for the management of the neuropathic bladder and sexual dysfunction in spinal cord injury patients: long term follow up. Paraplegia, 1994. 32: 336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8058351

475. Zermann, D.H., et al. Penile prosthetic surgery in neurologically impaired patients: long-term followup. J Urol, 2006. 175:1041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469612

476. Fode, M., et al. Male sexual dysfunction and infertility associated with neurological disorders. Asian J Androl, 2012. 14:61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22138899

477. Lim, T.C., et al. A simple technique to prevent retrograde ejaculation during assisted ejaculation. Paraplegia, 1994. 32:142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8008416

478. Philippon, M., et al. Successful pregnancies and healthy live births using frozen-thawed sperm retrieved by a new modified Hotchkiss procedure in males with retrograde ejaculation: first case series. Basic Clin Androl, 2015. 25: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26034605

479. Arafa, M.M., et al. Prostatic massage: a simple method of semen retrieval in men with spinal cord injury. Int J Androl, 2007. 30:170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17298549

480. Kolettis, P.N., et al. Fertility outcomes after electroejaculation in men with spinal cord injury. Fertil Steril, 2002. 78:429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12137889

481. Chehensse, C., et al. The spinal control of ejaculation revisited: a systematic review and metaanalysis of anejaculation in spinal cord injured patients. Hum Reprod Update, 2013. 19: 507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820516

482. Beretta, G., et al. Reproductive aspects in spinal cord injured males. Paraplegia, 1989. 27: 113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2717193

483. Brackett, N.L., et al. Application of 2 vibrators salvages ejaculatory failures to 1 vibrator during penile vibratory stimulation in men with spinal cord injuries. J Urol, 2007. 177: 660. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17222653

484. Sonksen, J., et al. Ejaculation induced by penile vibratory stimulation in men with spinal cord injuries. The importance of the vibratory amplitude. Paraplegia, 1994. 32: 651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7831070

485. Claydon, V.E., et al. Cardiovascular responses to vibrostimulation for sperm retrieval in men with spinal cord injury. J Spinal Cord Med, 2006. 29:207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16859224

486. Ekland, M.B., et al. Incidence of autonomic dysreflexia and silent autonomic dysreflexia in men with spinal cord injury undergoing sperm retrieval: implications for clinical practice. J Spinal Cord Med, 2008. 31: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18533409

487. Soler, J.M., et al. Midodrine improves ejaculation in spinal cord injured men. J Urol, 2007. 178: 2082. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17869290

488. Pecori, C., et al. Paternal therapy with disease modifying drugs in multiple sclerosis and pregnancy outcomes: a prospective observational multicentric study. BMC Neurol, 2014. 14: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24884599

489. Brackett, N.L., et al. Treatment of infertility in men with spinal cord injury. Nat Rev Urol, 2010. 7: 162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20157304

490. Raviv, G., et al. Testicular sperm retrieval and intra cytoplasmic sperm injection provide favorable outcome in spinal cord injury patients, failing conservative reproductive treatment. Spinal Cord, 2013. 51: 642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23689394

491. Schatte, E.C., et al. Treatment of infertility due to anejaculation in the male with electroejaculation and intracytoplasmic sperm injection. J Urol, 2000. 163: 1717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10799167

492. Shieh, J.Y., et al. A protocol of electroejaculation and systematic assisted reproductive technology achieved high efficiency and efficacy for pregnancy for anejaculatory men with spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil, 2003. 84:535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12690592

493. Taylor, Z., et al. Contribution of the assisted reproductive technologies to fertility in males suffering spinal cord injury. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 1999. 39: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10099757

494. Rutkowski, S.B., et al. The influence of bladder management on fertility in spinal cord injured males. Spinal Cord, 1995. 33:263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7630651

495. Hamed, S.A., et al. Seminal fluid analysis and testicular volume in adults with epilepsy receiving valproate. J Clin Neurosci, 2015. 22:508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25636832

496. Ohl, D.A., et al. Electroejaculation versus vibratory stimulation in spinal cord injured men: sperm quality and patient preference. J Urol, 1997. 157: 2147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9146603

497. Brackett, N.L., et al. Semen quality of spinal cord injured men is better when obtained by vibratory stimulation versus electroejaculation. J Urol, 1997. 157: 151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976239

498. Brackett, N.L., et al. Semen retrieval in men with spinal cord injury is improved by interrupting current delivery during electroejaculation. J Urol, 2002. 167: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11743305

499. DeForge, D., et al. Fertility following spinal cord injury: a systematic review. Spinal Cord, 2005. 43:693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15951744

500. Ferreiro-Velasco, M.E., et al. Sexual issues in a sample of women with spinal cord injury. Spinal Cord, 2005. 43:51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15303115

501. Kreuter, M., et al. Sexuality and sexual life in women with spinal cord injury: a controlled study. J Rehabil Med, 2008. 40:61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18176739

502. Kreuter, M., et al. Sexual adjustment and quality of relationship in spinal paraplegia: a controlled study. Arch Phys Med Rehabil, 1996. 77:541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8831469

503. Kessler, T.M., et al. Sexual dysfunction in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother, 2009. 9: 341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19271943

504. Lew-Starowicz, M., et al. Prevalence of Sexual Dysfunctions Among Women with Multiple Sclerosis. Sex Disabil, 2013. 31:141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23704801

505. Motta, G.L., et al. Sexuality of Female Spina Bifida Patients: Predictors of a Satisfactory Sexual Function. Rev Bras Ginecol Obstet, 2021. 43: 467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34318472

506. Motta, G.L., et al. The impact of neurogenic bladder bowel dysfunction in the sexuality of female spina bifida patients. J Pediatr Urol, 2021. 17: 288 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33546979

507. Alexander, M., et al. Spinal cord injuries and orgasm: a review. J Sex Marital Ther, 2008. 34: 308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18576233

508. McAlonan, S. Improving sexual rehabilitation services: the patient’s perspective. Am J Occup Ther, 1996. 50:826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8947375

509. Schopp, L.H., et al. Impact of comprehensive gynecologic services on health maintenance behaviours among women with spinal cord injury. Disabil Rehabil, 2002. 24: 899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12519485

510. Vikan, J.K., et al. Sexual Satisfaction and Associated Biopsychosocial Factors in Stroke Patients Admitted to Specialized Cognitive Rehabilitation. Sex Med, 2021. 9:100424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34474266

511. Reitz, A., et al. Impact of spinal cord injury on sexual health and quality of life. Int J Impot Res, 2004. 16:167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14973522

512. Harrison, J., et al. Factors associated with sexual functioning in women following spinal cord injury. Paraplegia, 1995. 33:687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8927405

513. Westgren, N., et al. Sexuality in women with traumatic spinal cord injury. Acta Obstet Gynecol Scand, 1997. 76:977. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9435740

514. Fruhauf, S., et al. Efficacy of psychological interventions for sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Sex Behav, 2013. 42: 915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23559141

515. Sipski, M.L., et al. Physiologic parameters associated with sexual arousal in women with incomplete spinal cord injuries. Arch Phys Med Rehabil, 1997. 78: 305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9084355

516. Sipski, M.L., et al. Sexual arousal and orgasm in women: effects of spinal cord injury. Ann Neurol, 2001. 49:35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11198294

517. Sukumaran, S.C., et al. Polytherapy increases the risk of infertility in women with epilepsy. Neurology, 2010. 75:1351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20938026

518. Axel, S.J. Spinal cord injured women’s concerns: menstruation and pregnancy. Rehabil Nurs, 1982. 7: 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6921826

519. Jackson, A.B., et al. A multicenter study of women’s self-reported reproductive health after spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil, 1999. 80: 1420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10569436

520. Baker, E.R., et al. Pregnancy in spinal cord injured women. Arch Phys Med Rehabil, 1996. 77: 501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8629929

521. Baker, E.R., et al. Risks associated with pregnancy in spinal cord-injured women. Obstet Gynecol, 1992. 80:425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1495699

522. Bertschy, S., et al. Delivering care under uncertainty: Swiss providers’ experiences in caring for women with spinal cord injury during pregnancy and childbirth - an expert interview study. BMC Pregnancy Childbirth, 2016. 16: 181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27443838

523. Le Liepvre, H., et al. Pregnancy in spinal cord-injured women, a cohort study of 37 pregnancies in 25 women. Spinal Cord, 2017. 55:167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27670808

524. Skowronski, E., et al. Obstetric management following traumatic tetraplegia: case series and literature review. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2008. 48: 485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19032665

525. Cross, L.L., et al. Pregnancy, labor and delivery post spinal cord injury. Paraplegia, 1992. 30:890. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1287543

526. Hughes, S.J., et al. Management of the pregnant woman with spinal cord injuries. Br J Obstet Gynaecol, 1991. 98:513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1873238

527. Dannels, A., et al. The perimenopause experience for women with spinal cord injuries. SCI Nurs, 2004. 21:9.

528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15176344

528. Amato, M.P., et al. Management of pregnancy-related issues in multiple sclerosis patients: the need for an interdisciplinary approach. Neurol Sci, 2017. 38: 1849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28770366

529. Delaney, K.E., et al. Multiple sclerosis and sexual dysfunction: A need for further education and interdisciplinary care. NeuroRehabilitation, 2017. 41: 317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29036844

530. Kanagaraj, P., et al. Multiple sclerosis and pregnancy. The Obstetrician & Gynaecologist, 2019. 21:177. https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/journal/17444667

531. Bove, R., et al. Management of multiple sclerosis during pregnancy and the reproductive years: a systematic review. Obstet Gynecol, 2014. 124:1157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25415167

532. Abrams, P., et al. A proposed guideline for the urological management of patients with spinal cord injury. BJU Int, 2008. 101:989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18279449

533. Ineichen, B.V., et al. High EDSS can predict risk for upper urinary tract damage in patients with multiple sclerosis. Mult Scler, 2018. 24:529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28367674

534. Beck, J., et al. Clinical Predictors of Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction in Persons with Multiple Sclerosis. Diagnostics (Basel), 2022. 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35054358

535. Pannek, J., et al. Clinical usefulness of ultrasound assessment of detrusor wall thickness in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction due to spinal cord injury: urodynamics made easy? World J Urol, 2013. 31: 659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23073657

536. Silva, J.A., et al. Association between the bladder wall thickness and urodynamic findings in patients with spinal cord injury. World J Urol, 2015. 33: 131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24573904

537. Veenboer, P.W., et al. Diagnostic accuracy of Tc-99m DMSA scintigraphy and renal ultrasonography for detectingrenal scarring and relative function in patients with spinal dysraphism. Neurourol Urodyn, 2015. 34: 513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24706504

538. Przydacz, M., et al. Recommendations for urological follow-up of patients with neurogenic bladder secondary to spinal cord injury. Int Urol Nephrol, 2018. 50: 1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/29569211

539. Lewis, J., et al. A framework for transitioning patients from pediatric to adult health settings for patients with neurogenic bladder. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/272766945.

### 5. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по нейроурологии предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация хранится в базе данных Центрального офиса Европейской ассоциации урологов (ЕАУ). Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 6. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно могут отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по сексуальной функции и репродуктивному здоровью

A. Salonia (председатель), C. Bettocchi, P. Capogrosso, J. Carvalho, G. Corona, M. Dinkelman-Smith, G. Hatzichristodoulou, T.H. Jones, A. Kadioglu, J.I. Martinez-Salamanca, S. Minhas (вице-председатель), E.C. Serefoglu, P. Verze

Помощники в составлении рекомендаций: L. Boeri, A. Cocci, M. Falcone, M. Gül, A. Kalkanli, L.A. Morgado, U. Milenkovic, G. Russo

Отдел клинических рекомендаций: C. Bezuidenhout, EJ. Smith

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: М.Е. Чалый

### 1. Введение

#### 1.1. Цель

Цель настоящих клинических рекомендаций Европейской ассоциации урологов - представить полноценный обзор сексуальной функции и репродуктивного здоровья у взрослых мужчин. Данные рекомендации объединяют опубликованные ранее по отдельности разделы по мужской сексуальной дисфункции, мужскому бесплодию и мужскому гипогонадизму.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по сексуальному и репродуктивному здоровью состоит из многопрофильной команды экспертов, включая урологов, эндокринологов и психолога. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/sexual-and-reproductive-health/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации в печатном виде. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Кроме того, опубликован ряд научных статей. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/sexual-and-reproductive-health/.

#### 1.4. История публикаций

Рекомендации ЕАУ по сексуальной функции и репродуктивному здоровью впервые опубликованы в 2020 г. Настоящие рекомендации представляют собой частичное обновление рекомендаций 2023 г.

#### 1.5. Изменения в рекомендациях 2024 года

В публикацию 2024 г. внесены значительные изменения и реструктурирован весь текст, а также пересмотрены рекомендации.

### 2. Методы

#### 2.1. Введение

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций [1];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмеш ательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [2].

Дополнительнуюинформациюпометодологииможнонайтивобщемразделе«Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/. По указанному адресу также можно посмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

#### 2.2. Рецензирование

Рекомендации по сексуальной функции и репродуктивному здоровью были прорецензированы перед публикацией в 2020 г. Новый раздел по приапизму был прорецензирован в 2021 г. В 2023 г. перед публикацией выполнено рецензирование нового раздела «Аномалии размера полового члена и дисморфофобия». Рабочая группа хотела бы поблагодарить д-ра. Miguel Ricou из отделения Общественной медицины, информации и науки о принятии решений в области здравоохранения, Медицинский факультет, Университет Порто, Португалия, за его опыт и время, уделенные рецензированию раздела «Аномалии размера полового члена и дисморфофобия» с точки зрения биоэтики.

### 3. Мужской гипогонадизм

#### 3.1. Определение, эпидемиология и классификация мужского гипогонадизма

##### 3.1.1. Определение

Мужской гипогонадизм представляет собой клинический синдром, который включает симптомы и биохимические признаки дефицита тестостерона. Гипогонадизм связан с снижением функциональной активности яичек, выработки андрогенов и/или нарушением сперматогенеза [3]. Он развивается в результате нарушения функции яичек (гипергонадотропный или первичный гипогонадизм) или неадекватной стимуляции яичек по гипоталамо-гипофизарной оси (гипогонадотропный или вторичный гипогонадизм, табл. 1). Также описан ряд врожденных и приобретенных заболеваний, оказывающих негативное влияние на действие тестостерона на клеточном уровне. Гипогонадизм может отрицательно сказываться на функции различных органов и приводить к снижению качества жизни [3, 4]. В настоящей главе отдельно рассматривается лечение возрастного андрогенного дефицита (ВАД), а также некоторые аспекты врожденного или препубертатного гипогонадизма.

##### 3.1.2. Эпидемиология

Распространенность гипогонадизма повышается с возрастом. Основными причинами являются центральное ожирение, сопутствующие заболевания (сахарный диабет) и плохое состояние здоровья [5]. Встречаемость гипогонадизма составляет от 11,7 до 12,3 случая на 1000 человек в год [6, 7]. У мужчин младше 80 лет лишь небольшой процент случаев гипогонадизма связан с возрастом, поскольку уровень тестостерона снижается в незначительной степени [5]. У пациентов в возрасте 40-79 лет частота симптоматического гипогонадизма варьирует от 2,1 до 5,7% [6, 8, 9].

Гипогонадизм встречается чаще в отдельных группах, включая пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом, ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), хронической обструктивной болезнью легких, заболеваниями почек и злокачественными опухолями [9]. Низкий уровень тестостерона часто встречается у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа [10, 11], а также при метаболических нарушениях.

Синдром Клайнфельтера представляет собой трисомию, связанную с кариотипом 47, XXY, и является основной генетической причиной первичного (гипергонадотропного) гипогонадизма. Его распространенность составляет от 1 на 500 до 1 на 1000 рожденных живых мальчиков [12-15]. Прижизненный диагноз синдрома Клайнфельтера устанавливается менее чем в 50% случаев [16].

##### 3.1.3. Классификация

Мужской гипогонадизм можно классифицировать по этиологии на первичный и вторичный (табл. 1) [3, 17]. Также описана компенсированная субклиническая форма гипогонадизма, характеризующаяся нормальным уровнем тестостерона и повышенным уровнем ЛГ [18]; ее клиническое значение не определено [18-21].

Согласно классификации, гипогонадизм разделяют на две большие категории: «классический/органический» и «функциональный», часто неправильно описываемый как ВАД [58]. При этом клинические проявления гипогонадизма не зависят от этиологии, хотя могут варьировать по тяжести или возрасту дебюта (см. ниже). Классический гипогонадизм связан с врожденными или приобретенными заболеваниями, вызывающими структурные и/или необратимые нарушения гипофиза и/или яичек. Диагноз функционального гипогонадизма устанавливается при отсутствии органической патологии гипоталамо-гипофизарной-гонадной оси и является как правило следствием сопутствующих заболеваний. Для его лечения необходимо прежде всего скорректировать или уменьшить выраженность основной патологии (например, анорексии у молодых мужчин). Напротив, ВАД представляет собой еще более широкое понятие, охватывающее формы, которые развиваются во взрослом возрасте. Он может иметь органическую или функциональную этиологию и подразделяется на первичный и вторичный [22] (см. ниже). Диагноз ВАД часто устанавливают при отсутствии классических причин гипогонадизма, который становится более распространенным с возрастом, и обычно проявляется, хотя и не всегда, у мужчин возрастом >40 лет. Согласно определению, ВАД должен включать специфические симптомы и биохимические признаки [3, 23].

Наконец, гипогонадизм может быть связан с различными состояниями, приводящими к снижению/отсутствию чувствительности к тестостерону и его метаболитам [3].

В настоящих рекомендациях используется подразделение гипогонадизма на первичный и вторичный с отдельным описанием ВАД.

Данная классификация позволяет врачу правильно подбирать варианты лечения на основании этиологии гипогонадизма. У пациентов с вторичным гипогонадизмом при адекватной терапии теоретически можно добиться восстановления фертильности и нормализации уровня тестостерона, а при первичном гипогонадизме показана только ЗГТ, которая окажет негативное влияние на фертильность вследствие супрессии гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (табл. 1) [3, 17]. Однако также следует понимать, что вне зависимости от причины симптомы и признаки гипогонадизма могут быть одинаковыми. Напротив, они сильно зависят от возраста развития гипогонадизма [24]. Соответственно, если гипогонадизм появляется на ранних этапах, например внутриутробно, фенотип может варьировать от почти полностью женского (полная нечувствительности к андрогенам или ферментные дефекты, блокирующие синтез андрогенов) до различных нарушений вирилизации. В случае пред- или перипубертатного развития гипогонадизма вследствие более легких центральных (изолированный гипогонадотропный гипогонадизм) или периферических дефектов (синдром Клайнфельтера) может наблюдаться позднее начало пубертата с евнухоидным фенотипом. Наконец, когда гипогонадизм развивается после пубертатного возраста и особенно при старении (ВАД; см. ниже), симптомы могут иметь легкую степень и часто ошибочно принимаются за сам процесс старения [24].

Таблица 1. Классификация мужского гипогонадизма
Первичный гипогонадизм (гипергонадотропный гипогонадизм)
Врожденная патология или аномалии развития
Частые причины | Редкие причины
--- | ---
Синдром Клайнфельтера | Редкие хромосомные аномалии: мужские синдромы XX синдром 47,XYY синдром 48,XXYY трисомия по 21-й хромосоме (синдром дауна) Синдром нунана аутосомные транслокации1 дефекты биосинтеза тестостерона Врожденная гиперплазия надпочечников (эктопическая надпочечниковая ткань в яичках; TART-опухоли) нарушение полового развития (дисгенезия гонад) Мутации гена рецептора Лг Миотоническая дистрофия (включая типы I и II) нескорректированный крипторхизм (включая мутации INSL3 и LGR8) Врожденная двусторонняя анорхия Серповидно-клеточная анемия адренолейкодистрофия
Приобретенные заболевания
Лекарственно-индуцированный | Очаговая патология
Химиотерапевтические препараты алкилирующие препараты Метотрексат ингибиторы синтеза тестостерона кетоконазол аминоглутетимид Митотан Метирапон | двусторонняя хирургическая кастрация или травма облучение яичек орхит (включая паротит) аутоиммунная недостаточность яичка перекрут яичка алкоголь/цирроз токсины окружающей среды
Системные заболевания/состояния с поражением гипоталамуса/гипофиза
Хронические системные заболевания* Хроническая органная недостаточность* избыток глюкокортикоидов (синдром кушинга)* Старение* Вич | злокачественные опухоли: лимфома рак яичка повреждение спинного мозга Васкулит инфильтративные заболевания (амилоидоз, лейкемия)
Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный гипогонадизм)
Врожденные нарушения или аномалии развития
Частые причины | Редкие причины
гемохроматоз* | комбинированная недостаточность гормонов гипофиза идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ) с вариантами: ИГГ с нормосмией синдром каллмана изолированные мутации гена ЛГ-β синдром прадера–Вилли
Приобретенные нарушения
Лекарственно-индуцированный | Очаговая патология
Эстрогены тестостерон или андрогенные анаболические стероиды прогестогены (включая ципротерона ацетат) Лекарства, вызывающие гиперпролактинемию: опиаты аналоги или антагонисты гнРг глюкокортикоиды | травматическое повреждение головного мозга опухоли гипофиза (микро/макроаденомы) опухоли гипоталамуса заболевания стебля гипофиза ятрогенные: гипофизэктомия лучевая терапия на область гипофиза или головы Воспалительные и инфекционные заболевания: лимфоцитарный гипофизит инфекции гипофиза гранулематозные заболевания саркоидоз гранулематоз Вегенера другие гранулематозы энцефалит гистиоцитоз Лангерганса гиперпролактинемия вследствие очаговой патологии (образования гипоталамуса или гипофиза)
Системные заболевания/состояния, влияющие на гипоталамус или гипофиз
Хронические системные заболевания* Метаболические заболевания Вич-инфекция Хроническая органная недостаточность Хронический воспалительный артрит избыток глюкокортикоидов (синдром кушинга)* Расстройства питания* упражнения на выносливость острые или критические заболевания Старение* | повреждение спинного мозга перегрузка железом у трансфузионно-зависимых больных (β-талассемия)
Резистентность к андрогенам/снижение биологической активности тестостерона
Врожденная патология или нарушение развития
дефицит ароматазы Болезни кеннеди (спинальная и бульбарная мышечная атрофия) и другие изменения длины CAG-повторов частичная или полная нечувствительность к андрогенам дефицит 5α-редуктазы II типа | Лекарственно-индуцированные
Приобретенные нарушения
Лекарственно-индуцированные | Очаговая патология
Лекарственно-индуцированная блокада рецептора к андрогенам: стероидные антиандрогены ципротерона ацетат спиронолактон нестероидные антиандрогены флутамид бикалутамид нилутамид Лекарственно-индуцированная блокада активности 5α-редуктазы: финастерид дутастерид Лекарственно-индуцированная блокада эстрогеновых рецепторов: кломифен тамоксифен ралоксифен Лекарственно-индуцированная блокада активности ароматазы: летрозол анастрозол экземестан повышенный уровень ГСПГ | Целиакия

* Состояния, воздействующие на уровень центральных и периферических гормонов и приводящие к первичному или вторичному гипогонадизму.

1 Различные аутосомные транслокации в редких случаях могут вызывать гипогонадизм и бесплодие.

В приложении 1 представлено краткое обсуждение физиологии выработки тестостерона.

#### 3.2. Сопутствующие заболевания, связанные с мужским гипогонадизмом

##### 3.2.1. Ожирение

У мужчин с ожирением часто снижен уровень тестостерона. При мужском гипогонадизме увеличивается пропорция жировой ткани, а мышечной массы - уменьшается по сравнению с мужчинами с нормальным уровнем тестостерона [25, 26]. Низкий уровень тестостерона в значительной степени связан с увеличением массы висцерального жира и приводит к отложению жировой ткани в печени и мышцах, способствуя развитию атеросклероза [25, 26].

##### 3.2.2. Метаболический синдром/сахарный диабет 2-го типа

Гипогонадизм часто связан с метаболическим синдромом или его компонентами, включая центральное ожирение, гипергликемия, инсулинорезистентность, дислипидемия и артериальная гипертензия [27].

В ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) показано, что ЗГТ способствует уменьшению инсулинорезистентности, гипергликемии, уровня общего холестерина и холестерина низкой плотности [28-33]. Кроме того, по данным РКИ и реестровых исследований, ЗГТ у пациентов с сахарным диабетом и гипогонадизмом улучшает гликемический контроль, хотя в других РКИ и метаанализах не получено убедительных данных [29, 34, 35]. В крупном плацебоконтролируемом РКИ, включавшем 1007 пациентов с нарушением толерантности к углеводам или впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа и уровнем общего тестостерона <14 нмоль/л, показано, что на фоне ЗГТ снижается пропорция больных сахарным диабетом, вне зависимости от изменения образа жизни [33]. Аналогично, в реестровом исследовании обнаружено, что ЗГТ может приводить к ремиссии сахарного диабета 2-го типа [34]. На фоне ЗГТ уровень холестерина высокой плотности может снижаться, повышаться или оставаться неизменным.

ЗГТ у пациентов с метаболическим синдромом и низким уровнем тестостерона снижает смертность по сравнению с контрольной группой [36, 37], хотя в литературе не представлено убедительных данных.

У мужчин с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа часто встречается эректильная дисфункция (ЭД; до 70% случаев). ЭД имеет многофакторную этиологию, и у 30% пациентов выявляется дефицит тестостерона. По данным ряда исследований, при сахарном диабете 2-го типа это справедливо только в случае выраженного снижения уровня тестостерона (<8 ммоль/л (2,31 нг/мл)) [38]. С патофизиологической точки зрения данный факт объясняется тем, что ЭД преимущественно связана с сосудистыми и неврологическими нарушениями и редко развивается у мужчин без сосудистых заболеваний. По этой причине всем пациентам с ЭД необходимо исключать метаболический синдром. Кроме того, мужчинам с ЭД и сахарным диабетом можно предлагать определение уровня тестостерона.

В плацебоконтролируемых РКИ показано положительное влияние ЗГТ у мужчин с сахарным диабетом на сексуальное влечение и удовлетворенность, без улучшения эректильной функции [29, 38]. Аналогичные результаты получены в метаанализе опубликованных исследований [39]. В крупном РКИ показано, что ЗГТ тестостерона ундеканоатом в течение 2 лет улучшает сексуальную функцию и ЭД у больных с нарушением толерантности к углеводам или впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа и низким уровнем тестостерона (<14 нмоль/л) [33].

ЗГТ приводит к снижению пропорции жировой ткани и увеличению сухой мышечной массы [40]. По данным реестровых исследований, на фоне ЗГТ в течение 11 лет (в/м инъекции тестостерона ундеканоата длительного действия) происходит постепенное, но выраженное снижение массы и окружности талии [41].

##### 3.2.3. Sars-CoV-2/COVID-19

По данным литературы, низкий уровень циркулирующего тестостерона связан с неблагоприятными клиническими показателями у пациентов с COVID-19 [42-49]. В когортном исследовании, посвященном анализу двух крупных академических баз данных, включавших 723 пациентов с COVID-19 в анамнезе, риск госпитализации был выше у мужчин с гипогонадизмом [50]. В метаанализе показано, что низкий уровень тестостерона при госпитализации связан с 4-5-кратным повышением риска перевода в палату интенсивной терапии или летального исхода, после поправки на возможные искажающие факторы [51].

Может ли низкий уровень тестостерона напрямую обуславливать более тяжелое течение COVID-19, по-прежнему остается противоречивым. Соответственно, нельзя исключать возможность того, что низкий уровень тестостерона в острой фазе вирусной инфекции может представлять собой адаптивный и устойчивый механизм для преодоления внешнего повреждения путем выключения тестостерон-зависимых функций, включая репродуктивную, физическую или сексуальную активность, которые не требуются при ухудшении состояния [52, 53]. В метаанализе показано, что в острой фазе инфекции чаще наблюдается вторичный или смешанный гипогонадизм [51].

В исследованиях, посвященных изучению пациентов в фазу восстановления после COVID-19, показана нормализация [54, 55] или стабильно низкий уровень тестостерона в большинстве случаев [56]. В продольном исследовании описано, что повышение уровня тестостерона после COVID-19 происходит в течение 12 месяцев. Как следствие, рекомендуется тщательно наблюдать пациентов после выздоровления для исключения отдаленных андрологических последствий, включая нарушения сперматогенеза и выработки тестостерона [51].

Таблица 2. Основные факторы, связанные с повышением или снижением уровня ГСПГ
Факторы, повышающие уровень ГСПГ | Лекарственные препараты: противосудорожные, эстрогены, гормоны щитовидной железы Гипертиреоз Заболевания печени Старение Курение СПИД/ВИЧ
Факторы, снижающие уровень ГСПГ | Лекарственные препараты: гормон роста, глюкокортикоиды, тестостерон, анаболические андрогенные стероиды Гипотиреоз Ожирение Акромегалия [40] Болезнь Кушинга Инсулинорезистентность (метаболический синдром/сахарный диабет 2 типа) Неалкогольная жировая болезнь печени Нефротический синдром

#### 3.3. Возрастной андрогенный дефицит

Выработка тестостерона уменьшается с возрастом. В исследовании EMAS описано снижение уровня общего тестостерона на 0,4% в год (логарифмическая зависимость уровня гормонов и возраста), а уровня свободного тестостерона - на 1,3% в год [5].

Для описания данного феномена при выявлении гипогонадизма во взрослом возрасте часто используется термин «ВАД». В литературе представлены данные, что различные заболевания и хроническая патология могут влиять на функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, приводя к развитию первичного или, чаще всего, вторичного гипогонадизма во взрослом возрасте и значительно изменяя физиологическое снижение уровня тестостерона, связанное с возрастом. При объединении данных из трех различных волн популяционного обсервационного исследования Massachusetts Male Aging Study (MMAS) показано, что сопутствующие заболевания и ожирение приводят к снижению, а курение связано с тенденцией к повышению уровня общего, свободного и биодоступного тестостерона [57]. Эти результаты подтверждены в исследовании EMAS [5, 19]. На основании литературных данных недавно введена концепция функционального и органического гипогонадизма (см. выше) [58]. Учитывая функциональный характер подавления гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и потенциальную обратимость симптомов на фоне эмпирических мероприятий, таких как снижение веса, необходимость ЗГТ остается под вопросом [58].

##### 3.3.1. Диагностика

Основные диагностические признаки ВАД включают признаки и симптомы гипогонадизма в сочетании с биохимическим подтверждением низкого уровня общего тестостерона в утреннее время в двух и более измерениях, выполненных натощак с помощью достоверного анализа.

##### 3.3.2. Сбор анамнеза

В таблице 3 представлены специфические симптомы, связанные с ВАД. Они имеют неспецифический характер и их необходимо учитывать в контексте клинических и биохимических проявлений. Разработан ряд самостоятельно заполняемых опросников или структурированных шкал для диагностики гипогонадизма. Хотя данные инструменты для сбора анамнеза эффективны в дополнение к биохимическому диагнозу гипогонадизма или при оценке эффективности ЗГТ, их специфичность остается довольно низкой и их не рекомендуется использовать для систематического скрининга мужчин на гипогонадизм [59]. Головная боль и/или расстройства зрения указывают на патологию гипофиза. Операции по поводу крипторхизма или гипоспадии могут указывать на врожденные нарушения. Кроме того, необходимо оценивать в каждом случае хронические и системные сопутствующие заболевания, а также исключать прием лекарств, которые могут влиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (см. табл. 1). При острых заболеваниях развивается функциональный гипогонадизм, и на их фоне нецелесообразно определять уровень общего тестостерона. Тем не менее, необходимо уточнить роль тестостерона при остром заболевании [42, 46, 51, 60]. Кроме того, всегда необходимо обсуждать вопросы фертильности.

Таблица 3. Специфические симптомы, связанные с ВАД
| Нарушения сексуальной функции | Физическое самочувствие | Психологические симптомы
--- | --- | --- | ---
Более специфические | Снижение либидо Эректильная дисфункция ухудшение спонтанных/утренних эрекций | Снижение физической активности трудности при ходьбе > 1 км трудности при наклонах | плохое настроение/ расстройства настроения уменьшение мотивации усталость
Менее специфические | Снижение частоты половых актов Снижение частоты мастурбации отсроченная эякуляция | горячие приливы уменьшение энергии Снижение физической силы/ функции/активности | нарушение концентрации или мнемонических способностей нарушения сна

##### 3.3.3. Физикальное исследование

Поскольку ожирение часто связано с гипогонадизмом (обычно функциональным), всем пациентам рекомендуется определять индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии.

Размер яичек и полового члена, а также наличие вторичных половых признаков дает полезную информацию по общего андрогенному статусу. Кроме того, отношение верхнего сегмента к нижнему (норма >0,92) и размаху рук к росту (норма <1,00) позволяет выявить евнухоидное строение тела, особенно у пациентов с препубертатным гипогонадизмом или пубертатной задержкой. Наконец, перед началом ЗГТ (любого вида) или для подтверждения гипогонадизма всем пациентам необходимо выполнять пальцевое ректальное исследование для исключения изменений ПЖ [61].

##### 3.3.4. Лабораторная диагностика

Уровень тестостерона имеет циркадные вариации, которые сохраняются с возрастом [62, 63]. Он также зависит от приема пищи [64], поэтому его необходимо измерять натощак в утреннее время (от 7 до 11 часов). Кроме того, при получении низкого уровня необходимо всегда выполнять повторный анализ и обязательно перед началом ЗГТ.

Жидкостная хроматография/тандем-масс-спектрометрия представляет собой стандартный и наиболее точный метод оценки уровня половых гормонов. Стандартизированные автоматические платформы для иммуноферментного анализа уровня общего тестостерона имеют хорошую корреляцию с жидкостной хроматографией [65]. Напротив, доступные иммуноферментные анализы не позволяют точно определить уровень свободного тестостерона, поэтому они не рекомендуется для его прямой оценки [66]. Равновесный диализ является самым точным методом для определения уровня общего тестостерона и расчета уровня свободного тестостерона [67]. Кроме того, уровень свободного тестостерона можно рассчитать с помощью математических формул, включающих уровень общего тестостерона, определенного иммуноферментным анализом, ГСПГ и альбумина [68] (http://www.issam.ch/freetesto.htm).

В метаанализах показано, что ЗГТ неэффективна у мужчин с исходным уровнем общего тестостерона более 12 нмоль/л (3,5 нг/мл). Положительный эффект наблюдается только при уровне тестостерона <12 нмоль/л, и он выше при тяжелом гипогонадизме (общий тестостерон <8 нмоль/л). Следовательно, при наличии специфических симптомов уровень общего тестостерона <12 нмоль/л следует рассматривать в качестве порогового значения для начала ЗГТ [40, 69].

При выявлении нарушений, которые могут влиять на уровень ГСПГ, следует рассчитывать уровень свободного тестостерона, чтобы лучше оценить гормональный фон (рис. 1). К сожалению, несмотря на возможную клиническую пользу [70], в исследованиях не валидировано порогового значения свободного тестостерона. В исследовании EMAS показано, что уровень свободного тестостерона <220 пмоль/л (<6,5 нг/дл) сильнее связан с симптомами гипогонадизма, чем уровень общего тестостерона, особенно при показателе последнего с 8,0 до 11,0 нмоль/л [8, 71, 72].

При снижении уровня общего тестостерона необходимо определить уровень ЛГ и пролактина, чтобы правильно оценить причину и исключить возможные органические формы (рис. 1). Оценка уровня ФСГ позволяет дифференцировать первичный и вторичный гипогонадизм [21, 73]. Вследствие отрицательного влияния пролактина на либидо оценка его уровня также входит в скрининг пациентов со снижением сексуального влечения. Кроме того, при наличии специфических симптомов, таких как нарушение зрения, головная боль [74, 75], или подтверждении гиперпролактинемии показана магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза, а также оценка уровня других гормонов гипофиза. МРТ гипофиза также показана при выраженном гипогонадизме (<6 нмоль/л; 1,75 нг/мл) и непропорциональном уровне гонадотропинов (рис. 1) [74-76].

##### 3.3.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике и скринингу возрастного гипогонадизма

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Нарушение сексуальной функции является наиболее специфичным симптомом ВАД | 1a
Диагноз ВАД должен быть основан на специфических признаках и симптомах дефицита тестостерона в сочетании с низким уровнем тестостерона крови | 1a
Достоверный пороговый показатель для диагностики возрастного гипогонадизма составляет 12 нмоль/л (3,5 нг/мл) | 1a
Функциональный гипогонадизм развивается вследствие сопутствующих заболеваний/лекарственных препаратов, который могут влиять на выработку тестостерона во взрослом возрасте. Функциональный гипогонадизм является диагнозом исключения, если не выявлены органические причины | 4
Рассчитанный уровень свободного тестостерона <220 пмоль/л (<6,5 нг/дл) является | 3
пороговым для диагностики ВАД |
Для систематического скрининга ВАД разработаны структурированные опросники | 2a
и самостоятельно заполняемые шкалы, но они имеют низкую специфичность |

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо оценивать сопутствующие заболевания, лекарственные препараты и вещества, которые могут влиять на выработку/действие тестостерона | Сильная
Необходимо определять уровень общего тестостерона в утреннее время натощак (7-11 часов утра) с использованием достоверного метода | Сильная
При уровне тестостерона ниже 12 нмоль/л необходимо определить его повторно как минимум один раз перед назначением ЗГТ. | Сильная
Уровень общего тестостерона 12 нмоль/л (3,5 нг/мл) является достоверным порогом для диагностики ВАД | Сильная
При наличии показаний необходимо определять уровень ГСПГ и рассчитывать уровень свободного тестостерона | Сильная
Для дифференцирования первичного и вторичного гипогонадизма необходимо определять уровень ЛГ и ФСГ | Сильная
При снижении сексуального влечения или других характерных признаках/симптомах и низком или у нижней границы нормы уровне тестостерона необходимо определять уровень пролактина | Сильная
При вторичном гипогонадизме, повышенном уровне пролактина или специфических симптомах образования гипофиза и/или дефиците других гормонов передней доли гипофиза показана МРТ гипофиза | Сильная
МРТ гипофиза показана при выраженном вторичном гипогонадизме (уровень общего тестостерона <6 нмоль/л) | Слабая
Скрининг
Скрининг ВАД показан только при наличии симптомов | Сильная
Для систематического скрининга ВАД необязательно использовать структурированные опросники и самостоятельно заполняемые шкалы, поскольку они имеют низкую специфичность | Сильная

Рис. 1. Диагностика возрастного гипогонадизма

#### 3.4. Лечение классического и возрастного андрогенного дефицита

##### 3.4.1. Показания и противопоказания к лечению возрастного андрогенного дефицита

Пациенты с симптоматическим гипогонадизмом (уровень общего тестостерона <12 нмоль/л) без специфических противопоказаний являются кандидатами на ЗГТ (табл. 4).Абсолютные противопоказания включают нелеченый рак грудной или предстательной железы, а также острые сердечно-сосудистые явления и неконтролируемая или плохо контролируемая застойная сердечная недостаточность [77]. Напротив, выраженные симптомы нарушенного мочеиспускания (СНМ; показатель шкалы IPSS >19 баллов) являются относительным противопоказанием, поскольку в литературе представлено недостаточно информации по отдаленному влиянию ЗГТ [66]. Кроме того, при отягощенном семейном анамнезе по венозной тромбоэмболии требуется дообследование для исключения недиагностированной тромбофилии/гипофибринолиза [78]. В таких случаях перед назначением ЗГТ требуется тщательное консультирование. При уровне гематокрита более 54% необходимо отменить ЗГТ, снизить дозу, изменить форму дозирования или выполнить венесекцию в зависимости от клинической ситуации во избежание потенциальных сердечно-сосудистых осложнений. При более низком гематокрите (48-50%) требуется тщательное обследование, чтобы предотвратить патологическое повышение на фоне ЗГТ, особенно у пациентов группы высокого риска, например с хронической обструктивной болезнью легких или обструктивным апноэ во сне. В исследовании Framingham Heart Study показано, что уровень гематокрита >48% связан с повышением риска ишемической болезни сердца, ССЗ и смертности [79]. Наконец, ЗГТ подавляет выработку гонадотропинов и эндогенную секрецию тестостерона, а также сперматогенез [80], поэтому она противопоказана мужчинам, желающим сохранить фертильность [81]. Вторичный гипогонадизм характеризуется низким или непропорционально нормальным уровнем гонадотропинов, поэтому, если необходимо сохранить фертильность, целесообразно восполнить недостаток гонадотропинов аналогами ФСГ и ЛГ [82].

Таблица 4. Основные противопоказания к терапии тестостероном
Абсолютные противопоказания | Местнораспространенный или метастатический рак предстательной железы (РПЖ) Рак грудной железы Желание сохранить фертильность Гематокрит > 54% Неконтролируемая или плохо контролируемая сердечная недостаточность
Относительные противопоказания | Показатель шкалы IPSS > 19 баллов Исходный гематокрит 48-50% Отягощенный семейный анамнез по венозной тромбоэмболии

##### 3.4.2. Эффективность заместительной гормональной терапии

##### 3.4.2.1. Сексуальная дисфункция

К основным симптомам гипогонадизма относят расстройства сексуальной функции [3, 8, 83, 84]. Получены убедительные данные о том, что ЗГТ у пациентов с гипогонадизмом (уровень общего тестостерона <12 нмоль/л) оказывает положительное влияние на несколько аспектов сексуальной жизни. При этом не доказано, что ЗГТ эффективна в лечении сексуальной дисфункции у эугонадных мужчин [69, 85-87]. Положительное влияние на сексуальную функцию больше связано непосредственно с нормализацией уровня тестостерона, чем с используемой формой дозирования [87, 88].

По данным метаанализа плацебоконтролируемых РКИ, в которых в качестве инструмента для оценки эффективности использовали Международный индекс эректильной функции (МИЭФ), ЗГТ улучшает эректильную функцию, а при тяжелом гипогонадизме (уровень общего тестостерона <8 нмоль/л) эффективность выше, чем при менее выраженном (уровень общего тестостерона <12 нмоль/л) [69]. Аналогичные результаты получены по улучшению сексуального влечения, однако выраженность эффекта ниже при наличии метаболических нарушений (сахарного диабета и ожирения). Кроме того, клинически значимое улучшение на фоне ЗГТ в режиме монотерапии наблюдается только у пациентов с ЭД легкой степени [69]. Эти результаты подтверждены в обновленном анализе [89] и недавно опубликованном Кокрейновском обзоре [1970]. В подтверждение этих данных в исследовании не меньшей эффективности «Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men (TRAVERSE)» показано, что ЗГТ в виде геля позволяет улучшить сексуальную активность и половое влечение, и уменьшить выраженность симптомов гипогонадизма у мужчин среднего и пожилого возраста с гипогонадизмом (уровень общего тестостерона <10,4 нмоль/л) с исходными ССЗ или высоким риском их развития. При этом терапия не влияла на эректильную функцию [90].

По сравнению с группой плацебо также отмечается улучшение других параметров сексуальной функции, включая частоту половых актов, оргазмическую функцию и общую удовлетворенность [68, 89]. У пациентов с сопутствующими заболеваниями, например сахарным диабетом, на фоне ЗГТ наблюдается умеренное улучшение сексуальной функции, и им, вероятно, следует дополнительно назначить ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) [3, 87]. В метаанализе, включавшем 913 пациентов из 8 РКИ, показано, что комбинированная терапия (тестостерон + ингибиторы ФДЭ-5) превосходит по эффективности монотерапию ингибиторами ФДЭ-5 в улучшении эректильной функции [92]. Следует отметить, что положительный эффект комбинированной терапии тестостероном и ингибиторами ФДЭ-5 полностью не изучен [85]. Кроме того, отсутствует информация о комбинированном использовании тестостерона и других препаратов для лечения ЭД [3, 87].

В исследовании Sexual Function Trial of the Testosterone Trials (одном из самых крупных плацебоконтролируемых исследований ЗГТ) описано стабильное улучшение 10 из 12 показателей сексуальной активности у пожилых мужчин (>65 лет) с гипогонадизмом, в особенности частоты половых актов, мастурбации и ночных эрекций (по данным опросника PDQ-Q4) [93, 1973]. Хотя выраженность улучшения была пропорциональна увеличению уровня общего тестостерона, свободного тестостерона и E2, авторы не смогли определить пороговый уровень [94]. Кроме того, в исследовании 220 мужчин с метаболическим синдромом с или без сахарного диабета 2-го типа показано улучшение сексуальной функции у пациентов с исходными нарушениями по данным шкалы МИЭФ, а также увеличение либидо и сексуальной удовлетворенности [29].

##### 3.4.2.2. Жизненная активность и физическая сила

Хорошо изучена роль тестостерона в стимулировании роста мышц и мышечной силы. Благодаря этому андрогенные анаболические стероиды используются для улучшения результатов и повышения физических возможностей в ряде соревновательных видов спорта [95]. На фоне ЗГТ у мужчин с гипогонадизмом наблюдается повышение мышечной массы и уменьшение жировой массы при незначительном влиянии на массу тела [40]. Тем не менее роль ЗГТ у пожилых мужчин с ограниченной подвижностью до конца не определена. В исследовании National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2004 гг. [96] не выявлено связи между уровнем общего тестостерона и физической активностью. Пропорция мужчин без ожирения с физической активностью в наивысшем тертиле с уровнем тестостерона на нижней границе или ниже нормы была ниже, чем у мужчин из наименьшего тертиля по физической активности. По данным исследования TTrials, ЗГТ не увеличивает пропорцию мужчин, чья дистанция ходьбы за 6 минут повысилась более чем на 50 м, и не способствует абсолютному увеличению дистанции, проходимой 387 мужчинами, включенными в исследование физических возможностей [93]. Однако при анализе всей популяции исследования TTrials показано хотя и небольшое, но статистически значимое улучшение обоих параметров [93]. Аналогичные результаты получены в исследовании Vitality Trial [93]. Аналогично, в метаанализе, включавшем 2043 пациента старше 60 лет, не описано увеличения мышечной силы на фоне ЗГТ по сравнению с плацебо [97].

##### 3.6.2.3. Настроение и когнитивная функция

В ряде обсервационных исследований показана взаимосвязь между депрессивными симптомами, снижением качества жизни и гипогонадизмом [98, 99]. Однако до сих пор не определена специфическая взаимосвязь между гипогонадизмом и встречаемостью депрессии [99]. Лишь в отдельных плацебоконтролируемых РКИ оценивали влияние ЗГТ на депрессивные симптомы. В исследовании TTrials с использованием нескольких инструментов оценки показано, что ЗГТ улучшает настроение и депрессивные симптомы как непрерывные показатели [93]. При этом выраженность эффекта была небольшой. Аналогично, в самом крупном метаанализе доступных исследований, включавшем 1890 мужчин с гипогонадизмом из 27 РКИ (исходный уровень общего тестостерона <12 нмоль/л или свободного тестостерона <225 пмоль/л), выявлено положительное влияние ЗГТ, особенно у пациентов с менее выраженными симптомами [100]. В исследовании BLAST по ЗГТ у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа показано, что наличие депрессии уменьшает положительное роль ЗГТ в отношении сексуальной дисфункции [35].

В литературе не представлено достаточно убедительных данных по влиянию ЗГТ на качество жизни. Хотя по данным метаанализов эффективность ЗГТ выше, чем у плацебо, низкая выраженность эффекта снижает научную значимость данных результатов [88, 101].

Роль ЗГТ у пациентов с когнитивным нарушением изучена в еще меньшей степени. В исследовании TTrials оценивали возможное улучшение когнитивной функции на фоне ЗГТ у 493 пациентов с нарушением памяти, связанным с возрастом. В окончательном анализе не показано положительного влияния ЗГТ на улучшение когнитивной функции [93]. В метаанализе, включавшем 17 исследований (n = 1438; средний возраст 70,4 года, средний период наблюдения 45,6 недели), не описано влияния ЗГТ на когнитивные домены [102].

##### 3.4.2.4. Строение тела и метаболический профиль

У больных с возрастным гипогонадизмом выше пропорция жировой ткани и ниже масса мышечной ткани по сравнению с мужчинами с нормальным уровнем тестостерона [103]. Основной эффект низкого уровня тестостерона заключается в увеличении массы висцерального жира и отложении жировой ткани в печени и мышцах; также он способствует развитию атеросклероза [25]. Как отмечалось выше, в ряде публикаций показано уменьшение пропорции жировой ткани и увеличение пропорции мышечной массы на фоне ЗГТ [104]. Кроме того, ЗГТ также приводит к снижению окружности талии, массы тела и ИМТ, и эти изменения более выражены через 12 месяцев терапии [104-106]. В РКИ T4DM с 2-летним наблюдением показано, что ЗГТ в комбинации с изменением образа жизни более эффективна в уменьшении окружности талии, общей жировой массы и массы абдоминального жира, а также увеличении общей мышечной силы и силы мышц недоминантной руки по сравнению с программой изменения образа жизни без ЗГТ [33]. Кроме того, наблюдается тенденция к снижению веса, хотя различие не достигло статистической значимости. Вероятно, это связано с одновременным увеличением мышечной и уменьшением жировой массы. Однако следует понимать, что эти результаты получены преимущественно в реестровых и обсервационных исследованиях, в которых были серьезные ограничения из-за риска искажений при отборе пациентов для нерандомизированного назначения ЗГТ. Соответственно в РКИ показано только уменьшение пропорции жировой ткани и симметричное увеличение пропорции мышечной массы на фоне ЗГТ без изменения массы тела [33]. Хотя описана тенденция к уменьшению массы тела, различие не достигло статистической значимости. Это вероятно связано с увеличением мышечной массы и уменьшением массы жировой ткани. Тем не менее, необходимо учитывать, что опубликованные результаты получены в основном из реестров и обсервационных исследований, в которых имеется серьезный риск искажений при отборе в связи с отсутствием рандомизации в группу ЗГТ. Соответственно, в РКИ показано только уменьшение жировой массы и сопоставимое увеличение сухой массы без изменения общей массы тела [40]. В метаанализ включено 17 исследований, посвященных изучению влияния ЗГТ на ряд метаболических показателей у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и/или метаболическим синдромом [39]. В соответствии с данными для общей популяции, ЗГТ способствует улучшению строения тела как при сахарном диабете 2-го типа, так и при метаболическом синдроме, не влияя на массу тела. Аналогичные положительные результаты получены в отношении гликемии натощак и инсулинорезистентности (индекс HOMA), хотя изменение уровня гликированного гемоглобина и липидного профиля более противоречиво [39].

##### 3.6.2.5. Костная ткань

Минерализация костной ткани происходит при нормальном уровне половых гормонов [107]. Несмотря на слабую связь между гипогонадизмом легкой степени и остеопенией/остеопорозом, тяжелый гипогонадизм (уровень общего тестостерона <3,5 нмоль) часто сопровождается потерей костной ткани и остеопорозом, независимо от возраста пациента [107]. В трех независимых метаанализах показано положительное влияние ЗГТ на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) с наиболее выраженными изменениями на уровне поясничного отдела позвоночника [108-110]. Примечательно, что в последнем метаанализе получены новые данные о более выраженном влиянии тестостерона на МПКТ у пациентов с сахарным диабетом [110], у которых повышен риск гипогонадизма и перелома костей [39, 111, 112]. Результаты исследования TTrials и T4DM подтверждают, что ЗГТ способствует повышению МПКТ у возрастных мужчин с гипогонадизмом, особенно в поясничном отделе позвоночника [93, 113]. При этом в литературе не представлено убедительных данных, чтобы оценить непосредственное влияние ЗГТ на риск переломов костей [107]. Необходимо учитывать, что между группами не отмечалось различий в риске остеопоротических переломов (тазобедренного сустава, запястья, плечевой кости, позвоночника). Также следует отметить, что эти результаты описаны пациентами и их нужно внимательно проанализировать. Кроме того, не изучена роль ЗГТ в качестве дополнительного лечения к антирезорбтивным препаратам у пациентов с гипогонадизмом и высоким риском переломов. По этой причине антирезорбтивная терапия в режиме монотерапии является первой линией у мужчин с гипогонадизмом и высоким риском переломов. Комбинация антирезорбтивной терапии и ЗГТ показана только при наличии симптомов гипогонадизма.

##### 3.4.2.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по эффективности заместительной гормональной терапии

Резюме по данным литературы
ЗГТ терапия эффективна при легких формах ЭД и снижении либидо у мужчин с гипогонадизмом ЗГТ положительно влияет на другие симптомы сексуальной дисфункции, включая частоту половых актов, оргазмическую функцию и общую удовлетворенность
ЗГТ способствует увеличению мышечной массы, снижению жировой массы и уменьшению инсулинорезистентности
ЗГТ позволяет снизить вес, окружность талии и улучшить липидный профиль, но в литературе не представлено убедительных данных
ЗГТ эффективна при депрессивных симптомах легкой степени у мужчин с гипогонадизмом
ЗГТ позволяет повысить МПКТ, но не получено данных о снижении риска переломов

Рекомендации | СР
--- | ---
ЗГТ не показана мужчинам с эугонадизмом | Сильная
ЗГТ является методом первой линии у пациентов с симптоматическим гипогонадизмом и ЭД легкой степени | Сильная
При более тяжелой степени ЭД показана комбинированная терапия ингибиторами ФДЭ-5 и ЗГТ, поскольку она превосходит по эффективности ЗГТ в режиме монотерапии | Слабая
Для лечения тяжелых депрессивных симптомов и остеопороза показана стандартная терапия | Сильная
ЗГТ не показана для улучшения строения тела, снижения веса и улучшения кардиометаболического профиля | Слабая
ЗГТ не показана возрастным мужчинам для улучшения когнитивной функции и физической силы | Сильная

##### 3.4.3. Выбор терапии

##### 3.4.3.1. Факторы образа жизни

Как указано выше, функциональный гипогонадизм часто связан с ожирением и метаболическими расстройствами [114]. По этой причине снижение веса и изменение образа жизни являются первичным подходом при гипогонадизме у мужчин с избыточной массой или ожирением. В метаанализе подтверждено, что низкокалорийная диета способствует уменьшению выраженности вторичного гипогонадизма, связанного с ожирением, за счет увеличения уровня общего и свободного тестостерона, уменьшения уровня эстрогенов и восстановления нормального уровня гонадотропинов крови [115]. Эти данные подтверждены в обновленном метаанализе, согласно которому повышение уровня тестостерона связано со снижением веса [116]. Аналогичные результаты можно получить посредством физической активности, которая связана с длительностью нагрузки по расписанию и достигнутым снижением веса [116]. При этом следует понимать, что на фоне низкокалорийной диеты и физической активности происходит довольно умеренное повышение уровня тестостерона (1-2 нмоль/л) [115, 116]. Кроме того, через три года восстанавливается 60-86% от снижения веса, а через пять лет - 75-121% [117]. Изменение образа жизни представляет собой важный и необходимый аспект при ожирении. Дополнительная ЗГТ у мужчин с ожирением способствует уменьшению выраженности симптомов гипогонадизма, которого не наблюдается только при изменении образа жизни [82]. В ряде публикаций показана более высокая эффективность изменения образа жизни в комбинации с ЗГТ у пациентов с симптоматическим гипогонадизмом [103]. В настоящее время продолжается крупное плацебоконтролируемое РКИ, в котором сравнивают снижение встречаемости сахарного диабета 2-го типа и толерантности к глюкозе через два года на фоне комбинации ЗГТ с изменениями образа жизни и изменений образа жизни в качестве единственной меры [33]. Примечательно, что снижение веса на фоне агонистов рецепторов (АР) глюкагоноподобного пептида-1 приводит к более выраженному повышению уровня тестостерона по сравнению с диетой [1972].

##### 3.4.3.2. Лекарственная терапия

В таблице 5 представлено несколько форм дозирования тестостерона. Прямого сравнения между различными препаратами не проводилось. Необходимо подробно информировать пациентов, которым планируется ЗГТ, о недостатках и преимуществах всех доступных препаратов тестостерона. Выбор зависит от клинической ситуации, доступности форм дозирования, потребностей и ожиданий пациента [22, 118].

##### 3.4.3.2.1. пероральные препараты тестостерона

Этерификация тестостерона длинноцепочечными жирными кислотами (тестостерона ундеканоат) способствует всасыванию препарата в кишечнике через лимфатическую систему в обход печени. Данная форма дозирования в виде эфира с олеиновой кислотой доступна с 1970-х гг. и недавно была изменена на смесь касторового масла и пропиленгликоля лаурата (TU caps), чтобы препарат не подвергался деградации при комнатной температуре [22, 118]. Основным ограничением остается низкая биодоступность, которая в значительной степени зависит от количества употребляемого жира [22, 118]. Федеральная служба США по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрила новую формулу дозирования перорального тестостерона ундеканоата, с целью повышения биодоступности [119]. По данным литературы, капсулы TU обеспечивают стабильный уровень тестостерона в течение 24 часов более чем у 80% пациентов с гипогонадизмом, способствуя статистически значимому улучшению по всем доменам сексуальной функции во все временные точки по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, препарат имеет прекрасный профиль безопасности [119]. Недавно FDA одобрило новую пероральную форму, которая содержит витамин E, эфиры фитостерола, ПЭГ-40-гидрогенизированное касторовое масло и пропиленгликоль монолаурат [119]. Для всех новых пероральных форм дозирования описано небольшое повышение артериального давления. В этой связи FDA потребовало внести предупреждение в черной рамке в инструкцию к препаратам [119].

Местеролон представляет собой производное 5а-ДГТ для перорального приема. Как и ДГТ, он не превращается в эстрогены и может применяться в течение небольшого периода времени по специфическим показаниям, например при болезненной гинекомастии. Однако отсутствие полного спектра биологической активности ограничивает его длительное применение [22].

##### 3.4.3.2.2. парентеральные препараты тестостерона

Инъекционные препараты тестостерона можно классифицировать по периоду полувыведения (табл. 5). Тестостерона пропионат представляет собой эфир короткого действия, который вводится в раздельных дозах (обычно по 50-100 мг каждые 2-3 дня), что является основным ограничением к его применению [22, 118]. Ципионат и энантат тестостерона являются препаратами короткого действия, которые вводят каждые 2-4 недели. В ряде стран доступна форма дозирования, содержащая комбинацию эфиров тестостерона (ундеканоат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат), которая обеспечивает постепенное выделение тестостерона в кровоток. Данные препараты отличаются сильными колебаниями уровня тестостерона крови, часто плохо переносятся пациентами и приводят к таким побочным эффектам, как полицитемия [22, 118, 120]. В настоящее время широко доступны инъекционные формы тестостерона ундеканоата длительного действия [22, 118]; они имеют очень хороший профиль безопасности/эффективности, позволяя получить стабильный уровень тестостерона при введении 1000 мг каждые 12 недель после 6 недель нагрузочной дозы. После 3-5 инъекций можно перейти на введение каждые 10-14 недель, в зависимости от уровня тестостерона непосредственно перед следующей инъекцией для его поддержания в терапевтическом диапазоне (обычно от 12 до 18 нмоль/л перед введением) [22, 118, 121].

##### 3.4.3.2.3. трансдермальные препараты тестостерона

Среди доступных трансдермальных форм дозирования чаще всего применяется гель с тестостероном. Гель быстро всасывается роговым слоем кожи, создавая резервуар в подкожных тканях, из которого тестостерон постепенно выделяется в кровь в течение 24 часов после аппликации. Данные препараты позволяют нормализовать уровень тестостерона и имеют прекрасный профиль безопасности [22, 118].

Появление специфических систем и кожных энхансеров способствует усилению всасывания препарата через кожу, позволяя снизить побочные эффекты. Местные нежелательные реакции развиваются реже, чем при использовании пластыря, однако сохраняется риск передачи тестостерона при тесном контакте с поверхностью кожи. Для снижения риска рекомендуется закрывать поверхность кожи одеждой или наносить гель на поверхности, контакт с которыми обычно ограничен (внутренняя поверхность бедра) [22, 118]. Кроме того, для снижения общего количества наносимого геля и остающихся на коже частиц разработаны новые формы дозирования с концентрацией тестостерона 1,62-2% [22, 118]. Другой трансдермальной формой является топический спиртовой 2% раствор, который наносится в подмышечную впадину 1 раз в сутки с помощью дозированного аппликатора [22, 118]. В Европе этот препарат не зарегистрирован. Для оптимального дозирования необходимо контролировать уровень тестостерона. Анализ крови выполняют через 2-4 часа после нанесения геля. Пиковый уровень всасываемого тестостерона используют в качестве референтного показателя для адекватного терапевтического уровня. Следует отметить, что уровень тестостерона после аппликации может варьировать, поэтому его необходимо измерять повторно, особенно если в месте забора крови случайно попадается гель, что приводит к ложно-завышенному результату.

В ряде стран Европы доступен ДГТ в виде 2,5% гидроалкогольного геля. Он быстро всасывается, создавая стабильную концентрацию в течение двух-трех дней [22, 118]. Как и местеролон, ДГТ не подвергается ароматизации, но эффективен при определенных заболеваниях, например гинекомастии и микрофаллосе [22, 118].

##### 3.4.3.2.4. трансмукозные лекарственные формы

В некоторых странах по-прежнему доступна буккальная система дозирования. Она состоит из мукоадгезивной таблетки с замедленным высвобождением, которую необходимо наносить на десну на верхней челюсти два раза в день. Таблетки не растворяются во рту полностью, и их необходимо удалять через 12 часов. Данный препарат восстанавливает уровень тестостерона до физиологических значений с минимальными или временными побочными явлениями, включая отек десен, появление волдырей и гингивит [22, 118].

В ряде стран, включая США и Канаду, доступен гель для назального применения. Он применяется два-три раза в сутки с помощью специальной дозированной помпы. Нанесение занимает мало времени, неинвазивно, удобно и не связано с риском вторичной передачи, характерной для других топических форм дозирования [22, 118]. Согласно предварительным результатам, интраназальный тестостерон в меньшей степени вызывает снижение выработки гонадотропинов и повышение гематокрита [122].

##### 3.4.3.2.5. подкожное депо

В США, Великобритании и Австралии доступны гранулы с тестостероном для имплантации. Данная форма дозирования имеет наиболее длительное действие, от 4 до 7 месяцев. При этом процедура является инвазивной, и пациенты могут от нее отказаться [22, 118].

##### 3.4.3.2.6. антиэстрогены

Антиэстрогены, включая селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) и ингибиторы ароматазы, применяются по нерецептурным показаниям для восстановления уровня тестостерона и фертильности у мужчин с вторичным функциональным гипогонадизмом или идиопатическим бесплодием. Механизм действия основан на подавлении гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси эстрогенами, по причине чего они особенно эффективны у мужчин с ожирением и метаболическими расстройствами [116, 123]. В этом случае гипотеза состоит в том, что избыток жировой ткани приводит к повышению активности ароматазы и уровня эстрогенов, вызывая нарушение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [114]. Такой механизм действия требует нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, и данные препараты неэффективны при первичном или вторичном органическом гипогонадизме. В клинической практике применяются два СРЭМ, которые связывают рецепторы эстрогенов за счет агонистического или антагонистического эффекта, в зависимости от ткани-мишени, и ингибиторы ароматазы, которые препятствуют превращению андрогенов в эстрогены [22, 118]. К настоящему времени опубликовано недостаточно данных. Все препараты применяются по нерецептурным показаниям, а СРЭМ, благодаря своему антагонистическому действию на венозные сосуды, повышают риск венозной тромбоэмболии [22, 118]. Необходимо информировать пациентов об этом риске, несмотря на отсутствие публикаций. При длительном применении данных препаратов снижается МПКТ и может развиваться остеопороз, что приводит к увеличению риска переломов.

##### 3.6.3.2.7. Гонадотропины

Стандартом для пациентов с вторичным гипогонадизмом, которые хотят сохранить фертильность, является терапия гонадотропинами (табл. 5) [22, 118]. Рекомбинантные препараты ХГЧ и ЛГ не сопоставимы по эффективности с препаратами, выделенными из мочи [118]. По данным метаанализа, комбинация ХГЧ и ФСГ превосходит по эффективности монотерапию каждым из препаратов. Как и ХГЧ, применение рекомбинантного ФСГ не дает преимуществ по сравнению с препаратами, выделенными из мочи [121].

Таблица 5. Доступные препараты для лечения гипогонадизма
Форма дозирования | Химическая структура | Период полувыведения | Стандартная дозировка | Преимущества | Недостатки
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Гонадотропины
Хорионический гонадотропин
Экстрактивный | ХГЧ, выделенный из мочи беременных женщин | Не применимо | 1000-2000 МЕ 3 раза в неделю | Низкая стоимость | Несколько введений в неделю
Рекомбинантный | Человеческий рекомбинантный ХГЧ | Не применимо | Нет данных у мужчин | Не применимо |
Лютеинизирующий гормон
Рекомбинантный | Человеческий рекомбинантный ЛГ | Не применимо | Нет данных у мужчин | Не применимо |
Фолликулостимулирующий гормон
Экстрактивный | ФСГ, выделенный из мочи беременных женщин | Не применимо | 75-150 МЕ 3 раза в неделю | Высокая стоимость | Несколько введений в неделю
Рекомбинантный | Человеческий рекомбинантный ФСГ | Не применимо | 75-150 МЕ 3 раза в неделю | Высокая стоимость | Несколько введений в неделю
Препараты тестостерона
Пероральные
Тестостерона ундеканоат | 17-а-гидрокси- лированный | 4 часа | 120-240 мг 2-3 р/сут | Уменьшение эффекта первого прохождения через печень. Удобство приема. Титруемая доза | Непредсказуемая абсорбция в зависимости от употребления жирной пищи. Необходимо принимать во время еды
Тестостерона ундеканоат с самоэмульгирующейся системой доставки | 17-а-гидрокси- лированный | 2-5 часов | 100-237 мг 2 р/сут | Удобство приема. Титруемая доза. Возможность быстрой отмены при развитии побочных эффектов | Побочные эффекты со стороны желудочнокишечного тракта. Повышение артериального давления
Местеролон | 1а-метил-4, 5а-дигидрокситестостерон | 12 часов | 50-100 мг 2-3 р/сут | Удобство приема. Титруемая доза. Эффективен при гинекомастии | Не ароматизируется
Парентеральные
Тестостерона энантат | 17-а-гидроксилированный | 4-5 дней | 250 мг каждые 2-3 недели | Низкая стоимость. Препараты короткого действия позволяют отменить терапию при развитии побочных эффектов | Колебания уровня тестостерона. Несколько инъекций. Относительный риск полицитемии
Тестостерона ципионат | 17-а-гидроксилированный | 8 дней | 200 мг каждые 2-3 недели | Низкая стоимость. Препараты короткого действия позволяют отменить терапию при развитии побочных эффектов | Колебания уровня тестостерона. Несколько инъекций. Относительный риск полицитемии
Тестостерона пропионат | 17-а-гидроксилированный | 20 часов | 100 мг каждые 2 дня | Низкая стоимость. Препараты короткого действия позволяют отменить терапию при развитии побочных эффектов | Колебания уровня тестостерона. Несколько инъекций. Относительный риск полицитемии
Смесь эфиров тестостерона Пропионат (30 мг) Фенилпропионат (60 мг) Изокапроат (60 мг) Деканоат (100 мг) |  | 4-5 дней | 250 мг каждые 3 недели | Колебания уровня тестостерона. Несколько инъекций. Относительный риск полицитемии | Колебания уровня тестостерона. Несколько инъекций. Относительный риск полицитемии
Тестостерона ундеканоат в касторовом масле | 17-а-гидроксилированный | 34 дня | 1000 мг каждые 10-14 недель *750 мг каждые 10 недель | Стабильный уровень тестостерона без колебаний. Препараты длительного действия. Реже вводится | Боль в месте введения. Препараты длительного действия не позволяют быстро отменить терапию при развитии побочных эффектов
Хирургические импланты | Тестостерон | - | 4-6 имплантов по 200 мг с длительностью действия до 6 месяцев | Препараты длительного действия и стабильный уровень тестостерона | Инвазивная процедура установки. Риск выпадения имплантов и раневой инфекции
Трансдермальные
Пластырь с тестостероном | Тестостерон | 10 часов | 50-100 мг/сут |  | Раздражение кожи. Ежедневное применение
Гель с 1-2% тестостероном | Тестостерон | 6 часов | 50-100 мг/сут |  | Может передаваться при близком контакте. Ежедневное применение
2% раствор тестостерона для нанесения в подмышечную впадину | Тестостерон | Не применимо | 60-120 мг/сут |  | Может передаваться при близком контакте. Ежедневное применение
Гель с 2,5% ДГТ | ДГТ | Не применимо | 34-70 мг/сут |  | Может передаваться при близком контакте. Ежедневное применение. Не ароматизируется
Трансмукозные
Буккальная система тестостерона | Тестостерон | 12 часов | 60 мг 3 р/сут |  | Раздражение ротовой полости. Прием 2 р/сут. Неприятный вкус
Назальный тестостерон | Тестостерон | 6 часов | 33 мг 3 р/сут |  | Раздражение полости носа. Требует нескольких введений

##### 3.4.3.2.8. Резюме по данным литературы и рекомендации по выбору терапии при возрастном гипогонадизме

Резюме по данным литературы
Снижение веса на фоне низкокалорийной диеты приводит к небольшому повышению уровня тестостерона
Гель тестостерона и инъекционные препараты тестостерона ундеканоата длительного действия имеют оптимальный профиль безопасности
Для восстановления фертильности у мужчин с вторичным гипогонадизмом показаны препараты гонадотропинов

Рекомендации | СР
--- | ---
По показаниям необходимо устранять органические причины гипогонадизма (образования гипофиза, гиперпролактинемия и т.д.) | Сильная
Перед назначением ЗГТ показано изменение образа жизни и снижение веса (при ожирении); отмена препаратов, влияющих на выработку тестостерона (если возможно); лечение сопутствующих заболеваний | Слабая
Необходимо подробно информировать пациента о преимуществе и побочных эффектах каждого варианта терапии. Выбор препарата тестостерона проводится совместно с пациентом после подробного обсуждения | Сильная
Целью ЗГТ является восстановление нормального уровня тестостерона до средневозрастного диапазона для молодых мужчин | Слабая
При назначении ЗГТ вначале следует использовать гель тестостерона вместо депоформ длительного действия, чтобы можно было скорректировать дозу или отменить терапию в случае развития нежелательных явлений | Слабая

#### 3.5. Безопасность лечения гипогонадизма и наблюдение пациентов

##### 3.5.1. Гипогонадизм и нарушение фертильности

Целью фармакологического лечения гипогонадизма является повышение уровня тестостерона. Первый способ заключается в назначении экзогенного тестостерона. Хотя он эффективен в лечении клинических симптомов гипогонадизма, тестостерон также подавляет выработку гонадотропинов в гипофизе, что приводит к нарушению сперматогенеза и созревания сперматозоидов [124]. По этой причине ЗГТ противопоказана мужчинам с гипогонадизмом, которые обращаются по поводу бесплодия [81]. Терапия гонадотропинами позволяет поддерживать нормальный уровень тестостерона и восстановить выработку сперматозоидов при вторичном гипогонадизме [3].

##### 3.5.2. Рак грудной железы

В исследованиях in vitro и in vivo убедительно показано, что развитие рака грудной железы в значительной степени зависит от тестостерона и/или его превращения в E2 посредством различных механизмов и сигнальных путей [125]. Соответственно СМЭР по-прежнему имеют важное значение в лечении рака грудной железы [125]. В литературе не опубликовано данных по роли ЗГТ у пациентов, которым проведено успешное лечение рака грудной железы; по этой причине наличие в анамнезе или в настоящее время рака данной локализации следует рассматривать в качестве абсолютного противопоказания к ЗГТ.

##### 3.5.3. Симптомы нарушенного мочеиспускания/доброкачественная гиперплазия предстательной железы

В исследовании, включавшем 60 пациентов, получавших ЗГТ в течение 6 месяцев, не выявлено различий в объеме остаточной мочи и ПЖ, однако выраженность накопительных симптомов по шкале IPSS уменьшилась, несмотря на повышение уровня ПСА. Более высокий исходный объем ПЖ был прогностическим фактором уменьшения выраженности СНМ [126]. Более высокий исходный объем ПЖ является прогностическим фактором уменьшения выраженности СНМ. Аналогично, по данным плацебо-контролируемого РКИ, включавшего 120 пациентов с гипогонадизмом (уровень общего тестостерона <12 нмоль/л) и метаболическим синдромом, которые ожидали операции по поводу ДГПЖ, ЗГТ не влияет на выраженность СНМ по сравнению с плацебо. Напротив, в лечебной группе отмечалось уменьшение ультразвуковых признаков воспаления и экспрессии ряда провоспалительных генов [127]. В исследовании с длительным наблюдением, включавшем 428 пациентов, получавших ЗГТ в течение 8 лет, показано уменьшение показателя шкалы IPSS, отсутствие изменений Qмакс и объема остаточной мочи, а также увеличение объема ПЖ [128]. В аналогичном анализе реестра Registry of Hypogonadism in Men (RHYME), включавшем 999 пациентов с длительностью наблюдения 3 года, не выявлено различий в уровне ПСА и общем показателе шкалы IPSS в группе ЗГТ по сравнению с контрольной группой [129]. Такие же результаты получены в итальянском реестре (SIAMO-NOI), включавшем 432 пациентов с гипогонадизмом из 15 центров [130]. Таким образом, в опубликованных метаанализах не выявлено изменений выраженности СНМ по сравнению с плацебо [131-137]. На основании последних публикаций нельзя рекомендовать отказ от ЗГТ у пациентов с гипогонадизмом и ДГПЖ/СНМ; напротив, в ряде публикаций показана эффективность ЗГТ. Единственное опасение вызывают пациенты с СНМ тяжелой степени (показатель шкалы IPSS >19 баллов), поскольку их, как правило, не включали в РКИ, что ограничивает интерпретацию отдаленных результатов по безопасности [61].

##### 3.5.3. Симптомы нарушенного мочеиспускания/доброкачественная гиперплазия предстательной железы

В большом количестве исследований не показано связи между более высоким уровнем тестостерона крови и РПЖ [138]. С другой стороны, в аналитических исследованиях, посвященных изучению связи между низким уровнем тестостерона и риском РПЖ, показано, что при очень низком уровне свободного тестостерона снижен риск развития РПЖ низкой/промежуточной степени злокачественности, но статистически незначимо повышен риск развития РПЖ высокой степени злокачественности [138]. Аналогичные результаты получены в более ранних исследованиях, например Health Professionals Follow-up Study, PCPT и Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE), с различной статистической значимостью данных [139].

В последнем метаанализе, включавшем 27 плацебоконтролируемых РКИ, не показано повышения уровня ПСА после ЗГТ в течение года. При сравнении в метаанализе 11 исследований не наблюдалось повышения риска выявления РПЖ. Однако наблюдения в течение года может быть недостаточно, чтобы сделать выводы по развитию РПЖ. В анализе, в который включали только исследования с длительностью наблюдения более года, не выявлено статистически значимых изменений уровня ПСА или риска РПЖ [132]. При медиане наблюдения 5 лет в трех независимых реестровых исследованиях, в которых более 1000 пациентов получали ЗГТ, заболеваемость РПЖ во всех временных точках была ниже показателей, описанных для общей популяции [140]. Аналогичные результаты получены в крупном обсервационном исследовании, включавшем 10 311 пациентов, получавших ЗГТ, и 28 029 мужчин контрольной группы при медиане наблюдения 5,3 года [141]. В схожем исследовании показано, что риск РПЖ ниже у мужчин с кумулятивной дозой препаратов тестостерона в наивысшем тертиле по сравнению с контрольной группой [141].

В многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование не меньшей эффективности TRAVERSE включены 5246 пациентов в возрасте от 45 до 80 лет с ССЗ или высоким риском их развития, которые получали ЗГТ по поводу низкого уровня общего тестостерона (<10,4 нмоль/л) и симптомов гипогонадизма. Результаты свидетельствуют об отсутствии различий во встречаемости РПЖ или РПЖ высокой степени злокачественности между группами (ЗГТ и плацебо) при среднем периоде наблюдения 33,0 ± 12,1 месяца (стандартное отклонение). Напротив, в том же исследовании описано более выраженное увеличение уровня общего ПСА по сравнению с исходным уровнем в лечебной группе, чем в группе плацебо [77].

Что касается пациентов, переживших РПЖ, то к настоящему времени не доказана безопасность ЗГТ в отношении риска рецидива и прогрессирования. В литературе представлены отдельные публикации, в большинстве случаев серии наблюдений, которые недостаточно убедительны, чтобы сделать окончательные выводы (небольшая длительность наблюдения, размер выборки, отсутствие контрольной группы, различия в популяции и схеме терапии и т.д.) [142]. В метаанализе 13 исследований, включавших 608 пациентов, из которых у 109 мужчин в анамнезе был РПЖ высокого риска (длительность наблюдения от 1 до 189,3 месяца) [143], показано, что ЗГТ не повышает риск биохимического рецидива, но опубликованные результаты имеют очень низкое качество, что ограничивает возможность интерпретации [144]. Аналогичные выводы получены в другом метаанализе, включавшем 21 исследование [144]. Важно отметить, что в обоих метаанализах показаны сильные различия между исследованиями, и в них включено небольшое число пациентов. В настоящее время продолжается исследование, посвященное оценке соотношения безопасность/польза ЗГТ у пациентов с гипогонадизмом, которым выполнена радикальная простатэктомия (РПЭ) по поводу неагрессивного РПЖ [145].

В заключение, опубликованные данные не свидетельствуют о повышении риска РПЖ у пациентов с гипогонадизмом, которые получают ЗГТ. С другой стороны, очевидно, что необходимо избегать назначения тестостерона больным распространенным РПЖ, но при этом проведено недостаточно проспективных исследований с длительным наблюдением по безопасности ЗГТ у пациентов, переживших РПЖ [144] без рецидива заболевания. По этой причине следует проявлять осторожность при назначении ЗГТ для лечения симптоматического гипогонадизма в данной группе. Пациентов необходимо подробно информировать, что отдаленное влияние ЗГТ не изучено и требует проведения дальнейших исследований. Если перед началом ЗГТ имеются не выявленные микрометастазы, через 6-9 месяцев терапии может наблюдаться раннее повышение уровня ПСА. Учитывая отсутствие убедительных данных по безопасности, необходимо подробно обсуждать с пациентами с симптоматическим гипогонадизмом, которые прошли лечение по поводу РПЖ, проведение ЗГТ и назначать ее только больным группы низкого риска.

##### 3.5.5. Сердечно-сосудистые заболевания

У пациентов с гипогонадизмом повышен риск развития ССЗ [146, 147]. До сих пор не определено, является ли возрастной гипогонадизм причиной или следствием атеросклероза. Возрастной гипогонадизм связан с сердечно-сосудистыми факторами риска, включая ожирение по центральному типу, инсулинорезистентность и гипергликемию, дислипидемию (повышенный уровень общего холестерина, холестерина низкой плотности, триглицеридов и низкий уровень холестерина высокой плотности), тенденцию к тромбофилии и хроническое воспалительное состояние [147]. Атеросклероз сам по себе является хроническим воспалительным заболеванием, при котором в кровоток выделяются провоспалительные цитокины, подавляющие выработку тестостерона через гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. В РКИ показано положительное влияние ЗГТ у пациентов с метаболическим синдромом и/или сахарным диабетом 2-го типа на сердечно-сосудистые факторы риска, например уменьшение ожирения по центральному типу, инсулинорезистентности, уровня общего холестерина и холестерина низкой плотности и подавление циркулирующих цитокинов [28-30, 35, 147, 148]. Однако из-за противоречивого характера исследований нельзя рекомендовать ЗГТ по другим показаниям, кроме симптомов гипогонадизма.

Согласно опубликованным данным, возрастной гипогонадизм связан с повышением смертности по всем причинам заболевания и сердечно-сосудистой смертности [7, 149-152]. Эти результаты подтверждены в метаанализе, авторы которого пришли к выводу, что гипогонадизм является фактором риска ССЗ [136] и смертности [153]. Следует отметить, что у пациентов с низким уровнем тестостерона в два раза выше риск раннего летального исхода при поражении коронарных сосудов, выявленном при ангиографии, чем у мужчин с эугонадизмом [147]. В продольных исследованиях показано, что у мужчин с уровнем тестостерона в верхнем квартиле нормального диапазона риск развития сердечно-сосудистых явлений ниже, чем у пациентов в трех нижних квартилях [149]. Гормональная терапия при РПЖ связана с повышением риска сердечно-сосудистых явлений и внезапной смерти [154]. Напротив, по данным двух эпидемиологических исследований с длительным наблюдением, частота сердечно-сосудистых явлений ниже у мужчин с уровнем тестостерона на верхней границе нормы [155, 156]. ЭД независимо связана с ССЗ и может быть первым проявлением атеросклероза.

Информация о том, что у мужчин с гипогонадизмом и/или ЭД могут быть ССЗ, требует индивидуального подхода к определению профиля риска. У мужчин с ССЗ, которые получают гормональную терапию по поводу РПЖ, необходимо оценивать отдельные факторы риска (образ жизни, диету, физические нагрузки, курение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, дислипидемию) и проводить их коррекцию. Снижением сердечно-сосудистого риска могут заниматься врачи первичного звена, но им необходимо консультироваться со специалистами, проводящими ЗГТ [83]. При необходимости можно направить пациента к кардиологу для стратификации риска и лечения сопутствующих заболеваний.

К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых был бы получен четкий ответ на вопрос, влияет ли ЗГТ на ССЗ. В исследованиях Ttrial (n = 790) у пожилых мужчин [157], TIMES2 (n = 220) [29] и BLAST у мужчин с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа и исследованиях прехрупких и хрупких пожилых мужчин с длительностью наблюдения 12 месяцев и двухлетнем исследовании T4DM не показано увеличения частоты серьезных сердечно-сосудистых явлений (MACE) [29, 32, 33, 157, 158]. В РКИ с длительностью наблюдения от 3 до 12 месяцев, включавших мужчин с заболеваниями сердца, получавших ЗГТ, не показано увеличения частоты MACE, но описано уменьшение тяжести ишемии миокарда, стенокардии и повышение толерантности к физическим нагрузкам [159-161]. В крупном когортном исследовании (n = 204 857) показано, что ни трансдермальный гель, ни внутримышечные формы дозирования не повышают композитный риск сердечно-сосудистых явлений, вне зависимости от исходного наличия сердечно-сосудистых заболеваний (средний период наблюдения составил 4,3 года) [162]. Европейское агентство лекарственных средств (EMA) создало Скоординированную группу по процедуре взаимного признания и децентрализованной процедуре регистрации лекарственных препаратов (для медицинского применения), регуляторный орган, представляющий государства - члены Европейского союза. Группа достигла консенсуса об отсутствии убедительных данных о повышении риска заболеваний сердца у мужчин с гипогонадизмом, получающих ЗГТ. Тем не менее инструкция по применению была обновлена в соответствии с результатами большинства исследований по безопасности. Добавлено предупреждение о том, что перед назначением ЗГТ необходимо подтверждать дефицит тестостерона клиническими симптомами и признаками, а также лабораторным анализом [163].

Результаты исследования TRAVERSE подтверждают данные EMA [77]. Оно является первым двойным слепым плацебо-контролируемым РКИ не меньшей эффективности, разработанным для оценки сердечно-сосудистых рисков при ЗГТ. В группе ЗГТ описано небольшое повышение частоты фибрилляции предсердий, острого повреждения почек и тромбоэмболии легочной артерии [77]. Тем не менее, необходимо подтвердить последние факторы, поскольку в предыдущих исследованиях не наблюдалось увеличения риска венозной тромбоэмболии [78, 164] или серьезной аритмии [165] на фоне ЗГТ. Аналогично, в исследовании T4DM не выявлено различий в субъективно описанных впервые выявленных ССЗ при длительном наблюдении (медиана 5,1 года после последней инъекции) [166].

Результаты интервенционных исследований свидетельствуют об отсутствии повышения риска MACE на фоне ЗГТ при наблюдении до трех лет [167-171]. В различных исследованиях показано, что ЗГТ у мужчин с гипогонадизмом не влияет или обладает протективным действием в отношении MACE при нормализации уровня тестостерона. Однако эти данные можно считать достоверными только для трехлетнего курса терапии, поскольку не проводилось исследований, позволяющих исключить отдаленный риск сердечно-сосудистых явлений [172, 173].

##### 3.5.5.1. Сердечная недостаточность

ЗГТ противопоказана мужчинам с тяжелой сердечной недостаточностью, поскольку задержка жидкости может привести к утяжелению состояния. В ряде исследований, включая одно с длительностью наблюдения 12 месяцев, обнаружено, что у мужчин с умеренной хронической сердечной недостаточностью низкие дозы тестостерона оказывают положительный эффект, позволяя достичь средненормальных показателей [160, 174, 175]. Примечательно, что дефицит тестостерона повышает показатели повторной госпитализации и смертности у мужчин с сердечной недостаточностью [176]. Если планируется лечение гипогонадизма у мужчин с хронической сердечной недостаточностью, необходимо регулярно проводить тщательное клиническое обследование и определять уровень тестостерона и гематокрит.

##### 3.5.6. Эритроцитоз

Повышение гематокрита является самым частым побочным эффектом ЗГТ. Стимуляция эритропоэза представляет собой нормальное биологическое действие тестостерона, которое приводит к увеличению доставки кислорода в ткани, чувствительные к тестостерону (поперечнополосатые, гладкие мышцы и сердечную мышцу). Повышение гематокрита выше нормальных значений становится выраженным через 3-12 месяцев после начала ЗГТ. Полицитемия может также развиваться после увеличения дозы тестостерона, перехода с топической формы на парентеральное введение или при появлении сопутствующей патологии, которая может быть связана с повышением гематокрита (респираторные или гематологические заболевания).

В литературе не показано, что повышение гематокрита до 54% неблагоприятно влияет на здоровье пациента. Уровень гематокрита выше 54% связан с независимым от тестостерона незначительным увеличением риска сердечно-сосудистых явлений и смерти [79, 177-179]. Любое взаимодействие является сложным, поскольку в исследованиях оценивали пациентов с любой причиной вторичной полицитемии, включая курение и респираторные заболевания. Ни в одной из публикаций не оценивали только пациентов с эритроцитозом, вызванным ЗГТ.

Как описано выше, в исследовании TRAVERSE, включавшем пациентов в возрасте от 45 до 80 лет с ССЗ или высоким риском их развития, описано увеличение частоты тромбоэмболии легочной артерии, относящейся к комбинированной третичной конечной точке (венозные тромбоэмболические осложнения), в группе ЗГТ по сравнению с плацебо (0,9 и 0,5%) [77]. В трех крупных исследованиях не показано, что ЗГТ повышает риск венозной тромбоэмболии [180, 181]. Однако в одной публикации описано повышение риска до максимальных значений через 6 месяцев после начала ЗГТ с последующим его снижением [182]. В исследовании, в котором описано 42 случая венозной тромбоэмболии, у 40 пациентов выявлена тромбофилия (включая дефицит фактора V Лейдена, мутации протромбина, гомоцистеинурию) [183]. В метаанализе РКИ, посвященных ЗГТ, показано, что венозная тромбоэмболия часто связана с ранее не диагностированной тромбофилией в сочетании с гипофибринолизом [78]. В РКИ, в котором оценивали ЗГТ у мужчин со стабильной стенокардией, не отмечалось негативного влияния на свертываемость, определяемую по ферментативной активности активатора плазминогена тканевого или ингибитора активатора плазминогена-1 или уровню фибриногена [184]. В метаанализе РКИ показано, что случаи венозной тромбоэмболии на фоне ЗГТ часто связаны с ранее не диагностированной тромбофилией и гипофибринолизом [164]. Тем не менее, в другом метаанализе и систематическом обзоре РКИ не выявлено связи ЗГТ и риска венозной тромбоэмболии [164]. Повышение гематокрита более вероятно, если его исходный уровень перед назначением ЗГТ был ближе к верхней границе нормы. Дополнительные факторы риска повышения гематокрита включают курение или респираторные заболевания. При парентеральном введении тестостерона гематокрит увеличивается сильнее, чем при топической терапии. В крупном ретроспективном открытом реестре с двумя группами, посвященном сравнению влияния тестостерона длительного действия (ундеканоата) и геля, показано, что первый препарат связан с более высоким риском повышения гематокрита >50% [185]. У мужчин с исходными ССЗ рекомендуется проявлять особую осторожность при диагностике гипогонадизма перед ЗГТ и мониторинге уровня тестостерона и гематокрита на фоне лечения.

При повышенном гематокрите и отсутствии сопутствующих заболеваний, острых ССЗ или венозной тромбоэмболии можно снизить дозу тестостерона, изменить форму дозирования или, при выраженном повышении, выполнить венесекцию (500 мл; при необходимости повторить). Как правило, не требуется отменять ЗГТ.

##### 3.5.7. Обструктивное апноэ во сне

К настоящему времени не получено убедительных данных, что ЗГТ может привести к развитию или ухудшению обструктивного апноэ. Показано, что комбинация терапии постоянным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP) и геля с тестостероном превосходит по эффективности CPAP в режиме монотерапии в лечении обструктивного апноэ во сне [186]. По данным РКИ, у мужчин с тяжелым обструктивным апноэ во сне отмечается снижение индекса сатурации и ночной гипоксемии через 7 недель ЗГТ по сравнению с плацебо, однако через 18 недель различия отсутствуют. Эти изменения не связаны с исходным уровнем тестостерона [187].

##### 3.5.8. Наблюдение

ЗГТ у пациентов с гипогонадизмом позволяет уменьшить выраженность симптомов и признаков. Эффективность зависит от длительности терапии. В исследовании TTrials убедительно показано, что ЗГТ улучшает сексуальную функцию начиная с третьего месяца после начала лечения [93]. Аналогичные результаты получены в метаанализах [78, 85]. Первое обследование рекомендуется проводить через 3 месяца, с последующим наблюдением через 6 или 12 месяцев, в зависимости от характеристик пациента, а также результатов биохимического анализа (см. ниже). Пациентам с высоким риском повышения гематокрита необходимо проводить обследование каждые 3 месяца в течение первого года ЗГТ, и далее как минимум каждые 6 месяцев. Согласно современным рекомендациям, для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с истинной полицитемией гематокрит должен составлять не более 45% [188]. При анализе многоцентровой базы данных, включавшей крупную когорту пациентов с гипогонадизмом (уровень общего тестостерона <12 нмоль/л), которые получали ЗГТ и у которых впоследствии развилась (n = 5887) и не развилась (n = 42 784) полицитемия (гематокрит >52%), показано, что повышенный гематокрит связан с более высоким риском MACE или венозной тромбоэмболии, особенно в течение первого года [189]. Риск был еще выше при пороговом показателе гематокрита 54%, а при показателе в 50% повышения риска не наблюдалось [189]. В таблице 6 представлены клинические и биохимические параметры, которые необходимо оценивать на фоне ЗГТ.

Исследования были спланированы таким образом, чтобы поддерживать уровень тестостерона крови в нормальном диапазоне для молодых мужчин (280-873 нг/дл, или 9,6-30 нмоль/л) [93]. Такой подход связан с хорошим соотношением пользы/риска. Соответственно при наблюдении можно придерживаться аналогичного подхода. Точное время оценки уровня тестостерона может варьировать в зависимости от формы дозирования (см. табл. 5). Тестостерон участвует в регуляции эритропоэза [120] и роста ПЖ [61], поэтому до и на фоне ЗГТ необходимо оценивать уровень ПСА и гематокрит. При этом важно понимать, что у мужчин младше 40 лет риск развития РПЖ очень низкий. Кроме того, риск смерти от РПЖ у пациентов старше 70 лет не считается слишком высоким, чтобы проводить мониторинг в общей популяции [190]. По этой причине с пациентами младше 40 лет и старше 70 лет необходимо обсуждать скрининг РПЖ посредством анализа уровня ПСА и пальцевого ректального исследования на фоне ЗГТ.

Исходно и как минимум ежегодно целесообразно оценивать уровень глюкозы и метаболический профиль, особенно при лечении функционального гипогонадизма. Кроме того, поскольку ЗГТ эффективна у пациентов с низким или умеренным риском переломов [107], исходно и через 18-24 месяца после начала терапии можно выполнить двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, особенно при более выраженном гипогонадизме [107].

Пальцевое ректальное исследование позволяет выявить изменения ПЖ, которые могут определяться даже при нормальном уровне ПСА. По этой причине всем мужчинам следует проводить пальцевое ректальное исследование исходно и на фоне ЗГТ.

Решение о прекращении ЗГТ или выполнении биопсии ПЖ в случае повышения уровня ПСА или изменений при пальцевом ректальном исследовании принимается на основании местных рекомендаций. Достигнут консенсус о том, что любое повышение гематокрита >54% на фоне ЗГТ требует отмены терапии и венесекции с целью профилактики побочных эффектов, включая венозную тромбоэмболию и сердечно-сосудистые явления, особенно в группе высокого риска. Мужчинам с низким риском осложнений можно снизить дозу тестостерона или изменить форму дозирования, помимо венесекции. При отягощенном семейном анамнезе по венозной тромбоэмболии необходимо провести тщательное обследование и информировать пациента в отношении ЗГТ для избегания/профилактики состояния тромбофилии-гипофибринолиза [78]. Наконец, следует с осторожностью назначать ЗГТ пациентам с ССЗ или высоким риском их развития [77].

Таблица 6. Клинические и биохимические параметры, которые необходимо оценивать во время заместительной гормональной терапии
Параметр | Первый год лечения | Последующие годы
--- | --- | ---
Исходно | 3 месяца | 6/12 месяцев | Ежегодно | 18-24 месяца
Клинические признаки
Симптомы | + | + | + | + |
ИМТ |  |  |  |  |
Окружность талии | + | + | + | + |
Пальцевое ректальное исследование | + | + | + | + |
Артериальное давление | + | + | + | + |
Биохимические анализы
ПСА (нг/мл) | + | +2 | + | + |
Гематокрит | + | +1,2 | + | + |
Тестостерон | + | + | + | + |
Липидный и гликемический профиль | + |  | + | + |
Инструментальная диагностика
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия | + |  |  |  | +

1 Пациенты с истинной полицитемией или высоким риском вторичной полицитемии (с апноэ во сне, морбидным ожирением, высокоинтенсивным курением, хронической обструктивной болезнью легких);

2 Пациенты, пережившие РПЖ.

##### 3.5.9. Резюме по данным литературы и рекомендации по факторам риска при заместительной гормональной терапии

Резюме по данным литературы
ЗГТ противопоказана мужчинам с вторичным гипогонадизмом, которые заинтересованы в сохранении фертильности
ЗГТ противопоказана мужчинам с РПЖ или раком грудной железы, которым требуется лечение
ЗГТ не повышает риск развития РПЖ, но для подтверждения этого тезиса требуется провести проспективные исследования с длительным наблюдением
Влияние ЗГТ у пациентов с СНМ тяжелой степени не изучено, поскольку их, как правило, не включали в рандомизированные исследования
Отсутствуют убедительные данные, что ЗГТ приводит к развитию серьезных сердечно-сосудистых явлений, если назначается для восстановления нормального уровня тестостерона
Отсутствуют данные по связи между ЗГТ и обструктивным апноэ во сне легкой, умеренной или тяжелой степени (когда требуется CPAP-терапия)

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо информировать пациентов с симптоматическим гипогонадизмом, которым проводилось оперативное лечение локализованного РПЖ и у которых нет признаков рецидива, о преимуществах ЗГТ и отсутствии убедительных отдаленных данных по безопасности | Сильная
ЗГТ можно проводить только при низком риске рецидива РПЖ (индекс Глисона до операции <7 (группа International Society for Urological Pathology 1), стадия cT1-2a*, уровень ПСА <10 нг/мл) и не ранее чем через год наблюдения при уровне ПСА <0,01 нг/мл | Слабая
Безопасность ЗГТ у мужчин, которым проводилось лечение рака грудной железы, не установлена | Сильная
Перед назначением ЗГТ необходимо оценить сердечно-сосудистые факторы риска | Сильная
Необходимо тщательно обследовать пациентов с ССЗ перед назначением ЗГТ и проводить динамическое наблюдение на фоне лечения | Сильная
Следует с осторожностью проводить ЗГТ мужчинам с гипогонадизмом и ССЗ, венозной тромбоэмболией или хронической сердечной недостаточностью. При этом рекомендуется тщательный мониторинг с клинической оценкой, определением уровня гематокрита (не должен превышать 0,54) и тестостерона | Слабая
Перед назначением ЗГТ необходимо исключать семейный анамнез по венозной тромбоэмболии | Сильная
Необходимо оценивать уровень тестостерона и гематокрита через 3, 6 и 12 месяцев после начала терапии, далее - ежегодно. При повышении гематокрита выше 0,54 необходимо отменить ЗГТ или выполнить венесекцию. При нормализации гематокрита следует возобновить терапию в более низкой дозе или перейти с парентеральной формы на топическую | Сильная
Необходимо обследовать пациентов с истинной полицитемией и больных с высоким риском увеличения гематокрита каждые 3 месяца в течение первого года, и далее, как минимум, каждые 6 месяцев | Сильная
Пациентам, пережившим РПЖ, необходимо определять уровень общего ПСА через 3, 6 и 12 месяцев после начала терапии, далее - ежегодно | Сильная

* Для всех групп риска биохимического рецидива локализованного или местно-распространенного РПЖ по классификации ЕАУ (см. рекомендации ЕАУ 2024 г. по РПЖ).

### 4. Эпидемиология и распространенность сексуальной дисфункции и нарушений мужского репродуктивного здоровья

#### 4.1. Эректильная дисфункция

Эпидемиологические данные указывают на высокую распространенность и встречаемость ЭД по всему миру [191]. В исследовании MMAS (Массачусетское исследование среди пожилых мужчин) [192] показано, что общая распространенность ЭД среди мужчин в возрасте 40-70 лет, не обращавшихся в стационар, в Бостоне и на прилегающей к нему территории составила 52%, а показатели легкой, умеренной и полной ЭД - 17,2, 25,2 и 9,6% соответственно. В исследовании в Кельне среди мужчин 30-80 лет распространенность ЭД составила 19,2%, причем с возрастом наблюдалось увеличение показателей от 2,3 до 53,4% [193]. По данным исследования MMAS, заболеваемость ЭД (число новых случаев в год на 1000 мужчин) составила 26 [194], а исследования в Голландии - 19,2 (при средней длительности наблюдения 4,2 года) [195]. В срезовом исследовании, включавшем мужчин, впервые обратившихся за помощью по поводу ЭД, каждый четвертый пациент был моложе 40 лет и почти 50% молодых мужчин страдали ЭД тяжелой степени [196]. Несоответствие результатов этих исследований можно объяснить различиями в методологии и возрасте участников, а также социально-экономическом и культурном статусе исследуемых популяций. В дополнительной таблице 1 представлены исследования по распространенности ЭД: https://uroweb.org/guidelines/sexualand-reproductive-health/publications-appendices.

#### 4.2. Преждевременная эякуляция

В исследовании National Health and Social Life Survey (NHSLS) в США получены самые высокие показатели ПЭ у мужчин 18-59 лет - 31% [197]. Распространенность в возрастных группах 18-29, 30-39, 40-49, 50-59 лет составила соответственно 30, 32, 28 и 55%. При этом маловероятно, что частота ПЭ может достигать 20-30% на основании оценки относительно небольшого числа мужчин, которые обратились за лечением ПЭ. Поскольку в европейских исследованиях распространенность ПЭ была значительно ниже, такие высокие показатели могут быть обусловлены использованием единственного дихотомического вопроса (да/ нет) о том, происходит ли у обследуемого эякуляция слишком рано [198]. По данным двух отдельных обсервационных срезовых опросов, проведенных на разных континентах, общая распространенность ПЭ составляет от 19,8 до 25,8% соответственно [199, 200]. Стратифицируя жалобы по классификации, предложенной Waldinger и соавт. [224], пожизненная ПЭ наблюдается у 2,3-3,18% мужчин, а приобретенная, вариабельная и субъективная - у 2,3-3,18, 3,9-4,48 и 5,1-6,4% соответственно [199, 200]. В обоих исследованиях пациенты с приобретенной ПЭ чаще обращались за помощью, чем мужчины с пожизненной ПЭ. В дополнительной таблице 2 представлены значительно варьирующие показатели распространенности (https://uroweb.org/guidelines/sexual-and-reproductive-health/publications-appendices)

#### 4.3. Другие расстройства эякуляции

##### 4.3.1. Отсроченная эякуляция

Из-за редкости состояния и отсутствия четких критериев эпидемиология отсроченной эякуляции неизвестна [202]. В ряде хорошо спланированных эпидемиологических исследований показано, что ее распространенность у сексуально активных мужчин составляет около 3% [197, 203]. Согласно данным NHSLS, 7,78% из национальной вероятностной выборки мужчин в возрасте 18-59 лет (n = 1246) описывают «невозможность достичь оргазма или эякуляции» [197]. В аналогичном исследовании, в котором в течение 6 месяцев проводился опрос среди стратифицированной национальной вероятностной выборки лиц обоих полов в возрасте 16-44 года в Великобритании (n = 11 161), 0,7% мужчин не могли достичь оргазма [204]. В международном опросе, посвященном сексуальным проблемам у 13 618 мужчин в возрасте 40-80 лет из 29 стран, 1,1-2,8% отметили, что часто не могут достичь оргазма [205]. В другом исследовании из США, в котором оценивали 1455 мужчин в возрасте 57-85 лет из национальной вероятностной выборки, 20% не могли достичь оргазма, а 73% из них были обеспокоены данной проблемой [206]. Как и для ПЭ, выделяют пожизненную, приобретенную и ситуационную отстроченную эякуляцию [207]. Несмотря на небольшое количество публикаций, распространенность пожизненной и приобретенной форм составляет около 1 и 4% соответственно [208].

##### 4.3.2. Анэякуляция и аноргазмия

Очень трудно установить точную распространенность анэякуляции и аноргазмии, поскольку многие мужчины не могут дифференцировать эякуляцию и оргазм. Редкость этих состояний затрудняет попытки провести эпидемиологические исследования. По данным исследования из США, 8% мужчин не смогли достичь оргазма в течение последнего года [197].

Согласно результатам Kinsey и соавт. [209], частота анэякуляции в общей популяции составляет 0,14%. Наиболее частые причины анэякуляции включают повреждение спинного мозга, сахарный диабет и рассеянный склероз. Большинство пациентов с повреждением спинного мозга могут добиться эякуляции только с медицинской помощью. Хотя мастурбация имеет самую низкую эффективность, вибростимуляция полового члена или прием ингибиторов ацетилхолинэстеразы с последующей мастурбацией эффективны у мужчин с повреждением спинного мозга [210].

##### 4.3.3. Ретроградная эякуляция

Как и с анэякуляцией, очень трудно установить истинную встречаемость ретроградной эякуляции. Хотя ее описывают 0,3-2% пациентов, обращающихся по поводу бесплодия [211], сахарный диабет может повышать частоту вследствие автономной нейропатии, которая приводит к ЭД и эякуляторной дисфункции, начиная от отсроченной до ретроградной эякуляции и анэякуляции, в зависимости от выраженности симпатической автономной нейропатии [212]. Частота ретроградной эякуляции у 54 пациентов с сахарным диабетом и сексуальной дисфункцией составила 6% [213]. В контролируемом исследовании ретроградная эякуляция диагностирована у 34,6% мужчин с сахарным диабетом [214]. В другом исследовании частота ретроградной эякуляции у 57 пациентов с сахарным диабетом 1 типа (в возрасте 18-50 лет) составила не менее 8,8% [215]. Ретроградная эякуляция также описана у больных, которым проводится трансуретральная резекция ПЖ или открытая аденомэктомия из-за нарушения целостности шейки мочевого пузыря. По данным исследования, в котором оценивали влияние хирургического лечения ДГПЖ на качество жизни (n = 5276), частота ретроградной эякуляции после трансуретральной резекции составила 68% [216]. При этом с появлением малоинвазивных методов показатели ретроградной эякуляции после оперативного лечения ДГПЖ стали снижаться [217-221].

##### 4.3.4. Болезненная эякуляция

Болезненная эякуляция является распространенным, но мало описанным клиническим феноменом, который связан с сексуальной дисфункцией. В ряде исследований показано, что ее распространенность в общей популяции составляет от 1 до 10% [222-224], но может достигать 30-75% у мужчин с хроническим простатитом/синдромом хронической тазовой боли [225-229]. Следует отметить, что в дизайне большинства исследований было много неточностей, и показатели могут недооцениваться из-за отсутствия определения, основанного на доказательствах, и четких диагностических критериев.

##### 4.3.5. Гематоспермия

Трудно установить точную встречаемость и распространенность гематоспермии из-за различных факторов, включая скрытую клинику, самостоятельное купирование и смущение пациента. Данную жалобу предъявляют 1-1,5% пациентов, обращающихся к урологу. Гематоспермия встречается во всех возрастных группах (средний возраст при диагностике - 37 лет) [230, 231]. В исследовании скрининга РПЖ, включавшем 26 126 мужчин около 50 лет или старше 40 лет с анамнезом РПЖ или лиц афроамериканской расы, исходная частота гематоспермии составила 0,5% [232].

#### 4.4. Низкое сексуальное влечение

Распространенность низкого сексуального влечения в мире достигает от 3 до 28% [205, 233, 234]. При этом низкое влечение у одного и обоих партнеров (диадическое) описывается у 68 и 14% мужчин соответственно [235]. Кроме того, от 19 до 57% гомосексуальных мужчин предъявляют жалобы на низкое сексуальное влечение [236, 237]. Несмотря на связь с возрастом, данная проблема описана даже у молодых мужчин (18-29 лет) с показателями от 6 до 19% [197, 238, 239].

### 5. Лечение эректильной дисфункции

#### 5.1. Определение и классификация

ЭД определяется как постоянная неспособность достичь и поддерживать эрекцию, достаточную для успешного полового акта [240]. ЭД затрагивает физическое и психическое здоровье, а также оказывает значительное влияние на качество жизни самого пациента и его партнерши [192, 241-243]. На основании этиологии ЭД часто классифицируют на три типа: органическую, психогенную и смешанную. Следует с осторожностью использовать эту классификацию, поскольку большинство случаев на самом деле имеет смешанную этиологию. По этой причине лучше использовать термины «первично органическая» или «первично психогенная».

#### 5.2. Факторы риска

ЭД связана со стандартными факторами риска, включая возраст, сахарный диабет, дислипидемию, артериальную гипертензию, ССЗ, ИМТ/ожирение, метаболический синдром, гиперхолестеринемию, отсутствие физических упражнений, курение и прием лекарственных препаратов [242, 244-255]. Кроме того, имеется связь между ЭД и лекарственными препаратами для лечения ССЗ, в то время как более новые препараты не влияют или даже положительно оказывают положительные влияние на эрекцию [247, 256, 257]. Другие факторы риска включают фибрилляцию предсердий, гипертиреоз, дефицитом витамина D и фолиевой кислоты, гиперурикемию, депрессию и тревожные расстройства, хроническую болезнь почек, ревматологические заболеваниями, хроническую обструктивную болезнь легких, мигрень, воспалительные болезни кишечника и остеопороз [252, 258-270]. Накапливаются данные о связи между развитием ЭД у мужчин, перенесших COVID-19 [1974-1976].

ЭД часто связана с другими урологическими состояниями и вмешательствами, включая СНМ/ДГПЖ и хирургические методы их лечения [275-277], хроническим простатитом и синдромом хронической тазовой боли [278], синдромом болезненного мочевого пузыря/интерстициальным циститом [279], ПЭ [280], уретропластикой, особенно при стриктурах задней уретры [281].

#### 5.3. Патофизиология

Патофизиология ЭД может быть васкулогенной, нейрогенной, анатомической, гормональной, лекарственно-индуцированной и/или психогенной (табл. 7) [282]. В большинстве случаев различные патофизиологические процессы обладают сочетанным отрицательным влиянием на эректильную функцию.

Таблица 7. Урологические заболевания, связанные с ЭД [282]
Васкулогенная Вредные привычки (например, курение) отсутствие регулярной физической нагрузки ожирение Сердечно-сосудистая патология (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, патология периферических сосудов) Сахарный диабет 1 и 2 типа; гиперлипидемия, метаболический синдром, гипергомоцистеинемия обширные хирургические вмешательства (радикальная простатэктомия) или лучевая терапия (области таза или забрюшинного пространства)
Нейрогенная
Центральные причины нейродегенеративные заболевания (рассеянный склероз, болезнь паркинсона, множественная системная атрофия) травма или заболевания спинного мозга инсульт опухоли центральной нервной системы
Периферические причины Сахарный диабет 1 и 2 типа Хроническая почечная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность полинейропатия обширные хирургические вмешательства (радикальная простатэктомия) или лучевая терапия (области таза или забрюшинного пространства) операции на уретре (стриктура уретры, уретропластика)
Анатомическая или структурная гипоспадия, эписпадия, микропенис Фимоз Болезнь пейрони Рак полового члена (другие опухоли наружных половых органов)
Гормональная Сахарный диабет; метаболический синдром гипогонадизм (любого типа) гиперпролактинемия гипертиреоз гипер- и гипокортицизм (болезнь кушинга и др.) пангипопитуитаризм и множественные нарушения эндокринных функций
Смешанная патофизиология Хронические системные заболевания (сахарный диабет, артериальная гипертензия, метаболический синдром, хроническая почечная недостаточность, хронические болезни печени, гипергомоцистеинемия, гиперурикемия, хроническая обструктивная болезнь легких, ревматические болезни) псориаз, подагрический артрит, анкилозирующий спондилит, неалкогольная жировая болезнь печени, хронический периодонтит, открытоугольная глаукома, воспалительные заболевания кишечника, синдром хронической усталости, аллергический ринит, синдром обструктивного апноэ во сне, депрессия ятрогенные причины (биопсия пж под ультразвуковым контролем и т.д.)
Вызванная лекарственной терапией антигипертензивные препараты (тиазидные диуретики, β-блокаторы) антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические) антипсихотические препараты антиандрогенные препараты (аналоги и антагонисты гнРг, ингибиторы 5α-редуктазы) наркотические средства (героин, кокаин, марихуана, метадон, синтетические препараты, анаболические стероиды, злоупотребление алкоголем и др.)
Психогенная генерализованный тип (например, недостаток сексуального возбуждения и трудности при интимной близости) Ситуационный тип (например, связанная с партнершей, внешней обстановкой или стрессом)
Травма перелом полового члена перелом костей таза

* Анализ симметрии показал, что сердечно-сосудистые препараты не оказывают выраженного влияния на риск последующего назначения препаратов от ЭД. При этом в анализе оценивали только краткосрочный риск [351].

##### 5.3.1. Операции на органах малого таза и лечение рака предстательной железы

Операции на органах малого таза, особенно при онкологических заболеваниях, например РПЭ [284], радикальная цистэктомия [285] и вмешательства при колоректальном раке [286], могут негативно влиять на эректильную функцию и общее сексуальное здоровье. Наиболее важным причинным фактором является повреждение сосудисто-нервных пучков (СНП), которые контролируют сложный механизм эрекции, хотя в течение последних нескольких десятилетий развиваются нервосберегающие методики. К настоящему времени получены убедительные данные по патофизиологической связи с ЭД только с оперативным лечением РПЖ [287-289]. ЭД также может развиваться и после других методов лечения РПЖ, например дистанционной лучевой терапии и брахитерапии [287, 290, 291].

В исследовании ProtecT рандомизировали 1643 пациента в группы активного лечения (РПЭ или лучевая терапия) и активного мониторинга. Сексуальную функцию, включая эректильную, оценивали с помощью Expanded Prostate Cancer Index Composite с 26 вопросами (EPIC-26) [271]. Исходно у 67% пациентов эрекция была достаточной для полового акта. Через 6 лет данный показатель в группе активного мониторинга снизился до 30%, группе лучевой терапии - 27%, а группе РПЭ - 17%.

РПЭ - широко распространенная операция, которая проводится пациентам с клинически локализованным РПЖ промежуточного и высокого риска. Частота послеоперационной ЭД достигает 25-75% [272, 273, 288]. Напротив, показатели спонтанного восстановления эректильной функции в большинстве исследования составляют 20-25%, и они несильно изменились за последние 17 лет, несмотря на повышенное внимание к послеоперационным протоколам реабилитации и улучшение хирургической техники [273, 274, 292]. Возраст пациента, исходная эректильная функция и количество операций, а следовательно, и возможность сохранения СНП представляются основными факторами для оптимального сохранения эректильной функции [272, 289, 293, 294]. Вне зависимости от техники операции, опыт хирурга оказывает сильное влияние на показатели эректильной функции после операции [295]. Показатели ЭД также зависят от хирургического доступа, но в литературе опубликованы противоречивые данные. В систематическом обзоре показано преимущество в показателях восстановления эрекции через 12 месяцев в пользу робот-ассистированной РПЭ по сравнению с позадилонной РПЭ [296], а в двух РКИ - чуть более высокие показатели сохранения эректильной функции для робот-ассистированной РПЭ или отсутствие различий между методиками [297, 298].

ЭД также часто развивается после дистанционной лучевой терапии и брахитерапии, проводимых при локализованном РПЖ. По данным систематического обзора и метаанализа, включавшего пациентов после лучевой терапии (65%), брахитерапии (31%) или их комбинации (4%), частота ЭД через год составляет 34%, через 5,5 лет - 57% [299, 300]. Аналогичные данные получены для стереотаксической лучевой терапии - через 60 месяцев ЭД развивается у 26-55% мужчин с исходно нормальной сексуальной функцией [301].

Недавно появились новые методы лечения клинически локализованного РПЖ, включая аблацию всей железы или фокальную терапию, с целью селективного воздействия на опухоль и уменьшения осложнений со стороны сексуальной функции путем сохранения СНП. Данные методы включают терапию высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU), криотерапию, фокальную таргетную сосудистую фотодинамическую терапию с использованием паделипорфина и фокальную лучевую терапию (брахитерапия или CyberKnife®). Они в меньшей степени влияют на эректильную функцию, и во многих исследованиях описано полное восстановление в течение года [302].

##### 5.3.2. Резюме по данным литературы по эпидемиологии/этиологии/патогенезу эректильной дисфункции

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ЭД распространена во всех странах мира | 2b
У ЭД и ССЗ одинаковые факторы риска | 2b
Изменение образа жизни (регулярная физическая нагрузка и снижение индекса массы тела) может улучшить эректильную функцию | 1b
ЭД - это не заболевание, а симптом. Некоторым больным не проводится правильное обследование, или они получают неправильное лечение по поводу лежащего в основе ЭД заболевания или состояния | 4
ЭД часто возникает после РПЭ, вне зависимости от техники операции | 2b
ЭД часто возникает после дистанционной лучевой терапии и брахитерапии | 2b
ЭД часто возникает после криотерапии и HIFU | 2b

#### 5.4. Диагностика (первичная)

##### 5.4.1. Медицинский и сексуальный анамнез

Первым шагом при оценке ЭД всегда должен подробный сбор медицинского и сексуального анамнеза пациента и, по возможности, его партнерши [303]. На рисунке 2 представлен минимальный объем диагностики (первичная диагностика) пациентов с ЭД.

Необходимо составить подробное описание ригидности и длительности эрекции при сексуальном возбуждении и спонтанной утренней эрекции, а также проблем с сексуальным влечением, возбуждением, эякуляцией и оргазмом [304-306]. Валидированные психометрические опросники, например МИЭФ [307] или его краткая версия (например, анкета Sexual Health Inventory for Men; SHIM) [308], помогают проанализировать различные параметры сексуальной функции (половое влечение, эректильную функцию, оргазм, эякуляцию, половой акт и общую удовлетворенность сексуальными отношениями), а также определить эффективность применяемых методов лечения. Аналогично, структурированное интервью позволяет выявить и количественно оценить различные факторы, влияющие на эректильную функцию [309].

Психометрический анализ также показывает необходимость использования шкалы твердости эрекции для оценки ригидности полового члена в клинической практике и исследованиях [310].

Необходимо проводить скрининг больных в отношении симптомов гипогонадизма (дефицита тестостерона), включая снижение работоспособности, либидо и усталость (см. таблицу 3 Специфические симптомы, связанные с ВАД).

##### 5.4.2. Физикальное исследование

Каждый пациент должен пройти физикальное исследование, преимущественно мочеполовой, эндокринной, сердечно-сосудистой и нервной систем [311, 312]. При физикальном обследовании может быть выявлено скрытое заболевание, например болезнь Пейрони, предопухолевые или злокачественные образования половых органов, увеличение или неоднородность ПЖ, наличие узлов либо признаки и симптомы, указывающие на гипогонадизм (см. таблицу 3 Специфические симптомы, связанные с ВАД). Следует определить артериальное давление и частоту сердечных сокращений, если их не измеряли за последние 3-6 месяцев. У каждого пациента с сопутствующей патологией (например, метаболическим синдромом) необходимо определить ИМТ или окружность талии.

##### 5.4.3. Лабораторная диагностика

Во всех случаях назначается анализ уровня глюкозы натощак, гликированного гемоглобина и липидного профиля, если этого не было сделано в последние 12 месяцев. Гормональное исследование включает уровень общего тестостерона в раннее утреннее время. При необходимости следует определять уровень биодоступного или свободного тестостерона (рассчитанного по формуле; см. разделы 3.2.1 и 3.4.1). При наличии соответствующих симптомов показаны дополнительные анализы, например уровень ПСА [313], пролактина и ЛГ [314]. Хотя физикальное исследование и лабораторная диагностика в большинстве случаев не позволяют выявить точную причину ЭД, нельзя упускать возможность диагностировать важные сопутствующие заболевания [312].

Рис. 2. Минимальный объем диагностики (первичная диагностика) пациентов с ЭД

##### 5.4.4. Сердечно-сосудистая система и сексуальная активность: пациент группы риска

У пациентов, которые обращаются за лечением сексуальной дисфункции, часто имеются ССЗ. ЭД позволяет улучшить чувствительность скрининга на бессимптомные ССЗ у мужчин с сахарным диабетом [315, 316]. Установлено, что ЭД повышает риск ССЗ, ишемической болезни сердца, инсульта и фибрилляции предсердий [317]. В продольном обсервационном исследовании, включавшем 965 пациентов без ССЗ, показан более высокий риск Фрамингэма у молодых мужчин (<50 лет) с сохраняющейся ЭД, независимо от традиционных факторов сердечно-сосудистого риска [318].

Настоящие рекомендации ЕАУ по лечению пациентов с ЭД адаптированы из опубликованных ранее рекомендаций Принстонской согласительной конференции 2012 г. по сексуальной дисфункции и сердечно-сосудистому риску [319]. Консенсус Принстонской конференции (группы экспертов) направлен на оптимизацию сексуальной функции и поддержание сердечно-сосудистой системы [319-322]. В зависимости от сердечно-сосудистого риска пациентов с ЭД можно разделить на три группы (табл. 8), которые служат основой для лечебного алгоритма перед началом или возобновлением сексуальной активности (рис. 3): в категорию низкого риска входят пациенты, которым перед началом или восстановлением сексуальной активности либо назначением терапии по поводу сексуальной дисфункции можно не проводить оценку сердечно-сосудистой системы; мужчины группы промежуточного риска по результатам обследования могут быть перемещены в группу высокого либо низкого риска; больных группы высокого риска следует направлять на обследование сердечно-сосудистой системы и дальнейшее лечение. Сексуальную активность следует прекратить до стабилизации ССЗ.

Таблица 8. Стратификация сердечно-сосудистого риска (на основании второй и третьей Принстонских конференций [319, 322])
Группа низкого риска | Группа промежуточного риска | Группа высокого риска
--- | --- | ---
Отсутствие симптомов, < 3 факторов риска ИБС (за исключением пола) | 3 фактора риска ИБС и более (за исключением пола) | Аритмии высокого риска
Слабовыраженная стабильная стенокардия (выявлена и/или проводится лечение) | Стабильная стенокардия умеренной тяжести | Нестабильная или рефрактерная стенокардия
Перенесенный ранее неосложненный ИМ | Недавно перенесенный ИМ (> 2, < 6 недель) | Недавно перенесенный ИМ (< 2 недель)
ДЛЖ/ЗСН (NYHA класс I) | ДЛЖ/ЗСН (NYHA класс II) | ДЛЖ/ЗСН (NYHA класс III/ IV)
После успешной коронарной реваскуляризации | Некардиальные последствия атеросклероза (например, инсульт, заболевания периферических сосудов) | Гипертрофическая обструктивная и другие кардиомиопатии
Контролируемая гипертензия |  | Неконтролируемая гипертензия
Слабовыраженный клапанный порок |  | Клапанный порок умеренной или средней тяжести

ИБС - ишемическая болезнь сердца; ЗСН - застойная сердечная недостаточность; ДЛЖ - дисфункция левого желудочка; ИМ - инфаркт миокарда; NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация.

Рис. 3. Алгоритм для определения уровня сексуальной активности при ЭД в соответствии с кардиальным риском (на основании третьей Принстонской конференции) [319]: a - Сексуальная активность эквивалентна прогулке на расстояние 1 мили в течение 20 минут или подъему на два пролета лестницы в течение 10 секунд; б - Сексуальная активность эквивалентна 4 минутам по тредмил-тесту Брюса.

#### 5.5. Специализированные диагностические тесты

Большинство пациентов с ЭД можно лечить на основании медицинского и сексуального анамнеза, однако в ряде случаев могут потребоваться специфические диагностические тесты (табл. 9).

##### 5.5.1. Ночная тумесценция и ригидность полового члена

Определение ночной тумесценции и ригидности проводится с помощью устройства, измеряющего количество ночных эрекций, тумесценцию (изменение окружности тензодатчиками), максимальную ригидность полового члена и длительность ночной эрекции(й). Оценку тумесценции и ригидности полового члена необходимо проводить как минимум в течение двух ночей. Возникновение эрекции и ригидность полового члена хотя бы на уровне 60%, сохраняющиеся в течение 10 минут и более, указывают на сохранность эректильного механизма [323]. Оценка ночной тумесценции и ригидности является привлекательным подходом для объективной дифференциации органической и психогенной ЭД (у мужчин с психогенной ЭД, как правило, нет нарушений). Различные искажающие факторы (например, ситуационные) ограничивают рутинное применение метода в диагностических целях [324].

##### 5.5.2. Тест с интракавернозными инъекциями

Тест с интракавернозными инъекциями дает ограниченную информацию о состоянии сосудов. Положительным результатом теста считается ригидная эрекция (невозможность согнуть половой член), которая возникает через 10 минут после интракавернозной инъекции и длится в течение 30 минут [325]. Данного теста недостаточно для установления диагноза, и при клинических показаниях необходимо провести дуплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) артерий полового члена.

##### 5.5.3. Дуплексное ультразвуковое исследование артерий полового члена

Динамическое дуплексное УЗИ полового члена является диагностическим методом второй линии, направленным на изучение патофизиологии гемодинамических нарушений при ЭД. В клинической практике метод обычно применяется при подозрении на сосудистую этиологию (например, сахарный диабет, трансплантация почки, множественные сопутствующие сердечно-сосудистые факторы риска и/или болезнь периферических сосудов, низкая эффективность пероральной терапии и т.д.). Нормальные показатели включают максимальное значение артериального систолического давления выше 30 см рт. ст., конечную диастолическую скорость <3 см/с и резистивный индекс выше 0,8 [326, 327]. Недавно показано, что дуплексное сканирование позволяет лучше диагностировать васкулогенную ЭД и подбирать терапию, например низкоинтенсивную ударно-волновую терапию (НУВТ) [328]. При нормальных результатах дуплексного сканирования можно не проводить дальнейшее исследование сосудистой системы.

##### 5.5.4. Артериография и динамическая инфузионная кавернозометрия или кавернозография

Артериография и динамическая инфузионная кавернозометрия или кавернозография показаны только пациентам, которым планируются реконструктивные сосудистые операции [329]. В ряде публикаций авторы предлагают проводить КТ-ангиографию перед ангиопластикой у пациентов с ЭД и изолированным стенозом пенильной артерии [420]. В настоящее время динамическую инфузионную кавернозометрию или кавернозографию применяют в редких случаях для диагностики ЭД, связанной с венозной утечкой.

##### 5.5.5. Оценка психического состояния и психосексуального статуса

ЭД часто сопровождается нарушениями психического здоровья и психологическим стрессом [330]. Наиболее убедительные данные получены для депрессии и тревожности, но также могут наблюдаться транзиторные нарушения настроения (дисфункциональные аффективные состояния, связанные со специфическими стрессовыми факторами) [264, 331, 332]. Определенную роль в развитии ЭД могут играть факторы отношений, включая отсутствие удовлетворенности с партнером, плохие сексуальные отношения, длительность отношений или чувство эмоциональной разобщенности с партнером во время полового акта [331, 333, 334]. С другой стороны, ощущение эмоциональной поддержки и мотивация к близости способствуют сохранению эректильной функции [253, 335]. Кроме того, необходимо оценивать когнитивные факторы, обусловливающие органическую и неорганическую ЭД, например дисфункциональное мышление и ожидания о сексуальности и сексуальных отношениях, низкую самооценку и когнитивное отвлечение от сексуальных стимулов).

Психосексуальное обследование при ЭД включает опрос с учетом всех описанных выше аспектов [336]. Кроме того, для оценки психологического контекста часто используют заполняемые пациентом шкалы [337]. Накапливаются данные о том, что у мужчин-гомосексуалистов имеются специфические психологические факторы риска, связанные с отсутствием эрекции, достаточной для анального секса [338]. По этой причине специалистам необходимо акцентировать свое внимание на проблемах у представителей сексуальных меньшинств.

Рис. 4. Психиатрическое и психосоциальное обследование

Таблица 9. Показания к специфическому диагностическому обследованию
Первичная ЭД (без органической или психогенной причины) Молодые пациенты с тазовой или промежностной травмой в анамнезе, которым может помочь операция на сосудах полового члена Пациенты с деформацией полового члена, которым может потребоваться хирургическая коррекция, например при болезни Пейрони, врожденном искривлении полового члена Пациенты со сложными психическими или психосексуальными нарушениями Пациенты со сложными эндокринными нарушениями Специфические тесты могут быть проведены по просьбе пациента или его партнера Судебно-медицинские показания, например имплантация пенильных протезов, для подтверждения ЭД тяжелой степени, сексуальное насилие
Специфические диагностические тесты
Ночная тумесценция и ригидность пениса с применением прибора Риджискан® Обследование сосудов интракавернозное введение вазоактивного препарата дуплексное УЗИ кавернозных артерий динамическая инфузионная кавернозометрия и кавернозография артериография внутренней срамной артерии Неврологические исследования, например длительность бульбокавернозного рефлекса, оценка проводимости нервов Эндокринологические исследования Специализированная психодиагностическая оценка

##### 5.5.6. Рекомендации по диагностике эректильной дисфункции

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Фармакотерапия включает дапоксетин в режиме «по требованию» (СИОЗС короткого действия) и спрей с эвтектической смесью лидокаина/прилокаина (топический десенсибилизирующий препарат), которые являются единственными зарегистрированными препаратами для лечения ПЭ, а также другие нерецептурные антидепрессанты, например ежедневный прием СИОЗС или использование кломипрамина «по требованию» | 3
Валидированные психометрические опросники (МИЭФ, EHS) являются достоверными инструментами для определения тяжести ЭД | 3
С целью дифференциальной диагностики васкулогенной, гормональной и психогенной ЭД можно использовать специфические диагностические тесты | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
В каждом случае необходимо собирать медицинский и сексуальный анамнез, оценивать психосексуальное развитие, включая стрессовые факторы, культурные аспекты, когнитивную функцию/стиль мышления пациента по сексуальной активности | Сильная
Валидированные опросники по ЭД (например, МИЭФ) позволяют оценить все аспекты сексуальной функции и влияние специфических методов лечения | Сильная
Для первоначальной оценки при ЭД необходимо провести прицельное физикальное исследование с целью выявления заболеваний, которые могут лежать в основе ЭД, и сопутствующей патологии половых органов | Сильная
Для определения модифицируемых факторов риска и образа жизни показана рутинная лабораторная диагностика, в том числе глюкозо-липидный профиль и уровень общего тестостерона | Сильная
Специфические диагностические тесты показаны только при наличии состояний, представленных в табл. 9 | Сильная

#### 5.6. Лечение эректильной дисфункции

На основании данных литературы и консенсуса рабочей группы подготовлен новый алгоритм тактики лечения ЭД (рис. 5) с учетом инвазивности и эффективности каждого метода. Данный алгоритм лечения тщательно обсуждался с рабочей группой в качестве альтернативы трехуровневой концепции, чтобы лучше подобрать индивидуальное лечение с учетом инвазивности, переносимости, эффективности различных методов и ожиданий пациента. В этом контексте необходимо тщательно консультировать больных по всем доступным методам лечения.

Большинство мужчин, страдающих ЭД, получают лечение, не влияющее на этиологию состояния. Этим обусловлено формирование структурированной стратегии лечения, зависящей от эффективности, безопасности, инвазивности, расходов, а также предпочтений больного [339]. В систематическом обзоре получены интересные данные о сопоставимых показателях отказа от лечения для всех доступных методов. Это отражает важность понимания представлений пациента о лечении ЭД, неэффективности, нежелательных явлений, качества интимных отношений и стоимости лечения, которые остаются важными препятствиями для использования различных методов [340].

Рис. 5. Алгоритм лечения эректильной дисфункции

##### 5.6.1. Обучение пациента

Обучение пациента часто является первым подходом при нарушениях сексуальной функции и включает информирование пациента о психологических и физиологических процессах, которые лежат в основе сексуального ответа, в понятной для пациента форме. Обучение позволяет повысить сексуальную удовлетворенность у мужчин с ЭД [341]. Консультация пациента должна предусматривать обсуждение ожиданий и потребностей как его самого, так и партнерши. Необходимо предоставить мужчине и его партнерше краткую информацию об ЭД, ознакомить с результатами методов диагностики и предложить оптимальные варианты лечения [339].

##### 5.6.2. Модифицируемые факторы риска

ЭД может быть связана с модифицируемыми или обратимыми факторами риска, в том числе связанными с образом жизни или приемом препаратов [342]. Эти факторы можно изменить как до, так на фоне проведения специфического лечения. Кроме того, ЭД может быть вызвана сопутствующими или фоновыми состояниями (включая эндокринные расстройства и метаболические нарушения, например сахарный диабет, ряд ССЗ, в том числе артериальная гипертензия), которые всегда необходимо корректировать в качестве первого шага терапии [343]. В ряде исследований показано, что изменение образа жизни, включая физическую активность, снижение веса, коррекцию сердечно-сосудистых факторов риска и прием статинов для снижения уровня холестерина способствуют улучшению сексуальной функции у мужчин с ЭД [257, 342, 344-349].

##### 5.6.3. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа

На сегодняшний день на рынке представлены четыре селективных ингибитора ФДЭ-5, одобренных EMA для лечения ЭД [350]. Эффективность всех препаратов установлена почти в каждой подгруппе мужчин с ЭД [350-353]. Эффективность определяется как эрекция с достаточной ригидностью для удовлетворительного полового акта [343]. Побочные эффекты, как правило, незначительны и купируются самостоятельно при постоянном применении [354-358]. Фармакокинетические данные и побочные эффекты для всех ингибиторов ФДЭ-5 представлены в табл. 10 и 11 соответственно. Выбор зависит от частоты половых актов и личного восприятия препарата пациентом. Авторы двух сетевых метаанализов пришли к выводу, что, если пациентам с ЭД требуется максимальная эффективность, им необходимо использовать силденафил в дозе 50 мг, а при выборе оптимальной переносимости - тадалафил 10 мг [351, 359].

##### 5.6.3.1. Силденафил

Силденафил назначают в дозе 25, 50 и 100 мг. Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг, и ее необходимо корректировать в зависимости от эффективности и побочных эффектов [360]. Действие силденафила проявляется спустя 30-60 минут после приема [360] и может длиться до 12 часов [446]. По данным исследования «доза - ответ», улучшение эрекции через 24 недели наблюдалось у 56, 77 и 84% мужчин с ЭД из общей популяции, принимавших соответственно 25, 50 и 100 мг силденафила, по сравнению с 25% в группе плацебо [362]. На фоне приема силденафила повышаются показатели шкалы МИЭФ, дневника сексуальных отношений 2 (SEP2), SEP3, общих вопросов исследования (GAQ) и степень удовлетворенности лечением [362]. Кроме того, разработана орально диспергируемая форма силденафила цитрата в дозе 50 мг, разработанная в основном для пациентов, которые испытывают сложности при глотании стандартной таблетки.

##### 5.6.3.1. Тадалафил

Тадалафил назначают в 10 и 20 мг, а также 5 мг для ежедневного приема. Рекомендуемая начальная доза - 10 мг, затем ее можно скорректировать в зависимости от эффективности и побочных эффектов [363, 364].

Действие препарата начинается через 30 минут после приема и продолжается в течение 36 часов (максимальная эффективность достигается спустя 2 часа) [363]. По данным предпродажных исследований, после 12 недель терапии в исследовании «доза - ответ» улучшение эрекции наблюдалось у 67 и 81% мужчин, принимавших соответственно 10 и 20 мг тадалафила, по сравнению с 35% мужчин в контрольной группе плацебо [363]. Тадалафил улучшает эякуляторную и оргазмическую функцию при краткосрочном наблюдении [356].

У 40% пациентов в возрасте старше 45 лет тадалафил в дозе 5 мг 1 раз в сутки положительно влияет на ЭД и СНМ/ДГПЖ, с улучшением симптомов после 12 недель терапии [366]. По этой причине тадалафил эффективен у пациентов с одновременным наличием ЭД и СНМ, которые предпочитают принимать один препарат [367].

##### 5.6.3.3. Варденафил

Варденафил назначают в режиме «по требованию» в дозе 5, 10 и 20 мг. Рекомендуемая начальная доза - 10 мг, затем ее можно скорректировать в зависимости от эффективности и побочных эффектов [356]. Препарат проявляет свое действие спустя 30 минут после приема [368], и у каждого третьего пациента появляется удовлетворительная эрекция в течение 15 минут [369]. По данным исследования по изучению «доза - ответ», после 12 недель терапии улучшение эрекции наблюдалось у 66, 76 и 80% мужчин, принимавших 5, 10 и 20 мг варденафила соответственно, по сравнению с 30% в группе плацебо [356, 370]. На фоне приема варденафила повышаются показатели шкалы МИЭФ, SEP2, SEP3 и GAQ, а также степень удовлетворенности лечением. На рынке доступна форма дозирования варденафила в виде орально диспергируемых таблеток (ОДТ) [370]. Эффективность варденафила ОДТ доказана в ряде РКИ, и она не отличается от показателей для стандартной формы дозирования [371-373].

##### 5.6.3.4. Аванафил

Аванафил назначают в режиме «по требованию» в дозе 50, 100 и 200 мг [357]. Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг, ее необходимо принимать примерно за 15-30 минут до сексуальной активности, затем ее можно скорректировать в зависимости от эффективности и побочных эффектов [357, 358, 374]. В общей популяции пациентов с ЭД средний процент успешных попыток совершить половой акт в группах аванафила 50, 100 и 200 мг составил соответственно 47, 58 и 59% по сравнению с 28% в группе плацебо [357, 358]. В метаанализе подтверждена сопоставимая эффективность препарата с силденафилом, варденафилом и тадалафилом [375].

##### 5.6.3.5. Постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5

Согласно EMA, ежедневная терапия с дозой 2,5 или 5 мг выглядит приемлемой, с учетом выбора больного или решения врача. Для таких пациентов рекомендуется доза 5 мг 1 раз в сутки, принимаемая в одно и то же время. Ежедневная терапия тадалафилом 5 мг является альтернативой тадалафилу в режиме «по требованию» для семейных пар, предпочитающих спонтанный, а не запланированный характер сексуальной жизни либо предполагающих проводить частые половые акты, причем преимуществом считается отсутствие временной связи между приемом препарата и сексуальной активностью. В комплексном анализе показано, что ни в одной из популяций пациентов с ЭД ежедневный прием тадалафила не превосходит режим «по требованию», и наоборот [376]. Тадалафил, принимаемый по 5 мг 1 раз в сутки, хорошо переносится и эффективен у пациентов с ЭД различной степени [377] и может улучшать эректильную функцию у больных с частичным ответом на ингибиторы ФДЭ-5 в режиме «по требованию [378]. При этом следует периодически оценивать необходимость постоянного использования такой схемы дозирования тадалафила [377, 379].

Таблица 10. Основные ключевые фармакокинетические данные четырех ингибиторов ФДЭ-5, применяемых для лечения ЭД*
Параметр | Силденафил 100 мг | Тадалафил 20 мг | Варденафил 20 мг | Аванафил 200 мг
--- | --- | --- | --- | ---
Сmах, мкг/л | 560 | 378 | 18,7 | 5,2
Tmax, ч | 0,8-1 | 2 | 0,9 | 0,5-0,75
Т1/2, ч | 2,6-3,7 | 17,5 | 3,9 | 6-17
AUC, мкг/л | 1685 | 8066 | 56,8 | 11,6
Связывание с белком, % | 96% | 94% | 94% | 99%
Биодоступность, % | 41% | Нет данных | 15% | 8-10%

Cmax — максимальная концентрация;

Tmax — время достижения максимальной концентрации в плазме;

T1/2 - период полувыведения из плазмы;

AUC (area under curve) - площадь под кривой изменения концентрации в сыворотке по времени.

* Состояние натощак, максимальная рекомендуемая доза. Данные приводятся по рекомендациям EMEA о свойствах продукта, с изменениями.

Таблица 11. Часто встречающиеся нежелательные явления при применении четырех ингибиторов ФДЭ-5 для лечения ЭД*, одобренных EMEA
Нежелательное явление | Силденафил | Тадалафил | Варденафил | Аванафил 200 мг
--- | --- | --- | --- | ---
Головная боль | 12,8 | 14,5 | 16 | 9,3
Приливы крови | 10,4 | 4,1 | 12 | 3,7
Диспепсия | 4,6 | 12,3 | 4 | Редко
Заложенность носа | 1,1 | 4,3 | 10 | 1,9
Головокружение | 1,2 | 2,3 | 2 | 0,6
Нарушение зрения | 1,9 |  | <2 | Нет
Боли в спине |  | 6,5 |  | <2
Миалгия |  | 5,7 |  | <2

* Данные приводятся по рекомендациям EMEA о свойствах продукта, с изменениями.

##### 5.6.3.6. Меры предосторожности при использовании ингибиторов ФДЭ-5

##### 5.6.3.6.1. Безопасность для сердечно-сосудистой системы

Согласно результатам РКИ и исследований с открытым приемом, силденафил, тадалафил и варденафил не вызывают повышения частоты инфаркта миокарда по сравнению с прогнозируемыми показателями у мужчин сопоставимого возраста. Ни один из ингибиторов ФДЭ-5 не оказывает нежелательного влияния на общее время выполнения физических нагрузок или продолжительность периода до ишемии у пациентов со стабильной стенокардией [350, 380]. Рабочая группа ЕАУ поддерживает рекомендации 3-й Принстонской согласительной конференции по назначению ингибиторов ФДЭ-5 пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким сердечно-сосудистым риском [319, 321, 322].

##### 5.6.3.6.2. Совместное применение нитратов, никорандила и ингибиторов ФДЭ-5 строго противопоказано

Прием органических нитратов и доноров NO, включая нерецептурное применение амилнитрита или амилнитрата («рекреационные средства») является абсолютным противопоказанием к применению ингибиторов ФДЭ-5. Эти препараты приводят к накоплению цГМФ и непрогнозируемому снижению артериального давления с развитием клинически значимой гипотензии [381-384]. Одновременное назначение никорандила и ингибиторов ФДЭ-5 противопоказано, поскольку он может выступать в роли донатора NO и повышать уровень ГМФ [385].

##### 5.6.3.6.3. Антигипертензивные препараты

Совместный прием ингибиторов ФДЭ-5 с антигипертензивными препаратами может привести к небольшому дополнительному снижению артериального давления [319]. Как правило, профиль нежелательных явлений ингибиторов ФДЭ-5 не ухудшается на фоне антигипертензивных средств, даже если пациент применяет несколько препаратов [386].

##### 5.6.3.6.4. Взаимодействие с α-блокаторами

В настоящее время тадалафил 5 мг является единственным зарегистрированным препаратом для лечения ЭД и СНМ, который обладает хорошей эффективностью в устранении нарушений мочеиспускания и улучшении эректильной функции [367]. Тадалафил показан пациентам с СНМ легкой/умеренной степени, связанными с ЭД, как в виде монотерапии, так и в комбинации с альфа-блокаторами. Учитывая, что оба препарата обладают вазодилатирующим эффектом с риском развития артериальной гипотензии, врачи всегда проявляли настороженность в отношении комбинированной терапии (с любым ингибитором ФДЭ-5) из-за кумулятивного эффекта, описанного в ряде исследований [361, 369, 387]. Однако в метаанализе показано, что хотя комбинированная терапия α-блокаторами [неселективными (теразозин и доксазозин) и селективными (алфузозин, тамсулозин и силодозин)] и ингибиторами ФДЭ-5 может вызывать изменение гемодинамических параметров, она не повышает частоту нежелательных явлений из-за артериальной гипотензии [387]. Как следствие, в настоящее время отсутствуют ограничения на одновременный прием α-блокаторов и ингибиторов ФДЭ-5.

##### 5.6.3.7. Действия при неэффективности или отсутствии ответа на ингибиторы ФДЭ-5

Тактика при неэффективности зависит от ее причины [388].Необходимо проверить, чтобы все препараты были правильно выписаны и применялись по назначению. Следует убедиться, чтобы все препараты были лицензированы. Всасывание силденафил, варденафила и аванафила может замедляться на фоне приема жирной пищи [389-391]. Важное значение имеет временной интервал, и в ряде случаев проходит слишком мало или много времени после приема препарата до попытки совершить половой акт. Обучение пациентов способствует достижению эффекта даже при исходно неудачных попытках применения ингибиторов ФДЭ-5 [388, 392-395]. После разъяснения пациенту важности адекватной дозы, интервала времени и сексуальной стимуляции и повторного назначения ингибитора ФДЭ-5 отмечается улучшение эректильной функции [388, 392, 393].

В исследованиях без контрольной группы показано, что у пациентов с гипогонадизмом ЗГТ позволяет улучшить ответ на ингибиторы ФДЭ-5 [85, 343, 396]. Если имеются клинические проявления, характерные для дефицита тестостерона, более целесообразно назначить ЗГТ, даже мужчинам с ЭД [3, 85].

Показано, что у отдельных пациентов один из ингибиторов ФДЭ-5 может превосходить по эффективности другие [397]. В ряде случаев описана эффективность перехода с одного ингибитора ФДЭ-5 на другой, несмотря на идентичный механизм действия. Тем не менее, данный вопрос не изучался в РКИ [398, 399].

Если лекарственная терапия мало- или неэффективна, пациенту можно предложить альтернативу в виде комбинированной терапии. Несмотря на недостаточное число публикаций, антиоксиданты, НУВТ или вакуумная терапия повышают эффективность ингибиторов ФДЭ-5 без увеличения риска нежелательных явлений [400]. Комбинация ежедневного приема тадалафила и ингибитора короткого действия (силденафила) не приводит к повышению частоты побочных эффектов у пациентов с ЭД тяжелой степени [401].

##### 5.6.3.8. Топическое/внутриуретральное введение алпростадила

Сосудистый препарат алпростадил можно вводить в уретру двумя способами. Первый заключается в топическом применении в виде крема, в состав которого входит усилитель проницаемости для улучшения всасывания алпростадила (200 и 300 мкг) через меатус [402, 403]. Клинические данные по-прежнему ограничены, но препарат превосходит по эффективности плацебо при оценке по шкале МИЭФ, SEP2 и SEP3 в различных группах пациентов с ЭД от легкой до тяжелой степени [404]. Побочные эффекты включают эритему, жжение в половом члене и боль. Системные побочные эффекты встречаются редко. Топическое применение алпростадила в дозе 300 мкг (VITAROSTM) зарегистрировано и одобрено в ряде европейских стран. В РКИ с переходом между группами показано, что прямое введение препарата в меатус превосходит стандартное введение по эффективности и уверенности у пациентов и не сопровождается увеличением частоты побочных эффектов [405].

Вторым способом введения алпростадила для лечения ЭД является специфическая лекарственная форма (125-1000 мкг) в составе микросуппозиториев (MUSETM) [229]. Эрекция, достаточная для совершения полового акта, развивается у 30-65,9% пациентов. Терапию рекомендуется начинать с дозы 500 мкг, поскольку она превосходит дозу 250 мкг по эффективности и практически не отличается по нежелательным явлениям. В случае неудовлетворительного ответа можно повысить дозу до 1000 мкг [406-408]. Наиболее частые нежелательные явления включают локальную боль (29-41%) и головокружение с возможной гипотензией (1,9-14%). В очень редких случаях (менее чем в 1%) развиваются фиброз полового члена и приапизм. Со способом введения препарата связаны такие нежелательные явления, как кровотечение из уретры (5%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%).

Эффективность данного метода значительно ниже, чем у интракавернозных инъекций [409], и всего около 30% пациентов продолжают его длительное применение. Внутриуретральное введение препаратов является альтернативой интракавернозным инъекциям в тех случаях, когда пациент предпочитает менее инвазивный, хотя и менее эффективный метод лечения.

##### 5.6.4. Психосексуальное консультирование и лечение

Рекомендуется проводить психологическую терапию, включая обучение сексуальным навыкам, семейную терапию, психосексуальное обучение [341] и когнитивно-поведенческую терапию (групповой формат или с парой) [336]. Когнитивно-поведенческая терапия направлена на изменение дисфункциональных когнитивных и поведенческих реакций, влияющих на ЭД, и улучшение адаптации к состоянию. Учитывая эмпирическую эффективность когнитивно-поведенческой терапии в комбинации с лекарственной терапией ЭД, данный подход выглядит наиболее оптимальным [410].

##### 5.6.5. Гормональная терапия

ЗГТ (внутримышечно, чрескожно, внутрь) показана пациентам с низким и на нижней границе нормы уровнем тестостерона и нарушением сексуального влечения, эректильной функции и неудовлетворенностью половым актом и общей сексуальной жизнью (ЗГТ подробно обсуждается в разделе 3.4) [411].

##### 5.6.6. Вакуумная терапия

По данным литературы, у 90% пациентов наступает эрекция, достаточная для совершения полового акта, независимо от причины ЭД, а показатели удовлетворенности составляют 27-94% [412, 413]. Большинство мужчин, которых не устраивает вакуумная терапия, отказываются от нее в течение 3 месяцев. Доля пациентов, применяющих вакуумные устройства в течение двух лет, снижается до 50-64% [414]. Из нежелательных явлений чаще всего развиваются боль, отсутствие эякуляции, петехии, кровоподтеки и снижение чувствительности [413]. Для профилактики серьезных нежелательных явлений (некроз кожи) необходимо снимать сдавливающее кольцо в течение 30 минут. Вакуумные устройства противопоказаны при нарушениях свертывания крови или приеме антикоагулянтов [415, 416]. Они являются терапией выбора у хорошо обученных пациентов старшего возраста, редко совершающих половые акты и страдающих сопутствующими заболеваниями, при которых требуются неинвазивные и нелекарственные методы лечения ЭД [412, 413, 417].

##### 5.6.7. Интракавернозные инъекции

Интракавернозное введение сосудорасширяющих препаратов было первым методом лечения ЭД [395, 418]. Данный метод можно предлагать на каждом этапе лечебного алгоритма.

##### 5.6.7.1. Алпростадил

Алпростадил (Каверджект™, Эдекс/Виридал™) - первый и единственный препарат, одобренный для интракавернозного лечения ЭД [395, 419]. В качестве монотерапии для интракавернозного введения препарат наиболее эффективен в дозе 5-40 мкг, хотя доза 40 мкг зарегистрирована не во всех странах Европы. Эрекция возникает спустя 5-15 минут, и ее длительность зависит от дозы препарата. Пациенту требуется программа обучения, чтобы научиться правильно вводить препарат. Эффективность интракавернозного введения алпростадила в общей популяции пациентов с ЭД, а также в подгруппах (например, при сахарном диабете или ССЗ) составляет 70%. Показатель удовлетворенности достигает 87-93,5% у самих пациентов и 86-90,3% у их партнерш [395, 418]. Осложнения при интракавернозных инъекциях алпростадила включают боль в половом члене (50% пациентов отмечают боль, но только после 11% инъекций), продолжительную эрекцию (5%), приапизм (1%) и фиброз (2%) [395, 418, 420]. При длительном применении боль обычно проходит спонтанно. Ее можно купировать с помощью бикарбоната натрия или местного анестетика [395, 418, 420]. При кавернозном фиброзе (связанном с небольшими гематомами) необходимо прекратить применение препарата на несколько месяцев. Фиброз белочной оболочки свидетельствует о раннем начале болезни Пейрони и может потребовать отказа от терапии. Системные побочные эффекты встречаются редко. Чаще всего возникает небольшая гипотензия, особенно при введении высоких доз. Применение препарата противопоказано при повышенной чувствительности к алпростадилу в анамнезе, риске возникновения приапизма и нарушении свертываемости. Несмотря на хорошую эффективность, показатели отказа от лечения составляют 41-68% [395, 418, 422, 423], и большинство пациентов прекращают его применять в первые два-три месяца. Важную роль в приверженности интракавернозным инъекциям играет подробное консультирование пациентов на этапе амбулаторного обучения, а также тщательное наблюдение [424-426].

##### 5.6.7.2. Другие препараты для интракавернозной терапии

В таблице 12 представлены доступные препараты для интракавернозного введения (состав и характеристики). Комбинированная терапия позволяет воспользоваться преимуществами разных механизмов действия препаратов, а также уменьшить побочные эффекты за счет снижения дозы каждого из них.

- папаверин (20–80 мкг) стал первым препаратом, используемым для интракавернозных инъекций. В настоящее время применяется только в рамках комбинированной терапии из- за высокой частоты побочных эффектов при монотерапии. папаверин не зарегистрирован для лечения ЭД.

- Фентоламин используется в комбинированной терапии для повышения эффективности. При монотерапии обладает низкой эффективностью в лечении ЭД.

- В литературе не представлено убедительных данных по эффективности других препаратов, таких как вазоактивный интестинальный пептид, донаторы NO (линзидомин), форсколин, активаторы калиевых каналов, моксисилит или пептид, связанный с геном кальцитонина, обычно вводимых в сочетании с основными препаратами [427, 428]. Большинство комбинаций не стандартизированы, и во многих странах мира доступ к этим препаратам ограничен.

- Широко применяются и имеют высокую эффективность папаверин (7,5-45 мг) в сочетании с фентоламином (0,25-1,5 мг) и папаверин (8-16 мг) в сочетании с фентоламином (0,2-0,4 мг) и алпростадилом (10-20 мкг), хотя они не зарегистрированы для лечения ЭД [547, 548]. Тройная комбинация папаверина, фентоламина и алпростадила имеет самую высокую эффективность, достигающую 92%. Эта комбинация вызывает те же побочные эффекты, что и монотерапия алпростадилом, но благодаря низкой дозе последнего частота болей в половом члене ниже. При этом фиброз развивается чаще, чем при введении папаверина (5-10%) (в зависимости от общей дозы).

- InvicorpTM: вазоактивный интестинальный пептид (25 мкг) + фентоламина мезилат (1-2 мг), в настоящее время зарегистрированный в Скандинавии, представляют собой комбинацию двух активных компонентов с взаимодополняющим механизмом действия. Данный препарат эффективен для интракавернозных инъекций более чем у 80% мужчин с ЭД, включая пациентов, которым не помогают другие препараты. В отличие от других вариантов интракавернозной терапии данная комбинация очень редко вызывает боли в половом члене и практически не приводит к приапизму [431].Несмотря на высокую эффективность, у 5-10% пациентов комбинации интракавернозных инъекций неэффективны.

Таблица 12. Интракавернозные инъекции - препараты и характеристики
Название | Действующее вещество | Дозировка | Эффективность | Нежелательные явления | Комментарии
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Caverject™ или Edex/ Viridal™ | Алпростадил | 5-40 мкг/мл | ~ 70% | Боль в половом члене, приапизм, фиброз | Удобная форма
Папаверин | Папаверин | 20-80 мг | < 55% | Подъем уровня печеночных ферментов, приапизм, фиброз | Не применяется в виде монотерапии
Фентоламин | Фентоламин | 0,5 мг/мл | Очень низкая эффективность в режиме монотерапии | Системная гипотензия, рефлекторная тахикардия, заложенность носа и расстройство желудочнокишечного тракта | Не применяется в виде монотерапии
Bimix | Папаверин + фентоламин | 30 мг/мл + 0,5 мг/мл | ~ 90% | Сопоставимы с алпростадилом (менее интенсивная боль) | Не зарегистрирован для лечения ЭД
Trimix | Папаверин + фентоламин + алпростадил | 30 мг/мл + 1 мг/мл + 10 мкг/мл | ~ 92% | Сопоставимы с алпростадилом (менее интенсивная боль) | Не зарегистрирован для лечения ЭД
Invicorp™ | Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) + фентоламин | 25 мкг + 1-2 мг | ~ 80% | Сопоставимы с алпростадилом, но не вызывают боли | Удобная форма

##### 5.6.8. Инновационные методы лечения

В настоящее время предложен ряд потенциально новых методов лечения ЭД. Большинство этих подходов требуют дальнейшего изучения в крупных слепых плацебоконтролируемых РКИ, чтобы можно было дать рекомендации высокой степени на основании убедительных данных [432-437].

##### 5.6.8.1. Регенеративная терапия

##### 5.6.8.1.1. Ударно-волновая терапия

В течение последних 10 лет для лечения васкулогенной ЭД стала шире применяться НУВТ, которая остается единственным методом, позволяющим излечить ЭД, что является наиболее желанным исходом для пациентов [328, 438-445].

По данным ряда исследований с одной группой, НУВТ улучшает показатели эректильной функции, описываемые пациентом, однако в проспективных РКИ получены противоречивые результаты. Многие вопросы требуют дальнейшего изучения, особенно различия в генераторах ударных волн, типе ударных волн, параметрах настройки и протоколах лечения [446, 447]. В исследовании, посвященном оценке оптимальных параметров, не выявлено различий между разными уровнями плотности энергии, хотя при показателе 0,10 мДж/мм2 эффективность несколько выше, чем при более низких режимах [448]. В большинстве работ показано, что НУВТ улучшает показатели шкалы МИЭФ и ригидности эрекции у больных с ЭД легкой степени, хотя изменения выражены в небольшой степени. Около 40-80% пациентов удовлетворены улучшением эректильной функции [328, 446]. В ряде исследований наблюдалось улучшение гемодинамических параметров после НУВТ, хотя его клиническое значение до конца не изучено [446, 449]. Кроме того, НУВТ может восстанавливать эректильную функцию даже у пациентов с ЭД тяжелой степени, в случае полной [443, 450, 451] или частичной неэффективности ингибиторов ФДЭ-5 [452], уменьшая потребность в более инвазивном лечении. Эффект становится очевидным через 1-3 месяца после завершения терапии, с постепенным ухудшением эректильной функции с течением времени. При этом некоторое улучшение может сохраняться в сроки до 5 лет [446, 448, 453]. По данным РКИ, комбинация НУВТ с другими методами лечения даже более эффективна, например с вакуумной терапией у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [454] или ежедневным приемом тадалафила [455, 456].

По данным метаанализа, НУВТ способствует раннему восстановлению эректильной функции после РПЭ. При этом авторы подчеркивают низкий уровень достоверности доказательств, в связи с чем требуется тщательная интерпретация результатов [457-459].

##### 5.6.8.1.2. Плазма, обогащенная тромбоцитами

В ряде проспективных и ретроспективных исследований изучали интракавернозное введение плазмы, обогащенной тромбоцитами [460-466]. Регенеративные свойства вероятно связаны с высокой концентрацией тромбоцитов, содержащих ряд факторов роста, включая фактора роста эндотелия сосудов, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста 1, фактор роста тромбоцитов и фибробластов [467]. Эти факторы стимулируют ангиогенез и миграцию стволовых клеток [467].

В первом плацебоконтролируемом РКИ рандомизировали 60 пациентов с ЭД легкой/умеренной степени в группу введения плазмы и плацебо (по 30 мужчин) [590]. Через 1, 3 и 6 месяцев пропорция пациентов с увеличением показателя шкалы МИЭФ была выше в лечебной группе (69% отметили минимальные клинически значимые изменения по сравнению с 27%; p < 0,001). Показатель шкалы МИЭФ-5 увеличился в среднем на 2,7 балла через 1 месяц и 3,9 балла через 6 месяцев. В лечебной группе не отмечалось геморрагических и других осложнений [466].

В проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включено 109 пациентов возрастом 45-65 лет с ЭД легкой/умеренной степени, которые прекратили лечение по поводу ЭД [468]. Через 1, 3 и 6 месяцев после введения плазмы, обогащенной тромбоцитами, наблюдалось статистически значимое улучшение показателей домена эректильной функции шкалы МИЭФ, а также шкал SEP2 и SEP3 по сравнению с плацебо. Через 6 месяцев после лечения у 70% больных в лечебной группе описано минимальное клинически важное различие по сравнению с 16% в группе плацебо [468]. В другом проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ с относительно небольшой когортой пациентов с ЭД легкой/умеренной степени, которым проводилось 2 инъекции с разницей в один месяц, подтверждена безопасность метода, но авторы не выявили различий по эффективности между плазмой, обогащенной тромбоцитами, и плацебо [469]. Важно подчеркнуть, что пациентам разрешалось принимать ингибиторы ФДЭ-5 [469].

Хотя получены многообещающие результаты лечения первичной органической ЭД в отношении эффективности и безопасности, их недостаточно, чтобы рекомендовать применение плазмы, обогащенной тромбоцитами, для лечения ЭД в клинической практике [470]. В этом контексте по-прежнему имеется высокая гетерогенность между исследованиями в отношении времени и режима дозирования, и не достигнуто консенсуса по оптимальному методу активации и концентрации тромбоцитов для каждой инъекции. Кроме того, следует определять качественный и количественный состав факторов роста и цитокинов [470, 471].

Как следствие, данный метод рекомендуется применять только в рамках клинических исследований, и необходимо провести более крупные испытания для подтверждения эффективности и безопасности плазмы, обогащенной тромбоцитами, у пациентов с ЭД.

##### 5.6.8.1.3. Стволовые клетки

В настоящее время изучается применение стволовых клеток в качестве регенеративной терапии при ЭД. Авторы систематического обзора пришли к выводу, что в пяти завершенных клинических исследованиях получены перспективные результаты [472]. Тем не менее, данных по-прежнему недостаточно, чтобы можно было дать рекомендации.

##### 5.6.8.2. Ботулинический нейротоксин

Ботулинический токсин типа A изучается для лечения ЭД [473]. В двух РКИ изучали роль ботулинического токсина типа A в лечении пациентов с ЭД, у которых были неэффективны ингибиторы ФДЭ-5 или интракавернозные инъекции [474, 475]. В РКИ рандомизировали 70 мужчин с ЭД, рефрактерной к ингибиторам ФДЭ-5, в группу однократного интракавернозного введения 100 Ед ботулотоксина типа A или физиологического раствора [474]. В обеих группах пациенты продолжали использовать высокие дозы ингибиторов ФДЭ-5 по требованию. Результаты свидетельствуют об улучшении показателей шкалы EHS и пиковой систолической скорости через 2 недели. Далее, через 6 недель показано улучшение показателя шкалы SHIM на 5 баллов (в группе плацебо изменения отсутствовали), и 53% мужчин оценивали ригидность эрекции как достаточную для пенетрации [474]. Во втором РКИ рандомизировали 176 пациентов с ЭД, резистентной к ингибиторам ФДЭ-5 или интракавернозным инъекциям Trimix, в 3 группы: введение 100 Ед ботулотоксина типа A, 50 Ед ботулотоксина типа A и плацебо [475]. В обеих лечебных группах описано статистически значимое улучшение показателей шкал SHIM, EHS и SEP с максимальным ответом через 3 месяца. До 40% пациентов смогли возобновить удовлетворительную сексуальную активность после лечения [475]. В обоих исследованиях описаны только местные побочные эффекты легкой степени без системных осложнений.

Эти результаты подтверждены в исследованиях с одной группой [476, 477]. Таким образом, ботулотоксин типа A выглядит перспективным в лечении пациентов с ЭД в случае неэффективности стандартных методов лечения. В настоящее время рабочая группа не может дать рекомендации, поскольку необходимо провести более крупные исследования для подтверждения результатов и оценки эффективности и безопасности ботулотоксина типа A в лечении ЭД.

##### 5.6.9. Фитотерапия

В последние годы наблюдается экспоненциальный рост количества фитопрепаратов для лечения ЭД, но практически ни один из них не имеет доказательной базы по эффективности и безопасности. По данным Кокрейновского обзора женьшень оказывает лишь незначительное влияние на эректильную функцию или удовлетворенность при оценке с помощью валидированных опросников [478]. Кроме того, L-аргинин при ежедневном приеме внутрь в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 положительно влияет на эректильную функцию [479].

##### 5.6.10. Эректильная дисфункция после радикальной простатэктомии

Для восстановления эректильной функции и сексуальной активности после РПЭ очень важное значение имеют препараты, улучшающие эрекцию. Частота восстановления эректильной функции после РПЭ повышается на фоне приема препаратов для профилактики или лечения ЭД. Ранняя и поздняя реабилитация полового члена по-разному влияет на время восстановления эректильной функции [480], хотя к настоящему времени отсутствуют данные по оптимальным режимам, которые приводили бы к достижению спонтанных эрекций, не требующих приема лекарств [289, 481, 482]. В проспективных исследованиях не показано, что реабилитация полового члена повышает вероятность спонтанного восстановления эректильной функции после нервосберегающей РПЭ [482]. На рис. 3 представлены доступные в настоящее время варианты и алгоритм лечения ЭД.

Ингибиторы ФДЭ-5 считаются препаратами первой линии у пациентов после нервосберегающей РПЭ, вне зависимости от доступа [289, 293]. Описан целый ряд клинических параметров, которые могут быть прогностически значимыми для восстановления эректильной функции после РПЭ. Основными факторами являются возраст пациента, исходная эректильная функция и качество нервосбережения [293, 296, 483].

В Кокрейновском систематическом обзоре проанализированы результаты восьми РКИ [484]. Показано, что прием ингибиторов ФДЭ-5 в режиме «по требованию» не оказывает влияния на показатели эрекции, описываемой пациентами, при краткосрочном наблюдении (до 12 месяцев) по сравнению с плацебо или отсутствием лечения, или оно незначительное. Аналогичные результаты описаны при длительном наблюдении. Авторы пришли к выводу, что стратегии реабилитации полового члена после РПЭ с использованием ингибиторов ФДЭ-5 не повышают показатели эрекции, описываемой пациентами, по сравнению с приемом в режиме «по требованию».

Интракавернозные инъекции и имплантация пенильных протезов рекомендуются в качестве второй и третьей линии терапии при неэффективности пероральных препаратов или противопоказаниях к ним [289, 485]. В метаанализе показано, что раннее применение вакуумной терапии имеет высокую эффективность у пациентов после РПЭ и не вызывает серьезных побочных эффектов, поэтому после обсуждения с пациентом ее можно рассматривать в качестве приемлемой альтернативы [486]. По данным двух сетевых метаанализов, комбинация ингибиторов ФДЭ-5 и вакуумной терапии превосходит по эффективности монотерапию и выглядит предпочтительной для клинической практики [487].

Авторы систематического обзора пришли к выводу, что тренировка мышц тазового дна в комбинации с биологической обратной связью является перспективной альтернативой фармакологическому лечению, однако необходимо провести тщательно спланированные РКИ с достаточной статистической мощностью, чтобы дать убедительные рекомендации [488].

##### 5.6.11. Оперативное лечение

##### 5.6.11.1. Оперативное лечение посттравматической артериогенной эректильной дисфункции

У молодых пациентов с травмой органов таза или промежности отдаленная эффективность хирургической реваскуляризации полового члена составляет 60-70% [416, 489]. Необходимо подтверждать поражение с помощью дуплексного УЗИ и фармакоартериографии полового члена. Противопоказанием к реваскуляризации считают веноокклюзионное поражение кавернозных тел.

##### 5.6.11.2. Оперативное лечение веноокклюзионной дисфункции

В настоящее время не рекомендуется проводить сосудистые хирургические вмешательства при веноокклюзионной дисфункции, учитывая низкую эффективность при длительном наблюдении [489].

##### 5.6.11.2.1. Имплантация пенильных протезов

Хирургическая имплантация пенильных протезов показана пациентам, (i) которые не подходят для лекарственной терапии или предпочитают радикальное лечение; и (ii) при неэффективности консервативной терапии (рис. 5) [490].

Существует два типа протезов: гибкие (полужесткие, механические, мягкие гибкие) и надувные (двух- или трехкомпонентные) [293, 491-494]. [495]. К настоящему времени не проводилось сравнительных исследований различных протезов, в которых было бы показано преимущество какого-либо из них. Большинство пациентов предпочитают трехкомпонентные протезы в силу достижения более «естественной» эрекции, хотя не проводилось проспективных РКИ, в которых бы сравнивали удовлетворенность обоими типами протезов. Тем не менее двухкомпонентные надувные протезы могут быть надежным вариантом у пациентов, отказывающихся от высокого риска осложнений, связанных с установкой резервуара (например, после операций на органах брюшной полости). Полужесткие протезы позволяет получить ригидный половой член, который можно вручную расположить в эрегированном состоянии или состоянии покоя, их легко устанавливать и использовать [293, 491-493]. Недостатки включают отсутствие естественной эрекции, заметность, уменьшение длины и ширины полового члена [493, 496]. Такие протезы подходят для мужчин с ограниченной подвижностью рук.

Существует два основных доступа для имплантации пенильных протезов: пено-скротальный и инфрапубикальный [492, 493, 496, 497]. В систематическом обзоре не выявлено различий между двумя хирургическими подходами по удовлетворенности и частоте осложнений. Авторы пришли к выводу, что хирург должен освоить оба метода и выбирать в сложных случаях оптимальный доступ [498]. Вне зависимости от показаний при правильном консультировании имплантация пенильных протезов дает одни из самых высоких показателей удовлетворенности (92-100% у пациентов и 91-95% у партнерш) среди всех методов лечения ЭД [293, 491, 492, 499-507]. Структурированное психосексуальное консультирование пациентов и их партнеров после имплантации протезов способствует улучшению сексуальной активности и функции [508]. Получено достаточно данных, чтобы можно было рекомендовать имплантацию при неэффективности менее инвазивных методов, благодаря высокой эффективности, безопасности и удовлетворенности пациентов [509].

Осложнения имплантации протезов полового члена делятся на два вида: механические и инфекционные. В результате технических модификаций наиболее часто используемых трехкомпонентных протезов (AMS 700CX/CXRTM и Titan Zero degreeTM) механические повреждения в течение 5 лет встречаются менее чем в 5% случаев [491, 510, 511]. Аккуратная хирургическая техника и адекватная антибиотикопрофилактика против грамположительных и грамотрицательных бактерий позволяют снизить риск развития инфицирования при первичной имплантации у больных группы низкого риска в клиниках с большим потоком пациентов до 2-3% [512-515]. В дальнейшем показатели развития инфекции могут снизиться еще на 1-2% благодаря установке протезов, содержащих антибиотики (AMS InhibizoneTM), или протезов с гидрофильным покрытием (Coloplast TitanTM) [491, 512, 516-519]. Для снижения риска инфицирования можно использовать протезы с покрытием и тщательно соблюдать хирургическую технику во избежание длительных манипуляций и минимизации контакта с кожей (бесконтактная техника).

Другие методы, для которых отсутствуют убедительные данные, включают продленную антибактериальную профилактику (>24 часов), подстригание волос ножницами и обработку кожи спиртовым раствором хлоргексидина [520, 521]. Кроме того, по данным плацебоконтролируемого РКИ, выявление и предварительное лечение пациентов с носительством золотистого стафилококка в полости носа мупироцином и хлоргексидином перед операцией позволяет снизить риск инфекции хирургического доступа с 4,4 до 0,9% [522].

В крупном анализе базы данных показано, что сахарный диабет является фактором риска инфицирования пенильных протезов, что подчеркивает необходимость отбора пациентов [667]. К сожалению, не проводилось РКИ, в которых был бы определен идеальный и/или необходимый пороговый уровень гликированного гемоглобина, при котором можно проводить установку пенильных протезов пациентам с сахарным диабетом [523, 524]. В крупном когортном многоцентровом ретроспективном анализе, включавшем пациентов с сахарным диабетом, которым установлены протезы Coloplast Titan™, показано, что наиболее эффективной комбинацией антибиотиков для профилактики послеоперационных осложнений с последующим удалением протезов и ревизией является ванкомицин + гентамицин [525].

При инфекции необходимо удалить протезы и провести антибиотикотерапию. В качестве альтернативы описано удаление протезов с одновременной имплантацией новых протезов после обильного промывания лекарственными растворами. Эффективность такого подхода превышает 80% [513, 526-528]. В настоящее время невозможно дать убедительных рекомендаций по тактике после удаления протезов. Ее следует определять после оценки и обсуждения с пациентом всех преимуществ и недостатков «спасительной» имплантации.

Кроме инфицирования и механической поломки, в 1-6% может развиться эрозия латеральной поверхности дистальной части кавернозных тел, уретры, головки или других структур [529]. У 1,5% пациентов развиваются ишемия и некроз головки [529, 530]. Факторы риска серьезных осложнений включают выраженные сосудистые нарушения, например при сахарном диабете, или одновременную операцию по удлинению полового члена.

##### 5.6.12. Клинические рекомендации по лечению эректильной дисфункции

Резюме по данным литературы
Изменения образа жизни могут привести к уменьшению выраженности ЭД в специфической популяции
Ингибиторы ФДЭ-5 вызывают статистически значимое улучшение эректильной функции и имеют хороший профиль безопасности
Не описано различий между ингибиторами ФДЭ-5 по эффективности
Топический/интрауретральный алпростадил эффективен для улучшения эректильной функции, однако опубликовано недостаточно исследований
Вакуумная терапия улучшает эректильную функцию, однако показатели удовлетворенности сильно отличаются
Интракавернозные инъекции алпростадила являются эффективным методом лечения ЭД. Следует отметить высокую частоту отказа от лечения
НУВТ вызывает небольшое улучшение эректильной функции у пациентов с васкулогенной ЭД
Интракавернозные инъекции плазмы, обогащенной тромбоцитами, приводят к небольшому улучшению эректильной функции у пациентов с органической ЭД, но опубликованных данных недостаточно, чтобы дать рекомендации
Ботулинический токсин типа A повышает эффективность ответа на лекарственную терапию в случае неэффективности пероральных препаратов или инъекций, но опубликовано недостаточно данных
Реабилитация полового члена после РПЭ ингибиторами ФДЭ-5 не увеличивает вероятность спонтанного восстановления эректильной функции
Установка пенильных протезов связана с высокими показателями удовлетворенности у пациентов с ЭД Не описано различий по эффективности и безопасности различных пенильных протезов или хирургических доступов

Рекомендация | СР
--- | ---
Необходимо исключать неправильное применение и плохую информированность пациентов о механизме действия и способе приема ингибиторов ФДЭ-5, поскольку это является основной причиной неэффективности | Слабая
Для повышения эффективности медикаментозной терапии в качестве психологического подхода показана когнитивная поведенческая терапия (включая партнера) в комбинации с лекарственной терапией | Сильная
Необходимо обсуждать с пациентом перед РПЭ (вне зависимости от доступа) риск изменения сексуальной функции, включая снижение либидо, оргазмической функции, анэякуляцию, изменения по типу болезни Пейрони и уменьшение размеров полового члена | Сильная
Перед лечением ЭД или одновременно с ним необходимо модифицировать образ жизни и факторы риска | Сильная
Ингибиторы ФДЭ-5 представляют собой терапию первой линии | Сильная
Интракавернозные инъекции показаны хорошо информированным пациентам в качестве альтернативной терапии первой или второй линии | Сильная
Топический/интрауретральный алпростадил является альтернативой терапии первой линии для хорошо информированных пациентов, которые: отказываются или имеют противопоказания к ингибиторам ФдЭ-5. отказываются от интракавернозных инъекций предпочитают менее инвазивное лечение | Слабая
НУВТ, в том числе в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5, показана пациентам: с васкулогенной Эд легкой степени которые отказываются или имеют противопоказания к ингибиторам ФдЭ-5 или которым необходимо радикальное лечение с васкулогенной Эд при неэффективности ингибиторов ФдЭ-5 | Слабая
Вакуумные устройства являются терапией первой линии для хорошо информированных пациентов, которым требуются неинвазивные и нелекарственные методы лечения ЭД | Слабая
Имплантация пенильных протезов показана при неэффективности других методов лечения или по желанию пациента. Необходимо подробно обсуждать все преимущества и недостатки данного метода | Сильная
После РПЭ/операций на органах таза и других радикальных методов лечения РПЖ необходимо как можно раньше начать терапию, направленную на улучшение эрекции | Слабая

#### 5.7. Наблюдение

Наблюдение имеет важное значение для оценки эффективности и безопасности проводимого лечения. Кроме того, следует оценивать удовлетворенность пациента, поскольку успешное лечение ЭД не ограничивается эффективностью и безопасностью. Врачи должны помнить о том, что нет одного варианта лечения, который подойдет всем пациентам или во всех ситуациях, что подробно описано в предыдущем разделе.

### 6. Расстройства эякуляции

#### 6.1. Введение

Эякуляция представляет собой сложный физиологический процесс, который состоит из эмиссии и выброса эякулята и опосредован сложными неврологическими и гормональными взаимодействиями [531]. Любое их нарушение может привести к различным расстройствам эякуляции. Спектр расстройств эякуляции включает ПЭ, отсроченную или позднюю эякуляцию, анэякуляцию, болезненную эякуляцию, ретроградную эякуляцию, аноргазмию и гематоспермию.

#### 6.2. Преждевременная эякуляция

##### 6.2.1. Эпидемиология

Исторически основной проблемой при оценке распространенности ПЭ было отсутствие общепринятых критериев на момент проведения исследований [532]. Вопросы эпидемиологии ПЭ подробно представлены в разделе 4.2.

##### 6.2.2. Патофизиология и факторы риска

Этиология ПЭ неизвестна. В литературе опубликовано недостаточно данных в подтверждение гипотезы о психологических и физиологических причинах, включая тревожность [533-536], повышенную чувствительность полового члена [537-544] и дисфункцию рецептора 5-HT [545-550]. ПЭ классифицируют на четыре подтипа [201], выделяя пожизненную, приобретенную, вариабельную и субъективную формы [551-553]. Предполагается, что патофизиология пожизненной ПЭ опосредована очень сложным взаимодействием центральных и периферических серотонинергических, дофаминергических, окситоцинергических, эндокринологических, генетических и эпигенетических факторов [554]. С другой стороны, приобретенная ПЭ может развиваться из-за психологических проблем, включая тревожность при половом акте, психологические проблемы или проблемы в отношениях и/или сопутствующих заболеваний, таких как ЭД, простатит, гипертиреоз и плохое качество сна [555-558]. Вариабельная ПЭ считается нормальным вариантом сексуальной функции, а субъективная ПЭ может быть связана с культуральными или патопсихологическими моделями [201].

У значительного числа мужчин, страдающих ЭД, также имеется и ПЭ [205, 559]. Высокий уровень тревожности, связанной с ЭД, может усилить ПЭ, что приводит к риску ошибочного установления диагноза ПЭ, вместо лежащей в основе ЭД. Согласно исследованию NHLS, распространенность ПЭ не зависит от возраста [197] в отличие от ЭД, частота которой увеличивается с возрастом. ПЭ не связана с семейным статусом и уровнем дохода [197, 560], однако более распространена среди мужчин с темной кожей и мужчин, имеющих латиноамериканские и мусульманские корни [197, 561, 562], и может встречаться чаще у лиц с низким уровнем образования [197, 205]. Другие факторы риска включают генетическую предрасположенность [550, 563-566], слабое здоровье и ожирение [197], простатит [567-571], гипертиреоз [555], низкий уровень пролактина [572], высокий уровень тестостерона [573], дефицит витаминов D и B12 [574, 575], сахарный диабет [576, 577], метаболический синдром [578, 579], отсутствие физической активности [580], эмоциональные переживания и стресс [197, 581, 582], симптомы депрессии [582], а также травмирующие переживания, связанные с прошлым сексуальным опытом [197, 205].

##### 6.2.3. Влияние преждевременной эякуляции на качество жизни

У мужчин, страдающих ПЭ, ниже удовлетворенность сексуальными отношениями, половыми актами, они испытывают напряжение во время полового акта и реже вступают в сексуальные отношения [583-585]. ПЭ приводит к снижению уверенности в себе, ухудшению отношений с партнершей и может вызывать подавленность, тревожность, растерянность и депрессию [583, 586, 587]. Кроме того, ПЭ может влиять на сексуальную функцию партнерши, и ее удовлетворенность сексуальными отношениями уменьшается по мере увеличения степени ПЭ [588-590]. Несмотря на серьезные последствия для психоэмоционального состояния и качества жизни, слишком мало мужчин с ПЭ обращается за помощью [198, 205, 591-594].

##### 6.2.4. Классификация

По-прежнему не достигнуто консенсуса по определению и классификации ПЭ [595]. В настоящее время общепринято, что ПЭ представляет собой широкий термин, который включает различные состояния, относящиеся к общей категории. В Международной классификации болезней 11-го пересмотра представлено последнее определение ПЭ, в котором она переименована в раннюю эякуляцию [596]: «Ранняя эякуляция у мужчин характеризуется семяизвержением до или в течение короткого промежутка времени после введения полового члена во влагалище или другой сексуальной стимуляции; при этом мужчина не может контролировать или слабо контролирует эякуляцию. Ранняя эякуляция может возникать периодически или постоянно в течение как минимум нескольких месяцев и связана с клинически значимым стрессом».

Данное определение включает пять категорий: мужская ранняя эякуляция, пожизненная генерализованная и ситуационная, приобретенная генерализованная и ситуационная, неспецифическая.

В Диагностико-статистическом руководстве по психическим расстройствам (5-я версия - DSM-V) [207] и рекомендациях Международного общества сексуальной медицины (ISSM) [597] приводятся определения пожизненной и приобретенной ПЭ. Эти определения частично совпадают и включают три общих фактора (показатель ЛВИЭ, ощущаемый контроль, стресс, беспокойство, разочарование и/или уход от сексуальных отношений), что обусловливает многомерный диагноз [597].

Кроме того, рассмотрено еще два синдрома ПЭ [552]:

- «естественно изменяющаяся пЭ» характеризуется непостоянной и нерегулярной преждевременной эякуляцией и представляет собой нормальные вариации при сексуальной активности;

- «субъективная пЭ» диагностируется при субъективном восприятии постоянной или непостоянной быстрой эякуляции во время сексуального контакта, однако ЛВиЭ находится в пределах нормы или может быть даже больше. такое состояние не следует рассматривать как симптом или проявление какого-либо заболевания [598].

##### 6.2.5. Диагностика преждевременной эякуляции

Диагностика ПЭ основана на медицинском и сексуальном анамнезе пациента [599-602]. В анамнезе должно быть указано, является ПЭ первичной или приобретенной, ситуационной (при конкретных обстоятельствах, связанных с партнером) или постоянной. Особое внимание следует уделить продолжительности эякуляции, степени сексуальной стимуляции, ее влиянию на сексуальную активность и качество жизни, применению запрещенных препаратов или наркотической зависимости. Также важно дифференцировать ПЭ и ЭД. У многих пациентов с ЭД развивается вторичная ПЭ из-за беспокойства, связанного с трудностью в достижении и поддержании эрекции [559, 603]. Более того, некоторые мужчины не знают, что потеря эрекции после эякуляции естественна, и могут ошибочно жаловаться на ЭД, хотя в действительности страдают ПЭ [594].

##### 6.2.5.1. Время интравагинальной задержки семяизвержения

Хотя ЛВИЭ предлагалось в качестве объективного критерия диагностики и эффективности лечения [604, 605], использование одного показателя недостаточно для выявления ПЭ, поскольку он может в значительной степени совпадать у мужчин с ПЭ и отсутствием таковой [606, 607]. Кроме того, у некоторых мужчин ПЭ не связана с классическим половым актом и наблюдается при мастурбации, оральном или анальном сексе, поэтому ЛВИЭ не подходит для ее оценки. Хотя ПЭ значительно реже встречается и вызывает меньше обеспокоенности у мужчин-гомосексуалистов [608], многие из них также страдают данной проблемой, и у них нельзя использовать показатель ЛВИЭ [609, 610]. Хотя в ряде исследований показано, что у мужчин-гомосексуалов латентное время эякуляции выше, чем у мужчин-гетеросексуалов [608], в других работах различия не подтверждены [611].

В повседневной клинической практике достаточно показателя ЛВИЭ, измеренного самим пациентом [612]. Измеренные самостоятельно и с помощью секундомера показатели ЛВИЭ взаимозаменяемы и позволяют диагностировать ПЭ с 80%-й чувствительностью и специфичностью [613].

В клинических исследованиях обязательно измеряют показатель ЛВИЭ секундомером. Для оценки эффективности лекарственной терапии ПЭ Waldinger и соавт. предлагают использовать средний геометрический показатель ЛВИЭ вместо среднего арифметического, поскольку распределенные данные ЛВИЭ могут быть искажены. Кроме того, при использовании средней арифметической можно переоценить связанное с лечением увеличение времени эякуляции [614].

##### 6.2.5.2. Анкеты для оценки преждевременной эякуляции

Вследствие необходимости объективной оценки ПЭ был разработан ряд анкет, основанных на использовании ИОП. Только два опросника позволяют дифференцировать ПЭ и ее отсутствие:

- Диагностический опросник по преждевременной эякуляции (Premature Ejaculation Diagnostic Tool - PEDT), состоящий из 5 вопросов, выделенных в фокус-группах и интервью в США, Германии и Испании. Он позволяет оценить степень контроля, частоту, минимальный уровень стимуляции, стресс и трудности в межличностных отношениях [615]. Общий показатель 11 баллов и выше свидетельствует о наличии ПЭ, показатель 9-10 баллов - возможном наличии ПЭ, а показатель <8 баллов - низкой вероятности ПЭ;

- Арабский индекс преждевременной эякуляции (Arabic Index of Premature Ejaculation - AIPE) состоит из 7 вопросов и разработан в Саудовской Аравии. Он позволяет оценить сексуальное влечение, степень ригидности эрекции для эффективного полового акта, время до эякуляции, степень контроля и удовлетворенности пациента и партнерши, уровень тревожности или депрессии [616]. Порог в 30 баллов (при возможных показателях от 7 до 35 баллов) обладает наибольшей чувствительностью в диагностике ПЭ. Степень ПЭ классифицируется как тяжелая (7-13 баллов), умеренная (14-19), легкая/умеренная (20-25) и легкая (26-30).

Для описания ПЭ и оценки эффективности лечения используют другие инструменты, в том числе Профиль преждевременной эякуляции (Premature Ejaculation Profile - PEP) [607], Индекс преждевременной эякуляции (Index of Premature Ejaculation - IPE) [617] и Опросник для оценки сексуального здоровья мужчин в отношении эякуляторной дисфункции (Male Sexual Health Questionnaire Ejaculatory Dysfunction - MSHQ-EjD) [618]. В настоящее время необязательно применять их в рутинной клинической практике. Недавно разработана шкала Masturbatory Premature Ejaculation

Diagnostic Tool (MPEDT) [619] с учетом того факта, что у пациентов с ПЭ выше латентное время эякуляции и меньше стресса/обеспокоенности во время мастурбации, чем при половом контакте с партнершей [620]. Тем не менее, необходимо провести исследования по валидации, прежде чем можно будет применять данный опросник на рутинной основе.

##### 6.2.5.3. Физикальное исследование и методы диагностики

Физикальное исследование входит в базовую оценку ПЭ. Оно включает краткую оценку урологической, эндокринной и нервной систем с целью выявления заболеваний, связанных с ПЭ или другими типами сексуальной дисфункции, например эндокринопатий, болезни Пейрони, уретрита или простатита. Лабораторные или физиологические исследования проводятся при наличии специфических данных анамнеза или физикального обследования, причем их выполнение необязательно [601].

##### 6.2.5.4. Рекомендации по диагностике ПЭ

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Тщательный сбор медицинского анамнеза и физикальное исследование имеют важное значение для выявления медицинских факторов, обуславливающих развитие ПЭ | 3
ПЭ оказывает отрицательное влияние на самоуверенность, взаимоотношения с партнершей и может приводить к эмоциональному стрессу, тревожности, чувству стыда и депрессии | 2a
Специфические опросники позволяют диагностировать ПЭ (PEDT, AIPE) и оценить результаты лечения (PEP) | 2b
Хотя ЛВИЭ не является достоверным показателем для определения типа ПЭ, в рутинной клинической практике можно использовать субъективно измеренное ЛВИЭ | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Диагностика и классификация ПЭ основаны на медицинском и сексуальном анамнезе. Необходимо оценивать показатель ЛВИЭ (измеренный самостоятельно), ощутимый контроль, стресс и трудности в отношениях из-за эякуляторной дисфункции | Сильная
В клинической практике можно использовать ИОП | Слабая
При первичной оценке ПЭ физикальное исследование проводится с целью выявить лежащие в ее основе нарушения, которые, возможно, связаны с ПЭ или другими сексуальными расстройствами, в особенности ЭД | Сильная
Рутинная лабораторная или нейрофизиологическая диагностика не показана. Ее следует проводить только при наличии специфичных данных анамнеза или физикального исследования | Сильная

##### 6.2.6. Лечение

Перед началом лечения необходимо определить подтип ПЭ и подробно обсудить ожидания пациента. При пожизненной ПЭ первой линией может быть лекарственная терапия, но в случае приобретенной ПЭ вначале необходимо скорректировать подлежащую причину (ЭД, простатит, СНМ, тревожность, гипертиреоз) [601]. В лечении вариабельной и субъективной ПЭ эффективны различные поведенческие техники [621]. Если пациенты испытывают дискомфорт от фармакологической терапии, можно предлагать психотерапию в режиме моно- или комбинированной терапии [622, 623]. В литературе опубликованы противоречивые и неубедительные данные по эффективности психосексуальных методик, и их отдаленное влияние на ПЭ не изучено [624].

Дапоксетин (30 или 60 мг) - это первый препарат, применяемый в режиме «по требованию», который зарегистрирован для лечения первичной и приобретенной ПЭ во многих странах, кроме США [625]. Спрей аэрозольный дозированный с комбинацией лидокаина (150 мг/мл) и прилокаина (50 мг/мл) является первым препаратом для топического применения, одобренным EMA в Европейском союзе для лечения пожизненной ПЭ [626]. Все другие препараты используются по нерецептурным показаниям [627]. В лечении ПЭ эффективны антидепрессанты, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и кломипрамин, а также применение местных анестетиков в режиме «по требованию» [628-631]. Отдаленные результаты медикаментозного лечения неизвестны. Проведен научно обоснованный анализ всех используемых в настоящее время методов лечения. На рис. 6 представлена убедительность доказательств и сила рекомендаций, а также алгоритм лечения.

Рис. 6. Лечение ПЭ (Адаптировано по Lue и соавт., 2004 [737])

##### 6.2.6.1. Психологические стратегии

Психосексуальные техники, включая поведенческие, когнитивные или сфокусированные на паре, направлены на обучение контролю/задержке эякуляции, получение уверенности в сексуальной активности, снижение тревожности, обеспечение коммуникации и решение проблем в паре [632]. Кроме того, могут быть эффективными методики с акцентом на сексуальное образование или принятие [632]. Следует отметить, что в литературе не показано эффективности психосексуальных методов в режиме монотерапии. Недавно опубликованные результаты свидетельствуют об улучшении симптомов ПЭ, а также связанного стресса, тревожности и депрессии при использовании упражнений «старт - стоп» в комбинации с психологическим обучением и техниками осознанности [633]. Также описаны преимущества техники осознанности [634]. Поведенческая терапия наиболее эффективна при использовании в дополнение к лекарственной терапии. Психологические вмешательства, проводимые посредством смартфона и направленные на улучшение поведенческих навыков для задержки эякуляции и самоуверенности в сексуальной сфере, оказывают положительное влияние, поддерживая программы электронного здоровья (E-health) в контексте ПЭ [635].

Рис. 7. Ключевые аспекты психосексуального обследования

##### 6.2.6.1.1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению преждевременной эякуляции (психосексуальная терапия)

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Использование психосексуального подхода, наряду с психологическим обучением и методами осознанности позволяет уменьшить выраженность ПЭ и связанного с ней стресса, тревожности и депрессии | 2b
Психосексуальный подход повышает эффективность лекарственной терапии | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо оценивать сексуальный анамнез и психосексуальное развитие | Сильная
Необходимо оценивать тревожность, межличностную тревожность с акцентом на трудностях в контроле | Сильная
По возможности необходимо привлекать партнера, а также оценивать влияние ПЭ на партнера | Сильная
Рекомендации по лечению (психосексуальный подход) |
Необходимо проводить поведенческую, когнитивную и/или терапию пары | Слабая

##### 6.2.6.2. Фармакотерапия

##### 6.2.6.2.1. дапоксетин

Дапоксетина гидрохлорид - это СИОЗС короткого действия, который имеет удобный фармакокинетический профиль для лечения ПЭ «по требованию» [636]. Он быстро достигает максимальной концентрации в крови (1,3 часа) и обладает коротким периодом полувыведения (95%-й клиренс через 24 часа) [637, 638]. Препарат зарегистрирован для лечения ПЭ «по требованию» в Европе и других странах, но не в США. Обе доступные дозы дапоксетина (30 и 60 мг) увеличивают показатель ЛВИЭ в 2,5 и 3 раза, а у больных с исходным показателем <30 секунд - в 3,4 и 4,3 раза соответственно [639]. По данным РКИ, дапоксетин в дозе 30 и 60 мг, принимаемый за 1-2 часа до полового акта, позволяет с первой дозы увеличить показатель ЛВИЭ и контроль эякуляции, уменьшить стресс и повысить удовлетворенность половым актом [639]. Эффективность дапоксетина у пациентов с первичной и приобретенной ПЭ не отличается [639, 640]. Побочные эффекты имеют дозозависимый характер и включают тошноту, диарею, головную боль и головокружение [640]. При этом 4 и 10% мужчин, получавших дапоксетин в дозе 30 и 60 мг соответственно, отказались от приема препарата из-за побочных эффектов [612]. У больных не отмечалось увеличения риска суицидальных мыслей или попыток к суициду. При резком отказе от приема препарата не развивается синдром отмены [639, 640]. Кроме того, безопасность дапоксетина при лечении ПЭ выше, чем у других антидепрессантов [641].

В исследованиях III фазы показана низкая частота вазовагального синкопа (0,1%) [642]. Согласно краткому описанию характеристик препарата, перед назначением дапоксетина необходимо измерить ортостатические показатели (артериальное давление и пульс) [643]. В отчете EMA по дапоксетину указано, что адекватные профилактические меры позволяют минимизировать возможное повышение частоты синкопа [644]. В постмаркетинговом обсервационном исследовании не наблюдалось случаев синкопа при исключении больных с риском ортостатических реакций на основании данных анамнеза и ортостатической пробы [645].

Многие пациенты и врачи предпочитают использовать дапоксетин в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 с целью увеличения времени до эякуляции и минимизации риска ЭД на фоне дапоксетина. В исследованиях I фазы по дапоксетину подтверждено отсутствие фармакокинетических взаимодействий с ингибиторами ФДЭ-5 (тадалафил 20 мг и силденафил 100 мг) [646]. Комбинация дапоксетина с ингибиторами ФДЭ-5 хорошо переносится, а профиль безопасности аналогичен результатам исследований III фазы по монотерапии [647]. В РКИ, включавшем пациентов с ПЭ без ЭД, показано, что комбинация дапоксетина и силденафила повышает ЛВИЭ и ИОП по сравнению с монотерапией каждым из препаратов и имеет приемлемый профиль побочных эффектов [648]. Также описана эффективность и безопасность таблеток, содержащих комбинацию дапоксетина/силденафила, для лечения ПЭ [649].

Хотя дапоксетин является единственным пероральным препаратом, зарегистрированным EMA для лечения ПЭ, частота отказа от лечения выглядит умеренно высокой [650]. Со временем кумулятивные показатели повышаются и через два года достигают 90%. Причины для отказа включают стоимость (29,9%), осознание того, что ПЭ неизлечима, прием препаратов «по требованию» (25%), нежелательные явления (11,6%), субъективно низкую эффективность (9,8%), поиск других вариантов лечения (5,5%) и неизвестные причины (18,3%) [651]. Хотя большое количество пациентов, получающих дапоксетин, отказываются от лечения, соответствующие показатели для других СИОЗС и пароксетина составили 50% и 28,8% [652]. В китайском когортном исследовании 13,6% больных прекратили прием дапоксетина из-за отсутствия эффекта (62%), нежелательных явлений (24%) и низкой частоты половых актов (14%) [653].

##### 6.2.6.2.2. нерецептурное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и кломипрамина

СИОЗС применяются для лечения эмоциональных расстройств, но также могут увеличивать ЛВИЭ, и поэтому их широко применяют при ПЭ по нерецептурным показаниям с 1990-х гг. [654-656]. Широко применяемые СИОЗС включают циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин (постоянный прием), и все они имеют сопоставимую эффективность, но пароксетин вызывает самую сильную задержку эякуляции [604, 657, 658]. По данным двойного слепого плацебоконтролируемого исследования новый антагонист рецепторов 5-HT1A, GSK958108, увеличивает ЛВИЭ [659].

В 1977 г. впервые описана эффективность кломипрамина, наиболее часто применяемого серотонинергического трициклического антидепрессанта [660, 661]. В РКИ показано, что прием кломипрамина в дозе 15 мг «по требованию» за 2-6 часов до полового акта позволяет увеличить ЛВИЭ и ИОП по сравнению с плацебо (4,66 ± 5,64 и 2,80 ± 2,19, p < 0,05) [662, 663]. Самые частые нежелательные явления, связанные с лечением, включают тошноту (15,7%) и головокружение (4,9%) [662, 663].

По данным метаанализов, СИОЗС повышают среднее геометрическое ЛВИЭ в 2,6-13,2 раза [664]. Пароксетин более эффективен, чем флуоксетин, кломипрамин и сертралин [665, 666]. Сертралин эффективнее флуоксетина, в то время как кломипрамин аналогичен по эффективности флуоксетину и сертралину. Пароксетин изучали в дозах 20-40 мг, сертралин - 25-200 мг, флуоксетин - 10-60 мг, кломипрамин - 25-50 мг [664-666].

Задержка эякуляции наступает через несколько дней после приема препарата, но становится более выраженной спустя 1-2 недели, поскольку для развития десенсибилизации рецепторов требуется время. Хотя эффективность может сохраняться в течение нескольких лет, через 6-12 месяцев возможно развитие тахифилаксии (снижение ответа на препарат при его длительном применении) [660]. Частые побочные эффекты СИОЗС включают утомляемость, сонливость, зевоту, тошноту, рвоту, сухость во рту, диарею, потливость; обычно они выражены слабо и постепенно исчезают через 2-3 недели [660, 667]. Также описаны снижение либидо, аноргазмия, анэякуляция и ЭД.

В связи с теоретическим риском суицидальных мыслей или попыток к суициду следует с осторожностью назначать СИОЗС лицам подросткового возраста (18 лет и младше) и мужчинам с ПЭ и сопутствующими депрессивными расстройствами, особенно если они проявляются суицидальными мыслями. Необходимо предупреждать больных, что при ежедневном применении нельзя резко прекращать прием препарата или быстро снижать дозу, поскольку возможно развитие синдрома отмены [612]. Кроме того, не рекомендуется назначать данные препараты пациентам с ПЭ, которые планируют детей, из-за негативного влияния на сперматозоиды [668-672].

##### 6.2.6.2.3. Местные анестетики

Местные анестетики являются самым старым методом медикаментозного лечения ПЭ [673]. В ряде исследований [540, 675] подтверждено, что десенсибилизирующие препараты местного действия снижают чувствительность головки полового члена и таким образом увеличивают время до эякуляции, не ухудшая при этом ощущения во время эякуляции. В метаанализах показана эффективность и безопасность этих препаратов для лечения ПЭ [676], а в другом метаанализе авторы пришли к выводу о более высокой эффективности местных анестетиков по сравнению с другими препаратами, включая СИОЗС, дапоксетин 30 и 60 мг, ингибиторы ФДЭ-5 и трамадол, при длительности терапии <8 недель [676].

##### 6.2.6.2.3.1. Крем с лидокаином и прилокаином

Крем с лидокаином и прилокаином позволяет увеличить показатель ЛВИЭ с 1-2 до 6-9 минут [677, 678]. Хотя не описано серьезных побочных эффектов, местные анестетики противопоказаны при наличии аллергии на компоненты препарата у пациента или его партнерши. Кроме того, кремы/гели с анестетиком могут попадать к партнерше и вызывать онемение влагалища. По этой причине после нанесения крема рекомендуется использовать презерватив. Кроме этого, для удаления активного компонента можно промыть половой член перед половым актом. Поскольку эти вещества могут оказывать цитотоксическое влияние на свежие сперматозоиды человека, не рекомендуется использовать препараты для топического применения на основе лидокаина/прилокаина при планировании беременности [679].

##### 6.2.6.2.3.2. Спрей с лидокаином и прилокаином

Эвтектическая смесь лидокаина и прилокаина для местного применения представляет собой дозированный аэрозоль, содержащий основные формы лидокаина (150 мг/мл) и прилокаина (50 мг/мл), который официально одобрен EMA для лечения мужчин с пожизненной ПЭ [680]. По сравнению с топическими кремами система доставки в виде дозированного спрея позволяет создать концентрированную пленку на головке для максимальной нервной блокады и минимизации онемения [681]. Препарат не всасывается через кожу полового члена [682].

По данным ряда исследований, рекомендуемая доза лидокаина/прилокаина составляет три нажатия на область головки полового члена как минимум за 5 минут до полового акта [683, 684]. После 3 месяцев терапии спрей с лидокаином/прилокаином повышает ЛВИЭ в 6,3 раза, а в исследованиях с длительным наблюдением показано ежемесячное улучшение на протяжении всей терапии [685]. Нежелательных явления, связанные с лечением, у пациентов и их партнерш встречаются редко и включают гипестезию половых органов (4,5% у мужчин и 1% у женщин), ЭД (4,4%) и ощущение жжения в вульвовагинальной области (3,9%). Маловероятно, что препарат вызывает системные нежелательные явления [686, 687].

Для лечения ПЭ также эффективен спрей с лидокаином [688, 689].

##### 6.2.6.2.4. Трамадол

Трамадол - анальгетик центрального действия, который вызывает активацию опиоидных рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина. Трамадол обладает слабой активностью в отношении опиоидных рецепторов, но также проявляет антагонизм к транспортерам норадреналина и 5-HT [690]. Этот механизм действия отличает трамадол от других опиатов, включая морфин. Трамадол хорошо всасывается при пероральном приеме и имеет период полувыведения 5-7 часов.

В ряде исследований оценивали эффективность и безопасность двух доз трамадола ОДТ (62 и 89 мг) для лечения ПЭ [691]. У пациентов, применявших препарат в режиме «по требованию», отмечалось увеличение медианы ЛВИЭ до 2,5 раз [692, 693].

Побочные эффекты описаны при дозах, используемых для обезболивания (до 400 мг в сутки), и включают запоры, седацию и сухость во рту. Тем не менее в мае 2009 г. FDA выпустило предупредительное письмо о возможном развитии привыкания к препарату и проблемах с дыханием [694]. Переносимость трамадола в течение 12 недель терапии выглядит приемлемой [695]. В ряде других исследований описано, что эффективность и побочные эффекты трамадола зависят от дозы и превосходят показатели для плацебо [692, 693]. Рабочая группа рассматривает трамадол в качестве альтернативы препаратам первой линии терапии ПЭ. Тем не менее, его следует применять с осторожностью, учитывая отсутствие отдаленных данных по безопасности в данной группе пациентов.

##### 6.2.6.2.5. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа

Хотя не отмечено улучшения показателя ЛВИЭ, при применении силденафила повышались уверенность, ощутимый контроль над эякуляцией и общая удовлетворенность сексуальными отношениями, а также снижалась тревожность и рефрактерный период до повторной эрекции после эякуляции [696, 697]. В ряде исследований с открытым приемом показано, что силденафил в комбинации с СИОЗС эффективнее, чем монотерапия СИОЗС, что подтверждено сетевым Байесовским метаанализом [697, 698].

##### 6.2.6.2.6. Другие препараты

В дополнение к вышеперечисленным препаратам продолжаются исследования других вариантов лечения. Учитывая большое количество α1-адренорецепторов в семенных пузырьках и ПЖ и роль симпатической нервной системы в физиологии эякуляции, в исследованиях оценивали эффективность селективных α-блокаторов в лечении ПЭ [699-701]. Стимулирующий препарат модафинил эффективен в удлинении времени эякуляции и улучшении ИОП [702]. Корейские ученые предложили в 2004 г. проводить аугментацию головки с помощью гиалуроновой кислоты для снижения чувствительности полового члена [703]. Данный метод получил популярность во многих азиатских странах [704, 705]. В РКИ описана безопасность инъекций гиалуроновой кислоты в головку и небольшое, но статистически значимое увеличение ЛВИЭ [704, 705]. В РКИ не наблюдалось серьезных нежелательных явлений, связанных с введением гиалуроновой кислоты в головку. Следует отметить, что данная операция может привести к серьезным осложнениям, и необходимо провести больше исследований безопасности перед тем, как рекомендовать данный метод [706]. Азиатские исследователи описали выполнение селективной дорсальной нейротомии для лечения ПЭ [707-713]. Однако учитывая необратимый характер метода, необходимо получить больше данных по его безопасности.

Учитывая важность центральных окситоциновых рецепторов в эякуляторном рефлексе, ряд исследователей оценивали эффективность и безопасность антагонистов окситоциновых рецепторов в лечении ПЭ [714]. Эпелзибан [715] и клигозибан [716-719] безопасны и имеют небольшую эффективность при ПЭ, однако необходимо провести больше контролируемых исследований [718, 719]. Поздняя эякуляция является побочным эффектом прегабалина, препарата из нового поколения габапентиноидов. В двойном слепом РКИ, посвященном оценке эффективности и переносимости прегабалина в режиме «по требованию» в лечении ПЭ, показано статистически значимое увеличение ЛВИЭ в группе 150 мг (2,45 ± 1,43 раза). Побочные эффекты (нечеткость зрения, головокружение, тошнота) были выражены в минимальной степени и не приводили к отказу от лечения [720].

Роль других предлагаемых методов лечения ПЭ, таких как мастурбация корня полового члена [721], вибратор-ассистированные упражнения «старт-стоп» [633], чрескожная функциональная электростимуляция [722, 723], чрескожная стимуляция заднего большеберцового нерва [724], акупунктура [724-725] и занятия йогой [728] требует дальнейшего изучения, прежде чем их можно будет рекомендовать в рутинной клинической практике.

##### 6.2.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению преждевременной эякуляции

Рекомендации | СР
--- | ---
В первую очередь необходимо проводить лечение ЭД, других типов сексуальной дисфункции и инфекций мочеполовой системы (например, простатита) | Сильная
Препаратами первой линии для лечения первичной ПЭ являются дапоксетин или спрей с лидокаином/прилокаином | Сильная
Нерецептурное применение местных анестетиков является приемлемой альтернативой пероральному приему СИОЗС | Сильная
Трамадол является альтернативой приему СИОЗС в режиме «по требованию» и кломипрамину в рамках третьей линии терапии, однако его следует назначать с осторожностью | Сильная
Для лечения ПЭ у пациентов, у которых нет ЭД, могут применяться ингибиторы ФДЭ 5 типа в режиме монотерапии или в комбинации с другими препаратами | Сильная
Для лечения вторичной ПЭ показана психологическая и поведенческая терапия в комбинации с лекарственными препаратами | Слабая
Следует с осторожностью применять инъекции гиалуроновой кислоты для лечения ПЭ, учитывая наличие более изученных методов | Слабая
Не проводите дорсальную нейротомию, поскольку необходимо получить больше | Слабая
данных по безопасности |

#### 6.3. Поздняя или отсроченная эякуляция

##### 6.3.1. Определение и классификация

Американская психиатрическая ассоциация определяет отсроченную эякуляцию по наличию двух из следующих симптомов: выраженная задержка в наступлении эякуляции, редкая эякуляция или ее отсутствие в 75-100% случаев, сохранение состояния в течение не менее 6 месяцев и наличие связанного с ним стресса [207]. Хотя латентное время эякуляции и контроль над эякуляцией были достоверными критериями для дифференциации пациентов с отсроченной эякуляцией от мужчин без эякуляторных расстройств, беспокойство/стресс не выглядят важными факторами [729]. Как и при ПЭ, выделяют пожизненную, приобретенную и ситуационную отсроченную эякуляцию [207]. Мужчины с пожизненной отсроченной эякуляцией моложе, имеют более выраженные симптомы, у них реже выявляются сопутствующие заболевания или связь с лекарственными препаратами, и они чаще занимаются мастурбацией для снятия тревожности/стресса, чем для удовольствия по сравнению с пациентами с приобретенной отсроченной эякуляцией [730]. Несмотря на недостаточное количество публикаций, распространенность пожизненной и приобретенной отсроченной эякуляции составляет около 1 и 4% соответственно [208].

##### 6.3.2. Патофизиология и факторы риска

Причины отсроченной эякуляции могут быть психологическими, органическими (неполное повреждение спинного мозга или ятрогенное повреждение пенильных нервов) или фармакологическими (СИОЗС, антигипертензивные препараты или нейролептики) (табл. 13) [731, 732]. Другие факторы, которые могут играть роль в этиологии отсроченной эякуляции, включают тактильную чувствительность и атрофию тканей [632]. Хотя низкий уровень тестостерона в прошлом считался фактором риска [573, 732], в современных исследованиях не подтверждено связи между временем эякуляции и уровнем тестостерона [734, 735]. Кроме того, к факторам риска относятся идиосинкразическая мастурбация и отсутствие влечения к стимулам [736-738].

Таблица 12. Этиологические причины отсроченной эякуляции и анэякуляции [739-742]
Пожилой возраст | Дегенерация афферентных нервов полового члена, ингибирующих эякуляцию
--- | ---
Врожденные | Киста мюллерова протока Аномалии вольфиева протока Синдром сливового живота Неперфорированный анус Генетические аномалии
Анатомические причины | Трансуретральная резекция предстательной железы Обрезание Обструкция семявыбрасывающих протоков (врожденная или приобретенная)
Нейрогенные причины | Диабетическая автономная нейропатия Рассеянный склероз Повреждение спинного мозга РПЭ Проктоколэктомия Двусторонняя симпатэктомия Удаление аневризмы брюшного отдела аорты Парааортальная лимфодиссекция
Инфекционные/ воспалительные причины | Уретрит Мочеполовой туберкулез Шистосомоз Простатит Орхит
Эндокринные нарушения | Гипогонадизм Гипотиреоз Пролактиновые нарушения
Лекарственные препараты | Антигипертензивные тиазидные диуретики α-блокаторы Нейролептики и антидепрессанты Алкоголь Антиандрогены Ганглиоблокаторы СИОЗС
Психологические | Тревожность Психоз Острый психологический дистресс Дистресс в отношениях Недостаток психосексуальных навыков Отсутствие связи между возбуждением и половой активностью Стиль мастурбации

##### 6.3.3. Диагностика и лечение

При обследовании пациентов с отсроченной эякуляцией необходимо собирать полный медицинский и сексуальный анамнез, а также провести прицельное физикальное исследование. Часто врачи испытывают дискомфорт от количества информации, которую необходимо получить при сборе сексуального анамнеза. Следует уделять внимание характеристикам эякуляторного ответа, ощущениям, частоте и сексуальной активности/техникам; культурному контексту и анамнезу состояния; качеству цикла сексуального ответа (влечение, возбуждение, эякуляция, оргазм и рефрактерный период); отношению партнерши к состоянию и страдает ли партнерша какой-либо сексуальной дисфункцией; а также общей удовлетворенности сексуальными отношениями [602]. Врачу необходимо диагностировать сопутствующую патологию, которая может вызывать или вносить вклад в отсроченную эякуляцию, а именно оценить гормональный фон, анатомию и общее состояние здоровья.

##### 6.3.3.1. Психологические аспекты и терапия

В литературе не представлено достаточной информации по психологическим аспектам отсроченной эякуляции, а также эмпирических данных по эффективности психотерапии. Изучение психологических аспектов показало сильную потребность мужчин с отсроченной эякуляцией в контроле своего сексуального опыта. Отсроченная эякуляция связана со сложностями в получении наслаждения во время полового акта, то есть чувством отпускания [743], которое отражает психологический механизм, влияющий на достижение оргазма [744]. Психотерапия включает среди прочего усиление генитальной стимуляции; сексуальное обучение; ролевые игры (самостоятельные или с партнером); отказ от мастурбации; снижение тревожности, связанной с эякуляцией и сексуальной активностью, и устранение несоответствия сексуальных фантазий и возбуждения (например, при просмотре порнографии и стимуляции фантазий по сравнению с реальностью). Техники мастурбации, самостоятельно или с партнером, считаются практикой «реальной активности», в конечном счете приводящей к усилению психосексуального возбуждения и оргазма у обоих партнеров [738]. Мастурбация с фантазией может быть вредной, если не сопровождается сексуальным возбуждением и контекстом, но с другой стороны представляется весьма полезной, если позволяет блокировать критические мысли, которые препятствуют оргазму и эякуляции. Техники для снижения тревожности являются важным навыком, который помогает преодолеть тревожность при сексуальной активности, поскольку она часто приводит к прерыванию естественной эрекции и прогрессирования к оргазму. Во многих случаях целесообразно направить пациента к сексологу, психологу или психиатру.

##### 6.3.3.2. Фармакотерапия

Для лечения отсроченной эякуляции применяется ряд препаратов, включая каберголин, бупропион, альфа-1-адреномиметики (псевдоэфедрин, мидодрин, имипрамин и эфедрин), буспирон, окситоцин, тестостерон, бетанехол, йохимбин, амантадин, ципрогептадин и апоморфин, которые имеют различную эффективность [632]. К сожалению, ни FDA, ни EMA не одобрили препараты для лечения отсроченной эякуляции, поскольку в большинстве публикаций представлены исследования «случай - когорта», которые не были рандомизированными, слепыми или плацебоконтролируемыми. Многие препараты применяют в качестве первой линии терапии и антидотов для других лекарственных средств, вызывающих отсроченную эякуляцию. По данным опроса специалистов по сексуальным расстройствам, общая эффективность лечения составляет 40% и большинство врачей используют каберголин, бупропион и окситоцин [745]. В данном опросе оценивались только результаты лечения у отдельных специалистов. Таким образом, в литературе не показано эффективности или превосходства какого-либо из препаратов, поскольку не проводилось плацебоконтролируемых слепых сравнительных РКИ [739]. Наряду с лекарственной терапией также применяются дополнительные методы, например вибрационная стимуляция полового члена [746]. В исследовании, включавшем 158 мужчин с повреждением спинного мозга, с целью усиления вегетативной стимуляции применяли комбинацию мидодрина и вибрационной стимуляции полового члена. Эякуляция наступила почти у 65% больных [747].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Отсроченная эякуляция имеет ряд этиологических факторов, включая врожденные, анатомические, нейрогенные, инфекционные, гормональные, лекарственно-индуцированные и психологические | 3
Опубликовано недостаточно данных по эффективности лечения отсроченной эякуляции | 3

#### 6.4. Анэякуляция

##### 6.4.1. Определение и классификация

Анэякуляция представляет собой полное отсутствие антеградной или ретроградной эякуляции. Она связана с отсутствием выделения эякулята из семенных пузырьков, ПЖ и семявыбрасывающих протоков в уретру [748]. Истинная анэякуляция обычно сопровождается нормальными ощущениями при оргазме и всегда связана с нарушением функции центральной или периферической нервной системы или приемом препаратов [749].

##### 6.4.2. Патофизиология и факторы риска

Анэякуляция имеет те же этиологические факторы, что и отсроченная и ретроградная эякуляция (см. табл. 13).

##### 6.4.3. Диагностика и лечение

Лекарственная терапия при анэякуляции, связанной с лимфодиссекцией и нейропатией, как и психосексуальная терапия при аноргазмии, имеет низкую эффективность. При повреждении спинного мозга первой линией терапии является вибростимуляция (прикладывание вибратора к половому члену). При анэякуляции вибростимуляция вызывает эякуляторный рефлекс [750], который возможен при сохраненном пояснично-крестцовом отделе спинного мозга. При низком качестве эякулята или ретроградной эякуляции пара может обратиться к программам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), если пациенту необходима репродуктивная функция. При отсутствии эффекта от вибростимуляции методом выбора является электроэякуляция [751]. Если она неэффективна или ее нельзя выполнить, рекомендуется использовать другие методы выделения сперматозоидов [752]. Для профилактики анэякуляции после забрюшинных операций по поводу рака яичка можно проводить одностороннюю лимфодиссекцию, а при тотальной мезоректумэктомии - сохранять вегетативные нервы [753].

#### 6.5. Болезненная эякуляция

##### 6.5.1. Определение и классификация

Болезненная эякуляция представляет собой состояние, когда пациент ощущает легкий дискомфорт или сильную боль во время или после эякуляции. Боль может локализоваться в половом члене, мошонке и промежности [754].

##### 6.5.2. Патофизиология и факторы риска

Многие заболевания могут приводить к болезненной эякуляции, но она также может иметь идиопатический характер. В первых публикациях показана возможная связь с камнями семенных пузырьков [755], сексуальной неврастенией [756], инфекциями, передающимися половым путем (ИППП) [754, 757], простатитом [228, 758], РПЖ [759, 760], ДГПЖ [226], операциями на ПЖ [761, 762], лучевой терапией на область таза [763], герниопластикой [764] и приемом антидепрессантов [765-767]. Кроме того, причиной болезненной эякуляции может быть воздействие ртути или отравление ядом рыбы (сигуатера) [768, 769]. Определенную роль могут играть психологические проблемы, особенно при отсутствии болезненной эякуляции во время мастурбации [770].

##### 6.5.3. Диагностика и лечение

Лечение болезненной эякуляции зависит от этиологического фактора, если его удается диагностировать. Психотерапия или консультирование пары, устранение возможного причинного фактора (лекарственные препараты, токсины или облучение) [765, 766, 771] или лекарственная терапия (антибиотики, α-блокаторы, противовоспалительные средства) позволяют уменьшить болевой синдром во время эякуляции. При отсутствии этиологического фактора показаны поведенческая терапия, миорелаксанты, антидепрессанты, упражнения для мышц тазового дна, противосудорожные препараты и/или опиаты [772, 773].

##### 6.5.3.1. Оперативное лечение

В случае неэффективности лекарственной терапии описаны такие хирургические вмешательства, как трансуретральная резекция ПЖ и семявыбрасывающих протоков, а также невролиз срамного нерва [774, 775]. При этом в литературе не представлено убедительных данных об устранении болевого синдрома после хирургического лечения, поэтому следует с осторожностью консультировать пациентов.

#### 6.6. Ретроградная эякуляция

##### 6.6.1. Определение и классификация

Ретроградная эякуляция - полное или иногда частичное отсутствие антеградной эякуляции в результате обратного заброса спермы в мочевой пузырь через шейку. Пациенты испытывают нормальный или сниженный по интенсивности оргазм. Причины ретроградной эякуляции подразделяются на следующие группы: нейрогенного характера, связанные с действием лекарственных средств, заболеваниями мочеиспускательного канала или несостоятельностью шейки мочевого пузыря [754].

##### 6.6.2. Патофизиология и факторы риска

Процесс эякуляции требует сложной координации и взаимодействия между придатком яичка, семявыносящим протоком, ПЖ, семенными пузырьками, шейкой мочевого пузыря и бульбоуретральными железами [776]. При семяизвержении эякулят быстро продвигается по семявыносящему протоку и попадает в уретру через семявыбрасывающие протоки, откуда поступает в антеградном направлении, в том числе за счет смыкания шейки мочевого пузыря и ритмичных сокращений периуретральных мышц, координируемых центральной нервной системой [776]. Закрытие шейки мочевого пузыря и выброс эякулята происходят под воздействием симпатической нервной системы через поясничные симпатические ганглии и подчревный нерв. Выделение секрета ПЖ и семенных пузырьков, а также сокращение бульбокавернозной, седалищно-кавернозной мышц и мышц тазового дна контролируются парасимпатической нервной системой (уровень SII-IV) через тазовый нерв [776].

Любой фактор, который нарушает этот рефлекс и ингибирует сокращение шейки мочевого пузыря (внутреннего сфинктера), может приводить к ретроградному попаданию эякулята в мочевой пузырь. Эти факторы можно разделить на фармакологические, нейрогенные, анатомические и эндокринные (табл. 14).

Таблица 14. Этиология ретроградной эякуляции [754]
Нейрогенные причины | Повреждение спинного мозга Повреждение конского хвоста Рассеянный склероз Автономная нейропатия Забрюшинная лимфодиссекция Симпатэктомия или операции на аорто-подвздошном сегменте Операции на ПЖ, толстом кишечнике и прямой кишке Болезнь Паркинсона Сахарный диабет Психологические/поведенческие
Со стороны уретры | Эктопическое уретероцеле Стриктура уретры Клапаны уретры или гиперплазия семенного бугорка Врожденная недостаточность дофамин—в—гидроксилазы
Фармакологические | Антигипертензивные препараты, тиазидные диуретики α—1—адреноблокаторы Нейролептики и антидепрессанты
Эндокринные | Гипотиреоз Гипогонадизм Гиперпролактинемия
Несостоятельность шейки мочевого пузыря | Врожденные дефекты/нарушение функции треугольника мочевого пузыря Резекция шейки мочевого пузыря (трансуретральная резекция предстательной железы) РПЭ

##### 6.6.3. Лечение

##### 6.6.3.1. Фармакологические методы

Симпатомиметикистимулирук>твыброснорадреналина,атакжеактивируюта-ив—адренорецепторы, что приводит к сокращению внутреннего сфинктера уретры и восстановлению антеградного выделения эякулята. Из симпатомиметиков чаще всего применяются синефрин, псевдоэфедрина гидрохлорид, эфедрин, фенилпропаноламин и мидодрин [777]. К сожалению, их эффект со временем снижается [778]. Опубликовано много исследований по эффективности симпатомиметиков в лечении ретроградной эякуляции, однако в них был небольшой объем выборки, а часть представлены сериями наблюдений.

В двойном слепом исследовании рандомизировали пациентов с ретроградной эякуляцией после забрюшинной лимфодиссекции на прием одного из четырех α-адреномиметиков (декстроамфетамин, эфедрин, фенилпропаноламин и псевдоэфедрин) с или без гистамина. Согласно результатам, наиболее эффективным был прием препаратов в течение 4 дней до эякуляции. Все препараты восстанавливали антеградную эякуляцию [777]. По данным систематического обзора, эффективность симпатомиметиков составляет 28% [211]. Побочные эффекты включают сухость слизистых мембран и артериальную гипертензию.

Описано применение антихолинергических препаратов, включая бромфенирамина малеат и имипрамин, в том числе в комбинации с симпатомиметиками. Рассчитанная эффективность антихолинергических препаратов в виде монотерапии или комбинации с симпатомиметиками составляет 22 и 39% соответственно [211]. Комбинированная терапия представляется более эффективной, хотя невозможно провести статистический анализ из-за небольшого числа пациентов.

##### 6.6.3.2. Лечение бесплодия

Бесплодие является основной проблемой пациентов с ретроградной эякуляцией. Кроме использования стандартных методик выделения сперматозоидов, включая экстракцию из яичка (TESE), описано три метода получения сперматозоидов в данной группе больных. Они включают центрифугирование и ресуспендирование постэякуляторной мочи, метод Хотчкисса (в том числе модифицированный) и эякуляцию при полном мочевом пузыре.

1. Центрифугирование и ресуспендирование. С целью улучшения условий для сперматозоидов пациента просят увеличить прием жидкости для разбавления или принимать бикарбонат натрия для подщелачивания мочи. после этого путем катетеризации или самостоятельного мочеиспускания необходимо собрать постэякуляторную мочу. образец мочи центрифугируют и суспендируют в среде. применяются различные типы суспензионной жидкости, включая бычий сывороточный альбумин, раствор Эрла/Хэнкса, фосфатный буферный раствор и мочу пациента. полученную смесь эякулята можно использовать для ВРт. по данным систематического обзора, включавшего мужчин с ретроградной эякуляцией, показатели наступления беременности составляют 15% на цикл (0–100%) [211].

2. Метод Хотчкисса включает опорожнение мочевого пузыря перед эякуляцией с помощью катетера, промывание и инстилляцию небольшим количеством лактированного раствора Рингера для улучшения среды в мочевом пузыре. затем пациент достигает эякуляции и материал собирают путем катетеризации или мочеиспускания [779]. Модифицированный метод Хотчкисса отличается средой для инстилляции. показатели наступления беременности составляют 24% на цикл (0–100%) [211].

3. Эякуляция при полном мочевом пузыре. пациенту необходимо совершить эякуляцию при полном мочевом пузыре и суспендировать эякулят в буфере Baker. частота наступления беременности в двух исследованиях, включавших всего 5 пациентов. Эффективность данной методики описана в единичных публикациях [780, 781].

#### 6.7. Аноргазмия

##### 6.7.1. Определение и классификация

Aноргазмия определяется как отсутствие оргазма и может приводить к анэякуляции. Вне зависимости от наличия эякуляции аноргазмия может быть пожизненной (первичной) или приобретенной (вторичной) [208].

##### 6.7.2. Патофизиология и факторы риска

Первичная аноргазмия наблюдается с самого первого полового акта мужчины и длится на протяжении всей жизни, а при вторичной аноргазмии у пациента был нормальный период перед появлением проблемы [782]. Факторами риска аноргазмии считаются употребление запрещенных препаратов, ожирение и неспецифические психологические аспекты, например тревожность и страх. Лишь в отдельных публикациях аноргазмия описана отдельно, и, как правило, она рассматривается в качестве симптома, связанного с нарушением эякуляции, в частности с отсроченной эякуляцией. Считается, что эти два состояния имеют общие факторы риска. В 90% случаев причиной аноргазмии являются психологические факторы [783]. В таблице 15 представлены причины отсроченного оргазма и аноргазмии [782].

Таблица 15. Причины отсроченного оргазма и аноргазмии [964]
Эндокринные | Дефицит тестостерона Гипотиреоз
Лекарственные препараты | Антидепрессанты Нейролептики Опиаты
Психосексуальные причины
Гиперстимуляция
Отсутствие чувствительности полового члена

##### 6.7.3. Лечение

Психологические/поведенческие стратегии для лечения аноргазмии аналогичны таковым при отсроченной эякуляции. Необходимо провести физикальное и психосексуальное исследование, собрать лекарственный и медицинский анамнез, уточнить, когда появилась аноргазмия, оценить чувствительность полового члена и психологические проблемы. Для исключения органических причин показаны дополнительные лабораторные исследования, включая уровень тестостерона, пролактина и тиреотропного гормона. При отсутствии чувствительности полового члена требуется дообследование [782].

##### 6.7.3.1. Психосексуальные/поведенческие стратегии

Пациентам можно рекомендовать изменение образа жизни, включая изменение стиля мастурбации, улучшение интимной жизни и снижение потребления алкоголя. Предложен ряд психотерапевтических методик или их комбинаций, например, изменение методов возбуждения, уменьшение тревожности, связанной с половым актом, ролевые игры с повышенным вниманием к оргазму и усиление генитальной стимуляции [744, 784]. По опубликованным данным трудно определить эффективность данных методов.

##### 6.7.3.2. Фармакотерапия

Для лечения аноргазмии применяют ряд препаратов, включая ципрогептадин, йохимбин, буспирон, амантадин и окситоцин [785-790]. Следует отметить, что исследования в основном представлены сериями наблюдений, а препараты имеют низкую эффективность и серьезный профиль нежелательных явлений. По этой причине в настоящее время не получено убедительных данных, чтобы рекомендовать лекарственную терапию для лечения аноргазмии.

#### 6.7.3.3. Лечение бесплодия

При неэффективности описанных выше методов для выделения сперматозоидов можно использовать вибростимуляцию полового члена, электроэякуляцию или TESE [782].

#### 6.8. Гематоспермия

##### 6.8.1. Определение и классификация

Гематоспермия определяется как наличие крови в эякуляте. Хотя она часто рассматривается в качестве несерьезного симптома, гематоспермия вызывает сильную тревожность у многих мужчин и может указывать на различную патологию [231].

##### 6.8.2. Патофизиология и факторы риска

Описан ряд причин гематоспермии, которые можно классифицировать по следующим категориям: идиопатические, врожденные мальформации, воспалительные состояния, обструкция, злокачественные опухоли, сосудистые нарушения, ятрогенные/травма и системные причины (табл. 16) [791].

Таблица 16. Патологии, связанные с гематоспермией [791-794]
Категория | Причины
--- | ---
Врожденные | Кисты семенного пузырька или семявыбрасывающих протоков
Воспалительные | Уретрит, простатит, эпидидимит, туберкулез, цитомегаловирусная инфекция, ВИЧ-инфекция, шистосомоз, гидатиды, кондиломы уретры и меатуса, инфекции мочевыводящих путей
Обструкция | Камни ПЖ, семенных пузырьков и семявыбрасывающего протока, поствоспалительная, дивертикул/киста семенного пузырька, киста маточки, ДГПЖ
Опухоли | Предстательной железы, мочевого пузыря, семенного пузырька, уретры, яичка, придатка яичка, меланома
Сосудистые | Варикозно расширенные вены ПЖ, телеангиоэктазия, гемангиома, задние уретральные вены, избыточный секс или мастурбация
Травма/ ятрогенные | Травма промежности, яичка, диагностические манипуляции, инъекции при геморрое, биопсия ПЖ, фистула между сосудом и семявыносящим протоком
Системные | Артериальная гипертензия, гемофилия, пурпура, цинга, геморрагические нарушения, хронические болезни печени, реноваскулярные заболевания, лейкемия, лимфома, цирроз, амилоидоз
Идиопатическая | -

Риск злокачественной опухоли у пациентов с гематоспермией составляет около 3,5% (0-13,1) [793, 795]. В исследовании, включавшем 342 пациента с гематоспермией, важнейшим этиологическим фактором было воспаление/инфекция (49,4%), а злокачественные опухоли органов мочеполовой системы (предстательной железы и яичек) были диагностированы всего у 3,2% мужчин [796].

##### 6.8.3. Диагностика

Как и при других заболеваниях, для выявления причины гематоспермии необходимо провести систематический сбор анамнеза и физикальное исследование. Несмотря на обширный дифференциальный диагноз, большинство случаев связаны с инфекцией или другими воспалительными процессами [231].

Базовое обследование следует начинать со сбора общего и специфического анамнеза. Прежде всего необходимо понять, имеется ли у пациента истинная гематоспермия. Ложная гематоспермия может развиваться при гематурии или даже попадании крови партнерши при половом акте [754, 797, 798]. Сбор сексуального анамнеза имеет важное значение, чтобы выявить ИППП как возможную причину гематоспермии. Также следует уточнять, не вернулся ли пациент из областей, в которых распространен шистосомоз или туберкулез. Кроме того, необходимо помнить о сопутствующих заболеваниях, включая артериальную гипертензию, заболевания печени и коагулопатии, наряду с системными проявлениями злокачественных опухолей, например снижением веса, потерей аппетита или болью в костях. Обследование также должно включать измерение артериального давления, поскольку в ряде наблюдений описана связь между неконтролируемой артериальной гипертензией и гематоспермией [799, 800].

Многие авторы, предлагающие обследование, согласны по первичным методам диагностики, однако к настоящему времени не достигнуто консенсуса [791, 792, 795, 797]. Необходимо выполнять общий анализ, посев мочи, а также микроскопическое исследование. При подозрении на туберкулез или шистосомоз проводится посев эякулята или секрета ПЖ. Кроме того, необходимо выполнить скрининг первой порции мочи, крови и мазков из уретры на ИППП для выявления Chlamydia, Ureaplasma и Herpes. С помощью данной стратегии можно выделить уропатоген у пациентов, которым первично был установлен диагноз идиопатической гематоспермии [801].

Мужчинам старше 40 лет необходимо определять уровень ПСА, если они информированы соответствующим образом [232]. Для выявления системных заболеваний показаны общий анализ крови, уровень печеночных ферментов и коагулограмма. Вопрос о необходимости дальнейшего обследования зависит от мнения врача, возраста пациента и оценки факторов риска [791]. Необходимо выполнить пальцевое ректальное исследование с повторным осмотром меатуса на предмет выделения крови [802]. Пальпируемые узлы в ПЖ имеют важное значение, поскольку предполагается связь между гематоспермией и РПЖ, хотя она убедительно не доказана.

Постепенно расширяются показания к МРТ в диагностике гематоспермии. Возможность создавать многослойные изображения для точного воспроизведения структурных изменений ПЖ, семенных пузырьков, ампулы семявыносящих и семявыбрасывающих протоков делают МРТ особенно информативной для диагностики срединных или парамедианных кист ПЖ и определения оптимальной тактики лечения [803]. Использование эндоректальной катушки позволяет повысить диагностическую точность за счет оценки локализации и возможных причин кровотечения [804].

В большинство предлагаемых протоколов включена цистоскопия для пациентов группы высокого риска (при неэффективности консервативного лечения и стойкой гематоспермии). Данный метод дает крайне важную информацию, поскольку позволяет визуализировать основные структуры мочевыводящих путей и связанные с ними причины гематоспермии, включая полипы, уретрит, кисты ПЖ, инородные тела, кальцинаты и сосудистые аномалии [805, 806].

С развитием оптики появились эндоскопы настолько малого диаметра, что их можно ввести в семявыносящие протоки и семенные пузырьки [806, 807]. В проспективном исследовании, включавшем 106 пациентов со стойкой гематоспермией, проводилось трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) и везикулоскопия. В группе комбинированного обследования диагноз был установлен в 87,7% случаев. Диагностическая точность ТРУЗИ по сравнению с везикулоскопией составила 45,3 и 74,5% соответственно (p < 0,001) [808].

Меланоспермия, развивающаяся вследствие злокачественной меланомы с поражением мочеполовой системы, является очень редким состоянием и описана в двух сериях наблюдений [809, 810]. При необходимости выявления меланина с целью дифференциальной диагностики показана хроматография эякулята.

##### 6.8.4. Лечение

Пациентам в возрасте младше 40 лет при однократном эпизоде гематоспермии вначале проводится консервативное лечение. Первичной целью является исключение злокачественных опухолей (рака ПЖ и мочевого пузыря) и коррекция другой сопутствующей патологии. Если не выявлено изменений, необходимо заверить пациента в отсутствии опухоли [231, 791].

Мужчинам среднего возраста с рецидивирующей гематоспермией показано более интенсивное лечение. При мочеполовой инфекции или ИППП показана антибактериальная терапия. При варикозно расширенных венах уретры или ПЖ проводится коагуляция, а при кистах семенных пузырьков или простатического отдела уретры - аспирация трансректальным доступом [231]. При обструкции семявыбрасывающих протоков выполняется трансуретральное рассечение места их впадения [811, 812]. Кроме того, необходимо проводить коррекцию сопутствующей патологии [795, 798, 813, 814].

Алгоритм лечения основан на возрасте пациента и выраженности гематоспермии. Пациенты часто обеспокоены наличием крови в эякуляте, и целью обследования должно быть исключение серьезных, хотя и редких причин (злокачественных опухолей). При этом следует ограничивать гипердиагностику и успокоить пациента. В литературе описаны многочисленные причины гематоспермии, хотя многие из них встречаются редко. Тем не менее пациентов можно стратифицировать в группу высокого риска на основании следующих факторов: возраст старше 40 лет, рецидивирующая или стойкая гематоспермия, повышенный риск РПЖ (отягощенный семейный анамнез) и сопутствующая гематурия. На основании литературных данных предложен описанный ниже алгоритм лечения (рис. 8) [795, 798, 813, 814].

Рис. 8. Алгоритм лечения гематоспермии [795, 798, 813, 814]

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Хотя гематоспермию обычно связывают с доброкачественными состояниями, она является симптомом, требующим дообследования и при необходимости специфического лечения | 3
Основной целью диагностики является исключение злокачественных образований, a также оценка других этиологических факторов | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо собрать полный медицинский и сексуальный анамнез и провести прицельное физикальное исследование | Сильная
Для систематического подхода к лечению необходимо стратифицировать пациентов по риску | Слабая

### 7. Низкое сексуальное влечение и гипоактивное мужское сексуальное расстройство

#### 7.1. Определение и классификация

Оценка сексуального влечения представляет собой трудную задачу, поскольку оно имеет сложный характер и различную концептуализацию. В соответствии с МКБ-10, снижение или отсутствие сексуального влечения является основной проблемой и должно сопровождаться другими сексуальными проблемами, например ЭД [815]. В DSM-V гипоактивное расстройство сексуального влечения у мужчин определяется как «постоянный или периодический недостаток (или отсутствие) эротических мыслей или сексуальных фантазий и желания сексуальной активности». Врач приходит к выводу о недостаточном влечении с учетом факторов, которые влияют на сексуальную функцию, например возраста, общего и социально-культурного контекста [239]. Согласно 4-й Международной консультации по сексуальной медицине, мужское гипоактивное расстройство сексуального влечения определяется как «постоянный или периодический недостаток или отсутствие сексуальных фантазий или эротических мыслей и влечения к сексуальной активности (клинический принцип)» [816]. Хотя точная распространенность низкого сексуального влечения не определена, в крупной выборке мужчин в Германии среднего возраста (n = 12 646) ее частота составила 4,7% [817].

#### 7.2. Патофизиология и факторы риска

Считается, что патофизиологию низкого сексуального влечения обусловливает ряд этиологических факторов. Levine описал три компонента сексуального влечения как побуждение (биологический), мотивацию (психологический) и желание (культурный) [818]. При этом в опросах и клинической практике эти компоненты, как правило, переплетаются [819].

##### 7.2.1. Психологические аспекты

Наличие негативных мыслей во время полового акта (обеспокоенность эрекцией, отсутствие эротических мыслей и ограничительное отношение к сексуальности) связаны с низким сексуальным влечением у мужчин [820, 821]. Кроме того, мужчинам свойственно чувство смущения во время полового акта из-за негативных сексуальных мыслей (переживаний о достижении эрекции) в отличие от женщин с аналогичным состоянием [822]. Психопатологические симптомы, развивающиеся вследствие кризиса, также отрицательно влияют на либидо у мужчин [332]. Кроме того, диадическое мужское сексуальное влечение лучше всего объясняется сексуальной удовлетворенностью [823]. Следует отметить, что, хотя низкое сексуальное влечение встречается у мужчин реже, чем у женщин [816], оно представляет собой самую частую жалобу при терапии пары [824]. По этой причине нельзя полностью исключить роль факторов отношений. Кроме того, у мужчин низкое сексуальное влечение связано со склонностью к тревожности и, возможно, обусловлено переключением внимания мужчины от эротических стимулов к тревожным мыслям [825]. Наконец, следует отметить, что современные подходы направлены на различия в сексуальном влечении между партнерами; акцент на различия, а не партнера с низким либидо не только уменьшает психологический стресс, но также представляет новые возможности для коррекции расстройств сексуального влечения в контексте отношений [826].

##### 7.2.2. Биологические аспекты

Хотя для сексуального влечения мужчинам необходим тестостерон, оно не зависит напрямую от уровня тестостерона крови, особенно в пожилом возрасте [827]. В таблице 17 представлены биологические и психологические компоненты, участвующие в патофизиологии низкого сексуального влечения [819, 828]. Кроме этих факторов, также обсуждается роль гормонов щитовидной железы и окситоцина [555, 829].

Таблица 17. Основные причины низкого сексуального влечения у мужчин [819, 828]
Дефицит андрогенов
Гиперпролактинемия
Гнев и тревожность
Депрессия
Конфликты в отношениях
Инсульт
Антидепрессанты
Эпилепсия
Посттравматическое стрессовое расстройство
Почечная недостаточность
Ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность
Старение
ВИЧ-инфекция
Бодибилдинг и пищевые расстройства
Эректильная дисфункция
Простатит/синдром хронической тазовой боли

##### 7.2.3. Факторы риска

В международном опросе, посвященном оценке распространенности и корреляции сексуальных проблем у 13 882 женщин и 13 618 мужчин из 29 стран (Global Study of Sexual Attitudes and Behaviours), факторы риска низкого сексуального влечения у мужчин включали возраст от 60-69 до 70-80 лет, плохое состояние здоровья, сосудистые заболевания, курение, уверенность в том, что при старении половая активность должна снижаться, развод и финансовые проблемы в течение трех последних лет, сильную депрессию, обеспокоенность будущим отношений и менее одного полового контакта в неделю [205]. По данным крупной выборки мужчин среднего возраста в Германии, факторы, связанные с низким сексуальным влечением, включают ПЭ, ЭД и СНМ [817]. Напротив, наличие более двух детей, частое занятие мастурбацией, ощущаемая важность сексуальной функции и более высокая сексуальная самооценка связаны с низкой частотой данного расстройства [817].

#### 7.3. Диагностика

##### 7.3.1. Опросники

Шкала Sexual Desire Inventory (SDI) предназначена для оценки различных компонентов, влияющих на развитие и проявление сексуального влечения [830]. Данный опросник, заполняемый пациентом, состоит из 14 вопросов, которые позволяют оценить выраженность, частоту и важность влечения к сексуальной активности с другими людьми и самостоятельной. Согласно SDI, влечение разделяется на две категории: диадическое и одиночное. Диадическое влечение означает интерес или желание участвовать в сексуальной активности и осуществлять интимную близость с другим человеком, а одиночное влечение подразумевает интерес к самостоятельному сексуальному поведению и может включать желание отказываться от интимной близости с другими людьми [830].

##### 7.3.2. Физикальное исследование и диагностика

Как и при других формах сексуальной дисфункции, у мужчин с низким сексуальным влечением необходимо тщательно собирать медицинский и сексуальный анамнез. Кроме того, следует оценивать депрессивные состояния [821] и уточнять наличие проблем в отношениях (конфликт с партнером). При наличии сопутствующих симптомов, свидетельствующих об эндокринологических нарушениях, необходимо определять уровень общего тестостерона [832], пролактина [833] и гормонов щитовидной железы [555].

#### 7.4. Лечение

Терапия при низком сексуальном влечении зависит от этиологии состояния.

##### 7.4.1. Психологическая терапия

В литературе не представлено убедительных данных по эффективности психологической терапии, вследствие чего необходимо с осторожностью интерпретировать рекомендации. У мужчин с низким сексуальным влечением эффективны психологические методы с прицелом на когнитивные и поведенческие стратегии (рис. 9) [336, 834]. Терапия осознанности также представляет собой один из наиболее эффективных методов [834]. Поскольку у обоих партнеров могут одновременно и взаимосвязано наблюдаться возрастные изменения, рекомендуется оценивать потребности сексуального здоровья возрастной пары в целом (включая низкое сексуальное влечение), нежели проводить лечение каждого партнера по отдельности [835]. В настоящее время психологи уделяют больше внимания концепции несоответствия полового влечения. У пар или партнеров часто встречаются различия в либидо, которые отражают естественную часть жизни и динамику партнеров. Клинические подходы, основанные на этом принципе, в меньшей степени вызывают психологический дискомфорт, поскольку учитывают нормальные изменения полового влечения, которые происходят на протяжении всей жизни. Этот вариант терапии направлен на пары, в которых имеется несоответствие полового влечения, а не на одного партнера со сниженным либидо [826].

Рис. 9. Блок-схема психосексуального обследования пациентов с низким сексуальным влечением

##### 7.4.2. Фармакотерапия

Если гипоактивное расстройство сексуального влечения связано с низким уровнем тестостерона, эффективны различные виды ЗГТ. В метаанализе показано положительное влияние ЗГТ на сексуальную мотивацию и наличие сексуальных мыслей [832]. Целью лечения должно быть достижение физиологического уровня тестостерона (см. раздел 3.3).

Низкое сексуальное влечение может быть вызвано гиперпролактинемией. Одним из наиболее важных этиологических факторов является аденома гипофиза, вырабатывающая пролактин. МРТ позволяет легко диагностировать данное заболевание. В таких случаях эффективны дофаминовые агонисты [836]. Кроме того, необходимо скорректировать другие сопутствующие эндокринные расстройства, включая гипотиреоз, гипертиреоз или сахарный диабет.

При большом депрессивном расстройстве показана лекарственная терапия, однако следует помнить, что антидепрессанты могут оказывать отрицательное влияние на сексуальную функцию, поэтому необходимо выбирать препараты с наиболее благоприятным профилем безопасности. Психотерапия повышает эффективность фармакотерапии, особенно если низкое сексуальное влечение связано с депрессией [837].

#### 7.5. Рекомендации по лечению низкого сексуального влечения

Рекомендации | СР
--- | ---
Диагностика и классификация гипоактивного расстройства сексуального влечения проводится на основании медицинского и сексуального анамнеза, сбор которого может включать валидированные опросники | Слабая
При диагностике гипоактивного расстройства сексуального влечения необходимо проводить физикальное исследование для выявления анатомических изменений, которые могут быть факторами риска, или других нарушений сексуальной функции, в частности ЭД | Слабая
Для исключения эндокринных нарушений показана лабораторная диагностика | Сильная
Необходимо скорректировать прием препаратов, принимаемых длительное время, которые могут отрицательно влиять на сексуальное влечение | Слабая
ЗГТ показана, если низкое сексуальное влечение связано с симптомами и признаками дефицита тестостерона | Сильная

### 8. Искривление полового члена

#### 8.1. Врожденное искривление полового члена

##### 8.1.1. Эпидемиология/этиология/патогенез

Врожденное искривление полового члена встречается менее чем у 1% мужчин [838], хотя в ряде исследований распространенность при отсутствии гипоспадии достигала 4-10% [839]. Врожденное искривление полового члена связано с диспропорциональным развитием белочной оболочки кавернозных тел и не связано с аномалиями уретры. В большинстве случаев наблюдается вентральное искривление, но оно может быть латеральным или, в редких случаях, дорсальным [840].

#### 8.1.2. Диагностика

Для установления диагноза врожденного искривления полового члена обычно достаточно сбора медицинского и сексуального анамнеза. Как правило, пациенты обращаются после достижения пубертатного возраста, когда искривление становится более заметным при эрекции, а тяжелое искривление затрудняет проведение полового акта или делает его невозможным. Для подтверждения искривления и исключения других заболеваний необходимо провести физикальное обследование во время эрекции (можно показать фотографию или выполнить интракавернозную инъекцию) [840].

##### 8.1.3. Лечение

Единственным методом лечения искривления полового члена остается хирургическая коррекция, проводимая после достижения пубертатного возраста. По данным опроса, у мужчин с нескорректированным вентральным искривлением полового члена выше неудовлетворенность внешним видом, больше трудностей при половом акте и психологических проблем, что свидетельствует о необходимости проводить коррекцию в детском возрасте [841]. Оперативное лечение врожденного искривления полового члена несет в себе основные принципы лечения болезни Пейрони. Описаны различные методы пликации (операция Несбита, 16 точек, Yachia, Essed-Schröeder и др.) с или без элевации СНП (медиальной/латеральной), в том числе с полным оголением полового члена [842-851]. Другие модификации основаны на ротации кавернозных тел по Шаиру, которая позволяет скорректировать вентральное врожденное искривление полового члена с минимальным сужением и укорочением [852-855]. К настоящему времени не проводилось сравнительных исследований, вследствие чего нельзя рекомендовать какую-либо из методик как наиболее предпочтительную.

##### 8.1.4. Резюме по данным литературы по врожденному искривлению полового члена

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Для установления диагноза врожденного искривления полового члена обычно достаточно сбора медицинского и сексуального анамнеза. Для подтверждения искривления и исключения других заболеваний необходимо провести физикальное исследование после интракавернозной инъекции или получить фотографию во время эрекции | 3
Медикаментозная терапия неэффективна. Единственным методом лечения данного заболевания остается хирургическая коррекция, которую можно выполнить после достижения пубертатного возраста в любом возрасте в случае выраженных функциональных нарушений во время полового акта | 3

##### 8.1.5. Рекомендации по врожденному искривлению полового члена

Рекомендации | СР
--- | ---
Для удовлетворительной коррекции искривления полового члена проводится пликация с или без диссекции СНП (медиальной/латеральной), хотя к настоящему времени не определена оптимальная методика | Сильная

#### 8.2. Болезнь Пейрони

Этиология, факторы риска и патогенез обсуждаются в приложении 4.

##### 8.2.1. Эпидемиология

Эпидемиологические данные по болезни Пейрони ограничены. Распространенность заболевания составляет 0,4-20,3%, но показатели выше у пациентов с ЭД и сахарным диабетом [856-864]. По данным опроса, распространенность подтвержденных и возможных случаев болезни Пейрони в США составляет 0,7 и 11% соответственно, что свидетельствует о недостаточной диагностике заболевания [865]. Болезнь Пейрони часто развивается у мужчин старшего возраста, как правило, в 50-60 лет. Кроме того, болезнь Пейрони описана у молодых мужчин (<40 лет), хотя ее встречаемость ниже (1,5-16,9%) [860, 866, 867].

##### 8.2.2. Диагностика

При первичном обследовании необходимо получить информацию о симптомах заболевания и их длительности (боль при эрекции, пальпируемые узелки, искривление, длина, ригидность и окружность), а также эректильной функции. Обязательно следует оценивать наличие стресса, вызванного симптомами, и выявлять возможные факторы риска ЭД и болезни Пейрони. Разработан специфичный для данного заболевания опросник Peyronie’s disease questionnaire (PDQ), который можно использовать в исследованиях и клинической практике. Он состоит из трех доменов: «Психологические и физические симптомы», «Боль в половом члене» и «Обеспокоенность симптомами» [868].

Особое внимание необходимо уделять активности заболевания, поскольку от нее зависит консервативная терапия и показания к хирургическому лечению. Активная фаза более вероятна у пациентов с небольшой длительностью заболевания, болью во время эрекции или изменением искривления полового члена за последнее время. Отсутствие боли и стабилизация искривления в течение не менее трех месяцев являются общепринятыми критериями стабилизации и направления больных на специфическое медикаментозное [869, 870] или оперативное лечение, если оно показано [871].

Обследование начинается с рутинного осмотра органов мочеполовой системы с последующей оценкой кистей и стоп для выявления возможной контрактуры Дюпюитрена или Леддерхоза [872]. Для диагностики пальпируемых узлов или бляшек необходимо провести физикальное исследование полового члена. Следует отметить отсутствие корреляции между размером бляшки и степенью искривления [873]. Важно измерять длину полового члена в вытянутом состоянии или во время эрекции, поскольку это напрямую влияет на тактику лечения и возможные медико-юридические вопросы [874-876].

Обязательно необходимо проводить объективную оценку искривления полового члена во время эрекции. Согласно литературным данным, это можно сделать несколькими способами, например, посмотреть домашнюю фотографию (сделанную больным) при естественной эрекции (предпочтительно), вакуум-ассистированной эрекции или после интракавернозной инъекции сосудорасширяющих препаратов. Интракавернозные инъекции считаются более эффективными, поскольку вызывают сопоставимую или более качественную эрекцию, чем при сексуальном возбуждении пациента [877-879]. КТ и МРТ имеют ограниченную роль в диагностике искривления и не рекомендуются для рутинного применения. Эректильную функцию можно оценить с помощью стандартизированных опросников, например МИЭФ, хотя он не валидирован в популяции мужчин с болезнью Пейрони [880]. ЭД встречается достаточно часто (30-70,6%) [881, 882]. Наличие ЭД и психологических факторов может в значительной степени влиять на тактику лечения [883]. УЗИ позволяет оценить наличие бляшки, ее локализацию и кальцификацию [884, 885], но не позволяет точно определить размер. На УЗИ в режиме Доплера можно установить параметры кровотока и этиологию ЭД [882]. В рамках подготовки к оперативному лечению (рассечению бляшки с пластикой белочной оболочки) для исключения артериогенной ЭД можно оценить кровоток в пенильной артерии.

##### 8.2.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике болезни Пейрони

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Измерение размера бляшек на УЗИ неточное и зависит от оператора | 3
Для оценки сосудистых параметров и анатомии показано УЗИ с допплерографией | 2a
Интракавернозные инъекции превосходят другие методы для объективной оценки искривления во время эрекции | 4

##### 8.2.2.2. Рекомендации по диагностике болезни Пейрони

Рекомендации | СР
--- | ---
Медицинский и сексуальный анамнез у пациентов с болезнью Пейрони должен включать длительность заболевания, боль при эрекции, изменение деформации полового члена и сложности при введении во влагалище из-за деформации и ЭД | Сильная
Физикальный осмотр включает оценку пальпируемых узелков, длины полового члена, степени искривления (домашняя фотография, вакуумные устройства, фармакологически индуцированная эрекция) и других связанных заболеваний (контрактуры Дюпюитрена, болезни Леддерхоза) | Сильная
Интракавернозные инъекции позволяют провести объективную оценку искривления полового члена во время эрекции у мужчин с болезнью Пейрони | Слабая
Специфические опросники для болезни Пейрони можно использовать в клинических исследованиях, но в рутинной клинической практике их применять необязательно | Слабая
Для определения размера бляшек в повседневной клинической практике не показано УЗИ, КТ или МРТ | Слабая
УЗИ в режиме Доплера показано только для диагностики ЭД с целью оценки сосудистых параметров и анатомии, а также локализации и кальцификации бляшек, особенно перед хирургическим лечением | Слабая

##### 8.2.3. Лечение болезни Пейрони

##### 8.2.3.1. Консервативное лечение

Консервативное лечение болезни Пейрони прежде всего показано пациентам с ранней стадией заболевания в качестве дополнительного способа купирования боли и предотвращения прогрессирования заболевания или если пациент отказывается от других вариантов лечения во время активной фазы [871, 872]. В этой ситуации предлагается несколько вариантов, включая пероральную терапию, инъекции в бляшку, низкоинтенсивную дистанционную ударно-волновую терапию (НУВТ) и другие виды топического лечения (табл. 16).

Поскольку результаты исследований по консервативному лечению болезни Пейрони противоречивы, трудно дать рекомендации для рутинной клинической практики [886]. Рабочая группа не поддерживает назначение пеоральной терапии для болезни Пейрони, включая пентоксифиллин, витамин E, тамоксифен, прокарбазин, калия парааминобензоат (potaba), омега-3 жирные кислоты или комбинацию витамина E или L-карнитин из-за недоказанной эффективности [871, 887-889]. Это связано с рядом методологических проблем, включая отсутствие контрольной группы, ограниченное число больных, короткий период наблюдения и различные оцениваемые критерии [890, 891]. Даже при отсутствии нежелательных явлений использование данных препаратов может привести к более позднему назначению других эффективных методов.

Таблица 16. Консервативное лечение болезни Пейрони
Пероральная терапия
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Ингибиторы ФДЭ-5
Инъекции препаратов в бляшку
Верапамил
Никардипин
Клостридиальные коллагеназы
Интерферон α-2B (ИФН^-2В)
Гиалуроновая кислота
Ботулотоксин
Топическая терапия
Гель H-100
Другие методы
Тракционные устройства
Мультимодальное лечение
Низкоинтенсивная ударно-волновая терапия
Вакуумная терапия

##### 8.2.3.1.1. пероральная терапия

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа

Ингибиторы ФДЭ-5 впервые предложены для лечения болезни Пейрони в 2003 г. для уменьшения отложения коллагена и стимуляции апоптоза посредством ингибирования трансформирующего фактора-bl [892-894]. В ретроспективном исследовании, включавшем 65 пациентов, оценивали применение ингибиторов ФДЭ-5 для лечения болезни Пейрони. Результаты свидетельствуют об эффективности тадалафила в уменьшении степени искривления и ремоделировании рубцов перегородок по сравнению с контрольной группой [895]. Силденафил улучшает эректильную функцию и уменьшает выраженность болевого синдрома у пациентов с болезнью Пейрони. Согласно результатам исследования, в котором 39 пациентов с болезнью Пейрони получали в течение 12 недель витамин E (400 МЕ) или силденафил 50 мг, силденафил улучшает эректильную функцию (по данным шкалы МИЭФ) и снижает выраженность болевого синдрома [896]. Результаты обсервационного ретроспективного исследования, в котором пациентов с острой фазой болезни Пейрони и ЭД, получавших тадалафил 5 мг 1 р/сут, и больных с сопоставимыми исходными характеристиками, которые отказались от ежедневной терапии (108 пациентов в лечебной группе и 83 в контрольной), показано замедление скорости прогрессирования искривления через 12 недель (25,9 и 39,7%, p = 0,042) [897]. Кроме того, в лечебной группе отмечалось улучшение среднего показателя шкал SHIM, PDQ-Overall и PDQ-Penile Pain (p <0,001).

Нестероидные противовоспалительные средства

Для уменьшения интенсивности боли в половом члене, характерной для активной фазы, пациентам с болезнью Пейрони можно назначать НПВС. С целью оценки эффективности терапии рекомендуется периодически определять интенсивность болевого синдрома.

##### 8.2.3.1.2. Инъекции препаратов в бляшку

Альтернативным вариантом лечения является введение фармакологически активных препаратов напрямую в бляшку. Это позволяет ввести препарат локально, создавая более высокую концентрацию внутри бляшки. Следует отметить, что введение препарата в плотную или кальцифицированную бляшку может быть технически затруднительным.

Блокаторы кальциевых каналов: верапамил и никардипин

Введение блокаторов кальциевых каналов в бляшку у пациентов с болезнью Пейрони основано на результатах in vitro [898, 899]. Из-за различных схем дозирования и противоречивых результатов опубликованных исследований нельзя рекомендовать инъекции блокатора кальциевых каналов верапамила и никардипина, поскольку не показано клинически значимого уменьшения степени искривления по сравнению с плацебо [900-905]. В большинстве исследований не проводилось прямого сравнения между группами.

Клостридиальные коллагеназы

Клостридиальные коллагеназы - это хроматографически очищенные бактериальные ферменты, селективно расщепляющие коллаген, который считается первичным компонентом бляшки при болезни Пейрони [906-909]. Введение клостридиальных коллагеназ применяется для лечения болезни Пейрони с 1985 г. Клостридиальные коллагеназы одобрены EMA к применению в 2014 г. для нехирургического лечения стабильной фазы болезни Пейрони при наличии пальпируемых дорзальных бляшек, степени искривления от 30 до 90° и отсутствии вентральных бляшек. Их могут вводить только специалисты, которые прошли обучение по введению коллагеназ для лечения болезни Пейрони [910, 911]. Клостридиальные коллагеназы официально отозваны с европейского рынка производителем. Тем не менее, рабочая группа приняла соглашение сохранять полную информацию и рекомендации по их применению у мужчин с болезнью Пейрони.

Стандартный протокол во всех исследованиях включал два введения клостридиальных коллагеназ в дозе 0,58 мг с разницей 24-72 часа каждые 6 недель; всего до 4 циклов. В приложении 5 представлены результаты исследований IMPRESS (Investigation for Maximal Peyronie’s Reduction Efficacy and Safety Studies) I и II [976], а также постмаркетинговых исследований [912], в которых оценивали безопасность и эффективность данного метода.

Среднее уменьшение искривления составило 34% по сравнению с 18,2% в группе плацебо. В трех случаях потребовалась хирургическая реконструкция из-за разрыва кавернозных тел. Лечение было наиболее эффективным при степени искривления от 30° до 60°, более длительном течении заболевания, показателе шкалы МИЭФ >17 баллов и отсутствии кальцинатов [870]. В группе плацебо уменьшение искривления составило 18,2%. Эти результаты поднимают вопрос о предполагаемой роли инъекций в бляшку и моделировании полового члена для повышения эффективности, поскольку в группе плацебо или моделирования отмечается достаточно сильное уменьшение искривления по сравнению с лечебной группой.

Согласно выводам исследований IMPRESS I и II, введение клостридиальных коллагеназ приводит к положительным физическим и психологическим изменениям при болезни Пейрони [913]. В дополнительном метаанализе исследований IMPRESS показана более высокая эффективность у пациентов с искривлением менее чем 60°, течением заболевания более двух лет, отсутствием кальцинатов в бляшке и хорошей эректильной функцией [912].

Недавно предложен модифицированный укороченный протокол, состоящий из одной инъекции на цикл (доза 0,9 мг, один флакон), всего до трех циклов с четырехнедельным интервалом. Препарат вводится вдоль трех линий вокруг точки максимального искривления. В протоколе моделирование заменено мультимодальным подходом, включающим растяжение полового члена, моделирование и вакуумную терапию в домашних условиях [914]. Хотя получены результаты только нерандомизированных исследований, эффективность модифицированного протокола сопоставима с показателями исследования IMPRESS, при этом снижена стоимость и длительность терапии. Эффективность также подтверждены в проспективном нерандомизированном многоцентровом исследовании [982]. По данным крупного многоцентрового исследования с одной группой, в котором изучали укороченный протокол, к прогностическим факторам эффективности относятся длительное течение заболевания, более выраженное искривление и локализация бляшек на базальной и дорзальной поверхности [915]. Эти прогностические факторы включены в номограмму для прогнозирования эффективности инъекций клостридиальных коллагеназ при болезни Пейрони [915]. Результаты требуют внешней валидации.

В отношении безопасности самые частые нежелательные явления, связанные с лечением, включают как минимум одну местную реакцию легкой или средней степени (гематома (50,2%), боль в половом члене (33,5%), отек (28,9%) и боль в месте введения (24,1%)), которые самостоятельно купируются в течение 14 дней после инъекции [916]. Профиль нежелательных явлений после каждой инъекции не отличается вне зависимости от количества введений. Согласно результатам исследования IMPRESS и укороченного протокола, чтобы предотвратить серьезные нежелательные явления, рекомендуется избегать половой активности в течение 4 недель после инъекции. Предварительные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности лечения в острой фазе болезни Пейрони [880, 917-921].

В заключение, клостридиальные коллагеназы представляют собой безопасный и доказанный метод лечения активной фазы болезни Пейрони. Кроме того, получены данные по возможному влиянию на прогрессирование активной фазы. Таким образом, показания к инъекциям клостридиальных коллагеназ могут быть расширены, хотя есть вероятность выраженного плацебо-эффекта. Также следует отметить, что в контролируемых исследованиях показана высокая эффективность тракции или моделирования, хотя публикации по модифицированным протоколам включали небольшое число пациентов и в большей части из них не было контрольной группы. По этой причине необходимо в полной мере информировать пациентов об эффективности и высокой стоимости лечения.

Предполагается, что клостридиальные коллагеназы могут быть также эффективны при выраженном искривлении, поскольку при уменьшении степени искривления можно выполнить пликацию вместо рассечения бляшки с пластикой белочной оболочки, которое чаще приводит к ЭД. Для подтверждения первичных результатов требуется провести дальнейшие исследования [880, 921].

Интерферон a-2B

Инъекции в бляшку (5 х 106 единиц ИФН-а-2Ь в 10 мл физраствора 2 раза в неделю в течение 12 недель) позволяют уменьшить искривление полового члена, размер бляшки и ее плотность, а также болевой синдром по сравнению с плацебо. Кроме того, в группе ИФН-а-2В отмечалось улучшение параметров кровотока [911, 922, 923]. Эффективность препарата не зависела от локализации бляшки. На фоне терапии у большинства пациентов отмечалось уменьшение искривления более чем на 20% вне зависимости от локализации бляшки [924]. Учитывая легкую степень побочных эффектов, включая синусит и гриппоподобные симптомы, для профилактики которых эффективен прием НПВС перед введением ИФН-а-альфа-2В, и средний уровень доказательств, в настоящее время ИФН-альфа-2В рекомендован для лечения болезни Пейрони в стабильной фазе.

Стероиды, гиалуроновая кислота и ботулотоксин

В единственном слепом плацебоконтролируемом исследовании с введением в бляшку бетаметазона не показано изменений деформации полового члена, размера бляшки и боли во время эрекции [925]. Нежелательные явления включают атрофию тканей, истончение кожи и иммуносупрессию [926]. В нерандомизированном исследовании сравнивали введение гиалуроновой кислоты и верапамила в бляшку в острой фазе заболевания. Результаты свидетельствуют об уменьшении болевого синдрома, искривления и увеличении показателя шкалы МИЭФ-15 [927]. В РКИ показано, что дополнительный прием гиалуроновой кислоты внутрь повышает эффективность введения в бляшку: уменьшение искривления составило 7,8 ± 3,9°, а размера бляшки - 3,0 мм (УД: 1b) [928]. Поскольку введение ботулотоксина в бляшку оценивали лишь в одном исследовании, рабочая группа пришла к выводу, что в настоящее время отсутствуют убедительные данные в поддержку данного метода [929].

Плазма, обогащенная тромбоцитами

В ряде клинических исследований изучали влияние плазмы, обогащенной тромбоцитами, на выраженность искривления, показатель шкалы МИЭФ и PDQ, а также уменьшение размера бляшки [930-935]. Тем не менее, эффективность метода остается недоказанной, и он по-прежнему рассматривается в качестве экспериментального. В проводимое в настоящее время плацебо-контролируемое РКИ IIb фазы с переходом между группами включено 25 из запланированных 80 пациентов с болезнью Пейрони. при анализе первых результатов у 9 мужчин в лечебной группе и 8 в группе плацебо не выявлено различий в выраженности искривления через 3 месяца по сравнению с исходным уровнем [936].

##### 8.2.3.1.3. топическая терапия

Верапамил и H-100 Gel

В настоящее время отсутствуют убедительные данные о достижении адекватной концентрации действующего вещества в белочной оболочке при топическом применении верапамила, геля H-или стероидов на ствол полового члена, включая использование ионтофореза (трансдермального введения препаратов за счет электродвижущей силы) [937-940].

##### 8.2.3.1.4. Другие методы лечения

Дистанционная ударно-волновая терапия

Механизм действия НУВТ при болезни Пейрони по-прежнему не изучен.

В четырех РКИ и метаанализе [941-945] оценивали эффективность НУВТ в лечении болезни Пейрони. В трех исследованиях использовали плацебо-контроль, а в другом сравнивали НУВТ в режиме монотерапии и комбинированную терапию НУВТ и ФДЭ-5 (тадалафил) [946].

Во всех исследованиях показано уменьшение болевого синдрома, но степень искривления полового члена и размер бляшки не изменились. Критерии включения сильно различались, поэтому необходимо провести дальнейшие исследования. Результаты представлены в приложении 5.

Тракционные устройства

В литературе описаны возможные механизмы модификации болезни Пейрони на фоне тракционной терапии, включая ремоделирование коллагена посредством снижения активности миофибробластов и повышение регуляции матриксной металлопротеиназы [947, 948].

Цели тракционной терапии включают нехирургическую коррекцию искривления, увеличение окружности и восстановление потери длины, что является очень привлекательным для пациентов с болезнью Пейрони. Однако в литературе представлено недостаточно данных из-за небольшого количества пациентов в исследованиях (всего 267), различий в дизайне и нестандартизированных критериев включения и исключения, вследствие чего невозможно сделать выводы по эффективности данного метода [949-953].

Большинство включенных пациентов в последующем получали дополнительное лечение с целью уменьшения степени искривления для удовлетворительного полового акта. Более того, в исследованиях не проводилось систематической оценки влияния тракционных устройств у пациентов с кальцифицированными бляшками, деформациями по типу «песочных часов» или винта, при которых тракционная терапия должна быть менее эффективна. Тракционная терапия может вызывать дискомфорт и неудобство из-за длительного применения (от 2 до 8 часов в день), но она хорошо переносится мотивированными пациентами. Лечение не сопровождается серьезными нежелательными явлениями, включая изменения кожи, изъязвления, гипестезию или снижение ригидности [951, 954].

Таким образом, тракционная терапия выглядит эффективной и безопасной при болезни Пейрони [955], но к настоящему времени не получено убедительных данных, чтобы дать рекомендации в отношении монотерапии.

Вакуумная терапия

Вакуумная терапия способствует расширению кавернозных синусов, снижению ретроградного венозного оттока и повышению артериального притока [956]. Кроме того, вакуумная терапия влияет на интракорпоральные молекулярные маркеры, вызывая снижение уровня фактора, индуцируемого гипоксией 1α, трансформирующего фактора роста b1, коллагеназы и ингибирует апоптоз, а также повышает активность эндотелиальной NO-синтазы и гладкомышечного актина-α, играющего роль в патогенезе болезни Пейрони [957]. Только в одной публикации описана эффективность вакуумной терапии в режиме монотерапии для механического растяжения полового члена у пациентов с искривлением, поэтому требуются дальнейшие исследования [958, 959].

Мультимодальное лечение

В литературе описана эффективность комбинации различных пероральных препаратов в острой фазе болезни Пейрони. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по тому, какие препараты комбинировать и в каких дозах; кроме того, не проводилось сравнения различных комбинаций.

В исследовании с длительным наблюдением показана эффективность мультимодальной консервативной терапии (инъекции верапамила в комбинации с антиоксидантами и топическим применением диклофенака) при болезни Пейрони. Авторы пришли к выводу, что комбинированная терапия позволяет уменьшить болевой синдром в большей степени, чем монотерапия верапамилом [957]. Кроме того, в контролируемых исследованиях оценивали комбинированные протоколы, включая инъекционные методы, например введение клостридиальных коллагеназ. Также описано дополнительное использование тракционной и вакуумной терапии, однако в литературе представлено недостаточно данных [960].

Тракционную терапию оценивали в качестве дополнительного метода к введению ИФН, верапамила или клостридиальных коллагеназ в бляшку [901, 961, 962]. В этих исследованиях не показано изменения длины полового члена или степени искривления, за исключением анализа подгрупп, по данным которого при использовании тракционного устройства >3 часов в день длина увеличилась на 0,4 см [962]. В метаанализе, в котором сравнивали эффективность тракционной терапии в качестве дополнительного метода к хирургическому лечению или инъекционной терапии, среднее увеличение длины полового члена в растянутом состоянии по сравнению с контрольной группой составило 1 см. При этом не наблюдалось различий между группами по изменению степени искривления [963].

Опубликованные данные по комбинированной терапии клостридиальными коллагеназами и вакуумной терапии в период между инъекциями свидетельствуют об уменьшении средней степени искривления (-17°) и увеличении длины полового члена (+0,4 см) после лечения. При этом невозможно определить изолированный эффект вакуумной терапии из-за отсутствия контрольной группы [914, 963].

Кроме того, комбинация ингибиторов ФДЭ-5 (силденафил 25 мг 2 раза в сутки) после инъекции клостридиальных коллагеназ (укороченный протокол в сочетании с вакуумной терапией) превосходит по эффективности введение клостридиальных коллагеназ в режиме монотерапии в уменьшении степени искривления и улучшении эректильной функции [964]. Необходимо провести дальнейшие исследования для внешней валидации результатов.

##### 8.2.3.1.5. Резюме по данным литературы по консервативному лечению болезни пейрони

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Консервативное лечение болезни Пейрони показано в большей степени больным с ранней стадией заболевания для уменьшения выраженности симптомов и профилактики прогрессирования | 3c
В литературе не представлено убедительных данных по эффективности пероральной терапии ацетиловыми эфирами карнитина, витамином E, калия парааминобензоатом (potaba) и пентоксифиллином | 3c
Пероральный прием тамоксифена не рекомендуется из-за побочных эффектов | 3c
Для купирования боли в острой фазе болезни Пейрони показаны НПВС | 5
Вследствие противоречивых результатов введение блокаторов кальциевых каналов (верапамила и никардипина) в бляшку не рекомендуется | 1b
Введение клостридиальных коллагеназ в бляшку позволяет уменьшить степень искривления, ширину и длину бляшки у пациентов со стабилизацией заболевания | 1b
Введение ИФН в бляшку позволяет уменьшить степень искривления, размер и плотность бляшки, а также интенсивность болевого синдрома | 2b
Введение стероидов в бляшку не рекомендуется из-за побочных эффектов, включая атрофию тканей, истончение кожи и иммуносупрессию | 3c
В литературе не представлено убедительных данных по эффективности введения в бляшку гиалуроновой кислоты или ботулотоксина | 3c
Введение гиалуроновой кислоты в бляшку позволяет уменьшить болевой синдром, степень искривления и показатель шкалы МИЭФ | 2b
Комбинация приема гиалуроновой кислоты внутрь и введения в бляшку способствует уменьшению степени искривления и размера бляшки | 1b
В литературе не представлено убедительных данных о том, что при топическом применении препаратов на ствол полового члена создается достаточная концентрация активного вещества в белочной оболочке | 3c
Применение ионтофореза не рекомендуется из-за отсутствия данных по эффективности | 3c
НУВТ показана для уменьшения боли в половом члене, но она не влияет на степень искривления и размер бляшки | 2b
Тракционная терапия в режиме монотерапии или в комбинации с инъекционной терапией в рамках мультимодального подхода позволяет уменьшить искривление и увеличить длину полового члена, хотя в исследованиях были методологические ограничения | 3c

##### 8.2.3.1.6. Рекомендации по консервативному лечению болезни Пейрони

Рекомендации | СР
--- | ---
Консервативное лечение болезни Пейрони показано в большей степени больным с противопоказаниями или нежеланием проводить хирургическую коррекцию | Сильная
Перед началом лечения необходимо обсудить с пациентом все доступные варианты и ожидаемые результаты | Сильная
Для лечения болезни Пейрони не показана пероральная терапия витамином E, калия парааминобензоатом (potaba), тамоксифеном, пентоксифиллином, колхицином и ацетиловыми эфирами карнитина | Сильная
Для купирования болевого синдрома в острой фазе болезни Пейрони показаны НПВС | Сильная
Для купирования болевого синдрома в острой фазе болезни Пейрони показана НУВТ | Слабая
Для лечения сопутствующей ЭД или в тех случаях, когда деформация затрудняет проведение полового акта, с целью улучшения пенетрации показаны ингибиторы ФДЭ-5 | Слабая
Пациентам со стабильным дорзальным или латеральным искривлением >30°, которые обращаются за малоинвазивным лечением, показано введение в бляшку ИФH-α-2Β | Сильная
Введение клостридиальных коллагеназ в бляшку показано пациентам со стабильным дорзальным или латеральным искривлением >30°, которые обращаются за нехирургическим лечением. Следует учитывать выраженный эффект плацебо | Сильная
Введение стероидов в бляшку для уменьшения искривления, размера бляшки или боли в половом члене не показано | Слабая
Не рекомендуется вводить в бляшку плазму, обогащенную тромбоцитами, или гиалуроновую кислоту как в виде монотерапии, так и в комбинации с приемом внутрь для снижения выраженности искривления полового члена, размера бляшки или выраженности болевого синдрома вне рамок клинических исследований | Слабая
НУВТ не показана для уменьшения искривления и размера бляшки | Сильная
Тракционные и вакуумные устройства позволяют уменьшить деформацию в рамках мультимодального подхода, хотя в литературе не представлено убедительных данных | Слабая

##### 8.2.3.2. Оперативное лечение

Хотя консервативное лечение болезни Пейрони в большинстве случаев позволяет купировать боль при эрекции, только у небольшой части мужчин половой член выпрямляется в достаточной степени. Целью оперативного лечения является коррекция искривления. Оперативное лечение показано пациентам с выраженным искривлением полового члена, которое препятствует проведению удовлетворительного полового акта и вызывает обеспокоенность. Его можно проводить только при стабилизации заболевания в течение 3-6 месяцев (или 9-12 месяцев после начала заболевания) [871, 965, 966]. Кроме этого, существуют другие показания для хирургического лечения, например неэффективность консервативной или медикаментозной терапии, бляшка(и) большого размера или предпочтения пациента, когда наступила хроническая фаза [967, 968].

Перед планированием реконструктивных операций рекомендуется фиксировать размер и локализацию бляшек, степень искривления, наличие сложных деформаций (по типу винта, «песочных часов»), длину полового члена, а также наличие или отсутствие ЭД. Также следует обсуждать с пациентом возможные цели и осложнения хирургической коррекции, чтобы он мог принять информированное решение [966]. Особое внимание при консультировании необходимо уделить риску укорочения полового члена, развитию ЭД, снижению чувствительности, рецидиву искривления, наличию пальпируемых узлов и шовного материала под кожей и необходимости одновременного проведения обрезания. Кроме того, следует обсудить вероятность резидуального искривления и риск уменьшения длины полового члена после операций по укорочению белочной оболочки [871, 969]. Выбор метода хирургического лечения зависит от длины полового члена, степени искривления и эректильной функции, включая эффективность фармакотерапии при ЭД [871]. При консультировании перед операцией следует учитывать ожидания больного. Основной целью хирургического лечения является создание «функционально прямого» полового члена. Необходимо правильно информировать пациента, чтобы получить максимальную удовлетворенность после лечения [966, 970].

При болезни Пейрони проводятся три основных типа операций: i) по укорочению белочной оболочки; ii) по удлинению белочной оболочки и iii) установка пенильных протезов с или без дополнительного выпрямления полового члена при наличии сопутствующей ЭД и резидуального искривления [971, 972].

При всех типах операций стандартным подходом является ретракция кожи полового члена с обрезанием (как способ профилактики послеоперационного фимоза), хотя описаны различные модификации. Только в одном исследовании показано, что обрезание требуется не во всех случаях (например, при нормальном состоянии крайней плоти до операции) [973]. Описаны техники без ретракции кожи полового члена с целью профилактики ишемии и лимфатических осложнений после обрезания подвенечным доступом [974, 975].

К настоящему времени не разработано стандартизированных опросников для оценки результатов хирургического лечения. В литературе практически не опубликовано хорошо спланированных проспективных исследований, а представленные результаты имеют низкую убедительность. Большинство данных получены в ретроспективных, несравнительных и нерандомизированных исследованиях или на основе мнения экспертов [871]. По этой причине необходимо с осторожностью оценивать результаты хирургического лечения.

##### 8.2.3.2.1. Операции по укорочению белочной оболочки

Операции по укорочению белочной оболочки приводят к выпрямлению полового члена за счет укорочения более длинной выпуклой стороны полового члена. Данные операции показаны пациентам с хорошей эректильной функцией, достаточной длиной полового члена, без сложных деформаций (по типу «песочных часов» или винта с сужением) и искривления тяжелой степени. Описаны различные методики, которые можно классифицировать как эксцизионные, инцизионные и пликацию. Операция Несбита заключается в эллипсовидном иссечении белочной оболочки на уровне максимального искривления полового члена [977, 978].

Операция Yachia основана на принципиально иной концепции, а именно на технике Хайнеке-Микулича. Несколько продольных разрезов белочной оболочки ушиваются в поперечном направлении для укорочения выпуклой стороны полового члена. Эта техника, впервые описанная Lemberger в 1984 г., была популяризирована в 1990 г. Yachia, который описал серию из 10 пациентов [979-984].

Методики пликации технически проще. Они заключаются в выполнении одной или нескольких пликаций без рассечения или иссечения белочной оболочки с целью снижения риска повреждения веноокклюзивного механизма [874, 985-1001]. Другая модификация, известная как метод «16 точек», основана на пликации белочной оболочки по технике Essed-Schroeder в два ряда по 8 точек, с большим или меньшим натяжением в зависимости от степени искривления [1000-1005]. Результаты и удовлетворенность сопоставимы с показателями для рассечения/иссечения белочной оболочки.

После укорочения белочной оболочки более чем у 85% больных достигается полное выпрямление полового члена. В редких случаях (около 10%) наблюдается рецидив искривления и снижение чувствительности с минимальным риском развития ЭД. Укорочение полового члена остается
самым частым осложнением данных операций. Примерно у 22-69% пациентов укорочение не превышает 1-1,5 см, редко приводя к сексуальной дисфункции. Больные часто описывают более выраженное уменьшение длины полового члена, чем это есть на самом деле. Именно поэтому рекомендуется измерять и фиксировать длину полового члена до и после операции по выпрямлению полового члена, вне зависимости от используемой техники (табл. 17).

Как указано выше, в ретроспективных исследованиях описано множество методик с небольшими модификациями. В большинстве случаев не проводилось сравнения разных операций, и уровень доказательств не позволяет рекомендовать какую-либо из методик.

Таблица 17. Результаты несравнительных исследований по укорочению белочной оболочки при болезни Пейрони [874, 979-1002, 1006-1009]
| Операции по укорочению белочной оболочки
--- | ---
| Несбита | Модифицированная техника Несбита | Yachia | Техника «16 точек»/ модификация | Простая пликация
Число пациентов/ исследований | 652/4 | 387/5 | 150/6 | 285/5 | 1068/18
Выраженное укорочение полового члена (%)*† | 8,7% (5-39) | 3,2% (0-13) | 3,5% (0-10) | 5,9% (0-6) | 8,9% (0-55)
Укорочение полового члена любой степени (%)* | 21,8% (9-39) | 58,1% (23-74) | 69% (47-97) | 44,6% (40-52) | 33,4% (0-90)
Выпрямление полового члена (%)* | 88,5% (86-100) | 97,6% (92-100) | 95,5% (93-100) | 96,9% (95-100) | 94,7% (85-100)
Развитие ЭД после операции (%)* | 6,9% (0-17) | 3% (0-13) | 9,6% (0-13) | 3,8% (0-13) | 8,1% (0-38)
Гипестезия полового члена (%)* | 11,8% (2-60) | 5,6% (0-31) | 1% (0-3) | 8,2% (6-13) | 9% (0-47)
Общая удовлетворенность | 83,5% (76-88) | 95,4% (87-100) | 86,8% (78-100) | 94% (86-100) | 86,4% (52-100)
Наблюдение (месяцы)* | (69-84) | (19-42) | (10-24) | (18-71) | (12-141)

* Данные представлены в виде средней взвешенной.
† Определяется как искривление > 30°. В скобках указан диапазон.

##### 8.2.3.2.2. Операции по удлинению белочной оболочки

Операции по удлинению белочной оболочкиОперации по удлинению белочной оболочки проводятся на вогнутой стороне после рассечения или частичного иссечения бляшки и закрытия дефекта трансплантатом. Хотя в клинической практике операции по удлинению в редких случаях позволяют увеличить длину полового члена на длительное время, их цель заключается в минимизации укорочения, связанного с пликацией белочной оболочки, а также коррекции сложной деформации. В клинической практике удлинение белочной оболочки часто проводится в комбинации с пликацией или укорочением на противоположной стороне для коррекции резидуального искривления [1010]. Данные операции предпочтительны у пациентов с сильным укорочением полового члена, выраженным искривлением и/или сложными деформациями (по типу «песочных часов» или винта), но без исходной ЭД. Выраженным считается искривление более 60°, хотя не проводилось исследований по валидации данного показателя. Операции включают разрез по короткой (вогнутой) стороне полового члена в точке максимального искривления, как правило совпадающей с локализацией бляшки, для увеличения длины этой стороны и создания дефекта белочной оболочки, который закрывается трансплантатом. Полное удаление или иссечение бляшки связано с высокой частотой ЭД из-за развития венозной утечки, но в случае выраженной кальцификации частичное иссечение выглядит допустимым [1011, 1012]. Необходимо информировать пациентов о значительном риске развития ЭД (до 50%) [969].

К настоящему времени предложено большое количество различных материалов. Идеальный трансплантат должен быть устойчивым к растяжению, гибким (но не чрезмерно, чтобы не появились мешковидные расширения), экономически целесообразным, удобным для манипуляций и фиксации. Кроме того, операция должна быть малотравматичной, особенно при использовании аутологичных трансплантатов. К сожалению, к настоящему времени не найден идеальный материал для пластики. В исследованиях не сравнивали различные типы трансплантатов и биоматериалов. Большинство публикаций представлены одноцентровыми ретроспективными исследованиями, поэтому нельзя рекомендовать какой-либо один трансплантат [1013]. Использование геометрических принципов, предложенных Egydio, позволяет определить точную локализацию разреза, а также форму и размер пластического материала [1014].

Трансплантаты при болезни Пейрони можно классифицировать на 4 типа (табл. 18) [1015]:

- аутологичные трансплантаты от самого пациента. Включают дерму, вену, височную фасцию, широкую фасцию, влагалищную оболочку, белочную оболочку и слизистую щеки;

- аллографты забирают от трупного донора. К ним относят перикард, широкую фасцию и твердую мозговую оболочку;

- ксенографты: забирают из различных тканей животных, включая бычий перикард, подслизистый слой кишечника свиньи, бычью и свиную дерму и TachoSil® (матрикс конского коллагена);

- синтетические трансплантаты: Dacron® и Gore-Tex®.

Использование аутологичных трансплантатов связано с осложнениями при заборе. После кожные трансплантаты не обладают растяжимостью, после пластики часто развивается веноокклюзивная ЭД (20%). По этой причине они не используются в современных исследованиях [1013, 1016-1027]. Венозные трансплантаты теоретически позволяют сохранить контакт между эндотелием при фиксации к кавернозным телам. Чаще всего используется большая подкожная вена [1028-1043]. В ряде случаев при обширных дефектах белочной оболочки может потребоваться более одного разреза. Белочная оболочка имеет прекрасные гистологические свойства, но также и некоторые недостатки: максимальный размер, риск ослабления поддерживающих структур полового члена и усложнение последующих операций (имплантация пенильных протезов) [1044-1046]. Влагалищную оболочку легко выделять, и она практически не уменьшается в размере из-за низких метаболических потребностей. С целью повышения эффективности можно использовать сосудистый лоскут [1047-1051]. При заборе слизистой щеки получены хорошие ближайшие результаты, поскольку фиксация подслизистого слоя на кавернозных телах способствует питанию и быстрому приживлению трансплантата [1052-1058].

В настоящее время не рекомендуется использовать трупную твердую мозговую оболочку из-за риска инфицирования [1059, 1060]. Трупный перикард (Tutoplast®) дает хорошие результаты, обеспечивает высокую прочность и эластичность/растяжение во всех направлениях на 30% [950, 1012, 1023, 1061, 1062]. Трупная или аутологичная широкая или височная фасция биологически стабильны и обладают механическим сопротивлением [1063-1065].

В последние годы стали более популярными ксенографты. Подслизистый слой тонкой кишки (SIS, ксеногенный трансплантат на основе коллагена I типа, полученный из подслизистого слоя тонкой кишки свиней) стимулирует регенерацию тканей и поддерживает рост эндотелиальных клеток, что приводит к формированию структурно и функционально похожей ткани [1066-1075]. Как указано выше, перикард (в этом случае бычий) обладает сопротивлением к тракции и адаптируемостью, а также хорошо приживается [1043, 1076-1079]. Пластика коллагеновой губкой (TachoSil®) имеет несколько преимуществ, включая уменьшение времени операции, простую хирургическую технику и дополнительный гемостатический эффект [1080-1085].

Учитывая повышенный риск инфицирования, вторичного воспаления, приводящего к фиброзу, контрактуры трансплантата и возможных аллергических реакций, не рекомендуется использовать синтетические трансплантаты, включая полиэстер (Dacron®) и политетрафторэтилен (Gore-Tex®) [982, 1086-1089].

Ряд авторов рекомендуют для улучшения функциональных результатов проводить послеоперационную реабилитацию полового члена. Например, описана вакуумная и тракционная терапия для профилактики потери длины полового члена до 1,5 см [1090]. Кроме того, ежедневный прием на ночь ингибиторов ФДЭ-5 позволяет усилить ночные эрекции, кровоснабжение трансплантата и минимизировать развитие ЭД [1091]. После заживления раны рекомендуется проводить массаж и растяжение полового члена.

Таблица 18. Результаты несравнительных исследований по удлинению белочной оболочки при болезни Пейрони [950, 982, 1012, 1016-1085, 1092, 1093]
| Год публикации | Число пациентов/ исследований | Эффективность (%)* | Выпрямление полового члена (%)* | Развитие ЭД (%)* | Наблюдение (месяцы)*
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Аутологичные трансплантаты
Дерма | 1974-2019 | 718/12 | 81,2% (60-100) | 59,9% (40-75) | 20,5% (7-67) | 6-180
Венозный трансплантат | 1995-2019 | 690/17 | 85,6% (67-100) | 32,7% (0-100) | 14,8% (0-37) | 12-120
Белочная оболочка | 2000-2012 | 56/4 | 85,2% (75-90) | 16,3% (13-18) | 17,8% (0-24) | 6-41
Влагалищная оболочка | 1980-2016 | 76/5 | 86,2% (66-100) | 32,2% (0-83) | 9,6% (0-41) | 12-60
Височная/ широкая фасция | 1991-2004 | 24/2 | 100% | 0% | 0% | 3-10
Слизистая щеки | 2005-2016 | 137/7 | 94,1% (88-100) | 15,2% (0-80) | 5,3% (0-10) | 12-45
Аллографты (трупные)
Перикард | 2001-2011 | 190/5 | 93,1% (56-100) | 23,1% (0-33) | 37,8% (30-63) | 6-58
Широкая фасция | 2006 | 14/1 | 78,6% | 28,6% | 7,1% | 31
Твердая мозговая оболочка | 1988-2002 | 57/2 | 87,5% | 30% | 17,4% (15-23) | 42-66
Ксенографты
Подслизистый слой кишечника свиньи | 2007-2018 | 429/10 | 83,9% (54-91) | 19,6% (0-66) | 21,9% (7-54) | 9-75
Бычий перикард | 2002-2020 | 318/6 | 87,4% (76,5-100) | 20,1% (0-79,4) | 26,5% (0-50) | 14-67
Бычья дерма | 2016 | 28/1 | 93% | 0% | 25% | 32
Свиная дерма | 2020 | 19/1 | 73,7% | 78,9% | 63% | 85
TachoSil® | 2002-2020 | 529/7 | 92,6% (83,3-97,5) | 13,4% (0-93) | 13% (0-21) | 0-63

* Данные представлены в виде средней взвешенной. В скобках указан диапазон.

Необходимо подчеркнуть, что к настоящему времени не проводилось РКИ, посвященных оперативному лечению болезни Пейрони. Операции по удлинению белочной оболочки связаны с высоким риском ЭД [871]. Рецидив искривления может быть связан с проведением операции до стабилизации заболевания, реактивацией болезни Пейрони и использованием рассасывающихся швов (например, викрила), которые теряют свою силу до развития фиброза, позволяющего удерживать ткани. В связи с этим рекомендуется использовать только нерассасывающиеся или медленно рассасывающиеся швы (PDS). Проблема необходимости укрывать швы во избежание проблемного раздражения кожи полового члена решается при использовании медленно рассасывающихся швов (PDS) [1094]. Любая хирургическая операция, при которой проводится мобилизация дорзального СНП, может осложниться снижением чувствительности полового члена, что обычно связано с временной нейропраксией из-за повреждения сенсорных дорзальных нервов. Это осложнение встречается, как правило, при коррекции самой часто встречающейся дорзальной деформации с удлинением белочной оболочки либо при пластике более редкого вентрального искривления [971].

##### 8.2.3.2.3. имплантация пенильных протезов

К имплантации пенильных протезов обычно приступают при лечении болезни Пейрони у мужчин с ЭД, особенно при отсутствии эффекта от ингибиторов ФДЭ-5 или интракавернозных инъекций [871]. Хотя надувные протезы считаются более эффективными в общей популяции пациентов с ЭД, полужесткие протезы дают сопоставимые показатели удовлетворенности [871, 1095, 1096]. По данным литературы, разные виды протезов не отличаются по эффективности [1097]. Хирург может и должен рекомендовать оптимальный вид протеза, но окончательный выбор остается за пациентом [1098].

У большинства мужчин с искривлением легкой и средней степени имплантация цилиндрических протезов дает прекрасные результаты [1041, 1099]. При остаточном искривлении <30° дальнейшая коррекция не рекомендуется, поскольку протезы будут выступать в роли экстендеров, что приведет к полному выпрямлению полового члена в течение 6-9 месяцев. В случаях деформации >30° методом первой линии является интраоперационное моделирование полового члена над максимально надутыми протезами (сгибаемыми вручную на противоположной от искривления стороне в течение 90 секунд; при этом часто появляется «хруст») [1100, 1101]. Если после этого маневра сохраняется искривление >30°, следующим этапом необходимо выполнить разрез белочной оболочки с пластикой коллагеновой губкой (или без пластики при небольшом размере дефекта) или рассечь бляшку и выполнить пластику [1102-1107]. При большом размере дефекта его необходимо закрывать с использованием различных материалов (описаны выше), что будет препятствовать выпячиванию и рецидиву деформации из-за рубцевания дефекта [1108, 1109]. Риск осложнений (инфекционных, механических поломок) не превышает показатели в общей популяции. Следует помнить о небольшом риске перфорации уретры (3%) у пациентов с «моделированием» полового члена над протезами [1100].

В отдельных случаях с запущенными формами болезни Пейрони, ЭД и выраженным укорочением полового члена показано удлинение белочной оболочки с одновременной имплантацией протезов и восстановлением длины, например, по технике «скольжения» [1110]. Хотя данная техника не рекомендуется после описания некроза головки из-за одновременного выделения СНП и уретры, недавно описаны новые подходы, включая MoST (модифицированная техника скольжения), MUST (Multiple-Slit техника) или MIT (техника нескольких разрезов). Данные операции должны выполняться хирургами с большим опытом, работающими в высокоспециализированных центрах, после тщательного консультирования больного [1111-1114].

Хотя показатели удовлетворенности после установки пенильных протезов в общей популяции достаточно высокие, у пациентов с болезнью Пейрони они значительно ниже. Тем не менее после хирургического лечения снижается частота депрессии (с 19,3 до 10,9%) [1115]. Основная причина неудовлетворенности после имплантации протезов в общей популяции заключается в укорочении полового члена. По этой причине необходимо информировать пациентов с болезнью Пейрони, что пенильные протезы не предназначены для восстановления длины полового члена [1115, 1116].

##### 8.2.3.2.4. Резюме по данным литературы по хирургическому лечению искривления полового члена

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Оперативное лечение болезни Пейрони показано только пациентам со стабильной фазой и функциональными нарушениями | 2b
У пациентов с сопутствующей ЭД при неэффективности медикаментозной терапии методом выбора является установка пенильных протезов с или без дополнительных маневров для выпрямления полового члена | 2a
В остальных случаях при выборе операции по укорочению или удлинению белочной оболочки необходимо учитывать длину полового члена, ригидность эрекции, степень искривления, наличие сложных деформаций и выбор пациента | 3

##### 8.2.3.2.5. Рекомендации по хирургическому лечению искривления полового члена

Рекомендации | СР
--- | ---
Оперативное лечение болезни Пейрони показано при стабилизации в течение не менее 3 месяцев (без болевого синдрома или прогрессирующего искривления) и обычно проводится через 12 месяцев после появления симптомов, если деформация препятствует половой активности | Сильная
Перед операцией необходимо оценить длину полового члена, степень искривления, эректильную функцию (включая эффективность фармакотерапии при ЭД) и ожидания пациента | Сильная
Операции по укорочению белочной оболочки считаются методом первой линии при врожденном искривлении полового члена и болезни Пейрони у пациентов с достаточной длиной и ригидностью полового члена, небольшим искривлением и отсутствием специфических деформаций (по типу «песочных часов», винта). Тип операции зависит от предпочтений хирурга и пациента, поскольку не показано превосходства какого-либо из методов | Сильная
Пластика с использованием трансплантата является предпочтительным методом у пациентов с нормальной эрекцией, недостаточной длиной полового члена, тяжелым искривлением и наличием специфических деформаций (по типу «песочных часов», винта). Тип трансплантата зависит от предпочтений хирурга и пациента, поскольку не показано превосходства какого-либо из материалов | Слабая
Необходимо с осторожностью применять технику скольжения, поскольку она связана с высоким риском серьезных осложнений (например, некроза головки) | Сильная
При реконструктивных операциях по поводу болезни Пейрони не следует использовать синтетические трансплантаты | Сильная
Пациентам с болезнью Пейрони и ЭД при неэффективности фармакотерапии показана имплантация пенильных протезов с дополнительными маневрами (моделирование, пликация, рассечение или иссечение бляшки с пластикой трансплантатом) | Сильная

Рис. 10. Алгоритм лечения болезни Пейрони

### 9. Аномалии размера полового члена и дисморфофобия

#### 9.1. Определение, эпидемиология и классификация

##### 9.1.1. Анамнез

На протяжении всей истории человечества размер полового члена символизировал мужественность [1117] и вызывал активное обсуждение в обществе с различными социальными и культурными проявлениями [1118]. Наряду с возможностью пенетрации влагалища, половой член связан с передающимся по наследству ощущением фертильности и сексуальной активности, что делает его размер источником отличительной мужской идентичности [1119, 1120]. В различных культурах и исторических периодах можно найти признаки мужского превосходства и доминирования, отраженные в изображениях фаллоса, и в настоящее время они до сих пор поддерживаются современными средствами массовой информации, включая порнографическую индустрию [1121, 1122].

Косметическая хирургия позволяет нормализовать самооценку, уменьшить тревожность, социальные фобии и депрессивное настроение в отношении своего тела, улучшить самочувствие и качество жизни [1123, 1124]. Тем не менее, ряд мужчин, обращающихся за пластическими операциями, могут иметь психопатологические состояния, в связи с чем оперативное лечение будет иметь нежелательные последствия [1124, 1125].

Примечательно, что в реальной жизни 84% женщин удовлетворены размером полового члена своего партнера по сравнению с 55% мужчин; 45% представителей мужского пола хотели бы иметь половой член большего размера [1126]. Как следствие, мужчины с высокой социальной привлекательностью чаще других считают свой половой член большим по размеру [1127]. Уменьшение глубины пенетрации при среднем укорочении длины полового члена на 15% приводит к статистически значимому снижению общей сексуальной удовлетворенности на 18% [1128].

Субъективное мнение о размере полового члена может оказывать негативное влияние на сексуальную функцию и качество жизни, приводя к нарушению половой активности примерно у 10% мужчин [1129-1131]. Эти показатели значительно выше у пациентов, обращающихся за аугментацией полового члена [1132, 1133].

Учитывая, что у части мужчин отсутствует удовлетворённость и не происходит эмоциональной адаптации после аугментации полового члена, можно сделать вывод, что при определенных психопатологических состояниях инвазивные процедуры не приносят пользы [1134]. Такие пациенты относятся к психологически уязвимой группе лиц, у которых аугментация будет иметь негативные последствия; вместо этого они нуждаются в психологической поддержке. Специалисты должны распознавать и корректировать такую уязвимость путем оценки психологического состояния, при этом учитывая культурные стандарты для понимания ожиданий пациента [1135].

В связи с широким распространением методик аугментации полового члена по всему миру, как консервативных, так и хирургических, крайне важно разработать рекомендации, основанные на доказательствах, которые помогут специалистам в этой сложной и противоречивой области.

##### 9.1.2. Определение

В настоящее время укорочение полового члена представляет собой дилемму для диагностики и лечения [1136, 1137]. Обязательным этапом обследования пациента с данной жалобой является правильное измерение ствола с обсуждением нормативных показателей [1138]. Необходимо разработать стандартный инструмент для измерения полового члена и консультирования больных, обращающихся для аугментации. В настоящее время не определены нормативные показатели. Хотя в ряде исследований получены объективные данные, по этому вопросу не достигнут консенсус (табл. 19).

Таблица 19. Исследования с объективным измерением длины полового члена
Авторы | Год | Пациенты, n | Возраст, лет | Длина полового члена в расслабленном состоянии | Длина полового члена при растяжении | Длина полового члена при эрекции | Окружность полового члена в расслабленном состоянии | Окружность полового члена при эрекции
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Loeb [1139] | 1899 | Европеоидной расы; n = 50 | (17-35) | 9,41 | Нет данных | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Ajmani и соавт. [1140] | 1985 | Африканской расы, Нигерия; n = 320 | (17-23) | 8,19 ± 0,94 | Нет данных | Нет данных | 8,83 ± 0,02 | Нет данных
Schonfeld и соавт. [1141] | 1942 | Европеоидной расы, США; n = 54 | (20-25) | данных | 13,02 | данных | данных | Нет данных
Kinsey и соавт. [209] | 1948 | Европеоидной расы; n = 2270 | (20-59) | 9,7 | 16,74 | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Bondil и соавт. [1142] | 1992 | Европеоидной расы, Франция; n = 905 | 53,18 ± 18,19 | 10,74 ± 1,84 | 16,74 ± 2,29 | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Richters и соавт. [1143] | 1995 | Европеоидной расы, Австралия; n = 156 | Нет данных | Нет данных | Нет данных | 15,99 | Нет данных | Нет данных
Wessels и соавт. [1144] | 1996 | Европеоидной расы, США; n = 80 | 54 ± 14,37 | 8,85 ± 2,38 | 12,45 ± 2,71 | 12,89 ± 2,91 | 9,71 ± 1,71 | 12,30 ± 1,31
Smith и соавт. [1145] | 1998 | Европеоидной расы, Австралия; n = 184 | Нет данных | Нет данных | Нет данных | 15,71 ± 2,31 | Нет данных | Нет данных
Bogaert и соавт. [1146] | 1999 | Европеоидной расы, США; n = 3417 | 30,45 ± 11,27 | 9,83 ± 1,80 | Нет данных | 15,60 ± 1,88 | Нет данных | Нет данных
Ponchietti и соавт. [1147] | 2001 | Европеоидной расы, Италия; n = 3300 | (17-19) | 9 (5-12) | 12,5 (8 - 16,5) | Нет данных | 10 ± 0,75 | Нет данных
Schneider и соавт. [1148] | 2001 | Европеоидной расы, Германия; n = 111 | 18,24 ± 0,43 | 8,60 ± 1,50 | Нет данных | 14,48 ± 1,99 | Нет данных | Нет данных
Spyropoulos и соавт. [1149] | 2002 | Европеоидной расы, Греция; n = 52 | 25,9 ± 4,4 | 7,76 ± 1,3 | 12,18 ± 1,7 | Нет данных | 8,68 ± 1,12 | Нет данных
Awwad и соавт. [1150] | 2005 | Арабы, Иордания; n = 271 | 44,6 ± 16,3 | 9,3 ± 1,9 | 13,5 ± 2,3 | Нет данных | 8,9 ± 1,5 | Нет данных
Mehraban и соавт. [1151] | 2007 | Арабы, Иран; n = 1500 | 29,61 ± 5,50 | Нет данных | 11,58 ± 1,45 | Нет данных | 8,66 ± 1,01 | Нет данных
Promodu и соавт. [1152] | 2007 | Индийцы; n = 301 | 31,58 ± 6,38 | 8,21 ± 1,44 | 10,88 ± 1,42 | 12,93 ± 1,63 | 9,14 ± 1,02 | 11,49 ± 1,04
Aslan и соавт. [1153] | 2011 | Арабы, Турция; n = 1132 | 20,3 ± 0,9 | 9,3 ± 1,3 | 13,7 ± 1,6 | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Choi и соавт. [1154] | 2011 | Корейцы; n = 144 | 57,3 ± 16,5 | 7,7 ± 1,7 | 11,7 ± 1,9 | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Shalaby и соавт. [1155] | 2014 | Африканской расы, Египет; n = 2000 | 31,6 ± 4,2 | Нет данных | 13,84 ± 1,35 | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Veale и соавт. [1136] | 2014 | Европеоидной расы, Великобритания; n = 15521 | Нет данных | 9,16 ± 1,57 | 13,24 ± 1,89 | 13,12 ± 1,66 | 9,31 ± 0,90 | 11,66 ± 1,10
Habous и соавт. [1156] | 2015 | Арабы, Саудовская Аравия; n = 778 | 43,7 (20-82) | Нет данных | Нет данных | 14,34 ± 1,86 | Нет данных | 11,50 ± 1,74
Hussein и соавт. [1157] | 2017 | Арабы, Ирак; n = 223 | 41,3 ± 15 | 9,8 ± 2,0 | 12,6 ± 1,9 | данных | данных | Нет данных
Alves Barboza и соавт. [1158] | 2018 | Бразилия; n = 627 | 53,6 ± 15 | Нет данных | Нет данных | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Африканской расы; n = 167 | 53,8 ± 13,8 | Нет данных | 16,5 ± 1,7 | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Европеоидной расы; n = 283 | 53,7 ± 15,5 | Нет данных | 15,8 ± 1,6 | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Di Mauro и соавт. [1159] | 2021 | Европеоидной расы, Италия; n = 4685 | 19 ± 6,2 | 9,47 ± 2,69 | 16,78 ± 2,55 | Нет данных | 9,59 ± 3,08 | 12,03 ± 3,82
Nguyen Hoai и соавт. [1160] | 2021 | Азиатской расы, Италия; n = 14597 | 33,1 ± 10,7 | 9,03 (5,1013,20) | 14,67 (8,30-19,90) | Нет данных | 8,39 (5,34-11,3) | Нет данных
Takure [1161] | 2021 | Африканской расы, Нигерия; n = 271 | 57,3 ± 16,4 | 10,3 ± 2,4 | 13,7 ± 2,5 | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Sole и соавт [1162] | 2022 | Европеоидной расы, Аргентина; n = 800 | 54,2 ± 17,6 | 11,4 ± 2 | 15,2 ± 2,2 | Нет данных | 10,1 ± 1,3 | Нет данных

Показатели представлены как медиана/среднее (межквартильный размах/±стандартное отклонение) Различия между исследователями являются еще одним фактором, в значительной мере влияющим на размеры полового члена. При измерении в растянутом состоянии происходит недооценка длины по сравнению с состоянием эрекции [1163].

Несмотря на эти ограничения, длина в растянутом состоянии (расстояние между лобковым симфизом и краем головки) точнее всего соответствует длине в эрегированном состоянии. Соответственно, диагноз микропенис устанавливают в том случае, если длина полового члена в растянутом состоянии на 2,5 стандартных отклонения ниже среднего показателя по возрасту и расовой принадлежности [1164, 1165].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Истинный микропенис (по анатомическим/эндокринным причинам) отличается от короткого полового члена (жалобы)/скрытого полового членом (жалобы на короткий половой член на фоне ожирения) (консенсус рабочей группы). Синдром или обеспокоенность малым половым членом представляет собой избыточную тревожность, несмотря на нормальный размер полового члена | 4
Истинный микропенис представляет собой врожденное состояние, при котором длина полового члена в растянутом состоянии на 2,5 стандартных отклонения ниже среднего показателя по возрасту в данной популяции. Он может иметь генетические или эндокринные причины | 3
Скрытый половой член - это половой член нормального размера, при котором уменьшение функциональной и видимой части связано с сопутствующей патологией, например ожирением или травмой. Половой член может быть скрыт за подкожно-жировой клетчаткой или тканями надлобковой области, мошонки или самого полового члена | 3
Пенильное дисморфическое расстройство представляет собой сокращенное понятие, которое применяется в случае дисморфического телесного расстройства, характеризующегося сильной сосредоточенностью на субъективно предполагаемом недостатке или дефекте полового члена нормального размера или формы. Это приводит к ухудшению психического состояния и значительным последствиям в важных аспектах жизни | 2b

##### 9.1.3. Эпидемиология и классификация

Распространенность микропениса плохо описана. По данным эпидемиологических исследований, диагноз «микропенис» устанавливается 0,015-0,66% новорожденным мальчикам [1166, 1167]. Имеются опасения, что встречаемость микропениса будет увеличиваться на фоне воздействия эндокринных разрушителей во внутриутробном периоде и до беременности [1167]. Несмотря на низкую распространенность, большое количество мужчин по всему миру обращаются для аугментации полового члена. Этот феномен можно отчасти объяснить растущим в последние годы интересом к порнографии, а также неправильным восприятием полового члена нормального размера [1118, 1168, 1169].

Учитывая различия между клиническими состояниями, связанными с коротким половым членом, ниже представлена классификация по этиологии (табл. 20).

Таблица 20. Классификация клинических состояний, связанных с укорочением полового члена или дисморфическим расстройством у взрослых
Группа состояний | Этиология | Определение | Патогенез | Распространенность, %
--- | --- | --- | --- | ---
Ложное укорочение полового члена | Приобретенное | Уменьшение длины видимой части ствола полового члена при нормальном его размере | Приобретенный скрытый половой член | Не установлена
Врожденное укорочение полового члена | Врожденное | Небольшой размер полового члена вследствие неполного развития из-за врожденной патологии | гипогонадо- тропный гипогонадизм генетические синдромы комплекс экстрофия/ эписпадия | 0,9-2,1
Приобретенное | Укорочение/ рубцевание кавернозных тел из-за приобретенного патологического процесса | Болезнь пейрони РПЭ Радикальная цистэктомия Лучевая терапия ишемический приапизм Множествен- ные операции на полового члене (на уретре или при ин- фицировании протезов) травма или хирургическая ампутация при раке | не установлена
Телесное дисморфическое расстройство | Приобретенное | Ощущаемое пациентом нарушение внешнего вида, вызывающие сильный стресс или изменение важных аспектов жизни | Телесное дисморфическое расстройство | 1,8-9,5

##### 9.1.3.1. Ложное укорочение полового члена – врожденное и приобретенное

Среди причин ложного укорочения полового члена единственным хорошо известным этиологическим фактором является скрытый половой член. Исторически он считался врожденным состоянием, встречающимся у детей: так называемый «спрятанный» или «парусовидный» половой член [1170, 1171]. Неправильное развитие мясистой фасции может приводить к втягиванию ствола полового члена в окружающие ткани. С другой стороны, у взрослых это состояние несомненно носит приобретенный характер и носит название «приобретенный скрытый половой член взрослых» [1172].

Этиология вероятно связана с хроническим воспалением мясистой оболочки полового члена, которое вызывает постепенное втягивание и рубцевание окружающих тканей [1173, 1174]. На этом фоне происходит увеличение влажности, облегчающий рост бактерий и грибов, поддерживающих хроническое воспаление [1175]. Развивающийся фиброз способствует еще большему втягиванию ствола полового члена [1174, 1175].

Хотя точная распространенность приобретенного скрытого полового члена у взрослых неизвестна, она растет с увеличением показателей ожирения, которое является основным фактором риска [1176]. Другие факторы, обуславливающие развитие скрытого полового члена, включают агрессивное обрезание у пациентов с ожирением или раком полового члена, а также хронические дерматологические состояния, например склерозирующий лишай [1177-1179].

Скрытый половой член у взрослых часто может приводить к ЭД и нарушениям мочеиспускания, трудностям в поддержании гигиены и низкому качеству жизни [1177-1179]. В таблице 21 представлены факторы риска скрытого полового члена у взрослых и этиологические состояния, требующие оперативного лечения.

Таблица 21. Исследования, в которых описаны клинические характеристики пациентов со скрытым половым членом
Исследование | Год | n | Возраст, годы | ИМТ | Сахарный диабет (%) | Артериальная гипертензия (%) | Курение (%) | Рак полового члена в анамнезе | Склерозирующий лишай в анамнезе | Дополнительные проблемы, требующие оперативного лечения
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Ngaage и соавт. [1180] | 2021 | 15 | 53 ± 15,7 | 37,4 ±4,3 | 7 (54%) | Не описано | 0 | 6 (46%) | Не описано | Нарушения мочеиспускания или сексуальная дисфункция (9; 60,0%)
Kara и соавт. [1181] | 2021 | 13 | 22,4 ± 4,8 | 26 ± 6,2 | 7% | 7% | Не описано | 0 | Не описано | Косметические проблемы (13; 100%), самооценка/ психологическое самочувствие (13; 100%), нарушения мочеиспускания или сексуальная дисфункция (13; 100%)
Zhang и соавт. [1182] | 2020 | 26 | 33 ± 5,7 | 29 ± 5,4 | Не описано | Не описано | Не описано | Не доступно | Не описано | —
Monn и соавт. [1183] | 2020 | 67 | 54,76 ± 12,7 | 40,4 ± 6,7 | 20 (47,6%) | Не описано | Не описано | Не доступно | Не описано | —
Gao и соавт. [1184] | 2020 | 32 | 32,5 (26-38) | - | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | Косметические проблемы (32; 100%)
Erpelding et al. [1185] | 2019 | 16 | 54 (44-62) | 47,7 (25,553,3) | 9 (56%) | Не описано | 4 (25%) | Не описано | 2 (12,5%) | -
Hesse и соавт. [1186] | 2019 | 27 | 56 ± 15 | 49 ± 14 | 12 (44%) | 16 (59%) | Не описано | Не описано | Не описано | Боль (12; 44%), сексуальная дисфункция (8; 30%), сложности в передвижении (9; 33%)
Zhang и соавт. [1187] | 2019 | 15 | 33,2 ± 4,6 | 28,9 ± 5,3 | Не описано | Не описано | Не описано | 0 | Не описано | -
Monn и соавт. [1188] | 2019 | 13 | 43,4 ± 15,3 | 42,0 ± 7,3 | 6 (46,2%) | Не описано |  | Не описано | Не описано | -
Aube и соавт. [1189] | 2019 | 24 | 61,5 (54-67) | 38,1 (33,643,7) | Не описано | Не описано | 13 (54,2%) | Не описано | 17 (70,8%) | Гигиенические проблемы (19; 67%); нарушения мочеиспускания (14; 58,3%), сексуальная дисфункция (19; 79,2%)
Cocci и соавт. [1190] | 2019 | 47 | 51,8 ± 18,4 | 30 ± 2,3 | 16 (34%) | 18 (38,29%) | Не описано | Не описано | 10 (10,63%) | Сексуальная дисфункция (13; 27,66%), нарушения мочеиспускания (13; 27,66%), сочетание нарушений мочеиспускания и сексуальной дисфункции (12; 25,54%)
Pariser и соавт. [1191] | 2018 | 64 | 53 (42-63) | 45 (38-53) | 32 (50%) | Не описано | 16 (25%) | 0 | Не описано | -
Theisen и соавт. [1192] | 2018 | 16 | 48,5 | 44,7 | 9 (56%) | 9 (56%) | Не описано | Не описано | 12 (78%) | -
Fuller и соавт. [1193] | 2017 | 12 | - | 45,4 ± 13,8 | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | -
Voznesensky и соавт. [1194] | 2017 | 14 | 50 ± 10,5 | 55 ± 13,7 | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | -
Hampson et al. [1177] | 2017 | 42 | - | - | 48% | 67% | Не описано | 1 | 33% | Гигиенические проблемы (67%); нарушения мочеиспускания или сексуальная дисфункция (52%)
Ghanem и соавт. [1195] | 2017 | 10 | 29,4 ± 6,1 | 26,5 ± 3,7 | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | -
Tausch и соавт. [1172] | 2016 | 56 | - | 39 (22-63) | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | -
Westerman и соавт. [1196] | 2015 | 15 | 51 (26-75) | 42,6 (29,853,9) | 8 (53,3%) | Не описано | Не описано | 0 | 13 (87%) | Косметические проблемы (11; 100%), нарушения мочеиспускания (6; 40%), сексуальная дисфункция (3; 20%)
Rybak и соавт. [1197] | 2014 | 11 | 54,2 ± 44,7 | 49,2 (42,464,5) | Не описано | Не описано | Не описано | 0 | 0 | -
Shaeer и соавт. [1198] | 2009 | 64 | (22-54) | - | Не описано | Не описано | Не описано | 0 | 0 | Косметические проблемы (64; 100%)

Показатели представлены как медиана/среднее (межквартильный размах/±стандартное отклонение) Целью лечения скрытого полового члена является восстановление функциональной анатомии половых органов и улучшение качества жизни [1177, 1178]. К настоящему времени предложен ряд классификаций скрытого полового члена в зависимости от клинической картины и необходимого оперативного лечения [1172, 1191].

##### 9.1.3.2. Врожденное анатомическое укорочение полового члена

Эта категория включает так называемый «истинный микропенис» [1199-1201]. Хотя мальформации половых органов являются самой частой аномалией развития при рождении, они представляют собой редкую клиническую нозологию с распространенностью от 0,9% до 2,1% [1202, 1203]. Нормальное развитие половых органов зависит от гормональной стимуляции во внутриутробном и пубертатном периоде [1204]. Ряд генетических синдромов могут вызывать нарушение физиологической гормональной оси, необходимой для развития половых органов [1199, 1205]. В 25% случаев микропенис является изолированным состоянием, этиологию которого установить невозможно. В табл. 22 представлена классификация клинических состояний, связанных с анатомическим укорочением полового члена у взрослых.

Таблица 22. Классификация клинических состояний, обуславливающих анатомическое укорочение полового члена у взрослых
Этиология | Нарушение
--- | ---
Гипогонадотропный гипогонадизм | генетические заболевания ятрогенное или травматическое повреждение гипофиза или гипоталамуса
Гипергонадотропный гипогонадизм | Хромосомные нарушения (например, синдром клайнфельтера) нарушения синтеза андрогенов дисгенезия гонад
Синдромный вариант или множественные врожденные аномалии | комплекс экстрофия-эписпадия гипоспадия
Комплекс экстрофия-эписпадияГипоспадияНеизвестно | -

Наиболее изученной врожденной патологией, связанной с микропенисом, является комплекс экстрофия мочевого пузыря/эписпадия [1177, 1178, 1201]. Он представляет собой спектр мальформаций мочеполовой системы различной тяжести, начиная от эписпадии до экстрофии мочевого пузыря или экстрофии с клоакой. Это редкое заболевание - распространенность при рождении составляет 1/10,000 [1199, 1201, 1203, 1206]. Хотя хирургическая реконструкция позволяет улучшить внешний вид, комплекс экстрофия мочевого пузыря/эписпадия часто осложняется психосоциальной и психосексуальной дисфункцией в отдаленном периоде [1207-1213]. Кроме того, он часто сопровождается мужским бесплодием из-за низкого количества или качества сперматозоидов и гормональных нарушений [1214].

##### 9.1.3.3. Приобретенное анатомическое укорочение полового члена

Эта категория включает ряд патологических состояний, которые приводят к укорочению кавернозных тел. По механизму анатомическое укорочение полового члена может быть острым, например при травме или ампутации по поводу рака, и хроническим, вследствие прогрессирующего фиброзного процесса в кавернозных телах [1215-1217].

Травмы половых органов обычно происходят при дорожно-транспортных происшествиях и огнестрельных ранениях [1217]. В редких случаях ампутация может быть следствием обрезания и других операций на половых органах, например пластики гипоспадии, установки пенильных протезов или уретропластики, которые также приводят к уменьшению длины полового члена [1218-1222].

Среди причин приобретенного и прогрессирующего укорочения можно выделить болезнь Пейрони, лечение РПЖ, особенно РПЭ, и радикальную цистэктомию [1132, 1215, 1216, 1223-1231].

##### 9.1.3.4. Телесное дисморфическое расстройство

Телесное дисморфическое расстройство представляет собой клинический диагноз, определяемый Американской Психиатрической Ассоциацией (DSM-5) как сильные переживания из-за предполагаемого физического дефекта (-ов) или недостатка (-ов). Эти недостатки не видят окружающие, а если они присутствуют, то выражены в легкой степени [1232]. Это состояние приводит к значительному нарушению важных аспектов социальной жизни или профессиональной деятельности. Телесное дисморфическое расстройство относится к разделу «Обсессивно-компульсивные и сопутствующие расстройства» [1232]. Мышечная дисморфия является вариантом телесной дисморфии, характеризующим лиц (как правило мужчин), сильно озабоченных слабыми мышцами и строением тела. Иногда мужчины с телесной/мышечной дисморфией акцентируют свое внимание на размере или форме полового члена. В таких случаях можно использовать термин «пенильное дисморфическое расстройство» в качестве сокращенного диагноза, не указанного в кодировочной системе DSM-5. Оба состояния (пенильное дисморфическое расстройство и телесная дисморфия) концептуально отличаются от тревожности по поводу малого полового члена или синдрома малого полового члена, который сопровождается избыточными переживаниями относительно размера полового органа. Данный синдром не входит в номенклатуру Американской Психиатрической Ассоциации, но у мужчин с синдромом малого полового члена чаще встречается телесная дисморфия [1233]. Все эти состояния не включают пациентов с истинным микропенисом [1232, 1234, 1235]. Распространенность телесной дисморфии у мужчин в США достигает 2,2%, а в Германии - 1,8% [1232]. От 3% до 16% пациентов, обращающихся за косметическими операциями, имеют телесную дисморфию; показатели выше у мужчин (15,3%), чем у женщин (10,9%) [1236].

Наконец, необходимо дифференцировать эти психопатологические состояния от гендерной дисфории, при которой пациент испытывает стресс, связанный с несоответствием между гендерной идентичностью и полом, определенным при рождении, а также от синдрома Коро, проявляющегося страхом погружения половых органов в живот [1232].

##### 9.1.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по классификации

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Аномалии развития половых органов представляют собой редкое состояние; показатели распространенности составляют от 0,9 до 2,1% | 3
К факторам риска скрытого полового члена у взрослых относят ожирение, склерозирующий лишай и лечение рака полового члена | 4
Скрытый половой член у взрослых часто связан с ЭД и нарушениями мочеиспускания, трудностями в поддержании гигиены и низким качеством жизни | 3
Скрытый половой член у взрослых классифицируется в зависимости от клинических проявлений и необходимых хирургических вмешательств | 3
Комплекс экстрофия-эписпадия представляет собой редкое состояние, которое обычно связано с аномалиями половых органов, в том числе микропенисом | 2b
Травма или ампутация по поводу рака являются самыми частыми причинами анатомического укорочения полового члена | 3
Среди причин приобретенного и прогрессирующего укорочения полового члена можно выделить болезнь Пейрони, лечение РПЖ (РПЭ, лучевую и гормональную терапию) и радикальную цистэктомию | 2b
Телесная дисморфия представляет собой расстройство, сопровождающееся сильное обеспокоенностью или нарушением важных аспектов жизни | 2b
Пенильное дисморфическое расстройство можно использовать в качестве сокращенного диагноза для описания пациентов с телесной дисморфией, сконцентрированных в основном на размере/форме полового члена | 4
Телесная дисморфия/пенильное дисморфическое расстройство может присутствовать у пациентов, обращающихся за косметическими операциями | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Всем мужчинам, в особенности при ИМТ >30 кг/м2, склерозирующем лишае или раке полового члена в анамнезе, и жалобами на затруднения при мочеиспускании/половой функции или неудовлетворенности внешним видом необходимо проводить подробное физикальное исследование половых органов для исключения скрытого полового члена | Сильная
Система классификации позволяет определить тип скрытого полового члена и тактику оперативного лечения | Слабая
У пациентов с половым членом нормального размера с жалобами на его укорочение необходимо исключать телесное дисморфическое расстройство | Сильная

#### 9.2. Диагностика

##### 9.2.1. Медицинский анамнез, физикальное исследование и психологическая оценка

##### 9.2.1.1. Медицинский анамнез

Первым шагом при обследовании пациента с укорочением полового члена является подробный сбор анамнеза [1237]. Необходимо исключить основные причины укорочения (фимоз в анамнезе, приапизм, гипоспадию/эписпадию, травму или рак полового члена, РПЖ, боль в половом члене с или без приобретенного искривления, указывающую на болезнь Пейрони). Также следует уточнить наличие диагноза телесного дисморфического расстройства.

##### 9.2.1.2. Сексуальный анамнез

Кроме тщательного опроса пациента с открытыми вопросами по половому просвещению, развитию, предыдущему опыту и фантазиям, можно использовать психометрические инструменты. Они позволяют оценить сексуальную функцию (МИЭФ), стресс (Sexual Distress Scale для мужчин) и удовлетворение половым актом (Global Measure of Sexual Satisfaction) [307, 1238, 1239]. Также следует учитывать склонность к сексуальному возбуждению и подавлению (шкалы Sexual Inhibition/Sexual Excitation) и удовлетворение отношениями (Global Measure of Relationship Satisfaction) [1239, 1240]. Особый акцент необходимо сделать на ожиданиях в отношении сексуальной функции (опросник Dysfunctional Sexual Beliefs Questionnaire) [1241]. Для полноценной диагностики можно также оценить восприятия собственного тела (Body-Image Questionnaire).

##### 9.2.1.3. Физикальное исследование и измерение длины полового члена

При первичной диагностике важное значение имеет подробное физикальное исследование с акцентом на половые органы. Для планирования консервативного или оперативного лечения обязательно необходимо определять размер и форму полового члена. В литературе описаны различные методы измерения [1138, 1242]. Рабочая группа ЕАУ по сексуальной функции и репродуктивному здоровью рекомендует определять как минимум длину полового члена в растянутом состоянии. По возможности необходимо также провести дополнительные измерения в расслабленном состоянии и при эрекции после интракавернозного введения сосудорасширяющих препаратов. Это является обязательным этапом перед планированием оперативного лечения. Длину полового члена в растянутом состоянии можно измерить по дорсальной и/или вентральной поверхности от границы с лобком до края головки или дорсально от лобковой кости до края головки с помощью сантиметровой ленты или калипера Vernier. Определение размера полового члена не стандартизировано, и к настоящему времени не достигнуто консенсуса из-за сильных различий в описании и методологии исследований [1242].

Далее, каждому пациенту необходимо измерять окружность полового члена в дистальной (на уровне венечной борозды) и средней части ствола. Оба размера можно сравнить с соотношением головки и основания. Также следует определить форму полового члена, например по фотографии [1243]. Хотя в качестве косвенного показателя можно использовать расстояние от кожи лобка до края головки, недооценка длины в состоянии эрекции может достигать 20% [876, 1244]. При этом расстояние от лобковой кости до края головки лучше коррелирует с длиной в состоянии эрекции, особенно у мужчин с избыточным весом и ожирением [876].

Таблица 23. Измерение длины полового члена
Длина
Состояние Эрегированный, растянутый или расслабленный Анатомические ориентиры Дорсально и/или вентрально от границы полового члена и кожи лобковой области до края головки Дорсально от лобковой кости до края головки
Окружность Состояние Эрегированный или расслабленный Анатомические ориентиры Проксимально (на границе полового члена и кожи лобковой области) Средняя часть ствола Дистально (в зоне венечной борозды или под ней)
Форма Соотношение головки и основания Стандартизированная фотография

##### 9.2.1.4. Психологическая оценка

У части мужчин, обращающихся для аугментации полового члена, как правило хирургической, имеют сильную психологическую уязвимость, включая телесную дисморфию или, более точно, пенильное дисморфическое расстройство [1233]. У таких пациентов повышен риск психопатологических расстройств и попыток совершить суицид; маловероятно, что они будут удовлетворены результатами лечение [1245]. В настоящее время в свободном доступе имеется ряд самостоятельно заполняемых опросников для скрининга больных на психопатологические расстройства и телесной дисморфии, у которых неблагоприятный прогноз по результатам оперативного лечения. Они включают Body Dysmorphic Disorder Questionnaire и Cosmetic Procedure Screening Scale [1233, 1246]. Кроме того, Male Genital Self-Image Scale и Index of Male Genital Image позволяют оценить восприятие и удовлетворенность мужчины своими половыми органами [1247, 1248]. С помощью шкалы Beliefs About Penile Size Scale можно определить представления пациента о размере полового члена, а также внутренние психологические процессы [1249]. Эти инструменты легко использовать в рутинной клинической практике. Следует отметить, что только аккредитованный психиатр может установить диагноз телесной дисморфии/пенильного дисморфического расстройства и других психопатологических состояний, а также дифференцировать их от расстройств личности, обсессивно-компульсивного, психотического или эмоционального расстройства. Наконец, при обследовании необходимо оценить субъективное восприятие размера полового члена [1134].

##### 9.2.1.5. Консультирование и оценка результатов – валидированные опросники

Шкала Augmentation Phalloplasty Patient Selection and Satisfaction Inventory (APPSSI) состоит из 5 вопросов, предназначенных для оценки и консультирования пациентов по аугментации полового члена [1250]. Опросник Beliefs about Penis Size (BAPS) включает 10 вопросов, он создан для взрослых и исследовательских целей для определения ожиданий мужчин в отношении размера полового члена [1249]. Показатели обоих опросников не коррелируют с размером полового члена, а отсутствие объективной валидации ограничивает их применение.

Хотя другие хорошо известные опросники, заполняемые самостоятельно, не валидированы для пациентов с укорочением полового члена, их можно использовать для оценки исходной сексуальной функции и изменений на фоне лечения (МИЭФ-15 и Male Sexual Health Questionnaire [MSHQ]), а также для определения удовлетворенности пациента и его партнерши (Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction [EDITS]) [307, 1251, 1252].

##### 9.2.2. Методы визуализации

В литературе представлено недостаточно данных по использованию методов визуализации при обследовании пациентов с жалобами на укорочение полового члена. Хотя УЗИ в режиме Доплера или МРТ дают информацию по анатомии и степени «погружения» полового члена, они не имеют дополнительной ценности к физикальному исследованию, и их не рекомендуется применять на рутинной основе [1138, 1253-1256].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Важной частью обследования мужчин с жалобами на укорочение полового члена является сбор медицинского и сексуального анамнеза и физикальное исследование | 4
При измерении длины полового члена в растянутом состоянии от границы с кожей лобка до края головки можно недооценить длину в состоянии эрекции | 2b
Измерение длины полового члена в растянутом состоянии от лобковой кости до края головки лучше коррелирует с длиной в состоянии эрекции, особенно у мужчин с избыточным весом или ожирением | 2b
Измерение длины в расслабленном и эрегированном состоянии дает полезную информацию о его размере полового члена | 4
Оценка окружности полового члена дает полезную информацию о размере и форме полового члена | 4
Для скрининга пациентов при подозрении на психопатологические состояния можно использовать следующие самостоятельно заполняемые опросники: Body Dysmorphic Disorder Questionnaire, Cosmetic Procedure Screening Scale for Penile Dysmorphic Disorder, Male Genital Self-Image Scale и Index of Male Genital Image | 2b
Консультация психиатра необходима для исключения сильной психологической чувствительности, включая телесную дисморфию/пенильное дисморфическое расстройство, у мужчин, обращающихся для аугментации полового члена | 2b
Для оценки исходной сексуальной функции и ожиданий по размеру полового члена необходимо применять валидированные опросники (APPSSI, BAPS, IIEF-15, MSHQ, EDITS) | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
У каждого пациента с жалобами на укорочение полового члена следует собирать полный медицинский и сексуальный анамнез | Сильная
Для оценки длины полового члена необходимо определять ее в растянутом состоянии (от кожи до края головки или от лобковой кости до края головки) | Слабая
С целью тщательной оценки длины полового члена ее следует измерять в расслабленном состоянии и при эрекции | Слабая
Каждому пациенту с жалобами на укорочение полового члена необходимо измерять его окружность | Слабая
Для скрининга на телесное дисморфическое расстройство в случае нормального размера полового члена следует использовать валидированные опросники | Слабая
Для оценки исходной сексуальной функции и убеждений относительно размера полового члена следует использовать валидированные опросники (IIEF-15, BAPS) | Слабая
При подозрении на телесное дисморфическое расстройство необходимо направлять пациента к психиатру | Сильная

#### 9.3. Лечение

##### 9.3.1. Неоперативное лечение

##### 9.3.1.1. Психотерапия

Пациенты обращаются для аугментации полового члена с целью улучшить самовосприятие и самооценку [1257]. Косметические методы положительно влияют на самочувствие и качество жизни, повышая самооценку и эмоциональное состояние [1123, 1124, 1138]. Психотерапия рекомендуется при выявлении психопатологических состояний или негативных процессов в отношениях, которые стали причиной обращения за аугментацией. Ключевой психотерапевтической целью является оценка мотивации и ожиданий пациента и партнерши в отношении аугментации, хотя в литературе не представлено других эмпирических данных. У мужчин с телесной дисморфией и синдромом малого полового члена наблюдается значительное несоответствие между ощущаемым и идеальным размером, которое проявляется в желании иметь половой член большего размера [1258]. Когнитивно-поведенческая терапия применяется при телесной дисморфии в случае переживаний относительно размеров полового члена, хотя в литературе не опубликовано соответствующих исследований [1259]. Следует отметить, что целью психотерапию является коррекция сильных различий в представлении о форме и размере половых органов [1133]. Наконец, психотерапию можно проводить при отсутствии клинических/психопатологических состояний, поскольку управление ожиданиями позволяет улучшить результаты и самочувствие, связанное с процессом оперативного лечения.

##### 9.3.1.2. Тракционная терапия

Несмотря на наличие различных методов оперативного лечения, существуют также неинвазивные методики, позволяющие увеличить длину полового члена, включая тракционную терапию [1260]. В пилотном проспективном исследовании II фазы, посвященном оценке эффективности и переносимости экстендеров у мужчин с укороченным половым членом, Gontero и соавт. применяли аналогичное устройство в течение не менее 4 часов в день на протяжении 6 месяцев. Изменение длины в расслабленном и растянутом состоянии составило 2,3 и 1,7 см соответственно (в обоих случаях p < 0,001) [1261]. При этом окружность полового члена не изменилась. Эти результаты подтверждены в другом проспективном исследовании Nikoobakht и соавт., которые описали увеличение средней длины в расслабленном (с 8,8 ± 1,2 до 10,5 ± 1,2 см соответственно, p <0,05) и растянутом состоянии (с 11,5 ± 1,0 до 13,2 ± 1,4 см, p < 0,05) после 3 месяцев терапии [1262]. Через 6 месяцев наблюдения среднее увеличение длины в расслабленном, растянутом и эрегированном состоянии составило 1,7 ± 0,8, 1,3 ± 0,4 и 1,2 ± 0,4 см соответственно (для всех показателей p < 0,001). В табл. 24 представлены результаты исследований тракционной терапии.

В целом, метод выглядит эффективным в увеличении длины полового члена в расслабленном и растянутом состоянии и сопровождается минимальными побочными эффектами. При это тракционная терапия не позволяет увеличить окружность полового члена. Следует отметить низкий уровень достоверности доказательств из-за отсутствия РКИ, наличия небольших когортных исследований с разным дизайном, в которых описана эффективность метода в восстановлении длины или коррекции деформаций при ряде заболеваний, включая болезнь Пейрони или состояние после РПЭ [955, 1263-1265].

Таблица 24. Тракционная терапия
Автор | Год | n | Дизайн исследования | Устройство | Протокол лечения | Средний возраст ± стандартное отклонение | Среднее увеличение длины полового члена (стандартное отклонение)
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Nowroozi и соавт. [1266] | 2015 | 54 | Проспективное | AndroPenis | 4-6 часов в день в течение 6 месяцев | 30,1 ± 4,8 | Длина в расслабленном состоянии: 1,7 ± 0,8 Длина в растянутом состоянии: 1,3 ±0,4 Длина в состоянии эрекции: 1,2 ± 0,4
Nikoo- bakht и соавт. [1262] | 2011 | 23 | Проспективное | Golden Erect | 4-6 часов в день в течение первых 2 недель, далее 9 часов в день до конца 3-го месяца | 26,5 ± 8,1 | Длина в расслабленном состоянии: 1,7 Длина в растянутом состоянии: 1,71 Окружность: -0,22 Окружность головки: -0,35
Gontero и соавт. [1261] | 2008 | 21 | Проспективное | Golden Erect | Не менее 4 часов в день в течение 6 месяцев | 45,7 ± 11,1 | Длина в расслабленном состоянии: 2,3 Длина в растянутом состоянии: 1,7 Окружность: не описана

##### 9.3.1.3. Вакуумная терапия

Вакуумная терапия обычно применяется при неэффективности пероральных ингибиторов ФДЭ-5 [413, 1237]. В литературе представлено мало публикаций по использованию вакуумной терапии для удлинения полового члена. В исследовании 27 пациентов с длиной полового члена в растянутом состоянии <10 см не отмечалось увеличения длины в расслабленном или растянутом состоянии при проведении вакуумной терапии в течение 6 месяцев по 20 минут 3 раза в неделю [1267]. С другой стороны, хорошо описаны преимущества вакуумной терапии после имплантации пенильных протезов и РПЭ [1267-1272].

##### 9.3.1.4. Гормональная терапия

В течение длительного времени для увеличения длины полового члена у детей грудного или препубертатного возраста с микропенисом применяются препараты тестостерона. Также описано топическое применение тестостерона или ДГТ с более высокой эффективностью ДГТ, особенно при недостаточном ответе на терапию тестостероном и у больных с дефицитом 5а-редуктазы 2-го типа [1273, 1274]. Наконец, получены положительные результаты по комбинированной терапии ХГЧ и ФСГ [1275, 1276]. Следует подчеркнуть, что к настоящему времени не проводилось прямых сравнительных исследований.

##### 9.3.1.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по консервативному лечению пациентов с коротким половым членом

^h*Резюме по данным литературы* | УД
Не рекомендуется проводить психотерапию с целью отказать пациенту в его законном выборе улучшить свою жизнь. Психотерапия рекомендуется при выявлении сопутствующих психопатологических нарушений или если поводом для обращения за аугментацией стало негативное влияние на отношения | 3
Когнитивно-поведенческая терапия при телесном дисморфическом расстройстве показана в случае обеспокоенности пациента размером полового члена | 3
Тракционная терапия эффективна в удлинении полового члена | 3
Вакуумная терапия неэффективна в удлинении полового члена | 3
Терапия тестостероном, трансдермальным ДГТ и рекомбинантными гонадотропинами позволяет увеличить размер полового члена у мальчиков с микропенисом или нарушениями полового развития | 2b
Терапия тестостероном не позволяет увеличить размер полового члена у взрослых мужчин и больных с возрастным гипогонадизмом | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Психотерапия показана при выявлении сопутствующих психопатологических нарушений или если поводом для обращения за аугментацией стало негативное влияние на отношения | Сильная
Тракционная терапия показана в качестве консервативного метода удлинения полового члена | Слабая
Не используйте вакуумную терапию для увеличения длины полового члена | Слабая
Гормональная терапия показана мальчикам для увеличения размера полового члена или при нарушениях полового развития | Сильная
Не используйте препараты тестостерона или другую гормональную терапию для увеличения размера полового члена после пубертатного возраста | Сильная

##### 9.3.2. Оперативное лечение

##### 9.3.2.1. Оперативное лечение взрослых пациентов со скрытым половым членом

##### 9.3.2.1.1. классификация хирургических операций у взрослых пациентов со скрытым половым членом

Классификация хирургических операций у взрослых пациентов со скрытым половым членомПри скрытом половом члене у взрослых применяются различные реконструктивные операции. Согласно классификации, предложенной Pariser и соавт., они варьируют по сложности от низкой (высвобождение ствола полового члена, реконструкция ствола с помощью кожных лоскутов или трансплантатов, пластические операции для реконструкции мошонки) до высокой (удаление жировой подушки в надлобковой области и пластика кожи и подкожно-жировой клетчатки брюшной полости [средняя абдоминопластика, апронэктомия]) [1191].

Целью любого хирургического вмешательства является освободить ствол полового члена, выполнить реконструкцию окружающих структур и удалить избыточные перигенитальные или абдоминальные ткани для снижения риска рецидива. При этом необходимо соблюдать баланс между улучшением качества жизни и минимизацией послеоперационных осложнений. Проактивным подходом к минимизации осложнений могут быть изменения образа жизни и модификация факторов риска, особенно снижение массы тела, в связи с чем рекомендуется осуществлять их до оперативного лечения. В табл. 25 представлен широкий спектр хирургических методов, описанных для коррекции скрытого полового члена у взрослых.

Таблица 25. Оперативное лечение взрослых пациентов со скрытым половым членом [1174]
Исследование | Год | n | Тип операции (%) | Классификация операции* (%)
--- | --- | --- | --- | ---
Ngaage и соавт. [1180] | 2012 | 15 | Абдоминопластика: 3 (20%), удаление жирового фартука: 5 (33%), пластика лобка: 11 (73%), реконструкция ствола полового члена лоскутом мошонки: 3 (20), пластика расщепленным кожным лоскутом: 7 (47%) | Категория II - 7, категория IV - 5, категории V - 3
Kara и соавт. [1181] | 2021 | 13 | Обрезание, высвобождение полового члена, пластика расщепленным кожным лоскутом: 13 (100%) | Категория II - 13
Zhang и соавт. [1182] | 2020 | 26 | Липосакция лобковой зоны и модифицированная техника Девина: 26 (100%) | Категория IV - 26
Monn и соавт. [1183] | 2020 | 67 | Пластика расщепленным кожным лоскутом: 53 (79,1%), фиксация связки: 19 (28,4%), липэктомия лобковой зоны: 38 (56,7%), липосакция лобковой зоны: 10 (14,9%), удаление жирового фартука: 17 (25,4%), уретропластика: 16 (23,9%). | -
Gao и соавт. [1184] | 2020 | 32 | Липосакция лобковой зоны: 32 (100%), рассечение подвешивающей связки и пластика крайней плоти. | Категория IV - 32
Aube и соавт. [1189] | 2019 | 24 | Пластика кожным расщепленным лоскутом: 17 (70,8%), фиксация пенильно-лобковой связки: 17 (70,8%), липэктомия лобковой зоны: 17 (70,8%), удаление жирового фартука: 9 (37,5%), липосакция лобковой зоны: 3 (12.5%). | -
Cocci и соавт. [1190] | 2019 | 47 | Обрезание (27,66%), пластика мошонки (19,14%), V-Y пластика надлобковой области (4,25%), пластика тонким расщепленным кожным лоскутом (12,76%), пластика толстым расщепленным кожным лоскутом (36,17%), удаление жировой подушки лобковой зоны (57,44%), абдоминопластика (25,53%), пересечение подвешивающей связки (36,17%) | -
Erpelding и соавт. [1185] | 2019 | 16 | Высвобождение полового члена с пластикой расщепленным кожным лоскутом: 2 (12,5%), высвобождение полового члена с пластикой расщепленным кожным лоскутом, удалением жировой подушки лобковой зоны и уретропластикой: 1 (6,2%); высвобождение полового члена с пластикой расщепленным кожным лоскутом и уретропластикой: 1 (6,2%); высвобождение полового члена с пластикой расщепленным кожным лоскутом, удалением жировой подушки лобковой зоны и скротопластика: 4 (25%); высвобождение полового члена с пластикой расщепленным кожным лоскутом, удаление жировой подушки лобковой зоны: 4 (25%) | Категория II - 4, категория IV - 12
Hesse и соавт. [1186] | 2019 | 27 | Высвобождение полового члена, пластика расщепленным кожным лоскутом, удаление жирового фартука, абдоминопластика и пластика лобковой зоны: 27 (100%) | —
Zhang и соавт. [1187] | 2019 | 15 | Липосакция лобковой зоны, рассечение подвешивающей связки и имплантация складчатого бесклеточного дермального матрикса между кавернозными телами и лобковым симфизом: 15 (100%) | Категория IV - 15
Monn и соавт. [1188] | 2019 | 13 | Высвобождение полового члена, пластика полового члена полнослойным лоскутом из надлобковой области: 6 (46,2%); высвобождение полового члена, удаление жирового фартука, пластика полового члена полнослойным лоскутом из надлобковой области: 7 (53,8%) | Категория IV - 6, категория IV - 7
Pariser и соавт. [1191] | 2018 | 64 | Высвобождение полового члена с пластикой местным кожным лоскутом: 3 (5%), кожная пластика ствола полового члена: 17 (27%), резекция или пластика мошонки: 7 (11%), удаление жировой подушки лобковой зоны: 33 (52%), удаление жирового фартука: 4 (6%) | Категория I - 3 Категория II - 17 Категория III - 7 Категория IV - 33 Категория V - 4
Theisen и соавт. [1192] | 2018 | 16 | Удаление жировой подушки лобковой зоны, резекция мошонки, пластика полового члена расщепленным кожным лоскутом: 16 (100%) | Категория IV - 16
Fuller и соавт. [1193] | 2017 | 12 | Удаление жировой подушки лобковой зоны, пластика мошонки и полового члена расщепленным кожным лоскутом: 12 (100%) | Категория IV - 12
Voznesensky и соавт. [1194] | 2017 | 12 | Резекция кожи полового члена с пластикой расщепленным кожным лоскутом: 11 (92%), удаление жировой подушки лобковой зоны: 12 (100%), абдоминопластика: 10 (83%), пластика мошонки: 7 (59%), фиксация супрапенильной дермы к дерме лобка или периостию: 12 (100%) | Категория IV/V - 12
Hampson и соавт. [1177] | 2017 | 42 | Ограниченная надлобковая абдоминопластика, радикальное иссечение кожи ствола полового члена и реконструкция расщепленным кожным лоскутом с пластикой мошонки при необходимости: 42 (100%) | Категория IV - 42
Ghanem и соавт. [1195] | 2017 | 10 | Липосакция надлобковой области: 10 | Категория IV - 10
Tausch и соавт. [1172] | 2016 | 56 | Фаллопластика с или без пластики лоскутом мошонки (удаление жирового фартука при выраженном абдоминальном компоненте для резекции избыточного количества жира в надлобковой области): 25 (45%); реконструкция ствола полового члена с пластикой расщепленным кожным лоскутом: 12 (21%), реконструкция ствола полового члена с пластикой расщепленным кожным лоскутом и резекцией пораженных тканей с дополнительными вмешательствами при необходимости: 19 (34%) | -
Westerman и соавт. [1196] | 2015 | 15 | Фаллопластика вентральным расщепленным лоскутом мошонки: 15 (100%) | Категория II - 15
Rybak и соавт. [1197] | 2014 | 11 | Высвобождение полового члена: 11 (100%), пластика расщепленным кожным лоскутом: 10 (90,9%) | Категория I - 1, категория II - 10
Shaeer и соавт. [1198] | 2009 | 64 | Рассечение спаек, липэктомия надлобковой области и латеральной части живота, фиксация пеноскротального угла и зоны соединения полового члена и лобка, закрытие кожным лоскутом: 64 (100%) | Категория IV - 64

Опубликованные данные свидетельствуют об эффективности оперативного лечения скрытого полового члена у взрослых с низкой частотой рецидива и удовлетворительными функциональными результатами, представленными в табл. 26, несмотря на высокую частоту послеоперационных осложнений (до 3,5% степени V по классификации Clavien-Dindo) [1277].

Таблица 26. Хирургические и функциональные результаты пластики скрытого полового члена у взрослых [1174]
Исследование | Год | Общая частота послеоперационных осложнений | Рецидив | Сексуальная функция | Функция мочеиспускания | Косметические результаты
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Ngaage и соавт. [1180] | 2021 | 6 (44%) | 2 (13%) | Спонтанные эрекции у 5 пациентов (83%) | 7 (78%) осуществляют мочеиспускание в положении стоя | -
Kara и соавт. [1181] | 2021 | 4 (30%) | - | Увеличение показателя шкалы МИЭФ | - | Все пациенты довольны косметическим результатом
Zhang и соавт. [1182] | 2020 | 21 (80,8%) | - | - | - | Большинство пациентов положительно отзываются о результате операции, со средней оценкой 4,5±0,7. 17 пациентов (65%) очень удовлетворены результатом, 6 мужчин (23%) удовлетворены, а 3 (12%) не были ни довольны, ни разочарованы. Ни один из пациентов не был очень разочарован
Monn и соавт. [1183] | 2020 | 24 (57,1%) | - | 33 (49,3%) пациентов с эрекцией после операции | - | Удовлетворены - 25 (37,3%); неудовлетворены - 9 (13,4%); нейтральное отношение - 33 (49,3%)
Gao и соавт. [1184] | 2020 | — | — | Увеличение показателя шкалы МИЭФ | — | —
Aube и соавт. [1189] | 2019 | 15 (62,5%) | — | Хорошая эрекция в послеоперационном периоде | — | Удовлетворенность в случае успешной операции: 16 пациентов (76,2%) удовлетворены; 5 (23,8%) - нейтральное отношение или не ответили на вопрос. Ни один из мужчин не остался неудовлетворенным
Erpelding и соавт. [1185] | 2019 | 3 (18,7%) | — | — | — | -
Hesse и соавт. [1186] | 2019 | 15 (55,5%) | — | — | — | Почти все пациенты (96%) описали раннее удовлетворение операцией
Zhang и соавт. [1187] | 2019 | 11 (73,3%) | — | Отсутствие затруднений при половом акте | Ни один из пациентов не отмечал затруднений мочеиспускания | 10 пациентов (66,7%) очень удовлетворены результатом, 4 (26,6%) удовлетворены, 1 (6,7%) не был ни доволен, ни разочарован. Ни один из пациентов не был разочарован внешним видом и функцией
Cocci и соавт. [1190] | 2019 | 7 (14,9%) | — | Увеличение показателя шкалы МИЭФ на 3 балла. 97,87% пациентов смогли осуществлять пенетрацию во влагалище, эректильная функция улучшилась у 42,55%, а ингибиторы ФДЭ-5 потребовались 48,93% мужчин для усиления ночных эрекций. В 6,38% случаев описано улучшение эрогенной стимуляции | — | -
Monn и соавт. [1188] | 2019 | 5 (38,4%) | — | — | — | Все пациенты описали субъективное удовлетворение косметическим результатом
Pariser и соавт. [1191] | 2018 | 42 (65%) | — | — | - | -
Theisen и соавт. [1192] | 2018 | 2 (10,5%) | 1 (5,2%) | Статистически значимое улучшение по 10 из 13 вопросов (77%) | Статистически значимое улучшение по 10 из 12 вопросов (83%) |
Fuller и соавт. [1193] | 2017 | 0 (0%) | — | — | - | -
Voznesensky и соавт. [1194] | 2017 | 9 (75%) | 9 (75%) | Улучшение или сохранение сексуальной активности на прежнем уровне (75%), | Улучшение мочеиспускания (92%) | -
Ghanem и соавт. [1195] | 2017 | — | — | — | - | 3 (30%) пациента были очень удовлетворены результатом, 5 (50%) удовлетворены, 1 (10%) не был ни доволен, ни разочарован. Ни один из пациентов не был очень разочарован
Tausch и соавт. [1172] | 2016 | — | — | - | - | -

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Для коррекция анатомических изменений при скрытом половом члене применяются различные типы операций | 3
Оперативное лечение приобретенного скрытого полового члена связано с высокой частотой послеоперационных осложнений | 3
Изменения образа жизни и модификация факторов риска, особенно снижение веса, широко применяется в качестве проактивного подхода для уменьшения частоты хирургических осложнений при лечении скрытого полового члена | 4
Оперативное лечение приобретенного скрытого полового члена дает хорошие функциональные результаты с низкой частотой рецидива | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Тщательно информируйте пациентов по преимуществам и осложнениям оперативного лечения приобретенного скрытого полового члена у взрослых | Сильная
Необходимо давать рекомендации пациентам по изменению образа жизни и модификации факторов риска, особенно снижению веса, для минимизации осложнений оперативного лечения приобретенного скрытого полового члена и оптимизации результатов | Сильная
Для лечения приобретенного скрытого полового члена у взрослых показаны реконструктивные операции | Слабая

##### 9.3.2.2. Оперативное лечение врожденного укорочения полового члена

В современной литературе описан широкий спектр операций у пациентов с укорочением полового члена, начиная от малоинвазивных вмешательств, например рассечения подвешивающей связки, до более сложных реконструкций, таких как тотальная фаллопластика [1278, 1279].

##### 9.3.2.2.1. Рассечение подвешивающей связки

Техника включает рассечение связки, которая фиксирует половой член к лобковой кости. Операция выполняется через инфрапубикальный доступ и ее можно проводить в комбинации с удлиняющей V-Y кожной пластикой [1279]. Ряд авторов описали результаты рассечения подвешивающей связки при врожденном укорочении полового члена (табл. 27).

Таблица 27. Рассечение подвешивающей связки [1278]
Автор | Год | n | Дизайн исследования | Возраст, годы | Длительность наблюдения, месяцы | Увеличение длины полового члена в растянутом состоянии, см
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Littara и соавт. [1280] | 2019 | 21 | Ретроспективное | 38,08 ± 1,1 | 12 | 1,1
Zhang и соавт. [1187] | 2019 | 15 | Ретроспективное | 33,2 ± 4,6 | 3 | 4,3 ± 1,6
Li и соавт. [1279] | 2006 | 27 | Ретроспективное | Не описано | 16 | 1,1 ± 1,1
Spyropoulos и соавт. [1250] | 2005 | 11 | Ретроспективное | 25 | Не описано | 1,6 (1-2,3)

Показатели представлены как медиана/среднее (межквартильный размах/±стандартное отклонение).

##### 9.3.2.2.2. Вентральная фаллопластика/скротопластика

Операция основана на кожной пластике вентральной части ствола для смещения пеноскротального угла в проксимальном направлении и удлинения видимой части полового члена. Xu и соавт. осуществляли продольный разрез или Z-образную пластику на уровне пеноскротального угла, фиксируя белочную оболочку к проксимальной части мясистой фасции, 41 мужчине [1281]. Операция была эффективной во всех случаях; медиана увеличения длины в расслабленном состоянии составила 2,1 см.

##### 9.3.2.2.3. Липопластика/липосакция/липэктомия надлобковой области

Целью операция является уменьшение толщины надлобкового жира малоинвазивным (липосакция) или открытым (липэктомия) доступом. Уплощение жировой подушки в надлобковой области приводит к удлинению видимой части полового члена.

Ghanem и соавт. выполнили липосакцию 10 мужчинам с помощью 50 мл шприца и 3- и 6-мм иглы [1195]. Количество удаленного жира составило от 325 до 850 мл (в среднем 495,50 ± 155,39 мл). Осложнения включали отек (n = 5; 50%), отек и кровоподтеки (n = 1; 10%), отек и гематому (n = 1; 10%), а у 3 пациентов (30%) осложнений не описано. 3 пациента (30%) были очень удовлетворены результатом, 5 (50%) удовлетворены, 1 (10%) не был ни доволен, ни разочарован, а один (10%) остался разочарован. Ни один из мужчин не был сильно разочарован. В другом исследовании представлены результаты пубопластики по Shaeer у 20 больных [1282]. Перед операцией видимая длина полового члена в расслабленном состоянии составляла 3 ± 0,9 см, а в состоянии эрекции - 8 ± 4,6 см. Через 3 месяца после операции соответствующие показатели достигли 7,1 ± 2,1 см (увеличение длина на 57,9%) и 11,8 ± 2,1 см (+32%). При последнем наблюдении описано повышение удовлетворенности на 73,1%.

##### 9.3.2.2.4. Тотальная фаллопластика

Тотальная фаллопластика представляет собой самую сложную реконструктивную операцию на половых органах, целью которой является создание нового фаллоса с неоуретрой. Ее проводят только в случае выраженного уменьшения длины полового члена (врожденный микропенис, комплекс экстрофия-эписпадия), поскольку необходимо соотносить пользу с возможными осложнениями [1278].

Lumen и соавт. описали результаты фаллопластики у 7 мужчин возрастом от 15 до 42 лет, включая 6 пластик свободным лоскутом предплечья и 1 переднелатеральным лоскутом бедра. Примерно через 1 год после реконструкции пациентам предлагали имплантацию протезов [1283]. После формирования неофаллоса осложнений не описано. У двух пациентов развились осложнения в раннем послеоперационном периоде, а еще у двух - осложнения со стороны мочевыводящих путей (стриктура и/или свищ). Удовлетворенность операцией была высокой у 6 и умеренной у 1 пациента.

Четырем больным пенильные протезы установили (удалены в 2 случаях).

Perovic и соавт. выполняли тотальную фаллопластику 12 пациентам с использованием кожно-мышечного лоскута широчайшей мышцы спины [1284]. Средний (диапазон) период наблюдения составил 31 (6-74) месяца, длина полового члена - 16 (14-18 см), а окружность - 13 (11-15) см. Ни в одном из случаев не наблюдалось потери лоскута или частичного некроза кожи.

Garaffa и соавт. опубликовали результаты тотальной фаллопластики с использованием свободного лучевого лоскута предплечья у 16 больных с экстрофией мочевого пузыря/клоакой и комплексом микропенис/эписпадия [1285]. В одном случае была потеряна дистальная треть неофаллоса из-за острого тромбоза артериального анастомоза непосредственно после реконструкции. Почти все пациенты (93%) были полностью удовлетворены косметическим результатом и размером. Самыми частыми осложнениями были стриктуры уретры и свищи, которые развивались только на уровне анастомоза с собственной уретрой. Во всех случаях выполнена успешная ревизия. 11 из 12 пациентов, которым были установлены пенильные протезы, поддерживали сексуальную активность.

##### 9.3.2.2.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по оперативному лечению врожденного укорочения полового члена

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Учитывая широкий спектр и сложность реконструктивных операций при укорочении полового члена, их необходимо проводить только в центрах с большим потоком пациентов | 4
Рассечение подвешивающей связки, вентральная фаллопластика и липопластика/ липосакция/липэктомия надлобковой зоны позволяют объективно увеличить длину полового члена | 3
Рассечение подвешивающей связки, вентральная фаллопластика и липопластика/ липосакция/липэктомия надлобковой области сопровождаются высокой частотой осложнений | 3
Тотальная фаллопластика дает удовлетворительные хирургические и функциональные результаты у пациентов с микропенисом | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Реконструктивные операции при скрытом половом члене у взрослых необходимо выполнять в центрах с большим потоком пациентов | Сильная
Для увеличения длины полового члена показано пересечение подвешивающей связки (лигаментотомия), вентральная фаллопластика и липопластика/липосакция/ липэктомия в надлобковой области | Слабая
Необходимо тщательно обсуждать осложнения лигаментотомии, вентральной фаллопластики и липопластики/липосакции/липэктомии надлобковой зоны | Сильная
Для восстановления анатомии половых органов у пациентов с врожденными микропенисом показана тотальная фаллопластика | Слабая

##### 9.3.2.3. Оперативное лечение приобретенного укорочения полового члена

##### 9.3.2.3.1. Установка пенильных протезов

Установка пенильных протезовВ литературе не описано прямой взаимосвязи между имплантацией пенильных протезов и изменением длины полового члена у пациентов с ЭД при отсутствии болезни Пейрони. В исследовании Deveci и соавт. оценивали длину полового члена в растянутом состоянии у пациентов с сахарным диабетом или после РПЭ, которым проводилась установка трехкомпонентных (Alpha-1, Mentor, USA) и двухкомпонентных (Ambicor, AMS, Boston Scientific, USA) протезов [1286]. Большинство пациентов (72%) описали субъективное уменьшение длины полового члена, несмотря на отсутствие статистически значимых различий в измеренной длине в растянутом состоянии [1286]. В другом исследовании 45 пациентам с болезнью Пейрони и отсутствием деформации или выраженного фиброза/рубцевания (искривление полового члена составляло <30°) были установлены протезы AMS 700 LGX [1287]. Средняя длина полового члена в растянутом состоянии увеличилась с 13,1 ± 1,2 см до 13,7 ± 1,1 см и 14,2 ± 1,2 см через 6 и 12 месяцев соответственно. При этом увеличение длины с 6-го по 12-й месяц было статистически значимым [1287].

Кроме исследований, ряд авторов определяли длину в состоянии эрекции. В проспективном исследовании, не включавшем мужчин с болезнью Пейрони, измеряли длину полового члена в состоянии эрекции по сравнению с исходной (после интракавернозной инъекции). Через 6 недель, 6 месяцев и 1 год отмечалось уменьшение длины на 0,83 ± 0,25, 0,75 ± 0,20 и 0,74 ± 0,15 см соответственно [1288]. Эти результаты подтверждены в другом исследовании (также не включавшем пациентов с болезнью Пейрони): медиана длины полового члена при фармакологически-индуцированной эрекции составила 14,25 ± 2 см по сравнению с 13,5 ± 2,13 см после установки протезов [1289].

##### 9.3.2.3.2. Разборка полового члена

Разборка полового члена описана в качестве методики для увеличения длины [1290]. Она заключается в разделении полового члена на анатомические компоненты с установкой аутологичного хряща в пространство между головкой и концом кавернозных тел. Perovic и соавт. описали результаты разборки полового члена с имплантацией аутологичного реберного хряща у 19 пациентов, которым в последующем проводилась вакуумная терапия. Увеличение длины полового члена в растянутом состоянии и при эрекции составило 3,0 и 3,1 см соответственно [1290]. Результаты оперативного лечения плохо описаны; кроме того, могут развиваться серьезные осложнения, например некроз головки полового члена.

##### 9.3.2.3.3. Операции по удлинению кавернозных тел

Восстановление длины полового члена с помощью техники скольжения с одновременной установкой пенильных протезов впервые описано в небольшом исследовании 2012 г., включавшем трех пациентов. Далее, в 2015 г. опубликована более крупная серия из 28 больных, включенных в многоцентровое исследование [1110, 1114]. Хотя данная методика применяется только при тяжелом течении болезни Пейрони с выраженным укорочением ствола, 95% мужчин остаются удовлетворены увеличением длины (средний показатель 3,2 см [диапазон 2,5-4 см]). Другие вариации оригинальной методики включают модифицированную технику скольжения и технику множества насечек [1111, 1112]. В исследовании Egydio и соавт. 143 пациентам с укорочением и сужением полового члена на фоне болезни Пейрони (среди других этиологических факторов) выполнена модифицированная техника скольжения и техника множества насечек. Среднее (диапазон) увеличение длины составило 3,1 (2-7) см при медиане (диапазон) наблюдения 9,7 (6-18) месяца [1111].

##### 9.3.2.3.4. Тотальная фаллопластика

Для тотальной фаллопластики чаще всего применяют свободный радиальный лоскут предплечья. В одноцентровом исследовании Falcone и соавт. описали свой опыт лечения 10 пациентов после травматической потери полового члена [1291]. Средний интервал времени между травмой и реконструкцией составил 7 лет. В 6 случаях культя уретры была достаточной для первичного анастомоза и формирования неоуретры. У остальных пациентов был полный отрыв полового члена, и они осуществляли мочеиспускание через перинеостому. Как следствие, им потребовалась двухэтапная уретропластика. У двух больных произошел острый артериальный тромбоз микрохирургического анастомоза, и им успешно выполнена экстренная ревизия. У одного мужчины развилась стриктура неоуретры с формированием свища, по поводу которой также проведена ревизия. Все пациенты, которым выполнена тотальная пластика уретры, могли осуществлять мочеиспускание и эякуляцию через неофаллос. При медиане наблюдения 51 месяц все мужчины были удовлетворены размером, косметическим результатом и чувствительностью. Шести пациентам установили пенильные протезы, и они могли поддерживать сексуальную активность с пенетрацией. При этом в трех случаях проводилась ревизия протезов (у двух больных из-за инфекции, а одного по поводу механической поломки) [1291].

##### 9.3.2.3.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по оперативному лечению приобретенного укорочения полового члена

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Установка пенильных протезов не помогает увеличить длину полового члена | 3
Опубликовано небольшое число исследований по методикам разборки полового члена и технике скольжения | 3
Тотальная фаллопластика дает удовлетворительные результаты, несмотря на высокую частоту послеоперационных осложнений | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Установка пенильных протезов, техника разборки или скольжения не показаны для увеличения длины полового члена | Сильная
Тотальная фаллопластика показана для восстановления анатомии половых органов у пациентов с мужским генотипом и деформацией полового члена вследствие травмы | Слабая

##### 9.3.2.4. Увеличение окружности полового члена

##### 9.3.2.4.1. История увеличения окружности полового члена

История увеличения окружности полового членаСредняя окружность полового члена в расслабленном состоянии составляет 9,31 см (±0,90 см), а при эрекции - 11,66 ± 1,10 см [1136]. В отличие от удлинения полового члена, в литературе или международных рекомендациях отсутствуют точные критерии или показания для данных вмешательств [1292]. В последние годы мужчины стали чаще обращаться к урологам для увеличения окружности полового члена с целью повышения своей самооценки, удовлетворенности косметическим результатом или удовлетворения партнерши [1293]. Современные публикации по методикам увеличения окружности полового члена относятся к последним нескольким годам [1293, 1294]. Хотя пациенты все чаще обращаются за этими вмешательствами, уровень достоверности доказательств по их применению в клинической практике остается низким, наряду с этическими аспектами в этой психологически уязвимой группе.

##### 9.3.2.4.2. Инъекционные методики

Инъекционные филлеры можно классифицировать в зависимости от их свойств. По своей природе они могут быть аутологичными, биологическими или синтетическими. Жир для инъекций получают из собственных тканей пациента (аутологичный), обычно путем липосакции (см. следующий раздел по оперативному лечению). Биологические филлеры можно получить от человека и животных (коллаген) или бактерий (гиалуроновая кислота). Полилактид, гидроксиэтилметакрилат, гидрогель полиакриламида, полиметилметакрилат (PMMA), гидроксиапатит кальция, силикон и парафин имеют синтетическое происхождение (табл. 28) [1295].

Таблица 28. Происхождение инъекционных филлеров
Аутологичные | Аутологичная жировая ткань
Биологические | Гиалуроновая кислота
Синтетические | Полилактид, гидроксиэтилметакрилат, гидрогель полиакриламида, PMMA, гидроксиапатит кальция, силикон, парафин

##### 9.3.2.4.2.1. Мягкотканные филлеры (гиалуроновая кислота и PMMA)

Гиалуроновая кислота

Гель с гиалуроновой кислотой является одним из наиболее распространенных филлеров в области пластической хирургии [1237, 1296]. В последние годы применение гиалуроновой кислоты для увеличения окружности полового члена стало набирать популярность из-за ее биосовместимости и низкой частоты транзиторных побочных эффектов легкой степени. Недавно разработанная перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет более стойкий эффект [1297]. Ее применяют для увеличения окружности полового члена. В исследованиях описано увеличение на 1,4-3,78 см (табл. 29) и высокая удовлетворенность пациентов (78-100%) без серьезных побочных эффектов [704, 1298-1301].

Таблица 29. Опубликованные данные по введению гиалуроновой кислоты для увеличения окружности полового члена
Автор | Год | n | Дизайн исследования | Возраст, годы | Наблюдение, месяцы | Увеличение окружности, см | Осложнения, n (%)
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Zhang и соавт. [1302] | 2022 | 38 | Ретроспективное | 31.2 ± 6.7 | 12 | 2.44 ± 1.14 | 3 (7.9)
Ahn и соавт. [704] | 2021 | 32 | Многоцентровое РКИ | 20-65 | 5-6 | 2.27 ± 1.26 | 2 (6.3)
Quan и соавт. [1303] | 2021 | 230 | Ретроспективное | 30.34 ± 5.23 | 6 | 1.80 ± 0.83 | 10 (4.3)
Yang и соавт. [1300] | 2020 | 39 | Многоцентровое РКИ | 19-65 | 5-6 | 2.1 ± 1.0 | 2 (5.13)
Yang и соавт. [1301] | 2020 | 33 | Многоцентровое РКИ | 20-66 | 18 | 1.41 ± 1.48 | 3 (9.1)
Yang и соавт. [1298] | 2019 | 36 | Многоцентровое РКИ | 20-65 | 11-12 | 1.69 ± 1.53 | 1 (2.78)
Kwak и соавт. [1299] | 2011 | 50 | Ретроспективное | 42.5 (27-61) | 18 | 3.78 ± 0.35 | 0 (0)
Всего |  | Нет данных | Нет данных | 19-66 | 5-18 | 1,40-3,78 | 0-9,1

Показатели представлены как медиана/среднее (межквартильный размах/±стандартное отклонение).

Полиметилметакрилат (PMMA)

Микросферы с PMMA вводят в качестве филлера-наполнителя. В двух исследованиях описано среднее увеличение окружности полового члена на 3,5 см [1304, 1305]. Послеоперационный отек и воспалительные реакции проходили в течение нескольких дней. Ни у одного из пациентов ни наблюдалось миграции микросфер в соседние области.

Полилактид

Полилактид представляет собой еще один широко применяемый мягкотканный филлер. Препарат имеет дополнительные эффекты в виде стимуляции пролиферации фибробластов и отложения коллагена в тканях. Среднее увеличение окружности полового члена составляет 1,2-2,4 см. Единственные описанные осложнения включают транзиторную боль и отек на месте введения [1298, 1306].

##### 9.3.2.4.2.2. другие филлеры (силикон, парафин)

Введение инородных тел по-прежнему часто практикуется во многих странах (особенно Средней Азии и Восточной Европы), как самим мужчиной, так и медицинскими специалистами. С целью увеличения окружности полового члена применяются различные вещества, такие как парафин, силикон или вазелин [1307]. Это приводит к развитию хронической гранулематозной реакции инородных тел [1307, 1308]. Результатом данной процедуры является патологическое состояние, называемое склерозирующим липогранулематозом полового члена, а также парафиномой или силикономой, в зависимости от используемого вещества [1307]. Выраженность воспалительного процесса варьирует от отека и инфекции до гангрены Фурнье. При необходимости иссечения силикономы или парафиномы может потребоваться реконструктивная операция [1307-1313].

##### 9.3.2.4.3. оперативное лечение

##### 9.3.2.4.3.1. Введение аутологичного жира

Данный метод заключается в уменьшении толщины нижних отделов живота за счет липосакции с введением полученного жира в ствол полового члена [1314-1317]. В ретроспективных исследованиях описано увеличение окружности полового члена в среднем на 2-3,5 см. При этом не наблюдалось статистически значимого снижения показателя МИЭФ и серьезных нежелательных явлений, таких как абсцесс полового члена или деформация, требующих повторной операции. По данным опроса, более 75% пациентов были удовлетворены лечением (табл. 30) [1280, 1314, 1315, 1318].

Таблица 30. Опубликованные данные по введению аутологичного жира для увеличения окружности полового члена
Автор | Год | n | Дизайн исследования | Возраст, годы | Наблюдение, месяцы | Увеличение окружности, см | Осложнения, n (%)
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Littara и соавт. [1280] | 2019 | 334 | Ретроспективное | 36 | 12 | 2,76 | 49 (14,67)
Salem и соавт. [1318] | 2019 | 15 | Проспективное | 33 (23-45) | 6 | 2-3.6 | Нет данных
Kang и соавт. [1314] | 2012 | 52 | Ретроспективное | 42,1 | 6 | 2,18-2,28 | 1 (1,92)
Panfilov и соавт. [1315] | 2006 | 60 | Ретроспективное | 33,8 | 12 | 2,65 | 3 (5)
Всего | - | - | - | 33-42,1 | 6-12 | 2-3.5 | 1,92-14.67

Показатели представлены как медиана/среднее (межквартильный размах/±стандартное отклонение).

##### 9.3.2.4.3.2. пластика трансплантатом (белочной оболочки и перикавернозная)

Роль операций с использованием трансплантатов для увеличения окружности полового члена остается противоречивой. До тех пор, пока не будут проведены исследования с более строгой методологией в описании осложнений и с валидированными показателями, они должны рассматриваться в качестве экспериментальных (табл. 31).

В исследовании 69 пациентов, которым выполнена пластика свиным дермальным бесклеточным матриксом (InteXen; American Medical Systems, Minnetonka, MN, USA), через год описано увеличение окружности в расслабленном состоянии на 3,2 см, а эрегированном - 2,4 см. Операцию проводили через инфрапубикальный доступ; 68 из 69 больных отметили сильную удовлетворенность по шкале Augmentation Phalloplasty Patient Selection and Satisfaction Inventory. Фиброз трансплантата развился в 13% случаев, и у этих пациентов среднее уменьшение длины составило 0,5 см [1319].

Также описано использование венозных трансплантатов [1320]. Несмотря на впечатляющие предварительные результаты, необходимо провести исследования с более строгой методологией.

Жировые трансплантаты представляют собой свободные трансплантаты для пластики «onlay», состоящие из деэпителизированной дермы и подкожного жира. Для забора требуется область размером около 10 х 5 см. В исследованиях описано увеличение окружности полового члена на 1,67-2,3 см. Частота отека полового члена составляет 27%, болезненных эрекций - 27%, искривления вследствие фиброза трансплантата - 9%. При этом не описано гипестезии полового члена, некроза кожи и инфекционных осложнений [1250, 1321, 1322].

Таблица 31. Опубликованные данные по пластике трансплантатом для увеличения окружности полового члена
Автор | Год | n | Дизайн исследования | Техника | Возраст, годы | Наблюдение, месяцы | Увеличение окружности, см | Осложнения, n (%)
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Zhang и соавт. [1324] | 2016 | 30 | Ретроспективное | Кожный трансплантат | 23.7 (19-35) | 13 | 1.5 | 1 (3.3)
Xu и соавт. [1322] | 2016 | 23 | Ретроспективное | Рассечение подвешивающей связки + перенос кожи + пластика жировым трансплантатом | 23 (18-33) | 6 | 1,67 | 7 (30,43)
Tealab и соавт. [1325] | 2013 | 18 | Ретроспективное | Трансплантат из бесклеточного коллагенового матрикса | 24 (19-38) | 12 | 2,3 | 8 (44,44)
Mertziatis и соавт. [1321] | 2013 | 82 | Ретроспективное | Рассечение подвешивающей связки + перенос кожи + пластика жировым трансплантатом | 24 | 12 | 2,2 | 25 (31,64)
Spyropoulos и соавт. [1250] | 2005 | 4 | Ретроспективное | Рассечение подвешивающей связки + пластика жировым трансплантатом | 32 | 14 | 2,3 | Не описано серьезных осложнений
Alei и соавт. [1319] | 2012 | 69 | Ретроспективное | Свиной бесклеточный дермальный матрикс | 28.2 (19-59) | 12 | Расслабленное состояние: 3,2 При эрекции: 2,4 | 19 (27,5)
Austoni и соавт. [1320] | 2002 | 39 | Ретроспективное | Венозный трансплантат | 24-47 | 9 | Расслабленное состояние: без изменений При эрекции: 2,9 | 1 (2,56)
Всего | - | - | - | - | 18-68 | 6-48 | 0-4.9 | 0-44,44%

##### 9.3.2.4.3.3. Биодеградируемые матрицы

Метод основан на использовании фибробластов (выделенных из кожи мошонки и мясистой фасции пациента) в тканевых культурах и засевании их в микропористую биодеградируемую матрицу из полилактида с имплантацией матрицы между мясистой фасцией и фасцией Бака. В ряде исследований увеличение окружности полового члена составило до 4,02 см [1326-1328] (табл. 32).

Таблица 32. Опубликованные данные по имплантации биодеградируемых матриц
Автор | Год | n | Дизайн исследования | Возраст, годы | Наблюдение, месяцы | Увеличение окружности, см | Осложнения, n (%)
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Djordjevic и соавт. [1326] | 2018 | 21 | Ретроспективное | 28 (22-37) | 38 (13-66) | Расслабленное состояние: 1,1 ± 0,4 При эрекции: 1 ± 0,3 | 2 (9,52)
Jin и соавт. [1327] | 2011 | 69 | Многоцентровое без контрольной группы |  | 6 | Расслабленное состояние: 4,01 При эрекции: 4,02 | 6 (8,69)
Perovic и соавт. [1328] | 2006 | 84 | Многоцентровое проспективное без контрольной группы | 28,77 ± 6,61 | 24,67 | Расслабленное состояние: 3,35 При эрекции: 2,47 | 8 (9,52)
Всего | - | - | - | 18-60 | 6-60 | 1-4,02 | 8,69-9,52

##### 9.3.2.4.3.4. Подкожные пенильные протезы

На основании многообещающих результатов по увеличению окружности полового члена, недавно одобрен силиконовый протез под названием «Penuma®» (International Medical Devices [Beverly Hills, CA, USA]). Он представляет собой подкожный протез из мягкого силикона, устанавливаемый на 3/4 ствола полового члена, который фиксируется к головке сеткой из полиэстера [1323].

Среднее увеличение окружности составляет от 2 до 5 см. В опубликованных исследованиях описана относительно низкая частота осложнений (<5%, в основном легкой степени и транзиторного характера) и удаления протеза (1%) [1323, 1329].

##### 9.3.2.4.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по увеличению окружности полового члена

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Для увеличения окружности полового члена применяются различные хирургические методики со специфическими результатами и осложнениями, которые имеют низкую эффективность | 3
Для увеличения окружности полового члена применяются гиалуроновая кислота, полилактид, гидроксиэтилметакрилат, гидрогель полиакриламида, PMMA и гидроксиапатит кальция | 3
Использование мягкотканных филлеров (гиалуроновой кислоты, PPMA и полилактида) связано с высокой удовлетворенностью пациентов (>78%) | 3
При использовании мягкотканных филлеров не описано других осложнений, кроме транзиторной боли и отека на месте введения | 3
Использование силикона, парафина и вазелина для увеличения окружности полового члена вызывает различные осложнения, начиная с отека и заканчивая инфекцией, вплоть до гангрены Фурнье | 3
К настоящему времени не опубликовано отдаленных результатов по введению аутологичного жира для увеличения окружности полового члена | 4
К настоящему времени не опубликовано отдаленных результатов по использованию трансплантатов (дермального бесклеточного матрикса, венозного трансплантата или жировой ткани) | 4
Использование трансплантатов связано с высокой частотой осложнений и низкой удовлетворенностью пациентов | 3
К настоящему времени не опубликовано отдаленных результатов по использованию биодеградируемых матриц и подкожных пенильных протезов (Penuma®) | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Тщательно информируйте пациентов о рисках и преимуществах различных методик увеличения окружности полового члена | Сильная
Не используйте силикон, парафин и вазелин для увеличения окружности полового члена | Сильная
Для увеличения окружности полового члена можно применять гиалуроновую кислоту, мягкотканные филлеры и введение аутологичного жира | Слабая
Не используйте гиалуроновую кислоту, мягкотканные филлеры и введение аутологичного жира для увеличения окружности полового члена у мужчин с телесным дисморфическим расстройством | Слабая
Не используйте трансплантаты для увеличения окружности полового члена, поскольку метод остается экспериментальным | Сильная
Не используйте биодеградируемые матрицы и подкожные пенильные протезы (Penuma®) для увеличения окружности полового члена, поскольку это является экспериментальным подходом | Сильная

Рис. 11. Лечение пациентов с коротким половым членом: * - Необходимо измерять длину полового члена в растянутом состоянии от границы полового члена и кожи лобковой области до края головки и от лобковой кости до края головки; # - В литературе отсутствуют данные о превосходстве какого-либо из методов лечения; ** - для увеличения окружности полового члена применяются такие инъекционные материалы, как гиалуроновая кислота, полилактид, гидроксиэтилметакрилат, PMMA, полиакриламид гидрогель и гидроксиапатит кальция. Несмотря на низкий уровень достоверности доказательств, больше исследований проводилось по гиалуроновой кислоте, полилактиду и PMMA. Не рекомендуется применять силикон, парафин или вазелин (высокий уровень достоверности доказательств против).

##### 9.3.2.5. Функциональные результаты: сексуальная функция, влияние на качество жизни и эмоциональная адаптация

Косметические методы, включая пластическую хирургию, позволяют восстановить самооценку, снизить тревожность, социальную фобию и депрессивное настроение в отношении своего тела, а также улучшить самочувствие и качество жизни [1123, 1124].

Таким образом, мы может ожидать, что мужчины с анатомически коротким половым членом будут использовать имеющиеся ресурсы для увеличения длины или окружности полового члена, чтобы повысить ощущение мужской идентичности и соответствовать культурным стандартам в отношении размера и функции полового члена. В настоящее время описаны противоречивые результаты для различных методов аугментации. Использование филлеров приводит к улучшению внешнего вида половых органов и самооценки, уменьшению выраженности симптомов телесной дисморфии, но не оказывает влияние на самоуверенность или удовлетворенность половым актом [1257].

Точно также, увеличение длины или окружности полового члена у мужчин с нормальными размерами будут сопровождаться низкой удовлетворенностью, нарушением эректильной функции и чувствительности [1134]. Несмотря на отрицательные результаты, описаны случаи повышения удовлетворенности [1330]. Представление о своих половых органах у мужчин связано со следующими доменами шкалы МИЭФ: влечение, оргазмическая и эректильная функция, удовлетворенность половым актом и общая удовлетворенность [1247]. Воспринимаемый самим мужчиной размер полового члена лучше прогнозирует эректильную функцию, чем объективный показатель [1130]. Кроме того, нарушение возможности заниматься половой активностью с пенетрацией или пассивным оральным сексом связано с неудовлетворенностью мужчины своим половым членом [1331]. По этим причинам, необходимо приложить больше усилий, чтобы определить влияние аугментации полового члена на самочувствие и качество жизни мужчины и его партнерши. Что касается пациентов с телесной дисморфией, у них нарушена эректильная и оргазмическая функция, а также ниже удовлетворенность половым актом по сравнению с контрольной группой, а у мужчин с синдромом малого полового члена ниже удовлетворенность. При этом телесная дисморфия и синдром малого полового члена не влияют на половое влечение [1257, 1332].

##### 9.3.2.6. Заключение

Жалобы на «короткий половой член» могут быть связаны с различной клинической картиной и этиологией. У ряда пациентов могут присутствовать анатомические и патологические состояния, у других нет. В настоящем разделе обсуждены различные варианты лечения при разных этиологиях «короткого полового члена», включая консервативные и оперативные. При выявлении психопатологических симптомов необходимо направлять пациентов на дообследование. Лечение синдрома малого полового члена требует многопрофильного подхода с учетом медицинских и этических вопросов, и большая часть описанных результатов получены на небольшом количестве пациентов.

### 10. Приапизм

Приапизм определяется как продолжительная эрекция, не связанная с сексуальной стимуляцией, которая не проходит самостоятельно. Он разделяется на ишемический, неишемический и перемежающийся. Рекомендации основаны на трех систематических обзорах по консервативному и хирургическому лечению ишемического и неишемического приапизма и обзоре по ведению пациентов с приапизмом, связанным с серповидно-клеточной болезнью (СКБ) [1333-1335].

#### 10.1. Ишемический приапизм (вено-окклюзивный, или приапизм низкого потока)

##### 10.1.1. Эпидемиология, этиология, патофизиология и диагностика

Эпидемиология, этиология, патофизиология и диагностикаИшемический приапизм характеризуется длительной эрекцией, сопровождающейся ригидностью кавернозных тел и уменьшением артериального притока по кавернозной артерии или его отсутствием [1336]. Ишемический приапизм - это наиболее частая форма, составляющая более 95% всех случаев [1336, 1337]. При ишемическом приапизме наблюдаются временные изменения метаболического обмена в кавернозных телах, постепенно приводящие к гипоксии, гиперкапнии, гликопении и ацидозу [1338, 1339].

Ишемический приапизм длительностью более 4 часов считается вариантом синдрома сдавления, поскольку повышается давление в ограниченном пространстве кавернозных тел, что в значительной степени нарушает циркуляцию крови в трабекулярной ткани. Синдром сдавления требует экстренного лечения для минимизации потенциально необратимых последствий, включая некроз гладких мышц, фиброз кавернозных тел и перманентную ЭД [1340, 1341]. Длительность приапизма представляет собой наиболее сильный прогностический фактор развития ЭД. Вмешательство через 48-72 часа обычно помогает разрешить эрекцию и уменьшить боль, но оказывает незначительное влияние на сохранение эректильной функции в отдаленном периоде [1342].

В отношении патофизиологии в большинстве случаев не выявляется специфической причины [1336, 1343]. Ишемический приапизм может развиваться у пациентов с СКБ, гематологическими дискразиями, неопластическими синдромами и при использовании различных препаратов (интракавернозная терапия простагландином E1) (табл. 33). Другой причиной является интракавернозное введение сосудорасширяющих препаратов (0,4-35%) [1336, 1340, 1344-1346]. Комбинация на основе папаверина связана с самым высоким риском [1347], а при введении простагландина E1 частота приапизма не превышает 1% [1348].

По данным литературы, чаще всего лекарственно-индуцированный приапизм связан с антипсихотиками второго поколения (33,8%), другими препаратами (11,3%) и альфа-адреноблокаторами (8,8%) [1349]. После появления на рынке ФДЭ-5 описано несколько случаев приапизма [1336]. В исследовании FDA Adverse Reporting System Public Dashboard показано, что приапизм, вызванный ингибиторами ФДЭ-5, составляет всего 2,9% случаев лекарственно-индуцированного приапизма. При этом у большинства мужчин были другие факторы риска, поэтому остается непонятным, могут ли ингибиторы ФДЭ-5 сами по себе вызвать ишемический приапизм [1336, 1350]. Поскольку в большинстве случаев, когда приапизм развился после приема ингибиторов ФДЭ-5, имелись другие этиологические факторы, сами по себе эти препараты не рассматриваются в качестве отдельного фактора риска. СКБ - это наиболее частая причина ишемического приапизма в детском возрасте, составляющая до 63% случаев, а у взрослых она является этиологическим фактором в 23% случаев [1348].

Механизм развития приапизма у мужчин с СКБ включает нарушение функции нескольких сигнальных путей [1351]. В отличие от традиционного мнения при физиологическом уровне тестостерон не вызывает приапизм, а скорее поддерживает гомеостаз полового члена и способствует нормальной эректильной функции [1352, 1353]. Дефицит тестостерона является противоречивым фактором риска: он часто выявляется у пациентов с СКБ, но последние данные свидетельствуют о том, что не является сам по себе фактором риска приапизма [1354].

В редких случаях приапизм развивается в результате метастатического и местного прорастания, но он, как правило, связан с инфильтративным процессом, чаще всего при опухолях мочевого пузыря и ПЖ [1355]. В крупном ретроспективном исследовании, включавшем 412 пациентов с ишемическим приапизмом, из 11 больных со злокачественными опухолями (3,5%) в семи случаях наблюдалась местная инвазия, а в четырех приапизм развился вторично к лейкемии [1356]. Поскольку рекомендации по фармакологическому лечению для таких пациентов неприменимы, им необходимо выполнять МРТ и проводить симптоматическое лечение первичной опухоли. В отдельных случаях при неэффективности паллиативного лечения в купировании болевого синдрома показана пенэктомия.

Частичный приапизм, или идиопатический частичный тромбоз полового члена, встречается очень редко. Он является подтипом приапизма, ограниченным одной ножкой, при котором не развивается ишемия, а образуется тромб в кавернозном теле. Его этиология неизвестна, но к сегментарному тромбозу могут приводить езда на велосипеде, травма, прием препаратов, половой акт, гематологические заболевания или альфа-блокаторы [1357]. Другим фактором риска является врожденная сеть в кавернозных телах [1358].

Таблица 33. Потенциальные этиологические факторы ишемического приапизма
Идиопатический
-
Гематологические дискразии, сосудистые и другие нарушения
серповидно-клеточная анемия талассемия лейкемия множественная миелома вариант гемоглобина олмстеда жировая эмболия при переедании гемодиализ недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы мутация фактора V Лейдена васкулиты (например, пурпура шенлейна–геноха; болезнь Бехчета; синдром антифосфолипидных антител)
Инфекция (вызванный действием токсинов)
жало скорпиона укус паука бешенство малярия
Метаболические нарушения
амилоидоз болезнь Фабри подагра
Нейрогенные нарушения
сифилис повреждение спинного мозга синдром конского хвоста автономная нейропатия грыжа поясничного отдел стеноз позвоночного канала инсульт опухоли головного мозга спинальная анестезия
Опухоли (метастазы или местное прорастание)
ПЖ уретры яичка мочевого пузыря прямой кишки легкого почки
Лекарственные препараты
Сосудорасширяющие препараты (папаверин, фентоламин, простагландин е1/алпростадил, комбинация интракавернозных препаратов) альфа-адреноблокаторы (празозин, теразозин, доксазозин, тамсулозин) Седативные препараты (гидроксизин) антикоагулянты (гепарин, варфарин) антидепрессанты и антипсихотические препараты (тразодон, бупропион, флуоксетин, сертралин, литий, клозапин, рисперидон, оланзапин, хлопромазин, тиоризадин, фенотиазиды и метилфенидат) антигипертензивные препараты (гидралазин, гуанетидин, пропранолол) гормоны (аналоги гнРг, тестостерон) запрещенные препараты (алкоголь, марихуана, кокаин (интраназально и топически), крэк, кокаин)

##### 10.1.1.1. Резюме по данным литературы по эпидемиологии, этиологии и патогенезу ишемического приапизма

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Чаще всего встречается ишемический приапизм, составляющий более 95% случаев | 1b
Ишемический приапизм в подавляющем большинстве случаев считается идиопатическим, а серповидно-клеточная болезнь - это наиболее частая причина в детском возрасте | 1b
Ишемический приапизм встречается относительно часто (до 5%) после интракавернозного введения комбинированных препаратов на основе папаверина, но редко наблюдается при монотерапии простагландином E1 (<1%) | 2a
Приапизм редко развивается у мужчин, принимающих ингибиторы ФДЭ-5 типа; в литературе описаны единичные случаи | 1a

##### 10.1.2. Диагностика

##### 10.1.2.1. Анамнез

Краеугольный камень в диагностике приапизма - это тщательный сбор анамнеза [1336, 1359]. Он должен включать информацию о наличии СКБ или других гематологических нарушений [1360, 1361], травме таза, половых органов или промежности. Сексуальный анамнез включает полное описание длительности эрекции, наличия и выраженности боли, приема препаратов, наличия приапизма в анамнезе и состояния эректильной функции до последнего эпизода приапизма [1336]. Анамнез помогает определить тип приапизма (табл. 34). Ишемический приапизм проявляется прогрессирующей болью и ригидностью полового члена, а неишемический часто протекает безболезненно с неполной эрекцией.

Таблица 34. Ключевые моменты при сборе анамнеза у пациента с приапизмом (адаптировано из Broderick и соавт. [1336])
| Ишемический приапизм | Артериальный приапизм
--- | --- | ---
Полная ригидность кавернозных тел | Обычно | Редко
Боль в половом члене | Обычно | Редко
Изменение газового состава крови в половом члене | Обычно | Редко
Гематологические нарушения | Обычно | Редко
Интракавернозные инъекции в анамнезе | Иногда | Иногда
Травма промежности | Редко | Обычно

##### 10.1.2.2. Физикальное исследование

При ишемическом приапизме кавернозные тела полностью ригидные и напряженные, но головка полового члена мягкая. Пациент предъявляет жалобы на боль. При осмотре таза можно выявить признаки злокачественной опухоли тазовых органов или мочеполовой системы [1356].

##### 10.1.2.3. Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика должна включать общий анализ крови, лейкоцитарную формулу, тромбоциты и коагулограмму для оценки анемии и выявления гематологических изменений [1336, 1359].

Аспирация крови из кавернозных тел является обязательным этапом первичной диагностики. При ишемическом приапизме из кавернозных тел аспирируют темную кровь. Анализ газового состава крови необходим для дифференциальной диагностики артериального и ишемического приапизма (табл. 34). В зависимости от данных анамнеза, клинических и лабораторных показателей могут потребоваться дополнительные исследования, включая специфические анализы для выявления СКБ или других гемоглобинопатий (электрофорез гемоглобина).

##### 10.1.2.4. Методы визуализации полового члена

При обследовании пациентов с приапизмом рекомендуется проводить УЗИ полового члена и промежности в режиме цветного Доплера, поскольку оно позволяет дифференцировать артериальный и ишемический приапизм в качестве альтернативы или дополнения к анализу газового состава крови [1362-1365] (рис. 12). УЗИ в режиме цветного Доплера позволяет диагностировать фистулу с чувствительностью 100% и специфичностью 73% [1364].

При ишемическом приапизме цветное дуплексное УЗИ полового члена следует проводить до аспирации крови, поскольку она вызывает изменения кровотока, которые можно ошибочно принять за нормальный вариант [1366].

Роль МРТ в диагностике приапизма остается противоречивой. При ишемическом приапизме метод помогает оценить сохранность кавернозных тел и наличие фиброза полового члена. В частности, при рефрактерном приапизме или позднем обращении (>48 часов) можно косвенно оценить сохранность гладких мышц. В проспективном исследовании 38 пациентов с ишемическим приапизмом чувствительность МРТ в прогнозировании некроза гладких мышц составила 100%, что подтверждено биопсией кавернозных тел [1366]. В этом исследовании у всех больных с сохранными гладкими мышцами по данным МРТ при последующем наблюдении сохранилась эректильная функция, а остальным пациентам была выполнена ранняя установка пенильных протезов.

Таблица 34. Обычные показатели газового состава крови (адаптировано из Broderick и соавт. [1336])
Источник | pO2 (мм рт. ст.) | pCO2 (мм рт. ст.) | pH
--- | --- | --- | ---
Нормальная артериальная кровь (комнатная температура) | >90 | <40 | 7,40
Нормальная смешанная венозная кровь (комнатная температура) | 40 | 50 | 7,35
Ишемический приапизм (первая аспирированная кровь) | <30 | >60 | <7,25

Рис. 12. Дифференциальная диагностика приапизма

##### 10.1.2.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике ишемического приапизма

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Для определения возможной этиологии и типа приапизма важное значение имеет сбор анамнеза, включая гематологические болезни (например, СКБ), травму таза/промежности/половых органов, а также прием лекарственных препаратов или запрещенных веществ | 3
Газовый анализ крови перед аспирацией из кавернозных тел позволяет дифференцировать ишемический и неишемический приапизм. Для диагностики гематологических заболеваний выполняется общий анализ крови и скрининг на гемоглобинопатию | 3
При выполнении УЗИ полового члена в режиме цветного Доплера до аспирации крови из кавернозных тел можно дифференцировать ишемический и неишемический приапизм | 3
С помощью МРТ полового члена можно прогнозировать некроз гладких мышц у пациентов с ишемическим приапизмом | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Тщательный сбор анамнеза - это ключевой момент в диагностике, который позволяет определить тип приапизма | Сильная
В диагностику приапизма обязательно входит физикальное исследование наружных половых органов, промежности и живота | Сильная
Лабораторная диагностика должна включать общий анализ крови, лейкоцитарную формулу, тромбоциты и коагулограмму. В зависимости от данных анамнеза, клинических и лабораторных показателей могут потребоваться дополнительные исследования. У детей с приапизмом необходимо исключать все возможные причины | Сильная
При ишемическом приапизме у пациентов с высоким риском СКБ или талассемии необходимо провести скрининг на гемоглобинопатию | Сильная
Анализ газового состава аспирированной крови из кавернозных тел позволяет дифференцировать ишемический и артериальный приапизм | Сильная
УЗИ полового члена и промежности в режиме цветного Доплера позволяет дифференцировать артериальный и ишемический приапизм в качестве альтернативы или дополнения к анализу газового состава крови | Сильная
При длительном эпизоде ишемического приапизма или рефрактерном приапизме МРТ полового члена позволяет прогнозировать сохранность гладких мышц кавернозных тел | Слабая

##### 10.1.3. Лечение приапизма

Острый ишемический приапизм - это неотложное состояние, требующее экстренного лечения, которое необходимо проводить пошагово. Цель любого метода лечения - восстановить состояние детумесценции и купировать боль, чтобы предотвратить необратимое повреждение кавернозных тел и развитие ЭД.

##### 10.1.3.1. Консервативные методы лечения первой линии

При длительности ишемического приапизма более 4 часов настоятельно рекомендуется использовать методы первой линии до перехода к хирургическому лечению. Напротив, при длительности эрекции более 48 часов методы первой линии позволяют разрешить приапизм, но они малоэффективны в сохранении эректильной функции. Вероятно, это связано с необратимым повреждением гладких мышц, которое развивается примерно после 48 часов гипоксии [1340-1342]. В подтверждение этих данных в исследовании 50 пациентов с ишемическим приапизмом, которым проведено успешное лечение, показан значительный риск ЭД при длительности эпизода более 48 часов [1340].

В литературе описано несколько методов первой линии, включая физические упражнения, эякуляцию, обкладывание льдом, холодные ванны и клизмы холодной водой [1336], однако данные по их эффективности неубедительны, и они могут провоцировать кризис у пациентов с СКБ. Лишь в единичных публикациях описана эффективность консервативных методов в режиме монотерапии. В небольшом исследовании после клизмы с холодной водой приапизм разрешился в 6 из 10 случаев [1367]. В другом исследовании (n = 122) эффективность охлаждения полового члена и промежности и подъема по ступенькам при длительности приапизма более 6 часов составила 24,5% [1368].

##### 10.1.3.1.1. Обезболивание полового члена/системная анальгезия

В ряде случаев можно провести аспирацию крови с интракавернозным введением симпатомиметиков без анестезии. Тем не менее при выраженной боли в половом члене может потребоваться обезболивание. Хотя анестезия может быть неэффективной при ишемической боли, кожная анестезия облегчает последующие вмешательства. Варианты анестезии полового члена/системной анальгезии включают:

- дорзальный нервный блок;

- пенильный блок по окружности;

- подкожный местный блок ствола полового члена;

- пероральные седативные препараты (у детей).

##### 10.1.3.1.2. Аспирация ± промывание физиологическим раствором

Первым вмешательством при приапизме длительностью более 4 часов должна быть аспирация из кавернозных тел (УД: 4) для дренирования застоявшейся крови, которая позволяет устранить синдром сдавления в половом члене. Аспирацию крови можно проводить интракорпоральным доступом через головку или перкутанным доступом на латеральной части ствола полового члена, используя сосудистый катетер размером 16G или 18G или иглу типа «бабочка». Для дренирования кавернозных тел необходимо провести иглу через кожу, подкожные ткани и белочную оболочку.

Ряд врачей одновременно используют два сосудистых катетера или иглы типа «бабочка» для ускорения аспирации, а также для симультанной аспирации и промывания физиологическим раствором [1368]. Аспирацию необходимо продолжать до появления ярко-красной, оксигенированной крови.

В ряде серий наблюдений описаны результаты методов первой линии, хотя в большинстве случаев аспирацию и ирригацию проводили в комбинации с интракавернозным введением симпатомиметиков. Как следствие, трудно сделать окончательные выводы по эффективности аспирации и ирригации в режиме монотерапии [1334]. В РКИ 70 пациентам с ишемическим приапизмом после интракавернозных инъекций длительностью более 6 часов проводились аспирация и ирригация при различной температуре растворов [1368]. Эффективность лечения составила 85%, и максимальные результаты получены после аспирации крови и введения физиологического раствора при температуре 10 °C.

В настоящее время недостаточно данных, чтобы сделать вывод о том, что аспирация с последующим промыванием кавернозных тел эффективнее аспирации в виде монотерапии.

##### 10.1.3.1.3. аспирация ± промывание физиологическим раствором в комбинации с интракавернозным введением фармакологических препаратов

Эта комбинации в настоящее время считается стандартом лечения ишемического приапизма [1336, 1369, 1370]. К фармакологическим препаратам относятся симпатомиметики или альфа-адреномиметики. Варианты симпатомиметиков для интракавернозного введения включают фенилэфрин, этилэфрин, эфедрин, эпинефрин, норэпинефрин и метараминол, которые эффективны более чем в 80% случаев [1336, 1369, 1371-1378]. В редких случаях описано интракавернозное введение адреналина [1379]. По данным литературы, эффективность введения симпатомиметиков в комбинации с аспирацией из кавернозных тел или ирригацией составляет 77% по сравнению с 58% при введении симпатомиметиков в режиме монотерапии [1334, 1370].

Возможные побочные эффекты при интракавернозном введении фенилэфрина (и других симпатомиметиков) включают головную боль, головокружение, гипертензию, рефлекторную брадикардию, тахикардию, чувство «замирания» сердца и спорадические субарахноидальные кровотечения [347]. При интракавернозном введении симпатомиметиков требуется мониторинг артериального давления и пульса. Учитывая, что при интракавернозном введении симпатомиметиков может развиваться артериальная гипертензия, рабочая группа пришла к выводу, что они противопоказаны пациентам, страдающим злокачественной или плохо контролируемой гипертензией, поскольку опубликованы случаи серьезных сердечно-сосудистых и неврологических осложнений при их применении у пациентов с приапизмом [1372, 1380, 1381]. Аналогично, имеются данные о том, что симпатомиметики вызывают гипертонический криз при комбинированном использовании с ингибиторами моноаминоксидазы, поэтому данная комбинация не рекомендуется [1382].

##### 10.1.3.1.4. Интракавернозная терапия и пероральные препараты

Лекарственные препараты для лечения приапизма подробно обсуждаются в следующих разделах. В табл. 35 представлена краткая информация по дозировке и применению этих препаратов.

Фенилэфрин

Фенилэфрин представляет собой селективный α1-адреномиметик. В небольших сериях наблюдения показана его эффективность при интракавернозном введении с низким риском нежелательных явлений [1377, 1383]. Фенилэфрин считается препаратом выбора благодаря высокой селективности к альфа-1-адренорецепторам без сопутствующего ино- и хронотропного влияния на сердце, связанного с бета-агонистическим действием [1371, 1375, 1376].

Использование фенилэфрина связано с возможными системными побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы [1336, 1369, 1371, 1372, 1375, 1376], поэтому рекомендуется измерять артериальное давление и пульс каждые 15 минут в течение 1 часа. Это особенно важно у пожилых мужчин с наличием ССЗ. После введения можно сдавить место инъекции и провести массаж кавернозных тел для улучшения распределения препарата.

Этилэфрин

Этилэфрин также является адренергическим препаратом, но он напрямую стимулирует α- и β-адренорецепторы [1370]. В большинстве публикаций описано его применение для лечения приапизма у пациентов с СКБ, но также имеются небольшие серии наблюдений, свидетельствующие о его эффективности при ятрогенном приапизме [1384, 1385]. Этилэфрин - это второй наиболее часто используемый симпатомиметик [1372].

Метиленовая синь

Метиленовая синь - это ингибитор гуанилатциклазы, которая может быть потенциальным ингибитором расслабления кавернозных тел, опосредованного эндотелием. Препарат используется для лечения непродолжительного эпизода лекарственно-индуцированного приапизма [1386, 1387]. Побочные эффекты включают временное ощущение жжения и синюшное окрашивание полового члена после введения препарата.

Адреналин

Адреналин является агонистом a-адренорецепторов и β-адренорецепторов. Интракавернозное введение адреналина применяется у пациентов с ишемическим приапизмом, связанным преимущественно с интракавернозным введением сосудорасширяющих препаратов. В отдельных публикациях показано, что адреналин эффективен при небольшой длительности приапизма, и по данным небольшого исследования, эффективность при однократном введении превышает 50% с достижением показателя 95% при повторных инъекциях [1379, 1388].

Бета-2-агонисты

Пероральный тербуталин - это бета-2-агонист с незначительной бета-1-агонистической и небольшой альфа-адренергической активностью, механизм действия которого полностью не изучен [1389-1391]. Основное показание к его применению - профилактика рецидивирующих эпизодов продолжительной эрекции. В трех плацебо-контролируемых РКИ изучали пероральный прием тербуталина [1390-1392]. Согласно результатам, его эффективность у пациентов с ишемическим приапизмом, связанным с интракавернозными инъекциями, составляет 30-60%. Тербуталин необходимо применять с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца, увеличением объема циркулирующей крови, отеками и гипокалиемией [1391]. В многоцентровом проспективном исследовании другого бета2-агониста - сальбутамола частота детумесценции при длительности эрекции более 3 часов после интракавернозного введения сосудорасширяющих препаратов составила 34% [1393]. Необходимо получить более убедительные данные, чтобы рекомендовать пероральный сальбутамол для лечения ишемического приапизма.

Таблица 35. Медикаментозное лечение ишемического приапизма
Препарат | Доза/инструкции по применению
--- | ---
Фенилэфрин | интракавернозное введение 200 мкг каждые 3–5 минут Максимальная доза 1 мг в 1 час. детям и пациентам с тяжелыми ССЗ рекомендуется более низкая доза
Этилэфрин | интракавернозное введение (2,5 мг на 1–2 мл физиологического раствора)
Метиленовая синь | интракавернозное введение 50–100 мг с экспозицией 5 минут. после этого проводится аспирация и половой член сдавливают еще на 5 минут.
адреналин | интракавернозное введение 2 мл раствора с концентрацией 1/100000 до 5 раз в течение 20 минут.
тербуталин | пероральный прием 5 мг при длительности эрекции более 2,5 часов после интракавернозного введения вазоактивных препаратов

##### 10.1.3.1.5. Лечение приапизма, связанного с серповидно-клеточной болезнью

По данным систематического обзора по лечению приапизма, связанного с СКБ, лишь ряд исследований включали только данную подгруппу, а в публикациях со смешанной популяцией результаты лечения не описаны отдельно [1335]. В литературе отсутствует четкое и систематическое описание характеристик пациентов, методов лечения и исходов, а длительность наблюдения (если указана) в значительной степени варьирует. Следует отметить низкое качество исследований для выработки рекомендаций, основанных на доказательствах высокого уровня.

При ишемическом приапизме, связанном с СКБ, обязательно необходимо проводить экстренное лечение, совместно с гематологом [1394-1396];

Как и при других гематологических заболеваниях, необходимо проводить консультацию смежных специалистов [1394, 1396, 1397]. Специфические мероприятия при лечении приапизма, связанного с СКБ, включают внутривенную инфузию и парентеральное введение наркотических анальгетиков при подготовке больного к аспирации и ирригации кавернозных тел. Кроме того, рекомендуется дополнительная оксигенотерапия и подщелачивание крови бикарбонатами [1395].

У всех пациентов с СКБ и острым приапизмом необходимо определять уровень аномального гемоглобина S. Также предлагается обменное переливание крови с целью увеличения доставки кислорода к тканям [1398]. При принятии решения о переливании крови, она должна быть Hb S-негативной, с типированием по Rh и Kell антигену [1399]. Тем не менее в настоящее время не получено убедительных данных, что само по себе переливание крови способствует разрешению приапизма. В систематическом обзоре показано, что среднее время до детумесценции после обменного переливания крови составило 11 дней по сравнению с 8 днями при стандартном лечении. Кроме того, описано 9 случаев синдрома ASPEN (сочетание СКБ, приапизма, обменного переливания крови и неврологического осложнения) [1400].

В нескольких работах получены данные о серьезных неврологических осложнениях после переливания крови [1400], хотя в серии из 10 пациентов с приапизмом, связанным с СКБ, показана безопасность обменного переливания крови [1398]. Учитывая это, рутинное обменное переливание не рекомендуется в качестве первичного метода, кроме случаев, когда есть риск симптомов, связанных с СКБ. При неэффективности консервативного лечения может потребоваться обменное переливание, чтобы можно было провести общую анестезию для хирургического лечения [1401].

##### 10.1.3.2. Оперативное лечение: методы второй линии

Методы второй линии обычно включают хирургические вмешательства в виде создания шунтов или установки пенильных протезов при рефрактерном или ишемическом приапизме. Их необходимо проводить только при неэффективности консервативных методов. В настоящее время отсутствуют данные по времени, в течение которого можно проводить терапию первой линии до перехода к хирургическому лечению. Согласно консенсусу, рекомендуется использовать методы первой линии в течение не менее 1 часа перед проведением оперативного лечения.

О неэффективности методов первой линии и сохранении приапизма могут свидетельствовать различные клинические признаки: сохраняющаяся ригидность кавернозных тел, ацидоз и аноксия при анализе газового состава кавернозной крови, отсутствие кровотока по кавернозной артерии при УЗИ и увеличение интракавернозного давления [1402].

##### 10.1.3.2.1. Создание шунтов в половом члене

Цель шунтирования сосудов полового члена - восстановить венозный отток из кавернозных тел и в то же время нормализовать в них циркуляцию крови. Для этого при любом шунте создается окно в белочной оболочке кавернозных тел, которое можно анастомозировать с головкой, губчатым телом или веной для оттока крови (табл. 38) [1336, 1369, 1403].

Тип шунтирования зависит от предпочтений и опыта хирурга. Рекомендуется вначале использовать дистальные шунты, прежде чем переходить к созданию проксимальных.

Важно незамедлительно оценить эффективность любого типа хирургической коррекции ишемического приапизма путем визуального наблюдения или анализа газового состава крови из кавернозных тел [1336, 1369, 1404, 1405]. УЗИ в режиме цветного Доплера не всегда дает точную информацию из-за реперфузионного периода гиперемии после декомпрессии кавернозных тел [1406].

Частота восстановления эректильной функции после создания шунтов при продолжительном эпизоде приапизма очень низкая и напрямую связана со временем ишемии, исходной эректильной функцией и возрастом [1404, 1405, 1407]. Если ишемический приапизм разрешается в течение 24 часов, функциональная эрекция сохраняется у 78-100% пациентов (с или без ингибиторов ФДЭ-5). Напротив, в других исследованиях показано, что при длительности приапизма более 36-48 часов происходит необратимое структурное и функциональное повреждение гладких мышц кавернозных тел с менее благоприятными результатами (ЭД развивается более чем в 90% случаев) [1404]. У пациентов с длительным эпизодом приапизма (36-48 часов) любая операция шунтирования позволяет только уменьшить боль без адекватного сохранения эректильной функции, поэтому следует предлагать раннюю установку протезов [1342, 1409].

Операции шунтирования требуют рассечения белочной оболочки, вследствие чего коллаген может взаимодействовать с факторами свертывания крови и активировать каскад свертывания. Для устранения приапизма рекомендуется проводить антикоагулянтную терапию. При проведении периоперационной профилактики антикоагулянтами после неэффективной аспирации (325 мг ацетилсалициловой кислоты до операции, 5000 ЕД гепарина во время и 81 мг ацетилсалициловой кислоты + 75 мг клопидогреля в течение 5 дней после операции) риск рецидива приапизма снижается на 84% по сравнению с контрольной группой [1410].

Описано четыре типа операций по созданию шунтов [1336, 1370, 1403, 1409]. Небольшое число публикаций не позволяет дать рекомендации по более высокой эффективности какого-либо из вмешательств, но дистальные шунты менее инвазивны и реже приводят к ЭД, поэтому рекомендуются в качестве хирургического метода первой линии (приложение 6, табл. 10.1).

Чрескожные дистальные (кавернозно-гландулярные) шунты

Операция Винтера: с помощью иглы для биопсии создается окно между головкой полового члена и кавернозным телом [1336, 1370, 1403, 1409]. Послеоперационные осложнения встречаются редко [1412]. Шунт Винтера относительно простой для выполнения, но имеет самую низкую эффективность из всех дистальных шунтов [1405]. Это связано с тем, что диаметр иглы Tru-Cut всего 1,6 мм (14-18 G), поэтому отверстие не может обеспечить повышенный приток крови после ишемии, что приводит к плохому оттоку, повышению интракавернозного давления и преждевременному закрытию шунта [1406].

Операция Эббеходжа заключается в создании нескольких окон в белочной оболочке между головкой и верхушкой каждого кавернозного тела с помощью лезвия скальпеля № 11, проведенного несколько раз чрескожно [1336, 1370, 1406, 1413, 1414].

T-шунт формируют с двух сторон с помощью лезвия скальпеля № 10, проводимого вертикально через головку до полного доступа в кавернозное тело. Затем лезвие поворачивают на 90° от уретры и удаляют [1336, 1370, 1406, 1415]. При неэффективности манипуляцию можно повторить с другой стороны. После этого проводится туннелизация с помощью бужа 8/10 Ch, введенного через головку в кавернозное тело, при которой можно использовать УЗ-контроль, чтобы не повредить уретру [1415]. После расслабления полового члена необходимо ушить места вкола в головке. При длительности приапизма более 48 часов показана туннелизация 7 мм металлическим бужом или бужом Гегара 7/8. Эта процедура сочетает в себе преимущества дистального и проксимального шунта с проксимальным дренированием кавернозных тел и может нивелировать профибротический эффект застойной крови [1407, 1409, 1415].

Открытые дистальные (кавернозно-гландулярные) шунты

Операция Эль-Гораба: открытое иссечение циркулярного конического лоскута дистальной части белочкой оболочки через головку с последующим ушиванием кожи непрерывным швом рассасывающейся нитью. Поперечный разрез головки может нарушать приток артериальной крови, поскольку дистальная глубокая дорсальная артерия идет по головке в продольном направлении [1336, 1370, 1406, 1416-1418].

Операция Бурнетта (маневр Снэйка): модификация кавернозно-гландулярного шунта ЭльГораба включает ретроградное введение бужа Гегара 7/8 в дистальный конец каждого кавернозного тела через разрез Эль-Гораба на головке полового члена. После удаления бужа из кавернозного тела для облечения дренирования крови используют ручную компрессию полового члена в направлении от проксимального к дистальному. После детумесценции кожу головки ушивают, как при операции Эль-Гораба [1336, 1370, 1406, 1419, 1420]. Описанные осложнения включают раневую инфекцию, некроз кожи полового члена и уретро-кожный свищ [1420].

Открытые проксимальные (кавернозно-гландулярные) шунты

Операция Квакелыса: через мошоночный или промежностный доступ создается проксимальный открытый шунт между губчатым и кавернозным телом. Наиболее частые осложнения включают развитие уретро-кавернозных свищей, стриктуры уретры или кавернозита [1336, 1370, 1403, 1421]. При промежностном доступе к луковице губчатого тела ниже риск повреждения уретры. Проксимальные шунты более инвазивны и чаще приводят к ЭД [1402].

Декомпрессия кавернозных тел

Недавно описано техника проксимальной декомпрессии кавернозных тел, которая имеет высокую эффективность, с целью не травмировать головку. Техника заключается во вскрытии проксимальной части кавернозных тел в сочетании с туннелизацией в проксимальном и дистальном направлении кончиком аспиратора [1422]. В когорте из 25 пациентов в 12 случаях перед этим выполнялся корпоро-гландулярный шунт. После односторонней декомпрессии рецидив развился у 2 больных из 25. Частота ЭД у 15 пациентов, которым проводилось наблюдение, составила 40%. Несмотря на перспективные результаты, декомпрессия кавернозных тел при рефрактерном приапизме может привести к задержке в имплантации протезов и неблагоприятным последствиям, включая укорочение полового члена и инфицирование протезов.

Венозные анастомозы/шунты

Операция Грэйхака: заключается в мобилизации подкожной вены ниже места впадения в бедренную вену с формированием анастомоза с кавернозным телом «конец в бок». Венозные шунты могут осложняться развитием подкожно-бедренных тромбов и тромбоэмболией легочной артерии [1336, 1370, 1423-1425].

##### 10.1.3.2.2. Немедленная имплантация пенильных протезов

В приложении 9 представлены публикации, посвященные установке пенильных протезов. В основном это нерандомизированные ретроспективные серии наблюдений. Во всех исследованиях описаны показатели разрешения приапизма, сексуальная функция и осложнения, несмотря на различный период наблюдения [1333].

При рефрактерном к лечению ишемическом приапизме или его длительности более 48 часов обычно развивается полная ЭД, наряду с возможной деформацией полового члена. В этих случаях предлагается немедленная установка пенильных протезов [1426, 1427, 1429].

В ряде случаев можно выполнить МРТ с гадолинием [1366] и биопсию кавернозных тел для выявления некроза (при его наличии шунтирование будет малоэффективным), которые помогают определить тактику лечения и консультировать пациентов при рефрактерном приапизме или позднем обращении (>48 часов), особенно при определении показаний к ранней установке пенильных протезов.

Ранняя имплантация пенильных протезов реже сопровождается инфекционными осложнениями (6-7 и 19-30%), укорочением полового члена (3 и 40%) и ревизией (9 и 27%) по сравнению с поздней установкой. Общие показатели удовлетворенности при ранней имплантации протезов выше (96%), чем при поздней (60%) [1342] (приложение 10). Возможные осложнения, которые встречаются после ранней имплантации, включают дистальную эрозию и кавернозит [1426, 1428]. В редких случаях требуются повторные вмешательства [1426]. Ранняя установка протезов также позволяет сохранить размер полового члена и препятствует развитию искривления вследствие фиброза кавернозных тел. Позднее протезы можно заменить на надувные, которые также позволяют увеличить размер цилиндров [1430].

Выбор типа протезов зависит от удобства для пациента, опыта хирурга, доступности и стоимости. Полужесткие протезы можно в последующем заменить на надувные. Ранняя установка полужестких протезов рекомендуется для профилактики осложнений отсроченной имплантации на фоне фиброза кавернозных тел.

К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали эффективность и частоту осложнений полужестких и надувных пенильных протезов. Несмотря на более высокую частоту осложнений при приапизме, чем в общей популяции, хорошо мотивированным пациентам можно предложить раннюю установку надувных протезов после подробного консультирования, хотя в большинстве случаев целесообразнее выбрать полужесткие протезы, поскольку их легче установить, а небольшая длительность операции позволяет снизить риск инфекции. Другим вопросом при ранней установке надувных протезов является необходимость их ранней активации, чтобы избежать формирования фиброзной капсулы и сморщивания тканей. Ранняя активация препятствует искривлению и укорочению полового члена [1342].

В настоящее время нет четких показаний к ранней имплантации пенильных протезов у больных с ишемическим приапизмом, хотя ее можно рассмотреть при позднем обращении или рефрактерном приапизме [1369].

Oтносительные показания включают [1336]:

- длительность приапизма более 48 часов;

- неэффективность аспирации и интракавернозного введения симпатомиметиков (>48 часов);

- признаки некроза гладких мышц кавернозных тел на МРТ или биопсии кавернозных тел [1336, 1426];

- неэффективность дистальных и проксимальных шунтов (хотя при позднем обращении (>48 часов) имплантацию можно провести до формирования шунта).

- рефрактерный приапизм у пациентов, которым проводится шунтирование.

Оптимальным временем для установки протезов считаются первые три недели после эпизода приапизма [1342, 1402, 1431]. Если выполнялось шунтирование, имплантацию следует выполнить в более поздние сроки, чтобы уменьшился отек, лучше заживала послеоперационная рана и был ниже риск инфицирования протеза. Перед имплантацией можно использовать вакуумную терапию, чтобы профилактировать фиброз и укорочение полового члена [1432].

##### 10.1.3.2.3. Операции при хронических осложнениях ишемического приапизма

После ишемического приапизма могут наблюдаться структурные изменения, включая рубцевание полового члена, мегалофаллические деформации, укорочение и возможную потерю длины, связанную с некрозом и фиброзом кавернозных тел [1403, 1426, 1433, 1434]. Кроме того, часто развивается ЭД [1336, 1435]. К сожалению, даже успешное лечение приапизма при эффективности методов первой или второй линии не всегда позволяет профилактировать эти осложнения.

Имплантация пенильных протезов показана пациентам с СКБ, которые не могут совершать половой акт из-за тяжелой ЭД и использовать другие методы для улучшения эректильной функции (ингибиторы ФДЭ-5, интракавернозные инъекции), поскольку они могут спровоцировать рецидив приапизма [1336, 1369]. При выраженном фиброзе кавернозных тел полужесткие протезы с узким основанием выглядят предпочтительнее, поскольку их установка технически проще и требует меньшего бужирования [1426]. В случае тяжелого течения приапизма, приводящего к разрушению полового члена с развитием сложных деформаций или даже потере ткани полового члена, могут потребоваться реконструктивные операции. В литературе описаны множественные корпоротомии, экскавация кавернозных тел, оптическая корпоротомия (техника Шеера), бужирование кавернотомом Carrion-Rosello, Uramix или Mooreville, иссечение рубцовой ткани и использование протезов меньшего размера, а также реконструкция с использованием лоскутов, если планируется одновременная установка протезов [1408, 1436].

Рис. 13. Алгоритм лечения ишемического приапизма: (*) У детей используют более низкую дозу фенилэфрина. Он может вызывать тяжелую артериальную гипертензию, и его следует использовать с осторожностью у мужчин с ССЗ. Всем пациентам во время введения и через 1 час после него рекомендуется проводить мониторинг пульса, артериального давления и ЭКГ. Фенилэфрин противопоказан пациентам с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе и тяжелой артериальной гипертензией.
Рис. 14. Алгоритм оперативного лечения приапизма

##### 10.1.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению ишемического приапизма

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Ишемический приапизм - это неотложное состояние, при котором обязательно проводится экстренное лечение | 2b
Сохранение эректильной функции напрямую зависит от длительности приапизма, возраста и исходных показателей | 2b
Лекарственная терапия имеет различную эффективность при длительности приапизма менее 48 часов | 2b
Аспирация ± ирригация 0,9% физиологическим раствором в комбинации c интракавернозным введением симпатомиметиков эффективна в 80% случаев | 2b
Рекомендуется использовать фенилэфрин из-за его благоприятного профиля безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с другими препаратами. Он обычно разбавляется физиологическим раствором до концентрации 100-500 мкг/мл и вводится в дозе 200 мкг каждые 3-5 минут напрямую в кавернозные тела, до максимальной дозы 1 мг в течение не более 1 часа. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском следует использовать низкие дозы. Настоятельно рекомендуется проводить динамическое наблюдение | 2b
Эффективность перорального тербуталина у пациентов с ишемическим приапизмом, связанным с интракавернозными инъекциями, составляет 30-60% | 1b
Обменное переливание крови у больных с приапизмом, связанным с СКБ, может привести к серьезным неврологическим осложнениям | 2b
Формирование шунтов эффективно для разрешения эпизода приапизма и купирования боли. Нельзя дать рекомендаций по более высокой эффективности какого-либо из типов шунтирования. Дистальные шунты менее инвазивны и реже вызывают ЭД | 2b
Пери- и послеоперационная профилактика антикоагулянтами (325 мг ацетилсалициловой кислоты до операции, 5000 ЕД гепарина во время и 81 мг ацетилсалициловой кислоты + 75 мг клопидогреля в течение 5 дней после операции) снижает риск рецидива приапизма | 3
При продолжительном эпизоде приапизма развитие ЭД неизбежно. Ранняя имплантация пенильных протезов связана с более низкой частотой инфекционных и других осложнений по сравнению с имплантацией в поздние сроки | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Лечение ишемического приапизма необходимо начинать как можно раньше (в течение 4-6 часов) и проводить его пошагово | Сильная
Первый шаг в лечении ишемического приапизма - декомпрессия кавернозных тел путем аспирации до появления свежей крови | Сильная
В случае лекарственно-индуцированного приапизма после интракавернозного введения сосудорасширяющих препаратов для лечения ЭД в качестве первого шага можно заменить аспирацию крови интракавернозным введением симпатомиметиков | Сильная
При сохранении приапизма после аспирации следующий шаг - интракавернозное введение симпатомиметика | Сильная
При рецидиве приапизма после аспирации и интракавернозного введения симпатомиметика необходимо повторить эти шаги несколько раз, прежде чем перейти к оперативному лечению | Сильная
Лечение ишемического приапизма, связанного с СКБ, не отличается от лечения идиопатического ишемического приапизма. Рекомендуется проводить другие поддерживающие мероприятия (внутривенную инфузию, оксигенотерапию с подщелачиванием бикарбонатами, обменное переливание крови), но они не должны приводить к задержке основного лечения | Сильная
Оперативное лечение рекомендуется только при неэффективности аспирации крови и интракавернозного введения симпатомиметиков | Сильная
Вначале показана установка дистальных шунтов, и при необходимости следует одновременно выполнить туннелизацию | Слабая
Проксимальные шунты показаны при неэффективности дистальных шунтов (<48 часов) или отказе пациентов от ранней установки пенильных протезов | Слабая
При длительности приапизма более 48 часов или неэффективности инъекций и дистальных шунтов показана ранняя имплантация пенильных протезов | Слабая
Если выполнено шунтирование, необходимо отложить установку протезов, чтобы минимизировать риск инфекции и эрозии протезов | Сильная
Выбор типа протезов зависит от удобства для пациента, опыта хирурга, доступности и стоимости. Полужесткие протезы можно в последующем заменить на надувные | Сильная

#### 10.2. Приапизм в особых случаях

##### 10.2.1. Перемежающийся (рецидивирующий) приапизм

Перемежающийся приапизм, также описываемый как периодический или рецидивирующий, характеризуется повторяющимися болезненными эпизодами продолжительной эрекции, которая разрешается спонтанно с периодами детумесценции [1349, 1437]. Он протекает аналогично повторным эпизодам ишемического приапизма. Длительность эрекции при перемежающемся приапизме обычно меньше, чем при ишемическом типе [1370]. Со временем частота и/или длительность эпизодов приапизма могут увеличиваться и отдельные эпизоды иногда переходят в классический ишемический эпизод.

Эпидемиологических исследований по перемежающемуся приапизму не проводилось [1438, 1439]. Рецидивирующий приапизм часто развивается у пациентов с СКБ (42-64%) [1440, 1441] - у подростков и молодых мужчин частота приапизма составила 35%, из которых в 72% случаев наблюдался рецидивирующий приапизм [1438].

Этиология перемежающегося приапизма не отличается от этиологии ишемического. СКБ остается наиболее частой причиной перемежающегося приапизма. Кроме того, он может быть идиопатическим и в редких случаях связан с неврологическими нарушениями. У мужчин, у которых развивается острый ишемический эпизод, повышен риск развития перемежающегося приапизма, особенно при продолжительном течении (более 4 часов) [1435].

В ряде исследований предложены новые механизмы развития перемежающегося приапизма, включая воспаление, клеточную адгезию, метаболизм NO, сосудистую реактивность и коагуляцию [1336, 1352, 1395, 1437, 1442-1445]. Кроме того, показана связь андрогенов с приапизмом, хотя она остается противоречивой [1446]. Как следствие, одним из вариантов лечения перемежающегося приапизма является снижение уровня тестостерона до гипогонадного уровня с целью ингибировать связанные с андрогенами механизмы, которые могут быть вовлечены в развитие рецидивирующего приапизма.

##### 10.2.1.1. Диагностика перемежающегося приапизма

При диагностике обязательным является сбор анамнеза, который должен проводиться по принципам, описанным при ишемическом приапизме. В анамнезе обычно выявляются повторные эпизоды продолжительной эрекции. Такие эпизоды могут возникать несколько раз в день или раз в несколько месяцев, постоянно или после длительного интервала и имеют различную длительность, до нескольких месяцев и лет [1447]. Приапизм обычно развивается во время сна, а после просыпания не наступает детумесценция. Эпизоды перемежающегося приапизма в основном болезненны, и по этой причине пациенты обращаются за медицинской помощью. При перемежающемся приапизме определяется такая же ригидность полового члена и болезненность эрекции, как при ишемическом типе, но ее длительность, как правило, меньше. В промежутках между эпизодами обычно не выявляется изменений, но в некоторых случаях можно выявить признаки фиброза. Иногда половой член становится увеличенным - такое состояние называется мегалофаллосом.

Рекомендации по диагностике перемежающегося приапизма аналогичны рекомендациям, приведенным в разделе 10.1.2.5.

##### 10.2.1.2. Лечение перемежающегося приапизма

Основная цель лечения пациентов с перемежающимся приапизмом - профилактика последующих эпизодов, чего обычно удается достичь фармакологически. В большинстве случаев эффективна лекарственная терапия, целью которой является снижение частоты и тяжести последующих эпизодов. Лечение каждого острого эпизода не отличается от подходов при ишемическом приапизме: аспирация/промывание в комбинации с интракавернозным введением α-адреномиметиков.

##### 10.2.1.2.1. α-адреномиметики

Результаты исследований свидетельствуют об умеренной эффективности ежедневного приема пероральных α-адреномиметиков в качестве профилактики перемежающегося приапизма [1448]. Побочные эффекты лекарственной терапии включают тахикардию и чувство «замирания» сердца. Для терапии первой линии можно использовать псевдоэфедрин, широко применяемый пероральный антиконгестант [1390]. Тем не менее его влияние на гладкие мышцы кавернозных тел до конца не изучено. Этилэфрин - это α-адреномиметик, успешно применяемый для профилактики перемежающегося приапизма, связанного с СКБ. Он принимается перорально в дозе 50-100 мг/сут и имеет эффективность до 72% [1449-1451]. В плацебоконтролируемом РКИ, в котором изучали профилактическое применение этилэфрина и эфедрина, не показано различий по эффективности [1451].

##### 10.2.1.2.2. Гормональные манипуляции для изменения уровня тестостерона

Цель гормональной терапии - снизить уровень тестостерона крови для подавления влияния андрогенов на эрекцию [1351, 1395, 1452]. Для этого используют агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), антиандрогены или эстрогены [1453, 1454]. Возможные побочные эффекты включают приливы, гинекомастию, нарушение эректильной функции, снижение либидо и астению. Все препараты обладают схожим профилем эффективности, однако нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме эстрогенов ограничивают их клиническое применение. Альтернативными препаратами, которые обладают умеренной эффективностью, являются ингибиторы 5а-редуктазы [1455, 1456] и кетоконазол, противогрибковый препарат, который снижает синтез тестостерона в надпочечниках и яичках [1452, 1457].

Длительность гормональной терапии для эффективного уменьшения числа рецидивов приапизма не определена. В настоящее время невозможно сделать выводы по эффективности, дозировкам и длительности терапии. В связи с этим необходимо проявлять осторожность при использовании гормональных препаратов у мальчиков препубертатного возраста или подростков. Необходимо консультировать пациентов у детских эндокринологов. Гормональные препараты могут оказывать контрацептивное влияние, нарушать естественное половое созревание, сперматогенез и фертильность. По этой причине необходимо проводить тщательное консультирование мужчин, которые желают завести ребенка. Учитывая возможные последствия терапии антиандрогенами для фертильности, следует обсуждать криоконсервацию сперматозоидов.

##### 10.2.1.2.3. дигоксин

Дигоксин (сердечный гликозид с положительным инотропным влиянием) используют для лечения застойной сердечной недостаточности. Он регулирует тонус гладких мышц через несколько различных сигнальных путей, приводящих к детумесценции полового члена [1351, 1395, 1458]. Использование поддерживающей дозы дигоксина (0,25-0,5 мг/сут) при идиопатическом перемежающемся приапизме снижает число обращений в больницу и улучшает качество жизни [1395]. В небольшом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании показано, что прием дигоксина приводит к снижению сексуального влечения и возбуждения с сопутствующим снижением ригидности полового члена, не вызывая изменений уровня тестостерона, эстрогенов и ЛГ [1458]. Частые побочные эффекты включают снижение либидо, анорексию, тошноту, рвоту, смятение, нечеткость зрения, головную боль, гинекомастию, сыпь и аритмию.

##### 10.2.1.2.4. тербуталин

Тербуталин позволяет профилактировать перемежающийся приапизм, связанный с введением алпростадила, с частотой детумесценции 36% [1390]. В единственном плацебоконтролируемом РКИ (n = 68), включавшем пациентов с лекарственно-индуцированным приапизмом, частота детумесценции в группе тербуталина составила 42% по сравнению с 15% в группе плацебо [1391]. Частые побочные эффекты включают нервозность, потливость, сонливость, чувство «замирания» сердца, головную боль, головокружение, приливы, тошноту и слабость.

##### 10.2.1.2.5. габапентин

Габапентин обладает противосудорожным, антиноцицептивным и анксиолитическим действием и широко применяется в качестве анальгезирующего и противоэпилептического препарата. Предполагаемый механизм действия связан с ингибированием потенциал-зависимых кальциевых каналов, которые облегчают синаптическую передачу [1452], и снижением уровня тестостерона и ФСГ [1459]. Препарат принимается в 1427 400 мг 4 раза в сутки, до 2400 мг ежедневно, до полной детумесценции полового члена, с последующим приемом поддерживающей дозы 300 мг/сут [1460]. Частые побочные эффекты включают аноргазмию и нарушение эректильной функции.

##### 10.2.1.2.6. Баклофен

Баклофен - это производное гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), которое действует как миорелаксант и спазмолитик. Он может ингибировать развитие эрекции и эякуляции посредством ГАМК-активности и профилактировать рецидивные рефлексогенные или продолжительные эрекции при неврологических заболеваниях [1351]. Пероральный прием баклофена обладает небольшой эффективностью, и его обычно не используют при перемежающемся приапизме. Интратекальное введение препарата выглядит более эффективным [1395, 1461-1463]. Частые побочные эффекты включают сонливость, смятение, головокружение, слабость, усталость, головную боль, гипотензию и тошноту.

##### 10.2.1.2.7. гидроксиуреа

Гидроксиуреа блокирует синтез ДНК за счет ингибирования рибонуклеотидредуктазы, которая останавливает клетки в S-фазе [1452, 1464]. Этот препарат обладает доказанной эффективностью при СКБ и улучшает ожидаемую продолжительность жизни [1394, 1465]. В литературе опубликовано недостаточно данных по профилактическому применению гидроксиуреи у пациентов с СКБ и рецидивирующим приапизмом [1452, 1464, 1466]. Возможные побочные эффекты включают олигоспермию и язвы нижних конечностей.

##### 10.2.1.2.8. ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа

Низкие дозы ингибиторов ФДЭ-5 обладают парадоксальным эффектом в разрешении и профилактике перемежающегося приапизма, преимущественно у пациентов с идиопатическим типом и приапизмом, связанным с СКБ [1351, 1395, 1443, 1467-1471]. При использовании ингибиторов ФДЭ-5 для лечения приапизма важно помнить о том, что прием можно начинать только, когда половой член находится в состоянии детумесценции, но не во время острого эпизода. В литературе не описано нарушения сексуальной функции.

##### 10.2.1.2.10. интракавернозные инъекции

У некоторых пациентов с перемежающимся приапизмом, которые начали получать системную терапию для профилактики рецидива нежелательных эрекций, может не наблюдаться быстрого терапевтического эффекта. В таких случаях могут временно потребоваться интракавернозные самостоятельные инъекции симпатомиметиков на дому [1351, 1395]. Чаще всего используют фенилэфрин и этилэфрин [1366, 1370, 1439, 1450].

Тканевой активатор плазминогена (тАП) представляет собой секретируемую протеазу крови, которая превращает профермент плазминоген в плазмин, выступающий в роли фибринолитического фермента. В отдельных публикациях показано, что однократное интракавернозное введение ТАП эффективно для лечения перемежающегося приапизма [1452, 1472]. Самым частым побочным эффектом является небольшое кровотечение.

##### 10.2.1.2.10. установка пенильных протезов

У пациентов с рефрактерным к лекарственной профилактике перемежающимся приапизмом, которые часто обращаются за неотложной помощью, сохраняется риск развития большого ишемического эпизода. С целью его профилактики можно установить пенильные протезы [1408, 1429, 1473]. При этом установку протезов не следует предлагать до консервативного лечения; она показана только тщательно отобранным пациентам в качестве метода последнего выбора [1408]. Больным со стойкой ЭД, связанной с перемежающимся приапизмом, необходимо с осторожностью проводить консервативное лечение (ингибиторы ФДЭ-5 или интракавернозные инъекции), поскольку оно может спровоцировать эпизод ишемического приапизма. В таких случаях следует обсуждать установку пенильных протезов [1408, 1474].

##### 10.2.1.3. Резюме по данным литературы по лечению перемежающегося приапизма

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Основная цель лечения пациентов с перемежающимся приапизмом заключается в профилактике последующих эпизодов, для которой обычно используется лекарственная терапия | 2b
Гормональная терапия (аналоги или антагонисты ЛГРГ, антиандрогены) снижает риск рецидива приапизма, но сопровождается нежелательными явлениями (горячие гинекомастия, ЭД, отсутствие либидо, астения и бесплодие) приливы, | 3
Ингибиторы ФДЭ-5 обладают парадоксальным эффектом в разрешении и профилактике перемежающегося приапизма, в основном у пациентов с идиопатической формой или приапизмом, связанным с СКБ | 3
По другим системным препаратам (дигоксин, альфа-адреномиметики, баклофен, габапентин, тербуталин, гидроксиуреа) опубликовано недостаточно данных | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Лечение каждого обострения не отличается от лечения ишемического приапизма | Сильная
Для профилактики последующих эпизодов можно использовать гормональную терапию (преимущественно аналоги или антагонисты ГНРГ) и/или антиандрогены. Эти препараты не следует применять до полового созревания. | Слабая
Лечение ингибиторами ФДЭ-5 необходимо начинать, только когда половой член находится в расслабленном состоянии | Слабая
Дигоксин, альфа-адреномиметики, баклофен, габапентин или тербуталин можно использовать только у пациентов с очень частыми и неконтролируемыми эпизодами | Слабая
Для лечения острого эпизода на промежуточной основе можно рекомендовать самостоятельные интракавернозные инъекции симпатомиметиков на дому, пока не разрешится ишемический приапизм | Слабая

##### 10.2.1.4. Наблюдение

Наблюдение пациентов с перемежающимся приапизмом включает сбор анамнеза и клиническое обследование для определения эффективности лечения в отношении профилактики или снижения выраженности эпизодов, а также оценки эректильной функции и фиброза полового члена.

##### 10.2.2. Приапизм у детей

Классификация приапизма у детей основана на тех же принципах, что и у взрослых. Кроме ишемического, перемежающегося и неишемического приапизма выделяют также четвертый, неонатальный тип [1336]. Приапизм у детей считается редким состоянием, поскольку в литературе нет данных по его встречаемости. Основной причиной приапизма является СКБ, далее идет лейкоз (10%), травма (10%), идиопатический (19%) и лекарственно-индуцированный приапизм (5%) [1475]. У 25% детей с СКБ приапизм развивается в препубертатном возрасте [1476], а у 90% мужчин с СКБ первый эпизод приапизма был в возрасте до 20 лет [1441]. При приапизме следует проводить своевременное обследование и лечение, поскольку ишемический приапизм может привести к ЭД и психосексуальным расстройствам во взрослом возрасте [1477]. Рекомендуется многопрофильный подход с участием гематолога и детского эндокринолога.

#### 10.3. Неишемический приапизм (артериальный, или приапизм «высокого потока»)

Артериальный приапизм - это продолжительная эрекция, вызванная нерегулируемым притоком крови по кавернозным артериям [1336]. По этиологии неишемический приапизм можно разделить на четыре типа: травматический, нейрогенный, ятрогенный и идиопатический.

##### 10.3.1. Эпидемиология/этиология/патогенез

Эпидемиологические данные по артериальному приапизму практически полностью получены из небольших серий наблюдений [1336, 1364, 1478-1480]. Неишемический приапизм встречается значительно реже, чем ишемический, составляя всего 5% случаев [1336]. Обычно приапизм «высокого потока» развивается после тупой травмы промежности или полового члена [1481], которая приводит к повреждению кавернозной артерии с формированием фистулы между артерией и лакунарными пространствами кавернозных тел [1480]. Нарушение кровотока вызывает продолжительную эрекцию [1482].

Между травмой и развитием приапизм обычно проходит интервал времени, который может достигать 2-3 недель [1483]. Это связано со спазмом или ишемическим некрозом поврежденной артерии с развитием фистулы после разрешения спазма или реканализацией ишемического сегмента. Приапизм обычно развивается после ночной эрекции или половой активности, приводящей к внезапному увеличению притока крови и давления в кавернозной артерии [1484]. Как правило, кавернозные тела не полностью ригидные, а болевой синдром отсутствует, поскольку венозный отток не нарушен и нет ишемии ткани полового члена [1485].

Неишемический приапизм может развиваться после повреждения спинного мозга, возможно вследствие потери симпатической импульсации, что приводит к преобладанию парасимпатических сигналов и усилению артериального притока [1486]. Также описано его развитие после внутренней оптической уретротомии [1487], операции Несбита [1488], обрезания [1489], трансректальной биопсии ПЖ [1490] и брахитерапии при РПЖ [1491]. Кроме того, описаны случаи артериального приапизма после шунтирования у пациентов с ишемическим приапизмом из-за повреждения кавернозной артерии [1492-1494]. Хотя СКБ обычно приводит к развитию ишемического варианта, описаны единичные случаи артериального приапизма. Патофизиология данного состояния не изучена [1495]. В редких случаях артериальный приапизм связан с метастатическим поражением полового члена [1496, 1497].

##### 10.3.2. Диагностика артериального приапизма

##### 10.3.2.1. Анамнез

При диагностике артериального приапизма обязательным является тщательный сбор анамнеза, который проводится по принципам, описанным в разделе 10.1.2.1. Артериальный приапизм предполагается у больных с травмой таза, промежности или половых органов в анамнезе при отсутствии боли (возможен дискомфорт) и стойкой, но неполной ригидности полового члена (см. табл. 48). При сексуальной стимуляции может возникать полноценная эрекция, и сексуальная функция обычно не нарушается. Посттравматический приапизм у взрослых и детей может развиваться через несколько часов или дней после травмы [1336].

##### 10.3.2.2. Физикальное исследование

При артериальном приапизме кавернозные тела напряжены, но не полностью ригидные. При осмотре живота, полового члена и промежности можно выявить признаки травмы [1336]. При подозрении на нейрогенный характер показано неврологическое обследование.

##### 10.3.2.3. Лабораторная диагностика

Лабораторные анализы включают общий анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой и коагулограммой для исключения анемии и других гематологических заболеваний. При артериальном приапизме из кавернозных тел аспирируют светлую артериальную кровь, а при ишемическом - темную, застойную кровь. Для дифференциальной диагностики артериального и ишемического приапизма проводится анализ газового состава крови. При артериальном приапизме не выявляется отклонений в показателях [1336] (см. табл. 34).

##### 10.3.2.4. Методы визуализации полового члена

УЗИ полового члена и промежности в режиме цветного Доплера позволяет дифференцировать артериальный и ишемический приапизм [1362-1364]. УЗИ выполняется без интракавернозного введения препаратов [1498]. При артериальном приапизме выявляется характерное покраснение и турбулентный ток крови в зоне фистулы, что помогает локализовать место травмы [1499]. Скоростные показатели тока в кавернозных артериях остаются в пределах нормы или несколько увеличены [1365, 1500].

Артериография срамной артерии у отдельных пациентов с артериальным приапизмом позволяет выявить характерное покраснение в зоне повреждения кавернозной артерии [1501, 1502]. Однако, учитывая инвазивный характер, ее необходимо проводить, только если планируется эмболизация [1336, 1359].

Роль МРТ в диагностике приапизма остается противоречивой. При артериальном приапизме ее значение ограничено, поскольку МРТ не всегда позволяет визуализировать небольшие сосуды полового члена и артериовенозную фистулу [1503].

##### 10.3.2.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике артериального приапизма

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Неишемический приапизм встречается значительно реже, чем ишемический, и обычно развивается после тупой травмы промежности или полового члена, приводящей к формированию интракавернозной фистулы | 2b
Сбор медицинского анамнеза и газовый анализ крови позволяют дифференцировать ишемический и неишемический приапизм | 2b
При аспирации из кавернозных тел у пациентов с неишемическим приапизмом выделяется светлая артериальная кровь с нормальными показателями газового анализа | 2b
При неишемическом приапизме с помощью дуплексного УЗИ полового члена можно диагностировать интракавернозную фистулу | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Тщательный сбор анамнеза - это ключевой момент в диагностике, который позволяет определить тип приапизма | Сильная
В диагностику приапизма обязательно входит физикальное исследование наружных половых органов, промежности и живота | Сильная
При подозрении на нейрогенный характер показано неврологическое обследование | Сильная
Лабораторная диагностика должна включать общий анализ крови, лейкоцитарную формулу, тромбоциты и коагулограмму | Сильная
Анализ газового состава аспирированной крови из кавернозных тел позволяет дифференцировать ишемический и артериальный приапизм | Сильная
УЗИ полового члена и промежности в режиме цветного Доплера позволяет дифференцировать артериальный и ишемический приапизм | Сильная
Селективная артериография срамной артерии показана, только если планируется эмболизация | Сильная

##### 10.3.3. Лечение артериального приапизма

Несмотря на классическое представление о том, что приапизм «высокого потока» не требует экстренного лечения, поскольку отсутствует ишемия полового члена, последние данные свидетельствуют о влиянии длительности неишемического приапизма на эректильную функцию. В серии пациентов с артериальным приапизмом (n = 6) длительностью 4,5 (2-12) недели во всех случаях развилась ЭД или вялость дистальной части полового члена [1430]. Целью лечения является закрытие фистулы. При неишемическом приапизме можно проводить консервативное лечение или создать компрессию промежности. В случае неэффективности консервативных мер показана селективная артериальная эмболизация [1504]. Оптимальное время между консервативным лечением и эмболизацией не определено. Окончательное лечение проводится по усмотрению врача, чтобы можно было спланировать и обсудить его с пациентом, объяснив риски и осложнения [1336, 1359].

##### 10.3.3.1. Консервативное лечение

Консервативное лечение включает аппликацию льда на промежность или сдавление промежности, как правило под контролем УЗИ. Описаны случаи самостоятельного закрытия фистулы. Даже при неэффективности консервативного лечения пациент может совершить половой акт [1364, 1479, 1505, 1506]. В литературе описано проведения андрогенной депривации (введение лейпролида, бикалутамида и кетоконазола) для уменьшения спонтанных и ночных эрекций с целью закрытия фистулы [1507]. Следует учитывать риск развития сексуальной дисфункции. Крайне редко на фоне консервативного лечения может развиться ЭД или снижение ригидности дистальной части полового члена [1430].

Аспирация крови при артериальном приапизме неэффективна, и не рекомендуется использовать альфа-адреноблокаторы из-за возможных серьезных нежелательных явлений, связанных с попаданием препаратов в системный кровоток.

##### 10.3.3.2. Селективная артериальная эмболизация

Селективную артериальную эмболизацию можно проводить аутологичным сгустком [1508-1510], гелем или губкой [1509, 1511] или более перманентными веществами, включая спирали [1509, 1511-1513], поливиниловый спирт (PVA) и N-бутил-цианакрилат (NBCA) [1514]. Считается, что временные эмболы реже вызывают ЭД, но их применение чаще сопровождается рецидивом/неэффективностью, что может быть следствием реканализации артерии. При этом в литературе отсутствуют убедительные данные в поддержку этой гипотезы. По данным несистематического обзора, эффективность первой эмболизации варьирует от 61,7 до 83,3%, а частота ЭД - от 0 до 33%, свидетельствуя о сопоставимой неэффективности/частоте рецидива при использовании временных эмболов. Сохранение эректильной функции может не зависеть от типа эмбола [1484]. Другие возможные осложнения включают гангрену полового члена, ишемию ягодиц, кавернозит и абсцесс на промежности [1366, 1515]. Повторная эмболизация представляется целесообразным вариантом лечения неишемического приапизма как по эффективности, так и по безопасности [1484].

##### 10.3.3.3. Оперативное лечение

Оперативное лечение включает селективную перевязку фистулы через транскорпоральный доступ под контролем УЗИ в режиме цветного Доплера. Оперативное лечение при артериальном приапизме технически затруднительно и несет значительные риски, в основном ЭД [1516]. В настоящее время открытое вмешательство выполняется редко, только при наличии противопоказаний к селективной эмболизации или недоступности метода и неэффективности повторной эмболизации. Если пациенту требуется более радикальное лечение или он не был сексуально активным/исходно имел ЭД, показано хирургическое вмешательство [1484]. Частота ЭД после неишемического приапизма и его лечения составляет от 0 до 50% с наибольшими показателями после хирургической перевязки фистулы [1484]. В последующем может потребоваться установка пенильных протезов [1408].

##### 10.3.3.4. Резюме по данным литературы по лечению артериального приапизма

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Неишемический приапизм может со временем вызывать ЭД, поэтому необходимо проводить своевременное лечение | 3
Во всех случаях вначале показано консервативное лечение, включая аппликацию льда на промежность или сдавление промежности. С целью закрытия фистулы можно использовать андрогенную депривацию для уменьшения спонтанных и ночных эрекций | 3
Селективная эмболизация артерии с использованием временных или постоянных эмболов считается эффективным методом лечения. В настоящее время нельзя дать рекомендаций по оптимальному типу эмболов в отношении эффективности и сохранения эректильной функции | 3
При рецидиве артериального приапизма после селективной эмболизации показана повторная эмболизация | 2b
Селективная перевязка фистулы остается последним вариантом лечения при неэффективности нескольких эмболизаций | 3

##### 10.3.4.5. Рекомендации по лечению артериального приапизма

Рекомендации | СР
--- | ---
Приапизм «высокого потока» не требует экстренного вмешательства, поэтому можно спланировать его лечение | Слабая
Консервативная терапия включает аппликацию льда на промежность или сдавление промежности. Андрогенную депривацию можно использовать только у взрослых | Слабая
При неэффективности консервативного лечения показана селективная эмболизация | Сильная
Для первой селективной эмболизации артерии следует использовать временные эмболы | Слабая
При рецидиве артериального приапизма после селективной эмболизации показана повторная операция с использованием временных или постоянных эмболов | Слабая
Селективная перевязка фистулы остается последним вариантом лечения при неэффективности эмболизации | Слабая

##### 10.3.3.5. Приапизм «высокого потока» у детей

Неишемический приапизм представляет собой редкое состояние, особенно у детей. Неловкость, которую испытывают дети, говоря об этом родителям, приводит к поздней диагностике и недооценке встречаемости приапизма [1517]. Этиология, клиническая картина и принципы диагностики и лечения не отличаются от применяемых при артериальном приапизме у взрослых. Тем не менее следует выделить ряд отличий.

У большого числа детей диагностируется идиопатический неишемический приапизм [1518]. Компрессия промежности большим пальцем иногда позволяет дифференцировать ишемический и неишемический приапизм, особенно у детей, поскольку может сразу же вызвать детумесценцию с последующим восстановлением эрекции после снятия компрессии [1484]. В ряде случаев эффективно консервативное лечение, например прикладывание льда к промежности или компрессия в определенной точке, особенно у детей [1519, 1520]. Несмотря на эффективность, эмболизация у детей технически затруднительна и требует направления к специалисту по детской рентгенэндоваскулярной хирургии [1374, 1521].

##### 10.3.3.6. Наблюдение

Физикальное исследование и УЗИ в режиме цветного Доплера позволяют оценить эффективность консервативного лечения артериального приапизма. При тщательном наблюдении с помощью УЗИ и МРТ можно выявить фиброз дистальной части кавернозных тел, что необходимо для принятия решения о более ранней эмболизации [1430]. Наблюдение пациентов после успешного лечения артериального приапизма включает клиническое обследование, УЗИ в режиме цветного Доплера и оценку эректильной функции. При наличии сомнений необходимо повторить артериографию с целью оценить эффективность лечения, исключить признаки рецидива и определить анатомические и функциональные последствия [1498].

### 11. Мужское бесплодие

#### 11.1. Определение и классификация

Под бесплодием понимается отсутствие наступления беременности у женщины в сексуально активной паре, не использующей противозачаточные средства, в течение одного года [1522]. Под первичным бесплодием понимают пару, в которой никогда не было детей и беременность не наступает в течение 12 последовательных месяцев регулярной половой жизни без использования методов контрацепции. Вторичное бесплодие диагностируется, если у пары была как минимум одна беременность (с настоящим или другими партнерами).

В 30-40% не удается выявить причинный фактор мужского бесплодия (идиопатическое бесплодие). У таких пациентов в анамнезе нет заболеваний, влияющих на фертильность, изменений при физикальном исследовании или гормональных, генетических и биохимических отклонений. При этом в анализе эякулята могут выявляться патологические изменения (см. раздел 11.3.2). Идиопатическое мужское бесплодие может быть вызвано ранее не выявляемыми факторами, включая гормональные нарушения, возникающие вследствие загрязнения окружающей среды, накопления активных форм кислорода (АФК), повреждения ДНК сперматозоидов, генетических и эпигенетических отклонений [1523]. С другой стороны, необъяснимое мужское бесплодие определяется как бесплодие с неизвестной этиологией при отсутствии изменений в параметрах эякулята и патологии у партнерши. Примерно в 20-30% случаев не выявляется причин бесплодия.

#### 11.2. Эпидемиология/этиология/патогенез/факторы риска

##### 11.2.1. Введение

Примерно у 15% сексуально активных пар не наступает беременность в течение одного года, что заставляет их обращаться за медицинской помощью [1524]. Каждая 8-я пара сталкивается с трудностями при попытке зачать первого ребенка, каждая 6-я пара - при попытке зачать последующего [1525]. У половины (50%) бездетных пар выявляется мужской фактор, проявляющийся отклонениями в параметрах эякулята [1522]. По этой причине всем мужчинам в бесплодных парах необходимо проходить обследование у уролога, специализирующегося по репродуктивному здоровью: Выделяют следующие причины мужского бесплодия (табл. 36) [1522]:

- врожденные или приобретенные аномалии мочеполовых органов;

- генетические нарушения;

- варикоцеле

- инфекции мочеполовой системы;

- повышение температуры в мошонке (например, вследствие варикоцеле);

- эндокринные нарушения;

- иммунологические факторы;

- ятрогенные факторы (операции на мошонке в анамнезе);

- злокачественные опухоли;

- воздействие гонадотоксинов (лучевая или химиотерапия).

Возраст мужчины является одним из основных факторов риска, связанных с прогрессирующим повышением распространенности мужского бесплодия [1526-1533].

Кроме того, при ведении каждой пары с бесплодием необходимо учитывать возраст партнерши, в том числе при определении тактики обследования и лечения мужчины [1534, 1535]. Важное значение имеют возраст и овариальный резерв партнерши, поскольку они могут влиять на время проведения лечения и его вид (вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) или хирургические методы) [1526-1529]. В таблице 36 представлены основные факторы, связанные с мужским бесплодием.

Таблица 36. Факторы, связанные с мужским бесплодием, и их процентное распределение у 10 469 пациентов [1539]
Диагноз | Неотобранные пациенты (n = 12 945) | Пациенты с азооспермией (n = 1446)
--- | --- | ---
Все | 100% | 11,2%
Бесплодие, связанное с известной (предполагаемой) причиной | 42,6% | 42,6%
Крипторхизм | 8,4 | 17,2
Варикоцеле | 14,8 | 10,9
Антиспермальные антитела | 3,9 | -
Опухоли яичка | 1,2 | 2,8
Другие причины | 5,0 | 1,2
Идиопатическое бесплодие | 30,0 | 13,3
Гипогонадизм | 10,1 | 16,4
Синдром Клайнфельтера (47, XXY) | 2,6 | 13,7
XX у мужчин | 0,1 | 0,6
Первичный гипогонадизм неизвестной этиологии | 2,3 | 0,8
Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм | 1,6 | 1,9
Синдром Каллмана | 0,3 | 0,5
ИГГ | 0,4 | 0,4
Резидульные изменения после операций на гипофизе | <0,1 | 0,3
Возрастной гипогонадизм | 2,2 | -
Конституциональная задержка пубертатного развития | 1,4 | -
Другие причины | 0,8 | 0,8
Общие/системные заболевания | 2,2 | 0,5
Криоконсервация при злокачественных заболеваниях | 7,8 | 12,5
Опухоли яичка | 5,0 | 4,3
Лимфома | 1,5 | 4,6
Лейкемия | 0,7 | 2,2
Саркома | 0,6 | 0,9
Нарушение эрекции/эякуляции | 2,4 | -
Обструкция | 2,2 | 10,3
Вазэктомия | 0,9 | 5,3
Муковисцидоз (врожденное отсутствие семявыносящих протоков) | 0,5 | 3,0
Другие причины | 0,8 | 1,9

##### 11.2.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по эпидемиологии и этиологии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Бесплодие встречается у 15% пар репродуктивного возраста | 3
В 50% бесплодных пар выявляется мужской фактор | 2a
Мужской фактор является единственным примерно в 20% пар | 2a
Мужское бесплодие может быть связано с генетическим факторами, аномалиями мочеполовой системы, эндокринными заболеваниями, злокачественными опухолями и гонадотоксической терапией | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Для определения причины бесплодия необходимо проводить одновременное обследование обоих партнеров | Сильная
Обследование показано при отсутствии наступления беременности в течение 6 месяцев у женщины в возрасте старше 35 лет | Слабая
Уролог должен обследовать каждого мужчину с бесплодием, включая пациентов с изменениями эякулята, на предмет патологии органов мочеполовой системы | Сильная

#### 11.3. Диагностика

Показатели спермограммы имеют важное значение для определения тактики лечения. В большинстве исследований параметры эякулята использовали в качестве косвенного критерия мужского бесплодия. Тем не менее спермограмма не позволяет дифференцировать фертильных мужчин от бесплодных [1540].

По мнению рабочей группы, каждой бесплодной паре показано тщательное андрологическое обследование, как в случае изменений в обоих анализах эякулята, так и при нормальных показателях по сравнению с референтными значениями [1541-1543].

Тщательное обследование включает медицинский и репродуктивный анамнез, физикальное исследование, спермограмму, в строгом соответствии с референтными показателями Всемирной организации здравоохранения по параметрам эякулята [1544, 1545] и уровень гормонов [1546]. Другие исследования (генетические анализы и методы визуализации) зависят от клинических проявлений и параметров эякулята.

##### 11.3.1. Медицинский/репродуктивный анамнез и физикальное исследование

##### 11.3.1.1. Медицинский и репродуктивный анамнез

Медицинский и репродуктивный анамнез__При сборе анамнеза следует оценивать факторы риска и особенности поведения, которые могут влиять на фертильность мужчины, включая образ жизни, семейный анамнез (в том числе рак яичка), сопутствующую патологию (например, системные заболевания, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, рак яичка и т.д.), мочеполовые инфекции (в том числе ИППП), операции на яичках в анамнезе и воздействие гонадотоксинов или запрещенных препаратов [1547].

К типичным находкам при сборе анамнеза у пациентов с бесплодием относят:

- крипторхизм (одно- и двусторонний);

- перекрут и травму яичка;

- инфекции мочеполовой системы;

- воздействие токсинов окружающей среды;

- прием гонадотоксичных лекарственных препаратов (анаболики, химиотерапевтические препараты);

- воздействие облучения или цитотоксических препаратов.

##### 11.3.1.2. Физикальное исследование

При обследовании каждого пациента с бесплодием обязательно проводится тщательное физикальное исследование, включая оценку вторичных половых признаков. Необходимо определять размер, текстуру и консистенцию яичек. В клинической практике объем яичек оценивают с помощью орхидометра Прадера [1548]; однако данный метод может завышать объем по сравнению с УЗИ [1549]. К настоящему времени не представлено референтных показателей по объему яичка, измеренному с помощью орхидометра, из-за различий в изучаемой популяции (географическая область, питание, этническая принадлежность и факторы окружающей среды) [1548-1550]. Средний объем яичка при измерении орхидометром в общей популяции в Европе составляет 20,0 ± 5,0 см3 [1548], а у пациентов с бесплодием - 18,0 ± 5,0 см3 [1548, 1551-153]. При осмотре следует определять наличие семявыносящих протоков, варикоцеле и тургор придатков яичка. Также необходимо исключать пальпируемые аномалии яичка, придатка и семявыносящих протоков и оценивать другие изменения, включая заболевания полового члена (фимоз, короткую уздечку, фиброзные узелки, эписпадию, гипоспадию и т.д.), изменение характера роста волос и гинекомастию.

Типичные изменения для тестикулярной дисфункции, выявляемые при физикальном исследовании пациента:

- изменение вторичных половых признаков;

- изменение объема и/или консистенции яичек;

- образования яичка (подозрение на злокачественную опухоль);

- отсутствие яичка (с одной или двух сторон);

- гинекомастия;

- варикоцеле.

##### 11.3.2. Анализ эякулята

6-е издание [1545] опубликовано в июле 2021 г. и включает три раздела: i) анализ эякулята; ii) обработку и криоконсервацию сперматозоидов и iii) оценку и контроль качества.

Методики оценки эякулята разделены на 3 части:

- базовые, содержащие меньше методов, чем в предыдущем издании, которые должны выполняться во всех лабораториях с использованием поэтапных процедур и доказанных методов;

- расширенные, проводимые по выбору лаборатории или запросу от врача;

- продвинутые.

Базовые методики [1544]:

- оценка количества сперматозоидов: в отличие от 5-го издания, рекомендуется проводить оценку даже при низкой концентрации (2 млн/мл) с указанием того, что вероятность погрешности может быть достаточно высокой. общее число сперматозоидов имеет более важное значение, чем концентрация, в связи с чем необходимо точно измерять объем эякулята.

- оценка подвижности включает следующие категории: подвижность быстрая прогрессивная, подвижность медленная прогрессивная, подвижность непрогрессивная и отсутствие подвижности (степень a, b, c or d), поскольку клинически важным показателем является наличие (или отсутствие) подвижности быстрой прогрессивной;

- оценка морфологии: рекомендуется использовать строгие критерии тугерберга, адаптированные методом окрашивания по папаниколау.

- жизнеспособность следует определять не во всех случаях, а только при наличии подвижных сперматозоидов.

Расширенные методики

Описаны методики выявления лейкоцитов и маркеров воспаления мужской половой системы, антиспермальных антител, показателей множественных дефектов сперматозоидов, секвенирование эякулята, методы выявления анэуплоидии, биохимический анализ семенной плазмы и фрагментация ДНК сперматозоидов.

Референтные значения и диапазоны

Нижний 5-й процентиль получен при анализе 3500 мужчин из 12 стран, у партнерш которых наступила беременность естественным путем в течение 12 месяцев. Он не является пограничным между лицами с нормальной фертильностью и бесплодием. Для прогнозирования рождения живого ребенка in vivo, а также in vitro требуется многофакторная оценка репродуктивного потенциала как мужчины, так и женщины. Референтные показатели представлены в таблице 37 [1541]

Достигнут консенсус о том, что современная сперматология должна следовать данным рекомендациям. По результатам исследований становится очевидным, что могут потребоваться более сложные анализы (оценка фрагментации ДНК сперматозоидов [ФДС]), чем спермограмма, особенно при обследовании пары с привычным невынашиванием после естественного оплодотворения или использования ВРТ и мужчин с необъяснимым бесплодием. Хотя нельзя сделать убедительные выводы с учетом различий в исследованиях, в таких случаях к невынашиванию может приводить повреждение ДНК [1523, 1554, 1555] (см. ниже).

Таблица 37. Нижняя граница показателей эякулята (5-й центиль и 95%-ный доверительный интервал)
Параметр | Нижняя граница показателя (95% ДИ), 2021 г.
--- | ---
Объем эякулята, мл | 1,4 (1,3-1,5)
Общее число сперматозоидов (106/эякулят) | 39 (35-40)
Концентрация сперматозоидов (106/эякулят) | 16 (15-18)
Общая подвижность (поступательные и непоступательные движения, %) | 42 (40-43)
Сперматозоиды с поступательным движением, % | 30 (29-31)
Жизнеспособность (количество живых сперматозоидов, %) | 54 (50-56)
Морфология - нормальные формы, % | 4 (3,9-4,0)
Другие пороговые значения, определенные консенсусом
pH | >7,2
Пероксидаз-положительные лейкоциты (106/мл) | <1,0
Анализы на антиспермальные антитела
MAR-тест - подвижные сперматозоиды, покрытые антителами, % | Отсутствует пороговый показатель, основанный на убедительных данных. В каждой лаборатории должны быть установлены собственные нормативные значения путем тестирования достаточного количества фертильных мужчин.
Тест на иммуногенность подвижных сперматозоидов с адгезированными частицами, % | Отсутствует пороговый показатель, основанный на убедительных данных.
Функция добавочных желез
Содержание цинка в эякуляте, нмоль/эякулят | >2,4
Содержание фруктозы в эякуляте, нмоль/эякулят | >13
Содержание нейтральной α-глюкозидазы в эякуляте, мЕД/эякулят | <20

MAR-тест - смешанная антиглобулиновая реакция.

* Распределение данных из популяции представлено с односторонними интервалами (крайние значение референтных показателей). Нижний 5-й процентиль представляет собой показатель, ниже которого были результаты у 5% мужчин из референтной популяции.

Если показатели эякулята находятся в пределах нормативных показателей по критериям ВОЗ, достаточно выполнения одного теста. При выявлении отклонений от нормы по крайней мере в двух анализах показано дальнейшее андрологическое обследование.

Изменение ни одного из показателей эякулята по отдельности (концентрация, морфология или подвижность) не приравнивается к диагнозу бесплодия. В референтных критериях 5-го издания важно различать следующие понятия [1556]:

- олигозооспермия: <16 млн сперматозоидов в 1 мл;

- астенозооспермия: <32% подвижных сперматозоидов;

- тератозооспермия: <4% сперматозоидов нормальной формы.

В референтных критериях 6-го издания ВОЗ такое подразделение не описывается, хотя рабочая группа ЕАУ по-прежнему считает, что оно имеет важное значение в рутинной клинической практике.

У рада пациентов встречаются вместе все три изменения (олигоастенотератозооспермия (ОАТ-синдром)). При выраженном ОАТ-синдроме (<5 млн сперматозоидов/мл), как и азооспермии, чаще выявляется обструкция семенных путей, а также генетические нарушения [1557]. В таких случаях требуется полная оценка гормонального профиля для проведения более точной дифференциальной диагностики. Рекомендованный метод включает центрифугирование эякулята со скоростью 3000 об/мин в течение 15 минут с микроскопическим исследованием сгустка с помощью оптики «фазового контраста» при увеличении в 200 раз. После этого проводится окрашивание и повторное микроскопическое исследование [1558]. Такой метод позволяет выявить даже небольшое количество сперматозоидов, которые теоретически можно использовать для интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), чтобы не прибегать к хирургическому выделению.

Продвинутые методики

Из 6-го издания полностью удалены устаревшие тесты, например пенетрация яйцеклетки и прозрачной зоной яйцеклетки человека сперматозоидом, а также тест пенетрации яйцеклетки хомячка. Исследовательские тесты включают оценку свободных радикалов кислорода и окислительного стресса, мембранных ионных каналов, акросомальной реакции, структуры и стабильности хроматина сперматозоидов, а также компьютер-ассистированный анализ эякулята (CASA).

Оценка окислительного стресса

Окислительный стресс считается основным дефектом у мужчин с бесплодием, поскольку влияет на качество эякулята, функцию и целостность сперматозоидов [1559]. Окислительный стресс может приводить к повреждению и снижению целостности ДНК сперматозоидов, что связано с плохим развитием эмбриона, невынашиванием и бесплодием [1560, 1561]. Сперматозоиды чувствительны к окислительному стрессу и имеют ограниченную способность к восстановлению поврежденной ДНК. Окислительный стресс, как правило, связан с факторами образа жизни (курение) и окружающей среды, поэтому антиоксиданты и изменение образа жизни позволяют снизить ФДС и улучшить качество эякулята [1562]. К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых были бы подтверждены эти данные. Хотя описан ряд методик для оценки уровня АФК (например, хемилюминесценция), рутинное измерение остается экспериментальным подходом до тех пор, пока не будет валидировано в РКИ [1563].

##### 11.3.3. Определение индекса фрагментации ДНК сперматозоидов

ФДС или накопление одно- и двухнитевых разрывов ДНК представляет собой частое явление, и повышение уровня ФДС снижает вероятность естественного оплодотворения [1564]. Хотя ни в одном из исследований не проводилось достоверного анализа того, как влияет повреждение ДНК сперматозоидов на тактику лечения бесплодных пар, оно чаще выявляется у мужчин с бесплодием. ФДС является важным фактором, обусловливающим мужское бесплодие, а также снижение показателей ВРТ [1565, 1566], включая нарушение развития эмбриона [1565], невынашивание, привычное невынашивание [1554, 1555, 1567] и аномалии развития у детей [1565]. Повреждению ДНК сперматозоидов способствуют различные факторы, включая гормональные нарушения, варикоцеле, хроническую инфекцию и факторы образа жизни (курение) [1566].

Описаны различные методы оценки ФДС, однако они не позволяют достоверно прогнозировать результаты ВРТ, и сохраняются противоречия, следует ли их использовать в рутинной клинической практике [1566, 1568, 1569]. Методы TUNEL (основан на связывании 3’-OH концевого фрагмента, образовавшегося при разрыве ДНК, с мечеными молекулами дезоксиуридина трифосфата под действием фермента терминальной дезоксинуклеотидтрансферазы) и ДНК-комет (COMET) позволяют напрямую определить повреждение ДНК. Напротив, исследования структуры хроматина сперматозоидов (SCSA) и дисперсии хроматина сперматозоидов (SCD) представляют собой непрямые анализы фрагментации ДНК. SCSA является наиболее изученным и одним из наиболее применяемых методов [1570, 1571], в котором количество клеток с повреждением ДНК представлено в виде индекса ФДС (%) [1572]. Высокая степень окрашивания ДНК позволяет оценить пропорцию незрелых сперматозоидов с нарушением замены гистонов протаминами [1573]. Порог индекса ФДС в 30% связан со снижением частоты наступления беременности при естественном оплодотворении или внутриматочной инсеминации (ВМИ) [1571]. Кроме того, индекс ФДС выше 50% связан с неблагоприятными исходами ЭКО. Недавно показано значение среднего показателя COMET и пропорции сперматозоидов с высоким или низким повреждением ДНК в диагностике мужского бесплодия в качестве дополнительной дискриминирующей информации для прогнозирования рождения живых детей после ЭКО и ИКСИ [1566].

Тестикулярные сперматозоиды у мужчин с повышенным индексом ФДС в эякулированных сперматозоидах

В тестикулярных сперматозоидах индекс ФДС ниже, чем в эякулированных сперматозоидах [1574]. При высоком индексе ФДС использование тестикулярных сперматозоидов для ИКСИ более эффективно, чем эякулированных [1574, 1575]. В случае необъяснимого бесплодия, повышения индекса ФДС и неэффективности ВРТ можно предложить TESE, однако необходимо информировать пациентов, что в литературе плохо описаны показатели рождения живых детей и следует взвешивать риски выполнения инвазивной процедуры при нормозооспермии или идиопатическом бесплодии. В крупных РКИ не подтверждены преимущества использования тестикулярных сперматозоидов у больных с криптозооспермией [1576]. Результаты метаанализа свидетельствуют, что TESE-ИКСИ улучшает показатели ВРТ, но имеется сильная гетерогенность исследований, и авторы указывают на необходимость проведения РКИ для валидации проведения TESE у мужчин с повышенным индексом ФДС [1577].

В клинической практике урологи могут предложить использовать тестикулярные сперматозоиды больным с высоким индексом ФДС. При этом необходимо информировать пациентов о низкой достоверности доказательств, полученных в нерандомизированных исследованиях. Кроме того, тестикулярные сперматозоиды следует использовать только после исключения основных причин окислительного стресса, включая варикоцеле, а изменения питания и факторов образа жизни, и лечения инфекций добавочных желез.

##### 11.3.4. Определение уровня гормонов

У мужчин с тестикулярной недостаточностью, как правило, определяется гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм (высокий уровень ФСГ и ЛГ, иногда в сочетании с низким уровнем тестостерона). Уровень ФСГ коррелирует с числом сперматогоний [1578]. При отсутствии сперматогоний или значительном снижении их числа уровень ФСГ обычно повышен, а при нормальном числе сперматогоний и полной остановке сперматогенеза на стадии сперматоцитов или сперматид он находится в пределах нормы [1578]. У пациентов, которым проводится TESE, уровень ФСГ не позволяет точно прогнозировать состояние сперматогенеза, поскольку при остановке сперматогенеза может определяться нормальный уровень ФСГ и объем яичек [1579, 1580]. Кроме того, у мужчин с необструктивной азооспермией (НОА) и высоким уровнем ФСГ могут определяться очаговые зоны сперматогенеза при TESE или микрохирургической биопсии яичка (микро-TESE) [1580, 1581]. Хотя необходимо подтвердить полученные результаты, накапливаются данные о том, что низкий уровень антимюллерова гормона связан с более высокими показателями выделения сперматозоидов при mukpoTESE [1582, 1583].

##### 11.3.5. Генетическое тестирование

Урологи, практикующие в сфере репродуктивной андрологии, должны понимать генетические аномалии, связанные с мужским бесплодием, чтобы давать рекомендации парам, обратившимся по поводу бесплодия. Современная рутинная клиническая практика основана на скрининге геномной ДНК из периферической крови, однако в отдельных случаях (например, при привычном невынашивании) также рекомендуется проводить скрининг хромосомных аномалий в сперматозоидах (анэуплоидии) [1584-1590].

##### 11.3.5.1. Хромосомные аномалии

Хромосомные аномалии могут быть связаны с изменением как числа (например, трисомия), так и структуры хромосом (например, инверсии или транслокации). В объединенном анализе 11 исследований, включавших 9766 мужчин с бесплодием, частота хромосомных аномалий составила 5,8% [1591]. Изменения в половой хромосоме встречались у 4,2%, а отклонения в аутосомных хромосомах - у 1,5% бесплодных мужчин. Для сравнения: по данным трех крупных исследований, частота отклонений среди 94 465 новорожденных младенцев мужского пола составляет 0,38%, из которых у 131 (0,14%) выявлены изменения в половых хромосомах и у 232 - в аутосомных хромосомах (0,25%) [1591]. Чем более выражена тестикулярная недостаточность, тем выше частота хромосомных аномалий. У пациентов с числом сперматозоидов <5 млн/мл риск отклонений в аутосомных хромосомах преимущественно структурного характера в 10 раз выше (4%) по сравнению с общей популяцией [1592, 1593]. У мужчин с НОА самый высокий риск хромосомных аберраций, особенно аномалий половых хромосом (например, синдрома Клайнфельтера) [1594, 1595].

С учетом встречаемости хромосомных аберраций при различной концентрации сперматозоидов рекомендуется проводить кариотипирование мужчинам с азооспермией или олигозооспермией (число сперматозоидов <10 млн/мл) [1593]. Тем не менее порог в 10 млн/мл сохранит свое клиническое значение, пока не будут проведены исследования экономической целесообразности с оценкой затрат из-за нежелательных исходов, связанных с хромосомными отклонениями (невынашивание и дети с врожденными аномалиями) [1596].

##### 11.3.5.1.1. Аномалии половых хромосом (синдром клайнфельтера и его варианты (47, XXY; 46, XY/47, XXY мозаицизм))

Синдром Клайнфельтера является самой частой патологией половых хромосом [1597]. У взрослых мужчин с синдромом Клайнфельтера при осмотре выявляются маленькие плотные яички, а также симптомы первичного гипогонадизма. Фенотип обычно является конечным результатом комбинированного воздействия генетических, гормональных и возрастных факторов [12]. Он может варьировать от мужчин с нормальной вирилизацией до проявлений андрогенного дефицита. В подавляющем большинстве случаев единственными клиническими проявлениями являются бесплодие и уменьшение объема яичек. Функция клеток Лейдига при синдроме Клайнфельтера, как правило, также нарушена, вследствие чего дефицит тестостерона встречается чаще, чем в общей популяции [1598], хотя редко в перипубертатном периоде, который обычно протекает без особенностей [12, 1599]. В ряде случаях симптомы и признаки гипогонадизма более выражены и сопровождаются врожденными аномалиями, включая проблемы с сердцем и почками [1600].

Наличие герминогенных клеток и продукция сперматозоидов у больных с синдромом Клайнфельтера варьируют и чаще встречается мозаицизм 46 XY/47 XXY. Пациентам с азооспермией в качестве метода лечения показано TESE или микро-TESE, поскольку в 50% случаев можно выделить сперматозоиды [1601, 1602]. Несмотря на неубедительные результаты [1602], TESE или микро-TESE выглядят более эффективными у пациентов молодого возраста [1594, 1603].

Синдром Клайнфельтера связан с различными проблемами со здоровьем [13, 1604, 1605]. Мужчинам с синдромом Клайнфельтера после решения вопросов фертильности может потребоваться ЗГТ, если уровень тестостерона будет в пределах гипогонадного [15]. Кроме У мужчин с синдромом Клайнфельтера повышен риск метаболических расстройств и ССЗ, включая венозную тромбоэмболию, о чем следует их информировать, особенно при назначении ЗГТ [1606]. Кроме того, при синдроме Клайнфельтера выше риск развития лейкемий [13].

TESE у мальчиков с синдромом Клайнфельтера перипубертатного или препубертатного возраста с целью криоконсервации сперматогоний яичка остается экспериментальным методом, и его можно проводить только в рамках исследований [1607]. Это также относится к мальчикам старшего возраста, которые не рассматривают свой фертильный потенциал [1608].

##### 11.3.5.1.2. нарушения в аутосомных хромосомах

Консультация генетика показана парам, обратившимся для лечения бесплодия (включая методы ЭКО/ИКСИ), в тех случаях, когда известно, что у мужчины имеются генетические нарушения аутосомных хромосом, подтвержденные исследованием кариотипа. Самыми частыми нарушениями аутосомных хромосом являются транслокации Робертсона, реципрокные транслокации, парацентральные инверсии и маркерные хромосомы. Важность выявления структурных хромосомных аномалий определяется повышенным риском анеуплоидии или несбалансированного хромосомного набора у плода. При наличии транслокаций у мужчин после выполнения ЭКО/ИКСИ рекомендуется ПГД или амниоцентез [1609, 1610].

##### 11.3.5.2. Мутации при муковисцидозе

Муковисцидоз - это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования [1611]. Муковисцидоз представляет собой одно из самых частых наследственных заболеваний у лиц европеоидной расы. Около 4% больных муковисцидозом являются носителями мутации гена белка CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) - трансмембранного регулятора муковисцидоза, расположенного на коротком плече 7p хромосомы. Он кодирует мембранный белок, который функционирует как ионный канал, одновременно оказывая влияние на формирование семявыбрасывающих протоков, семенных пузырьков, семявыносящих протоков и дистальных 2/3 придатков яичек. Всего выявлено около 2000 мутаций гена CFTR, и любые изменения могут приводить к врожденному двустороннему отсутствию семявыносящего протока (ВДОСП), однако только у пациентов с гомозиготной мутацией развивается муковисцидоз [1612]. ВДОСП является редкой причиной бесплодия и выявляется примерно у 1% мужчин с бесплодием и 6% пациентов с обструктивной азооспермией (ОА) [1613]. Клинически отсутствие семявыносящих протоков часто пропускается, поэтому необходимо тщательно обследовать всех пациентов с азооспермией для исключения ВДОСП, особенно при объеме эякулята <1,5 мл и pH <7 [1614-1616]. Больным с ВДОСП показана аспирация сперматозоидов из яичка (TESA), микрохирургическая аспирация сперматозоидов из придатка (MESA) или TESE с ИКСИ, вне зависимости от наличия муковисцидоза. При этом по сравнению с больными с муковисцидозом у пациентов с ВДОСП, но без муковисцидоза выше качество сперматозоидов, их легче выделить и лучше результаты ИКСИ [1612].

Самые частые мутации включают F508, R117H и W1282X, но их встречаемость и наличие других мутаций во многом зависят от этнической принадлежности [1617, 1618]. Учитывая функциональную значимость последовательности ДНК (5-я аллель) в некодирующей области гена CFTR [1619], считается, что каждому пациенту с ВДОСП необходимо проводить анализ «мягкой» мутации, а не полиморфизма гена CFTR. У мужчин с ВДОСП часто имеются клинические проявления муковисцидоза легкой степени (например, наличие в анамнезе легочных инфекций). В случае выявления у мужчины ВДОСП важно проверить его и его партнершу на наличие мутаций CFTR. Если женщина будет носителем мутации гена CFTR, пара должна очень тщательно взвесить необходимость использования эякулята мужа для ИКСИ, поскольку шанс рождения ребенка с муковисцидозом или ВДОСП может достигать 50% в зависимости от типа мутации у родителей. Если у партнерши не выявлены основные мутации, шанс наличия у нее неизвестной ранее мутации составляет около 0,4% [1620].

##### 11.3.5.2.1. одно- или двустороннее отсутствие или патология семявыносящего протока и аномалии почек

Одностороннее отсутствие семявыносящего протока обычно сочетается с аплазией ипсилатеральной почки, что, вероятно, имеет различные генетические причины [1621]. Мужчинам с односторонним отсутствием семявыносящего протока и нормальными почками рекомендуется скрининг на мутации гена CFTR. У пациентов с ВДОСП и мутацией гена CFTR крайне редко встречаются аномалии развития почек [1622]. При одно- и двустороннем отсутствии семявыносящих протоков показано УЗИ органов брюшной полости. Изменения могут варьировать от одностороннего отсутствия ипсилатеральной почки и семявыносящего протока до двусторонней аномалии со стороны сосудов и почек, включая тазовую дистопию почки [1623].

##### 11.3.5.3. Микроделеции Y-хромосомы: частичная и полная

Микроделеции Y-хромосомы носят название AZFa, AZFb и AZFc [1624]. Делеции, проявляющиеся клинически, захватывают частично или в большинстве случаев полностью один или несколько субрегионов AZF. Именно они чаще всего являются молекулярно-генетической основой тяжелой олигозооспермии и азооспермии [1625]. В каждом регионе AZF выявлены разные гены-кандидаты [1626].

##### 11.3.5.3.1. клинические проявления микроделеций Y-хромосомы

Клиническую значимость Yq-делеций можно суммировать следующим образом:

- они не встречаются у мужчин с нормоспермией, поэтому очевидно их негативное влияние на сперматогенез [1627];

- делеции Y-хромосомы чаще выявляются у мужчин с азооспермией (8-12%), чем олигозооспермией (3-7%) [1628, 1629];

- делеции крайне редко обнаруживаются у мужчин с концентрацией сперматозоидов >5 млн/мл (около 0,7%) [1630];

- делеции чаще всего возникают в субрегионе AZFc (приблизительно 65-70%), далее - в субрегионах AZFb и AZFb+c или AZFa+b+c (25-30%), а в субрегионе AZFa встречаются значительно реже (5%) [1631];

- полная делеция субрегионов AZFa и AZFb связана с тяжелым тестикулярным фенотипом (Сертоли-клеточным синдромом) и блоком сперматогенеза соответственно. Полная делеция, которая включает регионы AZFa и AZFb, является плохим прогностическим признаком, и в таких случаях нельзя выделить сперматозоиды, поэтому не рекомендуется проводить TESE [1632, 1633];

- полная делеция субрегиона AZFc сопровождается различными изменениями, от азооспермии до олигозооспермии. У 50-75% мужчин с микроделецией AZFc можно выделить сперматозоиды [1632-1634];

- необходимо информировать пациентов с микроделецией AZFc и олигозооспермией или при выделении сперматозоидов с помощью TESE, что делеция будет передаваться сыновьям;

- классическая (полная) делеция AZF не связана с повышенным риском крипторхизма или рака яичка [1630, 1635].

Специфичность и вышеприведенные генотипические/фенотипические корреляции дают основания для проведения анализа делеций Y-хромосомы в диагностических и прогностических целях при выделении тестикулярных сперматозоидов [1635].

##### 11.3.5.3.1.1. Выявление микроделеций в Y-хромосоме

Классические показания для скрининга AZF-делеций основаны на количестве сперматозоидов и включают в себя азооспермию и тяжелую олигозооспермию (<5 млн сперматозоидов/мл). По данным метаанализа, в котором оценивали распространенность микроделеций Y-хромосомы у мужчин с олигозооспермией в 37 европейских и североамериканских исследованиях (n = 12 492), большинство микроделеций выявляется при концентрации сперматозоидов <1 млн/мл. При концентрации сперматозоидов >1 млн/мл частота мутаций составляет <1% [1630]. Хотя нельзя определить абсолютный порог для клинического анализа, тестирование можно предлагать при концентрации сперматозоидов <5 млн/мл, и его выполнение обязательно при показателе <1 млн/мл.

Благодаря клиническим рекомендациям Европейской ассоциации андрологов (ЕАА) и программе внешнего контроля за качеством EAA/EMNQ (Европейской молекулярной генетической сети по качеству) (http://www.emqn.org/emqn/), анализ Y-хромосомы в различных генетических лабораториях становится все более достоверным. Клинические рекомендации ЕАА устанавливают праймеры, которые позволяют выявить >95% клинически значимых делеций [1636].

##### 11.3.6. Методы визуализации при мужском бесплодии

В дополнение к физикальному исследованию УЗИ органов мошонки позволяет определить: i) объем яичка; ii) анатомию и ультразвуковую структуру яичка для выявления признаков дисгенезии, часто связанной с нарушениями сперматогенеза (неоднородность архитектоники яичка и наличие микрокальцинатов), и опухоли яичка; iii) непрямые признаки обструкции (расширение сети яичка, увеличение придатка яичка с кистозными изменениями или отсутствие семявыносящего протока) [1549]. В клинической практике для достоверного определения объема яичка используют орхидометр Прадера с хорошей корреляцией с результатами УЗИ; данный метод легче выполнить, и он экономически целесообразен [1548]. При этом УЗИ органов мошонки играет важную роль в измерении объема яичка, если орхидометр Прадера неинформативен (крупное гидроцеле, паховый крипторхизм, увеличение/фиброз придатка, утолщение кожи мошонки, небольшой объем яичка, если оно меньше по размеру, чем придаток) [1548, 1549]. Ультразвуковая картина неоднородной структуры яичка [1637, 1638] наблюдается, как правило, при старении, хотя она также описана при атрофии и фиброзе яичка [1549]. В настоящее время не рекомендуется проводить диагностическую биопсию при выявлении неоднородной структуры яичка [1637, 1638].

##### 11.3.6.1. УЗИ органов мошонки

УЗИ органов мошонки широко применяется в рутинной клинической практике у пациентов с олигозооспермией или азооспермией, поскольку бесплодие является дополнительным фактором риска рака яичка [1639, 1640]. Метод позволяет диагностировать различные заболевания, включая ОА (раздел 11.4), опухоли яичка и варикоцеле.

##### 11.3.6.1.1. опухоли яичка

У пациентов с бесплодием в 3,3 раза выше вероятность рака яичка. При раздельном анализе параметров эякулята олигозооспермия связана с более высоким риском по сравнению с контрольной группой фертильных мужчин (ОР 11,9) [1641]. Кроме того, по данным систематического обзора, у мужчин с бесплодием и микрокальцинатами яичка риск развития рака возрастает примерно в 18 раз [1642]. Необходимость рутинного выполнения УЗИ для скрининга мужчин с бесплодием с целью выявления рака яичка остается противоречивой [1639, 1640].

По ультразвуковым критериям (размер, кровоснабжение и эхогенность) трудно провести дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных образований.

В настоящее время не определен дихотомический порог размера образования, который позволяет дифференцировать доброкачественные образования от злокачественных. Рабочая группа ЕАУ по сексуальной функции и репродуктивному здоровью провела систематический обзор и метаанализ, чтобы определить, позволяют ли результаты УЗИ органов мошонки или МРТ прогнозировать доброкачественный или злокачественный характер образований неопределенного характера у мужчин преи постпубертатного возраста [1643]. Образования классифицировали согласно референтному методу (патоморфологическое исследование) или отсутствию рентгенологических признаков прогрессирования в течение 12 месяцев.

Всего найдено 32 исследования (1692 образования), из которых в 28 публикациях (1550 образований) описаны ультразвуковые характеристики, а в 4 - результаты МРТ (142 образования). В метаанализе ультразвуковых показателей в серошкальном режиме у пациентов постпубертатного возраста показано, что размер <0,5 см связан с более низким ОШ злокачественности по сравнению с образованиями размером >0,5 см (р < 0,001). Кроме того, описано более низкое ОШ при сравнении образований размером 0,6-1,0 см и >1,5 см (р = 0,04). При этом не выявлено различий между опухолями размером 0,6-1,0 см и 1,1-1,5 см. Другие ультразвуковые характеристики образований у мужчин постпубертатного возраста, связанные с более низким ОШ злокачественного характера, включают неоднородный характер по сравнению с однородным (р = 0,04), гиперэхогенную структуру по сравнению с гипоэхогенную (р <0,01), нормальное акустическое усиление по сравнению с повышенным (p <0,01), и кровоснабжением по периферическому типу по сравнению с центральным (р <0,01). При этом опубликовано недостаточно данных по УЗИ и МРТ органов мошонки у мужчин препубертатного возраста и МРТ у лиц постпубертатного возраста [1643].

Небольшие гипоэхогенные/гиперэхогенные очаги могут представлять собой интратестикулярные кисты, очаговую гиперплазию клеток Лейдига, фиброз и очаговую неоднородность паренхимы после ранее перенесенных патологических процессов. В таких случаях показан тщательный ультразвуковой мониторинг, особенно при наличии дополнительных факторов злокачественных опухолей (бесплодие, двусторонние микрокальцинаты яичка, крипторхизм в анамнезе, атрофия яичка, неоднородная паренхима, опухоли яичка в анамнезе, опухоль второго яичка в анамнезе) [1549].

В случае роста образования и/или наличия дополнительных факторов риска можно рассматривать биопсию яичка/Оперативное лечение, хотя в литературе не представлено убедительных данных по такой стратегии. Из 145 пациентов с азооспермией на УЗИ перед биопсией яичка очаговые изменения выявлены у 49 (34%), гипоэхогенные образования - у 20 (14%), гиперэхогенные - у 10 (7%), а неоднородная паренхима яичка - у 19 больных (13%). У 11 из 18 пациентов диагностированы образования яичка размером до 5 мм, и во всех случаях они имели доброкачественный характер. У всех больных с гиперэхогенными образованиями или неоднородной паренхимой на УЗИ, которым проводилось гистологическое исследование, выявлены доброкачественные опухоли. Авторы пришли к выводу, что пациентам с тяжелым бесплодием и нормальным уровнем опухолевых маркеров, у которых случайно обнаруживаются образования яичка размером до 5 мм, можно проводить ультразвуковое наблюдение, а биопсия показана при росте образования или исходном размере более 5 мм [1644].

По данным других исследований, у мужчин с гиперэхогенными образованиями, отсутствием кровотока на УЗИ в режиме цветного Доплера и нормальном уровне опухолевых маркеров низкая вероятность рака яичка, поэтому в качестве альтернативы радикальной орхидэктомии можно проводить регулярное обследование. Напротив, гипоэхогенные и сосудистые образования чаще имеют злокачественный характер [1645-1649]. Следует отметить, что по УЗИ нельзя определить природу большинства образований (имеют неопределенный характер) и гистологическое исследование остается единственным достоверным методом. В таких случаях необходимо обсуждать тактику с многопрофильной командой и рассматривать инвазивные методы диагностики.

Роль биопсии под контролем УЗИ с исследованием замороженных срезов у пациентов с образованиями неопределенного характера остается противоречивой, хотя ряд авторов указывают на ее эффективность для интраоперационной диагностики рака яичка [1650]. Хотя после обсуждения пациента с многопрофильной командой может быть предложена радикальная орхидэктомия «по умолчанию», биопсия под контролем УЗИ с интраоперационным исследованием замороженных срезов остается допустимой альтернативой, позволяющей избавить от необходимости удалять яичко у пациентов, обратившихся по поводу бесплодия. Больным с выраженными изменениями эякулята (например, азооспермией) во время диагностической биопсии можно выполнить микро-TESE.

##### 11.3.6.1.2. Варикоцеле

В настоящее время тактика лечения варикоцеле по-прежнему основана на физикальном исследовании. УЗИ органов мошонки в режиме Доплера позволяет оценить венозный рефлюкс и диаметр вен, если варикоцеле достоверно не определяется при пальпации, и/или выявить рецидив/сохранение рефлюкса после операции [1549]. Кроме того, при определении тактики лечения можно использовать объективные данные о наличии рефлюкса и диаметре вен (см. раздел 11.4.3.1 и 11.4.3.2).

##### 11.3.6.1.3. другие патологии

УЗИ органов мошонки позволяет выявить патологию проксимальных отделов семявыносящего протока на фоне обструкции. У пациентов с ВДОСП на УЗИ можно определить изменения придатка яичка. Описано три варианта изменений в данной группе больных: эктазия семенных канальцев (вид «медовых сот»), сетчатая картина и полное или частичное отсутствие придатка [1651, 1652].

##### 11.3.6.2. Трансректальное ультразвуковое исследование

При подозрении на обструкцию у пациентов с низким объемом эякулята, кислым pH и тяжелой олигозооспермией или азооспермией УЗИ органов мошонки и ТРУЗИ позволяют выявить ВДОСП, наличие или отсутствие придатка и/или семенных пузырьков (аномалии/агенезию). Кроме того, ТРУЗИ играет важную роль в диагностике ОА, вторичной к ВДОСП или аномалиям, связанным с обструкцией семявыбрасывающих протоков, например кист придатков яичка, дилатации или гипоплазии/атрофии семенных пузырьков. В таких случаях следует исключать ретроградную эякуляцию [1549, 1653].

##### 11.3.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике мужского бесплодия

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Спермограмма не позволяет дифференцировать фертильных мужчин от мужчин с бесплодием | 2a
Диагноз мужского бесплодия связан с повышенным риском сопутствующих заболеваний и летального исхода | 2a
Обследование пациента с бесплодием должно включать сбор медицинского, репродуктивного и семейного анамнеза, оценку образа жизни и поведенческих факторов риска, физикальное исследование, спермограмму и определение уровня гормонов | 2a
В зависимости от клинических проявлений и показателей эякулята может потребоваться генетический анализ и инструментальные методы исследования | 2a
Объем яичка можно измерить с помощью орхидометра Прадера или на УЗИ органов мошонки | 2a
В последней версии рекомендаций ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека описаны нормативные параметры эякулята. Патологией считается наличие показателей ниже 5-го процентиля референтной популяции из 3500 мужчин, у партнерш которых наступила беременность естественным путем в течение 12 месяцев | 3
Окислительный стресс оказывает негативное влияние на качество эякулята, однако в настоящее время отсутствуют валидированные анализы для определения АФК и окислительного стресса в рутинной клинической практике | 2b
Высокий индекс ФДС связан со снижением показателей наступления беременности естественным путем или при ВМИ, а также с плохим прогнозом для ВРТ, привычным невынашиванием и идиопатическим бесплодием | 2a
В крупных РКИ не подтверждены преимущества использования тестикулярных сперматозоидов для ИКСИ у пациентов с высоким индексом ФДС в эякулированных сперматозоидах | 3
Для диагностики тестикулярной недостаточности и определения типа гипогонадизма необходимо определить уровень гонадотропинов и общего тестостерона | 2a
Уровень ФСГ отрицательно связан с количеством сперматозоидов | 2a
У мужчин с тяжелой олигозооспермией (концентрация сперматозоидов <5 млн/мл) или азооспермией часто обнаруживаются хромосомные аномалии | 2a
Синдром Клайнфельтера связан с НОА, гипогонадизмом и проблемами со здоровьем в целом, включая метаболические, сердечно-сосудистые и онкологические заболевания | 2a
Мутации гена CFTR могут быть связаны с ВДОСП и ОА | 2a
У пациентов с односторонним и двусторонним отсутствием семявыносящих протоков и мутациями гена CFTR редко встречаются аномалии почки | 2a
Микроделеции Y-хромосомы чаще всего встречаются при азооспермии, реже - при олигозооспермии, но крайне редко при концентрации сперматозоидов >5 млн/мл | 2a
Полные делеции регионов AZFa и AZFb являются плохими прогностическими признаками для хирургического выделения сперматозоидов | 2a
У 50-75% пациентов с микроделецией AZFc можно выделить сперматозоиды из яичек. | 2a
Микроделеции AZV передаются по мужской линии | 2a
Выявленные при обследовании генетические аномалии могут влиять на психологические состояние и в целом здоровье пары и детей | 2a
УЗИ органов мошонки проводится для определения объема и анатомии яичек, включая оценку признаков обструкции и дисгенезии | 2a
У пациентов с бесплодием выше риск рака яичка по сравнению с фертильными мужчинами | 2a
Важным подходом для мужчин с бесплодием с выявленным на УЗИ неопределенным образованием яичка является обсуждение в рамках многопрофильной команды с анализом размера, эхогенности, характера кровотока и анамнез (крипторхизм, герминогенные опухоли яичка [ГОЯ]) | 2a
На УЗИ органов мошонки можно оценить венозный рефлюкс и диаметр семенной вены, особенно, если имеются сомнения при пальпации или необходимо исключить рецидив/персистенцию варикоцеле после операции | 2a
При отсутствии ВДОСП у пациентов с низким объемом эякулята, кислым pH и тяжелой олигозооспермией или азооспермией необходимо выполнить ТРУЗИ для диагностики полной или частичной обструкции семявыбрасывающих протоков | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При диагностике и лечении мужчин с бесплодием необходимо оценивать фертильность партнерши, включая овариальный резерв, поскольку это может повлиять на время и тактику лечения (например, ВРТ или хирургическое вмешательство) | Сильная
Всем мужчинам из бесплодных пар необходимо проводить андрологическое обследование, особенно если имеются отклонения в анализах эякулята | Сильная
Обязательные компоненты обследования мужчин с бесплодием включают сбор анамнеза, физикальное исследование и спермограмму | Сильная
Мужчин с бесплодием или патоспермией необходимо информировать о сопутствующих проблемах со здоровьем | Слабая
Объем яичка можно определить с помощью орхидометра Прадера или УЗИ | Слабая
Анализ эякулята должен проводиться согласно последним рекомендациям ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека (6-е издание). При изменениях в спермограмме необходимо повторить ее как минимум один раз | Сильная
При диагностике и лечении мужчин из бесплодной пары не показан анализ на АФК на рутинной основе | Слабая
Анализ ФДС показан при обследовании пар с привычным невынашиванием при естественном зачатии и использовании ВРТ или пациентов с необъяснимым бесплодием | Сильная
У пациентов с высоким индексом ФДС в эякулированных сперматозоидах в качестве экспериментального подхода можно использовать тестикулярные сперматозоиды | Слабая
При наличии олигозооспермии и азооспермии показано гормональное обследование, включая уровень ФСГ и ЛГ | Слабая
Всем мужчинам с азооспермией и олигозооспермией (<5 млн сперматозоидов/ мл) показан стандартный анализ кариотипа и генетическое консультирование в диагностических целях | Сильная
Пациентам с синдромом Клайнфельтера показано длительное эндокринологическое наблюдение и с возрастом может потребоваться ЗГТ | Сильная
Пациентам с концентрацией сперматозоидов <5 млн/мл можно предлагать анализ на микроделеции Y-хромосомы, и его выполнение обязательно при концентрации <1 млн/мл | Сильная
Если мужчина с микроделециями Y-хромосомы и его партнерша хотят воспользоваться ИКСИ, их следует информировать о том, что микроделеции наследуются сыновьями, но не дочерями | Сильная
Пациентам с полной делецией регионов aZFa и aZFb не показано выделение сперматозоидов из яичка | Сильная
Если у мужчины выявлены структурные аномалии семявыносящего протока (двух- или одностороннее отсутствие семявыносящего протока), важно исключить наличие у него и партнерши мутации гена CFTR | Сильная
Генетическое консультирование является обязательным для пар, у которых при клиническом или генетическом обследовании выявлены генетические дефекты, и для пациентов, которые могут быть потенциальными носителями наследственных болезней | Сильная
Учитывая повышенный риск рака яичка, пациентам с бесплодием необходимо выполнять УЗИ органов мошонки | Слабая
Пациентов с бесплодием и образованиями яичка неопределенного характера, выявленными на УЗИ, необходимо обсуждать с многопрофильной командой в отношении инвазивных методов диагностики (биопсия яичка под контролем УЗИ с исследованием замороженных срезов или радикальная орхидэктомия, или наблюдение), особенно при наличии факторов риска злокачественной опухоли | Слабая
При подозрении на частичную или полную дистальную обструкцию показано ТРУЗИ | Сильная

#### 11.4. Отдельные состояния и клинически значимые заболевания

##### 11.4.1. Крипторхизм

Крипторхизм - наиболее частая врожденная аномалия развития половых органов у мужчин, которая обнаруживается примерно у 1% мальчиков в возрасте одного года, рожденных в срок [1654]. Приблизительно в 30% случаев яички не пальпируются и локализуются в брюшной полости. В настоящих рекомендациях описано лечение крипторхизма только у взрослых.

##### 11.4.1.1. Классификация

Классификация крипторхизма основана на длительности состояния и анатомическом положении яичка. Если неопущение яичка диагностируется при рождении, устанавливается врожденный крипторхизм, а при приобретенном крипторхизме яичко какое-то время находилось в мошонке. Крипторхизм разделяют на односторонний и двусторонний, а в зависимости от локализации яичка на паховый, абдоминальный или эктопический.

После лечения врожденного и приобретенного крипторхизма гормональный профиль, показатели эякулята и объем яичка не отличаются [1655, 1656]. У взрослых мужчин с врожденным двусторонним крипторхизмом объем яичек и гормональная функция ниже, чем у пациентов с односторонним крипторхизмом [1657].

##### 11.4.1.1.1. Этиология и патогенез

Считается, что крипторхизм входит в так называемый синдром дисгенезии яичек - нарушение развития гонад, которое возникает в результате действия факторов внешней среды и/или генетических отклонений на ранних сроках беременности, включая воздействие эндокринных разрушителей. Синдром дисгенезии гонад помимо крипторхизма включает в себя гипоспадию, снижение фертильности, повышенный риск развития злокачественных опухолей и дисфункцию клеток Лейдига/Сертоли [1658]. Крипторхизм также связан с курением матери во время беременности [1659] и преждевременными родами [1660].

##### 11.4.1.1.2. патофизиологические эффекты крипторхизма

##### 11.4.1.1.2.1. дегенеративные изменения герминогенных клеток

После первого года жизни в герминогенных клетках неопущенных яичек наступают дегенеративные изменения, степень которых зависит от уровня расположения яичек [1661]. В течение второго года жизни число герминогенных клеток снижается, поэтому для сохранения сперматогенеза и эндокринной функции, а также снижения риска развития опухоли рекомендуется проводить лечение в раннем возрасте [1662]. Оперативное лечение считается наиболее эффективным. В метаанализе показана низкая эффективность медикаментозной терапии ГНРГ и ХГЧ [1663, 1664]. Терапия ХГЧ может отрицательно влиять на последующий сперматогенез [1665]. Рабочая группа ЕАУ по детской урологии не рекомендует проводить на рутинной основе при двустороннем неопущении яичек [1666].

Появляются данные о том, что при одностороннем крипторхизме имеются структурные изменения в контралатеральном яичке, включая меньший объем, мягкую консистенцию и низкий уровень маркеров фертильности (отношение сперматогоний к канальцам, темные сперматогонии) [1655, 1657]. Следовательно, односторонний крипторхизм может негативно влиять на контралатеральное яичко и необходимо соответствующим образом консультировать пациентов и их родителей.

##### 11.4.1.1.2.2. Связь с фертильностью

У мужчин с крипторхизмом в анамнезе часто выявляются изменения эякулята [1668]. Раннее Оперативное лечение положительно сказывается на последующей фертильности [1669]. При одностороннем крипторхизме в анамнезе показатели отцовства практически сопоставимы с общей популяцией: 89,7 и 93,7% соответственно. У мужчин с двусторонним крипторхизмом в анамнезе частота олигозооспермии составляет 31%, а азооспермии - 42% [1670]. Кроме того, важно проводить скрининг пациентов на гипогонадизм, поскольку крипторхизм может иметь отдаленные последствия и обусловливать бесплодие и такие нарушения, как дефицит тестостерона и метаболический синдром [1671].

##### 11.4.1.1.2.3. герминогенные опухоли

Поскольку крипторхизм входит в синдром тестикулярной дисгенезии, он является фактором риска развития опухолей яичка и связан с микрокальцинатами в яичке и внутриканальцевой герминогенной неоплазией неклассифицированного типа (ВГННТ), ранее обозначавшейся как карцинома in situ. У 5-10% больных с опухолями яичка в анамнезе был крипторхизм [1672]. Риск развития ГОЯ в 3,6-7,4 раза выше, чем в общей популяции, и рак яичка развивается у 2-6% мужчин с крипторхизмом в анамнезе [1654]. Выполнение орхипексии до пубертатного возраста снижает риск возникновения опухолей яичка [1673], однако у мужчин, которым проводилась орхипексия в раннем возрасте, риск выше, чем у мужчин без крипторхизма [1674]. По этой причине необходимо информировать всех пациентов с крипторхизмом в анамнезе о повышенном риске рака яичка, и они должны регулярно проводить самообследование [1675].

##### 11.4.1.2. Лечение крипторхизма

##### 11.4.1.2.1. гормональная терапия

Терапия ХГЧ и ГнРГ не рекомендуется для лечения крипторхизма во взрослом возрасте.

###### 11.4.1.2.2. оперативное лечение

Подросткам с абдоминальной формой крипторхизма и нормальным вторым яичком рекомендуется выполнять орхэктомию, учитывая теоретический риск развития опухоли [1676]. Взрослым с пальпируемым неопущенным яичком и нормальной функцией контралатерального яичка (биохимический эугонадизм) показана орхэктомия в связи с повышенным риском ВГГНТ и рака яичка [1677], поскольку пациенты не могут проводить регулярное самообследование. Мужчинам с односторонним крипторхизмом и нарушением функции второго яичка (биохимический гипогонадизм и/или нарушения сперматогенеза, бесплодие) можно выполнить орхипексию, если она технически возможна, для сохранения фертильности и гормональной функции. Во время орхипексии, выполняемой во взрослом возрасте, рекомендуется проводить полифокальную биопсию яичка с целью исключения ВГГНТ как прогностического фактора развития ГОЯ (консенсус рабочей группы). Как отмечалось выше, после коррекции двустороннего крипторхизма даже во взрослом возрасте у мужчин с азооспермией могут появиться сперматозоиды. В этой группе пациентов следует рассматривать орхипексию, если она технически выполнима, как и при необходимости сохранения фертильности [1678]. Самым серьезным осложнением орхипексии является повреждение сосудов, кровоснабжающих яичко, которое в 1-2% случаев может привести к атрофии. При непальпируемом яичке и достаточной длине сосудистой ножки частота атрофии после перемещения яичка в мошонку составляет 12%. При выполнении этапной орхипексии частота послеоперационной атрофии яичка достигает 40% [1679]. При высоком риске ВГННТ (крипторхизм в анамнезе, объем яичка <12 см3, плохой сперматогенез) показана биопсия второго яичка во время орхэктомии, выполняемой по поводу ГОЯ [1680].

##### 11.4.1.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по крипторхизму

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Крипторхизм представляет собой мультифакторное заболевание, которое по своей этиологии может быть следствием воздействия генетических факторов и гормональных нарушений на ранних сроках беременности | 2a
Крипторхизм часто связан с дисгенезией гонад и представляет собой фактор риска бесплодия и развития ГОЯ, о чем необходимо информировать пациентов | 2b
Показатели наступления отцовства у пациентов с односторонним крипторхизмом практически сопоставимы с показателями у мужчин без крипторхизма | 1b
Двусторонний крипторхизм значительно снижает вероятность отцовства, о чем необходимо информировать пациентов | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Гормональное лечение крипторхизма у взрослых мужчин не показано | Сильная
Если орхипексия выполняется во взрослом возрасте, во время операции необходимо выполнить биопсию яичка с целью исключения ВГННТ | Сильная
Пациентам с односторонним крипторхизмом и нормальным уровнем гормонов/ сперматогенезом показана орхэктомия | Сильная
При одно- или двустороннем неопущении яичка и биохимических признаках гипогонадизма или нарушении сперматогенеза (бесплодии) можно предлагать одно- или двустороннюю орхипексию, если она технически выполнима | Слабая

##### 11.4.2. Герминогенные опухоли и мужское бесплодие

ГОЯ представляют собой самую частую злокачественную опухоль яичка у мужчин европеоидной расы в возрасте 15-40 лет и встречаются примерно у 1% субфертильных пациентов [1681]. Распространенность ГОЯ варьирует среди этнических групп и между разными странами. Самые высокие показатели описаны среди лиц европеоидной расы и составляют от 2 на 100 тыс. случаев (в Финляндии и странах Балтии) до 10 на 100 тыс. (в Дании и Норвегии). Семинома и несеминомные опухоли развиваются из ВГННТ, и при отсутствии лечения она может прогрессировать в инвазивный рак [1682-1684]. В странах Запада наблюдается снижение общего репродуктивного здоровья и рост заболеваемости ГОЯ [1685, 1686]. Почти во всех странах, где имеются онкологические реестры, отмечается увеличение заболеваемости опухолями яичка [1635, 1687]. Предполагается, что это связано с синдромом тестикулярной дисгенезии, при котором происходит нарушение развития яичка под влиянием факторов окружающей среды и/или генетических факторов. Эндокринные разрушители также могут приводить к сексуальной дисфункции [1688] и изменению параметров эякулята [1689]. Рак яичка может развиваться из предопухолевых гоноцитов или ВГННТ [1690]. Микрокальцинаты яичка, определяемые на УЗИ, связаны и с ГОЯ, и с ВГННТ [1642, 1691, 1692].

##### 11.4.2.1. Герминогенные опухоли яичка и репродуктивная функция

Криоконсервацию необходимо предлагать перед назначением гонадотоксичной терапии или аблативными операциями, которые могут влиять на сперматогенез или эякуляцию (химиотерапия, лучевая терапия, забрюшинная лимфодиссекция) [1693, 1694].

У мужчин с ГОЯ качество эякулята снижается еще до того, как диагностируется опухоль. Показатели азооспермии составляют 5-8% [1695], а олигозооспермии - 50% [1696]. Учитывая, что средняя десятилетняя выживаемость при раке яичка составляет 98% и это наиболее частая злокачественная опухоль у мужчин репродуктивного возраста, перед гонадотоксичной терапией необходимо консультировать пациентов по поводу сохранения фертильности [1696, 1697]. По этой причине рекомендуется выполнить спермограмму, и всем пациентам с азооспермией или тяжелой олигозооспермией следует предлагать криоконсервацию эякулированных сперматозоидов или хирургическое выделение сперматозоидов из яичка (например, TESE, микро-TESE). Учитывая, что у значительного числа мужчин с раком яичка на момент первичной диагностики уже имеются выраженные изменения в спермограмме (например, тяжелая олигозооспермия/азооспермия) [1695], рекомендуется выполнять криоконсервацию до орхидэктомии. Как указано выше, выполнение TESE перед гонадотоксической терапией/радикальной операцией дает возможность мужчинам с азооспермией или тяжелой олигозооспермией сохранить фертильность [1696]. Принципы онко-TESE не отличаются от выполнения процедуры по другим показаниям (например, при НОА) [1698, 1699]. Таких пациентов рекомендуется направлять к урологу, специализирующемуся на микрохирургии, с возможностью выполнения криоконсервации сперматозоидов.

По данным литературы, спермограмму и криоконсервацию сперматозоидов предлагают недостаточно часто, в результате чего при диагностике рака не выявляются пациенты с азооспермией или тяжелой олигозооспермией, которым можно помочь сохранить фертильность (например, выполнить онко-микро-TESE во время орхидэктомии). Существуют противоречивые данные о том, что выполнение криоконсервации перед орхидэктомией может привести к задержке последующего лечения и неблагоприятно влиять на выживаемость. В этой связи не следует откладывать орхидэктомию, если нет возможности сделать криоконсервацию или есть риск отсрочки лечения.

Поскольку химио- и лучевая терапия обладают тератогенным эффектом, необходимо использовать методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после его завершения [1700]. Оба метода оказывают влияние на фертильность. Лучевая терапия связана с низкими отдаленными показателями, а эффект химиотерапии зависит от кумулятивной дозы. Лечение ГОЯ может привести к дополнительным нарушениям качества эякулята [1701]. Риск анеуплоидии сперматозоидов остается высоким в течение как минимум двух лет после гонадотоксичной терапии [1702]. Химиотерапия также приводит к повреждению и увеличению индекса ФДС [1703]. Уровень анэуплоидии сперматозоидов обычно возвращается к исходному уровню через 18-24 месяца после лечения [1702], и в ряде исследований не выявлено повышения риска генетических нарушений у детей пациентов, переживших рак и получавших химиотерапию или лучевую терапию [1704].

В дополнение к нарушениям сперматогенеза у пациентов с ГОЯ отмечается дисфункция клеток Лейдига, причем и в контралатеральном яичке [1705]. В зависимости от исходного уровня тестостерона, ГСПГ, ЛГ и эстрадиола можно определить пациентов с риском развития гипогонадизма после завершения лечения и получить исходные показатели для последующей оценки эффективности ЗГТ. У переживших рак яичка пациентов выше риск гипогонадизма, поэтому им необходимо периодически определять уровень тестостерона [1706]. Риск развития гипогонадизма становится максимальным через 6-12 месяцев после лечения. Поскольку функция клеток Лейдига может улучшаться, рекомендуется отложить начало ЗГТ до тех пор, пока у пациента не появятся признаки гипогонадизма [1682]. У мужчин с ГОЯ повышен риск снижения либидо и развития ЭД [1707]. Кроме того, у пациентов, получавших лечение по поводу рака яичка, повышен риск ССЗ [1703]. В этой связи рекомендуется консультация многопрофильной команды и представляются эффективными программы наблюдения, включающие холистический взгляд на психологические, медицинские и социальные потребности пациента. У больных, которым требуется сохранение фертильности, необходимо взвешивать пользу от назначения ЗГТ по поводу симптомов тестикулярной дисфункции и риск ухудшения сперматогенеза. В таких случаях можно использовать СМЭР (кломифен) или аналоги гонадотропинов (например, ХГЧ), хотя их применение в данной группе остается нерецептурным.

##### 11.4.2.2. Микрокальцинаты яичка

При УЗИ микрокальцинаты в паренхиме яичка обнаруживаются у 0,6-9% мужчин [1708, 1709]. Хотя истинная распространенность микрокальцинатов в общей популяции неизвестна, считается, что они встречаются довольно редко. Ультразвуковые признаки микрокальцинатов яичка часто обнаруживаются у мужчин с ГОЯ, крипторхизмом, бесплодием, перекрутом и атрофией яичек, синдромом Клайнфельтера, гипогонадизмом, ложным мужским гермафродитизмом и варикоцеле [1659]. Микрокальцинаты чаще обнаруживаются при использовании высокочастотных ультразвуковых датчиков [1710]. Взаимосвязь микрокальцинатов яичка и мужского бесплодия неясна, но, возможно, она опосредована дисгенезией яичек, дегенерацией клеток, находящихся внутри закупоренных семенных канальцев, и безуспешным фагоцитозом детрита клетками Сертоли. В последующем на этой основе развиваются микрокальцинаты с гидроксиапатитом, которые повышают риск развития опухолей. Частота микрокальцинатов у мужчин с ГОЯ составляет 6-46% [1711-1713]. В систематическом обзоре и метаанализе исследований типа «случай -контроль» показано, что у мужчин с бесплодием наличие микрокальцинатов связано с 18-кратным повышением риска рака яичка (совокупное ОШ 18,11, 95% ДИ 8,09-40,55; p <0,0001) [1642].

Таким образом, микрокальцинаты следует рассматривать как предопухолевое изменение и информировать об этом пациентов. При биопсии яичка у мужчин с микрокальцинатами чаще обнаруживаются очаги ВГННТ, особенно в случае двустороннего поражения [1714]. Тем не менее микрокальцинаты обычно диагностируются у мужчин с доброкачественными заболеваниями яичка, и сами по себе они не являются злокачественными. Связь микрокальцинатов яичка и ГОЯ остается противоречивой, и главной задачей является отбор мужчин с риском ВГННТ и последующего развития ГОЯ. Для изучения взаимосвязи между микрокальцинатами и ВГННТ необходимо выполнить биопсию яичка у большой группы больных без признаков ГОЯ с или без факторов риска их развития. Однако врач и пациент должны быть уверены в том, что в большинстве случаев бессимптомных микрокальцинатов яичка рак яичка не разовьется [1692]. По данным литературы, только при выявлении микрокальцинатов на УЗИ и высоком риске ГОЯ показана биопсия яичка для исключения ВГННТ. Риск наличия или развития ВГННТ повышен у мужчин с бесплодием, атрофией яичек, крипторхизмом, ГОЯ в анамнезе и наличием микрокальцинатов в контралатеральном яичке, и им показана биопсия [1686, 1691]. Риск ВГННТ выше у пациентов с ГОЯ в анамнезе и микрокальцинатами контралатерального яичка и мужчин со сниженной фертильностью [1692], хотя лишь в отдельных исследованиях показано повышение риска ВГННТ при наличии микрокальцинатов и крипторхизма в анамнезе [1686, 1709, 1715]. Разработан полезный алгоритм [1686] для стратификации пациентов с высоким риском ВГННТ, которым показана биопсия яичка. Проводя биопсию в таком случае, необходимо объяснять пациенту все риски и осложнения данной стратегии.

Decastro и соавт. [1716] предположили, что рак яичка не развивается у большинства мужчин с микрокальцинатами яичка (98,4%) в течение 5 лет наблюдения. По этой причине углубленный скрининг принесет пользу только пациентам группы высокого риска. В этой связи целесообразно рекомендовать пациентам с микрокальцинатами яичка и факторами риска рака яичка проводить как минимум регулярное самообследование. Считается, что в таких случаях необходимо проходить ежегодное физикальное исследование у уролога и УЗИ, хотя трудно соблюдать такую схему наблюдения у молодых мужчин [1659]. Поскольку атрофия яичка и бесплодие связаны с раком яичка, ряд авторов рекомендуют выполнять биопсию или ультразвуковой мониторинг при выявлении микрокальцинатов [1686]. При этом большинству пациентов с азооспермией будет выполнена терапевтическая биопсия (выделение сперматозоидов), которая позволит установить гистологический диагноз; кроме того, отсутствуют данные о повышении риска рака яичка у пациентов с микрокальцинатами и атрофией яичка. У мужчин со случайно выявленными микрокальцинатами риск ВГННТ низкий, и целесообразно рекомендовать им периодически проводить самообследование яичек.

##### 11.4.2.3. Рекомендации по герминогенным опухолям яичка и микрокальцинатам яичка

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ГОЯ встречаются примерно у 1% мужчин с субфертильностью | 2b
При диагностике ГОЯ часто выявляются нарушения параметров эякулята | 2a
Анализ эякулята и криоконсервация сперматозоидов перед орхэктомией позволяют определить пациентов с ГОЯ и азооспермией, которым целесообразно одновременно выделить сперматозоиды (онко-TESE) | 2b
После лечения ГОЯ снижается качество эякулята, анэуплоидия сперматозоидов, увеличивается индекс ФДС, риск гипогонадизма, сексуальной дисфункции и сердечно-сосудистых заболеваний | 2a
Микрокальцинаты могут выявляться у пациентов с доброкачественной патологией яичек (крипторхизмом, бесплодием, перекрутом и атрофией, синдромом Клайнфельтера, гипогонадизмом, нарушением полового развития, варикоцеле) и (пред)опухолевыми состояниями (ВГННТ) или ГОЯ | 2a
Микрокальцинаты яичка связаны с повышенным риском рака яичка у мужчин с бесплодием | 1a
Факторы риска развития или наличия ВГННТ включают двусторонние микрокальцинаты яичка, бесплодие, атрофию яичка, крипторхизм, ГОЯ в анамнезе и микрокальцинаты контралатерального яичка | 2a
Поскольку у большинства мужчин с микрокальцинатами яичка не развиваются ГОЯ, при отсутствии дополнительных факторов риска не показан активный скрининг или биопсия яичка | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Очень важно обучить навыкам самообследования пациентов с микрокальцинатами яичка, даже при отсутствии факторов риска, поскольку это поможет раннему выявлению ГОЯ | Слабая
Мужчинам с изолированными микрокальцинатами яичка без сопутствующих факторов риска (бесплодие, крипторхизм, рак яичка, атрофия яичек) не показана биопсия, УЗИ органов мошонки в динамике, КТ малого таза и брюшной полости | Сильная
Биопсия яичка показана мужчинам с микрокальцинатами, которые входят в одну из групп высокого риска: нарушение сперматогенеза (бесплодие), двусторонние микрокальцинаты, атрофия яичек (объем < 12 см3), крипторхизм и ГОЯ в анамнезе | Слабая
При обнаружении или подозрении на опухолевые очаги при физикальном обследовании или УЗИ у пациентов с микрокальцинатами и сопутствующими поражениями следует выполнять ревизию пахового канала с биопсией яичка или предлагать орхидэктомию после обсуждения с многопрофильной командой | Сильная
У мужчин с ГОЯ повышен риск развития гипогонадизма, сексуальной дисфункции и сердечно-сосудистого риска. Необходимо проводить лечение в специализированной клинике с привлечением многопрофильной команды и оценкой отдаленных последствий | Слабая
Перед плановой орхидэктомией необходимо выполнять криоконсервацию, поскольку при раке яичка могут определяться выраженные изменения эякулята (включая азооспермию) | Слабая
Пациентам с раком яичка и азооспермией или выраженными нарушениями эякулята можно предлагать онко-TESE во время радикальной орхидэктомии | Слабая

##### 11.4.3. Варикоцеле

Варикоцеле - это распространенная патология, которая может быть связана со следующими андрологическими изменениями:

- субфертильность;

- нарушение роста и развития ипсилатерального яичка;

- симптомы: боль и дискомфорт;

- гипогонадизм.

##### 11.4.3.1. Классификация

В клинической практике используется следующая классификация варикоцеле [1522]:

- субклиническая форма: вены семенного канатика не пальпируются, нет видимых изменений мошонки в покое и при пробе Вальсальвы, но они выявляются специальными методами исследования (УЗИ в режиме Доплера);

- I степень: пальпируется только при пробе Вальсальвы;

- II степень: пальпируется в покое, нет видимого расширения вен семенного канатика;

- III степень: расширение вен определяется и визуально, и пальпаторно.

##### 11.4.3.2. Диагностика

Диагноз варикоцеле устанавливается при физикальном исследовании. УЗИ в режиме Доплера показано при неубедительных результатах физикального исследования или сохранении патоспермии после варикоцелэктомии с целью диагностики рецидива или персистенции варикоцеле [1522, 1717]. Максимальный размер вен более >3 мм в положении стоя и во время пробы Вальсальвы и рефлюкс в течение >2 секунд коррелируют с наличием клинически значимого варикоцеле [1718, 1719]. Для определения объема яичка можно использовать формулу Ламберта (V = L х W х H х 0,71), поскольку результат хорошо коррелирует с функцией яичка у пациентов с бесплодием и/или варикоцеле [2012]. Пациентам с изолированным правосторонним варикоцеле показано дообследование для исключения патологии и врожденных аномалий органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

##### 11.4.3.3. Основные положения

##### 11.4.3.3.1. Варикоцеле и бесплодие

Варикоцеле - это патология, которая определяется у 15% взрослых мужчин, 25% больных с патоспермией и 35-40% пациентов с бесплодием [1522, 1721-1723]. Распространенность варикоцеле у мужчин с первичным бесплодием составляет 35-44%, а со вторичным бесплодием - 45-81% [1522, 1722, 1723]. Увеличение степени варикоцеле и возраст связаны с ухудшением параметров эякулята [1722, 1724].

Точная связь между снижением мужской фертильности и варикоцеле не доказана. Повышение температуры мошонки, гипоксия и рефлюкс токсических метаболитов могут приводить к тестикулярной дисфункции и бесплодию в результате усиления окислительного стресса и повреждения ДНК [1723].

##### 11.4.3.3.2. Варикоцелэктомия

В течение нескольких десятилетий Оперативное лечение варикоцеле остается предметом дискуссии. В метаанализе рандомизированных и обсервационных исследований показано, что у мужчин с патоспермией после хирургической варикоцелэктомии улучшаются параметры эякулята, включая больных с НОА с гипосперматогенезом или блоком поздней фазы созревания (на уровне сперматид) при гистологическом исследовании [1721, 1725-1728]. В метаанализе показано улучшение параметров эякулята после хирургической варикоцелэктомии у пациентов с патоспермией [1729]. После варикоцелэктомии возможно восстановление повреждения ДНК и уменьшение окислительного стресса [1721, 1723]. Кроме того, у 48-90% пациентов после варикоцелэктомии проходит болевой синдром [1730]. В систематическом обзоре показано более выраженное улучшение у пациентов с варикоцеле высокой степени, что следует учитывать при консультировании [1731].

По данным РКИ, Оперативное лечение не увеличивает показатели наступления беременности при субклиническом варикоцеле [1732]. Кроме того, в РКИ, включавших мужчин с нормальными параметрами эякулята, не выявлено преимуществ оперативного лечения варикоцеле перед наблюдением. Эти результаты подтверждены в систематическом обзоре и метаанализе проспективных рандомизированных и нерандомизированных исследований [1733]. В исследовании, включавшем пациентов с патоспермией отмечалось улучшение показателей наступления беременности (ОР 1,29, 95% ДИ 1,00-1,65, p = 0,04) и общего количества сперматозоидов (среднее различие: 12,34 млн/мл, 95% ДИ 3,49-21,18, p = 0,006) в группе варикоцелэктомии. При этом оперативное лечение варикоцеле не влияло на прогрессивную подвижность и количество сперматозоидов с нормальной морфологией [1733]. Тем не менее, при сравнении показателей в группе варикоцелэктомии до и после лечения описано только изменение общего количества, прогрессивной подвижности и сперматозоидов с нормальной морфологией [1733]. В другом систематическом обзоре и метаанализе оценивали изменения стандартных показателей эякулята после варикоцелэктомии (n = 1426) по сравнению с отсутствием лечения (n = 996) [1734]. В группе операции описано улучшение показателей эякулята, включая концентрацию (стандартизированное среднее различие 1,73; 95% ДИ 1,12-2,34; p < 0,001), общее количество (стандартизированное среднее различие 1,89; 95% ДИ 0,563,22; p < 0,05), прогрессивную подвижность (стандартизированное среднее различие 3.30; 95% ДИ 2,16-4,43; p < 0,01), общую подвижность (стандартизированное среднее различие 0,88; 95% ДИ 0,031,73; p = 0,04) и нормальную морфологию сперматозоидов (стандартизированное среднее различие 1.67; 95% ДИ 0,87-2,47; p < 0,05) [1734].

В Кокрейновском обзоре 2012 г. авторы пришли к выводу о повышении частоты наступления беременности после варикоцелэктомии у мужчин с необъяснимым бесплодием [1735]. В другом Кокрейновском обзоре 2021 г., включавшем данные 5384 пациентов, показано, что лечение варикоцеле улучшает показатели наступления беременности по сравнению с отсроченным лечением или наблюдением (ОР 1,55, 95% ДИ 1,06-2,26) [1736]. В двух метаанализах РКИ, в которых сравнивали наблюдение у мужчин с клинически проявляющимся варикоцеле, олигозооспермией и необъяснимым бесплодием, отмечалась тенденция в пользу хирургического лечения с комбинированным ОШ 2,39-4,15 (95% ДИ 1,56-3,66) (95% ДИ 2,31-7,45) [1728, 1735]. Среднее время до улучшения параметров эякулята составляет около двух сперматогенных циклов [1737, 1738], а спонтанная беременность наступает в среднем через 6-12 месяцев после варикоцелэктомии [1739, 1740]. В метаанализе показано, что варикоцелэктомия улучшает результаты ВРТ у мужчин с олигозооспермией с ОШ 1,69 (95% ДИ 0,95-3,02) [1741].

##### 11.4.3.3.3. профилактическая варикоцелэктомия

У подростков с варикоцеле имеется значительный риск избыточного лечения, поскольку в большинстве случаев у них не возникает проблем с фертильностью [1742]. Профилактическая варикоцелэктомия рекомендуется только при подтверждении замедления роста яичка при клиническом наблюдении или УЗИ в режиме Доплера и/или нарушении параметров эякулята [1743, 1744].

Варикоцелэктомия и НОА

В ряде исследований показано, что у пациентов с азооспермией после варикоцелэктомии могут появляться сперматозоиды. По данным одного из этих исследований, микрохирургическая варикоцелэктомия у мужчин с НОА способствует появлению сперматозоидов и повышению вероятности зачатия естественным путем или с использованием ВРТ [1745]. Эти данные подтверждены в метаанализе; 468 больным с НОА и варикоцеле была выполнена варикоцелэктомия или чрескожная эмболизация. У пациентов после варикоцелэктомии показатели выделения сперматозоидов были выше, чем в группе наблюдения (ОШ 2,65; 95% ДИ 1,69-4,14; p < 0,001). В 43,9% случаев (диапазон 20,8-55,0%) после операции в эякуляте определялись сперматозоиды. Данные результаты свидетельствуют об улучшении показателей выделения сперматозоидов у мужчин с НОА и клинически проявляющимся варикоцеле, а также о том, что в 44% случаев можно получить сперматозоиды естественным путем. Учитывая низкое качество данных, необходимо тщательно обсуждать с пациентами с НОА и клинически проявляющимся варикоцеле риски и пользу хирургического лечения перед планированием варикоцелэктомии [1726]. При интерпретации опубликованных исследований необходимо принимать во внимание современное понимание генетических аномалий у мужчин с НОА.

Варикоцелэктомия и гипогонадизм

По данным различных исследований, варикоцелэктомия показана пациентам с клинически проявляющимся варикоцеле и гипогонадизмом. Опубликованы результаты метаанализа (n = 712), в котором оценивали эффективность хирургического лечения путем сравнения уровня тестостерона до и после операции. В комбинированном анализе 7 исследований показано, что средний уровень тестостерона увеличился на 34,3 нг/дл (95% ДИ 22,57-46,04, p < 0,00001, I2 = 0,0%). При сравнении операции и наблюдения выявлено, что у пациентов с гипогонадизмом средний уровень тестостерона увеличился на 105,65 нг/дл (95% ДИ 77,99-133,32), с преимуществом варикоцелэктомии [1746]. К этим результатам необходимо относиться с осторожностью, и для определения рисков и преимуществ хирургического лечения перед ЗГТ в данных условиях следует провести анализ экономической целесообразности. Хотя варикоцелэктомия может быть показана пациентам с гипогонадизмом и клинически проявляющимся варикоцеле, их следует информировать о том, что эффективность хирургического лечения не была изучена в проспективных РКИ.

##### 11.4.3.3.4. Варикоцелэктомия для вспомогательных репродуктивных технологий и при повышении индекса фрагментации днк сперматозоидов

Варикоцелэктомия позволяет улучшить целостность ДНК [1742, 1747]. В систематическом обзоре и метаанализе (1070 мужчин с бесплодием и варикоцеле) показано, что варикоцелэктомия позволяет снизить показатели ФДС (взвешенное среднее различие 7,23%; 95% ДИ: 8,86-5,59) [1748]. Улучшение целостности ДНК не зависело от метода оценки (SCSA, TUNEL и SCD) и техники операции. Установленное взвешенное среднее различие было более выраженным у пациентов с исходным показателем ФДС >20%, чем ФДС <20%, что свидетельствует о более высокой эффективности варикоцелэктомии при высокой ФДС [1748]. Выраженность размера эффекта увеличивается в зависимости от исходного уровня ФДС (коэффициент: 0,23; 95% ДИ: 0,07-0,39).

Появляются данные о том, что после хирургического лечения варикоцеле уменьшается ФДС и улучшаются результаты ВРТ [1741, 1742]. В этой связи показания к операции могут быть расширены с включением пациентов с повышенной ФДС. При неэффективности ВРТ (неудача имплантации, эмбриогенеза или привычное невынашивание) и повышенной ФДС можно предлагать оперативное лечение варикоцеле после тщательного консультирования [1749] и исключения других причин повреждения ДНК [1742, 1750]. Дилемма состоит в том, показано ли лечение пациентам с повышенной ФДС и нормальными показателями эякулята. Решение об операции должно приниматься в рамках открытой дискуссии с бесплодной парой, с учетом овариального резерва партнерши, хирургических рисков и возможных задержек в ВРТ, связанных с оперативным лечением.

В метаанализ четырех ретроспективных исследований, проведенный Estevez и соавт., включены пациенты с бесплодием (без азооспермии) и клинически проявляющимся варикоцеле, которым проводилось ИКСИ (870 циклов; 438 после варикоцелэктомии, 432 в контрольной группе). В группе варикоцелэктомии была выше частота наступления клинической беременности (ОШ 1,59, 95% ДИ 1,19-2,12, I2 = 25%) и рождения живых детей (ОШ 2,17, 95% ДИ 1,55-3,06, I2 = 0%) [1726]. В другом исследовании оценивали влияние варикоцелэктомии на беременность и частоту рождения живых детей в бесплодных парах в рамках ВРТ при наличии у мужчин олиго- или азооспермии и варикоцеле [1727]. В метаанализе (n = 1241) показано, что варикоцелэктомия повышает частоту рождения живых детей в группе мужчин с олигозооспермией (ОШ 1,699) и олиго- и азооспермией (ОШ 1,761). В группе азооспермии и олиго-/азооспермии была выше частота наступления беременности (ОШ 2,336 и 1,760 соответственно). Кроме того, варикоцелэктомия увеличивает показатели рождения живых детей после ВМИ (ОШ 8,360).

##### 11.4.3.4. Лечение

Существует несколько вариантов лечения варикоцеле (табл. 38).

Влияние на показатели наступления беременности и спермограмму

По современным данным, из всех вариантов варикоцелэктомии самым эффективным является микрохирургический доступ [1742, 1751]. По данным Кокрейновского обзора, микрохирургическая подпаховая варикоцелэктомия вероятно несколько сильнее повышает показатели наступления беременности по сравнению с другими методами (ОР 1,18, 95% ДИ 1,02-1,36) [1736]. В анализе подгрупп систематического обзора проспективных рандомизированных и нерандомизированных исследований показано, что варикоцелэктомия (включая все возможные варианты) позволяет улучшить показатели наступления беременности и концентрацию сперматозоидов по сравнению с контрольной группой, в отличие от эндоваскулярных методов [1733]. При этом в последнем Кокрейновском обзоре авторы получили противоречивые результаты по влиянию хирургических методов на показатели наступления беременности и рецидив варикоцеле по сравнению с эндоваскулярными методиками [1736]. К сожалению, не проводилось крупных проспективных РКИ, в которых бы сравнивалась эффективность различных операций.

Осложнения

Однако по данным серий наблюдений, микрохирургический доступ связан с более низкой частотой осложнений и рецидивов, чем другие методы [1736, 1752, 1753]. Данная операция требует опыта проведения микрохирургических вмешательств. Другие методы лечения также выглядят приемлемыми, хотя после них чаще развиваются рецидив и гидроцеле [1753].

Рентгенохирургические операции (склеротерапия и эмболизация) являются малоинвазивными и широкодоступными методами лечения, несмотря на более высокие показатели рецидива по сравнению с микрохирургической варикоцелэктомией (4-27%) [1754]. В метаанализе показана сопоставимая частота рецидива варикоцеле после оперативного лечения и склерозирования/эмболизации [1754]. По данным метаанализа 12 исследований, посвященных сравнению 738 пациентов в группе перевязки семенной вены и 647 в группе эмболизации, общая частота осложнений была эквивалентной (ОР 1,48; 95% ДИ 0,86-2,57, p = 0,16) [1754]. Частота гидроцеле была статистически значимо выше после варикоцелэктомии, а после эмболизации чаще развивался орхоэпидидимит [1754].

Робот-ассистированная варикоцелэктомия сопоставима по эффективности с микрохирургической, хотя для определения наиболее эффективного метода необходимо провести более крупные проспективные РКИ [1755-1757].

Таблица 38. Частота рецидивов и осложнений, связанных с лечением варикоцеле
Лечение | Ссылки | Частота рецидивов/ персистенции, % | Общие осложнения | Специфические осложнения
--- | --- | --- | --- | ---
Антеградная склеротерапия | [1757, 1758 | 5-9 | Гидроцеле (5,5%), гематома мошонки, инфекционные осложнения, боль в мошонке, атрофия яичка, эпидидимит | Техническая неудача (1-9%), эритема левой паховой области
Ретроградная склеротерапия | [1759, 1760] | 6-9,8 | Гидроцеле (3,3%), раневая инфекция, боль в мошонке | Техническая неудача (6-7,5%), нежелательные явления при введении контрастного вещества, боль в боку, персистирующий тромбофлебит, перфорация сосуда
Ретроградная эмболизация яичковой вены | [1759, 1761] | 3-11 | Гидроцеле (10%), раневая инфекция, боль в мошонке | Техническая неудача (7-27%), боль вследствие тромбофлебита, рентгенофлебографические осложнения (например, реакция на контрастное вещество), неправильная установка или миграция эмбола (например, в бедренную вену или правое предсердие), забрюшинное кровотечение, фиброз, обструкция мочеточника, перфорация вены
Открытые операции
Мошоночный доступ |  | - | Атрофия яичек, повреждение артерии с риском нарушения кровоснабжения и гангрены яичка, гематома, гидроцеле |
Паховый доступ | [1762, 1763] | 2,6-13 | Гидроцеле (7,3%), атрофия яичка, эпидидимоорхит, раневая инфекция | Послеоперационная боль из-за рассечения фасции наружной косой мышцы, повреждения бедреннополового нерва
Высокая перевязка яичковой вены | [1751, 1764] | 15-29 | Гидроцеле (5-10%), атрофия яичка, отек мошонки | Риск сохранения неперевязанных ветвей наружной яичковой вены
Микрохирургическая паховая или подпаховая перевязка яичковой вены | [1752, 1762, 1765, 1766] | 0,4 | Гидроцеле (0,44%), гематома мошонки |
Лапароскопическая перевязка яичковой вены | [1724, 1751, 1752, 1767, 1768] | 3-6 | Гидроцеле (7-43%), эпидидимит, раневая инфекция, атрофия яичка вследствие повреждения яичковой артерии, кровотечение | Риск пропуска ветвей наружной яичковой вены, повреждение тонкой кишки, сосудов, нервов; тромбоэмболия легочной артерии; пневмоскротум, перитонит; кровотечение; послеоперационная боль в правом плече (в связи с растяжением диафрагмы при наложении пневмоперитонеума)

##### 11.4.3.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по варикоцеле

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Варикоцеле у некоторых мужчин связано с прогрессирующим повреждением яичек и последующим снижением фертильности, начиная с подросткового возраста | 2a
Хотя лечение варикоцеле у подростков может быть эффективным, существует риск избыточного лечения: в большинстве случаев не наблюдается проблем с фертильностью | 3
Лечение варикоцеле показано мужчинам с клинически проявляющимся варикоцеле, патоспермией и необъяснимым бесплодием | 1a
Варикоцелэктомия повышает показатели наступления беременности и концентрацию сперматозоидов у мужчин с бесплодием и патоспермией, но улучшение подвижности и морфологии выражено в меньшей степени | 1a
Несмотря на отсутствие проспективных РКИ, по данным метаанализов, после варикоцелэктомии в эякуляте пациентов с НОА могут появляться сперматозоиды | 2
Микрохирургический паховый/подпаховый доступ имеет более низкую частоту рецидива и осложнений, чем остальные методы (операция забрюшинным и лапароскопическим доступом), хотя не проводилось РКИ | 2a
Варикоцеле связано с повышением ФДС, которая снижается после варикоцелэктомии | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Лечение варикоцеле показано подросткам с уменьшением объема яичка (разница в размере >2 см3 или 20%), которое подтверждено при двух последовательных измерениях с разницей в 6 месяцев | Слабая
Мужчинам с бесплодием и нормальными показателями эякулята или пациентам с субклинической формой варикоцеле оперативное лечение не показано | Сильная
Лечение варикоцеле при бесплодии показано при клинически проявляющемся варикоцеле, олигозооспермии и необъяснимом бесплодии, если у женщины хороший овариальный резерв для восстановления фертильности | Сильная
Варикоцелэктомия показана пациентам с повышенным уровнем ФДС и необъяснимым бесплодием, если ВРТ неэффективны, например при привычном невынашивании, патологии эмбриогенеза и неудаче имплантации | Слабая

##### 11.4.4. Инфекции мужских добавочных половых желез и бесплодие

##### 11.4.4.1. Введение

Инфекции мочеполовой системы у мужчин относятся к числу потенциально излечимых причин мужского бесплодия [1769-1771]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, к инфекциям мужских добавочных половых желез относят уретрит, простатит, орхит и эпидидимит [1769]. Влияние симптоматических или бессимптомных инфекций на качество эякулята противоречиво [1772]. Из-за низкого качества опубликованных данных в систематическом обзоре не выявлено убедительной связи между инфекциями, передаваемыми половым путем, включая Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis и вирусные инфекции, и бесплодием [1773].

##### 11.4.4.2. Диагностика

##### 11.4.4.2.1. Спермограмма

Спермограмма (см. раздел 11.3.2) помогает диагностировать простатит, а также дает информацию о качестве эякулята.

##### 11.4.4.2.2. Микробиологические данные

При исключении инфекций мочевыводящих путей (например, уретрита) наличие пероксидаз-положительных лейкоцитов в количестве >106 на 1 мл эякулята свидетельствует о воспалительном процессе. В таких случаях показан посев эякулята для выявления основных уропатогенов. Концентрация бактерий в количестве >103 КОЕ/мл рассматривается как значимая бактериоспермия [1774]. Материал необходимо доставлять в лабораторию в тот же день, поскольку время забора может влиять на частоту выявления бактерий и выделения различных штаммов [1775]. В настоящее время не создано идеального диагностического теста для C. trachomatis в эякуляте мужчин [1776], но самой высокой точностью обладает полимеразная цепная реакция [1777-1779].

Согласно классическим данным, U. urealyticum обладает патогенными свойствами только при высокой концентрации (>103 КОЕ/мл эякулята), выявляемой менее чем в 10% проанализированных образцов [1780]. Колонизация мочеиспускательного канала нормальной микрофлорой затрудняет диагностику микоплазменной инфекции при анализе эякулята [1781].

В метаанализе показано, что Ureaplasma parvum и Mycoplasma genitalium не связаны с мужским бесплодием, но имеется достоверная связь для Ureaplasma urealyticum (ОШ 3,03; 95% ДИ 1,02-8,99) и Mycoplasma hominis (ОШ 2,8; 95% ДИ 0,93-3,64) [1782]. По этой причине, лечение не всегда показано.

В общей популяции частота выявления вируса папилломы человека (ВПЧ) в эякуляте варьирует от 2 до 31%, и она выше у мужчин с необъяснимым бесплодием (10-35,7%) [1783, 1784]. В систематических обзорах описана связь между мужским бесплодием, неблагоприятными исходами беременности и выявлением ВПЧ [1785-1787]. Необходимо проспективно валидировать полученные данные, чтобы более точно определить клиническое значение ВПЧ в эякуляте. Кроме того, при наличии вируса простого герпеса (ВПГ) 2-го типа в эякуляте у пациентов с бесплодием качество эякулята хуже, чем у ВПГ-отрицательных мужчин с бесплодием [1772]. При этом непонятно, улучшает ли фертильность противовирусная терапия.

##### 11.4.4.2.3. Лейкоциты

Клиническое значение увеличения концентрации лейкоцитов в эякуляте противоречиво [1788]. Хотя лейкоспермия является признаком воспаления, она не всегда связана с бактериальной или вирусной инфекцией и поэтому не является достоверным показателем [1789]. В соответствии с классификацией ВОЗ, наличие >1 х 106 лейкоцитов/мл определяется как лейкоспермия. Только в двух исследованиях проводился анализ количества лейкоцитов в эякуляте при подтвержденном простатите [1790, 1791]. Выраженность лейкоспермии при простатите выше, чем при отсутствии воспаления (СХТБ, тип NIH IIIB). Лейкоспермию необходимо подтверждать с помощью пероксидазного теста. В настоящее время отсутствуют данные об улучшении показателей оплодотворения после устранения лейкоспермии у пациентов, у которых не выделено возбудителя [1792].

##### 11.4.4.2.4. качество эякулята

В систематическом обзоре, включавшем исследования типа «случай - контроль», показано отрицательное влияние хронического простатита на количество, подвижность и морфологию сперматозоидов [1793]. C. trachomatis и штаммы Ureaplasma могут приводить к снижению плотности, подвижности, нарушению морфологии сперматозоидов и ФДС. Результаты ретроспективных срезовых исследований свидетельствуют о том, что U. urealyticum является самым частым патогеном, выявляемым в эякуляте бессимптомных мужчин с бесплодием; в одно- (p < 0,001) и многофакторном анализе (p = 0,04) показано, что положительный посев эякулята связан со снижением концентрации сперматозоидов [1794]. ВПЧ также вызывает снижение плотности и подвижности сперматозоидов и повреждение ДНК [1783, 1784]. Штаммы Mycoplasma связаны со снижением подвижности сперматозоидов и появлением антиспермальных антител [1772].

##### 11.4.4.2.5. изменения в семенной плазме

Эластаза в семенной плазме является биохимическим индикатором активности полиморфноядерных лейкоцитов в эякуляте [1771, 1795, 1796]. В процесс воспаления вовлечены различные цитокины, которые могут влиять на функции сперматозоидов. В ряде исследований не обнаружили корреляции между уровнем интерлейкинов (ИЛ), лейкоцитов и функцией сперматозоидов [1797-1799]. Следует отметить, что ПЖ является основным местом выработки ИЛ-6 и ИЛ-8 в семенной плазме. Цитокины, особенно ИЛ-6, играют важную роль в процессах воспаления мужских половых желез [1800]. Увеличение уровня цитокинов напрямую не связано с количеством лейкоцитов в секрете ПЖ после массажа [1801].

##### 11.4.4.2.6. дисфункция секреции добавочных мужских половых желез

Секреторную функцию ПЖ оценивают путем измерения pH семенной плазмы, уровня лимонной кислоты или транспептидазы γ-глютамина. Хотя на концентрацию этих веществ в семенной плазме может влиять инфекция и воспаление, в настоящее время не рекомендуется их использовать в качестве диагностических маркеров инфекции добавочных мужских половых желез [1802].

##### 11.4.4.2.7. Свободные радикалы кислорода

У пациентов с бессимптомной инфекцией C. trachomatis и M. hominis повышен уровень АФК, и он может снижаться на фоне антибактериальной терапии. При этом у мужчин с бесплодием и бессимптомной инфекцией C. trachomatis и M. hominis может определяться низкий уровень АФК, что не позволяет сделать окончательные выводы [1803]. Повышение числа лейкоцитов может наблюдаться при хронических мочеполовых инфекциях [1804], однако их биологическое значение при простатите остается неясным [1771].

##### 11.4.4.2.8. Лечение

Только антибиотикотерапия позволяет устранить симптомы, обеспечить эрадикацию патогенных микроорганизмов и снизить уровень клеточных и гуморальных факторов воспаления в секрете добавочных мужских желез при хроническом простатите (ХБП, NIH II). Хотя антибиотики могут улучшить качество эякулята [1805], не доказано, что лечение хронического простатита/синдрома хронической тазовой боли увеличивает вероятность оплодотворения [1771, 1806].

Наличие бессимптомной C. trachomatis и M. hominis в эякуляте может коррелировать с нарушением качества эякулята, которое улучшается после антибактериальной терапии, однако для подтверждения этих данных требуются дальнейшие исследования [1803].

##### 11.4.4.3. Эпидидимит

Воспаление придатка яичка обычно проявляется односторонней болью и отеком, обычно с острым началом. Среди сексуально активных мужчин младше 35 лет эпидидимит чаще всего вызывается C. trachomatis или N. gonorrhoea [1807, 1808]. Эпидидимит, связанный с ИППП, обычно сочетается с уретритом. Кроме того, эпидидимит может быть связан с инфекцией мочевыводящих путей, что, как правило, наблюдается у мужчин старше 35 лет [1809].

##### 11.4.4.3.1. диагностика

##### 11.4.4.3.1.1. анализ эякулята

В спермограмме, которую необходимо интерпретировать согласно руководству ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека (6-е издание), могут определяться стойкие воспалительные изменения. В большинстве случаев наблюдается транзиторное снижение числа сперматозоидов и их подвижности [1807, 1810, 1811]. Посев эякулята позволяет выявить патогенные микроорганизмы. Наиболее серьезные последствия двустороннего эпидидимита включают обструкцию протока придатка, снижение числа сперматозоидов и азооспермию (см. раздел 11.3.2).

##### 11.4.4.3.1.2. Лечение

Лечение эпидидимита направлено:

- на эрадикацию возбудителя инфекции;

- устранение симптомов и признаков болезни;

- профилактику поражения яичек;

- профилактику передачи инфекции;

- снижение риска развития осложнений (например, бесплодия и хронической боли).

Если у пациента выявлен или подозревается эпидидимит, вызванный N. gonorrhoea или C. trachomatis, необходимо рекомендовать обследование и лечение полового партнера [1812].

##### 11.4.4.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по инфекциям мужских половых желез

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Связь инфекций мужских половых желез с бесплодием у мужчин не доказана | 3
Антибактериальная терапия часто приводит только к эрадикации микроорганизмов, не оказывая положительного влияния на воспалительный процесс. Она не способствует обратному развитию возможных функциональных и анатомических нарушений | 2а
Хотя антибактериальная терапия при инфекциях мужских половых желез может привести к улучшению качества эякулята, она не всегда увеличивает вероятность наступления беременности | 2а
К настоящему времени не получено убедительных данных о том, улучшают ли антибактериальные препараты и антиоксиданты фертильность у мужчин с бесплодием и лейкоспермией | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
На фоне лечения инфекций добавочных мужских половых желез качество эякулята может улучшиться, хотя это не всегда приводит к увеличению вероятности наступления беременности | Слабая
К настоящему времени не получено убедительных данных о том, улучшают ли антибактериальные препараты и антиоксиданты фертильность у мужчин с бесплодием и лейкоспермией | Слабая
При подозрении или подтверждении ИППП у пациента с инфекцией добавочных мужских половых желез рекомендуется проводить обследование и лечение полового партнера | Сильная

#### 11.5. Неинвазивное лечение мужского бесплодия

##### 11.5.1. Эмпирическое лечение

##### 11.5.1.1. Изменение образа жизни

Факторы окружающей среды и образа жизни могут вносить вклад в идиопатическое бесплодие, оказывая аддитивное действие при соответствующем генетическом фоне [81, 1640]. По этой причине изменение образа жизни может иметь положительное влияние на параметры эякулята, включая:

- Снижение веса: в исследованиях без контрольной группы показано улучшение параметров эякулята на фоне снижения веса [81, 1813, 1814]. При этом в РКИ получены более противоречивые данные. В частности, в метаанализе, включавшем 28 когортных исследований (n = 1022), не выявлено улучшения качества эякулята и функции сперматозоидов после бариатрических операций у мужчин с морбидным ожирением [1815]. Данные по ВРТ отсутствуют. Важно понимать, что снижение веса положительно влияет на вторичный гипогонадизм, связанный с ожирением, и может быть эффективно в парах, обращающихся по поводу бесплодия [1813, 1815].

- Физическая активность: в метаанализе показано, что физическая активность умеренной (20-40 метаболических единиц в неделю) или даже высокой интенсивности (40-80 метаболических единиц в неделю) положительно влияет на параметры эякулята [1816]. Кроме того, аналогично снижению веса, наблюдается улучшение гормонального профиля [1813].

- Курение: в крупном метаанализе, включавшем 20 исследований (n = 5865), убедительно показана отрицательная связь между курением и параметрами эякулята [1817].

- Употребление алкоголя: в крупном метаанализе, включавшем 15 срезовых исследований (n = 16 395), показано, что умеренное употребление алкоголя не ухудшает параметры эякулята, в отличие от чрезмерного, которое негативно сказывается на фертильности мужчин [1818]. Тяжелое хроническое злоупотребление этанолом (более двух напитков в сутки [1819]) приводит к снижению уровня тестостерона [1819].

##### 11.5.1.2. Терапия антиоксидантами

Окислительный стресс считается одним из наиболее важных факторов в патогенезе идиопатического бесплодия. АФК как конечный продукт окислительного стресса могут нарушать функцию сперматозоидов, воздействуя на нескольких уровнях, включая пероксидацию липидов плазматической мембраны, и влиять на их подвижность, акросомальную реакцию и созревание хроматина, приводя к повышению ФДС [1820]. Уровень АФК в семенной плазме отрицательно связан с результатами ВРТ [1821]. Тем не менее в литературе представлены противоречивые данные по роли антиоксидантной терапии у мужчин с бесплодием. Авторы Кокрейновского метаанализа, включавшего 34 РКИ (n = 2876 пар), в котором использовали различные антиоксиданты, пришли к выводу о положительном влиянии на показатели рождения живых детей и наступления беременности в парах с субфертильностью при использовании ВРТ [1822]. Аналогичные результаты получены в метаанализе, включавшем 61 исследование (6264 мужчины с бесплодием в возрасте от 18 до 65 лет) [1823]. В исследовании Males, Antioxidants, and Infertility (MOXI) показано, что антиоксиданты не улучшают показатели эякулята или целостность ДНК по сравнению с плацебо у пациентов с мужским фактором бесплодия. Кроме того, кумулятивная частота рождения живых детей не отличалась в группе антиоксидантов и плацебо при длительности терапии 6 месяцев (15 и 24%) [1824]. В заключение, нельзя дать убедительных рекомендаций по специфическим антиоксидантам и/или лечебным режимам для улучшения показателей эякулята и увеличения частоты наступления беременности [1823].

##### 11.5.1.3. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

СМЭР блокируют эстрогеновые рецепторы на уровне гипоталамуса, что приводит к стимуляции секреции ГнРГ и увеличению пульсового выброса гонадотропинов. Это способствует стимулированию сперматогенеза и является основанием для назначения СРЭМ пациентам с олигозооспермией [1825]. В метаанализе 11 РКИ показано, что СРЭМ повышают частоту наступления беременности, уровень гормонов и способствуют улучшению параметров [1826]. Аналогичные результаты получены в самом последнем обновлении метаанализа, включавшем 16 исследований [1825]. Тем не менее, в предыдущем систематическом обзоре не описано влияния СМЭР на частоту наступления беременности [1827]. Необходимо отметить низкое качество включенных исследований и тот факт, что лишь в части из них был плацебо-контроль. В заключение, несмотря на положительные результаты применения СРЭМ у мужчин с идиопатическим бесплодием, из-за низкого качества публикаций нельзя сделать окончательные выводы. Более того, в литературе могут недооцениваться осложнения терапии СРЭМ.

##### 11.5.1.4. Ингибиторы ароматазы

Ароматаза, фермент, входящий в состав цитохрома p450, присутствует в яичках, ПЖ, головном мозге, костях и жировой ткани у мужчин. Она превращает тестостерон и андростендион соответственно в эстрадиол и эстрон. Эстрадиол по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез гонадотропинов в гипоталамусе и гипофизе, тем самым угнетая сперматогенез. Ингибиторы ароматазы могут снижать выработку эстрогенов, обратимо блокируя изоферменты 2A6 и 2C19 комплекса ароматазы цитохрома p450, что приводит к более выраженному пульсовому выделению ГнРГ со стимуляцией гипофиза и повышением выработки ФСГ [1828-1831]. Ароматазная активность связана с мужским бесплодием, характеризующимся тестикулярной дисфункцией с низким уровнем тестостерона и/или отношением тестостерона к эстрадиолу. Ингибиторы ароматазы повышают выработку эндогенного тестостерона и улучшают сперматогенез у мужчин с бесплодием, хотя это применение нерецептурное [1832]. Стероидные (тестолактон) и нестероидные (анастрозол и летрозол) ингибиторы улучшают гормональный фон и параметры эякулята у пациентов с бесплодием и имеют приемлемый профиль безопасность, хотя необходимо провести проспективные РКИ, чтобы точнее оценить эффективность ингибиторов ароматазы в данной группе [1830, 1832].

##### 11.5.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по неинвазивному лечению мужского бесплодия

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У мужчин с бесплодием снижение качества эякулята связано с такими факторами образа жизни, как ожирение, низкая физическая активность, курение и высокое потребление алкоголя | 2a
Улучшению качества эякулята и вероятности наступления беременности при идиопатическом ОАТ-синдроме способствуют изменения образа жизни, включая снижение веса и употребления алкоголя, увеличение физической активности и отказ от курения | 2a
К настоящему времени не получено убедительных данных по эффективности антиоксидантов у пациентов с идиопатическим бесплодием, хотя они могут улучшать показатели эякулята | 1b
К настоящему времени не получено убедительных данных по эффективности СРЭМ у пациентов с идиопатическим бесплодием | 1b
К настоящему времени не получено убедительных данных по эффективности стероидных (тестолактон) или нестероидных (анастрозол и летрозол) ингибиторов ароматазы у пациентов с идиопатическим бесплодием | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Обсуждайте с мужчинами с бесплодием неблагоприятное влияние ожирения, низкой физической активности, курения и злоупотребления алкоголем на качество сперматозоидов и уровень тестостерона. Изменения образа жизни позволяют увеличить вероятность наступления беременности | Слабая
В настоящее время нельзя дать убедительных рекомендаций по назначению антиоксидантов, СМЭР или ингибиторов ароматазы пациентам с идиопатическим бесплодием | Слабая

##### 11.5.3. Гормональная терапия

##### 11.5.3.1. Гонадотропины

(в приложении 12 кратко обсуждается развитие гипогонадизма в препубертатном периоде).

Начало после пубертатного периода: для стимуляции сперматогенеза вначале проводится монотерапия ХГЧ. Дозы ХГЧ для подкожного введения ниже, чем у пациентов с дебютом в препубертатном периоде; предложена стартовая доза 250 МЕ два раза в неделю, а при достижении нормального уровня тестостерона дозу ХГЧ можно повысить до 2000 МЕ два раза в неделю, как при дебюте в препубертатном периоде. Если беременность не наступает, необходимо сдавать спермограмму каждые три месяца для оценки изменения показателей. При недостаточной стимуляции сперматогенеза следует добавить ФСГ (75 МЕ три раза в неделю, с увеличением до 150 МЕ три раза в неделю, если необходимо). Кроме того, можно с самого начала назначить комбинацию ФСГ и ХГЧ, которая более эффективна при вторичном гипогонадизме [121]. Высокоочищенный ФСГ, выделенный из мочи, сопоставим по эффективности с рекомбинантным ФСГ [121].

Большой исходный объем яичка является хорошим прогностическим фактором ответа на терапию гонадотропинами, однако проводимая ранее терапия тестостероном отрицательно влияет на эффективность гонадотропинов у пациентов с вторичным гипогонадизмом [1833]. При этом в метаанализе не подтверждено отрицательное влияние ЗГТ на фертильность в этой группе пациентов [121].

##### 11.5.3.1.1. Вторичный гипогонадизм, связанный с гиперпролактинемией

Лечение гиперпролактинемии, подавляющей синтез гонадотропинов и вызывающей субфертильность, вне зависимости от этиологии (включая аденому гипофиза) включает агонисты дофамина или отмену препарата, к ней приводящего. К агонистам дофамина относят бромокриптин, каберголин и хинаголид.

##### 11.5.3.2. Первичный гипогонадизм

В литературе не представлено убедительных данных по эффективности терапии гонадотропинами при классической тестикулярной недостаточности. Также отсутствуют данные по улучшению сперматогенеза у пациентов с первичным гипогонадизмом при использовании других гормональных препаратов (включая СРЭМ и ингибиторы ароматазы) [82, 1834].

##### 11.5.3.3. Идиопатическое мужское бесплодие

В ряде публикаций показано, что терапия ФСГ улучшает показатели эякулята у мужчин с идиопатической олигозооспермией и нормальным уровнем ФСГ (от 1,5 до 8 мМЕ/мл) [1835]. Кроме того, ФСГ снижает уровень ФДС и нормализует уровень антимюллерова гормона и ингибина [1836-1839]. Для достижения тестикулярного ответа более эффективны высокие дозы ФСГ [1840]. По данным Кокрейновского систематического обзора, включавшего 6 РКИ (n = 456) с различными протоколами лечения и периодами наблюдения, терапия ФСГ повышает частоту рождения живых детей и наступления беременности по сравнению с плацебо и отсутствием лечения. Тем не менее между группами не выявлено различий при поправке на использование ИКСИ и ВМИ [1841]. В метаанализе 15 исследований (более 1200 пациентов) получены аналогичные данные по терапии ФСГ в отношении частоты наступления беременности при естественном зачатии и использовании ВРТ [1842]. При азооспермии терапия ФСГ позволяет повысить эффективность TESE-ИКСИ по частоте выделения сперматозоидов, оплодотворения и наступления беременности по сравнению с отсутствием лечения [1843]. Только в одном исследовании показано, что у пациентов с НОА комбинированная терапия ХГЧ и ФСГ повышает вероятность выделения сперматозоидов [1844]. Монотерапия ХГЧ перед TESE не способствует повышению частоты выделения сперматозоидов у мужчин с НОА [1845]. В целом можно прийти к выводу, что в литературе опубликовано недостаточно данных по применению гормональной терапии перед хирургическим выделением сперматозоидов, поэтому ее не рекомендуется проводить в рутинной клинической практике вне рамок исследований.

##### 11.5.3.4. Прием анаболических стероидов

При развитии олигозооспермии или азооспермии на фоне приема анаболических стероидов их необходимо отменить. В настоящее время не получено убедительных данных по лечению данного состояния, поэтому рекомендации основаны на сериях наблюдений и клиническом опыте. Нормальное количество и качество сперматозоидов восстанавливается, как правило, через 6-12 месяцев. Если изменения сохраняются после этого периода, для стимуляции сперматогенеза можно использовать ХГЧ, в том числе в комбинации с ФСГ в качестве альтернативы кломифену [1846].

##### 11.5.3.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по гормональному лечению мужского бесплодия

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ФСГ стимулирует сперматогенез и рост яичка в пубертатном возрасте. ХГЧ действует наподобие ЛГ и применяется для стимуляции выработки тестостерона яичками и сперматогенеза у мужчин с постпубертатным гипопитуитаризмом | 2b
При препубертатном вторичном гипогонадизме показана комбинация ФСГ и ХЧГ или пульсовая терапия ГнРГ, даже, если имеются сложности при введении | 1b
При вторичном гипогонадизме у взрослых эффективно подкожное введение ХГЧ и ФСГ | 2b
Терапия ГнРГ более дорогая и не имеет преимуществ по сравнению с гонадотропинами при лечении гипогонадотропного гипогонадизма | 3
При постпубертатных формах вторичного гипогонадизма можно последовательно назначить ХГЧ и ФСГ или начать с их комбинации | 1b
Объем яичка является одним из основных прогностических факторов ответа на терапию гонадотропинами у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом | 2a
Для лечения гиперпролактинемии применяются агонисты дофамина | 2a
Терапия ФСГ (вне зависимости от формы дозирования) связана с улучшением качества эякулята и повышением показателей естественного наступления беременности и ВРТ у мужчин с идиопатическим бесплодием | 2a
В настоящее время нельзя дать убедительных рекомендаций по применению высоких доз ФСГ у мужчин с идиопатическим бесплодием, которым проводилось (mukpo)TESE, поэтому их не следует назначать на рутинной основе | 2a
Мужчинам с бесплодием противопоказана ЗГТ | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Для стимуляции сперматогенеза при врожденном или приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме эффективна лекарственная терапия (ХГЧ, человеческие менопаузальные гонадотропины, рекомбинантный ФСГ, высокоочищенный ФСГ) | Сильная
Терапия ФСГ может улучшить сперматогенез у пациентов с идиопатической олигозооспермией и нормальным уровнем ФСГ | Слабая
Высокие дозы ФСГ не показаны для лечения идиопатического бесплодия | Слабая
Не рекомендуется начинать гормональную стимуляцию до TESE у пациентов с НОА вне рамок клинических исследований | Слабая
ЗГТ не проводится для лечения мужского бесплодия | Сильная
ЗГТ показана пациентам с симптомами первичного и вторичного гипогонадизма, которые не заинтересованы в репродуктивной функции | Сильная
Агонисты дофамина могут улучшить сперматогенез при наличии гиперпролактинемии | Слабая
Для индукции сперматогенеза у пациентов с бесплодием перед планированием | Слабая
назначения СМЭР или гонадотропинов необходимо отменить анаболические стероиды |

#### 11.6. Инвазивное лечение мужского бесплодия

##### 11.6.1. Обструктивная азооспермия

ОА характеризуется отсутствием сперматозоидов в осадке центрифугированного эякулята вследствие обструкции [1769]. ОА встречается реже, чем НОА, и выявляется у 20-40% мужчин с азооспермией [1847, 1848]. У мужчин с ОА яички обычно нормальных размеров, уровень ФСГ в норме, но придатки яичек, как правило, увеличены [1849]. Основные причины ОА представлены в табл. 39.

Таблица 39. Причины обструкции семенных путей
На уровне яичка (15%)
Придаток (30-67%)
Инфекция (острый/хронический эпидидимит)
Травма
Ятрогенная обструкция (микрохирургическая аспирация сперматозоидов из придатка (MESA), пластика оболочек яичка, другие операции на мошонке)
Врожденная обструкция придатка (обычно проявляется как ВДОСП)
Другие врожденные формы обструкции придатка (синдром Юнга)
Семявыносящий проток
Вазэктомия
Вазотомия/вазография (при несоблюдении техники)
Ятрогенная обструкция (операции на мошонке; герниопластика)
Врожденное одно- или двустороннее отсутствие семявыносящих протоков
Семявыбрасывающие протоки
Кисты (мюллерова протока, маточки, ПЖ; семенных пузырьков)
Инфекция (острый/хронический эпидидимит)
Травма
Послеоперационная ятрогенная обструкция
Функциональная обструкция
Идиопатическая/приобретенная локальная нейрогенная дисфункция

##### 11.6.1.1. Диагностика

Сбор анамнеза проводится по тем же пунктам, что и при мужском бесплодии в целом (см. раздел 11.3). Факторы риска обструкции включают оперативное лечение в анамнезе, ятрогенное повреждение при пластике паховой грыжи, орхипексии или пластике оболочек яичка.

##### 11.6.1.1.1. Физикальное исследование

Физикальное исследование проводится аналогично общим принципам при мужском бесплодии. На ОА указывает объем по крайней мере одного яичка >15 см3, хотя яички могут быть уменьшены в следующих случаях:

- сочетание ОА и частичной тестикулярной недостаточности;

- увеличение и уплотнение придатка яичка;

- узелки в придатке яичка или семявыносящих протоках;

- отсутствие или частичная атрезия семявыносящего протока.

При небольшом объеме эякулята рекомендуется провести анализ постэякуляторной мочи на наличие сперматозоидов. Отсутствие сперматозоидов и незрелых герминогенных клеток в эякуляте свидетельствует о полной обструкции на уровне семявыносящего протока.

##### 11.6.1.1.2. уровень гормонов

Уровень ФСГ и ингибина B в крови может быть нормальным, что не исключает тестикулярную природу азооспермии (например, НОА). Хотя уровень ингибина B является хорошим показателем интегральной функции клеток Сертоли, тесно связанной с состоянием сперматогенеза, его диагностическая точность не превышает показатели для ФСГ, поэтому его не рекомендуется широко применять в клинической практике [1850].

##### 11.6.1.1.3. генетическое тестирование

Всем пациентам с одно- или двусторонним отсутствием семявыносящего протока или агенезией семенного пузырька можно предложить генетический анализ [1851].

##### 11.6.1.1.4. Биопсия яичка

Не рекомендуется выполнять биопсию (включая тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ)) без одновременного забора сперматозоидов, чтобы избежать повторной инвазивной процедуры. Кроме того, даже у пациентов с выраженными нарушениями сперматогенеза (Сертоли-клеточный синдром) могут определяться очаговые зоны сперматогенеза [1852, 1853].

##### 11.6.1.2. Лечение

##### 11.6.1.2.1. Выделение сперматозоидов

Интратестикулярная обструкция

Рекомендуется выполнять TESE, поскольку только она позволяет получить сперматозоиды у пациентов с ОА.

Обструкция на уровне придатка яичка

Пациентам с ВДОСП показана микрохирургическая (MESA) или чрескожная аспирация сперматозоидов из придатка (PESA) [1854]. К другим вариантам относятся TESE и чрескожные техники, например аспирация сперматозоидов из яичка (TESA) [1855]. Источник сперматозоидов, используемых при ИКСИ в случае ОА, и этиология обструкции не влияют на показатели оплодотворения, наступления беременности или невынашивания [1856]. Как правило, одна процедура MESA позволяет получить достаточное количество материала для нескольких циклов ИКСИ [1857] с высокой частотой оплодотворения и наступления беременности [1858]. У партнерш мужчин с ОА описаны сопоставимые показатели наступления беременности при использовании для ИКСИ сперматозоидов из придатка и яичка, а также эякулированных и замороженных сперматозоидов из придатка [1859]. Следует отметить низкий уровень достоверности доказательств [1575].

Пациентам с ОА вследствие приобретенной обструкции на уровне придатка яичка при условии хорошего овариального резерва у партнерши рекомендуется выполнять микрохирургическую эпидидимовазостомию [1860]. Описаны различные методики, включая концевой анастомоз и инвагинацию [1861]. Анатомическая реканализация после операции может занимать от 3 до 18 месяцев. По данным систематического обзора, время до восстановления проходимости эпидидимовазостомы составляет 2,8-6,6 месяца. Показатели обструкции в отдаленном периоде варьируют от 1 до 50% [1862]. Перед микрохирургическим вмешательством (и во всех случаях, когда невозможна реканализация) необходимо интраоперационно аспирировать сперматозоиды из придатка яичка путем MESA для криоконсервации с целью последующего использования при ИКСИ [1863]. Проходимость восстанавливается в 65-85% случаев, а общая частота наступления беременностей составляет 21-44% []864, 1865]. Успех реканализации может снижаться в зависимости от изменений, выявленных до или во время операции. Робот-ассистированная эпидидимовазостомия имеет сопоставимую эффективность, однако необходимо провести более крупные исследования [1866].

Обструкция семявыносящего протока после вазэктомии

В случае проксимальной обструкции семявыносящего протока после вазэктомии показано микрохирургическое восстановление проходимости. Средние взвешенные показатели проходимости и наступления беременности после операции составляют 90-97 и 52-73% соответственно [1864, 1865], а среднее время до восстановления проходимости - 1,7-4,3 месяца. Обструкция в отдаленном периоде встречается редко (0-12%) [1862]. Робот-ассистированная вазовазостомия имеет сопоставимую эффективность, но необходимо провести более крупные исследования, чтобы определить ее преимущества перед стандартными микрохирургическими операциями, включая экономической анализ [1866].

Если при интраоперационном исследовании жидкости из семявыносящего протока не обнаружено сперматозоидов, следует предположить вторичную обструкцию на уровне придатка яичка, особенно если семенная жидкость из проксимального отдела протока представлена тонкими нитями по типу «зубной пасты». В таких случаях показана микрохирургическая вазоэпидидимостомия [1867-1869]. Одновременно можно провести забор сперматозоидов для последующей криоконсервации и использования для ИКСИ. Необходимо консультировать пациентов соответствующим образом.

Обструкция паховой части семявыносящего протока

Обычно невозможно исправить протяженные двусторонние дефекты семявыносящего протока, образующиеся при непреднамеренном пересечении/иссечении протока при герниопластике в раннем детстве или предшествующей орхипексии. В этих случаях показаны TESE/MESA/PESA или аспирация сперматозоидов из проксимальной части семявыносящего протока [1870] для последующей криоконсервации сперматозоидов и ИКСИ.

Обструкция семявыбрасывающего протока

Лечение зависит от этиологии поражения. При поствоспалительных обструкциях, а также обструкции, вызванной кистой, показана трансуретральная резекция выходных отделов семявыбрасывающих протоков [1863, 1871]. Резекция может привести к удалению части семенного бугорка. В случаях обструкции, вызванной срединной интрапростатической кистой, ее можно рассечь, иссечь или аспирировать содержимое [1863, 1871].

Показатели наступления беременности после трансуретральной резекции семявыносящих протоков составляют 20-25% [1696, 1871, 1872]. Осложнения включают эпидидимит, инфекцию мочевыводящих путей, макрогематурию, гематоспермию, азооспермию (в случае частичной обструкции дистальной части семявыбрасывающего протока) и рефлюкс мочи в семявыбрасывающие протоки и семенные пузырьки [1871].

Другие варианты лечения обструкции семявыносящих протоков включают везикулоскопию для удаления детрита или камней, баллонную дилатацию и лазерную инцизию при кальцинатах, выявленных на УЗИ [1873]. Альтернативой резекции служат MESA, PESA, TESE, аспирация сперматозоидов из проксимальной части семявыносящего протока или семенных пузырьков под контролем УЗИ.

##### 11.6.1.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по ОА

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов с азооспермией или тяжелой олигозооспермией при нормальном размере яичек и нормальном уровне гормонов часто встречается обструкция семенных путей | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При азооспермии, вызванной обструкцией на уровне придатка яичка или семявыносящего протока, при условии хорошего овариального резерва у партнерши стандартными методами являются микрохирургическая вазовазостомия и эпидидимовазостомия | Сильная
Необходимо проводить забор сперматозоидов с помощью MESA, TESE, PESA или TESA в качестве дополнения к реконструктивной операции, при состояниях, когда хирургическое лечение невыполнимо или когда овариальный резерв партнерши ограничен или пациент отказывается от хирургической реконструкции и пара предпочитает напрямую перейти к ИКСИ | Сильная

##### 11.6.2. Необструктивная азооспермия

НОА определяется как отсутствие сперматозоидов в спермограмме после центрифугирования, как правило, при нормальном объеме эякулята. Диагноз НОА необходимо подтверждать не менее чем в двух последовательных анализах [1558]. Тяжелые нарушения сперматогенеза, наблюдаемые при НОА, часто являются следствием первичной тестикулярной дисфункции или могут быть связаны с нарушением функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

##### 11.6.2.1. Диагностика необструктивной азооспермии

Сбор анамнеза и физикальное исследование проводятся согласно алгоритму для мужчин с бесплодием (см. раздел 11.3). НОА может быть первым признаком опухоли гипофиза или ГОЯ [1874-1876]. У пациентов с НОА чаще встречаются другие системные патологии, включая ССЗ и онкологические заболевания и выше риск летального исхода [1877-1882]. Таким образом, обследование мужчины с бесплодием позволяет оценить отдаленный риск других сопутствующих заболеваний [1883]. Во всех случаях рекомендуется полное гормональное обследование и УЗИ органов мошонки [1884, 1885].

Сопутствующий гипогонадизм выявляется у 30% пациентов с НОА [288, 1884, 1885]. Правильное определение типа гипогонадизма (гипогонадотропный, гипергонадотропный, компенсированный гипогонадизм) имеет крайне важное значение для определения стратегии диагностики и лечения [1886].

На УЗИ органов мошонки могут определяться признаки тестикулярной дисгенезии (неоднородная структура и/или микрокальцинаты) и опухоли яичка. Объем яичка является прогностическим фактором сперматогенеза [1549] и обычно снижен у пациентов с НОА, но не во всех случаях. Ряд авторов предлагают определять параметры кровотока яичка на УЗИ в режиме Доплера, чтобы прогнозировать выделение сперматозоидов при TESE и выбирать зоны для биопсии [1887]; однако к настоящему времени не получено убедительных данных, чтобы рекомендовать данный подход на рутинной основе перед TESE.

Как обсуждалось в разделе 11.3, с целью исключения сопутствующих мутаций и ВДОСП показан анализ кариотипа [1805, 1806], скрининг микроделеций Y-хромосомы [1630, 1888] и гена, кодирующего CFTR [1617, 1618]. Пары должны пройти генетическое консультирование для выявления передаваемых по наследству и важных для здоровья генетических заболеваний.

##### 11.6.2.2. Оперативное лечение необструктивной азооспермии

Оперативное лечение прежде всего направлено на выделение живых сперматозоидов напрямую из яичка (с одной или обеих сторон). Оно является стандартным этапом протоколов ВРТ, включая циклы ЭКО через ИКСИ. Выполнение диагностической биопсии перед выделением сперматозоидов не рекомендуется.

##### 11.6.2.3. Показания и техника выделения сперматозоидов

Поскольку сперматогенез в яичке может быть очаговым, сперматозоиды могут определяться в небольших и изолированных зонах. С учетом сильных различий в когортах и технике, частота выделения сперматозоидов у пациентов с НОА достигает 50% [1889, 1890]. В исследованиях изучались различные прогностические факторы успешного выделения сперматозоидов, но ни один из них не позволяет прогнозировать результат [1890].

- Гистологическое исследование: наличие гипосперматогенеза при биопсии яичка имеет хорошую точность в прогнозировании выделения сперматозоидов после одной или нескольких процедур TESE или микро-TESE по сравнению с блоком дифференцировки или Сертоли-клеточным синдромом [1891-1893].

- Уровень гормонов, включая ФСГ, ЛГ, ингибин B, и антимюллерова гормона в различной степени коррелирует с успешным выделением сперматозоидов. В ретроспективных исследованиях получены противоречивые данные [1582, 1843, 1894-1898].

- Аналогично, опубликованы неоднозначные результаты по объему яичка в качестве прогностического фактора успешного выделения сперматозоидов [1843, 1891, 1897].

В случае полной микроделеции AZFa и AZFb вероятность выделения сперматозоидов равна нулю, поэтому TESE противопоказано [1635]. Напротив, у пациентов с синдромом Клайнфельтера [1602] или крипторхизмом в анамнезе вероятность выделения сперматозоидов выше [1602, 1897, 1899].

Тонкоигольная аспирационная биопсия

Техника ТАБ с картированием предложена в качестве прогностической процедуры, целью которой является отбор пациентов с НОА на TESE и ИКСИ [1900]. Полученный материал направляют на цитологическое и морфологическое исследование для оценки наличия зрелых сперматозоидов и гистологической картины в яичке. Кроме того, учитывая, что у мужчин с НОА в яичках может определяться фокальный сперматогенез, ТАБ с картированием позволяет получить информацию по областям с наибольшей вероятностью выделения сперматозоидов и планировать последующие операции для ВРТ (ИКСИ). Положительный результат ТАБ требует дополнительного вмешательства, связанного с риском повреждения яичка. Без проведения экономического анализа такой подход нецелесообразен. Ни в одном из исследований не оценивали эффективность микро-TESE после ТАБ-картирования, по причине чего оно не рекомендуется в качестве первичного метода у пациентов с НОА до получения результатов РКИ.

Аспирация сперматозоидов из яичка

Аспирация сперматозоидов из яичка (TESA) представляет собой малоинвазивную амбулаторную процедуру, при которой забор ткани проводится под местной анестезией с помощью биопсийной иглы. Показатели выделения сперматозоидов варьируют от 11 до 60% в зависимости от характеристик пациента и хирургической техники [1901-1904]. Осложнения после TESA встречаются очень редко и преимущественно включают незначительное кровотечение с образованием гематомы мошонки и боль [1904]. К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых бы сравнивали эффективность TESA, TESE или микро-TESE. В метаанализе, включавшем исследования типа «случай - контроль», показано, что TESE позволяет выделить сперматозоиды в два раза чаще, чем TESA (95% ДИ 1,8-2,2) [1890]. Учитывая низкую эффективность по сравнению с TESE, в настоящее время не рекомендуется выполнять TESA пациентам с НОА.

Стандартная TESE и микро-TESE

Стандартная TESE выполняется посредством открытой биопсии мошоночным доступом [1905]. Показатели выделения сперматозоидов в исследованиях с одной группой составляют около 50% [1889]. По данным обсервационных исследований, забор ткани из нескольких участков повышает вероятность выделения сперматозоидов [1889, 1906]. По данным УЗИ, частота интратестикулярной гематомы через 3 месяца составляет 51,7%, а у 30% больных через 6 месяцев развивается фиброз яичка [1907].

Микро-TESE позволяет выполнить биопсию из зон, в которых при оптическом увеличении в 20-25 раз определяются более крупные расширенные непрозрачные канальцы [1905]. Целесообразность данной методики заключается в повышении частоты выделения сперматозоидов из небольшого объема ткани, что позволяет снизить риск осложнений. Микро-TESE реже приводит к осложнениям, таким как гематома и фиброз, чем TESE [1908]. Вне зависимости от техники при длительном наблюдении уровень тестостерона восстанавливается до исходных показателей [1909, 1910]. По этой причине целесообразно проводить длительное наблюдение после любого типа TESE для выявления гипогонадизма.

Согласно результатам объединенного анализа исследований типа «случай - контроль», в которых сравнивали TESE и микро-TESE, нескорректированные показатели выделения сперматозоидов были ниже для TESE и составили 35% (95% ДИ 30-40%) по сравнению с 52% (95% ДИ 47-58%) [1890]. В метаанализе сравнительных исследований показано, что средняя частота выделения сперматозоидов у пациентов с НОА составляет 47% (95% ДИ 45-49%). При этом не выявлено различий между TESE (46% (43-49) и микро-TESE (46% (42-49)) [1899]. По данным анализа метарегрессии, частота выделения сперматозоидов на цикл не зависит от возраста и гормонального фона на момент включения в исследования, но увеличивается пропорционально объему яичка. Частота рождения живых детей составляет до 28% на цикл ИКСИ [1912]. Различия между показателями выделения сперматозоидов в двух метаанализах можно объяснить характером изучаемых данных [2218]. В один метаанализ включены исследования типа «случай-контроль», а Corona и соавт. [1912] также проанализировали одно РКИ. Важно подчеркнуть, что во всех отдельных исследованиях показано преимущество микро-TESE перед TESE в частоте выделения сперматозоидов.

Частота выделения сперматозоидов при TESE зависит от гистологических изменений в яичке: в нерандомизированных исследованиях, в которых сравнивали TESE и микро-TESE, второй метод был эффективнее только у пациентов с Сертоли-клеточным синдромом (22,5-41 и 6,3-29% соответственно) [1908]. Напротив, у пациентов с гистологическими признаками нарушения созревания сперматозоидов не выявлено различий между двумя методами [1908]. Микро-TESE немного превосходит TESE при гипосперматогенезе [1910].

Частота выделения сперматозоидов при микро-TESE в случае неэффективности TESE или TESA составляет 46,5% [1857]. В исследованиях, в которых описаны результаты микро-TESE после безуспешного выполнения TESA или методик без микрохирургического доступа показатель выделения сперматозоидов составил 39,1% (18,4-57,1%) [1911, 1912]. Кроме того, эффективность повторной микро-TESE в случае неэффективности первой процедуры варьирует от 18,4% до 42,8% [1913, 1914].

В метаанализе оценивали риск развития гипогонадизма после TESE вследствие атрофии яичка [1915]. У пациентов с НОА уровень общего тестостерона через 6 месяцев после TESE снижается в среднем на 2,7 нмоль/л и восстанавливается до исходного уровня через 18-26 месяцев. По сравнению с TESE микро-TESE реже вызывает осложнения, включая гематому и фиброз [1908]. При длительном наблюдении описано восстановление показателей тестостерона до исходного уровня [1909, 1910].

В настоящее время основной проблемой является недостаток РКИ, посвященных сравнению TESE и микро-TESE. Несмотря на отсутствие различий в частоте выделения сперматозоидов между двумя методиками у пациентов с НОА по данным последнего метаанализа [1899], важно отметить, что во всех исследованиях по отдельности показано преимущество микро-TESE перед TESE. Кроме того, опубликованные результаты свидетельствуют о более низкой частоте осложнений для микро-TESE, в связи с чем рабочая группа достигла консенсуса в том, что данный метод выделения сперматозоидов является оптимальным. Тем не менее, данная позиция основана на данных низкого уровня достоверности, поэтому необходимо провести более крупные РКИ, посвященные оценке частоты выделения сперматозоидов, рисков и стоимости двух методов.

Гормональная терапия перед хирургическим выделением сперматозоидов

Стимуляция сперматогенеза путем оптимизации интратестикулярного уровня тестостерона позволяет увеличить вероятность выделения сперматозоидов у мужчин с НОА. Аналогично, можно стимулировать сперматогенез за счет повышения уровня ФСГ крови. С этой целью доступно несколько вариантов лечения, включая ХГЧ и/или ФСГ [1838, 1916, 1917] или СРЭМ [1918], однако к настоящему времени отсутствует стандартизированный протокол.

К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых было бы показано увеличение показателей выделения сперматозоидов при идиопатической НОА на фоне гормональной терапии [1919]. По данным метаанализа, гормональная стимуляция перед TESE не улучшает показатели
выделения сперматозоидов у мужчин с гипергонадотропным гипогонадизмом [1920], хотя во включенных исследованиях был умеренный или высокий риск искажений. Необходимо провести РКИ для подтверждения этих результатов.

Гормональная терапия повышает вероятность выделения сперматозоидов при неэффективности TESE или микро-TESE. Опубликован ряд небольших ретроспективных исследований, в которых получены противоречивые результаты [1838, 1920-1922]. Гистологическая картина гипосперматогенеза является прогностическим фактором выделения сперматозоидов при повторной процедуре после гормонального лечения [1922]. При этом необходимо информировать пациентов с идиопатической НОА о недостаточно убедительных данных в пользу проведения гормональной стимуляции перед выделением сперматозоидов [1923]. В настоящее время не рекомендуется применять данный подход в рутинной клинической практике.

##### 11.6.2.4. Рекомендации по необструктивной азооспермии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов с НОА выше отдаленный риск ССЗ и метаболических расстройств, онкологических заболеваний и летального исхода | 3
Гипогонадизм диагностируется примерно у 1/3 мужчин с НОА, которым проводится хирургическое выделение сперматозоидов | 3
Мужчинам с НОА перед ВРТ обязательно проводится хирургическое выделение сперматозоидов | 1b
У пациентов с НОА показатели выделения сперматозоидов при ТАБ и TESA ниже, чем при TESE | 1b
ТАБ требует второго хирургического доступа, что связано с повышением риска повреждения яичка. Такой подход выглядит нецелесообразным, пока не будет проведен анализ экономической эффективности | 2a
Не описано достоверных прогностических факторов выделения сперматозоидов при TESE | 1b
MukpoTESE связано с более высокими показателями выделения сперматозоидов и более низкой частотой осложнений, чем стандартная TESE | 2a
К настоящему времени не опубликовано убедительных данных по эффективности лекарственной терапии перед TESE (рекомбинантный ФСГ, высокоочищенный ФСГ, ХГЧ, ингибиторы ароматазы или СРЭМ) у пациентов с НОА | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
При отсутствии сперматозоидов после центрифугирования необходимо подтвердить диагноз НОА вторым последовательным анализом | Сильная
Пациентам с НОА показано тщательное обследование, включая сбор медицинского анамнеза, оценку гормонального профиля и генетические тесты для определения этиологии и выявления сопутствующих заболеваний | Сильная
Парам с генетическими аномалиями перед вступлением в протокол ВРТ обязательно проводится генетическое консультирование | Сильная
При планировании ВРТ (например, ИКСИ) можно выделить сперматозоиды хирургическим путем | Сильная
Пациентам с полной микроделецией AZFa и AZFb не показано хирургическое выделение, поскольку его эффективность равна нулю | Сильная
Мужчинам с НОА не показаны ТАБ и TESA | Слабая
Пациентам с НОА не показана ТАБ перед хирургическим выделением сперматозоидов (любого типа) на рутинной основе для определения прогноза | Слабая
Микро-TESE являются методами выбора для выделения сперматозоидов у пациентов с НОА | Слабая
Ни один из предоперационных клинических или биохимических показателей не является достоверным прогностическим фактором выделения сперматозоидов у мужчин с НОА | Слабая
В настоящее время пациентам с НОА перед TESE не показана лекарственная терапия на рутинной основе, включая гормональную стимуляцию | Слабая

#### 11.7. Вспомогательные репродуктивные технологии

##### 11.7.1. Типы

ВРТ включает процедуры, при которых проводятся манипуляции in vitro с ооцитом, сперматозоидом или эмбрионом с целью наступления беременности. В приложении 13 представлена краткая информация по ВРТ, включая обсуждение аспектов безопасности.

#### 11.8. Психосоциальные аспекты мужского бесплодия

Бесплодие оказывает комбинированное влияние на психологическое самочувствие мужчины, вызывая эмоциональный стресс и нарушая чувство идентичности. При неэффективности лечения часто наблюдается длительная реакция горя, требующая психологической поддержки [1924]. По этой причине в команду специалистов по лечению должны входить психологи, занимающиеся различными методиками, начиная от психологического обучения и заканчивая более сложной психотерапевтической коррекцией [1925]. Кроме того, следует акцентировать больше внимания на превентивных стратегиях, поскольку мужчины, как и женщины, хотят стать родителями. Тем не менее, они имеют недостаточно знаний по факторам риска бесплодия, включая неосведомленность о возрастном снижении фертильности, и как правило переоценивают вероятность спонтанного оплодотворения [1926, 1927].

### 12. Отдаленное влияние, пациенты, пережившие рак, и мужское здоровье

Рабочая группа ЕАУ по сексуальной функции и репродуктивному здоровью провела обширный анализ литературы, чтобы подготовить руководство по: i) отдаленному влиянию урологических заболеваний (развивающихся в детском и взрослом возрасте) на сексуальную функцию и репродуктивное здоровье; ii) отдаленному влиянию онкологических заболеваний на сексуальную функцию и репродуктивное здоровье; iii) будущим направлениям развития персонифицированной медицины с целью повышения информированности мужчин о сексуальной функции и репродуктивном здоровье.

Рабочая группа провела систематический литературный поиск, включавший исследования на английском языке и обзорные статьи, опубликованные до декабря 2019 г. и далее до декабря 2020 г. в базах Pubmed и Google. Следует отметить небольшое количество публикаций по роли специалистов здравоохранения в поддержке мужчин с последствиями лечения онкологических заболеваний в отношении сексуальной функции и репродуктивного здоровья или концепциям программ мужского здоровья.

Несмотря на различные инициативы в области общественного здравоохранения в течение последних десятилетий, рабочая группа подчеркивает сохранение различия в ожидаемой продолжительности жизни у мужчин и женщин [1928]. Согласно последнему отчету ВОЗ, основной вклад в мужскую смертность в Европе вносят неинфекционные заболевания (а именно сердечно-сосудистые, онкологические, сахарный диабет и респираторные болезни) и травмы [1679], опровергая распространенную версию о том, что более ранняя смертность у мужчин является естественным феноменом [1928, 1929]. В условиях пандемии, связанной с COVID-19, показано, насколько фундаментальное значение имеет развитие стратегий, направленных на мужское здоровье [1930].

В отчете ВОЗ также описываются мужская сексуальная функция и репродуктивное здоровье, которые считаются недооцененными, и подчеркивается связь мужского бесплодия как показателя общего состояния здоровья с серьезными заболеваниями у мужчин [1878, 1879, 1931-1934]. Эти данные свидетельствуют, что система здравоохранения должна переключить акцент на превентивные стратегии и в том числе уделять внимание наблюдению пациентов с нарушениями сексуальной функции и бесплодием [1881, 1935]. Недопустимо считать, что у мужчин с бесплодием выше риск летального исхода просто из-за неспособности стать отцом [1882]. Целью рабочей группы было разработать концепцию более рационального и холистического подхода к мужскому здоровью.

В рамках настоящих рекомендаций эксперты постарались направить врача за пределы патологий и рассмотреть возможную связь с другими заболеваниями; например, у мужчин с варикоцеле повышен риск заболеваний сердца, сахарного диабета и гиперлипидемии [1935]. Диагноз бесплодия оказывает тяжелое психологическое влияние на мужчину (и его партнершу), приводя к тревожности, грусти, гневу и чувству собственной неполноценности и мужской неудовлетворенности [1936]. Комбинация различных факторов, личности, социально-культурного фона и специфического лечения/профессиональной поддержки повлияет на то, как мужчина справится с этим диагнозом [1925].

В Европе РПЖ является самой распространенной злокачественной опухолью (за исключением немеланомного рака кожи) [1937]. Благодаря новым подходам к лечению значительно повысилась выживаемость [1938], и, поскольку мужчины стали жить дольше, все большее значение приобретают качество жизни, связанное со здоровьем, и сексуальное самочувствие [288]. Сексуальная дисфункция является одним из наиболее частых осложнений [289, 1939-1941], вне зависимости от типа лечения [1692].

Кроме того, относительно мало известно о важности фертильности и стратегий ее сохранения у лиц, переживших рак [1942-1946]. При РПЖ показано, что психологические последствия сохраняются даже после полной ремиссии или излечения и восстановления эректильной функции [1947]. Кроме того, следует уделять особое внимание мужчинам-гомосексуалистам и бисексуалам, у которых развивается РПЖ, поскольку у них может быть особая обеспокоенность сексуальной функцией, связанная с гетеронормативностью, оказывающая негативное влияние на качество оказания помощи [1948]. По этой причине урологи, занимающиеся сексуальной дисфункцией и репродуктивным здоровьем, выступают в авангарде программ для мужчин, переживших рак.

Наконец, более чем два десятилетия назад убедительно доказана взаимосвязь между ЭД и заболеваниями сердца [1949-1955]. ССЗ являются ведущей причиной смерти у мужчин в целом и преждевременной смерти [1956-1959]. Все основные факторы риска ССЗ, включая артериальную гипертензию, курение и повышенный уровень холестерина, чаще встречаются у мужчин, чем у женщин [1960-1966]. Учитывая, что ЭД является доказанным ранним маркером атеросклероза и достоверным независимым прогностическим фактором сердечно-сосудистых явлений [1951], она дает урологам уникальную возможность для скрининга ССЗ, улучшения общего состояния здоровья и коррекции факторов риска, в то же время уделяя внимание основной жалобе (ЭД). В настоящее время в рекомендациях ЕАУ и Американской урологической ассоциации предлагается проводить скрининг факторов риска ССЗ у мужчин с ЭД и возрастным гипогонадизмом [1967-1969] (см. разделы 3.5.5 и 5.2).

Очевидна необходимость проспективного сбора данных по всем аспектам мужского здоровья, включая протоколы скрининга ССЗ, и оценки эффективности первичных и вторичных профилактических мероприятий. Целью рабочей группы ЕАУ по мужской сексуальной функции и репродуктивному здоровью является разработка долгосрочной стратегии улучшения мужского здоровья на глобальном уровне.

### 13. Литература

1. Bob Philips, C.B., Dave Sackett, Doug Badenouch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes sinceNovember 1998. Modified from Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated Jeremy Howick March 2009. Access date February 2014. 1998. http://www.uroweb.org/guideline/sexual-and-reproductive-health

2. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413

3. Salonia, A., et al. Paediatric and adult-onset male hypogonadism. Nat Rev Dis Primers, 2019. 5: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31147553

4. Nieschlag, E., et al., Andrology: male reproductive health and dysfunction. 3rd edn. 2010, Heidelberg.Wu, F.C., et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linkedto age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93: 2737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18270261

6. Araujo, A.B., et al. Clinical review: Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96: 3007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21816776

7. Haring, R., et al. Low serum testosterone levels are associated with increased risk of mortality in a population-based cohort of men aged 20-79. Eur Heart J, 2010. 31:1494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20164245

8. Wu, F.C., et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med, 2010. 363:123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20554979

9. Zarotsky, V., et al. Systematic literature review of the risk factors, comorbidities, and consequencesof hypogonadism in men. Andrology, 2014. 2: 819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25269643

10. Ding, E.L., et al. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2006. 295: 1288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16537739

11. Corona, G., et al. Testosterone therapy in diabetes and pre-diabetes. Andrology, 2023. 11: 204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36542412

12. Bonomi, M., et al. Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol Invest, 2017. 40:123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27644703

13. Kanakis, G.A., et al. Klinefelter syndrome: more than hypogonadism. Metabolism, 2018. 86: 135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29382506

14. Aksglaede, L., et al. 47,XXY Klinefelter syndrome: clinical characteristics and age-specific recommendations for medical management. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2013. 163C:55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23345262

15. Pizzocaro, A., et al. Testosterone treatment in male patients with Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest, 2020. 43: 1675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32567016

16. Bojesen, A., et al. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88: 622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12574191

17. Santi, D., et al., Primary and Secondary Hypogonadism, in Endocrinology of the Testis and Male Reproduction, M. Simoni & I.T. Huhtaniemi, Editors. 2017, Springer International Publishing: Cham.Giannetta, E., et al. Subclinical male hypogonadism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2012. 26: 539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22863395

18. Tajar, A., et al. Characteristics of secondary, primary, and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the European Male Ageing Study. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95:1810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20173018

20. Corona, G., et al. Subclinical male hypogonadism. Minerva Endocrinol (Torino), 2021. 46: 252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32969626

21. Isidori, A.M., et al. Adult- and late-onset male hypogonadism: the clinical practice guidelines of the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine (SIAMS) and the Italian Society of Endocrinology (SIE). J Endocrinol Invest, 2022. 45: 2385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36018454

22. Rastrelli, G., et al. Pharmacotherapy of male hypogonadism. Curr Opin Pharmacol, 2023. 68: 102323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36525815

23. Giagulli, V.A., et al. Critical evaluation of different available guidelines for late-onset hypogonadism. Andrology, 2020. 8:1628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32593233

24. Morelli, A., et al. Which patients with sexual dysfunction are suitable for testosterone replacement therapy? J Endocrinol Invest, 2007. 30:880. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18075293

25. Kelly, D.M., et al. Testosterone and obesity. Obes Rev, 2015. 16:581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25982085

26. Wittert, G., et al. Obesity, type 2 diabetes, and testosterone in ageing men. Rev Endocr Metab Disord, 2022. 23:1233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35834069

27. Muller, M., et al. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90:2618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15687322

28. Dhindsa, S., et al. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89:5462. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15531498

29. Jones, T.H., et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care, 2011. 34: 828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21386088

30. Kalinchenko, S.Y., et al. Effects of testosterone supplementation on markers of the metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal men with the metabolic syndrome: the double-blinded placebo-controlled Moscow study. Clin Endocrinol (Oxf), 2010. 73:602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20718771

31. Groti, K., et al. The impact of testosterone replacement therapy on glycemic control, vascular function, and components of the metabolic syndrome in obese hypogonadal men with type 2 diabetes. Aging Male, 2018. 21: 158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29708829

32. Hackett, G., et al. Testosterone replacement therapy improves metabolic parameters in hypogonadal men with type 2 diabetes but not in men with coexisting depression: the BLAST study. J Sex Med, 2014. 11: 840. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24308723

33. Wittert, G., et al. Testosterone treatment to prevent or revert type 2 diabetes in men enrolled in a lifestyle programme (T4DM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, 2-year, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021. 9:32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33338415

34. Yassin, A., et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism Prevents Progression From Prediabetes to Type 2 Diabetes: Eight-Year Data From a Registry Study. Diabetes Care, 2019. 42:1104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30862651

35. Kapoor, D., et al. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol, 2006. 154: 899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16728551

36. Hackett, G., et al. Long-term testosterone therapy in type 2 diabetes is associated with reduced mortality without improvement in conventional cardiovascular risk factors. BJU Int, 2019. 123:519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30216622

37. Muraleedharan, V., et al. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol, 2013. 169: 725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23999642

38. Hackett, G., et al. Testosterone undecanoate improves sexual function in men with type 2 diabetes and severe hypogonadism: results from a 30-week randomized placebo-controlled study. BJU Int, 2016. 118: 804. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124889

39. Corona, G., et al. The Role of testosterone treatment in patients with metabolic disorders. Expert Rev Clin Pharmacol, 2021. 14:1091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34085587

40. Corona, G., et al. THERAPY OF ENDOCRINE DISEASE: Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis study. Eur J Endocrinol, 2016. 174: R99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26537862

41. Saad, F., et al. Differential effects of 11 years of long-term injectable testosterone undecanoate therapy on anthropometric and metabolic parameters in hypogonadal men with normal weight, overweight and obesity in comparison with untreated controls: real-world data from a controlled registry study. Int J Obes (Lond), 2020. 44:1264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32060355

42. Rastrelli, G., et al. Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARS-CoV-2 pneumonia patients. Andrology, 2021. 9:88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32436355

43. Salciccia, S., et al. Interplay between male testosterone levels and the risk for subsequent invasive respiratory assistance among COVID-19 patients at hospital admission. Endocrine, 2020. 70:206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33030665

44. Cinislioglu, A.E., et al. The relationship of serum testosterone levels with the clinical course and prognosis of COVID-19 disease in male patients: A prospective study. Andrology, 2022. 10:24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34288536

45. Kadihasanoglu, M., et al. SARS-CoV-2 Pneumonia Affects Male Reproductive Hormone Levels: A Prospective, Cohort Study. J Sex Med, 2021. 18:256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33468445

46. Salonia, A., et al. Severely low testosterone in males with COVID-19: A case-control study. Andrology, 2021. 9:1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33635589

47. Dhindsa, S., et al. Association of Circulating Sex Hormones With Inflammation and Disease Severity in Patients With COVID-19. JAMA Netw Open, 2021. 4: e2111398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34032853

48. Lanser, L., et al. Testosterone Deficiency Is a Risk Factor for Severe COVID-19. Front Endocrinol (Lausanne), 2021. 12:694083. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34226825

49. Nie, X., et al. Multi-organ proteomic landscape of COVID-19 autopsies. Cell, 2021. 184: 775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33503446Dhindsa, S., et al. Association of Male Hypogonadism With Risk of Hospitalization for COVID-19. JAMA Netw Open, 2022. 5: e2229747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36053534

51. Corona, G., et al. Andrological effects of SARS-Cov-2 infection: a systematic review and metaanalysis. J Endocrinol Invest, 2022. 45:2207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35527294

52. Turner, H.E., et al. Gonadal function in men with chronic illness. Clin Endocrinol (Oxf), 1997. 47: 379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9404435

53. Corona, G., et al. Is late-onset hypogonadotropic hypogonadism a specific age-dependent disease, or merely an epiphenomenon caused by accumulating disease-burden? Minerva Endocrinol, 2016. 41:196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26883937

54. Temiz, M.Z., et al. Investigation of SARS-CoV-2 in semen samples and the effects of COVID-19 on male sexual health by using semen analysis and serum male hormone profile: A cross-sectional, pilot study. Andrologia, 2021. 53: e13912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244788

55. Salonia, A., et al. Testosterone in males with COVID-19: a 12-month cohort study. Andrology, 2023. 11: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36251583

56. Salonia, A., et al. Testosterone in males with COVID-19: A 7-month cohort study. Andrology, 2022. 10: 34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34409772

57. Mohr, B.A., et al. Normal, bound and nonbound testosterone levels in normally ageing men: results from the Massachusetts Male Ageing Study. Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 62: 64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15638872

58. Grossmann, M., et al. A Perspective on Middle-Aged and Older Men With Functional Hypogonadism: Focus on Holistic Management. J Clin Endocrinol Metab, 2017. 102: 1067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28359097

59. Millar, A.C., et al. Predicting low testosterone in aging men: a systematic review. CMAJ, 2016. 188: E321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27325129

60. Cayan, S., et al. Effect of serum total testosterone and its relationship with other laboratory parameters on the prognosis of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in SARS-CoV-2 infected male patients: a cohort study. Aging Male, 2020. 23: 1493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32883151

61. Rastrelli, G., et al. Testosterone and Benign Prostatic Hyperplasia. Sex Med Rev, 2019. 7: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30803920

62. Guay, A., et al. Does early morning versus late morning draw time influence apparent testosterone concentration in men aged > or =45 years? Data from the Hypogonadism In Males study. Int J Impot Res, 2008. 20: 162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637790

63. Travison, T.G., et al. Harmonized Reference Ranges for Circulating Testosterone Levels in Men of Four Cohort Studies in the United States and Europe. J Clin Endocrinol Metab, 2017. 102:1161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28324103

64. Gagliano-Juca, T., et al. Oral glucose load and mixed meal feeding lowers testosterone levels in healthy eugonadal men. Endocrine, 2019. 63:149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30191441

65. Huhtaniemi, I.T., et al. Comparison of serum testosterone and estradiol measurements in 3174 European men using platform immunoassay and mass spectrometry; relevance for the diagnostics in aging men. Eur J Endocrinol, 2012. 166:983. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22423144

66. Rosner, W., et al. Toward excellence in testosterone testing: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95:4542. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926540

67. Fiers, T., et al. Reassessing Free-Testosterone Calculation by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Direct Equilibrium Dialysis. J Clin Endocrinol Metab, 2018. 103:2167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29618085

68. Vermeulen, A., et al. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab, 1999. 84: 3666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10523012

69. Corona, G., et al. Meta-analysis of Results of Testosterone Therapy on Sexual Function Based on International Index of Erectile Function Scores. Eur Urol, 2017. 72: 1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28434676

70. Boeri, L., et al. Does Calculated Free Testosterone Overcome Total Testosterone in Protecting From Sexual Symptom Impairment? Findings of a Cross-Sectional Study. J Sex Med, 2017. 14: 1549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198510

71. Antonio, L., et al. Low Free Testosterone Is Associated with Hypogonadal Signs and Symptoms in Men with Normal Total Testosterone. J Clin Endocrinol Metab, 2016. 101: 2647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26909800

72. Rastrelli, G., et al. Symptomatic androgen deficiency develops only when both total and free testosterone decline in obese men who may have incident biochemical secondary hypogonadism: Prospective results from the EMAS. Clin Endocrinol (Oxf), 2018. 89:459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29855071

73. Ferlin, A., et al. Management of male factor infertility: position statement from the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine (SIAMS) : Endorsing Organization: Italian Society of Embryology, Reproduction, and Research (SIERR). J Endocrinol Invest, 2022. 45: 1085. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35075609

74. Dalvi, M., et al. The prevalence of structural pituitary abnormalities by MRI scanning in men presenting with isolated hypogonadotrophic hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf), 2016. 84: 858. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26733239

75. Molitch, M.E. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA, 2017. 317:516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28170483

76. Cipriani, S., et al. Biochemical predictors of structural hypothalamus-pituitary abnormalities detected by magnetic resonance imaging in men with secondary hypogonadism. J Endocrinol Invest, 2021. 44: 2785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33970435

77. Lincoff, A.M., et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med, 2023. 389:107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37326322

78. Corona, G., et al. Testosterone treatment and cardiovascular and venous thromboembolism risk: what is ‘new’? J Investig Med, 2017. 65:964. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28495861

79. Gagnon, D.R., et al. Hematocrit and the risk of cardiovascular disease—​the Framingham study: a 34-year follow-up. Am Heart J, 1994. 127:674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8122618

80. Corona, G., et al. Consequences of Anabolic-Androgenic Steroid Abuse in Males; Sexual and Reproductive Perspective. World J Mens Health, 2022. 40: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34169679

81. Colpi, G.M., et al. European Academy of Andrology guideline Management of oligo- asthenoteratozoospermia. Andrology, 2018. 6:513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30134082

82. Corona, G., et al. The pharmacotherapy of male hypogonadism besides androgens. Expert Opin Pharmacother, 2015. 16:369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25523084

83. Mirone, V., et al. European Association of Urology Position Statement on the Role of the Urologist in the Management of Male Hypogonadism and Testosterone Therapy. Eur Urol, 2017. 72:164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28249799

84. Nieschlag, E. Late-onset hypogonadism: a concept comes of age. Andrology, 2020. 8: 1506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31639279

85. Isidori, A.M., et al. A critical analysis of the role of testosterone in erectile function: from pathophysiology to treatment-a systematic review. Eur Urol, 2014. 65:99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24050791

86. Huo, S., et al. Treatment of Men for «Low Testosterone»: A Systematic Review. PLoS One, 2016. 11: e0162480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27655114

87. Rastrelli, G., et al. Testosterone Replacement Therapy for Sexual Symptoms. Sex Med Rev, 2019. 7: 464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30803919

88. Elliott, J., et al. Testosterone therapy in hypogonadal men: a systematic review and network metaanalysis. BMJ Open, 2017. 7: e015284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29150464

89. Corona, G., et al. Androgens and male sexual function. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2022. 36:101615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35153145

90. Pencina, K.M., et al. Effect of Testosterone Replacement Therapy on Sexual Function and Hypogonadal Symptoms in Men with Hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 2024. 109:569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37589949

91. Corona, G., et al. The role of testosterone in male sexual function. Rev Endocr Metab Disord, 2022. 23: 1159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35999483

92. Zhu, J., et al. Do testosterone supplements enhance response to phosphodiesterase 5 inhibitors in men with erectile dysfunction and hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Transl Androl Urol, 2020. 9:591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32420164

93. Snyder, P.J., et al. Lessons From the Testosterone Trials. Endocr Rev, 2018. 39: 369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29522088

94. Cunningham, G.R., et al. Testosterone Treatment and Sexual Function in Older Men With Low Testosterone Levels. J Clin Endocrinol Metab, 2016. 101:3096. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355400

95. Nieschlag, E., et al. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Medical consequences of doping with anabolic androgenic steroids: effects on reproductive functions. Eur J Endocrinol, 2015. 173: R47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25805894

96. Steeves, J.A., et al. Cross-sectional association between physical activity and serum testosterone levels in US men: results from NHANES 1999-2004. Andrology, 2016. 4: 465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26991734

97. Lee, T.W., et al. Effects of Testosterone Replacement Therapy on Muscle Strength in Older Men with Low to Low-Normal Testosterone Levels: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gerontology, 2023. 69: 1157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37494893

98. Rosen, R.C., et al. Quality of Life and Sexual Function Benefits of Long-Term Testosterone Treatment: Longitudinal Results From the Registry of Hypogonadism in Men (RHYME). J Sex Med, 2017. 14: 1104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28781213

99. Smith, J.B., et al. Low Serum Testosterone in Outpatient Psychiatry Clinics: Addressing Challenges to the Screening and Treatment of Hypogonadism. Sex Med Rev, 2018. 6: 69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29128270

100. Walther, A., et al. Association of Testosterone Treatment With Alleviation of Depressive Symptoms in Men: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 2019. 76: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30427999

101. Nian, Y., et al. Testosterone replacement therapy improves health-related quality of life for patients with late- onset hypogonadism: a meta-analysis of randomized controlled trials. Andrologia, 2017.49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27389320

102. Corona, G., et al. Testosterone Deficiency and Risk of Cognitive Disorders in Aging Males. World J Mens Health, 2021. 39:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32378366

103. Isidori, A.M., et al. Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian society of endocrinology. J Endocrinol Invest, 2015. 38: 103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25384570

104. Corona, G., et al. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest, 2016. 39: 967. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27241317

105. Traish, A.M. Testosterone and weight loss: the evidence. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2014. 21: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25105998

106. Saad, F., et al. Effects of long-term treatment with testosterone on weight and waist size in 411 hypogonadal men with obesity classes I-III: observational data from two registry studies. Int J Obes (Lond), 2016. 40: 162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26219417

107. Rochira, V., et al. EAA clinical guideline on management of bone health in the andrological outpatient clinic. Andrology, 2018. 6:272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29499097

108. Isidori, A.M., et al. Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 63:280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16117815

109. Tracz, M.J., et al. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91:2011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16720668

110. Corona, G., et al. Testosterone supplementation and bone parameters: a systematic review and metaanalysis study. J Endocrinol Invest, 2022. 45: 911. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35041193

111. Fan, Y., et al. Diabetes mellitus and risk of hip fractures: a meta-analysis. Osteoporos Int, 2016. 27:219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26264604

112. Wang, J., et al. Increased risk of vertebral fracture in patients with diabetes: a meta-analysis of cohort studies. Int Orthop, 2016. 40:1299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029481

113. Ng Tang Fui, M., et al. Effect of Testosterone Treatment on Bone Microarchitecture and Bone Mineral Density in Men: A 2-Year RCT. J Clin Endocrinol Metab, 2021. 106: e3143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33693907

114. Grossmann, M. Hypogonadism and male obesity: Focus on unresolved questions. Clin Endocrinol (Oxf), 2018. 89: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29683196

115. Corona, G., et al. Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol, 2013. 168:829. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482592

116. Corona, G., et al. Treatment of Functional Hypogonadism Besides Pharmacological Substitution. World J Mens Health, 2020. 38:256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31496147

117. Pasquali R, et al. ESE Clinical Practice Guideline on Endocrine Work-up in Obesity. Eur J Endocrinol 2019. https://www.ese-hormones.org/publications/directory/ese-clinical-practice-guideline-endocrinework-up-in-obesity/

118. Rastrelli, G., et al. Pharmacological management of late-onset hypogonadism. Expert Rev Clin Pharmacol, 2018. 11:439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29505313

119. Miller, J.A., et al. Oral testosterone therapy: past, present, and future. Sex Med Rev, 2023. 11:124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36779549

120. Ohlander, S.J., et al. Erythrocytosis Following Testosterone Therapy. Sex Med Rev, 2018. 6: 77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526632

121. Rastrelli, G., et al. Factors affecting spermatogenesis upon gonadotropin-replacement therapy: a meta- analytic study. Andrology, 2014. 2: 794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25271205

122. Rogol, A.D., et al. Natesto , a novel testosterone nasal gel, normalizes androgen levels in hypogonadal men. Andrology, 2016. 4:46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26695758

123. Awouters, M., et al. Aromatase inhibitors and selective estrogen receptor modulators: Unconventional therapies for functional hypogonadism? Andrology, 2020. 8: 1590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31696669

124. Rambhatla, A., et al. The Role of Estrogen Modulators in Male Hypogonadism and Infertility. Rev Urol, 2016. 18:66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601965

125. Fentiman, I.S. The endocrinology of male breast cancer. Endocr Relat Cancer, 2018. 25: R365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29752333

126. Okada, K., et al. Improved Lower Urinary Tract Symptoms Associated With Testosterone Replacement Therapy in Japanese Men With Late-Onset Hypogonadism. Am J Mens Health, 2018. 12: 1403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27256990

127. Rastrelli, G., et al. Testosterone does not affect lower urinary tract symptoms while improving markers of prostatitis in men with benign prostatic hyperplasia: a randomized clinical trial. J Endocrinol Invest, 2022. 45: 1413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35298833

128. Permpongkosol, S., et al. Effects of 8-Year Treatment of Long-Acting Testosterone Undecanoate on Metabolic Parameters, Urinary Symptoms, Bone Mineral Density, and Sexual Function in Men With Late- Onset Hypogonadism. J Sex Med, 2016. 13:1199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27436076

129. Debruyne, F.M., et al. Testosterone treatment is not associated with increased risk of prostate cancer or worsening of lower urinary tract symptoms: prostate health outcomes in the Registry of Hypogonadism in Men. BJU Int, 2017. 119: 216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27409523

130. Rastrelli, G., et al. Predictors and clinical consequences of starting androgen therapy in men with low testosterone: results from the SIAMO-NOI registry. J Endocrinol Invest, 2016. 39:695. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27037688

131. Calof, O.M., et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2005. 60:1451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16339333

132. Boyle, P., et al. Endogenous and exogenous testosterone and the risk of prostate cancer and increased prostate-specific antigen (PSA) level: a meta-analysis. BJU Int, 2016. 118:731. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26779889

133. Cui, Y., et al. The effect of androgen-replacement therapy on prostate growth: a systematic review and metaanalysis. Eur Urol, 2013. 64:811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23567065

134. Cui, Y., et al. The effect of testosterone replacement therapy on prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2014. 17:132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24445948

135. Fernandez-Balsells, M.M., et al. Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95:2560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20525906

136. Guo, C., et al. Efficacy and safety of testosterone replacement therapy in men with hypogonadism: A metaanalysis study of placebo-controlled trials. Exp Ther Med, 2016. 11:853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26998003

137. Kang, D.Y., et al. The effect of testosterone replacement therapy on prostate-specific antigen (PSA) levels in men being treated for hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2015. 94: e410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25621688

138. Lopez, D.S., et al. Endogenous and exogenous testosterone and prostate cancer: decreased-, increased- or null-risk? Transl Androl Urol, 2017. 6: 566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28725600

139. Watts, E.L., et al. Low Free Testosterone and Prostate Cancer Risk: A Collaborative Analysis of 20 Prospective Studies. Eur Urol, 2018. 74: 585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30077399

140. Haider, A., et al. Incidence of prostate cancer in hypogonadal men receiving testosterone therapy: observations from 5-year median followup of 3 registries. J Urol, 2015. 193:80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24980615

141. Wallis, C.J., et al. Survival and cardiovascular events in men treated with testosterone replacement therapy: an intention-to-treat observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016. 4:498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27165609

142. Gray, H., et al. Recurrence of prostate cancer in patients receiving testosterone supplementation for hypogonadism. Am J Health Syst Pharm, 2015. 72: 536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25788507

143. Teeling, F., et al. Testosterone Therapy for High-risk Prostate Cancer Survivors: A Systematic Review and Meta-analysis. Urology, 2019. 126: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30244116

144. Kardoust Parizi, M., et al. Oncological safety of testosterone replacement therapy in prostate cancer survivors after definitive local therapy: A systematic literature review and meta-analysis. Urol Oncol, 2019. 37: 637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31296421

145. Valderrabano, R.J., et al. Testosterone replacement in prostate cancer survivors with testosterone deficiency: Study protocol of a randomized controlled trial. Andrology, 2023. 11:93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36181480

146. Corona, G., et al. Endogenous Testosterone Levels and Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of Observational Studies. J Sex Med, 2018. 15:1260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30145097

147. Malkin, C.J., et al. Low serum testosterone and increased mortality in men with coronary heart disease. Heart, 2010. 96:1821. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20959649

148. Kapoor, D., et al. Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity. Diabetes Care, 2007. 30: 911. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17392552

149. Khaw, K.T., et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study. Circulation, 2007. 116:2694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18040028

150. Laughlin, G.A., et al. Low serum testosterone and mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab, 2008.93: 68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17911176

151. Shores, M.M., et al. Low serum testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med, 2006. 166:1660. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16908801

152. Vikan, T., et al. Endogenous sex hormones and the prospective association with cardiovascular disease and mortality in men: the Tromso Study. Eur J Endocrinol, 2009. 161:435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19542243

153. Corona, G., et al. Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a meta-analytic study. Eur J Endocrinol, 2011. 165: 687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21852391

154. Keating, N.L., et al. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol, 2006. 24:4448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16983113

155. Ohlsson, C., et al. High serum testosterone is associated with reduced risk of cardiovascular events in elderly men. The MrOS (Osteoporotic Fractures in Men) study in Sweden. J Am Coll Cardiol, 2011. 58:1674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21982312

156. Soisson, V., et al. A J-shaped association between plasma testosterone and risk of ischemic arterial event in elderly men: the French 3C cohort study. Maturitas, 2013. 75: 282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23706278

157. Snyder, P.J., et al. Effects of Testosterone Treatment in Older Men. N Engl J Med, 2016. 374: 611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26886521

158. Srinivas-Shankar, U., et al. Effects of testosterone on muscle strength, physical function, body composition, and quality of life in intermediate-frail and frail elderly men: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20061435

159. English, K.M., et al. Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Circulation, 2000. 102:1906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11034937

160. Malkin, C.J., et al. Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial. Eur Heart J, 2006. 27: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16093267

161. Mathur, A., et al. Long-term benefits of testosterone replacement therapy on angina threshold and atheroma in men. Eur J Endocrinol, 2009. 161:443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19542238

162. Shores, M.M., et al. Association Between Testosterone Treatment and Risk of Incident Cardiovascular Events Among US Male Veterans With Low Testosterone Levels and Multiple Medical Comorbidities. J Am Heart Assoc, 2021. 10: e020562. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34423650

163. EMA, No consistent evidence of an increased risk of heart problems with testosterone medicines. 2014.Ayele, H.T., et al. Testosterone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: A systematicreview and meta-analysis of randomized controlled trials. Thromb Res, 2021. 199: 123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33486321

165. Rastrelli, G., et al. Cardiovascular impact of testosterone therapy for hypogonadism. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2018. 16:617. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30099911

166. Handelsman, D.J., et al. Long-term Outcomes of Testosterone Treatment in Men: A T4DM Postrandomization Observational Follow-up Study. J Clin Endocrinol Metab, 2023. 109: e25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37623257

167. FDA. Briefing Information for the September 17, 2014 Joint Meeting of the Bone, Reproductive and Urologic Drugs Advisory Committee (BRUDAC) and the Drug Safety and Risk Management (DSaRM) Advisory Committee Meeting.Alexander, G.C., et al. Cardiovascular Risks of Exogenous Testosterone Use Among Men: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Med, 2017. 130:293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27751897

169. Corona, G., et al. Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf, 2014. 13: 1327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25139126

170. Corona, G., et al. Testosterone and Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of Interventional Studies. J Sex Med, 2018. 15:820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29803351

171. Hudson, J., et al. Adverse cardiovascular events and mortality in men during testosterone treatment: an individual patient and aggregate data meta-analysis. Lancet Healthy Longev, 2022. 3: e381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35711614

172. Basaria, S., et al. Effects of Testosterone Administration for 3 Years on Subclinical Atherosclerosis Progression in Older Men With Low or Low-Normal Testosterone Levels: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2015. 314:570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26262795

173. Budoff, M.J., et al. Testosterone Treatment and Coronary Artery Plaque Volume in Older Men With Low Testosterone. JAMA, 2017. 317:708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28241355

174. Caminiti, G., et al. Effect of long-acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a double-blind, placebo-controlled, randomized study. J Am Coll Cardiol, 2009. 54: 919. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19712802

175. Pugh, P.J., et al. Testosterone treatment for men with chronic heart failure. Heart, 2004. 90: 446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15020527

176. Sharma, R., et al. Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J, 2015. 36: 2706. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26248567

177. Brown, D.W., et al. Hematocrit and the risk of coronary heart disease mortality. Am Heart J, 2001. 142: 657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11579356

178. Puddu, P.E., et al. Red blood cell count in short-term prediction of cardiovascular disease incidence in the Gubbio population study. Acta Cardiol, 2002. 57:177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12088175

179. Boffetta, P., et al. A U-shaped relationship between haematocrit and mortality in a large prospective cohort study. Int J Epidemiol, 2013. 42:601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23569195

180. Baillargeon, J., et al. Risk of Venous Thromboembolism in Men Receiving Testosterone Therapy. Mayo Clin Proc, 2015. 90:1038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26205547

181. Sharma, R., et al. Association Between Testosterone Replacement Therapy and the Incidence of DVT and PulmonaryEmbolism: A Retrospective Cohort Study of the Veterans Administration Database. Chest, 2016. 150: 563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27179907

182. Martinez, C., et al. Testosterone treatment and risk of venous thromboembolism: population based casecontrol study. BMJ, 2016. 355: i5968. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27903495

183. Glueck, C.J., et al. Testosterone therapy, thrombosis, thrombophilia, cardiovascular events. Metabolism, 2014. 63:989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24930993

184. Smith, A.M., et al. Testosterone does not adversely affect fibrinogen or tissue plasminogen activator (tPA) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels in 46 men with chronic stable angina. Eur J Endocrinol, 2005. 152:285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15745938

185. Zitzmann, M., et al. The HEAT-Registry (HEmatopoietic Affection by Testosterone): comparison of a transdermal gel vs long-acting intramuscular testosterone undecanoate in hypogonadal men. Aging Male, 2022. 25: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35467476

186. Madaeva, I.M., et al. [Obstructive sleep apnea syndrome and age-related hypohonadism]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2017. 117:79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28777369

187. Hoyos, C.M., et al. Body compositional and cardiometabolic effects of testosterone therapy in obese men with severe obstructive sleep apnoea: a randomised placebo-controlled trial. Eur J Endocrinol, 2012. 167:531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22848006

188. Barbui, T., et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia, 2018. 32:1057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29515238

189. Ory, J., et al. Secondary Polycythemia in Men Receiving Testosterone Therapy Increases Risk of Major Adverse Cardiovascular Events and Venous Thromboembolism in the First Year of Therapy. J Urol, 2022. 207:1295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35050717

190. Mottet, N., et al. Updated Guidelines for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: Abiraterone Acetate Combined with Castration Is Another Standard. Eur Urol, 2018. 73:316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29103760

191. Eardley, I. The Incidence, Prevalence, and Natural History of Erectile Dysfunction. Sex Med Rev, 2013. 1: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27784558

192. Feldman, H.A., et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol, 1994. 151:54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8254833

193. Braun, M., et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the ‘Cologne Male Survey’. Int J Impot Res,2000. 12: 305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416833

194. Johannes, C.B., et al. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Urol, 2000. 163: 460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10647654

195. Schouten, B.W., et al. Incidence rates of erectile dysfunction in the Dutch general population. Effects of definition, clinical relevance and duration of follow-up in the Krimpen Study. Int J Impot Res, 2005. 17: 58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15510192

196. Capogrosso, P., et al. One patient out of four with newly diagnosed erectile dysfunction is a young man-worrisome picture from the everyday clinical practice. J Sex Med, 2013. 10: 1833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23651423

197. Laumann, E.O., et al. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA, 1999. 281:537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10022110

198. Porst, H., et al. The Premature Ejaculation Prevalence and Attitudes (PEPA) survey: prevalence, comorbidities, and professional help-seeking. Eur Urol, 2007. 51:816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16934919

199. Serefoglu, E.C., et al. Prevalence of the complaint of ejaculating prematurely and the four premature ejaculation syndromes: results from the Turkish Society of Andrology Sexual Health Survey. J Sex Med, 2011. 8:540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21054799

200. Gao, J., et al. Prevalence and factors associated with the complaint of premature ejaculation and the four premature ejaculation syndromes: a large observational study in China. J Sex Med, 2013. 10:1874. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23651451

201. Waldinger, M.D., et al. The use of old and recent DSM definitions of premature ejaculation in observational studies: a contribution to the present debate for a new classification of PE in the DSMV. J Sex Med, 2008. 5: 1079. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18331260

202. Perelman, M. Retarded Ejaculation. Curr Sex Hlth Rep, 2004. 1:95. https://link.springer.com/article/10.1007/s11930-004-0023-2

203. Simons, J.S., et al. Prevalence of sexual dysfunctions: results from a decade of research. Arch Sex Behav, 2001. 30:177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11329727

204. Mercer, C.H., et al. Who reports sexual function problems? Empirical evidence from Britain’s 2000 National Survey of Sexual Attitudes and Lifestyles. Sex Transm Infect, 2005. 81:394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16199738

205. Laumann, E.O., et al. Sexual problems among women and men aged 40-80 y: prevalence and correlates identified in the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors. Int J Impot Res, 2005. 17: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215881

206. Lindau, S.T., et al. A study of sexuality and health among older adults in the United States. N Engl J Med, 2007. 357:762. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17715410

207. DSM, V., American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. 2013, Arlington, VA [access date: 1 June 2013]. dsm.psychiatryonline.org.Di Sante, S., et al. Epidemiology of delayed ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652226

209. Kinsey, A.C., et al. Sexual behavior in the human male. 1948. Am J Public Health, 2003. 93: 894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12773346

210. Chehensse, C., et al. The spinal control of ejaculation revisited: a systematic review and metaanalysis of anejaculation in spinal cord injured patients. Hum Reprod Update, 2013. 19: 507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820516

211. Jefferys, A., et al. The management of retrograde ejaculation: a systematic review and update. Fertil Steril, 2012. 97:306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22177462

212. Gandhi, J., et al. The Role of Diabetes Mellitus in Sexual and Reproductive Health: An Overview of Pathogenesis, Evaluation, and Management. Curr Diabetes Rev, 2017. 13: 573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27875946

213. Yavetz, H., et al. Retrograde ejaculation. Hum Reprod, 1994. 9:381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8006123

214. Fedder, J., et al. Retrograde ejaculation and sexual dysfunction in men with diabetes mellitus: a prospective, controlled study. Andrology, 2013. 1: 602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23606485

215. Hylmarova, S., et al. The impact of type 1 diabetes mellitus on male sexual functions and sex hormone levels. Endocr J, 2020. 67:59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31619592

216. Emberton, M., et al. The effect of prostatectomy on symptom severity and quality of life. Br J Urol, 1996. 77:233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8800892

217. Woo, H.H., et al. Preservation of sexual function with the prostatic urethral lift: a novel treatment for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Sex Med, 2012. 9: 568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22172161

218. Talab, S.S., et al. V403 the Impact of Ejaculation-Preserving Photo-Selective Vaporization of the Prostate (Ep-Pvp) on Lower Urinary Tract Symptoms and Ejaculatory Function: Results of a Multicenter Study. Journal of Urology, 2013.189. https://doi.org/10.1016/j.juro.2013.02.1792

219. Liu, Y., et al. Impact on Sexual Function of Endoscopic Enucleation vs Transurethral Resection of the Prostate for Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Endourol, 2020. 34:1064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32242462

220. Suarez-Ibarrola, R., et al. Efficacy and safety of aquablation of the prostate for patients with symptomatic benign prostatic enlargement: a systematic review. World J Urol, 2020. 38: 1147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31559476

221. Bebi, C., et al. Sexual and ejaculatory function after holmium laser enucleation of the prostate and bipolar transurethral enucleation of the prostate: a single-center experience. Int J Impot Res, 2022. 34: 71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33082545

222. Lindal, E., et al. The lifetime prevalence of psychosexual dysfunction among 55 to 57-year-olds in Iceland. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 1993. 28:91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8511669

223. Blanker, M.H., et al. Erectile and ejaculatory dysfunction in a community-based sample of men 50 to 78 years old: prevalence, concern, and relation to sexual activity. Urology, 2001. 57:763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11306400

224. Roberts, R.O., et al. Prevalence of prostatitis-like symptoms in a community based cohort of older men. J Urol, 2002. 168:2467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12441942

225. Sonmez, N.C., et al. Sexual dysfunction in type III chronic prostatitis (CP) and chronic pelvic pain syndrome (CPPS) observed in Turkish patients. Int Urol Nephrol, 2011. 43:309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20680450

226. Nickel, J.C., et al. Benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostatitis: prevalence of painful ejaculation in men with clinical BPH. BJU Int, 2005. 95: 571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15705082

227. Mo, M.Q., et al. Sexual dysfunctions and psychological disorders associated with type IIIa chronic prostatitis: a clinical survey in China. Int Urol Nephrol, 2014. 46:2255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25158893

228. Wagenlehner, F.M., et al. National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) symptom evaluation in multinational cohorts of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Eur Urol, 2013. 63: 953. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23141933

229. Shoskes, D.A., et al. Impact of post-ejaculatory pain in men with category III chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome. J Urol, 2004. 172: 542. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247725

230. Ng, Y.H., et al. Haematospermia as a presenting symptom: outcomes of investigation in 300 men. Surgeon, 2013. 11:35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22682581

231. Mulhall, J.P., et al. Hemospermia: diagnosis and management. Urology, 1995. 46: 463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7571212

232. Han, M., et al. Association of hemospermia with prostate cancer. J Urol, 2004. 172: 2189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538229

233. Fugl-Meyer, A., et al. Sexual disabilities, problems and satisfaction in 18-74 year old Swedes. Scand J Sexol, 1999. 2:79. https://www.semanticscholar.org/paper/Sexual-disabilities%2C-problems-and-satisfaction-in-Fugl-Meyer- Sj%C3%B6gren/0d4e49bbc8abadc84e75e31d23a88d64ee10bb96

234. Quinta Gomes, A.L., et al. Prevalence of sexual problems in Portugal: results of a population-based study using a stratified sample of men aged 18 to 70 years. J Sex Res, 2014. 51:13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23573897

235. Martin, S., et al. Clinical and biopsychosocial determinants of sexual dysfunction in middle-aged and older Australian men. J Sex Med, 2012. 9: 2093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22759388

236. Hirshfield, S., et al. Sexual dysfunction in an Internet sample of U.S. men who have sex with men. J Sex Med, 2010. 7:3104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19968773

237. Peixoto, M.M., et al. Prevalence of sexual problems and associated distress among gay and heterosexual men. Sexual and Relationship Therapy, 2014. 30: 211. https://doi.org/10.1080/14681994.2014.986084

238. Najman, J.M., et al. Sexual dysfunction in the Australian population. Aust Fam Physician, 2003. 32:951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14650796

239. Traeen, B., et al. Sexual problems in 18-67-year-old Norwegians. Scand J Public Health, 2010. 38: 445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20494944

240. NIH, C.D.P.o.I. NIH Consensus Conference. Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA, 1993. 270:83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8510302

241. Fisher, W.A., et al. Erectile dysfunction (ED) is a shared sexual concern of couples I: couple conceptions of ED. J Sex Med, 2009. 6:2746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19694926

242. Salonia, A., et al. Is erectile dysfunction a reliable proxy of general male health status? The case for the International Index of Erectile Function-Erectile Function domain. J Sex Med, 2012. 9:2708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22897643

243. Corona, G., et al. Assessment of the relational factor in male patients consulting for sexual dysfunction: the concept of couple sexual dysfunction. J Androl, 2006. 27:795. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16809271

244. Besiroglu, H., et al. -The relationship between metabolic syndrome, its components, and erectile dysfunction: a systematic review and a meta-analysis of observational studies. The journal of sexual medicine. , 2015. 12: 1309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25872648

245. Jackson, G., et al. Cardiovascular aspects of sexual medicine. J Sex Med, 2010. 7: 1608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20388161

246. Cao, S., et al. Association of quantity and duration of smoking with erectile dysfunction: a doseresponse meta-analysis. J Sex Med, 2014. 11: 2376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25052869

247. Gandaglia, G., et al. A systematic review of the association between erectile dysfunction and cardiovascular disease. Eur Urol, 2014. 65:968. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011423

248. Binmoammar, T.A., et al. The impact of poor glycaemic control on the prevalence of erectile dysfunction in men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review. JRSM Open, 2016. 7:2054270415622602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26981254

249. Glina, F.P.A., et al. What Is the Impact of Bariatric Surgery on Erectile Function? A Systematic Review and Meta-Analysis. Sex Med Rev, 2017. 5: 393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526630

250. Sansone, A., et al. Serum Homocysteine Levels in Men with and without Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Endocrinol, 2018. 2018:7424792. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30158975

251. Corona, G., et al. Sexual dysfunction at the onset of type 2 diabetes: the interplay of depression, hormonal and cardiovascular factors. J Sex Med, 2014. 11: 2065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25041930

252. Pizzol, D., et al. Associations between body mass index, waist circumference and erectile dysfunction: a systematic review and META-analysis. Rev Endocr Metab Disord, 2020. 21: 657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32002782

253. Sivaratnam, L., et al. Behavior-Related Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Sex Med, 2021. 18:121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33223424

254. El-Shahawy, O., et al. Association of E-Cigarettes With Erectile Dysfunction: The Population Assessment of Tobacco and Health Study. Am J Prev Med, 2022. 62: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34922653

255. Trinchieri, M., et al. Erectile and Ejaculatory Dysfunction Associated with Use of Psychotropic Drugs: A Systematic Review. J Sex Med, 2021. 18:1354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34247952

256. Alberti, L., et al. Erectile dysfunction in heart failure patients: a critical reappraisal. Andrology, 2013. 1: 177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23339018

257. Baumhakel, M., et al. Cardiovascular risk, drugs and erectile function—​a systematic analysis. Int J Clin Pract, 2011. 65:289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21314866

258. Lin, W.Y., et al. Atrial fibrillation is associated with increased risk of erectile dysfunction: A nationwide population-based cohort study. Int J Cardiol, 2015. 190: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25918058

259. Corona, G., et al. Endocrinologic Control of Men’s Sexual Desire and Arousal/Erection. J Sex Med, 2016. 13:317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26944463

260. Farag, Y.M.K., et al. Vitamin D deficiency is independently associated with greater prevalence of erectile dysfunction: The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2001-2004. Atherosclerosis, 2016. 252: 61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27505344

261. Caretta, N., et al. Hypovitaminosis D is associated with erectile dysfunction in type 2 diabetes. Endocrine, 2016. 53:831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26758995

262. Salem, S., et al. Serum uric acid as a risk predictor for erectile dysfunction. J Sex Med, 2014. 11:1118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24621054

263. Zhang, Y., et al. Serum Folic Acid and Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sex Med, 2021. 9:100356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34051538

264. Liu, Q., et al. Erectile Dysfunction and Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Sex Med, 2018. 15:1073. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29960891

265. Velurajah, R., et al. Erectile dysfunction in patients with anxiety disorders: a systematic review. Int J Impot Res, 2022. 34:177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33603242

266. Perez-Garcia, L.F., et al. Sexual function and reproduction can be impaired in men with rheumatic diseases: A systematic review. Semin Arthritis Rheum, 2020. 50: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165034

267. Luo, L., et al. Association between chronic obstructive pulmonary disease and risk of erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Int J Impot Res, 2020. 32: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31263249

268. He, W., et al. Migraine Is Associated With High Risk of Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Cumulative Analysis. J Sex Med, 2022. 19:430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35082102

269. Wu, X., et al. The Prevalence and Associated Risk Factors of Erectile Dysfunction in Patients With Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. J Sex Med, 2022. 19: 950. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35491378

270. Xu, J., et al. Risk of osteoporosis in patients with erectile dysfunction: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2021. 100: e26326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34128874

271. Donovan, J.L., et al. Patient-Reported Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer. N Engl J Med, 2016. 375: 1425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27626365

272. Sanda, M.G., et al. Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors. N Engl J Med, 2008. 358:1250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18354103

273. Tal, R., et al. Erectile function recovery rate after radical prostatectomy: a meta-analysis. J Sex Med, 2009. 6:2538. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19515209

274. Schauer, I., et al. Have rates of erectile dysfunction improved within the past 17 years after radical prostatectomy? A systematic analysis of the control arms of prospective randomized trials on penile rehabilitation. Andrology. 3 (4) (pp 661 665), 2015. Date of Publication: 01 Jul 2015., 2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26198796

275. Seftel, A.D., et al. Coexisting lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: a systematic review of epidemiological data. Int J Clin Pract, 2013. 67: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23082930

276. Rosen, R., et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol, 2003. 44:637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14644114

277. Verze, P., et al. The impact of surgery for lower urinary tract symptoms/benign prostatic enlargement on both erectile and ejaculatory function: a systematic review. Int J Impot Res, 2019. 31: 319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30996268

278. Li, H.J., et al. Prevalence of sexual dysfunction in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a meta-analysis. World J Urol, 2016. 34: 1009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26546073

279. Chung, S.D., et al. A nationwide population-based study on bladder pain syndrome/interstitial cystitis and ED. Int J Impot Res, 2013. 25:224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23552579

280. van der Poel, H.G., et al. Focal Therapy in Primary Localised Prostate Cancer: The European Association of Urology Position in 2018. Eur Urol, 2018. 74: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29373215

281. Feng, C., et al. The relationship between erectile dysfunction and open urethroplasty: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med, 2013. 10: 2060. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23656595

282. Gratzke, C., et al. Anatomy, physiology, and pathophysiology of erectile dysfunction. J Sex Med, 2010. 7:445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092448

283. Rasmussen, L., et al. Cardiovascular drugs and erectile dysfunction - a symmetry analysis. Br J Clin Pharmacol, 2015. 80:1219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26094913

284. Emanu, J.C., et al. Erectile dysfunction after radical prostatectomy: prevalence, medical treatments, and psychosocial interventions. Curr Opin Support Palliat Care, 2016. 10: 102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26808052

285. Modh, R.A., et al. Sexual dysfunction after cystectomy and urinary diversion. Nat Rev Urol, 2014. 11: 445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24980191

286. Celentano, V., et al. Sexual dysfunction following rectal cancer surgery. Int J Colorectal Dis, 2017. 32: 1523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28497404

287. Wittmann, D., et al. Guidelines for Sexual Health Care for Prostate Cancer Patients: Recommendations of an International Panel. J Sex Med, 2022. 19:1655. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36192299

288. Capogrosso, P., et al. Erectile Recovery After Radical Pelvic Surgery: Methodological Challenges and Recommendations for Data Reporting. J Sex Med, 2020. 17: 7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31668729

289. Salonia, A., et al. Sexual Rehabilitation After Treatment For Prostate Cancer-Part 2: Recommendations From the Fourth International Consultation for Sexual Medicine (ICSM 2015). J Sex Med, 2017. 14:297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28262100

290. Hunt, A.A., et al. Risk of erectile dysfunction after modern radiotherapy for intact prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2021. 24:128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32647352

291. Nolsoe, A.B., et al. Neglected side effects to curative prostate cancer treatments. Int J Impot Res, 2021. 33:428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33318637

292. Capogrosso, P., et al. Are We Improving Erectile Function Recovery After Radical Prostatectomy? Analysis of Patients Treated over the Last Decade. Eur Urol, 2019. 75: 221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30237021

293. Salonia, A., et al. Prevention and management of postprostatectomy sexual dysfunctions. Part 1: choosing the right patient at the right time for the right surgery. Eur Urol, 2012. 62: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575909

294. Khoder, W.Y., et al. Do we need the nerve sparing radical prostatectomy techniques (intrafascial vs. interfascial) in men with erectile dysfunction? Results of a single-centre study. World J Urol, 2015. 33: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24752607

295. Ju, I.E., et al. Surgeon Experience and Erectile Function After Radical Prostatectomy: A Systematic Review. Sex Med Rev, 2021. 9:650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34219004

296. Ficarra, V., et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting potency rates after robotassisted radical prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22749850

297. Haglind, E., et al. Urinary Incontinence and Erectile Dysfunction After Robotic Versus Open Radical Prostatectomy: A Prospective, Controlled, Nonrandomised Trial. Eur Urol, 2015. 68: 216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25770484

298. Yaxley, J.W., et al. Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: early outcomes from a randomised controlled phase 3 study. Lancet, 2016. 388: 1057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27474375

299. Stember, D.S., et al. The concept of erectile function preservation (penile rehabilitation) in the patient after brachytherapy for prostate cancer. Brachytherapy, 2012. 11: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22330103

300. Gaither, T.W., et al. The Natural History of Erectile Dysfunction After Prostatic Radiotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Sex Med, 2017. 14: 1071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28859870

301. Loi, M., et al. Sexual Function in Patients Treated With Stereotactic Radiotherapy For Prostate Cancer: A Systematic Review of the Current Evidence. J Sex Med, 2019. 16: 1409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31303575

302. Fallara, G., et al. Erectile function after focal therapy for localized prostate cancer: a systematic review. Int J Impot Res, 2021. 33:418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32999435

303. Hatzichristou, D., et al. Diagnosing Sexual Dysfunction in Men and Women: Sexual History Taking and the Role of Symptom Scales and Questionnaires. J Sex Med, 2016. 13: 1166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27436074

304. Cilio, S., et al. Unrecognised orgasmic phase disorders in men presenting with new-onset erectile dysfunction-Findings from a real-life, cross-sectional study. Andrology, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37555487

305. The Process of Care Consensus Panel. The process of care model for evaluation and treatment of erectile dysfunction. The Process of Care Consensus Panel. Int J Impot Res, 1999. 11:59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10356665

306. Althof, S.E., et al. Standard operating procedures for taking a sexual history. J Sex Med, 2013. 10:26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22970717

307. Rosen, R.C., et al. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology, 1997. 49: 822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9187685

308. Rosen, R.C., et al. Development and evaluation of an abridged, 5-item version of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction. Int J Impot Res, 1999. 11:319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10637462

309. Petrone, L., et al. Structured interview on erectile dysfunction (SIEDY): a new, multidimensional instrument for quantification of pathogenetic issues on erectile dysfunction. Int J Impot Res, 2003. 15:210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12904808

310. Mulhall, J.P., et al. Validation of the erection hardness score. J Sex Med, 2007. 4: 1626. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17888069

311. Davis-Joseph, B., et al. Accuracy of the initial history and physical examination to establish the etiology of erectile dysfunction. Urology, 1995. 45: 498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7879338

312. Ghanem, H.M., et al. SOP: physical examination and laboratory testing for men with erectile dysfunction. J Sex Med, 2013. 10:108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524416

313. Heidenreich, A., et al. EAU guidelines on prostate cancer. part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur Urol, 2014. 65: 124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24207135

314. Maggi, M., et al. Hormonal causes of male sexual dysfunctions and their management (hyperprolactinemia, thyroid disorders, GH disorders, and DHEA). J Sex Med, 2013. 10:661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524444

315. Gazzaruso, C., et al. Erectile dysfunction can improve the effectiveness of the current guidelines for the screening for asymptomatic coronary artery disease in diabetes. Endocrine, 2011. 40:273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21861245

316. Turek, S.J., et al. Sexual dysfunction as a marker of cardiovascular disease in males with 50 or more years of type 1 diabetes. Diabetes Care, 2013. 36: 3222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23780949

317. Tanaka, Y., et al. Association of Erectile Dysfunction with Incident Atrial Fibrillation: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Med, 2020. 133: 613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31743659

318. Fang, S.C., et al. Changes in erectile dysfunction over time in relation to Framingham cardiovascular risk in the Boston Area Community Health (BACH) Survey. J Sex Med, 2015. 12:100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25293632

319. Nehra, A., et al. The Princeton III Consensus recommendations for the management of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc, 2012. 87: 766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22862865

320. Kloner, R.A., et al. Princeton IV consensus guidelines: PDE5 inhibitors and cardiac health. J Sex Med, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38148297

321. DeBusk, R., et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of The Princeton Consensus Panel. Am J Cardiol, 2000. 86: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10913479

322. Kostis, J.B., et al. Sexual dysfunction and cardiac risk (the Second Princeton Consensus Conference). Am J Cardiol, 2005. 96:313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16018863

323. Zou, Z., et al. The Role of Nocturnal Penile Tumescence and Rigidity (NPTR) Monitoring in the Diagnosis of Psychogenic Erectile Dysfunction: A Review. Sex Med Rev, 2019. 7:442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30612976

324. Qin, F., et al. Advantages and limitations of sleep-related erection and rigidity monitoring: a review. Int J Impot Res, 2018. 30:192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29855552

325. Hatzichristou, D.G., et al. Hemodynamic characterization of a functional erection. Arterial and corporeal veno-occlusive function in patients with a positive intracavernosal injection test. Eur Urol, 1999. 36: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10364657

326. Sikka, S.C., et al. Standardization of vascular assessment of erectile dysfunction: standard operating procedures for duplex ultrasound. J Sex Med, 2013. 10:120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22970798

327. Pathak, R.A., et al. Novel Evidence-Based Classification of Cavernous Venous Occlusive Disease. J Urol, 2016. 196:1223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27164516

328. Capogrosso, P., et al. Low-Intensity Shock Wave Therapy in Sexual Medicine-Clinical Recommendations from the European Society of Sexual Medicine (ESSM). J Sex Med, 2019. 16: 1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31447380

329. Glina, S., et al. SOP: corpus cavernosum assessment (cavernosography/cavernosometry). J Sex Med, 2013. 10: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22971225

330. Li, K., et al. The Relationships of Dehydroepiandrosterone Sulfate, Erectile Function and General Psychological Health. Sex Med, 2021. 9: 100386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34273785

331. Nguyen, H.M.T., et al. Erectile Dysfunction in Young Men-A Review of the Prevalence and Risk Factors. Sex Med Rev, 2017. 5:508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28642047

332. Carvalho, J., et al. The Relationship Between COVID-19 Confinement, Psychological Adjustment, and Sexual Functioning, in a Sample of Portuguese Men and Women. J Sex Med, 2021. 18: 1191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34116985

333. McCabe, M.P., et al. A systematic review of the psychosocial outcomes associated with erectile dysfunction: does the impact of erectile dysfunction extend beyond a man’s inability to have sex? J Sex Med, 2014. 11: 347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24251371

334. Rosen, R.C., et al. Men with Sexual Problems and Their Partners: Findings from the International Survey of Relationships. Arch Sex Behav, 2016. 45:159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26228991

335. Walther, A., et al. Psychobiological Protective Factors Modifying the Association Between Age and Sexual Health in Men: Findings From the Men’s Health 40+ Study. Am J Mens Health, 2017. 11:737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28413941

336. Brotto, L., et al. Psychological and Interpersonal Dimensions of Sexual Function and Dysfunction. J Sex Med, 2016. 13:538. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27045257

337. Derogatis, L.R., et al. The Brief Symptom Inventory: an introductory report. Psychol Med, 1983. 13: 595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6622612

338. Parent, M.C., et al. Heterosexual Self-Presentation, Identity Management, and Sexual Functioning Among Men Who Have Sex with Men. Arch Sex Behav, 2021. 50: 3155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34462841

339. Montorsi, F., et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in men. J Sex Med, 2010. 7:3572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21040491

340. Williams, P., et al. Men’s beliefs about treatment for erectile dysfunction-what influences treatment use? A systematic review. Int J Impot Res, 2021. 33: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231275

341. Fruhauf, S., et al. Efficacy of psychological interventions for sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Sex Behav, 2013. 42: 915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23559141

342. Gupta, B.P., et al. The effect of lifestyle modification and cardiovascular risk factor reduction on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med, 2011. 171: 1797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21911624

343. Hatzimouratidis, K., et al. Pharmacotherapy for Erectile Dysfunction: Recommendations From the Fourth International Consultation for Sexual Medicine (ICSM 2015). J Sex Med, 2016. 13: 465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27045254

344. Cai, X., et al. The role of statins in erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Asian J Androl, 2014. 16:461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24556747

345. Cui, Y., et al. The effect of statins on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med, 2014. 11:1367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628781

346. Vlachopoulos, C., et al. Erectile dysfunction in the cardiovascular patient. Eur Heart J, 2013. 34: 2034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23616415

347. Glina, S., et al. Modifying risk factors to prevent and treat erectile dysfunction. J Sex Med, 2013. 10:115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22971247

348. Collins, C.E., et al. Improvement in erectile function following weight loss in obese men: the SHED-IT randomized controlled trial. Obes Res Clin Pract, 2013. 7: e450. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24459689

349. Gerbild, H., et al. Physical Activity to Improve Erectile Function: A Systematic Review of Intervention Studies. Sex Med, 2018. 6:75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29661646

350. Yuan, J., et al. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol, 2013. 63:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23395275

351. Chen, L., et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. Eur Urol, 2015. 68: 674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25817916

352. Zhou, Z., et al. Meta-Analysis of the Long-Term Efficacy and Tolerance of Tadalafil Daily Compared With Tadalafil On-Demand in Treating Men With Erectile Dysfunction. Sex Med, 2019. 7:282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31307951

353. Goldstein, I., et al. Efficacy and Safety of Sildenafil by Age in Men With Erectile Dysfunction. J Sex Med, 2016. 13:852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27114196

354. Giuliano, F., et al. Safety of sildenafil citrate: review of 67 double-blind placebo-controlled trials and the postmarketing safety database. Int J Clin Pract, 2010. 64: 240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19900167

355. Tsertsvadze, A., et al. Oral sildenafil citrate (viagra) for erectile dysfunction: a systematic review and metaanalysis of harms. Urology, 2009. 74: 831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19592078

356. Chung, E., et al. A state of art review on vardenafil in men with erectile dysfunction and associated underlying diseases. Expert Opin Pharmacother, 2011. 12:1341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21548725

357. Wang, R., et al. Selectivity of avanafil, a PDE5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction: implications for clinical safety and improved tolerability. J Sex Med, 2012. 9: 2122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22759639

358. Goldstein, I., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med, 2012. 9: 1122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22248153

359. Madeira, C.R., et al. Efficacy and safety of oral phosphodiesterase 5 inhibitors for erectile dysfunction: a network meta-analysis and multicriteria decision analysis. World J Urol, 2021. 39: 953. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32388784

360. Goldstein, I., et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group. N Engl J Med, 1998. 338:1397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9580646

361. Moncada, I., et al. Efficacy of sildenafil citrate at 12 hours after dosing: re-exploring the therapeutic window. Eur Urol, 2004. 46:357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15306108

362. Goldstein, I., et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. 1998. J Urol, 2002. 167:1197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11905901

363. Curran, M., et al. Tadalafil. Drugs, 2003. 63:2203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14498756

364. Ventimiglia, E., et al. The safety of phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. Expert Opin Drug Saf, 2016. 15:141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26752541

365. Paduch, D.A., et al. Effects of 12 weeks of tadalafil treatment on ejaculatory and orgasmic dysfunction and sexual satisfaction in patients with mild to severe erectile dysfunction: integrated analysis of 17 placebo- controlled studies. BJU Int, 2013. 111:334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23356749

366. Roehrborn, C.G., et al. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH) combined responders to tadalafil after 12 weeks of treatment. BJU Int, 2016. 118: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26765325

367. Gacci, M., et al. Latest Evidence on the Use of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol, 2016. 70: 124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26806655

368. Keating, G.M., et al. Vardenafil: a review of its use in erectile dysfunction. Drugs, 2003. 63: 2673. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14636086

369. Capogrosso, P., et al. Time of onset of vardenafil orodispersible tablet in a real-life setting - looking beyond randomized clinical trials. Expert Rev Clin Pharmacol, 2017. 10:339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28129714

370. Sanford, M. Vardenafil orodispersible tablet. Drugs, 2012. 72:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22191797

371. Debruyne, F.M., et al. Time to onset of action of vardenafil: a retrospective analysis of the pivotal trials for the orodispersible and film-coated tablet formulations. J Sex Med, 2011. 8:2912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883954

372. Gittelman, M., et al. The POTENT II randomised trial: efficacy and safety of an orodispersible vardenafil formulation for the treatment of erectile dysfunction. Int J Clin Pract, 2010. 64:594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20456213

373. Sperling, H., et al. The POTENT I randomized trial: efficacy and safety of an orodispersible vardenafil formulation for the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med, 2010. 7:1497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20233275

374. Hellstrom, W.J., et al. Efficacy of Avanafil 15 Minutes after Dosing in Men with Erectile Dysfunction: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study. J Urol, 2015. 194:485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25591992

375. Corona, G., et al. The safety and efficacy of Avanafil, a new 2<sup>nd</sup> generation PDE5i: Comprehensive review and meta-analysis. Expert Opinion on Drug Safety, 2016. 15(2): 237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26646748

376. Brock, G., et al. Efficacy of Continuous Dosing of Tadalafil Once Daily vs Tadalafil On Demand in Clinical Subgroups of Men With Erectile Dysfunction: A Descriptive Comparison Using the Integrated Tadalafil Databases. J Sex Med, 2016. 13: 860. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27114197

377. Porst, H., et al. Tadalafil once daily in men with erectile dysfunction: an integrated analysis of data obtained from 1913 patients from six randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical studies. Eur Urol, 2014. 65:455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24119319

378. Burns, P.R., et al. Treatment satisfaction of men and partners following switch from on-demand phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy to tadalafil 5mg once daily. Journal of Sexual Medicine. 12(3):720 7, 2015 Mar., 2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25615445

379. Buvat, J., et al. Continuation and effectiveness of tadalafil once daily during a 6-month observational study in erectile dysfunction: the EDATE study. Int J Clin Pract, 2014. 68:1087. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25123817

380. Kloner, R.A., et al. Cardiovascular Safety of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors After Nearly 2 Decades on the Market. Sex Med Rev, 2018. 6: 583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29960874

381. Swearingen, D., et al. Hemodynamic effect of avanafil and glyceryl trinitrate coadministration. Drugs Context, 2013. 2013:212248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24432037

382. Gur, S., et al. Update on drug interactions with phosphodiesterase-5 inhibitors prescribed as first-line therapy for patients with erectile dysfunction or pulmonary hypertension. Curr Drug Metab, 2013. 14:265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23140258

383. Corona, G., et al. The use of phosphodiesterase 5 inhibitors with concomitant medications. J Endocrinol Invest, 2008. 31:799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18997493

384. Kloner, R.A. Novel phosphodiesterase type 5 inhibitors: assessing hemodynamic effects and safety parameters. Clin Cardiol, 2004. 27: I20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15115192

385. Satake, N., et al. Potentiating effect of nicorandil, an antianginal agent, on relaxation induced by isoproterenol in isolated rat aorta: involvement of cyclic GMP-inhibitable cyclic AMP phosphodiesterase. J Cardiovasc Pharmacol, 1995. 25:489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7769818

386. Pickering, T.G., et al. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in men receiving multiple antihypertensive agents: a randomized controlled trial. Am J Hypertens, 2004. 17: 1135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15607620

387. Adamou, C., et al. The hemodynamic interactions of combination therapy with alpha-blockers and phosphodiesterase-5 inhibitors compared to monotherapy with alpha-blockers: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol, 2020. 52: 1407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32240459

388. Hatzichristou, D., et al. Sildenafil failures may be due to inadequate patient instructions and followup: a study on 100 non-responders. Eur Urol, 2005. 47: 518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15774252

389. Rajagopalan, P., et al. Effect of high-fat breakfast and moderate-fat evening meal on the pharmacokinetics of vardenafil, an oral phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. J Clin Pharmacol, 2003. 43:260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12638394

390. Kyle, J.A., et al. Avanafil for erectile dysfunction. Ann Pharmacother, 2013. 47:1312. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24259695

391. Wang, H., et al. The effectiveness and safety of avanafil for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin, 2014. 30: 1565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24701971

392. Gruenwald, I., et al. Positive effect of counseling and dose adjustment in patients with erectile dysfunction who failed treatment with sildenafil. Eur Urol, 2006. 50: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16527391

393. Hatzimouratidis, K., et al. Treatment strategy for «non-responders» to tadalafil and vardenafil: a reallife study. Eur Urol, 2006. 50:126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16564127

394. Park, N.C., et al. Treatment Strategy for Non-Responders to PDE5 Inhibitors. World J Mens Health, 2013. 31: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23658863

395. Porst, H., et al. SOP conservative (medical and mechanical) treatment of erectile dysfunction. J Sex Med, 2013. 10: 130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23343170

396. Corona, G., et al. Testosterone supplementation and sexual function: a meta-analysis study. J Sex Med, 2014. 11:1577. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24697970

397. Eardley, I., et al. Factors associated with preference for sildenafil citrate and tadalafil for treating erectile dysfunction in men naive to phosphodiesterase 5 inhibitor therapy: post hoc analysis of data from a multicentre, randomized, open-label, crossover study. BJU Int, 2007. 100: 122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17552960

398. Hatzimouratidis, K., et al. Psychosocial outcomes after initial treatment of erectile dysfunction with tadalafil once daily, tadalafil on demand or sildenafil citrate on demand: results from a randomized, open-label study. Int J Impot Res, 2014. 26:223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24784894

399. Liao, X., et al. Comparative efficacy and safety of phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction in diabetic men: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. World J Urol, 2019. 37: 1061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30523399

400. Mykoniatis, I., et al. Assessment of Combination Therapies vs Monotherapy for Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open, 2021. 4: e2036337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33599772

401. Cui, H., et al. Efficacy and safety of long-term tadalafil 5 mg once daily combined with sildenafil 50 mg as needed at the early stage of treatment for patients with erectile dysfunction. Andrologia. 47(1):20 4, 2015 Feb.,2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24387078

402. Anaissie, J., et al. Clinical use of alprostadil topical cream in patients with erectile dysfunction: a review. Res Rep Urol, 2016. 8:123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27536559

403. Rooney, M., et al. Long-term, multicenter study of the safety and efficacy of topical alprostadil cream in male patients with erectile dysfunction. J Sex Med, 2009. 6:520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19138370

404. Padma-Nathan, H., et al. An integrated analysis of alprostadil topical cream for the treatment of erectile dysfunction in 1732 patients. Urology, 2006. 68: 386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904458

405. Cai, T., et al. The intra-meatal application of alprostadil cream (Vitaros®) improves drug efficacy and patient’s satisfaction: results from a randomized, two-administration route, cross-over clinical trial. Int J Impot Res, 2019. 31:119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30323234

406. Padma-Nathan, H., et al. Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil. Medicated Urethral System for Erection (MUSE) Study Group. N Engl J Med, 1997. 336: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8970933

407. Costa, P., et al. Intraurethral alprostadil for erectile dysfunction: a review of the literature. Drugs, 2012. 72:2243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23170913

408. Mulhall, J.P., et al. Analysis of the consistency of intraurethral prostaglandin E(1) (MUSE) during at-home use. Urology, 2001. 58:262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11489714

409. Shabsigh, R., et al. Intracavernous alprostadil alfadex is more efficacious, better tolerated, and preferred over intraurethral alprostadil plus optional actis: a comparative, randomized, crossover, multicenter study. Urology, 2000. 55:109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10654905

410. Dewitte, M., et al. A Psychosocial Approach to Erectile Dysfunction: Position Statements from the European Society of Sexual Medicine (ESSM). Sex Med, 2021. 9: 100434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34626919

411. Rizk, P.J., et al. Testosterone therapy improves erectile function and libido in hypogonadal men. Curr Opin Urol, 2017. 27:511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28816715

412. Levine, L.A., et al. Vacuum constriction and external erection devices in erectile dysfunction. Urol Clin North Am, 2001. 28:335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11402585

413. Yuan, J., et al. Vacuum therapy in erectile dysfunction—​science and clinical evidence. Int J Impot Res, 2010. 22:211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20410903

414. Cookson, M.S., et al. Long-term results with vacuum constriction device. J Urol, 1993. 149: 290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8426404

415. Lewis, R.W., et al. External vacuum therapy for erectile dysfunction: use and results. World J Urol, 1997. 15:78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9066099

416. Trost, L.W., et al. External Mechanical Devices and Vascular Surgery for Erectile Dysfunction. J Sex Med, 2016. 13:1579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27770853

417. Pajovic, B., et al. Vacuum erection device in treatment of organic erectile dysfunction and penile vascular differences between patients with DM type I and DM type II. Aging Male, 2017. 20:49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27690728

418. Eardley, I., et al. Pharmacotherapy for erectile dysfunction. J Sex Med, 2010. 7: 524. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092451

419. Kattan, S., et al. Double-blind, cross-over study comparing prostaglandin E1 and papaverine in patients with vasculogenic impotence. Urology, 1991. 37: 516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2038782

420. Lakin, M.M., et al. Intracavernous injection therapy: analysis of results and complications. J Urol, 1990. 143:1138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2342174

421. Moriel, E.Z., et al. Sodium bicarbonate alleviates penile pain induced by intracavernous injections for erectile dysfunction. J Urol, 1993. 149: 1299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8386779

422. Gupta, R., et al. Predictors of success and risk factors for attrition in the use of intracavernous injection. J Urol, 1997. 157:1681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9112505

423. Sundaram, C.P., et al. Long-term follow-up of patients receiving injection therapy for erectile dysfunction. Urology, 1997. 49:932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9187703

424. Vardi, Y., et al. Logistic regression and survival analysis of 450 impotent patients treated with injection therapy: long-term dropout parameters. J Urol, 2000. 163: 467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10647656

425. Porst, H., et al. Intracavernous Alprostadil Alfadex—​an effective and well tolerated treatment for erectile dysfunction. Results of a long-term European study. Int J Impot Res, 1998. 10:225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9884918

426. Duncan, C., et al. Erectile dysfunction: a global review of intracavernosal injectables. World J Urol, 2019. 37: 1007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895359

427. Buvat, J., et al. Double-blind multicenter study comparing alprostadil alpha-cyclodextrin with moxisylyte chlorhydrate in patients with chronic erectile dysfunction. J Urol, 1998. 159:116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9400450

428. Mulhall, J.P., et al. Intracavernosal forskolin: role in management of vasculogenic impotence resistant to standard 3-agent pharmacotherapy. J Urol, 1997. 158: 1752. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9334594

429. Bechara, A., et al. Comparative study of papaverine plus phentolamine versus prostaglandin E1 in erectile dysfunction. J Urol, 1997. 157:2132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9146599

430. McMahon CG, et al. A comparison of the response to the intracavernosal injection of papaverine and phentolamine, prostaglandin E1 and a combination of all three agents in the management of impotence J Urol, 1999. 162.Dinsmore, W.W., et al. Vasoactive intestinal polypeptide/phentolamine for intracavernosal injection in erectile dysfunction. BJU Int, 2008. 102:933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485029

432. Kim, J.H., et al. Mesenchymal stem cell-based gene therapy for erectile dysfunction. Int J Impot Res, 2016. 28:81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26888355

433. Patel, D.P., et al. Emerging Treatments for Erectile Dysfunction: a Review of Novel, Non-surgical Options. Curr Urol Rep, 2019. 20:44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31214818

434. Matz, E.L., et al. Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction. Sex Med Rev, 2019. 7: 321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29631980

435. Yu, B., et al. Advances in Gene Therapy for Erectile Dysfunction: Promises and Challenges. Curr Gene Ther, 2018. 18:351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30289066

436. Scott, S., et al. Platelet-Rich Plasma and Treatment of Erectile Dysfunction: Critical Review of Literature and Global Trends in Platelet-Rich Plasma Clinics. Sex Med Rev, 2019. 7:306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30833169

437. Epifanova, M.V., et al. Platelet-Rich Plasma Therapy for Male Sexual Dysfunction: Myth or Reality? Sex Med Rev, 2020. 8:106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30898594

438. Chung, E., et al. Evaluation of clinical efficacy, safety and patient satisfaction rate after low-intensity extracorporeal shockwave therapy for the treatment of male erectile dysfunction: an Australian first openlabel single-arm prospective clinical trial. BJU Int, 2015. 115 Suppl 5: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25828173

439. Gruenwald, I., et al. Shockwave treatment of erectile dysfunction. Ther Adv Urol, 2013. 5: 95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23554844

440. Gruenwald, I., et al. Low-intensity extracorporeal shock wave therapy—​a novel effective treatment for erectile dysfunction in severe ED patients who respond poorly to PDE5 inhibitor therapy. J Sex Med, 2012. 9:259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22008059

441. Olsen, A.B., et al. Can low-intensity extracorporeal shockwave therapy improve erectile dysfunction? A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Scandinavian Journal of Urology. 49 (4) (pp 329 333), 2015. Date of Publication: 01 Aug 2015., 2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25470423

442. Vardi, Y., et al. Can low-intensity extracorporeal shockwave therapy improve erectile function? A 6-month follow-up pilot study in patients with organic erectile dysfunction. Eur Urol, 2010. 58:243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20451317

443. Kitrey, N.D., et al. Penile Low Intensity Shock Wave Treatment is Able to Shift PDE5i Nonresponders to Responders: A Double-Blind, Sham Controlled Study. J Urol, 2016. 195:1550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26694904

444. Hisasue, S., et al. Impact of aging and comorbidity on the efficacy of low-intensity shock wave therapy for erectile dysfunction. Int J Urol, 2016. 23: 80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26501992

445. Young Academic Urologists Men’s Health, G., et al. Low-intensity shockwave therapy for erectile dysfunction: is the evidence strong enough? Nat Rev Urol, 2017. 14:593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28741629

446. Sokolakis, I., et al. Clinical studies on low intensity extracorporeal shockwave therapy for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Impot Res, 2019. 31: 177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30664671

447. Porst, H. Review of the Current Status of Low Intensity Extracorporeal Shockwave Therapy (Li-ESWT) in Erectile Dysfunction (ED), Peyronie’s Disease (PD), and Sexual Rehabilitation After Radical Prostatectomy With Special Focus on Technical Aspects of the Different Marketed ESWT Devices Including Personal Experiences in 350 Patients. Sex Med Rev, 2021. 9: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32499189

448. Kalyvianakis, D., et al. Low-intensity shockwave therapy (LiST) for erectile dysfunction: a randomized clinical trial assessing the impact of energy flux density (EFD) and frequency of sessions. Int J Impot Res, 2020. 32: 329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474753

449. Kalyvianakis, D., et al. Low-Intensity Shockwave Therapy Improves Hemodynamic Parameters in Patients With Vasculogenic Erectile Dysfunction: A Triplex Ultrasonography-Based Sham-Controlled Trial. J Sex Med, 2017. 14:891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28673433

450. Bechara, A., et al. Twelve-Month Efficacy and Safety of Low-Intensity Shockwave Therapy for Erectile Dysfunction in Patients Who Do Not Respond to Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Sex Med, 2016. 4: e225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27444215

451. Vinay, J., et al. Penile low intensity shock wave treatment for PDE5I refractory erectile dysfunction: a randomized double-blind sham-controlled clinical trial. World J Urol, 2021. 39:2217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32696128

452. Lu, Z., et al. Low-intensity Extracorporeal Shock Wave Treatment Improves Erectile Function: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2017. 71: 223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27321373

453. Chung, E., et al. Evaluation of Long-Term Clinical Outcomes and Patient Satisfaction Rate Following Low Intensity Shock Wave Therapy in Men With Erectile Dysfunction: A Minimum 5-Year Follow-Up on a Prospective Open-Label Single-Arm Clinical Study. Sex Med, 2021. 9:100384. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34126432

454. Tao, R., et al. The Efficacy of Li-ESWT Combined With VED in Diabetic ED Patients Unresponsive to PDE5is: A Single-Center, Randomized Clinical Trial. Front Endocrinol (Lausanne), 2022. 13: 937958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35813628

455. Kaynak, Y., et al. Long-term effects of combination treatment comprising low-intensity extracorporeal shockwave therapy and tadalafil for patients with erectile dysfunction: a retrospective study. Int J Impot Res,2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37644168

456. Mykoniatis, I., et al. The Effect of Combination Treatment With Low-Intensity Shockwave Therapy and Tadalafil on Mild and Mild-To-Moderate Erectile Dysfunction: A Double-Blind, Randomized, Placebo- Controlled Clinical Trial. J Sex Med, 2022. 19:106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34866029

457. Rho, B.Y., et al. Efficacy of Low-Intensity Extracorporeal Shock Wave Treatment in Erectile Dysfunction Following Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med, 2022. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35628901

458. Sighinolfi, M.C., et al. Low-intensity Extracorporeal Shockwave Therapy for the Management of Postprostatectomy Erectile Dysfunction: A Systematic Review of the Literature. Eur Urol Open Sci, 2022. 43: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35928730

459. Matthew, A.N., et al. The use of low-intensity extracorporeal shockwave therapy in management of erectile dysfunction following prostate cancer treatment: a review of the current literature. Transl Androl Urol, 2023. 12: 1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37426598

460. Epifanova M, et al. Combined therapy for treating erectile dysfunction: First results on the use of low intensity extracorporeal shock wave therapy and platelet-rich plasma. BJU Int, 2019.123. https://www.researchgate.net/publication/345895175_Combined_therapy_for_treating_erectile_

461. dysfunction_first_results_on_the_use_of_low-intensity_extracorporeal_shock_wave_therapy_and_ platelet-rich_plasma 461. Banno JJ, et al. The efficacy of platelet-rich plasma (PRP) as a supplemental therapy for the treatment of erectile dysfunction (ED): Initial outcomes. J Sex Med, 2017. 14. https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2016.12.134

462. Chalyj, M.E., et al. [the Effectiveness of Intracavernous Autologous Platelet-Rich Plasma in the Treatment of Erectile Dysfunction]. Urologiia, 2015:76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26665770

463. Ruffo, A., et al. Effectiveness and safety of Platelet rich Plasma (PrP) cavernosal injections plus external shock wave treatment for penile erectile dysfunction: First results from a prospective, randomized, controlled, interventional study. European Urology Supplements, 2019. 18: e1622. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569905619311753?via%3Dihub

464. Matz, E.L., et al. Safety and feasibility of platelet rich fibrin matrix injections for treatment of common urologic conditions. Investig Clin Urol, 2018. 59: 61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29333517

465. Alkhayal, S., et al. PO-01-091 Platelet Rich Plasma Penile Rejuvenation as a Treatment for Erectile Dysfunction: An Update. The Journal of Sexual Medicine, 2019. 16: S71. https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2019.03.228

466. Poulios, E., et al. Platelet-Rich Plasma (PRP) Improves Erectile Function: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. J Sex Med, 2021. 18: 926. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33906807

467. Oudelaar, B.W., et al. Concentrations of Blood Components in Commercial Platelet-Rich Plasma Separation Systems: A Review of the Literature. Am J Sports Med, 2019. 47: 479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337592

468. Shaher, H., et al. Is Platelet Rich Plasma Safe and Effective in Treatment of Erectile Dysfunction? Randomized Controlled Study. Urology, 2023. 175:114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36736914

469. Masterson, T.A., et al. Platelet-rich Plasma for the Treatment of Erectile Dysfunction: A Prospective, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Clinical Trial. Reply. J Urol, 2023. 210: 734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37811758

470. Panunzio, A., et al. Platelet-rich plasma intracavernosal injections for the treatment of primary organic erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of contemporary controlled studies. Int J Impot Res,2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37993601

471. Khodamoradi, K., et al. Platelet Rich Plasma (PRP) Growth Factor Concentration Varies in Men With Erectile Dysfunction. J Sex Med, 2022. 19:1488. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35817715

472. Lokeshwar, S.D., et al. A Systematic Review of Human Trials Using Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction. Sex Med Rev, 2020. 8:122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31640911

473. Reddy, A.G., et al. Application of Botulinum Neurotoxin in Male Sexual Dysfunction: Where Are We Now? Sex Med Rev, 2021. 9:320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32641225

474. Abdelrahman, I.F.S., et al. Safety and efficacy of botulinum neurotoxin in the treatment of erectile dysfunction refractory to phosphodiesterase inhibitors: Results of a randomized controlled trial. Andrology, 2022. 10: 254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34618409

475. El-Shaer, W., et al. Intra-cavernous injection of BOTOX(®) (50 and 100 Units) for treatment of vasculogenic erectile dysfunction: Randomized controlled trial. Andrology, 2021. 9:1166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784020

476. Giuliano, F., et al. Long Term Effectiveness and Safety of Intracavernosal Botulinum Toxin A as an Add-on Therapy to Phosphosdiesterase Type 5 Inhibitors or Prostaglandin E1 Injections for Erectile Dysfunction. J Sex Med, 2022. 19: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34937674

477. Giuliano, F., et al. Safety and Efficacy of Intracavernosal Injections of AbobotulinumtoxinA (Dysport(®)) as Add on Therapy to Phosphosdiesterase Type 5 Inhibitors or Prostaglandin E1 for Erectile DysfunctionCase Studies. Toxins (Basel), 2019.11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31117236

478. Lee, H.W., et al. Ginseng for Erectile Dysfunction: A Cochrane Systematic Review. World J Mens Health, 2022. 40:264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34169686

479. Xu, J., et al. Association between folic acid, homocysteine, vitamin B12 and erectile dysfunction-A crosssectional study. Andrologia, 2021. 53: e14234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34498733

480. Jo, J.K., et al. Effect of Starting Penile Rehabilitation with Sildenafil Immediately after Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy on Erectile Function Recovery: A Prospective Randomized Trial. J Urol, 2018. 199:1600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29307683

481. Montorsi, F., et al. Effect of nightly versus on-demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol, 2008. 54:924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18640769

482. Montorsi, F., et al. Effects of tadalafil treatment on erectile function recovery following bilateral nervesparing radical prostatectomy: a randomised placebo-controlled study (REACTT). Eur Urol, 2014. 65:587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24169081

483. Montorsi, F., et al. Exploratory Decision-Tree Modeling of Data from the Randomized REACTT Trial of Tadalafil Versus Placebo to Predict Recovery of Erectile Function After Bilateral Nerve-Sparing Radical Prostatectomy. Eur Urol, 2016. 70:529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26947602

484. Philippou, Y.A., et al. Penile rehabilitation for postprostatectomy erectile dysfunction. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 10: CD012414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30352488

485. Sridhar, A.N., et al. Recovery of Baseline Erectile Function in Men Following Radical Prostatectomy for High-Risk Prostate Cancer: A Prospective Analysis Using Validated Measures. J Sex Med, 2016. 13:435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26944466

486. Qin, F., et al. The Early Use of Vacuum Therapy for Penile Rehabilitation After Radical Prostatectomy: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Mens Health, 2018. 12:2136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30182794

487. Feng, D., et al. Generating comprehensive comparative evidence on various interventions for penile rehabilitation in patients with erectile dysfunction after radical prostatectomy: a systematic review and network meta-analysis. Transl Androl Urol, 2021. 10:109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33532301

488. Wong, C., et al. A Systematic Review of Pelvic Floor Muscle Training for Erectile Dysfunction After Prostatectomy and Recommendations to Guide Further Research. J Sex Med, 2020. 17:737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32029399

489. Sohn, M., et al. Standard operating procedures for vascular surgery in erectile dysfunction: revascularization and venous procedures. J Sex Med, 2013. 10: 172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23171072

490. Antonini, G., et al. Minimally invasive infrapubic inflatable penile prosthesis implant for erectile dysfunction: evaluation of efficacy, satisfaction profile and complications. Int J Impot Res, 2016. 28:4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26657316

491. Hellstrom, W.J., et al. Implants, mechanical devices, and vascular surgery for erectile dysfunction. J Sex Med, 2010. 7:501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092450

492. Martinez-Salamanca, J.I., et al. Penile prosthesis surgery in patients with corporal fibrosis: a state of the art review. J Sex Med, 2011. 8:1880. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21492405

493. Montague, D.K. Penile prosthesis implantation in the era of medical treatment for erectile dysfunction. Urol Clin North Am, 2011. 38:217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21621088

494. Casabe, A.R., et al. Satisfaction assessment with malleable prosthetic implant of Spectra (AMS) and Genesis (Coloplast) models. Int J Impot Res, 2016. 28: 228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27557609

495. Atri, E., et al. A Comparison Between AMS 700 and Coloplast Titan: A Systematic Literature Review. Cureus, 2020. 12: e11350. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33304685

496. Mulcahy, J.J., et al. The penile implant for erectile dysfunction. J Sex Med, 2004. 1: 98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422990

497. Montague, D.K., et al. Penile prosthesis implantation. Urol Clin North Am, 2001. 28: 355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11402587

498. Palmisano, F., et al. Comparison of Infrapubic vs Penoscrotal Approaches for 3-Piece Inflatable Penile Prosthesis Placement: Do We Have a Winner? Sex Med Rev, 2018. 6: 631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29730314

499. Bettocchi, C., et al. Patient and partner satisfaction after AMS inflatable penile prosthesis implant. J Sex Med, 2010. 7:304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19758282

500. Chung, E., et al. Penile prosthesis implantation for the treatment for male erectile dysfunction: clinical outcomes and lessons learnt after 955 procedures. World J Urol, 2013. 31: 591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22457032

501. Falcone, M., et al. Prospective analysis of the surgical outcomes and patients’ satisfaction rate after the AMS Spectra penile prosthesis implantation. Urology, 2013. 82: 373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23791218

502. Henry, G.D., et al. A survey of patients with inflatable penile prostheses: assessment of timing and frequency of intercourse and analysis of implant durability. J Sex Med, 2012. 9: 1715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22568579

503. Kim, D.S., et al. AMS 700CX/CXM inflatable penile prosthesis has high mechanical reliability at longterm follow-up. J Sex Med, 2010. 7:2602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20384938

504. Lux, M., et al. Outcomes and satisfaction rates for the redesigned 2-piece penile prosthesis. J Urol, 2007. 177:262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17162061

505. Natali, A., et al. Penile implantation in Europe: successes and complications with 253 implants in Italy and Germany. J Sex Med, 2008. 5: 1503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18410306

506. Otero, J.R., et al. Comparison of the patient and partner satisfaction with 700CX and Titan penile prostheses. Asian J Androl, 2017. 19:321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26806085

507. Chierigo, F., et al. Long-Term Follow-Up After Penile Prosthesis Implantation-Survival and Quality of Life Outcomes. J Sex Med, 2019. 16: 1827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31501062

508. Pisano, F., et al. The importance of psychosexual counselling in the re-establishment of organic and erotic functions after penile prosthesis implantation. Int J Impot Res, 2015. 27: 197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26268774

509. Akakpo, W., et al. Critical Analysis of Satisfaction Assessment After Penile Prosthesis Surgery. Sex Med Rev, 2017. 5:244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28143706

510. Carson, C.C., et al. Efficacy, safety and patient satisfaction outcomes of the AMS 700CX inflatable penile prosthesis: results of a long-term multicenter study. AMS 700CX Study Group. J Urol, 2000. 164: 376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10893589

511. Wilson, S.K., et al. Comparison of mechanical reliability of original and enhanced Mentor Alpha I penile prosthesis. J Urol, 1999. 162:715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10458350

512. Mandava, S.H., et al. Infection retardant coated inflatable penile prostheses decrease the incidence of infection: a systematic review and meta-analysis. J Urol, 2012. 188:1855. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22999690

513. Trost, L.W., et al. Long-term outcomes of penile prostheses for the treatment of erectile dysfunction. Expert Rev Med Devices, 2013. 10:353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668707

514. Chung, E., et al. A Worldwide Survey on Peyronie’s Disease Surgical Practice Patterns Among Surgeons. J Sex Med, 2018. 15:568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29550462

515. Mahon, J., et al. Infectious Adverse Events Following the Placement of a Penile Prosthesis: A Systematic Review. Sex Med Rev, 2020. 8:348. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31519461

516. Carson, C.C., 3rd, et al. Long-term infection outcomes after original antibiotic impregnated inflatable penile prosthesis implants: up to 7.7 years of followup. J Urol, 2011. 185:614. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21168870

517. Darouiche, R.O., et al. North American consensus document on infection of penile prostheses. Urology, 2013. 82:937. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23958508

518. Serefoglu, E.C., et al. Long-term revision rate due to infection in hydrophilic-coated inflatable penile prostheses: 11-year follow-up. J Sex Med, 2012. 9: 2182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22759917

519. Zargaroff, S., et al. National trends in the treatment of penile prosthesis infections by explantation alone vs. immediate salvage and reimplantation. J Sex Med, 2014. 11:1078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628707

520. Pineda, M., et al. Penile Prosthesis Infections-A Review of Risk Factors, Prevention, and Treatment. Sex Med Rev, 2016. 4:389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27872031

521. Dropkin, B.M., et al. Antibiotics and Inflatable Penile Prosthesis Insertion: A Literature Review. Sex Med Rev, 2021. 9:174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32631811

522. Bode, L.G., et al. Preventing surgical-site infections in nasal carriers of Staphylococcus aureus. N Engl J Med, 2010. 362:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20054045

523. Lipsky, M.J., et al. Diabetes Is a Risk Factor for Inflatable Penile Prosthesis Infection: Analysis of a Large Statewide Database. Sex Med, 2019. 7: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674445

524. Canguven, O., et al. Is Hba1c level of diabetic patients associated with penile prosthesis implantation infections? Aging Male, 2018:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29523037

525. Towe, M., et al. Impact of Antimicrobial Dipping Solutions on Postoperative Infection Rates in Patients With Diabetes Undergoing Primary Insertion of a Coloplast Titan Inflatable Penile Prosthesis. J Sex Med, 2020. 17: 2077. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32807707

526. Mulcahy, J.J. Long-term experience with salvage of infected penile implants. J Urol, 2000. 163: 481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10647660

527. Henry, G.D., et al. An outcomes analysis of over 200 revision surgeries for penile prosthesis implantation: a multicenter study. J Sex Med, 2012. 9: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22082149

528. Gross, M.S., et al. The Malleable Implant Salvage Technique: Infection Outcomes after Mulcahy Salvage Procedure and Replacement of Infected Inflatable Penile Prosthesis with Malleable Prosthesis. J Urol, 2016. 195: 694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26343986

529. Scherzer, N.D., et al. Penile Prosthesis Complications: Planning, Prevention, and Decision Making. Sex Med Rev, 2019. 7:349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30033128

530. Hebert, K., et al. Acute Post-Inflatable Penile Prosthesis Glans Ischemia: Review of Incidence, Pathophysiology, and Management Recommendations. J Sex Med, 2019. 16: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30509507

531. Clement, P., et al. Physiology and Pharmacology of Ejaculation. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2016. 119 Suppl 3:18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26709195

532. Waldinger, M.D. The neurobiological approach to premature ejaculation. J Urol, 2002. 168: 2359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12441918

533. Gao, J., et al. The impact of intravaginal ejaculatory latency time and erectile function on anxiety and depression in the four types of premature ejaculation: a large cross-sectional study in a Chinese population. J Sex Med, 2014. 11:521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24274171

534. Kempeneers, P., et al. Sexual Cognitions, Trait Anxiety, Sexual Anxiety, and Distress in Men With Different Subtypes of Premature Ejaculation and in Their Partners. J Sex Marital Ther, 2018. 44:319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29161211

535. Ventus, D., et al. No Evidence for Long-Term Causal Associations Between Symptoms of Premature Ejaculation and Symptoms of Anxiety, Depression, and Sexual Distress in a Large, Population-Based Longitudinal Sample. J Sex Res, 2017. 54: 264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27982691

536. Yang, Y., et al. Correlations and stratification analysis between premature ejaculation and psychological disorders. Andrologia, 2019. 51: e13315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31090231

537. Wiggins, A., et al. The Penile Sensitivity Ratio: A Novel Application of Biothesiometry to Assess Changes in Penile Sensitivity. J Sex Med, 2019. 16: 447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30773499

538. Chen, X., et al. Penile sensory thresholds in subtypes of premature ejaculation: implications of comorbid erectile dysfunction. Asian J Androl, 2018. 20: 330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29405168

539. Guo, L., et al. Significance of penile hypersensitivity in premature ejaculation. Sci Rep, 2017. 7:10441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874780

540. Xia, J.D., et al. A reassessment of penile sensory pathways and effects of prilocaine-lidocaine cream in primary premature ejaculation. Int J Impot Res, 2014. 26: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24572995

541. Salonia, A., et al. Quantitative sensory testing of peripheral thresholds in patients with lifelong premature ejaculation: a case-controlled study. J Sex Med, 2009. 6: 1755. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19453912

542. Xin, Z.C., et al. Somatosensory evoked potentials in patients with primary premature ejaculation. J Urol, 1997. 158:451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224321

543. Xin, Z.C., et al. Penile sensitivity in patients with primary premature ejaculation. J Urol, 1996. 156: 979. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8709378

544. Sun, Z., et al. A Study of Differences in Penile Dorsal Nerve Somatosensory Evoked Potential Testing Among Healthy Controls and Patients With Primary and Secondary Premature Ejaculation. J Sex Med, 2021. 18:732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33744179

545. Khan, H.L., et al. Serotonin transporter (5-HTTLPR) genotypes and trinucleotide repeats of androgen receptor exert a combinatorial effect on hormonal milieu in patients with lifelong premature ejaculation. Andrology, 2018. 6: 916. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30019487

546. Roaiah, M.F., et al. Study of the prevalence of 5 HT-2C receptor gene polymorphisms in Egyptian patients with lifelong premature ejaculation. Andrologia, 2018. 50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28730747

547. Janssen, P.K., et al. The 5-HT2C receptor gene Cys23Ser polymorphism influences the intravaginal ejaculation latency time in Dutch Caucasian men with lifelong premature ejaculation. Asian J Androl, 2014. 16:607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24799636

548. Janssen, P.K., et al. The 5-HT(1)A receptor C(1019)G polymorphism influences the intravaginal ejaculation latency time in Dutch Caucasian men with lifelong premature ejaculation. Pharmacol Biochem Behav, 2014. 121:184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24440118

549. Hsieh, J.T., et al. The activation of peripheral 5-HT1A receptors can inhibit seminal vesicle contraction: an in vivo animal study. Urology, 2011. 78:376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21676447

550. Janssen, P.K., et al. Serotonin transporter promoter region (5-HTTLPR) polymorphism is associated with the intravaginal ejaculation latency time in Dutch men with lifelong premature ejaculation. J Sex Med, 2009. 6: 276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19170855

551. Waldinger, M.D., et al. Changing paradigms from a historical DSM-III and DSM-IV view toward an evidence-based definition of premature ejaculation. Part I—​validity of DSM-IV-TR. J Sex Med, 2006. 3: 682. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839325

552. Waldinger, M.D., et al. Changing paradigms from a historical DSM-III and DSM-IV view toward an evidence-based definition of premature ejaculation. Part II—​proposals for DSM-V and ICD-11. J Sex Med, 2006. 3:693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839326

553. Waldinger, M.D., et al. Method and design of drug treatment research of subjective premature ejaculation in men differs from that of lifelong premature ejaculation in males: proposal for a new objective measure (part 1). Int J Impot Res, 2019. 31:328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30647430

554. Waldinger, M.D. The pathophysiology of lifelong premature ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652215

555. Carani, C., et al. Multicenter study on the prevalence of sexual symptoms in male hypo- and hyperthyroid patients. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90:6472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16204360

556. Corona, G., et al. Psycho-biological correlates of rapid ejaculation in patients attending an andrologic unit for sexual dysfunctions. Eur Urol, 2004. 46: 615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474272

557. McMahon, C.G., et al. The pathophysiology of acquired premature ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5:434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652216

558. Zhang, W., et al. Poor Sleep Quality is an Independent Risk Factor for Acquired Premature Ejaculation. Nat Sci Sleep, 2022. 14:255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35228824

559. Murray, K.S., et al. A prospective study of erectile function after transrectal ultrasonography-guided prostate biopsy. BJU Int, 2015. 116: 190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430505

560. Verze, P., et al. Premature Ejaculation Among Italian Men: Prevalence and Clinical Correlates From an Observational, Non-Interventional, Cross-Sectional, Epidemiological Study (IPER). Sex Med, 2018. 6:193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29803639

561. Carson, C., et al. Premature ejaculation: definition and prevalence. Int J Impot Res, 2006. 18 Suppl 1: S5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16953247

562. Richardson, D., et al. Premature ejaculation—​does country of origin tell us anything about etiology? J Sex Med, 2005. 2:508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422845

563. Waldinger, M.D., et al. Familial occurrence of primary premature ejaculation. Psychiatr Genet, 1998. 8: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9564687

564. Janssen, P.K., et al. Measurement errors in polymerase chain reaction are a confounding factor for a correct interpretation of 5-HTTLPR polymorphism effects on lifelong premature ejaculation: a critical analysis of a previously published meta-analysis of six studies. PLoS One, 2014. 9: e88031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24595335

565. Jern, P., et al. A reassessment of the possible effects of the serotonin transporter gene linked polymorphism 5-HTTLPR on premature ejaculation. Arch Sex Behav, 2013. 42: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22810993

566. Jern, P., et al. Preliminary Evidence for an Association Between Variants of the Catechol-OMethyltransferase (COMT) Gene and Premature Ejaculation. J Sex Med, 2017. 14: 1558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198511

567. Kim, M., et al. Erectile dysfunction in patients with liver disease related to chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol, 2015. 21:352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26770923

568. Screponi, E., et al. Prevalence of chronic prostatitis in men with premature ejaculation. Urology, 2001. 58: 198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11489699

569. Shamloul, R., et al. Chronic prostatitis in premature ejaculation: a cohort study in 153 men. J Sex Med, 2006. 3: 150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16409229

570. Chierigo, F., et al. Lower urinary tract symptoms and depressive symptoms among patients presenting for distressing early ejaculation. Int J Impot Res, 2020. 32: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31024115

571. Culha, M.G., et al. Frequency of etiological factors among patients with acquired premature ejaculation: prospective, observational, single-center study. Int J Impot Res, 2020. 32:352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31477853

572. Corona, G., et al. Hypoprolactinemia: a new clinical syndrome in patients with sexual dysfunction. J Sex Med, 2009. 6:1457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19210705

573. Corona, G., et al. Premature and delayed ejaculation: two ends of a single continuum influenced by hormonal milieu. Int J Androl, 2011. 34:41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20345874

574. Kadihasanoglu, M., et al. Relation between blood vitamin B12 levels with premature ejaculation: casecontrol study. Andrologia, 2017.49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27681841

575. Abd El Aal, A.M., et al. Serum vitamin D level may be a novel potential risk factor for premature ejaculation: a comparative study. Int Urol Nephrol, 2018. 50:1975. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30155606

576. Majzoub, A., et al. Premature ejaculation in type II diabetes mellitus patients: association with glycemic control. Transl Androl Urol, 2016. 5: 248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27141454

577. Bellastella, G., et al. Premature ejaculation is associated with glycemic control in Type 1 diabetes. J Sex Med, 2015. 12:93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25424355

578. Jeh, S.U., et al. Metabolic Syndrome Is an Independent Risk Factor for Acquired Premature Ejaculation. World J Mens Health, 2019. 37:226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30588783

579. Bolat, D., et al. The relationship between acquired premature ejaculation and metabolic syndrome: a prospective, comparative study. Int J Impot Res, 2017. 29: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28179637

580. Ventus, D., et al. Lifestyle Factors and Premature Ejaculation: Are Physical Exercise, Alcohol Consumption, and Body Mass Index Associated With Premature Ejaculation and Comorbid Erectile Problems? J Sex Med, 2016. 13: 1482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27590186

581. Dunn, K.M., et al. Association of sexual problems with social, psychological, and physical problems in men and women: a cross sectional population survey. J Epidemiol Community Health, 1999. 53:144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10396490

582. Xia, Y., et al. Relationship between premature ejaculation and depression: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e4620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27583879

583. Rowland, D., et al. Self-reported premature ejaculation and aspects of sexual functioning and satisfaction. J Sex Med, 2004. 1:225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16429622

584. Rowland, D.L., et al. The psychological burden of premature ejaculation. J Urol, 2007. 177: 1065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17296413

585. Hanafy, S., et al. Prevalence of premature ejaculation and its impact on the quality of life: Results from a sample of Egyptian patients. Andrologia, 2019. 51: e13298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31025424

586. Abdo, C.H. The impact of ejaculatory dysfunction upon the sufferer and his partner. Transl Androl Urol, 2016. 5:460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652218

587. Burri, A., et al. Female partner’s perception of premature ejaculation and its impact on relationship breakups, relationship quality, and sexual satisfaction. J Sex Med, 2014. 11:2243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24774717

588. Byers, E.S., et al. Premature or rapid ejaculation: heterosexual couples’ perceptions of men’s ejaculatory behavior. Arch Sex Behav, 2003. 32:261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12807298

589. Canat, L., et al. The relationship between female sexual function index domains and premature ejaculation. Int Urol Nephrol, 2018. 50:633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29497891

590. Limoncin, E., et al. Premature ejaculation results in female sexual distress: standardization and validation of a new diagnostic tool for sexual distress. J Urol, 2013. 189:1830. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23142691

591. Zucker, I., et al. Majority of men with premature ejaculation do not receive pharmacotherapy. Int J Impot Res, 2023. 35:544. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35840677

592. Solursh, D.S., et al. The human sexuality education of physicians in North American medical schools. Int J Impot Res, 2003. 15 Suppl 5: S41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14551576

593. Sotomayor, M. The burden of premature ejaculation: the patient’s perspective. J Sex Med, 2005. 2 Suppl 2: 110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422797

594. Cilio, S., et al. Premature ejaculation among men with erectile dysfunction-findings from a real-life crosssectional study. Int J Impot Res, 2023. 35:558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35915329

595. Parnham, A., et al. Classification and definition of premature ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652214

596. Organization, W.H. International Classification of Diseases 11th Revision for Mortality and Morbidity Statistics (ICD- 11-MMS). The global standard for diagnostic health information.2018. https://www.who.int/standards/classifications/classification-of-diseases

597. Serefoglu, E.C., et al. An evidence-based unified definition of lifelong and acquired premature ejaculation: report of the second International Society for Sexual Medicine Ad Hoc Committee for the Definition of Premature Ejaculation. J Sex Med, 2014. 11:1423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24848805

598. Waldinger, M.D., et al. Differences between ICD-11 MMS and DSM-5 definition of premature ejaculation: a continuation of historical inadequacies and a source of serious misinterpretation by some European Regulatory Agencies (PART 2). Int J Impot Res, 2019. 31:310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30659291

599. Shabsigh, R. Diagnosing premature ejaculation: a review. J Sex Med, 2006. 3 Suppl 4: 318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16939476

600. Sharlip, I. Diagnosis and treatment of premature ejaculation: the physician’s perspective. J Sex Med, 2005. 2 Suppl 2:103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422796

601. Althof, S.E., et al. An update of the International Society of Sexual Medicine’s guidelines for the diagnosis and treatment of premature ejaculation (PE). J Sex Med, 2014. 11:1392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24848686

602. Shindel, A.W., et al. Disorders of Ejaculation: An AUA/SMSNA Guideline. J Urol, 2022. 207: 504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34961344

603. Rowland, D.L., et al. Premature ejaculation: psychophysiological considerations in theory, research, and treatment. Annu Rev Sex Res, 1997. 8: 224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10051895

604. Waldinger, M.D., et al. Relevance of methodological design for the interpretation of efficacy of drug treatment of premature ejaculation: a systematic review and meta-analysis. Int J Impot Res, 2004. 16: 369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14961051

605. Waldinger, M.D. Towards evidence-based drug treatment research on premature ejaculation: a critical evaluation of methodology. Int J Impot Res, 2003. 15:309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14562129

606. Giuliano, F., et al. Premature ejaculation: results from a five-country European observational study. Eur Urol, 2008. 53:1048. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17950985

607. Patrick, D.L., et al. Premature ejaculation: an observational study of men and their partners. J Sex Med, 2005. 2:358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422867

608. McNabney, S.M., et al. Are the Criteria for the Diagnosis of Premature Ejaculation Applicable to Gay Men or Sexual Activities Other than Penile-Vaginal Intercourse? Sex Med, 2022. 10: 100516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35477122

609. Shindel, A.W., et al. Erectile dysfunction and premature ejaculation in men who have sex with men. J Sex Med, 2012. 9: 576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22214402

610. Barbonetti, A., et al. Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation in Homosexual and Heterosexual Men: A Systematic Review and Meta-Analysis of Comparative Studies. J Sex Med, 2019. 16: 624. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926517

611. Rowland, D.L., et al. Do the diagnostic criteria for premature ejaculation apply to non-straight men and to sexual activities other than penile-vaginal intercourse? Int J Impot Res, 2022. 34: 730. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34504313

612. Althof, S.E., et al. International Society for Sexual Medicine’s guidelines for the diagnosis and treatment of premature ejaculation. J Sex Med, 2010. 7: 2947. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21050394

613. Rosen, R.C., et al. Correlates to the clinical diagnosis of premature ejaculation: results from a large observational study of men and their partners. J Urol, 2007. 177: 1059. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17296411

614. Waldinger, M.D., et al. Geometric mean IELT and premature ejaculation: appropriate statistics to avoid overestimation of treatment efficacy. J Sex Med, 2008. 5: 492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18179458

615. Symonds, T., et al. Development and validation of a premature ejaculation diagnostic tool. Eur Urol, 2007. 52: 565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275165

616. Arafa, M., et al. Development and evaluation of the Arabic Index of Premature Ejaculation (AIPE). J Sex Med, 2007. 4: 1750. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17970977

617. Althof, S., et al. Development and validation of a new questionnaire to assess sexual satisfaction, control, and distress associated with premature ejaculation. J Sex Med, 2006. 3: 465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16681472

618. Rosen, R.C., et al. Development and validation of four-item version of Male Sexual Health Questionnaire to assess ejaculatory dysfunction. Urology, 2007. 69: 805. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482908

619. Xi, Y., et al. The masturbatory premature ejaculation diagnostic tool (MPEDT): A novel psychometric tool to evaluate premature ejaculation during masturbation. Andrology, 2022. 10: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34825515

620. Rowland, D.L., et al. Premature Ejaculation Measures During Partnered Sex and Masturbation: What These Findings Tell Us About the Nature and Rigidity of Premature Ejaculation. J Sex Marital Ther, 2022. 48: 680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35253608

Althof, S.E. Psychosexual therapy for premature ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652220

1. Cormio, L., et al. The Combination of Dapoxetine and Behavioral Treatment Provides Better Results than Dapoxetine Alone in the Management of Patients with Lifelong Premature Ejaculation. J Sex Med, 2015. 12:1609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077706

2. Pavone, C., et al. Premature ejaculation: Pharmacotherapy vs group psychotherapy alone or in combination. Arch Ital Urol Androl, 2017. 89: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28679182

3. Melnik, T., et al. Psychosocial interventions for premature ejaculation. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD008195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21833964

4. Porst, H., et al. Baseline characteristics and treatment outcomes for men with acquired or lifelong premature ejaculation with mild or no erectile dysfunction: integrated analyses of two phase 3 dapoxetine trials. J Sex Med, 2010. 7: 2231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20412423

5. EMA, Fortacin: Summary of product characteristics. 2014.

6. Gul, M., et al. Current and emerging treatment options for premature ejaculation. Nat Rev Urol, 2022. 19: 659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36008555

628. Qin, Z., et al. Safety and efficacy characteristics of oral drugs in patients with premature ejaculation: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Impot Res, 2019. 31: 356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31024113

629. Jian, Z., et al. Pharmacotherapy of premature ejaculation: a systematic review and network metaanalysis. Int Urol Nephrol, 2018. 50:1939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30225547

630. Sridharan, K., et al. Pharmacological interventions for premature ejaculation: a mixed-treatment comparison network meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Impot Res, 2018. 30: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921893

631. Castiglione, F., et al. Current Pharmacological Management of Premature Ejaculation: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol, 2016. 69:904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26749092

632. Martin-Tuite, P., et al. Management Options for Premature Ejaculation and Delayed Ejaculation in Men. Sex Med Rev, 2020. 8:473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31668585

633. Ventus, D., et al. Vibrator-Assisted Start-Stop Exercises Improve Premature Ejaculation Symptoms: A Randomized Controlled Trial. Arch Sex Behav, 2020. 49: 1559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31741252

634. Stephenson, K.R., et al. Statistical Mediators of the Association Between Mindfulness and Sexual Experiences in Men with Impaired Sexual Function. Arch Sex Behav, 2020. 49: 1545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31713094

635. Optale, G., et al. Smartphone-Based Therapeutic Exercises for Men Affected by Premature Ejaculation: A Pilot Study. Sex Med, 2020. 8:461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32565067

636. Pryor, J.L., et al. Efficacy and tolerability of dapoxetine in treatment of premature ejaculation: an integrated analysis of two double-blind, randomised controlled trials. Lancet, 2006. 368: 929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16962882

637. Modi, N.B., et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of dapoxetine hydrochloride, a novel agent for the treatment of premature ejaculation. J Clin Pharmacol, 2006. 46: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16490806

638. McMahon, C.G. Dapoxetine: a new option in the medical management of premature ejaculation. Ther Adv Urol, 2012. 4: 233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23024705

639. Li, J., et al. Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: a meta-analysis of randomized controlled trials with trial sequential analysis. Ann Saudi Med, 2018. 38:366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30284992

640. Peng, J., et al. Safety and Effectiveness of Dapoxetine On Demand in Chinese Men With Premature Ejaculation: Results of a Multicenter, Prospective, Open-Label Phase IV Study. Sex Med, 2021. 9:100296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33529810

641. Verze, P., et al. Comparison of Treatment Emergent Adverse Events in Men With Premature Ejaculation Treated With Dapoxetine and Alternate Oral Treatments: Results From a Large Multinational Observational Trial. J Sex Med, 2016. 13: 194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26805941

642. Kowey, P.R., et al. Cardiovascular safety profile of dapoxetine during the premarketing evaluation. Drugs R D, 2011. 11: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21410293

643. EMA, Priligy - Article 29 referral - Annex III - Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet. 2012.EMA, Priligy - Article 29 referral - Assessment Report for Priligy and Associated Names. 2012.

644. Mirone, V., et al. Results from a prospective observational study of men with premature ejaculation treated with dapoxetine or alternative care: the PAUSE study. Eur Urol, 2014. 65: 733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23993257

645. Dresser, M.J., et al. Dapoxetine, a novel treatment for premature ejaculation, does not have pharmacokinetic interactions with phosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Impot Res, 2006. 18: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16307008

646. McMahon, C.G., et al. Efficacy and safety of dapoxetine in men with premature ejaculation and concomitant erectile dysfunction treated with a phosphodiesterase type 5 inhibitor: randomized, placebo-controlled, phase III study. J Sex Med, 2013. 10: 2312. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23845016

648. Abu El-Hamd, M., et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of the on-demand use of paroxetine, dapoxetine, sildenafil and combined dapoxetine with sildenafil in treatment of patients with premature ejaculation: A randomised placebo-controlled clinical trial. Andrologia, 2018. 50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28497478

649. Tuken, M., et al. Efficacy and safety of dapoxetine/sildenafil combination tablets in the treatment of men with premature ejaculation and concomitant erectile dysfunction-DAP-SPEED Study. Int J Impot Res, 2019. 31: 92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30705437

650. Zhong, C., et al. Reasons and treatment strategy for discontinuation of dapoxetine treatment in premature ejaculation patients in China: A retrospective observational study. Andrologia, 2022. 54: 1598. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35324028

651. Park, H.J., et al. Discontinuation of Dapoxetine Treatment in Patients With Premature Ejaculation: A 2-Year Prospective Observational Study. Sex Med, 2017. 5: e99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28395997

652. Jern, P., et al. Antidepressant treatment of premature ejaculation: discontinuation rates and prevalence of side effects for dapoxetine and paroxetine in a naturalistic setting. Int J Impot Res, 2015. 27: 75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25410962

653. Peng, J., et al. Efficacy of dapoxetine treatment in Chinese patients with premature ejaculation and possible factors affecting efficacy in the real-world practice. BMC Urol, 2020. 20: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32013958

654. Giuliano, F. 5-Hydroxytryptamine in premature ejaculation: opportunities for therapeutic intervention. Trends Neurosci, 2007. 30:79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17169440

655. Olivier, B., et al. Serotonin, serotonergic receptors, selective serotonin reuptake inhibitors and sexual behaviour. Int Clin Psychopharmacol, 1998. 13 Suppl 6: S9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9728669

656. Waldinger, M.D., et al. Paroxetine treatment of premature ejaculation: a double-blind, randomized, placebo- controlled study. Am J Psychiatry, 1994. 151:1377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8067497

657. Zhang, D., et al. Paroxetine in the treatment of premature ejaculation: a systematic review and metaanalysis. BMC Urol, 2019. 19:2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30606186

658. Waldinger, M.D. Emerging drugs for premature ejaculation. Expert Opin Emerg Drugs, 2006. 11: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16503829

659. Migliorini, F., et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Parallel Group Study to Evaluate the Effect of a Single Oral Dose of 5-HT1A Antagonist GSK958108 on Ejaculation Latency Time in Male Patients Suffering From Premature Ejaculation. J Sex Med, 2021. 18:63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33223426

660. Waldinger, M.D. Premature ejaculation: definition and drug treatment. Drugs, 2007. 67: 547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17352514

661. Goodman, R.E. An assessment of clomipramine (Anafranil) in the treatment of premature ejaculation. J Int Med Res, 1980. 8 Suppl 3:53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7193614

662. Choi, J.B., et al. Efficacy and Safety of On Demand Clomipramine for the Treatment of Premature Ejaculation: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Phase III Clinical Trial. J Urol, 2019. 201: 147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30086277

663. Kim, S.W., et al. Tolerability and adequate therapeutic dosage of oral clomipramine for the treatment of premature ejaculation: A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, parallelgrouped clinical study. Int J Impot Res, 2018. 30:65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29203842

664. Sathianathen, N.J., et al. Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors for Premature Ejaculation in Adult Men: A Cochrane Systematic Review. World J Mens Health, 2022. 40: 257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35021307

665. Zhou, Z., et al. The network meta-analysis of «on-demand» and «daily» use of paroxetine in treating men with premature ejaculation from randomized controlled trials. Andrologia, 2022. 54: e14388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35122448

666. Liu, Q., et al. Comparison of fluoxetine with other selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of premature ejaculation: A systematic review and meta-analysis. Andrologia, 2022. 54: e14500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35760074

667. McMahon, C.G., et al. Efficacy and safety of dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: integrated analysis of results from five phase 3 trials. J Sex Med, 2011. 8:524. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21059176

668. Norr, L., et al. Use of selective serotonin reuptake inhibitors reduces fertility in men. Andrology, 2016. 4:389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27019308

669. Tanrikut, C., et al. Antidepressant-associated changes in semen parameters. Urology, 2007. 69: 185 e5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17270655

670. Tanrikut, C., et al. Adverse effect of paroxetine on sperm. Fertil Steril, 2010. 94: 1021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19515367

671. Koyuncu, H., et al. Escitalopram treatment for premature ejaculation has a negative effect on semenparameters. Int J Impot Res, 2011. 23: 257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21776003

672. Koyuncu, H., et al. Deleterious effects of selective serotonin reuptake inhibitor treatment on semen parameters in patients with lifelong premature ejaculation. Int J Impot Res, 2012. 24:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22573230

673. Morales, A., et al. A review of the current status of topical treatments for premature ejaculation. BJU Int, 2007. 100:493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17608824

674. Sachs, B.D., et al. Maintenance of erection of penile glans, but not penile body, after transection of rat cavernous nerves. J Urol, 1991. 146: 900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1875517

675. Wieder, J.A., et al. Anesthetic block of the dorsal penile nerve inhibits vibratory-induced ejaculation in men with spinal cord injuries. Urology, 2000. 55: 915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10840108

676. Liu, H., et al. Comparative efficacy and safety of drug treatment for premature ejaculation: A systemic review and Bayesian network meta-analysis. Andrologia, 2020. 52: e13806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32892379

677. Atikeler, M.K., et al. Optimum usage of prilocaine-lidocaine cream in premature ejaculation. Andrologia, 2002. 34:356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12472618

678. Busato, W., et al. Topical anaesthetic use for treating premature ejaculation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. BJU Int, 2004. 93:1018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15142155

679. Sutton, M., et al. Promescent Has a Cytotoxic Impact on Fresh Human Sperm In Vitro. Urology, 2018. 114:95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29307732

680. Porst, H., et al. Fortacin Spray for the Treatment of Premature Ejaculation. Urologia, 2017. 84:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30047847

681. Henry, R., et al. TEMPE: Topical Eutectic-Like Mixture for Premature Ejaculation. Expert Opin Drug Deliv, 2008. 5:251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18248322

682. Dinsmore, W.W., et al. Topical eutectic mixture for premature ejaculation (TEMPE): a novel aerosoldelivery form of lidocaine-prilocaine for treating premature ejaculation. BJU Int, 2007. 99:369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17129234

683. Boeri, L., et al. Real-life use of the eutectic mixture lidocaine/prilocaine spray in men with premature ejaculation. Int J Impot Res, 2022. 34: 289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33828264

684. Cai, T., et al. Prilocaine/lidocaine spray for the treatment of premature ejaculation: a dose- and timefinding study for clinical practice use. Int J Impot Res, 2023. 35:378. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35314817

685. Wyllie, M.G., et al. The role of local anaesthetics in premature ejaculation. BJU Int, 2012. 110: E943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22758648

686. ECCR, Fortacin 150 mg/ml + 50 mg/ml cutaneous spray solution - Summary of Product Characteristcs. 2015.Morales, A. Evolving therapeutic strategies for premature ejaculation: The search for on-demand treatment - topical versus systemic. Can Urol Assoc J, 2012. 6:380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23093633

688. Alghobary, M., et al. Oral dapoxetine versus topical lidocaine as on-demand treatment for lifelong premature ejaculation: A randomised controlled trial. Andrologia, 2020. 52: e13558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32153050

689. Abu El-Hamd, M. Effectiveness and tolerability of lidocaine 5% spray in the treatment of lifelong premature ejaculation patients: a randomized single-blind placebo-controlled clinical trial. Int J Impot Res, 2021. 33: 96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31896832

690. Frink, M.C., et al. Influence of tramadol on neurotransmitter systems of the rat brain. Arzneimittelforschung, 1996. 46:1029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8955860

691. Bar-Or, D., et al. A randomized double-blind, placebo-controlled multicenter study to evaluate the efficacy and safety of two doses of the tramadol orally disintegrating tablet for the treatment of premature ejaculation within less than 2 minutes. Eur Urol, 2012. 61: 736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21889833

692. Lu, Y., et al. The Influence of Tramadol on Intravaginal Ejaculatory Latency Time and Sexual Satisfaction Score in Treating Patients With Premature Ejaculation: A Network Meta-Analysis. Am J Mens Health, 2021. 15:15579883211057713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34911381

693. Tan, H., et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of «on-demand» use of tramadol vs «on-demand» use of paroxetine in the management of patients with premature ejaculation. Int J Clin Pract, 2021. 75: e14825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34492139

694. FDA, U. Warning letter to William Weldon, CEO & Chairman of Johnson & Johnson, regarding Ultram-ER web advertisement. 2009.Hamidi-Madani, A., et al. The Efficacy and Safety of On-demand Tramadol and Paroxetine Use in Treatment of Life Long Premature Ejaculation: A Randomized Double-blind Placebo-controlled Clinical Trial. J Reprod Infertil, 2018. 19:10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29850442

696. Mohamed Gharib, T., et al. Short- and long-term follow-up results of daily 5-mg tadalafil as a treatment for erectile dysfunction and premature ejaculation. Arab J Urol, 2022. 20: 49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35223110

697. Abou Faddan, A.H., et al. Effect of a tadalafil 5-mg single daily dose on lifelong premature ejaculation: A single-blinded placebo-controlled study. Arab J Urol, 2022. 20: 100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35530567

698. Zhang, X., et al. Phosphodiesterase-5 Inhibitors for Premature Ejaculation: Systematic Review and MetaAnalysis of Placebo-Controlled Trials. Am J Mens Health, 2020. 14:1557988320916406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32375542

699. Bhat, G.S., et al. Effectiveness of ‘on demand’ silodosin in the treatment of premature ejaculation in patients dissatisfied with dapoxetine: a randomized control study. Cent European J Urol, 2016. 69: 280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27729995

700. Sato, Y., et al. Silodosin versus naftopidil in the treatment of premature ejaculation: A prospective multicenter trial. Int J Urol, 2017. 24:626. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28627033

701. Sato, Y., et al. Silodosin and its potential for treating premature ejaculation: a preliminary report. Int J Urol, 2012. 19:268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22188258

702. Tuken, M., et al. On-demand Modafinil Improves Ejaculation Time and Patient-reported Outcomes in Men With Lifelong Premature Ejaculation. Urology, 2016. 94: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27151339

703. Kim, J.J., et al. Effects of glans penis augmentation using hyaluronic acid gel for premature ejaculation. Int J Impot Res, 2004. 16:547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15057258

704. Ahn, S.T., et al. Efficacy and Safety of Penile Girth Enhancement Using Hyaluronic Acid Filler and the Clinical Impact on Ejaculation: A Multi-Center, Patient/Evaluator-Blinded, Randomized Active- Controlled Trial. World J Mens Health, 2022. 40:299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33988002

705. Zhang, C., et al. Efficacy and safety assessment of glandular augmentation with hyaluronic acid for premature ejaculation. Andrologia, 2022. 54: e14435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35523761

706. Ahn, S.T., et al. Complications of glans penis augmentation. Int J Impot Res, 2019. 31: 245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30478264

707. Yang, J., et al. Correlation between age and curative effects of selective dorsal neurectomy for primary premature ejaculation. Adv Clin Exp Med, 2022. 31: 837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35438850

708. Liu, Q., et al. Anatomic Basis and Clinical Effect of Selective Dorsal Neurectomy for Patients with Lifelong Premature Ejaculation: A Randomized Controlled Trial. J Sex Med, 2019. 16: 522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30935469

709. Tang, Q.L., et al. The application of intraoperative neurophysiological monitoring in selective dorsal neurotomy for primary premature ejaculation: a prospective single-center study. Asian J Androl, 2023. 25:137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35488667

710. David Prologo, J., et al. Percutaneous CT-guided cryoablation of the dorsal penile nerve for treatment of symptomatic premature ejaculation. J Vasc Interv Radiol, 2013. 24: 214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23182939

711. Zhang, G.X., et al. Selective resection of dorsal nerves of penis for premature ejaculation. Int J Androl, 2012. 35:873. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22882515

712. Basal, S., et al. A novel treatment modality in patients with premature ejaculation resistant to conventional methods: the neuromodulation of dorsal penile nerves by pulsed radiofrequency. J Androl, 2010. 31:126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19395368

713. Shi, W.G., et al. [Selective resection of the branches of the two dorsal penile nerves for primary premature ejaculation]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2008. 14: 436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18572864

714. Clement, P., et al. Inhibition of ejaculation by the non-peptide oxytocin receptor antagonist GSK557296: a multi-level site of action. Br J Pharmacol, 2013. 169:1477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23530818

715. Shinghal, R., et al. Safety and efficacy of epelsiban in the treatment of men with premature ejaculation: a randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose study. J Sex Med, 2013. 10: 2506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23937679

716. Osterloh, I.H., et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Single Oral Doses of a Novel Oxytocin Receptor Antagonist-Cligosiban-in Development for Premature Ejaculation: Three Randomized Clinical Trials in Healthy Subjects. J Sex Med, 2018. 15:1547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30341006

717. Wayman, C., et al. Cligosiban, A Novel Brain-Penetrant, Selective Oxytocin Receptor Antagonist, Inhibits Ejaculatory Physiology in Rodents. J Sex Med, 2018. 15:1698. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30527053

718. McMahon, C., et al. The Oxytocin Antagonist Cligosiban Prolongs Intravaginal Ejaculatory Latency and Improves Patient-Reported Outcomes in Men with Lifelong Premature Ejaculation: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Proof-of-Concept Trial (PEPIX). J Sex Med, 2019. 16: 1178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31351659

719. Althof, S., et al. The Oxytocin Antagonist Cligosiban Fails to Prolong Intravaginal Ejaculatory Latency in Men with Lifelong Premature Ejaculation: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Phase IIb trial (PEDRIX). J Sex Med, 2019. 16:1188. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31351660

720. El Najjar, M.R., et al. A Double Blind, Placebo Controlled, Randomized Trial to Evaluate the Efficacy and Tolerability of On-Demand Oral Pregablin (150 mg and 75 mg) in Treatment of Premature Ejaculation. J Sex Med, 2020. 17: 442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31982359

721. Jiang, M., et al. The efficacy of regular penis-root masturbation, versus Kegel exercise in the treatment of primary premature ejaculation: A quasi-randomised controlled trial. Andrologia, 2020. 52: e13473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31746051

722. Shechter, A., et al. A novel on-demand therapy for lifelong premature ejaculation using a miniature transperineal electrical stimulator-the vPatch: an as-treated analysis. J Sex Med, 2023. 20: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36897239

723. Shechter, A., et al. Transcutaneous functional electrical stimulation-a novel therapy for premature ejaculation: results of a proof of concept study. Int J Impot Res, 2020. 32: 440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570825

724. Uribe, O.L., et al. Transcutaneous electric nerve stimulation to treat patients with premature ejaculation: phase II clinical trial. Int J Impot Res, 2020. 32: 434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31551577

725. Sahin, S., et al. A Prospective Randomized Controlled Study to Compare Acupuncture and Dapoxetine for the Treatment of Premature Ejaculation. Urol Int, 2016. 97: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27049323

726. Lu, X., et al. Study on the Efficacy of Electric Acupuncture in the Treatment of Premature Ejaculation Based on Testosterone Level. J Healthc Eng, 2022. 2022: 8331688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35360482

727. Sunay, D., et al. Acupuncture versus paroxetine for the treatment of premature ejaculation: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Eur Urol, 2011. 59: 765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21256670

728. Joshi, A.M., et al. Role of Yoga in the Management of Premature Ejaculation. World J Mens Health, 2020. 38:495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31496152

729. Rowland, D.L., et al. Moving Toward Empirically Based Standardization in the Diagnosis of Delayed Ejaculation. J Sex Med, 2020. 17:1896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32828700

730. Rowland, D.L., et al. Similarities and differences between men with self-reported lifelong and acquired difficulty reaching ejaculation. Int J Impot Res, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37592174

731. Shin, D.H., et al. The Evaluation and Treatment of Delayed Ejaculation. Sex Med Rev, 2014. 2: 121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27784563

732. Abdel-Hamid, I.A., et al. Delayed Ejaculation: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. World J Mens Health, 2018. 36:22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29299903

733. Corona, G., et al. The hormonal control of ejaculation. Nat Rev Urol, 2012. 9: 508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22869001

734. Morgentaler, A., et al. Delayed Ejaculation and Associated Complaints: Relationship to Ejaculation Times and Serum Testosterone Levels. J Sex Med, 2017. 14: 1116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28807505

735. Paduch, D.A., et al. Clinical and Demographic Correlates of Ejaculatory Dysfunctions Other Than Premature Ejaculation: A Prospective, Observational Study. J Sex Med, 2015. 12: 2276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26511106

736. Perelman, M.A. Regarding ejaculation: delayed and otherwise [letter to the editor]. J Androl., 2003. 24: 496. https://doi.org/10.1002/j.1939-4640.2003.tb02699.x

737. Perelman, M.A., et al., Evaluation and Treatment of Ejaculatory Disorders, in Atlas of Male Sexual Dysfunction, T.F. Lue, Editor. 2004, Current Medicine LLC: Philadelphia.Perelman, M.A., et al. Retarded ejaculation. World J Urol, 2006. 24:645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17082938

739. Butcher, M.J., et al., Treatment of Delayed Ejaculation, in The Textbook of Clinical Sexual Medicine, W.W. IsHak, Editor. 2017, Springer International Publishing: Cham.Mulloy, E., et al. Diagnoses and medications associated with delayed ejaculation. Sex Med, 2023. 11: qfad040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37547871

741. Rowland, D.L., et al. Characteristics of men who report symptoms of delayed ejaculation: providing support for empirically derived diagnostic criteria. J Sex Med, 2023. 20: 426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36781403

742. Rowland, D.L., et al. Self-reported reasons for having difficulty reaching orgasm in men with diverse etiologies. Sex Med, 2023. 11: qfad030. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408873

743. Carvalheira, A., et al. Individual and Relationship Factors Associated With the Self-Identified Inability to Experience Orgasm in a Community Sample of Heterosexual Men From Three European Countries. J Sex Marital Ther, 2016. 42: 257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25650656

744. Althof, S.E. Psychological interventions for delayed ejaculation/orgasm. Int J Impot Res, 2012. 24: 131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22378496

745. Butcher, M.J., et al. How is delayed ejaculation defined and treated in North America? Andrology, 2015. 3: 626. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26013106

746. Nelson, C.J., et al. Assessment of penile vibratory stimulation as a management strategy in men with secondary retarded orgasm. Urology, 2007. 69:552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17382163

747. Soler, J.M., et al. Midodrine improves orgasm in spinal cord-injured men: the effects of autonomic stimulation. J Sex Med, 2008. 5:2935. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18422493

748. Geboes, K., et al. Primary anejaculation: diagnosis and therapy. Fertil Steril, 1975. 26: 1018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1081053

749. Ohl, D.A., et al. Anejaculation and retrograde ejaculation. Urol Clin North Am, 2008. 35: 211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423241

750. Brindley, G.S. Reflex ejaculation under vibratory stimulation in paraplegic men. Paraplegia, 1981. 19: 299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7279433

751. Schatte, E.C., et al. Treatment of Infertility Due to Anejaculation in the Male with Electroejaculation and Intracytoplasmic Sperm Injection. Journal of Urology, 2000. 163:1717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10799167

752. Esteves, S.C., et al. An update on sperm retrieval techniques for azoospermic males. Clinics (Sao Paulo), 2013. 68 Suppl 1:99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23503959

753. Maurer, C.A., et al. Total mesorectal excision preserves male genital function compared with conventional rectal cancer surgery. Br J Surg, 2001. 88: 1501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11683749

754. Parnham, A., et al. Retrograde ejaculation, painful ejaculation and hematospermia. Transl Androl Urol, 2016. 5:592. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27652230

755. Edwards, A. Chronic Disease of the Colliculus Seminalis. Br Med J, 1909. 2:1672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20764794

756. Grosse, A.B. Remarks on Impotentia Cocundi and Sexual Neurasthenia and Their Treatment. California State Journal of Medicine, 1911. 9:25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18735133

757. Irwin, W.K. PAIN IN GENITO-URINARY AFFECTIONS: Its Variations and their Interpretation. Br Med J, 1922. 2:457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20770853

758. Tran, C.N., et al. Sexual dysfunction in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. World J Urol, 2013. 31:741. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579441

759. Kleinberg, L., et al. Treatment-related symptoms during the first year following transperineal 125I prostate implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994. 28: 985. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8138452

760. Walz, J., et al. Ejaculatory disorders may affect screening for prostate cancer. J Urol, 2007. 178:232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17499807

761. Koeman, M., et al. Orgasm after radical prostatectomy. Br J Urol, 1996. 77: 861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8705222

762. Matsushita, K., et al. The evolution of orgasmic pain (dysorgasmia) following radical prostatectomy. J Sex Med, 2012. 9:1454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22458302

763. Merrick, G.S., et al. Short-term sexual function after prostate brachytherapy. Int J Cancer, 2001. 96:313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11582584

764. Butler, J.D., et al. Painful ejaculation after inguinal hernia repair. J R Soc Med, 1998. 91: 432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9816362

765. Aizenberg, D., et al. Painful ejaculation associated with antidepressants in four patients. J Clin Psychiatry, 1991. 52:461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1744063

766. Kulik, F.A., et al. Case report of painful ejaculation as a side effect of amoxapine. Am J Psychiatry, 1982. 139:234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7055299

767. Michael, A. Venlafaxine-induced painful ejaculation. Br J Psychiatry, 2000. 177: 282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11040898

768. Lange, WR., et al. Can ciguatera be a sexually transmitted disease? Journal of Toxicology. Clinical Toxicology, 1989. 27:193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2810444

769. Senthilkumaran, S., et al. Painful ejaculation. Something fishy. Saudi Med J, 2010. 31: 451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20383428

770. Kaplan, H.S. Post-ejaculatory pain syndrome. J Sex Marital Ther, 1993. 19:91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8336348

771. Demyttenaere, K., et al. Painful ejaculation and urinary hesitancy in association with antidepressant therapy: relief with tamsulosin. Eur Neuropsychopharmacol, 2002. 12:337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12126873

772. Jordi, P., et al. Management of ejaculation pain with topiramate: a case report. Clin J Pain, 2004. 20:368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15322446

773. Cornel, E.B., et al. The effect of biofeedback physical therapy in men with Chronic Pelvic Pain Syndrome Type III. Eur Urol, 2005. 47:607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15826751

774. Tuhkanen, K., et al. Sexual function of LUTS patients before and after neodymium laser prostatectomy and transurethral resection of prostate. A prospective, randomized trial. Urol Int, 2004. 73:137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15331898

775. Krause, W. Transurethral resection of the ejaculatory ducts for treating ejaculatory symptoms. BJU Int, 2005. 96:1145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16225549

776. Giuliano, F., et al. Physiology of ejaculation: emphasis on serotonergic control. Eur Urol, 2005. 48:408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15996810

777. Proctor, K.G., et al. The effect of sympathomimetic drugs on post-lymphadenectomy aspermia. J Urol, 1983. 129:837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6842716

778. Gilja, I., et al. Retrograde ejaculation and loss of emission: possibilities of conservative treatment. Eur Urol, 1994. 25:226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8200405

779. Hotchkiss, R.S., et al. Artificial insemination with semen recovered from the bladder. Fertil Steril, 1954. 6:37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13220644

780. Templeton, A., et al. Successful circumvention of retrograde ejaculation in an infertile diabetic man. Case report. Br J Obstet Gynaecol, 1982. 89:1064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7171519

781. Crich, J.P., et al. Infertility in men with retrograde ejaculation: the action of urine on sperm motility, and a simple method for achieving antegrade ejaculation. Fertil Steril, 1978. 30:572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/720646

782. Jenkins, L.C., et al. Delayed orgasm and anorgasmia. Fertil Steril, 2015. 104: 1082. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26439762

783. Calabro, R.S., et al. Anorgasmia during pregabalin add-on therapy for partial seizures. Epileptic Disord, 2013. 15:358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23906723

784. McMahon, C.G., et al. Standard operating procedures in the disorders of orgasm and ejaculation. J Sex Med, 2013. 10:204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22970767

785. McCormick, S., et al. Reversal of fluoxetine-induced anorgasmia by cyproheptadine in two patients. J Clin Psychiatry, 1990. 51:383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2211550

786. Balon, R. Intermittent amantadine for fluoxetine-induced anorgasmia. J Sex Marital Ther, 1996. 22:290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9018655

787. Balogh, S., et al. Treatment of fluoxetine-induced anorgasmia with amantadine. J Clin Psychiatry, 1992. 53:212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1607353

788. Price, J., et al. Treatment of clomipramine-induced anorgasmia with yohimbine: a case report. J Clin Psychiatry, 1990. 51:32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2295589

789. Jacobsen, F.M. Fluoxetine-induced sexual dysfunction and an open trial of yohimbine. J Clin Psychiatry, 1992. 53:119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1564046

790. Ashton, A.K., et al. Bupropion as an antidote for serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction. The Journal of Clinical Psychiatry, 1998. 59: 112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9541153

791. Kumar, P., et al. Haematospermia - a systematic review. Ann R Coll Surg Engl, 2006. 88: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16834849

792. Pozzi, E., et al. Haemospermia in the Real-Life Setting: A New High-Risk Stratification. Urology, 2023. 171:146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36241064

793. Hakam, N., et al. Hematospermia is rarely associated with urologic malignancy: Analysis of United States claims data. Andrology, 2022. 10: 919. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35483126

794. Drury, R.H., et al. Hematospermia Etiology, Diagnosis, Treatment, and Sexual Ramifications: A Narrative Review. Sex Med Rev, 2022. 10: 669. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34538619

795. Ahmad, I., et al. Hemospermia. J Urol, 2007. 177:1613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17437771

796. Efesoy, O., et al. Hematospermia is rarely related to genitourinary cancer: lessons learned from 15 years of experience with 342 cases. Int J Impot Res, 2021. 33: 627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32704074

797. Akhter, W., et al. Should every patient with hematospermia be investigated? A critical review. Cent European J Urol, 2013. 66:79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24578999

798. Expert Panel on Urologic, I., et al. ACR Appropriateness Criteria(®) Hematospermia. J Am Coll Radiol, 2017. 14: S154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28473071

799. Bhaduri, S., et al. Haematospermia associated with malignant hypertension. Sex Transm Infect, 1999. 75:200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10448405

800. Close, C.F., et al. The association between haemospermia and severe hypertension. Postgrad Med J, 1991. 67: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2041846

801. Bamberger, E., et al. Detection of sexually transmitted pathogens in patients with hematospermia. Isr Med Assoc J, 2005. 7:224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15849868

802. Munkel witz, R., et al. Current perspectives on hematospermia: a review. J Androl, 1997. 18:6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9089062

803. Cho, I.R., et al. Magnetic resonance imaging in hemospermia. J Urol, 1997. 157: 258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976266

804. Lencioni, R., et al. Endorectal coil MR imaging findings in hemospermia. MAGMA, 1999. 8: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10456371

805. Li, Y.F., et al. Imaging diagnosis, transurethral endoscopic observation, and management of 43 cases of persistent and refractory hematospermia. J Androl, 2012. 33:906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323622

806. Cui, Z.Q., et al. [Transurethral seminal vesiculoscopy combined with finasteride for recurrent hematospermia]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2014. 20: 536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25029861

807. Liu, Z.Y., et al. Transurethral seminal vesiculoscopy in the diagnosis and treatment of persistent or recurrent hemospermia: a single-institution experience. Asian J Androl, 2009. 11:566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19701221

808. Xing, C., et al. Prospective trial comparing transrectal ultrasonography and transurethral seminal vesiculoscopy for persistent hematospermia. Int J Urol, 2012. 19: 437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22221075

809. Lowell, D.M., et al. Melanospermia: a hitherto undescribed entity. J Urol, 1966. 95: 407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5906009

810. Smith, G.W., et al. Melanospermia: an unusual presentation of malignant melanoma. J Urol, 1973. 110: 314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4725737

811. Manohar, T., et al. Transrectal ultrasound- and fluoroscopic-assisted transurethral incision of ejaculatory ducts: a problem-solving approach to nonmalignant hematospermia due to ejaculatory duct obstruction. J Endourol, 2008. 22: 1531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18690817

812. Fuse, H., et al. Transurethral incision for hematospermia caused by ejaculatory duct obstruction. Arch Androl, 2003. 49:433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14555325

813. Mittal, P.K., et al. Hematospermia Evaluation at MR Imaging. Radiographics, 2016. 36:1373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517360

814. Suh, Y., et al. Etiologic classification, evaluation, and management of hematospermia. Transl Androl Urol, 2017. 6:959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29184797

815. WHO, International statistical classification of diseases and related health problems. Vol. 1. 2004.McCabe, M.P., et al. Definitions of Sexual Dysfunctions in Women and Men: A Consensus Statement Fromthe Fourth International Consultation on Sexual Medicine 2015. J Sex Med, 2016. 13: 135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26953828

817. Meissner, V.H., et al. Factors Associated with Low Sexual Desire in 45-Year-Old Men: Findings from the German Male Sex-Study. J Sex Med, 2019. 16: 981. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31196838

818. Levine, S.B. The nature of sexual desire: a clinician’s perspective. Arch Sex Behav, 2003. 32: 279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12807300

819. Rubio-Aurioles, E., et al. Standard operational procedures for low sexual desire in men. J Sex Med, 2013. 10:94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22971157

820. Nimbi, F.M., et al. Male Sexual Desire: An Overview of Biological, Psychological, Sexual, Relational, and Cultural Factors Influencing Desire. Sex Med Rev, 2020. 8:59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30803921

821. Carvalho, J., et al. Predictors of men’s sexual desire: the role of psychological, cognitive-emotional, relational, and medical factors. J Sex Res, 2011. 48:254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20191421

822. Carvalho, J., et al. Gender issues and sexual desire: the role of emotional and relationship variables. J Sex Med, 2010. 7:2469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20102479

823. Vowels, L.M., et al. Uncovering the Most Important Factors for Predicting Sexual Desire Using Explainable Machine Learning. J Sex Med, 2021. 18: 1198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183292

824. Mark, K.P., et al. Maintaining Sexual Desire in Long-Term Relationships: A Systematic Review and Conceptual Model. J Sex Res, 2018. 55:563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29521522

825. Deziel, J., et al. Anxiety, Dispositional Mindfulness, and Sexual Desire in Men Consulting in Clinical Sexology: A Mediational Model. J Sex Marital Ther, 2018. 44:513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29281564

826. Marieke, D., et al. Sexual Desire Discrepancy: A Position Statement of the European Society for Sexual Medicine. Sex Med, 2020. 8:121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32192965

827. Zitzmann, M., et al. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91:4335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16926258

828. Meuleman, E.J., et al. Hypoactive sexual desire disorder: an underestimated condition in men. BJU Int, 2005. 95:291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15679780

829. Dei, M., et al. Sex steroids and libido. Eur J Contracept Reprod Health Care, 1997. 2: 253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9678082

830. Spector, I.P., et al. The sexual desire inventory: development, factor structure, and evidence of reliability. J Sex Marital Ther, 1996. 22: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8880651

831. Kennedy, S.H., et al. Sexual dysfunction before antidepressant therapy in major depression. J Affect Disord, 1999. 56:201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10701478

832. Isidori, A.M., et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf), 2005. 63:381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16181230

833. Corona, G., et al. Effect of hyperprolactinemia in male patients consulting for sexual dysfunction. J Sex Med, 2007. 4:1485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17655655

834. Nobre, P.J., et al., Principles and Practice of Sex Therapy: Sixth Edition - Low sexual desire in men., ed. Kathryn S. K. Hall. & Y.M. Binik. 2020, New York.Jannini, E.A., et al. Couplepause: A New Paradigm in Treating Sexual Dysfunction During Menopause and Andropause. Sex Med Rev, 2018. 6:384. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371146

836. Wang, A.T., et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev, 2012. 1:33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22828169

837. Cuijpers, P., et al. The contribution of active medication to combined treatments of psychotherapy and pharmacotherapy for adult depression: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand, 2010. 121:415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19922522

838. Yachia, D., et al. The incidence of congenital penile curvature. J Urol, 1993. 150: 1478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8411431

839. Montag, S., et al. Abnormalities of penile curvature: chordee and penile torsion. ScientificWorldJournal, 2011. 11:1470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805016

840. Baskin, L.S., et al. Penile curvature. Urology, 1996. 48:347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8804484

841. Menon, V., et al. Do adult men with untreated ventral penile curvature have adverse outcomes? J Pediatr Urol, 2016. 12: 31 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26776946

842. Hayashi, Y., et al. Can spongioplasty prevent fistula formation and correct penile curvature in TIP urethroplasty for hypospadias? Urology, 2013. 81: 1330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23453651

843. Akbulut, F., et al. Neurovascular bundle dissection for Nesbit procedure in congenital penile curvature patients: medial or lateral? Asian J Androl, 2014. 16: 442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24625879

844. Alei, G., et al. New surgical technique for ventral penile curvature without circumcision. BJU Int, 2014. 113:968. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25035866

845. Bhat, A., et al. Correlation of severity of penile torsion with type of hypospadias & ventral penile curvature and their management. African Journal of Urology, 2015. 21:111. https://www.ajol.info/index.php/aju/article/view/120978

846. Cantoro, U., et al. Plication corporoplasty for congenital penile curvature: our results with long-term follow-up. Int Urol Nephrol, 2014. 46: 1741. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24818593

847. Chung, P.H., et al. Dorsal plication without degloving is safe and effective for correcting ventral penile deformities. Urology, 2014. 84: 1228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25443939

848. Golomb, D., et al. Long-term Results of Ventral Penile Curvature Repair in Childhood. Urology, 2018. 112:161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29051007

849. Perdzynski, W., et al. Three anatomical levels: possibilities to decrease invasiveness of reconstructive surgery for congenital penile curvature. Cent European J Urol, 2017. 70:280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29104792

850. Schlomer, B.J. Correction of Residual Ventral Penile Curvature After Division of the Urethral Plate in the First Stage of a 2-Stage Proximal Hypospadias Repair. Curr Urol Rep, 2017. 18:13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28213855

851. Seo, S., et al. Correction of penile ventral curvature in patients with minor or no hypospadias: a single surgeon’s experience of 43 cases. Pediatr Surg Int, 2016. 32:975. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27488311

852. Shaeer, O., et al. Shaeer’s Corporal Rotation III: Shortening-Free Correction of Congenital Penile Curvature- The Noncorporotomy Technique. Eur Urol, 2016. 69: 129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26298209

853. Shaeer, O. Shaeer’s corporal rotation for length-preserving correction of penile curvature: modifications and 3-year experience. J Sex Med, 2008. 5:2716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18624969

854. Shaeer, O. Trans-corporal incision of Peyronie’s plaques. J Sex Med, 2011. 8: 589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20955315

855. Shaeer, O. Shaeer’s Corporal Rotation. J Sex Med, 2010. 7:16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092460

856. Chung, E., et al. Prevalence of penile curvature: a population-based cross-sectional study in metropolitan and rural cities in Australia. BJU Int, 2018. 122 Suppl 5:42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30387224

857. Arafa, M., et al. The prevalence of Peyronie’s disease in diabetic patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res, 2007. 19:213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16915304

858. Kumar, B., et al. A clinico-aetiological and ultrasonographic study of Peyronie’s disease. Sex Health, 2006. 3:113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16800397

859. La Pera, G., et al. Peyronie’s disease: prevalence and association with cigarette smoking. A multicenter population-based study in men aged 50-69 years. Eur Urol, 2001. 40:525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11752860

860. Lindsay, M.B., et al. The incidence of Peyronie’s disease in Rochester, Minnesota, 1950 through 1984. J Urol, 1991. 146:1007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1895413

861. Mulhall, J.P., et al. Subjective and objective analysis of the prevalence of Peyronie’s disease in a population of men presenting for prostate cancer screening. J Urol, 2004. 171:2350. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126819

862. Rhoden, E.L., et al. Prevalence of Peyronie’s disease in men over 50-y-old from Southern Brazil. Int J Impot Res, 2001. 13:291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890516

863. Schwarzer, U., et al. The prevalence of Peyronie’s disease: results of a large survey. BJU Int, 2001. 88:727. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890244

864. Sommer, F., et al. Epidemiology of Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2002. 14: 379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12454689

865. Stuntz, M., et al. The Prevalence of Peyronie’s Disease in the United States: A Population-Based Study. PLoS One, 2016. 11: e0150157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26907743

866. Tefekli, A., et al. Peyronie’s disease in men under age 40: characteristics and outcome. Int J Impot Res, 2001. 13:18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11313836

867. Levine, L.A., et al. Peyronie disease in younger men: characteristics and treatment results. J Androl, 2003.24: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12514077

868. Hellstrom, W.J., et al. Bother and distress associated with Peyronie’s disease: validation of the Peyronie’s disease questionnaire. J Urol, 2013. 190: 627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23376705

869. Russo, G.I., et al. Clinical Efficacy of Injection and Mechanical Therapy for Peyronie’s Disease: A Systematic Review of the Literature. Eur Urol, 2018. 74: 767. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30237020

870. Masterson, T.A., et al. Characteristics predictive of response to collagenase clostridium histolyticum for Peyronie’s disease: a review of the literature. World J Urol, 2020. 38:279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31250098

871. Chung, E., et al. Evidence-Based Management Guidelines on Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2016. 13:905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27215686

872. Mulhall, J.P., et al. An analysis of the natural history of Peyronie’s disease. J Urol, 2006. 175:2115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16697815

873. Bekos, A., et al. The natural history of Peyronie’s disease: an ultrasonography-based study. Eur Urol, 2008.53: 644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17673362

874. Greenfield, J.M., et al. Factors affecting the loss of length associated with tunica albuginea plication for correction of penile curvature. J Urol, 2006. 175: 238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16406919

875. Liguori, G., et al. Objective measurements of the penile angulation are significantly different than selfestimated magnitude among patients with penile curvature. Int Braz J Urol, 2018. 44: 555. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29570261

876. Habous, M., et al. Outcomes of variation in technique and variation in accuracy of measurement in penilelength measurement. Int J Impot Res, 2018. 30: 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29180797

877. Levine, L.A., et al. Establishing a standardized evaluation of the man with Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2003. 15 Suppl 5: S103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14551586

878. Ozmez, A., et al. The Effectiveness of 3-D Computed Tomography in the Evaluation of Penile Deformities in Patients With Peyronie’s Disease: A Pilot Study. Sex Med, 2019. 7: 311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324507

879. Hauck, E.W., et al. Diagnostic value of magnetic resonance imaging in Peyronie’s disease—​a comparison both with palpation and ultrasound in the evaluation of plaque formation. Eur Urol, 2003. 43: 293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12600434

880. Nguyen, H.M.T., et al. Safety and Efficacy of Collagenase Clostridium histolyticum in the Treatment of Acute-Phase Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2017. 14:1220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874331

881. Gholami, S.S., et al. Peyronie’s disease: a review. J Urol, 2003. 169:1234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629334

882. Kadioglu, A., et al. Color Doppler ultrasound assessment of penile vascular system in men with Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2000. 12:263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11424963

883. Serefoglu, E.C., et al. Factors Associated With Erectile Dysfunction and the Peyronie’s Disease Questionnaire in Patients With Peyronie Disease. Urology, 2017. 107: 155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28554517

884. McCauley, J.F., et al. Diagnostic utility of penile ultrasound in Peyronie’s disease. World J Urol, 2020. 38: 263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31606787

885. Porst, H., et al. Standards for clinical trials in male sexual dysfunctions. J Sex Med, 2010. 7: 414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092447

886. Muller, A., et al. Peyronie’s disease intervention trials: methodological challenges and issues. J Sex Med, 2009. 6: 848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19138374

887. Nehra, A., et al. Peyronie’s Disease: AUA Guideline. J Urol, 2015. 194:745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26066402

888. Bella, A.J., et al. 2018 Canadian Urological Association guideline for Peyronie’s disease and congenital penile curvature. Can Urol Assoc J, 2018. 12: E197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29792593

889. Dahm, P., et al. Moving from Consensus- to Evidence-Based Clinical Practice Guidelines for Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2017. 14:170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28065352

890. Safarinejad, M.R., et al. A double-blind placebo-controlled study of the efficacy and safety of pentoxifylline in early chronic Peyronie’s disease. BJU Int, 2010. 106: 240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19863517

891. Safarinejad, M.R., et al. Retraction statement: A double-blind placebo-controlled study of the efficacy and safety of pentoxifylline in early chronic Peyronie’s disease. BJU Int, 2015. 115: E10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25830185

892. Ferrini, M.G., et al. Effects of long-term vardenafil treatment on the development of fibrotic plaques in a rat model of Peyronie’s disease. BJU Int, 2006. 97:625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469038

893. Valente, E.G., et al. L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitors counteract fibrosis in the Peyronie’s fibrotic plaque and related fibroblast cultures. Nitric Oxide, 2003. 9: 229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14996430

894. Ilg, M.M., et al. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors and Selective Estrogen Receptor Modulators Can Prevent But Not Reverse Myofibroblast Transformation in Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2020. 17: 1848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32771352

895. Chung, E., et al. The role of PDE5 inhibitors in penile septal scar remodeling: assessment of clinical and radiological outcomes. J Sex Med, 2011. 8:1472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21324095

896. Ozturk, U., et al. Effects of sildenafil treatment on patients with Peyronie’s disease and erectile dysfunction. Ir J Med Sci, 2014. 183: 449. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24190613

897. Spirito, L., et al. Daily low-dose tadalafil may reduce the penile curvature progression rate in patients with acute Peyronie’s disease: a retrospective comparative analysis. Int J Impot Res,2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36513814

898. Mulhall, J.P., et al. Peyronie’s disease cell culture models: phenotypic, genotypic and functional analyses. Int J Impot Res, 2002. 14:397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12454692

899. Roth, M., et al. Ca2+ channel blockers modulate metabolism of collagens within the extracellular matrix. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996. 93: 5478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8643600

900. Favilla, V., et al. Evaluation of intralesional injection of hyaluronic acid compared with verapamil in Peyronie’s disease: preliminary results from a prospective, double-blinded, randomized study. Andrology, 2017. 5: 771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718527

901. Abern, M.R., et al. Combination of penile traction, intralesional verapamil, and oral therapies for Peyronie’s disease. J Sex Med, 2012. 9: 288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22024053

902. Rehman, J., et al. Use of intralesional verapamil to dissolve Peyronie’s disease plaque: a long-term singleblind study. Urology, 1998. 51:620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9586617

903. Soh, J., et al. Nicardipine vs. saline injection as treatment for Peyronie’s disease: a prospective, randomized, single-blind trial. J Sex Med, 2010. 7:3743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20584114

904. Toscano, L., Jr., et al. A prospective, randomized, single - blind study comparing intraplaque injection of thiocolchicine and verapamil in Peyronie’s Disease: a pilot study. Int Braz J Urol, 2016. 42: 1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24893912

905. Shirazi, M., et al. Effect of intralesional verapamil for treatment of Peyronie’s disease: a randomized singleblind, placebo-controlled study. Int Urol Nephrol, 2009. 41:467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19199072

906. Gelbard, M.K., et al. The use of collagenase in the treatment of Peyronie’s disease. J Urol, 1985. 134: 280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2991611

907. Ehrlich, H.P. Scar contracture: cellular and connective tissue aspects in Peyronie’s disease. J Urol, 1997. 157:316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976288

908. Gelbard, M.K., et al. Collagenase versus placebo in the treatment of Peyronie’s disease: a doubleblind study. J Urol, 1993. 149:56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8417217

909. Jordan, G.H. The use of intralesional clostridial collagenase injection therapy for Peyronie’s disease: a prospective, single-center, non-placebo-controlled study. J Sex Med, 2008. 5:180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18173766

910. EMA, Assessement Report - Xiapex (Collagenase Clostridium Histolyticum). 2014.Russo, G.I., et al. Comparative Effectiveness of Intralesional Therapy for Peyronie’s Disease in Controlled Clinical Studies: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Sex Med, 2019. 16: 289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30692028

912. Lipshultz, L.I., et al. Clinical efficacy of collagenase Clostridium histolyticum in the treatment of Peyronie’s disease by subgroup: results from two large, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase III studies. BJU Int, 2015. 116:650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25711400

913. Gelbard, M., et al. Clinical efficacy, safety and tolerability of collagenase clostridium histolyticum for the treatment of peyronie disease in 2 large double-blind, randomized, placebo controlled phase 3 studies. J Urol, 2013. 190:199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23376148

914. Abdel Raheem, A., et al. Safety and effectiveness of collagenase clostridium histolyticum in the treatment of Peyronie’s disease using a new modified shortened protocol. BJU Int, 2017. 120:717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28612401

915. Cocci, A., et al. Predictors of treatment success after collagenase Clostridium histolyticum injection for Peyronie’s disease: development of a nomogram from a multicentre single-arm, non-placebo controlled clinical study. BJU Int, 2018. 122:680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29791971

916. Carson, C.C., 3rd, et al. Analysis of the clinical safety of intralesional injection of collagenase Clostridium histolyticum (CCH) for adults with Peyronie’s disease (PD). BJU Int, 2015. 116:815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25818264

917. El-Khatib, F.M., et al. Management of Peyronie’s disease with collagenase Clostridium histolyticum in the acute phase. World J Urol, 2020. 38:299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31093703

918. Cocci, A., et al. Efficacy of Collagenase Clostridium histolyticum (Xiapex(®)) in Patients with the Acute Phase of Peyronie’s Disease. Clin Drug Investig, 2020. 40:583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342279

919. Nguyen, H.M.T., et al. Safety and Efficacy of Collagenase Clostridium histolyticum in the Treatment of Acute Phase Peyronie’s Disease: A Multi-institutional Analysis. Urology, 2020. 145:147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32777367

920. Ziegelmann, M.J., et al. Restoration of Penile Function and Patient Satisfaction with Intralesional Collagenase Clostridium Histolyticum Injection for Peyronie’s Disease. J Urol, 2016. 195: 1051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26476353

921. Yang, K.K., et al. Peyronie’s Disease and Injectable Collagenase Clostridium histolyticum: Safety, Efficacy, and Improvements in Subjective Symptoms. Urology, 2016. 94: 143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27211926

922. Hellstrom, W.J., et al. Single-blind, multicenter, placebo controlled, parallel study to assess the safety and efficacy of intralesional interferon alpha-2B for minimally invasive treatment for Peyronie’s disease. J Urol, 2006. 176:394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16753449

923. Kendirci, M., et al. The impact of intralesional interferon alpha-2b injection therapy on penile hemodynamics in men with Peyronie’s disease. J Sex Med, 2005. 2: 709. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422829

924. Stewart, C.A., et al. Intralesional Injection of Interferon-alpha2b Improves Penile Curvature in Men with Peyronie’s Disease Independent of Plaque Location. J Urol, 2015. 194:1704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26144333

925. Cipollone, G., et al. [Betamethasone versus placebo in Peyronie’s disease]. Arch Ital Urol Androl, 1998. 70: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9823662

926. Desanctis, P.N., et al. Steroid injection therapy for Peyronie’s disease: a 10-year summary and review of 38 cases. J Urol, 1967. 97:114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6016195

927. Cocci, A., et al. Comparison of Intralesional Hyaluronic Acid vs. Verapamil for the Treatment of Acute Phase Peyronie’s Disease: A Prospective, Open-Label Non-Randomized Clinical Study. World J Mens Health, 2021. 39: 352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009312

928. Cai, T., et al. Oral Administration and Intralesional Injection of Hyaluronic Acid Versus Intralesional Injection Alone in Peyronie’s Disease: Results from a Phase III Study. World J Mens Health, 2021. 39: 526. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33151042

929. Munoz-Rangel, C.A., et al. Minimally Invasive Therapy Using Intralesional OnabotulinumtoxinA in Peyronie’s Disease. Urol J, 2015. 12:2105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923158

930. Virag, R., et al. A New Treatment of Lapeyronie’s Disease by Local Injections of Plasma Rich Platelets (PRP) and Hyaluronic Acid. Preliminary Results. e-Mémoires de l’Académie Nationale de Chirurgie, 2014. 13: 96. https://e-memoire.academie-chirurgie.fr/en/ememoire/4458-a-new-treatment-of-lapeyroniesdisease-by-local-injections-of-plasma-rich-platelets-prp-and-hyaluronic-acid-prelimi

931. Virag R, et al. Evaluation of the benefit of using a combination of autologous platelet rich-plasma and hyaluronic acid for the treatment of Peyronie’s disease. Sex Health Issues, 2017. 1:1. https://www.oatext.com/evaluation-of-the-benefit-of-using-a-combination-of-autologous-platelet-richplasma-and-hyaluronic-acid-for-the-treatment-of-Peyronies-disease.php

932. Marcovici, I. PRP and Correction of Penile Curvature (Peyronie’s Disease). The American Journal of Cosmetic Surgery, 2018. 36:117. https://doi.org/10.1177/0748806818798280

933. Notsek, M., et al. PO-01-083 Platelet-rich Plasma Therapy of Peyronie’s Disease. The Journal of Sexual Medicine, 2019. 16: S70. https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2019.03.225

934. Schirmann, A., et al. Tolerance and efficacy of platelet-rich plasma injections in Peyronie’s disease: Pilot study. Prog Urol, 2022. 32: 856. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35778315

935. Achraf, C., et al. Platelet-rich plasma in patients affected with Peyronie’s disease. Arab J Urol, 2023. 21: 69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37234679

936. Chu, K.Y., et al. A Phase 2 Randomized, Placebo-controlled Crossover Trial to Evaluate Safety and Efficacy of Platelet-rich Plasma Injections for Peyronie’s Disease: Clinical Trial Update. Eur Urol Focus, 2023. 9: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100520

937. Montorsi, F., et al. Transdermal electromotive multi-drug administration for Peyronie’s disease: preliminary results. J Androl, 2000. 21: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10670523

938. Di Stasi, S.M., et al. Transdermal electromotive administration of verapamil and dexamethasone for Peyronie’s disease. BJU Int, 2003. 91: 825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12780842

939. Greenfield, J.M., et al. Verapamil versus saline in electromotive drug administration for Peyronie’s disease: a double-blind, placebo controlled trial. J Urol, 2007. 177: 972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17296390

940. Twidwell, J., et al. Topical treatment for acute phase Peyronie’s disease utilizing a new gel, H-100: a randomized, prospective, placebo-controlled pilot study. Int J Impot Res, 2016. 28: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26700214

941. Palmieri, A., et al. A first prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating extracorporeal shock wave therapy for the treatment of Peyronie’s disease. Eur Urol, 2009. 56: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19473751

942. Chitale, S., et al. Limited shock wave therapy vs sham treatment in men with Peyronie’s disease: results of a prospective randomized controlled double-blind trial. BJU Int, 2010. 106: 1352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20438568

943. Palmieri, A., et al. Tadalafil once daily and extracorporeal shock wave therapy in the management of patients with Peyronie’s disease and erectile dysfunction: results from a prospective randomized trial. Int J Androl, 2012. 35: 190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22085227

944. Hatzichristodoulou, G., et al. Extracorporeal shock wave therapy in Peyronie’s disease: results of a placebo- controlled, prospective, randomized, single-blind study. J Sex Med, 2013. 10: 2815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23898925

945. Gao, L., et al. A meta-analysis of extracorporeal shock wave therapy for Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2016. 28: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27250868

946. Husain, J., et al. Extracorporeal shock wave therapy in the management of Peyronie’s disease: initial experience. BJU Int, 2000. 86: 466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10971273

947. Gelbard, M. Myofibroblasts and mechanotransduction: do forces in the tunica albuginea contribute to Peyronie’s disease? J Sex Med, 2008. 5:2974. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19090949

948. Chung, E., et al. Peyronie’s disease and mechanotransduction: an in vitro analysis of the cellular changes to Peyronie’s disease in a cell-culture strain system. J Sex Med, 2013. 10: 1259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23421851

949. Gontero, P., et al. Use of penile extender device in the treatment of penile curvature as a result of Peyronie’s disease. Results of a phase II prospective study. J Sex Med, 2009. 6: 558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19138361

950. Levine, L.A., et al. Penile traction therapy for treatment of Peyronie’s disease: a single-center pilot study. J Sex Med, 2008. 5: 1468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18373527

951. Martinez-Salamanca, J.I., et al. Acute phase Peyronie’s disease management with traction device: a nonrandomized prospective controlled trial with ultrasound correlation. J Sex Med, 2014. 11: 506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24261900

952. Wymer, K., et al. Comparative Cost-effectiveness of Surgery, Collagenase Clostridium Histolyticum, and Penile Traction Therapy in Men with Peyronie’s Disease in an Era of Effective Clinical Treatment. J Sex Med, 2019. 16: 1421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31351851

953. Ziegelmann, M., et al. Outcomes of a Novel Penile Traction Device in Men with Peyronie’s Disease: A Randomized, Single-Blind, Controlled Trial. J Urol, 2019. 202:599. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30916626

954. Moncada, I., et al. Penile traction therapy with the new device ‘Penimaster PRO’ is effective and safe in the stable phase of Peyronie’s disease: a controlled multicentre study. BJU Int, 2019. 123:694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30365247

955. Garcia-Gomez, B., et al. The Use of Penile Traction Devices for Peyronie’s Disease: Position Statements from the European Society for Sexual Medicine. Sex Med, 2021. 9:100387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34273788

956. Broderick, G.A., et al. The hemodynamics of vacuum constriction erections: assessment by color Doppler ultrasound. J Urol, 1992. 147:57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1729552

957. Paulis, G., et al. Long-term multimodal therapy (verapamil associated with propolis, blueberry, vitamin E and local diclofenac) on patients with Peyronie’s disease (chronic inflammation of the tunica albuginea). Results of a controlled study. Inflamm Allergy Drug Targets, 2013. 12: 403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24304332

958. Raheem, A.A., et al. The role of vacuum pump therapy to mechanically straighten the penis in Peyronie’s disease. BJU Int, 2010. 106:1178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20438558

959. MacDonald, L.P., et al. Outcome analysis of patients with Peyronie’s disease who elect for vacuum erection device therapy. Can Urol Assoc J, 2020. 14: E428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32223874

960. Avant, R.A., et al. Penile Traction Therapy and Vacuum Erection Devices in Peyronie’s Disease. Sex Med Rev, 2019. 7:338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29631979

961. Yafi, F.A., et al. The Effect of Duration of Penile Traction Therapy in Patients Undergoing Intralesional Injection Therapy for Peyronie’s Disease. J Urol, 2015. 194:754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25804087

962. Ziegelmann, M.J., et al. Clinical Experience With Penile Traction Therapy Among Men Undergoing Collagenase Clostridium histolyticum for Peyronie Disease. Urology, 2017. 104:102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28347795

963. Haney, N.M., et al. The Effect of Adjunct Mechanical Traction on Penile Length in Men Undergoing Primary Treatment for Peyronie’s Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Urology, 2018. 122: 110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30099127

964. Cocci, A., et al. Sildenafil 25 mg ODT + Collagenase Clostridium hystoliticum vs Collagenase Clostridium hystoliticum Alone for the Management of Peyronie’s Disease: A Matched-Pair Comparison Analysis. J Sex Med, 2018. 15: 1472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30245025

965. Ralph, D., et al. The management of Peyronie’s disease: evidence-based 2010 guidelines. J Sex Med, 2010. 7:2359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497306

966. Matsushita, K., et al. Concordance between patient and physician assessment of the magnitude of Peyronie’s disease curvature. J Sex Med, 2014. 11:205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24119178

967. Smith, J.F., et al. Peyronie’s disease: a critical appraisal of current diagnosis and treatment. Int J Impot Res, 2008. 20:445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18650828

968. Kadioglu, A., et al. Current status of the surgical management of Peyronie’s disease. Nat Rev Urol, 2011. 8:95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21304544

969. Carson, C.C., et al. Outcomes of surgical treatment of Peyronie’s disease. BJU Int, 2014. 113: 704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24219080

970. Taylor, F.L., et al. Surgical correction of Peyronie’s disease via tunica albuginea plication or partial plaque excision with pericardial graft: long-term follow up. J Sex Med, 2008. 5:2221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18637996

971. Langston, J.P., et al. Peyronie disease: plication or grafting. Urol Clin North Am, 2011. 38: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21621087

972. Mulhall, J., et al. A surgical algorithm for men with combined Peyronie’s disease and erectile dysfunction: functional and satisfaction outcomes. J Sex Med, 2005. 2: 132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422916

973. Garaffa, G., et al. Circumcision is not mandatory in penile surgery. BJU Int, 2010. 105: 222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19594732

974. Adibi, M., et al. Penile plication without degloving enables effective correction of complex Peyronie’s deformities. Urology, 2012. 79:831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22365444

975. Clavell-Hernandez, J., et al. Penile Size Restoration With Nondegloving Approach for Peyronie’s Disease: Initial Experience. J Sex Med, 2018. 15:1506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30177471

976. Kendirci, M., et al. Critical analysis of surgery for Peyronie’s disease. Curr Opin Urol, 2004. 14: 381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15626883

977. Nesbit, R.M. Congenital Curvature of the Phallus: Report of Three Cases with Description of Corrective Operation. J Urol, 1965. 93:230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14260875

978. Pryor, J.P., et al. A new approach to the correction of the penile deformity in Peyronie’s disease. J Urol, 1979.122: 622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/501814

979. Lemberger, R.J., et al. Nesbit’s operation for Peyronie’s disease. Br J Urol, 1984. 56: 721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6534497

980. Sassine, A.M., et al. Modified corporoplasty for penile curvature: 10 years’ experience. Urology, 1994. 44:419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8073558

981. Daitch, J.A., et al. Modified corporoplasty for penile curvature: long-term results and patient satisfaction. J Urol, 1999. 162:2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10569557

982. Licht, M.R., et al. Modified Nesbit procedure for the treatment of Peyronie’s disease: a comparative outcome analysis. J Urol, 1997. 158: 460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/92243237

983. Yachia, D. Modified corporoplasty for the treatment of penile curvature. J Urol, 1990. 143: 80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2294269

984. Lopes, I., et al. Penile corporoplasty with Yachia’s technique for Peyronie’s disease: Single center experience with 117 patients. Urol Ann, 2013. 5: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24049379

985. Nooter, R.I., et al. Peyronie’s disease and congenital penile curvature: long-term results of operative treatment with the plication procedure. Br J Urol, 1994. 74: 497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7820430

986. Klevmark, B., et al. Congenital and acquired curvature of the penis treated surgically by plication of the tunica albuginea. Br J Urol, 1994. 74: 501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7820431

987. Kummerling, S., et al. Peyronie’s disease. Investigation of staging, erectile failure and operative management.Int Urol Nephrol, 1995. 27: 629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8775049

988. Thiounn, N., et al. Corporeal plication for surgical correction of penile curvature. Experience with 60 patients. Eur Urol, 1998. 33:401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9612685

989. Schultheiss, D., et al. Congenital and acquired penile deviation treated with the essed plication method. Eur Urol, 2000. 38:167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10895008

990. Chahal, R., et al. Corporal plication for penile curvature caused by Peyronie’s disease: the patients’ perspective. BJU Int, 2001. 87:352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11251529

991. Cormio, L., et al. Tunica albuginea plication for the correction of penile curvature. Scand J Urol Nephrol,2002. 36: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12201925

992. van der Drift, D.G., et al. The plication procedure for penile curvature: surgical outcome and postoperative sexual functioning. Urol Int, 2002. 69: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12187042

993. Van Der Horst, C., et al. Treatment of penile curvature with Essed-Schroder tunical plication: aspects of quality of life from the patients’ perspective. BJU Int, 2004. 93:105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14678379

994. Geertsen, U.A., et al. Peyronie curvature treated by plication of the penile fasciae. Br J Urol, 1996. 77: 733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8689121

995. Kim, D.H., et al. Subjective patient-reported experiences after surgery for Peyronie’s disease: corporeal plication versus plaque incision with vein graft. Urology, 2008. 71: 698. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18387398

996. Cantoro, U., et al. Penile plication for Peyronie’s disease: our results with mean follow-up of 103 months on 89 patients. Int J Impot Res, 2014. 26:156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24572996

997. Iacono, F., et al. Tunical plication in the management of penile curvature due La Peyronie’s disease. Our experience on 47 cases. BMC Surg, 2012. 12 Suppl 1: S25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23173735

998. Kadirov, R., et al. Penile Plication With or Without Degloving of the Penis Results in Similar Outcomes. Sex Med, 2017. 5: e142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28711404

999. Hudak, S.J., et al. Favorable patient reported outcomes after penile plication for wide array of peyronie disease abnormalities. J Urol, 2013. 189: 1019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23017514

1000. Reddy, R.S., et al. Plication for Severe Peyronie’s Deformities Has Similar Long-Term Outcomes to Milder Cases. J Sex Med, 2018. 15:1498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30228083

1001. Seveso, M., et al. Surgical correction of Peyronie’s disease via tunica albuginea plication: long-term followup. Andrology, 2018. 6:47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29195031

1002. Cayan, S., et al. Comparison of Patient’s Satisfaction and Long-term Results of 2 Penile Plication Techniques: Lessons Learned From 387 Patients With Penile Curvature. Urology, 2019. 129:106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954611

1003. Gholami, S.S., et al. Correction of penile curvature using the 16-dot plication technique: a review of 132 patients. J Urol, 2002. 167:2066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11956440

1004. Salem, E.A. Modified 16-Dot plication technique for correction of penile curvature: prevention of knotrelated complications. Int J Impot Res, 2018. 30: 117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29736012

1005. Ismail, H.R., et al. Non-tensile tunica albuginea plication for the correction of penile curvature. Afr J Urol, 2009. 15:88. https://doi.org/10.1007/s12301-009-0019-2

1006. Rehman, J., et al. Results of surgical treatment for abnormal penile curvature: Peyronie’s disease and congenital deviation by modified Nesbit plication (tunical shaving and plication). J Urol, 1997. 157:1288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9120923

1007. Kuehhas, F.E., et al. Superficial tunica albuginea excision, using geometric principles, for the correction of congenital penile curvature. BJU Int, 2012. 110: E949. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22788740

1008. Vicini, P., et al. Geometrical modified nesbit corporoplasty to correct different types of penile curvature: description of the surgical procedure based on geometrical principles and long-term results. Int J Impot Res, 2016. 28: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27511302

1009. Schwarzer, J.U., et al. Tunica albuginea underlap—​a new modification of the Nesbit procedure: description of the technique and preliminary results. J Sex Med, 2012. 9: 2970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22925461

1010. Zaid, U.B., et al. Surgical management of Peyronie’s disease. Curr Urol Rep, 2014. 15: 446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25118854

1011. Dalkin, B.L., et al. Venogenic impotence following dermal graft repair for Peyronie’s disease. J Urol, 1991. 146: 849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1843616

1012. Flores, S., et al. Erectile dysfunction after plaque incision and grafting: short-term assessment of incidence and predictors. J Sex Med, 2011. 8:2031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21595832

1013. Garcia-Gomez, B., et al. Grafts for Peyronie’s disease: a comprehensive review. Andrology, 2018. 6: 117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29266877

1014. Egydio, P.H., et al. A single relaxing incision to correct different types of penile curvature: surgical technique based on geometrical principles. BJU Int, 2004. 94: 1147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541152

1015. Gelbard, M.K., et al. The natural history of Peyronie’s disease. J Urol, 1990. 144: 1376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2231932

1016. Devine, C.J., Jr., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease with a dermal graff. J Urol, 1974. 111: 44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4273261

1017. De Rose, A.F., et al. Dermal graft surgery for Peyronie’s disease: Long term results at a 15 years follow-up. Arch Esp Urol, 2019. 72:415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31070138

1018. Hicks, C.C., et al. Experience with the Horton-Devine dermal graft in the treatment of Peyronie’s disease. J Urol, 1978. 119:504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/349174

1019. Wild, R.M., et al. Dermal graft repair of Peyronie’s disease: survey of 50 patients. J Urol, 1979. 121:47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/366185

1020. Alferez-Villalobos, C., et al. [Surgery of Peyronie’s disease using a skin graft]. Actas Urol Esp, 1981. 5: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7023198

1021. Austoni, E., et al. [Radical surgery and conservation of erection in Peyronie’s disease]. Arch Ital Urol Androl, 1995. 67:359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8589753

1022. Kondas, J., et al. Plaque excision and dermal graft in the surgical treatment of plastic induration of the penis (Peyronie’s disease). Int Urol Nephrol, 1998. 30:321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9696341

1023. Chun, J.L., et al. A comparison of dermal and cadaveric pericardial grafts in the modified Horton- Devine procedure for Peyronie’s disease. J Urol, 2001. 166: 185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11435853

1024. Irani, D., et al. Results of dermal patch graft in the treatment of Peyronie’s disease. Urol J, 2004. 1:103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17874395

1025. Nikoobakht, M.R., et al. Management of Peyronie’s disease by dermal grafting. Urol J, 2004. 1: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17874394

1026. Kovac, J.R., et al. Surgical outcomes and patient satisfaction after dermal, pericardial, and small intestinal submucosal grafting for Peyronie’s disease. J Sex Med, 2007. 4:1500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17433088

1027. Goyal, N.K., et al. Experience with plaque excision and dermal grafting in the surgical treatment of Peyronie’s disease. Singapore Med J, 2008. 49: 805. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18946615

1028. Kim, E.D., et al. Long-term followup of treatment of Peyronie’s disease with plaque incision, carbon dioxide laser plaque ablation and placement of a deep dorsal vein patch graft. J Urol, 1995. 153:1843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7752331

1029. El-Sakka, A.I., et al. Venous patch graft for Peyronie’s disease. Part II: outcome analysis. J Urol, 1998. 160: 2050. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9817321

1030. Chalouhy, E., et al. Vein grafting of tunical incisions in the treatment of Peyronie’s disease. J Med Liban, 1998. 46: 251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10349258

1031. Arena, F., et al. Peyronie’s disease—​incision and dorsal vein grafting combined with contralateral plication in straightening the penis. Scand J Urol Nephrol, 1999. 33:181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10452294

1032. De Stefani, S., et al. Saphenous vein harvesting by ‘stripping’ technique and ‘W’-shaped patch covering after plaque incision in treatment of Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2000. 12:299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416831

1033. Akkus, E., et al. Incision and venous patch graft in the surgical treatment of penile curvature in Peyronie’s disease. Eur Urol, 2001. 40:531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11752861

1034. Yurkanin, J.P., et al. Effect of incision and saphenous vein grafting for Peyronie’s disease on penile length and sexual satisfaction. J Urol, 2001. 166: 1769. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11586221

1035. Adeniyi, A.A., et al. The Lue procedure: an analysis of the outcome in Peyronie’s disease. BJU Int, 2002. 89:404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11872033

1036. Metin, A., et al. Plaque incision and venous patch grafting for Peyronie’s disease. Int Urol Nephrol, 2002. 34:223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12775100

1037. Porena, M., et al. Peyronie’s disease: corporoplasty using saphenous vein patch graft. Urol Int, 2002. 68:91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11834897

1038. Montorsi, F., et al. 1256: Five Year Followup of Plaque Incision and Vein Grafting for Peyronie’s Disease. Journal of Urology, 2004. 171:331. https://www.auajournals.org/doi/10.1016/S0022-5347%2818%2938481-7

1039. Kalsi, J., et al. The results of plaque incision and venous grafting (Lue procedure) to correct the penile deformity of Peyronie’s disease. BJU Int, 2005. 95: 1029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839925

1040. Hsu, G.L., et al. Long-term results of autologous venous grafts for penile morphological reconstruction. J Androl, 2007. 28:186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16988328

1041. Kadioglu, A., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease: a single center experience with 145 patients. Eur Urol, 2008. 53:432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17467161

1042. Wimpissinger, F., et al. 10 Years’ Plaque Incision and Vein Grafting for Peyronie’s Disease: Does Time Matter? J Sex Med, 2016. 13:120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26755094

1043. Kayigil, O., et al. The comparison of an acellular matrix graft with an autologous venous graft in the surgical treatment of Peyronie’s disease. Andrologia, 2019. 51: e13168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30298592

1044. Teloken, C., et al. Penile straightening with crural graft of the corpus cavernosum. J Urol, 2000. 164:107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10840434

1045. Da Ros, C.T., et al. Long-term follow-up of penile curvature correction utilizing autologous albugineal crural graft. Int Braz J Urol, 2012. 38: 242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22555030

1046. Schwarzer, J.U., et al. Penile corporoplasty using tunica albuginea free graft from proximal corpus cavernosum: a new technique for treatment of penile curvature in Peyronie’s disease. Eur Urol, 2003. 44:720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14644126

1047. Das, S. Peyronie’s disease: excision and autografting with tunica vaginalis. J Urol, 1980. 124: 818. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7441830

1048. O’Donnell, P.D. Results of surgical management of Peyronie’s disease. J Urol, 1992. 148: 1184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1404633

1049. Helal, M.A., et al. Tunica vaginalis flap for the management of disabling Peyronie’s disease: surgical technique, results, and complications. Urology, 1995. 46:390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7660515

1050. Yuanyuan, M., et al. Testicular tunica vaginalis patch grafting for the treatment of Peyronie’s disease. Cell Biochem Biophys, 2015. 71:1117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25486902

1051. Liu, B., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease with autologous tunica vaginalis of testis. BMC Urol, 2016. 16:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26762220

1052. Shioshvili, T.J., et al. The surgical treatment of Peyronie’s disease: replacement of plaque by free autograft ofbuccal mucosa. Eur Urol, 2005. 48: 129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15967262

1053. Liu, B., et al. [Replacement of plaque by buccal mucosa in the treatment of Peyronies disease: a report of 27 cases]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2009. 15: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19288749

1054. Cormio, L., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease by plaque incision and grafting with buccal mucosa. Eur Urol, 2009. 55:1469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19084325

1055. Salem, E.A., et al. Lingual mucosal graft in treatment of Peyronie disease. Urology, 2014. 84: 1374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25283703

1056. Zucchi, A., et al. Corporoplasty using buccal mucosa graft in Peyronie disease: is it a first choice? Urology, 2015. 85:679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25582815

1057. Molina-Escudero, R., et al. Cavernoplasty with oral mucosa graft for the surgical treatment of Peyronie’s disease. Actas Urol Esp, 2016. 40:328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26874924

1058. Fabiani, A., et al. Buccal mucosa is a promising graft in Peyronie’s disease surgery. Our experience and a brief literature review on autologous grafting materials. Arch Ital Urol Androl, 2016. 88: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27377087

1059. Collins, J.P. Experience with lyophilized human dura for treatment of Peyronie disease. Urology, 1988. 31: 379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3363774

1060. Sampaio, J.S., et al. Peyronie’s disease: surgical correction of 40 patients with relaxing incision and duramater graft. Eur Urol, 2002. 41:551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074798

1061. Leungwattanakij, S., et al. Long-term follow-up on use of pericardial graft in the surgical management of Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2001. 13: 183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11525318

1062. Levine, L.A., et al. Human cadaveric pericardial graft for the surgical correction of Peyronie’s disease. J Urol, 2003. 170:2359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634416

1063. Kalsi, J.S., et al. Plaque incision and fascia lata grafting in the surgical management of Peyronie’s disease. BJU Int, 2006. 98:110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16831154

1064. Gelbard, M.K., et al. Expanding contractures of the tunica albuginea due to Peyronie’s disease with temporalis fascia free grafts. J Urol, 1991. 145: 772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2005698

1065. Kargi, E., et al. Relaxation incision and fascia lata grafting in the surgical correction of penile curvature in Peyronie’s disease. Plast Reconstr Surg, 2004. 113:254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14707644

1066. Voytik-Harbin, S.L., et al. Identification of extractable growth factors from small intestinal submucosa. J Cell Biochem, 1997. 67:478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9383707

1067. Breyer, B.N., et al. Complications of porcine small intestine submucosa graft for Peyronie’s disease. J Urol, 2007. 177:589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17222639

1068. Knoll, L.D. Use of porcine small intestinal submucosal graft in the surgical management of tunical deficiencies with penile prosthetic surgery. Urology, 2002. 59: 758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11992915

1069. Lee, E.W., et al. Small intestinal submucosa for patch grafting after plaque incision in the treatment of Peyronie’s disease. Int Braz J Urol, 2008. 34: 191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18462517

1070. Staerman, F., et al. Medium-term follow-up of plaque incision and porcine small intestinal submucosal grafting for Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2010. 22: 343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21124338

1071. Chung, E., et al. Five-year follow-up of Peyronie’s graft surgery: outcomes and patient satisfaction. J Sex Med, 2011. 8:594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21054805

1072. Cosentino, M., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease with small intestinal submucosa graft patch. Int J Impot Res, 2016. 28:106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27030055

1073. Morgado, A., et al. Penile lengthening with porcine small intestinal submucosa grafting in Peyronie’s diseasetreatment: long-term surgical outcomes, patients’ satisfaction and dissatisfaction predictors. Andrology, 2018. 6: 909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30076677

1074. Sayedahmed, K., et al. Bicentric prospective evaluation of corporoplasty with porcine small intestinal submucosa (SIS) in patients with severe Peyronie’s disease. World J Urol, 2017. 35: 1119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27864619

1075. Valente, P., et al. Small Intestinal Submucosa Grafting for Peyronie Disease: Outcomes and Patient Satisfaction. Urology, 2017. 100:117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27825744

1076. Sansalone, S., et al. Long-term results of the surgical treatment of Peyronie’s disease with Egydio’s technique: a European multicentre study. Asian J Androl, 2011. 13: 842. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21743482

1077. Egydio, P.H., et al. Treatment of Peyronie’s disease by incomplete circumferential incision of the tunica albuginea and plaque with bovine pericardium graft. Urology, 2002. 59: 570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11927316

1078. Otero, J.R., et al. Use of a lyophilized bovine pericardium graft to repair tunical defect in patients with Peyronie’s disease: experience in a clinical setting. Asian J Androl, 2017. 19:316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26806077

1079. Silva-Garreton, A., et al. Satisfaction of patients with Peyronie’s disease after plaque surgery and bovine pericardium graft. Actas Urol Esp, 2017. 41: 103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27468940

1080. Hatzichristodoulou, G., et al. Surgical therapy of Peyronie’s disease by partial plaque excision and grafting with collagen fleece: feasibility study of a new technique. Int J Impot Res, 2013. 25:183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23446807

1081. Lahme, S., et al. Collagen fleece for defect coverage following plaque excision in patients with Peyronie’s disease. Eur Urol, 2002. 41:401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074811

1082. Horstmann, M., et al. A self-reported long-term follow-up of patients operated with either shortening techniques or a TachoSil grafting procedure. Asian J Androl, 2011. 13: 326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21240293

1083. Hatzichristodoulou, G. Partial Plaque Excision and Grafting With Collagen Fleece in Peyronie Disease. J Sex Med, 2016. 13:277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26953837

1084. Hatzichristodoulou, G. Introducing the ventral sealing technique using collagen fleece for surgical therapy of patients with ventral Peyronie’s curvature: initial experience. Int J Impot Res, 2018. 30:306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29973699

1085. Rosenhammer, B., et al. Long-term outcome after grafting with small intestinal submucosa and collagen fleece in patients with Peyronie’s disease: a matched pair analysis. Int J Impot Res, 2019. 31: 256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30194372

1086. Schiffman, Z.J., et al. Use of Dacron patch graft in Peyronie disease. Urology, 1985. 25:38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3155581

1087. Faerber, G.J., et al. Results of combined Nesbit penile plication with plaque incision and placement of Dacron patch in patients with severe Peyronie’s disease. J Urol, 1993. 149: 1319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8479026

1088. Ganabathi, K., et al. Peyronie’s disease: surgical treatment based on penile rigidity. J Urol, 1995. 153: 662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7861510

1089. Bokarica, P., et al. Surgical treatment of Peyronie’s disease based on penile length and degree of curvature. Int J Impot Res, 2005. 17:170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215882

1090. Rybak, J., et al. A retrospective comparative study of traction therapy vs. no traction following tunica albuginea plication or partial excision and grafting for Peyronie’s disease: measured lengths and patient perceptions. J Sex Med, 2012. 9:2396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22900621

1091. Levine, L.A., et al. Erectile dysfunction following surgical correction of Peyronie’s disease and a pilot study of the use of sildenafil citrate rehabilitation for postoperative erectile dysfunction. J Sex Med, 2005. 2: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422892

1092. Fiorillo, A., et al. Long-term outcomes after plaque incision and grafting for Peyronie’s disease: comparison of porcine dermal and bovine pericardium grafts. Andrology, 2021. 9: 269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32981219

1093. Fernandez-Pascual, E., et al. Multicenter Prospective Study of Grafting With Collagen Fleece TachoSil in Patients With Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2020. 17:2279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32830078

1094. Ralph, D.J., et al. The Nesbit operation for Peyronie’s disease: 16-year experience. J Urol, 1995. 154: 1362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7658538

1095. Habous, M., et al. Malleable Penile Implant Is an Effective Therapeutic Option in Men With Peyronie’s Disease and Erectile Dysfunction. Sex Med, 2018. 6:24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336942

1096. Yavuz, U., et al. Surgical Treatment of Erectile Dysfunction and Peyronie’s Disease Using Malleable Prosthesis. Urol J, 2015. 12:2428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26706740

1097. Chung, E., et al. Comparison between AMS 700 CX and Coloplast Titan inflatable penile prosthesis for Peyronie’s disease treatment and remodeling: clinical outcomes and patient satisfaction. J Sex Med, 2013. 10: 2855. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23210973

1098. Levine, L.A., et al. Penile Prosthesis Surgery: Current Recommendations From the International Consultation on Sexual Medicine. J Sex Med, 2016. 13: 489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27045255

1099. Levine, L.A., et al. A surgical algorithm for penile prosthesis placement in men with erectile failure and Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2000. 12: 147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11045907

1100. Wilson, S.K., et al. A new treatment for Peyronie’s disease: modeling the penis over an inflatable penile prosthesis. J Urol, 1994. 152:1121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8072079

1101. Wilson, S.K. Surgical techniques: modeling technique for penile curvature. J Sex Med, 2007. 4: 231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17233788

1102. Djordjevic, M.L., et al. Penile prosthesis implantation and tunica albuginea incision without grafting in the treatment of Peyronie’s disease with erectile dysfunction. Asian J Androl, 2013. 15:391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23435473

1103. Cormio, L., et al. Long-term results of combined tunica albuginea plication and penile prosthesis implantation for severe penile curvature and erectile dysfunction. Case Rep Urol, 2014. 2014: 818623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24790766

1104. Rahman, N.U., et al. Combined penile plication surgery and insertion of penile prosthesis for severe penile curvature and erectile dysfunction. J Urol, 2004. 171:2346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15126818

1105. Garaffa, G., et al. The management of residual curvature after penile prosthesis implantation in men with Peyronie’s disease. BJU Int, 2011. 108: 1152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21314814

1106. Mulcahy, J.J., et al. Tunica wedge excision to correct penile curvature associated with the inflatable penile prosthesis. J Urol, 1987. 138:63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3599221

1107. Chung, P.H., et al. High patient satisfaction of inflatable penile prosthesis insertion with synchronous penile plication for erectile dysfunction and Peyronie’s disease. J Sex Med, 2014. 11:1593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24708140

1108. Falcone, M., et al. A Comparative Study Between 2 Different Grafts Used as Patches After Plaque Incision and Inflatable Penile Prosthesis Implantation for End-Stage Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2018. 15:848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29753801

1109. Sokolakis, I., et al. Penile Prosthesis Implantation Combined With Grafting Techniques in Patients With Peyronie’s Disease and Erectile Dysfunction: A Systematic Review. Sex Med Rev, 2022. 10: 451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34219005

1110. Rolle, L., et al. A new, innovative, lengthening surgical procedure for Peyronie’s disease by penile prosthesis implantation with double dorsal-ventral patch graft: the «sliding technique». J Sex Med, 2012. 9: 2389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22429331

1111. Egydio, P.H., et al. Penile lengthening and widening without grafting according to a modified ‘sliding’ technique. BJU Int, 2015. 116:965. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25644141

1112. Egydio, P.H., et al. The Multiple-Slit Technique (MUST) for Penile Length and Girth Restoration. J Sex Med, 2018. 15:261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29275049

1113. Fernandez-Pascual, E., et al. Surgical Technique for Complex Cases of Peyronie’s Disease With Implantation of Penile Prosthesis, Multiple Corporeal Incisions, and Grafting With Collagen Fleece. J Sex Med, 2019. 16: 323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30770074

1114. Rolle, L., et al. A prospective multicentric international study on the surgical outcomes and patients’ satisfaction rates of the ‘sliding’ technique for end-stage Peyronie’s disease with severe shortening of the penis and erectile dysfunction. BJU Int, 2016. 117:814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26688436

1115. Khera, M., et al. Penile Prosthesis Implantation in Patients With Peyronie’s Disease: Results of the PROPPER Study Demonstrates a Decrease in Patient-Reported Depression. J Sex Med, 2018. 15:786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653913

1116. Akin-Olugbade, O., et al. Determinants of patient satisfaction following penile prosthesis surgery. J Sex Med, 2006. 3:743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839332

1117. Verit, A., et al. The phallus of the greatest archeological finding of the new millenia: an untold story of Gobeklitepe dated back 12 milleniums. Int J Impot Res, 2021. 33:504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32393846

1118. Gul, M., et al. Depictions of penises in historical paintings reflect changing perceptions of the ideal penis size. BJU Int, 2023. 131:581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36308456

1119. Khan, S.I., et al. Phallus, performance and power: crisis of masculinity. Sexual and Relationship Therapy, 2009. 23:37. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14681990701790635

1120. Loos, S., et al. The effect of penis size on partner sexual satisfaction: a literature review. Int J Impot Res, 2023. 35:519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36307732

1121. Soubra, A., et al. Revelations on Men Who Seek Penile Augmentation Surgery: A Review. Sex Med Rev,2022. 10: 460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34896063

1122. Sharp, G., et al. Sociocultural Influences on Men’s Penis Size Perceptions and Decisions to Undergo Penile Augmentation: A Qualitative Study. Aesthet Surg J, 2019. 39:1253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31107944

1123. Margraf, J., et al. Well-Being From the Knife? Psychological Effects of Aesthetic Surgery. Clinical Psychological Science, 2013. 1:239. https://doi.org/10.1177/21677026124716

1124. Ferraro, G.A., et al. Self-perception and self-esteem of patients seeking cosmetic surgery. Aesthetic Plast Surg, 2005. 29:184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15959689

1125. Ghanem, H., et al. Position paper: Management of men complaining of a small penis despite an actually normal size. J Sex Med, 2013. 10:294. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22512935

1126. Lever, J., et al. Does size matter? Men’s and women’s views on penis size across the lifespan. Psychology of Men & Masculinity, 2006. 7:129. https://peplau.psych.ucla.edu/wp-content/uploads/sites/141/2017/07/Lever_Frederick_

1127. Peplau_2006.pdf 1127. King, B.M., et al. Social Desirability and Young Men’s Self-Reports of Penis Size. J Sex Marital Ther, 2019. 45:452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30681032

1128. Veale, D., et al. A preliminary investigation of a novel method to manipulate penis length to measure female sexual satisfaction: a single-case experimental design. BJU Int, 2021. 128: 374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33793040

1129. Grov, C., et al. The association between penis size and sexual health among men who have sex with men. Arch Sex Behav, 2010. 39:788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139986

1130. Sanches, B.C., et al. Does underestimated penile size impact erectile function in healthy men? Int J Impot Res, 2018. 30:158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29925936

1131. Reis Mde, M., et al. Perceptions about penis size among supposedly healthy 40 to 60-year-old Brazilian men: a cross-sectional pilot study. Sao Paulo Med J, 2015. 133:84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25271878

1132. Nugteren, H.M., et al. 18-year experience in the management of men with a complaint of a small penis. J Sex Marital Ther, 2010. 36:109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20169491

1133. Smith, N.K., et al. Genital Self-Image and Considerations of Elective Genital Surgery. J Sex Marital Ther, 2017. 43:169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26881739

1134. Vardi, Y., et al. A critical analysis of penile enhancement procedures for patients with normal penile size: surgical techniques, success, and complications. Eur Urol, 2008. 54:1042. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18760874

1135. Davis, S.N., et al. Male genital image: Measurement and implications for medical conditions and surgical practice. Sexologies, 2012. 21:43. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1158136011001538

1136. Veale, D., et al. Am I normal? A systematic review and construction of nomograms for flaccid and erect penis length and circumference in up to 15,521 men. BJU Int, 2015. 115: 978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25487360

1137. Kayes, O., et al. Therapeutic strategies for patients with micropenis or penile dysmorphic disorder. Nat Rev Urol, 2012. 9:499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22890302

1138. Greenstein, A., et al. Penile size in adult men-recommendations for clinical and research measurements. IntJ Impot Res, 2020. 32: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31171853

1139. Loeb. Harnrohrencapacitat und tripperspritzen. Munch Med Wochenschr, 1899. 46.Ajmani, M.L., et al. Anthropometric study of male external genitalia of 320 healthy Nigerian adults. Anthropol Anz, 1985. 43:179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4026241

1141. Schonfeld, W.A., et al. Normal Growth and Variation in the Male Genitalia from Birth to Maturity. Journal of Urology, 1942. 48:759. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022534717707677

1142. Bondil, P., et al. Clinical study of the longitudinal deformation of the flaccid penis and of its variations with aging. Eur Urol, 1992. 21:284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1459150

1143. Richters, J., et al. Are condoms the right size? A method for self-measurement of the erect penis. Venereology: official publication of the National Venereology Council of Australia, 1995. 8: 77. https://www.researchgate.net/publication/237843209_Are_condoms_the_right_size_A_method_for_self-measurement_of_the_erect_penis

1144. Wessells, H., et al. Penile length in the flaccid and erect states: guidelines for penile augmentation. J Urol, 1996. 156:995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8709382

1145. Smith, A.M., et al. Does penis size influence condom slippage and breakage? Int J STD AIDS, 1998. 9: 444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9702591

1146. Bogaert, A.F., et al. The relation between sexual orientation and penile size. Arch Sex Behav, 1999. 28: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10410197

1147. Ponchietti, R., et al. Penile length and circumference: a study on 3,300 young Italian males. Eur Urol, 2001. 39:183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11223678

1148. Schneider, T., et al. Does penile size in younger men cause problems in condom use? a prospective measurement of penile dimensions in 111 young and 32 older men. Urology, 2001. 57: 314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11182344

1149. Spyropoulos, E., et al. Size of external genital organs and somatometric parameters among physically normal men younger than 40 years old. Urology, 2002. 60:485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12350491

1150. Awwad, Z., et al. Penile measurements in normal adult Jordanians and in patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res, 2005. 17:191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15510185

1151. Mehraban, D., et al. Penile size and somatometric parameters among Iranian normal adult men. Int J Impot Res, 2007. 19:303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17151695

1152. Promodu, K., et al. Penile length and circumference: an Indian study. Int J Impot Res, 2007. 19: 558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17568760

1153. Aslan, Y., et al. Penile length and somatometric parameters: a study in healthy young Turkish men. Asian J Androl, 2011. 13:339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21151155

1154. Choi, I.H., et al. Second to fourth digit ratio: a predictor of adult penile length. Asian J Androl, 2011. 13:710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21725330

1155. Shalaby, M.E., et al. Penile length-somatometric parameters relationship in healthy Egyptian men. Andrologia, 2015. 47:402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24698122

1156. Habous, M., et al. Erect penile dimensions in a cohort of 778 Middle Eastern men: establishment of a nomogram. J Sex Med, 2015. 12:1402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25904106

1157. Hussein, N.S., et al. Reference range of flaccid and stretched penile lengths of adult males in Baghdad: A cross-sectional study. Arab J Urol, 2017. 15: 68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275522

1158. Alves Barboza, R., et al. Anthropometric study of penile length in self-declared Brazilians regarding thecolor of the skin as white or black: The study of a Myth. Int J Impot Res, 2018. 30: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29180798

1159. Di Mauro, M., et al. Penile length and circumference dimensions: A large study in young Italian men. Andrologia, 2021. 53: e14053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33748967

1160. Nguyen Hoai, B., et al. Data from 14,597 penile measurements of vietnamese men. Andrology, 2021. 9:906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33484108

1161. Takure, A.O. Penile length of men attending urology outpatient clinic in Southwest Nigeria. Pan Afr Med J, 2021. 39:155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34539952

1162. Sole, M., et al. Reference penile size measurement and correlation with other anthropometric dimensions: a prospective study in 800 men. Asian J Androl, 2022. 24: 620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35381693

1163. Habous, M., et al. Analysis of the Interobserver Variability in Penile Length Assessment. J Sex Med, 2015.12: 2031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26440678

1164. Lee, P.A., et al. Micropenis. I. Criteria, etiologies and classification. Johns Hopkins Med J, 1980. 146:156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7366061

1165. Aaronson, I.A. Micropenis: medical and surgical implications. J Urol, 1994. 152: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8201683

1166. Nelson, C.P., et al. The increasing incidence of congenital penile anomalies in the United States. J Urol, 2005. 174:1573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16148654

1167. Gaspari, L., et al. High prevalence of micropenis in 2710 male newborns from an intensive-use pesticide area of Northeastern Brazil. Int J Androl, 2012. 35: 253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22372605

1168. Zattoni, F., et al. The impact of COVID-19 pandemic on pornography habits: a global analysis of Google Trends. Int J Impot Res, 2020. 33:824. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33249423

1169. Altintas, E., et al. The dark side of the internet regarding sexual education. Int J Impot Res, 2022. 34:235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33479471

1170. Maizels, M., et al. Surgical correction of the buried penis: description of a classification system and a technique to correct the disorder. J Urol, 1986. 136: 268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2873259

1171. Negm, M., et al. Congenital webbed penis: Surgical outcomes of a simplified technique. J Pediatr Urol, 2021. 17: 813 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34511377

1172. Tausch, T.J., et al. Classification System for Individualized Treatment of Adult Buried Penis Syndrome. Plast Reconstr Surg, 2016. 138:703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27152580

1173. Keyes, E.L., Urology: diseases of the urinary organs, diseases of the male genital organs, the venereal diseases. 1921, New York.Falcone, M., et al. What are the benefits and harms of surgical management options for adultacquired buried penis? A systematic review. BJU Int, 2023. 131:8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044046

1175. Alter, G.J. Pubic contouring after massive weight loss in men and women: correction of hidden penis, mons ptosis, and labia majora enlargement. Plast Reconstr Surg, 2012. 130:936. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23018703

1176. Cohen, P.R. Adult Acquired Buried Penis: A Hidden Problem in Obese Men. Cureus, 2021. 13: e13067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33680609

1177. Hampson, L.A., et al. Surgical and Functional Outcomes Following Buried Penis Repair With Limited Panniculectomy and Split-thickness Skin Graft. Urology, 2017. 110: 234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28797684

1178. Hughes, D.B., et al. Sexual and Overall Quality of Life Improvements After Surgical Correction of «Buried Penis». Ann Plast Surg, 2016. 76:532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25785378

1179. Knio, Z., et al. Lichen sclerosis: clinicopathological study of 60 cases from Lebanon. Int J Dermatol, 2016.55: 1076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27229659

1180. Ngaage, L.M., et al. Uncovering the Hidden Penis: A Nomenclature and Classification System. Ann Plast Surg, 2021. 86:444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32842029

1181. Kara, O., et al. Buried penis in adults as a complication of circumcision: Surgical management and longterm outcomes. Andrologia, 2021. 53: e13921. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244793

1182. Zhang, P., et al. Suprapubic Liposuction With a Modified Devine’s Technique for Buried Penis Release in Adults. Plast Surg (Oakv), 2020. 28:172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32879874

1183. Monn, M.F., et al. Surgical management and outcomes of adult acquired buried penis with and without lichen sclerosus: a comparative analysis. Int Urol Nephrol, 2020. 52:1893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32378139

1184. Gao, B., et al. Effect of surgical repair of acquired buried penis on sexual function in adults. Int Urol Nephrol, 2020. 52:1087. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31993887

1185. Erpelding, S.G., et al. Outpatient Surgical Management for Acquired Buried Penis. Urology, 2019. 123:247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30312674

1186. Hesse, M.A., et al. The Surgical Treatment of Adult Acquired Buried Penis Syndrome: A New Classification System. Aesthet Surg J, 2019. 39:979. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30544206

1187. Zhang, X., et al. Suspensory ligament release combined with acellular dermal matrix filler in infrapubic space: A new method for penile length augmentation. Andrologia, 2019. 51: e13351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31264245

1188. Monn, M.F., et al. The Use of Full Thickness Skin Graft Phalloplasty During Adult Acquired Buried Penis Repair. Urology, 2019. 129:223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31005654

1189. Aube, M., et al. Predictors of surgical complications and evaluation of outcomes after surgical correction of adult-acquired buried penis. Int Urol Nephrol, 2020. 52:687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31797250

1190. Cocci, A., et al. Subjective and objective results in surgical correction of adult acquired buried penis: A single-centre observational study. Arch Ital Urol Androl, 2019. 91:25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30932426

1191. Pariser, J.J., et al. A Simplified Adult Acquired Buried Penis Repair Classification System With an Analysis of Perioperative Complications and Urethral Stricture Disease. Urology, 2018. 120:248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29898381

1192. Theisen, K.M., et al. Surgical Management of Adult-acquired Buried Penis: Impact on Urinary and Sexual Quality of Life Outcomes. Urology, 2018. 116: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29625136

1193. Fuller, T.W., et al. Surgical Management of Adult Acquired Buried Penis: Escutcheonectomy, Scrotectomy, and Penile Split-thickness Skin Graft. Urology, 2017. 108:237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28779991

1194. Voznesensky, M.A., et al. Patient-Reported Social, Psychological, and Urologic Outcomes After Adult Buried Penis Repair. Urology, 2017. 103: 240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28132851

1195. Ghanem, H., et al. Infrapubic Liposuction for Penile Length Augmentation in Patients with Infrapubic Adiposities. Aesthetic Plast Surg, 2017. 41: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28155063

1196. Westerman, M.E., et al. Ventral Slit Scrotal Flap: A New Outpatient Surgical Option for Reconstruction of Adult Buried Penis Syndrome. Urology, 2015. 85: 1501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25872692

1197. Rybak, J., et al. Single center outcomes after reconstructive surgical correction of adult acquired buried penis: measurements of erectile function, depression, and quality of life. J Sex Med, 2014. 11: 1086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612430

1198. Shaeer, O., et al. Revealing the buried penis in adults. J Sex Med, 2009. 6:876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19170865

1199. Husmann, D.A. The androgen insensitive micropenis: long-term follow-up into adulthood. J Pediatr Endocrinol Metab, 2004. 17:1037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15379413

1200. Stuhldreher, P.P., et al. Exstrophy-Epispadias Complex. Current Bladder Dysfunction Reports, 2015. 10: 227. https://link.springer.com/article/10.1007/s11884-015-0306-7

1201. Ebert, A.K., et al. The exstrophy-epispadias complex. Orphanet J Rare Dis, 2009. 4: 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19878548

1202. Ebert, A.K., et al. Association Between Exstrophy-epispadias Complex And Congenital Anomalies: A German Multicenter Study. Urology, 2019. 123: 210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30076940

1203. Agopian, A.J., et al. Epidemiologic features of male genital malformations and subtypes in Texas. Am J Med Genet A, 2014. 164A:943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24458943

1204. Han, J.H., et al. Fate of the micropenis and constitutional small penis: do they grow to normalcy in puberty?J Pediatr Urol, 2019. 15: 526 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31447312

1205. Boas, M., et al. Postnatal penile length and growth rate correlate to serum testosterone levels: a longitudinal study of 1962 normal boys. Eur J Endocrinol, 2006. 154:125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16382001

1206. Maruf, M., et al. Variant Presentations of the Exstrophy-Epispadias Complex: A 40-Year Experience. Urology, 2019. 125:184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30576745

1207. Meyer, K.F., et al. The exstrophy-epispadias complex: is aesthetic appearance important? BJU Int, 2004. 93: 1062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15142165

1208. Stewart, D., et al. Pediatric surgical complications of major genitourinary reconstruction in the exstrophyepispadias complex. J Pediatr Surg, 2015. 50:167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25598117

1209. Sujijantararat, P., et al. Surgical reconstruction of exstrophy-epispadias complex: analysis of 13 patients. Int J Urol, 2002. 9:377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12165019

1210. Ebert, A., et al. Psychosocial and psychosexual development in childhood and adolescence within the exstrophy-epispadias complex. J Urol, 2005. 174: 1094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094067

1211. Wittmeyer, V., et al. Quality of life in adults with bladder exstrophy-epispadias complex. J Urol, 2010. 184: 2389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20952009

1212. Zhu, X., et al. Urological, Sexual, and Quality of Life Evaluation of Adult Patients With ExstrophyEpispadias Complex: Long-term Results From a Dutch Cohort. Urology, 2020. 136:272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31697953

1213. Sinatti, C., et al. Long-term sexual outcomes in patients with exstrophy-epispadias complex. Int J Impot Res, 2021. 33:164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32161399

1214. Ebert, A.K., et al. Genital and reproductive function in males after functional reconstruction of the exstrophy-epispadias complex—​long-term results. Urology, 2008. 72:566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18585763

1215. Vasconcelos, J.S., et al. The natural history of penile length after radical prostatectomy: a long-term prospective study. Urology, 2012. 80:1293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23102441

1216. Chung, E. Penile Reconstructive Surgery in Peyronie Disease: Challenges in Restoring Normal Penis Size, Shape, and Function. World J Mens Health, 2020. 38: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29623703

1217. Ahmed, A., et al. Aetiology and management of injuries to male external genitalia in Nigeria. Injury, 2008. 39:128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17572420

1218. Appiah, K.A., et al. Circumcision-related tragedies seen in children at the Komfo Anokye Teaching Hospital, Kumasi, Ghana. BMC Urol, 2016. 16: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27825332

1219. Hoare, D.T., et al. Prospective Assessment of Patient-perceived Short-term Changes in Penile Appearance After Urethroplasty. Urology, 2021. 158: 222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34461146

1220. Maciejewski, C.C., et al. Chordee and Penile Shortening Rather Than Voiding Function Are Associated With Patient Dissatisfaction After Urethroplasty. Urology, 2017. 103:234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28065809

1221. Moriya, K., et al. Factors affecting post-pubertal penile size in patients with hypospadias. World J Urol, 2016. 34:1317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26792579

1222. Wilson, S.K., et al. «Make it as long as you can, Doc.» Concomitant surgical treatments with penile implant to enhance penile size. Int J Impot Res, 2021. 33: 587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32424302

1223. Kamel, I., et al. Comparing penile measurements in normal and erectile dysfunction subjects. J Sex Med, 2009. 6:2305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19453888

1224. Ziegelmann, M., et al. Conservatively Managed Peyronie’s Disease-Long-term Survey Results From Patients Undergoing Nonsurgical and Noninjection Therapies. Urology, 2018. 113: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174623

1225. Carlsson, S., et al. Self-perceived penile shortening after radical prostatectomy. Int J Impot Res, 2012. 24:179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22573233

1226. Haliloglu, A., et al. Penile length changes in men treated with androgen suppression plus radiation therapy for local or locally advanced prostate cancer. J Urol, 2007. 177:128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17162022

1227. Gontero, P., et al. New insights into the pathogenesis of penile shortening after radical prostatectomy and the role of postoperative sexual function. J Urol, 2007. 178:602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17570431

1228. Burnett, A.L. Does androgen suppression plus radiation therapy lead to changes in penile length in prostate cancer patients? Nat Clin Pract Urol, 2007. 4: 530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17712321

1229. Park, K.K., et al. The effects of long-term androgen deprivation therapy on penile length in patients with prostate cancer: a single-center, prospective, open-label, observational study. J Sex Med, 2011. 8: 3214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699669

1230. McCullough, A. Penile change following radical prostatectomy: size, smooth muscle atrophy, and curve. Curr Urol Rep, 2008. 9:492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947515

1231. Diaz, K.A., et al. Patient-Reported Outcomes in Penile Cancer Patients: Quality of Life, Sexual and Urinary Function. What do we Know? Urology, 2022. 169: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36037936

1232. American Psychiatric, A., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 2013, Arlington, VA: Au.Veale, D., et al. Penile Dysmorphic Disorder: Development of a Screening Scale. Arch Sex Behav, 2015. 44: 2311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731908

1234. Aslan, T.B., et al. Etiological evaluation of patients presenting with isolated micropenis to an academic health care center. Indian J Pediatr, 2014. 81: 775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24005879

1235. Wylie, K.R., et al. Penile size and the ‘small penis syndrome’. BJU Int, 2007. 99: 1449. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17355371

1236. Veale, D., et al. Body dysmorphic disorder in different settings: A systematic review and estimated weighted prevalence. Body Image, 2016. 18:168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27498379

1237. Salonia, A., et al. European Association of Urology Guidelines on Sexual and Reproductive Health-2021 Update: Male Sexual Dysfunction. Eur Urol, 2021. 80: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183196

1238. Santos-Iglesias, P., et al. Preliminary validation of the Sexual Distress Scale-Short Form: Applications to Women, Men, and Prostate Cancer Survivors. J Sex Marital Ther, 2020. 46: 542. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32393102

1239. Lawrance, K.A., et al. Sexual satisfaction in long-term heterosexual relationships: The interpersonal exchange model of sexual satisfaction. Personal Relationships, 2005. 2: 267. https://psycnet.apa.org/record/1997-43643-001

1240. Janssen, E., et al. The Sexual Inhibition (SIS) and Sexual Excitation (SES) Scales: I. Measuring sexual inhibition and excitation proneness in men. J Sex Res, 2002. 39: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12476243

1241. Nobre, P., et al. Sexual Dysfunctional Beliefs Questionnaire: An instrument to assess sexual dysfunctional beliefs as vulnerability factors to sexual problems. Sexual and Relationship Therapy, 2003. 18: 171. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/1468199031000061281

1242. Blecher, G.A., et al. Penile dimensions: What are surgeons measuring? Int J Impot Res, 2019. 31: 444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30932028

1243. Joumblat, N.R., et al. Guidelines for the Standardization of Genital Photography. Aesthet Surg J, 2018. 38:1124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29420725

1244. Sengezer, M., et al. Accurate method for determining functional penile length in Turkish young men. Ann Plast Surg, 2002. 48:381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12068220

1245. Phillips, K.A., et al. Suicidal ideation and suicide attempts in body dysmorphic disorder. J Clin Psychiatry, 2005. 66:717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15960564

1246. Phillips, K.A., The Broken Mirror: Understanding and Treating Body Dysmorphic Disorder. 2005, New York, NY.Herbenick, D., et al. The development and validation of the Male Genital Self-Image Scale: results from a nationally representative probability sample of men in the United States. J Sex Med, 2013. 10: 1516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23551571

1247. Davis, S.N., et al. The index of male genital image: a new scale to assess male genital satisfaction. J Urol, 2013. 190:1335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23583534

1249. Veale, D., et al. Beliefs about penis size: validation of a scale for men ashamed about their penis size. J Sex Med, 2014. 11:84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24118940

1250. Spyropoulos, E., et al. Augmentation Phalloplasty Patient Selection and Satisfaction Inventory: a novel questionnaire to evaluate patients considered for augmentation phalloplasty surgery because of penile dysmorphophobia. Urology, 2007. 70:221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17826474

1251. Rosen, R.C., et al. Male Sexual Health Questionnaire (MSHQ): scale development and psychometric validation. Urology, 2004. 64:777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15491719

1252. Althof, S.E., et al. EDITS: development of questionnaires for evaluating satisfaction with treatments for erectile dysfunction. Urology, 1999. 53: 793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10197859

1253. Junior, A.R., et al. The Role of Magnetic Resonance Imaging in the Management of High-Flow Priapism: An Essential Tool when Everything Else Fails. J Vasc Interv Radiol, 2022. 33:470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34968672

1254. Scardino, E., et al. Magnetic resonance imaging combined with artificial erection for local staging of penile cancer. Urology, 2004. 63:1158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15183971

1255. Kirkham, A. MRI of the penis. Br J Radiol, 2012. 85 Spec No 1: S86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23118102

1256. Lindquist, C.M., et al. MRI of the penis. Abdom Radiol (NY), 2020. 45:2001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31701192

1257. Sharp, G., et al. Nonsurgical Medical Penile Girth Augmentation: A Retrospective Study of Psychological and Psychosexual Outcomes. Aesthet Surg J, 2019. 39: 306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29741580

1258. Veale, D., et al. Relationship between self-discrepancy and worries about penis size in men with body dysmorphic disorder. Body Image, 2016. 17: 48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26952016

1259. Veale, D., et al. Phenomenology of men with body dysmorphic disorder concerning penis size compared to men anxious about their penis size and to men without concerns: a cohort study. Body Image, 2015. 13: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675864

1260. Garcia Gomez, B., et al. Penile length augmentation surgical and non-surgical approaches for aesthetical purposes. Int J Impot Res, 2022. 34:332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34789856

1261. Gontero, P., et al. A pilot phase-II prospective study to test the ‘efficacy’ and tolerability of a penileextender device in the treatment of ‘short penis’. BJU Int, 2009. 103:793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18990153

1262. Nikoobakht, M., et al. Effect of penile-extender device in increasing penile size in men with shortened penis: preliminary results. J Sex Med, 2011. 8: 3188. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20102448

1263. Garcia-Gomez, B., et al. Treatment of peyronie’s disease with combination of clostridium histolyticum collagenase and penile traction therapy: a prospective, multicenter, single-arm study. Int J Impot Res, 2021. 33: 325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32366987

1264. Bole, R., et al. A modern review of penile traction monotherapy and combination therapy for the treatment of peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2021. 33: 251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32152467

1265. Toussi, A., et al. Efficacy of a Novel Penile Traction Device in Improving Penile Length and Erectile Function Post Prostatectomy: Results from a Single-Center Randomized, Controlled Trial. J Urol, 2021. 206:416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34060339

1266. Nowroozi, M.R., et al. Applying extender devices in patients with penile dysmorphophobia: assessment of tolerability, efficacy, and impact on erectile function. J Sex Med, 2015. 12: 1242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809129

1267. Aghamir, M.K., et al. A vacuum device for penile elongation: fact or fiction? BJU Int, 2006. 97: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16536772

1268. Antonini, G., et al. Postoperative vacuum therapy following AMS LGX 700® inflatable penile prosthesis placement: penile dimension outcomes and overall satisfaction. Int J Impot Res, 2020. 32: 133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30745567

1269. Nason, G.J., et al. Efficacy of vacuum erectile devices (VEDs) after radical prostatectomy: the initial Irish experience of a dedicated VED clinic. Int J Impot Res, 2016. 28: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27225711

1270. Raina, R., et al. Early use of vacuum constriction device following radical prostatectomy facilitates early sexual activity and potentially earlier return of erectile function. Int J Impot Res, 2006. 18:77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16107868

1271. Dalkin, B.L., et al. Preservation of penile length after radical prostatectomy: early intervention with a vacuum erection device. Int J Impot Res, 2007. 19: 501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17657210

1272. Lehrfeld, T., et al. The role of vacuum erection devices in penile rehabilitation after radical prostatectomy. Int J Impot Res, 2009. 21: 158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19225465

1273. Ben-Galim, E., et al. Topically applied testosterone and phallic growth. Its effects in male children with hypopituitarism and microphallus. Am J Dis Child, 1980. 134: 296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7361738

1274. Hatipoglu, N., et al. Micropenis: etiology, diagnosis and treatment approaches. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2013. 5:217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379029

1275. Main, K.M., et al. Early postnatal treatment of hypogonadotropic hypogonadism with recombinant human FSH and LH. Eur J Endocrinol, 2002. 146: 75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11751071

1276. Bougneres, P., et al. Effects of an early postnatal treatment of hypogonadotropic hypogonadism with a continuous subcutaneous infusion of recombinant follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93:2202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18381569

1277. Harris, T.G.W., et al. Pedicled Anterolateral Thigh and Radial Forearm Free Flap Phalloplasty for Penile Reconstruction in Patients With Bladder Exstrophy. J Urol, 2021. 205:880. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33026935

1278. Falcone, M., et al. Total Phallic Reconstruction in the Genetic Male. Eur Urol, 2021. 79: 684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32800729

1279. Li, C.Y., et al. Penile suspensory ligament division for penile augmentation: indications and results. Eur Urol, 2006. 49:729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16473458

1280. Littara, A., et al. Cosmetic penile enhancement surgery: a 3-year single-centre retrospective clinical evaluation of 355 cases. Sci Rep, 2019. 9: 6323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004096

1281. Xu, J.G., et al. Management of concealed penis with modified penoplasty. Urology, 2015. 85: 698. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25733292

1282. Shaeer, O.K. Shaeer’s Technique: A Minimally Invasive Procedure for Monsplasty and Revealing the Concealed Penis. Plast Reconstr Surg Glob Open, 2016. 4: e1019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27622092

1283. Lumen, N., et al. Phalloplasty: a valuable treatment for males with penile insufficiency. Urology, 2008. 71:272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18308099

1284. Perovic, S.V., et al. Total phalloplasty using a musculocutaneous latissimus dorsi flap. BJU Int, 2007. 100:899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17822468

1285. Garaffa, G., et al. Total phallic reconstruction using radial artery based forearm free flap phalloplasty in patients with epispadias-exstrophy complex. J Urol, 2014. 192:814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24704015

1286. Deveci, S., et al. Penile length alterations following penile prosthesis surgery. Eur Urol, 2007. 51:1128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17084508

1287. Negro, C.L., et al. Implantation of AMS 700 LGX penile prosthesis preserves penile length without the need for penile lengthening procedures. Asian J Androl, 2016. 18: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26112480

1288. Wang, R., et al. Prospective and long-term evaluation of erect penile length obtained with inflatable penile prosthesis to that induced by intracavernosal injection. Asian J Androl, 2009. 11:411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19525974

1289. Osterberg, E.C., et al. Pharmacologically induced erect penile length and stretched penile length are both good predictors of post-inflatable prosthesis penile length. Int J Impot Res, 2014. 26:128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24430278

1290. Perovic, S.V., et al. Penile lengthening. BJU Int, 2000. 86:1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11119096

1291. Falcone, M., et al. Total Phallic Reconstruction Using the Radial Artery Based Forearm Free Flap After Traumatic Penile Amputation. J Sex Med, 2016. 13: 1119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27318022

1292. Egydio, P.H. An Innovative Strategy for Non-Grafting Penile Enlargement: A Novel Paradigm for Tunica Expansion Procedures. J Sex Med, 2020. 17:2093. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32636162

1293. Zaccaro, C., et al. History and future perspectives of male aesthetic genital surgery. Int J Impot Res, 2022. 34:327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35538312

1294. Colombo, F., et al. Penile enlargement. Curr Opin Urol, 2008. 18:583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18832943

1295. Manfredi, C., et al. Penile girth enhancement procedures for aesthetic purposes. Int J Impot Res, 2022. 34: 337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34257403

1296. Steenen, S.A., et al. Head-to-head comparison of 4 hyaluronic acid dermal fillers for lip augmentation: A multicenter randomized, quadruple-blind, controlled clinical trial. J Am Acad Dermatol, 2023. 88: 932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36370906

1297. Huang, Y., et al. Application of Cross-Linked and Non-Cross-Linked Hyaluronic Acid Nano-Needles in Cosmetic Surgery. Int J Anal Chem, 2022. 2022:4565260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35651502

1298. Yang, D.Y., et al. A Comparison of the Efficacy and Safety Between Hyaluronic Acid and Polylactic Acid Filler Injection in Penile Augmentation: A Multicenter, Patient/Evaluator-Blinded, Randomized Trial. J Sex Med, 2019. 16:577. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30833149

1299. Kwak, T.I., et al. The effects of penile girth enhancement using injectable hyaluronic acid gel, a filler. J Sex Med, 2011. 8:3407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20233296

1300. Yang, D.Y., et al. A Comparison Between Hyaluronic Acid and Polylactic Acid Filler Injections for Temporary Penile Augmentation in Patients with Small Penis Syndrome: A Multicenter, Patient/ EvaluatorBlind, Comparative, Randomized Trial. J Sex Med, 2020. 17: 133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31735613

1301. Yang, D.Y., et al. Comparison of Clinical Outcomes between Hyaluronic and Polylactic Acid Filler Injections for Penile Augmentation in Men Reporting a Small Penis: A Multicenter, Patient-Blinded/ Evaluator- Blinded, Non-Inferiority, Randomized Comparative Trial with 18 Months of Follow-up. J Clin Med, 2020. 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32260508

1302. Zhang, C.L., et al. Penile augmentation with injectable hyaluronic acid gel: an alternative choice for small penis syndrome. Asian J Androl, 2022. 24:601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417989

1303. Quan, Y., et al. Complications and management of penile augmentation with hyaluronic acid injection. Asian J Androl, 2021. 23:392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33533738

1304. Casavantes, L., et al. Penile Girth Enhancement With Polymethylmethacrylate-Based Soft Tissue Fillers. J Sex Med, 2016. 13: 1414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27461963

1305. Kim, M.T., et al. Long-Term Safety and Longevity of a Mixture of Polymethyl Methacrylate and CrossLinked Dextran (Lipen-10®) after Penile Augmentation: Extension Study from Six to 18 Months of Follow-Up. World J Mens Health, 2015. 33:202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26770941

1306. Yang, D.Y., et al. Efficacy and safety of a newly developed polylactic acid microsphere as an injectable bulking agent for penile augmentation: 18-months follow-up. Int J Impot Res, 2017. 29: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28424498

1307. Dellis, A.E., et al. Paraffinoma, siliconoma and Co: Disastrous consequences of failed penile augmentation-A single-centre successful surgical management of a challenging entity. Andrologia, 2018. 50: e13109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29993129

1308. Karakan, T., et al. Injection of Vaseline under Penis Skin for the Purpose of Penis Augmentation. Case Rep Urol, 2012. 2012:510612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23213616

1309. Dellis, A.E., et al. Minimal surgical management of penile paraffinoma after subcutaneous penile paraffin injection. Arab J Urol, 2017. 15:387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234545

1310. Eandi, J.A., et al. Penile paraffinoma: the delayed presentation. Int Urol Nephrol, 2007. 39: 553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17308876

1311. Fakin, R., et al. Reconstruction of Penile Shaft Defects Following Silicone Injection by Bipedicled Anterior Scrotal Flap. J Urol, 2017. 197:1166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27871930

1312. Muranyi, M., et al. A New Modified Bipedicle Scrotal Skin Flap Technique for the Reconstruction of Penile Skin in Patients with Paraffin-Induced Sclerosing Lipogranuloma of the Penis. J Urol, 2022. 208:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35164523

1313. Sedigh, O., et al. Penile injection of aedile silicone: A dangerous shortcut. Urologia, 2022. 89:456. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34399651

1314. Kang, D.H., et al. Efficacy and safety of penile girth enhancement by autologous fat injection for patients with thin penises. Aesthetic Plast Surg, 2012. 36: 813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22527585

1315. Panfilov, D.E. Augmentative phalloplasty. Aesthetic Plast Surg, 2006. 30:183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16547638

1316. Mutluoglu, M., et al. Penile Girth Enlargement: do not try it at home. Int J Impot Res, 2022. 34: 108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33846588

1317. Parodi, P.C., et al. Penis invalidating cicatricial outcomes in an enlargement phalloplasty case with polyacrylamide gel (Formacryl). Int J Impot Res, 2006. 18: 318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16281044

1318. Salem, A.M., et al. Effect of Girth Supersizing on Patient Satisfaction After Semi-Rigid Penile Implant Insertion: A Prospective Case-Control Study. Aesthet Surg J, 2019. 39: NP259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220204

1319. Alei, G., et al. Original technique for penile girth augmentation through porcine dermal acellular grafts: results in a 69-patient series. J Sex Med, 2012. 9: 1945. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22568607

1320. Austoni, E., et al. A new technique for augmentation phalloplasty: albugineal surgery with bilateral saphenous grafts—​three years of experience. Eur Urol, 2002. 42: 245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12234509

1321. Mertziotis, N., et al. Is V-Y plasty necessary for penile lengthening? Girth enhancement and increased length solely through circumcision: description of a novel technique. Asian J Androl, 2013. 15: 819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23792340

1322. Xu, L., et al. Augmentation Phalloplasty With Autologous Dermal Fat Graft in the Treatment of «Small Penis». Ann Plast Surg, 2016. 77 Suppl 1: S60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27070685

1323. Elist, J.J., et al. A Single-Surgeon Retrospective and Preliminary Evaluation of the Safety and Effectiveness of the Penuma Silicone Sleeve Implant for Elective Cosmetic Correction of the Flaccid Penis. J Sex Med, 2018. 15: 1216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30145095

1324. Zhang, G.X., et al. Autologous dermal graft combined with a modified degloving procedure for penile augmentation in young adults: a preliminary study. Andrology, 2016. 4:927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27115979

1325. Tealab, A.A., et al. The use of an acellular collagen matrix in penile augmentation: A pilot study in Saudi Arabia. Arab J Urol, 2013. 11:169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26558077

1326. Djordjevic, M.L., et al. Repeated penile girth enhancement with biodegradable scaffolds: Microscopic ultrastructural analysis and surgical benefits. Asian J Androl, 2018. 20: 488. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862992

1327. Jin, Z., et al. Tissue engineering penoplasty with biodegradable scaffold Maxpol-T cografted autologous fibroblasts for small penis syndrome. J Androl, 2011. 32:491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21164145

1328. Perovic, S.V., et al. New perspectives of penile enhancement surgery: tissue engineering with biodegradable scaffolds. Eur Urol, 2006. 49:139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16310926

1329. Siegal, A.R., et al. Outcomes of a Single Center’s Initial Experience With the Penuma® Penile Implant. Urology, 2023. 171:236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36198339

1330. Roos H, et al. Penile lengthening. Int J Aesth Restor Surg. , 1994. 2: 89.Gaither, T.W., et al. Characterization of Genital Dissatisfaction in a National Sample of U.S. Men. Arch SexBehav, 2017. 46: 2123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27623623

1332. Veale, D., et al. Sexual Functioning and Behavior of Men with Body Dysmorphic Disorder Concerning Penis Size Compared with Men Anxious about Penis Size and with Controls: A Cohort Study. Sex Med, 2015. 3: 147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26468378

1333. Milenkovic, U., et al. Surgical and minimally invasive treatment of ischaemic and non-ischaemic priapism: a systematic review by the EAU Sexual and Reproductive Health Guidelines panel. Int J Impot Res, 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36151318

1334. Capogrosso, P., et al. Conservative and medical treatments of non-sickle cell disease-related ischemic priapism: a systematic review by the EAU Sexual and Reproductive Health Panel. Int J Impot Res, 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35995858

1335. Gul, M., et al. What is the effectiveness of surgical and non-surgical therapies in the treatment of ischemic priapism in patients with sickle cell disease? A systematic review by the EAU Sexual and Reproductive Health Guidelines Panel. Int J Impot Res,2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35941221

1336. Broderick, G.A., et al. Priapism: pathogenesis, epidemiology, and management. J Sex Med, 2010. 7: 476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092449

1337. Berger, R., et al. Report of the American Foundation for Urologic Disease (AFUD) Thought Leader Panel for evaluation and treatment of priapism. Int J Impot Res, 2001. 13 Suppl 5: S39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11781746

1338. Muneer, A., et al. Investigation of cavernosal smooth muscle dysfunction in low flow priapism using an in vitro model. Int J Impot Res, 2005. 17:10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15071490

1339. Vreugdenhil, S., et al. Ischemic priapism as a model of exhausted metabolism. Physiol Rep, 2019. 7: e13999. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30916476

1340. El-Bahnasawy, M.S., et al. Low-flow priapism: risk factors for erectile dysfunction. BJU Int, 2002. 89: 285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11856112

1341. Spycher, M.A., et al. The ultrastructure of the erectile tissue in priapism. J Urol, 1986. 135: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3941454

1342. Zacharakis, E., et al. Penile prosthesis insertion in patients with refractory ischaemic priapism: early vs delayed implantation. BJU Int, 2014. 114:576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25383397

1343. Pohl, J., et al. Priapism: a three-phase concept of management according to aetiology and prognosis. Br J Urol, 1986. 58:113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3516294

1344. Coombs, P.G., et al. A review of outcomes of an intracavernosal injection therapy programme. BJU Int, 2012. 110:1787. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22564343

1345. Junemann, K.P., et al. Pathophysiology of erectile dysfunction. Semin Urol, 1990. 8: 80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2191403

1346. Porst, H. The rationale for prostaglandin E1 in erectile failure: a survey of worldwide experience. J Urol, 1996. 155:802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8583582

1347. Kilic, M., et al. The actual incidence of papaverine-induced priapism in patients with erectile dysfunction following penile colour Doppler ultrasonography. Andrologia, 2010. 42:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20078509

1348. Nelson, J.H., 3rd, et al. Priapism: evolution of management in 48 patients in a 22-year series. J Urol, 1977. 117: 455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15137

1349. Rezaee, M.E., et al. Are We Overstating the Risk of Priapism With Oral Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors? J Sex Med, 2020. 17:1579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32622767

1350. Schifano, N., et al. Medications mostly associated with priapism events: assessment of the 2015- 2020 Food and Drug Administration (FDA) pharmacovigilance database entries. Int J Impot Res,2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35597798

1351. Bivalacqua, T.J., et al. New insights into the pathophysiology of sickle cell disease-associated priapism. J Sex Med, 2012. 9:79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21554553

1352. Lagoda, G., et al. Molecular analysis of erection regulatory factors in sickle cell disease associated priapism in the human penis. J Urol, 2013. 189: 762. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22982429

1353. Musicki, B., et al. Mechanisms underlying priapism in sickle cell disease: targeting and key innovations on the preclinical landscape. Expert Opin Ther Targets, 2020. 24: 439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32191546

1354. Morrison, B.F., et al. Is testosterone deficiency a possible risk factor for priapism associated with sickle-cell disease? Int Urol Nephrol, 2015. 47:47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25371242

1355. Alwaal, A., et al. Future prospects in the treatment of erectile dysfunction: focus on avanafil. Drug Des Devel Ther, 2011. 5:435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22087063

1356. James Johnson, M., et al. Which patients with ischaemic priapism require further investigation formalignancy? Int J Impot Res, 2020. 32: 195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30996267

1357. Kropman, R.F., et al. Hematoma or «partial priapism» in the proximal part of the corpus cavernosum. J Sex Med, 2014. 11:2618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24308665

1358. Weyne, E., et al. Idiopathic Partial Thrombosis (IPT) of the Corpus Cavernosum: A Hypothesis- Generating Case Series and Review of the Literature. J Sex Med, 2015. 12:2118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26553854

1359. Burnett, A.L., et al. Priapism: new concepts in medical and surgical management. Urol Clin North Am,2011. 38: 185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21621085

1360. Broderick, G.A. Priapism and sickle-cell anemia: diagnosis and nonsurgical therapy. J Sex Med, 2012. 9: 88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699659

1361. Emond, A.M., et al. Priapism and impotence in homozygous sickle cell disease. Arch Intern Med, 1980. 140:1434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6159833

1362. Bertolotto, M., et al. Color Doppler imaging of posttraumatic priapism before and after selectiveembolization. Radiographics, 2003. 23: 495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12640162

1363. Bertolotto, M., et al. Color Doppler appearance of penile cavernosal-spongiosal communications in patients with high-flow priapism. Acta Radiol, 2008. 49: 710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18568565

1364. Hakim, L.S., et al. Evolving concepts in the diagnosis and treatment of arterial high flow priapism. J Urol, 1996. 155:541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8558656

1365. von Stempel, C., et al. Mean velocity and peak systolic velocity can help determine ischaemic and non-ischaemic priapism. Clin Radiol, 2017. 72: 611 e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28351471

1366. Ralph, D.J., et al. The use of high-resolution magnetic resonance imaging in the management of patientspresenting with priapism. BJU Int, 2010. 106: 1714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20438564

1367. Bansal, A.R., et al. Cold saline enema in priapism—​a useful tool for underprivileged. Trop Doct, 2004. 34:227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15510950

1368. Ateyah, A., et al. Intracavernosal irrigation by cold saline as a simple method of treating iatrogenicprolonged erection. J Sex Med, 2005. 2: 248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16422893

1369. Burnett, A.L., et al. Standard operating procedures for priapism. J Sex Med, 2013. 10: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22462660

1370. Montague, D.K., et al. American Urological Association guideline on the management of priapism. J Urol, 2003. 170:1318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501756

1371. Bodner, D.R., et al. The application of intracavernous injection of vasoactive medications for erection inmen with spinal cord injury. J Urol, 1987. 138: 310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3599245

1372. Davila, H.H., et al. Subarachnoid hemorrhage as complication of phenylephrine injection for the treatment of ischemic priapism in a sickle cell disease patient. J Sex Med, 2008. 5:1025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18194188

1373. Mantadakis, E., et al. Outpatient penile aspiration and epinephrine irrigation for young patients with sickle cell anemia and prolonged priapism. Blood, 2000. 95: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10607688

1374. Miller, S.F., et al. Posttraumatic arterial priapism in children: management with embolization. Radiology, 1995. 196:59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7784590

1375. Wen, C.C., et al. Management of ischemic priapism with high-dose intracavernosal phenylephrine: from bench to bedside. J Sex Med, 2006. 3: 918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16942536

1376. Muneer, A., et al. Investigating the effects of high-dose phenylephrine in the management of prolonged ischaemic priapism. J Sex Med, 2008. 5:2152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18466270

1377. Muruve, N., et al. Intracorporeal phenylephrine in the treatment of priapism. J Urol, 1996. 155:141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7490814

1378. Roberts, J.R., et al. Intracavernous epinephrine: a minimally invasive treatment for priapism in the emergency department. J Emerg Med, 2009. 36: 285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18996674

1379. Keskin, D., et al. Intracavernosal adrenalin injection in priapism. Int J Impot Res, 2000. 12: 312. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416834

1380. Roberts, J., et al. Adrenergic crisis after penile epinephrine injection for priapism. J Emerg Med, 2009. 36:309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18353597

1381. Palagiri, R.D.R., et al. A Case Report of Hypertensive Emergency and Intracranial Hemorrhage Due to Intracavernosal Phenylephrine. Hosp Pharm, 2019. 54: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31205330

1382. Fenwick, M.J., et al. Anaphylaxis and monoamine oxidase inhibitors—​the use of adrenaline. J Accid Emerg Med, 2000. 17:143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10718244

1383. Dittrich, A., et al. Treatment of pharmacological priapism with phenylephrine. J Urol, 1991. 146: 323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1856926

1384. Saffon Cuartas, J.P., et al. Treatment of Priapism Secondary to Drugs for Erectile Dysfunction. Adv Urol, 2019. 2019:6214921. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31534452

1385. Serrate, R.G., et al. The usefulness of ethylephrine (Efortil-R) in the treatment of priapism and intraoperative penile erections. Int Urol Nephrol, 1992. 24: 389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1281144

1386. Hubler, J., et al. Methylene blue as a means of treatment for priapism caused by intracavernous injection to combat erectile dysfunction. Int Urol Nephrol, 2003. 35:519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15198160

1387. Martinez Portillo, F., et al. Methylene blue as a successful treatment alternative for pharmacologically induced priapism. Eur Urol, 2001. 39: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11173934

1388. van Driel, M.F., et al. Treatment of priapism by injection of adrenaline into the corpora cavernosa penis.Scand J Urol Nephrol, 1991. 25: 251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1780699

1389. Gupta, A., et al. Successful use of terbutaline in persistent priapism in a 12-year-old boy with chronic myeloid leukemia. Pediatr Hematol Oncol, 2009. 26: 70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19206011

1390. Lowe, F.C., et al. Placebo-controlled study of oral terbutaline and pseudoephedrine in management of prostaglandin E1-induced prolonged erections. Urology, 1993. 42:51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8392235

1391. Priyadarshi, S. Oral terbutaline in the management of pharmacologically induced prolonged erection. Int J Impot Res, 2004. 16:424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999218

1392. Govier, F.E., et al. Oral terbutaline for the treatment of priapism. J Urol, 1994. 151: 878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8126815

1393. Habous, M., et al. Noninvasive treatments for iatrogenic priapism: Do they really work? A prospective multicenter study. Urol Ann, 2016. 8:193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27141191

1394. Bartolucci, P., et al. Clinical management of adult sickle-cell disease. Curr Opin Hematol, 2012. 19:149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22357165

1395. Levey, H.R., et al. Medical management of ischemic stuttering priapism: a contemporary review of the literature. Asian J Androl, 2012. 14:156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22057380

1396. Rogers, Z.R. Priapism in sickle cell disease. Hematol Oncol Clin North Am, 2005. 19: 917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16214652

1397. Morrison, B.F., et al. Priapism in hematological and coagulative disorders: an update. Nat Rev Urol, 2011. 8:223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21403660

1398. Ballas, S.K., et al. Safety and efficacy of blood exchange transfusion for priapism complicating sickle cell disease. J Clin Apher, 2016. 31:5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809639

1399. Marouf, R. Blood transfusion in sickle cell disease. Hemoglobin, 2011. 35:495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21981466

1400. Merritt, A.L., et al. Myth: blood transfusion is effective for sickle cell anemia-associated priapism. CJEM, 2006. 8:119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17175874

1401. Howard, J., et al. The Transfusion Alternatives Preoperatively in Sickle Cell Disease (TAPS) study: a randomised, controlled, multicentre clinical trial. Lancet, 2013. 381:930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23352054

1402. Johnson, M.J., et al. The surgical management of ischaemic priapism. Int J Impot Res, 2020. 32: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31570823

1403. Burnett, A.L. Surgical management of ischemic priapism. J Sex Med, 2012. 9:114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22221308

1404. Bennett, N., et al. Sickle cell disease status and outcomes of African-American men presenting with priapism. J Sex Med, 2008. 5:1244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18312286

1405. Nixon, R.G., et al. Efficacy of shunt surgery for refractory low flow priapism: a report on the incidence of failed detumescence and erectile dysfunction. J Urol, 2003. 170:883. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12913722

1406. Lue, T.F., et al. Distal cavernosum-glans shunts for ischemic priapism. J Sex Med, 2006. 3: 749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839333

1407. Ortac, M., et al. Anatomic and Functional Outcome Following Distal Shunt and Tunneling for Treatment Ischemic Priapism: A Single-Center Experience. J Sex Med, 2019. 16:1290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230939

1408. Yucel, O.B., et al. Penile Prosthesis Implantation in Priapism. Sex Med Rev, 2018. 6: 310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28916463

1409. Zacharakis, E., et al. The efficacy of the T-shunt procedure and intracavernous tunneling (snake maneuver) for refractory ischemic priapism. J Urol, 2014. 191: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23892191

1410. Ramstein, J.J., et al. Clinical Outcomes of Periprocedural Antithrombotic Therapy in Ischemic Priapism Management. J Sex Med, 2020. 17:2260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32800740

1411. Winter, C.C. Cure of idiopathic priapism: new procedure for creating fistula between glans penis and corpora cavernosa. Urology, 1976. 8:389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/973296

1412. Macaluso, J.N., Jr., et al. Priapism: review of 34 cases. Urology, 1985. 26: 233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4035837

1413. Ebbehoj, J. A new operation for priapism. Scand J Plast Reconstr Surg, 1974. 8: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4458048

1414. Lund, K., et al. Results of glando-cavernous anastomosis in 18 cases of priapism. Scand J Plast Reconstr Surg, 1980. 14:269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7209413

1415. Brant, W.O., et al. T-shaped shunt and intracavernous tunneling for prolonged ischemic priapism. J Urol, 2009. 181:1699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19233430

1416. Ercole, C.J., et al. Changing surgical concepts in the treatment of priapism. J Urol, 1981. 125:210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7206057

1417. Hanafy, H.M., et al. Ancient Egyptian medicine: contribution to urology. Urology, 1974. 4: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21323001

1418. Juskiewenski, S., et al. A study of the arterial blood supply to the penis. Anatomia Clinica, 1982. 4: 101. https://doi.org/10.1007/BF01800618

1419. Burnett, A.L., et al. Corporal «snake» maneuver: corporoglanular shunt surgical modification for ischemic priapism. J Sex Med, 2009. 6:1171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19207268

1420. Segal, R.L., et al. Corporal Burnett «Snake» surgical maneuver for the treatment of ischemic priapism: longterm followup. J Urol, 2013. 189: 1025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23017524

1421. Quackels, R. [Treatment of a Case of Priapism by Cavernospongious Anastomosis]. Acta Urol Belg, 1964. 32:5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14111379

1422. Baumgarten, A.S., et al. Favourable multi-institutional experience with penoscrotal decompression for prolonged ischaemic priapism. BJU Int, 2020. 126: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501654

1423. Grayhack, J.T., et al. Venous Bypass to Control Priapism. Invest Urol, 1964. 1: 509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14130594

1424. Kandel, G.L., et al. Pulmonary embolism: a complication of corpus-saphenous shunt for priapism. J Urol, 1968. 99:196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5641077

1425. Kihl, B., et al. Priapsim: evaluation of treatment with special reference to saphenocavernous shunting in 26 patients. Scand J Urol Nephrol, 1980. 14: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7375831

1426. Ralph, D.J., et al. The immediate insertion of a penile prosthesis for acute ischaemic priapism. Eur Urol, 2009. 56:1033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930579

1427. Salem, E.A., et al. Management of ischemic priapism by penile prosthesis insertion: prevention of distal erosion. J Urol, 2010. 183:2300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400140

1428. Sedigh, O., et al. Early insertion of inflatable prosthesis for intractable ischemic priapism: our experience and review of the literature. Int J Impot Res, 2011. 23: 158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21654814

1429. Upadhyay, J., et al. Penile implant for intractable priapism associated with sickle cell disease. Urology, 1998. 51:638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9586621

1430. Zacharakis, E., et al. Early insertion of a malleable penile prosthesis in ischaemic priapism allows later upsizing of the cylinders. Scand J Urol, 2015. 49: 468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26116193

1431. Bella, A., et al. 1859 3-Piece Inflatable Penile Prosthesis Insertion Post T-Shunt for Priapism with Dilation/ Corporal Snake Maneuver and Comparison to Post Al-Ghorab Shunt Ipp Outcomes. Journal of Urology, 2012. 187: e751. https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/j.juro.2012.02.1971

1432. Tsambarlis, P.N., et al. Successful Placement of Penile Prostheses in Men With Severe Corporal Fibrosis Following Vacuum Therapy Protocol. J Sex Med, 2017. 14: 44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27938991

1433. Burnett, A.L., et al. Evaluation of erectile function in men with sickle cell disease. Urology, 1995. 45:657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7716848

1434. Datta, N.S. Megalophallus in sickle cell disease. J Urol, 1977. 117:672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/859210

1435. Broderick, G.A., et al. Pharmacologic erection: time-dependent changes in the corporal environment. Int J Impot Res, 1994. 6:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8019618

1436. Monga, M., et al. Priapism in sickle cell disease: the case for early implantation of the penile prosthesis. Eur Urol, 1996. 30:54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8854068

1437. Morrison, B.F., et al. Stuttering priapism: insights into pathogenesis and management. Curr Urol Rep, 2012. 13:268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22648304

1438. Adeyoju, A.B., et al. Priapism in sickle-cell disease; incidence, risk factors and complications - an international multicentre study. BJU Int, 2002. 90: 898. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12460353

1439. Virag, R., et al. Preventive treatment of priapism in sickle cell disease with oral and self-administered intracavernous injection of etilefrine. Urology, 1996. 47: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8650886

1440. Fowler, J.E., Jr., et al. Priapism associated with the sickle cell hemoglobinopathies: prevalence, natural history and sequelae. J Urol, 1991. 145: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1984102

1441. Mantadakis, E., et al. Prevalence of priapism in children and adolescents with sickle cell anemia. J Pediatr Hematol Oncol, 1999. 21:518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10598664

1442. Roizenblatt, M., et al. Priapism is associated with sleep hypoxemia in sickle cell disease. J Urol, 2012. 188: 1245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22902014

1443. Champion, H.C., et al. Phosphodiesterase-5A dysregulation in penile erectile tissue is a mechanism of priapism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005. 102:1661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15668387

1444. Bivalacqua, T.J., et al. Attenuated RhoA/Rho-kinase signaling in penis of transgenic sickle cell mice. Urology, 2010. 76: 510 e7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20538321

1445. Phatarpekar, P.V., et al. Role of adenosine signaling in penile erection and erectile disorders. J Sex Med, 2010. 7:3553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19889148

1446. Traish, A.M., et al. Are androgens critical for penile erections in humans? Examining the clinical and preclinical evidence. J Sex Med, 2006. 3:382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16681465

1447. Liguori, G., et al. The management of stuttering priapism. Minerva Urol Nefrol, 2020. 72: 173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30957473

1448. Mocniak, M., et al. The use of sudafed for priapism in pediatric patients with sickle cell disease. J Pediatr Nurs, 2012. 27:82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22041221

1449. Gbadoe, A.D., et al. Management of sickle cell priapism with etilefrine. Arch Dis Child, 2001. 85:52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11420201

1450. Okpala, I., et al. Etilefrine for the prevention of priapism in adult sickle cell disease. Br J Haematol, 2002. 118:918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12181066

1451. Olujohungbe, A.B., et al. A prospective diary study of stuttering priapism in adolescents and young men with sickle cell anemia: report of an international randomized control trial—​the priapism in sickle cell study. J Androl, 2011. 32:375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21127308

1452. Yuan, J., et al. Insights of priapism mechanism and rationale treatment for recurrent priapism. Asian J Androl, 2008. 10:88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18087648

1453. Levine, L.A., et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues in the treatment of sickle cell anemiaassociated priapism. J Urol, 1993. 150: 475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8326584

1454. Alshahrani, A. Using cyproterone acetate to treat recurrent ischemic priapism in a patient with sickle cell anemia as a comorbidity: a case report. J Med Case Rep, 2020. 14: 197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33081822

1455. Rachid-Filho, D., et al. Treatment of recurrent priapism in sickle cell anemia with finasteride: a new approach. Urology, 2009. 74:1054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616292

1456. Baker, R.C., et al. Dutasteride in the long-term management of stuttering priapism. Transl Androl Urol, 2020. 9:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32055472

1457. DeCastro, B.J., et al. Oral ketoconazole for prevention of postoperative penile erection: a placebo controlled, randomized, double-blind trial. J Urol, 2008. 179:1930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18353393

1458. Gupta, S., et al. A possible mechanism for alteration of human erectile function by digoxin: inhibition of corpus cavernosum sodium/potassium adenosine triphosphatase activity. J Urol, 1998. 159:1529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9554348

1459. Daoud, A.S., et al. The effect of Vigabatrin, Lamotrigine and Gabapentin on the fertility, weights, sex hormones and biochemical profiles of male rats. Neuro Endocrinol Lett, 2004. 25:178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15349082

1460. Perimenis, P., et al. Gabapentin in the management of the recurrent, refractory, idiopathic priapism. Int J Impot Res, 2004. 16:84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963477

1461. D’Aleo, G., et al. Favorable response to intrathecal, but not oral, baclofen of priapism in a patient with spinal cord injury. Spine (Phila Pa 1976), 2009. 34: E127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19179913

1462. Moreira, D.M., et al. Recurrent priapism in the young patient treated with baclofen. J Pediatr Urol, 2006. 2:590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947688

1463. Vaidyanathan, S., et al. Management of recurrent priapism in a cervical spinal cord injury patient with oral baclofen therapy. Spinal Cord, 2004. 42: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14765150

1464. Kato, G.J. Priapism in sickle-cell disease: a hematologist’s perspective. J Sex Med, 2012. 9: 70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21554552

1465. Meier, E.R., et al. Sickle cell disease in children. Drugs, 2012. 72:895. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22519940

1466. Saad, S.T., et al. Follow-up of sickle cell disease patients with priapism treated by hydroxyurea. Am J Hematol, 2004. 77:45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15307105

1467. Bivalacqua, T.J., et al. Establishment of a transgenic sickle-cell mouse model to study the pathophysiology of priapism. J Sex Med, 2009. 6:2494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19523035

1468. Burnett, A.L., et al. Long-term oral phosphodiesterase 5 inhibitor therapy alleviates recurrent priapism. Urology, 2006. 67:1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16698365

1469. Burnett, A.L., et al. Feasibility of the use of phosphodiesterase type 5 inhibitors in a pharmacologic prevention program for recurrent priapism. J Sex Med, 2006. 3: 1077. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17100941

1470. Pierorazio, P.M., et al. Daily phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy as rescue for recurrent ischemic priapism after failed androgen ablation. J Androl, 2011. 32: 371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21127306

1471. Hou, L.T., et al. Regimented Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor Use Reduces Emergency Department Visits for Recurrent Ischemic Priapism. J Urol, 2021. 205: 545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32915079

1472. Rutchik, S., et al. Successful treatment of recalcitrant priapism using intercorporeal injection of tissue plasminogen activator. J Urol, 2001. 166: 628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11458096

1473. Welliver, R.C., Jr., et al. Autoinflation leading to failure of two-piece ambicor implantable penile prosthesis: an outcome from a methodical treatment of recalcitrant stuttering priapism. Case Rep Urol, 2014. 2014: 529037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864222

1474. Anele, U.A., et al. How I treat priapism. Blood, 2015. 125:3551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25810489

1475. Burnett, A.L., et al. Priapism: current principles and practice. Urol Clin North Am, 2007. 34: 631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17983902

1476. Jesus, L.E., et al. Priapism in children: review of pathophysiology and treatment. J Pediatr (Rio J), 2009. 85: 194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19455267

1477. Donaldson, J.F., et al. Priapism in children: a comprehensive review and clinical guideline. J Pediatr Urol, 2014. 10:11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24135215

1478. Bastuba, M.D., et al. Arterial priapism: diagnosis, treatment and long-term followup. J Urol, 1994. 151: 1231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8158765Hatzichristou, D., et al. Management strategy for arterial priapism: therapeutic dilemmas. J Urol, 2002. 168: 2074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12394712

1480. Witt, M.A., et al. Traumatic laceration of intracavernosal arteries: the pathophysiology of nonischemic, high flow, arterial priapism. J Urol, 1990. 143: 129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2294241

1481. Kuefer, R., et al. Changing diagnostic and therapeutic concepts in high-flow priapism. Int J Impot Res, 2005. 17: 109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15229624

1482. Steers, W.D., et al. Use of methylene blue and selective embolization of the pudendal artery for high flow priapism refractory to medical and surgical treatments. J Urol, 1991. 146: 1361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1942293

1483. Ricciardi, R., Jr., et al. Delayed high flow priapism: pathophysiology and management. J Urol, 1993. 149: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8417190

1484. Ingram, A.R., et al. An Update on Non-Ischemic Priapism. Sex Med Rev, 2020. 8:140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987934

1485. Hudnall, M., et al. Advances in the understanding of priapism. Transl Androl Urol, 2017. 6: 199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28540227

1486. Todd, N.V. Priapism in acute spinal cord injury. Spinal Cord, 2011. 49:1033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21647168

1487. Karagiannis, A.A., et al. High flow priapism secondary to internal urethrotomy treated with embolization. J Urol, 2004. 171:1631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15017242

1488. Liguori, G., et al. High-flow priapism (HFP) secondary to Nesbit operation: management by percutaneous embolization and colour Doppler-guided compression. Int J Impot Res, 2005. 17:304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15690066

1489. Tang, M., et al. Intracavernosal metaraminol bitartrate for treatment of priapism resulting from circumcision: a case report. Springerplus, 2016. 5: 436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27104124

1490. Boscolo-Berto, R., et al. Determinism and liabilities in a complicated transrectal prostate biopsy: what is what. Urologia, 2011. 78:176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21786228

1491. Oshima, J., et al. [Nonischemic Priapism Following Brachytherapy : A Case Report and a Review]. Hinyokika Kiyo, 2016. 62:605. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27919141

1492. Lutz, A., et al. Conversion of low-flow to high-flow priapism: a case report and review (CME). J Sex Med, 2012. 9:951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22462585

1493. McMahon, C.G. High flow priapism due to an arterial-lacunar fistula complicating initial venoocclusive priapism. Int J Impot Res, 2002. 14:195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12058247

1494. Vagnoni, V., et al. High-flow priapism after T-shunt and tunneling in a patient with ischemic priapism. Turk J Urol, 2020. 46:488. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32966205

1495. Ramos, C.E., et al. High flow priapism associated with sickle cell disease. J Urol, 1995. 153: 1619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7714988

1496. Dubocq, F.M., et al. High flow malignant priapism with isolated metastasis to the corpora cavernosa. Urology, 1998. 51:324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9495721

1497. Inamoto, T., et al. A rare case of penile metastasis of testicular cancer presented with priapism. Hinyokika Kiyo, 2005. 51:639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16229380

1498. Bertolotto, M., et al. Sonography of the penis/erectile dysfunction. Abdom Radiol (NY), 2020. 45:1973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32285181

1499. Jung, D.C., et al. Penile Doppler ultrasonography revisited. Ultrasonography, 2018. 37:16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28736428

1500. Abdulsattar, O.A., et al. The Role of Color Doppler Ultrasound in Initial Evaluation of Patients with Priapism: A Cross Sectional Study. Indian Journal of Public Health Research & Development, 2019. 10: 1102. https://www.researchgate.net/publication/331253501_The_Role_of_Color_Doppler_Ultrasound_in_Initial_Evaluation_of_Patients_with_Priapism_A_Cross_Sectional_Study

1501. Kang, B.C., et al. Post-traumatic arterial priapism: colour Doppler examination and superselective arterial embolization. Clin Radiol, 1998. 53: 830. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9833787

1502. Kolbenstvedt, A., et al. Arterial high flow priapism role of radiology in diagnosis and treatment. Scand J Urol Nephrol Suppl, 1996. 179:143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8908681

1503. Eracleous, E., et al. Use of Doppler ultrasound and 3-dimensional contrast-enhanced MR angiography in the diagnosis and follow-up of post-traumatic high-flow priapism in a child. Pediatr Radiol, 2000. 30: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10789908

1504. Surgery, B.S.o.A.G., et al. BAUS consensus document for the management of male genital emergencies: priapism. BJU Int, 2018. 121:835. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29357203

1505. Arango, O., et al. Complete resolution of post-traumatic high-flow priapism with conservative treatment. Int J Impot Res, 1999. 11:115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10356672

1506. Ilkay, A.K., et al. Conservative management of high-flow priapism. Urology, 1995. 46: 419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7660524

1507. Mwamukonda, K.B., et al. Androgen blockade for the treatment of high-flow priapism. J Sex Med, 2010. 7:2532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20456623

1508. Cakan, M., et al. Is the combination of superselective transcatheter autologous clot embolization and duplex sonography-guided compression therapy useful treatment option for the patients with highflow priapism? Int J Impot Res, 2006. 18:141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079900

1509. Kim, K.R., et al. Treatment of high-flow priapism with superselective transcatheter embolization in 27patients: a multicenter study. J Vasc Interv Radiol, 2007. 18: 1222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17911511

1510. Numan, F., et al. Posttraumatic nonischemic priapism treated with autologous blood clot embolization. J Sex Med, 2008. 5:173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18173765

1511. Gorich, J., et al. Interventional treatment of traumatic priapism. J Endovasc Ther, 2002. 9:614. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12431145

1512. Kerlan, R.K., Jr., et al. Superselective microcoil embolization in the management of high-flow priapism. J Vasc Interv Radiol, 1998. 9:85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9468400

1513. Liu, B.X., et al. High-flow priapism: superselective cavernous artery embolization with microcoils. Urology, 2008. 72:571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18619653

1514. Numan, F., et al. Posttraumatic high-flow priapism treated by N-butyl-cyanoacrylate embolization. Cardiovasc Intervent Radiol, 1996. 19: 278. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8755084

1515. Sandock, D.S., et al. Perineal abscess after embolization for high-flow priapism. Urology, 1996. 48:308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8753749

1516. Shapiro, R.H., et al. Post-traumatic priapism treated with selective cavernosal artery ligation. Urology, 1997.49: 638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9111644

1517. De Rose, A.F., et al. Cycling Trauma as a Cause of Arterial Priapism in Children and Teenagers. Rev Urol, 2017. 19:273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29472833

1518. Hacker, H.W., et al. Nonischemic Priapism in Childhood: A Case Series and Review of Literature. Eur J Pediatr Surg, 2018. 28:255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28346955

1519. Corbetta, J.P., et al. High flow priapism: diagnosis and treatment in pediatric population. Pediatr Surg Int, 2011. 27:1217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21544645

1520. Nabinger, G.B., et al. Child non-ischemic priapism, a conservative approach: case report and updated review. J Pediatr Urol, 2013. 9: e99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23287647

1521. Cantasdemir, M., et al. Posttraumatic high-flow priapism in children treated with autologous blood clot embolization: long-term results and review of the literature. Pediatr Radiol, 2011. 41:627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21127852

1522. WHO, WHO Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. 2000, Cambridge University Press: Cambridge.Agarwal, A., et al. Male Oxidative Stress Infertility (MOSI): Proposed Terminology and Clinical Practice Guidelines for Management of Idiopathic Male Infertility. World J Mens Health, 2019. 37: 296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31081299

1524. Thoma, M.E., et al. Prevalence of infertility in the United States as estimated by the current duration approach and a traditional constructed approach. Fertil Steril, 2013. 99:1324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23290741

1525. Greenhall, E., et al. The prevalence of subfertility: a review of the current confusion and a report of two new studies. Fertil Steril, 1990. 54:978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2245856

1526. Brandt, J.S., et al. Advanced paternal age, infertility, and reproductive risks: A review of the literature. Prenat Diagn, 2019. 39: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30520056

1527. Avellino, G., et al. Common urologic diseases in older men and their treatment: how they impact fertility. Fertil Steril, 2017. 107:305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28073432

1528. Jennings, M.O., et al. Management and counseling of the male with advanced paternal age. Fertil Steril, 2017. 107:324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069174

1529. Ramasamy, R., et al. Male biological clock: a critical analysis of advanced paternal age. Fertil Steril, 2015.103: 1402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25881878

1530. [arabic, start=6] . Starosta, A., et al. Predictive factors for intrauterine insemination outcomes: a review. Fertil Res Pract, 2020.23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33308319

1531. Van Opstal, J., et al. Male age interferes with embryo growth in IVF treatment. Hum Reprod, 2021.36: 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33164068

1532. Vaughan, D.A., et al. DNA fragmentation of sperm: a radical examination of the contribution of oxidative stress and age in 16 945 semen samples. Hum Reprod, 2020. 35:2188. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32976601

1533. du Fosse, N.A., et al. Advanced paternal age is associated with an increased risk of spontaneous miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2020. 26: 650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32358607

1534. Wennberg, A.L., et al. Effect of maternal age on maternal and neonatal outcomes after assisted reproductive technology. Fertil Steril, 2016. 106:1142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27399261

1535. Sunderam, S., et al. Comparing fertilization rates from intracytoplasmic sperm injection to conventional in vitro fertilization among women of advanced age with non-male factor infertility: a meta-analysis. Fertil Steril, 2020. 113: 354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32106989

1536. Guideline Group on Unexplained, I., et al. Evidence-based guideline: unexplained infertilitydagger. Hum Reprod, 2023. 38:1881. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37599566

1537. American College of, O., et al. Female age-related fertility decline. Committee Opinion No. 589. Fertil Steril, 2014. 101:633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24559617

1538. Carson, S.A., et al. Diagnosis and Management of Infertility: A Review. JAMA, 2021. 326: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34228062

1539. Andrology, In: Nieschlag E, Behre HM and Nieschlag S (eds). Male reproductive health and dysfunction, in Male reproductive health and dysfunction. 2010, Springer Verlag: Berlin.Boeri, L., et al. Normal sperm parameters per se do not reliably account for fertility: A case-control study in the real-life setting. Andrologia, 2021. 53: e13861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33125742

1541. Campbell, M.J., et al. Distribution of semen examination results 2020 - A follow up of data collated for the WHO semen analysis manual 2010. Andrology, 2021. 9: 817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33528873

1542. Fallara, G., et al. A Systematic Review and Meta-analysis on the Impact of Infertility on Men’s General Health. Eur Urol Focus,2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37573151

1543. Pozzi, E., et al. Infertile couples still undergo assisted reproductive treatments without initial andrological evaluation in the real-life setting: A failure to adhere to guidelines? Andrology, 2021. 9:1843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34169669

1544. Bjorndahl, L., et al. Standards in semen examination: publishing reproducible and reliable data based on high-quality methodology. Hum Reprod, 2022. 37: 2497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36112046

1545. World Health Organization. WHO Laboratory manual for the examination and processing of human semen, sixth edition. Geneva: World Health Organization,2021. https://www.who.int/publications/i/item/9789240030787

1546. Pozzi, E., et al. Initial Andrological Evaluation of the Infertile Male. Eur Urol Focus, 2023. 9:51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36210297

1547. Kasman, A.M., et al. Association between preconception paternal health and pregnancy loss in the USA: an analysis of US claims data. Hum Reprod, 2021. 36: 785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336240

1548. Nieschlag E, et al., Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction, 3rd edn. Anamnesis and physical examination, ed. Nieschlag E, Behre HM & Nieschlag S. 2010, Berlin.Lotti, F., et al. Ultrasound of the male genital tract in relation to male reproductive health. Hum Reprod Update, 2015. 21:56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25038770

1550. Bahk, J.Y., et al. Cut-off value of testes volume in young adults and correlation among testes volume, body mass index, hormonal level, and seminal profiles. Urology, 2010. 75: 1318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299083

1551. Jorgensen, N., et al. East-West gradient in semen quality in the Nordic-Baltic area: a study of men from the general population in Denmark, Norway, Estonia and Finland. Hum Reprod, 2002. 17:2199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12151459

1552. Jensen, T.K., et al. Association of in utero exposure to maternal smoking with reduced semen quality and testis size in adulthood: a cross-sectional study of 1,770 young men from the general population in five European countries. Am J Epidemiol, 2004. 159:49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14693659

1553. Boeri, L., et al. Testicular volume in infertile versus fertile white-European men: a case-control investigation in the real-life setting. Asian J Androl, 2021. 23:501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33723100

1554. Yifu, P., et al. Sperm DNA fragmentation index with unexplained recurrent spontaneous abortion: A systematic review and meta-analysis. J Gynecol Obstet Hum Reprod, 2020:101740. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32348878

1555. McQueen, D.B., et al. Sperm DNA fragmentation and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril, 2019. 112:54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31056315

1556. WHO, WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, in 5th edn. 2010.Grimes, D.A., et al. «Oligozoospermia,» «azoospermia,» and other semen-analysis terminology: the need for better science. Fertil Steril, 2007. 88:1491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17582404

1558. WHO. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen Sixth edition. 2021.Agarwal, A., et al. Sperm DNA damage assessment: a test whose time has come. Fertil Steril, 2005. 84:850. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16213833

1560. Zini, A., et al. Correlations between two markers of sperm DNA integrity, DNA denaturation and DNA fragmentation, in fertile and infertile men. Fertil Steril, 2001. 75:674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11287017

1561. Iommiello, V.M., et al. Ejaculate oxidative stress is related with sperm DNA fragmentation and round cells. Int J Endocrinol, 2015. 2015:321901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25802519

1562. Bisht, S., et al. Oxidative stress and male infertility. Nat Rev Urol, 2017. 14: 470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28508879

1563. Agarwal, A., et al. Oxidation-reduction potential as a new marker for oxidative stress: Correlation to male infertility. Investig Clin Urol, 2017. 58: 385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29124237

1564. Marinaro, J.A. Sperm DNA fragmentation and its interaction with female factors. Fertil Steril, 2023. 120: 715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37290553

1565. Simon, L., et al. Sperm DNA Fragmentation: Consequences for Reproduction. Adv Exp Med Biol, 2019.1166: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31301048

1566. Nicopoullos, J., et al. Novel use of COMET parameters of sperm DNA damage may increase its utility to diagnose male infertility and predict live births following both IVF and ICSI. Hum Reprod, 2019. 34: 1915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31585464

1567. Tan, J., et al. Association between sperm DNA fragmentation and idiopathic recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2019. 38: 951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30979611

1568. Practice Committee of the American Society for Reproductive, M. The clinical utility of sperm DNA integrity testing: a guideline. Fertil Steril, 2013. 99:673. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23391408

1569. Cissen, M., et al. Measuring Sperm DNA Fragmentation and Clinical Outcomes of Medically Assisted Reproduction: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One, 2016. 11: e0165125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27832085

1570. Kim, G.Y. What should be done for men with sperm DNA fragmentation? Clin Exp Reprod Med, 2018. 45: 101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30202739

1571. Evenson, D.P. Sperm chromatin structure assay (SCSA®). Methods Mol Biol, 2013. 927:147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22992911

1572. Evenson, D.P., et al. Sperm chromatin structure assay: its clinical use for detecting sperm DNA fragmentation in male infertility and comparisons with other techniques. J Androl, 2002. 23: 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11780920

1573. Tarozzi, N., et al. Clinical relevance of sperm DNA damage in assisted reproduction. Reprod Biomed Online, 2007. 14:746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17579991

1574. Esteves, S.C., et al. Reproductive outcomes of testicular versus ejaculated sperm for intracytoplasmic sperm injection among men with high levels of DNA fragmentation in semen: systematic review and metaanalysis. Fertil Steril, 2017. 108: 456. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28865546

1575. Esteves, S.C., et al. Intracytoplasmic sperm injection for male infertility and consequences for offspring. Nat Rev Urol, 2018. 15:535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29967387

1576. Abhyankar, N., et al. Use of testicular versus ejaculated sperm for intracytoplasmic sperm injection among men with cryptozoospermia: a meta-analysis. Fertil Steril, 2016. 105: 1469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26930617

1577. Khoo, C.C., et al. Does Testicular Sperm Improve Intracytoplasmic Sperm Injection Outcomes for Nonazoospermic Infertile Men with Elevated Sperm DNA Fragmentation? A Systematic Review and Metaanalysis. Eur Urol Focus,2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37709593

1578. Martin-du-Pan, R.C., et al. Increased follicle stimulating hormone in infertile men. Is increased plasma FSH always due to damaged germinal epithelium? Hum Reprod, 1995. 10: 1940. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8567817

1579. Ishikawa, T., et al. Clinical and hormonal findings in testicular maturation arrest. BJU Int, 2004. 94: 1314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15610112

1580. Ramasamy, R., et al. High serum FSH levels in men with nonobstructive azoospermia does not affect success of microdissection testicular sperm extraction. Fertil Steril, 2009. 92: 590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18973887

1581. Zeadna, A., et al. Prediction of sperm extraction in non-obstructive azoospermia patients: a machinelearning perspective. Hum Reprod, 2020. 35: 1505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32538428

1582. Pozzi, E., et al. Anti-Mullerian hormone predicts positive sperm retrieval in men with idiopathic nonobstructive azoospermia-findings from a multi-centric cross-sectional study. Hum Reprod, 2023. 38: 1464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37322566

1583. Benderradji, H., et al. Contribution of serum anti-Mullerian hormone in the management of azoospermia and the prediction of testicular sperm retrieval outcomes: a study of 155 adult men. Basic Clin Androl, 2021. 31: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34134632

1584. Carrell, D.T. The clinical implementation of sperm chromosome aneuploidy testing: pitfalls and promises. J Androl, 2008. 29:124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17881765

1585. Aran, B., et al. Screening for abnormalities of chromosomes X, Y, and 18 and for diploidy in spermatozoa from infertile men participating in an in vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection program. Fertil Steril, 1999. 72:696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10521113

1586. Kohn, T.P., et al. Genetic counseling for men with recurrent pregnancy loss or recurrent implantation failure due to abnormal sperm chromosomal aneuploidy. J Assist Reprod Genet, 2016. 33:571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27020275

1587. Cheng, X., et al. Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy With Comprehensive Chromosome Screening in Patients Undergoing In Vitro Fertilization: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol, 2022. 140: 769. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36201787

1588. Zheng, W., et al. Obstetric and neonatal outcomes of pregnancies resulting from preimplantation genetic testing: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2021. 27:989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34473268

1589. Dviri, M., et al. Is there an association between paternal age and aneuploidy? Evidence from young donor oocyte- derived embryos: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Hum Reprod Update, 2021. 27: 486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33355342

1590. Cornelisse, S., et al. Preimplantation genetic testing for aneuploidies (abnormal number of chromosomes) in in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 9: CD005291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32898291

1591. Johnson, M.D. Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility: recommendations for genetic counseling and screening. Fertil Steril, 1998. 70:397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9757865

1592. Clementini, E., et al. Prevalence of chromosomal abnormalities in 2078 infertile couples referred for assisted reproductive techniques. Hum Reprod, 2005. 20: 437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15567875

1593. Vincent, M.C., et al. Cytogenetic investigations of infertile men with low sperm counts: a 25-year experience. J Androl, 2002. 23:18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11780918

1594. Deebel, N.A., et al. Age-related presence of spermatogonia in patients with Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2020. 26: 58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31822886

1595. Vockel, M., et al. The X chromosome and male infertility. Hum Genet, 2021. 140: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31875237

1596. Dul, E.C., et al. The prevalence of chromosomal abnormalities in subgroups of infertile men. Hum Reprod, 2012. 27:36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22081244

1597. Davila Garza, S.A., et al. Reproductive outcomes in patients with male infertility because of Klinefelter’s syndrome, Kartagener’s syndrome, round-head sperm, dysplasia fibrous sheath, and ‘stump’ tail sperm: an updated literature review. Curr Opin Obstet Gynecol, 2013. 25: 229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23587797

1598. Pozzi, E., et al. Rates of hypogonadism forms in Klinefelter patients undergoing testicular sperm extraction: A multicenter cross-sectional study. Andrology, 2020. 8:1705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32558292

1599. Wang, C., et al. Hormonal studies in Klinefelter’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 1975. 4:399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1157343

1600. Calogero, A.E., et al. Klinefelter syndrome: cardiovascular abnormalities and metabolic disorders. J Endocrinol Invest, 2017. 40:705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28258556

1601. Aksglaede, L., et al. Testicular function and fertility in men with Klinefelter syndrome: a review. Eur J Endocrinol, 2013. 168: R67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23504510

1602. Corona, G., et al. Sperm recovery and ICSI outcomes in Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2017. 23:265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28379559

1603. Okada, H., et al. Age as a limiting factor for successful sperm retrieval in patients with nonmosaic Klinefelter’s syndrome. Fertil Steril, 2005. 84: 1662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16359961

1604. Groth, K.A., et al. Clinical review: Klinefelter syndrome—​a clinical update. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98:20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23118429

1605. Gravholt, C.H., et al. Klinefelter Syndrome: Integrating Genetics, Neuropsychology, and Endocrinology. Endocr Rev, 2018. 39:389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29438472

1606. Glueck, C.J., et al. Thrombophilia in Klinefelter Syndrome With Deep Venous Thrombosis, Pulmonary Embolism, and Mesenteric Artery Thrombosis on Testosterone Therapy: A Pilot Study. Clin Appl Thromb Hemost, 2017. 23: 973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27582022

1607. Gies, I., et al. Spermatogonial stem cell preservation in boys with Klinefelter syndrome: to bank or not to bank, that’s the question. Fertil Steril, 2012. 98:284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22608314

1608. Franik, S., et al. Klinefelter syndrome and fertility: sperm preservation should not be offered to children with Klinefelter syndrome. Hum Reprod, 2016. 31: 1952. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27412247

1609. Nguyen, M.H., et al. Balanced complex chromosome rearrangement in male infertility: case report and literature review. Andrologia, 2015. 47: 178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612408

1610. Siffroi, J.P., et al. Assisted reproductive technology and complex chromosomal rearrangements: the limits of ICSI. Mol Hum Reprod, 1997. 3: 847. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9395262

1611. De Boeck, K. Cystic fibrosis in the year 2020: A disease with a new face. Acta Paediatr, 2020. 109:893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31899933

1612. McBride, J.A., et al. Sperm retrieval and intracytoplasmic sperm injection outcomes in men with cystic fibrosis disease versus congenital bilateral absence of the vas deferens. Asian J Androl, 2021. 23:140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32930103

1613. Donat, R., et al. The incidence of cystic fibrosis gene mutations in patients with congenital bilateral absence of the vas deferens in Scotland. Br J Urol, 1997. 79:74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9043501

1614. Practice Committee of the American Society for Reproductive, M. Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Fertil Steril, 2015. 103: e18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25597249

1615. Oates, R. Evaluation of the azoospermic male. Asian J Androl, 2012. 14:82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179510

1616. Daudin, M., et al. Congenital bilateral absence of the vas deferens: clinical characteristics, biological parameters, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations, and implications for genetic counseling. Fertil Steril, 2000. 74:1164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11119745

1617. Chillon, M., et al. Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N Engl J Med, 1995. 332:1475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7739684

1618. De Braekeleer, M., et al. Mutations in the cystic fibrosis gene in men with congenital bilateral absence of the vas deferens. Mol Hum Reprod, 1996. 2: 669. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9239681

1619. Nathanson, K.L., et al. The Y deletion gr/gr and susceptibility to testicular germ cell tumor. Am J Hum Genet, 2005. 77:1034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16380914

1620. Krausz, C., et al. Genetic risk factors in male infertility. Arch Androl, 2007. 53: 125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17612870

1621. Augarten, A., et al. Congenital bilateral absence of vas deferens in the absence of cystic fibrosis. Lancet, 1994. 344:1473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7968122

1622. Schlegel, P.N., et al. Urogenital anomalies in men with congenital absence of the vas deferens. J Urol, 1996.155: 1644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8627844

1623. Drake, M.J., et al. Absent vas deferens and ipsilateral multicystic dysplastic kidney in a child. Br J Urol, 1996. 77:756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8689131

1624. Vogt, P.H., et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11. Hum Mol Genet, 1996. 5:933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8817327

1625. Krausz, C., et al. Spermatogenic failure and the Y chromosome. Hum Genet, 2017. 136: 637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28456834

1626. Skaletsky, H., et al. The male-specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes. Nature, 2003. 423:825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12815422

1627. Krausz, C., et al. The Y chromosome and male fertility and infertility. Int J Androl, 2003. 26: 70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12641824

1628. Hinch, A.G., et al. Recombination in the human Pseudoautosomal region PAR1. PLoS Genet, 2014. 10: e1004503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25033397

1629. Colaco, S., et al. Genetics of the human Y chromosome and its association with male infertility. Reprod Biol Endocrinol, 2018. 16:14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454353

1630. Kohn, T.P., et al. The Prevalence of Y-chromosome Microdeletions in Oligozoospermic Men: A Systematic Review and Meta-analysis of European and North American Studies. Eur Urol, 2019. 76:626. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31400948

1631. Ferlin, A., et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92:762. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17213277

1632. Hopps, C.V., et al. Detection of sperm in men with Y chromosome microdeletions of the AZFa, AZFb and AZFc regions. Hum Reprod, 2003. 18: 1660. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12871878

1633. Park, S.H., et al. Success rate of microsurgical multiple testicular sperm extraction and sperm presence in the ejaculate in korean men with y chromosome microdeletions. Korean J Urol, 2013. 54: 536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23956830

1634. Abur, U., et al. Chromosomal and Y-chromosome microdeletion analysis in 1,300 infertile males and the fertility outcome of patients with AZFc microdeletions. Andrologia, 2019. 51: e13402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31650616

1635. Krausz, C., et al. Y chromosome and male infertility: update, 2006. Front Biosci, 2006. 11:3049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16720375

1636. Krausz, C., et al. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-art 2013. Andrology, 2014. 2: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24357628

1637. Lenz, S., et al. Ultrasonic testicular texture and size in 444 men from the general population: correlation to semen quality. Eur Urol, 1993. 24: 231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8104150

1638. Lenz, S., et al. Ultrasonic texture and volume of testicles in infertile men. Hum Reprod, 1994. 9:878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7929736

1639. Bieniek, J.M., et al. Prevalence and Management of Incidental Small Testicular Masses Discovered on Ultrasonographic Evaluation of Male Infertility. J Urol, 2018. 199:481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28789946

1640. Tournaye, H., et al. Novel concepts in the aetiology of male reproductive impairment. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017. 5:544. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27395771

1641. Hanson, H.A., et al. Subfertility increases risk of testicular cancer: evidence from population-based semen samples. Fertil Steril, 2016. 105: 322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26604070

1642. Barbonetti, A., et al. Testicular Cancer in Infertile Men With and Without Testicular Microlithiasis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies. Front Endocrinol (Lausanne), 2019. 10: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949131

1643. Ager, M., et al. Radiological features characterising indeterminate testes masses: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2023. 131:288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35980855

1644. Eifler, J.B., Jr., et al. Incidental testicular lesions found during infertility evaluation are usually benign and may be managed conservatively. J Urol, 2008. 180:261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18499177

1645. Kirkham, A.P., et al. Targeted testicular excision biopsy: when and how should we try to avoid radical orchidectomy? Clin Radiol, 2009. 64:1158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19913124

1646. Dell’Atti, L., et al. Are ultrasonographic measurements a reliable parameter to choose non-palpable testicular masses amenable to treatment with sparing surgery? J BUON, 2018. 23:439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29745090

1647. Esen, B., et al. Should we rely on Doppler ultrasound for evaluation of testicular solid lesions? World J Urol, 2018. 36:1263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29572727

1648. Shtricker, A., et al. The value of testicular ultrasound in the prediction of the type and size of testicular tumors. Int Braz J Urol, 2015. 41:655. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26401856

1649. Sriprasad S, et al. High frequency colour doppler ultrasound of focal testicular lesion: Crossing vessels (criss-cross) pattern identifies primary malignant tumour. Eur Urol Suppl. , 2003. 2(1):155. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569905603806139?via%3Dihub

1650. Elert, A., et al. Accuracy of frozen section examination of testicular tumors of uncertain origin. Eur Urol, 2002. 41:290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12180230

1651. Gokhale, S., et al. Epididymal Appearance in Congenital Absence of Vas Deferens. J Ultrasound Med, 2021.40: 1085. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32955739

1652. Du, J., et al. Differential diagnosis of azoospermia and etiologic classification of obstructive azoospermia: role of scrotal and transrectal US. Radiology, 2010. 256:493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20515977

1653. McQuaid, J.W., et al. Ejaculatory duct obstruction: current diagnosis and treatment. Curr Urol Rep, 2013. 14:291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23733548

1654. Berkowitz, G.S., et al. Prevalence and natural history of cryptorchidism. Pediatrics, 1993. 92: 44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8100060

1655. van Brakel, J., et al. Scrotal ultrasound findings in previously congenital and acquired unilateral undescended testes and their contralateral normally descended testis. Andrology, 2015. 3: 888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26216342

1656. van Brakel, J., et al. Fertility potential in a cohort of 65 men with previously acquired undescended testes. J Pediatr Surg, 2014. 49:599. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726121

1657. Varela-Cives, R., et al. A cross-sectional study of cryptorchidism in children: testicular volume and hormonal function at 18 years of age. Int Braz J Urol, 2015. 41: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25928530

1658. Skakkebaek, N.E., et al. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod, 2001. 16: 972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11331648

1659. Zhang, L., et al. Maternal gestational smoking, diabetes, alcohol drinking, pre-pregnancy obesity and the risk of cryptorchidism: a systematic review and meta-analysis of observational studies. PLoS One, 2015. 10: e0119006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25798927

1660. Bergbrant, S., et al. Cryptorchidism in Sweden: A Nationwide Study of Prevalence, Operative Management, and Complications. J Pediatr, 2018. 194: 197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29331326

1661. Gracia, J., et al. Clinical and anatomopathological study of 2000 cryptorchid testes. Br J Urol, 1995. 75: 697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7613821

1662. Hadziselimovic, F., et al. Infertility in cryptorchidism is linked to the stage of germ cell development at orchidopexy. Horm Res, 2007. 68:46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17356291

1663. Bu, Q., et al. The Effectiveness of hCG and LHRH in Boys with Cryptorchidism: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Horm Metab Res, 2016. 48: 318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27050251

1664. Wei, Y., et al. Efficacy and safety of human chorionic gonadotropin for treatment of cryptorchidism: A metaanalysis of randomised controlled trials. J Paediatr Child Health, 2018. 54:900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29655188

1665. Cortes, D., et al. Hormonal treatment may harm the germ cells in 1 to 3-year-old boys with cryptorchidism. J Urol, 2000. 163: 1290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10737531

1666. Radmayr, C., et al. EAU Guidelines on Paediatric Urology. EAU Guidelines edn. presented at the EAU Annual Congress, Paris 2024,2024. https://uroweb.org/guidelines/paediatric-urology

1667. Verkauskas, G., et al. Histopathology of Unilateral Cryptorchidism. Pediatr Dev Pathol, 2019. 22: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30012073

1668. Yavetz, H., et al. Cryptorchidism: incidence and sperm quality in infertile men. Andrologia, 1992. 24:293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1356318

1669. Wilkerson, M.L., et al. Fertility potential: a comparison of intra-abdominal and intracanalicular testes by age groups in children. Horm Res, 2001. 55: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11423737

1670. Lee, P.A. Fertility after cryptorchidism: epidemiology and other outcome studies. Urology, 2005. 66:427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16098371

1671. Rohayem, J., et al. Delayed treatment of undescended testes may promote hypogonadism and infertility. Endocrine, 2017. 55:914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28070708

1672. Giwercman, A., et al. Prevalence of carcinoma in situ and other histopathological abnormalities in testes of men with a history of cryptorchidism. J Urol, 1989. 142:998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2571738

1673. Pettersson, A., et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med, 2007.356: 1835. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17476009

1674. Chan, E., et al. Ideal timing of orchiopexy: a systematic review. Pediatr Surg Int, 2014. 30: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24232174

1675. Loebenstein, M., et al. Cryptorchidism, gonocyte development, and the risks of germ cell malignancy and infertility: A systematic review. J Pediatr Surg, 2020. 55:1201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31327540

1676. Bloom, D.A. Two-step orchiopexy with pelviscopic clip ligation of the spermatic vessels. J Urol, 1991. 145:1030. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1673160

1677. Koni, A., et al. Histopathological evaluation of orchiectomy specimens in 51 late postpubertal men with unilateral cryptorchidism. J Urol, 2014. 192: 1183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24840535

1678. Giwercman, A., et al. Initiation of sperm production after bilateral orchiopexy: clinical and biological implications. J Urol, 2000. 163:1255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10737515

1679. Jones, P.F. Approaches to orchidopexy. Br J Urol, 1995. 75:693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7613820

1680. Heidenreich, A. Contralateral testicular biopsy in testis cancer: current concepts and controversies. BJU Int, 2009. 104:1346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19840011

1681. Peng, X., et al. The association risk of male subfertility and testicular cancer: a systematic review. PLoS One, 2009. 4: e5591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19440348

1682. Skakkebaek, N.E. Carcinoma in situ of the testis: frequency and relationship to invasive germ cell tumours in infertile men. Histopathology, 1978. 2: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27442

1683. von der Maase, H., et al. Carcinoma in situ of contralateral testis in patients with testicular germ cell cancer: study of 27 cases in 500 patients. Br Med J (Clin Res Ed), 1986. 293:1398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3026550

1684. Montironi, R. Intratubular germ cell neoplasia of the testis: testicular intraepithelial neoplasia. Eur Urol, 2002. 41:651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074783

1685. Jacobsen, R., et al. Risk of testicular cancer in men with abnormal semen characteristics: cohort study. BMJ, 2000. 321:789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11009515

1686. van Casteren, N.J., et al. Testicular microlithiasis and carcinoma in situ overview and proposed clinical guideline. Int J Androl, 2009. 32: 279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19207616

1687. Huyghe, E., et al. Increasing incidence of testicular cancer worldwide: a review. J Urol, 2003. 170:5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12796635

1688. Li, D.K., et al. Relationship between urine bisphenol-A level and declining male sexual function. J Androl, 2010. 31:500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20467048

1689. Nassan, F.L., et al. A crossover-crossback prospective study of dibutyl-phthalate exposure from mesalamine medications and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Environ Int, 2016. 95: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27575365

1690. Giwercman, A., et al. Carcinoma in situ of the undescended testis. Semin Urol, 1988. 6:110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2903524

1691. Hoei-Hansen, C.E., et al. Current approaches for detection of carcinoma in situ testis. Int J Androl, 2007. 30: 398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17705812

1692. Tan, I.B., et al. Testicular microlithiasis predicts concurrent testicular germ cell tumors and intratubular germ cell neoplasia of unclassified type in adults: a meta-analysis and systematic review. Cancer, 2010. 116:4520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20578177

1693. Oktay, K., et al. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2018. 36:1994. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29620997

1694. Lambertini, M., et al. Cancer and fertility preservation: international recommendations from an expert meeting. BMC Med, 2016. 14:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26728489

1695. Petersen, P.M., et al. Semen quality and reproductive hormones before orchiectomy in men with testicular cancer. J Clin Oncol, 1999. 17:941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10071288

1696. Moody, J.A., et al. Fertility managment in testicular cancer: the need to establish a standardized and evidence-based patient-centric pathway. BJU Int, 2019. 123: 160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29920910

1697. Kenney, L.B., et al. Improving Male Reproductive Health After Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer: Progress and Future Directions for Survivorship Research. J Clin Oncol, 2018. 36: 2160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29874140

1698. Furuhashi, K., et al. Onco-testicular sperm extraction: testicular sperm extraction in azoospermic and very severely oligozoospermic cancer patients. Andrologia, 2013. 45: 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22690948

1699. Tsutsumi, S., et al. Onco-testicular sperm extraction (onco-TESE) for bilateral testicular tumors: two case reports. J Med Case Rep, 2017. 11: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28511670

1700. Arnon, J., et al. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos. Hum Reprod Update, 2001. 7:394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11476352

1701. Eberhard, J., et al. Impact of therapy and androgen receptor polymorphism on sperm concentration in men treated for testicular germ cell cancer: a longitudinal study. Hum Reprod, 2004. 19:1418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15105386

1702. Chatziparasidou, A., et al. Sperm aneuploidy in infertile male patients: a systematic review of the literature. Andrologia, 2015. 47:847. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25352353

1703. Paoli, D., et al. Fatherhood and Sperm DNA Damage in Testicular Cancer Patients. Front Endocrinol (Lausanne), 2018. 9:506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30271379

1704. Kryukov, G.V., et al. Genetic Effect of Chemotherapy Exposure in Children of Testicular Cancer Survivors. Clin Cancer Res, 2016. 22:2183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26631610

1705. Willemse, P.H., et al. Altered Leydig cell function in patients with testicular cancer: evidence for bilateral testicular defect. Acta Endocrinol (Copenh), 1983. 102:616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6133401

1706. La Vignera, S., et al. Hypogonadism and Sexual Dysfunction in Testicular Tumor Survivors: A Systematic Review. Front Endocrinol (Lausanne), 2019. 10: 264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31133982

1707. Skinner, R., et al. Recommendations for gonadotoxicity surveillance in male childhood, adolescent, and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group in collaboration with the PanCareSurFup Consortium. Lancet Oncol, 2017. 18: e75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28214419

1708. Richenberg, J., et al. Testicular microlithiasis imaging and follow-up: guidelines of the ESUR scrotal imaging subcommittee. Eur Radiol, 2015. 25:323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25316054

1709. Pedersen, M.R., et al. Testicular microlithiasis and testicular cancer: review of the literature. Int Urol Nephrol, 2016. 48:1079. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007613

1710. Pierik, F.H., et al. Is routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men? J Urol, 1999. 162:1618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10524881

1711. Derogee, M., et al. Testicular microlithiasis, a premalignant condition: prevalence, histopathologic findings, and relation to testicular tumor. Urology, 2001. 57:1133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11377326

1712. Miller, F.N., et al. Does testicular microlithiasis matter? A review. Clin Radiol, 2002. 57: 883. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12413911

1713. Giwercman, A., et al. Prevalence of carcinoma in situ and other histopathological abnormalities in testes from 399 men who died suddenly and unexpectedly. J Urol, 1991. 145: 77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1984105

1714. de Gouveia Brazao, C.A., et al. Bilateral testicular microlithiasis predicts the presence of the precursor of testicular germ cell tumors in subfertile men. J Urol, 2004. 171: 158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14665866

1715. Leblanc, L., et al. Testicular microlithiasis and testicular tumor: a review of the literature. Basic Clin Androl, 2018. 28:8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30002831

1716. DeCastro, B.J., et al. A 5-year followup study of asymptomatic men with testicular microlithiasis. J Urol, 2008. 179:1420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18289592

1717. Practice Committee of the American Society for Reproductive, M., et al. Report on varicocele and infertility: a committee opinion. Fertil Steril, 2014. 102: 1556. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25458620

1718. Freeman, S., et al. Ultrasound evaluation of varicoceles: guidelines and recommendations of the European Society of Urogenital Radiology Scrotal and Penile Imaging Working Group (ESUR-SPIWG) for detection, classification, and grading. Eur Radiol, 2020. 30:11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31332561

1719. Bertolotto, M., et al. Ultrasound evaluation of varicoceles: systematic literature review and rationale of the ESUR-SPIWG Guidelines and Recommendations. J Ultrasound, 2020. 23: 487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32720266

1720. Sakamoto, H., et al. Testicular volume measurement: comparison of ultrasonography, orchidometry, and water displacement. Urology, 2007. 69:152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17270639

1721. Baazeem, A., et al. Varicocele and male factor infertility treatment: a new meta-analysis and review of the role of varicocele repair. Eur Urol, 2011. 60: 796. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21733620

1722. Damsgaard, J., et al. Varicocele Is Associated with Impaired Semen Quality and Reproductive Hormone Levels: A Study of 7035 Healthy Young Men from Six European Countries. Eur Urol, 2016. 70:1019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27423503

1723. Jensen, C.F.S., et al. Varicocele and male infertility. Nat Rev Urol, 2017. 14: 523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28675168

1724. Pallotti, F., et al. Varicocele and semen quality: a retrospective case-control study of 4230 patients from a single centre. J Endocrinol Invest, 2018. 41: 185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28647897

1725. Elzanaty, S. Varicocele repair in non-obstructive azoospermic men: diagnostic value of testicular biopsy - a meta-analysis. Scand J Urol, 2014. 48: 494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25001949

1726. Esteves, S.C., et al. Outcome of varicocele repair in men with nonobstructive azoospermia: systematic review and meta-analysis. Asian J Androl, 2016. 18: 246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26680033

1727. Kim, H.J., et al. Clinical significance of subclinical varicocelectomy in male infertility: systematic review and meta-analysis. Andrologia, 2016. 48: 654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26589369

1728. Kim, K.H., et al. Impact of surgical varicocele repair on pregnancy rate in subfertile men with clinical varicocele and impaired semen quality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Korean J Urol, 2013. 54: 703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24175046

1729. Agarwal, A., et al. Efficacy of varicocelectomy in improving semen parameters: new meta-analytical approach. Urology, 2007. 70:532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17905111

1730. Baek, S.R., et al. Comparison of the clinical characteristics of patients with varicocele according to the presence or absence of scrotal pain. Andrologia, 2019. 51: e13187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30357879

1731. Asafu-Adjei, D., et al. Systematic Review of the Impact of Varicocele Grade on Response to Surgical Management. J Urol, 2020. 203:48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042452

1732. Yamamoto, M., et al. Effect of varicocelectomy on sperm parameters and pregnancy rate in patients with subclinical varicocele: a randomized prospective controlled study. J Urol, 1996. 155:1636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8627841

1733. Fallara, G., et al. The Effect of Varicocele Treatment on Fertility in Adults: A Systematic Review and Metaanalysis of Published Prospective Trials. Eur Urol Focus, 2023. 9:154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36151030

1734. Agarwal, A., et al. Impact of Varicocele Repair on Semen Parameters in Infertile Men: A Systematic Review and Meta-Analysis. World J Mens Health, 2023. 41: 289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36326166

1735. Kroese, A.C., et al. Surgery or embolization for varicoceles in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 10: CD000479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076888

1736. Persad, E., et al. Surgical or radiological treatment for varicoceles in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev, 2021. 4: CD000479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33890288

1737. Machen, G.L., et al. Time to improvement of semen parameters after microscopic varicocelectomy: When it occurs and its effects on fertility. Andrologia, 2020. 52: e13500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31840291

1738. Pazir, Y., et al. Determination of the time for improvement in semen parameters after varicocelectomy. Andrologia, 2021. 53: e13895. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33141946

1739. Cayan, S., et al. Can varicocelectomy significantly change the way couples use assisted reproductive technologies? J Urol, 2002. 167:1749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11912402

1740. Peng, J., et al. Spontaneous pregnancy rates in Chinese men undergoing microsurgical subinguinal varicocelectomy and possible preoperative factors affecting the outcomes. Fertil Steril, 2015. 103: 635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25624191

1741. Kirby, E.W., et al. Undergoing varicocele repair before assisted reproduction improves pregnancy rate and live birth rate in azoospermic and oligospermic men with a varicocele: a systematic review and metaanalysis. Fertil Steril, 2016. 106: 1338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27526630

1742. Ding, H., et al. Open non-microsurgical, laparoscopic or open microsurgical varicocelectomy for male infertility: a meta-analysis of randomized controlled trials. BJU Int, 2012. 110:1536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22642226

1743. Locke, J.A., et al. Treatment of varicocele in children and adolescents: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Pediatr Urol, 2017. 13:437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28851509

1744. Silay, M.S., et al. Treatment of Varicocele in Children and Adolescents: A Systematic Review and Metaanalysis from the European Association of Urology/European Society for Paediatric Urology Guidelines Panel. Eur Urol, 2019. 75: 448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30316583

1745. Sajadi, H., et al. Varicocelectomy May Improve Results for Sperm Retrieval and Pregnancy Rate in NonObstructive Azoospermic Men. Int J Fertil Steril, 2019. 12: 303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30291690

1746. Chen, X., et al. Efficacy of varicocelectomy in the treatment of hypogonadism in subfertile males with clinical varicocele: A meta-analysis. Andrologia, 2017.49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378913

1747. Soetandar, A., et al. Microsurgical varicocelectomy effects on sperm DNA fragmentation and sperm parameters in infertile male patients: A systematic review and meta-analysis of more recent evidence. Arch Ital Urol Androl, 2022. 94:360. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36165486

1748. Lira Neto, F.T., et al. Effect of varicocelectomy on sperm deoxyribonucleic acid fragmentation rates in infertile men with clinical varicocele: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril, 2021. 116: 696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33985792

1749. Yan, S., et al. Should the current guidelines for the treatment of varicoceles in infertile men be re-evaluated? Hum Fertil (Camb), 2021. 24: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30905210

1750. Machen, G.L., et al. Extended indications for varicocelectomy. F1000Res, 2019. 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31543949

1751. Cayan, S., et al. Treatment of palpable varicocele in infertile men: a meta-analysis to define the best technique. J Androl, 2009. 30:33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18772487

1752. Wang, H., et al. Microsurgery Versus Laparoscopic Surgery for Varicocele: A Meta-Analysis and Systematic Review of Randomized Controlled Trials. J Invest Surg, 2020. 33: 40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30339469

1753. Bryniarski, P., et al. The comparison of laparoscopic and microsurgical varicocoelectomy in infertile men with varicocoele on paternity rate 12 months after surgery: a prospective randomized controlled trial. Andrology, 2017. 5: 445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28346969

1754. Fabiani, A., et al. Do sclero-embolization procedures have advantages over surgical ligature in treating varicocele in children, adolescents and adults? Results from a systematic review and metaanalysis. Andrologia, 2022. 54: e14510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35750057

1755. McCullough, A., et al. A retrospective review of single-institution outcomes with robotic-assisted microsurgical varicocelectomy. Asian J Androl, 2018. 20: 189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29086759

1756. Chan, P., et al. Pros and cons of robotic microsurgery as an appropriate approach to male reproductive surgery for vasectomy reversal and varicocele repair. Fertil Steril, 2018. 110:816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30316417

1757. Crestani, A., et al. Antegrade scrotal sclerotherapy of internal spermatic veins for varicocele treatment: technique, complications, and results. Asian J Androl, 2016. 18:292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26763550

1758. Tauber, R., et al. Antegrade scrotal sclerotherapy for the treatment of varicocele: technique and late results. J Urol, 1994. 151:386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8283530

1759. Makris, G.C., et al. Safety and effectiveness of the different types of embolic materials for the treatment of testicular varicoceles: a systematic review. Br J Radiol, 2018. 91:20170445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29493263

1760. Sigmund, G., et al. Idiopathic varicoceles: feasibility of percutaneous sclerotherapy. Radiology, 1987. 164: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3588899

1761. Seyferth, W., et al. Percutaneous sclerotherapy of varicocele. Radiology, 1981. 139:335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7220877

1762. Goldstein, M., et al. Microsurgical inguinal varicocelectomy with delivery of the testis: an artery and lymphatic sparing technique. J Urol, 1992. 148: 1808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1433614

1763. Ivanissevich, O. Left varicocele due to reflux; experience with 4,470 operative cases in forty-two years. J Int Coll Surg, 1960. 34:742. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13718224

1764. Palomo, A. Radical cure of varicocele by a new technique; preliminary report. J Urol, 1949. 61: 604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18114752

1765. Jungwirth, A., et al. Clinical outcome of microsurgical subinguinal varicocelectomy in infertile men. Andrologia, 2001. 33:71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11350369

1766. Rotker, K., et al. Recurrent varicocele. Asian J Androl, 2016. 18:229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26806078

1767. Miersch, W.D., et al. Laparoscopic varicocelectomy: indication, technique and surgical results. Br J Urol, 1995. 76:636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535687

1768. Tan, S.M., et al. Laparoscopic varicocelectomy: technique and results. Br J Urol, 1995. 75: 523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7788264

1769. WHO, WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male.2000, Cambridge University Press: Cambridge.

1770. Purvis, K., et al. Infection in the male reproductive tract. Impact, diagnosis and treatment in relation to male infertility. Int J Androl, 1993. 16: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8468091

1771. Weidner, W., et al. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update, 1999. 5: 421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10582781

1772. Gimenes, F., et al. Male infertility: a public health issue caused by sexually transmitted pathogens. Nat Rev Urol, 2014. 11:672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25330794

1773. Fode, M., et al. Sexually Transmitted Disease and Male Infertility: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2016. 2:383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28723470

1774. Rusz, A., et al. Influence of urogenital infections and inflammation on semen quality and male fertility. World J Urol, 2012. 30:23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748371

1775. Liversedge, N.H., et al. Antibiotic treatment based on seminal cultures from asymptomatic male partners in in-vitro fertilization is unnecessary and may be detrimental. Hum Reprod, 1996. 11:1227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8671429

1776. Taylor-Robinson, D. Evaluation and comparison of tests to diagnose Chlamydia trachomatis genital infections. Hum Reprod, 1997. 12:113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9433967

1777. Khoshakhlagh, A., et al. Comparison the diagnostic value of serological and molecular methods for screening and detecting Chlamydia trachomatis in semen of infertile men: A cross-sectional study. Int J Reprod Biomed, 2017. 15: 763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29492473

1778. Paez-Canro, C., et al. Antibiotics for treating urogenital Chlamydia trachomatis infection in men and nonpregnant women. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 1: CD010871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30682211

1779. Liang, Y., et al. Comparison of rRNA-based and DNA-based nucleic acid amplifications for detection of Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, and Ureaplasma urealyticum in urogenital swabs. BMC Infect Dis, 2018. 18: 651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30541468

1780. Weidner, W., et al. Ureaplasmal infections of the male urogenital tract, in particular prostatitis, and semen quality. Urol Int, 1985. 40: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3883615

1781. Taylor-Robinson, D. Infections due to species of Mycoplasma and Ureaplasma: an update. Clin Infect Dis, 1996. 23:671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8909826

1782. Huang, C., et al. Mycoplasma and ureaplasma infection and male infertility: a systematic review and metaanalysis. Andrology, 2015. 3:809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26311339

1783. Boeri, L., et al. High-risk human papillomavirus in semen is associated with poor sperm progressive motility and a high sperm DNA fragmentation index in infertile men. Hum Reprod, 2019. 34:209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30517657

1784. Foresta, C., et al. HPV-DNA sperm infection and infertility: from a systematic literature review to a possible clinical management proposal. Andrology, 2015. 3: 163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25270519

1785. Lyu, Z., et al. Human papillomavirus in semen and the risk for male infertility: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis, 2017. 17: 714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29121862

1786. Xiong, Y.Q., et al. The risk of human papillomavirus infection for male fertility abnormality: a metaanalysis. Asian J Androl, 2018. 20:493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29623908

1787. Depuydt, C.E., et al. Infectious human papillomavirus virions in semen reduce clinical pregnancy rates in women undergoing intrauterine insemination. Fertil Steril, 2019. 111: 1135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31005311

1788. Aitken, R.J., et al. Seminal leukocytes: passengers, terrorists or good samaritans? Hum Reprod, 1995. 10: 1736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8582971

1789. Trum, J.W., et al. Value of detecting leukocytospermia in the diagnosis of genital tract infection in subfertile men. Fertil Steril, 1998. 70:315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9696227

1790. Krieger, J.N., et al. Seminal fluid findings in men with nonbacterial prostatitis and prostatodynia. J Androl, 1996. 17:310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8792222

1791. Weidner, W., et al. Semen parameters in men with and without proven chronic prostatitis. Arch Androl, 1991. 26:173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1872650

1792. Jung, J.H., et al. Treatment of Leukocytospermia in Male Infertility: A Systematic Review. World J Mens Health, 2016. 34:165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28053945

1793. Condorelli, R.A., et al. Chronic prostatitis and its detrimental impact on sperm parameters: a systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest, 2017. 40: 1209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28488229

1794. Boeri, L., et al. Semen infections in men with primary infertility in the real-life setting. Fertil Steril, 2020.113: 1174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32299615

1795. Wolff, H. The biologic significance of white blood cells in semen. Fertil Steril, 1995. 63: 1143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7750580

1796. Wolff, H., et al. Impact of clinically silent inflammation on male genital tract organs as reflected by biochemical markers in semen. J Androl, 1991. 12: 331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1765569

1797. Dousset, B., et al. Seminal cytokine concentrations (IL-1beta, IL-2, IL-6, sR IL-2, sR IL-6), semen parameters and blood hormonal status in male infertility. Hum Reprod, 1997. 12:1476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9262280

1798. Huleihel, M., et al. Distinct expression levels of cytokines and soluble cytokine receptors in seminal plasma of fertile and infertile men. Fertil Steril, 1996. 66:135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8752625

1799. Shimonovitz, S., et al. High concentration of soluble interleukin-2 receptors in ejaculate with low sperm motility. Hum Reprod, 1994. 9:653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8046017

1800. Zalata, A., et al. Evaluation of beta-endorphin and interleukin-6 in seminal plasma of patients with certain andrological diseases. Hum Reprod, 1995. 10: 3161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8822435

1801. Alexander, R.B., et al. Elevated levels of proinflammatory cytokines in the semen of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology, 1998. 52: 744. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9801092

1802. La Vignera, S., et al. Markers of semen inflammation: supplementary semen analysis? J Reprod Immunol, 2013. 100:2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23850173

1803. Ahmadi, M.H., et al. Association of asymptomatic Chlamydia trachomatis infection with male infertility and the effect of antibiotic therapy in improvement of semen quality in infected infertile men. Andrologia,2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29292525

1804. Depuydt, C.E., et al. The relation between reactive oxygen species and cytokines in andrological patients with or without male accessory gland infection. J Androl, 1996. 17: 699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9016401

1805. Weidner, W., et al. Therapy in male accessory gland infection—​what is fact, what is fiction? Andrologia, 1998. 30 Suppl 1:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9629448

1806. Comhaire, F.H., et al. The effect of doxycycline in infertile couples with male accessory gland infection: a double blind prospective study. Int J Androl, 1986. 9: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3539821

1807. Berger, R., Epididymitis. In: Holmes KK, Mardh PA, Sparling PF et al. (eds). Sexually Transmitted Diseases, in Sexually Transmitted Diseases. 1984, McGraw-Hill: New York.Berger, R.E., et al. Etiology, manifestations and therapy of acute epididymitis: prospective study of 50 cases. J Urol, 1979. 121:750. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/379366

1809. Weidner, W., et al. Acute nongonococcal epididymitis. Aetiological and therapeutic aspects. Drugs, 1987. 34 Suppl 1:111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3481311

1810. National guideline for the management of epididymo-orchitis. Clinical Effectiveness Group (Association of Genitourinary Medicine and the Medical Society for the Study of Venereal Diseases). Sex Transm Infect, 1999. 75 Suppl 1: S51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10616385

1811. Weidner, W., et al., Orchitis. In: Knobil E, Neill JD (eds) Encyclopedia of Reproduction, in Encyclopedia of Reproduction. 1999, Academic Press: San Diego.Robinson, A.J., et al. Acute epididymitis: why patient and consort must be investigated. Br J Urol, 1990. 66: 642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2265337

1813. Rastrelli, G., et al. Metabolically healthy and unhealthy obesity in erectile dysfunction and male infertility. Expert Rev Endocrinol Metab, 2019. 14: 321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31464531

1814. Hakonsen, L.B., et al. Does weight loss improve semen quality and reproductive hormones? Results from a cohort of severely obese men. Reprod Health, 2011. 8: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21849026

1815. Lee, Y., et al. Impact of Bariatric Surgery on Male Sex Hormones and Sperm Quality: a Systematic Review and Meta-Analysis. Obes Surg, 2019. 29: 334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30382463

1816. Ibanez-Perez, J., et al. An update on the implication of physical activity on semen quality: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet, 2019. 299: 901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30671700

1817. Sharma, R., et al. Cigarette Smoking and Semen Quality: A New Meta-analysis Examining the Effect of the 2010 World Health Organization Laboratory Methods for the Examination of Human Semen. Eur Urol, 2016. 70:635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27113031

1818. Ricci, E., et al. Semen quality and alcohol intake: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2017. 34:38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28029592

1819. Alcoholism, N.I.o.A.A.a., The Physicians’ guide to helping patients with alcohol problems. 1995.Sidorkiewicz, I., et al. Endocrine-disrupting chemicals-Mechanisms of action on male reproductive system. Toxicol Ind Health, 2017. 33: 601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28464759

1821. Agarwal, A., et al. Correlation of reactive oxygen species levels with the fertilization rate after in vitro fertilization: a qualified meta-analysis. Fertil Steril, 2005. 84:228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16009190

1822. Showell, M.G., et al. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 2014: CD007411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25504418

1823. Smits, R.M., et al. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 3: CD007411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30866036

1824. Steiner, A.Z., et al. The effect of antioxidants on male factor infertility: the Males, Antioxidants, and Infertility (MOXI) randomized clinical trial. Fertil Steril, 2020. 113:552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32111479

1825. Cannarella, R., et al. Effects of the selective estrogen receptor modulators for the treatment of male infertility: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Pharmacother, 2019. 20:1517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31120775

1826. Chua, M.E., et al. Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis. Andrology, 2013. 1:749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23970453

1827. Kamischke, A., et al. Analysis of medical treatment of male infertility. Hum Reprod, 1999. 14 Suppl 1:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10573021

1828. Cooke, P.S., et al. Estrogens in Male Physiology. Physiol Rev, 2017. 97: 995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28539434

1829. Schulster, M., et al. The role of estradiol in male reproductive function. Asian J Androl, 2016. 18:435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26908066

1830. Ring, J.D., et al. Current medical management of endocrine-related male infertility. Asian J Androl, 2016. 18: 357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27098657

1831. Xu, X., et al. The Effect of Aromatase on the Reproductive Function of Obese Males. Horm Metab Res, 2017. 49: 572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28679145

1832. Del Giudice, F., et al. A systematic review and meta-analysis of clinical trials implementing aromatase inhibitors to treat male infertility. Asian J Androl, 2020. 22: 360. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31621654

1833. Liu, P.Y., et al. Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropindeficient infertile men: predictors of fertility outcome. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94:801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19066302

1834. Ribeiro, R.S., et al. Clomiphene fails to revert hypogonadism in most male patients with conventionally treated nonfunctioning pituitary adenomas. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2011. 55:266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21779629

1835. Simoni, M., et al. Prospects for FSH Treatment of Male Infertility. J Clin Endocrinol Metab, 2020.105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32374828

1836. Colacurci, N., et al. Recombinant FSH Improves Sperm DNA Damage in Male Infertility: A Phase II Clinical Trial. Front Endocrinol (Lausanne), 2018. 9: 383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30042737

1837. Ding, Y.M., et al. Treatment of idiopathic oligozoospermia with recombinant human folliclestimulating hormone: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study in Chinese population. Clin Endocrinol (Oxf), 2015. 83:866. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25761129

1838. Shinjo, E., et al. The effect of human chorionic gonadotropin-based hormonal therapy on intratesticular testosterone levels and spermatogonial DNA synthesis in men with non-obstructive azoospermia. Andrology, 2013. 1: 929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24123916

1839. Simoni, M., et al. Treatment with human, recombinant FSH improves sperm DNA fragmentation in idiopathic infertile men depending on the FSH receptor polymorphism p.N680S: a pharmacogenetic study. Hum Reprod, 2016. 31: 1960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329968

1840. Cannarella, R., et al. FSH dosage effect on conventional sperm parameters: a meta-analysis of randomized controlled studies. Asian J Androl, 2020. 22: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31274479

1841. Attia, A.M., et al. Gonadotrophins for idiopathic male factor subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 2013.8: CD005071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23970458

1842. Santi, D., et al. FSH treatment of male idiopathic infertility improves pregnancy rate: a meta-analysis. Endocr Connect, 2015. 4: R46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113521

1843. Cocci, A., et al. Effectiveness of highly purified urofollitropin treatment in patients with idiopathic azoospermia before testicular sperm extraction. Urologia, 2018. 85:19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28799634

1844. Hussein, A., et al. Optimization of spermatogenesis-regulating hormones in patients with nonobstructive azoospermia and its impact on sperm retrieval: a multicentre study. BJU Int, 2013. 111: E110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22958644

1845. Gul, U., et al. The Effect of Human Chorionic Gonadotropin Treatment Before Testicular Sperm Extraction in Non-Obstructive Azoospermia. Annals of Clinical and Analytical Medicine, 2016. 07:55. https://ia801606.us.archive.org/10/items/the-effect-of-human-chorionic-gonadotropin-treatmentbefore-testicular-sperm-ext/3332.pdf

1846. El Osta, R., et al. Anabolic steroids abuse and male infertility. Basic Clin Androl, 2016. 26:2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26855782

1847. Wosnitzer, M.S., et al. Obstructive azoospermia. Urol Clin North Am, 2014. 41: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24286769

1848. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine in collaboration with the Society for Male, R., et al. The management of obstructive azoospermia: a committee opinion. Fertil Steril, 2019. 111: 873. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31029241

1849. Schoor, R.A., et al. The role of testicular biopsy in the modern management of male infertility. J Urol, 2002. 167:197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11743304

1850. Adamopoulos, D.A., et al. ‘Value of FSH and inhibin-B measurements in the diagnosis of azoospermia’--a clinician’s overview. Int J Androl, 2010. 33: e109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19703093

1851. Radpour, R., et al. Genetic investigations of CFTR mutations in congenital absence of vas deferens, uterus, and vagina as a cause of infertility. J Androl, 2008. 29:506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18567645

1852. Kalsi, J., et al. In the era of micro-dissection sperm retrieval (m-TESE) is an isolated testicular biopsy necessary in the management of men with non-obstructive azoospermia? BJU Int, 2012. 109: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883824

1853. Kalsi JS, et al. Salvage microdissection testicular sperm extraction; outcome in men with Non obstructive azoospermia with previous failed sperm retrievals. BJU International, 2015. 116:460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25220441

1854. Silber, S.J., et al. Pregnancy with sperm aspiration from the proximal head of the epididymis: a new treatment for congenital absence of the vas deferens. Fertil Steril, 1988. 50:525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3410105

1855. Esteves, S.C., et al. Sperm retrieval techniques for assisted reproduction. Int Braz J Urol, 2011. 37:570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22099268

1856. Esteves, S.C., et al. Reproductive potential of men with obstructive azoospermia undergoing percutaneous sperm retrieval and intracytoplasmic sperm injection according to the cause of obstruction. J Urol, 2013. 189: 232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23174251

1857. Schroeder-Printzen, I., et al. Microsurgical epididymal sperm aspiration: aspirate analysis and straws available after cryopreservation in patients with non-reconstructable obstructive azoospermia. MESA/TESE Group Giessen. Hum Reprod, 2000. 15:2531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11098022

1858. Van Peperstraten, A., et al. Techniques for surgical retrieval of sperm prior to ICSI for azoospermia. Cochrane Database Syst Rev, 2006: CD002807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16855991

1859. Van Peperstraten, A., et al. Techniques for surgical retrieval of sperm prior to intra-cytoplasmic sperm injection (ICSI) for azoospermia. Cochrane Database Syst Rev, 2008. 2008: CD002807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18425884

1860. Yoon, Y.E., et al. The role of vasoepididymostomy for treatment of obstructive azoospermia in the era of in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Asian J Androl, 2018. 21:67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30106012

1861. Peng, J., et al. Pregnancy and live birth rates after microsurgical vasoepididymostomy for azoospermic patients with epididymal obstruction. Hum Reprod, 2017. 32: 284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28057874

1862. Farber, N.J., et al. The Kinetics of Sperm Return and Late Failure Following Vasovasostomy or Vasoepididymostomy: A Systematic Review. J Urol, 2019. 201: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30130545

1863. Schroeder-Printzen, I., et al. Surgical therapy in infertile men with ejaculatory duct obstruction: technique and outcome of a standardized surgical approach. Hum Reprod, 2000. 15:1364. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10831570

1864. Kolettis, P.N., et al. Vasoepididymostomy for vasectomy reversal: a critical assessment in the era of intracytoplasmic sperm injection. J Urol, 1997. 158: 467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224325

1865. Matthews, G.J., et al. Patency following microsurgical vasoepididymostomy and vasovasostomy: temporal considerations. J Urol, 1995. 154:2070. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7500460

1866. Etafy, M., et al. Review of the role of robotic surgery in male infertility. Arab J Urol, 2018. 16:148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29713546

1867. Ramasamy, R., et al. Microscopic visualization of intravasal spermatozoa is positively associated with patency after bilateral microsurgical vasovasostomy. Andrology, 2015. 3:532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25914288

1868. Ostrowski, K.A., et al. Impact on Pregnancy of Gross and Microscopic Vasal Fluid during Vasectomy Reversal. J Urol, 2015. 194:156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25595861

1869. Scovell, J.M., et al. Association between the presence of sperm in the vasal fluid during vasectomy reversal and postoperative patency: a systematic review and meta-analysis. Urology, 2015. 85:809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25697786

1870. Ruiz-Romero, J., et al. A new device for microsurgical sperm aspiration. Andrologia, 1994. 26: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8042769

1871. Avellino, G.J., et al. Transurethral resection of the ejaculatory ducts: etiology of obstruction and surgical treatment options. Fertil Steril, 2019. 111: 427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30827517

1872. R Hayden, et al. Detection and Management of Obstructive Azoospermia. Urology Practice, 2015.2: 33. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352077914001459

1873. Jiang, H.T., et al. Multiple advanced surgical techniques to treat acquired seminal duct obstruction. Asian J Androl, 2014. 16:912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25337841

1874. Ozturk, H., et al. Asymptomatic Sertoli cell tumour diagnosed during azoospermia work-up. Asian J Androl, 2013. 15:845. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24121977

1875. Fallick, M.L., et al. Leydig cell tumors presenting as azoospermia. J Urol, 1999. 161: 1571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10210406

1876. Dieckmann, K.P., et al. Clinical epidemiology of testicular germ cell tumors. World J Urol, 2004. 22: 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15034740

1877. Eisenberg, M.L., et al. Increased risk of cancer among azoospermic men. Fertil Steril, 2013. 100: 681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23790640

1878. Salonia, A., et al. Are infertile men less healthy than fertile men? Results of a prospective case-control survey. Eur Urol, 2009. 56:1025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19297076

1879. Ventimiglia, E., et al. Infertility as a proxy of general male health: results of a cross-sectional survey. Fertil Steril, 2015. 104:48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26006735

1880. Guo, D., et al. Hypertension and Male Fertility. World J Mens Health, 2017. 35: 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28868816

1881. Del Giudice, F., et al. Increased Mortality Among Men Diagnosed With Impaired Fertility: Analysis of US Claims Data. Urology, 2021. 147:143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33017614

1882. Glazer, C.H., et al. Male factor infertility and risk of death: a nationwide record-linkage study. Hum Reprod, 2019. 34:2266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31725880

1883. Choy, J.T., et al. Male infertility as a window to health. Fertil Steril, 2018. 110: 810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30316415

1884. Bobjer, J., et al. High prevalence of androgen deficiency and abnormal lipid profile in infertile men with non-obstructive azoospermia. Int J Androl, 2012. 35: 688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22519695

1885. Patel, D.P., et al. Sperm concentration is poorly associated with hypoandrogenism in infertile men. Urology, 2015. 85:1062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735445

1886. Ventimiglia, E., et al. Primary, secondary and compensated hypogonadism: a novel risk stratification for infertile men. Andrology, 2017. 5:505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28409903

1887. Nowroozi, M.R., et al. Assessment of testicular perfusion prior to sperm extraction predicts success rate and decreases the number of required biopsies in patients with non-obstructive azoospermia. Int Urol Nephrol, 2015. 47: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25331197

1888. Jensen, C.F.S., et al. A Refined View on the Association Between Y-chromosome Microdeletions and Sperm Concentration. Eur Urol, 2019. 76: 637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31447078

1889. Donoso, P., et al. Which is the best sperm retrieval technique for non-obstructive azoospermia? A systematic review. Hum Reprod Update, 2007. 13: 539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17895238

1890. Bernie, A.M., et al. Comparison of microdissection testicular sperm extraction, conventional testicular sperm extraction, and testicular sperm aspiration for nonobstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril, 2015. 104:1099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26263080

1891. Abdel Raheem, A., et al. Testicular histopathology as a predictor of a positive sperm retrieval in men with non-obstructive azoospermia. BJU Int, 2013. 111: 492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22583840

1892. Caroppo, E., et al. Testicular histology may predict the successful sperm retrieval in patients with nonobstructive azoospermia undergoing conventional TESE: a diagnostic accuracy study. J Assist Reprod Genet, 2017. 34: 149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27655389

1893. Cetinkaya, M., et al. Evaluation of Microdissection Testicular Sperm Extraction Results in Patients with Non-Obstructive Azoospermia: Independent Predictive Factors and Best Cutoff Values for Sperm Retrieval. Urol J, 2015. 12: 2436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26706742

1894. Cissen, M., et al. Prediction model for obtaining spermatozoa with testicular sperm extraction in men with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod, 2016. 31: 1934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27406950

1895. Guler, I., et al. Impact of testicular histopathology as a predictor of sperm retrieval and pregnancy outcome in patients with nonobstructive azoospermia: correlation with clinical and hormonal factors. Andrologia, 2016. 48: 765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26688565

1896. Yildirim, M.E., et al. The association between serum follicle-stimulating hormone levels and the success of microdissection testicular sperm extraction in patients with azoospermia. Urol J, 2014. 11:1825. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194084

1897. Ramasamy, R., et al. A comparison of models for predicting sperm retrieval before microdissection testicular sperm extraction in men with nonobstructive azoospermia. J Urol, 2013. 189:638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23260551

1898. Yang, Q., et al. Follicle-stimulating hormone as a predictor for sperm retrieval rate in patients with nonobstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Asian J Androl, 2015. 17:281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25337843

1899. Corona, G., et al. Sperm recovery and ICSI outcomes in men with non-obstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2019. 25:733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665451

1900. Beliveau, M.E., et al. The value of testicular ‘mapping’ in men with non-obstructive azoospermia. Asian J Androl, 2011. 13:225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21258355

1901. Ezeh, U.I., et al. A prospective study of multiple needle biopsies versus a single open biopsy for testicular sperm extraction in men with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod, 1998. 13:3075. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9853859

1902. Rosenlund, B., et al. A comparison between open and percutaneous needle biopsies in men with azoospermia. Hum Reprod, 1998. 13:1266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9647558

1903. Hauser, R., et al. Comparison of efficacy of two techniques for testicular sperm retrieval in nonobstructive azoospermia: multifocal testicular sperm extraction versus multifocal testicular sperm aspiration. J Androl, 2006. 27: 28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16400074

1904. Jensen, C.F., et al. Multiple needle-pass percutaneous testicular sperm aspiration as first-line treatment in azoospermic men. Andrology, 2016. 4: 257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789006

1905. Schlegel, P.N. Testicular sperm extraction: microdissection improves sperm yield with minimal tissue excision. Hum Reprod, 1999. 14:131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10374109

1906. Sacca, A., et al. Conventional testicular sperm extraction (TESE) and non-obstructive azoospermia: is there still a chance in the era of microdissection TESE? Results from a single non-academic community hospital. Andrology, 2016. 4:425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26872565

1907. Amer, M., et al. Prospective comparative study between microsurgical and conventional testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia: follow-up by serial ultrasound examinations. Hum Reprod, 2000. 15:653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10686214

1908. Deruyver, Y., et al. Outcome of microdissection TESE compared with conventional TESE in nonobstructive azoospermia: a systematic review. Andrology, 2014. 2: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24193894

1909. Billa, E., et al. Endocrine Follow-Up of Men with Non-Obstructive Azoospermia Following Testicular Sperm Extraction. J Clin Med, 2021.10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34362107

1910. Ramasamy, R., et al. Structural and functional changes to the testis after conventional versus microdissection testicular sperm extraction. Urology, 2005. 65: 1190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15922422

1911. Achermann, A.P.P., et al. Microdissection testicular sperm extraction (micro-TESE) in men with infertility due to nonobstructive azoospermia: summary of current literature. Int Urol Nephrol, 2021. 53:2193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34410586

1912. Caroppo, E., et al. Intrasurgical parameters associated with successful sperm retrieval in patients with nonobstructive azoospermia undergoing salvage microdissection testicular sperm extraction. Andrology, 2021. 9:1864. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34289247

1913. Ozman, O., et al. Efficacy of the second micro-testicular sperm extraction after failed first microtesticular sperm extraction in men with nonobstructive azoospermia. Fertil Steril, 2021. 115:915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33358250

1914. Yucel, C., et al. Predictive factors of successful salvage microdissection testicular sperm extraction (mTESE) after failed mTESE in patients with non-obstructive azoospermia: Long-term experience at a single institute. Arch Ital Urol Androl, 2018. 90:136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29974724

1915. Eliveld, J., et al. The risk of TESE-induced hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2018. 24:442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29726895

1916. Foresta, C., et al. Suppression of the high endogenous levels of plasma FSH in infertile men are associated with improved Sertoli cell function as reflected by elevated levels of plasma inhibin B. Hum Reprod, 2004. 19: 1431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15117900

1917. Oka, S., et al. Effects of human chorionic gonadotropin on testicular interstitial tissues in men with nonobstructive azoospermia. Andrology, 2017. 5: 232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27860441

1918. Hussein, A., et al. Clomiphene administration for cases of nonobstructive azoospermia: a multicenter study. J Androl, 2005. 26:787. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16291975

1919. Tharakan, T., et al. The Role of Hormone Stimulation in Men With Nonobstructive Azoospermia Undergoing Surgical Sperm Retrieval. J Clin Endocrinol Metab, 2020.105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32810280

1920. Tharakan, T., et al. Does hormonal therapy improve sperm retrieval rates in menwith non-obstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2022. 28: 609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35526153

1921. Shiraishi, K., et al. Salvage hormonal therapy after failed microdissection testicular sperm extraction: A multi-institutional prospective study. Int J Urol, 2016. 23: 496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26989893

1922. Shiraishi, K., et al. Human chorionic gonadotrophin treatment prior to microdissection testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia. Hum Reprod, 2012. 27:331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22128297

1923. Reifsnyder, J.E., et al. Role of optimizing testosterone before microdissection testicular sperm extraction in men with nonobstructive azoospermia. J Urol, 2012. 188: 532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22704105

1924. Gameiro, S., et al. Long-term adjustment to unmet parenthood goals following ART: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2017. 23: 322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28164236

1925. Patel, A., et al. Role of Mental Health Practitioner in Infertility Clinics: A Review on Past, Present and Future Directions. J Hum Reprod Sci, 2018. 11: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30568350

1926. Sylvest, R., et al. Attitudes towards family formation among men attending fertility counselling. Reprod Biomed Soc Online, 2018. 6:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30182067

1927. Hammarberg, K., et al. Men’s knowledge, attitudes and behaviours relating to fertility. Hum Reprod Update, 2017. 23:458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28333354

1928. Tharakan, T., et al. Male Sexual and Reproductive Health-Does the Urologist Have a Role in Addressing Gender Inequality in Life Expectancy? Eur Urol Focus, 2020. 6: 791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31711931

1929. WHO. The health and well-being of men in the WHO European Region: better health through a gender approach. 2018.Salonia, A., et al. SARS-CoV-2, testosterone and frailty in males (PROTEGGIMI): A multidimensional research project. Andrology, 2021. 9:19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32369678

1931. Kasman, A.M., et al. Male Infertility and Future Cardiometabolic Health: Does the Association Vary by Sociodemographic Factors? Urology, 2019. 133: 121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31377255

1932. Hanson, B.M., et al. Male infertility: a biomarker of individual and familial cancer risk. Fertil Steril, 2018. 109:6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29307404

1933. Brubaker, W.D., et al. Increased risk of autoimmune disorders in infertile men: analysis of US claims data. Andrology, 2018. 6:94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29179258

1934. Glazer, C.H., et al. Male factor infertility and risk of multiple sclerosis: A register-based cohort study. Mult Scler, 2018. 24:1835. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29027840

1935. Wang, N.N., et al. The association between varicocoeles and vascular disease: an analysis of U.S. claims data. Andrology, 2018. 6:99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29195012

1936. Warchol-Biedermann, K. The Risk of Psychiatric Morbidity and Course of Distress in Males Undergoing Infertility Evaluation Is Affected by Their Factor of Infertility. Am J Mens Health, 2019. 13: 1557988318823904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30819064

1937. Mottet, N., et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol, 2017. 71: 618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27568654

1938. Cornford, P., et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II: Treatment of Relapsing, Metastatic, and Castration-Resistant Prostate Cancer. Eur Urol, 2017. 71:630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27591931

1939. Punnen, S., et al. Long-term health-related quality of life after primary treatment for localized prostate cancer: results from the CaPSURE registry. Eur Urol, 2015. 68:600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25242555

1940. Walker, L.M., et al. On the Relationship Between Erectile Function and Sexual Distress in Men with Prostate Cancer. Arch Sex Behav, 2020. 49: 1575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32072396

1941. Rosser, B.R.S., et al. The Sexual Functioning of Gay and Bisexual Men Following Prostate Cancer Treatment: Results from the Restore Study. Arch Sex Behav, 2020. 49: 1589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31016492

1942. Walsh, T.J., et al. Increased risk of high-grade prostate cancer among infertile men. Cancer, 2010. 116: 2140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20309846

1943. Al-Jebari, Y., et al. Risk of prostate cancer for men fathering through assisted reproduction: nationwide population based register study. BMJ, 2019. 366: l5214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31554611

1944. Salonia, A., et al. Sperm banking is of key importance in patients with prostate cancer. Fertil Steril, 2013.100: 367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23651627

1945. Le Bihan-Benjamin, C., et al. Fertility preservation and cancer: How many persons are concerned? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018. 225: 232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29754073

1946. Falk, A.T., et al. Brachytherapy and fertility. Hum Fertil (Camb), 2016. 19: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27308857

1947. Terrier, J.E., et al. Decrease in Intercourse Satisfaction in Men Who Recover Erections After Radical Prostatectomy. J Sex Med, 2018. 15:1133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30033192

1948. McInnis, M.K., et al. Sex After Prostate Cancer in Gay and Bisexual Men: A Review of the Literature. Sex Med Rev, 2020. 8:466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169431

1949. Vlachopoulos, C.V., et al. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2013. 6: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23300267

1950. Dong, J.Y., et al. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular disease: meta-analysis of prospective cohort studies. J Am Coll Cardiol, 2011. 58: 1378. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21920268

1951. Zhao, B., et al. Erectile Dysfunction Predicts Cardiovascular Events as an Independent Risk Factor: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Sex Med, 2019. 16: 1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31104857

1952. Guo, W., et al. Erectile dysfunction and risk of clinical cardiovascular events: a meta-analysis of seven cohort studies. J Sex Med, 2010. 7:2805. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20367771

1953. Yamada, T., et al. Erectile dysfunction and cardiovascular events in diabetic men: a meta-analysis of observational studies. PLoS One, 2012. 7: e43673. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22962586

1954. Osondu, C.U., et al. The relationship of erectile dysfunction and subclinical cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis. Vasc Med, 2018. 23:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29243995

1955. Fan, Y., et al. Erectile dysfunction and risk of cardiovascular and all-cause mortality in the general population: a meta-analysis of cohort studies. World J Urol, 2018. 36:1681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29725807

1956. Wilkins, E., et al., European Heart Network - Cardiovascular Disease Statistics 2017, Brussels.van Bussel, E.F., et al. Predictive value of traditional risk factors for cardiovascular disease in older people: A systematic review. Prev Med, 2020. 132:105986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31958478

1958. Gerdts, E., et al. Sex differences in cardiometabolic disorders. Nat Med, 2019. 25: 1657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31700185

1959. WHO. World Health Statistics 2019: Monitoring Health for the SDGs, sustainable development goals. 2019.Sandberg, K., et al. Sex differences in primary hypertension. Biol Sex Differ, 2012. 3:7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22417477

1961. Everett, B., et al. Gender differences in hypertension and hypertension awareness among young adults. Biodemography Soc Biol, 2015. 61:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25879259

1962. WHO. Gender, Women And the Tobacco Epidemic. 2010.Navar-Boggan, A.M., et al. Hyperlipidemia in early adulthood increases long-term risk of coronary heart disease. Circulation, 2015. 131:451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25623155

1964. Stamler, J., et al. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)--importance then and now. JAMA, 2008. 300:1343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18799447

1965. Seidell, J.C., et al. Fat distribution and gender differences in serum lipids in men and women from four European communities. Atherosclerosis, 1991. 87: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1854366

1966. Hazzard, W.R. Atherogenesis: why women live longer than men. Geriatrics, 1985. 40: 42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3965355

1967. Burnett, A.L., et al. Erectile Dysfunction: AUA Guideline. J Urol, 2018. 200: 633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29746858

1968. Mulhall, J.P., et al. Evaluation and Management of Testosterone Deficiency: AUA Guideline. J Urol, 2018. 200:423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29601923

1969. Fode, M., et al. Late-onset Hypogonadism and Testosterone Therapy - A Summary of Guidelines from the American Urological Association and the European Association of Urology. Eur Urol Focus, 2019. 5:539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30858073

1970. Lee H., et al. Testosterone replacement in men with sexual dysfunction. Cochrane Database Syst Rev. 2024 Jan 15;1(1):CD013071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38224135

1971. Snyder PJ., et al. Testosterone Treatment and Fractures in Men with Hypogonadism. N Engl J Med. 2024 Jan 18;390(3):203-211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38231621

1972. Corona G., et al. Advances in the treatment of functional male hypogonadism. Expert Rev EndocrinolMetab. 2023 Dec 15:1-15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38117229

1973. Cunningham GR., et al. Association of sex hormones with sexual function, vitality, and physical function of symptomatic older men with low testosterone levels at baseline in the testosterone trials. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Mar;100(3):1146-55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548978

1974. Zhang J., et al. Prevalence and risk factors of erectile dysfunction in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2023 Apr;46(4):795-804. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36307637

1975. Masoudi M., et al. Effects of the COVID-19 pandemic on sexual functioning and activity: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2022 Jan 28;22(1):189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/35086497Pizzol D., et al. Social environmental impact of COVID-19 and erectile dysfunction: an explorative review. J Endocrinol Invest. 2022 Mar;45(3):483-487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3455940214.

### 14. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 15. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress, Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

### Приложение 1

Физиология выработки тестостерона

Гипофиз регулирует активность яичек посредством секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), который влияет на выработку тестостерона в клетках Лейдига, и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), преимущественно контролирующего сперматогенез в семенных канальцах [1, 2]. Выработка и секреция гонадотропинов стимулируются гипоталамическим гонадотропин-рилизинг-фактором (ГНРГ) и ингибируется по механизму отрицательной обратной связи при воздействии половых гормонов и ингибина B на центральные структуры (рис. 1) [1, 2]. Секреция ГНРГ имеет пульсирующий характер, и вещества, вырабатываемые другими гипоталамическими нейронами, включая кортикотропин-рилизинг-гормон и β-эндорфин, оказывают на нее отрицательное влияние [1, 2]. Напротив, нейроны, синтезирующие кисспептин-1 (Kiss-1), нейрокинин B или тахикинин-3, стимулируют выработку ГнРГ. Наконец, лептин принимает участие в активации сигнального пути Kiss-1 [3]. В норме в яичках находится около 25 мг тестостерона, а в сутки вырабатывается около 5-10 мг тестостерона [1, 2]. В яичках также вырабатываются в меньших количествах другие андрогены, например андростендион и дигидротестостерон (ДГТ). Кроме того, небольшое количество экстрагонадного тестостерона образуется из циркулирующего слабого предшественника надпочечниковых андрогенов дегидроэпиандростерона (ДГЭА), хотя его вклад у мужчин незначителен [4, 5]. В физиологических условиях на синтез ДГТ приходится около 6-8% метаболизма тестостерона, и отношение уровня тестостерона к ДГТ в плазме составляет около 20:1 [1, 2]. Наконец, тестостерон и его предшественник, Δ4-андростендион, могут подвергаться ароматизации под действием P450 ароматазы в другие биологически активные метаболиты, такие как эстрон (E1) и 17—в—эстрадиол (E2). В сутки вырабатывается около 45 мкг данных веществ [1, 2]. Кроме того, клетки Лейдига могут также напрямую вырабатывать и выделять в кровоток небольшое количество эстрогенов (ежедневно около 5-10 мкг, что составляет до 20% от циркулирующего уровня эстрогенов) [6].

Рис. 1. Физиология выработки тестостерона

Циркуляция и транспорт тестостерона

В норме у мужчин 60-70% циркулирующего тестостерона связано с высокоаффинным белком - глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Этот белок вырабатывается в печени и препятствует биологической активности связанной фракции тестостерона. Остальной тестостерон находится в низкоаффинных местах связывания большой вместимости (альбумин, α-1 кислый гликопротеин и кортикостероид-связывающий протеин), и только 1-2% тестостерона не связано с белками [7]. Тестостерон, связанный с низкоаффинными белками, может легко диссоциировать в капиллярном ложе многих органов, составляя вместе со свободным тестостероном так называемый биодоступный тестостерон [7]. Важно понимать, что при некоторых патологиях и старении уровень ГСПГ может меняться, что влияет на общий уровень циркулирующего тестостерона (табл. 2). Таким образом, если не учитывать данный факт, можно неправильно оценить гормональный фон у мужчин, поэтому по показаниям необходимо определять уровень ГСПГ и рассчитывать уровень свободного тестостерона.

Рецептор к андрогенам

Тестостерон и ДГЭА оказывают свое биологическое действие посредством активации специфических ядерных рецепторов. Ген андрогеновых рецепторов расположен на X-хромосоме (Xq11-12) и кодируется 8 экзонами [9]. Экзон 1 включает две полиморфные тринуклеотидные последовательности, кодирующие полиглутаминовый (CAG) и полиглициновый (GGN) участки N-концевого трансактивационного домена белка. Установлено, что активность рецептора андрогенов имеет обратно пропорциональную зависимость с длиной CAG-повтора [9]. Специфическая роль числа CAG-повтора в андрогеновых рецепторах в развитии симптомов гипогонадизма или клинических проявлений дефицита тестостерона до конца не определена [10, 11]. В РКИ показано, что длина CAG-повтора положительно связана с изменением уровня инсулина, триглицеридов натощак и диастолическим артериальным давлением. Следовательно, чем более чувствителен андрогеновый рецептор, тем выше эффективность ЗГТ [12].

#### Список литературы

1. Miller, W.L., et al. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev, 2011. 32: 81.

2. Santi, D., et al., Primary and Secondary Hypogonadism, in Endocrinology of the Testis and Male Reproduction, M. Simoni & I.T. Huhtaniemi, Editors. 2017, Springer International Publishing: Cham.

3. Morelli, A., et al. Which patients with sexual dysfunction are suitable for testosterone replacement therapy? J Endocrinol Invest, 2007. 30: 880.

4. Oesterling, J.E., et al. The inability of adrenal androgens to stimulate the adult human prostate: an autopsy evaluation of men with hypogonadotropic hypogonadism and panhypopituitarism. J Urol, 1986. 136: 1030.

5. Young, J., et al. Panhypopituitarism as a model to study the metabolism of dehydroepiandrosterone (DHEA) in humans. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82: 2578.

6. Rochira, V., et al. Aromatase deficiency in men: a clinical perspective. Nat Rev Endocrinol, 2009. 5: 559.

7. Rosner, W., et al. Toward excellence in testosterone testing: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 4542.

8. Vermeulen, A., et al. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab, 1999. 84: 3666. 10523012

9. Skowron, K.J., et al. Steroid receptor/coactivator binding inhibitors: An update. Mol Cell Endocrinol, 2019. 493: 110471.

10. Francomano, D., et al. CAG repeat testing of androgen receptor polymorphism: is this necessary for the best clinical management of hypogonadism? J Sex Med, 2013. 10: 237

11. Zitzmann, M. Pharmacogenetics of testosterone replacement therapy. Pharmacogenomics, 2009. 10: 1341.

12. Stanworth, R.D., et al. The role of androgen receptor CAG repeat polymorphism and other factors which affect the clinical response to testosterone replacement in metabolic syndrome and type 2 diabetes: TIMES2 sub-study. Eur J Endocrinol, 2014. 170: 193.

### Приложение 2

Таблица. 4.1. Распространенность эректильной дисфункции [1]
Год | Авторы | Популяция | Процент заполненных анкет | Возраст (годы) | Метод диагностики | Основные данные | Корреляции
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
1993 | Solstad и соавт. [2] | 439 мужчин; рандомная выборка (Дания) | 81% | 51 | Интервью и самостоятельно заполняемый опросник | По данным опросников, частота ЭД составила 4%. При интервью частота сексуальной дисфункции была выше | Не описано
1994 | Feldman и соавт. [3] *MMAS | 1290 мужчин; рандомная выборка (США) | 40% | 40-70 | Самостоятельно заполняемый опросник | Общая частота ЭД составила 52% Частота ЭД легкой степени - 17,2% |
1995 | Panser и соавт. [4] | 2155 мужчин; рандомная выборка (США) | 55% | 40-79 | Самостоятельно заполняемый опросник | Частота ЭД в возрасте 40-49 лет составила 1% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 6% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 22% Частота ЭД в возрасте 70-79 лет - 44% |
1996 | Helgason и соавт. [5] | 319 мужчин; рандомная выборка (Швеция) | 73% | 50-80 | Самостоятельно заполняемый опросник | Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 3% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 24% Частота ЭД в возрасте 70-80 лет - 49% | Возраст, РПЖ, сахарный диабет, инфаркт миокарда, прием диуретиков, варфарина, блокаторов H2-рецепторов
1996 | MacFarlane и соавт. [6] | 1734 мужчины; рандомная выборка (Франция) | 86% | 50-80 | Самостоятельно заполняемый опросник | Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 20% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 33% Частота ЭД в возрасте 70-80 лет - 38% | Возраст
1996 | Fugl-Meyer [7] | 1288 мужчин; рандомная выборка (Швеция) | 52% | 18-74 | Структурированное интервью | Общая частота ЭД составила 5% Частота ЭД в возрасте 18-24 лет - 3% Частота ЭД в возрасте 25-34 лет - 2% Частота ЭД в возрасте 35-49 лет - 2% Частота ЭД в возрасте 50-65 лет - 7% Частота ЭД в возрасте 66-74 лет - 24% | Возраст
1999 | Laumann и соавт. [8] *NHSLS | 1244 мужчины; рандомная выборка (США) | 70% | 18-59 | Структурированное интервью | Общая частота ЭД составила 10% (умеренной и тяжелой степени) Частота ЭД в возрасте 18-29 лет - 7% Частота ЭД в возрасте 30-39 лет - 9% Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 11% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 18% | Возраст, расовая принадлежность, эмоциональный стресс, СНМ, плохое состояние здоровья, низкий доход
1999 | Pinnock и соавт. [9] | 427 мужчин; рандомная выборка (Австралия) | 69,8% | > 40 | Самостоятельно заполняемый опросник | Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 6% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 12% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 41% Частота ЭД в возрасте 70-79 лет - 41% Частота ЭД в возрасте старше 80 лет - 81% | Возраст, гиперхолестеринемия
2000 | Braun и соавт. [10] (COLOGNE Study) | 8000 мужчин | 56% | 30-80 | Самостоятельно заполняемый опросник по почте (Кельнский опросник ЭД) | Распространенность ЭД составила 19,2% | Возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, операции на органах малого таза, СНМ
2001 | Moreira и соавт. [11] | 1170 мужчин, посещавших общественные места (сильное искажение в сторону молодых мужчин) (Бразилия) | 91% | > 18 | Самостоятельно заполняемый опросник | Общая частота ЭД составила 10% (умеренной и тяжелой степени) Частота ЭД в возрасте 18-39 лет - 9,4% Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 15,5% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 22,1% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 37% Частота ЭД в возрасте старше 70 лет - 39,6% | Возраст, образование, расовая принадлежность, сахарный диабет, артериальная гипертензия, депрессия
2001 | Meuleman и соавт. [12] | 1233 мужчины; рандомная выборка (Нидерланды) | 70% | 40-79 | Самостоятельно заполняемый опросник | Общая частота ЭД составила 13% Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 6% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 9% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 22% Частота ЭД в возрасте 70-79 лет - 38% | Возраст
2001 | Blanker и соавт. [13, 14] | 1688 мужчин; рандомная выборка (Нидерланды) | 50% | 50-75 | Самостоятельно заполняемый опросник | Частота ЭД в возрасте 50-54 лет - 3% Частота ЭД в возрасте 55-59 лет - 5% Частота ЭД в возрасте 60-64 лет - 11% Частота ЭД в возрасте 65-69 лет - 19% Частота ЭД в возрасте 70-78 лет - 26% | Возраст, курение, ожирение, СНМ, хроническая обструктивная болезнь легких, лечение ССЗ
2001 | Martin-Morales и соавт. [15] | 2476 мужчин; рандомная выборка (Испания) | 75% | 25-70 | Самостоятельно заполняемый опросник и один вопрос | Общая частота ЭД составила 12,1% (один вопрос) и 18,9% по данным опросника По данным одного вопроса: частота ЭД в возрасте 25-39 лет - 3,9%; в возрасте 40-49 лет - 6,3%; в возрасте 50-59 лет - 15,9%; в возрасте 60-70 лет - 32,2% По данным шкалы МИЭФ была выше частота ЭД легкой степени, а по данным одного вопроса - ЭД умеренной и тяжелой степени | Возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания сердца, легких, сосудистые заболевания, ревматические заболевания, высокий уровень холестерина, заболевания ПЖ, аллергия, препараты «от нервов», снотворные, тяжелое курение, злоупотребление алкоголем
2002 | Moreira и соавт. [16] | 602 мужчины; рандомная выборка (Бразилия) | 92% | 40-70 | Интервью | Общая частота ЭД составила 14,4% (умеренной и тяжелой степени) Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 9,9% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 11,8% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 31,7% | Возраст, семейное положение, сахарный диабет, депрессия, балл по шкале IPSS, низкая физическая активность
2002 | Moreira и соавт. [16] | 342 мужчины; рандомная выборка (Бразилия) | 47,6% | 40-70 | Самостоятельно заполняемый опросник | Общая частота ЭД составила 12% (умеренной и тяжелой степени) Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 3,5% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 16,7% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 39,6% | Возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, тяжелое курение
2002 | Morillo и соавт. [17] | 1963 мужчины; рандомная выборка (Колумбия, Венесуэла и Эквадор) | 82% | > 40 | Стандартизированный опросник | Общая частота ЭД составила 19,8% умеренной и тяжелой степени) | Возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ДГПЖ
2003 | Richters и соавт. [18] | 8517 мужчин; рандомная выборка (Австралия) | 69,4% | 16-59 |  | Общая частота ЭД составила 9,5% Частота ЭД в возрасте 16-19 лет - 4,3% Частота ЭД в возрасте 20-29 лет - 4,5% Частота ЭД в возрасте 30-39 лет - 5,1% Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 12,5% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 19,2% | Возраст
2003 | Rosen и соавт. [19] | 12 815 мужчин; рандомная выборка (США, Великобритания, Франция, Германия, Нидерланды, Италия, Испания) | 36,8% | 50-80 | Стандартизированный опросник (МИЭФ и DANPSS) | По данным шкалы DAN-PSS: общая частота ЭД составила 48,9% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 30,8% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 55,1% Частота ЭД в возрасте 70-80 лет - 76% | Возраст, СНМ, сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевания сердца, гиперлипидемия, курение табака
2004 | Rosen и соавт. [20] *MALES | 27 839 мужчин; рандомная выборка (США, Великобритания, Германия, Франция, Италия, Испания, Мексика и Бразилия) | США: 45%; Великобритания: 48%; Германия: 45%; Франция: 48%; Италия: 53%; Испания: 50%; Мексика: 55%; Бразилия: 51% | 20-75 | Случайный набор номера и собеседование с помощью компьютерной телефонной беседы. Стандартизированный опросник | Общая частота ЭД в исследовании MALES составила 16% | Возраст, высокое артериальное давление, проблемы с сердцем или стенокардия, высокий уровень холестерина, сахарный диабет, депрессия или тревожность
2004 | Shiri и соавт. [21] | 2198 мужчин; когорта, стратифицированная по дате рождения (Финляндия) | 70% | 50, 60 и 70 лет при первом опросе и 55, 65 и 75 лет при втором опросе | Самостоятельно заполняемый опросник (два раза с разницей 5 лет) | Частота ЭД легкой степени - 48% Частота ЭД умеренной степени - 15,2% Частота полной ЭД - 13,2% | Возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевания сердца, цереброваскулярные заболевания, курение
2005 | Laumann и соавт. [22] *GSSAB | 13 750 мужчин; рандомная выборка (по всему миру) | 19% | 40-80 | Телефонный опрос (случайный набор номера) | Общая частота ЭД составила: в Северной Европе - 13,3%; в Южной Европе - 12,9%; на Западе (без Европы) - 20,6%; в Центральной/Южной Африке - 13,7%; на Среднем Востоке - 14,1%; в Юго-Восточной Азии - 28,1% | Возраст
2005 | Moreira и соавт. [23] | 750 мужчин; рандомная выборка (Испания) | 23% | 40-80 | Телефонный опрос (случайный набор номера) | Общая частота ЭД составила 12,7% | Возраст
2005 | Moreira и соавт. [23] | 750 мужчин; рандомная выборка (Германия) | 17,4% | 40-80 | Телефонный опрос (случайный набор номера) | Общая частота ЭД составила 7,9% | Возраст
2005 | Moreira Junior и соавт. [23] | 471 мужчина; рандомная выборка (Бразилия) | 18% | 40-80 | Телефонный опрос (случайный набор номера) | Общая частота ЭД составила 13,1% | Возраст, депрессия
2006 | Brock и соавт. [24] | 500 мужчин; рандомная выборка (Канада) | 9,7% | 40-80 | Телефонный опрос (случайный набор номера) | Общая частота ЭД составила 16% | Возраст, депрессия, сахарный диабет
2007 | De Almeida Claro и соавт. [25] | 2000 мужчин; рандомная выборка (Бразилия) | Не описано | > 20 | Стандартизированное интервью самостоятельно заполняемым опросником (МИЭФ) | Общая частота ЭД составила 1,7% Частота ЭД в возрасте 20-30 лет - 0,2% Частота ЭД в возрасте 41-50 лет - 0,22% Частота ЭД в возрасте 51-60 лет - 2,8% Частота ЭД в возрасте > 61 года - 7,0% | Возраст
2007 | Ahn и соавт. [26] | 1570 мужчин; рандомное популяционное исследование со стратификацией по стране пребывания | Не описано | 40-79 | Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5) | Общая частота описываемой ЭД составила 13,4% Показатель шкалы МИЭФ-5 < 17 баллов - 32,4% По данным одного вопроса: частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 4,2%; частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 13,0%; частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 30,1%; частота ЭД в возрасте 70-79 лет - 41,1% | Возраст, отсутствие партнерши, низкий доход, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, заболевания сердца, скелетно-мышечные заболевания, алкоголь, депрессия, употребление кофе
2008 | Moreira и соавт. [27] | 750 мужчин; рандомная выборка (Австралия) | 16,9% | 40-80 | Телефонный опрос (случайный набор номера) | Общая частота ЭД составила 32% | Возраст
2008 | Chew и соавт. [28] | 1580 мужчин; рандомная выборка (Австралия) | 37,3% | > 20 | Опрос по почте Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5) | Частота ЭД в возрасте 20-29 лет - 15,7% Частота ЭД в возрасте 30-39 лет - 8,7% Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 12,9% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 31,6% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 52,4% Частота ЭД в возрасте 70-79 лет - 69,4% Частота ЭД в возрасте старше 80 лет - 68,2% | Возраст, семейное положение
2008 | Teles и соавт. [29] | 3067 мужчин; рандомная выборка (Португалия) | 81,3% | 40-69 | Самостоятельно заполняемый опросник, включая МИЭФ | Общая частота ЭД составила 48,1% Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 29% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 50% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 74% | Возраст, сахарный диабет, сердечная недостаточность, психиатрические заболевания
2008 | Moreira и соавт. [30] | 750 мужчин; рандомная выборка (Великобритания) | 17% | 40-80 | Телефонный опрос (случайный набор номера) | Общая частота ЭД составила 17,8% | Возраст
2009 | Laumann и соавт. [31] | 742 мужчины; рандомная выборка (США) | 9% | 40-80 | Телефонный опрос (случайный набор номера) | Общая частота ЭД составила 22,5% | Возраст, депрессия
2009 | Buvat и соавт. [32] | 750 мужчин; рандомная выборка (Франция) | 23,8% | 40-80 | Телефонный опрос (случайный набор номера) | Общая частота ЭД составила 15% | Возраст
2010 | Corona и соавт. [33] | 3369 мужчин; рандомное популяционное исследование (Европа: Италия, Бельгия, Великобритания, Испания, Польша, Венгрия, Эстония) | 40% | 40-80 | Самостоятельно заполняемый опросник | Общая частота ЭД составила 30% Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 6% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 19% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 38% Частота ЭД в возрасте старше 70 лет - 64% | Возраст, депрессия, СНМ, ССЗ, сахарный диабет, ожирение
2016 | Oyelade и соавт. [34] | 241 мужчина; рандомное срезовое популяционное исследование (Нигерия) | 99% | 30-80 | Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5) | Общая частота ЭД в исследовании составила 58,9% | Возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз, дислипидемия, СНМ, образование, месячный доход
2017 | Cayan и соавт. [35] | 2760 мужчин; рандомное популяционное исследование (Турция) | Не описано | > 40 | Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5) | Частота ЭД в возрасте > 40 лет - 33% Частота ЭД в возрасте 40-49 лет - 17% Частота ЭД в возрасте 50-59 лет - 35,5% Частота ЭД в возрасте 60-69 лет - 68,8% Частота ЭД в возрасте > 70 лет - 82,9% | Возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз, дислипидемия, СНМ, образование, месячный доход
2017 | Quilter и соавт. [36] | Рандомно выбранная стратифицированная по возрасту популяция, включая 2000 мужчин (Новая Зеландия) | 30% | 40-70 | Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5) и инструмент для оценки, состоящий из одного вопроса | Общая частота ЭД составила 42% (легкой степени - 22%, легкой/ умеренной - 10%, умеренной - 6%, тяжелой - 4%) | Возраст, тревожность или депрессия
2020 | Calzo и соавт. [37] | 2660 сексуально активных мужчин (США) |  | 18-31 | Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5) | Распространенность ЭД легкой степени составила 11,3%, умеренной/ тяжелой степени - 2,9% | Демографические факторы (возраст, семейное положение) Метаболические факторы (индекс массы тела, окружность талии, сахарный диабет в анамнезе, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия) Психические нарушения (депрессия, прием антидепрессантов, транквилизаторов)
2020 | Goldstein и соавт. [38] | 97159 мужчин, принимавших участие в Национальных опросах по здоровью и благосостоянию (Италия, Франция, Китай, Испания, Германия, США, Великобритания, Бразилия) | Не описано | >18 | Описываемые мужчинами сложности в достижении или поддержании эрекции за последние 6 месяцев (оценивались по шкале от 1 балла [отсутствие проблем] до 5 баллов [выраженные проблемы]; при показателе >2 баллов состояние расценивалось как ЭД и мужчин включали в исследование) | Распространённость ЭД среди взрослых мужчин по странам | Возраст/ДГПЖ
>18 Италия - 48,6% Франция - 44,9% Германия - 44,9% Испания - 43,5% Великобритания - 42,6% США - 42% Китай - 41,6% Бразилия - 37,2% | 40-70 | Италия - 52,2% Франция - 47,8% Китай - 47,4% Испания - 46,6% Германия - 46,1% США - 46,1% Великобритания - 42,6% Бразилия - 42,1%
2020 | Molina-Vega и соавт. [39] | 254 молодых мужчин с ожирением без сахарного диабета | Не описано | 18-49 | Самостоятельно заполняемый опросник (МИЭФ-5) | Распространенность ЭД составила 42,1% | Возраст, компоненты метаболического синдрома

* Распространенность ЭД оценивали в четырех базовых исследованиях: MMAS (Massachusetts Male Aging Study); NHSLS (National Health of Social Life Survey); MALES (Multi-national men’s Attitudes to Life Events and Sexuality); GSSAB (Global Study of Sexual Attitudes and Behaviours).

Таблица. 4.2. Показатели распространенности преждевременной эякуляции [40]
Год | Авторы | Метод сбора данных | Метод набора мужчин | Критерии | Распространен- ность | Число мужчин
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
1998 | Dunn и соавт. [41] | Почта | Реестр общей практики - рандомная стратификация | Трудности с преждевременной эякуляцией | 14% (за последние 3 месяца) | 617
31% (пожизненная) | 618
1999 | Laumann и соавт. (NHSLS) [8] | Интервью | Нет данных | Быстрое наступление эякуляции в течение 12 месяцев | 31% | 1410
2002 | Fugl-Meyer и Fugl-Meyer [42] | Интервью | Популяционный реестр | Нет данных | 9% | 1475
2004 | Rowland и соавт. [43] | Опросник по почте | Интернет-панель | DSM IV | 16,3% | 1158
2004 | Nolazco и соавт. [44] | Интервью | Приглашение в амбулаторную клинику | Быстрая или преждевременная эякуляция | 28,3% | 2456
2005 | Laumann и соавт. [22] | Интервью с телефонистом/ опросник по почте | Рандомный (систематический) набор | Быстрое наступление эякуляции в течение 12 месяцев | 23,75% (4,26% часто) | 13 618
2005 | Basile Fasolo и соавт. [45] | Клиницистом | Приглашение в амбулаторную клинику | DSM IV | 21,2% | 12 558
2005 | Stulhofer и соавт. [46] | Интервью | Стратифицированный набор | Частая эякуляция в течение менее чем 2 минут | 9,5% | 601
2007 | Porst и соавт. (PEPA) [47] | Интернет-опрос Самостоятельное описание | Интернет-панель | Контроль над эякуляцией, дистресс | 22,7% | 12 133
2008 | Shindel и соавт. [48] | Опросник | Мужчины из пар, обследуемых по поводу бесплодия | Описываемая пациентом ПЭ | 50% | 73
2009 | Brock и соавт. [49] | Телефонное интервью | Интернет-опрос | DSM III | 16% | 3816
Контрольная группа | 26% |
Дистресс | 27% |
2010 | Traeen и Stigum [50] | Опросник по почте + интернет | Интернет-интервью + рандомизация |  | 27% | 11 746 + 1671
2010 | Son и соавт. [51] | Опросник | Интернет-панель (младше 60 лет) | DSM IV | 18,3% | 600
2010 | Amidu и соавт. [52] | Опросник | Нет данных | Нет данных | 64,7% | 255
2010 | Liang и соавт. [53] | Нет данных | Нет данных | ISSM | 15,3% | 1127
2010 | Park и соавт. [54] | Опросник по почте | Стратифицированный набор | Жалобы на ПЭ | 27,5% | 2037
2010 | Vakalopoulos и соавт. [55] | Опрос «один на один» | Популяционная когорта | EED | 58,43% | 522
ISSM Пожизненная эякуляция | 17,7% |
2010 | Hirshfeld и соавт. [56] | Интернет-опрос | Онлайн-реклама в США и Канаде | Быстрое наступление эякуляции в течение 12 месяцев | 34% | 7001
2011 | Christensen и соавт. [57] | Интервью + опросник | Популяционный реестр (рандомный) | Нет данных | 7% | 5552
2011 | Serefoglu и соавт. [58] | Интервью | Стратифицированный набор | Жалобы на ПЭ | 20,0% | 2593
2011 | Son и соавт. [59] | Опросник | Интернет-панель | ЛВИЭ < 5 минут, отсутствие контроля над эякуляцией, дистресс | 10,5% | 334
2011 | Tang и Khoo [60] | Интервью | В условиях первичного звена | > 9 баллов по шкале PEDT | 40,6% | 207
2012 | Mialon и соавт. [61] | Опросник по почте | Удобная выборка (18-25 лет) | Контроль над эякуляцией, дистресс | 11,4% | 2507
2012 | Shaeer и Shaeer [62] | Интернет-опрос | Онлайн-реклама в арабских странах | Эякуляция до желаемого времени, по крайней мере иногда | 83,7% | 804
2012 | Shindel и соавт. [63] | Интернет-опрос | Онлайн-реклама, направленная на MSM, + распределение приглашений в организации, относящиеся к MSM | > 9 баллов по шкале PEDT | 8-12% | 1769
2012 | McMahon и соавт. [64] | Компьютер- ассистированное интервью, онлайн или личное заполнение | Нет данных | > 11 баллов по шкале PEDT | 16% | 4997
Описываемая пациентом (всегда/ почти всегда) | 13% |
2012 | Lotti и соавт. [65] | Интервью | Мужчины, обращающиеся по поводу бесплодия | > 9 баллов по шкале PEDT | 15,6% | 244
2013 | Zhang и соавт. [66] | Интервью | Рандомно стратифицированная выборка женатых мужчин в возрасте 30-60 лет | Описываемая пациентом ПЭ | 4,7% | 728
2013 | Lee и соавт. [67] | Интервью | Рандомно стратифицированная выборка | > 11 баллов по шкале PEDT | 11,3% | 2081
Описываемая пациентом | 19,5% |
ЛВИЭ < 1 минуты | 3% | 1035
2013 | Gao и соавт. [68] | Интервью | Рандомно стратифицированная выборка моногамных гетеросексуальных мужчин в Китае | Описываемая пациентом ПЭ | 25,8% | 3016
2013 | Hwang и соавт. [69] | Опрос семейных пар | Семейные гетеросексуальные пары в Корее | Измеренное ЛВИЭ < 2 минут | 21,7% | 290
> 11 баллов по шкале PEDT | 12,1% |
2013 | Vansintejan и соавт. [70] | Интернет-опрос | Онлайн-реклама и флаеры для гомосексуальных мужчин в Бельгии (только ВИЧ-положительным) | Показатель шкалы IPE < 50% от максимального | 4% | 72
2013 | Shaeer и соавт. [71] | Интернет-опрос | Англоговорящие мужчины старше 18 лет, проживающие большую часть жизни в США, вне зависимости от личных интересов и предпочтений в Интернете | Критерии ISSM [175] | 6,3% | 1133
PEDT | 49,6% |
Описываемая пациентом (без фильтрации) | 77,6% |
Описываемая пациентом (с фильтрацией) | 14,4% |
2016 | Karabakan [73] | Интервью (выраженное искажение в сторону молодых мужчин) | Студенты полицейских академий в возрасте 24-30 лет, которые проходили стандартное урологическое обследование | > 10 баллов по шкале PEDT | 9,2% | 1000
2017 | Gao и соавт. [74] | Полевой опрос с личным интервью | Мужчины в возрасте 20-68 лет в 5 городах в провинции Аньхой | Описываемое пациентом ЛВИЭ | Пожизненная ПЭ 10,98% | 1239

DMS - Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders); ISSM - Международное общество сексуальной медицины; PEDT - диагностический инструмент ПЭ (Premature Ejaculation Diagnostic Tool); IPE - индекс ПЭ (Index of Premature Ejaculation).

#### Список литературы

1. Eardley, I. The Incidence, Prevalence, and Natural History of Erectile Dysfunction. Sex Med Rev, 2013. 1: 3.

2. Solstad, K., et al. Frequency of sexual problems and sexual dysfunction in middle-aged Danish men. Arch Sex Behav, 1993. 22: 51.

3. Feldman, H.A., et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol, 1994. 151: 54.

4. Panser, L.A., et al. Sexual function of men ages 40 to 79 years: the Olmsted County Study of Urinary Symptoms and Health Status Among Men. J Am Geriatr Soc, 1995. 43: 1107.

5. Helgason, A.R., et al. Sexual desire, erection, orgasm and ejaculatory functions and their importance to elderly Swedish men: a population-based study. Age Ageing, 1996. 25: 285.

6. Macfarlane, G.J., et al. The relationship between sexual life and urinary condition in the French community. J Clin Epidemiol, 1996. 49: 1171.

7. Fugl-Meyer, A., et al. Sexual disabilities, problems and satisfaction in 18-74 year old Swedes. Scand J Sexol, 1999. 2: 79.

8. Laumann, E.O., et al. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. Jama, 1999. 281: 537.

9. Pinnock, C.B., et al. Erectile dysfunction in the community: a prevalence study. Med J Aust, 1999. 171: 353.10.

10. Braun, M., et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the ‘Cologne Male Survey’. Int J ImpotRes, 2000. 12: 305.

11. Moreira, E.D., Jr., et al. Prevalence and correlates of erectile dysfunction: results of the Brazilian study of sexual behavior. Urology, 2001. 58: 583.

12. Meuleman, E.J., et al. [Erectile dysfunction: prevalence and effect on the quality of life; Boxmeer study]. Ned Tijdschr Geneeskd, 2001. 145: 576.

13. Blanker, M.H., et al. Correlates for erectile and ejaculatory dysfunction in older Dutch men: a communitybased study. J Am Geriatr Soc, 2001. 49: 436.

14. Blanker, M.H., et al. Erectile and ejaculatory dysfunction in a community-based sample of men 50 to 78 years old: prevalence, concern, and relation to sexual activity. Urology, 2001. 57: 763.

15. Martin-Morales, A., et al. Prevalence and independent risk factors for erectile dysfunction in Spain: results of the Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study. J Urol, 2001. 166: 569.

16. Moreira, E.D., Jr., et al. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in Santos, southeastern Brazil. Sao Paulo Med J, 2002. 120: 49.

17. Morillo, L.E., et al. Prevalence of erectile dysfunction in Colombia, Ecuador, and Venezuela: a populationbased study (DENSA). Int J Impot Res, 2002. 14 Suppl 2: S10.

18. Richters, J., et al. Sex in Australia: sexual difficulties in a representative sample of adults. Aust N Z J Public Health, 2003. 27: 164.

19. Rosen, R., et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol, 2003. 44: 637.

20. Rosen, R.C., et al. The multinational Men’s Attitudes to Life Events and Sexuality (MALES) study: I. Prevalence of erectile dysfunction and related health concerns in the general population. Curr Med Res Opin, 2004. 20: 607.

21. Shiri, R., et al. Prevalence and severity of erectile dysfunction in 50 to 75-year-old Finnish men. J Urol, 2003. 170: 2342.

22. Laumann, E.O., et al. Sexual problems among women and men aged 40-80 y: prevalence and correlates identified in the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors. Int J Impot Res, 2005. 17: 39.

23. Moreira Junior, E.D., et al. Prevalence of sexual problems and related help-seeking behaviors among mature adults in Brazil: data from the global study of sexual attitudes and behaviors. Sao Paulo Med J, 2005. 123: 234.

24. Brock, G., et al. Sexual disorders and associated help-seeking behaviors in Canada. Can J Urol, 2006. 13: 2953.

25. De Almeida Claro, J., et al. Could a rural lifestyle decrease the prevalence of erectile dysfunction? BJU Int,2007. 99: 127.

26. Ahn, T.Y., et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in Korean men: results of an epidemiological study. J Sex Med, 2007. 4: 1269.

27. Moreira, E.D., et al. Sexual difficulties and help-seeking among mature adults in Australia: results from the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviours. Sex Health, 2008. 5: 227.

28. Chew, K.K., et al. Male erectile dysfunction: its prevalence in Western australia and associated sociodemographicfactors. J Sex Med, 2008. 5: 60.

29. Teles, A.G., et al. Prevalence, severity, and risk factors for erectile dysfunction in a representative sample of 3,548 portuguese men aged 40 to 69 years attending primary healthcare centers: results of the Portuguese erectile dysfunction study. J Sex Med, 2008. 5: 1317.

30. Moreira, E.D., et al. Sexual problems and help-seeking behaviour in adults in the United Kingdom andcontinental Europe. BJU Int, 2008. 101: 1005.

31. Laumann, E.O., et al. A population-based survey of sexual activity, sexual problems and associated helpseeking behavior patterns in mature adults in the United States of America. Int J Impot Res, 2009. 21: 171.

32. Buvat, J., et al. Sexual problems and associated help-seeking behavior patterns: results of a population-based survey in France. Int J Urol, 2009. 16: 632.

33. Corona, G., et al. Age-related changes in general and sexual health in middle-aged and older men: results from the European Male Ageing Study (EMAS). J Sex Med, 2010. 7: 1362.

34. Oyelade, B.O., et al. Prevalence of erectile dysfunction and possible risk factors among men of South-Western Nigeria: a population based study. Pan Afr Med J, 2016. 24: 124.

35. Cayan, S., et al. Prevalence of erectile dysfunction in men over 40 years of age in Turkey: Results from the Turkish Society of Andrology Male Sexual Health Study Group. Turk J Urol, 2017. 43: 122.

36. Quilter, M., et al. Male Sexual Function in New Zealand: A Population-Based Cross-Sectional Survey of the Prevalence of Erectile Dysfunction in Men Aged 40-70 Years. J Sex Med, 2017. 14: 928.

37. Calzo, J.P., et al. Erectile Dysfunction in a Sample of Sexually Active Young Adult Men from a US Cohort: Demographic, Metabolic, and Mental Health Correlates. J Urol, 2020: 101097ju0000000000001367.

38. Goldstein, I., et al. Epidemiology Update of Erectile Dysfunction in Eight Countries with High Burden. Sex Med Rev, 2020. 8: 48.

39. Molina-Vega, M., et al. Prevalence of and risk factors for erectile dysfunction in young nondiabetic obese men: results from a regional study. Asian J Androl, 2020. 22: 372.

40. Saitz, T.R., et al. The epidemiology of premature ejaculation. Transl Androl Urol, 2016. 5: 409.

41. Dunn, K.M., et al. Sexual problems: a study of the prevalence and need for health care in the generalpopulation. Fam Pract, 1998. 15: 519.

42. Fugl-Meyer, K., et al. Sexual disabilities are not singularities. Int J Impot Res, 2002. 14: 487.

43. Rowland, D., et al. Self-reported premature ejaculation and aspects of sexual functioning and satisfaction. JSex Med, 2004. 1: 225.

44. Nolazco, C., et al. Prevalence of sexual dysfunctions in Argentina. Int J Impot Res, 2004. 16: 69.

45. Basile Fasolo, C., et al. Premature ejaculation: prevalence and associated conditions in a sample of 12,558 men attending the andrology prevention week 2001—​a study of the Italian Society of Andrology (SIA). J Sex Med, 2005. 2: 376.

46. Stulhofer, A., et al. Prevalence of erectile and ejaculatory difficulties among men in Croatia. Croat Med J, 2006. 47: 114.

47. Porst, H., et al. The Premature Ejaculation Prevalence and Attitudes (PEPA) survey: prevalence, comorbidities, and professional help-seeking. Eur Urol, 2007. 51: 816.

48. Shindel, A.W., et al. Premature ejaculation in infertile couples: prevalence and correlates. J Sex Med, 2008. 5: 485.

49. Brock, G.B., et al. Canadian male sexual health council survey to assess prevalence and treatment of premature ejaculation in Canada. J Sex Med, 2009. 6: 2115.

50. Traeen, B., et al. Sexual problems in 18-67-year-old Norwegians. Scand J Public Health, 2010. 38: 445.

51. Son, H., et al. Self-reported premature ejaculation prevalence and characteristics in Korean young males:community-based data from an internet survey. J Androl, 2010. 31: 540.

52. Amidu, N., et al. Prevalence of male sexual dysfunction among Ghanaian populace: myth or reality? Int J Impot Res, 2010. 22: 337.

53. Liang, C.Z., et al. Prevalence of premature ejaculation and its correlation with chronic prostatitis in Chinese men. Urology, 2010. 76: 962.

54. Park, H.J., et al. Prevalence of premature ejaculation in young and middle-aged men in Korea: a multicenter internet-based survey from the Korean Andrological Society. Asian J Androl, 2010. 12: 880.

55. Vakalopoulos, I., et al. Prevalence of ejaculatory disorders in urban men: results of a random-sample survey. Andrologia, 2011. 43: 327.

56. Hirshfield, S., et al. Sexual dysfunction in an Internet sample of U.S. men who have sex with men. J Sex Med, 2010. 7: 3104.

57. Christensen, B.S., et al. Sexual dysfunctions and difficulties in denmark: prevalence and associated sociodemographic factors. Arch Sex Behav, 2011. 40: 121.

58. Serefoglu, E.C., et al. Prevalence of the complaint of ejaculating prematurely and the four premature ejaculationsyndromes: results from the Turkish Society of Andrology Sexual Health Survey. J Sex Med, 2011. 8: 540.

59. Son, H., et al. Relationship between premature ejaculation and depression in Korean males. J Sex Med, 2011. 8: 2062.

60. Tang, W.S., et al. Prevalence and correlates of premature ejaculation in a primary care setting: a preliminary cross-sectional study. J Sex Med, 2011. 8: 2071.

61. Mialon, A., et al. Sexual dysfunctions among young men: prevalence and associated factors. J Adolesc Health, 2012. 51: 25.

62. Shaeer, O., et al. The Global Online Sexuality Survey (GOSS): ejaculatory function, penile anatomy, and contraceptive usage among Arabic-speaking Internet users in the Middle East. J Sex Med, 2012. 9: 425.

63. Shindel, A.W., et al. Erectile dysfunction and premature ejaculation in men who have sex with men. J Sex Med, 2012. 9: 576.

64. McMahon, C.G., et al. Premature ejaculation and erectile dysfunction prevalence and attitudes in the Asia- Pacific region. J Sex Med, 2012. 9: 454.

65. Lotti, F., et al. Clinical correlates of erectile dysfunction and premature ejaculation in men with couple infertility. J Sex Med, 2012. 9: 2698.

66. Zhang, H., et al. Sexual dysfunction among Chinese married men aged 30-60 years: a population-based study in Hong Kong. Urology, 2013. 81: 334.

67. Lee, S.W., et al. The prevalence of premature ejaculation and its clinical characteristics in Korean men according to different definitions. Int J Impot Res, 2013. 25: 12.

68. Gao, J., et al. Prevalence and factors associated with the complaint of premature ejaculation and the four premature ejaculation syndromes: a large observational study in China. J Sex Med, 2013. 10: 1874.

69. Hwang, I., et al. Self-Reported Prevalence of and Attitudes toward Premature Ejaculation in a CommunityBased Study of Married Couples. World J Mens Health, 2013. 31: 70.

70. Vansintejan, J., et al. The Gay Men Sex Studies: prevalence of sexual dysfunctions in Belgian HIV(+) gay men. HIV AIDS (Auckl), 2013. 5: 89.

71. Shaeer, O. The global online sexuality survey (GOSS): The United States of America in 2011 Chapter III- Premature ejaculation among English-speaking male Internet users. J Sex Med, 2013. 10: 1882.

72. McMahon, C.G., et al. An evidence-based definition of lifelong premature ejaculation: report of the International Society for Sexual Medicine (ISSM) ad hoc committee for the definition of premature ejaculation. J Sex Med, 2008. 5: 1590.

73. Karabakan, M., et al. The prevalence of premature ejaculation in young Turkish men. Andrologia, 2016. 48: 895.

74. Gao, J., et al. Prevalence and Associated Factors of Premature Ejaculation in the Anhui Male Population in China: Evidence-Based Unified Definition of Lifelong and Acquired Premature Ejaculation. Sex Med, 2017. 5: e37.

### Приложение 3

Таблица 3. Пенильные протезы, доступные на рынке
Полужесткие протезы | Надувные протезы
--- | ---
Двухкомпонентные | Трехкомпонентные
Spectra™ [AMS] | AMS Ambicor™ (Boston Scientific) | Titan™ (Coloplast)
Genesis™ [Mentor] | Titan OTR NB™ (Narrow base, с узким основанием) [Coloplast]
Tube™ [Promedon] | Titan Zero Degree™
ZSI 100™ [Zephyr] | AMS 700 CX™ [Boston Scientific]
Virilis II™ [Subrini] | AMS 700 LGX™ [Boston Scientific]
AMS 700 CXR™ [Boston Scientific]
ZSI 475™ [Zephyr]

### Приложение 4

#### 3. Болезнь Пейрони

##### 3.1. Этиология

Этиология болезни Пейрони неизвестна. Наиболее достоверной гипотезой считается повреждение микроциркуляторного русла или травма белочной оболочки [1]. Длительный воспалительный ответ приводит к ремоделированию соединительной ткани в плотные фиброзные бляшки [1-3]. Формирование бляшек вызывает искривление, которое при тяжелой степени может препятствовать введению полового члена во влагалище. В настоящее время изучается генетическая основа «фибротического диатеза», включающего болезнь Пейрони и Дюпюитрена. Тем не менее, опубликованные данные противоречивы, и мы не можем прогнозировать, у кого разовьется заболевание или степень тяжести [4, 5].

##### 3.2. Факторы риска

Основные сопутствующие заболевания и факторы риска включают сахарный диабет, артериальную гипертензию, нарушение обмена липидов, ишемическую кардиомиопатию, аутоиммунные заболевания, ЭД, курение, злоупотребление алкоголем, низкий уровень тестостерона и операции на органах малого таза (например, РПЭ) [6-12]. У пациентов с болезнью Пейрони чаще встречается контрактура Дюпюитрена (8,3-39%) [13-16], а болезнь Пейрони выявляется у 4-26% больных с контрактурой Дюпюитрена [15, 17, 18].

##### 3.3. Патогенез

Болезнь Пейрони имеет две различные фазы течения [19]. Первая включает острую воспалительную фазу, которая может сопровождаться болевым синдромом в расслабленном состоянии или болезненными эрекциями. При этом образуются мягкие узелки/бляшки и в большинстве случаев, но не всегда, развивается искривление полового члена. Вторая фаза - фибротическая (хроническая), характеризуется формированием твердых пальпируемых бляшек, которые могут кальцифицироваться, что приводит к стабилизации заболевания без последующего усиления искривления. Со временем у 21-48% больных усиливается искривление полового члена, а у 36-67% пациентов оно остается стабильным. Спонтанное улучшение наблюдается всего в 3-13% случаев [9, 20-22]. Чаще всего первым проявлением болезни Пейрони является деформация полового члена (52-94%), далее идет боль, которую на ранних стадиях заболевания отмечают 20-70% пациентов [23]. В 90% случаев болевой синдром проходит, обычно в течение первых 12 месяцев [20, 21]. У 39% пациентов вначале появляются пальпируемые бляшки, чаще всего расположенные по дорзальной поверхности [23, 24].

Кроме функционального влияния на половые контакты, мужчины также испытывают выраженный психологический стресс. По данным валидированных опросников, у 48% пациентов с болезнью Пейрони имеется депрессия умеренной или тяжелой степени, требующая обращения к специалисту [25].

#### Список литературы

1. Devine, C.J., Jr., et al. Proposal: trauma as the cause of the Peyronie’s lesion. J Urol, 1997. 157: 285.

2. Gonzalez-Cadavid, N.F., et al. Mechanisms of Disease: new insights into the cellular and molecular pathologyof Peyronie’s disease. Nat Clin Pract Urol, 2005. 2: 291.

3. Jarow, J.P., et al. Penile trauma: an etiologic factor in Peyronie’s disease and erectile dysfunction. J Urol, 1997. 158: 1388.

4. Herati, A.S., et al. The Genetic Basis of Peyronie Disease: A Review. Sex Med Rev, 2016. 4: 85.Gabrielsen, J.S. Peyronie’s disease: is it genetic or not? Transl Androl Urol, 2020. 9: S262.

5. Ventimiglia, E., et al. Peyronie’s disease and autoimmunity-a real-life clinical study and comprehensive review.J Sex Med, 2015. 12: 1062.

6. Lindsay, M.B., et al. The incidence of Peyronie’s disease in Rochester, Minnesota, 1950 through 1984. J Urol, 1991. 146: 1007.

7. Sommer, F., et al. Epidemiology of Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2002. 14: 379.

8. Kadioglu, A., et al. A retrospective review of 307 men with Peyronie’s disease. J Urol, 2002. 168: 1075.

9. Rhoden, E.L., et al. A cross-sectional study for the analysis of clinical, sexual and laboratory conditions associated to Peyronie’s disease. J Sex Med, 2010. 7: 1529.

10. Cavallini, G., et al. Association between Peyronie disease and low serum testosterone levels: detection and therapeutic considerations. J Androl, 2012. 33: 381.

11. Salonia, A., et al. Sexual Rehabilitation After Treatment For Prostate Cancer-Part 2: Recommendations From the Fourth International Consultation for Sexual Medicine (ICSM 2015). J Sex Med, 2017. 14: 297.

12. Mulhall, J.P., et al. Subjective and objective analysis of the prevalence of Peyronie’s disease in a population of men presenting for prostate cancer screening. J Urol, 2004. 171: 2350.

13. Bjekic, M.D., et al. Risk factors for Peyronie’s disease: a case-control study. BJU Int, 2006. 97: 570.

14. Carrieri, M.P., et al. A case-control study on risk factors for Peyronie’s disease. J Clin Epidemiol, 1998. 51: 511.

15. Deveci, S., et al. Defining the clinical characteristics of Peyronie’s disease in young men. J Sex Med, 2007. 4:485.

16. Shindel, A.W., et al. Prevalence of Peyronie’s Disease-Like Symptoms in Men Presenting With Dupuytren Contractures. Sex Med, 2017. 5: e135.

17. Mohede, D.C.J., et al. Prevalence of Peyronie and Ledderhose Diseases in a Series of 730 Patients with Dupuytren Disease. Plast Reconstr Surg, 2020. 145: 978.

18. Ralph, D., et al. The management of Peyronie’s disease: evidence-based 2010 guidelines. J Sex Med, 2010. 7: 2359.

19. Gelbard, M.K., et al. The natural history of Peyronie’s disease. J Urol, 1990. 144: 1376.

20. Mulhall, J.P., et al. An analysis of the natural history of Peyronie’s disease. J Urol, 2006. 175: 2115.

21. Berookhim, B.M., et al. Deformity stabilization and improvement in men with untreated Peyronie’s disease. BJU Int, 2014. 113: 133.

22. Pryor, J.P., et al. Clinical presentations of Peyronie’s disease. Int J Impot Res, 2002. 14: 414.

23. Rochira, V., et al. The endocrine role of estrogens on human male skeleton. Int J Endocrinol, 2015. 2015:165215.

24. Nelson, C.J., et al. The chronology of depression and distress in men with Peyronie’s disease. J Sex Med, 2008. 5: 1985.Приложение 5.

## Приложение 5

### Раздел 8. Дополнительные онлайн-материалы

Таблица. 8.1. Гены, связанные с развитием болезни Пейрони и болезни Дюпюитрена (с изменениями из Herati и соавт. [1051])
Ген | Обозначение гена | Локализация на хромосоме | Функция гена
--- | --- | --- | ---
Матриксная металлопротеиназа 2 | MMP 2 | 16q12.2 | Разрушение внеклеточного матрикса
Матриксная металлопротеиназа 9 | MMP 9 | 20q13.12 | Разрушение внеклеточного матрикса
Тимозин β 10 | TMSB-10 | 2p11.2 | Предотвращает спонтанную полимеризацию мономера глобулярного актина
Тимозин β4 | TMSB-4 | Xq21.3-q22 | Актин-секвестрирующий белок
Кортактин; амплаксин | CTTN | 11q13 | Организует цитоскелет и структуры клеточной адгезии
Трансформирующий белок RhoA H12 | RHOA | 3p21.3 | Регулирует динамику цитоскелета
Rho GDP ингибитор диссоциации | ARHGDIA | 17q25.3 | Регулирует сигнальный путь Rho ГТФазы
Предшественники плейотрофина; остеобласт-специфический фактор 1 | PTN/OSF-1 | 7q33 | Стимулирует митогенный рост фибробластов и остеобластов
Белок-предшественник амилоида A4; нексин-II | PN-II | 21q21.3 | Рецептор клеточной поверхности
Защитник против клеточной смерти 1 | DAD1 | 14q11.2 | Предотвращает апоптоз
Белок теплового шока 27 кДа #(HSP27) | HSP27 | 7q11.23 | Организация актина и транслокация из цитоплазмы в ядро
Макрофаг- специфический стимулирующий фактор | MCSF/CSF1 | 1p13.3 | Контролирует выработку, дифференциацию и функцию макрофагов
Транскрипционный фактор AP-1 | AP1 | 1p32-p31 | Ключевой медиатор обучения макрофагов и точки вербовки для иммуносупрессивных регуляторных T-клеток
Человеческий протеин, отвечающий за ранний рост 1 | hEGR1 | 5q31.1 | Способствует митозу
Моноцитарный хемотаксический протеин 1 | MCP1 | 17q11.2-q12 | Хемотаксический цитокин для моноцитов и базофилов
Предшественник костного протеогликана II; декорин | DCN | 12q21.33 | Матриксный протеогликан
Предшественник T-клеточного белка RANTES | RANTES | 17q12 | Хемоаттрактант для моноцитов, T-клеток памяти и эозинофилов
β-1-интегрин | ITGB1 | 10p11.2 | Мембранный рецептор, участвующий в адгезии клеток и распознавании различных процессов, включая иммунный ответ, восстановление тканей и гемостаз
Остеонектин | SPARC | 5q31.3-q32 | Матриксный протеин, который участвует в оссификации коллагена
Убиквитин | RBX1 | 6q25.2-q27 | Таргетные субстратные белки для протеосомной деградации
Фактор транскрипции ATF-4 | ATF4 | 22q13.1 | Транскрипционная регуляция остеобластов и снижение регуляции апелина для обеспечения апоптоза
Эластаза IIB | ELA2B | 1p36.21 | Сериновая протеаза, которая гидролизует матриксный протеин
c-myc | MYC | 8q24.21 | Транскрипционный фактор, который регулирует прогрессирование клеточного цикла, апоптоз и клеточные трансформации
60 S рибосомальный белок L13A | RPL13A | 19q13.3 | Репрессия воспалительных генов
Протимозин альфа | PTMA | 2q37.1 | Влияет на ремоделирование хроматина, антиапоптотического фактора
Тропомиозин фибробластов | TPM1 | 15q22.1 | Актин-связывающий белок в сократительной системе поперечнополосатых и гладких мышц
Легкая цепь миозина | MYL2 | 12q24.11 | Регуляторная легкая цепь, связанная с тяжелой цепью миозина-β
Филамин | FLN | Xq28 | Актин-связывающий белок, который пересекает актиновые филаменты и связывает актин с мембранными гликопротеинами. Взаимодействует с интегринами
Кальциневрин A-альфа | PPP3CA | 4q24 | Способствует клеточной миграции и ингибирует апоптоз
ДНК-связывающий белок, ингибитор Id-2 | ID2 | 2p25 | Транскрипционный регулятор, который ингибирует основную структуру транскрипционных факторов спираль - петля - спираль, предотвращая их гетеродимеризацию, и отрицательно влияет на клеточную дифференциацию
Гладкомышечный γ-актин | ACTA2 | 10q23.3 | Играет роль в подвижности, структуре и целостности клеток
Десмин | DES | 2q35 | Формирует цитоплазматическую филаментную сеть, соединяющую миофибриллы
Кадерин FIB2 | PCDHGB4 | 5q31 | Белки клеточной адгезии, экспрессируемые в фибробластах и играющие роль в заживлении ран
Кадерин FIB1 | DCHS1 | 11p15.4 | Белки клеточной адгезии, экспрессируемые в фибробластах и играющие роль в заживлении ран
Член семейства SMAD 7 | SMAD7 | 18q21.1 | Взаимодействует и способствует деградации TGFBR1
Белок-6, связывающий инсулиноподобный фактор роста | IGFBP6 | 12q13 | Отрицательный регулятор физиологического старения фибробластов
Коллаген тип 1 альфа | COL1A1 | 17q21.33 | Кодирует про-альфа 1 цепь коллагена типа 1
Трансформирующий фактор роста β-1 | TGFB1 | 19q13.1 | Цитокин, который регулирует пролиферацию, дифференцировку, адгезию и миграцию клеток

Таблица. 8.2. Результаты клинических исследований клостридиальных коллагеназ
Автор/год | Тип исследования | Особые указания | Число пациентов | Число инъекций | Уменьшение степени искривления в группе клостридиальных коллагеназ
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Gelbard и соавт. (2013) [2] | Двойное слепое РКИ III фазы | Пилотное исследование | 551 | 8 (у 78,8% пациентов) | 34% (17,0 ± 14,8°)
Levine и соавт. (2015) [3] | Исследование III фазы с открытым приемом | На основе IMPRESS | 347 | < 8 | 34,4% (18,3 ± 14,02°)
Ziegelmann и соавт. (2016) [4] | Проспективное двойное слепое исследование | На основе IMPRESS | 69 | Среднее = 6 | 38% (22,6 ± 16,2°)
Yang и Bennett (2016) [5] | Проспективное исследование | Включая пациентов с острой фазой | 37 со стабильной фазой 12 с острой фазой | Медиана при стабильной фазе = 6 Медиана при острой фазе = 2,5 | 32,4% (15,4°) При острой фазе = 20°
Nguyen и соавт. (2017) [6] | Ретроспективное исследование | Включая пациентов с острой фазой | 126 со стабильной фазой 36 с острой фазой | Среднее = 3,2 | При стабильной фазе = 27,4% (15,2 ±11,7°) При острой фазе = 27,6° (18,5 ± 16,2°) Статистически незначимое различие между изменением искривления в группе 1 (16,7°) и группе 2 (15,6°), p = 0,654 по окончании терапии
Anaissie и соавт. (2017) [7] | Ретроспективное исследование | Включая пациентов с острой фазой | 77 | Среднее = 6,6 | 29,6% (15,3 ± 12,9°)
Abdel Raheem и соавт. (2017) [8] | Проспективное исследование | Укороченный протокол | 53 | Среднее = 3 | 31,4% (17,6°)
Capece и соавт. (2018) [9] | Проспективное многоцентровое исследование | Укороченный протокол | 135 | Среднее = 3 | 42,9% (19,1°)

Таблица. 8.3. Результаты исследований плазмы, богатой тромбоцитами, при болезни Пейрони
Автор | Число пациентов | Возраст | Число инъекций | Показатель шкалы МИЭФ | Искривление | Уменьшение размера бляшки | Боль | Показатель шкалы PDQ
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Virag и соавт. (2014) [10] | 13 | 57,5 | 4 (с гиалуроновой кислотой) (2 инъекции в месяц) | Улучшение у всех пациентов | 30% | 53% | Нет данных | Нет данных
Virag и соавт. (2017) [11] | 90 | Нет данных | 4 (2 инъекции в месяц) | +4,1 | 39,65% | -1,11 мм | Нет данных | Улучшение
Marcovici и соавт. (2018) [12] | 1 | 54 | 2 | Нет данных | 20% | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Matz и соавт. (2018) [13] | 11 | 46 | 2,1 | +4,14 | Субъективное улучшение | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Notsek и соавт. (2019) [14] | 59 | Нет данных | 1 | Улучшение | 50% | 50% | 84% | Нет данных

Таблица. 8.4. Результаты исследований низкоинтенсивной ударно-волновой терапии при болезни Пейрони
Автор/год | Число пациентов в основной/ контрольной группе | Критерии включения | Метод сравнения | Наблюдение | Протокол лечения
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Palmieri и соавт., 2009 [15] | 50/50 | Длительность < 12 месяцев. Ранее не проводилось лечение | Плацебо- терапия | 6 месяцев | 1 сеанс в неделю X 4 недели 2000 ударных волн, 0,25 мДж/мм2, 4 Гц
Chitale и соавт., 2010 [16] | 16/20 | Стабилизация > 6 месяцев. Ранее не проводилось лечение | Плацебо- терапия | 6 месяцев | 1 сеанс в неделю X 6 недель. Другие параметры не указаны
Palmieri и соавт., 2011 [17] | 50/50 | Длительность < 12 месяцев. Болезненная эрекция. Наличие ЭД | УВТ + тадалафил 5 мг 1 р/сут | 6 месяцев | 1 сеанс в неделю X 4 недели 2000 ударных волн, 0,25 мДж/мм2, 4 Гц
Hatzichristodoulou и соавт., 2013 [18] | 51/51 | Стабилизация > 3 месяцев. Неэффективность ранее проводимой пероральной терапии | Плацебо- терапия | 1 месяц | 1 сеанс в неделю X 6 недель 2000 ударных волн, 0,29 мДж/мм2

Таблица. 8.5. Результаты исследований тракционных устройств в режиме монотерапии
Автор/год | Тип исследования | Устройство | Число пациентов | Длительность сеанса
--- | --- | --- | --- | ---
Levine и соавт. (2008) | Пилотное проспективное неконтролируемое | Fast Size® | 10 | 2-8 часов 6 месяцев
Gontero и соавт. (2009) | Проспективное неконтролируемое исследование II фазы | Andropenis® | 15 | > 5 часов 6 месяцев
Martinez- Salamanca и соавт. (2014) | Проспективное контролируемое исследование с открытым приемом Пациенты с острой фазой | Andropenis® | 96 55 (болезнь Пейрони) 41 (группа наблюдения) | 6-9 часов (4,6 часа в день) 6 месяцев
Moncada и соавт. (2018) | Многоцентровое контролируемое исследование Пациенты с хронической фазой | Penimaster®PRO | 80 41 (тракционная терапия) 39 (контрольная группа) | 3-8 часов 3 месяца
Ziegelmann и соавт. (2019) [1142] | Рандомизированное проспективное слепое исследование Пациенты с хронической фазой и контрольная группа в соотношении 3:1 | Restorex® | 110 | 30-90 минут в день 3 месяца

### Список литературы

1. Herati, A.S., et al. The Genetic Basis of Peyronie Disease: A Review. Sex Med Rev, 2016. 4: 85.

2. Gelbard, M., et al. Clinical efficacy, safety and tolerability of collagenase clostridium histolyticum for thetreatment of peyronie disease in 2 large double-blind, randomized, placebo controlled phase 3 studies. J Urol, 2013. 190: 199.

3. Levine, L.A., et al. Clinical safety and effectiveness of collagenase clostridium histolyticum injection in patients with Peyronie’s disease: a phase 3 open-label study. J Sex Med, 2015. 12: 248.

4. Ziegelmann, M.J., et al. Restoration of Penile Function and Patient Satisfaction with Intralesional Collagenase Clostridium Histolyticum Injection for Peyronie’s Disease. J Urol, 2016. 195: 1051.

5. Yang, K.K., et al. Peyronie’s Disease and Injectable Collagenase Clostridium histolyticum: Safety, Efficacy, and Improvements in Subjective Symptoms. Urology, 2016. 94: 143.

6. Nguyen, H.M.T., et al. Safety and Efficacy of Collagenase Clostridium histolyticum in the Treatment of AcutePhase Peyronie’s Disease. J Sex Med, 2017. 14: 1220.

7. Anaissie, J., et al. Impact of Number of Cycles of Collagenase Clostridium Histolyticum on Outcomes in Patients With Peyronie’s Disease. Urology, 2017. 100: 125.

8. Abdel Raheem, A., et al. Safety and effectiveness of collagenase clostridium histolyticum in the treatment of Peyronie’s disease using a new modified shortened protocol. BJU Int, 2017. 120: 717.

9. Capece, M., et al. Collagenase clostridium histolyticum for the treatment of Peyronie’s disease: a prospective Italian multicentric study. Andrology, 2018. 6: 564.

10. Virag, R., et al. A New Treatment of Lapeyronie’s Disease by Local Injections of Plasma Rich Platelets (PRP) and Hyaluronic Acid. Preliminary Results. e-Mémoires de l’Académie Nationale de Chirurgie, 2014. 13: 96.

11. Virag R, et al. Evaluation of the benefit of using a combination of autologous platelet rich- plasma and hyaluronic acid for the treatment of Peyronie’s disease. Sex Health Issues, 2017. 1: 1.

12. Marcovici, I. PRP and Correction of Penile Curvature (Peyronie’s Disease). The American Journal of Cosmetic Surgery, 2019. 36: 117.

13. Matz, E.L., et al. Safety and feasibility of platelet rich fibrin matrix injections for treatment of common urologic conditions. Investig Clin Urol, 2018. 59: 61.

14. Notsek, M., et al. PO-01-083 Platelet-rich plasma therapy of Peyronie’s disease. The Journal of Sexual Medicine, 2019. 16: S70.

15. Palmieri, A., et al. A first prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating extracorporeal shock wave therapy for the treatment of Peyronie’s disease. Eur Urol, 2009. 56: 363.

16. Chitale, S., et al. Limited shock wave therapy vs sham treatment in men with Peyronie’s disease: results of a prospective randomized controlled double-blind trial. BJU Int, 2010. 106: 1352.

17. Palmieri, A., et al. Tadalafil once daily and extracorporeal shock wave therapy in the management of patients with Peyronie’s disease and erectile dysfunction: results from a prospective randomized trial. Int J Androl, 2012. 35: 190.

18. Hatzichristodoulou, G., et al. Extracorporeal shock wave therapy in Peyronie’s disease: results of a placebo-controlled, prospective, randomized, single-blind study. J Sex Med, 2013. 10: 2815.

19. Ziegelmann, M., et al. Outcomes of a Novel Penile Traction Device in Men with Peyronie’s Disease: A Randomized, Single-Blind, Controlled Trial. J Urol, 2019. 202: 599.

## Приложение 6

Таблица. 10.1. Методы оперативного лечения приапизма
Исследование | n (шунтирование/ шунтирование + туннелизация) | Длительность приапизма (шунтирование/ шунтирование + туннелизация) | Тип операции | Эффективность (шунтирование/ шунтирование + туннелизация) | Частота ЭД (шунтирование/ шунтирование + туннелизация)
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Ercole и соавт. [1] | 7 (7/0) | 2,6 дня/нет данных | Операция Эль-Гораба | 100%/нет данных | 57%/нет данных
Macaluso и соавт. [2] | 12 (12/0) | 58 часов/нет данных | Шунт Винтера | 100%/нет данных | 17%/нет данных
Nixon и соавт. [3] | 14 (14/0) | 42 часа/нет данных | Шунт Винтера | 14%/нет данных | 90%/нет данных
Lund и соавт. [4] | 18 (18/0) | От 20 часов до 8 месяцев/нет данных | Операция Эббеходжа | 61%/нет данных | 39%/нет данных
Brant и соавт. [5] | 13 (6/7) | 50 часов/80 часов | T-шунт/Т-шунт + туннелизация | 46%/92% | 16%/57%
Segal и соавт. [6] | 10 (0/10) | Нет данных/60 часов | Операция Эль-Гораба + туннелизация | Нет данных/80% | Нет данных/40%
Zacharakis и соавт. [7] | 45 (0/45) | Нет данных/96 часов | T-шунт + туннелизация | Нет данных/64% | Нет данных/93%
Ortac и соавт. [8] | 19 (6/13) | 48 часов/70 часов | T-шунт/Т-шунт + туннелизация | 31%/94% | 83%/85%
Всего | 138 (63/75) | 52 часа/76 часов |  | 60%/82% | 50%/68%

### Список литературы

1. Ercole, C.J., et al. Changing surgical concepts in the treatment of priapism. J Urol, 1981. 125: 210.

2. Macaluso, J.N., Jr., et al. Priapism: review of 34 cases. Urology, 1985. 26: 233.Nixon, R.G., et al. Efficacy of shunt surgery for refractory low flow priapism: a report on the incidence of failed detumescence and erecile dysfuncion. J Urol, 2003. 170: 883.

3. Lund, K., et al. Results of glando-cavernous anastomosis in 18 cases of priapism. Scand J Plast Reconstr Surg, 1980. 14: 269.

4. Brant, W.O., et al. T-shaped shunt and intracavernous tunneling for prolonged ischemic priapism. J Urol, 2009. 181: 1699.

5. Segal, R.L., et al. Corporal Burnet «Snake» surgical maneuver for the treatment of ischemic priapism: longterm followup. J Urol, 2013. 189: 1025.

6. Zacharakis, E., et al. The efficacy of the T-shunt procedure and intracavernous tunneling (snake maneuver) for refractory ischemic priapism. J Urol, 2014. 191: 164.

7. Orta, M., et al. Anatomic and Funcional Outcome Following Distal Shunt and Tunneling for Treatmentischemic Priapism: A Single-Center Experience. J Sex Med, 2019. 16: 1290.

## Приложение 7-8

Таблица по консервативному лечению ишемического приапизма
Автор | Типы вмешательств (η, %) | Разрешение приапизма | Необходимость хирургического лечения рефрактерного приапизма | Сексуальная дисфункция | Побочные эффекты/ осложнения | Комментарии
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Ateyah | Консервативное лечение = 122 (122, 100%): аспирация крови из кавернозных тел (92, 75,4%), ирригация кавернозных тел (70, 57,4%), интракавернозное введение симпатомиметиков (10, 8,2%) | Консервативное лечение (30, 24,6%), аспирация крови из кавернозных тел (22, 23,9%), ирригация кавернозных тел (55, 78,57%), интракавернозное введение симпатомиметиков (10, 100%) | Не описано | Не описано | Не описано |
Baker | 9 = аспирация крови из кавернозных тел (7, 77,7%), антиандрогены (9, 100%) | Раннее - 5 (55,5%), всего - 8 (88,8%) | 1 (11,1%) | Не описано | 3 (33,3%) |
Bansal | 9 = ирригация кавернозных тел (9, 100%) | 6 (66,6%) | Не описано | Не описано | Не описано |
Bardin | 10 = аспирация крови из кавернозных тел (10, 100%), ирригация кавернозных тел (10, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (4, 40%) | 7 (70%) | 3 (30%) | Не описано | 4 (40%) |
Deholl | 9 = аспирация крови из кавернозных тел (9, 100%), ирригация кавернозных тел (9, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (6, 66,6%) | 6 (66,6%) | 3 (33,3%) | Не описано | Не описано |
Dittrich | Интракавернозное введение симпатомиметиков - 36 (100%) | 36 (100%) | 1 (2,7%) | Не описано | Не описано |
El-Bahnasawy | 50 - аспирация крови из кавернозных тел (100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (100%) | Раннее - 9 (18%), всего - 29 (58%) | Не описано | Не описано | Не описано |
Farrer, 1961 | 14 - консервативное лечение (11, 78,4%), аспирация крови из кавернозных тел (14, 100%), ирригация кавернозных тел (14, 100%) | 1 (7,1%) | Не описано | 8 (57,1%) | Кавернозный фиброз - 1 (7,1%), не описана длительность наблюдения |
Forsberg, 1981 | 9 - аспирация крови из кавернозных тел (9, 100%), эстрогены, седативные препараты, антикоагулянты и холиноблокаторы (9, 100%) - эпидуральный блок (1, 11,1%) | Не описано | Не описано | 6 (66,6%) | Не описано |
Gordon, 2005 | 6 = консервативные методы (4, 66,7%), интракавернозное введение симпатомиметиков (2, 33,3%) | 6 (100%) | 0 | 1 (16,7%) | Не описано |
Govier, 1994 | 24 = тербуталин 5 мг (8, 33,3%), тербуталин 2,5 мг (7, 29,2%), плацебо (9, 37,5%) | 13 (54,2%) | Тербуталин 5 мг - 3 (37,5%); плацебо - 5 (55,6%), тербуталин 2,5 мг - 3 (42,9%), р >0,05 | Не описано | Не описано |
Grace, 1968 | 17 - консервативные методы (17, 100%), аспирация крови из кавернозных тел (5, 29,4%), фармакологическое лечение: антикоагулянты - 3; стилбестрол - 3 (6, 35,3%) | Несистематическое описание - раннее <5% | Не описано | Не описано | Раневая инфекция |
Habous, 2016 | 53 = консервативные методы (53, 100%), ирригация кавернозных тел (14, 26,4%), интракавернозное введение симпатомиметиков (3, 5,7%), фармакологическое лечение: сальбутамол (32, 60,4%) | Физическая активность - 21 (39,6%), сальбутамол - 18 (34%), аспирация + ирригация кавернозных тел физиологическим раствором - 11 (20,75%), фенилэфрин - 3 (5,7%) | 0% | Не описано | 0% |
Hubler, 2003 | 5 = интракавернозное введение симпатомиметиков (метиленовая синь, 5, 100%) | Раннее - 3 (60%), всего - 5 (100%) через 24 часа | 0% | У всех пациентов исходно была эд | Гематома - 5, ощущение жжения - 5 (100%) |
Jiang, 2014 | 44 = интракавернозное введение симпатомиметиков: фенилэфрин (44, 100%) | 44(100%) | 0% | Неизвестно, но у 18/44 была исходно ЭД | Ощущение пульсации, но неизвестно, связано ли с фенилэфрином или алпростадилом |
Kadioglu, 1995 | 9 = интракавернозное введение симпатомиметиков (метиленовая синь, 9, 100%) | 9 (100%) | 0% | У 3 (33,3%) пациентов развилась ЭД через 3 недели; через 6 недель ЭД у 1/3 | Боль - 9 (100%) |
Keskin, 2000 | 19 = интракавернозное введение симпатомиметиков (адреналин - 19, 100%) | Раннее - 10 (53%), всего - 18 (94,7%) | 0% | 0% | 0% |
Khurana, 2002 | 9 - консервативные методы (холодная клизма - 9, 100%), ирригация кавернозных тел (1/9, 11,1%) | Клизма - 5 (55,5%), аспирация крови из кавернозных тел - 1 (11,1%) | Не описано (3 пациентов направили в урологическое отделение для дальнейшего лечения) | Не описано | Не описано |
Kulmala, 1996 | 53 = консервативные методы (16, 30,2%), аспирация крови из кавернозных тел (8, 15,1%), ирригация кавернозных тел (17, 32,1%), интракавернозное введение симпатомиметиков (12, 22,6%) | Не описано | Не описано | Консервативные - 5 (31%), рассечение + аспирация - 3 (38%), пункция + лаваж - 12 (71%), пункция + альфа-адреномиметики - 11 (92%) | Не описано |
Kumar, 2019 | 71 (не описаны отдельные результаты для 69 пациентов без серповидно-клеточной болезни): аспирация крови из кавернозных тел (71, 100%), части пациентов вводили фенилэфрин (количество не указано) | 15 (21%) (не описаны отдельные результаты для 69 пациентов без серповидно-клеточной болезни) | Не описано | Не описано | Не описано |
Larocque, 1974 | 23 = консервативные методы (16, 69,6%), аспирация крови из кавернозных тел (7, 31,3%) | Консервативное лечение (5, 31,2%, включая различные методы лечения, например, седация, анальгетики, физические упражнения, прикладывание льда, стилбестрол, клизма, кислород, протеолитические ферменты,эпидуральная анестезия, бикарбонат натрия, низкомолекулярный декстран), аспирация (2, 28,6%) | Не описано | Не описано | Не описано |
Lowe, 1993 | 75 = фармакологическое лечение (пероральный тербуталин - 25; пероральный псевдоэфедрин - 25; плацебо - 50) | Тербуталин - 9 (36%), псевдоэфедрин - 7 (28%), плацебо - 3 (12%), тербуталин статистически значимо эффективнее плацебо | 0% | Не описано | Не описано | При отсутствии эффекта проводились аспирация и ирригация кавернозных тел (эффективна во всех случаях)
Martinez Portillo, 2001 | 12 = аспирация крови из кавернозных тел (12, 100%), ирригация кавернозных тел (12, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (2, 17%), фармакологическое лечение (1, 8%) | Всего - 10 (83,3%), во всех случаях после введения препаратов | Не описано | У пациентов с приапизмом после интракавернозных инъекций эректильная функция не изменилась. У больных с лейкемией сохранилась эректильная функция. При идиопатическом приапизме развилась ЭД | Временные побочные эффекты: ощущение жжения у 6/12, синюшность у 4/12 |
Molina, 1989 | 12 = аспирация крови из кавернозных тел (12, 100%), ирригация кавернозных тел (12, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (12, 100%) | Ирригация кавернозных тел и эпинефрин, 10 (83,3%) | Не описано | Не представлено отдельных результатов, «у всех больных с исходно нормальной эректильной функцией она сохранилась» 11/16 | Не описано |
Moloney, 1975 | 5 = консервативное лечение, ирригация кавернозных тел, фармакологическое лечение (5, 100%, точное число не указано) | Неизвестно, но вероятно 5, 100% | Не описано | 2 (40%) | Не описано |
Muruve, 1996 | 9 = интракавернозное введение симпатомиметиков (9, 100%) | Всего - 9, 100%; введение симпатомиметиков - 8 (88,9%), введение симпатомиметиков с последующей аспирацией кавернозных тел: 1 (11,1%) | 0 (0%) | Не описано | Небольшая гематома у 1 пациента |
Pal, 2016 | 19 = аспирация крови из кавернозных тел (2, 11%), интракавернозное введение симпатомиметиков (17, 89%) | Аспирация и интракавернозные инъекции: 3 (15,8%) | 16 (84%) | Неизвестно; у 2/3 пациентов после аспирации и интракавернозного введения сохранилась эректильная функция | Не описано |
Pantaleo-Gandais, 1984 | 35 = консервативное лечение (35, 100%) | Консервативное лечение - 4 (11,4%) | 31 (88,57%) | Хорошая эректильная функция только у 1/4 пациентов При описании результатов не указана подгруппа с серповидноклеточной болезнью | Не описано |
Passavanti, 2009 | 17 = аспирация крови из кавернозных тел (17, 100%), ирригация кавернозных тел (17, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (7, 41%; адреналин - 5, адреналин + этилэфрин - 2), интракавернозное введение симпатомиметиков (метиленовая синь) | Всего - 12, (70,6%; после введения метиленовой сини, аспирации и ирригации кавернозных тел - 10; двум пациентам потребовалось интракавернозное введение адреналина) | 4 (24%) | Не описано | Не описано |
Priyadarshi, 2004 | 68 = фармакологическое лечение (тербуталин - 34, плацебо - 34, 100%) | В группе тербуталина - 42%, в группе плацебо - 15% (р <0,05) | Не описано | Не описано | Тахикардия - 34 (30%) |
Ridyard, 2016 | 50 (смешанная группа, включая пациентов с серповидно-клеточной болезнью): интракавернозное введение симпатомиметиков (38, 65%; фенилэфрин в режиме монотерапии), интракавернозное введение симпатомиметиков и ирригация кавернозных тел (12, 21%; фенилэфрин и ирригация кавернозных тел) | 42 (84%) | Всего - 8 (14%) (интракавернозные инъекции (0%), идиопатический (14%), серповидноклеточная болезнь (0%), психиатрические препараты (37%), кокаин (0,5%), ингибиторы ФДЭ-5 (0%), другие (100%)) | Не описано | 0 (0%) |
Zhao | 136 эпизодов = консервативные методы (25, 14,8%), аспирация/ ирригация кавернозных тел (4, 2,4%), интракавернозное введение симпатомиметиков (19, 11,4%), комбинация аспирации и ирригации кавернозных тел и введения симпатомиметиков (119, 70,4%) | 141 (84,6%) | 26 (15,4%) | Не описано | Не описано |
Watters | 17 = интракавернозное введение симпатомиметиков (17, 100%) | 16 (94%) | 1 (6%) | Не описано | Не описано |
Vorobets | 10 = интракавернозное введение симпатомиметиков (10, 100%) | 0 (0%) | 10 (100%) | Не описано | Не описано |
Van Driel | 8 = аспирация крови из кавернозных тел (8, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (8, 100%) | 6 (75%) | 2 (25%) | Не описано | Не описано |
Ugwumba | 7 = аспирация крови из кавернозных тел (7, 100%), ирригация кавернозных тел (7, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (1, 14%) | 0 | 7 (100%) | Не описано | Не описано |
Torok | 72 = аспирация крови из кавернозных тел (72, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (72, 100%) | 72 (100%) | 0 (0%) | Не описано | Не описано |
Stief | 29 = аспирация крови из кавернозных тел (3, 10,3%), интракавернозное введение симпатомиметиков (26, 89,7%) | 29 (100%) | Не описано | Не описано | Не описано |
Sonmez | 46 = аспирация крови из кавернозных тел (46, 100%), ирригация кавернозных тел (46, 100%), интракавернозное введение симпатомиметиков (4, 8,7%) | 39 (84,7%) | 7 (15,3%) | Не описано | Не описано |
Soler | 14 = консервативные методы (14, 100%), аспирация крови из кавернозных тел (2, 14%), фармакологическое лечение (14, 100%) | 14(100%) | 0 (0%) | Не описано | Пилоэрекция |
Serrate | 23 = интракавернозное введение симпатомиметиков (23, 100%) | 23 (100%) | Не описано | Не описано | Не описано |
Saffoncuartas | 31 = консервативные методы (31, 100%), аспирация крови из кавернозных тел (1, 3,2%), ирригация кавернозных тел (1, 3,2%), интракавернозное введение симпатомиметиков (19, 61,3%), фармакологическое лечение (1, 3,2%) | 31 (100%) | Не описано | Не описано | Не описано |

## Приложение 9

Таблица по хирургическим шунтам при ишемическом приапизме
Автор | п | Нехирургическое лечение (п,%) | Хирургическое лечение (и, %) | Разрешение приапизма (%) | Сексуальная функция | Осложнения
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Kumar и соавт., 2019 | 71 | Аспирация крови из кавернозных тел ± ирригация альфаадреномиметиками - 24 (33%) | Дистальный шунт - 38 (53%) (шунт Винтера - 30; Эббеходжа - 6; Эль-Гораба -2) Проксимальный шунт - 9 (12%) (Квакелыса - 6; Грэйхака - 3) | Дистальный шунт - 42,01%; проксимальный шунт - 55,55%; аспирация крови из кавернозных тел - 21,12% | 21 пациента (29,57%) обследовали через 6 месяцев У 15 больных - ЭД умеренной/ тяжелой степени (71,4%) | Осложнения после шунтирования - 20 (42,5%), (раневая инфекция - 5; кровотечение из зоны шунта - 14; некроз кожи -1)
Lian и соавт., 2010 | 12 |  | Корпоро-спонгиозный шунт с туннелизацией кавернозных тел - 12 | 100% | Средний период наблюдения - 21,6 ± 10,1 месяца Показатель шкалы МИЭФ -11,7 ± 6,3 балла после лечения (исходно - 23,7 ± 1,1 балла) | Не описано серьезных осложнений
Macaluso и соавт., 1985 | 34 | 29 пациентам вначале проводилось консервативное лечение (85,2%) | 12/29 пациентам выполнен шунт Винтера (41,3%) | Шунт Винтера - 100% | — | Осложнения - 5/12 (41,6%) (повреждение уретры - 1; пено-скротальная гематома - 3; эпидидимит - 1)
Moloney и соавт., 1975 | 11 | - | Са фено-кавернозный анастомоз - 12 | 100% | Хорошая - 70%; умеренная - 30% | -
Muneer и соавт., 2008 | 60 (перемежающийся приапизм) | Первоначальная эффективность консервативного лечения - 100% | Хирургическое лечение у 12 пациентов (установка пенильных протезов - 3; эмболизация - 5; шунт Винтера - 1; шунт Эббеходжа - 1; перевязка кавернозной артерии - 1) | Эффективность установки протезов - 100%, эмболизации - 20%, других методов - 0% |  |
Nelson и соавт., 1976 | 48 | — | Шунт Винтера - 8; сафено-кавернозный анастомоз - 3 | Эффективность шунтов - 10/11 (отсутствие эффекта у пациента с серповидноклеточной болезнью) | После аспирации и шунтирования - 50% | —
Nixon и соавт., 2003 | 28 |  | Шунт Винтера - 14; шунт Эль-Гораба - 13; шунт Квакелыса - 1 | Шунт Винтера - 14,2% (повторная операция - 12); шунт Эль-Гораба - 92% (повторная операция - 1); шунт Квакелыса - 100% | Представлены результаты наблюдения для 2/20 пациентов (10%) - после шунтирования сохранилась эректильная функция |
Pantaleo-Gandais и соавт., 1984 | 35 | Всем пациентам вначале проводилось консервативное лечение | Операция потребовалась в 31 случае (88,57%) (корпоротомия - 8; кавернозно-спонгиозный шунт - 9; сафено- кавернозный шунт - 4; шунт Эббеходжа - 9; шунт Винтера - 1) | Общая эффективность для всех шунтов - 85,7% | Сохранение эректильной функции при длительности приапизма <3 дней - 100% (п = 17) При длительности приапизма >3 дней - 11,1% |
Ugwumba и соавт., 2015 | 15 | 86,6% пациентов вначале проводилось консервативное лечение (13/15) | Гландулярно-кавернозный шунт (Эль-Гораба) - 15 (100%) | Ранняя детумесценция - 14 (93,3%); поздняя детумесценция - 1 (6,7%) | Частота ЭД - 46,7%; показатели выше при длительности приапизма >24 часов | —
Lawani и соавт., 1999 | 66 | Всем пациентам вначале проводилось консервативное лечение | Хирургическое лечение выполнено 80,3% пациентов (53/66) (двусторонние кавернотомии - 23; кавернозо-гландулярный шунт - 11; кавернозо-спонгиозный шунт - 18; сафено-кавернозный шунт - 1) | Ранняя детумесценция после шунтирования - 100% | Частота ЭД у 12 пациентов, которым проводилось наблюдение, - 50% |
Pal и соавт., 2016 | 19 | Всем пациентам вначале проводилась аспирация крови из кавернозных тел | Хирургическое лечение - 84% (16/19) (шунт Винтера - 16; шунт Эль-Гораба - 6; шунт Квакелыса - 5) | Шунт Винтера - 18,7%; шунт Эль-Гораба - 62,5%, маневр Снэйка - 60%; шунт Квакелыса - 60% | Сохранение эректильной функции после аспирации - 66,7%; проксимальных шунтов - 18,1%; дистальных шунтов - 20% | Частота осложнений - 15,7% (n = 3) (повреждение уретры - 1; кавернозит - 1; некроз кожи - 1)
Wendel и соавт., 1981 | 8 | - | Кавернозо-гландулярный шунт - 8 | Эффективность - 87,5% | - | -
Kihl и соавт., 1980 | 31 |  | Сафено-кавернозный шунт -26 | Первичная эффективность - 76,9%; 23,1% потребовалось создание дополнительного шунта | Через 10 лет у 26,9% пациентов сохранилась эрекция (26,9%) | Частота осложнений - 19,2% (п = 5) (уретрокожный свищ - 1; гематома - 2; тромбофлебит - 1; нарушение чувствительности - 1)
Kilinc и соавт., 2009 | 15 | — | Кавернозо-цефалический шунт - 15 | Эффективность - 86,6% (2 пациентам потребовалось создание дополнительного шунта) | Частота ЭД через 12 месяцев - 23% (3/13) | Не описано серьезных осложнений
Klufio и соавт., 1991 | 20 | - | Всем пациентам выполнен шунт Эль-Гораба (n = 20) | Во всех случаях разрешение в ранние сроки (100%) | Эректильная функция - 39% | Частота осложнений - 10% (послеоперационное кровотечение - 2)
Adeyato и соавт., 2009 | 54 | n = 19 (35%) | Шунт Эббеходжа - 35 (65%) | Ранний рецидив у 5,7% (2/35) | Эректильная функция после консервативного лечения - 47,37%, шунтирования - 70,37% | —
Aghagi и соавт., 2000 | 35 | Всем ранее проводилось консервативное лечение | Всем пациентам выполнено хирургическое лечение (промежностный кавернозо- спонгиозный шунт - 14; модифицированный кавернозо-спонгиозный шунт -21) | Детумесценция после операции - 100% | ЭД после операции - 22,8% (8/35) |
Brant и соавт., 2009 | 13 | Всем ранее проводилось консервативное лечение | Т-шунт (n = 13) | 12/13 (92%) (одному пациенту потребовался еще один Т-шунт) | Сохранение - 84,6% | Не описано серьезных осложнений
Canguven и соавт., 2013 | 15 | - | Временный дистальный пенильный шунт | 10/15 (66% эффективность rate) | - | -
Canguven и соавт., 2013 | 15 | - | Временный дистальный пенильный шунт | 10/15 (66% эффективность rate) | - | -
Carter и соавт., 1976 | 12 |  | Сафено-кавернозный шунт - 2; кавернозо-спонгиозный - 10 | Нет данных | Частота ЭД после сафено-кавернозного шунта - 100% Сохранение эрекции после кавернозо-спонгиозного шунта - 57,1% (4/7) |
Chary и соавт., 1981 | 8 | - | Кавернозо-гландулярный шунт (n = 8) | 100% эффективность | 50% | (n = 1 кавернозит, 12,5%)
Klein и соавт., 1972 | 9 | - | Сафено-кавернозный шунт -9 | Ранняя эффективность - 22,2% (n = 2) | 11,1% | -

## Приложение 10

Таблица по установке пенильных протезов при ишемическом приапизме
Автор | n | Нехирургическое лечение (п,%) | Хирургическое лечение (и, %) | Разрешение приапизма (%) | Сексуальная функция | Осложнения
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Rees и соавт., 2002 | 8 | Всем ранее проводилось консервативное лечение | Пенильные протезы - 8 (4 ранее выполняли шунт) | Операция успешна во всех случаях (средняя длительность приапизма - 91 час) | 7/8 сексуально активных мужчин (87,5%) описали 100% удовлетворенность | Выполнена ревизия у одного пациента по поводу деформации полового члена вследствие фиброза вокруг протеза
Zacharakis и соавт., 2014 | 95 | Всем ранее проводилось консервативное лечение | Ранняя установка протезов - 68 (медиана 7 дней)и поздняя - 27 (медиана 5 месяцев) | 100% | Половой акт могли совершить 26,3% пациентов (25/95) Удов ле тв ор енно сть при ранней установке - 96%; поздней - 60% | Частота ревизии по поводу осложнений - 13,6% (13/95)
Salem и соавт., 2010 | 12 | Всем ранее проводилось консервативное лечение | 12 acute | 100% | Половой акт могли совершить 100% | Ревизия не проводилась Не описано осложнений
Sedigh и соавт., 2011 | 20 | Консерв ативно е лечение - 6 | Шунты - 10 (в 5 случаях выполнена ранняя установка протезов) | 100% | Удов ле тв ор енно сть протезами - 100% |
Сексуальная активность после установки протезов - 100% | Не описано осложнений установки протезов |  |  |  |  |
Zacharakis и соавт., 2015 | 10 | - | n = 10, полужесткие протезы | 100% | Удовлетворенность по шкале МИЭФ через 3 месяца - 80% | Не описано эрозии или повреждения уретры

Таблица по сравнительным исследованиям ранней и отсроченной установки пенильных протезов при ишемическом приапизме
Автор | n: ранняя/ отсроченная | n: приапизм/ всего |  | Техника | Средний период наблюдения (месяцы) | Осложнения | Результаты
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Small [2014] | 0/4 | 4/4 | 3/0 | Диссекция острым путем | 38 | Неэффективность (1) | Эффективность (3)
Bertram и со авт. [2015] | 0/6 | 6/6 | 4/1 | Диссекция острым путем | Нет данных | Неэффективность (1) | Эффективность (5)
Kelami [2016] | 0/12 | 12/12 | 12/0 | Нет данных | Нет данных | Нет данных | Нет данных
Mireku- Boateng [2017] | 2/0 | 2/2 | 2/0 | Нет данных | 36 | - | Эффективность (2)
Douglas и соавт. [2018] | 0/5 | 5/5 | 5/0 | Экскавация | 48 | Эрозия уретры (2), ревизия (1) | Эффективность (4)
Kabalin [2019] | 0/1 | 1/1 | 1/0 | Корпоротомия | Нет данных | Невозможность установить надувные протезы | Эффективность (1)
Knoll и соавт. [2020] | 0/20 | 2/20 | 0/20 | Протезы меньшего размера | 20 | Инфекционные осложнения (1), механическая поломка (1), гипестезия (2) | Эффективность (19)
Herschorn и соавт. [2021] | 0/11 | 2/11 | 2/9 | Пластика PTFE трансплантатом | 46 | Ревизия (3) | Эффективность (8)
George и соавт. [2022] | 0/12 | 2/12 | 7/5 | Иссечение рубцов (12), пластика PTFE трансплантатом (1) | 22 | Перфорация (1), неправильная работа (1) | Эффективность (11)
Sundaram [2023] | 1/0 | 1/1 | 0/1 | Нет данных | 8 | - | Эффективность (1)
Upadhyay и соавт. [1342] | 1/0 | 1/1 | 1/0 | Нет данных | 6 | - | Эффективность (1)
Rajpurkar и соавт. [2024] | 0/34 | 4/34 | 11/23 | Множественные разрезы + иссечение рубцов | 23,7 | Перфорация (1), неправильная работа (1) | Эффективность (34)
Mooreville и соавт. [2025] | 0/16 | 3/16 | 0/16 | Кавернотом + протезы меньшего размера (14) | Нет данных | Перфорация (6), установка протеза в противоположное кавернозное тело (3) | Эффективность (16)
Ghanem и соавт. [2026] | 0/17 | 5/17 | 10/7 | Встречные разрезы кавернозных тел | Нет данных | Перфорация (1) | Эффективность (17)
Ратки соавт. [2027] | 0/1 | 1/1 | 0/1 | Узкое основание, выпаривание | 12 | - | Эффективность (1)
Montague и соавт. [2028] | 0/9 | 4/9 | 0/9 | Экскавация, протезы меньшего размера (7) | 44 | Неправильная работа (1) | Эффективность (9)
Shaeer [2029] | 0/12 | 4/12 | 8/4 | Экскавация, техника Шеера | Нет данных | - | Эффективность (12)
Durazi и соавт. [2030] | 0/17 | 17/17 | 11/6 | Корпоротомия + частичная экскавация | 22,7 | Повреждение уретры (2) | Эффективность (17)
Lopes и соавт. [2031] | 0/8 | 3/8 | 8/0 | Трансплантат бычий перикард | 32 | - | Эффективность (5)
Ralph и соавт. [1339] | 50/0 | 50/50 | 50/0 | Буж Гегара | 16 | Инфекционные осложнения (3), ревизия при эрозии (3), слишком короткие протезы (2), самостоятельное надувание (1), искривление полового члена (1) | Эффективность (48)
Salem и соавт. [1340] | 12/0 | 12/12 | 12/0 | Нет данных | 15 | Значительное укорочение полового члена | Эффективность (12)
Stember и соавт. [2032] | 0/1 | 1/1 | 0/1 | Узкое основание, туннелизация кавернозных тел острым путем | 3 | Повреждение уретры (1) |
Sedigh и соавт. [1341] | 5/0 | 5/5 | 1/4 | Нет данных | Нет данных | Повреждение уретры (1) | Эффективность (5)
Bella и соавт. [1344] | 0/5 | 5/5 | 0/5 | Кавернотом Розелло | Нет данных | Повреждение уретры (1) | Эффективность (5)
Egydio и соавт. [2033] | 0/69 | 24/69 | 57/12 | Техника «double-windsocks» | 22,5 | Повреждение уретры (4) | Эффективность (42), удовлетворенность любой степени - 19
Razzaghi и соавт. [2034] | 14/0 | 14/14 | 14/0 | Нет данных | 14 | - | Эффективность (14)
Zacharakis и соавт. [1250] | 68/27 | 95/95 | 76/19 | Меньшего размера (15 в группе поздней установки) | 17 | Инфекционные осложнения (5), искривление полового члена (1) | Эффективность при ранней установке - 96%, поздней - 60%
Tausch и соавт. [2035] | 14/0 | 14/14 | 14/0 | Нет данных | Нет данных |  | Эффективность (14)
Faddan и соавт. [2036] | 1/0 | 1/1 | 1/0 | Нет данных | Нет данных | - | Эффективность (1)
Bozkurt и соавт. [2037] | 0/2 | И | 1/1 | Использование микродебридера для экскавации | 12 | - | Эффективность (2)
Tsambarlis и соавт. [1345] | 0/13 | 2/13 | 0/13 | Перед установкой протезов проводилась вакуумная терапия | Нет данных | Инфекционные осложнения (1), ревизия (1) | Эффективность (12)
Hebert и соавт. [2038] | 30/42 | 14/72 | 0/72 | Кавернотом Розелло, меньшего размера (63) | 12 | Повреждение уретры (2), перфорация кавернозных тел (15), установка протеза в противоположное кавернозное тело (5), невозможность бужирования (1), инфекционные осложнения (3), эрозия уретры (2), эрозия головки (7) Эффективность при ранней установке - 87%, поздней - 67% | Эффективность (5)
Всего | 198/344 | 317/542 | 311/229 | Экскавация, техника Шеера, кавернотом Розелло, иссечение рубцов, установка протезов меньшего размера с пластикой трансплантатом | 22,4 | Инфекционные осложнения: при ранней установке - 10% (n = 1); поздней - 20% (n = 3) Перфорация, установка протеза в противоположное кавернозное тело или эрозия: 11 и 13% Повреждение уретры: 1 и 3% | Эффективность: ранняя - 87-100%, отсроченная - 60- 100%

Таблица по эмболизации при неишемическом приапизме
Автор | n | Нехирургическое лечение (п,%) | Хирургическое лечение (и, %) | Разрешение приапизма (%) | Сексуальная функция | Осложнения
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Bastuba и соавт., 1994 | 7 | — | Эмболизация (п = 7) Посттравматический приапизм | 100% в сроки от 4 до 126 дней | Полное восстановление эректильной функции в сроки от 2 недель до 5 месяцев | —
Bartsch и соавт., 2004 | 9 | — | Эмболизация (п = 9) Посттравматический приапизм | Эффективность - 88,8% (8/9); в одном случае потребовалась повторная эмболизация | 100% эректильная функция через 4 недели | Миграция эмбола в одном случае; выполнена повторная эмболизация
Baba и соавт., 2007 | 6 | — | Эмболизация желатиновой губкой или микроспиралями (п = 9) | Частота детумесценции через 1 месяц - 83,3%, через несколько месяцев - 100% | Нормальная эректильная функция через 5 лет - 100% | —
Liu и соавт., 2008 | 8 |  | Эмболизация желатином - 2 (25%), микроспиралями - 6 (75%) | После эмболизации желатином повторная операция в 100% случаев через 1 неделю Эффективность эмболизации микроспиралями - 100% | Средний показатель шкалы МИЭФ через 6 месяцев после эмболизации - 22,2 балла |
Miller и соавт., 1995 | 5 | - | Эмболизация желатином - 4; аутологичным сгустком - 1 | 100% | - | -
Numan и соавт., 2008 | 11 | — | Эмболизация аутологичным сгустком (п = П) | Первичная эффективность эмболизации - 100% Частота повторной эмболизации - 27,2% (п = 3) | Восстановление эректильной функции через 6 недель - 100% | —
Kim и соавт., 2007 | 27 |  | Эмболизация аутологичным сгустком - 12; желатиновой губкой - 12; микроспиралями и губкой - 1; поливинилом - 1; N-бутилцианоакрилатом - 1 | Эффективность первой эмболизации - 89%, повторная эмболизация выполнена 7%, Т-шунт - 4% | Отсутствие изменений эректильной функции (78%) |
Cantasdemir и соавт., 2010 | 7 | — | Эмболизация (п = 7) | Полная детумесценция - 85,7% (6/7) В 1 случае потребовалась повторная эмболизация | При среднем периоде наблюдения 6 лет не выявлено признаков ЭД | —
Chick и соавт., 2018 | 20 |  | Эмболизация аутологичным сгустком, микроспиралями, поливинилом или комбинированная (п = 20) | 18/20 (90%) эффективность | Средний показатель шкалы МИЭФ после эмболизации - 25,8 балла |
Ciampalini и соавт., 2002 | 10 | - | Эмболизация (п = 9, 90%) Перевязка артерии (п = 1, 10%) | Частота рецидива после первой эмболизации -44% | Эректильная функция сохранилась у 80% пациентов | -
DeMagistris и соавт., 2020 | 9 |  | Эмболизация микроспиралями, микрочастицами или спонгостаном (п = 11) | Ранняя детумесценция -100% Повторное лечение в течение 1-2 недель потребовалось 22% (2/9) | Эректильная функция не ухудшилась по сравнению с исходным уровнем | Не описано серьезных осложнений
Gorich и соавт., 2002 | 6 | - | Эмболизация желатином (п = 3) и микроспиралями (п = 3) | 100% эффективность 100% эректильная функция |  | -

## Приложение 11

### Раздел 11. Мужское бесплодие

Генетическое консультирование при делециях AZF

После зачатия делеция Y-хромосомы обязательно передается по мужской линии, поэтому необходимо проводить генетическое консультирование. В большинстве случаев микроделеции у сыновей такие же, как и у отцов [1], но имеются данные о том, что у сыновей размер микроделеций может быть больше [2]. Из-за различий в генетическом фоне и наличия/отсутствия токсического воздействия факторов окружающей среды на репродуктивную систему нельзя точно прогнозировать степень нарушения сперматогенеза у сыновей (олиго- или азооспермия). У мужчин с полной AZFс-делецией в значительной части сперматозоидов отсутствует половая хромосома [3, 4], что несет потенциальный риск развития синдрома Турнера (45, Х0) и других фенотипических нарушений, связанных с мозаицизмом половых хромосом, включая промежуточные половые органы [5]. Несмотря на этот теоретический риск, дети, рожденные от отцов с микроделециями Yq, имеют нормальный фенотип [1, 6]. Это может быть связано с более низкой вероятностью имплантации и более высокой частотой самопроизвольных абортов, если у эмбриона развивается кариотип 45, X0.

Y-хромосома: делеция gr/gr

В регионе AZFc описан новый тип Yq делеций, известный как делеция gr/gr [7]. В этом случае отсутствует половина гена, содержащего регион AZFc, что влияет на картирование множественных копий генов в этом регионе. Этот тип делеций в 2,5-8 раз повышает риск олигозооспермии [1, 8-10]. Частота gr/gr-делеции у пациентов с олигозооспермией составляет около 5% [11].

Согласно результатам четырех метаанализов, наличие gr/gr-делеции является фактором риска нарушения сперматогенеза [9-11]. Следует отметить, что частота gr/gr-делеции и ее фенотипические проявления могут варьировать в различных этнических группах в зависимости от состояния Y-хромосомы. Например, в некоторых гаплогруппах Y-хромосомы делеция фиксирована и не оказывает негативного влияния на сперматогенез. По этой причине необходимость рутинного скрининга на gr/gr-делецию остается противоречивой, особенно в тех лабораториях, в которых обследуют пациентов различной этнической и географической принадлежности. В крупном многоцентровом исследовании показано, что gr/gr-делеция является потенциальным фактором риска герминогенных опухолей яичка [12]. Необходимо дальнейшее подтверждение этих данных в исследованиях типа «случай - контроль» с оценкой влияния этнических и географических факторов. Для генетического консультирования важно отметить, что частичные делеции AZFc (gr/gr или b2/b3) могут предрасполагать к полной делеции AZFc в следующем поколении [13].

Аутосомные мутации и тяжелые фенотипические изменения, включая бесплодие

Некоторые наследственные мутации связаны с тяжелыми или множественными генерализованными отклонениями в состоянии здоровья, которые сочетаются с бесплодием, включая синдром Прадера-Вилли [14], Барде-Бидля [15], Нунана, миотоническую дистрофию, поликистоз почек с доминантным типом наследования [16, 17], дефицит 5а-редуктазы [18-21] и т.д. Для улучшения показателей ВРТ у мужчин с аутосомными мутациями проводится предимплантационный генетический скрининг (ПГС) [22, 23].

Аномалии половой хромосомы

Метод FISH позволяет оценить хромосомную конституцию у мужчин с нормальным и измененным кариотипом. Анеуплоидия в сперматозоидах, особенно в половых хромосомах, связана с тяжелыми нарушениями сперматогенеза [24-27] и транслокациями и может быть причиной привычного невынашивания или повторных неудач имплантации [28]. В крупных ретроспективных исследованиях показано, что в парах с нормальным результатом FISH-анализа результаты ЭКО и ИКСИ не зависят от использования ПГС. Однако при выявлении изменений на FISH-анализе ПГС позволяет улучшить результаты, что указывает на возможный вклад сперматозоидов в анеуплоидные аномалии эмбриона [29]. У мужчин с анеуплоидией сперматозоидов ПГС в сочетании с ЭКО и ИКСИ повышает вероятность рождения живых детей [30].

Оценка окислительного стресса

Окислительный стресс считается основным дефектом у мужчин с бесплодием, поскольку влияет на качество эякулята, функцию и целостность сперматозоидов [31]. Окислительный стресс может приводить к повреждению и снижению целостности ДНК сперматозоидов, что связано с плохим развитием эмбриона, невынашиванием и бесплодием [32, 33]. Сперматозоиды чувствительны к окислительному стрессу и имеют ограниченную способность к восстановлению поврежденной ДНК. Окислительный стресс, как правило, связан с факторами образа жизни (курение) и окружающей среды, поэтому антиоксиданты и изменение образа жизни позволяют снизить ФДС и улучшить качество эякулята [34]. К настоящему времени не проводилось РКИ, в которых были бы подтверждены эти данные. Кроме того, отсутствуют стандартизированные методы оценки АФК и не определена длительность антиоксидантной терапии. Хотя описан ряд методик для оценки уровня АФК (например, хемилюминесценция), рутинное измерение остается экспериментальным подходом до тех пор, пока не будет валидировано в РКИ [35].

Результаты ВРТ и отдаленное влияние на здоровье мужчины и детей

С момента первого применения ВРТ в 1978 г. рождено уже более 4 млн детей [36]. Поскольку увеличивается количество пар, которые обращаются за ВРТ, становится все больше вопросов по безопасности [37, 38]. У детей, рожденных с использованием ВРТ, хуже пренатальные показатели, включая низкую массу при рождении, низкий гестационный возраст, преждевременные роды, а также выше частота госпитализаций по сравнению с детьми, рожденными после естественного зачатия [39, 40]. При этом точные механизмы, приводящие к этим осложнениям, до конца не изучены. По данным различных исследований, ВРТ связаны с выявлением аномалий при рождении [41-43]. Кроме того, в метаанализах показано увеличение риска серьезных аномалий на 30-40% [44-46]. По-прежнему продолжается дискуссия, связано ли повышение риска аномалий с возрастом родителей, ВРТ или дефектами сперматогенеза у мужчин с бесплодием [47-52].

Что касается отдаленных результатов, характер постнатального роста, как правило, не зависит от использования ВРТ [41, 53, 54]. В ряде исследований показано, что дети, рожденные с применением ВРТ, выше ростом [55, 56]. Это может иметь важное значение, поскольку имеются данные о связи быстрого роста в раннем детстве и высокого артериального давления у детей, рожденных с использованием ВРТ [57]. Считается, что применение ВРТ не влияет на детские болезни и частоту госпитализации [58-60]. Кроме того, у детей, рожденных с использованием ВРТ, выше риск ретинобластомы [61] и гепатобластомы. Эти данные не подтверждены в других исследованиях [62]. В литературе не представлено убедительных данных по риску злокачественных опухолей у детей, рожденных с использованием ВРТ, и необходимо провести дальнейшие исследования [63, 64]. Наконец, ВРТ могут приводить к различным эпигенетическим изменениям, которые являются молекулярной основой некоторых сложных отклонений и заболеваний [65].

#### Список литературы

1. Krausz, C., et al. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-art 2013. Andrology, 2014. 2: 5.

2. Stuppia, L., et al. A quarter of men with idiopathic oligo-azoospermia display chromosomal abnormalities and microdeletions of different types in interval 6 of Yq11. Hum Genet, 1998. 102: 566.

3. Le Bourhis, C., et al. Y chromosome microdeletions and germinal mosaicism in infertile males. Mol Hum Reprod, 2000. 6: 688.

4. Siffroi, J.P., et al. Sex chromosome mosaicism in males carrying Y chromosome long arm deletions. Hum Reprod, 2000. 15: 2559.

5. Patsalis, P.C., et al. Effects of transmission of Y chromosome AZFc deletions. Lancet, 2002. 360: 1222.

6. Krausz, C., et al. Y chromosome and male infertility: update, 2006. Front Biosci, 2006. 11: 3049.

7. Repping, S., et al. Polymorphism for a 1.6-Mb deletion of the human Y chromosome persists through balance between recurrent mutation and haploid selection. Nat Genet, 2003. 35: 247.

8. Giachini, C., et al. Partial AZFc deletions and duplications: clinical correlates in the Italian population. Hum Genet, 2008. 124: 399.

9. Navarro-Costa, P., et al. The AZFc region of the Y chromosome: at the crossroads between genetic diversity and male infertility. Hum Reprod Update, 2010. 16: 525.

10. Stouffs, K., et al. What about gr/gr deletions and male infertility? Systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2011. 17: 197.

11. Bansal, S.K., et al. Gr/gr deletions on Y-chromosome correlate with male infertility: an original study, metaanalyses, and trial sequential analyses. Sci Rep, 2016. 6: 19798.

12. Nathanson, K.L., et al. The Y deletion gr/gr and susceptibility to testicular germ cell tumor. Am J Hum Genet,2005. 77: 1034.

13. Zhang, F., et al. Partial deletions are associated with an increased risk of complete deletion in AZFc: a new insight into the role of partial AZFc deletions in male infertility. J Med Genet, 2007. 44: 437.

14. Haltrich, I. Chromosomal Aberrations with Endocrine Relevance (Turner Syndrome, Klinefelter Syndrome, Prader-Willi Syndrome). Exp Suppl, 2019. 111: 443.

15. Tsang, S.H., et al. Ciliopathy: Bardet-Biedl Syndrome. Adv Exp Med Biol, 2018. 1085: 171.

16. Mieusset, R., et al. The spectrum of renal involvement in male patients with infertility related to excretory-system abnormalities: phenotypes, genotypes, and genetic counseling. J Nephrol, 2017. 30: 211.

17. Luciano, R.L., et al. Extra-renal manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): considerations for routine screening and management. Nephrol Dial Transplant, 2014. 29: 247.

18. Van Batavia, J.P., et al. Fertility in disorders of sex development: A review. J Pediatr Urol, 2016. 12: 418.

19. Kosti, K., et al. Long-term consequences of androgen insensitivity syndrome. Maturitas, 2019. 127: 51.

20. Hsieh, M.H., et al. The genetic and phenotypic basis of infertility in men with pediatric urologic disorders. Urology, 2010. 76: 25.

21. Okutman, O., et al. Genetic evaluation of patients with non-syndromic male infertility. J Assist Reprod Genet, 2018. 35: 1939.

22. Luo, K., et al. Next-generation sequencing analysis of embryos from mosaic patients undergoing in vitro fertilization and preimplantation genetic testing. Fertility and sterility, 2019. 112: 291.

23. Kohn, T.P., et al. Reproductive outcomes in men with karyotype abnormalities: Case report and review of the literature. Canadian Urological Association journal = Journal de l’Association des urologues du Canada, 2015. 9: E667.

24. Johnson, M.D. Genetic risks of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility: recommendations for genetic counseling and screening. Fertil Steril, 1998. 70: 397.

25. Gianaroli, L., et al. Frequency of aneuploidy in sperm from patients with extremely severe male factor infertility. Hum Reprod, 2005. 20: 2140.

26. Pang, M.G., et al. The high incidence of meiotic errors increases with decreased sperm count in severe male factor infertilities. Hum Reprod, 2005. 20: 1688.

27. Tempest, H.G., et al. Cytogenetic risks in chromosomally normal infertile men. Curr Opin Obstet Gynecol, 2009. 21: 223.

28. Baccetti, B., et al. Ultrastructural studies of spermatozoa from infertile males with Robertsonian translocations and 18, X, Y aneuploidies. Hum Reprod, 2005. 20: 2295.

29. Rodrigo, L., et al. Sperm chromosomal abnormalities and their contribution to human embryo aneuploidy. Biol Reprod, 2019. 101: 1091.

30. Kohn, T.P., et al. Genetic counseling for men with recurrent pregnancy loss or recurrent implantation failure due to abnormal sperm chromosomal aneuploidy. J Assist Reprod Genet, 2016. 33: 571.

31. Agarwal, A., et al. Sperm DNA damage assessment: a test whose time has come. Fertil Steril, 2005. 84: 850.

32. Zini, A., et al. Correlations between two markers of sperm DNA integrity, DNA denaturation and DNAfragmentation, in fertile and infertile men. Fertil Steril, 2001. 75: 674.

33. Iommiello, V.M., et al. Ejaculate oxidative stress is related with sperm DNA fragmentation and round cells. Int J Endocrinol, 2015. 2015: 321901.

34. Bisht, S., et al. Oxidative stress and male infertility. Nat Rev Urol, 2017. 14: 470.

35. Agarwal, A., et al. Oxidation-reduction potential as a new marker for oxidative stress: Correlation to maleinfertility. Investig Clin Urol, 2017. 58: 385.

36. Lu, Y., et al. Long-term follow-up of children conceived through assisted reproductive technology*. J Zhejiang Univ Sci B, 2013. 14: 359.

37. Kushnir, V.A., et al. Systematic review of worldwide trends in assisted reproductive technology 2004-2013. Reprod Biol Endocrinol, 2017. 15: 6.

38. Rinaudo, P., et al. Transitioning from Infertility-Based (ART 1.0) to Elective (ART 2.0) Use of Assisted Reproductive Technologies and the DOHaD Hypothesis: Do We Need to Change Consenting? Semin Reprod Med, 2018. 36: 204.

39. Kallen, B., et al. In vitro fertilization in Sweden: child morbidity including cancer risk. Fertil Steril, 2005. 84: 605.

40. Schieve, L.A., et al. Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med, 2002. 346: 731.

41. Bonduelle, M., et al. A multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-old children conceived after intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertilization and natural conception. Hum Reprod, 2005. 20: 413.

42. El-Chaar, D., et al. Risk of birth defects increased in pregnancies conceived by assisted human reproduction. Fertil Steril, 2009. 92: 1557.

43. Davies, M.J., et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med, 2012. 366: 1803.

44. Rimm, A.A., et al. A meta-analysis of controlled studies comparing major malformation rates in IVF and ICSIinfants with naturally conceived children. J Assist Reprod Genet, 2004. 21: 437.

45. Hansen, M., et al. Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects—​a systematic review. Hum Reprod, 2005. 20: 328.

46. Wen, J., et al. Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a meta-analysis. Fertil Steril, 2012. 97: 1331.

47. Rumbold, A.R., et al. Impact of male factor infertility on offspring health and development. Fertil Steril, 2019. 111: 1047.

48. La Rovere, M., et al. Epigenetics and Neurological Disorders in ART. Int J Mol Sci, 2019. 20.

49. Bertoncelli Tanaka, M., et al. Paternal age and assisted reproductive technology: problem solver or trouble maker? Panminerva Med, 2019. 61: 138.

50. Kissin, D.M., et al. Association of assisted reproductive technology (ART) treatment and parental infertility diagnosis with autism in ART-conceived children. Hum Reprod, 2015. 30: 454.

51. Pinborg, A., et al. Epigenetics and assisted reproductive technologies. Acta Obstet Gynecol Scand, 2016. 95: 10.

52. Jiang, Z., et al. Genetic and epigenetic risks of assisted reproduction. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2017. 44: 90.

53. Sutcliffe, A.G., et al. A retrospective case-control study of developmental and other outcomes in a cohort of Australian children conceived by intracytoplasmic sperm injection compared with a similar group in the United Kingdom. Fertil Steril, 2003. 79: 512.

54. Belva, F., et al. Medical outcome of 8-year-old singleton ICSI children (born >or=32 weeks’ gestation) and a spontaneously conceived comparison group. Hum Reprod, 2007. 22: 506.

55. Makhoul, I.R., et al. In vitro fertilisation and use of ovulation enhancers may both influence childhood height in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2009. 94: F355.

56. Miles, H.L., et al. In vitro fertilization improves childhood growth and metabolism. J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92: 3441.

57. Ceelen, M., et al. Growth during infancy and early childhood in relation to blood pressure and body fat measures at age 8-18 years of IVF children and spontaneously conceived controls born to subfertile parents. Hum Reprod, 2009. 24: 2788.

58. Knoester, M., et al. Perinatal outcome, health, growth, and medical care utilization of 5- to 8-year-old intracytoplasmic sperm injection singletons. Fertil Steril, 2008. 89: 1133.

59. Place, I., et al. A prospective longitudinal study of the physical, psychomotor, and intellectual development of singleton children up to 5 years who were conceived by intracytoplasmic sperm injection compared with children conceived spontaneously and by in vitro fertilization. Fertil Steril, 2003. 80: 1388.

60. Belva, F., et al. Blood pressure in ICSI-conceived adolescents. Hum Reprod, 2012. 27: 3100.

61. Moll, A.C., et al. Incidence of retinoblastoma in children born after in-vitro fertilisation. Lancet, 2003. 361:309.

62. Marees, T., et al. Incidence of retinoblastoma in Dutch children conceived by IVF: an expanded study. Hum Reprod, 2009. 24: 3220.

63. Puumala, S.E., et al. Parental infertility, infertility treatment and hepatoblastoma: a report from the Children’s Oncology Group. Hum Reprod, 2012. 27: 1649.

64. McLaughlin, C.C., et al. Maternal and infant birth characteristics and hepatoblastoma. Am J Epidemiol, 2006. 163: 818.

65. Gomes, M.V., et al. Abnormal methylation at the KvDMR1 imprinting control region in clinically normal children conceived by assisted reproductive technologies. Mol Hum Reprod, 2009. 15: 471.

## Приложение 12

### Раздел 11. Неинвазивное лечение мужского бесплодия

Гормональная терапия

Вторичный гипогонадизм

- Начало до пубертатного периода: в таких случаях показана комбинированная терапия с подкожным введением ХГЧ и ФСГ или пульс-терапия ГнРГ с помощью подкожной помпы [1]. Терапия ГнРГ должна иметь пульсовой характер, с этой целью применяются специальные устройства для внутривенного или подкожного введения, которые могут снижать комплаентность. Кроме того, терапия ГнРГ может применяться только у пациентов с сохранившейся гонадотропной активностью гипофиза [2].

- Что касается терапии гонадотропинами, вначале обычно назначают ХГЧ с титрацией дозы для достижения нормального уровня тестостерона. Также можно начать терапию с ФСГ в режиме монотерапии или комбинации с ХГЧ [3]. ХГЧ вводится два раза в неделю. Пациентам с врожденным вторичным гипогонадизмом назначают высокие дозы, начиная с 1000 МЕ два раза в неделю. Уровень тестостерона необходимо оценивать каждые две недели с увеличением дозы ХГЧ до 2000, 3000, 4000 и 5000 МЕ два-три раза в неделю, пока не будут достигнуты средненормальные значения тестостерона [4-7]. Трофический ответ яичек на ФСГ может варьировать от отсутствия роста до достижения объема в 12-15 см3 [8]. Обычно он свидетельствует об усилении сперматогенеза. Начало сперматогенеза можно ожидать через три месяца терапии ФСГ, но в ряде случаев он появляется через 18 месяцев [6-8]. Низкая исходная концентрация сперматозоидов не является прогностическим фактором плохого ответа на терапию гонадотропинами [9]. Анализ эякулята необходимо проводить каждые три месяца. Терапия ФСГ перед назначением ГнРГ также эффективна в стимулировании роста яичка и фертильности у мужчин с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом [10]. Большой исходный объем яичка является наиболее точным прогностическим фактором индукции нормального сперматогенеза [11].

#### Список литературы

1. El Meliegy, A., et al. Systematic review of hormone replacement therapy in the infertile man. Arab Journalof Urology, 2018. 16: 140.

2. Salonia, A., et al. Paediatric and adult-onset male hypogonadism. Nat Rev Dis Primers, 2019. 5: 38.

3. Rastrelli, G., et al. Factors affecting spermatogenesis upon gonadotropin-replacement therapy: a meta- analytic study. Andrology, 2014. 2: 794.

4. Jones, T.H., et al. Diurnal rhythm of testosterone induced by human chorionic gonadotrophin (hCG) therapy in isolated hypogonadotrophic hypogonadism: a comparison between subcutaneous and intramuscular hCG administration. Eur J Endocrinol, 1994. 131: 173.

5. Guo, C.Y., et al. Treatment of isolated hypogonadotropic hypogonadism effect on bone mineral density and bone turnover. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82: 658.

6. Efficacy and safety of highly purified urinary follicle-stimulating hormone with human chorionic gonadotropinfor treating men with isolated hypogonadotropic hypogonadism. European Metrodin HP Study Group. Fertil Steril, 1998. 70: 256.

7. Bouloux, P., et al. Efficacy and safety of recombinant human follicle-stimulating hormone in men with isolatedhypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril, 2002. 77: 270.

8. Jones, T.H., et al. Self-administered subcutaneous human menopausal gonadotrophin for the stimulation of testicular growth and the initiation of spermatogenesis in hypogonadotrophic hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf), 1993. 38: 203.

9. Burris, A.S., et al. Gonadotropin therapy in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism: the responseto human chorionic gonadotropin is predicted by initial testicular size. J Clin Endocrinol Metab, 1988. 66: 1144.

10. Dwyer, A.A., et al. Trial of recombinant follicle-stimulating hormone pretreatment for GnRH-inducedfertility in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98: E1790.

11. Liu, P.Y., et al. Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropindeficient infertile men: predictors of fertility outcome. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94: 801.

## Приложение 13

### Раздел 11.7. Вспомогательные репродуктивные технологии

#### 11.7.1. Типы

ВРТ включает процедуры, при которых проводятся манипуляции in vitro с ооцитом, сперматозоидом или эмбрионом с целью наступления беременности [1, 2].

Когда пара подготовлена к лечению, необходимо предпринять следующие шаги для запуска цикла ВРТ:

1. фармакологическая стимуляция роста нескольких фолликулов яичника на фоне препаратов, подавляющих естественный менструальный цикл и снижающих активность гипофиза;

2. тщательный мониторинг для оценки роста фолликулов;

3. стимуляция овуляции: когда фолликул достигает определенного размера, используют препараты, способствующие завершению созревания яйцеклетки;

4. забор яйцеклетки (как правило, под контролем трансвагинального УЗИ) и в ряде случаев хирургическое выделение сперматозоидов;

5. процесс оплодотворения, который обычно происходит с использованием ЭКО или ИКСИ;

6. лабораторные процедуры для культивирования эмбриона: культурная среда, концентрация кислорода, совместное культивирование, вспомогательный хэтчинг и т.д.;

7. перенос эмбрионов в полость матки. К важным вопросам относятся подготовка эндометрия, оптимальное время, количество эмбрионов для переноса, тип катетера, контроль УЗИ, необходимость постельного режима и т.д.;

8. лекарственная поддержка лютеиновой фазы, для которой используют несколько видов гормональной терапии.

Лечение бесплодия представляет собой сложный процесс, и каждый цикл состоит из нескольких этапов. При неправильном проведении одного из этапов оплодотворение может не произойти [1].

Описано несколько методик ВРТ.

##### 11.7.1.1. Внутриматочная инсеминация (ВМИ)

ВМИ основана на введении подготовленного эякулята в полость матки в периовуляторный период. ВМИ можно проводить в комбинации со стимуляцией яичников или в естественном цикле. Целью стимуляции является повышение числа фолликулов, доступных для оплодотворения, и увеличение периода времени для инсеминации по сравнению с естественным циклом [3-5].

ВМИ, как правило, показана женщинам младше 40 лет с регулярным овуляторным циклом (без гормональной стимуляции), если сохранена хотя бы одна маточная труба и при условии нормального анализа эякулята у партнера.

Общая частота наступления беременности и родов на цикл ВМИ при использовании спермы мужа составляет 12,0 и 8,0% соответственно, а при использовании донорской спермы - 17,0 и 12,3% соответственно [6]. С возрастом показатели успешных попыток снижаются, а частота родов остается стабильной во всех возрастных группах. Самые высокие показатели рождения детей описаны у пациентов младше 38 лет (14 и 12% в возрасте младше 35 и 35-37 лет соответственно). При возрасте старше 42 лет эффективность лечения минимальна. Частота многоплодной беременности при ВМИ составляет около 8% [4]. ВМИ не рекомендуется парам с идиопатическим бесплодием, мужским фактором или эндометриозом легкой степени, кроме случаев, когда у пары имеются религиозные, культурные или социальные предубеждения к ЭКО [7].

ВМИ с гормональной стимуляцией яичников представляет собой безопасный, недорогой, удобный метод для пар с идиопатическим бесплодием при незначительных нарушениях в спермограмме, не уступающий по эффективности ЭКО [3, 4]. По данным РКИ, после ВМИ с гормональной стимуляцией реже развивается многоплодная беременность при сопоставимых показателях рождения живых детей по сравнению с ЭКО с переносом одного эмбриона [8]. Кроме того, ВМИ экономически более целесообразна, чем ЭКО, для пар с необъяснимым бесплодием или незначительными нарушениями в спермограмме [9].

##### 11.7.1.2. Экстракорпоральное оплодотворение

ЭКО включает проведение контролируемой гиперстимуляции яичников для получения нескольких ооцитов от партнерши в течение каждого цикла. Развитие фолликула можно оценивать по УЗИ, и яйцеклетку забирают до овуляции путем аспирации под контролем УЗИ. Далее ооциты смешиваются с суспензией обработанных сперматозоидов. Развивающийся эмбрион инкубируют в течение двух-трех дней в культурной среде и затем вводят в полость матки трансцервикальным доступом.

Быстрое развитие методов криоконсервации позволило повысить перинатальные результаты переноса замороженно-размороженных эмбрионов и сделать его привлекательной альтернативой переносу свежих эмбрионов [10, 11]. Перенос замороженно-размороженных эмбрионов реже приводит к гестационным осложнениям, чем перенос свежих эмбрионов. В настоящее время необходимо балансировать применение обоих вариантов на индивидуальной основе [12].

Клиническая беременность после переноса эмбрионов развивается только в 20-30% случаев. Общая частота наступления беременности и родов после проведения ЭКО при переносе собственных эмбрионов составляет 24,0 и 17,6% соответственно [6].

В соответствии с рекомендациями NICE, ЭКО показано в случае необъяснимого бесплодия женщинам, у которых не наступает беременность в течение двух лет регулярной половой жизни без контрацепции [13].

##### 11.7.1.3. Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида

ИКСИ представляет собой процедуру, при которой один сперматозоид вводится напрямую в яйцеклетку с помощью стеклянной микропипетки.

Различие между ИКСИ и ЭКО состоит в методе, используемом для оплодотворения. При стандартном ЭКО ооциты инкубируют со сперматозоидами в чашке Петри и мужские гаметы оплодотворяют яйцеклетку естественным путем. При ИКСИ ооцит-кумулюсный комплекс проходит через процесс денудации, при котором яйценосный бугорок и клетки лучистого венца удаляются механически или путем ферментативного процесса. Этот этап необходим, чтобы провести микроскопическое исследование стадии созревания ооцита, поскольку ИКСИ проводится только на стадии метафазы II [14]. Для иммобилизации и захвата морфологически правильных сперматозоидов используют тонкую стеклянную микропипетку (инъекционную иглу). Один сперматозоид аспирируют с хвоста в инъекционную иглу, которую вводят через блестящую оболочку в цитоплазму ооцита. Сперматозоид помещают в цитоплазму на достаточном расстоянии от первого полярного тела. Во время этого процесса ооцит удерживают стеклянной микропипеткой [14].

При данной технике можно провести фертилизацию ооцитов вне зависимости от морфологии и/или подвижности вводимого сперматозоида.

В настоящее время ИКСИ является наиболее часто применяемой методикой ВРТ, на которую приходится 70-80% от всех циклов [15].

Вначале ИКСИ использовали при неэффективности стандартного ЭКО или недостаточном количестве сперматозоидов. Наступление фертилизации вне зависимости от функционального качества сперматозоидов расширило применение ИКСИ при выделении незрелых сперматозоидов из придатка и яичка [16]. ИКСИ является стандартным методом для пар с выраженным мужским фактором, но также применяется по другим показаниям, не связанным с мужским бесплодием (табл. 11.1) [17].

Проведение денудации ооцитов позволяет оценить зрелость ядра. ИКСИ предпочтительно выполнять вместе с ПГД, и в последнее время метод применяется для лечения дискордантных по ВИЧ пар, когда необходимо минимизировать воздействие на ооцит большого количества сперматозоидов [16].

Общая частота наступления беременности и родов на один цикл ИКСИ составляет 26,2 и 19,0% соответственно [6]. Вне зависимости от возраста и типа сперматозоидов показатели оплодотворения после ИКСИ составляют 70-80%, а наступления клинической беременности - до 45% [15, 16].

По данным литературы, ИКСИ не превосходит по эффективности ЭКО в общей популяции, в которой нет преобладания мужского фактора, однако в парах с необъяснимым бесплодием ИКСИ уступает ЭКО по частоте оплодотворения [17].

Показатели наступления беременности при выделении сперматозоидов из придатка и яичка сопоставимы. Кроме того, отсутствуют различия между свежими и замороженно-размороженными сперматозоидами, полученными из придатка яичка у пациентов с ОА [18]. Следует отметить, что в этих исследованиях получены доказательства низкого уровня [17].

Эффективность ИКСИ при использовании свежих или замороженно-размороженных сперматозоидов сравнивали в парах, в которых у мужчин выявлена НОА. В метаанализе 11 исследований (574 цикла ИКСИ) не выявлено различий между двумя группами по частоте оплодотворения (ОР 0,97; 95% ДИ 0,92-1,02) и наступления клинической беременности (ОР 1,00; 95% ДИ 0,75-1,33) [19]. При этом в метаанализе не сравнивали частоту имплантации, невынашивания и рождения детей с низкой массой тела.

##### 11.7.1.4. Выделение сперматозоидов из яичка у мужчин с повышенной фрагментацией ДНК эякулированных сперматозоидов

У пациентов с высокой ФДС результаты ИКСИ лучше при использовании сперматозоидов, выделенных из яичка, чем эякулированных сперматозоидов [17, 20]. Мужчинам с необъяснимым бесплодием и повышением ФДС при неэффективности ВРТ можно выполнить TESE, хотя их необходимо информировать, что получено недостаточно данных о показателях рождения живых детей, и следует взвешивать риски выполнения инвазивной процедуры у мужчин с нормозооспермией или необъяснимым бесплодием. В крупных РКИ не доказано преимущества сперматозоидов, выделенных из яичка, у пациентов с криптозооспермией [21].

В клинической практике урологи могут предлагать пациентам с высокой ФДС выделение сперматозоидов из яичка. При этом следует информировать об отсутствии убедительных данных, поскольку доступны только результаты нерандомизированных исследований. Кроме того, сперматозоиды из яичка можно использовать только в ситуации, когда исключены основные причины окислительного стресса, включая варикоцеле, диетические факторы/факторы образа жизни и инфекции добавочных мужских желез.

Таблица. 11.1. Бесплодие, связанное и не связанное с мужским фактором (адаптировано из [17])
| Метод фертилизации
--- | ---
Бесплодие, связанное с мужским фактором
Сперматозоиды получены у мужчин с азооспермией | Обязательно ИКСИ
Тяжелый ОАТ-синдром | Настоятельно рекомендуется ИКСИ
Умеренный ОАТ-синдром | ИКСИ и ЭКО одинаково эффективны
Изолированная тератозооспермия | ИКСИ и ЭКО одинаково эффективны
Абсолютная тератозооспермия | Обязательно ИКСИ
Глобозооспермия | Обязательно ИКСИ
Антиспермальные антитела | ИКСИ и ЭКО одинаково эффективны
Повышенная ФДС | Рекомендуется ИКСИ
Бесплодие, не связанное с мужским фактором
Необъяснимое бесплодие | Одинаково эффективны. Необходимо информировать пары о том, что вероятность оплодотворения после ИКСИ выше, чем после ЭКО, но при успешном оплодотворении показатели наступления беременности сопоставимы. Необходимо отметить, что при отсутствии мужского фактора не рекомендуется применять ИКСИ в первом цикле [2009]
Общая популяция без преобладания мужского фактора | Одинаково эффективны, ЭКО несколько предпочтительнее
Плохое качество ооцитов и зрелый возраст женщины | Одинаково эффективны, ЭКО несколько предпочтительнее
Предимплантационная генетическая диагностика | Настоятельно рекомендуется ИКСИ
Неудача предыдущих попыток | Одинаково эффективны, ЭКО несколько предпочтительнее
Перевязка маточных труб | Предпочтительно ЭКО
Серодискордантные пары | Одинаково эффективны

ИКСИ проводится с использованием живых сперматозоидов. Существуют различные методики подготовки эякулята с целью отбора оптимальной фракции сперматозоидов для ИКСИ. На протяжении более 20 лет стандартными методиками являются центрифугирование эякулята в градиенте плотности и процедура «swim-up» («поднятие со дна») [23], однако они не позволяют отобрать фракцию с оптимальной целостностью ДНК и функциональными характеристиками. С целью оптимизации и отбора высококачественных сперматозоидов для ИКСИ разработаны более сложные методики [24], которые основаны на поверхностном заряде сперматозоидов (электрофорез и дзета-потенциал), апоптозе (магнитно-активированная сортировка клеток (MACS) и фильтрация с помощью стекловаты), зрелости мембраны (связывание гиалуроновой кислоты) или оценке ультраморфологии сперматозоидов [25].

##### 11.7.1.5. Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида после селекции по морфологическим критериям

ИМСИ является модификацией ИКСИ, которую впервые выполнили в 2002 г. [26]. Данная технология основана на исследовании сперматозоидов при оптическом увеличении более чем в 6000 раз с целью провести морфологическое исследование органелл подвижности (MSOME). Этот метод используют для отбора сперматозоидов с оптимальной морфологией в парах с тяжелой формой мужского фактора. Bartoov и соавт. показали, что у пациентов с неэффективной ИКСИ частота наступления беременности при использовании ИМСИ составляет 60% по сравнению с 30% в контрольной группе [27]. Более того, после ЭКО-ИМСИ выше частота наступления беременности и ниже частота невынашивания, чем при стандартной процедуре ЭКО-ИКСИ (60,0 и 25,0%; 14 и 40% соответственно) [28]. При этом в последнем Кокрейновском метаанализе авторы не пришли к однозначному выводу по роли ИМСИ в клинической практике [29].

##### 11.7.1.6. Техника ПИКСИ: отбор на основе генетической зрелости сперматозоидов

Человеческая яйцеклетка окружена гиалуроновой кислотой, которая выступает в роли естественного отбора. Только зрелый сперматозоид, который экспрессирует специфические рецепторы к гиалуроновой кислоте, может достигнуть яйцеклетки и оплодотворить ее. Такие сперматозоиды должны иметь нормальную форму, низкую фрагментацию ДНК и частоту хромосомных анеуплоидий [30]. В ряде исследований авторы пытались определить, влияет ли на результаты ЭКО отбор сперматозоидов на основании связывания с гиалуроновой кислотой. Проведен метаанализ, включавший шесть рандомизированных и одно ретроспективное исследование, в которых использовали отбор сперматозоидов по технике ПИКСИ (пластиковое блюдо с микроточками гидрогеля гиалуроновой кислоты на внутренней поверхности) или метод Sperm Slow (вязкая среда, содержащая гиалуроновую кислоту и замедляющая сперматозоиды). Хотя качество эмбрионов при технике ПИКСИ лучше, чем при стандартной ИКСИ, показатели оплодотворения и наступления беременности не отличаются [30]. В крупном многоцентровом РКИ получены убедительные данные против использования ПИКСИ для ВРТ (частота рождения живых детей по сравнению с ИКСИ: ОШ 1,12; 95% ДИ 0,951,34) [31]. При замедленной киносъемке не выявлено различий по динамике развития эмбриона при оплодотворении с помощью ПИКСИ по сравнению со стандартной ИКСИ [32].

##### 11.7.1.7. Магнитно-активированная сортировка клеток (MACS)

MACS представляет собой сложную технику отбора сперматозоидов, у которых нет признаков апоптоза и в которых, следовательно, должна быть ниже фрагментация ДНК [24]. Использование MACS после центрифугирования эякулята в градиенте плотности позволяет выбрать сперматозоиды с более качественной морфологией, низкой ФДС и уровнем маркеров апоптоза, но при этом выделенные сперматозоиды имеют низкую подвижность [24, 25]. MACS не превосходит по эффективности центрифугирование эякулята в градиенте плотности или процедуру «swim-up», хотя в группе MACS частота наступления беременности несколько выше (ОР 1,5; 95% ДИ 1,14-1,98) по сравнению с контрольной группой [33], несмотря на отсутствие различий в частоте имплантации и невынашивания (ОР 1,03; 95% ДИ 0,8-1,31 и ОР 2; 95% ДИ 0,19-20,9 соответственно).

Наконец, в РКИ, включавшем детей, рожденных после цикла ЭКО с донорской яйцеклеткой, не получено различий в акушерских или перинатальных показателях в группе MACS или техники «swim-up» [34].

##### 11.7.2. Безопасность

Наиболее серьезным осложнением программ ВРТ перед имплантацией является синдром гиперстимуляции яичников, который может представлять угрозу жизни. Его частота составляет от 0,6 до 5% [35].

Другие проблемы включают риск многоплодной беременности из-за переноса более чем одного эмбриона и сопутствующие риски для матери и ребенка, например многоплодные и преждевременные роды. К самым частым осложнениям у матери относят преэклампсию, гестационный сахарный диабет, предлежание плаценты, разрыв плаценты, послеродовое кровотечение и преждевременные роды [36-38]. С увеличением количества плодов повышается риск гибели плода в третьем триместре, перинатальной смертности, преждевременных родов и низкой массы при рождении. У плода могут быть серьезные последствия преждевременных родов (церебральный паралич, ретинопатия и бронхолегочная дисплазия) и задержки внутриутробного развития (полицитемия, гипогликемия и некротизирующий энтероколит) [39].

Среднее число перенесенных свежих собственных эмбрионов в программах ЭКО и ИКСИ в 2011 г. составило 1,91 по сравнению с 2,09 в 2008 г., 2,00 в 2009 г., 1,95 в 2010 г., что указывает на постепенное снижение показателей. Среднее число перенесенных замороженно-размороженных эмбрионов снизилось с 1,72 в 2008 г. до 1,65 в 2009 г., 1,60 в 2010 г. и 1,59 в 2011 г. [40].

Общая частота многоплодных родов на один цикл переноса свежих эмбрионов уменьшилась с 21,5% в 2010 г. до 20,5% в 2011 г., а замороженно-размороженных эмбрионов - с 12,0 до 11,5% соответственно [6].

В 2011 г. частота ранней потери беременности после переноса свежих эмбрионов составляла 20,1% по сравнению с 25,4% при переносе замороженно-размороженных эмбрионов. Оба показателя сильно варьируют в зависимости от региона [6]. Частота многоплодных родов при переносе свежих собственных эмбрионов составляет 19,6% (двойни) и 0,9% (тройни и большее количество плодов), а при переносе замороженно-размороженных собственных эмбрионов - 11,1 и 0,4% соответственно [6].

Частота преждевременных родов и перинатальной смертности ниже при переносе замороженно-размороженных эмбрионов, чем свежих. Общая частота преждевременных родов после переноса свежих собственных эмбрионов составила 19,1%, а замороженно-размороженных - 13,1%. Показатели перинатальной смертности на 1000 родов после переноса свежих собственных и замороженно-размороженных эмбрионов составляют 16,3 и 8,6 соответственно.

Кроме того, при проведении ИКСИ выше перинатальная заболеваемость, частота врожденных аномалий и акушерских осложнений, чем при естественном зачатии [37, 41, 42]. Следует также отметить более высокий риск эпигенетических изменений и нарушений нейроразвития [17]. Вероятность рождения ребенка на 37-й неделе гестации с низкой массой при одноплодной беременности после ЭКО в 2,6 раза (95% ДИ 2,4-2,7) выше, чем в общей популяции (абсолютный риск составляет 2,5 и 6,5%) [43].

Вероятность нехромосомных аномалий развития (в частности, желудочно-кишечного тракта и скелетно-мышечной системы) при одноплодной беременности после ЭКО на 39% выше (скорректированное ОР 1,39, 95% ДИ 1,21-1,59) по сравнению с естественной беременностью. Ни одна из технологий ВРТ (ИКСИ, перенос свежих или замороженно-размороженных эмбрионов) не приводит к значительному повышению риска аномалий развития.

Согласно анализу исследования Massachusetts Outcome Study of ART, риск аномалий у новорожденных после проведения ЭКО на 50% выше, чем при естественном зачатии (скорректированное отношение частоты 1,5; 95% ДИ 1,3-1,6) и на 30% выше у пар с субфертильностью по сравнению с естественным зачатием (скорректированное отношение частоты 1,3; 95% ДИ 1,1-1,5) [44-46]. При этом не выявлено различий в риске онкологических заболеваний между детьми, рожденными при помощи ВРТ, и после естественного зачатия [47].

В литературе не представлено убедительных данных по различиям в здоровье у детей, рожденных после проведения ИКСИ и ЭКО, а опубликованные результаты противоречивы. По данным ряда авторов, после ЭКО ниже риск аномалий развития, чем после ИКСИ [48] (хотя в двух метаанализах не выявлено различий по врожденным аномалиям) [49, 50]. Также опубликовано недостаточно данных по подросткам и взрослым молодого возраста, рожденным при помощи ИКСИ и ЭКО, однако, по всей видимости, различий в показателях не будет. Необходимо провести дальнейшие исследования для оценки состояния здоровья в подростковом и взрослом возрасте, чтобы можно было сделать выводы по безопасности ИКСИ по сравнению с ЭКО в долгосрочной перспективе [51].

#### Список литературы

1. Farquhar, C., et al. Assisted reproductive technology: an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev, 2015: Cd010537.

2. Farquhar, C., et al. Assisted reproductive technology: an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 8: Cd010537.

3. Kandavel, V., et al. Does intra-uterine insemination have a place in modern ART practice? Best Pract Res ClinObstet Gynaecol, 2018. 53: 3.

4. Veltman-Verhulst, S.M., et al. Intra-uterine insemination for unexplained subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 2: Cd001838.

5. Ombelet, W., et al. Semen quality and prediction of IUI success in male subfertility: a systematic review. Reprod Biomed Online, 2014. 28: 300.

6. Adamson, G.D., et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology: world report on assisted reproductive technology, 2011. Fertil Steril, 2018. 110: 1067.

7. Wilkes, S. NICE CG156: fertility update. What it means for general practitioners. J Fam Plann Reprod Health Care, 2013. 39: 241.

8. Bensdorp, A.J., et al. Prevention of multiple pregnancies in couples with unexplained or mild male subfertility: randomised controlled trial of in vitro fertilisation with single embryo transfer or in vitro fertilisation in modified natural cycle compared with intrauterine insemination with controlled ovarian hyperstimulation. Bmj, 2015. 350: g7771.

9. Goverde, A.J., et al. Further considerations on natural or mild hyperstimulation cycles for intrauterineinsemination treatment: effects on pregnancy and multiple pregnancy rates. Hum Reprod, 2005. 20: 3141.

10. Shapiro, B.S., et al. Clinical rationale for cryopreservation of entire embryo cohorts in lieu of fresh transfer. Fertil Steril, 2014. 102: 3.

11. Ozgur, K., et al. Higher clinical pregnancy rates from frozen-thawed blastocyst transfers compared to fresh blastocyst transfers: a retrospective matched-cohort study. J Assist Reprod Genet, 2015. 32: 1483.

12. Sha, T., et al. Pregnancy-related complications and perinatal outcomes resulting from transfer of cryopreservedversus fresh embryos in vitro fertilization: a meta-analysis. Fertil Steril, 2018. 109: 330.

13. NICE. Fertility Problems: Assessment and Treatment Guidelines.Devroey, P., et al. A review of ten years experience of ICSI. Hum Reprod Update, 2004. 10: 19.

14. Rubino, P., et al. The ICSI procedure from past to future: a systematic review of the more controversial aspects. Hum Reprod Update, 2016. 22: 194.

15. Palermo, G.D., et al. Intracytoplasmic sperm injection: state of the art in humans. Reproduction, 2017. 154: F93.

16. Esteves, S.C., et al. Intracytoplasmic sperm injection for male infertility and consequences for offspring. Nat Rev Urol, 2018. 15: 535.

17. Van Peperstraten, A., et al. Techniques for surgical retrieval of sperm prior to intra-cytoplasmic sperm injection (ICSI) for azoospermia. Cochrane Database Syst Rev, 2008: Cd002807.

18. Ohlander, S., et al. Impact of fresh versus cryopreserved testicular sperm upon intracytoplasmic sperm injection pregnancy outcomes in men with azoospermia due to spermatogenic dysfunction: a meta-analysis. Fertil Steril, 2014. 101: 344.

19. Esteves, S.C., et al. Reproductive outcomes of testicular versus ejaculated sperm for intracytoplasmic sperm injection among men with high levels of DNA fragmentation in semen: systematic review and meta-analysis. Fertil Steril, 2017. 108: 456.

20. Abhyankar, N., et al. Use of testicular versus ejaculated sperm for intracytoplasmic sperm injection among men with cryptozoospermia: a meta-analysis. Fertil Steril, 2016. 105: 1469.

21. van Rumste, M.M., et al. Intra-cytoplasmic sperm injection versus conventional techniques for oocyte insemination during in vitro fertilisation in patients with non-male subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 2003: Cd001301.

22. Henkel, R.R., et al. Sperm preparation for ART. Reprod Biol Endocrinol, 2003. 1: 108.

23. Rappa, K.L., et al. Sperm processing for advanced reproductive technologies: Where are we today? Biotechnol Adv, 2016. 34: 578.

24. Said, T.M., et al. Effects of advanced selection methods on sperm quality and ART outcome: a systematic review. Hum Reprod Update, 2011. 17: 719.

25. Bartoov, B., et al. Real-time fine morphology of motile human sperm cells is associated with IVF-ICSI outcome. J Androl, 2002. 23: 1.

26. Bartoov, B., et al. Pregnancy rates are higher with intracytoplasmic morphologically selected sperm injection than with conventional intracytoplasmic injection. Fertil Steril, 2003. 80: 1413.

27. Berkovitz, A., et al. How to improve IVF-ICSI outcome by sperm selection. Reprod Biomed Online, 2006. 12: 634.

28. Teixeira, D.M., et al. Regular (ICSI) versus ultra-high magnification (IMSI) sperm selection for assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 2: Cd010167.

29. Beck-Fruchter, R., et al. Clinical benefit using sperm hyaluronic acid binding technique in ICSI cycles: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2016. 32: 286.

30. Miller, D., et al. Physiological, hyaluronan-selected intracytoplasmic sperm injection for infertility treatment (HABSelect): a parallel, two-group, randomised trial. Lancet, 2019. 393: 416.

31. Liu, Y., et al. Intracytoplasmic sperm injection using hyaluronic acid or polyvinylpyrrolidone: a time-lapse sibling oocyte study. Hum Fertil (Camb), 2019. 22: 39.

32. Gil, M., et al. Sperm selection using magnetic activated cell sorting (MACS) in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet, 2013. 30: 479.

33. Romany, L., et al. Obstetric and perinatal outcome of babies born from sperm selected by MACS from a randomized controlled trial. J Assist Reprod Genet, 2017. 34: 201.

34. D’Angelo, A., et al. Coasting (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 5: Cd002811.

35. Guler, I., et al. Impact of testicular histopathology as a predictor of sperm retrieval and pregnancy outcome in patients with nonobstructive azoospermia: correlation with clinical and hormonal factors. Andrologia, 2016. 48: 765.

36. Pandey, S., et al. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2012. 18: 485.

37. Committee on Practice Bulletins. Practice Bulletin No. 169: Multifetal Gestations: Twin, Triplet, and Higher-Order Multifetal Pregnancies. Obstet Gynecol., 2016. 128: 131.

38. Institute of Medicine Committee on Understanding Premature, B., et al., The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health, in Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention, R.E. Behrman & A.S. Butler, Editors. 2007, National Academies Press (US) National Academy of Sciences.: Washington (DC).

39. Dyer, S., et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies world report: Assisted Reproductive Technology 2008, 2009 and 2010. Hum Reprod, 2016. 31: 1588.

40. Hansen, M., et al. Assisted reproductive technology and birth defects: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2013. 19: 330.

41. Qin, J., et al. Assisted reproductive technology and risk of congenital malformations: a meta-analysis based on cohort studies. Arch Gynecol Obstet, 2015. 292: 777.

42. Schieve, L.A., et al. Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med, 2002. 346: 731.

43. Jain, T., et al. 30 years of data: impact of the United States in vitro fertilization data registry on advancing fertility care. Fertil Steril, 2019. 111: 477.

44. Boulet, S.L., et al. Assisted Reproductive Technology and Birth Defects Among Liveborn Infants in Florida, Massachusetts, and Michigan, 2000-2010. JAMA Pediatr, 2016. 170: e154934.

45. Liberman, R.F., et al. Assisted Reproductive Technology and Birth Defects: Effects of Subfertility and Multiple Births. Birth Defects Res, 2017. 109: 1144.

46. Spaan, M., et al. Risk of cancer in children and young adults conceived by assisted reproductive technology. Hum Reprod, 2019. 34: 740.

47. Davies, M.J., et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med, 2012. 366: 1803.

48. Wen, J., et al. Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a meta-analysis. Fertil Steril, 2012. 97: 1331.

49. Lie, R.T., et al. Birth defects in children conceived by ICSI compared with children conceived by other IVF- methods; a meta-analysis. Int J Epidemiol, 2005. 34: 696.

50. Catford, S.R., et al. Long-term follow-up of intra-cytoplasmic sperm injection-conceived offspring compared with in vitro fertilization-conceived offspring: a systematic review of health outcomes beyond the neonatal period. Andrology, 2017. 5: 610.322

## Клинические рекомендации по инфекциям в урологии

G. Bonkat (председатель), R. Bartoletti, F. Bruyere, T. Cai, S.E. Geerlings, B. Köves, J. Kranz, S. Schubert, A. Pilatz, R. Veeratterapillay, F. Wagenlehner

Помощники в составлении рекомендаций:

K. Bausch, W. Devlies, J. Horváth, L. Leitner, G. Mantica, T. Mezei

Перевод: Ширанов К.А.

Отдел клинических рекомендаций: E.J. Smith, H. Ali

Научное редактирование: Т.С. Перепанова

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Группа Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по составлению рекомендаций по урологическим инфекциям подготовила настоящий документ с целью предоставить медицинским работникам научно обоснованную информацию и рекомендации по профилактике и лечению инфекций мочевыводящих путей (ИМВП) и инфекций добавочных мужских половых желез. Цели настоящих рекомендаций также включают важные аспекты системы здравоохранения - контроль над инфекцией и рациональное применение антибактериальных препаратов. Кроме того, доступны отдельные публикации ЕАУ, касающиеся урологических инфекций у детей [1] и инфекций у пациентов с нейрогенной дисфункцией мочевыводящих путей [2].

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации представляют собой наилучшие данные, доступные экспертам на момент публикации. Тем не менее настоящие рекомендации не всегда позволят получить наилучший результат. Они никогда не смогут заменить клинический опыт при определении тактики лечения для отдельного пациента, а скорее помогают сделать выбор с учетом индивидуальных особенностей и предпочтений пациента. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

В международную группу экспертов по клиническим рекомендациям по инфекциям в урологии вошли урологи, обладающие опытом в этой области, специалист по инфекционным заболеваниям и клинический микробиолог. Все эксперты, принимавшие участие в написании настоящих рекомендаций, предоставили данные по возможному конфликту интересов, которые можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/urological-infections/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/urological-infections/.

#### 1.4. История публикаций

Первые рекомендации ЕАУ по урологическим инфекциям опубликованы в 2001 г. Настоящие рекомендации представляют собой частичное обновление рекомендаций 2023 г.

##### 1.4.1. Резюме по изменениям

Основные изменения в рекомендациях 2024 г.:

- Значительно обновлен раздел 3.3 Бессимптомная бактериурия у взрослых, на основании чего добавлена новая и пересмотрены старые рекомендации.

Рекомендации | CP
--- | ---
Не рекомендуется проводить скрининг бессимптомной бактериурии перед сердечно-сосудистыми операциями | Слабая
Рекомендуется проводить скрининг бессимптомной бактериурии у беременных женщин с проведением при необходимости стандартного короткого курса антибактериальной терапии или однократного приема фосфомицина трометамола | Слабая

- Раздел 3.16.2.8 - Периоперационная антибиотикопрофилактика в урологии - биопсия предстательной железы: на основании анализа литературы обновлен текст.

### 2. Методы

#### 2.1. Введение

В клинических рекомендациях 2024 г. по урологическим инфекциям посредством структурированного литературного поиска найдены и проанализированы новые и клинически значимые данные в разделе 3.3. Бессимптомная бактериурия у взрослых и 3.16.2.8 Периоперационная антибиотикопрофилактика в урологии - биопсия предстательной железы. Члены рабочей группы провели литературный поиск в базах данных Medline, EMBASE и библиотеке Кокрейновских систематических обзоров. Ниже представлены временной диапазон и количество найденных и проанализированных публикаций по каждому разделу:

Раздел | Количество уникальных публикаций | Временной диапазон
--- | --- | ---
3.3. Бессимптомная бактериурия у взрослых | 1503 | С 1 декабря 2016 г. по 1 июня 2023 г.
3.16. Периоперационная антибиотикопрофилактика в урологии - биопсия предстательной железы | 179 | С 1 июня 2022 г. по 1 июня 2023 г.

Подробная поисковая стратегия опубликована по адресу: http://uroweb.org/guideline/urological-infections/?type=appendices-publications. Кроме того, проанализированы публикации и пересмотрены рекомендации в разделе 3.5 Рецидивные ИМВП.

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации Оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [3];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [4].

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/.

#### 2.2. Рецензирование

Настоящий документ прошел независимое рецензирование перед публикацией в 2019 г.

### 3. Рекомендации

#### 3.1. Классификация

Существуют различные системы классификаций ИМВП. Чаще всего используется классификация Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) [5], Американского общества по инфекционным заболеваниям (IDSA) [6], Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (ESCMID) [7], а также Федеральной службы США по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) [8, 9]. В настоящих рекомендациях широко применяется концепция неосложненных и осложненных ИМВП с различными модификациями (рис. 1). В 2011 г. ЕАУ/отдел ЕАУ по инфекциям в урологии предложили систему классификации ORENUC, основанную на клинической картине, степени тяжести, категоризации факторов риска и доступности соответствующей антибактериальной терапии [10].

Рис. 1. Концепция неосложненных и осложненных ИМВП

В рекомендациях по инфекциям в урологии адаптирована следующая классификация ИМВП:

Классификация ИМВП
Неосложненные ИМВП | Острые, спорадические или рецидивирующие инфекции нижних (неосложненный цистит) и/или верхних (неосложненный пиелонефрит) мочевыводящих путей у небеременных женщин пременопаузального возраста без выявленных анатомических и функциональных нарушений мочевыводящих путей или сопутствующих заболеваний
Осложненные ИМВП | Все ИМВП, которые не подходят под критерии неосложненных. В узком смысле подразумевает ИМВП у пациентов с повышенным риском осложненного течения: например, мужчины, беременные женщины, больные с анатомическими или функциональными нарушениями мочевыводящих путей, постоянным катетером, заболеваниями почек и/или другими сопутствующими иммунодефицитами (сахарным диабетом)
Рецидивирующие ИМВП | Рецидив неосложненных и/или осложненных ИМВП с частотой не менее трех эпизодов в год или двух эпизодов в течение 6 месяцев
Катетер-ассоциированные ИМВП | Развиваются у пациентов с установленным катетером или у тех, кому проводилась катетеризация в течение последних 48 часов
Уросепсис | Угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная нарушением регуляции ответа на инфекцию мочевыводящих путей и/или мужских половых органов [11]

#### 3.2. Стратегия рационального использования антибактериальных препаратов

Хотя польза от применения антибиотиков для пациентов не вызывают сомнений, их избыточное и неправильное назначение вносит вклад в растущую проблему резистентности уропатогенов, которая представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения [12, 13]. В отделениях неотложной помощи 20-50% антибиотиков назначены без необходимости или неправильно [14]. По этой причине по всему миру разрабатываются программы рационального использования антибактериальных препаратов в здравоохранении [15]. Цели программы рационального использования антибактериальных препаратов включают оптимизацию результатов профилактики и лечения инфекции с обеспечением экономической эффективности, наряду с уменьшением последствий применения антибактериальных препаратов, включая нозокомиальные инфекции, например Clostridium difficile, токсичность, селекцию вирулентных патогенов и появление резистентных штаммов [16].

Программы рационального использования антибактериальных препаратов имеют два основных направления. Первое заключается в оказании помощи на уровне пациента в соответствии с рекомендациями. Второе описывает стратегии достижения приверженности к рекомендациям, включая побуждающие действия, например обучение и обратную связь, наряду с ограничением доступности препаратов. В Кокрейновском обзоре, посвященном эффективности мероприятий для улучшения проведения антибактериальной терапии в стационарах и обновленном в 2017 г., получены доказательства высокого уровня о том, что такие программы эффективны в повышении приверженности к стратегии рациональной антибактериальной терапии и приводят к снижению длительности лечения и сроков госпитализации. В обзоре не показано, что уменьшение длительности терапии повышает смертность пациентов [17].

Наиболее важные компоненты стратегии рационального использования антибактериальных препаратов включают [18]:

- регулярное обучение персонала оптимальному применению антибактериальных препаратов;

- соблюдение местных, национальных или международных рекомендаций;

- регулярные совместные обходы и консультации со специалистом по инфекционным заболеваниям и клиническим микробиологом;

- аудит соблюдения рекомендаций и результатов лечения;

- регулярный мониторинг и обратную связь со специалистами по назначению антибактериальных препаратов и локальным показателям резистентности возбудителей.

В систематическом обзоре, проведенном в 2016 г., который был посвящен эффективности различных стратегий рациональной антибактериальной терапии, найдено 145 исследований по 9 целям. Эмпирическая терапия, основанная на рекомендациях, с использованием ограниченного количества антибиотиков и принципа деэскалации (выбор препаратов с узким спектром действия), переход с внутривенного введения на пероральный прием, мониторинг лекарственных средств и индивидуальные консультации позволили снизить относительный риск летального исхода на 35% (95% ДИ 20-46%). При использовании деэскалации относительный риск летального исхода снижается на 56% (95% ДИ 34-70%) [19].

Для обеспечения местных инициатив и аудита разработан ряд достоверных, валидных и практичных показателей качества антибактериальной терапии у госпитализированных пациентов [20]. Их использование в Нидерландах позволило уменьшить срок госпитализации [21]. В литературном поиске в базе данных PubMed с апреля 2014 г. [19] по февраль 2017 г. не найдено дополнительных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по стратегиям рациональной антибактериальной терапии при ИМВП. Необходимо провести исследования для получения доказательств высокого уровня по эффективности таких программ у урологических пациентов.

#### 3.3. Бессимптомная бактериурия у взрослых

##### 3.3.1. Введение

Рост бактерий в моче, не сопровождающийся симптомами, или бессимптомная бактериурия, часто встречается и связан с колонизацией комменсалами [22]. В исследованиях показано, что бессимптомная бактериурия может защищать против суперинфекции с развитием симптоматической ИМВП, вследствие чего лечение бессимптомной бактериурии рекомендуется проводить только в случае подтвержденной для пациента эффективности во избежание роста устойчивости к антибиотикам и эрадикации потенциально «протективных» штаммов [23, 24]. Целью этого раздела является помощь врачам в определении ситуаций, в которых необходимо лечить бессимптомную бактериурию.

##### 3.3.2. Эпидемиология, этиология и патогенез

Частота бессимптомной бактериурии у здоровых женщин пременопаузального возраста составляет 1-5%, с увеличением показателей у практически здоровых женщин и мужчин пожилого возраста до 4-19%, больных с сахарным диабетом - 0,7-27%, беременных женщин - 2-10%, пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, - 15-50% и пациентов с повреждением спинного мозга - 23-89% [25]. У молодых мужчин бессимптомная бактериурия встречаются редко, но при ее выявлении необходимо исключить хронический бактериальный простатит. Спектр бактерий при бессимптомной бактериурии аналогичен спектру возбудителей неосложненных или осложненных ИМВП и зависит от факторов риска (см. разделы 3.4 и 3.7).

##### 3.3.3. Диагностика

Бессимптомная бактериурия при отсутствии клинических проявлений определяется как наличие бактерий в средней порции мочи в концентрации > 105 КОЕ/мл в двух последовательных анализах у женщин [26] и одном анализе у мужчин [27]. При отсутствии других изменений цистоскопия и/или визуализация верхних мочевыводящих путей не показаны. При стойком росте уреазопродуцирующих бактерий, например Proteus mirabilis, необходимо исключать камни верхних мочевыводящих путей [28, 29]. Мужчинам следует выполнять пальцевое ректальное исследование (ПРИ) для исключения заболеваний предстательной железы (ПЖ) (см. раздел 3.11).

##### 3.3.4. Резюме по данным литературы

Рабочая группа провела систематический обзор литературы с января 2000 г. по ноябрь 2016 г., при котором найдены 3582 публикации; из них 224 отобраны для анализа полного текста, а 50 включены в окончательный документ [30]. Для беременных, пациентов перед урологическими операциями, женщин постменопаузального возраста и пациентов пожилого возраста, находящихся в домах престарелых, выполнен метаанализ, включающий только результаты РКИ [30]. В отношении других подгрупп проведен описательный анализ, в том числе с результатами нерандомизированных исследований [30]. При обновленном систематическом литературном поиске с 1 декабря 2016 г. по 1 июня 2023 г. найдено 1503 публикации, из которых в 36 проанализирован полный текст, а 18 включены в итоговый вариант рекомендаций. В систематический обзор не вошли следующие подгруппы: пациенты с иммунодефицитом, кандидурией и с постоянным катетером. Для этих подгрупп рекомендации обновлены путем структурированного поиска в базе данных PubMed по следующему вопросу по данным литературы: какое наиболее эффективное лечение лиц с бессимптомной бактериурией?

##### 3.3.5. Лечение

##### 3.3.5.1. Пациенты без выявленных факторов риска

Бессимптомная бактериурия не вызывает болезни или повреждения почек [31]. Только в одном проспективном нерандомизированном исследовании изучали влияние бессимптомной бактериурии у взрослых небеременных женщин без сахарного диабета [32], и в нем не выявлено различий в частоте симптоматических ИМВП. Более того, поскольку не требуется лечить бессимптомную бактериурию в подгруппах высокого риска, рабочая группа достигла консенсуса в том, что эти результаты можно экстраполировать на больных без выявленных факторов риска. Таким образом, скрининг и лечение бессимптомной бактериурии у пациентов без факторов риска не рекомендуются.

##### 3.3.5.2. Пациенты с бессимптомной бактериурией и рецидивирующими ИМВП без сопутствующих патологических изменений

В РКИ изучали лечение бессимптомной бактериурии у женщин с рецидивирующими ИМВП без выявленных факторов риска [24]. Согласно результатам, антибактериальная терапия повышает риск последующего развития симптоматического эпизода ИМВП по сравнению с больными, которые не получали лечение (ОР 0,28, 95% ДИ 0,21-0,38; 673 пациента). Этот протективный эффект спонтанно развивающейся бессимптомной бактериурии можно использовать в рамках профилактики у женщин с рецидивирующими симптоматическими ИМВП. По этой причине лечение бессимптомной бактериурии не рекомендуется.

##### 3.3.5.3. Беременные женщины

##### 3.3.5.3.1. Эффективно ли лечение бессимптомной бактериурии у беременных женщин?

В 12 РКИ сравнивали антибактериальную терапию при бессимптомной бактериурии с плацебо-контролем или наблюдением [33-44] с использованием различных доз и схем терапии. Результаты 10 исследований опубликованы до 1988 г., а еще одного - в 2015 г. Показатели симптоматических ИМВП описаны в 11 РКИ (n = 2002) [33, 35-43, 45]. Антибактериальная терапия снижает число симптоматических ИМВП по сравнению с плацебо или наблюдением (среднее ОР 0,22, 95% ДИ 0,12-0,40).

В шести РКИ представлены данные по устранению бактериурии [33-35, 37, 40, 42]. Антибактериальная терапия превосходит по эффективности плацебо (среднее ОР 2,99, 95% ДИ 1,65-5,39; n = 716). В восьми РКИ [33, 35-38, 41, 44, 45] показано, что антибактериальная терапия уменьшает риск рождения детей с низкой массой тела по сравнению с плацебо или наблюдением (среднее ОР 0,58, 95% ДИ 0,36-0,94; n = 1689). По данным четырех РКИ [41, 42, 44, 45], антибактериальная терапия снижает риск преждевременных родов по сравнению с плацебо или наблюдением (среднее ОР 0,34, 95% ДИ 0,18-0,66; n = 854). В трех дополнительных систематических обзорах и метаанализах показано, что лечение бессимптомной бактериурии у беременных связано со снижением частоты пиелонефрита, рождения детей с низкой массой тела или преждевременных родов [46-48]. При этом авторы также указывают на низкое или очень низкое качество проанализированных публикаций.

Учитывая положительное влияние антибактериальной терапии у беременных женщин для матери и плода, им необходимо проводить скрининг и лечение бессимптомной бактериурии. Рабочая группа подчеркивает, что большинство опубликованных исследований имеют низкое методологическое качество и проводились в 1960-80-х гг. С того времени значительно изменились протоколы диагностики и лечения и доступность медицинской службы; поэтому в основе этой рекомендации лежат доказательства низкого уровня. В более новых исследованиях с хорошим методологическим качеством преимущество антибактериальной терапии не так очевидно [45]. По этой причине рекомендуется обращаться к национальным рекомендациям по лечению бессимптомной бактериурии у беременных женщин.

##### 3.3.5.3.2. какой должна быть длительность антибактериальной терапии при бессимптомной бактериурии у беременных?

В 16 РКИ сравнивали эффективность различных режимов антибактериальной терапии у беременных женщин с бессимптомной бактериурией [49-64]. Характер исследований значительно отличался. В них сравнивали различные режимы антибактериальной терапии или различную длительность введения одного препарата. Длительность варьирует от однократной дозы до непрерывного лечения (до родов). С практической точки зрения режимы антибактериальной терапии разделены на основании Кокрейновского обзора, проведенного Widmer и соавт., с некоторыми модификациями [65]. Итак, проводилось сравнение следующих режимов:

1. однократная доза (в 1-й день);

2. короткий курс (2-7 дней);

3. длительный курс (8-14 дней);

4. непрерывная терапия (до родов).

В девяти исследованиях сравнивали однократное введение и короткий курс [50, 54, 55, 59-64], в одном исследовании - однократную дозу и длительный курс [58], а еще в одном - длительный курс и непрерывную терапию [51]. Поскольку в настоящее время не используется длительная и непрерывная антибактериальная терапия, представлены только исследования, в которых сравнивали однократную дозу и стандартный короткий курс.

##### 3.3.5.3.2.1. однократный прием или короткий курс?

В трех РКИ [54, 63, 64] не выявлено различий в симптоматических ИМВП между двумя режимами (среднее ОР 1,07, 95% ДИ 0,47-2,47; n = 891). По данным девяти РКИ [50, 54, 55, 59-64], показатели устранения бессимптомной бактериурии также не отличаются (среднее ОР 0,97, 95% ДИ 0,89-1,07; 1268 женщин). В шести публикациях [50, 54, 59, 60, 62, 63] показана более низкая частота побочных эффектов при однократном введении антибиотика по сравнению с коротким курсом (среднее ОР 0,40, 95% ДИ 0,22-0,72; 458 женщин). В трех исследованиях [54, 56, 64] не обнаружено различий между двумя режимами по показателям преждевременных родов (среднее ОР 1,16, 95% ДИ 0,75-1,78; 814 женщин). В одном исследовании [64] показано преимущество короткого курса антибактериальной терапии в отношении частоты рождения детей с низкой массой (среднее ОР 1,65, 95% ДИ 1,06-2,57; 714 женщин).

Согласно результатам анализа, однократный прием антибиотика связан с более низкой частотой побочных эффектов, но более высоким риском рождения детей с низкой массой. В метаанализе, посвященном изучению однократного приема фосфомицина трометамола у женщин с неосложненными ИМВП или бессимптомной бактериурией, представлены результаты в подгруппе беременных женщин [66]. Всего найдено 5 РКИ, включавших 577 пациенток. Частота устранения бессимптомной бактериурии при однократном применении фосфомицина не отличалась от показателей для других антибактериальных препаратов (ОШ 1,32, 95% ДИ 0,78-2,22, p = 0,30). По этой причине для лечения бессимптомной бактериурии при беременности рекомендуется короткий курс антибактериальной терапии или однократный прием фосфомицина, однако необходимо отметить низкое качество данных, которые лежат в основе этой рекомендации.

##### 3.3.5.4. Пациенты с известными факторами риска

##### 3.3.5.4.1. Сахарный диабет

Сахарный диабетСахарный диабет, даже при контроле уровня гликемии, повышает частоту бессимптомной бактериурии [67]. В РКИ показано, что эрадикация бессимптомной бактериурии не снижает риск симптоматической ИМВП и инфекционных осложнений у пациентов с сахарным диабетом. Время до первого симптоматического эпизода в обеих группах также не отличалось. Кроме того, нелеченая бессимптомная бактериурия не коррелирует с диабетической нефропатией [68]. Скрининг и лечение бессимптомной бактериурии при скомпенсированном сахарном диабете не рекомендуются. Следует отметить, что плохой контроль над уровнем гликемии является фактором риска симптоматических ИМВП и инфекционных осложнений.

##### 3.3.5.4.2. Бессимптомная бактериурия у женщин постменопаузального возраста

У женщин пожилого возраста выше частота бессимптомной бактериурии [69]. В четырех РКИ сравнивали антибактериальную терапию при бессимптомной бактериурии у женщин постменопаузального возраста с плацебо-контролем и наблюдением, с различными дозами и схемами лечения [70-73]. Эти исследования включали в основном больных, требующих постороннего ухода, что может искажать результаты анализа. В трех РКИ не выявлено преимущества антибактериальной терапии в отношении симптоматических ИМВП (среднее ОР 0,71, 95% ДИ 0,49-1,05; 208 женщин) и разрешения бактериурии (среднее ОР 1,28, 95% ДИ 0,50-3,24; 203 женщины) [54, 63, 64]. По этой причине бессимптомная бактериурия у женщин постменопаузального возраста не требует лечения, поэтому тактика не отличается от таковой у женщин пременопаузального возраста.

##### 3.3.5.4.3. Пациенты пожилого возраста, находящиеся в домах престарелых

Частота бессимптомной бактериурии у пожилых пациентов, находящихся в домах престарелых, составляет 15-50% [74]. Дифференциальная диагностика симптоматической ИМВП у пациентов с многочисленными заболеваниями и ментальными нарушениями затруднительна и, возможно, приводит к ненужной антибактериальной терапии [75, 76]. В семи РКИ сравнивали антибактериальную терапию при бессимптомной бактериурии с плацебо-терапией и наблюдением у пожилых пациентов с различными дозами и схемами лечения [70-73, 77-79], а в трех РКИ описаны показатели симптоматических ИМВП [70, 72, 77]. Антибактериальная терапия неэффективна в снижении частоты симптоматических ИМВП по сравнению с плацебо или наблюдением (среднее ОР 0,68, 95% ДИ 0,46-1,00; 210 пациентов). В шести РКИ [70, 72, 73, 77-79] показано, что антибактериальная терапия неэффективна по сравнению с плацебо в устранении бессимптомной бактериурии (среднее ОР 1,33, 95% ДИ 0,63-2,79; 328 пациентов). В другом РКИ сравнивали показатели недержания мочи до и после эрадикации бессимптомной бактериурии, и результаты свидетельствуют о неэффективности антибактериальной терапии [80]. В систематическом обзоре и метаанализе 9 РКИ показано, что антибактериальная терапия при бессимптомной бактериурии в этой группе сопровождается увеличением числа нежелательных явлений при отсутствии клинической пользы [81]. По этой причине скрининг и лечение бессимптомной бактериурии в этой группе пациентов не рекомендуются.

##### 3.3.5.4.4. Пациенты после трансплантации почки

В двух РКИ и двух ретроспективных исследованиях сравнивали антибактериальную терапию и наблюдение у пациентов после трансплантации почки [78-81]. В метаанализе двух РКИ не показано эффективности антибактериальной терапии в снижении частоты симптоматических ИМВП (ОР 0,86, 95% ДИ 0,51-1,45; n = 200). К аналогичному выводу пришли авторы двух ретроспективных исследований. Кроме того, не выявлено различий в частоте бессимптомной бактериурии, потери трансплантата или изменении функции почки при наблюдении до 24 месяцев [82-85].

При литературном поиске найдено два РКИ [86, 87], обсервационное исследование [88] и два систематических обзора и метаанализа [89, 90]. В первом РКИ показано, что в течение первых двух месяцев после трансплантации почки частота и риск ИМВП (25 и 10%, отношение риска 2,8, 95% ДИ 0,8-9,1, p = 0,07) и пиелонефрита (15 и 2,5%, отношение риска 6,5, 95% ДИ 0,8-54,7, p = 0,08) были выше у больных, получавших антибактериальную терапию, по сравнению с отсутствием лечения [86]. Во втором РКИ не описано различий в частоте острого пиелонефрита между группой антибактериальной терапии и отсутствия лечения (12,2 и 8,7%, ОР 1,40, 95% ДИ 0,40-4,87) в течение года после пересадки почки. При этом показатели устойчивости к антибиотикам были выше в лечебной группе [87]. В первом из двух дополнительных метаанализов получены аналогичные результаты, как и в оригинальном исследовании [89]. Во втором метаанализе (n = 1353) частота бессимптомной бактериурии в первый месяц составила 22%, а в первый год после трансплантации почки - 32% [90]. При анализе не выявлено корреляции между бессимптомной бактериурией и острым пиелонефритом (ОШ 1,8, 95% ДИ 0,78-1,79), влияния антибактериальной терапии на риск ИМВП (ОШ 1,08, 95% ДИ 0,63-1,84) или изменения функции трансплантата (среднее различие в уровне креатинина крови - 0,03 мг/дл [95% ДИ 0,15-0,10]) [90].

Таким образом, лечение бессимптомной бактериурии у больных после трансплантации почки не рекомендуется.

##### 3.3.5.4.5. Пациенты с нарушением функции нижних мочевыводящих путей и/или после реконструкции

У больных с дисфункцией нижних мочевыводящих путей (ДНМП) (например, гиперактивным мочевым пузырем вследствие рассеянного склероза, повреждением спинного мозга, неполным опорожнением мочевого пузыря, после формирования нового мочевого пузыря или илеоцистопластики, при проведении чистой периодической катетеризации, наличии подвздошного кондуита, ортотопического мочевого пузыря и «сухой» уростомы) часто происходит колонизация микроорганизмами [91, 92]. По данным систематического обзора, встречаемость бессимптомной бактериурии в 4 исследованиях варьировала в пределах 25-86% для кишечного кондуита и 9,1-85% для ортотопического резервуара (в 9 исследованиях) [93]. В исследованиях не показано эффективности лечения бессимптомной бактериурии в этой группе больных [84, 85, 93]. Более того, у пациентов с ДНМП не развивается спонтанная бессимптомная бактериурия, преднамеренная колонизация штаммами (Escherichia coli 83972) обладает протективным эффектом против симптоматических рецидивов [94, 95]. Скрининг и лечение бессимптомной бактериурии в этой группе не рекомендуются. При развитии рецидивирующей симптоматической ИМВП (см. раздел 3.5) необходимо учитывать протективный эффект спонтанно развивающейся бессимптомной бактериурии против инфекции нижних мочевыводящих путей.

##### 3.3.5.4.6. Пациенты с катетерами

У больных с постоянным уретральным катетером, цистостомой или нефростомой всегда развивается бессимптомная бактериурия, и антибактериальная терапия в таких случаях неэффективна [96]. Это также относится к пациентам с бессимптомной бактериурией и длительно установленным мочеточниковым стентом [97]. Рутинное лечение катетер-ассоциированной бактериурии не рекомендуется. Подробные рекомендации представлены в разделе 3.8.

##### 3.3.5.4.7. Пациенты с бессимптомной бактериурией, которым планируется установка/замена катетера

У больных, которым планируется неосложненная установка/замена постоянного катетера, бессимптомная бактериурия сама по себе не является фактором риска, поэтому не требуется проводить ее скрининг или лечение [98]. Напротив, при планировании установки/замены нефростомы и мочеточникового стента длительного стояния бессимптомная бактериурия представляет собой фактор риска инфекционных осложнений [99]. По этой причине перед операцией рекомендуются скрининг и лечение бактериурии.

##### 3.3.5.4.8. Больные с иммунодефицитом и тяжелыми сопутствующими заболеваниями, кандидурией

Эти группы необходимо рассматривать индивидуально, в каждом случае следует оценивать преимущества скрининга и лечения бессимптомной бактериурии. У больных с бессимптомной кандидурией в ряде случаев имеется фоновое заболевание или расстройство. У пациентов без сопутствующей патологии лечение бессимптомной кандидурии не рекомендуется [100].

##### 3.3.5.5. Перед урологическими операциями

При диагностических и терапевтических вмешательствах без инвазии в мочевыводящие пути бессимптомная бактериурия, как правило, не является фактором риска, поэтому скрининг и лечение не рекомендуются. Напротив, при операциях с введением инструментов в мочевыводящие пути и нарушением целостности слизистой, в частности при эндоскопических вмешательствах, бактериурия представляет собой достоверный фактор риска осложнений.

В двух РКИ [101, 102] и двух проспективных нерандомизированных исследованиях [93, 94] сравнивали влияние антибактериальной терапии с отсутствием лечения перед трансуретральной резекцией ПЖ или опухоли мочевого пузыря. По данным метаанализа двух РКИ, антибактериальная терапия снижает число симптоматических ИМВП по сравнению с контролем (среднее ОР 0,20, 95% ДИ 0,05-0,86; n = 167). В этих же исследованиях показатели фебрильной температуры и септицемии в послеоперационном периоде были ниже в группе антибактериальной терапии. В РКИ, включавшем пациентов с повреждением спинного мозга, которым проводились элективные эндоурологические вмешательства, не выявлено различий в частоте послеоперационных ИМВП между однократным введением препарата и 3-5-дневным предоперационным курсом по поводу бессимптомной бактериурии [105].

По этой причине перед урологическими операциями с нарушением целостности слизистой необходимо выполнять посев мочи и проводить лечение бессимптомной бактериурии.

##### 3.3.5.6. Перед ортопедическими операциями

В литературе опубликовано РКИ (n = 471) и многоцентровое когортное исследование (n = 303), в которых сравнивали антибактериальную терапию с отсутствием лечения перед ортопедическими операциями (замена тазобедренного сустава/гемиартропластика или полное замещение коленного сустава) [106, 107]. В них не показано преимущества терапии в снижении частоты инфицирования искусственных суставов (3,8 и 0%; 3,9 и 4,7% соответственно). В когортном исследовании не выявили различий в показателях симптоматических ИМВП в послеоперационном периоде (0,65 и 2,7%) [107]. В другом РКИ изучали эффективности предоперационной терапии фосфомицином трометамолом по поводу бессимптомной бактериурии для профилактики ранней послеоперационной инфекции после гемиартропластики по поводу перелома тазобедренного сустава. Бессимптомная бактериурия не была прогностическим фактором раннего инфицирования протеза (ОШ: 1,06, 95% ДИ 0,33-3,38), и лечение не влияло на его риск (ОШ: 1,03, 95% ДИ 0,15-7,10) [108]. Кроме того, в 4 дополнительных метаанализах не описано преимущества предоперационного скрининга или лечения бессимптомной бактериурии перед ортопедическими операциями [109-112]. По этой причине лечение бактериурии перед ортопедическими операциями не рекомендуется.

##### 3.3.5.7. Перед сердечно-сосудистыми операциями

Опубликован один систематический обзор и метаанализ, включающий три ретроспективных нерандомизированных исследования (n = 1116) [113]. Операции включали шунтирование коронарных артерий без замены клапана (42%), замену клапана (51%) и вмешательства на грудном отделе аорты (7%). Предоперационное лечение бессимптомной бактериурии у 116 пациентов не сопровождалось снижением риска инфекции области хирургического вмешательства (12,9 и 8,2%, p = 0,086). В метаанализе описана умеренная гетерогенность данных. Авторы пришли к выводу, что предоперационная антибактериальная терапия не влияет на риск инфекционных осложнений (ОШ: 1,38, 95% ДИ 0,56-3,39). Очень небольшое число пациентов, ретроспективный дизайн и отсутствие рандомизации в исследованиях не позволяет сделать убедительные выводы. Для подтверждения полученных результатов необходимо провести дополнительные исследования с хорошим дизайном и объемом выборки.

##### 3.3.5.8. Фармакологическое лечение

При необходимости лечения бессимптомной бактериурии выбор препарата и длительность терапии соответствуют симптоматическим неосложненным (см. раздел 3.4.4.4) или осложненным ИМВП (см. раздел 3.7.5) в зависимости от пола, общего состояния и отягощающих факторов. Терапия проводится по результатам посева, не эмпирически.

##### 3.3.6. Наблюдение

В литературе не опубликовано исследований по наблюдению после лечения бессимптомной бактериурии.

##### 3.3.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению бессимптомной бактериурии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В следующих ситуациях лечение бессимптомной бактериурии неэффективно: |
женщины без факторов риска; | 3b
пациенты с хорошо контролируемым сахарным диабетом; | 1b
женщины постменопаузального возраста; | 1a
пожилые женщины, находящиеся в домах престарелых; | 1a
пациенты с нарушением функции нижних мочевыводящих путей и/или после реконструкции; | 2b
пациенты после трансплантации почки; | 1a
пациенты перед ортопедическими операциями | 1b
Лечение бессимптомной бактериурии наносит вред пациентам с рецидивирующими ИМВП | 1b
Лечение бессимптомной бактериурии эффективно перед урологическими вмешательствами с нарушением слизистой оболочки | 1a
В метаанализе показана эффективность лечения бессимптомной бактериурии у беременных женщин, однако большинство исследований проводилось много лет назад. По данным последнего исследования, у женщин группы низкого риска редко развивается пиелонефрит | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
В следующих ситуациях не рекомендуется проводить скрининг и лечение бессимптомной бактериурии: В следующих ситуациях не рекомендуется проводить скрининг и лечение бессимптомной бактериурии: женщины без факторов риска; пациенты с хорошо контролируемым сахарным диабетом; женщины постменопаузального возраста; пожилые женщины, находящиеся в домах престарелых; пациенты с нарушением функции нижних мочевыводящих путей и/или после реконструкции; пациенты с катетерами; пациенты после трансплантации почки; пациенты перед ортопедическими операциями; пациенты с рецидивирующими иМВП. | Сильная
Не рекомендуется проводить скрининг бессимптомной бактериурии перед сердечнососудистыми операциями | Слабая
Перед урологическими вмешательствами с нарушением слизистой оболочки рекомендуется проводить скрининг и лечение бессимптомной бактериурии | Сильная
Рекомендуется проводить скрининг бессимптомной бактериурии у беременных женщин с проведением при необходимости стандартного короткого курса антибактериальной терапии или однократным приемом фосфомицина трометамола | Слабая

#### 3.4. Острый неосложненный цистит

##### 3.4.1. Введение

Неосложненным называют острый, спорадический или рецидивирующий цистит у небеременных женщин пременопаузального возраста, у которых не выявлено анатомических и функциональных нарушений мочевыводящих путей или сопутствующих заболеваний.

##### 3.4.2. Эпидемиология, этиология и патофизиология

Почти у половины женщин в течение жизни развивается не менее одного эпизода цистита. К 24 годам примерно 1/3 женщин хотя бы один раз заболели острым циститом [114]. Факторы риска включают половой акт, использование спермицидов, нового полового партнера, анамнез ИМВП у матери и эпизод ИМВП в детском возрасте. Наиболее частым возбудителем неосложненных ИМВП является E. coli.

##### 3.4.3. Диагностика

##### 3.4.3.1. Клиническая диагностика

Диагноз острого неосложненного цистита может быть установлен с высокой вероятностью на основании ирритативных симптомов (дизурия, частые позывы и ургентность) и отсутствия отделяемого из влагалища или раздражения [115, 116]. У женщин пожилого возраста симптомы со стороны органов мочеполовой системы не всегда связаны с циститом [117, 118].

##### 3.4.3.2. Дифференциальная диагностика

Необходимо дифференцировать неосложненный цистит от бессимптомной бактериурии, которая рассматривается не как инфекция, а скорее как комменсальная микрофлора, которая не требует лечения, а следовательно, и диагностики, за исключением случаев, когда она считается специфическим фактором риска (см. раздел 3.3).

##### 3.4.3.3. Лабораторная диагностика

У пациентов с типичными симптомами неосложненного цистита анализы мочи (посев на стерильность, анализ тест-полоской) имеют ограниченную диагностическую ценность [119]. Однако при сомнениях в диагнозе анализ мочи тест-полоской повышает вероятность диагноза неосложненного цистита [120, 121]. Больным с атипичными симптомами или при неэффективности антибактериальной терапии рекомендуется выполнять посев мочи на стерильность [122, 123].

##### 3.4.3.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике неосложненного цистита

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Точная диагностика неосложненного цистита основана на тщательном сборе анамнеза симптомов нарушенного мочеиспускания и отсутствии выделений из влагалища или других симптомов вагинита | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Диагностика неосложненного цистита у женщин без других факторов риска осложненных ИМВП основана: на тщательном сборе анамнеза симптомов нарушенного мочеиспускания (дизурия, учащенное мочеиспускание и ургентность); отсутствии выделений из влагалища или раздражения | Сильная
Для диагностики острого неосложненного цистита можно использовать тест-полоски | Слабая
В следующих ситуациях рекомендуется выполнять посев мочи: подозрение на острый пиелонефрит; отсутствие положительной динамики или рецидив симптомов в течение 4 недель после завершения лечения; женщины с атипичными симптомами; беременные женщины | Сильная

##### 3.4.4. Лечение

При цистите рекомендуется антибактериальная терапия, которая намного эффективнее клинически по сравнению с плацебо [124]. При симптомах легкой/умеренной степени в отдельных случаях в качестве альтернативы показано симптоматическое лечение (например, ибупрофен) [125-129]. При выборе антибактериальной терапии следует руководствоваться следующими принципами [115]:

- спектр и чувствительность уропатогенов, вызывающих иМВП;

- эффективность в клинических исследованиях при специальных показаниях;

- переносимость и побочные эффекты;

- нежелательные экологические эффекты;

- стоимость;

- доступность.

В соответствии с этими принципами и особенностями чувствительности в Европе, во многих странах терапией первой линии, при наличии, являются фосфомицина трометамол (однократно в дозе 3 г), пивмециллинам (по 400 мг 3 раза в сутки в течение 3-5 дней) и макрокристаллы/моногидрат нитрофурантоина (100 мг 2 раза в день в течение 5 дней) [130-133].

В качестве альтернативы можно использовать триметоприм (ТМП) в режиме монотерапии или в комбинации с сульфаниламидами. Ко-тримоксазол в дозе 160/800 мг 2 раза в день в течение 3 дней или ТМП по 200 мг 2 раза в день в течение 5 дней можно также назначать в качестве терапии первой линии в областях с резистентностью E. coli <20% [134, 135].

Аминопенициллины больше не применяются для эмпирической терапии, учитывая резистентность E. coli по всему миру. Аминопенициллины в комбинации с ингибитором бета-лактамазы, например ампициллин/сульбактам или амоксициллин/клавулановая кислота и пероральные цефалоспорины, не рекомендуются для эмпирической терапии из-за перекрестного экологического влияния, но их можно применять в отдельных случаях [136, 137].

Важное примечание:

11 марта 2019 г. Европейская комиссия ввела строгие регуляторные нормы по использованию фторхинолонов из-за тяжелых и потенциально стойких побочных эффектов [138]. Это решение является официальным и действует во всех странах Европейского союза. Национальным властям рекомендовано обеспечить соблюдение данной рекомендации и принять все необходимые меры, которые будут способствовать правильному использованию фторхинолонов. При неосложненном цистите фторхинолоны можно применять только в случае, если предполагается, что все другие рекомендованные препараты будут неэффективны [138].

##### 3.4.4.1. Цистит при беременности

Для лечения цистита при беременности рекомендуется короткий курс антибактериальной терапии [139], но не все препараты разрешены к применению. В таких случаях допустимо назначать пенициллины, цефалоспорины, фосфомицин, нитрофурантоин (кроме случаев недостаточности глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы и в конце беременности), триметоприм (кроме первого триместра) и сульфаниламиды (кроме последнего триместра).

##### 3.4.4.2. Цистит у мужчин

Неосложненный цистит без вовлечения ПЖ встречается редко, поэтому при появлении у мужчин симптомов ИМВП рекомендуются препараты, проникающие в ткань ПЖ. Длительность терапии должна составлять не менее 7 дней, предпочтительно с назначением триметоприма/сульфаметоксазола или фторхинолонов, при наличии к ним чувствительности (см. раздел 3.4.4.4) [140].

##### 3.4.4.3. Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью выбор препаратов зависит от выраженности снижения функции почек. Большинство антибиотиков имеют широкий терапевтический диапазон. При уровне СКФ >20 мл/мин можно не проводить коррекцию дозы, кроме препаратов с нефротоксическим потенциалом, например аминогликозидов. Комбинация петлевых диуретиков (фуросемид) и цефалоспоринов является нефротоксичной. При СКФ менее 30 мл/мин/1,73м2 противопоказан нитрофурантоин, поскольку его накопление приводит к увеличению риска побочных эффектов и снижению эффективности вследствие недостаточного попадания в мочевыводящие пути [141].

##### 3.4.4.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по антибактериальной терапии неосложненного цистита

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Антибактериальная терапия превосходит по эффективности плацебо в лечении неосложненного цистита у женщин | 1b
Аминопенициллины и фторхинолоны не показаны для лечения неосложненного цистита вследствие отрицательных экологических эффектов, увеличения показателей резистентности и их более частого использования против бактерий, вырабатывающих бета-лактамазы расширенного спектра | 3

Рекомендации | Ср
--- | ---
К препаратам первой линии острого неосложненного цистита у женщин относятся фосфомицина трометамол, пивмециллинам или нитрофурантоин | Сильная
Аминопенициллины и фторхинолоны не показаны для лечения острого неосложненного цистита | Сильная

Таблица. 3.1. Рекомендации по антибактериальной терапии при неосложненном цистите
Антибиотик | Ежедневная доза | Продолжительность терапии | Комментарии
--- | --- | --- | ---
Первая линия
Фосфомицина трометамол | 3 г однократно | 1 день | Рекомендуется только для женщин с неосложненным циститом
Макрокристаллы нитрофурантоина | 50-100 мг 4 раза в день | 5 дней
Моногидрат/ макрокристаллы нитрофурантоина | 100 мг 2 раза в день | 5 дней
Макрокристаллы нитрофурантоина длительного действия | 100 мг 2 раза в день | 5 дней
Пивмециллинам | 200 мг 3 раза в день | 3-5 дней
Альтернативные препараты
Цефалоспорины (например, цефадроксил) | 500 мг 2 раза в день | 3 дня | Или эквивалентные препараты
Если локальная резистентность Е. coli < 20%
TMP | 200 мг 2 раза в день | 5 дней | Кроме первого триместра беременности
TMP/сульфаметоксазол | 160/800 мг 2 раза в день | 3 дня | Кроме первого триместра беременности
Терапия у мужчин
TMP/сульфаметоксазол | 160/800 мг 2 раза в день | 7 дней | У мужчин применение ограничено. Можно использовать фторхинолоны в соответствии с данными чувствительности

##### 3.4.5. Наблюдение

Рутинное выполнение общего анализа мочи (ОАМ) или посев мочи на стерильность у бессимптомных пациентов не показано [25]. У женщин, у которых симптомы не проходят к концу лечения или разрешаются, но рецидивируют в течение двух недель, следует выполнить посев мочи на стерильность с определением чувствительности выделенных возбудителей к антибиотикам [142]. В этой ситуации следует предположить, что возбудитель не чувствителен к применяемому антибиотику, поэтому необходимо провести повторную терапию другим препаратом в течение 7 дней [142].

#### 3.5. Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей

##### 3.5.1. Введение

Рецидивирующие ИМВП представляют собой рецидив неосложненных и/или осложненных ИМВП с частотой не менее трех эпизодов в год или двух эпизодов в течение 6 последних месяцев. Хотя рецидивирующие ИМВП включают поражение нижних мочевыводящих путей (цистит) и верхних мочевыводящих путей (пиелонефрит), повторное развитие пиелонефрита требует исключения осложненной ИМВП. Рецидивирующие ИМВП отрицательно влияют на качество жизни, нарушая социальные отношения и сексуальную функцию, самооценку и способность работать [143].

##### 3.5.2. Диагностика

ИМВП часто рецидивируют. Факторы риска представлены в табл. 3.2.

Диагноз рецидивирующей ИМВП подтверждается положительным посевом мочи. Рутинное выполнение цистоскопии и методов визуализации у женщин с рецидивирующими ИМВП не рекомендуется в связи с низкой диагностической ценностью [144], однако их необходимо проводить при нетипичной клинической картине, например подозрении на камни почек, обструкцию, интерстициальный цистит или переходно-клеточный рак.

Таблица. 3.2. Возрастные факторы риска рецидивирующих ИМВП у женщин [71, 101, 128]
Молодые женщины и женщины пременопаузального возраста | Женщины постменопаузального и пожилого возраста
--- | ---
Половой акт Использование спермицидов Новый половой партнер Анамнез ИМВП у матери Анамнез ИМВП в детском возрасте Группа крови: антиген-секреторный статус | Анамнез ИМВП в пременопаузальном возрасте Недержание мочи Атрофический вагинит вследствие дефицита эстрогенов Цистоцеле Увеличение объема остаточной мочи Группа крови: антиген-секреторный статус Катетеризация мочевого пузыря и нарушение функционального статуса у женщин пожилого возраста, живущих в домах престарелых

##### 3.5.3. Лечение и наблюдение

Профилактика рецидивирующих ИМВП включает информацию по избеганию факторов риска, неантибактериальные мероприятия и антибактериальную профилактику [142, 146]. Рекомендуется соблюдать именно такой порядок профилактических мер, а также выявлять и устранять любые урологические факторы риска. Большой объем остаточной мочи требует коррекции, при необходимости с помощью чистой периодической катетеризации мочевого пузыря.

##### 3.5.3.1. Анализ данных литературы

При обширном литературном поиске до 31-го мая 2021 г. выявлено 3604 тезиса, из которых 361 отобраны для анализа полного текста публикаций. Всего проанализировано 114 систематических обзоров или рекомендаций, составленных по результатам систематического литературного поиска, и 131 отдельных статьи. Кроме того, дополнительно найдено 18 публикаций в списках литературы. В зависимости от метода профилактики, выбранные исследования разделяли на одну из девяти подгрупп. При обновленном поиске до 1-го июня 2022 г. найдены дополнительные публикации, из которых 25 включено в анализ. Вопрос по данным литературы был следующим: какой метод профилактики снижает риск рецидива симптоматических инфекций нижних мочевыводящих путей у женщин?

##### 3.5.3.2. Изменение образа жизни

Перед началом длительной антибактериальной профилактики рекомендуется информировать женщин о поведенческих мероприятиях и мерах личной гигиены, связанных с повышением риска рецидива ИМВП (недостаточное употребление жидкости, отсроченное мочеиспускание после полового акта, подмывание после акта дефекации сзади кпереди, спринцевание и ношение тугого синтетического нижнего белья), хотя в исследованиях убедительно не показано связи между ними [147, 148]. По данным открытого РКИ, дополнительный прием 1,5 литров жидкости в течение 12 месяцев у женщин пременопаузального возраста с рецидивирующими ИМВП, которые ранее употребляли недостаточное количество жидкости (<1,5 литров) снижает число рецидивов цистита и необходимость в антибактериальной терапии [149].

##### 3.5.3.3. Неантибактериальная профилактика

##### 3.5.3.3.1. Гормональная терапия

В четырех метаанализах показано, что топическая терапия эстрогенами в виде крема или пессария связана с тенденцией к профилактике ИМВП [150-153]. Во всех исследованиях эффективность эстрогенов была выше, чем у плацебо, но уступала показателям для антибактериальной терапии. Благодаря фармакокинетике, к побочным эффектам относятся местное раздражение и кровотечение легкой степени; системные эффекты отсутствуют. Применение пероральных эстрогенов не превосходит по эффективности плацебо для профилактики рецидивирующих ИМВП. Более того, они имеют неблагоприятный профиль системных побочных эффектов. В проспективном несравнительном исследовании, включавшем 30 женщин пременопаузального возраста с рецидивирующими ИМВП, получавших пероральные контрацептивы, описано положительное влияние топических эстрогенов [154].

##### 3.5.3.3.2. Профилактика иммуноактивными препаратами

В ряде метаанализов и систематических обзоров, проведенных по 9 РКИ, показана эффективность и безопасность ОМ-89 (Уро-Ваксома) для профилактики рецидивирующих ИМВП по сравнению с плацебо при коротком наблюдении (до 6 месяцев) [151, 155, 156]. По данным метаанализа трех небольших РКИ, вагинальные свечи, содержащие 10 уропатогенов, нейтрализованных при высокой температуре, снижают риск рецидива ИМВП по сравнению с плацебо [155-157]. При этом буст-терапия увеличивает выраженность профилактического эффекта.

Авторы систематического обзора двух ретроспективных и трех проспективных когортных исследований пришли к выводу, что MV140 уменьшает количество рецидивирующих ИМВП и/или увеличивает вероятность отсутствия рецидива [158]. В плацебо-контролируемом РКИ описало уменьшение числа эпизодов ИМВП в обеих группах женщин, получавших MV140, по сравнению с плацебо [159]. Через 12 месяцев наблюдения у 25% пациенток в группе плацебо (95% ДИ 15-35%) не было рецидивов по сравнению с 56% (95% ДИ, 44-67%) и 58% (95% ДИ, 44-67%) у женщин, получавших MV140 в течение 3 и 6 месяцев соответственно. Медиана числа рецидивов на пациента составила 3,0 (0,5-6,0) в группе плацебо и 0,0 (0,0-1,0) в обеих группах MV140 [159].

В сравнительном одноцентровом исследовании сравнивали 124 женщин, получивших вакцину StroVac, и 49 пациенток в группе антибактериальной профилактики. Длительность наблюдения составила 24 месяца. Авторы пришли к выводу, что StroVac является эффективным методом неантибактериальной профилактики рецидивирующих ИМВП [160]. Следует отметить, что в исследовании не было рандомизации или ослепления, в связи с чем оно имеет высокий риск искажений (в отборе пациентов и неточности).

##### 3.5.3.3.3. Профилактика пробиотиками (штаммы лактобактерий)

Опубликовано четыре метаанализа с различными результатами и 10 систематических обзоров [151, 161-174]. В двух метаанализах показано положительное влияние пробиотиков в профилактике рецидива ИМВП по сравнению с плацебо [165, 167]. Противоречивые результаты четырех метаанализов связаны с различными штаммами лактобактерий и различиями в схеме применения, длительности и популяции пациентов. В большинстве исследований показано, что не все штаммы лактобактерий эффективны для восстановления микрофлоры влагалища и профилактики ИМВП. Наибольшим эффектом обладают штаммы L. rhamnosus GR-1, L. reuteri B-54, L. reuteri RC-14, L. casei shirota и L. crispatus CTV-05 [151, 163, 165, 167]. Хотя в метаанализах, включавших все штаммы, не выявлено положительного влияния пробиотиков [151, 163, 165, 167], при анализе чувствительности с исключением исследований, посвященных неэффективным штаммам, получен положительный эффект [165].

Из десяти систематических обзоров в семи авторы пришли к выводу о наличии профилактического влияния у вагинальных пробиотиков при рецидивирующих ИМВП [152, 153, 161, 164, 166, 168-171, 173]. Тем не менее, опубликованные данные имеют низкое качество, поэтому рабочая группа не может дать рекомендации по пути введения, оптимальной дозировке и длительности профилактики.

##### 3.5.3.3.4. Профилактика клюквенным соком

Опубликовано шесть метаанализов и ряд систематических обзоров, включающих 82 исследования [151, 175-180]. В Кокрейновском обзоре и метаанализе показано, что по сравнению с плацебо, водой или отсутствием лечения, препараты клюквы не снижают риск развития симптоматических ИМВП в целом и у женщин с рецидивирующими ИМВП [175]. Тем не менее, в пяти последующих метаанализах авторы пришли к выводу, что в определенных группах пациентов препараты клюквы могут оказывать защитное влияние [151, 176-180]. Различия в результатах метаанализов связаны с клиническими и методологическими различиями во включенных исследованиях [181]. В РКИ, включавшем 145 женщин, рандомизированных в группу экстракта клюквы проантоцианидина в высокой и низкой дозе, не выявлено различий в числе эпизодов симптоматических ИМВП между группами [182]. Хотя эффективность препаратов клюквы остается противоречивой, достигнут консенсус рабочей группы о том, что врачи могут рекомендовать его для профилактики рецидивирующих ИМВП у женщин, которые проинформированы о слабой доказательной базе, учитывая благоприятное соотношение риск/польза. Тем не менее, не получено убедительных данных по оптимальной дозировке или длительности терапии.

##### 3.5.3.3.5. Профилактика D-маннозой

В метаанализе, включавшем одно РКИ, одно РКИ с переходом между группами и одно проспективное когортное исследование (n = 390), показано, что D-манноза превосходит по эффективности плацебо в профилактике рецидивирующих ИМВП и сопоставима с антибактериальной профилактикой [183]. В другом систематическом обзоре авторы пришли к выводу о положительном влиянии D-маннозы при ИМВП, но для подтверждения этих данных требуются дополнительные исследования [161]. В систематическом обзоре, включавшем 695 пациентов, показано, что D-манноза улучшает качество жизни и снижает число рецидивов ИМВП у пациентов, использующих и не использующих катетеры, и позволяет увеличить интервал между рецидивами [184]. При этом авторы Кокрейновского систематического обзора (n = 719) не смогли определить эффективность D-маннозы по сравнению с отсутствием лечения, другими неантибактериальными препаратами или антибактериальной профилактикой в снижении числа рецидивов ИМВП [185]. Полученные доказательства имели низкую достоверность.

##### 3.5.3.3.6. Внутрипузырные инстилляции

Внутрипузырные инстилляции гиалуроновой кислоты (ГК) и хондроитин сульфата (ХС) используют для восстановления гликозаминогликанового слоя при лечении интерстициального цистита, гиперактивного мочевого пузыря, постлучевого цистита и для профилактики рецидивирующих ИМВП [186]. По данным метаанализа (n = 143), включавшего два РКИ и две нерандомизированных исследования, показано снижение частоты ИМВП в год и удлинение времени до рецидива в группе внутрипузырных инстилляций ГК и ее комбинации с ХС по сравнению с контрольной группой [187]. Кроме того, при анализе подгрупп двух РКИ, посвященных оценке инстилляций ГК в комбинации с ХС, выявлено снижение частоты ИМВП в год и удлинение среднего времени до рецидива, наряду с уменьшением выраженности болевого синдрома в тазу и показателя шкалы ургентности/учащенного мочеиспускания (PUF). Тем не менее, на фоне терапии не наблюдалось уменьшения количества мочеиспусканий [187].

В другом метаанализе (n=800), включавшем два РКИ и шесть нерандомизированных РКИ, показано, что по сравнению с контрольной группой, внутрипузырные инстилляция ГК в комбинации с ХС или в виде монотерапии позволяет снизить частоту ИМВП в год и удлинить время до рецидива [188]. Кроме того, комбинированные инстилляции связаны с более выраженным снижением показателя шкалы PUF и общего показателя симптомов, а также пропорции пациентов с рецидивом ИМВП в течение периода наблюдения [188].

Поскольку РКИ доступны только для комбинированной внутрипузырной терапии ШК и ХС, качество данных по ней выше.

##### 3.5.3.3.7. Метенамина гиппурат

В Кокрейновском обзоре 2012 г., включавшем 13 исследований с высокой неоднородностью данных, показана эффективность метенамина гиппурата для профилактики рецидивирующих ИМВП у пациентов без аномалий почек, особенно при краткосрочном наблюдении [189]. Эти данные не подтверждены в метаанализе 6 исследований, проведенном в 2021 г. Хотя в них показана тенденция к профилактическому эффекту метенамина гиппурата при рецидивирующих ИМВП, результаты свидетельствуют об отсутствии различий в эффективности с какой-либо из групп сравнения [190]. В другом РКИ, которое включало 240 женщин, рандомизированных в соотношении 1:1 в группу антибактериальной профилактики (1 р/сут, низкими дозами) и метенамина гиппурата (2 р/сут) в течение 12 месяцев, показано снижение числа эпизодов, описанное пациентами, до 1,38 и 0,89 в год. Абсолютное различие в 0,49 подтверждает не меньшую эффективность метенамина гиппурата. Частота нежелательных явлений в обеих группах была сопоставимой, и эффект от терапии сохранялся в течение 6 месяцев наблюдения [191, 192].

##### 3.5.3.4. Антибактериальная профилактика рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей

##### 3.5.3.4.1. Постоянная профилактика низкими дозами антибиотиков и посткоитальная профилактика

Опубликовано четыре метаанализа, ряд систематических анализов и рекомендаций [153, 193-203]. Авторы всех доступных метаанализов пришли к выводу, что антибактериальная профилактика наиболее эффективна против рецидивов ИМВП по сравнению с плацебо или отсутствием лечения [193-195]. Антибактериальная профилактика может проводиться в течение длительного периода времени или после полового акта. Эффективность обоих подходов сопоставима. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по оптимальной длительности антибактериальной профилактики, поскольку в исследованиях длительность наблюдения составила от 3 до 12 месяцев. После прекращения терапии наблюдается тенденция к рецидиву ИМВП, особенно у пациенток с тремя или более рецидивами в год. Посткоитальная антибактериальная профилактика показана только после консультирования и поведенческой терапии, когда другие методы лечения неэффективны.Различия в показателях между различными антибиотиками не достигли статистического различия. Выбор препарата должен зависеть от местных показателей резистентности. Режимы включают нитрофурантоин 50 мг или 100 мг 1 раз в сутки, фосфомицина трометамол 3 г каждые 10 дней, а во время беременности - цефалексин 125 мг или 250 мг или цефаклор 250 мг 1 раз в сутки [142, 204]. Посткоитальная профилактика для снижения риска рецидива показана беременным женщинам с частыми обострениями ИМВП до беременности [205].

##### 3.5.3.4.2. Самодиагностика и самолечение

При хорошей комплаентности допустимы самодиагностика и самолечение коротким курсом антибиотика [206]. Выбор препаратов аналогичен таковому при спорадических острых неосложненных ИМВП (см. раздел 3.4.4.4).

##### 3.5.3.4.2. Самодиагностика и самолечение

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Дополнительные методы исследования, включая цистоскопию, методы визуализации и другие, имеют низкую диагностическую ценность при рецидивирующих ИМВП | 3
Увеличение питьевого режима является эффективной стратегией профилактики рецидивирующих ИМВП у женщин постменопаузального возраста с высоким риском рецидива, которые потребляют менее 1,5 л жидкости в день | 3
Заместительная терапия эстрогенами обладает некоторой эффективностью в профилактике рецидивирующих ИМВП у женщин постменопаузального возраста | 1b
По данным ряда РКИ, иммуноактивная профилактика превосходит по эффективности плацебо у женщин с рецидивирующими ИМВП и имеет хороший профиль безопасности | 1a
Пробиотики, содержащие штаммы L. rhamnosus GR-1, L. reuteri B-54 и RC-14, L. casei shirota или L. crispatus CTV-05, эффективны для восстановления микрофлоры влагалища и профилактики рецидивирующих ИМВП | 1b
В литературе представлены противоречивые данные по эффективности препаратов клюквы для профилактики ИМВП | 1a
На основании небольшого числа публикаций можно сделать вывод о снижении числа эпизодов ИМВП при приеме D-маннозы, которая представляется эффективным препаратом для профилактики ИМВП у отдельных пациентов | 2
На основании небольшого числа публикаций можно прийти к выводу о снижении числа эпизодов ИМВП на пациента в год на фоне внутрипузырных инстилляций гликозаминогликанов, а также удлинении интервала между обострениями | 2
В РКИ показана не меньшая эффективность метенамина гиппурата 2 р/сут по сравнению с ежедневной антибактериальной профилактикой | 1b
Длительная антибактериальная профилактика низкими дозами и посткоитальная антибактериальная профилактика снижают риск рецидива ИМВП | 1b
В проспективном когортном исследовании показано, что периодическое самостоятельное назначение антибиотиков у женщин с рецидивирующими ИМВП является эффективным, безопасным и экономически целесообразным | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Для диагностики рецидивирующих ИМВП необходимо выполнять посев мочи. | Сильная
Женщинам моложе 40 лет с рецидивирующими ИМВП и отсутствием других факторов риска не обязательно проводить обширные диагностические процедуры (цистоскопию, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости) | Слабая
Рекомендуйте пациентам увеличить потребление жидкости, поскольку это может снижать риск рецидива ИМВП | Слабая
Для профилактики рецидивирующих ИМВП у женщин постменопаузального возраста рекомендуются вагинальные эстрогены | Слабая
Для снижения риска рецидивирующих ИМВП у женщин всех возрастов показана иммуноактивная профилактика | Сильная
Вагинальные или пероральные пробиотики, содержащие штаммы, способствующие восстановлению микрофлоры влагалища, позволяют профилактировать ИМВП | Слабая
Препараты клюквы снижают риск рецидива ИМВП, однако следует информировать пациентов о низком качестве и противоречивых результатах исследований | Слабая
D-манноза снижает риск рецидива ИМВП, но следует информировать пациентов о слабой эффективности и противоречивых данных | Слабая
Метенамина гиппурат снижает риск рецидива ИМВП у женщин без аномалий мочевыводящих путей | Сильная
Внутрипузырные инстилляции гиалуроновой кислоты в виде монотерапии или комбинации с хондроитин сульфатом позволяют профилактировать ИМВП при неэффективности менее инвазивных методов. Следует информировать пациентов о необходимости подтверждения результатов первых исследований | Слабая
При неэффективности изменений образа жизни для профилактики рецидивирующих ИМВП показана непрерывная антибактериальная терапия или посткоитальная профилактика, однако необходимо предупреждать пациентов о возможных побочных эффектах | Сильная
При хорошей комплаентности допустимо самолечение короткими курсами антибактериальной терапии | Сильная

#### 3.6. Острый неосложненный пиелонефрит

Неосложненным считается пиелонефрит у небеременных женщин пременопаузального возраста без выявленных урологических нарушений или сопутствующих заболеваний.

##### 3.6.1. Диагностика

##### 3.6.1.1. Клиническая диагностика

К симптомам, позволяющим заподозрить острый пиелонефрит, относят озноб, боль в поясничной области, тошноту и рвоту, фебрильную температуру (>38 °С) или болезненность при пальпации в области реберно-позвоночного угла. Пиелонефрит может протекать без признаков цистита [207]. Беременные с острым пиелонефритом требуют особого внимания, поскольку ИМВП могут не только оказывать неблагоприятное влияние на женщину с анемией, почечной и дыхательной недостаточностью, но также и на плод, с увеличением частоты преждевременных родов [208].

##### 3.6.1.2. Дифференциальная диагностика

Крайне важно дифференцировать в как можно более ранние сроки неосложненный и осложненный, преимущественно обструктивный, пиелонефрит, поскольку он быстро может перейти в уросепсис. Дифференциальная диагностика проводится с помощью методов визуализации (см. раздел 3.6.1.4).

##### 3.6.1.3. Лабораторная диагностика

Для постановки диагноза необходим анализ мочи с оценкой количества лейкоцитов, эритроцитов и нитритов [209]. Кроме того, во всех случаях пиелонефрита рекомендуется выполнить посев мочи с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.

##### 3.6.1.4. Инструментальная диагностика

Пациентам с мочекаменной болезнью в анамнезе, нарушением функции почек или высоким уровнем pH мочи показано УЗИ [210]. При сохранении у пациента фебрильной температуры в течение более 72 часов от начала терапии или ухудшении клинического состояния показаны дополнительные исследования, например спиральная компьютерная томография (КТ) без болюсного усиления или экскреторная урография [210]. Для диагностики отягощающих факторов у беременных женщин предпочтительно использовать УЗИ или магнитно-резонансную томографию (МРТ) во избежание риска облучения плода [210].

##### 3.6.2. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике неосложненного пиелонефрита

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Всем пациентам с острым пиелонефритом в дополнение к общему анализу мочи необходимо выполнять посев мочи на стерильность с определением чувствительности к антибиотикам | 4
В проспективном обсервационном когортном исследовании показано, что методы визуализации можно проводить не всем взрослым пациентам с ИМВП и фебрильной температурой, без потери клинически важной информации при использовании простых клинических прогностических правил | 2b
При сохранении фебрильной температуры в течение 72 часов после лечения или подозрении на осложнения, например сепсис, показаны дополнительные методы исследования, включая КТ без контрастного усиления | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Для рутинной диагностики необходимо выполнить общий анализ мочи (например, анализ тест-полосками), включая оценку эритроцитов, лейкоцитов и нитритов | Сильная
Пациентам с пиелонефритом необходимо выполнять посев мочи с определением чувствительности к антибиотикам | Сильная
Для исключения обструктивного пиелонефрита необходимо выполнить УЗИ верхних мочевыводящих путей | Сильная

##### 3.6.3. Лечение

##### 3.6.3.1. Амбулаторное лечение

Фторхинолоны и цефалоспорины являются единственными препаратами, которые можно рекомендовать для пероральной эмпирической терапии неосложненного пиелонефрита [211]. При этом пероральные цефалоспорины создают значительно более низкую концентрацию в крови и моче, чем внутривенные. Следует избегать использования таких препаратов, как нитрофурантоин, пероральный фосфомицин и пивмециллинам, поскольку они не создают достаточную концентрацию в ткани почки [212]. При аллергии или доказанной резистентности к фторхинолонам альтернативные варианты включают триметоприм/сульфаметоксазол (160/800 мг) или пероральные бета-лактамы, при подтвержденной чувствительности. Если такие препараты назначаются до получения результатов посева, необходимо вначале внутривенно ввести парентеральный препарат длительного действия (например, цефтриаксон). При остром пиелонефрите короткий амбулаторный курс антибиотиков сопоставим по клинической и микробиологической эффективности с длительной терапией, но после него чаще развивается рецидив в течение 4-6 недель. Кроме того, необходимо учитывать местные рекомендации и показатели резистентности [213].

##### 3.6.3.2. Стационарное лечение

Больным с неосложненным пиелонефритом, которым требуется госпитализация, вначале назначают внутривенные антибиотики, включая фторхинолоны, аминогликозид (с или без ампициллина), цефалоспорины с расширенным спектром действия или пенициллины [214]. Клиническая эффективность цефтолозана/тазобактама при неосложненном пиелонефрите составляет более 90% [215, 216]. При штаммах, резистентных к левофлоксацину, он превосходит его по композитной частоте выздоровления [217]. Комбинация цефтазидима и авибактама эффективна для лечения резистентных к цефтазидиму Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa [218].

Новые антимикробные препараты включают имипенем/циластатин, цефидерокол, меропенем/ваборбактам и плазомицин. В РКИ II фазы получены хорошие показатели клинического выздоровления при использовании имипенема/циластатина [219]. Цефтазидим/авибактам и дорипенем имеют сопоставимую эффективность против патогенов, резистентных к цефтазидиму, и могут выступать в качестве альтернативы карбапенемам [220]. В РКИ III фазы показано, что меропенем/ваборбактам не уступает по эффективности пиперациллину/тазобактаму [221]. Он также эффективен при Enterobacteriaceae, резистентных к карбапенемам, с показателями выздоровления 65% по сравнению с наилучшей доступной терапией [222]. Плазомицин 1 раз в сутки не уступает меропенему в лечении осложненных ИМВП и острого пиелонефрита, вызванного Enterobacteriaceae, включая полирезистентные штаммы [223]. По данным РКИ II фазы, цефидерокол не уступает по эффективности имипенему/циластатину в лечении осложненных ИМВП у пациентов с полирезистентными грамотрицательными штаммами [224].

Карбапенемы и новые препараты с широким спектром действия показаны только пациентам, у которых в первых результатах посева предполагаются полирезистентные штаммы. Выбор препаратов зависит от локальных данных по резистентности и результатов анализа чувствительности. При симптомах уросепсиса рекомендуется эмпирически назначать препараты, активные против бактерий, вырабатывающих бета-лактамазы расширенного спектра [225]. После улучшения состояния, когда пациенты могут пить воду, их можно переводить на пероральные препараты [226].

##### 3.6.3.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению неосложненного пиелонефрита

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Фторхинолоны и цефалоспорины являются единственными препаратами, которые рекомендуются для пероральной эмпирической терапии неосложненного пиелонефрита | 1b
Препараты для внутривенного введения при неосложненном пиелонефрите включают фторхинолоны, аминогликозиды (в том числе с ампициллином), цефалоспорины с расширенным спектром действия или пенициллины | 1b
Карбапенемы и новые препараты с широким спектром действия показаны только пациентам, у которых в первых результатах посева предполагаются полирезистентные штаммы | 4
Выбор антибактериальной терапии зависит от локальной чувствительности, и его следует оптимизировать по результатам посева мочи | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Первой линией терапии неосложненного пиелонефрита у пациентов, которым не требуется госпитализация, является короткий курс фторхинолонов | Сильная
Пациентам с неосложненным пиелонефритом, которым требуется госпитализация, показана внутривенная антибактериальная терапия | Сильная
После улучшения клинического состояния и возможности принимать жидкость необходимо переводить пациентов с парентеральной терапии на пероральные антибиотики | Сильная
Нитрофурантоин, пероральный фосфомицин и пивмециллинам не показаны для лечения неосложненного пиелонефрита | Сильная

Таблица. 3.3. Рекомендации по эмпирической пероральной антибактериальной терапии при неосложненном пиелонефрите
Антибиотик | Ежедневная доза | Длительность терапии | Комментарии
--- | --- | --- | ---
Ципрофлоксацин | 500-750 мг 2 раза в день | 7 дней | Резистентность к фторхинолонам не должна превышать 10%
Левофлоксацин | 750 мг 1 раз в день | 5 дней
ТМП-сульфаметоксазол | 160/800 мг 2 раза в день | 14 дней | При эмпирическом использовании этих препаратов вначале необходимо внутривенно вводить антибиотики длительного действия (например, цефтриаксон)
Цефподоксим | 200 мг 2 раза в день | 10 дней
Цефтибутен | 400 мг 1 раз в день | 10 дней

Таблица. 3.4. Рекомендации по эмпирической парентеральной антибактериальной терапии при неосложненном пиелонефрите
Рекомендации
Первая линия терапии
Антибиотик | Ежедневная доза | Комментарии
--- | --- | ---
Ципрофлоксацин | 400 мг 2 раза в день |
Левофлоксацин | 750 мг 1 раз в день |
Цефотаксим | 2 г 3 раза в день | Не исследовались для монотерапии при остром неосложненном пиелонефрите
Цефтриаксон | 1-2 г 1 раз в день | Изучалось применение более низкой дозы, но рекомендуется использовать более высокую дозу
Вторая линия терапии
Цефепим | 1-2 г 2 раза в день | Изучалось применение более низкой дозы, но рекомендуется использовать более высокую дозу
Пиперациллин/ тазобактам | 2,5-4,5 г 3 раза в день |
Цефтолозан/тазобактам | 1,5 г 3 раза в день |
Цефтазидим/авибактам | 2,5 г 3 раза в день |
Гентамицин | 5 мг/кг 1 раз в день | Не исследовались для монотерапии при остром неосложненном пиелонефрите
Амикацин | 15 мг/кг 1 раз в день |
Альтернативные препараты
Имипенем/циластатин | 0,5/0,5 г 3 раза в день | Карбапенемы показаны только пациентам, у которых при исследовании мочи выявлены полирезистентные штаммы
Меропенем | 1 г 3 раза в день
Цефтолозан/тазобактам | 1,5 г 3 раза в день
Цефтазидим/авибактам | 2,5 г 3 раза в день
Цефидерокол | 2 г 3 раза в день
Меропенем-ваборбактам | 2 г 3 раза в день
Плазомицин | 15 мг/кг 1 раз в день

Беременным женщинам с пиелонефритом при легкой степени выраженности симптомов и доступности хорошего наблюдения можно проводить амбулаторное лечение соответствующими антибиотиками [227, 228]. При более тяжелом течении пиелонефрита, как правило, требуется госпитализация с поддерживающей терапией. После улучшения состояния можно заменить парентеральную терапию пероральной с общей длительностью лечения 7-10 дней. У мужчин с фебрильной ИМВП, пиелонефритом, рецидивирующей инфекцией или при подозрении на отягощающие факторы рекомендуется терапия в течение не менее двух недель, предпочтительно с назначением фторхинолонов, поскольку в процесс часто вовлекается ПЖ [229].

##### 3.6.4. Наблюдение

Рутинное выполнение ОАМ или посев мочи на стерильность у бессимптомных пациентов не показаны.

#### 3.7. Осложненные инфекции мочевыводящих путей

##### 3.7.1. Введение

Осложненные ИМВП развиваются у пациентов, у которых общие факторы риска (например, сахарный диабет или иммуносупрессия) или специфические анатомические или функциональные нарушения мочевыводящих путей (обструкция, неполное мочеиспускание вследствие дисфункции детрузора) затрудняют эрадикацию инфекции по сравнению с неосложненными ИМВП [230-232]. Новый подход к лечению осложненных ИМВП предполагает также учитывать инфекции, вызванные полирезистентными штаммами [233]. В таблице 5 представлены факторы, которые рассматриваются в качестве причин осложненных ИМВП. Группа осложненных ИМВП включает различные фоновые состояния, поэтому характеристики пациентов могут сильно отличаться. По этой причине очевидно, что для диагностики и лечения осложненных ИМВП неэффективен стандартный подход, хотя в большинстве случаев применимы общие принципы терапии. Следующие рекомендации основаны на рекомендациях Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) Немецкой рабочей группы по антибактериальной терапии [234].

Таблица. 3.5. Факторы, связанные с осложненными ИМВП [233-236]
Обструкция на любом уровне мочевыводящих путей | ИМВП у мужчин
Инородные тела | Беременность
Неполное опорожнение мочевого пузыря | Сахарный диабет
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс | Иммуносупрессия
Недавно проводимые инструментальные вмешательства | Нозокомиальные инфекции
Выделение бактерий, вырабатывающих бета-лактамазы расширенного спектра | Выделение полирезистентных штаммов

##### 3.7.2. Диагностика

##### 3.7.2.1. Клиническая картина

Осложненные ИМВП не всегда проявляются симптоматически (дизурией, императивными позывами, учащенным мочеиспусканием, болью в поясничной области, болезненностью при пальпации в области реберно-позвоночного угла, болью в надлобковой области и лихорадкой), хотя в некоторых случаях симптомы могут быть нетипичными, например, при нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, катетер-ассоциированных инфекциях мочевыводящих путей (КАИМВП) или у больных после радикальной цистэктомии с деривацией мочи. Кроме того, у пациентов с нефростомой могут быть атипичные симптомы. Клиническая картина осложненных ИМВП может варьировать от тяжелого острого обструктивного пиелонефрита с угрозой развития уросепсиса до послеоперационных КАИМВП, которые могут разрешаться самостоятельно после удаления катетера. Следует также иметь в виду, что симптомы, особенно СНМ, могут быть обусловлены не только ИМВП, но и другими урологическими нарушениями, такими как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и вегетативная дисфункция у пациентов с повреждением спинного мозга и нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря. Кроме того, у пациентов с осложненными ИМВП часто имеются сопутствующие заболевания, например сахарный диабет и почечная недостаточность, которая может вызывать урологические нарушения.

##### 3.7.2.2. Посев мочи на стерильность

Для выявления или исключения клинически значимой бактериурии при подозрении на осложненные ИМВП рекомендуется выполнять посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам.

##### 3.7.3. Микробиология возбудителей и резистентность к антибиотикам

Осложненные ИМВП могут быть вызваны широким спектром микроорганизмов, который намного больше, чем при неосложненных ИМВП, и при этом с высокой вероятностью возбудители будут резистентны к антибиотикам (особенно при осложненной ИМВП, связанной с лечением) [235, 236]. E. coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Serratia spp. и Enterococcus spp. - наиболее распространенные возбудители, которые выделяются у пациентов с осложненными ИМВП. Преобладающими патогенами являются представители семейства Enterobacteriaceae (60-75%), среди которых основное место по частоте занимает E. coli, особенно если заболевание начинается с ИМВП. Спектр возбудителей осложненных ИМВП может варьировать и различаться в разных лечебных учреждениях [237].

##### 3.7.4. Основные принципы лечения осложненных ИМВП

Обязательно проводится адекватное лечение сопутствующих урологических нарушений или осложняющих факторов. Оптимальная антибактериальная терапия осложненных ИМВП зависит от тяжести состояния при диагностике, а также локальных данных по резистентности и специфических факторов риска пациента (например, аллергии). Кроме того, необходимо выполнить посев мочи с определением чувствительности к антибактериальным препаратам. Вначале проводится эмпирическая терапия с последующим переходом на (пероральный) препарат, согласно результатам анализа.

##### 3.7.4.1. Выбор антибиотиков

Учитывая современные показатели резистентности к амоксициллину, ко-амоксиклаву, ТМП и триметоприму/сульфаметоксазолу, можно прийти к выводу, что эти препараты не подходят для эмпирической терапии неосложненного пиелонефрита, а следовательно, и для лечения всех осложненных ИМВП [238]. Это также относится к ципрофлоксацину и другим фторхинолонам у урологических больных [238].

Больные с ИМВП и системными симптомами, которым требуется госпитализация, вначале должны получать антибиотики внутривенно, например аминогликозиды с или без амоксициллина, цефалоспорины второго поколения или пенициллины с расширенным спектром действия с или без аминогликозида [234]. Выбор между этими препаратами проводится с учетом локальных данных по резистентности, а режим терапии выбирают по результатам анализа чувствительности [212]. Эти рекомендации подходят не только для пиелонефрита, но и для всех других осложненных ИМВП.

В настоящее время изучаются альтернативные режимы для лечения осложненных ИМВП, особенно вызванных полирезистентными штаммами. По данным объединенного анализа исследований III фазы, цефтолозан/тазобактам 1,5 г каждые 8 часов дает высокие показатели клинического выздоровления при осложненных ИМВП, вызванных Enterobacteriaceae, вырабатывающими бета-лактамазы расширенного спектра [239]. Цефидерокол (2 г) 3 раза в сутки не уступает по эффективности имипенему/циластатину (1 г) 3 раза в сутки в лечении осложненных ИМВП у пациентов с полирезистентными грамотрицательными штаммами [224]. В РКИ II фазы показано, что имипенем/циластатин в комбинации с релебактамом (250 или 125 мг) сопоставим по эффективности с монотерапией имипенемом/циластатином в лечении осложненных ИМВП [219]. Согласно результатам систематического обзора, в котором у 25% пациентов выявлены Enterobacteriaceae, вырабатывающие бета-лактамазы расширенного спектра, цефтазидим/авибактам обладает аналогичной эффективностью с карбапенемами в лечении осложненных ИМВП, но чаще вызывает нежелательные явления [240]. Плазомицин 1 раз в сутки не уступает по эффективности меропенему в лечении осложненных ИМВП, вызванных Enterobacteriaceae, включая полирезистентные штаммы [223].

Учитывая высокие показатели резистентности, особенно у пациентов, госпитализированных в отделение урологии, фторхинолоны не являются препаратами выбора для эмпирической терапии, особенно если больной получал ципрофлоксацин в течение последних 6 месяцев [241]. Фторхинолоны рекомендуются в качестве эмпирической терапии только в случае нетяжелого течения, если можно начинать лечение с пероральных препаратов, или при аллергических реакциях на бета-лактамные антибиотики. Левофлоксацин 750 мг в/в 1 раз в сутки в течение 5 дней не уступает 7-14-дневному курсу левофлоксацина 500 мг 1 раз в сутки, при котором вначале препарат вводится инфузионно, а после улучшения состояния пациент переводится на пероральный прием [242].

##### 3.7.4.2. Продолжительность антибактериальной терапии

Рекомендуемая длительность лечения обычно составляет от 7 [243] до 14 дней (у мужчин, если не исключен простатит) [244], но зависит от коррекции сопутствующих изменений. Если у пациента нет гемодинамических нарушений и фебрильной температуры в течение не менее 48 часов, можно сократить длительность терапии до 7 дней при наличии относительных противопоказаний к применяемому препарату [242].

##### 3.7.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению осложненных ИМВП

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Пациентам с ИМВП и системными симптомами, которым требуется госпитализация, показана внутривенная антибактериальная терапия с учетом локальных данных по резистентности или результатов ранее выполненного посева и последующей коррекцией после получения результатов посева мочи | 1b
Если показатели резистентности к фторхинолонам превышают 10%, а у пациента имеются противопоказания к цефалоспоринам третьего поколения или аминогликозидам, в качестве эмпирической терапии осложненного пиелонефрита у женщин можно использовать ципрофлоксацин | 2
В случае аллергии на пенициллины допустимо назначать цефалоспорины третьего поколения, за исключением системных анафилактических реакций в анамнезе | 2
При осложненных ИМВП с системными проявлениями эмпирическая терапия должна перекрывать бета-лактамазы расширенного спектра, если есть риск наличия бактерий, вырабатывающих эти ферменты, на основании высоких показателей распространенности, результатов ранее выполненного посева или ранее проводимой антибактериальной терапии | 2
Левофлоксацин 750 мг в/в 1 р/сут в течение 5 дней не уступает 7-14-дневному курсу левофлоксацина 500 мг 1 р/сут, при котором вначале препарат вводится инфузионно, а после улучшения симптоматики пациент переводится на пероральный прием | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Рекомендуется комбинация: амоксициллина и аминогликозидов; цефалоспорина второго поколения и аминогликозида; в/в цефалоспорины третьего поколения в виде эмпирической терапии осложненных ИМВП с системными проявлениями | Сильная
Ципрофлоксацин можно использовать только в том случае, если показатели местной резистентности составляют < 10%, когда: весь курс терапии проводится перорально; пациентам не требуется госпитализация; имеется аллергия на бета-лактамные антибиотики | Сильная
Не рекомендуется назначать ципрофлоксацин и другие фторхинолоны для эмпирической терапии осложненных ИМВП у пациентов из урологического отделения или если больные получали фторхинолоны в течение последних 6 месяцев | Сильная
Необходимо проводить коррекцию анатомических изменений и/или осложняющих факторов | Сильная

#### 3.8. Катетер-ассоциированные инфекции мочевыводящих путей

##### 3.8.1. Введение

КАИМВП развиваются у пациентов с установленным катетером или у тех, кому проводилась катетеризация в течение 48 часов. Проводить анализ литературы затруднительно, поскольку во многих опубликованных исследованиях используется термин «катетер-ассоциированная бактериурия» без указания, у какой части пациентов была бессимптомная бактериурия, а у какой - ИМВП, связанные с катетером, а в ряде публикаций используют термин «КАИМВП», описывая катетер-ассоциированную бессимптомную бактериурию [235].

##### 3.8.2. Эпидемиология, этиология и патогенез

КАИМВП являются основной причиной вторичной нозокомиальной бактериемии, примерно 20% случаев которой связаны с мочевыводящими путями. Смертность у таких больных составляет около 10% [245]. По данным международного опроса (n = 11 282), проведенного в 183 больницах и посвященного точечной распространенности, частота ИМВП составляет 12,9% от всех нозокомиальных инфекций [246]. Встречаемость бактериурии, связанной с постоянными катетерами, достигает 3-8% в день [247-251]. Длительность катетеризации, возможно, является наиболее важным фактором риска развития КАИМВП [252, 253]. В систематическом обзоре и метаанализе средняя встречаемость КАИМВП достигла 13,79 на 1000 госпитализированных пациентов с распространенностью 9,33% [254]. Согласно результатам, факторы высокого риска включают женский пол, длительную катетеризацию и госпитализацию, сахарный диабет и пребывание в отделении интенсивной терапии [254].

Катетеризация нарушает защитные механизмы и упрощает доступ уропатогенов в мочевой пузырь. Постоянный катетер облегчает колонизацию уропатогенами, обеспечивая поверхность для прикрепления клеток, связывающих рецепторы, распознаваемые бактериальными адгезинами, таким образом усиливая адгезию микробов. Кроме того, нарушение целостности слизистой мочевыводящих путей создает новые места связывания для бактериальных адгезинов, а за счет скопления ниже уровня катетера увеличивается объем остаточной мочи [255]. При КАИМВП часто выделяется несколько уропатогенов, включая полирезистентные штаммы.

##### 3.8.3. Диагностика

##### 3.8.3.1. Клиническая диагностика

Признаки и симптомы КАИМВП включают появление или нарастание фебрильной температуры, озноба, нарушений ментального статуса, вялости или недомогания без других установленных причин, боль в боку, болезненность в области реберно-позвоночного угла, острую гематурию, дискомфорт в малом тазу, а у больных, у которых удален катетер, дизурию, ургентное или учащенное мочеиспускание, боль или болезненность в надлонной области [234]. Наличие или отсутствие запаха мочи или мутной мочи у пациентов с катетером само по себе не позволяет дифференцировать катетер-ассоциированную бессимптомную бактериурию и КАИМВП [234, 235].

##### 3.8.3.2. Лабораторная диагностика

Микробиологически КАИМВП определяется как наличие одного или более штаммов в концентрации > 103 КОЕ/мл в одном образце мочи, полученной с катетера, или в средней порции свежевыпущенной мочи у пациентов, которым удалили уретральный катетер, цистостому или уропрезерватив в течение предыдущих 48 часов [235]. У больных с катетером пиурия не является диагностическим критерием КАИМВП. Наличие, отсутствие или выраженность пиурии не позволяют дифференцировать катетер-ассоциированную бессимптомную бактериурию и КАИМВП. Пиурию при катетер-ассоциированной бессимптомной бактериурии не следует рассматривать в качестве показания для назначения антибактериальной терапии. Отсутствие пиурии у больных с клиническими симптомами исключает диагноз КАИМВП [235].

##### 3.8.3.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике катетер-ассоциированных ИМВП

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов с постоянным уретральным или надлобковым катетером развивается бессимптомная бактериурия, при которой не показана антибактериальная терапия | 1a
Наличие или отсутствие запаха мочи или мутной мочи у пациентов с катетером само по себе не позволяет дифференцировать катетер-ассоциированную бессимптомную бактериурию и КАИМВП | 2
Микробиологически КАИМВП определяется как концентрация одного или более штаммов > 103 КОЕ/мл в одном образце мочи, полученной с катетера, или в средней порции мочи, полученной при мочеиспускании, у пациентов с катетером, удаленным в течение предыдущих 48 часов | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При отсутствии симптомов у пациентов с катетером не обязательно выполнять посев мочи на стерильность | Сильная
Пиурия не является показателем КАИМВП | Сильная
Наличие или отсутствие запаха мочи или мутной мочи само по себе не является дифференциальным признаком катетер-ассоциированной бессимптомной бактериурии и КАИМВП | Сильная

##### 3.8.4. Лечение

##### 3.8.4.1. Ограничение сроков катетеризации и своевременное удаление катетера

Постоянные катетеры следует использовать только при наличии клинических показаний; например, при задержке мочи или необходимости точного контроля за объемом диуреза. Протоколы ограничения сроков катетеризации являются важной частью мультимодальных мероприятий для снижения частоты КАИМВП. Протоколы для медсестер в больницах и общественные мультимодальные таргетные инфекционные программы снижают риск КАИМВП [256, 257]. Дополнительные меры, например система электронного напоминания, способствуют своевременному удалению катетера в больнице (включая нереанимационные палаты). В систематическом обзоре 19 различных методов снижения риска ИМВП, включая удаление катетера и уменьшение срока катетеризации у пациентов, получающих лечение на дому, описано снижение риска КАИМВП и показателей катетеризации [258]. В другой публикации, включавшей более 2800 пациентов отделения хирургической онкологии, показано, что повышение комплаентности к профилактическим мероприятиям сопровождается значительным снижением частоты КАИМВП [259].

##### 3.8.4.2. Обработка уретры и использование хлоргексидина

В сетевом метаанализе 33 исследований (n = 6490) не выявлено различий в частоте КАИМВП при сравнении различных методов обработки уретры и дезинфекции [260]. Эффективность хлоргексидина (повязки, смоченные 2% раствором, или 4% мыло) в снижении риска КАИМВП остается противоречивой. В РКИ, включавшем 10 783 пациентов в отделении реанимации, использование хлоргексидина не влияло на результаты [261]. При этом по данным систематического обзора 15 исследований, включавших только пациентов в отделениях интенсивной терапии, ежедневная обработка катетера хлоргексидином снижает риск КАИМВП (ОР 0,68) [262].

##### 3.8.4.3. Альтернативы постоянному уретральному катетеру

Альтернативные методы включают периодическую катетеризацию или установку цистостомы. В систематическом обзоре, включавшем пациентов после гинекологических операций, показано, что постоянный катетер связан с более высоким риском симптоматических ИМВП, чем периодическая катетеризация [263]. В другом метаанализе исследований, в которых оценивали женщин в послеродовом периоде, не выявлено различий в частоте ИМВП между периодической и постоянной катетеризацией [263]. По данным проспективного когортного исследования, у пациентов с цистостомой, получающих лечение на дому, ниже частота КАИМВП и вероятность госпитализации, но чаще выявляются полирезистентные штаммы [264].

Согласно результатам Кокрейновского обзора, опубликовано недостаточно данных, чтобы оценить эффективность различных стратегий замены постоянных катетеров [98]. В другом Кокрейновском обзоре, посвященном сравнению уретрального катетера (постоянного или периодической катетеризации) и цистостомы при краткосрочном наблюдении, не получено убедительных данных по влиянию на частоту ИМВП [265]. В систематическом обзоре, в котором оценивали пациентов с нейрогенным мочевым пузырем, не найдено РКИ или исследований с псевдорандомизацией, поэтому авторы не смогли прийти к выводу о применении различных типов катетеров [266]. Как следствие, хотя в ряде исследований показано положительное влияние периодической катетеризации или цистостомы на частоту КАИМВП, опубликованных данных недостаточно, чтобы рекомендовать их применение на рутинной основе [267].

##### 3.8.4.4. Импрегнированные или гидрофильные катетеры

Гидрофильные катетеры эффективны в снижении частоты КАИМВП. В метаанализе 7 РКИ, в которых сравнивали гидрофильные и поливинилхлоридные (стандартные) катетеры для периодической катетеризации, показано снижение частоты ИМВП (0,84) в группе гидрофильных катетеров [268]. В систематическом обзоре и заявлении о мероприятиях по профилактике ИМВП у пациентов со spina bifida даны рекомендации по использованию одноразовых и гидрофильных катетеров для периодической катетеризации [269].

Катетеры, импрегнированные серебром, не снижают риск КАИМВП. В небольшом РКИ, включавшем 54 пациента из отделения интенсивной терапии, не выявлено различий в частоте ИМВП между катетерами, импрегнированными серебром, и стандартными силиконовыми катетерами Фолея [270]. В когортном исследовании, в котором пациенткам устанавливали цистостому во время пластики пролапса органов малого таза, различие в частоте ИМВП через 6 недель составило 5%, хотя оно не было статистически значимым [271]. В систематическом обзоре 26 исследований (n = 12 422) показано, что катетеры, импрегнированные серебром, значительно дороже, но не снижают риск КАИМВП [272]. В том же исследовании обнаружено, что катетеры, импрегнированные нитрофуразоном, позволяют уменьшить частоту КАИМП, хотя различие имело пограничную значимость (ОР 0,84, 95% ДИ 0,71-0,99) [272]. В РКИ (n = 214) не показано эффективности катетеров, импрегнированных нитрофуразоном, после трансплантации почки [273]. Кроме того, в другом РКИ не выявлено влияния катетеров, импрегнированных серебром, на частоту ИМВП у 489 больных с повреждением спинного мозга [274].

С микробиологической точки зрения микроорганизмы, вызывающие КАИМВП, могут отличаться от бактерий, выделяемых с уретрального катетера или цистостомы, поэтому важное значение имеет посев мочи на стерильность [267].

##### 3.8.4.5. Антибактериальная профилактика перед удалением или установкой катетера

Во многих РКИ изучался вопрос снижения частоты симптоматических ИМВП после удаления катетера у взрослых пациентов при проведении антибактериальной профилактики. В систематический обзор и метаанализ включено семь РКИ (n = 1520).

Результаты свидетельствуют об эффективности профилактики с отношением риска 0,45 (95% ДИ 0,28-0,72); абсолютным снижением риска на 5,8% (с 10,5 до 4,7%) и числом пациентов, которых необходимо пролечить, 17 [231]. Тем не менее результаты отдельных включенных исследований противоречат общим выводам метаанализа, и в пяти публикациях не показано эффективности [231]. В другое РКИ включено 172 пациента после лапароскопической радикальной простатэктомии, рандомизированных в группу ципрофлоксацина (n = 80, 7 дней) и отсутствия лечения (n = 80) после удаления уретрального катетера, в среднем через 9 дней после операции. В течение 4 недель после удаления катетера не отмечалось различий в инфекционных осложнениях. В группе профилактики выделено больше патогенов (11), устойчивых к ципрофлоксацину, по сравнению с контрольной группой (3) [232]. В отношении установки катетера в систематическом обзоре и метаанализе показано, что антибактериальная профилактика снижает показатели бактериурии и других признаков инфекции, таких как пиурия и фебрильная температура, а также частоту выделения грамотрицательных штаммов в моче хирургических пациентов, у которых уретральный катетер был установлен в течение не менее 24 часов после операции [275].

##### 3.8.4.6. Антибактериальная профилактика при периодической самокатетеризации

В РКИ, включавшем 404 пациентов, проводящих стерильную периодическую катетеризацию, показано снижение частоты симптоматических ИМВП на 48% при проведении антибактериальной профилактики [276]. При наблюдении в течение 9-12 месяцев резистентность к антибиотикам, применяемым для лечения ИМВП, была выше в группе профилактики по сравнению с контрольной группой.

Несмотря на умеренную эффективность в снижении КАИМВП, рутинное применение при такой частой процедуре, как катетеризация, приведет к значительному увеличению применения антибактериальных препаратов. Как показано в ряде РКИ, данная стратегия связана с ростом резистентности бактерий. Использование антибиотиков является основным фактором развития резистентности. Современные принципы рациональной антибактериальной терапии не поддерживают рутинную антибактериальную профилактику при замене катетера или стерильной периодической катетеризации, даже если она позволяет предотвратить развитие ИМВП [267].

##### 3.8.4.7. Антибактериальная терапия при подозрении на катетер-ассоциированные ИМВП

Перед началом антибактериальной терапии по поводу предполагаемой КАИМВП необходимо выполнить посев мочи на стерильность, учитывая широкий спектр возможных уропатогенов и увеличение резистентности к антибиотикам. Для посева используют мочу, полученную из только что установленного катетера, после чего начинают антибактериальную терапию [235]. По данным исследования всемирной распространенности инфекций в урологии (Global Prevalence on Infections in Urology; GPIU), уропатогены, вызывающие КАИМВП, сопоставимы с уропатогенами, выделяемыми при других осложненных ИМВП, поэтому лечение проводится согласно вышеописанным рекомендациям (см. раздел 3.7.5) [277].Рекомендованная длительность антибактериальной терапии при КАИМВП составляет 7 дней при быстром устранении симптомов и 14 дней в случае замедленного ответа, вне зависимости от того, остается ли у пациента катетер или нет [235]. При отсутствии тяжелых проявлений можно назначить левофлоксацин на 5 дней. В литературе не опубликовано убедительных данных, чтобы дать аналогичные рекомендации по другим фторхинолонам. С увеличением резистентности к фторхинолонам необходимо по возможности выбирать другие препараты для эмпирической терапии, в зависимости от локальных микробиологических данных. Пятидневный курс антибиотика с заменой катетера не уступает по показателям клинического выздоровления десятидневному курсу с сохранением катетера [278].

При отсутствии симптомов пиелонефрита у женщин в возрасте <65 лет можно провести трехдневный курс терапии после удаления постоянного катетера. Если катетер остается в течение двух недель после развития КАИМВП и его нельзя убрать, необходимо его заменить для ускорения ответа и снижения риска катетер-ассоциированной бактериурии и КАИМВП. Если можно удалить катетер, перед началом антибактериальной терапии следует взять среднюю порцию мочи на посев [235]. Постоянный катетер не рекомендуется менять на рутинной основе. Необходимо соблюдать правила установки и ухода за катетером [279].

##### 3.8.4.8. Рекомендации по лечению и профилактике катетер-ассоциированных ИМВП

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В систематическом обзоре 19 различных методов снижения риска ИМВП, включая удаление катетера и уменьшение срока катетеризации у пациентов, получающих лечение на дому, описано успешное снижение риска КАИМВП и показателей катетеризации | 1b
В метаанализе 7 РКИ, в которых сравнивали гидрофильные и поливинилхлоридные (стандартные) катетеры для периодической катетеризации, показано снижение частоты ИМВП (0,84) в группе гидрофильных катетеров | 1a
Хотя в метаанализе показана эффективность антибактериальной профилактики для снижения риска инфекционных осложнений после удаления катетера, результаты пяти из семи исследований не подтвердили эти результаты, включая возможное отсутствие эффективности | 1a
В более позднем РКИ не показано эффективности антибактериальной профилактики для снижения инфекционных осложнений в течение 4 недель после удаления катетера | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Лечение симптоматических КАИМВП проводится согласно рекомендациям для осложненных ИМВП (см. раздел 3.7.5) | Сильная
Перед началом антибактериальной терапии у пациентов, которым удаляется уретральный катетер, необходимо выполнять посев мочи на стерильность | Сильная
Катетер-ассоциированная бессимптомная бактериурия в целом не требует лечения | Сильная
Необходимо проводить лечение катетер-ассоциированной бессимптомной бактериурии перед травматическими урологическими вмешательствами (например, трансуретральной резекцией ПЖ) | Сильная
Перед началом антибактериальной терапии рекомендуется заменить или удалить постоянный катетер | Сильная
Не рекомендуется наносить местные антисептики или антибиотики на катетер, уретру или меатус | Сильная
Для профилактики КАИМВП не рекомендуется назначать антибиотики | Сильная
Антибактериальная профилактика перед удалением постоянного катетера для снижения риска симптоматических ИМВП не показана | Слабая
Длительность катетеризации должна быть минимальной | Сильная
Для снижения риска КАИМВП следует использовать гидрофильные катетеры | Сильная
Антибактериальная профилактика не показана на рутинной основе для профилактики ИМВП после удаления катетера или при периодической самокатетеризации | Слабая

#### 3.9. Уросепсис

##### 3.9.1. Введение

Диагноз уросепсиса следует устанавливать как можно раньше, особенно у пациентов с осложненными ИМВП. Синдром системного воспалительного ответа, известный как ССВО (фебрильная температура или гипотермия, лейкоцитоз или лейкопения, тахикардия, тахипноэ), считается первым событием в каскаде полиорганного поражения [280, 281], однако он не включен в последние критерии сепсиса (табл. 6) [11]. Чем тяжелее сепсис, тем выше летальность пациентов.

Лечение уросепсиса состоит из адекватных мероприятий по поддержанию жизни, своевременной и соответствующей антибиотикотерапии, дополнительной терапии и оптимальной коррекции нарушений со стороны мочевыводящих путей [282]. Обязательным и первоочередным мероприятием является устранение любой обструкции мочевыводящих путей [282]. Пациентов с уросепсисом рекомендуется лечить совместно с реаниматологами и специалистами по инфекциям.

Уросепсис может быть следствием как внебольничных, так и нозокомиальных инфекций. В большинстве случаев развития нозокомиального уросепсиса можно избежать путем проведения стандартных мероприятий по инфекционному контролю в стационаре, таких как сокращение длительности госпитализации, раннее удаление постоянных уретральных катетеров, избегание неоправданных катетеризаций, правильное использование закрытых дренажных систем и ежедневное соблюдение правил асептики для предупреждения перекрестного инфицирования.

Диагноз сепсиса устанавливается на основании клинических проявлений инфекции, сопровождающихся симптомами системного воспаления, органной дисфункции и стойкой гипотензией, связанной с аноксией тканей (табл. 6).

##### 3.9.2. Эпидемиология, этиология и патогенез

ИМВП могут проявляться бактериурией со слабо выраженными клиническими симптомами или сепсисом/тяжелым сепсисом, что зависит от локализации и системного распространения процесса. Важно отметить, что за очень короткое практически неопасное состояние может прогрессировать до тяжелого сепсиса.

Показатели смертности при тяжелом сепсисе варьируют в зависимости от источника инфекции [283]; для уросепсиса, как правило, они ниже, чем для сепсиса другой этиологии [284]. Сепсис чаще развивается у мужчин, чем у женщин [285]. За последние годы частота развития сепсиса увеличивалась на 8,7% в год [283], однако связанная с ним летальность снизилась, что позволяет говорить об улучшении лечения пациентов (за период 1995-2000 гг. общая больничная летальность снизилась с 27,8 до 17,9%) [286]. Кроме того, увеличилась частота развития сепсиса (это не относится к уросепсису), вызванного грибами, а преобладающими возбудителями при сепсисе стали грамположительные бактерии, в то время как ведущими возбудителями при уросепсисе остаются грамотрицательные штаммы [277, 287].

При уросепсисе, как и при других формах сепсиса, тяжесть заболевания определяется преимущественно состоянием иммунной системы организма. К пациентам, более склонным к развитию уросепсиса, относятся пожилые люди, больные сахарным диабетом, пациенты с иммуносупрессией (например, после трансплантации), пациенты, получающие противоопухолевые химиопрепараты или кортикостероиды. Уросепсис также зависит от местных факторов, таких как мочекаменная болезнь, обструкция мочевыводящих путей на любом уровне, врожденная уропатия, нейрогенный мочевой пузырь или эндоскопические вмешательства. При этом у любого пациента могут появляться бактерии, способные вызвать воспаление мочевыводящих путей.

Факторы риска развития уросепсиса включают пожилой возраст, сахарный диабет, иммуносупрессию, например у пациентов после трансплантации или получающих химиотерапию или кортикостероиды. Уросепсис также связан с локальными факторами, такими как камни мочевыводящих путей, обструкция на любом уровне, врожденная уропатия, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря или эндоскопические вмешательства. У всех пациентов имеется риск инфицирования бактериальными штаммами, которые могут вызывать воспаление мочевыводящих путей.

##### 3.9.3. Диагностика

Для диагностики системных симптомов при сепсисе рекомендуется использовать полную версию шкалы Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment (SOFA) или сокращенную версию, quickSOFA (табл. 6). Следует отправлять на посев мочу, два забора крови [288] или отделяемое по дренажам. При наличии показаний необходимо без задержек выполнять УЗИ и КТ [289].

Таблица. 3.6. Определения и критерии сепсиса и септического шока [11, 280, 281]
Состояние | Определение
--- | ---
Сепсис | Угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная нарушением регуляции ответа на инфекцию. С клинической точки зрения органная дисфункция представляет собой повышение показателя индекса обследования при органной недостаточности, связанной с сепсисом (Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment (SOFA)) до 2 баллов и выше. Для быстрой диагностики разработана сокращенная шкала quickSOFA (qSOFA): частота дыхательных движений 22 в минуту и выше, нарушение сознания или систолическое давление 100 мм рт. ст. и ниже
Септический шок | Септический шок определяется как вариант сепсиса, при котором особенно выражены сердечно-сосудистые, клеточные и метаболические расстройства и выше риск смерти, чем при сепсисе. Септический шок диагностируется по следующим критериям: потребность в вазопрессорах для поддержания среднего артериального давления 65 мм рт. ст. или выше и уровень лактата крови > 2 ммоль/л (> 18 мг/дл) при отсутствии гиповолемии

##### 3.9.4. Физиология и биохимические маркеры

E. coli остается самым распространенным возбудителем уросепсиса. В некоторых странах выделяются штаммы, обладающие резистентностью или полирезистентностью, которые трудно поддаются лечению [287]. Чаще всего уросепсис развивается у иммунокомпрометированных пациентов (на фоне иммуносупрессивной терапии), при этом типичные проявления системного сепсиса сочетаются с проявлениями локальной инфекции.

##### 3.9.4.1. Цитокины как маркеры воспалительного ответа

Цитокины являются одним из звеньев патогенеза сепсиса [284]. Они представляют собой белки, которые регулируют выраженность и продолжительность воспалительного ответа. Цитокины выделяются различными клетками, включая моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, в ответ на различные бактериальные стимулы. При тяжелом сепсисе нарушается сложное равновесие между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. После первичного провоспалительного ответа следует иммуносупрессивная фаза. Сепсис может быть проявлением подавленного состояния иммунной системы, которая не способна уничтожать возбудителей инфекции, и/или нерегулируемой и избыточной активации воспаления. У некоторых пациентов развитие сепсиса может объясняться генетической предрасположенностью. Механизмы нарушения функции органов и смерти у пациентов с сепсисом до конца не изучены [284].

##### 3.9.4.2. Биохимические маркеры

Прокальцитонин является белком-предшественником кальцитонина. У здоровых людей прокальцитонин в крови не определяется. При тяжелых генерализованных инфекциях (бактериальных, паразитарных или грибковых) с системными проявлениями уровень прокальцитонина может повышаться [290]. Напротив, при тяжелых вирусных инфекциях или воспалительных реакциях неинфекционного происхождения уровень прокальцитонина не повышен или повышен незначительно. Другим маркером сепсиса является среднерегиональный проадреномедуллин. Он играет важную роль в индукции гипердинамической циркуляции на ранних стадиях сепсиса и прогрессировании до септического шока [291]. Контроль уровня прокальцитонина имеет важное значение у пациентов с высокой вероятностью развития сепсиса и для дифференциальной диагностики между инфекционными и неинфекционными причинами тяжелых воспалительных реакций [290, 292]. Кроме того, лактат крови является маркером органной дисфункции, который связан со смертностью при сепсисе [293]. По этой причине у пациентов с тяжелой инфекцией необходимо оценивать уровень лактата в динамике.

##### 3.9.5. Лечение

##### 3.9.5.1. Профилактика

Септический шок является самой частой причиной смерти госпитализированных пациентов с внебольничными и нозокомиальными инфекциями (20-40%). Сепсис запускает каскад реакций, последовательно прогрессирующих в тяжелый сепсис и септический шок. Лечение уросепсиса включает в себя устранение причины (обструкции), адекватные мероприятия по поддержанию жизненно важных функций и адекватную антибактериальную терапию [284, 289]. В такой ситуации для обеспечения пациента наилучшей медицинской помощью урологам рекомендуется тесно взаимодействовать с реаниматологами и специалистами по инфекционным заболеваниям.

##### 3.9.5.1.1. Профилактические мероприятия с доказанной или высоковероятной эффективностью

Наиболее эффективные методы профилактики нозокомиального уросепсиса аналогичны таковым для других нозокомиальных инфекций [294, 295]:

- изоляция всех пациентов, инфицированных полирезистентными штаммами микроорганизмов, для того чтобы избежать перекрестного инфицирования;

- рациональное использование антибиотиков с целью профилактики и лечения подтвержденных инфекций для предотвращения селекции резистентных штаммов. Выбор антимикробных препаратов должен основываться на данных о преобладающих в данном лечебном учреждении возбудителях инфекций;

- сокращение длительности госпитализации. Известно, что длительное пребывание в стационаре перед операцией приводит к увеличению частоты нозокомиальных инфекций;

- как можно более раннее (по состоянию пациента) удаление уретрального катетера. Развитию НИМВП способствует как катетеризация мочевого пузыря, так и стентирование мочеточника [296]. Антибиотикопрофилактика не предотвращает колонизацию стента, которая наблюдается у 70 и 100% пациентов, которым устанавливают стент на короткое и длительное время соответственно;

- использование закрытой дренажной системы и минимизация нарушения ее целостности (например, для сбора образцов мочи или промывания мочевого пузыря);

- использование минимально инвазивных методов для устранения обструкции мочевыводящих путей до стабилизации состояния пациента;

- для профилактики перекрестной инфекции следует уделять внимание простым мероприятиям асептики, включая рутинное использование одноразовых перчаток, частую обработку рук и соблюдение мер контроля над инфекционными заболеваниями.

##### 3.9.5.1.2. адекватная периоперационная антибиотикопрофилактика

В разделе 3.16 описаны принципы периоперационной антибиотикопрофилактики. Перед назначением антибиотиков с профилактической целью следует учесть возможные побочные эффекты.

##### 3.9.5.2. Лечение

В одноцентровом РКИ показано, что ранняя целенаправленная интенсивная терапия улучшает выживаемость больных в неотложном отделении, поступающих с септическим шоком [297]. Однако в многоцентровых исследованиях с более качественным оказанием реанимационных мероприятий эта стратегия не приносила положительного результата [298-300]. Авторы метаанализа индивидуальных данных пациентов из этих исследований пришли к выводу, что ранняя целенаправленная терапия не превосходит по эффективности стандартную терапию и связана с более высокими затратами на госпитализацию [301].

##### 3.9.5.2.1. антимикробная терапия

Стартовая эмпирическая терапия должна включать антибиотики широкого спектра действия и в последующем корректироваться на основании результатов анализа чувствительности [282, 289]. Дозы антибактериальных препаратов имеют неоценимое значение у пациентов с сепсис-синдромом и должны быть высокими, за исключением пациентов с почечной недостаточностью [282]. Антибиотики обязательно необходимо назначать не позднее чем через час после постановки клинического диагноза «сепсис» [282].

##### 3.9.5.2.2. контроль над очагом инфекции

Обструкция мочевыводящих путей является самым частым источником уросепсиса. Устранение любой обструкции мочевыводящих путей и удаление инородных тел, таких как мочевые катетеры или камни, само по себе может привести к разрешению симптомов и выздоровлению. Это является ключевым компонентом стратегии лечения. Обструкция требует немедленного разрешения.

##### 3.9.5.2.3. дополнительные мероприятия

Наиболее важные дополнительные мероприятия в лечении сепсиса [282, 289]:

- инфузионная терапия кристаллоидами или альбумином, если кристаллоидов недостаточно для повышения артериального давления; пассивные изменения сердечного выброса и пульсового давления при поднятии ног являются прогностическими факторами эффективности инфузионной терапии у взрослых [302];

- в качестве вазопрессоров рекомендуется использовать норэпинефрин; добутамин предпочтительнее при дисфункции миокарда;

- гидрокортизон вводят только в случае, если на фоне инфузионной терапии и вазопрессоров среднее артериальное давление не превышает 65 мм рт. ст.;

- гемотрансфузия показана для достижения уровня гемоглобина 70-90 г/л;

- механическая вентиляция проводится с дыхательным объемом 6 мл/кг, плато давления < 30 см H2O и высоким положительным конечным давлением выдоха;

- седация должна быть минимальной; необходимо избегать препаратов, вызывающих нейромышечную блокаду;

- уровень глюкозы не должен превышать 180 мг/дл;

- для профилактики тромбоза глубоких вен подкожно вводят низкомолекулярные гепарины;

- в группах риска показана профилактика стрессовых язв с использованием ингибиторов протонной помпы;

- энтеральное питание рекомендуется в ранние сроки (<48 часов).

Синдром сепсиса в урологии остается тяжелым состоянием с высокими показателями летальности. Опубликованы рекомендации, разработанные в рамках кампании «За выживание при сепсисе», целью которой является снижение смертности при сепсисе до 25% в течение последующих нескольких лет [282, 289, 303]. Раннее выявление симптомов позволяет снизить смертность благодаря своевременному лечению нарушений со стороны мочевыводящих путей, таких как обструкция и мочекаменная болезнь. Адекватные мероприятия по поддержанию жизни и соответствующая антибактериальная терапия создают наилучшие условия для увеличения выживаемости пациентов. Профилактика сепсиса зависит от тщательного соблюдения мер по предотвращению нозокомиальных инфекций и разумного применения антибиотиков с целью профилактики и лечения.

##### 3.9.5.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению уросепсиса

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Парентеральная антибактериальная терапия высокими дозами препаратов широкого спектра действия в течение первого часа после постановки диагноза сепсиса должна покрывать все возможные уропатогены, и ее следует корректировать после получения результатов анализа чувствительности | 2b
Необходимо как можно раньше обеспечить мероприятия для устранения диагностированного и/или подозреваемого очага инфекции | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Для выявления пациентов с риском развития сепсиса следует использовать шкалу quickSOFA | Сильная
Перед началом антибактериальной терапии необходимо взять на посев мочу и два забора крови | Сильная
В течение первого часа после появления клинических признаков сепсиса необходимо назначить высокие дозы парентеральных антибиотиков широкого спектра | Сильная
Коррекция эмпирической антибактериальной терапии проводится на основании результатов анализа чувствительности | Сильная
Необходимо удалять инородные тела, устранять обструкцию и дренировать абсцессы мочевыводящих путей | Сильная
Необходимо обеспечивать адекватные мероприятия по поддержанию жизни | Сильная

Таблица. 3.7. Рекомендации по парентеральной терапии уросепсиса
Антибиотик | Ежедневная доза | Комментарии
--- | --- | ---
Цефотаксим | 2 г 3 р/сут | 7-10 дней Более длительные курсы показаны при медленном клиническом ответе
Цефтазидим | 1-2 г 3 р/сут
Цефтриаксон | 1-2 г 1 р/сут
Цефепим | 2 г 2 р/сут
Пиперациллин/тазобактам | 4,5 г 3 р/сут
Цефтолозан/тазобактам | 1,5 г 3 р/сут
Цефтазидим/авибактам | 2,5 г 3 р/сут
Гентамицин* | 5 мг/кг 1 р/сут
Амикацин* | 15 мг/кг 1 р/сут
Эртапенем | 1 г 1 р/сут
Имипенем/циластатин | 0,5 г 3 р/сут
Меропенем | 1 г 3 р/сут

* Не изучались в виде монотерапии при уросепсисе.

#### 3.10. Уретрит

##### 3.10.1. Введение

Уретрит может быть инфекционным и неинфекционным. Воспаление уретры, как правило, начитается с СНМ, и его необходимо дифференцировать от других инфекций нижних мочевыводящих путей. Инфекция, вызывающая уретрит, обычно передается при половом контакте.

##### 3.10.2. Эпидемиология, этиология и патогенез

С терапевтической и клинической точки зрения выделяют гонококковый уретрит, вызванный N. gonorrhoeae, и негонококковый уретрит, который является неспецифическим и может иметь различную этиологию. К возбудителям относятся C. trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum и T. vaginalis. Роль штаммов Ureaplasma в развитии уретрита остается противоречивой. Последние данные свидетельствуют о возможной роли U. urealyticum, но не U. parvum в качестве этиологического фактора [304]. Частота выявления различных возбудителей следующая: C. trachomatis - 11-50%; M. genitalium - 6-50%; штаммы Ureaplasma - 5-26%; T. vaginalis - 1-20% и аденовирусы - 2-4% [305].

Возбудители инфекции могут либо находиться внеклеточно на поверхности эпителия, либо проникать внутрь эпителиальных клеток (N. gonorrhoeae, C. trachomatis) и вызывать развитие пиогенной инфекции. Хламидии и гонококки могут попадать в выше расположенные отделы мочеполового тракта и вызывать эпидидимит у мужчин и цервицит, эндометрит или сальпингит у женщин [306].

Симптомами уретрита являются болезненность при мочеиспускании и слизисто-гнойное или гнойное отделяемое из уретры. Тем не менее во многих случаях уретрит протекает бессимптомно.

##### 3.10.3. Резюме по данным литературы

Авторы провели систематический литературный поиск с января 2014 г. по февраль 2019 г. Всего найдено 488 публикаций, из которых 71 статья выбрана для анализа полного текста. Для дополнительного анализа отобрано 13 систематических обзоров литературы или рекомендаций, основанных на систематическом литературном поиске [304-316], и 17 оригинальных статей [317-333].

Кроме того, из литературного списка найденных публикаций дополнительно выбрано 11 статей [334-344]. Поиск был направлен на следующие вопросы по данным литературы:

1. Какой оптимальный метод выявления возбудителя при уретрите?

2. Какая оптимальная терапия при уретрите для клинического и микробиологического выздоровления?

##### 3.10.4. Диагностика

У пациентов с симптомами уретрита диагноз можно установить на основании одного из следующих критериев [305, 306]:

- слизистые, слизисто-гнойные или гнойные выделения из уретры;

- окраска выделений из уретры по Граму или метиленовым синим с подтверждением воспаления. Классическим критерием диагностики уретрита считается обнаружение в окрашенном по Граму отделяемом или мазке из уретры 5 и более лейкоцитов в поле зрения при микроскопии высокого разрешения. С учетом более высокой диагностической точности предложен порог >2 полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения при большом увеличении [321, 334-336], хотя он не подтвержден в других исследованиях [320]. По этой причине, в соответствии с рекомендациями ЕАУ 2016 г. по лечению негонококкового уретрита [305], рекомендуется использовать порог >5 полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения при большом увеличении до тех пор, пока не будет подтверждена точность другого порогового значения;

- наличие >10 полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения при большом увеличении в мочевом осадке или положительный тест на лейкоцитарную эстеразу в первой порции свежевыпущенной мочи.

Подтверждение воспаления уретры при окрашивании выделений из уретры по Граму с выявлением расположенных внутриклеточно грамотрицательных диплококков указывает на гонококковый уретрит. Диагноз негонококкового уретрита устанавливают при подтверждении воспаления путем окрашивания выделений из уретры по Граму и при отсутствии внутриклеточных диплококков. С целью определения тактики лечения необходимо всегда проводить точную диагностику (окрашивание по Граму, микроскопический анализ первой порции свежевыпущенной мочи, тест на лейкоцитарную эстеразу), чтобы получить объективное подтверждение уретрита [305, 306, 319].

В последних исследованиях показано, что очень важное значение в отношении комплаентности и применимости в рутинной клинической практике имеет время забора [317, 318].

При соответствии критериям уретрита необходимо провести выполнить анализ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на C. trachomatis, M. genitalium и N. gonorrhoea, даже если при первичной диагностике не выявлено гонореи [288, 291]. ПЦР-диагностика превосходит по чувствительности и специфичности другие тесты, доступные для диагностики хламидийной и гонококковой инфекции [309, 337]. По диагностической ценности исследование первой порции мочи не уступает мазку из уретры [337]. При позднем начале лечения и положительном результате ПЦР-диагностики на гонорею необходимо выполнить посев отделяемого из уретры, чтобы оценить профиль резистентности возбудителя [306]. Посев на N. gonorrhoeae и хламидии необходим в основном при неэффективности лечения и контроля над развитием устойчивости к применяемым препаратам. Трихомонады обычно можно обнаружить при микроскопии [306] или методом ПЦР-диагностики [311].

Негонококковый уретрит классифицируется как персистирующий, если симптомы сохраняются в течение 3-4 недель после лечения. В таких случаях необходимо использовать ПЦР-диагностику на патогены, вызывающие уретрит, включая T. vaginalis, через 4 недели после завершения терапии [305, 322].

##### 3.10.5. Лечение

При тяжелом течении уретрита после установки диагноза можно начинать эмпирическую терапию. При легких симптомах рекомендуется отложить лечение до получения результатов ПЦР-диагностики. Кроме того, необходимо провести обследование и лечение всех половых партнеров из группы риска, сохраняя конфиденциальность [305, 325].

##### 3.10.5.1. Гонококковый уретрит

При гонококковом уретрите рекомендуется комбинированная терапия с использованием двух антибиотиков с различным механизмом действия, чтобы не допустить повышения резистентности бактерий [306]. В качестве первой линии рекомендуется использовать цефтриаксон 1 г в/м или в/в с эритромицином 1 г внутрь. Благодаря хорошим показателям чувствительности по сравнению с другими препаратами, хорошей комплаентности однократному приему и из-за риска коинфекции C. trachomatis также рекомендуется азитромицин [306]. При аллергии на азитромицин можно использовать доксициклин в комбинации с цефтриаксоном или цефиксимом [306]. В качестве альтернативы цефтриаксону рекомендуется прием цефиксима 400 мг внутрь, однако данный препарат имеет менее благоприятные фармакодинамические свойства и может привести к появлению резистентности [307, 343].

Кроме того, изучался ряд других схем лечения гонококкового уретрита. В рандомизированном несравнительном исследовании двойной терапии с открытым приемом, в котором сравнивали комбинацию гентамицина 240 мг в/м и азитромицина 2 г внутрь однократно (n = 202) с комбинацией гемифлоксацина 320 мг и азитромицина 2 г внутрь однократно (n = 199), частота микробиологического выздоровления составила 100 и 99,5% соответственно [339]. В систематическом обзоре 2014 г., посвященном однократному введению гентамицина (в/м), авторы пришли к выводу, что опубликовано недостаточно данных за или против данной схемы в лечении неосложненной гонореи [313]. В трех проспективных исследованиях с одной группой, в которые вошли пациенты с гонококковым уретритом, показатели микробиологического выздоровления при использовании азитромицина пролонгированного действия 2 г внутрь однократно составили 83% (n = 36), 93,8% (n = 122) и 90,9% (n = 33) соответственно [329, 330, 332]. Монотерапия азитромицином обычно не рекомендуется, чтобы не повышать резистентность к макролидам [306]. Спектиномицин 2 г в/м однократно обеспечивает микробиологическое выздоровление более чем в 96% случаев [340, 343] и выглядит приемлемой альтернативой при гонорее мочеполовых путей. В открытом РКИ сравнивали пероральный фосфомицина трометамол 3 г на 1-й, 3-й и 5-й дни (n = 60) и цефтриаксон в дозе 250 мг в/м в комбинации с азитромицином в дозе 1 г внутрь однократно (n = 61) у мужчин с неосложненными ИМВП. При анализе по протоколу показатели клинического и микробиологического выздоровления составили 96,8 и 95,3% соответственно [333].

Увеличение резистентности гонококков и появление полирезистентных штаммов гонореи по всему миру признано кризисом системы здравоохранения, что указывает на важность приверженности к лечению [312, 324, 344].

##### 3.10.5.2. Негонококковый уретрит

При негонококковом уретрите без выявленного уропатогена первой линией терапии является доксициклин по 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней. В качестве альтернативы можно назначить азитромицин в дозе 500 мг (на 1-й день) и по 250 мг со 2-го по 4-й дни. При M. genitalium данный режим сопоставим по эффективности с однократным приемом азитромицина в дозе 1 г, который связан с развитием резистентности к макролидам и снижением общих показателей выздоровления [305, 308, 314, 328]. В ретроспективном когортном исследовании не выявлено различий в показателях выздоровления и развитии резистентности M. genitalium к макролидам при уретрите [326]. При выявлении резистентных штаммов M. genitalium рекомендуется назначить моксифлоксацин 400 мг в течение 7-14 дней [305, 306, 315]. В случае неэффективности азитромицина и моксифлоксацина пристинамицин (зарегистрирован во Франции) является единственным антимикробным препаратом с подтвержденной активностью против M. genitalium [308, 327, 338]. В России применяется джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней, но он не обеспечивает эрадикации штаммов, резистентных к макролидам [308].

При хламидийном уретрите однократный прием азитромицина в дозе 1 г сопоставим по эффективности с доксициклином в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней [342]. В Кокрейновском обзоре показано, что у пациентов с C. trachomatis азитромицин, возможно, уступает по микробиологической эффективности доксициклину, однако различие в клинической эффективности минимально или отсутствует [316]. Фторхинолоны, например офлоксацин или левофлоксацин, являются препаратами второй линии лишь в тех случаях, когда нельзя использовать другие препараты [341].

При выявлении U. urealyticum эффективность доксициклина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопоставима с однократным приемом азитромицина в дозе 1 г [305, 323]. При уретрите, вызванном T. vaginalis, первой линией терапии является однократный пероральный прием метронидазола или тинидазола в дозе 2 г. В обзоре Sena и соавт. представлены варианты лечения при персистирующей или рецидивирующей инфекции T. vaginalis [311].

В случае персистенции негонококкового уретрита терапия должна быть направлена на M. genitalium и T. vaginalis [305, 306].

##### 3.10.6. Наблюдение

Повторное обследование для подтверждения эрадикации возбудителя показано, если есть сомнения в комплаентности, симптомы не разрешаются или рецидивируют после окончания лечения. Пациентов нужно проинформировать о необходимости полового воздержания в течение одной недели после начала терапии, при условии разрешения симптомов и адекватного лечения половых партнеров. Отчетность и поиск половых партнеров проводятся в соответствии с национальными рекомендациями и совместно со специалистами в венерологии, если это необходимо. Больные, у которых диагностируется новая ИППП, должны обследоваться на наличие других ИППП, включая ВИЧ-инфекцию и сифилис [310].

##### 3.10.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике и лечению уретрита

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Выявление в отделяемом или мазке из уретры с окраской по Граму 5 и более лейкоцитов в поле зрения при большом увеличении (х 1000) и гонококков, расположенных внутриклеточно в виде грамотрицательных диплококков, свидетельствует о гонококковом уретрите | 3b
Валидированные методы ПЦР-диагностики первой порции мочи превосходят по чувствительности и специфичности другие доступные тесты для диагностики хламидийной и гонококковой инфекции | 2a
При гонококковом уретрите наибольшей эффективностью обладает комбинация цефтриаксона и азитромицина | 2a
При выявлении C. trachomatis у мужчин азитромицин, возможно, уступает по микробиологической эффективности доксициклину, однако различие в клинической эффективности минимально или отсутствует | 1a
При выявлении U. urealyticum эффективность доксициклина 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопоставима с однократным приемом азитромицина в дозе 1 г | 2a

Рекомендации | УД
--- | ---
Для предварительной диагностики гонококкового уретрита необходимо выполнить окраску по Граму мазка из уретры или отделяемого из уретры | Сильная
Перед началом эмпирической терапии для диагностики хламидийной и гонококковой инфекции необходимо выполнить ПЦР-диагностику первой порции свежевыпущенной мочи или отделяемого из уретры | Сильная
Пациентам с симптомами легкой степени не следует назначать терапию до получения результатов ПЦР-диагностики | Сильная
Пациентам с положительным результатом ПЦР-диагностики показан посев отделяемого из уретры перед началом лечения для оценки резистентности уропатогена к антибиотикам | Сильная
Выбор терапии зависит от выявленного патогена с учетом локальной резистентности | Сильная
Необходимо проводить лечение половых партнеров с сохранением конфиденциальности | Сильная

Таблица. 3.8. Рекомендации по антибактериальной терапии уретрита
Патоген | Антибиотик | Доза и длительность терапии | Альтернативный режим
--- | --- | --- | ---
Гонококк | Цефтриаксон | 1 г в/в* однократно | Цефиксим 400 мг внутрь однократно в сочетании с азитромицином 1,0 г внутрь однократно При аллергии на цефалоспорины: гентамицин 240 мг в/м однократно плюс азитромицин 2 г внутрь однократно гемифлоксацин 320 мг внутрь однократно плюс азитромицин 2 г внутрь однократно спектиномицин 2 г в/м однократно фосфомицина трометамол 3 г внутрь на 1-й, 3-й и 5-й дни. При аллергии на азитромицин, в комбинации с цефтриаксоном или цефиксимом: доксициклин 100 мг внутрь 2 р/сут 7 дней
Азитромицин | 1 г внутрь однократно
Негонококковые инфекции (невыявленные патогены) | Доксициклин | 100 мг 2 р/сут внутрь 7-10 дней | Азитромицин 0,5 г внутрь в 1-й день, по 250 мг внутрь со 2-го по 5-й день
Chlamydia trachomatis | Азитромицин или доксициклин | 1-1,5 г внутрь однократно 100 мг 2 р/сут внутрь 7 дней | Левофлоксацин 500 мг внутрь 1 р/сут 7 дней Офлоксацин 200 мг внутрь 2 р/сут 7 дней
Mycoplasma genitalium | Азитромицин | 0,5 г внутрь в 1-й день, по 250 мг внутрь со 2-го по 5-й день | При резистентности к макролидам: моксифлоксацин 400 мг 1 р/сут 7-14 дней
Ureaplasma urealyticum | Доксициклин | 100 мг 2 р/сут внутрь 7-10 дней | Азитромицин 1,0-1,5 г внутрь однократно
Trichomonas vaginalis | Метронидазол Тинидазол | 2 г внутрь однократно 2 г внутрь однократно | Метронидазол 500 мг внутрь 2 р/сут 7 дней
Персистирующий негонококковый уретрит
Если применялся доксициклин | Азитромицин и метронидазол | 500 мг внутрь в 1-й день, 250 мг внутрь 4 дня 400 мг 2 р/сут внутрь 5 дней | В случае резистентности M. genitalium к макролидам азитромицин следует заменить на моксифлоксацин
Если применялся азитромицин | Моксифлоксацин и метронидазол | 400 мг внутрь 1 р/сут 7-14 дней 400 мг внутрь 2 р/сут 5 дней |

* Несмотря на отсутствие РКИ, накапливаются данные о безопасности и эффективности внутривенного введения цефтриаксона для лечения гонорейной инфекции с целью избежать дискомфорта при внутримышечной инъекции [345].

#### 3.11. Бактериальный простатит

##### 3.11.1. Введение

Бактериальный простатит - это заболевание, которое вызывается бактериальными патогенами. Рекомендуется использовать классификацию, предложенную Национальным институтом по изучению сахарного диабета, заболеваний пищеварительной системы и патологии почек (NIDDK) и Национальным институтом здоровья США (NIH), согласно которой бактериальный простатит с подтвержденным или подозреваемым возбудителем следует дифференцировать от синдрома хронической тазовой боли (СХТБ) (табл. 9) [346-348].

Таблица 9. Классификация простатита и СХТБ по NIDDK/NIH [329-331]
Группа | Название и описание
--- | ---
I | Острый бактериальный простатит
II | Хронический бактериальный простатит
III | Хронический абактериальный простатит - синдром хронической тазовой боли
| Хронический абактериальный простатит - синдром хронической тазовой боли
IIIA | Воспалительный СХТБ (наличие лейкоцитов в семенной жидкости/секрете ПЖ/третьей порции мочи)
IIIB | Невоспалительный СХТБ (отсутствие лейкоцитов в семенной жидкости/секрете ПЖ/третьей порции мочи*)
IV | Бессимптомный воспалительный простатит (гистологический простатит)

* Третья порция мочи - моча, полученная после массажа ПЖ.

##### 3.11.2. Резюме по данным литературы

Рабочая группа провела литературный поиск с 1980 г. по июль 2017 г. Всего найдено 856 публикаций, включая один систематический обзор [349], шесть РКИ [350-355], два описательных обзора [356, 357], проспективное когортное исследование [358], два проспективных срезовых исследования [359, 360] и ретроспективное когортное исследование [352].

В ретроспективном исследовании [361] изучали возможную роль атипичных возбудителей в развитии простатита у 1442 пациентов в течение 4 лет. У 74,2% больных подтверждена инфекционная этиология; C. trachomatis, T. vaginalis и Ureaplasma urealyticum выделены у 37,2, 10,5 и 5% пациентов соответственно, а Е. coli - всего в 6,6% случаев. В срезовых исследованиях проведена валидация пробы Meares и Stamey для выделения патогенов и определения чувствительности [359, 360]. Доказательства имеют хороший уровень, особенно в отношении атипичных возбудителей, эпидемиологии и антибактериальной терапии.

В систематическом обзоре антибактериальной терапии при хроническом бактериальном простатите (ХБП) [349], в котором сравнивали различные режимы антибактериальной терапии в 18 исследованиях (n = 2196), подтверждена роль фторхинолонов в качестве препаратов первой линии. При этом не выявлено различий между левофлоксацином, ципрофлоксацином и прулифлоксацином в отношении микробиологического излечения, клинической эффективности и нежелательных явлений. Также подтверждена эффективность макролидов и тетрациклинов при выявлении атипичных возбудителей.

В РКИ по комбинированной терапии [354, 355] показано, что дополнительное назначение экстрактов трав/растений или ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа позволяет улучшить качество жизни и симптомы у пациентов с ХБП; однако эти исследования включали недостаточное количество пациентов, чтобы сделать окончательные выводы.

Авторы обзора по лечению бактериального простатита [356] оценили эффективность различных препаратов в лечении острого и хронического бактериального простатита на основании результатов 40 исследований. Они отмечают, что терапия ХБП осложняется отсутствием активного механизма транспорта антибиотиков в воспаленную ткань и секрет ПЖ.

В одном РКИ сравнивали два различных режима метронидазола в лечении ХБП, вызванного Trichomonas vaginalis [353]. Метронидазол по 500 мг 3 раза в сутки в течение 14 дней эффективен для эрадикации патогенов у 93,3% пациентов и неэффективен в 3,33% случаев. Вопрос по данным литературы был следующим: какая стратегия терапии оптимальна для клинического излечения и эрадикации возбудителя у пациентов с простатитом I или II категории?

##### 3.11.3. Эпидемиология, этиология и патогенез

Простатит является распространенным заболеванием, однако бактериальная инфекция выделяется менее чем в 10% случаев [245]. Ведущими возбудителями ОБП являются энтеробактерии, в частности E. coli [362]. При ХБП спектр возбудителей шире и может включать атипичные патогены [356]. У пациентов с иммунодефицитом или ВИЧ-инфекцией простатит может вызываться такими «привередливыми» возбудителями, как Mycobacterium tuberculosis, Candida spp., а также редкими патогенами, например Coccidioides imitis, Blastomyces dermatitidis и Histoplasma capsulatum [363]. Значение внутриклеточных микроорганизмов, таких как Chlamydia trachomatis, остается неясным [364], однако в двух исследованиях описана их роль в качестве возбудителя ХБП [365, 366].

##### 3.11.4. Диагностика

##### 3.11.4.1. Анамнез и симптомы

Острый бактериальный простатит (ОБП), как правило, начинается с появления нарушений мочеиспускания и сильной, но плохо локализуемой боли. Часто это сопровождается общим недомоганием и фебрильной температурой. Трансректальная биопсия ПЖ повышает риск ОБП, несмотря на адекватную антибактериальную профилактику и использование антисептиков [350]. Диагноз ХБП устанавливают при длительности симптомов не менее трех месяцев [367-369]. Основные симптомы включают боль различной локализации, например в промежности, мошонке, половом члене и внутренней части бедра, а также СНМ [346-348].

##### 3.11.4.2. Опросники для оценки симптомов

Имеются все основания, чтобы использовать симптомы заболевания в качестве классификационного параметра [370]. В связи с этим для количественной оценки симптомов простатита применяются специальные опросники [370, 371]. К ним относится индекс симптомов хронического простатита (CPSI), разработанный Международным обществом по изучению простатита, однако его польза для клинической практики остается неясной [358].

##### 3.11.4.3. Клинические проявления

При проведении пальцевого ректального исследования у пациентов с ОБП можно обнаружить отечную и болезненную ПЖ. Массаж ПЖ противопоказан, поскольку он может привести к бактериемии и сепсису. Положительная прогностическая ценность анализа мочи тест-полоской на нитриты и лейкоциты составляет 95%, отрицательная прогностическая ценность - 70%. [372]. При ОБП необходимо выполнить посев крови и общий анализ крови. При подозрении на абсцесс ПЖ показаны различные методы визуализации [356].

В случае длительного сохранения симптомов (как при хроническом простатите) необходимо провести дифференциальный диагноз с СХТБ и другими заболеваниями мочеполовой системы и прямой кишки. Симптомы хронического простатита или СХТБ могут быть вызваны туберкулезом ПЖ. При наличии пиоспермии и гематоспермии у пациентов в эндемичных регионах или туберкулеза (ТБ) в анамнезе необходимо исключать поражение мочеполовой системы.

##### 3.11.4.4. Культуральное исследование мочи и секрета предстательной железы

Наиболее важным исследованием при обследовании пациентов с ОБП является посев средней порции мочи [356]. Для определения категории хронического простатита важное значение [359, 360] по-прежнему имеет количественное определение концентрации патогенов и микроскопия разных порций мочи и секрета ПЖ, полученного после массажа, в соответствии с методикой, описанной Meares и Stamey [373]. Точное микробиологическое исследование материала при пробе Stamey- Meares дает важную информацию о наличии атипичных возбудителей, включая C. trachomatis, Trichomonas vaginalis и Ureaplasma urealyticum [361]. При этом двухстаканная проба обладает сопоставимой диагностической ценностью с четырехстаканной пробой [374].

##### 3.11.4.5. Биопсия предстательной железы

Биопсия ПЖ не рекомендуется для рутинной диагностики простатита, и ее нельзя выполнять при нелеченом бактериальном простатите вследствие риска развития сепсиса.

##### 3.11.4.6. Другие тесты

Трансректальное УЗИ (ТРУЗИ) ПЖ позволяет выявлять абсцессы ПЖ, кальцификаты и расширение семенных пузырьков, однако, учитывая недостоверность результатов ТРУЗИ, оно не рекомендуется для диагностики простатита [375].

##### 3.11.4.7. Дополнительные методы исследования

##### 3.11.4.7.1. анализ эякулята

Посев эякулята повышает диагностическую ценность четырехстаканной пробы [359], однако он чаще дает положительный результат, чем посев секрета ПЖ, у больных с абактериальным простатитом [360]. Во всех случаях следует исключать инфравезикальную обструкцию и стриктуру уретры с помощью урофлоуметрии, ретроградной уретрографии или эндоскопического исследования.

##### 3.11.4.7.2. анализ первой порции мочи

Благодаря своей неинвазивности предпочтительным методом выявления C. trachomatis является ПЦР-диагностика первой порции мочи. Кроме того, метод позволяет выявить инфицированные эпителиальные клетки с частицами C. trachomatis [376].

##### 3.11.4.7.3. Простатический специфический антиген

У 60 и 20% пациентов с ОБП и ХБП повышен уровень простатического специфического антигена (ПСА) [357]. Снижение уровня ПСА после антибактериальной терапии (наблюдается примерно в 40% случаев) коррелирует с клиническим и микробиологическим излечением [351]. Измерение общего уровня ПСА и уровня свободного ПСА при простатите не дает дополнительной диагностической информации [377].

##### 3.11.4.8. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике бактериального простатита

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При ОБП положительная прогностическая ценность анализа мочи тест-полоской на нитриты и лейкоциты составляет 95%, отрицательная прогностическая ценность - 70% | 3
При ХБП оптимальным методом исследования является анализ Meares и Stamey. В сравнительном исследовании показано, что двухстаканная проба обладает сопоставимой диагностической ценностью | 2b
Первая порция мочи является предпочтительным материалом для выявления C. trachomatis методом ПЦР-диагностики | 2b
ТРУЗИ не является достоверным методом и не рекомендуется для диагностики ХБП | 3
Чувствительность посева эякулята составляет около 50%. Вследствие этого его не рекомендуется использовать для диагностики ХБП в качестве рутинного метода | 3
У пациентов с ОБП может повышаться уровень ПСА. По этой причине его не рекомендуется определять, поскольку он не дает дополнительной диагностической информации | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При ОБП нельзя проводить массаж ПЖ | Слабая
При симптомах ОБП для диагностики и планирования лечения рекомендуется выполнять анализ средней порции мочи тест-полоской на нитриты и лейкоциты | Слабая
При симптомах ОБП необходимо выполнить посев средней порции мочи для диагностики и планирования таргетной антибактериальной терапии | Слабая
При ОБП, сопровождающемся общим недомоганием и фебрильной температурой, необходимо взять общий анализ крови и посев крови на стерильность | Слабая
Больным с ХБП рекомендуется выполнить посев на атипичные возбудители, включая Chlamydia trachomatis или штаммы Mycoplasma | Слабая
Пациентам с ХБП проводится двух- или четырехстаканная проба Stamey-Meares | Сильная
ТРУЗИ показано лишь в отдельных случаях для исключения абсцесса | Слабая
Для диагностики ХБП не рекомендуется на рутинной основе выполнять только посев эякулята | Слабая

##### 3.11.5. Лечение

##### 3.11.5.1. Антибиотики

Антибактериальная терапия являются жизненно необходимой при ОБП и рекомендуется при ХБП. Стандартом является терапия по результатам посева, а всем больным с ОБП показано эмпирическое лечение.

При ОБП можно назначать парентерально высокие дозы бактерицидных антибиотиков, таких как пенициллины широкого спектра, цефалоспорины третьего поколения или фторхинолоны [378]. В качестве стартовой терапии эти препараты могут применяться в комбинации с аминогликозидом [362-371, 378-382]. Дополнительные мероприятия включают прием достаточного количества жидкости и деривацию мочи [245]. После нормализации температуры и исчезновения параметров воспаления можно перевести пациента на пероральную терапию, общая длительность которой составляет около 2-4 недель [383].

Препаратами выбора для лечения ХБП, несмотря на высокую устойчивость уропатогенов, считаются фторхинолоны, поскольку они обладают выгодными фармакокинетическими свойствами [384], хорошим профилем безопасности и активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, включая P. aeruginosa и C. trachomatis [349, 385]. При этом следует учитывать рост резистентности. Азитромицин и доксициклин действуют на атипичные возбудители, такие как C. trachomatis и Mycoplasma genitalium [352, 361]. Левофлоксацин не обеспечивает излечение от C. trachomatis у пациентов с ХБП [386]. При инфекции T. vaginalis назначается метронидазол [353].

Длительность терапии фторхинолонами должна составлять не менее 14 дней, а курс азитромицина и доксициклина следует продлить как минимум до 3-4 недель [352, 361]. После установления первичного диагноза ХБП следует назначать антибиотики на период 4-6 недель [356]. В случае выделения или подозрения на внутриклеточные микроорганизмы показаны макролиды или тетрациклины [349, 384, 387].

##### 3.11.5.2. Введение антибиотиков в предстательную железу

Этот метод лечения не оценивался в контролируемых исследованиях, и его применение не рекомендуется [388, 389].

##### 3.11.5.3. Комбинированная терапия

Комбинация фторхинолонов с различными экстрактами трав положительно влияет на клинические симптомы и не повышает частоту нежелательных явлений [354]. Комбинация фторхинолонов и варденафила не повышает показатели микробиологической эффективности, не влияет на болевой синдром или СНМ по сравнению с монотерапией фторхинолонами [355].

##### 3.11.5.4. Дренирование и хирургическое лечение

Примерно у 10% больных с ОБП развивается острая задержка мочи [390], которую можно разрешить цистостомой, периодической катетеризацией или установлением постоянного катетера. Как правило, рекомендуется установка цистостомы. Катетеризация мочевого пузыря у пациентов без острой задержки мочи повышает риск прогрессирования до ХБП [391].

При наличии абсцесса ПЖ эффективно как дренирование, так и консервативное лечение [392]. Размер абсцесса может влиять на тактику. В одном исследовании консервативное лечение было эффективным при размере абсцесса не более 1 см, а больным с более крупными абсцессами проводилась однократная аспирация или постоянное дренирование [393].

##### 3.11.5.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению бактериального простатита

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Схема лечения ОБП основана на клиническом опыте и неконтролируемых исследованиях. Для пациентов с системными симптомами предпочтительной является парентеральная антибактериальная терапия. После нормализации клинических анализов можно перейти на пероральные препараты с общей длительностью терапии 2-4 недели | 2b
В систематическом обзоре подтверждена эффективность фторхинолонов в качестве препаратов первой линии терапии при ХБП. При этом отсутствуют различия между левофлоксацином, ципрофлоксацином и прулифлоксацином по эрадикации патогенов, клинической эффективности и нежелательным явлениям | 3
Метронидазол по 500 мг 3 р/сут в течение 14 дней обеспечивает эрадикацию T. vaginalis при ХБП в 93,3% случаев | 1b
У пациентов с ХБП, вызванным облигатными внутриклеточными патогенами, макролиды превосходят фторхинолоны по микробиологической и клинической эффективности | 1a
При назначении антибактериальной терапии следует учитывать локальные данные по резистентности | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Острый бактериальный простатит
Лечение ОБП проводится согласно рекомендациям для осложненных ИМВП (см. раздел 3.7.5) | Сильная
Хронический бактериальный простатит
Первой линией терапии ХБП являются фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) | Сильная
При выявлении в качестве этиологического фактора ХБП внутриклеточных патогенов следует назначить препараты группы макролидов (например, азитромицин) или тетрациклинов (например, доксициклин). | Сильная
При ХБП, вызванном T. vaginalis, показан метронидазол | Сильная

Таблица. 3.10. Рекомендации по лечению хронического бактериального простатита
Рекомендации
Антибиотик | Ежедневная доза | Длительность терапии | Комментарии
--- | --- | --- | ---
Фторхинолоны | Оптимальная пероральная суточная доза | 4-6 недель |
Доксициклин | 100 мг 2 р/сут | 10 дней | Только при инфекции C. trachomatis или микоплазме
Азитромицин | 500 мг 1 р/сут | 3 недели | Только при инфекции C. trachomatis
Метронидазол | 500 мг 3 р/сут | 14 дней | Только при инфекции T. vaginalis

##### 3.11.6. Наблюдение

Бессимптомным пациентам после лечения необязательно выполнять общий анализ мочи и/или посев мочи на стерильность, поскольку не существует валидированных методов подтверждения излечения при бактериальном простатите, кроме отсутствия симптомов [356]. У пациентов с сохраняющимися симптомами и повторным положительным результатом на ИППП рекомендуется обследование партнера(ов). Кроме того, можно повторить антибактериальную терапию, с более длительным курсом, более высокими дозами и/или другими препаратами [356].

#### 3.12. Острый инфекционный эпидидимит

##### 3.12.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Эпидидимит представляет собой распространенное заболевание с частотой от 25 до 65 случаев на 10 000 взрослых мужчин в год. Он может быть острым, хроническим или рецидивирующим [394]. Клинически острый эпидидимит характеризуется болью, отеком и повышением температуры придатка. Изменения могут вовлекать яичко и кожу мошонки. Как правило, эпидидимит связан с миграцией патогенов из уретры или мочевого пузыря, которые можно выявить в 90% случаев [395]. У детей и молодых мужчин важное значение имеет дифференциальная диагностика с перекрутом семенного канатика (яичка).

Основные патогены включают Chlamydia trachomatis, Enterobacteriaceae (обычно E. coli) и Neisseria gonorrhoeae [396]. У мужчин, которые совершают анальные половые контакты, или при патологии мочевыводящих путей повышен риск развития эпидидимита, вызванного Enterobacteriaceae [397]. При увеличении слюнных желез и продромальных симптомах вирусной инфекции следует подозревать вирус эпидемического паротита. Кроме того, необходимо помнить о туберкулезном эпидидимите, особенно в группах высокого риска, включая мужчин с иммунодефицитом и жителей стран с высокой распространенностью ТБ. Он часто приводит к образованию свищей на мошонке, из которых происходят выделения. К редким причинам эпидидимита относится Brucella и Candida.

##### 3.12.2. Диагностика

Необходимо выполнить посев средней порции мочи на стерильность и проверить результаты ранее сданных анализов. Для выявления инфекции, передаваемой половым путем (ИППП), включая Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, проводится анализ первой порции мочи методом ПЦР. Для исключения гонореи рекомендуется мазок или соскоб из уретры для окраски по Граму [394, 398, 399]. При выявлении этих патогенов необходимо составлять отчет согласно местным требованиям. Всем пациентам с подозрением на ИППП рекомендуется обратиться в соответствующую клинику для проведения скрининга на другие ИППП. Пациентам с возбудителями семейства Enterobacteriaceae требуется исключать патологию нижних мочевыводящих путей. При подозрении на туберкулезный эпидидимит проводится посев трех последовательных утренних порций мочи на кислотоустойчивые бациллы (AFB), а материал отправляют на скрининг ДНК Mycobacterium tuberculosis молекулярно-генетическим методом [400]. Кроме того, рекомендуются микроскопия, посев на кислотоустойчивые бациллы и молекулярно-генетический анализ соответственно секрета ПЖ, эякулята и отделяемого из мошоночных свищей, а также материала, полученного при тонкоигольной аспирации. УЗИ органов мошонки превосходит по точности общий анализ мочи в диагностике острого эпидидимита [401] и позволяет исключить другие патологии [402].

##### 3.12.3. Лечение

При подозрении на ИППП необходимо информировать о риске для полового партнера и рекомендовать воздержаться от половых контактов до завершения лечения. Эмпирическую антибактериальную терапию выбирают с учетом наиболее вероятных патогенов и степени попадания препаратов в воспаленный придаток. Препараты могут варьировать в зависимости от локальной резистентности и рекомендаций. Как правило, вначале назначаются антибиотики, активные против C. trachomatis и Enterobacteriaceae, с последующей коррекцией терапии после получения результатов посева. У пациентов с подозрением на C. trachomatis и M. genitalium хорошей клинической и микробиологической эффективностью обладает доксициклин и ряд препаратов фторхинолонового ряда. При пероральном приеме они создают достаточные концентрации в воспаленных мужских половых органах. Макролиды, включая азитромицин, эффективны против C. trachomatis, но отсутствуют данные об их накоплении в придатке; однако в первых фармакокинетических исследованиях показано, что азитромицин может эффективно накапливаться в ткани придатка при приеме нескольких доз [403]. Фторхинолоны остаются эффективными для перорального лечения Enterobacteriaceae, несмотря на рост локальной резистентности, в связи с чем необходимо обращаться к местным рекомендациям. Фторхинолоны неэффективны при гонорее. В таких случаях показано однократное введение высокой дозы цефалоспорина третьего поколения; препарат выбора зависит от показателей резистентности и местных рекомендаций.

Клинический ответ на антибиотики у мужчин с тяжелым эпидидимитом оценивают примерно через три дня, а у пациентов с возможными или подтвержденными ИППП - через 14 дней для подтверждения выздоровления. Кроме того, необходимо выявлять и проводить лечение половых партнеров согласно местным рекомендациям системы здравоохранения.

##### 3.12.4. Резюме по данным литературы

При литературном поиске найдено четыре клинических руководства, основанных на систематических обзорах [306, 398, 404, 405], по теме настоящего раздела. В них не описана оценка качества включенных исследований. Кроме того, в РКИ высокого качества, не охваченном датами поиска, показано, что 10-дневный курс ципрофлоксацина превосходит пивампициллин по клинической эффективности у мужчин старше 40 лет (80 и 60%) [406]. Результаты крупных сравнительных серий свидетельствуют о том, что молодой возраст и половые контакты в анамнезе не имеют достаточной прогностической ценности в отношении ИППП, чтобы можно было выбрать антибактериальные препараты для лечения острого эпидидимита [395].

Ниже представлены режимы эмпирической антибактериальной терапии, указанные в рекомендациях [306, 398, 404, 405], по которым достигнут консенсус рабочей группы.

1. Мужчинам с острым эпидидимитом и низким риском гонореи (отсутствие выделений) рекомендуется назначить один или комбинацию двух препаратов с достаточной дозой и длительностью приема для эрадикации Chlamydia trachomatis и Enterobacteriaceae. Возможные варианты включают: A. Фторхинолоны, активные против Chlamydia trachomatis, внутрь 1 р/сут в течение 10-14 дней[2]. B. Доксициклин, первая доза 200 мг внутрь, далее по 100 мг 2 р/сут в течение 10-14 дней* в сочетании с антибиотиком, активным против _Enterobacteriaceae_[3], в течение 10-14 дней*.

2. Мужчинам с подозрением на гонорейный острый эпидидимит рекомендуется комбинация препаратов, активных против гонококков и Chlamydia trachomatis, например:A. Цефтриаксон 1000 мг в/м однократно в сочетании с доксициклином, первая доза 200 мг внутрь, далее по 100 мг 2 р/сут в течение 10-14 дней*.

3. Мужчинам с острым эпидидимитом, не проявляющим сексуальную активность, для эрадикации Enterobacteriaceae рекомендуется назначить один препарат с достаточной дозой и длительностью приема. Возможные варианты включают пероральный фторхинолон 1 р/сут в течение 10-14 дней*.

В зависимости от выявленного патогена и клинического ответа.При тяжелой инфекции, требующей госпитализации, проводится парентеральное лечение.

Для дренирования абсцесса или удаления некротизированной ткани может потребоваться хирургическое лечение. В сравнительном когортном исследовании показано, что невозможность отдельно пропальпировать придаток и яичко, и наличие абсцесса на УЗИ является прогностическим фактором проведения хирургического вмешательства после начала антибактериальной терапии [407].

В когортном исследовании обнаружено изменение параметров эякулята на фоне эпидидимита, которые восстанавливаются после успешного лечения [408]. Результаты сравнительных когортных исследований свидетельствуют о плохом соблюдении клинических рекомендаций по диагностике и лечению эпидидимита, в частности урологами по сравнению с андрологами [409] и врачами первичного звена [410].

##### 3.12.5. Скрининг

В крупном когортном скрининговом исследовании, посвященном носительству C. trachomatis, в которое вошла случайно выбранная группа из 5000 мужчин (анализ выполнен 1033 из них), не выявлено снижения риска развития эпидидимита в течение 9 лет наблюдения [411].

##### 3.12.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению острого инфекционного эпидидимита

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У молодых, сексуально активных пациентов в качестве этиологических факторов могут выступать ИППП и энтеробактерии | 3
У пациентов в возрасте старше 40 лет ципрофлоксацин превосходит по эффективности пивмециллинам | 1b
Отрицательный по риску сексуальный анамнез у сексуально активных мужчин не исключает наличия ИППП | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Для выявления патогена проводится исследование средней и первой порции мочи | Сильная
Молодым, сексуально активным мужчинам рекомендуется вначале назначить один или комбинацию двух антибиотиков, активных против Chlamydia trachomatis и Enterobacteriaceae; у пожилых пациентов без половых факторов риска при выборе препарата следует учитывать только Enterobacteriaceae | Сильная
При гонорейной инфекции показано однократное введение цефтриаксона в/м (500 мг) в сочетании с антибиотиком, активным против Chlamydia trachomatis | Сильная
После выявления патогена необходимо скорректировать антибактериальную терапию. Длительность терапии зависит от клинического ответа | Слабая
Соблюдайте национальные руководства по отчетности и выявлению/лечению ИППП у половых партнеров | Сильная

* Несмотря на отсутствие РКИ, накапливаются данные о безопасности и эффективности внутривенного введения цефтриаксона для лечения гонорейной инфекции с целью избежать дискомфорта при внутримышечной инъекции [345].

Рис. 2. Алгоритм диагностики и лечения острого эпидидимита у взрослых мужчин

#### 3.13. Гангрена Фурнье (некротизирующий фасциит промежности и наружных половых органов)

##### 3.13.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Эпидемиология, этиология и патогенезГангрена Фурнье - агрессивная и часто фатальная полимикробная инфекция мягких тканей промежности, перианальной области и наружных половых органов [412]. Она представляет собой анатомическую разновидность некротизирующего фасциита, с которым ее объединяют общая этиология и подходы к лечению.

##### 3.13.2. Диагностика

При гангрене Фурнье обычно развивается болезненный отек мошонки или промежности в сочетании с признаками тяжелого сепсиса [412]. При осмотре выявляются небольшие некротические буллы с эритемой и отеком окружающих тканей. При более запущенном процессе возникает крепитация при пальпации и экссудат со зловонным запахом. Факторы риска включают иммуносупрессию, чаще всего вызванную сахарным диабетом или нарушениями питания, высокий индекс массы тела, а также наличие в недавнем анамнезе катетеризации или операции на промежности. Более чем в 40% случаев наблюдается стертая клиника с недиагностированной болью, что часто приводит к отсрочке в лечении [413]. В этой связи требуется высокий уровень настороженности врача и тщательное обследование, особенно у полных и тучных пациентов. КТ или МРТ позволяют определить вовлечение параректальной клетчатки, на основании чего выставляют показания к выведению колостомы [412].

##### 3.13.4. Лечение

Границы внутреннего некроза намного шире, чем это может казаться по внешним признакам, поэтому для снижения летальности требуется адекватная повторная хирургическая некрэктомия с выведением цистостомы [412]. Консенсус по сериям наблюдений заключается в том, что некрэктомия должна быть ранней (<24 часов) и обширной, потому что отсроченное и/или неадекватное хирургическое лечение связано с более высокой смертностью [412]. Одновременно необходимо назначать парентеральные антибиотики, которые охватывают всех наиболее вероятных возбудителей и способны проникать в воспаленную ткань. Предлагаемый режим должен включать пенициллины широкого спектра действия или цефалоспорины третьего поколения, гентамицин и метронидазол или клиндамицин [412]. Терапию можно скорректировать на основании результатов анализа чувствительности.

##### 3.13.5. Резюме по данным литературы

Рабочая группа провела систематический литературный поиск с 1980 г. по июль 2017 г. Всего найдено 640 публикаций, включая одно РКИ [397], два систематических обзора [415, 416], один описательный обзор [412], три регистровых исследования [417-419], одно проспективное когортное исследование [420] и два ретроспективных сравнительных когортных исследования, включавших не менее 25 пациентов [421, 422]. По данным трех реестровых исследований (n = 650, 1641 и 9249), проведенных в США [417-419], показатели смертности составляют 10, 7,5 и 5% соответственно. Факторы риска включают пожилой возраст, сахарный диабет и высокий индекс массы тела. В проспективном когортном исследовании показано, что, несмотря на прогностическую ценность болезнь-специфических шкал тяжести, они не превосходят общие балльные шкалы для интенсивной терапии [420]. Вопросы по данным литературы были следующими:

1. Какая стратегия антибактериального лечения наиболее эффективна в снижении летальности?

2. Какая стратегия некрэктомии и реконструкции наиболее эффективна в снижении летальности и способствует выздоровлению?

3. Существуют ли дополнительные методы, которые улучшают результаты лечения?

Относительно вопросов по данным литературы:

1. В ретроспективной серии случаев низкого качества [421], включавшей 168 пациентов, не выявлено различий в смертности при длительности парентеральной терапии <10 дней (n = 80) и >10 дней (n = 88).

2. В систематическом обзоре методов ушивания раны [416] представлены доказательства низкого уровня из 16 серий случаев (n = 425). Авторы рекомендуют проводить первичное или вторичное ушивание раны при дефектах мошонки <50% и использовать лоскуты или кожные трансплантаты при дефектах, занимающих >50% мошонки, или при распространении на соседние участки.

3. В систематический обзор, посвященный гипербарической оксигенации [415], включены три сравнительные серии случаев и четыре другие серии случаев. Все они имели ретроспективный характер и были опубликованы до 2000 г. При анализе не показано эффективности метода, и авторы рекомендуют провести РКИ. Результаты более поздней сравнительной серии [422] свидетельствуют об эффективности гипербарической оксигенации у 16 пациентов по сравнению с 12 больными в контрольной группе в отношении снижения смертности и меньшей потребности в некрэктомии (низкое качество данных). В РКИ низкого качества [414], включавшем 30 пациентов, показано, что использование повязок, пропитанных медом, позволяет сократить длительность госпитализации (28 и 32 дня) по сравнению с повязками, пропитанными эдинбургским раствором лайма (EUSOL). Рабочая группа не нашла данных по эффективности вакуумной терапии для заживления ран при гангрене Фурнье.

##### 3.13.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению гангрены Фурнье

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Показана ранняя эмпирическая парентеральная антибактериальная терапия, охватывающая все возможные патогены, препаратами, проникающими в воспаленные ткани | 3
Авторы систематического обзора по техники ушивания раны рекомендуют первичное или вторичное ушивание при размере дефекта мошонки < 50% и использование лоскутов или трансплантатов при дефектах мошонки размером > 50% или распространении на соседние участки | 3
В литературе опубликованы противоречивые данные по эффективности гипербарической оксигенации | 3
В РКИ низкого качества показано, что компрессионные чулки, обработанные медом, позволяют уменьшить длительность госпитализации по сравнению с чулками, обработанными раствором EUSOL | 3
В литературе не опубликовано данных по эффективности терапии отрицательным давлением (вакуумной) при гангрене Фурнье | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
После диагностики необходимо назначить антибиотики широкого спектра, с последующей коррекцией на основании результатов посева и клинического ответа | Сильная
В течение 24 часов после диагностики проводится полное и при необходимости повторное хирургическое лечение | Сильная
Не используйте дополнительную терапию вне рамок клинических исследований | Слабая

Таблица. 3.11. Рекомендации по антибактериальной терапии гангрены Фурнье со смешанной бактериальной этиологией [406]
Препарат | Доза
--- | ---
Пиперациллин/тазобактам + ванкомицин | 4,5 г каждые 6-8 часов в/в 15 мг/кг каждые 12 часов
Имипенем/циластатин | 1 г каждые 6-8 часов в/в
Меропенем | 1 г каждые 8 часов в/в
Эртапенем | 1 г 1 р/сут
Гентамицин | 5 мг/кг в сутки
Цефотаксим + метронидазол или клиндамицин | 2 г каждые 6 часов в/в 500 мг каждые 6 часов в/в 600-900 мг каждые 8 часов в/в
Цефотаксим + фосфомицин + метронидазол | 2 г каждые 6 часов в/в 5 г каждые 8 часов в/в 500 мг каждые 6 часов в/в

#### 3.14. Лечение вируса папилломы человека у мужчин

##### 3.14.1. Эпидемиология

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одним из наиболее распространенных вирусов, передаваемых половым путем. ВПЧ включает онкогенные (низкого и высокого риска) и неонкогенные типы. ВПЧ 16-го типа представляет собой наиболее распространенный онкогенный вариант, выявляемый в 20% случаев ВПЧ [424]. В метаанализе показано, что распространенность ВПЧ любого типа и ВПЧ высокого онкогенного риска у мужчин составляет 49 и 35% [425]. Как и у женщин, в половине случаев в половых органах у мужчин встречается коинфекция (>2 типов ВПЧ) [426].

Распространенность ВПЧ зависит от условий исследования. У мужчин, обращающихся в урологические клиники, ВПЧ выявляется в 6% образцов мочи [410]. Согласно результатам метаанализа, ВПЧ встречается в эякуляте у 4,5-15,2% мужчин и приводит к снижению фертильности [424]. В срезовом исследовании, включавшем 430 мужчин, обративших для лечения бесплодия, частота выявления ВПЧ в эякуляте составила 14,9% [428]. Наличие ВПЧ в эякуляте не связано со снижением его качества [428]. При этом в систематическом обзоре описана возможная связь ВПЧ со снижением качества эякулята и невынашиванием или преждевременным разрывом плодных оболочек во время беременности [429]. В обсервационном исследовании аногенитальных бородавок чаще всего выявлялся ВПЧ 6-го и/или 11-го типа, хотя ВПЧ 16-го типа коррелировал с выраженностью изменений при цитологическом исследовании с внутренней поверхности прямой кишки [430]. Встречаемость неонкогенных типов ВПЧ выше у мужчин, чем у женщин [431]. Примерно 33% случав рака полового члена и до 90% раков анального канала у мужчин связаны с ВПЧ высокого онкогенного риска, в основном 16-го типа [432]. В марте 2022 г. опубликован обновленный вариант рекомендаций ЕАУ по раку полового члена, включающий результаты двух систематических обзоров по ВПЧ и раку полового члена. ВПЧ связан с развитием рака ротовой полости, ротоглотки и гортани примерно в 22,4, 4,4 и 3,5% случаев [432]. По данным систематических обзоров, распространенность ВПЧ в ротовой полости составляет 5,5-7,7%, а ВПЧ 16-го типа выявляется у 1-1,4% пациентов [433, 434].

##### 3.14.2. Факторы риска

Факторы риска ВПЧ включают раннее начало половой жизни, большое количество партнеров, частые половые акты, курение и снижение иммунитета [435-439]. Встречаемость и распространенность ВПЧ значительно выше у мужчин, практикующих гомосексуальные контакты, по сравнению с гетеросексуалами [433, 436]. Распространенность ВПЧ в различных местах выше у лиц молодого возраста, ведущих активную половую жизнь, по сравнению с другими популяциями [435]. Постоянные половые привычки, обрезание и использование презервативов являются защитными факторами [425, 439-443]. Дополнительные факторы риска для орального пути передачи включают прием алкоголя, плохую гигиену полости рта и особенности сексуального поведения (оральный и вагинальный секс) [433, 435]. По данным ряда исследований, положительный ВИЧ-статус, фимоз и наличие ВПЧ у партнера связаны с наличием ВПЧ в аногенитальной области и снижением его элиминации [440].

##### 3.14.3. Пути передачи

ВПЧ обычно передается при прямом контакте с кожей или слизистыми. Самым частым путем передачи является вагинальный, оральный и анальный секс [437]. Кроме того, ВПЧ выявляется на поверхностях в медицинских учреждениях и общественных местах, что повышает вероятность заражения при контакте с кожей [444].

Для понимания всех путей передачи ВПЧ необходимо провести исследования по неполовым путям передачи и непенетративному сексу. На передачу ВПЧ также влияет генотип. Встречаемость ВПЧ 51-го и 52-го типов и распространенность ВПЧ 16-го и 18-го типов выше у мужчин в целом и мужчин группы высокого риска [437].

##### 3.14.4. Элиминация

Время до элиминации ВПЧ составляет от 1,3 до 42,1 месяца [445]. Она зависит от генотипа ВПЧ, характеристик пациента и локализации образований [436, 440, 445]. ВПЧ 16-го типа является самым распространенным типом из группы высокого онкогенного риска и имеет самые низкие показатели регресса в различных локализациях [440].

##### 3.14.5. Диагностика

В настоящее время не существует зарегистрированного метода выявления ВПЧ у мужчин. Рутинный анализ на ВПЧ или связанных с ним заболеваний у мужчин не рекомендуется. Необходимо проводить физикальное исследование для диагностики специфических образований. Кроме того, можно выполнить тест с уксусной кислотой для выявления субклинических изменений. При сомнениях в диагнозе или подозрении на малигнизацию показана биопсия. Интрауретральные кондиломы встречаются относительно редко и, как правило, располагаются в дистальной части меатуса [446, 447]. Для диагностики интрауретральных бородавок или образований в мочевом пузыре проводится уретроцистоскопия [447]. При этом в литературе отсутствуют убедительные данные по применению инвазивных методов для выявления ВПЧ-ассоциированных интрауретральных образований. Подробные рекомендации по диагностике аногенитальных бородавок представлены в руководстве IUSTI [448].

##### 3.14.6. Лечение заболеваний, связанных с вирусом папилломы человека

Примерно 90% ВПЧ-ассоциированных изменений не вызывают никаких проблем и проходят в течение двух лет. В случае развития аногенитальных бородавок требуется лечение для профилактики передачи ВПЧ и минимизации дискомфорта [448]. Из всех методов лечения только для хирургического удаления частота регресса достигает 100%.

##### 3.14.6.1. Препараты для самостоятельного лечения

Пациенты могут самостоятельно использовать подофиллотоксин, салициловую кислоту, полифенон E, 5-фторурацил и калия хлорид [448]. 5% крем с имиквимодом обеспечивает регресс бородавок на наружных половых органах или перианальной области у 50% пациентов без иммунодефицита [449], а также у больных с ВИЧ-инфекцией, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию [450]. В Кокрейновском обзоре РКИ подтверждена эффективность имиквимода по сравнению с плацебо в обеспечении полного регресса бородавок (ОР 4,03, 95% ДИ 2,03-7,99) [451]. Рекомендованная схема лечения включает нанесение 5% крема с имиквимодом на ночь 3 раза в неделю в течение 16 недель на все аногенитальные бородавки [448]. В РКИ, включавшем 502 пациента с генитальными и/или перианальными бородавками, показан полный регресс всех имеющихся и вновь появившихся бородавок у 57,2 и 56,3% пациентов при использовании 10% или 15% мази с синекатехинами соответственно по сравнению с 33,7% в группе плацебо [452]. Кроме того, использование 10% мази с синекатехинами после аблации образований CO2-лазером позволяет снизить частоту ранних рецидивов [453]. Синекатехин наносится на бородавки 3 раза в сутки до их полного исчезновения, в течение максимум 16 недель. Показатели регресса для раствора и крема подофиллотоксина составляют 36-83 и 43-70% соответственно [448]. В систематическом обзоре и метаанализе подтверждена эффективность 0,5% раствора подофиллотоксина по сравнению с плацебо (ОР 19,86, 95% ДИ 3,88-101,65) [454]. Подофиллотоксин наносится самостоятельно на образования 2 раза в сутки в течение 3 последовательных дней в неделю на протяжении 4-5 недель. В РКИ также показаны эффективность, безопасность и низкая стоимость 5% калия гидроксида в лечении генитальных бородавок у мужчин [455].

##### 3.14.6.2. Методы лечения, применяемые врачом

Врачи могут проводить криотерапию (частота регресса - 79-88%, рецидива - 25-39%) и хирургическое лечение (частота регресса - 61-94%), включая иссечение, электрохирургию, электрокоагуляцию и лазерную терапию (частота регресса - 75%) [456, 457]. Данные методы обеспечивают регресс ВПЧ-ассоциированных образований практически в 100% случаев, но они не защищают от рецидива, поскольку не позволяют устранить невидимые ВПЧ-ассоциированные изменения [456, 457]. К настоящему времени не получено данных о более высокой эффективности какого-либо из методов. Тем не менее среди всех методов, включенных в систематический обзор и метаанализ, хирургическое лечение представляется наиболее эффективным, поскольку связано с минимальным риском рецидива [441-458].

##### 3.14.6.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению аногенитальных бородавок

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
По данным Кокрейновского обзора РКИ, имиквимод превосходит плацебо в достижении полного регресса бородавок | 1b
В РКИ показан полный регресс всех имеющихся и вновь появившихся бородавок при использовании 10% или 15% мази с синекатехинами у 57,2% и 56,3% пациентов соответственно по сравнению с 33,7% в группе плацебо | 1b
В систематическом обзоре и метаанализе подтверждена эффективность 0,5% раствора подофиллотоксина по сравнению с плацебо | 1b
В систематическом обзоре и метаанализе показано, что наиболее эффективным методом лечения, проводимым врачом, в отношении риска рецидива является хирургическое удаление | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Для лечения аногенитальных бородавок можно самостоятельно использовать 5% мазь с имиквимодом на ночь 3 раза в неделю в течение 16 недель (наносится на все образования) | Сильная
Для лечения аногенитальных бородавок можно самостоятельно использовать 10% или 15% мазь с синекатехинами 3 р/сут до полного исчезновения в течение максимум 16 недель (наносится на все образования) | Сильная
Для лечения аногенитальных бородавок можно самостоятельно использовать 0,5% раствор подофиллотоксина 2-3 р/сут в течение 3 последовательных дней в неделю на протяжении 4-5 недель | Сильная
Для лечения аногенитальных бородавок показана криотерапия или хирургическое лечение (иссечение, электрохирургия, электрокоагуляция и лазерная терапия) после информированной беседы с пациентом | Сильная

##### 3.14.7. Обрезание для снижения распространенности вируса папилломы человека

Обрезание является простой хирургическое операцией, которая снижает встречаемость ИППП, включая ВПЧ, сифилис и вирус простого герпеса 2-го типа [459]. В двух систематических обзорах и метаанализах показана обратная связь между обрезанием у мужчин и распространенностью ВПЧ-ассоциированных генитальных заболеваний [443, 445]. Мужское обрезание рассматривается в качестве дополнительного профилактического мероприятия для снижения риска ВПЧ-ассоциированных заболеваний у мужчин и женщин, особенно в странах, в которых недоступны программы вакцинации против ВПЧ и скрининга рака шейки матки [445].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В двух систематических обзорах и метаанализах показана обратная связь между обрезанием у мужчин и распространенностью ВПЧ-ассоциированных генитальных заболеваний | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо обсудить обрезание в качестве разовой профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний | Сильная

##### 3.14.8. Терапевтическая вакцинация

К настоящему времени одобрены три вакцины против ВПЧ, но рутинная вакцинация проводится лишь в ряде стран, включая Австралию, Канаду, США и Австрию. Целью вакцинации мужчин является снижение заболеваемости раком анального канала и полового члена, а также головы и шеи [432, 460].

В систематическом обзоре (n = 5294) показана эффективность вакцинации против персистенции (в течение не менее 6 месяцев) аногенитальной инфекции ВПЧ 16-го типа в 46,9% случаев (28,6-60,8%) и персистенции инфекции в ротовой полости в 88% случаев (2-98%). Эффективность вакцины против анальной интраэпителиальной неоплазии II и III степени составляет 61,9% (21,4-82,8%) и 46,8% (20-77,9%) соответственно [432]. В систематическом обзоре не выявлено эффективности вакцины против пенильной интраэпителиальной неоплазии II и III степени, а также плоскоклеточного анального рака, рака полового члена, головы и шеи [432].

В исследовании III фазы, включавшем 180 мужчин, в котором оценивали потенциал рекомбинантной вакцины MVA E2 в лечении ВПЧ-ассоциированных интраэпителиальных изменений [461], получены перспективные результаты в отношении стимуляции иммунной системы против данных изменений, а также регресса уже имеющихся образований.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В литературе опубликованы единичные исследования по эффективности и безопасности терапевтической вакцинации у мужчин | 2
Терапевтическая вакцинация против ВПЧ у мужчин обладает умеренной эффективностью против персистенции аногенитальной инфекции ВПЧ 16-го типа 46,9% (28,6-60,8% и анальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (II степень: 61,9% (21,4-82,8%); III степень: 46,8% (20-77,9%)) | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Вакцинация против ВПЧ показана мужчинам после хирургического удаления анальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени | Слабая

##### 3.14.9. Профилактическая вакцинация

В систематическом обзоре и метаанализе показано, что вакцина обладает умеренной эффективностью в отношении ВПЧ-ассоциированных генитальных заболеваний, вне зависимости от наличия ВПЧ у конкретного пациента. Эффективность вакцины выше у мужчин, не имевших в анамнезе ВПЧ [432]. Рекомендуется проводить раннюю вакцинацию мальчиков, чтобы получить оптимальное действие вакцины перед началом половой жизни [432]. В РКИ (n = 1124) отмечена высокая эффективность квадривалентной вакцины по сравнению с плацебо в отношении персистенции ВПЧ 6-го, 11-го и 18-го типов [462]. Кроме того, вакцина вызывает сильный иммунный ответ, а также хорошо переносится. Нежелательные явления легкой степени включают боль и отек в месте инъекции [462]. Кроме того, в Кокрейновском обзоре подтверждена эффективность квадривалентной вакцины против ВПЧ в профилактике заболеваний наружных половых органов и генитальных бородавок у мужчин [463].

Несмотря на тот факт, что квадривалентная вакцина одобрена к применению у мужчин молодого возраста в 2010 г., показатели вакцинации остаются низкими и составляют 10-15% [464]. Препятствия на пути к вакцинации включают низкую осведомленность о вакцине и ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, опасения в отношении безопасности и эффективности, экономические вопросы/стоимость, недооценку риска передачи ВПЧ при сексуальной активности [464]. Медицинские работники должны предоставлять доступную и понятную информацию по данным вопросам, чтобы информировать молодых мужчин и членов их семей о важности вакцинации для снижения риска развития некоторых видов злокачественных опухолей [464, 465].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Вакцина против ВПЧ эффективна для профилактики заболеваний наружных половых органов и генитальных бородавок у мужчин | 1a
Вакцина против ВПЧ обладает умеренной эффективностью в отношении генитальных заболеваний, вне зависимости от наличия ВПЧ. Эффективность вакцины выше у мужчин, не имевших в анамнезе ВПЧ | 1a
В систематическом обзоре выявлены различные проблемы для вакцинации против ВПЧ среди подростков и молодых мужчин, включая страх побочных эффектов, недостаток осведомленности по ВПЧ, расходы и изменения половой активности | 1b
По данным интервенционного исследования, электронные сообщения повышают осведомленность среди студентов колледжей, но не увеличивают показатели вакцинации | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Ранняя вакцинация против ВПЧ показана мальчикам с целью получения оптимальной защиты, индуцированной вакциной, до начала половой жизни | Сильная
Для повышения осведомленности о вакцинации против ВПЧ среди молодых мужчин следует применять различные коммуникационные стратегии | Сильная

Рис. 3. Диагностический и лечебный алгоритм при вирусе папилломы человека у мужчин

#### 3.15. Туберкулез мочеполовой системы

##### 3.15.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

В 2019 г. в Европе описано 246 000 случаев впервые выявленного и рецидивирующего ТБ, из которых 49 752 развилось в 31 странах Европейского союза/Европейской экономической зоны [466]. Кроме того, 12,0% случаев ТБ в 2019 г. выявлено у ВИЧ-инфицированных лиц. Внелегочной ТБ составляет в среднем 16,6% от всех форм. В 11 странах более 30% больных ТБ имеют внелегочную локализацию. Пропорция внелегочного ТБ значительно выше у мигрантов по сравнению с лицами, длительно проживающими в одном месте. Мочеполовой туберкулез (МПТ) составляет 4,6% от всех случаев ТБ в Европейском союзе за период с 1997 по 2017 г. [467]. ТБ представляет собой инфекционное заболевание, вызванное группой штаммов микобактерий, называемых туберкулезным комплексом [468]. МПТ может поражать все органы мочеполовой системы и почти всегда развивается вторично к гематогенному распространению хронического латентного ТБ легких [469]. Факторы риска включают первичный и латентный ТБ, сахарный диабет, пожилой возраст, низкий индекс массы тела, онкологические заболевания, иммуносупрессию (включая ВИЧ), почечную недостаточность и плохие социально-экономические условия проживания. Риск реактивации латентного ТБ в течение жизни составляет 15% [470]. Для диагностики латентного ТБ ВОЗ рекомендует проводить внутрикожный тест с туберкулином или анализ высвобождения гамма-интерферона (IGRA) [471].

##### 3.15.2. Диагностика

Диагностика МПТ представляет определенные сложности, поскольку не существует единого диагностического теста. Она основана на клиническом подозрении по данным анамнеза, микробиологических, молекулярных и гистологических исследований и методов визуализации.

Пациенты как правило имеют неспецифические урологические жалобы без установленной причины, включая гематурию, учащенное мочеиспускание, затрудненное мочеиспускание, боли в животе, поясничной и надлобковой области, а у женщин - нарушения менструального цикла и тазовую боль. Кроме того, основной жалобой может быть бесплодие (вопросы бесплодия при ТБ не обсуждаются в настоящих рекомендациях).

##### 3.15.2.1. Микроскопия мазка

Микроскопия мазка представляет собой простой и экономически целесообразный метод выявления кислотоустойчивых бактерий в моче, эякуляте, гистологических препаратах, выделениях или секрете ПЖ с окрашиванием по Цилю-Нильсену или аурамином [472, 473]. Основным недостатком микроскопии мазка мочи является низкая чувствительность - от 0 до 25% [474, 475].

##### 3.15.2.2. Культуральное исследование

Стандартом выделения M. tuberculosis из биологических образцов являются культуральные методы диагностики (на твердых и жидких средах). Для диагностики рекомендуется анализ средней порций утренней мочи в течение трех дней [473]. Недостатком культуральных методов является длительный инкубационный период, который занимает не менее 9-10 дней при положительном результате, а об отсутствии микобактерий можно узнать только через 6 недель. Кроме того, требуется хорошо оснащенная лаборатория. Посев мочи при туберкулезе почки имеет высокую чувствительность (92-100%), но низкую специфичность (23,3-30%) [476, 477].

##### 3.15.2.3. Методы амплификации ядерных нуклеиновых кислот

В последние годы в клиническую практику внедрены методы амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) с целью ранней и быстрой диагностики и определения лекарственной чувствительности. В 2021 г. ВОЗ обновила руководство по быстрой диагностике ТБ, в котором появились условные рекомендации о том, что при наличии признаков и симптомов внелегочного ТБ в качестве первичного метода диагностики можно применять экспресс-тест Xpert MTB/RIF [478]. Совокупная чувствительность и специфичность Xpert MTB/RIF в диагностике МПТ составляет 84,7% (70,8-93,1) и 97,3% (91,0-99,2) соответственно [479]. В рекомендациях ВОЗ 2021 г. также приводится ряд положений по дополнительным ПЦР-тестам, а также автоматизированным технологиям МАНК умеренной сложности [478].

Обратите внимание: в настоящее время ВОЗ изучают другие методы исследования, но пока их нельзя рекомендовать для диагностики МПТ.

##### 3.15.2.4. Методы визуализации

Методы визуализации позволяют определить локализацию очага инфекции при МПТ и оценить степень поражения. Их чувствительность составляет около 90% [480]. Следует отметить, что опубликованные данные по методам визуализации при ТБ имеют низкое и очень низкое качество, и необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы рабочая группа смогла дать рекомендации.

УЗИ является экономически целесообразным и неинвазивным методом диагностики, который информативен для выявления ТБ яичка, придатка и семявыносящего протока [481-485]. УЗИ позволяет определить образования паренхимы, каверны, утолщение слизистой чашечно-лоханочной системы и мочевого пузыря, стеноз и обструкцию чашечно-лоханочной системы, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и кальцификаты [486]. При МПТ у женщин на УЗИ можно увидеть образования яичников, утолщение стенки и кальцификаты матки [487].

Экскреторная урография позволяет диагностировать ТБ почки и мочеточника, но имеет низкую специфичность. Примерно у 10-15% отсутствуют специфические изменения [488, 489]. Основные признаки ТБ включают гидрокаликоз, гидронефроз или гидроуретер из-за стриктуры, ампутацию почки и кальцификаты в мочевыводящих путях [490-492].

В последние годы КТ и МРТ во многом заменили экскреторную урографию. Основные признаки ТБ на КТ включают рубцевание паренхимы, гидрокаликоз, гидронефроз или гидроуретер из-за стриктуры, утолщение стенки лоханки, мочеточника и мочевого пузыря [490-492]. При ТБ семенных пузырьков и семявыносящих протоков на КТ определяются увеличенные пузырьки с неоднородным накоплением контраста, а также утолщением или деформацией стенки, и кальцификатами в просвете или стенке [493, 494]. При поражении ПЖ можно увидеть кистозные образования низкой плотности со слабым накоплением контраста, которые нельзя дифференцировать от абсцесса ПЖ другой этиологии [495]. У женщин с МПТ чаще всего поражаются маточные трубы. Изменения на КТ включают увеличение труб, гидросальпинкс, пиосальпинкс, утолщение стенки и кальцификаты [496].

МРТ имеет низкую чувствительность в диагностике МПТ на ранних стадиях [497]. В этой связи МРТ применяется только у пациентов с противопоказаниями к КТ, например почечной недостаточностью или реакциями гиперчувствительности на контрастное вещество, или при нежелании подвергаться лучевой нагрузке. Изменения почек и мочеточников соответствуют описанным для КТ и их необходимо дифференцировать от острого пиелонефрита [487, 498]. При поражении придатка и яичка определяется диффузное увеличение с неоднородно высоким сигналом в режиме Т2-усиления вследствие фиброза и кальцификатов [494]. Мультипараметрическая МРТ позволяет дифференцировать узловой или диффузный характер поражения ПЖ [499].

У женщин с МПТ на гистеросальпингографии определяются различные изменения маточных труб, эндометрия и матки [500, 501]. Самым частым вариантом является непроходимость маточных труб [501]. Кроме того, можно увидеть деформацию полости матки, например T-образную или «карликовую» матку, что связано с патологическим рубцеванием и фиброзом [500]. По мере прогрессирования заболевания может развиваться полная облитерация полости матки, известная как синдром Неттера [502].

##### 3.15.3. Лекарственная терапия

ВОЗ рекомендует проводить 6-месячную ежедневную терапию при впервые выявленном внелегочном ТБ, включая интенсивную двухмесячную фазу (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) с последующей 4-месячной фазой продолжения лечения изониазидом и рифампицином [503]. При ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (ТБ-МЛУ) показана индивидуальная схема лечения, включая не менее пяти эффективных препаратов в интенсивную фазу, в том числе пиразинамид, и четыре базовых препарата второй линии [504].

##### 3.15.4. Оперативное лечение

Первой линией терапии МПТ является комбинированная лекарственная терапия. Более чем 50% пациентов требуется аблативные, эндоскопические или реконструктивные операции вследствие деструктивного характера поражения и поздней диагностики [505-507]. В 26,9% случаев МПТ определяется отсутствие функции одной почки, а в 7,4% - почечная недостаточность [507].

В самом крупном обсервационном исследовании, включавшем 4288 пациентов с МПТ, описаны результаты 2364 операций, из которых 948 были реконструктивными [508]. В ретроспективном исследовании 241 пациентам, которым проводилось оперативное лечение МПТ, выполнено 128 реконструктивных операций, включая аугментацию мочевого пузыря в 30,29% случаев [509]. По данным ретроспективного одноцентрового исследования (n = 128), проведение реконструктивных вмешательств способствует сохранению функции почки и позволяет в 5,44 раза увеличить срок сохранения почки по сравнению с методами постоянной деривации [510]. Реконструктивные операции включают аугментационную цистопластику, уретероуретеростомию, уретеронеоцистостомию, реимплантацию мочеточника, пиелопластику, уретерокаликостомию и замещение мочеточника сегментов подвздошной кишки, а также наружную деривацию [511].

Опубликовано недостаточно данных по оптимальному типу оперативного лечения. Малоинвазивные методы сопоставимы по эффективности и безопасности с открытыми вмешательствами [512-516]. Кроме того, остается противоречивым оптимальное время оперативного лечения. Рекомендуется отсрочить его на срок от 2-6 недель до 9 месяцев после начала лекарственной терапии с целью уменьшения активного воспаления и стабилизации очагов [497].

Учитывая отсутствие данных высокого уровня достоверности по оперативному лечению МПТ, в настоящее время рабочая группа не может дать рекомендации. Каждого пациента с МПТ необходимо оценивать на индивидуальной основе и принимать решение об оперативном лечении в зависимости от локализации, степени прогрессирования и поражения органов мочеполовой системы.

##### 3.15.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза мочеполовой системы

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Риск реактивации латентного ТБ в течение жизни составляет 15% | 2а
Микроскопия мазка мочи на кислотоустойчивые бациллы имеет низкую чувствительность - от 0 до 25% | 2а
Посев мочи при ТБ почки имеет высокую чувствительность (92-100%), но низкую специфичность (23,3-30%) | 2а
Совокупная чувствительность и специфичность Xpert MTB/RIF в диагностике МПТ составляет 84,7% (70,8-93,1) и 97,3% (91,0-99,2) | 1b
При всех формах ТБ (легочной и внелегочной) эффективна шестимесячная терапия противотуберкулезными препаратами | 1a
Опубликовано недостаточно данных по оптимальному типу и времени оперативного лечения | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Диагностика
Всем пациентам со стойкими неспецифическими симптомами заболеваний мочеполовой системы без установленной причины необходимо собирать полный анамнез, включая ТБ (легочной и внелегочной) | Сильная
При подозрении на МПТ показана микроскопия мазков мочи, эякулята, гистологических препаратов, выделений или секрета ПЖ с окрашиванием по Цилю-Нильсену или аурамином | Слабая
При подозрении на МПТ проводится посев средней порции утренней мочи в течение трех дней на кислотоустойчивые бациллы для выделения M. tuberculosis | Сильная
При наличии признаков и симптомов МПТ в дополнение к микробиологическому референтному стандарту (MRS) мочи рекомендуется использовать ПЦР-тест | Слабая
Диагностика МПТ основана на методах визуализации в комбинации с посевом и/или ПЦР и ее цели включают оценку локализации и степени поражения органов мочеполовой системы | Слабая
Лечение
Первой линией терапии МПТ является лекарственная терапия | Сильная
Для лечения впервые выявленного МПТ показана ежедневная терапия в течение 6 месяцев, включая интенсивную двухмесячную фазу (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) с последующей 4-месячной фазой продолжения лечения изониазидом и рифампицином | Сильная
При ТБ-МЛУ показана индивидуальная схема лечения, включая не менее пяти эффективных препаратов в интенсивную фазу, в том числе пиразинамид, и четыре базовых препарата второй линии | Сильная

Таблица. 3.12. Схема лечения впервые выявленного МПТ и ТБ-МЛУ [504]
Антибактериальный препарат | Дозировка
--- | ---
6-месячный режим для лечения впервые выявленного МПТ
Интенсивная двухмесячная фаза
Изониазид | 5 мг/кг каждые 24 часа; максимальная ежедневная доза 300 мг
Рифампицин | 10 мг/кг каждые 24 часа; максимальная ежедневная доза 600 мг
Пиразинамид | 25 мг/кг каждые 24 часа; максимальная ежедневная доза 2000 мг
Этамбутол | 15-20 мг/кг каждые 24 часа; максимальная ежедневная доза от 800 мг до 1600 мг в зависимости от массы тела
4-месячная фаза продолжения лечения
Изониазид | 5 мг/кг каждые 24 часа; максимальная ежедневная доза 300 мг
Рифампицин | 10 мг/кг каждые 24 часа; максимальная ежедневная доза 600 мг
Схема лечения при ТБ-МЛУ
При ТБ-МЛУ показана индивидуальная схема лечения, включая не менее пяти эффективных препаратов в интенсивную фазу, в том числе пиразинамид, и четыре базовых препарата второй линии*. |
Группа A Фторхинолоны | Левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин
Группа B Инъекционные препараты второй линии | Амикацин, капреомицин, канамицин и стрептомицин**
Группа C Другие препараты второй линии | Этионамид/протионамид, циклосерин/теризидон, линезолид и клофазимин
Группа D Дополнительные препараты (не входящие в основную схему лечения ТБ-МЛУ) | D1: Пиразинамид, этамбутол и высокие дозы изониазида D2: Бедаквилин и деламанид D3: пара-аминосалициловая кислота, имипенем + циластатин, меропенем, амоксициллин + клавулановая кислота и тиоацетазон***

* Препараты следует выбирать следующим образом: один из группы А, один из группы В и не менее двух из группы С. Если не удается достичь минимального количества из пяти противотуберкулезных препаратов, включенных в группы А-С, можно добавить препарат группы D2 и другие лекарства группы D3, чтобы довести общее количество до пяти [504].

** Стрептомицин может заменить другие инъекционные препараты, если ни один из них нельзя использовать или доказано наличие чувствительности штамма [504].

*** Тиоацетазон не рекомендуется ВИЧ-положительным пациентам [504].

#### 3.16. Периоперационная антибиотикопрофилактика в урологии

##### 3.16.1. Общие принципы

##### 3.16.1.1. Определение инфекционных осложнений

Европейский центр по профилактике и контролю над заболеваниями (ECDC) и CDC представили аналогичные критерии для оценки инфекционных осложнений [517, 518].

##### 3.16.1.2. Неантибактериальные меры асептики

Разработаны различные неантибактериальные меры асептики для снижения риска раневой инфекции, многие из которых исторически стали рутинной частью операций. Эффективность мероприятий, изученных в РКИ, суммирована в Кокрейновских систематических обзорах по хирургическим ранам (http://wounds.cochrane.org/news/reviews). Урологи и клиники, в которых они работают, должны анализировать и проводить мониторинг мер поддержания асептики для снижения риска инфицированности патогенами самих пациентов (микробиом) и патогенами из внешней среды (нозокомиальные инфекции). Они включают использование правильных методов обработки и стерилизации инструментов, частое и тщательное мытье операционных и послеоперационных палат и дезинфекцию любых загрязнений. Хирургическая бригада должна готовиться к выполнению операции путем правильного мытья рук [519], использования соответствующей защитной одежды и поддержания асептики. Эти мероприятия следует продолжать в реанимации и палатах отделения.

Перед операцией пациентам необходимо принимать душ, хотя использование мыла с хлоргексидином не приносит дополнительной пользы [520]. Несмотря на низкий уровень достоверности доказательств, для удаления волосяного покрова лучше стричь волосы непосредственно перед разрезом, а не брить их [521]. Очистительные клизмы не рекомендуются, поскольку приносят не пользу, а вред [522, 523]. Согласно доказательствам низкого уровня, обработка кожи спиртовым раствором хлоргексидина эффективнее йодистых растворов в снижении риска раневой инфекции [524]. В исследованиях, посвященных инцизным пленкам, не показано снижения риска раневой инфекции [525].

##### 3.16.1.3. Выявление бактериурии перед урологическими вмешательствами

Целью выявления бактериурии перед диагностическими и терапевтическими вмешательствами является снижение риска инфекционных осложнений путем устранения любой инфекции и оптимизации антибактериальной профилактики. В систематический обзор литературы включено 18 исследований, в которых сравнивали диагностическую точность различных индексных тестов (тест-полоски, автоматическая микроскопия, исследование методом dip-slide и проточная цитометрия) с посевом мочи в качестве стандарта сравнения [526]. Авторы пришли к выводу, что в настоящее время нельзя рекомендовать ни один из методов диагностики бактериурии у взрослых пациентов перед урологическими вмешательствами в качестве альтернативы посеву мочи [526].

##### 3.16.1.4. Выбор препаратов

Урологи должны знать о локальной распространенности уропатогенов для каждого типа операций, профиле чувствительности и вирулентности, чтобы составить письменные рекомендации. В них необходимо охватить пять методов, определенных ECDC после систематического обзора литературы [527]. В идеале препарат для профилактики отличается от применяемых для лечения инфекции. Если риск раневой инфекции низкий или отсутствует, аминогликозиды (гентамицин) охватывают возможные уропатогены при СКФ >20 мл/мин; альтернативой являются цефалоспорины второго поколения [528]. При выборе препарата следует учитывать результаты недавно выполненного посева мочи, включая наличие полирезистентных штаммов, лекарственную аллергию, диарею, связанную с C. difficile, в анамнезе, принимаемые ранее антибиотики, признаки симптоматических ИМВП и уровень креатинина крови. Рабочая группа приняла решение не давать рекомендации по препаратам для каждого вмешательства, учитывая значительные различия в Европе и мире по уропатогенам, чувствительности и доступности препаратов.

##### 3.16.2. Режимы профилактики при определенных процедурах и вопрос по данным литературы

При обновленном литературном поиске с февраля 2017 г. по июнь 2021 г. найдены РКИ, систематические обзоры и метаанализы, в которых изучали преимущества и недостатки антибактериальной профилактики перед отдельными урологическими вмешательствами. На основании опубликованных данных рабочая группа составила рекомендации по комплексному уродинамическому исследованию, цистоскопии, операциям по удалению камней (дистанционной ударно-волновой литотрипсии, уретероскопии и чрескожной нефролитотрипсии), трансуретральной резекции ПЖ и опухоли мочевого пузыря. Для нефрэктомии и простатэктомии доказательства имеют слишком низкий уровень, чтобы дать рекомендации в пользу антибактериальной профилактики или против нее. Общий вопрос по данным литературы был: позволяет ли антибактериальная профилактика снизить частоту симптоматических ИМВП в послеоперационном периоде после определенных вмешательств?

##### 3.16.2.1. Комплексное уродинамическое исследование

При литературном поиске найден один Кокрейновский обзор по антибактериальной профилактике у женщин [529], включая три РКИ (n=325), в которых показано снижение риска бактериурии после исследования, но отсутствие различий в симптоматических ИМВП [529]. В предыдущий Кокрейновский обзор включено 9 РКИ (n = 973) с низким уровнем достоверности данных или неясным риском неточностей показано [530]. В четырех исследованиях описаны показатели ИМВП и не показано преимущества антибактериальной профилактики перед плацебо (ОР 0,73, 95% ДИ 0,52-1,03). По данным метаанализа 9 исследований, антибактериальная профилактика снижает риск бактериурии в послеоперационном периоде (ОР 0,35, 95% ДИ 0,22-0,56) [530].

##### 3.16.2.2. Цистоскопия

При литературном поиске найдено три систематических обзора и метаанализ [531-533], а также одно дополнительное РКИ [534] по цистоскопии для удаления стента. Garcia-Perdomo и соавт. включили семь РКИ (n = 3038), в пяти из которых описаны показатели симптоматических ИМВП (данные умеренного качества), а в метаанализе показана эффективность антибактериальной профилактики (ОР 0,53, 95% ДИ 0,31-0,90; абсолютное снижение риска 1,3% (с 2,8 до 1,5%); число пациентов, которых необходимо пролечить, 74) [532]. Это преимущество не сохранялось при включении в метаанализ только двух исследований с низким риском неточностей. Carey и соавт. проанализировали семь РКИ (n = 5107). В метаанализе, в который вошло шесть исследований, показано преимущество антибактериальной профилактики в снижении частоты симптоматической бактериурии (ОР 0,34, 95% ДИ 0,27-0,47; абсолютное снижение риска 3,4% (с 6 до 2,6%); число пациентов, которых необходимо пролечить, 28) [531]. Zeng и соавт. включили 20 РКИ и два квазирандомизированных исследования (n = 7711). Данные по симптоматическим ИМВП оценивались в 11 РКИ низкого качества. В метаанализе показано возможное преимущество антибактериальной профилактики [ОР (95% ДИ) 0,49 (0,28-0,86)] [533]. Тем не менее, по данным пяти РКИ, антибактериальная профилактика не снижает риск системных ИМВП по сравнению с плацебо или отсутствием лечения [ОР (95% ДИ) 1,12 (0,38-3,32)]. Кроме того, она может повышать резистентность к антибиотикам [(ОР (95% ДИ) 1,73 (1,04-2,87)].

Учитывая низкий абсолютный риск ИМВП в развитых странах, большое количество выполняемых цистоскопий и высокий риск развития резистентности, рабочая группа настоятельно рекомендует не проводить антибактериальную профилактику перед уретроцистоскопией (гибкой или ригидной).

##### 3.16.2.3. Операции при мочекаменной болезни

##### 3.16.2.3.1. дистанционная ударно-волновая литотрипсия

При литературном поиске до ноября 2011 г. и октября 2012 г. найдено два систематических обзора и метаанализ соответственно по пациентам без бактериурии, которым проводилась дистанционная ударно-волновая литотрипсия [535, 536]. При последующем поиске включено еще два РКИ [537]. Lu и соавт. проанализировали 9 РКИ (n = 1364) и не показали преимущества антибактериальной профилактики в снижении частоты фебрильной температуры или бактериурии после дистанционной литотрипсии [535]. Mrkobrada и соавт. включили 8 РКИ (n = 940) и также не выявили эффективности антибактериальной профилактики для снижения частоты фебрильной температуры или ИМВП по критериям исследования [436]. РКИ, проведенное Hsieh и соавт. (n = 274), имеет высокий риск неточностей. В нем не показано снижения частоты фебрильной температуры в течение недели после дистанционной ударно-волновой литотрипсии при однократном приеме левофлоксацина 500 мг и отсутствовали различия в частоте бактериурии [537]. В другом РКИ (n=600) с серьезным риском искажений не выявлено различий в ИМВП и положительном посеве мочи через 2 недели при использовании 200 мг офлоксацина в течение 3 дней после уретероскопии по сравнению с плацебо [538].

Относительно больных с бактериурией или высоким риском осложнений, в РКИ сравнивали офлоксацин или триметоприм/сульфаметоксазол в течение 3 дней до операции и 4 дней после нее у 56 пациентов с мочеточниковыми стентами [539]. Авторы не обнаружили различий в частоте симптоматических ИМВП и бактериурии через 7 дней после дистанционной ударно-волновой литотрипсии.

##### 3.16.2.3.2. Уретероскопия

При литературном поиске до июня 2017 г. найден один обновленный систематический обзор и метаанализ, включавшие 4591 пациентов [540]. По данным метаанализа, частота послеоперационной пиурии и бактериурии были ниже у пациентов, получавших антибактериальную профилактику (ОШ: 0,42, 95% ДИ 0,25-0,69 и ОШ: 0,25, 95% ДИ 0,11-0,58 соответственно). В 5 исследованиях, в которых оценивали частоту фебрильной ИМВП, не выявлено различий в показателях в зависимости от проведения антибактериальной профилактики (да или нет - ОШ: 0,82, 95% 0,40-1,67). Тем не менее, в группе профилактики была выше частота фебрильной температуры (ОШ: 1,75, 95% ДИ 1,22-1,50). При анализе подгрупп по типу профилактики не показано различий между однократным приемом препарата внутрь или внутривенным введением [540].

В РКИ, посвященном сравнению различных схем антибактериальной профилактики на основе ципрофлоксацина в отношении риска ССВО после уретероскопии, не выявлено различий, включая группу отсутствия профилактики [541]. При этом отсутствие антибактериальной профилактики у больных с размером камня >200 мм2 связано с более высоким риском ССВО [541]. В другом РКИ, в котором сравнивали двукратный пероральный прием 3 г фосфомицина трометамина перед уретероскопией со стандартными препаратами, не показано различий в частоте ИМВП, бактериурии и фебрильной температуры [542].

Члены рабочей группы считают, что, несмотря низкую достоверность доказательств об отсутствии эффективности антибактериальной профилактики в снижении риска ИМВП, врачи и пациенты предпочли бы проводить профилактику для предотвращения развития пиелонефрита или сепсиса. В идеале необходимо провести тщательно спланированное исследование.

##### 3.16.2.3.3. Перкутанная нефролитотрипсия

При поиске до апреля 2019 г. найден самый крупный систематический обзор и метаанализ, включавший 13 сравнительных исследований (n = 1549) по антибактериальной профилактике перед перкутанной нефролитотрипсией [543]. По сравнению с однократным введением, предоперационная антибактериальная терапия позволяет снизить частоту сепсиса и фебрильной температуры (ОШ 0,31, 95% ДИ 0,20-0,50 и ОШ 0,26, 95% ДИ 0,14-0,48 соответственно) [543]. Аналогично, частота положительного посева мочи из лоханки и камня ниже при проведении предоперационной терапии. При этом авторы не выявили различий в частоте сепсиса в зависимости от проведения терапии после операции, хотя в случае назначения антибиотиков фебрильная температура наблюдалась чаще [543].

В четырех РКИ с низким риском неточностей сравнивали различные режимы антибактериальной профилактики перед перкутанной нефролитотрипсией [544-547]. Seyrek и соавт. сравнивали частоту ССВО у 191 пациента, которые получали комбинацию сульбактама/ампициллина или цефуроксим. Авторы не выявили различий в показателях ССВО или уросепсиса [544]. Tuzel и соавт. сравнивали однократное введение цефтриаксона и комбинацию цефтриаксона и цефалоспорина третьего поколения до удаления нефростомы (в среднем через 3 дня) у 73 пациентов. Они не обнаружили различий в частоте инфекционных осложнений между двумя режимами [545]. Taken и соавт. сравнивали введение 1 г цефтриаксона и 1 г цефазолина за 30 минут до операции с продолжением терапии до удаления нефростомы. Между группами не выявлено различий в частоте ССВО или сепсиса [547]. Omar и соавт. оценивали внутривенное введение ципрофлоксацина 200 мг и 2 г цефотаксима за 30 минут и в течение 12 часов после операции. Фебрильная температура чаще наблюдалась в группе цефотаксима [546]. Следует отметить, что эти данные имеют высокий риск искажений, а также в публикациях не представлены показатели послеоперационных ИМВП. В этих исследованиях получены доказательства умеренной достоверности о том, что для профилактики симптоматической ИМВП после перкутанной нефролитотрипсии достаточно однократного введения антибиотика.

##### 3.16.2.4. Трансуретральная резекция предстательной железы

В литературе опубликован систематический обзор 39 РКИ, в который включены исследования до 2009 г. [548]. При обновленном поиске до февраля 2017 г. не найдено дополнительных важных исследований. Из 39 публикаций, проанализированных Dahm и соавт., в шести исследованиях (n = 1666) оценивали риск септических явлений, в 17 описывали фебрильную температуру после операции и во всех 39 определяли бактериурию. В группе антибактериальной профилактики относительное снижение риска септических явлений по сравнению с плацебо составило 0,51 (95% ДИ 0,27-0,96), абсолютное снижение риска - 2% (с 3,4 до 1,4%), с числом пациентов, которых необходимо пролечить, 50. Снижение риска фебрильной температуры составило 0,64 (95% ДИ 0,55-0,75), а бактериурии - 0,37 (95% ДИ 0,32-0,41).

##### 3.16.2.5. Трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря

При литературном поиске найден один систематический обзор [532], в который включено семь исследований (n = 1725). Антибактериальная профилактика не оказывает влияния на риск ИМВП [ОШ (95% ДИ) 1,55 (0,73-3,31)] и бессимптомной бактериурии после операции [ОШ (95% ДИ) 0,43 (0,18-1,04)] [549]. Авторы не проводили анализа подгрупп в зависимости от факторов риска послеоперационных инфекционных осложнений, например размера опухоли. Только в одном из трех исследований оценивались факторы риска развития ИМВП и большинство параметров изучались не более, чем в одной публикации.

В РКИ (n = 100), посвященном сравнению приема фосфомицина внутрь (3 г на ночь перед операцией) и внутривенного введения цефокситина 2 г (за 30 минут до и через 24 часа после операции) показана не меньшая эффективность фосфомицина в профилактике ИМВП, даже у пациентов с более высоким риском осложнений [550].

Члены рабочей группы пришли к выводу о целесообразности рекомендаций слабой степени по проведению антибактериальной профилактики перед трансуретральной резекцией опухоли мочевого пузыря для пациентов с высоким риском развития сепсиса.

##### 3.16.2.6. Мидуретральные слинги

В систематическом обзоре и метаанализе найдено одно исследование, посвященное оценке роли антибактериальной профилактики при установке мидуретрального слинга [551]. Исследование было приостановлено из-за низкой частоты инфекционных осложнений при первом запланированном промежуточном анализе. Оно включало 29 женщин в группе профилактики (цефазолин) и 30 в группе плацебо. Общий период наблюдения составил 6 месяцев. Между группами не наблюдалось различий в частоте раневой инфекции [1 (3,3%) и 0 (0%)] или бактериурии [3 (10%) и 1 (3.5%)] [551].

##### 3.16.2.7. Аблация опухоли почки

В систематический обзор, опубликованный в 2018 г., включено 51 исследование (n = 6952) [552]. Инфекционные осложнения описаны в 74 случаях, включая фебрильную температуру (60,8%), абсцесс (21,6%) и ИМВП (8,1%). Антибактериальная профилактика проводилась в 5,4% случаев, однако изза отсутствия описания результатов нельзя оценить ее влияние на инфекционные осложнения.

##### 3.16.2.8. Трансректальная биопсия предстательной железы

##### 3.16.2.8.1. Промежностная биопсия предстательной железы

В 8 РКИ, в которые входили 1596 мужчин, сравнивали трансректальную и промежностную биопсию. После промежностной биопсии инфекционные осложнения развились у 22/807 пациентов по сравнению с 48/789 больных после трансректальной биопсии (ОР 2,48, 95% ДИ 1,474,20) [553, 554]. Кроме того, в систематическом обзоре, включавшем 165 исследований (n = 162 577), частота сепсиса после промежностной и трансректальной биопсии составила 0,1 и 0,9% соответственно [555]. Наконец, по данным популяционного исследования, проведенного в Великобритании (n = 73 630), повторная госпитализация после промежностной и трансректальной биопсии потребовалась в 1,0 и 1,4% случаев соответственно [556]. Согласно опубликованным данным, несмотря на возможные логистические трудности, промежностная биопсия выглядит более предпочтительной.

В систематическом обзоре и метаанализе восьми нерандомизированных исследований не выявлено статистически значимых различий в показателях инфекционных осложнений (0,11 и 0,31%) и сепсиса (0,13 и 0,09%) после промежностной биопсии в зависимости от проведения антибактериальной профилактики [557]. Эти данные соответствуют результатам другого систематического обзора и метаанализа, включавших 112 когорт пациентов, в котором также не описано различий в числе больных с инфекционными осложнениями после промежностной биопсии ПЖ (1,35% из 29 880 и 1,22% из 4772 у больных, получавших и не получавших профилактику соответственно [p = 0,08]) [558]. Кроме того, в двух РКИ получены относительно низкие показатели инфекционных осложнений после промежностной биопсии вне зависимости от проведения антибактериальной профилактики [559, 560].

Накапливаются данные о том, что при промежностной биопсии можно не проводить антибактериальную профилактику, однако рабочая группа приняла решение подождать, пока не будут получены результаты РКИ, прежде чем можно будет изменить рекомендации.

##### 3.16.2.8.2. трансректальная биопсия предстательной железы

В обновленном метаанализе 11 исследований, которые включали 2237 мужчин, выявлено, что подготовка прямой кишки повидон-йодом перед биопсией в сочетании с антибактериальной профилактикой позволяет снизить частоту инфекционных осложнений (ОР 0,47, 95% ДИ 0,36-0,61) [553, 561-563]. В другом РКИ не показано эффективности дезинфекции перианальной кожи [564], но подготовка прямой кишки повидон-йодом перед биопсией эффективнее его введения после биопсии [565].

В метаанализе четырех исследований, которые включали 671 пациента, оценивали пользу от очистительной клизмы перед трансректальной биопсией. Результаты не показали различий в частоте инфекционных осложнений (отношение риска (ОР) 0,96, 95% ДИ 0,64-1,54) [553].

В обновленном метаанализе 29 РКИ (n = 4127) не показано, что перипростатическое введение местных анестетиков связано с повышением риска инфекционных осложнений (ОР 1,08; 95% ДИ 0,80-1,49) [553, 554, 566, 567]. По данным метаанализа 10 РКИ (n = 2342), частота инфекционных осложнений при использовании расширенной схемы для биопсии не отличается от показателей для стандартной схемы (ОР 0,82; 95% ДИ 0,55-1,24) [553, 568]. В другом метаанализе не выявлено различий в частоте инфекционных осложнений в зависимости от типа насадки для иглы (одноразовая или многоразовая), типа иглы (коаксиальная и стандартная), размера иглы (толстая и тонкая) и количества точек введения анестетика для перипростатического блока (стандартное и расширенное) [553].

В метаанализе 11 исследований, в которые вошло 1753 пациента, показано снижение частоты инфекционных осложнений после биопсии в группе антибактериальной профилактики по сравнению с плацебо-контролем (ОР 0,56, 95% ДИ 0,40-0,77) [569].

Для профилактики чаще всего используют фторхинолоны, однако их неправильное и избыточное применение привело к увеличению резистентности. Кроме того, Европейская комиссия ввела строгие регуляторные нормы по применению фторхинолонов для антибактериальной профилактики перед операциями, включая биопсию ПЖ [138].

Авторы систематического обзора и метаанализа по антибактериальной профилактике инфекционных осложнений после биопсии ПЖ пришли к выводу, что в странах, в которых можно использовать фторхинолоны, рекомендуется назначать их на 24 часа [569]. В обновленном метаанализе 8 РКИ (n = 2939) подтверждено, что прицельная антибактериальная терапия (по результатам посева ректального мазка) в случае резистентности к фторхиноло- нам связана со снижением риска инфекционных осложнений [ОР (95% ДИ) 0,54 (0,40 to 0,72)] [569]. Кроме того, по данным обновленного метаанализа 10 РКИ (n = 2787), посвященного сравнению стандартной и расширенной профилактики (комбинации двух и более антибиотиков разных классов), описано преимущество второго варианта [ОР (95% ДИ) 0,44 (0,320,59)] [569, 570]. В странах, в которых фторхинолоны запрещены, можно использовать цефалоспорины и аминогликозиды. В метаанализе двух РКИ получены сопоставимые показатели инфекционных осложнений [569]. В метаанализе четырех РКИ сравнивали по эффективности фосфомицин и фторхинолоны (ОР 0,62, 95% ДИ 0,37-1,06) [569, 571]. Хотя в первом РКИ показано, что фосфомицина трометамол имеет более высокую эффективность, шведское исследование, в котором планировалось набрать 3448 пациентов, было приостановлено после включения 42 пациентов из-за неожиданно высокого числа госпитализаций в группе фосфомицина [571]. Необходимо критически оценивать его рутинное применение, учитывая серьезные инфекционные осложнения, описанные в нерандомизированных исследованиях [572]. Следует отметить, что в Германии отозвано показание для применения фосфомицина трометамола для профилактики перед биопсией ПЖ, поскольку производитель не предоставил необходимых фармакокинетических данных. Урологам рекомендуется соблюдать местные рекомендации по применению данного препарата для профилактики перед биопсией ПЖ. Другим возможным вариантом является расширенная профилактика без фторхинолонов, хотя к настоящему времени не определена стандартная схема. Наконец, рекомендуется проводить таргетную профилактику на основании результатов мазка из прямой кишки/посева кала, но в литературе отсутствуют РКИ, посвященные другим препаратам, кроме фторхинолонов. На рис. 1 представлена схема для снижения инфекционных осложнений после биопсии ПЖ.

##### 3.16.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по периоперационной антибактериальной профилактике

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В четырех из семи РКИ описаны показатели симптоматических ИМВП после комплексного уродинамического исследования, и в них не показано различий между антибактериальной профилактикой и плацебо | 1b
В метаанализе пяти исследований умеренного качества показана эффективность антибактериальной профилактики для снижения частоты симптоматических ИМВП после цистоскопии, однако при включении в метаанализ только двух исследований с низким риском неточностей различия отсутствуют | 1a
В двух метаанализах не выявлено преимущества антибактериальной профилактики для снижения частоты фебрильной температуры и бактериурии или ИМВП по критериям исследования после дистанционной ударно-волновой литотрипсии у пациентов без бактериурии | 1a
В двух метаанализах не выявлено преимущества антибактериальной профилактики для снижения частоты симптоматических ИМВП после уретероскопии, однако она снижает риск бактериурии | 1a
В метаанализе пяти РКИ умеренного качества показано, что антибактериальная профилактика снижает частоту ИМВП после перкутанной нефролитотрипсии | 1a
Авторы двух РКИ пришли к выводу, что однократного введения антибиотика достаточно для профилактики симптоматических ИМВП после перкутанной нефролитотрипсии | 1b
Авторы систематического обзора 39 РКИ пришли к выводу, что антибактериальная профилактика снижает частоту симптоматических ИМВП после перкутанной нефролитотрипсии | 1b
В систематическом обзоре двух РКИ не выявлено преимущества антибактериальной профилактики для трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря | 1b
В метаанализе восьми исследований (n = 1596) показано снижение частоты инфекционных осложнений в группе промежностной биопсии по сравнению с трансректальной биопсией | 1a
В метаанализе восьми нерандомизированных исследований получены сопоставимые показатели инфекционных осложнений после промежностной биопсии, вне зависимости от проведения антибактериальной профилактики | 1a
В метаанализе 11 исследований (n = 2036) показано, что подготовка прямой кишки повидон-йодом перед биопсией в сочетании с антибактериальной профилактикой позволяет снизить частоту инфекционных осложнений | 1a
В метаанализе 11 исследований (n = 1753) показано снижение частоты инфекционных осложнений после биопсии в группе антибактериальной профилактики по сравнению с плацебо-контролем | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Антибактериальная профилактика не показана для снижения риска симптоматических ИМВП для следующих вмешательств: комплексное уродинамическое исследование; цистоскопия; дистанционная ударно-волновая литотрипсия. | Сильная
Антибактериальная профилактика показана для снижения риска симптоматических ИМВП после уретероскопии | Слабая
Необходимо однократно вводить профилактическую дозу антибиотика для снижения риска симптоматических ИМВП после перкутанной нефролитотрипсии | Сильная
Антибактериальная профилактика показана для снижения риска симптоматических ИМВП после трансуретральной резекции ПЖ | Сильная
Антибактериальная профилактика показана для снижения риска симптоматических ИМВП после трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря у пациентов группа высокого риска | Слабая
Для снижения риска инфекционных осложнений рекомендуется выполнять промежностную биопсию ПЖ | Сильная
Перед промежностной биопсией необходимо проводить дезинфекцию кожи промежности | Сильная
Перед трансректальной биопсией необходимо проводить дезинфекцию прямой кишки повидон-йодом | Сильная
Согласно окончательному решению Европейской комиссии по EMEA/H/A-31/1452, фторхинолоны не показаны для профилактики при биопсии ПЖ | Сильная
Перед трансректальной биопсией ПЖ рекомендуется проводить таргетную профилактику на основании результатов мазка из прямой кишки/посева кала, усиленную профилактику (два и более препарата различных групп) или использовать альтернативные препараты (фосфомицина трометамол, цефалоспорины, аминогликозиды) | Слабая

* Следует отметить, что в Германии отозвано показание для применения фосфомицина трометамола для профилактики перед биопсией ПЖ, поскольку производитель не предоставил необходимых фармакокинетических данных. Урологам рекомендуется соблюдать местные рекомендации по применению данного препарата для профилактики перед биопсией ПЖ.

Как указано в разделе 3.16.1.4, рабочая группа приняла решение не давать рекомендации по специфическим препаратам для отдельных вмешательств, и приведенные ниже препараты являются лишь возможными вариантами. Урологи должны выбирать препараты для профилактики в зависимости от локальной встречаемости уропатогенов при каждом типе вмешательства, чувствительности и вирулентности.

Таблица. 3.13. Рекомендации по предоперационной антибактериальной профилактике для урологических вмешательств
Вмешательство | Рекомендованная профилактика | Препарат
--- | --- | ---
Комплексное уродинамическое исследование | Нет | —
Цистоскопия | Нет
Дистанционная литотрипсия | Нет
Уретероскопия | Да | ТМП ТМП-сульфаметоксазол Цефалоспорины второго или третьего поколения Аминопенициллин в сочетании с ингибитором бета-лактамаз
Чрескожная нефролитотрипсия | Да (однократно)
Трансуретральная резекция предстательной железы | Да
Трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря | Да, у пациентов с высоким риском развития сепсиса
Трансректальная биопсия предстательной железы | Да | Таргетная профилактика - на основании мазкаиз прямой кишки или посева кала Усиленная профилактика (два и более препарата различных групп) Альтернативные препараты: фосфомицина трометамол** (3 г перед биопсией и 3 г через 24-48 часов после биопсии) цефалоспорины (цефтриаксон 3 г в/м; цефиксим 400 мг внутрь в течение 3 дней, начиная за 24 часа до биопсии) аминогликозиды (гентамицин 3 мг/кг в/в; амикацин 15 мг/кг в/м)

* Обратите внимание, что второй вариант не соответствует стратегии рационального применения антибиотиков.

** Следует отметить, что в Германии отозвано показание для применения фосфомицина трометамола для профилактики перед биопсией ПЖ, поскольку производитель не предоставил необходимых фармакокинетических данных. Урологам рекомендуется соблюдать местные рекомендации по применению данного препарата для профилактики перед биопсией ПЖ.

Рис. 4. Схема для снижения инфекционных осложнений после биопсии ПЖ

Предлагаемый алгоритм для снижения постбиопсийных осложнений

1. Не опубликовано РКИ, но мероприятия целесообразны.

2. Необходимо учитывать локальные показатели устойчивости к антибиотикам.

3. Запрещены Европейской комиссией из-за побочных эффектов.

4. Противоречит стратегии рационального применения антибиотиков.

5. Фосфомицина трометамол (три РКИ), цефалоспорины (два РКИ), аминогликозиды (два РКИ).

6. Только в одном РКИ сравнивали таргетную и усиленную профилактику.

7. Вначале предлагалось использовать альтернативные антибиотики в случае резистентности к фторхинолонам.

8. Различные схемы: фторхинолоны + аминогликозиды (три РКИ); фторхинолоны + цефалоспорины (одно РКИ).

9. Значительно уступает по эффективности таргетной и усиленной профилактике.

Уровни доказательств GRADE, используемые рабочей группой. Высокий уровень доказательств (⊕⊕⊕⊕): есть большая уверенность в том, что истинный эффект близок к предполагаемому. Средний уровень доказательств (⊕⊕⊕⊖): существует умеренная уверенность в оценке эффекта: истинный эффект, вероятно, будет близок к предполагаемому, но есть вероятность, что он существенно отличается. Низкий уровень доказательств (⊕⊕⊖⊖): в оценочном эффекте имеется ограниченный эффект: истинный эффект может существенно отличаться от оцененного. Очень низкий уровень доказательств (⊕⊖⊖⊖): уверенность в оценке эффекта очень мала: истинный эффект, вероятно, будет существенно отличаться от предполагаемого. Рисунок адаптирован из Pilatz и соавт. [573] с разрешения Elsevier.

* Следует отметить, что в Германии отозвано показание для применения фосфомицина трометамола для профилактики перед биопсией ПЖ, поскольку производитель не предоставил необходимых фармакокинетических данных. Урологам рекомендуется соблюдать местные рекомендации по применению данного препарата для профилактики перед биопсией ПЖ.

#### Литература

1. Stein, R., et al. Urinary tract infections in children: EAU/ESPU guidelines. Eur Urol, 2015. 67: 546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25477258

2. Blok, B., et al. EAU Guidelines on Neuro-urology. In: EAU Guidelines, edition presented at the annual EAU Congress Amsterdam 2022. ISBN 978-94-92671-16-5. https://uroweb.org/guideline/neuro-urology/

3. Phillips B, et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 1998. https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/

4. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413

5. Horan, T.C., et al. CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting. Am J Infect Control, 2008. 36: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18538699

6. Rubin, R.H., et al. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infection. Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug Administration. Clin Infect Dis, 1992. 15 Suppl 1: S216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1477233

7. . Rubin, R.H., et al. General guidelines for the evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infection. The European Society of Clinical Microbiology and Infectious diseases. Taukirchen, Germany., 1993: 240.

8. U.S. Department of Health and Human Services, F.a.D.A., Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry Uncomplicated Urinary Tract Infections — Developing Antimicrobial Drugs for Treatment. 2015. https://www.fda.gov/media/129531/download

9. U.S. Department of Health and Human Services, F.a.D.A., Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Complicated Urinary Tract Infections: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry 2018. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/complicated-urinary-tractinfections-developing-drugs-treatment

10. Johansen, T.E., et al. Critical review of current definitions of urinary tract infections and proposal of anEAU/ESIU classification system. Int J Antimicrob Agents, 2011. 38 Suppl: 64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22018988

11. Singer, M., et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA, 2016. 315: 801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26903338

12. Bell, B.G., et al. A systematic review and meta-analysis of the effects of antibiotic consumption on antibiotic resistance. BMC Infect Dis, 2014. 14: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24405683

13. WHO. Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. 2014. https://www.who.int/publications/i/item/9789241564748

14. Hulscher, M.E., et al. Antibiotic prescribing in hospitals: a social and behavioural scientific approach. Lancet Infect Dis, 2010. 10: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20185095

15. Goff, D.A., et al. A global call from five countries to collaborate in antibiotic stewardship: united we succeed, divided we might fail. Lancet Infect Dis, 2017. 17: e56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27866945

16. Dellit, T.H., et al. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship. Clin Infect Dis, 2007. 44: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17173212

17. Davey, P., et al. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 2: CD003543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28178770

18. Cefai, C., et al. Antimicrobial stewardship: systems and processes for effective antimicrobial medicine use. NICE Guidelines, 2015. https://www.nice.org.uk/guidance/ng15

19. Schuts, E.C., et al. Current evidence on hospital antimicrobial stewardship objectives: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis, 2016. 16: 847. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26947617

20. Hermanides, H.S., et al. Development of quality indicators for the antibiotic treatment of complicated urinary tract infections: a first step to measure and improve care. Clin Infect Dis, 2008. 46: 703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230045

21. Spoorenberg, V., et al. Appropriate antibiotic use for patients with urinary tract infections reduces length of hospital stay. Clin Infect Dis, 2014. 58: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24158412

22. Lutay, N., et al. Bacterial control of host gene expression through RNA polymerase II. J Clin Invest, 2013.123: 2366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23728172

23. Hansson, S., et al. Untreated asymptomatic bacteriuria in girls: II—​Effect of phenoxymethylpenicillin and erythromycin given for intercurrent infections. BMJ, 1989. 298: 856. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2497823

24. Cai, T., et al. The role of asymptomatic bacteriuria in young women with recurrent urinary tract infections: to treat or not to treat? Clin Infect Dis, 2012. 55: 771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22677710

25. Nicolle, L.E., et al. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis, 2005. 40: 643. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15714408

26. Kass, E.H. Asymptomatic infections of the urinary tract. Trans Assoc Am Physicians, 1956. 69: 56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13380946

27. Gleckman, R., et al. Reliability of a single urine culture in establishing diagnosis of asymptomatic bacteriuria in adult males. J Clin Microbiol, 1979. 9: 596. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/383746

28. Warren, J.W., et al. A prospective microbiologic study of bacteriuria in patients with chronic indwelling urethral catheters. J Infect Dis, 1982. 146: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6815281

29. . . . Kunin CM. Urinary tract infections: detection, prevention and management. 5th ed. . Baltimore: Williams and Wilkins., 1997.Koves, B., et al. Benefits and Harms of Treatment of Asymptomatic Bacteriuria: A Systematic Review and Metaanalysis by the European Association of Urology Urological Infection Guidelines Panel. Eur Urol, 2017. 72: 865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28754533

30. Tencer, J. Asymptomatic bacteriuria—​a long-term study. Scand J Urol Nephrol, 1988. 22: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3387908

31. Asscher, A.W., et al. The clinical significance of asymptomatic bacteriuria in the nonpregnant woman. J Infect Dis, 1969. 120:17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5803281

33. Elder, H.A., et al. The natural history of asymptomatic bacteriuria during pregnancy: the effect of tetracycline on the clinical course and the outcome of pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 1971. 111: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4937729

34. Elder, H.A., et al. Use of sulfasymazine in the treatment of bacteriuria of pregnancy. Antimicrob Agents Chemother (Bethesda), 1966. 6: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4862162

35. Gold, E.M., et al. Asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Obstet Gynecol, 1966. 27: 206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5325600

36. Kass, E.H. Pyelonephritis and bacteriuria. A major problem in preventive medicine. Ann Intern Med, 1962.56: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14454174

37. Kincaid-Smith, P., et al. Bacteriuria in Pregnancy. Lancet, 1965. 1: 395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14238090

38. Little, P.J. The incidence of urinary infection in 5000 pregnant women. Lancet, 1966. 2: 925. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4162367

39. Mulla, N. Bacteriuria in pregnancy. Obstet Gynecol, 1960. 16: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14425118

40. Pathak, U.N., et al. Bacteriuria of pregnancy: results of treatment. J Infect Dis, 1969. 120: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5816817

41. Robertson, J.G., et al. The managment and complications of asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Report of a study on 8,275 patients. J Obstet Gynaecol Br Commonw, 1968. 75: 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5635245

42. Thomsen, A.C., et al. Antibiotic elimination of group-B streptococci in urine in prevention of preterm labour. Lancet, 1987. 1: 591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2881132

43. Williams, G.L., et al. Urinary concentrating ability in women with asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Br Med J, 1969. 3: 212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5792611

44. Wren, B.G. Subclinical renal infection and prematurity. Med J Aust, 1969. 2: 596. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5388374

45. Kazemier, B.M., et al. Maternal and neonatal consequences of treated and untreated asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a prospective cohort study with an embedded randomised controlled trial. Lancet Infect Dis, 2015. 15: 1324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26255208

46. Henderson, J.T., et al. Screening for Asymptomatic Bacteriuria in Adults: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA, 2019. 322: 1195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550037

47. Smaill, F.M., et al. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 2019: CD000490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31765489

48. Wingert, A., et al. Asymptomatic bacteriuria in pregnancy: systematic reviews of screening and treatment effectiveness and patient preferences. BMJ Open, 2019. 9: e021347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30872538

49. Christopher, L.J., et al. A trial of hippramine in the treatment of bacteriuria of pregnancy. Ir J Med Sci, 1969. 8: 331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5806178

50. Reeves, D.S. Laboratory and clinical studies with sulfametopyrazine as a treatment for bacteriuria in pregnancy. J Antimicrob Chemother, 1975. 1: 171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1100589

51. Whalley, P.J., et al. Short-term versus continuous antimicrobial therapy for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Obstet Gynecol, 1977. 49: 262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/320525

52. Bint, A., et al. A comparative trial of pivmecillinam and ampicillin in bacteriuria of pregnancy. Infection, 1979. 7: 290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/232697

53. Harris, R.E., et al. Single-dose antimicrobial therapy for asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Obstet Gynecol, 1982. 59: 546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7070725

54. Bailey, R.R., et al. Comparison of single dose with a 5-day course of co-trimoxazole for asymptomatic (covert) bacteriuria of pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 1983. 23: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6606421

55. Masterton, R.G., et al. Single-dose amoxycillin in the treatment of bacteriuria in pregnancy and the puerperium—​a controlled clinical trial. Br J Obstet Gynaecol, 1985. 92: 498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3888250

56. Pedler, S.J., et al. Comparative study of amoxicillin-clavulanic acid and cephalexin in the treatment of bacteriuria during pregnancy. Antimicrob Agents Chemother, 1985. 27: 508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4004191

57. Campbell-Brown, M., et al. Is screening for bacteriuria in pregnancy worth while? Br Med J (Clin Res Ed), 1987. 294: 1579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3113538

58. Pregazzi, R., et al. [Single-dose antibiotic therapy of asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Results and complications]. Minerva Ginecol, 1987. 39: 289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3601207

59. Gerstner, G.J., et al. Amoxicillin in the treatment of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a single dose of 3 g amoxicillin versus a 4-day course of 3 doses 750 mg amoxicillin. Gynecol Obstet Invest, 1989. 27: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2659442

60. Olsen, L., et al. Single-dose versus six-day therapy with sulfamethizole for asymptomatic bacteriuria during pregnancy. A prospective randomised study. Dan Med Bull, 1989. 36: 486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2680315

61. Thoumsin, H., et al. Single dose fosfomycin trometamol versus multiple dose nitrofurantoin in pregnant women with bacteriuria: preliminary results. Infection, 1990. 18 Suppl 2: S94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2286469

62. Bayrak, O., et al. Is single-dose fosfomycin trometamol a good alternative for asymptomatic bacteriuria in the second trimesterof pregnancy? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2007. 18: 525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16941068

63. Estebanez, A., et al. Fosfomycin in a single dose versus a 7-day course of amoxicillin-clavulanate for the treatment of asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2009. 28: 1457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19768649

64. Lumbiganon, P., et al. One-day compared with 7-day nitrofurantoin for asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2009. 113: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19155904

65. Widmer, M., et al. Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 2015: CD000491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26560337

66. Wang, T., et al. Comparison of single-dose fosfomycin tromethamine and other antibiotics for lower uncomplicated urinary tract infection in women and asymptomatic bacteriuria in pregnant women: A systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents, 2020. 56: 106018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32417205

67. Zhanel, G.G., et al. Asymptomatic bacteriuria in patients with diabetes mellitus. Rev Infect Dis, 1991. 13: 150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2017615

68. Harding, G.K., et al. Antimicrobial treatment in diabetic women with asymptomatic bacteriuria. N Engl J Med, 2002. 347: 1576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12432044

69. Mody, L., et al. Urinary tract infections in older women: a clinical review. JAMA, 2014. 311: 844. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24570248

70. Boscia, J.A., et al. Therapy vs no therapy for bacteriuria in elderly ambulatory nonhospitalized women. JAMA, 1987. 257: 1067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3806896

71. Abrutyn, E., et al. Does asymptomatic bacteriuria predict mortality and does antimicrobial treatment reduce mortality in elderly ambulatory women? Ann Intern Med, 1994. 120: 827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7818631

72. Abrutyn, E., et al. Does treatment of asymptomatic bacteriuria in older ambulatory women reduce subsequent symptoms of urinary tract infection? J Am Geriatr Soc, 1996. 44: 293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8600199

73. Nicolle, L.E., et al. Prospective randomized comparison of therapy and no therapy for asymptomatic bacteriuria in institutionalized elderly women. Am J Med, 1987. 83: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3300325

74. Nicolle, L.E. Asymptomatic bacteriuria in the elderly. Infect Dis Clin North Am, 1997. 11: 647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9378928

75. Silver, S.A., et al. Positive urine cultures: A major cause of inappropriate antimicrobial use in hospitals? Can J Infect Dis Med Microbiol, 2009. 20: 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21119801

76. Trautner, B.W. Asymptomatic bacteriuria: when the treatment is worse than the disease. Nat Rev Urol, 2011. 9: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22143416

77. Nicolle, L.E., et al. Bacteriuria in elderly institutionalized men. N Engl J Med, 1983. 309: 1420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6633618

78. Potts, L., et al. A double-blind comparative study of norfloxacin versus placebo in hospitalised elderly patients with asymptomatic bacteriuria. Arch Gerontol Geriatr, 1996. 23: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15374159

79. Renneberg, J., et al. Single-day treatment with trimethoprim for asymptomatic bacteriuria in the elderly patient. J Urol, 1984. 132: 934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6387184

80. Ouslander, J.G., et al. Does eradicating bacteriuria affect the severity of chronic urinary incontinence in nursing home residents? Ann Intern Med, 1995. 122: 749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7717597

81. Krzyzaniak, N., et al. Antibiotics versus no treatment for asymptomatic bacteriuria in residents of aged care facilities: a systematic review and meta-analysis. Br J Gen Pract, 2022. 72: e649. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35940886

82. Moradi, M., et al. Effect of antibiotic therapy on asymptomatic bacteriuria in kidney transplant recipients. Urol J, 2005. 2: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17629893

83. El Amari, E.B., et al. Outcome of treated and untreated asymptomatic bacteriuria in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant, 2011. 26: 4109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21592976

84. Green, H., et al. Consequences of treated versus untreated asymptomatic bacteriuria in the first year following kidney transplantation: retrospective observational study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2013. 32: 127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22918514

85. Origuen, J., et al. Should Asymptomatic Bacteriuria Be Systematically Treated in Kidney Transplant Recipients? Results From a Randomized Controlled Trial. Am J Transplant, 2016. 16: 2943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088545

86. Antonio, M.E.E., et al. Treatment of asymptomatic bacteriuria in the first 2 months after kidney transplant: A controlled clinical trial. Transpl Infect Dis, 2022. 24: e13934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35980169

87. Sabe, N., et al. Antibiotic Treatment Versus No Treatment for Asymptomatic Bacteriuria in Kidney Transplant Recipients: A Multicenter Randomized Trial. Open Forum Infect Dis, 2019. 6: ofz243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31214630

88. Arencibia, N., et al. Short-Term Outcome of Untreated Versus Treated Asymptomatic Bacteriuria in Renal Transplant Patients. Transplant Proc, 2016. 48: 2941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932112

89. Coussement, J., et al. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 2: CD011357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29390169

90. Gomez-Ochoa, S.A., et al. Systematic review and meta-analysis of asymptomatic bacteriuria after renal transplantation: incidence, risk of complications, and treatment outcomes. Transpl Infect Dis, 2020. 22: e13221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31782870

91. Nicolle, L.E. Urinary tract infections in patients with spinal injuries. Curr Infect Dis Rep, 2014. 16: 390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24445675

92. Wullt, B., et al. Bladder, bowel and bugs—​bacteriuria in patients with intestinal urinary diversion. World J Urol, 2004. 22: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15309491

93. Qu, L.G., et al. Systematic review: bacterial colonisation of conduits and neobladders-when to test, watch, and treat. World J Urol, 2020. 38: 1413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31560122

94. Darouiche, R.O., et al. Bacterial interference for prevention of urinary tract infection: a prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial. Clin Infect Dis, 2005. 41: 1531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16231269

95. Sunden, F., et al. Escherichia coli 83972 bacteriuria protects against recurrent lower urinary tract infections in patients with incomplete bladder emptying. J Urol, 2010. 184: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20483149

96. Bonkat, G., et al. Microbial biofilm formation and catheter-associated bacteriuria in patients with suprapubic catheterisation. World J Urol, 2013. 31: 565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22926265

97. Tenke, P., et al. European and Asian guidelines on management and prevention of catheter-associated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents, 2008. 31 Suppl 1: S68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006279

98. Cooper, F.P., et al. Policies for replacing long-term indwelling urinary catheters in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 7: CD011115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27457774

99. Dasgupta, R., et al. Preoperative antibiotics before endourologic surgery: current recommendations. J Endourol, 2009. 23: 1567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19785548

100. Sobel, J.D., et al. Candiduria: a randomized, double-blind study of treatment with fluconazole and placebo. The National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) Mycoses Study Group. Clin Infect Dis, 2000. 30: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10619727

101. Grabe, M., et al. The effect of a short antibiotic course in transurethral prostatic resection. Scand J Urol Nephrol, 1984. 18: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6202000

102. Grabe, M., et al. Controlled trial of a short and a prolonged course with ciprofloxacin in patients undergoing transurethral prostatic surgery. Eur J Clin Microbiol, 1987. 6: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3569248

103. Cafferkey, M.T., et al. Antibiotics for the prevention of septicaemia in urology. J Antimicrob Chemother, 1982. 9: 471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7107549

104. Murphy, D.M., et al. Bacteraemia during prostatectomy and other transurethral operations: influence of timing of antibiotic administration. J Clin Pathol, 1984. 37: 673. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6725613

105. Chong, J.T., et al. Pre-procedural antibiotics for endoscopic urological procedures: Initial experience in individuals with spinal cord injury and asymptomatic bacteriuria. J Spinal Cord Med, 2015. 38: 187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24621035

106. Cordero-Ampuero, J., et al. Are antibiotics necessary in hip arthroplasty with asymptomatic bacteriuria? Seeding risk with/without treatment. Clin Orthop Relat Res, 2013. 471: 3822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23430723

107. Sousa, R., et al. Is asymptomatic bacteriuria a risk factor for prosthetic joint infection? Clin Infect Dis, 2014. 59: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24723280

108. Rodriguez-Pardo, D., et al. Role of asymptomatic bacteriuria on early periprosthetic joint infection after hip hemiarthroplasty. BARIFER randomized clinical trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2021. 40: 2411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33864153

109. Gómez-Ochoa, S.A., et al. Risk of Surgical Site Infection in Patients with Asymptomatic Bacteriuria or Abnormal Urinalysis before Joint Arthroplasty: Systematic Review and Meta-Analysis. Surgical Infections, 2019. 20: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30688601

110. Jami, S.A., et al. The necessity of treating asymptomatic bacteriuria with antibiotics in the perioperative period of joint arthroplasty: a metaanalysis. Turk J Med Sci, 2021. 51: 464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33021755

111. Sousa, R.J.G., et al. Is Routine Urinary Screening Indicated Prior To Elective Total Joint Arthroplasty? A Systematic Review and Meta-Analysis. J Arthroplasty, 2019. 34: 1523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30956050

112. Wang, C., et al. Current evidence does not support systematic antibiotherapy prior to joint arthroplasty in patients with asymptomatic bacteriuria-a meta analysis. Int Orthop, 2018. 42: 479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29368046

113. Gomez-Ochoa, S.A., et al. Lack of Benefit on Treating Asymptomatic Bacteriuria Prior to Cardiovascular Surgery: a Systematic Review and Meta-Analysis. Braz J Cardiovasc Surg, 2018. 33: 641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30652758

114. Foxman, B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Dis Mon, 2003. 49: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12601337

115. Wagenlehner, F.M., et al. Uncomplicated urinary tract infections. Dtsch Arztebl Int, 2011. 108: 415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21776311

116. Stamm, W.E., et al. Management of urinary tract infections in adults. N Engl J Med, 1993. 329: 1328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8413414

117. Foxman, B., et al. Urinary tract infection among women aged 40 to 65: behavioral and sexual risk factors. J Clin Epidemiol, 2001. 54: 710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11438412

118. van Buul, L.W., et al. The Development of a Decision Tool for the Empiric Treatment of Suspected Urinary Tract Infection in Frail Older Adults: A Delphi Consensus Procedure. J Am Med Dir Assoc, 2018. 19: 757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29910137

119. Bent, S., et al. Does this woman have an acute uncomplicated urinary tract infection? JAMA, 2002. 287: 2701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12020306

120. Bradbury, S.M. Collection of urine specimens in general practice: to clean or not to clean? J R Coll Gen Pract, 1988. 38: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3256648

121. Lifshitz, E., et al. Outpatient urine culture: does collection technique matter? Arch Intern Med, 2000. 160: 2537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10979067

122. Fihn, S.D. Clinical practice. Acute uncomplicated urinary tract infection in women. N Engl J Med, 2003. 349: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12867610

123. Foxman, B., et al. Epidemiology of urinary tract infections: transmission and risk factors, incidence, and costs. Infect Dis Clin North Am, 2003. 17: 227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12848468

124. Falagas, M.E., et al. Antibiotics versus placebo in the treatment of women with uncomplicated cystitis: a metaanalysis of randomized controlled trials. J Infect, 2009. 58: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19195714

125. Gagyor, I., et al. Ibuprofen versus fosfomycin for uncomplicated urinary tract infection in women: randomised controlled trial. BMJ, 2015. 351: h6544. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26698878

126. Vik, I., et al. Ibuprofen versus pivmecillinam for uncomplicated urinary tract infection in women-A doubleblind, randomized non-inferiority trial. PLoS Med, 2018. 15: e1002569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29763434

127. Kronenberg, A., et al. Symptomatic treatment of uncomplicated lower urinary tract infections in the ambulatory setting: randomised, double blind trial. BMJ, 2017. 359: j4784. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29113968

128. Wagenlehner, F.M., et al. Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol Int, 2018. 101: 327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30231252

129. Kaussner, Y., et al. Reducing antibiotic use in uncomplicated urinary tract infections in adult women: a systematic review and individual participant data meta-analysis. Clin Microbiol Infect, 2022. 28: 1558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35788049

130. Gupta, K., et al. Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women. Arch Intern Med, 2007. 167: 2207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17998493

131. Lecomte, F., et al. Single-dose treatment of cystitis with fosfomycin trometamol (Monuril): analysis of 15 comparative trials on 2,048 patients. . Giorn It Ost Gin, 1997. 19: 399. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399077X96802095

132. Nicolle, L.E. Pivmecillinam in the treatment of urinary tract infections. J Antimicrob Chemother, 2000. 46 Suppl 1: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11051622

133. Huttner, A., et al. Nitrofurantoin revisited: a systematic review and meta-analysis of controlled trials. J Antimicrob Chemother, 2015. 70: 2456. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26066581

134. Gupta, K., et al. Outcomes associated with trimethoprim/sulphamethoxazole (TMP/SMX) therapy in TMP/ SMX resistant community-acquired UTI. Int J Antimicrob Agents, 2002. 19: 554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12135847

135. Warren, J.W., et al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis, 1999. 29: 745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10589881

136. Hooton, T.M., et al. Cefpodoxime vs ciprofloxacin for short-course treatment of acute uncomplicated cystitis: a randomized trial. JAMA, 2012. 307: 583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22318279

137. Hooton, T.M., et al. Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women: a randomized trial. JAMA, 2005. 293: 949. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15728165

138. European Medicines Agency. Disabling and potentially permanent side effects lead to suspension or restrictions of quinolone and fluoroquinolone antibiotics. Quinolone and fluoroquinolone Article-31 referral, 2019. https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/quinolone-fluoroquinolone-article-31-referral-disablingpotentially

139. Vazquez, J.C., et al. Treatments for symptomatic urinary tract infections during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev, 2000: CD002256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10908537

140. Wagenlehner, F.M., et al. Antimicrobials in urogenital infections. Int J Antimicrob Agents, 2011. 38 Suppl: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22019184

141. Geerts, A.F., et al. Ineffectiveness and adverse events of nitrofurantoin in women with urinary tract infection and renal impairment in primary care. Eur J Clin Pharmacol, 2013. 69: 1701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23660771

142. Hooton, T.M. Recurrent urinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents, 2001. 17: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295405

143. Naber, K.G., et al. Psychosocial burden of recurrent uncomplicated urinary tract infections. GMS Infect Dis, 2022. 10: Doc01. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35463815

144. van Haarst, E.P., et al. Evaluation of the diagnostic workup in young women referred for recurrent lower urinary tract infections. Urology, 2001. 57: 1068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11377307

145. Hooton, T.M., Prevention of recurrent urogenital tract infections in adult women, in EAU/International Consultation on Urological Infections. T, K.G. Naber, A.J. Schaeffer, C.F. Hynes & e. al., Editors. 2010, European Association of Urology: The Netherlands.

146. Cai, T., et al. Management of Recurrent Cystitis in Women: When Prompt Identification of Risk Factors Might Make a Difference. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35135727

147. Adatto, K., et al. Behavioral factors and urinary tract infection. JAMA, 1979. 241: 2525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/439337

148. Lumsden, L., et al. Effects of an educational intervention on the rate of recurrent urinary tract infections in selected female outpatients. Women Health, 1985. 10: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3984360

149. Hooton, T.M., et al. Effect of Increased Daily Water Intake in Premenopausal Women With Recurrent Urinary Tract Infections: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med, 2018. 178: 1509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285042

150. Chen, Y.Y., et al. Estrogen for the prevention of recurrent urinary tract infections in postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int Urogynecol J, 2021. 32: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32564121

151. Beerepoot, M.A., et al. Nonantibiotic prophylaxis for recurrent urinary tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Urol, 2013. 190: 1981. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23867306

152. Leckie, K.J. What is the evidence for the role of oestrogen in the prevention of recurrent urinary tract infections in postmenopausal women? An evidence-based review. Journal of Clinical Gerontology and Geriatrics, 2010. 1: 31. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2210833510000298?via%3Dihub

153. Duenas-Garcia, O.F., et al. Pharmacological Agents to Decrease New Episodes of Recurrent Lower Urinary Tract Infections in Postmenopausal Women. A Systematic Review. Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2016. 22: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26825411

154. Pinggera, G.M., et al. Effects of local estrogen therapy on recurrent urinary tract infections in young females under oral contraceptives. Eur Urol, 2005. 47: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15661421

155. Aziminia, N., et al. Vaccines for the prevention of recurrent urinary tract infections: a systematic review. BJU Int, 2019. 123: 753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30378242

156. Prattley, S., et al. Role of Vaccines for Recurrent Urinary Tract Infections: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2020. 6: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31806578

156. Naber, K.G., et al. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents, 2009. 33: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18963856

157. Nickel, J.C., et al. Could sublingual vaccination be a viable option for the prevention of recurrent urinary tract infection in Canada? A systematic review of the current literature and plans for the future. Can Urol Assoc J, 2020. 14: 281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33626320

158. Lorenzo-Gómez, M.-F., et al. Sublingual MV140 for Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections. NEJM Evidence, 2022. 1: EVIDoa2100018. https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2100018

159. Nestler, S., et al. Efficacy of vaccination with StroVac for recurrent urinary tract infections in women: a comparative single-centre study. Int Urol Nephrol, 2021. 53: 2267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34499326

160. Kranz, J., et al. Current Evidence on Nonantibiotic Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections. Eur Urol Focus, 2019. 5: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30292420

161. Abad, C.L., et al. The role of lactobacillus probiotics in the treatment or prevention of urogenital infections- -a systematic review. J Chemother, 2009. 21: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19567343

162. Canales, J., et al. Are probiotics effective in preventing urinary tract infection? Medwave, 2018. 18: e7186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29624569

163. Falagas, M.E., et al. Probiotics for prevention of recurrent urinary tract infections in women: a review of the evidence from microbiological and clinical studies. Drugs, 2006. 66: 1253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16827601

164. Grin, P.M., et al. Lactobacillus for preventing recurrent urinary tract infections in women: meta-analysis. Can J Urol, 2013. 20: 6607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23433130

165. Hanson, L., et al. Probiotics for Treatment and Prevention of Urogenital Infections in Women: A Systematic Review. J Midwifery Womens Health, 2016. 61: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27218592

166. Ng, Q.X., et al. Use of Lactobacillus spp. to prevent recurrent urinary tract infections in females. Med Hypotheses, 2018. 114: 49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29602464

167. Akgul, T., et al. The role of probiotics in women with recurrent urinary tract infections. Turk J Urol, 2018. 44: 377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30487041

168. Andreu, A. Lactobacillus as a probiotic for preventing urogenital infections. Reviews in Medical Microbiology, 2004. 15: 1. https://journals.lww.com/revmedmicrobiol/Abstract/2004/01000/Lactobacillus_as_a_probiotic_for_

169. preventing.1.aspx.Barrons, R., et al. Use of Lactobacillus probiotics for bacterial genitourinary infections in women: a review. Clin Ther, 2008. 30: 453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18405785

171. Hoesl, C.E., et al. The probiotic approach: an alternative treatment option in urology. Eur Urol, 2005. 47: 288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15716188

172. Ray, K. Infection: Lactobacillus probiotic could prevent recurrent UTI. Nat Rev Urol, 2011. 8: 292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21660070

173. Reid, G., et al. Probiotics to prevent urinary tract infections: the rationale and evidence. World J Urol, 2006. 24: 28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16389539

174. Abdullatif, V.A., et al. Efficacy of Probiotics as Prophylaxis for Urinary Tract Infections in Premenopausal Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus, 2021. 13: e18843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34671514

175. Jepson, R.G., et al. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev, 2012.10: CD001321.

176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076891

176. Fu, Z., et al. Cranberry Reduces the Risk of Urinary Tract Infection Recurrence in Otherwise Healthy Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Nutr, 2017. 147: 2282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29046404

177. Luis, A., et al. Can Cranberries Contribute to Reduce the Incidence of Urinary Tract Infections? A Systematic Review with Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis of Clinical Trials. J Urol, 2017. 198: 614. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28288837

178. Wang, C.H., et al. Cranberry-containing products for prevention of urinary tract infections in susceptible populations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med, 2012. 172: 988. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22777630

179. Tambunan, M.P., et al. Cranberries for women with recurrent urinary tract infection: a meta-analysis. Medical Journal of Indonesia, 2019. 28: 268. http://mji.ui.ac.id/journal/index.php/mji/article/view/3299/1579

180. Xia, J.Y., et al. Consumption of cranberry as adjuvant therapy for urinary tract infections in susceptible populations: A systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis. PLoS One, 2021. 16: e0256992. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34473789

181. Liska, D.J., et al. Cranberries and Urinary Tract Infections: How Can the Same Evidence Lead to Conflicting Advice? Adv Nutr, 2016. 7: 498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27184277

182. Babar, A., et al. High dose versus low dose standardized cranberry proanthocyanidin extract for the prevention of recurrent urinary tract infection in healthy women: a double-blind randomized controlled trial. BMC Urol, 2021. 21: 44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33757474

183. Lenger, S.M., et al. D-mannose vs other agents for recurrent urinary tract infection prevention in adult women: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol, 2020. 223: 265 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32497610

184. Kyriakides, R., et al. Role of D-Mannose in the Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections: Evidence from a Systematic Review of the Literature. Eur Urol Focus, 2021. 7: 1166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32972899

185. Cooper, T.E., et al. D-mannose for preventing and treating urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev, 2022. 8: CD013608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36041061

186. Damiano, R., et al. Prevention of recurrent urinary tract infections by intravesical administration of hyaluronic acid and chondroitin sulphate: a placebo-controlled randomised trial. Eur Urol, 2011. 59: 645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272992

187. De Vita, D., et al. Effectiveness of intravesical hyaluronic acid/chondroitin sulfate in recurrent bacterial cystitis: a randomized study. Int Urogynecol J, 2012. 23: 1707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22614285

188. Goddard, J.C., et al. Intravesical hyaluronic acid and chondroitin sulfate for recurrent urinary tract infections: systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J, 2018. 29: 933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29181550

189. Lee, B.S., et al. Methenamine hippurate for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 10: CD003265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076896

190. Bakhit, M., et al. Use of methenamine hippurate to prevent urinary tract infections in community adult women: a systematic review and meta-analysis. Br J Gen Pract, 2021. 71: e528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34001538

191. Harding, C., et al. Methenamine hippurate compared with antibiotic prophylaxis to prevent recurrent urinary tract infections in women: the ALTAR non-inferiority RCT. Health Technol Assess, 2022. 26: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35535708

192. Harding, C., et al. Alternative to prophylactic antibiotics for the treatment of recurrent urinary tract infections in women: multicentre, open label, randomised, non-inferiority trial. BMJ, 2022. 376: e068229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35264408

193. Nalliah, S., et al. The use of chemotherapeutic agents as prophylaxis for recurrent urinary tract infection in healthy nonpregnant women: A network meta-analysis. Indian J Urol, 2019. 35:147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31000921

194. Ahmed, H., et al. Long-term antibiotics for prevention of recurrent urinary tract infection in older adults: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ Open, 2017. 7: e015233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28554926

195. Price, J.R., et al. Nitrofurantoin vs other prophylactic agents in reducing recurrent urinary tract infections in adult women: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol, 2016. 215: 548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27457111

196. Albert, X., et al. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev, 2004. 2004: CD001209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15266443

197. Eells, S.J., et al. Recurrent urinary tract infections among women: comparative effectiveness of 5 prevention and management strategies using a Markov chain Monte Carlo model. Clin Infect Dis, 2014. 58: 147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24065333

198. Anger, J., et al. Recurrent Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: AUA/CUA/SUFU Guideline. J Urol, 2019. 202: 282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042112

199. Kranz, J., et al. The 2017 Update of the German Clinical Guideline on Epidemiology, Diagnostics, Therapy, Prevention, and Management of Uncomplicated Urinary Tract Infections in Adult Patients. Part II: Therapy and Prevention. Urol Int, 2018. 100: 271. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29539622

200. Epp, A., et al. No. 250-Recurrent Urinary Tract Infection. J Obstet Gynaecol Can, 2017. 39: e422. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28935065

201. Lichtenberger, P., et al. Antimicrobial prophylaxis in women with recurrent urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents, 2011. 38 Suppl: 36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22055655

202. Sen, A. Recurrent cystitis in non-pregnant women. BMJ Clin Evid, 2008. 2008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19445741

203. Chew, L.D., et al. Recurrent cystitis in nonpregnant women. West J Med, 1999. 170: 274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10379218

204. Rudenko, N., et al. Prevention of recurrent lower urinary tract infections by long-term administration of fosfomycin trometamol. Double blind, randomized, parallel group, placebo controlled study. Arzneimittelforschung, 2005. 55: 420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16080282

205. Pfau, A., et al. Effective prophylaxis for recurrent urinary tract infections during pregnancy. Clin Infect Dis, 1992. 14: 810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1576275

206. Schaeffer, A.J., et al. Efficacy and safety of self-start therapy in women with recurrent urinary tract infections. J Urol, 1999. 161: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10037399

207. Scholes, D., et al. Risk factors associated with acute pyelonephritis in healthy women. Ann Intern Med, 2005. 142: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15630106

208. Hill, J.B., et al. Acute pyelonephritis in pregnancy. Obstet Gynecol, 2005. 105: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15625136

209. Fulop, T. Acute Pyelonephritis Workup. 2012.van Nieuwkoop, C., et al. Predicting the need for radiologic imaging in adults with febrile urinary tract infection. Clin Infect Dis, 2010. 51: 1266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21034195

211. Cattrall, J.W.S., et al. A systematic review of randomised clinical trials for oral antibiotic treatment of acute pyelonephritis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2018. 37: 2285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30191339

212. Gupta, K., et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis, 2011. 52: e103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21292654

213. Berti, F., et al. Short versus long course antibiotic therapy for acute pyelonephritis in adults: a systematic review and meta-analysis. Italian Journal of Medicine, 2018. 12:39. https://www.italjmed.org/index.php/ijm/article/view/itjm.2018.840/1079

214. Hooton, T.M. Clinical practice. Uncomplicated urinary tract infection. N Engl J Med, 2012. 366: 1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22417256

215. Arakawa, S., et al. The efficacy and safety of tazobactam/ceftolozane in Japanese patients with uncomplicated pyelonephritis and complicated urinary tract infection. J Infect Chemother, 2019. 25: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30420153

216. Armstrong, E.S., et al. Outcomes of high-dose levofloxacin therapy remain bound to the levofloxacin minimum inhibitory concentration in complicated urinary tract infections. BMC Infect Dis, 2016. 16:710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27887579

217. Huntington, J.A., et al. Efficacy of ceftolozane/tazobactam versus levofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections (cUTIs) caused by levofloxacin-resistant pathogens: results from the ASPECT-cUTI trial. J Antimicrob Chemother, 2016. 71: 2014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26994090

218. Carmeli, Y., et al. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intraabdominal infections (REPRISE): a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis, 2016. 16: 661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27107460

219. Sims, M., et al. Prospective, randomized, double-blind, Phase 2 dose-ranging study comparing efficacy and safety of imipenem/cilastatin plus relebactam with imipenem/cilastatin alone in patients with complicated urinary tract infections. J Antimicrob Chemother, 2017. 72: 2616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28575389

220. Wagenlehner, F.M., et al. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial Program. Clin Infect Dis, 2016. 63: 754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27313268

221. Kaye, K.S., et al. Effect of Meropenem-Vaborbactam vs Piperacillin-Tazobactam on Clinical Cure or Improvement and Microbial Eradication in Complicated Urinary Tract Infection: The TANGO I Randomized Clinical Trial. JAMA, 2018. 319: 788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29486041

222. Wunderink, R.G., et al. Effect and Safety of Meropenem-Vaborbactam versus Best-Available Therapy in Patients with Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections: The TANGO II Randomized Clinical Trial. Infect Dis Ther, 2018. 7: 439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30270406

223. Wagenlehner, F.M.E., et al. Once-Daily Plazomicin for Complicated Urinary Tract Infections. N Engl J Med, 2019. 380: 729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786187

224. Portsmouth, S., et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis, 2018. 18: 1319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30509675

225. Pitout, J.D. Infections with extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae: changing epidemiology and drug treatment choices. Drugs, 2010. 70: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20166768

226. Mombelli, G., et al. Oral vs intravenous ciprofloxacin in the initial empirical management of severe pyelonephritis or complicated urinary tract infections: a prospective randomized clinical trial. Arch Intern Med, 1999. 159: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9892331

227. Millar, L.K., et al. Outpatient treatment of pyelonephritis in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 1995. 86: 560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7675380

228. Wing, D.A., et al. A randomized trial of three antibiotic regimens for the treatment of pyelonephritis in pregnancy. Obstet Gynecol, 1998. 92: 249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9699761

229. Ulleryd, P., et al. Ciprofloxacin for 2 or 4 weeks in the treatment of febrile urinary tract infection in men: a randomized trial with a 1 year follow-up. Scand J Infect Dis, 2003. 35: 34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12685882

230. Reyner, K., et al. Urinary obstruction is an important complicating factor in patients with septic shock due to urinary infection. Am J Emerg Med, 2016. 34: 694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26905806

231. Heyns, C.F. Urinary tract infection associated with conditions causing urinary tract obstruction and stasis, excluding urolithiasis and neuropathic bladder. World J Urol, 2012. 30: 77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21720861

232. Spoorenberg, V., et al. [Better antibiotic use in complicated urinary tract infections; multicentre cluster randomised trial of 2 improvement strategies]. Ned Tijdschr Geneeskd, 2016. 160: D460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27438395

233. Bader, M.S., et al. An update on the management of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance. Postgrad Med, 2017. 129: 242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27712137

234. Geerlings, S.E., et al. SWAB Guidelines for Antimicrobial Therapy of Complicated Urinary Tract Infections in Adults. SWAB Guidelines, 2013. https://swab.nl/exec/file/download/84

235. Hooton, T.M., et al. Diagnosis, prevention, and treatment of catheter-associated urinary tract infection in adults: 2009 International Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2010. 50: 625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20175247

236. Peterson, J., et al. Identification and pretherapy susceptibility of pathogens in patients with complicated urinary tract infection or acute pyelonephritis enrolled in a clinical study in the United States from November 2004 through April 2006. Clin Ther, 2007. 29: 2215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18042477

237. Bader, M.S., et al. Management of complicated urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance. Postgrad Med, 2010. 122: 7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21084776

238. Wagenlehner, F., et al. The Global Prevalence of Infections in Urology Study: A Long-Term, Worldwide Surveillance Study on Urological Infections. Pathogens, 2016. 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26797640

239. Popejoy, M.W., et al. Efficacy of ceftolozane/tazobactam against urinary tract and intra-abdominal infections caused by ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: a pooled analysis of Phase 3 clinical trials. J Antimicrob Chemother, 2017. 72: 268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27707990

240. Sternbach, N., et al. Efficacy and safety of ceftazidime/avibactam: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother, 2018. 73: 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29659836

241. van der Starre, W.E., et al. Risk factors for fluoroquinolone-resistant Escherichia coli in adults with communityonset febrile urinary tract infection. J Antimicrob Chemother, 2011. 66: 650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21123286

242. Ren, H., et al. Treatment of complicated urinary tract infection and acute pyelonephritis by short-course intravenous levofloxacin (750 mg/day) or conventional intravenous/oral levofloxacin (500 mg/day): prospective, open-label, randomized, controlled, multicenter, non-inferiority clinical trial. Int Urol Nephrol, 2017. 49: 499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28108978

243. Wagenlehner, F.M., et al. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet, 2015. 385: 1949. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25931244

244. Rudrabhatla, P., et al. Stopping the effective non-fluoroquinolone antibiotics at day 7 vs continuing until day 14 in adults with acute pyelonephritis requiring hospitalization: A randomized non-inferiority trial. PLoS One, 2018. 13: e0197302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29768465

245. Gould, C.V., et al. Guideline for prevention of catheter-associated urinary tract infections 2009. Infect Control Hosp Epidemiol, 2010. 31: 319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20156062

246. Magill, S.S., et al. Multistate point-prevalence survey of health care-associated infections. N Engl J Med, 2014. 370: 1198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24670166

247. Garibaldi, R.A., et al. Factors predisposing to bacteriuria during indwelling urethral catheterization. N Engl J Med, 1974. 291: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4834750

248. Kunin, C.M., et al. Prevention of catheter-induced urinary-tract infections by sterile closed drainage. N Engl J Med, 1966. 274: 1155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5934951

249. Hartstein, A.I., et al. Nosocomial urinary tract infection: a prospective evaluation of 108 catheterized patients. Infect Control, 1981. 2: 380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6795141

250. Warren, J.W., et al. Fever, bacteremia, and death as complications of bacteriuria in women with long-term urethral catheters. J Infect Dis, 1987. 155: 1151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3572035

251. Classen, D.C., et al. Prevention of catheter-associated bacteriuria: clinical trial of methods to block three known pathways of infection. Am J Infect Control, 1991. 19: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1863002

252. Saint, S., et al. Preventing catheter-related bacteriuria: should we? Can we? How? Arch Intern Med, 1999. 159: 800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10219925

253. Maki, D.G., et al. Engineering out the risk for infection with urinary catheters. Emerg Infect Dis, 2001. 7: 342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11294737

254. Li, F., et al. Risk factors for catheter-associated urinary tract infection among hospitalized patients: A systematic review and meta-analysis of observational studies. J Adv Nurs, 2019. 75: 517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30259542

255. Jacobsen, S.M., et al. Complicated catheter-associated urinary tract infections due to Escherichia coli and Proteus mirabilis. Clin Microbiol Rev, 2008. 21: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18202436

256. Durant, D.J. Nurse-driven protocols and the prevention of catheter-associated urinary tract infections: A systematic review. Am J Infect Control, 2017. 45: 1331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28982611

257. Mody, L., et al. A targeted infection prevention intervention in nursing home residents with indwelling devices: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med, 2015. 175: 714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775048

258. Meddings, J., et al. Systematic Review of Interventions to Reduce Urinary Tract Infection in Nursing Home Residents. J Hosp Med, 2017. 12: 356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28459908

259. Kachare, S.D., et al. Toward eliminating catheter-associated urinary tract infections in an academic health center. J Surg Res, 2014. 192: 280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25150082

260. Cao, Y., et al. Comparison of the preventive effect of urethral cleaning versus disinfection for catheter- associated urinary tract infections in adults: A network meta-analysis. Int J Infect Dis, 2018. 76: 102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30243912

261. Noto, M.J., et al. Chlorhexidine bathing and health care-associated infections: a randomized clinical trial. JAMA, 2015. 313: 369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25602496

262. Huang, H.P., et al. The efficacy of daily chlorhexidine bathing for preventing healthcare-associated infections in adult intensive care units. Korean J Intern Med, 2016. 31: 1159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27048258

263. Li, M., et al. The effect of bladder catheterization on the incidence of urinary tract infection in laboring women with epidural analgesia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int Urogynecol J, 2019. 30:1419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30834958

264. Gibson, K.E., et al. Indwelling urethral versus suprapubic catheters in nursing home residents: determining the safest option for long-term use. J Hosp Infect, 2019. 102: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30056015

265. Kidd, E.A., et al. Urethral (indwelling or intermittent) or suprapubic routes for short-term catheterisation in hospitalised adults. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 2015: CD004203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26661940

266. Jamison, J., et al. Catheter policies for management of long tem voiding problems in adults with neurogenicbladder disorders. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 18: CD004375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24249436

267. Kranz, J., et al. Catheter-Associated Urinary Tract Infections in Adult Patients. Dtsch Arztebl Int, 2020. 117: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32102727

268. Rognoni, C., et al. Intermittent catheterisation with hydrophilic and non-hydrophilic urinary catheters: systematic literature review and meta-analyses. BMC Urol, 2017. 17: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28073354

269. Tradewell, M., et al. Systematic review and practice policy statements on urinary tract infection prevention in adults with spina bifida. Transl Androl Urol, 2018. 7: S205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29928619

270. Akcam, F.Z., et al. An investigation of the effectiveness against bacteriuria of silver-coated catheters in shortterm urinary catheter applications: A randomized controlled study. J Infect Chemother, 2019. 25: 797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31030965

271. Singh, R., et al. Randomized controlled trial of silver-alloy-impregnated suprapubic catheters versus standard suprapubic catheters in assessing urinary tract infection rates in urogynecology patients. Int Urogynecol J, 2019. 30: 779. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30145671

272. Lam, T.B., et al. Types of indwelling urethral catheters for short-term catheterisation in hospitalised adults. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 2014: CD004013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25248140

273. Menezes, F.G., et al. A randomized clinical trial comparing Nitrofurazone-coated and uncoated urinary catheters in kidney transplant recipients: Results from a pilot study. Transpl Infect Dis, 2019. 21: e13031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30451342

274. Bonfill, X., et al. Efficacy and safety of urinary catheters with silver alloy coating in patients with spinal cord injury: a multicentric pragmatic randomized controlled trial. The ESCALE trial. Spine J, 2017. 17: 1650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28578163

275. Lusardi, G., et al. Antibiotic prophylaxis for short-term catheter bladder drainage in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 2013: CD005428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23824735

276. Pickard, R., et al. Continuous low-dose antibiotic prophylaxis to prevent urinary tract infection in adults who perform clean intermittent self-catheterisation: the AnTIC RCT. Health Technol Assess, 2018. 22: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29766842

277. Cek, M., et al. Healthcare-associated urinary tract infections in hospitalized urological patients—​a global perspective: results from the GPIU studies 2003-2010. World J Urol, 2014. 32: 1587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24452449

278. Darouiche, R.O., et al. Short versus long course of antibiotics for catheter-associated urinary tract infections in patients with spinal cord injury: a randomized controlled noninferiority trial. Arch Phys Med Rehabil, 2014. 95: 290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24035770

279. Saint, S., et al. Preventing Catheter-Associated Urinary Tract Infections. N Engl J Med, 2016. 375: 1298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27682041

280. Bone, R.C., et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest, 1992. 101: 1644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1303622

281. Levy, M.M., et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med, 2003. 31: 1250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12682500

282. Dellinger, R.P., et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med, 2013. 39: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23361625

283. Martin, G.S., et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med, 2003. 348: 1546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12700374

284. Hotchkiss, R.S., et al. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med, 2003. 348: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12519925

285. Rosser, C.J., et al. Urinary tract infections in the critically ill patient with a urinary catheter. Am J Surg, 1999. 177: 287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10326844

286. Brun-Buisson, C., et al. EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Intensive Care Med, 2004. 30: 580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14997295

287. Tandogdu, Z., et al. Antimicrobial resistance in urosepsis: outcomes from the multinational, multicenter global prevalence of infections in urology (GPIU) study 2003-2013. World J Urol, 2016. 34: 1193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658886

288. Wilson, M.L., et al. Principles and rocedures for blood cultures; Approved Guideline. Clinical and Laboratory Standards Institute, 2007. https://clsi.org/media/1448/m47a_sample.pdf

289. Howell, M.D., et al. Management of Sepsis and Septic Shock. JAMA, 2017. 317: 847. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28114603

290. Brunkhorst, F.M., et al. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock. Intensive Care Med, 2000. 26 Suppl 2: S148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18470710

291. Angeletti, S., et al. Procalcitonin, MR-Proadrenomedullin, and Cytokines Measurement in Sepsis Diagnosis: Advantages from Test Combination. Dis Markers, 2015. 2015: 951532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26635427

292. Harbarth, S., et al. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 2001. 164: 396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11500339

293. Mikkelsen, M.E., et al. Serum lactate is associated with mortality in severe sepsis independent of organ failure and shock. Crit Care Med, 2009. 37:1670. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19325467

294. Carlet, J., et al. Guideliness for prevention of nosocomial infections in intensive care unit. Arnette Ed Paris 1994: 41.Riedl, C.R., et al. Bacterial colonization of ureteral stents. Eur Urol, 1999. 36: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10364656

295. DeGroot-Kosolcharoen, J., et al. Evaluation of a urinary catheter with a preconnected closed drainage bag. Infect Control Hosp Epidemiol, 1988. 9: 72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3343502

297. Rivers, E., et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med, 2001. 345: 1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11794169

298. Mouncey, P.R., et al. Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med, 2015. 372: 1301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25776532

299. Investigators, A., et al. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med, 2014. 371: 1496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25272316

300. Pro, C.I., et al. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med, 2014. 370: 1683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24635773

301. Investigators, P., et al. Early, Goal-Directed Therapy for Septic Shock - A Patient-Level Meta-Analysis. N Engl J Med, 2017. 376:2223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28320242

302. Monnet, X., et al. Prediction of fluid responsiveness: an update. Ann Intensive Care, 2016. 6: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27858374

303. Dellinger, R.P., et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med, 2004. 32: 858. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15090974

304. Zhang, N., et al. Are Ureaplasma spp. a cause of nongonococcal urethritis? A systematic review and metaanalysis. PLoS One, 2014. 9: e113771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25463970

305. Horner, P.J., et al. 2016 European guideline on the management of non-gonococcal urethritis. Int J STD AIDS, 2016. 27: 928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27147267

306. Workowski, K.A., et al. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep, 2015. 64: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26042815

307. Bartoletti, R., et al. Management of Urethritis: Is It Still the Time for Empirical Antibiotic Treatments? Eur Urol Focus, 2019. 5: 29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30318465

308. Jensen, J.S., et al. 2016 European guideline on Mycoplasma genitalium infections. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2016. 30: 1650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27505296

309. Miller, J.M., et al. A Guide to Utilization of the Microbiology Laboratory for Diagnosis of Infectious Diseases: 2018 Update by the Infectious Diseases Society of America and the American Society for Microbiology. Clin Infect Dis, 2018. 67: e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955859

310. Wagenlehner, F.M., et al. The Presentation, Diagnosis, and Treatment of Sexually Transmitted Infections. Dtsch Arztebl Int, 2016. 113: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26931526

311. Sena, A.C., et al. Persistent and recurrent Trichomonas vaginalis infections: epidemiology, treatment and management considerations. Expert Rev Anti Infect Ther, 2014. 12: 673. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24555561

312. Shigemura, K., et al. History and epidemiology of antibiotic susceptibilities of Neisseria gonorrhoeae. Curr Drug Targets, 2015. 16: 272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25410409

313. Hathorn, E., et al. The effectiveness of gentamicin in the treatment of Neisseria gonorrhoeae: a systematic review. Syst Rev, 2014. 3: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25239090

314. Lau, A., et al. The Efficacy of Azithromycin for the Treatment of Genital Mycoplasma genitalium: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis, 2015. 61: 1389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26240201

315. Manhart, L.E., et al. Efficacy of Antimicrobial Therapy for Mycoplasma genitalium Infections. Clin Infect Dis, 2015. 61 Suppl 8: S802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26602619

316. Paez-Canro, C., et al. Antibiotics for treating urogenital Chlamydia trachomatis infection in men and nonpregnant women. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 1: CD010871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30682211

317. Atkinson, L.M., et al. ‘The waiting game’: are current chlamydia and gonorrhoea near-patient/point- of-care tests acceptable to service users and will they impact on treatment? Int J STD AIDS, 2016. 27: 650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26092579

318. Harding-Esch, E.M., et al. Impact of deploying multiple point-of-care tests with a ‘sample first’ approach on a sexual health clinical care pathway. A service evaluation. Sex Transm Infect, 2017. 93: 424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28159916

319. Mensforth, S., et al. Auditing the use and assessing the clinical utility of microscopy as a point-of-care test for Neisseria gonorrhoeae in a Sexual Health clinic. Int J STD AIDS, 2018. 29: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28705094

320. Moi, H., et al. Microscopy of Stained Urethral Smear in Male Urethritis; Which Cutoff Should be Used? Sex Transm Dis, 2017. 44: 189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28178118

321. Sarier, M., et al. Microscopy of Gram-stained urethral smear in the diagnosis of urethritis: Which threshold value should be selected? Andrologia, 2018. 50: e13143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30238498

322. Falk, L., et al. Time to eradication of Mycoplasma genitalium after antibiotic treatment in men and women. J Antimicrob Chemother, 2015. 70: 3134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26283670

323. Khosropour, C.M., et al. Efficacy of standard therapies against Ureaplasma species and persistence among men with non-gonococcal urethritis enrolled in a randomised controlled trial. Sex Transm Infect, 2015. 91: 308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25616607

324. Kirkcaldy, R.D., et al. Neisseria gonorrhoeae Antimicrobial Susceptibility Surveillance - The Gonococcal Isolate Surveillance Project, 27 Sites, United States, 2014. MMWR Surveill Summ, 2016. 65: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27414503

325. Ong, J.J., et al. Should Female Partners of Men With Non-Gonococcal Urethritis, Negative for Chlamydia trachomatis and Mycoplasma genitalium, Be Informed and Treated? Clinical Outcomes From a Partner Study of Heterosexual Men With NGU. Sex Transm Dis, 2017. 44: 126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28079749

326. Read, T.R., et al. Azithromycin 1.5g Over 5 Days Compared to 1g Single Dose in Urethral Mycoplasmagenitalium: Impact on Treatment Outcome and Resistance. Clin Infect Dis, 2017. 64: 250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28011607

327. Read, T.R.H., et al. Use of Pristinamycin for Macrolide-Resistant Mycoplasma genitalium Infection. Emerg Infect Dis, 2018. 24: 328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29350154

328. Salado-Rasmussen, K., et al. Mycoplasma genitalium testing pattern and macrolide resistance: a Danish nationwide retrospective survey. Clin Infect Dis, 2014. 59: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24729494

329. Soda, M., et al. Evaluation of the Microbiological Efficacy of a Single 2-Gram Dose of Extended-Release Azithromycin by Population Pharmacokinetics and Simulation in Japanese Patients with Gonococcal Urethritis. Antimicrob Agents Chemother, 2018. 62: e01409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29038284

330. Takahashi, S., et al. Clinical Efficacy of a Single Two Gram Dose of Azithromycin Extended Release for Male Patients with Urethritis. Antibiotics (Basel), 2014. 3: 109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27025738

331. Unemo, M., et al. Five-day Azithromycin Treatment Regimen for Mycoplasma genitalium Infection Also Effectively Eradicates Chlamydia trachomatis. Acta Derm Venereol, 2015. 95: 730. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25823977

332. Yasuda, M., et al. A single 2 g oral dose of extended-release azithromycin for treatment of gonococcal urethritis. J Antimicrob Chemother, 2014. 69:3116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24948703

333. Yuan, Z., et al. Randomized controlled clinical trial on the efficacy of fosfomycin trometamol for uncomplicated gonococcal urethritis in men. Clin Microbiol Infect, 2016. 22: 507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064136

334. Berntsson, M., et al. Viral and bacterial aetiologies of male urethritis: findings of a high prevalence of Epstein-Barr virus. Int J STD AIDS, 2010. 21: 191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20215624

335. Couldwell, D.L., et al. Ureaplasma urealyticum is significantly associated with non-gonococcal urethritis in heterosexual Sydney men. Int J STD AIDS, 2010. 21:337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20498103

336. Rietmeijer, C.A., et al. Recalibrating the Gram stain diagnosis of male urethritis in the era of nucleic acid amplification testing. Sex Transm Dis, 2012. 39: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22183839

337. Centers for Disease, C., et al. Recommendations for the laboratory-based detection of Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae—​2014. MMWR Recomm Rep, 2014. 63: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24622331

338. Bissessor, M., et al. Macrolide resistance and azithromycin failure in a Mycoplasma genitalium-infected cohort and response of azithromycin failures to alternative antibiotic regimens. Clin Infect Dis, 2015. 60: 1228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25537875

339. Kirkcaldy, R.D., et al. The efficacy and safety of gentamicin plus azithromycin and gemifloxacin plus azithromycin as treatment of uncomplicated gonorrhea. Clin Infect Dis, 2014. 59: 1083. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25031289

340. Kojima, M., et al. Single-dose treatment of male patients with gonococcal urethritis using 2g spectinomycin: microbiological and clinical evaluations. Int J Antimicrob Agents, 2008. 32: 50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18539003

341. Lanjouw, E., et al. 2015 European guideline on the management of Chlamydia trachomatis infections. Int J STD AIDS, 2016. 27:333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26608577

342. Lau, C.Y., et al. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials. Sex Transm Dis, 2002. 29: 497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12218839

343. Moran, J.S., et al. Drugs of choice for the treatment of uncomplicated gonococcal infections. Clin Infect Dis, 1995. 20 Suppl 1: S47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7795109

344. Unemo, M., et al. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae in the 21st century: past, evolution, and future. Clin Microbiol Rev, 2014. 27: 587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24982323

345. Muratani, T., et al. Single dose 1 g ceftriaxone for urogenital and pharyngeal infection caused by Neisseria gonorrhoeae. Int J Urol, 2008. 15: 837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18665871

346. Alexander, R.B., et al. Elevated levels of proinflammatory cytokines in the semen of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology, 1998. 52: 744. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9801092

347. Alexander, R.B., et al. Chronic prostatitis: results of an Internet survey. Urology, 1996. 48: 568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8886062

348. Zermann, D.H., et al. Neurourological insights into the etiology of genitourinary pain in men. J Urol, 1999.161: 903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10022711

349. Perletti, G., et al. Antimicrobial therapy for chronic bacterial prostatitis. Cochrane Database Syst Rev, 2013: CD009071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23934982

350. Dadashpour. M, et al. Acute Prostatitis After Transrectal Ultrasound-guided Prostate Biopsy: Comparing Two Different Antibiotic Prophylaxis Regimen. Biomedical & Pharmacology Journal, 2016. 9: 593. https://biomedpharmajournal.org/vol9no2/acute-prostatitis-after-transrectal-ultrasound-guided-prostate-biopsycomparing

351. Schaeffer, A.J., et al. Treatment of chronic bacterialprostatitis with levofloxacin and ciprofloxacin lowers serum prostate specific antigen. J Urol, 2005. 174: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947609

352. Skerk, V., et al. Comparative analysis of azithromycin and ciprofloxacin in the treatment of chronic prostatitis caused by Chlamydia trachomatis. Int J Antimicrob Agents, 2003. 21: 457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12727080

353. Vickovic, N., et al. Metronidazole 1.5 gram dose for 7 or 14 days in the treatment of patients with chronic prostatitis caused by Trichomonas vaginalis: A randomized study. J Chemother, 2010. 22: 364. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21123162

354. Cai, T., et al. Serenoa repens associated with Urtica dioica (ProstaMEV) and curcumin and quercitin (FlogMEV) extracts are able to improve the efficacy of prulifloxacin in bacterial prostatitis patients: results from a prospective randomised study. Int J Antimicrob Agents, 2009. 33: 549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19181486

355. Aliaev Iu, G., et al. [Wardenafil in combined treatment of patients with chronic bacterial prostatitis]. Urologiia, 2008:52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19256057

356. Lipsky, B.A., et al. Treatment of bacterial prostatitis. Clin Infect Dis, 2010. 50: 1641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20459324

357. Wise, G.J., et al. Atypical infections of the prostate. Current Prostate Reports, 2008. 6: 86. https://link.springer.com/article/10.1007/s11918-008-0014-2

358. Turner, J.A., et al. Validity and responsiveness of the national institutes of health chronic prostatitis symptom index. J Urol, 2003. 169: 580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12544311

359. Zegarra Montes, L.Z., et al. Semen and urine culture in the diagnosis of chronic bacterial prostatitis. Int Braz J Urol, 2008. 34: 30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18341719

360. Budia, A., et al. Value of semen culture in the diagnosis of chronic bacterial prostatitis: a simplified method. Scand J Urol Nephrol, 2006. 40: 326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16916775

361. Skerk, V., et al. The role of unusual pathogens in prostatitis syndrome. Int J Antimicrob Agents, 2004. 24 Suppl 1: S53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15364308

362. Schneider, H., et al. The 2001 Giessen Cohort Study on patients with prostatitis syndrome—​an evaluation of inflammatory status and search for microorganisms 10 years after a first analysis. Andrologia, 2003. 35: 258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14535851

363. Naber, K.G., et al., Prostatitits, epididymitis and orchitis, in Infectious diseases, D. Armstrong & J. Cohen, Editors. 1999, Mosby: London.Badalyan, R.R., et al. Chlamydial and ureaplasmal infections in patients with nonbacterial chronic prostatitis. Andrologia, 2003. 35:263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14535852

365. Berger, R.E., Epididymitis., in Sexually transmitted diseases, K.K. Holmes, P.-A. Mardh, P.F. Sparling & P.J. Wiesner, Editors. 1984, McGraw-Hill: New York.Robinson, A.J., et al. Acute epididymitis: why patient and consort must be investigated. Br J Urol, 1990. 66: 642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2265337

366. Schaeffer, A.J. Prostatitis: US perspective. Int J Antimicrob Agents, 1999. 11: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10394972

368. Krieger, J.N., et al. NIH consensus definition and classification of prostatitis. JAMA, 1999. 282: 236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10422990

369. (NIDDK), W.C.o.t.N.I.o.D.a.D.a.K.D., Chronic prostatitis workshop. 1995: Bethesda, Maryland.Krieger, J.N., et al. Chronic pelvic pains represent the most prominent urogenital symptoms of “chronic prostatitis”. Urology, 1996. 48: 715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8911515

371. Nickel, J.C. Effective office management of chronic prostatitis. Urol Clin North Am, 1998. 25: 677. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10026774

372. Etienne, M., et al. Performance of the urine leukocyte esterase and nitrite dipstick test for the diagnosis of acute prostatitis. Clin Infect Dis, 2008. 46: 951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18288905

373. Meares, E.M., et al. Bacteriologic localization patterns in bacterial prostatitis and urethritis. Invest Urol, 1968. 5: 492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4870505

374. Nickel, J.C., et al. How does the pre-massage and post-massage 2-glass test compare to the Meares-Stamey 4-glass test in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome? J Urol, 2006. 176: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16753385

375. Doble, A., et al. Ultrasonographic findings in prostatitis. Urol Clin North Am, 1989. 16: 763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2683305

376. Papp, J.R., et al. Recommendations for the Laboratory-Based Detection of Chlamydia trachomatis andNeisseria gonorrhoeae — 2014. MMWR. Recommendations and reports : Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports / Centers for Disease Control, 2014. 63: 1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4047970/

377. Polascik, T.J., et al. Prostate specific antigen: a decade of discovery—​what we have learned and where we are going. J Urol, 1999. 162: 293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10411025

378. Wagenlehner, F.M., et al. Bacterial prostatitis. World J Urol, 2013. 31: 711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23519458

379. Gill, B.C., et al. Bacterial prostatitis. Curr Opin Infect Dis, 2016. 29: 86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26555038

380. Wagenlehner, F.M., et al. Prostatitis: the role of antibiotic treatment. World J Urol, 2003. 21: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12687400

381. Krieger, J.N. Recurrent lower urinary tract infections in men. J New Rem Clin, 1998. 47: 4.Litwin, M.S., et al. The National Institutes of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of a new outcome measure. Chronic Prostatitis Collaborative Research Network. J Urol, 1999. 162: 369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10411041

382. Schaeffer, A.J., et al. Summary consensus statement: diagnosis and management of chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome. Eur Urol 2003. 43:

383. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569905602001914?via%3Dihub

384. Bjerklund Johansen, T.E., et al. The role of antibiotics in the treatment of chronic prostatitis: a consensusstatement. Eur Urol, 1998. 34: 457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831786

385. Cai, T., et al. Clinical and microbiological efficacy of prulifloxacin for the treatment of chronic bacterial prostatitis due to Chlamydia trachomatis infection: results from a prospective, randomized and open-label study. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 2010. 32: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20383345

386. Smelov, V., et al. Chlamydia trachomatis survival in the presence of two fluoroquinolones (lomefloxacin versus levofloxacin) in patients with chronic prostatitis syndrome. Andrologia, 2005. 37: 61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16026425

387. Ohkawa, M., et al. Antimicrobial treatment for chronic prostatitis as a means of defining the role of Ureaplasma urealyticum. Urol Int, 1993. 51:129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8249222

388. Jimenez-Cruz, J.F., et al. Treatment of chronic prostatitis: intraprostatic antibiotic injections under echography control. J Urol, 1988. 139: 967. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3283385

389. Mayersak, J.S. Transrectal ultrasonography directed intraprostatic injection of gentamycin-xylocaine in the management of the benign painful prostate syndrome. A report of a 5 year clinical study of 75 patients. Int Surg, 1998. 83: 347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10096759

390. Hua, L.X., et al. [The diagnosis and treatment of acute prostatitis: report of 35 cases]. Zhonghua Nan Ke Xue, 2005. 11: 897. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16398358

391. Yoon, B.I., et al. Acute bacterial prostatitis: how to prevent and manage chronic infection? J Infect Chemother, 2012. 18: 444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22215226

392. Ludwig, M., et al. Diagnosis and therapeutic management of 18 patients with prostatic abscess. Urology, 1999. 53: 340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9933051

393. Chou, Y.H., et al. Prostatic abscess: transrectal color Doppler ultrasonic diagnosis and minimally invasive therapeutic management. Ultrasound Med Biol, 2004. 30: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15219951

394. Qek, M., et al. Acute and Chronic Epididymitis in EAU-EBU Update Series. Eur Urol Suppl 2017. 16: 124. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569905617300568

395. Pilatz, A., et al. Acute epididymitis revisited: impact of molecular diagnostics on etiology and contemporary guideline recommendations. Eur Urol, 2015. 68: 428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25542628

396. Harnisch, J.P., et al. Aetiology of acute epididymitis. Lancet, 1977. 1: 819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/67333

397. Shigemura, K., et al. Risk factors for febrile genito-urinary infection in the catheterized patients by with spinal cord injury-associated chronic neurogenic lower urinary tract dysfunction evaluated by urodynamic study and cystography: a retrospective study. World J Urol, 2020. 38: 733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949801

398. Street, E., et al. The 2016 European guideline on the management of epididymo-orchitis. IUSTI, 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28632112

399. Chirwa, M., et al. United Kingdom British association for sexual health and HIV national guideline for the management of epididymo-orchitis, 2020. Int J STD AIDS, 2021. 32: 884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34009058

400. Abbara, A., et al. Etiology and management of genitourinary tuberculosis. Nat Rev Urol, 2011. 8: 678. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22157940

401. Zitek, T., et al. Assessing the Utility of Ultrasound and Urinalysis for Patients with Possible Epididymo-Orchitis - A Retrospective Study. Open Access Emerg Med, 2020. 12: 47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32214857

402. Capet, J., et al. Is follow-up ultrasound necessary after acute epididymitis? A retrospective analysis from a large university hospital. Scand J Urol, 2018. 52:445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30600755

403. Sadahira, T., et al. Clinical pharmacokinetics of oral levofloxacin and sitafloxacin in epididymal tissue. J Infect Chemother, 2017. 23: 214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28089362

404. Street, E., et al. BASHH 2010 United Kingdom national guideline for the management of epididymo- orchitis. 2010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21729951

405. Fifer, H., et al. 2018 UK national guideline for the management of infection with Neisseria gonorrhoeae. Int J STD AIDS, 2020. 31: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31870237

406. Eickhoff, J.H., et al. A double-blind, randomized, controlled multicentre study to compare the efficacy ofciprofloxacin with pivampicillin as oral therapy for epididymitis in men over 40 years of age. BJU Int, 1999. 84: 827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10532980

407. Banyra, O., et al. Acute epididymo-orchitis: relevance of local classification and partner’s follow-up. Cent European J Urol, 2019. 72: 324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31720038

408. Pilatz, A., et al. Impact of Bacterial Epididymitis on Semen Quality after Antibiotic Treatment. Journal of Urology, 2012. 187: e443. https://university.auanet.org/abstract_detail.cfm?id=1092&meetingID=12ATL

409. Haddadeen, C., et al. Comparative regional audit of urology and genito-urinary departments in the management of acute epididymo-orchitis. HIV Medicine, 2010. 11: 45. https://www.researchgate.net/publication/295130036_Comparative_regional_audit_of_urology_and_ genitourinary_

410. departments_in_the_management_of_acute_epididymo-orchitis 410. Nicholson, A., et al. Management of epididymo-orchitis in primary care: results from a large UK primary care database. Br J Gen Pract, 2010. 60: e407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20883615

411. Andersen, B., et al. Impact of intensified testing for urogenital Chlamydia trachomatis infections: a randomised study with 9-year follow-up. Sex Transm Infect, 2011. 87: 156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21097811

412. Chennamsetty, A., et al. Contemporary diagnosis and management of Fournier’s gangrene. Ther Adv Urol, 2015. 7: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26445600

413. Eke, N. Fournier’s gangrene: a review of 1726 cases. Br J Surg, 2000. 87: 718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10848848

414. Subrahmanyam, U., et al. Honey dressing beneficial in treatment of fournier’s gangrene. Indian J Surg, 2004. 66: 75. https://tspace.library.utoronto.ca/retrieve/4733/IndianJournalofSurgery_2004_66_2_75_12453.pdf

415. Jallali, N., et al. Hyperbaric oxygen as adjuvant therapy in the management of necrotizing fasciitis. American Journal of Surgery, 2005. 189: 462. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15820462

416. Karian, L.S., et al. Reconstruction of Defects After Fournier Gangrene: A Systematic Review. Eplasty, 2015. 15: e18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26171090

417. Furr, J., et al. Contemporary Trends in the Inpatient Management of Fournier’s Gangrene: Predictors of Length of Stay and Mortality Based on Population-based Sample. Urology, 2017. 102: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693572

418. Kim, S.Y., et al. A contemporary analysis of Fournier gangrene using the National Surgical Quality Improvement Program. Urology, 2015. 85: 1052. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25770725

419. Sorensen, M.D., et al. Fournier’s Gangrene: Epidemiology and Outcomes in the General US Population. Urol Int, 2016. 97: 249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27172977

420. Roghmann, F., et al. Is there a need for the Fournier’s gangrene severity index? Comparison of scoring systems for outcome prediction in patients with Fournier’s gangrene. BJU International, 2012. 110: 1359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22494217

421. Lauerman, M.H., et al. Less is more? Antibiotic duration and outcomes in Fournier’s gangrene. J Trauma Acute Care Surg, 2017. 83:443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538648

422. Li, C., et al. Hyperbaric oxygen therapy as an adjuvant therapy for comprehensive treatment of Fournier’s gangrene. Urologia Internationalis, 2015. 94: 453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25677386

423. Stevens, D.L., et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis, 2014. 59: 147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24947530

424. Lyu, Z., et al. Human papillomavirus in semen and the risk for male infertility: a systematic review and metaanalysis. BMC Infect Dis, 2017. 17: 714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29121862

425. Rodriguez-Alvarez, M.I., et al. Prevalence and Risk Factors of Human Papillomavirus in Male Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Environ Res Public Health, 2018. 15: 2210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30309014

426. Vaccarella, S., et al. Clustering of human papillomavirus (HPV) types in the male genital tract: the HPV in men (HIM) study. J Infect Dis, 2011. 204: 1500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21908729

427. Nakashima, K., et al. Risk factors for human papillomavirus detection in urine samples of heterosexual men visiting urological clinics in Japan. J Infect Chemother, 2018. 24: 713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29759898

428. Luttmer, R., et al. Presence of human papillomavirus in semen in relation to semen quality. Hum Reprod, 2016. 31: 280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26724799

429. Souho, T., et al. Human papillomavirus infection and fertility alteration: a systematic review. PLoS One, 2015. 10: e0126936. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25992782

430. Azevedo, J., et al. Epidemiology of human papillomavirus on anogenital warts in Portugal - The HERCOLES study. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2017. 31: 1342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28485812

431. Wei, F., et al. Sex Differences in the Incidence and Clearance of Anogenital Human Papillomavirus Infection in Liuzhou, China: An Observational Cohort Study. Clin Infect Dis, 2020. 70: 82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30852604

432. Harder, T., et al. Efficacy, effectiveness and safety of vaccination against human papillomavirus in males: a systematic review. BMC Med, 2018. 16: 110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30016957

433. Shigeishi, H., et al. Risk Factors for Oral Human Papillomavirus Infection in Healthy Individuals: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med Res, 2016. 8: 721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27635177

434. Tam, S., et al. The epidemiology of oral human papillomavirus infection in healthy populations: A systematic review and meta-analysis. Oral Oncol, 2018. 82: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29909908

435. Dalla Torre, D., et al. The impact of sexual behavior on oral HPV infections in young unvaccinated adults. Clin Oral Investig, 2016. 20: 1551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26526324

436. Geskus Rb, G.C.T.M.D.R.J.V.P.M.M.I.M.D.S.S.H.-N.B.O.M.D.A.J. Incidence and clearance of anal highrisk human papillomavirus in HIV-positive men who have sex with men: estimates and risk factors. AIDS (london, england), 2016. 30: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26355673

437. Hebnes, J.B., et al. Prevalence of genital human papillomavirus among men in Europe: systematic review and meta-analysis. J Sex Med, 2014. 11: 2630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25088239

438. Kaderli, R., et al. The impact of smoking on HPV infection and the development of anogenital warts. Int J Colorectal Dis, 2014. 29: 899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24935346

439. Liu, M., et al. Transmission of genital human papillomavirus infection in couples: a population-based cohort study in rural China. Sci Rep, 2015. 5: 10986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26204471

440. Taylor, S., et al. The incidence, clearance and persistence of non-cervical human papillomavirus infections: a systematic review of the literature. BMC Infect Dis, 2016. 16: 293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27301867

441. Albero, G., et al. Male circumcision and prevalence of genital human papillomavirus infection in men: a multinational study. BMC Infect Dis, 2013. 13: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327450

442. Lam, J.U., et al. Condom use in prevention of Human Papillomavirus infections and cervical neoplasia: systematic review of longitudinal studies. J Med Screen, 2014. 21: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24488594

443. Larke, N., et al. Male circumcision and human papillomavirus infection in men: a systematic review and metaanalysis. J Infect Dis, 2011. 204: 1375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21965090

444. Liu, Z., et al. Penises not required: a systematic review of the potential for human papillomavirus horizontal transmission that is non-sexual or does not include penile penetration. Sex Health, 2016. 13: 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26433493

445. Albero, G., et al. Male circumcision and genital human papillomavirus: a systematic review and metaanalysis. Sex Transm Dis, 2012. 39: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22249298

446. Zaak, D., et al. Recurrence of condylomata acuminata of the urethra after conventional and fluorescencecontrolled Nd:YAG laser treatment. Urology, 2003. 61: 1011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12736026

447. Vives, A., et al. Urethral condylomas in men: experience in 123 patients without previous treatment. Int J STD AIDS, 2016. 27: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25712107

448. Gilson, R., et al. 2019 IUSTI-Europe guideline for the management of anogenital warts. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2020. 34: 1644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32735077

449. Edwards, L., et al. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts. HPV Study Group. Human PapillomaVirus. Arch Dermatol, 1998. 134: 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9449906

450. Saiag, P., et al. Imiquimod 5% cream for external genital or perianal warts in human immunodeficiency viruspositive patients treated with highly active antiretroviral therapy: an open-label, noncomparative study. Br J Dermatol, 2009. 161: 904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19466962

451. Grillo-Ardila, C.F., et al. Imiquimod for anogenital warts in non-immunocompromised adults. Cochrane Database Syst Rev, 2014: CD010389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25362229

452. Tatti, S., et al. Sinecatechins, a defined green tea extract, in the treatment of external anogenital warts: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2008. 111: 1371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18515521

453. Puviani, M., et al. Efficacy of sinecatechins 10% as proactive sequential therapy of external genital warts after laser CO(2) ablative therapy: The PACT study (post-ablation immunomodulator treatment of condylomata with sinecatechins): a randomized, masked outcome assessment, multicenter trial. Int J STD AIDS, 2019. 30: 131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30236042

454. Werner, R.N., et al. Self-administered interventions for anogenital warts in immunocompetent patients: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect, 2017. 93: 155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27803240

455. Camargo, C.L., et al. A prospective, open, comparative study of 5% potassium hydroxide solution versus cryotherapy in the treatment of genital warts in men. An Bras Dermatol, 2014. 89:236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24770498

456. Kodner, C.M., et al. Management of genital warts. Am Fam Physician, 2004. 70: 2335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15617297

457. Scheinfeld, N., et al. An evidence-based review of medical and surgical treatments of genital warts. Dermatol Online J, 2006. 12: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16638419

458. Barton, S., et al. Effectiveness of topical and ablative therapies in treatment of anogenital warts: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open, 2019. 9: e027765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31676644

459. Tobian, A.A., et al. Male circumcision for the prevention of HSV-2 and HPV infections and syphilis. N Engl J Med, 2009. 360: 1298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321868

460. Schmeler, K.M., et al. Expanding the benefits of HPV vaccination to boys and men. Lancet, 2016. 387: 1798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27203488

461. Rosales, R., et al. Regression of human papillomavirus intraepithelial lesions is induced by MVA E2therapeutic vaccine. Hum Gene Ther, 2014. 25: 1035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25275724

462. Mikamo, H., et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of a quadrivalent HPV vaccine in Japanese men: A randomized, Phase 3, placebo-controlled study. Vaccine, 2019. 37: 1651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30797638

463. Bergman, H., et al. Comparison of different human papillomavirus (HPV) vaccine types and dose schedules for prevention of HPV-related disease in females and males. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 2019: CD013479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31755549

464. Dibble, K.E., et al. A Systematic Literature Review of HPV Vaccination Barriers Among Adolescent and Young Adult Males. J Adolesc Young Adult Oncol, 2019. 8: 495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31090474

465. Richman Ar, T.E.G.E.J. A randomized intervention study to evaluate whether electronic messaging can increase HPV vaccine uptake and knowledge. Journal of lower genital tract disease, 2016. 20: S28. https://journals.lww.com/jlgtd/Fulltext/2016/04001/2016_ASCCP_Poster_Presentation_Abstracts.2.aspx

466. European Center for Disease Pervention and Control/World Health Organisation. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2021 (2019 data). ECDC/WHO. ISBN 978-92-9498-534-7. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/tuberculosis-surveillance-monitoring-Europe-2021.pdf

467. Hayward, S.E., et al. Extrapulmonary tuberculosis among migrants in Europe, 1995 to 2017. Clin Microbiol Infect, 2021. 27: 1347 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33352301

468. Lawn, S.D., et al. Tuberculosis. Lancet, 2011. 378: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420161

469. Kang, W., et al. Epidemiology of concurrent extrapulmonary tuberculosis in inpatients with extrapulmonary tuberculosis lesions in China: a large-scale observational multi-centre investigation. Int J Infect Dis, 2022. 115: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34781005

470. Vynnycky, E., et al. The natural history of tuberculosis: the implications of age-dependent risks of disease and the role of reinfection. Epidemiol Infect, 1997. 119: 183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9363017

471. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 1: prevention - tuberculosis preventive treatment. ISBN 978-92-4-000150-3, 2020. https://www.who.int/publications/i/item/9789240001503

472. Lewinsohn, D.M., et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of Tuberculosis in Adults and Children. Clin Infect Dis, 2017. 64: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28052967

473. European Centre for Disease Prevention and Control. Mastering the basics of TB control: Development of a handbook on TB diagnostic methods. Stockholm, ECDC, 2011. ISBN 978-92-9193-242-9. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/mastering-basics-tb-control-development-handbook-tbdiagnostic-methods.

474. Ye, Y., et al. Clinical Features and Drug-Resistance Profile of Urinary Tuberculosis in South-Western China: A Cross-sectional Study. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e3537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27175652

475. Pingle, P., et al. Evaluation of Microscopy, Culture and PCR Methods in the Laboratory Diagnosis of Genitourinary Tuberculosis. American Journal of Infectious Diseases and Microbiology, 2014. 2:17. http://pubs.sciepub.com/ajidm/2/1/4

476. Sun, L., et al. Rapid diagnosis in early stage renal tuberculosis by real-time polymerase chain reaction on renal biopsy specimens. Int J Tuberc Lung Dis, 2010. 14: 341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20132626

477. Kumar, P., et al. Diagnosis of renal tuberculosis by real-time polymerase chain reaction in renal biopsy sample. World Journal of Pharmaceutical and Medical Research, 2017. 3: 285. https://www.wjpmr.com/home/article_abstract/709

478. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 3: diagnosis - rapid diagnostics for tuberculosis detection 2021 update. ISBN 978-92-4-002941-5 https://www.who.int/publications/i/item/9789240029415

479. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis.Module 3: diagnosis - rapid diagnostics for tuberculosis detection. Web Annex 4. Evidence synthesis and analysis. ISBN 978-92-4-001026-0. https://apps.who.int/iris/handle/10665/334150

480. Hemal, A.K., et al. Polymerase chain reaction in clinically suspected genitourinary tuberculosis: comparison with intravenous urography, bladder biopsy, and urine acid fast bacilli culture. Urology, 2000. 56: 570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11018606

481. Muttarak, M., et al. Tuberculous epididymitis and epididymo-orchitis: sonographic appearances. AJR Am J Roentgenol, 2001. 176:1459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11373214

482. Yang, D.M., et al. Differential diagnosis of focal epididymal lesions with gray scale sonographic, color Doppler sonographic, and clinical features. J Ultrasound Med, 2003. 22: 135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12562118

483. Li, S., et al. A better understanding of testicular and/or epididymal tuberculosis based on clinical, ultrasonic, computed tomography, and magnetic resonance imaging features at a high-volume institute in the modern era. Quant Imaging Med Surg, 2021. 11:2465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34079716

484. Jing, J., et al. Vas deferens sonographic appearances of tuberculosis lesions of 19 cases of male genital systemic tuberculosis. Medicine (Baltimore), 2019. 98: e14843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30882677

485. Yang, D.M., et al. Chronic tuberculous epididymitis: color Doppler US findings with histopathologic correlation. Abdom Imaging, 2000. 25: 559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10931999

486. Rui, X., et al. Ultrasonographic diagnosis and typing of renal tuberculosis. Int J Urol, 2008. 15: 135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18269447

487. Radwan, A., et al. Multimodality Imaging of Genitourinary Tuberculosis. Curr Probl Diagn Radiol, 2021.50: 867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33272721

488. Baumgarten, D.A., et al. Imaging and radiologic management of upper urinary tract infections. Urol Clin North Am, 1997. 24: 545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9275978

489. Muttarak, M., et al. Tuberculosis of the genitourinary tract: imaging features with pathological correlation. Singapore Med J, 2005. 46: 568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16172781

490. Wang, Y., et al. Computerised tomography and intravenous pyelography in urinary tuberculosis: a retrospective descriptive study. Int J Tuberc Lung Dis, 2015. 19: 1441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26614184

491. Sataa, S., et al. Imaging findings of urinary tuberculosis on computerized tomography versus excretory urography: Through 46 confirmed cases. Tunisie Medicale, 2014. 92: 743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25879600

492. Wang, L.J., et al. Imaging findings of urinary tuberculosis on excretory urography and computerized tomography. J Urol, 2003. 169: 524. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12544301

493. Birnbaum, B.A., et al. Extrarenal genitourinary tuberculosis: CT appearance of calcified pipe-stem ureter and seminal vesicle abscess. J Comput Assist Tomogr, 1990. 14: 653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2370364

494. Jung, Y.Y., et al. Genitourinary tuberculosis: comprehensive cross-sectional imaging. AJR Am J Roentgenol, 2005. 184: 143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15615965

495. Wang, L.J., et al. CT features of genitourinary tuberculosis. J Comput Assist Tomogr, 1997. 21: 254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9071295

496. Sharma, J.B., et al. Female genital tuberculosis: Revisited. Indian J Med Res, 2018. 148: S71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30964083

497. Mantica, G., et al. Genitourinary Tuberculosis: A Comprehensive Review of a Neglected Manifestation in Low-Endemic Countries. Antibiotics (Basel), 2021. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34827337

498. da Rocha, E.L., et al. Abdominal tuberculosis: a radiological review with emphasis on computed tomography and magnetic resonance imaging findings. Radiol Bras, 2015. 48: 181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26185345

499. Cheng, Y., et al. Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Characteristics of Prostate Tuberculosis. Korean J Radiol, 2015. 16: 846. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26175584

500. Ahmadi, F., et al. Hysterosalpingographic Appearances of Female Genital Tract Tuberculosis: Part II: Uterus. Int J Fertil Steril, 2014. 8: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24696765

501. Ahmadi, F., et al. Hysterosalpingographic appearances of female genital tract tuberculosis: part I. Fallopian tube. Int J Fertil Steril, 2014. 7: 245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24520493

502. Netter, A., et al. [Tuberculous endo-uterine symphysis; an anatomo-clinical and radiologically characteristic syndrome]. Gynecol Obstet (Paris), 1955. 54: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14391756

503. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis Module 4: Treatment: Drug- susceptible tuberculosis treatment 2022. ISBN 978-92-4-004812-6. https://www.who.int/publications/i/item/9789240048126

504. European Centre for Disease Pervention and Control. European Union Standards for Tuberculosis Care 2017 update. ISBN 978-92-9498-247-6. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/european-union-standards-tuberculosis-care-2017-update

505. Huang, Y., et al. Surgical management of tuberculous epididymo-orchitis: a retrospective study of 81 cases with long-term follow-up. BMC Infect Dis, 2021. 21: 1068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34654377

506. Mittal, A., et al. Surgical Management of Genitourinary Tuberculosis: our Experience and review of literature. Pol Przegl Chir, 2020. 92: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33408264

507. Figueiredo, A.A., et al. Epidemiology of urogenital tuberculosis worldwide. Int J Urol, 2008. 15: 827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18637157

508. Mochalova, T.P., et al. Reconstructive surgery for treatment of urogenital tuberculosis: 30 years of observation. World J Surg, 1997. 21: 511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9204739

509. Gupta, N.P., et al. Reconstructive surgery for the management of genitourinary tuberculosis: a single center experience. J Urol, 2006. 175: 2150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16697825

510. Kumar, A., et al. Can kidneys be saved in patients with urinary tuberculosis? A study in the era of modern chemotherapy and surgical armamentarium. Int J Urol, 2019. 26: 551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30803052

511. Pal, D.K., et al. Role of surgical intervention in genitourinary tuberculosis in the era of modern antitubercular chemotherapy. Sch. J. App. Med. Sci, 2015. 3: 1608. https://journals.indexcopernicus.com/api/file/viewByFileId/362945.pdf

512. Li, X., et al. A Clinical Comparative Analysis of Retroperitoneal Laparoscopic Tuberculous Nephrectomy and Open Tuberculous Nephrectomy. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2019. 29: 909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30932738

513. Zhang, S., et al. Open surgery versus retroperitoneal laparoscopic nephrectomy for renal tuberculosis: a retrospective study of 120 patients. PeerJ, 2016. 4: e2708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27917313

514. Kim, H.H., et al. Laparoscopic nephrectomy for nonfunctioning tuberculous kidney. J Endourol, 2000. 14: 433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10958566

515. Han, W.K., et al. The feasibility of laparoendoscopic single-site nephrectomy: initial experience using homemade single-port device. Urology, 2010. 76: 862. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20110116

516. Hemal, A.K., et al. Comparison of retroperitoneoscopic nephrectomy with open surgery for tuberculous nonfunctioning kidneys. J Urol, 2000. 164: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10840418

517. European Centre for Disease Prevention and Control. Annual Epidemiological Report 2016 - Healthcareassociated infections acquired in intensive care units. 2016. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/healthcare-associated-infections-intensive-care-units-annualepidemiological-0

518. 518. Control, C.f.D. Procedure-associated Module 9: Surgical Site Infection (SSI) Event. . 2017. https://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/pscmanual/9pscssicurrent.pdf

519. Tanner, J., et al. Surgical hand antisepsis to reduce surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 2016: CD004288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26799160

520. Webster, J., et al. Preoperative bathing or showering with skin antiseptics to prevent surgical site infection.Cochrane Database Syst Rev, 2015. 2015: CD004985.

521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25927093

521. Tanner, J., et al. Preoperative hair removal to reduce surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD004122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22071812

522. Arnold, A., et al. Preoperative Mechanical Bowel Preparation for Abdominal, Laparoscopic, and Vaginal Surgery: A Systematic Review. J Minim Invasive Gynecol, 2015. 22: 737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25881881

523. Guenaga, K.F., et al. Mechanical bowel preparation for elective colorectal surgery. Cochrane Database SystRev, 2011. 2011: CD001544. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21901677

524. Dumville, J.C., et al. Preoperative skin antiseptics for preventing surgical wound infections after clean surgery. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 2015: CD003949. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25897764

525. Webster, J., et al. Use of plastic adhesive drapes during surgery for preventing surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 2015: CD006353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25901509

526. Bonkat, G., et al. Non-molecular Methods to Detect Bacteriuria Prior to Urological Interventions: A Diagnostic Accuracy Systematic Review. Eur Urol Focus, 2017. 3: 535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29627196

527. Control., E.C.f.D.P.a. Systematic review and evidence-based guidance on perioperative antibiotic prophylaxis. 2013. https://www.ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/Perioperative%20antibiotic%20prophylaxis%20-%20June%202013.pdf

528. Anonymous. Antibacterial prophylaxis in surgery: 2 - Urogenital, obstetric and gynaecological surgery. Drug and Therapeutics Bulletin, 2004. 42: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15067952

529. Benseler, A., et al. Antibiotic prophylaxis for urodynamic testing in women: a systematic review. Int Urogynecol J, 2021. 32: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32845398

530. Foon, R., et al. Prophylactic antibiotics to reduce the risk of urinary tract infections after urodynamic studies [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012. 10: 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076941

531. Carey, M.M., et al. Should We Use Antibiotic Prophylaxis for Flexible Cystoscopy? A Systematic Review and Meta- Analysis. Urol Int, 2015. 95:249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26138144

532. Garcia-Perdomo, H.A., et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis in cystoscopy to prevent urinary tract infection: a systematic review and meta-analysis. Int Braz J Urol, 2015. 41: 412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26200530

533. Zeng, S., et al. Antimicrobial agents for preventing urinary tract infections in adults undergoing cystoscopy. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 2: CD012305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30789676

534. Bradshaw, A.W., et al. Antibiotics are not necessary during routine cystoscopic stent removal: A randomized controlled trial at UC San Diego. Urol Ann, 2020. 12: 373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33776335

535. Lu, Y., et al. Antibiotic prophylaxis for shock wave lithotripsy in patients with sterile urine before treatment may be unnecessary: a systematic review and meta-analysis. J Urol, 2012. 188: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22704118

536. Mrkobrada, M., et al. CUA Guidelines on antibiotic prophylaxis for urologic procedures. Can Urol Assoc J, 2015. 9: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25737749

537. Hsieh, C.H., et al. The Effectiveness of Prophylactic Antibiotics with Oral Levofloxacin against Post-Shock Wave Lithotripsy Infectious Complications: A Randomized Controlled Trial. Surg Infect (Larchmt), 2016. 17: 346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26910613

538. Shafi, H., et al. Antibiotic prophylaxis in the prevention of urinary tract infection in patients with sterile urine before extracorporeal shock wave lithotripsy. Caspian J Intern Med, 2018. 9: 296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30197776

539. Lin, H.Y., et al. Atomoxetine Treatment Strengthens an Anti-Correlated Relationship between Functional Brain Networks in Medication-Naive Adults with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial. Int J Neuropsychopharmacol, 2015. 19: pyv094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26377368

540. Deng, T., et al. Antibiotic prophylaxis in ureteroscopic lithotripsy: a systematic review and meta-analysis of comparative studies. BJU Int, 2018. 122: 29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29232047

541. Zhao, Z., et al. Recommended antibiotic prophylaxis regimen in retrograde intrarenal surgery: evidence from a randomised controlled trial. BJU Int, 2019. 124: 496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31136070

542. Qiao, L.D., et al. Evaluation of perioperative prophylaxis with fosfomycin tromethamine in ureteroscopic stoneremoval: an investigator-driven prospective, multicenter, randomized, controlled study. Int Urol Nephrol, 2018. 50: 427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29290000

543. Yu, J., et al. Antibiotic prophylaxis in perioperative period of percutaneous nephrolithotomy: a systematic review and meta-analysis of comparative studies. World J Urol, 2020. 38: 1685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31562533

544. Seyrek, M., et al. Perioperative prophylaxis for percutaneous nephrolithotomy: randomized study concerning the drug and dosage. J Endourol, 2012. 26:1431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22612061

545. Tuzel, E., et al. Prospective comparative study of two protocols of antibiotic prophylaxis in percutaneous nephrolithotomy. J Endourol, 2013. 27: 172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22908891

546. Omar, M., et al. Ciprofloxacin infusion versus third generation cephalosporin as a surgical prophylaxis for percutaneous nephrolithotomy: a randomized study. Cent European J Urol, 2019. 72: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31011442

547. Taken, K., et al. Comparison of Ceftriaxone and Cefazolin Sodium Antibiotic Prophylaxis in Terms of SIRS/ Urosepsis Rates in Patients Undergoing Percutaneous Nephrolithotomy. J Urol Surg, 2019. 6: 111. http://mji.ui.ac.id/journal/index.php/mji/article/view/3299/1579

548. Dahm, P., et al. Evidence-based Urology. BMJ Books London, 2010: 50.Bausch, K., et al. Antimicrobial Prophylaxis for Postoperative Urinary Tract Infections in Transurethral Resection of Bladder Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2021. 205: 987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33284673

549. Yang, J., et al. Prospective, randomized controlled study of the preventive effect of fosfomycin tromethamineon post-transurethral resection of bladder tumor urinary tract infection. Int J Urol, 2018. 25: 894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29999216

551. Sanaee, M.S., et al. Urinary tract infection prevention after midurethral slings in pelvic floor reconstructive surgery: A systematic review and meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand, 2019. 98: 1514. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31112286

552. Crawford, D., et al. Infectious Outcomes from Renal Tumor Ablation: Prophylactic Antibiotics or Not? Cardiovasc Intervent Radiol, 2018. 41: 1573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30062444

553. Pradere, B., et al. Nonantibiotic Strategies for the Prevention of Infectious Complications following Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2021. 205: 653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33026903

554. Lam, W., et al. Abstracts of the Hong Kong Urological Association 26th Annual Scientific Meeting, Hong Kong, 17 October 2021. BJU Int, 2022. 129 Suppl 1: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35202507

555. Bennett, H.Y., et al. The global burden of major infectious complications following prostate biopsy. Epidemiol Infect, 2016. 144: 1784. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645476

556. Berry, B., et al. Comparison of complications after transrectal and transperineal prostate biopsy: a national population-based study. BJU Int, 2020. 126: 97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32124525

557. Castellani, D., et al. Infection Rate after Transperineal Prostate Biopsy with and without Prophylactic Antibiotics: Results from a Systematic Review and Meta-Analysis of Comparative Studies. J Urol, 2022. 207: 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34555932

558. Basourakos, S.P., et al. Role of Prophylactic Antibiotics in Transperineal Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Open Sci, 2022. 37: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35243391

559. Chernysheva, D.Y., et al. The first experience of transperineal prostate biopsy without antibiotic prophylaxis. Cancer Urology, 2021. 17: 46. https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1392?locale=en_US

560. Jacewicz, M., et al. Antibiotic prophylaxis versus no antibiotic prophylaxis in transperineal prostate biopsies (NORAPP): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis, 2022. 22: 1465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35839791

561. Shaker, H.S., et al. Does The Use Of Povidone Iodine Suppository Decrease The Infective Complications Of TRUS Guided Prostate Biopsies? A Randomized Prospective Study. QJM: An International Journal of Medicine, 2020. 113. https://academic.oup.com/qjmed/article/113/Supplement_1/hcaa070.024/5829649?login=false

562. Ergani, B., et al. Effect of rectal mucosa cleansing on acute prostatitis during prostate biopsy: A randomized prospective study. Turk J Urol, 2020. 46: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31922485

563. Farooq, K., et al. Role of Povidone-Iodine-Soaked Gauze in Preventing Infectious Complications Following Trans Rectal Digital Guided Prostate Biopsy. Journal of Postgraduate Medical Institute, 2021. 35: 225. https://jpmi.org.pk/index.php/jpmi/article/view/2849

564. Taher, Y., et al. (2014) Prospective randomized controlled study to assess the effect of perineal region cleansing with povidone iodine before transrectal needle biopsy of the prostate on infectious complications. Urology 84, S306 DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S0090-4295%2814%2901020-6

565. . 565. Yu, L., et al. [Impact of insertion timing of iodophor cotton ball on the control of infectioncomplications after transrectal ultrasound guided prostate biopsy]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2014. 94: 609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24762693

566. Ezenwa, E.V., et al. Apical peri-prostatic nerve block versus intra-rectal xylocaine gel for trans- rectal ultrasoundguided prostate biopsy among Nigerian patients: A prospective randomized study. Niger J Clin Pract, 2020. 23: 1183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32913154

567. Jang, H., et al. Comparison of intrarectal heated lidocaine gel and periprostatic nerve block for pain control intransrectal ultrasound-guided prostate biopsy: A randomized controlled non-inferiority trial. Prostate Int, 2023. 11: 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36910899

568. Russo, F., et al. MR-TARGETED VS. TRUS-GUIDED PROSTATE BIOPSY IN PATIENTS WITH HIGHPSA VALUES: A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL. Anticancer Research, 2016. 36: 2556. https://ar.iiarjournals.org/content/anticanres/36/5/2535.full.pdf

569. Pilatz, A., et al. Antibiotic Prophylaxis for the Prevention of Infectious Complications following Prostate Biopsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol, 2020. 204: 224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32105195

570. Supreeth, N., et al. Prospective randomized controlled study of comparing efficacy of prophylactic intraprostatic antibiotic injection with oral antibiotic verses standard oral prophylaxis in patients undergoing transrectal ultrasonography guided prostate biopsy. Indian Journal of Urology, 2023. 39: S3.

571. Andreasson, A., et al. Fosfomycin versus Ciprofloxacin as transrectal prostatebiopsy antibiotic prophylaxis - an open randomized controlled multicenter drug trial. European Urology, 2023. 83: S180. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0302283823001835

572. Carignan, A., et al. Effectiveness of fosfomycin tromethamine prophylaxis in preventing infection following transrectal ultrasound-guided prostate needle biopsy: Results from a large Canadian cohort. J Glob Antimicrob Resist, 2019. 17: 112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30553114

573. Pilatz, A., et al. European Association of Urology Position Paper on the Prevention of Infectious ComplicationsFollowing Prostate Biopsy. Eur Urol, 2021. 79: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33172721

### 5. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по урологическим инфекциям предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация хранится в базе данных Центрального офиса Европейской ассоциации урологов (ЕАУ). Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 6. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по мочекаменной болезни

A. Skolarikos (председатель), H. Jung, A. Neisius, A. Petrík, B. Somani, T. Tailly, G. Gambaro (консультант-нефролог)

Помощники в составлении рекомендаций:

N.F. Davis, R. Geraghty, R. Lombardo, L. Tzelves

Отдел клинических рекомендаций: C. Bezuidenhout

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: В.И. Руденко, В.В. Дутов

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Настоящие рекомендации рабочей группы Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) по мочекаменной болезни (МКБ) составлены с целью помочь урологам в ведении больных с камнями, основываясь на данных доказательной медицины, а также помочь внедрить указанные рекомендации в клиническую практику. В документе всесторонне рассматривается большинство аспектов этого заболевания. Несмотря на научные и технические достижения, большое число людей продолжают страдать от МКБ. Рабочая группа принимала во внимание разную степень доступности медицинского обслуживания в регионах. В настоящий раздел включены ранее опубликованные отдельным документом рекомендации по камням мочевого пузыря.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по мочекаменной болезни состоит из международной команды экспертов, обладающих опытом в этой области. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/urolithiasis/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Также опубликован ряд переведенных версий и научных публикаций [1-3]. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/urolithiasis/.

#### 1.4. История публикаций и резюме по изменениям

##### 1.4.1. История публикаций

ЕАУ опубликовала первые рекомендации по мочекаменной болезни в 2000 г. Настоящее печатное издание представляет собой ограниченное обновление рекомендаций 2023 г.

##### 1.4.2. Резюме по изменениям

Во всем документе внесены значительные изменения и произведено реструктурирование текста, а также пересмотр всех рекомендаций.

### 2. Методы

#### 2.1. Поиск данных

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов [6, 7]. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации Оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [7];

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [4];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [5].

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: https://uroweb.org/guidelines/ urolithiasis/publications-appendices.

По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

#### 2.2. Рецензирование

Рекомендации по МКБ прошли рецензирование перед публикацией в 2015 г. Глава 6, посвященная лечению и наблюдению пациентов с камнями мочевого пузыря, прорецензирована в 2019 г.

### 3. Рекомендации

#### 3.1. Распространенность, этиология, риск рецидива

##### 3.1.1. Введение

ВведениеРаспространенность МКБ зависит от географических, климатических, этнических, диетических и генетических факторов. Риск рецидива определяется преимущественно заболеванием или нарушением, которое привело к образованию камня. Показатели распространенности МКБ варьируют от 1 до 20% [6]. Встречаемость достаточно высокая в странах с высоким уровнем жизни, например Швеции, Канаде или США (>10%). В некоторых областях отмечается увеличение показателей более чем на 37% за последние 20 лет [7-9]. Накапливаются данные о связи между МКБ и риском хронической болезни почек (ХБП) [10].

Камни можно классифицировать по причинам их образования: инфекционные, неинфекционные, вследствие генетических дефектов [11, 12] или образовавшиеся при приеме лекарственных препаратов (лекарственные) (табл. 3.1). Смотрите также раздел 3.2.

Таблица. 3.1. Классификация камней по этиологии
Неинфекционные камни Оксалаты кальция Фосфаты кальция Мочевая кислота
Инфекционные камни Фосфат магния и аммония Карбонатапатит Урат аммония
Генетические причины Цистин Ксантин 2,8-дигидроксиаденин
Лекарственные камни

*У детей в развивающихся странах, а также пациентов с анорексией или злоупотребляющих приемом слабительных.

##### 3.1.2. Минералогический состав камней

Состав камня служит основой для диагностики и определения тактики лечения. Камни часто имеют смешанный состав. Наиболее значимые с клинической точки зрения минеральные составляющие мочевых камней перечислены в табл. 3.2.

Таблица. 3.2. Состав камня
Химический состав | Минерал | Химическая формула
--- | --- | ---
Моногидрат оксалата кальция | Вевеллит | CaC2O4·H2O
Дигидрат оксалата кальция | Ведделлит | CaC2O4·2H2O
Основной фосфат кальция | Апатит | Ca10(PO4)6·(OH)2
Гидроксид-фосфат кальция | Карбонатапатит | Ca5(PO3)3(OH)
Бета-трикальций фосфат | Витлокит | Ca3(PO4)2
Карбонатапатит (фосфат) | Даллит | Ca5(PO4)·3OH
Гидрогенфосфат кальция | Брушит | PO4·2H2O
Карбонат кальция | Арагонит | CaCO3
Октакальций фосфат |  | Ca8H2(PO4)6·5H2O
Мочевая кислота | Урицит | C5H4N4O3
Дигидрат мочевой кислоты | Урицит | C5H4O3·2H2O
Урат аммония |  | NH4C5H3N4O3
Кислый урат натрия моногидрат |  | NaC5H3N4O3·H2O
Фосфат магния и аммония | Струвит | MgNH4PO4·6H2O
Магний фосфорнокислый, 3-водный | Ньюберит | MgHPO4·3H2O
Магния-аммония фосфат моногидрат | Диттмарит | MgNH4(PO4)·H2O
Цистин |  | [SCH2CH(NH2)COOH]2
Ксантин |  |
2,8-дигидроксиаденин |  |
Протеины |  |
Холестерин |  |
Кальцит |  |
Калия урат |  |
Тримагния фосфат |  |
Меламин |  |
Матрикс |  |
Лекарственные камни | Активное вещество кристаллизуется в моче |
Камни, образующиеся на инородных телах |  |

##### 3.1.3. Группы риска камнеобразования

Определение степени риска камнеобразования является необходимым для медикаментозного лечения. Важнейшим элементом оценки служит сбор анамнеза МКБ (рецидив, рост, операции). Примерно у 50% больных на протяжении всей жизни наблюдается лишь один рецидив камнеобразования [9, 14]. По данным анализа пациентов с первым эпизодом МКБ, риск рецидива в течение 5 лет составляет 26% [15]. Большое количество рецидивов отмечается в немногим более 10% всех случаев МКБ. Степень риска рецидива камнеобразования определяется химическим составом конкремента и тяжестью заболевания (табл. 3.3) [16-32].

При оценке риска камнеобразования следует учитывать не только вероятность рецидива или роста камня, но также и риск развития ХБП, терминальной стадии хронической почечной недостаточности и метаболической болезни костей [33, 34]. Полный анализ факторов риска у пациентов с МКБ также включает оценку риска развития ХБП, терминальной стадии хронической почечной недостаточности и метаболической болезни костей (табл. 3.4-3.6) [33]. МКБ может оказывать отрицательное влияние на функцию почки вследствие обструкции или инфекции, а также повреждения почек на фоне первичных заболеваний, приводящих к образованию камней (некоторые генетические болезни, нефрокальциноз, кишечная гипероксалурия и т.д.), или хирургических методов лечения [33]. Определенные факторы повышают риск данных осложнений у пациентов с МКБ, как показано ниже.

Таблица. 3.3. Высокий риск камнеобразования [16-32]
Общие факторы
Развитие МКБ в раннем возрасте (особенно у детей и подростков)
Семейный анамнез МКБ
Рецидивирующий характер МКБ
Небольшой интервал времени после последнего эпизода
Брушит в составе камней (гидрогенфосфат кальция; CaHPO4^2(H O))
Мочевая кислота и урат в составе камней
Инфекционные камни
Единственная почка (сама по себе единственная почка не обладает повышенным риском повторного камнеобразования, однако при этом профилактика возможного рецидива имеет большее значение)
ХБП
Заболевания, связанные с развитием МКБ
Гиперпаратиреоз
Метаболический синдром
Минеральные и костные нарушения
Нефрокальциноз
Поликистозная болезнь почек
Заболевания и патологии ЖКТ (еюноилеальный обходной анастомоз, резекция кишечника, болезнь Крона, мальабсорбция, кишечная гипероксалурия после деривации мочи, экзокринная недостаточность поджелудочной железы) и бариатрические операции
Повышенный уровень витамина D
Саркоидоз
Повреждение спинного мозга, нейрогенный мочевой пузырь
Генетические причины МКБ
Цистинурия (типы A, B, AB)
Первичная гипероксалурия (ПГ)
Почечный канальцевый ацидоз (ПКА) 1-го типа
2,8-дигидроксиаденинурия
Ксантинурия
Синдром Леша-Нихена
Муковисцидоз
Лекарственные препараты, способствующие камнеобразованию (см. табл. 4.11)
Анатомические нарушения, способствующие камнеобразованию
Медуллярная губчатая почка (тубулярная эктазия)
Обструкция лоханочно-мочеточникового сегмента (ЛМС)
Дивертикул чашки, киста чашки
Стриктура мочеточника
Пузырно-мочеточниково-почечный рефлюкс
Подковообразная почка
Уретероцеле
Факторы окружающей среды
Высокая температура воздуха
Хроническое воздействие свинца и кадмия

Таблица. 3.4. Факторы риска хронической болезни почек и терминальной стадии хронической почечной недостаточности у пациентов с мочекаменной болезнью
Женский пол
Избыточный вес
Частые ИМВП
Камни из струвита
Нефрэктомия в анамнезе
Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря
Обструктивная нефропатия в анамнезе
Подвздошный кондуит

Кроме того, ниже представлен ряд специфических форм МКБ, связанных с повышенным риском развития ХБП/терминальной стадии хронической почечной недостаточности.

Таблица. 3.5. Факторы риска хронической болезни почек и камней почки
Риск ХБП и камней почки
Возможный риск ХБП Камни из ксантина Камни из индинавира Дистальный почечный канальцевый ацидоз (неполный) Первичный гиперпаратиреоз Расстройства пищевого поведения и злоупотребление слабительными Медуллярно-губчатая почка
Умеренный риск ХБП Камни из брушита Камни из 2,8-дигидроксиаденина Саркоидоз Стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента или мочеточника*
Высокий риск ХБП Камни из цистина Камни из струвита Камни единственной почки Дистальный почечный канальцевый ацидоз (полный) Вторичная гипероксалурия (бариатрические операции, воспалительные заболевания кишечника, резекция кишечника и синдромы мальабсорбции) Другие формы нефрокальциноза (часто связаны с генетическими заболеваниями с гиперкальциурией) Анатомические аномалии почки и мочевыводящих путей (например, подковообразная почка, уретероцеле и пузырно-мочеточниковый рефлюкс) Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря
Очень высокий риск ХБП Первичная гипероксалурия Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек

Таблица. 3.6. Факторы риска метаболической болезни костей и кальцийсодержащих камней почки
Риск метаболической болезни костей и кальцийсодержащих камней почки Дистальный почечный канальцевый ацидоз (полный или неполный) Медуллярно-губчатая почка Первичный гиперпаратиреоз Синдромы мальабсорбции Гиперкальциурия натощак Генетические расстройства

#### 3.2. Классификация камней

Камни можно классифицировать по следующим критериям: размер, локализация, рентгенологические характеристики, этиология, минеральный состав и риск рецидива камнеобразования [2, 9, 32].

##### 3.2.1. Размер камня

Как правило, размер камня обозначается в миллиметрах, с указанием одного или двух измерений. Камни можно подразделить на группы размером <5 мм, 5-10 мм, 10-20 мм и >20 мм.

##### 3.2.2. Локализация камня

Камни можно классифицировать в зависимости от их расположения в анатомических структурах мочевых путей: в верхней, средней или нижней чашке, в лоханке, в проксимальном, среднем или дистальном отделе мочеточника и в мочевом пузыре.

##### 3.2.3. Рентгенологические характеристики

Камни можно классифицировать в соответствии с их визуализацией на обзорной урографии (табл. 3.7), которая зависит от их минералогического состава [38]. Компьютерную томографию (КТ) без контраста используют для классификации камней по плотности, внутренней структуре и составу. Эта информация непосредственно влияет на выбор тактики лечения (см. раздел 3.3) [35, 36].

Таблица. 3.7. Рентгенологические характеристики
Рентгеноконтрастный камень | Слабоконтрастный камень | Рентгеннегативный камень
--- | --- | ---
Дигидрат оксалата кальция | Фосфат магния и аммония | Мочевая кислота
Моногидрат оксалата кальция | Цистин | Урат аммония
Фосфаты кальция | Ксантин |
2,8-дигидроксиаденин |
Лекарственные камни (см. раздел 4.11) |

#### 3.3. Диагностика

##### 3.3.1. Методы визуализации

Выбор методов исследования зависит от клинической ситуации и отличается при подозрении на камни мочеточника и камни почки.

Стандартное обследование включает подробный сбор анамнеза и физикальное исследование. У пациентов с камнями мочеточника обычно появляются характерная боль в пояснице, рвота и иногда повышенная температура, но они могут также протекать бессимптомно [37]. Ранняя диагностика показана пациентам с единственной почкой, фебрильной температурой или при сомнениях в диагнозе почечной колики. В качестве первичного метода диагностики можно использовать УЗИ, хотя нельзя откладывать устранение боли и другие неотложные мероприятия до проведения визуализации. УЗИ представляется безопасным (не используется ионизирующее излучение), воспроизводимым и недорогим методом; позволяет выявить камни в чашках, лоханке, лоханочно-мочеточниковом и пузырно-мочеточниковом сегментах (при наполненном мочевом пузыре), а также диагностировать расширение верхних мочевыводящих путей (ВМП). Чувствительность УЗИ при камнях мочеточника составляет 45%, специфичность - 94%, а при камнях почки - 45 и 88% соответственно [38, 39].

Чувствительность и специфичность обзорной урографии составляют 44-77% соответственно [40]. Если планируется проведение КТ без контраста, обзорная урография не показана [41], хотя она позволяет дифференцировать рентгеннегативные и рентгенконтрастные камни. Кроме того, исходные данные можно использовать для последующего сравнения при наблюдении.

##### 3.3.1.1. Обследование пациентов с острой болью в поясничной области/подозрением на камень мочеточника

В настоящее время стандартным методом диагностики при острой боли в поясничной области является КТ без контраста, которая пришла на смену экскреторной урографии (ЭУ). КТ позволяет определить локализацию, размер и плотность камня. Если камень не обнаружен, необходимо диагностировать другие причины боли в животе. При диагностике МКБ КТ без контраста превосходит ЭУ и УЗИ [42, 43].

Данный метод позволяет диагностировать камни, содержащие мочевую кислоту и ксантин, которые являются рентгеннегативными, однако камни, вызванные препаратом индинавиром, на КТ не визуализируются [44]. Кроме этого, КТ без контраста дает возможность определить плотность камня, внутреннюю структуру, расстояние «кожа - камень» и анатомические особенности - параметры, влияющие на выбор метода лечения [45]. Тем не менее наряду с преимуществами КТ без контраста следует учитывать, что она не дает информации о функции почек и анатомии ВМП, а также несет высокую дозу облучения [46-49].

Лучевую нагрузку можно снизить благодаря использованию низкодозной КТ, однако ее трудно внедрить в рутинную клиническую практику [50-53]. У пациентов с индексом массы тела (ИМТ) <30 чувствительность низкодозной КТ при диагностике камней в мочеточнике <3 мм составила 86%, а при диагностике камней >3 мм - 100% [54]. По результатам метаанализа проспективных исследований [55], объединенная чувствительность низкодозной КТ при диагностике МКБ составляет 93,1% (95% ДИ 91,5-94,4), а специфичность - 96,6% (95% ДИ 95,1-97,7%).

Двухэнергетическая КТ позволяет дифференцировать мочекислые от кальцийсодержащих камней [36].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Для подтверждения диагноза у пациентов с острой болью в поясничной области следует проводить КТ без контраста, поскольку она превосходит по диагностической точности ЭУ | 1a
КТ с контрастированием дает возможность провести трехмерную реконструкцию ЧЛС, а также определить плотность камня и расстояние «кожа - камень» | 2a
При планировании удаления камня и необходимости оценки анатомии ЧЛС показано контрастное исследование | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с высокой температурой тела или единственной почкой, а также при сомнительном диагнозе МКБ показано немедленная инструментальная диагностика | Сильная
Для подтверждения диагноза у пациентов с острой болью в поясничной области после выполнения УЗИ следует проводить КТ без контраста | Сильная

##### 3.3.2. Лабораторная диагностика

Всем пациентам с экстренной ситуацией наряду с методами визуализации необходимо проводить ограниченное биохимическое исследование мочи и крови. На этом этапе рекомендации не отличаются для пациентов группы низкого и высокого риска.

##### 3.3.2.1. Основные плановые анализы (у неэкстренных больных)

Биохимические исследования назначаются всем пациентам с МКБ в одинаковом объеме (см. раздел 3.3.2.3). Если не планируется экстренное лечение, можно не определять уровень натрия, калия, C-реактивного белка и время свертываемости крови. Более тщательное обследование показано только пациентам с высоким риском рецидива камнеобразования [17]. Специфическая оценка метаболизма с учетом состава камней рассматривается в разделе 4.

Самым простым способом поставить правильный диагноз считается анализ отошедшего конкремента с помощью достоверного аналитического метода (раздел 3.2.2.3). На основании минералогического состава можно определить возможные нарушения обмена веществ.

##### 3.3.2.2. Анализ состава камня

Анализ состава камня проводится во всех случаях первичного эпизода МКБ.

В клинической практике повторный анализ состава камня показан в случае:

- рецидива на фоне медикаментозной профилактики;

- раннего рецидива после инвазивного лечения и полного удаления камней;

- позднего рецидива после длительного отсутствия камнеобразования [56, 57].

Пациента следует проинформировать о том, что необходимо фильтровать мочу, чтобы получить камень для анализа. Отхождение камня и восстановление нормальной функции почек следует подтвердить с помощью соответствующих методов.

Для анализа камня предпочтительно использовать такие методы, как инфракрасная спектроскопия или дифракционное рентгеновское исследование [58, 59]. Поляризационная микроскопия дает эквивалентные результаты. Жидкостный химический анализ считается устаревшим методом [58, 60].

##### 3.3.2.3. Рекомендации по лабораторному обследованию и анализу камня [17, 23, 61-63]

Рекомендации: основные лабораторные анализы у экстренных больных с МКБ | СР
--- | ---
Моча
Анализ осадка мочи / анализ с помощью тест-полоски: эритроциты лейкоциты нитрит pH мочи (приблизительное значение) микроскопическое исследование мочи и/или бактериальный посев | Сильная
Кровь
Aнализ крови: креатинин мочевая кислота (ионизированный) кальций натрий калий общий анализ крови C-реактивный белок | Сильная
При планировании или вероятности лечения: коагулограмма (АЧТВ и МНО) | Сильная
Во всех случаях первичного эпизода МКБ следует проводить анализ состава камня с помощью достоверного аналитического метода (дифракции рентгеновских лучей или инфракрасной спектроскопии) | Сильная
Повторный анализ состава камня следует проводить у пациентов: с рецидивом на фоне медикаментозной профилактики; ранним рецидивом после полного удаления камня; поздним рецидивом после длительного отсутствия камнеобразования, поскольку состав камня может измениться | Сильная

##### 3.3.3. Диагностика в отдельных группах и при специфических состояниях

##### 3.3.3.1. Методы визуализации при беременности

У беременных женщин облучение плода может вызывать нестохастические (тератогенез) или стохастические (канцерогенез) эффекты. Тератогенные эффекты зависят от полученной дозы, требуют пороговой дозы (<50 мГр считается безопасной) и зависят от гестационного возраста (минимальный риск до 8-й недели и после 23-й недели). Риск канцерогенеза (несет риск даже доза <10 мГр) и мутагенеза (доза 500-1000 мГр, которая намного превышает дозу для основных рентгенологических исследований) увеличивается с повышением дозы, но для них не требуется пороговая доза и они не зависят от гестационного возраста [64].

Беременным женщинам не следует повторять на рутинной основе ни один из методов диагностики. Научные общества и организации достигли согласия по безопасности методов диагностики, когда используются УЗИ [65], обзорная урография [66, 67] и МРТ [68], и тем случаям, когда они показаны [69-76]. Рентгенологические методы проводятся только при убедительных показаниях, если их результаты повлияют на тактику лечения.

Как правило, при проведении исследований с поглощенной дозой для плода более 0,5 мГр требуется решение консилиума.

В настоящее время при обследовании беременных с подозрением на почечную колику основным методом визуализации является УЗИ (c использованием изменения резистивного индекса и трансвагинального/трансабдоминального УЗИ при наполненном мочевом пузыре, по необходимости). Следует помнить о физиологическом расширении при беременности, которое может быть принято за обструкцию мочеточника [72-74].

В качестве метода второй линии можно использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) [70], чтобы определить уровень обструкции и визуализировать камень как дефект наполнения [77]. Введение гадолиния не рекомендуется вследствие возможного токсического влияния на плод [72].

При диагностике МКБ у беременных женщин низкодозная КТ обладает более высокой положительной прогностической ценностью (95,8%) по сравнению с МРТ (80%) и УЗИ (77%). По данным White и соавт., высокая точность позволяет в ряде случаев избежать проведения ненужных вмешательств, например УРС [78]. Хотя низкодозная КТ имеет более низкий уровень лучевой нагрузки, в настоящее время ее рекомендуется выполнять только как метод последнего выбора [72].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Данные по применению УЗИ и МРТ при беременности имеют низкий уровень доказательности | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Предпочтительным методом диагностики у беременных женщин является УЗИ | Сильная
МРТ представляет собой метод второй линии | Сильная
Низкодозная КТ должна рассматриваться как метод последнего выбора | Сильная

##### 3.3.3.2. Методы визуализации у детей

Дети с МКБ имеют высокий риск повторного камнеобразования, поэтому для них применяются стандартные для этой группы диагностические методы (см. раздел 3.1.3 и главу 4). У детей наиболее распространенными патологиями, не связанными с обменом веществ, считаются пузырно-мочеточниковый рефлюкс, обструкция ЛМС, нейрогенный мочевой пузырь и другие нарушения мочеиспускания [79].

При выборе метода диагностики МКБ у детей следует учитывать, что такие пациенты могут не выполнять инструкции, им может требоваться анестезия, а также то, что они восприимчивы к ионизирующему облучению. При обследовании необходимо соблюдать принцип ALARA (настолько низко, насколько возможно) [80-84].

Ультразвуковое исследование

УЗИ является первичным методом диагностики у детей [85]. Его преимущество заключается в отсутствии облучения и потребности в анестезии. При исследовании необходимо осмотреть наполненный мочевой пузырь и прилежащие отделы мочеточников, а также верхний отдел мочеточника [80]. Цветная допплерография позволяет сравнить мочеточниковый выброс [86] и резистивный индекс дуговых артерий обеих почек, на основании чего можно определить степень обструкции [87]. Однако УЗИ не позволяет обнаружить камни мочеточника и не предоставляет информации о функции почек [88].

Обзорная урография

Обзорный снимок позволяет обнаружить камни и определить их рентгеноконтрастность, а также облегчает последующее наблюдение.

Экскреторная урография

Доза облучения при ЭУ сравнима с дозой при микционной цистоуретрографии (0,33 мЗв) [89]. Его основной недостаток заключается в необходимости введения контрастного препарата.

Спиральная КТ

Современные низкодозные режимы КТ позволяют значительно снизить лучевую нагрузку [90-92]. Если применяется современная высокоскоростная КТ-аппаратура, крайне редко требуются седация и анестезия.

Магнитно-резонансная томография

МРТ не следует использовать в диагностике МКБ. Метод позволяет получить подробную информацию об анатомии ЧЛС, локализации обструкции или стеноза мочеточника и структуре почечной паренхимы [93].

##### 3.3.3.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по методам визуализации у детей

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При подозрении на МКБ у детей УЗИ является диагностическим методом выбора. Оно должно включать исследование почек, наполненного мочевого пузыря и прилегающих отделов мочеточника | 2b
Обзорная урография (или низкодозная КТ) является альтернативным методом исследования, если УЗИ не дает необходимой информации | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Всем детям с МКБ необходимо проводить полное метаболическое исследование с учетом состава камня. | Сильная
Собирайте камни для анализа, чтобы узнать тип камня | Сильная
При подозрении на МКБ у детей показано выполнение УЗИ в качестве диагностического метода выбора. Оно должно включать исследование почек, наполненного мочевого пузыря и прилегающих отделов мочеточника. | Сильная
Если УЗИ не дает необходимой информации, выполните обзорную урографию (или низкодозную КТ) | Сильная

#### 3.4. Лечение мочекаменной болезни

Тактика лечения МКБ зависит от многих факторов и должна быть индивидуализированной для каждого пациента. Ключевыми аспектами являются размер, число, локализация и состав камня. Кроме того, следует учитывать его морфологию, форму, объем, подвижность и плотность. Наконец, важное значение имеет анатомия и податливость всей ЧЛС. Разработка алгоритма лечения, который включал бы все вышеперечисленные параметры, является сложной задачей, учитывая сильные различия между пациентами. Кроме того, опубликовано крайне мало сравнительных исследований, в которых бы изучали алгоритмы с использованием иных параметров, чем размер и состав камня.

##### 3.4.1. Почечная колика

Купирование болевого синдрома

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая метамизол (синоним дипирон) и парацетамол, эффективно купируют боль у пациентов с почечной коликой [94] и превосходят по обезболивающему эффекту опиаты [95]. Ибупрофен по сравнению с кеторолаком имеет более быстрый обезболивающий эффект при почечной колике, обладая сопоставимым профилем безопасности [96].

При внутримышечном введении диклофенак более эффективен, чем внутривенный ибупрофен и кеторолак, однако вследствие методологических неточностей в описании результатов нельзя дать убедительных рекомендаций [97]. Добавление спазмолитиков к НПВС не улучшает контроль над болью. После НПВС пациентам реже требуется дальнейшая анальгезия в краткосрочной перспективе. Необходимо учитывать, что диклофенак и ибупрофен повышают риск сердечно-сосудистых осложнений [94, 95]. Длительный пероральный прием диклофенака повышает риск сердечно-сосудистых осложнений и кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [98]. При наличии высокого риска сердечно-сосудистых осложнений диклофенак назначают только при вынужденных показаниях. Поскольку риск повышается с увеличением дозы и длительности терапии, необходимо использовать наименьшую дозу в течение короткого интервала времени [99]. НПВС могут влиять на функцию почек у больных с исходным снижением скорости клубочковой фильтрации.

В РКИ, включавшем 150 пациентов, показана сопоставимая эффективность внутрикожной инъекции стерильной воды в купировании почечной колики и внутримышечного введения диклофенака. Инъекции стерильной воды могут служить альтернативой НПВС у беременных или у пациентов с противопоказаниями к НПВС [100].

Опиаты, особенно петидин, чаще вызывают рвоту по сравнению с НПВС и чаще требуют проведения дальнейшей анальгезии [94, 101] (см. ниже). Если все же назначается опиат, не рекомендуется использовать петидин. Комбинация опиатов с НПВС повышает их анальгетический эффект [102]. Акупунктура представляется эффективной при почечной колике как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими методами, но к настоящему моменту опубликовано недостаточно данных [103, 104].

Профилактика повторного приступа почечной колики

Литокинетическая терапия (ЛКТ) при камнях мочеточника рассматривается в разделе 3.4.9. У пациентов с камнями в мочеточнике, которые могут выйти самостоятельно, таблетки или суппозитории НПВС (диклофенак натрия 100-150 мг/сут в течение 3-10 дней) могут снять воспаление и снизить риск повторного возникновения боли [105, 106]. Хотя диклофенак может влиять на функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью, он не оказывает отрицательного влияния при нормальных показателях азотистого обмена [107].

В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном Hollingsworth и соавт. [108], в котором в качестве дополнительного критерия оценивали снижение болевого синдрома, авторы пришли к выводу об эффективности ЛКТ в снижении риска повторной колики у больных с камнями мочеточника.

Если лекарственная терапия не позволяет купировать болевой синдром, следует выполнить дренирование с использованием мочеточникового стента или чрескожной нефростомии (ЧН) либо удалить камень [109].

##### 3.4.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению почечной колики

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
НПВС обладают высокой эффективностью в купировании почечной колики и превосходят опиаты | 1b
При симптоматических камнях мочеточника в отдельных случаях показано активное лечение в качестве первой линии | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
При выборе препарата первой линии терапии показаны НПВС, в зависимости от факторов сердечно-сосудистого риска | Сильная
К препаратам второй линии относятся гидроморфин, пентазоцин или трамадол | Слабая
При некупируемой почечной колике показано дренирование или УРС | Сильная

##### 3.4.2. Лечение сепсиса и/или анурии при обструкции почки

Обструкция почки с признаками инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) и/или анурией является экстренным состоянием. При обструктивном пиелонефрите, развившемся вследствие камня, обструкции единственной почки или двусторонней обструкции почек, необходимо выполнить срочную декомпрессию почки для предотвращения дальнейших осложнений.

Декомпрессия

В настоящее время существуют два метода срочной декомпрессии при обструкции ВМП [110]:

- установка мочеточникового стента;

- установка нефростомы.

Опубликован ряд систематических обзоров, авторы которых указывают на недостаточное число публикаций, посвященных сравнению различных методов дренирования при камнях, вызывающих обструкцию, вне зависимости от развития пиелонефрита. В исследования включено небольшое количество пациентов и в них получены доказательства от среднего до очень низкого качества [110]. Вероятно, что оба метода сопоставимы по частоте осложнений и времени до нормализации температуры тела в случае ее повышения. В обоих метаанализах длительность госпитализации была выше в группе нефростомии. На основании опубликованных данных, мочеточниковый стент оказывает более выраженное негативное влияние на качество жизни по сравнению с нефростомой, что можно объяснить прежде всего стент-зависимыми симптомами [111, 112].

Окончательное лечение, направленное на удаление камней, можно проводить только после устранения инфекции и полного курса антибактериальной терапии. В небольшом РКИ показана эффективность ранней УРС в комбинации с адекватной антибактериальной терапией; однако при таком подходе увеличивается длительность госпитализации и потребность в обезболивающих [113].

Дальнейшие мероприятия

После срочной декомпрессии в случае воспаления, возникшего на фоне обструкции мочевыводящих путей, необходимо выполнить бактериальный посев мочи и крови с определением чувстви
тельности, после чего незамедлительно назначить антибактериальную терапию [114, 115]. Схему лечения корректируют с учетом результатов бактериального посева. Хотя второй посев мочи клинически обоснован, в литературе не оценивалось его влияние на результаты лечения [116]. В ряде случаев имеется необходимость в проведении интенсивной терапии.

##### 3.4.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению сепсиса и анурии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Мочеточниковый стент и нефростома одинаково эффективны для декомпрессии ЧЛС | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
При сепсисе на фоне обструкции камнем показана срочная декомпрессия ЧЛС с помощью нефростомы или мочеточникового стента | Сильная
Окончательное лечение, направленное на удаление камней, можно проводить только после устранения сепсиса | Сильная
После декомпрессии рекомендуется взять мочу на посев | Сильная
После этого следует незамедлительно начать антибактериальную терапию (плюс интенсивная терапия в случае необходимости) | Сильная
После получения результатов посева следует скорректировать схему терапии | Сильная

##### 3.4.3. Литокинетическая терапия

В настоящее время изучается ряд препаратов для ЛКТ, включая а-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа [117-120]. В метаанализах показан классовый эффект α-блокаторов, хотя их назначение остается нерецептурным [121-123]. При этом имеются противоречия между результатами этих исследований и нескольких хорошо спланированных многоцентровых плацебоконтролируемых двойных слепых РКИ, в которых показано отсутствие или ограниченная эффективность α-блокаторов, кроме некоторого преимущества при камнях дистального отдела мочеточника размером >5 мм [124-128]. На основании исследований с небольшим числом пациентов [120, 121, 129, 130] нельзя дать рекомендации по использованию ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа или кортикостероидов в комбинации с α-блокаторами. Рабочая группа пришла к выводу, что ЛКТ эффективна у пациентов с камнями мочеточника размером >5 мм, которым можно проводить консервативное лечение. Использование ЛКТ в специфических ситуациях описано в соответствующих разделах.

##### 3.4.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по литокинетической терапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ЛКТ эффективна при камнях мочеточника, при которых допустимо консервативное лечение. Она наиболее эффективна при камнях дистального отдела мочеточника размером >5 мм | 1a
В настоящее время не получено убедительных данных, подтверждающих более высокую эффективность комбинации ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа или кортикостероидов с α-блокаторами по сравнению с монотерапией для улучшения отхождения камней | 2a
α-блокаторы повышают вероятность самостоятельного отхождения камней дистального отдела мочеточника размером >5 мм | 1a
α-блокаторы обладают классовым эффектом в качестве ЛКТ | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
α-блокаторы рекомендуются в качестве одного из вариантов ЛКТ при камнях (дистального отдела) мочеточника размером >5 мм* | Сильная

* Альфа-блокаторы назначаются по нерецептурному показанию

##### 3.4.4. Хемолиз

Чрескожный ирригационный хемолиз

В настоящее время чрескожный хемолиз по практическим причинам используется редко. Его можно проводить при инфекционных и, теоретически, уратных камнях. Для растворения струвитных камней используют раствор Суби G (Suby’s G) (10% гемиацидрин, pH 3,5-4). Метод описан в сериях случаев и обзорах литературы [131].

Пероральный хемолиз

Пероральный хемолиз эффективен только при камнях из мочевой кислоты, но не камнях из натрия или аммония урата. Информацию по составу камня может получить из ранее выполненного анализа. Кроме того, тип камня можно предположить по показателю pH мочи и данным обзорной урографии.

В основе хемолиза лежит подщелачивание мочи с помощью приема цитратных смесей или двууглекислого натрия. При проведении хемолиза следует отрегулировать уровень pH до 7,0-7,2. Хемолиз более эффективен при высоком уровне pH, но это повышает риск образования камней из кальция фосфата. Пациенты должны корректировать дозу подщелачивающих препаратов на основании самостоятельной оценки уровня pH мочи. В систематическом обзоре описано полное или частичное растворение камня в 80,5% случаев. Частота отказа от лечения составила 10,2%, а 15,7% больных потребовалось дальнейшее лечение [132].

В случае обструкции мочевыводящих путей камнем из мочевой кислоты показан пероральный хемолиз в сочетании с дренированием мочевыводящих путей. По данным РКИ, комбинация подщелачивания и приема тамсулозина позволяет получить максимальную частоту удаления камней дистального отдела мочеточника размером >5 мм [133]. Данные низкого уровня достоверности свидетельствуют об улучшении результатов при дополнительном проведении ДУВЛ [134].

##### 3.4.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по хемолизу

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Ирригационный хемолиз имеет ограниченное клиническое применение для растворения струвитных камней | 3
Для растворения камней из мочевой кислоты используют пероральные препараты, повышающие pH мочи >7,0 | 3
При камнях из мочевой кислоты, вызывающих обструкцию, комбинация перорального хемолиза и тамсулозина более эффективна, чем монотерапия каждым из препаратов, особенно при камнях размером >8 мм | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо объяснить пациенту, как определять pH мочи с помощью тест-полоски и корректировать дозу препарата с учетом уровня pH, на который непосредственно влияет подщелачивающий препарат | Сильная
Следует проводить тщательное наблюдение рентгеннегативных камней во время или после терапии | Сильная
При (крупных) камнях мочеточника эффективна комбинация перорального хемолиза и тамсулозина (если не показано хирургическое лечение) | Слабая

##### 3.4.5. Дистанционная ударно-волновая литотрипсия

Эффективность ДУВЛ зависит от литотриптера и следующих факторов:

- размера, локализации (в мочеточнике, лоханке или чашке) и структуры (твердости) конкремента (см. раздел 3.4.9.3);

- особенностей телосложения пациента (раздел 3.4.10.3);

- особенностей методики (использование передового опыта, см. ниже).

Каждый из этих факторов оказывает влияние на частоту повторных сеансов лечения и эффективность ДУВЛ.

Передовой опыт ДУВЛ

Стентирование

Установка стента во всех случаях перед ДУВЛ не приводит к повышению частоты полного удаления камней и не снижает количество дополнительных вмешательств, но снижает частоту образования «каменной дорожки» [135-138].

Кардиостимулятор

Пациентам с кардиостимулятором можно выполнять ДУВЛ при условии соблюдения технических мер предосторожности. Особенно внимательного подхода требуют пациенты с имплантированным дефибриллятором-кардиовертером, которым во время сеанса необходимо перепрограммировать режим стимуляции. Этого не требуется при использовании литотриптеров нового поколения [139].

Частота ударной волны

Снижение частоты ударной волны со 120 до 60-90 в минуту позволяет улучшить результаты ДУВЛ [140-148], а частота до 30 ударов в минуту представляется даже более эффективной [149]. Кроме того, с повышением частоты ударной волны усиливается повреждение ткани [150-153].

Количество импульсов ударной волны, мощность и повторные сеансы ДУВЛ

Количество импульсов ударной волны, которые можно использовать за один сеанс, зависит от типа литотриптера и мощности ударной волны. Существуют разногласия по поводу максимально возможного количества импульсов [154]. Использование низкой мощности в начале сеанса с постепенным ее повышением способствует вазоконстрикции [150], что позволяет предотвратить повреждение почки [155-157]. Согласно результатам исследований на животных [158] и нескольких проспективных РКИ [159], при таком подходе частота полного удаления камней повышается с 72 до 96%, однако в ходе другого исследования не наблюдалось различий в эффективности дробления и частоте осложнений при постепенном повышении мощности [160, 161].

В литературе нет убедительных данных по продолжительности интервалов между повторными сеансами ДУВЛ. Клинический опыт говорит о возможности проведения повторных сеансов (при камнях в мочеточнике - в течение одного дня) [162].

Улучшение акустической связи

Большое значение имеет хороший акустический контакт между головкой литотриптера и кожей пациента. Дефекты (пузырьки воздуха) в контактном геле отражают 99% ударных волн [163]. Аккуратное позиционирование головки с кожей позволяет удалить пузырьки воздуха и улучшает акустическую связь [164]. Чаще всего для улучшения акустической связи используют гель для УЗИ [165].

Контроль проведения процедуры

Эффективность лечения зависит от врача, выполняющего процедуру; более эффективные результаты получают урологи с наибольшим опытом. Эффективность ДУВЛ можно повысить при использовании методов визуализации для контроля во время сеанса [166].

Обезболивание

Во время ДУВЛ необходимо обеспечить адекватное обезболивание, чтобы ограничить движение пациента и дыхательную экскурсию [167-170].

Антибактериальная профилактика

Перед ДУВЛ не рекомендуется стандартная профилактика. Ее следует назначать пациентам с недавно установленным стентом и с высокой вероятностью инфицирования (например, постоянный катетер, нефростома, инфекционные камни) [62, 171, 172].

ЛКТ после ДУВЛ

Несмотря на противоречивые результаты, в большинстве РКИ и ряде метаанализов показано, что ЛКТ после ДУВЛ при камнях в мочеточнике или почках позволяет ускорить отхождение и увеличить частоту полного удаления камней, а также снизить потребность в дополнительном обезболивании [173].

Лечение после ДУВЛ

Механическая перкуссия и диуретики позволяют повысить эффективность ДУВЛ и ускорить отхождение фрагментов [174].

Осложнения ДУВЛ

Частота осложнений ДУВЛ ниже, чем при проведении ПНЛ и УРС [175] (табл. 3.8). В метаанализе 115 РКИ частота осложнений I-II степени по составила 18,43%, а III-IV степени - 2,48% [175]. Остается неясной связь ДУВЛ с артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Хотя опубликованные данные противоречивы, маловероятно, что ДУВЛ вызывает отдаленные нежелательные явления [176-182].

Таблица. 3.8. Осложнения ДУВЛ
Осложнения | % | Литература
--- | --- | ---
Связанные с фрагментами камней | «Каменная дорожка» |  | 4 | [183-185]
Макрогематурия |  | 17,2% | [175]
Боль |  | 12,1% | [175]
Рост резидуальных фрагментов |  | 21-59 | [186, 187]
Инфекционные | Бактериурия при неинфекционных камнях |  | 7,7-23 | [186-189]
Сепсис |  | 0,15% | [175]
Повреждение тканей | Почки | Гематома с клиническими проявлениями | 0,21% | [175]
Бессимптомная гематома | 1,2% | [175]
Сердечно-сосудистая система | Аритмия | 11-59 | [186, 188]
Серьезные кардиальные осложнения | Описания отдельных клинических случаев | [186, 188]
ЖКТ | Перфорация кишечника | Описания отдельных клинических случаев | [190
Гематома печени, селезенки | Описания отдельных клинических случаев | [190-193]

##### 3.4.5.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по дистанционной ударно-волновой литотрипсии

Данные литературы | УД
--- | ---
Постепенное повышение мощности препятствует повреждению почки | 1b
Клинический опыт свидетельствует о возможности проведения повторных сеансов ДУВЛ (при камнях в мочеточнике - в течение одного дня). | 4
Оптимальная частота ударной волны - 1,0-1,5 Гц | 1a
Важное значение имеет улучшение акустической связи между головкой литотриптера и кожей пациента | 2
Тщательный интраоперационный контроль положения камня повышает эффективность дробления | 2a
Для ограничения вызванных болью движений и избыточной дыхательной экскурсии необходимо обеспечить адекватное обезболивание | 1a
Антибактериальная профилактика рекомендуется при наличии внутреннего стента, инфекционных камнях или бактериурии | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо правильно использовать контактный гель, поскольку от этого непосредственно зависит эффективность проникновения ударной волны | Сильная
Проводите ДУВЛ под тщательным рентгеноскопическим и/или ультразвуковым контролем | Сильная
Используйте адекватное обезболивание, поскольку оно повышает эффективность дробления, предупреждая вызванные болью движения пациента и увеличение дыхательной экскурсии | Сильная
При инфекционных камнях или бактериурии следует начинать антибактериальную терапию перед ДУВЛ | Сильная

##### 3.4.6. Уретероскопия (ретроградная и антеградная)

В настоящее время стандартом дистальной части уретерореноскопов считается размер <8 Ch. Ригидную УРС можно проводить при камнях любого отдела мочеточника [176]. Технические усовершенствования, а также появление цифровых эндоскопов способствуют более частому применению гибких уретерореноскопов при камнях мочеточника [194].

В отдельных случаях, например, при крупных (>15 мм) вколоченных камнях проксимального отдела мочеточника и наличии гидронефроза [195, 196], а также невозможности ретроградного доступа [197], показано чрескожное антеградное удаление.

Уретерореноскопия при камнях почки (ретроградная интраренальная хирургия (РИРХ)) Технические модификации, включая появление миниатюрных эндоскопов, улучшение активного поворотного механизма, качества визуализации и инструментов и появление одноразовых инструментов привели к тому, что УРС стала чаще проводиться при камнях почки и мочеточника. Основной прогресс достигнут при РИРХ. В систематическом обзоре, в котором оценивали лечение камней почки размером >2 см, кумулятивная частота полного удаления камня составила 91% при среднем количестве операций 1,45 на пациента. Частота осложнений по шкале Clavien III степени и выше составила 4,5% [198, 199]. Цифровые эндоскопы позволяют сократить время операции благодаря высокому качеству изображения [200].

Камни, которые нельзя удалить целиком, необходимо фрагментировать. В случаях, когда трудно проводить дробление камня нижней чашки, его можно переместить в более доступную зону ЧЛС [201].

Передовой клинический опыт проведения уретероскопии

Доступ к верхним отделам мочевыводящих путей

Как правило, операция проводится под общей анестезией, хотя возможно применение местной или регионарной анестезии [202]. Камни дистального отдела мочеточника у женщин можно удалять под внутривенной седацией [203]. Полуригидные уретероскопы меньшего диаметра (4,5/6 Ch) позволяют увеличить показатель полного удаления камня, снизить частоту повреждения мочеточника и длительность госпитализации [204].

В случае крупных вколоченных камней в проксимальном отделе мочеточника можно выполнить антеградную УРС [195, 205]. Уменьшение размеров гибкого уретероскопа не сопровождается потерей качества изображения, снижением угла отклонения дистального конца или маневренности, но облегчает доступ в мочеточник [206]. Одноразовые уретероскопы имеют аналогичную безопасность и эффективность, как и многоразовые, однако сохраняются противоречия по поводу их экономической целесообразности и устойчивости окружающей среды [204, 207-209].

Безопасность

В операционной должна быть рентгеноскопическая аппаратура. Рабочей группой настоятельно рекомендуется устанавливать страховочную струну-проводник, хотя, по результатам ряда исследований, УРС можно выполнять и без нее [210-214]. При необходимости бужирования можно использовать баллонные и пластиковые дилататоры.

Перед введением гибкого уретероскопа можно выполнить ригидную УРС для оптической дилатации. При отсутствии доступа в мочеточник альтернативой служит установка двойного J-стента с последующим проведением УРС через 7-14 дней [215]. Симультанная билатеральная УРС дает сопоставимые показатели полного удаления камня, но при этом немного повышается общая частота осложнений (преимущественно легкой степени, I и II по Clavien) [216, 217].

К неблагоприятным факторам для РИРХ относят сложную анатомию нижнего полюса почки, например острый угол между шейкой чашечки и лоханкой [218]. Многоразовые гибкие уретероскопы более эффективны в случае сложной анатомии чашечек нижнего полюса [219]. Длительное время операции связано с увеличением частоты осложнений УРС, вследствие чего не рекомендуется превышать порог в 90 минут [220].

Мочеточниковые кожухи

Кожухи с гидрофильным покрытием для доступа в мочеточник имеют различные размеры (обычно с внутренним диаметром 9 Ch и выше), и их можно вводить по струне-проводнику, устанавливая на уровне проксимального отдела мочеточника.

Кожухи обеспечивают свободный многократный доступ в проксимальный отдел мочеточника и почку и значительно облегчают проведение УРС. Мочеточниковые кожухи поддерживают постоянный отток ирригационной жидкости, что позволяет улучшить качество изображения, сохранить низкое внутрипочечное давление и уменьшить время операции [221, 222].

Установка кожуха может привести к повреждению мочеточника, хотя риск ниже при предварительном стентировании [223]. В литературе нет данных по отдаленным осложнениям [198, 223]. Хотя в крупных когортных исследованиях не показано различий в частоте полного удаления камня и повреждении мочеточника (частота стриктур около 1,8%), установка кожуха снижает риск послеоперационных воспалительных осложнений [224, 225]. Увеличение размера кожуха напрямую влияет на степень повреждения мочеточника, несмотря на отсутствие различий в отдаленных показателях стриктур [226]. Использование мочеточникового кожуха представляется безопасным и эффективно при крупных и множественных камнях почки или при планировании длительной операции [227].

Удаление камней

Цель эндоурологической операции заключается в полном удалении камня. Стратегию «раздробить и уйти» («dust and go») можно применять только при крупных камнях почки [228]. Камни можно извлекать с помощью эндоскопических щипцов или корзинок. При гибкой УРС можно применять только корзинки из нитинола [229].

Контактная литотрипсия

Наиболее эффективным методом литотрипсии считается гольмиевая система (Ho: YAG), которая стала «золотым стандартом» как для ригидной, так и для гибкой УРС (см. раздел 3.4.6), поскольку эффективна при любом типе камней [230, 231]. По сравнению с лазерами низкой мощности, высокомощные лазеры позволяют уменьшить время операции, хотя различия в клинических показателях статистически незначимы, хотя доказательства имеют низкий уровень достоверности [232]. В единственном РКИ не описано различий в частоте полного удаления камня или времени операции [233]. Хотя в исследованиях in vitro показан ряд преимуществ режима модуляции импульса для гольмиевого лазера, в систематическом обзоре, включавшем 8 сравнительных исследований и 1 РКИ, не обнаружено различий в частоте полного удаления камня, осложнений или времени операции [234]. В двух РКИ описано уменьшение времени операции при отсутствии различий в эффективности [235, 236]. Тулиевый волоконный лазер выглядит перспективным и дает хорошие клинические результаты, сопоставимые с гольемиевым лазером [237-239]. Учитывая небольшое число публикаций, в метаанализе не показано преимущества тулий-волоконного лазера перед гольмиевым, несмотря на меньшую длительность операции [240]. Тем не менее, необходимо провести больше сравнительных исследований двух видов лазерной энергии. Если лазерный литотриптер не доступен, пневматические и ультразвуковые литотриптеры имеют высокую эффективность при ригидной УРС [241, 242], однако частой проблемой остается миграция камня в почку, для профилактики которой можно установить специальные инструменты проксимальнее камня [243]. ЛКТ после литотрипсии гольмиевым лазером (Ho: YAG) повышает частоту полного удаления камня и уменьшает риск почечной колики [244].

Стентирование до и после уретероскопии

В настоящее время необязательно проводить стентирование перед УРС. Несмотря на отсутствие РКИ, выполнен метаанализ, в котором показана более высокая эффективность для ретроградного доступа при камнях почки, но не мочеточника [245].

Хотя стентирование облегчает выполнение УРС и повышает вероятность установки кожуха, оно не влияет на частоту осложнений [245, 246]. При этом следует учитывать, что предварительное стентирование вызывает стент-зависимые симптомы еще до удаления камня.

В РКИ показано, что обязательное стентирование после неосложненной УРС (с полным удалением камней) не требуется, поскольку повышает травматичность и стоимость вмешательства [247]. Стенты меньшего диаметра связаны с более низкой частотой нарушений мочеиспускания и интенсивностью болевого синдрома, описанной пациентами [248]. Вместо стента можно устанавливать мочеточниковый катетер на небольшое время (один день) с аналогичными результатами [249].

Стентирование показано пациентам с повышенным риском развития осложнений (травма мочеточника, резидуальные фрагменты, кровотечение, перфорация, ИМВП и беременность) и во всех сомнительных случаях, чтобы избежать стрессовых неотложных ситуаций. Оптимальная длительность стентирования неизвестна. Большинство урологов предпочитают устанавливать его после УРС на одну-две недели. α-блокаторы уменьшают выраженность стент-ассоциированных симптомов и улучшают переносимость стента [250].

Литокинетическая терапия до и после уретероскопии

ЛКТ перед УРС снижает риск травмы мочеточника и вероятность того, что во время операции потребуется его бужирование и, а также увеличивает показатели полного удаления камня при оценке через четыре недели [251, 252]. ЛКТ после литотрипсии гольмиевым лазером (Ho: YAG) повышает частоту полного удаления камня и уменьшает риск почечной колики [244].

Осложнения УРС

Общая частота осложнений после УРС составляет 4-25% [253, 254]. Как правило, эти осложнения незначительны и не требуют дополнительного вмешательства. По данным литературы, риск послеоперационного уросепсиса может достигать 5% [255, 256]. Отрыв мочеточника и стриктуры встречается крайне редко (<1%). Наиболее важным фактором риска осложнений считаются предшествующие перфорации, положительный посев мочи и более длительное время операции [220, 257, 258]. С целью минимизации инфекционных осложнений после УРС рекомендуется проводить антибактериальную профилактику, минимизировать время стентирования и операции, диагностировать и санировать инфекцию и разделять на этапы лечение пациентов с крупными камнями и тяжелой сопутствующей патологией [259].

Высокое внутрипочечное давление во время УРС предрасполагает к осложнениям, поэтому рекомендуется поддерживать его на низком уровне, несмотря на отсутствие точных методов его интраоперационного измерения [260].

##### 3.4.6.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по ретроградной и антеградной уретероскопии, ретроградной интраренальной хирургии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
После неосложненной УРС необязательно устанавливать стент | 1a
Предварительное стентирование улучшает результаты УРС (особенно при камнях почки) | 1b
α-блокаторы уменьшают выраженность симптомов, связанных со стентом, и риск развития колики | 1a
При гибкой УРС наиболее эффективна литотрипсия гольмиевым лазером (Ho: YAG) | 2a
При контактной литотрипсии с использованием ригидного уретероскопа баллистические и ультразвуковые литотриптеры обладают высокой эффективностью | 2a
Чрескожное антеградное удаление проксимальных камней мочеточника или лапароскопическая уретеролитотомия в отдельных случаях выглядят приемлемыми альтернативами ретроградной УРС | 1a
Назначение α-блокаторов в течение 1 недели перед УРС позволяет реже проводить бужирование мочеточника и увеличить эффективность оперативного лечения | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
При УРС (гибкой) необходимо использовать литотрипсию гольмиевым лазером (Ho: YAG) | Сильная
Извлечение камней проводится только при прямой эндоскопической визуализации. | Сильная
После неосложненной УРС необязательно устанавливать стент. | Сильная
Предварительное стентирование улучшает результаты УРС (особенно при камнях почки) | Сильная
ЛКТ показана пациентам со стент-зависимыми симптомами и после контактной литотрипсии гольмиевым лазером для улучшения самостоятельного отхождения фрагментов | Сильная
Чрескожное антеградное удаление камней в мочеточнике проводится в случаях, когда ДУВЛ не показана или оказалась неэффективной, а также если невозможно осуществить ретроградный доступ | Сильная
Гибкая УРС показана при невозможности выполнить ПНЛ или ДУВЛ (даже при камнях размером >2 см). В этом случае выше вероятность дополнительных вмешательств и установки стента. При сложных камнях возможной альтернативой являются открытые или лапароскопические вмешательства | Сильная

##### 3.4.7. Перкутанная нефролитотомия

ПНЛ остается стандартом лечения крупных камней почки. В настоящее время доступны различные ригидные и гибкие нефроскопы, и выбор преимущественно зависит от предпочтений хирурга. Стандартный размер доступа составляет 24-30 Ch. Кожухи меньшего размера (<18 Ch) были разработаны для детей, однако их все чаще применяют у взрослых пациентов [261, 262].

Противопоказания

Пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, необходимо тщательно наблюдать как перед операцией, так и после нее. Перед ПНЛ следует отменить антикоагулянты [263].

К другим важным противопоказаниям относятся:

- нелеченая ИМВП;

- опухоль на предполагаемом пути доступа к камню;

- потенциально злокачественная опухоль почки;

- беременность (см. раздел 3.4.14.1).

Передовой опыт

Контактная литотрипсия

Существует несколько методов контактного дробления камней. При проведении ПНЛ, как правило, используются ультразвуковые, пневматические и комбинированные литотриптеры, а при работе инструментами меньшего калибра и гибкими эндоскопами - лазерные [264].

Предоперационная визуализация

В разделе 3.3.1 приводится описание различных методов визуализации. Что касается ПНЛ, УЗИ или КТ почек дают информацию об органах, расположенных на предполагаемом пути доступа к ЧЛС (например, селезенке, печени, толстом кишечнике, плевре, легком).

Положение пациента

Оба положения, на животе и на спине, одинаково безопасны. В метаанализе, включавшем 12 исследований (n = 1290), описана сопоставимая эффективность двух методик, но ПНЛ в положении на спине занимает меньше времени [265]. В положении на спине можно одновременно осуществить ретроградный доступ к ЧЛС, используя гибкий уретероскоп (ECIRS, комбинированное эндоскопическое лечение) [266]. Комбинация ПНЛ и РИРХ является хорошей альтернативой при сложных камнях почки стандартной ПНЛ, хотя опубликованные данные имеют низкое качество [265, 267].

Пункция

Хотя интраоперационно чаще всего применяется флюороскопия, согласно результатам двух метаанализов, включавших 8 РКИ, использование УЗИ в качестве дополнительного или единственного метода навигации дает преимущество. Наряду с ожидаемым уменьшением лучевой нагрузки также описана более низкая частота осложнений [268, 269]. Выполнение КТ до операции или УЗИ во время пункции позволяет визуализировать ткани между кожей и почкой и снизить частоту повреждения соседних органов. С целью повышения точности пункцию чашки можно провести под прямым эндоскопическим контролем с помощью гибкого уретерореноскопа [270-272].

Бужирование нефростомического хода

Расширение чрескожного доступа осуществляется с помощью металлических телескопических бужей, одиночных (пошаговых) дилататоров или баллонного дилататора. Все методы бужирования имеют одинаковую безопасность и эффективность [273]. Хотя в исследованиях показано, что одноэтапная дилатация нефростомического хода не уступает по эффективности другим методам, различия в результатах скорее связаны с опытом хирурга, чем с используемой техникой [273, 274]. В метаанализе по самым часто применяемым методам дилатации хода показано, что одношаговое бужирование позволяет сократить время и частоту осложнений, включая снижение уровня гемоглобина и риск переливания крови [275].

Выбор инструментов

В ряде метаанализов, посвященных сравнению миниПНЛ (12-22 Ch) и стандартной ПНЛ (>22 Ch), получены сопоставимые показатели полного удаления камня. МиниПНЛ сопровождается более низкой кровопотерей и частотой переливания крови, а также меньшей длительностью госпитализации без различий в общей частоте осложнений [262, 276-278]. Следует отметить, что рабочая группа снизила уровень убедительности доказательств, учитывая различия в размерах инструментов и характеристики камней почки. Опубликованы данные об использовании аспирации во время ПНЛ для снижения внутрипочечного давления и повышения эффективности [279].

Нефростомия и стентирование

Решение о том, устанавливать или нет нефростому в конце операции, зависит от нескольких факторов, среди которых:

- наличие резидуальных камней;

- вероятность повторной нефроскопии в раннем послеоперационном периоде (second-look);

- сильная интраоперационная кровопотеря;

- мочевой затек;

- обструкция мочеточника;

- возможное сохранение бактериурии при «инфекционных» камнях;

- единственная почка;

- геморрагический диатез;

- планируемый чрескожный хемолиз.

Установка нефростомы небольшого размера сопровождается менее выраженной болью в послеоперационном периоде [262, 280, 281]. Бездренажная ПНЛ (tubeless) выполняется без установки нефростомы и связана с уменьшением интенсивности болевого синдрома и длительности госпитализации [282]. Если не устанавливается ни нефростома, ни мочеточниковый стент, такую операцию называют полностью бездренажной (totally tubeless) [283]. Выполнение полностью бездренажной ПНЛ в несложных случаях позволяет сократить время пребывания больного в стационаре и не имеет недостатков [284].

Как описано в разделе по дренированию при обструкции или пиелонефрите [110-112] (разд. 3.4.2), качество жизни после стентирования может быть ниже, чем при установке нефростомы на короткий период времени. При этом необходимо учитывать более короткую длительность госпитализации при установке стента [285].

Осложнения ПНЛ

В систематическом обзоре, включавшем почти 12 000 пациентов, показано, что частота фебрильной температуры составляет 10,8%, переливания крови - 7%, торакальных осложнений - 1,5%, сепсиса - 0,5%, повреждения висцеральных органов - 0,4%, эмболизации - 0,4%, образования уриномы - 0,2% и летального исхода - 0,05% [286].

Лихорадка в послеоперационном периоде может возникать даже при стерильном предоперационном посеве мочи и антибактериальной профилактике, поскольку источником инфекции могут быть сами камни. Посев камня или мочи из лоханки почки позволяет с более высокой точностью прогнозировать развитие синдром системного воспалительного ответа или сепсиса в послеоперационном периоде. По возможности необходимо выполнять посев камня или мочи из лоханки почки при ПНЛ [287].

Результаты посева камня или мочи из лоханки более информативны в отношении этиологии сепсиса и помогают в послеоперационном выборе антибиотика [287-289]. Несмотря на низкую достоверность доказательств, в отдельных ретроспективных исследованиях описано, что повышение давления во время мини-ПНЛ может обуславливать развитие фебрильной температуры [290-292]. Это противоречит результатам ранее упомянутых метаанализов, в которых не выявлено различий в частоте осложнений между мини- и стандартной ПНЛ [262, 276-278]. Кровотечение после ПНЛ можно остановить с помощью непродолжительного пережатия нефростомы. В случае тяжелого кровотечения может потребоваться суперселективная эмболизация артериального сосуда. Согласно ряду метаанализов, применение транексамовой кислоты позволяет снизить риск кровотечения и частоту переливания крови после ПНЛ [293-295], однако частота переливания крови в контрольной группе составляла 10-12%.

В зависимости от размера камня и анатомии, для полного удаления всех камней может потребоваться несколько доступов. Хотя это является общепринятой практикой, необходимо отметить более высокий риск послеоперационных осложнений, включая повреждение плевры, инфекцию и необходимость переливания крови [296].

Для снижения боли в послеоперационном периоде можно выполнить блокаду межреберного нерва, паравертебральной области, мышцы-выпрямляющей позвоночник или квадратной мышцы поясницы. Это позволяет уменьшить потребность в опиатах [297, 298]. Блокада поясничной мышцы или инфильтрация анестетика вокруг нефростомы позволяет уменьшить интенсивность боли и потребность в опиатах после ПНЛ [299, 300].

##### 3.4.7.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по эндоурологическим методам удаления камней почки

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Визуализация почки по УЗИ или КТ дает информацию по смежным органам, располагающимся на пути планируемого чрескожного доступа (например, селезенке, печени, толстом кишечнике, плевре и легких) | 1a
ПНЛ в положении на животе и спине обладает сопоставимой эффективностью, без преимуществ во времени операции или частоте полного удаления камня | 1a
МиниПНЛ связана с более низкой кровопотерей, но при этом занимает больше времени. При этом отсутствуют различия в частоте полного удаления камня или других осложнений | 1a
В неосложненных случаях полностью бездренажная (totally tubeless - без нефростомы и мочеточникового стента) ПНЛ позволяет уменьшить длительность госпитализации без увеличения частоты осложнений | 1a
Применение транексамовой кислоты в периоперационном периоде позволяет снизить риск кровотечения и частоту переливания крови после ПНЛ | 1a
Посев камня или мочи из лоханки почки позволяет с более высокой точностью прогнозировать развитие сепсиса после ПНЛ, чем посев средней порции мочи перед операцией | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Используйте методы визуализации, включая контрастные, если возможно, или ретроградное контрастирование перед началом операции, для получения полной информации о камне и анатомических особенностях ЧЛС и обеспечения безопасного доступа к камню почки | Сильная
В несложных случаях показана бездренажная (tubeless - без нефростомы) или полностью бездренажная (totally tubeless - без нефростомы и мочеточникового стента) ПНЛ | Сильная
По возможности следует выполнять посев камня или мочи из лоханки почки во время ПНЛ | Сильная

##### 3.4.8. Общие рекомендации и меры предосторожности при удалении камней

##### 3.4.8.1. Антибактериальная терапия

Перед планированием удаления камня всегда необходимо устранять ИМВП. Пациентам с клинически значимой инфекцией и обструкцией перед активным лечением проводится дренирование в течение нескольких дней посредством стентирования или нефростомии. Перед планированием лечения необходимо выполнить посев или микроскопическое исследование мочи [301].

Периоперационная антибактериальная профилактика

В литературе отсутствуют убедительные данные по риску инфекции после УРС или ПНЛ [302]. Перед уретероскопией достаточно однократного введения профилактической дозы антибиотика [302-304]. При анализе крупной базы данных пациентов, которым проводилась ПНЛ, показано, что при отрицательном результате посева мочи антибактериальная профилактика снижает риск фебрильной температуры и других осложнений в послеоперационном периоде [305]. Для профилактики достаточно одной дозы препарата [327]. По данным трех метаанализов, продленная предоперационная антибактериальная терапия позволяет снизить риск сепсиса и фебрильной температуры у пациентов с исходным высоким риском септических осложнений по сравнению с однократным введением антибиотика во время анестезии [288, 306, 307]. В РКИ, включавшем только пациентов с умеренным и высоким риском инфекционных осложнений (со стентом или нефростомой, положительным посевом мочи), показано, что 7-дневный курс антибактериальной терапии снижает риск сепсиса после ПНЛ в 3 раза по сравнению с 2-дневным курсом [308]. В исследованиях, в которых не выделяли подгруппу высокого риска, описана сопоставимая эффективность однократного введения антибиотика и продленной профилактики [307, 309]. Напротив, продленная послеоперационная терапия не превосходит по эффективности однократную профилактику [288, 307].

Поскольку национальные и региональные показатели резистентности в значительной степени отличаются, выбор препарата для антибактериальной профилактики зависит от местных рекомендаций [304].

Рекомендации | СР
--- | ---
Перед планированием лечения необходимо выполнить посев или микроскопическое исследование мочи | Сильная
Перед удалением камня необходимо исключить или устранить ИМВП | Сильная
Периоперационная антибактериальная профилактика показана всем пациентам, которым планируется эндоурологическое лечение | Сильная

##### 3.4.8.2. Антитромботическая терапия и лечение мочекаменной болезни

Пациентов с геморрагическим диатезом или больных, получающих антитромботическую терапию, необходимо направить к терапевту перед планированием оперативного лечения [310-314]. При неконтролируемой коагулопатии следующие методы связаны с более высоким риском кровотечения или перинефральной гематомы (операции высокого риска):

- ДУВЛ (отношение риска гематомы до 4,2 на фоне антикоагулянтов/антитромботических препаратов) [315]);

- ПНЛ;

- чрескожная нефростомия;

- лапароскопические операции;

- открытые операции [310].

После коррекции коагулопатии ДУВЛ представляется эффективным и безопасным методом [316, 317]. В случае неконтролируемого геморрагического диатеза или продолжения антитромботической терапии УРС, в отличие от ДУВЛ и ПНЛ, является приемлемой альтернативой, поскольку имеет низкую травматичность [318-320]. Несмотря на отмену антиагрегантов по стандартизированному протоколу, описана стойкая гематурия после ПНЛ по нефростоме [321]. В литературе представлены данные о превосходстве гибкой УРС при лечении камней проксимального отдела мочеточника [322, 323]. Хотя УРС безопасна у пациентов с коагулопатией или больных, получающих антикоагулянты, в каждом случае следует выбирать тактику лечения на индивидуальной основе [320].

Таблица. 3.9. Стратификация по риску кровотечения [312-314, 324]
Операции с низким риском кровотечения | Цистоскопия Гибкая цистоскопия Катетеризация мочеточника Удаление стента мочеточника УРС
Операции с высоким риском кровотечения | ДУВЛ ЧН ПНЛ

Таблица. 3.10. Коррекция антитромботической терапии при удалении камней [312-314] (совместно с кардиологом/терапевтом взвесить риски и преимущества прекращения терапии или откладывания планового хирургического вмешательства)
| Риск кровотечения | Риск тромбоэмболии
--- | --- | ---
Низкий риск | Промежуточный риск | Высокий риск
Варфарин Дабигатран Ривароксабан Апиксабан | Методы лечения низкого риска | Можно продолжить | «Мост-терапия» | «Мост-терапия»
Методы лечения высокого риска | Можно временно отменить на определенный интервал. Настоятельно рекомендуется «мост-терапия» | «Мост-терапия» | «Мост-терапия»
Аспирин | Методы лечения низкого риска | Продолжить | Продолжить | Элективное лечение: отложить. Экстренное лечение: продолжить
Методы лечения высокого риска | Отменить | Элективное лечение: отложить. Экстренное лечение: продолжить, если возможно | Элективное лечение: отложить. Экстренное лечение: продолжить
Производные тиенопиридина (ингибиторы рецептора P2Y12) | Методы лечения низкого риска | Отменить за 5 дней до вмешательства и продолжить через 24-72 часа с нагрузочной дозой | Продолжить | Элективное лечение: отложить. Экстренное лечение: продолжить
Методы лечения высокого риска | Отменить за 5 дней до вмешательства и продолжить через 24-72 часа с нагрузочной дозой | Элективное лечение: отложить. Экстренное лечение: отменить за 5 дней до вмешательства и продолжить через 24-72 часа с нагрузочной дозой. «Мост-терапия» - ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, если отменяется аспирин | Элективное лечение: отложить. Экстренное лечение: отменить за 5 дней до вмешательства и продолжить через 24-72 часа с нагрузочной дозой. «Мост-терапия» - ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

##### 3.4.8.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по антитромботической терапии и лечению мочекаменной болезни

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При бессимптомных чашечных камнях пациентам с высоким риском тромбоэмболических осложнений показано активное наблюдение | 4
У пациентов высокого риска необходимо совместно с терапевтом принять решение об отмене приема или переходе на антитромботическую терапию | 3
Ретроградная УРС (гибкая) имеет более низкую травматичность при невозможности прекратить антитромботическую терапию | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
При бессимптомных чашечных камнях пациентам с высоким риском тромбоэмболических осложнений показано активное наблюдение | Слабая
У пациентов высокого риска необходимо совместно с терапевтом принять решение об отмене приема или переходе на антитромботическую терапию | Сильная
При необходимости удаления камня и невозможности прекратить антитромботическую терапию рекомендуется проводить ретроградную уретерореноскопию (гибкую), поскольку она имеет более низкую травматичность | Сильная

##### 3.4.8.3. Ожирение

Ожирение может быть фактором повышенного риска для анестезиологического пособия. Кроме того, при ожирении снижается эффективность ДУВЛ и ПНЛ [325].

##### 3.4.8.4. Состав камня

Особой твердостью отличаются камни, состоящие из брушита, кальция оксалата моногидрата или цистина. Они имеют высокую плотность на КТ без контраста [326, 327]. При крупном размере камней и неэффективности ДУВЛ можно проводить ПНЛ или УРС.

Рекомендации | СР
--- | ---
При выборе метода удаления камней следует учитывать возможный состав (данные анамнеза, ранее выполненный анализ камней, плотность по шкале Хаунсфилда при КТ без контраста) | Сильная
Необходимо пытаться растворить рентгеннегативные камни | Сильная

##### 3.4.8.5. Противопоказания для оперативного лечения

Противопоказания к ДУВЛ

ДУВЛ имеет ряд противопоказаний, таких как:

- беременность, из-за возможного влияния ударной волны на плод [328];

- геморрагический диатез, который следует компенсировать не менее чем за 24 часа до и в течение 48 часов после сеанса [329];

- нелеченая ИМВП;

- серьезные деформации опорно-двигательного аппарата и тяжелая степень ожирения, которые не позволяют точно навести ударную волну на камень;

- аневризма артерии, расположенная вблизи камня [330];

- анатомическая обструкция мочевыводящих путей дистальнее камня.

Противопоказания к УРС

Кроме общих противопоказаний, например относящихся к общей анестезии или нелеченой ИМВП, УРС может проводиться всем пациентам без каких-либо особых ограничений.

Противопоказания к ПНЛ

Необходимо тщательно наблюдать больных, получающих антикоагулянтную терапию, как перед операцией, так и после нее. Перед ПНЛ следует отменить антикоагулянты [320]. К другим важным противопоказаниям относятся:

- нелеченая ИМВП;

- опухоль на предполагаемом пути доступа к камню;

- потенциально злокачественная опухоль почки;

- беременность (см. раздел 3.4.14.1).

Общие противопоказания к эндоурологическим методам

Эндоурологические методы лечения не оказывают негативного влияния на функцию почки, хотя следует проявляться осторожность у пациентов с плохой исходной функцией, сахарным диабетом и артериальной гипертензией [331]. Авторы метаанализа, включавшего данные низкого качества, пришли к выводу, что оперативное лечение больных с МКБ и нарушением почечной функции позволяет сохранить или улучшить ее [332].

##### 3.4.9. Специфические методы лечения пациентов с камнями мочеточника

##### 3.4.9.1. Консервативное лечение/наблюдение

В настоящее время получено недостаточно данных о самостоятельном отхождении камней с учетом их размера [333, 334].

Вероятность самостоятельного отхождения камней верхней трети мочеточника составляет 49-52%, средней трети - 58-70%, а нижней трети - 68-83%. Кроме того, почти 75% камней размером <5 мм и 62% камней размером >5 мм отходят самостоятельно в среднем через 17 (6-29) дней [333, 335]. При учете размера и локализации, вероятность самостоятельного отхождения камней дистального отдела мочеточника размером <5 мм составляет 89%, а проксимального отдела - 71% [333]. Рабочая группа признает тот факт, что вероятность самостоятельного отхождения камня снижается с увеличением размера камня, а между пациентами могут быть индивидуальные различия.

##### 3.4.9.2. Фармакологическое лечение, литокинетическая терапия

ЛКТ следует назначать только в том случае, если не показано активное удаление камня. ЛКТ необходимо прекращать при развитии осложнений (инфекция, некупируемая боль и нарушение функции почек). Комбинация подщелачивания и тамсулозина повышает вероятность самостоятельного отхождения камней из мочевой кислоты, расположенных в дистальном отделе мочеточника. Для подробной информации смотрите разделы 3.4.3 и 3.4.4.

##### 3.4.9.3. Показания к активному удалению камней мочеточника [176, 334, 336]

Показания к активному удалению камней мочеточника включают:

- камни с низкой вероятностью самостоятельного отхождения;

- постоянную боль, несмотря на адекватное обезболивание;

- стойкую обструкцию;

- нарушение функции почек (почечная недостаточность, двусторонняя обструкция, единственная почка).

##### 3.4.9.4. Выбор метода активного удаления камней мочеточника

Выбор метода лечения зависит от многих факторов, включая связанные с камней (размер, локализация и плотность) и пациентом (строение тела, анатомия мочевыводящих путей, коагулопатия и другие сопутствующие заболевания). При консультировании больных необходимо учитывать эти факторы и их влияние на результаты каждого из методов.

Как отмечалось выше, КТ дает важную информацию, которая может определять выбор метода лечения. В метаанализе показано, что увеличение плотности, размера камня, расстояния «кожа-камень» и наличие гидронефроза являются неблагоприятными прогностическими факторами для ДУВЛ [337].

В целом, показатели полного удаления камней мочеточника для УРС или ДУВЛ сопоставимы. Тем не менее, в случае крупных камней УРС позволяет добиться результата в более ранние сроки.

В крупном многоцентровом исследовании не меньшей эффективности сравнивали УРС и ДУВЛ при камнях мочеточника. При исключении пациентов с самостоятельным отхождением камней до лечения, нельзя сделать вывод о том, что ДУВЛ имеет не меньшую эффективность, поскольку всего 12% больных после УРС потребовалось дополнительное лечение по сравнению с 26% после ДУВЛ [253]. В отличии от ДУВЛ, сравнительные данные по УРС в зависимости от ИМТ пациента указывают на сопоставимую эффективность и безопасность у пациентов с ожирением, в том числе морбидным, по сравнению с больными с нормальной массой тела [338].

Рабочая группа по МКБ провела систематический обзор для оценки преимуществ и недостатков УРС по сравнению с ДУВЛ [339]. При камнях проксимального отдела мочеточника УРС имеет большую эффективность через четыре недели, но различие перестает быть статистически значимым через три месяца. После УРС ниже частота повторных сеансов и перехода к другим методам, но выше частота дополнительных вмешательств, осложнений и длительность госпитализации. В противовес более высоким показателям удаления камня для УРС, ДУВЛ обладает низкой травматичностью. Безуспешная ДУВЛ не влияет на эффективность и осложнения УРС [340]. В тех исследованиях, в которых оценивали осложнения по шкале Clavien-Dindo, их частота была ниже после ДУВЛ [175].

Кроме самого метода важное значение имеет время его проведения. Первичная или срочная УРС выглядит безопасной и эффективной у пациентов с почечной коликой, вызванной камнем мочеточника [341], однако не увеличивает эффективность лечения. Эти результаты основаны на доказательствах низкой достоверности и их следует интерпретировать с осторожностью [341]. Аналогично, можно выполнить ДУВЛ при почечной колике или в плановом порядке, после определенного интервала времени, отведенного для самостоятельного отхождения камня. В отличие от срочной УРС, ДУВЛ более эффективна и позволяет уменьшить потребность в дополнительных методах [342].

При крупных камнях проксимального отдела мочеточника чрескожный доступ является более эффективным, чем ретроградный [343].

Коагулопатии

Пациентам с нарушением свертываемости крови можно проводить УРС с незначительным повышением частоты осложнений (см. также раздел 3.4.8.2) [320].

###### 3.4.9.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по выбору метода активного удаления камней мочеточника

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Наблюдение показано информированным пациентам, у которых отсутствуют осложнения (инфекция, некупируемая боль, нарушение функции почек) | 1a
ЛКТ эффективна при камнях мочеточника, при которых допустимо консервативное лечение. Она наиболее эффективна при камнях дистального отдела мочеточника размером >5 мм | 1a
По данным включенных в обзор исследований, УРС связана с более высоким показателем полного удаления камня при наблюдении в течение четырех недель, чем ДУВЛ, однако через три месяца различие не имеет статистической значимости | 1a
После УРС ниже частота повторных сеансов и перехода к другим методам, но выше частота дополнительных вмешательств, осложнений и длительность госпитализации | 1a
При морбидном ожирении эффективность УРС выше, чем ДУВЛ | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с впервые диагностированным небольшим* камнем в мочеточнике при отсутствии показаний к активному удалению камня (см. раздел 3.4.9.3) можно предлагать наблюдение с периодическим обследованием | Сильная
α-блокаторы рекомендуются в качестве одного из вариантов ЛКТ при камнях (дистального отдела) мочеточника размером >5 мм** | Сильная
Пациентов следует информировать о том, что УРС связана с более высокой вероятностью полного удаления камней за одну операцию | Сильная
Пациентов следует информировать о том, что УРС связана с более высоким риском осложнений, чем ДУВЛ | Сильная
При морбидном ожирении УРС является методом первой линии при камнях мочеточника (и почки) | Сильная

* См. данные стратификации [176].

** Альфа-блокаторы назначаются по нерецептурному показанию

Рис. 3.1. Алгоритм лечения камней мочеточника (если показано активное удаление камня)

##### 3.4.10. Специфическое лечение пациентов с камнями почки

Естественное течение небольших, бессимптомных камней, которые не вызывают обструкцию, и риск прогрессирования до конца не изучены. В настоящее время не достигнуто консенсуса по длительности наблюдения, времени и типу лечения. В РКИ описана более высокая частота рецидива у пациентов с небольшими бессимптомными камнями почки, которым не проводится активное лечение [344].

##### 3.4.10.1. Консервативное лечение (наблюдение)

Наблюдение за пациентами с камнями в почках, особенно при их локализации в чашках, зависит от естественного течения заболевания (раздел 3.4.10.3). Представленные рекомендации не имеют убедительной доказательной базы [345]. В проспективном исследовании получены данные в поддержку ежегодного наблюдения бессимптомных камней нижней чашечки размером <10 мм. При выявлении роста камня необходимо уменьшить интервал между обследованиями [346]. При увеличении размера камня более чем на 5 мм рекомендуется активное лечение [347].

По данным систематического обзора пациентов с бессимптомными камнями почки, которым проводилось активное наблюдение, вероятность самостоятельного отхождения составляет 3-29%, развития симптомов - 7-77%, увеличения размера - 5-66%, а оперативного лечения - 7-26% [370], а симптоматических эпизодов - 0-59,4% [345].

##### 3.4.10.2. Фармакологическое лечение пациентов с камнями почки

Медикаментозное растворение эффективно только при камнях из мочевой кислоты, но для определения типа лечения требуется информация по составу камня (см. разделы 3.4.4 и 3.4.8.4).

##### 3.4.10.3. Показания к активному удалению камней почек

- рост камня;

- камни у пациентов с высоким риском камнеобразования;

- обструкция, вызванная камнями;

- инфекция;

- симптоматические камни (боль, гематурия) [348];

- выбор пациента;

- сопутствующие заболевания;

- социальное положение (профессия или путешествия).

##### 3.4.10.4. Выбор метода активного удаления камней почки

общие рекомендации и меры предосторожности представлены в разделе 3.4.8.

##### 3.4.10.4.1. камни в почечной лоханке или верхних/средних чашках

При камнях почек можно проводить ДУВЛ, ПНЛ или РИРХ. Хотя эффективность ПНЛ практически не зависит от размера камней, при ДУВЛ и УРС она обратно пропорциональна размеру камней [253, 349-355]. ДУВЛ дает высокие показатели полного удаления камней при размере <20 мм, кроме локализации в нижней чашке [351, 356, 357]. Эффективность ДУВЛ ниже при плотности камня на КТ без контрастного усиления >1000 HU (и высокой однородности) [43]. Эндоурологические вмешательства являются альтернативными методами, поскольку снижают необходимость повторного лечения и требуют меньше времени для полного удаления камня. При камнях размером >10 мм мини-ПНЛ эффективнее, чем РИРХ или ДУВЛ, но связана с более высоким риском кровотечения и длительностью госпитализации; описаны сильные различия между исследованиями [353, 355]. При более крупных камнях (>20 мм) лечение следует начинать с ПНЛ, поскольку ДУВЛ в таких случаях зачастую требует многократных сеансов и сопряжена с риском обструкции мочеточника (почечная колика, «каменная дорожка»), что требует дополнительных вмешательств (рис. 3.2) [358]. В настоящее время не рекомендуется проводить РИРХ в качестве терапии первой линии при камнях размером >20 мм в неосложненных случаях, поскольку будет необходимо многоэтапное лечение [359-361]. Тем не менее, РИРХ может быть методом первой линии, если нельзя провести ПНЛ или она противопоказана [362]. Комбинация ПНЛ и РИРХ является хорошей альтернативой при сложных камнях почки стандартной ПНЛ, хотя опубликованные данные имеют низкое качество [265].

##### 3.4.10.4.2. камни в чашках нижнего полюса

При локализации камня в нижних чашках эффективность ДУВЛ ниже, чем при других локализациях. Хотя при этом не уменьшается эффективность дезинтеграции камней, фрагменты могут оставаться в чашке и приводить к повторному камнеобразованию. При локализации камней в нижних чашках эффективность ДУВЛ составляет 25-95%. В связи с этим высказываются мнения о предпочтительном применении эндоскопических операций при такой локализации камней, даже при размере до 1 см [350, 352, 356, 358, 361, 363-370].

Факторы, снижающие эффективность ДУВЛ [371-377]:

- острый угол между шейкой чашки и лоханкой;

- длинная чашка;

- большое расстояние от кожи до камня;

- узкая шейка чашки;

- камни, резистентные к ДУВЛ (состоящие из моногидрата оксалата кальция, брушита, цистина).

Другие анатомические параметры пока не установлены. Дополнительные методы, такие как инверсия, вибрация или гидратация, повышают вероятность отхождения фрагментов (см. раздел 3.4.5) [174, 378, 379]. При наличии прогностических факторов неэффективности ДУВЛ, возможно, целесообразно проводить ПНЛ и РИРХ даже при камнях меньшего размера [363]. РИРХ имеет сопоставимую эффективность с ДУВЛ [350, 356, 358, 380]. В недавно опубликованных исследованиях показано превосходство РИРХ над ДУВЛ по частоте полного удаления камней, несмотря на более высокую инвазивность. В зависимости от опыта хирурга при РИРХ можно удалять камни размером до 3 см [362, 381]. В таких случаях часто требуется этапное лечение. Хотя мини-ПНЛ имеет самую высокую эффективность при камнях нижнего полюса размером до 2 см, она сопровождается более высокой частотой осложнений и длительностью госпитализации [355].

При сложных камнях альтернативными вариантами служат открытые или лапароскопические операции.

##### 3.4.10.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению пациентов с камнями почки

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Остается спорным вопрос о том, следует ли проводить лечение при бессимптомном камне в чашке, размеры которого не меняются в течение 6 месяцев, или достаточно ежегодного обследования | 4
Хотя вопрос о необходимости удаления камней чашки остается открытым, показаниями к лечению служат рост камня, появление обструкции, присоединение инфекции и острая и/или хроническая боль | 3
При камнях размером >2 см методом первой линии является ПНЛ | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Если не проводится лечение камня почки, необходимо проводить периодическое наблюдение за симптомами и состоянием камня (первый раз через 6 месяцев, далее ежегодно) с применением УЗИ, обзорной рентгенографии или КТ | Сильная
Показания к активному лечению включают рост камня, появление обструкции, присоединение инфекции и острую и/или хроническую боль | Слабая
При выборе метода удаления камней следует учитывать возможный состав (данные анамнеза, ранее выполненный анализ камней у данного пациента, плотность по шкале Хаунсфилда при КТ без контраста). ДУВЛ менее эффективна при плотности камня >1000 HU и высокой однородности на КТ без контраста | Сильная
При камнях размером >2 см методом первой линии является ПНЛ | Сильная
Если ПНЛ нельзя выполнить, при камнях размером >2 см проводится гибкая УРС или ДУВЛ. В этом случае чаще требуются повторные вмешательства и установка стента | Сильная
При локализации камней в нижней чашке рекомендуется выполнять ПНЛ или РИРХ, даже если размер камня не превышает 1 см, поскольку эффективность ДУВЛ в таких случаях ограничена (в зависимости от благоприятных и неблагоприятных факторов) | Сильная

Рис. 3.2. Алгоритм лечения камней почки (если показано активное лечение): * - Термин «эндоурологические вмешательства» включает все варианты ЧНЛТ и УРС

##### 3.4.11. Открытые и лапароскопические операции

Усовершенствование ДУВЛ и эндоурологических операций (УРС и ПНЛ) привело к значительному уменьшению показаний для открытых или лапароскопических операций [382-387]. Общепринято, что при наиболее сложных камнях, включая коралловидные камни, полностью или частично заполняющие ЧЛС, в качестве терапии первой линии следует выполнять ПНЛ. Кроме того, в качестве альтернативы может выступать комбинация ПНЛ и РИРХ. Тем не менее, если разумное количество чрескожных операций не даст положительного результата или если многократные эндоурологические операции оказались неэффективными, целесообразно выполнить открытую или лапароскопическую операцию [388-392].

Удалению камней лапароскопическим доступом посвящено мало исследований. Как правило, эти операции проводят в особых случаях. При наличии соответствующего опыта можно проводить лапароскопическую уретеролитотомию при крупных камнях проксимального отдела мочеточника в качестве альтернативы УРС или ДУВЛ [393, 394]. Эти более инвазивные операции более эффективны и реже требуют повторного вмешательства [196, 205, 389]. В систематическом обзоре не выявлено влияния стентирования мочеточника на частоту осложнений после лапароскопической уретеролитотомии [389].

Лапароскопическая пиелолитотомия может выступать в качестве альтернативы ПНЛ при одиночных камнях размером >2 см [390]. Кроме того, для отдельных пациентов с коралловидными камнями во внепочечной и расширенной лоханке, можно рассмотреть робот-ассистированную пиелолитотомию [395].

В ряде исследований с небольшим числом пациентов описано проведение робот-ассистированных операций при МКБ [391]. Открытые операции должны быть методом последнего выбора, если рассмотрены остальные варианты лечения.

Следует с осторожностью интерпретировать результаты исследований по лапароскопии, учитывая методологические недостатки и низкую убедительность данных.

##### 3.4.11.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лапароскопическим и открытым операциям

Рекомендации | СР
--- | ---
Лапароскопическую или открытую операцию по поводу камней проводят в редких случаях, когда ДУВЛ, ретроградная или антеградная УРС либо оказались неэффективны, либо имеют низкие шансы на успех | Сильная

##### 3.4.12. «Каменная дорожка»

«Каменной дорожкой» называется скопление фрагментов камней в мочеточнике, которое не отходит в течение определенного времени и препятствует пассажу мочи [396]. «Каменная дорожка» развивается после ДУВЛ в 4% случаев [175, 183], а основным прогностическим фактором служит размер камней [397].

Основная опасность «каменной дорожки» заключается в обструкции мочеточника, которая бывает бессимптомной в 23% случаев. Результаты метаанализа, включающего 8 РКИ (n = 876), свидетельствуют об эффективности стентирования перед ДУВЛ в отношении риска образования «каменной дорожки», хотя оно не влияет на частоту полного удаления камня или дополнительных вмешательств [136]. Если «каменная дорожка» не вызывает симптомов, показано консервативное лечение. ЛКТ значительно улучшает отхождение камней и уменьшает необходимость в эндоскопической операции [398, 399]. УРС и ДУВЛ эффективны в лечении «каменной дорожки» [185, 400]. При ИМВП или фебрильной температуре, вызванной «каменной дорожкой», необходимо дренировать верхние мочевыводящие пути, предпочтительно с помощью нефростомы [113, 401].

##### 3.4.12.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению пациентов с «каменной дорожкой»

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ЛКТ увеличивает частоту отхождения камней при «каменной дорожке» | 1b
УРС эффективна в лечении «каменной дорожки» | 3
Данные по эффективности ДУВЛ или УРС в лечении «каменной дорожки» имеют низкий уровень доказательности | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
При ИМВП или фебрильной температуре, вызванной «каменной дорожкой», предпочтительно устанавливать нефростому | Слабая
Для лечения «каменной дорожки» при наличии крупных фрагментов (и отсутствии ИМВП) показана ДУВЛ или УРС | Слабая

##### 3.4.13. Лечение пациентов с резидуальными камнями

Лечение пациентов с резидуальными камнямиПосле ДУВЛ, УРС или ПНЛ могут сохраняться резидуальные фрагменты, которые требуют дополнительного вмешательства [347, 402-405]. В большинстве исследований визуализацию проводят на следующий день или через неделю после операции. Однако ложноположительные результаты, связанные с мелкими фрагментами, которые отойдут самостоятельно, не вызывая осложнений, могут привести к избыточному лечению, вследствие чего рекомендуется проводить визуализацию через 4 недели [406-408]. По сравнению с УЗИ, рентгенографией и экскреторной урографией КТ без контраста обладает более высокой чувствительностью в выявлении мелких резидуальных фрагментов после оперативного лечения камней мочеточника или почки [409, 410].

В систематическом обзоре/метаанализе, посвященном изучению резидуальных фрагментов после различных видов лечения, показано, что примерно у 1/3 пациентов с «пылью» или фрагментами размером <4 мм наблюдается прогрессирование и проводится повторное лечение в течение 3 лет, а у 1/3 отмечается самостоятельное отхождение фрагментов в течение 2 лет, вне зависимости от используемого метода визуализации. При фрагментах размером >4 мм описаны низкие показатели самостоятельного отхождения и высокие показатели повторного лечения, хотя опубликовано небольшое число исследований [411].

Очевидно, что КТ без контраста обладает самой высокой чувствительностью в выявлении резидуальных фрагментов, однако это необходимо взвешивать с более высокой лучевой нагрузкой по сравнению с обзорной урографией и УЗИ. Риск рецидива у пациентов с резидуальными фрагментами после лечения «инфекционных» камней выше, чем при камнях другого состава [412].

##### 3.4.13.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению пациентов с резидуальными камнями

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо использовать методы визуализации, чтобы выявить резидуальные фрагменты после ДУВЛ, ретроградной или антеградной УРС | Сильная

##### 3.4.14. Лечение мочекаменной болезни в специфических группах пациентов

##### 3.4.14.1. Лечение мочекаменной болезни и сопутствующих проблем во время беременности

Лечение МКБ во время беременности представляет собой сложную задачу и требует совместных усилий пациента, рентгенолога, акушера и уролога [64]. Диагностическое обследование представлено в разделе 3.3.1. У пациентов с МКБ выше риск развития осложнений со стороны матери и плода [413].

Консервативный подход являются предпочтительным при бессимптомном гидронефрозе, а также камнях мочеточника у беременных [414, 415]. Если камни не отходят самостоятельно или развиваются осложнения (некупируемая боль, выраженный гидронефроз, спонтанный разрыв свода чашечки [416] или стимуляция преждевременных родов), необходимо выполнять стентирование или чрескожную нефростомию, поскольку они эффективнее консервативного лечения в устранении симптомов [417-419].

Если необходимо дренирование беременным с камнями почки, нефростома и мочеточниковый стент не отличаются по частоте неблагоприятных исходов беременности. Установка стента связана с более низкой частотой госпитализации, экстренных обращений, замены дренажа, новых эпизодов инфекции или пиелонефрита [420].

В таких случаях УРС представляется эффективной альтернативой [408, 421]. По сравнению со стентированием до родов УРС избавляет от необходимости смены стента, уменьшает выраженность симптомов накопления и повышает удовлетворенность пациенток [422, 423].

Плановую УРС у беременных лучше всего проводить во втором триместре опытному урологу. При обследовании пациентку необходимо консультировать у неонатолога и акушера-гинеколога [72].

Хотя чрескожное удаление камней почки у беременных технически выполнимо, показания к нему определяются на индивидуальной основе и его можно выполнять только в центрах с достаточным опытом [424]. Беременность является абсолютным противопоказанием к ДУВЛ.

##### 3.4.14.1.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению мочекаменной болезни и свя- занных с ней осложнений при беременности

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Стентирование эффективнее консервативной терапии в купировании гидронефроза умеренной/тяжелой степени во время беременности | 1b
УРС выглядит хорошей альтернативой для избегания длительного стентирования/дренирования | 1a
Во время беременности повышен риск инкрустации стента | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
Во всех неосложненных случаях МКБ во время беременности проводится консервативное лечение (за исключением случаев с показаниями к оперативному лечению) | Сильная

##### 3.4.14.2. Лечение мочекаменной болезни у пациентов с деривацией мочи

Этиология

После деривации мочи у пациентов имеется высокий риск образования камней в ЧЛС, мочеточнике, кондуите или континентном резервуаре [425, 426]. В таких случаях причиной образования камней могут быть метаболические факторы (гиперкальциурия, гипероксалурия и гипоцитратурия), инфицирование уреазопродуцирующими микроорганизмами, инородные тела, секреция слизи и уростаз [427] (см. раздел 3.1.3). В одном исследовании риск повторного образования камней ВМП через 5 лет после ПНЛ у пациентов с деривацией мочи составил 63% [428].

Лечение

Для удаления небольших камней ВМП успешно применяется ДУВЛ [429, 430]. В большинстве случаев для полного удаления камня требуется эндоурологическое лечение [431]. У пациентов с длинным и извилистым кондуитом или при отсутствии визуализации устьев мочеточника ретроградный доступ бывает затруднительным или невозможным [432].

При камнях в кондуите проведение операции через него позволяет добиться полного удаления (вместе с инородным телом) с использованием стандартной техники, включая при необходимости контактную литотрипсию и гибкую УРС. При удалении камней у пациентов с континентным отведением мочи необходимо проявлять крайнюю осторожность, чтобы не нарушить удерживающий механизм [433].

Перед планированием любой чрескожной операции необходимо выполнить КТ, чтобы определить, не располагается ли на пути предполагаемого доступа кишечник, что может сделать операцию небезопасной [434]. Если кишечник располагается на пути предполагаемого доступа, целесообразно выполнение открытой операции.

Профилактика

Эти пациенты относятся к группе высокого риска рецидива камнеобразования [428]. Для оценки параметров риска и обеспечения эффективной профилактики необходимо проводить исследование метаболических нарушений и тщательное наблюдение. К профилактическим мерам относятся медикаментозная коррекция нарушений обмена веществ, соответствующее лечение ИМВП, водная нагрузка и регулярное промывание континентного резервуара [435].

##### 3.4.14.2.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению мочекаменной болезни у пациентов с деривацией мочи

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Выбор доступа зависит от возможности локализовать устье в кондуите или кишечном резервуаре. При невозможности ретроградного доступа альтернативой является антеградная УРС | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
ПНЛ показана при крупных камнях у пациентов с деривацией мочи, а также при камнях мочеточника, при которых невозможно осуществить чрескожный доступ и неэффективна ДУВЛ | Сильная

##### 3.4.14.3. Удаление камней у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем

Этиология, клинические проявления и диагностика

У пациентов с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря могут формироваться камни в мочевыводящей системе из-за наличия различных факторов риска, таких как бактериурия, расширение ЧЛС, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, сморщивание почки и реконструкция нижних отделов мочевыводящих путей [436, 437]. Основные проблемы связаны с уростазом и инфекцией (см. раздел 3.1.3). Кроме того, риск инфекции повышает применение постоянных катетеров и использование сегментов кишечника при лечении дисфункций мочевого пузыря. Хотя камни могут образовываться в любом отделе мочевых путей, чаще всего они встречаются в мочевом пузыре, особенно если проводилась аугментация [438, 439].

Диагностика МКБ у таких пациентов обычно затруднена и проводится поздно из-за сенсорных нарушений и пузырно-уретральной дисфункции. Затруднения при самокатетеризации свидетельствуют о возможном наличии камней в мочевом пузыре. Для подтверждения диагноза необходимо провести визуализацию (УЗИ, КТ).

Лечение

Лечение по поводу камней у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем проводится аналогично описанным выше принципам (раздел 3.3.3). Любое хирургическое вмешательство у таких пациентов должно выполняться под общей анестезией из-за невозможности проведения спинальной анестезии. При деформациях скелета укладка пациента на операционном столе может быть затруднительной [440]. Регулярное промывание позволяет значительно снизить риск образования камней после аугментационной цистопластики у обездвиженных пациентов с сенсорными нарушениями [435].

Для эффективной долгосрочной профилактики камнеобразования у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем необходимо проводить коррекцию метаболических нарушений, контроль над инфекцией и восстанавливать нормальную функцию накопления/опорожнения.

##### 3.4.14.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению мочекаменной болезни у пациентов с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря

Данные литературы | УД
--- | ---
У пациентов после операции по деривации мочи и/или страдающих нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря повышен риск рецидива камнеобразования | 3

##### 3.4.14.4. Лечение камней в трансплантированных почках

Камни могут образовываться после трансплантации или присутствовать в почке до трансплантации. Как правило, они выявляются при рутинном выполнении УЗИ, а КТ без контраста показана в случае сомнений в диагнозе [441].

Этиология

После трансплантации вся нагрузка возлагается на единственную почку, поэтому при любых нарушениях, вызывающих уростаз/обструкцию, показано немедленное лечение или дренирование. У пациентов с аллотрансплантатом почки частота МКБ составляет 2% [441]. Описаны следующие факторы риска камнеобразования:

- иммуносупрессия повышает риск инфекции, приводя к рецидиву ИМВП;

- биохимические факторы риска включают гиперфильтрацию, сильнощелочную мочу, ПКА и повышенный уровень кальция в крови, вызванный длительно текущим третичным гиперпаратиреозом (ГПТ) [442].

Лечение

Удаление камней в трансплантированных почках представляет собой трудную клиническую задачу, однако его принципы аналогичны тем, что применяются у других пациентов с единственной почкой [443-445]. Тактика напрямую зависит от дополнительных факторов, включая функцию трансплантата, коагулопатию и анатомические особенности вследствие локализации почки в подвздошной области.

При крупных камнях или камнях в мочеточнике предпочтительно использовать чрескожную антеградную УРС. С появлением гибких уретероскопов небольшого диаметра и гольмиевого лазера УРС стала привлекательным методом лечения пациентов с камнями в трансплантированной почке. При этом необходимо помнить о риске повреждения соседних органов [444, 446, 447]. Ретроградный доступ при трансплантированной почке, как правило, затруднен в связи с передним расположением пузырно-мочеточникового анастомоза и извитым мочеточником [448-450]. С целью расширения пула доступных органов необходимо удалять камни донорской почки до трансплантации. Для сохранения функции донорской почки может потребоваться удаление камней после трансплантации. В систематическом обзоре, в котором оценивали эффективность УРС до и после трансплантации, частота полного удаления камня составила 100 и 60-100% соответственно, а общая частота осложнений - 7,5 и 12,9% соответственно (большинство осложнений были I степени по Clavien) [451]. В систематическом обзоре показана безопасность и эффективность ДУВЛ при камнях, образовавшихся после трансплантации почки, с общей частотой полного удаления камня 81% и частотой осложнений 17,2% [452].

##### 3.4.14.4.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению мочекаменной болезни у пациентов с трансплантированной почкой

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Консервативное лечение с тщательным наблюдением возможно только при маленьких бессимптомных камнях у пациентов с абсолютной комплаентностью | 3
ДУВЛ по поводу маленьких камней в чашках имеет низкий риск осложнений, но возможные затруднения при наведении могут снижать эффективность | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам после трансплантации почки можно предлагать любые современные методы лечения, включая ДУВЛ, гибкую УРС и ПНЛ | Слабая

##### 3.4.14.5. Особые случаи, представляющие трудности при удалении камней

Особые случаи, представляющие трудности при удалении камней

Таблица. 3.11. Особые случаи, представляющие трудности при удалении камней [453]
Камни в дивертикуле чашки | ДУВЛ, ПНЛ [454] (при возможности) или РИРХ [454, 455] Также возможно проведение ретроперитонеоскопической операции [456, 457] Пациентов можно избавить от симптомов путем дезинтеграциикамня дивертикула (ДУВЛ), но из-за узкой шейки фрагменты хорошо дезинтегрированного камня останутся на прежнем месте
Подковообразная почка | Лечение проводится с помощью вышеописанных методов [458-460] Отхождение фрагментов после ДУВЛ может быть неудовлетворительным Гибкая УРС дает приемлемые показатели полного удаления камня(до 76%) при низкой частоте серьезных осложнений (2,4%) [458-460]
Камни при тазовой дистопии почки | ДУВЛ, РИРХ, ПНЛ или лапароскопическая операция [461]
Камни в континентном резервуаре | К каждому случаю нужно подходить индивидуально
Пациенты с обструкцией ЛМС | Если необходима коррекция обструкции ЛМС, камни можно удалить во время чрескожной эндопиелотомии или открытой/лапароскопической реконструктивной операции Трансуретральная эндопиелотомия с помощью гольмиевого лазера

##### 3.4.15. Лечение детей с мочекаменной болезнью

Лечение детей с мочекаменной болезньюИстинная встречаемость МКБ у детей остается неизвестной вследствие отсутствия глобальных эпидемиологических исследований. Данные, полученные из национальных исследований, исследований, выполненных в различных странах [463], и крупных баз данных [464, 465], свидетельствуют об увеличении встречаемости и распространенности МКБ у детей за последние несколько десятилетий. Хотя у мальчиков камни чаще всего образуются до 10 лет [466], наибольшее повышение встречаемости МКБ наблюдается у девочек-подростков [463].

У детей образуются камни аналогичного состава, как и у взрослых, с преобладанием оксалатного состава. По сравнению с историческими данными метаболические нарушения, обусловливающие образование камней, в настоящее время выявляются у детей реже [467-469]. Основные изменения включают гипоцитратурию, низкий объем мочи и гиперкальциурию [84, 467-469]. Возраст может влиять на преобладающие нарушения: гиперкальциурия является самым частым изменением у детей младше 10 лет, а гипоцитратурия - у детей старше 10 лет [469]. Генетические или системные заболевания (цистинурия или нефрокальциноз) являются редкой причиной МКБ у детей и составляют менее 17% случаев [467, 470]. Роль диеты у детей остается неясной, хотя имеются данные о том, что дети употребляют меньше жидкости и больше соли, чем рекомендуется [471-473].

Методы диагностики описаны в разделе 3.3.3.2, устранение обструкции - в разделе 3.4.2, а оценка метаболических нарушений - в разделе 4.

##### 3.4.15.1. Клиническая картина

У детей камни могут протекать бессимптомно или вызывать неспецифические симптомы, вследствие чего требуется высокая степень подозрения, чтобы поставить правильный диагноз. Симптомы зависят от возраста, и у грудных детей в 40% случаев отмечаются плач, раздражительность и рвота [474], а у детей старшего возраста чаще встречаются боль в боку, микро- или макрогематурия и рецидивирующие ИМВП [475].

##### 3.4.15.2. Консервативное лечение

В литературе отсутствуют данные по консервативному лечению МКБ у детей. Информация по камням мочеточника получена из групп плацебо исследований, посвященных ЛКТ, а по камням почки - из небольших когортных исследований по первичным камням [476, 477] или резидуальным фрагментам после ДУВЛ, РИРХ или ПНЛ [478]. При одиночных бессимптомных камнях нижнего полюса вначале можно проводить динамическое наблюдение, с высокими показателями самостоятельного отхождения, особенно при размере до 7 мм и камнях, состоящих не из струвита и цистина, если отсутствуют анатомические нарушения [476]. Оперативное лечение проводится при камнях любого размера и локализации [476-478].

##### 3.4.15.3. Литокинетическая терапия

В литературе представлено небольшое число исследований по ЛКТ в качестве нерецептурной терапии, в которых получены противоречивые данные. В ряде систематических обзорах и метаанализе шести плацебоконтролируемых исследований и одного тезиса на конференцию показано, что α-блокаторы повышают частоту отхождения камней дистального отдела мочеточника [479-481]. По данным метаанализа девяти РКИ, α-адреноблокаторы повышают вероятность самостоятельного отхождения камней, уменьшают время до отхождения камня, количество приступов почечной колики и потребность в обезболивающих, но при этом их прием сопровождается более высокой частотой побочных эффектов [480, 481].

##### 3.4.15.4. Дистанционная ударно-волновая литотрипсия

ДУВЛ по-прежнему является методом лечения первой линии при большинстве камней мочеточника у детей. ДУВЛ менее эффективна при камнях размером >10 мм, «вколоченных» камнях, камнях из моногидрата оксалата кальция или цистиновых камнях или неблагоприятной анатомии, а также при сложностях в наведении на камень [482].

Общая эффективность ДУВЛ у детей составляет 70-90%, частота повторного лечения - 4-50%, а необходимость дополнительных вмешательств - 4-12,5% [483-487]. По данным метаанализа 14 исследований (n = 1842) по ДУВЛ у детей, эффективность выше при камнях размером <10 мм, чем при камнях >10 мм с повышением вероятности повторного лечения при увеличении размера камня [482]. Передовой опыт по ДУВЛ представлен в разделе 3.4.5. В метаанализе, посвященном сравнению низкой и высокой частоты при камнях почки, выявлено очень низкое качество данных по влиянию на эффективность, серьезные нежелательные явления или осложнения, а также повторные вмешательства по поводу резидуальных фрагментов [479]. ДУВЛ хорошо переносится у детей, однако для получения хороших результатов часто требуется общая анестезия. С развитием современных литотриптеров (второго и третьего поколения) в отдельных случаях детям старшего возраста с хорошей комплаентностью стали чаще проводить эффективную ДУВЛ с использованием внутривенной седации, пациент-контролируемой анальгезии или без медикаментозной поддержки [488].

На основании результатов метаанализа, в котором сравнивали ДУВЛ и литолитическую терапию при камнях почки и ДУВЛ с контактной лазерной или пневматической литотрипсией при камнях почки или дистального отдела мочеточника, нельзя сделать убедительных выводов по эффективности ДУВЛ, серьезным нежелательным явлениям или осложнениям и вторичным вмешательствам по поводу резидуальных камней [479]. ДУВЛ уступает по эффективности миниПНЛ при камнях нижнего полюса размером 1-2 см (ОР 0,88, 95% ДИ 0,80-0,97; умеренное качество данных) и связана с частым проведением вторичных вмешательств (ОР 2,50, 95% ДИ 1,01-6,20; низкое качество данных); однако после ДУВЛ ниже риск серьезных осложнений (ОР 0,13, 95% ДИ 0,02-0,98; низкое качество данных) [489].

##### 3.4.15.5. Эндоурологические операции

Ригидная/полуригидная УРС

В последние годы растет популярность УРС у детей с камнями мочеточника [530]. Эффективность УРС составляет 81-98% [491-493], частота повторного вмешательства - 6,3-10% [494], а осложнений - 1,9-23% [491-493, 495]. Как и у взрослых, рутинное стентирование перед УРС не показано, хотя оно облегчает проведение операции, повышает эффективность и снижает частоту осложнений [496, 497].

Гибкая УРС

Гибкая УРС стала эффективным методом лечения пациентов с камнями почки у детей. Эффективность метода составляет 76-100%, частота повторного вмешательства - 0-19%, а осложнений - 0-28% [498-501]. Молодой возраст, цистиновые камни [502], крупный размер [501] и отсутствие стента до операции являются неблагоприятными факторами для РИРХ [496]. В крупном международном исследовании, включавшем 8 центров, частота полного удаления камня составила 75,5%. Хотя частота осложнений была небольшой, они встречались чаще у пациентов младше 5 лет [503].

Несмотря на отсутствие данных высокого уровня доказательности, которые позволили бы дать сильные рекомендации [479], РИРХ выглядит эффективным методом при камнях нижнего полюса и наличии неблагоприятных факторов для ДУВЛ [493, 499, 504].

При крупных и сложных камнях РИРХ уступает по эффективности ПНЛ (71 и 95%), но связана с более низкой лучевой нагрузкой, частотой осложнений и длительностью госпитализации [505]. Также ретроспективные данные свидетельствуют о том, что РИРХ уступает по эффективности мини- или микроперкутанным операциям, но дает преимущество во времени операции, лучевой нагрузке и длительности госпитализации [506, 507]. Эти результаты подтверждены в метаанализе [508].

ПНЛ

Показания для ПНЛ у детей аналогичны показаниям у взрослых и включают камни размером >2 см или меньшего размера при неэффективности ДУВЛ или РИРХ. Эффективность одноэтапной ПНЛ у детей составляет 71,4-95% [505-507, 509, 510] при общей частоте осложнений 20% [511]. Степень гидронефроза, количество доступов, время операции [512] и размер доступа [510, 513-515] связаны с увеличением объема кровопотери. Чем старше пациент [514] и больше размер камня [510], тем чаще используют инструменты большего размера. Миниатюризация эндоскопов позволяет чаще выполнять бездренажную ПНЛ у тщательно отобранных пациентов с целью уменьшения длительности госпитализации и интенсивности болевого синдрома [516, 517]. В систематическом обзоре по роли мини-ПНЛ показано, что первичная и общая частота полного удаления камня при отсутствии конверсии на стандартную ПНЛ составила 87,9% и 97% соответственно. Частота осложнений достигла 19%, а средняя частота переливания крови - 3,3% [503].

В литературе сохраняются опасения по поводу возможного нежелательного влияния ПНЛ на почечную паренхиму у детей. Очаговое повреждение описано только в 5% случаев [518]. Используя реносцинтиграфию с DMSA до и после ПНЛ, Cicekbilek и соавт. показали, что при размере доступа 12-24 Ch ПНЛ у детей не оказывает существенного неблагоприятного воздействия [509].

##### 3.4.15.6. Открытые или лапароскопические/робот-ассистированные операции

С развитием ДУВЛ, ПНЛ и РИРХ открытые операции требуются лишь в исключительных случаях. По данным Национального стационарного реестра (NIS) за 2001-2014 гг., в США частота открытых операций (нефролитотомии, пиелолитотомии и уретеролитотомии) составила 2,6% от всех госпитализированных пациентов (52% в возрасте 15-17 лет), которым требовалось Оперативное лечение МКБ [519]. Лапароскопические операции при камнях почки и мочеточника у детей безопасны и эффективны при соблюдении показаний. Лапароскопическая пиело- или уретеролитотомия имеют 100% эффективность при одиночных камнях размером >1 см, локализованных в лоханке внепочечного типа [520], «вколоченных» камнях мочеточника размером >1,5 см и камнях, при которых неэффективны ДУВЛ или УРС [521]. В литературе опубликовано недостаточно данных по эффективности и осложнениям робот-ассистированных операций при МКБ у детей [522].

##### 3.4.15.7. Особенности метафилактики

Всем детям с МКБ требуется тщательное исследование обмена веществ и профилактика рецидива в зависимости от типа камня. Дети относятся к группе высокого риска рецидива камнеобразования (см. раздел 4).

##### 3.4.15.8. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению мочекаменной болезни у детей

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У детей ЛКТ позволяет повысить вероятность отхождения камня, уменьшить время до отхождения, число приступов/потребность в обезболивающих, но сопровождается более высокой частотой побочных эффектов | 1b
Показания к ДУВЛ, УРС и ПНЛ у детей аналогичны показаниям у взрослых | 1b
Идеальными кандидатами для ДУВЛ являются дети с камнями почки размером до 20 мм (~300 мм2) | 1b
УРС является методом выбора при крупных камнях нижней трети мочеточника у детей | 1a
Показания к ПНЛ у детей аналогичны показаниям у взрослых | 1a
Мини-ПНЛ у детей безопасна и эффективна | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Детям с одиночным камнем мочеточника размером до 10 мм показана ДУВЛ в качестве метода первой линии, если удается вывести камень, или УРС | Сильная
УРС является приемлемой альтернативой при камнях мочеточника, если ДУВЛ неэффективна | Сильная
У детей ДУВЛ показана при камнях почки размером <20 мм (~300 мм2) | Сильная
У детей ПНЛ показана при камнях лоханки или чашек размером >20 мм (~300 мм2) | Сильная
РИРХ является приемлемой альтернативой при камнях почки размером <20 мм вне зависимости от локализации | Слабая

#### 3.5. Лучевая нагрузка и защита во время эндоурологических операций

Диагностика и лечение МКБ сопровождаются высокой лучевой нагрузкой для пациента [523, 524]. К настоящему времени не проводилось исследований, посвященных оценке пожизненного воздействия ионизирующего излучения у пациентов с МКБ или связанного с ним риска развития злокачественных опухолей. И хотя в литературе подробно описана лучевая нагрузка для эндоурологов, в исследованиях не оценивали риск развития вторичных опухолей у урологов или членов операционной бригады [525-527].

Современные данные по лицам, пережившим атомную бомбардировку [528, 529], результаты ретроспективных эпидемиологических исследований по воздействию ионизирующего излучения в медицинских целях [530, 531] и исследования по моделированию [532, 533] свидетельствуют о возраст- и дозо-зависимом риске развития вторичных злокачественных опухолей.

Согласно рекомендациям Международной комиссии по радиологической защите (ICRP), максимальная годовая эквивалентная доза составляет 50 мЗв [534]. Тем не менее, риск развития злокачественных опухолей описывается стохастической моделью, для которой не существует безопасного порога воздействия. Принимая во внимание этот факт, а также длительную карьеру эндоуролога верхний порог в 50 мЗв по-прежнему вызывает сильную обеспокоенность.

В табл. 3.12 представлены рекомендации рабочей группы ЕАУ по мочекаменной болезни по методам защиты для снижения лучевой нагрузки на пациента, хирурга, анестезиолога и медсестер.

Таблица 3.12. Методы защиты от ионизирующего излучения
ограничить проведение исследований или процедур, сопровождающихся лучевой нагрузкой, только необходимыми по строгим показаниям
ввести систему электронной записи результатов инструментальной диагностики
проводить исследования с более низкой лучевой нагрузкой (УЗИ, обзорная урография, цифровой томосинтез, низкодозная и ультра-низкодозная кт)
создать и соблюдать протокол защиты от ионизирующего излучения в Вашем отделении
работать в соответствии с принципом ALARA (минимальный разумно достижимый уровень)
измерять и фиксировать время флюороскопии для оперирующего хирурга (использовать дозиметр и проводить ежемесячный расчет)
технические способы уменьшения лучевой нагрузки включают: уменьшение времени флюороскопии; ограничение времени нахождения рядом с пациентом; использование низкодозных протоколов; использование ионизирующего излучения только для динамических исследований; интраоперационное использование флюороскопии в импульсном режиме; ограничение частоты следования импульсов; использование границ коллимированного поля; отказ от получения цифрового изображения; предпочтительнее фиксировать последнее изображение и использовать технологию мгновенного воспроизведения
использовать средства защиты (фартуки для груди, таза и щитовидной железы, свинцовые перчатки или перчатки без свинца, защитные очки, свинцовая защита под операционным столом между источником ионизирующего излучения и хирургом)
следует внимательно относиться к средствам защиты от ионизирующего излучения, поскольку любое повреждение снижает их эффективность и повышает лучевую нагрузку. Рекомендуется регулярно их проверять и оценивать их целостность
необходимо контролировать настройки операционной и работу хирурга (соблюдать закон обратной площади, устанавливать источник излучения под операционным столом, уменьшать расстояние от источника к пациенту, ограничивать масштабирование, избегать наложения полей, не поворачивая C-дугу в крайние положения, оперировать стоя, а не сидя)

Наличие флюороскопии является обязательным требованием для эндоурологических операций. В последнее время накапливается опыт по ограничение флюороскопии или отказу от ее применения. В ряде РКИ получены хорошие результаты по эффективности и частоте осложнений [166, 270, 535-537]. Следует отметить, что исследования были ограничены «несложными» случаями и не имели достаточной статистической мощности, чтобы показать не меньшую эффективность при отказе от флюороскопии при ПНЛ [270, 525] или преимущество УЗИ при УРС [213, 214]

### 4. Наблюдение: метаболическая оценка и метафилактика

#### 4.1. Общие аспекты исследования нарушений метаболизма

##### 4.1.1. Определение группы риска

После отхождения камней в каждом случае необходимо определить степень риска камнеобразования (табл. 3.3; рис. 4.1).

Обязательным для всех пациентов с МКБ является достоверный анализ состава камня с помощью инфракрасной спектроскопии или дифракционного рентгеновского исследования. Специфическая метаболическая оценка показана только пациентам группы высокого риска. При выборе методов исследования решающую роль играет вид камня. Существуют камни следующих типов:

- оксалаты кальция;

- фосфаты кальция;

- мочевая кислота;

- урат аммония;

- струвиты (и инфекционные камни);

- цистин;

- ксантин;

- 2,8-дигидроксиаденин;

- «лекарственные» камни;

- неизвестного состава.

Рис. 4.1. Определение группы низкого или высокого риска камнеобразования

##### 4.1.2. Сбор мочи

Для специфической метаболической оценки, как правило, требуется два последовательных сбора суточной мочи [63, 538, 539]. Контейнер для сбора мочи необходимо обработать 5% раствором тимола в изопропиловом спирте (10 мл на один двухлитровый контейнер) либо хранить в течение периода сбора при прохладной температуре (<8 °C) для предотвращения спонтанной кристаллизации [63]. Преданалитические погрешности можно минимизировать, если выполнять анализ мочи сразу после ее сбора. В других случаях можно добавлять борную кислоту (10 г порошка на контейнер), но это не позволяет правильно определить pH [63]. Метод сбора следует выбирать совместно с лабораторией. pH суточной мочи <5,5 указывает на повышенное выделение кислот («кислотный арест») [540-542]. На фоне лечения pH свежевыпущенной мочи измеряют в различное время на протяжении дня с помощью чувствительных тест-полосок или pH-метра [23, 63, 543]. При pH суточной мочи >6,2 необходимо исключить дистальный ПКА [584]. В консенсусном документе установлено, что ПКА следует исключать при pH суточной мочи >6,2 и pH утренней мочи >5,8 [544, 545].

Альтернативным методом является сбор разовой мочи, особенно если сбор суточной мочи затруднителен, например, у маленьких детей, не обученных туалету [546]. Как правило, при исследовании разовой порции мочи показатели соотносят с уровнем креатинина [547]. Достоверность исследования разовой порции мочи ограничена тем, что результаты могут варьировать в зависимости от времени сбора, пола, веса и возраста пациента.

##### 4.1.3. Время проведения специфической метаболической оценки

Первичная специфическая метаболическая оценка проводится при условии соблюдения обычной диеты и активности и в идеале, если у пациента нет камней, в течение не менее 20 дней [548]. При назначении лечения, направленного на метафилактику камнеобразования, показано регулярное обследование [549]. Первый анализ суточной мочи следует выполнить через 8-12 недель после начала медикаментозной метафилактики с целью коррекции дозировки лекарств, если показатели мочи не нормализовались. При необходимости следует выполнить повторный анализ суточной мочи. После нормализации параметров следующий анализ суточной мочи можно выполнять один раз в 12 месяцев. Члены рабочей группы признают, что по этому вопросу опубликовано очень мало данных.

##### 4.1.4. Референсные значения лабораторных показателей

В таблицах 4.1-4.4 представлены общепринятые референсные значения для различных лабораторных показателей крови и мочи.

Таблица. 4.1. Нормы лабораторных показателей крови для взрослых [23, 549]
Параметр крови | Референсное значение
--- | ---
Креатинин | 20-100 мкмоль/л
Натрий | 135-145 ммоль/л
Калий | 3,5-5,5 ммоль/л
Кальций | 2,0-2,5 ммоль/л (общий кальций) 1,12-1,32 ммоль/л (ионизированный кальций)
Мочевая кислота | 119-380 мкмоль/л
Хлорид | 98-112 ммоль/л
Фосфат | 0,81-1,29 ммоль/л
Газовый анализ крови | pH | 7,35-7,45
pO2 | 80-90 мм рт. ст.
pCO2 | 35-45 мм рт. ст.
HCO3 | 22-26 ммоль/л
Избыток оснований* | ± 2 ммоль/л

* отсутствие буферных оснований для нейтрализации кислот

##### 4.1.5. Индексы риска и дополнительные методы диагностики

Индексы риска и дополнительные методы диагностикиПредложено несколько индексов риска для оценки вероятности кристаллизации оксалата кальция или фосфата кальция в моче [550-553]. Клиническая оценка этих коэффициентов риска для прогнозирования рецидива или эффективности лечения еще не завершена.

Таблица. 4.2. Нормы лабораторных показателей мочи для взрослых
Показатели мочи | Референсные и предельно допустимые значения
--- | ---
pH | Постоянный уровень >5,8 и >6,2 в анализе суточной мочи (подозрение на ПКА) [584, 585]
Постоянный уровень >7,0 (подозрение на инфекцию)
Постоянный уровень < 5,8 в утренней и суточной моче (подозрение на избыток кислот) [580, 594]
Удельный вес | > 1010
Креатинин | 7-13 ммоль/сут для женщин
13-18 ммоль/ сут для мужчин
Кальций | > 5,0 ммоль/сут (см. рис. 4.2)
> 8,0 ммоль/сут (см. рис. 4.2)
Оксалаты | > 0,5 ммоль/сут (подозрение на кишечную гипероксалурию)
> 1,0 ммоль/л (подозрение на первичную гипероксалурию)
Мочевая кислота | > 4,0 ммоль/сут (женщины), 5 ммоль/сут (мужчины)
Цитрат | <1,7 ммоль/сут (мужчины), 1,9 ммоль/сут (женщины)
Магний | < 3,0 ммоль/сут
Неорганический фосфат | > 35 ммоль/сут
Аммоний | > 50 ммоль/сут
Цистин | > 0,8 ммоль/сут

Таблица. 4.3. Нормы лабораторных показателей в разовой порции мочи: отношение растворимого вещества к креатинину (в разовой порции мочи) у взрослых [555]
Параметр/возраст пациента | Отношение солей к креатинину | Единицы
--- | --- | ---
Кальций | моль/моль | мг/мг
< 12 месяцев | < 2,0 | 0,81
1-3 года | < 1,5 | 0,53
1-5 лет | < 1,1 | 0,39
5-7 лет | < 0,8 | 0,28
> 7 лет | < 0,6 | 0,21
Оксалаты | моль/моль | мг/мг
0-6 месяцев | < 325-360 | 288-260
7-24 месяца | < 132-174 | 110-139
2-5 лет | < 98-101 | 80
5-14 лет | < 70-82 | 60-65
> 16 лет | < 40 | 32
Цитрат | моль/моль | г/г
0-5 лет | > 0,25 | 0,42
> 5 лет | > 0,15 | 0,25
Магний | моль/моль | г/г
> 0,63 | > 0,13
Мочевая кислота | < 0,56 мг/дл (33 мкмоль/л на СКФ (отношение х уровень креатинина крови))
> 2 лет

* Важность анализа уровня магния показана в исследованиях с низким уровнем доказательности.

Таблица. 4.4. Референсные показатели суточной мочи для детей [556, 557++]*
Экскреция кальция | Экскреция цитрата | Экскреция цистина | Экскреция оксалатов | Экскреция уратов
--- | --- | --- | --- | ---
Все возрастные группы | Мальчики | Девочки | < 10 лет | > 10 лет | Все возрастные группы | < 1 года | 1-5 лет | > 5 лет
< 0,1 ммоль/ кг/24 ч < 4 мг/кг/24 ч | > 1,9 ммоль/ 1,73 м2/24 ч > 365 мг/1,73 м2/24 ч | > 1,6 ммоль/ 1,73 м2/24 ч > 310 мг/1,73 м2/24 ч | 55 мкмоль/ кг/24 ч < 13 мг/1,73 м2/24 ч | < 200 мкмоль/1,73 м2/24 ч < 48 мг/1,73 м2/24 ч | < 0,5 ммоль/ 1,73 м2/24 ч < 45 мг/1,73 м2/24 ч | < 70 мкмоль/ кг/24 < 13 мг/1,73 м2/24 ч | < 65 мкмоль/ кг/24 ч < 11 мг/ кг/24 ч | < 55 мкмоль/ 1,73 м2/24 ч < 9,3 мг/1,73 м2/24 ч

* Параметры суточной мочи зависят от диеты, пола и имеют географические вариации.

##### 4.2. Общие аспекты метафилактики

Всем больным с МКБ, независимо от индивидуального риска, следует соблюдать общие профилактические меры, указанные в табл. 4.5. Основная их задача заключается в «нормализации» привычной диеты и образа жизни пациента. Пациентам группы высокого риска камнеобразования необходимо проводить специфическую профилактику рецидива, которая, как правило, является медикаментозной и зависит от состава камня.

Таблица. 4.5. Общие профилактические меры
Потребление жидкости (рекомендации по питьевому режиму) | Количество жидкости: 2,5-3,0 л/сут Вода является предпочтительным вариантом жидкости Диурез: 2,0-2,5 л/сут Удельный вес мочи: <1010
Рекомендации по сбалансированному питанию | Сбалансированное питание* Большое количество овощей и клетчатки Норма потребления кальция: 1000-1200 мг/сут Ограниченное потребление хлорида натрия: 4-5 г/сут Ограниченное потребление белков животного происхождения: 0,8-1,0 г/кг/сут
Рекомендации по образу жизни для устранения общих факторов риска | Поддерживайте нормальный ИМТ Обеспечивайте достаточную физическую активность Не допускайте обезвоживания организма Уменьшите потребление алкогольных напитков Уменьшите потребление газированных и калорийных напитков

Внимание! Потребность в белке зависит от возраста, поэтому следует очень осторожно подходить к ограничению потребления белка у детей.

* Не злоупотребляйте витаминными препаратами.

##### 4.2.1. Потребление жидкости

В исследованиях неоднократно показана обратная зависимость между образованием камней и высоким потреблением жидкости [556-560]. Действие фруктовых соков в основном связано с содержанием в них цитратов или бикарбонатов [561]. Цитрусовые соки защищают от МКБ за счет повышения уровня цитрата и подщелачивания мочи [562]. Однако при наличии калия повышается pH и уровень цитратов в моче [563, 564]. В крупном РКИ с умеренным уровнем убедительности доказательств пациентов с более чем одним эпизодом МКБ (любой состав камня) и потреблением легких напитков более 160 мл/сут включили в группу уменьшения их потребления или отсутствия лечения. Хотя в лечебной группе отмечалось снижение риска симптоматического рецидива камней (ОР 0,83, ДИ 0,71-0,98), эти данные имеют низкий уровень доказательности, поскольку получены только в одном исследовании [565]. При анализе трех когорт в Ченнинге (194 095 лиц) с медианой наблюдения более 8 лет показано, что употребление сладкой газировки и пунша повышает риск, а кофе, чая, пива, вина и апельсинового сока, напротив, снижает риск образования камней [566, 567]. При этом следует рассматривать влияние питьевого режима на состояние здоровья в целом. Ряд напитков содержат калории или алкоголь, которые наносят вред здоровью. Как следствие, предпочтительным вариантом является вода.

Питание

Питание должно быть сбалансированным, с употреблением всех видов продуктов, но без злоупотребления каким-либо из них [557, 568, 569]. Необходимо поддерживать достаточный прием кальция, особенно вегетарианцами и веганам [570].

Фрукты, овощи и клетчатка: следует употреблять больше фруктов и овощей из-за полезного действия клетчатки, хотя ее роль в профилактике рецидива камнеобразования по-прежнему противоречива [571-574]. Благодаря содержанию щелочей в растительных продуктах достигается повышение pH мочи. Кроме того, фрукты и овощи содержат большое количество воды и помогают поддерживать необходимый питьевой режим.

Оксалаты: следует ограничивать потребление продуктов, богатых оксалатами, чтобы избежать их избытка [575], особенно при повышенной экскреции оксалатов.

Витамин С: хотя витамин С является предшественником оксалата, его роль в качестве фактора риска образования камней, состоящих из оксалата кальция, остается противоречивой [576]. Тем не менее пациентам с риском образования камней из оксалата кальция не рекомендуется чрезмерный прием витамина С.

Животный белок: следует избегать чрезмерного потребления [577, 578] и ограничить прием до 0,8-1,0 г/кг массы тела. Чрезмерное содержание животных белков в диете способствует камнеобразованию посредством нескольких механизмов, включая гипоцитратурию, низкий уровень pH мочи, гипероксалурию и гиперурикозурию.

Кальций: если нет строгих противопоказаний, не следует ограничивать его потребление, поскольку существует обратная зависимость между содержанием кальция в диете и образованием кальциевых камней [572, 579]. Ежедневное потребление кальция должно составлять 1000-1200 мг/сут [23]. Не рекомендуется принимать препараты кальция, за исключением пациентов с кишечной гипероксалурией, при которой назначают кальций во время еды для связывания оксалатов в кишечнике [557, 575, 577, 580]. Взрослым старшего возраста, которые не страдают мочекаменной болезнью, но принимают дополнительно препараты кальция, рекомендуется принимать достаточное количество жидкости для профилактики повышения уровня кальция в моче, что позволяет снизить или устранить риск образования камней [581].

Натрий: ежедневное потребление натрия не должно превышать 3-5 г [23]. Повышенное потребление натрия неблагоприятно влияет на состав мочи:

- повышается экскреция кальция из-за снижения канальцевой реабсорбции;

- снижается уровень цитратов в моче из-за потери бикарбонатов;

- повышается риск образования кристаллов натриевой соли мочевой кислоты.

Риск образования кальциевых камней можно уменьшить, ограничив потребление натрия и животных белков [577, 578]. Только у женщин подтверждена прямая зависимость между потреблением натрия и риском первичного камнеобразования [579]. Кроме того, не проводилось проспективных исследований, в которых бы оценивали роль ограничения потребления натрия в качестве независимого фактора снижения риска камнеобразования.

Ураты: при камнях из оксалата кальция, связанных с гиперурикозурией [582, 583], и камнях из мочевой кислоты необходимо ограничить потребление пищи, богатой пуринами. Потребление пуринов не должно превышать 500 мг/сут [23].

##### 4.2.2. Образ жизни

На риск камнеобразования влияют факторы, связанные с образом жизни, например ожирение [584], сахарный диабет [585] и метаболический синдром [586].

##### 4.2.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по метафилактике

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Прием большого количества жидкости снижает риск рецидива мочекаменной болезни | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
Следует рекомендовать пациентам употреблять большое количество жидкости, чтобы суточный диурез составлял > 2,5 л | Сильная

#### 4.3. Специфическая оценка метаболизма с учетом состава камней и медикаментозная метафилактика

##### 4.3.1. Введение

Пациентам группы высокого риска рецидива камнеобразования необходимо получать медикаментозное лечение. В идеале препарат должен препятствовать камнеобразованию, не иметь побочных эффектов и быть легким в применении. Эти аспекты имеют важное значение для высокой комплаентности лечению. В таблице 4.6 приводятся описание основные характеристики наиболее часто применяемых препаратов для метафилактики.

Таблица. 4.6. Лекарственные препараты, которые используются для метафилактики камнеобразования: характеристики, особенности и дозы
Препарат | Показания | Доза | Специфика и побочные эффекты | Тип камня | Литература
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Щелочные цитраты | Подщелачивание Гипоцитратурия Ингибирование кристаллизации оксалата кальция | 5-12 г/сут (14-36 ммоль/сут) Дети: 0,1-0,15 г/кг/сут | Ежедневная доза для подщелачивания мочи зависит от pH мочи | Оксалаты кальция Мочевая кислота Цистин | [587-592]
Аллопуринол | Гиперурикозурия Гиперурикемия | 100-300 мг/сут Дети: 1-3 мг/кг/сут | 100 мг при изолированной гиперурикозурии. Коррекция дозы при почечной недостаточности. Аллергические реакции от простых до очень тяжелых форм, образование камней из ксантина | Оксалаты кальция Мочевая кислота Аммония урат 2,8-дигидроксиаденин | [557, 593-596]
Кальций | Кишечная гипероксалурия | 1000 мг/сут | Прием за 30 минут до еды | Оксалаты кальция | [577, 579, 580, 597]
Каптоприл | Цистинурия Активное снижение уровня цистина в моче | 75-150 мг | Препарат второй линии из-за выраженных побочных эффектов | Цистин | [598, 599]
Фебуксостат | Гиперурикозурия Гиперурикемия | 80-120 мг/сут | Противопоказан при обострении подагры, беременности. Образование камней из ксантина | Оксалаты кальция Мочевая кислота | [600, 601]
L-метионин | Подкисление мочи | 600-1500 мг/сут | Гиперкальциурия, деминерализация костей, системный ацидоз. Не подходит для длительного применения | Инфекционные камни Аммония урат Фосфаты кальция | [587, 602]
Магний | Изолированная гипомагнезурия Кишечная гипероксалурия | 200-400 мг/сут Дети: 6 мг/кг/сут | Коррекция дозы при почечной недостаточности. Диарея, хроническая потеря щелочей, гипоцитратурия. | Оксалаты кальция | [603, 604] низкий уровень достоверности доказательств
Натрия бикарбонат | Подщелачивание Гипоцитратурия | 4,5 г/сут |  | Оксалаты кальция Мочевая кислота Цистин | [605]
Пиридоксин | Первичная гипероксалурия | Исходная доза 5 мг/кг/сут Максимальная - 20 мг/кг/сут | Полинейропатия | Оксалаты кальция | [606]
Тиазиды (гидрохлоротиазид) | Гиперкальциурия | 25-50 мг/сут Дети: 0,5-1 мг/кг/сут | Риск снижения артериального давления, сахарного диабета, гиперурикемии, гипокалиемии, с последующим внутриклеточным ацидозом и гипоцитратурией | Оксалаты кальция Фосфаты кальция | [583, 587-596, 598-616]
Тиопронин | Цистинурия Активное снижение уровня цистина в моче | Исходная доза 250 мг/сут Максимальная - 2000 мг/сут. Дети: стартовая доза при массе >20 кг составляет 15 мг/кг/сут. Не рекомендуется превышать дозу >50 мг/кг/сут | Риск тахифилаксии и протеинурии | Цистин | [617-620]

* Пациентам, получающим гидрохлортиазиды, необходимо регулярно осматривать кожные покровы в связи с повышением риска развития немеланомного рака кожи. При наличии в анамнезе рака кожи следует тщательно взвесить целесообразность назначения гидрохлортиазидов [621-623].

** В литературе отсутствуют данные по максимальной дозе, поэтому если ранее отмечались реакции на тиопронин или пеницилламин, рекомендуется начинать с самой низкой дозы. Во всех случаях следует титровать дозу в зависимости от частоты эпизодов МКБ, побочных эффектов и функции почек под тщательным контролем врачей.

#### 4.4. Камни из оксалата кальция

Критерии высокого риска рецидива камней из оксалата кальция представлены в разделе 3.1.3.

##### 4.4.1. Диагностика

Необходимо выполнить анализ крови на креатинин, натрий, калий, хлорид, ионизированный кальций (или общий кальций + альбумин), мочевую кислоту, паратгормон (ПТГ) и витамин D (в случае повышенного уровня кальция). Анализ мочи включает определение объема, pH и удельного веса мочи, уровня кальция, оксалата, мочевой кислоты, цитрата, натрия и магния. На рис. 4.2 представлены диагностические этапы при кальций-оксалатных камнях.

Рис. 4.2. Алгоритм диагностики при камнях из оксалата кальция

##### 4.4.2. Интерпретация результатов и этиология

Интерпретация результатов и этиологияК наиболее частым метаболическим нарушениям, выявляемым у пациентов с камнями из оксалата кальция, относятся гиперкальциурия (30-60%), гипероксалурия (26-67%), гиперурикозурия (15-46%), гипомагнезурия (7-23%) и гипоцитратурия (5-29%). Эти показатели могут варьировать в зависимости от этнической принадлежности [624].

- При повышенном уровне ионизированного кальция в сыворотке крови (или общего кальция и альбумина) необходимо измерить уровень интактного ПТГ, чтобы подтвердить или исключить ГПТ.

- Постоянно низкий уровень pH мочи (<5,5) или pH суточной мочи <5,5 способствует кристаллизации мочевой кислоты и оксалата кальция.

- Кроме того, к этому может приводить повышенная экскреция мочевой кислоты (>4 ммоль/сут у взрослых и >12 мг/кг/сут у детей).

- Постоянный уровень pH мочи >6,2 в течение дня свидетельствует о ПКА при условии, что исключена ИМВП. Тест с нагрузкой хлоридом аммония позволяет подтвердить ПКА и определить его вид (раздел 4.6.5).

- Гиперкальциурия может развиваться на фоне нормокальциемии (идиопатическая гиперкальциурия или гранулематозные болезни) или гиперкальциемии (ГПТ, гранулематозные болезни, избыток витамина D или злокачественные опухоли).

- Гипоцитратурия (<1,7 ммоль/сут у мужчин и <1,9 ммоль/сут у женщин) разделяется на идиопатическую или вторичную к метаболическому ацидозу или гипокальциемии.

- Экскреция оксалата выше 0,5 ммоль/сут у взрослых служит подтверждением гипероксалурии (нормативные показателей у детей представлены в табл. 4.3):

  - первичная гипероксалурия (экскреция оксалата, как правило, >1 ммоль/сут) существует в трех генетически обусловленных формах;

  - вторичная гипероксалурия (экскреция оксалата >0,5 ммоль/сут, зачастую <1 ммоль/сут)развивается в результате повышенного всасывания оксалата в кишечнике или чрезмерного поступления оксалата с пищей;

  - «мягкая» гипероксалурия (выведение оксалата 0,45-0,85 ммоль/сут) часто определяется у пациентов с камнями из оксалата кальция неясного происхождения.

- Гипомагнезурия (<3,0 ммоль/сут) может быть связана с низким поступлением с пищей или недостаточным всасыванием магния в кишечнике (хроническая диарея).

##### 4.4.3. Специфическое лечение

В отношении потребления жидкости и питания рекомендуется соблюдать общие профилактические меры. При камнях, связанных с гипероксалурией, следует потреблять пищу с низким содержанием оксалатов, тогда как при камнях, образующихся на фоне гиперурикозурии, рекомендуется ограничивать потребление пуринов. На рисунке 4.3 представлены диагностический алгоритм и фармакологическое лечение при камнях из оксалата кальция [557, 564, 587-590, 593, 594, 596, 600, 603-605, 609-616, 624, 626-629]. В литературе опубликованы только доказательства низкого уровня достоверности по эффективности метафилактики в зависимости от состава камня и биохимических показателей или изменения биохимического состава мочи на фоне лечения [557]. Авторы РКИ пришли к выводу, что прием гидрохлортиазида не превосходит плацебо в профилактике рецидива у пациентов группы высокого риска [630]. Тем не менее, это исследование не имело достаточной статистической мощности, чтобы показать различия между двумя группами [631]. Фактически, основной целью согласно протоколу [631] было изучение дозо-зависимого ответа, то есть линейной тенденции влияния трех различных доз гидрохлортиазида (12,5, 25 и 50 мг) на рецидив, что и было показано. Кроме того, уровень гиперкальциурии у пациентов был ниже рекомендованных ЕАУ пороговых значений (рис. 4.3).

Рис. 4.3. Алгоритм лечения при камнях из оксалата кальция: 1 Не допускайте чрезмерной экскреции кальция. 2 Терапия магнием противопоказана при почечной недостаточности. 3 В литературе нет данных о том, что комбинированная терапия (тиазид + цитратили тиазид + аллопуринол) превосходит по эффективности монотерапию тиазидом [628, 665]._ 4 Фебуксостат 80 мг/сут. * - Низкий уровень достоверности доказательств. ** Экскреция кальция с мочой является непрерывным показателем, и терапию можно скорректировать по клинической необходимости, даже если показатель находится в нормативных пределах. *** - Пациентам, получающим гидрохлортиазиды, необходимо регулярно осматривать кожные покровы в связи с повышенным риском развития немеланомного рака кожи. При наличии в анамнезе рака кожи следует тщательно взвесить целесообразность назначения гидрохлортиазидов [621-623].

##### 4.4.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по фармакологическому лечению пациентов с изменениями состава мочи (биохимического анализа суточной мочи)

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Щелочной цитрат уменьшает риск формирования камней | 1a
Тиазиды уменьшают выраженность гиперкальциурии | 1a
При гипероксалурии эффективно ограничение потребления оксалатов | 2b
Щелочной цитрат снижает риск образования камней при кишечной гипероксалурии | 4
Дополнительный прием кальция снижает риск образования камней при кишечной гипероксалурии | 2
Ограничение потребления жира и оксалатов снижает риск образования камней | 3
При гипоцитратурии показаны щелочной цитрат и бикарбонат натрия | 1b
Аллопуринол является препаратом первой линии при гиперурикозурии | 1a
Фебуксостат является препаратом второй линии при гиперурикозурии | 1b
При гиперурикозурии необходимо ограничить прием белка животного происхождения | 1b
Ограничение потребления соли эффективно при повышенной экскреции натрия с мочой | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
Тиазид + цитрат калия при гиперкальциурии | Сильная
Ограничение потребления оксалатов при гипероксалурии | Слабая
Цитрат калия при кишечной гипероксалурии | Слабая
Препараты кальция при кишечной гипероксалурии | Сильная
Ограничение потребления жира и оксалатов при кишечной гипероксалурии | Слабая
Цитрат калия и натрия бикарбонат показаны при гипоцитратурии | Сильная
Аллопуринол при гиперурикозурии | Сильная
Фебуксостат в качестве препарата второй линии при гиперурикозурии | Сильная
Ограничение потребления белка животного происхождения при гиперурикозурии | Сильная
Ограничение потребления соли при повышенной экскреции натрия | Сильная

* Пациентам, получающим гидрохлортиазиды, необходимо регулярно осматривать кожные покровы в связи с повышенным риском развития немеланомного рака кожи. При наличии в анамнезе рака кожи следует тщательно взвесить целесообразность назначения гидрохлортиазидов [621-623].

#### 4.5. Камни из фосфата кальция [557, 587, 596, 609, 610, 614, 632]

У некоторых пациентов с камнями из фосфата кальция повышен риск рецидива. Подробная информация по выявлению пациентов с высоким риском представлена в разделе 3.1.3.

Фосфат кальция в основном встречается в виде двух совершенно различных минералов: карбонатапатита и брушита. Кристаллизация карбонатапатита происходит при уровне pH >6,8 и может быть связана с инфекцией. Брушит кристаллизуется при узком диапазоне pH (6,5-6,8) и высоком содержании кальция (>8 ммоль/сут) и фосфата (>35 ммоль/сут) в моче. Его кристаллизация не связана с ИМВП. К возможным причинам образования камней из фосфата кальция относятся ГПТ, ПКА и ИМВП. В каждом из этих случаев показано различное лечение.

##### 4.5.1. Диагностика

Для постановки диагноза необходимо выполнить анализ крови на креатинин, натрий, калий, хлорид, ионизированный кальций (или общий кальций + альбумин) и ГПТ (в случае повышенного уровня кальция). Анализ мочи включает определение объема, pH и удельного веса мочи, уровня кальция, фосфата и цитрата.

##### 4.5.2. Интерпретация результатов и этиология

Рекомендуется соблюдать общие профилактические меры в отношении потребления жидкости и питания. Алгоритм диагностики и лечения при камнях из фосфата кальция представлен на рис. 4.4.

Рис. 4.4. Алгоритм диагностики и лечения при камнях из фосфата кальция: * - Пациентам, получающим гидрохлортиазиды, необходимо регулярно осматривать кожные покровы в связи с повышенным риском развития немеланомного рака кожи. При наличии в анамнезе рака кожи следует тщательно взвесить целесообразность назначения гидрохлортиазидов [621–623].

##### 4.5.3. Медикаментозное лечение [557, 587, 596, 609, 610, 614, 632]

Как правило, образование камней из фосфата кальция связано с ГПТ или ПКА. Большинству пациентов с первичным ГПТ требуется Оперативное лечение, а ПКА поддается медикаментозной коррекции. Если исключен диагноз первичного ГПТ или ПКА, медикаментозное лечение камней из фосфата кальция заключается в эффективном снижении уровня кальция в моче с помощью тиазидов. При камнях из фосфата кальция, вызванных инфекцией, необходимо соблюдать рекомендации для «инфекционных» камней.

##### 4.5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению пациентов с камнями из фосфата кальция

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Тиазиды эффективны при гиперкальциурии | 1a

Рекомендация | СР
--- | ---
Назначить тиазиды при гиперкальциурии | Сильная

#### 4.6. Нарушения и заболевания, связанные с образованием кальциевых камней

##### 4.6.1. Гиперпаратиреоз [633–636]

Первичный ГПТ выявляется у 5% пациентов с кальциевыми камнями. Частота камней почки у больных с первичным ГПТ составляет около 20%. При повышенном уровне ПТГ значительно увеличивается обмен кальция, что приводит к гиперкальциемии, гиперкальциурии и патологии костной ткани. В ряде случаев определяется незначительно повышенный уровень кальция, а содержание ПТГ - на уровне верхней границы нормы, поэтому необходимо повторно их определять, предпочтительно натощак. У пациентов с ГПТ камни могут содержать кристаллы оксалата и фосфата кальция. Также может развиваться нефрокальциноз и ХБП.

При подозрении на ГПТ показана ревизия для подтверждения диагноза. В случае противопоказаний к оперативному лечению первичного ГПТ можно назначить цинакальцет.

##### 4.6.2. Гранулематозные болезни [637]

Гранулематозные болезни, включая саркоидоз, могут осложняться развитием гиперкальциемии, вторично к повышению синтеза кальцитриола. Уровень этого гормона не контролируется ПТГ, что приводит к повышению всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте и подавлению синтеза ПТГ. Лечение направлено на подавление активности гранулематозного заболевания и может включать стероиды, гидроксихлорохин или кетоконазол. Лечение проводится профильным специалистом.

##### 4.6.3. Первичная гипероксалурия [606]

Пациентов с первичной гипероксалурией (ПГ) следует направлять в специализированные клиники, так как для успешного лечения требуются междисциплинарный подход и большой опыт. Главная цель терапии заключается в снижении эндогенного образования оксалата, которое у пациентов с ПГ значительно повышено. Примерно у трети пациентов с ПГ 1-го типа пиридоксин позволяет достичь нормализации или значительного снижения экскреции оксалата с мочой. Нормальное разведение мочи достигается повышением потребления жидкости до 3,5-4,0 литров в день для взрослых (для детей - 1,5 л/м2 поверхности тела) и равномерным потреблением жидкости в течение дня.

К медикаментозным способам предотвращения кристаллизации оксалата кальция относятся прием большого количества жидкости, щелочные цитраты, магний и лумасиран, ингибитор РНК-интерференции, новый препарат для снижения синтеза оксалатов при ПГ 1-го типа [638]. Возможны следующие схемы лечения:

- пиридоксин при ПГ 1-го типа: 5–20 мг/кг/сут в зависимости от экскреции оксалата с мочой и переносимости лечения пациентом;

- щелочной цитрат: 9–12 г/сут для взрослых, 0,1–0,15 мЭкв/кг/сут для детей;

- магний: 200–400 мг/сут (противопоказан при почечной недостаточности).

- лумасиран, подкожно: дозировка и схема зависят от массы тела и длительности терапии.

  - Стартовая терапия: при массе тела <10 кг: 6 мг/кг; 10-20 кг: 6 мг/кг; >20 кг: 3 мг/кг; подкожное введение один раз в месяц в течение 3 месяцев.

  - Поддерживающая терапия, начиная через месяц после завершения стартовой: при массе тела <10 кг – 3 мг/кг в месяц; 10-20 кг – 6 мг/кг каждые 3 месяца, >20 кг – 3 мг/кг [639].

##### 4.6.3.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению первичной гипероксалурии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При первичной гипероксалурии 1-го типа пиридоксин снижает уровень оксалатов в моче | 3
Лумасиран снижает уровень оксалатов в моче при первичной гипероксалурии 1-го типа | 1

Фактор риска в моче и предлагаемое лечение первичной гипероксалурии | СР
--- | ---
При первичной гипероксалурии показан пиридоксин | Сильная
При первичной гипероксалурии и неэффективности пиридоксина показан лумасиран | Сильная

##### 4.6.4. Кишечная гипероксалурия [575, 580, 640–642]

Кишечная гипероксалурия - характерное заболевание у пациентов с нарушением всасывания жиров в кишечнике. Кишечная гипероксалурия связана с высоким риском камнеобразования и может развиваться после резекции кишечника, бариатрических операций, при болезни Крона и недостаточности поджелудочной железы. Наряду с гипероксалурией у таких пациентов в результате потери щелочей развивается гипоцитратурия. При этом, как правило, отмечаются низкие показатели pH мочи, снижение уровня кальция в моче и объема мочи. Все перечисленные нарушения приводят к значительному пересыщению оксалата кальция, кристаллурии, камнеобразованию и реже к нефрокальцинозу и ХБП. К специфическим профилактическим мерам относятся:

- ограничение потребления пищи, богатой оксалатами [575];

- ограничение потребления жиров [575];

- прием препаратов кальция во время еды, чтобы обеспечить связывание оксалата с кальцием в кишечнике [580, 640–642];

- достаточное потребление жидкости для компенсации ее потери вследствие диареи;

- терапия щелочными цитратами для повышения pH мочи и содержания цитратов.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Калия цитрат эффективен для повышения уровня цитрата и pH мочи | 3
Дополнительный прием кальция с едой способствует формированию комплексов кальция и оксалата в кишечнике | 2
При мальабсорбции эффективно уменьшение потребления жира и оксалатов | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Назначить калия цитрат | Слабая
Рекомендовать пациентам дополнительный прием кальция во время еды | Слабая
Рекомендовать пациентам соблюдать диету с пониженным содержанием жира и оксалатов | Слабая

##### 4.6.5. Почечный канальцевый ацидоз [557, 596, 643, 644]

ПКА развивается вследствие нарушения секреции протонов или реабсорбции бикарбонатов в нефронах. Чаще всего камни в почках образуются при дистальном ПКА 1-го типа. На рисунке 4.5 представлена схема диагностики ПКА. В таблице 4.7 приводятся приобретенные и врожденные причины ПКА.

Рис. 4.5. Диагностика ПКА: * - Альтернативой служит тест с нагрузкой хлоридом аммония в дозе 0,05 г/кг массы тела в течение 3 дней, который дает сопоставимые результаты и лучше переносится пациентами [645]. Второй альтернативой является тест с фуросемидом/флудрокортизоном [646]. ПКА может быть наследственным и приобретенным. Причины приобретенного ПКА включают обструктивную уропатию, рецидивирующий пиелонефрит, острый канальцевый некроз, трансплантацию почки, анальгетическую нефропатию, саркоидоз, синдром Шегрена и другие аутоиммунные заболевания, медуллярно-губчатую почку, цирроз печени, серповидно-клеточную анемию, идиопатическую гиперкальциурию, первичный ГПТ и лекарственно-индуцированные случаи (например, при приеме амфотерицина B, фоскарнета, лития, зонисамида и других ингибиторов карбоангидразы).

Таблица. 4.7. Наследственные причины ПКА
Тип наследования | Ген/продукт гена/функция | Фенотип
--- | --- | ---
Аутосомнодоминантный | SLC4A1/AE1/Cl- бикарбонатный обменник | Гиперкальциурия, гипокалиемия, остеомаляция
Аутосомнорецессивный с потерей слуха | ATP6V1B1/B1 субъединица вакуолярной H+}-АТФ-азы/секреция протонов | Гиперкальциурия, гипокалиемия, рахит
Аутомосомно- рецессивный | ATP6V0A4/A4 субъединица вакуолярной H+}-АТФазы/секреция протонов | Гиперкальциурия, гипокалиемия, рахит

Кроме того, выявлены более редкие биаллельные варианты генов FOXI1 и WDR72.

Главная задача терапии заключается в восстановлении кислотно-щелочного равновесия. Несмотря на высокий уровень pH мочи при ПКА, подщелачивание с помощью щелочных цитратов или бикарбоната натрия является основным способом нормализации метаболических процессов (внутриклеточного ацидоза), вызывающих камнеобразование (табл. 4.8). Щелочная нагрузка снижает канальцевую реабсорбцию цитрата, что в свою очередь приводит к нормализации выведения цитрата и в то же время к снижению обмена кальция. В случае полного ПКА эффективность лечения можно контролировать с помощью газового анализа крови (избыток оснований ± 2,0 ммоль/л). Если после восстановления кислотно-щелочного равновесия экскреция кальция остается повышенной (>8 ммоль/сут), необходимо назначить тиазиды.

Таблица. 4.8. Медикаментозное лечение ПКА
Биохимический фактор риска | Показание к медикаментозному лечению | Схема лечения
--- | --- | ---
Гиперкальциурия | Экскреция кальция > 8 ммоль/сут | Гидрохлоротиазид: у взрослых в начальной дозе 25 мг/сут с повышением до 50 мг/сут у детей 0,5–1 мг/кг/сут альтернатива у взрослых: хлорталидон 25 мг/сут индапамид 2,5 мг/сут
Неадекватная pH мочи | Экскреция цитрата Мужчины <1,7 ммоль/сут Женщины <1,9 ммоль/сут | Щелочной цитрат 9-12 г/сут, разделенных на три дозы или бикарбонат натрия 1,5 г 3 раза в день

* Пациентам, получающим гидрохлортиазиды, необходимо регулярно осматривать кожные покровы в связи с повышенным риском развития немеланомного рака кожи. При наличии в анамнезе рака кожи следует тщательно взвесить целесообразность назначения гидрохлортиазидов [621-623].

##### 4.6.5.1. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению ПКА

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Щелочные цитраты эффективны при ПКА для коррекции внутриклеточного ацидоза | 2b
Тиазиды эффективны при гиперкальциурии | 1a

Фактор риска в моче и предлагаемое лечение ПКА | СР
--- | ---
Назначить калия цитрат при дистальном ПКА | Сильная
Назначить щелочные цитраты для нормализации уровня бикарбонатов крови | Сильная
Назначить тиазиды при гиперкальциурии | Сильная

##### 4.6.6. Нефрокальциноз [647]

Термином «нефрокальциноз» (НК) обозначают повышенное отложение кристаллов в корковом и мозговом веществе почек. Это заболевание может развиваться самостоятельно или сопровождаться образованием камней. НК связан с различными нарушениями обмена веществ. К основным факторам риска относят ГПТ, первичную и кишечную гипероксалурию, наследственный и приобретенный ПКА, медуллярно-губчатую почку, нарушения обмена витамина D, метаболические расстройства, саркоидоз, идиопатическую гиперкальциурию и гипоцитратурию, а также генетические нарушения, включая болезнь Дента и синдром

Барттера. Поскольку этиология НК может быть различной, не существует единой стандартной терапии. Лечение должно быть направлено на коррекцию метаболических и генетических нарушений, лежащих в его основе, и минимизацию биохимических факторов риска.

##### 4.6.6.1. Диагностика

Для постановки диагноза необходимо выполнить анализ крови на ПТГ (в случае повышенного уровня кальция), витамин D и метаболиты, витамин А, натрий, калий, магний, хлорид и бикарбонаты. Анализ мочи включает определение уровня pH в различное время на протяжении дня, суточного объема, удельного веса, содержания кальция, оксалата, фосфата, мочевой кислоты, магния и цитрата [545].

#### 4.7. Камни из мочевой кислоты и урата аммония

Все пациенты с камнями из мочевой кислоты и урата аммония относятся к группе высокого риска рецидива [23]. Уратные камни составляют около 10% от всех камней почек [645]. Они связаны с гиперурикозурией или низким уровнем pH. Гиперурикозурия может быть вызвана особенностями питания, эндогенным избыточным образованием мочевой кислоты (ферментными нарушениями), миелопролиферативными заболеваниями, синдромом лизиса опухоли, лекарственными препаратами, подагрой или катаболическим обменом веществ [542]. Низкий уровень pH, как правило, связан со снижением экскреции аммония (инсулинорезистентность или подагра), эндогенным избыточным образованием (инсулинорезистентность, метаболический синдром или лактоацидоз, вызванный нагрузкой), повышенным содержанием кислот в пище (большое количество животного белка) или значительной потерей оснований (диарея) [542].

Камни из урата аммония встречаются крайне редко, составляя <1% от камней всех типов. Они связаны с ИМВП, мальабсорбцией (воспалительные заболевания кишечника, илеостома или частое использование слабительных), дефицитом калия, гипокалиемией и недоеданием.

Рекомендации по камням из мочевой кислоты и урата аммония основаны на данных 3-го и 4-го уровня доказательности. В таких случаях часто выявляется ХБП.

##### 4.7.1. Диагностика

На рисунках 4.6 и 4.7 представлен алгоритм диагностики и лечения при камнях из мочевой кислоты и урата аммония. Необходимо выполнить анализ крови на креатинин, калий и мочевую кислоту. Анализ мочи включает измерение объема, pH и удельного веса мочи, а также уровня мочевой кислоты. В случае камней из урата аммония проводится посев мочи на стерильность.

##### 4.7.2. Интерпретация результатов

Образование камней из мочевой кислоты и урата аммония происходит при совершенно различных биохимических условиях. Постоянно низкий уровень pH мочи (<5,8) способствует кристаллизации мочевой кислоты.

Гиперурикозурия определяется как экскреция мочевой кислоты >4 ммоль/сут у женщин, >5 ммоль/л у мужчин и >0,12 ммоль/кг/сут у детей. У пациентов может отмечаться гиперурикемия, однако отсутствуют убедительные данные о ее связи с появлением камней [649].

Образование камней из оксалата кальция при гиперурикозурии можно дифференцировать от камней из мочевой кислоты по кислотности мочи. Уровень pH мочи при камнях из оксалата кальция обычно составляет >5,5, а при камнях из мочевой кислоты <5,5. В редких случаях чистые камни из мочевой кислоты образуются при отсутствии гиперурикозурии [650, 651]. Кристаллизация урата аммония происходит при pH мочи >6,5 и высоком уровне мочевой кислоты, когда аммоний выступает в роли катиона [652, 653].

##### 4.7.3. Специфическое лечение

Рекомендуется соблюдать общие профилактические меры в отношении потребления жидкости и питания. При камнях, вызванных гиперурикозурией, следует ограничивать потребление пуринов. Медикаментозные методы лечения представлены на рис. 4.6 [23, 648, 650-660]. При камнях из мочевой кислоты аллопуринол может изменить кристаллическую решетку камня у пациентов с подагрой, которая становится похожей на таковую у больных без подагры [661].

Рис. 4.6. Алгоритм диагностики при камнях из мочевой кислоты и урата аммония
Рис. 4.7. Алгоритм лечения при камнях из мочевой кислоты и урата аммония: 1 При более высоком уровне pH могут образовываться камни из фосфата кальция. 2 При повышенной экскреции мочевой кислоты эффективен аллопуринол.

##### 4.7.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению камней из мочевой кислоты и урата аммония

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Щелочные цитраты эффективны для подщелачивания мочи у пациентов, у которых образуются камни из мочевой кислоты | 3
Аллопуринол эффективен у пациентов с гиперурикемией, у которых образуются камни из мочевой кислоты | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Цитрат калия показан для подщелачивания мочи у пациентов, у которых образуются камни из мочевой кислоты | Сильная
Аллопуринол показан пациентам с гиперурикемией, у которых образуются камни из мочевой кислоты | Сильная

#### 4.8. Струвитные и инфекционные камни

Все пациенты с инфекционными камнями относятся к группе высокого риска развития рецидива. Струвитные камни составляют от 2 до 15% всех камней, направленных на анализ. Они могут формироваться самостоятельно или расти на уже имеющихся камнях, которые инфицированы бактериями, расщепляющими мочевину (уреазопродуцирующими) [662]. К образованию струвитных камней предрасполагает ряд факторов (табл. 4.9) [663]. По данным различных исследований, у 36-81% пациентов со смешанными струвитными камнями имеются метаболические нарушения в моче [664-669].

##### 4.8.1. Диагностика

Необходимо выполнить анализ крови на креатинин, а анализ мочи должен включать измерение pH и бактериальный посев.

##### 4.8.2. Интерпретация

Инфекционные камни состоят из струвита, и/или карбонатапатита, и/или урата аммония. Бактериологический анализ мочи, как правило, показывает присутствие уреазопродуцирующих бактерий (табл. 4.10). Карбонатапатит начинает кристаллизоваться при уровне pH >6,8. Струвит выпадает в осадок только при pH >7,2 [670, 671]. Смешанные струвитные камни, содержащие высокую пропорцию оксалата кальция и карбапатита, образуются вследствие вторичного присоединения инфекции к «метаболическому» кальций-оксалатному или кальций-фосфатному камню [706]. Proteus mirabilis выделяется более чем в половине случаев ИМВП, вызванной уреазопродуцирующими бактериями [672, 673].

##### 4.8.3. Специфическое лечение

Рекомендуется соблюдать общие профилактические меры в отношении потребления жидкости и питания. К специфическим методам лечения относятся максимально полное хирургическое удаление камня [663], короткий или длительный курс антибактериальной терапии [674], подкисление мочи с помощью метионина [602] или хлорида аммония [675]. При персистирующей инфекции/ колонизации можно назначить ацетогидроксамовую кислоту [676, 677] (рис. 4.8), однако она зарегистрирована/одобрена не во всех странах Европы.

Настоятельно рекомендуется проводить эрадикацию инфекции после полного удаления камня. В литературе представлены противоречивые данные по длительности антибактериальной терапии в послеоперационном периоде.

##### 4.8.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению инфекционных камней

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Максимально полное хирургическое удаление камней для снижения риска персистенции инфекции | 3
Короткий курс антибиотиков после удаления камня | 3
Хлорид аммония по 1 г 2-3 раза в день позволяет снизить pH мочи для профилактики рецидива инфекции | 3
В качестве альтернативы хлориду аммония для подкисления мочи с целью профилактики рецидива инфекции можно назначить метионин по 200-500 мг 1-3 раза в день | 3
Коррекция метаболических нарушений способствует снижению риска рецидива смешанных струвитных камней | 3
Рассмотреть назначение ингибиторов уреазы в случае особо тяжелой инфекции (если зарегистрированы) | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Максимально полное хирургическое удаление камней | Сильная
Длительный курс антибиотиков при персистирующей инфекции | Сильная
Подкисление мочи: хлорид аммония 1 г 2-3 раза в день | Слабая
В качестве альтернативы для подкисления мочи: метионин 200-500 мг 1-3 раза в день | Слабая

Таблица. 4.9. Факторы, предрасполагающие к образованию струвитных камней
Нейрогенный мочевой пузырь Повреждение спинного мозга/паралич Континентная деривация мочи Подвздошный кондуит Инородное тело Мочекаменная болезнь Постоянный уретральный катетер Стриктура уретры Доброкачественная гиперплазия предстательной железы Дивертикул мочевого пузыря Цистоцеле Дивертикул чашки Обструкция ЛМС

Таблица. 4.10. Наиболее важные виды уреазопродуцирующих бактерий
Облигатные уреазопродуцирующие бактерии (> 98%) Proteus spp. Providencia rettgeri Morganella morganii Corynebacterium urealyticum Ureaplasma urealyticum
Факультативные уреазопродуцирующие бактерии Enterobacter gergoviae Klebsiella spp. Providencia stuartii Serratia marcescens Staphylococcus spp.
ВНИМАНИЕ Примерно 0–5% штаммов Escherichia coli, Entercoccus и Pseudomonas aeruginosa могут вырабатывать уреазу

Рис. 4.8. Алгоритм диагностики и лечения при инфекционных камнях: 1 Обсуждается в разделе камней из мочевой кислоты: * Если зарегистрированы/

#### 4.9. Цистиновые камни

Цистиновые камни составляют 1-2% всех камней у взрослых и 6-8% камней у детей [678, 679]. Все пациенты с цистиновыми камнями относятся к группе высокого риска рецидива и ХБП [680, 681].

##### 4.9.1. Диагностика

Необходимо выполнить анализ крови на креатинин, а анализ мочи должен включать измерение объема, pH, удельного веса и экскреции цистина. Поскольку заболевание может протекать бессимптомно, необходимо исключить цистинурию у родственников пациентов [682].

Интерпретация

- Кристаллизация цистина в моче происходит спонтанно из-за его плохой растворимости при физиологическом уровне pH.

- Растворимость цистина зависит исключительно от рН мочи: при рН 6,0 предел растворимости составляет 1,33 ммоль/л.

- Рутинное проведение анализа на цистин нецелесообразно.

- Клинические проявления у пациентов с цистинурией не зависят от фенотипа или генотипа [683].Пациентам с цистинурией не обязательно проводить генотипирование для коррекции цистинурии [684, 685].

- Редуктивное лечение направлено на расщепление дисульфида цистеина. Для оценки эффективности крайне важно проводить дифференциацию цистина, цистеина и лекарственно-цистеиновых комплексов. Различные комплексы, образовавшиеся на фоне лечения [69], можно дифференцировать только с помощью аналитических методов на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии [63], хотя они требуют много ресурсов [686, 687] и не имеют достаточной точности.

- Количественная оценка суточной экскреции цистина подтверждает диагноз при отсутствии результатов анализа камня.

- Повышенным считается уровень более 0,125 ммоль/сут или 30 мг/сут [688, 689].

##### 4.9.2. Специфическое лечение

Рекомендуется соблюдать общие профилактические меры в отношении потребления жидкости и питания. Хотя теоретически ограничение потребления метионина может способствовать снижению уровня цистина в моче, маловероятно, что пациенты будут в достаточной мере придерживаться такой диеты. При этом гораздо легче достичь ограничения потребления натрия, что более эффективно для уменьшения уровня цистина в моче. Обычно рекомендуется употреблять не более 2 г натрия в день (5 г NaCl) [690]. Крайне важным является повышение объема диуреза. Суточный объем мочи должен составлять не менее 3 литров [683, 690-692], и для этого необходимо потреблять большое количество жидкости равномерно в течение дня.

##### 4.9.2.1. Медикаментозное лечение при цистиновых камнях

Основной способ предотвращения кристаллизации цистина заключается в поддержании уровня рН >7,5, чтобы повысить растворимость цистина, и обеспечении соответствующего восполнения жидкости - не менее 3,5 л/сут для взрослых и 1,5 л/м2 поверхности тела для детей [683, 690-692]. В настоящее время изучается мониторинг pH мочи в домашних условиях с целью самостоятельной коррекции pH мочи подщелачивающими препаратами [63].

Содержание свободного цистина можно снизить при помощи восстановительного фермента, действие которого заключается в расщеплении дисульфида цистина.

В настоящее время оптимальным препаратом для снижения уровня цистина считается тиопронин. Однако из-за побочных эффектов пациенты зачастую либо прекращают его прием, например, при развитии нефритического синдрома, либо плохо придерживаются схемы лечения, особенно при длительном курсе. После тщательной оценки риска развития ранней тахифилаксии и следующего за ней феномена «ускользания» (снижения терапевтического эффекта), а также риска рецидива рекомендуется назначать тиопронин при экскреции цистина > 3,0 ммоль/сут или в случае рецидива МКБ при отсутствии эффекта от других профилактических мероприятий [683, 690-692]. Необходимо выполнить анализ разовой порции мочи на белок исходно и на фоне терапии.

Рис. 4.9 Коррекция метаболических нарушений при цистиновых камнях

##### 4.9.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению цистиновых камней

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Для растворения цистиновых камней необходимо увеличить прием жидкости, чтобы суточный диурез превышал 3 литра | 3-4
Для повышения уровня pH > 7,5 назначают калия цитрат в дозе 3-10 ммоль 2-3 раза в сутки | 3
Тиопронин в дозе 250-2000 мг/сут используют для уменьшения образования камней при экскреции цистина > 3 ммоль/сут или неэффективности других мер | 3

Рекомендация | CP
--- | ---
Методы лечения |
Разведение мочи Рекомендуется большое потребление жидкости, чтобы суточный диурез превышал 3 литра. Для этого следует выпивать не менее 150 мл жидкости в час | Сильная
Подщелачивание При экскреции цистина менее 3 ммоль/сут следует назначать цитрат калия 3-10 ммоль 2-3 раза в день для достижения рН > 7,5 | Сильная
Комплексообразование с цистином При экскреции цистина более 3 ммоль/сут или неэффективности других методов дополнительно назначить тиопронин 250-2000 мг/сут | Сильная

#### 4.10. Камни из 2,8-дигидроксиаденина и ксантиновые камни

Все пациенты с камнями из 2,8-дигидроксиаденина и ксантина относятся к группе высокого риска рецидива. Оба типа камней встречаются редко. Диагностика и специфическая профилактика аналогичны таковым при камнях из мочевой кислоты [23].

##### 4.10.1. Камни из 2,8-дигидроксиаденина

Генетически обусловленная недостаточность аденин-фосфорибозилтрансферазы приводит к повышению экскреции с мочой плохо растворимого 2,8-дигидроксиаденина [694]. Основными препаратами являются аллопуринол в высоких дозах или фебуксостат, однако при этом следует проводить динамический лабораторный контроль [695].

##### 4.10.2. Ксантиновые камни

У пациентов с ксантиновыми камнями, как правило, отмечается значительное понижение уровня мочевой кислоты в крови. В настоящее время отсутствуют лекарственные препараты для коррекции этого состояния.

##### 4.10.3. Потребление жидкости и питание

Рекомендуется соблюдать общие профилактические меры. Поскольку фармакологическая коррекция затруднительна, необходимо поддерживать оптимальный удельный вес мочи на уровне <1,010 с помощью потребления большого количества жидкости. Ограничение приема продуктов, богатых пуринами, позволяет снизить риск спонтанной кристаллизации в моче.

#### 4.11. Лекарственные камни

Лекарственные камни образуются вследствие приема лекарственных препаратов [587, 696] (табл. 4.11).

Выделяют два вида лекарственных камней:

- образованные в результате кристаллизации соединений препарата;

- образованные вследствие неблагоприятных изменений состава мочи под действием препарата.

Таблица. 4.11. Препараты, вызывающие образование камней
Активные соединения, которые кристаллизуются в моче | Вещества, влияющие на состав мочи
--- | ---
аллопуринол/оксипуринол амоксициллин/ампициллин Цефтриаксон Хинолоны Эфедрин индинавир и другие антиретровирусные препараты трисиликат магния Сульфонамид триамтерен | ацетазоламид аллопуринол Гидроокись алюминия и магния аскорбиновая кислота кальций Фуросемид Слабительные средства Лозартан Метоксифлуран орлистат Витамин D топирамат зонисамид

#### 4.12. Матриксные камни

Чистые матриксные камни встречаются крайне редко, и в литературе описано менее 70 случаев, в основном у женщин. Основные факторы риска включают рецидивные ИМВП, особенно вследствие Proteus mirabilis или Escherichia coli, операции по поводу камней почки в анамнезе, хроническую почечную недостаточность и гемодиализ. Важнейшее значение имеет полное эндоурологическое удаление, как правило, чрескожным доступом. Учитывая низкую встречаемость матриксных камней, нельзя дать рекомендации по специфическим режимам профилактики. Чаще всего необходимо устранить инфекцию и назначить профилактически антибиотики [697].

#### 4.13. Камни неизвестного состава [16]

Первым этапом в определении факторов риска является тщательный сбор анамнеза (см. раздел 4.13.1. и рис. 4.1).

Диагностическое обследование начинается с УЗИ почек, чтобы определить наличие или отсутствие камней. Если при УЗИ обнаруживаются камни, взрослым пациентам проводят обзорную урографию и мультиспиральную КТ без контраста, чтобы дифференцировать камни с содержанием кальция и без него.

При помощи анализа крови можно получить данные о серьезных метаболических и органических нарушениях, включая почечную недостаточность, ГПТ, другие гиперкальциемические состояния и гиперурикемию. У детей, кроме этого, проводится обследование на гипероксалемию.

Для исследования мочи выполняется стандартный анализ с помощью тест-полоски, как описано выше. При наличии признаков инфекции проводится бактериальный посев. Постоянный уровень рН мочи <5,5 в течение всего дня способствует кристаллизации мочевой кислоты. Постоянный уровень pH мочи >6,2 в анализе суточной мочи свидетельствует о ПКА, при условии исключения ИМВП [642, 644].

Микроскопия осадка мочи позволяет обнаружить редкие типы камней, поскольку присутствие кристаллов 2,8-дигидроксиаденина, цистина и ксантина является патогномоничным. При сомнениях в наличии цистина для его выявления в моче проводится качественный колориметрический тест с цианид-нитропруссидом. Чувствительность метода составляет 72%, специфичность - 95%. Ложноположительные результаты возможны у пациентов с синдромом Фанкони или гомоцистинурией или больных, которые принимают различные препараты, включая ампициллин или сульфамидные препараты [698, 699].

По результатам перечисленных анализов можно определить наиболее вероятный вид камня и назначить соответствующее обследование. Дальнейшее метаболическое обследование зависит от наличия факторов риска (см. раздел 3.1.3) и полученных результатов. Если у пациента отходили камни или песок, следует провести анализ для подтверждения или корректировки диагноза.

##### 4.13.1. Рекомендации по обследованию пациентов при камнях неизвестного состава [17, 23, 62, 587]

Тип исследования | Вид исследования | СР
--- | --- | ---
Сбор анамнеза | Камни в анамнезе (в том числе семейный анамнез) Особенности питания Медицинский анамнез | Сильная
Методы визуализации | УЗИ при подозрении на камни КТ без контраста Определение плотности по шкале Хаунсфилда предоставляет информацию о возможном составе камня | Сильная
Анализ крови | Креатинин Кальций (ионизированный кальций или общий кальций + альбумин) Мочевая кислота | Сильная
Анализ мочи | рН мочи (измерение после каждого мочеиспускания, не менее 4 раз в день) Тест-полоска: лейкоциты, эритроциты, нитрит, белок, рН, удельный вес Бактериальный посев мочиМикроскопия осадка мочи (утренней мочи) Тест с цианид-нитропруссидом (для исключения цистина) Дальнейшее исследование зависит от результатов вышеприведенных тестов | Сильная

### 5. Наблюдение пациентов с мочекаменной болезнью

К настоящему времени не достигнуто консенсуса о том, как, когда и в какие сроки наблюдать больных после лечения (ДУВЛ, УРС, ПНЛ или лекарственная терапия). Основной причиной служат значительные различия в клинических характеристиках больных и отсутствие сравнительных исследований наблюдения и его отсутствия.

Рабочая группа провела систематический обзор, посвященный преимуществам и недостаткам структурированного наблюдения (инструментального и метаболического) пациентов с камнями верхних мочевыводящих путей, которым проводится оперативное лечение [411]. Рабочая группа достигла консенсуса после тщательного обсуждения данных по частоте наблюдения пациентам без резидуальных фрагментов (для общей популяции и группы высокого риска), с фрагментами размером <4 и >4 мм соответственно (рис. 5.1 и 5.2).

Рис. 5.1. Длительность наблюдения после лечения пациентов с мочекаменной болезнью: * Недостаточно данных по анализу подгрупп пациентов с рентгенпозитивными и рентгеннегативными камнями. ** В зависимости от предпочтений пациента или наличия симптомов. *** При выявлении метаболических нарушений. **** Рекомендуется пожизненное наблюдение, но в литературе представлены только 10-летние результаты.
Рис. 5.2. Консенсус по частоте наблюдения и использованию методов визуализации после лечения: Высокий риск – выявленные метаболические нарушения (гиперкальциурия, гипоцитратурия, гиперурикозурия, ПКА или специфический состав камня, например струвит). Визуализация – обзорная урография и/или УЗИ почек в зависимости от предпочтений врача и состава камня. При наличии симптомов или планировании хирургического лечения показана КТ. * - Врач может выбрать наблюдение с помощью только методов визуализации при размере фрагментов < 2 мм. ** - Оценка побочных эффектов, переносимости и комплаентности. + Рабочая группа рекомендует повторное лечение, однако в ряде случаев врач может выбрать тщательное наблюдение, если оперативное вмешательство связано с высоким риском.

Пациентам без резидуальных фрагментов можно не проводить наблюдение в сроки более 2 лет (при рентгенпозитивных камнях) и 3 лет (при рентгеннегативных камнях), поскольку у 80% из них в дальнейшем не будет рецидива. Для порога безопасности в 90% следует продолжать наблюдение в течение 5 лет. У большинства пациентов из общей популяции с полностью удаленным камнем не развивается рецидив в течение года, в отличие от больных с метаболическими нарушениями, не скорректированными лекарственной терапией, из которых рецидив в течение трех лет отсутствует менее чем в 40% случаев. По этой причине при наличии метаболических нарушений предлагается более интенсивное наблюдение.

Частота самостоятельного отхождения при резидуальных фрагментах размером <4 мм в течение 1 года составляет 17,9-46,5%. Размер фрагментов в течение 49 месяцев увеличивается у 9-34%, повторное лечение требуется 17-29%, а самостоятельное отхождение - у 21-34% пациентов.

При более крупных резидуальных фрагментах частота самостоятельного отхождения в течение 3 лет составляет всего 9%. Таким пациентам показано оперативное лечение, учитывая высокую частоту повторных вмешательств (24-100%). Им требуется тщательное наблюдение.

В литературе представлено недостаточно информации по пациентам группы высокого риска, но соблюдение медикаментозной профилактики снижает риск появления нового камня или роста резидуальных фрагментов, и при отсутствии динамики в течение 36-48 месяцев можно прекращать дальнейшее наблюдение (рис. 5.1).

В зависимости от характеристик камня или предпочтений врача основными методами визуализации служат обзорная рентгенография и/или УЗИ. Для уменьшения лучевой нагрузки рекомендуется проводить КТ только при наличии симптомов или перед оперативным лечением [411].

Информацию по составу камня можно использовать для консультирования пациентов с целью оценки ожиданий и определения плана наблюдения и консервативного лечения [700].

### 6. Камни мочевого пузыря

#### 6.1. Распространенность, этиология и факторы риска

Камни мочевого пузыря составляют около 5% всех камней мочевыводящей системы [701], и в развитых странах на них приходится 8% летальных исходов, связанных с МКБ [702]. Показатели встречаемости выше в развивающихся странах [703]. Камни мочевого пузыря выявляются чаще у мужчин, чем у женщин, с соотношением от 10:1 до 4:1 [704, 705]. Распределение по возрасту имеет бимодальный характер: первый пик встречаемости у детей в возрасте 3 лет (в развивающихся странах) [704, 706], второй пик во взрослом возрасте - 60 лет [705].

Этиология и патогенез камней мочевого пузыря, как правило, имеют многофакторный характер [705]. Камни классифицируются как первичные, вторичные и мигрировавшие [707].

Первичные, или эндемические, камни мочевого пузыря развиваются при отсутствии сопутствующей патологии мочевыводящей системы, как правило у детей в регионах с недостатком в рационе животного белка, низким потреблением жидкости и хронической диареей [708].

Вторичные камни мочевого пузыря образуются при наличии других нарушений мочевыводящих путей, например, инфравезикальной обструкции, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, хронической бактериурии, инородных тел (включая катетеры), дивертикулов, аугментации мочевого пузыря или после деривации мочи. У взрослых пациентов наиболее частым предрасполагающим фактором является инфравезикальная обструкция, которая обусловливает образование от 45 до 79% камней [705, 709-712].

Мигрировавшие камни мочевого пузыря отходят самостоятельно из верхних мочевыводящих путей, где они образовались, и могут выступать в роли узелков для роста в мочевом пузыре. У пациентов с камнями мочевого пузыря в анамнезе чаще встречается МКБ и выявляются факторы риска образования камней [713].

Различные метаболические изменения в моче могут повышать риск образования камней во всех отделах мочевыводящей системы, и они подробно описаны в разделе 4. В литературе недостаточно данных о специфических метаболических изменениях, которые предрасполагают к появлению камней мочевого пузыря.

Камни мочевого пузыря выявляются у 3-4,7% пациентов, которым проводится Оперативное лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) [714, 715], 19-39% и 36-67% больных с неполным и полным повреждением спинного мозга соответственно [716] и 2,2% пациентов с постоянным катетером [717]. Две исследовательские группы показали, что более выраженный внутрипузырный рост является независимым фактором риска образования камней мочевого пузыря у пациентов с ДГПЖ, которым проводится трансуретральная резекция (ТУР) [718, 719]. Кроме того, по данным Kim и соавт. прогностическими факторами камней являются пожилой возраст и низкая Qмакс [718].

По данным другого исследования (n = 27), у пациентов с хронической задержкой мочи, вызванной ДГПЖ, и камнями мочевого пузыря был выше уровень мочевой кислоты в моче (2,2 и 0,6 ммоль/л, p <0,01), ниже уровень магния в моче (106 и 167 ммоль/л, p = 0,01) и pH мочи (5,9 и 6,4, p = 0,02), чем у 27 больных без камней мочевого пузыря [713]. Таким образом, у пациентов с данными заболеваниями, по всей видимости, имеются изменения состава мочи, предрасполагающие к образованию камней мочевого пузыря.

Метаболические нарушения, которые лежат в основе вторичных камней мочевого пузыря, плохо изучены. При анализе 86 пациентов с ДГПЖ частота кальцийсодержащих камней (оксалатных, фосфатных) составила 42%, магний-аммоний-фосфатных - 33%, уратных - 14%, а камней смешанного состава - 10% [705]. Аналогичные данные получены в других исследованиях [720-722], отчего можно прийти к выводу, что к формированию камней мочевого пузыря предрасполагают различные метаболические факторы.

Чаще всего у пациентов снижен объем диуреза из-за употребления недостаточного количества жидкости [723-725].

Поскольку у детей инфравезикальная обструкция отсутствует чаще, чем у взрослых, камни мочевого пузыря вероятнее всего имеют другую этиологию. В двух исследованиях описаны результаты биохимического анализа суточной мочи у детей с эндемичными камнями мочевого пузыря. В пакистанском исследовании (n = 57) в 89,5% случаев выявлена гипоцитратурия, в 49% - низкий объем мочи, в 44% - гипероксалурия, а в 42% - гипокальциурия [723]. При этом в индийском исследовании (n = 61) показано, что у детей с камнями мочевого пузыря выше концентрация кальция и уромукоида в моче [724]. В таиландском исследовании сравнивали биохимические изменения суточной мочи у детей из сельской местности с высокой распространенностью камней мочевого пузыря и у детей из городской местности. Несмотря на одинаковую концентрацию кальция, оксалата и мочевой кислоты в обеих группах, у детей в первой группе был ниже объем диуреза и чаще определялись кристаллы мочевой кислоты и оксалата кальция [725].

Таблица. 6.1. Классификация камней мочевого пузыря по этиологии
Тип камней мочевого пузыря | Первичные | Вторичные | Мигрировавшие
--- | --- | --- | ---
Причина/связь | Первичные, или эндемические, камни мочевого пузыря развиваются при отсутствии сопутствующей патологии мочевыводящей системы, обычно у детей в регионах с недостатком в рационе животного белка, низким потреблением жидкости и хронической диареей | Инфравезикальная обструкция (ДГПЖ, стриктуры уретры) Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря | Мигрировавшие камни мочевого пузыря отходят самостоятельно из верхних мочевыводящих путей, где они образовались, и могут выступать в роли узелков для роста в мочевом пузыре
Хроническая бактериурия
Дивертикулы мочевого пузыря
Инородные тела (включая катетеры)
Аугментация мочевого пузыря Деривация мочи

#### 6.2. Клиническая картина

Основными симптомами камней мочевого пузыря являются учащенное мочеиспускание, гематурия (как правило, терминальная), дизурия или боль в надлонной области, усиливающиеся в конце акта мочеиспускания. Резкие движения и нагрузки могут усугублять симптомы. Гиперактивность детрузора выявляется у 2/3 мужчин с камнями мочевого пузыря и чаще у больных с крупными камнями (размером >4 см). Следует отметить, что единственным симптомом камня может быть ИМВП [710, 711].

У детей симптомы могут также включать втяжение полового члена, затрудненное мочеиспускание, задержку мочи, энурез и пролапс прямой кишки (вызванный натуживанием вследствие спазмов мочевого пузыря). В 10% случаев камни мочевого пузыря протекают бессимптомно и выявляются случайно [708, 726].

#### 6.3. Диагностика

##### 6.3.1. Инструментальные методы диагностики камней мочевого пузыря

При обзорном снимке выявляется от 21 до 78% камней мочевого пузыря, подтвержденных при цистоскопии [710, 727]. Камни размером >2,0 см чаще являются рентгенпозитивными [727]. По результатам обзорного снимка можно определить тактику лечения и наблюдения пациентов (см. раздел 3.2.3. Рентгенологические характеристики).

Чувствительность и специфичность УЗИ мочевого пузыря в выявлении камней составляют 20-83 и 98-100% соответственно [728, 729]. УЗИ и обзорная урография уступают по чувствительности КТ [728, 729]. Ни в одном из исследований не сравнивали цистоскопию и КТ. Преимущество цистоскопии состоит в том, что она позволяет выявить другие возможные причины симптомов (например, рак мочевого пузыря), но на КТ также можно диагностировать камни верхних мочевыводящих путей (см. раздел 3.2.3. Рентгенологические характеристики) [730].

В литературе представлено недостаточно данных по методам диагностики камней мочевого пузыря, особенно у детей [83, 731]. В разделе 3.3 представлена дополнительная информация по диагностике МКБ. Не следует забывать о принципе ALARA (настолько мало, насколько возможно), особенно у детей [732].

##### 6.3.2. Определение причины образования камней мочевого пузыря

Перед удалением камней мочевого пузыря необходимо определять причину их образования, поскольку ее устранение позволяет снизить частоту рецидива [733]. Рекомендованный объем обследования до (или во время) удаления камня мочевого пузыря включает:

- физикальное исследование наружных половых органов, периферической нервной системы (включая пальцевое ректальное исследование, оценку перианального тонуса и чувствительности у мужчин);

- урофлоуметрию и объем остаточной мочи;

- анализ мочи тест-полоской, включая pH ± посев мочи;

- метаболическое обследование (см. раздел 3.3.2.3), включая уровень креатинина, кальция (ионизированного), мочевой кислоты, натрия, калия крови и общий анализ крови;

- pH мочи;

- анализ камня при первом эпизоде валидированным методом (рентгеновская дифракция или инфракрасная спектроскопия).

В отдельных случаях необходимо также провести дополнительное обследование:

- визуализация верхних мочевыводящих путей (у пациентов с МКБ в анамнезе или болью в поясничной области);

- уретроцистоскопия или уретрография.

#### 6.4. Лечение

##### 6.4.1. Консервативное лечение и показания для оперативного лечения

Бессимптомные мигрирующие камни мочевого пузыря у взрослых пациентов можно оставлять без лечения, особенно при небольшом размере. Хотя неизвестно, как часто они отходят самостоятельно, опыт по камням мочеточника свидетельствует о том, что камни размером <1 см могут отходить при отсутствии инфравезикальной обструкции, дисфункции мочевого пузыря или постоянного катетера (см. раздел 3.4.9. Специфические методы лечения пациентов с камнями мочеточника).

Как правило, первичные и вторичные камни мочевого пузыря вызывают симптомы. Поскольку их самостоятельное отхождение маловероятно, в таких случаях показано Оперативное лечение.

##### 6.4.2. Медикаментозная терапия

В литературе представлено недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по медикаментозному лечению пациентов с камнями мочевого пузыря; тем не менее при камнях любой локализации можно следовать общим принципам медикаментозной терапии, представленным в разделе 3.4.9. Специфические методы лечения пациентов с камнями мочеточника. Камни из мочевой кислоты растворяются при достижении постоянного уровня pH >6,5 на фоне пероральной подщелачивающей терапии. С этой целью, как правило, используют щелочной цитрат или бикарбонат натрия. Во время терапии требуется тщательное наблюдение (см. раздел 3.4.4. Хемолиз). Кроме того, описано проведение ирригационного хемолиза через катетер, однако он занимает много времени, может привести к химическому циститу и по этой причине применяется редко [734, 735].

##### 6.4.3. Оперативное лечение камней мочевого пузыря

В клиническую практику широко внедрены малоинвазивные методы лечения пациентов с камнями мочевого пузыря, которые позволяют снизить риск осложнений и уменьшить длительность госпитализации и восстановления. При камнях мочевого пузыря можно выполнять открытые, лапароскопические, робот-ассистированные, эндоскопические (трансуретральные или чрескожные) вмешательства и ударно-волновую литотрипсию [736].

##### 6.4.3.1. Открытая цистолитотомия

Открытая цистолитотомия является эффективным методом, но требует более длительной катетеризации и госпитализации у взрослых и детей по сравнению с другими методами лечения [736]. В нерандомизированном исследовании у детей показано, что бездренажная цистолитотомия (без страховых дренажей и катетера с ушиванием стенки двухрядным швом) имеет преимущество перед стандартной цистолитотомией по длительности госпитализации. Различия по отдаленным или интраоперационным осложнениям статистически незначимы при условии отсутствия в анамнезе ИМВП, рецидивных камней, а также операций по поводу аноректальных мальформаций (или других патологий) [737].

##### 6.4.3.2. Трансуретральная цистолитотрипсия

У взрослых и детей трансуретральная цистолитотрипсия имеет сопоставимо высокую эффективность и является безопасным методом с очень низким риском незапланированных вмешательств и серьезных послеоперационных и отдаленных осложнений [736].

##### 6.4.3.2.1. трансуретральная цистолитотрипсия у взрослых пациентов

В метаанализе, включавшем четыре рандомизированных исследования (РКИ; n = 409), показано, что трансуретральная цистолитотрипсия превосходит чрескожную по длительности госпитализации, восстановления и выраженности болевого синдрома при сопоставимой эффективности и осложнениях [736]. По данным трех РКИ, трансуретральная цистолитотрипсия с использованием нефроскопа занимает меньше времени, чем перкутанная, а при применении цистоскопа - больше [736].

Частота стриктур уретры после трансуретральных вмешательств варьирует в пределах 2,9-19,6% при длительности наблюдения 12-24 месяца [720, 736, 738].

По данным небольшого РКИ, трансуретральная цистолитотрипсия имеет преимущество над цистолитотомией по длительности операции, катетеризации и госпитализации при сопоставимой эффективности [736]. Авторы метаанализа пяти РКИ пришли к выводу, что трансуретральная цистолитотрипсия занимает меньше времени при использовании нефроскопа, чем цистоскопа, при сопоставимых показателях эффективности, госпитализации, восстановления, болевого синдрома и осложнений [739]. В двух ретроспективных исследованиях (n = 188) показано, что трансуретральная цистолитотрипсия занимает меньше времени при использовании резектоскопа или нефроскопа (p <0,05), чем цистоскопа [740, 741], что свидетельствует о преимуществе эндоскопа с непрерывным током жидкости.

##### 6.4.3.2.1.1. Методы фрагментации камня при трансуретральной цистолитотрипсии у взрослых пациентов

В систематическом обзоре, проведенном рабочей группой, получены данные очень низкого качества из пяти нерандомизированных исследований (n = 385), в которых не выявлено различий в эффективности различных методов дробления при трансуретральной цистолитотрипсии (механическое, лазерное, пневматическое, ультразвуковое, электрогидравлическое или простое отмывание) [736]. Несмотря на низкий риск незапланированных вмешательств или серьезных послеоперационных осложнений и отсутствие различий между методами, в нерандомизированном исследовании показана более низкая эффективность электрогидравлической и механической литотрипсии по сравнению с пневматической или ультразвуковой [742]. Качество данных для всех показателей было очень низким (GRADE) [736]. Лазерные аппараты с высокой мощностью позволяют уменьшить время литотрипсии. При этом лазерная литотрипсия занимает меньше времени, чем пневматическая (медиана 16,6 минуты; ДИ 23,51-9,69, p <0,0001), хотя лазерная литотрипсия проводилась через резектоскоп, а пневматическая - через цистоскоп [743]. К аналогичному выводу пришли авторы метаанализа 10 РКИ с сильными методологическими различиями и небольшим объемом выборки в ряде из них [744]. Периодическая/постоянная ирригация может сильнее влиять на время операции, чем метод литотрипсии [736].

##### 6.4.3.2.1.2. трансуретральная цистолитотрипсия у детей

По данным трех нерандомизированных исследований, у детей после трансуретральной цистолитотрипсии ниже длительность госпитализации и катетеризации по сравнению с открытой цистолитотомией. Эффективность и частота осложнений для обоих методов сопоставимы [745]. В небольшом квазирандомизированном исследовании показано, что при размере камня мочевого пузыря <1,5 см лазерная литотрипсия занимает меньше времени, чем пневматическая, при одинаковой эффективности и других показателях [746]. В другом РКИ (n = 73) описано более короткое время операции для пневматической литотрипсии по сравнению с лазерной при камнях размером <1,5 см. Эффективность обоих методов была сопоставима, но пневматическая литотрипсия сопровождается более высокой частотой осложнений (легкой степени [747].

##### 6.4.3.3. Чрескожная цистолитотрипсия

##### 6.4.3.3.1. чрескожная цистолитотрипсия у взрослых пациентов

В нерандомизированном исследовании, в котором сравнивали чрескожную цистолитотрипсию и цистолитотомию у пациентов со стриктурой уретры, длительность катетеризации и операции, а также объем кровопотери были ниже для эндоскопического метода; во всех случаях в обеих группах камни были полностью удалены [722].

По данным метаанализа четырех РКИ, после трансуретральной цистолитотрипсии длительность госпитализации ниже, чем после перкутанной. Время трансуретральной цистолитотрипсии было меньше при использовании нефроскопа. При этом эффективность, частота серьезных послеоперационных осложнений, стриктур уретры, а также повторного лечения были сопоставимы [736].

##### 6.4.3.3.2. чрескожная цистолитотрипсия у детей

Согласно результатам трех нерандомизированных исследований у детей, в группе чрескожной цистолитотрипсии ниже длительность госпитализации и катетеризации, но больше время операции и частота периоперационных осложнений, чем в группе открытой цистолитотомии; показатели эффективности сопоставимы [726, 736, 745, 748].

По данным двух небольших нерандомизированных исследований, после чрескожной цистолитотрипсии выше длительность катетеризации и госпитализации, чем при трансуретральной, при сопоставимой эффективности [726, 745]. Напротив, при трансуретральном доступе операция занимает больше времени и сопровождается более высоким риском стриктур [748]. В небольшом нерандомизированном исследовании показано, что после чрескожной цистолитотрипсии статистически незначимо выше риск незапланированных вмешательств (в течение 30 дней) и серьезных послеоперационных осложнений по сравнению с трансуретральной цистолитотрипсией. Выбор операции зависел от возраста и пола, и во всех случаях камни были полностью удалены [726]. В РКИ сравнивали 48 мальчиков возрастом <14 лет, которым проводилась трансуретральная цистолитотрипсия, и 49 мальчиков, перенесших чрескожную цистолитотрипсию. Эффективность и частота осложнений были сопоставимы, но при чрескожном доступе операция занимала меньше времени и реже требовалась фрагментация камня [749].

##### 6.4.3.4. Ударно-волновая литотрипсия

Дистанционная ударно-волновая литотрипсия (ДУВЛ) представляет собой наименее инвазивный метод лечения [736].

##### 6.4.3.4.1. Ударно-волновая литотрипсия у взрослых пациентов

В РКИ сравнивали ДУВЛ и трансуретральную цистолитотрипсию у 100 пациентов с камнями мочевого пузыря размером <2 см, у которых развилась острая задержка мочи. Трансуретральная цистолитотрипсия эффективнее, чем один сеанс ДУВЛ (86 и 98%, p = 0,03); однако после трех сеансов ДУВЛ эффективность была сопоставимой (94 и 98%, p = 0,3) [736, 750].

В двух нерандомизированных исследованиях, в которых сравнивали трансуретральную цистолитотрипсию и ДУВЛ, не выявлено различий в эффективности (97,0 и 93,9%, p = 0,99; 97,7 и 89,7%, p = 0,07 соответственно), хотя в группе цистолитотрипсии камни были крупнее (4,2 и 2,5 см, p = 0,014 и 3,6 и 2,6 см [показатель p не указан]) [751, 752].

Во всех трех исследованиях длительность госпитализации была ниже в группе ДУВЛ (0 и 1 день, 4,8 и 0 дней, p = 0,02, 0,8 и 2,4 дня соответственно) [750-752]. При этом ни в одном из исследований не выявлено различий в послеили интраоперационных осложнениях [750-752].

В нерандомизированном исследовании сравнивали ДУВЛ и открытую цистолитотомию у 43 пациентов. Эффективность обоих методов была сопоставимой (93,9 и 100%, p = 0,50), несмотря на различие в размере камней (2,5 и 7,4 см, p <0,001). Длительность госпитализации была ниже после ДУВЛ. Между группами не выявлено различий в после- или интраоперационных осложнениях [751].

##### 6.4.3.4.2. Ударно-волновая литотрипсия у детей

По данным крупного нерандомизированного исследования, эффективность ДУВЛ ниже, чем трансуретральной цистолитотрипсии и цистолитотомии, хотя в группе ДУВЛ камни были меньшего размера. После цистолитотомии длительность госпитализации выше, чем после ДУВЛ, но она сравнима для ДУВЛ и цистолитотрипсии [753].

##### 6.4.3.5. Лапароскопическая цистолитотомия

У взрослых пациентов лапароскопическая цистолитотомия, как правило, сочетается с аденомэктомией, как стандартной лапароскопической, так и робот-ассистированной [754, 755]. В систематическом обзоре не найдено исследований, в которых бы сравнивали лапароскопическую цистолитотомию с другими вмешательствами [736].

##### 6.4.4. Лечение пациентов с камнями мочевого пузыря, вторичными к инфравезикальной обструкции

Камни мочевого пузыря у мужчин старше 40 лет, как правило, связаны с ДГПЖ, поэтому необходимо устранять инфравезикальную обструкцию. Традиционно камни рассматривались в качестве показания для лечения ДГПЖ, однако результаты последних исследований противоречат данному постулату. В проспективном исследовании оценивали уродинамическое исследование (цистометрограмму) у 46 мужчин в возрасте старше 60 лет до и после удаления камня мочевого пузыря [711]. Всего у 51% пациентов диагностирована инфравезикальная обструкция, а у 10% - гипоактивность детрузора. При этом у 80% больных на уродинамическом исследовании не выявлено изменений, а гиперактивность детрузора диагностирована в 68% случаев. После удаления камня мочевого пузыря результаты уродинамического исследования не изменились [711].В нерандомизированном исследовании сравнивали 64 пациента, которым одновременно с трансуретральной цистолитотрипсией проводили трансуретральную резекцию предстательной железы (ТУР ПЖ) или медикаментозную терапию (α-блокаторы в сочетании с ингибиторами 5а-редуктазы или без них). В течение 28 месяцев наблюдения ни у одного из пациентов не развилось рецидива камней, но 34% выполнена ТУР ПЖ. Прогностическим фактором проведения ТУР был большой объем остаточной мочи [756]. В обсервационном исследовании, включавшем 23 пациента, которым после цистолитотрипсии проводилось консервативное лечение ДГПЖ, частота осложнений составила 22%, включая рецидив камней мочевого пузыря в 17% случаев [733]. В РКИ, посвященном сравнению цистолитотрипсии с одновременной ТУР, и цистолитотрипсии с консервативным лечением инфравезикальной обструкции (тамсулозин + финастерид), показано статистически значимое увеличение Qмакс, показателя шкалы IPSS и уменьшение объема остаточной мочи в обеих группах, но в группе ТУР операция занимала больше времени и требовалась более длительная катетеризация [757]. Большой объем предстательной железы и остаточной мочи (>190 мл) были прогностическими факторами выполнения ТУР в отсроченном периоде в группе консервативного лечения, хотя этот вывод сделан на небольшой выборке.

В крупных исследованиях подтверждена безопасность одновременного выполнения операции по поводу ДГПЖ и камней мочевого пузыря без увеличения риска осложнений [758-760]. В обсервационном исследовании, включавшем 2271 пациента, которым выполнена ТУР ПЖ, не выявлено различий в осложнениях, за исключением ИМВП, которая несколько чаще развивается при одновременном удалении камней мочевого пузыря: 0 и 0,6%, p = 0,044 [758]. В другом исследовании (n = 321), посвященном энуклеации ПЖ гольмиевым лазером (HoLEP), была выше частота недержания мочи в раннем послеоперационном периоде (26,8 и 12,5%, p = 0,03) [760], но при отдаленном наблюдении различий не отмечалось. По данным крупного многоцентрового обсервационного исследования (n = 963) одновременное проведение трансуретральной цистолитотрипсии не повышает риска осложнений (n = 564, 5,6%) [761].

##### 6.4.5. Особые случаи

##### 6.4.5.1. Нейрогенный мочевой пузырь

В исследовании пациентов с повреждением спинного мозга (n = 2825) частота камней мочевого пузыря составила 3,3%, в том числе при использовании чистой периодической катетеризации - 2%, постоянного уретрального катетера - 6,6%, цистостомы - 11%, рефлекторном мочеиспускании - 1,1% [766]. Согласно результатам исследования, в котором наблюдали 457 пациентов с повреждением спинного мозга в течение 6 месяцев, цистостома не повышает риск образования камней мочевого пузыря по сравнению с постоянным уретральным катетером [765]. При наличии постоянного уретрального катетера у пациентов с повреждением спинного мозга риск появления камней в 6 раз выше, чем при нормальном мочеиспускании [764, 766].

Риск рецидива камней после удаления может достигать 16% в год [765]. В РКИ, включавшем 78 пациентов с повреждением спинного мозга, которые проводили чистую периодическую самокатетеризацию, промывание мочевого пузыря два раза в неделю позволило снизить риск развития камней мочевого пузыря в течение 6 месяцев (49 и 0%, p <0,0001) и симптоматических ИМВП (41 и 8%; p = 0,001) [767]. Следует отметить, что в данное исследование не были включены пациенты, у которых во время промывания мочевого пузыря развилась автономная дизрефлексия. Кроме того, не описано количество вводимой жидкости.

##### 6.4.5.2. Аугментация мочевого пузыря

Частота образования камней мочевого пузыря после аугментации составляет 2-44% у взрослых [768-777] и 4-53% у детей [777-791]. У взрослых пациентов камни появляются в среднем через 24-31 месяц после цистопластики [769, 771, 776], а у детей - в среднем (или после медианы) через 25-68 месяцев [782, 785, 786, 790, 792-794]. Кумулятивная частота образования камней мочевого пузыря через 10 лет составляет 28-36%, а через 20 лет - 41% [777, 795].

Факторы риска образования камней после аугментации мочевого пузыря включают избыточную выработку слизи, неполное опорожнение мочевого пузыря, несоблюдение схемы чистой периодической катетеризации или промывания мочевого пузыря, бактериурию или ИМВП (вызванные уреазопродуцирующими бактериями), инородные тела (включая скобки, сетки и нерассасывающиеся швы), дренажи после формирования везикоэнтероцистостомы по методике Mitrofanoff или Monti [435, 769, 772, 774, 775, 782, 786, 789, 795] и проведение чистой периодической катетеризации по сравнению с самостоятельным мочеиспусканием [773]. При формировании мочевого пузыря из сегмента желудка камни образуются реже, чем при использовании сегментов подвздошной или ободочной кишки [778, 782, 786, 789].

Частота рецидива камней у взрослых составляет 15-44% [769-771, 773, 776], а у детей - 19-56% [435, 777, 778, 782, 784-787, 789, 794]. Риск рецидива значительно выше в течение первых двух лет, с частотой 12% на пациента в год и последующим снижением показателей с течением времени [794]. Промывание мочевого пузыря физиологическим раствором каждый день или три раза в неделю снижает риск образования камней после аугментации мочевого пузыря или формирования «сухой» уростомы [435, 772]. В РКИ показано, что ежедневное промывание физиологическим раствором в объеме 240 мл снижает риск рецидива камней (p < 0,0002, p = 0,0152) и симптоматической ИМВП (p < 0,0001, p < 0,0001) по сравнению с объемом 60 или 120 мл [772]. Неизвестно, как часто необходимо промывать мочевой пузырь.

##### 6.4.5.3. Деривация мочи

Камни мочевого пузыря образуются у 0-3% пациентов после деривации мочи с помощью кондуита, сформированного из подвздошной или ободочной кишки [796, 797]. Частота образования камней в ортотопических резервуарах из сегмента подвздошной кишки (техника Hautmann, hemi-Kock, Studer, T-pouch или w-neobladder) у взрослых составляет 0-34% [433, 773, 797-805], а в ортотопическом резервуаре из сегмента сигмовидной кишки (Reddy) - 4-6% [835, 839]. Риск образования камней после континентной деривации мочи с использованием илеоцекального сегмента (техника Indiana, модифицированная техника Indiana, Kock или Mainz I) у взрослых достигает 4-43% [425, 773, 796, 797, 805, 807]. Средний (или медиана) интервала от реконструкции до выявления камней составляет от 71 до 99 месяцев [801, 808]. После деривации мочи по Mainz II (ректосигмоидный резервуар) у детей камни образуются в 30% [779], а после формирования подвздошно-кишечного резервуара по Kock - в 27% случаев [791].

##### 3.4.5.4. Лечение пациентов после аугментации мочевого пузыря или деривации мочи

Камни можно удалить путем открытой цистолитотомии или эндоскопически [784]. Если размер стомы не позволяет безопасно провести эндоскопические инструменты без риска повреждения удерживающего механизма, показано чрескожное или открытое удаление камней [784].

В литературе не представлено сравнительных данных по лечению пациентов с камнями после реконструкции нижних мочевыводящих путей или аугментации мочевого пузыря. В двух обсервационных исследованиях показано, что в данной группе пациентов можно безопасно выполнить чрескожную цистолитотрипсию под контролем УЗИ или КТ [809, 810] с аналогичными преимуществами перед открытой цистолитотомией, как и при собственном мочевом пузыре. Частота рецидива камней после полного удаления составляет 10-42% [809, 810], но не зависит от вида операции [776, 782, 786, 787, 789, 794].

Рис. 6.1. Лечение пациентов с камнями мочевого пузыря: * Вид литотрипсии определяется хирургом (механическая, лазерная, пневматическая, ультразвуковая); † Детям с первичными камнями мочевого пузыря и отсутствием инфекционных осложнений, операций или нарушения функции мочевого пузыря в анамнезе предпочтительно не устанавливать дренажи и катетеры после открытой цистолитотомии; ** Анализ состава камня проводится во всех случаях первичного эпизода МКБ, при рецидиве на фоне медикаментозной профилактики, раннем рецидиве после инвазивного лечения и полного удаления камней, позднем рецидиве после длительного отсутствия камнеобразования (см. основные рекомендации по мочекаменной болезни); †† Для достижения уровня pH >6,5 необходимо использовать щелочные цитраты или бикарбонат натрия с частым мониторингом уровня pH и титрацией дозы.

#### 6.5. Наблюдение пациентов с камнями мочевого пузыря

К настоящему времени не проводилось исследований, в которых бы сравнивали различные методы или схемы наблюдения после консервативного, медикаментозного или оперативного лечения камней мочевого пузыря у взрослых или детей. Важнейшее значение имеют выявление причин образования камней мочевого пузыря и профилактика (см. раздел 6.3.2. Определение причины образования камней мочевого пузыря).

В литературе не представлено убедительных данных по диетическим рекомендациям или медикаментозному лечению для метафилактики камней мочевого пузыря у взрослых пациентов. По этой причине оптимальными являются рекомендации ЕАУ по мочекаменной болезни, основанные на публикациях по камням верхних мочевыводящих путей, особенно для мигрировавших камней (см. раздел 4. Наблюдение: метаболическая оценка и метафилактика).

По возможности необходимо устранять причину образования вторичных камней мочевого пузыря (например, инфравезикальную обструкцию), однако непонятно, приносит ли дополнительную пользу коррекция метаболических факторов. Тем не менее в тех случаях, когда вторичная причина не может быть скорректирована (постоянный катетер, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, аугментация мочевого пузыря или деривация мочи), коррекция метаболических нарушений, вероятно, позволяет снизить риск рецидива.

Регулярное промывание мочевого пузыря уменьшает риск рецидива камня у взрослых и детей после аугментации мочевого пузыря или выведения «сухой» уростомы, а также у взрослых с повреждением спинного мозга, которые проводят чистую периодическую самокатетеризацию (см. раздел 6.4.5. Особые случаи) [767, 772, 797].

Детям с первичными (эндемическими) камнями мочевого пузыря для профилактики рецидива рекомендуется соблюдать питьевой режим, смешанную диету с молочными кашами и дополнительный прием витаминов A и B, а также лечение диареи. Детям старше года следует добавлять яйца, мясо и кипяченое коровье молоко [723].

В литературе представлены противоречивые данные о возможной связи между камнями мочевого пузыря и переходно-клеточным раком [811-813], однако необходимость регулярного проведения цистоскопии не определена.

#### 6.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению пациентов с камнями мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Пик встречаемости камней мочевого пузыря наблюдается в возрасте 3 лет у детей (эндемические/первичные камни в развивающихся странах) и 60 лет у взрослых | 2c
Этиология камней мочевого пузыря, как правило, имеет многофакторный характер. Камни классифицируются как первичные (эндемические), вторичные (связанные с другими нарушениями мочевыводящих путей, например инфравезикальной обструкцией, нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, инородными телами, хронической бактериурией) и мигрировавшие (сформированные в верхних мочевыводящих путях) | 4
У взрослых пациентов наиболее частым предрасполагающим фактором является инфравезикальная обструкция | 2c
Камни мочевого пузыря выявляются у 3-4,7% пациентов, которым проводится хирургическое лечение по поводу инфравезикальной обструкции | 2b
Метаболические нарушения, вероятно, предрасполагают к образованию вторичных камней мочевого пузыря | 2b
Первичные (эндемические) камни мочевого пузыря, как правило, образуются у детей в регионах с низким потреблением жидкости, хронической диареей и недостатком в рационе животного белка. Предложены следующие профилактические меры: соблюдение питьевого режима, лечение диареи, смешанная диета с молочными кашами и дополнительный прием витаминов A и B. Детям старше года следует добавлять яйца, мясо и кипяченое коровье молоко | 5
У взрослых пациентов чувствительность УЗИ в диагностике камней мочевого пузыря составляет 20-83% | 2b
У взрослых пациентов чувствительность обзорной урографии в диагностике камней мочевого пузыря составляет 21-78%; показатели повышаются с увеличением размера камня | 2b
При диагностике камней мочевого пузыря КТ превосходит по чувствительности УЗИ | 2b
При диагностике камней мочевого пузыря цистоскопия превосходит по чувствительности обзорную урографию и УЗИ | 2b
Эндоскопическое лечение камней мочевого пузыря (трансуретральным или чрескожным доступом) у взрослых пациентов имеет сравнимые с открытой цистолитотомией показатели эффективности, но дает преимущество по длительности госпитализации, операции и катетеризации | 1a
ДУВЛ уступает по эффективности открытому или эндоскопическим вмешательствам как у взрослых, так и у детей | 2a
Трансуретральная цистолитотрипсия у взрослых дает преимущество по длительности госпитализации и восстановления, а также интенсивности болевого синдрома по сравнению с чрескожной цистолитотрипсией | 1b
Трансуретральная цистолитотрипсия у взрослых занимает меньше времени при использовании нефроскопа, чем цистоскопа, при сопоставимой эффективности | 1a
Трансуретральная цистолитотрипсия у взрослых занимает меньше времени при использовании резектоскопа, чем цистоскопа, при сопоставимой эффективности | 2a
Механическая, пневматическая и лазерная литотрипсия одинаково эффективны для эндоскопического удаления камней мочевого пузыря у взрослых и детей | 2a
Открытая цистолитотомия без страховых дренажей и уретрального катетера позволяет снизить длительность госпитализации по сравнению с классической методикой и считается безопасным методом у детей с первичными камнями мочевого пузыря при отсутствии в анамнезе операций на мочевом пузыре или инфекции | 2b
Одновременное удаление камней мочевого пузыря не повышает риск серьезных осложнений после хирургического лечения ДГПЖ. Однако при комбинированном лечении выше риск недержания мочи и ИМВП в раннем послеоперационном периоде | 2b
Частота образования камней мочевого пузыря после повреждения спинного мозга составляет 15-36% в течение 8-10 лет. Абсолютный ежегодный риск образования камней выше у пациентов с повреждением спинного мозга и постоянным катетером, чем у больных с сохраненным самостоятельным мочеиспусканием, которые проводят чистую периодическую катетеризацию | 2b
Частота образования камней мочевого пузыря после аугментации мочевого пузыря или везикоэнтероцистостомии составляет 2-53% | 2b
Риск образования камней мочевого пузыря после формирования ортотопического резервуара из сегмента подвздошной кишки, ректосигмоидного резервуара или континентной деривации варьирует от 0 до 43% | 2b
Регулярное промывание мочевого пузыря уменьшает риск рецидива камня у пациентов с повреждением спинного мозга, после аугментации мочевого пузыря или выведения «сухой» уростомы | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
УЗИ является методом диагностики первой линии у взрослых пациентов с подозрением на камень мочевого пузыря | Сильная
При нормальном результате УЗИ у взрослых пациентов со стойкими симптомами камня мочевого пузыря показана цистоскопия или КТ-урография | Сильная
У детей с симптомами камня мочевого пузыря УЗИ является методом диагностики первой линии | Сильная
УЗИ является методом диагностики первой линии у детей с подозрением на камень мочевого пузыря | Сильная
Взрослым пациентам с подтвержденными камнями мочевого пузыря показана обзорная урография для определения тактики лечения и наблюдения | Слабая
Всем пациентам с камнями мочевого пузыря показано обследование для выявления причины образования камня, включая: урофлоуметрию и объем остаточной мочи; анализ мочи тест-полоской, pH ± посев мочи; оценку метаболических изменений и анализ камня (подробно описана в разделах 3.3.2.3 и 4.1 рекомендаций по мочекаменной болезни) | Слабая
В отдельных случаях показана: визуализация верхних мочевыводящих путей (у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе или болью в поясничной области); уретроцистоскопия или уретрография | Слабая
Если камень мочевого пузыря рентгеннегативный или известно, что он состоит из мочевой кислоты, показана пероральная литолитическая терапия | Слабая
Взрослым пациентам с камнем мочевого пузыря показана трансуретральная цистолитотрипсия, если она технически выполнима | Слабая
При доступности трансуретральную цистолитотрипсию у взрослых необходимо выполнять через эндоскоп с непрерывным током жидкости (нефроскоп или резектоскоп) | Слабая
Если трансуретральная цистолитотрипсия невыполнима или не рекомендуется, взрослым пациентам показана чрескожная цистолитотрипсия | Сильная
При очень крупных камнях мочевого пузыря у взрослых и детей может быть показана открытая цистолитотомия | Слабая
Детям показана трансуретральная цистолитотрипсия, если она технически выполнима | Слабая
Детям показана чрескожная цистолитотрипсия, если трансуретральный доступ невозможен или связан с высоким риском развития стриктуры уретры (дети молодого возраста, операции на уретре или повреждение спинного мозга в анамнезе) | Слабая
Альтернативные методы лечения при невозможности эндоскопического лечения включают открытую, лапароскопическую, робот-ассистированную цистолитотомию или ДУВЛ | Слабая
Детям с первичными камнями мочевого пузыря в неосложненных случаях (отсутствие в анамнезе инфекции, операций или дисфункции мочевого пузыря) показана открытая цистолитотомия, предпочтительно без установки катетера и страховых дренажей | Слабая
Взрослым пациентам с инфравезикальной обструкцией и камнями мочевого пузыря предпочтительно выполнять одноэтапное комбинированное лечение. | Сильная
В каждом случае необходимо выбирать на индивидуальной основе контрольные методы визуализации, поскольку в литературе не представлено убедительных данных по этому вопросу Факторы, влияющие на схему наблюдения, включают: | возможность коррекции функциональной предрасположенности к образованию камней (например, ТУР ПЖ);метаболические нарушенияСлабая
Взрослым и детям с нейрогенным мочевым пузырем, а также пациентам после аугментации мочевого пузыря или континентной деривации показано регулярное промывание резервуара физиологическим раствором для снижения риска рецидива камней мочевого пузыря при отсутствии в анамнезе автономной дизрефлексии | Слабая

### 7. Литература

1. Skolarikos, A., et al. Metabolic evaluation and recurrence prevention for urinary stone patients: EAU guidelines. Eur Urol, 2015. 67: 750. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454613

2. Turk, C., et al. EAU Guidelines on Diagnosis and Conservative Management of Urolithiasis. Eur Urol, 2016. 69: 468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26318710

3. Turk, C., et al. EAU Guidelines on Interventional Treatment for Urolithiasis. Eur Urol, 2016. 69: 475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26344917

4. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 2009. https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidencemarch-2009/

5. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413

6. Sorokin, I., et al. Epidemiology of stone disease across the world. World J Urol, 2017. 35: 1301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28213860

7. Monga, M., et al. Prevalence of Stone Disease and Procedure Trends in the United States. Urology, 2023. 176: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062518

8. Stamatelou, K.K., et al. Time trends in reported prevalence of kidney stones in the United States: 1976-1994.Kidney Int, 2003. 63: 1817. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12675858

9. Hesse, A., et al. Study on the prevalence and incidence of urolithiasis in Germany comparing the years 1979 vs. 2000. Eur Urol, 2003. 44: 709. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14644124

10. Zhe, M., et al. Nephrolithiasis as a risk factor of chronic kidney disease: a meta-analysis of cohort studies with 4,770,691 participants. Urolithiasis, 2017. 45: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27837248

11. Corrales, M., et al. Classification of Stones According to Michel Daudon: A Narrative Review. Eur Urol Focus, 2021. 7: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33288482

12. Halbritter, J. Genetics of kidney stone disease-Polygenic meets monogenic. Nephrol Ther, 2021. 17S: S88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33910705

13. Leusmann, D.B. Whewellite, weddellite and company: where do all the strange names originate? BJU Int, 2000. 86: 411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10971263

14. . Strohmaier, W.L. Course of calcium stone disease without treatment. What can we expect? Eur Urol, 2000. 37: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10720863

15. Ferraro, P.M., et al. Risk of recurrence of idiopathic calcium kidney stones: analysis of data from the literature. J Nephrol, 2017. 30: 227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26969574

16. Keoghane, S., et al. The natural history of untreated renal tract calculi. BJU Int, 2010. 105: 1627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20438563

17. Straub, M., et al. Diagnosis and metaphylaxis of stone disease. Consensus concept of the National Working Committee on Stone Disease for the upcoming German Urolithiasis Guideline. World J Urol, 2005. 23: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16315051

18. Pawar, A.S., et al. Incidence and characteristics of kidney stones in patients with horseshoe kidney: A systematic review and meta-analysis. Urol Ann, 2018. 10: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29416282

19. Dissayabutra, T., et al. Urinary stone risk factors in the descendants of patients with kidney stone disease. Pediatr Nephrol, 2018. 33: 1173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29594505

20. Hu, H., et al. Association between Circulating Vitamin D Level and Urolithiasis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2017. 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28335477

21. Geraghty, R.M., et al. Worldwide Impact of Warmer Seasons on the Incidence of Renal Colic and Kidney Stone Disease: Evidence from a Systematic Review of Literature. J Endourol, 2017. 31: 729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28338351

22. Guo, Z.L., et al. Association between cadmium exposure and urolithiasis risk: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2018. 97: e9460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29505519

23. . . Hesse, A.T., Tiselius H-G,. Siener R., et al. (Eds.), Urinary Stones, Diagnosis, Treatment and Prevention of Recurrence. 3rd edition. . 2009, Basel.Basiri, A., et al. Familial relations and recurrence pattern in nephrolithiasis: new words about old subjects. Urol J, 2010. 7: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20535692

24. Goldfarb, D.S., et al. A twin study of genetic and dietary influences on nephrolithiasis: a report from the Vietnam Era Twin (VET) Registry. Kidney Int, 2005. 67: 1053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15698445

26. Asplin, J.R., et al. Hyperoxaluria in kidney stone formers treated with modern bariatric surgery. J Urol, 2007. 177: 565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17222634

27. Gonzalez, R.D., et al. Kidney stone risk following modern bariatric surgery. Curr Urol Rep, 2014. 15: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24658828

28. Rendina, D., et al. Metabolic syndrome and nephrolithiasis: a systematic review and meta-analysis of the scientific evidence. J Nephrol, 2014. 27: 371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24696310

29. Dell’Orto, V.G., et al. Metabolic disturbances and renal stone promotion on treatment with topiramate: a systematic review. Br J Clin Pharmacol, 2014. 77: 958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24219102

30. Mufti, U.B., et al. Nephrolithiasis in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Endourol, 2010. 24: 1557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20818989

31. Chen, Y., et al. Current trend and risk factors for kidney stones in persons with spinal cord injury: a longitudinal study. Spinal Cord, 2000. 38: 346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10889563

32. Hara, A., et al. Incidence of nephrolithiasis in relation to environmental exposure to lead and cadmium in a population study. Environ Res, 2016. 145: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26613344

33. Gambaro, G., et al. The Risk of Chronic Kidney Disease Associated with Urolithiasis and its Urological Treatments: A Review. J Urol, 2017. 198: 268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28286070

34. Lucato, P., et al. Nephrolithiasis, bone mineral density, osteoporosis, and fractures: a systematic review and comparative meta-analysis. Osteoporos Int, 2016. 27: 3155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27289533

35. Kim, S.C., et al. Cystine calculi: correlation of CT-visible structure, CT number, and stone morphology with fragmentation by shock wave lithotripsy. Urol Res, 2007. 35: 319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17965956

36. McGrath, T.A., et al. Diagnostic accuracy of dual-energy computed tomography (DECT) to differentiate uric acid from non-uric acid calculi: systematic review and meta-analysis. Eur Radiol, 2020. 30: 2791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31980881

37. Dahm, P., et al. A systematic review and meta-analysis of clinical signs, symptoms, and imaging findings in patients with suspected renal colic. J Am Coll Emerg Physicians Open, 2022. 3: e12831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36474707

38. Ray, A.A., et al. Limitations to ultrasound in the detection and measurement of urinary tract calculi. Urology, 2010. 76: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20206970

39. Smith-Bindman, R., et al. Ultrasonography versus computed tomography for suspected nephrolithiasis. N Engl J Med, 2014. 371: 1100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25229916

40. Heidenreich, A., et al. Modern approach of diagnosis and management of acute flank pain: review of all imaging modalities. Eur Urol, 2002. 41: 351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12074804

41. Kennish, S.J., et al. Is the KUB radiograph redundant for investigating acute ureteric colic in the noncontrast enhanced computed tomography era? Clin Radiol, 2008. 63: 1131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18774360

42. Worster, A., et al. The accuracy of noncontrast helical computed tomography versus intravenous pyelography in the diagnosis of suspected acute urolithiasis: a meta-analysis. Ann Emerg Med, 2002. 40: 280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12192351

43. Yamashita, S., et al. Noncontrast Computed Tomography Parameters for Predicting Shock Wave Lithotripsy Outcome in Upper Urinary Tract Stone Cases. Biomed Res Int, 2018. 2018: 9253952. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30627582

44. Wu, D.S., et al. Indinavir urolithiasis. Curr Opin Urol, 2000. 10: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11148725

45. Wiesenthal, J.D., et al. Evaluating the importance of mean stone density and skin-to-stone distance in predicting successful shock wave lithotripsy of renal and ureteric calculi. Urol Res, 2010. 38: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20625891

46. Kluner, C., et al. Does ultra-low-dose CT with a radiation dose equivalent to that of KUB suffice to detect renal and ureteral calculi? J Comput Assist Tomogr, 2006. 30: 44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16365571

47. Caoili, E.M., et al. Urinary tract abnormalities: initial experience with multi-detector row CT urography. Radiology, 2002. 222: 353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11818599

48. Van Der Molen, A.J., et al. CT urography: definition, indications and techniques. A guideline for clinical practice. Eur Radiol, 2008. 18: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17973110

49. Thomson, J.M., et al. Computed tomography versus intravenous urography in diagnosis of acute flank pain from urolithiasis: a randomized study comparing imaging costs and radiation dose. Australas Radiol, 2001. 45: 291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11531751

50. Smith-Bindman, R., et al. Computed Tomography Radiation Dose in Patients With Suspected Urolithiasis. JAMA Intern Med, 2015. 175: 1413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26121191

51. Rodger, F., et al. Diagnostic Accuracy of Low and Ultra-Low Dose CT for Identification of Urinary Tract Stones: A Systematic Review. Urol Int, 2018. 100: 375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29649823

52. Saikiran, P. Effectiveness of Low Dose Over Standard dose CT for Detection of Urolithiasis: A Systematic Review. Indian Journal of Forensic Medicine & Toxicology, 2020. 14: 4447. https://www.semanticscholar.org/paper/Effectiveness-of-Low-Dose-Over-Standard-dose-CT-for-Pendem/d37b3f547f159927e477acf069a3e9390f720604

53. Moore, C.L., et al. Imaging in Suspected Renal Colic: Systematic Review of the Literature and Multispecialty Consensus. J Urol, 2019. 202: 475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31412438

54. Poletti, P.A., et al. Low-dose versus standard-dose CT protocol in patients with clinically suspected renal colic. AJR Am J Roentgenol, 2007. 188: 927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17377025

55. Xiang, H., et al. Systematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of low-dose computed tomography of the kidneys, ureters and bladder for urolithiasis. J Med Imaging Radiat Oncol, 2017. 61: 582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28139077

56. Mandel, N., et al. Conversion of calcium oxalate to calcium phosphate with recurrent stone episodes. J Urol, 2003. 169: 2026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771710

57. Kourambas, J., et al. Role of stone analysis in metabolic evaluation and medical treatment of nephrolithiasis. J Endourol, 2001. 15: 181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11325090

58. Hesse, A., et al. Quality control in urinary stone analysis: results of 44 ring trials (1980-2001). Clin Chem Lab Med, 2005. 43: 298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15843235

59. Abdel-Halim, R.E., et al. A review of urinary stone analysis techniques. Saudi Med J, 2006. 27: 1462. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17013464

60. Gilad, R., et al. Interpreting the results of chemical stone analysis in the era of modern stone analysis techniques. J Nephrol, 2017. 30: 135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26956131

61. Thiruchelvam, N., et al. Planning percutaneous nephrolithotomy using multidetector computed tomography urography, multiplanar reconstruction and three-dimensional reformatting. BJU Int, 2005. 95: 1280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15892817

62. Bonkat, G., et al., EAU Guidelines on Urological Infections, in EAU Guidelines, Edn. published as the 39th EAU Annual Meeting, Paris, E.A.o.U.G. Office, Editor. 2022, European Association of Urology Guidelines Office: Arnhem, The Netherlands.

63. Williams, J.C., Jr., et al. Urine and stone analysis for the investigation of the renal stone former: a consensus conference. Urolithiasis, 2021. 49:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33048172

64. Somani, B.K., et al. Review on diagnosis and management of urolithiasis in pregnancy: an ESUT practical guide for urologists. World J Urol, 2017. 35: 1637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28424869

65. Asrat, T., et al. Ultrasonographic detection of ureteral jets in normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 1998. 178: 1194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9662301

66. Swartz, M.A., et al. Admission for nephrolithiasis in pregnancy and risk of adverse birth outcomes. Obstet Gynecol, 2007. 109: 1099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17470589

67. Patel, S.J., et al. Imaging the pregnant patient for nonobstetric conditions: algorithms and radiation dose considerations. Radiographics, 2007. 27: 1705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18025513

68. Juan, Y.S., et al. Management of symptomatic urolithiasis during pregnancy. Kaohsiung J Med Sci, 2007. 23: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17525006

69. Opinion, C. Committee Opinion No. 723: Guidelines for Diagnostic Imaging During Pregnancy and Lactation: Correction. Obstet Gynecol, 2018. 132: 786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30134410

70. Masselli, G., et al. Stone disease in pregnancy: imaging-guided therapy. Insights Imaging, 2014. 5: 691. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25249333

71. (MHRA), M.a.H.p.R.A., Safety Guidelines for Magnetic Resonance Imaging Equipment in Clinical Use, MHRA, Editor. 2015, MHRA.committee, T.A.C.o.O.a.G.A.W.s.h.c.p. Committee Opinion No. 723: Guidelines for Diagnostic Imaging During Pregnancy and Lactation. Obstet Gynecol, 2017. 130: e210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28937575

73. Practice, A.I.o.U.i.M., AIUM Practice parameter for the performance of obstetric ultrasound examinations2013, A.P.P.f.t.P.o.O.U. Examinations, Editor. 2013, AIUM.

74. Administration, U.S.F.D. Avoid Fetal “Keepsake” Images, Heartbeat Monitors. 2014. 2018.Sharp, C., et al., Diagnostic Medical Exposures: Advice on Exposure to Ionising Radiation during Pregnancy. 1998, Chilton, Didcot, Oxon, OX11 0RQ.Kanal, E., et al. ACR guidance document for safe MR practices: 2007. AJR Am J Roentgenol, 2007. 188: 1447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17515363

75. Roy, C., et al. Assessment of painful ureterohydronephrosis during pregnancy by MR urography. Eur Radiol, 1996. 6: 334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8798002

78. White, W.M., et al. Predictive value of current imaging modalities for the detection of urolithiasis during pregnancy: a multicenter, longitudinal study. J Urol, 2013. 189: 931. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23017526

79. Sternberg, K., et al. Pediatric stone disease: an evolving experience. J Urol, 2005. 174: 1711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16148688

80. Bernardor, J., et al. Pediatric urolithiasis: what can pediatricians expect from radiologists? Pediatr Radiol, 2023. 53: 695. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36329164

81. Authors on behalf of, I., et al. ICRP publication 118: ICRP statement on tissue reactions and early and late effects of radiation in normal tissues and organs—​threshold doses for tissue reactions in a radiation protection context. Ann ICRP, 2012. 41: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22925378

82. Protection, I.C.o.R. The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP, 2007. 37. https://www.icrp.org/publication.asp?id=ICRP%20Publication%20103

83. Passerotti, C., et al. Ultrasound versus computerized tomography for evaluating urolithiasis. J Urol, 2009.182: 1829. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19692054

84. Tasian, G.E., et al. Evaluation and medical management of kidney stones in children. J Urol, 2014. 192: 1329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24960469

85. Palmer, L.S. Pediatric urologic imaging. Urol Clin North Am, 2006. 33: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16829274

86. Darge, K., et al. [Modern ultrasound technologies and their application in pediatric urinary tract imaging]. Radiologe, 2005. 45: 1101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16086170

87. Pepe, P., et al. Functional evaluation of the urinary tract by color-Doppler ultrasonography (CDU) in 100 patients with renal colic. Eur J Radiol, 2005. 53: 131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15607864

88. Morrison, J.C., et al. Use of Ultrasound in Pediatric Renal Stone Diagnosis and Surgery. Curr Urol Rep, 2017. 18: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28233230

89. Stratton, K.L., et al. Implications of ionizing radiation in the pediatric urology patient. J Urol, 2010. 183: 2137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399463

90. Grivas, N., et al. Imaging modalities and treatment of paediatric upper tract urolithiasis: A systematic review and update on behalf of the EAU urolithiasis guidelines panel. J Pediatr Urol, 2020. 16:612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32739360

91. Niemann, T., et al. Diagnostic performance of low-dose CT for the detection of urolithiasis: a metaanalysis. AJR Am J Roentgenol, 2008. 191: 396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18647908

92. Rob, S., et al. Ultra-low-dose, low-dose, and standard-dose CT of the kidney, ureters, and bladder: is there adifference? Results from a systematic review of the literature. Clin Radiol, 2017. 72: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27810168

93. Leppert, A., et al. Impact of magnetic resonance urography on preoperative diagnostic workup in children affected by hydronephrosis: should IVU be replaced? J Pediatr Surg, 2002. 37: 1441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12378450

94. Pathan, S.A., et al. Delivering safe and effective analgesia for management of renal colic in the emergency department: a double-blind, multigroup, randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387: 1999. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26993881

95. Pathan, S.A., et al. A Systematic Review and Meta-analysis Comparing the Efficacy of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Opioids, and Paracetamol in the Treatment of Acute Renal Colic. Eur Urol, 2018. 73: 583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174580

96. Forouzanfar, M.M., et al. Comparison of Intravenous Ibuprofen with Intravenous Ketorolac in Renal Colic Pain Management; A Clinical Trial. Anesth Pain Med, 2019. 9: e86963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30881914

97. Gu, H.Y., et al. Increasing Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Reducing Opioids or Paracetamol in the Management of Acute Renal Colic: Based on Three-Stage Study Design of Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Front Pharmacol, 2019. 10: 96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30853910

98. Schmidt, M., et al. Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies. BMJ, 2018. 362: k3426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30181258

99. Coxib, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: metaanalyses of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2013. 382: 769. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726390

100. Moussa, M., et al. Intradermal sterile water injection versus diclofenac sodium in acute renal colic pain: A randomized controlled trial. Am J Emerg Med, 2021. 44: 395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32444296

101. Holdgate, A., et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) versus opioids for acute renal colic. Cochrane Database Syst Rev, 2005. 2004: CD004137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15846699

102. Safaie, A., et al. Intravenous morphine plus ibuprofen or ketorolac versus intravenous morphine alone in reducing renal colic pain intensity in emergency department: A randomized, double-blind clinical trial. Turk J Emerg Med, 2022. 22: 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35284698

103. Beltaief, K., et al. Acupuncture versus titrated morphine in acute renal colic: a randomized controlled trial. J Pain Res, 2018. 11: 335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29483783

104. Kaynar, M., et al. Comparison of the efficacy of diclofenac, acupuncture, and acetaminophen in the treatment of renal colic. Am J Emerg Med, 2015. 33: 749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25827597

105. Holdgate, A., et al. Systematic review of the relative efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioids in the treatment of acute renal colic. BMJ, 2004. 328: 1401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15178585

106. Seitz, C., et al. Medical therapy to facilitate the passage of stones: what is the evidence? Eur Urol, 2009. 56: 455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19560860

107. Lee, A., et al. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function. Cochrane Database Syst Rev, 2007. 2007: CD002765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17443518

108. Hollingsworth, J.M., et al. Alpha blockers for treatment of ureteric stones: systematic review and metaanalysis. BMJ, 2016. 355: i6112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27908918

109. Guercio, S., et al. Randomized prospective trial comparing immediate versus delayed ureteroscopy for patients with ureteral calculi and normal renal function who present to the emergency department. J Endourol, 2011. 25: 1137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21682597

110. Hinojosa-Gonzalez, D.E., et al. Emergent urinary decompression in acute stone-related urinary obstruction: A systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Urology, 2021. 16: 19. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/20514158211017027?journalCode=urob

111. Zul Khairul Azwadi, I., et al. Percutaneous nephrostomy versus retrograde ureteral stenting for acute upper obstructive uropathy: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep, 2021. 11: 6613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33758312

112. Weltings, S., et al. Lessons from Literature: Nephrostomy Versus Double J Ureteral Catheterization in Patients with Obstructive Urolithiasis-Which Method Is Superior? J Endourol, 2019. 33: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31250680

113. Wang, C.J., et al. Percutaneous nephrostomy versus ureteroscopic management of sepsis associated with ureteral stone impaction: a randomized controlled trial. Urolithiasis, 2016. 44: 415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26662171

114. Bonkat, G., et al. Management of Urosepsis in 2018. Eur Urol Focus, 2019. 5: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30448051

115. Evans, L., et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med, 2021. 47: 1181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34599691

116. Pietropaolo, A., et al. Outcomes of Elective Ureteroscopy for Ureteric Stones in Patients with Prior Urosepsis andEmergency Drainage: Prospective Study over 5 yr from a Tertiary Endourology Centre. Eur Urol Focus, 2020. 6: 151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30219711

117. Dellabella, M., et al. Randomized trial of the efficacy of tamsulosin, nifedipine and phloroglucinol in medical expulsive therapy for distal ureteral calculi. J Urol, 2005. 174: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947613

118. Borghi, L., et al. Nifedipine and methylprednisolone in facilitating ureteral stone passage: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Urol, 1994. 152: 1095. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8072071

119. Porpiglia, F., et al. Effectiveness of nifedipine and deflazacort in the management of distal ureter stones. Urology, 2000. 56: 579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11018608

120. Dellabella, M., et al. Medical-expulsive therapy for distal ureterolithiasis: randomized prospective study on role of corticosteroids used in combination with tamsulosin-simplified treatment regimen and health-related quality of life. Urology, 2005. 66: 712. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16230122

121. Yilmaz, E., et al. The comparison and efficacy of 3 different alpha1-adrenergic blockers for distal ureteral stones. J Urol, 2005. 173: 2010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15879806

122. Liu, X.J., et al. Role of silodosin as medical expulsive therapy in ureteral calculi: a meta-analysis of randomized controlled trials. Urolithiasis, 2018. 46: 211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28365782

123. Hsu, Y.P., et al. Silodosin versus tamsulosin for medical expulsive treatment of ureteral stones: A systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2018. 13: e0203035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30153301

124. Pickard, R., et al. Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2015. 386: 341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25998582

125. Furyk, J.S., et al. Distal Ureteric Stones and Tamsulosin: A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Multicenter Trial. Ann Emerg Med, 2016. 67: 86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26194935

126. Sur, R.L., et al. Silodosin to facilitate passage of ureteral stones: a multi-institutional, randomized, doubleblinded, placebo-controlled trial. Eur Urol, 2015. 67: 959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25465978

127. Turk, C., et al. Medical Expulsive Therapy for Ureterolithiasis: The EAU Recommendations in 2016. Eur Urol, 2017. 71: 504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27506951

128. Ye, Z., et al. Efficacy and Safety of Tamsulosin in Medical Expulsive Therapy for Distal Ureteral Stones with Renal Colic: A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Eur Urol, 2018. 73: 385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29137830

129. Bai, Y., et al. Tadalafil Facilitates the Distal Ureteral Stone Expulsion: A Meta-Analysis. J Endourol, 2017. 31: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28384011

130. Porpiglia, F., et al. Corticosteroids and tamsulosin in the medical expulsive therapy for symptomatic distal ureter stones: single drug or association? Eur Urol, 2006. 50: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16574310

131. Kachrilas, S., et al. The current role of percutaneous chemolysis in the management of urolithiasis: review and results. Urolithiasis, 2013. 41: 323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23743991

132. Ong, A., et al. Selection and Outcomes for Dissolution Therapy in Uric Acid Stones: A Systematic Review of Literature. Curr Urol Rep, 2023. 24: 355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37079196

133. El-Gamal, O., et al. Role of combined use of potassium citrate and tamsulosin in the management of uric acid distal ureteral calculi. Urol Res, 2012. 40: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858663

134. Elbaset, M.A., et al. Optimal non-invasive treatment of 1-2.5 cm radiolucent renal stones: oral dissolution therapy, shock wave lithotripsy or combined treatment-a randomized controlled trial. World J Urol, 2020. 38: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30944968

135. Musa, A.A. Use of double-J stents prior to extracorporeal shock wave lithotripsy is not beneficial: results of a prospective randomized study. Int Urol Nephrol, 2008. 40: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17394095

136. Shen, P., et al. Use of ureteral stent in extracorporeal shock wave lithotripsy for upper urinary calculi: a systematic review and meta-analysis. J Urol, 2011. 186: 1328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21855945

137. Wang, H., et al. Meta-Analysis of Stenting versus Non-Stenting for the Treatment of Ureteral Stones. PLoS One, 2017. 12: e0167670. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28068364

138. Ghoneim, I.A., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy in impacted upper ureteral stones: a prospective randomized comparison between stented and non-stented techniques. Urology, 2010. 75: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19811806

139. Platonov, M.A., et al. Pacemakers, implantable cardioverter/defibrillators, and extracorporeal shockwave lithotripsy: evidence-based guidelines for the modern era. J Endourol, 2008. 22: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18294028

140. Li, W.M., et al. Clinical predictors of stone fragmentation using slow-rate shock wave lithotripsy. Urol Int, 2007. 79: 124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17851280

141. Yilmaz, E., et al. Optimal frequency in extracorporeal shock wave lithotripsy: prospective randomized study. Urology, 2005. 66: 1160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16360432

142. Pace, K.T., et al. Shock wave lithotripsy at 60 or 120 shocks per minute: a randomized, double-blind trial. J Urol, 2005. 174: 595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16006908

143. Madbouly, K., et al. Slow versus fast shock wave lithotripsy rate for urolithiasis: a prospective randomized study. J Urol, 2005. 173: 127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15592053

144. Semins, M.J., et al. The effect of shock wave rate on the outcome of shock wave lithotripsy: a metaanalysis. J Urol, 2008. 179: 194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18001796

145. Li, K., et al. Optimal frequency of shock wave lithotripsy in urolithiasis treatment: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Urol, 2013. 190: 1260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23538240

146. Nguyen, D.P., et al. Optimization of Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy Delivery Rates Achieves Excellent Outcomes for Ureteral Stones: Results of a Prospective Randomized Trial. J Urol, 2015. 194: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25661296

147. Pishchalnikov, Y.A., et al. Why stones break better at slow shockwave rates than at fast rates: in vitro study with a research electrohydraulic lithotripter. J Endourol, 2006. 20: 537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16903810

148. Kang, D.H., et al. Comparison of High, Intermediate, and Low Frequency Shock Wave Lithotripsy for Urinary Tract Stone Disease: Systematic Review and Network Meta-Analysis. PLoS One, 2016. 11: e0158661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27387279

149. Al-Dessoukey, A.A., et al. Ultraslow full-power shock wave lithotripsy versus slow power-ramping shock wave lithotripsy in stones with high attenuation value: A randomized comparative study. Int J Urol, 2020. 27: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31793084

150. Connors, B.A., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy at 60 shock waves/min reduces renal injury in a porcine model. BJU Int, 2009. 104:1004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19338532

151. Moon, K.B., et al. Optimal shock wave rate for shock wave lithotripsy in urolithiasis treatment: a prospective randomized study. Korean J Urol, 2012. 53: 790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185672

152. Ng, C.F., et al. A prospective, randomized study of the clinical effects of shock wave delivery for unilateral kidney stones: 60 versus 120 shocks per minute. J Urol, 2012. 188: 837. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22819406

153. Al-Dessoukey, A.A., et al. Ultraslow full-power shock wave lithotripsy protocol in the management of high attenuation value upper ureteric stones: A randomized comparative study. Int J Urol, 2021. 28: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32985780

154. Lopez-Acon, J.D., et al. Analysis of the Efficacy and Safety of Increasing the Energy Dose Applied Per Session by Increasing the Number of Shock Waves in Extracorporeal Lithotripsy: A Prospective and Comparative Study. J Endourol, 2017. 31: 1289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29048206

155. Connors, B.A., et al. Effect of initial shock wave voltage on shock wave lithotripsy-induced lesion size during step-wise voltage ramping. BJU Int, 2009. 103: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18680494

156. Handa, R.K., et al. Optimising an escalating shockwave amplitude treatment strategy to protect the kidney from injury during shockwave lithotripsy. BJU Int, 2012. 110: E1041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22612388

157. Skuginna, V., et al. Does Stepwise Voltage Ramping Protect the Kidney from Injury During Extracorporeal Shockwave Lithotripsy? Results of a Prospective Randomized Trial. Eur Urol, 2016. 69: 267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26119561

158. Maloney, M.E., et al. Progressive increase of lithotripter output produces better in-vivo stone comminution. J Endourol, 2006. 20: 603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16999607

159. Demirci, D., et al. Comparison of conventional and step-wise shockwave lithotripsy in management of urinary calculi. J Endourol, 2007. 21: 1407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18044996

160. Honey, R.J., et al. Shock wave lithotripsy: a randomized, double-blind trial to compare immediate versus delayed voltage escalation. Urology, 2010. 75: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19896176

161. Ng, C.F., et al. Effect of Stepwise Voltage Escalation on Treatment Outcomes following Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy of Renal Calculi: A Prospective Randomized Study. J Urol, 2019. 202: 986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31112104

162. Abdelbary, A.M., et al. Value of early second session shock wave lithotripsy in treatment of upper ureteric stones compared to laser ureteroscopy. World J Urol, 2021. 39: 3089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33471164

163. Pishchalnikov, Y.A., et al. Air pockets trapped during routine coupling in dry head lithotripsy can significantly decrease the delivery of shock wave energy. J Urol, 2006. 176: 2706. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17085200

164. Tailly, G.G., et al. Optical coupling control: an important step toward better shockwave lithotripsy. J Endourol, 2014. 28: 1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24978424

165. Jain, A., et al. Effect of air bubbles in the coupling medium on efficacy of extracorporeal shock wave lithotripsy. Eur Urol, 2007. 51: 1680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17112655

166. Van Besien, J., et al. Ultrasonography Is Not Inferior to Fluoroscopy to Guide Extracorporeal Shock Waves duringTreatment of Renal and Upper Ureteric Calculi: A Randomized Prospective Study. Biomed Res Int, 2017. 2017: 7802672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28589147

167. Eichel, L., et al. Operator experience and adequate anesthesia improve treatment outcome with thirdgeneration lithotripters. J Endourol, 2001. 15: 671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11697394

168. Sorensen, C., et al. Comparison of intravenous sedation versus general anesthesia on the efficacy of the Doli 50 lithotriptor. J Urol, 2002. 168: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12050487

169. Cleveland, R.O., et al. Effect of stone motion on in vitro comminution efficiency of Storz Modulith SLX. J Endourol, 2004. 18: 629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15597649

170. Aboumarzouk, O.M., et al. Analgesia for patients undergoing shockwave lithotripsy for urinary stones - a systematic review and meta-analysis. Int Braz J Urol, 2017. 43: 394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28338301

171. Honey, R.J., et al. A prospective study examining the incidence of bacteriuria and urinary tract infection after shock wave lithotripsy with targeted antibiotic prophylaxis. J Urol, 2013. 189: 2112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23276509

172. Lu, Y., et al. Antibiotic prophylaxis for shock wave lithotripsy in patients with sterile urine before treatment may be unnecessary: a systematic review and meta-analysis. J Urol, 2012. 188: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22704118

173. Oestreich, M.C., et al. Alpha-blockers after shock wave lithotripsy for renal or ureteral stones in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 11: CD013393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33179245

174. Yuan, C., et al. Efficacy and Safety of External Physical Vibration Lithecbole After Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy or Retrograde Intrarenal Surgery for Urinary Stone: A Systematic Review and Metaanalysis. J Endourol, 2021. 35: 712. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32972194

175. Tzelves, L., et al. Shockwave Lithotripsy Complications According to Modified Clavien-Dindo Grading System. A Systematic Review and Meta-regression Analysis in a Sample of 115 Randomized Controlled Trials. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1452. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34848163

176. Preminger, G.M., et al. 2007 Guideline for the management of ureteral calculi. Eur Urol, 2007. 52: 1610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18074433

177. Lingeman, J.E., et al. Blood pressure changes following extracorporeal shock wave lithotripsy and other forms of treatment for nephrolithiasis. JAMA, 1990. 263: 1789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2313851

178. Krambeck, A.E., et al. Diabetes mellitus and hypertension associated with shock wave lithotripsy of renal and proximal ureteral stones at 19 years of followup. J Urol, 2006. 175: 1742. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16600747

179. Eassa, W.A., et al. Prospective study of the long-term effects of shock wave lithotripsy on renal function and blood pressure. J Urol, 2008. 179: 964. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18207167

180. Yu, C., et al. A systematic review and meta-analysis of new onset hypertension after extracorporeal shock wave lithotripsy. Int Urol Nephrol, 2014. 46: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24162890

181. Fankhauser, C.D., et al. Long-term Adverse Effects of Extracorporeal Shock-wave Lithotripsy for Nephrolithiasis and Ureterolithiasis: A Systematic Review. Urology, 2015. 85: 991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25917723

182. Fankhauser, C.D., et al. Prevalence of hypertension and diabetes after exposure to extracorporeal shockwave lithotripsy in patients with renal calculi: a retrospective non-randomized data analysis. Int Urol Nephrol, 2018. 50: 1227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29785660

183. Ather, M.H., et al. Does ureteral stenting prior to shock wave lithotripsy influence the need for intervention in steinstrasse and related complications? Urol Int, 2009. 83: 222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19752621

184. Madbouly, K., et al. Risk factors for the formation of a steinstrasse after extracorporeal shock wave lithotripsy: a statistical model. J Urol, 2002. 167: 1239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832705

185. Sayed, M.A., et al. Steinstrasse after extracorporeal shockwave lithotripsy: aetiology, prevention and management. BJU Int, 2001. 88: 675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890235

186. Skolarikos, A., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy 25 years later: complications and their prevention. Eur Urol, 2006. 50: 981. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16481097

187. Osman, M.M., et al. 5-year-follow-up of patients with clinically insignificant residual fragments after extracorporeal shockwave lithotripsy. Eur Urol, 2005. 47: 860. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15925084

188. Tan, Y.M., et al. Clinical experience and results of ESWL treatment for 3,093 urinary calculi with the Storz Modulith SL 20 lithotripter at the Singapore general hospital. Scand J Urol Nephrol, 2002. 36: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12487741

189. Muller-Mattheis, V.G., et al. Bacteremia during extracorporeal shock wave lithotripsy of renal calculi. J Urol, 1991. 146: 733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1875482

190. Maker, V., et al. Gastrointestinal injury secondary to extracorporeal shock wave lithotripsy: a review of the literature since its inception. J Am Coll Surg, 2004. 198: 128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14698320

191. Chen, C.S., et al. Subcapsular hematoma of spleen—​a complication following extracorporeal shock wave lithotripsy for ureteral calculus. Changgeng Yi Xue Za Zhi, 1992. 15: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1295657

192. Kim, T.B., et al. Life-threatening complication after extracorporeal shock wave lithotripsy for a renal stone: a hepatic subcapsular hematoma. Korean J Urol, 2010. 51: 212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20414400

193. Ng, C.F., et al. Hepatic haematoma after shockwave lithotripsy for renal stones. Urol Res, 2012. 40: 785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22782117

194. Wendt-Nordahl, G., et al. Do new generation flexible ureterorenoscopes offer a higher treatment success than their predecessors? Urol Res, 2011. 39: 185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052986

195. Wang, Q., et al. Rigid ureteroscopic lithotripsy versus percutaneous nephrolithotomy for large proximal ureteral stones: A meta-analysis. PLoS One, 2017. 12: e0171478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28182718

196. Wang, Y., et al. Comparison of the efficacy and safety of URSL, RPLU, and MPCNL for treatment of large upper impacted ureteral stones: a randomized controlled trial. BMC Urol, 2017. 17: 50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28662708

197. Deng, T., et al. Systematic review and cumulative analysis of the managements for proximal impacted ureteral stones. World J Urol, 2019. 37: 1687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430253

198. Aboumarzouk, O.M., et al. Flexible ureteroscopy and laser lithotripsy for stones >2 cm: a systematic review and meta-analysis. J Endourol, 2012. 26: 1257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22642568

199. Geraghty, R., et al. Evidence for Ureterorenoscopy and Laser Fragmentation (URSL) for Large Renal Stones in the Modern Era. Curr Urol Rep, 2015. 16: 54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077357

200. Binbay, M., et al. Is there a difference in outcomes between digital and fiberoptic flexible ureterorenoscopy procedures? J Endourol, 2010. 24: 1929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21043835

201. Yaghoubian, A.J., et al. Displacement of Lower Pole Stones During Retrograde Intrarenal Surgery Improves Stone-free Status: A Prospective Randomized Controlled Trial. J Urol, 2023. 209: 963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36753676

202. Luo, Z., et al. Comparison of retrograde intrarenal surgery under regional versus general anaesthesia: A systematic review and meta-analysis. Int J Surg, 2020. 82: 36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32858209

203. Schembri, M., et al. Outcomes of loco-regional anaesthesia in ureteroscopy for stone disease: a systematic review. Curr Opin Urol, 2020. 30: 726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32657841

204. Omar, M., et al. Randomized comparison of 4.5/6 Fr versus 6/7.5 Fr ureteroscopes for laser lithotripsy of lower/middleureteral calculi: towards optimization of efficacy and safety of semirigid ureteroscopy. World J Urol, 2022. 40: 3075. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36208314

205. Wu, T., et al. Ureteroscopic Lithotripsy versus Laparoscopic Ureterolithotomy or Percutaneous Nephrolithotomy in the Management of Large Proximal Ureteral Stones: A Systematic Review and MetaAnalysis. Urol Int, 2017. 99: 308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28586770

206. Agrawal, S., et al. Initial experience with slimmest single-use flexible ureteroscope Uscope PU3033A (PUSEN) in retrograde intrarenal surgery and its comparison with Uscope PU3022a: a single-center prospective study. World J Urol, 2021. 39: 3957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33970313

207. Van Compernolle, D., et al. Reusable, Single-Use, or Both: A Cost Efficiency Analysis of Flexible Ureterorenoscopes After 983 Cases. J Endourol, 2021. 35: 1454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33775101

208. Dragos, L.B., et al. Characteristics of current digital single-use flexible ureteroscopes versus their reusable counterparts: an in-vitro comparative analysis. Transl Androl Urol, 2019. 8: S359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31656742

209. Davis, N.F., et al. Carbon Footprint in Flexible Ureteroscopy: A Comparative Study on the Environmental Impact of Reusable and Single-Use Ureteroscopes. J Endourol, 2018. 32: 214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29373918

210. Dickstein, R.J., et al. Is a safety wire necessary during routine flexible ureteroscopy? J Endourol, 2010. 24: 1589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20836719

211. Eandi, J.A., et al. Evaluation of the impact and need for use of a safety guidewire during ureteroscopy. J Endourol, 2008. 22: 1653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721045

212. Ulvik, O., et al. Ureteroscopy with and without safety guide wire: should the safety wire still be mandatory? J Endourol, 2013. 27: 1197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23795760

213. Peng, L., et al. Fluoroless versus conventional ureteroscopy for urinary stones: a systematic review and metaanalysis. Minerva Urol Nephrol, 2021. 73: 299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33016033

214. Subiela, J.D., et al. Systematic Review and Meta-Analysis Comparing Fluoroless Ureteroscopy and Conventional Ureteroscopy in the Management of Ureteral and Renal Stones. J Endourol, 2021. 35: 417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076706

215. Ambani, S.N., et al. Ureteral stents for impassable ureteroscopy. J Endourol, 2013. 27:549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066997

216. Pace, K.T., et al. Same Session Bilateral Ureteroscopy for Multiple Stones: Results from the CROES URS Global Study. J Urol, 2017. 198: 130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28163031

217. Ge, H., et al. Bilateral Same-Session Ureteroscopy for Treatment of Ureteral Calculi: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Endourol, 2016. 30: 1169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27626367

218. Karim, S.S., et al. Role of pelvicalyceal anatomy in the outcomes of retrograde intrarenal surgery (RIRS) for lower pole stones: outcomes with a systematic review of literature. Urolithiasis, 2020. 48: 263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31372691

219. Dragos, L.B., et al. Which Flexible Ureteroscopes (Digital vs. Fiber-Optic) Can Easily Reach the Difficult Lower Pole Calices and Have Better End-Tip Deflection: In Vitro Study on K-Box. A PETRA Evaluation. J Endourol, 2017. 31: 630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28478744

220. Lane, J., et al. Correlation of Operative Time with Outcomes of Ureteroscopy and Stone Treatment: a Systematic Review of Literature. Curr Urol Rep, 2020. 21: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32211985

221. Stern, J.M., et al. Safety and efficacy of ureteral access sheaths. J Endourol, 2007. 21: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17338606

222. L’Esperance J, O., et al. Effect of ureteral access sheath on stone-free rates in patients undergoing ureteroscopic management of renal calculi. Urology, 2005. 66: 252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16040093

223. Traxer, O., et al. Prospective evaluation and classification of ureteral wall injuries resulting from insertion of a ureteral access sheath during retrograde intrarenal surgery. J Urol, 2013. 189: 580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22982421

224. Traxer, O., et al. Differences in renal stone treatment and outcomes for patients treated either with or without the support of a ureteral access sheath: The Clinical Research Office of the Endourological Society Ureteroscopy Global Study. World J Urol, 2015. 33:2137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25971204

225. Stern, K.L., et al. A Prospective Study Analyzing the Association Between High-grade Ureteral Access Sheath Injuries and the Formation of Ureteral Strictures. Urology, 2019. 128: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878681

226. Aykanat, C., et al. The Impact of Ureteral Access Sheath Size on Perioperative Parameters and Postoperative Ureteral Stricture in Retrograde Intrarenal Surgery. J Endourol, 2022. 36: 1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35229631

227. Lima, A., et al. Impact of ureteral access sheath on renal stone treatment: prospective comparative nonrandomised outcomes over a 7-year period. World J Urol, 2020. 38: 1329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31342247

228. Santiago, J.E., et al. To Dust or Not To Dust: a Systematic Review of Ureteroscopic Laser Lithotripsy Techniques. Curr Urol Rep, 2017. 18:32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28271355

229. Bach, T., et al. Working tools in flexible ureterorenoscopy—​influence on flow and deflection: what does matter? J Endourol, 2008. 22: 1639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18620506

230. Leijte, J.A., et al. Holmium laser lithotripsy for ureteral calculi: predictive factors for complications and success. J Endourol, 2008. 22: 257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18294030

231. Pierre, S., et al. Holmium laser for stone management. World J Urol, 2007. 25: 235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17340157

232. Ventimiglia, E., et al. High- and Low-Power Laser Lithotripsy Achieves Similar Results: A Systematic Review and Meta-Analysis of Available Clinical Series. J Endourol, 2021. 35: 1146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33677987

233. Garcia Rojo, E., et al. Comparison of Low-Power vs High-Power Holmium Lasers in Pediatric Retrograde Intrarenal Surgery Outcomes. J Endourol, 2023. 37: 509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36860192

234. Sanchez-Puy, A., et al. New Generation Pulse Modulation in Holmium:YAG Lasers: A Systematic Review of the Literature and Meta-Analysis. J Clin Med, 2022. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35683595

235. Ibrahim, A., et al. Double-Blinded Prospective Randomized Clinical Trial Comparing Regular and Moses Modes of Holmium Laser Lithotripsy. J Endourol, 2020. 34: 624. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32143552

236. Perri, D., et al. Treatment of ureteral stones with LithoEVO device and Vapor Tunnel tool. Minerva Urol Nephrol, 2023. 75: 210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36637458

237. Kronenberg, P., et al. Outcomes of thulium fibre laser for treatment of urinary tract stones: results of a systematic review. Curr Opin Urol, 2021. 31: 80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33470684

238. Ulvik, O., et al. Thulium Fibre Laser versus Holmium:YAG for Ureteroscopic Lithotripsy: Outcomes from a Prospective Randomised Clinical Trial. Eur Urol, 2022. 82: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35300888

239. Haas, C.R., et al. Pulse-modulated Holmium:YAG Laser vs the Thulium Fiber Laser for Renal and Ureteral Stones: A Single-center Prospective Randomized Clinical Trial. J Urol, 2023. 209: 374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36621994

240. Chua, M.E., et al. Thulium fibre laser vs holmium: yttrium-aluminium-garnet laser lithotripsy for urolithiasis: meta-analysis of clinical studies. BJU Int, 2023. 131: 383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36260370

241. Garg, S., et al. Ureteroscopic laser lithotripsy versus ballistic lithotripsy for treatment of ureteric stones: a prospective comparative study. Urol Int, 2009. 82: 341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19440025

242. Binbay, M., et al. Evaluation of pneumatic versus holmium:YAG laser lithotripsy for impacted ureteral stones. Int Urol Nephrol, 2011. 43: 989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21479563

243. Ahmed, M., et al. Systematic evaluation of ureteral occlusion devices: insertion, deployment, stone migration, and extraction. Urology, 2009. 73: 976. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19394493

244. John, T.T., et al. Adjunctive tamsulosin improves stone free rate after ureteroscopic lithotripsy of large renal and ureteric calculi: a prospective randomized study. Urology, 2010. 75: 1040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19819530

245. Chen, H., et al. The Outcomes of Pre-Stenting on Renal and Ureteral Stones: A Meta-Analysis. Urol Int, 2022. 106: 495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34788759

246. Law, Y.X.T., et al. Role of pre-operative ureteral stent on outcomes of retrograde intra-renal surgery (RIRS): systematic review and meta-analysis of 3831 patients and comparison of Asian and non- Asian cohorts. World J Urol, 2022. 40: 1377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35072738

247. Allam, C.L., et al. The Role of Routine Ureteral Stenting Following Uncomplicated Ureteroscopic Treatment for Upper Ureteral and Renal Stones: A Randomized Control Trial. J Endourol, 2023. 37: 257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36401514

248. Ehsanullah, S.A., et al. Stent diameter and stent-related symptoms, does size matter? A systematic review and meta-analysis. Urol Ann, 2022. 14: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36505999

249. Moon, T.D. Ureteral stenting—​an obsolete procedure? J Urol, 2002. 167: 1984. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11956423

250. Jian, Z., et al. Combination of solifenacin and tamsulosin may provide additional beneficial effects for ureteral stent-related symptoms-outcomes from a network meta-analysis. World J Urol, 2019. 37: 289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30030658

251. Cheng, C., et al. The Effect of Preoperative Tamsulosin on Ureteral Navigation, Operation, and Safety: A Systematic Review and Meta-Analysis. Urol Int, 2023. 107: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36812907

252. Kim, J.K., et al. Silodosin for Prevention of Ureteral Injuries Resulting from Insertion of a Ureteral Access Sheath: A Randomized Controlled Trial. Eur Urol Focus, 2022. 8: 572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33741297

253. Dasgupta, R., et al. Shockwave Lithotripsy Versus Ureteroscopic Treatment as Therapeutic Interventions forStones of the Ureter (TISU): A Multicentre Randomised Controlled Non-inferiority Trial. Eur Urol, 2021. 80: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33810921

254. Perez Castro, E., et al. Differences in ureteroscopic stone treatment and outcomes for distal, mid-, proximal, or multiple ureteral locations: the Clinical Research Office of the Endourological Society ureteroscopy global study. Eur Urol, 2014. 66: 102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24507782

255. Bhojani, N., et al. Risk Factors for Urosepsis After Ureteroscopy for Stone Disease: A Systematic Review with Meta-Analysis. J Endourol, 2021. 35: 991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33544019

256. De Coninck, V., et al. Complications of ureteroscopy: a complete overview. World J Urol, 2020. 38: 2147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31748953

257. Bhanot, R., et al. Predictors and Strategies to Avoid Mortality Following Ureteroscopy for Stone Disease: A Systematic Review from European Association of Urologists Sections of Urolithiasis (EULIS) and Urotechnology (ESUT). Eur Urol Focus, 2022. 8: 598. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33674255

258. Dupuis, H., et al. Preoperative risk factors for complications after flexible and rigid ureteroscopy for stone disease: A French multicentric study. Prog Urol, 2022. 32: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35314100

259. Chugh, S., et al. Predictors of Urinary Infections and Urosepsis After Ureteroscopy for Stone Disease: a Systematic Review from EAU Section of Urolithiasis (EULIS). Curr Urol Rep, 2020. 21: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32211969

260. Tokas, T., et al. Role of Intrarenal Pressure in Modern Day Endourology (Mini-PCNL and Flexible URS): a Systematic Review of Literature. Curr Urol Rep, 2021. 22: 52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34622341

261. Zeng, G., et al. Mini Percutaneous Nephrolithotomy Is a Noninferior Modality to Standard Percutaneous Nephrolithotomy for the Management of 20-40mm Renal Calculi: A Multicenter Randomized Controlled Trial. Eur Urol, 2021. 79: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32994063

262. Ruhayel, Y., et al. Tract Sizes in Miniaturized Percutaneous Nephrolithotomy: A Systematic Review from the European Association of Urology Urolithiasis Guidelines Panel. Eur Urol, 2017. 72: 220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28237786

263. Tikkinen, K.A.O., et al., EAU Guidelines on Thromboprophylaxis in Urological Surgery, in EAU Guidelines, Edn. published as the 32nd EAU Annual Meeting, London, E.A.o.U.G. Office, Editor. 2017, European Association of Urology Guidelines Office: Arnhem, The Netherlands.

264. Castellani, D., et al. The Impact of Lasers in Percutaneous Nephrolithotomy Outcomes: Results from a Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Comparative Trials. J Endourol, 2022. 36: 151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34314230

265. Abdullatif, V.A., et al. The Safety and Efficacy of Endoscopic Combined Intrarenal Surgery (ECIRS) versus Percutaneous Nephrolithotomy (PCNL): A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Urol, 2022. 2022: 1716554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35898579

266. Cracco, C.M., et al. Endoscopic combined intrarenal surgery (ECIRS) - Tips and tricks to improve outcomes: A systematic review. Turk J Urol, 2020. 46: S46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32877638

267. Wen, J., et al. Minimally invasive percutaneous nephrolithotomy versus endoscopic combined intrarenal surgery with flexible ureteroscope for partial staghorn calculi: A randomised controlled trial. Int J Surg, 2016. 28: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26898135

268. Davis, N.F., et al. Comparison of Treatment Outcomes for Fluoroscopic and Fluoroscopy-freeEndourological Procedures: A Systematic Review on Behalf of the European Association of Urology Urolithiasis Guidelines Panel. Eur Urol Focus, 2023. 9: 938. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37277273

269. Yang, Y.H., et al. Ultrasound-guided versus fluoroscopy-guided percutaneous nephrolithotomy: a systematic review and meta-analysis. World J Urol, 2019. 37: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30244337

270. Zhu, W., et al. A prospective and randomised trial comparing fluoroscopic, total ultrasonographic, and combined guidance for renal access in mini-percutaneous nephrolithotomy. BJU Int, 2017. 119: 612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27862806

271. Isac, W., et al. Endoscopic-guided versus fluoroscopic-guided renal access for percutaneous nephrolithotomy: a comparative analysis. Urology, 2013. 81: 251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23374772

272. Taguchi, K., et al. Ureteroscopy-assisted puncture for ultrasonography-guided renal access significantly improves overall treatment outcomes in endoscopic combined intrarenal surgery. Int J Urol, 2021. 28: 913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34028095

273. Srivastava, A., et al. A prospective randomized study comparing the four tract dilation methods of percutaneous nephrolithotomy. World J Urol, 2017. 35: 803. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27614706

274. Armas-Phan, M., et al. Ultrasound guidance can be used safely for renal tract dilatation during percutaneous nephrolithotomy. BJU Int, 2020. 125: 284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30811835

275. Wu, Y., et al. Effectiveness and safety of four tract dilation methods of percutaneous nephrolithotomy: A meta-analysis. Exp Ther Med, 2020. 19: 2661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32256747

276. Mykoniatis, I., et al. Mini percutaneous nephrolithotomy versus standard percutaneous nephrolithotomy for the management of renal stones over 2 cm: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Minerva Urol Nephrol, 2022. 74: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147386

277. Deng, J., et al. Standard versus mini-percutaneous nephrolithotomy for renal stones: a meta-analysis. Scand J Surg, 2021. 110: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32489145

278. Sharma, G., et al. Mini Versus Standard Percutaneous Nephrolithotomy for the Management of Renal Stone Disease: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34404619

279. Tzelves, L., et al. Suction Use During Endourological Procedures. Curr Urol Rep, 2020. 21: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32915324

280. Lu, Y., et al. Randomized prospective trial of tubeless versus conventional minimally invasive percutaneous nephrolithotomy. World J Urol, 2013. 31: 1303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22903789

281. Cormio, L., et al. Exit strategies following percutaneous nephrolithotomy (PCNL): a comparison of surgical outcomes in the Clinical Research Office of the Endourological Society (CROES) PCNL Global Study. World J Urol, 2013. 31: 1239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22752586

282. Chen, Z.J., et al. Comparison of tubeless percutaneous nephrolithotomy and standard percutaneous nephrolithotomy for kidney stones: A meta-analysis of randomized trials. Asian J Surg, 2020. 43: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30782495

283. Lee, J.Y., et al. Intraoperative and postoperative feasibility and safety of total tubeless, tubeless, small-bore tube, and standard percutaneous nephrolithotomy: a systematic review and network meta-analysis of 16 randomized controlled trials. BMC Urol, 2017. 17: 48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28655317

284. Garofalo, M., et al. Tubeless procedure reduces hospitalization and pain after percutaneous nephrolithotomy: results of a multivariable analysis. Urolithiasis, 2013. 41: 347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23632910

285. Jiang, H., et al. Improving Drainage After Percutaneous Nephrolithotomy Based on Health-Related Quality of Life: A Prospective Randomized Study. J Endourol, 2017. 31: 1131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28891320

286. Seitz, C., et al. Incidence, prevention, and management of complications following percutaneous nephrolitholapaxy. Eur Urol, 2012. 61: 146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21978422

287. Liu, M., et al. Preoperative Midstream Urine Cultures vs Renal Pelvic Urine Culture or Stone Culture in Predicting Systemic Inflammatory Response Syndrome and Urosepsis After Percutaneous Nephrolithotomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Endourol, 2021. 35: 1467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34128382

288. Yu, J., et al. Antibiotic prophylaxis in perioperative period of percutaneous nephrolithotomy: a systematic review and meta-analysis of comparative studies. World J Urol, 2020. 38: 1685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31562533

289. Yoshida, S., et al. The significance of intraoperative renal pelvic urine and stone cultures for patients at a high risk of post-ureteroscopy systemic inflammatory response syndrome. Urolithiasis, 2019. 47: 533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30758524

290. Zhong, W., et al. Does a smaller tract in percutaneous nephrolithotomy contribute to high renal pelvic pressure and postoperative fever? J Endourol, 2008. 22: 2147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18811571

291. Wu, C., et al. Comparison of renal pelvic pressure and postoperative fever incidence between standard- and mini-tract percutaneous nephrolithotomy. Kaohsiung J Med Sci, 2017. 33: 36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28088272

292. Croghan, S.M., et al. Upper urinary tract pressures in endourology: a systematic review of range, variables and implications. BJU Int, 2023. 131: 267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35485243

293. Baccaglini, W., et al. Tranexamic Acid Use for Hemorrhagic Events Prevention in Percutaneous Nephrolithotomy: Systematic Review and Meta-Analysis. J Endourol, 2022. 36: 906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35072547

294. Kallidonis, P., et al. Is There Any Clinical Benefit for Peri-operative Administration of Tranexamic Acid for Patients Undergoing Percutaneous Nephrolithotomy? A Systematic Review and Meta-analysis. Curr Urol Rep, 2021. 22: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34913084

295. Lee, M.J., et al. The Efficacy and Safety of Tranexamic Acid in the Management of Perioperative Bleeding After Percutaneous Nephrolithotomy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Comparative Studies. J Endourol, 2022. 36: 303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34569280

296. Wang, Z., et al. Comparison of safety and efficacy between single-tract and multiple-tract percutaneous nephrolithotomy treatment of complex renal calculi: a systematic review and metaanalysis. Minerva Urol Nephrol, 2021. 73: 731. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33781020

297. Winoker, J.S., et al. Opioid-Sparing Analgesic Effects of Peripheral Nerve Blocks in Percutaneous Nephrolithotomy: A Systematic Review. J Endourol, 2022. 36: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34314232

298. Ma, Y., et al. Efficiency and Safety of Erector Spinae Plane Block in Percutaneous Nephrolithotomy: A MetaAnalysis Based on Randomized Controlled Trials. Urology, 2022. 168: 64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35902000

299. Wang, J., et al. The Effect of Local Anesthetic Infiltration Around Nephrostomy Tract on Postoperative Pain Control after Percutaneous Nephrolithotomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Urol Int, 2016. 97: 125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27379709

300. Zheng, C., et al. Efficiency and safety of quadratus lumborum block in percutaneous nephrolithotomy: a meta-analysis of randomized controlled studies. Urolithiasis, 2022. 51:12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36480122

301. Mariappan, P., et al. Stone and pelvic urine culture and sensitivity are better than bladder urine as predictors of urosepsis following percutaneous nephrolithotomy: a prospective clinical study. J Urol, 2005. 173: 1610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15821509

302. Deng, T., et al. Antibiotic prophylaxis in ureteroscopic lithotripsy: a systematic review and metaanalysis of comparative studies. BJU Int, 2018. 122:29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29232047

303. Chew, B.H., et al. A Single Dose of Intraoperative Antibiotics Is Sufficient to Prevent Urinary Tract Infection During Ureteroscopy. J Endourol, 2016. 30: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26413885

304. Schnabel, M.J., et al. Perioperative antibiotic prophylaxis for stone therapy. Curr Opin Urol, 2019. 29: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30668554

305. Gravas, S., et al. Postoperative infection rates in low risk patients undergoing percutaneous nephrolithotomy with and without antibiotic prophylaxis: a matched case control study. J Urol, 2012. 188:843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22819398

306. Danilovic, A., et al. One week pre-operative oral antibiotics for percutaneous nephrolithotomy reduce risk of infection: a systematic review and meta-analysis. Int Braz J Urol, 2023. 49: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36515617

307. Jung, H.D., et al. Antibiotic prophylaxis for percutaneous nephrolithotomy: An updated systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2022. 17: e0267233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35427380

308. Sur, R.L., et al. A Randomized Controlled Trial of Preoperative Prophylactic Antibiotics for Percutaneous Nephrolithotomy in Moderate to High Infectious Risk Population: A Report from the EDGE Consortium. J Urol, 2021. 205: 1379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33369488

309. Zhou, G., et al. The influencing factors of infectious complications after percutaneous nephrolithotomy: a systematic review and meta-analysis. Urolithiasis, 2022. 51: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36515726

310. Klingler, H.C., et al. Stone treatment and coagulopathy. Eur Urol, 2003. 43: 75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12507547

311. Kefer, J.C., et al. Safety and efficacy of percutaneous nephrostolithotomy in patients on anticoagulant therapy. J Urol, 2009. 181: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19012931

312. Baron, T.H., et al. Management of antithrombotic therapy in patients undergoing invasive procedures. N Engl J Med, 2013. 368: 2113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23718166

313. Naspro, R., et al. Antiplatelet therapy in patients with coronary stent undergoing urologic surgery: is it still no man’s land? Eur Urol, 2013. 64: 101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23428067

314. Eberli, D., et al. Urological surgery and antiplatelet drugs after cardiac and cerebrovascular accidents. J Urol, 2010. 183: 2128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399452

315. Razvi, H., et al. Risk factors for perinephric hematoma formation after shockwave lithotripsy: a matched case-control analysis. J Endourol, 2012. 26: 1478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22712655

316. Schnabel, M.J., et al. Incidence and risk factors of renal hematoma: a prospective study of 1,300 SWL treatments. Urolithiasis, 2014. 42: 247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24419328

317. Schnabel, M.J., et al. Antiplatelet and anticoagulative medication during shockwave lithotripsy. J Endourol, 2014. 28: 1034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24851726

318. Aboumarzouk, O.M., et al. Flexible ureteroscopy and holmium:YAG laser lithotripsy for stone disease in patients with bleeding diathesis: a systematic review of the literature. Int Braz J Urol, 2012. 38: 298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22765861

319. Elkoushy, M.A., et al. Ureteroscopy in patients with coagulopathies is associated with lower stonefree rate and increased risk of clinically significant hematuria. Int Braz J Urol, 2012. 38: 195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22555043

320. Sharaf, A., et al. Ureteroscopy in Patients with Bleeding Diatheses, Anticoagulated, and on Anti- Platelet Agents: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature. J Endourol, 2017. 31: 1217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29048211

321. Sahin, C., et al. Transient cessation of antiplatelet medication before percutaneous stone surgery: does it have any safety concern on bleeding related problems? Urolithiasis, 2017. 45: 371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27677484

322. Kuo, R.L., et al. Use of ureteroscopy and holmium:YAG laser in patients with bleeding diatheses. Urology, 1998. 52: 609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9763079

323. Altay, B., et al. A review study to evaluate holmium:YAG laser lithotripsy with flexible ureteroscopy in patients on ongoing oral anticoagulant therapy. Lasers Med Sci, 2017. 32: 1615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28733910

324. Gupta, A.D., et al. Coronary stent management in elective genitourinary surgery. BJU Int, 2012. 110:480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22192977

325. Delakas, D., et al. Independent predictors of failure of shockwave lithotripsy for ureteral stones employing a second-generation lithotripter. J Endourol, 2003. 17: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12816580

326. El-Nahas, A.R., et al. A prospective multivariate analysis of factors predicting stone disintegration by extracorporeal shock wave lithotripsy: the value of high-resolution noncontrast computed tomography. Eur Urol, 2007. 51: 1688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17161522

327. Lee, J.Y., et al. Stone heterogeneity index as the standard deviation of Hounsfield units: A novel predictor for shock-wave lithotripsy outcomes in ureter calculi. Sci Rep, 2016. 6: 23988. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27035621

328. Ohmori, K., et al. Effects of shock waves on the mouse fetus. J Urol, 1994. 151: 255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8254823

329. Streem, S.B., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy in patients with bleeding diatheses. J Urol, 1990. 144: 1347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2231922

330. Carey, S.W., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy for patients with calcified ipsilateral renal arterial or abdominal aortic aneurysms. J Urol, 1992. 148: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1613866

331. Reeves, T., et al. Role of Endourological Procedures (PCNL and URS) on Renal Function: a Systematic Review. Curr Urol Rep, 2020. 21: 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32318942

332. Mehra, K., et al. Percutaneous Nephrolithotomy in Patients with Chronic Kidney Disease: A Systematic Review. Urol Int, 2022. 106: 461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35045417

333. Shah, T.T., et al. Factors associated with spontaneous stone passage in a contemporary cohort of patients presenting with acute ureteric colic: results from the Multi-centre cohort study evaluating the role of Inflammatory Markers In patients presenting with acute ureteric Colic (MIMIC) study. BJU Int, 2019. 124: 504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31001912

334. Skolarikos, A., et al. The role for active monitoring in urinary stones: a systematic review. J Endourol, 2010. 24: 923. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20482232

335. Yallappa, S., et al. Natural History of Conservatively Managed Ureteral Stones: Analysis of 6600 Patients. J Endourol, 2018. 32: 371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29482379

336. Skolarikos, A., et al. Indications, prediction of success and methods to improve outcome of shock wave lithotripsy of renal and upper ureteral calculi. Arch Ital Urol Androl, 2010. 82: 56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20593724

337. Guler, Y. Non-contrast computed tomography-based factors in predicting ESWL success: A systematic review and meta-analysis. Prog Urol, 2023. 33: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36202729

338. Wang, W., et al. Ureteroscopy Is Equally Efficient and Safe in Obese and Morbidly Obese Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Surg, 2022. 9: 736641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35252322

339. Drake, T., et al. What are the Benefits and Harms of Ureteroscopy Compared with Shock-wave Lithotripsy in the Treatment of Upper Ureteral Stones? A Systematic Review. Eur Urol, 2017. 72: 772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28456350

340. Wang, W., et al. Does previous unsuccessful shockwave lithotripsy influence the outcomes of ureteroscopy?-a systematic review and meta-analysis. Transl Androl Urol, 2021. 10: 2122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34159093

341. Alsawi, M., et al. Primary versus delayed ureteroscopy for ureteric stones: A systematic review and metaanalysis. Journal of Clinical Urology, 2022: 20514158221088687. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/20514158221088687

342. Peng, C.X., et al. Efficacy of emergency extracorporeal shock wave lithotripsy in the treatment of ureteral stones: a meta-analysis. BMC Urol, 2023. 23: 56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37016405

343. Lai, S., et al. Optimal management of large proximal ureteral stones (>10 mm): A systematic review and meta-analysis of 12 randomized controlled trials. Int J Surg, 2020. 80: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32622059

344. Sorensen, M.D., et al. Removal of Small, Asymptomatic Kidney Stones and Incidence of Relapse. N Engl J Med, 2022. 387: 506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35947709

345. Han, D.S., et al. The Durability of Active Surveillance in Patients with Asymptomatic Kidney Stones: A Systematic Review. J Endourol, 2019. 33: 598. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31044612

346. Inci, K., et al. Prospective long-term followup of patients with asymptomatic lower pole caliceal stones. J Urol, 2007. 177: 2189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17509315

347. Lovegrove, C.E., et al. Natural history of small asymptomatic kidney and residual stones over a longterm follow-up: systematic review over 25 years. BJU Int, 2022. 129: 442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34157218

348. Brandt, B., et al. Painful caliceal calculi. The treatment of small nonobstructing caliceal calculi in patients with symptoms. Scand J Urol Nephrol, 1993. 27: 75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8493473

349. Argyropoulos, A.N., et al. Evaluation of outcome following lithotripsy. Curr Opin Urol, 2010. 20: 154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19898239

350. Srisubat, A., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) versus percutaneous nephrolithotomy (PCNL) or retrograde intrarenal surgery (RIRS) for kidney stones. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 11: CD007044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25418417

351. Sahinkanat, T., et al. Evaluation of the effects of relationships between main spatial lower pole calyceal anatomic factors on the success of shock-wave lithotripsy in patients with lower pole kidney stones. Urology, 2008. 71: 801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18279941

352. Danuser, H., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy of lower calyx calculi: how much is treatment outcome influenced by the anatomy of the collecting system? Eur Urol, 2007. 52: 539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17400366

353. Dorantes-Carrillo, L.A., et al. Retrograde Intrarenal Surgery Versus Miniaturized Percutaneous Nephrolithotomy for Kidney Stones >1cm: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials. Eur Urol Focus, 2022. 8: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33627307

354. Bosio, A., et al. Flexible Ureterorenoscopy Versus Shockwave Lithotripsy for Kidney Stones </=2 cm: A Randomized Controlled Trial. Eur Urol Focus, 2022. 8: 1816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35466071

355. Kallidonis, P., et al. The best treatment approach for lower calyceal stones </=20 mm in maximal diameter: mini percutaneous nephrolithotripsy, retrograde intrarenal surgery or shock wave lithotripsy. A systematic review and meta-analysis of the literature conducted by the European Section of Uro-Technology and Young Academic Urologists. Minerva Urol Nephrol, 2021. 73: 711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34156200

356. Preminger, G.M. Management of lower pole renal calculi: shock wave lithotripsy versus percutaneous nephrolithotomy versus flexible ureteroscopy. Urol Res, 2006. 34: 108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16463145

357. Zheng, C., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy versus retrograde intrarenal surgery for treatment for renal stones 1-2 cm: a meta-analysis. Urolithiasis, 2015. 43: 549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26211003

358. Pearle, M.S., et al. Prospective, randomized trial comparing shock wave lithotripsy and ureteroscopy for lower pole caliceal calculi 1 cm or less. J Urol, 2005. 173: 2005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15879805

359. Zheng, C., et al. Retrograde intrarenal surgery versus percutaneous nephrolithotomy for treatment of renal stones >2 cm: a meta-analysis. Urol Int, 2014. 93: 417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25170589

360. Karakoyunlu, N., et al. A comparison of standard PCNL and staged retrograde FURS in pelvis stones over 2 cm in diameter: a prospective randomized study. Urolithiasis, 2015. 43: 283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25838180

361. Donaldson, J.F., et al. Systematic review and meta-analysis of the clinical effectiveness of shock wavelithotripsy, retrograde intrarenal surgery, and percutaneous nephrolithotomy for lower-pole renal stones. Eur Urol, 2015. 67: 612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25449204

362. Fayad, M.K., et al. Retrograde intrarenal surgery versus percutaneous nephrolithotomy for treatment of renal pelvic stone more than 2 centimeters: a prospective randomized controlled trial. Urolithiasis, 2022. 50: 113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34807274

363. Kumar, A., et al. A prospective, randomized comparison of shock wave lithotripsy, retrograde intrarenal surgery and miniperc for treatment of 1 to 2 cm radiolucent lower calyceal renal calculi: a single center experience. J Urol, 2015. 193: 160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25066869

364. Zhang, W., et al. Retrograde Intrarenal Surgery Versus Percutaneous Nephrolithotomy Versus Extracorporeal Shockwave Lithotripsy for Treatment of Lower Pole Renal Stones: A Meta-Analysis and Systematic Review. J Endourol, 2015. 29: 745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25531986

365. Junbo, L., et al. Retrograde Intrarenal Surgery vs. Percutaneous Nephrolithotomy vs. Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy for Lower Pole Renal Stones 10-20 mm : A Meta-analysis and Systematic Review. Urol J, 2019. 16: 97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30604405

366. Tsai, S.H., et al. Comparison of the efficacy and safety of shockwave lithotripsy, retrograde intrarenal surgery, percutaneous nephrolithotomy, and minimally invasive percutaneous nephrolithotomy for lowerpole renal stones: A systematic review and network meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2020. 99: e19403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32150088

367. Zhang, H., et al. Comparison of the Efficacy of Ultra-Mini PCNL, Flexible Ureteroscopy, and Shock Wave Lithotripsy on the Treatment of 1-2 cm Lower Pole Renal Calculi. Urol Int, 2019. 102: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30352443

368. Kallidonis, P., et al. Systematic Review and Meta-Analysis Comparing Percutaneous Nephrolithotomy, Retrograde Intrarenal Surgery and Shock Wave Lithotripsy for Lower Pole Renal Stones Less Than 2 cm in Maximum Diameter. J Urol, 2020. 204: 427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32150506

369. Barone, B., et al. Retrograde intra renal surgery versus percutaneous nephrolithotomy for renal stones >2 cm. A systematic review and meta-analysis. Minerva Urol Nefrol, 2020. 72: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32083423

370. Liu, M., et al. Minimally invasive nephrolithotomy versus retrograde intrarenal surgery in surgical management of Lower calyceal stones: a systematic review with meta-analysis. Int J Surg, 2023. 109: 1481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37037590

371. Manikandan, R., et al. Do anatomic factors pose a significant risk in the formation of lower pole stones? Urology, 2007. 69: 620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17445636

372. Torricelli, F.C.M., et al. Renal Stone Features Are More Important Than Renal Anatomy to Predict Shock Wave Lithotripsy Outcomes: Results from a Prospective Study with CT Follow-Up. J Endourol, 2020. 34: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31595801

373. Madbouly, K., et al. Impact of lower pole renal anatomy on stone clearance after shock wave lithotripsy: fact or fiction? J Urol, 2001. 165: 1415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11342888

374. Abdelhamid, M., et al. A Prospective Evaluation of High-Resolution CT Parameters in Predicting Extracorporeal Shockwave Lithotripsy Success for Upper Urinary Tract Calculi. J Endourol, 2016. 30: 1227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27597174

375. Gupta, N.P., et al. Infundibulopelvic anatomy and clearance of inferior caliceal calculi with shock wave lithotripsy. J Urol, 2000. 163:24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10604306

376. Torricelli, F.C., et al. Impact of renal anatomy on shock wave lithotripsy outcomes for lower pole kidney stones: results of a prospective multifactorial analysis controlled by computerized tomography. J Urol, 2015. 193: 2002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25524240

377. Sumino, Y., et al. Predictors of lower pole renal stone clearance after extracorporeal shock wave lithotripsy. J Urol, 2002. 168: 1344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12352389

378. Liu, L.R., et al. Percussion, diuresis, and inversion therapy for the passage of lower pole kidney stones following shock wave lithotripsy. Cochrane Database Syst Rev, 2013: CD008569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24318643

379. Chiong, E., et al. Randomized controlled study of mechanical percussion, diuresis, and inversion therapy to assist passage of lower pole renal calculi after shock wave lithotripsy. Urology, 2005. 65: 1070. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15922429

380. Chan, L.H., et al. Primary SWL Is an Efficient and Cost-Effective Treatment for Lower Pole Renal Stones Between 10 and 20 mm in Size: A Large Single Center Study. J Endourol, 2017. 31: 510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28355100

381. Sebaey, A., et al. Flexible ureterorenoscopy (RIRS) vs. Mini- percutaneous nephrolithotomy (MINIPCNL) for renal stones 20-30 mm a prospective randomized study. African Journal of Urology, 2022. 28: 13. https://afju.springeropen.com/articles/10.1186/s12301-022-00278-7

382. Assimos, D.G., et al. The role of open stone surgery since extracorporeal shock wave lithotripsy. J Urol, 1989. 142: 263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2746742

383. Segura, J.W. Current surgical approaches to nephrolithiasis. Endocrinol Metab Clin North Am, 1990. 19: 919. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2081519

384. Honeck, P., et al. Does open stone surgery still play a role in the treatment of urolithiasis? Data of a primary urolithiasis center. J Endourol, 2009. 23: 1209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19538063

385. Bichler, K.H., et al. Indications for open stone removal of urinary calculi. Urol Int, 1997. 59: 102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9392057

386. Paik, M.L., et al. Is there a role for open stone surgery? Urol Clin North Am, 2000. 27: 323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778474

387. Alivizatos, G., et al. Is there still a role for open surgery in the management of renal stones? Curr Opin Urol, 2006. 16: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16479213

388. Wang, X., et al. Laparoscopic pyelolithotomy compared to percutaneous nephrolithotomy as surgical management for large renal pelvic calculi: a meta-analysis. J Urol, 2013. 190: 888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23454154

389. Soltani, M.H., et al. Stented Versus Stentless Laparoscopic Ureterolithotomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2017. 27: 1269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28631946

390. Mao, T., et al. Efficacy and safety of laparoscopic pyelolithotomy versus percutaneous nephrolithotomy for treatment of large renal stones: a meta-analysis. J Int Med Res, 2021. 49: 300060520983136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33472474

391. Muller, P.F., et al. Robotic stone surgery - Current state and future prospects: A systematic review. Arab J Urol, 2018. 16: 357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30140470

392. Mantica, G., et al. The fight between PCNL, laparoscopic and robotic pyelolithotomy: do we have a winner? A systematic review and meta-analysis. Minerva Urol Nephrol, 2022. 74: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147384

393. Kumar, A., et al. A Prospective Randomized Comparison Between Laparoscopic Ureterolithotomy and Semirigid Ureteroscopy for Upper Ureteral Stones >2 cm: A Single-Center Experience. J Endourol, 2015. 29: 1248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177768

394. Torricelli, F.C., et al. Semi-rigid ureteroscopic lithotripsy versus laparoscopic ureterolithotomy for large upper ureteral stones: a meta - analysis of randomized controlled trials. Int Braz J Urol, 2016. 42: 645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27564273

395. Xiao, Y., et al. Perioperative and long-term results of retroperitoneal laparoscopic pyelolithotomy versus percutaneous nephrolithotomy for staghorn calculi: a single-center randomized controlled trial. World J Urol, 2019. 37:1441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30361956

396. Coptcoat, M.J., et al. The steinstrasse: a legacy of extracorporeal lithotripsy? Eur Urol, 1988. 14: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3360043

397. Lucio, J., 2nd, et al. Steinstrasse predictive factors and outcomes after extracorporeal shockwave lithotripsy. Int Braz J Urol, 2011. 37: 477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21888699

398. Moursy, E., et al. Tamsulosin as an expulsive therapy for steinstrasse after extracorporeal shock wave lithotripsy: a randomized controlled study. Scand J Urol Nephrol, 2010. 44: 315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20560802

399. Resim, S., et al. Role of tamsulosin in treatment of patients with steinstrasse developing after extracorporeal shock wave lithotripsy. Urology, 2005. 66: 945. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16286100

400. Rabbani, S.M. Treatment of steinstrasse by transureteral lithotripsy. Urol J, 2008. 5: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18592460

401. Lynch, M.F., et al. Percutaneous nephrostomy and ureteric stent insertion for acute renal deobstruction: Consensus based guidance. British Journal of Medical & Surgical Urology, 2008. 1: 120. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1875974208000955

402. Rebuck, D.A., et al. The natural history of renal stone fragments following ureteroscopy. Urology, 2011. 77: 564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21109293

403. Chew, B.H., et al. Natural History, Complications and Re-Intervention Rates of Asymptomatic Residual Stone Fragments after Ureteroscopy: a Report from the EDGE Research Consortium. J Urol, 2016. 195: 982. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26585680

404. Candau, C., et al. Natural history of residual renal stone fragments after ESWL. Eur Urol, 2000. 37: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10671779

405. Brain, E., et al. Natural History of Post-Treatment Kidney Stone Fragments: A Systematic Review and MetaAnalysis. J Urol, 2021. 206: 526. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33904756

406. Olvera-Posada, D., et al. Natural History of Residual Fragments After Percutaneous Nephrolithotomy: Evaluation of Factors Related to Clinical Events and Intervention. Urology, 2016. 97: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421779

407. Portis, A.J., et al. Confident intraoperative decision making during percutaneous nephrolithotomy: does this patient need a second look? Urology, 2008. 71: 218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18308087

408. Tokas, T., et al. Uncovering the real outcomes of active renal stone treatment by utilizing non-contrast computer tomography: a systematic review of the current literature. World J Urol, 2017. 35: 897. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27738806

409. Omar, M., et al. Contemporary Imaging Practice Patterns Following Ureteroscopy for Stone Disease. J Endourol, 2015. 29: 1122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25963170

410. Rippel, C.A., et al. Residual fragments following ureteroscopic lithotripsy: incidence and predictors on postoperative computerized tomography. J Urol, 2012. 188: 2246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23083650

411. Tzelves, L., et al. Duration of Follow-up and Timing of Discharge from Imaging Follow-up, in Adult Patients with Urolithiasis After Surgical or Medical Intervention: A Systematic Review and Metaanalysis from the European Association of Urology Guideline Panel on Urolithiasis. Eur Urol Focus, 2023. 9: 188. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35851252

412. Beck, E.M., et al. The fate of residual fragments after extracorporeal shock wave lithotripsy monotherapy of infection stones. J Urol, 1991. 145:6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1984100

413. Zhou, Q., et al. Maternal and neonatal outcomes of pregnancy complicated by urolithiasis: a systematic review and meta-analysis. J Nephrol, 2021. 34: 1569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34173939

414. Salehi-Pourmehr, H., et al. Management of urolithiasis in pregnancy: A systematic review and metaanalysis. Scand J Surg, 2023. 112: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36692055

415. Keenan, R.A., et al. Symptomatic Hydronephrosis and Ureteral Calculi in Pregnancy: A Narrative Review with a Proposed Management Protocol. J Endourol, 2022. 36: 1099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35345895

416. McKnoulty, M., et al. Spontaneous renal fornix rupture in pregnancy and the post partum period: a systematic review of outcomes and management. BMC Urol, 2020. 20: 116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32753038

417. Mokhmalji, H., et al. Percutaneous nephrostomy versus ureteral stents for diversion of hydronephrosis caused by stones: a prospective, randomized clinical trial. J Urol, 2001. 165: 1088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11257644

418. Tsai, Y.L., et al. Comparative study of conservative and surgical management for symptomatic moderate and severe hydronephrosis in pregnancy: a prospective randomized study. Acta Obstet Gynecol Scand, 2007. 86: 1047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17712643

419. Dai, J.C., et al. Nephrolithiasis in Pregnancy: Treating for Two. Urology, 2021. 151: 44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32866511

420. Mason, M.M., et al. A comparison of adverse pregnancy events between ureteral stents and percutaneous nephrostomy tubes in the treatment of nephrolithiasis during pregnancy: A propensity score-matched analysis of a large multi-institutional research network. World J Urol, 2023. 41: 1721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35909212

421. Ishii, H., et al. Current status of ureteroscopy for stone disease in pregnancy. Urolithiasis, 2014. 42: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24374899

422. Teleb, M., et al. Definitive ureteroscopy and intracorporeal lithotripsy in treatment of ureteral calculi during pregnancy. Arab J Urol, 2014. 12: 299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26019966

423. Johnson, E.B., et al. Obstetric complications of ureteroscopy during pregnancy. J Urol, 2012. 188: 151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22591961

424. Ramachandra, M., et al. Safety and feasibility of percutaneous nephrolithotomy (PCNL) during pregnancy: A review of literature. Turk J Urol, 2020. 46: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32134719

425. Holmes, D.G., et al. Long-term complications related to the modified Indiana pouch. Urology, 2002. 60: 603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12385916

426. Yang, W.J., et al. Long-term effects of ileal conduit urinary diversion on upper urinary tract in bladder cancer. Urology, 2006. 68:324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904445

427. Assimos, D.G. Nephrolithiasis in patients with urinary diversion. J Urol, 1996. 155: 69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7490901

428. Cohen, T.D., et al. Long-term incidence and risks for recurrent stones following contemporary management of upper tract calculi in patients with a urinary diversion. J Urol, 1996. 155: 62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7490899

429. El-Assmy, A., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy of upper urinary tract calculi in patients with cystectomy and urinary diversion. Urology, 2005. 66: 510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16140067

430. Deliveliotis, C., et al. Shockwave lithotripsy for urinary stones in patients with urinary diversion after radical cystectomy. J Endourol, 2002. 16: 717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12542873

431. el-Nahas, A.R., et al. Percutaneous treatment of large upper tract stones after urinary diversion. Urology, 2006. 68: 500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16979745

432. Ramachandra, M.N., et al. Challenges of Retrograde Ureteroscopy in Patients with Urinary Diversion: Outcomes and Lessons Learnt from a Systematic Review of Literature. Urol Int, 2018. 101: 249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29614503

433. Stein, J.P., et al. Complications of the afferent antireflux valve mechanism in the Kock ileal reservoir. J Urol, 1996. 155: 1579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8627827

434. Matlaga, B.R., et al. Computerized tomography guided access for percutaneous nephrostolithotomy. J Urol, 2003. 170: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12796641

435. Hensle, T.W., et al. Preventing reservoir calculi after augmentation cystoplasty and continent urinary diversion: the influence of an irrigation protocol. BJU Int, 2004. 93: 585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15008735

436. Raj, G.V., et al. The incidence of nephrolithiasis in patients with spinal neural tube defects. J Urol, 1999. 162: 1238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10458475

437. Taskinen, S., et al. Additional surgery in patients with bladder augmentation. J Pediatr Urol, 2023. 19: 406 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37061366

438. Gros, D.A., et al. Urolithiasis in spina bifida. Eur J Pediatr Surg, 1998. 8 Suppl 1: 68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9926338

439. Shepard, C.L., et al. Urinary tract stone development in patients with myelodysplasia subjected to augmentation cystoplasty. Rev Urol, 2017. 19: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28522925

440. Christman, M.S., et al. Morbidity and efficacy of ureteroscopic stone treatment in patients with neurogenic bladder. J Urol, 2013. 190: 1479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23454151

441. Ganesan, C., et al. Kidney Stone Events after Kidney Transplant in the United States. Clin J Am Soc Nephrol, 2023. 18: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37071657

442. Harper, J.M., et al. Risk factors for calculus formation in patients with renal transplants. Br J Urol, 1994. 74: 147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7921929

443. Challacombe, B., et al. Multimodal management of urolithiasis in renal transplantation. BJU Int, 2005. 96: 385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16042735

444. Rifaioglu, M.M., et al. Percutaneous management of stones in transplanted kidneys. Urology, 2008. 72: 508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18653217

445. Gupta, M., et al. Treatment of stones associated with complex or anomalous renal anatomy. Urol Clin North Am, 2007. 34: 431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17678992

446. Minon Cifuentes, J., et al. Percutaneous nephrolithotomy in transplanted kidney. Urology, 1991. 38: 232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1887537

447. Wyatt, J., et al. Treatment outcomes for percutaneous nephrolithotomy in renal allografts. J Endourol, 2009. 23: 1821. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19814697

448. Lu, H.F., et al. Donor-gifted allograft urolithiasis: early percutaneous management. Urology, 2002. 59: 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11796274

449. Del Pizzo, J.J., et al. Ureteroscopic evaluation in renal transplant recipients. J Endourol, 1998. 12: 135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9607439

450. Basiri, A., et al. Ureteroscopic management of urological complications after renal transplantation. Scand J Urol Nephrol, 2006. 40: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452057

451. Reeves, T., et al. Donor and post-transplant ureteroscopy for stone disease in patients with renal transplant: evidence from a systematic review. Curr Opin Urol, 2019. 29: 548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30855381

452. Cerrato, C., et al. Shockwave Lithotripsy for De-Novo Urolithiasis after Kidney Transplantation: A Systematic Review of the Literature. J Clin Med, 2023. 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37445423

453. Garcia Rojo, E., et al. Real-world Global Outcomes of Retrograde Intrarenal Surgery in Anomalous Kidneys: A High Volume International Multicenter Study. Urology, 2022. 159: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34715241

454. Parkhomenko, E., et al. Percutaneous Management of Stone Containing Calyceal Diverticula: Associated Factors and Outcomes. J Urol, 2017. 198: 864. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28483573

455. Bas, O., et al. Management of calyceal diverticular calculi: a comparison of percutaneous nephrolithotomy and flexible ureterorenoscopy. Urolithiasis, 2015. 43: 155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25249328

456. Gaur, D.D. Retroperitoneal endoscopic ureterolithotomy: our experience in 12 patients. J Endourol, 1993. 7: 501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8124346

457. Gaur, D.D., et al. Retroperitoneal laparoscopic pyelolithotomy. J Urol, 1994. 151: 927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8126827

458. Lavan, L., et al. Outcomes of ureteroscopy for stone disease in anomalous kidneys: a systematic review. World J Urol, 2020. 38: 1135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31101967

459. Chen, H., et al. No Wound for Stones <2 cm in Horseshoe Kidney: A Systematic Review of Comparative Studies. Urol Int, 2019. 103: 249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31096234

460. Yi, X., et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy and Flexible Ureteroscopy for Treatment of Urolithiasis in Horseshoe Kidney Patients: A Systematic Review and MetaAnalysis. Front Surg, 2021. 8: 726233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34760915

461. Salvi, M., et al. Active treatment of renal stones in pelvic ectopic kidney: systematic review of literature. Minerva Urol Nefrol, 2020. 72: 691. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32298068

462. Skolarikos, A., et al. Ureteropelvic obstruction and renal stones: etiology and treatment. Urolithiasis, 2015. 43: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25362543

463. Ward, J.B., et al. Pediatric Urinary Stone Disease in the United States: The Urologic Diseases in America Project. Urology, 2019. 129: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31005657

464. Matlaga, B.R., et al. Epidemiologic insights into pediatric kidney stone disease. Urol Res, 2010. 38: 453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20967433

465. Alfandary, H., et al. Increasing Prevalence of Nephrolithiasis in Association with Increased Body Mass Index in Children: A Population Based Study. J Urol, 2018. 199: 1044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29061537

466. Novak, T.E., et al. Sex prevalence of pediatric kidney stone disease in the United States: an epidemiologic investigation. Urology, 2009. 74: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19428065

467. Bevill, M., et al. The Modern Metabolic Stone Evaluation in Children. Urology, 2017. 101: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27838366

468. Kovacevic, L., et al. From hypercalciuria to hypocitraturia—​a shifting trend in pediatric urolithiasis? J Urol, 2012. 188: 1623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22910255

469. Cambareri, G.M., et al. National multi-institutional cooperative on urolithiasis in children: Age is a significant predictor of urine abnormalities. J Pediatr Urol, 2015. 11: 218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26119451

470. Braun, D.A., et al. Prevalence of Monogenic Causes in Pediatric Patients with Nephrolithiasis or Nephrocalcinosis. Clin J Am Soc Nephrol, 2016. 11: 664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26787776

471. Kant, A.K., et al. Contributors of water intake in US children and adolescents: associations with dietary and meal characteristics—​National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2006. Am J Clin Nutr, 2010. 92: 887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20685949

472. Cogswell, M.E., et al. Vital signs: sodium intake among U.S. school-aged children - 2009-2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2014. 63: 789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25211544

473. Clark, M.A., et al. Nutritional quality of the diets of US public school children and the role of the school meal programs. J Am Diet Assoc, 2009. 109: S44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19166672

474. Andrioli, V., et al. Infant nephrolithiasis and nephrocalcinosis: Natural history and predictors of surgical intervention. J Pediatr Urol, 2017. 13: 355 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28729176

475. Sas, D.J., et al. Clinical, demographic, and laboratory characteristics of children with nephrolithiasis. Urolithiasis, 2016. 44: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26467033

476. Telli, O., et al. What happens to asymptomatic lower pole kidney stones smaller than 10 mm in children during watchful waiting? Pediatr Nephrol, 2017. 32: 853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28070668

477. Dos Santos, J., et al. Outcome Analysis of Asymptomatic Lower Pole Stones in Children. J Urol, 2016. 195: 1289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926554

478. Dincel, N., et al. Are small residual stone fragments really insignificant in children? J Pediatr Surg, 2013. 48: 840. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23583144

479. Barreto, L., et al. Medical and surgical interventions for the treatment of urinary stones in children. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 6: CD010784. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29859007

480. Sun, F., et al. Meta-Analysis of the Safety and Efficacy of alpha-Adrenergic Blockers for Pediatric Urolithiasis in the Distal Ureter. Front Pediatr, 2022. 10: 809914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35498769

481. Ziaeefar, P., et al. Medical Expulsive Therapy for Pediatric Ureteral Stones: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. J Clin Med, 2023. 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36835945

482. Lu, P., et al. The clinical efficacy of extracorporeal shock wave lithotripsy in pediatric urolithiasis: a systematic review and meta-analysis. Urolithiasis, 2015. 43: 199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25721456

483. Dogan, H.S., et al. A new nomogram for prediction of outcome of pediatric shock-wave lithotripsy. J Pediatr Urol, 2015. 11: 84 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25812469

484. Alsagheer, G., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) monotherapy in children: Predictors of successful outcome. J Pediatr Urol, 2017. 13: 515 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28457667

485. Zeng, G., et al. Treatment of renal stones in infants: comparing extracorporeal shock wave lithotripsy and mini-percutaneous nephrolithotomy. Urol Res, 2012. 40: 599. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22580634

486. Badawy, A.A., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy as first line treatment for urinary tract stones in children: outcome of 500 cases. Int Urol Nephrol, 2012. 44: 661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22350835

487. Jee, J.Y., et al. Efficacy of extracorporeal shock wave lithotripsy in pediatric and adolescent urolithiasis. Korean J Urol, 2013. 54: 865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24363869

488. Cevik, B., et al. Procedural sedation and analgesia for pediatric shock wave lithotripsy: a 10 year experience of single institution. Urolithiasis, 2018. 46: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28642966

489. Kumar, A., et al. A Single Center Experience Comparing Miniperc and Shockwave Lithotripsy for Treatment of Radiopaque 1-2 cm Lower Caliceal Renal Calculi in Children: A Prospective Randomized Study. J Endourol, 2015. 29: 805. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25633506

490. Wang, H.H., et al. Shock wave lithotripsy vs ureteroscopy: variation in surgical management of kidney stones at freestanding children’s hospitals. J Urol, 2012. 187: 1402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22341283

491. Jurkiewicz, B., et al. Ureterolithotripsy in a paediatric population: a single institution’s experience. Urolithiasis, 2014. 42: 171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368682

492. Elsheemy, M.S., et al. Holmium:YAG laser ureteroscopic lithotripsy for ureteric calculi in children: predictive factors for complications and success. World J Urol, 2014. 32: 985. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23979150

493. Ishii, H., et al. Ureteroscopy for stone disease in the paediatric population: a systematic review. BJU Int, 2015. 115: 867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25203925

494. Tanriverdi, O., et al. Comparison of ureteroscopic procedures with rigid and semirigid ureteroscopes in pediatric population: does the caliber of instrument matter? Pediatr Surg Int, 2010. 26: 733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20521057

495. Dogan, H.S., et al. Factors affecting complication rates of ureteroscopic lithotripsy in children: results of multi-institutional retrospective analysis by Pediatric Stone Disease Study Group of Turkish Pediatric Urology Society. J Urol, 2011. 186: 1035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21784482

496. Gokce, M.I., et al. Effect of Prestenting on Success and Complication Rates of Ureterorenoscopy in Pediatric Population. J Endourol, 2016. 30: 850. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27189236

497. Ellison, J.S., et al. Risk factors for repeat surgical intervention in pediatric nephrolithiasis: A Pediatric Health Information System database study. J Pediatr Urol, 2018. 14: 245 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580730

498. Unsal, A., et al. Retrograde intrarenal surgery in infants and preschool-age children. J Pediatr Surg, 2011. 46: 2195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22075358

499. Erkurt, B., et al. Treatment of renal stones with flexible ureteroscopy in preschool age children. Urolithiasis, 2014. 42:241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24374900

500. Suliman, A., et al. Flexible ureterorenoscopy to treat upper urinary tract stones in children. Urolithiasis,2020. 48: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30370467

501. Xiao, J., et al. Treatment of upper urinary tract stones with flexible ureteroscopy in children. Can UrolAssoc J, 2019. 13: E78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30169147

502. Tiryaki, T., et al. Ureteroscopy for treatment of ureteral stones in children: factors influencing the outcome. Urology, 2013. 81: 1047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23465154

503. Lim, E.J., et al. Outcomes and lessons learnt from practice of retrograde intrarenal surgery (RIRS) in a paediatric setting of various age groups: a global study across 8 centres. World J Urol, 2022. 40: 1223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35129624

504. Mokhless, I.A., et al. Retrograde intrarenal surgery monotherapy versus shock wave lithotripsy for stones 10 to 20 mm in preschool children: a prospective, randomized study. J Urol, 2014. 191: 1496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24679882

505. Saad, K.S., et al. Percutaneous Nephrolithotomy vs Retrograde Intrarenal Surgery for Large Renal Stones in Pediatric Patients: A Randomized Controlled Trial. J Urol, 2015. 194: 1716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26165587

506. Pelit, E.S., et al. Comparison of Mini-percutaneous Nephrolithotomy and Retrograde Intrarenal Surgery in Preschool-aged Children. Urology, 2017. 101: 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27818164

507. Bas, O., et al. Comparison of Retrograde Intrarenal Surgery and Micro-Percutaneous Nephrolithotomy in Moderately Sized Pediatric Kidney Stones. J Endourol, 2016. 30: 765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26983791

508. Chen, Y., et al. Percutaneous nephrolithotomy versus retrograde intrarenal surgery for pediatric patients with upper urinary stones: a systematic review and meta-analysis. Urolithiasis, 2019. 47: 189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29368009

509. Cicekbilek, I., et al. Effect of percutaneous nephrolithotomy on renal functions in children: assessment by quantitative SPECT of (99m)Tc-DMSA uptake by the kidneys. Ren Fail, 2015. 37: 1118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26067745

510. Celik, H., et al. Comparison of the results of pediatric percutaneous nephrolithotomy with different sized instruments. Urolithiasis, 2017. 45: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27155829

511. Dombrovskiy, V., et al. Percutaneous Nephrolithotomy in Children: Analysis of Nationwide Hospitalizations and Short-Term Outcomes for the United States, 2001-2014. J Endourol, 2018. 32: 912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30113212

512. Senocak, C., et al. Predictive factors of bleeding among pediatric patients undergoing percutaneous nephrolithotomy. Urolithiasis, 2018. 46: 383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28702679

513. Jones, P., et al. Role of Minimally Invasive Percutaneous Nephrolithotomy Techniques-Micro and UltraMini PCNL (<15F) in the Pediatric Population: A Systematic Review. J Endourol, 2017. 31: 816. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28478724

514. Guven, S., et al. Percutaneous nephrolithotomy in children in different age groups: data from the Clinical Research Office of the Endourological Society (CROES) Percutaneous Nephrolithotomy Global Study. BJU Int, 2013. 111: 148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22578216

515. Onal, B., et al. Factors affecting complication rates of percutaneous nephrolithotomy in children: results of a multi-institutional retrospective analysis by the Turkish pediatric urology society. J Urol, 2014. 191: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24095906

516. Aghamir, S.M., et al. Comparing Bleeding Complications of Double and Single Access Totally Tubeless PCNL: Is It Safe to Obtain More Accesses? Urol Int, 2016. 96: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26021886

517. Iqbal, N., et al. Comparison of outcomes of tubed versus tubeless percutaneous nephrolithotomy in children: A single center study. Turk J Urol, 2018. 44: 56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29484229

518. Samad, L., et al. Does percutaneous nephrolithotomy in children cause significant renal scarring? J Pediatr Urol, 2007. 3: 36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947696

519. Modi, P.K., et al. Pediatric hospitalizations for upper urinary tract calculi: Epidemiological and treatment trends in the United States, 2001-2014. J Pediatr Urol, 2018. 14: 13 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28966022

520. Agrawal, V., et al. Laparoscopic management of pediatric renal and ureteric stones. J Pediatr Urol, 2013. 9: 230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22498008

521. Srivastava, A., et al. Laparoscopic Ureterolithotomy in Children: With and Without Stent - Initial Tertiary Care Center Experience with More Than 1-Year Follow-Up. Eur J Pediatr Surg, 2017. 27: 150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26878339

522. Lee, R.S., et al. Early results of robot assisted laparoscopic lithotomy in adolescents. J Urol, 2007. 177: 2306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17509345

523. Dai, J.C., et al. National Trends in CT Utilization and Estimated CT-related Radiation Exposure in the Evaluation and Follow-up of Stone Patients. Urology, 2019. 133: 50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31404583

524. Vassileva, J., et al. Radiation exposure of patients during endourological procedures: IAEA-SEGUR study. J Radiol Prot, 2020. 40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33086202

525. Yecies, T., et al. Identifying and managing the risks of medical ionizing radiation in endourology. Can J Urol, 2018. 25: 9154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29524969

526. Jindal, T. The risk of radiation exposure to assisting staff in urological procedures: a literature review. Urol Nurs, 2013. 33: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23930446

527. Vassileva, J., et al. Radiation Exposure of Surgical Team During Endourological Procedures: International Atomic Energy Agency-South-Eastern European Group for Urolithiasis Research Study. J Endourol, 2021. 35: 574. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32791856

528. Pierce, D.A., et al. Radiation-related cancer risks at low doses among atomic bomb survivors. Radiat Res, 2000. 154: 178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10931690

529. Preston, D.L., et al. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998. Radiat Res, 2007. 168: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17722996

530. Pearce, M.S., et al. Radiation exposure from CT scans in childhood and subsequent risk of leukaemia and brain tumours: a retrospective cohort study. Lancet, 2012. 380: 499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22681860

531. Mathews, J.D., et al. Cancer risk in 680,000 people exposed to computed tomography scans in childhood or adolescence: data linkage study of 11 million Australians. BMJ, 2013. 346: f2360. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23694687

532. Berrington de Gonzalez, A., et al. Projected cancer risks from computed tomographic scans performed in the United States in 2007. Arch Intern Med, 2009. 169: 2071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20008689

533. Brenner, D.J., et al. Computed tomography—​an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med, 2007. 357: 2277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18046031

534. Wrixon, A.D. New ICRP recommendations. J Radiol Prot, 2008. 28: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18495983

535. Kim, C.H., et al. Are Urologists Performing Semi-rigid Ureteroscopic Lithotripsy Safe From Radiation Exposure? A Guidance to Reduce the Radiation Dose. Urology, 2016. 95: 54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27289024

536. Singh, V., et al. Prospective randomized comparison between fluoroscopy-guided ureteroscopy versus ureteroscopy with real-time ultrasonography for the management of ureteral stones. Urol Ann, 2016. 8: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28057984

537. Mohey, A., et al. Fluoroless-ureteroscopy for definitive management of distal ureteral calculi: randomized controlled trial. Can J Urol, 2018. 25: 9205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29524976

538. Parks, J.H., et al. A single 24-hour urine collection is inadequate for the medical evaluation of nephrolithiasis. J Urol, 2002. 167: 1607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11912373

539. Nayan, M., et al. Variations between two 24-hour urine collections in patients presenting to a tertiary stone clinic. Can Urol Assoc J, 2012. 6: 30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22396364

540. Cameron, M., et al. The diurnal variation in urine acidification differs between normal individuals and uric acid stone formers. Kidney Int, 2012. 81: 1123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22297671

541. Bobulescu, I.A., et al. Net Acid Excretion and Urinary Organic Anions in Idiopathic Uric Acid Nephrolithiasis. Clin J Am Soc Nephrol, 2019. 14: 411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30745301

542. Cameron, M.A., et al. Uric acid nephrolithiasis. Urol Clin North Am, 2007. 34: 335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17678984

543. Ferraz, R.R., et al. Preservation of urine samples for metabolic evaluation of stone-forming patients. Urol Res, 2006. 34: 329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16896690

544. Capolongo, G., et al. Fasting versus 24-h urine pH in the evaluation of nephrolithiasis. Urol Res, 2011. 39: 367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21336574

545. Gambaro, G., et al. Metabolic diagnosis and medical prevention of calcium nephrolithiasis and its systemic manifestations: a consensus statement. J Nephrol, 2016. 29: 715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27456839

546. Porowski, T., et al. Assessment of lithogenic risk in children based on a morning spot urine sample. J Urol, 2010. 184: 2103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20850811

547. Tiselius, H.G. Metabolic evaluation and therapy. Curr Opin Urol, 2000. 10: 545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11148723

548. Norman, R.W., et al. When should patients with symptomatic urinary stone disease be evaluated metabolically? J Urol, 1984. 132: 1137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6502804

549. D., A., Urine evaluation (in: Evaluation of the stone former), in 2ND International Consultation on StoneDisease, H.M. Assimos D. Chew B, Hautmann R, Holmes R, Williams J, Wolf JS, Editor. 2007, Health Publications.

550. Tiselius, H.G. Standardized estimate of the ion activity product of calcium oxalate in urine from renal stone formers. Eur Urol, 1989. 16: 48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2714318

551. Ackermann, D., et al. Use of the computer program EQUIL to estimate pH in model solutions and human urine. Urol Res, 1989. 17: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2749945

552. Kavanagh, J.P., et al. Why does the Bonn Risk Index discriminate between calcium oxalate stone formers and healthy controls? J Urol, 2006. 175: 766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16407047

553. Rodgers AL, A.-H.S., Jackson GE., JESS: What can it teach us?, in Proceedings of Renal Stone Disease 1st Annual International Urolithiasis Research Symposium, 2-3 November 2006., J.L.a.J.W. AP

554. Evan, Jr, Editor. 2007, American Institute of Physics: Melville, New YorkSakhaee, K. Epidemiology and clinical pathophysiology of uric acid kidney stones. J Nephrol, 2014. 27: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24497296

555. Hoppe, B., et al. Diagnostic examination of the child with urolithiasis or nephrocalcinosis. Pediatr Nephrol, 2010. 25: 403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19104842

556. Sarica, K., et al. The effect of calcium channel blockers on stone regrowth and recurrence after shock wave lithotripsy. Urol Res, 2006. 34: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16463053

557. Fink, H.A., et al. Medical management to prevent recurrent nephrolithiasis in adults:a systematic review for an American College of Physicians Clinical Guideline. Ann Intern Med, 2013. 158: 535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23546565

558. Borghi, L., et al. Urinary volume, water and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: a 5-year randomized prospective study. J Urol, 1996. 155: 839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8583588

559. Bao, Y., et al. Water for preventing urinary stones. Cochrane Database Syst Rev, 2012: CD004292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22696340

560. Ferraro, P.M., et al. Effect of water composition and timing of ingestion on urinary lithogenic profile in healthy volunteers: a randomized crossover trial. J Nephrol, 2021. 34: 875. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32514990

561. Siener, R., et al. Dietary risk factors for hyperoxaluria in calcium oxalate stone formers. Kidney Int, 2003. 63: 1037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12631085

562. Barghouthy, Y., et al. Role of Citrus Fruit Juices in Prevention of Kidney Stone Disease (KSD): A Narrative Review. Nutrients, 2021. 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34836376

563. Wabner, C.L., et al. Effect of orange juice consumption on urinary stone risk factors. J Urol, 1993. 149: 1405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8501777

564. Gettman, M.T., et al. Effect of cranberry juice consumption on urinary stone risk factors. J Urol, 2005. 174: 590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16006907

565. Shuster, J., et al. Soft drink consumption and urinary stone recurrence: a randomized prevention trial. J Clin Epidemiol, 1992. 45: 911. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1624973

566. Ferraro, P.M., et al. Soda and other beverages and the risk of kidney stones. Clin J Am Soc Nephrol, 2013. 8: 1389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23676355

567. Barghouthy, Y., et al. Tea and coffee consumption and the risk of urinary stones-a systematic review of the epidemiological data. World J Urol, 2021. 39: 2895. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458786

568. Kocvara, R., et al. A prospective study of nonmedical prophylaxis after a first kidney stone. BJU Int, 1999.84: 393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10468751

569. Hess, B., et al. Effects of a ‘common sense diet’ on urinary composition and supersaturation in patients with idiopathic calcium urolithiasis. Eur Urol, 1999. 36: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10420035

570. Barghouthy, Y., et al. The Relationship between Modern Fad Diets and Kidney Stone Disease: A Systematic Review of Literature. Nutrients, 2021. 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34959822

571. Ebisuno, S., et al. Results of long-term rice bran treatment on stone recurrence in hypercalciuric patients. Br J Urol, 1991. 67: 237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1902388

572. Hiatt, R.A., et al. Randomized controlled trial of a low animal protein, high fiber diet in the prevention of recurrent calcium oxalate kidney stones. Am J Epidemiol, 1996. 144: 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8659482

573. Dussol, B., et al. A randomized trial of low-animal-protein or high-fiber diets for secondary prevention of calcium nephrolithiasis. Nephron Clin Pract, 2008. 110: c185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18957869

574. Turney, B.W., et al. Diet and risk of kidney stones in the Oxford cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Eur J Epidemiol, 2014. 29: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24752465

575. Asplin, J.R. The management of patients with enteric hyperoxaluria. Urolithiasis, 2016. 44: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26645872

576. Ferraro, P.M., et al. Total, Dietary, and Supplemental Vitamin C Intake and Risk of Incident Kidney Stones. Am J Kidney Dis, 2016. 67: 400. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26463139

577. Fink, H.A., et al. Diet, fluid, or supplements for secondary prevention of nephrolithiasis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol, 2009. 56: 72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321253

578. Borghi, L., et al. Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. N Engl J Med, 2002. 346: 77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11784873

579. Curhan, G.C., et al. Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women. Ann Intern Med, 1997. 126: 497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9092314

580. von Unruh, G.E., et al. Dependence of oxalate absorption on the daily calcium intake. J Am Soc Nephrol, 2004. 15: 1567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15153567

581. Harris, S.S., et al. Effects of Hydration and Calcium Supplementation on Urine Calcium Concentration in Healthy Postmenopausal Women. J Am Coll Nutr, 2015. 34: 340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25856469

582. B., E., Hyperuricosuric calcium stone disease, in Kidney Stones: Medical and Surgical Management, F.M.Coe FL, Pak CYC, Parks JH, Preminger GM, Editor. 1996, Lippincott-Raven: Philadelphia.

583. Coe, F.L. Hyperuricosuric calcium oxalate nephrolithiasis. Adv Exp Med Biol, 1980. 128: 439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7424690

584. Siener, R., et al. The role of overweight and obesity in calcium oxalate stone formation. Obes Res, 2004. 12: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14742848

585. Geraghty, R., et al. Does chronic hyperglycaemia increase the risk of kidney stone disease? results from a systematic review and meta-analysis. BMJ Open, 2020. 10: e032094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31959605

586. Chang, C.W., et al. Metabolic Syndrome Increases the Risk of Kidney Stone Disease: A Cross- Sectional and Longitudinal Cohort Study. J Pers Med, 2021. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34834506

587. Pearle, M.S., et al., Medical management of urolithiasis. 2nd International consultation on Stone Disease, ed.K.S. Denstedt J. 2008.

588. Barcelo, P., et al. Randomized double-blind study of potassium citrate in idiopathic hypocitraturic calcium nephrolithiasis. J Urol, 1993. 150: 1761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8230497

589. Hofbauer, J., et al. Alkali citrate prophylaxis in idiopathic recurrent calcium oxalate urolithiasis—​a prospective randomized study. Br J Urol, 1994. 73: 362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8199822

590. Ettinger, B., et al. Potassium-magnesium citrate is an effective prophylaxis against recurrent calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol, 1997. 158: 2069. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9366314

591. Lojanapiwat, B., et al. Alkaline citrate reduces stone recurrence and regrowth after shockwave lithotripsy and percutaneous nephrolithotomy. Int Braz J Urol, 2011. 37: 611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22099273

592. Phillips, R., et al. Citrate salts for preventing and treating calcium containing kidney stones in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 2015: CD010057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26439475

593. Favus, M.J., et al. The effects of allopurinol treatment on stone formation on hyperuricosuric calcium oxalate stone-formers. Scand J Urol Nephrol Suppl, 1980. 53: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6938003

594. Ettinger, B., et al. Randomized trial of allopurinol in the prevention of calcium oxalate calculi. N Engl J Med, 1986. 315: 1386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3534570

595. Smith, M.J. Placebo versus allopurinol for renal calculi. J Urol, 1977. 117: 690. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/875139

596. Pearle, M.S., et al. Meta-analysis of randomized trials for medical prevention of calcium oxalate nephrolithiasis. J Endourol, 1999. 13: 679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10608521

597. Gupta, M., et al. Prospective Randomized Evaluation of Idiopathic Hyperoxaluria Treatments. J Endourol, 2021. 35: 1844. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34254834

598. Cohen, T.D., et al. Clinical effect of captopril on the formation and growth of cystine calculi. J Urol, 1995.154: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7776415

599. Coulthard, M.G., et al. The treatment of cystinuria with captopril. Am J Kidney Dis, 1995. 25: 661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7702068

600. Goldfarb, D.S., et al. Randomized controlled trial of febuxostat versus allopurinol or placebo in individuals with higher urinary uric acid excretion and calcium stones. Clin J Am Soc Nephrol, 2013. 8: 1960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23929928

601. Nouvenne, A., et al. New pharmacologic approach to patients with idiopathic calcium nephrolithiasis and high uricosuria: Febuxostat vs allopurinol. A pilot study. European Journal of Internal Medicine, 2013. 24: e64. https://www.ejinme.com/article/S0953-6205(13)00364-6/fulltext

602. Jarrar, K., et al. Struvite stones: long term follow up under metaphylaxis. Ann Urol (Paris), 1996. 30: 112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8766146

603. Ettinger, B., et al. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrence but magnesium hydroxide does not. J Urol, 1988. 139: 679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3280829

604. Prien, E.L., Sr., et al. Magnesium oxide-pyridoxine therapy for recurrent calcium oxalate calculi. J Urol, 1974. 112: 509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4414543

605. Pinheiro, V.B., et al. The effect of sodium bicarbonate upon urinary citrate excretion in calcium stone formers. Urology, 2013. 82: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23602798

606. Hoppe, B., et al. The primary hyperoxalurias. Kidney Int, 2009. 75: 1264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19225556

607. Madore, F., et al. Nephrolithiasis and risk of hypertension. Am J Hypertens, 1998. 11: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9504449

608. Madore, F., et al. Nephrolithiasis and risk of hypertension in women. Am J Kidney Dis, 1998. 32: 802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9820450

609. Borghi, L., et al. Randomized prospective study of a nonthiazide diuretic, indapamide, in preventing calcium stone recurrences. J Cardiovasc Pharmacol, 1993. 22 Suppl 6: S78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7508066

610. Brocks, P., et al. Do thiazides prevent recurrent idiopathic renal calcium stones? Lancet, 1981. 2: 124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6113485

611. Mortensen, J.T., et al. Thiazides in the prophylactic treatment of recurrent idiopathic kidney stones. Int Urol Nephrol, 1986. 18: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3533825

612. Laerum, E., et al. Thiazide prophylaxis of urolithiasis. A double-blind study in general practice. Acta Med Scand, 1984. 215: 383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6375276

613. Ohkawa, M., et al. Thiazide treatment for calcium urolithiasis in patients with idiopathic hypercalciuria. Br J Urol, 1992. 69: 571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1638340

614. Scholz, D., et al. Double-blind study with thiazide in recurrent calcium lithiasis. J Urol, 1982. 128: 903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7176047

615. Nicar, M.J., et al. Use of potassium citrate as potassium supplement during thiazide therapy of calcium nephrolithiasis. J Urol, 1984. 131: 430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6699979

616. Fernandez-Rodriguez, A., et al. [The role of thiazides in the prophylaxis of recurrent calcium lithiasis]. Actas Urol Esp, 2006. 30: 305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16749588

617. Dolin, D.J., et al. Effect of cystine-binding thiol drugs on urinary cystine capacity in patients with cystinuria. J Endourol, 2005. 19: 429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15865542

618. Chow, G.K., et al. Medical treatment of cystinuria: results of contemporary clinical practice. J Urol, 1996. 156: 1576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8863541

619. Pak, C.Y., et al. Management of cystine nephrolithiasis with alpha-mercaptopropionylglycine. J Urol, 1986. 136: 1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3534301

620. Tekin, A., et al. Cystine calculi in children: the results of a metabolic evaluation and response to medical therapy. J Urol, 2001. 165: 2328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371943

621. Pedersen, S.A., et al. Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide casecontrol study from Denmark. J Am Acad Dermatol, 2018. 78: 673. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29217346

622. Pottegard, A., et al. Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer. J Intern Med, 2017. 282: 322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28480532

623. Pottegard, A., et al. Association of Hydrochlorothiazide Use and Risk of Malignant Melanoma. JAMA Intern Med, 2018. 178: 1120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29813157

624. Worcester, E.M., et al. New insights into the pathogenesis of idiopathic hypercalciuria. Semin Nephrol, 2008. 28: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18359393

625. Curhan, G.C., et al. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. N Engl J Med, 1993. 328: 833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8441427

626. Wolf, H., et al. Do thiazides prevent recurrent idiopathic renal calcium oxalate stones? Proc Eur Dial Transplant Assoc, 1983. 20: 477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6361755

627. Johansson, G., et al. Effects of magnesium hydroxide in renal stone disease. J Am Coll Nutr, 1982. 1: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6764473

628. Khan, S.R., et al. Magnesium oxide administration and prevention of calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol, 1993. 149: 412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8426432

629. Solak, V., et al. Potassium citrate vs. hydrochlorothiazide to reduce urinary calcium excretion in calcium oxalate stone patients with hypercalciuria: a prospective randomized study. Int Urol Nephrol, 2021. 53: 1791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33904027

630. Dhayat, N.A., et al. Hydrochlorothiazide and Prevention of Kidney-Stone Recurrence. N Engl J Med, 2023. 388: 781. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36856614

631. Dhayat, N.A., et al. Efficacy of standard and low dose hydrochlorothiazide in the recurrence prevention of calcium nephrolithiasis (NOSTONE trial): protocol for a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Nephrol, 2018. 19: 349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30526528

632. Hesse, A., et al. Causes of phosphate stone formation and the importance of metaphylaxis by urinary acidification: a review. World J Urol, 1999. 17: 308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10552150

633. Silverberg, S.J., et al. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery. N Engl J Med, 1999. 341: 1249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10528034

634. Mollerup, C.L., et al. Risk of renal stone events in primary hyperparathyroidism before and after parathyroid surgery: controlled retrospective follow up study. BMJ, 2002. 325: 807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12376441

635. Evan, A.E., et al. Histopathology and surgical anatomy of patients with primary hyperparathyroidism and calcium phosphate stones. Kidney Int, 2008. 74: 223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18449170

636. Verheyen, N., et al. Cinacalcet hydrochloride for the treatment of hyperparathyroidism. Expert Opin Pharmacother, 2013. 14: 793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23452174

637. Rizzato, G., et al. Nephrolithiasis as a presenting feature of chronic sarcoidosis: a prospective study. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 1996. 13: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8893387

638. Garrelfs, S.F., et al. Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1. N Engl J Med, 2021. 384: 1216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33789010

639. Groothoff, J.W., et al. Clinical practice recommendations for primary hyperoxaluria: an expert consensus statement from ERKNet and OxalEurope. Nat Rev Nephrol, 2023. 19: 194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36604599

640. Takei, K., et al. Oral calcium supplement decreases urinary oxalate excretion in patients with enteric hyperoxaluria. Urol Int, 1998. 61: 192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9933846

641. Hoppe, B., et al. Diagnostic and therapeutic approaches in patients with secondary hyperoxaluria. Front Biosci, 2003. 8: e437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12957811

642. Prezioso, D., et al. Dietary treatment of urinary risk factors for renal stone formation. A review of CLU Working Group. Arch Ital Urol Androl, 2015. 87: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26150027

643. Domrongkitchaiporn, S., et al. Dosage of potassium citrate in the correction of urinary abnormalities in pediatric distal renal tubular acidosis patients. Am J Kidney Dis, 2002. 39: 383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11840381

644. AP., M. Genetic renal abnormalities. Medicine, 2007. 35: 386. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1357303907001090

645. Sromicki, J., et al. Prospective long-term evaluation of incomplete distal renal tubular acidosis in idiopathic calcium nephrolithiasis diagnosed by low-dose NH(4)CL loading - gender prevalences and impact of alkali treatment. J Nephrol, 2022. 35: 1619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34973150

646. Dhayat, N.A., et al. Furosemide/Fludrocortisone Test and Clinical Parameters to Diagnose Incomplete Distal Renal Tubular Acidosis in Kidney Stone Formers. Clin J Am Soc Nephrol, 2017. 12: 1507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28775126

647. Oliveira, B., et al. Genetic, pathophysiological, and clinical aspects of nephrocalcinosis. Am J Physiol Renal Physiol, 2016. 311: F1243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27605580

648. Mandel, N.S., et al. Urinary tract stone disease in the United States veteran population. II. Geographical analysis of variations in composition. J Urol, 1989. 142: 1516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2585627

649. Kim, S., et al. Development of Nephrolithiasis in Asymptomatic Hyperuricemia: A Cohort Study. Am J Kidney Dis, 2017. 70: 173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28410765

650. Millman, S., et al. Pathogenesis and clinical course of mixed calcium oxalate and uric acid nephrolithiasis. Kidney Int, 1982. 22: 366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7176335

651. Pak, C.Y., et al. Biochemical distinction between hyperuricosuric calcium urolithiasis and gouty diathesis. Urology, 2002. 60: 789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12429297

652. Chou, Y.H., et al. Clinical study of ammonium acid urate urolithiasis. Kaohsiung J Med Sci, 2012. 28: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22531304

653. Wagner, C.A., et al. Urinary pH and stone formation. J Nephrol, 2010. 23 Suppl 16: S165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21170875

654. Coe, F.L., et al. Kidney stone disease. J Clin Invest, 2005. 115: 2598. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16200192

655. Miano, R., et al. Stones and urinary tract infections. Urol Int, 2007. 79 Suppl 1: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17726350

656. Rodman JS, S.E., Lopez ML., Diagnosis and treatment of uric acid calculi., in Kidney Stones. Medical and Surgical Management, F.M. Coe FL, Pak CYC, Parks JH, Preminger GM., Editor. 1996, Lippincott- Raven: Philadelphia.Low, R.K., et al. Uric acid-related nephrolithiasis. Urol Clin North Am, 1997. 24: 135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9048857

658. Shekarriz, B., et al. Uric acid nephrolithiasis: current concepts and controversies. J Urol, 2002. 168: 1307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12352383

659. Wilcox, W.R., et al. Solubility of uric acid and monosodium urate. Med Biol Eng, 1972. 10: 522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5074854

660. Mattle, D., et al. Preventive treatment of nephrolithiasis with alkali citrate—​a critical review. Urol Res, 2005. 33: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15875173

661. Marchini, G.S., et al. Gout, stone composition and urinary stone risk: a matched case comparative study. J Urol, 2013. 189: 1334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23022002

662. Kramer, G., et al. Role of bacteria in the development of kidney stones. Curr Opin Urol, 2000. 10: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10650513

663. Gettman, M.T., et al. Struvite stones: diagnosis and current treatment concepts. J Endourol, 1999. 13: 653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10608517

664. Wall, I., et al. Biochemical risk factors in patients with renal staghorn stone disease. Urology, 1986. 28: 377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3787896

665. Akagashi, K., et al. Characteristics of patients with staghorn calculi in our experience. Int J Urol, 2004. 11: 276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15147542

666. Amaro, C.R., et al. Metabolic investigation of patients with staghorn calculus: is it necessary? Int Braz J Urol, 2009. 35: 658. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20028571

667. Resnick, M.I., et al. Bilateral staghorn calculi—​patient evaluation and management. J Urol, 1980. 123: 338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7359631

668. Kristensen, C., et al. Reduced glomerular filtration rate and hypercalciuria in primary struvite nephrolithiasis. Kidney Int, 1987. 32: 749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3430961

669. Iqbal, M.W., et al. Should metabolic evaluation be performed in patients with struvite stones? Urolithiasis, 2017. 45: 185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27240693

670. Bichler, K.H., et al. Urinary infection stones. Int J Antimicrob Agents, 2002. 19: 488. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12135839

671. Carpentier, X., et al. Relationships between carbonation rate of carbapatite and morphologic characteristics of calcium phosphate stones and etiology. Urology, 2009. 73: 968. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19394492

672. Thompson, R.B., et al. Bacteriology of infected stones. Urology, 1973. 2: 627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4587909

673. McLean, R.J., et al. The ecology and pathogenicity of urease-producing bacteria in the urinary tract. Crit Rev Microbiol, 1988. 16: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3053050

674. Wong HY, R.C., Griffith DP., Medical management and prevention of struvite stones, in Kidney Stones: Medical and Surgical Management, Coe & F.M. FL, Pak CYC, Parks JH, Preminger GM., Editors. 1996, Lippincott-Raven: Philadelphia.

675. Wall, I., et al. Long-term acidification of urine in patients treated for infected renal stones. Urol Int, 1990.45: 336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2288050

676. Griffith, D.P., et al. Randomized, double-blind trial of Lithostat (acetohydroxamic acid) in the palliative treatment of infection-induced urinary calculi. Eur Urol, 1991. 20: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1726639

677. Williams, J.J., et al. A randomized double-blind study of acetohydroxamic acid in struvite nephrolithiasis. N Engl J Med, 1984. 311: 760. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6472365

678. Leusmann, D.B., et al. Results of 5,035 stone analyses: a contribution to epidemiology of urinary stone disease. Scand J Urol Nephrol, 1990. 24: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2237297

679. Milliner, D.S., et al. Urolithiasis in pediatric patients. Mayo Clin Proc, 1993. 68: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8474265

680. Prot-Bertoye, C., et al. CKD and Its Risk Factors among Patients with Cystinuria. Clin J Am Soc Nephrol, 2015. 10: 842. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25717071

681. Kum, F., et al. Hypertension and renal impairment in patients with cystinuria: findings from a specialist cystinuria centre. Urolithiasis, 2019. 47: 357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30805669

682. Ferraro, P.M., et al. When to suspect a genetic disorder in a patient with renal stones, and why. Nephrol Dial Transplant, 2013. 28: 811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23291371

683. Rogers, A., et al. Management of cystinuria. Urol Clin North Am, 2007. 34: 347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17678985

684. Dello Strologo, L., et al. Comparison between SLC3A1 and SLC7A9 cystinuria patients and carriers: a need for a new classification. J Am Soc Nephrol, 2002. 13: 2547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12239244

685. Lee, W.S., et al. Cloning and chromosomal localization of a human kidney cDNA involved in cystine, dibasic, and neutral amino acid transport. J Clin Invest, 1993. 91: 1959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8486766

686. Daudon, M., et al. Cystine crystal volume determination: a useful tool in the management of cystinuric patients. Urol Res, 2003. 31: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12748836

687. Malieckal, D.A., et al. Effect of increasing doses of cystine-binding thiol drugs on cystine capacity in patients with cystinuria. Urolithiasis, 2019. 47: 549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30980122

688. Nakagawa, Y., et al. Clinical use of cystine supersaturation measurements. J Urol, 2000. 164: 1481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11025687

689. Fjellstedt, E., et al. Cystine analyses of separate day and night urine as a basis for the management of patients with homozygous cystinuria. Urol Res, 2001. 29: 303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11762791

690. Ng, C.S., et al. Contemporary management of cystinuria. J Endourol, 1999. 13: 647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10608516

691. Knoll, T., et al. Cystinuria in childhood and adolescence: recommendations for diagnosis, treatment, and follow-up. Pediatr Nephrol, 2005. 20: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15602663

692. Biyani, C.S., et al. Cystinuria—Diagnosis and Management. EAU-EBU Update Series, 2006.4: 175. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1871259206000384

693. Prot-Bertoye, C., et al. Adverse events associated with currently used medical treatments for cystinuria and treatment goals: results from a series of 442 patients in France. BJU Int, 2019. 124: 849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30801923

694. Runolfsdottir, H.L., et al. Urinary 2,8-dihydroxyadenine excretion in patients with adenine phosphoribosyltransferase deficiency, carriers and healthy control subjects. Mol Genet Metab, 2019. 128: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378568

695. Edvardsson, V.O., et al. Comparison of the effect of allopurinol and febuxostat on urinary 2,8-dihydroxyadenine excretion in patients with Adenine phosphoribosyltransferase deficiency (APRTd): A clinical trial. Eur J Intern Med, 2018. 48: 75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29241594

696. Matlaga, B.R., et al. Drug-induced urinary calculi. Rev Urol, 2003. 5: 227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16985842

697. Beltrami, P., et al. The endourological treatment of renal matrix stones. Urol Int, 2014. 93: 394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969358

698. Finocchiaro, R., et al. Usefulness of cyanide-nitroprusside test in detecting incomplete recessive heterozygotes for cystinuria: a standardized dilution procedure. Urol Res, 1998. 26: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9879820

699. Nakagawa, Y., et al. A modified cyanide-nitroprusside method for quantifying urinary cystine concentration that corrects for creatinine interference. Clin Chim Acta, 1999. 289: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10556653

700. Li, S., et al. Effect of stone composition on surgical stone recurrence: single center longitudinal analysis. Can J Urol, 2021. 28: 10744. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34378509

701. Schwartz, B.F., et al. The vesical calculus. Urol Clin North Am, 2000. 27: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778475

702. Kum, F., et al. Do stones still kill? An analysis of death from stone disease 1999-2013 in England and Wales. BJU Int, 2016. 118: 140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26765522

703. Ramello, A., et al. Epidemiology of nephrolithiasis. J Nephrol, 2000. 13 Suppl 3: S45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11132032

704. Halstead, S.B. Epidemiology of bladder stone of children: precipitating events. Urolithiasis, 2016. 44: 101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26559057

705. Takasaki, E., et al. Chemical compositions of 300 lower urinary tract calculi and associated disorders in the urinary tract. Urol Int, 1995. 54: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7538235

706. Naqvi, S.A., et al. Bladder stone disease in children: clinical studies. J Pak Med Assoc, 1984. 34: 94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6429380

707. Philippou, P., et al. The management of bladder lithiasis in the modern era of endourology. Urology, 2012. 79: 980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119259

708. Lal, B., et al. Childhood Bladder Stones-an Endemic Disease of Developing Countries. J Ayub Med Coll Abbottabad, 2015. 27: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26182729

709. Douenias, R., et al. Predisposing factors in bladder calculi. Review of 100 cases. Urology, 1991. 37: 240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2000681

710. Smith, J.M., et al. Vesical stone: The clinical features of 652 cases. Ir Med J, 1975. 68: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1112692

711. Millan-Rodriguez, F., et al. Urodynamic findings before and after noninvasive management of bladder calculi. BJU Int, 2004. 93: 1267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15180620

712. Yang, X., et al. The value of respective urodynamic parameters for evaluating the occurrence of complications linked to benign prostatic enlargement. Int Urol Nephrol, 2014. 46: 1761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24811567

713. Childs, M.A., et al. Pathogenesis of bladder calculi in the presence of urinary stasis. J Urol, 2013.189: 1347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23159588

714. Krambeck, A.E., et al. Experience with more than 1,000 holmium laser prostate enucleations for benign prostatic hyperplasia. J Urol, 2010. 183: 1105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092844

715. Mebust, W.K., et al. Transurethral prostatectomy: immediate and postoperative complications. a cooperative study of 13 participating institutions evaluating 3,885 patients. 1989. J Urol, 2002. 167: 999. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11908420

716. Adegeest, C.Y., et al. Influence of severity and level of injury on the occurrence of complications during the subacute and chronic stage of traumatic spinal cord injury: a systematic review. J Neurosurg Spine, 2022. 36: 632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34767527

717. Kohler-Ockmore, J., et al. Long-term catheterization of the bladder: prevalence and morbidity. Br J Urol, 1996. 77: 347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8814836

718. Kim, J.W., et al. Intravesical prostatic protrusion is a risk factor for bladder stone in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology, 2014. 84: 1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25214201

719. Huang, W., et al. Risk factors for bladder calculi in patients with benign prostatic hyperplasia. Medicine (Baltimore), 2017. 96: e7728. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28796057

720. Bansal, A., et al. Prospective randomized comparison of three endoscopic modalities used in treatment of bladder stones. Urologia, 2016. 83: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27103095

721. Kawahara, T., et al. Correlation between the operation time using two different power settings of a Ho: YAG laser: laser power doesn’t influence lithotripsy time. BMC Res Notes, 2013. 6: 80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23510531

722. Liu, G., et al. Minimally invasive percutaneous suprapubic cystolithotripsy: An effective treatment for bladder stones with urethral strictures. International Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2016. 9: 19907. http://www.ijcem.com/files/ijcem0023634

723. Soliman, N.A., et al. Endemic bladder calculi in children. Pediatr Nephrol, 2017. 32: 1489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27848095

724. Aurora, A.L., et al. Bladder stone disease of childhood. II. A clinico-pathological study. Acta Paediatr Scand, 1970. 59: 385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5447682

725. Valyasevi, A., et al. Studies of bladder stone disease in Thailand. VI. Urinary studies in children, 2-10 years old, resident in a hypo- and hyperendemic area. Am J Clin Nutr, 1967. 20: 1362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6074673

726. Al-Marhoon, M.S., et al. Comparison of endourological and open cystolithotomy in the management of bladder stones in children. J Urol, 2009. 181: 2684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19375100

727. Linsenmeyer, M.A., et al. Accuracy of bladder stone detection using abdominal x-ray after spinal cord injury. J Spinal Cord Med, 2004. 27: 438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15648797

728. Bakin, S., et al. Accuracy of ultrasound versus computed tomography urogram in detecting urinary tract calculi. Medical Journal of Malaysia, 2015. 70: 238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26358021

729. Ahmed, F.O., et al. A comparison between transabdominal ultrasonographic and cystourethroscopy findings in adult Sudanese patients presenting with haematuria. Int Urol Nephrol, 2015. 47: 223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25374263

730. Babjuk, M., et al., EAU Guidelines on Non-musle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and CIS), in European Association of Urology Guidelines 2022 edition. 2022, The European Association of Urology: Arnhem, The Netherlands.

731. Johnson, E.K., et al. Are stone protocol computed tomography scans mandatory for children with suspected urinary calculi? Urology, 2011. 78: 662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21722946

732. Protection, R. ICRP publication 103. Ann ICRP, 2007. 37: 2. https://icrp.org/docs/ICRP_Publication_103-Annals_of_the_ICRP_37(2-4)-Free_extract.pdf

733. O’Connor, R.C., et al. Nonsurgical management of benign prostatic hyperplasia in men with bladder calculi. Urology, 2002. 60: 288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12137828

734. Rodman, J.S., et al. Dissolution of uric acid calculi. J Urol, 1984. 131: 1039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6726897

735. Lopez, J.R., et al. Irrigating solutions in bladder stone dissolution. Drug Intell Clin Pharm, 1987. 21: 872. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3678056

736. Donaldson, J.F., et al. Treatment of Bladder Stones in Adults and Children: A Systematic Review and Metaanalysis on Behalf of the European Association of Urology Urolithiasis Guideline Panel. Eur Urol, 2019. 76: 352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31311676

737. Rattan, K.N., et al. Catheterless and drainless open suprapubic cystolithotomy in children: a safe procedure. Pediatr Surg Int, 2006. 22: 255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16416282

738. Ullah, S., et al. Comparison of open vesicolithotomy and cystolitholapaxy. Pakistan Journal of Medical Sciences, 2007. 23: 47. https://www.pjms.com.pk/issues/janmar07/article/article7.html

739. Gou, L., et al. Comparison of nephroscopy and cystoscopy used in the treatment of bladder stones: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Surg, 2021. 21: 448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34972510

740. Wu, J.H., et al. Combined usage of Ho:YAG laser with monopolar resectoscope in the treatment of bladder stone and bladder outlet obstruction. Pak J Med Sci, 2014. 30: 908. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25097543

741. Halis, F., et al. The comparison of percutaneous and transurethral cystolithotripsy methods simultaneously performed with Transurethral Resection of Prostate in patients with BPH and bladder stone. KUWAIT MEDICAL JOURNAL, 2019. 51: 189. https://acikerisim.sakarya.edu.tr/handle/20.500.12619/7152

742. Razvi, H.A., et al. Management of vesical calculi: comparison of lithotripsy devices. J Endourol, 1996. 10: 559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8972793

743. Ercil, H., et al. Comparison of Ho:Yag laser and pneumatic lithotripsy combined with transurethral prostatectomy in high burden bladder stones with benign prostatic hyperplasia. Asian J Surg, 2016. 39: 238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25937584

744. Lv, J., et al. A meta-analysis and systematic review of holmium laser treatment of bladder stones. Transl Androl Urol, 2021. 10: 465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34532271

745. Javanmard, B., et al. Surgical Management of Vesical Stones in Children: A Comparison Between Open Cystolithotomy, Percutaneous Cystolithotomy and Transurethral Cystolithotripsy With Holmium-YAG Laser. J Lasers Med Sci, 2018. 9: 183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30809329

746. Gangkak, G., et al. Pneumatic cystolithotripsy versus holmium:yag laser cystolithotripsy in the treatment of pediatric bladder stones: a prospective randomized study. Pediatr Surg Int, 2016. 32: 609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26879752

747. Abd, Z.H., et al. Comparison of the Safety and Efficacy of Laser Versus Pneumatic Intracorporeal Lithotripsy for Treatment of Bladder Stones in Children. J Clin Med, 2022. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35159965

748. Davis, N.F., et al. Treatment outcomes of bladder stones in children with intact bladders in developing countries: A systematic review of >1000 cases on behalf of the European Association of Urology Bladder Stones Guideline panel. J Pediatr Urol, 2022. 18: 132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35148953

749. Shahat, A.A., et al. A randomised trial comparing transurethral to percutaneous cystolithotripsy in boys. BJU Int, 2022. 130: 254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044035

750. Ali, M., et al. Shock wave lithotripsy versus endoscopic cystolitholapaxy in the management of patients presenting with calcular acute urinary retention: a randomised controlled trial. World J Urol, 2019. 37: 879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30105456

751. Deswanto, I.A., et al. Management of bladder stones: the move towards non-invasive treatment. Medical Journal of Indonesia, 2017. 26: 128. https://mji.ui.ac.id/journal/index.php/mji/article/view/1602/1680

752. Bhatia, V., et al. A comparative study of cystolithotripsy and extracorporeal shock wave therapy for bladder stones. Int Urol Nephrol, 1994. 26: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8026920

753. Rizvi, S.A., et al. Management of pediatric urolithiasis in Pakistan: experience with 1,440 children. J Urol, 2003. 169: 634. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12544331

754. Autorino, R., et al. Perioperative Outcomes of Robotic and Laparoscopic Simple Prostatectomy: A European-American Multi-institutional Analysis. Eur Urol, 2015. 68: 86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25484140

755. Matei, D.V., et al. Robot-assisted simple prostatectomy (RASP): does it make sense? BJU Int, 2012. 110: E972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22607242

756. Philippou, P., et al. Prospective comparative study of endoscopic management of bladder lithiasis: is prostate surgery a necessary adjunct? Urology, 2011. 78: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21296391

757. Hasan, A.M., et al. Synchronous transurethral cystolitholapaxy and TURP reveals better results than transurethral cystolitholapaxy plus medical therapy for BPH: a randomized prospective study on 100 patients with concomitant urinary bladder stone(s) and BPH. World J Urol, 2022. 40: 483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34807286

758. Guo, R.Q., et al. Correlation of benign prostatic obstruction-related complications with clinical outcomes in patients after transurethral resection of the prostate. Kaohsiung J Med Sci, 2017. 33: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28254117

759. Romero-Otero, J., et al. Analysis of Holmium Laser Enucleation of the Prostate in a High-Volume Center: The Impact of Concomitant Holmium Laser Cystolitholapaxy. J Endourol, 2019. 33: 564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30773913

760. Tangpaitoon, T., et al. Does Cystolitholapaxy at the Time of Holmium Laser Enucleation of the Prostate Affect Outcomes? Urology, 2017. 99: 192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27637344

761. Romero-Otero, J., et al. Critical analysis of a multicentric experience with holmium laser enucleation of the prostate for benign prostatic hyperplasia: outcomes and complications of 10 years of routine clinical practice. BJU Int, 2020. 126: 177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020749

762. Chen, Y., et al. Bladder stone incidence in persons with spinal cord injury: determinants and trends, 19731996. Urology, 2001. 58: 665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11711333

763. Hall, M.K., et al. Renal calculi in spinal cord-injured patient: association with reflux, bladder stones, and foley catheter drainage. Urology, 1989. 34: 126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2789449

764. DeVivo, M.J., et al. The risk of bladder calculi in patients with spinal cord injuries. Arch Intern Med, 1985. 145: 428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3977510

765. Ord, J., et al. Bladder management and risk of bladder stone formation in spinal cord injured patients. J Urol, 2003. 170: 1734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14532765

766. Bartel, P., et al. Bladder stones in patients with spinal cord injury: a long-term study. Spinal Cord, 2014. 52: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24469146

767. Chen, H., et al. AB208. Can bladder irrigation reduce the morbidity of bladder stones in patients with spinal cord injury? Translational Andrology and Urology, 2016. 5: AB208. PMC4842518

768. Awad, S.A., et al. Long-term results and complications of augmentation ileocystoplasty for idiopathic urge incontinence in women. Br J Urol, 1998. 81: 569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9598629

769. Blyth, B., et al. Lithogenic properties of enterocystoplasty. J Urol, 1992. 148: 575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1640525

770. Flood, H.D., et al. Long-term results and complications using augmentation cystoplasty in reconstructive urology. Neurourol Urodyn, 1995. 14: 297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7581466

771. Hayashi, Y., et al. Review of 86 patients with myelodysplasia and neurogenic bladder who underwent sigmoidocolocystoplasty and were followed more than 10 years. J Urol, 2006. 176: 1806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945655

772. Husmann, D.A. Long-term complications following bladder augmentations in patients with spina bifida: bladder calculi, perforation of the augmented bladder and upper tract deterioration. Transl Androl Urol, 2016. 5: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904407

773. Nurse, D.E., et al. Stones in enterocystoplasties. Br J Urol, 1996. 77: 684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8689111

774. Shekarriz, B., et al. Surgical complications of bladder augmentation: Comparison between various enterocystoplasties in 133 patients. Urology, 2000. 55: 123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10654908

775. Welk, B., et al. Population based assessment of enterocystoplasty complications in adults. J Urol, 2012. 188: 464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22704106

776. Zhang, H., et al. Bladder stone formation after sigmoidocolocystoplasty: statistical analysis of risk factors. J Pediatr Surg, 2005. 40: 407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15750938

777. Szymanski, K.M., et al. Additional Surgeries after Bladder Augmentation in Patients with Spina Bifida in the 21st Century. J Urol, 2020. 203: 1207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31951496

778. DeFoor, W., et al. Bladder calculi after augmentation cystoplasty: risk factors and prevention strategies. J Urol, 2004. 172: 1964. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15540766

779. Hanna, M.K., et al. Challenges in salvaging urinary continence following failed bladder exstrophy repair in a developing country. J Pediatr Urol, 2017. 13: 270 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28262536

780. Inouye, B.M., et al. Urologic complications of major genitourinary reconstruction in the exstrophyepispadias complex. J Pediatr Urol, 2014. 10: 680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25082713

781. Lima, S.V., et al. Nonsecretory intestinocystoplasty: a 15-year prospective study of 183 patients. J Urol, 2008. 179: 1113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18206934

782. Metcalfe, P.D., et al. What is the need for additional bladder surgery after bladder augmentation in childhood? J Urol, 2006. 176: 1801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945653

783. Novak, T.E., et al. Complications of complex lower urinary tract reconstruction in patients with neurogenic versus nonneurogenic bladder—​is there a difference? J Urol, 2008. 180: 2629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18951557

784. Surer, I., et al. Continent urinary diversion and the exstrophy-epispadias complex. J Urol, 2003. 169: 1102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12576862

785. Palmer, L.S., et al. Urolithiasis in children following augmentation cystoplasty. J Urol, 1993. 150: 726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8326634

786. Kronner, K.M., et al. Bladder calculi in the pediatric augmented bladder. J Urol, 1998. 160: 1096. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9719284

787. Silver, R.I., et al. Urolithiasis in the exstrophy-epispadias complex. J Urol, 1997. 158: 1322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9258206

788. Ross, J.P.J., et al. Pediatric bladder augmentation - Panacea or Pandora’s box? Can Urol Assoc J, 2020. 14: E251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977304

789. Kaefer, M., et al. Reservoir calculi: a comparison of reservoirs constructed from stomach and other enteric segments. J Urol, 1998. 160: 2187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9817364

790. Wang, K., et al. Complications after sigmoidocolocystoplasty: Review of 100 cases at one institution. Journal of Pediatric Surgery, 1999. 34: 1672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10591568

791. Wagstaff, K.E., et al. Blood and urine analysis in patients with intestinal bladders. Br J Urol, 1991. 68: 311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1913074

792. Breda, A., et al. Percutaneous cystolithotomy for calculi in reconstructed bladders: initial UCLA experience. J Urol, 2010. 183: 1989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20303534

793. Kisku, S., et al. Bladder calculi in the augmented bladder: a follow-up study of 160 children and adolescents. J Pediatr Urol, 2015. 11: 66 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25819600

794. Szymanski, K.M., et al. Cutting for stone in augmented bladders-what is the risk of recurrence and is it impacted by treatment modality? J Urol, 2014. 191: 1375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24316089

795. Schlomer, B.J., et al. Cumulative incidence of outcomes and urologic procedures after augmentation cystoplasty. J Pediatr Urol, 2014. 10: 1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24766857

796. Turk, T.M., et al. Incidence of urolithiasis in cystectomy patients after intestinal conduit or continent urinary diversion. World J Urol, 1999. 17: 305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10552149

797. Knap, M.M., et al. Early and late treatment-related morbidity following radical cystectomy. Scand J Urol Nephrol, 2004. 38: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15204405

798. Arai, Y., et al. Orthotopic ileal neobladder in male patients: functional outcomes of 66 cases. Int J Urol, 1999. 6: 388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10466450

799. Badawy, A.A., et al. Orthotopic diversion after cystectomy in women: A single-centre experience with a 10year follow-up. Arab J Urol, 2011. 9: 267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26579310

800. Ji, H., et al. Identification and management of emptying failure in male patients with orthotopic neobladders after radical cystectomy for bladder cancer. Urology, 2010. 76: 644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20573379

801. Madbouly, K. Large orthotopic reservoir stone burden: Role of open surgery. Urol Ann, 2010. 2: 96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20981195

802. Miyake, H., et al. Experience with various types of orthotopic neobladder in Japanese men: long-term follow-up. Urol Int, 2010. 84: 34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20173366

803. Moeen, A.M., et al. Management of neobladder complications: endoscopy comes first. Scand J Urol, 2017. 51: 146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28635567

804. Simon, J., et al. Neobladder emptying failure in males: incidence, etiology and therapeutic options. J Urol, 2006. 176: 1468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16952662

805. Stein, J.P., et al. The orthotopic T pouch ileal neobladder: experience with 209 patients. J Urol, 2004. 172:584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247737

806. Miyake, H., et al. Orthotopic sigmoid neobladder after radical cystectomy: assessment of complications, functional outcomes and quality of life in 82 Japanese patients. BJU Int, 2010. 106: 412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19888974

807. Khalil, F., et al. Long-term follow-up after ileocaecal continent cutaneous urinary diversion (Mainz I pouch): A retrospective study of a monocentric experience. Arab J Urol, 2015. 13: 245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26609442

808. Marien, T., et al. Characterization of Urolithiasis in Patients Following Lower Urinary Tract Reconstruction with Intestinal Segments. J Endourol, 2017. 31: 217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27936931

809. Davis, W.B., et al. Percutaneous imaging-guided access for the treatment of calculi in continent urinary reservoirs. Cardiovasc Intervent Radiol, 2002. 25: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11901429

810. Paez, E., et al. Percutaneous treatment of calculi in reconstructed bladder. J Endourol, 2007. 21: 334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17444782

811. La Vecchia, C., et al. Genital and urinary tract diseases and bladder cancer. Cancer Res, 1991. 51: 629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1985779

812. Chung, S.D., et al. A case-control study on the association between bladder cancer and prior bladder calculus. BMC Cancer, 2013. 13: 117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23497224

813. Jhamb, M., et al. Urinary tract diseases and bladder cancer risk: a case-control study. Cancer CausesControl, 2007. 18: 839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17593531

### 8. Конфликт интересов

Все члены рабочей группы ЕАУ по мочекаменной болезни предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 9. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно могут отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по детской урологии

C. Radmayr (председатель), G. Bogaert (вице-председатель), A. Bujons, B. Burgu, M. Castagnetti, L.A. ‘t Hoen, F. O’Kelly, N.A. Pakkasjärvi, J. Quaedackers, Y.F.H. Rawashdeh, M.S. Silay

Помощники в написании рекомендаций:

U.K. Kennedy, M. Gnech, M. Skott, A. van Uitert, A. Zachou

Отдел клинических рекомендаций: C. Bezuidenhout

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: И.В. Казанская, А.Ю. Павлов

### 1. Введение

#### 1.1. Цель

Группа Европейского общества детских урологов (ESPU) и Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) совместными усилиями разработала настоящую версию рекомендаций, чтобы создать документ, который мог бы помочь повысить качество лечения урологических нарушений у детей. В рекомендациях освещаются различные распространенные патологии в практике детского уролога, но охват всей области детской урологии в одном разделе не представляется возможным.

Большинство урологических заболеваний у детей во многом отличаются от заболеваний в области урологии у взрослых. Цель настоящей работы - определение практичных мер оказания первичной помощи в лечении урологических заболеваний у детей. В сложных и редких случаях, требующих специального подхода в лечении и осмотра опытными специалистами, пациентов необходимо направлять в специализированные центры, где функционируют отделения детской урологии с многоплановыми подходами в лечении.

С течением времени детская урология неофициально развивалась и созревала, накапливая знания и опыт, и в настоящее время она стала отличаться от взрослой специальности. Таким образом, детская урология во многих европейских странах рассматривается как отдельная ветвь урологии и детской хирургии и не уступает другим разделам медицинской практики, так как охватывает обширную сферу различных научных направлений и включает в себя разнообразные методы лечения.

Знания, полученные благодаря возрастающему опыту, новые технологические достижения и новые методы неинвазивного диагностического наблюдения оказали большое влияние на методику лечения. В ближайшие годы эта тенденция в детской урологии будет только возрастать.

Необходимо отметить, что клинические рекомендации представляют собой данные наивысшего качества, но соблюдение рекомендаций не всегда позволит получить наилучший результат. Рекомендации никогда не смогут заменить клинический опыт при определении тактики лечения в индивидуальном случае, поскольку необходимо также учитывать особенности пациентов, пред- почтения/индивидуальные обстоятельства детей и родителей. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по детской урологии и Европейского общества детской урологии состоит из международной команды экспертов, обладающих опытом в этой области. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/paediatric-urology/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации в печатном виде. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Также опубликован ряд переведенных версий и научных публикаций [1-7]. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/ paediatric-urology/.

#### 1.4. История публикаций

Первые рекомендации Европейской ассоциации урологов по детской урологии были опубликованы в 2001 г. [8]. В настоящие рекомендации включен ряд обновленных разделов и глав, представленных ниже.

#### 1.5. Резюме по изменениям

Во всем документе проведен анализ и пересмотр литературы, если это имело значение. ключевые изменения в публикации 2024 г.:

- Раздел 3.4. Сохранение фертильности у детей и подростков (новый раздел)

- Раздел 3.5. Гидроцеле

- Раздел 3.19. Врожденная обструкция нижних мочевыводящих путей

- Раздел 3.21. неотложные состояния в детской урологии (новый раздел)

- Раздел 3.22. травма в детской урологии

- Раздел 3.23. Периоперационное ведение

- Раздел 3.24. Базовые принципы лапароскопических операций у детей

### 2. Методы

#### 2.1. Введение

Клинические рекомендации основаны на доступной в настоящее время литературе, собранной по результатам структурированных обзоров. Поиск проводился в базе данных Pubmed, Ovid, EMBASE, центральном реестре контролируемых исследований и базе данных Кокрейновских систематических обзоров. По многим состояниям не удалось провести структурированный анализ литературы из-за отсутствия хорошо спланированных исследований. Из-за ограниченного доступа к крупным рандомизированным контролируемым исследованиям (РКИ; на что также влияет тот факт, что значительное число вариантов лечения связано с хирургическими вмешательствами из-за обширного спектра врожденных заболеваний) настоящий документ будет в большой степени документом консенсуса. Также очевидна необходимость повторного анализа данных, представленных в настоящих рекомендациях.

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [9];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [10].

Дополнительнуюинформациюпометодологииможнонайтивобщемразделе«Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/.

По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

#### 2.2. Рецензирование

Все главы рекомендаций по детской урологии были пересмотрены в 2015 г.

### 3. Рекомендации

#### 3.1. Фимоз и другие аномалии кожи полового члена

Крайняя плоть полового члена часто является причиной для беспокойства родителей, а также врачей [11]. За медицинской помощью обращаются примерно в 10% случаев [12]. Хотя описан ряд патологических состояний крайней плоти, они встречаются довольно редко и их необходимо дифференцировать от физиологических вариантов или стадий развития. В настоящей главе мы обсудим нормальное развитие, его возможные варианты и как их отличить от патологии, при которой требуется лечение, а также различные его виды.

##### 3.1.1. Терминология, эпидемиология и патогенез

Отвести крайнюю плоть за венечную борозду при рождении удается всего у 4% мальчиков. У 42% новорожденных нельзя увидеть головку полового члена. В конце первого года жизни удается всего у 50% мальчиков; к трем годам этот показатель достигает около 89%. Отсутствие ретракции крайней плоти может быть физиологической фазой, не требующей лечения при отсутствии симптомов, например болезненных эрекций или баланита.

Фимоз

Невозможность отвести крайнюю за венечную борозду связана с узким кольцом крайней плоти. Описан ряд факторов, которые способствуют постепенному расширению этого кольца: гистологические изменения крайней плоти, гормональное влияние и растяжение при эрекции. Хотя первые эрекции появляются еще во внутриутробном периоде, их недостаточно для растяжения крайней плоти, если она имеет достаточно большую длину, в связи с чем «относительный» фимоз может присутствовать в течение длительного времени [13].

Проведение лечения части пациентов затрудняет интерпретацию эпидемиологических исследований по естественному течению фимоза. Частота выявления фимоза у мальчиков 5-13 лет составляет 9-20%, а 16-18 лет - 1% [13, 14].

Синехии крайней плоти

Другой причиной для невозможности отвести крайнюю плоть являются синехии между с головкой. Это состояние необходимо дифференцировать от фимоза. Как правило, при наличии синехий крайнюю плоть можно частично отвести за венечную борозду и увидеть меатус [14]. Сенехии являются физиологическим феноменом, который имеет различную продолжительность. Его встречаемость в 6-7 лет составляет 63%, а у 16-17-летних подростков без фимоза - 3% [14]. Крайняя плоть постепенно отделяется от головки за счет скопившегося эпителиального детрита (смегмы) и эрекции. Во время этого процесса смегма может образовывать узелки, которые ошибочно принимают за кисты. При выделении между листками крайней плоти смегма может напоминать гнойное отделяемое, особенно если смешивается с мочой. В течение некоторого времени может наблюдаться локальное покраснение. При отсутствии других признаков инфекции данное состояние нельзя расценивать как баланит.

После того, как синехии между головкой и внутренним листком крайней разрушаются, во время мочеиспускания крайняя плоть может раздуваться, особенно если она остается относительно узкой. Раздувание не является признаком обструктивного мочеиспускания, о чем свидетельствуют нормальные показатели урофлоуметрии [15]. Таким образом, раздувание крайней плоти является физиологической фазой, и представляет собой проблему только в случае (рецидивирующего) баланита.

Парафимоз

Парафимоз связан с ущемлением крайней плоти констриктивным кольцом, не позволяющим закрыть головку крайней плотью. У детей он чаще всего связан с медицинскими манипуляциями. Парафимоз встречается редко, с показателями до 0,2% [12].

Риск парафимоза выше при наличии относительного фимоза. Отведение слишком узкой крайней плоти за головку полового члена в венечную борозду может пережимать ствол и вызывать отек головки и самой крайней плоти. Из-за нарушения кровоснабжения дистальнее констриктивного кольца имеется риск некроза крайней плоти. Парафимоз является неотложным состоянием, требующим экстренного лечения [16].

Баланит/баланопостит

Баланопостит определяется как покраснение и отечность головки (баланит) и/или крайней плоти (постит) с выделением гноя. Его необходимо дифференцировать с очаговым раздражением из-за попадания капель мочи под крайнюю плоть. Баланопостит развивается у 6% мальчиков, которым не проводилось обрезание [12, 17].

Склерозирующий баланит

Склерозирующий баланит представляет собой хронический воспалительный процесс, не сопровождающийся болью, который может поражать головку, крайнюю плоть, меатус и уретру. Он является генитальной формой атрофического склерозирующего лишая [13]. Склерозирующий баланит может вызывать рубцевание, фимоз и стриктуру уретры. При гистологическом анализе крайней плоти у детей и подростков, которым проводится обрезание по медицинским показаниям, признаки склерозирующего баланита описываются в 35-53% [18], а у мальчиков с фимозом младше 10 лет - 17% случаев [19, 20].

Спрятанный половой член

Описано несколько вариантов спрятанного полового члена, которые необходимо дифференцировать от истинного уменьшения, например микропениса с небольшим размером кавернозных тел или даже агенезии полового члена (афаллии).

- Скрытый половой член и гипертрофия крайней плоти представляют собой врожденные аномалии, при которых избыточные складки кожи закрывают ствол полового члена. Дистальная часть крайней плоти может быть сужена, препятствуя ее отведению, как при фимозе, но иногда имеет нормальный размер. В части случаев скрытый половой член связан с патологическим распределением жировой клетчатки в надлобковой области. Состояние может пройти самостоятельно на фоне роста или снижения веса.

- При парусовидном половом члене определяется изменение пеноскротального угла, в связи с чем мошонка располагается высоко по вентральной поверхности ствола.

- «Пойманный в ловушку» половой член является ятрогенной формой скрытого полового члена и связан с резекцией большого количества кожи во время обрезания [21].

##### 3.1.2. Классификация и диагностика

Для определения показаний к лечению необходимо разделять фимоз на физиологический и патологический типы. Физиологический фимоз чаще всего разрешается без дополнительного лечения, а патологический как правило нет.

При физиологическом фимозе отсутствуют признаки рубцевания, а при отведении крайней плоти внутренний листок выпячивается кнаружи из узкого кольца («надувается»). При патологическом или вторичном фимозе имеется рубцевание, узкое кольцо крайней плоти фибротическое, часто белого цвета и утолщено, а внутренний листок не выходит наружу [22]. Отдельной формой патологического фимоза является склерозирующий баланит.

Диагноз «сращений», «фимоз» и «парафимоз» устанавливают при физикальном обследовании, которое позволяет дифференцировать физиологические варианты от патологических. Если крайняя плоть не отодвигается или отодвигается только частично и после отведения образует констриктивное кольцо, имеется несоответствие размера крайней плоти и диаметра головки. Помимо сдавления крайней плоти возможны спайки между внутренней поверхностью крайней плоти и эпителием головки и/или укороченная уздечка.

Склерозирующий баланит остается патоморфологическим диагнозом, поскольку дифференцировать его клинически от простого патологического фимоза затруднительно, особенно при отсутствии большого опыта у врача. Рекомендуется проводить гистологическое исследование резецированной крайней плоти во всех случаях, учитывая последствия установки диагноза в отношении наблюдения [23, 24].

При скрытом половом члене ствол при осмотре выглядит коротким, но имеет нормальный размер при пальпации, что и дало название данного состоянию. При гипертрофии крайней плоти ствол может иметь нормальный вид или напоминать скрытый половой член. Диагноз устанавливается при осмотре во время мочеиспускания. Когда увеличенное пространство между стволом и внутренним листком крайней плоти заполняется мочой, весь половой член выглядит отечным. Гипертрофию крайней плоти необходимо дифференцировать от обычного фимоза, при котором надувается только дистальная часть полового члена. В ряде случаев полезно, чтобы родители или ухаживающие лица сделали фото или даже сняли на видео процесс мочеиспускания.

##### 3.1.3. Лечение

Гигиена

Отводить крайнюю плоть для гигиенических мероприятий следует только в том случае, если это не вызывает сложностей. Необходимо объяснить родителям/ухаживающих лицам, что насильное отведение узкой крайней плоти может приводить к образованию рубцов и развитию вторичного патологического фимоза [25]. Следует проявлять осторожность при полном открывании головки, чтобы не развился парафимоз. Если крайнюю плоть удается отвести за венечную борозду, это можно делать на регулярной основе во время купания, и нужно обязательно в целях гигиены, начиная с пубертатном возраста. Выработка смегмы увеличивается с пубертатного возраста, что совпадает с тем моментом, когда в большинстве случаев мальчики могут полностью открыть головку [22].

Консервативное/медикаментозное лечение

Если отсутствуют сопутствующие аномалии мочеполовой системы, физиологический фимоз и синехии не требуют лечения. При первичном патологическом фимозе методом выбора является консервативная терапия. Стероидные препараты IV класса превосходят по эффективности плацебо и мануальное отведение [26]. Кортикостероидные мазь или крем (0,05-0,1%) назначают 2 р/сут на срок 4-8 недель; эффективность составляет более 80% [26-29]. Кортикостероиды более низкого класса имеют почти сопоставимую эффективность [30]. Частота рецидива достигает 17% [31]. Эффективность топических кортикостероидов зависит от правильного применения, поскольку их необходимо наносить непосредственно на узкое кольцо, аккуратно отодвигая крайнюю плоть. Аналогично, для профилактики рецидива после завершения терапии необходимо ежедневно открывать головку [32]. Хотя кортикостероиды эффективны при всех типах, показатели ниже при патологическом фимозе. В случае подозрения на склерозирующий баланит необходимо направить пациента на консультацию дерматолога [33].

Терапия кортикостероидами не имеет системных побочных эффектов. Средний уровень кортизола крови не отличается от контрольной группы [34]. Топическое применение глюкокортикоидов не влияет на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [35]. При длительной терапии или нанесении большого количества мази может произойти очаговая атрофия и травматизация кожи. Крем чаще вызывает сухость и раздражение из-за различий по составу с мазью. При терапии стероидами не изменяется складчатость крайней плоти [27].

Оперативное лечение

В настоящей главе не обсуждается обрезание по немедицинским показаниям, например по культурным, религиозным или гигиеническим.

Показания для оперативного лечения первичного фимоза включают рецидивирующий баланопостит или симптоматический фимоз, резистентный к терапии. При простом выбухании крайней плоти во время мочеиспускания проводить обрезание необязательно. Существует ряд показаний для обрезания при отсутствии симптоматического фимоза. У мальчиков с повышенным риском инфекций мочевыводящих путей (ИМВП) вследствие врожденных аномалий верхних мочевыводящих путей обрезание снижает частоту рецидива [36-39]. Обрезание снижает колонизацию уропатогенных и других бактерий на головке полового члена [40]. Устранение фимоза на фоне терапии кортикостероидами имеет сопоставимую эффективность и также снижает риск рецидива ИМВП у детей, которым не проводилось обрезание [41] (см. главу 3.10 по инфекциям мочевыводящим путей у детей и 3.15 по пузырно-мочеточниковому рефлюксу).

Обрезание у новорожденных с целью профилактики рака полового члена не показано. В метаанализе не выявлено увеличения риска рака у пациентов без фимоза, которым не проводилось обрезание [42].

Лечение фимоза у детей проводится по решению родителей и может заключаться в пластическом или радикальном обрезании. Пластическое обрезание проводят с целью обеспечить обширную поверхность крайней плоти с возможностью полного отведения, в то же время сохраняя ее. Предложен ряд методик для достижения этой цели: дорсальное рассечение, частичное обрезание, пластика по типу «трезубца», комбинация двух Z-пластик и Y-пластики [43, 44]. Основным недостатком является риск рецидива фимоза [45].

При обрезании крайнюю плоть полностью удаляют. Операция противопоказана при острых местных инфекциях и врожденных аномалиях развития полового члена, особенно при гипоспадии, скрытом половом члене или гипертрофии крайней плоти, эписпадии и врожденном искривлении полового члена, поскольку крайняя плоть может потребоваться для реконструктивных вмешательств [46, 47].

В ходе операции также рассекают спайки, а сопутствующее укорочение уздечки корригируют путем френулотомии. При необходимости дополнительно выполняют меатопластику.

Лечение парафимоза

Лечение парафимоза заключается в ручном сдавливании отечной ткани крайней плоти с последующей попыткой провести натянутую кожу через головку полового члена [48, 49]. Если эта манипуляция неэффективна, необходимо рассечь констриктивное кольцо по дорсальной поверхности. После устранения парафимоза рекомендуется проводить дополнительное лечение для коррекции состояний, повышающих риск рецидива. Необходимо консультировать детей относительно профилактики парафимоза путем возвращения крайней плоти в исходное положение выше венечной борозды.

##### 3.1.4. Осложнения

Частота осложнений после обрезания варьирует в пределах 0-30% [50]. В исследовании Hung и соавт. показано, что при пятилетнем наблюдении частота осложнений у детей составляет 2,9%, из которых 2,2% развиваются в течение 30 дней после операции (в анализ не включены дети неонатального периода). Осложнения включают длительное заживление раны, кровотечение, раневую инфекцию, меатостеноз, избыточную крайнюю плоть и неудовлетворительный косметический вид, а также рубцевание и формирование «пойманного полового члена» [51]. Частота меатостеноза после обрезания выше у мальчиков со склерозирующим баланитом по сравнению с пациентами без него (20 и 6%) [23]. Обрезания опытным специалистом в медицинских условиях сопровождается низким риском осложнений.

##### 3.1.5. Наблюдение

После любой операции по поводу фимоза показано контрольное обследование через 4-6 недель после операции. Склерозирующий баланит приводит к развитию меатостеноза после обрезания в 20% случаев [20, 52, 53].

##### 3.1.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению фимоза

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Невозможность отведения крайней плоти за венечную борозду, синехии и раздувание крайней плоти являются физиологическими вариантами до пубертатного возраста и не требуют лечения при отсутствии симптомов | 3
Необходимо избегать насильного отведения узкой крайней плоти, поскольку это может приводить к образованию рубцов и развитию вторичного патологического фимоза | 3
Консервативное лечение фимоза топическими кортикостероидами (в виде мази или крема) имеет высокую эффективность, но по желанию пациента или ухаживающих лиц можно выполнить оперативное лечение | 1b
При склерозирующем баланите требуется длительное наблюдение, учитывая риск меатостеноза или стриктуры уретры | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
При симптоматическом фимозе показано консервативное лечение кортикостероидной мазью или кремом | Сильная
Кроме того, можно выполнить обрезание при желании пациента/родителей | Сильная
При склерозирующем лишае или неэффективности консервативного лечения фимоза показано обрезание | Сильная
Лечение бессимптомного фимоза у детей показано при высоком риске рецидива ИМВП на фоне аномалий верхних мочевыводящих путей (пузырно-мочеточниковом рефлюксе или клапана задней уретры) | Сильная
Предупреждайте пациентов со склерозирующем баланитом о риске меатостеноза | Сильная
Отведение крайней плоти при бессимптомных сращениях с головкой до пубертатного возраста не показано | Слабая
В случае невозможности вправить парафимоз вручную показано хирургическое лечение | Сильная
Не выполняйте простое обрезание, если фимоз связан с другими аномалиями, например скрытым половым членом, врожденным искривлением, эписпадией или гипоспадией |

#### 3.2. Лечение пациентов с неопущением яичка

##### 3.2.1. История вопроса

Крипторхизм, или неопущение яичек, является самой частой врожденной аномалией у новорожденных мальчиков. Его встречаемость варьирует и зависит от гестационного возраста, составляя 1,04,6% у доношенных и 1,1-4,5% у недоношенных детей. После самостоятельного опущения в течение первых месяцев жизни к концу первого года крипторхизм сохраняется примерно у 1% доношенных детей [54]. В 30% случаев выявляется двусторонний крипторхизм [55]. Если яички не опущены или не пальпируются с обеих сторон и возникают какие-либо сомнения насчет половой принадлежности ребенка, например при гипоспадиях, необходимо срочно провести эндокринологическое и генетическое обследование [56].

##### 3.2.2. Классификация

Термин «крипторхизм» чаще всего используется как синоним термина «неопущение яичка». Поскольку локализация и наличие яичек непосредственно влияют на тактику лечения, представляется целесообразным деление неопущенных яичек на пальпируемые и непальпируемые (рис. 1). Примерно в 80% случаев крипторхизма яичко пальпируется [57]. Приобретенное неопущение яичек может быть связано с попаданием его в рубец после грыжепластики или развиваться спонтанно, что носит название поднявшегося яичка.

Пальпируемые яички включают истинный крипторхизм и эктопию яичка. К непальпируемым яичкам относят абдоминальную и паховую формы, отсутствие яичка и в ряде случаев эктопию. При этом в качестве первого этапа любого хирургического лечения важно подтверждать диагноз пальпируемых или непальпируемых яичек после индукции общей анестезии.

Рис. 1. Классификация неопущения яичек

##### 3.2.2.1. Пальпируемые яички

Неопущение яичек

При истинном крипторхизме яичко расположено вдоль нормального пути опущения, но оно не спустилось в мошонку. В зависимости от локализации яичко может пальпироваться, например при паховой форме.

Эктопия яичек

Если яичко расположено за пределами нормального пути опущения и вне мошонки, состояние расценивается как эктопия. Самая частая локализация яичка при эктопии - паховая область. В ряде случаев яичко располагается на бедре, промежности, лобковой области, половом члене или даже на противоположной стороне. Как правило, при эктопии оно не может опуститься в мошонку самостоятельно; по этой причине показано оперативное лечение. Кроме того, из-за своего положения при эктопии яичко может не пальпироваться.

Избыточно подвижные яички

Избыточно подвижные яички завершили свое опущение в правильное положение в мошонке, но они могут выходить из мошонки вдоль нормального пути опущения. Это связано с мощным кремастерным рефлексом [58]. Избыточно подвижные яички можно легко опустить в мошонку и удержать их там, по крайней мере временно. Как правило, они имеют нормальный размер и консистенцию. При наличии изменений необходимо проводить тщательное наблюдение, поскольку в 1/3 случаев яички поднимаются и становятся неопущенными [59].

##### 3.2.2.2. Непальпируемые яички

Частота непальпируемых яичек составляет 20%, и в 50-60% из них определяется абдоминальная, канальная форма или яичко расположено на входе в паховый канал (во внутреннем паховом кольце). У 20% мальчиков яичко отсутствует, а у 30% оно атрофировано или рудиментарное.

Абдоминальная форма

При абдоминальной форме яички могут иметь различное положение, чаще всего рядом с внутренним паховым кольцом. Другие возможные локализации включают почку, переднюю брюшную стенку и позадипузырное пространство. При открытом внутреннем паховом кольце яичко может располагаться на входе в паховый канал.

Отсутствие яичка

Монорхизм диагностируется у 4% мальчиков с неопущением яичка, а частота анорхизма (двустороннее отсутствие яичка) составляет <1%. Возможные патогенетические механизмы включают агенезию и атрофию яичка после перекрута во внутриутробном возрасте, а анорхизм, вероятнее всего, связан с инфарктом нормального яичка вследствие перекрута гонадных сосудов. Такие случаи часто описывают как исчезающее яичко [60].

##### 3.2.3. Диагностика

Ключевую роль в обследовании мальчиков с неопущением яичек играют сбор анамнеза и физикальное исследование. Различные методы оценки локализации яичка, как правило, не дают диагностической информации.

##### 3.2.3.1. Анамнез

При сборе анамнеза следует уделять внимание факторам риска у матери и отца, включая воздействие гормонов и генетически обусловленные гормональные нарушения. Если у ребенка в анамнезе было опущенное яичко, это может свидетельствовать о повторном поднятии яичка [61]. Операции на паховой области могут приводить к вторичному неопущению яичка из-за захвата его в рубец.

##### 3.2.3.2. Физикальное исследование

При неопущении яичка необходимо тщательно продвигать палец вдоль пахового канала в надлонной области. Для этого можно использовать лубрикант. При локализации яичка в паховой области его можно почувствовать под пальцами [62]. Непальпируемое яичко в положении лежа на спине может пальпироваться в положении сидя или при приседании. При отсутствии яичка вдоль нормального пути опущения яичка проводится осмотр возможных эктопических локализаций.

При одностороннем непальпируемом яичке необходимо осмотреть второе яичко. Его размер и локализация имеют важное прогностическое значение. Компенсаторная гипертрофия свидетельствует об отсутствии или атрофии яичка [63], но этот симптом неспецифичен и не должен служить основанием для отказа от хирургической ревизии [64, 65].

При двустороннем неопущении яичек или признаках нарушения полового развития (НПР), включая половые органы смешанного типа или гиперпигментацию мошонки, обязательно проводится эндокринологическое и генетическое исследование [66].

##### 3.2.3.3. Методы визуализации

Методы визуализации не позволяют достоверно определить наличие яичка [67]. УЗИ не имеет необходимой диагностической точности для обнаружения яичка или достоверного подтверждения его отсутствия в брюшной полости [68]. По этой причине различные методы визуализации, включая УЗИ или МРТ [71], имеют ограниченные показания при неопущении яичек и рекомендуются лишь в отдельных случаях (выявление мюллеровых структур при подозрении на НПР) [68].

##### 3.2.4. Лечение

Лечение необходимо начинать с 6 месяцев. После этого возраста яички редко опускаются [70]. Вне зависимости от вида, лечение следует завершать к 12 месяцам или не позднее 18 месяцев, что обусловлено появлением гистологических изменений в этом возрасте, включая прогрессивную потерю половых клеток и клеток Лейдига [71]. Возраст начала лечения выбран с учетом показателей сперматогенеза и выработки гормонов у взрослых, а также риска развития опухоли [72].

##### 3.2.4.1. Лекарственная терапия

К сожалению, большинство исследований по лекарственной терапии низкого качества, с неоднородной или смешанной популяцией пациентов, различной локализацией яичка, схемой введения и дозировками препаратов. Кроме того, практически отсутствуют отдаленные результаты.

Краткосрочные побочные эффекты гормональной терапии включают усиление гиперемии и пигментации мошонки, рост волос в лобковой области и увеличение полового члена. Некоторые мальчики испытывают боль после внутримышечного введения хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Во всех случаях после завершения лечения отмечается тенденция к поднятию яичка [73, 74].

##### 3.2.4.1.1. Лекарственная терапия для опущения яичка

Поскольку процесс опущения яичек регулируется гормонально, проводится терапия ХГЧ или рилизинг-гормоном гонадотропина (ГнРГ), но ее максимальная эффективность достигает всего 20% [75]. При этом необходимо помнить о том, что почти в 20% случаев опустившееся яичко в последующем повторно поднимается [76]. Эффективность гормональной терапии зависит от локализации яичка. Чем выше расположено неопустившееся яичко, тем чаще гормональная терапия оказывается неэффективной. По этой причине положение яичка считается важным прогностическим фактором [73]. Ряд авторов рекомендуют комбинированную терапию ХГЧ-ГнРГ. К сожалению, она плохо изучена и в исследованиях были различия в лечебных группах. В ряде публикаций показатели опущения яичка на фоне комбинированной терапии у пациентов, у которых была неэффективна монотерапия, составили 38% [77]. Рабочая группа достигла консенсуса и не рекомендует проводить гормональную терапию с целью опущения яичка (УД: 4).

ХГЧ

ХГЧ вводится внутримышечно и стимулирует эндогенный синтез тестостерона. В настоящее время доступно несколько дозировок и схем введения препарата. В исследованиях не показано различий между дозой 1500 МЕ и дозой, подбираемой по массе (до 3000 МЕ), которые вводились через день в течение 14 дней [78]. При введении 500 МЕ ХГЧ раз в неделю и 150 МЕ три раза в неделю получены сопоставимые результаты [79]. По данным литературы, частота введения ХГЧ влияет на показатели опущения. Более редкое введение низкой дозы ХГЧ в течение пяти недель превосходит по эффективности введение одной большой дозы каждые 7-10 дней в течение трех недель [80].

Аналоги ГнРГ

Аналоги ГнРГ (бусерелин и гонадорелин) доступны в виде назального спрея, что позволяет избежать болезненного внутримышечного введения. Стандартная доза 1,2 мг/сут разделяется на три приема. Длительность терапии составляет 4 недели. Эффективность лечения широко варьирует, от 9 до 60%, из-за различий в схеме введения и популяциях пациентов [81].

##### 3.2.4.1.2. Лекарственная терапия для фертильного потенциала

Гормональная терапия может повышать коэффициент фертильности [81, 82] и поэтому служит дополнительным методом к орхипексии. По данным литературы, отсутствуют различия между приемом ГнРГ до (неоадъювантная) или после (адъювантная) орхидолизиса и орхипексии в повышении коэффициента фертильности, который является прогностическим фактором фертильности в старшем возрасте [83]. По-прежнему неизвестно, сохраняется ли влияние на гистологические изменения в яичке во взрослом возрасте, но показано, что у мужчин, которые получали бусерелин в детском возрасте, показатели эякулята лучше, чем у мужчин, которым проводилась только орхипексия или плацебо-терапия [81].

Терапия ГнРГ может нарушать сперматогенез посредством увеличения апоптоза половых клеток, включая острые воспалительные изменения в яичках и уменьшение объема яичка в подростковом возрасте [84].

Трудно определить мальчиков с неопущением яичка, которым гормональная терапия принесет пользу. Поскольку отсутствуют важные данные по специфическим подгруппам и отдаленному влиянию, согласно Нордическому консенсусу, не рекомендуется проводить гормональную терапию [85]. Однако по консенсусу рабочей группы, для сохранения фертильного потенциала мальчикам с двусторонним неопущением яичка рекомендуется назначать гормональную терапию аналогами ГнРГ в дозах, описанных выше (УД: 4).

##### 3.2.4.2. Оперативное лечение

Если яичко не завершило свое опущение к 6 месяцам (с поправкой на гестационный возраст), то, поскольку самостоятельное опущение после этого возраста маловероятно, необходимо выполнить оперативное лечение в течение последующего года, самое позднее к 18 месяцам [72]. Кроме того, после ранней орхипексии яичко может частично ускорить свой рост, чего не наблюдается при отсроченном проведении операции [83]. На основании этих данных рекомендуется выполнять орхипексию в возрасте от 6 до 12 месяцев [70]. Как показано в исследовании, включавшем 333 пациентов, несмотря на раннюю и успешную орхипексию в течение первого года жизни у 25% мальчиков с несиндромальным неопущением яичка, имеется риск бесплодия по данным гистологического исследования и уровня гормонов. Хотя это особенно относится к двустороннему неопущению, примерно в 5% случаев при одностороннем неопущении на биопсии яичка определяется снижение числа половых клеток [86].

##### 3.2.4.2.1. Пальпируемые яички

Хирургические методы лечения при пальпируемых яичках включают орхофуникулолизис и орхипексию через паховый и мошоночный доступ. Последний применяется, как правило, при низко расположенных пальпируемых яичках, но необходимо взвешивать все недостатки и преимущества обоих доступов [87].

##### 3.2.4.2.1.1. Паховая орхипексия

Паховая орхипексия широко применяется, и ее эффективность достигает 92% [88]. Важным этапом является мобилизация яичка и семенного канатика до уровня внутреннего пахового кольца с пересечением всех волокон мышцы, поднимающей яичко, для предотвращения вторичного выхода яичек из мошонки и отделением проводника яичка. Проходимый влагалищный отросток перевязывают проксимально на уровне внутреннего пахового кольца, поскольку, если не выделить или недостаточно ушить влагалищный отросток, повышается риск неэффективности орхипексии [89]. При операции можно устранить сопутствующую патологию, например удалять гидатиду придатка яичка (Морганьи). На этом этапе можно измерить объем яичка, оценить и зафиксировать в протоколе связь придатка с яичком. У ряда мальчиков определяется значительное расхождение яичка и придатка, что является прогностически неблагоприятным фактором для фертильности. Мобилизованное яичко укладывают в мошонку в карман мясистой оболочки без натяжения. Если при использовании описанной выше техники не хватает длины сосудов, можно выполнить операцию Prentiss, которая включает пересечение нижних надчревных сосудов и перемещение семенного канатика медиально, чтобы создать прямой путь в мошонку [90]. Если необходимы фиксирующие швы, их необходимо накладывать между влагалищной оболочкой и мышцами мясистой оболочки [91]. Отток лимфы от яичка после орхипексии изменяется с высокого забрюшинного на подвздошный и паховый, что имеет значение в случае развития злокачественных опухолей [92].

##### 3.2.4.2.1.2. орхипексия мошоночным доступом

При низком расположении неопущенное яичко можно фиксировать через мошоночный доступ, во время которого пересекают проводник яичка и проверяют проходимость влагалищного отростка [93]. Кроме того, фиксацию яичка в мошонке можно выполнить паховым доступом. В 20% случаев операцию обязательно проводят через паховый разрез для одновременной коррекции грыжи [94]. Во время операции легко обнаружить и удалить любые подвески яичка или придатка. По данным систематического обзора, эффективность орхипексии составляет от 88 до 100%, а показатели рецидива и послеоперационной гипотрофии и атрофии яичка - менее 1% [87]. В другом систематическом обзоре и метаанализе получены сопоставимые показатели послеоперационных осложнений, включая раневую инфекцию, атрофию яичка, рецидив и грыжу при пальпируемом и низко расположенном яичке. Единственным различием была меньшая длительность операции [95].

##### 3.2.4.2.2. непальпируемые яички

Цель хирургического лечения при непальпируемых яичках - оценить, имеется ли яичко или нет [96]. После его обнаружения следует определить, удалять яичко или низводить в мошонку. Важным шагом является повторная пальпация под общей анестезией, поскольку в ряде случаев удается найти ранее не пальпируемое яичко и перейти на стандартную паховую орхипексию, описанную выше. Самым простым и точным методом обнаружения яичка при абдоминальной локализации является диагностическая лапароскопия [97]. Кроме того, лапароскопическим доступом можно выполнить удаление яичка, орхидолизис и орхипексию, чтобы достичь всех целей лечения [98]. Ряд авторов предпочитают начинать операцию с ревизии пахового канала с последующим переходом к лапароскопии [99]. При подозрении на наличие «зачатка» яичка на стороне поражения и компенсаторной гипертрофии контралатерального яичка рекомендуется использовать мошоночный доступ с удалением «зачатка» для подтверждения синдрома исчезающего яичка. Это позволяет не использовать лапароскопию [100].

При лапароскопическом доступе у пациентов с непальпируемыми яичками возможные анатомические варианты включают семенные сосуды, которые входят в паховый канал (40%), яичко, расположенное в брюшной полости (40%) или на входе в паховый канал (10%), и слепо заканчивающиеся сосуды, которые свидетельствуют об исчезающем яичке (10%) [101].

В случае исчезающего яичка операцию заканчивают после обнаружения слепо заканчивающихся семенных сосудов. Если сосуды входят в паховый канал, при ревизии паховой области можно найти атрофированное или здоровое яичко, после чего проводится стандартная орхипексия [102]. Расположенное на входе в паховый канал яичко можно погрузить в мошонку лапароскопическим или паховым доступом [103]. В ряде случаев низведение яичка при абдоминальной форме неопущения технически затруднительно. Обычно при расположении яичка более чем в 2 см от внутреннего пахового кольца его нельзя низвести в мошонку без пересечения яичковых сосудов [104]. В такой ситуации в качестве варианта используется орхипексия по Фаулеру-Стивенсу (рис. 2) [105].

Основные особенности операции Фаулера-Стивенса включают проксимальное пересечение яичковых сосудов с сохранением коллатерального артериального кровотока через артерию семявыносящего протока и сосуды мышцы, поднимающей яичко. Недавно получила популярность модификация с низкой перевязкой семенных сосудов, которая позволяет сохранить кровоток между яичковой артерией и артерией семявыносящего протока. Дополнительным преимуществом является локализация разреза брюшины, которая обеспечивает более протяженную структуру, облегчая последующее низведение в мошонку [106]. Анатомические особенности доступа несут риск гипотрофии или атрофии яичка при недостаточном развитии коллатерального кровотока [107]. Частота сохранения яичек при одноэтапной процедуре по данным допплерографии составляет от 50 до 65% [108], а при двухэтапной - повышается до 90% [109]. Преимущества двухэтапной операции (второй этап проводят через 6 месяцев после первого) включают развитие коллатерального кровотока и увеличение подвижности яичка [110]. Кроме того, риск атрофии ниже при сохранении проводника яичка [111]. Альтернативой считается микрохирургическая аутотрансплантация, частота сохранения яичек при которой составляет 90%. Однако эту процедуру должен проводить очень опытный и хорошо знающий методику хирург в высокоспециализированном центре [112].

##### 3.2.4.2.3. осложнения хирургического лечения

Хирургические осложнения, как правило, встречаются редко, но наиболее серьезным из них является атрофия яичка. В систематическом обзоре показано, что общая частота атрофии яичка при первичной орхипексии составляет 1,83%, при одноэтапной операции Фаулера-Стивенса - 28,1%, а при двухэтапной операции Фаулера-Стивенса - 8,2% [113]. Другие редкие осложнения включают повторное поднятие яичка и повреждение семявыносящего протока наряду с раневой инфекцией, расхождением швов и гематомой.

##### 3.2.4.2.4. оперативное лечение неопущения яичек после пубертатного возраста

В исследовании, включавшем 51 мужчину с односторонним паховым крипторхизмом и нормальным контралатеральным яичком, которым ранее не проводилось лечения, при гистологическом исследовании показаны различные изменения. Примерно в половине случаев в яичке определялась активность половых клеток с различным уровнем созревания. Примечательно, что частота внутрипротоковой герминогенной неоплазии составила всего 2% [114].

Группа экспертов достигла консенсуса в том, чтобы рекомендовать орхидэктомию мальчикам после пубертатного возраста при неопущении яичка и нормальном контралатеральном яичке, расположенном в мошонке.

Рис. 2. Лечение одностороннего непальпируемого яичка

##### 3.2.5. Неопущение яичка и фертильность

В литературе опубликовано много данных по связи неопущения яичка и нарушения фертильности [115], которая, вероятно, обусловлена действием различных факторов, включая потерю половых клеток и нарушение их созревания [116], снижение числа клеток Лейдига и фиброз яичка [117].

Хотя у мальчиков с неопущением одного яичка снижена фертильность, они имеют сопоставимые с контрольной группой показатели отцовства. При двустороннем неопущении яичек нарушаются как показатели фертильности, так и показатели отцовства. Показатели фертильности представляет число детей, рожденных в паре, а отцовство отражает истинный потенциал к зачатию ребенка [118]. Важным прогностическим фактором будущей фертильности является возраст проведения операции. По данным эндокринологических исследований, при выполнении орхипексии в возрасте двух лет уровень ингибина B был выше, а фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) - ниже по сравнению с группой более поздней орхипексии, что свидетельствует о преимуществе раннего лечения [119]. Кроме того, другие авторы обнаружили связь между неопущением яичка и повышенной потерей половых клеток и клеток Лейдига, что также указывает на необходимость своевременной орхипексии для сохранения фертильности [120]. По результатам исследований пациентов с двусторонним неопущением яичек, олигозооспермия определялась в 100%, а азооспермия - в 75% случаев. После успешного лечения двустороннего неопущения яичек у 75% больных сохраняется олигозооспермия, а 42% - азооспермия [117].

В заключение, при неопущении яичек с целью сохранения фертильности настоятельно рекомендуется проводить оперативное лечение до возраста 12 месяцев и не позднее 18 месяцев [71].

##### 3.2.6. Неопущение яичка и рак

У мальчиков с неопустившимся яичком повышен риск развития опухолей яичек. По этой причине во время и после полового созревания рекомендуется проводить скрининг и самообследование [121]. В Швеции проведено когортное исследование почти 17 тыс. мужчин (рак яичка развился у 56), которым выполняли оперативное лечение по поводу неопущения яичка. Суммарная длительность наблюдения составила 210 тыс. пациенто-лет. Результаты показали, что лечение неопущения яичек до пубертатного возраста снижает риск развития рака яичка. Его относительный риск после орхипексии до возраста 13 лет оказался в 2,23 раза выше, чем среди жителей Швеции в целом, но он возрастал до 5,4 при лечении в возрасте 13 лет и старше [122].

Авторы систематического обзора и метаанализа пришли к выводу, что орхипексия в препубертате может снижать риск развития рака яичек, а детям с крипторхизмом показано раннее оперативное лечение [123].

##### 3.2.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению неопущения яичек

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При неопущении яичка показано раннее лечение для профилактики нарушений сперматогенеза | 2a
При неудачной или поздней орхипексии повышается риск развития рака яичка в старшем возрасте | 2a
Чем раньше начинать лечение, тем ниже риск нарушения фертильности и рака яичка | 2a
При одностороннем непальпируемом яичке снижается фертильность, но показатели отцовства не нарушаются | 1b
При двустороннем неопущении яичек нарушаются показатели фертильности и отцовства | 1b
При неопущении яичка методом выбора считается хирургическая орхипексия | 1b
При пальпируемом яичке для хирургического лечения, как правило, используют паховый доступ | 2b
При непальпируемом яичке чаще всего используют лапароскопический доступ | 2b
Не достигнуто консенсуса по проведению гормональной терапии | 2b

Рекомендации | УД | СР
--- | --- | ---
Рабочая группа не рекомендует лекарственное или хирургическое лечение при избыточно подвижных яичках, однако вплоть до пубертатного возраста требуется тщательное наблюдение | 2a | Сильная
Орхидолизис и орхипексию необходимо проводить в возрасте до 12 месяцев, но не позднее 18 месяцев | 2b | Сильная
При двусторонних непальпируемых яичках необходимо исключать НПР | 1b | Сильная
При абдоминальной форме неопущения яичка показана диагностическая лапароскопия | 1а | Сильная
Гормональная терапия при одностороннем неопущении яичка не оказывает положительного влияния на показатели наступления отцовства | 2a | Слабая
При двустороннем неопущении яичек рекомендуется проводить гормональную терапию | 4 | Слабая
При выявлении неопущения яичка у мальчиков после пубертатного возраста и старше и сохранном втором яичке необходимо обсудить с пациентом/родителями удаление яичка из-за риска развития опухоли | 3 | Слабая

#### 3.3. Опухоли яичка у мальчиков препубертатного возраста

##### 3.3.1. Введение

Опухоли яичка составляют около 1-2% всех солидных опухолей у детей [124]. В препубертатном возрасте они отличаются по нескольким аспектам от опухолей, развивающихся в подростковом и взрослом возрасте: реже встречаются, чаще имеют доброкачественный характер, основные гистологические варианты представлены тератомой и опухолью желточного мешка, а не герминогенными опухолями яичка (ГОЯ). В эпидемиологическом исследовании показано, что самые высокие показатели встречаемости у детей в возрасте младше 15 лет зарегистрированы в Азии (4,2 на миллион) и Южной Америке (2,5 на миллион), а самые низкие - в Европе (2,1 на миллион) и Северной Америке (2,5 на миллион). Такая картина отличается от показателей в подростковом и молодом взрослом возрасте - самые высокие показатели в Европе (137,4 на миллион) и Северной Америке (94,9 на миллион), а низкие - в Южной и Центральной Америке (66,5 на миллион) и Азии (27,1 на миллион) [125]. В отношении возрастного распределения у мальчиков препубертатного возраста, небольшой пик встречаемости приходится на возраст двух лет [126]. Примерно 65-70% опухолей яичка имеют доброкачественный характер [124, 127-131]. У детей практически не выявляется внутрипротоковая неоплазия (ТИН) [132-135]. Опухоли яичка обычно классифицируются как ГОЯ и стромальные. Специфическим типом является гонадобластома, которая содержит половые и стромальные клетки и развивается почти всегда при НПР [136].

За последние 30 лет убедительно показано, что существуют фундаментальные различия между опухолями яичка в детском и подростковом возрасте не только по встречаемости [125], но и гистологическим вариантам [132]. У мальчиков препубертатного возраста большинство интратестикулярных опухолей имеют доброкачественный характер, а после пубертатного возраста чаще выявляются злокачественные образования.

##### 3.3.2. Клинические проявления

Клиническая картина более чем в 90% случаев включает безболезненное образование мошонки, выявляемое лицами, оказывающими уход, врачом или самим пациентом. В анамнезе редко бывает указание на травму, боль или грыжу. В 15-50% случаев определяется гидроцеле [128, 137]. У мальчиков с ранним началом пубертатного возраста (ранний рост полового члена и волос в надлобковой области), а также при высоком уровне тестостерона и низком уровне гонадотропинов следует подозревать опухоль из клеток Лейдига [138].

У пациентов с образованиями мошонки необходимо также исключать паратестикулярные опухоли, которые встречаются еще реже, чем интратестикулярные. Спектр паратестикулярных образований включает доброкачественные (лейомиома, фиброма, липома, гемангиома, кистозная лифангиома и липобластома), а также злокачественные опухоли, включая паратестикулярную рабдомиосаркому с прекрасным прогнозом и редкие меланоцитарные нейроэктодермальные опухоли грудного возраста с высокой частотой рецидива [139-142]. Поскольку большинство образований имеют доброкачественный характер, необходимо проводить интраоперационно исследование замороженных срезов. При доброкачественных опухолях предпочтительны органосохраняющие операции, а при злокачественных показана стандартная орхидэктомия.

##### 3.3.3. Диагностика

Для подтверждения диагноза проводится УЗИ с высоким разрешением (7,5-12,5 МГц), предпочтительно в режиме Доплера. Метод позволяет выявить почти 100% образований [143-146]. На УЗИ с высоким разрешением у мальчиков препубертатного возраста часто диагностируется микролитиаз яичка - небольшие гиперденсивные очаги без четкой акустической тени.

В метаанализе показано, что только у 4 из 296 мальчиков в возрасте <19 лет с микролитиазом яичка развились опухоли и у двух из них в анамнезе были образования ипсиили контралатерального яичка [147]. Необходимо информировать об этом родителей или пациента при выявлении микролитиаза и наличии дополнительных факторов риска опухолей яичка и рекомендовать периодическое самообследование, как для больных с неопущением яичка, которым проводилась орхипексия [148]. В литературе отсутствуют данные о целесообразности регулярного ультразвукового наблюдения [147]. У пациентов с микролитиазом выше риск нарушений фертильности, и при выявлении этих проблем в более позднем возрасте также повышен риск развития опухоли по сравнению с мужчинами с бесплодием, но без микролитиаза [149]. Из-за низкой встречаемости опухолей контралатерального яичка, даже при микролитиазе, мальчикам препубертатного возраста не показана биопсия. При оценке уровня опухолевых маркеров следует учитывать возраст пациента. Хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) образуется в хорион-карциноме, эмбриональной карциноме или семиноме. Эти опухоли встречаются крайне редко у мальчиков препубертатного возраста, поэтому определять уровень β-ХГЧ у них нецелесообразно. Ограничением альфа-фетопротеина (АФП) является низкая чувствительность и специфичность в первые месяцы жизни [137]. В ряде случаев уровень АФП крови достигает стандартных показателей только к 12 месяцам (<10 нг/мл) [131, 150]. Он вырабатывается более чем в 90% опухолей из желточного мешка. Тератомы также могут выделять АФП, но в меньшей степени [151]. Уровень АФП необходимо измерять до проведения любого лечения (энуклеация опухоли/орхидэктомия); оптимально его нужно знать на момент операции. Период полувыведения АФП составляет 5 дней, поэтому его необходимо повторно измерить через 5 дней после резекции яичка/орхидэктомии, если он был исходно повышен. Предоперационное стадирование проводить необязательно, поскольку его можно выполнить после получения морфологического диагноза без влияния на онкологические показатели.

##### 3.3.4. Лечение

При подозрении на опухоль яичка показано оперативное лечение с исследованием замороженных срезов. Операция не носит экстренного характера. Для подтверждения диагноза и во избежание тревожности родственников следует запланировать операцию как можно раньше, предпочтительно в ближайшие несколько дней. По возможности следует выполнять органосохраняющие вмешательства. В обзорной статье показано, что только у 2 из 227 пациентов развился рецидив после резекции яичка (с эпидермоидной кистой и зрелой тератомой) [152-154].

Орхидэктомия показана только при отсутствии нормальной паренхимы яичка на УЗИ с высоким разрешением и/или при уровне АФП >100 нг/мл и у детей старше 12 месяцев, учитывая высокий риск опухоли желточного мешка.

В отношении техники операции рабочая группа рекомендует паховый доступ. Пережатие сосудов дает преимущество в визуализации в случае выполнения органосохраняющего вмешательства. В литературе нет данных о том, что пережатие сосудов препятствует рассеиванию опухолевых клеток. По возможности необходимо выполнять органосохраняющие операции с исследованием замороженных срезов для подтверждения диагноза (доброкачественная или злокачественная опухоль) и отрицательного хирургического края, при отсутствии макро- или микроскопических признаков резидуальной опухоли в зоне первичной локализации (резекция R0). В случае резекции R0 белочную оболочку ушивают и помещают яичко в мошонку. При резекции R1 (удаление всех макроскопических очагов, но положительный хирургический край при микроскопическом исследовании замороженных срезов) или потенциально злокачественной опухоли рекомендуется выполнить одномоментную орхидэктомию. При выявлении на морфологическом исследовании стадии R1 при злокачественных опухолях, несмотря на отрицательный хирургический край на исследовании замороженных срезов, можно безопасно выполнить паховую орхидэктомию.

Пациентам со злокачественными опухолями (желточного мешка, незрелой тератомой) показано стадирование, включая МРТ органов брюшной полости и КТ органов грудной клетки. При подозрении на нелокализованную опухоль необходимо направить пациента к детскому онкологу. В случае редкого диагноза гранулезно-клеточной опухоли целесообразно провести визуализацию органов брюшной полости для исключения увеличенных лимфоузлов, поскольку они могут представлять собой метастатические очаги. При опухолях из клеток Лейдига или Сертоли рекомендуется выполнять МРТ, учитывая, что 10% опухолей метастазируют, а химиотерапия или лучевая терапия малоэффективна у взрослых пациентов [155, 156]. При злокачественных опухолях можно использовать классификацию TNM 2015 г. для опухолей яичка у взрослых [157]. При доброкачественных опухолях (взрослая тератома, эпидермоидные кисты) дальнейшее стадирование не показано.

##### 3.3.5. Варианты опухолей у мальчиков препубертатного возраста

Тератомы, как правило, имеют доброкачественный характер у мальчиков препубертатного возраста и представляют собой самый частый тип интратестикулярных образований (около 40%) [124, 158]. Медиана возраста при диагностике составляет 13 месяцев (0-18). Они рассматриваются в качестве злокачественных образований только в подростковом и взрослом возрасте. Гистологически тератомы включают элементы трех листков эмбрионального развития половых клеток (эктодермы, мезодермы и эндодермы). Большинство элементов при микроскопическом исследовании имеют зрелую структуру [159], однако в данной возрастной группе описаны также незрелые тератомы [160]. С целью исключения злокачественного потенциала, например очагов опухоли желточного мешка, необходимо исследовать весь препарат. На УЗИ определяется неоднородная картина с невыраженной кальцификацией [161]. Уровень АФП у детей грудного возраста обычно составляет менее 100 нг/мл. В литературе описан один рецидив после органосохраняющего лечения [154].

Эпидермоидные кисты имеют эктодермальное происхождение и, вероятно, связаны с хорошо дифференцированными тератомами; они всегда носят доброкачественный характер [159]. Кератин-продуцирующий эпителий обусловливает наличие скоплений ороговевающих плоских клеток, которые на УЗИ выглядят как гиперэхогенные структуры [161]. В таких случаях показаны органосохраняющие операции и при гистологическом подтверждении дальнейшее наблюдение не требуется, несмотря на описание одного рецидива через 13 лет после первичного диагноза [153].

Ювенильные гранулезно-клеточные опухоли обычно развиваются на первом году жизни, как правило в первые 6 месяцев [162]. У них четкие границы и бледно-желтый цвет; в 2/3 случаев определяются кистозные элементы, а 1/3 образований имеют солидный характер [162]. Строма может быть фиброзной или фибромиксоидной. К настоящему времени не описано рецидивов после органосохраняющих операций [162, 163].

Опухоли из клеток Лейдига развиваются из вырабатывающих тестостерон клеток. Их следует подозревать у мальчиков с ранним началом пубертатного периода, высоким уровнем тестостерона и низким уровнем гонадотропинов [138]. Возраст при диагностике обычно составляет от 5 до 10 лет; опухоли имеют четкую границу и желто-коричневые узелки. У детей не описано злокачественных опухолей из клеток Лейдига или рецидивов после органосохраняющих операций [164, 165]. Среди взрослых пациентов частота злокачественных опухолей составляет 10%, поэтому необходимо рассматривать первичную забрюшинную лимфаденэктомию в случае увеличенных лимфоузлов, поскольку при метастазах химиотерапия и лучевая терапия малоэффективны [166].

Примерно 1/5 опухолей из клеток Сертоли развиваются у детей; как правило, в течение первого года жизни [167]. В детской возрастной группе самым частым вариантом являются крупноклеточные кальцифицирующие опухоли из клеток Сертоли [168, 169], которые могут развиваться у пациентов со сложными диспластическими синдромами, например Карни или Пейтца-Егерса [169-171]. Кроме одного случая злокачественной крупноклеточной кальцифицирующей опухоли из клеток Сертоли [168], у остальных пациентов диагностированы доброкачественные образования, поэтому можно выполнять органосохраняющие операции.

Опухоли желточного мешка являются преобладающим типом ГОЯ в препубертатном возрасте, составляя около 15% всех образований в этой возрастной группе [124]. Они имеют и другие названия: опухоль эндодермального синуса, ювенильная эмбриональная карцинома, светлоклеточная карцинома, вителлинеум, арчентеронома и иногда экстраэмбриональная мезобластома [172]. Гистологически опухоли имеют преимущественно солидный характер и желто-серый цвет. Они обычно развиваются у мальчиков в возрасте до двух лет [173]. В 80-85% случаев опухоли локализованные (стадия I) [174]. Как правило, они метастазируют гематогенным путем (в органы грудной клетки). У 20% пациентов с опухолью стадии I развиваются макрометастазы в течение первых двух лет. В исследовании в Германии у 14 из 91 больного с опухолью желточного мешка стадии I развился рецидив, по поводу чего проведено успешное лечение - химиотерапия в режиме монотерапии. При этом 4 из 5 пациентов с исходно выявленными метастазами были вылечены после комбинированного лечения - радикальной орхидэктомии с последующей химиотерапией [175]. В китайском исследовании 21 из 90 детей с опухолью из желточного мешка стадии I получили первичную химиотерапию. Рецидив развился только в 1 случае из 21 по сравнению с 29 из 69 пациентов, которым после первичной орхидэктомии проводилось наблюдение. Показатели четырехлетней выживаемости составили 97,8% [173]. Американские онкологические группы описали аналогичную частоту рецидивов [176, 177]. Как следствие, пациентам со стадией I (отсутствие метастазов на МРТ органов брюшной полости и КТ органов грудной клетки, а также нормальные показатели АФП, скорректированные по возрасту) рекомендуется проводить наблюдение совместно с детским онкологом, включая АФП каждые 2-3 месяца и МРТ органов брюшной полости, по крайней мере в течение первых 2-3 лет [137]. Это особенно целесообразно для больных с инвазией лимфатических сосудов, которая является неблагоприятным прогностическим фактором [173]. В случае рецидива показана химиотерапия у детского онколога, согласно национальным исследовательским протоколам.

##### 3.3.6. Наблюдение

С целью выявления рецидива и/или других изменений рекомендуется проводить ультразвуковой мониторинг. Поскольку лишь в единичных исследованиях описаны рецидивы после резекции яичка или орхидэктомии, нельзя дать четких рекомендаций по интервалам и длительности наблюдения. Выполнение УЗИ каждые 3-6 месяцев в течение первого года выглядит целесообразным, поскольку в этот период редко выявляются рецидивы, а после органосохраняющего лечения крайне редко развивается атрофия [152]. Только пациентам со злокачественной опухолью обоснованно проводить регулярное наблюдение в сроки более года после операции (см. выше). Больным с опухолью из клеток Лейдига также показано эндокринологическое обследование.

Согласно анализу базы SEER, пятилетняя относительная выживаемость у пациентов с локализованным раком яичка в возрасте <14 лет составляет 97,4%, а при наличии отдаленных метастазов - 72,6% [178].

##### 3.3.7. Врожденная гиперплазия надпочечников

Отдельную группу представляют мальчики с врожденной гиперплазией надпочечников. Примерно у трети пациентов выявляются так называемые образования в яичках из остаточной надпочечниковой ткани (TARTs), и их пропорция увеличивается с возрастом [179, 180]. Они, вероятно, представляют собой эктопическую ткань надпочечника, которая растет под влиянием патологической стимуляции адренокортикотропного гормона [181]. Эти очаги не имеют злокачественного потенциала, но могут оказывать влияние на фертильность, смещая нормальную паренхиму яичка [181, 182]. В таких случаях показан периодический ультразвуковой скрининг и рекомендации по сохранению фертильности, включая криоконсервацию [182]. К настоящему времени не описано злокачественных опухолей у пациентов с типичными TART. Как следствие, следует с большой осторожностью выставлять показания к хирургическому лечению с целью исключения малигнизации.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Опухоли яичка у мальчиков препубертатного возраста встречаются реже и отличаются по пропорции гистологических вариантов от образований у подростков и взрослых мужчин | 2a
У мальчиков препубертатного возраста 60-75% опухолей яичка имеют доброкачественный характер | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Для подтверждения диагноза необходимо выполнить УЗИ с высоким разрешением (7,5-12,5 МГц) | Сильная
Перед операцией мальчикам препубертатного возраста с опухолью яичка следует определять уровень АФП | Сильная
Необходимо проводить ревизию с возможностью исследования замороженных срезов; операция не должна носить экстренный характер | Сильная
При всех доброкачественных опухолях показаны органосохраняющие вмешательства | Сильная
Стадирование (МРТ органов брюшной полости/КТ органов грудной клетки) показано только пациентам со злокачественной опухолью для исключения метастазов | Сильная
МРТ показана только пациентам с потенциально злокачественной опухолью из клеток Лейдига или Сертоли для исключения поражения ЛУ | Слабая
Пациентов с местно-распространенной опухолью необходимо после операции направить к детскому онкологу | Слабая

#### 3.4. Сохранение фертильности у детей и подростков

Непрерывный рост встречаемости детских опухолей и длительный период наблюдения пациентов, переживших рак, наряду с развитием гонадотоксической терапии, способствует осведомленности и быстрому внедрению в клиническую практику консультирования в отношении сохранения фертильности детей препубертатного и подросткового возраста. Необходимо информировать родителей и лиц, оказывающих уход, не только о влиянии гонадотоксического лечения на фертильность в будущем, но также и о вариантах ее сохранения и отношении риск-польза для различных методик. Кроме того, вопрос о сохранении фертильности может встать при различных неонкологических врожденных аномалиях.

В настоящем разделе представлена базовая информация для детских урологов по показаниям и вариантам криоконсервации. Более подробно данный вопрос описан в соответствующих рекомендациях [183-185].

##### 3.4.1. Криоконсервация ткани яичника у девочек препубертатного и взрослого возраста

Бесплодие у детей и подростков может быть с прямым повреждением гонад во время операции или токсичностью химио- и лучевой терапии [183]. Основные показания к гонадотоксической терапии включают солидные опухоли, лейкемию и доброкачественные состояния, например гемоглобинопатию [186]. Химиотерапия первой линии не влияет на количество примордиальных фолликулов [187], но оказывает неблагоприятное влияние на состояние, плотность и функциональность фолликулов [188], приводя к снижению овариального резерва на 10-30%, в зависимости от возраста и наступления менархе [189]. Оптимальным является обсуждение показаний и вариантов сохранения фертильности в рамках многопрофильной команды, с учетом токсичности планируемой терапии, возраста и наступления менархе, а также этнических и финансовых аспектов [190, 191].У детей и подростков забор ткани яичника проводится путем удаления всего или части яичника (резекции) лапароскопическим доступом [192], или во время лапаротомии при удалении первичной опухоли [186, 193]. Рекомендуется комбинировать эти методы с другими медицинскими процедурами для минимизации анестезиологических рисков и расходов [194]. У пациентов постпубертатного возраста и при доброкачественных состояниях можно выполнить забор ооцитов после стимуляции [195-198]. Для пациентов, которым планируется брахитерапия органов таза, описана техника временной лапароскопической транспозиции яичников [199].

Ткань яичника может реимплантировать ортотопически и гетеротопически. В целях сохранения фертильности ортотопическая трансплантация включает пересадку ткани в брюшную полость к оставшемуся контралатеральному яичнику, в ложе яичника или широкую связку [200]. При гетеротопической трансплантации ткань имплантируют в другие локализации, например в подкожную жировую клетчатку передней брюшной стенки, прямую мышцу живота и предплечье. Эту технику применяют для восстановления естественной эндокринной функции [200]. У детей редко используют ткань яичника для аутотрансплантации коркового вещества с показателями не более 2,2-5% [197, 201, 202]. В крупных сериях наблюдений показано, что трансплантация ткани яичника после криоконсервации в препубертатном возрасте приводит к индукции спонтанного пубертата и в ряде случаев к наступлению беременности. Тем не менее, в литературе описано всего несколько случаев с длительным наблюдением [203, 204].

Рис. 3. Криоконсервация ткани яичника у девочек и подростков. Изменено из Anderson и соавт. [198]

##### 3.4.2. Криоконсервация у детей препубертатного возраста и подростков

Увеличение встречаемости детских опухолей и длительный период наблюдения пациентов, переживших рак, стали причиной для проведения исследований по сохранению фертильности у мальчиков препубертатного возраста. Основной целью должны быть гонадопротективные мероприятия, направленные на сохранение наличия и функции незрелых половых клеток в препубертатных яичках, высокочувствительных к химио- и лучевой терапии [205]. Уменьшение лучевой нагрузки путем использования защиты для половых органов является эффективным методом в отношении дальнейшего роста яичка у лиц, переживших рак [206, 207]. Для пациентов, которым планируется брахитерапия органов таза, в качестве метода сохранения фертильности описана временная лапароскопическая транспозиция яичек [208].

Методом первой линии у мальчиков постпубертатного возраста без азооспермии является криоконсервация сперматозоидов, полученных при мастурбации или вибростимуляции. Такие методы, как электроэякуляция, следует рассматривать лишь в особых случаях. Экспериментальным подходом в данной группе остается криоконсервация незрелой ткани яичка, содержащей сперматогонии, и членам многопрофильной команды нужно тщательно обсуждать ее с лицами, оказывающими уход [205]. Биопсия яичка не влияет на фертильный потенциал из-за хирургических осложнений или нарушения гематотестикулярного барьера, однако необходимо провести больше исследований [209].

По возможности необходимо избегать анестезиологических рисков при заборе яичка, который можно объединить с другими вмешательствами, требующими анестезии [205].

При доброкачественных состояниях, например синдроме Клайнфельтера, когда имеется риск потери половых клеток до пубертатного периода, можно выполнить двустороннюю криоконсервацию неопущенных яичек, однако метод остается экспериментальным и противоречивым [210-212].

Несмотря на экспериментальные исследования у нечеловекообразных приматов, остается много неизученных вопросов по сохранению яичек препубертатного возраста, на которые нужно ответить, прежде чем можно будет внедрить новые методы в клиническую практику.

##### 3.4.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по сохранению фертильности у детей и подростков

Резюме по данным литературы
Для минимизации анестезиологических рисков и расходов рекомендуется объединять методики сохранения фертильности с другими вмешательствами, требующими анестезии
С целью сохранения фертильности у девочек пре- и постпубертатного возраста можно использовать криоконсервацию ткани яичников
Криоконсервация незрелой ткани яичка, содержащей сперматогонии, остается экспериментальным подходом и членам многопрофильной команды нужно тщательно обсуждать ее с лицами, оказывающими уход

Рекомендации | УД
--- | ---
Необходимо информировать родителей и лиц, оказывающих уход, не только о влиянии гонадотоксического лечения на фертильность в будущем, но также и о вариантах ее сохранения и отношении риск-польза для различных методик | Сильная
Необходимо обсуждать показания и варианты сохранения фертильности в рамках многопрофильной команды, с учетом токсичности планируемой терапии, возраста и наступления менархе, а также этнических и финансовых аспектов | Сильная

#### 3.5. Гидроцеле

##### 3.5.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Гидроцеле представляет собой скопление жидкости между париетальным и висцеральным слоями влагалищной оболочки [213]. У мужчин врожденное гидроцеле развивается вследствие нарушения облитерации влагалищного отростка между паховым каналом и мошонкой. Хотя гидроцеле у девочек встречается реже, оно связано с нарушением облитерации канала Нука, представляющего собой брюшинный карман в паховый канал. Существуют различные типы врожденного гидроцеле. При сообщающемся варианте внутрибрюшная жидкость попадает во влагалищную оболочку яичка из-за проходимого влагалищного отростка. Его необходимо дифференцировать с паховой грыжей, при которой влагалищный отросток достаточной широкий и через него могут выходить органы брюшной полости или сальник [213]. При полной облитерации влагалищного отростка с сохранением проницаемости в его средней части развивается киста семенного канатика. Точный момент облитерации влагалищного отростка неизвестен. Он сохраняется примерно у 80-94% новорожденных и 20% взрослых [214]. У новорожденных также встречается гидроцеле, не связанное с проходимостью влагалищного отростка [215]. Несообщающееся гидроцеле развивается в результате несоответствия процессов секреции и реабсорбции жидкости и наблюдается после небольших травм, перекрута яичка, эпидидимита, операций по поводу варикоцеле (вследствие перевязки лимфатических сосудов) либо может рецидивировать после первичной пластики сообщающегося или несообщающегося гидроцеле. В редких случаях гидроцеле имеет внутрибрюшной компонент, расположенный вентральнее или дорсальнее мочевого пузыря, и носит название мошоночно-абдоминального гидроцеле. Оно является одним из вариантов гидроцеле, напоминает по форме «песочные часы», и распространяется в брюшную полость через паховое кольцо. Мошоночно-абдоминального гидроцеле может приводить к дисморфии яичка в результате повышенного давления [216, 217].

##### 3.5.2. Диагностика

Классически сообщающееся гидроцеле описывают как гидроцеле, изменяющееся в размерах, и обычно оно связано с началом двигательной активности. Диагноз можно установить по данным анамнеза и физикального исследования. На первой консультации необходимо исключить двустороннее гидроцеле [214]. В большинстве случаев его выявляют при трансиллюминации мошонки, при этом следует помнить о том, что кишечник, заполненный жидкостью, и некоторые опухоли в препубертате также могут просвечиваться при трансиллюминации [218, 219]. Если диагностировано гидроцеле, оно не должно вправляться и вызывать какие-либо симптомы. Область отечности гладкая, просвечивается и обычно безболезненна при пальпации. Если есть сомнения относительно причины увеличения мошонки, следует провести УЗИ, обладающее почти 100%-ной чувствительностью в диагностике патологии мошонки. Для дифференциации гидроцеле от варикоцеле и перекрута яичка используют УЗИ в режиме Доплера, хотя эти заболевания могут сопровождаться гидроцеле [220]. Наличие мошоночно-абдоминального варианта можно заподозрить при плотном гидроцеле или пальпации содержимого брюшной полости при сдавлении мошоночной части, и его необходимо подтвердить с помощью УЗИ [217].

##### 3.5.3. Лечение

Консервативное лечение

В большинстве случаев оперативное лечение не показано в первые 12 месяцев жизни из-за тенденции к спонтанному рассасыванию [221]. Показатели снижаются с возрастом - 92% у детей младше года и 43% в возрасте старше 3 лет [222, 223]. Риск прогрессирования до паховой грыжи небольшой, и гидроцеле не осложняется ущемлением [221]. К настоящему времени не получено данных о том, что гидроцеле сопровождается риском повреждения яичек [223]. При развитии гидроцеле в более позднем возрасте с подозрением на несообщающуюся форму вероятность спонтанного рассасывания составляет 75%, поэтому рекомендуется динамическое наблюдение в течение 6-9 месяцев [224]. Спонтанное рассасывание мошоночно-абдоминального гидроцеле происходит реже, хотя и описано в литературе [225]. При подозрении на сопутствующую паховую грыжу или патологию яичка требуется раннее оперативное лечение [226]. В остальных случаях более позднее оперативное лечение может уменьшить количество операций и не сопровождается увеличением числа осложнений, однако сохранение гидроцеле является показанием к хирургической пластике.

Оперативное лечение

У детей операция проводится паховым доступом и заключается в лигировании незаросшего влагалищного отростка и дренировании дистальной части культи. При кисте семенного канатика проводится ее вскрытие или иссечение [219, 227, 228]. У опытных хирургов частота повреждения яичек при пластике гидроцеле или паховой грыжи очень низкая. Малоинвазивной альтернативой открытой грыжепластике является лапароскопическая пластика грыжи с чрескожной перевязкой влагалищного отростка [229, 230]. Наряду с этими вмешательствами описаны различные лапароскопические методы коррекции гидроцеле. При этом в литературе не показано превосходства какого-либо из них [214].

Хотя некоторые авторы предлагают ушивать контралатеральный влагалищный отросток, в метаанализе не найдено достоверных данных, чтобы рекомендовать данный подход при паховой грыже [214]. Частота открытого влагалищного отростка намного выше, чем пропорция детей, у которых развивается метахронная грыжа (63% и 8%) [214]. Таким образом, для профилактики одной паховой грыжи необходимо пролечить выполнить ушивание большому числу пациентов (n = 18) [231]. Для лечения вторичного несообщающегося гидроцеле используют мошоночный доступ (технику Лорда или Жабуле).

В большинстве серий по мошоночно-абдоминальному гидроцеле описана резекция абдоминального компонента, который соединяется с мошоночным, но не влагалищного отростка. Частота осложнений для этой операции выше, чем при стандартной пластике гидроцеле [225], и она может осложниться потерей или атрофией яичка. В связи с этим ряд авторов оспаривают необходимость резекции [217, 225]. Необходимо провести более крупные исследования для определения оптимальной тактики лечения. После операции может произойти восстановление яичка в случае его дисморфии [216]. Не рекомендуется назначать склерозирующие препараты, учитывая риск развития химического перитонита в участке брюшины, сообщающемся с влагалищным отростком [219].

##### 3.5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению гидроцеле

Резюме по данным литературы
В большинстве случаев оперативное лечение гидроцеле не показано в первые 12 месяцев жизни из-за тенденции к спонтанному рассасыванию. Наблюдение несет низкий риск осложнений, поскольку гидроцеле редко прогрессирует до паховой грыжи
При приобретенном гидроцеле рекомендуется наблюдение, если нет подозрений на паховую грыжу или патологию яичка
У детей оперативное лечение заключается в лигировании незаросшего влагалищного отростка паховым доступом

Рекомендации | СР
--- | ---
В большинстве случаев необходимо наблюдать, прежде чем рекомендовать оперативное лечение | Сильная
Раннее оперативное лечение показано при подозрении на сопутствующую паховую грыжу или патологию яичка | Сильная
Если есть сомнения относительно причины увеличения мошонки или нельзя исключить мошоночно-абдоминальное гидроцеле, показано УЗИ | Сильная
Не следует назначать склерозирующие препараты, учитывая риск развития химического перитонита | Сильная

#### 3.6. Острые заболевания мошонки у детей

##### 3.6.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Острые заболевания мошонки в детской урологии считают неотложным состоянием. Чаще всего они связаны с перекрутом яичка, придатка яичка и эпидидимитом/эпидидимоорхитом [232-237]. Кроме того, острую боль в мошонке могут вызывать идиопатический отек мошонки, орхит при паротите, варикоцеле, гематома мошонки, ущемленная грыжа, аппендицит или системное заболевание (пурпура Шенлейна-Геноха) [238-250]. Травма может быть причиной острой боли в мошонке при наличии гематомы, контузии яичка, дислокации с разрывом или перекрута [251-256]. В редких случаях причиной боли в мошонке легкой/средней степени у мальчиков препубертатного возраста с избыточным весом является некроз жировой ткани после воздействия холода [257].

В этой главе обсуждаются перекрут яичка и эпидидимит, а рецидивирующий эпидидимит описан в главе по инфекциям. Перекрут яичка чаще возникает в неонатальном периоде и в пубертатном возрасте, а перекрут привесков яичка встречается в более широком возрастном диапазоне [258]. Острый эпидидимит характерен для двух возрастных групп: до года и в возрасте 12-15 лет [259, 260]. В одном исследовании частота развития эпидидимита составила около 1,2 случая на 1 тыс. мальчиков в год [261].

В перинатальном периоде перекрут семенного канатика чаще всего развивается до рождения, и в 11-21% случаев наблюдается двустороннее поражение [262]. В большинстве случаев перекрут происходит экстравагинально в отличие от типичного для периода полового созревания интравагинального перекрута.

##### 3.6.2. Диагностика

Процесс обычно начинается с боли в мошонке, кроме перекрута у новорожденных. Для перекрута яичка или привеска яичка характерно внезапное появление крайне выраженной боли в сочетании со рвотой [263, 264].

Продолжительность симптомов при перекруте яичка меньше (в 69% случаев они развиваются в течение 12 часов), чем при перекруте привеска яичка (62%) и остром эпидидимите (31%) [234, 235, 260]. У мальчиков препубертатного возраста чаще наблюдаются атипичные и поздние симптомы, что приводит к отсроченной диагностике и лечению, а также более частому выполнению орхифуникулэктомии по сравнению с лицами постпубертатного возраста [265].

В ранней фазе диагноз можно поставить исходя из локализации болей. При остром эпидидимите определяется болезненность придатка при пальпации, в то время как при перекруте яичка чаще болезненна пальпация яичка, а при перекруте привеска яичка появляется изолированная болезненность верхнего полюса яичка [260].

Патологическое расположение яичка при перекруте встречается чаще, чем при эпидидимите [234]. Простым способом выявления перекрута яичка служит определение кремастерного рефлекса, чувствительность которого составляет 100%, специфичность - 66% [259, 264]. Придание мошонке возвышенного положения уменьшает выраженность боли при эпидидимите, но не при перекруте яичка.

При эпидидимите часто развивается фебрильная температура (11-19%). При перекруте привеска яичка классический симптом «голубой точки» определяется только у 10-23% пациентов [233, 234, 259, 266]. Во многих случаях трудно определить причину острого заболевания мошонки только по данным анамнеза и физикального обследования [232-237, 259, 266]. При эпидидимите лишь у небольшой части больных приходит положительный результат посева мочи [236, 259, 266, 267]. Следует помнить, что отсутствие изменений в общем анализе мочи не позволяет исключить эпидидимит. Аналогично изменения в анализе мочи не исключают перекрута яичка.

УЗИ в режиме Доплера является информативным методом при обследовании детей с острым заболеванием мошонки, с чувствительностью 63,6-100%, специфичностью 97-100%, положительной прогностической ценностью 100% и отрицательной прогностической ценностью 97,5% [268-273]. УЗИ в режиме Доплера позволяет уменьшить частоту проведения хирургической ревизии мошонки, но результаты УЗИ субъективны, и у детей препубертатного возраста его проведение вызывает ряд сложностей [270, 274]. Кроме того, на ранних стадиях перекрута - частичного или периодического - может определяться артериальный кровоток, который затрудняет диагностику. Сохранение артериального кровотока не исключает диагноза перекрута яичка. В многоцентровом исследовании, включавшем 208 мальчиков с перекрутом яичек, кровоснабжение яичек в 24% случаев было нормальным или усиленным [270]. Всегда необходимо проводить сравнение со здоровой стороной.

Более высокую информативность имеет УЗИ с высоким разрешением, которое позволяет непосредственно визуализировать перекрут семенного канатика с чувствительностью 97,3% и специфичностью 99% [270, 275]. Так называемый положительный симптом спицы колеса (наличие спиралевидной деформации) имеет объединенную чувствительность и специфичность 0,73 (95% ДИ 0,65-0,79) и 0,99 (95% ДИ 0,92-0,99) соответственно, и его можно рассматривать в качестве убедительного признака перекрута яичка. У новорожденных он имеет низкую диагностическую точность [276].

Сцинтиграфия и в последнее время динамическая субтракционная МРТ органов мошонки с динамическим контрастированием имеют сопоставимые с УЗИ показатели чувствительности и специфичности [277-280]. Эти исследования нужны в тех случаях, когда диагноз менее вероятен, но по данным анамнеза и физикального обследования нельзя исключить перекрут яичка. Их следует проводить незамедлительно, не откладывая хирургическую ревизию [266].

Диагноз острого эпидидимита у мальчиков в основном устанавливают на основании клинических данных и дополнительного обследования. Следует помнить, что выявление вторичных воспалительных изменений и отсутствие узелков за пределами яичек на УЗИ в режиме Доплера у детей с перекрутом привеска яичка могут свидетельствовать об ошибочном диагнозе «эпидидимит» [281]. У мальчиков в препубертате при остром эпидидимите в 25-27,6% случаев выявляются вызвавшие его аномалии мочеполовой системы. Целесообразность полного урологического обследования всех детей с острым эпидидимитом по-прежнему оспаривается [236, 259, 261].

##### 3.6.3. Лечение

##### 3.6.3.1. Эпидидимит

У мальчиков препубертатного возраста этиология обычно неизвестна, поскольку патологический процесс выявляют только в 25% случаев. Посев мочи обычно стерильный, и в отличие от мальчиков старшего возраста частота заболеваний, передающихся половым путем, очень низкая.

Хотя в первую очередь часто начинают лечение антибиотиками, в большинстве случаев оно не показано, если в общем анализе и посеве мочи не определяются бактерии [261, 282]. Эпидидимит обычно купируется самостоятельно и при поддерживающей терапии (т.е. минимизации физической активности и назначении анальгетиков) излечивается без остаточных явлений (УД: 3). Бактериальный эпидидимит может осложняться абсцессом или некрозом яичек, которые требуют хирургической ревизии [283].

##### 3.6.3.2. Перекрут яичка

Устранение перекрута яичка проводят вручную без анестезии, и его следует пробовать во всех случаях, если возможно, поскольку оно позволяет улучшить показатели сохранения яичка [284]. Для этого яичко поворачивают кнаружи («открывая книгу»), пока не появится боль или явно ощутимое сопротивление. Эффективность определяется как немедленное устранение боли и отсутствие изменений при физикальном исследовании [285] (УД: 3). Для оценки эффективности манипуляции проводится УЗИ в режиме Доплера [286]. После успешного устранения перекрута показана двусторонняя орхипексия. Эту операцию выполняют не в плановом порядке, а сразу же после устранения перекрута. В одном исследовании у 17 из 53 пациентов выявлен остаточный перекрут во время ревизии, включая 11 больных, у которых после устранения перекрута вручную отсутствовала боль [285, 287].

Для снижения выраженности ишемически-реперфузионного повреждения и сохранения жизнеспособности пораженного и контралатерального яичка рекомендуется использовать внешнее охлаждение [288]. Лекарственная терапия, направленная на уменьшение повреждения яичка, носит экспериментальный характер [289-292].

При перекруте привеска яичка эффективно консервативное лечение с помощью нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (УД: 4). В одном исследовании при ультразвуковом контроле не выявлено атрофии яичек в течение 6 недель наблюдения. В неясных случаях и при сохранении боли рекомендуется проводить хирургическую ревизию [273]. Хотя в 8,5% случаев наблюдается метахронный перекрут привеска яичка, ревизия контралатеральной стороны не показана, учитывая отсутствие тяжелых последствий. Число пациентов, которых необходимо пролечить, составляет 24 [293].

##### 3.6.3.3. Оперативное лечение

Перекрут яичка - неотложное состояние, при котором требуется экстренное оперативное лечение. Два важнейших фактора, определяющих частоту спасения яичек на начальной стадии, включают время от развития симптомов до устранения перекрута и степень перекрута [294]. Если угол заворота составит более 360°, тяжелая атрофия яичек развивается уже через 4 часа. В случае неполного перекрута (180-360°) атрофия может не произойти при сохранении симптомов до 12 часов. Однако во всех случаях перекрута свыше 360° и при сохранении симптомов более 24 часов наблюдается тяжелая атрофия яичек или выполняется орхидэктомия [295].

Раннее оперативное лечение с устранением перекрута (средняя длительность <13 часов) сохраняет фертильность [296]. Во всех случаях перекрута яичек неотложную ревизию необходимо провести в течение 24 часов после развития симптомов. Если перекрут семенного канатика сохраняется более 24 часов, показана отсроченная ревизия [294, 295] (УД: 3). К настоящему времени сохраняются противоречия относительно необходимости устранения перекрута и сохранения яичка либо проведения орхидэктомии с целью не нарушать функцию второго яичка и фертильность после длительного (более 24 часов) перекрута. Орхидэктомия является альтернативой устранению перекрута и орхипексии. Качество эякулята сохраняется и после орхидэктомии, и после орхипексии по сравнению с группой здоровых мужчин, хотя орхидэктомия способствует улучшению морфологических характеристик сперматозоидов [297]. Рядом авторов предложено рассечение белочной оболочки с созданием лоскута с целью профилактики или лечения синдрома сдавления [298].

Длительность симптомов у новорожденных с признаками перекрута яичка при рождении неизвестна. Необходимо взвешивать пользу от хирургической ревизии и общее состояние ребенка. В данной возрастной группе операцию можно безопасно выполнить под спинальной анестезией. При появлении симптомов перекрута яичка у новорожденных состояние носит такой же экстренный характер, как и у мальчиков более старшего возраста.

При ревизии также проводится фиксация второго яичка. При перекруте в пренатальном и неонатальном возрасте целесообразно выполнять фиксацию второго яичка, хотя в литературе нет данных в пользу этого подхода, или удалять атрофированное яичко [299]. После орхипексии в редких случаях наблюдается рецидив (4,5%), но он может произойти через несколько лет после операции. Не достигнуто консенсуса о предпочтительном типе фиксации и шовном материале [300].

##### 3.6.4. Наблюдение

Пациентам необходимо наблюдение в основном по поводу нарушения фертильности и гормональных изменений. Несмотря на своевременное и адекватное устранение перекрута и фиксацию яичка, у половины пациентов может развиваться атрофия, даже при внешне жизнеспособном яичке во время операции. Необходимо информировать об этом пациентов и родителей [301, 302].

##### 3.6.4.1. Фертильность

Результаты различны и противоречивы. В одном из исследований односторонний перекрут семенного канатика значительно повлиял на сперматогенез примерно у 50% пациентов и вызвал пограничные нарушения еще у 20% больных [279]. Хотя в 30% случаев после паротитного орхита развивается некоторая атрофия, получены противоречивые отдаленные результаты в отношении фертильности [303].

После одностороннего перекрута частота наступления беременности не снижается и отсутствуют различия между пациентами, которым выполнена орхипексия или орхидэктомия [304].

##### 3.6.4.2. Субфертильность

У 36-39% пациентов после перекрута определяется снижение фертильности. При анализе эякулята нормальные результаты при длительном наблюдении наблюдаются только в 5-50% случаев [294]. Раннее оперативное лечение (при средней длительности симптомов <13 часов) с устранением перекрута позволяет сохранить фертильность, но при более длительном периоде перекрута (среднее время 70 часов) с последующей орхидэктомией наблюдается снижение фертильности [296].

Субфертильность и бесплодие развиваются вследствие прямого повреждения яичка после перекрута. Это связано не только с нарушением кровоснабжения, но и с ишемически-реперфузионным повреждением, которое происходит после устранения перекрута, когда свободные радикалы кислорода быстро попадают в паренхиму яичка [294].

##### 3.6.4.3. Уровень андрогенов

У больных, перенесших перекрут семенного канатика, повышен уровень ФСГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона по сравнению с контрольной группой, однако эндокринная функция яичек сохраняется на нормальном уровне [297].

##### 3.6.4.4. Неразрешенные вопросы

Хотя перекрут яичка встречается часто, механизм перекрута в неонатальном и пренатальном возрасте точно не изучен, поэтому непонятно, насколько необходимо проводить фиксацию второго яичка. Кроме того, не определено влияние атрофированного яичка на фертильность.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Диагностика перекрута яичка основана на клинической картине и данных физикального исследования |
УЗИ в режиме Допплера представляет собой высокоэффективный метод диагностики острых заболеваний мошонки со сравнимой со сцинтиграфией и субтракционной МРТ с динамическим контрастированием эффективностью | 2a
У детей неонатального возраста острые заболевания мошонки требуют экстренного лечения | 3

Рекомендации | УД | СР
--- | --- | ---
Перекрут яичка - неотложное состояние, при котором требуется экстренное хирургическое лечение | 3 | Сильная
Новорожденным с перекрутом яичка необходимо выполнять фиксацию контралатерального яичка. При перекруте в пренатальном возрасте время операции, как правило, определяется клиническими данными | 3 | Слабая
Тактика лечения определяется по результатам физикального исследования. Для оценки острого поражения мошонки показано УЗИ в режиме Допплера, но его выполнение не должно задерживать хирургическую ревизию | 2a | Сильная
Перекрут придатка яичка можно лечить консервативно, но в неясных случаях и при сохранении болей необходимо проводить хирургическую ревизию | 3 | Сильная
В случаях, когда перекрут яичка сохранялся более 24 часов, необходимо провести срочную ревизию. При антенатальном перекруте время операции, как правило, определяется клиническими данными | 3 | Сильная

#### 3.7. Гипоспадии

##### 3.7.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

##### 3.7.1.1. Эпидемиология

По данным реестрового исследования EUROCAT, общая распространенность гипоспадии в Европе составляет 18,6 новых случаев на 10 000 родов (5,1-36,8). Эти показатели оставались стабильными с 2001 по 2010 г. [305, 306]. В обширном систематическом обзоре показано, что средняя распространенность гипоспадии в мире варьирует: в Европе - 19,9 (диапазон 1-464), Северной Америке - 34,2 (6-129,8), Южной Америке - 5,2 (2,8-110), Азии - 0,6-69, Африке - 5,9 (1,9-110), Австралии - 17,1-34,8. Тенденции встречаемости гипоспадии противоречивые - различные показатели в Европе и рост заболеваемости в США [307, 308].

##### 3.7.2. Факторы риска

Наиболее вероятные факторы риска развития гипоспадий - генетические, плацентарные и/или связанные с внешней средой (УД: 2b) [305, 306]. Взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды помогает объяснить отсутствие репликации в генетических исследованиях по гипоспадии. Полиморфизм одного нуклеотида влияет на риск развития гипоспадии только при воздействии факторов окружающей среды (УД: 2b) [306, 309].

- В 7% семей выявляются родственники с гипоспадией, хотя частота выше при дистальных и средних формах [309–312].

- Эндокринные нарушения определяются лишь в редких случаях.

- Риск развития гипоспадий выше у детей, родившихся с низкой массой [309–312].

- За последние 25 лет наблюдается значительное увеличение встречаемости гипоспадий.

- Эндокринные разрушители являются одним из компонентов многофакторной модели гипоспадии.

- Применение пероральных контрацептивов до беременности не сопровождается повышением риска развития гипоспадии у детей, а во время беременности увеличивает риск сред- них и проксимальных гипоспадий (УД: 2a) [310–313].

##### 3.7.3. Классификация

Гипоспадию обычно классифицируют по анатомической локализации проксимально смещенного меатуса:

- дистальная – передние формы гипоспадии (головчатая, коронарная или дистальная пенильная, наиболее частый вариант);

- промежуточная – средняя форма гипоспадии (пенильная);

- проксимальная – задняя форма (пеноскротальная, мошоночная, промежностная).

После высвобождения от кожи патологические изменения могут оказаться значительно более выраженными. Для описания тяжести и сложного характера гипоспадии не всегда достаточно анатомической локализации меатуса. По этой причине часто используется простая классификация тяжести гипоспадии, в которой учитываются длина полового члена, размер и форма головки, качество уретральной пластинки и наличие искривления полового члена. По данной классификации выделяют два типа гипоспадии: легкая форма (изолированная головчатая или стволовая гипоспадия без сопутствующих хорд, микропениса или аномалий мошонки); и тяжелая форма (пеноскротальная, промежностная с сопутствующими хордами и аномалиями мошонки).

##### 3.7.4. Диагностика

Как правило, гипоспадию диагностируют при рождении (за исключением случаев мегамеатуса с интактной крайней плотью, который можно увидеть только после отведения крайней плоти). При диагностике необходимо указать следующие изменения:

- положение, форму и ширину меатуса;

- наличие атрезии уретры и разделения губчатого тела;

- внешний вид крайней плоти и мошонки;

- размер полового члена;

- искривление полового члена при эрекции.

Кроме того, при диагностическом обследовании следует исключить сопутствующие аномалии, в том числе:

- крипторхизм (до 10% случаев);

- открытый влагалищный отросток или паховую грыжу (в 9–15% случаев).

Тяжелые гипоспадии с одно- или двусторонним непальпируемым яичком либо с подозрением на половые органы смешанного типа требуют полного генетического и эндокринологического обследования сразу же после рождения для исключения НПР, особенно врожденной гиперплазии надпочечников. При выделении мочи по каплям и вздутии уретры необходимо исключать меатостеноз. В систематическом обзоре не показано связи между тяжестью гипоспадии и аномалиями развития верхних и нижних мочевыводящих путей [314] (УД: 3).

##### 3.7.5. Лечение

##### 3.7.5.1. Показания для реконструкции и цели лечения

Для определения тактики лечения важно разделять функционально необходимые и эстетически оправданные процедуры.

Показания к операции включают:

- проксимально расположенный меатус, вызывающий вентральное отклонение или разбрызгивание струи мочи;

- меатостеноз;

- переднее искривление полового члена;

- расщепление головки;

- ротацию полового члена с патологическим расположением кожного шва;

- вид кожи крайней плоти;

- транспозицию полового члена и мошонки;

- расщепление мошонки.

При физикальном исследовании необходимо осмотреть все анатомические отделы полового члена и оценить степень изменений каждого из них. При осмотре следует отметить локализацию меатуса, степень проксимальной спонгиозной гипоплазии, наличие и выраженность искривления полового члена, ширину и глубину уретральной пластинки, размер головки, степень дефицита кожи по вентральной поверхности, доступность крайней плоти и изменения мошонки, например пеноскротальную транспозицию и раздвоенную мошонку.

Поскольку все хирургические операции сопровождаются риском развития осложнений, крайне важно подробно консультировать родителей.

Чтобы достичь приемлемых функциональных и косметических результатов, необходимо исправить искривление полового члена, сформировать новую уретру адекватного размера, подвести неомеатус к кончику головки и обеспечить достаточное покрытие кожей ствола полового члена [315] (УД: 4) (рис. 4). Во время операции следует применять увеличивающие очки и специальные тонкие синтетические рассасывающиеся шовные материалы (6/0-7/0). Как и при любых операциях на половом члене, рекомендуется проводить коагуляцию с крайней осторожностью. Предпочтительно использовать биполярную коагуляцию. Для удовлетворительного результата важно знать ряд реконструктивных операций, особенности ухода за раной и ведения в послеоперационном периоде.

##### 3.7.5.2. Гормональная терапия в предоперационном периоде

В литературе отсутствуют данные высокого качества по влиянию предоперационной гормональной терапии (андрогенной стимуляции) на улучшение результатов хирургического лечения. Для увеличения окружности головки с целью адекватной мобилизации уретральной площадки и снижения риска расхождения головки целесообразно провести гормональную терапию в предоперационном периоде местным или парентеральным тестостероном, дигидротестостероном или бета-ХГЧ [313, 316, 317]. На фоне терапии можно значительно увеличить размер головки и ствола полового члена (УД: 1b) [318, 319].

Данные трех РКИ умеренного качества свидетельствуют о снижении частоты уретро-кожных свищей и повторных операций у пациентов, которым проводилась предоперационная гормональная терапия [320].

В большинстве случаев терапия тестостероном хорошо переносится. К нежелательным явлениям относят транзиторное изменение поведения ребенка, пигментацию кожи полового члена, появление волос на лобке, раздражение и покраснение кожи полового члена, усиление эрекций и периоперационные кровотечения, однако в литературе не описаны отдаленные побочные эффекты, связанные с гормональной стимуляцией. Кроме того, не представлено данных по возможному влиянию на созревание костной ткани [317, 320, 321].

Имеются опасения относительно неблагоприятного действия тестостерона на заживление раны и усиление кровопотери во время операции. С целью профилактики интра- или послеоперационных осложнений рекомендуется прекращать терапию за 1-2 месяца до пластики [322].

##### 3.7.5.3. Возраст проведения операции

Оперативное лечение первичных гипоспадий обычно проводят в возрасте 6-18 (24) месяцев [315, 323, 324]. При выполнении тубуляризированной рассеченной уретропластики (TIP) в препубертатном периоде возраст не относится к факторам риска осложнений (УД: 2b) [323]. Согласно результатам проспективного контролируемого исследования, частота осложнений после первичной TIP у взрослых в 2,5 раза выше, чем у детей (УД: 2a) [325].

##### 3.7.5.4. Искривление полового члена

Если имеется искривление полового члена, оно в 70% случаев поддается коррекции путем освобождения полового члена (от кожных хорд) и иссечения соединительной ткани истинных хорд на вентральной поверхности [326]. Уретральная площадка содержит соединительную ткань с большим количеством сосудов и во многих случаях не вызывает искривления [327, 328]. Остаточные хорды вызваны диспропорцией пещеристых тел, и при их выявлении необходимо выпрямить половой член, как правило с помощью дорсальной срединной пликации или ортопластики (модификация пликации по Несбиту, в том числе с элевацией сосудисто-нервных пучков). При более выраженном искривлении (>45°), которое часто сочетается с короткой уретральной пластинкой, требующей пересечения, рекомендуется вентральное удлинение полового члена для профилактики укорочения. Метод включает вентральное поперечное рассечение белочной оболочки с 3 до 9 часов, с пластикой лоскутом или трансплантатом влагалищной оболочки или без пластики в случае выполнения нескольких коротких вентральных корпоротомий (УД: 2b) [329]. После вентрального удлинения, как правило, дополнительно проводится короткая срединная дорсальная пликация.

Согласно результатам ретроспективного исследования, дорсальная пликация независимо от других факторов связана с рецидивом вентрального искривления. Вентральная пластика кавернозных тел при тяжелом искривлении имеет хорошие отдаленные результаты и безопасна в отношении эректильной функции (УД: 2b) [330].

##### 3.7.5.5. Реконструкция уретры

В основе пластики гипоспадий лежит сохранение обильно васкуляризованной пластинки уретры и ее использование для реконструкции [328]. Мобилизация губчатого тела/уретральной пластинки и бульбозного отдела уретры позволяет в ряде случаев не пересекать уретральную пластинку (УД: 2b) [329].

Если пластинка уретры широкая, ее можно свернуть в трубку по методу Тирша-Дюплея. Если пластинка слишком узкая, вначале рекомендуется рассечь по ее средней линии для расслабления, а затем выполнить реконструкцию по технике Snodgrass-Orkiszewski. Данная методика стала стандартной при дистальных и промежуточных гипоспадиях [331-334]. При глубоком рассечении уретральной пластинки при первичной и повторной пластике рекомендуется покрывать поверхность лоскутом внутреннего листка крайней плоти (или слизистой щеки) по типу «inlay» [335]. Это также позволяет продлить разрез за край пластинки для профилактики меатостеноза (УД: 2a) [336, 337].

При дистальных формах гипоспадии описаны различные другие техники (Мэтью, перемещение уретры) (УД: 2b) [338]. Для лечения проксимальных форм гипоспадии применяется техника TIP [331-334, 339]. При этом не следует сочетать элевацию уретральной пластинки и мобилизацию уретры с операцией TIP, поскольку это приводит к очаговой деваскуляризации неоуретры с развитием симптоматической стриктуры (УД: 2b) [340]. Техника «onlay» с использованием островкого лоскута крайней плоти является стандартным вариантом, который предпочтителен при проксимальных формах, если уретральная пластинка слишком узкая или имеет плохое состояние [326]. При одноэтапной пластике можно использовать лоскут крайней плоти по типу «onlay» (УД: 2b) [341].

Если целостность пластинки уретры сохранить невозможно, используют одно- или двухэтапную пластику. В первом случае для профилактики стриктур уретры применяют модификацию тубуляризированного лоскута (по Дюкетту) по типу «трубки onlay» или «inlay-onlay» или укладывают лоскут «onlay» на белочную оболочку [342-344]. Альтернативным вариантом является техника Koyanagi-Hayashi [345-348]. В течение последних нескольких лет предпочтительной считается двухэтапная пластика, которая дает благоприятные результаты и связана с низким риском рецидива вентрального искривления при различных показателях отдаленных осложнений [337, 342, 349-353].

##### 3.7.5.6. Повторные пластики гипоспадий

Невозможно дать окончательные рекомендации по повторной пластике гипоспадий. В зависимости от индивидуальной ситуации и потребностей пациента используют все вышеописанные операции, нередко в модификации.

Рис. 4. Алгоритм лечения гипоспадии: TIP – метод тубуляризированной рассеченной уретропластики; MAGPI – выведение наружного отверстия мочеиспускательного канала и гланулопластика.

##### 3.7.5.7. Реконструкция полового члена после формирования неоуретры

После формирования новой уретры операцию завершают пластикой головки и восстановлением кожи полового члена. Если кожи для закрытия головки недостаточно, можно использовать метод двойной поверхности (Cecil-Michalowski) на крайней плоти или увести линию швов в мошонку. В странах, где обрезание широко не распространено, можно выполнить реконструкцию крайней плоти. Хотя она связана с риском специфических осложнений, реконструкция не снижает эффективность уретропластики [354]. При операции TIP использование лоскута мясистой оболочки крайней плоти снижает частоту образования свищей (УД: 2b) [331, 332].

##### 3.7.5.8. Отток мочи и перевязка раны

Для отведения мочи можно установить через уретру капельный стент или вывести дренажную трубку над лобком. Некоторые хирурги не дренируют мочевой пузырь после пластики дистальной гипоспадии [355, 356]. Как правило, после операции накладывают циркулярную повязку с небольшим давлением и назначают антибиотики в профилактических целях [356] (УД: 4). Антибактериальная профилактика после операции имеет низкую эффективность и снижает только частоту бессимптомной бактериурии (УД: 2b) [357-359]. В настоящее время не определены оптимальные продолжительность дренирования и тип повязок.

##### 3.7.5.9. Результаты

В ряде исследований оценивали прогностические факторы осложнений после пластики гипоспадии. При анализе проспективных данных показано, что размер головки <14 мм, проксимальная локализация меатуса и повторная операция являются независимыми факторами риска уретральных осложнений [356, 360]. Небольшое число операций, проводимых хирургом, независимо связано с риском развития свища, стриктуры или дивертикула [356, 361].

По данным метаанализа по TIP, самая низкая частота осложнений наблюдается при первичной пластике дистальных форм гипоспадии (4,5%), далее идут проксимальные формы (12,2%) и повторные операции (23,3%) [331-334, 338, 356]. При дистальных формах гипоспадий частота осложнений (свищи, меатостеноз, расхождение, рецидив вентрального искривления и гематома) составляет менее 10% [361, 362]. Частота развития свищей после пластики Мэтью и TIP при дистальных гипоспадиях составляет 3,4-3,6% [339, 363-365].

Частота осложнений операции TIP и пластики «onlay» при первичных тяжелых гипоспадиях сопоставима и составляет 24 и 27% соответственно. Она выше при пластике трансплантатом и островковой пластике кожей крайней плоти, свернутой в трубку [326]. В литературе не представлено убедительных данных о том, что пластика трансплантатом «onlay» позволяет улучшить результаты операции TIP [366].

По данным сравнительного исследования, частота осложнений после одноэтапной пластики по Koyanagi в модификации Hayashi достигает 61% [345, 356]. В 13% случаев после этапной пластики слизистой щеки требуется повторная операция, и более чем у трети пациентов после второго этапа развиваются осложнения, чаще всего с частичным рубцеванием трансплантата [364, 367]. Осложнения после двухэтапной лоскутной пластики при длительном наблюдении развиваются в 68% случаев [356], а в другом исследовании 28% пациентов потребовалась повторная операция [337, 356].

##### 3.7.6. Наблюдение

Цели длительного наблюдения до подросткового возраста включают выявление стриктур уретры, нарушений мочеиспусканий, рецидива искривления полового члена, дивертикулов и расхождения краев головки [368]. До половины осложнений, которые требуют повторной пластики, развиваются более чем через год после операции (УД: 2b) [369].

После операции часто определяется обструктивная кривая мочеиспускания, и, хотя в большинстве случаев она не имеет клинического заключения, требуется длительное наблюдение [370-373] (УД: 2a). У больных после пластики гипоспадий ниже скорость мочеиспускания, особенно после коррекции хорд, но она не связана с симптомами нарушенного мочеиспускания (СНМ) [374] (УД: 2a).

Разработаны объективные шкалы для оценки результатов пластики гипоспадии (HOSE) (УД: 2b) [375] и косметического вида (HOPE) (УД: 2a) [376]. Шкала восприятия детьми полового члена (PPPS) является достоверным инструментом оценки результатов операции по поводу гипоспадии самим мальчиком, а также служит для оценки эффективности родителями и урологами, не проводившими операцию (УД: 2a) [377]. Следует признать, что хирурги более оптимистично оценивают косметические результаты по сравнению с родителями, которые заполняют валидированные шкалы [378]. В современных шкалах недостаточно представлены исходы, описываемые пациентами, отдаленные результаты и сексуальная функция [379].

У подростков и взрослых, которые перенесли в детском возрасте пластику гипоспадии, несколько повышена частота неудовлетворенности размером полового члена, особенно после пластики проксимальных форм гипоспадии, но по сексуальному поведению они не отличаются от мужчин контрольных групп (УД: 2a-b) [380, 381]. Согласно длительному наблюдению пациентов, рожденных с гипоспадией, они меньше удовлетворены косметической формой полового члена по всем параметрам PPS; также отмечается различие в длине полового члена (9,7 и 11,6 см) и чаще снижена максимальная скорость мочеиспускания; особенно это выражено при сравнении пациентов с проксимальной формой гипоспадии и мужчин контрольной группы [356, 382].

В систематическом обзоре удовлетворенности больных косметическими результатами в отдаленном периоде получены следующие данные [383]:

- восприятие размера полового члена сильно не отличается от контрольной группы;

- при достижении пубертатного возраста пациенты более критичны к косметическим результатам операции и чаще воспринимают их отрицательно;

- больные сильнее воспринимают деформацию, и у них выше социальная смущенность.

В литературе представлены различные параметры, которые используют для оценки результатов хирургического лечения гипоспадии. Необходимо разработать исходы, специфичные по возрасту [384].

Большинство инструментов направлены на оценку удовлетворенности косметическими результатами, и только одна шкала позволяет определить функцию мочеиспускания. Ни в одну из шкал не входят сексуальная функция и психологические последствия [385].

##### 3.7.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению гипоспадии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Оперативное лечение первичных гипоспадий обычно проводят в возрасте 6-18 (24) месяцев | 3
Цели лечения - исправить искривление полового члена, сформировать новую уретру адекватного размера, подвести неомеатус к кончику головки пениса и по возможности достичь приемлемого косметического результата | 4
Андрогенная стимуляция позволяет увеличить длину полового члена и окружность головки | 1b
Частота осложнений при одноэтапной пластике дистальных и проксимальных форм гипоспадии составляет 10 и 25% соответственно. При двухэтапной пластике показатели выше и сильно варьируют, от 28 до 68% | 3
Сексуальная функция обычно сохранена, но пациенты описывают высокий уровень восприятия деформации и социальной изоляции | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При рождении ребенка необходимо дифференцировать изолированную гипоспадию от НПР, которое чаще всего связано с крипторхизмом или микропенисом | Сильная
Важно описать родителям функционально необходимые и эстетически оправданные операции (психологические, косметические показания) и возможные осложнения | Сильная
Детям с проксимальными формами гипоспадии, небольшим половым членом, снижением окружности головки или короткой уретральной пластинкой перед операцией можно назначить андрогенную стимуляцию, хотя в литературе недостаточно данных по ее преимуществам и недостаткам | Слабая
При дистальных формах гипоспадии показаны операция Duplay-Thiersch, оригинальная и модифицированная операция TIP. При более тяжелых формах гипоспадии используют уретропластику методом «onlay» или двухэтапную пластику. Лечебный алгоритм представлен на рис. 3. При сильном искривлении полового члена (> 30°) показана коррекция | Слабая
Необходимо проводить длительное наблюдение до подросткового возраста для выявления стриктур уретры, нарушений мочеиспускания, эякуляции, рецидива искривления полового члена и оценки удовлетворенности пациента | Сильная
Для оценки функциональных и косметических результатов пластики гипоспадии необходимо использовать валидированные объективные шкалы | Сильная

#### 3.8. Врожденное искривление полового члена

##### 3.8.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Врожденное искривление полового члена представляет собой изгиб нормально сформированного полового члена вследствие диспропорции кавернозных лет. Встречаемость искривления при рождении составляет 0,6%, и оно связано с асимметрией кавернозных тел при нормально расположенном меатусе [386], вызванной нарушением развития во время эмбриогенеза [387]. При этом частота клинически значимого врожденного искривления намного ниже, поскольку степень искривления и частота сексуальной дисфункции широко варьируют [388]. В большинстве случаев наблюдается вентральное искривление (48%), далее идет латеральное (24%), дорсальное (5%) и сочетание вентрального и латерального (23%) [389]. Большинство случаев вентрального искривления связано с гипоспадиями из-за хорды или вентральной дисплазии пещеристых тел [390]. Аналогично дорсальное искривление чаще всего связано с эписпадией/экстрофией. Врожденное искривление полового члена может привести к снижению качества половой жизни во взрослом возрасте. Успешная пластика позволяет восстановить психологическое самочувствие и сексуальную функцию [391].

Искривление >30° считается клинически значимым; искривление >60° может влиять на возможность совершить половой акт во взрослом возрасте (УД: 4). Небольшие искривления полового члена могут быть следствием дефицита кожи на вентральной поверхности полового члена, и их следует дифференцировать от аномалии развития кавернозных тел. При искривлении, связанном с гипоспадией или эписпадией, рекомендуется обратиться к соответствующим главам рекомендаций.

##### 3.8.2. Диагностика

Искривление обычно не выявляют до взрослого возраста, поскольку внешне половой член выглядит нормальным, а искривление появляется только при эрекции. Пациенты, как правило, обеспокоены эстетическими и/или функциональными аспектами [392]. Кроме точного сбора анамнеза, который позволяет исключить вероятность приобретенного (посттравматического) искривления, обязательно проводится полное клиническое обследование. Необходимым компонентом является фотографирование полового члена в состоянии эрекции под различными углами [393]. Точная степень искривления обычно определяется во время операции с помощью искусственной эрекции.

##### 3.8.3. Лечение

При искривлении показано оперативное лечение, которое начинают и заканчивают искусственной эрекцией для определения степени искривления и оценки симметричности после пластики [394]. Целью любого вмешательства для коррекции искривления является достижение одинакового размера кавернозных тел. Предложены различные операции, начиная от простого оголения полового члена и пликации, ротации кавернозных тел, использования свободных лоскутов кожи или влагалищной оболочки до полного разобщения полового члена [395, 396]. В обзоре, в котором сравнивали операцию Несбита/модифицированную операцию Несбита [397] и пликацию [398], показано, что, несмотря на снижение частоты осложнений и потери чувствительности, остается неясным, повышает ли пликация риск рецидива [399, 400]. В зависимости от степени искривления и техники имеется риск укорочения полового члена, в среднем на 2,5 см в вытянутом состоянии [401-403].

Недавно описана техника без корпоротомии, которая дает хорошие результаты, позволяя скорректировать вентральное искривление любой степени без укорочения полового члена и риска развития в послеоперационном периоде эректильной дисфункции [404].

##### 3.8.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению врожденного искривления полового члена

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Изолированное искривление полового члена встречается редко | 2a
Врожденное искривление полового члена часто связано с гипоспадией | 2a
Диагноз, как правило, устанавливают в позднем детском возрасте | 2a
Половой член выглядит измененным только в состоянии эрекции | 1b
Врожденное искривление полового члена может вызывать эстетические и функциональные сексуальные проблемы | 1b
Врожденное искривление полового члена требует хирургического лечения | 1b
Целью хирургического лечения является достижение одинакового размера кавернозных тел | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Для исключения сопутствующих аномалий у мальчиков с врожденным искривлением необходимо тщательно собирать анамнез и проводить полное клиническое обследование | Сильная
Обязательным компонентом предоперационного обследования является фотографирование полового члена в состоянии эрекции под различными углами | Сильная
Оперативное лечение проводится после оценки эстетических и функциональных последствий искривления | Слабая
В начале и конце операции необходимо вызывать искусственную эрекцию | Сильная

#### 3.9. Варикоцеле у детей и подростков

##### 3.9.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Варикоцеле определяется как патологическое расширение вен гроздевидного сплетения, вызванное венозным рефлюксом. Оно редко встречается у мальчиков младше 10 лет, но чаще диагностируется в начале пубертатного возраста. Его выявляют у 14-20% подростков, с одинаковой частотой во взрослом возрасте. Варикоцеле чаще развивается слева (78-93% всех случаев). Правостороннее варикоцеле встречается реже всего; обычно его выявляют только в рамках двустороннего варикоцеле и редко - изолированно [405-407].

Варикоцеле появляется на фоне ускорения роста тела, и механизм его развития плохо изучен. Определенное влияние могут оказывать генетические факторы [408, 409]. Анатомические изменения, проявляющиеся нарушением венозного оттока, выражаются в значительно более высокой частоте левостороннего варикоцеле, поскольку слева внутренняя семенная вена впадает непосредственно в почечную вену. Варикоцеле может запускать механизмы апоптоза вследствие теплового стресса, снижения уровня андрогенов и накопления токсических веществ [410, 411]. У 70% пациентов с варикоцеле II-III степени отмечается уменьшение объема левого яичка. При варикоцеле описано изменение гормонального фона (повышение уровня ФСГ и ЛГ, снижение уровня ингибина B) и качества эякулята, которые напрямую связаны со его степенью [412-414]. Тяжелое повреждение выявляют у 20% больных, а патологию при обследовании - у 46% подростков. Гистологические изменения у детей и подростков и у бесплодных мужчин аналогичны. У 20% подростков с варикоцеле развиваются нарушения фертильности [415]. Частота неблагоприятного влияния варикоцеле возрастает со временем.

##### 3.9.2. Классификация

Выделяют три степени варикоцеле [416]:

- I – положительная проба Вальсальвы (пальпируется только при пробе Вальсальвы);

- II – пальпируемая (пальпируется без пробы Вальсальвы);

- III – видимая (выявляется на расстоянии).

##### 3.9.3. Диагностика

Варикоцеле в основном протекает бессимптомно, редко вызывая боль. Его может заметить пациент или его родители либо выявить педиатр при обычном осмотре. Установление диагноза основано на выявлении скопления расширенных и извитых вен в положении стоя; вены более выражены, когда пациент выполняет пробу Вальсальвы. При пальпации следует оценить размер обоих яичек, чтобы определить меньшее.

Мальчикам препубертатного возраста и с изолированным правосторонним варикоцеле показано УЗИ почек, чтобы исключить прорастание опухоли забрюшинного пространства в почечную или нижнюю полую вену.

Объем яичек измеряют на УЗИ или с помощью орхидометра, чтобы исключить гипоплазию. У подростков яичко считают гипоплазированным, если его объем более чем на 2 см3 или 20% меньше по сравнению с другим яичком [417]. Венозный рефлюкс в гроздевидное сплетение диагностируют при УЗИ в режиме цветного Доплера в положении лежа и стоя [418]. Если венозный рефлюкс определяется только при УЗИ, устанавливают диагноз субклинического варикоцеле. Выраженность рефлюкса на УЗИ в режиме Доплера коррелирует со степенью повреждения яичка [413].

Анализ эякулята позволяет оценить функцию яичка, но показатели Всемирной организации здравоохранения не подходят для лиц препубертатного возраста. Кроме того, у них описано спонтанное улучшение качества эякулята [419]. Выполнению анализа эякулята у детей могут препятствовать культурные/этические барьеры [420]. В этой связи спермограмму редко назначают, и она рекомендуется как правило в старшем подростковом возрасте.

Для оценки повреждения яичек у подростков с варикоцеле важное значение имеет избыточное повышение уровня ФСГ и ЛГ в ответ на действие ГнРГ, поскольку в таких случаях в яичках выявляются гистологические изменения [421, 422].

##### 3.9.4. Лечение

В литературе нет данных о том, что лечение варикоцеле в детском возрасте улучшает андрологические исходы по сравнению с проведением операции в более позднем возрасте и более ранняя диагностика не является абсолютным показанием к лечению [423, 424]. Положительное влияние скрининга и лечения варикоцеле в пубертатном возрасте в отношении сохранения фертильности и показателей отцовства оспаривается [425-427]. Рекомендуется использовать следующие показания к варикоцелэктомии у детей и подростков [406]:

- варикоцеле в сочетании с маленьким размером яичка (должен быть подтвержден двумя исследованиями с разницей в 6 месяцев, поскольку асинхронный рост яичек может обуславливать временную асимметрию размера у многих здоровых подростков) [428].

Дополнительные показания к оперативному лечению варикоцеле, которые можно рассматривать на индивидуальной основе:

- симптоматическое варикоцеле [427]. Болевой синдром присутствует в 2-10% случаев. Связь между варикоцеле и болью до конца не изучена, и необходимо обсуждать с пациентами, что в 20% случаев боль может сохраняться после варикоцелэктомии [429].

- другие заболевания, влияющие на фертильность, например патология контралатерального яичка.

- двустороннее пальпируемое варикоцеле.

- патологическое качество эякулята (у подростков старшего возраста.

- косметические причины, связанные с увеличением объема мошонки.

Снижение объема яичек (левого + правого) по сравнению с возрастной нормой считается обоснованным критерием для операции, когда будут доступны нормативные показатели [414, 423]. Оперативное лечение также показано, если варикоцеле вызывает физический или психологический дискомфорт. В других случаях проводится динамическое наблюдение до того момента, когда можно будет выполнить анализ эякулята.

##### 3.9.4.1. Оперативное лечение

Операция заключается в лигировании или окклюзии внутренних вен семенного канатика. Перевязывание проводят на различных уровнях:

- паховый канал (или ниже), микрохирургическим доступом;

- выше пахового канала, открытым или лапароскопическим доступом [430–433].

Преимущество первого - низкая инвазивность, в то время как второй вариант позволяет перевязывать значительно меньше вен и устранить опасность при случайном пересечении внутренней артерии семенного канатика, поскольку выше пахового кольца это безопасно.

Во время хирургической перевязки рекомендуется использовать увеличительные устройства (для микрохирургии или лапароскопические), поскольку диаметр внутренней артерии семенного канатика на уровне внутреннего кольца составляет 0,5 мм [430, 432]. При доступе на уровне выше пахового канала варикоцелэктомия с сохранением артерии не дает преимуществ в отношении дополнительного роста яичка и связана с повышенным риском рецидива [434, 435].

Для профилактики образования гидроцеле и гипертрофии яичек, а также с целью обеспечить более эффективную функцию яичек, определяемую при пробе со стимуляцией ГнРГ, предпочтительно выполнять варикоцелэктомию с сохранением лимфатических сосудов [430, 431, 436, 437]. Методы выбора - микрохирургическая (микроскопическая) операция на уровне пахового канала или ниже либо открытая или лапароскопическая операция с сохранением лимфатических сосудов, проводимая на уровне выше пахового канала [430, 432, 438, 439]. Для визуализации лимфатических сосудов рекомендуется вводить в мошонку изосульфан синий [440, 441].

##### 3.9.4.2. Эндоваскулярное лечение

Требованиям сохранения лимфатических сосудов также соответствует ангиографическая окклюзия внутренних вен семенного канатика, которую проводят путем ретроградной или антеградной склеротизации [442, 443]. Однако, хотя этот метод и менее инвазивный и не требует общей анестезии, он связан с лучевой нагрузкой, которая менее контролируема при антеградной [406, 442, 443].

Данные, полученные в РКИ низкого и умеренного качества, свидетельствуют о том, что ангиографическое или оперативное лечение варикоцеле у подростков положительно влияет на размер/рост яичка и концентрацию сперматозоидов. Ряд специалистов показали дополнительный роста яичка после варикоцелэктомии у подростков [444, 445]. По результатам метаанализа, средняя частота составляет 76,4% (52,6-93,8%) (УД: 2a) [446]. Это может быть отчасти связано с отеком яичка из-за пересечения лимфатических сосудов [436]. Варикоцелэктомия у подростков приводит к улучшению показателей спермограммы [421, 447-449]. Хотя в одной публикации показано, что микрохирургическая варикоцелэктомия у подростков позволяет увеличить показатели отцовства и уменьшить время до наступления беременности, эти результаты нужно подтвердить в других исследованиях. При этом неизвестно влияние на фертильность и показатели отцовства [450].

Рабочая группа провела систематический обзор и метаанализ по хирургическому лечению варикоцеле у детей и подростков [451]. Из 1550 найденных статей в обзор включено 98 публикаций (n = 16 130; 12 РКИ, 47 нерандомизированных исследований и 39 серий случаев). Основные результаты представлены ниже.

В метаанализе 12 РКИ показано, что после хирургического лечения варикоцеле увеличивается объем яичка (среднее различие 1,52 см3, 95% ДИ 0,73-2,31) и общая концентрация сперматозоидов (среднее различие 25,54, 95% ДИ 12,84-38,25) по сравнению с контрольной группой. При сохранении лимфатических протоков снижается риск гидроцеле (p = 0,02; отношение шансов (ОШ) 0,08; 95% ДИ 0,01-0,67). Вследствие отсутствия РКИ невозможно определить превосходство какого-либо из методов лечения. Кроме того, остается неясным, какой из доступов более эффективен, открытый или лапароскопический (ОШ варьирует от 0,13 до 2,84).

Эффективность лечения (отсутствие варикоцеле) составляет 85,1-100%, а частота осложнений - 0-29%. Самым частым осложнением является гидроцеле. Отсутствие болевого синдрома после операции наблюдается более чем в 90% случаев.

Основная причина рецидива варикоцеле заключается в сохранении ветвей семенной вены, которые не были перевязаны. Лечение рецидива целесообразно только у пациентов с клиническими
проявлениями или при отсутствии увеличения размера яичка. В таких случаях показано оперативное лечение или эмболизация. Как правило, рекомендуется использовать другой доступ, чем при первичной варикоцелэктомии, чтобы выполнить операцию в неизмененной зоне [452].

В заключение, доказательства умеренного уровня достоверности свидетельствуют об эффективности хирургического лечения варикоцеле у детей и подростков в отношении объема яичка и концентрации сперматозоидов. В литературе отсутствуют данные о превосходстве какого-либо из методов хирургического/эндоваскулярного лечения. При сохранении лимфатических протоков снижается риск гидроцеле. Отдаленные результаты, включая показатели наступления отцовства и фертильность, по-прежнему не изучены.

##### 3.9.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению варикоцеле

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Распространенность варикоцеле увеличивается в начале пубертатного возраста и достигает 14-20% | 3
Проблемы с фертильностью встречаются у 20% больных, но отдаленные результаты не изучены | 3
После варикоцелэктомии в подростковом возрасте яичко увеличивается в размере и улучшаются показатели эякулята | 1a
Нет данных о том, что лечение варикоцеле в детском возрасте превосходит по эффективности операцию в более позднем возрасте по улучшению андрологических показателей |
Пересечение лимфатических сосудов приводит к гидроцеле в 40% случаев и может привести к гипертрофии яичка |
Сохранение лимфатических сосудов позволяет снизить частоту гидроцеле |

Рекомендации | СР
--- | ---
Варикоцеле диагностируют в положении стоя и разделяют на три степени | Сильная
УЗИ органов мошонки позволяет определить венозный рефлюкс без пробы Вальсальвы в положении лежа и стоя и диагностировать гипоплазию яичка | Сильная
Мальчикам препубертатного возраста и при изолированном правостороннем варикоцеле показано УЗИ почек для исключения образования забрюшинного пространства | Сильная
Обсудите с родителями и пациентом и предлагайте оперативное лечение, если варикоцеле сочетается с небольшим размером яичка (различие в объеме >2 см3 или 20%) | Слабая
Показания к операции: симптоматическое варикоцеле; другие поражения яичка, влияющие на фертильность, например, патология контралатерального яичка; двустороннее пальпируемое варикоцеле; патологическое качество эякулята (у подростков старшего возраста); косметические причины, связанные с увеличением объема мошонки. | Слабая
Для хирургической перевязки следует использовать увеличительные устройства (микрохирургические или лапароскопические) | Сильная
Для профилактики гидроцеле и гипертрофии яичка предпочтительно выполнять варикоцелэктомию с сохранением лимфатических сосудов | Сильная

#### 3.10. Инфекции мочевыводящих путей у детей

##### 3.10.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

ИМВП представляют собой самые частые бактериальные заболевания в детском возрасте [453-455]. У новорожденных симптомы во многом отличаются от таковых у детей грудного и старшего возраста. Распространенность ИМВП у них выше, они чаще встречаются у мальчиков; как правило, выявляются иные возбудители, чем Escherichia coli; кроме того, выше риск уросепсиса [456, 457].

Объединенная распространенность ИМВП у детей с расстройствами мочеиспускания составляет 7,8% (ДИ 6,6-8,9) [456]. Заболеваемость ИМВП у детей зависит от пола и возраста. По данным метаанализа, в первые три месяца жизни ИМВП выявляются при наличии фебрильной температуры у 7,5% девочек, 2,4% мальчиков, которым проводилось обрезание (ДИ 1,4-3,5), и 20,1% мальчиков, которым не проводилось обрезание (ДИ 16,8-23,4) [456]. На первом году жизни ИМВП чаще встречаются у мальчиков (5,3%), но показатели снижаются примерно до 2% к возрасту 0-6 лет. У девочек ИМВП наблюдаются реже в первые 6 месяцев (2%), но в возрастной группе 0-6 лет встречаемость увеличивается до 11% [458].

Факторы риска рецидивных ИМВП включают дисфункцию мочевого пузыря и кишечника, пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) и ожирение [459-461]. У детей старшего возраста чаще наблюдается задержка в лечении, чем у детей грудного возраста [462]. Факторы риска в сочетании с задержкой в лечении могут приводить к рубцеванию почки [463]. Рецидивные ИМВП с фебрильной температурой, особенно в комбинации с ПМР высокой степени, являются причиной рубцевания паренхимы [464, 465]. Риск увеличивается с каждым новым эпизодом фебрильной ИМВП. Показатели после первого эпизода ИМВП составляют 2,8% (ДИ 1,2-5,8), второго - 25,7% (ДИ 12,5-43,3), третьего и более - 28,6% (ДИ 8,4-58,1) [465].

Основным этиологическим фактором ИМВП является E. coli, однако в последнее время увеличивается распространенность других уропатогенов. В крупном европейском исследовании E. coli выделена менее чем в 50% случаев. Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp. и Candida spp. чаще выявляются при нозокомиальных, чем внебольничных ИМВП, хотя их пропорция при внебольничных инфекциях постепенно увеличивается [466]. ИМВП в неонатальном периоде чаще осложняются бактериемией. В ретроспективном исследовании показано, что 12,4% посевов крови, взятых у детей с ИМВП, были положительными [467], однако при внебольничных инфекциях частота ниже [467, 468].

##### 3.10.2. Классификация

Существует пять широко применяемых классификаций в зависимости от локализации, тяжести, эпизода, симптомов и факторов риска. Для лечения острой инфекции важнее всего локализация и тяжесть.

##### 3.10.2.1. Классификация по локализации

Инфекция нижних мочевыводящих путей (НМП; цистит) - это воспаление слизистой мочевого пузыря с типичными признаками и симптомами, включая инфекцию, дизурию, учащенное мочеиспускание, ургентность, запах мочи, энурез, гематурию и боль в надлонной области.

Инфекция верхних мочевыводящих путей (ВМП; пиелонефрит) - это диффузная пиогенная инфекция лоханки и паренхимы почки. Пиелонефрит обычно развивается остро. Клинические признаки и симптомы включают фебрильную температуру (>38 °C), озноб, боль в области ребернопозвоночного угла или боку и болезненность при пальпации почки.

##### 3.10.2.2. Классификация по тяжести

У ребенка с простой ИМВП может наблюдаться только небольшое повышение температуры тела, при этом он может пить и принимать лекарства внутрь. Дегидратация отсутствует или выражена в легкой степени. Ребенок готов соблюдать режим лечения. При предполагаемой низкой комплаентности его следует вести как ребенка с тяжелой ИМВП. При тяжелых ИМВП клинические проявления включают фебрильную температуру >39 °C, плохое самочувствие, упорную рвоту и дегидратацию умеренной или тяжелой степени. Инфекции верхних мочевыводящих путей относятся к самым тяжелым ИМВП.

##### 3.10.2.3. Классификация по эпизоду (первый/персистирующий/рецидивный/прорывной)

Первая ИМВП может быть признаком аномалий развития. Рекомендуется проводить анатомическое обследование (см. ниже). Рецидивирующую инфекцию можно разделить на неразрешившуюся и персистирующую.

При неразрешившейся инфекции первоначальная терапия считается недостаточной для элиминации роста бактерий в мочевыводящих путях (неадекватное лечение, недостаточная концентрация антибиотиков в моче вследствие низкой концентрирующей способности почки/нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте и инфекция, вызванная несколькими микроорганизмами с различной чувствительностью к антибиотикам).

Персистирующая инфекция вызывается повторным появлением бактерий из очага в мочевыводящих путях, который не может быть элиминирован (инфекционный камень, нефункционирующая или плохо функционирующая почка/сегмент почки, культя мочеточника после нефрэктомии, сосочек при папиллярном некрозе, киста урахуса, дивертикул уретры, периуретральная железа, пузырно-кишечный, ректо-уретральный или пузырно-влагалищный свищ). При рецидиве инфекции выявляется один и тот же микроорганизм, но на фоне антибактериальной терапии и какое-то время после нее моча стерильна.

Прорывная инфекция у пациентов, получающих антибактериальную профилактику, обычно связана с резистентными бактериями, отсутствием комплаентности родителей и/или тяжелыми аномалиями мочеполовой системы [469, 470].

При реинфекции каждый эпизод связан с новыми микроорганизмами в отличие от персистенции бактерий, при которой всегда выделяется один и тот же штамм. Чаще всего выявляются патогенные штаммы E. coli, которые имеют различные серотипы. В связи с этим рецидивная инфекция E. coli не всегда означает инфекцию одним и тем же микроорганизмом.

##### 3.10.2.4. Классификация по симптомам

У детей могут определяться типичные и атипичные симптомы ИМВП. Самые частые симптомы у новорожденных и грудных детей включают фебрильную температуру, рвоту, вялость и/или раздражительность. У детей грудного и старшего возраста неспецифические признаки включают плохой аппетит, отсутствие жажды, вялость, раздражительность, рвоту или диарею. У обученных туалету детей наряду с фебрильной температурой/болью в боку могут появиться симптомы цистита.

Бессимптомная бактериурия свидетельствует о подавлении уропатогенов защитными механизмами или колонизации мочевого пузыря невирулентными бактериями, которые не вызывают симптоматический ответ (нет лейкоцитурии, нет симптомов). При бессимптомных ИМВП определяется лейкоцитурия, но нет других симптомов.

Симптоматические ИМВП протекают с ирритативными симптомами, болью в надлонной области (цистит), фебрильной температурой и недомоганием (пиелонефрит). Цистит может быть ранним проявлением инфекции, которая в последующем переходит в пиелонефрит, или бактериального роста, контролируемого балансом между вирулентностью и ответом организма.

##### 3.10.2.5. Классификация по факторам риска

Неосложненные ИМВП развиваются у пациентов с морфологически и функционально неизмененными верхними и нижними мочевыводящими путями, нормальной функцией почек и иммунной системой. Эта категория включает большинство случаев изолированного или рецидивирующего бактериального цистита и обычно связана с узким спектром патогенов, которые легко элиминируются коротким курсом пероральных антибиотиков. Пациентов можно лечить амбулаторно, с акцентом на устранение бактериурии и возможное плановое обследование для исключения анатомических или функциональных нарушений мочевыводящих путей [471].

Осложненным ИМВП включают большинство случаев пиелонефрита, инфекции у новорожденных и всех детей с механической или функциональной обструкцией мочевыводящих путей. Механическая обструкция обычно связана с клапанами задней уретры (КЗУ), стриктурой или камнями, вне зависимости от локализации. Функциональная обструкция, как правило, вызвана дисфункцией НМП нейрогенного или ненейрогенного характера и ПМР с расширением ВМП. Детям с осложненными ИМВП требуется госпитализация с парентеральным введением антибиотиков. Важнейшее значение для исключения аномалий развития мочевыводящих путей имеет своевременная оценка анатомии [472]. При наличии механической или функциональной обструкции необходимо обеспечить адекватное дренирование инфицированного отдела мочевыводящих путей.

##### 3.10.3. Диагностика

##### 3.10.3.1. Анамнез

Медицинский анамнез включает информацию о первичном (первом) или вторичном (рецидивном) эпизоде ИМВП, возможных аномалиях развития (пре- и постнатальный ультразвуковой скрининг), операциях, семейном анамнезе и наличии запоров или СНМ.

##### 3.10.3.2. Клинические признаки и симптомы

У новорожденных с пиелонефритом и уросепсисом могут отмечаться неспецифические симптомы (отсутствие жажды, желтуха, гипервозбудимость и отсутствие фебрильной температуры). У новорожденных важно исключить сопутствующий менингит [473]. ИМВП диагностируются у 4,1-7,5% детей с фебрильной температурой, обращающихся в больницу [474, 475]. Септический шок встречается редко, даже при очень высокой температуре. Признаки ИМВП у детей младшего возраста неспецифичны и включают слабость, но в возрасте >2 лет может появиться учащенное мочеиспускание, дизурия или боль в надлонной, поясничной области или животе.

##### 3.10.3.3. Физикальное исследование

Физикальное исследование включает осмотр горла, лимфатических узлов, живота (запоры, пальпируемая и болезненная почка, пальпируемый мочевой пузырь), поясничной области, спины (признаки spina bifida или агенезии крестца), половых органов (на предмет фимоза, сращения половых губ, вульвита, эпидидимоорхита), измерение веса и температуры тела.

##### 3.10.3.4. Сбор мочи, анализ и посев

Перед проведением антибактериальной терапии необходимо выполнить анализ мочи. Техника сбора мочи для общего анализа и посева влияет на частоту контаминации, от которой зависит интерпретация результатов. Сбор мочи особенно затруднителен в раннем грудном возрасте и зависит от метода [476].

##### 3.10.3.4.1. Сбор мочи

Сбор мочи осуществляют при определенных условиях, а анализ проводится как можно скорее для подтверждения или исключения ИМВП, особенно у детей с фебрильной температурой. Для новорожденных, детей грудного возраста или детей, не обученных туалету, описано четыре основных метода с различной частотой контаминации и инвазивности для сбора мочи:

1. полиэтиленовый пакет, прикрепляемый к половым органам. Чаще всего применяется в клинической практике, но дает высокую частоту ложноположительных результатов, около 50-60% [477]. Он информативен при отрицательном результате посева мочи. При отрицательном результате анализа тест-полоской на лейкоцитарную эстеразу и нитриты или микроскопического анализа на пиурию и бактериурию можно исключить ИМВП без выполнения посева мочи [478];

2. сбор мочи в чистую емкость: родители или медсестра берут ребенка на руки, удерживая стерильную емкость под половыми органами. Ребенку дают пить воду и ждут мочеиспускания [479]. Постукивание в надлонной области в сочетании с паравертебральным массажем поясничной области стимулирует самостоятельное мочеиспускание [477, 480]. Метод обладает хорошей корреляцией с результатами посева мочи, полученной при надлобковой пункции, с частотой ложноположительных результатов 5%, а ложноотрицательных - 12% [479, 481]. При этом частота контаминации составляет до 26% по сравнению с 10% для катетеризации и 1% для надлобковой аспирации [477, 482]. В проспективном когортном исследовании, включавшем детей младше 6 месяцев, информативность метода составила 49%, а частота контаминации - 16%. Результаты посева мочи, полученной инвазивными методами, несколько отличаются от результатов при сборе мочи в чистую емкость [483];

3. катетеризация мочевого пузыря является самым быстрым и безопасным методом сбора мочи для микроскопического исследования и посева мочи с целью исключить или подтвердить ИМВП у детей грудного возраста, не обученных туалету, и детей старшего возраста;

4. надлобковая пункция представляет собой наиболее чувствительный метод сбора неконтаминированной мочи у детей [484, 485]. Для оценки наполнения мочевого пузыря перед пункцией необходимо выполнить УЗИ. Для снижения инвазивности диагностики можно использовать двухэтапный подход - вначале проводится сбор мочи в чистую емкость, а при положительном результате выполняется катетеризация мочевого пузыря или надлобковая пункция [477, 482]. У детей более старшего возраста, обученных туалету, которые могут помочиться по просьбе, приемлемым выглядит сбор мочи, предпочтительно средней порции, в стерильную емкость после отведения крайней плоти и туалета головки у мальчиков и раздвигания половых губ и туалета периуретральной области у девочек. В РКИ показано, что после двукратной обработки меатуса и промежности марлей и жидким мылом риск контаминации снижается с 23,9% (41/171) до 7,8% (14/171) [486].

##### 3.10.3.4.2. анализ мочи

Существует три метода выполнения анализа мочи.

1. Анализ тест-полоской широко применяется, поскольку дает быстрый результат, не требует микроскопии и готов к использованию. Чаще всего проводят анализ на лейкоцитарную эстеразу (суррогатный критерий пиурии) и нитриты (большинство грамотрицательных бактерий в моче превращают нитраты из пищи в нитриты), как правило, в комбинации. Бактерии расщепляют нитраты до нитритов в мочевом пузыре в течение 4 часов [481, 487]. Использование анализа на нитраты для скрининга детей младше 2 лет с фебрильной температурой имеет слишком низкую чувствительность, поэтому можно пропустить ряд ИМВП. При этом специфичность остается высокой вне зависимости от возраста [488, 489]. У детей с фебрильной температурой в возрасте <90 дней можно использовать анализ тест-полоской для скрининга ИМВП. Комбинация анализа на нитраты и лейкоцитарную эстеразу имеет чувствительность 86%, специфичность 80% [490].

2. Микроскопическое исследование. Это стандартный метод оценки пиурии после центрифугирования мочи с порогом 5 лейкоцитов на поле зрения при большом увеличении (25 лейкоцитов/мл) [491]. Более 10 лейкоцитов/мл в нецентрифугированной моче свидетельствует о наличии ИМВП [492]. Микроскопическое исследование имеет хорошую диагностическую точность [493], хотя редко выполняется в амбулаторных условиях. При этом не выявлено различий между анализом тест-полоской и микроскопическим исследованием в диагностике ИМВП [489]. В метаанализе показано, что только в сочетании с окрашиванием по Граму микроскопическое исследование превосходит по чувствительности анализ мочи тест-полоской [494].

3. Технология потокового изображения. Метод стали чаще применять для анализа частиц в нецентрифугированной моче [495]. Число лейкоцитов, клеток плоского эпителия и эритроцитов хорошо коррелирует с показателями, полученными при ручном анализе [481]. Чувствительность и специфичность потоковой цитометрии в диагностике ИМВП при использовании порогового показателя 250 бактерий в мкл при наличии лейкоцитурии составляют 0,97 и 0,91 [496].

##### 3.10.3.4.3. Посев мочи

При отрицательном результате анализа с тест-полоской, микроскопического или автоматизированного анализа мочи посев на стерильность, как правило, не требуется, особенно при наличии другого источника фебрильной температуры. При положительном результате анализа с тест-полоской настоятельно рекомендуется выполнять посев мочи.

К настоящему времени не разработано четких критериев клинически значимой ИМВП. При тяжелых инфекциях можно ожидать концентрацию бактерий >105 КОЕ/мл. Однако количество может варьировать и зависит от метода сбора мочи, диуреза, времени и температуры хранения образца до культивации [457]. Положительным результатом считается наличие 103-104 КОЕ/мл в средней порции мочи, полученной при мочеиспускании или катетеризации. При этом любая концентрация является значимой при сборе мочи посредством надлобковой пункции. Микст-инфекция свидетельствует о контаминации образца. У детей младше 4 месяцев можно использовать пороговый показатель 103 КОЕ/мл, если клинические и лабораторные данные соответствуют друг другу и используется правильный метод сбора мочи [497].

Пиурия без бактериурии может быть связана с недостаточной антибактериальной терапией, мочекаменной болезнью (МКБ) или инородными телами в мочевыводящих путях, а также инфекцией, вызванной Mycobacterium tuberculosis или Chlamydia trachomatis.

Разработан алгоритм обследования и лечения детей с фебрильной температурой и клиническими симптомами ИМВП, представленный на рис. 5.

Рис. 5. Диагностика и лечение детей с фебрильной температурой и клиническими симптомами ИМВП

##### 3.10.3.5. Методы визуализации

##### 3.10.3.5.1. УЗИ

Детям с ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, настоятельно рекомендуется выполнять в течение 24 часов УЗИ почек и мочевого пузыря для исключения обструкции верхних и нижних мочевыводящих путей. Изменения выявляются в 15% случаев, а у 1-2% детей они требуют срочного вмешательства (дополнительного обследования, направления к другому специалисту, операции) [478]. Если выполнять УЗИ всем детям с ИМВП, в 7% случаев выявляются изменения, требующие дообследования [498]. Чувствительность УЗИ в выявлении ПМР высокой степени составляет 0,59 (ДИ 0,45-0,72), а специфичность - 0,79 (ДИ 0,65-0,87) [499]. УЗИ почек необходимо выполнять до и после мочеиспускания. У детей, обученных туалету, необходимо определять объем остаточной мочи для исключения нарушений мочеиспускания как причины ИМВП. Увеличение объема остаточной мочи у детей, обученных мочеиспусканию, повышает риск рецидива ИМВП [500]. При выявлении на УЗИ околопочечного абсцесса или абсцесса поясничной мышцы важно исключить ксантогранулематозный пиелонефрит, с целью чего можно выполнить КТ [501].

##### 3.10.3.5.2. Радионуклидные исследования

Изменение клиренса димеркаптосукциновой кислоты (DMSA) на фоне ИМВП указывает на острый пиелонефрит или повреждение паренхимы. Результаты хорошо коррелируют с наличием ПМР и дилатации ВМП и риском развития пиелонефрита в будущем, а также прорыва инфекции [502] и последующего рубцевания почки. В острую фазу ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой (до 4-6 недель), сканирование с DMSA позволяет диагностировать пиелонефрит по дефекту перфузии. Рубцевание почки определяется через 3-6 месяцев [503]. Диффузионно-взвешенная МРТ позволяет точно диагностировать острый пиелонефрит и рубцевание почки. Метод выглядит альтернативой DMSA и позволяет избежать лучевой нагрузки [504]. Средняя эффективная доза облучения при одном сканировании составляет 2,84 (1-12) мЗв [505]. Эти показатели отличаются у новорожденных. После первого эпизода симптоматической внебольничной ИМВП у большинства пациентов с ПМР III степени и выше при сканировании с DMSA не определяется изменений [506]. Чувствительность DMSA в выявлении ПМР составляет 0,75 (ДИ 0,67-0,81), а специфичность - 0,48 (ДИ 0,38-0,57). При отрицательном результате DMSA вероятность ПМР высокой степени крайне низкая [507].

##### 3.10.3.5.3. Микционная цистоуретрография

Микционная цистоуретрография (МЦУГ) является оптимальным методом для исключения или подтверждения ПМР. Время проведения исследования не влияет на диагностику или тяжесть ПМР [508]. Выполнение МЦУГ у пациентов с подтвержденной стерильной мочой в ранние сроки после ИМВП не вызывает серьезных осложнений [509]. Альтернативой стандартной МЦУГ служит гармоническая визуализация и микционная уросонография, которая позволяет избежать лучевой нагрузки [510]. Следует отметить, что во время данного исследования трудно визуализировать уретру.

Важно диагностировать ПМР высокой степени после первого эпизода ИМВП, поскольку он является важным фактором риска рубцевания почки. С другой стороны, врачи хотят избежать выполнения ненужной МЦУГ, учитывая ее инвазивный характер и лучевую нагрузку [498, 511]. В различных исследованиях оценивали факторы риска ПМР высокой степени. Целесообразным выглядит подход «сверху вниз». Наиболее важные факторы риска ПМР высокой степени и рубцевания почки включают изменения на УЗИ почек, ИМВП с высокой фебрильной температурой и иные уропатогены, чем E. coli. Предложены различные стратегии «сверху вниз» с селективным выполнением МЦУГ [512-516]. На основании данных литературы мы рекомендуем следующую обновленную стратегию диагностики (рис. 6).

Рис. 6. Алгоритм диагностики первого эпизода ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой

##### 3.10.4. Лечение

##### 3.10.4.1. Путь введения

Выбор между пероральной и парентеральной терапией определяется возрастом, наличием признаков уросепсиса, тяжестью заболевания, отказом принимать воду, пищу и/или лекарства, наличием рвоты, диареи, несогласием ребенка, осложненным характером пиелонефрита (при обструкции мочевыводящих путей). Учитывая повышение частоты уросепсиса и тяжелого пиелонефрита у новорожденных и детей грудного возраста младше двух месяцев, рекомендуется проводить парентеральную терапию. В таких случаях могут развиваться электролитные нарушения, связанные с псевдогиперальдостеронизмом, с угрожающей жизни гипонатриемией и гиперкалиемией [517, 518].

Выбор препарата также зависит от показателей местной чувствительности к антибиотикам. После определения чувствительности выделенного уропатогена проводится коррекция терапии [481]. Не все препараты одобрены национальными службами, особенно для детей грудного возраста. Если имеется предыдущий посев мочи, его можно использовать для выбора препаратов. Детям с нормальной функцией почек, которым требуется внутривенная терапия, рекомендуется назначать тобрамицин или гентамицин. При подозрении на снижение функции почек альтернативными вариантами являются цефтриаксон или цефотаксим. Если ребенок может принимать препараты перорально и нет результатов анализа чувствительности, эмпирическая терапия включает цефиксим или амоксициллин/клавуланат [519]. В ряде исследований показано, что парентеральный прием гентамицина или цефтриаксона 1 р/сут в рамках дневного стационара представляет собой безопасный, эффективный и экономический целесообразный подход у детей с ИМВП [520-522]. Задержка в лечении детей с фебрильной ИМВП на 48-72 часа повышает риск рубцевания почки [463, 507].

##### 3.10.4.2. Длительность терапии

Адекватное лечение ИМВП позволяет предотвратить распространение инфекции и рубцевание почки. У новорожденных и детей раннего грудного возраста с фебрильными ИМВП в 20% случаев приходит положительный результат посева крови [467, 472]. Наличие бактериемии не влияет на клиническое течение инфекции, но требует более длительной парентеральной терапии [523]. В позднем грудном возрасте различные режимы не отличаются по частоте последующего рубцевания почки, определяемого при сканировании с DMSA [524]. При этом результаты короткого курса терапии (1-3 дня) уступают таковым при длительности курса 7-14 дней [481]. При простом цистите проводится 3-5-дневный курс [519]. У детей младшего грудного возраста с ИМВП и бактериемией не выявлено различий в частоте рецидива ИМВП и повторной госпитализации при назначении семидневной парентеральной терапии и более длительного курса [525]. В таких случаях рекомендуется короткий курс парентеральной терапии с ранним переходом на пероральный прием. В ряде исследований, в которых оценивали пероральную терапию цефалоспоринами 3-го поколения (цефиксим или цефтибутен), показана ее эквивалентность 2-4-дневному курсу в/в терапии с переходом на пероральную [526-529]. Схожие данные получены по амоксициллину/клавуланату [530]. При назначении амбулаторного лечения необходимо обеспечить наблюдение, посещение врача и при необходимости коррекцию терапии. В первые дни рекомендуется тесный контакт с семьей ребенка [531].

При осложненных ИМВП часто выделяются другие уропатогены, чем E. coli, например Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, энтерококки и стафилококки [472]. В случае неэффективности консервативного лечения обструктивной уропатии может потребоваться временное дренирование мочевыводящих путей (уретральный катетер, цистостома, чрескожная пункционная нефростома или мочеточниковый стент). У детей с острым очаговым бактериальным нефритом часто отсутствуют пиурия и выраженная бактериурия. У большинства детей патогенез связан с восходящей инфекцией из-за предсуществующей уропатии, особенно при ПМР или обструкции мочевыводящих путей. Первичное лечение состоит из антибиотиков широкого спектра действия с хорошей пенетрацией в ткани. Антибактериальную терапию рекомендуется проводить в течение трех недель. Вначале назначают парентеральные (в/в) препараты с последующей коррекцией терапии после получения результатов посева [532].

##### 3.10.4.3. Антибактериальная терапия

Распространенность E. coli с резистентностью к антибиотикам в значительной степени варьирует между странами с увеличением показателей в странах, не входящих в Организацию экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) [533]. В настоящее время приходят сообщения о ИМВП у детей, вызванных энтеробактериями, вырабатывающими бета-лактамазу расширенного спектра (БЛРС). Согласно объединенным данным, они являются этиологическим фактором ИМВП примерно в 14% случаев [534]. В странах ОЭСР показатели устойчивости к ампициллину составили 53%, триметоприму - 24%, ко-амоксиклаву - 8%, ципроксину - 2%, нитрофурантоину - 1% [502]. Описан ряд факторов риска ИМВП, вызванных бактериями, вырабатывающими БЛРС, и иными, чем E. coli: инфекция в анамнезе, недавняя госпитализация, короткий курс антибиотиков и проведение антибактериальной профилактики [533, 535, 536]. Пероральный нитрофурантоин выглядит хорошим вариантом для эмпирической терапии цистита [537].

При выборе антибиотиков необходимо следовать принципам рациональной антибактериальной терапии. Важно иметь информацию по местным показателям резистентности, поскольку существуют различия между странами и даже клиниками. Местные протоколы антибактериальной терапии и интернет-рекомендации позволяют выбрать тип препаратов. Если имеется предыдущий посев мочи, его можно использовать для выбора препаратов. Ежедневная дозировка зависит от возраста, массы ребенка, а также функции почек и печени.

##### 3.10.4.4. Профилактические мероприятия

Рецидивные ИМВП представляют собой актуальную проблему, поскольку симптомы вызывают обеспокоенность ребенка, а при наличии фебрильной температуры может развиваться рубцевание почки [465]. По этой причине важно профилактировать развитие рецидивных ИМВП.

##### 3.10.4.4.1. Хемопрофилактика

Для профилактики ИМВП у детей часто используют лекарственные препараты. Учитывая рост показателей резистентности, необходимо тщательно проанализировать, какие пациенты должны получать антибактериальную профилактику. В литературе опубликованы противоречивые данные. Антибактериальная профилактика снижает число рецидивов симптоматической ИМВП, но при длительном применении повышается устойчивость бактерий к антибиотикам [469, 538]. Профилактика не позволяет снизить риск вновь приобретенного повреждения почек у детей с первым или вторым эпизодом ИМВП [538]. При назначении пациентам с анатомическими нарушениями мочевыводящих путей антибактериальная профилактика эффективна в снижении риска ИМВП и рубцевания почки [469, 538]. У детей с дисфункцией мочевого пузыря и кишечника, и ПМР преимущество заключается в снижении риска рецидива ИМВП [539, 540] (см. также главу 3.15 по ПМР). В подгруппе пациентов с неполным опорожнением мочевого пузыря, у которых на фоне чистой периодической катетеризации развиваются рецидивные ИМВП, эффективно внутрипузырное введение гентамицина [541].

Таблица 1. Препараты для антибактериальной профилактики*
Препарат | Профилактические дозы (мг/кг в сутки) | Ограничения у детей младшего возраста
--- | --- | ---
Триметоприм** | 1 | До 6 недель
Триметоприм Сульфаметоксазол | 1-2 10-15 | Не рекомендуется до 2 месяцев
Сульфаметоксазол | 1-2 | До 3 месяцев
Нитрофурантоин** | 1-2 | Не рекомендуется до 2 месяцев
Цефаклор | 10 | Нет ограничений по возрасту
Цефиксим | 2 | Недоношенные дети и новорожденные

* Воспроизведено с разрешения Международной группы по урологическим заболеваниям (ICUD), Международной группы по урологическим инфекциям, 2009 г. Copyright © Европейской ассоциации урологов [542].

** Препараты первого выбора - нитрофурантоин и триметоприм. В исключительных случаях можно применять пероральные цефалоспорины.

##### 3.10.4.4.2. Биологически активные добавки

Клюква, в основном в виде сока, позволяет профилактировать ИМВП у здоровых детей, а при патологии мочеполовой системы эффективность клюквы сопоставима с антибактериальной профилактикой [543]. Результаты исследований пробиотиков более противоречивы - в одном систематическом обзоре не исключено какое-либо влияние [335], а в РКИ получены многообещающие результаты у детей с нормальной анатомией мочеполовой системы [544]. В метаанализе не показано положительного эффекта, кроме как в виде дополнительного метода к антибактериальной профилактике [545].

Среди биологически активных добавок также изучают витамин A, по которому получены перспективные результаты в профилактике рубцевания почки у детей с острым пиелонефритом [546, 547]. Прием витамина E может уменьшить выраженность симптомов ИМВП [548]. Необходимо провести больше исследований по данным препаратам.

##### 3.10.4.4.3. крайняя плоть

В двух исследованиях показано влияние крайней плоти на снижение риска рецидива ИМВП. Использование стероидного крема при наличии физиологического фимоза у мальчиков с ИМВП позволяет снизить риск рецидива [41]. Для профилактики одной ИМВП необходимо выполнить обрезание 10 мальчикам с рецидивными ИМВП и гидронефрозом [39].

##### 3.10.4.4.5. дисфункция мочевого пузыря и кишечника

Дисфункция мочевого пузыря и кишечника относится к факторам риска, на которые необходимо проводить скрининг каждому ребенку с ИМВП [460]. Нормализация нарушений мочеиспускания или синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) играет важную роль в снижении частоты рецидивов. При наличии признаков дисфункции мочевого пузыря/кишечника в период ремиссии настоятельно рекомендуется проводить диагностику и лечение [540]. Устранение запоров снижает частоту рецидивов ИМВП, поэтому требуется многопрофильный подход [460, 539, 540]. Как следствие, настоятельно рекомендуется исключать дисфункцию мочевого пузыря и кишечника всем детям с фебрильными и/или рецидивными ИМВП и проводить необходимое лечение (описано в разделе 3.11 по СНМ).

##### 3.10.4.5. Наблюдение после инфекций мочевыводящих путей

После эффективного лечения моча обычно становится стерильной через 24 часа, а лейкоцитурия исчезает в течение 3-4 дней. В 90% случаев нормализации температуры тела можно ожидать через 24-48 часов после начала терапии. У пациентов с длительно сохраняющейся фебрильной температурой и отсутствием выздоровления следует исключить резистентность уропатогенов к терапии или наличие врожденных аномалий/острой обструкции мочевыводящих путей. В таких случаях рекомендуется повторно выполнить УЗИ.

Прокальцитонин (наряду с другими лабораторными параметрами, включая С-реактивный белок и уровень лейкоцитов) используют в качестве достоверного маркера для раннего прогнозирования воспаления паренхимы почки [549]. Пороговый показатель прокальцитонина крови 1,0 нг/мл является прогностически значимым для острого пиелонефрита у детей младшего возраста [550].

Детям с ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, необходимо определить уровень электролитов крови и выполнить общий анализ крови.

##### 3.10.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению инфекций мочевыводящих путей у детей

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ИМВП представляют собой наиболее частые бактериальные заболевания у детей младше двух лет. Встречаемость зависит от возраста и пола | 1b
Классификация основана на локализации, эпизоде, тяжести, симптомах и факторах риска. Для лечения острой инфекции наиболее важны локализация и тяжесть | 2b
Число КОЕ может варьировать, однако любой показатель свидетельствует о высоком риске ИМВП | 2b
Из-за роста резистентности при выборе антибиотика необходимо следовать принципам рациональной антибактериальной терапии, учитывая местные показатели резистентности, предыдущий посев мочи (если доступен) и клинические параметры | 2a
Превентивные меры против рецидивных ИМВП включают хемопрофилактику (пероральную и внутрипузырную), препараты клюквы, пробиотики и витамины A и E | 2a
Анализ мочи тест-полоской дает быстрый результат, но его следует использовать с осторожностью. Стандартным методом диагностики пиурии является микроскопическое исследование мочевого осадка после центрифугирования | 2a
Сцинтиграфия с DMSA или диффузно-взвешенная МРТ во время обострения ИМВП могут подтвердить пиелонефрит или повреждение паренхимы | 2a

Рекомендации | УД | СР
--- | --- | ---
Обследование детей с подозрением на ИМВП включает сбор анамнеза, оценку клинических признаков и симптомов, а также физикальное исследование | 3 | Сильная
У детей с фебрильной и/или рецидивной ИМВП, обученных туалету, необходимо исключать дисфункцию мочевого пузыря и кишечника | 3 | Сильная
Для скрининга ИМВП можно выполнить сбор мочи в стерильную емкость. Мочу, полученную при катетеризации и надлобковой аспирации, отправляют на посев | 2a | Сильная
Не собирайте мочу в полиэтиленовые пакеты у детей, не обученных туалету, в связи с высоким риском ложноположительных результатов | 2a | Сильная
Сбор стерильной мочи выглядит приемлемым методом у детей, обученных туалету | 2a | Сильная
Выбор между пероральной и парентеральной терапией определяется возрастом, наличием признаков уросепсиса, тяжестью заболевания, отказом принимать воду, пищу и/или лекарства, наличием рвоты, диареи, несогласием ребенка, осложненным характером пиелонефрита | 2a | Сильная
При ИМВП проводится пероральная или парентеральная терапия в течение 4-7 дней | 1b | Сильная
При осложненных ИМВП показаны антибиотики широкого спектра | 1b | Сильная
При высокой чувствительности к ИМВП, риске приобретенного повреждения почек и СНМ показана длительная антибактериальная профилактика | 1b | Сильная
В отдельных случаях показаны биологически активные добавки в качестве альтернативных или дополнительных мер профилактики | 2a | Сильная
Детям грудного возраста с ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, необходимо в течение 24 часов выполнять УЗИ почек и мочевого пузыря для исключения обструкции верхних и нижних мочевыводящих путей | 2a | Сильная
Всем детям грудного возраста необходимо исключать ПМР после первого эпизода ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, вызванного не E. coli. У детей старше года следует исключать ПМР после второго эпизода ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, вызванного E. coli | 2a | Сильная

#### 3.11. Заболевания нижних мочевыводящих путей, проявляющиеся в дневное время

##### 3.11.1. Терминология, классификация, эпидемиология и патогенез

Недержание мочи у детей может быть связано с врожденными анатомическими или неврологическими нарушениями, включая эктопию мочеточника, экстрофию мочевого пузыря или миеломенингоцеле. Однако у многих детей отсутствует явная причина недержания мочи, и в таких случаях устанавливается диагноз функциональных расстройств мочевого пузыря. Согласно новым рекомендациям Международного общества по недержанию мочи у детей (ICCS), все заболевания, сопровождающиеся нарушением функции мочевого пузыря у детей, объединены в новый термин «заболевания НМП, проявляющиеся в дневное время».

Нормальное накопление и опорожнение мочевого пузыря в социально приемлемом месте и времени, как правило, формируется к 3-4 годам. У детей с заболеваниями НМП может сохраняться недержание мочи после 4 лет, а также ургентность, слабая струя мочи, необходимость натуживания, учащенное мочеиспускание и ИМВП. Изолированное недержание мочи в ночное время без симптомов, проявляющихся в дневное время, носит название «энурез» и относится к отдельному заболеванию [551].

Поскольку в исследованиях используют разные определения и критерии, сложно оценить эпидемиологию этих расстройств. Показатели распространенности широко варьируют, от 1 до 20% [552-560]. Они могут возрастать вследствие повышения осведомленности и улучшения доступа к специализированной медицинской помощи [561, 562].

Заболевания НМП могут быть связаны с нарушениями фазы накопления, опорожнения или их комбинацией с различной степенью выраженности. Они подразделяются на гиперактивный мочевой пузырь и дисфункциональное мочеиспускание. Эти заболевания могут развиваться одновременно, и одно может быть причиной другого. Кроме того, частью клинической картины может быть дисфункциональное опорожнение кишечника, и в таких случаях используется термин «дисфункция мочевого пузыря и кишечника».

Заболевания НМП развиваются вследствие неполного или позднего созревания комплекса «мочевой пузырь/сфинктер». Нейроны моста отвечают за координацию детрузора и сфинктера, а корковые центры ответственны за ингибирование рефлекса мочеиспускания и его произвольное начало. По этой причине гиперактивность является следствием позднего созревания коркового контроля, а дисфункциональное мочеиспускание - недостаточного формирования координации. Гиперактивность детрузора нельзя считать проблемой только мочевого пузыря, скорее ее следует рассматривать в качестве симптома центральной дисфункции, затрагивающей мочевой пузырь, кишечник и даже настроение, а также поведение [563].

Описана связь между заболеваниями НМП и нарушениями поведения, например гиперактивным расстройством с дефицитом внимания [564-566].

##### 3.11.1.1. Нарушения фазы наполнения

При дисфункциях фазы наполнения детрузор может быть гиперактивным, как при ГАМП, либо гипоактивным, например при синдроме гипоактивного мочевого пузыря. Самой частой проблемой является ГАМП, развивающийся в возрасте 5-7 лет. Он может приводить к ургентности, учащенному мочеиспусканию и иногда ургентному недержанию мочи. Некоторые дети привыкают задерживать мочеиспускание. У таких пациентов часто можно увидеть движения, способствующие удержанию мочи, например скрещивание ног и приседание. У них часто встречаются рецидивирующие ИМВП, а высокое давление в мочевом пузыре может приводить к ПМР. Дополнительным этиологическим фактором могут быть запоры. У детей с гипоактивным детрузором мочеиспускание происходит при слабом или минимальном сокращении детрузора, что сопровождается большим количеством остаточной мочи. Дети часто предъявляют жалобы на ИМВП, необходимость натуживания, запоры и недержание мочи. Недержание часто развивается вследствие перерастяжения мочевого пузыря (парадоксальная ишурия).

##### 3.11.1.2. Нарушения фазы опорожнения

В фазу опорожнения неполное расслабление или натяжение сфинктерного механизма и мышц тазового дна приводит к мочеиспусканию по типу «стаккато» (сохранение струи мочи с периодическим ослаблением, вызванным вспышками активности мышц тазового дна) или прерывистому мочеиспусканию (непостоянные сокращения детрузора с редкими и неполными мочеиспусканиями, по порциям). Общий термин для этих нарушений - дисфункциональное мочеиспускание, которое связано с повышением давления в мочевом пузыре и ПМР. Симптомы могут варьировать в зависимости от степени нарушения координации мочевого пузыря и сфинктера. Мочеиспускание по типу «стаккато» является легким вариантом, а прерывистое мочеиспускание с натуживанием - тяжелым. У детей с дисфункциональным мочеиспусканием имеется склонность к запорам и рецидивирующим ИМВП [567]. В настоящее время отсутствуют данные о том, что проблемы с мочевым пузырем или кишечником является основной причиной. Распространенность запоров у детей старшего возраста составляет 5-27%. Примерно в 90% случаев имеются функциональные запоры без органической причины. Частота СНМ в этой группе достигает 64% [568, 569].

Неполное опорожнение и высокое давление при мочеиспускании за счет функциональной обструкции, вызванной нерасслабляющимся сфинктером, могут вызывать не только ИМВП, но также ПМР. Показано, что заболевания НМП чаще приводят к ИМВП, чем сам ПМР [570]. У большинства детей эффективное лечение дисфункционального мочеиспускания позволяет устранить рецидивы ИМВП, подтверждая гипотезу о том, что основным фактором их развития является дисфункциональное мочеиспускание. После коррекции мочеиспускания также может наблюдаться спонтанное разрешение ПМР.

##### 3.11.2. Диагностика

Диагностика включает сбор анамнеза, оценку характера мочеиспускания (дневники мочеиспускания и структурированные опросники), физикальное исследование, общий анализ мочи, урофлоуметрию и УЗИ с определением объема остаточной мочи. У детей с рецидивирующими ИМВП и дисфункциональным мочеиспусканием необходимо оценивать функцию ВМП. Урофлоуметрию можно проводить в комбинации с электромиографией тазового дна для оценки гиперактивности мышц во время мочеиспускания. Уродинамическое исследование показано при дисфункциональном мочеиспускании, резистентном к терапии, и перед проведением инвазивного лечения [566, 571-574].

Кроме полного сбора анамнеза необходимо заполнить дневники для оценки привычек мочеиспускания и дефекации, частоты, объема мочеиспусканий, объема ночного диуреза, количества и времени эпизодов недержания и приема жидкости. Дневники рекомендуется заполнять в течение не менее двух дней, хотя предпочтителен более длительный период. По дневнику мочеиспускания можно оценить накопительную функцию мочевого пузыря и частоту эпизодов недержания мочи. С целью количественной оценки потерь мочи используют тест с прокладкой. Поскольку анамнез собирают у детей и родителей, рекомендуется использовать структурированный подход (опросники). Родители не знают о многих признаках и симптомах, связанных с мочеиспусканием и недержанием мочи, и информацию по ним нужно уточнять отдельно, с помощью опросников. К настоящему времени разработано и валидировано несколько шкал симптомов [575, 576]. Хотя их достоверность ограничена, они удобны в клинических условиях для проверки наличия симптомов; кроме того, они позволяют мониторировать эффективность лечения. При сборе анамнеза также необходимо оценивать функцию кишечника. У детей рекомендуется использовать Бристольскую шкалу стула [577, 578].

Для диагностики ИМВП необходимо выполнить общий анализ мочи и посев на стерильность. Поскольку при ИМВП часто встречаются транзиторные расстройства мочеиспускания, перед лечением необходимо исключить ИМВП. При клиническом обследовании следует оценить наружные половые органы, пояснично-крестцовый отдел позвоночника и нижние конечности, чтобы исключить явные анатомические изменения и нейропатию.

Для определения способности к опорожнению мочевого пузыря проводят урофлоуметрию с оценкой объема остаточной мочи, а для выявления вторичных анатомических изменений - скрининговое УЗИ ВМП. Быстрый подъем скорости мочеиспускания до максимального значения («башенная форма») может указывать на ГАМП, а прерывистое мочеиспускание или мочеиспускание по типу «стаккато» относится к дисфункциональному. При анатомической обструкции урофлоуметрическая кривая имеет вид плато. Однократное выполнение урофлоуметрии не всегда позволяет воспроизвести клиническую ситуацию, и при повторном получении аналогичного результата он считается более достоверным. Урофлоуметрию необходимо проводить при уверенном позыве к мочеиспусканию, а объем порции должен быть не менее 50% от возрастной нормы [(возраст в годах + 1) х 30 мл]. Поскольку тест проводится в условиях больницы, необходимо учитывать влияние стресса и настроения [579, 580].

При неэффективности лечения рекомендуется повторить обследование и в ряде случаев провести видеоуродинамическое и неврологическое исследования. Иногда имеются незначительные фоновые урологические или неврологические нарушения, которые можно заподозрить только при видеоуродинамическом исследовании. В таких случаях следует дополнительно использовать структурированные психологические опросники для оценки социального стресса (УД: 1b) [581].

Пациентам с подозрением на ПМР в качестве первичного метода диагностики показано видеоуродинамическое исследование. В этом случае рефлюкс можно визуализировать во время исследования. При выявлении анатомических нарушений, например КЗУ, сирингоцеле, врожденной обструктивной задней мембраны уретры или мусульманского кольца, необходимо дополнительное выполнить цистоскопию с их коррекцией. В случае подозрения на нейропатию для исключения патологической спайки спинного мозга, липомы и других редких заболеваний проводят МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника.

##### 3.11.3. Лечение

Лечение дисфункции НМП основано на мультимодальном подходе, включая изменение образа жизни, антихолинергические препараты и коррекцию других, потенциально осложняющих состояний, например запоров или ИМВП.

Под поведенческой терапией, чаще всего называемой уротерапией, подразумевают нехирургические и нефармакологические методы. Она включает стандартизацию питьевого режима, опорожнения кишечника, мочеиспускание по времени и обучение расслабленному мочеиспусканию. Детей и членов семьи обучают нормальной функции мочевого пузыря и мерам контроля над ургентностью. Проводится коррекция режима мочеиспусканий и лечение ИМВП и запоров. Цели включают оптимизацию опорожнения мочевого пузыря и полное расслабление сфинктера или мышц тазового дна перед мочеиспусканием и во время него.

Ниже представлены стратегии лечения:

1. Предоставление информации и борьба с ошибочными представлениями, в том числе разъяснение нормальной функции нМП и вариантов отклонения от нормальной функции у обследуемого ребенка.

2. Рекомендации по решению следующих проблем:

   - регулярное мочеиспускание, правильная поза при мочеиспускании, обучение пониманию сокращений мышц тазового дна и тренировкам для расслабления мышц тазового дна и избегания движений, способствующих удержанию мочи;

   - рекомендации по образу жизни в отношении питьевого режима, предотвращения запоров и т.д.;

   - фиксация симптомов и привычек, связанных с мочеиспусканием, с помощью дневника мочеиспускания или графиков «частота – объем»;

   - обучение и стимулирование ребенка родителями путем регулярного наблюдения.

Кроме того, необходимо проводить лечение и профилактику рецидивных ИМВП и запоров. При выявлении дисфункции мочевого пузыря и кишечника рекомендуется вначале проводить коррекцию расстройств кишечника [561], после которой СНМ могут пройти самостоятельно.

В ряде случаев показаны другие стратегии:

- тренировка мышц тазового дна с повторными сеансами биологической обратной связи, визуализацией кривой мочеиспускания и/или напряжения и расслабления мышц тазового дна;

- чистая периодическая катетеризация при большом объеме остаточной мочи;

- антимускариновая терапия при гиперактивности детрузора;

- альфа-блокаторы при повышенном сопротивлении на уровне шейки мочевого пузыря.

Эффективность лечения можно оценить путем улучшения опорожнения мочевого пузыря и устранения сопутствующих симптомов. Необходимо провести контролируемые исследования различных методов лечения. Как и для гиперактивности детрузора, прогрессирование дисфункционального мочеиспускания при отсутствии лечения плохо описано, как и оптимальная длительность терапии. Программы уротерапии обладают высокой эффективностью, вне зависимости от компонентов. Тем не менее доказательства имеют низкий уровень достоверности, поскольку большинство исследований по уротерапии были ретроспективными и не имели контрольной группы [582]. В Кокрейновском анализе найдены лишь отдельные публикации, которых недостаточно для определения тактики лечения [583].

##### 3.11.3.1. Специфичные вмешательства

Помимо уротерапии существует ряд специфичных вмешательств, в том числе физиотерапевтических (например, упражнения для мышц тазового дна), биологическая обратная связь, лечебное использование сигнализации и нейростимуляция. Хотя для этих методов лечения показаны хорошие результаты, уровень достоверности доказательств остается низким, поскольку проведено всего несколько РКИ [584-590].

В систематическом обзоре показано, что биологическая обратная связь является эффективным и неинвазивным методом лечения дисфункционального мочеиспускания, с эффективностью около 80%. Однако в большинстве публикаций получены доказательства низкого уровня достоверности, и необходимо провести тщательно спланированные РКИ [591].

В многоцентровом исследовании сравнивали когнитивную терапию, плацебо, оксибутинин, тренировку мочевого пузыря и тазового дна. Согласно результатам, оксибутинин и тренировка мышц тазового дна не превосходят по эффективности стандартную уротерапию [581] (УД: 1b).

Недавно опубликованы результаты двух РКИ пациентов с гипоактивным мочевым пузырем без нейропатических заболеваний. Они свидетельствуют об эффективности чрескожной интерференционной электростимуляции и анимационной биологической обратной связи в комбинации с тренировкой мышц тазового дна [592, 593]. В некоторых случаях можно дополнительно назначить лекарственную терапию. Опубликован ряд исследований по ортосимпатомиметикам, в которых получены доказательства низкого уровня достоверности [594].

У детей часто встречается ГАМП. Хотя рекомендуется применять пошаговый подход, начиная с поведенческой терапии, антимускариновые препараты остаются краеугольным камнем лечения. Чаще всего у детей применяется оксибутинин. Эффективность антимускариновых препаратов может варьировать, и у многих пациентов развиваются серьезные побочные эффекты. Хотя описано применение у детей толтеродина, фезотеродина, троспия, пропиверина и солифенацина, к настоящему времени большинство этих препаратов имеют возрастные ограничения в отдельных странах. Кроме того, в литературе представлено небольшое число РКИ. В одном из исследований показана безопасность, но не эффективность толтеродина [595], а в другом исследовании получены данные по безопасности и эффективности пропиверина [596]. Кроме того, подтверждена эффективность солифенацина, а его побочные эффекты включают запоры и изменения на электрокардиограмме [597].

Различие результатов, вероятно, обусловлено дизайном исследований. Несмотря на низкий уровень достоверности данных по эффективности антихолинергических и антимускариновых препаратов, их рекомендуется применять, учитывая большое количество исследований с положительным влиянием на симптомы ГАМП. В ряде случаев назначают альфа-блокаторы, хотя их эффективность не подтверждена в РКИ [598]. Перспективными представляются инъекции ботулотоксина, но их применение является нерецептурным [599].

В метаанализе показано, что нейромодуляция приводит к частичному улучшению симптомов при ненейрогенном ГАМП, однако она не дает полного клинического ответа. Нейромодуляция в амбулаторных условиях выглядит более эффективной, чем самостоятельно проводимая нейромодуляция [600]. Эти новые методы лечения можно рекомендовать только при резистентности к стандартной терапии [601]. Несмотря на краткосрочную эффективность, в отдаленном периоде сохраняется высокая частота рецидива симптомов, в связи с чем требуется длительное наблюдение [602]. Кроме того, многие пациенты во взрослом возрасте могут обращаться с различными формами дисфункции НМП [603].

##### 3.11.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению заболеваний нижних мочевыводящих путей, проявляющихся в дневное время

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Следует использовать термин «дисфункция мочевого пузыря и кишечника» вместо «синдром нарушения элиминации и дисфункциональное мочеиспускание» | 4
СНМ, проявляющиеся в дневное время, относятся к распространенным заболеваниям (1-20%) | 2

Рекомендации | УД | СР
--- | --- | ---
Для объективной оценки симптомов, привычек питьевого режима и эффективности лечения необходимо использовать дневники мочеиспускания за два дня и/или структурированные опросники | 2 | Сильная
Рекомендуется пошаговый подход к лечению, начиная с наименее инвазивных методов | 4 | Слабая
Лечение начинают с уротерапии, которая включает реабилитацию мочевого пузыря и коррекцию функции кишечника | 2 | Слабая
При наличии дисфункции кишечника рекомендуется вначале проводить ее коррекцию перед лечением дисфункции НМП | 2 | Слабая
Терапией второй линии ГАМП является фармакотерапия (преимущественно спазмолитики и холиноблокаторы) | 1 | Сильная
При рецидивирующих ИМВП показана антибактериальная профилактика | 2 | Слабая
При резистентности к терапии требуется повторное обследование, которое может включать видеоуродинамическое исследование, МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника и другие методы. На основании результатов проводится лечение, включая не зарегистрированные по этим показаниям препараты и методы, которые можно предлагать только в высокоспециализированных центрах | 3 | Слабая

#### 3.12. Моносимптомный энурез

##### 3.12.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Моносимптомный ночной энурез является синонимом периодического недержания мочи в ночное время. У детей этот симптом встречается часто. К 7 годам его распространенность составляет 5-10%, а у подростков - 1-2%. Также имеются гендерные различия по встречаемости: вне зависимости от возраста на одну девочку приходится два мальчика [604]. Энурез - относительно доброкачественное состояние [579, 605], частота его самостоятельного излечения составляет 15% в год. У 7 из 100 детей 7-летнего возраста с энурезом симптомы сохраняются и в подростковом возрасте. Ночной энурез считается первичным, если у ребенка или взрослого симптом существует постоянно и не было длительных периодов отсутствия энуреза (6 месяцев). Термин «вторичный энурез» используется при его повторном появлении после периода отсутствия недержания мочи.

Немоносимптомный ночной энурез определяется как состояние, при котором энурез связан с расстройствами мочеиспускания в дневное время (СНМ, рецидивными ИМВП и/или дисфункцией кишечника) [605, 606]. Наличие запоров отрицательно влияет на вместимость мочевого пузыря [607].

Энурез вызывает значительный стресс и несет эмоциональные и социальные последствия для ребенка и его родственников. У детей с энурезом качество жизни ниже, чем в контрольной группе, и данное состояние может влиять на отношение с друзьями и членами семьи [608-611]. Рекомендуется проводить лечение с возраста 6-7 лет и старше. Перед началом лечения необходимо оценить умственное развитие ребенка, ожидания семьи, социальные вопросы и культурный уровень.

Ночной энурез имеет сильную наследственную предрасположенность. Если ни у одного из родителей или их ближайших родственников не было энуреза, риск развития не превышает 15%. Если один из родителей или их ближайших родственников страдал энурезом, риск повышается до 44%, а в случае обоих родителей - 77%. С генетической точки зрения энурез представляет собой сложное и неоднородное заболевание. Описаны локусы поражения в хромосомах 12, 13, 22 [606].

Считается, что у детей с энурезом более глубокий сон, но на самом деле они плохо спят из-за высокого порога пробуждения и зачастую нарушенного сна. Самым важным патофизиологическим фактором является высокий порог к пробуждению; ребенок не просыпается, когда наполняется мочевой пузырь. Полное полисомнографическое исследование поддерживает эту гипотезу, свидетельствуя о нарушении микроструктуры сна у детей с энурезом [612]. Кроме этого, свою роль играет несоответствие объема мочи, емкости и активности мочевого пузыря в ночное время [579, 605, 606]. В последнее время уделяется внимание хронобиологии мочеиспусканий, поскольку описаны циркадные ритмы функционирования почек, головного мозга и мочевого пузыря [613].

В литературе показана высокая частота сопутствующих заболеваний и корреляция между объемом мочи в ночное время и нарушениями дыхания во время сна, например обструктивным апноэ во сне [614]. Такие симптомы, как привычный храп, апноэ, избыточное потоотделение в ночное время и дыхание через рот (по данным анамнеза или опросников, например BEARS [615]), могут указывать на расстройства сна и/или аденотонзиллярную гипертрофию. В случае выявления проблем рекомендуется направить пациента к Лор-врачу [616].

Ожирение связано с более высокой встречаемостью энуреза и более низкой эффективностью терапии [617]. Наличие аллергических заболеваний считается фактором риска энуреза, а энурез в свою очередь повышает риск развития аллергических эпизодов [618-620].

Важно учитывать психологическое состояние ребенка и членов семьи, поскольку первичный энурез связан с психопатологией, например синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), а также симптомами депрессии [621, 622]. У детей с СДВГ наблюдаются более выраженные симптомы энуреза, поэтому следует информировать ребенка и родителей о более позднем эффекте от терапии и более высокой частоте рецидива по сравнению с детьми без СДВГ [623].

##### 3.12.2. Диагностика

Диагноз устанавливают по данным анамнеза. Прицельный опрос позволяет дифференцировать моносимптомный и немоносимптомный, первичный и вторичный энурез, а также определить сопутствующие факторы, включая поведенческие и психологические проблемы и нарушения дыхания во сне. Кроме того, рекомендуется использовать дневник мочевого пузыря за два дня с указанием количества мочеиспусканий и принятой жидкости для оценки функции мочевого пузыря и привычек питьевого режима и исключения таких проблем, как СНМ и полидипсия.

Особое внимание следует уделить функции кишечника, поскольку наличие нерегулярного стула изменяет диагноз от моносимптомного энуреза до немоносимптомного. При выявлении запоров или недержания кала (описаны у 20% детей с энурезом) рекомендуется проводить их одновременную коррекцию и информировать членов семьи о том, что запоры могут отрицательно влиять на результаты лечения [624, 625].

Для оценки ночного диуреза можно взвесить пеленки (памперсы) утром и добавить объем первой утренней порции мочи [626]. Определение ночного диуреза проводится в течение не менее двух недель для дифференцирования ночной полиурии (более 130% от вместимости мочевого пузыря, соответствующей возрасту) и ГАМП в ночное время.

При физикальном исследовании следует уделять особое внимание наружным половым органам и окружающей коже, а также состоянию одежды (влажное белье или энкопрез).

При внезапном появлении энуреза, подозрении или наличии в анамнезе ИМВП или необъяснимой полидипсии необходимо выполнить общий анализ мочи.

Урофлоуметрия и УЗИ показаны только пациентам с операциями на уретре и мочевом пузыре в анамнезе, а также при симптомах, проявляющихся в дневное время (подробная информация представлена в разделе 3.10).

Для диагностики энуреза не показана функциональная МРТ. Хотя продолжаются исследования, одной из основных проблем является то, что МРТ выполняется во время бодрствования, а недержание мочи происходит во время сна. Применение функциональной МРТ для выявления нейропатологических механизмов энуреза не дает дополнительной клинической информации [627, 628].

##### 3.12.3. Лечение

Перед проведением любого лечения крайне важно подробно разъяснить его сущность ребенку и родителям. Родителям рекомендуется обращаться за медицинской помощью при наличии энуреза у ребенка. Их следует информировать, что энурез отрицательно влияет на качество жизни родителей. Об этом должны знать медицинские работники, помогающие таким семьям, и их задачей является объяснять родителям, что ключевым аспектом лечения детей с энурезом является возможность понимать и взаимодействовать с самим ребенком [629].

После пандемии COVID-19 и появления виртуальных контактов между врачами и пациентами показано, что телемедицина дает широкие возможности для наблюдения и ее можно использовать после лечения [630].

##### 3.12.3.1. Поддерживающие лечебные мероприятия

Вначале следует проанализировать диету и питьевой режим, подчеркнуть необходимость нормального потребления жидкости в течение дня и снижения потребления жидкости в течение нескольких часов перед сном. Ведение дневника с указанием ночей с недержанием и без недержания (базового дневника мочевого пузыря) неэффективно для раннего лечения энуреза [631]. Для обеспечения хорошего качества сна, особенно у детей с энурезом, также рекомендуется ограничить использование электронных устройств перед сном [632].

При сопутствующих нарушениях развития, внимания или обучения, семейных проблемах, стрессе у родителей и возможном наказании ребенка необходимо рекомендовать консультацию и наблюдение психолога. Уровень стресса у родителей детей с энурезом выше, чем в контрольной группе [633] и самой частой реакцией к ребенку является злость [634], что объясняет, почему у детей с энурезом чаще наблюдаются детские травмы, такие как пренебрежение и жестокое обращение [635]. Психотерапия для родителей способствует развитию механизмов преодоления стресса [636].

##### 3.12.3.2. Использование сигнализации в лечебных целях

Сигнализация в лечебных целях подразумевает использование устройства, которое активируется при подтекании мочи. Целью является самостоятельное просыпание ребенка или с помощью родителей по акустическому или тактильному будильнику. Цель метода заключается в повторном просыпании и снижении высокого порога пробуждения в момент наполнения мочевого пузыря. В ряде публикаций, включенных в Кокрейновский обзор (несмотря на низкое качество исследований), показано уменьшение числа ночей с эпизодами энуреза в неделю при использовании сигнализации. Данный метод повышает частоту полного излечения и связан с более низкой частотой рецидива по сравнению с отсутствием лечения [637]. В случае рецидива после достижения эффекта следует исключать ГАМП [638]. Рекомендованная длительность терапии не определена и варьирует от 8-12 (ICCS) до 16-20 недель [639]. Регулярное наблюдение повышает эффективность метода. Крайне важно, чтобы ребенок играл важную роль в лечении, хотел его продолжать и понимал цели.

##### 3.12.3.3. Лекарственная терапия

Если ребенок и члены его семьи настроены на лечение, направленное на уменьшение числа эпизодов диуреза и ГАМП в ночное время, им необходимо скорректировать питьевой режим и принимать десмопрессин в виде монотерапии или комбинации с антимускариновыми препаратами.

Эффективность терапии десмопрессином достигает 70% (таблетки по 200-400 мкг или пероральный лиофилизат по 120-240 мкг под язык). Редким побочным эффектом является водная интоксикация, для профилактики которой рекомендуется ограничивать прием жидкости. Десмопрессин в дозе 120 мкг является эффективным и безопасным [640]. Кроме того, показана эффективность структурированной титрации дозы до 240 мкг [641]. Прогностические факторы эффективности десмопрессина включают возраст, меньшее количество ночей с эпизодами энуреза и высокий объем диуреза в ночное время [642]. При достижении эффекта при приеме низких доз десмопрессина повышается вероятность полного ответа на фоне поддерживающей терапии [643]. В случае низкой эффективности следует исключать плохую комплаентность [644]. После прекращения приема десмопрессина часто развивается рецидив [579], и при этом неизвестно, позволяет ли постепенная отмена снизить риск [645, 646]. Назальный спрей в настоящее время не рекомендуется, учитывая высокий риск передозировки [647].

В случае неэффективности десмопрессина для уменьшения объема ночного диуреза или при подозрении на ГАМП в ночное время показана комбинированная терапия с антихолинергическими препаратами, которая безопасна и эффективна, даже после отмены приема [648-651]. Низкая эффективность десмопрессина при ГАМП в ночное время связана с нарушением накопительной функции мочевого пузыря [652]. Это не является показанием к монотерапии антимускариновыми препаратами [653].

Использование сигнализации в лечебных целях и десмопрессин имеют сопоставимую эффективность в снижении количества эпизодов энуреза более чем на 50%. Сигнализация в лечебных целях дает более высокую частоту ответа (ОШ: 2,89, 95% ДИ 1,38-6,04) и низкую частоту рецидива (ОШ: 0,25, 95% ДИ 0,12-0,50) у детей [654]. При мультимодальной терапии можно достичь частичного или полного ответа в 80% случаев. Тем не менее, у 30% больных развиваются побочные эффекты [655].

##### 3.12.3.4. Нейромодуляция

В ряде систематических обзоров и РКИ показана эффективность электростимуляции нерва. Следует отметить низкое качество включенных исследований и различные типы стимуляции, например интраанальную и стимуляцию интерференционными токами [656-659]. В РКИ не показано превосходства чрескожной электростимуляции нерва над плацебо [660].

##### 3.12.3.5. Комплементарные методы

По данным Кокрейновского обзора, гипноз, психотерапия, акупунктура, хиропрактики и фитотерапия не эффективны в лечении энуреза [661].

##### 3.12.3.6. Выжидательная тактика

Если ребенок и члены его семьи не соблюдают схему лечения, или его нельзя провести по семейным обстоятельствам, или отсутствует социальное давление, можно выбрать выжидательную тактику. При этом важно подчеркнуть, что детям необходимо использовать подгузники в ночное время для обеспечения нормального качества сна [662]. Эффективность выжидательной тактики составляет 15% в год, вне зависимости от возраста. На рис. 7 представлены пошаговый алгоритм оценки и варианты лечения ночного энуреза.

Рис. 7. Оценка и лечение энуреза

##### 3.11.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению моносимптомного энуреза

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Важную роль в патофизиологии энуреза играет хронобиология мочеиспусканий, которая включает циркадные ритмы функции почек, головного мозга и мочевого пузыря, и их расстройства | 1

Рекомендации | УД | СР
--- | --- | ---
У детей младшего возраста (< 5 лет) сохраняется вероятность самостоятельного излечения, в связи с чем не следует проводить лечение, однако следует информировать членов семьи о непроизвольном характере энуреза, высокой частоте самостоятельного излечения и том факте, что наказание не помогает улучшить состояние | 2 | Сильная
Для исключения симптомов, проявляющихся в дневное время, следует использовать дневники мочеиспускания или опросники | 2 | Сильная
Анализ мочи необходим для исключения инфекции или таких причин энуреза, как несахарный диабет | 2 | Сильная
Поддерживающую терапию необходимо проводить в комбинации с другими видами лечения, из которых наиболее важными являются фармакотерапия и лечебное использование сигнализации | 1 | Сильная
При выявлении ночной полиурии показан десмопрессин | 1 | Сильная
Сигнализацию в лечебных целях можно применять в мотивированных семьях с хорошей комплаентностью | 1 | Сильная

#### 3.13. Лечение детей с нейрогенным мочевым пузырем

##### 3.13.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Нейрогенная дисфункция детрузора-сфинктера может развиться в результате поражения на любом уровне нервной системы. Она вносит вклад в любые формы дисфункции НМП и может приводить к недержанию мочи, ИМВП, ПМР, рубцеванию почки и почечной недостаточности, требующей проведения диализа или трансплантации. Методом выбора является консервативное лечение начиная с первого года жизни, однако на поздних стадиях может потребоваться хирургическая коррекция с целью обеспечения адекватной вместимости мочевого пузыря, удержания и отведения мочи [663]. Основные цели лечения включают профилактику ИМВП и ухудшения состояния ВМП, обеспечение удержания мочи в соответствии с возрастом и улучшение качества жизни, насколько это возможно [4, 5]. Что касается сопутствующей дисфункции кишечника, еще одной целью является достижение удержания кала с опорожнением в социально приемлемое время наряду с обучением и коррекцией нарушений сексуальной функции. Учитывая высокий риск аллергии на латекс, с раннего возраста необходимо по возможности использовать средства, не содержащие латекс (перчатки, катетеры) [664].

Нейрогенный мочевой пузырь у детей с миелодисплазией проявляется различными вариантами детрузорно-сфинктерной диссинергии различной степени тяжести [665]. Примерно у 12% новорожденных, страдающих миелодисплазией, сразу после рождения не выявляют каких-либо неврологических нарушений [666]. У новорожденных с миелодисплазией и исходно нормальными уродинамическими показателями имеется риск ухудшения неврологической симптоматики из-за компрессии спинного мозга, особенно в течение первых 6 лет жизни. Для ранней диагностики, своевременной коррекции и профилактики прогрессирующего повреждения ВМП требуется тщательное наблюдение [666]. При рождении у большинства пациентов отмечается нормальное состояние ВМП, но примерно у 60% из них оно ухудшается вследствие инфекций, изменений мочевого пузыря, ИМВП и/или ПМР при отсутствии адекватного лечения [667-670]. Даже в современных сериях примерно у 50% пациентов сохраняется недержание мочи, а у 15% нарушена функция почек к возрасту 29 лет [671]. В систематическом обзоре, посвященном взрослым пациентам с миеломенингоцеле, показано, что 37% больных (8-85%) удерживают мочу, у 25% развивается повреждение почек определенной степени, а у 1,3% - терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН) [672]. Термин «удержание мочи» используется в исследованиях в разных значениях, и определение «всегда сухой» встречается всего в четверти публикаций [673]. По данным национального опроса в США, менее 50% взрослых с нейрогенной дисфункцией удерживают мочу [674], что свидетельствует о необходимости более тщательного консультирования и пожизненной поддержки пациентов.

Самым частым вариантом при рождении является миелодисплазия. Распространенность дефектов нервной трубки в Европе составляет 9,1 на 10 000 родов, и она не снижается в последние годы, несмотря на общепринятые рекомендации по дополнительному приему фолиевой кислоты [675]. Миелодисплазия включает группу аномалий развития, которые связаны с нарушением закрытия нервной трубки. Варианты могут включать spina bifida aperta и occulta, менингоцеле, липомиеломенингоцеле или миеломенингоцеле. Чаще всего встречается миеломенингоцеле, которое имеет самый неблагоприятный прогноз.

При антенатальном скрининге можно диагностировать spina bifida с возможностью внутриутробного закрытия дефекта [676, 677]. У детей реже наблюдаются травматические и опухолевые повреждения спинного мозга, но они также могут вызывать серьезные урологические нарушения. Другое редкое врожденное заболевание - полная или частичная агенезия крестца - может развиваться в рамках синдрома регрессии конского хвоста [678]. У детей с аномалиями развития аноректальной области может выявляться нейрогенный мочевой пузырь [679]. При церебральном параличе в ряде случаев появляются нарушения мочеиспускания различной степени выраженности, обычно в форме неподавляемых сокращений мочевого пузыря (нередко вследствие спастичности мышц тазового дна и сфинктерного комплекса) и мочеиспускания в постель. Наконец, описан «ненейрогенный нейрогенный мочевой пузырь», например синдромы Хинмана или Очоа, при которых не выявляется неврологической патологии, но при уродинамическом исследовании определяется тяжелая дисфункция мочевого пузыря, как при нейрогенных нарушениях [680, 681].

##### 3.13.2. Классификация

Поскольку дисфункция сфинктера мочевого пузыря слабо коррелирует с типом и уровнем неврологического поражения спинного мозга, для определения выраженности патологических изменений и планирования лечения у детей более эффективны уродинамические и функциональные классификации.

Мочевой пузырь и сфинктер - две системы, работающие в гармонии и формирующие единую функциональную единицу. У пациентов с нейрогенными расстройствами может быть нарушена фаза наполнения и опорожнения мочевого пузыря. По характеру неврологического дефицита мочевой пузырь и сфинктер могут находиться либо в гиперактивном, либо в неактивном состоянии, в результате чего возможны четыре различные комбинации. Система классификации основана на уродинамических параметрах [682-684]:

- гиперактивный сфинктер и гиперактивный мочевой пузырь;

- гиперактивный сфинктер и гипоактивный мочевой пузырь;

- гипоактивный сфинктер и гиперактивный мочевой пузырь;

- гипоактивный сфинктер и гипоактивный мочевой пузырь.

##### 3.13.3. Диагностика

В настоящее время используется ряд рекомендаций и графиков [685-687]. Рабочая группа рекомендует проактивное лечение детей со спинальным дисрафизмом. При отсутствии изменений на первом уродинамическом исследовании его необходимо повторить в возрасте одного года [4].

##### 3.13.3.1. Сбор анамнеза и клиническое обследование

Сбор анамнеза должен включать вопросы по частоте чистой периодической катетеризации, недержанию мочи, вместимости мочевого пузыря, ИМВП, принимаемым препаратам, функции кишечника, а также изменениям неврологического статуса. Обязательным является тщательное клиническое обследование, включая осмотр наружных половых органов и спины. Дневники мочевого пузыря в течение двух дней с указанием количества и времени принятой жидкости, интервалов между чистой периодической катетеризацией, объема мочевого пузыря и недержания мочи дают дополнительную информацию по эффективности лечения.

##### 3.13.3.2. Лабораторные исследования и общий анализ мочи

После первой недели жизни и в последующем необходимо определять уровень креатинина крови, хотя уровень цистатина является более точным [688, 689]. При наличии признаков снижения функции почек врачам рекомендуется максимально оптимизировать лечение. Критерии для выполнения общего анализа мочи аналогичны ИМВП (см. раздел 3.10). Для родителей и пациентов, которые проводят чистую периодическую катетеризацию, намного легче получить мочу катетером. Они также могут в домашних условиях выполнять скрининг ИМВП с помощью анализа мочи тест-полосками. Дополнительная информация представлена в разделе 3.10.3.4.2. Альбуминурия является ранним маркером заболеваний почек у детей с нейрогенным мочевым пузырем [690].

##### 3.13.3.3. Ультразвуковое исследование

УЗИ почек и мочевого пузыря необходимо выполнять при рождении, а затем повторять ежегодно или при изменении клинической картины. Расширение ВМП описывают по классификации Общества фетальной урологии [691], включая размер чашек и переднезадний размер лоханки. Кроме того, следует определять объем остаточной мочи и толщину стенки мочевого пузыря, а также расширение юкставезикального отдела мочеточника. Толщина стенки мочевого пузыря не имеет прогностической значимости в отношении высокого давления во время фазы накопления и опорожнения, и ее нельзя использовать в качестве неинвазивного метода оценки риска повреждения ВМП [692].

##### 3.13.3.4. Уродинамическое/видеоуродинамическое исследование

У пациентов с нейрогенным мочевым пузырем уродинамическое исследование является одним из наиболее важных методов диагностики. У новорожденных с миеломенингоцеле (состояние, при котором мезодерма не врастает над развивающимся спинномозговым каналом, что приводит к появлению выпячивания мозговых оболочек, чаще всего расположенного в пояснично-крестцовой области и не закрытого кожей, включая неполное замыкание дужек позвоночников) первое уродинамическое исследование необходимо выполнить после фазы спинального шока, развивающейся после закрытия дефекта, как правило, между 2-м и 3-м месяцами жизни [693]. У новорожденных выполнение и интерпретация уродинамического исследования могут быть затруднительными, поскольку отсутствуют нормативные показатели. После этого уродинамическое исследование необходимо повторять ежегодно в зависимости от клинической картины. Во время и после пубертатного возраста вместимость мочевого пузыря, максимальное давление детрузора и давление детрузора в точке утечки значительно увеличиваются [694], вследствие чего требуется особенно тщательное наблюдение.

##### 3.13.3.4.1. Подготовка к уродинамическому исследованию

Перед уродинамическим исследованием необходимо выполнить общий анализ мочи. В первый раз следует проводить антибактериальную профилактику. В Кокрейновском анализе, включавшем 9 РКИ, показано, что антибактериальная профилактика снижает риск клинически значимой бактериурии по сравнению с плацебо (12 и 4%), однако это не сопровождается снижением риска симптоматических ИМВП (20 и 28%), фебрильной температуры или дизурии [695]. При высокой степени бактериурии показана антибактериальная терапия; детям старшего возраста достаточно однократного введения препарата [696].

Основные уродинамические параметры включают:

- емкость мочевого пузыря;

- внутрипузырное давление наполнения;

- податливость детрузора;

- внутрипузырное давление в момент оттока мочи в уретру;

- наличие или отсутствие гиперактивности детрузора;

- сохранность механизмов внутреннего и наружного сфинктеров;

- степень координации детрузора и сфинктера;

- объем остаточной мочи после мочеиспускания.

У детей грудного возраста можно получить информацию о давлении детрузора при наполнении и давлении и объеме мочевого пузыря, при котором ребенок начинает мочиться или появляется недержание мочи [693]. Давление детрузора в точке утечки является более точным показателем, чем абдоминальное давление, но дети не всегда могут удержать ректальный датчик [693]. Добавление флюороскопии (видеоуродинамическое исследование) позволяет получить информацию о ПМР, давлении, при котором появляется рефлюкс, и конфигурации шейки мочевого пузыря во время наполнения и утечки или мочеиспускания.

##### 3.13.3.4.2. Урофлоуметрия

При нейрогенном мочевом пузыре у детей в отличие от других причин нарушений мочеиспускания урофлоуметрия проводится редко, поскольку пациенты самостоятельно не мочатся. Она показана больным с церебральным параличом, ненейрогенным нейрогенным мочевым пузырем или другими неврологическими расстройствами, при которых сохраняется акт мочеиспускания. Урофлоуметрия является объективным методом оценки эффективности мочеиспускания, а при электромиографии можно определить активность мышц тазового дна для оценки степени координации детрузора и сфинктера. При УЗИ измеряется объем остаточной мочи. Основное ограничение урофлоуметрии - ребенок должен быть достаточно взрослым, чтобы выполнять инструкции [697-700].

##### 3.13.3.5. Уродинамические исследования

При выполнении и описании результатов уродинамического исследования у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем необходимо следовать стандартам ICCS [571, 683]. Уродинамическое исследование с естественным наполнением у детей с нейрогенным мочевым пузырем позволяет чаще выявить гиперактивность, чем стандартное исследование [701, 702]. Оно также показано в том случае, если нормальные результаты уродинамического исследования не соответствуют клиническим симптомам и другим данным [702].

##### 3.13.3.6. Микционная цистоуретрография

Если не доступно оборудование для видеоуродинамического исследования, альтернативой для подтверждения или исключения ПМР и визуализации НМП, включая уретру, является МЦУГ с уродинамическим исследованием.

##### 3.13.3.7. Реносцинтиграфия

Реносцинтиграфия с DMSA является золотым стандартом оценки паренхимы почек. В современных исследованиях по мере взросления детей в 46% случаев выявляются рубцы [703-705]. В другой публикации у 4 из 68 детей развились рубцы, в том числе у троих с фебрильными ИМВП и одного с ПМР [655]. Положительный результат хорошо коррелирует с артериальной гипертензией во взрослом возрасте, а УЗИ имеет низкую корреляцию с наличием рубцов [705]. По этой причине рекомендуется при первичном обследовании на первом году жизни проводить реносцинтиграфию с DMSA.

##### 3.13.4. Лечение

Медикаментозное лечение детей с нейрогенным мочевым пузырем требует многопрофильного подхода. Сохраняются противоречия по оптимальному времени начала терапии: проактивному лечению или выжидательной тактике [706-708]. Даже при тщательном наблюдении в одном исследовании 11 из 60 пациентов потребовалась аугментация в течение 16 лет, а у 7 из 58 отмечалось снижение функции почек, которое имело тяжелую степень у 2 больных [709]. Необходимо учитывать, что у пациентов со spina bifida качество жизни, связанное с недержанием мочи, не зависит от типа и уровня спинального дизрафизма и наличия или отсутствия шунта [710].

Открытые и эндоскопические операции для внутриутробной коррекции миеломенингоцеле выполняются с целью максимально раннего закрытия дефекта и уменьшения неврологических, ортопедических и урологических нарушений [711]. В исследовании MOMS-Trail Brooks и соавт. не выявили различий в отношении необходимости чистой периодической катетеризации между закрытием дефекта во внутриутробном периоде и после рождения [677], хотя в группе антенатальной коррекции реже развивались трабекуляции. Средний гестационный возраст (28,3 и 35,2 недели) не оказывает влияния на функцию мочевого пузыря в течение первых лет жизни [712]. По данным двух европейских исследований, открытое ушивание во внутриутробном периоде положительно влияет на удержание мочи, обеспечивая нормальную функцию мочевого пузыря у 33% детей по крайней мере в первые 2-3 года жизни [713, 714]. Несмотря на ряд многообещающих публикаций [712, 715-717], родители должны понимать высокий риск развития нейрогенного мочевого пузыря, как показано группой врачей из Бразилии [718]. Всем пациентам требуется регулярное и тщательное наблюдение, включая уродинамическое исследование.

##### 3.13.4.1. Ранние этапы лечения с помощью периодической катетеризации

Начало периодической катетеризации вскоре после рождения и ушивание дефекта нейрохирургом у всех детей грудного возраста позволяют снизить частоту осложнений со стороны ВМП и необходимость последующего выполнения аугментации [719-722]. Детям без явных признаков инфравезикальной обструкции в отдельных случаях можно отсрочить периодическую катетеризацию, но в таком случае необходимо проводить тщательный мониторинг на предмет ИМВП и изменений ВМП (УЗИ и уродинамическое исследование). Раннее начало периодической катетеризации с самого рождения облегчает освоение процедуры родителями и легче переносится детьми по мере взросления [723, 724]. До 90% пациентов проводят чистую периодическую катетеризацию [725].

В Кокрейновском обзоре, а также ряде исследований не показано, что стерильная или чистая техника периодической катетеризации, использование катетера с покрытием или без него, одноразовых (стерильных) или многоразовых (чистых) катетеров, самокатетеризация или катетеризация другим лицом или другие стратегии влияют на частоту ИМВП [726-730]. При микробиологическом исследовании отмечена тенденция к снижению выделения уропатогенов при использовании гидрофильных катетеров. Кроме того, описана тенденция к более высокой удовлетворенности больных [731]. На основании опубликованных данных невозможно установить, какой тип катетера, техника периодической катетеризации или стратегия превосходят по эффективности другие.

##### 3.13.4.2. Лекарственная терапия

Антимускариновые/антихолинергические препараты снижают/предотвращают гиперактивность детрузора и уменьшают внутрипузырное давление [732, 733]. Эффективность и побочные эффекты зависят от распределения рецепторов M1-M5 типа [734]. В мочевом пузыре находятся подтипы M2 и M3 [733, 735]. Чаще всего для лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у детей используют оксибутинин с эффективностью 93% [736, 737]. Его применение ограничено дозозависимыми побочными эффектами (сухость во рту, гиперемия лица, помутнение зрения, непереносимость тепла и т.д.). При внутрипузырном введении биодоступность выше, поскольку нет эффекта первого прохождения через печень; кроме того, различия в клиническом эффекте могут быть связаны с влиянием на активность C-волокон [738, 739].

Внутрипузырное введение показано при тяжелых побочных эффектах на фоне перорального приема, и в литературе описана его эффективность и хорошая переносимость при длительном применении [740, 741]. При трансдермальном введении значительно ниже отношение N-дезэтилоксибутинина к оксибутинину, однако у 12 из 41 пациента развились кожные реакции [742]. Кроме того, имеются опасения по поводу центральных антихолинергических побочных эффектов, связанных с оксибутинином [743, 744]. В двойном слепом исследовании с переходом между группами и исследовании типа «случай - контроль» не выявлено отрицательного влияния на внимание и память детей [705, 745]. Также у детей применяются толтеродин, солифенацин, троспия хлорид и пропиверин и их комбинации [746-754].

Доза оксибутинина для приема внутрь составляет до 0,2 мг/кг каждые 8 часов [733]. При внутрипузырном введении дозу можно увеличить до 0,7 мг/кг/сут, а трансдермальном - до 1,3-3,9 мг/сут. Для других препаратов используют следующие дозировки: толтеродин - 0,5-4 мг/сут, разделенную на два приема; солифенацин - 1,25-10 мг/сут (1 р/сут), пропиверин - 0,8 мг/кг/сут, разделенную на два приема, и троспия хлорид - до 15 мг 3 р/сут, начиная с 5 мг 3 р/сут. Кроме оксибутинина, все остальные антихолинергические препараты используются по нерецептурным показаниям, о чем необходимо информировать родителей.

Раннее профилактическое назначение антихолинергических препаратов позволяет снизить повреждение ВМП и увеличить время до аугментации мочевого пузыря [719, 755]. По данным ряда исследований бета-3-агонисты, например мирабегрон эффективны и безопасны в виде адъювантной терапии у детей старше 5 лет и подростков [756-759].

У детей с нейрогенным мочевым пузырем α-адреноблокаторы облегчают опорожнение мочевого пузыря [760]. С этой целью применяют доксазозин в стартовой дозе 0,5-1,0 мг или тамсулозина гидрохлорид в средней (0,0002-0,0004 мг/кг/сут) или высокой дозе (0,0004-0,0008 мг/кг/сут) [760-762]. Препараты хорошо переносятся, но в одном исследовании показано отсутствие эффекта [761].

Введение ботулотоксина типа A: при нейрогенном мочевом пузыре и неэффективности антихолинергических препаратов методом выбора является нерецептурное введение ботулотоксина типа A в подслизистую или детрузор [653, 654]. У детей можно добиться удержания мочи в 32-100% случаев, снижения максимального давления детрузора - в 32-54%, повышения максимальной цистометрической емкости - в 27-162%, а улучшения податливости мочевого пузыря - в 28-176% [653]. Ботулотоксин типа A более эффективен при выраженной гиперактивности детрузора, но его эффективность ниже при неподатливом мочевом пузыре без гиперактивности [763, 764]. Введение ботулотоксина в треугольник Льето безопасно в отношении рефлюкса и повреждения ВМП, хотя его эффективность не изучалась [657]. В исследовании, включавшем 30 пациентов с неэффективной аугментационной цистопластикой, в 43% случаев получен хороший ответ на введение ботулотоксина типа A в детрузор [765].

Чаще всего ботулотоксин вводят в дозе 10-12 Ед/кг, максимально - до 200-360 Ед [766]. При этом в одном исследовании показаны сопоставимые результаты при введении дозы 5 Ед/кг [767]. К настоящему времени не опубликовано РКИ, посвященных титрации дозы у детей. Оптимальная доза и время введения ботулотоксина у детей не определены. Эффективность ботулотоксина типа A сохраняется в течение 3-12 месяцев (0-25), а повторное введение может быть эффективным в течение до 10 лет [768-770].

Введение ботулотоксина типа A в сфинктер позволяет снизить сопротивление уретры и улучшить мочеиспускание. Поскольку в публикациях представлены доказательства низкого уровня достоверности, данный метод нельзя рекомендовать в качестве рутинного для снижения инфравезикального сопротивления, но его можно использовать в случае резистентности к другим методам лечения [771, 772].

Нейромодуляция

Внутрипузырная электрическая стимуляция мочевого пузыря [773-775], стимуляция крестцового нерва [776, 777] и чрескожная нейромодуляция [668] остаются экспериментальными методами, и их нельзя рекомендовать к применению вне рамок клинических исследований. Это относится и к интрадуральному анастомозу соматического и вегетативного нерва [778, 779].

Бужирование уретры

Целью является снижение давления в мочевом пузыре путем уменьшения давления детрузора в точке утечки с помощью расширения наружного сфинктера под общей анестезией до 36 Ch. В ряде исследований показана безопасность бужирования, особенно у женщин, и эффективность в отдельных случаях [780-782].

Везикостомия

Везикостомия, предпочтительно по Blocksom [783], проводится с целью снижения давления в мочевом пузыре у детей/новорожденных, если родители не могут осуществлять периодическую катетеризацию и/или она крайне затруднительна или невозможна [784]. Везикостомия часто выполняется грудным детям с выраженным расширением ВМП или ИМВП. В ряде случаев она представляет собой хороший вариант на длительную перспективу для профилактики инфекций и нарушения функции почек [785]. Недостатки включают размер и фиксацию стомы по мере взросления ребенка. Альтернативным вариантом может быть пуговчатая цистостома, частота осложнений которой (в основном ИМВП) составляет 34% при среднем периоде наблюдения 37 месяцев [786].

##### 3.13.4.3. Лечение недержания кала

У детей при нейрогенном мочевом пузыре нарушается не только функция мочеиспускания, но и функция кишечника. Недержание кала может оказывать более сильное влияние на качество жизни, поскольку запах приводит к социальной изоляции. Целью каждого метода лечения является обеспечение регулярного опорожнения кишечника и достижение удержания кала и социальной независимости. Режим зависит от потребностей пациента и может изменяться с течением времени. Кроме порционной диеты, богатой клетчаткой, и достаточного приема жидкости для поддержания водного баланса [733] пациентам и родителям следует предлагать различные варианты наблюдения.

Вначале недержание кала чаще всего лечат легкими слабительными, например минеральным маслом, в сочетании с клизмами для ускорения выделения содержимого кишечника. Чтобы ребенок мог осуществлять акт дефекации один раз в день в определенное время, можно использовать ректальные свечи или проводить пальцевую стимуляцию (родителям или ухаживающим лицам). В настоящее время одним из наиболее важных методов лечения пациентов с нейрогенным недержанием кала является трансанальная ирригация. Регулярная ирригация значительно снижает риск недержания и может оказывать положительное влияние на тонус сфинктера и объем прямой кишки [787]. Риск перфорации кишки во время ирригации составляет 1 на 50 000 [678]. В детском возрасте большинство пациентов зависят от родителей. С возрастом для некоторых пациентов трансанальная ирригация становится затруднительной или невозможной из-за анатомических или социальных обстоятельств. В таких случаях можно предложить антеградную ирригацию с использованием MACE-стомы (антеградная регулирующая (сдерживающая) клизма по методу Малоне), которую выводят в левых отделах живота [788, 789]. В исследовании с длительным наблюдением, включавшем 105 пациентов, показатели удержания кала составили 69%. Вначале пациенты используют физиологический раствор, затем переходят на GoLYTELY (PEG- 3350 и электролитный раствор). В 34% случаев требуются дополнительные препараты (бисакодил, глицерин и т.д.), у 63% пациентов развиваются осложнения со стороны стомы (инфекция, подтекание кала и стеноз), 33% больных требуется ревизия, а в 6% случаев стому закрывают [790]. Кроме того, необходимо информировать пациентов, что антеградная ирригация занимает много времени, не менее 20-60 минут.

##### 3.13.4.4. Инфекции мочевыводящих путей

ИМВП у детей с нейрогенным мочевым пузырем встречаются часто. В большинстве европейских центров не достигнуто консенсуса по профилактике, диагностике и лечению ИМВП у детей с нейрогенным мочевым пузырем, которые проводят чистую периодическую катетеризацию [791]. Хотя более чем у половины детей при стерильной периодической катетеризации выявляют бактериурию, при отсутствии клинических проявлений лечение не показано [792]. По данным РКИ, длительная антибактериальная профилактика повышает резистентность бактерий. При отказе от профилактики устойчивость патогенов снижается, однако 38 из 88 больных возобновили профилактику после рецидива ИМВП или по просьбе родителей [793]. Эти результаты подтверждены в когортном исследовании (n = 20). Длительная антибактериальная профилактика не защищает от развития симптоматических ИМВП и образования новых рубцов почки, но повышает риск резистентности [794]. По данным РКИ (n = 20), капсулы с клюквой снижают риск ИМВП и частоту бактериурии [795]. При ПМР антибактериальная профилактика показана в случае рецидива ИМВП [796, 797].

##### 3.13.4.4.1. инфекции мочевыводящих путей и чистая периодическая катетеризация

У 42-76% пациентов выявляется бессимптомная бактериурия [723, 733, 798]. В срезовом исследовании, включавшем 40 детей с нейрогенным мочевым пузырем, показано, что повторное использование катетера в течение трех недель по сравнению с использованием в течение недели повышает частоту бактериурии с 34 до 74% (при включении в исследование частота составляла 60%). Следует отметить, что в течение 18 недель ни у одного из пациентов не развилась фебрильная ИМВП [799]. Детям с нейрогенным мочевым пузырем, которым проводят чистую периодическую катетеризацию, не показана длительная антибактериальная профилактика [733]. При рецидивирующих ИМВП можно проводить внутрипузырные инстилляции гентамицина [800, 801].

Рефлюкс

Вторичный рефлюкс у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем повышает риск развития пиелонефрита. Лечение прежде всего направлено на коррекцию функции мочевого пузыря и включает антихолинергические препараты, чистую периодическую катетеризацию и, позднее, аугментацию [802]. У пациентов с ранним и сохраняющимся после лечения рефлюксом при низком давлении в мочевом пузыре, подтвержденном при видеоуродинамическом исследовании, повышен риск пиелонефрита [803]. Высокая степень рефлюкса перед аугментацией увеличивает риск сохранения симптоматического рефлюкса после энтероцистопластики [804]. По этой причине при симптоматическом рефлюксе высокой степени необходимо обсуждать с пациентами/родителями одновременную реимплантацию мочеточников, особенно в случае низкого давления в мочевом пузыре. При медиане наблюдения 4,5 года эндоскопическое лечение неэффективно в 75% случаев [805] в отличие от открытых вмешательств, обладающих высокой эффективностью [806], хотя они чаще осложняются развитием обструкции.

##### 3.13.4.5. Сексуальная функция

Хотя в детском возрасте сексуальная функция не имеет значения, она становится все более важным вопросом по мере взросления пациентов. Ранее при миелодисплазии этот вопрос не учитывался. Сексуальные контакты могут происходить и при таком диагнозе [807]. У девочек с миеломенингоцеле чаще наблюдается раннее наступление пубертатного периода [808]. Показано, что не менее чем 15-20% мужчин могут стать отцами и 70% женщин могут забеременеть и выносить беременность в течение полного срока. По этой причине важно консультировать пациентов по сексуальному развитию в раннем подростковом периоде.

По данным исследований в США и Нидерландах, женщины проявляют более высокую сексуальную активность, чем мужчины [807, 809]. Основным прогностическим фактором сексуальной активности является уровень поражения [810, 811]. Эффективность силденафила при эректильной дисфункции достигает 80% [812, 813]. Выполнение нейрохирургического анастомоза между паховым нервом и дорзальным нервом полового члена у пациентов с поражением на уровне ниже L3 и нарушением чувствительности по-прежнему считается экспериментальным подходом [809, 814]. Только 17-33% больных спрашивают врача о сексуальной функции, а 25-68% информированы врачами о репродуктивной функции [807]. Важную роль также играет удержание. По данным одного исследования, у 9 из 11 женщин без сексуальной дисфункции сохранялось удержание мочи, а у 50 из 59 сексуальная дисфункция сочеталась с недержанием [815]. В этой связи рекомендуется обсуждать сексуальную функцию на ранних этапах, и это является задачей детского уролога, занимающегося лечением таких пациентов.

##### 3.13.4.6. Аугментация мочевого пузыря

Если консервативная терапия, включая ботулотоксин типа A (показания описаны в разделе 3.13.4.3), не позволяет добиться резервуара низкого давления с хорошей вместимостью и податливостью, показана аугментация мочевого пузыря. Для аугментации используют сегмент подвздошной или толстой кишки [816]. Желудок применяют редко из-за осложнений, включая синдром гематурии-дизурии, а также риска второго рака, который может развиваться раньше, чем при выборе других отделов желудочно-кишечного тракта [817-820]. Энтероцистопластика позволяет увеличить вместимость мочевого пузыря, уменьшить давление накопления и улучшить выделение мочи из ВМП [821], что позволяет достичь хороших, социально приемлемых показателей удержания мочи, в том числе при выполнении операции на инфравезикальном отделе [822]. Пациентам, которые не могут проводить чистую периодическую катетеризацию через уретру, необходимо предлагать катетеризируемую стому. По данным исследования, включавшего 10 пациентов, торакальная эпидуральная анальгезия безопасна и эффективна для уменьшения потребности в опиатах после реконструкции нижних мочевыводящих путей [823]. В этой группе больных отмечаются высокие показатели осложнений и повторных операций. По данным Национальной программы повышения качества оказания хирургической помощи Американского колледжа хирургов, общая частота осложнений в течение 30 дней составляет около 30% (23-33%), а частота повторных операций в ближайшем периоде - 13% [824, 825]. У пациентов с высокой ожидаемой продолжительностью жизни частота осложнений увеличивается при длительном наблюдении [826]. По данным базы Paediatric Health Information System, десятилетние показатели разрыва мочевого пузыря составляют 6,4%, тонкокишечной непроходимости - 10,3%, камней мочевого пузыря - 36%, пиелонефрита - более 33%, а повторной аугментации - до 13% [827]. Частота одного из наиболее тяжелых осложнений - перфорации мочевого пузыря - составляет 3-13% [828]. Инфицирование вентрикуло-перитонеального шунта после операций на желудочнокишечном тракте и урологических вмешательств происходит в 0-22% случаев. Подготовка кишечника не оказывает влияния на частоту осложнений (10,5 и 8,3%) [829]. Необходимо учитывать не только хирургические осложнения, следует помнить о метаболических расстройствах и последствиях использования сегментов кишечника, включая нарушение кислотно-основного состояния, снижение уровня витамина B12 и минеральной плотности костной ткани. После операции может увеличиваться частота дефекации или развиваться диарея [830]; кроме того, у пациентов появляется пожизненный риск развития второго рака [831, 832]. В этой связи при использовании подвздошной кишки требуется пожизненное наблюдение, включая физикальное исследование, УЗИ, анализ газового состава крови (pH и избыток буферных оснований), оценку функции почек и уровня витамина B12. Эндоскопическое исследование, начиная с 10 лет после аугментации, экономически нецелесообразно [833, 834], но позволяет предотвратить запущенные стадии рака. Woodhouse и соавт. не рекомендуют проводить цистоскопию в течение первых 15 лет после операции [835]. Ни в одном из исследований не подтверждена истинная ценность ежегодного выполнения цистоскопии. Показания к уродинамическому исследованию после аугментации мочевого пузыря включают сохранение расширения ВМП и/или недержания мочи [836].

Нежелательных эффектов энтероцистопластики можно избежать путем выполнения уретероцистопластики. В редких случаях наблюдается сочетание сморщенного мочевого пузыря и выраженного расширения мочеточника нефункционирующей половины почки. Техника операции впервые описана Eckstein в 1973 г. [837]; эффективность зависит от отбора больных, и в 73% случаев требуется повторная аугментация [838, 839].

Аутоаугментация с частичной детрузорэктомией или детрузормиотомией и созданием дивертикулов позволяет избежать метаболических расстройств, связанных с использованием сегментов кишки. Поскольку данные литературы противоречивы, эти операции следует проводить только тщательно отобранным пациентам [840-843]. Аутоаугментация может быть эффективной, если вместимость мочевого пузыря до операции составляет 75-80% от ожидаемой по возрасту [841, 844]. В исследованиях не сравнивали эффективность серозно-мышечной цистопластики и стандартной аугментации сегментом кишки [845]. Тканевая инженерия, даже при хороших результатах in vitro и на животных моделях, не дает результатов, сопоставимых с аугментацией сегментом кишки, и имеет высокую частоту осложнений [846, 847]. По этой причине альтернативные аугментации методы следует рассматривать в качестве экспериментальных, и их можно предлагать только в рамках контролируемых исследований.

##### 3.13.4.7. Операции на инфравезикальном отделе

К настоящему времени отсутствуют препараты для повышения сопротивления инфравезикального отдела. Стимуляция α-адренорецепторов шейки мочевого пузыря имеет низкую эффективность [760]. Установка фасциального или искусственного слинга обеспечивает удержание мочи в 40-100% случаев. Большинству пациентов установку слинга проводят в комбинации с аугментацией мочевого пузыря [848-853]. Катетеризация через реконструированную шейку мочевого пузыря или уретру, сдавленную слингом, может быть затруднительной; по этой причине многие хирурги предпочитают комбинировать эту операцию с выведением катетеризируемой стомы [706]. Искусственные слинги у девочек, проводящих чистую периодическую катетеризацию через уретру, имеют высокие показатели осложнений в отличие от аутологичных слингов [854]. У мальчиков этот вариант выглядит приемлемым [855], однако, учитывая отсутствие отдаленных результатов, считается экспериментальным, и его можно использовать только в рамках исследований. В 1973 г. Scott предложил формировать искусственный мочевой сфинктер [856]. По данным литературы, показатели удержания мочи у отобранных пациентов достигают 83% [857, 858]. Хорошими кандидатами являются пациенты постпубертатного возраста, которые могут самостоятельно мочиться и у которых сохраняется ловкость рук. Тщательно отобранные пациенты могут проводить чистую периодическую катетеризацию через сфинктер аугментированного мочевого пузыря [858]. В зависимости от длительности наблюдения частота эрозий достигает 29%, а повторных вмешательств - 100% [852].

Следует отметить, что более чем 30% пациентов, которым проводится только операция на шейке мочевого пузыря, в последующем выполняют аугментацию, и у половины из них за это время развиваются новые изменения в ВМП [859-861]. У больных с хорошей вместимостью и податливостью мочевого пузыря без показаний к аугментации сохраняется риск послеоперационных изменений функции мочевого пузыря, и в 40% случаев в последующем проводится аугментация [860]. Как следствие, им требуется очень тщательное наблюдение с периодическим выполнением уродинамического исследования во избежание повреждения ВМП и развития хронической почечной недостаточности.

Реконструкцию шейки мочевого пузыря проводят в основном пациентам с экстрофией, и она дает приемлемые результаты. У детей с нейрогенным мочевым пузырем эффективность может быть ниже [862]. В большинстве случаев при трудностях в выполнении чистой периодической катетеризации через уретру необходимо создавать континентную катетеризируемую стому. По данным исследования, от 10 до 33% пациентов продолжали проводить чистую периодическую катетеризацию через уретру после реконструкции; при медиане наблюдения 7-10 лет частота повторных операций составила 67-79% [863]. Больным, у которых сохраняется недержание мочи после операций на инфравезикальном отделе, можно предложить ушивание шейки мочевого пузыря с выведением континентной катетеризируемой стомы. Комбинация установки слинга и операции по удлинению уретры позволяет улучшить показатели удержания мочи [864].

Объемообразующие средства имеют низкую эффективность (10-40%) и в большинстве случаев дают временное улучшение [865-867]. При этом они не ухудшают результаты последующих вмешательств [865].

Ушивание шейки мочевого пузыря часто рассматривается в качестве последней возможности добиться удержания мочи у пациентов с сохраняющимся недержанием через уретру. У девочек уретру пересекают ниже шейки мочевого пузыря, а у мальчиков - выше уровня предстательной железы, с целью сохранения сосудисто-нервных пучков. Данный метод в сочетании с выведением катетеризируемой стомы ± аугментацией в качестве первичного или повторного вмешательства позволяет достичь удержания мочи [868, 869]. Частота осложнений достигает 33%, а в 15% случаев развивается пузырно-уретральный/пузырно-влагалищный свищ [870]. Кроме того, следует учитывать высокий риск камней, перфорации мочевого пузыря и ухудшения состояния ВМП, если пациент не проводит чистую периодическую катетеризацию и промывание мочевого пузыря [870, 871].

##### 3.13.4.8. Катетеризируемая стома

В большинстве случаев при нейрогенном мочевом пузыре требуется периодическая катетеризация. Если она невозможна или требует очень много времени и/или ресурсов, необходимо предлагать пациентам катетеризируемую стому. Этот вариант используется и после операций на инфравезикальном отделе. Стома особенно удобна для больных с ограниченными физическими возможностями, которым трудно катетеризировать уретру или для этого требуется посторонняя помощь. В исследованиях с длительным наблюдением частота повторных операций по поводу стеноза или недержания мочи составила 50-60% в зависимости от типа стомы [872, 873].

Стому можно вывести в области пупка или правом нижнем отделе брюшной стенки, с использованием VQZ-пластики [874]. Перед операцией необходимо проводить тщательную оценку; крайне важно, чтобы пациент мог легко доставать до стомы. У пациентов с тяжелым сколиозом, чаще всего сопровождающимся ожирением, можно вывести стому в верхнем отделе брюшной стенки.

##### 3.13.4.9. Континентные и неконтинентные кожные стомы

Неконтинентная деривация мочи показана пациентам, которые отказываются или не могут проводить чистую периодическую катетеризацию и которым требуется деривация вследствие изменений в ВМП или необходимо добиться удержания мочи по социальным причинам. У детей и подростков частота осложнений при создании толстокишечных кондуитов ниже по сравнению с подвздошными [875-878]. У детей и подростков очень редко проводят полное замещение мочевого пузыря из-за риска развития второго рака или осложнений. Любые типы сложной реконструкции мочевого пузыря и инфравезикального отдела следует проводить в центрах с достаточным опытом таких операций и квалифицированным медперсоналом, обеспечивающим необходимое наблюдение в послеоперационном периоде [822, 879, 880].

Для лечения таких пациентов можно использовать простой алгоритм (рис. 8a-c и 9).

##### 3.13.5. Наблюдение

При нейрогенном мочевом пузыре необходимо пожизненное наблюдение не только в отношении урологических, но также и неврологических и ортопедических аспектов. Обязательно проводится периодическая оценка ВМП и НМП. При явных изменениях функции ВМП и/или НМП показано полное неврологическое обследование, включая МРТ позвоночника для исключения вторичного сдавления спинного мозга или нарастания гидроцефалии. Кроме того, при появлении неврологических изменений необходимо провести полное исследование мочевыводящих путей.

В рамках последнего исследования рабочая группа показала, что приоритетными для пациентов в отношении долгосрочных ожиданий являются качество жизни, техника операции, разработка новых препаратов и вопросы сексуальной функции/фертильности. Мужчины со spina bifida больше предпочитают информацию по новым препаратам и вопросам сексуальной функции/фертильности, а женщины - по качеству жизни. Этим факторам следует уделять больше внимания при длительном наблюдении пациентов [2].

После реконструкции с использованием сегментов кишки рекомендуется регулярно оценивать функцию почек, кислотно-основной баланс и уровень витамина B12 во избежание метаболических осложнений. У пациентов с нейрогенным мочевым пузырем повышен риск развития второго рака после кишечной аугментации мочевого пузыря, но даже и без нее [881-885]. По этой причине необходимо информировать больных о возможных симптомах, например гематурии. Хотя данные по схемам наблюдения для выявления второго рака имеют низкое качество, после определенного периода времени (10-15 лет) рекомендуется ежегодно проводить цистоскопию.

##### 3.13.6. Организации пациентов

Рекомендуется вступать в организации пациентов, поскольку они могут поддержать родителей, ухаживающих лиц и больных во всех аспектах жизни.

Рис. 8a. Алгоритм лечения детей с миелодисплазией и нейрогенным мочевым пузырем – первые 12 месяцев
Рис. 8b. Алгоритм лечения детей с миелодисплазией и нейрогенным мочевым пузырем – от 18 месяцев до 4 лет
Рис. 8c. Алгоритм лечения детей с миелодисплазией и нейрогенным мочевым пузырем – от 5 лет до взрослого возраста
Рис. 9. Aлгоритм лечения детей с миелодисплазией и нейрогенным мочевым пузырем

##### 3.13.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению нейрогенного мочевого пузыря

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Нейрогенная дисфункция детрузора-сфинктера может приводить к различным формам дисфункции НМП с развитием недержания мочи, ИМВП, ПМР и сморщивания почки | 2a
Самой частой причиной нейрогенной дисфункции детрузора-сфинктера является миелодисплазия (группа аномалий развития, которые связаны с нарушением закрытия нервной трубки) | 2
Дисфункция сфинктера мочевого пузыря слабо коррелирует с типом и уровнем неврологического поражения спинного мозга. По этой причине для определения выраженности патологических изменений и планирования лечения у детей более эффективны уродинамические и функциональные классификации | 2a
У детей при нейрогенном мочевом пузыре нарушается не только функция мочеиспускания, но и функция кишечника, которая требует динамического наблюдения и при необходимости лечения | 2a
Основные цели лечения включают профилактику ухудшения состояния ВМП и обеспечение удержания мочи в соответствующем возрасте | 2a
Введение ботулотоксина в детрузор у детей, у которых неэффективны антихолинергические препараты, положительно влияет на клинические и уродинамические показатели | 2a

Рекомендации | УД | СР
--- | --- | ---
Уродинамические исследования необходимо выполнять каждому пациенту со spina bifida и подозрением на нейрогенный мочевой пузырь для оценки риска повреждения ВМП, функции детрузора и сфинктера | 2 | Сильная
Периодическую катетеризацию следует начинать вскоре после рождения во всех случаях, кроме детей с гипоактивным сфинктером и отсутствием гиперактивности, которым необходимо проводить тщательную оценку на предмет ИМВП и изменений ВМП и НМП | 3 | Сильная
Новорожденным с подозрением на гиперактивный мочевой пузырь показано раннее назначение антихолинергических препаратов | 2 | Сильная
Введение ботулотоксина типа A в подслизистую или детрузор является альтернативным и менее инвазивным вариантом по сравнению с аугментацией мочевого пузыря в случае резистентности к антихолинергическим препаратам | 2 | Сильная
Лечение недержания кала имеет важное значение для удержания и социальной независимости. Его необходимо начинать с легких слабительных, ректальных свечей и пальцевой стимуляции. При неэффективности рекомендуется трансанальная ирригация, а если она непрактична или неприменима, можно обсудить с пациентом антеградную ирригацию с использованием MACE-стомы (антеградная регулирующая (сдерживающая) клизма по методу Малоне) | 3 | Сильная
Аугментация мочевого пузыря сегментом кишечника проводится при гиперактивности детрузора и резистентности к консервативной терапии или небольшой вместимости и плохой податливости мочевого пузыря, которая вызывает нарушение функции ВМП и недержание мочи. Риск хирургических и нехирургических осложнений превышает риск повреждения ВМП ± недержания мочи вследствие гиперактивности детрузора | 2 | Сильная
Пациентам с нейрогенным мочевым пузырем и слабостью сфинктера показаны операции на инфравезикальном отделе. В большинстве случаев их необходимо проводить в комбинации с аугментацией мочевого пузыря | 3 | Слабая
Создание континентной кожной катетеризируемой стомы показано пациентам, которым трудно выполнять периодическую катетеризацию через уретру | 3 | Слабая
Детям с нейрогенным мочевым пузырем проводится пожизненное наблюдение. Обследование включает оценку функции почек и мочевого пузыря, а также акцент на сексуальной функции и фертильности по мере того, как дети взрослеют и переходят в подростковый возраст | 3 | Слабая
ИМВП часто встречаются у детей с нейрогенным мочевым пузырем, однако лечение показано только при симптоматических инфекциях | 3 | Слабая

#### 3.14. Расширение верхних мочевыводящих путей (обструкция лоханочно-мочеточникового сегмента или устья мочеточника)

##### 3.14.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

При дилатации ВМП важной клинической проблемой остается определение показаний к лечению. Обструкцией лоханочно-мочеточникового сегмента (ЛМС) называют нарушение оттока мочи из лоханки в проксимальную часть мочеточника с последующим расширением чашечно-лоханочной системы и риском повреждения почки. Это состояние является самой частой причиной гидронефроза у новорожденных [886]. Общая частота его развития составляет 1:1500, а соотношение новорожденных мальчиков и девочек - 2:1.

Обструкция устья мочеточника - это обструктивное поражение дистального отдела мочеточника в зоне его входа в мочевой пузырь, часто называемое первичным обструктивным мегауретером. В дифференциальной диагностике гидронефроза у новорожденных мегауретер занимает 2-е место. Это заболевание чаще развивается у мальчиков и обычно выявляется с левой стороны [887]. Диагностировать обструкцию мочевыводящих путей значительно труднее, поскольку невозможно однозначно дифференцировать ее наличие и отсутствие. В настоящее время чаще всего используют следующее определение: обструкция - это любое нарушение оттока мочи, которое без лечения вызовет прогрессирующее повреждение почек [888].

##### 3.14.2. Диагностика

Благодаря широкому применению УЗИ при беременности гидронефроз стали чаще выявлять во внутриутробном периоде [889]. Сложность лечения расширения ВМП заключается в выборе тактики между наблюдением, лекарственной терапией и операцией. Несмотря на большое количество методов диагностики, в настоящее время ни один из них не позволяет точно дифференцировать обструктивное и необструктивное поражение (рис. 10).

##### 3.14.2.1. УЗИ в антенатальном периоде

Обычно УЗИ с обязательной визуализацией почек проводят на 16-18-й неделе беременности, когда почти вся амниотическая жидкость представлена мочой. Наиболее информативным сроком для исследования мочевыводящих путей считают 28 недель беременности. Если выявлено расширение мочевыводящих путей, при УЗИ необходимо оценить:

- сторону поражения, выраженность дилатации, эхогенность почек;

- наличие гидронефроза или гидроуретеронефроза;

- объем мочевого пузыря и его опорожнение;

- пол ребенка;

- объем амниотической жидкости [890].

##### 3.14.2.2. УЗИ в постнатальном периоде

Поскольку у новорожденных транзиторная дегидратация продолжается около 48 часов, УЗИ почек проводят после периода олигурии. При тяжелых поражениях (двусторонняя дилатация, единственная почка, олигогидрамнион) рекомендуется выполнить УЗИ непосредственно после родов [891]. При УЗИ оценивают переднезадний размер лоханки почки, расширение чашечек, размер почек, толщину паренхимы, эхогенность коркового слоя, мочеточники, стенку мочевого пузыря и объем остаточной мочи.

##### 3.14.2.3. Микционная цистоуретрография

У новорожденных с доказанной дилатацией ВМП к первичным или важным сопутствующим факторам относятся:

- ПМР (почти у 25% детей с гидронефрозом [892]);

- клапаны уретры;

- уретероцеле;

- дивертикулы;

- нейрогенный мочевой пузырь.

Методом выбора для первичной диагностики является традиционная МЦУГ [893].

##### 3.14.2.4. Динамическая реносцинтиграфия

Динамическую реносцинтиграфию чаще всего проводят для оценки тяжести и функциональной значимости нарушений оттока мочи. Радиоизотопом выбора является 99mTc-MAG3 (меркаптоацетилтриглицин). Исследование выполняется в стандартных условиях (гидратация, уретральный катетер) в возрасте от 4 до 6 недель [894]. Перед исследованием рекомендуется принимать жидкость внутрь. За 15 минут до введения радиоизотопа внутривенно обязательно вводят физиологический раствор, вначале со скоростью 15 мл/кг в течение 30 минут, а затем с поддерживающей скоростью 4 мл/кг в час в течение всего исследования [895]. Фуросемид рекомендуется вводить в дозе 1 мг/кг для грудных детей первого года жизни и 0,5 мг/кг для детей в возрасте 1-16 лет (максимальная доза 40 мг).

Рис. 10. Диагностический алгоритм при расширении ВМП: * - Необходимо обсудить с родителями методы диагностики, включая МЦУГ, поскольку ПМР может не иметь клинических проявлений. С другой стороны, при выявленном в пренатальном периоде и подтвержденном после рождения гидронефрозе рефлюкс встречается в 25% случаев [803].

##### 3.14.3. Лечение

##### 3.14.3.1. Лечение в антенатальном периоде

Один из важнейших аспектов лечения - проконсультировать родителей. Прогноз при гидронефрозе, даже тяжелом, считается благоприятным. Почка при гидронефрозе может сохранять достаточную функцию в отличие от тяжелой гипоплазии или дисплазии почки, когда прогноз неблагоприятный.

Важно объяснить родителям сроки установления окончательного диагноза и что именно он подразумевает. В некоторых случаях имеются убедительные признаки тяжести поражения, включая выраженное двустороннее расширение, двусторонние признаки гипопластической дисплазии, прогрессирующее двустороннее расширение с олигогидрамнионом и гипоплазию легких. Внутриматочные вмешательства показаны в редких случаях, и их следует проводить только в центрах, имеющих достаточный опыт подобных операций [896].

##### 3.14.3.1.1. антибактериальная профилактика при антенатальном гидронефрозе

Преимущества и недостатки длительной антибактериальной профилактики по сравнению с наблюдением пациентов с антенатальным гидронефрозом остаются противоречивыми. К настоящему времени опубликованы результаты всего двух РКИ, одно из которых было пилотным [897], а для другого доступен только тезис к конгрессу [898]. В обеих публикациях представлены неполные данные.

Рабочая группа ЕАУ по детской урологии провела систематический обзор, в котором проанализирована литература с 1980 г. [899]. Ниже представлены основные результаты.

Вследствие различий в опубликованных данных невозможно прийти к убедительным выводам о преимуществе длительной антибактериальной профилактики перед наблюдением у детей с антенатальным гидронефрозом. По данным первого проспективного продольного РКИ [897], женский пол, наличие крайней плоти, отсутствие длительной антибактериальной профилактики, гидронефроз высокой степени, гидроуретеронефроз и ПМР являются независимыми прогностическими факторами развития ИМВП. Второе РКИ, включенное в систематический обзор, опубликовано только в виде тезиса, и в нем не указаны полные данные [898]. Авторы оценивали в основном пациентов с антенатальным гидронефрозом и ПМР и не описывают положительного влияния длительной антибактериальной профилактики на частоту ИМВП, хотя в работе не представлены подробные характеристики исследуемой популяции.

Основные результаты систематического обзора заключаются в том, что эффективность длительной антибактериальной профилактики в снижении частоты ИМВП по сравнению с наблюдением у детей с антенатальным гидронефрозом не доказана. Вследствие низкого качества данных нельзя установить, у кого выше риск развития ИМВП - у мальчиков или у девочек, а также оценить влияние наличия или отсутствия ПМР на частоту ИМВП. Корреляция между степенью ПМР и ИМВП не установлена. Риск развития ИМВП выше у мальчиков грудного возраста, которым не проводилось обрезание, и детей грудного возраста с гидронефрозом высокой степени и гидроуретеронефрозом.

Авторы систематического обзора хотели определить наиболее эффективный режим профилактики и проанализировать данные по нежелательным явлениям, но из-за различий в данных их нельзя статистически обработать. Чаще всего у детей грудного возраста с антенатальным гидронефрозом используют триметоприм, но только в одном исследовании представлена информация по побочным эффектам [897].

В заключение, на основании доступных публикаций преимущества и недостатки длительной антибактериальной профилактики у детей с антенатальным гидронефрозом не определены. Риск развития ИМВП выше у детей грудного возраста с гидронефрозом высокой степени и гидроуретеронефрозом и детей, которым не проводилось обрезание. Длительная антибактериальная профилактика показана в подгруппе детей высокого риска.

##### 3.14.3.2. Обструкция лоханочно-мочеточникового сегмента

Важнее всего принимать решение на основании повторных исследований, используя одну и ту же технику в одном и том же учреждении при стандартизованных условиях. Согласно результатам Кокрейновского обзора, у детей в возрасте младше 2 лет неоперативное лечение односторонней обструкции ЛМС выглядит приемлемой альтернативой. Высокий риск искажений в исследованиях ограничивает уровень убедительности результатов данного систематического обзора [900].

При обструкции, сопровождающейся клиническими проявлениями (рецидивирующая боль в боку, ИМВП), показана пиелопластика в соответствии со стандартизованной открытой методикой Hynes и Anderson [901]. В опытных руках лапароскопические, ретроперитонеоскопические или робот-ассистированные операции обладают сопоставимой эффективностью со стандартной открытой операцией. При бессимптомном течении рекомендуется динамическое наблюдение. В интервенционном исследовании показано, что при выполнении операции в возрасте до 6 месяцев установка стента через зону анастомоза снижает частоту осложнений [902]. Следует с осторожностью интерпретировать данные результаты, учитывая эффективность операций без стентирования в других возрастных группах.

Показания к хирургическому лечению включают нарушение раздельной функции почек (до уровня <40%), снижение раздельной функции почек на более чем 10% при динамическом наблюдении, увеличение переднезаднего диаметра на УЗИ и дилатацию III и IV степени, согласно определению Общества фетальной урологии [691].

К хорошо установленным преимуществам стандартной лапароскопии перед открытой хирургией относят уменьшение длительности госпитализации, косметический эффект, более низкую интенсивность боли в послеоперационном периоде и раннее восстановление [903, 904]. В метаанализе у детей показано, что лапароскопическая пиелопластика дает преимущество по длительности госпитализации и частоте осложнений, но занимает больше времени по сравнению с открытой пиелопластикой. Эффективность обоих методов сопоставима [905]. Лапароскопическая пиелопластика в рецидивных случаях обладает такими же преимуществами, как и в первичных [906]. Робот-ассистированная пиелопластика имеет все преимущества лапароскопии, но обеспечивает маневренность, качество визуализации, легкость в наложении швов и повышенную эргономику, ценой более высоких расходов [907, 908]. В исследовании, посвященном сравнению робот-ассистированной и лапароскопической пиелопластики, получены сопоставимые результаты, за исключением меньшего времени операции в первой группе [909]. Хотя в литературе не показано очевидных преимуществ малоинвазивных вмешательств у детей очень раннего возраста, в настоящее время недостаточно данных, чтобы определить возрастной порог.

##### 3.14.3.3. Мегауретер

В отношении вариантов лечения вторичного мегауретера см. раздел 3.15.3 «Пузырно-мочеточниковый рефлюкс».

##### 3.14.3.3.1. консервативное лечение

Если при функциональном исследовании выявлен и подтвержден нормальный отток мочи по ВМП, оптимальным вариантом считается консервативное лечение. В течение первого года жизни рекомендуется проводить профилактику ИМВП низкими дозами антибиотиков, хотя эту схему лечения не оценивали в РКИ [910]. Учитывая, что частота самостоятельной ремиссии первичного мегауретера составляет около 85%, оперативное лечение не рекомендуется, за исключением случаев с рецидивирующими ИМВП, ухудшением раздельной функции почек и выраженной обструкцией [911].

##### 3.14.3.3.2. оперативное лечение

Оперативное лечение показано при наличии симптоматики, снижении функции почки и нарастании гидроуретеронефроза при динамическом наблюдении [912]. По данным литературы, вмешательство чаще проводится при диаметре мочеточника >10-15 мм [913].

Операции на мочеточнике осуществляют внутрипузырным, внепузырным либо комбинированным доступом. Выпрямление мочеточника необходимо проводить без деваскуляризации. Сужение мочеточника приводит к увеличению притока мочи в мочевой пузырь. Мочеточник следует сужать до диаметра, обеспечивающего нормальный поток, с сохранением антирефлюксного механизма. Существует несколько методик реимплантации, например черепицеобразное наложение или пластика с иссечением [914]. В некоторых клиниках проводится стентирование, однако в литературе не представлено отдаленных результатов, и не проводилось РКИ для подтверждения эффективности данного подхода. В систематическом обзоре оценивали результаты эндоскопического лечения первичного обструктивного мегауретера [915]. Эндоскопические методы, включая стентирование, баллонную дилатацию и рассечение, являются приемлемой альтернативой у пациентов старше одного года. Хирургическая коррекция в последующем требуется 1/3 больных. Кроме того, неизвестны отдаленные результаты эндоскопического лечения. По этой причине рабочая группа ЕАУ по детской урологии не рекомендует проводить эндоскопическое лечение на рутинной основе, поскольку оптимальный тип вмешательства и результаты до конца не изучены.

##### 3.14.4. Выводы

Стандартное применение УЗИ в перинатальном периоде позволяет чаще диагностировать гидронефроз, связанный с обструкцией ЛМС или устья мочеточника. Диагностика обструкции, сопровождающейся риском ухудшения функции почек и требующей хирургической реконструкции, возможна только при тщательном и неоднократном обследовании в послеродовом периоде. Хирургические методы лечения четко стандартизованы и имеют хорошие клинические результаты.

##### 3.14.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по обструкции лоханочно-мочеточникового сегмента и устья мочеточника

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В настоящее время в большинстве случаев гидронефроз выявляется антенатально при УЗИ матери | 2
Основной причиной гидронефроза является обструкция ЛМС (40%) | 1
Авторы систематического обзора не смогли установить преимущества и недостатки длительной антибактериальной профилактики у детей с антенатальным гидронефрозом | 1b
У детей с антенатальным гидронефрозом сохранение крайней плоти (УД: 1a), гидронефроз высокой степени (УД: 2) и гидроуретеронефроз (УД: 1b) повышают риск развития ИМВП | 2

Рекомендации | УД | СР
--- | --- | ---
Обследование в постнатальном периоде включает повторное УЗИ с выполнением динамической реносцинтиграфии и в некоторых случаях МЦУГ | 2 | Сильная
Длительная антибактериальная профилактика показана детям с антенатальным гидронефрозом и высоким риском развития ИМВП (сохранение крайней плоти, наличие гидроуретеронефроза или гидронефроза высокой степени) | 2 | Слабая
Решение о хирургическом лечении принимается с учетом динамики гидронефроза и нарушения функции почки | 2 | Слабая
Показания к хирургическому лечению включают нарушение раздельной функции почек (до уровня < 40%), снижение раздельной функции почек на более чем 10% при динамическом наблюдении, увеличение переднезаднего диаметра на УЗИ и дилатацию III и IV степени, согласно определению Общества фетальной урологии | 2 | Слабая
При клиническом или инструментальном подтверждении обструкции ЛМС и нарушении или снижении функции почки показана пиелопластика | 2 | Слабая
Оперативное лечение не является стандартным методом лечения первичного мегауретера, поскольку в большинстве случаев оно не требуется (показатели ремиссии достигают 85%) | 2 | Сильная

#### 3.15. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс

Отсутствие РКИ ограничивает силу рекомендаций по лечению ПМР. В литературе по-прежнему представлено мало данных, и они, как правило, имеют низкий уровень убедительности. Большинство исследований проводились ретроспективно и включали различные группы больных с плохой стратификацией. Также следует отметить высокий риск неправильного представления результатов из-за объединения различных типов исследований при систематическом поиске. В связи с этим по ПМР не представляется возможным дать рекомендации, основанные на исследованиях высокого качества.

Цель настоящих рекомендаций - обеспечить практичный подход к лечению ПМР на основании анализа риска и определить показания для диагностики и лечения. Рабочая группа постаралась суммировать большую часть возможных клинических сценариев в одной таблице, которая сама по себе достаточно трудна для интерпретации. Рабочая группа убеждена в том, что при создании простых и практичных рекомендаций можно недооценить сложность ПМР в качестве симптома различных нарушений [916]. В недавней публикации рабочей группы ЕАУ и ESPU представлены основные положения и обновления в данном разделе [1611].

##### 3.15.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

ПМР представляет собой анатомическое и/или функциональное нарушение с такими потенциально серьезными осложнениями, как рубцевание почки, артериальная гипертензия и почечная недостаточность. К счастью, при диагностике ПМР имеет различные степени тяжести, и у большей части пациентов не развивается рубцевание почки, и им не требуются оперативное лечение [917]. ПМР - урологическая патология, встречающаяся у детей с частотой около 1%.

В исследованиях с генетическим анализом описаны моногенные причины ПМР и значительные различия во врожденном иммунитете и генах, ответственных за функцию эпителия, у детей с ПМР/ИМВП по сравнению с контрольной группой [918-920]. Основная цель лечения - сохранение почечной функции с минимизацией риска пиелонефрита. Определяя и анализируя факторы риска каждого пациента (возраст, пол, степень рефлюкса, дисфункция НМП, анатомические изменения и состояние почки), можно выявить больных с потенциальным риском развития ИМВП и рубцевания почки. Сохраняются противоречия относительно оптимального подхода к ПМР, особенно в выборе методов диагностики и лечения (медикаментозное, эндоскопическое или открытое) и времени начала лечения.

У многих пациентов отсутствует симптоматика. Поскольку инвазивные диагностические исследования проводятся только по клиническим показаниям, сложно установить точную распространенность ПМР. Его частота у клинически здоровых детей составляет 0,4-1,8% [921]. У детей грудного возраста с антенатально выявленным гидронефрозом, которым проводят скрининг, частота ПМР составляет 16,2% (7-35%) [922]. У сибсов детей с ПМР риск его выявления достигает 27,4% (3-51%), в то время как у детей пациентов с ПМР его частота еще выше - 35,7% (21,2-61,4%) [922].

У детей и сибсов обычно выявляются легкие степени рефлюкса [827], с более ранним спонтанным разрешением [923]. При определении ПМР у потомков с ИМВП он, как правило, имеет высокую степень и часто сочетается с рефлюкс-нефропатией, особенно у мальчиков и при высокой степени ПМР у родителя [924].

Частота ПМР выше у детей с ИМВП (30-50%, в зависимости от возраста). В связи с анатомическими особенностями ИМВП чаще встречаются у девочек. Среди всех детей с ИМВП ПМР чаще диагностируется у мальчиков - 29% по сравнению с 14% у девочек. У мальчиков также имеется тенденция к выявлению более высокой степени ПМР в раннем возрасте, хотя рефлюкс у них, как правило, разрешается самостоятельно [925-928].

Существует четкая связь между дисфункцией НМП и ПМР [929]. Дисфункция НМП включает наличие СНМ, таких как ургентность, императивное недержание мочи, слабая струя мочи, прерывистость струи, учащенное мочеиспускание и ИМВП, которые свидетельствуют о нарушении функции накопления и/или опорожнения и могут сопровождаться нарушением функции кишечника [929]. По данным ряда исследований, частота ПМР у детей с дисфункцией НМП составляет 40-60% [930]. В шведском исследовании по ПМР показано, что дисфункция НМП встречается у 34% пациентов, из которых у 9% выявлен изолированный ГАМП, а у 24% - нарушения фазы опорожнения [931].

Самостоятельное разрешение ПМР зависит от возраста при диагностике, пола, степени, стороны поражения, клинической картины и анатомии [932] и чаще происходит при выявлении ПМР в возрасте до года, низкой степени рефлюкса (I-III) и отсутствии клиники при антенатально диагностированном гидронефрозе или наличии рефлюкса у сибсов. При высокой степени врожденного рефлюкса наблюдается высокая частота самостоятельного разрешения в течение первых лет жизни. По данным ряда скандинавских исследований, частота разрешения ПМР высокой степени составляет >25%, что превышает показатели для ПМР, выявленного после грудного возраста [931, 933, 934].

Неблагоприятные прогностические факторы для самостоятельного разрешения ПМР включают деформации коркового вещества, дисфункцию мочевого пузыря и прорывную фебрильную ИМВП [935-937].

ПМР с дилатацией мочевыводящих путей повышает риск развития острого пиелонефрита и последующего рубцевания почки. При отсутствии правильного лечения рецидивирующая ИМВП оказывает отрицательное влияние на соматический рост и состояние здоровья детей с ПМР. Примерно у 10-40% детей с симптоматическим ПМР определяется рубцевание почки, что связано с врожденной дисплазией и/или с приобретенным постинфекционным поражением, и это может негативно сказываться на соматическом росте и общем самочувствии [938-940].

В различных группах пациентов частота нефросклероза варьирует. При выявлении более высокой степени ПМР чаще диагностируется и рубцевание почки. Рубцевание почки развивается примерно у 10% детей с антенатально диагностированным гидронефрозом [941-946], а у пациентов с дисфункцией НМП этот показатель может достигать 30% [704, 940, 947]. Рубцевание почки может нарушать ее рост и функцию, а двусторонний нефросклероз повышает риск развития почечной недостаточности. Рефлюкс-нефропатия является самой частой причиной артериальной гипертензии в детском возрасте. В исследованиях с динамическим наблюдением показано, что примерно у 1020% детей с рефлюкс-нефропатией развивается артериальная гипертензия или терминальная стадия ХПН [948].

##### 3.15.2. Диагностика

Цель обследования - оценить общее состояние здоровья и развития ребенка, наличие ИМВП, ПМР, состояние почки и функцию НМП. Базовое обследование включает подробный сбор анамнеза (в том числе семейного и скрининг на дисфункцию НМП), физикальное исследование (включая измерение артериального давления), общий анализ мочи (на предмет протеинурии), посев мочи и уровень креатинина крови у пациентов с двусторонними изменениями паренхимы почек.

Стандартные методы визуализации включают УЗИ почек и мочевого пузыря, МЦУГ и радиоизотопные исследования. При этом УЗИ и МЦУГ рассматриваются в качестве дополнительных методик [949]. МЦУГ является критерием стандарта в диагностике ПМР, особенно при первичном обследовании. Этот метод позволяет получить точную анатомическую информацию и установить степень ПМР [950]. В 1985 г. Международный комитет по изучению рефлюкса предложил стандартную систему классификации ПМР [951, 952] (табл. 2). Балльная система объединяет две ранее использовавшиеся классификации и основана на степени ретроградного заполнения и дилатации мочеточника, почечной лоханки и чашек при МЦУГ [952].

Радиоизотопные исследования для диагностики ПМР несут значительно более низкую лучевую нагрузку, чем МЦУГ, хотя уступают цистографии по анатомической детализации [953]. В последних исследованиях по альтернативным методам визуализации для определения ПМР показаны хорошие результаты микционного УЗИ и магнитно-резонансной МЦУГ [954-957]. Микционная уросонография с внутрипузырным контрастным усилением обладает высокой чувствительностью и дает сопоставимые результаты со стандартной МЦУГ, позволяя избежать лучевой нагрузки [510, 958-960]. Несмотря на беспокойство относительно ионизирующего облучения и инвазивности, традиционная МЦУГ по-прежнему остается золотым стандартом, поскольку позволяет точнее определить степень ПМР (в одной или удвоенной почке) и оценить конфигурацию мочевого пузыря и уретры. Внутрипочечный рефлюкс связан с появлением рубцов. Его можно диагностировать во время мочеиспускания на стандартной 4-фазной МЦУГ и УЗИ с контрастным усилением [961, 962].

Таблица 2. Балльная система классификации ПМР по данным МЦУГ, предложенная Международным комитетом по изучению рефлюкса [963]
Степень I | Рефлюкс не достигает почечной лоханки; различная степень расширения мочеточника
Степень II | Рефлюкс достигает почечной лоханки; нет расширения чашечно-лоханочной системы; нормальные форниксы
Степень III | Небольшое или умеренное расширение мочеточника, с изгибом или без; умеренное расширение чашечно-лоханочной системы; нормальные или минимально деформированные форниксы
Степень IV | Умеренное расширение мочеточника с изгибом или без; умеренное расширение чашечно-лоханочной системы; сглаживание форниксов, но вдавления сосочков сохранены
Степень V | Сильное расширение и изгиб мочеточника, выраженное расширение чашечно-лоханочной системы; вдавления сосочков не визуализируются; интрапаренхиматозный рефлюкс

DMSA является оптимальным радиоизотопом для визуализации коркового слоя и определения дифференциальной функции почек. DMSA захватывается эпителием проксимальных канальцев, поэтому служит хорошим индикатором функционирующей паренхимы почки. В зонах острого воспаления или склерозирования захват DMSA снижен, и они выглядят как холодные пятна, поэтому нефросцинтиграфию с DMSA проводят для выявления и наблюдения за рубцеванием почки. Данные исходного сканирования используют для сравнения с последующими исследованиями во время наблюдения [964]. Реносцинтиграфию с DMSA можно использовать как метод диагностики во время предполагаемой атаки острого пиелонефрита [965]. Дети с нормальным накоплением DMSA во время острой ИМВП имеют низкий риск повреждения почки [965, 966].

Видеоуродинамические исследования имеют значение только у пациентов с подозрением на вторичный рефлюкс, например при spina bifida, а также у мальчиков с подозрением на КЗУ по данным МЦУГ. При наличии СНМ можно полностью провести диагностику и динамическое наблюдение с помощью неинвазивных методов (дневников мочеиспускания, УЗИ, урофлоуметрия) [929]. Цистоскопия имеет ограниченную роль в диагностике ПМР, кроме оценки инфравезикальной обструкции или аномалий мочеточника, которые могут повлиять на тактику лечения.

##### 3.15.2.1. Рекомендации по диагностике пузырно-мочеточникового рефлюкса

Рекомендации | СР
--- | ---
Для диагностики ПМР в качестве альтернативы МЦУГ можно выполнить микционную уросонографию с контрастным усилением | Слабая

##### 3.15.2.2. Дети с антенатально диагностированным гидронефрозом

УЗИ почек и мочевого пузыря - первый стандартный метод обследования детей с антенатально выявленным гидронефрозом. УЗИ имеет неинвазивный характер, дает достоверную информацию о структуре, размере почки, утолщении паренхимы и расширении чашечно-лоханочной системы [967, 968].

УЗИ необходимо выполнять в конце первой недели жизни в связи с ранней олигурией у новорожденных. Во время исследования важно оценить состояние мочевого пузыря, а также почек. Степень дилатации чашечно-лоханочной системы при наполненном и пустом мочевом пузыре дает ценную информацию по наличию ПМР. Утолщение стенки мочевого пузыря и его конфигурация могут косвенно свидетельствовать о дисфункции НМП и рефлюксе. Отсутствие гидронефроза на УЗИ после рождения исключает значимую обструкцию; тем не менее это не исключает ПМР.

Тщательное выполнение УЗИ в динамике позволяет избежать проведения инвазивных методов диагностики и лучевой нагрузки. Первые два исследования в течение 1-2 месяцев после рождения обладают высокой точностью в выявлении патологии почки. При отсутствии изменений у новорожденных на двух последовательных УЗИ редко определяется ПМР или он, как правило, имеет низкую степень [941, 969]. Выраженность гидронефроза не является достоверным показателем ПМР даже при том, что изменения коркового слоя почки чаще встречаются при гидронефрозе высокой степени [922]. В случае изменений коркового слоя на УЗИ (истончение и неровность контура, повышенная эхогенность) для выявления ПМР показана МЦУГ [922]. Сканирование с DMSA позволяет количественно оценить выраженность изменений коркового слоя почки и обладает более высокой достоверностью.

МЦУГ рекомендуется выполнять пациентам, у которых на УЗИ определяется двусторонний гидронефроз высокой степени, удвоение почек, уретероцеле, дилатация мочеточника и патология мочевого пузыря, поскольку вероятность наличия ПМР в такой ситуации намного выше. В других случаях проведение МЦУГ для выявления рефлюкса не обязательно [922, 943, 970-972].

Если у детей с антенатально диагностированным гидронефрозом появляются клинические признаки ИМВП, необходимо рассматривать проведение МЦУГ [971]. В случае сохранения и прогрессирования гидронефроза или гидронефроза тяжелой степени показано дообследование для исключения обструкции.

##### 3.15.2.3. Сибсы и дети пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом

Вопрос скрининга сибсов и детей при отсутствии у них симптоматики остается противоречивым. Некоторые авторы считают, что раннее выявление детей с ПМР позволяет предотвратить эпизоды ИМВП и рубцевание почки, другие же полагают, что скрининг бессимптомных детей, вероятно, приведет к значительному перелечиванию клинически незначимого ПМР. В скрининговой популяции распространенность ПМР составила 27,4% у сибсов, а у детей пациентов - 35,7% [963]. При этом изменения коркового слоя почки выявлены в 19,3% случаев (11-54%), а в смешанной когорте сибсов с клиническими проявлениями и без них этот показатель составил 27,8%. У бессимптомных сибсов поражение почки определяется в 14,4% случаев (0-100%). Ранний скрининг, а следовательно, ранняя постановка диагноза и лечение эффективнее позднего скрининга для профилактики дальнейшего повреждения почки [922, 924, 973, 974]. На основании опубликованных данных нельзя рекомендовать скрининг всех братьев, сестер и детей. Отсутствие РКИ по скринингу с оценкой клинических результатов не позволяет дать рекомендации, основанные на доказательствах.

##### 3.15.2.4. Рекомендации по скринингу детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо проинформировать родителей детей с ПМР о высокой встречаемости ПМР у сибсов и детей | Сильная

##### 3.15.2.5. Дети с инфекцией мочевыводящих путей, сопровождающейся фебрильной температурой

Самым безопасным подходом считается выполнение МЦУГ в возрасте до двух лет после первой подтвержденной ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, поскольку не существует достоверных критериев для отбора пациентов на диагностику ПМР. После диагностики первого фебрильного эпизода факторы риска включают возраст (>6 месяцев), наличие сепсиса, уровень лейкоцитов >15 х 109 и изменения на УЗИ почек. С учетом этих факторов можно составить прогностическую модель наличия ПМР [975] (см. раздел 3.10 по ИМВП у детей).У детей с ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, и изменениями на УЗИ почек выше риск рубцевания почки, и у них необходимо исключать ПМР [513]. При выявлении рефлюкса необходимо проводить сканирование с DMSA.

В ряде исследований описан альтернативный подход «сверху вниз». Для диагностики пиелонефрита при ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, показано сканирование с DMSA, а затем, при выявлении изменений почки, - МЦУГ. Не выполняя МЦУГ при отсутствии патологии на нефросцинтиграфии, можно пропустить ПМР у 5-27% пациентов, но в этих случаях он будет, по-видимому, клинически менее значимым. С другой стороны, нормальные данные нефросцинтиграфии позволяют избежать ненужной лучевой нагрузки более чем у 50% обследованных детей [503, 976-978].

##### 3.15.2.6. Дети с дисфункцией нижних мочевыводящих путей и пузырно-мочеточниковым рефлюксом

При лечении детей с ПМР важное значение имеет диагностика дисфункции НМП. В таких случаях рефлюкс разрешается быстрее после коррекции дисфункции НМП, но у детей выше риск развития ИМВП и рубцевания почки [928, 979]. Любому пациенту с ПМР необходимо проводить обследование для исключения сопутствующей дисфункции НМП. При наличии симптомов (ургентность, недержание мочи, запоры или движения, способствующие удержанию мочи) диагностика основана на тщательном сборе анамнеза и обследовании, включающем дневники мочеиспускания, урофлоуметрию и определение объема остаточной мочи.У детей, обученных туалету, наличие сопутствующей дисфункции НМП повышает риск развития рецидивирующих ИМВП по сравнению с изолированным ПМР [540]. Кроме того, при развитии ИМВП с или без первичного ПМР у них часто встречается дисфункция мочевого пузыря и кишечника. При метаанализе подгрупп также показана высокая частота функциональных запоров (почти 1/3). Наличие дисфункции мочевого пузыря и кишечника и ПМР удваивает риск рецидива инфекций, в связи с чем необходимо исключать ее у всех детей с ИМВП и проводить соответствующую коррекцию [980].

Если ПМР сочетается с дисфункцией НМП, он, как правило, имеет низкую степень, без изменений на УЗИ, в связи с чем не всем детям с дисфункцией НМП показана МЦУГ. При наличии в анамнезе ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, показано расширенное обследование. Учитывая риск сочетания дисфункции НМП и ПМР, целесообразно при обследовании использовать методы, которые позволяют диагностировать обе патологии, например видеоуродинамическое исследование. Всем пациентам с дисфункцией НМП и наличием в анамнезе ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, показано видеоуродинамическое исследование. Кроме того, оно проводится при неэффективности стандартной терапии у детей с дисфункцией НМП. В настоящее время настоятельно рекомендуется выполнять уродинамическое исследование в комбинации с МЦУГ.

##### 3.15.3. Лечение

Существуют два основных подхода к лечению: консервативный и хирургический.

##### 3.15.3.1. Консервативная терапия

Цель консервативного лечения - предотвратить развитие ИМВП с фебрильной температурой. Оно основано на понимании того, что:

- ПМР может со временем разрешаться самостоятельно, преимущественно у молодых пациентов с низкой степенью рефлюкса. Рубцы почки являются достоверным фактором риска прорывной иМВП и с учетом их наличия можно определять пациентов с риском сохранения симптоматического ПМР [981];

- В течение 4–5 лет показатели разрешения ПМР I–II степени составляют около 80%, а III–V степени – 30–50%;

- при двустороннем ПМР высокой степени самостоятельное разрешение наблюдается редко [982];

- ПМР не повреждает почку при отсутствии инфекции и нормальной функции мочевыводящих путей;

- не получено данных о том, что небольшие очаги рубцевания могут вызывать гипертензию, почечную недостаточность или проблемы при беременности. Эти осложнения возможны только при двустороннем ПМР тяжелой степени;

- консервативный подход включает динамическое наблюдение, интермиттирующую или длительную антибактериальную профилактику и программу реабилитации мочевого пузыря у пациентов с дисфункцией нМП [704, 979, 983–985];

- выполнение обрезания в раннем грудном возрасте входит в рамки консервативного лечения, поскольку оно значительно снижает риск развития инфекции [986].

##### 15.3.1.1. Наблюдение

Консервативное лечение пациентов включает регулярное наблюдение с выполнением радиографических исследований (МЦУГ, радиоизотопной цистографии, сканирования с DMSA) для оценки рефлюкса и состояния почек. ПМР повышает риск фебрильной ИМВП и рубцов почки, особенно при сочетании с дисфункцией НМП. У детей с ПМР и ИМВП часто встречаются запоры (до 27% случаев). В рамках наблюдения необходимо проводить обследование и лечение всех детей с ИМВП, обученных туалету [980]. При консервативном ведении ПМР высокой степени у грудных детей чаще наблюдается уменьшение степени и разрешение рефлюкса. На этот процесс также влияет пол, прорывные ИМВП, тип повреждения почки и дисфункция мочевого пузыря. Разработаны балльные шкалы для определения тактики лечения, наблюдения, профилактики или хирургической коррекции [987]. При манифестации инфекции, сопровождающейся фебрильной температурой, на фоне антибактериальной профилактики дальнейшая консервативная терапия не показана, а рекомендуется переходить к хирургическому лечению.

##### 3.15.3.1.2. длительная антибактериальная профилактика

ПМР повышает риск ИМВП и рубцевания почки, особенно если он сочетается с дисфункцией НМП. В различных проспективных исследованиях оценивали роль длительной антибактериальной профилактики в профилактике рецидива ИМВП и рубцевания почки.

Очевидно, что не всем детям с ПМР требуется антибактериальная профилактика [988990]. В литературе показана минимальная эффективность профилактики или ее отсутствие при ПМР низкой степени. Антибактериальная профилактика позволяет снизить риск рецидива ИМВП при ПМР III-IV степени, но ее протективное влияние на повреждение почки не доказано. Независимые факторы риска прорывной ИМВП у детей с ПМР, получающих антибактериальную профилактику, включают возраст при диагностике <12 месяцев, двусторонний ПМР и дисфункцию мочевого пузыря и кишечника [991]. Профилактика выглядит более эффективной у детей, обученных туалету, и детей с дисфункцией НМП [990, 992-996]. По данным самого крупного плацебоконтролируемого двойного слепого РКИ RIVUR, включавшего 607 детей в возрасте 2-72 месяцев с ПМР I-IV степени, профилактика снижает риск рецидива ИМВП на 50% ценой роста устойчивости к антибиотикам, но не влияет на рубцевание почки и его последствия (артериальная гипертензия и почечная недостаточность). При ПМР III-IV степени или отсутствии дисфункции НМП эффективность антибактериальной профилактики представляется минимальной [9971000]. При дополнительном анализе базы RIVUR выделена группа высокого риска (мальчики, которым не выполнялось обрезание, наличие дисфункции мочевого пузыря и кишечника и ПМР высокой степени), в которой антибактериальная профилактика наиболее эффективна. В этой связи при наличии данных факторов риска рекомендуется селективная профилактика [1001]. Что на самом деле трудно и рискованно, это выявить группу пациентов, которым антибактериальная профилактика не нужна. Безопасным подходом будет ее проведение в большинстве случаев. На принятие решения влияет наличие таких факторов риска для ИМВП, как молодой возраст, высокая степень ПМР, умение ребенка пользоваться туалетом, СНМ, женский пол и проведение/ отсутствие обрезания. Хотя в настоящий момент не опубликовано достоверной информации о продолжительности антибактериальной профилактики у пациентов с рефлюксом, целесообразно проводить ее до тех пор, пока дети не будут приучены к пользованию туалетом и у врача не появится уверенности в отсутствии дисфункции НМП.

В литературе обычно рекомендуется назначать антибиотики ежедневно в дозе 1/4-1/2 от стандартной терапевтической. Чаще всего для профилактики используют триметоприм/сульфаметоксазол, амоксициллин и нитрофурантоин. Детям с ИМВП и ПМР высокой степени можно вначале проводить консервативное лечение, а хирургическую коррекцию предлагать при несоблюдении схемы профилактики, прорывных инфекциях и сохранении высокой степени ПМР при длительном наблюдении [991, 1002].

Оптимальное время прекращения антибактериальной профилактики остается противоречивым. Рецидивы чаще встречаются у детей, получающих профилактику в течение менее одного года после эпизода фебрильной ИМВП, и с двусторонним ПМР. Таким образом, для снижения риска рецидива целесообразно проводить профилактику в течение более года после последнего фебрильного эпизода ИМВП [1003]. После прекращения антибактериальной профилактики требуется динамическое наблюдение. Кроме того, схема наблюдения и решение о выполнении антирефлюксных операций или прекращении антибактериальной профилактики зависят от персональных предпочтений или отношения к этому ребенка и родителей. Настоятельно рекомендуется подробно обсуждать с семьей преимущества и недостатки профилактики, а также учитывать простой/быстрый доступ к медицинской помощи при развитии фебрильной ИМВП.

Одним из основных поводов для беспокойства, связанных с длительной антибактериальной профилактикой, для пациентов, ухаживающих лиц и врачей является ее отдаленное влияние. В исследовании RIVUR, посвященном профилактике триметопримом-сульфаметоксазолом в течение 2 лет, не выявлено неблагоприятного влияния (вторичная конечная точка) на показатели общего анализа крови, уровень электролитов и креатинина, в связи с чем эти лабораторные анализы не являются обязательными для детей без дополнительной патологии [1004]. Влияние длительной антибактериальной профилактики на микробиоту кишечника у детей с ПМР остается противоречивым и требует дальнейшего изучения [1005, 1006].

Детям с симптоматическим ПМР, выявленным при обследовании по поводу антенатального гидронефроза, рекомендуется длительная антибактериальная профилактика ИМВП в течение первого года жизни. При этом неизвестно, целесообразно ли проводить профилактику в случае бессимптомного ПМР у детей с антенатально выявленным гидронефрозом [1007].

Рекомендации | СР
--- | ---
Вне зависимости от степени рефлюкса или наличия рубцевания почки, всем детям, которым диагноз поставлен в течение первого года жизни, вначале проводится длительная антибактериальная терапия | Слабая
При прорывной ИМВП, сопровождающейся фебрильной температурой, рекомендуется незамедлительно переходить на парентеральное введение антибиотиков | Сильная
Всем детям с развитием клинической картины в возрасте 1-5 лет в качестве первой линии проводится консервативная терапия | Сильная
Детям с бессимптомным ПМР низкой степени показано тщательное наблюдение без антибактериальной профилактики | Сильная
Всем детям, в особенности обученным туалету, обязательно необходимо исключать дисфункцию НМП, поскольку при выявлении лечение должно быть вначале направлено на ее коррекцию | Сильная

##### 3.15.3.2. Оперативное лечение

Оперативное лечение включает эндоскопическое введение склерозирующих препаратов и реимплантацию мочеточника.

##### 3.15.3.2.1. Субуретеральное введение объемообразующих веществ

С появлением биосовместимых препаратов субуретеральное введение объемообразующих веществ стало альтернативой длительной антибактериальной профилактике и открытым операциям в лечении ПМР у детей. Объемообразующие вещества вводят при цистоскопии в подслизистый слой под интрамуральную часть мочеточника. Это приводит к поднятию устья мочеточника и его дистального отдела и увеличению сопротивления. Как следствие, сужается просвет мочеточника и прекращается рефлюкс мочи, но при этом сохраняется антеградный ее ток. Для прогнозирования эффективности эндоскопического лечения можно использовать время рефлюкса во время МЦУГ. Оно будет эффективнее, если рефлюкс возникает только в фазу мочеиспускания по сравнению с ПМР в фазе наполнения [1008].

За последние два десятилетия применялось несколько типов объемообразующих веществ, включая политетрафторэтилен (ПТФЭ или тефлон), коллаген, аутологичный жир, полидиметилсилоксазин, силикон, хондроциты, раствор декстраномера/гиалуроновой кислоты (Deflux, Dexel) и, совсем недавно, гидрогель из сополимера полиалкоголя полиакрилата (Vantris) [1009, 1010].

Несмотря на самую высокую эффективность ПТФЭ [1011], он не одобрен для использования у детей из-за беспокойства относительно миграции частиц [1012]. Хотя все вещества биологически совместимы, такие материалы, как коллаген и хондроциты, не дают хороших результатов. В 2001 г. Федеральная служба по надзору за качеством продуктов и лекарств (FDA) одобрила декстраномер/гиалуроновую кислоту (Deflux) для лечения ПМР у детей. Его можно вводить под устье мочеточника, чтобы картина напоминала «вулкан», или путем гидродистензии в зоне устья с последующим введением в интрамуральный отдел.

В метаанализе [1013], включавшем 5527 пациентов и 8101 почечную единицу, частота разрешения рефлюкса (по мочеточнику) после однократного введения при ПМР I-II степени составила 78,5%, III степени - 72%, IV степени - 63%, а V степени - 51%. При неэффективности первой инъекции второе введение дает положительный результат в 68% случаев, а третье - в 34%. Комбинированная эффективность при одном или нескольких введениях составляет 85%. Эффективность ниже при удвоении почки (50%) по сравнению с неудвоенной почкой (73%) и нейрогенном (62%) по сравнению с нормальным мочевым пузырем (74%). Для достижения сопоставимой эффективности необходимо ввести меньше сополимера полиалкоголя полиакрилата, чем декстраномера/гиалуроновой кислоты [1014, 1015].

Относительно недавно предложено использовать отношение диаметра мочеточников в качестве объективного прогностического фактора эффективности эндоскопического лечения ПМР [1016].

В отдаленные сроки после эндоскопической коррекции рефлюкса может развиваться обструкция на уровне устья мочеточника. Риск поздней обструкции выше при ПМР высокой степени и расширении мочеточника. Хотя при краткосрочном наблюдении (3-6 месяцев) эффективность и показатели обструкции устья мочеточника выглядят сопоставимыми, в отдаленные сроки обструкция встречается чаще при использовании в качестве объемообразующего вещества сополимера полиалкоголя полиакрилата [1017-1020]. При отсутствии эффекта после введения сополимера полиалкоголя полиакрилата сложнее выполнить реимплантацию мочеточника, поскольку из-за обширного рубцового процесса необходимо резецировать дистальный отдел мочеточника [1015]. Хотя фиброз мочеточника или воспалительные изменения с развитием обструкции после введения Vantris встречаются с аналогичной частотой, как и для других материалов, при использовании сополимера полиалкоголя полиакрилата показатели обструкции выше [1021].

Подтверждение клинической эффективности антирефлюксных эндоскопических операций затруднено в связи с отсутствием хорошо спланированных исследований. В последних опубликованных проспективных РКИ, в которых сравнивали три группы (I - эндоскопическое введение; II - антибактериальная профилактика; III - наблюдение без профилактики), включавших 203 пациента в возрасте 1-2 лет с ПМР III/IV степени, через два года наблюдения показатели устранения ПМВР были выше в группе эндоскопии (71%) по сравнению с 39 и 47% в группах II и III соответственно. Частота рецидивов через два года после эндоскопического лечения составила 20%. Фебрильная ИМВП и рубцевание почки чаще отмечались в группе наблюдения, у 57 и 11% пациентов соответственно. Частота образования новых рубцов в почке была выше в группе эндоскопического лечения (7%) по сравнению с группой антибактериальной профилактики (0%) [1022]. Для подтверждения этих данных необходимы исследования с более длительным периодом наблюдения.

При ПМР высокой степени у грудных детей можно выполнить эндоскопическое лечение, после которого показатели устранения рефлюкса выше, чем для антибактериальной профилактики. Тем не менее, нельзя рекомендовать оперативное лечение всем детям с ПМР высокой степени, поскольку не во всех случаях имеются симптомы, а при одностороннем ПМР IV степени и низком объеме остаточной мочи наблюдается спонтанное разрешение или снижение степени рефлюкса [1023, 1024].

##### 3.15.3.2.2. открытые хирургические вмешательства

С целью оперативной коррекции рефлюкса предложен ряд внутри- и внепузырных техник. Хотя каждый метод имеет свои преимущества и осложнения, все они основаны на общем принципе удлинения интрамуральной части мочеточника путем его имплантации под слизистую оболочку мочевого пузыря. Показано, что все эти методы безопасны и редко сопровождаются осложнениями, а их эффективность очень высока (92-98%) [1025].

В настоящее время наиболее широко применяется перекрестная реимплантация треугольника Льето, описанная Коэном [1019]. Основной проблемой данной операции является сложность эндоскопического осмотра мочеточников, если это будет необходимо в старшем возрасте. Альтернативы данному методу включают супрахиатальную (операция Политано-Лидбеттера) и инфрахиатальную реимплантацию (Гленна-Андерсона). Если планируется внепузырная реимплантация (операция Лиха-Грегуара), вначале необходимо провести цистоскопию для оценки состояния слизистой мочевого пузыря, расположения и конфигурации устьев мочеточников. При двустороннем рефлюксе можно проводить внутрипузырные антирефлюксные операции, поскольку одновременная двусторонняя коррекция рефлюкса внепузырным доступом сопровождается риском развития транзиторной задержки мочи в послеоперационном периоде [1026]. В целом все хирургические операции имеют очень высокую и сопоставимую эффективность в коррекции ПМР.

##### 3.15.3.2.3. Лапароскопическая и робот-ассистированная коррекция пузырно-мочеточникового рефлюкса

В различных сериях наблюдений показана эффективность трансперитонеальной внепузырной и пневмовезикоскопической внутрипузырной реимплантации мочеточника. В систематическом обзоре и метаанализе, посвященном сравнению лапароскопической внепузырной и трансвезикоскопической реимплантации мочеточника, показана высокая эффективность и низкая частота осложнений для обоих методов. Первый вариант обычно считается предпочтительным при одностороннем ПМР низкой степени, в связи с чем имеет более высокую эффективность и низкую длительность госпитализации [1020].

Робот-ассистированным методом можно выполнить различные варианты реимплантации, но чаще всего используется внепузырный доступ. Хотя в первых публикациях показатели устранения рефлюкса были сопоставимы с результатами открытой операции, в метаанализе по робот-ассистированной реимплантации мочеточника (RALUR) показано, что они широко варьируют и в среднем хуже. Открытая реимплантация мочеточника дает преимущество по времени операции, расходам и послеоперационным осложнениям, требующим повторных вмешательств, несмотря на более высокую интенсивность боли в послеоперационном периоде и длительность госпитализации [1027-1030].

Лапароскопическая пластика или робот-ассистированная пластика более инвазивны по сравнению с эндоскопической коррекцией, и их преимущества над открытой операцией по-прежнему оспариваются. По этой причине в настоящее время нельзя рекомендовать лапароскопический доступ в качестве стандартного. Его можно предлагать в качестве альтернативы в центрах с достаточным опытом выполнения таких операций [986, 1031-1039]. Детям старшего возраста со сложной анатомией и/или после неудачной эндоскопической инъекции или открытой реимплантации можно выполнить робот-ассистированную реимплантацию, которая обеспечивает более удобный доступ. Ее можно провести с одной или обеих сторон, хотя рекомендуется проявлять осторожность с двусторонней коррекцией из-за риска транзиторной задержки мочи [1028].

В 30% случаев после робот-ассистированной реимплантации мочеточника развивается гидронефроз с аналогичным течением, как и после открытой операции. В подавляющем большинстве случаев он проходит самостоятельно [1040].

##### 3.15.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению пузырно-мочеточникового рефлюкса в детском возрасте

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Пока не получено данных по эффективности коррекции сохраняющегося ПМР низкой степени (I-III) при отсутствии симптомов и изменений в почках | 3
Необходимо оспаривать традиционную стратегию лечения (медикаментозная терапия после постановки диагноза с переходом к хирургическому лечению при манифестации инфекции или формировании новых рубцов), поскольку лечение зависит от группы риска | 4
Если пациентам с сохраняющимся ПМР высокой степени (IV/V) необходимо лечение, показана хирургическая коррекция. Не достигнуто консенсуса по времени проведения и виду оперативного лечения. При ПМР низкой степени эндоскопическая коррекция дает хорошие результаты, но при высокой степени рефлюкса она уступает по эффективности открытой операции | 3
Выбор тактики лечения зависит от наличия рубцевания почки, двустороннего поражения, течения заболевания, степени рефлюкса, функции почки на стороне поражения, функции мочевого пузыря, сочетанных аномалий мочевыводящих путей, возраста, комплаентности и пожеланий родителей. Факторы риска возможного повреждения почки включают фебрильную ИМВП, высокую степень рефлюкса, двустороннее поражение и изменения коркового вещества. Дополнительным фактором риска является наличие дисфункции НМП | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
При частых прорывах инфекции показана реимплантация мочеточника или эндоскопическое лечение | Слабая
Пациентам с сохраняющимся ПМР высокой степени показана открытая реимплантация мочеточника, а при ПМР низкой степени - эндоскопическая коррекция | Сильная
Хирургическое лечение показано детям старше года при рефлюксе высокой степени или изменениях паренхимы почки | Слабая
Если родители предпочитают консервативному лечению радикальное, следует предлагать хирургическую коррекцию | Сильная
Выбор лечения зависит: от наличия рубцевания почки; течения заболевания; степени рефлюкса; функции почки на стороне поражения; двустороннего поражения; функции мочевого пузыря; сочетанных аномалий мочевыводящих путей; возраста и пола; комплаентности; пожеланий родителей. Факторы риска и схема наблюдения представлены в табл. 3. | Слабая
При наличии повреждения почки у пациентов группы высокого риска следует переходить к более агрессивному лечению с консультацией многопрофильной команды | Сильная

Таблица 3. Лечение и наблюдение в зависимости от группы риска
Группа риска | Клиническая картина | Первоначальное лечение | Комментарии | Наблюдение
--- | --- | --- | --- | ---
Высокий | Симптоматические пациенты обоих полов с ПМР высокой степени (IV-V) и изменениями в почках с дисфункцией НМП, выявленными после приучения ребенка к пользованию туалетом | Первоначальное лечение при дисфункции НМП - всегда длительная антибактериальная профилактика; вмешательство можно рассматривать при прорыве инфекции или сохранении рефлюкса | Выше вероятность раннего вмешательства | Более активное наблюдение при ИМП и дисфункции НМП; полное повторное обследование через 6 месяцев
Высокий | Симптоматические пациенты обоих полов с ПМР высокой степени (IV-V) и изменениями почки без дисфункции НМП, выявленными после приучения ребенка к пользованию туалетом | Показано хирургическое лечение | Открытая операция превосходит по эффективности эндоскопическую коррекцию | МЦУГ в послеоперационном периоде только по показаниям; наблюдение за состоянием почки до достижения пациентом пубертатного возраста
Средний | Симптоматические пациенты обоих полов с ПМР высокой степени и изменениями почки, выявленными до приучения ребенка к пользованию туалетом | Первоначальное лечение - длительная антибактериальная профилактика. Хирургическое лечение показано при прорыве инфекции или сохранении рефлюкса | Самостоятельное разрешение рефлюкса чаще встречается у мальчиков | Наблюдение при ИМП/ гидронефрозе; полное повторное обследование через 12-24 месяца
Средний | Бессимптомные пациенты (с антенатально диагностированным гидронефрозом или сибсы) с ПМР высокой степени и изменениями почки | Первоначальное лечение - длительная антибактериальная профилактика. Хирургическое лечение показано при прорыве инфекции или сохранении рефлюкса |  | Наблюдение при ИМП/ гидронефрозе; полное повторное обследование через 12-24 месяца
Средний | Симптоматические пациенты обоих полов, приученные пользоваться туалетом, с рефлюксом высокой степени, нормальными почками и дисфункцией НМП | Первоначальное лечение при дисфункции НМП - длительная антибактериальная профилактика. Хирургическое лечение показано при прорыве инфекции или сохранении рефлюкса | При сохранении дисфункции НМП, несмотря на лечение, необходимо рассматривать хирургическое лечение. Его выбор противоречив | Наблюдение за ИМП, дисфункцией НМП и состоянием почки; полное повторное обследование после успешного лечения
Средний | Симптоматические пациенты обоих полов, приученные пользоваться туалетом, с рефлюксом низкой степени, изменениями в почках с дисфункцией НМП или без нее | Выбор лечения противоречив. Вариантом лечения может быть эндоскопическая коррекция. При необходимости провести лечение дисфункции НМП |  | Наблюдение за ИМП, дисфункцией НМП и состоянием почки до достижения пубертатного возраста
Средний | Все симптоматические пациенты обоих полов с нормальными почками, низкой степенью рефлюкса и дисфункцией НМП | Первоначальное лечение всегда направлено на коррекцию дисфункции НМП с/без длительной антибактериальной профилактики |  | Наблюдение за ИМП и дисфункцией НМП
Низкий | Все симптоматические пациенты без изменений в почках, низкой степенью ПМР и отсутствием дисфункции НМП | Наблюдение или длительная антибактериальная профилактика | Если лечение не проводится, необходимо проинформировать родителей о риске развития инфекции | Наблюдение по поводу ИМП
Низкий | Все бессимптомные пациенты без изменений в почках и низкой степенью ПМР | Наблюдение или длительная антибактериальная профилактика у новорожденных | Если лечение не проводится, необходимо проинформировать родителей о риске развития инфекции | Наблюдение по поводу ИМП

#### 3.16. Мочекаменная болезнь

##### 3.16.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

МКБ представляет собой важную проблему для детской урологической практики. Поскольку она рецидивирует, следует приложить все усилия, чтобы выявить метаболические нарушения. Крайне важно добиться полного удаления камней и проводить тщательное динамическое наблюдение, хотя в ряде случаев это не всегда возможно (например, при оксалозе или нефрокальцинозе).

В слаборазвитых регионах мира до сих пор встречаются камни в мочевом пузыре, обычно ураты аммония и мочекислые камни, что убедительно указывает на роль диетических факторов [1041, 1042]. Самым частым метаболическим нарушением является гипоцитратурия, далее следует гиперкальциурия [1043]. Другую важную группу риска составляют пациенты после аугментации мочевого пузыря, у которых частота МКБ составляет до 15% [1044].

Встречаемость и свойства камней у детей в различных географических регионах значительно разнятся. Хотя МКБ обычно считают относительно редким заболеванием, в некоторых регионах мира она встречается довольно часто, например в Турции, Пакистане, ряде южноазиатских стран, странах Африки и Южной Америки. В эпидемиологических исследованиях показано увеличение распространенности МКБ у детей и в западных странах [1045-1047], особенно у девочек, лиц европеоидной расы и детей старшего возраста [1048]. У детей более 70% камней состоят из оксалата кальция, а в младшей возрастной группе чаще встречаются инфекционные камни [1049]. Риск рецидива МКБ у детей составляет 35-50%, вне зависимости от пола [1050, 1051].

##### 3.16.2. Классификация

Мочевые камни образуются в результате сложных процессов с участием метаболических и анатомических факторов и при наличии инфекции.

##### 3.16.2.1. Кальцийсодержащие камни

Кальцийсодержащие камни обычно состоят из оксалата или фосфата кальция. Основную роль в образовании кальций-оксалатных камней играет либо перенасыщение кальцием (гиперкальциурия) и оксалатом (гипероксалурия), либо снижение концентрации ингибиторов, например цитрата (гипоцитратурия) или магния (гипомагнезиурия). Избыточное перенасыщение мочи оксалатом кальция сопровождается образованием множественных камней [1052].

Гиперкальциурией называют суточную кальция экскрецию более чем 4 мг/кг/сут (0,1 ммоль/кг/сут) у ребенка весом менее 60 кг. У грудных детей младше трех месяцев верхняя граница нормальной экскреции кальция составляет 5 мг/кг/сут (0,125 ммоль/кг/сут) [1053].

Выделяют идиопатическую и вторичную гиперкальциурию. Если при клиническом, лабораторном и рентгенологическом исследованиях не удалось выявить причину гиперкальциурии, а в крови уровень кальция в пределах нормы, она расценивается как идиопатическая. Употребление большого количества хлорида натрия повышает экскрецию кальция с мочой. Вторичная гиперкальциурия - это избыточное выведение кальция с мочой, вызванное каким-либо диагностированным процессом. При вторичной (гиперкальциемической) гиперкальциурии высокий уровень кальция в крови может быть обусловлен повышением резорбции костной ткани (гиперпаратиреоз, гипертиреоз, иммобилизация, ацидоз, метастазы опухолей) или избыточным всасыванием в желудочно-кишечном тракте (гипервитаминоз D) [1054].

При скрининговом обследовании для выявления гиперкальциурии полезно сравнивать соотношение содержания кальция и креатинина в моче. В норме у детей оно составляет <0,2. Если расчетное соотношение >0,2, показан повторный анализ. У новорожденных и грудных детей экскреция кальция выше, а креатинина - ниже, чем у детей более старшего возраста [1053, 1054]. Если при повторном анализе соотношение нормальное, дополнительного обследования по поводу гиперкальциурии не требуется.

Однако если соотношение остается повышенным, необходимо провести анализ суточной мочи и рассчитать экскрецию кальция. Определение суточной экскреции кальция является стандартным диагностическим критерием гиперкальциурии. Если экскреция кальция превышает 4 мг/кг/сут (0,1 ммоль/кг/сут), диагноз гиперкальциурии считают доказанным и необходимо провести дополнительное обследование, при котором определяют уровень бикарбоната, креатинина, щелочной фосфатазы, кальция, фосфора, магния, рН и паратгормона в крови. Кроме того, следует определить рН свежесобранной мочи [1053-1055]. Анализ суточной мочи включает также экскрецию фосфора, натрия, магния, мочевой кислоты, цитрата и оксалатов.

Первичное лечение во всех случаях направлено на увеличение потребления жидкости и диуреза. Для повышения эффективности терапии обязательно необходимо скорригировать диету. Для этого ребенка направляют к диетологу, чтобы точно оценить суточный уровень потребления кальция, животного белка и натрия. Рекомендуется ограничить содержание натрия в пище, а также обеспечить суточное потребление кальция в соответствии с потребностями организма ребенка [1056]. Следует назначить пробную диету с низким содержанием кальция на короткий период времени, чтобы определить, не вносит ли вклад в гиперкальциурию избыточное потребление экзогенного кальция и/или повышенная абсорбция в кишечнике. При этом не рекомендуется ограничивать потребление кальция ниже дневной нормы. Кроме того, низкое потребление кальция является фактором риска образования камней [1057] (УД: 3).

Для лечения гиперкальциурии, особенно при почечной форме, можно назначить гидрох- лортиазид и другие тиазидные диуретики в дозе 0,5-1 мг/кг/сут [1058-1061] (УД: 3). При длительном использовании диуретиков гипокальциурический эффект достигается через три месяца, и он может сопровождаться гипокалиемией, гипоцитратурией, гиперурикемией и гипомагнезиемией. По этой причине необходимо с регулярными интервалами проводить биохимические анализы крови. В случаях, когда на фоне лечения сохраняется гиперкальциурия и снижен уровень цитрата, эффективна цитратная терапия [058, 1062].

Гипероксалурия. Только 10-15% оксалата поступает с пищей. В норме у детей школьного возраста суточная экскреция оксалата составляет менее 50 мг (0,57 ммоль)/1,73 м2/сут [1063-1065], в то время как у грудных детей показатель в 4 раза выше. Гипероксалурия может развиваться при избыточном приеме щавелевой кислоты с пищей, повышенном всасывании в кишечнике (например, при синдроме короткой кишки) либо вследствие врожденного нарушения обмена веществ.

При редко встречающейся первичной гипероксалурии наблюдается дефицит одного из двух ферментов печени, участвующих в метаболизме оксалата. При избыточном отложении оксалата кальция в почках может развиваться почечная недостаточность, что приводит к отложению оксалата кальция и в других тканях (оксалоз). Заболевание диагностируют по лабораторным данным (тяжелой гипероксалурии) и клиническим проявлениям. Для установления окончательного диагноза требуется биопсия печени с количественной оценкой активности ферментов. У пациентов с первичной гипероксалурией отмечаются выраженные клинические проявления, включая камни почек, ИМВП и боль, требующие частого обращения за медицинской помощью [1066].

Как отмечено выше, другие формы гипероксалурии могут быть обусловлены избыточным всасыванием оксалата при воспалительных заболеваниях кишечника, панкреатите и синдроме короткой кишки. Однако во многих случаях выявляется идиопатическая «мягкая» гипероксалурия, когда уровень оксалата в моче повышается совсем незначительно. Для лечения гипероксалурии необходимо увеличить диурез, ограничить прием оксалата с пищей и обеспечить регулярное поступление кальция. Для снижения уровня оксалата в моче, особенно при первичной гипероксалурии, эффективен пиридоксин. Прием цитрата повышает ингибиторную активность мочи [1058, 1067] (УД: 4).

Гипоцитратурия. Цитрат является ингибитором образования камней в почках. Он связывает кальций и непосредственно подавляет рост и агрегацию кристаллов оксалата кальция, а также фосфата кальция. Таким образом, низкий уровень цитрата в моче представляется важной причиной развития кальцийсодержащих камней. У взрослых гипоцитратурия устанавливается при уровне экскреции цитрата менее 320 мг/сут (1,5 ммоль/сут); у детей показатели зависят от размеров тела [1068-1070].

Гипоцитратурия обычно развивается в отсутствие каких-либо сопутствующих симптомов или метаболических нарушений. Кроме того, она наблюдается при метаболическом ацидозе, дистальном канальцевом ацидозе или диарее любого генеза.

Факторы окружающей среды, которые приводят к снижению уровня цитрата в моче, включают потребление большого количества белка и поваренной соли. Во многих публикациях подчеркивается значение гипоцитратурии в образовании кальцийсодержащих камней, поскольку ее встречаемость составляет 30-60% [1069, 1071]. Отношение кальция к цитрату в моче при рецидивных кальцийсодержащих камнях выше, чем при первичных [1068, 1072].

Для снижения риска образования камней необходимо добиться нормализации уровня цитрата, хотя данный вопрос в литературе практически не изучен. При гипоцитратурии назначают калия цитрат в начальной дозе 1 мэкв/кг, разделенной на два приема [1059] (УД: 3). Побочные эффекты встречаются очень редко и в большинстве случаев включают неспецифические желудочнокишечные симптомы. Калия цитрат необходимо применять с осторожностью при гиперкалиемии и хронической почечной недостаточности.

##### 3.16.2.2. Камни из мочевой кислоты

Мочекислые камни выявляют у детей в 4-8% всех случаев МКБ. Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового метаболизма. Основной причиной появления мочекислых камней у детей служит гиперурикозурия, которая определяется как экскреция более 10 мг/кг/сут мочевой кислоты (0,6 ммоль/кг/сут) [1058]. Образование мочекислых камней в большой степени связано с кислой средой мочи. При рН <5,8 значительно снижаются степень диссоциации и растворимость мочевой кислоты. По мере сдвига рН в щелочную сторону растворимость кристаллов повышается, а риск образования мочекислых камней снижается.

При семейной или идиопатической форме гиперурикозурии уровень мочевой кислоты в крови, как правило, не повышен. У других детей она может быть связана с избыточной выработкой мочевой кислоты вследствие врожденных нарушений обмена веществ, миелопролиферативных заболеваний или других причин разрушения клеток. Также гиперурикозурию вызывает потребление большого количества пуринов и белка. Хотя у взрослых гиперурикозурия повышает риск образования камней из оксалата кальция, у детей это не имеет клинического значения. Мочекислые камни рентгеннегативны. Для их диагностики недостаточно обзорной рентгенографии и требуется выполнение УЗИ почек и спиральной КТ.

Основной метод лечения и профилактики мочекислых камней - подщелачивание мочи, с целью чего особенно эффективны цитратные смеси. Для профилактики образования мочекислых камней достаточно поддерживать рН мочи на уровне от 6 до 6,5 [1058]. В случае сохранения гиперурикозурии, рецидива камнеобразования на фоне консервативного лечения или при миелопролиферативных заболеваниях назначается аллопуринол (10 мг/кг). Этот препарат может вызывать ряд побочных эффектов (сыпь, диарею, эозинофилию), и его следует с осторожностью назначать при хронической почечной недостаточности.

##### 3.16.2.3. Цистиновые камни

Цистинурия приводит к образованию цистиновых камней, частота которых у детей составляет 2-6%. Цистинурия представляет собой аутосомно-рецессивный признак с неполным доминированием и проявляется невозможностью реабсорбировать в канальцах почек четыре основные аминокислоты: цистин, орнитин, лизин, аргинин.

Из этих четырех аминокислот только цистин плохо растворяется в моче, поэтому при их избыточной экскреции с мочой могут образовываться только цистиновые камни. Растворимость цистина зависит от кислотности мочи, и его преципитация начинается при уровне рН <7,0. Способствуют развитию цистинурии и другие метаболические нарушения, например гиперкальциурия, гипоцитратурия и гиперурикозурия, которые приводят к формированию смешанных камней. При рентгенографии цистиновые камни слабо контрастируются, и их сложно выявить при стандартном исследовании. Кроме того, они имеют плотную структуру и плохо разрушаются при дистанционной ударноволновой литотрипсии (ДУВЛ). У пациентов с цистинурией на момент диагностики камни крупнее, они чаще образуются и с большей вероятностью требуют хирургического лечения [1073].

Лекарственная терапия при цистиновых камнях направлена на снижение степени насыщения цистина в моче и повышение его растворимости. Базовая терапия состоит в обеспечении высокого диуреза и использовании подщелачивающих препаратов, например калия цитрата, для поддержания рН мочи на уровне >7,0 (лучше >7,5). При неэффективности лечения для снижения уровня цистина в моче и предотвращения образования камней можно назначить альфа-меркаптопропионилглицин или D-пеницилламин. Хотя в большинстве случаев нежелательные явления этих препаратов имеют легкую степень и включают желудочно-кишечные симптомы (изменение аппетита и запах мочи), лихорадку и сыпь, иногда развиваются тяжелые побочные эффекты, например подавление активности костного мозга, нефротический синдром и эпидермолиз [1074].

##### 3.16.2.4. Инфекционные камни (струвитные камни)

Инфекционные камни составляют примерно 5% всех мочевых камней у детей, но их частота повышается до 10% в более молодом возрасте [1044] и неэндемичных регионах [1049, 1076]. Образование инфекционных камней обусловлено активностью бактерий, вырабатывающих фермент уреазу (типы Proteus, Klebsiella, Pseudomonas).

Уреаза превращает мочевину в аммиак и бикарбонат, тем самым подщелачивая мочу. В последующем бикарбонат переходит в карбонат. В щелочной среде образуются тройные фосфаты, постепенно приводящие к повышенному насыщению магния аммония фосфатом и карбонатапатитом и образованию камней.

Важное значение имеет не только элиминация бактерий, но и полное удаление камней, поскольку они содержат в себе бактерии, а антибактериальная терапия оказывается неэффективной. При обследовании необходимо исключить врожденные нарушения, вызывающие стаз мочи и инфекцию. Аномалии развития мочеполовой системы предрасполагают к образованию инфекционных камней.

##### 3.16.3. Диагностика

Клинические проявления различаются в зависимости от возраста, причем у детей более старшего возраста чаще отмечаются боли в поясничной области и гематурия. У детей младшего возраста, как правило, наблюдаются неспецифичные симптомы (например, возбудимость, рвота). У детей реже развивается гематурия (обычно макрогематурия), в том числе с болевым синдромом. Микрогематурия может оказаться единственным симптомом и встречается у детей достаточно часто. В некоторых случаях камни выявляют при рентгенологическом исследовании по поводу ИМВП [1077, 1078].

##### 3.16.3.1. Методы визуализации

Обследование детей следует начинать с УЗИ, которое имеет высокую информативность в диагностике камней почек. Во многих случаях рентгенпозитивные камни можно определить при стандартной обзорной рентгенографии органов брюшной полости. Наиболее чувствительным методом выявления камней мочевыводящей системы (особенно камней мочеточника) является спиральная КТ без контраста. Исследование безопасное и быстрое, его чувствительность составляет 97%, а специфичность - 96% [1079-1081]. Несмотря на высокую диагностическую точность, КТ показана только при неинформативных данных УЗИ и/или рентгенографии, учитывая высокую дозу облучения. С целью уменьшить лучевую нагрузку появились низкодозные протоколы с хорошим качеством визуализации [1082]. Экскреторную урографию у детей проводят редко, но она может потребоваться для оценки анатомии чашечек перед проведением чрескожных или открытых операций.

##### 3.16.3.2. Оценка метаболических нарушений

Учитывая высокую распространенность предрасполагающих факторов к МКБ у детей и высокую частоту рецидивов, всем детям необходимо провести комплексное метаболическое обследование [1041, 1074, 1083-1085]. Сокращенный биохимический анализ суточной мочи (кальций, цитрат, оксалат и объем диуреза) позволяет определить подавляющее большинство клинически значимых метаболических нарушений [1086]. При этом в большинстве случаев сбор анализа неадекватен, и его необходимо повторять [1087].

В рамках метаболического обследования оценивают:

- семейный и личный анамнез метаболических заболеваний;

- состав камней (после анализа можно скорригировать метаболическое обследование в зависимости от типа камня);

- уровень электролитов, азота мочевины крови, креатинина, кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты, общего белка, карбоната, альбумина, паратгормона (при наличии гиперкальциемии);

- общий анализ и посев мочи, в том числе с определением соотношения уровня кальция и креатинина;

- суточный анализ мочи (уровень кальция, фосфора, магния, оксалатов, мочевой кислоты, цитрата, белка, клиренс креатинина);

- суточный анализ мочи на цистин при подозрении на цистинурию (положительный тест с нитропруссидом натрия, камни из цистина, шестиугольные кристаллы цистина в моче).

На рис. 11 представлен алгоритм метаболического обследования при МКБ у детей и схема планирования лекарственной терапии.

Рис. 11. Алгоритм оценки метаболических нарушений при мочекаменной болезни у детей. ПКА - почечный канальцевый ацидоз.

##### 3.16.3.3. Мочекаменная болезнь у детей грудного возраста

От 9 до 23% случаев МКБ у детей приходится на возраст до года. МКБ в грудном возрасте представляется отдельным заболеванием, поскольку ее этиология и клиническое течение отличается от описанных для других возрастных групп. В исследовании 2513 детей с МКБ показано, что микролиты (<3 мм) у грудных детей не являются аналогичными микролитам у детей старшего возраста, поскольку большинство из них (85%) самостоятельно исчезают через год наблюдения. Кроме того, описаны отличия в метаболических нарушениях. У грудных детей кальций-оксалатные камни встречаются реже, а чаще определяются камни из аммония-урата [1042, 1088]. При увеличении размера камня или появлении симптомов показано соответствующее лечение. При этом только в 15% случаев детям грудного возраста требуется лечение после года наблюдения, и единственным прогностическим фактором является размер камня [1089]. Авторы двух исследований пришли к выводу, что лечение чаще требуется при размере камней более 4,5 и 5 мм [1090, 1091]. Таким образом, наблюдение является основным подходом для большинства детей грудного возраста с МКБ; при появлении симптомов или увеличении размера можно обсудить оперативное лечение.

В таких случаях можно предлагать ДУВЛ, ретроградную интраренальную хирургию (РИРХ) или перкутанную нефролитотрипсию (ПНЛ), в зависимости от характеристик камня и особенностей пациента. У детей грудного возраста все варианты лечения имеют высокую эффективность [1092-1094].

##### 3.16.4. Лечение

Общие рекомендации включают употребление достаточного количества жидкости и ограничение приема соли в допустимых пределах. Кроме того, проводится специфическая терапия, направленная на коррекцию выявленных метаболических нарушений. По мере развития технологий в лечении МКБ стали переходить от открытых операций к менее инвазивным эндоскопическим. Метод лечения зависит от числа, размера, локализации, состава камней, а также анатомии мочевыводящих путей [1084, 1095, 1096]. У детей с бессимптомными камнями почки небольших размеров (<4-5 мм) в качестве первичной тактики возможно динамическое наблюдение с ожиданием самостоятельного отхождения. Размер камня >6,7 мм и гематурия являются неблагоприятными прогностическими факторами спонтанного отхождения [1097]. В настоящее время не достигнуто консенсуса по размеру камней у детей различного возраста, которые могут отходить самостоятельно, и длительности наблюдения. В литературе, посвященной взрослым пациентам, показана эффективность литокинетической терапии с использованием α-блокаторов. Хотя опыт ее проведения у детей ограничен и эффективность варьирует [1098], в последнем метаанализе трех рандомизированных и двух ретроспективных исследований показано, что литокинетическая терапия повышает вероятность самостоятельного отхождения камней и снижает частоту осложнений [1085, 1099]. Размер камня и толщина стенки мочеточника являются достоверными прогностическими факторами эффективности литокинетической терапии. При этом возраст, индекс массы тела, плотность камня и степень гидронефроза не имеют прогностического значения [1100]. В другом РКИ, включавшем детей возрастом 6-14 лет и посвященном сравнению силодозина, тамсулозина и плацебо для литокинетической терапии при камнях дистального отдела мочеточника, показатели отхождения камня были выше для силодозина (89,3%), чем тамсулозина (74,5%) и плацебо (51,8%) [1101]. По данным Кокрейновского обзора, включавшего 125 детей возрастом 1-18 лет с кальцийсодержащими идиопатическими камнями, цитрат калия снижает риск рецидива после ДУВЛ, хотя большое количество детей отказались от продолжения терапии из-за нежелательных явлений [1102].

В настоящее время в большинстве случаев для лечения камней у детей можно проводить ДУВЛ, РИРХ или ПНЛ. Лишь небольшой части детей с анатомическими мальформациями могут потребоваться другие виды лечения (открытые, робот-ассистированные, лапароскопические). Необходимо предпринимать все усилия для полного удаления всех фрагментов, поскольку резидуальные камни отходят самостоятельно только в 20-25% случаев [1103, 1104]. Для профилактики рецидива необходимо одновременно с удалением камня проводить коррекцию врожденной обструктивной уропатии.

##### 3.16.4.1. Дистанционная ударно-волновая литотрипсия

В большом количестве исследований подтверждена эффективность ДУВЛ у детей без повышения риска повреждения почек в отдаленном периоде [1105-1112].

В среднем число ударных волн при каждом сеансе лечения составляет около 1800-2000 (при необходимости - до 4000), а их средняя мощность - от 14 до 21 кВ. В двух РКИ, в которых сравнивали результаты ДУВЛ с низкой и промежуточной частотой ударных волн, не выявлено различий по эффективности [1113, 1114]. Использование УЗИ и цифровой рентгеноскопии позволило значительно снизить дозу облучения. Лучевая нагрузка у детей ниже, чем у взрослых [1095, 1115, 1116]. Учитывая развитие технологий и лекарственных препаратов, в настоящее время анестезия не вызывает проблем, даже у грудных детей. Детям до 10 лет необходимо проводить общую или диссоциативную анестезию, а у детей более старшего возраста, с которыми можно достичь взаимодействия, допустимо использовать традиционную внутривенную седацию или контролируемую пациентом анальгезию (УД: 2b) [1117]. Распространенное мнение о необходимости анестезии у детей во время ДУВЛ оспаривается результатами исследования, в котором описана безопасность метода без анестезии и сопоставимая эффективность у детей возрастом старше 9 лет, с которыми можно достичь взаимодействия [1118].

Частота полного удаления камней зависит от ряда факторов. По мере увеличения размера, независимо от локализации, частота полного удаления снижается и увеличивается необходимость в повторных сеансах дробления. Эффективность при камнях диаметром <1 см, 1-2 см, >2 см составляет 90, 80 и 60%, а общая эффективность - 80%. По мере увеличения размера камней увеличивается количество дополнительных сеансов [1095, 1115, 1116, 1119-1123]. При открытых операциях в анамнезе эффективность ДУВЛ ниже [1124].

Локализация камней представляет собой важный фактор, который влияет на эффективность дробления. ДУВЛ более эффективна при камнях лоханки и верхней трети мочеточника. В этих локализациях эффективность составляет около 90%. Результаты ДУВЛ хуже при камнях, расположенных в чашках, особенно нижних. В ряде исследований частота полного удаления изолированных камней нижних чашек составила от 50 до 62% [1123, 1125, 1126].

ДУВЛ также проводят при камнях мочеточника. Однако этот вопрос более сложен и не лишен противоречий. Эффективность ДУВЛ при камнях дистального отдела мочеточника ниже. Кроме того, у детей с камнями мочеточника возможны технические сложности с определением локализации и фокусировкой [1123, 1126-1128].

Эффективность и частота развития осложнений во многом зависят от типа литотриптора. Устройства первого поколения позволяют подвести более высокую энергию в широкую фокусную зону с высокой частотой фрагментации за один сеанс. Учитывая появление непереносимого дискомфорта, во время дробления требуется общая анестезия. Устройства следующего поколения обеспечивают фокусировку в меньшей зоне и подведение небольшого количества энергии, что связано с низким риском повреждения легких, однако при этом чаще требуются дополнительные сеансы дробления. Эффективность ДУВЛ выше у детей младшего возраста [1121].

Хотя стентирование не влияет на эффективность ДУВЛ, при отсутствии стента выше общая частота осложнений и продолжительность госпитализации [1121, 1123]. Стентирование показано перед ДУВЛ камней единственной почки. У детей с большим объемом камней чаще формируется «каменная дорожка» и обструкция мочевыводящих путей, поэтому после дробления проводится более активное наблюдение в связи с риском длительной обструкции. В таких случаях может потребоваться стентирование или установка нефростомы [1074, 1120].

Плотность камня по шкале Хаунсфилда (HU), измеренная на КТ без контраста, представляет собой прогностический фактор эффективности ДУВЛ у детей, которая выше при камнях плотностью до 600 HU [1104] и 1000 HU [1129]. Согласно результатам двух исследований по разработке номограмм, к благоприятным факторам отхождения камней после ДУВЛ у детей относятся мужской пол, молодой возраст, небольшой размер камня, одиночный камень, иная локализация, чем нижний полюс, и первичный характер лечения [1130, 1131]. В сравнительном исследовании показано, что показатели двух номограммы являются независимыми прогностическими факторами эффективности ДУВЛ у детей [1132], а в систематическом обзоре подтверждено, что они имеют сопоставимую точность [1133]. Хотя появление эндоскопических инструментов небольшого размера уменьшило значение и популярность ДУВЛ, преимущество метода заключается в отсутствии риска определенных осложнений, связанных с хирургическим лечением. Кроме того, в исследованиях, в которых сравнивали ДУВЛ и РИРХ, стоимость, длительность госпитализации, частота экстренных обращений, показатели боли и потребности в анестезии были ниже в группе ДУВЛ при сопоставимой эффективности обоих методов [1134, 1135]. Хотя проведение ДЛТ у детей может сопровождаться осложнениями, они, как правило, небольшие и носят транзиторный характер. Чаще всего встречаются следующие осложнения:

- почечная колика;

- транзиторный гидронефроз;

- экхимоз кожи;

- иМВП;

- образование «каменной дорожки»;

- сепсис;

- кровохарканье (редко).

Детям со стерильным предоперационным посевом мочи не рекомендуется проводить антибиотикопрофилактику для уменьшения инфекционных осложнений [1136]. Однако необходимо добиваться стерильного посева мочи перед каждым сеансом ДУВЛ, уретероскопией (УРС) или перкутанной нефролитотрипсией (ПНЛ).

##### 3.16.4.2. Перкутанная нефролитотрипсия

При лечении большинства камней почки у детей метод выбором остается ДУВЛ. Однако при более крупных и сложных камнях можно проводить чрескожные операции. Предоперационное обследование, показания и техника у детей не отличаются от таковых у взрослых. В большинстве случаев ПНЛ выполняют в качестве монотерапии, однако ее можно проводить в комбинации с другими методами лечения.

Использование инструментов для взрослых, а также увеличение числа доступов и размера кожухов сопровождается повышением объема кровопотери. Разработанные в последнее время инструменты небольшого калибра позволяют проводить ПНЛ у детей (особенно младшего возраста), и их преимущества включают небольшой разрез на коже, одноэтапное бужирование и установку кожуха, удобный рабочий доступ для детских инструментов, возможность использовать их на различной глубине и низкую стоимость [1136-1138].

В качестве монотерапии ПНЛ имеет хорошую эффективность и безопасность. В последних публикациях эффективность после одной операции составляет 86,9-98,5%. Эти показатели увеличиваются при проведении дополнительных вмешательств, например повторной ПНЛ («second-look»), ДУВЛ и УРС. Даже при полных коралловидных камнях частота их удаления после одной операции достигает 89% [1139-1144]. Средняя длительность госпитализации составляет от одного до четырех дней, что намного меньше, чем для открытой операции [1145]. Менее инвазивный характер вмешательства делает его более предпочтительным для лечения детей с камнями почки [1146-1153].

Самые частые осложнения ПНЛ у детей включают кровотечение, фебрильную температуру или инфекцию в послеоперационном периоде и сохранение почечно-кожного свища. Частота развития кровотечения, требующего переливания крови, составляет менее 10% [1149, 1152, 1154-1157] и тесно связана с объемом камня, временем операции, размером кожуха и числом доступов [1149, 1150, 1158]. Частота послеоперационных инфекционных осложнений, включая фебрильную температуру, в том числе с подтвержденной ИМВП, не превышает 15% [1149, 1152, 1154, 1155, 1157, 1159], и в ряде случаев причиной фебрильной температуры была не инфекция. Благодаря небольшому размеру волокна лазерная литотрипсия совместима с инструментами меньшего калибра и больше подходит детям [1139, 1160-1162].

Во время ПНЛ можно использовать лазер высокой мощности (>40 Вт), особенно при коралловидных камнях [1163], однако следует помнить, что повышение температуры внутри маленькой почки у детей может привести к повреждению тканей, описанному в симуляционных моделях [1164].

С появлением инструментов меньшего размера стало возможным проведение мини-ПНЛ (мини-ПЕРК) через кожух размером 13 Ch или 14 Ch [1138, 1159, 1165], а также ультрамини-ПНЛ через кожух 12 Ch [1135] с низкой частотой переливания крови [1159]. Мини- или супермини-ПНЛ превосходят ДУВЛ по эффективности при приемлемой частоте осложнений и, по мнению ряда авторов, выглядят безопасной альтернативой [1146, 1167]. В этом исследовании 108 детей возрастом <12 лет с единичным камнем лоханки или чашечек (10-20 мм) были рандомизированы в две группы: мини-ПНЛ или ДУВЛ. Показатель полного удаления камня после одного этапа лечения был выше для ПНЛ (88,9% и 55,6%) [1146]. После второго и третьего сеанса эффективность ДУВЛ повысилась до 88,8% [1168]. Частота осложнений составила 22,2% и 14,8% (различия статистически незначимы).

Профиль осложнений супермини-ПНЛ более благоприятный, чем у мини-ПНЛ, а эффективность сопоставима [1168, 1169]. Миниатюризация техники привела к появлению микро-ПНЛ с использованием «всевидящей» иглы размером 4,85 Ch. Этот метод по-прежнему считается экспериментальным и позволяет фрагментировать камни лазерным литотриптером без их удаления для последующего самостоятельного отхождения [1170]. Микро-ПНЛ у детей обладает сопоставимой эффективностью и реже требует дополнительного лечения, чем ДУВЛ [1171]. При камнях размером 10-20 мм микро-ПНЛ имеет сопоставимые результаты и связана с более низкой кровопотерей, чем мини-ПНЛ [1147]; эффективность сравнима с РИРХ при меньшей потребности в анестезии [1153]. С накоплением опыта у взрослых и детей стали использовать новые подходы, включая бездренажную ПНЛ. При неосложненном ходе операции и камнях размером до 2 см можно установить мочеточниковый катетер или стент [1156, 1172] или не оставлять никаких дренажей [1173]. Кроме того, у детей набирает популярность использование УЗИ для пункции [1148, 1151, 1174].

ПНЛ у детей обычно проводится в положении на животе. В литературе появляются публикации по модифицированному положению на спине со свободной поясницей [1174, 1175]. Предполагаемые преимущества включают сокращение времени операции и возможность одновременного выполнения УРС без изменения положения пациента. В исследовании рандомизировали 55 детей с камнями почки, которым проводилась ультрамини-ПНЛ, на две группы: в положении на спине со свободной поясницей и на животе. Показатели эффективности и осложнений были сопоставимы, но время операции было меньше в положении на спине [1176].

В двух РКИ показано, что блокада межреберного нерва или мышцы, выпрямляющей позвоночник, у детей обеспечивает эффективную анальгезию в послеоперационном периоде [1177, 1178].

##### 3.16.4.3. Уретерореноскопия

Повышение доступности эндоурологических инструментов небольшого размера позволяет применять у детей с камнями мочеточника эндоскопические методы.

У детей используется аналогичная техника, что и у взрослых. Настоятельно рекомендуется использовать страховую струну и проводить операцию под непосредственным визуальным контролем. Сохраняются противоречия по необходимости баллонной дилатации пузырно-мочеточникового соединения и стентирования мочеточника. В настоящее время дилатацию мочеточника проводят все реже, лишь в отдельных случаях. Наблюдается общая тенденция к использованию гидродилатации, поскольку она имеет сопоставимую эффективность [1139, 1179, 1180].

Различные методы литотрипсии имеют хорошую безопасность и эффективность, в том числе ультразвуковая, пневматическая и лазерная. Учитывая небольшой размер волокон, при небольших размерах инструмента легче применять лазерную литотрипсию, и этот метод у детей выглядит более целесообразным [1181].

Во всех исследованиях по эндоскопическому лечению камней мочеточника у детей убедительно показано, что этот метод лечения не несет клинически значимого риска развития стриктур или рефлюкса. Вероятность появления гидронефроза связана с наличием «вколоченного» камня и интраоперационным повреждением мочеточника [1182]. В многоцентровом исследовании по полуригидной уретероскопии при камнях мочеточника у детей частота полного удаления камня составила более 90%. В этом исследовании также изучались факторы, которые влияют на частоту осложнений. Хотя в однофакторном анализе показано, что время операции, возраст, опыт хирурга, дилатация устья, стентирование и размер камня являются прогностическими факторами, при многофакторном анализе только время операции влияло на частоту осложнений [1179]. При камнях проксимального отдела мочеточника ригидная уретероскопия не является методом первой линии из-за более высокой частоты осложнений и неэффективности [1183].

В литературном обзоре представлено возрастающее количество публикаций по гибкой УРС у детей. Метод эффективен при камнях почки и мочеточника [11841189]. Как правило, авторы не проводят активную дилатацию устья, но стараются при возможности использовать мочеточниковый кожух. Важной проблемой является невозможность осуществить ретроградный доступ к камню примерно в половине случаев [1185, 1187]. Эту проблему позволяет решить стентирование для пассивной дилатации устья с выполнением УРС вторым этапом. Эффективность метода варьирует от 60 до 100%; осложнения встречаются редко [1184, 1186-1188, 1190]. Необходимость в повторной операции зависит от размера камня [1188]. Для минимизации лучевой нагрузки во время УРС и одновременного улучшения качества изображения можно использовать C-дугу с плоскопанельным детектором [1191].

По данным РКИ и четырех сравнительных исследований, РИРХ имеет сопоставимую с ДУВЛ эффективность через три месяца наблюдения, но реже требует повторного лечения [1134, 1192-1195]. При камнях размером более 2 см РИРХ уступает по эффективности мини-ПНЛ, хотя дает преимущество по лучевой нагрузке, частоте осложнений и длительности госпитализации [1196]. С другой стороны, при камнях размером 10-20 мм РИРХ сопоставима по эффективности и частоте осложнений с микро-ПНЛ, но позволяет снизить лучевую нагрузку и длительность госпитализации [1197]. В систематическом обзоре показано, что по сравнению с двумя другими методами ПНЛ уступает по длительности операции, флюороскопии и госпитализации. При этом ПНЛ - самый эффективный метод лечения, а РИРХ уступает ДУВЛ. В анализе подгруппы детей с камнями размером <20 мм получены сопоставимые результаты для трех методов, кроме более высокой частоты осложнений после ПНЛ, чем ДУВЛ [1198].

##### 3.16.4.4. Открытые или лапароскопические операции при мочекаменной болезни

В большинстве случаев при МКБ у детей проводят ДУВЛ и эндоскопическое лечение. Однако в некоторых ситуациях становится необходимой открытая операция. В частности, она показана детям самого младшего возраста с крупными камнями и/или врожденной обструкцией мочевыводящих путей, которая требует хирургической коррекции. В ряде случаев открытая операция показана при тяжелых ортопедических деформациях, поскольку невозможно провести укладку пациента для эндоскопических вмешательств.

В центрах с большим опытом лапароскопический доступ представляется хорошей альтернативой в качестве метода последней линии перед открытой операцией. Показания включают неэффективность эндоскопических вмешательств, сложную анатомию почки (эктопия или ретроренальное расположение ободочной кишки), сопутствующую обструкцию ЛМС, дивертикулы чашек, мегауретер или крупные «вколоченные» камни. Лапароскопические операции могут выполняться стандартным или робот-ассистированным трансперитонеальным или ретроперитонеоскопическим доступом. Опыт таких вмешательств у детей крайне ограничен, и они не должны проводиться на рутинной основе [1199-1202].

При камнях мочевого пузыря у детей обычно проводят эндоскопическое лечение. В РКИ сравнивали трансуретральную и чрескожную цистолитотрипсию при камнях мочевого пузыря размером <30 мм. Показатели эффективности были сопоставимы и составили более 95%; между группами не описано различий в частоте осложнений [1203]. Открытые операции показаны при очень крупных камнях либо при образовании камней вследствие анатомических нарушений.

Кроме преимуществ и недостатков каждого метода лечения при камнях определенного размера и локализации, тактика зависит от доступности инструментов и опыта хирурга. Рекомендации по оперативному лечению приведены в табл. 4.

Таблица 4. Рекомендации по лечению мочекаменной болезни у детей
Размер камня и его локализация* | Вариант первичного лечения | Вариант вторичного лечения | Комментарии
--- | --- | --- | ---
Микролиты у детей грудного возраста (<3 мм, любой локализации) | Наблюдение | Оперативное и/или медикаментозное лечение | Тактика лечения определяется на индивидуальной основе с учетом симптомов, изменения размера и метаболических факторов.
Коралловидные камни | ЧНЛ | Открытая операция/ДЛТ | При необходимости возможны повторные операции и множественные доступы Эффективна в комбинации с ДУВЛ
Лоханка < 10 мм | ДУВЛ | РИРХ/ЧНЛ/МикроЧНЛ |
Лоханка 10-20 мм | ДУВЛ | ЧНЛ/ РИРХ/ МикроЧНЛ/открытая операция | При необходимости требуется несколько сеансов ДУВЛ. ЧНЛ имеет аналогичную степень рекомендаций
Лоханка > 20 мм | ЧНЛ | ДУВЛ/открытая операция | При необходимости возможны повторные сеансы ДУВЛ
Чашки нижнего полюса | ЧНЛ | ДУВЛ/открытая операция | При необходимости возможны повторные сеансы ДУВЛ
Чашки нижнего полюса < 10 мм | ДУВЛ | РИРХ/ЧНЛ/МикроЧНЛ | Полное отхождение фрагментов после ДУВЛ зависит от анатомического строения
Чашки нижнего полюса | ДУВЛ | РИРХ/ЧНЛ/МикроЧНЛ | Полное отхождение фрагментов после ДУВЛ зависит от анатомического строения
Чашки нижнего полюса > 10 мм | ЧНЛ | ДУВЛ/МикроЧНЛ | Полное отхождение фрагментов после ДУВЛ зависит от анатомического строения
Камни верхней трети мочеточника | ДУВЛ | ЧНЛ/УРС/ открытая операция |
Камни нижней трети мочеточника | УРС | ДУВЛ/открытая операция | При ДУВЛ часто требуется дополнительное вмешательство
Камни в мочевом пузыре | Эндоскопическое лечение |  | Открытая операция проста для выполнения и занимает меньше времени при камнях большого размера

* За исключением цистиновых и мочекислых камней. РИРХ - ретроградная внутрипочечная хирургия.

##### 3.16.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению мочекаменной болезни

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У детей увеличивается распространенность мочекаменной болезни | 2
Современный подход к лечению основан на малоинвазивных методах. Открытые операции при мочекаменной болезни у детей требуются крайне редко | 2a
Термин «клинически незначимые резидуальные фрагменты» неприменим к детям, поскольку в большинстве случаев они становятся симптоматическими и требуют лечения | 2b
Большинство камней почки размером <3 мм у детей грудного возраста исчезают самостоятельно | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
В большинстве случаев для диагностики и наблюдения достаточно обзорной урографии и УЗИ почек | Сильная
При сомнениях в диагнозе, особенно при камнях мочеточника или сложных случаях, требующих операции, необходимо выполнить низкодозную КТ без контраста | Сильная
Всем детям с мочекаменной болезнью требуется оценка метаболических нарушений. При выявлении сопутствующих метаболических нарушений хирургическое лечение должно сопровождаться лекарственной терапией | Сильная
Открытые операции показаны в отдельных ситуациях, у детей раннего возраста и при очень крупных камнях, а также при сочетании с врожденными аномалиями, требующими коррекции, и/или при тяжелых деформациях скелета, которые делают невозможной укладку пациента для эндоскопических вмешательств | Сильная
При микролитах у детей грудного возраста и отсутствии симптомов показано наблюдение, если не увеличивается размер камня | Сильная

#### 3.17. Обструктивные заболевания при удвоении почки: уретероцеле и эктопия мочеточника

##### 3.17.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Уретероцеле и эктопия мочеточника - две основные аномалии развития, связанные с полным удвоением почки, но они также могут развиваться без удвоения. В настоящее время в большинстве случаев диагноз устанавливают при антенатальном УЗИ при наличии обструкции и подтверждают его после рождения. У детей эти аномалии могут клинически проявляться ИМВП, болью, образованием камней, нарушениями мочеиспускания и недержанием мочи. При уретероцеле клинические симптомы в значительной степени варьируют от бессимптомного течения до уросепсиса, задержки мочи и расширения ВМП после рождения.

##### 3.17.1.1. Уретероцеле

У девочек уретероцеле встречается в 4-7 раз чаще, чем у мальчиков, с общей частотой один случай на 4000 родившихся детей. Примерно в 80% случаев уретероцеле относится к верхнему полюсу удвоенной почки, а у 20% пациентов оно развивается без удвоения чашечно-лоханочной системы. У 10% больных определяется двустороннее уретероцеле [1204].

##### 3.17.1.2. Эктопия мочеточника

Эктопия мочеточника встречается реже, чем уретероцеле (10 случаев на 19 046 детей), но также чаще наблюдается у девочек (соотношение мальчиков и девочек составляет 1:5). В некоторых случаях она протекает бессимптомно, поэтому сложно определить ее истинную встречаемость [1205]. Эктопия мочеточника сопровождается полным удвоением почки в 80% случаев, но у 50% мальчиков развивается без удвоения [1206]. Распространенность эктопии мочеточника у пациентов с аноректальными мальформациями составляет 3,5% [1207].

##### 3.17.2. Классификация

##### 3.17.2.1. Уретероцеле

Уретероцеле представляет собой кистозное расширение внутрипузырной части подслизистого отдела мочеточника. Его этиология остается неизученной [1208-1210]. При отсутствии удвоения почки уретероцеле связано с почкой и одним мочеточником, а при удвоении всегда относится к верхнему полюсу почки.

Уретероцеле обычно вызывает обструкцию верхнего полюса, но степень обструкции и функциональных нарушений различна, в зависимости от типа уретероцеле и дисплазии верхнего полюса. При ортотопической форме обструкция, как правило, не выражена или отсутствует, и нередко функция этого отдела нормальная или несколько нарушена, а соответствующий мочеточник может быть расширен. В ряде случаев кистозная дисплазия почки сопровождается уретероцеле без удвоения чашечно-лоханочной системы [1211]. ПМР наблюдается в 50% случаев на ипсилатеральной и в 20% случаев - на контралатеральной стороне. Рефлюкс в уретероцеле встречается редко [1212]. При эктопической форме верхний полюс почки изменен, нередко с дисплазией, снижением или отсутствием функции [1213]. Дренирующий верхний полюс мочеточник представлен мегауретером. При цекоуретероцеле (определение см. ниже) верхний полюс удвоенной почки почти во всех случаях подвергается дисплазии и не функционирует. По данным гистологического исследования, изменения представляют собой процесс нарушения развития и могут быть не связаны с инфекцией или обструкцией [1213].

##### 3.17.2.1.1. Эктопическое (внепузырное) уретероцеле

Если какая-либо часть уретероцеле выходит за пределы шейки мочевого пузыря или уретры, оно называется эктопическим. Это наиболее частая форма уретероцеле (>80%). Обычно эктопическое уретероцеле имеет большой размер, смещает треугольник Льето, проскальзывает в уретру и может выпадать наружу (цекоуретероцеле). Отверстие уретероцеле плотное и расположено в самом мочевом пузыре или уретре, ниже уровня шейки. Оно приподнимает мочеточник, дренирующий нижний полюс, и нередко сдавливает его, что приводит к формированию обструктивного мегауретера и ПМР. У 50% пациентов эктопическое уретероцеле сопровождается удвоением второй почки. В некоторых случаях очень крупное уретероцеле вызывает рефлюкс или обструкцию ВМП с контралатеральной стороны.

##### 3.17.2.1.2. ортотопическое (внутрипузырное) уретероцеле

Внутрипузырное, или ортотопическое, уретероцеле полностью расположено в мочевом пузыре. Оно встречается в 15% случаев и, как правило, не сопровождается удвоением почки. Ортотопическое уретероцеле чаще выявляют у детей старшего возраста и взрослых.

##### 3.17.2.2. Эктопия мочеточника

Эктопией мочеточника называют расположение устья в шейке мочевого пузыря, уретре или за пределами мочевыводящих путей. При эктопии мочеточник дренирует верхний полюс удвоенной почки или почку без удвоения. Отмечается значительное различие между полами. У мальчиков устье мочеточника никогда не располагается ниже уровня наружного сфинктера.

У девочек устье мочеточника может располагаться [1214]:

- в уретре, от шейки мочевого пузыря до меатуса (35%);

- преддверии влагалища (34%);

- влагалище (25%);

- матке и фаллопиевой трубе (6%).

У мальчиков устье мочеточника может определяться [1214]:

- в задней уретре (47%);

- простатической маточке (10%);

- семенных пузырьках (33%);

- семявыносящих или семявыбрасывающих протоках (10%).

##### 3.17.3. Диагностика

##### 3.17.3.1. Уретероцеле

Крупные уретероцеле, вызывающие обструкцию, легко выявить при антенатальном УЗИ [1215]. При небольшом размере верхнего полюса или невыраженной обструкции антенатальная диагностика может быть затруднительной. Если диагноз не установлен антенатально, уретероцеле можно выявить при рождении или в более поздние сроки по следующим клиническим проявлениям (помимо случайной диагностики):

- при рождении кпереди от меатуса может определяться пролабирующее и в некоторых случаях вызывающее обструкцию уретероцеле. У новорожденных мальчиков оно может вызывать острую задержку мочи, как при клапанах уретры;

- пиелонефрит является ранним проявлением, способствующим установлению диагноза у детей обоих полов;

- к поздним симптомам относятся дизурия, рецидивирующий цистит, ургентность.

В случае антенатального выявления уретероцеле сразу же после рождения для подтверждения диагноза проводят УЗИ, подтверждающее расширение мочеточника, который заканчивается в области верхнего полюса удвоенной почки. Кроме того, на УЗИ можно визуализировать уретероцеле в мочевом пузыре, с расширением мочеточника позади мочевого пузыря.

В этот момент важно оценить функцию верхнего полюса с помощью радиоизотопной сцинтиграфии. Наиболее информативно сканирование с DMSA, при этом важно тщательно изучать полученные изображения [1216]. При магнитно-резонансной урографии можно определить морфологическое состояние верхнего полюса и нижней половины, второй почки, а также наличие рубцов [1217, 1218]. Функциональная магнитно-резонансная урография позволяет оценить раздельную функцию почек с хорошей согласованностью у одного и разных исследователей [1219]. Учитывая риск рефлюкса высокой степени, для его выявления в ипси- или контралатеральном мочеточнике и оценки степени внутриуретрального пролапса уретероцеле обязательно проводят МЦУГ [1220]. При невозможно дифференцировать уретероцеле и эктопический мегауретер показана уретроцистоскопия.

##### 3.17.3.2. Эктопия мочеточника

В большинстве случаев эктопический мегауретер выявляют на УЗИ. В некоторых случаях диагноз можно заподозрить по клиническим проявлениям:

- у новорожденных: отделение мочи тонкой струйкой, пиурия и острый пиелонефрит;

- у девочек младшего возраста: постоянное подтекание мочи помимо нормального мочеиспускания или значительное выделение мочи из влагалища; эктопическое отверстие может располагаться в области меатуса [1221];

- у мальчиков доподросткового возраста: клинически заболевание обычно проявляется развитием эпидидимита; при пальцевом ректальном исследовании иногда пальпируется семенной пузырек.

Для оценки функции, диагностики рефлюкса, исключения сдавления ипсилатерального нижнего полюса и обструкции уретры проводят УЗИ, изотопные исследования (с DMSA), МЦУГ, магнитнорезонансную урографию, МРТ с высоким разрешением и цистоскопию [1222]. В некоторых случаях крупный эктопический мочеточник сдавливает мочевой пузырь, в результате чего картина становится похожей на псевдоуретероцеле [1223].

При наличии у девочек постоянного минимального подтекания мочи с самого рождения, нормальной функции мочевого пузыря, полного опорожнения и отсутствии изменений при УЗИ следует заподозрить эктопию мочеточника. Для ее исключения рекомендуется выполнить МРТ как наиболее чувствительный метод [1224].

##### 3.17.4. Лечение

##### 3.17.4.1. Уретероцеле

Уретероцеле__Сохраняются противоречия по выбору между консервативным ведением, эндоскопической декомпрессией, реимплантацией мочеточника, резекцией почки и мочеточника при удвоении и полной первичной реконструкцией [1225-1230]. Выбор метода лечения зависит от клинического состояния пациента (например, наличия уросепсиса), возраста, функции верхнего полюса почки, наличия или отсутствия рефлюкса, обструкции ипси- или контралатерального мочеточника, наличия обструкции шейки мочевого пузыря, вызванной уретероцеле, внутрипузырного расположения или эктопии, предпочтений родителей и хирурга [1230]. В случае выявления уретероцеле на УЗИ показана антибактериальная профилактика до выполнения МЦУГ.

##### 3.17.4.1.1. Раннее лечение

При наличии инфекции, сопровождающейся фебрильной температурой, и обструкции на уровне шейки мочевого пузыря рекомендуется немедленно провести эндоскопическое рассечение или пункцию уретероцеле. При клинически бессимптомном течении и отсутствии или снижении функции верхнего полюса без выраженной обструкции нижнего полюса и без инфравезикальной обструкции рекомендуется назначить антибактериальную профилактику, пока не потребуется оперативное лечение. Декомпрессия расширенной чашечно-лоханочной системы облегчает последующее выполнение реконструктивной операции [1231, 1232].

##### 3.17.4.1.2. Повторное обследование

Активное наблюдение является приемлемым вариантом в случае антенатально выявленного уретероцеле, однако требуется длительное наблюдение [1233]. При отсутствии симптомов, инфравезикальной обструкции, тяжелого гидроуретеронефроза верхнего полюса или ПМР высокой степени (>III) можно проводить консервативное лечение [1230, 1234]. По данным метаанализа, дополнительные хирургические вмешательства чаще требуются после эндоскопического рассечения внепузырного уретероцеле по сравнению с внутрипузырным [1226]. Оперативное лечение необходимо при неэффективности декомпрессии, наличии выраженного рефлюкса либо обструкции ипси- или контралатерального мочеточника и/или обструкции шейки мочевого пузыря или сохранении уретероцеле [1235].

Объем хирургического лечения может быть различным, от резекции верхнего полюса до полной ипсилатеральной реконструкции НМП [1229, 1236-1238]. При эктопии уретероцеле с тяжелым гидроуретеронефрозом и отсутствии рефлюкса эффективность первичной реконструкции верхних мочевыводящих путей без эндоскопической декомпрессии (резекция верхнего полюса при удвоении, пиело/уретеростомия и удаление мочеточника, дренирующего верхний полюс) может достигать 80% [1230, 1239]. Другим вариантом является реконструкция НМП у пациентов с плохо или нефункционирующим верхним полюсом [1240]. В настоящее время, несмотря на успешные операции, некоторые авторы считают, что некоторым пациентам оперативное лечение не показано [1241], поскольку при наблюдении менее агрессивные методы и консервативное ведение дают сопоставимые функциональные результаты [1242]. Появляются публикации по малоинвазивным доступам (лапароскопическому и робот-ассистированному) для резекции верхнего полюса с сопоставимым временем операции с открытым доступом [1243, 1244].

Рис. 12. Алгоритм лечения уретероцеле с удвоением почки в возрасте после 3–6 месяцев [1245]. Обструкцией считается расширение мочеточника, дренирующего нижний полюс удвоенной почки или контралатеральную почку при отсутствии рефлюкса или обструктивный тип кривой на диуретической ренографии.

##### 3.17.4.2. Эктопия мочеточника

В большинстве случаев в верхнем полюсе развивается дисплазия, поэтому некоторым пациентам показана геминефроуретерэктомия. Различные варианты лечения имеют свои преимущества и недостатки. При отсутствии функции верхнего полюса и рецидивных ИМВП показана геминефроуретерэктомия. Варианты лечения при целесообразности сохранения функции верхнего полюса включают реконструкцию мочеточника (реимплантация/уретероуретероанастомоз/уретеропиелоанастомоз) или резекцию мочеточника, дренирующего верхний полюс. Все виды операций можно проводить открытым, лапароскопическим или робот-ассистированным доступом [1244, 1246-1248]. К настоящему времени не определено, какой из доступов предпочтительнее [1249]. Тактика лечения пациентов с двусторонней эктопией мочеточников (очень редкая патология) определяется на индивидуальной основе в зависимости от пола, функции почек и мочевого пузыря. Обычно в таких случаях имеется несостоятельность шейки мочевого пузыря [1250].

##### 3.17.5. Резюме по данным литературы и рекомендации по обструктивной патологии при удвоении почки: уретероцеле и эктопия мочеточника

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Уретероцеле и эктопия мочеточника связаны с полным удвоением полостной системы, но они также могут встречаться и при отсутствии удвоения | 1
В большинстве случаев у детей младшего возраста (первые годы жизни) диагноз устанавливается при УЗИ | 1
У детей более старшего возраста методы диагностики зависят от клинических симптомов | 1
тактика включает консервативное лечение, эндоскопическую декомпрессию, частичную нефруретерэктомию при удвоении почки и полную первичную реконструкцию. Выбор лечения зависит: от клинического состояния пациента (например, наличия уросепсиса); возраста; функции верхнего полюса почки; наличия или отсутствия рефлюкса, обструкции ипси- или контралатерального мочеточника; наличия обструкции шейки мочевого пузыря, вызванной уретероцеле; наличия внутрипузырного или эктопического уретероцеле; предпочтений родителей и хирурга | 3

Рекомендации |  | 6 | УД 6 | СР
--- | --- | --- | --- | ---
Уретероцеле | Диагностика | Для оценки функции, выявления рефлюкса, исключения ипсилатерального сдавления нижнего полюса и обструкции уретры необходимо выполнить УЗИ, радионуклидные исследования (MAG III/ DMSA), МЦУГ, магнитно-резонансную урографию, МР с высоким разрешением и цистоскопию | 3 | Слабая
Лечение | Выбор лечения зависит от симптомов, функции и наличия рефлюкса, а также предпочтений хирурга и родителей: наблюдение, эндоскопическая декомпрессия, реимплантация мочеточника, частичная нефруретерэктомия, полная первичная реконструкция | 3 | Слабая
Пациентам с уретероцеле, вызывающим обструкцию, показана ранняя эндоскопическая декомпрессия
Эктопия мочеточника | Диагностика | Для постановки диагноза необходимо выполнить УЗИ, сканирование с DMSA, МЦУГ или МРТ | 3 | Слабая
Лечение | При отсутствии функции почки и рецидивных ИМВП показана геминефроуретерэктомия. При целесообразности сохранения функции верхнего полюса почки варианты лечения включают реимплантацию мочеточника, уретероуретероанастомоз и уретеропиелоанастомоз | 3 | Слабая

#### 3.18. Нарушения полового развития

##### 3.18.1. Введение

В согласованном документе переименован ранее используемый термин «интерсексуальные нарушения» в «нарушения полового развития», однако первый вариант по-прежнему используется в резолюции Парламентской Ассамблеи Совета Европы (см. ниже) [1251].

Новая классификация появилась благодаря достижениям молекулярной генетики, которые позволили выявить причины патологического полового развития, и противоречиям между клинической тактикой и этическими вопросами. С учетом новых патофизиологических данных переименованы противоречивые и уничижительные обозначения, например «псевдогермафродитизм» и «гермафродитизм». Более того, в классификацию включены некоторые заболевания, которые проявляются тяжелыми аномалиями строения мужских половых органов, например агенезией пениса или экстрофией клоаки, которые ранее не удавалось классифицировать. Термином «нарушения полового развития» следует обозначать врожденные заболевания, сопровождающиеся атипичным развитием хромосомных, гонадных или анатомических признаков пола.

В 2017 г. Парламентская ассамблея Совета Европы приняла резолюцию под названием «Обеспечение прав человека и устранение дискриминации против лиц с половыми органами смешанного типа» [1252]. Парламентская ассамблея пришла к выводу, что большинство лиц с НПР физически здоровы и лишь ряд из них страдают от заболеваний, которые представляют угрозу жизни. Кроме того, превалирующее медицинское мнение состоит в том, что тело детей с НПР может и должно соответствовать парадигме мужчины или женщины, часто посредством хирургического и/или гормонального лечения, которое необходимо провести в максимально ранние сроки, что ребенок рос в соответствии с полом, соответствующим телу. Парламентская ассамблея считает, что данный подход связан с серьезными нарушениями физической неприкосновенности, и во многих случаях это касается очень маленьких детей, которые не могут дать согласие и гендерная идентичность которых неизвестна.

По этой причине Парламентская ассамблея призывает государства - члены Совета Европы обеспечить эффективную защиту прав детей на физическую неприкосновенность и автономию тела и расширить права лиц с НПР следующим образом: должны быть запрещены не требующиеся по медицинским показаниям операции по «нормализации» пола, стерилизация и другие методы лечения без информированного согласия детей. Кроме того, необходимо обеспечить, чтобы были отложены любые методы лечения, направленные на изменение половых характеристик ребенка, включая гонады, наружные или внутренние половые органы, до того момента, когда ребенок сможет участвовать в принятии решения, на основании права на самоопределение и принципа свободного и информированного согласия, за исключением случаев, когда имеется непосредственная угроза жизни. Рабочая группа обращается к согласительному документу, а также резолюции Парламентской ассамблеи. В этом разделе будут рассмотрены вопросы, необходимые практикующему детскому урологу, а также роль детского уролога в диагностике и лечении НПР.

В целом доказательная база по НПР в медицинской литературе невелика. РКИ не проводилось, и большинство работ были ретроспективными или описательными или отражают мнение экспертов. Исключением стали данные по риску развития рака половых органов, которые имеют высокий уровень доказательности [1253].

НПР можно диагностировать в пренатальном, неонатальном и отдаленном периоде. Пренатальная диагностика основана на результатах кариотипирования или УЗИ, неонатальная - наличии половых органов смешанного типа, а поздняя - раннем или позднем наступлении пубертатного периода. В настоящих рекомендациях сделан акцент на неонатальной диагностике, при которой основную роль играет детский уролог. За последние двадцать лет появился ряд публикаций, посвященных роли пренатальной терапии кортикостероидами у пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников. Общество эндокринологов по-прежнему считает, что их можно применять только в рамках клинических исследований, и данный подход остается экспериментальным [1254, 1255]. При поздней диагностике мы обращаемся к эндокринологическим и гинекологическим рекомендациям по раннему и позднему пубертатному развитию, в которых роль детского уролога менее значима [1256, 1257].

При диагностике и лечении НПР требуется многопрофильный подход с участием генетиков, неонатологов, детских и взрослых эндокринологов, гинекологов, психологов, специалистов по этике и социальных работников. Каждый участник такого коллектива должен пройти специализацию по НПР, и всем вместе им следует наблюдать достаточное количество пациентов, чтобы накопить необходимый опыт.

Обращают на себя внимание различия между направлениями исследований, предложенными учеными, и вопросами, которые считают важными пациенты с НПР [1258]. Для решения этой проблемы создаются объединенные сети, например консорциум «dsd-LIFE», включающий ученых, практикующих специалистов, семьи пациентов и группы поддержки (электронный адрес: https://www.dsd-life.eu/home/index.html). В рамках проекта dsd-LIFE акцент сделан на том, что считают важным пациенты и ухаживающие лица, после чего проводятся соответствующие исследования. Кроме того, в недавно созданном проекте European Reference Network (ERN), охватывающем редкие эндокринные заболевания (Endo-ERN), важнейшим аспектом является участие пациентов в исследованиях и управлении базой данных (электронный адрес: https://endo-ern.eu/).

##### 3.18.2. Положения международного консенсуса по лечению нарушений полового развития

Опубликовано четыре консенсусных документа по обследованию и лечению пациентов с НПР. В целом в них обсуждается влияние НПР на старшие возрастные группы, важность проспективного сбора многопрофильных и многоцентровых отдаленных результатов с акцентом на исходы, описываемые пациентами. Конечной целью является сохранение физических и психологических функций у будущих взрослых [1259]. Консенсусное заявление рабочей группы Европейского общества детской радиологии преимущественно направлено на методы визуализации, и в нем рекомендуется оптимизировать применение УЗИ для первичной и динамической оценки анатомии с использованием МРТ и цистовагинографии в качестве дополнительных методов [1260]. В первом консенсусном заявлении рабочей группы COST Action BM1303 из Европы поднимается вопрос о влиянии отсроченного выполнения операций на наружных и внутренних половых органах на физическое, психологическое и сексуальное самочувствие, а также возможные риски развития злокачественных опухолей не удаленных гонад. Необходимо разрабатывать инструменты поддержки, чтобы помогать семьям и детям, сохраняя баланс между оперативным лечением и защитой прав человека [1258]. Канадское консенсусное заявление в целом соответствует вышеперечисленным принципам, но немного отличается от Европейских. В нем предлагается не выбирать пол при рождении, а также понимать вред, нанесенный в прошлом из-за недостатка информации для родителей, и то, что показания к оперативному лечению должны определяться в рамках модели совместного принятия решений. Наконец, в этом консенсусе указано, что получено недостаточно данных для определения оптимального возраста для оперативного лечения [1261].

Признание вреда, причиненного в прошлом недостатком информации родителям, и того, что решения, связанные с хирургическим вмешательством, должны приниматься с использованием модели совместного принятия решений. Этот консенсус, наконец, предполагает, что данных недостаточно для определения правильного времени операции.

##### 3.18.3. Современная классификация нарушений полового развития

После согласительной международной конференции по НПР и последующих статей, посвященных классификации различных вариантов НПР, опубликовано несколько документов, последний из которых подготовлен Всемирным обновленным консорциумом по НПР в 2016 г. [1262]. Поскольку область НПР постоянно развивается и со временем изменяются знания и точки зрения, сделана попытка включить представителей широких групп, например специалистов по психологической поддержке и адвокатов, чтобы оказание помощи способствовало достижению оптимального качества жизни.

Согласно международному консенсусу 2005 г., НПР определяются как врожденные состояния, при которых нарушено развитие хромосомных, гонадных или анатомических признаков пола. Кроме того, сделаны следующие изменения терминологии.

Группа НПР 46XX ранее называлась псевдогермафродитизмом, гипервирилизацией женщин с кариотипом XX и маскулинизацией женщин с кариотипом XX. Подавляющее большинство случаев связаны с классической врожденной гиперплазией надпочечников и сопровождаются различной степенью маскулинизации. Среди всех вариантов НПР группа 46XX с врожденной гиперплазией надпочечников составляет около 80%. Данный вариант имеет крайне важное значение, поскольку может представлять угрозу жизни при сольтеряющей форме и обязательно требует экстренного лечения.

Группа НПР 46XY в прошлом называлась мужским псевдогермафродитизмом, гиповирилизацией мужчин с кариотипом XY и неполной маскулинизацией мужчин с кариотипом XY. Данная группа достаточно неоднородна и включает синдром частичной нечувствительности к андрогенам, а также синдром полной нечувствительности к андрогенам, ранее называвшийся тестикулярной феминизацией.

Группа НПР с мозаицизмом половых хромосом (45X, 45X/46XY, 47XXY) состоит из множества вариантов со смешанной дисгенезией гонад и с клинической точки зрения имеет самое важное значение. Многие дети имеют нормальный мужской фенотип, но в ряде случаев определяется асимметрия гениталий. Одна половина мошонки часто содержит гонаду, вероятно представляющую собой яичко, а вторая больше похожа на большую половую губу (вероятнее всего дисгенетичная гонада) и в ней не пальпируется яичко.

Овотестикулярная группа НПР ранее называлась истинным гермафродитизмом вследствие наличия ткани яичников и яичек, что подразумевает сосуществование женских и мужских структур. Фенотип может значительно варьировать с наличием одно- или двустороннего неопущения гонад, которые могут быть представлены одним яичником и одним яичком или одним или двумя овотестисами.

Кроме того, добавлена группа негормональных/нехромосомных НПР, которая включает новорожденных с экстрофией клоаки, когда отсутствует передняя брюшная стенка над мочевым пузырем и кишечником, пациентов с афаллией и тяжелой формой микропениса. Последний вариант описывается как нормально сформированный половой член с длиной в вытянутом состоянии <2,5 стандартных отклонений ниже среднего показателя [1251, 1263]. Микропенис необходимо дифференцировать со скрытым и парусовидным пенисом, который обычно имеет нормальный размер. Половой член измеряют в вытянутом состоянии по дорсальной поверхности от лобкового симфиза до кончика головки [1251].

##### 3.18.4. Диагностика

##### 3.18.4.1. Неотложные неонатологические состояния

Первый этап - определить возможность НПР (табл. 5) и немедленно направить новорожденного в специализированный педиатрический центр, включающий неонатологическое, генетическое, эндокринологическое и детское урологическое подразделения. Нельзя откладывать диагностику НПР 46XX, связанных с врожденной гиперплазией надпочечников, поскольку в данном случае требуется экстренное лечение из-за риска летального исхода при сольтеряющей форме.

Таблица 5. Данные обследования новорожденного, свидетельствующие о возможном наличии НПР (по материалам Американской академии по педиатрии, с изменениями)
Внешние мужские признаки
Тяжелые гипоспадии, сопровождающиеся расщеплением мошонки
Неопущение яичка/яичек с гипоспадией
Непальпируемые яички с обеих сторон у внешне доношенного новорожденного мальчика
Внешние женские признаки
Гипертрофия клитора любой степени, непальпируемые половые органы
Вульва с единственным отверстием
Неопределенные признаки
Развитие половых органов по смешанному типу

##### 3.18.4.2. Семейный анамнез и клиническое обследование

Необходимо подробно ознакомиться с семейным анамнезом, после чего проводится тщательное клиническое обследование, включая различные лабораторные анализы и методы визуализации (<,tab6_3,табл. 6>>).

Таблица 6. Диагностическое обследование новорожденных при нарушении полового развития
Анамнез (семейный, беременности, новорожденного)
Степень родства родителей
Наличие НПР или аномалий развития половых органов в анамнезе
Наличие в анамнезе неонатальной смерти
Первичная аменорея или бесплодие у других членов семьи
Воздействие андрогенов
Замедленное развитие, рвота, диарея у новорожденного
Физикальное обследование
Пигментация области гениталий и ареол
Гипоспадия или урогенитальный синус
Размер полового члена
Пальпируемые и/или симметричные половые органы
Артериальное давление
Исследования
Анализ крови: 17-гидрокситестостерон, электролиты, ЛГ, ФСГ, тестостерон, кортизол, адренокортикотропный гормон
Моча: стероиды надпочечников
Кариотип
УЗИ
Генитография
Проба со стимуляцией ХГЧ для подтверждения наличия яичка
Исследования чувствительности к андрогенам
Эндоскопия

При развитии половых органов по смешанному типу важное значение для новорожденных имеет тщательное клиническое обследование. Кроме подробного описания половых органов необходимо указать данные пальпации и локализацию половых органов. Информация, полученная при описанных ниже методах исследования, помогает группе специалистов прийти к окончательному диагнозу. В некоторых случаях требуется фотография половых органов, но при этом необходимо проявить деликатность и получить согласие родителей [1264].

Пальпируемые половые органы. Следует помнить, что, если гонады можно пропальпировать, почти всегда они оказываются яичками; данный клинический признак позволяет практически исключить синдром НПР 46XX.

Половой член. Необходимо определить размер фаллоса. На основание лобковой кости кладут ватный шарик, после чего фаллос вытягивают и измеряют его длину.

Устье мочеполового синуса. Следует внимательно его осмотреть. Должно определяться только одно устье, а также кольцо девственной плевы. Следует уделить внимание складкам в области слияния половых губ/мошонки, поскольку на них могут быть рубчики или изменение цвета.

УЗИ позволяет описать пальпируемые или выявить непальпируемые половые органы [1260]. При УЗИ можно оценить наличие мюллерова протока, включая структуры влагалища или маточки предстательной железы [1265, 1266].

Генитография позволяет получить дополнительную информацию по мочеполовому синусу, особенно по точному расположению области его слияния. Кроме того, можно определить удвоение влагалища.

В некоторых случаях показаны инвазивные методы исследования под общей анестезией. При цистоскопии можно оценить строение мочеполового синуса и уровень его слияния между шейкой и самим мочевым пузырем. Цистоскопия также позволяет осмотреть влагалище или маточку предстательной железы. Кроме того, можно определить, располагается ли над влагалищем шейка матки.

Лапароскопия необходима для окончательной диагностики при непальпируемых половых органах и наличии мюллерова протока. Биопсия гонад проводится по показаниям [1267, 1268].

Расширяется роль генетических исследований в диагностике НПР. Кариотипирование обычно проводится в начале диагностического процесса. Хотя молекулярная диагностика, основанная на секвенировании нового поколения и полном секвенировании экзома, становится золотым стандартом генетического анализа, в ряде случаев трудно доказать причинную связь или связать генотип с клинической картиной [1269].

Описанные методы позволяют дифференцировать различные варианты НПР и быстро диагностировать врожденную гиперплазию надпочечников.

##### 3.18.5. Определение половой принадлежности

В настоящее время очевидно, что требуется открытая и полная коммуникация с родителями и в конечном счете с детьми. Каждому пациенту необходимо обучение и психологическая поддержка, чтобы понять свое состояние, относиться к обществу и установить взаимоотношения. Отсутствие данных по исходам и различные предпочтения в значительной степени затрудняют определение показаний и сроков операций на гонадах или половых органах. В таких случаях необходимо принимать совместное решение, объединяя экспертные знания и право пациента принимать полностью информированное решение. Это включает процесс обучения, объяснение рисков/преимуществ, формулирование неопределенностей в лечении и результатах НПР и предоставление времени пациенту и семье для оценки рисков и преимуществ каждого из вариантов лечения. Целью всех участников процесса должна быть индивидуализация подхода и определение приоритетов для каждого пациента.

Неблагоприятные исходы привели к рекомендациям откладывать ненужную операцию до того возраста, когда пациент сможет дать информированное согласие. Операции, которые изменяют внешний вид, не носят экстренного характера. Парламентская ассамблея Совета Европы, Европейское общество по детской урологии (ESPU) и Общество детской урологии представили свои позиции в дебатах по хирургическому лечению НПР [1252, 1270, 1271]. В открытом письме в Совет Европы Европейское общество детской урологии выразило свое отношение к указанной выше резолюции и сконцентрировалось на тревожных вопросах, касающихся медико-хирургической помощи детям с НПР. В нем утверждается, что проведение хирургических вмешательств у детей с НПР только при наличии экстренных показаний противоречит определению здоровья Всемирной организации здравоохранения, согласно которому здоровье означает не только отсутствие заболеваний, но представляет собой намного более широкую концепцию и включает физические, психологические и социальные домены. Это особенно касается детей, поскольку благоприятные физические, социальные и эмоциональные условия являются важнейшими факторами для оптимального роста и развития, позволяя детям полностью достигать своего потенциала во взрослом возрасте. Поскольку социальные и эмоциональные взаимодействия с родителями или ухаживающими лицами, которые представляют собой наиболее важных взрослых в жизни ребенка, формируют основу для их будущего, лечение детей с НПР можно наилучшим образом организовать в рамках многопрофильных центров оказания пациент- и семья- ориентированной помощи, в атмосфере открытости, обязательств и доверия. Врачи, которые ежедневно занимаются лечением детей с различными врожденными аномалиями, а также родители или ухаживающие лица привержены текущему, а также будущему здоровью и самочувствию детей. В отличие от того, что утверждается в рекомендациях, родители и ухаживающие лица косвенно действуют в наилучших интересах детей, и их необходимо считать полноправными представителями и не следует пренебрегать их мнением, устанавливая запреты относительно информированного решения, которое они принимают от своего имени. Наконец, в открытом письме Европейское общество детской урологии выступает за сохранение открытого диалога с профессионалами, работающими в специализированных многопрофильных центрах оказания пациент- и семья-ориентированной помощи, а также с обществами пациентов, для которых настоящая резолюция признана надежной основой [1272].

Операции на половых органах

Решение об операциях на половых органах всегда будет противоречивым. В исследованиях отмечены сильные различия по исходам, описываемым взрослыми пациентами, которым в раннем возрасте проводились операции на половых органах. Показатели зависят от категории НПР, пола, хирургического анамнеза и контактов с группами поддержки [1273].

Большинство пациентов, которым проводятся операции на половых органах, оценивают свой внешний вид с анатомической точки зрения как удовлетворительный. Тем не менее, функциональные результаты считаются менее удовлетворительными из-за развития стеноза влагалища или уменьшения чувствительности клитора или головки полового члена [1274]. Принятие решения об оперативном лечении у больных с НПР должны быть осознанным, и осуществляться на индивидуальной основе в рамках многопрофильного подхода, ориентированного на пациента и семью. Во время процесса принятия решения необходимо предоставлять информацию по отдаленным результатам лечения и осуществлять контакт с группами поддержки на уровне пациента и учреждения.

##### 3.18.5. Риск развития опухоли

У детей с НПР выше риск развития внутрипротоковой герминогенной неоплазии неклассифицированного типа (ВГННТ), ранее описываемой как карцинома in situ, и злокачественных ГОЯ по сравнению с общей популяцией [1275]. Самая высокая встречаемость ГОЯ наблюдается при нарушении развития гонад и наличии Y-хромосомы или ее частей (включая регионы SRY и GBY) [1276]. В крупном исследовании dsd-LIFE общая распространенность новообразований составила 12%. При анализе подгрупп описаны более высокие показатели у пациентов с дисгенезией гонад 46 XY (36%) по сравнению с другими подтипами НПР [1277]. Напротив, при нарушении биосинтеза тестостерона и действия андрогенов риск развития карциномы in situ в детском возрасте значительно ниже (1-15%) и она имеет ограниченную тенденцию к прогрессированию до инвазивных форм. Предполагается, что для прогрессирования ВГННТ в злокачественную опухоль необходим определенный уровень активности тестостерона [1278, 1279]. В табл. 7 представлены показатели риска злокачественных опухолей при различных подтипах НПР.

Вопрос необходимости удаления гонад и возраст, в котором проводить операцию, остается противоречивым, и полностью оспаривается при некоторых формах НПР. Например, при синдроме полной нечувствительности к андрогенам наличие яичек и ароматизация вырабатываемого тестостерона в эстрогены приносит пользу. Риск малигнизации гонад в этой подгруппе низкий (1,5%), и развитие злокачественных опухолей описано после 20 лет, что позволяет безопасно отсрочить выполнение гонадэктомии до пубертатного возраста [1279, 1280]. Ситуация более противоречива при других подтипах НПР, и у каждого пациента необходимо принимать решение на индивидуальной основе, учитывая такие факторы, как возраст, подтип НПР и наличие Y-хромосомы. В таких случаях следует оценивать возможную фертильность, локализацию и гормональный потенциал гонад, и возможность их мониторинга, наряду с хирургическими/анестезиологическими рисками [1253, 1272]. При внутрибрюшной локализации гонад их необходимо переместить в более поверхностное положение или фиксировать к брюшной стенке, чтобы можно было проводить наблюдение, самостоятельный осмотр и биопсию под контролем УЗИ. При высоком риске малигнизации и невозможности перенести гонады их следует удалить с учетом рисков и преимуществ, по решению многопрофильного консилиума [1253, 1272]. Исследование биоптатов должен проводить опытный морфолог. Рекомендуется выполнять иммуногистохимическое исследование для оценки экспрессии плацентарной щелочной фосфатазы и октамер-связывающих факторов транскрипции 3 и 4, поскольку в ряде случаев трудно дифференцировать ВГННТ и позднее созревание половых клеток у детей грудного возраста. В настоящее время разработаны неинвазивные маркеры для выявления злокачественных опухолей на ранних стадиях, например микроРНК, но они еще не внедрены в клиническую практику [1253, 1269].

Таблица 7. Риск злокачественных опухолей при различных подтипах НПР (изменено из Looijenga et al., [1281])
Риск | НПР | Риск развития злокачественных опухолей (%)
--- | --- | ---
Высокий | Дисгенезия гонад с Y-хромосомой, внутрибрюшным расположением гонад | 15-35
Синдром частичной нечувствительности к андрогенам с расположением гонад за пределами мошонки | 50
Синдром Фрейзера | 60
Синдром Денис-Дрэша с Y-хромосомой | 40
Промежуточный | Синдром Турнера с Y-хромосомой | 12
Дефицит 17в-гидроксистероиддегидрогеназы | 28
Дисгенезия гонад с Y-хромосомой | Неизвестен
Синдром частичной нечувствительности к андрогенам с расположением гонад в мошонке | Неизвестен
Низкий | Синдром полной нечувствительности к андрогенам | 2
Овотестикулярная форма НПР | 3
Синдром Турнера без Y-хромосомы | 1
Отсутствует | Отсутствие дефицита 5-альфа-редуктазы | 0
Гиперплазия клеток Лейдига | 0

##### 3.18.6. Качество жизни

Взрослые пациенты с НПР обычно имеют хорошее качество жизни и физическое состояние, несмотря на повышенный риск соматических и психиатрических заболеваний [1282]. Кроме того, у них снижено качество жизни по домену «социальных взаимоотношений», что связано с личными отношениями и сексуальной функцией [1283, 1284]. Также описывается более высокий уровень психологического стресса и психических нарушений [1285, 1286]. Как следствие, необходимо включать эти элементы в многопрофильное и холистическое оказание помощи.

Фундаментальным аспектом восприятия себя является пол, ощущаемый человеком. Гендерное несоответствие возникает в случае различий между физическим и ощущаемым полом, и, если это вызывает значительный стресс, состояние соответствует критериям диагноза гендерной дисфории, описанным в 5-м издании «Диагностического и статистического руководства по психических расстройствам (DSM-5)» Американской психиатрической ассоциации [1287]. Гендерная дисфория встречается редко у женщин с врожденной гиперплазией надпочечников, синдромом полной нечувствительности к андрогенам и полной дисгенезией гонад, при которых ребенка чаще воспитывают как представителя женского пола. Напротив, гендерная дисфория часто наблюдается у девочек с дефицитом 5-а-редуктазы и 17ß-rugpoKcucmepoug дегидрогеназы-3. При синдроме частичной нечувствительности к андрогенам или смешанной дисгенезии гонад показатели дисфории варьируют [1288]. Около 3% пациентов с НПР меняют пол после пубертатного возраста. Несмотря на небольшую пропорцию, она выше, чем в общей популяции [1289, 1290].

##### 3.18.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению нарушений полового развития

Рекомендации | СР
--- | ---
Любому новорожденному с развитием половых органов по смешанному типу требуется экстренная диагностика и при необходимости лечение, поскольку сольтеряющая форма врожденной гиперплазии надпочечников у девочек 46XX может быть летальной | Сильная
Необходимо направлять детей в специализированные центры, в которых работают неонатологи, детские эндокринологи, детские урологи, детские психологи и возможен переход ко взрослым специалистам | Сильная
Лечением НПР у новорожденных должна заниматься многопрофильная команда. Необходимо принимать совместное решение по следующим аспектам: a. Выбор пола b. Операции на половых органах (в соответствии с национальным законодательством) c. Удаление гонад | Сильная
Нельзя недооценивать влияние НПР на психологическое самочувствие, психиатрический статус, качество жизни, личные отношения и сексуальную функцию | Сильная
Необходимо информировать пациентов и ухаживающих лиц о том, что наличие Y-хромосомы и дисгенетических гонад связано с более высоким риском развития злокачественных опухолей | Сильная

#### 3.19. Врожденная обструкция нижних мочевыводящих путей

Термин «врожденная обструкция нижних мочевыводящих путей» используется для описания ситуации, когда при антенатальном ультразвуковом скрининге выявляется расширение верхних и нижних мочевыводящих путей. В этот период диагностика осуществляется только по данным УЗИ. Существует широкий спектр состояний, которые могут вызывать внутриутробное расширение мочевыводящих путей. Врожденная обструкция нижних мочевыводящих путей чаще всего связана с КЗУ (примерно в 60% случаев). Послеродовые диагнозы включают любые анатомические и функциональные расстройства/аномалии/мальформации, вызывающие расширение мочевыводящих путей, например клапаны задней и передней уретры, атрезия/дисплазия/ стеноз уретры, синдром сливового живота, рефлюкс с дилатацией ВМП, клоака, уретероцеле, мегацистис-микроколон-интестинальный гипоперистальтический синдром и синдром мегацистис-мегауретер [1291].

Из-за гетерогенности данных и низкой встречаемости клинических проявлений врожденной обструкции нижних мочевыводящих путей рекомендуется направлять пациентов в специализированные центры, в которых созданы многопрофильные команды, обладающие опытом их преи постнатального ведения [1291].

Мегацистис

В первом триместре диагноз мегацистиса устанавливается, если продольный размер мочевого пузыря составляет >7 мм. Продольный (краниокаудальный) диаметр в первом триместре от 7 до 12 мм часто носит транзиторный характер и в 90% случаев во втором триместре диагноз не подтверждается. Размер более 15 мм связан с высокой вероятностью сохранения врожденной обструкции нижних мочевыводящих путей [1291]. Во втором и третьем триместре - при увеличении объема мочевого пузыря и отсутствии опорожнения в течение не менее 40 минут по данным УЗИ. У двух третей пациентов мегацистис развивается вторично к врожденной обструкции НМП; остальные случаи связаны с генетическими синдромами, аномалиями развития или хромосомными аномалиями, включая аноректальные мальформации. При этом у 14% больных не выявлено изменений или имеются изолированные урологические нарушения (ПМР, удвоение чашечно-лоханочной системы) [1291, 1292]. В систематическом обзоре показано, что не менее чем в 45% случаев выявлен олигогидрамнион, а в 15% - хромосомные аномалии [1293]. Окончательным диагнозом были КЗУ (57%), атрезия/стеноз уретры (7%), синдром сливового живота (4%), мегацистис-микроколон-интестинальный гипоперистальтический синдром (1%), клоака (0,7%) и неуточненная патология (36,5%). Беременность прерывалась в 50% случаев [1293].

Прогноз для плода зависит от основной патологии, срока при диагностике, наличия олиго-, ангидрамниона и объема мочевого пузыря.

##### 3.19.1. Клапаны задней уретры

##### 3.19.1.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

КЗУ - одна из немногих врожденных аномалий мочевыводящих путей, опасных для жизни. Они выявляется в период новорожденности. В систематическом обзоре показано, что риск хронической болезни почек при КЗУ возрастает до 32%, а терминальной стадии ХПН - до 20% [1294]. Почти 17% случаев почечной недостаточности у детей связаны с КЗУ [1295]. Частота развития КЗУ составляет 1 случай на 7000-8000 рожденных живых детей [1296, 1297].

Почки начинают вырабатывать мочу примерно на 10-й неделе внутриутробного развития. В результате внутриутробной обструкции снижается диурез, что в свою очередь может приводить к олиго- или ангидрамниону. Амниотическая жидкость требуется для нормального развития легких, и ее отсутствие приводит к гипоплазии легких.

Обструкция выше уровня уретры может в различной степени влиять на функцию мочевыводящих путей.

- Простатическая часть уретры оказывается растянута, а семявыбрасывающие протоки могут быть расширены вследствие рефлюкса мочи.

- Шейка мочевого пузыря гипертрофируется и становится ригидной.

- В гипертрофированном мочевом пузыре иногда образуется большое количество дивертикулов.

- Почти во всех случаях клапаны сопровождаются расширением ВМП с обеих сторон. Это может быть обусловлено как самим по себе клапаном и высоким давлением в мочевом пузыре, так и обструкцией пузырно-мочеточникового соединения гипертрофированным мочевым пузырем.

- если имеется вторичный рефлюкс, функция пораженной почки в большинстве случаев снижена.

Вторичный рефлюкс выявляют не менее чем в 50% случаев КЗУ [1298]. Рефлюкс при КЗУ всегда сопровождается дисплазией почек. Принято считать, что рефлюкс в почечной единице выполняет функцию «выпускного клапана», который защищает вторую почку, тем самым улучшая прогноз [1299]. Другими типами механизмов «выпускного клапана» могут быть дивертикулы в мочевом пузыре и экстравазация мочи, в том числе с развитием мочевого асцита [1300]. Однако в отдаленном периоде значение этого предположительно защитного механизма остается противоречивым - в ряде исследований описано положительное влияние [1301, 1302], а в других нет [1303-1305]. Возможным объяснением таких различий являются критерии того, что называется «выпускным клапаном».

##### 3.19.2. Классификация клапанов задней уретры

В настоящее время чаще всего используется классификация, предложенная Hugh Hampton Young [1306], который выделил три категории: тип I, тип II и тип III. Показано, что обструктивными типами являются только I и III типы. Поскольку тип II больше напоминает складку и не вызывает обструкции, его больше не называют клапаном. Hampton Young описал I и III типы следующим образом.

Тип I (90-95%). «Самый частый тип, представляющий собой гребень, который расположен на дне уретры, переходит в семенной бугорок, направляется вперед и в области бульбомембранозного соединения разделяется на два отростка, напоминающих зубья вилки [1306].

Тип III. «Существует и третий тип, при котором клапаны расположены в различных частях задней части уретры и не имеют столь явной связи с семенным бугорком. Это обструктивное образование прикрепляется к уретре по всей окружности, оставляя небольшое отверстие в центре» [1296].

##### 3.19.3. Диагностика

При антенатальном УЗИ можно предположить наличие клапана уретры по двустороннему уретерогидронефрозу и растянутому мочевому пузырю. Наличие расширения задней части уретры и утолщения стенки мочевого пузыря (симптом «замочной скважины») указывает на КЗУ [1307]. При этом дифференцировать обструктивную и необструктивную этиологию на пренатальном УЗИ довольно затруднительно, поскольку в обоих случаях может наблюдаться схожая ультразвуковая картина [1308]. При повышенной эхогенности почки, расширении мочевыводящих путей и олигогидрамнионе диагноз «клапаны задней уретры» становится весьма вероятным. Антенатальное УЗИ позволяет установить диагноз в большинстве случаев (90%) [1309]. Иногда при плохих условиях для выполнения УЗИ, например олиго- или ангидрамнионе, крупной матери, неоптимальном положении плода или подозрении на сложные аномалии, например желудочно-кишечного тракта, дополнительную информацию может дать МРТ плода [1310].

В первые несколько дней необходимо тщательно контролировать уровень креатинина, азота мочевины крови и электролитов. Лечение проводится с участием многопрофильной команды, включая детского нефролога. Следует помнить о связи между КЗУ и неопущением яичка и/или паховой грыжей [1311]. Частота неопущения яичек при КЗУ в 10 раз выше и составляет 12-17% [1312].

Постнатально диагноз «клапаны задней уретры» подтверждают с помощью МЦУГ. Это исследование имеет большое значение при любых подозрениях на инфравезикальную обструкцию, поскольку при мочеиспускании хорошо визуализируется анатомическое строение уретры. Распространенность деформации задней уретры, определяемая по отношению высоты к ширине, положительно коррелирует с надиром креатинина в возрасте 12 месяцев [1313]. Для оценки раздельной функции почек важно провести реносцинтиграфию (сканирование с DMSA или MAG3).

##### 3.19.4. Лечение

##### 3.19.4.1. Лечение в антенатальном периоде

В настоящее время большинство случаев КЗУ диагностируют до рождения [1296, 1314, 1315]. Основными препятствиями для антенатального лечения являются возможность самостоятельного разрешения мегацистиса и время, когда можно провести оптимальную визуализацию почек. Поскольку дисплазия почек необратима, важно выявить плоды с хорошей функцией почек [1316].

Целью антенатальных вмешательств является восстановление объема амниотической жидкости и снижение риска гипоплазии легких или дальнейшего повреждения почек [1317]. Решение о проведении антенатального лечения зависит от стадирования по результатам УЗИ, количества амниотической жидкости и биохимического состава мочи плода [1315]. Раннее, до 16 недель гестации, вмешательство оказывает положительное влияние на функцию почки. Тем не менее установить правильный диагноз и выявить другие серьезные сопутствующие заболевания на таком сроке остается крайне сложной задачей [1318]. Поздние вмешательства влияют преимущественно на функцию легких, но не почек [1319].

Накапливаются данные по ранним вмешательствам, начиная с конца первого триместра. Согласно предварительным результатам, они позволяют сохранить почечную функцию при длительном наблюдении. Следует отметить, что применяемые методы являются сложными и связаны с высоким риском потери плода, который очень уязвим [1320-1322].

Анализы мочи до 23-й недели гестации (на в2-микроглобулин, натрий, хлорид и кальций) позволяют определить, кому необходимо проводить внутриутробные вмешательства, и случаи, в которых эффективность лечения будет минимальной [1323].

По данным небольшого исследования, нормальные показатели биохимического анализа (уровень натрия <100 ммоль/л, хлорида <90 ммоль/л, кальций <8 мг/дл, в2-микроглобулин <6 мг/л) первого образца мочи плода или улучшение показателей в двух анализах, указывающее на необходимость вмешательства, связаны с высокими показателями сохранения почек плода и нормальной почечной функцией в возрасте 5 лет [1324]. Состояние амниотической жидкости, изменения почек, а также биохимические анализы мочи позволяют консультировать родителей.

Перспективы в диагностике врожденной обструкции нижних мочевыводящих путей имеет протеомный анализ мочи плода на 12 пептидов, экспрессируемых у плодов, с целью оценки вероятности развития терминальной стадии ХПН к двум годам жизни. В настоящее время метод остается экспериментальным.

После установки везикоамниотического шунта частота осложнений составляет 21-59%, самым частым из которых является смещение шунта [1317]. В РКИ PLUTO-trail не показано положительного влияния шунта на функцию почек при использовании визуальной аналоговой шкалы [1325]. В метаанализе по лечению врожденной обструкции нижних мочевыводящих путей показано, что везикоамниотический шунт дает более высокие показатели выживаемости в перинатальном периоде, чем консервативное лечение (57,1 и 38,8%), при отсутствии различий в выживаемости через 6-12 месяцев и 2 года или постнатальной функции почек [1326]. Цистоскопия с лазерной аблацией связана с высокой частотой осложнений, и в литературе отсутствуют данные по ее эффективности [1327]. Для профилактики тяжелых осложнений лазерной аблации можно выполнить баллонную дилатацию [1328]. Поскольку в исследования включено недостаточно пациентов и имеются методологические неточности, нельзя дать убедительные рекомендации. Важно предоставлять информацию родителям о естественном течении врожденной обструкции нижних мочевыводящих путей, включая постнатальные показатели с или без антенатального лечения, а также о неясности и/или противоречиях в диагностике и лечении врожденной обструкции нижних мочевыводящих путей [1317].

##### 3.19.4.2. Лечение в постнатальном периоде

Дренирование мочевого пузыря.

После родов необходимо дренировать мочевой пузырь трансуретральным или надлобковым доступом. Катетер можно использовать для выполнения МЦУГ с целью подтверждения диагноза.

Аблация клапана. Если клиническое состояние новорожденного стабилизировалось и уровень креатинина снизился, следующий этап лечения заключается в устранении инфравезикальной обструкции. В случае, если размер уретры не позволяет безопасно провести небольшие фетальные цистоскопы и резектоскопы, рекомендуется установить цистостому до момента, когда можно будет выполнить аблацию. В настоящее время созданы небольшие педиатрические цистоскопы и резектоскопы, позволяющие либо иссечь, либо резецировать клапан в положениях на 5, 7 и/или 12 часах, в зависимости от предпочтений хирурга. Важно избежать обширной электрокоагуляции, поскольку самым частым осложнением аблации является развитие стриктур. В двух исследованиях показана более низкая частота стриктур при использовании холодного ножа по сравнению с электрокоагуляцией [1329, 1330]. К настоящему времени не получено убедительных данных по лазерной аблации КЗУ; в предварительных исследованиях, посвященных гольмиевому и тулиевому лазеру, описана безопасность и эффективность метода [1331]. Для оценки эффективности лечения в течение трех месяцев следует выполнить УЗИ почек и оценить их функцию или провести контрольную МЦУГ или цистоскопию, в зависимости от клинического течения [1332-1334].

Рассечение шейки мочевого пузыря

Метод применяется для коррекции вторичной обструкции шейки [1335]. К настоящему времени не получено данных о том, что рассечение шейки мочевого пузыря позволяет профилактировать повторные вмешательства или снизить частоту повторной госпитализации, в связи с чем его нельзя рекомендовать на рутинной основе.

Везикостомия

Операция показана, если возраст и/или состояние ребенка не позволяют провести эндоскопическую операцию, аблация была неэффективной или отсутствует улучшение клинических и биохимических показателей после вмешательства. Она является альтернативой длительной катетеризации мочевого пузыря и позволяет достичь улучшения или стабилизации состояния ВМП более чем в 90% случаев [1336]. Самым часто применяемым типом у детей является везикостомия по Blocksom и модификация Duckett [1337]. Важные технические аспекты включают адекватную мобилизацию верхушки мочевого пузыря для создания ненатяжного анастомоза с фасцией и кожей. Основные осложнения везикостомии включают стеноз стомы, пролапс слизистой, дерматит вокруг стомы и камни мочевого пузыря. Риск пролапса связан с избыточной мобилизацией мочевого пузыря и слишком низким выведением стомы на переднюю брюшную стенку, позволяющим задней стенке мочевого выворачиваться через стому.

Отведение мочи на уровне ВМП

Если дренирования мочевого пузыря оказывается недостаточно для профилактики рецидивирующих инфекций ВМП, улучшения функции почек и/или снижения степени дилатации ВМП, показано отведение мочи на уровне ВМП. Выбор метода деривации зависит от предпочтений хирурга и включает петлевую уретеростомию на уровне ВМП, кольцевую уретеростомию, концевую уретеростомию, пиелостомию, причем каждый метод имеет свои преимущества и недостатки [1338-1340]. Деривация мочи позволяет замедлить прогрессирование до терминальной стадии ХПН [1341].

Рефлюкс при КЗУ встречается очень часто (до 72% случаев) и является двусторонним почти в 32% случаев [1342]. В проспективном обсервационном исследовании показано, что ПМР высокой степени является независимым фактором риска развития фебрильной ИМВП, особенно в течение первых 9 месяцев жизни, в связи с чем рекомендуется проводить антибактериальную профилактику [1343]. Пациентам с фимозом рекомендуется выполнять обрезание для снижения риска ИМВП [1343]. В вышеуказанном многоцентровом РКИ после 2 лет наблюдения описано статистически значимое влияние обрезания в качестве дополнительного метода к антибактериальной профилактике для снижения риска фебрильных ИМВП. Отношение риска фебрильной ИМВП в группе антибиотиков в виде монотерапии составило 10,3 (95% ДИ: 1,3-82,5) по сравнению с комбинацией антибиотиков и обрезания.

По данным исследования, включавшего 18 пациентов, раннее назначение оксибутинина позволяет улучшить функцию мочевого пузыря [1344], и увеличивает вероятность разрешения гидронефроза, как показано в РКИ (n = 49). Оксибутинин не оказывает влияния на функцию почек или риск ИМВП [1335]. Рефлюкс высокой степени в большинстве случаев сопровождается нарушением функции почки, однако раннее удаление почки, как правило, не требуется, если только не развиваются осложнения. Нарушение функции почек при нескорректированной обструкции и большой объем диуреза (полиурия) могут приводить к перерастяжению мочевого пузыря в ночное время. Установка уретрального катетера на ночь оказывает положительное влияние на гидронефроз и функцию почек [1345, 1346]. При большом объеме остаточной мочи в дневное время эффективна чистая периодическая катетеризация [1347]. Если родители не хотят или не могут выполнять периодическую катетеризацию, хорошей альтернативой служит стома Митрофанова [1348].

Чистая периодическая катетеризация позволяет замедлить начало диализа у пациентов с хронической болезнью почек и прогрессирование до терминальной стадии ХПН, а также увеличить показатели сохранения трансплантированной почки в течение 10 лет [1349, 1350].

##### 3.19.5. Наблюдение

Описан ряд прогностических факторов. В литературе представлены различные показатели надира креатинина, от 0,85 до 1,2 мг/дл (нмоль/л) [1313, 1351-1354]. Кроме того, прогностическое значение имеет количество паренхимы почки (общая площадь паренхимы) и ее качество (корково-мозговая дифференциация и эхогенность) при первом постнатальном УЗИ [1335].

Детям с КЗУ обязательно проводится пожизненное наблюдение, поскольку у них достаточно часто встречается дисфункция мочевого пузыря (клапанный мочевой пузырь) и значительной проблемой является позднее формирование механизма удержания мочи в дневное или ночное время [1356]. Уродинамические исследования играют важную роль в лечении пациентов с клапанным мочевым пузырем, особенно при подозрении на дисфункцию мочевого пузыря [1357, 1358]. Дисфункция может быть обусловлена недостаточным ощущением степени наполнения, плохой растяжимостью, нестабильностью детрузора, полиурией (особенно в ночное время), а также их сочетанием. Холиноблокаторы позволяют улучшить функцию мочевого пузыря у пациентов с нестабильностью детрузора. Пациентам с плохим опорожнением мочевого пузыря для снижения объема остаточной мочи рекомендуется назначать альфа-блокаторы [1359, 1360].

Хроническая болезнь почек развивается у 65% пациентов с КЗУ и примерно у 20% из них прогрессирует до терминальной стадии ХПН [1361]. Трансплантация почки у таких больных безопасна и эффективна [1362, 1363]. Ухудшение функции трансплантата в основном связано с дисфункцией НМП [1362]. На рис. 13 представлен алгоритм обследования и лечения КЗУ.

К настоящему времени опубликованы ограниченные данные о некоторых нарушениях сексуальной функции и фертильности у пациентов с КЗУ, особенно в случае проведения диализа [1364, 1365]. Следует учитывать отрицательное влияние на фертильность, поскольку при КЗУ повышен риск двустороннего неопущения яичек, рецидивирующего эпидидимита и терминальной стадии ХПН [1364].

Рис. 13. Алгоритм обследования, лечения и наблюдения новорожденных с возможным КЗУ

КПУ представляют собой полоску ткани полулунной или ирисоподобной формы на вентральной поверхности уретры. Они могут быть изолированными, сочетаться с дивертикулами уретры или ошибочно за них приниматься. Этиология изолированных КПУ связана с врожденной обструкцией уретры, нарушением слияния головчатой и пенильной уретры, врожденным кистозным расширением периуретральных желез или разрывом дистальной губы сирингоцеле [1366]. КПУ встречаются реже, чем КЗУ. КПУ могут располагаться в пеноскротальном углу, бульбозном или пенильном отделе уретры. Симптомы включают слабую струю мочи, раздувание полового члена, ИМВП или гематурию. КПУ классифицируют по Firlit и соавт. в зависимости от наличия дивертикула и расширения уретры и мочевыводящих путей [1367]. Диагноз основан на МЦУГ, при которой может выявляться расширение или удлинение задней уретры, расширение передней уретры, утолщенная трабекулярная стенка мочевого пузыря, гипертрофированная шейка мочевого пузыря, ПМР и дивертикулы уретры. В сомнительных случаях показана восходящая уретрография, при которой определяются линейный дефект наполнения по вентральной стенке, расширение уретры, заканчивающееся гладкой выпуклостью, или резкое изменение диаметра расширенной уретры на МЦУГ [1368].

Лечение, как правило, включает эндоскопическую аблацию клапана. В отдельных случаях можно выполнить временную деривацию мочи, пока ребенок не подрастет, чтобы можно было провести эндоскопическое лечение. При очень крупных дивертикулах и патологии спонгиозного тела показана открытая реконструкция. Почечная недостаточность развивается в 22% случаев. Факторы риска включают исходную гиперазотемию, ПМР и ИМВП [1369].

Дивертикулы передней уретры

Типичные постнатальные признаки дивертикула передней уретры включают отек полового члена по вентральной поверхности (при надавливании появляется «ямка»), постмиктурическое подкапывание, затрудненное мочеиспускание, слабую струю мочи и рецидивные ИМВП [1370-1372]. Диагноз устанавливается по данным МЦУГ с или без восходящей уретрографии. При небольших дивертикулах можно выполнить эндоскопическое рассечение или марсупилизацию дистальной губы. При более крупных дивертикулах показано иссечение с наложением двухрядного шва на стенку уретры или марсупилизация с последующей уретропластикой. В случае уросепсиса или обструктивной уропатии необходимо установить цистостому. После улучшения клинического состояния можно вывести везикостому или проксимальную уретрокутанеостому до проведения реконструкции [1373, 1374]. Дивертикул дистально заканчивается губоподобным выпячиванием, которое можно ошибочно принять за клапан. Анатомически при КПУ губчатое тело нормально развито, а при дивертикулах передней уретры оно сформировано не полностью [1374].

Сирингоцеле

Железы Купера представляют собой две бульбоуретральные железы, расположенные с обеих сторон в толще мочеполовой диафрагмы, которые выделяют слизь перед эякуляцией в уретру на 1-2 см дистальнее наружного сфинктера. Сирингоцеле представляет собой кистозное расширение этих желез. Этиология может быть врожденной (ретенционная киста интрауретральной части протока) или приобретенной (вследствие травмы или инфекции). Сирингоцеле классифицируется как простое, без перфорации, с перфорацией и разрывом [1375]. Согласно более простой классификации, простое сирингоцеле, сирингоцеле с перфорацией и разрывом относят к открытому, а сирингоцеле без перфорации - к закрытому типу. При закрытом типе редко наблюдаются обструктивные симптомы, а сирингоцеле открытого типа выступает в роли дивертикула и приводит к постмиктурическому подкапыванию, а иногда вызывает обструкцию, если одна мембрана выступает в уретру [1376]. В зависимости от типа пациенты предъявляют жалобы на постмиктурическое подкапывание, выделения из уретры, ИМВП, боль в промежности, гематурию, обструктивное мочеиспускание, дизурию и задержку мочи. Диагноз устанавливается по данным антеградной и/или ретроградной уретрографии, при которой определяется кистозный дефект дистальнее предстательной железы. В случае сомнительного результата МЦУГ и восходящей уретрографии при планировании открытой реконструкции показано УЗИ и/или МРТ. Эндоскопическое вскрытие кисты при сирингоцеле (холодным ножом, электропетлей и гольмиевым лазером) является эффективным методом, вне зависимости от наличия обструкции [1377]. При невозможности эндоскопического лечения показана открытая реконструкция.

Воротник Кобба

Воротник Кобба - это врожденная мембранозная стриктура бульбозного отдела уретры. Он отличается от врожденного КЗУ и не связан с семенным бугорком. Воротник Кобба может развиваться вследствие персистенции мочеполовой диафрагмы [1378]. На МЦУГ определяется сужение проксимальной части бульбозного отдела уретры со складками, идущими в проксимальном направлении, расширение задней уретры, выраженная шейка мочевого пузыря и другие признаки инфравезикальной обструкции. Лечение заключается в эндоскопическом рассечении; при использовании холодного ножа рецидив развивается реже, чем после электроинцизии [1379].

Атрезия/гипоплазия уретры

Атрезия уретры у мужчин представляет собой врожденную, полную обструкцию уретры, вызванную мембраной, которая, как правило, расположена на уровне дистальной части простатического отдела уретры. Уретра дистальнее этой точки обычно гипоплазирована, возможно из-за отсутствия мочеиспускания во внутриутробном периоде [1380]. Атрезия уретры связана с расширением мочевого пузыря, ПМР, гидронефрозом и дисплазией почек [1381]. В большинстве случаев фенотипические проявления аналогичны синдрому сливового живота. Для увеличения шансов на выживание плода показана антенатальная коррекция [1382]. В литературе описана прогрессивная аугментация путем дилатации передней уретры (PADUA), однако в большинстве случаев показана надлобковая деривация любого типа [1380, 1381].

Полипы задней уретры

Полипы задней уретры не вызывают антенатальный гидронефроз, но могут приводить к обструкции в более старшем возрасте. Они представляют собой полиповидные фиброэпителиальные образования на ножке, локализующиеся в задней уретре проксимальнее семенного бугорка. Полипы лежат на задней поверхности уретры, а их край достигает шейки мочевого пузыря. Обструкция связана со смещением полипа во время мочеиспускания в дистальном направлении [1383]. Пациенты предъявляют жалобы на дизурию, гематурию и обструктивные симптомы, например слабую струю мочи и периодические эпизоды задержки. Диагноз устанавливается по данным МЦУГ и/или УЗИ, но подтверждается при уретроцистоскопии. Как правило, проводится эндоскопическое удаление полипа. Полипы имеют доброкачественный характер, и в литературе не описано случаев рецидива [1384, 1385].

##### 3.19.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению клапанов задней уретры

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
КЗУ - это одна из немногих врожденных аномалий мочевыводящих путей, опасных для жизни, которая развивается в период новорожденности | 1b
Показания к антенатальному лечению зависят от результатов УЗИ, биохимического анализа мочи плода, количества амниотической жидкости и хромосомного статуса | 4
Уровень креатинина >0,85 мг/дл коррелирует с неблагоприятным прогнозом | 2a
Обрезание в неонатальном периоде является дополнительным методом к антибактериальной профилактике для снижения риска фебрильных ИМВП у детей с КЗУ в течение первых двух лет жизни | 1b
Ранняя лекарственная терапия оксибутинином позволяет улучшить функцию мочевого пузыря | 1b
Несмотря на оптимальное лечение, КЗУ могут приводить к развитию почечной недостаточности в 20% случаев | 2a
При условии нормализации функции мочевого пузыря трансплантация почки у таких больных безопасна и эффективна | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Новорожденным с подозрением на инфравезикальную обструкцию необходимо дренировать мочевой пузырь и начать антибактериальную профилактику | Сильная
При подозрении на КЗУ необходимо выполнить МЦУГ | Сильная
После дренирования мочевого пузыря и стабилизации состояния показана эндоскопическая аблация клапана | Слабая
Обрезание в неонатальном периоде является дополнительным методом к антибактериальной профилактике для снижения риска ИМВП у детей с КЗУ, особенно при наличии ПМР высокой степени | Сильная
Если ребенок слишком маленький для аблации клапана, показано длительное дренирование (везикостомия/катетеризация) | Сильная
Уровень креатинина представляет собой хороший прогностический маркер | Сильная
Раздельную функцию почек оценивают при реносцинтиграфии с DMSA или MAG3 | Сильная
Если дренирования мочевого пузыря недостаточно для улучшения функции ВМП и пациент остается нестабильным, показано отведение мочи на уровне ВМП | Сильная
Всем пациентам проводится пожизненное наблюдение в отношении функции мочевого пузыря и почек | Сильная

#### 3.20. Редкие заболевания в детском возрасте

##### 3.20.1. Пупочный свищ

##### 3.20.1.1. Введение

Урахус представляет собой эмбриональную структуру, которая развивается в результате отделения аллантоиса от вентральной клоаки. Аллантоис появляется на 16-й день в виде тонкого, пальцевидного выпячивания из каудальной стенки желточного мешка, который расположен рядом с вентральной клоакой с одной стороны и пупком с другой стороны. После разделения мочеполовой перегородкой вентральная часть клоаки развивается в мочевой пузырь. Таким образом, мочевой пузырь изначально распространяется до пупка [1386]. При дальнейшем развитии по мере того, как мочевой пузырь опускается в малый таз, фиксация урахуса к пупку становится слабее, а апикальная часть урахуса постепенно сужается до небольшого фиброзно-мышечного тяжа к четвертому или пятому месяцу гестации. К рождению урахус полностью облитерирует с формированием срединной пупочной связки [1387-1389].

Урахус варьирует по длине от 3 до 10 см и имеет диаметр 8-10 мм, представляя собой трехслойную трубчатую структуру. Внутренний слой выстлан переходно-клеточным эпителием, средний состоит из соединительной ткани, а наружный мышечный является продолжением детрузора [1390].

Пупочный свищ образуется вследствие нарушения облитерации аллантоиса, что приводит к таким аномалиям урахуса, как (1) синус урахуса, (2) киста урахуса, (3) пузырно-урахусовый дивертикул и (4) незаращение урахуса [1387, 1388, 1391]. Чаще всего аномалии урахуса протекают бессимптомно, но в ряде случаев пупочный свищ инфицируется или в более позднем возрасте развивается карцинома урахуса [1390, 1392].

##### 3.20.1.2. Эпидемиология

Показатели встречаемости в литературе широко варьируют от очень редкого заболевания в старых публикациях до относительно распространенной проблемы в современных работах. По данным Robert и соавт., пупочный свищ выявляется у 61,7% детей младше 16 лет [1393]. Авторы также отметили снижение встречаемости пупочного свища с возрастом, что свидетельствует о физиологической регрессии. Stopak и соавт. объяснили этот рост повышением осведомленности среди педиатров и улучшением качества УЗИ, что позволило лучше диагностировать пупочный свищ [1394].

В старых клинических и аутопсийных исследованиях показатели были намного ниже. По данным Rubin, встречаемость незаращения урахуса составляет 1 случай на 7610, а кисты урахуса - 1 на 5000 [1395]. Nix и соавт. диагностировали три аномалии за 1 168 760 обращений в больницу, а Blichert-Toft и соавт. описали пять случаев пупочного свища на 40 000 пациентов [1396, 1397]. Показатели у мальчиков несколько выше, чем у девочек [1398, 1399].

Пропорция различных форм пупочного свища следующая: незаращение урахуса - 10-48%, киста урахуса - 31-34%, синус урахуса - 18-43% и дивертикул урахуса - 3-4% [1400, 1401].

##### 3.20.1.3. Симптомы

При незаращении урахуса происходит постоянное или периодическое подтекание мочи из пупка, что приводит к образованию грануляций и эритемы у детей грудного возраста [1400]. Кисты урахуса обычно диагностируются (1) случайно или (2) при инфицировании, когда появляется боль в животе и гнойное отделяемое из пупка или рецидивные ИМВП, если киста дренируется в мочевой пузырь.

К самым частым симптомам относят грануляции, отделяемое и эритему пупка у грудных детей и боль в животе у детей старшего возраста [1400].

Другие симптомы при инфицировании пупочного свища включают высокую фебрильную температуру, боль в животе, ИМВП, расстройства мочеиспускания и/или пальпируемое образование в брюшной полости [1401-1405]. Дивертикул урахуса часто протекает бессимптомно и выявляется случайно при обследовании по другим причинам. Синус урахуса может опорожняться в мочевой пузырь или пупок, что обусловливает различную клиническую картину [1406]. Самыми частыми осложнениями аномалий урахуса остаются инфекционные [1407]. Тяжелая инфекция может привести к перитониту и сепсису. При посеве отделяемого из пупка обычно определяются Staphylococcus, Streptococcus и E. coli [1408].

Другие врожденные аномалии

Ashley выявили у 17 из 46 детей симультанные аномалии, из которых самой частой был ПМР (n = 6) [1409]. Другие авторы описали сопутствующую патологию при персистенции пупочного свища, включая меатостеноз, гипоспадию, пупочную и паховую грыжу, крипторхизм, атрезию анального канала, омфалоцеле, обструкцию ЛМС и, чаще всего, ПМР [1399, 1410-1412].

##### 3.20.1.4. Диагностика

В большинстве случаев при наличии жалоб тщательный сбор анамнеза и физикальное исследование позволяют подтвердить диагноз пупочного свища. Многим пациентам с этой целью также проводят УЗИ [1393], и лишь в отдельных случаях может потребоваться МРТ или КТ [1404]. Учитывая связь с другими врожденными аномалиями, иногда проводятся дополнительные исследования, например МЦУГ или цистоскопия. МЦУГ показана при ИМВП и выявлении на УЗИ патологии верхних мочевыводящих путей; метод не требуется для диагностики непосредственно пупочного свища [1413]. Тем не менее МЦУГ позволяет определить тип аномалии урахуса и выделить пациентов с риском ПМР.

##### 3.20.1.5. Лечение

При симптоматическом течении пупочного свища стандартным подходом является хирургическое иссечение. В большинстве случаев оно выполняется в плановом порядке после купирования острого воспаления и инфекции.

Перед операцией обычно достаточно однократного введения антибиотика, например цефазолина внутривенно. При открытой операции используют доступ по Пфанненштилю, периумбиликальный или инфраумбиликальный доступ [1403, 1414]. Даже при наличии симптомов допустим более консервативный подход, особенно у детей младше 6 месяцев. Наблюдение и при необходимости антибактериальная терапия с рентгенологической оценкой выглядят безопасным подходом [1400, 1415, 1416]. По данным Dethlefs и соавт., его эффективность составляет 90% [1402], а Naiditch и соавт. описали успешное консервативное ведение 44 из 78 пациентов с симптомами [1405]. Недавно предложен лапароскопический доступ и показана его безопасность [1416-1418]. Оперативное лечение имеет свои риски. Частота осложнений варьирует от 0 до 20%. Чаще всего развивается раневая инфекция [1394, 1402-1405, 1414]. Учитывая дополнительный риск анестезии у детей очень раннего возраста, следует крайне осторожно подходить к показаниям к хирургическому лечению [1419, 1420].

##### 3.20.1.6. Морфология пупочного свища

В удаленном препарате может обнаруживаться воспаление или кистозная структура [1402]. У пациентов без симптомов в пупочном свище, вероятно, присутствуют такие же эпителиальные элементы, как у больных с симптомами [1404].

##### 3.20.1.7. Рак урахуса

Считается, что аномалии урахуса повышают риск аденокарциномы мочевого пузыря у взрослых, встречаемость которой составляет 0,18 на 100 000 лиц ежегодно [1421]. Аденокарцинома урахуса составляет 0,1-0,3% всех злокачественных опухолей мочевого пузыря и 20-39% всех аденокарцином мочевого пузыря [1422]. Данная опухоль встречается очень редко, особенно учитывая, что до 62% детей в возрасте младше 16 лет имеют пупочный свищ [1393, 1423]. В исследовании Copp и соавт. не выявлено связи между наличием симптомов пупочного свища и наличием/отсутствием эпителиальной ткани при морфологическом исследовании препарата. Авторы пришли к выводу, что симптомы пупочного свища имеют низкую прогностическую ценность в отношении злокачественного потенциала [1399].

При анализе около 65 000 пациентов Gleason и соавт. показали, что нужно удалить 5721 пупочный свищ, чтобы предотвратить 1 случай аденокарциномы [1421]. Учитывая, что для развития аденокарциномы требуется наличие эпителия, экстраполированный показатель «число пациентов, которых необходимо пролечить» составляет более 8000, поскольку почти в 30% пупочных свищей отсутствует эпителиальный компонент. Менее чем в 5% случаев рак урахуса имеет неэпителиальное происхождение, например саркома [1424]. Клинические проявления у взрослых отличаются от симптомов у детей: в исследовании Ashley и соавт., включавшем 130 пациентов, у 49% пациентов первым симптомом была гематурия, а в 27% - боль. У 51% больных была выявлена аденокарцинома, которая имела высокую степень злокачественности в 58% случаев. На момент диагностики у 20% пациентов были выявлены метастазы, а пятилетняя канцероспецифическая выживаемость составила 49% [1425]. Стаз мочи и провоцирование кристаллизации слизью и слущенным эпителием, по всей видимости, являются основными причинами малигнизации и формирования камней у взрослых. В настоящее время отсутствуют результаты длительного наблюдения пупочных свищей у детей и нет данных о том, что аномалии урахуса у детей повышают риск развития рака [1400, 1426].

##### 3.20.1.8. Заключение

Пупочный свищ встречается чаще, чем описывалось ранее. В течение первых 6-12 месяцев жизни часто наблюдается его спонтанное закрытие. Иссечение симптоматического пупочного свища является эффективным и безопасным методом лечения с минимальным числом осложнений. При этом большинству пациентов с простым и бессимптомным свищом операция не требуется, поскольку риск малигнизации практически отсутствует. Раннее вмешательство (в первые 6 месяцев жизни) показано только при стойком подтекании мочи или развитии абсцесса. Тактика лечения случайно выявленных свищей остается предметом дискуссий, и оно показано только при совместном принятии решения с пациентом и членами его семьи. Хотя оперативное лечение имеет минимальный риск осложнений, его не нужно выполнять большей части бессимптомных пациентов из-за отсутствия необходимости удалять неэпителизированный пупочный свищ и невозможности прогнозировать, в каких случаях может произойти злокачественная трансформация [1427].

##### 3.20.1.9. Рекомендации по лечению пупочного свища

Рекомендации | СР
--- | ---
При отсутствии эпителизации пупочного свища риск малигнизации низкий | Сильная
При бессимптомном и неспецифическом пупочном свище можно проводить консервативное лечение | Сильная
При пупочном свище, выявленном случайно при обследовании по поводу неспецифических симптомов, показано наблюдение, поскольку он может закрываться самостоятельно | Сильная
Пупочные свищи небольшого размера, особенно выявленные при рождении, могут считаться физиологическими | Сильная
Пупочные свищи у детей младше 6 месяцев, как правило, закрываются без хирургического лечения | Сильная
Наблюдение показано только при симптоматическом течении на протяжении 6-12 месяцев | Сильная
В литературе отсутствуют убедительные данные, что иссечение пупочного свища играет превентивную роль в развитии злокачественной опухоли | Сильная
Удаление пупочного свища открытым или лапароскопическим доступом показано только при наличии симптомов | Сильная
МЦУГ показана только при фебрильной ИМВП | Сильная

##### 3.20.2. Папиллярные опухоли мочевого пузыря у детей и подростков (папиллярные переходноклеточные образования низкого злокачественного потенциала или переходно-клеточная карцинома)

##### 3.20.2.1. Встречаемость

Папиллярные опухоли мочевого пузыря у детей и подростков встречаются крайне редко и отличаются от папиллярных опухолей у взрослых. Папиллярные образования наподобие «виноградной грозди» у детей младшего возраста чаще всего представляют собой рабдомиосаркому мочевого пузыря, которая не описывается в настоящих рекомендациях. У детей старшего возраста и подростков папиллярные опухоли, как правило, представлены папиллярными переходно-клеточными образованиями низкого злокачественного потенциала (PUNLMP) [1428]. У детей с факторами риска, включая операции на мочевом пузыре и иммуносупрессивную терапию, также может развиваться нефрогенная аденома мочевого пузыря, имеющая папиллярный характер.

##### 3.20.2.2. Различия и сходства папиллярных опухолей мочевого пузыря у детей и взрослых

Пол

Риск папиллярных образований мочевого пузыря в детском и молодом взрослом возрасте примерно в два раза выше у лиц мужского пола [1429].

##### 3.20.2.3. Факторы риска

В большинстве случаев не определяется факторов риска.

##### 3.20.2.4. Клиническая картина

Самым частым симптомом является гематурия; к другим проявлениям относят боль в животе, накопительные симптомы, включая учащенное мочеиспускание и дизурию, а иногда обструктивные симптомы [1429].

##### 3.20.2.5. Диагностика и лечение

Методом выбора является УЗИ органов мочеполовой системы. Это прекрасный скрининговый инструмент, который позволяет во многих случаях точно диагностировать характер и локализацию образования. У детей и подростков УЗИ при наполненном мочевом пузыре обладает более высокой чувствительностью, чем у взрослых, из-за небольшого количества абдоминального жира и толщины мышц [1430]. При необходимости дифференцировать причину гематурии (патология почки или мочевого пузыря) можно оценить морфологию эритроцитов. Выщелоченные (измененные) эритроциты указывают на источник кровотечения в мочевом пузыре. Цитологическое исследование мочи имеет низкую диагностическую точность из-за низкой степени злокачественности образований у детей. При выявлении опухоли на методах визуализации показана цистоскопия с целью одновременной диагностики и лечения, а именно трансуретральной резекции. У детей цистоскопия проводится под общей анестезией [1431].

##### 3.20.2.6. Гистологические варианты

Все образования у детей и подростков имеют папиллярный характер, и более 85% из них одиночные [1430]. Папиллярные опухоли мочевого пузыря у детей младше 12 лет имеют низкую степень злокачественности (неинвазивные, по классификации ВОЗ) [1432]. На основании этих данных морфологи пришли к выводу, что у детей и подростков папиллярные опухоли мочевого пузыря можно классифицировать как папиллярные переходно-клеточные образования низкого злокачественного потенциала (PUNLMP). Они не имеют цитологической атипии, или она выражена в минимальной степени. Этим PUNLMP отличаются от переходно-клеточного рака низкой степени злокачественности, в котором определяются атипия клеток, гиперхроматоз и фигуры митоза [1433].

##### 3.20.2.7. Дополнительное лечение

У детей применяются митомицин C и БЦЖ-терапия, но данные по их эффективности отсутствуют из-за редкой встречаемости опухолей, особенно высокой степени злокачественности [1429]. Основываясь на имеющихся публикациях, детям не рекомендуется проводить инстилляции.

##### 3.20.2.8. Прогноз, рецидив и наблюдение

Прогноз у детей считается хорошим. Частота рецидива опухолей у детей и подростков составляет 8-15% [1428-1430]. Среднее время до рецидива в различных публикациях варьирует от 11 до 29 месяцев. Хотя описаны рецидивы через 90 месяцев после первичного диагноза, у 64% пациентов они развиваются в течение первого года [1429]. В ряде случаев рецидивы могут быть довольно агрессивными [1430].

Схема наблюдения основана на протоколах для папиллярных опухолей мочевого пузыря у взрослых. Наблюдение детей и подростков с PUNLMP рекомендуется проводить вначале с коротким интервалом, каждые 3-6 месяцев в течение года, а далее ежегодно. Обследование включает общий анализ мочи для исключения гематурии и УЗИ при наполненном мочевом пузыре. В случае макрогематурии показано срочное обследование. При полном удалении опухоли во время первой операции стандартная цистоскопия не требуется, но она показана детям и подросткам с высоким риском рецидива или при подозрении на рецидив на УЗИ [1430]. Точная длительность наблюдения не определена, но рабочая группа рекомендует период не менее 5 лет.

Воспалительные миофибробластные опухоли мочевого пузыря встречаются редко - в литературе опубликовано около 200 случаев [1434, 1435]. При этом 25% из них описаны у детей с медианой возраста при диагностике 7,5 лет и медианой размера опухоли 5,5 см. Гендерные различия по встречаемости отсутствуют [1436]. Как правило, опухоли имеют доброкачественный характер, хотя и описаны единичные случаи малигнизации [1437]. Большинству пациентов проводится оперативное лечение, в основном трансуретральная резекция, но в ряде случаев может потребоваться резекция мочевого пузыря [1436, 1438]. Также возможно консервативное ведение [1439]. Для исключения злокачественной опухоли, например рабдомиосаркомы, показано гистологическое исследование. К настоящему времени не описано ни одного рецидива у детей. Учитывая злокачественный потенциал и несколько рецидивов у взрослых пациентов, рекомендуется проводить наблюдение, как при папиллярных опухолях мочевого пузыря.

Эозинофильный цистит

Хотя данное воспалительное заболевание хорошо описано у взрослых, оно редко встречается в детской популяции - к настоящему времени известно менее чем о 100 случаях [1440]. Его этиология остается неизвестной, но считается связанной с IgE-опосредованной миграцией эозинофилов в стенку мочевого пузыря с последующей дегрануляцией тучных клеток. Эозинофильный цистит может развиваться после приема определенных препаратов, включая антибиотики пенициллинового ряда, химиотерапевтические средства (циклофосфамид и митомицин), и на фоне длительной катетеризации мочевого пузыря [1441, 1442]. В отличие от взрослых, у детей наблюдается преобладание мужского пола. Средний возраст дебюта составляет 7 лет, однако заболевание может наблюдаться и в подростковом возрасте, даже при наличии расстройств мочеиспускания [1440, 1443].

Чаще всего клинические проявления включают дизурию, учащенное мочеиспускание, ургентность и недержание мочи, которые могут напоминать ИМВП [1444]. Кроме того, описаны гематурия, болезненность в надлонной области и системные симптомы. Также может встречаться клиника обструкции вследствие сдавления мочеточника образованием мочевого пузыря с развитием уретерогидронефроза, появление образования в надлонной области у детей грудного возраста и расстройства мочеиспускания [1440, 1443, 1445].

Хотя эозинофильный цистит связан с аллергией, только в трети случаев описано сочетание с другими аллергическими заболеваниями, и лишь у половины пациентов определяется выраженная эозинофилия или эозинофилурия. Диагноз зачастую устанавливается с задержкой, поскольку симптомы напоминают другие, более частые заболевания, включая ИМВП и расстройства мочеиспускания. Большинству пациентов выполняются методы визуализации, например УЗИ, МЦУГ, КТ и МРТ, на которых отсутствуют патогномоничные признаки. К характерным изменениям относят утолщение стенки мочевого пузыря или наличие образования. Важно проводить дифференциальную диагностику с рабдомиосаркомой. Подозрение на эозинофильный цистит может быть вызвано сохранением симптомов на фоне стандартной терапии. Диагноз устанавливается при гистологическом исследовании биоптатов. При микроскопии в острой фазе заболевания выявляется эозинофильная инфильтрация собственной пластинки и мышечного слоя. Критерием является более 25 эозинофилов в поле зрения при большом увеличении [1440, 1443, 1445]. Лечение не стандартизировано; очевидно, что необходимо удалять возможные аллергены. В литературе описаны случаи самостоятельного излечения. Как правило, проводится эмпирическая терапия кортикостероидами, антибиотиками, антимускариновыми и антигистаминными препаратами, наряду с циклоспорином A, которые в большинстве случаев приводят к устранению симптомов. При отграниченном образовании, которое сохраняется на фоне лечения, можно выполнить резекцию мочевого пузыря. Стандартных рекомендаций по наблюдению не разработано, хотя оно представляется целесообразным, поскольку рецидивы встречаются примерно в трети случаев [1440, 1443].

Нефрогенная аденома

Нефрогенная аденома у детей представляет собой редкое доброкачественное заболевание, которое обычно развивается у пациентов с операциями в анамнезе или на фоне хронического воспаления в мочевыводящих путях [1446]. Чаще всего такой доброкачественный пролиферативный процесс локализован в мочевом пузыре. Нефрогенная аденома значительно чаще встречается у девочек (5:1). Точный патогенез не установлен. Предполагается, что хроническое повреждение приводит к метаплазии уротелия. Согласно последним исследованиям, источником могут быть клетки почечных канальцев, которые слущиваются, мигрируют, имплантируются и пролиферируют в слизистой [1447]. Хотя нефрогенная аденома может развиваться одновременно с раком мочевого пузыря, не описано случаев диагностики рака у больных с ранее выявленной нефрогенной аденомой. Важное значение имеют операции на мочевом пузыре в анамнезе, например аугментация или наличие хронического воспаления или раздражения [1448]. Образования как правило развиваются в областях, склонных к хроническому повреждению при катетеризации. Другие факторы риска включают травму, иммуносупрессию и лучевую терапию. К клиническим проявлениям относят гематурию и накопительные симптомы, а при цистоскопии определяется папиллярное/полиповидное образование. Описана высокая частота рецидива - до 80% в течение 4 лет [1446]. Окончательный диагноз устанавливается при морфологическом исследовании биоптатов. Лечение включает трансуретральную резекцию, которую часто приходится выполнять повторно, а также открытую резекцию мочевого пузыря. Опять же, стандартные рекомендации по наблюдению не разработаны, но рекомендуется проводить цистоскопию, особенно у пациентов с аугментацией мочевого пузыря, которая является фактором риска рецидива [1448].

##### 3.20.2.9. Резюме по данным литературы и рекомендации по папиллярным опухолям мочевого пузыря у детей

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В большинстве случаев у детей отсутствуют факторы риска опухолей мочевого пузыря | 3
В литературе не опубликовано данных по внутрипузырной терапии при опухолях мочевого пузыря у детей и подростков | 4
У детей с папиллярными опухолями мочевого пузыря хороший прогноз | 3
Воспалительные миофибробластные опухоли мочевого пузыря, как правило, имеют доброкачественный характер | 3
Эозинофильный цистит у детей связан с другими аллергическими заболеваниями только в трети случаев, а у половины пациентов определяется выраженная эозинофилия или эозинофилурия | 4
Диагноз зачастую устанавливается с задержкой, поскольку симптомы напоминают другие, более частые заболевания, включая ИМВП и расстройства мочеиспускания | 4
Диагноз эозинофильного цистита у детей устанавливается при гистологическом исследовании биоптатов | 4
Эмпирическая терапия кортикостероидами, антибиотиками, антимускариновыми и антигистаминными препаратами, наряду с циклоспорином A, в большинстве случаев приводят к устранению симптомов | 4
Стандартных рекомендаций по наблюдению не разработано, хотя оно представляется целесообразным, поскольку рецидивы встречаются примерно в трети случаев | 4
Нефрогенная аденома у детей представляет собой редкое доброкачественное заболевание, которое обычно развивается у пациентов с операциями в анамнезе или на фоне хронического воспаления в мочевыводящих путях | 4
К клиническим проявлениям относят гематурию и накопительные симптомы, а при цистоскопии определяется папиллярное/полиповидное образование | 4
Окончательный диагноз устанавливается при гистологическом исследовании биоптатов | 4
Лечение включает трансуретральную резекцию, которую часто приходится выполнять повторно, а также открытую резекцию мочевого пузыря | 4
Нефрогенная аденома часто рецидивирует, поэтому требуется регулярное наблюдение | 4

Рекомендации | СР |
--- | --- | ---
УЗИ является методом первой линии в диагностике опухолей мочевого пузыря у детей | 3 | Сильная
Цистоскопия показана при подозрении на опухоль мочевого пузыря по данным методов визуализации с целью диагностики и лечения | 3 | Сильная
После гистологического подтверждения необходимо выполнить резекцию воспалительной миофибробластной опухоли мочевого пузыря | 4 | Слабая
Наблюдение проводится каждые 3-6 месяцев в течение первого года и далее как минимум ежегодно в течение не менее 5 лет. Объем обследования включает общий анализ мочи и УЗИ | 4 | Слабая
При длительном сохранении нарушений мочеиспускания и отсутствии эффекта от стандартной терапии следует исключать эозинофильный цистит | 4 | Сильная
Первым шагом в лечении эозинофильного цистита служит удаление возможных аллергенов | 4 | Сильная
При эозинофильном цистите проводится лекарственная терапия, включая кортикостероиды, антибиотики, холиноблокаторы и антигистаминные препараты, наряду с циклоспорином A | 4 | Слабая
При нефрогенной аденоме показана трансуретральная или открытая резекция | 4 | Сильная
Пациентам с нефрогенной аденомой, ранее перенесшим аугментацию мочевого пузыря, требуется регулярный эндоскопический контроль | 4 | Слабая

##### 3.20.3. Редкие заболевания полового члена

Образования полового члена у детей встречаются редко, но являются важной частью детской урологической практики. Чаще всего выявляются кистозные образования, далее идут сосудистые мальформации и нейрогенные опухоли [1449]. Опухоли мягких тканей наружных половых органов относятся к редкой патологии, но они также описаны у детей и могут иметь злокачественный характер [1450].

##### 3.20.3.1. Кистозные образования

- Эпидермальные кисты представляют собой самые частые кистозные образования половых органов, которые также могут появляться в любом месте на теле мужчин и женщин; при поражении полового члена чаще всего они располагаются на стволе и имеют размер от 0,1 до 1 см. Выстилающий кисту эпителий содержит кератин. Кисты безболезненны и могут определяться после обрезания в любой возрастной группе. Оперативное лечение показано в основном по косметическим причинам или при появлении симптомов (нагноение). Для профилактики рецидива необходимо удалять кисту без вскрытия [1451].

- Мукоидные кисты полового члена являются симптомом парамеатальной кисты или генитально-промежностной кисты срединного шва; они располагаются по средней линии и развиваются из эктопической слизистой уретры. Содержимое кисты имеет слизистый характер. Кисты могут выявляться при рождении, но чаще всего диагностируются в подростковом или взрослом возрасте. Как правило, они локализуются на вентральной поверхности вокруг головки и протекают бессимптомно. Оперативное лечение показано по косметическим, функциональным причинам или при появлении симптомов [1452].

- Кисты срединного шва развиваются из-за неполного закрытия генитальной складки во время эмбриогенеза; они часто диагностируются в возрасте до 10 лет, но могут выявляться позднее, поскольку обычно протекают бессимптомно [1453]. Кисты могут иметь одну или несколько камер. Средний размер составляет 0,8 см, однако описаны кисты размером более 2 см [1454]. Центр кисты расположен в дерме, и они не соединяются с уретрой или эпидермисом. Гистологически выделяют четыре типа кист: уретральный (выстланы эпителием, напоминающим переходно-клеточный; 55% случаев), эпидермоидный, железистый и смешанный. На фоне консервативного лечения они могут самостоятельно регрессировать или оставаться без изменений. Аспирация кист сопровождается высоким риском рецидива, поэтому методом выбора является хирургического иссечение. Хотя в большинстве случаев кисты полового члена протекают бессимптомно, они могут нагнаиваться, что сопровождается болью и болезненностью при пальпации. Другие проявления включают изъязвления, разрыв и обструкцию мочевыводящих путей, если кисты расположены близко к меатусу. Учитывая эти факты и косметические аспекты, большинство пациентов и родителей выбирают оперативное лечение.

- Смегмальные кисты, или жемчужины, входят в дифференциальный диагноз кист срединного шва; они представляют собой скопление смегмы в пространстве под крайней плотью у мальчиков, которым не проводилось обрезание. Как правило, они регрессируют самостоятельно [1455].

- Дермоидные кисты - врожденные бессимптомные плотные одиночные подкожные кистозные образования, часто образующиеся в области венечной борозды с вовлечением крайней плоти. Морфологически они содержат потовые и сальные железы с элементами волос и плоского эпителия. На головке могут появляться эпидермоидные кисты; они имеют доброкачественный характер и, как правило, диагностируются при послеоперационном морфологическом исследовании.

##### 3.20.3.2. Сосудистые мальформации

В 1999 г. Ramos предложил классифицировать сосудистые образования полового члена как гемангиомы и сосудистые мальформации [1456]. Гемангиомы быстро развиваются при рождении и медленно подвергаются инволюции; к ним также относятся пиогенные гранулемы, которые представляют собой доброкачественные разрастания кожных капилляров в условиях хронического раздражения [1449]. Цикл роста инфантильной гемангиомы разделяют на раннюю и позднюю пролиферативные стадии, после которых идет фаза медленной инволюции с завершением роста к девяти месяцам [1457]. В настоящее время препаратом первой линии для лечения инфантильных гемангиом является пропранолол. Точный механизм действия не изучен, но среди прочего он может включать ингибирование ангиогенеза и вазоконстрикцию. Дозировка варьирует в пределах 1,5-2,5 мг/кг. Препарат назначают на 12-18 месяцев, после чего постепенно активно или пассивно снижают дозу для снижения риска повторного роста [1457]. Повторный рост после терапии пропранололом чаще встречается при глубоких гемангиомах, которые встречаются в 38% случаев и, несмотря на консервативное лечение, требуют местной терапии, например топического тимолола, импульсного лазера на красителе или инъекции стероидов. По данным оценки фотографий с помощью ВАШ, медиана улучшения через 12 месяцев составляет 81% (70-90%).

Сосудистые мальформации - это врожденные изменения капилляров, лимфатических и венозных (с низким кровотоком) или артериальных/артериовенозных (с высоким кровотоком) сосудов, которые медленно увеличиваются по мере роста ребенка. К мальформациям относятся гломусные опухоли, представляющие собой первичные врожденные артериовенозные шунты, которые развиваются из терморегуляторных гломусных телец (мальформации с высоким кровотоком). Гломусные опухоли полового члена могут появляться на головке, теле или в виде периуретрального образования, иногда сопровождающегося гломусными опухолями пальцев и стоп [1458]. Они обычно протекают бессимптомно или могут вызывать приапизм, дрожь и боль в промежности. Гломусные опухоли имеют доброкачественный характер, несмотря на полиморфизм ядер высокой степени. Сосудистые мальформации также обычно доброкачественные. К методам лечения относятся лазерная, склеротерапия или иссечение. В частности, гломусные опухоли требуют хирургического лечения и наблюдения из-за риска рецидива при неполной резекции [1459].

##### 3.20.3.3. Нейрогенные образования

Нейрофиброма полового члена представляет собой крайне редкую опухоль, развивающуюся из периневральных клеток и клеток Шванна. Она обычно встречается у пациентов с признаками системного нейрофиброматоза или синдромом фон Реклингхаузена [1460]. Эффективным методом лечения является радикальное удаление [1449]. У мальчиков с отягощенным семейным анамнезом по нейрофиброматозу 1426 редкие случаи злокачественных шванном полового члена, возможно развивающихся при малигнизации доброкачественных нейрофибром. Такой тип злокачественной дегенерации нейрофиброматоза наблюдается у 5-16% детей [1460]. В этой связи пациентам требуется длительное наблюдение, учитывая риск рецидива, появления новой опухоли и малигнизации.

##### 3.20.3.4. Опухоли мягких тканей полового члена

Мезенхимальные опухоли наружных половых органов встречаются редко, и для дифференциации доброкачественных и злокачественных образований требуется оперативное лечение. С целью подтверждения радикального характера операции проводится тщательное морфологическое исследование, по результатам которого возможна адъювантная терапия или наблюдение [1450].

Клиническая картина обычно представлена образованием полового члена эластической консистенции, безболезненным при пальпации. УЗИ позволяет описать характеристики образования, но не имеет диагностической ценности, поскольку дает возможность только исключить инвазию в уретру при близком расположении опухоли [1450]. В таких случаях показана только эксцизионная биопсия. При выявлении агрессивных злокачественных вариантов может потребоваться более широкая резекция.

Фибросаркома представляет собой редкую опухоль мягких тканей, не относящуюся к радбодимосаркоме, которая развивается из фиброзной ткани. Инфантильная форма фибросаркомы встречается редко, а поражение полового члена у детей наблюдается еще реже. После хирургического лечения у детей прогноз благоприятный и отдаленные показатели выживаемости в спорадических случаях составляют 90% [1461]. Миофиброма является доброкачественным врожденным образованием, которое развивается в виде одиночной опухоли или при миофиброматозе, наряду со множественными опухолями мягких тканей. Для морфологической диагностики показано хирургическое иссечение [1450].

Первичные тератомы полового члена представляют собой крайне редкий подтип врожденных ГОЯ, и они обычно локализуются подкожно и не имеют клинических проявлений. На УЗИ в режиме Доплера в них отсутствует кровоток [1462]. Такие образования требуют агрессивного хирургического лечения, учитывая их непредсказуемое биологическое поведение и резистентность к химиотерапии. Зрелые тератомы имеют доброкачественный характер, но незрелые или даже смешанные тератомы с незрелыми компонентами могут малигнизироваться, рецидивировать и метастазировать.

##### 3.20.3.5. Лимфедема полового члена

Лимфедема у взрослых обычно развивается вторично к злокачественным опухолям или инфекционным заболеваниям, нарушающим лимфатический отток. В детской возрастной группе лимфедема, как правило, носит первичный характер и встречается очень редко. Показатели в возрасте до 20 лет составляют 1,2 на 100 000 лиц [1463]. Область гениталий поражается лишь в небольшом проценте случаев. Вне зависимости от этиологии неэффективный лимфатический дренаж приводит к накоплению подкожной лимфатической жидкости, которая вызывает тканевой отек и воспаление. Это в свою очередь стимулирует отложение жировой ткани и фиброз, усугубляя отечность. Со временем отечные ткани становятся подвержены инфекции, на коже появляются хронические изменения и косметические дефекты [1464]. Кроме того, при лимфедеме половых органов могут развиваться такие осложнения, как фимоз, гематурия, кровотечение, инфравезикальная обструкция, боль, дизурия, лимфорея и тяжелый психологический стресс из-за деформации [1465, 1466].

В самой крупной когорте мальчиков с отеком половых органов первичная лимфедема была диагностирована в 92% случаев, из которых у 25% пациентов был отягощенный семейный анамнез или специфические синдромы, например синдром Нунана, лимфедема-дистихиаз или болезнь Милроя [1465]. Вторичная лимфедема половых органов у детей описана после операций на паховой области и при неказеозном гранулематозном лимфангите, характерном для метастатической болезни Крона [1465-1467]. Средний возраст развития составляет 4,5 ± 6,3 года; 61% случаев наблюдаются в грудном, 13% - в детском, а 26% - в подростковом возрасте. При этом у 72% пациентов развивается отек полового члена и мошонки, у 24% - только мошонки и лишь в 4% случаев отек ограничен только половым членом. У двух третей больных имеется сопутствующий отек нижних конечностей [1465].

К настоящему времени не достигнуто консенсуса по объему обследования. Как правило, достаточно сбора анамнеза и физикального исследования (включая семейный анамнез). В качестве подтверждающего метода можно выполнить лимфосцинтиграфию, которая более информативна при отеке конечностей, чем половых органов, поскольку во втором случае трудно интерпретировать результаты [1465]. УЗИ является неспецифическим методом, но ряд авторов рекомендуют исключать вторичную лимфедему путем оценки проходимости подвздошных сосудов и нижней полой вены [1468]. МРТ позволяет исключить другие диагнозы, например аномалии развития венозных или лимфатических сосудов [1465].

Консервативное лечение является общепринятым подходом первой линии и заключается в компрессионной терапии для уменьшения и профилактики дальнейших отеков. С этой целью можно использовать компрессионные чулки и нижнее белье. Кроме того, важное значение имеют тщательное наблюдение и защита кожи от мацерации и инфекции [1465, 1468].

Компрессионная терапия менее эффективна при отеках половых органов, чем нижних конечностей, особенно у растущих детей. При неэффективности консервативного лечения, и особенно при наличии симптомов или функциональных нарушений, показано оперативное лечение. Оно может заключаться в обрезании, если поражена крайняя плоть, или иссечении пораженной кожи и подкожных тканей с изменением структуры и контура для получения оптимального косметического результата. В ряде случаев требуется полное иссечение кожи с пластикой трансплантатом [1465, 1468]. Оперативное лечение может быть технически сложным и показано только пациентам с выраженными симптомами. Осложнения включают рецидив, сохранение лимфореи, гематому, инфекцию и плохой косметический результат [1463, 1468, 1469].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Чаще всего образования полового члена у детей имеют кистозный характер, далее идут сосудистые мальформации и нейрогенные опухоли | 3
При нейрофиброме требуется длительное наблюдение из-за риска рецидива, образования новых опухолей и малигнизации | 3
Мезенхимальные опухоли встречаются редко. Для дифференциации злокачественных и доброкачественных образований требуется хирургическое иссечение | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Показания к хирургическому удалению кистозных образований полового члена включают косметические причины и наличие симптомов (нагноение) | Слабая
В настоящее время пропранолол является препаратом первой линии в лечении инфантильных гемангиом | Сильная
При лимфедеме полового члена консервативное лечение является методом первой линии | Слабая
При наличии симптомов или функциональных нарушений пациентам с лимфедемой полового члена может потребоваться хирургическое лечение | Слабая

#### 3.21. Неотложные состояния в детской урологии

##### 3.21.1. Острые заболевания мошонки

Oбратитесь к разделу 3.6 «острые заболевания мошонки»

##### 3.21.2. Парафимоз

Oбратитесь к разделу 3.1 «Фимоз и другие аномалии кожи полового члена»

##### 3.21.3. Приапизм

##### 3.21.3.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Приапизм представляет собой продолжительную полную или частичную эрекцию длительностью >4 часов, не связанную с сексуальной стимуляцией. Хотя в литературе плохо описана распространенность приапизма у детей, он считается редким заболеванием. Самые частые причины включают серповидно-клеточную болезнь (СКБ), обуславливающую 65% случаев, далее идет лейкемия (10%), травма (10%), идиопатический (10%) и лекарственно-ассоциированный приапизм (5%) [1470]. Средний возраст пациентов с СКБ при первом эпизоде приапизма составляет 15 лет, а 25% случаев приходится на препубертатный период [1471].

##### 3.21.3.2. Классификация

Приапизм у детей разделяется на 4 группы: ишемический (низкого потока), перемежающийся, неишемический (высокого потока) и неонатальный.

Самой частой формой у детей (95%) является ишемический (низкого потока, веноокклюзивный) приапизм. Он проявляется болезненной ригидной эрекцией со снижением или отсутствием артериального притока. Ишемический приапизм представляет собой экстренное состояние, поскольку при длительности >4 часов развивается ишемия кавернозных тел и необратимые изменения, включая некроз гладких мышц, кавернозный фиброз и эректильную дисфункцию [1472].

Перемежающийся приапизм представляет собой рецидивирующие, самостоятельно купируемые эпизоды продолжительной эрекции с периодами детумесценции. Он как правило предшествует развитию классического ишемического приапизма (низкого потока) [1473].

Неишемический приапизм (высокого потока, артериальный) - это продолжительная эрекция длительностью >4 часов, не связанная с ишемией. Самой частой причиной является травма полового члена, промежности или таза, которая приводит к развитию артерио-синусоидной или артерио-кавернозной фистулы. Состояние обычно имеет отсроченную манифестацию после травмы (от 3 часов до 7 дней) [1474].

Неонатальный приапизм является очень редким состоянием, и в литературе описано всего несколько случаев. Он представляет собой продолжительную эрекцию длительностью >4 часов у новорожденных. СКБ не связана с развитием неонатального приапизма в связи с наличием фетального гемоглобина. Состояние часто имеет идиопатический характер, но в остальных случаях основной причиной является полицитемия [1475]. Неонатальный приапизм имеет благоприятное течение и доброкачественную патофизиологию.

##### 3.21.3.3. Диагностика

Анамнез

Тщательный сбор анамнеза имеет важнейшее значение и позволяет определить подтип и этиологию приапизма.

Основные аспекты сбора анамнеза у детей с приапизмом представлены в таблице 8.

Таблица 8. Ключевые моменты при сборе анамнеза у детей с приапизмом (адаптировано из Broderick и соавт. [1476])
Длительность эрекции
Наличие и выраженность боли
Предыдущие эпизоды приапизма и метод лечения
Медицинские и запрещенные препараты
СКБ, гемоглобинопатии, состояние гиперкоагуляции, васкулиты
Травма таза, промежности или полового члена

Физикальное исследование

Для оценки степени тумесценции, ригидности и изменений кавернозных тел, губчатого тела и головки проводится осмотр и пальпация полового члена. При ишемическом приапизме (низкого потока) головка и губчатое тело обычно расслаблены, а при неишемическом определяется тумесценция кавернозных тел и головки, но без полной ригидности (таблица 9). Наступление детумесценции полового члена при компрессии промежности указывает на неишемический приапизм (высокого потока).

Методы визуализации полового члена

Всем пациентам необходимо выполнить УЗИ полового члена и промежности в режиме цветного Доплера. Метод позволяет подтвердить клинический диагноз ишемического или неишемического приапизма у взрослых с чувствительностью 100% и специфичностью 73% [1477]. Пиковая систолическая скорость <50 см/сек и средняя скорость <6,5 см/сек свидетельствуют о наличии ишемии [1478].

Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика включает общий анализ крови (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты) и специфические тесты для выявления СКБ или других гемоглобинопатий. При подозрении на ишемический приапизм необходимо выполнить газовый анализ крови из кавернозных тел для дифференциации между ишемическим и неишемическим приапизмом (таблица 10), однако в случае подозрения на неишемический вариант, газовый анализ не является методом диагностики первой линии, учитывая его инвазивный характер и необходимость анестезии.

Таблица 9. Ключевые моменты при сборе анамнеза у детей с приапизмом (адаптировано из Donaldson и соавт., и Broderick и соавт. [1470, 1476])
| Ишемический приапизм | Артериальный приапизм
--- | --- | ---
Полная ригидность кавернозных тел | Обычно | Редко
Боль в половом члене | Обычно | Редко
Перемежающийся приапизм в анамнезе | Обычно | Редко
Гематологические нарушения | Обычно | Редко
Изменение газового состава крови в половом члене | Обычно | Редко
Травма промежности | Редко | Обычно

Таблица 10. Показатели газового состава крови (адаптировано из Broderick и соавт. [1476])
Источник | pO2 (мм рт. ст.) | pCO2 (мм рт. ст.) | pH
--- | --- | --- | ---
Нормальная артериальная кровь (комнатная температура) | >90 | <40 | 7,40
Нормальная смешанная венозная кровь (комнатная температура) | 40 | 50 | 7,35
Ишемический приапизм (первая аспирированная кровь) | <30 | >60 | <7,25

##### 3.21.3.4. Лечение

Учитывая различия в тактике лечения, важнейшее значение имеет дифференциальная диагностика между ишемическим и неишемическим приапизмом. В отличие от приапизма высокого потока, ишемический вариант является экстренным состоянием, требующим оказания неотложной помощи. Лечение детей с ишемическим приапизмом во многих аспектах схоже с алгоритмами у взрослых [1479].

Ишемический приапизм (низкого потока)

Консервативное

Несмотря на небольшое число публикаций, рекомендуется проводить консервативное лечение (физические упражнения, мочеиспускание, холодная ванна, эякуляция, прием жидкости внутрь или внутривенная инфузия, и анальгезия). При сохранении симптомов в течение >2 часов необходимо срочное обращение за медицинской помощью [1480].

Лекарственная терапия

При неэффективности консервативного лечения применяется пошаговый алгоритм [1470]. В зависимости от доступности детского анестезиолога, возраста и состояния ребенка вначале проводится анестезия (местная, диссоциативная или общая). Следует учитывать, что при СКБ общая анестезия сопровождается повышенным риском осложнений [1481].

Для лечения детей с приапизмом предложен пошаговый алгоритм (рис. 14), адаптированный из рекомендаций Donaldson и соавт. для приапизма у взрослых [1470, 1479].

Рис. 14. Пошаговый алгоритм лечения ишемического приапизма (низкого потока) у детей

Неишемический приапизм (высокого потока)

Это очень редкая патология в детском возрасте. Неишемический приапизм не требует экстренного оказания помощи. При медиане наблюдения 55 месяцев консервативное лечение не связано с развитием эректильной дисфункции [1482]. В ряде случаев консервативное лечение эффективно и включает сдавление промежности или прикладывание льда. При сохранении симптомов можно выполнить эмболизацию, однако у детей она является технически сложным вмешательством и требует наличия опытного специалиста [1483]. В этой связи детям вначале проводится консервативное лечение, а эмболизация показана только в рефрактерных случаях [1484].

Перемежающийся приапизм и приапизм, связанный с серповидно-клеточной болезнью

Алгоритм лечения продолжительной эрекции при перемежающемся приапизме аналогичен тактике при ишемическом приапизме (низкого потока).

Дальнейшее ведение направлено на профилактику последующих эпизодов. В литературе описан ряд препаратов, включая α-адреномиметики, ингибиторы ФДЭ-5, β-агонисты или аналоги ГнРГ, однако опубликовано недостаточно данных.

Тактика лечения приапизма, связанного с СКБ, схожа с описанной выше. Основным отличием является необходимость коррекции СКБ совместно с детским гематологом/онкологом при участии многопрофильной команды. Гидроксиуреа снижает частоту кризов и тяжесть приапизма, связанного с СКБ [1485]. В отличие от срочного оперативного лечения, выполняемого у взрослых, у детей можно использовать малоинвазивную стратегию с более длительным периодом консервативного ведения, которое позволяет избежать операции под общей анестезией и эффективно примерно в 60% случаев [1486].

Неонатальный приапизм

Неонатальный приапизм обычно купируется самостоятельно и редко требует лечения. В большинстве случаев достаточно тщательного наблюдения, поскольку он проходит спонтанно без каких-либо последствий. При наличии сопутствующей полицитемии можно выполнить венепункцию с заместительной инфузионной терапией [1487].

##### 3.21.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике и лечению приапизма

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Самой частой причиной приапизма у детей является СКБ | 3
Самой частой формой у детей (95%) является ишемический приапизм (низкого потока, веноокклюзивный), который представляет собой экстренное состояние | 3
УЗИ полового члена и промежности в режиме цветного Доплера позволяет подтвердить клинический диагноз ишемического или неишемического приапизма у детей | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Всем пациентам с приапизмом необходимо выполнить УЗИ в режиме цветного Доплера | Сильная
Лабораторная диагностика у детей с ишемическим приапизмом включает общий анализ крови и скрининг на гемоглобинопатии для исключения СКБ или других гематологических болезней | Сильная
При лечении приапизма, связанного с СКБ, требуется многопрофильный подход | Сильная
При ишемическом приапизме (низкого потока) необходимо применять пошаговый алгоритм, начиная с наименее инвазивных методов | Сильная
При неонатальном и неишемическом приапизме (высокого потока) вначале показано консервативное лечение | Сильная

Камни

Обратитесь к разделу 3.16. «Мочекаменная болезнь»

#### 3.22. Травма в детской урологии

Травма представляет собой ведущую причину заболеваемости и смертности у детей [1482] и включает тупую травму при падении с высоты, при дорожно-транспортных происшествиях, спортивные травмы, повреждения при драке или сексуальное насилие, а также проникающие ранения, обычно связанные с падением на острые предметы, огнестрельным или ножевым ранением.

##### 3.22.1. Травма почки у детей

##### 3.22.1.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Среди всех травм почки 25% приходится на детей, из которых 79% относятся к низкой (I, II или III), а 21% - к высокой степени (IV или V) [1483]. Самой частой причиной является тупая травма живота (90%). При тупой травме живота чаще всего повреждается почка, на которую приходится около 10% всех тупых травм живота [1484]. Из-за особенностей анатомии дети чаще, чем взрослые, получают травму почки после тупых повреждений. По сравнению со взрослыми в детском возрасте она имеет больший размер по отношению ко всему телу и, как правило, сохраняет дольчатое строение, поэтому тупая травма чаще приводит к локальному разрыву паренхимы. Почка у детей меньше защищена, чем у взрослых, в связи с меньшим количеством периренального жира, более слабыми мышцами брюшного пресса, менее выраженной оссификацией и намного более эластичной и податливой грудной клеткой [1488]. Тупая травма почки часто сопровождается повреждением других органов [1489].

##### 3.22.1.2. Классификация

Травмы почки классифицируют по шкале Американской ассоциации хирургов-травматологов (табл. 11) [1490].

Таблица 11. Классификация травм почки по шкале Американской ассоциации хирургов-травматологов [1490]
Степень | Тип повреждения | Описание
--- | --- | ---
I | Гематома и/или контузия | Подкапсульная гематома и/или ушиб паренхимы без разрыва
II | Гематома | Подкапсульная гематома в пределах фасции Герота
Разрыв | Разрыв коркового вещества менее 1,0 см без экстравазации мочи
III | Разрыв | Разрыв паренхимы более 1,0 см без разрыва чашечно-лоханочной системы или экстравазации мочи
Повреждение сосудов | Любая травма с повреждением сосудов почки или активным кровотечением в пределах фасции Герота
IV | Разрыв | Разрыв паренхимы и чашечно-лоханочной системы сэкстравазацией мочи; Повреждение лоханки почки и/или полный отрыв ЛМС
Повреждение сосудов | Повреждение сегментарной артерии или вены; активное кровотечение, распространяющееся за пределы фасции Герота в забрюшинное пространство или брюшную полость; Сегментарный или полный инфаркт почки вследствие тромбоза сосудов без активного кровотечения
V | Разрыв | Полный разрыв почки с невозможностью восстановить анатомию
Повреждение сосудов | Повреждение основной почечной артерии или вены или отрыв ворот почки отсутствие кровоснабжения почки с активным кровотечением
Повреждение сосудов определяется как псевдоаневризма или артериовенозная фистула. на методах визуализации можно увидеть очаговое скопление контрастного вещества, интенсивность которого уменьшается на отсроченных изображениях. Активное кровотечение при травме сосудов выглядит как очаговое или диффузное скопление контраста, которое увеличивается по размеру или интенсивности на отсроченных снимках. Сосудистый тромбоз может привести к инфаркту органа. Степень повреждения определяется по максимальному показателю, установленному при визуализации, операции или морфологическом исследовании. При одновременном наличии двух повреждений почки разных степеней указывается самая высокая степень. При двусторонней травме степень тяжести повреждения увеличивается на одну до степени III

Повреждение сосудов определяется как псевдоаневризма или артериовенозная фистула. На методах визуализации можно увидеть очаговое скопление контрастного вещества, интенсивность которого уменьшается на отсроченных изображениях. Активное кровотечение при травме сосудов выглядит как очаговое или диффузное скопление контраста, которое увеличивается по размеру или интенсивности на отсроченных снимках. Сосудистый тромбоз может привести к инфаркту органа. Степень повреждения определяется по максимальному показателю, установленному при визуализации, операции или морфологическом исследовании. При одновременном наличии двух повреждений почки разных степеней указывается самая высокая степень. При двусторонней травме степень тяжести повреждения увеличивается на одну до степени III

##### 3.22.1.3. Диагностика

У детей, которые получили тупую травму живота, можно прогнозировать повреждение почки по данным анамнеза, физикального исследования и лабораторным изменениям. Травма почки может сопровождаться болезненностью при пальпации живота или поясничной области, переломом нижних ребер, отростков или ножек позвонков, контузиями и ссадинами на теле и гематурией. При первичной диагностике необходимо проводить мониторинг витальных функций, который дает наиболее достоверную информацию по ургентности ситуации. Важно понимать, что дети в отличие от взрослых способны поддерживать артериальное давление даже при гиповолемии благодаря эластичности сосудистого русла и сердечным механизмам компенсации [1485]. В этой связи при определении алгоритма диагностики и показаний к методам визуализации необходимо учитывать все клинические аспекты, включая анамнез, физикальное исследование, наличие сознания, общее клиническое состояние и лабораторные показатели. При тяжелых травмах почки в 65% случаев развивается макрогематурия, в 33% - микрогематурия и только в 2% случаев она отсутствует [1486]. Опубликован ряд наблюдений серьезных повреждений почки с незначительной микрогематурией или без нее [1487].

##### 3.22.1.3.1. Выбор метода визуализации

Ультразвуковое исследование по протоколу FAST

При тяжелой травме или нестабильности гемодинамики можно использовать протокол FAST (сфокусированная сонографическая оценка при травмах) с целью выявления гемоперитонеума с высокой чувствительностью (95%), но низкой специфичностью (33-89%) и отрицательной прогностической ценностью (50%). Следует отметить, что протокол имеет низкую чувствительность и специфичность в отношении травмы почки и забрюшинного кровотечения, в связи с чем не рекомендуется в качестве единственного инструмента диагностики [1491].

Компьютерная томография

В настоящее время КТ является методом выбора при подозрении на травму почек у детей, учитывая широкую доступность, быстроту выполнения и точное стадирование [1492]. В идеале исследование включает три фазы: артериальную для выявления повреждения сосудов или активного кровотечения, нефрогенную для диагностики разрывов паренхимы, и отсроченную с целью определения повреждений чашечно-лоханочной системы и мочеточника. Кроме того, КТ позволяет диагностировать повреждения других органов брюшной полости, которые часто встречаются при травме почки, особенно III-V степени [1489]. Протокол сканирования у детей необходимо адаптировать согласно принципу ALARA (настолько мало, насколько разумно достижимо) с целью максимального уменьшения лучевой нагрузки.

Ультразвуковое исследование

УЗИ (с контрастным усилением) можно рассматривать в качестве единственного метода диагностики у пациентов с симптомами легкой степени и отсутствием других показаний для КТ, если механизм травмы и состояние пациента не предполагают наличия повреждений других органов или мочевыводящих путей. Хотя стандартное УЗИ не обладает достаточной точностью для определения степени травмы, УЗИ с контрастным усилением может играть роль в выявлении повреждений паренхимы. Тем не менее, метод также не позволяет диагностировать травму мочевыводящих путей или чашечно-лоханочной системы, поскольку контрастное вещество не экскретируется почками [1493]. Для снижения лучевой нагрузки УЗИ можно выполнять при наблюдении пациентов после травмы. Следует отметить, что даже при травме высокой степени бессимптомным и стабильным пациентам можно не проводить повторную визуализацию на рутинной основе [1494].

##### 3.22.1.4. Лечение

В современных условиях лечение травмы должно проводиться многопрофильной командой, которая включает педиатра, реаниматолога, хирурга, уролога и при необходимости других специалистов.

Стандартным подходом в лечении тупых травм почки стало консервативное лечение с постельным режимом, приемом жидкости и динамическим наблюдением. Даже при повреждении почки высокой степени консервативный подход эффективен и рекомендуется при стабильной гемодинамике [1495]. Такая тактика требует тщательного наблюдения, повторного выполнения КТ и динамической оценки общего состояния. С целью оценки экстравазации рекомендуется выполнить качественное КТ-исследование с отсроченными снимками, учитывая более высокий риск осложнений, включая фебрильную температуру, и более частое проведение операций или дренирования [1496]. Следует отметить, что ранее дренирование не предотвращает стойкую экстравазацию мочи или осложнения [1497]. Как следствие, стентирование и/или установка нефростомы показаны только при наличии симптомов [1498]. Экстренные вмешательства проводятся только при нестабильности гемодинамики. Если эмболизация доступна, она является предпочтительной перед открытой ревизией при продолжающемся или отсроченном кровотечении. Эффективность эмболизации при травме III-IV степени составляет 92% (294/322), а V степени - 76% (63/82); при стабильности гемодинамики - 90% (312/346), а нестабильности - всего 63% (42/66) [1499]. Абсолютные показания к операции включают продолжающееся кровотечение в расширяющуюся или неограниченную гематому. К относительным показаниям относятся выраженная экстравазация мочи и большой объем поврежденной ткани почки [1500].

Наблюдение

Детям с травмой почки необходимо периодически измерять артериальное давление в течение длительного времени для диагностики артериальной гипертензии, риск которой составляет 4,2-18%, особенно при повреждении сосудов [1495, 1501]. Следует отметить, что в литературе нет данных по отдаленному риску развития артериальной гипертензии.

##### 3.22.1.5. Рекомендации по диагностике и лечению травмы почки у детей

Рекомендации | СР
--- | ---
Всем детям с тупой или проникающей травмой и гематурией любой степени показаны методы визуализации, особенно при травме с резким торможением, прямом ударе в поясничную область или падении с высоты | Сильная
С целью диагностики и стадирования травмы почки показана спиральная КТ с отсроченными изображениями | Сильная
В большинстве случаев травму почки можно вести консервативно | Сильная
В случае нестабильности гемодинамики и травме почки V степени показана эмболизация или открытая ревизия | Сильная

##### 3.22.2. Травма мочеточника у детей

Травма мочеточника встречается редко, поскольку он хорошо защищен - верхний отдел прикрыт близко расположенным позвоночником и околопозвоночными мышцами, а нижний отдел проходит за тазовыми костями. Кроме того, мочеточник имеет небольшой диаметр, хорошую эластичность и подвижность. Это объясняет тот факт, что повреждение мочеточника чаще возникает при проникающей травме, чем при тупой [1502]. Поскольку мочеточник - это единственный проводник мочи от почки к мочевому пузырю, любая травма угрожает функции почки.

##### 3.22.2.1. Диагностика

Учитывая отсутствие классических симптомов травмы мочеточника, важно проводить тщательное обследование с использованием различных методов визуализации. К сожалению, первичные диагностические методы, включая экскреторную урографию и КТ-сканирование, не обладают необходимой информативностью. В исследовании 11 разрывов лоханочно-мочеточникового сегмента показано, что в 72% случаев на экскреторной урографии не было изменений или они не позволяли установить диагноз [1502]. Диагностическую точность КТ можно улучшить путем выполнения отсроченных снимков через 10 минут после введения контраста [1503]. Самым чувствительным методом является ретроградная пиелография.

В редких случаях диагностика проводится через несколько дней после травмы, когда мочевой затек вызывает боль в боку и животе, тошноту и фебрильную температуру. Поскольку симптомы зачастую не позволяют установить диагноз, важно помнить о возможном нераспознанном повреждении мочевыводящих путей после тупой травмы живота у детей.

##### 3.22.2.2. Лечение

Первичную пластику во время ревизии органов брюшной полости проводят в редких случаях. Методом выбора являются малоинвазивные операции, особенно учитывая тот факт, что многие повреждения мочеточника диагностируются с опозданием. В таких случаях эффективны установка нефростомы, чрескожное дренирование мочевого затека или стентирование мочеточника [1504]. Если эндоскопическое лечение невозможно, после первичной пластики частичного разрыва мочеточника необходимо установить стент. Тактика при полном разрыве, отрыве мочеточника или его размозжении зависит от степени и локализации повреждения. При достаточной длине здорового мочеточника можно выполнить первичный уретероуретероанастомоз. Если его выполнение невозможно, при травме дистального отдела проводится подшивание мочевого пузыря к поясничной мышце, операция Боари или даже нефропексия. Варианты лечения при травмах проксимального отдела включают трансуретероуретероанастомоз, аутотрансплантацию или замещение мочеточника сегментом кишечника или аппендиксом [1505].

##### 3.22.2.3. Рекомендации по диагностике и лечению травмы мочеточника у детей

Рекомендации | СР
--- | ---
При подозрении на травму мочеточника показана ретроградная пиелография | Сильная
Методом выбора является эндоскопическое лечение, включая стентирование, чрескожное дренирование уриномы или установку нефростомы | Слабая

##### 3.22.3. Травма мочевого пузыря у детей

Мочевой пузырь у детей защищен в меньшей степени, чем у взрослых, поэтому он чаще подвергается травме, особенно при наполнении, что связано со следующими факторами:

- мочевой пузырь расположен выше в брюшной полости и выступает над тазовыми костями;

- передняя брюшная стенка создает слабую мышечную защиту;

- в тазу и брюшной полости вокруг мочевого пузыря меньше жировой клетчатки, которая амортизирует травму.

Тупая травма - самая частая причина серьезного повреждения мочевого пузыря. У взрослых травма мочевого пузыря обычно связана с переломом костей таза. У детей такой тип травмы встречается реже, поскольку мочевой пузырь расположен выше тазового кольца. В крупном проспективном исследовании показано, что только у 57% детей с переломом костей таза произошло повреждение мочевого пузыря по сравнению с 89% взрослых [1506].

##### 3.22.3.1. Диагностика

Характерные признаки травмы мочевого пузыря включают боль и болезненность при пальпации в надлонной области, невозможность осуществить мочеиспускание и макрогематурию (95% случаев). Разрыв мочевого пузыря выявляется у 45% пациентов с переломом костей таза и макрогематурией [1507].

В некоторых случаях диагностика травмы мочевого пузыря вызывает сложности. Для визуализации проводят стандартную рентгенографию или КТ при наполненном мочевом пузыре и после опорожнения. Оптимальные результаты дает ретроградное наполнение через катетер. Несмотря на преимущества КТ, для точной диагностики повреждения мочевой пузырь должен быть наполнен [1508]. Тупую травму мочевого пузыря разделяют следующим образом:

- контузия с повреждением слизистой мочевого пузыря или детрузора, без нарушения целостности стенки или экстравазации, или

- разрывы, которые могут быть внутри- и внебрюшинными.

Из-за расположения мочевого пузыря и сильного повышения давления при травме у детей чаще встречаются внутрибрюшинные разрывы. В этих случаях травма происходит в самой слабой точке, в верхушке. Внебрюшинные разрывы возникают в нижней половине мочевого пузыря и почти всегда связаны с переломом костей таза. На цистограмме определяется экстравазация в околопузырную клетчатку в виде языков пламени, а затек контраста ограничен тазом.

##### 3.22.3.2. Лечение

Контузия обычно сопровождается гематурией различной степени, и ее лечение заключается в установке уретрального катетера.

##### 3.22.3.2.1. Внутрибрюшинные разрывы мочевого пузыря

Общепринятое лечение внутрибрюшинного разрыва мочевого пузыря включает открытую ревизию и ушивание дефекта. Для послеоперационного дренирования обязательно необходимо устанавливать цистостому. Последние данные свидетельствуют об эффективности трансуретрального дренирования, с более низкой частотой осложнений и коротким периодом катетеризации [1509]. Для подтверждения заживления стенки мочевого пузыря через 7-10 дней обычно проводится повторная цистография.

##### 3.22.3.2.2. Внебрюшинные разрывы

Методом выбора при внебрюшинных разрывах мочевого пузыря является консервативное лечение с установкой катетера на 7-10 дней. При вклинении костных фрагментов в мочевой пузырь их необходимо удалить с ушиванием и дренированием мочевого пузыря, в соответствии с принципами лечения внутрибрюшинных разрывов [1510].

##### 3.22.3.3. Рекомендации по диагностике и лечению травмы мочевого пузыря у детей

Рекомендации | СР
--- | ---
Ретроградная цистография позволяет установить точный диагноз | Сильная
Необходимо наполнить мочевой пузырь до максимального объема и выполнить дополнительный снимок после мочеиспускания | Сильная
При внебрюшинном разрыве мочевого пузыря показано консервативное лечение с установкой уретрального катетера на 7-10 дней | Сильная
При внутрибрюшном разрыве мочевого пузыря показана экстренная ревизия с ушиванием мочевого пузыря | Сильная

##### 3.22.4. Травма уретры у детей

Уретра у детей достаточно хорошо защищена, кроме пенильного отдела. Более того, ее форма и эластичность способствуют низкому риску травмы. Повреждение уретры следует подозревать у любого пациента с переломом костей таза или сильной травмой промежности, пока оно не будет исключено методами диагностики.

##### 3.22.4.1. Диагностика

Дети с подозрением на повреждение уретры и переломом тазовых костей обычно поступают с тяжелой травмой, часто затрагивающей другие системы органов.

Признаки травмы уретры включают выделение крови из меатуса, макрогематурию, боль при мочеиспускании или невозможность осуществить мочеиспускание. К другим симптомам относятся отек и гематома промежности с переходом на мошонку. При подозрении на травму уретры важное значение имеет пальцевое ректальное исследование для оценки положения и подвижности предстательной железы. Она может смещаться из таза вместе с мочевым пузырем, особенно при травме мембранозного отдела уретры.

Рентгенологическое исследование уретры включает ретроградную уретрографию. При этом важно контрастировать уретру на всем протяжении, включая шейку мочевого пузыря. Если уже установлен уретральный катетер и есть подозрение на травму уретры, его не следует убирать. Вместо этого для введения контрастного вещества необходимо провести в дистальный отдел уретры вдоль катетера небольшую питательную трубку [1511].

##### 3.22.4.2. Лечение

Поскольку во многих случаях пациенты имеют нестабильное состояние, первой задачей уролога является дренирование и наблюдение за диурезом.

Установка уретрального катетера показана только в том случае, если после травмы у пациента было самостоятельное мочеиспускание, а при ректальном исследовании и осмотре таза, как описано выше, не получено данных за разрыв уретры. Если катетер проходит с сопротивлением, необходимо сразу же выполнить ретроградную уретрографию. В случаях, когда пациенту планируется экстренное оперативное лечение по поводу угрожающей жизни травмы других органов, цистостому можно установить чрескожно в неотложном отделении или в операционной.

При травме бульбозного отдела уретры или повреждении по типу «всадника» у пациента, как правило, не затронуты другие органы, поэтому не требуется дополнительного лечения. В этих случаях оптимальным способом профилактики уретрального кровотечения и/или болезненного мочеиспускания является установка уретрального катетера [1512].

Тактика лечения травм задней уретры остается противоречивой, в основном в отношении отдаленных результатов первичной уретропластики в сравнении с установкой цистостомы и последующей реконструкцией.

Основные цели хирургической пластики при травме задней уретры:

- обеспечение проходимости уретры;

- избегание осложнений, включая недержание мочи и эректильную дисфункцию.

Повреждения передней уретры

Тактика лечения травм передней уретры во многом похожа на алгоритмы у взрослых. При небольших повреждениях показано первичное ушивание. В случае полного разрыва без значительной потери ткани проводится анастомотическая уретропластика [1513]. При проникающих ранениях требуется пери- и послеоперационная антибактериальная терапия [1514]. При тупых травмах как правило выполняется ранняя уретропластика. Отдаленные показатели сохранение проходимости уретры и эректильной функции у взрослых после ранней уретропластики аналогичны показателям при установке цистостомы и отсроченной реконструкции [1515]. Основное преимущество ранней уретропластики заключается в значительном сокращении времени до восстановления самостоятельного мочеиспускания от 2-6 месяцев в среднем до 3 недель. Ушиб и гематома губчатого тела во время ранней уретропластики осложняет проведение операции, в связи с чем ее должен проводить опытный хирург [1516].

Повреждения задней уретры

В отличие от раннего сопоставления при травме передней уретры, детям с повреждениями задней уретры более целесообразно проводить этапное лечение с отсроченной реконструкцией.

У детей опыт отсроченной уретропластики намного меньше. В самом крупном исследовании, включавшем 68 мальчиков, эффективность составила 90% [1517]. В другом исследовании у 67% пациентов развились стриктуры и эректильная дисфункция, хотя во всех случаях сохранялось удержание мочи [1310]. В исследовании с отдаленным наблюдением проводилась отсроченная уретропластика по поводу тупой травмы уретры у детей (n = 15). Результаты свидетельствуют о высокой эффективности и низкой частоте расстройств мочеиспускания и сексуальной дисфункции во взрослом возрасте [1518].

Ревизия

В крупном исследовании, посвященном ревизионной уретропластике после повреждений уретры, связанных с травмой таза у детей и подростков, показано, что они чаще встречаются в развивающихся странах, имеют более сложный характер и большую протяженность. В таких случаях оптимальным вариантом является отсроченная уретропластика промежностным доступом с эффективностью до 85% [1519]. С другой стороны, в небольшом проспективном исследовании получены хорошие результаты раннего первичного эндоскопического сопоставления у пациентов с травмой задней уретры и шейки мочевого пузыря [1520]. Метод можно рассматривать в качестве альтернативы при сохранении «эндоскопической анатомии». Согласно результатам крупного исследования различных типов уретропластики у мальчиков и девочек, при большинстве повреждений уретры, связанных с переломами таза, эффективна промежностная уретропластика, которая имеет приемлемые отдаленные показатели (>80%). Следует отметить, что 25% пациентов в последующем требуются эндоскопические или открытые операции. В сложных случаях для замещения уретры можно использовать сосудистые лоскуты с хорошими результатами, однако необходимо подчеркнуть высокую пропорцию пациентов, потерянных для последующего наблюдения (40,6%) [1521].

В исследовании 18 мальчиков, которым проводилась уретропластика по поводу стриктур травматической и ятрогенной этиологии, основными показателями, описываемыми пациентами (PROMs), было постмиктурическое подкапывание и ургентность. Авторы отметили высокие показатели удовлетворенности. PROMs являются важным инструментом для урологов, выполняющих операции у детей, поскольку им требуется непрерывное и длительное наблюдение [1522]. При рецидиве стриктуры задней уретры протяженностью до 3 см после предыдущей уретропластики по поводу травмы, связанной с переломом костей таза, в большинстве случаев можно выполнить промежностную уретропластику с хорошими результатами. Сложные и протяженные (более 3 см) стриктуры требуют дополнительных методик, например уретропластики чрезлобковым доступом, заместительной уретропластики или даже аппендиковезикостомы Митрофанова. Частота осложнений у подростков составляет 33% [1523].

##### 3.22.4.3. Рекомендации по диагностике и лечению травмы уретры у детей

Рекомендации | СР
--- | ---
При подозрении на травму уретры обязательно проводится ретроградная уретрография | Сильная
Пальцевое ректальное исследование позволяет оценить положение предстательной железы | Сильная
При травме уретры, как правило, проводится консервативное лечение, если можно установить уретральный катетер | Сильная
Варианты лечения разрывов задней уретры включают: первичную пластику; установку цистостомы с отсроченную пластикой; первичную установку уретрального катетера | Слабая

##### 3.22.5. Уросепсис

См. главу 3.10. инфекции мочевыводящих путей у детей.

#### 3.23. Периоперационное ведение

##### 3.23.1. Предоперационное голодание, интраоперационная инфузионная терапия, послеоперационное голодание, питание и инфузионная терапия

##### 3.23.1.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

По сравнению со взрослыми у детей отличаются распределение жидкости в организме, физиология почек и потребность в электролитах, а также слабее развиты защитные компенсаторные механизмы сердечно-сосудистой системы [1524]. Поскольку дети - это развивающийся организм, у них высокий уровень метаболизма и низкие запасы жира и других питательных веществ, что обусловливает более высокую чувствительность к метаболическим нарушениям, вызванным хирургическим стрессом [1525]. Метаболический ответ на анестезию и операцию у грудных детей и детей старшего возраста зависит от тяжести вмешательства [1526].

##### 3.23.1.2. Инфузионная терапия

##### 3.23.1.2.1. Предоперационное голодание

Перед плановой операцией показано голодание для профилактики осложнений, связанных с аспирацией содержимого желудка при индукции анестезии. Новый режим включает ограничение приема чистой жидкости в течение 60 минут [1527, 1528] и не приводит к повышению риска аспирации [1529]. В ряде исследований показано, что время голодания в клинической практике часто превышает рекомендации (средний показатель 6-10 часов) [1528-1530]. По сравнению со взрослыми у детей высокий уровень метаболизма, низкий запас гликогена и нарушен глюконеогенез, в связи с чем важное значение имеет гипогликемия, особенно в возрасте до 3 лет [1528]. Как следствие, рекомендуется избегать длительного голодания перед операцией. С этой целью предлагаются углеводные напитки [1531]. Рекомендации по голоданию при наличии сахарного диабета I типа не отличаются от таковых для здоровых детей [1532]. В зависимости от длительности и типа операции, особое внимание уделяется введению инсулина, коррекции гипо- и гипергликемии, а также других метаболических нарушений [1533].

В таблице 12 представлены современные рекомендации по времени голодания перед плановым хирургическим вмешательством [1532].

Таблица 12. Время голодания перед плановым хирургическим вмешательством
Продукт питания | Минимальный период голодания, часы
--- | ---
Чистая жидкость | 1
Грудное молоко | 3
Молочные смеси | 4
Легкая пища | 6

##### 3.23.1.2.2. Поддерживающая терапия и интраоперационная инфузионная терапия

Цель интраоперационной инфузионной терапии - поддержать гомеостаз, обеспечив ребенка достаточным объемом парентеральной жидкости, что позволяет поддержать адекватный внутрисосудистый объем, сердечный выброс и поступление кислорода в ткани на фоне нарушения нормальных физиологических процессов из-за хирургической травмы и анестезиологических препаратов. Основной целью является поддержание нормального объема внеклеточной жидкости. Интраоперационный дефицит жидкости может быть вызван голоданием перед операцией, кровопотерей или выходом жидкости в третье пространство.

##### 3.23.1.2.3. Послеоперационное голодание, питание и инфузионная терапия

После неосложненных операций у детей с нормальными исходными показателями функции почек и печени необязательно оценивать биохимический анализ крови. Однако при восстановлении питьевого режима более чем через 24 часа после операции (например, на кишечнике) увеличивается риск электролитных расстройств, требующих наблюдения и коррекции, особенно уровня калия. Симптомы гипокалиемии могут включать снижение перистальтики кишечника и динамическую кишечную непроходимость.

Особого внимания требуют дети, которым проводятся операции для разрешения обструкции любого типа, учитывая риск полиурии вследствие постобструктивного диуреза [1534]. При развитии полиурии важно следить за объемом потребляемой жидкости и объемом диуреза, а также оценивать функцию почек и уровень электролитов крови. Если необходимо, следует без стеснений проконсультироваться с детским нефрологом.

По данным исследований, у детей, которым проводились операции не на органах брюшной полости, моторика желудка восстанавливается до нормального уровня через один час после окончания анестезии [1535]. После небольших операций или операций не на органах брюшной полости настоятельно рекомендуется ранний прием жидкости, поскольку он позволяет снизить частоту рвоты в послеоперационном периоде и потребление опиатов [1536].

Операции на брюшной полости, в том числе при использовании сегментов кишечника, сопровождаются снижением перистальтики в послеоперационном периоде, что может привести к парезу. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что стандартное ограничение приема пищи после операций на брюшной полости не имеет доказательной базы и оказывает неблагоприятное влияние на восстановление тканей и работу ферментов. Учитывая негативные последствия голодания, предпочтительно переводить пациентов на раннее энтеральное питание, вместо парентерального [1537]. У новорожденных раннее введение небольших объемов грудного молока по желудочному зонду хорошо переносится и обладает трофическим влиянием на слизистую кишечника [1537].

Жевание жвачки относится к плацебо-питанию, которое стимулирует перистальтику кишечнику посредством воздействия на головной мозг через блуждающий нерв. Оно обычно хорошо переносится и принимается детьми старшего возраста, и не имеет противопоказаний. Несмотря на небольшое число публикаций, жевание жвачки ускоряет восстановление кишечника в послеоперационном периоде у детей [1538].

Протокол ускоренного восстановления (ERAS) является мультимодальным подходом для профилактики послеоперационного ответа на хирургическую травму. Он включает пред- и интраоперационные элементы, такие как минимальное голодание перед операцией и тщательное проведение интраоперационной инфузионной терапии, а также особенности послеоперационного ведения, например начало приема чистой жидкости вечером в день операции и возвращение к нормальной диете на следующий день с ранней отменой инфузионной терапии. Кроме того, уделяется внимание ранней мобилизации, отказу от эпидуральной анестезии и дренажей или их раннему удалению [1539].

Применение протокола ERAS позволяет уменьшить длительность госпитализации, ускорить восстановление функции кишечника и в более ранние сроки отказаться от опиатов [1539, 1540]. При этом он не приводит к увеличению риска осложнений и повторных госпитализаций - напротив, в ряде исследований показано уменьшение частоты осложнений [1539]. При использовании протокола ERAS у детей с неврологическими нарушениями необходимо уделять особое внимание предоперационному устранению запоров и раннему восстановлению стандартной терапии, проводимой для коррекции функции кишечника.

##### 3.23.1.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по периоперационной инфузионной терапии

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Современные рекомендации заключаются в уменьшении времени голодания для прозрачной жидкости до 1 часа, грудного молока - до 3 часов, молочных смесей - до 4 часов, и легкой пищи - до 6 часов перед индукцией анестезии для плановых операций | 1
Для уменьшения времени восстановления и частоты осложнений после операций на органах брюшной полости можно применять протокол ERAS | 1

Рекомендации | СР
--- | ---
Перед плановыми операциями следует сократить время голодания (до 1 часа для прозрачной жидкости, 3 часа для грудного молока, 4 часа для молочных смесей и 6 часов для легкой пищи) | Сильная
Если пациенту проводится небольшая операция, рекомендуется раннее возобновление приема жидкости внутрь | Сильная
При операциях на органах брюшной полости у детей с нормальной функцией кишечника необходимо использовать протокол ERAS | Сильная

##### 3.23.2. Купирование болевого синдрома в послеоперационном периоде у детей: общая информация

##### 3.23.2.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Обеспечение адекватного контроля над болью требует точной оценки боли, правильного выбора препаратов и способа введения с учетом возраста, физического состояния, типа операции и анестезии [1541].

##### 3.23.2.2. Оценка боли

Первым шагом в купировании боли является оценка ее выраженности. С этой целью необходимо использовать валидированные инструменты для оценки боли в соответствии с возрастом ребенка, культурными особенностями, психическим статусом, коммуникационными навыками и физиологическими реакциями [1542]. В зависимости от возраста ребенка можно использовать цифровую шкалу от 1 до 10, шкалу с рисунками лиц или цветовую аналоговую шкалу [1543]. Одной из наиболее важных проблем в лечении болевого синдрома в педиатрии является информирование и вовлечение в процесс ребенка и родителей. Родители и дети могут принимать активное участие в купировании боли в рамках анальгезии, контролируемой пациентом/семьей в домашних условиях или больнице, если им предоставить необходимую информацию [1544, 1545].

##### 3.23.2.3. Лечение болевого синдрома

##### 3.23.2.3.1. Препараты и способы введения

Превентивная анальгезия представляет собой важную стратегию, целью которой является подавление боли до развития гиперчувствительности нервов [1546]. Регионарная анестезия проводится интраоперационно и включает регионарную блокаду нерва, каудальный блок или инфильтрацию раны местными анестетиками. Она позволяет снизить потребность в обезболивании в послеоперационном периоде [1547]. Всемирная организация здравоохранения разработала «лестницу боли», которая полезна для выработки стратегии купирования боли [1548]. Препаратами выбора на первом уровне являются парацетамол и НПВС. При их неэффективности в профилактике боли для достижения сбалансированной анальгезии добавляются слабые и сильные опиаты. Возможная стратегия включает следующие шаги:

1. интраоперационный региональный или каудальный блок;

2. парацетамол + нПВС;

3. парацетамол + нПВС + слабые опиаты (трамадол или кодеин);

4. парацетамол + нПВС + сильные опиаты (морфин, фентанил, оксикодон или петидин).

В течение длительного времени опиаты были стандартом послеоперационного обезболивания у детей. Данные о нежелательном влиянии опиатов и длительной зависимости требует сбалансированного подхода к их интраоперационному применению [1549]. Адекватные дозы парацетамола и НПВС, вводимые интраоперационно, позволяют снизить потребность в опиатах у детей [1550, 1551].

##### 3.23.2.3.2. обрезание

Обрезание требует анестезии и адекватного купирования боли [1552]. Возможные методы анальгезии включают дорсальный пенильный блок или кольцевой блок, местные анестетики (крем с лидокаином-прилокаином или 4%-ный крем с липосомальным лидокаином) и сахарозу, предпочтительно в комбинации [1547, 1553]. Каудальный блок имеет эквивалентную эффективность с дорсальным пенильным блоком, однако необходимо информировать родителей о более частом развитии двигательной слабости и нарушений мочеиспускания [1554]. При проведении анестезии можно использовать ультразвуковое наведение [1553, 1554].

##### 3.23.2.3.3. операции на половом члене, паховой области и мошонке

При операциях по поводу гипоспадии чаще всего применяются каудальный блок и блокада периферических нервов (дорсального пенильного или срамного). В настоящее время используется несколько препаратов с различными дозами, концентрацией и методами введения, которые обладают сопоставимой эффективностью. Все они обеспечивают адекватное послеоперационное обезболивание и не приводят к увеличению частоты осложнений [1547, 1555, 1556]. При выраженных спазмах мочевого пузыря на фоне катетера, которые вызывают больше проблем, чем сама боль, применяют холиноблокаторы.

При пахово-мошоночных операциях достаточным анальгетическим эффектом в послеоперационном периоде обладают различные методы, включая блок поперечной мышцы живота, под- вздошно-пахового/подвздошно-подчревного нерва и каудальный блок. Все описанные варианты обеспечивают адекватное послеоперационное обезболивание [1557]. Для повышения эффективности анальгезии можно дополнительно вводить местные анестетики, например клонидин или дексмедетомидин [1558, 1559].

##### 3.23.2.3.3. операции на половом члене, паховой области и мошонке

Непрерывное эпидуральное введение местных анестетиков позволяет снизить потребность в опиатах [1560-1562], а также системном (в/в) введении анальгетиков [1563]. Кеторолак - эффективный препарат, который используется недостаточно широко. Он снижает частоту и выраженность спазмов мочевого пузыря, длительность госпитализации, расходы на лечение и интраоперационное введение опиатов [1564]. Открытые операции на почках вызывают сильный болевой синдром, поскольку при классическом боковом разрезе пересекаются все три мышечных слоя. Дорсальная люмботомия представляется хорошей альтернативой, позволяя уменьшить длительность госпитализации и быстрее перейти на пероральный прием препаратов без ограничений повседневной активности [1565]. Каудальный и паравертебральный блок в сочетании с непрерывной эпидуральной анальгезией, а также блокада влагалища прямой мышцы живота и поперечной мышцы живота позволяют уменьшить потребность во введении морфина после операций на органах брюшной полости и почке [1566-1568].

##### 3.23.2.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению послеоперационной боли

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Адекватные дозы парацетамола и НПВС позволяют снизить потребность в опиатах в послеоперационном периоде | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
У детей любого возраста необходимо профилактировать/лечить боль | Сильная
Необходимо проводить оценку болевого синдрома с помощью инструментов, подходящих для возраста ребенка | Сильная
Превентивная и сбалансированная анальгезия имеет важное значение для снижения побочных эффектов опиатов | Сильная

##### 3.23.3. Антибактериальная профилактика: общая информация

Хорошо установлено, что периоперационное применение антибактериальных препаратов способствует профилактике инфекции, но в литературе опубликовано мало исследований, посвященных детской урологии. Антибактериальная профилактика связана с риском развития лекарственной устойчивости и нежелательных явлений, например аллергических реакций. Кроме того, ряд антибиотиков не рекомендуются к применению в детском возрасте, за исключением случаев тяжелой инфекции.

В 2020 г. Snyder и соавт. провели один из первых систематических обзоров по периоперационной антибактериальной терапии в детской урологии [1569]. Они пришли к выводу, что в большинстве статей не представлено точной информации по периоперационной профилактике. В других исследованиях описаны сильные различия в характере назначения антибиотиков среди детских урологов [356, 1570].

В литературе широко обсуждается периоперационная антибактериальная профилактика при пластике гипоспадии. В метаанализе показан высокий риск искажений и низкая достоверность доказательств по послеоперационной профилактике для снижения риска осложнений [359]. Напротив, достигнут консенсус по отсутствию необходимости в профилактике для обрезания [1569].

В проспективном РКИ без ослепления и плацебо-контроля изучали эффективность непрерывной антибактериальной профилактики у 105 пациентов с мочеточниковыми стентами. Авторы пришли к выводу, что антибактериальная профилактика снижает риск фебрильных ИМВП, особенно у детей с эпизодами ИМВП в анамнезе и симптомами нарушенного мочеиспускания [1571].

Имеется необходимость в стандартизации периоперационной антибактериальной профилактики для детских урологических операций, однако отсутствие проспективных исследований и РКИ являются основными барьерами для разработки научно-обоснованных рекомендаций.

##### 3.23.4. Тромбопрофилактика: общая информация

Тромбопрофилактика у детей включает мероприятия, направленные на снижение риска формирования тромбов. В отличие от взрослых, большинству детей не требуется профилактика в послеоперационном периоде. Исключением являются ситуации высокого риска, например наличие злокачественных опухолей, врожденных заболеваний сердца и т.д. Кроме того, в литературе представлено очень мало публикаций по безопасности и эффективности антикоагулянтов у детей.

##### 3.23.4.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

У детей описана низкая встречаемость венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), однако показатели увеличиваются из-за более частого применения центральных венозных катетеров и более качественной диагностики [1572]. По данным ряда авторов, частота симптоматической ВТЭО составляет от 5 до 8 случаев на 10 000 госпитализаций (0,05-0,08%), но истинные показатели могут быть выше, поскольку у большинства детей ВТЭО протекает бессимптомно [1573]. У детей грудного возраста ВТЭО чаще всего связана с сепсисом, врожденными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями. В подростковом возрасте происходит созревание физиологии свертывающей системы и появляются дополнительные факторы риска, включая курение, ожирение, беременность и прием эстроген-содержащих оральных контрацептивов. Встречаемость ВТЭО у девочек-подростков в 2 раза выше, чем у мальчиков.

Риск ВТЭО после урологических операций составляет 0,12% с увеличением показателя до 0,2% при длительной госпитализации [1574, 1575].

До подросткового возраста описан низкий абсолютный риск ВТЭО после больших операций, травмы или иммобилизации, даже при тромбофилии [1576]. По этой причине тромбопрофилактика не рекомендуется.

Риск развития ВТЭО повышается у подростков (>13 лет), особенно при наличии вышеуказанных факторов риска [1577].

Общие профилактические мероприятия играют фундаментальную роль в снижения риска ВТЭО и включают адекватную инфузионную терапию до и после операции, раннюю активизацию и максимально раннее удаление центрального венозного катетера. Девочкам постпубертатного возраста необходимо отменить комбинированные оральные контрацептивы за 4 недели до плановой операции, независимо от ее вида, особенно при отягощенном семейном анамнезе по тромбозу или факторах риска тромбофилических осложнений [1573].

##### 3.23.4.2. Диагностика

Важное значение при сборе семейного и личного анамнезе имеет выявление факторов риска. Как и у взрослых, симптомы включают боль, отеки и развитие коллатерального кровотока.

При этом у детей с ВТЭО имеются также и особенные клинические проявления, например фульминантная пурпура (purpura fulminans). Диагностика тромбоза вен верхней конечности основана на УЗИ в режиме Доплера и, при необходимости, венографии. В настоящее не определен оптимальный метод диагностики тромбоза вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии у детей, но УЗИ является методом первой линии [1578].

##### 3.23.4.3. Лечение

Цели антитромботической терапии у детей аналогичны таковым у взрослых с ВТЭО. Лечение эпизодов ВТЭО часто представляет сложности из-за высокой частоты сочетания соматических заболеваний и хирургических осложнений, и недостаточного количества публикаций по эффективности и безопасности антикоагулянтов. При этом следует отдавать предпочтение многопрофильному подходу.

Медицинские устройства и физиологический механизм тромбопрофилактики

Физические методы тромбопрофилактики аналогичны применяемым у взрослых и включают чулки с градуированной компрессией, аппараты для переменной пневмокомпрессии и помпы для компрессии ступней (venous foot-pumps). К настоящему времени не доступны чулки с градуированной компрессией и устройства аппараты для переменной пневмокомпрессии для детей, поэтому их можно применять только в старшем возрасте, как правило старше 13 лет или при весе более 40 кг. Аппараты для переменной пневмокомпрессии используют интраоперационно у детей старше 13 лет или весом более 40 кг в случае большой ожидаемой длительности вмешательства [1573, 1577].

В литературе опубликовано намного меньше данных по применению этих устройств, чем по антикоагулянтам, особенно у детей и подростков [1579]. Их следует комбинировать с фармакологической профилактикой. Вне зависимости от возраста рекомендуется ранняя мобилизация и адекватная инфузионная терапия.

##### 3.23.4.4. Фармакологическая тромбопрофилактика

Опыт применения антикоагулянтов для профилактики ВТЭО у детей очень небольшой. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) стали основными препаратами у детей, как для профилактики, так и для лечения ВТЭО, поскольку обладают более прогнозируемыми фармакокинетическими свойствами по сравнению с нефракционированным гепарином. НМГ требуют меньшего мониторинга, и связаны с более низкой частотой побочных эффектов. По сравнению со взрослыми, детям требуются более высокие дозы НМГ, которые снижаются с возрастом из-за уменьшения выработки тромбина и увеличения почечного клиренса. Чаще всего применяется эноксапарин и далтепарин. Риск серьёзных кровотечений при профилактическом назначении НМГ низкий [1573, 1577, 1580].

Детям старше 13 лет с множественными факторами риска тромбоза необходимо проводить тромбопрофилактику НМГ, особенно при планируемой иммобилизации более 48 часов [1580].

##### 3.23.4.5. Профилактика венозной тромбоэмболии, связанной с центральным венозным катетером

Наличие центрального венозного катетера является наиболее важным фактором риска ВТЭО у детей. Установка катетера в правую внутреннюю яремную вену связано с более низким риском ВТЭО, а венозный катетер в бедренной вене коррелирует с самым высоким риском тромбоза у детей [1573].По данным проспективных исследований и РКИ, тромбопрофилактика не защищает от ВТЭО, связанной с центральными венозными катетерами, поскольку большинство тромбов носят транзиторный характер и рассасываются самостоятельно без лечения [1581].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У детей очень низкая встречаемость периоперационной ВТЭО | 1
Детям старше 13 лет с дополнительными факторами риска необходимо проводить профилактику ВТЭО | 1
Из-за отсутствия РКИ высокого качества и общепринятых рекомендаций по периоперационной тромбопрофилактике у детей стандартная антитромботическая профилактика не рекомендуется | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Для снижения риска ВТЭО у детей старшего возраста и подростков группы высокого риска применяются физические методы тромбопрофилактики | Сильная
При наличии дополнительных факторов риска ВТЭО у детей, особенно подросткового возраста, показаны НМГ | Сильная

##### 3.23.5. Премедикация: общая информация

У большинства детей, которым проводится анестезия и операция, имеется тревожность, которая может привести к нежелательным реакциям. На тревожность оказывают влияние многие факторы [1582]. Для профилактики или уменьшения тревожности можно использовать премедикацию, техники отвлечения и присутствие рядом родителей или лиц, оказывающих уход. Нефармакологические методы, соответствующие возрасту, включают игровую терапию, игрушки, книги-сказки, видео, планшеты и мобильные телефоны. Успешный подход основывается на возрасте и темпераменте ребенка [1583].

Самой важной целью премедикации является снятие тревожности и облегчение процесса отделения ребенка от родителей/лиц, оказывающих уход. Седативные препараты перед наркозом вводят по времени. Они включают мидазолам, клонидин, кетамин и дексмедетомидин. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по оптимальному препарату для снижения тревожности перед операцией. Врачи должны выбирать препараты в зависимости от возраста, заболевания и психологического состояния ребенка [1584].

Для уменьшения или снятия боли и тревожности при установке венозного катетера можно использовать местные анестетики. Чаще всего применяются крема с анестетиком, которые наносят за 20-60 минут для максимального эффекта, но они могут вызывать вазоконстрикцию и усложнять поиск и пункцию вены [1582, 1584].

##### 3.23.5.1. Рекомендации по премедикации: общие аспекты

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Для снижения тревожности у детей перед операцией следует использовать нефармакологические методы в зависимости от возраста | Слабая
Фармакологическая премедикация позволяет снизить уровень тревожности у детей. Необходимо осуществлять мониторинг побочных эффектов | Сильная

#### 3.24. Базовые принципы лапароскопических операций у детей

##### 3.24.1. Эпидемиология, этиология и патофизиология

Эпидемиология, этиология и патофизиологияЛапароскопические и робот-ассистированные операции быстро набирают популярность и получили широкое признание у многих детских урологов [1585]. Их часто применяют при неопущении яичка, нефрэктомии, геминефрэктомии, варикоцелэктомии, пиелопластике и реимплантации мочеточника. Расширение показаний, связанное с технологическими инновациями, позволяет хирургам выполнять более сложные операции малоинвазивным доступом у детей грудного и младшего возраста. К общим преимуществам лапароскопических операций по сравнению с открытыми относят снижение болевого синдрома, быстрое восстановление и косметический эффект [907, 1586]. При сравнении чрезбрюшинного и забрюшинного доступа не описано различий в восстановлении функции кишечника [1587]. Другие преимущества робот-ассистированных операций перед лапароскопическими включают эргономичность, трехмерное изображение, маневренность инструментов, снижение тремора и короткую кривую обучения. При этом необходимо учитывать длительность операции, стоимость, ограниченность рабочего пространства у детей младшего возраста, опыт хирурга и анестезиолога. Хотя эффективность и частота осложнений для нефрэктомии и пиелопластики сопоставимы, преимущество лапароскопических и робот-ассистированных операций при реимплантации мочеточника не доказано и их можно рекомендовать только в специализированных центрах.

С накоплением опыта по всему миру появляется все больше данных о физиологических последствиях инсуффляции углекислого газа (CO2) в брюшную полость и забрюшинное пространство у детей. В отличие от стандартных открытых операций пневмоперитонеум может вызывать физиологический ответ, который требует тщательной оценки во время операции и к которому следует относиться максимально серьезно.

##### 3.24.2. Технические особенности и физиологические последствия

##### 3.24.2.1. Предоперационная оценка

Выполнение лапароскопических операций у детей требует особых мер предосторожности со стороны анестезиолога, учитывая физиологическое влияние пневмоперитонеума, создаваемого за счет инсуффляции CO2, положение пациента и более длительное время операции. В этой связи перед операцией необходимо проводить тщательное обследование и оценку риска. Особое внимание следует уделять функции сердца и дыхательной системы, поскольку повышение внутрибрюшного давления может привести к снижению преднагрузки для желудочков [1588].

##### 3.24.2.2. Инсуффляция брюшной полости

Инсуффляция брюшной полости для создания рабочего пространства является основным принципом лапароскопии. В различных лапароскопических центрах по всему миру для инсуффляции чаще всего используют CO2. Альтернативные варианты включают оксид азота, гелий, аргон и атмосферный воздух, однако CO2 считается оптимальным вариантом, поскольку он бесцветный, дешевый, имеет хорошую растворимость в сосудистом русле [1589] и выводится через легкие, что делает его наиболее безопасным. У грудных детей и детей младшего возраста всасывается больше CO2, чем у старших детей [1590], и им необходимо уделять больше внимания во время и после лапароскопических операций.

Большинство осложнений лапароскопии связано с осуществлением доступа в брюшную полость. По данным исследования, в котором описаны осложнения более чем 5400 лапароскопических операций у детей, общая частота осложнений составила 5,3%, из которых 4,2% были связаны с инсуффляцией (подкожная эмфизема, газовая эмболия, повреждение смежных органов и сосудов, инсуффляция в другом слое и т.д.) [1591]. Два основных способа осуществления доступа в брюшную полость или забрюшинное пространство включают открытую технику по Хассону и установку иглы Вереша. В сравнительных исследованиях у детей показана сопоставимая частота осложнений [1592], подавляющее большинство из которых имели низкую степень и были связаны с отсутствием достаточного опыта. Рабочая группа рекомендует с целью снижения частоты осложнений устанавливать первый троакар открытым способом, особенно у детей грудного и младшего возраста. Эластичность брюшной стенки зависит от возраста, и она выше у детей грудного и младшего возраста по сравнению с более старшими детьми [1593].

Давление пневмоперитонеума (в мм рт. ст.) является одним из важнейших показателей, который необходимо тщательно мониторировать во время лапароскопических операций. В РКИ сравнивали два диапазона давления (6-8 и 9-10 мм рт. ст.) у детей с массой до 10 кг [1594]. Согласно результатам, высокое давление сопровождается более выраженными дыхательными и гемодинамическими изменениями, а также приводит к увеличению показателей шкалы боли и времени до восстановления нормального питания.

##### 3.24.2.3. Влияние на дыхательную систему

После инсуффляции под действием повышенного внутрибрюшного давления диафрагма смещается вверх, что приводит к снижению общего легочного сопротивления. Вместе с абсорбцией CO2 это вызывает гиперкапнию и ацидоз, особенно при длительной операции или низком легочном резерве, например у детей грудного возраста.

Положение Тренделенбурга при операциях на органах таза, например при антирефлюксных вмешательствах или операциях на шейке мочевого пузыря, может дополнительно усугублять ситуацию. В ряде исследований показано повышение конечной тидальной концентрации CO2 (ET CO2) по отношению к абсорбции CO2 [1590, 1595, 1596]. Во время большинства неонатальных лапароскопических или торакоскопических операций ET CO2 повышается на 33% [1597]. Короткое время операции и низкое внутрибрюшное давление снижают риск увеличения ET CO2. При этом гипоксемия у детей наблюдается редко, даже в неонатальном периоде, и ее можно легко скорректировать, увеличив минутный объем вентиляции. Эти данные подчеркивают важность тщательного мониторинга во время операции.

##### 3.24.2.4. Влияние на сердечно-сосудистую систему

Внутрибрюшное давление, абсорбция CO2 и положение тела могут оказывать влияние на сердечнососудистую систему. В исследованиях у взрослых показано, что после создания пневмоперитонеума снижаются сердечный выброс и кровоснабжение головного мозга, наряду с увеличением среднего артериального давления, центрального венозного давления и системного сосудистого сопротивления [1598]. Аналогичные изменения описаны и во время лапароскопических операций у детей, но с небольшими нюансами. Во время лапароскопической орхипексии у детей в возрасте 6-30 месяцев при давлении пневмоперитонеума 10 мм рт. ст. сердечный выброс снижается на 30%, а артериальное давление остается стабильным [1599]. При снижении внутрибрюшного давления с 12 до 6 мм рт. ст. сердечный индекс и другие сосудистые параметры нормализуются [1600]. Высокое внутрибрюшное давление у грудных детей с врожденными аномалиями сердца может привести к повторному открытию сердечных шунтов, например овального окна и артериального протока [1601]. Хотя клинически можно оценить влияние высокого внутрибрюшного давления на сердечно-сосудистую систему, у здоровых детей, по всей видимости, оно незначительно. При этом очевидно, что низкое внутрибрюшное давление безопаснее, особенно у детей младшего возраста.

##### 3.24.2.5. Влияние на функцию почек

При измерении оксигенации почки с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области показано отрицательное влияние лапароскопии [1602]. Данный эффект является обратимым после десуффляции. По данным других исследований, во время пневмоперитонеума снижается почечный кровоток [1603]. Высокое внутрибрюшное давление и обратное положение Тренделенбурга приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации и объема диуреза. У 88% детей грудного возраста и 14% детей старше 1 года в течение 45 минут после создания пневмоперитонеума с давлением 8 мм рт. ст. развивается анурия [1604]. После операции объем диуреза восстанавливается с развитием временной полиурии. Хотя снижение диуреза выглядит клинически незначимым, важно мониторировать водно-электролитный баланс во время и после лапароскопических операций у детей.

##### 3.24.2.6. Влияние на нервную систему

Другим эффектом пневмоперитонеума является повышение внутричерепного давления, которое нормализуется после десуффляции брюшной полости [1605]. Положение Тренделенбурга, высокое давление пневмоперитонеума и гиповентиляция являются дополнительными факторами риска увеличения внутричерепного давления. По этой причине лапароскопические операции противопоказаны детям с объемными внутричерепными образованиями [1606]. При наличии вентрикуло-перитонеальных шунтов необходимо соблюдать меры предосторожности в отношении шунта, однако в целом лапароскопические операции не противопоказаны [1607].

##### 3.24.2.7. Сравнение робот-ассистированных и лапароскопических операций

Поскольку оба метода требуются создания пневмоперитонеума, вероятно, между ними отсутствуют физиологические различия. В систематическом обзоре, посвященном сравнению робот-ассистированной и лапароскопической пиелопластики у детей грудного и старшего возраста, не описано различий по эффективности и частоте повторных вмешательств [1608]. Что касается времени операции, длительности госпитализации и частоты осложнений, роботический доступ имеет некоторое превосходство над лапароскопией у детей [909, 1609]. Тем не менее, у грудных детей время робот-ассистированной пиелопластики было выше, как и частота осложнений, в основном за счет троакарных грыж [1610]. Робот-ассистированный доступ представляет собой малоинвазивную альтернативу для детских урологов, поскольку имеет короткую кривую обучения и не требует опыта выполнения лапароскопических операций. Недостатками является размер инструментов, доступность и стоимость [909, 1608].

##### 3.24.3. Резюме по данным литературы и рекомендации по лапароскопическим операциям у детей

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Лапароскопические и робот-ассистированные операции у детей безопасны | 1
К общим преимуществам лапароскопических операций по сравнению с открытыми относятся снижение болевого синдрома, быстрое восстановление и косметический эффект | 1
Необходимо учитывать длительность операции, стоимость, ограниченность рабочего пространства у детей младшего возраста, опыт хирурга и анестезиолога | 1
Пневмоперитонеум оказывает физиологическое влияние, которое требует тщательной оценки во время операции и к которому следует относиться максимально серьезно | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Во время лапароскопических операций у грудных детей и детей младшего возраста необходимо использовать низкое внутрибрюшное давление (6-8 мм рт. ст.) | Сильная
У грудных детей и детей младшего возраста первый троакар необходимо устанавливать открытым способом | Сильная
Во время лапароскопических операций необходимо оценивать в динамике функцию сердечно-сосудистой, дыхательной систем и объем диуреза | Сильная

### 4. Литература

1. Bogaert, G., et al. Practical recommendations of the EAU-ESPU guidelines committee for monosymptomatic enuresis-Bedwetting. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31793066

2. Dogan, H.S., et al. Are EAU/ESPU pediatric urology guideline recommendations on neurogenic bladder well received by the patients? Results of a survey on awareness in spina bifida patients and caregivers. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 1625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31102557

3. Radmayr, C., et al. Management of undescended testes: European Association of Urology/European Society for Paediatric Urology Guidelines. J Pediatr Urol, 2016. 12: 335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27687532

4. Stein, R., et al. EAU/ESPU guidelines on the management of neurogenic bladder in children and adolescent part I diagnostics and conservative treatment. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31724222

5. Stein, R., et al. EAU/ESPU guidelines on the management of neurogenic bladder in children and adolescent part II operative management. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31794087

6. Stein, R., et al. Urinary tract infections in children: EAU/ESPU guidelines. Eur Urol, 2015. 67: 546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25477258

7. Tekgul, S., et al. EAU guidelines on vesicoureteral reflux in children. Eur Urol, 2012. 62: 534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22698573

8. Riedmiller, H., et al. EAU guidelines on paediatric urology. Eur Urol, 2001. 40: 589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11752871

9. Phillips, B., et al. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009.Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413

11. Osborn, L.M., et al. Hygienic care in uncircumcised infants. Pediatrics, 1981. 67: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7243473

12. Herzog, L.W., et al. The frequency of foreskin problems in uncircumcised children. Am J Dis Child, 1986. 140: 254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3946358

13. Gairdner, D. The Fate of the Foreskin: A Study of Circumcision. Obstet Gynecol Surv., 1950. Oct;5(5). 699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15408299

14. Oster, J. Further fate of the foreskin. Incidence of preputial adhesions, phimosis, and smegma among Danish schoolboys. Arch Dis Child, 1968. 43: 200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5689532

15. Babu, R., et al. Ballooning of the foreskin and physiological phimosis: is there any objective evidence of obstructed voiding? BJU Int, 2004. 94: 384. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15291873

16. Clifford, I.D., et al. Paediatric paraphimosis. Emerg Med Australas, 2016. 28: 96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26781045

17. Morris, B.J., et al. Penile Inflammatory Skin Disorders and the Preventive Role of Circumcision. Int J Prev Med, 2017. 8: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28567234

18. Jayakumar, S., et al. Balanitis xerotica obliterans in children and its incidence under the age of 5 years. J Pediatr Urol, 2012. 8: 272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21705275

19. Li, J., et al. Underestimation of genital lichen sclerosus incidence in boys with phimosis: results from a systematic review. Pediatr Surg Int, 2018. 34: 1245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30264374

20. Celis, S., et al. Balanitis xerotica obliterans in children and adolescents: a literature review and clinical series. J Pediatr Urol, 2014. 10: 34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24295833

21. Shalaby, M., et al. Megaprepuce: a systematic review of a rare condition with a controversial surgical management. Pediatr Surg Int, 2021. 37: 815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33760967

22. McGregor, T.B., et al. Pathologic and physiologic phimosis: approach to the phimotic foreskin. Can Fam Physician, 2007. 53: 445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17872680

23. Nguyen, A.T.M., et al. Balanitis xerotica obliterans: an update for clinicians. Eur J Pediatr, 2020. 179: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31760506

24. Kuehhas, F.E., et al. Incidence of balanitis xerotica obliterans in boys younger than 10 years presenting with phimosis. Urol Int, 2013. 90: 439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23296396

25. Management of Abnormalities of the External Genitalia in Boys, Lane S. Palmer & Jeffrey S. Palmer, Editors. 2021, Campbell-Walsh Urology,.Moreno, G., et al. Topical corticosteroids for treating phimosis in boys. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 2014: CD008973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180668

27. ter Meulen, P.H., et al. A conservative treatment of phimosis in boys. Eur Urol, 2001. 40: 196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11528198

28. Elmore, J.M., et al. Topical steroid therapy as an alternative to circumcision for phimosis in boys younger than 3 years. J Urol, 2002. 168: 1746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12352350

29. Zavras, N., et al. Conservative treatment of phimosis with fluticasone proprionate 0.05%: a clinical study in 1185 boys. J Pediatr Urol, 2009. 5: 181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19097823

30. Chamberlin, J.D., et al. Randomized open-label trial comparing topical prescription triamcinolone to over-the-counter hydrocortisone for the treatment of phimosis. J Pediatr Urol, 2019. 15: 388 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31130504

31. Reddy, S., et al. Local steroid therapy as the first-line treatment for boys with symptomatic phimosis - a long-term prospective study. Acta Paediatr, 2012. 101: e130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22103624

32. Ghysel, C., et al. Long-term efficiency of skin stretching and a topical corticoid cream application for unretractable foreskin and phimosis in prepubertal boys. Urol Int, 2009. 82: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19172103

33. Sridharan, K., et al. Topical corticosteroids for phimosis in children: a network meta-analysis of randomized clinical trials. Pediatr Surg Int, 2021. 37: 1117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33991205

34. Golubovic, Z., et al. The conservative treatment of phimosis in boys. Br J Urol, 1996. 78: 786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976781

35. Pileggi, F.O., et al. Is suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis significant during clinical treatment of phimosis? J Urol, 2010. 183: 2327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20400146

36. Wiswell, T.E. The prepuce, urinary tract infections, and the consequences. Pediatrics, 2000. 105: 860. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10742334

37. Hiraoka, M., et al. Meatus tightly covered by the prepuce is associated with urinary infection. Pediatr Int, 2002. 44: 658. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12421265

38. To, T., et al. Cohort study on circumcision of newborn boys and subsequent risk of urinary-tract infection. Lancet, 1998. 352: 1813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9851381

39. Ellison, J.S., et al. Neonatal Circumcision and Urinary Tract Infections in Infants With Hydronephrosis. Pediatrics, 2018. 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29880703

40. Ladenhauf, H.N., et al. Reduced bacterial colonisation of the glans penis after male circumcision in children—​a prospective study. J Pediatr Urol, 2013. 9: 1137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23685114

41. Chen, C.J., et al. The use of steroid cream for physiologic phimosis in male infants with a history of UTI and normal renal ultrasound is associated with decreased risk of recurrent UTI. J Pediatr Urol, 2019. 15: 472 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31345734

42. Larke, N.L., et al. Male circumcision and penile cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control, 2011. 22: 1097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21695385

43. Pedersini, P., et al. “Trident” preputial plasty for phimosis in childhood. J Pediatr Urol, 2017. 13:278 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28359779

44. Benson, M., et al. Prepuce sparing: Use of Z-plasty for treatment of phimosis and scarred foreskin. J Pediatr Urol, 2018. 14: 545 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29909192

45. Miernik, A., et al. Complete removal of the foreskin—​why? Urol Int, 2011. 86: 383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21474914

46. Thompson, H.C., et al. Report of the ad hoc task force on circumcision. Pediatrics, 1975. 56: 610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1174384

47. American Academy of Pediatrics: Report of the Task Force on Circumcision. Pediatrics, 1989. 84: 388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2664697

48. Anand, A., et al. Mannitol for paraphimosis reduction. Urol Int, 2013. 90: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23257575

49. DeVries, C.R., et al. Reduction of paraphimosis with hyaluronidase. Urology, 1996. 48: 464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8804504

50. Weiss, H.A., et al. Complications of circumcision in male neonates, infants and children: a systematic review. BMC Urol, 2010. 10: 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20158883

51. Hung, Y.C., et al. A Longitudinal Population Analysis of Cumulative Risks of Circumcision. J Surg Res, 2019. 233: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30502236

52. Pradhan, A., et al. 10 Years’ Experience in Balanitis Xerotica Obliterans: A Single-Institution Study. Eur J Pediatr Surg, 2019. 29: 302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30130825

53. Homer, L., et al. Meatal stenosis in boys following circumcision for lichen sclerosus (balanitis xerotica obliterans). J Urol, 2014. 192: 1784. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24992332

54. Sijstermans, K., et al. The frequency of undescended testis from birth to adulthood: a review. Int J Androl, 2008. 31: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17488243

55. Berkowitz, G.S., et al. Prevalence and natural history of cryptorchidism. Pediatrics, 1993. 92: 44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8100060

56. Kaefer, M., et al. The incidence of intersexuality in children with cryptorchidism and hypospadias: stratification based on gonadal palpability and meatal position. J Urol, 1999. 162: 1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10458421

57. Kollin, C., et al. Cryptorchidism: a clinical perspective. Pediatr Endocrinol Rev, 2014. 11 Suppl 2: 240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24683948

58. Caesar, R.E., et al. The incidence of the cremasteric reflex in normal boys. J Urol, 1994. 152: 779. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7912745

59. Barthold, J.S., et al. The epidemiology of congenital cryptorchidism, testicular ascent and orchiopexy. J Urol, 2003. 170: 2396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634436

60. Turek, P.J., et al. The absent cryptorchid testis: surgical findings and their implications for diagnosis and etiology. J Urol, 1994. 151: 718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7905931

61. Rabinowitz, R., et al. Late presentation of cryptorchidism: the etiology of testicular re-ascent. J Urol, 1997. 157: 1892. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9112557

62. Cendron, M., et al. Anatomical, morphological and volumetric analysis: a review of 759 cases of testicular maldescent. J Urol, 1993. 149: 570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8094761

63. Braga, L.H., et al. Is there an optimal contralateral testicular cut-off size that predicts monorchism in boys with nonpalpable testicles? J Pediatr Urol, 2014. 10: 693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25008806

64. Hurwitz, R.S., et al. How well does contralateral testis hypertrophy predict the absence of the nonpalpable testis? J Urol, 2001. 165: 588. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11176443

65. Hodhod, A., et al. Testicular hypertrophy as a predictor for contralateral monorchism: Retrospective review of prospectively recorded data. J Pediatr Urol, 2016. 12: 34 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26279100

66. Elert, A., et al. Population-based investigation of familial undescended testis and its association with other urogenital anomalies. J Pediatr Urol, 2005. 1: 403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947580

67. Hrebinko, R.L., et al. The limited role of imaging techniques in managing children with undescended testes. J Urol, 1993. 150: 458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8100860

68. Tasian, G.E., et al. Diagnostic performance of ultrasound in nonpalpable cryptorchidism: a systematic review and meta-analysis. Pediatrics, 2011. 127: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21149435

69. Elder, J.S. Ultrasonography is unnecessary in evaluating boys with a nonpalpable testis. Pediatrics, 2002. 110: 748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12359789

70. Wenzler, D.L., et al. What is the rate of spontaneous testicular descent in infants with cryptorchidism? J Urol, 2004. 171: 849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713841

71. Park, K.H., et al. Histological evidences suggest recommending orchiopexy within the first year of life for children with unilateral inguinal cryptorchid testis. Int J Urol, 2007. 14: 616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17645605

72. Engeler, D.S., et al. Early orchiopexy: prepubertal intratubular germ cell neoplasia and fertility outcome. Urology, 2000. 56: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10869645

73. Forest, M.G., et al. Undescended testis: comparison of two protocols of treatment with human chorionic gonadotropin. Effect on testicular descent and hormonal response. Horm Res, 1988. 30: 198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2907898

74. Rajfer, J., et al. Hormonal therapy of cryptorchidism. A randomized, double-blind study comparing human chorionic gonadotropin and gonadotropin-releasing hormone. N Engl J Med, 1986. 314: 466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2868413

75. Pyorala, S., et al. A review and meta-analysis of hormonal treatment of cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab, 1995. 80: 2795. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7673426

76. Rajfer, J., et al. The incidence of intersexuality in patients with hypospadias and cryptorchidism. J Urol, 1976. 116: 769. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12377

77. Lala, R., et al. Combined therapy with LHRH and HCG in cryptorchid infants. Eur J Pediatr, 1993. 152 Suppl 2: S31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8101810

78. Forest, M.G., et al. Effects of human chorionic gonadotropin, androgens, adrenocorticotropin hormone, dexamethasone and hyperprolactinemia on plasma sex steroid-binding protein. Ann N Y Acad Sci, 1988. 538: 214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2847619

79. Aycan, Z., et al. Evaluation of low-dose hCG treatment for cryptorchidism. Turk J Pediatr, 2006. 48: 228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17172066

80. Hesse, V., et al. Three injections of human chorionic gonadotropin are as effective as ten injections in the treatment of cryptorchidism. Horm Res, 1988. 30: 193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2907897

81. Hagberg, S., et al. Treatment of undescended testes with intranasal application of synthetic LH-RH. Eur J Pediatr, 1982. 139: 285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6133757

82. Hadziselimovic, F., et al. Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone analogue after successful orchiopexy markedly improves the chance of fertility later in life. J Urol, 1997. 158: 1193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9258170

83. Kollin, C., et al. Surgical treatment of unilaterally undescended testes: testicular growth after randomization to orchiopexy at age 9 months or 3 years. J Urol, 2007. 178: 1589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17707045

84. Cortes, D., et al. Hormonal treatment may harm the germ cells in 1 to 3-year-old boys with cryptorchidism. J Urol, 2000. 163: 1290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10737531

85. Ritzen, E.M. Undescended testes: a consensus on management. Eur J Endocrinol, 2008. 159 Suppl 1: S87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18728121

86. Hildorf, S., et al. Fertility Potential is Compromised in 20% to 25% of Boys with Nonsyndromic Cryptorchidism despite Orchiopexy within the First Year of Life. J Urol, 2020. 203: 832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31642739

87. Novaes, H.F., et al. Single scrotal incision orchiopexy - a systematic review. Int Braz J Urol, 2013. 39: 305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23849581

88. Docimo, S.G. The results of surgical therapy for cryptorchidism: a literature review and analysis. J Urol, 1995. 154: 1148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7637073

89. Ziylan, O., et al. Failed orchiopexy. Urol Int, 2004. 73: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15604574

90. Prentiss, R.J., et al. Undescended testis: surgical anatomy of spermatic vessels, spermatic surgical triangles and lateral spermatic ligament. J Urol, 1960. 83: 686. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14434738

91. Kozminski, D.J., et al. Orchiopexy without Transparenchymal Fixation Suturing: A 29-Year Experience. J Urol, 2015. 194: 1743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26141850

92. Martin, J.M., et al. Is radiotherapy a good adjuvant strategy for men with a history of cryptorchism and stage I seminoma? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010. 76: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19362785

93. Na, S.W., et al. Single scrotal incision orchiopexy for children with palpable low-lying undescended testis: early outcome of a prospective randomized controlled study. Korean J Urol, 2011. 52: 637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22025961

94. Parsons, J.K., et al. The low scrotal approach to the ectopic or ascended testicle: prevalence of a patent processus vaginalis. J Urol, 2003. 169: 1832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12686856

95. Feng, S., et al. Single scrotal incision orchiopexy versus the inguinal approach in children with palpable undescended testis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int, 2016. 32: 989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27510940

96. Wayne, C., et al. What is the ideal surgical approach for intra-abdominal testes? A systematic review. Pediatr Surg Int, 2015. 31: 327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25663531

97. [arabic, start=8] . Cortesi, N., et al. Diagnosis of bilateral abdominal cryptorchidism by laparoscopy. Endoscopy, 1976.33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16743

98. Jordan, G.H., et al. Laparoscopic single stage and staged orchiopexy. J Urol, 1994. 152: 1249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7915336

99. Chandrasekharam, V.V. Laparoscopy vs inguinal exploration for nonpalpable undescended testis. Indian J Pediatr, 2005. 72: 1021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16388149

100. Snodgrass, W.T., et al. Scrotal exploration for unilateral nonpalpable testis. J Urol, 2007. 178: 1718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17707015

101. Cisek, L.J., et al. Current findings in diagnostic laparoscopic evaluation of the nonpalpable testis. J Urol, 1998. 160: 1145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9719296

102. Patil, K.K., et al. Laparoscopy for impalpable testes. BJU Int, 2005. 95: 704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15784081

103. Elderwy, A.A., et al. Laparoscopic versus open orchiopexy in the management of peeping testis: a multi- institutional prospective randomized study. J Pediatr Urol, 2014. 10: 605. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042877

104. Kirsch, A.J., et al. Surgical management of the nonpalpable testis: the Children’s Hospital of Philadelphia experience. J Urol, 1998. 159:1340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9507881

105. Fowler, R., et al. The role of testicular vascular anatomy in the salvage of high undescended testes. Aust N Z J Surg, 1959. 29: 92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13849840

106. Koff, S.A., et al. Treatment of high undescended testes by low spermatic vessel ligation: an alternative to the Fowler-Stephens technique. J Urol, 1996. 156: 799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8683787

107. Esposito, C., et al. Exploration of inguinal canal is mandatory in cases of non palpable testis if laparoscopy shows elements entering a closed inguinal ring. Eur J Pediatr Surg, 2010. 20: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746341

108. Wu, C.Q., et al. Revisiting the success rate of one-stage Fowler-Stephens orchiopexy with postoperative Doppler ultrasound and long-term follow-up: a 15-year single-surgeon experience. J Pediatr Urol, 2020. 16: 48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31784377

109. Radmayr, C., et al. Long-term outcome of laparoscopically managed nonpalpable testes. J Urol, 2003. 170: 2409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634439

110. Baker, L.A., et al. A multi-institutional analysis of laparoscopic orchidopexy. BJU Int, 2001. 87: 484. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11298039

111. Dave, S., et al. Open versus laparoscopic staged Fowler-Stephens orchiopexy: impact of long loop vas. J Urol, 2009. 182: 2435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19765743

112. Wacksman, J., et al. Laparoscopically assisted testicular autotransplantation for management of the intraabdominal undescended testis. J Urol, 1996. 156: 772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8683780

113. Penson, D., et al. Effectiveness of hormonal and surgical therapies for cryptorchidism: a systematic review. Pediatrics, 2013. 131: e1897. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23690511

114. Koni, A., et al. Histopathological evaluation of orchiectomy specimens in 51 late postpubertal men with unilateral cryptorchidism. J Urol, 2014. 192: 1183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24840535

115. Trussell, J.C., et al. The relationship of cryptorchidism to fertility. Curr Urol Rep, 2004. 5: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15028208

116. Hadziselimovic, F., et al. The importance of both an early orchidopexy and germ cell maturation for fertility. Lancet, 2001. 358: 1156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11597673

117. Lee, P.A. Fertility after cryptorchidism: epidemiology and other outcome studies. Urology, 2005. 66: 427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16098371

118. Chua, M.E., et al. Hormonal therapy using gonadotropin releasing hormone for improvement of fertility index among children with cryptorchidism: a meta-analysis and systematic review. J Pediatr Surg, 2014. 49: 1659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25475814

119. Coughlin, M.T., et al. Age at unilateral orchiopexy: effect on hormone levels and sperm count in adulthood. J Urol, 1999. 162: 986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10458417

120. Tasian, G.E., et al. Age at orchiopexy and testis palpability predict germ and Leydig cell loss: clinical predictors of adverse histological features of cryptorchidism. J Urol, 2009. 182: 704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19539332

121. Dieckmann, K.P., et al. Clinical epidemiology of testicular germ cell tumors. World J Urol, 2004. 22: 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15034740

122. Pettersson, A., et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med, 2007. 356: 1835. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17476009

123. Walsh, T.J., et al. Prepubertal orchiopexy for cryptorchidism may be associated with lower risk of testicular cancer. J Urol, 2007. 178: 1440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17706709

124. Pohl, H.G., et al. Prepubertal testis tumors: actual prevalence rate of histological types. J Urol, 2004. 172:2370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538270

125. Kusler, K.A., et al. International testicular cancer incidence rates in children, adolescents and young adults. Cancer Epidemiol, 2018. 56: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30130682

126. Schneider, D.T., et al. Epidemiologic analysis of 1,442 children and adolescents registered in the German germ cell tumor protocols. Pediatr Blood Cancer, 2004. 42: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14752882

127. Taskinen, S., et al. Testicular tumors in children and adolescents. J Pediatr Urol, 2008. 4: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18631909

128. Metcalfe, P.D., et al. Pediatric testicular tumors: contemporary incidence and efficacy of testicular preserving surgery. J Urol, 2003. 170: 2412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634440

129. Shukla, A.R., et al. Experience with testis sparing surgery for testicular teratoma. J Urol, 2004. 171: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14665867

130. Nerli, R.B., et al. Prepubertal testicular tumors: our 10 years experience. Indian J Cancer, 2010. 47: 292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20587905

131. Wu, D., et al. Prepubertal testicular tumors in China: a 10-year experience with 67 cases. Pediatr Surg Int, 2018. 34: 1339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30324570

132. Hawkins, E., et al. The prepubertal testis (prenatal and postnatal): its relationship to intratubular germ cell neoplasia: a combined Pediatric Oncology Group and Children’s Cancer Study Group. Hum Pathol, 1997. 28: 404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9104938

133. Manivel, J.C., et al. Intratubular germ cell neoplasia in testicular teratomas and epidermoid cysts. Correlation with prognosis and possible biologic significance. Cancer, 1989. 64: 715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2663131

134. Renedo, D.E., et al. Intratubular germ cell neoplasia (ITGCN) with p53 and PCNA expression and adjacent mature teratoma in an infant testis. An immunohistochemical and morphologic study with a review of the literature. Am J Surg Pathol, 1994. 18: 947. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7741838

135. Rushton, H.G., et al. Testicular sparing surgery for prepubertal teratoma of the testis: a clinical and pathological study. J Urol, 1990. 144: 726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2388338

136. Roth, L.M., et al. Gonadoblastoma: origin and outcome. Hum Pathol, 2020. 100: 47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31805291

137. Ahmed, H.U., et al. Testicular and paratesticular tumours in the prepubertal population. Lancet Oncol, 2010. 11: 476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20434716

138. Henderson, C.G., et al. Enucleation for prepubertal leydig cell tumor. J Urol, 2006. 176: 703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16813923

139. Soles, B.S., et al. Melanotic Neuroectodermal Tumor of Infancy. Arch Pathol Lab Med, 2018. 142: 1358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30407852

140. Yada, K., et al. Intrascrotal lipoblastoma: report of a case and the review of literature. Surg Case Rep, 2016. 2: 34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27059472

141. Marulaiah, M., et al. Testicular and paratesticular pathology in children: a 12-year histopathological review. World J Surg, 2010. 34: 969. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20151127

142. Walterhouse, D.O., et al. Demographic and Treatment Variables Influencing Outcome for Localized Paratesticular Rhabdomyosarcoma: Results From a Pooled Analysis of North American and European Cooperative Groups. J Clin Oncol, 2018. 36: JCO2018789388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30351998

143. Akbar, S.A., et al. Multimodality imaging of paratesticular neoplasms and their rare mimics. Radiographics, 2003. 23: 1461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14615558

144. Esen, B., et al. Should we rely on Doppler ultrasound for evaluation of testicular solid lesions? World J Urol, 2018. 36: 1263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29572727

145. Lock, G. [Contrast-enhanced ultrasonography of testicular tumours]. Urologe A, 2019. 58: 1410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31712858

146. Tallen, G., et al. High reliability of scrotal ultrasonography in the management of childhood primary testicular neoplasms. Klin Padiatr, 2011. 223: 131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462100

147. Yu, C.J., et al. Incidence characteristics of testicular microlithiasis and its association with risk of primary testicular tumors in children: a systematic review and meta-analysis. World J Pediatr, 2020. 16: 585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31853884

148. Ludwikowski, B., et al. (2016) S2kHodenhochstand - Maldescensus testis.Barbonetti, A., et al. Testicular Cancer in Infertile Men With and Without Testicular Microlithiasis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies. Front Endocrinol (Lausanne), 2019. 10: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949131

149. Schneider, D.T., et al. Diagnostic value of alpha 1-fetoprotein and beta-human chorionic gonadotropin in infancy and childhood. Pediatr Hematol Oncol, 2001. 18: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11205836

151. Ross, J.H., et al. Clinical behavior and a contemporary management algorithm for prepubertal testis tumors: a summary of the Prepubertal Testis Tumor Registry. J Urol, 2002. 168: 1675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12352332

152. Radford, A., et al. Testicular-sparing surgery in the pediatric population: multicenter review of practice with review of the literature. Curr Opin Urol, 2019. 29: 481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31205272

153. Friend, J., et al. Benign scrotal masses in children - some new lessons learned. J Pediatr Surg, 2016. 51: 1737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27558482

154. Hisamatsu, E., et al. Prepubertal testicular tumors: a 20-year experience with 40 cases. Int J Urol, 2010. 17: 956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21046693

155. Fankhauser, C.D., et al. Risk Factors and Treatment Outcomes of 1,375 Patients with Testicular Leydig Cell Tumors: Analysis of Published Case Series Data. J Urol, 2020. 203: 949. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31845841

156. Grogg, J., et al. Sertoli Cell Tumors of the Testes: Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Outcomes in 435 Patients. Oncologist, 2020. 25: 585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32043680

157. Albers, P., et al. Guidelines on Testicular Cancer: 2015 Update. Eur Urol, 2015. 68: 1054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26297604

158. Little, T., et al. Paediatric testicular tumours in a New Zealand centre. N Z Med J, 2017. 130: 68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29240742

159. Williamson, S.R., et al. The World Health Organization 2016 classification of testicular germ cell tumours: a review and update from the International Society of Urological Pathology Testis Consultation Panel. Histopathology, 2017. 70: 335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27747907

160. Hasegawa, T., et al. A case of immature teratoma originating in intra-abdominal undescended testis in a 3-month-old infant. Pediatr Surg Int, 2006. 22: 570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16736229

161. Chang, M.Y., et al. Prepubertal Testicular Teratomas and Epidermoid Cysts: Comparison of Clinical and Sonographic Features. J Ultrasound Med, 2015. 34: 1745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324756

162. Kao, C.S., et al. Juvenile granulosa cell tumors of the testis: a clinicopathologic study of 70 cases with emphasis on its wide morphologic spectrum. Am J Surg Pathol, 2015. 39: 1159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26076062

163. Shukla, A.R., et al. Juvenile granulosa cell tumor of the testis:: contemporary clinical management and pathological diagnosis. J Urol, 2004. 171: 1900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076304

164. Luckie, T.M., et al. A Multicenter Retrospective Review of Pediatric Leydig Cell Tumor of the Testis. J Pediatr Hematol Oncol, 2019. 41: 74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29554024

165. Emre, S., et al. Testis sparing surgery for Leydig cell pathologies in children. J Pediatr Urol, 2017. 13: 51 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27773621

166. Geminiani, J.J., et al. Testicular Leydig Cell Tumor with Metachronous Lesions: Outcomes after Metastasis Resection and Cryoablation. Case Rep Urol, 2015. 2015: 748495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26525589

167. Talon, I., et al. Sertoli cell tumor of the testis in children: reevaluation of a rarely encountered tumor. J Pediatr Hematol Oncol, 2005. 27: 491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16189443

168. Li, G., et al. Prepubertal Malignant Large Cell Calcifying Sertoli Cell Tumor of the Testis. Urology, 2018.117: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626571

169. Borer, J.G., et al. The spectrum of Sertoli cell tumors in children. Urol Clin North Am, 2000. 27: 529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10985152

170. Wilson, D.M., et al. Testicular tumors with Peutz-Jeghers syndrome. Cancer, 1986. 57: 2238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3697923

171. Alleemudder, A., et al. A case of Carney complex presenting as acute testicular pain. Urol Ann, 2016. 8: 360. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27453662

172. Coppes, M.J., et al. Primary testicular and paratesticular tumors of childhood. Med Pediatr Oncol, 1994. 22: 329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8127257

173. Ye, Y.L., et al. Relapse in children with clinical stage I testicular yolk sac tumors after initial orchiectomy. Pediatr Surg Int, 2019. 35: 383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30539226

174. Grady, R.W. Current management of prepubertal yolk sac tumors of the testis. Urol Clin North Am, 2000. 27: 503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10985149

175. Haas, R.J., et al. Testicular germ cell tumors, an update. Results of the German cooperative studies 19821997. Klin Padiatr, 1999. 211: 300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10472566

176. Rogers, P.C., et al. Treatment of children and adolescents with stage II testicular and stages I and II ovarian malignant germ cell tumors: A Pediatric Intergroup Study—​Pediatric Oncology Group 9048 and Children’s Cancer Group 8891. J Clin Oncol, 2004. 22: 3563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15337806

177. Schlatter, M., et al. Excellent outcome in patients with stage I germ cell tumors of the testes: a study of the Children’s Cancer Group/Pediatric Oncology Group. J Pediatr Surg, 2003. 38: 319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12632342

178. Alanee, S.R., et al. Pelvic Lymph Node Dissection in Patients Treated for Testis Cancer: The Memorial Sloan Kettering Cancer Center Experience. Urology, 2016. 95: 128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27235751

179. Claahsen-van der Grinten, H.L., et al. Increased prevalence of testicular adrenal rest tumours during adolescence in congenital adrenal hyperplasia. Horm Res Paediatr, 2014. 82: 238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25195868

180. Merke, D.P., et al. Management of adolescents with congenital adrenal hyperplasia. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013. 1: 341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24622419

181. Claahsen-van der Grinten, H.L., et al. Testicular adrenal rest tumours in congenital adrenal hyperplasia. Int J Pediatr Endocrinol, 2009. 2009: 624823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19956703

182. Chaudhari, M., et al. Testicular adrenal rest tumor screening and fertility counseling among males with congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Urol, 2018. 14: 155 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29330018

183. Dittrich, R., et al. Fertility Preservation for Patients with Malignant Disease. Guideline of the DGGG, DGU and DGRM (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/082, November 2017) - Recommendations and Statements for Girls and Women. Geburtshilfe Frauenheilkd, 2018. 78: 567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29962516

184. Mulder, R.L., et al. Fertility preservation for female patients with childhood, adolescent, and young adult cancer: recommendations from the PanCareLIFE Consortium and the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol, 2021. 22: e45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539753

185. Mulder, R.L., et al. Fertility preservation for male patients with childhood, adolescent, and young adult cancer: recommendations from the PanCareLIFE Consortium and the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol, 2021. 22: e57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33539754

186. Poirot, C.J., et al. Feasibility of ovarian tissue cryopreservation for prepubertal females with cancer. Pediatr Blood Cancer, 2007. 49: 74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16977608

187. Duncan, F.E., et al. Pediatric and Teen Ovarian Tissue Removed for Cryopreservation Contains Follicles Irrespective of Age, Disease Diagnosis, Treatment History, and Specimen Processing Methods. J Adolesc Young Adult Oncol, 2015. 4: 174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697267

188. Pampanini, V., et al. Impact of first-line cancer treatment on the follicle quality in cryopreserved ovarian samples from girls and young women. Hum Reprod, 2019. 34: 1674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31411325

189. El Issaoui, M., et al. Effect of first line cancer treatment on the ovarian reserve and follicular density in girls under the age of 18 years. Fertil Steril, 2016. 106: 1757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27717554

190. Behl, S., et al. Consult and procedure incidence outcomes following establishment of a fertility preservation program for children with cancer. J Assist Reprod Genet, 2021. 38: 495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33389381

191. Ben-Aharon, I., et al. Optimizing the process of fertility preservation in pediatric female cancer patients - a multidisciplinary program. BMC Cancer, 2016. 16: 620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27506811

192. Rowell, E.E., et al. Laparoscopic unilateral oophorectomy for ovarian tissue cryopreservation in children. J Pediatr Surg, 2019. 54: 543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30782317

193. Poirot, C., et al. Human ovarian tissue cryopreservation: indications and feasibility. Hum Reprod, 2002. 17: 1447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12042259

194. Babayev, S.N., et al. Evaluation of ovarian and testicular tissue cryopreservation in children undergoing gonadotoxic therapies. J Assist Reprod Genet, 2013. 30: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23242649

195. Lavery, S.A., et al. The medical and ethical challenges of fertility preservation in teenage girls: a case series of sickle cell anaemia patients prior to bone marrow transplant. Hum Reprod, 2016. 31: 1501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27112701

196. Manuel, S.L., et al. Ovarian stimulation is a safe and effective fertility preservation option in the adolescent and young adult population. J Assist Reprod Genet, 2020. 37: 699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31828481

197. Poirot, C., et al. Ovarian tissue cryopreservation for fertility preservation in 418 girls and adolescents up to 15 years of age facing highly gonadotoxic treatment. Twenty years of experience at a single center. Acta Obstet Gynecol Scand, 2019. 98: 630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30919447

198. Anderson, R.A., et al. Ovarian tissue cryopreservation for fertility preservation: clinical and research perspectives. Hum Reprod Open, 2017. 2017: hox001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895221

199. de Lambert, G., et al. A new surgical approach of temporary ovarian transposition for children undergoing brachytherapy: technical assessment and dose evaluation. J Pediatr Surg, 2014. 49: 1177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24952812

200. Arapaki, A., et al. Ovarian Tissue Cryopreservation in Children and Adolescents. Children (Basel), 2022. 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36010146

201. Jadoul, P., et al. Efficacy of ovarian tissue cryopreservation for fertility preservation: lessons learned from 545 cases. Hum Reprod, 2017. 32: 1046. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28333228

202. Rodriguez-Wallberg, K.A., et al. A prospective study of women and girls undergoing fertility preservation due to oncologic and non-oncologic indications in Sweden-Trends in patients’ choices and benefit of the chosen methods after long-term follow up. Acta Obstet Gynecol Scand, 2019. 98: 604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30723910

203. Demeestere, I., et al. Live birth after autograft of ovarian tissue cryopreserved during childhood. Hum Reprod, 2015. 30: 2107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26062556

204. Matthews, S.J., et al. Successful pregnancy in a woman previously suffering from beta-thalassemia following transplantation of ovarian tissue cryopreserved before puberty. Minerva Ginecol, 2018. 70: 432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29696941

205. Wyns, C., et al. Fertility preservation for prepubertal boys: lessons learned from the past and update on remaining challenges towards clinical translation. Hum Reprod Update, 2021. 27: 433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33326572

206. Ishiguro, H., et al. Gonadal shielding to irradiation is effective in protecting testicular growth and function in long-term survivors of bone marrow transplantation during childhood or adolescence. Bone Marrow Transplant, 2007. 39: 483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17334386

207. Sayan, M., et al. Gonadal shielding technique to preserve fertility in male pediatric patients treated with total body irradiation for stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 2016. 51: 997. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26950374

208. de Lambert, G., et al. Testicular transposition in children undergoing brachytherapy for bladder and/or prostate rhabdomyosarcoma. J Pediatr Surg, 2018. 53: 1428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29753523

209. Kanbar, M., et al. Long-term follow-up of boys who have undergone a testicular biopsy for fertility preservation. Hum Reprod, 2021. 36: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259629

210. Thorup, J., et al. Selecting Infants With Cryptorchidism and High Risk of Infertility for Optional Adjuvant Hormonal Therapy and Cryopreservation of Germ Cells: Experience From a Pilot Study. Front Endocrinol (Lausanne), 2018. 9: 299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29922233

211. Johnson, E.K., et al. Gonadal Tissue Cryopreservation for Children with Differences of Sex Development. Horm Res Paediatr, 2019. 92: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31509845

212. Giudice, M.G., et al. Male fertility preservation in DSD, XXY, pre-gonadotoxic treatments - Update, methods, ethical issues, current outcomes, future directions. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2019. 33: 101261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30718080

213. Kapur, P., et al. Pediatric hernias and hydroceles. Pediatr Clin North Am, 1998. 45: 773. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9728185

214. Morini, F., et al. Surgical Management of Pediatric Inguinal Hernia: A Systematic Review and Guideline from the European Pediatric Surgeons’ Association Evidence and Guideline Committee. Eur J Pediatr Surg, 2022. 32: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33567466

215. Rubenstein, R.A., et al. Benign intrascrotal lesions. J Urol, 2004. 171: 1765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076274

216. Xu, W., et al. Abdominoscrotal hydrocele: excision of sac may not be necessary. J Pediatr Urol, 2020. 16: 494 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32694088

217. Cozzi, D.A., et al. Infantile abdominoscrotal hydrocele: a not so benign condition. J Urol, 2008. 180: 2611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18950814

218. Lin, H.C., et al. Testicular teratoma presenting as a transilluminating scrotal mass. Urology, 2006. 67: 1290 e3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16750249

219. Skoog, S.J. Benign and malignant pediatric scrotal masses. Pediatr Clin North Am, 1997. 44: 1229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9326960

220. Chaudhry, H., et al. Pitfalls and Practical Challenges in Imaging of the Pediatric Scrotum. Ultrasound Q, 2022. 38: 208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36054277

221. Koski, M.E., et al. Infant communicating hydroceles—​do they need immediate repair or might some clinically resolve? J Pediatr Surg, 2010. 45: 590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20223325

222. Hori, S., et al. Trends in treatment outcomes of hydrocele in Japanese children: A single-institute experience. Int J Urol, 2020. 27: 946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32748516

223. Kurobe, M., et al. The outcomes of conservative management and the natural history of asymptomatic hydroceles in children. Pediatr Surg Int, 2020. 36: 1189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32700002

224. Christensen, T., et al. New onset of hydroceles in boys over 1 year of age. Int J Urol, 2006. 13: 1425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083397

225. Khorasani, M., et al. The treatment of abdominoscrotal hydrocele: Is there a role for nonoperative management? J Pediatr Surg, 2016. 51: 815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27261560

226. Stylianos, S., et al. Incarceration of inguinal hernia in infants prior to elective repair. J Pediatr Surg, 1993. 28: 582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8483072

227. Alp, B.F., et al. Comparison of the inguinal and scrotal approaches for the treatment of communicating hydrocele in children. Kaohsiung J Med Sci, 2014. 30: 200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24656161

228. Oh, J.H., et al. Hydrocelectomy via scrotal incision is a valuable alternative to the traditional inguinal approach for hydrocele treatment in boys. Investig Clin Urol, 2018. 59: 416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30402575

229. Grimsby, G.M., et al. Non-absorbable sutures are associated with lower recurrence rates in laparoscopic percutaneous inguinal hernia ligation. J Pediatr Urol, 2015. 11: 275 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26233553

230. Saka, R., et al. Safety and efficacy of laparoscopic percutaneous extraperitoneal closure for inguinal hernias and hydroceles in children: a comparison with traditional open repair. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2014. 24: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24180356

231. Muensterer, O.J., et al. Contralateral processus closure to prevent metachronous inguinal hernia: A systematic review. Int J Surg, 2019. 68: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31185313

232. Cavusoglu, Y.H., et al. Acute scrotum - - etiology and management. Indian J Pediatr, 2005. 72: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15812112

233. Klin, B., et al. Epididymitis in childhood: a clinical retrospective study over 5 years. Isr Med Assoc J, 2001. 3: 833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11729579

234. Makela, E., et al. A 19-year review of paediatric patients with acute scrotum. Scand J Surg, 2007. 96: 62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17461315

235. McAndrew, H.F., et al. The incidence and investigation of acute scrotal problems in children. Pediatr Surg Int, 2002. 18: 435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12415374

236. Sakellaris, G.S., et al. Acute epididymitis in Greek children: a 3-year retrospective study. Eur J Pediatr, 2008. 167: 765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17786475

237. Varga, J., et al. Acute scrotal pain in children—​ten years’ experience. Urol Int, 2007. 78: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17192737

238. Bingol-Kologlu, M., et al. An exceptional complication following appendectomy: acute inguinal and scrotal suppuration. Int Urol Nephrol, 2006. 38: 663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17160451

239. Dayanir, Y.O., et al. Epididymoorchitis mimicking testicular torsion in Henoch-Schonlein purpura. Eur Radiol, 2001. 11: 2267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11702171

240. Diamond, D.A., et al. Neonatal scrotal haematoma: mimicker of neonatal testicular torsion. BJU Int, 2003. 91: 675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12699483

241. Ha, T.S., et al. Scrotal involvement in childhood Henoch-Schonlein purpura. Acta Paediatr, 2007. 96: 552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17306010

242. Hara, Y., et al. Acute scrotum caused by Henoch-Schonlein purpura. Int J Urol, 2004. 11: 578. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15242376

243. Klin, B., et al. Acute idiopathic scrotal edema in children—​revisited. J Pediatr Surg, 2002. 37: 1200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12149702

244. Krause, W. Is acute idiopathic scrotal edema in children a special feature of neutrophilic eccrine hidradenitis? Dermatology, 2004. 208: 86; author reply 86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14730248

245. Matsumoto, A., et al. Torsion of the hernia sac within a hydrocele of the scrotum in a child. Int J Urol, 2004. 11: 789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15379947

246. Myers, J.B., et al. Torsion of an indirect hernia sac causing acute scrotum. J Pediatr Surg, 2004. 39: 122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14694389

247. Ng, K.H., et al. An unusual presentation of acute scrotum after appendicitis. Singapore Med J, 2002. 43: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12437045

248. Singh, S., et al. Acute scrotum in children: a rare presentation of acute, non-perforated appendicitis. Pediatr Surg Int, 2003. 19: 298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12682749

249. van Langen, A.M., et al. Acute idiopathic scrotal oedema: four cases and a short review. Eur J Pediatr, 2001. 160: 455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11475590

250. Vlazakis, S., et al. Right acute hemiscrotum caused by insertion of an inflamed appendix. BJU Int, 2002. 89: 967. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12010250

251. D’Andrea, A., et al. US in the assessment of acute scrotum. Crit Ultrasound J, 2013. 5 Suppl 1: S8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23902859

252. Davis, J.E., et al. Scrotal emergencies. Emerg Med Clin North Am, 2011. 29: 469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21782069

253. Jimoh, B.M., et al. Idiopathic scrotal hematoma in neonate: a case report and review of the literature. Case Rep Urol, 2014. 2014: 212914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24982811

254. Matzek, B.A., et al. Traumatic testicular dislocation after minor trauma in a pediatric patient. J Emerg Med, 2013. 45: 537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23899815

255. Wright, S., et al. Emergency ultrasound of acute scrotal pain. Eur J Emerg Med, 2015. 22: 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24910960

256. Yusuf, G.T., et al. A review of ultrasound imaging in scrotal emergencies. J Ultrasound, 2013. 16: 171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24432171

257. Remer, E.M., et al. ACR Appropriateness Criteria ® acute onset of scrotal pain—​without trauma, without antecedent mass. Ultrasound Q, 2012. 28: 47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22357246

258. Tanaka, K., et al. Acute scrotum and testicular torsion in children: a retrospective study in a single institution. J Pediatr Urol, 2020. 16: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31874735

259. Kadish, H.A., et al. A retrospective review of pediatric patients with epididymitis, testicular torsion, and torsion of testicular appendages. Pediatrics, 1998. 102: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9651416

260. Sauvat, F., et al. [Age for testicular torsion?]. Arch Pediatr, 2002. 9: 1226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12536102

261. Somekh, E., et al. Acute epididymitis in boys: evidence of a post-infectious etiology. J Urol, 2004. 171: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14665940

262. Yerkes, E.B., et al. Management of perinatal torsion: today, tomorrow or never? J Urol, 2005. 174: 1579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16148656

263. Boettcher, M., et al. Clinical and sonographic features predict testicular torsion in children: a prospective study. BJU Int, 2013. 112: 1201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23826981

264. Nelson, C.P., et al. The cremasteric reflex: a useful but imperfect sign in testicular torsion. J Pediatr Surg, 2003. 38: 1248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12891505

265. Goetz, J., et al. A comparison of clinical outcomes of acute testicular torsion between prepubertal and postpubertal males. J Pediatr Urol, 2019. 15: 610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31690483

266. Mushtaq, I., et al. Retrospective review of paediatric patients with acute scrotum. ANZ J Surg, 2003. 73: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12534742

267. Murphy, F.L., et al. Early scrotal exploration in all cases is the investigation and intervention of choice in the acute paediatric scrotum. Pediatr Surg Int, 2006. 22: 413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16602024

268. Baker, L.A., et al. An analysis of clinical outcomes using color doppler testicular ultrasound for testicular torsion. Pediatrics, 2000. 105: 604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10699116

269. Gunther, P., et al. Acute testicular torsion in children: the role of sonography in the diagnostic workup. Eur Radiol, 2006. 16: 2527. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16724203

270. Kalfa, N., et al. Multicenter assessment of ultrasound of the spermatic cord in children with acute scrotum. J Urol, 2007. 177: 297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17162068

271. Karmazyn, B., et al. Clinical and sonographic criteria of acute scrotum in children: a retrospective study of 172 boys. Pediatr Radiol, 2005. 35: 302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15503003

272. Lam, W.W., et al. Colour Doppler ultrasonography replacing surgical exploration for acute scrotum: myth or reality? Pediatr Radiol, 2005. 35: 597. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761770

273. Schalamon, J., et al. Management of acute scrotum in children—​the impact of Doppler ultrasound. J Pediatr Surg, 2006. 41: 1377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16863840

274. Pepe, P., et al. Does color Doppler sonography improve the clinical assessment of patients with acute scrotum? Eur J Radiol, 2006. 60: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16730939

275. Kalfa, N., et al. Ultrasonography of the spermatic cord in children with testicular torsion: impact on the surgical strategy. J Urol, 2004. 172: 1692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371792

276. McDowall, J., et al. The ultrasonographic “whirlpool sign” in testicular torsion: valuable tool or waste of valuable time? A systematic review and meta-analysis. Emerg Radiol, 2018. 25: 281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29335899

277. Nussbaum Blask, A.R., et al. Color Doppler sonography and scintigraphy of the testis: a prospective, comparative analysis in children with acute scrotal pain. Pediatr Emerg Care, 2002. 18: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11973493

278. Paltiel, H.J., et al. Acute scrotal symptoms in boys with an indeterminate clinical presentation: comparison of color Doppler sonography and scintigraphy. Radiology, 1998. 207: 223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9530319

279. Terai, A., et al. Dynamic contrast-enhanced subtraction magnetic resonance imaging in diagnostics of testicular torsion. Urology, 2006. 67: 1278. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16765192

280. Yuan, Z., et al. Clinical study of scrotum scintigraphy in 49 patients with acute scrotal pain: a comparison with ultrasonography. Ann Nucl Med, 2001. 15: 225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11545192

281. Karmazyn, B., et al. Duplex sonographic findings in children with torsion of the testicular appendages: overlap with epididymitis and epididymoorchitis. J Pediatr Surg, 2006. 41: 500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16516624

282. Lau, P., et al. Acute epididymitis in boys: are antibiotics indicated? Br J Urol, 1997. 79: 797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9158522

283. Abul, F., et al. The acute scrotum: a review of 40 cases. Med Princ Pract, 2005. 14: 177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15863992

284. Dias Filho, A.C., et al. Improving Organ Salvage in Testicular Torsion: Comparative Study of Patients Undergoing vs Not Undergoing Preoperative Manual Detorsion. J Urol, 2017. 197: 811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27697579

285. Cornel, E.B., et al. Manual derotation of the twisted spermatic cord. BJU Int, 1999. 83: 672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10233577

286. Garel, L., et al. Preoperative manual detorsion of the spermatic cord with Doppler ultrasound monitoring in patients with intravaginal acute testicular torsion. Pediatr Radiol, 2000. 30: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10663509

287. Sessions, A.E., et al. Testicular torsion: direction, degree, duration and disinformation. J Urol, 2003. 169: 663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12544339

288. Haj, M., et al. Effect of external scrotal cooling on the viability of the testis with torsion in rats. Eur Surg Res, 2007. 39: 160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341878

289. Akcora, B., et al. The protective effect of darbepoetin alfa on experimental testicular torsion and detorsion injury. Int J Urol, 2007. 14: 846. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17760753

290. Aksoy, H., et al. Dehydroepiandrosterone treatment attenuates reperfusion injury after testicular torsion and detorsion in rats. J Pediatr Surg, 2007. 42: 1740. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17923206

291. Unal, D., et al. Protective effects of trimetazidine on testicular ischemia-reperfusion injury in rats. Urol Int, 2007. 78: 356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495496

292. Yazihan, N., et al. Protective role of erythropoietin during testicular torsion of the rats. World J Urol, 2007.25: 531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17690891

293. Koh, Y.H., et al. Testicular Appendage Torsion-To Explore the Other Side or Not? Urology, 2020. 141: 130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32283168

294. Visser, A.J., et al. Testicular function after torsion of the spermatic cord. BJU Int, 2003. 92: 200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12887467

295. Tryfonas, G., et al. Late postoperative results in males treated for testicular torsion during childhood. J Pediatr Surg, 1994. 29: 553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8014814

296. Anderson, M.J., et al. Semen quality and endocrine parameters after acute testicular torsion. J Urol, 1992. 147: 1545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1593686

297. Arap, M.A., et al. Late hormonal levels, semen parameters, and presence of antisperm antibodies in patients treated for testicular torsion. J Androl, 2007. 28: 528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17287456

298. Figueroa, V., et al. Comparative analysis of detorsion alone versus detorsion and tunica albuginea decompression (fasciotomy) with tunica vaginalis flap coverage in the surgical management of prolonged testicular ischemia. J Urol, 2012. 188: 1417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22906680

299. Monteilh, C., et al. Controversies in the management of neonatal testicular torsion: A meta-analysis. J Pediatr Surg, 2019. 54: 815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30098810

300. Mor, Y., et al. Testicular fixation following torsion of the spermatic cord—​does it guarantee prevention of recurrent torsion events? J Urol, 2006. 175: 171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16406900

301. Lian, B.S., et al. Factors Predicting Testicular Atrophy after Testicular Salvage following Torsion. Eur J Pediatr Surg, 2016. 26: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26509312

302. MacDonald, C., et al. A systematic review and meta-analysis revealing realistic outcomes following paediatric torsion of testes. J Pediatr Urol, 2018. 14: 503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30404723

303. Philip, J., et al. Mumps orchitis in the non-immune postpubertal male: a resurgent threat to male fertility? BJU Int, 2006. 97: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16336344

304. Gielchinsky, I., et al. Pregnancy Rates after Testicular Torsion. J Urol, 2016. 196: 852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27117442

305. Bergman, J.E., et al. Epidemiology of hypospadias in Europe: a registry-based study. World J Urol, 2015. 33: 2159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25712311

306. Morera, A.M., et al. A study of risk factors for hypospadias in the Rhone-Alpes region (France). J Pediatr Urol, 2006. 2: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947603

307. Springer, A., et al. Worldwide prevalence of hypospadias. J Pediatr Urol, 2016. 12: 152 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26810252

308. van der Zanden, L.F., et al. Exploration of gene-environment interactions, maternal effects and parent of origin effects in the etiology of hypospadias. J Urol, 2012. 188: 2354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23088992

309. Fredell, L., et al. Heredity of hypospadias and the significance of low birth weight. J Urol, 2002. 167: 1423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832761

310. Lund, L., et al. Prevalence of hypospadias in Danish boys: a longitudinal study, 1977-2005. Eur Urol, 2009. 55: 1022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19155122

311. Mouriquand, O.D., et al., Hypospadias., in Pediatric Urology, J. Gearhart, R. Rink & P.D.E. Mouriquand, Editors. 2001, WB Saunders: Philadelphia.van Rooij, I.A., et al. Risk factors for different phenotypes of hypospadias: results from a Dutch casecontrol study. BJU Int, 2013. 112: 121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23305310

313. Netto, J.M., et al. Hormone therapy in hypospadias surgery: a systematic review. J Pediatr Urol, 2013. 9: 971. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23602841

314. Chariatte, V., et al. Uroradiological screening for upper and lower urinary tract anomalies in patients with hypospadias: a systematic literature review. Evid Based Med, 2013. 18: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22815315

315. Belman, A.B., Hypospadias and chordee, in Clinical Pediatric Urology A.B. Belman, L.R. King & S.A. Kramer, Editors. 2002, Martin Dunitz: London.Malik, R.D., et al. Survey of pediatric urologists on the preoperative use of testosterone in the surgical correction of hypospadias. J Pediatr Urol, 2014. 10: 840. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726783

317. Wright, I., et al. Effect of preoperative hormonal stimulation on postoperative complication rates after proximal hypospadias repair: a systematic review. J Urol, 2013. 190: 652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23597451

318. Rynja, S.P., et al. Testosterone prior to hypospadias repair: Postoperative complication rates and longterm cosmetic results, penile length and body height. J Pediatr Urol, 2018. 14: 31 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174377

319. Paiva, K.C., et al. Biometry of the hypospadic penis after hormone therapy (testosterone and estrogen): A randomized, double-blind controlled trial. J Pediatr Urol, 2016. 12: 200 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27321554

320. Chua, M.E., et al. Preoperative hormonal stimulation effect on hypospadias repair complications: Metaanalysis of observational versus randomized controlled studies. J Pediatr Urol, 2017. 13: 470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28939350

321. Kaya, C., et al. The role of pre-operative androgen stimulation in hypospadias surgery. Transl Androl Urol, 2014. 3: 340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26816790

322. Menon, P., et al. Outcome of urethroplasty after parenteral testosterone in children with distal hypospadias. J Pediatr Urol, 2017. 13: 292 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28111208

323. Bush, N.C., et al. Age does not impact risk for urethroplasty complications after tubularized incised plate repair of hypospadias in prepubertal boys. J Pediatr Urol, 2013. 9: 252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22542204

324. Perlmutter, A.E., et al. Impact of patient age on distal hypospadias repair: a surgical perspective. Urology, 2006. 68: 648. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16979730

325. Bhat, A., et al. Comparison of variables affecting the surgical outcomes of tubularized incised plate urethroplasty in adult and pediatric hypospadias. J Pediatr Urol, 2016. 12: 108 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26778183

326. Castagnetti, M., et al. Surgical management of primary severe hypospadias in children: systematic 20-year review. J Urol, 2010. 184: 1469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20727541

327. Baskin, L.S., et al. Changing concepts of hypospadias curvature lead to more onlay island flap procedures. J Urol, 1994. 151: 191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8254812

328. Hollowell, J.G., et al. Preservation of the urethral plate in hypospadias repair: extended applications and further experience with the onlay island flap urethroplasty. J Urol, 1990. 143: 98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2294275

329. Snodgrass, W., et al. Straightening ventral curvature while preserving the urethral plate in proximal hypospadias repair. J Urol, 2009. 182: 1720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19692004

330. Braga, L.H., et al. Ventral penile lengthening versus dorsal plication for severe ventral curvature in children with proximal hypospadias. J Urol, 2008. 180: 1743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721961

331. el-Kassaby, A.W., et al. Modified tubularized incised plate urethroplasty for hypospadias repair: a long-term results of 764 patients. Urology, 2008. 71: 611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18295308

332. El-Sherbiny, M.T., et al. Comprehensive analysis of tubularized incised-plate urethroplasty in primary and re-operative hypospadias. BJU Int, 2004. 93: 1057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15142164

333. Orkiszewski, M., et al. Morphology and urodynamics after longitudinal urethral plate incision in proximal hypospadias repairs: long-term results. Eur J Pediatr Surg, 2004. 14: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15024677

334. Snodgrass, W.T., et al. Tubularized incised plate hypospadias repair for distal hypospadias. J Pediatr Urol, 2010. 6: 408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19837000

335. Schwentner, C., et al. Interim outcome of the single stage dorsal inlay skin graft for complex hypospadias reoperations. J Urol, 2006. 175: 1872. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16600785

336. Ahmed, M., et al. Is combined inner preputial inlay graft with tubularized incised plate in hypospadias repair worth doing? J Pediatr Urol, 2015. 11: 229 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26119452

337. Pippi Salle, J.L., et al. Proximal hypospadias: A persistent challenge. Single institution outcome analysis of three surgical techniques over a 10-year period. J Pediatr Urol, 2016. 12: 28 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26279102

338. Meyer-Junghanel, L., et al. Experience with repair of 120 hypospadias using Mathieu’s procedure. Eur J Pediatr Surg, 1995. 5: 355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8773227

339. Pfistermuller, K.L., et al. Meta-analysis of complication rates of the tubularized incised plate (TIP) repair. J Pediatr Urol, 2015. 11: 54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25819601

340. Snodgrass, W.T., et al. Urethral strictures following urethral plate and proximal urethral elevation during proximal TIP hypospadias repair. J Pediatr Urol, 2013. 9: 990. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23707201

341. Cambareri, G.M., et al. Hypospadias repair with onlay preputial graft: a 25-year experience with longterm follow-up. BJU Int, 2016. 118: 451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26780179

342. Castagnetti, M., et al. Primary severe hypospadias: comparison of reoperation rates and parental perception of urinary symptoms and cosmetic outcomes among 4 repairs. J Urol, 2013. 189: 1508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23154207

343. Kocvara, R., et al. Inlay-onlay flap urethroplasty for hypospadias and urethral stricture repair. J Urol, 1997. 158: 2142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9366331

344. Perovic, S., et al. Onlay island flap urethroplasty for severe hypospadias: a variant of the technique. J Urol, 1994. 151: 711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8308994

345. Catti, M., et al. Original Koyanagi urethroplasty versus modified Hayashi technique: outcome in 57 patients. J Pediatr Urol, 2009. 5: 300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19457720

346. DeFoor, W., et al. Results of single staged hypospadias surgery to repair penoscrotal hypospadias with bifid scrotum or penoscrotal transposition. J Urol, 2003. 170: 1585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501667

347. Hayashi, Y., et al. Neo-modified Koyanagi technique for the single-stage repair of proximal hypospadias. J Pediatr Urol, 2007. 3: 239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947743

348. Koyanagi, T., et al. One-stage repair of hypospadias: is there no simple method universally applicable to all types of hypospadias? J Urol, 1994. 152: 1232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8072111

349. Ahmed, S., et al. Buccal mucosal graft for secondary hypospadias repair and urethral replacement. Br J Urol, 1997. 80: 328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9284210

350. Bracka, A. Hypospadias repair: the two-stage alternative. Br J Urol, 1995. 76 Suppl 3: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535768

351. Lam, P.N., et al. 2-stage repair in infancy for severe hypospadias with chordee: long-term results after puberty. J Urol, 2005. 174: 1567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16148653

352. Mokhless, I.A., et al. The multistage use of buccal mucosa grafts for complex hypospadias: histological changes. J Urol, 2007. 177: 1496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17382762

353. Stanasel, I., et al. Complications following Staged Hypospadias Repair Using Transposed Preputial Skin Flaps. J Urol, 2015. 194: 512. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25701546

354. Castagnetti, M., et al. Does Preputial Reconstruction Increase Complication Rate of Hypospadias Repair? 20-Year Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pediatr, 2016. 4: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27200322

355. Chalmers, D.J., et al. Distal hypospadias repair in infants without a postoperative stent. Pediatr Surg Int, 2015. 31: 287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25475503

356. Hsieh, M.H., et al. Surgical antibiotic practices among pediatric urologists in the United States. J Pediatr Urol, 2011. 7: 192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20537590

357. Kanaroglou, N., et al. Is there a role for prophylactic antibiotics after stented hypospadias repair? J Urol, 2013. 190: 1535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23416639

358. Meir, D.B., et al. Is prophylactic antimicrobial treatment necessary after hypospadias repair? J Urol, 2004.171: 2621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15118434

359. Chua, M.E., et al. The use of postoperative prophylactic antibiotics in stented distal hypospadias repair: a systematic review and meta-analysis. J Pediatr Urol, 2019. 15: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30527683

360. Bush, N.C., et al. Glans size is an independent risk factor for urethroplasty complications after hypospadias repair. J Pediatr Urol, 2015. 11: 355 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26320396

361. Lee, O.T., et al. Predictors of secondary surgery after hypospadias repair: a population based analysis of 5,000 patients. J Urol, 2013. 190: 251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23376710

362. Braga, L.H., et al. Tubularized incised plate urethroplasty for distal hypospadias: A literature review. Indian J Urol, 2008. 24: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19468401

363. Wang, F., et al. Systematic review and meta-analysis of studies comparing the perimeatal-based flap and tubularized incised-plate techniques for primary hypospadias repair. Pediatr Surg Int, 2013. 29: 811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23793987

364. Wilkinson, D.J., et al. Outcomes in distal hypospadias: a systematic review of the Mathieu and tubularized incised plate repairs. J Pediatr Urol, 2012. 8: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21159560

365. Winberg, H., et al. Postoperative outcomes in distal hypospadias: a meta-analysis of the Mathieu and tubularized incised plate repair methods for development of urethrocutaneous fistula and urethral stricture. Pediatr Surg Int, 2019. 35: 1301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31372729

366. Alshafei, A., et al. Comparing the outcomes of tubularized incised plate urethroplasty and dorsal inlay grafturethroplasty in children with hypospadias: a systematic review and meta-analysis. J Pediatr Urol, 2020. 16: 154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32061491

367. Leslie, B., et al. Critical outcome analysis of staged buccal mucosa graft urethroplasty for prior failed hypospadias repair in children. J Urol, 2011. 185: 1077. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21256520

368. Howe, A.S., et al. Management of 220 adolescents and adults with complications of hypospadias repair during childhood. Asian J Urol, 2017. 4: 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264201

369. Spinoit, A.F., et al. Hypospadias repair at a tertiary care center: long-term followup is mandatory to determine the real complication rate. J Urol, 2013. 189: 2276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23306089

370. Andersson, M., et al. Hypospadias repair with tubularized incised plate: Does the obstructive flow pattern resolve spontaneously? J Pediatr Urol, 2011. 7: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20630805

371. Andersson, M., et al. Normalized Urinary Flow at Puberty after Tubularized Incised Plate Urethroplasty for Hypospadias in Childhood. J Urol, 2015. 194: 1407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26087380

372. Gonzalez, R., et al. Importance of urinary flow studies after hypospadias repair: a systematic review. Int J Urol, 2011. 18: 757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883491

373. Hueber, P.A., et al. Long-term functional outcomes of distal hypospadias repair: a single center retrospective comparative study of TIPs, Mathieu and MAGPI. J Pediatr Urol, 2015. 11: 68 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25824882

374. Perera, M., et al. Long-term urethral function measured by uroflowmetry after hypospadias surgery: comparison with an age matched control. J Urol, 2012. 188: 1457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22906660

375. Holland, A.J., et al. HOSE: an objective scoring system for evaluating the results of hypospadias surgery. BJU Int, 2001. 88: 255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11488741

376. van der Toorn, F., et al. Introducing the HOPE (Hypospadias Objective Penile Evaluation)-score: a validation study of an objective scoring system for evaluating cosmetic appearance in hypospadias patients. J Pediatr Urol, 2013. 9: 1006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23491983

377. Weber, D.M., et al. The Penile Perception Score: an instrument enabling evaluation by surgeons and patient self-assessment after hypospadias repair. J Urol, 2013. 189: 189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23174225

378. Haid, B., et al. Penile appearance after hypospadias correction from a parent’s point of view: Comparison of the hypospadias objective penile evaluation score and parents penile perception score. J Pediatr Urol, 2016. 12: 33 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26725130

379. Krull, S., et al. Outcome after Hypospadias Repair: Evaluation Using the Hypospadias Objective Penile Evaluation Score. Eur J Pediatr Surg, 2018. 28: 268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28505692

380. Moriya, K., et al. Long-term cosmetic and sexual outcome of hypospadias surgery: norm related study in adolescence. J Urol, 2006. 176: 1889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945681

381. Rynja, S.P., et al. Functional, cosmetic and psychosexual results in adult men who underwent hypospadias correction in childhood. J Pediatr Urol, 2011. 7: 504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21429804

382. Ortqvist, L., et al. Long-term followup of men born with hypospadias: urological and cosmetic results. J Urol, 2015. 193: 975. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25268894

383. Adams, J., et al. Reconstructive surgery for hypospadias: A systematic review of long-term patient satisfaction with cosmetic outcomes. Indian J Urol, 2016. 32: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127350

384. Leunbach, T.L., et al. A Systematic Review of Core Outcomes for Hypospadias Surgery. Sex Dev, 2019. 13: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31865321

385. Sullivan, K.J., et al. Assessing quality of life of patients with hypospadias: A systematic review of validated patient-reported outcome instruments. J Pediatr Urol, 2017. 13: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28089292

386. Nyirady, P., et al. Management of congenital penile curvature. J Urol, 2008. 179: 1495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18295273

387. Baskin, L.S., et al. Neuroanatomical ontogeny of the human fetal penis. Br J Urol, 1997. 79: 628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9126098

388. Ebbehoj, J., et al. Congenital penile angulation. Br J Urol, 1987. 60: 264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3676675

389. Kelami, A. Congenital penile deviation and its treatment with the Nesbit-Kelami technique. Br J Urol, 1987. 60: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3676674

390. Yachia, D., et al. The incidence of congenital penile curvature. J Urol, 1993. 150: 1478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8411431

391. Mayer, M., et al. Patient satisfaction with correction of congenital penile curvature. Actas Urol Esp (Engl Ed), 2018. 42: 414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29292041

392. Hsieh, J.T., et al. Correction of congenital penile curvature using modified tunical plication with absorbable sutures: the long-term outcome and patient satisfaction. Eur Urol, 2007. 52: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17234333

393. Sasso, F., et al. Penile curvature: an update for management from 20 years experience in a high volume centre. Urologia, 2016. 83: 130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27103093

394. Gittes, R.F., et al. Injection technique to induce penile erection. Urology, 1974. 4: 473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4418594

395. Schultheiss, D., et al. Congenital and acquired penile deviation treated with the essed plication method. Eur Urol, 2000. 38: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10895008

396. Yachia, D. Modified corporoplasty for the treatment of penile curvature. J Urol, 1990. 143: 80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2294269

397. Rehman, J., et al. Results of surgical treatment for abnormal penile curvature: Peyronie’s disease and congenital deviation by modified Nesbit plication (tunical shaving and plication). J Urol, 1997. 157: 1288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9120923

398. Poulsen, J., et al. Treatment of penile curvature—​a retrospective study of 175 patients operated with plication of the tunica albuginea or with the Nesbit procedure. Br J Urol, 1995. 75: 370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7735803

399. Leonardo, C., et al. Plication corporoplasty versus Nesbit operation for the correction of congenital penile curvature. A long-term follow-up. Int Urol Nephrol, 2012. 44: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21559790

400. Cayan, S., et al. Comparison of Patient’s Satisfaction and Long-term Results of 2 Penile Plication Techniques: Lessons Learned From 387 Patients With Penile Curvature. Urology, 2019. 129: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954611

401. Cavallini, G., et al. Pilot study to determine improvements in subjective penile morphology and personal relationships following a Nesbit plication procedure for men with congenital penile curvature. Asian J Androl, 2008. 10: 512. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18097530

402. Vatne, V., et al. Functional results after operations of penile deviations: an institutional experience. Scand J Urol Nephrol Suppl, 1996. 179: 151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8908683

403. Ziegelmann, M.J., et al. Clinical characteristics and surgical outcomes in men undergoing tunica albuginea plication for congenital penile curvature who present with worsening penile deformity. World J Urol, 2020. 38: 305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31079186

404. Shaeer, O., et al. Shaeer’s Corporal Rotation III: Shortening-Free Correction of Congenital Penile Curvature- The Noncorporotomy Technique. Eur Urol, 2016. 69: 129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26298209

405. Akbay, E., et al. The prevalence of varicocele and varicocele-related testicular atrophy in Turkish children and adolescents. BJU Int, 2000. 86: 490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10971279

406. Kogan, S.J., The pediatric varicocele. , in Pediatric urology, J.P. Gearhart, R.C. Rink & P.D.E. Mouriquand, Editors. 2001, WB Saunders: Philadelphia.Oster, J. Varicocele in children and adolescents. An investigation of the incidence among Danish school children. Scand J Urol Nephrol, 1971. 5: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5093090

408. Santana, V.P., et al. Genetics and epigenetics of varicocele pathophysiology: an overview. J Assist Reprod Genet, 2017. 34: 839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28523408

409. Griffiths, L., et al. The role of inheritance in the development of adolescent varicoceles. Transl Androl Urol, 2018. 7: 920. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30505728

410. Belardin, L.B., et al. Alterations in the proliferative/apoptotic equilibrium in semen of adolescents with varicocele. J Assist Reprod Genet, 2016. 33: 1657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27629121

411. Barradas, V., et al. Evaluation of oxidative stress in seminal plasma of adolescents with varicocele. Reprod Fertil, 2021. 2: 141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35128449

412. Damsgaard, J., et al. Varicocele Is Associated with Impaired Semen Quality and Reproductive Hormone Levels: A Study of 7035 Healthy Young Men from Six European Countries. Eur Urol, 2016. 70: 1019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27423503

413. Zampieri, N. Hormonal evaluation in adolescents with varicocele. J Pediatr Urol, 2021. 17: 49 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33281047

414. Van Batavia, J.P., et al. Total Motile Sperm Count in Adolescent Boys with Varicocele is Associated with Hormone Levels and Total Testicular Volume. J Urol, 2021. 205: 888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33026928

415. The influence of varicocele on parameters of fertility in a large group of men presenting to infertility clinics. World Health Organization. Fertil Steril, 1992. 57: 1289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1601152

416. Dubin, L., et al. Varicocele size and results of varicocelectomy in selected subfertile men with varicocele. Fertil Steril, 1970. 21: 606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5433164

417. Diamond, D.A., et al. Relationship of varicocele grade and testicular hypotrophy to semen parameters in adolescents. J Urol, 2007. 178: 1584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17707046

418. Tasci, A.I., et al. Color doppler ultrasonography and spectral analysis of venous flow in diagnosis of varicocele. Eur Urol, 2001. 39: 316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11275726

419. Chu, D.I., et al. The natural history of semen parameters in untreated asymptomatic adolescent varicocele patients: A retrospective cohort study. J Pediatr Urol, 2017. 13: 77 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27815047

420. Fine, R.G., et al. Barriers to use of semen analysis in the adolescent with a varicocele: Survey of patient, parental, and practitioner attitudes. J Pediatr Urol, 2016. 12: 41 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26342542

421. Okuyama, A., et al. Surgical repair of varicocele at puberty: preventive treatment for fertility improvement. J Urol, 1988. 139: 562. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3343743

422. Aragona, F., et al. Correlation of testicular volume, histology and LHRH test in adolescents with idiopathic varicocele. Eur Urol, 1994. 26: 61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7925532

423. Kurtz, M.P., et al. Prepubertal presentation of varicocele does not affect outcomes. J Pediatr Urol, 2015. 11: 73 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25837706

424. Keene, D.J., et al. Sperm concentration and forward motility are not correlated with age in adolescents with an idiopathic varicocele and symmetrical testicular volumes. J Pediatr Surg, 2016. 51: 293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26811206

425. Zampieri, N., et al. Semen analysis in patients treated for varicocele in pediatric age: are surgical outcomes enough to preserve the fertility potential? Am J Clin Exp Urol, 2018. 6: 149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30038947

426. Patil, N., et al. Varicocelectomy in adolescents - Does it safeguard future fertility? A single centre experience. J Pediatr Urol, 2022. 18: 5 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34980555

427. Bogaert, G., et al. Pubertal screening and treatment for varicocele do not improve chance of paternity as adult. J Urol, 2013. 189: 2298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23261480

428. Vaganee, D., et al. Testicular asymmetry in healthy adolescent boys. BJU Int, 2018. 122: 654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29461677

429. Abrol, N., et al. Painful varicoceles: Role of varicocelectomy. Indian J Urol, 2014. 30: 369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25378815

430. Goldstein, M., et al. Microsurgical inguinal varicocelectomy with delivery of the testis: an artery and lymphatic sparing technique. J Urol, 1992. 148: 1808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1433614

431. Hopps, C.V., et al. Intraoperative varicocele anatomy: a microscopic study of the inguinal versus subinguinal approach. J Urol, 2003. 170: 2366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634418

432. Kocvara, R., et al. Lymphatic sparing laparoscopic varicocelectomy: a microsurgical repair. J Urol, 2005. 173: 1751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15821575

433. Riccabona, M., et al. Optimizing the operative treatment of boys with varicocele: sequential comparison of 4 techniques. J Urol, 2003. 169: 666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12544340

434. Fast, A.M., et al. Adolescent varicocelectomy: does artery sparing influence recurrence rate and/or catch-up growth? Andrology, 2014. 2: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24339439

435. Kim, K.S., et al. Impact of internal spermatic artery preservation during laparoscopic varicocelectomy on recurrence and the catch-up growth rate in adolescents. J Pediatr Urol, 2014. 10: 435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24314819

436. Kocvara, R., et al. Division of lymphatic vessels at varicocelectomy leads to testicular oedema and decline in testicular function according to the LH-RH analogue stimulation test. Eur Urol, 2003. 43: 430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12667726

437. Marmar, J., et al. New scientific information related to varicoceles. J Urol, 2003. 170: 2371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634419

438. Minevich, E., et al. Inguinal microsurgical varicocelectomy in the adolescent: technique and preliminary results. J Urol, 1998. 159: 1022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9474223

439. Mirilas, P., et al. Microsurgical subinguinal varicocelectomy in children, adolescents, and adults: surgical anatomy and anatomically justified technique. J Androl, 2012. 33: 338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21835913

440. Oswald, J., et al. The use of isosulphan blue to identify lymphatic vessels in high retroperitoneal ligation of adolescent varicocele—​avoiding postoperative hydrocele. BJU Int, 2001. 87: 502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11298043

441. Esposito, C., et al. Near-Infrared fluorescence imaging using indocyanine green (ICG): Emerging applications in pediatric urology. J Pediatr Urol, 2020. 16: 700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32747308

442. Fayad, F., et al. Percutaneous retrograde endovascular occlusion for pediatric varicocele. J Pediatr Surg, 2011. 46: 525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376204

443. Thon, W.F., et al. Percutaneous sclerotherapy of idiopathic varicocele in childhood: a preliminary report. J Urol, 1989. 141: 913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2926889

444. Kass, E.J., et al. Reversal of testicular growth failure by varicocele ligation. J Urol, 1987. 137: 475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3820376

445. Paduch, D.A., et al. Repair versus observation in adolescent varicocele: a prospective study. J Urol, 1997.158: 1128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9258155

446. Li, F., et al. Effect of varicocelectomy on testicular volume in children and adolescents: a metaanalysis. Urology, 2012. 79: 1340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22516359

447. Laven, J.S., et al. Effects of varicocele treatment in adolescents: a randomized study. Fertil Steril, 1992. 58: 756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1426322

448. Nork, J.J., et al. Youth varicocele and varicocele treatment: a meta-analysis of semen outcomes. Fertil Steril, 2014. 102: 381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24907913

449. Pinto, K.J., et al. Varicocele related testicular atrophy and its predictive effect upon fertility. J Urol, 1994. 152: 788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8022015

450. Locke, J.A., et al. Treatment of varicocele in children and adolescents: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Pediatr Urol, 2017. 13: 437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28851509

451. Silay, M.S., et al. Treatment of Varicocele in Children and Adolescents: A Systematic Review and Metaanalysis from the European Association of Urology/European Society for Paediatric Urology Guidelines Panel. Eur Urol, 2019. 75: 448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30316583

452. Rotker, K., et al. Recurrent varicocele. Asian J Androl, 2016. 18: 229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26806078

453. Hoberman, A., et al. Prevalence of urinary tract infection in febrile infants. J Pediatr, 1993. 123: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8320616

454. Marild, S., et al. Incidence rate of first-time symptomatic urinary tract infection in children under 6 years of age. Acta Paediatr, 1998. 87: 549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9641738

455. O’Brien, K., et al. Prevalence of urinary tract infection (UTI) in sequential acutely unwell children presenting in primary care: exploratory study. Scand J Prim Health Care, 2011. 29: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21323495

456. Shaikh, N., et al. Prevalence of urinary tract infection in childhood: a meta-analysis. Pediatr Infect Dis J, 2008. 27: 302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316994

457. Zorc, J.J., et al. Clinical and demographic factors associated with urinary tract infection in young febrile infants. Pediatrics, 2005. 116: 644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16140703

458. Ladomenou, F., et al. Incidence and morbidity of urinary tract infection in a prospective cohort of children. Acta Paediatr, 2015. 104: e324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25736706

459. Shaikh, N., et al. Predictors of Antimicrobial Resistance among Pathogens Causing Urinary Tract Infection in Children. J Pediatr, 2016. 171: 116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26794472

460. Zaffanello, M., et al. Management of constipation in preventing urinary tract infections in children: a concise review. The European Research Journal, 2019. 5: 236. https://www.researchgate.net/publication/327723739

461. Grier, W.R., et al. Obesity as a Risk Factor for Urinary Tract Infection in Children. Clin Pediatr (Phila), 2016. 55: 952. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26810625

462. Hum, S.W., et al. Risk Factors for Delayed Antimicrobial Treatment in Febrile Children with Urinary Tract Infections. J Pediatr, 2019. 205: 126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30340935

463. Karavanaki, K.A., et al. Delayed treatment of the first febrile urinary tract infection in early childhood increased the risk of renal scarring. Acta Paediatr, 2017. 106: 149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27748543

464. Swerkersson, S., et al. Urinary tract infection in small children: the evolution of renal damage over time. Pediatr Nephrol, 2017. 32: 1907. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28681079

465. Shaikh, N., et al. Association of Renal Scarring With Number of Febrile Urinary Tract Infections in Children. JAMA Pediatr, 2019. 173: 949. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31381021

466. Alberici, I., et al. Pathogens causing urinary tract infections in infants: a European overview by the ESCAPE study group. Eur J Pediatr, 2015. 174: 783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25428232

467. Magin, E.C., et al. Efficacy of short-term intravenous antibiotic in neonates with urinary tract infection. Pediatr Emerg Care, 2007. 23: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17351406

468. Sastre, J.B., et al. Urinary tract infection in the newborn: clinical and radio imaging studies. Pediatr Nephrol, 2007. 22: 1735. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17665222

469. Williams, G., et al. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 4: CD001534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30932167

470. Yiee, J.H., et al. Prospective blinded laboratory assessment of prophylactic antibiotic compliance in a pediatric outpatient setting. J Urol, 2012. 187: 2176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22503029

471. Burns, M.W., et al. Pediatric urinary tract infection. Diagnosis, classification, and significance. Pediatr Clin North Am, 1987. 34: 1111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3658502

472. Beetz, R., et al. [Urinary tract infections in infants and children - - a consensus on diagnostic, therapy and prophylaxis]. Urologe A, 2007. 46: 112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17225140

473. Tebruegge, M., et al. The age-related risk of co-existing meningitis in children with urinary tract infection. PLoS One, 2011. 6: e26576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22096488

474. Craig, J.C., et al. The accuracy of clinical symptoms and signs for the diagnosis of serious bacterial infection in young febrile children: prospective cohort study of 15 781 febrile illnesses. BMJ, 2010. 340: c1594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20406860

475. Lin, D.S., et al. Urinary tract infection in febrile infants younger than eight weeks of Age. Pediatrics, 2000. 105: E20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10654980

476. Tullus, K. Difficulties in diagnosing urinary tract infections in small children. Pediatr Nephrol, 2011. 26: 1923. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21773821

477. Kauffman, J.D., et al. Risk factors and associated morbidity of urinary tract infections in pediatric surgical patients: A NSQIP pediatric analysis. J Pediatr Surg, 2020. 55: 715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31126686

478. Whiting, P., et al. Rapid tests and urine sampling techniques for the diagnosis of urinary tract infection (UTI) in children under five years: a systematic review. BMC Pediatr, 2005. 5: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15811182

479. Ramage, I.J., et al. Accuracy of clean-catch urine collection in infancy. J Pediatr, 1999. 135: 765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10586183

480. Altuntas, N., et al. Midstream Clean-Catch Urine Culture Obtained by Stimulation Technique versus Catheter Specimen Urine Culture for Urinary Tract Infections in Newborns: A Paired Comparison of Urine Collection Methods. Med Princ Pract, 2020. 29: 326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665720

481. Subcommittee on Urinary Tract Infection, S.C.o.Q.I., et al. Urinary tract infection: clinical practice guideline for the diagnosis and management of the initial UTI in febrile infants and children 2 to 24 months. Pediatrics, 2011. 128: 595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21873693

482. Tosif, S., et al. Contamination rates of different urine collection methods for the diagnosis of urinary tract infections in young children: an observational cohort study. J Paediatr Child Health, 2012. 48: 659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22537082

483. Labrosse, M., et al. Evaluation of a New Strategy for Clean-Catch Urine in Infants. Pediatrics, 2016. 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27542848

484. Buys, H., et al. Suprapubic aspiration under ultrasound guidance in children with fever of undiagnosed cause. BMJ, 1994. 308: 690. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8142792

485. Kiernan, S.C., et al. Ultrasound guidance of suprapubic bladder aspiration in neonates. J Pediatr, 1993. 123: 789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8229492

486. Vaillancourt, S., et al. To clean or not to clean: effect on contamination rates in midstream urine collections in toilet-trained children. Pediatrics, 2007. 119: e1288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17502345

487. Powell, H.R., et al. Urinary nitrite in symptomatic and asymptomatic urinary infection. Arch Dis Child, 1987. 62: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3548604

488. Coulthard, M.G. Using urine nitrite sticks to test for urinary tract infection in children aged < 2 years: a meta-analysis. Pediatr Nephrol, 2019. 34: 1283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895368

489. Mori, R., et al. Diagnostic performance of urine dipstick testing in children with suspected UTI: a systematic review of relationship with age and comparison with microscopy. Acta Paediatr, 2010. 99: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20055779

490. Herreros, M.L., et al. Performing a urine dipstick test with a clean-catch urine sample is an accurate screening method for urinary tract infections in young infants. Acta Paediatr, 2018. 107: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28940750

491. Hildebrand, W.L., et al. Suprapubic bladder aspiration in infants. Am Fam Physician, 1981. 23: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7234629

492. Hoberman, A., et al. Is urine culture necessary to rule out urinary tract infection in young febrile children? Pediatr Infect Dis J, 1996. 15: 304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8866798

493. Herr, S.M., et al. Enhanced urinalysis improves identification of febrile infants ages 60 days and younger at low risk for serious bacterial illness. Pediatrics, 2001. 108: 866. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11581437

494. Williams, G.J., et al. Absolute and relative accuracy of rapid urine tests for urinary tract infection in children: a meta-analysis. Lancet Infect Dis, 2010. 10: 240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20334847

495. Mayo, S., et al. Clinical laboratory automated urinalysis: comparison among automated microscopy, flow cytometry, two test strips analyzers, and manual microscopic examination of the urine sediments. J Clin Lab Anal, 2008. 22: 262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18623125

496. Broeren, M., et al. Urine flow cytometry is an adequate screening tool for urinary tract infections in children. Eur J Pediatr, 2019. 178: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30569406

497. Akagawa, Y., et al. Optimal bacterial colony counts for the diagnosis of upper urinary tract infections in infants. Clin Exp Nephrol, 2020. 24: 253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31712943

498. Broadis, E., et al. ‘Targeted top down’ approach for the investigation of UTI: A 10-year follow-up study in a cohort of 1000 children. J Pediatr Urol, 2016. 12: 39 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26586296

499. Shaikh, N.A., et al. Is ultrasound detect renal infections? Medical Forum Monthly, 2016. 27: 16. https://www.researchgate.net/publication/316504667_Is_ultrasound_detect_renal_infections

500. Chang, S.J., et al. Elevated postvoid residual urine volume predicting recurrence of urinary tract infections in toilet-trained children. Pediatr Nephrol, 2015. 30: 1131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25673516

501. Stoica, I., et al. Xanthogranulomatous pyelonephritis in a paediatric cohort (1963-2016): Outcomes from a large single-center series. J Pediatr Urol, 2018. 14: 169 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29233628

502. Shiraishi, K., et al. Risk factors for breakthrough infection in children with primary vesicoureteral reflux. J Urol, 2010. 183: 1527. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20172558

503. Quirino, I.G., et al. Combined use of late phase dimercapto-succinic acid renal scintigraphy and ultrasound as first line screening after urinary tract infection in children. J Urol, 2011. 185: 258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21074813

504. Bosakova, A., et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging is more sensitive than dimercaptosuccinic acid scintigraphy in detecting parenchymal lesions in children with acute pyelonephritis: A prospective study. J Pediatr Urol, 2018. 14: 269 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29588142

505. Michaud, J.E., et al. Cost and radiation exposure in the workup of febrile pediatric urinary tract infections. J Surg Res, 2016. 203: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27363638

506. Siomou, E., et al. Implications of 99mTc-DMSA scintigraphy performed during urinary tract infection in neonates. Pediatrics, 2009. 124: 881. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19661052

507. Shaikh, N., et al. Early Antibiotic Treatment for Pediatric Febrile Urinary Tract Infection and Renal Scarring. JAMA Pediatr, 2016. 170: 848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27455161

508. Mazzi, S., et al. Timing of voiding cystourethrography after febrile urinary tract infection in children: a systematic review. Arch Dis Child, 2020. 105: 264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31466991

509. Spencer, J.D., et al. The accuracy and health risks of a voiding cystourethrogram after a febrile urinary tract infection. J Pediatr Urol, 2012. 8: 72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21126919

510. Ntoulia, A., et al. Contrast-enhanced voiding urosonography (ceVUS) with the intravesical administration of the ultrasound contrast agent Optison for vesicoureteral reflux detection in children: a prospective clinical trial. Pediatr Radiol, 2018. 48: 216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29181582

511. Lee, L.C., et al. The role of voiding cystourethrography in the investigation of children with urinary tract infections. Can Urol Assoc J, 2016. 10: 210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27713802

512. Pauchard, J.Y., et al. Avoidance of voiding cystourethrography in infants younger than 3 months with Escherichia coli urinary tract infection and normal renal ultrasound. Arch Dis Child, 2017. 102: 804. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28408468

513. Shaikh, N., et al. Identification of children and adolescents at risk for renal scarring after a first urinary tract infection: a meta-analysis with individual patient data. JAMA Pediatr, 2014. 168: 893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25089634

514. Rianthavorn, P., et al. Probabilities of Dilating Vesicoureteral Reflux in Children with First Time Simple Febrile Urinary Tract Infection, and Normal Renal and Bladder Ultrasound. J Urol, 2016. 196: 1541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27181502

515. Bahat, H., et al. Predictors of grade 3-5 vesicoureteral reflux in infants </= 2 months of age with pyelonephritis. Pediatr Nephrol, 2019. 34: 907. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30588547

516. Mola, G., et al. Selective imaging modalities after first pyelonephritis failed to identify significant urological anomalies, despite normal antenatal ultrasounds. Acta Paediatr, 2017. 106: 1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28437563

517. Nandagopal, R., et al. Transient Pseudohypoaldosteronism due to Urinary Tract Infection in Infancy: A Report of 4 Cases. Int J Pediatr Endocrinol, 2009. 2009: 195728. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19946403

518. Tutunculer, F., et al. Transient Pseudohypoaldosteronism in an infant with urinary tract anomaly. Pediatr Int, 2004. 46: 618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15491397

519. Robinson, J.L., et al. Management of urinary tract infections in children in an era of increasing antimicrobial resistance. Expert Rev Anti Infect Ther, 2016. 14: 809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27348347

520. Contopoulos-Ioannidis, D.G., et al. Extended-interval aminoglycoside administration for children: a metaanalysis. Pediatrics, 2004. 114: e111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15231982

521. Dore-Bergeron, M.J., et al. Urinary tract infections in 1 - to 3-month-old infants: ambulatory treatment with intravenous antibiotics. Pediatrics, 2009. 124: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19564278

522. Gauthier, M., et al. Treatment of urinary tract infections among febrile young children with daily intravenous antibiotic therapy at a day treatment center. Pediatrics, 2004. 114: e469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15466073

523. Roman, H.K., et al. Diagnosis and management of bacteremic urinary tract infection in infants. Hosp Pediatr, 2015. 5: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25554753

524. Bouissou, F., et al. Prospective, randomized trial comparing short and long intravenous antibiotic treatment of acute pyelonephritis in children: dimercaptosuccinic acid scintigraphic evaluation at 9 months. Pediatrics, 2008. 121: e553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18267977

525. Desai, S., et al. Parenteral Antibiotic Therapy Duration in Young Infants With Bacteremic Urinary Tract Infections. Pediatrics, 2019. 144: e20183844. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31431480

526. Hodson, E.M., et al. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev, 2007: CD003772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17943796

527. Craig, J.C., et al. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. N Engl J Med, 2009. 361: 1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19864673

528. Neuhaus, T.J., et al. Randomised trial of oral versus sequential intravenous/oral cephalosporins in children with pyelonephritis. Eur J Pediatr, 2008. 167: 1037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18074149

529. Hoberman, A., et al. Oral versus initial intravenous therapy for urinary tract infections in young febrile children. Pediatrics, 1999. 104: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10390264

530. Salomonsson, P., et al. Best oral empirical treatment for pyelonephritis in children: Do we need to differentiate between age and gender? Infect Dis (Lond), 2016. 48: 721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27300266

531. Mak, R.H., et al. Are oral antibiotics alone efficacious for the treatment of a first episode of acute pyelonephritis in children? Nat Clin Pract Nephrol, 2008. 4: 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17971799

532. Janett, S., et al. Pyuria and microbiology in acute bacterial focal nephritis: a systematic review. Minerva Med, 2019. 110: 232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30809996

533. Bryce, A., et al. Global prevalence of antibiotic resistance in paediatric urinary tract infections caused by Escherichia coli and association with routine use of antibiotics in primary care: systematic review and metaanalysis. BMJ, 2016. 352: i939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26980184

534. Flokas, M.E., et al. Prevalence of ESBL-producing Enterobacteriaceae in paediatric urinary tract infections: A systematic review and meta-analysis. J Infect, 2016. 73: 547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27475789

535. Fostira, E., et al. Short-term antibiotic exposure affected the type and resistance of uropathogens similar to long-term antibiotic prophylaxis in children hospitalised for urinary tract infections. Acta Paediatr, 2020. 109: 1260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31746494

536. Uyar Aksu, N., et al. Childhood urinary tract infection caused by extended-spectrum beta- lactamaseproducing bacteria: Risk factors and empiric therapy. Pediatr Int, 2017. 59: 176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27501161

537. Kara, A., et al. The use of nitrofurantoin for children with acute cystitis caused by extended-spectrum Beta- lactamase-producing Escherichia coli. J Pediatr Urol, 2019. 15: 378 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31014984

538. Alsubaie, S.S., et al. Current status of long-term antibiotic prophylaxis for urinary tract infections in children: An antibiotic stewardship challenge. Kidney Res Clin Pract, 2019. 38: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31739385

539. Keren, R., et al. Risk Factors for Recurrent Urinary Tract Infection and Renal Scarring. Pediatrics, 2015. 136: e13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26055855

540. Shaikh, N., et al. Recurrent Urinary Tract Infections in Children With Bladder and Bowel Dysfunction. Pediatrics, 2016. 137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26647376

541. Dray, E.V., et al. Recurrent urinary tract infections in patients with incomplete bladder emptying: is there a role for intravesical therapy? Transl Androl Urol, 2017. 6: S163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28791235

542. Naber, K.G., et al., EAU/International Consultation on Urological Infections 2010, European Association of Urology: The Netherlands.Durham, S.H., et al. Cranberry Products for the Prophylaxis of Urinary Tract Infections in Pediatric Patients. Ann Pharmacother, 2015. 49: 1349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26400007

544. Sadeghi-Bojd, S., et al. Efficacy of Probiotic Prophylaxis After The First Febrile Urinary Tract Infection in Children With Normal Urinary Tracts. J Pediatric Infect Dis Soc, 2020. 9: 305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31100124

545. Hosseini, M., et al. The efficacy of probiotics in prevention of urinary tract infection in children: A systematic review and meta-analysis. J Pediatr Urol, 2017. 13: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29102297

546. Kahbazi, M., et al. Vitamin A supplementation is effective for improving the clinical symptoms of urinary tract infections and reducing renal scarring in girls with acute pyelonephritis: a randomized, double-blind placebo-controlled, clinical trial study. Complement Ther Med, 2019. 42: 429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670279

547. Zhang, G.Q., et al. The effect of vitamin A on renal damage following acute pyelonephritis in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Pediatr Nephrol, 2016. 31: 373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25980468

548. Yousefichaijan, P., et al. Vitamin E as adjuvant treatment for urinary tract infection in girls with acute pyelonephritis. Iranian Journal of Kidney Diseases, 2015. 9: 97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25851287

549. Kotoula, A., et al. Comparative efficacies of procalcitonin and conventional inflammatory markers for prediction of renal parenchymal inflammation in pediatric first urinary tract infection. Urology, 2009. 73: 782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19152962

550. Zhang, H., et al. Diagnostic value of serum procalcitonin for acute pyelonephritis in infants and children with urinary tract infections: an updated meta-analysis. World J Urol, 2016. 34: 431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26142087

551. Austin, P.F., et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function in children and adolescents: Update report from the standardization committee of the International Children’s Continence Society. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25772695

552. Bakker, E., et al. Voiding habits and wetting in a population of 4,332 Belgian schoolchildren aged between10 and 14 years. Scand J Urol Nephrol, 2002. 36: 354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12487740

553. Hellstrom, A.L., et al. Micturition habits and incontinence in 7-year-old Swedish school entrants. Eur J Pediatr, 1990. 149: 434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2332015

554. Soderstrom, U., et al. Urinary and faecal incontinence: a population-based study. Acta Paediatr, 2004. 93: 386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15124844

555. Sureshkumar, P., et al. A population based study of 2,856 school-age children with urinary incontinence. J Urol, 2009. 181: 808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19110268

556. Bloom, D.A., et al. Toilet habits and continence in children: an opportunity sampling in search of normal parameters. J Urol, 1993. 149: 1087. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8483218

557. Bower, W.F., et al. The epidemiology of childhood enuresis in Australia. Br J Urol, 1996. 78: 602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8944518

558. Mattsson, S. Urinary incontinence and nocturia in healthy schoolchildren. Acta Paediatr, 1994. 83: 950. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7819693

559. Sureshkumar, P., et al. Daytime urinary incontinence in primary school children: a population-based survey. J Pediatr, 2000. 137: 814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11113838

560. Vaz, G.T., et al. Prevalence of lower urinary tract symptoms in school-age children. Pediatr Nephrol, 2012.27: 597. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21969094

561. Borch, L., et al. Bladder and bowel dysfunction and the resolution of urinary incontinence with successful management of bowel symptoms in children. Acta Paediatr, 2013. 102: e215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23368903

562. Veiga, M.L., et al. Constipation in children with isolated overactive bladders. J Pediatr Urol, 2013. 9: 945. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23462384

563. Franco, I. Overactive bladder in children. Part 1: Pathophysiology. J Urol, 2007. 178: 761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17631323

564. Niemczyk, J., et al. Incontinence in children with treated attention-deficit/hyperactivity disorder. J Pediatr Urol, 2015. 11: 141 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25863677

565. Chang, S.J., et al. Treatment of daytime urinary incontinence: A standardization document from the International Children’s Continence Society. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26473630

566. Hoebeke, P., et al. Diagnostic evaluation of children with daytime incontinence. J Urol, 2010. 183: 699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20022025

567. Hjalmas, K., et al. Lower urinary tract dysfunction and urodynamics in children. Eur Urol, 2000. 38: 655. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11096254

568. Ambartsumyan, L., et al. Simultaneous urodynamic and anorectal manometry studies in children: insights into the relationship between the lower gastrointestinal and lower urinary tracts. Neurogastroenterol Motil, 2016. 28: 924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27214097

569. van Summeren, J., et al. Bladder Symptoms in Children With Functional Constipation: A Systematic Review. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2018. 67: 552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30212423

570. Chen, J.J., et al. Infant vesicoureteral reflux: a comparison between patients presenting with a prenatal diagnosis and those presenting with a urinary tract infection. Urology, 2003. 61: 442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12597964

571. Bauer, S.B., et al. International Children’s Continence Society standardization report on urodynamic studies of the lower urinary tract in children. Neurourol Urodyn, 2015. 34: 640. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25998310

572. Parekh, D.J., et al. The use of radiography, urodynamic studies and cystoscopy in the evaluation of voiding dysfunction. J Urol, 2001. 165: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11125409

573. Pfister, C., et al. The usefulness of a minimal urodynamic evaluation and pelvic floor biofeedback in children with chronic voiding dysfunction. BJU Int, 1999. 84: 1054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10571635

574. Schewe, J., et al. Voiding dysfunction in children: role of urodynamic studies. Urol Int, 2002. 69: 297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12444287

575. Akbal, C., et al. Dysfunctional voiding and incontinence scoring system: quantitative evaluation of incontinence symptoms in pediatric population. J Urol, 2005. 173: 969. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15711352

576. Farhat, W., et al. The dysfunctional voiding scoring system: quantitative standardization of dysfunctional voiding symptoms in children. J Urol, 2000. 164: 1011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10958730

577. Burgers, R.E., et al. Management of functional constipation in children with lower urinary tract symptoms: report from the Standardization Committee of the International Children’s Continence Society. J Urol, 2013. 190: 29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23313210

578. Chang, S.J., et al. Constipation is associated with incomplete bladder emptying in healthy children. Neurourol Urodyn, 2012. 31: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22038844

579. Neveus, T., et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function in children and adolescents: report from the Standardisation Committee of the International Children’s Continence Society. J Urol, 2006. 176: 314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16753432

580. Yang, S.S., et al. Home uroflowmetry for the evaluation of boys with urinary incontinence. J Urol, 2003. 169: 1505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629404

581. van Gool, J.D., et al. Multi-center randomized controlled trial of cognitive treatment, placebo, oxybutynin, bladder training, and pelvic floor training in children with functional urinary incontinence. Neurourol Urodyn, 2014. 33: 482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23775924

582. Campos, R.M., et al. Comparative, prospective, and randomized study between urotherapy and the pharmacological treatment of children with urinary incontinence. Einstein (Sao Paulo), 2013. 11: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23843062

583. Buckley, B.S., et al. Conservative interventions for treating functional daytime urinary incontinence in children. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 9: CD012367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31532563

584. Hoebeke, P., et al. Assessment of lower urinary tract dysfunction in children with non-neuropathic bladder sphincter dysfunction. Eur Urol, 1999. 35: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9933796

585. Barroso, U., Jr., et al. Electrical stimulation for lower urinary tract dysfunction in children: a systematic review of the literature. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 1429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21717502

586. Bower, W.F., et al. A review of non-invasive electro neuromodulation as an intervention for nonneurogenic bladder dysfunction in children. Neurourol Urodyn, 2004. 23: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14694460

587. De Paepe, H., et al. Pelvic-floor therapy in girls with recurrent urinary tract infections and dysfunctional voiding. Br J Urol, 1998. 81 Suppl 3: 109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9634033

588. Hellstrom, A.L. Urotherapy in children with dysfunctional bladder. Scand J Urol Nephrol Suppl, 1992. 141: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609245

589. Lordelo, P., et al. Prospective study of transcutaneous parasacral electrical stimulation for overactive bladder in children: long-term results. J Urol, 2009. 182: 2900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19846164

590. Vijverberg, M.A., et al. Bladder rehabilitation, the effect of a cognitive training programme on urge incontinence. Eur Urol, 1997. 31: 68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9032538

591. Desantis, D.J., et al. Effectiveness of biofeedback for dysfunctional elimination syndrome in pediatrics: a systematic review. J Pediatr Urol, 2011. 7: 342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21527216

592. Kajbafzadeh, A.M., et al. Transcutaneous interferential electrical stimulation for the management of non- neuropathic underactive bladder in children: a randomised clinical trial. BJU Int, 2016. 117: 793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26086897

593. Ladi-Seyedian, S., et al. Management of non-neuropathic underactive bladder in children with voiding dysfunction by animated biofeedback: a randomized clinical trial. Urology, 2015. 85: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25444633

594. Featherstone, N., et al. Ephedrine hydrochloride: novel use in the management of resistant nonneurogenic daytime urinary incontinence in children. J Pediatr Urol, 2013. 9: 915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23332206

595. Nijman, R.J., et al. Tolterodine treatment for children with symptoms of urinary urge incontinence suggestive of detrusor overactivity: results from 2 randomized, placebo controlled trials. J Urol, 2005. 173: 1334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758796

596. Marschall-Kehrel, D., et al. Treatment with propiverine in children suffering from nonneurogenic overactive bladder and urinary incontinence: results of a randomized placebo-controlled phase 3 clinical trial. Eur Urol, 2009. 55: 729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18502028

597. Newgreen, D., et al. Long-Term Safety and Efficacy of Solifenacin in Children and Adolescents with Overactive Bladder. J Urol, 2017. 198: 928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28506854

598. Kramer, S.A., et al. Double-blind placebo controlled study of alpha-adrenergic receptor antagonists (doxazosin) for treatment of voiding dysfunction in the pediatric population. J Urol, 2005. 173: 2121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15879863

599. Hoebeke, P., et al. The effect of botulinum-A toxin in incontinent children with therapy resistant overactive detrusor. J Urol, 2006. 176: 328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16753434

600. Fernandez, N., et al. Neurostimulation Therapy for Non-neurogenic Overactive Bladder in Children: A Meta-analysis. Urology, 2017. 110: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28823638

601. Groen, L.A., et al. Sacral neuromodulation with an implantable pulse generator in children with lower urinary tract symptoms: 15-year experience. J Urol, 2012. 188: 1313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22902022

602. Beksac, A.T., et al. Postvoidal residual urine is the most significant non-invasive diagnostic test to predict the treatment outcome in children with non-neurogenic lower urinary tract dysfunction. J Pediatr Urol, 2016. 12: 215 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27233211

603. Bower, W.F., et al. The transition of young adults with lifelong urological needs from pediatric to adult services: An international children’s continence society position statement. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27177245

604. Butler, R.J., et al. Nocturnal enuresis at 7.5 years old: prevalence and analysis of clinical signs. BJU Int, 2005. 96: 404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16042739

605. Lackgren, G., et al. Nocturnal enuresis: a suggestion for a European treatment strategy. Acta Paediatr, 1999. 88: 679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10419258

606. Neveus, T., et al. Enuresis—​background and treatment. Scand J Urol Nephrol Suppl, 2000: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11196246

607. Ma, Y., et al. Functional constipation and bladder capacity and severity of enuresis in children: A correlation study. Int J Clin Exp Med 2018. 11: 806. https://www.ijcem.com/files/ijcem0058710.pdf

608. Rangel, R.A., et al. Quality of life in enuretic children. Int Braz J Urol, 2021. 47: 535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33620999

609. Iscan, B., et al. Evaluation of health-related quality of life and affecting factors in child with enuresis. J Pediatr Urol, 2020. 16: 195 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32008988

610. Collis, D., et al. The impact of bowel and bladder problems on children’s quality of life and their parents: A scoping review. Child Care Health Dev, 2019. 45: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30328126

611. Jonson Ring, I., et al. Nocturnal enuresis impaired children’s quality of life and friendships. Acta Paediatr, 2017. 106: 806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199734

612. Soster, L.A., et al. Non-REM Sleep Instability in Children With Primary Monosymptomatic Sleep Enuresis. J Clin Sleep Med, 2017. 13: 1163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28859716

613. Negoro, H., et al. Chronobiology of micturition: putative role of the circadian clock. J Urol, 2013. 190: 843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23429068

614. Wada, H., et al. Nocturnal enuresis and sleep disordered breathing in primary school children: Potential implications. Pediatr Pulmonol, 2018. 53: 1541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30203928

615. Martinez Cayuelas, L., et al. Evaluation of sleep hygiene and prevalence of sleep disorders in patients with monosymptomatic enuresis. Usefulness of the BEARS sleep screening tool. Actas Urol Esp (Engl Ed), 2020. 44: 477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32600875

616. Lehmann, K.J., et al. The role of adenotonsillectomy in the treatment of primary nocturnal enuresis in children: A systematic review. J Pediatr Urol, 2018. 14: 53 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28986091

617. Ma, Y., et al. Association between enuresis and obesity in children with primary monosymptomatic nocturnal enuresis. Int Braz J Urol, 2019. 45: 790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31184451

618. Yilmaz-Durmus, S., et al. The association between monosymptomatic enuresis and allergic diseases in children. Turk J Pediatr, 2018. 60: 415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30859766

619. Lai, P.H., et al. Allergic rhinitis and the associated risk of nocturnal enuresis in children: a populationbased cohort study. Int Forum Allergy Rhinol, 2018. 8: 1260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30281945

620. Tsai, J.D., et al. Association between allergic disease, sleep-disordered breathing, and childhood nocturnal enuresis: a population-based case-control study. Pediatr Nephrol, 2017. 32: 2293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28735503

621. de Sena Oliveira, A.C., et al. Attention deficit and hyperactivity disorder and nocturnal enuresis co-occurrence in the pediatric population: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Nephrol, 2021. 36: 3547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34009466

622. Kessel, E.M., et al. Predictors and Outcomes of Childhood Primary Enuresis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2017. 56: 250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28219491

623. Kovacevic, L., et al. Children with nocturnal enuresis and attention deficit hyperactivity disorder: A separate entity? J Pediatr Urol, 2018. 14: 47 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28867160

624. Ma, Y., et al. Constipation in nocturnal enuresis may interfere desmopressin management success. J Pediatr Urol, 2019. 15: 177 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30594475

625. Jansson, E., et al. Rectal diameter assessment in enuretic children-exploring the association between constipation and bladder function. Ups J Med Sci, 2018. 123: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30176757

626. Hjalmas, K., et al. Nocturnal enuresis: an international evidence based management strategy. J Urol, 2004.171: 2545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15118418

627. Dang, J., et al. Pathogenesis and brain functional imaging in nocturnal enuresis: A review. Exp Biol Med (Maywood), 2021. 246: 1483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33715529

628. Wang, M., et al. Morphometric Magnetic Resonance Imaging Study in Children With Primary Monosymptomatic Nocturnal Enuresis. Front Pediatr, 2018. 6: 103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29707531

629. Yilmaz, E.S., et al. Effect of education given to children with enuresis on quality of life. J Pediatr Urol, 2021. 17: 648 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34518125

630. Smith, E., et al. Telemedicine Versus Traditional for Follow-Up Evaluation of Enuresis. Telemed J E Health, 2021. 27: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32539570

631. Caldwell, P.H., et al. Simple behavioural interventions for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 7: CD003637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23881652

632. Surmeli Doven, S. The effect of using entertainment and communication devices before sleep on nocturnal enuresis. Pediatr Int, 2020. 62: 492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31860151

633. Roccella, M., et al. Parental Stress and Parental Ratings of Behavioral Problems of Enuretic Children. Front Neurol, 2019. 10: 1054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31681143

634. Tai, T.T., et al. Parental perception and factors associated with treatment strategies for primary nocturnal enuresis. J Pediatr Urol, 2017. 13: 272 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190701

635. Durmaz, O., et al. Psychiatric dimensions in mothers of children with primary nocturnal enuresis: A controlled study. J Pediatr Urol, 2017. 13: 62 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27665376

636. Sa, C.A., et al. Psychological Intervention with Parents Improves Treatment Results and Reduces Punishment in Children with Enuresis: A Randomized Clinical Trial. J Urol, 2021. 205: 570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32924749

637. Caldwell, P.H., et al. Alarm interventions for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 5: CD002911. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32364251

638. Apos, E., et al. Enuresis Management in Children: Retrospective Clinical Audit of 2861 Cases Treated with Practitioner-Assisted Bell-and-Pad Alarm. J Pediatr, 2018. 193: 211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29246468

639. Kosilov, K.V., et al. The optimal duration of alarm therapy use in children with primary monosymptomatic nocturnal enuresis. J Pediatr Urol, 2018. 14: 447 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29773463

640. Ferrara P, et al. Oral Desmopressin Lyophilisate Formulation (MELT): Efficacy and Safety in Children and Adults. Biomed Pharmacol J, 2018. 11. https://biomedpharmajoumaLorg/vol11no1/oral-desmopressm-lyophilisate-formulation-meltefficacy-and-safety-in-children-and-adults/

641. Neveus, T., et al. Management and treatment of nocturnal enuresis-an updated standardization document from the International Children’s Continence Society. J Pediatr Urol, 2020. l6: l0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32278657

642. Van Herzeele, C., et al. Predictive parameters of response to desmopressin in primary nocturnal enuresis. J Pediatr Urol, 20l5. ll: 200 el. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26059526

643. Liu, J., et al. Exploration of the Optimal Desmopressin Treatment in Children With Monosymptomatic Nocturnal Enuresis: Evidence From a Chinese Cohort. Front Pediatr, 2020. 8: 626083. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33569362

644. Radojicic, Z., et al. Low compliance contribute to insufficient Desmopressin response of primary monosymptomatic nocturnal enuresis and the role of voiding school. BMC Pediatr, 202l. 2l: 244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/340

645. Chua, M.E., et al. Desmopressin Withdrawal Strategy for Pediatric Enuresis: A Meta-analysis. Pediatrics, 20l6. l38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27343233

646. Issi, Y., et al. Does desmopressin withdrawal strategy affect relapse rates in monosymptomatic enuresis treatment? Eur J Pediatr, 202l. l80: l453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33389072

647. Dehoorne, J.L., et al. Desmopressin toxicity due to prolonged half-life in 18 patients with nocturnal enuresis. J Urol, 2006. 176: 754. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16813936

648. Shim, M., et al. Effect of desmopressin lyophilisate (MELT) plus anticholinergics combination on functional bladder capacity and therapeutic outcome as the first-line treatment for primary monosymptomatic nocturnal enuresis: A randomized clinical trial. Investig Clin Urol, 2021. 62: 331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33834643

649. Ghanavati, P.M., et al. A comparison of the efficacy and tolerability of treating primary nocturnal enuresis with Solifenacin Plus Desmopressin, Tolterodine Plus Desmopressin, and Desmopressin alone: a randomized controlled clinical trial. Int Braz J Urol, 2021. 47: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32840337

650. Kazi, A., et al. Comparative response of Desmopressin versus Combination Therapy (Desmopressin + Oxybutynin) in Children with Nocturnal Enuresis. Pak J Med Sci, 2020. 36: 1263. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32968391

651. Song, P., et al. Comparison of desmopressin, alarm, desmopressin plus alarm, and desmopressin plus anticholinergic agents in the management of paediatric monosymptomatic nocturnal enuresis: a network meta-analysis. BJU Int, 2019. 123: 388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30216627

652. Borg, B., et al. Evidence of reduced bladder capacity during nighttime in children with monosymptomatic nocturnal enuresis. J Pediatr Urol, 2018. 14: 160 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174376

653. Yucel, S., et al. Anticholinergics do not improve cure rate of alarm treatment of monosymptomatic nocturnal enuresis. Urology, 2011. 77: 721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21215431

654. Peng, C.C., et al. Systematic Review and Meta-analysis of Alarm versus Desmopressin Therapy for Pediatric Monosymptomatic Enuresis. Sci Rep, 2018. 8: 16755. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30425276

655. Meyer, S.I.R., et al. Efficacy and safety of multimodal treatment in nocturnal enuresis - A retrospective cohort study. J Pediatr Urol, 2021. 17: 447 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33820712

656. Souza, T.M.P., et al. Electrical nerve stimulation therapy in refractory primary monosymtomatic enuresis - A sistematic review. J Pediatr Urol, 2021. 17: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33712372

657. Abdelhalim, N.M., et al. A comparative study of transcutaneous interferential electrical stimulation and transcutaneous electrical nerve stimulation on children with primary nocturnal enuresis: a randomized clinical trial. Int Urol Nephrol, 2020. 52: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31758382

658. Cui, H., et al. The efficacy of electrical stimulation in treating children with nocturnal enuresis: A systematic review and meta-analysis. Neurourol Urodyn, 2019. 38: 2288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31397008

659. Chua, M.E., et al. Neurostimulation Therapy for Pediatric Primary Enuresis: A Meta-analysis. Urology, 2017. 106: 183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28476683

660. Jorgensen, C.S., et al. Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation in Children with Monosymptomatic Nocturnal Enuresis: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study. J Urol, 2017. 198: 687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28747281

661. Huang, T., et al. Complementary and miscellaneous interventions for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD005230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22161390

662. Kushnir, J., et al. Night diapers use and sleep in children with enuresis. Sleep Med, 2013. 14: 1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23890954

663. Johnston, A.W., et al. Pediatric Neurogenic Bladder and Bowel Dysfunction: Will My Child Ever Be out of Diapers? Eur Urol Focus, 2020. 6: 838. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31982364

664. Rendeli, C., et al. Latex sensitisation and allergy in children with myelomeningocele. Childs Nerv Syst, 2006. 22: 28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15703967

665. Bauer, S.B. Neurogenic bladder: etiology and assessment. Pediatr Nephrol, 2008. 23: 541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18270749

666. Tarcan, T., et al. Long-term followup of newborns with myelodysplasia and normal urodynamic findings: Is followup necessary? J Urol, 2001. 165: 564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11176436

667. McGuire, E.J., et al. Upper urinary tract deterioration in patients with myelodysplasia and detrusor hypertonia: a followup study. J Urol, 1983. 129: 823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6842712

668. Hopps, C.V., et al. Preservation of renal function in children with myelomeningocele managed with basic newborn evaluation and close followup. J Urol, 2003. 169: 305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12478177

669. Bauer, S.B. The argument for early assessment and treatment of infants with spina bifida Dialogues in Pediatric Urology 2000. 23: 2.Sillen, U., et al. Development of the urodynamic pattern in infants with myelomeningocele. Br J Urol, 1996.78: 596.

670. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8944517

671. Thorup, J., et al. Urological outcome after myelomeningocele: 20 years of follow-up. BJU Int, 2011. 107: 994. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20860652

672. Veenboer, P.W., et al. Upper and lower urinary tract outcomes in adult myelomeningocele patients: a systematic review. PLoS One, 2012. 7: e48399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23119003

673. Lloyd, J.C., et al. Reviewing definitions of urinary continence in the contemporary spina bifida literature: a call for clarity. J Pediatr Urol, 2013. 9: 567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23507290

674. Wiener, J.S., et al. Bladder Management and Continence Outcomes in Adults with Spina Bifida: Results from the National Spina Bifida Patient Registry, 2009 to 2015. J Urol, 2018. 200: 187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29588216

675. Khoshnood, B., et al. Long term trends in prevalence of neural tube defects in Europe: population based study. BMJ, 2015. 351: h5949. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601850

676. Adzick, N.S., et al. A randomized trial of prenatal versus postnatal repair of myelomeningocele. N Engl J Med, 2011. 364: 993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21306277

677. Brock, J.W., 3rd, et al. Bladder Function After Fetal Surgery for Myelomeningocele. Pediatrics, 2015. 136: e906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26416930

678. Torre, M., et al. Long-term urologic outcome in patients with caudal regression syndrome, compared with meningomyelocele and spinal cord lipoma. J Pediatr Surg, 2008. 43: 530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358295

679. Maerzheuser, S., et al. German network for congenital uro-rectal malformations: first evaluation and interpretation of postoperative urological complications in anorectal malformations. Pediatr Surg Int, 2011. 27: 1085. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21792651

680. Hinman, F., et al. Vesical and Ureteral Damage from Voiding Dysfunction in Boys Without Neurologic or Obstructive Disease. Journal of Urology, 2017. 197: S127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/614018984

681. Ochoa, B. Can a congenital dysfunctional bladder be diagnosed from a smile? The Ochoa syndrome updated. Pediatr Nephrol, 2004. 19: 6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648341

682. Drzewiecki, B.A., et al. Urodynamic testing in children: indications, technique, interpretation and significance. J Urol, 2011. 186: 1190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21849190

683. Bauer, S.B., et al. Predictive value of urodynamic evaluation in newborns with myelodysplasia. JAMA, 1984.252: 650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6737668

684. Madersbacher, H. The various types of neurogenic bladder dysfunction: an update of current therapeutic concepts. Paraplegia, 1990. 28: 217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2235029

685. Wide, P., et al. Renal preservation in children with neurogenic bladder-sphincter dysfunction followed in a national program. J Pediatr Urol, 2012. 8: 187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411372

686. Stein, R., Assion,C, Beetz,R, et al Diagnostik und Therapie der neurogenen Blasenfunktionsstörungen bei Patienten mit Meningomyelocele. AWMF online, 2013. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-047l_S2k_neurogenen_lasenfunktionsst%C3%B6rungen_mit_Meningomyelocele_2013_01.pdf

687. Joseph, D.B., et al. Urologic guidelines for the care and management of people with spina bifida. J Pediatr Rehabil Med, 2020. 13: 479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33252091

688. Fox, J.A., et al. Cystatin C as a marker of early renal insufficiency in children with congenital neuropathic bladder. Journal of Urology, 2014. 191: 1602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/53070137

689. Dangle, P.P., et al. Cystatin C-calculated Glomerular Filtration Rate-A Marker of Early Renal Dysfunction in Patients With Neuropathic Bladder. Urology, 2017. 100: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27542858

690. Millner, R.O., et al. Albuminuria in Pediatric Neurogenic Bladder: Identifying an Earlier Marker of Renal Disease. Urology, 2019. 133: 199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454657

691. Fernbach, S.K., et al. Ultrasound grading of hydronephrosis: introduction to the system used by the Society for Fetal Urology. Pediatr Radiol, 1993. 23: 478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8255658

692. Kim, W.J., et al. Can Bladder Wall Thickness Predict Videourodynamic Findings in Children with Spina Bifida? Journal of Urology., 2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/604477610

693. Bauer, S.B., et al. International Children’s Continence Society’s recommendations for initial diagnostic evaluation and follow-up in congenital neuropathic bladder and bowel dysfunction in children. Neurourol Urodyn, 2012. 31: 610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22532312

694. Almodhen, F., et al. Postpubertal urodynamic and upper urinary tract changes in children with conservatively treated myelomeningocele. J Urol, 2007. 178: 1479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17706702

695. Foon, R., et al. Prophylactic antibiotics to reduce the risk of urinary tract infections after urodynamic studies. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 10: CD008224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076941

696. Shekarriz, B., et al. Lack of morbidity from urodynamic studies in children with asymptomatic bacteriuria. Urology, 1999. 54: 359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10443739

697. Aoki, H., et al. [Evaluation of neurogenic bladder in patients with spinal cord injury using a CMG.EMG study and CMG.UFM.EMG study]. Hinyokika Kiyo, 1985. 31: 937. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4061211

698. Bradley, C.S., et al. Urodynamic evaluation of the bladder and pelvic floor. Gastroenterol Clin North Am, 2008. 37: 539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18793995

699. Casado, J.S., et al. [Urodynamic assessment of the voiding phase in childhood]. Arch Esp Urol, 2002. 55:177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12014050

700. Wen, J.G., et al. Cystometry techniques in female infants and children. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2000. 11: 103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10805268

701. Zermann, D.H., et al. Diagnostic value of natural fill cystometry in neurogenic bladder in children. Eur Urol, 1997. 32: 223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9286658

702. Jorgensen, B., et al. Natural fill urodynamics and conventional cystometrogram in infants with neurogenic bladder. J Urol, 2009. 181: 1862. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19233391

703. Shiroyanagi, Y., et al. The Significance of <sup>99m</sup>Technetium Dimercapto-Succinic Acid Renal Scan in Children With Spina Bifida During Long-Term Followup. Journal of Urology, 2009. 181: 2262. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/50456257

704. Leonardo, C.R., et al. Risk factors for renal scarring in children and adolescents with lower urinary tract dysfunction. Pediatr Nephrol, 2007. 22: 1891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17874252

705. Veenboer, P.W., et al. Behavioral effects of long-term antimuscarinic use in patients with spinal dysraphism: a case control study. J Urol, 2013. 190: 2228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23792150

706. Snow-Lisy, D.C., et al. Update on Urological Management of Spina Bifida from Prenatal Diagnosis to Adulthood. J Urol, 2015. 194: 288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25839383

707. Lee, B., et al. British Association of Paediatric Urologists consensus statement on the management of the neuropathic bladder. J Pediatr Urol, 2016. 12: 76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26946946

708. Kessler, T.M., et al. Early proactive management improves upper urinary tract function and reduces the need for surgery in patients with myelomeningocele. Neurourol Urodyn, 2006. 25: 758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16986135

709. Jorgensen, B., et al. Long-term follow-up in spinal dysraphism: outcome of renal function and urinary and faecal continence. Scand J Urol Nephrol, 2010. 44: 95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20187759

710. Olesen, J.D., et al. The association between urinary continence and quality of life in paediatric patients with spina bifida and tethered cord. Paediatrics and Child Health (Canada), 2013. 18: e32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/369869653

711. Araujo Junior, E., et al. Outcomes of infants followed-up at least 12 months after fetal open and endoscopic surgery for meningomyelocele: a systematic review and meta-analysis. J Evid Based Med, 2016. 9: 125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27305320

712. Leal da Cruz, M., et al. A 4-Year Prospective Urological Assessment of In Utero Myelomeningocele RepairDoes Gestational Age at Birth Have a Role in Later Neurogenic Bladder Pattern? J Urol, 2017. 197: 1550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27988193

713. Mazzone, L., et al. Urological Outcome after Fetal Spina Bifida Repair: Data from the Zurich Cohort. Fetal Diagn Ther, 2020. 47: 882. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32894833

714. Pastuszka, A., et al. Prenatal myelomeningocele repair improves urinary continence and reduces the risk of constipation. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 2792. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30058735

715. Carr, M.C. Urological results after fetal myelomeningocele repair in pre-MOMS trial patients at the children’s hospital of Philadelphia. Fetal Diagnosis and Therapy, 2015. 37: 211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/53238520

716. Danzer, E., et al. Long-term neurofunctional outcome, executive functioning, and behavioral adaptive skills following fetal myelomeningocele surgery. Am J Obstet Gynecol, 2016. 214: 269 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26440692

717. Horst, M., et al. Prenatal myelomeningocele repair: Do bladders better? Neurourol Urodyn, 2017. 36: 1651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27862250

718. Macedo, A., Jr., et al. In utero myelomeningocoele repair and urological outcomes: the first 100 cases of a prospective analysis. Is there an improvement in bladder function? BJU Int, 2019. 123: 676. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30548158

719. Kaefer, M., et al. Improved bladder function after prophylactic treatment of the high risk neurogenic bladder in newborns with myelomentingocele. J Urol, 1999. 162: 1068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10458433

720. Dik, P., et al. Early start to therapy preserves kidney function in spina bifida patients. Eur Urol, 2006. 49: 908. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16458416

721. Li, Y., et al. Application of clean intermittent catheterization for neurogenic bladder in infants less than 1 year old. NeuroRehabilitation, 2018. 42: 377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29660959

722. Elzeneini, W., et al. Early start of clean intermittent catheterization versus expectant management in children with spina bifida. J Pediatr Surg, 2019. 54: 322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30558962

723. Joseph, D.B., et al. Clean, intermittent catheterization of infants with neurogenic bladder. Pediatrics, 1989.84: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2740179

724. Lindehall, B., et al. Long-term intermittent catheterization: the experience of teenagers and young adults with myelomeningocele. J Urol, 1994. 152: 187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8201663

725. Traff, H., et al. Patient-Reported Outcomes of Bladder and Bowel Control in Children with Spina Bifida. Children (Basel), 2021. 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33802114

726. Prieto, J., et al. Intermittent catheterisation for long-term bladder management [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014. 9: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25208303

727. Madero-Morales, P.A., et al. Randomized Clinical Trial Using Sterile Single Use and Reused Polyvinylchloride Catheters for Intermittent Catheterization with a Clean Technique in Spina Bifida Cases: Short-Term Urinary Tract Infection Outcomes. J Urol, 2019. 202: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30916625

728. Kiddoo, D., et al. Randomized Crossover Trial of Single Use Hydrophilic Coated vs Multiple Use Polyvinylchloride Catheters for Intermittent Catheterization to Determine Incidence of Urinary Infection. J Urol, 2015. 194: 174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25584995

729. Moore, K.N., et al. Long-term bladder management by intermittent catheterisation in adults and children. Cochrane Database Syst Rev, 2007: CD006008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17943874

730. Lindehall, B., et al. Complications of clean intermittent catheterization in young females with myelomeningocele: 10 to 19 years of followup. J Urol, 2007. 178: 1053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17632181

731. Lucas, E.J., et al. Comparison of the microbiological milieu of patients randomized to either hydrophilic or conventional PVC catheters for clean intermittent catheterization. Journal of Pediatric Urology, 2016. 12: 172.e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/608794113

732. Andersson, K.E., et al. Pharmacological treatment of overactive bladder: report from the International Consultation on Incontinence. Curr Opin Urol, 2009. 19: 380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19448545

733. Rawashdeh, Y.F., et al. International Children’s Continence Society’s recommendations for therapeutic intervention in congenital neuropathic bladder and bowel dysfunction in children. Neurourol Urodyn, 2012. 31: 615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22532368

734. Abrams, P., et al. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol, 2006. 148: 565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16751797

735. Hegde, S.S., et al. Muscarinic receptor subtypes modulating smooth muscle contractility in the urinary bladder. Life Sci, 1999. 64: 419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10069505

736. Goessl, C., et al. Urodynamic effects of oral oxybutynin chloride in children with myelomeningocele and detrusor hyperreflexia. Urology, 1998. 51: 94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9457296

737. Lee, J.H., et al. Efficacy, tolerability, and safety of oxybutynin chloride in pediatric neurogenic bladder with spinal dysraphism: a retrospective, multicenter, observational study. Korean J Urol, 2014. 55: 828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25512818

738. Krause, P., et al. Pharmacokinetics of intravesical versus oral oxybutynin in healthy adults: results of an open label, randomized, prospective clinical study. J Urol, 2013. 190: 1791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23669567

739. Van Meel, T.D., et al. The effect of intravesical oxybutynin on the ice water test and on electrical perception thresholds in patients with neurogenic detrusor overactivity. Neurourol Urodyn, 2010. 29: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19787712

740. Humblet, M., et al. Long-term outcome of intravesical oxybutynin in children with detrusor-sphincter dyssynergia: with special reference to age-dependent parameters. Neurourol Urodyn, 2015. 34: 336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24436114

741. Guerra, L.A., et al. Intravesical oxybutynin for children with poorly compliant neurogenic bladder: a systematic review. J Urol, 2008. 180: 1091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18639290

742. Cartwright, P.C., et al. Efficacy and safety of transdermal and oral oxybutynin in children with neurogenicdetrusor overactivity. J Urol, 2009. 182: 1548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19683731

743. Gish, P., et al. Spectrum of central anticholinergic adverse effects associated with oxybutynin: comparison of pediatric and adult cases. J Pediatr, 2009. 155: 432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19732583

744. Todorova, A., et al. Effects of tolterodine, trospium chloride, and oxybutynin on the central nervous system. J Clin Pharmacol, 2001. 41: 636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11402632

745. Giramonti, K.M., et al. The effects of anticholinergic drugs on attention span and short-term memory skills in children. Neurourol Urodyn, 2008. 27: 315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17828786

746. Reddy, P.P., et al. Long-term efficacy and safety of tolterodine in children with neurogenic detrusor overactivity. J Pediatr Urol, 2008. 4: 428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19013412

747. Mahanta, K., et al. Comparative efficacy and safety of extended-release and instant-release tolterodine in children with neural tube defects having cystometric abnormalities. J Pediatr Urol, 2008. 4: 118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18631906

748. Bolduc, S., et al. Double anticholinergic therapy for refractory overactive bladder. J Urol, 2009. 182: 2033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19695628

749. Bolduc, S., et al. Prospective open label study of solifenacin for overactive bladder in children. J Urol, 2010. 184: 1668. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20728124

750. Christoph, F., et al. Long-term efficacy of tolterodine and patient compliance in pediatric patients with neurogenic detrusor overactivity. Urol Int, 2007. 79: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17627170

751. Schulte-Baukloh, H., et al. Urodynamic effects of propiverine in children and adolescents with neurogenic bladder: results of a prospective long-term study. J Pediatr Urol, 2012. 8: 386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21907623

752. Franco, I., et al. Long-term efficacy and safety of solifenacin in pediatric patients aged 6 months to 18 years with neurogenic detrusor overactivity: results from two phase 3 prospective open-label studies. J Pediatr Urol, 2020. 16: 180 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32007426

753. Nadeau, G., et al. Double anticholinergic therapy for refractory neurogenic and nonneurogenic detrusor overactivity in children: Long-term results of a prospective open-label study. Can Urol Assoc J, 2014. 8: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25024786

754. Ramsay, S., et al. A randomized, crossover trial comparing the efficacy and safety of fesoterodine and extended-release oxybutynin in children with overactive bladder with 12-month extension on fesoterodine: The FOXY study. Can Urol Assoc J, 2020. 14: 192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977308

755. Lee, A.S., et al. How early is early? Effect of oxybutynin on bladder dynamics within the first year of life in patients with spina bifida. J Pediatr Urol, 2020. 16: 168 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32115375

756. Sager, C., et al. Efficacy and safety of Mirabegron as adjuvant treatment in children with refractory neurogenic bladder dysfunction. J Pediatr Urol, 2020. 16: 655 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32800710

757. Park, J.S., et al. Efficacy and safety of mirabegron, a beta3-adrenoceptor agonist, for treating neurogenic bladder in pediatric patients with spina bifida: a retrospective pilot study. World J Urol, 2019. 37: 1665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30511212

758. Rittig, S., et al. The pharmacokinetics, safety, and tolerability of mirabegron in children and adolescents with neurogenic detrusor overactivity or idiopathic overactive bladder and development of a population pharmacokinetic model-based pediatric dose estimation. J Pediatr Urol, 2020. 16: 31 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31787582

759. Baka-Ostrowska, M., et al. Efficacy and safety of mirabegron in children and adolescents with neurogenic detrusor overactivity: An open-label, phase 3, dose-titration study. Neurourol Urodyn, 2021. 40: 1490. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34058027

760. Austin, P.F., et al. alpha-Adrenergic blockade in children with neuropathic and nonneuropathic voiding dysfunction. J Urol, 1999. 162: 1064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10458432

761. Homsy, Y., et al. Phase IIb/III dose ranging study of tamsulosin as treatment for children with neuropathic bladder. Journal of Urology, 2011. 186: 2033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/51634187

762. Tsuda, Y., et al. Population pharmacokinetics of tamsulosin hydrochloride in paediatric patients with neuropathic and non-neuropathic bladder. Br J Clin Pharmacol, 2010. 70: 88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20642551

763. Horst, M., et al. Repeated Botulinum-A toxin injection in the treatment of neuropathic bladder dysfunction and poor bladder compliance in children with myelomeningocele. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 1546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21674597

764. Danacioglu, Y.O., et al. Factors predicting the success of intradetrusor onabotulinum toxin-A treatment in children with neurogenic bladders due to myelomeningocele: The outcomes of a large cohort. J Pediatr Urol, 2021. 17: 520 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33712371

765. Toia, B., et al. The efficacy of onabotulinumtoxinA in patients with previous failed augmentation cystoplasty: Cohort series and literature review. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 1831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32572987

766. Hascoet, J., et al. Outcomes of intra-detrusor injections of botulinum toxin in patients with spina bifida: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27187872

767. Austin, P.F., et al. OnabotulinumtoxinA for the treatment of neurogenic detrusor overactivity in children. Neurourol Urodyn, 2021. 40: 493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33305474

768. Sager, C., et al. Repeated injections of intradetrusor onabotulinumtoxinA as adjunctive treatment of children with neurogenic bladder. Pediatric Surgery International, 2014. 30: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/52736614

769. Tiryaki, S., et al. Botulinum injection is useless on fibrotic neuropathic bladders. Journal of Pediatric Urology, 2015. 11: 27.e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/602765187

770. Greer, T., et al. Ten years of experience with intravesical and intrasphincteric onabotulinumtoxinA in children. J Pediatr Urol, 2016. 12: 94 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26472538

771. Franco, I., et al. The use of botulinum toxin A injection for the management of external sphincter dyssynergia in neurologically normal children. J Urol, 2007. 178: 1775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17707430

772. Mokhless, I., et al. Botulinum A toxin urethral sphincter injection in children with nonneurogenic neurogenic bladder. J Urol, 2006. 176: 1767. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945643

773. Hagerty, J.A., et al. Intravesical electrotherapy for neurogenic bladder dysfunction: a 22-year experience. J Urol, 2007. 178: 1680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17707024

774. Boone, T.B., et al. Transurethral intravesical electrotherapy for neurogenic bladder dysfunction in children with myelodysplasia: a prospective, randomized clinical trial. J Urol, 1992. 148: 550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1640520

775. Cheng, E.Y., et al. Bladder stimulation therapy improves bladder compliance: results from a multiinstitutional trial. J Urol, 1996. 156: 761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8683778

776. Guys, J.M., et al. Sacral neuromodulation for neurogenic bladder dysfunction in children. J Urol, 2004. 172: 1673. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371787

777. Lansen-Koch, S.M., et al. Sacral nerve modulation for defaecation and micturition disorders in patients with spina bifida. Colorectal Dis, 2012. 14: 508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21689346

778. Xiao, C.G., et al. An artificial somatic-central nervous system-autonomic reflex pathway for controllable micturition after spinal cord injury: preliminary results in 15 patients. J Urol, 2003. 170: 1237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501733

779. Tuite, G.F., et al. Urological Outcome of the Xiao Procedure in Children with Myelomeningocele and Lipomyelomeningocele Undergoing Spinal Cord Detethering. J Urol, 2016. 196: 1735. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27288694

780. Wan, J. The role of urethral dilation in managing pediatric neurogenic bladder dysfunction. Curr Urol Rep, 2009. 10: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19239821

781. Park, J.M., et al. External urethral sphincter dilation for the management of high risk myelomeningocele: 15-year experience. J Urol, 2001. 165: 2383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371982

782. Bloom, D.A., et al. Urethral dilation improves bladder compliance in children with myelomeningocele and high leak point pressures. J Urol, 1990. 144: 430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2374216

783. Blocksom, B.H., Jr. Bladder pouch for prolonged tubeless cystostomy. J Urol, 1957. 78: 398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13476506

784. Lee, M.W., et al. Intractable high-pressure bladder in female infants with spina bifida: clinical characteristics and use of vesicostomy. Urology, 2005. 65: 568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15780378

785. Fischer, K.M., et al. Follow-up and Outcomes of Patients With Long-term Cutaneous Vesicostomies at a Single Institution. Urology, 2020. 144: 255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32580017

786. Mosiello, G., et al. Button Cystostomy: Is it Really a Safe and Effective Therapeutic Option in Pediatric Patients With Neurogenic Bladder? Urology, 2017. 101: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693876

787. Alhazmi, H., et al. Long-term results using a transanal irrigation system (Peristeen(®)) for treatment of stool incontinence in children with myelomeningocele. J Pediatr Urol, 2019. 15: 34 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30245057

788. Malone, P.S., et al. Preliminary report: the antegrade continence enema. Lancet, 1990. 336: 1217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1978072

789. Anselmo, C.B., et al. Left-colon antegrade enema (LACE): Long-term experience with the Macedo - Malone approach. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26417710

790. Siddiqui, A.A., et al. Long-term follow-up of patients after antegrade continence enema procedure. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011. 52: 574. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21502828

791. Zegers, B.S., et al. Urinary tract infections in children with spina bifida: an inventory of 41 European centers. Pediatr Nephrol, 2009. 24: 783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19066975

792. Hansson, S., et al. Untreated bacteriuria in asymptomatic girls with renal scarring. Pediatrics, 1989. 84: 964. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2587151

793. Zegers, S.H., et al. The influence of antibiotic prophylaxis on bacterial resistance in urinary tract infections in children with spina bifida. BMC Infect Dis, 2017. 17: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28081719

794. Akil, I., et al. Do patients with neurogenic bladder treated with clean intermittent catheterization need antibacterial prophylaxis? Turkish Journal of Medical Sciences, 2016. 46: 1151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/610966080

795. Mutlu, H., et al. Urinary tract infection prophylaxis in children with neurogenic bladder with cranberry capsules: randomized controlled trial. ISRN Pediatr, 2012. 2012: 317280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22811926

796. Johnson, H.W., et al. A short-term study of nitrofurantoin prophylaxis in children managed with clean intermittent catheterization. Pediatrics, 1994. 93: 752. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8165073

797. Schlager, T.A., et al. Nitrofurantoin prophylaxis for bacteriuria and urinary tract infection in children with neurogenic bladder on intermittent catheterization. J Pediatr, 1998. 132: 704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9580774

798. Schlager, T.A., et al. Effect of a single-use sterile catheter for each void on the frequency of bacteriuria in children with neurogenic bladder on intermittent catheterization for bladder emptying. Pediatrics, 2001. 108: E71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11581479

799. Kanaheswari, Y., et al. Urinary tract infection and bacteriuria in children performing clean intermittent catheterization with reused catheters. Spinal Cord, 2015. 53: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25420498

800. Huen, K.H., et al. Neomycin-polymyxin or gentamicin bladder instillations decrease symptomatic urinary tract infections in neurogenic bladder patients on clean intermittent catheterization. J Pediatr Urol, 2019. 15: 178 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30611650

801. Marei, M.M., et al. Intravesical gentamicin instillation for the treatment and prevention of urinary tract infections in complex paediatric urology patients: evidence for safety and efficacy. J Pediatr Urol, 2021. 17: 65 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33309610

802. Misseri, R., et al. Reflux in cystoplasties. Arch Esp Urol, 2008. 61: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18491737

803. Soygur, T., et al. The need for ureteric re-implantation during augmentation cystoplasty: videourodynamic evaluation. BJU Int, 2010. 105: 530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19583716

804. Helmy, T.E., et al. Vesicouretral reflux with neuropathic bladder: studying the resolution rate after ileocystoplasty. Urology, 2013. 82: 425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23639239

805. Polackwich, A.S., et al. Long-term followup after endoscopic treatment of vesicoureteral reflux with dextranomer/hyaluronic acid copolymer in patients with neurogenic bladder. J Urol, 2012. 188: 1511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22910250

806. Engel, J.D., et al. Surgical versus endoscopic correction of vesicoureteral reflux in children with neurogenic bladder dysfunction. J Urol, 1997. 157: 2291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9146655

807. Verhoef, M., et al. Sex education, relationships, and sexuality in young adults with spina bifida. Arch Phys Med Rehabil, 2005. 86: 979. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15895345

808. Elias, E.R., et al. Precocious puberty in girls with myelodysplasia. Pediatrics, 1994. 93: 521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8115222

809. Cardenas, D.D., et al. Sexual functioning in adolescents and young adults with spina bifida. Arch Phys Med Rehabil, 2008. 89: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18164327

810. Gatti, C., et al. Predictors of successful sexual partnering of adults with spina bifida. J Urol, 2009. 182: 1911. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19695634

811. Lassmann, J., et al. Sexual function in adult patients with spina bifida and its impact on quality of life. J Urol, 2007. 178: 1611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17707040

812. Palmer, J.S., et al. Erectile dysfunction in patients with spina bifida is a treatable condition. J Urol, 2000. 164: 958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10958716

813. Bong, G.W., et al. Sexual health in adult men with spina bifida. ScientificWorldJournal, 2007. 7: 1466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17767363

814. Overgoor, M.L., et al. Increased sexual health after restored genital sensation in male patients with spina bifida or a spinal cord injury: the TOMAX procedure. J Urol, 2013. 189: 626. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23079372

815. Motta, G.L., et al. The impact of neurogenic bladder bowel dysfunction in the sexuality of female spina bifida patients. J Pediatr Urol, 2021. 17: 288 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33546979

816. Stein, R., et al. Bladder augmentation and urinary diversion in patients with neurogenic bladder: surgical considerations. J Pediatr Urol, 2012. 8: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22264521

817. Castellan, M., et al. Complications after use of gastric segments for lower urinary tract reconstruction. J Urol, 2012. 187: 1823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22425048

818. Nguyen, D.H., et al. The syndrome of dysuria and hematuria in pediatric urinary reconstruction with stomach. J Urol, 1993. 150: 707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8326629

819. Boissier, R., et al. What is the outcome of paediatric gastrocystoplasty when the patients reach adulthood? BJU International, 2016. 118: 980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/613250595

820. Bogaert, G.A., et al. The physiology of gastrocystoplasty: once a stomach, always a stomach. J Urol, 1995. 153: 1977. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7752376

821. Herschorn, S., et al. Patient perspective of long-term outcome of augmentation cystoplasty for neurogenic bladder. Urology, 1998. 52: 672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9763092

822. Medel, R., et al. Urinary continence outcome after augmentation ileocystoplasty as a single surgical procedure in patients with myelodysplasia. J Urol, 2002. 168: 1849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12352374

823. Roth, J.D., et al. Epidural Analgesia Decreases Narcotic Requirements in Patients with Low Level Spina Bifida Undergoing Urological Laparotomy for Neurogenic Bladder and Bowel. J Urol, 2019. 201: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30577407

824. McNamara, E.R., et al. 30-Day morbidity after augmentation enterocystoplasty and appendicovesicostomy: A NSQIP pediatric analysis. J Pediatr Urol, 2015. 11: 209 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26049255

825. Du, K., et al. Enterocystoplasty 30-day outcomes from National Surgical Quality Improvement Program Pediatric 2012. J Pediatr Surg, 2015. 50: 1535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25957024

826. Szymanski, K.M., et al. Additional Surgeries after Bladder Augmentation in Patients with Spina Bifida in the 21st Century. J Urol, 2020. 203: 1207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31951496

827. Schlomer, B.J., et al. Cumulative incidence of outcomes and urologic procedures after augmentation cystoplasty. J Pediatr Urol, 2014. 10: 1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24766857

828. Frainey, B.T., et al. Complications of Pediatric Bladder Reconstruction in the Adult Patient. Current Bladder Dysfunction Reports, 2020. 15: 173. https://link.springer.com/article/10.1007/s11884-020-00584-2

829. Casperson, K.J., et al. Ventriculoperitoneal shunt infections after bladder surgery: is mechanical bowel preparation necessary? J Urol, 2011. 186: 1571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21855924

830. Stein, R., et al. Bladder augmentation and urinary diversion in patients with neurogenic bladder: nonsurgical considerations. J Pediatr Urol, 2012. 8: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21493159

831. Biardeau, X., et al. Risk of malignancy after augmentation cystoplasty: A systematic review. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25867054

832. Higuchi, T.T., et al. Augmentation cystoplasty and risk of neoplasia: fact, fiction and controversy. J Urol, 2010. 184: 2492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20961577

833. Higuchi, T.T., et al. Annual endoscopy and urine cytology for the surveillance of bladder tumors after enterocystoplasty for congenital bladder anomalies. J Urol, 2011. 186: 1791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21944100

834. Kokorowski, P.J., et al. Screening for malignancy after augmentation cystoplasty in children with spina bifida: a decision analysis. J Urol, 2011. 186: 1437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21855939

835. Hamid, R., et al. Routine surveillance cystoscopy for patients with augmentation and substitution cystoplasty for benign urological conditions: is it necessary? BJU Int, 2009. 104: 392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19239457

836. Lopez Pereira, P., et al. Are urodynamic studies really needed during bladder augmentation follow-up? Journal of Pediatric Urology, 2009. 5: 30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/50262453

837. Eckstein, H.B., et al. Uretero-Cystoplastik. Akt. Urol, 1973. 4: 255Youssif, M., et al. Augmentation ureterocystoplasty in boys with valve bladder syndrome. J Pediatr Urol, 2007. 3: 433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947790

839. Husmann, D.A., et al. Ureterocystoplasty: indications for a successful augmentation. J Urol, 2004. 171: 376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14665935

840. Marte, A., et al. A long-term follow-up of autoaugmentation in myelodysplastic children. BJU Int, 2002. 89: 928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12010242

841. Cartwright, P.C. Bladder autoaugmentation (partial detrusor myectomy)--where does it stand after 2 decades? J Urol, 2013. 190: 1643. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23954194

842. Chrzan, R., et al. Detrusorectomy reduces the need for augmentation and use of antimuscarinics in children with neuropathic bladders. J Pediatr Urol, 2013. 9: 193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22364713

843. Hansen, E.L., et al. Promising long-term outcome of bladder autoaugmentation in children with neurogenic bladder dysfunction. J Urol, 2013. 190: 1869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23707450

844. Dik, P., et al. Detrusorectomy for neuropathic bladder in patients with spinal dysraphism. J Urol, 2003. 170: 1351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501768

845. Bandi, G., et al. Comparison of traditional enterocystoplasty and seromuscular colocystoplasty lined with urothelium. J Pediatr Urol, 2007. 3: 484. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947800

846. Joseph, D.B., et al. Autologous cell seeded biodegradable scaffold for augmentation cystoplasty: phase II study in children and adolescents with spina bifida. J Urol, 2014. 191: 1389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24184366

847. Atala, A., et al. Tissue-engineered autologous bladders for patients needing cystoplasty. Lancet, 2006. 367: 1241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16631879

848. Austin, P.F., et al. Advantages of rectus fascial slings for urinary incontinence in children with neuropathic bladders. J Urol, 2001. 165: 2369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11398778

849. Guys, J.M., et al. Endoscopic treatment of urinary incontinence: long-term evaluation of the results. J Urol, 2001. 165: 2389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371983

850. Holmes, N.M., et al. Placement of artificial urinary sphincter in children and simultaneous gastrocystoplasty. J Urol, 2001. 165: 2366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371944

851. Kassouf, W., et al. Collagen injection for treatment of urinary incontinence in children. J Urol, 2001. 165: 1666. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11342951

852. Kryger, J.V., et al. Surgical management of urinary incontinence in children with neurogenic sphincteric incompetence. J Urol, 2000. 163: 256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10604371

853. Kryger, J.V., et al. Long-term results of artificial urinary sphincters in children are independent of age at implantation. J Urol, 2001. 165: 2377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371981

854. Pannek, J., et al. Clinical usefulness of the transobturator sub-urethral tape in the treatment of stress urinary incontinence in female patients with spinal cord lesion. J Spinal Cord Med, 2012. 35: 102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22525323

855. Groen, L.A., et al. The advance male sling as a minimally invasive treatment for intrinsic sphincter deficiency in patients with neurogenic bladder sphincter dysfunction: A pilot study. Neurourology and Urodynamics, 2012. 31: 1284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/52138240

856. Scott, F.B., et al. Treatment of incontinence secondary to myelodysplasia by an implantable prosthetic urinary sphincter. South Med J, 1973. 66: 987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4582131

857. Gonzalez, R., et al. Artificial sphincters in children with neurogenic bladders: long-term results. J Urol, 1982. 128: 1270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7154183

858. Khene, Z.E., et al. Artificial Urinary Sphincter in Male Patients with Spina Bifida: Comparison of Perioperative and Functional Outcomes between Bulbar Urethra and Bladder Neck Cuff Placement. J Urol, 2018. 199: 791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29037862

859. Grimsby, G.M., et al. Long-Term Outcomes of Bladder Neck Reconstruction without Augmentation Cystoplasty in Children. Journal of Urology, 2016. 195: 155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/607365426

860. Weaver, J.K., et al. Clinical outcomes after increasing bladder outlet resistance without augmentation cystoplasty in neurogenic bladder. J Pediatr Urol, 2021. 17: 235 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33342678

861. Smith, M.C., et al. Need for botulinum toxin injection and bladder augmentation after isolated bladder outlet procedure in pediatric patients with myelomeningocele. J Pediatr Urol, 2020. 16: 32 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31839471

862. Hayes, M.C., et al. The Pippi Salle urethral lengthening procedure; experience and outcome from three United Kingdom centres. BJU Int, 1999. 84: 701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10510119

863. Szymanski, K.M., et al. Long-term outcomes of the Kropp and Salle urethral lengthening bladder neck reconstruction procedures. J Pediatr Urol, 2016. 12: 403 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27687531

864. Churchill, B.M., et al. Improved continence in patients with neurogenic sphincteric incompetence with combination tubularized posterior urethroplasty and fascial wrap: the lengthening, narrowing and tightening procedure. J Urol, 2010. 184: 1763. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20728163

865. Alova, I., et al. Long-term effects of endoscopic injection of dextranomer/hyaluronic acid based implants for treatment of urinary incontinence in children with neurogenic bladder. J Urol, 2012. 188: 1905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22998918

866. Guys, J.M., et al. Endoscopic injection with polydimethylsiloxane for the treatment of pediatric urinary incontinence in the neurogenic bladder: long-term results. J Urol, 2006. 175: 1106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469633

867. De Vocht, T.F., et al. Long-term results of bulking agent injection for persistent incontinence in cases of neurogenic bladder dysfunction. J Urol, 2010. 183: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20022056

868. De Troyer, B., et al. A comparative study between continent diversion and bladder neck closure versus continent diversion and bladder neck reconstruction in children. Journal of Pediatric Urology, 2011. 7: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/50916701

869. Kavanagh, A., et al. Bladder neck closure in conjunction with enterocystoplasty and Mitrofanoff diversion for complex incontinence: closing the door for good. J Urol, 2012. 188: 1561. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22910244

870. Shpall, A.I., et al. Bladder neck closure with lower urinary tract reconstruction: technique and longterm followup. J Urol, 2004. 172: 2296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538252

871. Landau, E.H., et al. Bladder neck closure in children: a decade of followup. J Urol, 2009. 182: 1797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19692069

872. Deuker, M., et al. Long-term outcome after urinary diversion using the ileocecal segment in children and adolescents: Complications of the efferent segment. J Pediatr Urol, 2016. 12: 247 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27282550

873. Faure, A., et al. Bladder continent catheterizable conduit (the Mitrofanoff procedure): Long-term issues that should not be underestimated. Journal of Pediatric Surgery., 2016. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/613179474

874. Landau, E.H., et al. Superiority of the VQZ over the tubularized skin flap and the umbilicus for continent abdominal stoma in children. J Urol, 2008. 180: 1761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721990

875. Stein, R., et al. Urinary diversion in children and adolescents with neurogenic bladder: the Mainz experience. Part III: Colonic conduit. Pediatr Nephrol, 2005. 20: 932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15864655

876. Cass, A.S., et al. A 22-year followup of ileal conduits in children with a neurogenic bladder. J Urol, 1984. 132: 529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6471190

877. Dunn, M., et al. The long-term results of ileal conduit urinary diversion in children. Br J Urol, 1979. 51: 458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/534825

878. Middleton, A.W., Jr., et al. Ileal conduits in children at the Massachusetts General Hospital from 1955 to 1970. J Urol, 1976. 115: 591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1271557

879. Mitchell, M.E., et al. Intestinocystoplasty and total bladder replacement in children and young adults: followup in 129 cases. J Urol, 1987. 138: 579. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3625861

880. Shekarriz, B., et al. Surgical complications of bladder augmentation: comparison between various enterocystoplasties in 133 patients. Urology, 2000. 55: 123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10654908

881. Garnier, S., et al. Malignancy after Augmentation Enterocystoplasty: A Nationwide Study of Natural History, Prognosis and Oncogene Panel Analysis. J Urol, 2020. 204: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31957550

882. Husmann, D.A., et al. Long-term follow up of enteric bladder augmentations: the risk for malignancy. J Pediatr Urol, 2008. 4: 381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18653384

883. Muhlbauer, J., et al. Bladder cancer in patients with spina bifida: a serious risk. World J Urol, 2021. 39: 1531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32632554

884. Austin, J.C., et al. Patients with spina bifida and bladder cancer: atypical presentation, advanced stage and poor survival. J Urol, 2007. 178: 798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17631349

885. Sammer, U., et al. Do we need surveillance urethro-cystoscopy in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction? PLoS ONE, 2015. 10 (10) (no pagination). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/607232372

886. Lebowitz, R.L., et al. Neonatal hydronephrosis: 146 cases. Radiol Clin North Am, 1977. 15: 49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/139634

887. Brown, T., et al. Neonatal hydronephrosis in the era of sonography. AJR Am J Roentgenol, 1987. 148: 959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3034009

888. Koff, S.A. Problematic ureteropelvic junction obstruction. J Urol, 1987. 138: 390. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3599261

889. Gunn, T.R., et al. Antenatal diagnosis of urinary tract abnormalities by ultrasonography after 28 weeks’ gestation: incidence and outcome. Am J Obstet Gynecol, 1995. 172: 479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7856673

890. Grignon, A., et al. Ureteropelvic junction stenosis: antenatal ultrasonographic diagnosis, postnatal investigation, and follow-up. Radiology, 1986. 160: 649. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3526403

891. Flashner, S.C., et al., Ureteropelvic junction, in Clinical Pediatric Urology. 1976, WB Saunders: Philadelphia.Thomas, D.F. Prenatally detected uropathy: epidemiological considerations. Br J Urol, 1998. 81 Suppl 2: 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9602790

892. Ebel, K.D. Uroradiology in the fetus and newborn: diagnosis and follow-up of congenital obstruction of the urinary tract. Pediatr Radiol, 1998. 28: 630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9716640

894. O’Reilly, P., et al. Consensus on diuresis renography for investigating the dilated upper urinary tract. Radionuclides in Nephrourology Group. Consensus Committee on Diuresis Renography. J Nucl Med, 1996. 37: 1872. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8917195

895. Choong, K.K., et al. Volume expanded diuretic renography in the postnatal assessment of suspected ureteropelvic junction obstruction. J Nucl Med, 1992. 33: 2094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1460498

896. Reddy, P.P., et al. Prenatal diagnosis. Therapeutic implications. Urol Clin North Am, 1998. 25: 171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9633572

897. Braga, L.H., et al. Pilot randomized, placebo controlled trial to investigate the effect of antibiotic prophylaxis on the rate of urinary tract infection in infants with prenatal hydronephrosis. J Urol, 2014. 191: 1501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24679865

898. Craig, J., et al., Long-term antibiotics to prevent urinary tract infection in children with isolated vesicoureteric reflux: a placebo-controlled randomized trial. , in Australian and New Zeland Society of Nephrology 38th Annual Scientific Meeting 2002: Sydney.Silay, M.S., et al. Role of antibiotic prophylaxis in antenatal hydronephrosis: A systematic review from the European Association of Urology/European Society for Paediatric Urology Guidelines Panel. J Pediatr Urol, 2017. 13: 306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28462806

900. Weitz, M., et al. Surgery versus non-surgical management for unilateral ureteric-pelvic junction obstruction in newborns and infants less than two years of age. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 7: CD010716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27416073

901. Nasser, F.M., et al. Dismembered Pyeloplasty in Infants 6 Months Old or Younger With and Without External Trans-anastomotic Nephrostent: A Prospective Randomized Study. Urology, 2017. 101: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693478

902. Reddy, M.N., et al. The laparoscopic pyeloplasty: is there a role in the age of robotics? Urol Clin North Am, 2015. 42: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25455171

903. Tasian, G.E., et al. The robotic-assisted laparoscopic pyeloplasty: gateway to advanced reconstruction. Urol Clin North Am, 2015. 42: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25455175

904. Huang, Y., et al. An updated meta-analysis of laparoscopic versus open pyeloplasty for ureteropelvic junction obstruction in children. Int J Clin Exp Med, 2015. 8: 4922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26131065

905. Alhazmi, H.H. Redo laparoscopic pyeloplasty among children: A systematic review and metaanalysis. Urol Ann, 2018. 10: 347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30386084

906. Cundy, T.P., et al. Meta-analysis of robot-assisted vs conventional laparoscopic and open pyeloplasty in children. BJU Int, 2014. 114: 582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25383399

907. Trevisani, L.F., et al. Current controversies in pediatric urologic robotic surgery. Curr Opin Urol, 2013. 23: 72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169150

908. Silay, M.S., et al. Laparoscopy versus robotic-assisted pyeloplasty in children: preliminary results of a pilot prospective randomized controlled trial. World J Urol, 2020. 38: 1841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31435732

909. Arena, F., et al. Conservative treatment in primary neonatal megaureter. Eur J Pediatr Surg, 1998. 8: 347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9926303

910. Peters, C.A., et al. Congenital obstructed megaureters in early infancy: diagnosis and treatment. J Urol, 1989. 142: 641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2746792

911. Onen, A., et al. Long-term followup of prenatally detected severe bilateral newborn hydronephrosis initially managed nonoperatively. J Urol, 2002. 168: 1118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12187248

912. Shukla, A.R., et al. Prenatally detected primary megaureter: a role for extended followup. J Urol, 2005. 173: 1353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758800

913. Sripathi, V., et al. Primary obstructive megaureter. J Pediatr Surg, 1991. 26: 826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1895193

914. Doudt, A.D., et al. Endoscopic Management of Primary Obstructive Megaureter: A Systematic Review. J Endourol, 2018. 32: 482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29676162

915. Lee, T., et al. Impact of Clinical Guidelines on Voiding Cystourethrogram Use and Vesicoureteral Reflux Incidence. J Urol, 2018. 199: 831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28866466

916. Fanos, V., et al. Antibiotics or surgery for vesicoureteric reflux in children. Lancet, 2004. 364: 1720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15530633

917. Liu, J.L., et al. Responsible genes in children with primary vesicoureteral reflux: findings from the Chinese Children Genetic Kidney Disease Database. World J Pediatr, 2021. 17: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34059960

918. Liang, D., et al. DNA copy number variations in children with vesicoureteral reflux and urinary tract infections. PLoS One, 2019. 14: e0220617. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31404082

919. Shahrokhzadeh, S., et al. Association of Genetic Polymorphisms in GSTP1, GSTM1, and GSTT1 Genes with Vesicoureteral Reflux Susceptibility in the Children of Southeast Iran. Iran J Public Health, 2020. 49: 1364. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33083304

920. Sargent, M.A. What is the normal prevalence of vesicoureteral reflux? Pediatr Radiol, 2000. 30: 587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11009294

921. Skoog, S.J., et al. Pediatric Vesicoureteral Reflux Guidelines Panel Summary Report: Clinical Practice Guidelines for Screening Siblings of Children With Vesicoureteral Reflux and Neonates/Infants With Prenatal Hydronephrosis. J Urol, 2010. 184: 1145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20650494

923. Estrada, C.R., Jr., et al. Nomograms for predicting annual resolution rate of primary vesicoureteral reflux: results from 2,462 children. J Urol, 2009. 182: 1535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19683762

924. Pirker, M.E., et al. Renal scarring in familial vesicoureteral reflux: is prevention possible? J Urol, 2006. 176: 1842. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945668

925. Alsaywid, B.S., et al. High grade primary vesicoureteral reflux in boys: long-term results of a prospective cohort study. J Urol, 2010. 184: 1598. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20728178

926. Hannula, A., et al. Vesicoureteral reflux in children with suspected and proven urinary tract infection. Pediatr Nephrol, 2010. 25: 1463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20467791

927. Menezes, M., et al. Familial vesicoureteral reflux—​is screening beneficial? J Urol, 2009. 182: 1673. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19692047

928. Noe, H.N. The long-term results of prospective sibling reflux screening. J Urol, 1992. 148: 1739. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1433599

929. Koff, S.A., et al. The relationship among dysfunctional elimination syndromes, primary vesicoureteral reflux and urinary tract infections in children. J Urol, 1998. 160: 1019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9719268

930. Ural, Z., et al. Bladder dynamics and vesicoureteral reflux: factors associated with idiopathic lower urinary tract dysfunction in children. J Urol, 2008. 179: 1564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18295262

931. Sillen, U., et al. The Swedish reflux trial in children: v. Bladder dysfunction. J Urol, 2010. 184: 298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20488486

932. Sarhan, O., et al. Critical analysis of the outcome of primary unilateral vesicoureteral reflux in a medium volume center. African Journal of Urology, 2020. 26: 49. https://www.researchgate.net/publication/346247587

933. Esbjorner, E., et al. Management of children with dilating vesico-ureteric reflux in Sweden. Acta Paediatr, 2004. 93: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14989437

934. Sjostrom, S., et al. Spontaneous resolution of high grade infantile vesicoureteral reflux. J Urol, 2004. 172:694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247764

935. Knudson, M.J., et al. Predictive factors of early spontaneous resolution in children with primary vesicoureteral reflux. J Urol, 2007. 178: 1684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17707023

936. Sjostrom, S., et al. Predictive factors for resolution of congenital high grade vesicoureteral reflux in infants: results of univariate and multivariate analyses. J Urol, 2010. 183: 1177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096864

937. Yeung, C.K., et al. Renal and bladder functional status at diagnosis as predictive factors for the outcome of primary vesicoureteral reflux in children. J Urol, 2006. 176: 1152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16890714

938. Mohanan, N., et al. Renal parenchymal damage in intermediate and high grade infantile vesicoureteral reflux. J Urol, 2008. 180: 1635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18708232

939. Olbing, H., et al. New renal scars in children with severe VUR: a 10-year study of randomized treatment. Pediatr Nephrol, 2003. 18: 1128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14523634

940. Peters, C., et al. Vesicoureteral reflux associated renal damage: congenital reflux nephropathy and acquired renal scarring. J Urol, 2010. 184: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20483150

941. Coplen, D.E., et al. Correlation of prenatal and postnatal ultrasound findings with the incidence of vesicoureteral reflux in children with fetal renal pelvic dilatation. J Urol, 2008. 180: 1631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18718617

942. Estrada, C.R., et al. Vesicoureteral reflux and urinary tract infection in children with a history of prenatal hydronephrosis—​should voiding cystourethrography be performed in cases of postnatally persistent grade II hydronephrosis? J Urol, 2009. 181: 801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19095265

943. Lee, R.S., et al. Antenatal hydronephrosis as a predictor of postnatal outcome: a meta-analysis. Pediatrics, 2006. 118: 586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16882811

944. Mallik, M., et al. Antenatally detected urinary tract abnormalities: more detection but less action. Pediatr Nephrol, 2008. 23: 897. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18278521

945. Phan, V., et al. Vesicoureteral reflux in infants with isolated antenatal hydronephrosis. Pediatr Nephrol, 2003. 18: 1224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14586679

946. Ylinen, E., et al. Risk of renal scarring in vesicoureteral reflux detected either antenatally or during the neonatal period. Urology, 2003. 61: 1238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12809909

947. Naseer, S.R., et al. New renal scars in children with urinary tract infections, vesicoureteral reflux and voiding dysfunction: a prospective evaluation. J Urol, 1997. 158: 566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224361

948. Mathias, S., et al. Risk factors for renal scarring and clinical morbidity in children with high-grade and low-grade primary vesicoureteral reflux. J Pediatr Urol, 2022. 18: 225 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35094942

949. Naseri, M., et al. Diagnostic Values of Kidney Ultrasonography for Vesicoureteral Reflux (VUR) and High Grade VUR. Iran J Kidney Dis, 2021. 15: 328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34582367

950. Darge, K., et al. Current status of vesicoureteral reflux diagnosis. World J Urol, 2004. 22: 88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15173954

951. Lebowitz, R.L., et al. International system of radiographic grading of vesicoureteric reflux. International Reflux Study in Children. Pediatr Radiol, 1985. 15: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3975102

952. Westwood, M.E., et al. Further investigation of confirmed urinary tract infection (UTI) in children under five years: a systematic review. BMC Pediatr, 2005. 5: 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15769296

953. Snow, B.W., et al. Non-invasive vesicoureteral reflux imaging. J Pediatr Urol, 2010. 6: 543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20488755

954. Darge, K. Voiding urosonography with US contrast agents for the diagnosis of vesicoureteric reflux in children. II. Comparison with radiological examinations. Pediatr Radiol, 2008. 38: 54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17639371

955. Papadopoulou, F., et al. Harmonic voiding urosonography with a second-generation contrast agent for the diagnosis of vesicoureteral reflux. Pediatr Radiol, 2009. 39: 239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19096835

956. Takazakura, R., et al. Magnetic resonance voiding cystourethrography for vesicoureteral reflux. J Magn Reson Imaging, 2007. 25: 170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17154372

957. Murakami, N., et al. Ureteral dilatation detected in magnetic resonance imaging predicts vesicoureteral reflux in children with urinary tract infection. PLoS One, 2018. 13: e0209595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30576373

958. Duran, C., et al. Contrast-enhanced Voiding Urosonography for Vesicoureteral Reflux Diagnosis in Children. Radiographics, 2017. 37: 1854. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019761

959. Oh, S., et al. Contrast-enhanced voiding ultrasonography to detect intrarenal reflux in children: comparison with 99mTc-DMSA renal scans. Ultrasonography, 2022. 41: 502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35295068

960. Nal^acioglu, H., et al. Assessment of Positioned Instillation of Contrast Cystography in Children with Recurrent Urinary Tract Infections. Journal of Urological Surgery, 2020. 7: 58. https://www.researchgate.net/publication/339611760

961. Schneider, K.O., et al. Intrarenal reflux, an overlooked entity - retrospective analysis of 1,166 voiding cysturethrographies in children. Pediatr Radiol, 2019. 49: 617. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30683961

962. Simicic Majce, A., et al. Intrarenal Reflux in the Light of Contrast-Enhanced Voiding Urosonography. Front Pediatr, 2021. 9: 642077. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33738272

963. Medical versus surgical treatment of primary vesicoureteral reflux: report of the International Reflux StudyCommittee. Pediatrics, 1981. 67: 392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7017578

964. Scherz, H.C., et al. The selective use of dimercaptosuccinic acid renal scans in children with vesicoureteral reflux. J Urol, 1994. 152: 628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8021985

965. Hoberman, A., et al. Imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children. N Engl J Med, 2003. 348: 195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12529459

966. Hong, I.K., et al. Prediction of vesicoureteral reflux in children with febrile urinary tract infection using relative uptake and cortical defect in DMSA scan. Pediatr Neonatol, 2018. 59: 618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29576374

967. Grazioli, S., et al. Antenatal and postnatal ultrasound in the evaluation of the risk of vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol, 2010. 25: 1687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20524012

968. Lidefelt, K.J., et al. Antenatal hydronephrosis: infants with minor postnatal dilatation do not need prophylaxis. Pediatr Nephrol, 2008. 23: 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18560902

969. Hafez, A.T., et al. Analysis of trends on serial ultrasound for high grade neonatal hydronephrosis. J Urol, 2002. 168: 1518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12352447

970. Lee, J.H., et al. Nonrefluxing neonatal hydronephrosis and the risk of urinary tract infection. J Urol, 2008.179: 1524. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18295269

971. Sidhu, G., et al. Outcome of isolated antenatal hydronephrosis: a systematic review and metaanalysis. Pediatr Nephrol, 2006. 21: 218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16362721

972. Visuri, S., et al. Postnatal imaging of prenatally detected hydronephrosis-when is voiding cystourethrogram necessary? Pediatr Nephrol, 2018. 33: 1751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626243

973. Houle, A.M., et al. Impact of early screening for reflux in siblings on the detection of renal damage. BJU Int, 2004. 94: 123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15217445

974. Puri, P., et al. Urinary tract infection and renal damage in sibling vesicoureteral reflux. J Urol, 1998. 160: 1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9719271

975. Lertdumrongluk, K., et al. Predictive score for vesicoureteral reflux in children with a first febrile urinary tract infection. Int J Urol, 2021. 28: 573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33745167

976. Hansson, S., et al. Dimercapto-succinic acid scintigraphy instead of voiding cystourethrography for infants with urinary tract infection. J Urol, 2004. 172: 1071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15311040

977. Herz, D., et al. 5-year prospective results of dimercapto-succinic acid imaging in children with febrile urinary tract infection: proof that the top-down approach works. J Urol, 2010. 184: 1703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20728131

978. Preda, I., et al. Normal dimercaptosuccinic acid scintigraphy makes voiding cystourethrography unnecessary after urinary tract infection. J Pediatr, 2007. 151: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18035134

979. Colen, J., et al. Dysfunctional elimination syndrome is a negative predictor for vesicoureteral reflux. J Pediatr Urol, 2006. 2: 312. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947628

980. Meena, J., et al. Prevalence of Bladder and Bowel Dysfunction in Toilet-Trained Children With Urinary Tract Infection and/or Primary Vesicoureteral Reflux: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pediatr, 2020. 8: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32300575

981. Loukogeorgakis, S.P., et al. Renal scarring is the most significant predictor of breakthrough febrile urinary tract infection in patients with simplex and duplex primary vesico-ureteral reflux. J Pediatr Urol, 2020. 16: 189 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31953013

982. Elder, J.S., et al. Pediatric Vesicoureteral Reflux Guidelines Panel summary report on the management of primary vesicoureteral reflux in children. J Urol, 1997. 157: 1846. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9112544

983. Dias, C.S., et al. Risk factors for recurrent urinary tract infections in a cohort of patients with primary vesicoureteral reflux. Pediatr Infect Dis J, 2010. 29: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20135833

984. Wheeler, D.M., et al. Interventions for primary vesicoureteric reflux. Cochrane Database Syst Rev, 2004: CD001532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15266449

985. Williams, G.J., et al. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev, 2006: CD001534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16855971

986. Singh-Grewal, D., et al. Circumcision for the prevention of urinary tract infection in boys: a systematic review of randomised trials and observational studies. Arch Dis Child, 2005. 90: 853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15890696

987. Sjostrom, S., et al. A scoring system for predicting downgrading and resolution of high-grade infant vesicoureteral reflux. Acta Paediatr, 2021. 110: 347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32511799

988. Greenfield, S.P. Antibiotic prophylaxis in pediatric urology: an update. Curr Urol Rep, 2011. 12: 126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21229337

989. Greenfield, S.P., et al. Vesicoureteral reflux: the RIVUR study and the way forward. J Urol, 2008. 179: 405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18076937

990. Brandstrom, P., et al. The Swedish reflux trial in children: IV. Renal damage. J Urol, 2010. 184: 292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20494369

991. Su, D., et al. Risk factors for breakthrough urinary tract infection in children with vesicoureteral reflux receiving continuous antibiotic prophylaxis. Transl Pediatr, 2022. 11: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35242647

992. Garin, E.H., et al. Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized, controlled study. Pediatrics, 2006. 117: 626. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16510640

993. Montini, G., et al. Prophylaxis after first febrile urinary tract infection in children? A multicenter, randomized, controlled, noninferiority trial. Pediatrics, 2008. 122: 1064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18977988

994. Pennesi, M., et al. Is antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux effective in preventing pyelonephritis and renal scars? A randomized, controlled trial. Pediatrics, 2008. 121: e1489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18490378

995. Roussey-Kesler, G., et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of recurrent urinary tract infection in children with low grade vesicoureteral reflux: results from a prospective randomized study. J Urol, 2008. 179: 674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18082208

996. Investigators, R.T., et al. Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux. N Engl J Med, 2014. 370: 2367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24795142

997. Wang, H.H., et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux: systematic review and meta-analysis. J Urol, 2015. 193: 963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25196653

998. de Bessa, J., Jr., et al. Antibiotic prophylaxis for prevention of febrile urinary tract infections in children with vesicoureteral reflux: a meta-analysis of randomized, controlled trials comparing dilated to nondilated vesicoureteral reflux. J Urol, 2015. 193: 1772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25817142

999. Hidas, G., et al. Predicting the Risk of Breakthrough Urinary Tract Infections: Primary Vesicoureteral Reflux. J Urol, 2015. 194: 1396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26066405

1000. Mathews, R., et al. The role of antimicrobial prophylaxis in the management of children with vesicoureteral reflux—​the RIVUR study outcomes. Adv Chronic Kidney Dis, 2015. 22: 325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26088078

1001. Wang, Z.T., et al. A Reanalysis of the RIVUR Trial Using a Risk Classification System. J Urol, 2018. 199:1608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198997

1002. Xie, M., et al. Do Various Treatment Modalities of Vesicoureteral Reflux Have Any Adverse Effects in Pediatric Patients? A Meta-Analysis. Urol Int, 2021. 105: 1002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34555831

1003. Anraku, T., et al. Retrospective Analysis to Determine the Optimal Timing to Discontinue Continuous Antibiotic Prophylaxis in Patients with Primary Vesicoureteral Reflux. Urol Int, 2019. 102: 462. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30917379

1004. Nadkarni, M.D., et al. Laboratory Findings After Urinary Tract Infection and Antimicrobial Prophylaxis in Children With Vesicoureteral Reflux. Clin Pediatr (Phila), 2020. 59: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31888378

1005. Akagawa, Y., et al. Impact of Long-Term Low Dose Antibiotic Prophylaxis on Gut Microbiota in Children. J Urol, 2020. 204: 1320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32614253

1006. Morello, W., et al. Low-Dose Antibiotic Prophylaxis Induces Rapid Modifications of the Gut Microbiota in Infants With Vesicoureteral Reflux. Front Pediatr, 2021. 9: 674716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34222145

1007. Leigh, J., et al. Antibiotic prophylaxis for prevention of urinary tract infections in the first year of life in children with vesicoureteral reflux diagnosed in the workup of antenatal hydronephrosis: a systematic review. Pediatr Nephrol, 2020. 35: 1639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350666

1008. Han, D.S., et al. Reflux Timing Is a Predictor of Successful Endoscopic Treatment of Vesicoureteral Reflux. Urology, 2019. 124: 237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30385258

1009. Dogan, H.S., et al. Factors affecting the success of endoscopic treatment of vesicoureteral reflux and comparison of two dextranomer based bulking agents: does bulking substance matter? J Pediatr Urol, 2015. 11: 90 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25791422

1010. Kocherov, S., et al. Multicenter survey of endoscopic treatment of vesicoureteral reflux using polyacrylatepolyalcohol bulking copolymer (Vantris). Urology, 2014. 84: 689. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25168553

1011. Puri, P., et al. Multicenter survey of endoscopic treatment of vesicoureteral reflux using polytetrafluoroethylene. J Urol, 1998. 160: 1007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9719265

1012. Steyaert, H., et al. Migration of PTFE paste particles to the kidney after treatment for vesico-ureteric reflux. BJU Int, 2000. 85: 168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10619969

1013. Elder, J.S., et al. Endoscopic therapy for vesicoureteral reflux: a meta-analysis. I. Reflux resolution and urinary tract infection. J Urol, 2006. 175: 716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16407037

1014. Tekin, A., et al. Changing bulking agent may require change in injection volume for endoscopic treatment of vesicoureteral reflux. Int Braz J Urol, 2018. 44: 1194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30325612

1015. Garcia-Aparicio, L., et al. Randomized clinical trial between polyacrylate-polyalcohol copolymer (PPC) and dextranomer-hyaluronic acid copolymer (Dx/HA) as bulking agents for endoscopic treatment of primary vesicoureteral reflux (VUR). World J Urol, 2018. 36: 1651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29725806

1016. Payza, A.D., et al. Can distal ureteral diameter measurement predict primary vesicoureteral reflux clinical outcome and success of endoscopic injection? J Pediatr Urol, 2019. 15: 515 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31420285

1017. Ben-Meir, D., et al. Late-onset Uretero-vesical Junction Obstruction Following Endoscopic Injection of Bulking Material for the Treatment of Vesico-ureteral Reflux. Urology, 2017. 101: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27993711

1018. Warchol, S., et al. Endoscopic correction of vesicoureteral reflux in children using polyacrylatepolyalcohol copolymer (Vantris): 5-years of prospective follow-up. Cent European J Urol, 2017. 70: 314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29104797

1019. Okawada, M., et al. Incidence of ureterovesical obstruction and Cohen antireflux surgery after Deflux® treatment for vesicoureteric reflux. J Pediatr Surg, 2018. 53: 310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29217322

1020. Babu, R., et al. A systematic review & meta-analysis comparing outcomes of endoscopic treatment of primary vesico ureteric reflux in children with polyacrylate poly alcohol copolymer versus dextranomer hyaluranic acid. J Pediatr Surg, 2022. 57: 683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35197197

1021. Chertin, B., et al. What are the predictive factors leading to ureteral obstruction following endoscopic correction of VUR in the pediatric population? J Pediatr Urol, 2018. 14: 538 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29885870

1022. Holmdahl, G., et al. The Swedish reflux trial in children: II. Vesicoureteral reflux outcome. J Urol, 2010. 184: 280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20488469

1023. Nordenstrom, J., et al. The Swedish Infant High-grade Reflux Trial - Bladder function. J Pediatr Urol, 2017. 13: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27989639

1024. Al Hindi, S., et al. High-grade vesicoureteral reflux in infants: Our experience with endoscopic subureteric injections. Urologia, 2022. 89: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33063631

1025. Duckett, J.W., et al. Surgical results: International Reflux Study in Children—​United States branch. J Urol, 1992. 148: 1674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1433586

1026. Lipski, B.A., et al. Voiding dysfunction after bilateral extravesical ureteral reimplantation. J Urol, 1998. 159: 1019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9474222

1027. Kurtz, M.P., et al. Robotic versus open pediatric ureteral reimplantation: Costs and complications from a nationwide sample. J Pediatr Urol, 2016. 12: 408 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27593917

1028. Esposito, C., et al. Robot-assisted extravesical ureteral reimplantation (revur) for unilateral vesicoureteral reflux in children: results of a multicentric international survey. World J Urol, 2018. 36: 481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29248949

1029. Deng, T., et al. Robot-assisted laparoscopic versus open ureteral reimplantation for pediatric vesicoureteral reflux: a systematic review and meta-analysis. World J Urol, 2018. 36: 819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29374841

1030. Boysen, W.R., et al. Prospective multicenter study on robot-assisted laparoscopic extravesical ureteral reimplantation (RALUR-EV): Outcomes and complications. J Pediatr Urol, 2018. 14: 262 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29503220

1031. Austin, J.C., et al. Vesicoureteral reflux: who benefits from correction. Urol Clin North Am, 2010. 37: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20569802

1032. Canon, S.J., et al. Vesicoscopic cross-trigonal ureteral reimplantation: a minimally invasive option for repair of vesicoureteral reflux. J Urol, 2007. 178: 269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17499791

1033. Chung, P.H., et al. Comparing open and pneumovesical approach for ureteric reimplantation in pediatric patients—​a preliminary review. J Pediatr Surg, 2008. 43: 2246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19040945

1034. El-Ghoneimi, A. Paediatric laparoscopic surgery. Curr Opin Urol, 2003. 13: 329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12811298

1035. Grimsby, G.M., et al. Multi-institutional review of outcomes of robot-assisted laparoscopic extravesical ureteral reimplantation. J Urol, 2015. 193: 1791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25301094

1036. Janetschek, G., et al. Laparoscopic ureteral anti-reflux plasty reimplantation. First clinical experience. Ann Urol (Paris), 1995. 29: 101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7645993

1037. Jayanthi, V., et al. Vesicoscopic ureteral reimplantation: a minimally invasive technique for the definitive repair of vesicoureteral reflux. Adv Urol, 2008. 2008: 973616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19009038

1038. Marchini, G.S., et al. Robotic assisted laparoscopic ureteral reimplantation in children: case matched comparative study with open surgical approach. J Urol, 2011. 185: 1870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21421223

1039. Riquelme, M., et al. Laparoscopic extravesical transperitoneal approach for vesicoureteral reflux. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2006. 16: 312. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16796449

1040. Kim, E.J., et al. Does de novo hydronephrosis after pediatric robot-assisted laparoscopic ureteral reimplantation behave similarly to open re-implantation? J Pediatr Urol, 2019. 15: 604 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31506239

1041. Straub, M., et al. Diagnosis and metaphylaxis of stone disease. Consensus concept of the National Working Committee on Stone Disease for the upcoming German Urolithiasis Guideline. World J Urol, 2005. 23: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16315051

1042. Zafar, M.N., et al. Composition of urinary calculi in infants: a report from an endemic country. Urolithiasis, 2018. 46: 445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29101428

1043. Rahman, H.-U., et al. Frequency of Metabolic Abnormalities of Vesical Calculus in Children Younger than 10 Yrs of Age. Pakistan Journal of Medical and Health Sciences, 2021. 15: 1243. https://pjmhsonline.com/published-issues/2021/june/61243

1044. Metcalfe, P.D., et al. What is the need for additional bladder surgery after bladder augmentation in childhood? J Urol, 2006. 176: 1801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945653

1045. Bush, N.C., et al. Hospitalizations for pediatric stone disease in United States, 2002-2007. J Urol, 2010. 183: 1151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096871

1046. Novak, T.E., et al. Sex prevalence of pediatric kidney stone disease in the United States: an epidemiologic investigation. Urology, 2009. 74: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19428065

1047. Tasian, G.E., et al. Annual Incidence of Nephrolithiasis among Children and Adults in South Carolina from 1997 to 2012. Clin J Am Soc Nephrol, 2016. 11: 488. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26769765

1048. Sas, D.J., et al. Increasing incidence of kidney stones in children evaluated in the emergency department. J Pediatr, 2010. 157: 132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20362300

1049. Kirejczyk, J.K., et al. An association between kidney stone composition and urinary metabolic disturbances in children. J Pediatr Urol, 2014. 10: 130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23953243

1050. Ingvarsdottir, S.E., et al. Stone recurrence among childhood kidney stone formers: results of a nationwide study in Iceland. Urolithiasis, 2020. 48: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32107578

1051. Tasian, G.E., et al. Kidney Stone Recurrence among Children and Adolescents. J Urol, 2017. 197: 246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27521691

1052. Saitz, T.R., et al. 24 Hour urine metabolic differences between solitary and multiple stone formers: Results of the Collaboration on Urolithiasis in Pediatrics (CUP) working group. J Pediatr Urol, 2017. 13: 506 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526618

1053. Kruse, K., et al. Reference values for urinary calcium excretion and screening for hypercalciuria in children and adolescents. Eur J Pediatr, 1984. 143: 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6510426

1054. Sargent, J.D., et al. Normal values for random urinary calcium to creatinine ratios in infancy. J Pediatr, 1993. 123: 393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8355114

1055. Stapleton, F.B., et al. Urinary excretion of calcium following an oral calcium loading test in healthy children. Pediatrics, 1982. 69: 594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7079015

1056. Borghi, L., et al. Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. N Engl J Med, 2002. 346: 77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11784873

1057. Curhan, G.C., et al. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. N Engl J Med, 1993. 328: 833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8441427

1058. Bartosh, S.M. Medical management of pediatric stone disease. Urol Clin North Am, 2004. 31: 575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15313066

1059. Choi, J.N., et al. Low-dose thiazide diuretics in children with idiopathic renal hypercalciuria. Acta Paediatr, 2011. 100: e71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21284722

1060. Naseri, M., et al. Role of high-dose hydrochlorothiazide in idiopathic hypercalciuric urolithiasis of childhood. Iran J Kidney Dis, 2011. 5: 162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21525575

1061. Preminger, G.M., et al. Eventual attenuation of hypocalciuric response to hydrochlorothiazide in absorptive hypercalciuria. J Urol, 1987. 137: 1104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3586136

1062. Tekin, A., et al. Oral potassium citrate treatment for idiopathic hypocitruria in children with calcium urolithiasis. J Urol, 2002. 168: 2572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12441986

1063. Hoppe, B., et al. Urinary calcium oxalate saturation in healthy infants and children. J Urol, 1997. 158: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224359

1064. Neuhaus, T.J., et al. Urinary oxalate excretion in urolithiasis and nephrocalcinosis. Arch Dis Child, 2000. 82: 322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10735843

1065. Turudic, D., et al. Calcium oxalate urolithiasis in children: urinary promoters/inhibitors and role of their ratios. Eur J Pediatr, 2016. 175: 1959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27730307

1066. Wang, X., et al. Primary Hyperoxaluria Type 1 Disease Manifestations and Healthcare Utilization: A MultiCountry, Online, Chart Review Study. Front Med (Lausanne), 2021. 8: 703305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34616753

1067. Morgenstern, B.Z., et al. Urinary oxalate and glycolate excretion patterns in the first year of life: a longitudinal study. J Pediatr, 1993. 123: 248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8345420

1068. Defoor, W., et al. Results of a prospective trial to compare normal urine supersaturation in children and adults. J Urol, 2005. 174: 1708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16148687

1069. Kovacevic, L., et al. From hypercalciuria to hypocitraturia—​a shifting trend in pediatric urolithiasis? J Urol, 2012. 188: 1623. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22910255

1070. Tekin, A., et al. A study of the etiology of idiopathic calcium urolithiasis in children: hypocitruria is the most important risk factor. J Urol, 2000. 164: 162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10840454

1071. Celiksoy, M.H., et al. Metabolic disorders in Turkish children with urolithiasis. Urology, 2015. 85: 909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25817115

1072. DeFoor, W., et al. Calcium-to-Citrate Ratio Distinguishes Solitary and Recurrent Urinary Stone Forming Children. J Urol, 2017. 198: 416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28365270

1073. Zu’bi, F., et al. Stone growth patterns and risk for surgery among children presenting with hypercalciuria, hypocitraturia and cystinuria as underlying metabolic causes of urolithiasis. J Pediatr Urol, 2017. 13: 357 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28865885

1074. Tekin, A., et al. Cystine calculi in children: the results of a metabolic evaluation and response to medical therapy. J Urol, 2001. 165: 2328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371943

1075. Gabrielsen, J.S., et al. Pediatric urinary stone composition in the United States. J Urol, 2012. 187: 2182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22503021

1076. Rellum, D.M., et al. Pediatric urolithiasis in a non-endemic country: a single center experience from The Netherlands. J Pediatr Urol, 2014. 10: 155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23981680

1077. Bove, P., et al. Reexamining the value of hematuria testing in patients with acute flank pain. J Urol, 1999. 162: 685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10458342

1078. Sternberg, K., et al. Pediatric stone disease: an evolving experience. J Urol, 2005. 174: 1711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16148688

1079. Memarsadeghi, M., et al. Unenhanced multi-detector row CT in patients suspected of having urinary stone disease: effect of section width on diagnosis. Radiology, 2005. 235: 530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758192

1080. Oner, S., et al. Comparison of spiral CT and US in the evaluation of pediatric urolithiasis. JBR-BTR, 2004. 87: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15587558

1081. Strouse, P.J., et al. Non-contrast thin-section helical CT of urinary tract calculi in children. Pediatr Radiol, 2002. 32: 326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11956719

1082. Kwon, J.K., et al. Usefulness of low-dose nonenhanced computed tomography with iterative reconstruction for evaluation of urolithiasis: diagnostic performance and agreement between the urologist and the radiologist. Urology, 2015. 85: 531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25733262

1083. Alpay, H., et al. Clinical and metabolic features of urolithiasis and microlithiasis in children. Pediatr Nephrol, 2009. 24: 2203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19603196

1084. Skolarikos, A., et al. Metabolic evaluation and recurrence prevention for urinary stone patients: EAU guidelines. Eur Urol, 2015. 67: 750. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454613

1085. Untan, I., et al. Metabolic risk factors and the role of prophylaxis in pediatric urolithiasis. J Pediatr Urol, 2021. 17: 215 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33342680

1086. Chan, K.H., et al. The ability of a limited metabolic assessment to identify pediatric stone formers with metabolic abnormalities. J Pediatr Urol, 2018. 14: 331 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30177386

1087. Chan, K.H., et al. Initial collection of an inadequate 24-hour urine sample in children does not predict subsequent inadequate collections. J Pediatr Urol, 2019. 15: 74 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30467015

1088. Bastug, F., et al. Comparison of infants and children with urolithiasis: a large case series. Urolithiasis, 2022. 50: 411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35482085

1089. Andrioli, V., et al. Infant nephrolithiasis and nephrocalcinosis: Natural history and predictors of surgical intervention. J Pediatr Urol, 2017. 13: 355 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28729176

1090. Camlar, S.A., et al. Characteristics of infant urolithiasis: A single center experience in western Turkey. J Pediatr Urol, 2020. 16: 463 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32571536

1091. Saygili, S.K., et al. Natural history of patients with infantile nephrolithiasis: what are the predictors of surgical intervention? Pediatr Nephrol, 2021. 36: 939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33006651

1092. Asi, T., et al. Shockwave lithotripsy for kidney stones as a first-line therapy in children younger than 2 years. J Pediatr Urol, 2020. 16: 193 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32037146

1093. Ahmad T, M.N., Manan F. Safety and Efficacy of Minimally Invasive Percutaneous Nephrolithotomy for Kidney Stones in Infants in Pakistan. Med Forum, 2021. 32: 151. https://doi.org/10.1186/s12894-023-01341-3

1094. Li, J., et al. Flexible ureteroscopic lithotripsy for the treatment of upper urinary tract calculi in infants. Exp Biol Med (Maywood), 2017. 242: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27633576

1095. Raza, A., et al. Pediatric urolithiasis: 15 years of local experience with minimally invasive endourological management of pediatric calculi. J Urol, 2005. 174: 682. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16006948

1096. Rizvi, S.A., et al. Pediatric urolithiasis: developing nation perspectives. J Urol, 2002. 168: 1522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12352448

1097. Elmaci, A.M., et al. What predicts spontaneous passage of </=1 cm ureteral stones in children? J Pediatr Surg, 2020. 55: 1373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155390

1098. Shahat, A., et al. Is Tamsulosin Effective after Shock Wave Lithotripsy for Pediatric Renal Stones? A Randomized, Controlled Study. J Urol, 2016. 195: 1284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926538

1099. Velazquez, N., et al. Medical expulsive therapy for pediatric urolithiasis: Systematic review and metaanalysis. J Pediatr Urol, 2015. 11: 321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26165192

1100. Tuerxun, A., et al. Impaction and Prediction: Does Ureteral Wall Thickness Affect the Success of Medical Expulsive Therapy in Pediatric Ureteral Stones? Urol Int, 2017. 98: 436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28052290

1101. Soliman, M.G., et al. Silodosin versus Tamsulosin as Medical Expulsive Therapy for Children with Lower - Third Ureteric Stones: Prospective Randomized Placebo-Controlled Study. Urol Int, 2021. 105: 568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33524970

1102. Kern, A., et al. Medical and dietary interventions for preventing recurrent urinary stones in children. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 11: CD011252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29117629

1103. Dincel, N., et al. Are small residual stone fragments really insignificant in children? J Pediatr Surg, 2013. 48: 840. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23583144

1104. El-Assmy, A., et al. Clinically Insignificant Residual Fragments: Is It an Appropriate Term in Children? Urology, 2015. 86: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26126693

1105. Akin, Y., et al. Long-term effects of pediatric extracorporeal shockwave lithotripsy on renal function. Res Rep Urol, 2014. 6: 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24892029

1106. Aksoy, Y., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy in children: experience using a mpl-9000 lithotriptor. World J Urol, 2004. 22: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14740160

1107. Aldridge, R.D., et al. Anesthesia for pediatric lithotripsy. Paediatr Anaesth, 2006. 16: 236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16490086

1108. McLorie, G.A., et al. Safety and efficacy of extracorporeal shock wave lithotripsy in infants. Can J Urol, 2003. 10: 2051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14704109

1109. Reisiger, K., et al. Pediatric nephrolithiasis: does treatment affect renal growth? Urology, 2007. 69: 1190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17572213

1110. Villanyi, K.K., et al. Short-term changes in renal function after extracorporeal shock wave lithotripsy in children. J Urol, 2001. 166: 222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11435873

1111. Vlajkovic, M., et al. Long-term functional outcome of kidneys in children with urolithiasis after ESWL treatment. Eur J Pediatr Surg, 2002. 12: 118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12015657

1112. Willis, L.R., et al. Relationship between kidney size, renal injury, and renal impairment induced by shock wave lithotripsy. J Am Soc Nephrol, 1999. 10: 1753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10446943

1113. Kaygisiz, O., et al. Which frequency is better for pediatric shock wave lithotripsy? Intermediate or low: a prospective randomized study. World J Urol, 2021. 39: 3963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33890144

1114. Tuncer, M., et al. What is the optimal frequency in shock wave lithotripsy for pediatric renal stones? A prospective randomized study. Urolithiasis, 2021. 49: 377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33704540

1115. Ather, M.H., et al. Does size and site matter for renal stones up to 30-mm in size in children treated by extracorporeal lithotripsy? Urology, 2003. 61: 212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12559298

1116. Muslumanoglu, A.Y., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy as first line treatment alternative for urinary tract stones in children: a large scale retrospective analysis. J Urol, 2003. 170: 2405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14634438

1117. Ugur, G., et al. Anaesthetic/analgesic management of extracorporeal shock wave lithotripsy in paediatric patients. Paediatr Anaesth, 2003. 13: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12535048

1118. Tuncer, M., et al. Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy Management of Renal Stones in Children: Does Anesthesia Affect the Treatment Outcomes on an Age-based Manner? Urology, 2017. 107: 218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28546088

1119. Afshar, K., et al. Outcome of small residual stone fragments following shock wave lithotripsy in children. J Urol, 2004. 172: 1600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371769

1120. Al-Busaidy, S.S., et al. Pediatric staghorn calculi: the role of extracorporeal shock wave lithotripsy monotherapy with special reference to ureteral stenting. J Urol, 2003. 169: 629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12544330

1121. Lottmann, H.B., et al. Monotherapy extracorporeal shock wave lithotripsy for the treatment of staghorn calculi in children. J Urol, 2001. 165: 2324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371942

1122. Rodrigues Netto, N., Jr., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy in children. J Urol, 2002. 167: 2164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11956471

1123. Onal, B., et al. The impact of caliceal pelvic anatomy on stone clearance after shock wave lithotripsy for pediatric lower pole stones. J Urol, 2004. 172: 1082. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15311043

1124. Kirli, E.A., et al. Does Previous Open Stone Surgery Affect the Outcome of Shock Wave Lithotripsy Treatment in Children? Urol Int, 2021. 105: 52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32862182

1125. Demirkesen, O., et al. Efficacy of extracorporeal shock wave lithotripsy for isolated lower caliceal stones in children compared with stones in other renal locations. Urology, 2006. 67: 170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16413356

1126. Ozgur Tan, M., et al. The impact of radiological anatomy in clearance of lower calyceal stones after shockwave lithotripsy in paediatric patients. Eur Urol, 2003. 43: 188. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12565778

1127. Hochreiter, W.W., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy for distal ureteral calculi: what a powerful machine can achieve. J Urol, 2003. 169: 878. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12576804

1128. Landau, E.H., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy is highly effective for ureteral calculi in children. J Urol, 2001. 165: 2316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371970

1129. McAdams, S., et al. Preoperative stone attenuation value predicts success after shock wave lithotripsy in children. J Urol, 2010. 184: 1804. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20728112

1130. Dogan, H.S., et al. A new nomogram for prediction of outcome of pediatric shock-wave lithotripsy. J Pediatr Urol, 2015. 11: 84 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25812469

1131. Onal, B., et al. Nomogram and scoring system for predicting stone-free status after extracorporeal shock wave lithotripsy in children with urolithiasis. BJU Int, 2013. 111: 344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22672514

1132. Yanaral, F., et al. Shock-wave Lithotripsy for Pediatric Patients: Which Nomogram Can Better Predict Postoperative Outcomes? Urology, 2018. 117: 126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29630952

1133. Kailavasan, M., et al. A systematic review of nomograms used in urolithiasis practice to predict clinical outcomes in paediatric patients. J Pediatr Urol, 2022. 18: 448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35676182

1134. Ergin, G., et al. Shock wave lithotripsy or retrograde intrarenal surgery: which one is more effective for 10- 20-mm renal stones in children. Ir J Med Sci, 2018. 187: 1121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29502272

1135. Marchetti, K.A., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy versus ureteroscopy for management of pediatric nephrolithiasis in upper urinary tract stones: multi-institutional outcomes of efficacy and morbidity. J Pediatr Urol, 2019. 15: 516 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31326329

1136. Wu, H.Y., et al. Surgical management of children with urolithiasis. Urol Clin North Am, 2004. 31: 589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15313067

1137. ElSheemy, M.S., et al. Lower calyceal and renal pelvic stones in preschool children: A comparative study of mini-percutaneous nephrolithotomy versus extracorporeal shockwave lithotripsy. Int J Urol, 2016. 23: 564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27173126

1138. Jackman, S.V., et al. Percutaneous nephrolithotomy in infants and preschool age children: experience with a new technique. Urology, 1998. 52: 697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9763096

1139. Desai, M.R., et al. Percutaneous nephrolithotomy for complex pediatric renal calculus disease. J Endourol, 2004. 18: 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15006048

1140. Badawy, H., et al. Percutaneous management of renal calculi: experience with percutaneous nephrolithotomy in 60 children. J Urol, 1999. 162: 1710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10524919

1141. Boormans, J.L., et al. Percutaneous nephrolithotomy for treating renal calculi in children. BJU Int, 2005. 95: 631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15705093

1142. Dawaba, M.S., et al. Percutaneous nephrolithotomy in children: early and late anatomical and functional results. J Urol, 2004. 172: 1078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15311042

1143. Sahin, A., et al. Percutaneous nephrolithotomy in older children. J Pediatr Surg, 2000. 35: 1336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10999692

1144. Shokeir, A.A., et al. Percutaneous nephrolithotomy in treatment of large stones within horseshoe kidneys. Urology, 2004. 64: 426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15351557

1145. Saber-Khalah, M., et al. The feasibility of one-day length of hospital stay after pediatric percutaneous nephrolithotomy. Urologia, 2022. 89: 126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33550942

1146. Farouk, A., et al. Is mini-percutaneous nephrolithotomy a safe alternative to extracorporeal shockwave lithotripsy in pediatric age group in borderline stones? a randomized prospective study. World J Urol, 2018. 36: 1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29450731

1147. Karatag, T., et al. A Comparison of 2 Percutaneous Nephrolithotomy Techniques for the Treatment of Pediatric Kidney Stones of Sizes 10-20 mm: Microperc vs Miniperc. Urology, 2015. 85: 1015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25917724

1148. Nouralizadeh, A., et al. Fluoroscopy-free ultrasonography-guided percutaneous nephrolithotomy in pediatric patients: a single-center experience. World J Urol, 2018. 36: 667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29349571

1149. Ozden, E., et al. Modified Clavien classification in percutaneous nephrolithotomy: assessment of complications in children. J Urol, 2011. 185: 264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21074805

1150. Ozden, E., et al. Percutaneous renal surgery in children with complex stones. J Pediatr Urol, 2008. 4: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644533

1151. Simayi, A., et al. Clinical application of super-mini PCNL (SMP) in the treatment of upper urinary tract stones under ultrasound guidance. World J Urol, 2019. 37: 943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30167833

1152. Unsal, A., et al. Safety and efficacy of percutaneous nephrolithotomy in infants, preschool age, and older children with different sizes of instruments. Urology, 2010. 76: 247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20022089

1153. Wang, W., et al. Comparing micropercutaneous nephrolithotomy and retrograde intrarenal surgery in treating 1-2 cm solitary renal stones in pediatric patients younger than 3 years. J Pediatr Urol, 2019. 15: 517 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31301976

1154. Dogan, H.S., et al. Percutaneous nephrolithotomy in children: does age matter? World J Urol, 2011. 29: 725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21590468

1155. Guven, S., et al. Successful percutaneous nephrolithotomy in children: multicenter study on current status of its use, efficacy and complications using Clavien classification. J Urol, 2011. 185: 1419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21334653

1156. Khairy Salem, H., et al. Tubeless percutaneous nephrolithotomy in children. J Pediatr Urol, 2007. 3: 235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947742

1157. Nouralizadeh, A., et al. Experience of percutaneous nephrolithotomy using adult-size instruments in children less than 5 years old. J Pediatr Urol, 2009. 5: 351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19230776

1158. Onal, B., et al. Factors affecting complication rates of percutaneous nephrolithotomy in children: results of a multi-institutional retrospective analysis by the Turkish pediatric urology society. J Urol, 2014. 191: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24095906

1159. Bilen, C.Y., et al. Percutaneous nephrolithotomy in children: lessons learned in 5 years at a single institution. J Urol, 2007. 177: 1867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17437838

1160. De Dominicis, M., et al. Retrograde ureteroscopy for distal ureteric stone removal in children. BJU Int, 2005. 95: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839930

1161. Raza, A., et al. Ureteroscopy in the management of pediatric urinary tract calculi. J Endourol, 2005. 19: 151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15798409

1162. Satar, N., et al. Rigid ureteroscopy for the treatment of ureteral calculi in children. J Urol, 2004. 172: 298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15201799

1163. Bujons, A., et al. Mini-percutaneous nephrolithotomy with high-power holmium YAG laser in pediatricpatients with staghorn and complex calculi. J Pediatr Urol, 2016. 12: 253 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27264051

1164. Ellison, J.S., et al. A simulated model for fluid and tissue heating during pediatric laser lithotripsy. J Pediatr Urol, 2020. 16: 626 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32768343

1165. Jackman, S.V., et al. The “mini-perc” technique: a less invasive alternative to percutaneous nephrolithotomy. World J Urol, 1998. 16: 371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9870281

1166. Dede, O., et al. Ultra-mini-percutaneous nephrolithotomy in pediatric nephrolithiasis: both low pressure and high efficiency. J Pediatr Urol, 2015. 11: 253 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25964199

1167. Sarica, K., et al. Super-mini percutaneous nephrolithotomy for renal stone less than 25mm in pediatric patients: Could it be an alternative to shockwave lithotripsy? Actas Urol Esp (Engl Ed), 2018. 42: 406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29273258

1168. Yuan, D., et al. Super-Mini Percutaneous Nephrolithotomy Reduces the Incidence of Postoperative Adverse Events in Pediatric Patients: A Retrospective Cohort Study. Urol Int, 2019. 103: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039558

1169. Liu, Y., et al. Comparison of super-mini PCNL (SMP) versus Miniperc for stones larger than 2 cm: a propensity score-matching study. World J Urol, 2018. 36: 955. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29387932

1170. Desai, M.R., et al. Single-step percutaneous nephrolithotomy (microperc): the initial clinical report. J Urol, 2011. 186: 140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575966

1171. Hatipoglu, N.K., et al. Comparison of shockwave lithotripsy and microperc for treatment of kidney stones in children. J Endourol, 2013. 27: 1141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23713511

1172. Bilen, C.Y., et al. Tubeless mini percutaneous nephrolithotomy in infants and preschool children: a preliminary report. J Urol, 2010. 184: 2498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20961572

1173. Aghamir, S.M., et al. Feasibility of totally tubeless percutaneous nephrolithotomy under the age of 14 years: a randomized clinical trial. J Endourol, 2012. 26: 621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22192104

1174. Gamal, W., et al. Supine pediatric percutaneous nephrolithotomy (PCNL). J Pediatr Urol, 2015. 11: 78 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25819602

1175. Emiliani, E., et al. Retrorenal colon in pediatric patients with urolithiasis: Is the supine position for PCNL advantageous? J Pediatr Urol, 2022. 18: 741 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35985922

1176. Desoky, E.A.E., et al. Ultra-Mini-Percutaneous Nephrolithotomy in Flank-Free Modified Supine Position vs Prone Position in Treatment of Pediatric Renal Pelvic and Lower Caliceal Stones. J Endourol, 2022. 36: 610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34861776

1177. Binil, K., et al. Intercostal Nerve Block and Peritubal Infiltration with Bupivacaine for Postoperative Analgesia after Percutaneous Nephrolithotomy: A Randomised Clinical Study. Journal of Clinical and Diagnostic Research, 2021. 15: UC09. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2116032

1178. Gultekin, M.H., et al. Evaluation of the Efficacy of the Erector Spinae Plane Block for Postoperative Pain in Patients Undergoing Percutaneous Nephrolithotomy: A Randomized Controlled Trial. J Endourol, 2020. 34: 267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31880963

1179. Dogan, H.S., et al. Factors affecting complication rates of ureteroscopic lithotripsy in children: results of multi-institutional retrospective analysis by Pediatric Stone Disease Study Group of Turkish Pediatric Urology Society. J Urol, 2011. 186: 1035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21784482

1180. Schuster, T.G., et al. Ureteroscopy for the treatment of urolithiasis in children. J Urol, 2002. 167: 1813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11912438

1181. Dogan, H.S., et al. Use of the holmium:YAG laser for ureterolithotripsy in children. BJU Int, 2004. 94: 131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15217447

1182. Gokce, M.I., et al. Evaluation of Postoperative Hydronephrosis Following Ureteroscopy in Pediatric Population: Incidence and Predictors. Urology, 2016. 93: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26972147

1183. Citamak, B., et al. Semi-Rigid Ureteroscopy Should Not Be the First Option for Proximal Ureteral Stones in Children. J Endourol, 2018. 32: 1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30226405

1184. Abu Ghazaleh, L.A., et al. Retrograde intrarenal lithotripsy for small renal stones in prepubertal children. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2011. 22: 492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21566306

1185. Corcoran, A.T., et al. When is prior ureteral stent placement necessary to access the upper urinary tract in prepubertal children? J Urol, 2008. 180: 1861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721946

1186. Dave, S., et al. Single-institutional study on role of ureteroscopy and retrograde intrarenal surgery in treatment of pediatric renal calculi. Urology, 2008. 72: 1018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18585764

1187. Kim, S.S., et al. Pediatric flexible ureteroscopic lithotripsy: the children’s hospital of Philadelphia experience. J Urol, 2008. 180: 2616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18950810

1188. Tanaka, S.T., et al. Pediatric ureteroscopic management of intrarenal calculi. J Urol, 2008. 180: 2150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18804225

1189. Li, J., et al. Application of flexible ureteroscopy combined with holmium laser lithotripsy and their therapeutic efficacy in the treatment of upper urinary stones in children and infants. Urol J, 2019. 16: 343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30784036

1190. Erkurt, B., et al. Treatment of renal stones with flexible ureteroscopy in preschool age children. Urolithiasis, 2014. 42: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24374900

1191. Lee, J.J., et al. Flat Panel Detector c-Arms Are Associated with Dramatically Reduced Radiation Exposure During Ureteroscopy and Produce Superior Images. J Endourol, 2021. 35: 789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33528298

1192. Mokhless, I.A., et al. Retrograde intrarenal surgery monotherapy versus shock wave lithotripsy for stones 10 to 20 mm in preschool children: a prospective, randomized study. J Urol, 2014. 191: 1496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24679882

1193. Alsagheer, G.A., et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL) versus flexible ureteroscopy (F-URS) for management of renal stone burden less than 2 cm in children: A randomized comparative study. African Journal of Urology, 2018. 24: 120. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1110570418300110

1194. Freton, L., et al. Extracorporeal Shockwave Lithotripsy Versus Flexible Ureteroscopy for the Management of Upper Tract Urinary Stones in Children. J Endourol, 2017. 31: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27824261

1195. Guler, Y., et al. Comparison of extracorporeal shockwave lithotripsy and retrograde intrarenal surgery in the treatment of renal pelvic and proximal ureteral stones </=2 cm in children. Indian J Urol, 2020. 36: 282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33376264

1196. Saad, K.S., et al. Percutaneous Nephrolithotomy vs Retrograde Intrarenal Surgery for Large Renal Stones in Pediatric Patients: A Randomized Controlled Trial. J Urol, 2015. 194: 1716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26165587

1197. Bas, O., et al. Comparison of Retrograde Intrarenal Surgery and Micro-Percutaneous Nephrolithotomy in Moderately Sized Pediatric Kidney Stones. J Endourol, 2016. 30: 765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26983791

1198. He, Q., et al. Which is the best treatment of pediatric upper urinary tract stones among extracorporeal shockwave lithotripsy, percutaneous nephrolithotomy and retrograde intrarenal surgery: a systematic review. BMC Urol, 2019. 19: 98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31640693

1199. Casale, P., et al. Transperitoneal laparoscopic pyelolithotomy after failed percutaneous access in the pediatric patient. J Urol, 2004. 172: 680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247760

1200. Ghani, K.R., et al. Robotic nephrolithotomy and pyelolithotomy with utilization of the robotic ultrasound probe. Int Braz J Urol, 2014. 40: 125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24642160

1201. Lee, R.S., et al. Early results of robot assisted laparoscopic lithotomy in adolescents. J Urol, 2007. 177: 2306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17509345

1202. Srivastava, A., et al. Laparoscopic Ureterolithotomy in Children: With and Without Stent - Initial Tertiary Care Center Experience with More Than 1-Year Follow-Up. Eur J Pediatr Surg, 2017. 27: 150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26878339

1203. Shahat, A.A., et al. A randomised trial comparing transurethral to percutaneous cystolithotripsy in boys. BJU Int, 2022. 130: 254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044035

1204. Uson, A.C., et al. Ureteroceles in infants and children: a report based on 44 cases. Pediatrics, 1961. 27: 971. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13779382

1205. Prewitt, L.H., Jr., et al. The single ectopic ureter. AJR Am J Roentgenol, 1976. 127: 941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/998831

1206. Ahmed, S., et al. Single-system ectopic ureters: a review of 12 cases. J Pediatr Surg, 1992. 27: 491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522464

1207. Hecht, S., et al. Ectopic ureters in anorectal malformations. Pediatr Surg Int, 2019. 35: 1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278478

1208. Chwalla, R. The process of formation of cystic dilatation of the vesical end of the ureter and of diverticula at the ureteral ostium. . Urol Cutan Ren 1927. 31: 499.Stephens, D. Caecoureterocele and concepts on the embryology and aetiology of ureteroceles. Aust N Z J Surg, 1971. 40: 239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5279434

1210. Tokunaka, S., et al. Muscle dysplasia in megaureters. J Urol, 1984. 131: 383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6699978

1211. Zerin, J.M., et al. Single-system ureteroceles in infants and children: imaging features. Pediatr Radiol, 2000. 30: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10755749

1212. Monfort, G., et al. Surgical management of duplex ureteroceles. J Pediatr Surg, 1992. 27: 634. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1625138

1213. Upadhyay, J., et al. Impact of prenatal diagnosis on the morbidity associated with ureterocele management. J Urol, 2002. 167: 2560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11992089

1214. Ellerker, A.G. The extravesical ectopic ureter. Br J Surg, 1958. 45: 344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13536326

1215. Pfister, C., et al. The value of endoscopic treatment for ureteroceles during the neonatal period. J Urol, 1998. 159: 1006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9474217

1216. Kwatra, N., et al. Scintigraphic features of duplex kidneys on DMSA renal cortical scans. Pediatr Radiol, 2013. 43: 1204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23385361

1217. Meneghesso, D., et al. Clinico-pathological correlation in duplex system ectopic ureters and ureteroceles: can preoperative work-up predict renal histology? Pediatr Surg Int, 2012. 28: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22127487

1218. Kocyigit, A., et al. Efficacy of magnetic resonance urography in detecting renal scars in children with vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol, 2014. 29: 1215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24500707

1219. Khrichenko, D., et al., Intra - and inter-observer variability of functional MR urography (fMRU) assessment in children, in Pediatr Radiol. 2016. p. 666.Bellah, R.D., et al. Ureterocele eversion with vesicoureteral reflux in duplex kidneys: findings at voiding cystourethrography. AJR Am J Roentgenol, 1995. 165: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7618568

1221. Carrico, C., et al. Incontinence due to an infrasphincteric ectopic ureter: why the delay in diagnosis and what the radiologist can do about it. Pediatr Radiol, 1998. 28: 942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9880638

1222. Ehammer, T., et al. High resolution MR for evaluation of lower urogenital tract malformations in infants and children: feasibility and preliminary experiences. Eur J Radiol, 2011. 78: 388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20138451

1223. Sumfest, J.M., et al. Pseudoureterocele: potential for misdiagnosis of an ectopic ureter as a ureterocele. Br J Urol, 1995. 75: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7735809

1224. Figueroa, V.H., et al. Utility of MR urography in children suspected of having ectopic ureter. Pediatr Radiol, 2014. 44: 956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24535117

1225. Beganovic, A., et al. Ectopic ureterocele: long-term results of open surgical therapy in 54 patients. J Urol, 2007. 178: 251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17499769

1226. Byun, E., et al. A meta-analysis of surgical practice patterns in the endoscopic management of ureteroceles. J Urol, 2006. 176: 1871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16945677

1227. Chertin, B., et al. Endoscopic treatment of vesicoureteral reflux associated with ureterocele. J Urol, 2007.178: 1594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17707044

1228. Decter, R.M., et al. Individualized treatment of ureteroceles. J Urol, 1989. 142: 535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2746775

1229. Husmann, D., et al. Management of ectopic ureterocele associated with renal duplication: a comparison of partial nephrectomy and endoscopic decompression. J Urol, 1999. 162: 1406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10492225

1230. Castagnetti, M., et al. Management of duplex system ureteroceles in neonates and infants. Nat Rev Urol, 2009. 6: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19498409

1231. Monfort, G., et al. [Simplified treatment of ureteroceles]. Chir Pediatr, 1985. 26: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3995671

1232. Sander, J.C., et al. Outcomes of endoscopic incision for the treatment of ureterocele in children at a single institution. J Urol, 2015. 193: 662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25167992

1233. Andrioli, V., et al. Active surveillance for antenatally detected ureteroceles: Predictors of success. J Pediatr Urol, 2018. 14: 243 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580731

1234. Han, M.Y., et al. Indications for nonoperative management of ureteroceles. J Urol, 2005. 174: 1652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16148674

1235. Mariyappa, B., et al. Management of duplex-system ureterocele. J Paediatr Child Health, 2014. 50: 96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24372828

1236. Adorisio, O., et al. Effectiveness of primary endoscopic incision in treatment of ectopic ureterocele associated with duplex system. Urology, 2011. 77: 191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21168903

1237. DeFoor, W., et al. Ectopic ureterocele: clinical application of classification based on renal unit jeopardy. J Urol, 2003. 169: 1092. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12576859

1238. Jesus, L.E., et al. Clinical evolution of vesicoureteral reflux following endoscopic puncture in children with duplex system ureteroceles. J Urol, 2011. 186: 1455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21862045

1239. Husmann, D.A., et al. Ureterocele associated with ureteral duplication and a nonfunctioning upper pole segment: management by partial nephroureterectomy alone. J Urol, 1995. 154: 723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7609163

1240. Gran, C.D., et al. Primary lower urinary tract reconstruction for nonfunctioning renal moieties associated with obstructing ureteroceles. J Urol, 2005. 173: 198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15592074

1241. Gander, R., et al. Evaluation of the Initial Treatment of Ureteroceles. Urology, 2016. 89: 113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26674749

1242. Pohl, H.G. Recent advances in the management of ureteroceles in infants and children: Why less may be more. Current Opinion in Urology, 2011. 21: 322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/51386473

1243. Villanueva, C.A. Open vs robotic infant ureteroureterostomy. J Pediatr Urol, 2019. 15: 390 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31151858

1244. Herz, D., et al. Robot-assisted laparoscopic management of duplex renal anomaly: Comparison of surgical outcomes to traditional pure laparoscopic and open surgery. J Pediatr Urol, 2016. 12: 44 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26443241

1245. Tan, A.H., et al. Results of shockwave lithotripsy for pediatric urolithiasis. J Endourol, 2004. 18: 527. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15333214

1246. Biles, M.J., et al. Innovation in Robotics and Pediatric Urology: Robotic Ureteroureterostomy for Duplex Systems with Ureteral Ectopia. J Endourol, 2016. 30: 1041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27542552

1247. Castagnetti, M., et al. Dismembered extravesical reimplantation of dilated upper pole ectopic ureters in duplex systems. J Pediatr Surg, 2013. 48: 459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414887

1248. Esposito, C., et al. A comparison between laparoscopic and retroperitoneoscopic approach for partial nephrectomy in children with duplex kidney: a multicentric survey. World J Urol, 2016. 34: 939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26577623

1249. Cohen, S.A., et al. Examining trends in the treatment of ureterocele yields no definitive solution. Journal of Pediatric Urology, 2015. 11: 29.e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/602651650

1250. Roy Choudhury, S., et al. Spectrum of ectopic ureters in children. Pediatr Surg Int, 2008. 24: 819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18463883

1251. Lee, P.A., et al. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics, 2006. 118: e488. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16882788

1252. Assembly, P., Parliamentary Assembly, Council of Europe, Promoting the human rights of and eliminating discrimination against intersex people. 2017

1253. Wolffenbuttel, K.P., et al. Gonadal dysgenesis in disorders of sex development: Diagnosis and surgical management. J Pediatr Urol, 2016. 12: 411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27769830

1254. Nowotny, H., et al. Prenatal dexamethasone treatment for classic 21-hydroxylase deficiency in Europe. Eur J Endocrinol, 2022. 186: K17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235536

1255. Speiser, P.W., et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95: 4133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20823466

1256. Maggi, M., et al. Standard operating procedures: pubertas tarda/delayed puberty—​male. J Sex Med, 2013. 10: 285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22376050

1257. Wales, J.K. Disordered pubertal development. Arch Dis Child Educ Pract Ed, 2012. 97: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21278425

1258. Cools, M., et al. Caring for individuals with a difference of sex development (DSD): a Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol, 2018. 14: 415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29769693

1259. Ahmed, S.F., et al. Society for Endocrinology UK Guidance on the initial evaluation of a suspected difference or disorder of sex development (Revised 2021). Clin Endocrinol (Oxf), 2021. 95: 818. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34031907

1260. Avni, F.E., et al. Plea for a standardized imaging approach to disorders of sex development in neonates: consensus proposal from European Society of Paediatric Radiology task force. Pediatr Radiol, 2019. 49: 1240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31123767

1261. Romao, R.L.P., et al. Pediatric Urologists of Canada (PUC) 2021 position statement: Differences of sex development (AKA disorders of sex development). Can Urol Assoc J, 2021. 15: 395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34847345

1262. Lee, P.A., et al. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Horm Res Paediatr, 2016. 85: 158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26820577

1263. Feldman, K.W., et al. Fetal phallic growth and penile standards for newborn male infants. J Pediatr, 1975. 86: 395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1113226

1264. Creighton, S., et al. Medical photography: ethics, consent and the intersex patient. BJU Int, 2002. 89: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11849163

1265. Biswas, K., et al. Imaging in intersex disorders. J Pediatr Endocrinol Metab, 2004. 17: 841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15270401

1266. Wright, N.B., et al. Imaging children with ambiguous genitalia and intersex states. Clin Radiol, 1995. 50:823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8536391

1267. Chertin, B., et al. The use of laparoscopy in intersex patients. Pediatr Surg Int, 2006. 22: 405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16521001

1268. Denes, F.T., et al. Laparoscopic management of intersexual states. Urol Clin North Am, 2001. 28: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11277066

1269. Bever, Y.V., et al. Under-reported aspects of diagnosis and treatment addressed in the Dutch-Flemish guideline for comprehensive diagnostics in disorders/differences of sex development. J Med Genet, 2020. 57: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32303604

1270. Timing of elective surgery on the genitalia of male children with particular reference to the risks, benefits, and psychological effects of surgery and anesthesia. American Academy of Pediatrics. Pediatrics, 1996. 97: 590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8632952

1271. Mouriquand, P., et al. The ESPU/SPU standpoint on the surgical management of Disorders of Sex Development (DSD). J Pediatr Urol, 2014. 10: 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24528671

1272. Wolffenbuttel, K.P., et al. Open letter to the Council of Europe. J Pediatr Urol, 2018. 14: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29548361

1273. Bennecke, E., et al. Early Genital Surgery in Disorders/Differences of Sex Development: Patients’ Perspectives. Arch Sex Behav, 2021. 50: 913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33712989

1274. Rapp, M., et al. Self - and proxy-reported outcomes after surgery in people with disorders/differences of sex development (DSD) in Europe (dsd-LIFE). J Pediatr Urol, 2021. 17: 353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33358555

1275. van der Zwan, Y.G., et al. Gonadal maldevelopment as risk factor for germ cell cancer: towards a clinical decision model. Eur Urol, 2015. 67: 692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25240975

1276. Piazza, M.J., et al. Germ Cell Tumors in Dysgenetic Gonads. Clinics (Sao Paulo), 2019. 74: e408. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31721911

1277. Slowikowska-Hilczer, J., et al. Risk of gonadal neoplasia in patients with disorders/differences of sex development. Cancer Epidemiol, 2020. 69: 101800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32905884

1278. Cools, M., et al. Germ cell tumors in the intersex gonad: old paths, new directions, moving frontiers. Endocr Rev, 2006. 27: 468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16735607

1279. Chaudhry, S., et al. Frequency of gonadal tumours in complete androgen insensitivity syndrome (CAIS): A retrospective case-series analysis. J Pediatr Urol, 2017. 13: 498 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28351649

1280. Weidler, E.M., et al. Evolving indications for surgical intervention in patients with differences/ disorders of sex development: Implications of deferred reconstruction. Semin Pediatr Surg, 2020. 29: 150929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32571514

1281. Looijenga, L.H., et al. Tumor risk in disorders of sex development (DSD). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2007. 21: 480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17875493

1282. Falhammar, H., et al. Health status in 1040 adults with disorders of sex development (DSD): a European multicenter study. Endocr Connect, 2018. 7: 466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29490934

1283. Rapp, M., et al. Multicentre cross-sectional clinical evaluation study about quality of life in adults with disorders/differences of sex development (DSD) compared to country specific reference populations (dsd-LIFE). Health Qual Life Outcomes, 2018. 16: 54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29615040

1284. Kreukels, B.P.C., et al. Sexuality in Adults with Differences/Disorders of Sex Development (DSD): Findings from the dsd-LIFE Study. J Sex Marital Ther, 2019. 45: 688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31034334

1285. Bennecke, E., et al. Health-related quality of life and psychological well-being in adults with differences/ disorders of sex development. Clin Endocrinol (Oxf), 2017. 86: 634. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28005277

1286. de Vries, A.L.C., et al. Mental Health of a Large Group of Adults With Disorders of Sex Development in Six European Countries. Psychosom Med, 2019. 81: 629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31232913

1287. Association, A.P., Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Arlington, VA. 2013

1288. Babu, R., et al. Gender identity disorder (GID) in adolescents and adults with differences of sex development (DSD): A systematic review and meta-analysis. J Pediatr Urol, 2021. 17: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33246831

1289. Kreukels, B.P.C., et al. Gender Dysphoria and Gender Change in Disorders of Sex Development/ Intersex Conditions: Results From the dsd-LIFE Study. J Sex Med, 2018. 15: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29606626

1290. Callens, N., et al. Recalled and current gender role behavior, gender identity and sexual orientation in adults with Disorders/Differences of Sex Development. Horm Behav, 2016. 86: 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27576114

1291. Capone, V., et al. Definition, diagnosis and management of fetal lower urinary tract obstruction: consensus of the ERKNet CAKUT-Obstructive Uropathy Work Group. Nat Rev Urol, 2022. 19: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35136187

1292. Fontanella, F., et al. Fetal megacystis: a lot more than LUTO. Ultrasound Obstet Gynecol, 2019. 53: 779. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30043466

1293. Taghavi, K., et al. Fetal megacystis: A systematic review. J Pediatr Urol, 2017. 13: 7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27889224

1294. Hennus, P.M., et al. A systematic review on the accuracy of diagnostic procedures for infravesical obstruction in boys. PLoS One, 2014. 9: e85474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24586242

1295. Hodges, S.J., et al. Posterior urethral valves. ScientificWorldJournal, 2009. 9: 1119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19838598

1296. Malin, G., et al. Congenital lower urinary tract obstruction: a population-based epidemiological study. BJOG, 2012. 119: 1455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22925164

1297. Thakkar, D., et al. Epidemiology and demography of recently diagnosed cases of posterior urethral valves. Pediatr Res, 2014. 76: 560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25198372

1298. Churchill, B.M., et al. Emergency treatment and long-term follow-up of posterior urethral valves. Urol Clin North Am, 1990. 17: 343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186540

1299. Hoover, D.L., et al. Posterior urethral valves, unilateral reflux and renal dysplasia: a syndrome. J Urol, 1982. 128: 994. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7176067

1300. Rittenberg, M.H., et al. Protective factors in posterior urethral valves. J Urol, 1988. 140: 993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3139895

1301. Delefortrie, T., et al. Evaluating the impact of pop-off mechanisms in boys with posterior urethral valves. Front Pediatr, 2022. 10: 1014422. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36330367

1302. Massaguer, C., et al. Pop-off mechanisms as protective factors against chronic renal disease in children with posterior urethral valves. Cir Pediatr, 2022. 35: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36217788

1303. Cuckow, P.M., et al. Long-term renal function in the posterior urethral valves, unilateral reflux and renal dysplasia syndrome. J Urol, 1997. 158: 1004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9258130

1304. Kleppe, S., et al. Impact of prenatal urinomas in patients with posterior urethral valves and postnatal renal function. J Perinat Med, 2006. 34: 425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16965232

1305. D’Oro, A., et al. Are pressure pop-offs beneficial to the bladder in boys with posterior urethral valves? J Pediatr Urol, 2020. 16: 488 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32605875

1306. Young, H.H., et al. Congenital obstruction of the posterior urethra. J Urol, 3: 289-365, 1919. J Urol, 2002. 167: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11743334

1307. Roy, S., et al. [Contribution of ultrasound signs for the prenatal diagnosis of posterior urethral valves: Experienceof 3years at the maternity of the Bicetre Hospital]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 2016. 45: 478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25980903

1308. Cheung, K.W., et al. Congenital urinary tract obstruction. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2019. 58: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30819578

1309. Kajbafzadeh, A.M., et al. Comparison of magnetic resonance urography with ultrasound studies in detection of fetal urogenital anomalies. J Pediatr Urol, 2008. 4: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18631889

1310. Calvo-Garcia, M.A. Imaging Evaluation of Fetal Megacystis: How Can Magnetic Resonance Imaging Help? Semin Ultrasound CT MR, 2015. 36: 537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26614135

1311. Heikkila, J., et al. Posterior Urethral Valves are Often Associated With Cryptorchidism and Inguinal Hernias. Journal of Urology, 2008. 180: 715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18554641

1312. Wong, J., et al. Why do undescended testes and posterior urethral valve occur together? Pediatr Surg Int, 2016. 32: 509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27072813

1313. Wu, C.Q., et al. Posterior urethral morphology on initial voiding cystourethrogram correlates to early renal outcomes in infants with posterior urethral valves. J Pediatr Urol, 2022. 18: 813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35840456

1314. Johnson, M.P., et al. Natural History of Fetal Lower Urinary Tract Obstruction with Normal Amniotic Fluid Volume at Initial Diagnosis. Fetal Diagn Ther, 2018. 44: 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28700992

1315. Ruano, R., et al. Lower urinary tract obstruction: fetal intervention based on prenatal staging. Pediatr Nephrol, 2017. 32: 1871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28730376

1316. Freedman, A.L., et al. Fetal therapy for obstructive uropathy: past, present.future? Pediatr Nephrol, 2000. 14: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10684370

1317. Ibirogba, E.R., et al. Fetal lower urinary tract obstruction: What should we tell the prospective parents? Prenat Diagn, 2020. 40: 661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32065667

1318. Debska, M., et al. Early vesico-amniotic shunting - does it change the prognosis in fetal lower urinary tract obstruction diagnosed in the first trimester? Ginekol Pol, 2017. 88: 486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29057434

1319. Saccone, G., et al. Antenatal intervention for congenital fetal lower urinary tract obstruction (LUTO): a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med, 2020. 33: 2664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30501534

1320. Kohl, T., et al. Vesico-amniotic shunt insertion prior to the completion of 16 weeks results in improved preservation of renal function in surviving fetuses with isolated severe lower urinary tract obstruction (LUTO). J Pediatr Urol, 2022. 18: 116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35123910

1321. Strizek, B., et al. Vesicoamniotic Shunting before 17 + 0 Weeks in Fetuses with Lower Urinary Tract Obstruction (LUTO): Comparison of Somatex vs. Harrison Shunt Systems. J Clin Med, 2022. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35566484

1322. Gottschalk, I., et al. Single-center outcome analysis of 46 fetuses with megacystis after intrauterine vesico- amniotic shunting with the Somatex®intrauterine shunt. Arch Gynecol Obstet, 2024. 309: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36604332

1323. Abdennadher, W., et al. Fetal urine biochemistry at 13-23 weeks of gestation in lower urinary tract obstruction: criteria for in-utero treatment. Ultrasound Obstet Gynecol, 2015. 46: 306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412852

1324. Koch, A., et al. Evaluation of Sequential Urine Analysis when Selecting Candidates for Vesicoamniotic Shunting in Lower Urinary Tract Obstruction. Fetal Diagn Ther, 2021. 48: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33756463

1325. Morris, R.K., et al. Percutaneous vesicoamniotic shunting versus conservative management for fetal lower urinary tract obstruction (PLUTO): a randomised trial. Lancet, 2013. 382: 1496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23953766

1326. Nassr, A.A., et al. Effectiveness of vesicoamniotic shunt in fetuses with congenital lower urinary tract obstruction: an updated systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol, 2017. 49: 696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27270578

1327. Sananes, N., et al. Urological fistulas after fetal cystoscopic laser ablation of posterior urethral valves: surgical technical aspects. Ultrasound Obstet Gynecol, 2015. 45: 183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24817027

1328. Debska, M., et al. Urethroplasty with balloon catheterization in fetal lower urinary tract obstruction: observational study of 10 fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol, 2020. 56: 916. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31763721

1329. Sarhan, O., et al. Surgical complications of posterior urethral valve ablation: 20 years experience. J Pediatr Surg, 2010. 45: 2222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21034948

1330. Babu, R., et al. Early outcome following diathermy versus cold knife ablation of posterior urethral valves. J Pediatr Urol, 2013. 9: 7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22417679

1331. Pellegrino, C., et al. Posterior urethral valves: Role of prenatal diagnosis and long-term management of bladder function; a single center point of view and review of literature. Front Pediatr, 2022. 10: 1057092. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36683802

1332. Smeulders, N., et al. The predictive value of a repeat micturating cystourethrogram for remnant leaflets after primary endoscopic ablation of posterior urethral valves. J Pediatr Urol, 2011. 7: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20537589

1333. Shirazi, M., et al. Which patients are at higher risk for residual valves after posterior urethral valve ablation? Korean J Urol, 2014. 55: 64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24466400

1334. Nawaz, G., et al. Justification For Re-Look Cystoscopy After Posterior Urethral Valve Fulguration. J Ayub Med Coll Abbottabad, 2017. 29: 30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28712168

1335. Abdelhalim, A., et al. Effect of Early Oxybutynin Treatment on Posterior Urethral Valve Outcomes in Infants: A Randomized Controlled Trial. J Urol, 2020. 203: 826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31821098

1336. Sharifiaghdas, F., et al. Can transient resting of the bladder with vesicostomy reduce the need for a major surgery in some patients? J Pediatr Urol, 2019. 15: 379 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31060966

1337. Duckett, J.W., Jr. Cutaneous vesicostomy in childhood. The Blocksom technique. Urol Clin North Am, 1974. 1: 485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4610950

1338. Williams, D.I., et al. Ring ureterostomy. Br J Urol, 1975. 47: 789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1222345

1339. Novak, M.E., et al. Single-stage reconstruction of urinary tract after loop cutaneous ureterostomy. Urology, 1978. 11: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/628990

1340. Ghanem, M.A., et al. Long-term followup of bilateral high (sober) urinary diversion in patients with posterior urethral valves and its effect on bladder function. J Urol, 2005. 173: 1721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15821568

1341. Chua, M.E., et al. Impact of Adjuvant Urinary Diversion versus Valve Ablation Alone on Progression from Chronic to End Stage Renal Disease in Posterior Urethral Valves: A Single Institution 15-Year Time-to- Event Analysis. J Urol, 2018. 199: 824. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29061539

1342. Scott, J.E. Management of congenital posterior urethral valves. Br J Urol, 1985. 57: 71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3971107

1343. Harper, L., et al. Circumcision and Risk of Febrile Urinary Tract Infection in Boys with Posterior Urethral Valves: Result of the CIRCUP Randomized Trial. Eur Urol, 2022. 81: 64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34563412

1344. Casey, J.T., et al. Early administration of oxybutynin improves bladder function and clinical outcomes in newborns with posterior urethral valves. J Urol, 2012. 188: 1516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22910256

1345. Koff, S.A., et al. The valve bladder syndrome: pathophysiology and treatment with nocturnal bladder emptying. J Urol, 2002. 167: 291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11743343

1346. Nguyen, M.T., et al. Overnight catheter drainage in children with poorly compliant bladders improves postobstructive diuresis and urinary incontinence. J Urol, 2005. 174: 1633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16148670

1347. Neel, K.F. Feasibility and outcome of clean intermittent catheterization for children with sensate urethra. Can Urol Assoc J, 2010. 4: 403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21191500

1348. King, T., et al. Mitrofanoff for valve bladder syndrome: effect on urinary tract and renal function. J Urol, 2014. 191: 1517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24679888

1349. Rickard, M., et al. Comparative outcome analysis of pediatric kidney transplant in posterior urethral valves children with or without pretransplant Mitrofanoff procedure. Pediatr Transplant, 2020. 24: e13798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32741040

1350. Amesty, M.V., et al. Long-Term Renal Transplant Outcome in Patients With Posterior Urethral Valves. Prognostic Factors Related to Bladder Dysfunction Management. Front Pediatr, 2021. 9: 646923. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34046373

1351. Akdogan, B., et al. Significance of age-specific creatinine levels at presentation in posterior urethral valve patients. J Pediatr Urol, 2006. 2: 446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947654

1352. Sarhan, O., et al. Prognostic value of serum creatinine levels in children with posterior urethral valves treated by primary valve ablation. J Pediatr Urol, 2010. 6: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19581129

1353. Coleman, R., et al. Nadir creatinine in posterior urethral valves: How high is low enough? J Pediatr Urol, 2015. 11: 356 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26292912

1354. Lemmens, A.S., et al. Population-specific serum creatinine centiles in neonates with posterior urethral valves already predict long-term renal outcome. J Matern Fetal Neonatal Med, 2015. 28: 1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25000449

1355. Odeh, R., et al. Predicting Risk of Chronic Kidney Disease in Infants and Young Children at Diagnosis of Posterior Urethral Valves: Initial Ultrasound Kidney Characteristics and Validation of Parenchymal Area as Forecasters of Renal Reserve. J Urol, 2016. 196: 862. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27017936

1356. Jalkanen, J., et al. Controlled Outcomes for Achievement of Urinary Continence among Boys Treated for Posterior Urethral Valves. J Urol, 2016. 196: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26964916

1357. Capitanucci, M.L., et al. Long-term bladder function followup in boys with posterior urethral valves: comparison of noninvasive vs invasive urodynamic studies. J Urol, 2012. 188: 953. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22819111

1358. Concodora, C.W., et al. The Role of Video Urodynamics in the Management of the Valve Bladder. Curr Urol Rep, 2017. 18: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28233231

1359. Skenazy, J., et al. 1618 Alpha Adrenergic Blockade in Neonates with Posterior Urethral Valves. Journal of Urology, 2012. 187: e654. https://www.auajournals.org/doi/full/10.1016/j.juro.2012.02.1413

1360. Bajpai, M., et al. Postablation and α-1 blocker therapy in children with congenital obstructing posterior urethral membrane. Formosan Journal of Surgery, 2021. 54: 7. https://doi.org/10.4103/fjs.fjs_97_20

1361. Bain, A., et al. Renal outcomes of children born with posterior urethral valves at a tertiary center: A 15-year retrospective review. Can Urol Assoc J, 2023. 17: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36486177

1362. Fine, M.S., et al. Posterior urethral valve treatments and outcomes in children receiving kidney transplants. J Urol, 2011. 185: 2507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21527196

1363. Kamal, M.M., et al. Impact of posterior urethral valves on pediatric renal transplantation: a singlecenter comparative study of 297 cases. Pediatr Transplant, 2011. 15: 482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21599816

1364. Taskinen, S., et al. Effects of posterior urethral valves on long-term bladder and sexual function. Nat Rev Urol, 2012. 9: 699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23147930

1365. Cetin, B., et al. Renal, Bladder and Sexual Outcomes in Adult Men with History of Posterior Urethral Valves Treated in Childhood. Urology, 2021. 153: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33188791

1366. Arena, S., et al. Anterior urethral valves in children: an uncommon multipathogenic cause of obstructive uropathy. Pediatr Surg Int, 2009. 25: 613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19517125

1367. Firlit, R.S., et al. Obstructing anterior urethral valves in children. J Urol, 1978. 119: 819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/566334

1368. Zia-ul-Miraj, M. Anterior urethral valves: a rare cause of infravesical obstruction in children. J Pediatr Surg, 2000. 35: 556. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10770380

1369. Routh, J.C., et al. Predicting renal outcomes in children with anterior urethral valves: a systematic review. J Urol, 2010. 184: 1615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20728183

1370. Adam, A., et al. Congenital anterior urethral diverticulum: antenatal diagnosis with subsequent neonatal endoscopic management. Urology, 2015. 85: 914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25704997

1371. Gupta, D.K., et al. Congenital anterior urethral diverticulum in children. Pediatr Surg Int, 2000. 16: 565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11149395

1372. Rawat, J., et al. Congenital anterior urethral valves and diverticula: diagnosis and management in six cases. Afr J Paediatr Surg, 2009. 6: 102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19661640

1373. Quoraishi, S.H., et al. Congenital anterior urethral diverticulum in a male teenager: a case report and review of the literature. Case Rep Urol, 2011. 2011: 738638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22606624

1374. Cruz-Diaz, O., et al. Anterior urethral valves: not such a benign condition. Front Pediatr, 2013. 1: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24400281

1375. Maizels, M., et al. Cowper’s syringocele: a classification of dilatations of Cowper’s gland duct based upon clinical characteristics of 8 boys. J Urol, 1983. 129: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6827661

1376. Melquist, J., et al. Current diagnosis and management of syringocele: a review. Int Braz J Urol, 2010. 36: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20202229

1377. Bevers, R.F., et al. Cowper’s syringocele: symptoms, classification and treatment of an unappreciated problem. J Urol, 2000. 163: 782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10687976

1378. Dewan, P.A., et al. Congenital urethral obstruction: Cobb’s collar or prolapsed congenital obstructive posterior urethral membrane (COPUM). Br J Urol, 1994. 73: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8298906

1379. Nonomura, K., et al. Impact of congenital narrowing of the bulbar urethra (Cobb’s collar) and its transurethral incision in children. Eur Urol, 1999. 36: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10420036

1380. Gonzalez, R., et al. Urethral atresia: long-term outcome in 6 children who survived the neonatal period. J Urol, 2001. 165: 2241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371953

1381. Passerini-Glazel, G., et al. The P.A.D.U.A. (progressive augmentation by dilating the urethra anterior) procedure for the treatment of severe urethral hypoplasia. J Urol, 1988. 140: 1247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2972844

1382. Freedman, A.L., et al. Long-term outcome in children after antenatal intervention for obstructive uropathies. Lancet, 1999. 354: 374. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10437866

1383. Downs, R.A. Congenital polyps of the prostatic urethra. A review of the literature and report of two cases. Br J Urol, 1970. 42: 76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5435705

1384. Natsheh, A., et al. Fibroepithelial polyp of the bladder neck in children. Pediatr Surg Int, 2008. 24: 613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18097674

1385. Akbarzadeh, A., et al. Congenital urethral polyps in children: report of 18 patients and review of literature. J Pediatr Surg, 2014. 49: 835. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24851781

1386. Parrott, T.S., et al., The bladder and urethra, in Embryology for surgeons : the embryological basis for the treatment of congenital anomalies 2nd ed., J.E. Skandalakis & S.W. Gray, Editors. 1994, Williams & Wilkins: Baltimore

1387. Atala, A., et al., Patent urachus and urachal cysts. Gellis & Kagan’s current pediatric therapy. Philadelphia: WB Saunders. 1993.Gearhart JP, J.R., Urachal abnormalities, in Campbell’s urology 7th edn., P.C. Walsh., A.B. Retik & E.D. Vaughan, Editors. 1998, WB Saunders: Philadelphia

1388. Moore, K.L., The urogenital system, in The Developing Human 3rd edn., K.L. Moore, Editor. 1982, Elsevier Health Sciences: Philadelphia.Berman, S.M., et al. Urachal remnants in adults. Urology, 1988. 31: 17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3122397

1391. Metwalli, Z.A., et al. Imaging features of intravesical urachal cysts in children. Pediatr Radiol, 2013. 43: 978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23370693

1392. Yohannes, P., et al. Laparoscopic radical excision of urachal sinus. J Endourol, 2003. 17: 475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14565877

1393. Robert, Y., et al. Urachal remnants: sonographic assessment. J Clin Ultrasound, 1996. 24: 339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8873855

1394. Stopak, J.K., et al. Trends in surgical management of urachal anomalies. J Pediatr Surg, 2015. 50: 1334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26227313

1395. Rubin., A.A., Handbook of Congenital Malformations. 1967, Philadelphia. PA.Nix, J.T., et al. Congenital patent urachus. J Urol, 1958. 79: 264. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13514877

1397. Blichert-Toft, M., et al. Congenital patient urachus and acquired variants. Diagnosis and treatment. Review of the literature and report of five cases. Acta Chir Scand, 1971. 137: 807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5148862

1398. Holten, I., et al. The ultrasonic diagnosis of urachal anomalies. Australas Radiol, 1996. 40: 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8838878

1399. Copp, H.L., et al. Clinical presentation and urachal remnant pathology: implications for treatment. J Urol, 2009. 182: 1921. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19695622

1400. Galati, V., et al. Management of urachal remnants in early childhood. J Urol, 2008. 180: 1824. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721938

1401. Lipskar, A.M., et al. Nonoperative management of symptomatic urachal anomalies. J Pediatr Surg, 2010. 45: 1016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20438945

1402. Dethlefs, C.R., et al. Conservative management of urachal anomalies. J Pediatr Surg, 2019. 54: 1054. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30867097

1403. McCollum, M.O., et al. Surgical implications of urachal remnants: Presentation and management. J Pediatr Surg, 2003. 38: 798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12720197

1404. Yiee, J.H., et al. A diagnostic algorithm for urachal anomalies. J Pediatr Urol, 2007. 3: 500. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947803

1405. Naiditch, J.A., et al. Current diagnosis and management of urachal remnants. J Pediatr Surg, 2013. 48: 2148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24094971

1406. Ward, T.T., et al. Infected urachal remnants in the adult: case report and review. Clin Infect Dis, 1993. 16: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8448315

1407. al-Hindawi, M.K., et al. Benign non-infected urachal cyst in an adult: review of the literature and a case report. Br J Radiol, 1992. 65: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1581788

1408. Choi, Y.J., et al. Urachal anomalies in children: a single center experience. Yonsei Med J, 2006. 47: 782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191305

1409. Ashley, R.A., et al. Urachal anomalies: a longitudinal study of urachal remnants in children and adults. J Urol, 2007. 178: 1615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17707039

1410. Lane, V. Congenital patent urachus associated with complete (hypospadiac( duplication of the urethra and solitary crossed renal ectopia. J Urol, 1982. 127: 990. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7087008

1411. Suita, S., et al. Urachal remnants. Semin Pediatr Surg, 1996. 5: 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9138709

1412. Newman, B.M., et al. Advances in the management of infected urachal cysts. J Pediatr Surg, 1986. 21: 1051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3794969

1413. Little, D.C., et al. Urachal anomalies in children: the vanishing relevance of the preoperative voiding cystourethrogram. J Pediatr Surg, 2005. 40: 1874. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16338309

1414. Herr, H.W., et al. Urachal carcinoma: contemporary surgical outcomes. J Urol, 2007. 178: 74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17499279

1415. Nogueras-Ocana, M., et al. Urachal anomalies in children: surgical or conservative treatment? J Pediatr Urol, 2014. 10: 522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24321777

1416. Zieger, B., et al. Sonomorphology and involution of the normal urachus in asymptomatic newborns. Pediatr Radiol, 1998. 28: 156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9561533

1417. Sato, H., et al. The current strategy for urachal remnants. Pediatr Surg Int, 2015. 31: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25896294

1418. Gregory, G.C., et al. Laparoscopic management of urachal cyst associated with umbilical hernia. Hernia, 2011. 15: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20069440

1419. Block, R.I., et al. Are anesthesia and surgery during infancy associated with altered academic performance during childhood? Anesthesiology, 2012. 117: 494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22801049

1420. DiMaggio, C., et al. Early childhood exposure to anesthesia and risk of developmental and behavioral disorders in a sibling birth cohort. Anesth Analg, 2011. 113: 1143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21415431

1421. Gleason, J.M., et al. A comprehensive review of pediatric urachal anomalies and predictive analysis for adult urachal adenocarcinoma. J Urol, 2015. 193: 632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25219697

1422. Sheldon, C.A., et al. Malignant urachal lesions. J Urol, 1984. 131: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6361280

1423. Ueno, T., et al. Urachal anomalies: ultrasonography and management. J Pediatr Surg, 2003. 38: 1203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12891493

1424. Molina, J.R., et al. Predictors of survival from urachal cancer: a Mayo Clinic study of 49 cases. Cancer, 2007. 110: 2434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17932892

1425. Ashley, R.A., et al. Urachal carcinoma: clinicopathologic features and long-term outcomes of an aggressive malignancy. Cancer, 2006. 107: 712. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16826585

1426. Arora, H., et al. Diagnosis and Management of Urachal Anomalies in Children. Current Bladder Dysfunction Reports, 2015. 10: 256. https://link.springer.com/article/10.1007/s11884-015-0310-y

1427. Heuga, B., et al. [Management of urachal remnants in children: Is surgical excision mandatory?]. Prog Urol, 2015. 25: 603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26094100

1428. Saltsman, J.A., et al. Urothelial neoplasms in pediatric and young adult patients: A large single-center series. J Pediatr Surg, 2018. 53: 306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29221636

1429. Chu, S., et al. Transitional Cell Carcinoma in the Pediatric Patient: A Review of the Literature. Urology, 2016. 91: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26802795

1430. Caione, P., et al. Nonmuscular Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder in Pediatric and Young Adult Patients: Age-related Outcomes. Urology, 2017. 99: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27450943

1431. Hoenig, D.M., et al. Transitional cell carcinoma of the bladder in the pediatric patient. J Urol, 1996. 156: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8648805

1432. Kutarski, P.W., et al. Transitional cell carcinoma of the bladder in young adults. Br J Urol, 1993. 72: 749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8281408

1433. Jaworski, D., et al. Diagnostic difficulties in cases of papillary urothelial neoplasm of low malignant potential, urothelial proliferation of uncertain malignant potential, urothelial dysplasia and urothelial papilloma: A review of current literature. Ann Diagn Pathol, 2019. 40: 182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29395466

1434. Song, D., et al. Inflammatory myofibroblastic tumor of urinary bladder with severe hematuria: A Case report and literature review. Medicine (Baltimore), 2019. 98: e13987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30608442

1435. Teoh, J.Y., et al. Inflammatory myofibroblastic tumors of the urinary bladder: a systematic review. Urology, 2014. 84: 503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25168523

1436. Collin, M., et al. Inflammatory myofibroblastic tumour of the bladder in children: a review. J Pediatr Urol, 2015. 11: 239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25982020

1437. Wang, X., et al. Malignant Inflammatory Myofibroblastic Tumor of the Urinary Bladder in a 14-Year-Old Boy. J Pediatr Hematol Oncol, 2015. 37: e402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26207771

1438. Houben, C.H., et al. Inflammatory myofibroblastic tumor of the bladder in children: what can be expected? Pediatr Surg Int, 2007. 23: 815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17443333

1439. Alezra, E., et al. [Complete resolution of inflammatory myofibroblastic tumor of the bladder after antibiotic therapy]. Arch Pediatr, 2016. 23: 612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27102996

1440. Sparks, S., et al. Eosinophilic cystitis in the pediatric population: a case series and review of the literature. J Pediatr Urol, 2013. 9: 738. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23391564

1441. Kopf, A., et al. [Eosinophilic cystitis of allergic origin]. Presse Med, 1984. 13: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6229734

1442. Tsakiri, A., et al. Eosinophilic cystitis induced by penicillin. Int Urol Nephrol, 2004. 36: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15368685

1443. Zhou, A.G., et al. Mass Forming Eosinophilic Cystitis in Pediatric Patients. Urology, 2017. 101: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27840250

1444. Thompson, R.H., et al. Clinical manifestations and functional outcomes in children with eosinophilic cystitis. J Urol, 2005. 174: 2347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16280840

1445. Claps, A., et al. How should eosinophilic cystitis be treated in patients with chronic granulomatous disease? Pediatr Nephrol, 2014. 29: 2229. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25037864

1446. Heidenreich, A., et al. Nephrogenic adenoma: A rare bladder tumor in children. Eur Urol, 1999. 36: 348. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10473997

1447. Kao, C.S., et al. Nephrogenic adenomas in pediatric patients: a morphologic and immunohistochemical study of 21 cases. Pediatr Dev Pathol, 2013. 16: 80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23597251

1448. Franke, E.I., et al. Nephrogenic adenoma in the augmented bladder. J Urol, 2011. 186: 1586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21862049

1449. Papali, A.C., et al. A review of pediatric glans malformations: a handy clinical reference. J Urol, 2008. 180: 1737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721953

1450. Eisner, B.H., et al. Pediatric penile tumors of mesenchymal origin. Urology, 2006. 68: 1327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17169655

1451. Ealai, P.A., et al. Penile epidermal inclusion cyst: a rare location. BMJ Case Rep, 2015. 2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26290567

1452. De Mendonca, R.R., et al. Mucoid cyst of the penis: Case report and literature review. Can Urol Assoc J, 2010. 4: E155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21749810

1453. Syed, M.M.A., et al. Median raphe cyst of the penis: a case report and review of the literature. J Med Case Rep, 2019. 13: 214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31301740

1454. Shao, I.H., et al. Male median raphe cysts: serial retrospective analysis and histopathological classification. Diagn Pathol, 2012. 7: 121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22978603

1455. Sonthalia, S., et al. Smegma Pearls in Young Uncircumcised Boys. Pediatr Dermatol, 2016. 33: e186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27071486

1456. Ramos, L.M., et al. Venous malformation of the glans penis: efficacy of treatment with neodymium:yttruim- aluminum-garnet laser. Urology, 1999. 53: 779. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10197856

1457. Shah, S.D., et al. Rebound Growth of Infantile Hemangiomas After Propranolol Therapy. Pediatrics, 2016.137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26952504

1458. Dagur, G., et al. Unusual Glomus Tumor of the Penis. Curr Urol, 2016. 9: 113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27867327

1459. Saito, T. Glomus tumor of the penis. Int J Urol, 2000. 7: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10750892

1460. Dwosh, J., et al. Neurofibroma involving the penis in a child. J Urol, 1984. 132: 988. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6436512

1461. Taib, F., et al. Infantile fibrosarcoma of the penis in a 2-year-old boy. Urology, 2012. 80: 931. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22854139

1462. Hu, J., et al. Congenital primary penile teratoma in a child. Urology, 2014. 83: 1404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24767514

1463. Smeltzer, D.M., et al. Primary lymphedema in children and adolescents: a follow-up study and review. Pediatrics, 1985. 76: 206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4022694

1464. Brorson, H. Adipose tissue in lymphedema: the ignorance of adipose tissue in lymphedema. Lymphology, 2004. 37: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15693531

1465. Schook, C.C., et al. Male genital lymphedema: clinical features and management in 25 pediatric patients. J Pediatr Surg, 2014. 49: 1647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25475811

1466. Vricella, G.J., et al. Granulomatous lymphangitis. J Urol, 2013. 190: 1052. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23773564

1467. Sackett, D.D., et al. Isolated penile lymphedema in an adolescent male: a case of metastatic Crohn’s disease. J Pediatr Urol, 2012. 8: e55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22507210

1468. Bolt, R.J., et al. Congenital lymphoedema of the genitalia. Eur J Pediatr, 1998. 157: 943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9835443

1469. Dandapat, M.C., et al. Elephantiasis of the penis and scrotum. A review of 350 cases. Am J Surg, 1985. 149: 686. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3993854

1470. Donaldson, J.F., et al. Priapism in children: a comprehensive review and clinical guideline. J Pediatr Urol, 2014. 10: 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24135215

1471. Jesus, L.E., et al. Priapism in children: review of pathophysiology and treatment. J Pediatr (Rio J), 2009. 85:194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19455267

1472. Spycher, M.A., et al. The ultrastructure of the erectile tissue in priapism. J Urol, 1986. 135: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3941454

1473. Adeyoju, A.B., et al. Priapism in sickle-cell disease; incidence, risk factors and complications - an international multicentre study. BJU Int, 2002. 90: 898. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12460353

1474. Mockford, K., et al. Management of high-flow priapism in paediatric patients: a case report and review of the literature. J Pediatr Urol, 2007. 3: 404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18947783

1475. Guner, E., et al. Analysis of the Causes of Newborn Priapism: A Retrospective Clinical Study. Prague Med Rep, 2023. 124: 58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36763832

1476. Broderick, G.A., et al. Priapism: pathogenesis, epidemiology, and management. J Sex Med, 2010. 7:476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092449

1477. Hakim, L.S., et al. Evolving concepts in the diagnosis and treatment of arterial high flow priapism. J Urol, 1996. 155: 541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8558656

1478. von Stempel, C., et al. Mean velocity and peak systolic velocity can help determine ischaemic and non- ischaemic priapism. Clin Radiol, 2017. 72: 611 e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28351471

1479. EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan 2023. ISBN 978-94-92671-19-6.Maples, B.L., et al. Treatment of priapism in pediatric patients with sickle cell disease. Am J Health Syst Pharm, 2004. 61: 355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15011763

1481. Marchant, W.A., et al. Anaesthetic management of the child with sickle cell disease. Paediatr Anaesth, 2003. 13: 473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12846703

1482. McLaughlin, C., et al. Timing of mortality in pediatric trauma patients: A National Trauma Data Bank analysis. J Pediatr Surg, 2018. 53: 344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29111081

1483. Grimsby, G.M., et al. Demographics of pediatric renal trauma. J Urol, 2014. 192: 1498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24907442

1484. McAninch, J.W., et al. Renal reconstruction after injury. J Urol, 1991. 145: 932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2016804

1485. Stein, J.P., et al. Blunt renal trauma in the pediatric population: indications for radiographic evaluation. Urology, 1994. 44: 406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8073555

1486. Stalker, H.P., et al. The significance of hematuria in children after blunt abdominal trauma. AJR Am J Roentgenol, 1990. 154: 569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2106223

1487. Mee, S.L., et al. Radiographic assessment of renal trauma: a 10-year prospective study of patient selection. J Urol, 1989. 141: 1095. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2709493

1488. Brown, S.L., et al. Are pediatric patients more susceptible to major renal injury from blunt trauma? A comparative study. J Urol, 1998. 160: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9628634

1489. Redmond, E.J., et al. Contemporary management of pediatric high grade renal trauma: 10 year experience at a level 1 trauma centre. J Pediatr Urol, 2020. 16: 656 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32800481

1490. Kozar, R.A., et al. Organ injury scaling 2018 update: Spleen, liver, and kidney. J Trauma Acute Care Surg, 2018. 85: 1119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30462622

1491. Coley, B.D., et al. Focused abdominal sonography for trauma (FAST) in children with blunt abdominal trauma. J Trauma, 2000. 48: 902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10823534

1492. Heller, M.T., et al. MDCT of renal trauma: correlation to AAST organ injury scale. Clin Imaging, 2014. 38: 410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667041

1493. Trinci, M., et al. Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in pediatric blunt abdominal trauma. J Ultrasound, 2019. 22: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30536214

1494. Schmidt, J., et al. Routine repeat imaging may be avoidable for asymptomatic pediatric patients with renal trauma. J Pediatr Urol, 2022. 18: 76 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34872844

1495. Hagedorn, J.C., et al. Pediatric blunt renal trauma practice management guidelines: Collaboration between the Eastern Association for the Surgery of Trauma and the Pediatric Trauma Society. J Trauma Acute Care Surg, 2019. 86: 916. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30741880

1496. Ghani, M.O.A., et al. Urine leaks in children sustaining blunt renal trauma. J Trauma Acute Care Surg, 2022. 93: 376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34991128

1497. Chebbi, A., et al. Observation vs. early drainage for grade IV blunt renal trauma: a multicenter study. World J Urol, 2021. 39: 963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32447442

1498. LeeVan, E., et al. Management of pediatric blunt renal trauma: A systematic review. J Trauma Acute Care Surg, 2016. 80: 519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26713980

1499. Liguori, G., et al. The role of angioembolization in the management of blunt renal injuries: a systematic review. BMC Urol, 2021. 21: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34362352

1500. Radmayr, C., et al. Blunt renal trauma in children: 26 years clinical experience in an alpine region. Eur Urol, 2002. 42: 297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12234516

1501. Marcou, M., et al. Blunt renal trauma-induced hypertension in pediatric patients: a single-center experience. J Pediatr Urol, 2021. 17: 737 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34274236

1502. Presti, J.C., Jr., et al. Ureteral and renal pelvic injuries from external trauma: diagnosis and management. J Trauma, 1989. 29: 370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2926851

1503. Mulligan, J.M., et al. Ureteropelvic junction disruption secondary to blunt trauma: excretory phase imaging (delayed films) should help prevent a missed diagnosis. J Urol, 1998. 159: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9400439

1504. al-Ali, M., et al. The late treatment of 63 overlooked or complicated ureteral missile injuries: the promise of nephrostomy and role of autotransplantation. J Urol, 1996. 156: 1918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8911355

1505. Fernandez Fernandez, A., et al. Blunt traumatic rupture of the high right ureter, repaired with appendix interposition. Urol Int, 1994. 53: 97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7801425

1506. Sivit, C.J., et al. CT diagnosis and localization of rupture of the bladder in children with blunt abdominal trauma: significance of contrast material extravasation in the pelvis. AJR Am J Roentgenol, 1995. 164: 1243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7717239

1507. Hochberg, E., et al. Bladder rupture associated with pelvic fracture due to blunt trauma. Urology, 1993. 41: 531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8516988

1508. Haas, C.A., et al. Limitations of routine spiral computerized tomography in the evaluation of bladder trauma. J Urol, 1999. 162: 51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10379738

1509. Volpe, M.A., et al. Is there a difference in outcome when treating traumatic intraperitoneal bladder rupture with or without a suprapubic tube? J Urol, 1999. 161: 1103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10081847

1510. Richardson, J.R., Jr., et al. Non-operative treatment of the ruptured bladder. J Urol, 1975. 114: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1159910

1511. Cass, A.S., et al. Urethral injury due to external trauma. Urology, 1978. 11: 607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/675928

1512. Pokorny, M., et al. Urological injuries associated with pelvic trauma. J Urol, 1979. 121: 455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/439217

1513. Bjurlin, M.A., et al. Clinical characteristics and surgical outcomes of penetrating external genital injuries. J Trauma Acute Care Surg, 2013. 74: 839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425745

1514. Kunkle, D.A., et al. Evaluation and management of gunshot wounds of the penis: 20-year experience at an urban trauma center. J Trauma, 2008. 64: 1038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18404072

1515. Zhang, Y., et al. Emergency treatment of male blunt urethral trauma in China: Outcome of different methods in comparison with other countries. Asian J Urol, 2018. 5: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29736369

1516. Peng, X., et al. Straddle injuries to the bulbar urethra: What is the best choice for immediate management? J Trauma Acute Care Surg, 2019. 87: 892. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31205218

1517. Koraitim, M.M. Posttraumatic posterior urethral strictures in children: a 20-year experience. J Urol, 1997. 157: 641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8996388

1518. Baradaran, N., et al. Long-term follow-up of urethral reconstruction for blunt urethral injury at a young age: urinary and sexual quality of life outcomes. J Pediatr Urol, 2019. 15: 224 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30967356

1519. Joshi, P.M., et al. Management of pelvic fracture urethral injuries in the developing world. World J Urol, 2020. 38: 3027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31468131

1520. Wani, S.A., et al. Early primary endoscopic realignment in children with posterior urethral and bladder neck injury. Journal of Pediatric Endoscopic Surgery, 2020. 2: 201. https://link.springer.com/article/10.1007/s42804-020-00073-7

1521. Sreeranga, Y.L., et al. Comprehensive analysis of paediatric pelvic fracture urethral injury: a reconstructive centre experience. BJU Int, 2022. 130: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044050

1522. Waterloos, M., et al. Urethroplasty for urethral injuries and trauma-related strictures in children and adolescents: a single-institution experience. J Pediatr Urol, 2019. 15: 176 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581060

1523. Garg, G., et al. Outcome of patients with failed pelvic fracture-associated urethral injury repair: A single centre 10-year experience. Turk J Urol, 2019. 45: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30475700

1524. Nair, S.G., et al. Perioperative fluid and electrolyte management in pediatric patients. Indian J Anaesth, 2004. 48: 355. https://www.semanticscholar.orgpaper/PERIOPERATIVE-FLUID-AND-ELECTROLYTE-MANAGEMENTIN-Nair-Balachandran/e7edda34a7a109be996556e21e53e41fcf62a628

1525. Imura, K., et al. Perioperative nutrition and metabolism in pediatric patients. World J Surg, 2000. 24: 1498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11193714

1526. Ward Platt, M.P., et al. The effects of anesthesia and surgery on metabolic homeostasis in infancy and childhood. J Pediatr Surg, 1990. 25: 472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2191106

1527. Andersson, H., et al. Introducing the 6-4-0 fasting regimen and the incidence of prolonged preoperative fasting in children. Paediatr Anaesth, 2018. 28: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29168341

1528. Frykholm, P., et al. Preoperative fasting in children: review of existing guidelines and recent developments. Br J Anaesth, 2018. 120: 469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29452803

1529. Andersson, H., et al. Low incidence of pulmonary aspiration in children allowed intake of clear fluids until called to the operating suite. Paediatr Anaesth, 2015. 25: 770. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25940831

1530. Fawcett, W.J., et al. Pre-operative fasting in adults and children: clinical practice and guidelines. Anaesthesia, 2019. 74: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30500064

1531. Rove, K.O., et al. Enhanced recovery after surgery in children: Promising, evidence-based multidisciplinary care. Paediatr Anaesth, 2018. 28: 482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29752858

1532. Frykholm, P., et al. Pre-operative fasting in children: A guideline from the European Society of Anaesthesiology and Intensive Care. Eur J Anaesthesiol, 2022. 39: 4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34857683

1533. Martin, L.D., et al. Perioperative Management of Pediatric Patients With Type 1 Diabetes Mellitus, Updated Recommendations for Anesthesiologists. Anesth Analg, 2020. 130: 821. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31688079

1534. Pedraza Bermeo, A.M., et al. Risk factors for postobstructive diuresis in pediatric patients with ureteropelvic junction obstruction, following open pyeloplasty in three high complexity institutions. J Pediatr Urol, 2018. 14: 260 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29501380

1535. Cheng, W., et al. Electrogastrographic changes in children who undergo day-surgery anesthesia. J Pediatr Surg, 1999. 34: 1336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10507424

1536. Chauvin, C., et al. Early postoperative oral fluid intake in paediatric day case surgery influences the need for opioids and postoperative vomiting: a controlled randomized trialdagger. Br J Anaesth, 2017. 118: 407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28203729

1537. Ekingen, G., et al. Early enteral feeding in newborn surgical patients. Nutrition, 2005. 21: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15723741

1538. Cavusoglu, Y.H., et al. Does gum chewing reduce postoperative ileus after intestinal resection in children? A prospective randomized controlled trial. Eur J Pediatr Surg, 2009. 19: 171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360548

1539. Fung, A.C., et al. Enhanced recovery after surgery in pediatric urology: Current evidence and future practice. J Pediatr Urol, 2023. 19: 98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35995660

1540. Arena, S., et al. Enhanced Recovery After Gastrointestinal Surgery (ERAS) in Pediatric Patients: a Systematic Review and Meta-analysis. J Gastrointest Surg, 2021. 25: 2976. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34244952

1541. Ivani, G., et al. Postoperative analgesia in infants and children: new developments. Minerva Anestesiol, 2004. 70: 399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15181422

1542. Stapelkamp, C., et al. Assessment of acute pain in children: development of evidence-based guidelines. Int J Evid Based Healthc, 2011. 9: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21332662

1543. Zielinski, J., et al. Pain assessment and management in children in the postoperative period: A review of the most commonly used postoperative pain assessment tools, new diagnostic methods and the latest guidelines for postoperative pain therapy in children. Adv Clin Exp Med, 2020. 29: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32129952

1544. Cravero, J.P., et al. The Society for Pediatric Anesthesia recommendations for the use of opioids in children during the perioperative period. Paediatr Anaesth, 2019. 29: 547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30929307

1545. Jonas, D.A. Parent’s management of their child’s pain in the home following day surgery. J Child Health Care, 2003. 7: 150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14516009

1546. Woolf, C.J., et al. Preemptive analgesia—​treating postoperative pain by preventing the establishment of central sensitization. Anesth Analg, 1993. 77: 362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8346839

1547. Kendall, M.C., et al. Regional anesthesia to ameliorate postoperative analgesia outcomes in pediatric surgical patients: an updated systematic review of randomized controlled trials. Local Reg Anesth, 2018. 11: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30532585

1548. Organization., W.H., Cancer Pain Relief and Palliative Care in Children. 1998, World Health Organization: Geneva.Kelley-Quon, L.I., et al. Guidelines for Opioid Prescribing in Children and Adolescents After Surgery: An Expert Panel Opinion. JAMA Surg, 2021. 156: 76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33175130

1550. Wong, I., et al. Opioid-sparing effects of perioperative paracetamol and nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) in children. Paediatr Anaesth, 2013. 23: 475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23570544

1551. Cooney, M.F. Pain Management in Children: NSAID Use in the Perioperative and Emergency Department Settings. Paediatr Drugs, 2021. 23: 361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34046854

1552. Paix, B.R., et al. Circumcision of neonates and children without appropriate anaesthesia is unacceptable practice. Anaesth Intensive Care, 2012. 40: 511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22577918

1553. Vittinghoff, M., et al. Postoperative pain management in children: Guidance from the pain committee of the European Society for Paediatric Anaesthesiology (ESPA Pain Management Ladder Initiative). Paediatr Anaesth, 2018. 28: 493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29635764

1554. Cyna, A.M., et al. Caudal epidural block versus other methods of postoperative pain relief for circumcision in boys. Cochrane Database Syst Rev, 2008. 2008: CD003005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18843636

1555. Zhu, C., et al. Analgesic efficacy and impact of caudal block on surgical complications of hypospadias repair: a systematic review and meta-analysis. Reg Anesth Pain Med, 2019. 44: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30700621

1556. Chan, K.H., et al. Comparison of Intraoperative and Early Postoperative Outcomes of Caudal vs Dorsal Penile Nerve Blocks for Outpatient Penile Surgeries. Urology, 2018. 118: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29122625

1557. Hung, T.Y., et al. Analgesic Effects of Regional Analgesic Techniques in Pediatric Inguinal Surgeries: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Anesth Analg, 2024. 138: 108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36571797

1558. Wang, Y., et al. Clonidine as an Additive to Local Anesthetics in Caudal Block for Postoperative Analgesia in Pediatric Surgery: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Med (Lausanne), 2021. 8: 723191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34595191

1559. Shah, U.J., et al. Efficacy and safety of caudal dexmedetomidine in pediatric infra-umbilical surgery: a metaanalysis and trial-sequential analysis of randomized controlled trials. Reg Anesth Pain Med, 2021. 46: 422. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33452203

1560. Hermansson, O., et al. Local delivery of bupivacaine in the wound reduces opioid requirements after intraabdominal surgery in children. Pediatr Surg Int, 2013. 29: 451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23483343

1561. Hidas, G., et al. Application of continuous incisional infusion of local anesthetic after major pediatric urological surgery: prospective randomized controlled trial. J Pediatr Surg, 2015. 50: 481. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25746712

1562. Chalmers, D.J., et al. Continuous local anesthetic infusion for children with spina bifida undergoing major reconstruction of the lower urinary tract. J Pediatr Urol, 2015. 11: 72 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25819374

1563. Hong, J.Y., et al. Fentanyl-sparing effect of acetaminophen as a mixture of fentanyl in intravenous parent-/ nurse-controlled analgesia after pediatric ureteroneocystostomy. Anesthesiology, 2010. 113: 672. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20693884

1564. Mittal, S., et al. Trends in opioid and nonsteroidal anti-inflammatory (NSAID) usage in children undergoing common urinary tract reconstruction: A large, single-institutional analysis. J Pediatr Urol, 2022. 18: 501 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35803865

1565. Kumar, R., et al. Dorsal lumbotomy incision for pediatric pyeloplasty—​a good alternative. Pediatr Surg Int, 1999. 15: 562. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10631734

1566. Hamill, J.K., et al. Rectus sheath and transversus abdominis plane blocks in children: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Paediatr Anaesth, 2016. 26: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26846889

1567. Narasimhan, P., et al. Comparison of caudal epidural block with paravertebral block for renal surgeries in pediatric patients: A prospective randomised, blinded clinical trial. J Clin Anesth, 2019. 52: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30243061

1568. Martin, L.D., et al. Comparison between epidural and opioid analgesia for infants undergoing major abdominal surgery. Paediatr Anaesth, 2019. 29: 835. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31140664

1569. Snyder, E., et al. Inclusion of surgical antibiotic regimens in pediatric urology publications: A systematic review. J Pediatr Urol, 2020. 16: 595 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32641230

1570. Kim, J.K., et al. Practice variation on use of antibiotics: An international survey among pediatric urologists. J Pediatr Urol, 2018. 14: 520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29843954

1571. Akinci, A., et al. Effect of continuous antibiotic prophylaxis in children with postoperative JJ stents: A prospective randomized study. J Pediatr Urol, 2021. 17: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33097422

1572. Klaassen, I.L.M., et al. Are low-molecular-weight heparins safe and effective in children? A systematic review. Blood Rev, 2019. 33: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30041977

1573. Chalmers, E., et al. Guideline on the investigation, management and prevention of venous thrombosis in children. Br J Haematol, 2011. 154: 196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21595646

1574. Takemoto, C.M., et al. Hospital-associated venous thromboembolism in children: incidence and clinical characteristics. J Pediatr, 2014. 164: 332. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24332452

1575. Ahn, J.J., et al. Incidence and risk factors associated with 30-day post-operative venous thromboembolism: A NSQIP-pediatric analysis. J Pediatr Urol, 2018. 14: 335 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29784455

1576. Journeycake, J.M., et al. Thrombosis during infancy and childhood: what we know and what we do not know. Hematol Oncol Clin North Am, 2004. 18: 1315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15511618

1577. Morgan, J., et al. Prevention of perioperative venous thromboembolism in pediatric patients: Guidelines from the Association of Paediatric Anaesthetists of Great Britain and Ireland (APAGBI). Paediatr Anaesth, 2018. 28: 382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29700892

1578. Sutor, A.H., et al. Low-molecular-weight heparin in pediatric patients. Semin Thromb Hemost, 2004. 30 Suppl 1: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15085464

1579. Sharma, M., et al. Thromboprophylaxis in a pediatric hospital. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, 2013. 43: 178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23890025

1580. Pagowska-Klimek, I. Perioperative thromboembolism prophylaxis in children - is it necessary? Anaesthesiol Intensive Ther, 2020. 52: 316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36851806

1581. Sharathkumar, A.A., et al. Epidemiology and outcomes of clinically unsuspected venous thromboembolism in children: A systematic review. J Thromb Haemost, 2020. 18: 1100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31984669

1582. Getahun, A.B., et al. Magnitude and Factors Associated with Preoperative Anxiety Among Pediatric Patients: Cross-Sectional Study. Pediatric Health Med Ther, 2020. 11: 485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33364873

1583. Kain, Z.N., et al. Preoperative anxiety, postoperative pain, and behavioral recovery in young children undergoing surgery. Pediatrics, 2006. 118: 651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16882820

1584. Dave, N.M. Premedication and Induction of Anaesthesia in paediatric patients. Indian J Anaesth, 2019. 63: 713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31571684

1585. Richards, H.W., et al. Trends in robotic surgery utilization across tertiary children’s hospitals in the United States. Surg Endosc, 2021. 35: 6066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33112985

1586. Ransford, G.A., et al. Predictive factors for early discharge (</=24 hours) and re-admission following robotic-assisted laparoscopic pyeloplasty in children. Can Urol Assoc J, 2021. 15: E603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33999802

1587. Miyano, G., et al. Recovery of bowel function after transperitoneal or retroperitoneal laparoscopic pyeloplasty. A multi-center study. Pediatr Surg Int, 2021. 37: 1791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34498175

1588. Spinelli, G., et al. Pediatric anesthesia for minimally invasive surgery in pediatric urology. Transl Pediatr, 2016. 5: 214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27867842

1589. Menes, T., et al. Laparoscopy: searching for the proper insufflation gas. Surg Endosc, 2000. 14: 1050. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11116418

1590. McHoney, M., et al. Carbon dioxide elimination during laparoscopy in children is age dependent. J Pediatr Surg, 2003. 38: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12592630

1591. Peters, C.A. Complications in pediatric urological laparoscopy: results of a survey. J Urol, 1996. 155: 1070. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8583567

1592. Passerotti, C.C., et al. Patterns and predictors of laparoscopic complications in pediatric urology: the role of ongoing surgical volume and access techniques. J Urol, 2008. 180: 681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18554647

1593. Zhou, R., et al. Abdominal wall elasticity of children during pneumoperitoneum. J Pediatr Surg, 2020. 55: 742. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31307782

1594. Sureka, S.K., et al. Safe and optimal pneumoperitoneal pressure for transperitoneal laparoscopic renal surgery in infant less than 10 kg, looked beyond intraoperative period: A prospective randomized study. J Pediatr Urol, 2016. 12: 281 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27751832

1595. Streich, B., et al. Increased carbon dioxide absorption during retroperitoneal laparoscopy. Br J Anaesth, 2003. 91: 793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14633746

1596. Kalfa, N., et al. Tolerance of laparoscopy and thoracoscopy in neonates. Pediatrics, 2005. 116: e785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16322135

1597. Ansari, M.S., et al. Risk factors for progression to end-stage renal disease in children with posterior urethral valves. J Pediatr Urol, 2010. 6: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833558

1598. Meininger, D., et al. Effects of posture and prolonged pneumoperitoneum on hemodynamic parameters during laparoscopy. World J Surg, 2008. 32: 1400. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18224479

1599. Gueugniaud, P.Y., et al. The hemodynamic effects of pneumoperitoneum during laparoscopic surgery in healthy infants: assessment by continuous esophageal aortic blood flow echo-Doppler. Anesth Analg, 1998. 86: 290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9459234

1600. Sakka, S.G., et al. Transoesophageal echocardiographic assessment of haemodynamic changes during laparoscopic herniorrhaphy in small children. Br J Anaesth, 2000. 84: 330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10793591

1601. De Waal, E.E., et al. Haemodynamic changes during low-pressure carbon dioxide pneumoperitoneum in young children. Paediatr Anaesth, 2003. 13: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12535034

1602. Caliskan, E., et al. Evaluation of renal oxygenization in laparoscopic pediatric surgery by near infrared spectroscopy. Pediatr Surg Int, 2020. 36: 1077. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32651617

1603. Demyttenaere, S., et al. Effect of pneumoperitoneum on renal perfusion and function: a systematic review. Surg Endosc, 2007. 21: 152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17160650

1604. Gomez Dammeier, B.H., et al. Anuria during pneumoperitoneum in infants and children: a prospective study. J Pediatr Surg, 2005. 40: 1454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16150348

1605. Halverson, A., et al. Evaluation of mechanism of increased intracranial pressure with insufflation. Surg Endosc, 1998. 12: 266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9502709

1606. Mobbs, R.J., et al. The dangers of diagnostic laparoscopy in the head injured patient. J Clin Neurosci, 2002. 9: 592. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12383425

1607. Al-Mufarrej, F., et al. Laparoscopic procedures in adults with ventriculoperitoneal shunts. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2005. 15: 28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15714153

1608. Andolfi, C., et al. Robot-assisted laparoscopic pyeloplasty in infants and children: is it superior to conventional laparoscopy? World J Urol, 2020. 38: 1827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31506749

1609. Gonzalez, S.T., et al. Multicenter comparative study of open, laparoscopic, and robotic pyeloplasty in the pediatric population for the treatment of ureteropelvic junction obstruction (UPJO). Int Braz J Urol, 2022. 48: 961. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36083265

1610. Chandrasekharam, V.V.S., et al. A systematic review and meta-analysis of conventional laparoscopic versus robot-assisted laparoscopic pyeloplasty in infants. J Pediatr Urol, 2021. 17: 502. https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/33812779

1611. Gnech M., et al. Update and Summary of the European Association of Urology/European Society of Paediatric Urology Paediatric Guidelines on Vesicoureteral Reflux in Children. Eur Urol. 2024 Jan 4:S0302-2838(23)03298-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182493/

### 5. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по детской урологии предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация хранится в базе данных центрального офиса Европейской ассоциации урологов (ЕАУ). Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 6. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan 2023. ISBN 978-94-92671-19-6.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по травме в урологии

N.D. Kitrey (председатель), F. Campos-Juanatey, P. Hallscheidt, E. Mayer, E. Serafetinidis, D.M. Sharma, M. Waterloos

Помощники в составлении рекомендаций:

H. Mahmud, K. Zimmermann

Отдел клинических рекомендаций: N. Schouten

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: О.Б. Лоран, М.А. Газимиев

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Группа экспертов Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) подготовила настоящие рекомендации с целью помочь специалистам здравоохранения в лечении урологической травмы у взрослых. Травма у детей описана в рекомендациях ЕАУ по детской урологии [1].

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по травме в урологии состоит из международной группы урологов и интервенционного рентгенолога, которые обладают большим опытом в этой области. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://uroweb.org/guideline/urological-trauma/?type=panel.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации в печатном виде, в которых представлены основные данные из рекомендаций по ПКР. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Кроме того, доступны переведенные версии и ряд научных публикаций в журнале European Urology, официальном журнале ЕАУ [2-5]. Все документы находятся в открытом доступе на сайте ЕАУ: [http://uroweb.org/guideline/urological-trauma.

#### 1.4. История публикаций

ЕАУ опубликовала первые рекомендации по травме в урологии в 2003 г. Стандартная процедура для рекомендаций ЕАУ включает ежегодную оценку новой литературы в этой области, чтобы определить необходимость обновлений. В рекомендациях 2023 г. полностью пересмотрены все разделы. Следующее обновление рекомендаций будет опубликовано в 2025 г.

#### 2. Методы

#### 2.1. Источники данных

В клинических рекомендациях 2023 г. по травме в урологии посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. Рабочая группа провела обширный поиск литературы, охватывающий все аспекты рекомендаций. Поиск проводился в базе данных Medline, EMBASE и библиотеке Кокрейновских обзоров за период с 1 мая 2021 г. по 29 апреля 2022 г. Всего было найдено 1236 публикаций, которые оценивали по клинической значимости. Поисковая стратегия опубликована по адресу: http://uroweb.org/guideline/urological-trauma/?type=appendices-publications. Большинство публикаций включали описание отдельных случаев и ретроспективные данные. Ввиду отсутствия рандомизированных исследований с достаточной статистической мощностью экспертам было сложно сделать убедительные выводы. Рабочая группа отмечает это важное ограничение. Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов [6, 7]. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, градируются по степени согласно системе, модифицированной из классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [8];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;

6. точность этих ценностей и предпочтений пациента.

Эти элементы стали основой, которую рабочая группа использует для определения силы каждой рекомендации. Она в свою очередь описана терминами «сильная» или «слабая» [9]. Сила каждой рекомендации определяется балансом между желательными и нежелательными последствиями альтернативных стратегий, качеством данных (включая точность критериев) и природой, и вариабельностью ценностей и предпочтений пациентов.

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/. По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

#### 2.2. Рецензирование

Настоящий документ прошел рецензирование перед публикацией в 2019 г.

### 3. Эпидемиология и классификация

#### 3.1. Определение и эпидемиология

Травма определяется как физическое повреждение или ранение живых тканей, вызванное внешним воздействием. По всему миру ежегодно регистрируется около 4 млн смертей, связанных с травмой, что составляет 8% всех случаев [10]. Примерно 25% из них получены в результаты насильственной травмы.

У лиц молодого возраста (5-29 лет) три из пяти основных причин летальности связаны с травмой (дорожно-транспортные происшествия [ДТП], насильственная травма, суициды). Кроме того, десятки миллионов людей ежегодно получают нелетальные повреждения, которые становятся причиной обращения по скорой помощи, госпитализаций и часто приводят к временному или стойкому снижению трудоспособности и необходимости в длительном оказании физической и психологической помощи и реабилитации. Смертность от травмы и межличностного насилия в два раза выше у мужчин, чем у женщин [10].

По этой причине травма является важной социальной проблемой, связанной с серьезными социальными и экономическими последствиями. В различных географических зонах и странах с низким, средним и высоким доходом наблюдаются значительные вариации причин и последствий травм. Около 90% летальных исходов, связанных с травмами, происходят в странах с низким и средним доходом [10].

#### 3.2. Классификация травмы

Травматические повреждения классифицируются Всемирной организацией здравоохранения как преднамеренные (межличностные, связанные с насилием, военные или нанесенные самому себе) и непреднамеренные (преимущественно ДТП, падения и другие бытовые происшествия). Преднамеренные случаи составляют по всему миру около половины всех смертей, связанных с травмой [11]. Специфическим типом непреднамеренной травмы являются ятрогенные повреждения, наносимые во время терапевтических или диагностических манипуляций специалистами здравоохранения. Травматические повреждения классифицируются по основному механизму: проникающие, если объект повреждает целостность кожи, и тупые. В свою очередь проникающие ранения разделяются по скорости травмирующего воздействия:

1. высокоскоростная травма (выстрел из ружья – 800–1000 м/с);

2. среднескоростная травма (выстрел из пистолета – 200–300 м/с);

3. низкоскоростная травма (колотое ранение).

Высокоскоростная травма вызывает сильное повреждение, поскольку формирует временную полость, которая сразу же спадается и разрушает ткани в намного большей области, чем траектория самой пули. При низкоскоростной травме повреждение обычно ограничено траекторией самого объекта. Повреждение взрывной волной является сложной причиной травмы, поскольку при нем часто сочетается тупое и проникающее ранение и, кроме того, оно может сопровождаться ожогами.

Для описания тяжести и характеристик травм чаще всего применяется классификация AAST (Американской ассоциации хирургической травмы) [12]. Хотя она широко используется при оценке травмы почки, для других органов мочеполовой системы повреждения описываются по анатомической локализации и тяжести (частичное/полное).

#### 3.3. Общие принципы ведения

##### 3.3.1. Первичная диагностика

Алгоритм первичного экстренного обследования пациента с травмой не входит в задачи настоящих рекомендаций и обычно проводится врачами скорой помощи и специализированным персоналом травматологических отделений согласно принципам ATLS (Advanced Trauma Life Support). Обследование включает поперечно-срезовые изображения, лабораторные анализы и осмотр хирурга. В последующих разделах последовательно описана травма различных органов мочеполовой системы. При проникающих ранениях необходимо уточнить сроки проведения вакцинации против столбняка.

##### 3.3.2. Лечение политравмы в крупных центрах приводит к повышению выживаемости

Урологическая травма часто связана с тяжелыми и более значимыми повреждениями других органов в условиях политравмы [13]. Уроки, полученные при гражданских травмах, военных условиях и массовых бедствиях, привели к значительному улучшению оказания помощи при травме [14-16]. Оно включает широкое распространение принципов контроля повреждений, централизацию пациентов и понимание значения специализированных бригад травматологов. Реорганизация оказания помощи в этих центрах привела к снижению смертности на 25% и уменьшению длительности госпитализации до 4 дней [14]. Урологам необходимо понимать свою роль в условиях лечения политравмы, цель которого заключается в улучшении выживаемости и снижении числа осложнений.

##### 3.3.3. Контроль повреждений

Контроль повреждений - это стратегия сохранения жизни у пациентов с тяжелыми повреждениями, которая направлена на последствия летальной триады симптомов - гипотермии, коагулопатии и ацидоза [17-19]. Первая фаза из трех включает осуществление быстрого контроля над кровотечением и заражением раны. Во вторую фазу лечение проводится в условиях палаты интенсивной терапии, целью является восстановление нормальной температуры, параметров свертывающей системы крови и оксигенации тканей. В третью фазу при стабилизации состояния пациента проводится более длительное по времени хирургическое лечение [20]. При лечении необходимо помнить об урологических вмешательствах. В данной ситуации требуются временные мероприятия с выполнением реконструктивных вмешательств в отсроченном порядке. Сложные реконструктивные вмешательства, включая сохранение органов, не проводятся. После обсуждения со смежными специалистами врач-травматолог принимает решение о соблюдении алгоритма контроля повреждений.

Примеры ситуаций, в которых требуется участие уролога у пациентов с политравмой, включают гемодинамически нестабильных пациентов с подозрением на почечное кровотечение или переломом костей таза и сопутствующим повреждением уретры или мочевого пузыря. Возможными вариантами является тампонада брюшной полости и временное дренирование путем катетеризации мочеточника, мочевого пузыря или уретры.

##### 3.3.4. Массовые поражения и сортировка

Массовые поражения определяются как события, при которых число пострадавших лиц значительно превышает число доступных специалистов здравоохранения [21]. Важными компонентами успешного оказания помощи являются сортировка, коммуникации и подготовленность персонала.

Сортировка после массовых бедствий является сложной задачей и включает сложные моральные и этические принципы. Сортировка требует дифференциации небольшого числа лиц с тяжелыми травмами, для спасения которых необходимо экстренное вмешательство, от многих других, с менее критическими повреждениями, лечение которых можно отсрочить, и тех лиц, у которых травма признается несовместимой с жизнью в текущих условиях [22, 23].

##### 3.3.5. Роль профилактики тромбоза и постельного режима

У пациентов с травмой повышен риск развития тромбоза глубоких вен. Ввиду опасений из-за вторичного кровотечения врачи рекомендуют длительный постельный режим, который увеличивает риск тромбоза. В систематическом обзоре описаны профилактические мероприятия, которые снижают риск тромбоза и рекомендуются к выполнению [24]. Следует отметить низкий уровень доказательности и отсутствие данных о снижении риска летального исхода или тромбоэмболии легочной артерии [25]. Рекомендуется использовать компрессионный трикотаж и низкомолекулярные гепарины. Поскольку риск вторичного кровотечения при изолированной травме почки низкий, пациентам, которые могут проявлять активность, не рекомендуется соблюдать строгий постельный режим [26].

##### 3.3.6. Антибактериальная терапия

При травме высокой степени показано однократное введение антибиотика. Показания для продолжения антибактериальной терапии зависят от степени травмы, сопутствующих повреждений и необходимости ревизии. При экстравазации мочи, как правило, показана антибактериальная терапия, хотя в литературе отсутствует доказательная база. Антибиотики не показаны при травме почки 1-3-й степени, а в случае проведения антибактериальной терапии показана динамическая оценка.

##### 3.3.7. Катетеризация мочевого пузыря

При любом типе повреждений мочевого пузыря и уретры требуется длительная катетеризация. При травме почке низкой степени и стабильном состоянии пациента можно не устанавливать уретральный катетер, в отличие от больных с выраженной макрогематурией, когда требуется динамическое наблюдение или стентирование мочеточника. Уретральный катетер можно удалить после уменьшения выраженности гематурии и стабилизации клинического состояния. Рекомендуется удалять уретральный катетер в максимально ранние сроки.

### 4. Рекомендации по травме органов мочеполовой системы

#### 4.1. Травма почки

##### 4.1.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Травма почки составляет до 5% всех случаев травм [27]. Она встречается чаще в молодом возрасте и у мужчин с показателями около 4,9 на 100 000 лиц [28]. В большинстве случаев при травме почки проводится консервативное лечение с успешным сохранением органа [29, 30].

Тупая травма обычно возникает вследствие ДТП, падения с высоты, наезда на пешехода и нападения на человека [31], в результате чего происходит повреждение паренхимы и/или ворот почки. Экстренное торможение при аварии может привести к разрыву ворот почки или лоханочномочеточникового сегмента.

Огнестрельные и колото-резаные раны представляют собой наиболее частые причины проникающих ранений почки. Повреждение почки при проникающем ранении, как правило, более серьезное и менее предсказуемое, чем при тупой травме. В городских условиях частота проникающих ранений выше [32]. При проникающих ранениях наблюдается прямое повреждение паренхимы почки, сосудистой ножки или чашечно-лоханочной системы. Высокоскоростная пуля или осколки могут вызвать более значительное повреждение паренхимы и чаще всего сопровождаются полиорганным поражением [33].

В настоящее время чаще всего используется классификация комитета по органным повреждениям AAST [12], которая валидирована и позволяет прогнозировать осложнения и необходимость вмешательства [34, 35]. Данная классификация остается наиболее информативной. В настоящее время в большинстве случаев при повреждении 1-4-й степени проводится консервативное лечение. Продолжает обсуждаться вопрос обновления классификации повреждений высокой степени для выделения травм, при которых наиболее эффективна ранняя ангиоэмболизация, реконструкция или нефрэктомия [29, 36].

Таблица. 4.1.1 Шкала повреждений почки AAST, измененная из Kozar и соавт. [37]
Степень* | Тип повреждения | Описание повреждения
--- | --- | ---
1 | Гематома и/или ушиб | Стабильная подкапсульная гематома или ушиб паренхима без разрыва
2 | Гематома | Стабильная околопочечная гематома, ограниченная фасцией Герота
Разрыв | Кортикальный разрыв глубиной <1 см без экстравазации мочи
3 | Разрыв | Кортикальный разрыв глубиной <1 см без разрыва чашечнолоханочной системы или экстравазации мочи. Любая травма при наличии повреждения сосудов почки или активное кровотечение в пределах фасции Герота
4 | Разрыв | Разрыв через корково-мозговое соединение в чашечно-лоханочную систему с экстравазацией мочи Разрыв лоханки и/или полный отрыв лоханочно-мочеточникового сегмента
Сосудистое | Повреждение сегментарной артерии или вены. Активное кровотечение за пределами фасции Герота в забрюшинное пространство или брюшную полость. Сегментарный или полный инфаркт почки вследствие тромбоза без продолжающегося кровотечения
5 | Разрыв | Отрыв почки с потерей дифференциации анатомии паренхимы почки
Сосудистое | Отрыв почки с потерей дифференциации анатомии паренхимы почки. Разрыв основной почечной артерии или вены или отрыв ворот почки. Деваскуляризированная почка с продолжающимся кровотечением

* При двусторонней травме степень тяжести повреждения увеличивается на одну степень до третьей степени.

Обратите внимание: в табл. 4.1.1. представлена обновленная шкала повреждений почки AAST 2018 г. Тем не менее, все ссылки в тексте основаны на шкале AAST 1989 г. Версия 2018 г. не превосходит предыдущую классификацию по точности прогнозирования кровотечения и необходимости оперативного лечения, и поэтому не влияет на актуальность текущих рекомендаций [38].

##### 4.1.2. Диагностика

В настоящее время диагностика травмы почки при стабильном состоянии пациента основана на выполнении компьютерной томографии (КТ), часто выполняемой до консультации уролога [39, 40]. Если показания для КТ не абсолютные, важно учитывать все параметры. Возможные факторы серьезной травмы включают экстренное торможение (падение, ДТП на высокой скорости) или прямой удар в бок. В раннюю фазу интенсивной терапии следует уделить особое внимание исходным заболеваниям почек [41] или повреждению единственной почки [42]. Исходные изменения почки, например гидронефроз, повышают риск повреждения [43].

На протяжении всего диагностического поиска следует оценивать жизненные признаки. Физикальное исследование позволяет определить кровоподтеки в боку, болезненность живота, колотое ранение или входное и выходное пулевое отверстие в поясничной области.

Необходимо оценивать общий анализ мочи, гематокрит и исходный уровень креатинина. Основным показателем является примесь крови в моче в виде микро- или макрогематурии, хотя серьезные травмы, включая отрыв лоханочно-мочеточникового сегмента, повреждения сосудов почечной ножки, тромбоз сегментарной артерии и ряд колотых ранений, могут не сопровождаться гематурией [44, 45]. Гематурия, которая не соответствует анамнезу травмы, может свидетельствовать о ранее имеющейся патологии [46]. Тест мочи с полосками является быстрым методом диагностики гематурии, с частотой ложноположительных результатов около 3-10% [47]. Повышенный уровень креатинина, как правило, свидетельствует об исходной патологии почек.

##### 4.1.3. Методы визуализации: критерии рентгенологической оценки

Цель обследования заключается в оценке степени травмы, повреждений других органов и исходной патологии почек и подтверждении наличия второй почки. Применение инструментальных методов зависит от стабильности гемодинамики, поскольку при нестабильном состоянии необходимо экстренно выполнять лапаротомию. Большинству пациентов с травмой средней/тяжелой степени КТ выполняется сразу же после поступления. Если пациенту не выполнялись инструментальные методы диагностики, показания к визуализации почек включают [31, 48-51]:

- макрогематурию;

- микрогематурию и однократный эпизод снижения артериального давления;

- травму после экстренного торможения и/или серьезные повреждения смежных органов;

- проникающее ранение;

- клинические признаки, указывающие на возможную травму почки, включая боль в боку, ссадины, перелом ребер, вздутие живота и/или пальпируемое образование или болезненность при пальпации.

##### 4.1.3.1. Компьютерная томография

КТ является методом выбора у гемодинамически стабильных пациентов. Она широко распространена и позволяет быстро и точно определить наличие и степень повреждения почки [52], подтвердить наличие второй почки и оценить повреждения других органов. В идеале КТ включает три фазы [53]: 1) в артериальную фазу можно оценить повреждения сосудов и наличие активной экстравазации контраста;

1. в артериальную фазу можно оценить повреждения сосудов и наличие активной экстравазации контраста;

2. снимки в нефрографическую фазу позволяют оценить ушиб и разрывы паренхимы;

3. отсроченные изображения (5 минут) необходимы для диагностики повреждения чашечно-лоханочной системы и мочеточника.

На практике пациентам с травмой обычно проводят стандартизированную КТ всего тела, а отсроченные снимки, как правило, не выполняются. При подозрении на травму почки и недостаточном описании изменений рекомендуется выполнить отсроченные снимки. Контраст-индуцированная нефропатия редко встречается у пациентов с травмой [54].

##### 4.1.3.2. Ультразвуковое исследование

При первичном обследовании пациентов с критическими повреждениями необходимо использовать протокол FAST (Focused Assessment Sonography in Trauma) для выявления гемоперитонеума в качестве причины кровотечения и гиповолемии. Его не следует использовать на рутинной основе для оценки травмы солидных органов, поскольку он имеет низкую чувствительность, зависит от оператора, не дает точного описания травмы и уступает КТ. Протокол подходит для наблюдения [55-57].

##### 4.1.3.3. Другие методы визуализации

##### 4.1.3.3.1. Экскреторная урография

Экскреторную урографию и радионуклидные методы не играют важной роли в условиях травмы. Качество интраоперационной экскреторной урографии с выполнением одного снимка, как правило, низкое. Пальпация контралатеральной почки является недостоверным критерием функции [18].

Диагностическая точность магнитно-резонансной томографии (МРТ) в диагностике травм почки сопоставима с таковой для КТ [58, 59]. Тем не менее логистические проблемы в транспортировке пациента в кабинет МРТ делают ее рутинное использование непрактичным.

##### 4.1.4. Лечение

##### 4.1.4.1. Консервативное лечение

Консервативное лечение травм почки можно рассматривать в рамках пошагового подхода с возможным переходом к малоинвазивному лечению и/или хирургической ревизии при необходимости. Следует отметить, что данный алгоритм может отличаться в различных центрах в зависимости от доступных методов; однако необходимо подчеркнуть важность постепенного повышения инвазивности лечения [29]. Такой подход, вероятно, приведет к более редкому выполнению нефрэктомии при травме почки высокой степени [60].

##### 4.1.4.1.1. тупая травма почки

Стабильность гемодинамики является основным критерием, определяющим выбор лечения пациентов с травмой почки. Консервативное лечение в большинстве случаев представляет собой подход первой линии. При стабильном состоянии оно включает поддерживающую терапию, лабораторный контроль, постельный режим и наблюдение [26]. Первичное консервативное лечение связано с более низкой частотой нефрэктомии и не сопровождается повышением частоты ближайших или отдаленных осложнений [61].

При повреждениях 1-3-й степени показано консервативное лечение [62, 63]. При повреждениях 4-й степени в большинстве случаев также проводится консервативное лечение, при этом требования для последующего вмешательства выше [64]. При сохранении экстравазации мочи и отсутствии разрывов паренхимы после тупой травмы почки показана установка стента и/или нефростомы [65].

У большинства пациентов с травмой почки 5-й степени определяются нестабильность гемодинамики и серьезные сопутствующие повреждения, вследствие чего им часто проводится ревизия и нефрэктомия [66, 67]. Тем не менее результаты ряда исследований свидетельствуют о безопасности выжидательной тактики при повреждениях 4-й и 5-й степени [29, 30, 68-72]. Односторонние повреждения основной почечной артерии или односторонний тромбоз артерии при стабильной гемодинамике, как правило, можно вести консервативно, а хирургическое лечение показано при двустороннем поражении или единственной функционирующей почке [73]. Длительная тепловая ишемия до операции, как правило, приводит к необратимому повреждению и потере почки.

Разработана номограмма для прогнозирования необходимости хирургической остановки кровотечения при травме почки высокой степени. Факторы риска включают размер гематомы >12 см, проникающее ранение, экстравазацию контрастного вещества, параренальное распространение гематомы, сопутствующие повреждения и шок [74].

##### 4.1.4.1.2. проникающие ранения почки

При проникающих ранениях, как правило, проводится хирургическое лечение. В настоящее время допускается селективное консервативное лечение проникающих ранений брюшной полости у стабильных пациентов [64, 75-77].

При повреждении почки основными определяющими необходимости ревизии являются локализация травмы, стабильность гемодинамики и данные методов визуализации. При стабильном состоянии пациента большинство проникающих колотых ранений низкой степени, расположенных кзади от передней подмышечной линии, можно вести консервативно [78]. При повреждениях почки вследствие колотых ранений 3-й и выше степени можно проводить консервативное лечение, но они требуют более тщательного наблюдения, поскольку являются менее прогнозируемыми и связаны с высокой частотой отсроченных вмешательств [78, 79]. Консервативное ведение чаще всего неэффективно при травме высокой степени, сопутствующих повреждениях органов брюшной полости и огнестрельных ранениях [77]. Огнестрельное ранение является независимым фактором риска выполнения нефрэктомии при травме почки 4-й и 5-й степени по сравнению с ножевым ранением [80]. Консервативное лечение проникающей травмы у стабильных пациентов дает хорошие результаты в 50% случаев колотых ранений и 40% огнестрельных ранений [30, 81-84].

##### 4.1.4.1.3. Селективная ангиоэмболизация

Эмболизация сосудов играет основную роль в консервативном лечении тупой травмы почки у гемодинамически стабильных пациентов [85]. Поскольку в настоящее время отсутствуют валидированные критерии для отбора больных, показания к эмболизации в травматологических центрах варьируют. Общепринятыми показаниями для эмболизации являются активная экстравазация контраста на КТ, артериовенозная фистула и псевдоаневризма [86]. Активная экстравазация и крупная гематома (размером >25 мм) являются хорошими прогностическими факторами необходимости эмболизации [86, 87].

Хотя эмболизацию можно проводить при консервативном ведении травмы почки любой степени, она наиболее эффективна при повреждениях высокой степени (>3 по AAST) [88-90]. Если эмболизация включена в тактику консервативного лечения травмы высокой степени, она эффективна при повреждениях 3-й степени в 94,9%, 4-й степени - в 89% и 5-й степени - в 76% случаев [85, 88, 91-93]. Чем выше степень повреждения почки, тем выше риск неэффективности эмболизации и необходимости повторного вмешательства [94]. К достоверным прогностическим факторам неэффективности эмболизации относят макрогематурию, нестабильность гемодинамики, травму 5-й степени и экстравазацию мочи [95].

Повторная эмболизация позволяет избежать нефрэктомии у 67% пациентов, а открытая ревизия после неэффективной эмболизации, как правило, заканчивается удалением почки [94, 96]. Несмотря на опасения по поводу инфаркта паренхимы и использования йодистых контрастов, по данным литературы, ангиоэмболизация не влияет на частоту и исход острого повреждения почки после травмы [97]. Напротив, при травме высокой степени эмболизация обладает высокой эффективностью и позволяет с максимальной вероятностью защитить функцию почки, что подтверждается отсутствием снижения функции при длительном наблюдении [98]. При тяжелой политравме или высоком операционном риске можно провести эмболизацию основной артерии в качестве окончательного метода лечения или перед выполнением нефрэктомии.

В литературе опубликовано недостаточно данных по эффективности эмболизации при проникающих ранениях почки. В одном исследовании ее эффективность при проникающей травме была в три раза ниже [75], но ее успешно применяют при кровотечении, артериовенозной фистуле и псевдоаневризме в рамках консервативного ведения проникающих ранений [99].

##### 4.1.4.1.4. Стентирование мочеточника и катетеризация мочевого пузыря

При лечении пациентов с травмой почки высокой степени и повреждением чашечно-лоханочной системы, стентирование при отсутствии симптомов нецелесообразно. По данным литературы, дренирование (стентирование, нефростомия или забрюшинного пространства) показано только при появлении симптомов (боль в поясничной области, фебрильная температура, лейкоцитоз) на фоне экстравазации мочи [65, 100].

При стабильном состоянии пациента и травме низкой степени катетеризация не требуется. Установка уретрального катетера показана в случае выраженной макрогематурии и необходимости динамического наблюдения или стентирования. При установке стента показана более длительная катетеризация. После уменьшения выраженности макрогематурии и активизации пациента необходимо удалять уретральный катетер.

##### 4.1.4.1.5. повторная визуализация (в ранние сроки)

Абсолютные показания к КТ включают фебрильную температуру, необъяснимое снижение гематокрита или сильную боль в боку. Повторная визуализация также рекомендуется при повреждении почки высокой степени и проникающих ранениях через 2-4 дня после травмы с целью минимизации риска пропуска отдаленных осложнений. Повторная визуализация необязательна при стабильном клиническом состоянии пациентов с повреждением почки 1-3-й степени [101, 102].

##### 4.1.4.2. Хирургическое лечение

##### 4.1.4.2.1. показания для ревизии почки

Отсутствие ответа или временный ответ на инфузионную терапию являются абсолютным показанием для ревизии [75, 76]. В настоящее время наблюдается тенденция к выполнению ангиоэмболизации на фоне продолжения реанимационных мероприятий [103]. Показания к ревизии определяются этиологией и степенью повреждения, необходимостью переливания крови и наличием нарастающей или пульсирующей околопочечной гематомы, выявленной при лапаротомии, проводимой по поводу других повреждений [104]. Сосудистые повреждения 5-й степени с нестабильной гемодинамикой считаются абсолютным показанием для ревизии [91, 105].

##### 4.1.4.2.2. Результаты хирургического лечения и реконструкции

После тупой травмы редко проводят ревизию [106]. Цель хирургического лечения заключается в контроле кровотечения и сохранении органа. В большинстве публикаций предлагается чрезбрюшинный доступ к почке [107, 108]. Рекомендуется заходить в забрюшинное пространство, не вскрывая ограниченную гематому; временная тампонада почечной ямки позволяет сохранить почку в случае интраоперационного кровотечения [109]. Подход к ножке осуществляют через заднюю париетальную брюшину, которую рассекают над аортой немного медиальнее нижней брыжеечной вены или путем тупой диссекции вдоль фасции поясничной мышцы, около магистральных сосудов, с наложением сосудистого зажима на почечную ножку [109].

При отсутствии активного забрюшинного кровотечения (стабильной гематоме) не рекомендуется входить в забрюшинное пространство. Центрально расположенная или увеличивающаяся гематома свидетельствует о повреждении почечной ножки, аорты или нижней полой вены, которые могут представлять угрозу жизни и требуют ревизии [110].

Решение о реконструкции почки принимается интраоперационно. Общая частота нефрэктомии во время ревизии составляет около 30% [111]. Повреждения других органов брюшной полости немного повышают риск нефрэктомии [112]. Смертельный исход обычно связан с общей тяжестью травмы, и к нему редко приводит повреждение почки [113]. При высокоскоростных огнестрельных ранениях реконструктивные вмешательства технически затруднительны и, как правило, выполняется нефрэктомия [114].

Самой частой техникой реконструкции является реноррафия. При выявлении девитализированной ткани проводится резекция почки. В случае повреждения чашечно-лоханочной системы проводится герметичное ушивание, хотя хорошие результаты также дает сведение паренхимы над поврежденной чашечно-лоханочной системой.

При реконструкции эффективны гемостатические препараты и клей [115]. Во всех случаях рекомендуется дренировать ипсилатеральное забрюшинное пространство.

Восстановление повреждений сосудов после тупой травмы эффективно лишь в редких случаях [116]. Попытка восстановления целесообразна у пациентов с единственной почкой или двусторонним повреждением [117]. Нефрэктомия при повреждении основной почечной артерии дает сопоставимые с реконструкцией результаты и при краткосрочном наблюдении не оказывает отрицательного влияния на почечную функцию. При кровотечении или расслоении основного ствола почечной артерии можно выполнить стентирование.

##### 4.1.5. Наблюдение

Риск осложнений при выборе консервативного лечения зависит от этиологии, степени и характера повреждения [118, 119]. Наблюдение включает физикальное исследование, общий анализ мочи, рентгенологическое обследование, повторное измерение артериального давления и уровня креатинина [66]. Методы визуализации позволяют выявить ряд осложнений. В случае неосложненных повреждений низкой степени контрольная визуализация не показана. УЗИ проводят с целью оценки анатомии почки после травмы без дополнительной лучевой нагрузки. При реносцинтиграфии можно оценить функциональное восстановление почки после травмы и реконструкции [120]. Рекомендуется ежегодно измерять артериальное давление для исключения реноваскулярной гипертензии [121].

##### 4.1.5.1. Осложнения

Ранние осложнения, которые развиваются в течение месяца после травмы, включают кровотечение, инфекцию, перинефральный абсцесс, сепсис, мочевые свищи, артериальную гипертензию, экстравазацию мочи и уриному. К отсроченным осложнениям относятся кровотечение, гидронефроз, мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, артериальная гипертензия, артериовенозная фистула, гидронефроз и псевдоаневризма. Позднее забрюшинное кровотечение может быть угрожающим жизни, и в таких случаях рекомендуется проводить селективную эмболизацию [122]. При формировании перинефрального абсцесса предпочтительным методом является чрескожное дренирование [106].

Травма почки является редкой причиной артериальной гипертензии [123, 124]. Она может развиваться остро в результате внешней компрессии периренальной гематомой (почка Пейджа) или хронически, в случае образования рубцовой ткани или в результате тромбоза почечной артерии, сегментарных артерий, стеноза почечной артерии (почка Гольдблатта) или артериовенозной фистулы. В таких случаях показана артериография. Показанием к лечению является сохранение гипертензии. Лечение может включать медикаментозную терапию, удаление ишемизированного сегмента паренхимы, сосудистую реконструкцию или нефрэктомию [121].

Артериовенозная фистула обычно проявляется отсроченной гематурией и чаще всего развивается после проникающих ранений. При симптоматических фистулах эффективна чрескожная эмболизация, но в случае более крупной фистулы показана открытая ревизия [125]. Развитие псевдоаневризм является редким осложнением тупой травмы почки.

##### 4.1.6. Ятрогенные повреждения почки

Ятрогенные повреждения почкиДля минимизации осложнений и смертности необходимо своевременно диагностировать ятрогенную травму почки и проводить адекватное лечение. Наиболее частыми причинами ятрогенной травмы являются чрескожный доступ, операции при мочекаменной болезни, онкологические вмешательства (лапароскопические и открытые) и трансплантация [3]. Диагностика и лечение проводятся по описанному выше алгоритму.

##### 4.1.7. Резюме по данным литературы и рекомендации по диагностике и лечению травмы почки

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Оценка жизненных признаков на момент поступления является наиболее достоверным методом определения ургентности состояния | 3
Следует уделять особое внимание пациентам с единственной почкой и исходными заболеваниями почек | 4
Гематурия является основным симптомом повреждения почки, однако наблюдается не во всех случаях | 3
Многофазная КТ с контрастным усилением является наиболее информативным методом диагностики и стадирования повреждений почки у гемодинамически стабильных пациентов | 3
Основным критерием для отбора пациентов для консервативного ведения является стабильность гемодинамики | 3
При бессимптомных травмах почки 4-й степени стентирование не показано | 3
Ангиоэмболизация представляет собой эффективный метод при активном кровотечении, связанном с повреждением почки, при отсутствии других показаний для экстренной ревизии органов брюшной полости | 3
При достижении контроля над гемостазом и сохранении достаточного количества паренхимы почки показана реконструкция | 3
Частота ятрогенных повреждений почки зависит от типа операции (1,8-15%); чаще всего наблюдается травма сосудов | 3
В литературе представлено недостаточно данных по отдаленным последствиям травмы почки. Наблюдение должно включать физикальное исследование, общий анализ мочи, инструментальные методы, оценку уровня креатинина крови, а также ежегодное измерение артериального давления для диагностики реноваскулярной гипертензии | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Диагностика
При поступлении следует оценить стабильность гемодинамики | Сильная
Необходимо уточнить информацию об операциях на почке и имеющихся заболеваниях (обструкция лоханочно-мочеточникового сегмента, крупные кисты, мочекаменная болезнь) | Сильная
При подозрении на травму почки необходимо исключить гематурию | Сильная
При тупой травме кт с контрастным усилением показана в следующих случаях: макрогематурия; микрогематурия у гемодинамически нестабильных пациентов; травма после экстренного торможения и/или серьезные повреждения смежных органов; проникающее ранение клинические признаки, указывающие на возможную травму почки, включая боль в боку, ссадины, перелом ребер, вздутие живота, пальпируемое образование или болезненность при пальпации |
Лечение
При тупой травме почки и стабильной гемодинамике проводится консервативное лечение с динамической оценкой жизненных показателей | Сильная
При изолированных колотых и низкоскоростных огнестрельных ранениях почки 1-4-й степени и стабильном состоянии показана выжидательная тактика | Сильная
При активном кровотечении у пациентов с повреждением почки и отсутствии других показаний к экстренной лапаротомии проводится эмболизация | Сильная
Дренирование чашечно-лоханочной системы (стентирование, нефростомия) или забрюшинного пространства показано при сохранении экстравазации или появлении симптомов | Сильная
показания для ревизии почки включают: сохранение нестабильности гемодинамики; увеличивающуюся или пульсирующую околопочечную гематому; повреждение сосудов почки 5-й степени | Сильная
При контролируемом кровотечении и достаточном объеме жизнеспособной паренхимы почки проводится реконструкция | Слабая
Показания к повторной визуализации включают фебрильную температуру, боль в боку или снижение гематокрита | Сильная
наблюдение в течение трех месяцев после тяжелого повреждения почки включает: физикальное исследование; общий анализ мочи; рентгенологические методы (на индивидуальной основе), в том числе реносцинтиграфию; повторное измерение артериального давления; оценку функции почек | Слабая
Необходимо ежегодно измерять артериальное давление для диагностики реноваскулярной гипертензии | Сильная

##### 4.1.8. Алгоритмы лечения

Лечение травмы почки

Рис. 4.1. Алгоритм лечения при травме почки. * - За исключением проникающих ранений 5-й степени. ** - Антибиотики показаны при всех проникающих ранениях.

##### 4.2. Травма мочеточника

##### 4.2.1. Встречаемость

Повреждения мочеточника встречаются относительно редко, поскольку он относительно защищен благодаря небольшому размеру, подвижности, локализации и прилежащим позвонкам, костям таза и мышцам, а также висцеральным органам. Травма мочеточника чаще всего имеет ятрогенный характер и встречается при открытых, лапароскопических и эндоскопических операциях [126]. Она часто не распознается интраоперационно и может привести к тяжелым последствиям [127].

##### 4.2.2. Эпидемиология, этиология и патогенез

Травма мочеточника составляет 1-2,5% повреждений всех урологических органов [126, 128-130] с более высокими показателями в условиях современной боевой травмы [127]. Проникающие ранения мочеточника, преимущественно вследствие огнестрельных ранений, описаны в основном в современных публикациях [126, 128, 131]. Около 1/3 случаев внешних повреждений мочеточника вызвано тупой травмой, как правило ДТП [129, 130].

Во всех случаях проникающих ранений брюшной полости, особенно при огнестрельных ранениях, следует исключать повреждение мочеточника, поскольку его частота составляет 2-3% [126]. Кроме того, при тупой травме живота, связанной с экстренным торможением, может произойти отрыв лоханки от мочеточника [126]. Локализация внешних повреждений мочеточника варьирует в различных исследованиях, но чаще всего поражается верхняя треть [128-130].

За последние 20 лет отмечается снижение частоты ятрогенных повреждений мочеточника вследствие улучшения техники, инструментов и опыта хирургов [131, 132].

Ятрогенная травма может произойти при различных обстоятельствах:

- перевязка нитью

- раздавливание зажимом

- частичное или полное пересечение скальпелем

- термическое повреждение

- ишемия при деваскуляризации [131, 133, 134]

При этом обычно поражается нижняя треть мочеточника [126, 131, 133, 135]. Самой частой причиной ятрогенной травмы являются гинекологические операции (табл. 4.2), но она может произойти при вмешательствах на толстом кишечнике, особенно при брюшно-промежностной экстирпации и низкой передней резекции прямой кишки [136, 137]. Наблюдается снижение частоты повреждений мочеточника при робот-ассистированных вмешательствах [138] и операциях на толстой кишке [42]. При этом внедрение новых методов лечения в гинекологии, включая лапароскопические/робот-ассистированные вмешательства, не сопровождается аналогичным снижением [139-141].

Уретероскопия является частой причиной ятрогенной травмы мочеточника, встречаемость которых в ряде исследований достигает 71,6% [142]. Шкала градации повреждений мочеточника (PULS) позволяет стандартизировать травму во время уретероскопии [143]. Мужской пол, большая длительность операции и время установки мочеточникового кожуха являются прогностическими факторами травмы мочеточника высокой степени [142].

Небольшой размер проксимального отдела мочеточника на нативной КТ является прогностическим фактором повреждения мочеточника высокой степени во время установки мочеточникового кожуха [144]. По данным небольшого РКИ, прием силодозина 8 мг в течение 3 дней позволяет снизить частоту повреждений мочеточника 2-й степени и выше при установке мочеточникового кожуха [145].

Факторы риска ятрогенной травмы включают состояния, которые изменяют нормальную анатомию, например, распространенный рак, предыдущее хирургическое лечение или лучевую терапию, дивертикулит, эндометриоз, анатомические деформации и сильное кровотечение [131, 136, 146, 147]. Нераспознанные повреждения мочеточника встречаются гораздо чаще и не всегда диагностируются интраоперационно [127].

Таблица. 4.2. Частота повреждений мочеточника при различных операциях
Операция | Частота, %
--- | ---
Гинекологические [135, 148-150]
Экстренное кесарево сечение | 0,01-0,06
Вагинальная гистерэктомия | 0,02-0,5
Абдоминальная гистерэктомия | 0,03-2,0
Лапароскопическая гистерэктомия | 0,2-6,0
Урогинекологические операции (при не-держании мочи/пролапсе) | 1,7-3,0
Операции на толстом кишечнике [134, 138, 148, 151, 152] | 0,15-10
Уретероскопия [132]
Повреждение слизистой | 0,3-4,1
Перфорация мочеточника | 0,2-2,0
«Подрытие» под устье/отрыв | 0-0,3
Лимфодиссекция после химиотерапии по поводу несеминомной герминогенной опухоли яичка | 0,02
Радикальная простатэктомия [154]
Открытая позадилонная | 0,05-1,6
Робот-ассистированная | 0,05-0,4

##### 4.2.3. Диагностика

Поскольку диагностика повреждений мочеточника затруднительна, необходимо сохранять высокую настороженность. При проникающих внешних ранениях диагностика обычно проводится при лапаротомии [155], но в большинстве случаев тупой травмы и ятрогенных повреждений она, как правило, отсрочена [131, 135, 156].

##### 4.2.3.1. Клиническая диагностика

Внешние травмы мочеточника, как правило, сопровождаются серьезными повреждениями органов брюшной полости и малого таза. Проникающие ранения обычно связаны с повреждением сосудов и кишечника, а тупые травмы сопровождаются переломом костей таза и пояснично-крестцового отдела позвоночника [129, 130]. Гематурия является недостоверным и плохим прогностическим признаком травмы мочеточника, поскольку определяется всего у 50-75% пациентов [126, 131, 157].

Для интраоперационного выявления ятрогенной травмы мочеточника можно ввести внутривенно красящее вещество (индигокармин). Ранняя диагностика позволяет выполнить первичную реконструкцию, которая дает более высокие результаты [146, 155]. Как правило, повреждение диагностируется позднее, при развитии обструкции верхних мочевыводящих путей, мочевого свища или сепсиса. При поздней диагностике наблюдаются следующие клинические признаки: боль в боку, недержание мочи, подтекание мочи из влагалища или по дренажам, гематурия, фебрильная температура, уремия или уринома. При пропущенном повреждении повышается частота осложнений [126, 156, 158].

##### 4.2.3.2. Инструментальная диагностика

Многофазная КТ является основным методом визуализации у пациентов с травмой. КТ широко распространена и позволяет оценить все структуры малого таза и брюшной полости. КТ-урография является методом выбора при подозрении на травму мочеточника [159, 160]. Патогномоничным признаком повреждения мочеточника на КТ служит экстравазация контраста. Во многих случаях единственными симптомами могут быть гидронефроз, асцит, уринома или небольшое расширение мочеточника. В сомнительных случаях с целью диагностики проводится ретроградная или антеградная урография [131]. Экскреторная урография, особенно с выполнением одного снимка, не обладает необходимой информативностью, поскольку дает ложноотрицательные результаты у 60% пациентов [126, 131].

##### 4.2.4. Профилактика ятрогенных повреждений

Профилактика ятрогенного повреждения мочеточника основана на визуальном определении его локализации и тщательной интраоперационной диссекции окружающих его тканей [131, 133, 134]. Профилактическая установка стента помогает визуализировать и пальпировать мочеточник и, как правило, используется в осложненных случаях [37, 161]. Хотя стентирование облегчает диагностику повреждений мочеточника [133], оно не снижает его риск [152]. Кроме очевидных недостатков

(возможные осложнения и стоимость), стент изменяет положение мочеточника и снижает его гибкость [133, 151]. Ретроградная инстилляция индоцианина зеленого способствует безопасному обнаружению и сохранению мочеточника при сложных робот-ассистированных операциях на кишечнике [162, 163].

##### 4.2.5. Лечение

Лечение повреждений мочеточника зависит от многих факторов, включая характер, степень и локализацию. При интраоперационном выявлении перевязки мочеточника можно развязать шов и установить стент. При частичном разрыве мочеточника рекомендуется установить стент или нефростому. Стентирование считается более эффективным, поскольку позволяет реканализировать мочеточник и снизить риск развития стриктуры [131, 164, 165]. С другой стороны, необходимо взвесить преимущества его установки и риск усиления травмы мочеточника. Как правило, при повреждениях мочеточника рекомендуется ранняя пластика. При нестабильном состоянии предпочтительным является контроль повреждений с перевязкой мочеточника, отведением мочи (через нефростому) и отсроченной пластикой [164]. После мобилизации и спатуляции обоих концов мочеточника выполняется анастомоз конец в конец. При интраоперационном выявлении повреждения можно выполнить лапароскопический первичный уретероуретероанастомоз или уретеронеоцистоанастомоз с хорошими среднесрочными результатами [166]. В случае нестабильного состояния пациента предпочтительным является «контроль повреждений» с перевязкой мочеточника, деривацией мочи (через нефростому) и отсроченной реконструкцией [167]. В исследовании национальной базы данных по травме показано, что большинству стабильных и нестабильных больных с тупой травмой мочеточника легкой и тяжелой степени устанавливают нефростому или мочеточниковый стент [168]. Нестабильным пациентам с травмой высокой степени чаще выполняют реконструкцию мочеточника. Эксплоративная лапаротомия по поводу сопутствующих повреждений является прогностическим фактором интраоперационной пластики мочеточника [168]. При поздней диагностике повреждения рекомендуется устанавливать нефростому или стент [131].

В большинстве случаев первым шагом в случае поздней диагностики повреждений мочеточника является эндоурологическое лечение путем стентирования с возможным бужированием. Оно проводится ретроградно или антеградно через нефростомический ход. Согласно опубликованным данным, эффективность стентирования составляет от 14 до 19% [169-171]. При его неэффективности показана открытая или робот-ассистированная пластика [172]. Основные принципы хирургического лечения повреждений мочеточника представлены в табл. 4.2.2. При огнестрельных ранениях настоятельно рекомендуется широко освежать края из-за взрывного характера повреждения.

##### 4.2.5.1. Повреждения верхней и средней трети мочеточника

При повреждениях длиной до 2-3 см обычно можно выполнить уретероуретероанастомоз [126]. Если технически это невозможно, показан уретерокаликоанастомоз. При внепочечной лоханке большого размера и стриктуре лоханочно-мочеточникового сегмента можно выполнить пластику спиральным лоскутом лоханки по методике Culp-DeWeerd [173]. При протяженных дефектах мочеточника эффективен трансуретероуретероанастомоз, при котором проксимальную культю мочеточника переносят через среднюю линию и анастомозируют с контралатеральным мочеточником. Частота стриктур анастомоза составляет 4%, а ревизия проводится в 10% случаев [174].

##### 4.2.5.2. Повреждения нижней трети мочеточника

Реимплантация мочеточника (уретеронеоцистоанастомоз) представляет собой наиболее эффективный метод лечения повреждений дистального отдела, поскольку первичная травма обычно нарушает его кровоснабжение. Вопрос о выполнении рефлюксного или нерефлюксного анастомоза остается противоречивым, поэтому необходимо взвешивать риск клинически значимого рефлюкса и обструкции мочеточника.

Для выполнения ненатяжного анастомоза, как правило, необходимо подшивать мочевой пузырь к сухожилию поясничной мышцы. Для увеличения подвижности мочевого пузыря можно пересечь контралатеральную верхнюю пузырную ножку. Эта операция имеет очень высокую эффективность (97%) [174]. При протяженных дефектах нижней/средней трети мочеточника можно использовать тубуляризированный лоскут мочевого пузыря L-образной формы (операция Боари). Данная операция занимает много времени и, как правило, не проводится в остром периоде. Ее эффективность достигает 81-88% [175].

##### 4.2.5.3. Протяженный дефект мочеточника

При протяженном дефекте мочеточника можно использовать сегмент кишечника, как правило подвздошной кишки (интерпозиция подвздошного трансплантата). Кишечная пластика противопоказана пациентам с почечной недостаточностью или заболеваниями кишечника. При наблюдении необходимо контролировать биохимические показатели для диагностики гиперхлоремического метаболического ацидоза [176]. Отдаленные осложнения включают стриктуру анастомоза (3%) и образование свища (6%) [177]. В случае потери значительной длины мочеточника или нескольких неудачных пластик можно выполнить аутотрансплантацию почки в таз. При этом сосуды почки анастомозируют с подвздошными сосудами и проводят реимплантацию мочеточника [178, 179].

Пластика мочеточника слизистой щеки представляет собой дополнительный вариант при протяженном повреждении мочеточника, особенно в рецидивных случаях, в качестве альтернативы аутотрансплантации. Общая эффективность составляет 90%, но в литературе представлено недостаточно данных [180].

##### 4.2.5.4. Постоянная деривация мочи/нефрэктомия

После первичной или отсроченной реконструкции частота развития стриктур мочеточника, требующих хирургической коррекции [181] или паллиативного лечения, включая постоянный мочеточниковый стент или нефростому [164, 182], достигает 38%. Кроме того, в ряде публикаций у 10% пациентов с неудачной пластикой наблюдается снижение функции почки или атрофия паренхимы, вследствие чего проводится нефрэктомия [164, 181].

Таблица. 4.2.2 Принципы хирургического лечения повреждения мочеточника
иссечение краев мочеточника до здоровых тканей Спатуляция краев мочеточника Создание герметичного анастомоза рассасывающимися нитями Установка мочеточникового стента Установка наружного дренажа изоляция повреждения с помощью брюшины или сальника

##### 4.2.6. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению травмы мочеточника

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Самой частой причиной травмы мочеточника является ятрогенное повреждение. | 3
Огнестрельные ранения составляют большую часть проникающих травм мочеточника, а ДТП - большинство случаев тупой травмы | 3
Травма мочеточника обычно сопровождается тяжелым повреждением органов брюшной полости и малого таза | 3
Гематурия является недостоверным и плохим показателем травмы мочеточника | 3
Профилактическая установка стента перед операцией не предотвращает повреждения мочеточника, но помогает его диагностировать | 2
Эндоурологическое лечение небольших свищей и стриктур мочеточника является безопасным и эффективным подходом | 3
При больших повреждениях мочеточника необходимо проводить реконструкцию с временной деривацией мочи | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Для профилактики травмы мочеточников во время операций на органах брюшной полости и малого таза необходимо визуально определять их локализацию | Сильная
При всех проникающих ранениях органов брюшной полости, тупой травме после экстренного торможения необходимо помнить о риске повреждения мочеточника | Сильная
В отдельных случаях показана профилактическая установка стента | Сильная
При ятрогенных повреждениях мочеточника, выявленных интраоперационно, показана одномоментная пластика | Сильная
При поздней диагностике ятрогенных повреждений мочеточника показана установка нефростомы или мочеточникового стента | Сильная
Тип реконструкции при стриктурах мочеточника зависит от локализации и протяженности | Сильная

##### 4.2.7. Алгоритм лечения

Лечение повреждений мочеточника

Рис. 4.2.1. Лечение повреждений мочеточника

#### 4.3. Травма мочевого пузыря

##### 4.3.1. Классификация

Повреждения мочевого пузыря в зависимости от локализации классифицируются как внутрибрюшинные, внебрюшинные и сочетание внутри- и внебрюшинного разрыва [183]. От локализации зависит тактика лечения [184]. По этиологии травма мочевого пузыря разделяют на неятрогенную (тупую и проникающую) и ятрогенную (внешнюю и внутреннюю).

##### 4.3.2. Эпидемиология, этиология и патогенез

ДТП являются самой частой причиной тупой травмы мочевого пузыря, далее идут падения, производственная травма/переломы костей таза и удары в нижние отделы живота [129, 183, 185]. Примерно у 60-90% пациентов с повреждениями мочевого пузыря, вызванными тупой травмой, имеются переломы костей таза, а у 44-68,5% больных с травмой мочевого пузыря определяется повреждение других органов брюшной полости [186, 187]. При переломе костей таза частота повреждений мочевого пузыря составляет около 3% [129, 188], однако при тяжелой травме она может достигать 26,5% [189]. В 5-20% случаев наблюдается сочетанное повреждение мочевого пузыря и уретры [184, 187, 190].

Частота внебрюшинных (22,4-61,1%) и внутрибрюшинных разрывов (38,9-65,8%) варьирует в различных исследованиях [191]. Внебрюшинные разрывы почти всегда связаны с переломом костей таза [185, 187]. Повреждение, как правило, вызвано нарушением целостности тазового кольца и натяжением переднебоковой стенки мочевого пузыря возле основания (в зоне прикрепления связок) или контртягой, которая приводит к разрыву в месте, противоположном перелому. Самый высокий риск повреждения мочевого пузыря отмечается при смещении тазового кольца на >1 см, диастазе лобкового симфиза >1 см и переломе ветвей лобковых костей [129, 184]. В редких случаях наблюдается перфорация мочевого пузыря острым костным фрагментом [184].

Внутрибрюшинные разрывы вызваны внезапным повышением внутрипузырного давления, вторично к удару в область таза или нижние отделы живота. Основание мочевого пузыря представляет собой самую слабую его часть, и разрыв обычно происходит в этом месте [184]. Редким исключением в конфликтных регионах и ряде городских условий служат проникающие ранения, преимущественно огнестрельного характера [183, 192, 193]. В настоящее время важной причиной повреждений мочевого пузыря в асимметричных конфликтах являются самодельные взрывные устройства [194].

##### 4.3.2.1. Ятрогенное повреждение мочевого пузыря

Мочевой пузырь чаще всего из урологических органов подвергается ятрогенному повреждению [195]. В таблице 4.3.1 представлена частота ятрогенных повреждений во время различных вмешательств. Внешнее ятрогенное повреждение мочевого пузыря чаще всего происходит во время акушерских и гинекологических, реже - урологических и хирургических операций [195]. Основные факторы риска включают хирургическое лечение в анамнезе, воспаление и злокачественные опухоли [195]. Частота перфорации мочевого пузыря при установке синтетического слинга у женщин для лечения стрессового недержания мочи составляет 4,9%. Показатели ниже при обтураторном доступе, чем при позадилонном [196].

Внутреннее ятрогенное повреждение мочевого пузыря преимущественно наблюдается во время трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря. Описанные факторы риска включают большой размер опухоли, пожилой возраст, ранее проводимые операции на мочевом пузыре (ТУР мочевого пузыря, внутрипузырные инстилляции) и локализацию в области верхушки мочевого пузыря [197, 198]. Кроме того, риск перфорации повышен при опухолях боковой стенки мочевого пузыря вследствие стимуляции запирательного нерва [199, 200]. Внебрюшинные разрывы встречаются чаще, чем внутрибрюшинные перфорации [198, 201]. В редких случаях необходима ревизия (0,16-0,57%) [197].

Таблица. 4.3.1 Частота ятрогенного повреждения мочевого пузыря во время различных операций
Операция | Частота, %
--- | ---
Акушерские и гинекологические
Лапароскопическая/робот-ассистированная радикальная гистерэктомия (по поводу злокачественных заболеваний) [202] | 4,19-4,59
Абдоминальная радикальная гистерэктомия (по поводу злокачественных заболеваний) [202] | 2,37
Лапароскопическая/абдоминальная/ вагинальная гистерэктомия (по поводу доброкачественных заболеваний) [141, 203] | 0,1-2,5
Кесарево сечение [204] | 0,08-0,94
Абдоминальные
Циторедуктивные операции на органах брюшной полости [205] | 4,5
Операции на прямой кишке [206] | 0,27-0,41
Операции на тонком/толстом кишечнике [206] | 0,12-0,14
Лапароскопическая пластика паховой грыжи [207] | 0,04-0,14
Урологические операции
ТУР мочевого пузыря [208, 209] | 3,5-58
Позадилонные мужские слинги [210] | 8,0-19
Синтетический слинг (позадилонный) [196, 211] | 4,91-5,5
Установка трансвагинальных систем [212] | 2,84
Пубовагинальный слинг [211] | 2,8
Лапароскопическая сакрокольпопексия [213] | 1,9
Синтетический слинг (трансобтураторный) [211] | 1,61
Кольпосуспензия по Берчу [211, 214] | 1,0-1,2
Кольпораффия собственными тканями [212] | 0,53

##### 4.3.3. Диагностика

Основным признаком повреждения мочевого пузыря является макрогематурия [184, 185]. Абсолютным показанием для инструментальной диагностики является сочетание перелома костей таза и макрогематурии [184] или микрогематурии с переломом тазового кольца со смещением >1 см или диастазом лобкового симфиза >1 см или повреждением задней уретры [184]. Кроме того, необходимо исключать повреждение мочевого пузыря при тупой травме уретры и высоком показателе шкалы Injury Severity Score (ISS) [215]. При отсутствии абсолютных показаний решение о выполнении визуализации принимается с учетом других клинических признаков и симптомов [184, 185, 192, 216]: * невозможность осуществить мочеиспускание;

- невозможность осуществить мочеиспускание;

- болезненность при пальпации живота, или вздутие живота вследствие мочевого асцита, или признаки мочевого асцита при визуализации органов брюшной полости;

- уремия и повышенный уровень креатинина вследствие реабсорбции брюшиной;

- входное/выходное отверстие в нижних отделах живота, промежности или ягодичной области при проникающих ранениях.

К признакам внешнего ятрогенного повреждения мочевого пузыря относятся экстравазация мочи, видимые разрывы, появление уретрального катетера и крови и/или газа в моче во время лапароскопии [204]. Наиболее достоверным методом оценки целостности является визуальный осмотр [195]. Кроме того, в диагностике небольших повреждений помогает ретроградное наполнение мочевого пузыря, в том числе с красителем, например метиленовым синим [217, 218]. Если перфорация мочевого пузыря произошла близко к треугольнику Льето, необходимо осмотреть устья мочеточников [195, 204].

О внутреннем ятрогенном повреждении мочевого пузыря свидетельствует появление при цистоскопии жировой ткани, темного пространства между волокнами детрузора или визуализация кишечника [208]. Признаками обширной перфорации являются невозможность наполнить мочевой пузырь, снижение оттока ирригационной жидкости и вздутие живота [219].

Клинические признаки и симптомы ятрогенного повреждения мочевого пузыря, не выявленного интраоперационно, включают гематурию, боль в животе, вздутие живота, динамическую кишечную непроходимость, перитонит, сепсис, подтекание мочи из раны, снижение диуреза и повышение уровня креатинина [195, 204]. Ятрогенное повреждение мочевого пузыря во время гистерэктомии или кесарева сечения может осложняться формированием пузырно-влагалищного или пузырно-маточного свища [204, 220].

##### 4.3.3.1. Цистография

Цистография является предпочтительным методом диагностики повреждений мочевого пузыря неятрогенного характера и при подозрении на ятрогенную травму мочевого пузыря в послеоперационном периоде [220, 221]. Обзорная и КТ-цистография обладают сопоставимой чувствительностью (90-95%) и специфичностью (100%) [185, 222]. КТ-цистография обладает более высокой чувствительностью в выявлении костных фрагментов в мочевом пузыре и травмы шейки мочевого пузыря и позволяет выявить повреждения других органов брюшной полости [184, 187].

Цистография проводится путем ретроградного наполнения мочевого пузыря разбавленным контрастным веществом объемом не менее 300-350 мл [221, 223]. Для исключения повреждений мочевого пузыря недостаточно пассивного наполнения мочевого пузыря с помощью пережатия уретрального катетера во время экскреторной фазы КТ или экскреторной урографии [185]. При внутрибрюшинной экстравазации контрастное вещество определяется в брюшной полости, обтекая петли кишечника и/или органы брюшной полости [224]. При внебрюшинных разрывах экстравазация контраста в околопузырной клетчатке по форме напоминает пламя. Появление контрастного вещества во влагалище свидетельствует о наличии пузырно-влагалищного свища [220].

##### 4.3.3.2. Цистоскопия

Цистоскопия является предпочтительным методом выявления внутрибрюшинных интраоперационных повреждений мочевого пузыря, поскольку позволяет напрямую визуализировать разрыв. При цистоскопии можно оценить локализацию повреждения по отношению к треугольнику Льето и устьям мочеточников [224]. Отсутствие наполнения мочевого пузыря во время цистоскопии свидетельствует о большой перфорации. Цистоскопия показана для выявления перфорации мочевого пузыря (или уретры) после установки синтетического слинга позадилонным доступом [196, 214]. Рутинное выполнение цистоскопии во время других гинекологических вмешательств не рекомендуется [225], хотя она необходима при любом подозрении на повреждение мочевого пузыря.

##### 4.3.4. Профилактика

Для снижения риска повреждения при каждой операции, проводимой в непосредственной близости от мочевого пузыря, необходимо устанавливать катетер для его опорожнения [217, 226]. Кроме того, следует визуализировать баллон катетера [217]. Для снижения риска ятрогенного повреждения во время ТУР опухолей, расположенных на боковой стенке, рекомендуется проводить блокаду запирательного нерва и общую анестезию с достаточной релаксацией мышц [200]. Использование биполярной ТУР для снижения риска стимуляции запирательного нерва остается противоречивым [199, 200]. Боевые системы защиты таза снижают риск повреждения мочевого пузыря и других органов мочеполовой системы при срабатывании самодельных взрывных устройств [194, 227].

##### 4.3.5. Лечение

##### 4.3.5.1. Консервативное лечение

Консервативное ведение включают клиническое наблюдение, дренирование мочевого пузыря и антибактериальную профилактику [198]. Оно является стандартным подходом при неосложненных внебрюшинных разрывах мочевого пузыря вследствие тупой травмы [184, 187, 190] или ятрогенного повреждения [198].

Консервативное лечение также показано в случае неосложненного внутрибрюшного разрыва после ТУР мочевого пузыря или нераспознанного повреждения во время операции при условии отсутствия перитонита и пареза кишечника [209, 224]. В дополнение рекомендуется устанавливать дренажи в брюшную полость, особенно при более крупных разрывах [219, 228]. Кроме того, консервативное лечение допустимо в отдельных случаях небольших проникающих изолированных внебрюшинных повреждений мочевого пузыря [191, 216, 229].

##### 4.3.5.2. Хирургическое лечение

Ушивание мочевого пузыря проводится рассасывающимися нитями [191, 195]. В литературе не опубликовано данных о преимуществе двухрядного ушивания (слизистая - детрузор) по сравнению с герметичным однорядным ушиванием [187, 191].

##### 4.3.5.2.1. тупые повреждения неятрогенного характера

Хотя в большинстве случаев внебрюшинные разрывы можно лечить консервативно, в случае поражения шейки мочевого пузыря, попадания костных фрагментов в стенку, одновременного повреждения прямой кишки или влагалища или ущемления стенки мочевого пузыря требуется хирургическая ревизия [184, 230]. В настоящее время при переломах тазового кольца все чаще проводят открытую стабилизацию и внутреннюю фиксацию остеосинтетическим материалом. Во время этого вмешательства необходимо ушить внебрюшинный разрыв мочевого пузыря для снижения риска инфекции [221]. Кроме того, при хирургической ревизии по поводу других повреждений рекомендуется ушивать внебрюшинные разрывы для снижения риска инфекционных осложнений и уменьшения сроков восстановления [190]. В литературе опубликованы противоречивые данные по необходимости ушивания внебрюшинного мочевого пузыря у пациентов, которым проводится внутренняя фиксация по поводу перелома костей таза, для снижения риска инфекции [231, 232].

Внутрибрюшинные разрывы всегда необходимо ушивать [184, 187], поскольку экстравазация мочи в брюшную полость может приводить к перитониту, абдоминальному сепсису и смерти [186]. Кроме того, необходимо осматривать органы брюшной полости на предмет повреждений, а при выявлении уриномы осуществлять дренирование. Ушивание внутрибрюшинного разрыва можно выполнить лапароскопическим доступом [185].

##### 4.3.5.2.2. проникающие ранения неятрогенного характера

Стандартом лечения является экстренная ревизия, иссечение поврежденной мышцы мочевого пузыря и первичное ушивание стенки [192, 193]. Для осмотра стенки мочевого пузыря и дистального отдела мочеточников рекомендуется проводить срединную цистотомию [191, 192]. Огнестрельные ранения часто сопровождаются повреждениями толстой и прямой кишки, которые требуют выведения колостомы [192, 216]. При большинстве огнестрельных ранений имеются два повреждения стенки (входное и выходное отверстие), поэтому необходимо тщательно осматривать мочевой пузырь для выявления обоих ранений [192]. Поскольку травмирующий предмет (пуля, нож) не является стерильным, рекомендуется антибактериальная терапия [193]. В отдельных случаях (при стабильной гемодинамике без сопутствующих повреждений) при проникающих внебрюшинных ранениях мочевого пузыря с ограниченной экстравазацией мочи можно проводить консервативное лечение [233].

##### 4.3.5.2.3. ятрогенное повреждение мочевого пузыря

При интраоперационном выявлении повреждений проводится первичное ушивание [234]. Тактика лечения при повреждениях мочевого пузыря, не выявленных во время операции, или внутренних повреждениях зависит от локализации. При внутрибрюшинном разрыве стандартом является хирургическая ревизия с ушиванием дефекта [224]. Если ревизия проводится после ТУР мочевого пузыря, необходимо осмотреть кишечник на предмет повреждения [197]. При внебрюшинном разрыве ревизия требуется только при большой перфорации, осложненной симптоматическим скоплением жидкости. В таких ситуациях необходимо дренировать затек с возможным ушиванием перфорации [235]. Если перфорация мочевого пузыря произошла во время установки синтетического слинга или трансвагинальной системы, следует повторно установить слинг и оставить уретральный катетер на 2-7 дней [236].

##### 4.3.6. Наблюдение

Чтобы избежать повышения внутрипузырного давления и обеспечить нормальное заживление мочевого пузыря, необходимо постоянное дренирование [195, 237]. При консервативном лечении повреждений мочевого пузыря (травматических или после внешнего ятрогенного воздействия) цистография позволяет оценить заживление мочевого пузыря, и при отсутствии экстравазации контраста можно удалить уретральный катетер [184]. Первую цистографию рекомендуется проводить через 10 дней после повреждения [191]. В случае сохранения экстравазации необходимо выполнить цистоскопию для исключения костных фрагментов в мочевом пузыре, а при их отсутствии повторить цистографию через неделю [184].

После ушивания простых травм у здоровых пациентов катетер можно удалять через 5-10 дней без проведения цистографии [237, 238]. При ушивании сложных повреждений (с поражением треугольника, реимплантацией мочеточников) или при наличии факторов риска плохого заживления раны (использование стероидов, плохое питание) рекомендуется контрольная цистография [191, 237]. При консервативном лечении внутренних ятрогенных вне- и внутрибрюшинных разрывов мочевого пузыря можно удалять уретральный катетер через 5 и 7 дней соответственно [198, 201].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При сочетании переломов костей таза и макрогематурии отмечается высокая частота повреждения мочевого пузыря | 3
Цистография является предпочтительным методом диагностики повреждений мочевого пузыря неятрогенного характера и при подозрении на ятрогенную травму в послеоперационном периоде | 3
Цистография проводится путем ретроградного наполнения мочевого пузыря разбавленным контрастным веществом объемом не менее 300-350 мл. Для исключения травмы мочевого пузыря недостаточно пассивного наполнения мочевого пузыря при пережатии уретрального катетера во время экскреторной фазы КТ или экскреторной урографии | 3
Риск перфорации мочевого пузыря во время установки трансобтураторного синтетического слинга по поводу стрессового недержания мочи ниже, чем для позадилонного слинга | 1a
Консервативное лечение, включая клиническое наблюдение, установку уретрального катетера и антибактериальную профилактику, является стандартом лечения неосложненных внебрюшинных разрывов мочевого пузыря вследствие тупой травмы | 3
При внебрюшинных травмах мочевого пузыря с поражением шейки мочевого пузыря, попаданием костных фрагментов в стенку, сопутствующим повреждением прямой кишки или влагалища или ущемлением стенки мочевого пузыря требуется хирургическая ревизия для снижения риска осложнений и времени восстановления | 3
При внутрибрюшинных разрывах показана ревизия, поскольку экстравазация мочи в брюшную полость может привести к перитониту, абдоминальному сепсису и смерти | 3
При неосложненной внутрибрюшинной травме мочевого пузыря во время эндоскопических вмешательств показано консервативное лечение при отсутствии перитонита и пареза кишечника | 3
В случае сложных повреждений (с вовлечением треугольника Льето, необходимости реимплантации мочеточника) или наличия факторов риска нарушения заживления раны (прием стероидов, плохое питание) перед удалением катетера рекомендуется выполнить цистографию | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
При наличии макрогематурии и перелома костей таза следует выполнить цистографию | Сильная
При подозрении на ятрогенную травму в послеоперационном периоде необходимо провести цистографию | Сильная
Во время цистографии необходимо активно вводить не менее 300-350 мл разбавленного контрастного вещества | Сильная
Для исключения повреждения мочевого пузыря после установки субуретрального слинга позадилонным доступом необходимо выполнять цистоскопию | Сильная
При неосложненных внебрюшинных перфорациях мочевого пузыря показано консервативное лечение | Слабая
В случае поражения шейки мочевого пузыря и/или сопутствующих повреждений, которые требуют хирургического лечения, показано хирургическое лечение внебрюшинных разрывов мочевого пузыря | Сильная
В случае внутрибрюшинного разрыва стенки мочевого пузыря после тупой травмы проводится срочная ревизия с ушиванием стенки пузыря | Сильная
При небольших, неосложненных внутрибрюшинных перфорациях мочевого пузыря во время эндоскопических вмешательств показано консервативное лечение | Слабая
Для оценки заживления стенки мочевого пузыря после пластики сложных повреждений или при наличии факторов риска плохого заживления раны рекомендуется проводить контрольную цистографию | Сильная

#### 4.4. Травма уретры

##### 4.4.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

##### 4.4.1.1. Травма передней уретры у мужчин

Повреждение бульбозного отдела уретры преимущественно связано с тупой травмой. При этих повреждениях луковица придавливается к лобковому симфизу, что приводит к разрыву уретры [239]. Возможные механизмы включают травму «всадника» или удар в промежность. В 15% случаев повреждения передней уретры сочетаются с переломом полового члена [240, 241]. Проникающие ранения передней уретры встречаются редко и обычно связаны с огнестрельными ранами, ножевыми ранениями, укусом собак, сажанием на кол или ампутацией полового члена [239]. В зависимости от пораженного сегмента проникающие ранения обычно сопровождаются повреждением полового члена, яичек и/или костей таза [242]. Другой редкой причиной повреждения передней уретры является введение инородных тел. Как правило, это наблюдается при аутоэрогенной стимуляции или связано с психиатрическими расстройствами [243].

Ятрогенное повреждение представляет собой наиболее частый тип травмы уретры у мужчин [244]. Встречаемость повреждений уретры при установке уретрального катетера составляет 13,4 на 1000 катетеризаций [245]. Травма может быть связана с созданием ложного хода кончиком катетера, раздутием баллона в уретре или удалением катетера при не полностью сдутом баллоне [245]. Проведение программ обучения катетеризации мочевого пузыря [246, 247] и внедрение протоколов сложной катетеризации [248] позволяют снизить риск осложнений. Предварительные данные свидетельствуют о том, что установка катетера по проводнику или использование безопасного клапана для надувания баллона позволяют предотвратить травму уретры в случае сложной катетеризации [249, 250]. По данным систематического обзора, гидрофильные катетеры не имеют преимуществ перед стандартными для периодической катетеризации [251].

При установке пенильных протезов риск перфорации уретры составляет 0,1-4%. Частота повреждения проксимального отдела уретры выше, чем дистального [252].

##### 4.4.1.2. Повреждения задней уретры у мужчин

Тупые повреждения задней уретры практически всегда связаны с переломом костей таза с разрывом тазового кольца, и риск повышается с увеличением тяжести конфигурации перелома [253]. Такие травмы называются повреждениями уретры, связанными с переломами костей таза [239], и, как правило, связаны с ДТП [254]. С хирургической точки зрения они разделяются на частичные или полные разрывы [253, 254]. При полном разрыве между краями уретры имеется дефект, в котором образуется рубцовая ткань. При этом в рубцовой ткани отсутствует стенка уретры, и любой просвет представляет собой свищевой ход между краями уретры [255]. Травмы шейки мочевого пузыря и ПЖ встречаются редко и преимущественно происходят по передней поверхности шейки и простатического отдела уретры по средней линии [256]. В редких случаях наблюдается полное пересечение шейки мочевого пузыря или отрыв передней части ПЖ [256]. Кроме того, часто встречаются сопутствующие травмы головы, грудной клетки, органов брюшной полости и/или позвоночника (до 66% случаев) [254].

Проникающие ранения таза, промежности или ягодиц (преимущественно огнестрельного характера) могут приводить к повреждению задней уретры, но такие случаи в мирное время встречаются крайне редко [253]. Они очень часто сопровождаются другими повреждениями (около 90%), как правило органов брюшной полости [192].

Сопутствующие повреждения при тупой и проникающей травме задней уретры могут представлять угрозу жизни, и от них зависит тактика обследования и лечения [254]. Поздние осложнения повреждений задней уретры включают стриктуры, недержание мочи и ЭД и могут оказывать крайне неблагоприятное влияние на качество жизни [257]. После травматического разрыва задней уретры примерно у 34% пациентов развивается ЭД [258].

Ятрогенные повреждения при трансанальной тотальной мезоректумэктомии встречаются в 1-11% случаев. Как правило, они имеют частичный характер и локализуются в мембранозном отделе уретры [259].

##### 4.4.1.3. Повреждения уретры у женщин

Повреждения уретры во время родов встречаются редко и включают небольшие (пери)уретральные разрывы во время естественного родоразрешения. Основным этиологическим фактором тупой травмы уретры является перелом костей таза [260], однако он встречается реже, чем у мужчин [253]. Данный факт можно объяснить эластичностью влагалища и женской уретры [260], а также, как правило, менее тяжелыми и чаще стабильными переломами костей таза [184, 254]. При нестабильных переломах костей таза у женщин следует сохранять высокую настороженность в отношении травмы уретры [260]. Повреждения уретры у женщин классифицируются на два типа: продольные или частичные (чаще всего) и поперечные или полные [260]. Кроме того, возможны сопутствующие повреждения мочевого пузыря или влагалища; по этой причине у женщин имеется риск развития недержания мочи и уретровлагалищных свищей [254, 260].

Установка синтетического слинга для лечения стрессового недержания мочи осложняется повреждением уретры в 0,2-2,5% случаев [261] и является важной причиной ятрогенной травмы уретры.

##### 4.4.2. Диагностика

##### 4.4.2.1. Клинические признаки

Основным признаком повреждения уретры является наличие крови в меатусе, хотя ее отсутствие не исключает травму [184, 254]. Другим классическим признаком является невозможность осуществить мочеиспускание (при пальпации наполненного мочевого пузыря), которая часто наблюдается при полном разрыве уретры [254, 255]. При неполном разрыве имеется гематурия и боль при мочеиспускании. Экстравазация мочи и кровотечение могут приводить к отеку и кровоподтекам в мошонке, половом члене и/или промежности в зависимости от локализации и степени повреждения. Эти симптомы могут появляться позже (>1 часа) [255].

Для исключения повреждения прямой кишки (до 5% случаев) всегда необходимо проводить пальцевое исследование, при котором можно определить высокое положение ПЖ, хотя оно является недостоверным признаком [184, 255]. Пропущенное повреждение прямой кишки может приводить к серьезным осложнениям, вплоть до летального исхода. О травме прямой кишки может свидетельствовать кровь на перчатке и/или пальпируемый разрыв [184]. Другим признаком повреждения уретры является трудность или невозможность катетеризации [184, 255].

На повреждение уретры у женщин указывает сочетание перелома таза и крови в области входа во влагалище, повреждение влагалища, гематурия, уретроррагия, отек губ, острая задержка мочеиспускания или трудности при катетеризации [184, 257]. Для оценки травмы влагалища проводится пальцевое исследование [184, 257].

##### 4.4.2.2. Восходящая уретрография

Восходящая уретрография является стандартным методом диагностики повреждений уретры у мужчин в остром периоде [184, 262]. Она проводится путем введения в меатус 20-30 мл контрастного вещества через катетер Фолея и сдавления меатуса раздутым в ладьевидной ямке баллоном. Снимок выполняют в косом положении под углом 30°. При переломе костей таза необходимо смещать на 30° сам аппарат, а не пациента [254]. При нестабильном состоянии следует отложить восходящую уретрографию до его стабилизации [184, 192].

Патогномоничным признаком является любая экстравазация контраста за пределы уретры [255]. Обычная картина неполного разрыва включает экстравазацию контраста из уретры на фоне заполнения мочевого пузыря. При полном разрыве наблюдается массивная экстравазация без наполнения мочевого пузыря [254]. Хотя уретрограмма позволяет определить локализацию повреждения (передняя или задняя уретра), не во всех случаях можно дифференцировать полный и частичный разрыв [254, 263]. По этой причине любая классификация на основе восходящей уретрографии является недостоверной [254, 263]. У женщин короткая уретра и отек вульвы делают выполнение адекватной уретрографии практически невозможным [264].

Перед отсроченным лечением стандартом является комбинация восходящей уретрографии и антеградной цистоуретрографии для оценки локализации и выраженности сужения уретры, а также состоятельности шейки мочевого пузыря [254].

##### 4.4.2.3. Уретроцистоскопия

Гибкая цистоскопия является методом диагностики повреждений уретры в остром периоде и позволяет дифференцировать полный и неполный разрыв [262]. При подозрении на травму уретры, связанную с переломом полового члена, рекомендуется выполнять гибкую цистоскопию вместо восходящей уретрографии, поскольку последняя часто дает ложноотрицательные результаты [265, 266]. У женщин, у которых короткая уретра не дает возможности провести рентгенологическое исследование, методами выбора являются уретроцистоскопия и вагиноскопия [184, 260]. Если перед реконструкцией при микционной цистоуретрографии не удается оценить состоятельность шейки мочевого пузыря, рекомендуется выполнить цистоскопию надлобковым доступом [254].

##### 4.4.2.4. Ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография

В остром периоде УЗИ применяют для установки троакарной цистостомы [254]. При сложных повреждениях уретры, связанных с переломом костей таза, МРТ уретры дает ценную диагностическую информацию, которая помогает выбрать правильную стратегию лечения [267], включая точную оценку длины дистракционного дефекта, степень смещения ПЖ и наличие/отсутствие ложного хода [267].

##### 4.4.3. Тактика лечения

##### 4.4.3.1. Травма передней уретры у мужчин

##### 4.4.3.1.1. Ранняя ревизия и реконструкция уретры

При повреждениях, связанных с переломом полового члена [268], и проникающих ранениях, не угрожающих жизни [257], показана ранняя ревизия. При небольших разрывах проводится простое ушивание [241]. В случае полных разрывов без потери большого количества тканей показана резекция с концевым анастомозом [241, 242]. После ранней реконструкции уретры у пациентов с переломом полового члена частота стриктур составляет 2% [268]. При более протяженных дефектах или риске инфицирования (например, укушенных ранах) выполняется марсупилизация уретры с этапной уретропластикой [262]. При проникающих ранениях показана пери- и послеоперационная антибактериальная терапия [269].

При тупых повреждениях уретры проводится экстренная уретропластика. Отдаленные показатели (проходимость, эректильная функция) у пациентов, которым проводится ранняя уретропластика, не отличаются от показателей при установке цистостомы и отстроченной уретропластике [270]. Основным преимуществом ранней уретропластики является уменьшение интервала времени до восстановления мочеиспускания с 2-6 месяцев до 3 недель (в среднем) [270, 271]. Ушиб и гематома губчатого тела осложняют раннюю уретропластику, поэтому ее должен выполнять только опытный хирург [271].

В случае перфорации дистального отдела уретры во время установки пенильных протезов необходимо ушить уретру на уретральном катетере. Имплантация протезов проводится вторым этапом [272].

##### 4.4.3.1.2. деривация мочи

Тупые повреждения передней уретры связаны с контузией губчатого тела, которая затрудняет оценку границ резекции уретры в остром периоде. По этой причине целесообразно выполнить деривацию мочи, варианты которой включают установку цистостомы или (попытку) ранней эндоскопической реканализации путем катетеризации уретры [262]. В литературе представлены противоречивые данные по превосходству какого-либо из методов [270, 271, 273]. В ретроспективном исследовании, посвященном сравнению раннего сопоставления и установки цистостомы у 44 пациентов, не выявлено различий в частоте стриктур [274].

Деривация мочи при частичном и полном разрыве уретры осуществляется в течение одной-двух и трех недель соответственно [262, 273]. В обзоре 49 китайских исследований (n = 1015) эффективность эндоскопического сопоставления после тупой травмы передней уретры составила 57% (диапазон 0-100%) [270]. Сильные различия по эффективности, вероятнее всего, связаны с включением пациентов с неполными и полными разрывами, поскольку в обзоре не проводился анализ подгрупп. При полном разрыве маловероятно, что деривация мочи позволит добиться сохранения проходимости уретры (показатели 0-25%) [271, 273].

При ятрогенных или угрожающих жизни проникающих ранениях варианты лечения включают установку уретрального катетера или цистостомы [257, 275]. При повреждениях уретры легкой степени и контузии уретры деривация мочи не требуется [3].

##### 4.4.3.2. Травма задней уретры у мужчин

##### 4.4.3.2.1. Экстренные мероприятия

Поскольку повреждения задней уретры, как правило, связаны с другими тяжелыми травмами, абсолютный приоритет имеют реанимационные мероприятия с экстренной хирургической ревизией [254]. Сопутствующие повреждения, требующие ревизии, особенно часто наблюдаются при проникающих ранениях [192, 276]. Хотя в первые часы после травмы не обязательно выполнять отведение мочи [255], ранняя деривация предпочтительна по трем основным причинам:

- оценка диуреза, поскольку он является важным показателем состояния гемодинамики и функции почек;

- лечение симптоматической задержки мочи, если пациент находится в сознании;

- минимизация экстравазации мочи и ее вторичных осложнений, например инфекции и фиброза [254].

В экстренной ситуации установка цистостомы всегда является хорошим решением [255, 276]. Тем не менее в ряде случаев она сопровождается риском, особенно у нестабильных пациентов при смещении мочевого пузыря тазовой гематомой или вследствие плохого наполнения мочевого пузыря из-за гемодинамического шока или его сопутствующего повреждения. В таких случаях опытный специалист проводит попытку катетеризации уретры. Крайне маловероятно, что при аккуратном проведении уретрального катетера можно нанести дополнительную травму [254]. Если имеются сложности при катетеризации, необходимо установить троакарную цистостому под контролем УЗИ или визуальным контролем, например во время лапаротомии, выполняемой по поводу сопутствующих повреждений [254]. Установка цистостомы не повышает риск инфекционных осложнений у пациентов, которым проводится внутренняя фиксация для стабилизации перелома костей [277]. Таким образом, гипотеза о более высоком риске инфицирования ортопедических конструкций и необходимости их последующего удаления не имеет доказательств [277].

##### 4.4.3.2.2. Раннее лечение (до 6 недель после травмы)

При частичных разрывах задней уретры необходимо установить цистостому или уретральный катетер, поскольку они могут заживать без выраженного рубцевания или обструкции [255, 257]. При установке цистостомы в случае полного разрыва облитерация уретры практически неизбежна [255, 257]. Во избежание облитерации и длительного периода установки цистостомы до выполнения реконструкции можно ушить концы уретры или сопоставить края уретры на уретральном катетере (реканализация).

##### 4.4.3.2.2.1. Ранняя реканализация

Раннюю реканализацию можно выполнить при стабильном состоянии пациента во время ревизии по другим показаниям или в виде самостоятельного вмешательства при отсутствии других повреждений [192, 278]. При частичном надрыве уретры реканализация с установкой уретрального катетера позволяет избежать экстравазации мочи в окружающие ткани и уменьшить воспалительный процесс. При полном разрыве целью реканализации является скорее коррекция тяжелых дистракционных дефектов, чем профилактика стриктуры [257, 279].

Реканализацию можно выполнить открытым или эндоскопическим доступом [279, 280]. Эндоскопическая реканализация выглядит предпочтительнее, поскольку носит малоинвазивный характер и проводится под визуальным контролем [270]. Используя гибкий/ригидный цистоскоп и двухплоскостную флюороскопию, необходимо провести в мочевой пузырь струну-проводник, по которой устанавливается уретральный катетер. В ряде случаев можно использовать два цистоскопа: один проводится ретроградно (через уретру), второй - антеградно (надлобковым доступом через шейку мочевого пузыря) [254]. Длительность катетеризации в различных публикациях варьирует от 3 недель при частичном разрыве до 6 недель при полном разрыве с выполнением микционной цистоуретрографии после удаления катетера [254]. Важно избегать натяжения баллона катетера Фолея, поскольку он может повредить оставшийся сфинктерный механизм шейки мочевого пузыря [254].

При современных эндоскопических подходах частота развития стриктур после реканализации снижается до 44-49% [279, 280] по сравнению с 89-94% в случае установки цистостомы [280, 281]. В литературе отсутствуют данные о повышении риска недержания мочи (4,7-5,8%) или ЭД (16,7-20,5%) после ранней реканализации уретры [280, 281].

Другим потенциальным преимуществом ранней реканализации является то, что при формировании стриктуры она будет короче и будет проще восстановить проходимость уретры. При коротких стриктурах без облитерации можно попробовать внутреннюю оптическую уретротомию. Эндоскопическое лечение эффективно примерно в 50% случаев при развитии стриктуры уретры после эндоскопической реканализации [279]. При этом повторные эндоскопические вмешательства при рецидиве стриктуры могут увеличить время до реконструкции и повысить риск осложнений (ложный ход, абсцесс) [282, 283]. В этой связи при развитии стриктуры после эндоскопической реканализации не рекомендуется выполнять повторное эндоскопическое лечение. В таких случаях показана уретропластика.

В ретроспективном анализе показано, что ранняя (открытая) реканализация позволяет получить более короткую стриктуру с тенденцией к технически более простому выделению уретры во время последующей уретропластики [284]. С другой стороны, в исследовании Tausch и соавт. длина стриктуры после эндоскопической реканализации была сопоставима с таковой после установки цистостомы; кроме того, при уретропластике не было никаких преимуществ [282]. Таким образом, эффективность реканализации ставится под большое сомнение. В литературе представлены противоречивые данные о том, как влияет неудачная ранняя реканализация на эффективность последующей уретропластики [254].

Вариации показателей недержания мочи, ЭД и рецидива стриктур можно объяснить разными критериями отбора (тяжелая/менее тяжелая травма), сочетанием частичных и полных разрывов и различной длительностью наблюдения. Кроме того, данные различия затрудняют сравнение с другими методами лечения, в частности уретропластикой [184, 279].

##### 4.4.3.2.2.2. Ранняя уретропластика

Экстренная уретропластика со сшиванием концов уретры технически затруднительна вследствие плохой визуализации и невозможности точно оценить степень разрыва уретры из-за выраженного отека и кровоподтеков. Это может привести к избыточному иссечению тканей. Другой проблемой является риск неконтролируемого кровотечения (в среднем 3 литра) после вскрытия тазовой гематомы [254]. Из-за крайне высоких показателей эректильной дисфункции (ЭД; 23%), недержания мочи (14%) и образования стриктур (54%) не рекомендуется проводить уретропластику в течение 48 часов после травмы [254].

Срочная уретропластика проводится в сроки от 2 дней до 6 недель после травмы при стабильном состоянии больного и коротком дистракционном дефекте, если промежность мягкая и пациент может принимать литотомическое положение [285, 286]. Срочная уретропластика позволяет избежать длительной установки цистостомы и связанного с ней дискомфорта и осложнений [285, 286]. Поскольку результаты (осложнения, рецидив стриктуры, недержание мочи и ЭД) сопоставимы с отсроченной уретропластикой [286-288], в случае соответствия всем критериям можно выполнять срочную уретропластику.

Разрывы (при тупой или проникающей травме) шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры представляют собой отдельную проблему: они никогда не заживают самостоятельно, вызывают очаговую кавитацию (и источник инфекции) и сопровождаются травмой внутреннего сфинктера (с риском недержания мочи) [256]. В таких случаях показана реконструкция в максимально ранние сроки [257, 263, 276]. При проникающих ранениях с тяжелым повреждением ПЖ необходимо выполнить простатэктомию с сохранением шейки мочевого пузыря [276].

##### 4.4.3.2.3. отсроченная уретропластика (более чем через 3 месяца после травмы)

Отсроченная уретропластика является стандартом лечения [13, 14]. В случае полного разрыва и установки цистостомы на три месяца облитерация уретры практически неизбежна [255]. При облитерации уретры эндоскопическое лечение неэффективно [254]. После трех месяцев установки цистостомы тазовые гематомы практически всегда рассасываются, ПЖ занимает нормальное положение, заканчивается образование рубцовой ткани [285], состояние пациента стабилизируется, и он может занимать литотомическое положение [262, 285]. При проникающих ранениях задней уретры угрожающие жизни сопутствующие повреждения, как правило, препятствуют первичному ушиванию мембранозного отдела уретры. В таких случаях рекомендуется установка цистостомы с отсроченной уретропластикой [17, 25, 27]. Методом выбора является резекция уретры с концевым анастомозом промежностным доступом, а в редких случаях при сопутствующей травме шейки мочевого пузыря или уретроректальном свище требуется уретропластика через комбинированный брюшно-промежностный доступ [289].

В рекомендациях ЕАУ по стриктурам уретры представлены обширный обзор литературы по отсроченной уретропластике [290].

##### 4.4.3.2.4. ятрогенные повреждения задней уретры

В небольшой серии наблюдений описано ушивание уретры промежностным доступом при повреждении во время трансанальной тотальной мезоректумэктомии (n = 32). При этом у 26% пациентов развились осложнения, включая стриктуры уретры, несостоятельность швов, ректо-уретральный свищ и прямокишечно-промежностный свищ. В литературе отсутствуют данные по другим методам лечения [259].

##### 4.4.3.3. Повреждения уретры у женщин

Неотложные мероприятия при травме уретры у женщин, связанной с переломом костей таза, не отличаются от таковых у мужчин (раздел 4.4.3.2.1). Тем не менее последующая тактика отличается. Возможны следующие варианты лечения [260]:

- ранняя реканализация связана с высокой частотой стриктур и свищей;

- реконструкция (не позднее 7 дней) связана с самой низкой частотой осложнений; предпочтительна только при стабильной гемодинамике [257, 260];

- поздняя реконструкция (через 7 дней и более) часто требует сложной абдоминальной или комбинированной уретропластики вагинально-абдоминальным доступом с повышенным риском недержания мочи и стеноза влагалища.

Доступ (вагинальный, абдоминальный или комбинированный) при ранней реконструкции зависит от локализации повреждения [260]. При разрыве проксимального и среднего отделов уретры показаны срочная ревизия и первичный анастомоз позадилонным и вагинальным доступом соответственно, с первичным ушиванием концов или разрыва уретры. Одновременно вагинальным доступом можно ушить повреждение влагалища (двухрядным швом) [260]. При травме дистального отдела уретры можно не проводить лечение, поскольку она не нарушает сфинктерный механизм, однако при повреждении влагалища требуется его ушивание. В таких случаях развивается гипоспадия [184, 264]. В случае повреждения уретры во время установки синтетического слинга показана одномоментная пластика уретры и остановка слинговой операции [261].

caption="Таблица 4.4.1. "] .Частота осложнений при различной тактике лечения травм уретры у женщин, связанных с переломом костей таза [260]

Тип пластики | Стриктуры, % | Свищи, % | Недержание мочи, % | Стеноз влагалища, % | Необходимость длительной деривации мочи, %
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Ранняя реканализация уретры | 59 | 13 | 0 | 0 | 0
Ранняя уретропластика | 3 | 6 | 9 | 0 | 3
Отсроченная уретропластика | 3 | 4 | 31 | 4 | 7

##### 4.4.4. Резюме по данным литературы и рекомендации по лечению травмы уретры

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Проведение программ обучения катетеризации мочевого пузыря позволяет значительно снизить риск осложнений | 2b
У мужчин повреждение уретры диагностируется при наличии экстравазации контраста на уретрографии или выявлении повреждения слизистой при уретроцистоскопии | 3
В отличие от уретроцистоскопии при микционной цистоуретрографии повреждение уретры у женщин пропускается примерно в 50% случаев | 3
При ятрогенном повреждении уретры методом выбора является установка уретрального катетера или цистостомы | 3
Деривация мочи (цистостома или уретральный катетер) у пациентов с тупой травмой передней уретры связана с удовлетворительными показателями реканализации просвета | 3
В случае полного разрыва передней уретры деривация мочи не позволяет добиться реканализации, а ранняя уретропластика имеет сопоставимую эффективность с отсроченной. Основным преимуществом ранней уретропластики является уменьшение интервала времени до восстановления мочеиспускания | 3
При угрожающих жизни повреждениях у мужчин травма уретры, связанная с переломом костей таза, не имеет приоритета в лечении и на первом этапе достаточно установить уретральный катетер или цистостому | 3
После ранней эндоскопической реканализации частота стриктур снижается до 44-49% без повышения риска недержания мочи или ЭД | 3
Повторные эндоскопические операции в случае неэффективности реканализации уретры удлиняют время до радикального лечения и повышают вероятность осложнений | 3
При неполных повреждениях задней уретры достаточно установить уретральный катетер или цистостому, поскольку в таких случаях не всегда образуются выраженные рубцы или обструкция | 3
Экстренная уретропластика (<48 часов) при травме уретры у мужчин, вызванной переломом костей таза, связана с более высокими показателями стриктур, недержания мочи и ЭД по сравнению с отсроченной уретропластикой | 3
Ранняя уретропластика (в сроки от двух дней до шести недель) в отдельных случаях травмы уретры у мужчин, связанной с переломом костей таза, сравнима с отсроченной уретропластикой по показателям стриктур, недержания мочи и ЭД | 3
При полном разрыве уретры, связанном с переломом костей таза у мужчин, после установки цистостомы в 86% случаев не развиваются стриктура уретры, ЭД и недержание мочи | 2a
Ранняя реконструкция уретры после травмы уретры у женщин, вызванной переломом костей таза, связана с наименьшим риском осложнений | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо проводить обучение для снижения риска травматичной катетеризации | Сильная
При повреждении уретры у мужчин показана уретроцистоскопия гибким эндоскопом и/или ретроградная уретрография | Сильная
При повреждении уретры у женщин показана уретроцистоскопия и вагиноскопия | Сильная
При ятрогенных повреждениях передней уретры показана установка уретрального катетера или цистостомы | Слабая
При неполном разрыве передней уретры вследствие тупой травмы необходимо установить уретральный катетер или цистостому | Сильная
При полном разрыве передней уретры у мужчин в результате тупой травмы показана ранняя уретропластика, если хирург обладает достаточным опытом. В противном случае необходимо установить цистостому и выполнить отсроченную уретропластику | Слабая
Пациентам с травмой уретры, связанной с переломом костей таза, и нестабильной гемодинамикой показана установка уретрального катетера или цистостомы | Сильная
При повреждении уретры у мужчин, связанном с переломом костей таза, по возможности рекомендуется ранняя эндоскопическая реканализация | Слабая
В случае неэффективности эндоскопической реканализации уретры при травме, связанной с переломом костей таза, повторные эндоскопические вмешательства не показаны | Сильная
При частичных разрывах задней уретры необходимо установить уретральный катетер или цистостому | Сильная
При травме уретры у мужчин, связанной с переломом костей таза, не показана экстренная уретропластика (<48 часов) | Сильная
При полном разрыве уретры у мужчин, связанном с переломом костей таза, в отдельных случаях показана срочная уретропластика в сроки от двух дней до шести недель (стабильное состояние, короткий дефект, мягкая промежность, возможность укладки в литотомическое положение) | Слабая
При полном разрыве задней уретры у мужчин, связанном с переломом костей таза, необходимо установить цистостому с отсроченным выполнением уретропластики (не ранее чем через 3 месяца) | Сильная
При травме уретры у женщин, связанной с переломом костей таза, показана срочная реконструкция или реканализация уретры | Сильная

##### 4.4.5. Алгоритмы лечения

Алгоритмы лечения повреждений передней и задней уретры у мужчин

Рис. 4.4.1. Лечение травмы передней уретры у мужчин
Рис. 4.4.2. Лечение травмы задней уретры у мужчин

#### 4.5.Травма половых органов

##### 4.5.1. Эпидемиология, этиология и патогенез

Повреждения наружных половых органов встречается в 33-66% случаев урологических травм [291]. Они намного чаще наблюдаются у мужчин, чем у женщин, особенно в возрасте 15-40 лет. Это связано с анатомическими различиями, повышенной частотой ДТП, занятием силовыми видами спорта, участием в войнах и бытовых конфликтах [292]. У женщин при тупой травме выше риск повреждения соседних органов (мочевого пузыря, уретры, влагалища, прямой кишки и кишечника), чем у мужчин.

Повреждения половых органов, как правило, связаны с тупой травмой (80%). У мужчин травма обычно происходит с одной стороны, а двустороннее поражение мошонки или яичек наблюдается всего в 1% случаев [293]. Любой контактный вид спорта без использования необходимого защитного инструментария связан с риском травмы половых органов. Езда по пересеченной местности на велосипеде и мотоцикле (особенно на мотоциклах с бензиновым двигателем), регби, футбол и хоккей относятся к тем видам спорта, при которых чаще всего происходит тупая травма яичка [294-297]. Проникающие повреждения чаще всего вызваны огнестрельными ранениями (75,8%) и как правило требуют хирургического лечения [298, 299].

Во время полового акта может произойти травма половых органов, с самым высоким риском у мужчин молодого возраста. Основные виды включают перелом полового члена, странгуляцию и некроз, а также попадание инородных тел в уретру и мочевой пузырь при занятии аутоэротизмом [300, 301]. Наиболее важной и частой причиной тупой травмы полового члена является перелом. По данным последнего метаанализа травм полового члена, наиболее распространенные причины включают половой акт, ритуал под названием «Taqaandan» (в переводе означает «щелчок»), мастурбацию и перевороты в постели в 46, 21, 18 и 8,2% случаев соответственно [302]. Пациенты с переломом полового члена чаще принимают запрещенные вещества [303]. Самым частым механизмом повреждения является выпадение полового члена из влагалища и удар о лобковый симфиз или промежность. В 60% случаев перелом происходит во время добровольного полового акта [304], и как правило в определенных позициях [305]. Перелом полового члена проявляется разрывом белочной оболочки кавернозных тел и в 10-22% случаев сочетается с подкожной гематомой и повреждением губчатого тела или уретры [306-308]. Травма половых органов часто происходит при сексуальном насилии (42%) [309].

Хотя укусы животных встречаются часто, они редко затрагивают наружные половые органы. Несмотря на обычно небольшой размер раны, имеется риск раневой инфекции.

Огнестрельные ранения наружных половых органов встречаются относительно редко и, как правило, не представляют угрозу жизни. Тем не менее они могут оказывать значительное влияние на качество жизни. Около 40-60% проникающих ранений органов мочеполовой системы вовлекают наружные половые органы [310, 311], из которых огнестрельные ранения составляют 35% [293]. В серии повреждений в военное время в большинстве случаев причиной ранения было срабатывание самодельных взрывных устройств и других взрывчатых веществ, с небольшим процентом огнестрельных ранений [312]. У мужчин и женщин проникающие ранения половых органов в 70% случаев сочетаются с другими повреждениями. При проникающих ранениях мошонки оба яичка поражаются в 30% случаев по сравнению с 1% при тупых травмах [293, 313]. У пациентов с психическими расстройствами и транссексуалов описано членовредительство [314]. Изолированные ожоги половых органов встречаются редко, и у взрослых они, как правило, связаны с промышленными пожарами или воздействием химических веществ [315]. Пирсинг половых органов повышает риск непреднамеренной травмы у лиц обоих полов [316].

Травматическая дислокация яичка встречается редко. Чаще всего она наблюдается после ДТП [317-320]. В 25% случаев описано двустороннее смещение [318]. При прямой тупой травме мошонки частота разрыва яичка составляет около 50% [321, 322]. Он может происходить при сильной, травматической компрессии яичка по отношению к нижней ветви лобковой кости или лобковому симфизу, что приводит к разрыву белочной оболочки. Для разрыва яичка необходима сила около 50 кг [323]. Большинство повреждений полового члена с отрывом и ампутацией наносятся самому себе, но в ряде случаев они связаны с производственной травмой или насилием.

Повреждения женских половых органов могут возникать во время добровольного полового акта. До 35% всех травм половых органов происходят во время первого полового контакта. Чаще всего наблюдаются разрывы слизистой [324]. В литературе опубликовано мало случаев тупой травмы вульвы, и обычно она сопровождается большой гематомой. Частота травматических гематом вульвы после естественного родоразрешения составляет 1 на 310 [325]. Гематома вульвы тесно связана с риском сопутствующих повреждений влагалища, органов таза и брюшной полости [326, 327]. Тупая травма вульвы и влагалища в 30% случаев сочетается с травмой таза, в 25% случаев развивается после нормального полового акта, в 20% - после сексуального насилия и еще в 15% случаев сопровождается другой тупой травмой [328].

##### 4.5.2. Диагностика

##### 4.5.2.1. Сбор анамнеза и физикальное исследование

Перелом полового члена сопровождается внезапным хрустом или треском, болью и мгновенным расслаблением полового члена. После перелома вследствие нарастающей гематомы быстро развивается локальный отек ствола полового члена [240]. Кровотечение может распространяться вдоль фасциальных слоев полового члена и переходить на нижние отделы передней брюшной стенки, если произошел разрыв фасции Бака. В ряде случаев можно пропальпировать место разрыва белочной оболочки. Менее тяжелые повреждения, как правило, не сопровождаются расслаблением полового члена, поэтому их можно дифференцировать от перелома [302].

Разрыв яичка проявляется резкой болью, тошнотой, рвотой и в ряде случаев потерей сознания. Травмированная половина мошонки болезненна, отечна, на коже определяются кровоподтеки. Как правило, яичко трудно пальпируется. Тупая травма вульвы или промежности может сопровождаться кровотечением, болью и нарушениями мочеиспускания, вследствие чего обычно показана катетеризация мочевого пузыря.

При травме половых органов необходимо выполнить общий анализ мочи. При макро- и микрогематурии у мужчин показана восходящая уретрография. У женщин для исключения повреждения уретры и мочевого пузыря рекомендуется гибкая или ригидная цистоскопия [326, 328]. При травме половых органов у женщин и наличии крови в области входа во влагалище показано обследование у гинеколога для исключения повреждения влагалища [326].

##### 4.5.3. Методы визуализации

В сомнительных случаях при подозрении на перелом полового члена кавернозография, УЗИ или МРТ [302, 329-331] позволяют определить локализацию разрыва белочной оболочки [332] или подтвердить отсутствие ее повреждения. МРТ превосходит УЗИ в диагностике перелома полового члена [333, 334]. При подозрении на сопутствующую травму уретры рекомендуется следовать алгоритму, представленному в разделе 4.4.

Для диагностики внутри- и/или внеяичковой гематомы, контузии или разрыва яичка необходимо выполнить УЗИ [322, 335-343]. В литературе представлены противоречивые данные по сравнительной информативности УЗИ и физикального исследования. В ряде публикаций описана специфичность метода до 98,6% [344]. Выявление неоднородной эхоструктуры паренхимы яичка с отсутствием четких контуров имеет высокую чувствительность и специфичность в диагностике разрыва [333]. В других работах показана низкая специфичность (78%) и чувствительность (28%) в дифференциации между разрывом яичка и гематоцеле, с диагностической точностью не более 56% [336]. Дуплексное УЗИ позволяет получить важную информацию по кровоснабжению яичка. При неубедительных данных УЗИ можно выполнить КТ или МРТ [345], но эти методы не повышают частоту выявления разрыва яичка [346].

##### 4.5.4. Лечение

##### 4.5.4.1. Укусы животных

Местное лечение зависит от степени повреждения тканей. При выборе антибиотика следует учитывать локальные показатели резистентности [347-349]. Риск бешенства зависит от географического положения, типа животного, характера раны и механизма атаки (провоцированная/спонтанная). Пациентам пожилого возраста и при наличии иммуносупрессии рекомендуется вводить человеческий иммуноглобулин и человеческую диплоидную клеточную вакцину [350, 351].

##### 4.5.4.2. Человеческие укусы

Кроме ухода за раной следует учитывать, что при укусе может произойти передача вирусных инфекций. При необходимости пациентам предлагают вакцину против вируса гепатита B/иммуноглобулины и/или постконтактную профилактику против вируса иммунодефицита человека. Для более подробной информации смотрите рекомендации по лечению человеческих укусов [352].

##### 4.5.4.3. Тупая травма полового члена

Тупая травма полового члена в расслабленном состоянии обычно не приводит к повреждению белочной оболочки. Подкожная гематома после полового акта без разрыва белочной оболочки кавернозных тел не требует хирургического вмешательства. В таких случаях рекомендуется использовать нестероидные противовоспалительные препараты и местно прикладывать холод [353].

##### 4.5.4.4. Перелом полового члена

Толщина белочной оболочки в расслабленном состоянии составляет около 2 мм, а при эрекции снижается до 0,25-0,5 мм, в связи с чем она становится более уязвимой к травматическому повреждению [344, 354]. При выявлении перелома полового члена показано хирургическое вмешательство с ушиванием белочной оболочки, поскольку оно связано с минимальной частотой отдаленных осложнений и не оказывает негативного влияния на психологическое состояние больного [355]. Как правило, проводится круговой разрез, выполненный проксимальнее венечной борозды, который позволяет полностью оголить половой член. В настоящее время чаще используется продольный разрез, расположенный в зоне перелома, или вентральный продольный разрез [265]. Авторы систематического обзора по лечению пациентов с переломом полового члена пришли к выводу, что реконструкцию следует проводить в течение 24 часов [356]; однако не следует отказывать в хирургическом лечении при более позднем обращении [305]. Для более точного определения локализации перелома перед разрезом можно выполнить гибкую цистоскопию при подозрении на травму уретры или ее подтверждении [240]. Белочную оболочку ушивают рассасывающейся нитью.

##### 4.5.4.5. Проникающие ранения полового члена

При небольшой поверхностной травме и интактной фасции Бака рекомендуется консервативное лечение [310]. При тяжелых проникающих ранениях показаны хирургическая ревизия и удаление некротических тканей. Даже при обширной травме первичное сопоставление позволяет достичь приемлемого заживления благодаря прекрасному кровоснабжению ткани полового члена [314].

Принципы лечения включают удаление девитализированных тканей, максимальное сохранение оставшихся участков, гемостаз, отведение мочи по показаниям и удаление инородных тел. При сомнительной жизнеспособности тканей их оставляют до последующей реконструктивной операции. Если необходима отсроченная пластика, она проводится через 4-6 недель после травмы, в зависимости от типа и степени повреждения.

Хирургический подход зависит от локализации и степени повреждения, но субкоронарный разрез со смещением крайней плоти в дистальном направлении, как правило, обеспечивает хороший доступ. После тщательного промывания раны необходимо ушить дефект белочной оболочки. При значительном дефекте можно выполнить одномоментную или отсроченную пластику заплатой (аутологичной подкожной веной бедра или ксенографтом).

Эластичность кожи половых органов обычно позволяет заместить достаточное количество потерянной кожи полового члена, однако при обширном дефекте кожи лечение становится более затруднительным. При выборе ткани для реконструкции следует учитывать, что она должна хорошо покрывать дефект и подходить для пластики. Расщепленные кожные лоскуты обеспечивают хорошее покрытие, их удобно выкраивать, и они обладают хорошей воспроизводимостью и надежностью. Поскольку они сильнее сморщиваются, чем полнослойные, не рекомендуется их использовать на стволе полового члена. Для снижения риска сморщивания следует применять кожные лоскуты толщиной не менее 0,4 мм [314]. Полнослойные кожные лоскуты на коже полового члена обеспечивают меньшее искривление, удовлетворительный косметический результат и устойчивость к травме во время полового акта [353]. В качестве донорского участка можно выбрать живот, ягодичную область, бедра или подмышечную область, в зависимости от предпочтений хирурга и характера повреждения. При обширном поражении более глубоких тканей или планировании в последующем имплантации протезов рекомендуется использовать кожные лоскуты, учитывая их хорошее кровоснабжение.

##### 4.5.4.6. Повреждения с отрывом и ампутацией полового члена

Раннее лечение включает интенсивную терапию и подготовку к хирургической реимплантации полового члена, если он сохранен и несильно поврежден. Всем пациентам рекомендуется проводить реимплантацию в течение 24 часов [357].

Ампутированный половой член следует промыть в стерильном физиологическом растворе, покрыть марлей, смоченной в физиологическом растворе, положить в стерильный пакет и опустить в ледяную воду. Он не должен напрямую контактировать со льдом. Вокруг культи полового члена необходимо положить давящую повязку или турникет для предотвращения большой кровопотери. Макрохирургическое сопоставление связано с более высокой частотой стриктур уретры и более выраженным снижением чувствительности [358]. При использовании операционного микроскопа можно вначале сопоставить и сшить кавернозные тела и уретру. После этого выполняется анастомоз между дорсальными артериями полового члена, дорсальной веной и дорсальным нервом. Размер кавернозных артерий обычно слишком мал, чтобы наложить анастомоз. Фасцию и кожу ушивают послойно, после чего устанавливают уретральный катетер и цистостому [359].

Если не удается найти ампутированный половой член или его невозможно имплантировать, необходимо ушить культю, как это делают при резекции полового члена. В последующем можно выполнить удлинение полового члена (пересечение поддерживающей связки и пластика V-Y, формирование псевдоголовки расщепленным кожным трансплантатом и т.д.). В ряде случаев при наличии очень небольшой или нефункциональной культи необходимо провести отсроченные реконструктивные вмешательства, например фаллопластику (лобковым или лучевым лоскутом) [357].

##### 4.5.4.7. Дислокация яичка

Различают подкожную дислокацию с эпифасциальным смещением яичка и внутреннюю дислокацию. Во втором случае яичко может располагаться в наружном паховом кольце, паховом канале или брюшной полости. При травматической дислокации проводится мануальная репозиция яичка с вторичной орхипексией. Если не удается выполнить первичную мануальную репозицию, показана экстренная орхипексия.

##### 4.5.4.8. Гематоцеле

Если размер гематоцеле меньше, чем три размера контралатерального яичка, рекомендуется консервативное лечение [360]. При большом гематоцеле нехирургическое лечение, как правило, неэффективно и часто проводится отсроченное вмешательство (>3 дней). При консервативном ведении гематоцеле большого размера частота орхэктомии выше, чем у пациентов, которым проводится ранняя ревизия, даже при отсутствии разрыва яичка [293, 314, 321, 361, 362]. Раннее хирургическое вмешательство позволяет сохранить яичко более чем в 90% случаев, а при отсроченной операции 45-55% пациентов проводится орхэктомия [321]. Кроме того, консервативное лечение связано с более длительной госпитализацией. По этой причине при большом размере гематоцеле следует проводить ревизию, вне зависимости от наличия контузии или разрыва яичка. При операции необходимо по крайней мере удалить сгустки крови из мешка влагалищной оболочки для уменьшения болевого синдрома и ускорения заживления.

##### 4.5.4.9. Разрыв яичка

Если инструментальные методы не позволяют достоверно исключить разрыв яичка, рекомендуется проводить ревизию. При операции следует эвакуировать сгустки крови и гематому, иссечь девитализированные ткани яичка и ушить белочную оболочку, обычно непрерывным швом рассасывающейся нитью 3/0.

##### 4.5.4.10. Проникающие ранения мошонки

Проникающие ранения мошонки требуют хирургической ревизии с удалением девитализированных тканей. В зависимости от степени повреждения, как правило, проводится первичная реконструкция яичка и мошонки. При полном отрыве семенного канатика рекомендуется выполнить сопоставление без вазовазостомии, если это технически возможно [363]. После реабилитации можно провести вторичную микрохирургическую вазовазостомию, хотя в литературе описано всего несколько случаев [363]. При обширном поражении белочной оболочки проводится мобилизация свободного лоскута влагалищной оболочки яичка. При нестабильном состоянии пациента или невозможности реконструкции показана орхэктомия. После проникающих ранений мошонки рекомендуется профилактически назначать антибиотики, хотя в литературе нет данных по их эффективности.

При обширном поражении кожи мошонки проводится ушивание. Благодаря эластичности кожи в большинстве случаев возможно первичное ушивание, даже при минимальной фиксации поврежденной кожи к мошонке [314]. Для хорошего заживления важнейшее значение имеет уход за раной и широкое иссечение поврежденных тканей. При значительной потере ткани половых органов, например при срабатывании самодельных взрывных устройств, как правило, требуются сложные и этапные реконструктивные вмешательства [312]. За последние несколько десятилетий показатели сохранения яичка при боевых травмах стали выше, благодаря улучшению качества оказания помощи (до 67,6%) [364].

Таблица. 4.5.1 Резюме по данным литературы по перелому полового члена и травме яичка
Резюме по данным литературы
Перелом полового члена
Самые частые причины перелома полового члена включают половой акт, ритуал под названием «taqaandan», мастурбацию и перевороты в постели
Перелом полового члена сопровождается внезапным хрустом или треском, болью, мгновенным расслаблением полового члена и локальным отеком
МРТ превосходит другие методы визуализации в диагностике перелома полового члена
При переломе полового члена проводится раннее хирургическое лечение с ушиванием белочной оболочки
Травма яичка
Тупая травма яичка может происходить при сильной компрессии яичка по отношению к нижней ветви лобковой кости или лобковому симфизу, что приводит к разрыву белочной оболочки
Разрыв яичка проявляется резкой болью, тошнотой, рвотой и в ряде случаев потерей сознания
УЗИ органов мошонки является предпочтительным методом диагностики травмы яичка
При травме яичка показана хирургическая ревизия с максимальным сохранением оставшихся тканей

##### 4.5.5. Осложнения

После травмы половых органов часто развиваются различные осложнения, включая психологические последствия, ЭД, стриктуру уретры и бесплодие. Общая частота послеоперационных осложнений при переломе полового члена достигает 20%, с появлением бляшек или узелков и развитием ЭД в 13,9, 2,8 и 1,9% случаев соответственно [302]. ЭД после операции чаще развивается у пациентов возрастом старше 50 лет и в случае поражения обоих кавернозных тел [365]. В редких случаях развивается некроз кожи [305]. Длина повреждения белочной оболочки является прогностическим параметром отдаленных результатов [366].

Консервативное лечение переломов полового члена не рекомендуется, поскольку оно значительно повышает риск осложнений, например абсцесса, пропущенного повреждения уретры, искривления полового члена и сохраняющейся гематомы, которые требуют отсроченного хирургического лечения [367]. К поздним осложнениям консервативного лечения относятся фиброз и искривление в 35% и ЭД в 62% случаев [304, 368].

Частота послеоперационных осложнений после реконструкции яичка у пациентов с проникающими ранениями составляет 8% [310]. Несмотря на адекватное лечение и регулярное наблюдение, после огнестрельных ранений наружных половых органов сохраняется риск таких осложнений, как ЭД, стриктуры уретры и нарушение фертильности. Поздние осложнения включают хроническую боль и атрофию яичка. В ряде случаев пациентам с гематоцеле, которым вначале проводилось консервативное лечение, требуется отсроченное хирургическое вмешательство при развитии инфекции или некупируемой боли. Травма половых органов в редких случаях представляет угрозу жизни, но основными проблемами после разрешения ранних осложнений часто становятся фертильность и выработка тестостерона [369].

##### 4.5.6. Наблюдение

При наблюдении после травмы половых органов необходимо проводить диагностику и лечение поздних осложнений, основные из которых включают ЭД, стриктуры уретры и нарушение фертильности [308, 370].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Сопутствующее повреждение уретры осложняет перелом полового члена и требует специализированного лечения | 3
Для диагностики внутри- и/или внеяичковой гематомы, контузии или разрыва яичка необходимо выполнить УЗИ. Выявление неоднородной эхоструктуры паренхимы яичка с отсутствием четких контуров имеет высокую чувствительность и специфичность | 3
Хирургическое вмешательство при переломе полового члена связано с наименьшей частотой отдаленных функциональных осложнений и не оказывает негативного влияния на психологическое состояние больного | 3
При выявлении или невозможности исключить разрыв яичка по результатам методов визуализации рекомендуется проводить ревизию с целью сохранения оставшихся тканей | 3
При выявлении или невозможности исключить разрыв яичка по результатам методов визуализации рекомендуется проводить ревизию с целью сохранения оставшихся тканей | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При переломе полового члена необходимо исключить повреждение уретры | Сильная
Для диагностики травмы яичка показано выполнение УЗИ | Сильная
При переломе полового члена показано хирургическое лечение с ушиванием белочной оболочки | Сильная
Во всех случаях разрыва яичка или при неубедительных данных УЗИ показана ревизия | Сильная

### 5. Литература

1. Radmayr, C., et al. EAU Guidelines on Paediatric Urology. In: EAU Guidelines published at the 38th EAU Annual Congress, Milan 2023. Arnhem, The Netherlands. https://uroweb.org/guidelines/paediatric-urology

2. Martinez-Pineiro, L., et al. EAU Guidelines on Urethral Trauma. Eur Urol, 2010. 57: 791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20122789/

3. Summerton, D.J., et al. EAU guidelines on iatrogenic trauma. Eur Urol, 2012. 62: 628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22717550/

4. Lumen, N., et al. Review of the current management of lower urinary tract injuries by the EAU Trauma Guidelines Panel. Eur Urol, 2015. 67: 925. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25576009/

5. Serafetinides, E., et al. Review of the current management of upper urinary tract injuries by the EAU Trauma Guidelines Panel. Eur Urol, 2015. 67: 930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25578621/

6. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008. 336: 924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436948/

7. Guyatt, G.H., et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ, 2008. 336: 995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18456631/

8. Phillips B, et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 1998. https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidencemarch-2009/

9. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413/

10. WHO. Injuries and violence. 2021. 2022. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/injuries-and-violence

11. Middleton, P., The trauma epidemic, In: Major Trauma, G.I. Smith J, Porter K., Editor. 2010, Oxford University Press.: Oxford.

12. Kozar, R.A., et al. Organ injury scaling 2018 update: Spleen, liver, and kidney. J Trauma Acute Care Surg, 2018. 85: 1119. https://www.aast.org/resources-detail/injury-scoring-scale%23kidney

13. Monstrey, S.J., et al. Urological trauma and severe associated injuries. Br J Urol, 1987. 60: 393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3427315/

14. MacKenzie, E.J., et al. A national evaluation of the effect of trauma-center care on mortality. N Engl J Med, 2006. 354: 366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16436768/

15. Caterson, E.J., et al. Boston bombings: a surgical view of lessons learned from combat casualty care and the applicability to Boston’s terrorist attack. J Craniofac Surg, 2013. 24: 1061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23851738/

16. Baloche, P., et al. Impact of Hospital Volume on the Outcomes of Renal Trauma Management. Eur Urol Open Sci, 2022. 37: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35243394/

17. Feliciano D.V., et al., Trauma damage control, In: Trauma, F.D. Mattox KL, Moore EE, Editor. 2000, McGraw-Hill: New York.Hirshberg, A., et al. ‘Damage control’ in trauma surgery. Br J Surg, 1993. 80: 1501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8298911/

19. Rignault, D.P. Recent progress in surgery for the victims of disaster, terrorism, and war—​Introduction. World J Surg, 1992. 16: 885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1462624/

20. Rotondo, M.F., et al. ‘Damage control’: an approach for improved survival in exsanguinating penetrating abdominal injury. J Trauma, 1993. 35: 375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8371295/

21. Slater, M.S., et al. Terrorism in America. An evolving threat. Arch Surg, 1997. 132: 1059. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9336502/

22. Frykberg, E.R. Medical management of disasters and mass casualties from terrorist bombings: how can we cope? J Trauma, 2002. 53: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12169923/

23. Jacobs, L.M., Jr., et al. An emergency medical system approach to disaster planning. J Trauma, 1979. 19: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/458880/

24. Eberle, B.M., et al. Thromboembolic prophylaxis with low-molecular-weight heparin in patients with blunt solid abdominal organ injuries undergoing nonoperative management: current practice and outcomes. J Trauma, 2011. 70: 141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21217492/

25. Barrera, L.M., et al. Thromboprophylaxis for trauma patients. Cochrane Database Syst Rev, 2013: CD008303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23543562/

26. Werner, Z., et al. Implementation of a Standardized Renal Trauma Protocol at a Level 1 Trauma Center: 7-Year Protocol and 10-Year Institutional Review. Res Rep Urol, 2022. 14: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35321535/

27. Meng, M.V, et al. Renal trauma: indications and techniques for surgical exploration. World J Urol, 1999. 17: 71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10367364/

28. Wessells, H., et al. Renal injury and operative management in the United States: results of a populationbased study. J Trauma, 2003. 54: 423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12634519/

29. Sujenthiran, A., et al. Is Nonoperative Management the Best First-line Option for High-grade Renal trauma? A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753890/

30. Mingoli, A., et al. Operative and nonoperative management for renal trauma: comparison of outcomes. A systematic review and meta-analysis. Ther Clin Risk Manag, 2017. 13: 1127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28894376/

31. Santucci, R.A., et al. Evaluation and management of renal injuries: consensus statement of the renal trauma subcommittee. BJU Int, 2004. 93: 937. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15142141/

32. Kansas, B.T., et al. Incidence and management of penetrating renal trauma in patients with multiorgan injury: extended experience at an inner city trauma center. J Urol, 2004. 172: 1355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371841/

33. Najibi, S., et al. Civilian gunshot wounds to the genitourinary tract: incidence, anatomic distribution, associated injuries, and outcomes. Urology, 2010. 76: 977. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20605196/

34. Shariat, S.F., et al. Evidence-based validation of the predictive value of the American Association for the Surgery of Trauma kidney injury scale. J Trauma, 2007. 62: 933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17426551/

35. Santucci, R.A., et al. Validation of the American Association for the Surgery of Trauma organ injury severity scale for the kidney. J Trauma, 2001. 50: 195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11242281/

36. Malaeb, B., et al. Should blunt segmental vascular renal injuries be considered an American Association for the Surgery of Trauma Grade 4 renal injury? J Trauma Acute Care Surg, 2014. 76: 484. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24458054/

37. Moore, E.E., et al. AAST Scaling system for organ specific injuries. 2018. https://www.aast.org/resources-detail/injury-scoring-scale

38. Keihani, S., et al. The American Association for the Surgery of Trauma renal injury grading scale: Implications of the 2018 revisions for injury reclassification and predicting bleeding interventions. J Trauma Acute Care Surg, 2020. 88: 357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31876692/

39. Sierink, J.C., et al. Systematic review and meta-analysis of immediate total-body computed tomography compared with selective radiological imaging of injured patients. Br J Surg, 2012. 99 Suppl 1: 52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22441856/

40. Huber-Wagner, S., et al. Effect of whole-body CT during trauma resuscitation on survival: a retrospective, multicentre study. Lancet, 2009. 373: 1455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321199/

41. Cachecho, R., et al. Management of the trauma patient with pre-existing renal disease. Crit Care Clin, 1994.10: 523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7922736/

42. Cozar, J.M., et al. [Management of injury of the solitary kidney]. Arch Esp Urol, 1990. 43: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2331159/

43. Sebastia, M.C., et al. Renal trauma in occult ureteropelvic junction obstruction: CT findings. Eur Radiol, 1999. 9: 611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10354870/

44. Buchberger, W., et al. [Diagnosis and staging of blunt kidney trauma. A comparison of urinalysis, i.v. urography, sonography and computed tomography]. Rofo, 1993. 158: 507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8507839/

45. Carroll, P.R., et al. Renovascular trauma: risk assessment, surgical management, and outcome. J Trauma, 1990. 30: 547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2342137/

46. Schmidlin, F.R., et al. The higher injury risk of abnormal kidneys in blunt renal trauma. Scand J Urol Nephrol, 1998. 32: 388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9925001/

47. Chandhoke, P.S., et al. Detection and significance of microscopic hematuria in patients with blunt renal trauma. J Urol, 1988. 140: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3379684/

48. Heyns, C.F. Renal trauma: indications for imaging and surgical exploration. BJU Int, 2004. 93: 1165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15142132/

49. Sheth S, et al. ACR Appropriateness Criteria®; renal trauma. 2012. http://www.guideline.gov/content.aspx?id=43881

50. Morey, A.F., et al. Urotrauma: AUA guideline. J Urol, 2014. 192: 327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24857651/

51. McCombie, S.P., et al. The conservative management of renal trauma: a literature review and practical clinical guideline from Australia and New Zealand. BJU Int, 2014. 114 Suppl 1: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25124459/

52. Heller, M.T., et al. MDCT of renal trauma: correlation to AAST organ injury scale. Clin Imaging, 2014. 38: 410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667041/

53. Fischer, W., et al. JOURNAL CLUB: Incidence of Urinary Leak and Diagnostic Yield of Excretory Phase CT in the Setting of Renal Trauma. AJR Am J Roentgenol, 2015. 204: 1168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26001225/

54. Colling, K.P., et al. Computed tomography scans with intravenous contrast: low incidence of contrast- induced nephropathy in blunt trauma patients. J Trauma Acute Care Surg, 2014. 77: 226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25058246/

55. Valentino, M., et al. Contrast-enhanced US evaluation in patients with blunt abdominal trauma(). J Ultrasound, 2010. 13: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23396012/

56. Mihalik, J.E., et al. The use of contrast-enhanced ultrasound for the evaluation of solid abdominal organ injury in patients with blunt abdominal trauma. J Trauma Acute Care Surg, 2012. 73: 1100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22832765/

57. Cagini, L., et al. Contrast enhanced ultrasound (CEUS) in blunt abdominal trauma. Crit Ultrasound J, 2013.5 Suppl 1: S9.

58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23902930/

58. Ku, J.H., et al. Is there a role for magnetic resonance imaging in renal trauma? Int J Urol, 2001. 8: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11389740/

59. Leppaniemi, A., et al. MRI and CT in blunt renal trauma: an update. Semin Ultrasound CT MR, 1997. 18: 129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9163832/

60. Bjurlin, M.A., et al. Impact of Trauma Center Designation and Interfacility Transfer on Renal Trauma Outcomes: Evidence for Universal Management. Eur Urol Focus, 2019. 5: 1135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29934273/

61. Schmidlin, F.R., et al. [The conservative treatment of major kidney injuries]. Ann Urol (Paris), 1997. 31: 246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9480627/

62. Thall, E.H., et al. Conservative management of penetrating and blunt Type III renal injuries. Br J Urol, 1996.77: 512. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8777609/

63. Alsikafi, N.F., et al. Nonoperative management outcomes of isolated urinary extravasation following renal lacerations due to external trauma. J Urol, 2006. 176: 2494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17085140/

64. Buckley, J.C., et al. Selective management of isolated and nonisolated grade IV renal injuries. J Urol, 2006. 176: 2498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17085141/

65. Locke, J.A., et al. Management of high-grade renal traumas with collecting system injuries. Can Urol Assoc J, 2021. 15: E588. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33999807/

66. Moudouni, S.M., et al. Management of major blunt renal lacerations: is a nonoperative approach indicated? Eur Urol, 2001. 40: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11713395/

67. Keihani, S., et al. Contemporary management of high-grade renal trauma: Results from the American Association for the Surgery of Trauma Genitourinary Trauma study. J Trauma Acute Care Surg, 2018. 84: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29298242/

68. Elliott, S.P., et al. Renal arterial injuries: a single center analysis of management strategies and outcomes. JUrol, 2007. 178: 2451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17937955/

69. Sartorelli, K.H., et al. Nonoperative management of hepatic, splenic, and renal injuries in adults with multiple injuries. J Trauma, 2000. 49: 56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10912858/

70. Toutouzas, K.G., et al. Nonoperative management of blunt renal trauma: a prospective study. Am Surg, 2002. 68: 1097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12516817/

71. Dugi, D.D., 3rd, et al. American Association for the Surgery of Trauma grade 4 renal injury substratification into grades 4a (low risk) and 4b (high risk). J Urol, 2010. 183: 592. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20018329/

72. Hammer, C.C., et al. Effect of an institutional policy of nonoperative treatment of grades I to IV renal injuries. J Urol, 2003. 169: 1751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12686825/

73. Jawas, A., et al. Management algorithm for complete blunt renal artery occlusion in multiple trauma patients: case series. Int J Surg, 2008. 6: 317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18590988/

74. Keihani, S., et al. A nomogram predicting the need for bleeding interventions after high-grade renal trauma: Results from the American Association for the Surgery of Trauma Multi-institutional Genito- Urinary Trauma Study (MiGUTS). J Trauma Acute Care Surg, 2019. 86: 774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30741884/

75. Armenakas, N.A., et al. Indications for nonoperative management of renal stab wounds. J Urol, 1999. 161: 768. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10022681/

76. Jansen, J.O., et al. Selective non-operative management of abdominal gunshot wounds: survey of practise. Injury, 2013. 44: 639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22341771/

77. El Hechi, M.W., et al. Contemporary management of penetrating renal trauma - A national analysis. Injury, 2020. 51: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540800/

78. Bernath, A.S., et al. Stab wounds of the kidney: conservative management in flank penetration. J Urol, 1983. 129: 468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6834529/

79. Wessells, H., et al. Criteria for nonoperative treatment of significant penetrating renal lacerations. J Urol, 1997. 157: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976207/

80. du Plessis, W.M., et al. High grade renal trauma: Does the mechanism of penetrating injury influence renal salvage rate? Injury, 2022. 53: 76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34456038/

81. DuBose, J., et al. Selective non-operative management of solid organ injury following abdominal gunshot wounds. Injury, 2007. 38: 1084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17544428/

82. Shefler, A., et al. [The role of nonoperative management of penetrating renal trauma]. Harefuah, 2007. 146: 345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17674549/

83. Hope, W.W., et al. Non-operative management in penetrating abdominal trauma: is it feasible at a Level II trauma center? J Emerg Med, 2012. 43: 190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22051843/

84. Raza, S.J., et al. Outcomes of renal salvage for penetrating renal trauma: a single institution experience. Can J Urol, 2018. 25: 9323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29900820/

85. Liguori, G., et al. The role of angioembolization in the management of blunt renal injuries: a systematic review. BMC Urol, 2021. 21: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34362352/

86. Charbit, J., et al. What are the specific computed tomography scan criteria that can predict or exclude the need for renal angioembolization after high-grade renal trauma in a conservative management strategy? J Trauma, 2011. 70: 1219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21610436/

87. Lin, W.C., et al. Computed tomographic imaging in determining the need of embolization for highgrade blunt renal injury. J Trauma Acute Care Surg, 2013. 74: 230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23271099/

88. Lanchon, C., et al. High Grade Blunt Renal Trauma: Predictors of Surgery and Long-Term Outcomes of Conservative Management. A Prospective Single Center Study. J Urol, 2016. 195: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26254724/

89. Shoobridge, J.J., et al. A 9-year experience of renal injury at an Australian level 1 trauma centre. BJU Int, 2013. 112 Suppl 2: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23418742/

90. van der Wilden, G.M., et al. Successful nonoperative management of the most severe blunt renal injuries: a multicenter study of the research consortium of New England Centers for Trauma. JAMA Surg, 2013. 148: 924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23945834/

91. Baboudjian, M., et al. Factors Predictive of Selective Angioembolization Failure for Moderate- to Highgrade Renal Trauma: A French Multi-institutional Study. Eur Urol Focus, 2022. 8: 253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33509672/

92. Kwon, H., et al. Volume preservation of a shattered kidney after blunt trauma by superselective renal artery embolization. Diagn Interv Radiol, 2022. 28: 72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35142614/

93. Salvatori, F., et al. Endovascular management of vascular renal injuries: outcomes and comparison between traumatic and iatrogenic settings. Urologia, 2022. 89: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34011230/

94. Huber, J., et al. Selective transarterial embolization for posttraumatic renal hemorrhage: a second try is worthwhile. J Urol, 2011. 185: 1751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420122/

95. Baboudjian, M., et al. Factors Predictive of Selective Angioembolization Failure for Moderate- to Highgrade Renal Trauma: A French Multi-institutional Study. Eur Urol Focus, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33509672/

96. Hotaling, J.M., et al. Analysis of diagnostic angiography and angioembolization in the acute management of renal trauma using a national data set. J Urol, 2011. 185: 1316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21334643/

97. Saour, M., et al. Effect of renal angioembolization on post-traumatic acute kidney injury after highgrade renal trauma: a comparative study of 52 consecutive cases. Injury, 2014. 45: 894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24456608/

98. Xu, H., et al. A Comparative Study of Conservation, Endovascular Embolization Therapy, and Surgery for Blunt Renal Trauma. Med Sci Monit, 2020. 26: e922802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32372763/

99. Moolman, C., et al. Nonoperative management of penetrating kidney injuries: a prospective audit. J Urol, 2012. 188: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22591960/

100. Koch, G.E., et al. The Impact of Delayed-Phase Imaging at Admission on the Management of UrinaryExtravasation in High-Grade Renal Trauma. J Urol, 2021. 206: 1373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34288717/

101. Davis, P., et al. Assessing the usefulness of delayed imaging in routine followup for renal trauma. J Urol, 2010. 184: 973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20643462/

102. Deininger, C., et al. On the black slope: analysis of the course of a blunt renal trauma collective in a winter sports region. Eur J Trauma Emerg Surg, 2022. 48: 2125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34914004/

103. Hadjipavlou, M., et al. Managing penetrating renal trauma: experience from two major trauma centres in the UK. BJU Int, 2018. 121: 928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29438587/

104. Husmann, D.A., et al. Major renal lacerations with a devitalized fragment following blunt abdominal trauma: a comparison between nonoperative (expectant) versus surgical management. J Urol, 1993. 150: 1774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8230501/

105. Glykas, I., et al. Conservative management of grade 4 and 5 renal injuries: A high-volume trauma center experience. Urologia, 2021. 88: 287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34075839/

106. McAninch, J.W., et al. Renal reconstruction after injury. J Urol, 1991. 145: 932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2016804/

107. Robert, M., et al. Management of major blunt renal lacerations: surgical or nonoperative approach? Eur Urol, 1996. 30: 335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8931966/

108. Nash, P.A., et al. Nephrectomy for traumatic renal injuries. J Urol, 1995. 153: 609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7861494/

109. Gonzalez, R.P., et al. Surgical management of renal trauma: is vascular control necessary? J Trauma, 1999.47: 1039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10608530/

110. Rostas, J., et al. Intraoperative management of renal gunshot injuries: is mandatory exploration of Gerota’s fascia necessary? Am J Surg, 2016. 211: 783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867480/

111. Davis, K.A., et al. Predictors of the need for nephrectomy after renal trauma. J Trauma, 2006. 60: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16456451/

112. Wright, J.L., et al. Renal and extrarenal predictors of nephrectomy from the national trauma data bank. J Urol, 2006. 175: 970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469594/

113. DiGiacomo, J.C., et al. The role of nephrectomy in the acutely injured. Arch Surg, 2001. 136: 1045. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529828/

114. Brandes, S.B., et al. Reconstructive surgery for trauma of the upper urinary tract. Urol Clin North Am, 1999. 26: 183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10086060/

115. Shekarriz, B., et al. The use of fibrin sealant in urology. J Urol, 2002. 167: 1218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832701/

116. Knudson, M.M., et al. Outcome after major renovascular injuries: a Western trauma association multicenter report. J Trauma, 2000. 49: 1116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11130498/

117. Tillou, A., et al. Renal vascular injuries. Surg Clin North Am, 2001. 81: 1417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11766183/

118. Tasian, G.E., et al. Evaluation of renal function after major renal injury: correlation with the American Association for the Surgery of Trauma Injury Scale. J Urol, 2010. 183: 196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19913819/

119. Fiard, G., et al. Long-term renal function assessment with dimercapto-succinic acid scintigraphy after conservative treatment of major renal trauma. J Urol, 2012. 187: 1306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22341289/

120. Wessells, H., et al. Preservation of renal function after reconstruction for trauma: quantitative assessment with radionuclide scintigraphy. J Urol, 1997. 157: 1583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9112481/

121. Montgomery, R.C., et al. Posttraumatic renovascular hypertension after occult renal injury. J Trauma, 1998. 45: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9680021/

122. Heyns, C.F., et al. Increasing role of angiography and segmental artery embolization in the management of renal stab wounds. J Urol, 1992. 147: 1231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1569655/

123. Monstrey, S.J., et al. Renal trauma and hypertension. J Trauma, 1989. 29: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2911106/

124. Lebech, A., et al. [Hypertension following blunt kidney injury]. Ugeskr Laeger, 1990. 152: 994. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2183457/

125. Wang, K.T., et al. Late development of renal arteriovenous fistula following gunshot trauma—​a case report. Angiology, 1998. 49: 415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9591535/

126. Elliott, S.P., et al. Ureteral injuries: external and iatrogenic. Urol Clin North Am, 2006. 33: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16488280/

127. Blackwell, R.H., et al. Complications of Recognized and Unrecognized Iatrogenic Ureteral Injury at Time of Hysterectomy: A Population Based Analysis. J Urol, 2018. 199: 1540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29408429/

128. Pereira, B.M., et al. A review of ureteral injuries after external trauma. Scand J Trauma Resusc Emerg Med, 2010. 18: 6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20128905/

129. McGeady, J.B., et al. Current epidemiology of genitourinary trauma. Urol Clin North Am, 2013. 40: 323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23905930/

130. Siram, S.M., et al. Ureteral trauma: patterns and mechanisms of injury of an uncommon condition. Am J Surg, 2010. 199: 566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20359576/

131. Brandes, S., et al. Diagnosis and management of ureteric injury: an evidence-based analysis. BJU Int, 2004.94: 277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15291852/

132. Johnson, D.B., et al. Complications of ureteroscopy. Urol Clin North Am, 2004. 31: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15040412/

133. Chou, M.T., et al. Prophylactic ureteral catheterization in gynecologic surgery: a 12-year randomized trial in a community hospital. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2009. 20: 689. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19165412/

134. Delacroix, S.E., Jr., et al. Urinary tract injures: recognition and management. Clin Colon Rectal Surg, 2010. 23: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21629628/

135. Visco, A.G., et al. Cost-effectiveness of universal cystoscopy to identify ureteral injury at hysterectomy. Obstet Gynecol, 2001. 97: 685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11339916/

136. Halabi, W.J., et al. Ureteral injuries in colorectal surgery: an analysis of trends, outcomes, and risk factors over a 10-year period in the United States. Dis Colon Rectum, 2014. 57: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24401879/

137. Ding, G., et al. Etiology and Ureteral Reconstruction Strategy for Iatrogenic Ureteral Injuries: A Retrospective Single-Center Experience. Urol Int, 2021. 105: 470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33744882/

138. Mayo, J.S., et al. Ureteral injuries in colorectal surgery and the impact of laparoscopic and roboticassisted approaches. Surg Endosc, 2021. 35: 2805. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32591939/

139. Petersen, S.S., et al. Rate of Urologic Injury with Robotic Hysterectomy. J Minim Invasive Gynecol, 2018. 25: 867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337210/

140. Benson, C.R., et al. Bladder and ureteral injuries during benign hysterectomy: an observational cohort analysis in New York State. World J Urol, 2020. 38: 2049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30406476/

141. Chang, E.J., et al. Vesicoureteral Injury during Benign Hysterectomy: Minimally Invasive Laparoscopic Surgery versus Laparotomy. J Minim Invasive Gynecol, 2020. 27: 1354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31743796/

142. Loftus, C.J., et al. Ureteral Wall Injury with Ureteral Access Sheaths: A Randomized Prospective Trial. J Endourol, 2020. 34: 932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30526031/

143. Schoenthaler, M., et al. Postureteroscopic lesion scale: a new management modified organ injury scale-evaluation in 435 ureteroscopic patients. J Endourol, 2012. 26: 1425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22698147/

144. Fulla, J., et al. Ureteral Diameter as Predictor of Ureteral Injury during Ureteral Access Sheath Placement. J Urol, 2021. 205: 159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32717166/

145. Kim, J.K., et al. Silodosin for Prevention of Ureteral Injuries Resulting from Insertion of a Ureteral Access Sheath: A Randomized Controlled Trial. Eur Urol Focus, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33741297/

146. Schimpf, M.O., et al. Universal ureteral stent placement at hysterectomy to identify ureteral injury:a decision analysis. BJOG, 2008. 115: 1151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18518875/

147. Hesselman, S., et al. Effect of remote cesarean delivery on complications during hysterectomy: a cohort study. Am J Obstet Gynecol, 2017. 217: 564 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28735704/

148. Gilmour, D.T., et al. Rates of urinary tract injury from gynecologic surgery and the role of intraoperative cystoscopy. Obstet Gynecol, 2006. 107: 1366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16738165/

149. Wu, H.H., et al. The detection of ureteral injuries after hysterectomy. J Minim Invasive Gynecol, 2006. 13: 403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16962522/

150. Safrai, M., et al. Urinary tract injuries during cesarean delivery: long-term outcome and management. J Matern Fetal Neonatal Med, 2020: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33016166/

151. Pokala, N., et al. A randomized controlled trial comparing simultaneous intra-operative vs sequential prophylactic ureteric catheter insertion in re-operative and complicated colorectal surgery. Int J Colorectal Dis, 2007. 22: 683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17031654/

152. Hird, A.E., et al. Does prophylactic ureteric stenting at the time of colorectal surgery reduce the risk of ureteric injury? A systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis, 2021. 23: 1060. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33340227/

153. Williams, A.C., et al. Ureteric complications and left retroperitoneal abdominal aortic surgery. ANZ J Surg, 2020. 90: 2502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32902084/

154. Jhaveri, J.K., et al. Ureteral injuries sustained during robot-assisted radical prostatectomy. J Endourol, 2014. 28: 318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24147874/

155. Kunkle, D.A., et al. Delayed diagnosis of traumatic ureteral injuries. J Urol, 2006. 176: 2503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17085143/

156. Parpala-Sparman, T., et al. Increasing numbers of ureteric injuries after the introduction of laparoscopic surgery. Scand J Urol Nephrol, 2008. 42: 422. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18609278/

157. Medina, D., et al. Ureteral trauma: preoperative studies neither predict injury nor prevent missed injuries. J Am Coll Surg, 1998. 186: 641. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9632150/

158. Serkin, F.B., et al. Combat urologic trauma in US military overseas contingency operations. J Trauma, 2010.69 Suppl 1: S175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20622614/

159. Alabousi, A., et al. Multi-modality imaging of the leaking ureter: why does detection of traumaticand iatrogenic ureteral injuries remain a challenge? Emerg Radiol, 2017. 24: 417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28451770/

160. Orcutt, D., et al. Ureteral Injuries Secondary to Blunt Abdominal Trauma: A 15-Year Review of Presentation, Management, and Outcomes at a Level 1 Trauma Center. Urology, 2022. 164: 248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35278492/

161. Coakley, K.M., et al. Prophylactic Ureteral Catheters for Colectomy: A National Surgical Quality Improvement Program-Based Analysis. Dis Colon Rectum, 2018. 61: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29215477/

162. White, L.A., et al. Intraureteral indocyanine green augments ureteral identification and avoidance during complex robotic-assisted colorectal surgery. Colorectal Dis, 2021. 23: 718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33064915/

163. Kanabur, P., et al. Use of Indocyanine Green for Intraoperative Ureteral Identification in Nonurologic Surgery. JAMA Surg, 2020. 155: 520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32186665/

164. Kominsky, H.D., et al. Does Timing of Diagnosis and Management of Iatrogenic Ureter Injuries Affect Outcomes? Experience From a Tertiary Center. Urology, 2021. 149: 240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33309708/

165. Fontana, F., et al. Diagnostic and Interventional Radiology Management of Ureteral Iatrogenic Leakage after Gynecologic Surgery. Diagnostics (Basel), 2021. 11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33922190/

166. Kim, T.N., et al. Three different laparoscopic techniques for the management of iatrogenic ureteral injury: A multi-institutional study with medium-term outcomes. Asian J Surg, 2021. 44: 964. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33608203/

167. Smith, T.G., 3rd, et al. Damage control maneuvers for urologic trauma. Urol Clin North Am, 2013. 40: 343. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23905932/

168. Mendonca, S.J., et al. Real-World Practice Patterns Favor Minimally Invasive Methods over Ureteral Reconstruction in the Initial Treatment of Severe Blunt Ureteral Trauma: A National Trauma Data Bank Analysis. J Urol, 2021. 205: 470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32897815/

169. Koukouras, D., et al. Percutaneous minimally invasive management of iatrogenic ureteral injuries. J Endourol, 2010. 24: 1921. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20964484/

170. El Abd, A.S., et al. Immediate and late management of iatrogenic ureteric injuries: 28 years of experience. Arab J Urol, 2015. 13: 250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26609443/

171. Png, J.C., et al. Principles of ureteric reconstruction. Curr Opin Urol, 2000. 10: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10858898/

172. Tracey, A.T., et al. Robotic-assisted laparoscopic repair of ureteral injury: an evidence-based review of techniques and outcomes. Minerva Urol Nefrol, 2018. 70: 231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29595044/

173. Khan, F., et al. Management of ureteropelvic junction obstruction in adults. Nat Rev Urol, 2014. 11: 629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25287785/

174. Burks, F.N., et al. Management of iatrogenic ureteral injury. Ther Adv Urol, 2014. 6: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24883109/

175. Wenske, S., et al. Outcomes of distal ureteral reconstruction through reimplantation with psoas hitch, Boari flap, or ureteroneocystostomy for benign or malignant ureteral obstruction or injury. Urology, 2013. 82: 231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642933/

176. Chung, B.I., et al. The use of bowel for ureteral replacement for complex ureteral reconstruction: long-term results. J Urol, 2006. 175: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16406903/

177. Armatys, S.A., et al. Use of ileum as ureteral replacement in urological reconstruction. J Urol, 2009. 181: 177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19013597/

178. Meng, M.V., et al. Expanded experience with laparoscopic nephrectomy and autotransplantation for severe ureteral injury. J Urol, 2003. 169: 1363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629362/

179. Decaestecker, K., et al. Robot-assisted Kidney Autotransplantation: A Minimally Invasive Way to Salvage Kidneys. Eur Urol Focus, 2018. 4: 198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30093358/

180. Zhao, L.C., et al. Robotic Ureteral Reconstruction Using Buccal Mucosa Grafts: A Multi-institutional Experience. Eur Urol, 2017. 73(3):419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29239749/

181. Elawdy, M.M., et al. Iatrogenic ureteral injuries: a case series analysis with an emphasis on the predictors of late ureteral strictures and unfavorable outcome in different surgical specialties. Int Urogynecol J, 2020. 7(6):1476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33175225/

182. Ficarra, V., et al. A Contemporary Case Series of Complex Surgical Repair of Surgical/Endoscopic Injuries to the Abdominal Ureter. Eur Urol Focus, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32814683/

183. Pereira, B.M., et al. Bladder injuries after external trauma: 20 years experience report in a population-based cross-sectional view. World J Urol, 2013. 31: 913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22544337/

184. Figler, B.D., et al. Multi-disciplinary update on pelvic fracture associated bladder and urethral injuries. Injury, 2012. 43: 1242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22592152/

185. Wirth, G.J., et al. Advances in the management of blunt traumatic bladder rupture: experience with 36 cases. BJU Int, 2010. 106: 1344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20438556/

186. Deibert, C.M., et al. The association between operative repair of bladder injury and improved survival: results from the National Trauma Data Bank. J Urol, 2011. 186: 151. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575961/

187. Matlock, K.A., et al. Blunt traumatic bladder rupture: a 10-year perspective. Am Surg, 2013. 79: 589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23711268/

188. Johnsen, N.V., et al. Epidemiology of Blunt Lower Urinary Tract Trauma With and Without Pelvic Fracture. Urology, 2017. 102: 234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28043650/

189. Cho, J., et al. Severe Bleeding in Pelvic Fractures: Considerations in Planning Damage Control. Am Surg, 2018. 84: 267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580357/

190. Johnsen, N.V., et al. Evaluating the Role of Operative Repair of Extraperitoneal Bladder Rupture Following Blunt Pelvic Trauma. J Urol, 2016. 195: 661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/608301987/

191. Urry, R.J., et al. The incidence, spectrum and outcomes of traumatic bladder injuries within the Pietermaritzburg Metropolitan Trauma Service. Injury, 2016. 47: 1057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26854075/

192. Cinman, N.M., et al. Gunshot wounds to the lower urinary tract: a single-institution experience. J Trauma Acute Care Surg, 2013. 74: 725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425728/

193. Al-Azzawi, I.S., et al. Lower genitourinary trauma in modern warfare: the experience from civil violence in Iraq. Injury, 2014. 45: 885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24485550/

194. Williams, M., et al. Management of combat-related urological trauma in the modern era. Nat Rev Urol, 2013. 10: 504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23877722/

195. Cordon, B.H., et al. Iatrogenic nonendoscopic bladder injuries over 24 years: 127 cases at a single institution. Urology, 2014. 84: 222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24857278/

196. Ford, A.A., et al. Mid-urethral sling operations for stress urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 7: CD006375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28756647/

197. Golan, S., et al. Transurethral resection of bladder tumour complicated by perforation requiring open surgical repair - clinical characteristics and oncological outcomes. BJU Int, 2011. 107: 1065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20860654/

198. El Hayek, O.R., et al. Evaluation of the incidence of bladder perforation after transurethral bladder tumor resection in a residency setting. J Endourol, 2009. 23: 1183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19530900/

199. Sugihara, T., et al. Comparison of perioperative outcomes including severe bladder injury between monopolar and bipolar transurethral resection of bladder tumors: a population based comparison. J Urol, 2014. 192: 1355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24893311/

200. Venkatramani, V., et al. Monopolar versus bipolar transurethral resection of bladder tumors: a single center, parallel arm, randomized, controlled trial. J Urol, 2014. 191: 1703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24333244/

201. Collado, A., et al. Early complications of endoscopic treatment for superficial bladder tumors. J Urol, 2000. 164: 1529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11025697/

202. Shazly, S.A., et al. Robotic radical hysterectomy in early stage cervical cancer: A systematic review and metaanalysis. Gynecol Oncol, 2015. 138: 457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26056752/

203. Billfeldt, N.K., et al. A Swedish population-based evaluation of benign hysterectomy, comparing minimally invasive and abdominal surgery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018. 222: 113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29408741/

204. Tarney, C.M. Bladder Injury During Cesarean Delivery. Curr Womens Health Rev, 2013. 9: 70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24876830/

205. Honore, C., et al. HIPEC for peritoneal carcinomatosis: does an associated urologic procedure increase morbidity? Ann Surg Oncol, 2012. 19: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21638092/

206. Sawkar, H.P., et al. Frequency of lower urinary tract injury after gastrointestinal surgery in the nationwide inpatient sample database. Am Surg, 2014. 80: 1216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25513920/

207. Kockerling, F., et al. TEP versus TAPP: comparison of the perioperative outcome in 17,587 patients with a primary unilateral inguinal hernia. Surg Endosc, 2015. 29: 3750. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25805239/

208. Balbay, M.D., et al. The actual incidence of bladder perforation following transurethral bladder surgery. J Urol, 2005. 174: 2260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16280794/

209. Nieder, A.M., et al. Transurethral bladder tumor resection: intraoperative and postoperative complications in a residency setting. J Urol, 2005. 174: 2307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16280830/

210. Welk, B.K., et al. Are male slings for post-prostatectomy incontinence a valid option? Curr Opin Urol, 2010. 20: 465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20838219/

211. Novara, G., et al. Updated systematic review and meta-analysis of the comparative data on colposuspensions, pubovaginal slings, and midurethral tapes in the surgical treatment of female stress urinary incontinence. Eur Urol, 2010. 58: 218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20434257/

212. Maher, C., et al. Transvaginal mesh or grafts compared with native tissue repair for vaginal prolapse. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 2: Cd012079. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26858090/

213. Maher, C.F., et al. Laparoscopic sacral colpopexy versus total vaginal mesh for vaginal vault prolapse: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol, 2011. 204: 360 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21306698/

214. Ogah, J., et al. Minimally invasive synthetic suburethral sling operations for stress urinary incontinence in women: a short version Cochrane review. Neurourol Urodyn, 2011. 30: 284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21412819/

215. Eidelman, E., et al. Injury severity score associated with concurrent bladder injury in patients with blunt urethral injury. World J Urol, 2019. 37: 983. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30178288/

216. Pereira, B.M., et al. Penetrating bladder trauma: a high risk factor for associated rectal injury. Adv Urol, 2014. 2014: 386280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24527030/

217. Clarke-Pearson, D.L., et al. Complications of hysterectomy. Obstet Gynecol, 2013. 121: 654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23635631/

218. Chill, H.H., et al. Urinary bladder injury during cesarean delivery: risk factors and the role of retrograde bladder filling. Int Urogynecol J, 2021. 32: 1801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33386865/

219. Manikandan, R., et al. Percutaneous peritoneal drainage for intraperitoneal bladder perforations during transurethral resection of bladder tumors. J Endourol, 2003. 17: 945. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14744369/

220. Patel, B.N., et al. Imaging of iatrogenic complications of the urinary tract: kidneys, ureters, and bladder. Radiol Clin North Am, 2014. 52: 1101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25173661/

221. Lehnert, B.E., et al. Lower male genitourinary trauma: a pictorial review. Emerg Radiol, 2014. 21: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24052083/

222. Quagliano, P.V., et al. Diagnosis of blunt bladder injury: A prospective comparative study of computed tomography cystography and conventional retrograde cystography. J Trauma, 2006. 61: 410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16917459/

223. Ramchandani, P., et al. Imaging of genitourinary trauma. AJR Am J Roentgenol, 2009. 192: 1514. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19457813/

224. Alperin, M., et al. Conservative management of postoperatively diagnosed cystotomy. Urology, 2009. 73: 1163 e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18514295/

225. Teeluckdharry, B., et al. Urinary Tract Injury at Benign Gynecologic Surgery and the Role of Cystoscopy: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol, 2015. 126: 1161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26551173/

226. Stember, D.S., et al. Outcomes of abdominal wall reservoir placement in inflatable penile prosthesis implantation: a safe and efficacious alternative to the space of Retzius. J Sex Med, 2014. 11: 605. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24286533/

227. Oh, J.S., et al. Effectiveness of the combat pelvic protection system in the prevention of genital and urinarytract injuries: An observational study. J Trauma Acute Care Surg, 2015. 79: S193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26406430/

228. Pansadoro, A., et al. Conservative treatment of intraperitoneal bladder perforation during transurethral resection of bladder tumor. Urology, 2002. 60: 682. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12385934/

229. Inaba, K., et al. Selective nonoperative management of torso gunshot wounds: when is it safe to discharge? J Trauma, 2010. 68: 1301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20539173/

230. Anderson, R.E., et al. Current Management of Extraperitoneal Bladder Injuries: Results from the Multi- Institutional Genito-Urinary Trauma Study (MiGUTS). J Urol, 2020. 204: 538. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32259467/

231. Yao, H.H., et al. Lower risk of pelvic metalware infection with operative repair of concurrent bladder rupture. ANZ J Surg, 2018. 88: 560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29124851/

232. Khabiri, S.S., et al. Extraperitoneal Bladder Injuries Associated With Pelvic Fracture Requiring Internal Fixation: What Is the Evidence? Am Surg, 2021. 87: 1203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350852/

233. Culhane, J., et al. Minimally invasive management versus open surgery in the treatment of penetrating bladder injuries: a retrospective cohort study. BMC Urol, 2021. 21: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34583674/

234. Lee, J.S., et al. Urologic complications following obstetric and gynecologic surgery. Korean J Urol, 2012. 53: 795. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185673/

235. Traxer, O., et al. Technique and complications of transurethral surgery for bladder tumours. BJU Int, 2004. 94: 492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15329099/

236. MacDonald, S., et al. Complications of Transvaginal Mesh for Pelvic Organ Prolapse and Stress Urinary Incontinence: Tips for Prevention, Recognition, and Management. Eur Urol Focus, 2016. 2: 260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/613218127/

237. Inaba, K., et al. Prospective evaluation of the utility of routine postoperative cystogram after traumatic bladder injury. J Trauma Acute Care Surg, 2013. 75: 1019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24256676/

238. Johnsen, N.V., et al. Clinical Utility of Routine Follow-up Cystography in the Management of Traumatic Bladder Ruptures. Urology, 2018. 113: 230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174624/

239. Latini, J.M., et al. SIU/ICUD Consultation On Urethral Strictures: Epidemiology, etiology, anatomy, and nomenclature of urethral stenoses, strictures, and pelvic fracture urethral disruption injuries. Urology, 2014. 83: S1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24210733/

240. Falcone, M., et al. Current Management of Penile Fracture: An Up-to-Date Systematic Review. Sex Med Rev, 2017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874325/

241. Barros, R., et al. Primary urethral reconstruction results in penile fracture. Ann R Coll Surg Engl, 2018. 100: 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29022780/

242. Bjurlin, M.A., et al. Clinical characteristics and surgical outcomes of penetrating external genital injuries. J Trauma Acute Care Surg, 2013. 74: 839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425745/

243. Ratkal, J.M., et al. Electric Wire as Foreign Body in the Bladder and Urethra-a Case Report and Review of Literature. Indian J Surg, 2015. 77: 1323. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27011559/

244. Palminteri, E., et al. Contemporary urethral stricture characteristics in the developed world. Urology, 2013. 81: 191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153951/

245. Davis, N.F., et al. Incidence, Cost, Complications and Clinical Outcomes of Iatrogenic Urethral Catheterization Injuries: A Prospective Multi-Institutional Study. J Urol, 2016. 196: 1473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27317985/

246. Bhatt, N.R., et al. A prospective audit on the effect of training and educational workshops on the incidence of urethral catheterization injuries. Can Urol Assoc J, 2017. 11: E302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28761592/

247. Kashefi, C., et al. Incidence and prevention of iatrogenic urethral injuries. J Urol, 2008. 179: 2254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423712/

248. Price, D., et al. Outcomes of a Nurse-Led Difficult Urinary Catheter Team in an Academic Medical Center. J Nurs Care Qual, 2020. 35: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31972779/

249. Bugeja, S., et al. A new urethral catheterisation device (UCD) to manage difficult urethral catheterisation. World J Urol, 2019. 37: 595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30251050/

250. Davis, N.F., et al. Clinical Evaluation of a Safety-device to Prevent Urinary Catheter Inflation Related Injuries. Urology, 2018. 115: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29501711/

251. Liao, X., et al. Effects of hydrophilic coated catheters on urethral trauma, microtrauma and adverse events with intermittent catheterization in patients with bladder dysfunction: a systematic review and metaanalysis. Int Urol Nephrol, 2022. 54: 1461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35449382/

252. Sexton, S.J., et al. Survey on the Contemporary Management of Intraoperative Urethral Injuries During Penile Prosthesis Implantation. J Sex Med, 2018. 15: 576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29523475/

253. Battaloglu, E., et al. Urethral injury in major trauma. Injury, 2019. 50: 1053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30857738/

254. Barratt, R.C., et al. Pelvic fracture urethral injury in males-mechanisms of injury, management options and outcomes. Transl Androl Urol, 2018. 7: S29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29644168/

255. Mundy, A.R., et al. Urethral trauma. Part I: introduction, history, anatomy, pathology, assessment and emergency management. BJU Int, 2011. 108: 310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21771241/

256. Mundy, A.R., et al. Pelvic fracture-related injuries of the bladder neck and prostate: their nature, causeand management. BJU Int, 2010. 105: 1302.

257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19874306/

257. Mundy, A.R., et al. Urethral trauma. Part II: Types of injury and their management. BJU Int, 2011. 108: 630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21854524/

258. Blaschko, S.D., et al. The incidence of erectile dysfunction after pelvic fracture urethral injury: A systematic review and meta-analysis. Arab J Urol, 2015. 13: 68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26019983/

259. Sylla, P., et al. Urethral Injury and Other Urologic Injuries During Transanal Total Mesorectal Excision: An International Collaborative Study. Ann Surg, 2019. 274: e115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31567502/

260. Patel, D.N., et al. Female urethral injuries associated with pelvic fracture: a systematic review of the literature. BJU Int, 2017. 120: 766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28805298/

261. Gomes, C.M., et al. Update on complications of synthetic suburethral slings. Int Braz J Urol, 2017. 43: 822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28266818/

262. Brandes, S. Initial management of anterior and posterior urethral injuries. Urol Clin North Am, 2006. 33: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16488283/

263. Gomez, R.G., et al. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: Pelvic fracture urethral injuries. Urology, 2014. 83: S48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24210734/

264. Black, P.C., et al. Urethral and bladder neck injury associated with pelvic fracture in 25 female patients. J Urol, 2006. 175: 2140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16697821/

265. Mazaris, E.M., et al. Penile fractures: immediate surgical approach with a midline ventral incision. BJU Int, 2009. 104: 520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19239439/

266. Kamdar, C., et al. Penile fracture: preoperative evaluation and surgical technique for optimal patient outcome. BJU Int, 2008. 102: 1640. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18710448/

267. Horiguchi, A., et al. Pubourethral Stump Angle Measured on Preoperative Magnetic Resonance Imaging Predicts Urethroplasty Type for Pelvic Fracture Urethral Injury Repair. Urology, 2018. 112: 198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29158171/

268. Barros, R., et al. Urethral injury in penile fracture: a narrative review. Int Braz J Urol, 2020. 46: 152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31961620/

269. Kunkle, D.A., et al. Evaluation and management of gunshot wounds of the penis: 20-year experience at an urban trauma center. J Trauma, 2008. 64: 1038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18404072/

270. Zhang, Y., et al. Emergency treatment of male blunt urethral trauma in China: Outcome of different methods in comparison with other countries. Asian J Urol, 2018. 5: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29736369/

271. Peng, X., et al. Straddle injuries to the bulbar urethra: What is the best choice for immediate management? J Trauma Acute Care Surg, 2019. 87: 892. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31205218/

272. Scherzer, N.D., et al. Penile Prosthesis Complications: Planning, Prevention, and Decision Making. Sex Med Rev, 2019. 7: 349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30033128/

273. Elgammal, M.A. Straddle injuries to the bulbar urethra: management and outcome in 53 patients. Int Braz J Urol, 2009. 35: 450. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19719861/

274. Wang, J., et al. Outcomes of early endoscopic realignment for blunt straddle injuries to the bulbar urethra: a single-center retrospective study. BMC Surg, 2022. 22: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35090431/

275. Maheshwari, P.N., et al. Immediate endoscopic management of complete iatrogenic anterior urethral injuries: a case series with long-term results. BMC Urol, 2005. 5: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16281970/

276. Tausch, T.J., et al. Gunshot wound injuries of the prostate and posterior urethra: reconstructive armamentarium. J Urol, 2007. 178: 1346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17706720/

277. Johnsen, N.V., et al. Risk of infectious complications in pelvic fracture urethral injury patients managed with internal fixation and suprapubic catheter placement. J Trauma Acute Care Surg, 2018. 85: 536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29985241/

278. Leddy, L.S., et al. Outcomes of endoscopic realignment of pelvic fracture associated urethral injuries at a level 1 trauma center. J Urol, 2012. 188: 174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22591965/

279. Elshout, P.J., et al. Outcomes of Early Endoscopic Realignment Versus Suprapubic Cystostomy and Delayed Urethroplasty for Pelvic Fracture-related Posterior Urethral Injuries: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2017. 3(6):545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753868/

280. Warner, J.N., et al. The management of the acute setting of pelvic fracture urethral injury (realignment vs. suprapubic cystostomy alone). Arab J Urol, 2015. 13: 7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26019971/

281. Barrett, K., et al. Primary realignment vs suprapubic cystostomy for the management of pelvic fracture- associated urethral injuries: a systematic review and meta-analysis. Urology, 2014. 83: 924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24680459/

282. Tausch, T.J., et al. Unintended negative consequences of primary endoscopic realignment for men with pelvic fracture urethral injuries. J Urol, 2014. 192: 1720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24972309/

283. Horiguchi, A., et al. Primary Realignment for Pelvic Fracture Urethral Injury Is Associated With Prolonged Time to Urethroplasty and Increased Stenosis Complexity. Urology, 2017. 108: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28606774/

284. Koraitim, M.M. Effect of early realignment on length and delayed repair of postpelvic fracture urethral injury. Urology, 2012. 79: 912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22342415/

285. Lumen, N., et al. Perineal anastomotic urethroplasty for posttraumatic urethral stricture with or without previous urethral manipulations: a review of 61 cases with long-term followup. J Urol, 2009. 181: 1196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19152939/

286. Scarberry, K., et al. Delayed Posterior Urethroplasty Following Pelvic Fracture Urethral Injury: Do We Have to Wait 3 Months? Urology, 2018. 116:193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29545047/

287. Aboutaieb, R., et al. [Surgical treatment of traumatic ruptures of the posterior urethra]. Prog Urol, 2000. 10: 58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10785920/

288. Sfaxi, M., et al. [Surgical treatment of post-traumatic complete urethral rupture: deferred urgent urethral suture or delayed repair?]. Prog Urol, 2006. 16: 464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17069041/

289. Mundy, A.R. Anastomotic urethroplasty. BJU Int, 2005. 96: 921. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16153236/

290. Lumen, N., et al., European Association of Urology Guidelines on Urethral Strictures. In: EAU Guidelines published at the 38th EAU Annual Congress, Milan 2023. Arnhem, The Netherlands. https://uroweb.org/guidelines/urethral-strictures

291. Brandes, S.B., et al. External genitalia gunshot wounds: a ten-year experience with fifty-six cases. J Trauma, 1995. 39: 266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7674395/

292. McCormick, C.S., et al. Male genital trauma at a level 1 trauma center. World J Urol, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32077992/

293. Monga, M., et al. Testicular Trauma. Adolesc Med, 1996. 7: 141. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10359963/

294. Frauscher, F., et al. US findings in the scrotum of extreme mountain bikers. Radiology, 2001. 219: 427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11323467/

295. de Peretti, F., et al. [Fuel tanks of motorcycles. Role in severe trauma of the pelvis]. Presse Med, 1993. 22: 61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8493205/

296. Herrmann, B., et al. Genital injuries in prepubertal girls from inline skating accidents. Pediatrics, 2002. 110: e16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12165615/

297. Lawson, J.S., et al. Catastrophic injuries to the eyes and testicles in footballers. Med J Aust, 1995. 163: 242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7565208/

298. Grigorian, A., et al. National analysis of testicular and scrotal trauma in the USA. Res Rep Urol, 2018. 10: 51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30128306/

299. Maxwell, B.G., et al. National patterns of injury and outcomes of gunshot wounds to the penis: A Trauma Quality Programs retrospective cohort analysis. Acute Med Surg, 2021. 8: e636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33747534/

300. Gaspar, S.S., et al. Sexual Urological Emergencies. Sex Med Revs, 2015. 3: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27784550/

301. Forrester, M.B. Penis Ring Injuries Treated at Emergency Departments. J Sex Marital Ther, 2021: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33734034/

302. Amer, T., et al. Penile Fracture: A Meta-Analysis. Urol Int, 2016. 96: 315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26953932/

303. Christian-Miller, N., et al. Risk factors for penile fracture compared with a surgical control cohort in the United States: the role of substance abuse. Asian J Androl, 2021. 23: 236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33243961/

304. Haas, C.A., et al. Penile fracture and testicular rupture. World J Urol, 1999. 17: 101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10367369/

305. Barros, R., et al. Lessons learned after 20 years’ experience with penile fracture. Int Braz J Urol, 2020. 46: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32167705/

306. Nicolaisen, G.S., et al. Rupture of the corpus cavernosum: surgical management. J Urol, 1983. 130: 917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6632099/

307. Tsang, T., et al. Penile fracture with urethral injury. J Urol, 1992. 147: 466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1732623/

308. De Luca, F., et al. Functional outcomes following immediate repair of penile fracture: a tertiary referral centre experience with 76 consecutive patients. Scand J Urol, 2017. 51: 170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28125311/

309. McGregor, M.J., et al. Sexual assault forensic medical examination: is evidence related to successful prosecution? Ann Emerg Med, 2002. 39: 639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12023707/

310. Phonsombat, S., et al. Penetrating external genital trauma: a 30-year single institution experience. J Urol, 2008. 180: 192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18499189/

311. Selikowitz, S.M. Penetrating high-velocity genitourinary injuries. Part I. Statistics mechanisms, and renal wounds. Urology, 1977. 9: 371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/855062/

312. Hudak, S.J., et al. Operative management of wartime genitourinary injuries at Balad Air Force Theater Hospital, 2005 to 2008. J Urol, 2009. 182: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19450817/

313. Cass, A.S., et al. Bilateral testicular injury from external trauma. J Urol, 1988. 140: 1435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3193512/

314. McAninch, J.W., et al. Major traumatic and septic genital injuries. J Trauma, 1984. 24: 291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6368854/

315. Michielsen, D., et al. Burns to the genitalia and the perineum. J Urol, 1998. 159: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9649253/

316. Nelius, T., et al. Genital piercings: diagnostic and therapeutic implications for urologists. Urology, 2011. 78: 998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22054364/

317. Lee, J.Y., et al. Traumatic dislocation of testes and bladder rupture. Urology, 1992. 40: 506. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1466102/

318. Nagarajan, V.P., et al. Traumatic dislocation of testis. Urology, 1983. 22: 521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6649208/

319. Pollen, J.J., et al. Traumatic dislocation of the testes. J Trauma, 1982. 22: 247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7069812/

320. Shefi, S., et al. Traumatic testicular dislocation: a case report and review of published reports. Urology, 1999. 54: 744. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10754145/

321. Cass, A.S., et al. Testicular injuries. Urology, 1991. 37: 528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2038785/

322. Wang, Z., et al. Diagnosis and management of testicular rupture after blunt scrotal trauma: a literature review. Int Urol Nephrol, 2016. 48: 1967. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27567912/

323. Wasko, R., et al. Traumatic rupture of the testicle. J Urol, 1966. 95: 721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5935538/

324. Tchounzou, R., et al. Retrospective Analysis of Clinical Features, Treatment and Outcome of Coital Injuries of the Female Genital Tract Consecutive to Consensual Sexual Intercourse in the Limbe Regional Hospital. Sex Med, 2015. 3: 256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26797059/

325. Sotto, L.S., et al. Perigenital hematomas; analysis of forty-seven consecutive cases. Obstet Gynecol, 1958. 12: 259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13578292/

326. DA., H. Editorial Comment. J Urol 1998. 159: 959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31345289/

327. Okur, H., et al. Genitourinary tract injuries in girls. Br J Urol, 1996. 78: 446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8881959/

328. Goldman, H.B., et al. Traumatic injuries of the female external genitalia and their association with urological injuries. J Urol, 1998. 159: 956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9474191/

329. Karadeniz, T., et al. Penile fracture: differential diagnosis, management and outcome. Br J Urol, 1996. 77: 279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8800899/

330. Fedel, M., et al. The value of magnetic resonance imaging in the diagnosis of suspected penile fracture with atypical clinical findings. J Urol, 1996. 155: 1924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8618289/

331. Pretorius, E.S., et al. MR imaging of the penis. Radiographics, 2001. 21 Spec No: S283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11598264/

332. Uder, M., et al. MRI of penile fracture: diagnosis and therapeutic follow-up. Eur Radiol, 2002. 12: 113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11868085/

333. Buckley, J.C., et al. Diagnosis and management of testicular ruptures. Urol Clin North Am, 2006. 33: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16488285/

334. Spiesecke, P., et al. Diagnostic performance of MRI and US in suspicion of penile fracture. Transl Androl Urol, 2022. 11: 377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35402188/

335. Andipa, E., et al. Magnetic resonance imaging and ultrasound evaluation of penile and testicular masses. World J Urol, 2004. 22: 382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15300391/

336. Corrales, J.G., et al. Accuracy of ultrasound diagnosis after blunt testicular trauma. J Urol, 1993. 150: 1834. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8080482/

337. Fournier, G.R., Jr., et al. Scrotal ultrasonography and the management of testicular trauma. Urol Clin North Am, 1989. 16: 377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2652862/

338. Kratzik, C., et al. Has ultrasound influenced the therapy concept of blunt scrotal trauma? J Urol, 1989. 142: 1243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2681835/

339. Martinez-Pineiro, L., Jr., et al. Value of testicular ultrasound in the evaluation of blunt scrotal trauma without haematocele. Br J Urol, 1992. 69: 286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1568102/

340. Micallef, M., et al. Ultrasound features of blunt testicular injury. Injury, 2001. 32: 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11164397/

341. Mulhall, J.P., et al. Emergency management of blunt testicular trauma. Acad Emerg Med, 1995. 2: 639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8521212/Patil, M.G., et al. The value of ultrasound in the evaluation of patients with blunt scrotal trauma. Injury, 1994. 25: 177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8168890/

343. Churukanti, G.R., et al. Role of Ultrasonography for Testicular Injuries in Penetrating Scrotal Trauma. Urology, 2016. 95: 208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27132505/

344. Lee, S.H., et al. Trauma to male genital organs: a 10-year review of 156 patients, including 118 treated by surgery. BJU Int, 2008. 101: 211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17922859/

345. Muglia, V., et al. Magnetic resonance imaging of scrotal diseases: when it makes the difference. Urology, 2002. 59: 419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11880084/

346. Ramanathan, S., et al. Imaging in scrotal trauma: a European Society of Urogenital Radiology Scrotal and Penile Imaging Working Group (ESUR-SPIWG) position statement. Eur Radiol, 2021. 31: 4918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33449189/

347. Talan, D.A., et al. Bacteriologic analysis of infected dog and cat bites. Emergency Medicine Animal Bite Infection Study Group. N Engl J Med, 1999. 340: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9887159/

348. Presutti, R.J. Bite wounds. Early treatment and prophylaxis against infectious complications. Postgrad Med, 1997. 101: 243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9126216/

349. Lewis, K.T., et al. Management of cat and dog bites. Am Fam Physician, 1995. 52: 479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7625323/

350. Dreesen, D.W., et al. Current recommendations for the prophylaxis and treatment of rabies. Drugs, 1998. 56: 801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9829154/

351. Anderson, C.R. Animal bites. Guidelines to current management. Postgrad Med, 1992. 92: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1614928/

352. Gee, S., et al. on behalf of the North West Policy Group. Guidance for the Management of Human Bite Injuries. 2010. https://webarchive.nationalarchives.gov.uk/ukgwa/20140714084352/http://www.hpa.org.uk/webc/

353. HPAwebFile/HPAweb_C/1194947350692 353. Summerton, D.J., et al. Reconstructive surgery in penile trauma and cancer. Nat Clin Pract Urol, 2005. 2: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16474736/

354. Mydlo, J.H., et al. Urethrography and cavernosography imaging in a small series of penile fractures: a comparison with surgical findings. Urology, 1998. 51: 616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9586616/

355. Penbegul, N., et al. No evidence of depression, anxiety, and sexual dysfunction following penile fracture. Int J Impot Res, 2012. 24: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21918532/

356. Kominsky, H., et al. Surgical reconstruction for penile fracture: a systematic review. Int J Impot Res, 2020. 32: 75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31685943/

357. Virasoro, R., et al. Penile Amputation: Cosmetic and Functional Results. Sex Med Revs, 2015. 3: 214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27784611/

358. Babaei, A.R., et al. Penile replantation, science or myth? A systematic review. Urol J, 2007. 4: 62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17701923/

359. Koller, C.R., et al. Self-Induced Trauma to the Genitalia: a Review of the Literature and Management Schemes. Curr Urol Rep, 2021. 22: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33534050/

360. Tiguert, R., et al. Management of shotgun injuries to the pelvis and lower genitourinary system. Urology, 2000. 55: 193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10688077/

361. Altarac, S. Management of 53 cases of testicular trauma. Eur Urol, 1994. 25: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8137851/

362. Cass, A.S., et al. Value of early operation in blunt testicular contusion with hematocele. J Urol, 1988. 139: 746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3352037/

363. Altarac, S. A case of testicle replantation. J Urol, 1993. 150: 1507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8411440/

364. Abid, A.F., et al. Penetrating Scrotal Injuries: A War Time Experience in a Civilian Setup. Open Access Macedonian J Med Sci, 2021. 9: 1198. https://oamjms.eu/index.php/mjms/article/view/6888

365. Sharma, G., et al. Sexual function outcomes and risk factors of erectile dysfunction after surgical repairof penile fracture. Turk J Urol, 2021. 47: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33052833/

366. Bulbul, E., et al. Penile fracture: Tertiary care center experience and long-term complications after immediate repair. Andrology, 2022. 10: 560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34939748/

367. Bozzini, G., et al. Delaying Surgical Treatment of Penile Fracture Results in Poor Functional Outcomes: Results from a Large Retrospective Multicenter European Study. Eur Urol Focus, 2018. 4: 106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753754/

368. Orvis, B.R., et al. Penile rupture. Urol Clin North Am, 1989. 16: 369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2652861/

369. Etabbal, A.M., et al. War-related penile injuries in Libya: Single-institution experience. Arab J Urol, 2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29892491/

370. Starmer, B.Z., et al. Considerations in fertility preservation in cases of testicular trauma. BJU Int, 2018. 121: 466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29164757/

### 6. Конфликт интересов

Все члены рабочей группы ЕАУ по урологической травме предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 7. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по стриктурам уретры

N. Lumen (председатель), F. Campos-Juanatey, K. Dimitropoulos, T. Greenwell, F.E. Martins, N. Osman, A. Ploumidis, S. Riechardt, M. Waterloos

Помощники в составлении рекомендаций:

R. Barratt, G. Chan, F. Esperto, W. Verla

Отдел клинических рекомендаций: R. Shepherd

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: Д.В. Бутнару

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Группа Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) подготовила настоящие рекомендации с целью представить полноценную информацию по стриктурам уретры у мужчин, женщин и трансгендеров. Рабочая группа принимает во внимание разную степень доступности медицинского обслуживания в регионах.

Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации представляют собой наилучшие данные, доступные экспертам на момент публикации. Тем не менее настоящие рекомендации не всегда позволят получить наилучший результат. Они никогда не смогут заменить клинический опыт при определении тактики лечения для отдельного пациента, а скорее помогают сделать выбор с учетом индивидуальных особенностей и предпочтений пациента. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ по стриктурам уретры состоит из многопрофильной команды экспертов, обладающих опытом в данной области. Все специалисты, принимавшие участие в написании настоящих рекомендаций, предоставили данные по возможному конфликту интересов, которые можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/urethral-strictures/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/ urethral-strictures/. Список дополнительных таблиц и аббревиатур также можно найти по адресу: https://uroweb.org/guideline/urethralstrictures/?type=appendices-publications.

### 1.4. История публикаций

Рекомендации по стриктурам уретры впервые опубликованы в 2021 г. Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http: //www.uroweb.org/guideline/. По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ.

### 2. Методология

#### 2.1. Методы

В клинических рекомендациях 2021 г. по стриктурам уретры посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. Рабочая группа провела обширный поиск литературы, охватывающий все разделы рекомендаций. Поиск проводился в базах данных Medline, EMBASE и базе данных Кокрейновских систематических обзоров за период с 2008 по 2019 г. Перед началом поиска рабочая группа достигла консенсуса по критериям включения и исключения по каждой теме. Подробная поисковая стратегия опубликована по адресу: https://uroweb.org/guideline/urethral-strictures/.

Литературные источники до 2008 г. проанализированы в том случае, если рабочая группа посчитала, что они имеют крайне важное значение. Члены рабочей группы также провели обзор опубликованных после 2019 г. исследований по отдельным темам рекомендаций.

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов [1, 2]. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов: 1) общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, оцениваются согласно модифицированной классификации Оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [3];

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, оцениваются согласно модифицированной классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [3];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние ценностей и предпочтений пациента на вмешательство;

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [4].

Рабочая группа хочет подчеркнуть, что критерии эффективности в лечении стриктур уретры плохо определены и субъективны. Эффективность определяется как проходимость уретры, или субъективная при отсутствии миктурических симптомов, или объективная при подтверждении методами визуализации или калибровкой уретры. Несмотря на проходимость уретры, пациенты могут не считать лечение успешным из-за функциональных последствий (постмиктурическое подкапывание, эректильная/эякуляторная дисфункция, изменение внешнего вида половых органов). В настоящих рекомендациях рабочая группа достигла консенсуса не использовать термин «эффективность». Вместо него применяются термины «показатели анатомической проходимости» или «частота рецидива», чтобы подчеркнуть, что учитывается только рецидив стриктуры (по критериям авторов исследований).

Рабочая группа хотела бы отметить, что анатомическая проходимость после операций на уретре зависит от хорошо изученных принципов заживления тканей, которые прошли проверку временем и требуют тщательного соблюдения во всех случаях [5]. Приведем ряд примеров: * анастомоз лучше выполнять между здоровыми краями уретры без натяжения;

- анастомоз лучше выполнять между здоровыми краями уретры без натяжения;

- трансплантат следует фиксировать к хорошо кровоснабжаемому ложу. для пропитывания и приживления трансплантата необходим плотный контакт с ложем;

- при повреждении слизистой уретры по всей окружности самостоятельная регенерация не происходит;

- стягивание краев и фиброз прекращаются только после эпителизации раны.

Рабочая группа провела два систематических обзора, опубликованные в 2021 г., чтобы найти доказательства, которые будут лежать в основе рекомендаций:

- какова роль одноэтапной уретропластики с использованием слизистой ротовой полости в лечении стриктур уретры, связанных со склерозирующим лишаем у мужчин? Систематический обзор [6];

- систематический обзор различных методик уретропластики свободными трансплантатами в лечении стриктур бульбозного отдела уретры? Систематический обзор [7].

Результаты данных обзоров включены в рекомендации 2023 г. Кроме того, рабочая группа подготовила три статьи, в которых приводятся основные положения рекомендаций, и которые были опубликованы в журналах European Urology и European Urology Focus:

- клинические рекомендации ЕАУ по стриктурам уретры (часть 1): лечение стриктур уретры у мужчин [8].

- клинические рекомендации ЕАУ по стриктурам уретры (часть 2): диагностика, периоперационное ведение и наблюдение пациентов со стриктурами уретры [9].

- клинические рекомендации ЕАУ по стриктурам уретры (часть 3): лечение стриктур уретры у женщин и трансгендеров [10].

#### 2.2. Рецензирование

Рекомендации по стриктурам уретры были прорецензированы перед публикацией в 2021 г.

### 3. Определение, эпидемиология, этиология и профилактика

#### 3.1. Определение

Под стриктурой уретры у мужчин понимают сужение просвета передней уретры, связанное с рубцеванием слизистой и окружающей губчатой ткани (спонгиофиброзом) [11, 12]. В задней уретре у мужчин отсутствует губчатая ткань, поскольку при сужении в данной локализации предпочтительнее применять термин «стеноз» [11, 12]. Меатостеноз представляет собой короткое сужение на уровне меатуса без поражения ладьевидной ямки [12].

В литературе отсутствует точное определение стриктуры уретры у женщин. Большинство авторов понимают под стриктурой «фиксированное анатомическое сужение уретры», приводящее к уменьшению ее просвета [13, 14]. Пороговый диаметр для диагностики стриктуры варьирует от <10 до <20 Ch [15, 16]. В большинстве публикаций в качестве критерия стриктуры уретры используют размер <14 Ch, а нормальный диаметр составляет 18-30 Ch.

Несмотря на отсутствие спонгиозной ткани, для описания сужения реконструированной уретры у трансгендеров также используют термин «стриктура».

#### 3.2. Эпидемиология

У мужчин наблюдается резкое повышение встречаемости стриктур уретры после 55 лет. Средний возраст при диагностике составляет 45,1 года [17, 18]. Встречаемость стриктур составляет 229-627 на 100 000 мужчин [17]. Чаще всего выявляются стриктуры передней уретры (92,2%), в частности бульбозного отдела (46,9%) [18].

У 2-29% женщин с рефрактерными симптомами нарушенного мочеиспускания (СНМ) диагностируется инфравезикальная обструкция (ИВО) [19-22], и у 4-20% из них имеется стриктура уретры [21-23]. Таким образом, истинная встречаемость стриктур у пациенток с рефрактерными СНМ составляет 0,08-5,4%. Показатели встречаемости стриктур у женщин значительно возрастают после 64 лет [24].

В зависимости от тяжести гипоспадии и техники реконструкции в 1,3-20% случаев развиваются меатостеноз и стриктуры уретры [25]. Встречаемость стриктур данного типа намного выше в развитых странах из-за большего числа пациентов, которым проводится хирургическое лечение гипоспадий [26].

До 18% всех стриктур уретры локализуются в зоне меатуса или ладьевидной ямки, и они, как правило, связаны с неудачной пластикой гипоспадии, склерозирующим лишаем, травмой/инструментальными вмешательствами или носят идиопатический характер [27-30]. Меатостеноз развивается менее чем у 0,2% детей после обрезания, выполненного в неонатальном возрасте [17].

У мужчин-трансгендеров частота стриктур уретры составляет около 2-56%. У женщин-трансгендеров стриктуры развиваются в 4-40% случаев и практически всегда локализуются в зоне неомеатуса [31].

#### 3.3. Этиология и профилактика

В разных регионах мира этиология стриктур значительно отличается, что связано с различиями в качестве оказания помощи и факторах окружающей среды [26]. Вне зависимости от географического положения, стриктуры уретры оказывают выраженное неблагоприятное влияние на качество жизни [32, 33], наряду с расходами на лечение первичных и рецидивных случаев [34, 35]. Цель профилактики стриктур уретры - избежать осложнений для пациента и расходов для общества. Профилактика включает в себя предотвращение воздействия причинных факторов (инфекция, травма, ятрогенное повреждение) или, если это невозможно, снижение их риска.

##### 3.3.1. Этиология и профилактика у мужчин

Инфекции, передаваемые половым путем

В прошлом уретрит, связанный с инфекциями, передаваемыми половым путем, в особенности гонореей, был основной причиной стриктур уретры в развитых странах, составляя 40% всех случаев [36]. Активная пропаганда безопасного секса и облегчение доступа к медицинской помощи способствуют своевременному назначению антибактериальной терапии и значительному снижению актуальности данной проблемы [36]. В настоящее время в развитых странах инфекционный уретрит является причиной 0,9-4,6% стриктур [36, 37], но он продолжает оставаться важным этиологическим фактором в бедных странах, составляя 41,6% от всех случаев [38].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Предоставление доступа к диагностике и лечению инфекций, передаваемых половым путем, позволяет снизить встречаемость стриктур, связанных с инфекционным уретритом. | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо консультировать пациентов по правилам безопасного секса, симптомам инфекций, передаваемых половым путем, и обеспечить возможность для обследования и лечения мужчин с уретритом | Сильная

Воспаление

Склерозирующий лишай поражает уретру в 20% случаев [39] и является самой частой причиной тотальных стриктур уретры (48,6%) [18]. Его этиология до конца не изучена, но, вероятно, он имеет аутоиммунную природу [40]. Кроме того, склерозирующий лишай может быть связан с факторами окружающей среды и другими сопутствующими заболеваниями. Риск развития склерозирующего лишая намного выше у мужчин, которым не выполнялось обрезание (отношение шансов, скорректированное по возрасту, 53,55; 95% доверительный интервал (ДИ) 7,24-395,88) [41]. Склерозирующий лишай также связан с более высоким индексом массы тела (ИМТ), сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, курением табака, гиперлипидемией и артериальной гипертензией [42-44].

Наружная травма уретры

Наружная травма уретры является второй по частоте причиной развития стриктур у взрослых [36]. Уретра подвержена травме во время определенных видов деятельности, включая спорт, езду на велосипеде, половой акт и военные действия. Чаще всего при тупой травме поражается бульбозный отдел уретры [12], как правило в результате травмы наездника или удара в промежность. Перелом полового члена сопровождается повреждением уретры в 15% случаев [45]. Дорожно-транспортные происшествия являются основной причиной тупой травмы задней уретры, связанной с переломом костей таза (дистракционной) [46]. В гражданских условиях проникающие ранения уретры встречаются редко [47].

Ятрогенное повреждение уретры

Ятрогенная травма уретры является одной из наиболее частых причин стриктур в развитых странах [18, 36], составляя 32-79% от всех случаев [36, 48]. У детей ятрогенные стриктуры наблюдаются в 6,7-25% случаев [51]. Профилактика ятрогенного повреждения уретры представляет собой основной способ снижения риска развития стриктур. Ятрогенная травма чаще всего связана с инструментальными манипуляциями (катетеризация, цистоскопия), операциями по поводу доброкачественной простатической обструкции (ДПО) и рака предстательной железы и лучевой терапией (ЛТ) [37].

Катетеризация уретры

Стриктуры уретры являются общеизвестным осложнением катетеризации, которая является этиологическим фактором в 11,2-16,3% случаев [18, 36]. В метаанализе, проведенном Hollingsworth и со- авт., совокупная пропорция больных, у которых развились стриктуры или эрозии уретры после кратковременной катетеризации (<3 недель) в исследованиях более высокого качества, составила 3,4% (ДИ 1,0-7,0%) [49]. В публикациях, включавших в основном мужчин с повреждением спинного мозга, у которых был установлен постоянный катетер, представлена частота стриктур уретры в 8,7% (ДИ 0,0%-18,7%) [49].

Стриктуры уретры могут развиваться вследствие повреждения при установке катетера или длительном его нахождении. Во время катетеризации можно повредить уретру за счет формирования ложного хода кончиком катетера (29,7%) или при раздутии баллона в просвете уретры (70,3%) [50]. Частота повреждения уретры при катетеризации составляет 3,2 на 1000 пациентов [51]. В проспективном многоцентровом исследовании с длительностью наблюдения 6 месяцев показано, что из 37 больных с травмой уретры при катетеризации, направленных к урологу, 24% продолжают выполнять самостоятельное бужирование один раз в неделю, а 11% потребовалось не менее одного бужирования по поводу сформировавшейся стриктуры [52]. По данным другого исследования (n = 37), стриктура уретры развилась у 78% пациентов с травмой уретры при установке катетера [50]. Чаще всего при катетеризации травмируются бульбозный отдел и задняя уретра [53].

Разработан ряд мероприятий для профилактики травмы уретры при установке катетера [54]. Около 25% всех катетеризаций в больницах проводятся без показаний и необходимости [55, 56]. Внедрение рекомендаций [57, 58] и специфических критериев [59] позволяет снизить частоту катетеризации. В ряде исследований показана нехватка знаний по катетеризации уретры среди врачей [60, 61]. Это считается фактором риска травмы уретры при установке катетера [61]. По данным проспективного одноцентрового исследования, специальные программы обучения катетеризации уретры для медсестер способствуют снижению риска ятрогенных повреждений уретры [62].

Кроме руководств и обучения, другим подходом к безопасной катетеризации является модификация стандартного катетера Фолея. Для профилактики повреждения при раздутии баллона разработаны новые катетеры с системой безопасного клапана, хотя в литературе отсутствуют сравнительные данные [63, 64]. В рамках проспективного обсервационного когортного исследования (n = 174) Bugeja и соавт. изучали применение устройств для катетеризации уретры, включая проводник. Частота нежелательных явлений при установке стандартного катетера составила 7% по сравнению с 0% в группе изучаемого устройства (авторы не выполняли статистический анализ) [65]. В другом проспективном обсервационном исследовании показано, что врачи других специальностей (не урологи) могут успешно использовать технику катетеризации по Сельдингеру [66]. Необходимо оценить эти технологии в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), включая анализ экономической целесообразности.

Размер катетера является одним из факторов развития стриктуры вследствие давления на стенку уретры [67]. Уменьшение диаметра катетера с 22 до 18 Ch позволяет снизить частоту стриктур ладьевидной ямки (6,9 и 0,9%, p = 0,02) после радикальной простатэктомии (РПЭ) [68]. На развитие стриктур также оказывает влияние материал, из которого изготовлен катетер. В 1970-80-х годах проведен ряд сравнительных исследований у пациентов, которым проводились кардиохирургические операции. Согласно результатам, латексные катетеры без покрытия связаны с более высоким риском развития уретрита и стриктур, чем силиконовые катетеры [69-71]. При этом в других исследованиях различий не выявлено [72-74]. Современные латексные катетеры имеют полимерное покрытие [75] в связи с опасениями в отношении стриктур, а также риском токсичности и гиперчувствительности к латексу, показанных в исследованиях in vitro. Другим этиологическим фактором стриктур является длительная катетеризация уретры (пациенты после политравмы, с ожогами) [48].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Во многих случаях установка уретрального катетера у госпитализированных пациентов проводится без показаний | 2b
Программы обучения позволяют снизить риск повреждения уретры при катетеризации | 2a
Большой размер катетера связан с более высоким риском стриктур ладьевидной ямки | 3
Латексные катетеры без покрытия связаны с более высоким риском уретрита и, возможно, стриктур уретры, чем нелатексные или латексные катетеры с покрытием | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Не следует устанавливать уретральный катетер без необходимости | Сильная
Необходимо проводить обучение врачей и медсестер по катетеризации | Сильная
Если единственным показанием является дренирование мочевого пузыря, не рекомендуется устанавливать катетер размером более 18 Ch | Слабая
Не рекомендуется использовать латексные катетеры без покрытия | Сильная

Трансуретральные операции на предстательной железе

После трансуретральных вмешательств стриктуры уретры развиваются у 4,5-13% [76], а склероз шейки мочевого пузыря - у 0,3-9,7% пациентов [77]. Трансуретральные операции являются самой частой причиной ятрогенных стриктур уретры, составляя 41% от всех случаев [48]. Основной локализацией стриктур является бульбозно-мембранозный отдел, далее идут ладьевидная ямка и пенильный отдел уретры [78, 79]. Предполагаемые механизмы включают трение в зоне пеноскротального угла, недостаточное количество лубриканта, повторяющиеся движения внутрь и наружу, нарушение целостности слизистой, приводящее к экстравазации мочи, и утечку монополярного тока из-за нарушения изоляции резектоскопа [80]. Склероз шейки мочевого пузыря может быть вызван избыточной и/или циркулярной резекцией и использованием относительно большой петли резектоскопа, которая вырабатывает большое количества тепла на небольшой объем аденоматозной ткани, что приводит к рубцеванию [77, 81]. Стеноз задней уретры может развиваться вследствие длительного отсутствия мочеиспускания после операции [82].

Факторы риска развития стриктур уретры и склероза шейки мочевого пузыря

Описан ряд факторов риска развития стриктур после трансуретральных операций на предстательной железе (ПЖ). Простатит (ОШ 4,31) и время операции >60 минут (ОШ 4,27) являются независимыми прогностическими факторами развития стриктур после монополярной трансуретральной резекции предстательной железы (ТУР ПЖ) [83]. В отношении биполярной ТУР ПЖ к независимым прогностическим факторам относятся медленная скорость резекции (ОШ 0,003), повреждение слизистой уретры (ОШ 2,44) и инфекция в послеоперационном периоде (ОШ 1,49) [84, 85]. Больший размер тубуса эндоскопа (26 Ch vs 24 Ch) связан с более высоким риском стриктур бульбозного отдела уретры (11,4 и 2,9%, p = 0,018) [86]. Использование для ирригации раствора комнатной температуры повышает риск развития стриктуры после ТУР ПЖ или вапоризации по сравнению с раствором, подогреваемым до температуры тела (21,3 и 6,3%, p = 0,002) [87].

Склероз шейки после монополярной и биполярной ТУР ПЖ чаще развивается при небольшом объеме ПЖ [88, 89]. Lee и соавт. показали, что размер аденомы является независимым фактором риска склероза шейки после монополярной ТУР ПЖ [89]. При этом, по данным Tao и соавт., независимым фактором риска является именно общий объем ПЖ (<46,2 см3) (ОШ 1,5), а не объем удаленной ткани [84].

Встречаемость стриктур уретры и склероза шейки мочевого пузыря при применении различных видов энергии

В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном Cornu и соавт., не выявлено различий в частоте стриктур и склероза между монополярной, биполярной ТУР ПЖ, гольмиевой энуклеацией и фотоселективной вапоризацией [76]. В другом метаанализе показана сопоставимая частота стриктур уретры и склероза шейки мочевого пузыря при использовании тулиевого лазера (Tm: Yag) и биполярной ТУР ПЖ [90]. Сравнение различных методик осложняется наличием возможных искажающих факторов, таких как размер эндоскопа, настройки энергии, время операции и длительность наблюдения. К настоящему времени не получено убедительных данных о том, что какой-либо из методов связан с более высоким риском стриктур, чем другие. Выбор метода лечения должен основываться на оценке безопасности и эффективности. В таблице 3.1 представлены показатели развития стриктур уретры и склероза шейки мочевого пузыря для различных методов лечения.

По данным систематического обзора, посвященного анализу различных методов оперативного лечения ДГПЖ, реже всего стриктуры развиваются после энуклеации, далее идут биполярный ТУР и аблация, и монополярный ТУР. Тем не менее, при длительности наблюдения 12 месяцев не выявлено различий в показателях стриктур [91].

Таблица. 3.1. Показатели развития стриктур уретры и склероза шейки мочевого пузыря после трансуретральных операций (изменено из Chen и соавт., 2016 [77])
Вид операции | Стриктуры уретры | Склероз шейки мочевого пузыря
--- | --- | ---
ТУР ПЖ (монополярная и биполярная) | 1,7-11,7% | 2,4-9,7%
Гольмиевая энуклеация ПЖ | 1,4-4,4% | 0-5,4%
Фотоселективная вапоризация ПЖ | 0-4,4% | 1,4-3,6%

##### d.2.3. Меры профилактики стриктур уретры и склероза шейки мочевого пузыря

Sciarra и соавт. провели РКИ с маскированием (n = 96) для оценки применения рофекоксиба с целью профилактики стриктур уретры после ТУР ПЖ. Через 12 месяцев частота стриктур в изучаемой группе составила 0% по сравнению с 17% в группе плацебо (p = 0,0039) [92]. РКИ с маскированием (n = 180), выполненное Chung и соавт., посвящено оценке влияния инстилляций гиалуроновой кислоты и карбоксиметилцеллюлозы. Частота стриктур уретры по данным уретрографии в лечебной группе составила 1,25% по сравнению с 8,64% в группе плацебо (p = 0,031). Необходимо провести дальнейшие РКИ, чтобы подтвердить эти результаты и безопасность фармакологических средств.

В более ранних исследованиях изучали, позволяет ли предварительная уретротомия ножом Отиса предотвратить развитие стриктур после ТУР ПЖ [93-96]. Только в одной из публикаций представлены результаты 12-месячного наблюдения, согласно которым отсутствуют различия в частоте стриктур у больных в группе ТУР ПЖ и группе уретротомии + ТУР ПЖ (21 и 14%) [97]. Другие авторы предлагают выполнять уретротомию перед ТУР ПЖ только при наличии стриктур уретры или меатостеноза [98].

Lee и соавт. изучали дополнительную трансуретральную инцизию ПЖ в конце ТУР для снижения частоты склероза шейки мочевого пузыря [89]. Авторы провели ретроспективный анализ 1135 пациентов (667 в группе ТУР ПЖ, 468 - в группе комбинированного лечения). При медиане наблюдения 38 месяцев частота склероза шейки в группе ТУР ПЖ составила 12,3%, а группе дополнительной инцизии - 6,0% (p <0,001). При объеме ПЖ <30 см3 соответствующие показатели составили 19,3 и 7,7% (p <0,05). Прежде чем можно будет дать рекомендации, необходимо подтвердить в более крупных РКИ эффективность и безопасность дополнительных хирургических манипуляций для профилактики стриктур уретры и склероза шейки мочевого пузыря.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В РКИ с длительностью наблюдения более 12 месяцев не показано уменьшения частоты стриктур при проведении рутинной уретротомии перед ТУР ПЖ | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам без стриктуры уретры не следует на рутинной основе выполнять уретротомию | Сильная

Радикальная простатэктомия

После РПЭ примерно у 0,5-30% пациентов развиваются стриктуры пузырно-уретрального анастомоза (ПУА) [77], хотя в большинстве современных исследований показатели варьируют в пределах 1-3% [99]. Риск развития стриктуры после спасительной РПЭ значительно выше и достигает 22-40% [100]. В большинстве случаев стриктуры ПУА формируются в течение первых двух лет [100, 101]. В метаанализе 2012 г., проведенном Tewari и соавт., не выявлено различий в частоте стриктур ПУА между открытой, лапароскопической и робот-ассистированной РПЭ [102]. Напротив, в анализе национальной когорты в Великобритании показано, что после робот-ассистированной РПЭ стриктуры ПУА развиваются в 3,3% случаев, что значительно ниже показателей для лапароскопической (5,7%) и открытой РПЭ (6,9%) [103]. Эти результаты соответствуют аналогичному исследованию, проведенному ранее в США [104]. Различия в показателях могут быть связаны с опытом и количеством выполняемых операций [105]. Когортные исследования представляют собой данные реальной клинической практики и включают хирургов с различным опытом, в то время как метаанализы основаны на результатах клинических исследований. Как следствие, более благоприятные результаты робот-ассистированной РПЭ в популяционных исследованиях могут быть связаны с короткой кривой обучения [106].

Факторы риска развития стриктур пузырно-уретрального анастомоза

Факторы риска включают высокую степень злокачественности и более высокую стадию рака, объем ПЖ, ишемическую болезнь сердца, ожирение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, операции на инфравезикальном отделе и пожилой возраст [99, 107, 108]. К хирургическим факторам относятся операция без нервосбережения, несостоятельность анастомоза, более длительное время операции и большой объем кровопотери [99, 107, 108]. Кроме того, частота стриктур ПУА выше у хирургов, выполняющих до 40 РПЭ в год (27,7%), по сравнению с хирургами, проводящими более 40 РПЭ в год (22%) [109].

Мероприятия для профилактики стриктур пузырно-уретрального анастомоза

Srougi и соавт. изучали влияние выворачивания шейки мочевого пузыря в рамках РКИ (n = 95). Через 12 месяцев авторы не обнаружили различий между группами в показателях стриктур ПУА [110]. В метаанализе, проведенном Kowelewski и соавт., сравнивали непрерывный и узловой шов при формировании ПУА. Согласно результатам, техника анастомоза не влияет на частоту стриктур ПУА [111]. В другом систематическом обзоре Bai и соавт. сравнивали нить с насечками и стандартные нити. Хотя различия между исследованиями не позволяют провести метаанализ, ни одна из методик не связана с более высоким риском ПУА [112].

Лучевая терапия и аблативные методы

В течение 4 лет наблюдения стриктуры уретры развиваются у 1,5% пациентов, перенесших дистанционную лучевую терапию (ДЛТ), 1,9% больных после брахитерапии и 4,9% мужчин, которым выполнена комбинация ДЛТ и брахитерапии [113]. Эти стриктуры, как правило, развиваются в бульбозно-мембранозном отделе уретры [114]. В отличие от РПЭ частота стриктур после ЛТ со временем возрастает [100, 113]. После криотерапии и высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) стриктуры развиваются в 1,1-3,3 и 10,3% случаев соответственно [100, 115]. При проведении этих методик в качестве спасительной терапии риск стриктур увеличивается и составляет для ДЛТ 3-10%, криотерапии - 5-12%, HIFU - 15-30% [100]. В связи с более частым применением ЛТ (ДЛТ, брахитерапии) и аблативных методик (криотерапия, HIFU) в ближайшем будущем ожидается увеличение количества постлучевых стриктур [116].

Факторы риска развития постлучевых стриктур

Awad и соавт. провели многофакторный регрессионный анализ, включающий 46 исследований. Согласно результатам, комбинация ДЛТ и брахитерапии и длительность наблюдения являются достоверными прогностическими факторами стриктур уретры после ЛТ [113]. При этом биологическая эквивалентная доза, возраст и гормональная терапия не имеют прогностического значения [113].

Хотя ТУР ПЖ не включена в анализ, в ранее проведенном многофакторном анализе результатов одного центра показано, что она является независимым прогностическим фактором стриктур (отношение рисков 2,81) [117], как и уровень ПСА <10 нг/мл (отношение рисков 0,47) [118].

Меры профилактики постлучевых стриктур

Интервал времени до адъювантной или спасительной ДЛТ более 9 месяцев позволяет снизить частоту стриктур уретры (отношение рисков 0,6) [119]. Необходимо балансировать это преимущество с возможным ухудшением онкологических показателей из-за отсрочки лечения [77]. При брахитерапии происходит движение аппликатора игл вниз [120], что может объяснять развитие стриктур ниже верхушки ПЖ [118] в так называемой горячей точке [121]. Описан ряд мероприятий, позволяющих снизить риск развития стриктур после брахитерапии, включая снижение дозы в горячей точке, более тщательную установку игл, установку игл не по средней линии и использование пластиковых игл вместо стальных [113].

Неудачная пластика гипоспадии

Хотя стриктуры уретры после пластики гипоспадий иногда считаются ятрогенными [36], они представляют собой очень специфический подтип и должны рассматриваться в виде отдельного варианта. Основные причины для такого разделения включают отсутствие спонгиозной ткани в пенильном отделе уретры на различных уровнях и недостаток местных тканей высокого качества для реконструкции уретры [122].

Врожденные

Диагноз врожденной стриктуры уретры можно установить только при исключении других возможных этиологий, например ятрогенной, воспалительной и посттравматической [123]. Врожденные стриктуры, вероятно, являются следствием неполного или неправильного слияния уретры, сформированной из мочеполового синуса, с уретрой, развивающейся после закрытия уретральных складок. Они обычно имеют небольшую длину и расположены в бульбозном отделе уретры. Как правило, врожденные стриктуры диагностируются в молодом возрасте (кольцо Мурмана или воротник Кобба).

Идиопатические

Частота идиопатических стриктур в пенильном отделе уретры составляет 34%, а бульбозном - 63% [124]. Возможной этиологией идиопатических стриктур может быть нераспознанная травма [26].

##### 3.3.2. Этиология у женщин

У женщин идиопатические стриктуры уретры диагностируются в 48,5% случаев, ятрогенные, связанные с бужированием уретры, сложной/травматичной катетеризацией с последующим фиброзом, операциями на уретре (по поводу дивертикулов, свищей и стрессового недержания мочи), - в 24,1%, а посттравматические (в основном после перелома костей таза) - в 16,4% [125-137]. Редкими причинами стриктур уретры у женщин являются ЛТ и инфекции [138]. Чаще всего развиваются стриктуры средней или средней и дистальной трети уретры (58%). Тотальные стриктуры встречаются редко (4%) [15, 125, 127, 128, 130-132, 137, 139]. Дополнительная информация представлена в таблицах S3.1 и S3.2.

### 4. Классификация

#### 4.1. По локализации стриктуры

Классификация по локализации имеет важное значение, поскольку влияет на тактику лечения.

##### 4.1.1. У мужчин

##### 4.1.1.1. Передняя уретра

Передняя уретра начинается от меатуса, идет к мочеполовой диафрагме и окружена на всем протяжении губчатым телом [11, 140]. Стриктуры передней уретры могут располагаться в трех различных отделах (от дистального к проксимальному) [12].

Стриктуры меатуса: расположены на уровне наружного отверстия уретры и могут захватывать ладьевидную ямку.

Стриктуры пенильного отдела уретры: расположены в сегменте от ладьевидной ямки до бульбозного отдела. Снаружи пенильный отдел уретры начинается примерно на уровне венечной борозды и продолжается до пеноскротального угла. Весь пенильный отдел уретры окружен тонким слоем губчатого тела и проходит в борозде вентральнее кавернозных тел.

Стриктуры бульбозного отдела уретры: бульбозный отдел начинается от пеноскротального угла и окружен бульбо-спонгиозной мышцей. На уровне мочеполовой диафрагмы он переходит в мембранозный отдел уретры. Бульбозный отдел можно разделить на проксимальную и дистальную части. Проксимальная часть располагается на протяжении 5 см от мембранозной уретры. В этой части уретра проходит эксцентрично и окружена большим количеством губчатой ткани по вентральной поверхности. Дистальная часть бульбозного отдела продолжается до пеноскротального угла [141]. Стриктуры, поражающие также мембранозный отдел, называются стриктурами бульбозно-мембранозного отдела.

Стриктуры пенильно-бульбозного отдела: переходят с пенильного отдела на бульбозный, имеют большую протяженность.

Следует отметить различие между пенильно-бульбозными и множественными стриктурами. Второй вариант включает два и более суженных участка уретры, расположенных в одном или нескольких отделах, но между ними сохранена здоровая уретра (например, ятрогенные стриктуры после трансуретральных операций, которые обычно поражают ладьевидную ямку и пеноскротальный угол с неизмененной уретрой между ними).

##### 4.1.1.2. Задняя уретра

Задняя уретра имеет длину около 5 см и разделяется на три сегмента [12]:

- мембранозный отдел пересекает мочеполовую диафрагму и расположен между проксимальной частью бульбозного отдела и дистальной частью семенного бугорка;

- простатический отдел проходит через ПЖ, начинаясь от проксимальной части мембранозной уретры и заканчиваясь шейкой мочевого пузыря;

- шейка мочевого пузыря окружена внутренним сфинктером уретры и представляет собой соединение между простатическим отделом и мочевым пузырем. Склероз (или контрактура) шейки мочевого пузыря подразумевает наличие ПЖ (например, после тУР или аденомэктомии). В случае сужения или облитерации на этом уровне после Рпэ правильным термином будет «стриктура ПУА» [12].

##### 4.1.2. У женщин

Женская уретра имеет длину около 4 см и произвольно разделяется на верхнюю, среднюю и нижнюю часть [15, 125, 127, 128, 130–132, 137, 139].

#### 4.2. По степени сужения просвета уретры

В литературе описано несколько классификаций стриктур уретры по выраженности сужения [142]. Критерии стриктур низкой и высокой степени остаются спорными [143-145]. При диаметре уретры менее 3 мм можно установить диагноз стриктуры высокой степени, или «плотной» стриктуры [146]. При нормально функционирующем мочевом пузыре скорость мочеиспускания не снижается до тех пор, пока просвет уретры не будет размером <10 Ch [144].

В таблице 4.1 представлена классификация стриктур уретры у мужчин с нормально функционирующим мочевым пузырем, разработанная рабочей группой после достижения консенсуса.

Таблица. 4.1. Классификации ЕАУ по степени сужения просвета уретры
Категория | Описание | Просвет уретры, Ch | Степень
--- | --- | --- | ---
0 | Отсутствие изменений при диагностике | - | -
1 | Субклиническая стриктура | Просвет сужен, но размер >16 Ch | Низкая
2 | Стриктура низкой степени | 11-15 Ch
3 | Стриктура высокой степени или значительно влияющая на мочеиспускание | 4-10 Ch | Высокая
4 | Практически полная облитерация | 1-3 Ch
5 | Облитерация | Просвет отсутствует (0 Ch)

#### 4.3. Стриктуры у мужчин-трансгендеров и женщин-трансгендеров

##### 4.3.1. Женщины-трансгендеры

При смене пола у мужчин удаляется пенильный отдел уретры. Стриктуры неомеатуса развиваются в зоне соединения дистальной части бульбозного отдела уретры и неовагины. Остальные сегменты уретры (бульбозный и задняя уретра) идентичны биологическому мужчине.

##### 4.3.2. Мужчины-трансгендеры

Описаны четыре локализации стриктур уретры, которые развиваются после смены женского пола на мужской [147]:

- нативная уретра представляет собой сегмент женской уретры, который сохраняется во время операции. она проходит от шейки мочевого пузыря до естественного меатуса;

- далее идет фиксированная часть, или промежностная уретра, которая начинается от естественного меатуса. этот сегмент реконструируется с помощью местных тканей, обычно слизистой преддверия или передней стенки влагалища, и проходит аналогично бульбозному отделу уретры у мужчин, но не окружен губчатой тканью;

- анастомотическая часть – это сегмент уретры, в котором фиксированная часть соединяется с неофаллосом;

- фаллическая уретра расположена в неофаллосе или зоне метоидиопластики и обычно состоит из кожной трубки. ее ход напоминает ход пенильного отдела уретры у мужчин, но она не покрыта губчатой тканью.

### 5. Диагностика

Oбследование пациентов со стриктурой уретры включает сбор анамнеза и физикальное исследование, общий анализ мочи (± посев мочи), урофлоуметрию (УФМ) с оценкой объема остаточной мочи, рентгенологические и эндоскопические методы.

#### 5.1. Анамнез пациента

Целью сбора анамнеза является оценка симптомов, в том числе их выраженности и длительности, возможной этиологии стриктуры, предыдущего лечения, осложнений, а также сопутствующих проблем и факторов, которые могут влиять на эффективность хирургического лечения.

Клиническая картина стриктур уретры варьирует. По данным ретроспективного анализа 611 пациентов с эндоскопически подтвержденным диагнозом стриктуры, самым частым клиническим проявлением являются СНМ (54,3%), далее идет острая задержка мочи (22,3%), инфекция мочевыводящих путей (ИМВП) (6,1%) и проблемы при катетеризации (4,8%) [148]. В ретроспективном исследовании пациентов, перенесших уретропластику передней уретры (n = 214), самые частые симптомы включали слабую струю мочи (49%), чувство неполного опорожнения мочевого пузыря (27%) и учащенное мочеиспускание (20%) [149]. В ретроспективном исследовании 614 больных, которым также проводилась уретропластика передней уретры, постмиктурическое подкапывание наблюдалось в 73% случаев [150].

Частым симптомом является боль в органах мочеполовой системы, которую описывают 22,9-71% пациентов [34, 148]. Боль может локализоваться в проекции мочевого пузыря и/или уретры и быть связана с более выраженными СНМ. Она чаще встречается у молодых мужчин и в большинстве случаев проходит после реконструкции [32]. Другие жалобы включают разбрызгивание струи мочи (9%), макрогематурию (3,1-5%), абсцесс уретры/некротизирующий фасциит (2,3%), ургентность (14%) и недержание мочи (1-4%) [148, 149].

Для оценки этиологии стриктуры следует уточнять информацию о травме таза, половых органов или промежности, операциях или инструментальных манипуляциях, лучевой или фокальной терапии и уретрите. Важно учитывать предыдущие доступы и время последнего вмешательства (например, бужирования), поскольку это может влиять на сроки рентгенологического исследования или оперативного лечения.

У пациентов со стриктурой уретры часто нарушена сексуальная функция [151, 152], на которую также может влиять хирургическое лечение [153, 154]. В этой связи необходимо определять эректильную и эякуляторную функцию с помощью валидированных опросников.

Также следует оценивать общее состояние пациента, поскольку оно может влиять на тактику лечения (радикальное или паллиативное). Необходимо рассматривать факторы риска, связанные с нарушением заживления тканей, например сахарный диабет, иммунодефицит и курение. Жевание листьев бетеля или употребление бездымного табака повышает риск осложнений в донорском участке ротовой полости и влияет на качество слизистой. При заборе слизистой ротовой полости в анамнезе следует рассмотреть альтернативные источники ткани [155] или другие подходы (например, перинеостомию).

#### 5.1. Анамнез пациента

При осмотре и пальпации передней брюшной стенки необходимо обратить внимание, пальпируется ли мочевой пузырь. Также следует отметить локализацию цистостомы с оценкой возможности проведения антеградной цистоскопии или установки бужа (во время уретропластики) [156]. При осмотре половых органов необходимо обращать внимание на наличие крайней плоти, положение и размер меатуса, а также признаки рубцового процесса, свидетельствующего о склерозирующем лишае. Для подтверждения диагноза можно выполнить биопсию, если ее результаты повлияют на тактику лечения. Она также показана при подозрении на злокачественные изменения [157].

Другой важной находкой является наличие свищей на половом члене или промежности. Пальпация уретры позволяет оценить уплотнение, указывающее на выраженный фиброз. В редких случаях пальпируемое образование представляет собой рак уретры. При пальцевом ректальном исследовании можно заподозрить патологию ПЖ, которая может быть причиной СНМ. У пациентов со стриктурой задней уретры следует оценить фиксированность ПЖ к стенке прямой кишки и подвижность окружающих тканей [158]. Далее проводится осмотр ротовой полости на предмет возможности забора слизистой. Определение ИМТ позволяет определить пациентов с риском развития синдрома сдавления при длительном нахождении в литотомическом положении [159]. Оценка подвижности тазобедренных суставов имеет важное значение при планировании укладки пациента в литотомическое положение с сильным сгибанием бедер, поскольку в части случаев оно ограничено из-за сохраняющихся ортопедических проблем [156].

##### 5.2.1. Дальнейшее обследование

##### 5.2.1.1. Исходы, сообщаемые пациентами

Первый валидированный опросник по исходам, сообщаемым пациентами (USS-PROM), разработан в 2011 г. [160]. Он включает шесть вопросов по СНМ из шкалы International Consultation on Incontinence Questionnaire Male LUTS (ICIQ-MLUTS), отдельный вопрос по качеству жизни, связанному с СНМ, дневник мочеиспускания и шкалу EQ-5D для оценки общего качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL). Послеоперационный опросник включает два дополнительных вопроса для оценки общей удовлетворенности. Данный опросник по исходам, сообщаемым пациентами (PROM), валидирован на нескольких языках (немецкий, испанский, итальянский, голландский, турецкий, польский, японский) и все чаще применяется в исследованиях и клинической практике. В Северной Америке разрабатываются другие PROM, но их необходимо валидировать [161] (см. раздел 11 «Наблюдение»).

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Специфические PROM для пациентов со стриктурами уретры имеют психометрическую валидность в оценке пользы от хирургического лечения | 2a
У пациентов со стриктурой уретры часто встречается сексуальная дисфункция. Кроме того, на сексуальную функцию может влиять хирургическое лечение | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Для оценки тяжести симптомов и их влияния на качество жизни у пациентов со стриктурами уретры, которым планируется хирургическое лечение, необходимо использовать валидированные PROM | Сильная
Для оценки сексуальной функции у больных со стриктурами уретры, которым планируется хирургическое лечение, необходимо использовать валидированные опросники | Сильная

##### 5.2.1.2. Общий анализ мочи и посев мочи на стерильность

Общий анализ мочи является важным компонентом обследования пациентов с СНМ. При подозрении на инфекцию необходимо выполнить посев мочи для подтверждения диагноза, выявления уропатогена и определения чувствительности к антибиотикам. Перед хирургическим лечением следует устранять бактериурию для профилактики септических осложнений [162] (см. раздел 10 «Периоперационное ведение»).

##### 5.2.1.3. Урофлоуметрия и определение объема остаточной мочи

Снижение максимальной скорости мочеиспускания (Qмакс) с длительным плато является характерным признаком констриктивной обструкции, вызванной стриктурой уретры. Поскольку интерпретация результатов остается субъективной, УФМ не считается достоверным скрининговым методом для выявления стриктур [163]. С целью преодоления этого недостатка разработана статистическая модель на основании параметров УФМ, которая позволяет прогнозировать наличие стриктуры с чувствительностью 80-81% и специфичностью 77-78% [163]. УФМ обычно проводят в сочетании с оценкой объема остаточной мочи, чтобы определить пациентов с хронической задержкой, которым может потребоваться срочная катетеризация. Параметры УФМ также можно использовать для мониторинга и оценки эффективности лечения (см. раздел 11 «Наблюдение»).

Уродинамическое исследование не показано подавляющему большинству пациентов со стриктурой уретры. При подозрении на нарушение функции мочевого пузыря (выраженные накопительные СНМ, ЛТ или неврологические заболевания в анамнезе) уродинамическое исследование позволяет выбрать тактику лечения и консультировать пациентов. Аналогично, если имеются подозрения, что слабая струя или увеличенный объем остаточной мочи могут быть связаны с гипоактивностью детрузора или аконтрактильным мочевым пузырем, уродинамическое исследование позволяет прогнозировать необходимость выполнения периодической самокатетеризации после операции. Единственным уродинамическим параметром, который позволяет дифференцировать стриктуру уретры от ДПО, является давление закрытия уретры, которое будет ниже в первом случае из-за констриктивного характера обструкции (22,07 и 28,4 см H2O, p = 0,0039, r = 0,61, стриктура уретры и ДПО) [162].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Интерпретация результатов УФМ с помощью статистической модели позволяет прогнозировать наличие стриктуры уретры | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При подозрении на стриктуру уретры необходимо выполнить УФМ с оценкой объема остаточной мочи | Сильная

##### 5.2.1.4. Уретрография

Восходящая уретрография широко применяется в качестве метода выбора для оценки наличия, локализации, протяженности стриктуры и сопутствующих изменений (ложный ход, дивертикулы) [165]. Чувствительность и специфичность восходящей уретрографии в диагностике стриктуры уретры составляют 91 и 72% соответственно [166], а положительная и отрицательная прогностическая ценность - 89 и 76% [166].

В большинстве публикаций показано, что метод недооценивает протяженность стриктуры [167, 168]. Урологи точнее интерпретируют результаты восходящей уретрографии в отношении локализации и протяженности по сравнению с независимым специалистом [169].

Ограничения метода включают трудности в оценке дистально расположенных стриктур и проксимальной границы стриктуры при выраженном сужении просвета, когда через зону стриктуры не проходит достаточное количество контраста. Комбинация восходящей уретрографии и микционной цистоуретрографии (МЦУГ) обеспечивает адекватную визуализацию уретры проксимальнее стриктуры и позволяет провести более точную оценку протяженности при практически полной облитерации и дефекте уретры после дистракционного повреждения [170, 171]. Кроме того, уретрография дает только двухмерное изображение стриктуры, и на ее результаты влияет степень растяжения полового члена [172], ротации таза и строение тела пациента [173]. Осложнения метода включают инфекцию, дискомфорт [164], реакцию на введение контраста при экстравазации [174] наряду с рисками, связанными с лучевой нагрузкой. Зажимы для уретрографии (Brodny, Knutson) позволяют уменьшить болевой синдром по сравнению с использованием уретрального катетера [175].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Восходящая уретрография является широко распространенным и простым методом диагностики стриктуры уретры, но имеется риск недооценки ее протяженности | 2a
Восходящая уретрография не позволяет оценить протяженность стриктуры (или дефекта уретры) при облитерации или дистракционном повреждении | 2a
Зажимы для уретрографии позволяют уменьшить болевой синдром по сравнению с использованием уретрального катетера | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Для оценки локализации и протяженности стриктуры у мужчин перед реконструктивной операцией показана восходящая уретрография | Сильная
Пациентам с облитерацией уретры или дистракционным повреждением необходимо проводить восходящую уретрографию в комбинации с МЦУГ | Сильная
При уретрографии для снижения болевого синдрома предпочтительнее использовать пенильные зажимы, чем катетер Фолея | Слабая

##### 5.2.1.5. Уретроцистоскопия

Уретроцистоскопия позволяет визуально осмотреть зону предполагаемой стриктуры или исключить стриктуру в качестве причины обструктивного мочеиспускания [166]. При уретроцистоскопии можно определить сужение просвета уретры до появления симптомов или изменений на УФМ [145]. Метод также позволяет исключить склерозирующий лишай или другую патологию, но, как правило, не дает возможности определить длину стриктуры, поскольку размер большинства цистоскопов превышает диаметр большей части стриктур [176]. В таких случаях можно использовать цистоскопы меньшего диаметра (6,5 и 4,5 Ch) [176]. Цистоскопия также позволяет оценить мочевой пузырь перед операцией для исключения сопутствующих изменений, например камней. Уретроцистоскопия особенно информативна в диагностике проксимальных стриктур бульбозно-мембранозного отдела, которые можно пропустить на восходящей уретрографии [177].

Ретроградная уретроскопия в комбинации с антеградной цистоскопией через цистостому позволяет оценить состояние уретры после перелома костей таза и спланировать хирургический доступ. При исследовании можно определить протяженность дефекта, состоятельность шейки мочевого пузыря, распространение рубцов на шейку, а также наличие костных отломков или других изменений (свищи, камни) [178]. Оценка протяженности стриктуры уретры при комбинированной ретроградной и антеградной цистоскопии совпадает с результатами восходящей уретрографии в комбинации с антеградной цистоуретрографией, однако при эндоскопии чаще выявляются свищи, ложные ходы и камни [178].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Уретроцистоскопия позволяет достоверно оценить наличие стриктуры уретры | 3
Комбинированная ретроградная уретроскопия и антеградная цистоскопия превосходят по точности восходящую уретрографию и МЦУГ в диагностике сопутствующих изменений, включая свищи, ложные ходы и камни у пациентов после перелома костей таза | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При необходимости получения дополнительной информации кроме методов визуализации можно выполнить уретроцистоскопию | Слабая
При необходимости получения дополнительной информации у пациентов с дистракционным повреждением уретры можно выполнить ретроградную уретроскопию и антеградную цистоскопию наряду с методами визуализации | Слабая

##### 5.2.1.6. Ультразвуковое исследование

УЗИ уретры, или соноуретрография, представляет собой неинвазивный метод для трехмерной оценки стриктур передней уретры, включая их локализацию, длину и выраженность спонгиофиброза [179]. В ряде исследований соноуретрографию сравнивали с восходящей уретрографией и цистоскопией или интраоперационными данными. Соноуретрография превосходит по точности уретрографию в диагностике стриктур [175, 180]. Метод позволяет точнее определить длину стриктуры (корреляция с интраоперационными данными в 94% случаев), чем восходящая уретрография (корреляция в 59% случаев) (p <0,001) [168]. В другом исследовании получены аналогичные результаты. Кроме того, самая сильная корреляция результатов УЗИ с протяженностью сужения на операции показана при стриктурах пенильного отдела уретры [167]. У 19% пациентов со стриктурами передней уретры данные интраоперационной соноуретрографии привели к изменению планируемого метода реконструкции, выбранного на основании предоперационной восходящей уретрографии [173]. Соноуретрография с эластографией в режиме реального времени дает качественную и количественную оценку выраженности спонгиофиброза [181, 182]. Тем не менее клиническое значение дооперационной оценки до конца не определено. В настоящее время трехмерная реконструкция ультразвуковых изображений остается экспериментальным методом [183].

Преимущества соноуретрографии заключаются в возможности ее выполнения в амбулаторных условиях и получении информации о выраженности спонгиофиброза при относительно низкой стоимости [179]. Ограничения метода включают низкую чувствительность в выявлении стриктур бульбозного отдела уретры, зависимость от оператора и необходимость расширения уретры, требующего интрауретральной анестезии. Соноуретрография требует специализированного обучения по УЗИ, и в настоящее время метод не находит широкого применения.

Таблица. 5.1. Диагностическая точность соноуретрографии по сравнению с другими методами и интраоперационными данными
Исследование | n | Изучаемый сегмент уретры | Метод сравнения | Точность соноуретрографии
--- | --- | --- | --- | ---
Диагноз | Локализация | Длина
Berne- Mestre и соавт., 2018 [175] | 113 | Передняя и задняя | Восходящая уретрография, МЦУГ, интраоперационные данные | Соноуретрография превосходит по точности восходящую уретрографию (p <0,05) | - | -
Ravikumar и соавт., 2014 [182] | 40 | Передняя и задняя | Восходящая уретрография, МЦУГ, интраоперационные данные | Передняя уретра: чувствительность и специфичность соноуретрографии - 100% Задняя уретра: чувствительность и специфичность соноуретрографии - 75 и 50% | - | -
Kalabhavi и соавт., 2018 [168] | 30 | Передняя | Восходящая уретрография, интраоперационные данные |  | - | Соноуретрография превосходит по точности восходящую уретрографию (rs = 0,946, p <0,001 vs rs = 0,597, p = 0,001)
Krukowski и соавт., 2018 [167] | 66 | Передняя | Восходящая уретрография, интраоперационные данные |  | - | Соноуретрография превосходит по точности восходящую уретрографию (rs = 0,73, p <0,001 vs rs = 0,55, p <0,001)

##### 5.2.1.7. Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) используют для диагностики дистракционных повреждений уретры, стриктур задней и передней уретры. В ряде исследований сравнивали МР-уретрографию, восходящую уретрографию и интраоперационные данные. МРТ сопоставима по точности с восходящей уретрографией в определении локализации стриктур передней уретры [184]. В отношении длины стриктуры МР-уретрография и восходящая уретрография хорошо коррелируют с интраоперационными данными [184]. С другой стороны, в исследовании пациентов со стриктурами передней уретры показано, что длина стриктуры на МР-уретрографии лучше коррелирует с показателями на операции, чем определенная при восходящей уретрографии [185].

В смешанной группе больных со стриктурами передней и задней уретры диагностическая точность МРТ (чувствительность 100%, специфичность 91,7%) была сопоставима с комбинацией восходящей уретрографии и соноуретрографии (чувствительность 100%, специфичность 91,7%) [186]. При этом не выявлено различий в оценке длины стриктуры [186]. В другом исследовании пациентов со стриктурой задней уретры протяженность, определенная на МРТ, лучше коррелировала с интраоперационным данными, чем определенная при восходящей уретрографии [187]. Согласно результатам многофакторного анализа, у больных с дистракционным повреждением уретры угол между лобковой костью и культей уретры на МРТ (между длинной осью лобковой кости и линией между дистальным концом проксимальной культи уретры и нижней границей нижней ветви лобковой кости) является прогностическим фактором необходимости модифицированного доступа [188].

МРТ также имеет более высокую точность в диагностике сопутствующей патологии, например дивертикулов, опухолей, свищей и камней [186]. МРТ позволяет достоверно визуализировать свищевой ход между мочевыводящими путями и лобковым симфизом после ЛТ по поводу рака предстательной железы [189]. При других методах визуализации, включая КТ, можно пропустить свищевой ход и неправильно выбрать тактику, поскольку при изолированном остеомиелите лобковой кости показана консервативная антибактериальная терапия, а не хирургическое лечение [189].

Основное преимущество МРТ заключается в качестве визуализации анатомии, а недостатки включают стоимость и сложность интерпретации изображений. Метод редко применяют в рутинных случаях, но он помогает в диагностике сопутствующей патологии, которая может влиять на тактику лечения.

Таблица. 5.2. Диагностическая точность МРТ по сравнению с другими методами и результатами операции
Исследование | n | Изучаемый сегмент уретры | Метод сравнения | Точность соноуретрографии
--- | --- | --- | --- | ---
Диагноз | Локализация | Длина
Murugesan и соавт., 2018 [184] | 32 | Передняя | Восходящая уретрография, интраоперационные данные | МРТ сопоставима по точности с восходящей уретрографией (чувствительность и специфичность - 100%) | - | -
Fath El-Bab и соавт., 2015 [185] | 20 | Передняя | Восходящая уретрография, интраоперационные данные | - | - | МРТ превосходит по точности восходящую уретрографию
El-Ghar и соавт., 2010 [186] | 30 | Передняя и задняя | Восходящая уретрография + соноуретрография, интраоперационные данные | МРТ сопоставима по точности с восходящей уретрографией (чувствительность - 100%, специфичность - 91,7%) | - | МРТ сопоставима по точности с восходящей уретрографией
Oh и соавт., 2010 [187] | 25 | Задняя | Восходящая уретрография, МЦУГ, интраоперационные данные | - | - | МРТ превосходит по точности восходящую уретрографию + МЦУГ

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
МРТ превосходит по точности восходящую уретрографию и МЦУГ в оценке длины сужения задней уретры и позволяет диагностировать сопутствующую патологию, например дивертикулы или свищи | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
При стриктурах задней уретры в качестве дополнительного метода диагностики показана МР-уретрография | Сильная

Рис. 5.1. Алгоритм диагностики пациентов с подозрением на стриктуру уретры. * - МЦУГ показана в случае выраженного сужения или облитерации.

### 6. Лечение стриктур у мужчин

#### 6.1. Консервативные методы

##### 6.1.1. Наблюдение

Стриктуры уретры обычно приводят к уменьшению скорости мочеиспускания после сужения просвета до <10 Ch [144]. В остальных случаях (при диаметре уретры >10 Ch) диагноз обычно устанавливают случайно у бессимптомных пациентов при обследовании по другим причинам (цистоскопия, необходимость катетеризации уретры) [144]. Purohit и соавт. проводили наблюдение и повторную цистоскопию 42 пациентам с субклиническими, случайно выявленными стриктурами уретры (> 16 Ch). При медиане наблюдения 23 месяца только в 5 случаях (12%) наблюдалось прогрессирование до стриктуры низкой степени (11-15 Ch). Ни в одном из случаев не развилось симптомов и не проводилось хирургического лечения [144]. Эти больные являются кандидатами для наблюдения, хотя в литературе не опубликованы отдаленные результаты.

При анатомическом рецидиве стриктуры после уретропластики (<16 Ch) только у 65% пациентов появляются симптомы [145]. Часть больных без симптомов отказываются от дальнейшего наблюдения из-за значительного улучшения мочеиспускания после операции. Такие случаи можно расценивать как функциональную эффективность [145]. В многоцентровом исследовании Trauma and Urologic Reconstructive Network of Surgeons показано важное различие между рецидивом, подтвержденным при цистоскопии, и необходимостью дальнейшего лечения [143]. При сохранении широкого просвета уретры (>16 Ch) повторное лечение в течение одного и двух лет проводилось в 4 и 12% случаев соответственно. Кроме того, при сильном сужении просвета (<16 Ch), связанном с рецидивной стриктурой, повторное лечение проводилось всего 41 и 49% пациентов. В таких случаях показатели PROM были ниже, что свидетельствует о появлении симптомов и обеспокоенности. В исследовании не представлено информации по отдаленным осложнениям у пациентов с рецидивом, которым не проводилось дальнейшее лечение. В случае бессимптомного рецидива стриктуры одним из вариантов может быть регулярное наблюдение.

Следует проявлять осторожность с термином «бессимптомная» стриктура (рецидивная), поскольку пациенты могут сдерживать свою обеспокоенность и симптомы различными способами (отказ от употребления жидкости, социальное избегание) и обращаться за помощью только в случае, когда скрывать симптомы уже невозможно [190].

##### 6.1.2. Цистостома

с постлучевыми стриктурами уретры представляют собой трудную для лечения подгруппу, поскольку частота рецидива после реконструкции у них выше, чем у больных без ЛТ в анамнезе [191]. Fuchs и соавт. проанализировали 75 пациентов, которым вначале устанавливали цистостому по поводу изолированных постлучевых стриктур бульбозно-мембранозного отдела уретры [192]. При средней длительности наблюдения 25 месяцев всего 51% больных дали согласие на уретропластику. Несмотря на отсутствие различий в общем состоянии пациентов с постоянной цистостомой и больных, которым проводят уретропластику, всем мужчинам с плохим общим состоянием оставляют цистостому. Пациенты с сопутствующим стрессовым недержанием мочи, как правило, предпочитают сохранить цистостому, поскольку в 61% случаев наблюдается уменьшение выраженности недержания. С другой стороны, у 27% пациентов с постоянной цистостомой развиваются осложнения. Подвздошный кондуит формируют 30% больных с надлобковым катетером по сравнению с 8% пациентов, которым выполнена уретропластика.

Цистостому можно также установить ослабленным пациентам, которым нельзя провести операцию или которые отказываются от дальнейшего лечения и согласны с осложнениями, связанными с постоянным надлобковым дренажем [193].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов с бессимптомной случайно выявленной стриктурой уретры (>16 Ch) низкий риск прогрессирования стриктуры и появления симптомов | 3
Только половине пациентов, которым устанавливают цистостому по поводу постлучевой стриктуры бульбозно-мембранозного отдела уретры, в последующем выполняется уретропластика | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При случайно выявленном бессимптомном сужении просвета уретры размером >16 Ch лечение не показано | Слабая
При постлучевых стриктурах бульбозно-мембранозного отдела и/или плохом общем состоянии показана установка цистостомы на длительное время | Слабая

#### 6.2. Внутрипросветные методы лечения стриктур передней уретры у мужчин

Вариант лечения большинства стриктур малоинвазивным способом за короткий промежуток времени имеет очевидные преимущества, особенно если недоступны специализированные центры или пациент предпочитает более прагматичный метод лечения.

##### 6.2.1. Внутренняя оптическая уретротомия

В современной практике в качестве метода первой линии при стриктурах уретры часто проводится внутренняя оптическая уретротомия (ВОУТ) [194]. В развитых странах ВОУТ обычно выполняют под общей или спинальной анестезией, но она также хорошо переносится под местной анестезией с или без седации [195].

##### 6.2.1.1. Показания для внутренней оптической уретротомии «холодным ножом»

##### 6.2.1.1.1. Внутренняя оптическая уретротомия при первичных стриктурах уретры

В единственном исследовании высокого качества Steenkamp и соавт. рандомизировали 210 пациентов с аналогичными стриктурами уретры (без облитерации) любой локализации в группу бужирования нитевидными дилататорами или ВОУТ под местной анестезией в амбулаторных условиях [196].

В качестве объективных данных авторы использовали результаты восходящей уретрографии, выполненной семь раз (через 3, 6, 9 12, 24, 36 и 48 месяцев). В этом уникальном исследовании показано, что бужирование уретры сопоставимо по эффективности с ВОУТ, но результаты обоих методов ухудшаются при увеличении длины стриктуры (см. раздел 6.2.1.1.3.1).

В ретроспективных когортных исследованиях, посвященных первичному лечению пациентов с ятрогенными стриктурами уретры, описана более низкая эффективность ВОУТ по сравнению с уретропластикой (32,2% и 82,4-83,5%) [197].

Показатели анатомической проходимости после ВОУТ варьируют в значительной степени и, по данным ретроспективных когортных исследований с минимальным периодом наблюдения 1 год, составляют от 8 до 77% (как правило, у пациентов без уретропластики в анамнезе; см. табл. 6.1) [67, 198-204]. В большинстве публикаций медиана времени до рецидива составила менее 12 месяцев [67, 198-202]. Такие различия в показателях анатомической проходимости можно отчасти объяснить различиями в характеристиках стриктур и критериях, используемых авторами. Показания к ВОУТ зависят от многих показателей, которые являются прогностически значимыми факторами эффективности.

Таблица. 6.1. Результаты ВОУТ в исследованиях с минимальной длительностью наблюдения >12 месяцев
Исследование | n | Возраст (годы) | Наблюдение, мес. | Локализация | Длина, см | Предыдущее лечение | Время до рецидива, мес. | Показатели анатомической проходимости, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Al Taweel и соавт. [200] | 301 | 37 (диапазон 7-82) | 36 | Бульбозный отдел: 227 (75%) | 3+1,3 (0.4-4.2) | Первичные: 47% | 10 | 8,3
Пенильный отдел: 50 (17%) |  | Рецидивные: 53% | - | -
Пенильно- бульбозный отдел: 24 (8%) | Barbagli и соавт. [199]
136 | 37 (межквартильный размах 25-48) | 55 (диапазон 36-92) | Бульбозный отдел: 100% | 1-2 см: 45% | Первичные: 100% | 25 | 57
2-3 см: 40%
3-4 см: 15% | Kluth и соавт. [198]
128 | 64 (стандартное отклонение 16) | 16 (межквартильный размах 6-43) | Пенильный отдел: 15 (12) | Не описано | Первичные: 66% | 8 | 52
Бульбозный отдел: 112 (88) |  | Рецидивные: 34% | -
- | Не описано: 1 (1%) | Pal и соавт. [201]
186 | 39 (стандартное отклонение 15) | 1-я ВОУТ: 58 (стандартное отклонение 15) | Бульбозный отдел: 100% | Не описано | Первичные: 69% | 8,5
1-я ВОУТ: 30 | 2-я ВОУТ: 56 (стандартное отклонение 15) | Повторные: 31% | -
2-я ВОУТ: 23 | 3-я ВОУТ: 45 (стандартное отклонение 15) | 3-я ВОУТ: 13
Launonen и соавт. [202] | 34 | 6 (диапазон 0-16) | 79 (диапазон 7-209) | Бульбозный отдел: 74% | <2 см: 85% | Первичные: 100% | 4 | 26%
Пенильный отдел: 21% | >2 см: 15%
Пенильно- бульбозный отдел: 6% | -
Redon- Galvez и соавт. [203] | 67 | 57 (диапазон 15-91) | 40 (диапазон 12-120) | Пенильный отдел: 9% | <1 см: 82% | Первичные: 90% | <24 | 63%
Бульбозный отдел: 64%
Пузырно-уретральный анастомоз: 21% | >1 см: 18% | Повторные: 10% | - | -
Мембранозный отдел: 6%
Güler Y. [197] | 234 | 57 (диапазон 22-74) | 47 (диапазон 24-56) | Пенильный отдел: 34% | 2,5 (0,4-5) | Первичные: 100% | - | 34%
Бульбозный отдел: 59% | 30%
Мембранозный отдел: 6% | 33%
Harraz и соавт. [204] | 430 | 50 (стандартное отклонение 15) | 29 (3-132) | Бульбозный отдел: 100% | <2 см | Не описано, уретро- пластика в анамнезе была критерием исключения | Не описано | 58%
Yürük и соавт. [67] | 193 | 65 (стандартное отклонение 13) | 36 (стандартное отклонение 12) | Бульбозный отдел: 100% | <1 см: 140 (73%) | 0% | 87% рецидивов сроки <3 месяцев | 77%
1-2 см: 21 (11%) | 100% рецидивов сроки <6 месяцев | -
2-3 см: 32 (17%)

##### 6.2.1.1.2. Внутренняя оптическая уретротомия при рецидиве стриктуры и в качестве спасительного метода после неэффективной уретропластики

В исследовании OPEN критерием рецидивной стриктуры было наличие в анамнезе не менее одного метода лечения (ВОУТ, бужирование, уретропластика) [205]. Большинству пациентов проводилась ВОУТ. Несмотря на плохой набор в исследование, в группу уретропластики и ВОУТ рандомизировали 108 и 112 больных соответственно. Длительность наблюдения составила 24 месяца. В обеих группах наблюдалось сопоставимое улучшение показателя шкалы симптомов. При этом в группе уретропластики отношение шансов увеличения Qмакс на >10 мл/сек по сравнению с группой ВОУТ составило 2,6 (p = 0,001) [205]. Повторное лечение потребовалось 13,8 и 25,9% пациентов, что свидетельствует о снижении риска в группе уретропластики на 48% (отношение рисков 0,52; 95% ДИ 0,31-0,89; p = 0,017) [205]. Следует отметить, что самостоятельное бужирование не считалось повторным вмешательством [205]. Несмотря на большее число операций в группе ВОУТ, улучшение качества жизни в обеих группах было сопоставимо. Стоимость уретропластики выше, чем ВОУТ. Ограничением исследования была длительность наблюдения всего 2 года. [206]. ВОУТ также применяют при рецидивных стриктурах в качестве спасительного метода после уретропластики. Brown и соавт. проводили ВОУТ при рецидиве стриктуры (средняя длина 4 см, диапазон 1,5-7 см) после резекции уретры с концевым анастомозом, уретропластики слизистой щеки и трансплантатом кожи полового члена [207]. После ВОУТ анатомическая проходимость уретры была достигнута у 13 из 37 пациентов (35%). У больных, перенесших уретропластику свободным трансплантатом, могут развиваться короткие стриктуры в виде «заслонки» (или диафрагмы) на уровне дистального или проксимального края трансплантата. В исследовании Rosenbaum и соавт. проводили ВОУТ в отобранной когорте из 43 пациентов с короткими (<1 см) стриктурами после уретропластики слизистой щеки [208]. Показатели анатомической проходимости при среднем периоде наблюдения 12 месяцев составили 51%.

##### 6.2.1.1.3. Прогностические факторы неэффективности внутренней оптической уретротомии «холодным ножом»

Ряд исследователей изучали прогностические факторы для определения пациентов с высоким риском неэффективности первичного лечения (табл. 6.2).

При отсутствии хорошо спланированных многоцентровых исследований с достаточной статистической мощностью трудно ответить на вопрос, какие клинические факторы является прогностически значимыми в отношении рецидива стриктуры уретры после ВОУТ. Тем не менее, на основании опубликованных данных можно прийти к выводу, что оптимальными кандидатами являются пациенты с короткой стриктурой бульбозного отдела уретры максимальной длиной до 2 см. В публикации Barbagli и соавт. представлены пятилетние показатели анатомической проходимости уретры при стриктурах длиной 1-2 см составили 71% [199].

Таблица. 6.2. Прогностические факторы анатомической проходимости уретры после ВОУТ
Автор | Локализация | Длина | Размер просвета | Количество стриктур | ВОУТ в анамнезе
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Steenkamp и соавт. [196] / Heyns [209] | ОР рецидива при стриктурах пенильного или бульбозного отдела: 1,85 (95% ДИ 0,94-3,67, p = 0,077) | <2 см: 60% (12 месяцев) | Не описано | Не описано | 0: 50-60% (48 месяцев)
- | 2-4 см: 50% (12 месяцев) | - | - | 1: 0-40% (48 месяцев)
- | >4 см: 20% (12 месяцев) | - | - | 2: 0% (24 месяца)
Al Taweel и соавт. [200] | Бульбозный отдел: 11% | <1 см: 27% | Не описано | Не описано | 0: 12,1%
Пенильный отдел: 0% | 1-2 см: 0% | - | - | 1: 7,9%
Пенильно- бульбозный отдел: 0% | >2 см: 0% | - | - | >1: 0%
Barbagli и соавт. [199] | Не описано | 1-2 см: 71% (60 месяцев) | Исходная Qmax <5 мл/сек: 31% | Не описано | 0: 62%
- | 2-3 см: 51% (60 месяцев) | Исходная Qmax 5-8 мл/сек: 53% | - | 1: 37%
- | 3-4 см: 39% (60 месяцев) | Исходная Qmax >8 мл/сек: 83% | - | -
Kluth и соавт. [198] | Локализация не является предиктором | Не описано | pQmax не является предиктором | Не описано | 1: 60%
- | - | - | - | >1: 39%
Pal и соавт. [201] | Не описано | <1 см: 45% | Не описано | Одиночная: 35% | 0: 30%
- | 1-1,5 см: 0% | - | Множественная: 0% | 1: 23%
- | >1,5 см: 0% | - | - | 2: 13%
Launonen [202] | Бульбозный отдел: 76%* | <2 см: 83%* | Не описано | Не описано | 0: 26%
Пенильный отдел: 71%* | >2 см: 0%* | - | - | 1: 33%
- | - | - | - | 2: 26%
- | - | - | - | 3: 11%
- | - | - | - | 4: 0%
Redon-Galvez [207] | Не описано | <1 см: 71% | Не описано | Не описано | Не описано
- | >1 см: 25% | - | - | -
Güler Y [197] | Бульбозный отдел: 30% | <1,85 см: ОШ 0,86 (95% ДИ: 0.74-0.99; p = 0,042) | Не описано | Не описано | Не описано
Пенильный отдел: 34%
Мембранозный отдел: 33%

* Показатели анатомической проходимости после повторного лечения.

##### 6.2.1.2. Показания к внутренней оптической уретротомии, выполняемой не «холодным ножом»

##### 6.2.1.2.1. лазерная уретротомия

В урологии для лечения стриктур уретры применяются следующие виды лазеров: неодимовый, аргоновый, гольмиевый: YAG, титанил-фосфат калия (KTP) и тулиевый: Yag. В систематическом обзоре найдено четыре РКИ, посвященных сравнению лазерной уретротомии и ВОУТ «холодным ножом». Во всех исследованиях был небольшой период наблюдения, и ни в одном из них не проводился анализ подгрупп с различной локализацией стриктуры. В двух исследованиях описаны показатели рецидива. В метаанализе показано, что относительный риск (ОР) рецидива составляет 0,55 (95% ДИ 0,18-1,66; p = 0,29), 0,39 (95% ДИ 0,19-0,81; p = 0,01) и 0,44 (95% ДИ 0,26-0,75; p = 0,003) через 3, 6 и 9 месяцев соответственно в пользу лазерной уретротомии [210]. Jin и соавт. провели систематический обзор, включающий 44 серии наблюдений [211]. В него вошли 19 публикаций по лазерной уретротомии и 25 статей по ВОУТ «холодным ножом». Средний взвешенный показатель отсутствия рецидива составил 74,9% (371/495) и 68,5% (1874/2735) соответственно (p = 0,004). Несмотря на статистически значимую разницу, необходимо с осторожностью интерпретировать результаты из-за различий между публикациями и отсутствия информации по длительности наблюдения. При анализе первичной операции у 58,6 и 42,7% пациентов не было рецидива после лазерной уретротомии и ВОУТ «холодным ножом», но различие не было статистически значимым (p = 0,09). При стриктурах бульбозного отдела уретры соответствующие показатели составили 52,9 и 60% (p = 0,66) [211].

После публикации данного систематического обзора рабочая группа провела дополнительный поиск, при котором найдено три РКИ [212-214]. В РКИ, проведенном Yenice и соавт., пациентов с первичными стриктурами бульбозного отдела уретры рандомизировали в группу ВОУТ «холодным ножом» (n = 29) или ВОУТ гольмиевым лазером (n = 34). Через 12 месяцев наблюдения между группами не выявлено различий по показателям анатомической проходимости (79 и 68% соответственно, p = 0,3) [213]. В РКИ, проведенном Chen и соавт., показатели анатомической проходимости через один год были выше в группе лазерной уретротомии (n = 24), чем ВОУТ «холодным ножом» (n = 22) (88 и 18%; p <0,05). Тем не менее через 2 года преимущество лазерной уретротомии не сохранилось, а через 5 лет получены низкие показатели для обоих методов: 12 и 9% соответственно (p >0,05) [212]. Gamal и соавт. рандомизировали пациентов в группу ВОУТ «холодным ножом» (n = 40) и ВОУТ гольмиевым лазером (n = 40). Через год в обеих группах улучшение максимальной скорости мочеиспускания было сопоставимым [214].

##### 6.2.1.2.2. плазмакинетическая (биполярная) уретротомия

Cecen и соавт. опубликовали результаты РКИ, посвященного сравнению плазмакинетической ВОУТ и ВОУТ «холодным ножом» (n = 136) [215]. Показатели анатомической проходимости через 9 месяцев составили 86 и 70% (p = 0,025), а через 18 месяцев - 63 и 67% соответственно (p = 0,643) [215]. В проспективном когортном исследовании по первичным стриктурам длиной <2 см показате-

ли анатомической проходимости через 12 месяцев после плазмакинетической ВОУТ равнялись 77% (23/30) по сравнению с 63% для ВОУТ «холодным ножом» (19/30) (p = 0,04) [216]. В ретроспективной серии (n = 27) при среднем периоде наблюдения 14 месяцев показатели анатомической проходимости при коротких стриктурах (1-2,5 см) составили 74% [217]. Согласно результатам, ни у одного из пациентов не было серьезной кровопотери и не развилось недержания мочи.

В заключение, на основании описанных выше противоречивых результатов и с учетом различий между исследованиями и отсутствия длительного наблюдения нельзя сделать вывод о более высокой эффективности какого-либо из методов ВОУТ. Принимая во внимание сопоставимую частоту осложнений (см. раздел 6.2.1.3), нельзя дать рекомендации в пользу какого-либо из методов.

##### 6.2.1.3. Осложнения внутренней оптической уретротомии

##### 6.2.1.3.1. осложнения внутренней оптической уретротомии «холодным ножом»

В систематическом обзоре, проведенном Jin и соавт. и включавшем 12 публикаций (n = 1940), общая частота осложнений составила 6,5% [211] (табл. 6.3), а ЭД - 5,3% [211]. В исследовании Graversen и соавт. ЭД развилась у 11 из 104 пациентов (10,6%) [218]. Риск появления ЭД выше при стриктурах пенильного отдела. Наряду с плохими показателями анатомической проходимости применение ВОУТ при стриктурах пенильного отдела не рекомендуется из-за высокой частоты ЭД 218, 219].

##### 6.2.1.3.2. осложнения внутренней оптической уретротомии с применением энергии

В систематическом обзоре Jin и соавт. общая частота осложнений составила 11,8% (39/330) [211] (табл. 6.3).

##### 6.2.1.3.3. осложнения внутренней оптической уретротомии «холодным ножом» и с применением энергии

В систематическом обзоре РКИ, посвященных сравнению ВОУТ «холодным ножом» и лазерной уретротомии, только в 1/4 исследований описаны осложнения [210]. Частота осложнений в группе лазерной уретротомии, включая экстравазацию контраста в промежность и рецидив стриктуры, составила 8,9%. В группе ВОУТ «холодным ножом» частота осложнений, а именно кровотечения, достигла 15,5% [210]. В двух последующих РКИ описаны аналогичные показатели экстравазации [212, 213] и недержания мочи [212] для обоих методов.

В систематическом обзоре ретроспективных серий наблюдений, проведенном Jin и соавт., не выявлено различий во встречаемости недержания мочи, экстравазации и ИМВП между лазерной уретротомией и ВОУТ «холодным ножом» [211]. При этом задержка мочи и гематурия чаще встречались в группе лазерной уретротомии [211]. Напротив, в исследовании Yenice и соавт. гематурия была описана только после ВОУТ, но не развивалась после лазерной уретротомии (p = 0,6) [213] (табл. 6.3).

Таблица. 6.3. Осложнения внутренней оптической уретротомии «холодным ножом» и лазером
Исследование/осложнения | ВОУТ «холодным ножом», % | Лазерная уретротомия, % | Показатель p
--- | --- | --- | ---
Jin и соавт. [213]
Экстравазация мочи | 2,9 | 3,1 | 0,938
Недержание мочи | 4,1 | 2,1 | 0,259
ИМВП | 2,1 | 2,7 | 0,653
Задержка мочи | 0,4 | 9 | <0,0001
Гематурия | 2 | 5,2 | 0,634
Эпидидимит | 0,5 | Не описано | Не описано
Фебрильная температура | 2,3 | Не описано | Не описано
Абсцесс мошонки | 0,3 | Не описано | Не описано
ЭД | 5,3 | Не описано | Не описано
Раздражение мочевыводящих путей | Не описано | 11,4 | Не описано
Свищ | Не описано | 1,5 | Не описано
Дизурия | Не описано | 5,1 |
Yenice и соавт. [213]
Экстравазация мочи | 0 | 2,9 | 0,6
Гематурия | 10 | 0
Chen и соавт. [212]
Экстравазация мочи | 9,1 | 4,2 | 0,5
Недержание мочи | 4,5 | 4,2

##### 6.2.1.3.4. осложнения внутренней оптической уретротомии по сравнению с бужированием

В Кокрейновском обзоре не выявлено различий в общей частоте интраоперационных осложнений (однократное бужирование и ВОУТ: 14 и 11%; ОР 0,75; 95% ДИ 0,36-1,55) и таких осложнений, как затрудненное мочеиспускание, гематурия, ложный ход, боль, запутывание/поломка/сгибание нитевидного бужа [196, 220]. Низкая частота ложного хода после ВОУТ и бужирования (0,96 и 0,94% соответственно) может объясняться систематическим использованием нитевидного бужа в обеих группах, который в группе бужирования устанавливали под эндоскопическим контролем с последующим использованием коаксиальных бужей [196, 220].

В небольшом ретроспективном исследовании, посвященном сравнению баллонной дилатации (n = 31) и ВОУТ (n = 25), в первой группе была ниже частота уретрального кровотечения (6,5 и 32%; p = 0,017) и ИМВП (3,2 и 24%; p = 0,037) [221].

Кроме описанных выше ранних периоперационных осложнений, стриктура после ВОУТ становится более протяженной. Другие исследователи подчеркивают, что повторные вмешательства на уретре (ВОУТ и/или бужирование) приводят к увеличению сложности стриктуры и интервала времени до уретропластики [222].

##### 6.2.1.3.5. осложнения внутренней оптической уретротомии «холодным ножом» по сравнению с уретропластикой

В исследовании OPEN-trial описаны нежелательные явления любого типа у 61 и 26,1% пациентов после уретропластики (любой) и ВОУТ соответственно [205]. В группе уретропластики боль в полости рта (связанная с забором слизистой) и раневая инфекция встречались в 14,6 и 4,9% случаев соответственно. Частота ЭД составила 4,9 и 2,6%, а серьезные нежелательные явления развились у 8,5 и 8,7% больных соответственно [205].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ВОУТ малоэффективна при стриктурах пенильного отдела уретры и может вызвать венозную утечку из кавернозных тел с высоким риском развития ЭД | 1b
Большая протяженность стриктуры связана с высоким риском неэффективности ВОУТ | 1b
У 77% пациентов с первичной, короткой и одиночной стриктурой (<2 см) бульбозного отдела уретры без облитерации не развивается рецидив в течение 5 лет после ВОУТ | 3
У 51-71% больных с короткой (<2 см) рецидивной стриктурой бульбозного отдела уретры после уретропластики не развивается рецидив после ВОУТ | 3
Получены противоречивые данные о том, что ВОУТ с применением энергии (лазерной, плазмакинетической) превосходит по эффективности ВОУТ «холодным ножом» при длительности наблюдения более одного года | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
При стриктурах пенильного отдела уретры ВОУТ не показана | Сильная
При протяженных (>2 см) стриктурах уретры ВОУТ/бужирование в виде монотерапии не показаны | Сильная
ВОУТ/бужирование показаны при первичных, одиночных, коротких (<2 см) стриктурах бульбозного отдела уретры (без облитерации) | Слабая
ВОУТ/бужирование показаны при короткой рецидивной стриктуре после пластики бульбозного отдела уретры | Слабая
В зависимости от опыта и оборудования для выполнения ВОУТ можно использовать электроинструменты/лазер или холодный нож | Слабая

##### 6.2.2. Однократное бужирование

##### 6.2.2.1. Методы бужирования и результаты

Бужирование можно проводить амбулаторно под местной анестезией, не используя сложных ресурсов [223, 224]. При бужировании происходит растяжение слизистой уретры в зоне стриктуры и разрыв рубца, в отличие от ВОУТ, при которой стриктура рассекается. Оба метода следуют единому принципу для достижения проходимости уретры: повреждение слизистой уретры в зоне стриктуры, при котором эпителизация происходит быстрее, чем рубцевание [220].

При бужировании стриктур бульбозного отдела требуется большой опыт, чтобы не произошло перфорации на уровне стриктуры. Для снижения риска осложнений, связанных с классическим бужированием «вслепую» ригидными бужами (в частности, ложного хода, перфорации губчатого тела, уретрального кровотечения) [224], разработаны и оцениваются другие стратегии, при которых бужирование проводится под визуальным контролем (табл. 6.4).

Несмотря на отсутствие прямых сравнительных исследований бужирования «вслепую» и под визуальным контролем, в ряде публикаций описана низкая частота осложнений при втором варианте бужирования. Показатели рецидива при краткосрочном наблюдении широко варьируют и составляют 23,5-64,5% (табл. 6.4).

Таблица. 6.4. Результаты бужирования под контролем зрения
Исследование | Техника | n | Наблюдение (месяцы) | Рецидив | Критерии рецидива | Осложнения
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Гематурия | Ложный ход | Неэффективность | ИМВП
Hosseini и соавт. [224] | Катетеры Нелатона | 333 | 43 (36-52) | 138 (41,4%) | Необходимость дополнительного лечения | 12 (3,6%) | 2 (0,6%) | Не описано | 15 (4,5%)
Kallidonis и соавт. [225] | Коаксильные S-образные | 310 | 12 | 90 (33%) | Отсутствие рецидива в течение одного года; не более одного дополнительного вмешательства | 11 (3,5%) | 0 (0%) | 7 (2,2%) | 33 (10,6%)
Nomikos и соавт. [226] | Амплатц + ВОУТ + самостоятельное бужирование (1 год) | 34 | 12 | 8 (23,5%) | Рецидив стриктуры на уретроскопии/ уретрографии | 2 (5,8%) | Не описано | Не описано | 3 (8,8%)
Yu и соавт. [221] | Баллонная дилатация | 31 | 15 (5-36) | 20 (64,5%) | Необходимость ур етр оп ластики | 2 (6,5%) | 0 (0%) | Не описано | 1 (3,2%)

##### 6.2.2.2. Сравнительная эффективность бужирования и внутренней оптической уретротомии

В систематическом обзоре найдено всего одно проспективное РКИ, посвященное сравнению бужирования и ВОУТ. Результаты свидетельствуют об отсутствии различий между двумя методами [196, 220]. В небольшом ретроспективном когортном исследовании (n = 56) рецидив в течение трех лет после баллонной дилатации и ВОУТ отсутствовал в 35,5 и 28% случаев (p = 0,21) [221].

В настоящее время отсутствуют данные о том, что бужирование более эффективно, чем ВОУТ (и наоборот), поэтому показания к однократному бужированию аналогичны показаниям для ВОУТ.

Повторное бужирование/ВОУТ с лечебной целью (см. также раздел 6.2.1.1.3.6 «Ранее выполненные операции») не рекомендуется, поскольку при длительном наблюдении во всех случаях разовьется рецидив [223], а также из-за высокого риска увеличения длины и сложности стриктуры и увеличения времени до уретропластики, которая дает более высокие показатели анатомической проходимости [222].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Бужирование после установки проводника под эндоскопическим или флюороскопическим контролем имеет низкую частоту осложнений | 3
Повторное бужирование/ВОУТ не позволяют предотвратить рецидив при длительном наблюдении и увеличивают сложность стриктуры | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Бужирование под визуальным контролем более предпочтительно, чем бужирование вслепую | Слабая
Если можно выполнить уретропластику, повторные (>2) ВОУТ/бужирование не показаны | Сильная

##### 6.2.3. Стратегия лечения после бужирования/внутренней оптической уретротомии

Разработан ряд стратегий для профилактики рубцевания раны, снижения риска рецидива стриктуры и увеличения времени до рецидива после бужирования или ВОУТ.

Следует отметить, что эти стратегии направлены на стабилизацию стриктуры, а не профилактику рецидива, поэтому описанные результаты следует рассматривать именно в таком контексте.

##### 6.2.3.1. Периодическое самостоятельное бужирование

##### 6.2.3.1.1. Результаты

В систематическом обзоре найдено шесть рандомизированных и квазирандомизированных исследований, посвященных сравнению самостоятельного бужирования с отсутствием лечения при длительности наблюдения от 8 до 24 месяцев [227]. Риск рецидива стриктуры был ниже у мужчин, выполнявших самостоятельное бужирование (85/197, 43%), по сравнению с контрольной группой (128/207, 62%) (ОР 0,70 (0,48-1,00); p = 0,05). Исследования имели очень низкое качество, и между ними были значительные различия, вследствие чего авторы не смогли установить выраженность эффекта [227]. Между группами не выявлено различий в частоте осложнений (ОР 0,60 (0,11-3,26); p = 0,56) [227]. В другом исследовании (n = 48) показана сопоставимая эффективность самостоятельного бужирования в течение 6 и 12 месяцев (ОР 0,67 (0,12-3,64)), а в другом (n = 59) не наблюдалось различий при использовании гидрофильного катетера или катетера из поливинилхлорида (ОР 0,32 (0,07-1,40)) [227].

После систематического обзора, проведенного в 2014 г., опубликован ряд других исследований. По данным Chhabra и соавт., пациентам, продолжающим самостоятельное бужирование после бужирования врачом, реже требуется повторное лечение, чем в контрольной группе (12,3 и 20,5% соответственно; p = 0,2) [228]. В исследовании Greenwell и соавт. при среднем периоде наблюдения 25 месяцев последующее лечение потребовалось 13/31 (42%) и 47/95 (49%) больным соответственно (p = 0,46). Число повторных операций было ниже в группе мужчин, проводящих самостоятельное бужирование (2,6 и 3,4). Ни в одной из групп не описано серьезных осложнений [229].

##### 6.2.3.1.2. осложнения

Необходимо взвешивать потенциальные преимущества самостоятельного бужирования в стабилизации стриктуры и его недостатки. Основные осложнения включают уретральное кровотечение (7,1%) [230] и ИМВП/эпидидимит (4,7-18,1%) [231, 232]. В многоцентровом проспективном исследовании (n = 85) у 35 и 26% пациентов отмечались трудности при бужировании умеренной и тяжелой степени и у 32 и 17% больных появилась умеренная и тяжелая боль во время самостоятельного бужирования. Это оказывает серьезное влияние на качество жизни, которое оценивалось как среднее и плохое 32 и 55% пациентов соответственно [33]. Прогностическим фактором плохого качества жизни был молодой возраст, и оно страдало в большей степени при проксимальной локализации стриктуры (задняя уретра и бульбозный отдел) [35]. В исследовании 286 пациентов (большая часть старше 40 лет), выполнявших самостоятельное бужирование, 20% испытывали трудности и у 33% развивался как минимум один эпизод ИМВП ежегодно. При среднем периоде наблюдения 58 месяцев 67% больных по-прежнему выполняли самостоятельное бужирование [233]. В исследовании Khan и соавт. 8 из 30 мужчин (26,7%) отказались продолжать самостоятельное бужирование после рандомизации [232]. Из них два пациента не смогли выполнять бужирование, а один мужчина отказался из-за болевого синдрома.

Как отмечалось выше, повторное бужирование (включая самостоятельное бужирование) повышает сложность стриктуры и увеличивает время до уретропластики [222, 234].

##### 6.2.3.1.3. периодическое самостоятельное бужирование в комбинации с интрауретральным введением кортикостероидов

С целью отсрочить стягивание краев раны в зоне стриктуры и улучшить результаты самостоятельного бужирования применяется интрауретральное введение кортикостероидов (в виде лубриканта для катетера). В 2014 г. проведен систематический обзор, при котором найдено три проспективных РКИ, посвященных сравнению самостоятельного бужирования (n = 67) с или без стероидной мази (триамцинолон; n = 68). Длительность наблюдения составила от 12 до 36 месяцев. Рецидив развился у 15 пациентов (22,4%) в группе стероидной мази и 25 больных в контрольной группе (36,7%; ОР 0,51; 95% ДИ 0,24-1,10; p = 0,09) [235]. Время до рецидива было выше в группе комбинированного лечения (взвешенное среднее различие 0,29 (0,08-1,00); p = 0,05). Между группами не выявлено различий в нежелательных явлениях [235].

После 2014 г. опубликовано два дополнительных РКИ. Ergun и соавт. проанализировали результаты ВОУТ у пациентов с первичными короткими стриктурами (<2 см) бульбозного отдела (82%) или задней уретры (18%), которых рандомизировали в группу самостоятельного бужирования (n = 30) и его комбинации с мазью триамцинолона (n = 30) в течение 6 недель. Частота рецидива стриктуры через 24 месяца не отличалась между группами (33,3 и 30% соответственно) [236]. С другой стороны, Regmi и соавт. показали более низкую частоту рецидива (22 и 46%, p = 0,04) у больных, которые проводили самостоятельное бужирование в комбинации с мазью триамцинолона (n = 27), по сравнению с 28 пациентами, не использовавшими мазь [237]. В этом исследовании медиана времени до рецидива составила 11,9 ± 3 и 7,4 ± 4,5 месяца соответственно (p = 0,16). В обоих исследованиях не описано осложнений на фоне применения триамцинолона [236, 237].

В небольшой когорте (n = 28) пациентов со стриктурами, связанными со склерозирующим лишаем, при среднем периоде наблюдения 25 месяцев введение стероидов было эффективным у 25 больных (89%; отсутствие необходимости в переходе на другие методы лечения) [157]. Режим терапии включал нанесение крема с клобетазолом 0,05% в качестве лубриканта на уретральный катетер 16 Ch или буж два раза в сутки в течение не менее двух месяцев. Поскольку большинство пациентов продолжали использовать стероиды, следует с осторожностью интерпретировать высокую эффективность, поскольку у них могла быть достигнута стабилизация стриктуры, а не излечение. В конечном счете 12 пациентов (42,8%) смогли увеличить интервал между инстилляциями/бужированием, а трое из них (10,7%) успешно завершили лечение [157].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Самостоятельное бужирование позволяет снизить риск рецидива стриктуры по сравнению с контрольной группой | 1a
Введение кортикостероидов в уретру в комбинации с самостоятельным бужированием позволяет увеличить интервал до рецидива | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Периодическое самостоятельное бужирование позволяет стабилизировать стриктуру после бужирования/ВОУТ, если нельзя выполнить уретропластику | Слабая
С целью стабилизации стриктуры в дополнение к самостоятельному бужированию показано интрауретральное введение кортикостероидов | Слабая

##### 6.2.3.2. Инъекции в зону стриктуры

Целью адъювантных инъекций в зону стриктуры является снижение пролиферации фибробластов и избыточного рубцевания уретры [238].

##### 6.2.3.2.1. Стероиды

В систематическом обзоре 2014 г. найдено пять исследований, посвященных сравнению интрауретрального слизистого введения стероидов после ВОУТ и отсутствия лечения, из которых два были рандомизированными [235]. В метаанализе двух РКИ (n = 57 и n = 58) не выявлено различий в частоте рецидива (ОШ по сравнению с контрольной группой 0,53 [0,25-1,13]; p = 0,10). Интервал времени до рецидива был выше в группе введения стероидов (взвешенное среднее различие 4,43; 95% ДИ 2,776,09, p <0,00001). Между группами не наблюдалось различий в нежелательных явлениях (инфекция, кровотечение, экстравазация; взвешенное среднее различие 1,59; 95% ДИ 0,71-3,58, p = 0,26).

##### 6.2.3.2.2. Митомицин C

По данным РКИ (n = 40), проведенного Moradi и соавт., гидрогель с митомицином C позволяет снизать риск рецидива у пациентов со стриктурами передней уретры длиной <1,5 см и спонгиофиброзом легкой степени на УЗИ или его отсутствием в течение одного год наблюдения (10% и 50% при отсутствии лечения; p = 0,001) [239]. Авторы не описали серьезных осложнений после введения митомицина C [239]. В другом систематическом обзоре и метаанализе, проведенном в 2021 г. Xu и соавт. и посвященном применению митомицина C в комбинации с ВОУТ, показана эффективность митомицина C при коротких (<2 см) стриктурах передней уретры при длительности наблюдения >12 месяцев [240].

Учитывая отсутствие хорошо спланированных РКИ с достаточной статистической мощностью и стандартизации (дозы, техники, объема), рекомендуется проводить тщательную клиническую оценку и проспективный сбор данных в рамках клинических исследований.

##### 6.2.3.2.3. плазма, обогащенная тромбоцитами

Rezaei и соавт. провели РКИ, посвященное сравнению ВОУТ с введением плазмы, обогащенной тромбоцитами (n = 44), и ВОУТ с введением физиологического раствора (n = 43) при первичных стриктурах бульбозного отдела уретры длиной <1,5 см [241]. В течение двух лет рецидив не развился в 78 и 56% случаев соответственно (p = 0,034). Несмотря на высокую частоту осложнений, показатели не отличались между группами (70 и 79%). Все осложнения (уретральное кровотечение, гематурия, боль в уретре, тазу, экстравазация мочи и отек половых органов или промежности) были I степени по шкале Clavien-Dindo. Перед клиническим применением необходимо провести валидацию этого метода лечения.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Введение препаратов в зону стриктуры после ВОУТ позволяет снизить риск рецидива по сравнению с контрольной группой. Опыт по данной методике ограничен, а препараты применяются по нерецептурным показаниям. Сохраняются противоречия по препаратам, дозе, объему и технике | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Введение препаратов в зону стриктуры можно проводить только в рамках исследований | Слабая

##### 6.2.3.3. Уретральные стенты

Уретральные стенты разработаны с целью препятствовать рубцовому стягиванию краев раны после бужирования или ВОУТ [242, 243]. Установка стента занимает мало времени (<60 минут) и проводится под местной или спинальной анестезией в виде хирургии «одного дня» [242, 244, 245]. Стенты классифицируют как постоянные или временные (удаляются через 6-12 месяцев).

##### 6.2.3.3.1. Результаты

Постоянные стенты, сделанные из проволоки из нержавеющей стали, больше не представлены на рынке. В РКИ описано увеличение интервала до рецидива стриктуры при дополнительной установке стента после бужирования/ВОУТ (медиана 292 и 84 дня; p <0,001) [246]. Рецидив стриктуры развился у 20,6% больных, которым устанавливали стент, по сравнению с 82,8% в контрольной группе. Эти результаты соответствуют проспективному исследованию Wong и соавт., в котором медиана интервала до рецидива у пациентов со стриктурой бульбозного отдела уретры после ВОУТ составила два месяца, а после ВОУТ и установки стента на три месяца - 23 месяца [243].

Во многих случаях стенты неэффективны и требуется дополнительное лечение (30-53%), обычно вследствие рецидива стриктуры, инкрустации, миграции или гиперплазии слизистой уретры. Другие осложнения включают рецидивные ИМВП, рецидивную гематурию и боль в промежности или половых органах (табл. 6.5). Стенты в основном используют при стриктурах бульбозного отдела уретры, однако также имеются отдельные публикации по их установке при стриктурах задней уретры. Это связано с высоким риском недержания мочи (82-100%), более выраженным у больных с ЛТ в анамнезе и/или распространением стриктуры на мембранозный или бульбозный отдел уретры [247]. При стриктурах бульбозного отдела уретры риск недержания мочи выше, если стент расположен близко к наружному сфинктеру [248]. При стриктурах пенильного отдела уретры стенты практически не используют. Jung и соавт. описали неэффективность стента у 4/7 (57%) пациентов со стриктурой пенильного отдела уретры при среднем периоде наблюдения 8 месяцев. У всех 4 пациентов со стриктурой дистальной части или всего пенильного отдела сохранилась стриктура [249]. В этом исследовании рецидив стриктуры после стентирования пенильного отдела развивался чаще, чем при стриктурах бульбозного отдела [249]. Несмотря на отсутствие прямого сравнения, после установки временных стентов осложнения развиваются реже и имеют более низкую степень по сравнению с постоянными стентами (табл. 6.5).

Таблица. 6.5. Неэффективность и осложнения уретральных стентов
Осложнения | Недержание мочи | Не описано | 12 (9%) | Не описано | Не описано | 1 (5%) | 9 (19%) | 31 (82%)
Локальная боль | 6 (26%) | 19 (30%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 8 (40%) | 20 (43%) | 6 (16%)
Гиперплазия уретры | 2 (8%) | Не описано | Не описано | 0 (0%) | 0 (0%) | 7(15%) | Не описано
Миграция стента | 5 (22%) | 8 (13%) | 3 (11%) | 1 (4,5%) | 2 (10%) | 2 (4%) | Не описано
Инкрустация стента/ образование камней | 3 (13%) | 3 (4,7%) | 1 (3,6%) | 0 (0%) | 4 (20%) | 12 (26%) | 6 (16%)
Гематурия | 3 (13%) | 10 (16%) | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | 3 (8%)
ИМВП | 4(17%) | 31 (49%) | Не описано | 0 (0%) | Не описано | Не описано | 7 (18%)
Критерии неэффективности | Необходимость повторного лечения | Невозможность провести цистоскоп 16 Ch | Рецидив стриктуры при уретроскопии/ уретрографии, Qмакс <15 мл/сек, ИМВП | Невозможность провести цистоскоп 17 Ch, Qмакс <10 мл/ сек или рецидив обструктивных симптомов | Необходимость повторного лечения | Необходимость повторного лечения | Необходимость повторного лечения
Неэффективность | 12 (52%) | 28 (44%) | 10 (36%) | 7 (32%) | 6 (30%) | 22 (47%) | 20 (53%)
Предыдущее лечение | ВОУТ/уретропластика: все пациенты | ВОУТ/ уретропластика: все пациенты | ВОУТ/ уретропластика: все пациенты | ВОУТ/ уретропластика: все пациенты | ВОУТ/ уретропластика: все пациенты | Уретропластика: все (19%) ВОУТ (64%) Раннее сопоставление: (17%) | ВОУТ/ уретропластика: все
Локализация стриктуры | Бульбозный отдел | Бульбозный отдел | Бульбозный отдел | Бульбозный отдел | Бульбозный отдел | Бульбозный отдел (45), бульбозно- мембранозный (2) | Задняя уретра (связанные с раком предстательной железы); стриктуры ПУА - 24; задней уретры (постлучевые): 14
Длина стриктуры, см | 3,6 (1,2) | 2,7 (1,6) | 1,9 (0,5-3,5) | 2,4 (1-4,5) | -2,5 (0,5-5,5) | 2 (0,5-5) | 3 (1,7)
Наблюдение, мес. | 17(6) | 12 | 29 (7-46) | 23 (9-31) | 144(120-192) | 101 (84-125) | 28 (30)
n | 23 | 63 | 28 | 22 | 20 | 47 | 38
Характер стентирования | Временный | Временный | Временный | Временный | Постоянный | Постоянный | Постоянный
Тип стента | Терморасширяемый нитиноловый | Терморасширяемый нитиноловый | С полимерным покрытием | Терморасширяемый нитиноловый | Терморасширяемый нитиноловый | Терморасширяемый нитиноловый | Самораскрываю- щийся
Исследование | Abdallah и соавт. [242] | Jordan et al. [246] | Temeltas и соавт. [245] | Wong et al. [243] | Atesci et al. [244] | Sertcelik и соавт. [248] | Erickson и соавт. [247]

##### 6.2.3.4. Дилатация баллонами с лекарственным покрытием

Использование баллонов с лекарственным покрытием (паклитакселом) после стандартного бужирования или ВОУТ направлено на профилактику формирования рубцовой ткани, учитывая антимитотическое действие препарата. В исследовании ROBUST-3 рандомизировали пациентов в основном со стриктурами бульбозного отдела уретры (<3 см) и не менее двумя ВОУТ в анамнезе в группу дилатации баллоном с лекарственным покрытием (n = 79) или бужирования/ВОУТ (n = 48) [250]. Показатели анатомической проходимости (по данным цистоскопии) через 6 месяцев составили 75% и 27% соответственно (p <0,001). Рассчитанная выживаемость без повторного лечения в течение года составила 83% и 22% соответственно (p <0,001). В группе баллонной дилатации не отмечалось серьезных нежелательных явлений, хотя была выше частота гематурии и дизурии (11,4% и 2,1%). Паклитаксел определялся в эякуляте в течение 6 месяцев после лечения, в связи с чем необходимо использовать методы контрацепции, если партнерша сохраняет детородный потенциал. Применение данного метода требует тщательной клинической оценки и проспективного сбора данных, оптимально в рамках постмаркетингового реестра или клинических исследований.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Дилатация баллоном с лекарственным покрытием (паклитакселом) позволяет увеличить показатели анатомической проходимости через 6 месяцев по сравнению с бужированием/ ВОУТ у пациентов с рецидивными короткими (<3 см) стриктура бульбозного отдела уретры после не менее двух ВОУТ с низкой частотой повторного лечения в течение года | 1b

Рекомендация | СР
--- | ---
При рецидивной короткой стриктуре (<3 см) бульбозного отдела уретры после не менее двух ВОУТ можно выполнить дилатацию баллонном с лекарственным покрытием (паклитакселом), если не рассматривается проведение уретропластики | Слабая

##### 6.2.3.4.1. тактика при неэффективности стента

В случае неэффективности стента, как правило, можно выполнить уретропластику (обычно с удалением стента), но она будет технически сложнее, чем если бы выполнялась первым этапом [255-257]. Из-за того что стенты из нержавеющей стали полностью «врастают» в стенку уретры, со временем губчатое тело подвергается выраженным изменениям. Horiguchi и соавт. показали, что установка стента уретры в анамнезе является независимым прогностическим фактором увеличения сложности стриктуры (ОШ 13,7, 95% ДИ 1,7-318,3, p = 0,01) и необходимости более сложной уретропластики (ОШ 6,9, 95% ДИ 1,1-64,5, p = 0,04) [234]. У большинства пациентов (62%) в этом исследовании были постоянные стенты и их трудно было удалить, поскольку они подверглись эпителизации, как правило в течение 6 месяцев [234]. Тип уретропластики зависит от длины стриктуры и качества местных тканей [252]. В большинстве случаев можно сохранить уретральную пластинку и выполнить одноэтапную заместительную уретропластику [251, 252, 254]. Показатели анатомической проходимости после различных реконструктивных методик в значительной степени варьируют и составляют 16,7-100% [251-254], что, вероятно, связано с различиями в сложности стриктур, а не превосходстве одной из методик над другими (дополнительная информация представлена в табл. S6.2). Из-за этих ограничений следует избегать использования стентов, если в дальнейшем планируется уретропластика [242, 253]. Уретральные стенты не являются методом первой линии, но они могут быть показаны пациентам с сопутствующими заболеваниями и рецидивной стриктурой после ВОУТ/бужирования, если невозможно выполнить более сложную уретропластику или пациенты отказываются от нее [242, 246, 247].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Постоянные уретральные стенты связаны с высокой частотой осложнений и неэффективности. Они осложняют проведение последующей уретропластики | 3
Эффективность стентов ниже при стриктуре пенильного отдела уретры | 3
Временные стенты после ВОУТ/бужирования у пациентов с рецидивной стриктурой бульбозного отдела уретры позволяют увеличить интервал времени до следующего рецидива по сравнению с контрольной группой | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Постоянные уретральные стенты не показаны | Сильная
При стриктурах пенильного отдела уретральные стенты не показаны | Сильная
Установка временного стента при рецидивной стриктуре бульбозного отдела уретры после ВОУТ с целью увеличения интервала времени до следующего рецидива показана только в случаях, когда нельзя выполнить уретропластику | Слабая

#### 6.3. Открытая уретропластика: варианты лечения в зависимости от локализации и этиологии (клинического сценария)

##### 6.3.1. Роль уретропластики в лечении стриктур пенильного отдела уретры

Из-за специфической этиологии и сопутствующих проблем стриктуры после неудачной пластики гипоспадии и связанные со склерозирующим лишаем обсуждаются отдельно. При этом во многих исследованиях представлены результаты лечения пациентов со стриктурой пенильного отдела уретры смешанной этиологии, включая связанные с вышеописанными нозологиями [255, 256]. Вследствие своей локализации стриктуры дистальной части пенильного отдела уретры рассматриваются отдельно.

##### 6.3.1.1. Этапная аугментационная уретропластика

Хотя классически ее называют двухэтапной уретропластикой, она может проходить в несколько этапов, поскольку в 0-20% случаев после первого этапа требуется ревизия (обычно из-за сморщивания трансплантата) [256-259]. По этой причине лучше использовать термин «этапная уретропластика» [260]. Показатели ревизии перед вторым этапом указывают на то, что двухэтапная уретропластика может стать этапной. В целом реконструктивные урологи выбирают данный подход при более сложных стриктурах (множественные операции в анамнезе, неблагоприятные факторы, включая выраженный спонгиофиброз или рубцевание, которые требуют иссечения, плохое качество уретральной пластинки). Перед вторым этапом рекомендуется интервал времени не менее 4-6 месяцев, при условии хорошего приживления трансплантата [261-263].

В систематическом обзоре Mangera и соавт. средние показатели анатомической проходимости для этапной пластики стриктур пенильного отдела уретры с использованием различных типов трансплантатов и длительностью наблюдения 22,2 месяца составили 90,5% [264]. Показатели анатомической проходимости после этапной уретропластики слизистой ротовой полости при различной локализации стриктур варьируют в пределах 73,3-100% [255, 256, 258, 259, 265, 266]. В исследованиях Ekerhult и соавт. и Joshi и соавт. уретро-кожные свищи развились у 17,2 и 2,6% пациентов соответственно, а в остальных публикациях они не описаны или представлена неточная информация [255, 256].

##### 6.3.1.2. Одноэтапная аугментационная уретропластика

Одноэтапная уретропластика позволяет выполнить реконструкцию уретры без разделения на этапы и избежать рисков, косметических и функциональных проблем, которые всегда будут после первого этапа уретропластики [267-269]. В ряде исследований показано, что значительная часть пациентов (50% и более), которым выполнен первый этап, отказываются от второго этапа в связи с удовлетворенностью функциональным результатом (особенно пожилые мужчины или пациенты с множественными неудачными операциями в анамнезе) или разочарованием от необходимости выполнять еще одну операцию [267, 268].

В систематическом обзоре Mangera и соавт. при средней длительности наблюдения 32,8 месяца средние показатели анатомической проходимости для всех типов одноэтапной пластики трансплантатом составили 75,7% [264].

Показатели анатомической проходимости для различных типов операций:

- дорсальная уретропластика слизистой ротовой полости (n = 320): 63–100% [265, 266, 259, 270–276];

- вентральная уретропластика слизистой ротовой полости (n = 54): 55–92,6% [265, 277, 278];

- двойная (дорсальная + вентральная) уретропластика «onlay» кожей полового члена/мошонки/слизистой ротовой полости (n = 14/8/4): 88,5% [272];

- дорсальная уретропластика трансплантатом кожи полового члена (n = 44): 62–78% [272, 273];

- уретропластика лоскутом кожи полового члена (n = 315): 67–100% [265, 266, 272–274, 279].

В литературе не представлено убедительных доказательств превосходства одной из методик над другими, но дорсальная пластика трансплантатом применяется чаще, чем вентральная. По данным Mangera и соавт., при использовании слизистой ротовой полости показатели анатомической проходимости выше по сравнению с другими трансплантатами (в основном кожей полового члена) [264]. Jiang и соавт. показали, что после комбинированной (дорсальной + вентральной) уретропластики слизистой ротовой полости «onlay» показатель анатомической проходимости при стриктурах пено-скротального угла выше, чем при односторонней пластике «onlay» (88,9 и 60,9%), однако в первой группе длительность наблюдения была меньше [280]. В ряде исследований получены хорошие результаты в отношении сексуальной функции, которая практически не изменяется [258, 281].Критическим фактором в отношении одноэтапных операций служит тщательный отбор пациентов, поскольку мужчины с протяженными и сложными стриктурами могут быть неидеальными кандидатами и при выполнении им одноэтапной реконструкции можно получить высокую частоту рецидива. Иногда выбор тактики проводится на основании интраоперационных данных. По этой причине любую планируемую одноэтапную реконструкцию можно во время операции заменить на этапную [267, 282]. Palminteri и соавт. подчеркнули тот факт, что при одноэтапной аугментационной уретропластике у пациентов со склерозирующим лишаем пораженный сегмент уретры скорее расширяется, чем иссекается, поэтому всегда сохраняется риск рецидива [283]. Роль ранее проводимых операций (особенно нескольких уретротомий или уретропластик) до конца не изучена, поскольку в ряде исследований по одноэтапным операциям эта информация не представлена или исключены пациенты, которым ранее выполнялись операции на уретре [274, 281]. Хотя Barbagli и Kulkarni описали благоприятные результаты у пациентов с уретротомией/уретропластикой в анамнезе, в исследовании Pfalzgraf и соавт. все рецидивы после одноэтапной реконструкции развились у больных, ранее перенесших уретропластику, а в публикации Ekerhult и соавт. показано, что операции на уретре в анамнезе являются фактором риска рецидива после одноэтапной реконструкции [255, 258, 259, 272]. Другим неблагоприятным прогностическим фактором для одноэтапной уретропластики пенильного отдела уретры, наряду с операциями в анамнезе, является высокий ИМТ [255].

##### 6.3.1.3. Анастомотическая уретропластика у мужчин со стриктурой пенильного отдела уретры

С классической точки зрения не рекомендуется проводить анастомотическую уретропластику при стриктурах пенильного отдела из-за риска формирования хорд [263, 284]. Однако при ее выполнении отдельным пациентам с очень короткими (обычно <1 см) стриктурами уретры показатели анатомической проходимости составляют 80-93% с удовлетворительным качеством жизни и отсутствием хорд [285] с сопоставимыми результатами с аугментационной уретропластикой [286].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Показатели отсутствия рецидива после одноэтапной аугментационной уретропластики пенильного отдела уретры зависят от используемой техники: дорсальная аугментационная пластика слизистой ротовой полости - 70-100%, аугментационная пластика лоскутом кожи полового члена - 67-100%, вентральная аугментационная пластика слизистой ротовой полости - 55-92,6% и дорсальная аугментационная пластика кожным трансплантатом - 62-78%. Общий показатель отсутствия рецидива после этапной аугментационной уретропластики слизистой ротовой полости составляет 70-100% | 2b
При этапной уретропластике для полного заживления трансплантата тубуляризацию уретры следует проводить как минимум через 4-6 месяцев | 4
Анастомотическая уретропластика не показана для лечения стриктур пенильного отдела из-за риска формирования хорд. Ее можно предлагать отдельным пациентам с очень короткими (<1 см) посттравматическими стриктурами пенильного отдела уретры | 3
В случае неблагоприятных интраоперационных данных планируемую одноэтапную уретропластику можно разбить на этапы | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам со стриктурой пенильного отдела уретры показана одномоментная или этапная аугментационная уретропластика, с учетом ранее выполненных операций и характеристик стриктуры | Сильная
В случае удовлетворительного результата первого этапа интервал времени перед вторым этапом должен составлять не менее 4-6 месяцев | Слабая
Анастомотическая уретропластика не показана пациентам со стриктурой пенильного отдела уретры длиной >1 см из-за риска развития хорд | Сильная
Следует информировать пациентов, что в случае выявления неблагоприятных факторов во время операции планируемую одномоментную уретропластику можно разбить на этапы | Сильная

##### 6.3.1.4. Специфические аспекты у пациентов со стриктурой уретры после неудачной пластики гипоспадии

Термин «неудачная пластика гипоспадии» включает различные состояния после предыдущих попыток реконструкции, например деформацию головки, рецидив стриктуры уретры, расхождение швов головки/уретры, уретро-кожный свищ и хорды [287-289]. Лечение таких пациентов представляет собой сложную задачу из-за частого дефицита или отсутствия уретральной пластинки, кожи полового члена и мясистой фасции. Кроме того, во многих случаях нельзя получить полную информацию по анамнезу, и пациенты не всегда указывают важнейшие детали (исходная локализация меатуса, число и тип предыдущих операций) [261, 290]. Для достижения удовлетворительного результата могут потребоваться этапные операции [287]. Как следствие, реконструкция уретры после неудачной пластики гипоспадии относится к сложным случаям и ее рекомендуется выполнять в высокоспециализированных центрах [288, 289, 291, 292].

Термин «гипоспадическая инвалидность» часто используют для описания мужчин, у которых в анамнезе были множественные неудачные попытки выполнить реконструкцию уретры с неблагоприятными результатами, включая тяжелое рубцевание, деформацию и укорочение полового члена, волосы или камни в уретре, уретро-кожный свищ, хорды и функциональные расстройства (нарушения мочеиспускания или сексуальную дисфункцию). Рабочая группа не рекомендует применять данный термин, а вместо него лучше использовать более нейтральный, чтобы не стигматизировать мужчин с гипоспадией, у которых снижена самооценка и уверенность в себе из-за неудовлетворительного косметического результата, расстройств мочеиспусканий и сексуальной дисфункции. Кроме того, в случае неудачной реконструкции у таких пациентов высокие показатели неудовлетворенности и появляется ощущение беспомощности, поскольку им часто говорят, что их состояние слишком сложное для коррекции и им не следует соглашаться на дальнейшую пластику [288-290, 293, 294].

Для лечения стриктур уретры в данной группе пациентов применяются два основных подхода: одно- и этапная уретропластика. Этапная реконструкция рекомендуется при отсутствии достаточной уретральной пластики для одноэтапной операции. Хирурги должны подписывать согласие на оба типа уретропластики, поскольку в зависимости от благоприятных или неблагоприятных интраоперационных данных тактика лечения может поменяться. Кроме плохого качества уретральной пластинки, неблагоприятные факторы включают выраженное рубцевание, сопутствующий склерозирующий лишай, уретро-кожный свищ и/или хорды. У пациентов после неудачной пластики гипоспадии часто имеется рубцевание кожи или сопутствующий склерозирующий лишай, поэтому не рекомендуется использовать кожные лоскуты или трансплантаты из-за высокого риска рецидива, связанного с данным заболеванием (90% при длительном наблюдении в исследовании Depsaquale и соавт.) [39, 295, 296].

Показатели анатомической проходимости после этапной реконструкции (в основном с использованием слизистой щеки) составляют 71-95% [293, 295, 257, 297, 298], а одноэтапной - 80-100% [295, 297, 299-302]. Необходимо подчеркнуть, что неудачная пластика гипоспадии является собирательным термином, включающим различные клинические состояния, помимо стриктуры уретры (уретро-кожный свищ, хорды, деформацию полового члена), а показатели эффективности, описываемые авторами, не относятся только к анатомической проходимости. К сожалению, во многих исследованиях число ранее проведенных операций не описано или относится ко всем больным с неудачной пластикой гипоспадии в анамнезе без разделения на подгруппы одно- или этапной реконструкции.

Barbagli и соавт. провели сравнительный анализ, включавший 345 пациентов после неудачной пластики гипоспадии с длительностью наблюдения 5 лет. Общая частота отсутствия рецидива для всех типов уретропластики составила 48%, а в анализе подгрупп показано, что этапная реконструкция уступает по эффективности одноэтапной [303]. При этом неизвестно, были ли эти группы пациентов сопоставимы по исходным характеристикам, включая возраст, длину стриктуры, число ранее проведенных операций, сопутствующим заболеваниям и т.д. [303]. Если у пациентов в группе этапной уретропластики было больше неблагоприятных факторов, данный факт с большей вероятностью объясняет различие в результатах, чем выбранная тактика лечения.

По данным Kozinn и соавт., частота ревизии после первого и второго этапа составляет 16 и 14% соответственно, и она выше у пациентов со стриктурой пенильного отдела уретры и неудачной пластикой гипоспадии в анамнезе [257]. В литературе представлены противоречивые данные по тому, является ли неудачная пластика гипоспадии плохим прогностическим фактором для уретропластики при стриктурах пенильного отдела уретры [255, 304-306]. Во время уретропластики можно также иссечь уретро-кожный свищ [303].

По данным Saavendra и соавт., при медиане наблюдения 21 месяц у 89,3% из 56 пациентов со стриктурой пенильного отдела уретры после неудачной пластики гипоспадии отсутствовал рецидив после этапной уретропластики или перинеостомии. Verla и соавт. представили опыт одного центра по использованию различных методик уретропластики у 76 пациентов со стриктурой пенильного отдела уретры после неудачной пластики гипоспадии. Медиана наблюдения составила 89 месяцев, а отсутствие рецидива описано в 29% (анастомотическая пластика) и 90% случаев (после первого этапа уретропластики).

Дополнительная информация представлена в табл. S6.3.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У пациентов после неудачной пластики гипоспадии множественные операции в анамнезе, плохое качество тканей, и им требуются сложные реконструктивные операции для достижения удовлетворительного функционального и косметического результата | 4
У мужчин после неудачной пластики гипоспадии снижена самооценка из-за расстройств мочеиспускания, сексуальной дисфункции и неудовлетворительного косметического результата | 2b
У пациентов с неудачной пластикой гипоспадии в анамнезе часто имеется рубцевание кожи полового члена или сопутствующий склерозирующий лишай. В таких случаях применение кожных трансплантатов или лоскутов дает неудовлетворительные результаты | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Стриктуры после пластики гипоспадии считаются сложными, и пациентов следует направлять в специализированные центры | Слабая
Мужчинам с неудовлетворительными косметическими результатами и сексуальной дисфункцией/расстройствами мочеиспускания, связанными с гипоспадией, показана психологическая и/или психосексуальная помощь | Слабая
При стриктурах, связанных со склерозирующим лишаем или рубцеванием кожи у пациентов с гипоспадией в анамнезе, не рекомендуется использовать лоскуты или трансплантаты из кожи полового члена | Сильная

##### 6.3.1.5. Специфические аспекты лечения стриктур пенильного отдела уретры, связанных со склерозирующим лишаем

Учитывая, что склерозирующий лишай поражает кожу, не рекомендуется использовать лоскуты или трансплантаты кожи половых органов из-за высокого риска рецидива (50-100%). Хотя большинство рецидивов развиваются в течение первых двух-трех лет, также описаны поздние рецидивы [307].

Основной стратегией является одно- или этапная уретропластика с использованием слизистой ротовой полости.

Рабочая группа ЕАУ по стриктурам уретры провела систематический обзор [6] для изучения роли одноэтапной уретропластики слизистой ротовой полости в лечении стриктур уретры, связанных со склерозирующим лишаем, и сравнения ее эффективности с другими методами (бужирование ± периодическое самостоятельное бужирование; бужирование + введение стероидов ± самостоятельное бужирование; этапная уретропластика с использованием слизистой ротовой полости; уретропластика кожей полового члена; меатотомия/меатопластика; уретротомия (ножом Отиса, ВОУТ); перинеостомия; деривация мочи (например, цистостома)).

Критериям включения соответствовали 15 исследований (n = 649, в том числе 366 из пяти нерандомизированных сравнительных исследований и 283 из 10 проспективных обсервационных исследований с одной группой). Эффективность одноэтапной уретропластики слизистой ротовой полости при средней длительности или медиане наблюдения 12-67 месяцев варьирует от 65 до 100%. При этапной уретропластике слизистой ротовой полости (чаще всего использовалась в качестве метода сравнения) эффективность несколько ниже и составляет 60-79%. Различия в эффективности можно объяснить скорее методологическими недостатками исследований (в основном искажениями при отборе пациентов), чем самой техникой операции. Осложнения встречались редко (0-12%) и имели в основном I-III степень.

Из-за очень плохого качества данных систематический обзор не дал ответа на вопрос, превосходит ли одноэтапная уретропластика слизистой ротовой полости другие методы лечения, однако рекомендуется тщательно отбирать пациентов. При отсутствии неблагоприятных изменений местных тканей одноэтапная реконструкция имеет высокую эффективность и позволяет устранить нарушения мочеиспускания и улучшить качество жизни.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Склерозирующий лишай представляет собой заболевание кожи, которое может приводить к рубцеванию. После аугментационной уретропластики кожным лоскутом/трансплантатом отмечаются высокие показатели рецидива (50-100%) | 4
Показатели анатомической проходимости после одноэтапной уретропластики слизистой ротовой полости составляют 65-100% и не уступают показателям для этапной уретропластики слизистой ротовой полости | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Для аугментационной уретропластики при стриктурах пенильного отдела уретры, связанных со склерозирующим лишаем, не рекомендуется использовать кожу половых органов | Сильная
При отсутствии неблагоприятных местных факторов мужчинам со стриктурами, связанными со склерозирующим лишаем, показана одноэтапная уретропластика слизистой ротовой полости | Слабая

##### 6.3.1.6. Стриктуры дистального отдела уретры (меатостеноз, стриктуры ладьевидной ямки)

Открытая пластика стриктур дистального отдела уретры включает меатопластику по Malone, а также меатопластику кожным лоскутом или трансплантатом (кожным или слизистой ротовой полости).При коротких стриктурах меатопластика по Malone (дорсальная и вентральная меатотомия) дает показатели анатомической проходимости до 100%, и 83% пациентов остаются удовлетворены косметическим результатом [308]. Hofer и соавт. представили свою модификацию (вентральное иссечение рубца с выворачиваем слизистой уретры). Частота отсутствия рецидива при среднем периоде наблюдения 41 месяц составила 81%.

По данным трех исследований, включавших 67 пациентов, меатопластика кожным лоскутом дает прекрасные показатели проходимости в 90-96% [309-311]. Кроме того, можно прийти к выводу о высокой удовлетворенности пациентов послеоперационными и косметическими результатами. Ни у одного из больных не развилась ЭД, а функциональные расстройства были минимальными (в основном разбрызгивание струи мочи).

Показатели анатомической проходимости при использовании трансплантата (слизистой ротовой полости или кожного, n = 106) варьируют в пределах 69-91% [312, 313, 300]. Пациенты остаются удовлетворены косметическим результатом, а небольшое разбрызгивание мочи со временем проходит (если описано в публикации). Хотя обычно не рекомендуется использовать тубуляризированный трансплантат при одноэтапной уретропластике (см. также раздел 9 «Пересадка тканей»), показатели анатомической проходимости в одном исследовании у отобранных пациентов преимущественно со стриктурами дистальной части пенильного отдела уретры составили 89,9% (подход «два в одном») [314]. Дополнительная информация представлена в табл. S6.4.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Показатели анатомической проходимости после меатопластики/уретропластики у пациентов с меатостенозом или стриктурой ладьевидной ямки/дистального отдела уретры составляют 57-100% в зависимости от типа операции. Они редко вызывают осложнения и связаны с высокой удовлетворенностью пациентов | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с меатостенозом или стриктурой ладьевидной ямки/дистальной уретры показана меатопластика или уретропластика дистального отдела уретры | Слабая

##### 6.3.2. Уретропластика при стриктурах бульбозного отдела уретры

##### 6.3.2.1. Короткие стриктуры бульбозного отдела уретры

Критерии короткой стриктуры бульбозного отдела четко не определены. Как правило, короткими называют стриктуры, при которых можно провести резекцию с формированием ненатяжного анастомоза. Пороговый показатель обычно составляет около 2 см [315].

Пациентам без противопоказаний можно выполнить резекцию уретры с концевым анастомозом (с или без пересечения губчатого тела) или уретропластику свободным трансплантатом.

##### 6.3.2.1.1. Резекция уретры с концевым анастомозом

##### 6.3.2.1.1.1. Резекция уретры с концевым анастомозом и пересечением губчатого тела

Операция заключается в полном пересечении бульбозного отдела уретры на уровне стриктуры и окружающей ее зоны спонгиофиброза. После этого формируется ненатяжной анастомоз.

##### 6.3.2.1.1.1.1. показатели анатомической проходимости

Международный консультативный совет по урологическим заболеваниям (ICUD) провел обширный литературный поиск. Композитный показатель анатомической проходимости составил 93,8% [316]. На основании этих результатов резекция уретры с концевым анастомозом и полным пересечением губчатого тела рассматривается в качестве метода выбора при коротких стриктурах бульбозного отдела уретры, если ожидаемые показатели анатомической проходимости для других методик составляют менее 90%. При данной рекомендации не учитывается риск осложнений со стороны полового члена, который, как обсуждается ниже, является проблемой для данного типа операций.

В проспективном исследовании показатель анатомической проходимости при длительности наблюдения 12 месяцев составил 88% [315].

Как правило, для подтверждения анатомической проходимости уретры не требуется дополнительных вмешательств. В ряде исследований, в которых использовали анатомические критерии рецидива (невозможность провести эндоскоп 16 Ch), получены сопоставимые показатели анатомической проходимости после резекции уретры с концевым анастомозом - от 85,5 до 97% [145, 317-319] (табл. 6.12). Медиана времени до рецидива после операции составляет от 3,5 до 13 месяцев [145, 320, 321].

Ряд авторов считают резекцию уретры с концевым анастомозом и полным пересечением губчатого тела методом выбора при коротких посттравматических стриктурах бульбозного отдела с полной облитерацией просвета и фиброзом всей толщи губчатого тела [319, 322]. Эти стриктуры представляют собой специфическую нозологию и, как правило, являются следствием травмы наездника с полным или практически полным разрывом бульбозного отдела уретры. Облитерации уретры имеют в основном небольшую длину, и, по данным исследования Horiguchi и соавт., показатели анатомической проходимости после резекции с концевым анастомозом и полным пересечением губчатого тела составляют 98,5% [323]. Авторы также описали улучшение эректильной функции через один год после уретропластики. Травма наездника (и промежности) являются частым этиологическим фактором в исследованиях по резекции уретры с пересечением губчатого тела, однако отдельных результатов по данной этиологии не описано.

##### 6.3.2.1.1.1.2. осложнения

Nilsen и соавт. провели РКИ, посвященное сравнению резекции уретры с концевым анастомозом с пересечением губчатого тела и уретропластики трансплантатом при коротких (<2 см) стриктурах бульбозного отдела уретры [315]. Осложнения со стороны полового члена чаще встречались в группе резекции уретры. Через 3 месяца показатели ухудшения эякуляции (26%), уменьшения наполнения головки (26%), укорочения полового члена (16%) и хорд (10%) были выше в группе резекции. Через 12 месяцев показатели уменьшения наполнения головки (19%) и укорочения полового члена (26%) были по-прежнему выше в группе резекции. Кроме того, при уретропластике трансплантатом реже развивалась гематома в области мошонки и промежности (4% и 24%). Несмотря на эти осложнения, между группами не выявлено различий в показателях шкалы МИЭФ-5 через 3 и 12 месяцев.

Последние осложнения (а также ЭД) могут быть связаны с пересечением губчатого тела на уровне стриктуры, что нарушает антеградный кровоток в уретре и губчатом теле. Для профилактики этих осложнений разработана резекция уретры без пересечения губчатого тела [324], методика которой была позднее модифицирована [325].

##### 6.3.2.1.1.2. Резекция уретры с концевым анастомозом без пересечения губчатого тела

##### 6.3.2.1.1.2.1. показатели анатомической проходимости

Кроме пациентов с травмой наездника, которая обычно связана с полной облитерацией просвета и рубцеванием всей толщи губчатого тела [319, 326], резекция уретры без пересечения губчатого тела является хорошей альтернативой при коротких стриктурах бульбозного отдела уретры другой этиологии. При медиане наблюдения от 17,6 до 37,1 месяца показатели анатомической проходимости составили 93,2-99%; критерием эффективности было отсутствие необходимости в дополнительных вмешательствах [322, 327, 328]. Даже при анатомических критериях (возможность проведения цистоскопа размером 16 Ch) эффективность через 12 месяцев составила 97,9% [319] (см. табл. S6.7).

В двух исследованиях сравнивали резекцию уретры с полным и неполным пересечением губчатого тела. По данным Waterloos и соавт., показатели анатомической проходимости составляют 88,4 и 93,2% соответственно (p = 0,33), но в первой группе длительность наблюдения была намного выше (118 и 32 месяца, p <0,001). Кроме того, 11 пациентам, которым планировалось неполное пересечение губчатого тела, выполнена полная резекция, поэтому второй вариант не всегда технически выполним. Используя анатомические критерии эффективности (возможность проведения цистоскопа 16 Ch), Chapman и соавт. описали показатели анатомической проходимости 93,8 и 97,9% соответственно. Длительность наблюдения также была выше в группе с полным пересечением губчатого тела - 74,1 месяца (стандартное отклонение 45,4) и 37,1 месяца (стандартное отклонение 20,5) соответственно (p <0,001) [319].

##### 6.3.2.1.1.2.2. осложнения

При оценке эректильной функции (через 6 месяцев) резекция уретры без полного пересечения губчатого тела связана с более низкой частотой ЭД (снижение >5 баллов по шкале Sexual health inventory for men (SHIM)) по сравнению с резекцией уретры с пересечением губчатого тела (4,3 и 14,3% соответственно) [319]. По данным многофакторного анализа, полное пересечение уретры во время операции является единственным фактором, связанным с сексуальной дисфункцией [319]. В других исследованиях частота ЭД в течение более 6 месяцев после резекции уретры без полного пересечения уретры составила 2-6% [322, 328, 329]. Осложнения >II степени по шкале Clavian-Dindo после резекции уретры с концевым анастомозом с полным и неполным пересечением губчатого тела развиваются в 3,6-8,1 и 4,3-6,8% случаев соответственно (различие статистически незначимо) [319, 327].

К настоящему времени не опубликовано исследований, посвященных сравнению показателей анатомической проходимости и осложнений резекции уретры с концевым анастомозом без полного пересечения губчатого тела и уретропластики свободным трансплантатом.

##### 6.3.2.1.2. Уретропластика свободным трансплантатом

Несмотря на очень высокие показатели анатомической проходимости после резекции уретры с концевым анастомозом, при коротких стриктурах бульбозного отдела уретры можно также выполнить уретропластику свободным трансплантатом. Это связано в основном с развитием ЭД после резекции уретры. В метаанализе десяти публикаций [340], посвященных сравнению резекции уретры с полным пересечением губчатого тела и уретропластики слизистой щеки при коротких стриктурах, показатели анатомической проходимости были выше в первой группе (91,5 и 70%), однако ЭД реже развивалась после уретропластики (9 и 25%). Методология этого метаанализа вызывает сомнения, поскольку он выполнен по результатам когортных исследований без оценки риска искажений и указания временных точек для определения ЭД. С другой стороны, в РКИ, посвященном сравнению резекции уретры с пересечением губчатого тела и уретропластики слизистой щеки, не выявлено различий в показателях анатомической проходимости (88% и 87% соответственно) и эректильной функции [315]. Как описано выше, осложнения со стороны полового члена встречаются чаще после резекции уретры.

Dogra и соавт. [283] проспективно оценивали сексуальную функцию у 87 пациентов после различных видов уретропластики (резекция с концевым анастомозом, заместительная уретропластика пенильного или бульбозного отдела уретры). Во всех группах наблюдалось снижение сексуальной функции на 20% с восстановлением через 6 месяцев. Оптимальное расположение трансплантата при уретропластике обсуждается ниже.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При коротких посттравматических стриктурах резекция уретры с концевым анастомозом и полным пересечением губчатого тела дает высокие показатели анатомической проходимости | 3
При коротких стриктурах уретры, не связанных с травмой «всадника», показатели анатомической проходимости после резекции с концевым анастомозом (с полным и неполным пересечением губчатого тела) и уретропластики трансплантатом сопоставимы, хотя два последних метода связаны с более низким риском развития ЭД | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При коротких посттравматических стриктурах бульбозного отдела уретры с (практически) полной облитерацией просвета и спонгиофиброзом на всю толщу губчатого тела показана резекция уретры с концевым анастомозом | Сильная
При коротких стриктурах бульбозного отдела уретры, не связанных с травмой «всадника», показана резекция стриктуры с концевым анастомозом без пересечения губчатого тела или уретропластика трансплантатом | Слабая

##### 6.3.2.2. Протяженные стриктуры бульбозного отдела уретры

##### 6.3.2.2.1. Уретропластика с использованием трансплантата

При невозможности выполнить резекцию уретры с концевым анастомозом методом выбора является уретропластика с использованием трансплантата. В настоящее время чаще всего применяют слизистую щеки, но также можно использовать и другие трансплантаты (лоскуты), описанные в разделе по пересадке тканей. При длительности наблюдения 12-40 месяцев показатели анатомической проходимости после уретропластики трансплантатом при стриктурах бульбозного отдела уретры составляют 88-91% [264, 330]. Предполагается, что показатели проходимости со временем ухудшаются [331].

Во время пластики бульбозного отдела уретры обычно пересекают бульбозно-спонгиозную мышцу по средней линии, что может привести к повреждению мышц и нервов промежности и вызывать постмиктурическое подкапывание и расстройства эякуляторной функции. Для снижения риска этих осложнений описан промежностный доступ с сохранением мышц и нервов [332]. Хотя его чаще всего используют при уретропластике трансплантатом, его также можно применять при резекции уретры с концевым анастомозом [333]. Elkady и соавт. [329] рандомизировали 50 пациентов в группу промежностного доступа с сохранением мышц и нервов и группу классического промежностного доступа. Авторы не выявили различий во времени операции (100 и 105 минут), но в первой группе реже встречалось постмиктурическое подкапывание (4 и 36%, p = 0,01), а нарушения эякуляторной функции были менее выражены (8 и 40%, p = 0,02). Fredrick и соавт. [333] провели аналогичное многоцентровое исследование (n = 50), но не обнаружили различий в постмиктурическом подкапывании и изменениях эякуляторной функции. Из-за небольшого числа публикаций и противоречивых результатов нельзя дать рекомендации по рутинному сохранению нервов и мышц во время уретропластики при стриктурах бульбозного отдела уретры.

Дополнительная информация представлена в табл. S6.8.

##### 6.3.2.2.2. аугментационная анастомотическая уретропластика

При стриктурах данной локализации также применяется аугментационная анастомотическая уретропластика, в основном в тех случаях, когда протяженность (±2-4 см) не позволяет выполнить резекцию с концевым анастомозом [334]. Кроме того, ее можно выполнить при протяженных стриктурах с короткой зоной практически полной облитерации [335]. В этом случае проводятся иссечение наиболее суженного участка, анастомоз уретральной пластинки и реконструкция уретры трансплантатом «onlay» [335].

Показатели анатомической проходимости после аугментационной анастомотической уретропластики при длительности наблюдения 28 месяцев составляют от 91,1 до 91,9% [334]. Применение данной методики оспаривается Redmond и соавт., по данным которых риск рецидива при проведении аугментационной анастомотической уретропластики в 4,8 раза выше по сравнению с (дорсальной) уретропластикой трансплантатом [336] (см. табл. S6.9).

Для преодоления вышеописанных проблем, связанных с пересечением губчатого тела, предложена альтернативная операция - аугментационная анастомотическая уретропластика бульбозного отдела уретры без пересечения губчатого тела. Используя данную методику, Bugeja и соавт. [337] получили анатомическую проходимость уретры в 100% случаев при медиане наблюдения 13 месяцев. У одного пациента (6,7%) развилась стойкая ЭД.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При невозможности выполнить резекцию уретры с концевым анастомозом показатели анатомической проходимости после уретропластики с использованием трансплантата составляют 88-91% | 1b
При стриктурах бульбозного отдела уретры с практически полной облитерацией аугментационная анастомотическая уретропластика дает хорошие показатели анатомической проходимости | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При стриктурах бульбозного отдела уретры, не подходящих для резекции с концевым анастомозом, показана уретропластика трансплантатом | Сильная
При коротких стриктурах бульбозного отдела уретры с (практически) полной облитерацией просвета, не подходящих для резекции с концевым анастомозом, показана аугментационная уретропластика | Слабая

##### 6.3.2.2.3. Расположение трансплантата при уретропластике по поводу стриктур бульбозного отдела уретры

Оптимальное расположение трансплантата во время пластики бульбозного отдела уретры остается противоречивым. В литературе описаны различные методики, включая вентральную, латеральную, дорсолатеральную и дорсальную пластику «onlay» или «inlay». Пластика «onlay» подразумевает расположение пластического материала на уретре, а «inlay» - внутри уретры после вскрытия ее просвета.

Рабочая группа провела систематический обзор с 1996 г., включающий публикации не менее чем с 20 пациентами и длительностью наблюдения как минимум 12 месяцев [7]. Всего найдено одно РКИ, четыре нерандомизированных сравнительных исследования и 36 серий наблюдений (n = 3683). Vasudeva и соавт. сравнивали в рамках РКИ вентральную (n = 40) и дорсальную (n = 40) уретропластику слизистой щеки «onlay». При длительности наблюдения 12 месяцев показатели анатомической проходимости составили 90 и 92,5% соответственно (p = 0,51) [330]. В нерандомизированных сравнительных исследованиях не выявлено различий в показателях анатомической проходимости между дорсальной и вентральной пластикой «onlay», дорсальной и вентральной пластикой «inlay», дорсальной, вентральной или дорсолатеральной пластикой «onlay». В сериях наблюдений показатели анатомической проходимости для дорсальной и вентральной пластики «onlay» и дорсальной пластики «inlay» составили 62,1-98,3, 74,3-94,4 и 78,4-92% соответственно. В литературе отсутствуют убедительные данные о том, что какая-либо из техник связана с более высоким риском ЭД. Постмиктурическое подкапывание описано в 0-28,1% случаев после дорсальной пластики «onlay» и 20-21% случаев после вентральной пластики «onlay». Частота других осложнений также выглядит сопоставимой. Уретро-кожный свищ и дивертикул уретры описаны только после вентральной пластики «onlay», хотя они развились всего в двух и одном случае соответственно.

Показатели анатомической проходимости после двойной вентральной и дорсальной пластики «onlay» при стриктурах высокой степени, составляют 90-91% при длительности наблюдения 22-33 месяца [146, 338].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Локализация трансплантата не оказывает влияния на показатели анатомической проходимости уретры | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
В зависимости от опыта и интраоперационных изменений можно выполнять уретропластику дорзальным, дорзально-латеральным или вентральным доступом | Сильная

##### 6.3.2.3. Этапная уретропластика при стриктурах бульбозного отдела уретры

##### 6.3.2.3.1. показания

Этапная уретропластика показана в следующих случаях:

- местно-распространенные процессы, включая свищи, ложные ходы, абсцесс или злокачественные опухоли [282, 339, 340];

- неэффективная сложная реконструкция в анамнезе, например пластика гипоспадии [257, 339];

- сомнения хирурга в выборе наиболее целесообразного метода уретропластики [339];

- постлучевые стриктуры [257];

- стриктуры, вызванные склерозирующим лишаем [257] (противоречиво; в ряде исследований это было критерием исключения) [305]; Kozinn и соавт. рекомендуют соблюдать интервал после первого этапа не менее 10 месяцев, чтобы могли развиться проблемы с трансплантатом перед тубуляризацией [257];

- тяжелый спонгиофиброз [341].

##### 6.3.2.3.2. Результаты

В исследованиях, включавших пациентов со стриктурой бульбозного отдела уретры, при среднем периоде наблюдения 11,2-50 месяцев показатели анатомической проходимости после этапной уретропластики составили 33,3-94,6% [257, 305, 318, 341-343]. Трансплантаты (перфорированные, кожа крайней плоти, слизистая ротовой полости) можно использовать как для этапной аугментации, так и для марсупилизации [318, 341]. У пациентов со склерозирующим лишаем показатели анатомической проходимости после этапной уретропластики составляют 52,2% по сравнению с 86% для одноэтапной пластики с использованием слизистой щеки (p <0,01) [305]. Очень вероятно, что данные различия обусловлены разницей в характеристиках стриктур и пациентов, о чем необходимо помнить при интерпретации результатов. Следует отметить, что 19-45,5% больных отказываются от второго этапа по восстановлению проходимости уретры [257, 342].

Ранние осложнения этапной уретропластики включают расхождение краев раны, ИМВП, эпидидимит, абсцесс мошонки и онемение полового члена. После второго этапа уретропластики по Johanson в 3-15% случаев развивается уретро-кожный свищ. Истинная частота свищей, вероятно, выше, поскольку во многих случаях небольшие свищи закрываются консервативно и не описываются [305, 318, 341].

К поздним осложнениям первого этапа уретропластики относят необходимость ревизии (до 19%) вследствие рецидива склерозирующего лишая в трансплантате (8,8%), сморщивания трансплантата (6,6%) и стеноза стомы (3,3%) [257]. Поздние осложнения второго этапа уретропластики включают постмиктурическое подкапывание (14-18%), стрессовое недержание мочи (до 16%), искривление полового члена (до 9%), ЭД (до 4%), дивертикулы уретры (1%) и холодную головку полового члена [305, 341, 343]. Стрессовое недержание мочи, искривление полового члена и ЭД встречаются особенно часто при этапной уретропластике перфорированным кожным трансплантатом [341, 343].

Результатами данной операции и уретропластики слизистой щеки удовлетворены 86 и 96,6% пациентов соответственно. Небольшой размер исследований, включенных в обзор, не позволяет определить статистическую значимость различий [341]. Во всех ретроспективных исследованиях отличались показания, протяженность и локализация стриктур (не только бульбозный отдел) и группы пациентов. Как следствие, на основании опубликованных данных трудно сделать убедительные выводы.

Дополнительная информация представлена в табл. S6.10.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При многоэтапной уретропластике при стриктурах бульбозного отдела уретры и стриктурах с его вовлечением показатели анатомической проходимости составляют 33,3-90%, в зависимости от факторов пациента и характеристик стриктуры. Все типы многоэтапной уретропластики связаны с высокой удовлетворенностью пациентов | 3
Склерозирующий лишай представляет собой относительное противопоказание к многоэтапной уретропластике, учитывая более низкие отдаленные показатели анатомической проходимости уретры (52,2%) по сравнению с больными без склерозирующего лишая (64,3%) | 3
До 45,5% мужчин отказываются от второго этапа (тубуляризации уретры) после успешно выполненного первого этапа | 3
До 19% пациентов требуется ревизия после первого этапа уретропластики | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Этапная уретропластика показана пациентам со сложными стриктурами передней уретры, при которых не удается выполнить одномоментную операцию, если пациенты не имеют противопоказаний к реконструкции | Слабая
Этапная уретропластика при стриктуре бульбозного отдела уретры, вызванной склерозирующим лишаем, не показана, если можно выполнить одномоментную реконструкцию | Слабая
Этапная уретропластика показана пациентам, которые не определились между перинеостомией и реконструкцией уретры | Слабая
Необходимо предупреждать пациентов, что этапная уретропластика может занимать больше двух этапов | Слабая

##### 6.3.2.3.3. факторы риска

К настоящему времени проводились различные исследования, посвященные изучению прогностических факторов эффективности уретропластики. Получены противоречивые данные по возрасту, ожирению, этиологии или влиянию ЛТ или хирургических вмешательств в анамнезе. По данным многофакторного анализа, единственными достоверными прогностическими факторами являются длина и локализация стриктуры. Эффективность оперативного лечения выше при коротких или бульбарных стриктурах, чем при протяженных и пенильных стриктурах [317, 344-346]. Необходимо обсуждать с пациентами более высокий риск при протяженных сужениях и стриктурах пенильного отдела уретры.

##### 6.3.2.3.4. неблагоприятные факторы риска

В четырех исследованиях проводили многофакторный анализ неэффективности уретропластики. По ряду предикторов получены противоречивые результаты (этиология, сопутствующие заболевания, длина стриктуры, ранее проводимое лечение) (табл. 6.6). В большинстве исследований пожилой возраст не выглядит фактором риска для неэффективности уретропластики, за исключением ретроспективной серии Viers и соавт. 2017 г. [347], в которой рецидив встречался реже у пациентов младше 60 лет (<50 лет - 6%, >70 лет - 26%; n = 184, различные виды уретропластики). ЛТ в анамнезе была фактором риска рецидива стриктуры как в публикации Viers [347], так и в ретроспективном исследовании Ahyai 2015 г. [348], с показателями анатомической проходимости всего 71% при медиане наблюдения 29 месяцев. На основании этих данных нельзя дать убедительных рекомендаций.

Таблица. 6.6. Факторы риска неэффективности уретропластики на основании многофакторного регрессионного анализа Кокса
Исследование | n | Популяция | Сопутствующие заболевания, отношение рисков (95% ДИ) | Длина, отношение рисков (95% ДИ) | Этиология, отношение рисков (95% ДИ) | Предыдущее лечение, отношение рисков (95% ДИ)
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Breyer и соавт., 2010 [349] | 443 | Смешанная | Не значимо | Не значимо | Не значимо | ВОУТ в анамнезе: 1,7 (1,0-3,0) Уретропластика в анамнезе: 1,8 (1,1-3,1)
Kinnaird и соавт., 2014 [350] | 604 | Смешанная | Не значимо | >5 см: 2,3 (1,2-4,5) | Ятрогенные: 3,4 (1,2-10,0) Склерозирующий лишай: 5,9 (2,1-16,5) Инфекционные: 7,3 (2,3-23,7) | Не значимо
Chapman и соавт., 2017 [317] | 596 | Изолированные стриктуры бульбозного отдела | Все сопутствующие заболевания: 2,4 (1,1-5,3) Ожирение: 2,9 (1,3-6,5) | 1,2 (1,1-1,3) | Инфекционные: 3,7 (1,3-10,6) | Не значимо
Verla и соавт., 2020 [351] | 474 | Стриктуры передней уретры | Не значимо | Не значимо | Не значимо | Не значимо

##### 6.3.2.5. Тактика при рецидиве стриктуры бульбозного отдела уретры после уретропластики

Kahokehr и соавт. [334] представили результаты наблюдения около 400 пациентов после уретропластики. Частота рецидива составила 6% (n = 25). В 93% случаев была успешно выполнена ВОУТ, и только 8% больных потребовалась повторная реконструкция. Авторы не описали характеристик рецидивных стриктур и длительность наблюдения. Rosenbaum и соавт. [352] и Javali и соавт. [353] ретроспективно проанализировали результаты повторной уретропластики у 51 и 21 пациентов соответственно трансплантатом слизистой щеки (с другой стороны). Показатели анатомической проходимости уретры составили 82-86%, что сопоставимо с эффективностью первичной уретропластики.

Vetterlein и соавт. [354] сравнивали первичную (без открытой уретропластики в анамнезе), повторную (открытая уретропластика в анамнезе трансплантатом слизистой щеки) и вторичную (открытая уретропластика в анамнезе без использования слизистой щеки) уретропластику слизистой щеки в ретроспективной серии из 534 пациентов. Показатели анатомической проходимости при первичной и повторной реконструкции были сравнимы (87%), но при повторной пластике эффективность была ниже (71%).

В небольшом исследовании (n = 37) описаны результаты резекции уретры с концевым анастомозом после неэффективной уретропластики при стриктурах длиной в среднем 2,1 см (1-3,5). При среднем периоде наблюдения 30 месяцев показатели анатомической проходимости после резекции уретры (51%) и других видов уретропластики (49%) составили 95 и 94% соответственно [321].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Эффективность уретропластики трансплантатом слизистой ротовой полости при рецидиве стриктуры сопоставима по показателям анатомической проходимости с первичной уретропластикой | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При повторной уретропластике при протяженных стриктурах необходимо использовать трансплантат слизистой ротовой полости | Сильная

##### 6.3.3. Уретропластика при стриктурах пенильно-бульбозного отдела уретры и тотальных стриктурах уретры

В литературе описаны различные виды реконструкции, которые, как правило, включают комбинации нескольких техник или трансплантатов, помимо слизистой ротовой полости. Показатели анатомической проходимости, как правило, ниже, чем при более коротких стриктурах (табл. 6.7). Hussein и соавт. [355] провели РКИ, посвященное сравнению использования кожных лоскутов и трансплантатов при средней длине стриктуры 15 см. Результаты свидетельствуют об отсутствии различий в показателях анатомической проходимости (72 и 79%) или осложнениях.

Warner и соавт. в 2015 г. представили многоцентровой анализ, включавший 466 пациентов с протяженностью стриктуры >8 см [305]. Общая частота анатомической проходимости уретры составила 77,5%. Как обсуждалось ранее, Kozinn и соавт. [257] описали результаты этапной уретропластики в когорте пациентов, из которой у 54,9% были тотальные стриктуры уретры (табл. 6.7).

Kulkarni и соавт. [356] предложили одноэтапную уретропластику промежностным доступом с инвагинацией полового члена и односторонней мобилизацией уретры. Через 59 месяцев наблюдения показатели анатомической проходимости у 117 мужчин со средней длиной стриктурой 14 см составили 83,7%. Другим вариантом для пациентов, отказывающихся или не подходящих для сложных реконструктивных операций, служит перинеостомия (см. раздел 6.3.4 «Перинеостомия»).

Таблица. 6.7. Характеристики исследований по стриктурам пенильно-бульбозного отдела уретры и показатели анатомической проходимости
Автор | Исследование | Длина в см (минимальная, средняя, диапазон) | Техника | n | Длительность наблюдения, мес. | Проходимость
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Hussein и соавт., 2011 [355] | РКИ | Не описано, 15, 9-21 | Кожный лоскут и трансплантат | 37 | 36, 12-60 | 72% vs 79%
Hussein и соавт., 2016 [357] | Проспективное | Не описано, 8, не описано | Слизистая щеки и дорзальная пластика кожей «onlay» | 69 | 56, не описано | 90% vs 84%
Warner и соавт., 2015 [305] | Ретроспективный анализ | >8, 12,5, 8-24 | Слизистая щеки и этапная пластика и кожа | 466 | 20, 12-344 | 77,5%
El Dahshoury и соавт., 2009 [358] | Ретроспективное | Не описано, 18, 15-20 | Кожный лоскут | 30 | 24, не описано | 87%
Mathur и соавт., 2010 [359] | Ретроспективное | Не описано, 12, 8-16,5 | Трансплантат белочной оболочки | 86 | 36, не описано | 89%
Meeks и соавт., 2010 [360] | Ретроспективное | Не описано, 11, 4-24 | Трансплантат кожи живота | 21 | 28, 11-52 | 81%
Kulkarni и соавт., 2012 [356] | Ретроспективное | Не описано, 14 | Дорсальная пластика слизистой щеки «onlay» | 117 | 59, не описано | 83,7%
Tabassi и соавт., 2014 [361] | Ретроспективное | Не описано, 14,4, не описано | Дорсальная пластика слизистой щеки «onlay» | 117 (37) | 19, не описано | 84%
Xu и соавт., 2017 [301] | Ретроспективное | >8, 12, 8-20 | Слизистая щеки и слизистая языка и комбинация | 81 | >12, 41, 15-86 | 83%
Alsagheer и соавт., 2018 [362] | Ретроспективное | >8, 11,3 | Пластика слизистой щеки «onlay» и кожный лоскут | 50 | Не описано, 16, не описано | 70% vs 77%
Kozinn и соавт., 2013 [257] | Ретроспективное | Не описано, 9,6, 4-17 | Этапная уретропластика | 91 | 15, 12-69 | 90,1%

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Результаты лечения пациентов с тотальными стриктурами уретры, как правило, публикуются в клиниках с большим потоком пациентов | 4
Для реконструкции может потребоваться комбинация различных материалов и техник | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Операции при тотальном поражении уретры необходимо проводить в специализированных центрах, поскольку могут потребоваться различные материалы или техники | Слабая
Для лечения тотальных стриктур уретры можно комбинировать различные методики, если ни одна из них не позволяет заместить весь пораженный отдел уретры | Слабая

##### 6.3.4. Перинеостомия

##### 6.3.4.1. Показания

Перинеостомия представляет собой постоянный или временный метод восстановления мочеиспускания у мужчин со сложными стриктурами, который применяется в следующих случаях:

- восстановление проходимости уретры после многочисленных уретропластик не представляется возможным [305, 339] или имеются противопоказания к хирургическому лечению из-за сопутствующей патологии после эндоскопического рассечения [363];

- хирург не уверен в выборе оптимального варианта уретропластики;

- уретрэктомия и/или пенэктомия в анамнезе по поводу рака [364].

##### 6.3.4.2. Типы перинеостомии

Johanson описал инвертированную переднюю мошоночную уретрокутанеостомию (перинеостомию) в 1953 г. В последующем Gil-Vernet и Blandy ее модифицировали, предложив использовать задний лоскут мошонки. Обе методики выполняются через обратный U-образный разрез или разрез в форме лямбды. Модификацией перинеостомии по Gil-Vernet-Blandy стало добавление дорсальной и/или вентральной аугментации трансплантатом слизистой ротовой полости, что позволяет выводить перинеостому у пациентов со стриктурами, связанными с ЛТ [365] или склерозирующим лишаем [259], и/или у мужчин со стенозом перинеостомы или стриктурой, поражающей проксимальную часть бульбозного отдела или мембранозный отдел уретры (аугментационная перинеостомия по Blandy) [363].

Позднее для пациентов с выраженным ожирением или при распространении стриктуры на проксимальную часть бульбозного отдела или мембранозный отдел уретры разработана перинеостомия «7-flap» с использованием одностороннего заднего лоскута мошонки [366]. Вначале эта методика включала пересечение дистальной части бульбозного отдела уретры, но позднее ее модифицировали, предложив петлевую мобилизацию бульбозного отдела (петлевая перинеостомия) [367]. Технику «7-flap» выполняют через срединный доступ, который имеет более благоприятный профиль раневых осложнений, чем обратный U-образный или лямбда-разрез, включая поверхностную инфекцию (1,9 и 18,6%) и поверхностное расхождение краев раны (11,9 и 23,3%) [368, 369]. Кроме того, при срединном доступе выше эффективность уретропластики (соответственно и перинеостомии) по крайней мере при краткосрочном наблюдении (частота стеноза через 6 месяцев - 0 и 6,2%) [368]. Выполнение всех типов перинеостомии занимает примерно одинаковое время, которое варьирует от 97,2 до 112 минут [364, 370].

Перинеостомию стали выполнять чаще [371] - в 2008 г. в специализированном центре на ее долю приходилось 4,5% из 403 операций при сложных стриктурах уретры по сравнению с 38,7% в 2017 г. [372]. Перинеостомию, как правило, выполняют пациентам более старшего возраста, чем уретропластику, - по данным исследования Fuchs и соавт., проведенного в 2018 г., медиана возраста составила 62,6 года по сравнению с 53,2 года в группе передней уретропластики [372]. От 18,7 до 73,4% мужчин, которым выполняется этапная уретропластика по поводу сложных стриктур передней уретры, отказываются от второго этапа (восстановления проходимости) при успешном функционировании перинеостомы [257, 339, 342].

##### 6.3.4.3. Результаты

##### 6.3.4.3.1. показатели анатомической проходимости

Показатели анатомической проходимости при среднем периоде наблюдения/медиане 20-63 месяца составляют 70-95% [305, 339, 347, 363-366, 370, 372]. Все исследования имели ретроспективный характер и отличались по показаниям и характеристикам пациентов. Как следствие, в литературе представлено недостаточно данных, чтобы определить, какая из методик перинеостомии является наиболее эффективной.

По данным McKibben и соавт., показатели анатомической проходимости у 42 пациентов в группе перинеостомии «7-flap» при медиане наблюдения 53,6 месяца составили 92,9% по сравнению со 100% у 20 больных после петлевой перинеостомии при медиане наблюдения 13 месяцев [367].

В исследовании Lumen и соавт. 2015 г. показатели анатомической проходимости перинеостомы по Johanson составили 74,3% по сравнению с 87,5% для перинеостомии по Gil-Vernet-Blandy (p = 0,248), хотя в первой группе наблюдение было более длительным (медиана 36 и 9 месяцев) [364]. К настоящему времени Barbagli и соавт. опубликовали самую крупную серию из 173 пациентов (всем планировалась этапная уретропластика по поводу сложных стриктур передней уретры), из которых 127 (73,4%) отказались от второго этапа - тубуляризации уретры. Медиана наблюдения в этом исследовании составила 62 месяца, а показатели анатомической проходимости - 70%, что свидетельствуют об ухудшении результатов перинеостомии (как и всех типов уретропластики) [273, 346] с течением времени [339].

Дополнительная информация представлена в табл. S6.11.

##### 6.3.4.3.2. осложнения

После перинеостомии осложнения развиваются в 2,5-11,4% случаев и включают поверхностное расхождение краев раны, абсцесс мошонки, кровотечение, транзиторную боль и онемение мошонки [305, 364, 373]. Большинство осложнений имеют степень I (2,9-18,8%) и II (0-2,9%) по шкале Clavien-Dindo. Осложнения III степени встречаются редко (всего в 5,7-6,2% случаев). При среднесрочном наблюдении у 22,2-30,8% больных отмечается постмиктурическое подкапывание [364].

##### 6.3.4.3.3. исходы, сообщаемые пациентами

Barbagli и соавт. описали, что при медиане наблюдения 62 месяца 168 из 173 пациентов (97,1%) были удовлетворены или очень удовлетворены результатами перинеостомии по Gil-Vernet- Blandy и повторили бы операцию еще раз. При этом 166 из 173 больных (95,9%) чувствовали, что у них прекрасные и хорошие результаты лечения, 145 из 173 (85%) считают, что перинеостомия не вызывает проблем, а 141 из 173 (82%) - что она не создает проблем для партнерши [339]. В проекте Trauma and Urologic Reconstructive Network of Surgeons (TURNS) не выявлено различий в сексуальной функции, но наблюдалось уменьшение выраженности симптомов мочеиспускания в небольшой группе пациентов [374]. Lumen и соавт. получили удовлетворительные или приемлемые показатели шкалы International Prostate Symptom Score (IPSS) у 26/32 пациентов (81,25%) после перинеостомии по Johanson или Gil-Vernet-Blandy при медиане наблюдения 32 месяца и 9 месяцев соответственно.

В исследовании McKibben и соавт. средний показатель общего впечатления пациента об улучшении (PGI-I) у 19 пациентов после петлевой перинеостомии или техники «7-flap» составил 1,3 балла при медиане наблюдения 31 месяц [367].

##### 6.3.4.3.4. факторы риска отсутствия проходимости перинеостомы

Склерозирующий лишай, травма и инфекция в качестве этиологических факторов стриктуры уретры связаны с более низкими результатами - при медиане наблюдения 62 месяца показатели стеноза перинеостомы составляют 36,7-67% [339, 373]. Неблагоприятные результаты также наблюдаются у пациентов с рецидивом стриктуры после уретропластики и множественными эндоскопическими и открытыми операциями в анамнезе [339, 364, 365].

Barbagli и соавт. показали, что длина стриктуры имеет обратно пропорциональную связь с проходимостью перинеостомы, как и возраст пациента [339]. Напротив, по данным Viers и соавт., старший возраст является неблагоприятным прогностическим фактором - перинеостома была проходима у 100% мужчин младше <50 лет по сравнению с 83% пациентов в возрасте 60-69 лет [347]. В публикации Lopez и соавт. показан более высокий риск стеноза перинеостомы у больных с ишемической болезнью сердца, что может объяснять возрастной характер ухудшения результатов в исследовании Viers и соавт. [373].

При стенозе перинеостомы чаще всего проводится ревизия с V-Y-пластикой, аугментацией или полной реконструкцией, но также можно выполнять периодическое бужирование или деривацию мочи [339, 363, 364].

Дополнительная информация представлена в табл. S6.11.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Перинеостомия дает очень хорошие кратко- и долгосрочные результаты у мужчин со сложными стриктурами уретры | 3
Перинеостомия дает очень хорошие кратко- и долгосрочные результаты у мужчин, которым нельзя выполнить реконструкцию из-за сопутствующих заболеваний | 2b
Все типы перинеостомии дают одинаково хорошие результаты | 4
Аугментационная перинеостомия по Gil-Vernet-Blandy или «7-flap» дает хорошие результаты у мужчин со стриктурой, распространяющейся на проксимальную часть бульбозного отдела уретры или мембранозный отдел уретры | 2
Перинеостомия «7-flap» дает очень хорошие результаты у мужчин с ожирением | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
В качестве самостоятельного варианта лечения перинеостомия показана мужчинам со сложными стриктурами передней уретры | Сильная
Перинеостомия показана мужчинам со стриктурами передней уретры, которые отказываются или имеют противопоказания к реконструкции | Слабая
Тип перинеостомии зависит от опыта хирурга и характеристик пациента | Слабая
Пациентам со стриктурой проксимального бульбозного или мембранозного отдела уретры показана аугментационная перинеостомия по Gil-Vernet-Blandy или «7-flap» | Слабая
Мужчинам с ожирением показана уретропластика «7-flap» | Слабая

##### 6.3.5. Задняя уретра

##### 6.3.5.1. Стриктуры задней уретры нетравматической этиологии

##### 6.3.5.1.1. лечение стриктур задней уретры нетравматической этиологии

В настоящее время применяются различные методы лечения, включая консервативные (см. раздел 6.1 «Консервативные методы»), эндоскопические, открытые или малоинвазивные, в зависимости от целей и состояния здоровья пациента.

##### 6.3.5.1.2. Внутрипросветное лечение стриктур задней уретры нетравматической этиологии

##### 6.3.5.1.2.1. Бужирование при стриктурах задней уретры нетравматической этиологии

Бужирование можно выполнить под местной или регионарной анестезией [375-379]. Его применяют при стриктурах ПУА [375-380] или постлучевых стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры [381]. В большинстве описанных в литературе случаев пациенты ранее не получали лечения (см. табл. S6.12). Показатели анатомической проходимости варьируют в пределах 0-89% [117, 375-381]. Бужирование связано с низким риском развития недержания мочи (0-11%); других осложнений не описано. Следует отметить, что в большинстве исследований проводилось бужирование под визуальным контролем [375-379] при стриктурах ПУА без полной облитерации.

##### 6.3.5.1.2.2. эндоскопическое рассечение/резекция при стриктурах задней уретры нетравматической этиологии (табл. 6.8)

В зависимости от предпочтений хирурга можно рассекать стриктуру в нескольких местах [382]. При этом не рекомендуется выполнять разрезы на 6 и 12 часах условного циферблата из-за риска повреждения прямой кишки и развития свища с лобковым симфизом [189, 383-385]. Особого внимания риск второго осложнения заслуживает у пациентов, получавших ЛТ [386]. Рассечение шейки мочевого пузыря менее эффективно у больных с ЛТ в анамнезе [387]. ВОУТ в основном выполняют больным с первичной или рецидивной стриктурой ПУА, хотя в одно исследование также включали пациентов со склерозом шейки мочевого пузыря [388], а в два других - с постлучевыми стриктурами бульбозно-мембранозного отдела уретры [117, 381]. ВОУТ/бужирование при стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры, не связанных с ЛТ, обычно описывают в исследованиях по стриктурам передней уретры (см. раздел 6.2 «Внутрипросветные методы лечения стриктур передней уретры у мужчин»). Показатели анатомической проходимости после первой ВОУТ «холодным ножом» или с применением энергии составляют 25-80% [375, 376, 380, 382, 388-393]. При лазерной уретротомии соответствующие показатели достигают 69-100% [376, 380, 394, 395]. По данным ретроспективного исследования без четких критериев отбора, проведенного LaBossiere и соавт., показатели анатомической проходимости после лазерной уретротомии выше по сравнению с бужированием, ВОУТ «холодным ножом» и ТУР [376]. Redshaw и соавт. описали более низкие результаты при склерозе шейки мочевого пузыря для ВОУТ «холодным ножом» по сравнению с ВОУТ с применением энергии с последующим введением митомицина C (50 и 63%; p = 0,03) [236] (см. табл. S6.13).

Частота недержания мочи в значительной степени варьирует (0-53%), но в ряде исследований не оценивали удержание мочи перед ВОУТ [389, 391]. В тех публикациях, в которых представлены исходные показатели, частота развития недержания мочи составила от 0 до 10% [375, 380, 390, 392, 394]. Исследование Giannarini и соавт. включало 21 пациента с недержанием мочи перед ВОУТ. Из них 11 больных (52%) стали полностью удерживать мочу после операции, а у 8 мужчин (38%) уменьшилась выраженность недержания [396]. В публикации Lagerveld у 1/5 пациентов (20%) отмечалось уменьшение выраженности недержания мочи после ВОУТ [390]. Поскольку в большинстве случаев рецидив развивается в ранние сроки [390, 391], рекомендуется подождать 3-4 месяца после ВОУТ [382, 391, 396], прежде чем выполнять антистрессовую операцию, хотя другие авторы предлагают интервал времени до 12 месяцев [397]. Перед антистрессовой операцией следует выполнить цистоскопию для исключения рецидива [382, 391, 396, 397].

Другим вариантом лечения является резекция зоны стриктуры. По данным Popken и соавт., показатели анатомической проходимости после ТУР у пациентов со стриктурой ПУА, которые не получали лечения, составляют 47%, и ни у одного из больных не развилось стрессовое недержание мочи [392]. Kranz и соавт. сравнивали результаты ТУР у 87 пациентов со стриктурой ПУА после РПЭ и 60 больных со склерозом шейки мочевого пузыря после ТУР ПЖ. При медиане наблюдения 27 месяцев (1-98) показатели анатомической проходимости составили 40,2 и 58,3% соответственно (p = 0,031). Недержание мочи чаще развивалось у больных со стриктурой ПУА, чем со склерозом шейки (13,8 и 1,7%; p = 0,011) [398].

Получены противоречивые данные о том, связана ли резекция с более высокой частотой недержания мочи, чем инцизия [379, 399]. Brodak и соавт. сравнивали биполярную ТУР ПЖ (n = 22) с рассечением и вапоризацией зоны стриктуры гольмиевым лазером (n = 17). При среднем периоде наблюдения 42 месяца рецидив развился у двух (9,1%) и четырех (23,5%) пациентов соответственно (р = 0,37). Через 6 месяцев Qмакс была выше в группе биполярной резекции (13 и 6,1 мл/сек; p < 0,001) [395]. Показатели анатомической проходимости после биполярной вапоризации у 28 пациентов со стриктурой ПУА, ранее перенесших эндоскопическое лечение, составляют 82% при среднем периоде наблюдения 24 месяца [400].

Техника «встречного света» при полной облитерации не рекомендуется из-за очень низкой эффективности и риска создания ложного хода к прямой кишке [396, 401, 402].

Повторные ВОУТ часто позволяют стабилизировать стриктуру [117, 375, 376, 381, 388-390, 398], но в конечном счете в 6-10% случаев требуется деривация мочи [397] или постоянная цистостома [381, 388]. При обструкции, вызванной слущиванием ткани после аблативных методик (HIFU, криоаблация), можно выполнить ТУР ПЖ [101]. Трансуретральная резекция некротических масс после ЛТ технически выполнима, но не имеет важного значения, поскольку риск рецидива составляет 50%, а появления недержания мочи - 15-25% [100].

Таблица. 6.8. Результаты эндоскопического рассечения/резекции при стриктурах задней уретры нетравматической этиологии
Исследование | Техника | Тип стриктуры | n | Раннее проводимое лечение, % | Наблюдение, мес. | Показатели анатомической проходимости, о | Недержание мочи, % | Осложнения, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Merrick и соавт. [381] | Бужирование/ ВОУТ «холодным ножом» | Постлучевая стриктура бульбозно-мембранозного отдела | 29 | 0 | Не описано | 69 | Не описано | Не описано
Sullivan и соавт. [117] | Бужирование (n = 15)/ ВОУТ «холодным ножом» (n = 20) | Постлучевая стриктура бульбозно-мембранозного отдела | 39 | 0 | 16 (2-48) | 51 | 11 | Не описано
Brede и соавт. [391] | ВОУТ «холодным ножом» | Стриктура ПУА | 63 | Бужирование: 33 Рассечение: 38 Оба метода: 29 | 11 (1-144) | 73 | 52* | Не описано
Yurkanin и соавт. [389] | ВОУТ «холодным ножом» | Стриктура ПУА | 61 | Бужирование: 100 | 31 (1-77) | 87 | 12** | Не описано
Giannarini и соавт. [390] | ВОУТ «холодным ножом» | Стриктура ПУА | 43 | 0 | 48 (23-80) | 74 | 0 | Не описано
Ramchandani и соавт. [375] | ВОУТ «холодным ножом» | Стриктура ПУА | 10 | 0 | Не описано | 80 | 10 | 0
Hayashi и соавт. [380] | ВОУТ «холодным ножом» | Стриктура ПУА | 6 | Бужирование: 100 | Не описано | 50 | Не описано | Не описано
ВОУТ гольмиевым лазером | Стриктура ПУА | 3 | Бужирование + ВОУТ: 100 | 11-37 | 100 | 0 | Не описано
Lagerveld и соавт. [394] | ВОУТ гольмиевым лазером | Стриктура ПУА | 10 | Нет: 40 Эндоскопическое (бужирование ± ВОУТ ± самостоятельное бужирование): 60 | 18 (3-29) | 100 | 0 | 0
Ramirez и соавт. [388] | ВОУТ с применением энергии | Стриктура ПУА: 74% Склероз шейки мочевого пузыря: 26% | 50 | Нет: 22 | 16 | 72 | 0 | Не описано
Gousse и соавт. [393] | ВОУТ с применением энергии | Стриктура ПУА | 15 | Нет | 15 (6-26) | 80 | 100*** | Не описано
Bang и соавт. [382] | ВОУТ с применением энергии | Стриктура ПУА | 37 | Не описано | 13 (2-33) | 65 | 100*** | Не описано
Popken и соавт. [392] | ВОУТ «холодным ножом» | Стриктура ПУА | 6 | Нет | 12-72 | 50 | 0 | Не описано
ТУР | Стриктура ПУА | 15 | Нет |  | 47 | 0 | Не описано
Kranz и соавт. [398] | ТУР | Стриктура ПУА | 87 | Не описано | 27(1-98) | 40,2 | 13,8 | Не описано
ТУР | Стриктура ПУА | 60 | Не описано |  | 58,3 | 1,7 | Не описано
Brodak и соавт. [395] | ТУР (биполярная) | Склероз шейки мочевого пузыря | 22 | ВОУТ: 45 | 42(14-72) | 91 | Не описано | Не описано
ВОУТ гольмиевым лазером | Стриктура ПУА | 17 | ВОУТ: 12 |  | 76 | Не описано | Не описано
Ozlurk и соавт. [400] | ТУР (биполярная) | Стриктура ПУА | 28 | Бужирование: 75 ВОУТ: 25 | 24 (6-66) | 82 | 0 | 0
LaBossiere и соавт. [376] | ВОУТ гольмиевым лазером | Стриктура ПУА | 70 | Не описано | 10 | 69 | Не описано | Не описано
ВОУТ «холодным ножом» | Стриктура ПУА | 8 | Не описано |  | 25 | Не описано | Не описано
| Стриктура ПУА | 36 | Не описано |  | 39 | Не описано | Не описано

o Показатели после первого эндоскопического лечения.

* Необходимость в антистрессовой операции (установке искусственного мочевого сфинктера или мужского слинга).

** Недержание мочи после ВОУТ, вызывающее определенные проблемы по данным опросников (нет информации по недержанию мочи перед ВОУТ).

*** Все пациенты удерживали мочу до операции.

##### 6.3.5.1.2.3. тактика лечения после бужирования/внутренней оптической уретротомии при стриктурах задней уретры нетравматической этиологии

##### 6.3.5.1.2.3.1. периодическое самостоятельное бужирование при стриктурах задней уретры нетравматической этиологии

Как и при поражении передней уретры, мужчины с рецидивными стриктурами задней уретры после бужирования/ВОУТ могут выполнять самостоятельное бужирование с целью стабилизации стриктуры. Это особенно важно при наличии противопоказаний или отказе от операции или при постлучевых стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры [117, 376, 381, 403]. Хотя для многих пациентов и урологов самостоятельное бужирование приемлемо, оно обычно связано со снижением качества жизни и низкой комплаентностью [33].

##### 6.3.5.1.2.3.2. Введение препаратов в зону стриктуры задней уретры нетравматической этиологии

Для стабилизации фиброза и снижения риска рецидива предложено введение антифибротических препаратов во время внутрипросветных методов лечения. У большинства пациентов в этих исследованиях была рецидивная стриктура ПУА/склероз шейки мочевого пузыря, в том числе после неоднократных операций. В двух исследованиях оценивали кортикостероиды [379, 396], а в других - митомицин С [397, 401-405]. Показатели анатомической проходимости при введении кортикостероидов составляют от 50 до 100% [379, 396], а митомицина C - от 50 до 79% [397, 404-406]. Ни в одном из исследований не оценивали эффективность дополнительного введения препаратов в зону стриктуры при проведении внутрипросветных методов лечения.Подробная информация представлена в табл. S6.13.

В большинстве публикаций описана низкая частота осложнений, хотя все исследования имели ретроспективный характер. По данным многоцентрового исследования Redshaw и соавт., осложнения III степени развились у 3 из 55 пациентов (7%), включая остеит лобковой кости (n = 2), склероз шейки мочевого пузыря (n = 1) и ректоуретральный свищ (n = 1) [404]. Трем больным в последующем была выполнена деривация мочи, в том числе в сочетании с колостомой в одном случае [404]. Хотя осложнения встречаются редко, учитывая их тяжесть, не рекомендуется применять митомицин C вне рамок клинических исследований [407].

##### 6.3.5.1.2.3.3. Уретральные стенты при стриктурах задней уретры нетравматической этиологии

В литературе описаны единичные случаи установки стентов при стриктурах задней уретры [247, 248, 376]. Помимо относительно низких показателей анатомической проходимости (47-60%) [247, 248, 376] следует отметить высокую частоту недержания мочи (19-82%) [247, 248].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При стриктурах ПУА и постлучевых стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры показатели анатомической проходимости для бужирования под визуальным контролем и ВОУТ составляют 0-89% и 25-100% при низкой частоте осложнений. Оба метода можно проводить под местной или регионарной анестезией | 3
Глубокое рассечение тканей во время ВОУТ на 6 часах может привести к повреждению прямой кишки, а на 12 часах - развитию свища с лобковым симфизом | 3
При склерозе шейки мочевого пузыря показатели анатомической проходимости после ТУР коррекции и рассечения шейки с применением энергии составляют 58,4 и 72% при низкой частоте осложнений | 3
Повторное внутрипросветное лечение при стриктурах ПУА, постлучевых стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры или склерозе шейки мочевого пузыря позволяет стабилизировать фиброз; кроме того, оно технически проще, чем реконструктивные операции | 3
При любом виде внутрипросветного лечения может появляться недержание мочи (до 25%) или усиливаться его выраженность (до 15%) | 3
Пациентов со стриктурой ПУА, постлучевыми стриктурами бульбозно-мембранозного отдела уретры и склерозом шейки мочевого пузыря с полной облитерацией не включали в опубликованные исследования, поэтому маловероятно, что внутрипросветные методы лечения будут эффективными | 3
Установка стентов в заднюю уретру связана с низкой частотой анатомической проходимости (47-60%) и высокой частотой недержания мочи (19-82%) | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
В качестве метода первой линии при стриктуре ПУА или бульбозно-мембранозного отдела уретры после ЛТ показано бужирование под визуальным контролем или ВОУТ | Слабая
Во время ВОУТ при стриктуре ПУА или бульбозно-мембранозного отдела уретры после ЛТ не рекомендуется выполнять глубокие разрезы на 6 и 12 часах | Сильная
Пациентам со склерозом шейки мочевого пузыря после операций по поводу ДГПЖ в качестве метода первой линии показана трансуретральная резекция или ВОУТ «холодным ножом» | Сильная
При стриктуре ПУА и склерозе шейки мочевого пузыря показано повторное консервативное лечение (эндоскопическое) | Слабая
Следует информировать пациентов о риске развития или усиления выраженности недержания мочи после эндоскопического лечения | Слабая
Эндоскопическое лечение не показано при стриктуре ПУА, бульбозно-мембранозного отдела уретры и склерозе шейки мочевого пузыря в случае полной облитерации просвета | Сильная
При стриктурах задней уретры не рекомендуется устанавливать стенты | Слабая

##### 6.3.5.1.3. Реконструкция нижних мочевыводящих путей при стриктурах задней уретры нетравматической этиологии

Если внутрипросветные методы лечения, в том числе повторные, неэффективны или имеется полная облитерация задней уретры [401, 402, 408, 409], мотивированным пациентам без противопоказаний можно предложить реконструкцию нижних мочевыводящих путей (рис. 6.1). Выбор метода реконструкции зависит от протяженности, локализации и этиологии стриктуры, диаметра просвета, наличия удержания мочи, функции мочевого пузыря, наличия ЛТ в анамнезе, предпочтений пациента и опыта хирурга.

Рис 6.1. Варианты реконструкции при обструкции (стриктурах) задней уретры нетравматической этиологии

##### 6.3.5.1.3.1. повторное формирование пузырно-уретрального анастомоза при стриктурах после радикальной простатэктомии

После иссечения стриктуры можно повторно сформировать ПУА. Операцию выполняют позадилонным, промежностным, комбинированным брюшно-промежностным или робот-ассистированным доступом. Nikolavsky и соавт. предлагают использовать позадилонный доступ при стриктурах ПУА с вовлечением шейки мочевого пузыря, промежностный доступ при коротких стриктурах ПУА с интактной шейкой и брюшно-промежностный доступ при протяженных стриктурах ПУА (>3 см) с поражением шейки [408]. Повторный ПУА должен быть ненатяжным, и с этой целью мож
но мобилизовать мочевой пузырь (позадилонный доступ), бульбозный отдел уретры с разъединением кавернозных тел и нижней пубэктомией при необходимости (промежностный доступ) или выполнить оба маневра (брюшно-промежностный доступ) [408, 410]. Dinerman и соавт. описали робот-ассистированный брюшно-промежностный доступ при стриктуре длиной 4,5 см с полной облитерацией просвета [411], а Kirshenbaum и соавт. предложили робот-ассистированный абдоминальный доступ. Вне зависимости от доступа операция технически сложна из-за локализации зоны интереса под лобковым симфизом и близости наружного сфинктера [410]. Как следствие, необходимо учитывать травматичность операции. Поскольку большинство пациентов со стриктурой ПУА не имели тяжелой сопутствующей патологии на момент выполнения РПЭ, многие из них остаются в достаточно хорошем состоянии, чтобы им можно было выполнить реконструкцию ПУА [408, 410].

Таблица. 6.9. Результаты повторного формирования пузырно-уретрального анастомоза
Исследование | n | Доступ, % | Раннее проводимое лечение, % | Наблюдение, мес. | Длина стриктуры, см | Показатели анатомической проходимости, % | Недержание мочи, % | Осложнения, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Nikolavsky и соавт. [408] | 12 | Промежностный: 25 Абдоминальный: 67 Брюшно-промежностный: 17 | 25 | 76 (14-120) | 2.5 (1-5) | 67 | 58 | Стойкая экстравазация мочи из-за несостоятельности анастомоза IIIb степени: 8,3 (ЛТ в анамнезе)
Mundy и соавт. [410] | 17 | Промежностный | 0 | Не описано | Не описано | 88 | 100 | Не описано
6 | 100 | Не описано | Не описано | 67 | 100 | Не описано
Schuettfort и соавт. [412] | 22 | Промежностный | 0 | 45 (4-77) | Не описано | 91 | 100* | Повреждение прямой кишки: 4 Нижняя парестезия ног: 4
1 |  | 100 |  | Не описано | 0 | 100*
Pfalzgraf и соавт. [413] | 20 | Позадилон- ный | Не описано | 63 (15-109) | Не описано | 60 | 65** | ИМВП: 5 Фебрильная температура: 5 Почечная недостаточность: 5 (все II степени)
Giudice и соавт. [414] | 10 | Промежностный: 5 Абдоминальный: 4 Комбинированный: 1 | Не описано | 30 (4-106) | Не описано | 80 | 70 | Не описано
Dinerman и соавт. [411] | 1 | Робот-асси- стированный брюшно-промежностный | 0 | 12 | 4,5 | 100 | 0*** | 0
Kirshenbaum и соавт. [409] | 5 | Робот-асси- стированный абдоминальный (±VY-пластика) | 0 | 14 (5-30) | Не описано | 60 | 0 | Лобково-пузырный свищ IIIb степени: 20

* Недержание мочи перед повторной операцией.

** Недержание мочи появилось у 4 из 7 пациентов.

*** Социально приемлемое недержание (одна прокладка в день).

Показатели анатомической проходимости после повторного формирования ПУА у пациентов, не получавших ЛТ, составляют 60-91% (табл. 6.9) [408-410, 412-414]. ЛТ в анамнезе является фактором риска рецидива стриктуры [410, 412]. Кроме того, постлучевые изменения могут приводить к снижению вместимости и комплаентности мочевого пузыря, спазмам и боли, а также некрозу уретры, что делает реконструкцию невозможной (см. ниже) [386, 410, 415]. Повторный ПУА можно формировать только при нормальной функции мочевого пузыря и отсутствии периуретральной патологии и изменений уретры (некроза, кальцификации, свищей). Для поддержания и защиты анастомоза у пациентов после ЛТ можно использовать лоскуты (тонкой мышцы, брюшины) [408].

При промежностном доступе всегда развивается недержание мочи, поскольку повреждается наружный сфинктер [409, 410, 412, 414]. При позадилонном доступе Pfalzgraf и соавт. описали развитие недержания у 4 из 7 пациентов (36%) [413]. В исследовании Nikolavsky и соавт., которые использовали преимущественно позадилонный доступ, частота недержания мочи составила 58% [408]. Kirshenbaum и соавт. не описали недержания мочи у 5 больных после робот-ассистированного позадилонного доступа [409]. В исследовании Giudice и соавт. недержание мочи после позадилонного доступа развилось у одного из четырех больных [414]. В этой связи ряд авторов [100, 408, 409] считают позадилонный доступ предпочтительным у пациентов с хорошим исходным удержанием мочи, хотя напрямую влияние обоих доступов никогда не сравнивалось. Кроме того, отсутствие диссекции в промежности при позадилонном доступе позволяет сохранить анатомию и кровоснабжение, что упрощает последующую установку искусственного мочевого сфинктера [409]. Не рекомендуется проводить имплантацию сфинктера в ранние сроки из-за риска рецидива стриктуры ПУА и сложности ее лечения при наличии манжетки сфинктера [391, 410]. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по интервалу времени до установки искусственного мочевого сфинктера, но большинство авторов рекомендуют ожидать не менее 3-6 месяцев, чтобы убедиться в проходимости ПУА [386, 407, 410, 412].

Из-за сложности данной патологии рабочая группа ЕАУ по стриктурам уретры рекомендует выполнять реконструкцию при стриктурах ПУА только в специализированных центрах с большим потоком пациентов, в том числе после ЛТ или аблативных методик.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Показатели анатомической проходимости при повторном формировании ПУА у пациентов без ЛТ в анамнезе с облитерацией ПУА или неэффективности внутрипросветного лечения составляют 60-91% | 3
После формирования ПУА промежностным доступом всегда развивается недержание мочи. При сохранении проходимости ПУА через 3-6 месяцев можно предложить установку искусственного мочевого сфинктера | 3
Недержание мочи после повторного формирования ПУА развивается в 0-58% случаев | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
В случае неэффективности эндоскопического лечения при облитерации или стриктуре ПУА у пациентов без ЛТ в анамнезе или после ЛТ, но с сохранной функцией мочевого пузыря показана реконструкция ПУА | Слабая
Следует предупреждать пациентов, что при реконструкции ПУА промежностным доступом всегда развивается недержание мочи и могут потребоваться антистрессовые операции, но не ранее чем через 3-6 месяцев | Сильная
При сохранении удержания мочи до операции показана реконструкция ПУА позадилонным доступом | Слабая

##### 6.3.5.1.3.2. Стриктуры задней уретры после операций по поводу доброкачественной простатической обструкции

##### 6.3.5.1.3.2.1. Реконструкция шейки мочевого пузыря при склерозе, развившемся после операций по поводу доброкачественной простатической обструкции

Аугментацию шейки мочевого пузыря можно выполнить путем переноса лоскута мочевого пузыря (Y-V- или T-пластика) с или без резекции рубцовой ткани. Такие операции проводятся при рецидиве склероза после эндоскопического лечения [409, 416-418]. При длительности наблюдения 14-45 месяцев показатели анатомической проходимости варьируют от 83 до 100% [409, 416-418]. В последнее время появилась тенденция к малоинвазивной реконструкции шейки мочевого пузыря (лапароскопической, робот-ассистированной) [409, 417, 418]. Частота развития недержания мочи варьирует от 0 до 14% [409, 416-418]. Результаты свидетельствуют о высокой удовлетворенности пациентов - 88,5% из них утверждают, что довольны операцией, а у 75% улучшилось качество жизни [416, 418]. Недавно описано успешное выполнение робот-ассистированной аугментационной субтригональной пластики слизистой щеки «inlay», но данная методика требует дальнейшего изучения [419].

Дополнительная информация представлена в табл. S6.14.

##### 6.3.5.1.3.2.2. Стриктуры бульбозно-мембранозного отдела уретры после операций по поводу доброкачественной простатической обструкции

При стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры после ТУР ПЖ или аденомэктомии проводится такое же лечение, как и при стриктурах бульбозного отдела уретры, а именно резекция с концевым анастомозом или аугментационная уретропластика трансплантатом, с учетом длины и выраженности стриктуры [82]. Kulkarni и соавт. описали сопоставимые показатели проходимости при дорсальной и вентральной пластике «onlay» при среднем периоде наблюдения 14 месяцев (81,8% и 84,6% соответственно) [420]. Поскольку реконструкция выполняется вблизи наружного сфинктера, а шейка мочевого пузыря уже была повреждена при операции по поводу ДПО, риск недержания мочи составляет до 25% [82].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Показатели анатомической проходимости после реконструкции шейки мочевого пузыря (Y-V- или T-пластики) при резистентном к эндоскопическому лечению склерозе составляют 83-100% | 3
Частота недержания мочи после реконструкции шейки мочевого пузыря составляет 14%, а при наличии в анамнезе операций по поводу ДПО - 25% | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При рецидивном склерозе шейки мочевого пузыря показана реконструкция с Y-V- или T-пластикой | Слабая
Следует предупреждать пациентов о риске развития недержания мочи после реконструкции шейки мочевого пузыря или пластики стриктур бульбозно-мембранозного отдела уретры, связанных с операциями по поводу ДПО | Сильная

##### 6.3.5.1.3.3. Стриктуры задней уретры после лучевой терапии/аблативных методик

##### 6.3.5.1.3.3.1. Стриктуры бульбозно-мембранозного отдела уретры после лучевой терапии/аблативных методик

Основной проблемой в лечении постлучевых стриктур является повреждение тканей и снижение регенеративных возможностей, захватывающее не только зону стриктуры, но и прилежащие ткани проксимальнее и дистальнее зоны рубца [421]. Кроме того, близость стриктуры к наружному сфинктеру может дополнительно осложнять реконструкцию [421]. Из-за этих трудностей пациенты с постлучевыми стриктурами бульбозно-мембранозного отдела уретры долгое время считались плохими кандидатами для реконструкции уретры и им проводилась деривация мочи, если эндоскопическое лечение было неэффективным или невыполнимым [421].

Большая часть постлучевых стриктур бульбозно-мембранозного отдела уретры имеют небольшую длину, что делает возможной резекцию с концевым анастомозом с отсутствием необходимости использовать трансплантат или лоскут в плохо кровоснабжаемой зоне. Тем не менее резекция при стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры не всегда возможна из-за протяженности стриктуры, поэтому, несмотря на вышеописанные проблемы, в ряде случаев требуется выполнение аугментационной уретропластики. По данным систематического обзора, совокупный показатель проходимости составил 80% без статистически значимых различий между резекцией уретры с концевым анастомозом и аугментационной уретропластикой. Стрессовое недержание мочи развилось в 19% случаев [421]. Rourke и соавт. не описали различий в появлении недержания мочи (26 и 25%; p = 1), ЭД (35 и 0%; p = 0,06) или других осложнений (30 и 33%; p = 1) [422].

##### 6.3.5.1.3.3.2. Стриктуры простатического отдела уретры, связанные с лучевой терапией и аблативными методиками

ЛТ и аблативные методики (криоаблация, HIFU) могут вызывать некроз ПЖ, слущивание ткани и обструкцию [100]. При неэффективности ТУР и хорошей вместимости мочевого пузыря можно выполнить простатэктомию, однако следует учитывать профиль осложнений спасительной операции (повреждение прямой кишки, стриктуры ПУА, недержание мочи) [100, 423]. Mundy и соавт. описали результаты лечения 9 пациентов. Анатомическая проходимость уретры была восстановлена у 6 больных (67%), а одному мужчине потребовалась установка искусственного сфинктера по поводу недержания мочи тяжелой степени [410].

В случае нарушения функции мочевого пузыря, некроза уретры и/или периуретральной патологии следует рассмотреть деривацию мочи, особенно при непереносимости цистостомы из-за боли или спазмов мочевого пузыря [386, 407, 410, 415].

Недавно описана техника низведения с инвертированием («pull-through») в качестве альтернативы кожной деривации с целью реконструкции значительно измененной задней уретры на фоне отсутствия функции мочевого пузыря после ЛТ, когда нарушено кровоснабжение и качество тканей [424]. Эта новая техника реконструкции включает спасительную цистэктомию, формирование необладдера и имплантацию уретры. На втором этапе устанавливают искусственный мочевой сфинктер. При медиане наблюдения 58 месяцев (16-84) у всех 11 пациентов была получена анатомическая проходимость задней уретры. В пяти случаях после первого этапа развились осложнения низкой степени, однако ни у одного из больных не описано серьезных осложнений. У 4 из 8 мужчин (50%) произошла эрозия манжетки, потребовавшая удаления и повторной имплантации сфинктера. Медиана числа ревизий составила 2 (0-4), и у всех пациентов было достигнуто социально приемлемое удержание мочи с улучшением качества жизни [424]. Необходимо провести валидацию данной методики, прежде чем ее можно будет рекомендовать для рутинной клинической практики.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Показатели анатомической проходимости после резекции уретры с концевым анастомозом и аугментационной уретропластики при постлучевых стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры составляют 67-95% и 50-83% соответственно | 3
При постлучевых стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры длиной более 2-2,5 см резекция уретры с концевым анастомозом малоэффективна | 3
Показатели недержания мочи и ЭД после пластики постлучевых стриктур бульбозно-мембранозного отдела уретры составляют 11-50% и 0-35% соответственно | 3
При стриктурах простатического отдела после ЛТ или аблативных методик спасительная простатэктомия позволяет добиться анатомической проходимости уретры в 67% случаев, но сопровождается высокой частотой осложнений | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
При рецидиве короткой (<2,5 см) постлучевой стриктуры бульбозно-мембранозного отдела уретры после эндоскопического лечения показана резекция с концевым анастомозом или аугментационная уретропластика, в зависимости от опыта хирурга | Слабая
При протяженных (>2,5 см) постлучевых стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры показана аугментационная уретропластика | Слабая
Следует предупреждать пациентов о риске развития недержания мочи и ЭД после уретропластики при постлучевых стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры | Сильная
Мотивированным пациентам без сопутствующей патологии и с сохранной функцией мочевого пузыря при стриктуре простатического отдела уретры, связанной с ЛТ или аблативными методиками, показана простатэктомия спасения | Слабая

##### 6.3.5.1.4. экстирпативные операции и деривация мочи при стриктурах задней уретры нетравматической этиологии

В сложных и/или рецидивных случаях [408] не всегда можно провести реконструкцию или она не показана из-за тяжелого некроза, кальцификации и сопутствующих проблем, особенно интенсивного болевого синдрома [407]. Другими показаниями к деривации мочи служат некупируемая гематурия или свищи. Как правило, у таких пациентов в анамнезе была ЛТ или аблативные методы лечения рака предстательной железы и неоднократные попытки устранить стриктуру. Кроме того, не менее важно, что эффективность любого из вариантов лечения при поражении задней уретры зависит от хорошей вместимости, комплаентности и функции мочевого пузыря, которые позволяют его сохранить, а также от отсутствия проблем с дистальным отделом мочеточников [386, 407]. Последним вариантом лечения остается деривация мочи (континентная или инконтинентная) с или без цистэктомии [410, 415]. Описаны различные методики, выбор между которыми зависит от вместимости мочевого пузыря, общего состояния и ожиданий пациента. Цистэктомия позволяет устранить некупируемую боль, спазмы мочевого пузыря и гематурию, которые особенно часто встречаются после ЛТ [425-428]. Показатели удовлетворенности составляют 100% и по данным исследования Sack и соавт., подавляющее большинство пациентов выбрали бы деривацию мочи в среднем на 13 месяцев раньше [429]. В исследовании Faris и соавт. 27% пациентов также потребовалось выведение кишечной стомы из-за некупируемых осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, что свидетельствует о тяжести лечения данной подгруппы больных [415].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Деривация мочи позволяет улучшить качество жизни у пациентов с тяжелым повреждением нижних мочевыводящих путей и дает высокие показатели удовлетворенности | 3
Цистэктомия позволяет устранить некупируемую боль, спазмы мочевого пузыря и гематурию | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Деривация мочи показана при рецидивных или сложных стриктурах со снижением вместимости мочевого пузыря и/или некупируемых местных симптомах | Слабая
При некупируемой боли в мочевом пузыре, спазмах и/или гематурии в дополнение к деривации мочи можно выполнить цистэктомию | Слабая

##### 6.3.5.2. Посттравматические стриктуры задней уретры

Лечение дистракционных повреждений уретры в острой фазе обсуждается в рекомендациях ЕАУ по травме в урологии. Стриктура без облитерации развивается в результате частичного повреждения мембранозного отдела уретры или после неудачного раннего сопоставления при частичном или полном повреждении. Облитерация связана с полным повреждением и отсутствием уретры между двумя культями. В таких случаях промежуток между концами уретры заполнен плотной фиброзной тканью [11].

Отсроченное лечение при дистракционных повреждениях уретры проводится не ранее чем через 3 месяца после травмы. К этому времени практически всегда разрешается тазовая гематома, ПЖ опускается ближе к нормальному положению, заканчивается формирование рубцовой ткани [430], стабилизируется состояние пациента, и он может занять литотомическое положение [430].

##### 6.3.5.2.1. Внутрипросветное лечение посттравматических стриктур задней уретры

##### 6.3.5.2.1.1. Внутрипросветное лечение в качестве метода первой линии при посттравматических стриктурах задней уретры

Внутрипросветное лечение (бужирование, ВОУТ) при облитерациях уретры с использованием методики «встречного света» неэффективно [46] и связано с риском создания ложного хода к основанию мочевого пузыря или прямой кишке [431]. При отсутствии облитерации и короткой стриктуре (<1,5 см) можно выполнить одну попытку ВОУТ или бужирования. По данным Kulkarni и соавт., показатели анатомической проходимости после ВОУТ «холодным ножом» и лазерной уретротомии составляют 92,3 и 96,5% соответственно (медиана наблюдения 61 и 57 месяцев) [432]. Эти результаты отличаются от полученных в исследовании Barbagli и соавт., в котором уретротомия гольмиевым лазером была эффективна в 51% случаев, хотя в публикации не описана длительность наблюдения [433]. Cai и соавт. сравнивали эффективность биполярной плазменной вапоризации и ВОУТ «холодным ножом» у 53 пациентов с посттравматической (80%) и ятрогенной (20%) стриктурой задней уретры. При среднем периоде наблюдения 13,9 месяца рецидив отсутствовал в 81,5 и 53,8% случаев (различие статистически значимо) [434]. Ни в одной из групп не описано серьезных осложнений. Следует отметить, что биполярная вапоризация занимает меньше времени [434]. По данным Barratt и соавт., после всех типов эндоскопического лечения композитный показатель отсутствия рецидива составляет 20% (включая пациентов со стриктурой и облитерацией уретры) [46]. У 4% больных появилось недержание мочи [46]. Повторное внутрипросветное лечение малоэффективно и не рекомендуется, поскольку увеличивает интервал времени до восстановления мочеиспускания и может приводить к осложнениям [435, 436].

##### 6.3.5.2.1.2. Эндоскопическое лечение при рецидиве посттравматической стриктуры задней уретры после уретропластики

При коротких рецидивных стриктурах после уретропластики (<1 см) можно выполнить эндоскопическое лечение [437]. Хотя после первой и второй ВОУТ рецидив не развивается в 22,9-77,3% и 0-60% случаев соответственно, три и более ВОУТ неэффективны ни в одном из случаев (см. табл. S6.16) [437-440]. В этой связи повторное внутрипросветное лечение (бужирование и/или эндоскопическое рассечение) можно выполнять только по паллиативным показаниям [441].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Внутрипросветное лечение при облитерации задней уретры неэффективно и может осложняться развитием ложного хода к мочевому пузырю или прямой кишке | 3
Показатель отсутствия рецидива после первой ВОУТ при коротких рецидивных стриктурах после резекции уретры с концевым анастомозом составляет 22,9-77,3% | 3
При рецидиве стриктуры после резекции уретры с концевым анастомозом выполнение более двух ВОУТ неэффективно ни в одном из случаев | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При облитерации уретры эндоскопическое лечение не показано | Сильная
При коротких стриктурах можно выполнить одну попытку эндоскопического лечения | Слабая
При коротких рецидивных стриктурах после резекции уретры с концевым анастомозом по поводу посттравматической стриктуры задней уретры можно выполнить не более двух ВОУТ, если целью лечения является восстановление проходимости уретры | Слабая

##### 6.3.5.2.2. Уретропластика при посттравматических стриктурах задней уретры

Учитывая сложность уретропластики и тот факт, что оптимальные результаты достигаются при первой операции, необходимо выполнять ее в специализированных центрах [442]. Установлено, что для накопления и поддержания необходимого опыта для реконструкции дистракционных повреждений уретры достаточно одного центра на 12 млн населения (в развитых странах) [443].

##### 6.3.5.2.2.1. Первая уретропластика при посттравматических стриктурах задней уретры

##### 6.3.5.2.2.1.1. Показания и техника уретропластики при посттравматических стриктурах задней уретры

Стандартом лечения облитераций и стриктур уретры в качестве метода первой линии или при рецидиве после первичного внутрипросветного лечения является резекция уретры с концевым анастомозом промежностным доступом [46, 444].

Хотя для доступа к задней уретре можно выполнить срединный и обратный U-образный разрез, первый вариант связан с меньшим повреждением поверхностных промежностных и задних мошоночных нервов и сосудов, более низкой частотой раневой инфекции (3,1 и 16,4%) и более короткой госпитализацией [369].

Комбинированный чрезлобковый брюшно-промежностный доступ необходим только в осложненных случаях, например при сопутствующем парауретральном свище основания мочевого пузыря, посттравматическом ректоуретральном свище и повреждении шейки мочевого пузыря [431]. Тотальная пубэктомия во время этого доступа связана с более высокой частотой осложнений (кровотечения, нестабильности таза, появления «мертвого» пространства), чем частичная (верхняя или нижняя), при этом она не дает преимуществ в хирургическом доступе [445]. Хотя ятрогенный ректоуретральный свищ (после неправильно выполненного эндоскопического лечения), посттравматический ректоуретральный свищ на уровне ануса длиной <5 см, уретро-кожный свищ и уринома также считаются осложненными случаями, реконструкцию, как правило, можно выполнить промежностным доступом [431, 446].

##### 6.3.5.2.2.1.2. Показатели анатомической проходимости после уретропластики при посттравматических стриктурах задней уретры

Общие показатели анатомической проходимости после отсроченной резекции уретры с концевым анастомозом составляют 85,7% [4846 Сильным прогностическим фактором отсутствия рецидива является полное иссечение рубцовой ткани, а число швов (3-5 и 6-7) и длина стриктуры (3,0 и 4,0 см) не имеют прогностического значения [447]. В ретроспективном исследовании для повышения эффективности перед формированием анастомоза проводилось выворачивание слизистой уретры на обоих концах («вальгусный анастомоз слизистой уретры») [448]. Необходимо подтвердить эти результаты в проспективных условиях.

С целью сохранения антеградного артериального притока к бульбозному отделу уретры и уменьшения хирургической травмы при классической резекции уретры описана методика с сохранением бульбозной артерии [449]. Первичные показатели анатомической проходимости при длительности наблюдения 20-45 месяцев варьируют в пределах 88,5-100% (см. табл. S6.17) [449-451]. Xie и соавт. использовали только данную методику при дистракционных дефектах уретры длиной до 2,5 см [451]. К настоящему времени отсутствуют данные о том, что резекция уретры с концевым анастомозом и сохранением бульбозной артерии превосходит классическую резекцию по показателям анатомической проходимости уретры и удержания мочи.

В случае очень глубокого расположения проксимального конца уретры, когда невозможно сформировать анастомоз, Badenoch описал технику «pull-through», при которой показатели анатомической проходимости достигают 33,3-96,5% при длительности наблюдения 43-126 месяцев (дополнительная информация представлена в табл. S6.18) [432, 452, 453]. С целью снизить риск рецидива Wong и соавт. рекомендуют низводить культю бульбозного отдела на 1,5 см в простатический отдел уретры («pull-through») [452]. В настоящее время изучается робот-ассистированный доступ для облегчения сшивания проксимальной части уретры в глубине под лобковой костью, однако отсутствуют данные об улучшении результатов [454].

##### 6.3.5.2.2.1.3. Сексуальная функция, удержание мочи и травма прямой кишки после уретропластики по поводу посттравматических стриктур задней уретры

В проспективном исследовании Hosseini и соавт. не выявлено различий между показателем эректильной функции до резекции уретры с концевым анастомозом и через 3 и 6 месяцев после операции [455]. В другом проспективном исследовании Tang и соавт. также не обнаружили изменения частоты ЭД после уретропластики. В подгруппе пациентов с исходной ЭД, не связанной с сосудистыми нарушениями, наблюдалось повышение частоты ЭД после уретропластики [456]. В метаанализе ретроспективных исследований показано снижение частоты ЭД после уретропластики при стриктурах задней уретры с 43,27 до 24,01% (p <0,001) [457]. Оценку эректильной функции и лечение ЭД (например, установку протезов) следует проводить после двух лет с момента травмы, учитывая возможное восстановление нормальной эрекции в течение данного периода [458, 459].

После отсроченной резекции уретры с концевым анастомозом антеградная эякуляция сохраняется в 98,3-100% случаев [460, 461]. Уменьшение объема эякулята и/или снижение силы эякуляции описано у 17,2-18,7% больных, однако неизвестно, связано ли это с травмой или хирургическим лечением [460, 461].

Удержание мочи после дистракционного повреждения уретры и уретропластики, как правило, зависит от состоятельности шейки мочевого пузыря [46]. С другой стороны, поскольку большинство разрывов бульбозно-мембранозного отдела уретры происходят ниже наружного сфинктера, во время уретропластики можно сохранить по крайней мере его часть [462]. Как следствие, после отсроченной резекции уретры недержание мочи встречается редко (6,8-8,5%) и обычно связано с несостоятельностью шейки мочевого пузыря, хотя она не обязательно приводит к недержанию мочи после операции [46, 462, 463].

Повреждение прямой кишки происходит относительно редко (0-10,2%), но представляет собой тяжелое осложнение резекции уретры (см. табл. S6.19) [430, 438, 445, 463-467]. Риск повреждения прямой кишки выше в осложненных случаях и у пациентов с операциями на уретре в анамнезе [430, 468, 469].

##### 6.3.5.2.2.2. Повторная уретропластика при посттравматических стриктурах задней уретры

В случае рецидивной стриктуры можно выполнить повторную уретропластику. В большинстве случаев, особенно если во время первой резекции использовались не все последовательные маневры по достижению дополнительной длины, можно провести повторную резекцию с концевым анастомозом [463, 467, 468, 470-472]. При невозможности выполнить ненатяжной анастомоз альтернативным вариантом является техника Badenoch «pull-through» (см. табл. S6.18) [452, 453]. При наличии избыточного «мертвого» пространства после иссечения фиброзной ткани рекомендуется заполнить его тонкой мышцей [469] или лоскутом сальника (выкраивается лапароскопически, если уретропластика выполняется промежностным доступом) [431, 465] с целью поддержания зоны анастомоза. В случае одновременного ушивания ректо-уретрального свища эти лоскуты, а также бульбо-спонгиозная мышца или лоскут подкожной мясистой фасции позволяют разделить линии швов [431, 442, 446, 469]. При невозможности выполнить ненатяжной анастомоз с использованием вышеописанных маневров или ишемическом сужении/некрозе бульбозного отдела уретры варианты лечения включают тубуляризированный островковый лоскут крайней плоти, этапную буккальную уретропластику с лоскутом мясистой оболочки, пластику свободным лучевым лоскутом или энтеро-уретропластику [442, 467, 471, 473]. Для последнего варианта предпочтительно использовать сигмовидную кишку вместо подвздошной (которая в свою очередь лучше, чем желудок) из-за близости сосудистой ножки к промежности. Энтеро-уретропластику следует выполнять только при состоятельной шейке мочевого пузыря, поскольку после нее практически невозможно установить искусственный мочевой сфинктер [473].

Показатели анатомической проходимости для различных типов повторной уретропластики составляют от 50 до 100% (табл. 6.10) [442, 463, 467, 468, 471, 473]. В качестве альтернативы можно отказаться от восстановления естественного мочеиспускания и выполнить везикостомию по Митрофанову, перинеостомию (при нормальном состоянии кожи мошонки и промежности) или установить постоянную цистостому [467, 473].

Таблица. 6.10. Результаты различных видов повторной уретропластики
Исследование | Тип | n | Наблюдение, мес. | Показатели анатомической проходимости
--- | --- | --- | --- | ---
Bhagat и соавт. [471] | Резекция уретры с концевым анастомозом промежностным доступом | 28 | 29 (12-108) | 36 (83,72%)
Резекция уретры с концевым анастомозом чрезлобковым доступом | 12
Тубуляризированный островковый лоскут крайней плоти | 1
Этапная буккальная уретропластика + лоскут местных тканей | 2
Fu и соавт. [468] | Резекция уретры с концевым анастомозом промежностным доступом | 55 | 36 (18-47) | 33 (60%)
Garg и соавт. [467] | Резекция уретры с концевым анастомозом промежностным доступом | 40 | 31 ± 11 | 30 (75%)
Резекция уретры с концевым анастомозом чрезлобковым доступом | 2 | 25 | 2 (100%)
Тубуляризированный островковый лоскут крайней плоти | 1 | 25 | 1 (100%)
Этапная буккальная уретропластика + лоскут местных тканей | 2 | 17 | 1 (50%)
Свободный лучевой лоскут | 1 | 15 | 33 (100%)
Sa и соавт. [463] | Резекция уретры с концевым анастомозом промежностным доступом | 102 | 35 (6-63) | 93 (91,2%)
Kulkarni и соавт. [442] | Резекция уретры с концевым анастомозом промежностным доступом | 541 | 68 (12-240) | 33 (79,1%)
Тубуляризированный островковый лоскут крайней плоти | 37 |  | 33 (81%)
Этапная буккальная уретропластика | 10 |  | 33 (60%)
Этапная буккальная уретропластика + лоскут местных тканей | 15 |  | 33 (86,6%)
Энтеро-уретропластика | 2 |  | 33 (100%)
Свободный лучевой лоскут | 3 |  | 33 (100%)
Переднебоковой лоскут бедра на ножке | 1 |  | 33 (100%)
Mundy и соавт. [473] | Энтеро-уретропластика | 11 | Нет данных | 33 (63,6%)

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Первая уретропластика дает самые высокие результаты | 4
После резекции с концевым анастомозом у 85,7% пациентов не развивается рецидив. При тщательном выполнении промежностного доступа, как правило, можно избежать брюшнопромежностного доступа | 3
При неэффективности эндоскопического лечения стандартным методом лечения стриктур задней уретры остается резекция с концевым анастомозом | 3
Срединный и обратный U-образный разрезы на промежности обеспечивают сопоставимый доступ к задней уретре, но первый вариант выглядит более анатомичным и связан с меньшим повреждением сосудов и нервов, более низким риском раневой инфекции и более короткой госпитализацией | 2b
Тотальная пубэктомия во время чрезлобковой брюшно-промежностной реконструкции не дает преимуществ в хирургическом доступе, но связана с более высокой частотой осложнений (кровотечение, нестабильность малого таза, «мертвое» пространство), чем верхняя или нижняя пубэктомия | 4
При тщательном выполнении промежностного доступа, как правило, можно избежать брюшно-промежностного доступа, за исключением очень протяженных дистракционных дефектов и осложненных случаев, включая парауретральный свищ основания мочевого пузыря, посттравматический ректоуретральный свищ и повреждение шейки мочевого пузыря | 3
Если невозможно создать ненатяжной анастомоз при ишемическом сужении/некрозе бульбозного отдела уретры, варианты уретропластики включают тубуляризированный островковый лоскут крайней плоти, этапную буккальную уретропластику с лоскутом мясистой оболочки, уретропластику свободным лучевым лоскутом или энтеро-уретропластику | 3
Для заполнения избыточного «мертвого» пространства после иссечения рубцов с целью поддержки зоны анастомоза рекомендуется использовать местные ткани. Лоскуты также отделяют линии швов при одновременном иссечении ректоуретрального свища | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Открытую реконструкцию при посттравматических стриктурах задней уретры следует проводить только в специализированных центрах | Слабая
При облитерации уретры показано иссечение рубцов промежностным доступом и резекция уретры с концевым анастомозом | Сильная
При рецидивной стриктуре уретры после эндоскопического лечения показаны иссечение рубцов промежностным доступом и резекция уретры с концевым анастомозом | Сильная
Для реконструкции задней уретры используют срединный промежностный доступ | Сильная
При абдоминально-промежностной реконструкции не следует выполнять тотальную пубэктомию | Сильная
Абдоминально-промежностная реконструкция показана в осложненных случаях, например очень протяженном дистракционном дефекте, парауретральном свище основания мочевого пузыря, посттравматическом ректоуретральном свище и повреждении шейки мочевого пузыря | Слабая
В случае рецидива стриктуры мотивированным пациентам, которые отказываются от паллиативного эндоскопического лечения или постоянной деривации мочи, можно попробовать выполнить вторую уретропластику | Слабая
Для заполнения избыточного «мертвого» пространства или после иссечения ректоуретрального свища необходимо использовать местные ткани | Слабая

### 7. Стриктуры уретры у женщин

#### 7.1. Симптомы и признаки стриктур уретры у женщин

Симптомы стриктуры уретры у женщин неспецифические и поэтому, как правило, не позволяют установить диагноз. У пациенток могут быть смешанные миктурические и накопительные симптомы (63%), ургентность (55%), неполное опорожнение мочевого пузыря (36%), слабая струя мочи (32%), недержание мочи (31%; стрессовое, ургентное или смешанное), необходимость натуживаться при мочеиспускании (21,5%), ИМВП (20,5%), ноктурия (20,5%) и затрудненное мочеиспускание (20%). В редких случаях встречаются боль в уретре (2,7%), терминальное подкапывание (2%), гематурия (1,6%) и почечная недостаточность (0,5%) (см. табл. S7.1).

Во многих случаях происходит значительная задержка в постановке диагноза от момента появления симптомов; средний интервал составляет 4,3-12 лет (1-30) [137].

#### 7.2. Диагностика стриктур уретры у женщин

В 24 исследованиях описаны методы диагностики стриктур уретры у женщин (см. табл. S7.2). Во всех случаях необходимо собирать полный анамнез и проводить тщательное исследование таза для оценки пролапса, образований, рубцов и кожных заболеваний вульвы, например склерозирующего лишая, простого лишая или вульвовагинальной атрофии. В 18 (75%) и 17 (71%) публикациях оценивали скорость мочеиспускания и объем остаточной мочи (по УЗИ). МЦУГ в латеральном положении на рутинной основе проводили в 15 исследованиях (63%), а по необходимости - еще в одном (4%). Уретроцистоскопию выполняли на рутинной основе в 14 исследованиях (54%), по необходимости - еще в двух (8%), а уродинамическое исследование - в 4 (17%) и 7 исследованиях соответственно. Видеоуродинамическое исследование рутинно выполнялось в 4 (17%), а по требованию - в 7 (30%), а калибровка уретры - в 4 публикациях (13%). МРТ малого таза проводили по необходимости в 4 исследованиях (17%); трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) и УЗИ почек на рутинной основе - в двух исследованиях (8%), а экскреторную урографию - в одном (4%).

УФМ с определением объема остаточной мочи представляет собой неинвазивный скрининговый метод, позволяющий оценить эффективность лечения. МЦУГ и/или видеоуродинамическое исследование дают возможность диагностировать ИВО [23, 474], визуализировать расширение уретры выше проксимального края стриктуры [134] и определить сопутствующую патологию, например гиперактивность детрузора и стрессовое недержание мочи [128]. Следует отметить, что оба метода требуют установки катетера 6 Ch, что может быть невозможно у ряда пациенток без предварительного бужирования [475]. Аналогично в большинстве случаев перед уретроцистоскопией также требуется бужирование, даже при использовании детского уретерореноскопа [126]. Уретроскопия позволяет оценить дистальный край стриктуры и исключить функциональные причины ИВО [135].

МРТ выполняют в основном для исключения сопутствующей патологии, например дивертикула или рака уретры, но метод также дает возможность оценить выраженность фиброза уретры на фоне стриктуры [475]. Кроме того, МРТ может быть альтернативой ТРУЗИ, также позволяя визуализировать расширенную уретру выше проксимального края стриктуры. По данным небольшого предварительного исследования (n = 8), УЗИ с введением геля обладает более высокой точностью в диагностике стриктуры и спонгиофиброза, чем цистоскопия и видеоуродинамическое исследование [476].

#### 7.3. Лечение стриктур уретры у женщин

##### 7.3.1. Малоинвазивные методы при стриктурах уретры у женщин

Описан ряд малоинвазивных методов лечения, включая ВОУТ, бужирование, меатотомию и меатопластику. Последние два варианта у женщин представляют собой по сути одну операцию, поэтому далее будет использоваться только термин «меатопластика».

##### 7.3.1.1. Внутренняя оптическая уретротомия при стриктурах уретры у женщин

Ни в одной из публикаций не описано применение и эффективность ВОУТ в лечении стриктур уретры у женщин. Massey и Abrams проводили ВОУТ или бужирование [477] для лечения различных патологий, вызывающих обструктивное мочеиспускание, включая стриктуры уретры. Уменьшение выраженности симптомов наблюдалось в 80% случаев. Поскольку исследование включало женщин с различными жалобами и в нем не оценивались уродинамические параметры, результаты в подгруппе с истинными стриктурами уретры неизвестны. ВОУТ при стриктурах уретры у женщин включает разрез на 3, 9 и иногда 12 часах условного циферблата [477].

##### 7.3.1.2. Бужирование при стриктурах уретры у женщин

При бужировании уретра расширяется до 30-41 Ch. Часть пациенток продолжают выполнять самостоятельное бужирование. Romman и соавт. в 2012 г. [478] и Popat и Zimmern [475] при необходимости проводили пликацию в зоне кровоточащих участков меатуса после бужирования. В четырех исследованиях (n = 183) описаны результаты бужирования в качестве монотерапии при длительности наблюдения 12-59 месяцев. Показатели анатомической проходимости составили 7,5-51% (табл. 7.1) [128, 129, 475, 478]. В четырех других исследованиях (n = 31) пациентки продолжали выполнять самостоятельное бужирование, и стабилизация стриктуры с анатомической проходимостью уретры при длительности наблюдения 12-21 месяц была достигнута в 37,3-100% случаев (см. табл. 7.1) [13, 133, 136, 479].

После бужирования очень редко развивается стрессовое недержание мочи (0,8%) и другие осложнения (см. табл. S7.3). Благодаря низкой частоте осложнений, малоинвазивному характеру и приемлемой эффективности бужирование уретры может рассматриваться в качестве метода первой линии при неосложненных стриктурах уретры у женщин.

##### 7.3.1.3. Меатопластика в лечении стриктур уретры у женщин

Меатостеноз встречается крайне редко, и только у 2/58 женщин (3%), обследованных по поводу расстройств мочеиспускания, выявлен истинный меатостеноз [480]. В литературе опубликован всего одна публикация по меатопластике, включавшая более 5 пациентов, которая включена в анализ (см. табл. S7.4). В этом исследовании получены прекрасные показатели анатомической проходимости после меатопластики у 50 девочек (96%) при длительности наблюдения 12 месяцев. Ни в одном из случаев не наблюдалось осложнений. У 48 из 50 пациенток отмечалось устранение рецидивных ИМВП и уменьшение выраженности симптомов [481]. Ни в одной из публикаций не описано недержания мочи или других ранних осложнений. При коротких стриктурах меатуса меатопластика является методом лечения первой линии.

##### 7.3.2. Уретропластика при стриктурах уретры у женщин

Во время литературного поиска, проведенного рабочей группой, найдено 25 публикаций, в которых описаны результаты уретропластики при стриктурах уретры у женщины (n = 253). Рабочая группа проанализировала результаты в зависимости от типа лоскута или трансплантата: влагалищный лоскут, влагалищный трансплантат, трансплантат половых губ/преддверия влагалища, лоскут половых губ/преддверия влагалища или трансплантат слизистой щеки или языка. При уретропластике у женщин выполняется дорсальный доступ с рассечением стриктуры на 12 часах, вентральный доступ на 6 часах и циркулярный доступ для реконструкции уретры по всей окружности.

##### 7.3.2.1. Аугментационная уретропластика трансплантатом влагалища при стриктурах уретры у женщин

Опубликовано пять исследований, посвященных результатам уретропластики у 72 женщин. Все операции выполнялись дорсальным доступом; средний возраст/медиана составили 47,5-60,6 года (28-79). При среднем периоде/медиане наблюдения 8,5-24,65 месяца (диапазон 6-36) после уретропластики отсутствие рецидива описано в 59 случаях (82%, диапазон 73-94%). Ни у одной из пациенток не развилось осложнений или недержания мочи. Средняя/медиана скорости мочеиспускания (диапазон) увеличилась с 6,2-8,23 мл/сек (2,2-10,2) до 16,64-27,6 мл/сек (12-32,7), а объем остаточной мочи уменьшился со 113,2-187,1 мл (44-420) до 20-90,31 мл (0-122).

Дополнительная информация представлена в табл. S7.5.

##### 7.3.2.2. Аугментационная уретропластика лоскутом влагалища при стриктурах уретры у женщин

Лоскутная уретропластика выполнялась 150 женщинам и всегда вентральным доступом с использованием обратного U-образного разреза влагалища в семи исследованиях (n = 96) [127, 128, 131, 482, 483] и латерального C-образного лоскута в трех исследованиях (n = 58) [125, 133, 137]. Кроме того, одной пациентке проведена уретропластика островковым лоскутом влагалища [131]. При среднем периоде/медиане наблюдения 12-80,7 месяца (диапазон 3-198) показатели анатомической проходимости составили 67-100% (см. табл. 7.1). В 8 случаях (5,3%) одновременно выполнена установка пубовагинального слинга, в четырех (2,7%) - интерпозиция лоскута Мартиуса, а еще в одном (0,7%) - иссечение дивертикула уретры. У 14 пациенток (9,3%) развилось недержание мочи, у 14 (9,3%) - ранние осложнения, включая ИМВП и временное попадание струи мочи во влагалище.Дополнительная информация представлена в табл. S7.6.

##### 7.3.2.3. Аугментационная уретропластика трансплантатом половых губ/преддверия влагалища при стриктурах уретры у женщин

В четырех публикациях описаны результаты уретропластики трансплантатом половых губ/преддверия влагалища у 42 женщин (см. табл. S7.7). При этом 15 пациенткам выполнена вентральная пластика трансплантатом малой половой губы [132, 139, 484], а 13 - дорсальная пластика трансплантатом половой губы [136]. При среднем периоде наблюдения 18-24 месяца показатели анатомической проходимости для вентральной пластики составили 75-86%, а для дорсальной - 100% (наблюдение в течение 12-19 месяцев; см. табл. 7.1). Только у одной женщины после вентральной пластики (2,4%) развилась ИМВП; других осложнений, включая недержание мочи, не описано. Объем остаточной мочи после дорсальной пластики «onlay» лоскутом малой половой губы уменьшился со 141,9±44,2 до 24,5±2,9 мл.

##### 7.3.2.4. Уретропластика лоскутом половых губ/преддверия влагалища при стриктурах уретры у женщин

В литературе представлены две публикации, посвященные результатам уретропластики лоскутом половых губ/преддверия влагалища: в двух случаях проводили вентральную пластику лоскутом малой половой губы [485], а в 17 - дорсальную пластику лоскутом преддверия влагалища [16]. При среднем периоде наблюдения 24 месяца у обеих женщин после вентральной лоскутной пластики не было рецидива (100%), а после дорсальной пластики рецидив отсутствовал у 88% пациенток (n = 15) при среднем периоде наблюдения 12 месяцев (табл. 7.1 и S7.8). Ни в одной из групп не наблюдалось ближайших или отдаленных осложнений.

##### 7.3.2.5. Аугментационная уретропластика слизистой щеки и языка при стриктурах уретры у женщин

Опубликовано 11 статей, в которых описаны результаты уретропластики у 234 пациенток. В 58 случаях для реконструкции использовали слизистую щеки, а в публикации Sharma и соавт. описано применение трансплантата слизистой языка у 15 женщин (дорсальная пластика) [126]. В 44 случаях выполнялась дорсальная пластика «onlay» (слизистой щеки или языка) [126-128, 131, 134, 474, 486-488], в 27 - вентральная пластика «onlay» слизистой щеки [127, 135, 489, 490], а еще двум женщинам проведена циркулярная уретропластика слизистой щеки [127]. При среднем периоде/медиане наблюдения 6-33 месяца у 62,5-100% пациенток не было рецидива после дорсальной пластики слизистой ротовой полости, по сравнению с 92-100% в группе вентральной пластики (средний период наблюдения 6-24,5 месяцев). У обеих женщин после циркулярной уретропластики не наблюдалось рецидива в течение в среднем 21 месяца (см. табл. 7.1). У 24 пациенток (10,7%) после дорсальной уретропластики отмечались осложнения низкой степени, но ни у одной из них не появилось стрессового недержания мочи. Ни у одной из пациенток не отмечалось ранних осложнений или появления стрессового недержания мочи после вентральной пластики «onlay» слизистой щеки или уретропластики слизистой щеки по окружности (хотя данная операция выполнялась всего в 2 случаях). Средняя/медиана скорости мочеиспускания после дорсальной пластики «onlay» слизистой щеки увеличилась с 5,0-12,5 мл/сек (диапазон 3-11,2) до 12,1-28 мл/сек (диапазон 14-37), а объем остаточной мочи уменьшился с 101-270 мл (диапазон 90-200) до 6,5-122,6 мл. После вентральной пластики «onlay» слизистой щеки аналогичные показатели составили 5,1-7,6 (диапазон 3-11,2) и 18-29,2 (диапазон 5-33,4); 100-149 (диапазон 0-300) и 15-59,2 (диапазон 0-360 мл). В публикации не описано изменения скорости мочеиспускания и объема остаточной мочи после уретропластики слизистой щеки по окружности, поскольку ее выполнили всего двум женщинам; авторы представили общие результаты без указания методики.В РКИ, посвященном сравнению вентральной и дорсальной пластики «onlay» слизистой щеки, получены сопоставимые показатели отсутствия рецидива и улучшения максимальной скорости мочеиспускания, объема остаточной мочи и сексуальной функции. Следует отметить, что в каждой группе было всего по 12 пациенток, а длительность наблюдения не превышала 6 месяцев [491]. Дополнительная информация представлена в табл. S7.9, S7.10 и S7.11.

##### 7.3.2.6. Анастомотическая уретропластика

В литературе описано все два случая уретропластики у женщин с очень короткой стриктурой средней части уретры. У обеих пациенток не было рецидива и не развилось стрессового недержания мочи через 4 и 24 месяца наблюдения соответственно [127, 496] (см. табл. S7.12).

Таблица. 7.1. Результаты исследований по лечению стриктур уретры у женщин
Метод лечения | Число исследований | n | Показатели анатомической проходимости, % | Недержание мочи, % | Средний период наблюдения/ медиана, мес. | Ссылки
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Бужирование уретры | 6 | 247 | 40,1 (7,5-51) | 0 | 12-59 | [128, 129, 475, 478]
4 | 31 | 37,3-100* | 1,9 | 12-21 | [13, 132, 135, 497]
Бужирование уретры + самостоятельное бужирование/ плановое повторное бужирование | 4 | 109 | 97 (57-100)* | 0 | 82 (73-94) | [13, 133, 136, 479]
Дорсальная уретропластика трансплантатом влагалища | 5 | 72 | 73-100 | 7 | 82 (73-94) | [15, 487, 492, 493]
Вентральная уретропластика лоскутом влагалища | 9 | 150 | 83 (67-100) | 0 | 12-80,7 | [125, 127, 128, 131, 133, 137, 482, 483]
Дорсальная уретропластика трансплантатом половых губ/преддверия влагалища | 2 | 15 | 80 (75-86) | 0 | 18-24 | [132, 139, 484]
Вентральная уретропластика лоскутом половых губ/преддверия влагалища | 2 | 27 | 100 | 0 | 12-19 | [136]
Дорсальная уретропластика лоскутом половых губ/преддверия влагалища | 21 | 2915 | 93 (88-100) | 0 | 6-1512 | [16]
Дорсальная уретропластика слизистой щеки | 119 | 2344 | 81,6 (62,5-100) | 0 | 6-3328 | [126-128, 131, 134, 486, 474, 487, 488]
Вентральная уретропластика слизистой щеки | 54 | 8927 | 93 (92-100) | 0 | 610-24,5 | [127, 135, 489, 490]

* Проходимость уретры НЕ означает отсутствие стриктуры, поскольку проводится периодическая самокатетеризация или бужирование уретры.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
У женщин симптомы стриктуры уретры имеют стойкий и неспецифический характер. Чаще всего встречаются учащенное мочеиспускание, ургентность, слабая струя, неполное опорожнение мочевого пузыря и недержание мочи. Важно исключать стриктуру уретры у женщин с СНМ | 3
Бужирование уретры до 24-41 Ch редко дает стойкий эффект, и в среднем только у 40,1% женщин не развивается рецидив при среднем периоде наблюдения 36 (12-59) месяца | 3
Частота проходимости уретры при повторном бужировании составляет 26,6%. Тем не менее, при выполнении бужирования с последующей самокатетеризацией или повторным плановым бужированием в качестве паллиативного метода, показатели при среднем периоде наблюдения 6-21 месяц достигают 97% | 3
После уретропластики частота отсутствия рецидива достигает 62,5-100%. Показатели для вентральной и дорсальной пластики слизистой ротовой полости составляют 92-100% и 62,5-100% соответственно | 3
Меатотомия/меатопластика при коротких стриктурах меатуса эффективна в 97% случаев при длительности наблюдения 12 месяцев | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Всем женщинам с рефрактерными СНМ необходимо выполнить УфМ с оценкой объема остаточной мочи, МЦУг или видеоуродинамическое исследование | Сильная
первым методом лечения стриктур уретры у женщин является бужирование до 30–41 Ch Сильная при первом рецидиве необходимо повторно выполнить бужирование уретры и начать плановое еженедельное самостоятельное бужирование катетером 16–18 Ch | Сильная
Женщинам со вторым рецидивом стриктуры уретры, которые не могут проводить самостоятельное бужирование или обращаются за радикальным лечением, показана уретропластика. техника зависит от опыта хирурга, доступности и качества трансплантатов/лоскутов и качества вентральной/дорсальной уретры | Сильная
при меатостенозе показана меатотомия/меатопластика | Сильная

Рис. 7.1. Женщины с резистентным учащенным мочеиспусканием, ургентностью, слабой струей и чувством неполного опорожнения мочевого пузыря

### 8. Лечение стриктур уретры у трансгендеров

#### 8.1. Лечение стриктур уретры у транc-мужчин

Лечение стриктур уретры у мужчин-трансгендеров зависит от времени после создания неофаллоса, локализации стриктуры и качества местных тканей [147, 494].

##### 8.1.1. Лечение стриктур в ранние сроки после реконструкции неофаллоса

Операции на уретре в острой воспалительной фазе на фоне заживления раны не показаны. Обычно это занимает 6 месяцев [495]. Эндоскопическое рассечение коротких (<3 см) стриктур уретры, в основном в зоне анастомоза, в течение 6 месяцев после реконструкции неофаллоса связано с отсутствием рецидива всего в 16,7% случаев [496]. Методом первой линии при выраженном влиянии обструктивных симптомов на качество жизни, рецидивных ИМВП или задержке мочи является установка цистостомы. Альтернативой служит перинеостомия, которая имеет технические особенности, и ее должен выполнять хирург, владеющий анатомией уретры после операций по смене пола. Перинеостомию можно закрыть во время последующей реконструкции уретры [497].

##### 8.1.2. Лечение меатостеноза у мужчин-трансгендеров

При меатостенозе низкой степени вариантом паллиативного лечения является периодическое бужирование [31]. Интервалы зависят от скорости рецидива. При меатостенозе высокой степени, если пациенты отказываются от самостоятельного бужирования или хотят стойкого эффекта, показана простая меатотомия. Показатели анатомической проходимости составляют 50-75%, но недостатком операции является формирование гипоспадии [147]. В качестве альтернативы можно предложить этапную уретропластику [147].

##### 8.1.3. Лечение стриктур неофаллоса

Стандартом лечения таких стриктур является этапная уретропластика с аугментацией трансплантатом или без нее (слизистой щеки или полнослойным кожным трансплантатом). Показатели анатомической проходимости после фаллопластики достигают 50-88% [147, 495, 498], а метоидиопластики - до 100% [147, 495]. При сложных (облитерации) или рецидивных стриктурах уретры в неофаллосе требуется полное замещение данного отдела тубуляризированным свободным лучевым лоскутом. Показатели анатомической проходимости составляют 67% [512].

##### 8.1.4. Лечение стриктур в зоне анастомоза между уретрой в неофаллосе и фиксированной частью уретры

При коротких стриктурах без облитерации можно провести эндоскопическое лечение. Показатели анатомической проходимости после первой ВОУТ составляют 37-45,5%, но они снижаются до 0% при трех и более операциях (медиана наблюдения 51 месяц) [495, 496]. По этой причине повторное эндоскопическое лечение можно выполнять только паллиативным пациентам.

При очень коротких (<1,5 см) стриктурах низкой степени одним из вариантов является уретропластика по Heineke-Mikulicz с показателями анатомической проходимости после фаллопластики 58-80%, а после метоидиопластики - до 100% [147, 495].

При неэффективности эндоскопического рассечения или полной или практически полной облитерации уретры варианты реконструкции включают резекцию с концевым анастомозом или аугментационную уретропластику трансплантатом. Показатели анатомической проходимости после резекции у больных после фаллопластики составляют 46-57%, а после метоидиопластики - до 78% [147, 495]. Если резекция уретры технически невыполнима, обычно при стриктурах длиной более 2 см, эффективность уретропластики слизистой щеки «onlay» составляет 56-100% [147, 495]. При дефиците вентральных тканей во время уретропластики трансплантатом рекомендуется защитить зону анастомоза местным кожно-фасциальным лоскутом [147]. В качестве альтернативы (особенно при рецидивных стриктурах) можно выполнить этапную реконструкцию, хотя к настоящему времени не опубликовано соответствующих исследований [147, 495].

##### 8.1.5. Лечение стриктур фиксированной части уретры

Эта часть уретры лучше кровоснабжается; кроме того, с дорсальной стороны она поддерживается кавернозными телами клитора. В этой связи при стриктурах фиксированной части уретры можно выполнить одноэтапную дорсальную уретропластику трансплантатом «inlay», особенно после метоидиопластики с показателями анатомической проходимости до 100% [495]. Этапная реконструкция с или без дорсального трансплантата является надежным методом при стриктурах такой редкой локализации [495].

##### 8.1.6. Перинеостомия у мужчин-трансгендеров

По этой причине постоянную перинеостомию следует предлагать только в рецидивных случаях или при отказе пациента от сложной реконструктивной операции [147, 495].

#### 8.2. Периоперационный уход после лечения стриктур у мужчин-трансгендеров

В редких случаях после эндоскопического рассечения и уретропластики уретральный катетер сохраняют на две-три недели [496, 499]. Перед удалением катетера рекомендуется выполнить перикатетерную уретрографию, поскольку повторная катетеризация в случае экстравазации может быть затруднительной [499].

#### 8.3. Стриктуры уретры у женщин-трансгендеров

При коротких стриктурах без облитерации просвета у женщин-трансгендеров можно начинать с бужирования, хотя отдаленная эффективность неизвестна [31]. Если бужирование невозможно или неэффективно, больным с короткой (<1 см) стриктурой меатуса можно выполнить Y-V-меатопластику, после которой в 85% случаев удается избежать рецидива [500]. При более протяженных стриктурах меатуса (1-2 см) показано перемещение лоскута неовагины (обратный U-обратный лоскут или «7-flap»). При медиане наблюдения 37 месяцев не описано рецидивов [501].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
После реконструкции неофаллоса местные ткани проходят через различные стадии заживления и стабилизация процесса достигается через 6 месяцев | 3
После двух неудачных попыток повторное эндоскопическое рассечение стриктур у мужчин-трансгендеров неэффективно | 3
Двухэтапная уретропластика при стриктурах уретры неофаллоса у больных после фаллопластики позволяет избежать рецидива в 50-88%, а после метоидиопластики - в 100% случаев | 3
Y-V-меатопластика при коротком (<1 см) меатостенозе у женщин-трансгендеров позволяет избежать рецидива в 85% случаев | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Эндоскопическое рассечение или уретропластику можно проводить только спустя 6 месяцев после неофаллопластики. | Сильная
При стриктурах у транс-мужчин не рекомендуется выполнять более двух эндоскопических рассечений, за исключением паллиативных показаний. | Сильная
Если планируется открытая операция по поводу стриктуры уретры неофаллоса, показана этапная уретропластика. | Слабая
Если планируется открытая операция при коротком меатостенозе (<1 см) у транс-женщин, показана Y-V-меатопластика. | Слабая

### 9. Пересадка тканей

#### 9.1. Сравнение трансплантатов и лоскутов

В небольшом РКИ, посвященном сравнению пластики слизистой щеки и лоскутом кожи полового члена и не включавшем пациентов со склерозирующим лишаем, не выявлено различий в анатомической проходимости [502]. При выкраивании лоскутов кожи полового члена чаще развиваются осложнения со стороны органов мочеполовой системы (поверхностный некроз кожи полового члена, искривление, гипестезия полового и постмиктурическое подкапывание) и оно занимает больше времени, чем забор слизистой ротовой полости. Кроме того, при использовании кожного лоскута выше неудовлетворенность пациентов [502]. Эти результаты подтверждены в другом небольшом РКИ, также не включавшем больных со склерозирующим лишаем, в котором сравнивали пластику трансплантатом и лоскутом кожи полового члена. Выкраивание лоскута занимало больше времени, и после него чаще развивался поверхностный некроз кожи полового члена при сопоставимых показателях анатомической проходимости [355]. В ряде ретроспективных исследований получены эквивалентные показатели анатомической проходимости уретры при пластике лоскутом и трансплантатом кожи полового члена [272, 274, 503, 504] (табл. 9.1).

Таблица. 9.1. Сравнительные исследования трансплантатов и лоскутов для уретропластики при стриктурах передней уретры
Исследование | Тип исследования | Склерозирующий лишай | Наблюдение, мес. | Лоскут | Трансплантат | Показатель p*
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Тип | Проходимость уретры | Тип | Проходимость уретры
Barbagli и соавт. [272] | Ретроспективное | Критерий исключения | 55 | Продольный островковый лоскут | 12/18 (67%) | Слизистая ротовой полости/ кожа полового члена | 36/45 (80%) | 0,32
Dubey и соавт. [502] | РКИ | Критерий исключения | 22-24 | Продольный островковый лоскут | 22/26 (84,6%) | Слизистая щеки | 24/27 (88,9%) | 0,70
Fu и соавт. [274] | Ретроспективное | Критерий исключения | >12 | Все типы | 166/199 (83,4%) | Слизистая языка | 80/94 (85,1%) | 0.71
Hussein и соавт. [355] | РКИ | Критерий исключения | 36 | Поперечный островковый лоскут | 15/19 (78,9%) | Кожа полового члена | 13/18 (72,2%) | 0,25
Lumen и соавт. [504] | Ретроспективное | Не описано | 42-43 | Все типы | 23/29 (79,3%) | Слизистая ротовой полости/ кожа полового члена | 63/75 (84%) | 0,57
Sa и соавт. [503] | Ретроспективное | Критерий исключения | 28 (18-60) | Поперечный островковый лоскут | 28/34 (82,3%) | Слизистая щеки | 67/82 (84%) | 0,851

* Если не описано в публикации: рассчитано рабочей группой ЕАУ по стриктурам уретры с помощью метода хи-квадрат.

Благодаря хорошему кровоснабжению по сосудистой ножке лоскуты можно сворачивать в трубку при одноэтапной реконструкции [442]. Castagnetti и соавт. показали более высокую частоту осложнений при использовании тубуляризированных трансплантатов по сравнению с лоскутами «onlay» (ОШ 5,86; 95% ДИ 1,5-23,4) [505]. В обзоре Patterson и соавт. также описана высокая частота осложнений и рецидива (около 50%) при сворачивании в трубку трансплантатов [506]. В исследовании Iqbal и соавт. (n = 23) у 87% пациентов, которым проводилась одноэтапная циркулярная уретропластика кожным лоскутом, не было рецидива [281]. В этой связи, если необходимо выполнить реконструкцию полного сегмента уретры с пересадкой ткани в один этап, предпочтительным вариантом является выкраивание лоскута. Поскольку лоскуты имеют собственное кровоснабжение, их приживление не зависит от васкуляризации ложа уретры. Как следствие, их следует рассматривать при плохом кровоснабжении уретры (после ЛТ или выраженном рубцевании вследствие ранее перенесенной уретропластики) [504, 507]. Кроме того, лоскуты хорошо приживаются при наличии активной мочевой инфекции [508]. Трансплантаты и лоскуты нельзя рассматривать в качестве конкурентов уретральной хирургии. При сложных, многофокусных стриктурах или поражении пенильно-бульбозного отдела уретры можно комбинировать лоскуты и трансплантаты [504, 509, 510].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Выкраивание лоскута связано с более высокой частотой осложнений со стороны мочеполовой системы, чем использование трансплантатов, при сопоставимых показателях анатомической проходимости | 1b
При выполнении одноэтапной реконструкции с тубуляризацией использование трансплантата связано с более высокой частотой осложнений, чем лоскутная пластика | 1b
Кровоснабжение лоскута не зависит от качества тканей в зоне анастомоза | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При наличии показаний можно укладывать трансплантат сверху лоскута | Сильная
Не рекомендуется сворачивать трансплантат в трубку при одноэтапной реконструкции | Сильная
При плохом кровоснабжении ложа уретры необходимо выполнять лоскутную пластику | Слабая

#### 9.2. Сравнение различных типов лоскутов

Для уретропластики применяются различные местные лоскуты. На коже полового члена, как правило, отсутствуют волосы, хотя у представителей ряда этнических групп/фенотипов они могут расти по вентральной поверхности вокруг шва. Варианты кожных лоскутов включают поперечный лоскут крайней плоти [511], поперечный дистальный лоскут кожи полового члена [358, 508, 512, 513] и продольный островковый лоскут [514]. Показатели анатомической проходимости варьируют от 74,2 до 100% [274, 358, 508, 511-514]. Осложнения выкраивания лоскута включают некроз кожи (0-3,8%), свищи (0-7%), деформацию полового члена (0-7%), постмиктурическое подкапывание (0-79%) и мешотчатое выпячивание (0-16,5%) (см. табл. S9.1). Поскольку не проводилось сравнительных исследований различных лоскутов, нельзя определить, какой из них более предпочтителен.

Для пластики также используют кожу промежности и мошонки, на которой растут волосы. Fu и соавт. показали, что пластика лоскутом кожи полового члена превосходит по показателям анатомической проходимости кожные лоскуты мошонки и промежности (87,7, 69 и 66,7% соответственно) [274]. Кожа промежности и мошонки, на которой растут волосы, связана с формированием инкрустации волос и хронической инфекцией, которая может привести к рецидиву. В исследовании Blandy при длительном наблюдении частота ревизии по поводу камней и дивертикулов составила по 3% [515].

В качестве альтернативы можно провести эпиляцию кожи мошонки перед операцией [516, 517] или поместить трансплантат слизистой ротовой полости на подлежащую мясистую фасцию после разделения кожи мошонки и использовать эту заплату в качестве лоскута на втором этапе [442].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При использовании кожи, на которой растут волосы, показатели анатомической проходимости ниже, чем при выкраивании кожи без волосяного покрова | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Учитывая наличие волосяного покрова, кожу промежности или мошонки можно использовать только при отсутствии других вариантов | Сильная

#### 9.3. Сравнение различных типов трансплантатов

В настоящее время для уретропластики чаще всего используют слизистую щеки. Показатели анатомической проходимости при средней длительности наблюдения 31,5 месяца составляют 86,6% [518]. Другим популярным трансплантатом является кожа полового члена, особенно у мужчин, которым не проводилось обрезание, поскольку крайняя плоть содержит избыточное количество пластического материала. В исследовании Trivedi и соавт. показатели анатомической проходимости у пациентов со склерозирующим лишаем были выше при использовании слизистой (82,6%) по сравнению с кожными трансплантатами (4%) [519]; по этой причине в таких случаях не рекомендуется использовать кожу половых органов.

В РКИ (Pee’BuSt), посвященном сравнению слизистой щеки и кожи полового члена в качестве трансплантата для аугментационной уретропластики «onlay» при стриктурах передней уретры, не выявлено различий в показателях эффективности [520]. В систематическом обзоре и метаанализе показано, что аугментационная уретропластика слизистой щеки превосходит по эффективности пластику трансплантатом кожи полового члена. Тем не менее, учитывая большое количество искажающих факторов, авторы не смогли прийти к убедительным выводам [521]. Из крайней плоти можно выкроить длинный кожный трансплантат (до 20 см) спиральной формы, что намного сложнее сделать из слизистой ротовой полости.

Основные недостатки слизистой щеки включают осложнения со стороны донорского участка, в связи с чем в качестве альтернативы было предложено использовать слизистую языка. В систематическом обзоре и метаанализе, посвященном сравнению слизистой языка и щеки (четыре проспективных, два ретроспективных исследования), не выявлено различий в анатомической проходимости и частоте отдаленных осложнений [522-524]. В этих исследованиях показано, что при использовании слизистой языка чаще наблюдаются трудности при приеме пищи и жидкости, проблемы с речью, протрузия языка и дисгевзия [522, 523]. Через 6 месяцев проблемы с речью сохраняются у 13,8-20% пациентов [522, 523]. В ретроспективном исследовании, проведенном Xu и соавт., нарушения подвижности языка, онемение в донорском участке и проблемы с речью через 12 месяцев описаны в 6,2, 4,9 и 2,5% случаев соответственно [301]. С другой стороны, при заборе слизистой щеки чаще отмечается стеснение во рту - его описывают до 24% больных через 6 месяцев наблюдения [522, 523]. По данным Chauhan и соавт., ранние осложнения со стороны донорского участка чаще наблюдаются при заборе слизистой щеки, кроме кровотечения, частота которого была выше при использовании слизистой языка. Самые частые осложнения в течение первой недели включали онемение (61%), трудности при жевании (54%), отечность (48%) и проблемы с артикуляцией (40%). Поздние осложнения встречались редко [525]. Pal и соавт. описали больше ранних осложнений (нарушения подвижности языка и нечеткая речь) в группе слизистой языка, чем слизистой щеки. При этом отдаленные осложнения (через 3 месяца) в донорском участке (стойкий болевой синдром, онемение в области рта, стеснение во рту, нарушение саливации, рубцевание щеки) отмечались только после забора слизистой щеки [526]. При протяженных стриктурах можно комбинировать слизистую щеки и языка [301].

В литературе также описано использование слизистой нижней губы, которая имеет аналогичное качество со слизистой языка, если требуется трансплантат небольшого размера. В описательном обзоре ретроспективных исследований показана более высокая частота осложнений со стороны донорского участка, которые могут иметь отдаленные последствия (стойкий дискомфорт, нейросенсорный дефицит, изменение выделения слюны и эстетические изменения), не описанные при использовании слизистой языка [527].

Кроме трансплантатов слизистой ротовой полости и кожи полового члена описаны различные другие аутологичные трансплантаты, включая кожу заушной области [510, 528], передней брюшной стенки [360], перфорированный кожный лоскут бедра [341], кожу паховой области [300] и слизистую толстой кишки [529] (табл. 9.2). Manoj и соавт. использовали кожу заушной области только в том случае, если нельзя было выкраивать кожу половых органов и слизистую ротовой полости [528]. В исследовании Marchal и соавт. при протяженных стриктурах проводилась пластика кожей заушной области и слизистой ротовой полости [510]. Meeks и соавт. описали применение кожи передней брюшной стенки в основном у пациентов с протяженными стриктурами, при которых было бы недостаточно слизистой ротовой полости, или ее уже использовали при предыдущей операции, или пациент отказался от этого варианта [360]. По данным Pfalzgraf и соавт., показатели анатомической проходимости при использовании перфорированного кожного трансплантата и слизистой щеки сопоставимы (84 и 83% соответственно), но в первой группе выше частота девиации полового члена (9 и 0%) и ниже удовлетворенность пациентов (83,3 и 96,7%) [341]. Xu и соавт. использовали слизистую толстой кишки при протяженных стриктурах уретры (>10 см). Хотя показатели анатомической проходимости составили 85,7%, операция требовали абдоминального этапа и у 1 из 35 пациентов развился толстокишечный свищ [529]. Учитывая ограниченный опыт по другим трансплантатам, их следует рассматривать, только если слизистая ротовой полости и кожа полового члена недоступны, не подходят или пациент отказывается от их использования.

Таблица. 9.2. Результаты серий наблюдений по другим аутологичным трансплантатам
Исследование | Тип трансплантата | n | Наблюдение, мес. | Длина стриктуры, см | Показатели анатомической проходимости уретры, %
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Bastian и соавт., 2012 [302] | Кожа паховой области | 34 | 70 (3-86) | 8 (1,5-14) | 91
Manoj и соавт., 2009 [528] | Кожа заушной области | 35 | 22 (3-48) | 8,9 (3-15) | 89
Meeks и соавт., 2010 [360] | Кожа передней брюшной стенки | 21 | 28 (11-52) | 11 (4-24) | 81
Pfalzgraf и соавт., 2010 [351] | Полнослойный кожный трансплантат | 57/68 | 32 | Не описано | 84
Xu и соавт., 2009 [529] | Слизистая толстой кишки | 35 | 53,6 (26-94) | 15,1 (10-20) | 85,7

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Показатели анатомической проходимости при использовании слизистой щеки и языка сопоставимы | 1a
Различные типы трансплантатов слизистой ротовой полости отличаются по профилю осложнений, часть из которых может сохраняться в течение длительного времени | 1a
Показатели анатомической проходимости при использовании лоскутов кожи полового члена составляют 79-81,8% по сравнению с 85,9-88,1% для слизистой щеки | 3
При стриктурах, связанных со склерозирующим лишаем, лоскуты кожи половых органов связаны с низкими показателями анатомической проходимости (4%) | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При необходимости использовать трансплантат предпочтительным вариантом является слизистая щеки или языка, если они доступны | Слабая
При планировании уретропластики необходимо информировать пациента о возможных осложнениях, связанных с забором различных типов слизистой полости рта (щеки, языка и нижней губы) | Сильная
Кожу полового члена для реконструкции можно применять только в тех случаях, когда слизистая щеки/языка недоступна, не подходит или пациент отказывается от ее использования | Слабая
При склерозирующем лишае нельзя использовать лоскуты кожи половых органов | Сильная

#### 9.4. Трансплантаты, созданные с помощью тканевой инженерии

##### 9.4.1. Бесклеточные трансплантаты, созданные с помощью тканевой инженерии

Эти трансплантаты производят из трупного материала или тканей животных (подслизистый слой тонкой кишки свиньи (SIS), бесклеточный матрикс мочевого пузыря, бесклеточный дермальный матрикс). Они полностью лишены клеток и служат в качестве матрицы для врастания клеток реципиента [530]. Основным теоретическим преимуществом является отсутствие необходимости забора с донорского участка [530]. В небольшом РКИ (n = 30), посвященном сравнению бесклеточного матрикса мочевого пузыря и слизистой щеки, показатель анатомической проходимости составил 66,6 и 100%. Использование бесклеточного матрикса наиболее эффективно при измененном ложе уретры [531].

В ряде небольших ретроспективных серий наблюдений показатели проходимости при использовании бесклеточных трансплантатов (в основном подслизистой тонкой кишки свиньи) варьируют от 20 до 110%. Между группами наблюдались различия по этиологии, ранее проводимому лечению, локализации стриктуры и критериям эффективности. В табл. 9.3 представлен краткий обзор исследований. В большинстве публикаций эффективность была ниже при обширном спонгиофиброзе, плохом кровоснабжении ложа, рецидивном характере стриктуры и протяженных стриктурах [531-535] (табл. 9.3).

Таблица. 9.3. Результаты ретроспективных серий наблюдений по бесклеточным трансплантатам, полученным с помощью тканевой инженерии
Исследование | n | Наблюдение, мес. | Длина стриктуры, см | Показатели анатомической проходимости уретры, %
--- | --- | --- | --- | ---
el-Kassaby и соавт. 2008 [531] | 15 | 25 | Трупный бесклеточный матрикс мочевого пузыря | 33-88
Palminteri и соавт. 2012 [535] | 30 | 71 | Подслизистая тонкой кишки свиньи | 76
Xu и соавт. 2013 [534] | 28 | 24,8 | Подслизистая тонкой кишки свиньи | 92
Tang и соавт. 2020 [533] | 49 | 15 | Аллогенный бесклеточный дермальный матрикс | 85,7
Fiala и соавт. 2007 [532] | 50 | 31,2 | Подслизистая тонкой кишки свиньи | 80

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Показатели анатомической проходимости при использовании бесклеточных трансплантатов, созданных с помощью тканевой инженерии, снижаются при увеличении длины стриктуры и изменениях ложа уретры | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
При выраженном спонгиофиброзе в случае рецидива после уретропластики или длине стриктуры >4 см не рекомендуется использовать бесклеточный трансплантат, созданный с помощью тканевой инженерии | Слабая

##### 9.4.2. Аутологичные трансплантаты слизистой ротовой полости, созданные с помощью тканевой инженерии

Данные трансплантаты содержат матрикс, заполненный аутологичными клетками слизистой ротовой полости. С этой целью проводится небольшая биопсия слизистой (~0,5 см2), после чего трансплантат подготавливается в лаборатории. Основным преимуществом является снижение осложнений со стороны донорского участка, а недостатком - стоимость и строгий промежуток времени между производством и имплантацией трансплантата [530].

В проспективном многоцентровом исследовании (n = 99) оценивали применение аутологичных трансплантатов слизистой ротовой полости, созданных с помощью тканевой инженерии [536]. Показатели анатомической проходимости через 12 и 24 месяца составили 67,3 и 58,2% соответственно. Осложнения со стороны ротовой полости были минимальны. К настоящему времени не проводилось сравнительных исследований бесклеточных трансплантатов или собственной слизистой ротовой полости; кроме того, отсутствуют данные по экономической целесообразности [530].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В настоящее время до конца не изучены безопасность, показатели анатомической проходимости и экономическая целесообразность аутологичных трансплантатов, созданных с помощью тканевой инженерии | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Не следует использовать аутологичные трансплантаты слизистой, созданные с помощью тканевой инженерии, вне рамок клинических исследований | Сильная

#### 9.5. Ведение раны полости рта после забора слизистой щеки

В ряде РКИ оценивали влияние ушивания донорского участка после забора слизистой щеки. Результаты представлены в табл. 9.4. На их основании нельзя дать убедительных рекомендаций, необходимо ли ушивать донорский участок слизистой, поэтому решение должен принимать оперирующий хирург. В первый день после операции можно полоскать ротовую полость раствором хамомилла [537] или хлоргексидина [523, 538], однако не доказано, что это снижает выраженность болевого синдрома или риск других осложнений.

Таблица. 9.3. Влияние ушивания донорского участка после забора слизистой щеки
Исследование | Боль в ротовой полости в ранние сроки | Проблемы при приеме пищи/ жидкости | Изменение вкуса | Изменение саливации | Тяжесть во рту | Онемение вокруг рта | Кровотечение | Не- внятная речь
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Soave и соавт. [537] | = | = | = | = | = | = | = | =
Rourke и соавт. [539] | = | ↓ | Не описано | Не описано | ↓ | ↓ | = | Не описано
Muruganandam и соавт. [540] | ↓ | = | Не описано | = | = | = | = | Не описано
Wong и соавт. [538] | = | ↑ | Не описано | Не описано | = | = | = | Не описано
Lumen и соавт. | ↑ | Не | Не | Не | Не | Не | Не | Не
[523] |  | описано | описано | описано | описано | описано | описано | описано

↓ - травматичность ниже без ушивания; ↑ - травматичность ниже при ушивании; = - отсутствие статистически значимых различий.

### 10. Периоперационное ведение пациентов, которым проводятся операции на уретре

#### 10.1. Восстановление уретры

После любого типа манипуляций на уретре (катетеризация, бужирование, в том числе самостоятельное, ВОУТ) должен пройти период времени, чтобы уретра восстановилась, а стриктура «созрела», прежде чем можно будет выполнить уретропластику. Это позволяет более точно определить истинные границы фиброза во время операции. Если у пациента развиваются тяжелые обструктивные симптомы или задержка мочи, необходимо установить цистостому. Terlecki и соавт. предложили проводить диагностику через два месяца, а уретропластику - через три месяца после манипуляций. Такие интервалы времени основаны на общих принципах заживления раны [541]. Согласно результатам, данного периода времени достаточно для достоверной оценки стриктуры при уретрографии, которая в свою очередь имеет важное значение для выбора оптимального вида уретропластики [541]. Используя данную стратегию, авторы получили сопоставимые результаты с пациентами, которым не проводилось каких-либо манипуляций на уретре [541]. Тем не менее оптимальный интервал времени перед реконструкцией не определен, и следует учитывать выраженность сопутствующей инфекции и воспаления, и при необходимости отложить уретропластику на более длительное время.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
После любых манипуляций на уретре перед выполнением уретропластики необходим минимальный период в три месяца, чтобы произошло полное восстановление тканей | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
После любых манипуляций на уретре реконструкцию следует отложить на три месяца | Слабая

#### 10.2. Антибактериальные препараты

Раневая инфекция и ИМВП представляют собой частые послеоперационные осложнения. Инфекция в зоне анастомоза может обусловливать неэффективность уретропластики. Подавляющее большинство реконструктивных урологов выполняют посев мочи за одну-две недели до операции [542]. Посев превосходит общий анализ мочи, который можно не проводить перед операцией [542]. При выявлении инфекции или колонизации рекомендуется назначить антибактериальную терапию. ИМВП перед операцией, даже при надлежащем лечении, повышают риск ИМВП после пластики [543]. Учитывая планируемое длительное стояние уретрального катетера, общие принципы предполагают по крайней мере попытку подавить колонизацию с помощью предоперационной антибактериальной терапии [542]. Такая тактика соответствует сильным рекомендациям, представленным рабочей группой ЕАУ по урологическим инфекциям:

- перед урологическими вмешательствами с нарушением слизистой оболочки рекомендуется проводить скрининг и лечение бессимптомной бактериурии;

- необходимо проводить лечение катетер-ассоциированной бессимптомной бактериурии перед травматичными урологическими вмешательствами.

Интраоперационная антибактериальная профилактика с учетом локальных показателей резистентности эффективна в снижении частоты раневой инфекции и ИМВП [542]. Хотя большинство урологов продолжают антибактериальную терапию до и даже после удаления катетера, отсутствуют данные о том, что такой курс позволяет снизить частоту инфекционных осложнений [542]. В ретроспективном исследовании Baas и соавт. показано, что продленная антибактериальная терапия в послеоперационном периоде (в течение 3 недель до удаления катетера) не уменьшает частоту ИМВП по сравнению с 3-х дневной терапией в сроки, когда удаляется катетер [544]. В рекомендациях ЕАУ по урологическим инфекциям не приводится доказательств снижения риска ИМВП при назначении антибиотиков после удаления катетера, и нет оснований предполагать, что это не относится к удалению катетера после операций на уретре.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Интраоперационная антибактериальная профилактика эффективна в снижении частоты раневой инфекции и ИМВП | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
При операциях на уретре показана антибактериальная профилактика | Сильная

#### 10.3. Сроки удаления уретрального катетера

После неосложненной ВОУТ длительное сохранение уретрального катетера не дает дополнительного преимущества и его можно удалить в течение 72 часов [545]. При одноэтапной уретропластике и ушивании уретральной пластинки после этапной реконструкции необходимо не допускать экстравазации мочи в зоне анастомоза [546]. С этой целью следует оставлять уретральный катетер или цистостому с уретральным стентом. В отношении материала катетера в проспективном исследовании с недостаточной статистической мощностью, посвященном сравнению силиконовых и латексных катетеров с гидрогелевым покрытием, не выявлено различий в частоте рецидива или времени до рецидива [546]. Как правило, после операции устанавливают уретральный катетер размером от 14 до 20 Ch [547, 548]. Систематическое применение антихолинергических препаратов не снижает частоту непроизвольного выделения мочи параллельно уретральному катетеру [549].

После уретропластики катетер часто оставляют на две-три недели [548, 550]. Через три недели частота экстравазации на уретрографии после различных типов операций составляет 2,2-11,5% [550-553]. В ряде публикаций описано успешное удаление катетера в более ранние сроки. В исследовании резекции с концевым анастомозом при неосложненных стриктурах передней уретры не выявлено различий в частоте экстравазации (6,8 и 4,5%) и рецидива (4,9 и 5,2%) при удалении катетера через одну и две недели соответственно [554]. По данным Poelaert и соавт., частота экстравазации при удалении катетера через <10 и >10 дней составила 3,5 и 8,3% для всех типов уретропластики (n = 219) (p = 0,158) [547]. Следует отметить, что у больных с длительностью катетеризации >10 дней были более протяженные и сложные стриктуры [547]. Beiske и соавт. описали более высокую частоту ИМВП при длительности катетеризации после открытой уретропластики три недели по сравнению с двумя неделями [555].

Перед удалением катетера важно исключить экстравазацию для профилактики таких осложнений, как периуретральное воспаление, формирование абсцесса и свища [550, 552]. По данным ряда авторов, экстравазация мочи является прогностическим фактором рецидива стриктуры [547, 556], однако в других исследованиях не смогли подтвердить ее прогностическую роль, хотя в них оценивалась экстравазация любой степени (включая небольшую утечку контраста) [552, 553]. Grossgold и соавт. показали, что выраженная экстравазация (длиной >1,03 см и шириной >0,32 см) связана с более высокой частотой рецидива. Кроме того, длина экстравазации >1,03 см была независимым прогностическим фактором рецидива [556]. В случае сохранения выраженной экстравазации следует оставить или повторно установить уретральный катетер и повторить исследование через неделю [550]. Небольшая экстравазация (в виде «языков пламени»), вероятно, не влияет на отдаленные показатели рецидива, и в таких случаях можно удалять катетер без повторения уретрограммы [552, 556]. В случае сомнений по выраженности экстравазации можно оставить катетер на одну неделю и повторить уретрографию.

Для оценки экстравазации можно выполнить перикатетерную восходящую уретрографию, классическую восходящую уретрографию или МЦУГ [550]. В проспективном исследовании (n=80), посвященном сравнению перикатетерной уретрографии и МЦУГ у каждого пациента, показана сопоставимая чувствительность в выявлении экстравазации контраста. Кроме того, при перикатетерной уретрографии отсутствует необходимость повторной установки катетера, риск невозможности осуществить мочеиспускание во время МЦУГ, а также она требует более низкой лучевой нагрузки (120 мГр/см2 и 241 мГр/см2, p <0,001) [557].

Если пациент не может осуществить мочеиспускание во время МЦУГ после удаления катетера, следует выполнить восходящую уретрографию [556].

Несмотря на небольшое количество публикаций по уретропластике у мужчин-трансгендеров, авторы одного исследования рекомендуют оставлять уретральный катетер на три недели и перед его удалением выполнять перикатетерную восходящую уретрографию [499]. После перинеостомии или первого этапа уретропластики можно удалить катетер через 3-5 дней без выполнения уретрографии [339, 552].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Перед удалением катетера после уретропластики важно исключить экстравазацию мочи с помощью уретрографии для профилактики таких осложнений, как периуретральное воспаление, формирование абсцесса или свища | 2b
После неосложненной ВОУТ не требуется оставлять уретральный катетер на длительный период времени | 3
Пациентам с короткими, неосложненными стриктурами можно удалить уретральный катетер в более ранние сроки | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Для исключения экстравазации мочи перед удалением уретрального катетера следует выполнить уретрографию | Сильная
После неосложненной ВОУТ или бужирования можно удалить уретральный катетер через 3 дня | Слабая
Через 7-10 дней после неосложненной уретропластики следует выполнить первую уретрографию, чтобы определиться, можно ли удалить уретральный катетер, особенно если пациент плохо его переносит | Слабая

### 11. Наблюдение

#### 11.1. Показания для наблюдения после операций на уретре

Цели наблюдения включают выявление и коррекцию осложнений, а также диагностику рецидива. Как и для любой операции, при кратко- или среднесрочном наблюдении после уретропластики у части пациентов развиваются осложнения, частота которых составляет около 34-38% для пластики передней уретры [574]. Большинство осложнений (92-99,1%) имеют I или II степень по шкале Clavien [558, 559]. Хотя уретропластика имеет самые высокие показатели эффективности при стриктурах уретры, у ряда больных развивается рецидив [346]. Подробная информация по результатам лечения стриктур каждого сегмента уретры представлена в соответствующих разделах настоящих рекомендаций.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
После уретропластики частота рецидива стриктуры может варьировать и зависит от характеристик стриктуры и техники уретропластики | 3

Рекомендация | СР
--- | ---
Всем пациентам после уретропластики показано наблюдение | Сильная

#### 11.2. Критерии эффективности уретропластики

Стандартное «академическое» определение успешной уретропластики заключается в «отсутствии каких-либо вмешательств по поводу рецидивной стриктуры» [560]. Хотя оно широко применяется [305, 558], его проблемой остается игнорирование бессимптомных или даже симптоматических рецидивов у пациентов, которые отказываются от дальнейших операций [560]. Кроме того, имеются разные мнения о том, что считается вмешательством, поскольку ряд авторов допускают проведение эндоскопического лечения, считая неэффективностью только необходимость выполнения повторной уретропластики [306].

Более объективным определением успешной операции является «анатомическая эффективность», определяемая как «нормальный просвет уретры при восходящей уретрографии или цистоскопии, вне зависимости от симптомов пациента». Согласно этому определению, ряд специалистов считают рецидивом стриктуры или анатомической неэффективностью сужение просвета, при котором невозможно провести без сопротивления гибкий цистоскоп 16 Ch [145, 561]. Это определение более строгое, поскольку до 35% рецидивов после уретропластики при стриктурах бульбозного отдела, выявленных при цистоскопии, остаются бессимптомными, и они попадают под критерии «успешной операции», если полагаться на «отсутствие необходимости в дальнейшем лечении» [145]. Другие авторы подразумевают под цистоскопическим рецидивом любое сужение, определяемое при цистоскопии, даже если оно имеет размер >17 Ch [143]. Не при всех анатомически рецидивных стриктурах требуется дальнейшее лечение [560]. Оно показано только в тех случаях, когда анатомический рецидив связан с появлением симптомов, большим объемом остаточной мочи или диаметр уретры составляет <14 Ch, даже если рецидивная стриктура протекает бессимптомно [560].

За последние десять лет оценка результатов уретральной хирургии сдвинулась в сторону критериев эффективности, сообщаемых пациентами. Целью любого вмешательства на уретре является восстановление нормального мочеиспускания и поддержание качества жизни [562] или минимизация симптомов, снижение нетрудоспособности и улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, за счет улучшения мочеиспускания [560]. Даже если хирург создал широкую и проходимую уретру, если у пациента сохраняется боль, сексуальная дисфункция или отсутствует субъективное улучшение функции мочеиспускания, он не будет считать операцию успешной [560]. При многофакторном анализе, включающем исходы, сообщаемые пациентами, и клинические параметры, не показано, что результаты УФМ в значительной степени влияют на удовлетворенность лечением [563]. По данным Kessler и соавт., только 78,3% пациентов с клинически эффективной операцией (очень) удовлетворены результатом. Разочарование связано с искривлением и укорочением полового члена, ухудшением эректильной функции и расстройствами в половой жизни [564]. Напротив, 80% больных с клинически неудачной операцией были (очень) удовлетворены результатом [564]. Вне зависимости от анатомической эффективности уретропластики, послеоперационная боль, сексуальная дисфункция и сохранение СНМ являются независимыми прогностическими факторами неудовлетворенности результатами лечения [563]. Улучшение функции мочеиспускания (показателя шкалы IPSS) не является прогностическим фактором удовлетворенности пациента после операции [565]. При многофакторном анализе, включающем PROM и клинические параметры, показано, что самые сильные прогностические факторы неудовлетворенности пациента после операции включают сохранение расстройств мочеиспускания (слабая струя), боль в органах мочеполовой системы и нарушение сексуальной функции, после поправки на рецидив стриктуры и возраст [563]. Кроме того, укорочение полового члена (ОШ 2,26; 95% ДИ 1,39-3,69) и хорды (ОШ 2,26; 95% ДИ 1,44-4,19) также являются независимыми предикторами неудовлетворенности пациента [565] (табл. 11.1).

Таблица. 11.1. Прогностические факторы неудовлетворенности пациента после операций на уретре
Прогностический фактор/симптомы | Размер эффекта | Авторы
--- | --- | ---
Слабая/очень слабая струя мочи | <0,001 | Kessler T.M. и соавт., J Urol 2002 [564]
Искривление полового члена | 0,001
Укорочение полового члена | 0,001
Ухудшение эректильной функции | 0,001
Расстройства половой жизни | <0,001
Изменение сексуальной активности | ОШ 4,36 (1,54-12,37)* | Bertrand L.A. и соавт., J Urol 2016 [563]
Уверенность в эрекции (SHIM) | ОШ 1,53 (1,12-2,07)*
Невозможность совершить эякуляцию (MSHQ) | ОШ 1,52 (1,15-2,01)*
Боль в уретре | ОШ 1,71 (1,05-2,77)*
Боль в мочевом пузыре | ОШ 2,74 (1,12-6,69)*
Натуживание при мочеиспускании (CLSS) | ОШ 3,23 (1,74-6,01)*
Задержка в начале мочеиспускания (IPSS) | ОШ 2,01 (1,29-3,13)*
Качество жизни по шкале IPSS | ОШ 1,96 (1,42-2,72)*
Укорочение полового члена | ОШ 2,26 (1,39-3,69)** | Maciejewski C.C. и соавт., Urology 2017 [565]
Хорда | ОШ 2,26 (1,44-4,19)**

* p <0,05; ** p <0,001.
SHIM = Sexual Health Inventory for Men; MSHQ = Male Sexual Health Questionnaire;
CLSS = Core Lower Urinary Tract Symptom Score; IPSS = International Prostate Symptoms Score.

Из-за сильных различий между оценкой результаты хирургом и пациентом для наблюдения после уретропластики разработаны PROM [160, 562]. Комплексный подход к оценке результатов уретральной хирургии включает определение анатомической, эндоскопической и описываемой пациентом эффективности [560, 566]. Рабочая группа предлагает в клинической практике использовать функциональное определение эффективности, а именно «отсутствие симптомов и/или необходимости дальнейшего лечения».

Сбор стандартизированных данных, включающих субъективную оценку пациентом симптомов и объективный анатомический результат, можно проводить только с академической целью, чтобы сравнивать результаты различных реконструктивных хирургов и центров. При оценке результатов уретропластики следует оценивать и описывать объективные и субъективные показатели (по отдельности) [560].

#### 11.3. Наблюдение после операций на уретре

##### 11.3.1. Методы диагностики для наблюдения

##### 11.3.1.1. Калибровка уретры

Различие между калибровкой и бужированием уретры в большой степени субъективное, поскольку во время калибровки можно разбужировать мягкие стриктуры [567]; по этой причине ее следует проводить с осторожностью. С этой целью необходимо использовать специализированные калибровочные бужи, а не металлические.

##### 11.3.1.2. Уретроцистоскопия во время наблюдения после операций на уретре

Уретроцистоскопия считается самым точным методом для подтверждения или исключения рецидива стриктуры [143, 568], поскольку у 35% пациентов с рецидивом отсутствуют симптомы [145]. Кроме того, цистоскоп позволяет калибровать суженный просвет, поскольку чаще всего используются эндоскопы размером 15,7 Ch (диаметр 5 мм) или 17,3 Ch (диаметр 5,5 мм) [568]. Уретроцистоскопия позволяет дифференцировать рецидив в виде диафрагмы/заслонки, при которых эффективны простые манипуляции, и рубцовую стриктуру, требующую повторного вмешательства или уретропластики [569]. Эндоскопическая оценка через три месяца после уретропластики передней уретры позволяет прогнозировать риск хирургического лечения в течение года. По сравнению с отсутствием изменений отношение рисков повторной операции при большом размере уретры (>17 Ch) составляет 3,1 (1,35-7,29) по сравнению с 23,7 (12,44-45,15) при размере уретры <17 Ch, после поправки на возраст, длину, локализацию и этиологию стриктуры [143]. Основной проблемой при использовании уретроцистоскопии для рутинного наблюдения является низкая комплаентность, поскольку всего 54% больных соглашаются на эндоскопический осмотр в течение года после уретропластики, даже если она входит в протокол исследования [145].

##### 11.3.1.3. Восходящая уретрография и микционная цистоуретрография

Восходящая уретрография в комбинации с МЦУГ часто применяются при подозрении на рецидив [570, 571] или в рамках рутинного протокола для послеоперационной оценки проходимости уретры [572, 573].

##### 11.3.1.4. Ультразвуковое исследование уретры – соноуретрография

Соноуретрографию редко применяют при наблюдении пациентов после операции, хотя она является достоверным методом диагностики рецидива стриктуры [570].

##### 11.3.2. Скрининговые инструменты для наблюдения после операций на уретре

Эти инструменты используются при подозрении на рецидив стриктуры и необходимости дообследования (см. раздел 5 «Диагностика»).

##### 11.3.2. Скрининговые инструменты для наблюдения после операций на уретре

Определение Qмакс является самым частым скрининговым инструментом. Для подтверждения рецидива или показаний к дообследованию предложены различные пороговые показатели, например 15 или 12 мл/сек [574]. При этом точного показателя не описано, поскольку у 19% больных с Qмакс <14 мл/сек уретра проходима и позволяет провести цистоскоп 15 Ch [146].

На скорость мочеиспускания могут влиять ошибки оператора, ДПО/СНМ, дисфункция мочевого пузыря и различия во вместимости мочевого пузыря. Другим ограничением УФМ является требование к минимальному объему мочеиспускания (125-150 мл), чтобы получить достоверные результаты, прогнозирующие отклонения от нормы [567]. Даже в контролируемых условиях всего у 31% пациентов удается получить адекватную до- и послеоперационную УФМ [573]. Другим вариантом является сравнение до- и послеоперационной Qмакс - различие 10 мл/сек и менее представляет собой достоверный скрининговый показатель рецидива (чувствительность 92%, специфичность 78%). Этот критерий имеет сильную воспроизводимость (R = 0,52) [573]. Следует отметить, что улучшение мочеиспускания после уретропластики значительно отличается в зависимости от возрастной группы. Среднее изменение скорости у пациентов старше 65 лет составляет менее 10 мл/сек, возможно вследствие ДПО и/или дисфункции мочевого пузыря [575]. Другим оцениваемым параметром является форма кривой, которая может быть плоской (обструктивной) или в виде колокола [576]. Чувствительность обструктивной формы кривой в прогнозировании рецидивной стриктуры составляет 93%, а чувствительность и отрицательная прогностическая ценность симптомов в комбинации обструктивного типа кривой - по 99% [576].

##### 11.3.2.2. Измерение объема остаточной мочи при ультразвуковом исследовании

Объем остаточной мочи у пациентов с рецидивными стриктурами выше, чем при отсутствии рецидива [570]. Следует отметить, что на объем остаточной мочи влияют асцит, дивертикулы мочевого пузыря и/или плохая функция мочевого пузыря [567]. В ряде исследований описана неубедительная корреляция объема остаточной мочи с обструкцией при наличии ДПО. Измерение объема остаточной мочи на УЗИ зависит от оператора и имеет сильные различия между исследователями. В сочетании с другими методами (УФМ, шкала IPSS, соноуретрография) объем остаточной мочи имеет хорошую прогностическую точность [570], но в настоящее время отсутствуют данные о его использовании в качестве самостоятельного показателя для диагностики рецидива стриктуры [577].

##### 11.3.2.3. Шкалы симптомов

Хотя шкала IPSS разработана для оценки ДПО, после успешной уретропластики наблюдается улучшение показателя, и описана его обратная корреляция с Qмакс [566, 567]. После операции среднее улучшение показателя составляет -11 баллов (от -19 до -5) [575].

Таблица. 11.2. Изменение показателя шкалы IPSS после уретропластики
Автор | n | Средний исходный показатель | Средний послеоперационный показатель | Изменение | Статистическая значимость
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Morey A.F. и соавт., 1998 [578] | 50 | 26,9 | 4,4 | Не описано | p <0,0001
DeLong J. и соавт., 2013 [575] | 110 | Не описано | Не описано | -11 (межквартильный размах: -19-(-5)) | p <0,001
Maciejewski C.C. и соавт., 2017 [565] | 94 | 18,7 (±9) | 5,8 (±5) | Не описано | p <0,0001

Для диагностики рецидива можно использовать комбинацию шкалы IPSS и Qмакс. Пороговый показатель шкалы 10 баллов в сочетании с Qмакс >15 мл/сек позволяет отказаться от инвазивных исследований у 34% пациентов, поскольку будет пропущено всего 4,3% стриктур с диаметром уретры <14 Ch, а пороговый показатель шкалы 15 баллов в сочетании с Qm^ >15 мл/сек - в 37% случаев, при этом будет пропущено 6% стриктур (±14 Ch) [579].

Для диагностики рецидивных стриктур также используется шкала Visual Prostate Symptom Score (VPSS), которая позволяет сократить время на заполнение по сравнению со шкалой IPSS, особенно у неграмотных пациентов или больных с низким уровнем образования. Показатель шкалы VPSS имеет хорошую корреляцию со шкалой IPSS, Qмакс и диаметром уретры. Отрицательная прогностическая ценность показателя шкалы VPSS >8 баллов в сочетании с Qm^ <15 мл/сек в диагностике рецидивных стриктур уретры составляет 89%, а положительная - 87% [580].

По данным отдельного вопроса шкалы USS-PROM, постмиктурическое подкапывание до операции определяется у 73% пациентов по сравнению с 40% после пластики стриктур передней уретры. У 6,3% больных оно появляется только после операции. Локализация стриктуры и тип уретропластики не влияют на появление постмиктурического подкапывания [150].

##### 11.3.3. Оценка качества жизни, включая болезнь-специфические опросники

Стриктура уретры влияет на качество жизни, оцениваемое по опроснику EQ-5D-3L. У 29% пациентов имеются тревожность и депрессия. Они появляются у 10% больных после операции, и к прогностическим факторам относят снижение сексуальной функции и плохое описываемое состояние здоровья [581]. Рекомендуется оценивать качество жизни, связанное с заболеванием [582]. Хотя шкала USS-PROM позволяет определить эффективность пластики стриктур передней уретры [562], ее критикуют, поскольку по ряду общих вопросов качество жизни не улучшается даже после успешной уретропластики, поскольку они не специфичны для заболевания [583]. Североамериканской объединенной группой разработана и валидирована другая версия PROM, включающая вопросы по влиянию стриктуры уретры на сексуальную функцию [161]. При каждом обращении пациента следует заполнять опросники PROM для оценки функциональной эффективности, поскольку показатели могут со временем улучшаться.

Опросник Core Lower Urinary Tract Symptom Score (CLSS) используют для оценки боли в мочевом пузыре, половом члене/уретре и промежности/мошонке. После уретропластики наблюдается улучшение по большинству показателей, но до 29% пациентов отмечают усиление боли в промежности [584].

Если сексуальная функция не входит в PROM, ее необходимо оценивать с помощью валидированных опросников. Кроме того, для определения эректильной и эякуляторной функции после уретропластики также применяют Международный индекс эректильной функции (МИЭФ), SHIM, O’Leary Brief Male Sexual Function Inventory (BMFSI), SLQQ (Sexual Life Quality Questionnaire) и Male Sexual Health Questionnaire (MSHQ). Другие невалидированные инструменты включают Post-Urethroplasty Sexual Questionnaire (PUSQ) [585] или специфический опросник по внешнему виду половых органов (длина, искривление) или их чувствительности [586].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Восходящая уретрография и уретроцистоскопия позволяют подтвердить анатомическую эффективность уретропластики | 2a
Наблюдаются значительные различия между объективными и субъективными результатами уретропластики. Опросники PROM представляют собой специфический инструмент оценки субъективных результатов и удовлетворенности пациента после уретропластики | 2a
Валидированные опросники позволяют оценить влияние операций на уретре на сексуальную функцию | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Для оценки анатомической эффективности уретропластики необходимо проводить цистоскопию или восходящую уретрографию | Слабая
Для оценки субъективных результатов и удовлетворенности пациента можно использовать опросники PROM | Сильная
Для оценки сексуальной функции после хирургического лечения стриктур уретры необходимо использовать валидированные опросники | Сильная

#### 11.4. Оптимальный интервал наблюдения после операций на уретре

Оптимальная стратегия наблюдения позволяет оценить анатомические и функциональные результаты для определения эффективности хирургического лечения, при этом избегая избыточных инвазивных методов, которые приводят к ненужным расходам, дискомфорту, тревожности и рискам [560].

Через 3 месяца после пластики стриктур передней уретры в 21% случаев у больных с рецидивом имеются клинические проявления, и он подтверждается при цистоскопии [587], а через 1 год - у 96% [569]. Факторы риска раннего рецидива включают склерозирующий лишай, пожилой возраст, длину стриктуры и использование кожных трансплантатов [587].

#### 11.5. Длительность наблюдения после операций на уретре

Медиана времени до рецидива после пластики стриктур бульбозного отдела уретры составляет около 10 месяцев [334]. В сериях наблюдений от 55,4% [587] до 96% [569, 572] всех рецидивов диагностированы в течение первого года. В 23% случаев рецидив выявляется на втором году наблюдения, но далее пропорция рецидивов снижается [346]. С другой стороны, в исследованиях подчеркивается роль длительности наблюдения в качестве прогностического фактора рецидива после пластики стриктур бульбозного отдела уретры [346, 588]. Поздние рецидивы в сроки более пяти лет после уретропластики встречаются в 15% случаев [144, 331, 346]. Они развиваются преимущественно после аугментационной уретропластики, особенно при использовании кожных трансплантатов [571]. Необходимо рекомендовать пациентам обращаться для обследования в случае появления симптомов рецидива в отдаленном периоде [588].

#### 11.6. Стратификация наблюдения после операций на уретре по риску

Самые высокие расходы на наблюдение после уретропластики приходятся на первый год наблюдения [589]. По данным литературного обзора, его стоимость составляет от 205 до 1784 долларов. Расходы выше после пластики стриктур задней уретры [589]. Поскольку риск рецидива и осложнений зависит от типа стриктуры и техники уретропластики, предложены различные схемы наблюдения, экономическая целесообразность которых подтверждена в США. Они позволяют уменьшить расходы в течение пяти лет на 85% [561]:

- уретропластики с низким риском рецидива (резекция с концевым анастомозом у пациентов без ЛТ, гипоспадии или склерозирующего лишая в анамнезе). Наблюдение может включать оценку симптомов с помощью опросника IPSS каждые 3 месяца в течение года и далее ежегодно;

- уретропластика со стандартным риском рецидива (с использованием трансплантатов, лоскутов и/или после ЛТ, пластики гипоспадии и/или у пациентов со склерозирующим лишаем). УФМ следует проводить в сочетании с оценкой симптомов с помощью опросника IPSS каждые 3 месяца в течение года, далее ежегодно. Кроме того, через 3 и 12 месяцев рекомендуется выполнять восходящую уретрографию. По этому протоколу уретроцистоскопия проводится только по показаниям [561]. Другой протокол наблюдения включает уретроцистоскопию или восходящую уретрографию/МЦУГ через 3 месяца после операции, чтобы исключить ранний рецидив, особенно при использовании трансплантата. При подтверждении хорошего анатомического результата, данные УФМ и опросников через 3 месяца рассматриваются в качестве новых исходных показателей. После этого можно безопасно проводить наблюдение с помощью неинвазивных методов (оценка Qмакс и формы кривой на УФМ, опросники). В случае ухудшения результатов показано выполнение уретроцистоскопии [577].

Недавно предложен протокол, включающий также оценку СНМ, сексуальной функции (эректильной и эякуляторной) и боли в нижних мочевыводящих путях, которые необходимо сравнить с исходными данными, в том числе PROM [560]. Цистоскопию и УФМ следует выполнить через 3-6 месяцев после операции, и результаты УФМ рассматриваются в качестве новых исходных показателей для последующего сравнения. При снижении Qмакс или Qср на 25-30% показана цистоскопия для исключения анатомического рецидива, даже при отсутствии симптомов [560]. По усмотрению хирурга может выполнить цистоскопию через 12-15 месяцев, в зависимости от группы риска, определяемой по трем аспектам: факторы высокого риска, признаки частичного сужения уретры через 3 месяца, хирурги с небольшим опытом [560].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Самый высокий процент рецидивов наблюдается в течение первых 12 месяцев после уретропластики | 2a
Адаптированный по риску протокол наблюдения выглядит экономически целесообразным и безопасным | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Рутинное наблюдение после уретропластики проводится в течение не менее одного года | Сильная
Схема наблюдения зависит от риска рецидива | Слабая

#### 11.7. Протокол наблюдения после уретропластики

##### 11.7.1. Операции с низким риском рецидива

Анастомотическая уретропластика при стриктурах бульбозного/(бульбозно-) мембранозного отдела уретры при отсутствии в анамнезе ЛТ, гипоспадии или признаков ксеротического баланита/склерозирующего лишая.

Таблица. 11.3. Протокол наблюдения после уретропластики при низком риске рецидива
Метод | 3 месяца | 12 месяцев | 24 месяца
--- | --- | --- | ---
УФМ | + | + | +
Исходы, сообщаемые пациентами (включая сексуальную функцию) | + | + | +
Анатомическая оценка (уретроцистоскопия/восходящая уретрография/МЦУГ) | +** | On indication | On indication

* Наблюдение можно прекратить через два года, однако пациент должен обращаться при ухудшении симптомов. В академических центрах могут проводить более длительное наблюдение в научных целях.

** Рабочая группа предлагает выполнять анатомическую оценку через 3 месяца.

##### 11.7.2. Варианты хирургического лечения при стандартном риске рецидива

- анастомотическая уретропластика при стриктурах бульбозного отдела уретры у пациентов с ЛТ, гипоспадией в анамнезе или признаками склерозирующего лишая.

- Уретропластика при стриктурах пенильного отдела уретры.

- Уретропластика при стриктурах задней уретры нетравматической этиологии.

- Заместительная уретропластика трансплантатом и/или лоскутом.

Таблица. 11.4. Протокол наблюдения после уретропластики при стандартном риске рецидива
Метод | 3 месяца | 12 месяцев | 24 месяца | 5 лет*
--- | --- | --- | --- | ---
УФМ | + | + | + | +
Исходы, сообщаемые пациентами (включая сексуальную функцию) | + | + | + | +
Анатомическая оценка (уретроцистоскопия/восходящая уретрография/МЦУГ) | + | + | + | По показаниям

* Наблюдение можно прекратить через два года, однако пациент должен обращаться при ухудшении симптомов. После уретропластики стриктур пенильного отдела и заместительной уретропластики требуется более длительное наблюдение. В академических центрах могут проводить более длительное наблюдение в научных целях.

** Рабочая группа предлагает выполнять анатомическую оценку через 3 месяца.

Дополнительная информация представлена на рис. 11.1.

Рис. 11.1. Наблюдение после уретропластики

### 12. Литература

1. Guyatt, G.H., et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? Bmj, 2008. 336: 995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18456631/

2. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strengthof recommendations. Bmj, 2008. 336: 924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18436948/

3. Philips, C.B. Modified from Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (March 2009). 2014:Updated Jeremy Howick March 2009. https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidencemarch - 2009/

4. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. Bmj, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413/

5. Hoebeke, P., et al. [Principles of wound healing as applied to urethra surgery]. Ann Urol (Paris), 1993. 27: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8239546/

6. Esperto, F., et al. What is the role of single-stage oral mucosa graft urethroplasty in the surgical management of lichen sclerosus-related stricture disease in men? A systematic review. World J Urol, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34448008/

7. Barratt, R., et al. Free Graft Augmentation Urethroplasty for Bulbar Urethral Strictures: Which Technique IsBest? A Systematic Review. Eur Urol, 2021. 80: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33875306/

8. Lumen, N., et al. European Association of Urology Guidelines on Urethral Stricture Disease (Part 1): Management of Male Urethral Stricture Disease. Eur Urol, 2021. 80: 190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34059397/

9. Campos-Juanatey, F., et al. European Association of Urology Guidelines on Urethral Stricture Disease (Part 2): Diagnosis, Perioperative Management, and Follow-up in Males. Eur Urol, 2021. 80: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34103180/

10. Riechardt, S., et al. European Association of Urology Guidelines on Urethral Stricture Disease Part 3: Management of Strictures in Females and Transgender Patients. Eur Urol Focus, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34393082/

11. Mundy, A.R., et al. Urethral trauma. Part I: introduction, history, anatomy, pathology, assessment and emergency management. BJU Int, 2011. 108: 310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21771241/

12. Latini, J.M., et al. SIU/ICUD Consultation On Urethral Strictures: Epidemiology, etiology, anatomy, and nomenclature of urethral stenoses, strictures, and pelvic fracture urethral disruption injuries. Urology, 2014. 83: S1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24210733/

13. Smith, A.L., et al. Female urethral strictures: successful management with long-term clean intermittent catheterization after urethral dilatation. BJU Int, 2006. 98: 96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16831151/

14. Osman, N.I., et al. A systematic review of surgical techniques used in the treatment of female urethral stricture. Eur Urol, 2013. 64: 965. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23937829/

15. Singh, M., et al. Dorsal onlay vaginal graft urethroplasty for female urethral stricture. Indian J Urol, 2013.29: 124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23956514/

16. Montorsi, F., et al. Vestibular flap urethroplasty for strictures of the female urethra. Impact on symptoms and flow patterns. Urol Int, 2002. 69: 12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12119432/

17. Alwaal, A., et al. Epidemiology of urethral strictures. Transl Androl Urol, 2014. 3: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26813256/

18. Palminteri, E., et al. Contemporary urethral stricture characteristics in the developed world. Urology, 2013. 81: 191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153951/

19. Groutz, A., et al. Bladder outlet obstruction in women: definition and characteristics. Neurourol Urodyn, 2000. 19: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10797578/

20. Chuang, F.C., et al. Lower Urinary Tract Symptoms and Video-Urodynamic Characteristics of Women with Clinically Unsuspected Bladder Outlet Obstruction. Low Urin Tract Symptoms, 2013. 5: 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26663244/

21. Malde, S., et al. Female bladder outlet obstruction: Common symptoms masking an uncommon cause. Low Urin Tract Symptoms, 2019. 11: 72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28990728/

22. Nitti, V.W., et al. Diagnosing bladder outlet obstruction in women. J Urol, 1999. 161: 1535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10210391/

23. Kuo, H.C. Videourodynamic characteristics and lower urinary tract symptoms of female bladder outlet obstruction. Urology, 2005. 66: 1005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16286113/

24. Santucci, R.A., et al. Office dilation of the female urethra: a quality of care problem in the field of urology. J Urol, 2008. 180: 2068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18804232/

25. Snodgrass, W.T., et al. Management of Urethral Strictures After Hypospadias Repair. Urol Clin North Am, 2017. 44: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27908364/

26. Stein, D.M., et al. A geographic analysis of male urethral stricture aetiology and location. BJU Int, 2013. 112: 830. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23253867/

27. Dielubanza, E.J., et al. Distal urethroplasty for fossa navicularis and meatal strictures. Transl Androl Urol, 2014. 3: 163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26816765/

28. Mangera, A., et al. Urethral stricture disease. Surgery (Oxford), 2011. 29: 272. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0263931911000603

29. Daneshvar, M., et al. Surgical Management of Fossa Navicularis and Distal Urethral Strictures. Curr Urol Rep, 2018. 19: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29667080/

30. Tonkin, J.B., et al. Management of distal anterior urethral strictures. Nat Rev Urol, 2009. 6: 533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19736550/

31. Nassiri, N., et al. Urethral complications after gender reassignment surgery: a systematic review. Int J Impot Res, 2020. 33: 793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32488213/

32. Bertrand, L.A., et al. Lower urinary tract pain and anterior urethral stricture disease: prevalence and effects of urethral reconstruction. J Urol, 2015. 193: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25046621/

33. Lubahn, J.D., et al. Poor quality of life in patients with urethral stricture treated with intermittent selfdilation. J Urol, 2014. 191: 143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820057/

34. Greenwell, T.J., et al. Repeat urethrotomy and dilation for the treatment of urethral stricture are neither clinically effective nor cost-effective. J Urol, 2004. 172: 275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15201793/

35. Santucci, R.A., et al. Male urethral stricture disease. J Urol, 2007. 177: 1667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17437780/

36. Lumen, N., et al. Etiology of urethral stricture disease in the 21st century. J Urol, 2009. 182: 983. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616805/

37. Lazzeri, M.S., S. Guazzoni, G, Barbaglu, G. Incidence, Causes, and Complications of Urethral Stricture Disease. Eur Urol Suppl, 2016. 15: 2. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569905615000652

38. Heyns, C., et al. Etiology of male urethral strictures-Evaluation of temporal changes at a single center, and review of the literature. African Journal of Urology, 2012. 18: 4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1110570412000100

39. Depasquale, I., et al. The treatment of balanitis xerotica obliterans. BJU Int, 2000. 86: 459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10971272/

40. Regauer, S. Immune dysregulation in lichen sclerosus. Eur J Cell Biol, 2005. 84: 273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15819407/

41. Mallon, E., et al. Circumcision and genital dermatoses. Arch Dermatol, 2000. 136: 350. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10724196/

42. Hofer, M.D., et al. Lichen sclerosus in men is associated with elevated body mass index, diabetes mellitus, coronary artery disease and smoking. World J Urol, 2014. 32: 105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23633127/

43. Erickson, B.A., et al. Understanding the Relationship between Chronic Systemic Disease and Lichen Sclerosus Urethral Strictures. J Urol, 2016. 195: 363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26343349/

44. Bjekic, M., et al. Risk factors for genital lichen sclerosus in men. Br J Dermatol, 2011. 164: 325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20973765/

45. Falcone, M., et al. Current Management of Penile Fracture: An Up-to-Date Systematic Review. Sex Med Rev, 2018. 6: 253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874325/

46. Barratt, R.C., et al. Pelvic fracture urethral injury in males-mechanisms of injury, management options and outcomes. Transl Androl Urol, 2018. 7: S29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29644168/

47. Tausch, T.J., et al. Gunshot wound injuries of the prostate and posterior urethra: reconstructive armamentarium. J Urol, 2007. 178: 1346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17706720/

48. Fenton, A.S., et al. Anterior urethral strictures: etiology and characteristics. Urology, 2005. 65: 1055. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15913734/

49. Hollingsworth, J.M., et al. Determining the noninfectious complications of indwelling urethral catheters: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2013. 159: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24042368/

50. Davis, N.F., et al. Long-term outcomes of urethral catheterisation injuries: a prospective multiinstitutional study. World J Urol, 2020. 38: 473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31020421/

51. Kashefi, C., et al. Incidence and prevention of iatrogenic urethral injuries. J Urol, 2008. 179: 2254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423712/

52. Davis, N.F., et al. Incidence, Cost, Complications and Clinical Outcomes of Iatrogenic Urethral Catheterization Injuries: A Prospective Multi-Institutional Study. J Urol, 2016. 196: 1473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27317985/

53. Daneshgari, F., et al. Evidence-based multidisciplinary practice: improving the safety and standards of male bladder catheterization. Medsurg Nurs, 2002. 11: 236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12830746/

54. Ghaffary, C., et al. A practical approach to difficult urinary catheterizations. Curr Urol Rep, 2013. 14: 565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23959835/

55. Davoodian, P., et al. Inappropriate use of urinary catheters and its common complications in different hospital wards. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2012. 23: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22237221/

56. Fernandez-Ruiz, M., et al. Inappropriate use of urinary catheters in patients admitted to medical wards in a university hospital. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2013. 31: 523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23601704/

57. Fakih, M.G., et al. Effect of establishing guidelines on appropriate urinary catheter placement. Acad Emerg Med, 2010. 17: 337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20370769/

58. Fakih, M.G., et al. Avoiding potential harm by improving appropriateness of urinary catheter use in 18 emergency departments. Ann Emerg Med, 2014. 63: 761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24656760/

59. Shimoni, Z., et al. Will more restrictive indications decrease rates of urinary catheterisation? An historical comparative study. BMJ Open, 2012. 2: e000473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22403341/

60. Thomas, A.Z., et al. Avoidable iatrogenic complications of urethral catheterization and inadequate intern training in a tertiary-care teaching hospital. BJU Int, 2009. 104: 1109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19338562/

61. Manalo, M., Jr., et al. Medical interns’ knowledge and training regarding urethral catheter insertion and insertion-related urethral injury in male patients. BMC Med Educ, 2011. 11: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21951692/

62. Laborde, E., et al. A Nurse-Driven Protocol for Foley Catheter Utilization Decreases the Incidence of Traumatic Foley Catheterization. Ochsner J, 2021. 21: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33828425/

63. Davis, N.F., et al. Preventing Urethral Trauma from Inadvertent Inflation of Catheter Balloon in the Urethra during Catheterization: Evaluation of a Novel Safety Syringe after Correlating Trauma with Urethral Distension and Catheter Balloon Pressure. J Urol, 2015. 194: 1138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25711195/

64. Davis, N.F., et al. Clinical Evaluation of a Safety-device to Prevent Urinary Catheter Inflation Related Injuries. Urology, 2018. 115: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29501711/

65. Bugeja, S., et al. A new urethral catheterisation device (UCD) to manage difficult urethral catheterisation. World J Urol, 2019. 37: 595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30251050/

66. Yuminaga, Y., et al. Multi-centre, prospective evaluation of the Seldinger technique for difficult male urethral catheter insertions by non-urology trained doctors. BJU Int, 2017. 120 Suppl 3: 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28872750/

67. Yuruk, E., et al. Catheter dwell time and diameter affect the recurrence rates after internal urethrotomy. Turk J Urol, 2016. 42: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27635294/

68. Liss, M.A., et al. Preventing perioperative complications of robotic-assisted radical prostatectomy. Urology, 2013. 81: 319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23374792/

69. Ferrie, B.G., et al. Comparison of silicone and latex catheters in the development of urethral stricture after cardiac surgery. Br J Urol, 1986. 58: 549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3490896/

70. Nacey, J.N., et al. Catheter-induced urethritis: a comparison between latex and silicone catheters in a prospective clinical trial. Br J Urol, 1985. 57: 325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3891005/

71. Lam, T.B., et al. Types of indwelling urethral catheters for short-term catheterisation in hospitalised adults. Cochrane Database Syst Rev, 2014: CD004013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25248140/

72. Robertson, G.S., et al. Effect of catheter material on the incidence of urethral strictures. Br J Urol, 1991. 68: 612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1773292/

73. Goodwin, M.I., et al. Meatal strictures after transurethral prostatectomy using latex or polyvinyl chloride three-way catheters. Ann R Coll Surg Engl, 1990. 72: 125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2185681/

74. Hart, A.J., et al. Incidence of urethral stricture after transurethral resection of prostate. Effects of urinary infection, urethral flora, and catheter material and size. Urology, 1981. 18: 588. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7314361/

75. Lawrence, E.L., et al. Materials for urinary catheters: a review of their history and development in the UK. Med Eng Phys, 2005. 27: 443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15990061/

76. Cornu, J.N., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Functional Outcomes and Complications Following Transurethral Procedures for Lower Urinary Tract Symptoms Resulting from Benign Prostatic Obstruction: An Update. Eur Urol, 2015. 67: 1066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24972732/

77. Chen, M.L., et al. Urethral Strictures and Stenoses Caused by Prostate Therapy. Rev Urol, 2016. 18: 90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601967/

78. Michielsen, D.P., et al. Urethral strictures and bipolar transurethral resection in saline of the prostate: fact or fiction? J Endourol, 2010. 24: 1333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20583960/

79. Balbay, M.D., et al. Development of urethral stricture after transurethral prostatectomy: a retrospective study. Int Urol Nephrol, 1992. 24: 49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1378047/

80. Rassweiler, J., et al. Complications of transurethral resection of the prostate (TURP)--incidence, management, and prevention. Eur Urol, 2006. 50: 969. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469429/

81. Robinson, H.P., et al. Postoperative contracture of the vesical neck. II. Experimental production of contractures in dogs: transurethral series. J Urol, 1962. 87: 610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14492908/

82. Lumen, N., et al. Challenging non-traumatic posterior urethral strictures treated with urethroplasty: a preliminary report. Int Braz J Urol, 2009. 35: 442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19719860/

83. Gür, A., et al. Risk Factors for Early Urethral Stricture After Mono-Polar Transurethral Prostate Resection: A Single-Center Experience. Cureus, 2021. 13: e19663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34976457/

84. Tao, H., et al. Analysis of risk factors leading to postoperative urethral stricture and bladder neck contracture following transurethral resection of prostate. Int Braz J Urol, 2016. 42: 302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27256185/

85. Tan, G.H., et al. Urethral strictures after bipolar transurethral resection of prostate may be linked to slow resection rate. Investig Clin Urol, 2017. 58: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28480344/

86. Gunes, M., et al. Does resectoscope size play a role in formation of urethral stricture following transurethral prostate resection? Int Braz J Urol, 2015. 41: 744. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26401868/

87. Park, J.K., et al. Is warm temperature necessary to prevent urethral stricture in combined transurethral resection and vaporization of prostate? Urology, 2009. 74: 125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19395006/

88. Varkarakis, J., et al. Long-term morbidity and mortality of transurethral prostatectomy: a 10-year follow-up. Prostate, 2004. 58: 248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14743463/

89. Lee, Y.H., et al. Comprehensive study of bladder neck contracture after transurethral resection of prostate. Urology, 2005. 65: 498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15780363/

90. Lan, Y., et al. Thulium (Tm:YAG) laser vaporesection of prostate and bipolar transurethral resection of prostate in patients with benign prostate hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Lasers Med Sci, 2018. 33: 1411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29947009/

91. Pirola, G.M., et al. Urethral stricture following endoscopic prostate surgery: a systematic review and metaanalysis of prospective, randomized trials. World J Urol, 2022. 40: 1391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35152322/

92. Sciarra, A., et al. Use of cyclooxygenase-2 inhibitor for prevention of urethral strictures secondary to transurethral resection of the prostate. Urology, 2005. 66: 1218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16360446/

93. Bailey, M.J., et al. The role of internal urethrotomy in the prevention of urethral stricture following transurethral resection of prostate. Br J Urol, 1979. 51: 28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/465957/

94. Steenfos, H.H., et al. The importance of internal urethrotomy a.m. Otis for the incidence of urethral stricture following transurethral prostatectomy. Int Urol Nephrol, 1988. 20: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3360588/

95. Schultz, A., et al. Prevention of urethral stricture formation after transurethral resection of the prostate: a controlled randomized study of Otis urethrotomy versus urethral dilation and the use of the polytetrafluoroethylene coated versus the uninsulated metal sheath. J Urol, 1989. 141: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2642313/

96. Nielsen, K.K., et al. Does internal urethrotomy prevent urethral stricture after transurethral prostatectomy. Early and late results. Eur Urol, 1989. 16: 258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2670580/

97. Nielsen, K.K., et al. Urethral stricture following transurethral prostatectomy. Urology, 1990. 35: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2404365/

98. Faul, P. Video TUR: raising the gold standard. New aspects, techniques and tendencies to minimize invasiveness. Eur Urol, 1993. 24: 256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8375449/

99. Rocco, N.R., et al. An update on best practice in the diagnosis and management of postprostatectomy anastomotic strictures. Ther Adv Urol, 2017. 9: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28588647/

100. Browne, B.M., et al. Management of Urethral Stricture and Bladder Neck Contracture Following Primary and Salvage Treatment of Prostate Cancer. Curr Urol Rep, 2017. 18: 76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28776126/

101. Herschorn, S., et al. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: Posterior urethral stenosis after treatment of prostate cancer. Urology, 2014. 83: S59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24361008/

102. Tewari, A., et al. Positive surgical margin and perioperative complication rates of primary surgical treatments for prostate cancer: a systematic review and meta-analysis comparing retropubic, laparoscopic, and robotic prostatectomy. Eur Urol, 2012. 62: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22405509/

103. Sujenthiran, A., et al. National cohort study comparing severe medium-term urinary complications after robot-assisted vs laparoscopic vs retropubic open radical prostatectomy. BJU Int, 2018. 121: 445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29032582/

104. Hu, J.C., et al. Comparative effectiveness of minimally invasive vs open radical prostatectomy. JAMA, 2009. 302: 1557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19826025/

105. Almatar, A., et al. Effect of radical prostatectomy surgeon volume on complication rates from a large population-based cohort. Can Urol Assoc J, 2016. 10: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26977206/

106. Patel, V.R., et al. Robotic radical prostatectomy in the community setting—​the learning curve and beyond: initial 200 cases. J Urol, 2005. 174: 269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947662/

107. Spector, B.L., et al. Bladder Neck Contracture Following Radical Retropubic versus Robotic- Assisted Laparoscopic Prostatectomy. Curr Urol, 2017. 10: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28878598/

108. Gillitzer, R., et al. Single center comparison of anastomotic strictures after radical perineal and radical retropubic prostatectomy. Urology, 2010. 76: 417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19969328/

109. Hu, J.C., et al. Role of surgeon volume in radical prostatectomy outcomes. J Clin Oncol, 2003. 21: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12560426/

110. Srougi, M., et al. The influence of bladder neck mucosal eversion and early urinary extravasation on patient outcome after radical retropubic prostatectomy: a prospective controlled trial. BJU Int, 2005. 95: 757. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15794777/

111. Kowalewski, K.F., et al. Interrupted versus Continuous Suturing for Vesicourethral Anastomosis During Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Focus, 2019. 5: 980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29907547/

112. Bai, Y., et al. Assessing the Impact of Barbed Suture on Vesicourethral Anastomosis During Minimally Invasive Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-analysis. Urology, 2015. 85: 1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25868736/

113. Awad, M.A., et al. Prostate cancer radiation and urethral strictures: a systematic review and metaanalysis. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2018. 21: 168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29296018/

114. Moltzahn, F., et al. Urethral strictures after radiation therapy for prostate cancer. Investig Clin Urol, 2016. 57: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27617311/

115. Dosanjh, A., et al. High-intensity Focused Ultrasound for the Treatment of Prostate Cancer: A National Cohort Study Focusing on the Development of Stricture and Fistulae. Eur Urol Focus, 2021. 7: 340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31924529/

116. Hofer, M.D., et al. Treatment of Radiation-Induced Urethral Strictures. Urol Clin North Am, 2017. 44: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27908375/

117. Sullivan, L., et al. Urethral stricture following high dose rate brachytherapy for prostate cancer. Radiother Oncol, 2009. 91: 232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19097660/

118. Hindson, B.R., et al. Urethral strictures following high-dose-rate brachytherapy for prostate cancer: analysis of risk factors. Brachytherapy, 2013. 12: 50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22561217/

119. Kowalczyk, K.J., et al. Optimal timing of early versus delayed adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer. Urol Oncol, 2014. 32: 303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24321259/

120. Seppenwoolde, Y., et al. HDR prostate monotherapy: dosimetric effects of implant deformation due to posture change between TRUS- and CT-imaging. Radiother Oncol, 2008. 86: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18054101/

121. Mohammed, N., et al. Comparison of acute and late toxicities for three modern high-dose radiation treatment techniques for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 82: 204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21167653/

122. Lumen, N., et al. Urethroplasty for failed hypospadias repair: a matched cohort analysis. J Pediatr Urol, 2011. 7: 170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20965140/

123. Vetterlein, M.W., et al. Anterior Urethral Strictures in Children: Disease Etiology and Comparative Effectiveness of Endoscopic Treatment vs. Open Surgical Reconstruction. Front Pediatr, 2019. 7: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30805317/

124. Cotter, K.J., et al. Trends in Urethral Stricture Disease Etiology and Urethroplasty Technique From a Multi-institutional Surgical Outcomes Research Group. Urology, 2019. 130: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30880075/

125. Simonato, A., et al. Vaginal flap urethroplasty for wide female stricture disease. J Urol, 2010. 184: 1381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20727538/

126. Sharma, G.K., et al. Dorsal onlay lingual mucosal graft urethroplasty for urethral strictures in women. BJU Int, 2010. 105: 1309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19874307/

127. Onol, F.F., et al. Techniques and results of urethroplasty for female urethral strictures: our experience with 17 patients. Urology, 2011. 77: 1318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21459417/

128. Blaivas, J.G., et al. Management of urethral stricture in women. J Urol, 2012. 188: 1778. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22998912/

129. Rijal, A., et al. Bladder outflow problems in females. Nepal Med Coll J, 2013. 15: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24592794/

130. Xu, Y.M., et al. A rationale for procedure selection to repair female urethral stricture associated with urethrovaginal fistulas. J Urol, 2013. 189: 176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23174242/Kowalik, C., et al. Intermediate outcomes after female urethral reconstruction: graft vs flap. Urology, 2014. 83: 1181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24674113/

131. Onol, F.F., et al. Ventral inlay labia minora graft urethroplasty for the management of female urethral strictures. Urology, 2014. 83: 460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24210559/

133. Spilotros, M., et al. Female urethral stricture: a contemporary series. World J Urol, 2017. 35: 991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27704202/

134. Powell, C.R., et al. Dorsal Onlay Buccal Urethroplasty in the Female is Associated with High Quality of Life Using Validated Lower Urinary Tract Symptom Instruments. Urology Practice, 2017. 4: 48. https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/j.urpr.2016.02.002

135. Mukhtar, B.M.B., et al. Ventral-onlay buccal mucosa graft substitution urethroplasty for urethral stricture in women. BJU Int, 2017. 120: 710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28749039/

136. Tao, T.T.X., et al. Novel surgical technique for female distal urethral stricture disease: an evaluation of efficacy and safety compared with urethral dilatation. Int J Clin Exp Med, 2018. 11: 12002. http://www.ijcem.com/V11_No11.html

137. Romero-Maroto, J., et al. Lateral-based Anterior Vaginal Wall Flap in the Treatment of Female Urethral Stricture: Efficacy and Safety. Eur Urol, 2018. 73: 123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27692474/

138. West, C., et al. Female urethroplasty: contemporary thinking. World J Urol, 2019. 37: 619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30456711/

139. Rehder, P., et al. Dorsal urethroplasty with labia minora skin graft for female urethral strictures. BJU Int, 2010. 106: 1211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20230383/

140. Wood, D.N., et al. Peritoneal and perineal anatomy and surgical approaches. BJU Int, 2004. 94: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15329090/

141. Terlecki, R.P., et al. Grafts are unnecessary for proximal bulbar reconstruction. J Urol, 2010. 184: 2395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20952000/

142. John, A., et al. Classification systems for anterior urethral stricture disease in men: a systematic review. World J Urol, 2021. 39: 761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32451616/

143. Baradaran, N., et al. Clinical significance of cystoscopic urethral stricture recurrence after anterior urethroplasty: a multi-institution analysis from Trauma and Urologic Reconstructive Network of Surgeons (TURNS). World J Urol, 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712091/

144. Purohit, R.S., et al. Natural History of Low-stage Urethral Strictures. Urology, 2017. 108: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28552818/

145. Erickson, B.A., et al. Multi-institutional 1-year bulbar urethroplasty outcomes using a standardized prospective cystoscopic follow-up protocol. Urology, 2014. 84: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837453/

146. Palminteri, E., et al. Two-sided dorsal plus ventral oral graft bulbar urethroplasty: long-term resultsand predictive factors. Urology, 2015. 85: 942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25817122/

147. Waterschoot, M., et al. Treatment of Urethral Strictures in Transmasculine Patients. J Clin Med, 2021. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34501359/

148. Rourke, K., et al. The clinical spectrum of the presenting signs and symptoms of anterior urethral stricture: detailed analysis of a single institutional cohort. Urology, 2012. 79: 1163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22446349/

149. Nuss, G.R., et al. Presenting symptoms of anterior urethral stricture disease: a disease specific, patient reported questionnaire to measure outcomes. The Journal of urology, 2012. 187: 559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22177165/

150. Cotter, K.J., et al. Prevalence of Post-Micturition Incontinence before and after Anterior Urethroplasty. J Urol, 2018. 200: 843. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29654804/

151. Anwar M.S., et al. To find out the Incidence of Erectile Dysfunction among patients of Stricture Urethra. Pak J Med Hlth Sci 2018. 12: 746. https://pjmhsonline.com/2018/april_june/pdf/746.pdf

152. Mondal, S., et al. Erectile dysfunction in anterior urethral strictures after urethroplasty with reference to vascular parameters. Med J Armed Forces India, 2016. 72: 344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27843181/

153. Blaschko, S.D., et al. De novo erectile dysfunction after anterior urethroplasty: a systematic reviewand meta-analysis. BJU Int, 2013. 112: 655. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23924424/

154. Kaluzny, A., et al. Ejaculatory Disorders in Men With Urethral Stricture and Impact of Urethroplasty on the Ejaculatory Function: A Systematic Review. J Sex Med, 2018. 15: 974. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29960631/

155. Browne, B.M., et al. Use of Alternative Techniques and Grafts in Urethroplasty. Urol Clin North Am, 2017. 44: 127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27908367/

156. Gelman, J., et al. Posterior Urethral Strictures. Adv Urol, 2015. 2015: 628107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26691883/

157. Potts, B.A., et al. Intraurethral Steroids are a Safe and Effective Treatment for Stricture Disease in Patients with Biopsy Proven Lichen Sclerosus. J Urol, 2016. 195: 1790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26707511/

158. Anderson, K.M., et al. Management of the devastated posterior urethra and bladder neck: refractory incontinence and stenosis. Transl Androl Urol, 2015. 4: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26816811/

159. Simms, M.S., et al. Well leg compartment syndrome after pelvic and perineal surgery in the lithotomy position. Postgrad Med J, 2005. 81: 534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16085748/

160. Jackson, M.J., et al. Defining a patient-reported outcome measure for urethral stricture surgery. Eur Urol, 2011. 60: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21419566/

161. Breyer, B.N., et al. Comprehensive Qualitative Assessment of Urethral Stricture Disease: Toward the Development of a Patient Centered Outcome Measure. J Urol, 2017. 198: 1113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28559007/

162. Bonkat G, et al. Urological Infections, in EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2022. 2022, The European Association of Urology: Arnhem, The Netherlands. https://uroweb.org/guideline/urological-infections/

163. Lambert, E., et al. Validated uroflowmetry-based predictive model for the primary diagnosis of urethral stricture disease in men. Int J Urol, 2018. 25: 792. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30021245/

164. Bishara S., et al. Can urodynamics distinguish betweenurethral strictures and Benign Prostatic Hyperplasia (BPH)? J Clin Urol, 2015. 8: 274. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2051415814565371

165. Rosenbaum, C.M., et al. Management of Anterior Urethral Strictures in Adults: A Survey of Contemporary Practice in Germany. Urol Int, 2017. 99: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28601862/

166. Mahmud, S.M., et al. Is ascending urethrogram mandatory for all urethral strictures? J Pak Med Assoc, 2008. 58: 429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18822639/

167. Krukowski, J., et al. Comparison between cystourethrography and sonourethrography in preoperative diagnostic management of patients with anterior urethral strictures. Med Ultrason, 2018. 20: 436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30534649/

168. Kalabhavi S., et al. Role of Sonourethrogram in Evaluation of Anterior Urethral Stricture and its Correlation with Retrograde Urethrogram and Intraoperative Findings-A Prospective Study. J Clin Diag Res, 2018. 12: 1. https://www.researchgate.net/publication/326945990

169. Bach, P., et al. Independently interpreted retrograde urethrography does not accurately diagnose and stage anterior urethral stricture: the importance of urologist-performed urethrography. Urology, 2014. 83: 1190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24767528/

170. Goel, A., et al. Antegrade urethrogram: A technique to visualize the proximal bulbous urethral segment in anterior urethral stricture. Indian J Urol, 2009. 25: 415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881146/

171. Sung, D.J., et al. Obliterative urethral stricture: MR urethrography versus conventional retrograde urethrography with voiding cystourethrography. Radiology, 2006. 240: 842. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16857977/

172. Kathpalia, R., et al. Effect of phallic stretch on length of bulbous urethral stricture during retrograde urethrography. Urol Int, 2014. 93: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24080710/

173. Buckley, J.C., et al. Impact of urethral ultrasonography on decision-making in anterior urethroplasty. BJU Int, 2012. 109: 438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21615851/

174. Bansal, A., et al. Urethro-venous intravasation: a rare complication of retrograde urethrogram. BMJ Case Rep, 2016. 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27045054/

175. Berna-Mestre, J.D., et al. Optimisation of sonourethrography: the clamp method. Eur Radiol, 2018. 28: 1961. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29247355/

176. Shahrour, W., et al. The Benefits of Using a Small Caliber Ureteroscope in Evaluation and Management of Urethral Stricture. Adv Urol, 2018. 2018: 9137892. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30584423/

177. Abu Nasra, W., et al. The Importance of Cystoscopy in Diagnosis and Treatment of Urethral Stricture Following Transurethral Prostatectomy. Isr Med Assoc J, 2020. 22: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32286028/

178. Li, X., et al. Flexible cystoscope for evaluating pelvic fracture urethral distraction defects. Urol Int, 2012. 89: 402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23221433/

179. Bryk, D.J., et al. Outpatient Ultrasound Urethrogram for Assessment of Anterior Urethral Stricture: Early Experience. Urology, 2016. 93: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26993351/

180. Ravikumar, B.R., et al. A comparative study of ascending urethrogram and sono-urethrogram in the evaluation of stricture urethra. Int Braz J Urol, 2015. 41: 388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26005985/

181. Talreja, S.M., et al. Comparison of sonoelastography with sonourethrography and retrograde urethrography in the evaluation of male anterior urethral strictures. Turk J Urol, 2016. 42: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274893/

182. Chung, P.H., et al. Contrast-Enhanced Ultrasound and Shear Wave Elastography: Novel Methods for the Evaluation of Urethral Stricture Disease. J Urol, 2022. 207: 152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34428090/

183. Chen, L., et al. Three-Dimensional Computerized Model Based on the Sonourethrogram: A Novel Technique to Evaluate Anterior Urethral Stricture. J Urol, 2018. 199: 568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28866465/

184. Murugesan VK, B.P. Role of Magnetic Resonance Urethrography in Evaluation of Male Urethral Stricture Against Conventional Retrograde Urethrography. J Clin Diag Res, 2018. 12: 7. https://www.researchgate.net/publication/325867037

185. Fath El-Bab, T.K., et al. Magnetic resonance urethrography versus conventional retrograde urethrography in the evaluation of urethral stricture Comparison with surgical findings. Egypt J Radiol Nucl Med, 2015. 46: 199. https://www.researchgate.net/publication/276316898

186. El-Ghar, M.A., et al. MR urethrogram versus combined retrograde urethrogram and sonourethrography in diagnosis of urethral stricture. Eur J Radiol, 2010. 74: e193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19608363/

187. Oh, M.M., et al. Magnetic resonance urethrography to assess obliterative posterior urethral stricture: comparison to conventional retrograde urethrography with voiding cystourethrography. J Urol, 2010. 183: 603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20018323/

188. Horiguchi, A., et al. Pubourethral Stump Angle Measured on Preoperative Magnetic Resonance Imaging Predicts Urethroplasty Type for Pelvic Fracture Urethral Injury Repair. Urology, 2018. 112: 198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29158171/

189. Bugeja, S., et al. Fistulation into the Pubic Symphysis after Treatment of Prostate Cancer: An Important and Surgically Correctable Complication. J Urol, 2016. 195: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26301787/

190. Whybrow, P., et al. How Men Manage Bulbar Urethral Stricture by Concealing Urinary Symptoms. Qual Health Res, 2015. 25: 1435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25711843/

191. Hofer, M.D., et al. Outcomes after urethroplasty for radiotherapy induced bulbomembranous urethral stricture disease. The Journal of urology, 2014. 191: 1307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24333513/

192. Fuchs, J.S., et al. Role of Chronic Suprapubic Tube in the Management of Radiation Induced Urethral Strictures. Urology Practice, 2017. 4: 479. https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.urpr.2016.10.004

193. Harrison, S.C., et al. British Association of Urological Surgeons’ suprapubic catheter practice guidelines. BJU international, 2011. 107: 77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21054755/

194. Ferguson, G.G., et al. Minimally invasive methods for bulbar urethral strictures: a survey of members of the American Urological Association. Urology, 2011. 78: 701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21762965/

195. Das, S.K., et al. A comparative study between the outcomes of visual internal urethrotomy for short segment anterior urethral strictures done under spinal anesthesia and local anesthesia. Turk J Urol, 2019. 45: 431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31603417/

196. Steenkamp JW, et al. Internal Urethrotomy versus dilatation as treatment for male urethral strictures: a prospective, randomised comparison. J Urol 1997. 157: 98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8976225/

197. Güler, Y. Urethral Injury Treatment Challenge. Comparison of Surgical Treatments for Acquired or Iatrogenic Urethral Stenosis and Predictive Values for Failure of Each Surgical Method. Folia Med (Plovdiv), 2021. 63: 42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33650395/

198. Kluth, L.A., et al. Direct Vision Internal Urethrotomy for Short Anterior Urethral Strictures and Beyond: Success Rates, Predictors of Treatment Failure, and Recurrence Management. Urology, 2017. 106: 210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28479479/

199. Barbagli G., et al. Focus on Internal Urethrotomy as Primary Treatment for Untreated Bulbar Urethral Strictures: Results from a Multivariable Analysis. Eur Urol Focus, 2020. 6: 164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409684/

200. Al Taweel W, S.R. Visual Internal Urethrotomy for Adult Male Urethral Stricture Has Poor Long-Term Results. Advances in Urology, 2015: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26494995/

201. Pal D.K., et al. Direct visual internal urethrotomy: Is it a durable treatment option? Urol Ann, 2017. 9: 18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28216923/

202. Launonen, E., et al. Role of visual internal urethrotomy in pediatric urethral strictures. J Pediatr Urol, 2014. 10: 545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388665/

203. Redon-Galvez, L., et al. Predictors of urethral stricture recurrence after endoscopic urethrotomy. Actas Urol Esp, 2016. 40: 529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27207599/

204. Harraz A.M., et al. Is there a way to predict failure after direct vision internal urethrotomy for single and short bulbar urethral strictures? Arab J Urol., 2015. 13: 277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26609447/

205. Goulao, B., et al. Surgical Treatment for Recurrent Bulbar Urethral Stricture: A Randomised Openlabel Superiority Trial of Open Urethroplasty Versus Endoscopic Urethrotomy (the OPEN Trial). European urology, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32636099/

206. Shen, J., et al. Endoscopic urethrotomy versus open urethroplasty for men with bulbar urethral stricture: the OPEN randomised trial cost-effectiveness analysis. BMC Urol, 2021. 21: 76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33941140/

207. Brown, E.T., et al. Direct visual internal urethrotomy for isolated, post-urethroplasty strictures: a retrospective analysis. Therapeutic advances in urology, 2017. 9: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28203286/

208. Rosenbaum, C.M., et al. Internal urethrotomy in patients with recurrent urethral stricture after buccal mucosa graft urethroplasty. World journal of urology, 2015. 33: 1337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25428791/

209. Heyns, C.F., et al. Treatment of male urethral strictures: is repeated dilation or internal urethrotomy useful? The Journal of urology, 1998. 160: 356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9679876/

210. Torres Castellanos, L., et al. Evaluation of the Efficacy and Safety of Laser versus Cold Knife Urethrotomy in the Management of Patients with Urethral Strictures: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Urol Int, 2017. 99: 453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697506/

211. Jin, T., et al. Safety and efficacy of laser and cold knife urethrotomy for urethral stricture. Chin Med J (Engl), 2010. 123: 1589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819517/

212. Chen, J., et al. Comparison of holmium laser combined ureteroscopy and cold knife urethrotomy in treatment of simple urethral stricture: a 5 year follow-up study. Int J Clin Exp Med 2018. 11: 13792. http://www.ijcem.com/files/ijcem0079991.pdf

213. Yenice, M.G., et al. Comparison of cold-knife optical internal urethrotomy and holmium:YAG laser internal urethrotomy in bulbar urethral strictures. Cent European J Urol, 2018. 71: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29732217/

214. Gamal, M.A., et al. Holmium: YAG Versus Cold Knife Internal Urethrotomy in the Management of Short Urethral Strictures: A Randomized Controlled Trial. J Lasers Med Sci, 2021. 12: e35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34733758/

215. Cecen, K., et al. PlasmaKinetic versus cold knife internal urethrotomy in terms of recurrence rates: a prospective randomized study. Urol Int, 2014. 93: 460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25138990/

216. Ozcan, L., et al. Internal urethrotomy versus plasmakinetic energy for surgical treatment of urethral stricture. Arch Ital Urol Androl, 2015. 87: 161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26150037/

217. Basok, E.K., et al. Can bipolar vaporization be considered an alternative energy source in the endoscopic treatment of urethral strictures and bladder neck contracture? Int Braz J Urol, 2008. 34: 577. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18986561/

218. Graversen, P.H., et al. Erectile dysfunction following direct vision internal urethrotomy. Scandinavian journal of urology and nephrology, 1991. 25: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1947846/

219. Shaw, N.M., et al. Endoscopic Management of Urethral Stricture: Review and Practice Algorithm for Management of Male Urethral Stricture Disease. Current urology reports, 2018. 19: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479640/

220. Wong, S.S., et al. Simple urethral dilatation, endoscopic urethrotomy, and urethroplasty for urethral stricture disease in adult men. The Cochrane database of systematic reviews, 2012. 12: CD006934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23235635/

221. Yu, S.C., et al. High-pressure balloon dilation for male anterior urethral stricture: single-center experience. J Zhejiang Univ Sci B, 2016. 17: 722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27604864/

222. Hudak, S.J., et al. Repeat transurethral manipulation of bulbar urethral strictures is associated with increased stricture complexity and prolonged disease duration. J Urol, 2012. 187: 1691. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22425115/

223. Buckley, J.C., et al. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: Dilation, internal urethrotomy, and stenting of male anterior urethral strictures. Urology, 2014. 83: S18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24286602/

224. Hosseini, J., et al. Feasibility, complication and long-term follow-up of the newly nelaton based urethral dilation method, retrospective study. Am J Clin Exp Urol, 2019. 7: 378. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31970233/

225. Kallidonis, P., et al. The use of S-curved coaxial dilator for urethral dilatation: Experience of a tertiary department. Urol Ann, 2018. 10: 375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30386089/

226. Nomikos, M., et al. The use of Amplatz renal dilators in the minimally invasive management of complex urethral strictures. Cent European J Urol, 2017. 70: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29104795/

227. Jackson, M.J., et al. Intermittent self-dilatation for urethral stricture disease in males. The Cochrane database of systematic reviews, 2014: CD010258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25523166/

228. Chhabra, J.S., et al. Urethral Balloon Dilatation: Factors Affecting Outcomes. Urol Int, 2016. 96: 427. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26845345/

229. Greenwell, T.J., et al. Clean intermittent self-catheterization does not appear to be effective in the prevention of urethral stricture recurrence. Scandinavian journal of urology, 2016. 50: 71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26428415/

230. Bodker A., et al. Treatment of recurrent urethral stricture by internal urethrotomy and intermittent selfcatheterisation: A controlled study of a new therapy. J Urol., 1992. 148: 308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1635124/

231. Kjaeergard B, WS., Bartholin J, Andersen JT, N0hr S, Beck H. Prevention of urethral stricture recurrence using clean intermittent self cathterisation. Jr J Urol., 1994. 73: 692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8032838/

232. Khan S, et al. Role of cleanintermittent self catheterisation (CISC) in the prevention of recurrent urethral srtictures after internal optical urethrotomy. Journal o Ayub Medical College, Abbottabad: JAMC, 2011. 23: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24800335/

233. Rijal, A., et al. Intermittent self dilatation—​still a viable option for treatment of urethral stricture disease. Nepal Medical College journal : NMCJ, 2008. 10: 155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19253858/

234. Horiguchi, A., et al. Do Transurethral Treatments Increase the Complexity of Urethral Strictures? The Journal of urology, 2018. 199: 508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28866464/

235. Zhang, K., et al. Efficacy and safety of local steroids for urethra strictures: a systematic review and metaanalysis. J Endourol, 2014. 28: 962. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24745607/

236. Ergun, O., et al. A prospective, randomized trial to evaluate the efficacy of clean intermittent catheterization versus triamcinolone ointment and contractubex ointment of catheter following internal urethrotomy: longterm results. International urology and nephrology, 2015. 47: 909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25913052/

237. Regmi, S., et al. Efficacy of Use of Triamcinolone Ointment for Clean Intermittent Self Catheterization following Internal Urethrotomy. JNMA; journal of the Nepal Medical Association, 2018. 56: 745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30387461/

238. Jacobs, M.E., et al. The use of local therapy in preventing urethral strictures: A systematic review. PLoS One, 2021. 16: e0258256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34614033/

239. Pang, K.H., et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Adjuncts to Minimally Invasive Treatment of Urethral Stricture in Men. Eur Urol, 2021. 80: 467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34275660/

240. Xu, C., et al. Efficacy of Mitomycin C Combined with Direct Vision Internal Urethrotomy for Urethral Strictures: A Systematic Review and Meta-Analysis. Urol Int, 2021: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34670219/

241. Rezaei, M., et al. The effect of platelet-rich plasma injection on post-internal urethrotomy stricture recurrence. World journal of urology, 2019. 37: 1959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30535714/

242. Abdallah, M.M., et al. Thermo-expandable metallic urethral stents for managing recurrent bulbar urethral strictures: To use or not? Arab journal of urology, 2013. 11: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26579252/

243. Wong, E., et al. Durability of Memokath urethral stent for stabilisation of recurrent bulbar urethral strictures - medium-term results. BJU international, 2014. 113 Suppl 2: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24053476/

244. Atesci, Y.Z., et al. Long-term results of permanent memotherm urethral stent in the treatment of recurrent bulbar urethral strictures. International braz j urol : official journal of the Brazilian Society of Urology, 2014. 40: 80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24642153/

245. Temeltas, G., et al. The long-term results of temporary urethral stent placement for the treatment of recurrent bulbar urethral stricture disease? International braz j urol : official journal of the Brazilian Society of Urology, 2016. 42: 351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27256191/

246. Jordan, G.H., et al. Effect of a temporary thermo-expandable stent on urethral patency after dilation or internal urethrotomy for recurrent bulbar urethral stricture: results from a 1-year randomized trial. The Journal of urology, 2013. 190: 130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23313208/

247. Erickson, B.A., et al. Management for prostate cancer treatment related posterior urethral and bladder neck stenosis with stents. The Journal of urology, 2011. 185: 198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21074796/

248. Sertcelik, M.N., et al. Long-term results of permanent urethral stent Memotherm implantation in the management of recurrent bulbar urethral stenosis. BJU international, 2011. 108: 1839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21756278/

249. Jung, H.S., et al. Early experience with a thermo-expandable stent (memokath) for the management of recurrent urethral stricture. Korean journal of urology, 2013. 54: 851. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24363867/

250. Elliott, S.P., et al. One-Year Results for the ROBUST III Randomized Controlled Trial Evaluating the Optilume(®) Drug-Coated Balloon for Anterior Urethral Strictures. J Urol, 2022. 207: 866. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34854748/

251. Buckley, J.C., et al. Removal of endoprosthesis with urethral preservation and simultaneous urethral reconstruction. The Journal of urology, 2012. 188: 856. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22819407/

252. Angulo, J.C., et al. Urethroplasty After Urethral Urolume Stent: An International Multicenter Experience. Urology, 2018. 118: 213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29751026/

253. Chapple, C.R., et al. Management of the failure of a permanently implanted urethral stent-a therapeutic challenge. European urology, 2008. 54: 665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18054424/

254. Angulo, J.C., et al. Urethral reconstruction in patients previously treated with Memokath urethral endoprosthesis. Actas urologicas espanolas, 2019. 43: 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100140/

255. Ekerhult, T.O., et al. Limited experience, high body mass index and previous urethral surgery are risk factors for failure in open urethroplasty due to penile strictures. Scand J Urol, 2015. 49: 415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25854925/

256. Joshi, P.M., et al. A novel composite two-stage urethroplasty for complex penile strictures: A multicenter experience. Indian J Urol, 2017. 33: 155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28469305/

257. Kozinn, S.I., et al. Management of complex anterior urethral strictures with multistage buccal mucosa graft reconstruction. Urology, 2013. 82: 718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23876581/

258. Pfalzgraf, D., et al. Redo-urethroplasty: comparison of early functional results and quality of life in penile and bulbar strictures. World J Urol, 2014. 32: 1191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24154812/

259. Kulkarni, S., et al. Lichen sclerosus of the male genitalia and urethra: surgical options and results in a multicenter international experience with 215 patients. Eur Urol, 2009. 55: 945. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18691809/

260. Shukla, A.R., et al. The 2-stage hypospadias repair. Is it a misnomer? J Urol, 2004. 172: 1714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371797/

261. Mori, R.L., et al. Staged urethroplasty in the management of complex anterior urethral stricture disease. Transl Androl Urol, 2015. 4: 29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26816806/

262. Horiguchi, A. Substitution urethroplasty using oral mucosa graft for male anterior urethral stricture disease: Current topics and reviews. Int J Urol, 2017. 24: 493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28600871/

263. Mangera, A., et al. Management of anterior urethral stricture: an evidence-based approach. Curr Opin Urol, 2010. 20: 453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20827208/

264. Mangera, A., et al. A systematic review of graft augmentation urethroplasty techniques for the treatment of anterior urethral strictures. Eur Urol, 2011. 59: 797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21353379/

265. Abramowitz, D., et al. Multi-institutional review of non-hypospadiac penile urethral stricture management and outcomes. Int J Urol, 2022. 29: 376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35118726/

266. Hoy, N.Y., et al. Better defining the optimal management of penile urethral strictures: A retrospective comparison of single-stage vs. two-stage urethroplasty. Can Urol Assoc J, 2019. 13: 414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039110/

267. Barbagli, G., et al. Current controversies in reconstructive surgery of the anterior urethra: a clinical overview. Int Braz J Urol, 2012. 38: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22765862/

268. Hudak, S.J. Use of overlapping buccal mucosa graft urethroplasty for complex anterior urethral strictures. Transl Androl Urol, 2015. 4: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26813234/

269. Martins, F.E., et al. Management of Long-Segment and Panurethral Stricture Disease. Adv Urol, 2015. 2015: 853914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26779259/

270. Zumstein, V., et al. A critical outcome analysis of Asopa single-stage dorsal inlay substitution urethroplasty for penile urethral stricture. World J Urol, 2020. 38: 1283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31321508/

271. Aldaqadossi, H., et al. Dorsal onlay (Barbagli technique) versus dorsal inlay (Asopa technique) buccal mucosal graft urethroplasty for anterior urethral stricture: a prospective randomized study. Int J Urol, 2014. 21: 185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23931150/

272. Barbagli, G., et al. Retrospective outcome analysis of one-stage penile urethroplasty using a flap or graft in a homogeneous series of patients. BJU international, 2008. 102: 853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485036/

273. Barbagli, G., et al. Long-term followup and deterioration rate of anterior substitution urethroplasty. J Urol, 2014. 192: 808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24533999/

274. Fu, Q., et al. Substitution urethroplasty for anterior urethral stricture repair: comparison between lingual mucosa graft and pedicled skin flap. Scandinavian journal of urology, 2017. 51: 479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28738760/

275. Goel, A., et al. Buccal mucosal graft urethroplasty for penile stricture: only dorsal or combined dorsal and ventral graft placement? Urology, 2011. 77: 1482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21354596/

276. Xu, Y.M., et al. Outcome of 1-stage urethroplasty using oral mucosal grafts for the treatment of urethral strictures associated with genital lichen sclerosus. Urology, 2014. 83: 232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24200196/

277. Jinga, V., et al. Ventral buccal mucosa graft urethroplasty for penile urethral strictures: a predictable failure? Chirurgia (Bucur), 2013. 108: 245. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23618576/

278. Mellon, M.J., et al. Ventral onlay buccal mucosa urethroplasty: a 10-year experience. Int J Urol, 2014. 21: 190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23980634/

279. Salako, A.A., et al. Pendulous urethral stricture: peculiarities and relevance of longitudinal penile fascio- cutaneous flap reconstruction in poor resource community. Urol J, 2014. 10: 1088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24469655/

280. Jiang, J., et al. Combined Dorsal Plus Ventral Double-Graft Urethroplasty in Anterior Urethral Reconstruction. Indian J Surg, 2015. 77: 996. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27011497/

281. Iqbal, Z., et al. Comparison of onlay and circumferential tubular fasciocutaneous penile skin flap for penile urethral strictures. J. Med. Sci, 2015. 23: 134. https://www.researchgate.net/publication/321342370

282. Peterson, A.C., et al. Heroic measures may not always be justified in extensive urethral stricture due to lichen sclerosus (balanitis xerotica obliterans). Urology, 2004. 64: 565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15351594/

283. Palminteri, E., et al. Urethral reconstruction in lichen sclerosus. Curr Opin Urol, 2012. 22: 478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22965317/

284. Chapple, C., et al. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: The management of anterior urethral stricture disease using substitution urethroplasty. Urology, 2014. 83: S31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24411214/

285. Shakir, N.A., et al. Excision and Primary Anastomosis Reconstruction for Traumatic Strictures of the Pendulous Urethra. Urology, 2019. 125: 234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30125648/

286. El-Kassaby, A.W., et al. Management of men with ultra-short penile urethral stricture using augmented anastomotic penile skin flap urethroplasty; a retrospective analysis. African Journal of Urology, 2021. 27: 33. https://afju.springeropen.com/articles/10.1186/s12301-021-00130-4Hampson, L.A., et al. Male urethral strictures and their management. Nat Rev Urol, 2014. 11: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24346008/

288. Kulkarni, S.B., et al. Redo hypospadias surgery: current and novel techniques. Res Rep Urol, 2018. 10: 117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30320039/

289. Craig, J.R., et al. Management of adults with prior failed hypospadias surgery. Transl Androl Urol, 2014. 3: 196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26816767/

290. Rourke, K., et al. Transitioning patients with hypospadias and other penile abnormalities to adulthood: What to expect? Can Urol Assoc J, 2018. 12: S27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29681271/

291. Lee, O.T., et al. Predictors of secondary surgery after hypospadias repair: a population based analysis of 5,000 patients. J Urol, 2013. 190: 251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23376710/

292. Spilotros, M., et al. Penile urethral stricture disease. Journal of Clinical Urology, 2018. 12: 145. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2051415818774227

293. Wu, M., et al. Management of failed hypospadias: choosing the right method and achieving optimal results. Int Urol Nephrol, 2018. 50: 1795. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30121720/

294. Kiss, A., et al. Long-term psychological and sexual outcomes of severe penile hypospadias repair. J Sex Med, 2011. 8: 1529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21091883/

295. Morrison, C.D., et al. Surgical Approaches and Long-Term Outcomes in Adults with Complex Reoperative Hypospadias Repair. J Urol, 2018. 199: 1296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198998/

296. Myers, J.B., et al. Treatment of adults with complications from previous hypospadias surgery. The Journal of urology, 2012. 188: 459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22698621/

297. Aldamanhori, R.B., et al. Contemporary outcomes of hypospadias retrieval surgery in adults. BJU Int, 2018.122: 673. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29671932/

298. Pandey, A., et al. The Staged Urethroplasty with Vascularised Scrotal Flap and Buccal Mucosa Graft after Failed Hypospadias Surgery: A Reliable Technique with a Novel Tool. Urol Int, 2017. 99: 36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28285314/

299. Li, H.B., et al. One-stage dorsal lingual mucosal graft urethroplasty for the treatment of failed hypospadias repair. Asian J Androl, 2016. 18: 467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26228042/

300. Bastian, P.J., et al. Single-stage dorsal inlay for reconstruction of recurrent peno-glandular stenosis. World journal of urology, 2012. 30: 715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21989815/

301. Xu, Y.M., et al. Intermediate-Term Outcomes and Complications of Long Segment Urethroplasty with Lingual Mucosa Grafts. The Journal of urology, 2017. 198: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28286073/

302. Xu, Y.M., et al. Treatment of urethral strictures using lingual mucosas urethroplasty: experience of 92 cases. Chin Med J (Engl), 2010. 123: 458. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20193487/

303. Barbagli, G., et al. Correlation Between Primary Hypospadias Repair and Subsequent Urethral Strictures in a Series of 408 Adult Patients. Eur Urol Focus, 2017. 3: 287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28753858/

304. Liu, Y., et al. One-stage dorsal inlay oral mucosa graft urethroplasty for anterior urethral stricture. BMC Urol, 2014. 14: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24885070/

305. Warner, J.N., et al. A Multi-institutional Evaluation of the Management and Outcomes of Longsegment Urethral Strictures. Urology, 2015. 85: 1483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25868738/

306. Blaschko, S.D., et al. Repeat urethroplasty after failed urethral reconstruction: outcome analysis of 130 patients. J Urol, 2012. 188: 2260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23083654/

307. Belsante, M.J., et al. The contemporary management of urethral strictures in men resulting from lichen sclerosus. Transl Androl Urol, 2015. 4: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26816805/

308. Treiyer, A., et al. [Treatment of urethral meatus stenosis due to Balanitis xerotic obliterans. Long term results using the meatoplasty of Malone]. Actas Urol Esp, 2011. 35: 494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21514696/

309. Madden-Fuentes, R.J., et al. Contemporary analysis of management of isolated pendulous urethral strictures using pedicled skin flap urethroplasty repair. World J Urol, 2019. 37: 2769. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30824984/

310. Babu, P., et al. Evaluation of Jordan’s meatoplasty for the treatment of fossa navicularis strictures. A retrospective study. Cent European J Urol, 2017. 70: 103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28461997/

311. Tijani, K.H., et al. Dorsal Island Penile Fasciocutaneous Flap for Fossa Navicularis and Meatal Strictures: Short and Intermediate Term Outcome in West African Men. Urol J, 2015. 12: 2267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26341770/

312. Zumstein, V., et al. Single-stage buccal mucosal graft urethroplasty for meatal stenoses and fossa navicularis strictures: a monocentric outcome analysis and literature review on alternative treatment options. World J Urol, 2020. 38: 2609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31786639/

313. Wirtz, M., et al. Treatment of Meatal Strictures by Dorsal Inlay Oral Mucosa Graft Urethroplasty: A SingleCenter Experience. J Clin Med, 2021. 10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34640331/

314. Campos-Juanatey, F., et al. Single-stage tubular urethral reconstruction using oral grafts is an alternative to classical staged approach for selected penile urethral strictures. Asian J Androl, 2020. 22: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31441450/

315. Nilsen, O.J., et al. To Transect or Not Transect: Results from the Scandinavian Urethroplasty Study, A Multicentre Randomised Study of Bulbar Urethroplasty Comparing Excision and Primary Anastomosis Versus Buccal Mucosal Grafting. Eur Urol, 2022. 81: 375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012771/

316. Morey, A.F., et al. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: Anterior urethra—​primary anastomosis. Urology, 2014. 83: S23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24373726/

317. Chapman, D., et al. Independent Predictors of Stricture Recurrence Following Urethroplasty for Isolated Bulbar Urethral Strictures. J Urol, 2017. 198: 1107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28483575/

318. Sawant, A.S., et al. An Audit of Urethroplasty Techniques used for Managing Anterior Urethral Strictures ata Tertiary Care Teaching Institute-What We Learned. Journal of Clinical and Diagnostic Research, 2018. 12: PC17. https://www.researchgate.net/publication/323677279

319. Chapman, D.W., et al. Non-Transecting Techniques Reduce Sexual Dysfunction After Anastomotic Bulbar Urethroplasty: Results of a Multi-Institutional Comparative Analysis. J Urol, 2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30266331/

320. Suh, J.G., et al. Surgical Outcome of Excision and End-to-End Anastomosis for Bulbar Urethral Stricture. Korean J Urol, 2013. 54: 442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878686/

321. Siegel, J.A., et al. Repeat Excision and Primary Anastomotic Urethroplasty for Salvage of Recurrent Bulbar Urethral Stricture. J Urol, 2015. 194: 1316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26003205/

322. Ivaz, S., et al. The Nontransecting Approach to Bulbar Urethroplasty. Urol Clin North Am, 2017. 44: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27908372/

323. Horiguchi, A., et al. Surgical and patient-reported outcomes of urethroplasty for bulbar stricture due to a straddle injury. World J Urol, 2020. 38: 1805. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31559477/

324. Jordan, G.H., et al. The technique of vessel sparing excision and primary anastomosis for proximal bulbous urethral reconstruction. J Urol, 2007. 177: 1799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17437823/

325. Andrich, D.E., et al. Non-transecting anastomotic bulbar urethroplasty: a preliminary report. BJU Int, 2012. 109: 1090. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21933325/

326. Morey, A.F., et al. Proximal bulbar urethroplasty via extended anastomotic approach—​what are the limits? J Urol, 2006. 175: 2145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16697823/

327. Waterloos, M., et al. Excision and Primary Anastomosis for Short Bulbar Strictures: Is It Safe to Change from the Transecting towards the Nontransecting Technique? Biomed Res Int, 2018. 2018: 3050537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30515389/

328. Virasoro, R., et al. International multi-institutional experience with the vessel-sparing technique to reconstruct the proximal bulbar urethra: mid-term results. World J Urol, 2015. 33: 2153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25690318/

329. Elkady, E., et al. Bulbospongiosus Muscle Sparing Urethroplasty Versus Standard Urethroplasty: A Comparative Study. Urology, 2019. 126: 217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30605695/

330. Vasudeva, P., et al. Dorsal versus ventral onlay buccal mucosal graft urethroplasty for long-segment bulbar urethral stricture: A prospective randomized study. Int J Urol, 2015. 22: 967. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26138109/

331. Benson, C.R., et al. Long term outcomes of one-stage augmentation anterior urethroplasty: a systematic review and meta-analysis. Int Braz J Urol, 2021. 47: 237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32459452/

332. Barbagli, G., et al. Muscle- and nerve-sparing bulbar urethroplasty: a new technique. Eur Urol, 2008. 54: 335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18384930/

333. Fredrick, A., et al. Functional Effects of Bulbospongiosus Muscle Sparing on Ejaculatory Function and PostVoid Dribbling after Bulbar Urethroplasty. J Urol, 2017. 197: 738. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27686691/

334. Kahokehr, A.A., et al. A Critical Analysis of Bulbar Urethroplasty Stricture Recurrence: Characteristics and Management. J Urol, 2018. 200: 1302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30012364/

335. Abouassaly, R., et al. Augmented anastomotic urethroplasty. J Urol, 2007. 177: 2211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17509322/

336. Redmond, E.J., et al. Augmented Anastomotic Urethroplasty is Independently Associated with Failure after Reconstruction for Long Bulbar Urethral Strictures. J Urol, 2020. 204: 989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501135/

337. Bugeja, S., et al. Non-transecting bulbar urethroplasty. Transl Androl Urol, 2015. 4: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26816808/

338. Rajaian, S., et al. Non Transecting Dorsal Onlay and Ventral Inlay Buccal Mucosal Substitution Urethroplasty for Obliterative Bulbar Urethral Strictures. Urol Int, 2019. 103: 454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31614357/

339. Barbagli, G., et al. Clinical outcome and quality of life assessment in patients treated with perineal urethrostomy for anterior urethral stricture disease. The Journal of urology, 2009. 182: 548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19524945/

340. Secrest, C.L. Staged urethroplasty: indications and techniques. Urol Clin North Am, 2002. 29: 467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12371236/

341. Pfalzgraf, D., et al. Two-staged urethroplasty: buccal mucosa and mesh graft techniques. Aktuelle Urologie, 2010. 41 Suppl 1: S5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20094954/

342. Levine, M.A., et al. Revision urethroplasty success is comparable to primary urethroplasty: a comparative analysis. Urology, 2014. 84: 928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25129537/

343. Pfalzgraf, D., et al. Staged urethroplasty: comparison of early functional results and quality of life in mesh graft and buccal mucosa technique. Can J Urol, 2015. 22: 7720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25891336/

344. Yal^inkaya, F., et al. Critical analysis of urethroplasty for male anterior urethral stricture: a singlecenterexperience. World J Urol, 2020. 38: 2313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31732770/

345. Shalkamy, O., et al. Factors Predicting Urethral Stricture Recurrence after Dorsal Onlay Augmented, Buccal Mucosal Graft Urethroplasty. Urol Int, 2021. 105: 269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33333534/

346. Barbagli, G., et al. Treatments of 1242 bulbar urethral strictures: multivariable statistical analysis of results. World J Urol, 2019. 37: 1165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30220045/

347. Viers, B.R., et al. Urethral Reconstruction in Aging Male Patients. Urology, 2018. 113: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29031840/

348. Ahyai, S.A., et al. Outcomes of Ventral Onlay Buccal Mucosa Graft Urethroplasty in Patients after Radiotherapy. J Urol, 2015. 194: 441. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25846417/

349. Breyer, B.N., et al. Multivariate analysis of risk factors for long-term urethroplasty outcome. J Urol, 2010. 183: 613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20018318/

350. Kinnaird, A.S., et al. Stricture length and etiology as preoperative independent predictors of recurrence after urethroplasty: A multivariate analysis of 604 urethroplasties. Canadian Urological Association journal = Journal de l’Association des urologues du Canada, 2014. 8: E296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24940453/

351. Verla, W., et al. Independent risk factors for failure after anterior urethroplasty: a multivariate analysis on prospective data. World J Urol, 2020. 38: 3251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32076822/

352. Rosenbaum, C.M., et al. Redo buccal mucosa graft urethroplasty: success rate, oral morbidity and functional outcomes. BJU Int, 2016. 118: 797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27170089/

353. Javali, T.D., et al. Management of recurrent anterior urethral strictures following buccal mucosal grafturethroplasty: A single center experience. Urology annals, 2016. 8: 31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26834398/

354. Vetterlein, M.W., et al. The Impact of Surgical Sequence on Stricture Recurrence after Anterior 1-Stage Buccal Mucosal Graft Urethroplasty: Comparative Effectiveness of Initial, Repeat and Secondary Procedures. J Urol, 2018. 200: 1308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30126826/

355. Hussein, M.M., et al. The use of penile skin graft versus penile skin flap in the repair of long bulbopenile urethral stricture: a prospective randomized study. Urology, 2011. 77: 1232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21208648/

356. Kulkarni, S.B., et al. Management of panurethral stricture disease in India. J Urol, 2012. 188: 824. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22818345/

357. Hussein, M.M., et al. Urethroplasty for treatment of long anterior urethral stricture: buccal mucosa graft versus penile skin graft-does the stricture length matter? Int Urol Nephrol, 2016. 48: 1831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27401984/

358. El Dahshoury, Z.M. Modified annular penile skin flap for repair of pan-anterior urethral stricture. International urology and nephrology, 2009. 41: 889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19189226/

359. Mathur, R.K., et al. Tunica albuginea urethroplasty for panurethral strictures. Urol J, 2010. 7: 120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20535700/

360. Meeks, J.J., et al. Urethroplasty with abdominal skin grafts for long segment urethral strictures. The Journal of urology, 2010. 183: 1880. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20303098/

361. Tavakkoli Tabassi, K., et al. Dorsally Placed Buccal Mucosal Graft Urethroplasty in Treatment of Long Urethral Strictures Using One-Stage Transperineal Approach. International scholarly research notices, 2014. 2014: 792982. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27437449/

362. Alsagheer, G.A., et al. Management of long segment anterior urethral stricture (> 8cm) using buccal mucosal (BM) graft and penile skin (PS) flap: outcome and predictors of failure. Int Braz J Urol, 2018. 44: 163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29211404/

363. DeLong, J., et al. Augmented perineal urethrostomy using a dorsal buccal mucosal graft, bi-institutional study. World J Urol, 2017. 35: 1285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28108798/

364. Lumen, N., et al. Perineal urethrostomy: surgical and functional evaluation of two techniques. Biomed Res Int, 2015. 2015: 365715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25789316/

365. Myers, J.B., et al. The outcomes of perineal urethrostomy with preservation of the dorsal urethral plate and urethral blood supply. Urology, 2011. 77: 1223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21215434/

366. French, D., et al. The “7-flap” perineal urethrostomy. Urology, 2011. 77: 1487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21256550/

367. McKibben, M.J., et al. Versatile algorithmic midline approach to perineal urethrostomy for complex urethral strictures. World J Urol, 2019. 37: 1403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30334075/

368. Bascom, A., et al. Assessment of Wound Complications After Bulbar Urethroplasty: The Impact of a Lambda Perineal Incision. Urology, 2016. 90: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26777749/

369. Lin, Y., et al. Perineal midline vertical incision verses inverted-U incision in the urethroplasty: which is better? World journal of urology, 2018. 36: 1267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29541891/

370. Starke, N.R., et al. ‘7-flap’ perineal urethrostomy: an effective option for obese men with devastated urethras. The Canadian journal of urology, 2015. 22: 7902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26267029/

371. Granieri, M.A., et al. The evolution of urethroplasty for bulbar urethral stricture disease: lessons learned from a single center experience. J Urol, 2014. 192: 1468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24859444/

372. Fuchs, J.S., et al. Changing Trends in Reconstruction of Complex Anterior Urethral Strictures: From Skin Flap to Perineal Urethrostomy. Urology, 2018. 122: 169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30138682/

373. Lopez, J.C., et al. Perineostomy: the last oportunity. Int Braz J Urol, 2015. 41: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25928514/

374. Murphy, G.P., et al. Urinary and Sexual Function after Perineal Urethrostomy for Urethral Stricture Disease: An Analysis from the TURNS. J Urol, 2019. 201: 956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30676476/

375. Ramchandani, P., et al. Vesicourethral anastomotic strictures after radical prostatectomy: efficacy of transurethral balloon dilation. Radiology, 1994. 193: 345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7972741/

376. LaBossiere, J.R., et al. Endoscopic Treatment of Vesicourethral Stenosis after Radical Prostatectomy: Outcomes and Predictors of Success. J Urol, 2016. 195: 1495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26719028/

377. Kumar, P., et al. Management of post-radical prostatectomy anastomotic stricture by endoscopic transurethral balloon dilatation. Scand J Urol Nephrol, 2007. 41: 314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17763223/

378. Ishii, G., et al. High pressure balloon dilation for vesicourethral anastomotic strictures after radical prostatectomy. BMC Urol, 2015. 15: 62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26134267/

379. Kravchick, S., et al. Transrectal ultrasonography-guided injection of long-acting steroids in the treatment of recurrent/resistant anastomotic stenosis after radical prostatectomy. J Endourol, 2013. 27: 875. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23461798/

380. Hayashi, T., et al. Successful treatment of recurrent vesicourethral stricture after radical prostatectomy with holmium laser: report of three cases. Int J Urol, 2005. 12: 414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15948734/

381. Merrick, G.S., et al. Risk factors for the development of prostate brachytherapy related urethral strictures. J Urol, 2006. 175: 1376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16516001/

382. Bang, S.L., et al. Post Prostatectomy Vesicourethral Stenosis or Bladder Neck Contracture with Concomitant Urinary Incontinence: Our Experience and Recommendations. Curr Urol, 2017. 10: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28559775/

383. Matsushita, K., et al. Pubovesical fistula: a rare complication after treatment of prostate cancer. Urology, 2012. 80: 446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22698471/

384. Gupta, S., et al. Pubic symphysis osteomyelitis in the prostate cancer survivor: clinical presentation, evaluation, and management. Urology, 2015. 85: 684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25733290/

385. Shapiro, D.D., et al. Urosymphyseal Fistulas Resulting From Endoscopic Treatment of Radiationinduced Posterior Urethral Strictures. Urology, 2018. 114: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29305945/

386. Sukumar, S., et al. The Devastated Bladder Outlet in Cancer Survivors After Local Therapy for Prostate Cancer. Current Bladder Dysfunction Reports, 2016. 11: 79. https://www.researchgate.net/publication/299530474

387. Veerman, H., et al. Surgical and Functional Outcomes of Bladder Neck Incision for Primary VesicoUrethral Anastomosis Stricture after Robot-assisted Radical Prostatectomy are Influenced by the Presence of Pre- or Postoperative Radiotherapy. Urology, 2022. 166: 216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35318046/

388. Ramirez, D., et al. Deep lateral transurethral incisions for recurrent bladder neck contracture: promising 5-year experience using a standardized approach. Urology, 2013. 82: 1430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24054130/

389. Yurkanin, J.P., et al. Evaluation of cold knife urethrotomy for the treatment of anastomotic stricture after radical retropubic prostatectomy. J Urol, 2001. 165: 1545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11342914/

390. Giannarini, G., et al. Cold-knife incision of anastomotic strictures after radical retropubic prostatectomy with bladder neck preservation: efficacy and impact on urinary continence status. Eur Urol, 2008. 54: 647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18155824/

391. Brede, C., et al. Continence outcomes after treatment of recalcitrant postprostatectomy bladder neck contracture and review of the literature. Urology, 2014. 83: 648. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24365088/

392. Popken, G., et al. Anastomotic stricture after radical prostatectomy. Incidence, findings and treatment. Eur Urol, 1998. 33: 382. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9612681/

393. Gousse, A.E., et al. Two-stage management of severe postprostatectomy bladder neck contracture associated with stress incontinence. Urology, 2005. 65: 316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15708045/

394. Lagerveld, B.W., et al. Holmium:YAG laser for treatment of strictures of vesicourethral anastomosis after radical prostatectomy. J Endourol, 2005. 19: 497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15910265/

395. Brodak, M., et al. Bipolar transurethral resection of anastomotic strictures after radical prostatectomy. J Endourol, 2010. 24: 1477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20653423/

396. Eltahawy, E., et al. Management of recurrent anastomotic stenosis following radical prostatectomy using holmium laser and steroid injection. BJU Int, 2008. 102: 796. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18671784/

397. Sourial, M.W., et al. Mitomycin-C and urethral dilatation: A safe, effective, and minimally invasive procedure for recurrent vesicourethral anastomotic stenoses. Urol Oncol, 2017. 35: 672 e15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28844555/

398. Kranz, J., et al. Differences in Recurrence Rate and De Novo Incontinence after Endoscopic Treatment of Vesicourethral Stenosis and Bladder Neck Stenosis. Front Surg, 2017. 4: 44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28848735/

399. Pfalzgraf, D., et al. Vesico-urethral anastomotic stenosis following radical prostatectomy: a multiinstitutional outcome analysis with a focus on endoscopic approach, surgical sequence, and the impact of radiation therapy. World J Urol, 2021. 39: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32236662/

400. Ozturk, H. Treatment of recurrent vesicourethral anastomotic stricture after radical prostatectomy using plasma-button vaporization. Scand J Urol, 2015. 49: 371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25697282/

401. Vanni, A.J., et al. Radial urethrotomy and intralesional mitomycin C for the management of recurrent bladder neck contractures. J Urol, 2011. 186: 156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575962/

402. Nagpal, K., et al. Durable Results of Mitomycin C Injection with Internal Urethrotomy for Refractory Bladder Neck Contractures: Multi-institutional Experience. Urology Practice, 2015. 2: 250. https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/j.urpr.2014.12.007

403. Farrell, M.R., et al. Visual Internal Urethrotomy With Intralesional Mitomycin C and Short-term Clean Intermittent Catheterization for the Management of Recurrent Urethral Strictures and Bladder Neck Contractures. Urology, 2015. 85: 1494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26099892/

404. Redshaw, J.D., et al. Intralesional injection of mitomycin C at transurethral incision of bladder neck contracture may offer limited benefit: TURNS Study Group. The Journal of urology, 2015. 193: 587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25200807/

405. Lyon, T.D., et al. Bipolar Transurethral Incision of Bladder Neck Stenoses with Mitomycin C Injection. Adv Urol, 2015. 2015: 758536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26635876/

406. Rozanski, A.T., et al. The Effect of Radiation Therapy on the Efficacy of Internal Urethrotomy With Intralesional Mitomycin C for Recurrent Vesicourethral Anastomotic Stenoses and Bladder Neck Contractures: A Multi-Institutional Experience. Urology, 2021. 147: 294. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33035561/

407. Kahokehr, A.A., et al. Posterior urethral stenosis after prostate cancer treatment: contemporary options for definitive management. Transl Androl Urol, 2018. 7: 580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30211048/

408. Nikolavsky, D., et al. Open reconstruction of recurrent vesicourethral anastomotic stricture after radical prostatectomy. Int Urol Nephrol, 2014. 46: 2147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25134944/

409. Kirshenbaum, E.J., et al. Patency and Incontinence Rates After Robotic Bladder Neck Reconstruction for Vesicourethral Anastomotic Stenosis and Recalcitrant Bladder Neck Contractures: The Trauma and Urologic Reconstructive Network of Surgeons Experience. Urology, 2018. 118: 227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29777787/

410. Mundy, A.R., et al. Posterior urethral complications of the treatment of prostate cancer. BJU Int, 2012. 110: 304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22340079/

411. Dinerman, B.F., et al. Robotic-Assisted Abdomino-perineal Vesicourethral Anastomotic Reconstruction for 4.5 Centimeter Post-prostatectomy Stricture. Urol Case Rep, 2017. 14: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28607874/

412. Schuettfort, V.M., et al. Transperineal reanastomosis for treatment of highly recurrent anastomotic strictures after radical retropubic prostatectomy: extended follow-up. World J Urol, 2017. 35: 1885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28674908/

413. Pfalzgraf, D., et al. Open retropubic reanastomosis for highly recurrent and complex bladder neck stenosis. J Urol, 2011. 186: 1944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21944115/

414. Giudice, C.R., et al. Surgical approach to vesicourethral anastomotic stricture following radical prostatectomy. Actas Urol Esp, 2016. 40: 124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26515118/

415. Faris, S.F., et al. Urinary diversions after radiation for prostate cancer: indications and treatment. Urology, 2014. 84: 702. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25168555/

416. Rosenbaum, C.M., et al. The T-plasty as therapy for recurrent bladder neck stenosis: success rate, functional outcome, and patient satisfaction. World journal of urology, 2017. 35: 1907. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28929299/

417. Shu, H.Q., et al. Laparoscopic T-Plasty for the Treatment of Refractory Bladder Neck Stenosis. Am J Mens Health, 2019. 13: 1557988319873517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31470756/

418. Musch, M., et al. Robot-assisted laparoscopic Y-V plasty in 12 patients with refractory bladder neck contracture. J Robot Surg, 2018. 12: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28451939/

419. Avallone, M.A., et al. Robotic-assisted Laparoscopic Subtrigonal Inlay of Buccal Mucosal Graft for Treatment of Refractory Bladder Neck Contracture. Urology, 2019. 130: 209. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31063762/

420. Kulkarni, S.B., et al. Management of post TURP strictures. World J Urol, 2019. 37: 589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30267196/

421. Sapienza, L.G., et al. Efficacy and Incontinence Rates After Urethroplasty for Radiation-induced Urethral Stenosis: A Systematic Review and Meta-analysis. Urology, 2021. 152: 109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33631205/

422. Rourke, K., et al. Observations and outcomes of urethroplasty for bulbomembranous stenosis after radiation therapy for prostate cancer. World J Urol, 2016. 34: 377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26047655/

423. Chi, A.C., et al. Urethral strictures and the cancer survivor. Curr Opin Urol, 2014. 24: 415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24809412/

424. Patil, M.B., et al. Total bladder and posterior urethral reconstruction: salvage technique for defunctionalized bladder with recalcitrant posterior urethral stenosis. J Urol, 2015. 193: 1649. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25534328/

425. Pisters, L.L., et al. Salvage prostatectomy with continent catheterizable urinary reconstruction: a novel approach to recurrent prostate cancer after radiation therapy. J Urol, 2000. 163: 1771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10799179/

426. Ullrich, N.F., et al. A technique of bladder neck closure combining prostatectomy and intestinal interposition for unsalvageable urethral disease. J Urol, 2002. 167: 634. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11792934/

427. De, E., et al. Salvage prostatectomy with bladder neck closure, continent catheterizable stoma and bladder augmentation: feasibility and patient reported continence outcomes at 32 months. J Urol, 2007. 177: 2200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17509319/

428. Spahn, M., et al. Last resort in devastated bladder outlet: bladder neck closure and continent vesicostomy- long-term results and comparison of different techniques. Urology, 2010. 75: 1185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20206979/

429. Sack, B.S., et al. Cystectomy and Urinary Diversion for the Management of a Devastated Lower Urinary Tract Following Prostatic Cryotherapy and/or Radiotherapy. Wmj, 2016. 115: 70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27197339/

430. Lumen, N., et al. Perineal anastomotic urethroplasty for posttraumatic urethral stricture with or without previous urethral manipulations: a review of 61 cases with long-term followup. J Urol, 2009. 181: 1196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19152939/

431. Koraitim, M.M. Complex pelvic fracture urethral distraction defects revisited. Scandinavian journal of urology, 2014. 48: 84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23883274/

432. Kulkarni, S.B., et al. Posterior urethral stricture after pelvic fracture urethral distraction defects in developing and developed countries, and choice of surgical technique. J Urol, 2010. 183: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20092843/

433. Barbagli, G., et al. The spectrum of pelvic fracture urethral injuries and posterior urethroplasty in an Italian high-volume centre, from 1980 to 2013. Arab journal of urology, 2015. 13: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26019976/

434. Cai, W., et al. Bipolar plasma vaporization using plasma-cutting and plasma-loop electrodes versus coldknife transurethral incision for the treatment of posterior urethral stricture: a prospective, randomized study. Clinics (Sao Paulo), 2016. 71: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26872076/

435. Tausch, T.J., et al. Unintended negative consequences of primary endoscopic realignment for men with pelvic fracture urethral injuries. J Urol, 2014. 192: 1720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24972309/

436. Horiguchi, A., et al. Primary Realignment for Pelvic Fracture Urethral Injury Is Associated With Prolonged Time to Urethroplasty and Increased Stenosis Complexity. Urology, 2017. 108: 184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28606774/

437. Hong, Y.K., et al. Predictors for success of internal urethrotomy in patients with urethral contracture following perineal repair of pelvic fracture urethral injuries. Injury, 2017. 48: 1035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28259378/

438. Hussain, A., et al. Outcome of end-to-end urethroplasty in post-traumatic stricture of posterior urethra. Journal of the College of Physicians and Surgeons—​Pakistan : JCPSP, 2013. 23: 272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23552538/

439. Helmy, T.E., et al. Internal urethrotomy for recurrence after perineal anastomotic urethroplasty for posttraumatic pediatric posterior urethral stricture: could it be sufficient? Journal of endourology, 2013. 27: 693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23441683/

440. Ali, S., et al. Delayed Single Stage Perineal Posterior Urethroplasty. Journal of the College of Physicians and Surgeons—​Pakistan : JCPSP, 2015. 25: 438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26100998/

441. Fu, Q., et al. Use of anastomotic urethroplasty with partial pubectomy for posterior urethral obliteration injuries: 10 years experience. World journal of urology, 2009. 27: 695. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19238398/

442. Kulkarni, S.B., et al. Management of complex and redo cases of pelvic fracture urethral injuries. Asian journal of urology, 2018. 5: 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29736373/

443. Mundy, A.R., et al. Urethral trauma. Part II: Types of injury and their management. BJU international, 2011. 108: 630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21854524/

444. Gomez, R.G., et al. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: Pelvic fracture urethral injuries. Urology, 2014. 83: S48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24210734/

445. Koraitim, M.M. Transpubic urethroplasty revisited: total, superior, or inferior pubectomy? Urology, 2010.75: 691.

446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19962726/

446. Xu, Y.M., et al. Surgical treatment of 31 complex traumatic posterior urethral strictures associated with urethrorectal fistulas. European urology, 2010. 57: 514. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19282100/

447. Koraitim, M.M., et al. Perineal repair of pelvic fracture urethral injury: in pursuit of a successful outcome. BJU international, 2015. 116: 265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24552421/

448. Zhang, L., et al. The application of valgus urethral mucosa anastomosis in the operation of posterior urethral stricture. International urology and nephrology, 2015. 47: 491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613432/

449. Gomez, R.G., et al. Reconstruction of Pelvic Fracture Urethral Injuries With Sparing of the Bulbar Arteries. Urology, 2016. 88: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26616094/

450. Verla, W., et al. Vessel-sparing Excision and Primary Anastomosis. Journal of visualized experiments : JoVE, 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30663665/

451. Xie, H., et al. Preliminary Experience of Nontransecting Urethroplasty for Pelvic Fracture-related Urethral Injury. Urology, 2017. 109: 178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28735015/

452. Wang, P., et al. Modified urethral pull-through operation for posterior urethral stricture and long-term outcome. The Journal of urology, 2008. 180: 2479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930502/

453. Yin, L., et al. Urethral pull-through operation for the management of pelvic fracture urethral distraction defects. Urology, 2011. 78: 946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21777964/

454. Unterberg, S.H., et al. Robotic-assisted Proximal Perineal Urethroplasty: Improving Visualizationand Ergonomics. Urology, 2019. 125: 230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30452962/

455. Hosseini, J., et al. Effects of Anastomotic Posterior Urethroplasty (Simple or Complex) on Erectile Function: a Prospective Study. Urol J, 2018. 15: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29299889/

456. Tang, C.Y., et al. Erectile dysfunction in patients with traumatic urethral strictures treated with anastomotic urethroplasty: a single-factor analysis. The Canadian journal of urology, 2012. 19: 6548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23228290/

457. Feng, C., et al. The relationship between erectile dysfunction and open urethroplasty: a systematic review and meta-analysis. The journal of sexual medicine, 2013. 10: 2060. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23656595/

458. El-Assmy, A., et al. Erectile dysfunction post-perineal anastomotic urethroplasty for traumatic urethral injuries: analysis of incidence and possibility of recovery. International urology and nephrology, 2015. 47: 797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25778817/

459. Koraitim, M.M. Predictors of erectile dysfunction post pelvic fracture urethral injuries: a multivariate analysis. Urology, 2013. 81: 1081. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23465164/

460. Anger, J.T., et al. Ejaculatory profiles and fertility in men after posterior urethroplasty for pelvic fracture- urethral distraction defect injuries. BJU international, 2008. 102: 351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18702781/

461. El-Assmy, A., et al. Ejaculatory function after anastomotic urethroplasty for pelvic fracture urethral injuries. International urology and nephrology, 2015. 47: 497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25655257/

462. Bagga, H.S., et al. The mechanism of continence after posterior urethroplasty. Arab journal of urology, 2015. 13: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26019981/

463. Sa, Y., et al. Transperineal anastomotic urethroplasty for the treatment of pelvic fracture urethral distraction defects: a progressive surgical strategy. World J Urol, 2021. 39: 4435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34247286/

464. Mehmood, S., et al. Outcome of anastomotic posterior urethroplasty with various ancillary maneuvers for post-traumatic urethral injury. Does prior urethral manipulation affect the outcome of urethroplasty? Urology annals, 2018. 10: 175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29719330/

465. Kulkarni, S.B., et al. Laparoscopic omentoplasty to support anastomotic urethroplasty in complex and redo pelvic fracture urethral defects. Urology, 2015. 85: 1200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25818909/

466. Ibrahim, A.G., et al. Results of delayed repair of posterior urethral disruption injuries in Maiduguri. Surgical Practice, 2013. 17: 92. https://www.researchgate.net/publication/263719232

467. Garg, G., et al. Outcome of patients with failed pelvic fracture-associated urethral repair: a single center 10year experience. Turkish journal of urology, 2019. 45: 139. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6368039/pdf/tju-45-2-139.pdf

468. Fu, Q., et al. Recurrence and complications after transperineal bulboprostatic anastomosis for posterior urethral strictures resulting from pelvic fracture: a retrospective study from a urethral referral centre. BJU international, 2013. 112: E358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23773274/

469. Hwang, J.H., et al. Clinical factors that predict successful posterior urethral anastomosis with a gracilis muscle flap. Korean journal of urology, 2013. 54: 710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24175047/

470. Podesta, M., et al. Delayed surgical repair of posttraumatic posterior urethral distraction defects in children and adolescents: long-term results. J Pediatr Urol, 2015. 11: 67 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25869826/

471. Bhagat, S.K., et al. Redo-urethroplasty in pelvic fracture urethral distraction defect: an audit. World journal of urology, 2011. 29: 97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20204376/

472. Gupta, N.P., et al. Does a previous end-to-end urethroplasty alter the results of redo end-to-end urethroplasty in patients with traumatic posterior urethral strictures? International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association, 2008. 15: 885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18721207/

473. Mundy, A.R., et al. Entero-urethroplasty for the salvage of bulbo-membranous stricture disease or trauma. BJU international, 2010. 105: 1716. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19930173/

474. Goel, A., et al. Dorsal onlay buccal mucosal graft urethroplasty in female urethral stricture disease: a singlecenter experience. Int Urogynecol J, 2014. 25: 525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24154743/

475. Popat, S., et al. Long-term management of luminal urethral stricture in women. Int Urogynecol J, 2016. 27: 1735. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27026141/

476. Sussman, R.D., et al. Gel-Infused Translabial Ultrasound in the Evaluation of Female Urethral Stricture.Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2020. 26: 737. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30664026/

477. Massey, J.A., et al. Obstructed voiding in the female. Br J Urol, 1988. 61: 36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3342298/

478. Romman, A.N., et al. Distal intramural urethral pathology in women. J Urol, 2012. 188: 1218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22902013/

479. Akman, R.Y., et al. Geriatrik yalXI grubu kadinlarda üretra darliklari tani ve tedavi. Turkish J Geriatr, 2013. 16. http://geriatri.dergisi.org/abstract.php?lang=tr&id=735

480. Averous, M., et al. [Urethral stenosis in the young girl, myth or reality? Comparison of clinical, radiological, instrumental and urodynamic data (author’s transl)]. J Urol (Paris), 1981. 87: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7276599/

481. Heising, J., et al. [Meatus stenosis of girls—​clinical demonstration and therapy (author’s transl)]. Urologe A, 1978. 17: 292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/706007/

482. Schwender, C.E., et al. Technique and results of urethroplasty for female stricture disease. J Urol, 2006. 175: 976. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16469596/

483. Gormley, E.A. Vaginal flap urethroplasty for female urethral stricture disease. Neurourol Urodyn, 2010. 29 Suppl 1: S42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20419801/

484. Gozzi, C., et al. Volar onlay urethroplasty for reconstruction of female urethra in recurrent stricture disease. BJU Int, 2011. 107: 1964. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21083639/

485. Tanello, M., et al. Use of pedicle flap from the labia minora for the repair of female urethral strictures. Urol Int, 2002. 69: 95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12187036/

486. Migliari, R., et al. Dorsal buccal mucosa graft urethroplasty for female urethral strictures. J Urol, 2006. 176: 1473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16952664/

487. Tsivian, A., et al. Dorsal graft urethroplasty for female urethral stricture. J Urol, 2006. 176: 611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16813901/

488. Castillo, O.A., et al. [Urethroplasty with dorsal oral mucosa graft in female urethral stenosis]. Actas Urol Esp, 2011. 35: 246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21397358/

489. Berglund, R.K., et al. Buccal mucosa graft urethroplasty for recurrent stricture of female urethra. Urology, 2006. 67: 1069. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16635524/

490. Hoag, N., et al. Vaginal-sparing ventral buccal mucosal graft urethroplasty for female urethral stricture: A novel modification of surgical technique. Investig Clin Urol, 2016. 57: 298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27437540/

491. Katiyar, V.K., et al. Critical Analysis of Outcome Between Ventral and Dorsal Onlay Urethroplasty In Female Urethral Stricture. Urology, 2021. 157: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34029605/

492. Petrou, S.P., et al. Dorsal vaginal graft urethroplasty for female urethral stricture disease. BJU Int, 2012. 110: E1090. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22594612/

493. Blander, D.S., et al. Endoluminal magnetic resonance imaging in the evaluation of urethral diverticula in women. Urology, 2001. 57: 660. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11306374/

494. de Rooij, F.P.W., et al. Surgical outcomes and proposal for a treatment algorithm for urethral strictures in transgender men. BJU Int, 2022. 129: 63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34046987/

495. Lumen, N., et al. Endoscopic incision of short (<3 cm) urethral strictures after phallic reconstruction. Journal of endourology, 2009. 23: 1329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19566413/

496. Lumen, N., et al. Urethroplasty for strictures after phallic reconstruction: a single-institution experience. Eur Urol, 2011. 60: 150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21145648/

497. Schardein, J., et al. Staged Urethroplasty for Reconstruction of Long Complex Pendulous Strictures of a Neophallic Urethra. Urology, 2022. 164: e309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101545/

498. Pariser, J.J., et al. Buccal mucosal graft urethroplasty for the treatment of urethral stricture in the neophallus. Urology, 2015. 85: 927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25681247/

499. Rossi Neto, R., et al. Gender reassignment surgery—​a 13 year review of surgical outcomes. International braz j urol : official journal of the Brazilian Society of Urology, 2012. 38: 97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22397771/

500. Waterloos, M., et al. Neo-vaginal advancement flaps in the treatment of urethral strictures in transwomen. Urology, 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779891/

501. Dubey, D., et al. Dorsal onlay buccal mucosa versus penile skin flap urethroplasty for anterior urethral strictures: results from a randomized prospective trial. The Journal of urology, 2007. 178: 2466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17937943/

502. Sa, Y.L., et al. A comparative study of buccal mucosa graft and penile pedical flap for reconstruction of anterior urethral strictures. Chinese medical journal, 2010. 123: 365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20193261/

503. Lumen, N., et al. Urethroplasty for urethral strictures: quality assessment of an in-home algorithm. International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association, 2010. 17: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20070412/

504. Castagnetti, M., et al. Aptness and complications of labial mucosa grafts for the repair of anterior urethral defects in children and adults: single centre experience with 115 cases. World journal of urology, 2009. 27: 799. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19301012/

505. Patterson, J.M., et al. Surgical techniques in substitution urethroplasty using buccal mucosa for the treatment of anterior urethral strictures. European urology, 2008. 53: 1162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18609764/

506. Levy, A.C., et al. Refractory Urethral Stricture Management: Indications for Alternative Grafts and Flaps. Current urology reports, 2018. 19: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479650/

507. Olajide, A.O., et al. Complications of transverse distal penile island flap: urethroplasty of complex anterior urethral stricture. Urol J, 2010. 7: 178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20845294/

508. Langston, J.P., et al. Synchronous urethral stricture reconstruction via 1-stage ascending approach: rationale and results. The Journal of urology, 2009. 181: 2161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19296985/

509. Marchal, C., et al. Barbagli’s dorsal urethroplasty. Analysis of results and factors for success. Archivos espanoles de urologia, 2010. 63: 537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20876950/

510. Schwentner, C., et al. Anterior urethral reconstruction using the circular fasciocutaneous flap technique: long-term follow-up. World journal of urology, 2011. 29: 115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20379722/

511. Onol, S.Y., et al. Reconstruction of strictures of the fossa navicularis and meatus with transverse island fasciocutaneous penile flap. The Journal of urology, 2008. 179: 1437. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18295281/

512. Whitson, J.M., et al. Long-term efficacy of distal penile circular fasciocutaneous flaps for single stage reconstruction of complex anterior urethral stricture disease. The Journal of urology, 2008. 179: 2259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18423682/

513. Mostafa, D., et al. Twin penile skin flap, is it the answer for repair of long anterior urethral strictures? Arab J Urol, 2018. 16: 224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29892487/

514. Rogers, H.S., et al. Long-term results of one-stage scrotal patch urethroplasty. Br J Urol, 1992. 69: 621. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1638346/

515. Gil-Vernet, A., et al. Scrotal flap epilation in urethroplasty: concepts and technique. J Urol, 1995. 154: 1723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7563332/

516. Gil-Vernet, J., et al. A new biaxial epilated scrotal flap for reconstructive urethral surgery. J Urol, 1997. 158: 412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9224314/

517. Jasionowska, S., et al. Anterior Urethroplasty for the Management of Urethral Strictures in Males: A Systematic Review. Urology, 2022. 159: 222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34537198/

518. Trivedi, S., et al. Urethral reconstruction in balanitis xerotica obliterans. Urologia internationalis, 2008. 81: 285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18931544/

519. Tyagi, S., et al. ‘Pee’BuSt Trial: A single-centre prospective randomized study comparing functional and anatomic outcomes after augmentation urethroplasty with penile skin graft versus buccal mucosa graft for anterior urethral stricture disease. World J Urol, 2022. 40: 475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34655304/

520. Sharma, G., et al. Buccal mucosa or penile skin for substitution urethroplasty: A systematic review and meta-analysis. Indian J Urol, 2020. 36: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32549657/

521. Sharma, A.K., et al. Lingual versus buccal mucosa graft urethroplasty for anterior urethral stricture: a prospective comparative analysis. International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association, 2013. 20: 1199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23601029/

522. Lumen, N., et al. Buccal Versus Lingual Mucosa Graft in Anterior Urethroplasty: A Prospective Comparison of Surgical Outcome and Donor Site Morbidity. The Journal of urology, 2016. 195: 112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26241906/

523. Abrate, A., et al. Lingual mucosal graft urethroplasty 12 years later: Systematic review and metaanalysis. Asian journal of urology, 2019. 6: 230. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31297314/

524. Chauhan, S., et al. Outcome of buccal mucosa and lingual mucosa graft urethroplasty in the management of urethral strictures: A comparative study. Urology annals, 2016. 8: 36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26834399/

525. Pal, D.K., et al. A comparative study of lingual mucosal graft urethroplasty with buccal mucosal graft urethroplasty in urethral stricture disease: An institutional experience. Urology annals, 2016. 8: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27141184/

526. Song, L.J., et al. Lingual mucosal grafts for anterior urethroplasty: a review. BJU international, 2009. 104: 1052. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19583725/

527. Manoj, B., et al. Postauricular skin as an alternative to oral mucosa for anterior onlay graft urethroplasty: a preliminary experience in patients with oral mucosa changes. Urology, 2009. 74: 345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19428075/

528. Xu, Y.M., et al. Urethral reconstruction using colonic mucosa graft for complex strictures. The Journal of urology, 2009. 182: 1040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19616803/

529. Mangera, A., et al. Tissue engineering in urethral reconstruction—​an update. Asian J Androl, 2013. 15: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23042444/

530. el-Kassaby, A., et al. Randomized comparative study between buccal mucosal and acellular bladder matrix grafts in complex anterior urethral strictures. The Journal of urology, 2008. 179: 1432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18295282/

531. Fiala, R., et al. Porcine small intestinal submucosa graft for repair of anterior urethral strictures. Eur Urol, 2007. 51: 1702. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17306922/

532. Tang, X., et al. The Clinical Effects of Utilizing Allogeneic Acellular Dermal Matrix in the Surgical Therapy of Anterior Urethral Stricture. Urol Int, 2020. 104: 933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33022676/

533. Xu, Y.M., et al. Outcome of small intestinal submucosa graft for repair of anterior urethral strictures. International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association, 2013. 20: 622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23131085/

534. Palminteri, E., et al. Long-term results of small intestinal submucosa graft in bulbar urethral reconstruction. Urology, 2012. 79: 695. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22245298/

535. Ram-Liebig, G., et al. Results of Use of Tissue-Engineered Autologous Oral Mucosa Graft for Urethral Reconstruction: A Multicenter, Prospective, Observational Trial. EBioMedicine, 2017. 23: 185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28827035/

536. Soave, A., et al. Substitution Urethroplasty with Closure Versus Nonclosure of the Buccal Mucosa Graft Harvest Site: A Randomized Controlled Trial with a Detailed Analysis of Oral Pain and Morbidity. European urology, 2018. 73: 910. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29198583/

537. Wong, E., et al. Does closure of the buccal mucosal graft bed matter? Results from a randomized controlled trial. Urology, 2014. 84: 1223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194996/

538. Rourke, K., et al. Effect of wound closure on buccal mucosal graft harvest site morbidity: results of a randomized prospective trial. Urology, 2012. 79: 443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119261/

539. Muruganandam, K., et al. Closure versus nonclosure of buccal mucosal graft harvest site: A prospective randomized study on post operative morbidity. Indian journal of urology : IJU : journal of the Urological Society of India, 2009. 25: 72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19468433/

540. Terlecki, R.P., et al. Urethral rest: role and rationale in preparation for anterior urethroplasty. Urology, 2011. 77: 1477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21513968/

541. McDonald, M.L., et al. Antimicrobial Practice Patterns for Urethroplasty: Opportunity for Improved Stewardship. Urology, 2016. 94: 237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27138266/

542. Kim, S., et al. Antibiotic Stewardship and Postoperative Infections in Urethroplasties. Urology, 2021. 152: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33373707/

543. Baas, W., et al. Antibiotic Duration After Urethroplasty: An Attempt at Improving Antibiotic Stewardship. Urology, 2021. 158: 228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34380052/

544. Beckley, I., et al. Post-operative care following primary optical urethrotomy: towards an evidence based approach. Journal of Clinical Urology, 2012. 6: 164. https://journals.sagepub.com/doi/10.1016/j.bjmsu.2012.04.006

545. Erickson, B.A., et al. A prospective, randomized trial evaluating the use of hydrogel coated latex versus all silicone urethral catheters after urethral reconstructive surgery. The Journal of urology, 2008. 179: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18001794/

546. Poelaert, F., et al. Duration of urethral catheterization after urethroplasty: how long is enough? Minerva urologica e nefrologica = The Italian journal of urology and nephrology, 2017. 69: 372. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27097155/

547. Yeung, L.L., et al. Urethroplasty practice and surveillance patterns: a survey of reconstructive urologists. Urology, 2013. 82: 471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23896103/

548. Peng, X.F., et al. Effectiveness of Solifenacin for Managing of Bladder Spasms in Patients With Urethroplasty. American journal of men’s health, 2017. 11: 1580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28669278/

549. Granieri, M.A., et al. A Critical Evaluation of the Utility of Imaging After Urethroplasty for Bulbar Urethral Stricture Disease. Urology, 2016. 91: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26923442/

550. Solanki, S., et al. Evaluation of healing at urethral anastomotic site by pericatheter retrograde urethrogram in patients with urethral stricture. Urology annals, 2014. 6: 325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25371610/

551. Sussman, R.D., et al. Novel pericatheter retrograde urethrogram technique is a viable method for postoperative urethroplasty imaging. International urology and nephrology, 2017. 49: 2157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28913706/

552. Vetterlein, M.W., et al. Characterization of a Standardized Postoperative Radiographic and Functional Voiding Trial after 1-Stage Bulbar Ventral Onlay Buccal Mucosal Graft Urethroplasty and the Impact on Stricture Recurrence-Free Survival. The Journal of urology, 2019. 201: 563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30240692/

553. Bansal, A., et al. Early removal of urinary catheter after excision and primary anastomosis in anterior urethral stricture. Turkish journal of urology, 2016. 42: 80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274892/

554. Beiske, M.J., et al. A comparison of urethral catheterization duration - three weeks versus two weeks after bulbar urethroplasty. Scand J Urol, 2021. 55: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34223800/

555. Grossgold, E.T., et al. Routine Urethrography After Buccal Graft Bulbar Urethroplasty: The Impact of Initial Urethral Leak on Surgical Success. Urology, 2017. 104: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28214570/

556. Verla, W., et al. POIROT trial: post-operative imaging after urethroplasty with peri-catheter retrograde urethrography or trial of voiding with voiding cysto-urethrography. World J Urol, 2022. 40: 1195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35098358/

557. Granieri, M.A., et al. Critical Analysis of Patient-reported Complaints and Complications After Urethroplasty for Bulbar Urethral Stricture Disease. Urology, 2015. 85: 1489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25868735/

558. Bandini, M., et al. Assessing in-hospital morbidity after urethroplasty using the European Association of Urology Quality Criteria for standardized reporting. World J Urol, 2021. 39: 3921. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33855598/

559. Erickson, B.A., et al. Definition of Successful Treatment and Optimal Follow-up after Urethral Reconstruction for Urethral Stricture Disease. Urol Clin North Am, 2017. 44: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27908363/

560. Belsante, M.J., et al. Cost-effectiveness of risk stratified followup after urethral reconstruction: a decision analysis. J Urol, 2013. 190: 1292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23583856/

561. Jackson, M.J., et al. A prospective patient-centred evaluation of urethroplasty for anterior urethral stricture using a validated patient-reported outcome measure. Eur Urol, 2013. 64: 777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23664422/

562. Bertrand, L.A., et al. Measuring and Predicting Patient Dissatisfaction after Anterior Urethroplasty Using Patient Reported Outcomes Measures. J Urol, 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26907509/

563. Kessler, T.M., et al. Patient satisfaction with the outcome of surgery for urethral stricture. J Urol, 2002. 167: 2507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11992068/

564. Maciejewski, C.C., et al. Chordee and Penile Shortening Rather Than Voiding Function Are Associated With Patient Dissatisfaction After Urethroplasty. Urology, 2017. 103: 234. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28065809/

565. Levy, M., et al. The Impact of Age on Urethroplasty Success. Urology, 2017. 107: 232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28579068/

566. Meeks, J.J., et al. Stricture recurrence after urethroplasty: a systematic review. J Urol, 2009. 182: 1266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19683309/

567. Angermeier, K.W., et al. SIU/ICUD Consultation on Urethral Strictures: Evaluation and follow-up. Urology, 2014. 83: S8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24275285/

568. Goonesinghe, S.K., et al. Flexible cystourethroscopy in the follow-up of posturethroplasty patients and characterisation of recurrences. Eur Urol, 2015. 68: 523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25913391/

569. Seibold, J., et al. Urethral ultrasound as a screening tool for stricture recurrence after oral mucosa graft urethroplasty. Urology, 2011. 78: 696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21741691/

570. Lozano, J.L., et al. [Substitution urethroplasty. Long term follow up results in a group of 50 patients]. Arch Esp Urol, 2015. 68: 424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26033762/

571. Abdelhameed, H., et al. The long-term results of lingual mucosal grafts for repairing long anterior urethral strictures. Arab J Urol, 2015. 13: 128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26413334/

572. Erickson, B.A., et al. Changes in uroflowmetry maximum flow rates after urethral reconstructive surgery as a means to predict for stricture recurrence. J Urol, 2011. 186: 1934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21944128/

573. Anderson, K.T., et al. Defining Success after Anterior Urethroplasty: An Argument for a Universal Definition and Surveillance Protocol. J Urol, 2022. 208: 135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35239415/

574. DeLong, J., et al. Patient-reported outcomes combined with objective data to evaluate outcomes after urethral reconstruction. Urology, 2013. 81: 432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23374824/

575. Erickson, B.A., et al. The use of uroflowmetry to diagnose recurrent stricture after urethral reconstructive surgery. J Urol, 2010. 184: 1386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20727546/

576. Warren, G.J., et al. The role of noninvasive testing and questionnaires in urethroplasty follow-up. Transl Androl Urol, 2014. 3: 221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26816769/

577. Morey, A.F., et al. American Urological Association symptom index in the assessment of urethroplasty outcomes. J Urol, 1998. 159: 1192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9507830/

578. Heyns, C.F., et al. Prospective evaluation of the American Urological Association symptom index and peak urinary flow rate for the followup of men with known urethral stricture disease. J Urol, 2002. 168: 2051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12394706/

579. Wessels, S.G., et al. Prospective evaluation of a new visual prostate symptom score, the international prostate symptom score, and uroflowmetry in men with urethral stricture disease. Urology, 2014. 83: 220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24231222/

580. Schober, J.P., et al. Effect of Urethroplasty on Anxiety and Depression. J Urol, 2018. 199: 1552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29408454/

581. Liu, J.S., et al. Practice Patterns in the Treatment of Urethral Stricture Among American Urologists: A Paradigm Change? Urology, 2015. 86: 830. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26216643/

582. Chung, P.H., et al. Evaluation of Generic Versus Condition-Specific Quality of Life Indicators for Successful Urethral Stricture Surgery. Urology, 2019. 126: 222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30580004/

583. Evans, P., et al. A Prospective Study of Patient-reported Pain After Bulbar Urethroplasty. Urology, 2018. 117: 156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29656064/

584. Palminteri, E., et al. The impact of ventral oral graft bulbar urethroplasty on sexual life. Urology, 2013. 81: 891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23434096/

585. Hoare, D.T., et al. Prospective Assessment of Patient-perceived Short-term Changes in Penile Appearance After Urethroplasty. Urology, 2021. 158: 222. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34461146/

586. Liu, J.S., et al. Risk Factors and Timing of Early Stricture Recurrence After Urethroplasty. Urology, 2016. 95: 202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27155311/

587. Han, J.S., et al. Risk of urethral stricture recurrence increases over time after urethroplasty. Int J Urol, 2015. 22: 695. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25903524/

588. Zaid, U.B., et al. The cost of surveillance after urethroplasty. Urology, 2015. 85: 1195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25819624/

### 13. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по РПЖ предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http: финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 14. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan 2023. ISBN 978-94-92671-19-6

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http:

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

### 15. Дополнительные рисунки и таблицы

3. Определение, эпидемиология, этиология и профилактика

Таблица. S3.1. Этиология стриктур у женщин
| Simonato и соавт., 2010 [1] | Sharma и соавт., 2010 [2] | Oncol и соавт., 2011 [3] | Blaivas и соавт., 2012 [4] | Rijal и соавт., 2013 [5] | Хи и соавт., 2013 [6] | Kowalik и соавт., 2014 [7] | Onol и соавт., 2014 [8] | Spilotros и соавт., 2016 [9] | Powell и Daniels, 2017 [10] | Mukhtar и соавт., 2017 [11] | Тао и соавт., 2018 [12] | Romero-Maroto и соавт., 2018 [13] | Всего
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Травма таза | 0 | 0 | 0 | 2 | 2 | 35 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 41
Идиопатическая | 4 | 9 | 8 | 8 | 49 | 2 | 5 | 5 | 11 | 3 | 7 | 6 | 4 | 123
Местное воспаление или инфекция | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 6
ИМВП | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 7 | 9 | 0 | 16
Локальная травма | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4
Плоский лишай | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1
Ятрогенная травма (не конкретизирована) | 0 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 3 | 0 | 5 | 0 | 16
Посткатетерная | 0 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 11 | 0 | 1 | 0 | 3 | 19
Травма при эндоскопии | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2
Акушерская травма | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 4 | 0 | 0 | 0 | 2 | 9
Удаление карункула | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4
Удаление слинга | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 2
Удаление дивертикула уретры | 0 | 0 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 5
Реконструкция уретры в анамнезе | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1
Коагуляция шейки матки | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 2
Облучение уретры | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1
Всего | 6 | 15 | 14 | 17 | 51 | 44 | 10 | 7 | 26 | 6 | 22 | 22 | 9 | 249

Таблица. S3.2. Локализация стриктур уретры у женщин
Публикация | Проксимальная треть | Средняя треть | Дистальная треть | Тотальная
--- | --- | --- | --- | ---
Rehder и соавт., 2010 [14] | 8 | 0 | 0 | 0
Simonato и соавт., 2010 [1] | 0 | 4 | 0 | 2
Onol и соавт., 2011 [3] | 0 | 13 | 4 | 0
Blaivas и соавт., 2012 [4] | 8 | 3 | 5 | 1
Xu и соавт., 2013 [6] | 10 | 25 | 9 | 0
Singh и соавт., 2013 [15] | 0 | 16 | 0 | 0
Kowalik и соавт., 2014 [7] | 0 | 6 | 4 | 0
Onol и соавт., 2014 [8] | 1 | 6 | 0 | 0
Romero-Maroto и соавт., 2018 [13] | 0 | 5 | 1 | 3
Всего | 27 (20%) | 78 (58%) | 24 (18%) | 6 (4№)

6. Лечение стриктур уретры у мужчин

Таблица. S6.1. Эффективность адъювантной терапии митомицином C после ВОУТ
Автор, год | Тип исследования | n | Наблюдение, мес. | Эффективность ВОУТ + митомицин C | Эффективность ВОУТ в виде монотерапии | Показатель p
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Moradi и соавт., 2016 [16] | РКИ | 40 | 12 | 90% (18/20) | 50% (10/20) | 0,001
Ali и соавт., 2015 [17] | РКИ | 451 | 18 | 86% (67/78) | 63% (46/73) | 0,002
Farrell и соавт., 2017 [18] | Ретроспективная серия | 44 | 26 (межквартильный размах 13-47) | 75% | Нет данных | Нет данных
Kumar и соавт., 2014 [19] | Проспективная серия | 103 | 14 (диапазон 3-18) | 81% | Нет данных | Нет данных

Таблица. S6.2. Эффективность уретропластики при неэффективности уретральных стентов
Исследование | Тип стента | Наблюдение, мес. | Локализация | Тип уретропластики | n | Эффективность
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Angulo и соавт., 2019 [20] | Нитиноловый стент, раскрывающийся при температуре тела | 26 (22) | Бульбозный отдел | Слизистая щеки | 6 | 6 (100%)
Аугментационная уретропластика | 1 | 1 (100%)
Резекция с концевым анастомозом | 1 | 1 (100%)
Angulo и соавт., 2018 [21] | Стент, раскрывающийся самостоятельно и состоящий из проволоки, сделанной из суперсплава | 60 (63) | В основном бульбозный отдел | Слизистая щеки | 27 | 26 (96,3%)
Резекция с концевым анастомозом | 14 | 12 (85,7%)
Аугментационная уретропластика | 5 | 4 (80%)
Лоскут на ножке | 6 | 3 (50%)
Многоэтапная уретропластика | 4 | 2 (50%)
Перинеостомия | 7 | 4 (57,1%)
Buckley и соавт., 2012 [22] | Стент, раскрывающийся самостоятельно и состоящий из проволоки, сделанной из суперсплава | 54 (>12) | В основном бульбозный отдел | Дорсальная заместительная пластика «onlay» | 8 | 10 (83,3%)
Вентральная заместительная пластика «onlay» | 3
Перинеостомия | 1
Chapple и соавт., 2008 [23] | Не описано | 37 (14-72) | Задняя уретра: 4 | Заместительная уретропластика кожей полового члена | 6 | 1 (16,7%)
Пенильный отдел: 2 | Резекция с концевым анастомозом | 4 | 1 (25%)
Бульбозный отдел: 8 | Слизистая щеки | 4 | 4 (100%)

Таблица. S6.3. Неудачная пластика гипоспадии
Исследование | Характеристики пациентов | Длина стриктуры | Операции в анамнезе | Операция | Результаты | Осложнения/другое
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Исследования, включавшие только пациентов с гипоспадией в анамнезе
Aldamanhori и соавт. [24] | 79 взрослых со стриктурой после пластики гипоспадии Средний возраст - 35 лет(16-69) | Средняя: 4 см (1-12) | Не описано | Одноэтапная буккальная уретропластика: 31/79 (40%) Многоэтапная буккальная уретропластика: 48/79 (60%) | Частота отсутствия рецидива: одноэтапная буккальная уретропластика - 80,7% (25/31); двухэтапная буккальная уретропластика - 79,2% (38/48) Средний период наблюдения - 48 месяцев (12-96) | Одноэтапная уретропластика: уретрокожный свищ у 6/31 (19%; первичное ушивание - 9/9, сроки не описаны) Двухэтапная уретропластика: уретрокожный свищ у 9/48 (первичное ушивание - 8/9, сроки не описаны) Через 3-6 месяцев наблюдения: 8/48 (16%) Сморщивание трансплантата, требующее ревизии после первого этапа: Одноэтапная повторная уретропластика - 0% Двухэтапная повторная уретропластика - 2/48 (6,5%) (24 и 36 месяцев) Самостоятельное бужирование: 0%
Barbagli и соавт., 2017 [25] | 345 пациентов после пластики гипоспадии (200 больных со стриктурой пенильного отдела + 145 мужчин со стриктурой ладьевидной ямки) Не менее 22 пациентов с уретро-кожным свищом (не менее 6,4%) | Не описано | Медиана числа предыдущих операций: 3 (межквартильный размах 2-5) | Меатотомия - 70 (17%), меатопластика - 11 (3%), концевой анастомоз - 6 (1%), одноэтапная уретропластика слизистой ротовой полости - 39 (10%), одноэтапная пластика кожей - 29 (7%), одноэтапная уретропластика - 46 (11%), двухэтапная уретропластика - 61 (15%), двухэтапная уретропластика слизистой ротовой полости - 90 (22%), перинеостомия - 27 (7%), ВОУТ «холодным ножом» - 7 (2%), ушивание уретрокожного свища - 22 (5%) | Общая частота отсутствия стриктур в группе уретропластики через 5 лет наблюдения: 48% (95% ДИ 41-54%) | При анализе в группе уретропластики показано, что этапная операция связана с более высоким риском рецидива по сравнению с одноэтапной (отсутствие рецидива через 5 лет наблюдения: одноэтапная уретропластика слизистой ротовой полости - 16/39 (41%), одноэтапная уретропластика трансплантатом кожи полового члена - 17/29 (58,6%), этапная уретропластика - 20/61 (32,8%), этапная уретропластика слизистой ротовой полости - 22/90 (24,4%, р <0,001) Многофакторный анализ: длина стриктуры и наличие склерозирующего лишая связаны с более высоким риском неэффективности, в отличие от числа предыдущих операций
Barbagli и соавт., 2009 [26] | 8 пациентов после пластики гипоспадии Медиана возраста - 48 лет | Средняя: 3-4 см | Среднее число предыдущих операций - 4,5 | Перинеостомия | Частота отсутствия рецидива: 87,5% (7/8), медиана времени отсутствия симптомов: 52,5 месяцев Медиана (диапазон) наблюдения: 67 месяцев (15-118) | 2/8 (25%) пациентов выполнена двухэтапная уретропластика. Удовлетворенность - 100%, и все пациенты предпочли бы повторно выполнить эту же операцию
Barbagli и соавт., 2010 [27] | 1176 пациентов после пластики гипоспадии (стриктура ± дефект пенильного отдела) Средний возраст - 31 год (1-76) Локализация гипоспадии: Головчатая - 193 (16,4%) Стволовая - 702 (59,7%) Пеноскротальная - 281 (23,9%) Не менее 244 пациентов с уретро-кожным свищом (не менее 21%) | Не описано | Медиана числа предыдущих операций: 3 (1-23) | Одноэтапная пластика: 760 пациентов (64,6%) (меатотомия/меатопластика - 31, ушивание уретро-кожного свища - 244, резекция с концевым анастомозом - 18; одноэтапная пластика: кожный лоскут - 179, слизистая ротовой полости - 211, кожный трансплантат - 11, корпоропластика - 84, перинеостомия - 9, реконструкция головки - 58, другие - 64) Многоэтапная пластика - 416 пациентов (35,4%) (слизистая ротовой полости - 357, кожный трансплантат - 11, первый этап по Johanson - 18, второй этап по Johanson - 30, реконструкция головки - 305, реконструкция кожей полового члена - 305, корпоропластика - 230) Всего пациентам выполнено от 1 до 8 операций (медиана: 2) | Для пациентов с неудачной пластикой гипоспадии в анамнезе точно не описана частота отсутствия рецидива Длительность наблюдения: 12-137 месяцев (средний 60,4) (общая группа) | Функционально состоятельная уретра и приемлемый косметический результат: Всего - 88,1% (1036/1176) Одноэтапная пластика: 90,4% (687/760) Многоэтапная пластика: 83,9% (349/416) Основные осложнения (у всех пациентов) включали стриктуру уретры, резидуальную гипоспадию, уретрокожный свищ, меатостеноз и резидуальное искривление полового члена Рост волос, дивертикулы и камни встречались реже
Li и соавт., 2016 [28] | 56 пациентов после пластики гипоспадии Средний возраст: 21,8 года (4-45) Уретро-кожный свищ: 35/56 (62,5%) Из исследования исключали пациентов с многоэтапной уретропластикой буккальным или кожным трансплантатом или прямой пластикой в анамнезе | Не описано | Среднее число операций в анамнезе: 1,9 (1-6) | Одноэтапная пластика слизистой языка «onlay» (42/56, 75%): (стриктура уретры - 17, меатостеноз - 5, дивертикулы - 3, уретро-кожный свищ - 28, искривление полового члена -32) Одноэтапная модифицированная пластика «inlay» по Snodgrass слизистой языка (14/56,25%): стриктура уретры - 8, меатостеноз - 3, уретрокожный свищ - 7 | Частота отсутствия рецидива: всего - 91,1 (51/56) Пластика «onlay» слизистой языка - 90,5% (38/42), «inlay» слизистой языка - 92,3% (13/14) Средний период наблюдения: 38,1 месяцев (9-90) | Всего 12/56 (21,4%) осложнений: уретро-кожный свищ - 7, стриктура уретры - 5 (меатостеноз - 2, проксимальная зона анастомоза - 2, неоуретры - 1) Меатопластика в двух случаях (успешно), бужирование при стриктурах (успешно), шесть уретро-кожных свищей: 4 успешно, 2 неудачно; других осложнений не отмечалось
Morrison и соавт., 2017 [29] | 32 пациента после пластики гипоспадии Медиана возраста: 32 (16-63) Стриктуры уретры у 31 больного (пенильный отдел - 25; бульбозный - 5; меатус - 1) Уретро-кожный свищ - 7 (22%) | Средняя: 7 см (1-14) | Множеств енные операции в анамнезе | 30 уретропластик: Многоэтапная пластика - 27/30 (90%) (16 больным потребовалась увеличение уретральной пластинки, а 11 - иссечение и замещение части уретральной пластинки) Одноэтапная - 3/30 (10%) (адекватная уретральная пластика): Вентральная пластика «onlay» - 2 Резекция с концевым анастомозом - 1 Буккальный трансплантат - 72,4% пациентов | Частота отсутствия рецидива: всего - 86,7 (26/30) Одноэтапная пластика - 100% (3/3) Многоэтапная - 85,2% (23/27) Медиана наблюдения - 9,5 лет (4,8-14,2) | Неэффективность (n = 5) только после многоэтапной уретропластики: Рецидив стриктуры - 4 Уретро-кожный свищ - 1 Пациент с уретро-кожным свищом отказался от дополнительной операции. Во всех случаях рецидива стриктуры выполнена успешная пластика Частота осложнений выше в группе кожного трансплантата (три рецидива после пластики трансплантатом кожи передней брюшной стенки, один в группе композитной пластики кожей заушной области и слизистой щеки) В группе буккального трансплантата не наблюдалось рецидива стриктур Отсутствует связь между числом этапов и частотой осложнений
Myers и соавт., 2012 [30] | 50 пациентов после неудачной пластики гипоспадии Стриктура уретры - 36/50 (72%) Уретро-кожный свищ -12/50 (24%) Резидуальная гипоспадия - 7/50 (14%) Рост волос в уретре - 6/50 (12%) Выраженные хорды полового члена - 7/50 (14%) Средний возраст: 38 ± 14,3 года (19-71) | Не описано | Множественные операции в анамнезе: 66% (в детском возрасте у 78%) | 50 пациентов Первый этап уретропластики - 16 мужчин, 19 операций (пластика буккальным трансплантатом - 47%) Одноэтапная уретропластика (лоскутом кожи полового члена, перинеостомия, резекция с концевым анастомозом, тубуляр изированная пластинка, одноэтапная пластика слизистой щеки «onlay» и комбинированные техники) - 29 пациентов (35 операций) Второй этап уретропластики - 11 Ушивание уретро-кожного свища - 9 | Частота отсутствия рецидива: 78% во всей группе (39/50); не описано отдельно для каждого вида операции Медиана наблюдения: 89 месяцев (диапазон 6-198) | Рецидив стриктуры - 11 Уретро-кожный свищ - 11 Периуретральная инфекция - 1 Сморщивание трансплантата слизистой щеки - 1 Эрозия вентральной поверхности уретры - 1 18 пациентов прооперированы повторно (уретропластика - 15, эндоскопические операции - 14); успешный результат в 13 случаях Ушивание уретро-кожного свища - 9; эффективность - 3/8 (37%) (один больной вышел из-под наблюдения), При пластике лоскутом кожи полового члена выше частота осложнений (9/12; 75%) и неэффективности (5/12; 42%)
Pandey и соавт., 2017 [31] | 35 пациентов после пластики гипоспадии У 5/35 (14%) были сопутствующие стриктуры проксимальной уретры Медиана возраста: 33 (6-61) | Средняя: 8 см (2-П) | Медиана числа операций в анамнезе: 3,3 (диапазон 1-19) Операции в анамнезе: неудачная пластика гипоспадии (35/35); ВОУТ (n = 13; 37,1%); неудачное иссечение уретро-кожного свища (п = 14; 40%) и уретропластика (n = 8; 22,8%) | Всего 35 пациентов Многоэтапная вентральная уретропластика слизистой щеки «onlay» с использованием лоскута кожи мошонки для сворачивания уретры в трубку - 20/35 (57%) Многоэтапная вентральная уретропластика слизистой щеки «onlay» и уретропластика бульбозного отдела буккальным трансплантатом - 5/35 (14,3%) Многоэтапная вентральная уретропластика слизистой щеки «onlay» с последующим вторым этапом -10/35 43% пациентов также проводилась пликация для коррекции искривления | Частота отсутствия рецидива при последнем наблюдении: 94,2% (33/35) Медиана наблюдения: 40,2 месяца (3-117) | Осложнения I—II степени по Clavien Dindo - 8/35 (23%) (гематома - 1, ИМВП - 6, эпидидимит - 1) III степени - 4/12 (11,5%) (рецидив - 2, уретро-кожный свищ - 1 (проведено лечение), некроз лоскута и выход из-под наблюдения - 1) Рецидив - 2/35 (6%): уретропластика, без повторного рецидива
Snodgrass и соавт., 2014 [32] | 61 пациент взрослого возраста после неудачной пластики гипоспадии (первичная когорта - 69 взрослых, всего 1140) Возраст для этой подгруппы не описан Всего в исследовании: средний 23 года (13-62) | Не описано | До 20 операций в анамнезе | Повторная пластика гипоспадии: 61/61 (TIP - 19, трансплантатом «inlay» - 14, многоэтапная пластика трансплантатом слизистой ротовой полости - 28) | Частота отсутствия рецидива: Всего - 95,1% (58/61) Не описано отдельно для одноэтапной/ многоэтапной пластики Длительность наблюдения для подгруппы пациентов с неудачной пластикой гипоспадии не описана | Осложнения: 16/61 (26%) (уретрокожный свищ - 8, расхождение швов головки - 5, меатостеноз - 3) Факторы риска осложнений включали повторную операцию, локализацию меатуса в средней части ствола и проксимальном отделе
Wu и соавт., 2018 [33] | 56 пациентов после неудачной пластики гипоспадии Возраст: Группа 1 - медиана 19 лет (16-33) Группа 2 - медиана 22,5 года (16-41) Уретро-кожный свищ: 49/56 (87,5%) | Не описано | Число операций в анамнезе: Группа 1 - медиана 4,2 ± 1,1 (3-14) Группа 2 - медиана 4,5 ± 0,8 (3-6) | Многоэтапная буккальная уретропластика по Bracka: 27/56 (48%) Двухэтапная буккальная уретр опластика с дополнительным увеличением уретральной пластинки дорсальным трансплантатом слизистой щеки: 29/56 (52%) Длина трансплантата: Пластика по Bracka: 7,8 ± 1,46 см Аугментационная пластика: 6,7 ± 1,28 см | Частота отсутствия рецидива: Всего - 53/56 (94,6%) Пластика по Bracka: 26/27 (96,3%) Аугментационная пластика: 27/29 (93,1%) Наблюдение: Всего: медиана 27,7 ± 7,6 месяца (12-59) Пластика по Bracka: 26,5 ± 3,9 месяца (14-59) Аугментационная пластика: 28,6 ± 9,7 месяца (12- 59) | Меатостеноз: всего 1/56 (1,8%) (после пластики по Bracka) Стриктуры уретры: всего 2/56 (3,6%, все после аугментационной пластики) Уретро-кожный свищ - 7/56 (12,5%, после пластики по Bracka - 3, аугментации - 4) Косметические проблемы (атипичная локализация меатуса - 5/56 [8,9%; после пластики по Bracka - 3, аугментационной пластики - 2] Все осложнения развились в течение 6 месяцев В обеих группах не проводилось ревизий При всех стриктурах выполнялось бужирование Всем 7 больным с уретро-кожным свищом проводилась повторная операция, но дополнительная информация не представлена
Исследования со смешанной популяцией (включая стриктуры после пластики гипоспадии)
Bastian и соавт., 2012 [34] | Неудачная пластика гипоспадии в анамнезе - 19/35 (53%) Возраст для этой подгруппы не описан |  |  | Одна дорсальная пластика «inlay» крайней плотью/ кожей полового члена/ кожей бедра/ трансплантатом кожи паховой области | Частота отсутствия рецидива: 12/14 (86%) Длительность наблюдения для этой подгруппы не описана | Осложнения для этой подгруппы не описаны
Blaschko и соавт., 2012 [35] | Неудачная пластика гипоспадии у 7/130 (5%) Возраст для этой подгруппы не описан | Не описано | Как минимум одна уретропластика | Резекция с концевым анастомозом, уретропластика трансплантатом «onlay», кожно-фасциальный лоскут, комбинированная уретропластика, тубуляризированный лоскут Не описано для подгруппы пациентов после неудачной пластики гипоспадии в анамнезе | Частота отсутствия рецидива: 1/7 (14%, не указано, оценивался ли показатель после повторной операции) Длительность наблюдения для этой подгруппы не описана | Гипоспадия в анамнезе была связана с неэффективностью повторной уретропластики и оставалась фактором риска после поправки на возраст, длину стриктуры и наличие в анамнезе двух и более уретропластик
Castagnetti и соавт., 2009 [36] | Описано 115 уретропластик, из них по поводу гипоспадии - 38 Медиана возраста: 12 лет (1,5-40, поскольку смешанная группа) У 33 пациентов в анамнезе неудачная пластика гипоспадии | Не описано | Не описано | Одноэтапная пластика трансплантатом слизистой половых губ («onlay» или свернутым в трубку) | Частота отсутствия рецидива: не описано Длительность наблюдения для этой подгруппы не описана | Как минимум у одного пациента рецидив стриктуры (не описано, после первичной операции или неудачной пластики гипоспадии в анамнезе) Осложнения для пациентов после неудачной пластики гипоспадии отдельно не описаны Всего 23 осложнения у больных с гипоспадией (частота не превышала показатели в остальной группе)
Ekerhult и соавт., 2015 [37] | Описано 109 уретропластик: у 39 пациентов в анамнезе гипоспадия (вероятнее всего, неудачная пластика) | Не описано | Не описано | Одноэтапная уретропластика: 25 (пластика лоскутом кожи полового члена на ножке - 13; слизистой щеки - 9, кожным трансплантатом - 3) Двухэтапная уретропластика одним или двумя буккальными трансплантатами - 14 | Частота отсутствия рецидива: не описано Длительность наблюдения для этой подгруппы не описана | Гипоспадия не была фактором риска неэффективности уретропластики; дополнительных данных не представлено Осложнения для этой подгруппы не описаны
Kozinn и соавт., 2013 [38] | Всего 91 пациент, из которых 51 больной после пластики гипоспадии (из них у 10 был склерозирующий лишай) Возраст для этой подгруппы не описан | Средняя: 8,8 см | Одна уретропластика и эндоскопическое лечение в анамнезе -14/51 Множественные пластики в анамнезе - 36/51 | Многоэтапная буккальная уретропластика (2 из 91 пациентов потребовался дополнительный трансплантат слизистой губы или лоскут влагалищной оболочки на втором этапе) | 15 из 51 пациента после неудачной пластики гипоспадии (29%) потребовалась ревизия: После первого этапа - 8 (ревизионная уретропластика по поводу рецидива склерозирующего лишая в трансплантате, сморщивания трансплантата и стеноза стомы) После второго этапа - 7 (меатостеноз - 3, тотальный фиброз уретры - 1) Длительность наблюдения для этой подгруппы не описана | Уретро-кожный свищ - 3 (после второго этапа) Частота ревизий у пациентов с гипоспадией в анамнезе без склерозирующего лишая была ниже, чем в общей когорте, но второй этап был технически сложнее Частота стриктур после ревизии была намного выше у больных с гипоспадией (40/41, 97,5%),
Liu и соавт., 2014 [39] | Всего 87 пациентов (средний возраст 35,6 года; 9-72); неизвестно, сколько из них после неудачной пластики гипоспадии | Не описано | Не описано | Одноэтапная дорсальная уретропластика слизистой щеки «inlay» | Частота отсутствия рецидива: не описано | У трех пациентов с рецидивом и шести больных с уретро-кожным свищом в анамнезе была неудачная пластика гипоспадии Осложнения для этой подгруппы не описаны
Liu и соавт., 2015 [40] | 41 из 238 пациентов после неудачной пластики гипоспадии Возраст для этой подгруппы не описан | Не описано | Не описано | Трансплантат кожи передней брюшной стенки или другие трансплантаты (слизистая щеки, кожа полового члена) | Частота отсутствия рецидива: не описано | При многофакторной регрессии показано, что неудачная пластика гипоспадии не является фактором риска рецидива Осложнения для этой подгруппы не описаны
Warner и соавт., 2015 [41] | 19 из 466 пациентов после пластики гипоспадии Возраст для этой подгруппы не описан | Не описано | Не описано | Не описано, что выполнялось больным после неудачной пластики гипоспадии Пациентам предлагали: свободный кожный лоскут, одноэтапную уретропластику слизистой щеки, двухэтапную уретропластику по Johanson, первый этап уретропластики по Johanson (включая перинеостомию) и комбинированную пластику лоскутом и трансплантатом (12 больным после неудачной пластики гипоспадии предлагали второй этап по Johanson) | Частота отсутствия рецидива: 15/19 (79%) (непонятно, оценивался ли этот показатель после ревизии) Длительность наблюдения для этой подгруппы не описана | 3 из 4 рецидивов после второго этапа по Johanson Гипоспадия не является достоверным предиктором рецидива Осложнения для этой подгруппы не описаны
Хи и соавт., 2017 [42] | И из 81 пациентов со сложными стриктурами после пластики гипоспадии Возраст для этой подгруппы не описан | Не описано | Не описано | Одноэтапная дорсальная уретропластика слизистой языка «onlay» | Частота отсутствия рецидива: 90,9% (10/11) Длительность наблюдения для этой подгруппы не описана | Одному пациенту с рецидивом меатостеноза выполнена меатопластика (9%) Осложнения для этой подгруппы не описаны
Хи и соавт., 2010 [43] | 34 из 92 пациентов после пластики гипоспадии Возраст для этой подгруппы не описан | Не описано | Не описано | Одноэтапная дорсальная уретропластика слизистой языка «onlay» (как минимум в двух случаях одновременно использовали лоскут крайней плоти) | Частота отсутствия рецидива: 94,1% (32/34) Длительность наблюдения для этой подгруппы не описана | Двум пациентам с рецидивом меатостеноза выполнена успешная меатопластика Частота развития уретро-кожного свища - 8,82% (3/34)
Хи и соавт., 2009 [44] | 7 из 25 пациентов после пластики гипоспадии Средний возраст - 21 год | Средняя: 10,7 см | Не описано | Пациентам предлагали одноэтапную дорсальную уретропластику слизистой ротовой полости (двойная уретропластика слизистой щеки или языка) или одноэтапную комбинированную уретропластику слизистой щеки или языка - не описано, что выполнялось пациентам после неудачной пластики гипоспадии | Частота отсутствия рецидива: 85,7% (6/7) Длительность наблюдения для этой подгруппы не описана | Один рецидив стриктуры после двойной уретропластики слизистой щеки; выполнено 5 бужирований Частота развития уретро-кожного свища - 28,6% (2/7)

Таблица. S6.4. Результаты и сравнение стриктур уретры (меатостеноз/дистальный отдел, пенильный отдел, связанные с плоским лишаем)
Автор/год | Исследование/ характеристики пациентов | Длина стриктуры | Операции в анамнезе | Пластика гипоспадии в анамнезе/ плоский лишай | Операций | Эффективность - наблюдение | Осложнения/другие результаты
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Меатостеноз/стриктуры дистального отдела
Babu и соавт., 2017 [45] | 25 пациентов со стриктурой ладьевидной ямки, средний возраст: 64 года (28-72) | Не описано | Не описано | Не описано | Меатопластика по Jordan (100%) | Частота отсутствия рецидива: 96% (24/25); средний период наблюдения: 30 месяцев (диапазон 6-54) | У всех пациентов показатель шкалы HOSE >14 баллов (100%): хорошие косметические и функциональное результаты Меатус в верхней части головки у 100% пациентов: щелевидной формы - 84%, циркулярной формы - 16% Один рецидив через 12 месяцев: бужирование Одна струя - 88%, выпрямленный член при эрекции - 100%, уретрокожный свищ - 0% У 4% развился некроз поверхностного лоскута, проводилось консервативное лечение
Bastian и соавт., 2012 [34] | 34 пациента со стриктурой головчатого/ пенильно головчатого отдела Средний возраст: 51,5 года (14-85) | Не описано | Эндоскопическое лечение: 68%; уретропластика: 15% | 53% / 6% | Одноэтапная дорсальная пластика трансплантатом крайней плоти «inlay» - 14/34 (41 %, одному больному также выполнена уретропластика слизистой щеки) Одноэтапная дорсальная пластика кожей полового члена «inlay» - 6/34 (18%) Одноэтапная дорсальная пластика кожей паховой области/бедра «inlay» - 14/34 (41%) | Частота отсутствия рецидива: 91% (31/34) Средний период наблюдения 70 месяцев (3-86) | Рецидив при среднем периоде наблюдения 4 месяца (3-4 месяца) у 3/34 пациентов - проводилось бужирование (n = 1) и повторная уретропластика (n = 2) 100% довольны косметическим результатом Улучшение параметров мочеиспускания после операции (р <0,001)
Meeks и соавт., 2012 [46] | 91 пациент со стриктурой ладьевидной ямки/ меатостенозом; 93 операции Средний возраст: 44,2 года | (заместительная уретропластика): средняя - 3,2 см диапазон (2-6 см) | У 42% (меатопластика - 9%, уретротомия -11%, обрезание - 13%, меатотомия - 14%, бужирование - 54%) | 0% / 42% | Меатопластика - 20 пациентов (22%): De Sy - 3 Blandy - 3 Barcat - 1 Одноэтапная вентральная уретропластика «onlay» - 13 (кожа полового члена: 4, трансплантат слизистой ротовой полости: 9) | Частота отсутствия рецидива: 75% (15/20) При последнем наблюдении: Одноэтапная уретропластика слизистой ротовой полости - 56% (5/9) Одноэтапная уретропластика трансплантатом кожи полового члена - 100% (4/4) Другие меатопластики - 86% (6/7) Медиана наблюдения: 50 или 61 месяц | В группе меатопластики не описано осложнений Частота рецидивов выше у больных со склерозирующим лишаем
Onul и соавт., 2012 [47] | 19 пациентов со стриктурами дистального отдела уретры Медиана возраста - 41,8 лет (21-58) | Медиана: 1,5 см (1-2) | 13/19 (81,25%), у всех пациентов склерозирующий лишай | 0 / 84% | Одноэтапная реконструкция с циркулярной пластикой слизистой щеки: 19/19 (100%) Медиана длины трансплантата: 2 см (1,5-2,5) | Частота отсутствия рецидива при последнем наблюдении: 84,2% (16/19) Медиана наблюдения: 38 месяцев (12- 96) | Ранняя потеря трансплантата - 1/19 (5,2%; пациент со склерозирующим лишаем) Стриктуры проксимальной части анастомоза - 2/19 (10,4%; ВОУТ и самостоятельное бужирование) IPSS: исходно 26,7 ± 3,9; после операции 7,3 ± 3,8 (р 0,001) Все пациенты довольны косметическим результатом У всех больных небольшое разбрызгивание мочи; улучшение через 6 месяцев
Tijani и соавт., 2015 [48] | 21 пациент со стриктурой ладьевидной ямки и меатостенозом | Средняя: 2,0 см (1,2-3,1) | Бужирование в анамнезе - 76,1%, цистостома - 52,4%, цистостома, обрезание -100% | 4,8%/0 | Дорсальная пластика кожно-фасциальным островковым лоскутом полового члена и уретропластика кожей полового члена: 21/21 (100%) | Частота отсутствия рецидива: 100% (21/21) средний период наблюдения 25,9 ± 4,1 месяца (11-92) | Частичный некроз дорсолатеральной кожи - 1/21 (4,8%; консервативное лечение) Небольшое разбрызгивание мочи у всех пациентов после удаления катетера; все больные довольны качеством жизни
Стриктуры пенильного отдела
Aldaqadossi и соавт., 2013 [49] | Всего 47 пациентов, стриктуры пенильного отдела - 26 (РКИ) | Не описано | Не описано | Не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Одноэтапная дорсальная буккальная пластика «onlay» - 14/26 (53,8%) Одноэтапная дорсальная буккальная пластика «inlay» - 12/26 (46,2%) | Общая частота отсутствия рецидива: 96% (25/26) (не описана отдельно для подгруппы со стриктурами пенильного отдела) Длительность наблюдения пациентов со стриктурой пенильного отдела не описана | Не описаны осложнения для пациентов со стриктурой пенильного отдела; серьезных осложнений не наблюдалось
Barbagli и соавт., 2008 [50] | 63 пациента Стриктуры пенильного отдела: 100% (дистальной уретры - 26, средней части ствола - 37) Средний возраст: 51 год (15-78) | Не описано | 81% ВОУТ - 18%, бужирование - 13%, уретропластика - 5%, множественные операции - 48% | 0/0 | Одноэтапная пластика лоскутом кожи полового члена (лоскут мясистой фасции с островковым лоскутом кожи) - 18/63 (29%) Одноэтапная дорсальная пластика трансплантатом кожи полового члена - 23/63 (36%) Одноэтапная дорсальная пластика трансплантатом слизистой ротовой полости - 22/63 (35%) | Частота отсутствия рецидива: Всего - 76% (48/63) (одноэтапная пластика лоскутом кожи полового члена - 67%, одноэтапная пластика трансплантатом кожи полового члена - 78%, одноэтапная уретропластика слизистой ротовой полости - 82%) Стриктуры дистального отдела уретры: 77% Стриктуры средней части ствола: 75% Средний период наблюдения: 50,6 месяца | 15 рецидивов: 14 повторных операций с удовлетворительным результатом, одна перинеостома
Barbagli и соавт., 2014 [51] | Всего 359 пациентов Уретропластика пенильного отдела у 54 больных (15%) | Не описано | Не описано | 0%/не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Одноэтапная уретропластика слизистой ротовой полости 20/54 (37%) Одноэтапная пластика лоскутом кожи полового члена 13/54 (24%) Одноэтапная пластика кожным трансплантатом 21/54(39%) | Частота отсутствия рецидива: всего - 74,1% (40/54) Слизистая ротовой полости - 85% Пластика лоскутом кожи полового члена - 77% Пластика кожным трансплантатом - 62% Средний период наблюдения: 117 месяцев (75-206) | Не описаны осложнения для пациентов со стриктурой пенильного отдела Вывод исследования: частота рецидива ниже при использовании слизистой ротовой полости, чем кожи полового члена
Blaschko и соавт., 2012 [35] | Повторная уретропластика у 130 пациентов/ повторная уретропластика пенильного отдела у 14 пациентов | Не описано | 100% | Не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Частота отсутствия рецидива: не описано Не описана длительность наблюдения пациентов со стриктурой пенильного отдела (у всех >6 месяцев) | Первичная и вторичная эффективность - 10/14 пациентов (71,4%) Две и более неудачные уретропластики в анамнезе и сопутствующие заболевания, связанные со стриктурой (неудачная пластика гипоспадии, склерозирующий лишай), связаны с более высоким риском неэффективности (общая когорта) Не описаны осложнения для пациентов со стриктурой пенильного отдела
Dogra и соавт., 2011 [52] | Всего 78 пациентов, 25 с переломом полового члена Средний возраст: 38,12 года ± 13,08 (22-64) | Средняя 4,78 ± 0,747 см (3-6) | В среднем: 2,48 ± 0,875 | 8%/ не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Одноэтапная вентральная уретропластика продольным лоскутом кожи полового члена - 14/25 (56%) Одноэтапная дорсальная уретропластика лоскутом «inlay» - 11/25 (44%) (слизистая щеки - 6, трансплантат слизистой языка - 2, трансплантат кожи полового члена - 3) | Частота ЭД по данным шкалы МИЭФ через 3 месяца: статистически незначима Средний показатель 16,08 ± 2/59 (12-21) | После уретропластики ЭД развилась у 4/25 пациентов (16%) (легкой/умеренной степени - 4%, умеренной - 12%) Во всех случаях эректильная функция восстановилась через 6 месяцев
Ekerhult и соавт., 2015 [37] | Всего 90 пациентов Стриктуры пенильного отдела - 100% Средний возраст: Группа 1-50 (19-79) лет Группа 2-54 (20-77) года | Средняя длина: Группа 2 - 3,4 см (0,5-12) Группа 2 - 4,5 см (0,5-13) | ВОУТ в анамнезе: 44/109 (40,4%) Группа 1 - 36/80 (45%) Группа 2-8/29 (28%) Уретропластика в анамнезе: 56/109 (51,4%) Группа 1 - 37/80 (46%) Группа 2 - 19/29 (66%) | 35,8% (группа 1 - 31%, группа 2 - 48%) 27,5% (группа 1 - 23%, группа 2 - 41%) | 90 пациентов, 109 уретропластик Одноэтапная уретропластика дорсальным или вентральным доступом: 80/109 (73%): Лоскут кожи полового члена на ножке - 68 Слизистая щеки - 9 Свободный кожный трансплантат - 3 Двухэтапная уретропластика слизистой щеки: 29/109 (27%) | Частота отсутствия рецидива: Всего - 76,1% (83/109) Группа 1 - 71,3% (57/80) Группа 2 - 89,7% (26/29) Средний период наблюдения: Группа 1-63 месяца (13-114) Группа 2-40 месяцев (15-118) | Частота ревизии: не описано Группа 2-5 уретро-кожных свищей (6,3%) Группа 2-5 уретро-кожных свищей (17,2%) ИМТ и операции на уретре в анамнезе - достоверные факторы риска неэффективности при одноэтапной пластике Частота неэффективности снижалась на протяжении периода исследования
Fu и соавт., 2017 [53] | Всего 293 пациента 252 больных со стриктурой пенильного отдела | Не описано | Уретр опластика в анамнезе была критерием исключения | 0% / 0% | Одноэтапная пластика лоскутом кожи полового члена - 184 (73%) Одноэтапная дорсальная пластика слизистой языка «onlay» - 68 (27%) | Частота отсутствия рецидива: пластика лоскутом кожи полового члена Дистальная - 86,7% (136/155) Проксимальная - 69% (20/29) Пластика слизистой языка Дистальная - 82,1% (46/56) Проксимальная - 83,3% (10/12) Не описана длительность наблюдения пациентов со стриктурой пенильного отдела | Не выявлено различий между трансплантатом слизистой языка и пластикой лоскутом кожи полового члена
Goel и соавт., 2011 [54] | 20 больных со стриктурой пенильного отдела (100%) Средний возраст: Группа 1 - 35,3 ± 9,96 года (19-58) Группа 2 - 38,7 ± 10,3 года (21-61) | Средняя: Группа 1 - 7,23 ± 1,25 см (5,5-9,4) Группа 2 - 7,56 ± 1,12 см (5,8-9,5) | Не описано | Не описано / 25% | Группа 1: Одноэтапная дорсальная пластика слизистой щеки «inlay» - 10/20 (50%) Группа 2: одноэтапная комбинированная (дорсальная/вентральная) пластика слизистой щеки - 10/20 (50%) | Частота отсутствия рецидива: Группа 1 - 70% Группа 2 - 80% Средний период наблюдения: Группа 1 - 35,7 ± 20,4 месяца (8-68) Группа 2 - 31,8 ± 20,8 месяца (3-64) | Раневая инфекция: Группа 1-10% Группа 2-10% Гипестезия: Группа 1-10% Гиперсаливация: Группа 1-10% Гематома: Группа 2-10% Онемение во рту: Группа 2-10% Неполное открывание рта: Группа 2-10%
Iqbal и соавт., 2015 [55] | 46 больных со стриктурой пенильного отдела (100%) Средний возраст: 23,3 ± 2,4 года (15-45) | Средняя: 6 см диапазон (4-12) | Множественные операции в анамнезе были критерием исключения | Не описано/ не описано | Одноэтапная уретропластика «onlay» (пластика кожнофасциальным лоскутом полового члена) - 23/46 (50%) Одноэтапная циркулярная уретропластика (пластика тубуляризированным кожнофасциальным лоскутом полового члена) - 23/46 (50%) | Частота отсутствия рецидива: Группа 1 - 95,7% (22/23) Группа 2 - 87% (20/23) Наблюдение в течение двух лет, дополнительной информации нет, временные точки не описаны | ЭД: Группа 1-0% Группа 2 - 8,68% Уретро-кожный свищ: Группа 1 - 4,34% Группа 2 - 8,68% Постмиктурическое подкапывание: Группа 1 - 4,34% Группа 2 - 8,68%
Jiang и соавт., 2015 [56] | 77 больных со стриктурой пенильного отдела Средний возраст: Группа 1 - 41,2 ± 16,9 года (17-71) Группа 2 - 48,9 ± 17,7 года (16-82) | Группа 1: 3,0 ± 1,6 см Группа 2: 3,0 ± 1,9 см (не значимо) | Не описано | Не описано / 2/77 (2,6%) | Группа 1: Только одноэтапная дорсальная пластика «onlay» - 51/77 (66,2%) Пластика трансплантатом кожи полового члена - 17 Расщепленный кожный трансплантат - 13 Слизистая ротовой полости - 21 Групп 2: Одноэтапная двойная пластика «onlay» (дорсальная/ вентральная) - 26/77 (33,8%) Пластика трансплантатом кожи полового члена -14 Расщепленный кожный трансплантат - 8 Слизистая ротовой полости - 4 | Частота отсутствия рецидива: Группа 1 - 72,5% (37/51) Группа 2 - 88,5% (23/26) Различие не значимо Средний период наблюдения: Группа 1 - 39,5 месяцев (15-59) Группа 2 - 15,6 месяца (4-33) (р <0,05) | Раневая инфекция: Группа 1 - 2/51 (3,9%) Группа 2 - 1/26 (3,8%) Различие не значимо Уретро-кожный свищ: Группа 1 - 2/51 (3,9%) Группа 2 - 1/26 (3,8%) Различие не значимо Двойная пластика «onlay» эффективнее при стриктурах пено-скротального угла (частота отсутствия рецидива: 14/23 (60,9%) и 16/18 (88,9%); р <0,05)
Jinga и соавт., 2013 [57] | 27 больных со стриктурой пенильного отдела (100%) | Средняя - 3 см (2-12) | Не описано | 0/0 | Одноэтапная вентральная пластика слизистой щеки «onlay» - 100% | Частота отсутствия рецидива: 92,6% (25/27) Средний период наблюдения - 21 месяц (4-35), временные точки не описаны | Уретро-кожный свищ - 1/27 (3,7%) Рецидив стриктуры - 2/27 (7,4%)
Joshi и соавт., 2017 [58] | 38 больных со стриктурой пенильного отдела (100%) Медиана возраста: 49 лет (34-69) | Средняя - 4,5 см (3-8) | Уретр опластика в анамнезе - 17/38 (44,7%) ВОУТ - 17/38 (44,7%) Бужирование - 2/38 (5,4%) | 42,1% / 0 | 38 (100%) Двухэтапная уретропластика слизистой щеки на втором этапе (дорсальная «inlay») | Частота отсутствия рецидива: 89,5% (34/38) Не описаны временные точки; вероятнее всего при последнем наблюдении Средний период наблюдения - 44 месяца (12-158) | Расхождение швов головки - 2/38 (5,3%) Полное расхождение раны - 1/38 (2,6%) Уретро-кожный свищ - 1/38 (2,6%) Ревизия перед вторым этапом - 0%
Lumen и соавт., 2010 [59] | Всего 235 пациентов 59 больных со стриктурой пенильного отдела Не описан возраст пациентов со стриктурой пенильного отдела | Не описано | Не описано | Не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Двухэтапная уретропластика / перинеостомия - 8/59 (13,6%) Комбинированная уретропластика - 7/59 (11,9%) Уретропластика лоскутом на ножке - 24/59 (40,7%) Уретропластика трансплантатом -16/59 (27,1%) Резекция с концевым анастомозом - 4/59 (6,8%) | Частота отсутствия рецидива: 76,6% Резекция уретры: 75% (3/4) Вентральная пластика продольным островковым лоскутом - 86,7% (13/15) Дорсальная пластика продольным островковым лоскутом - 60% (3/5) Для остальных методик не описана Не описана длительность наблюдения пациентов со стриктурой пенильного отдела | Не описаны осложнения для пациентов со стриктурой пенильного отдела
Mellon и соавт., 2014 [60] | Ретроспективная серия наблюдений Всего 114 пациентов Стриктура пенильного отдела - 20 | Не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Одноэтапная вентральная уретропластика слизистой щеки «onlay» (20/20, 100%) | Частота отсутствия рецидива: 55% (11/20) Не описана длительность наблюдения пациентов со стриктурой пенильного отдела | Не описаны осложнения для пациентов со стриктурой пенильного отдела, но в 1/20 случаев (5%) развился дивертикул уретры (больной со склерозирующим лишаем) Онемение полового члена - 0%
Pfalzgraf и соавт., 2013 [61] | Всего 33 пациента 16 больных со стриктурой пенильного отдела(все с рецидивом) Медиана возраста: 39 лет (17-72) | 2-6 см - 37,5% >6 см - 62,5 | Операции в анамнезе у всех пациентов: Бужирование - 68,8% ВОУТ - 50% Одна уретропластика - 56,3% Более одной уретропластики - 43,8% | Не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Повторная уретропластика - (100%) Одноэтапная вентральная пластика слизистой щеки «onlay» - 2/16(12,5%) Одноэтапная дорсальная пластика слизистой щеки «onlay» - 5/16 (31,3%) Одноэтапная буккальная уретропластика «inlay» - 3/16 (31,3%) Двухэтапная пластика слизистой щеки - 4/16 (25%) Двухэтапная пластика перфорированным кожным трансплантатом - 2/16 (12,5%) | Частота отсутствия рецидива: 68,8% (11/16) при последнем наблюдении Не описана длительность наблюдения пациентов со стриктурой пенильного отдела | 5 рецидивов после одноэтапной уретропластики Ревизии перед вторым этапом не описаны, но скорее всего - 0% Разбрызгивание струи (иногда/всеща) - 43,8%, ИМВП - 6,3%, искривление полового члена легкой/умеренной степени - 25%, укорочение полового члена - 37,5%, снижение чувствительности полового члена - 50%, небольшое ухудшение эякуляторной функции - 18,8%, общая удовлетворенность - 56,2% Качество жизни: значительное улучшение - 31,3%, улучшение - 31,3%, без изменений - 18,8%, небольшое ухудшение -6,3%, медиана показателя шкалы EQ5D - 5/15 (5-9) Медиана показателя шкалы МИЭФ - 26,5/30 (межквартильный размах 8,25-27,25), медиана домена оргазмической функции шкалы МИЭФ - 10/10 (межквартильный размах:6,5-10), медиана показателя домена влечения шкалы МИЭФ - 7/10 (межквартильный размах 4,5-8), медиана показателя домена удовлетворенности шкалы МИЭФ - 9,5/15 (межквартильный размах 0,75-12,25)
Salako и соавт., 2013 [62] | 34 пациента со стриктурой пенильного отдела Средний возраст - 53,6 года (28-89) | Средняя - 3,9 см (2,5-6,5) | Не описано | Не описано для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Одноэтапная уретропластика продольным дистальным островковым лоскутом кожи полового члена - 34/34 (100%) Одному пациенту со стриктурой бульбозного отдела уретры одновременно выполнена резекция с концевым анастомозом | Частота отсутствия рецидива: 100% (34/34) Длительность наблюдения: 12-36 месяцев | Раневая инфекция - 2/34 (5,9%) Некроз кожи полового члена - 1/34 (3%) (антибиотики и повязки) Уретро-кожный свищ - 1/34 (3%) (ушивание после 4/12)
Shakir и соавт., 2018 [63] | 14 пациентов с изолированной стриктурой пенильного отдела (травма полового члена - 12/14) Медиана возраста: 51 год (межквартильный размах 30-60) | Медиана - 1,0 см (межквартильный размах 1,0-1,4) | Не описано | 14,2% /не описано | Резекция с концевым анастомозом - 14/14 (100%) | Частота отсутствия рецидива: 92,9% (13/14) Медиана наблюдения: 43 месяца (межквартильный размах 26-121) | Рецидив - 1/14 (неудачная пластика гипоспадии и 4 уретропластики в анамнезе) Субъективное улучшение - 85% (55-99%) Медиана показателя шкалы PGI-I - 2 (межквартильный размах 1-3) Медиана показателя шкалы МИЭФ - 21 (межквартильный размах 19-25) Медиана показателя шкалы IPSS - 4 (межквартильный размах 2-14) Медиана показателя качества жизни - 1 (0-2) Искривление полового члена после операции - 0
Стриктуры, связанные со склерозирующим лишаем
Kulkarni и соавт., 2009 [64] | Всего 215 пациентов 46 больных с меатостенозом/ стриктурой пенильного отдела уретры Средний возраст (диапазон): Меатотомия - 38 лет, (11-68) Обрезание и меатотомия - 46 лет (36-65) Пластика пенильного отдела - 57(37-85) | Не описано | Предыдущие операции: Меатотомия - 14/15 (93,3%) Обрезание и меатотомия - 6/8 (75%) Пластика пенильного отдела-21/23 (91,3%) | Не описано/ 100% | Одноэтапная дорсальная пенильная уретропластика слизистой ротовой полости: 8/23 (34,8%%) Двухэтапная пенильная уретропластика слизистой ротовой полости: 15/23 (65,2%) Дорсальный трансплантат в 87,5% случаев | Частота отсутствия рецидива: Уретропластика пенильного отдела (всего) - 82,6% (19/23; при последнем наблюдении) Одноэтапная - 100% (8/8) в среднем через 38 месяцев Двухэтапная - 73,3% (11/15) в среднем через 46 месяцев (20% ревизий перед вторым этапом) Наблюдение: Среднее - 42 месяца (12-65) | Не описаны осложнения для пациентов со стриктурой пенильного отдела
Singh и соавт., 2015 [65] | Всего 306 пациентов со склерозирующим лишаем, из которых 85 больных в группе интереса: стриктуры пенильного отдела с поражением головки, меатуса или крайней плоти Не описан возраст отдельно для пациентов со стриктурой пенильного отдела | Не описано | Не описано | Не описано / 100% | Одноэтапная буккальная уретропластика: 17 Двухэтапная буккальная уретропластика: 5 | Не описано отдельно для уретропластики слизистой щеки у пациентов со стриктурами пенильного отдела | 4 рецидива во всей когорте уретропластик с использованием слизистой щеки (включая пациентов с тотальными стриктурами)
Хи и соавт., 2014 [66] | 36 пациентов со стриктурами, связанными со склерозирующим лишаем Медиана возраста: 52 (32-80)года | Общая когорта: медиана 12,5 ± 1,6 см (6-18) Пластика слизистой языка: 6-14 Двойная пластика слизистой щеки: 9,5-11 Пластика слизистой языка и щеки: 13-18 | У всех пациентов в среднем 1,5 операции в анамнезе (1-3): Обрезание - 12 Меатотомия - 6 Цистостомия - 20 | 0/100% | Одноэтапная, односторонняя дорсальная уретропластика слизистой ротовой полости «onlay»: Слизистая языка -22/36 (61%) Двойная пластика слизистой щеки - 5/36 (14%) Слизистая языка + слизистая щеки - 9/36 (25%) Длина трансплантата слизистой языка: 7-15 (не описано для других методик) | Частота отсутствия рецидива: Всего - 88,9% (32/36) Слизистая языка -90,91% Двойная пластика слизистой щеки - 80% Слизистая языка + слизистая щеки - 88,89% Наблюдение - 38,7 (12-110) месяцев | 4/36(11,1%): Уретро-кожный свищ, требующий операции - 1 Меатостеноз, требующий меатопластики - 3 (3-11 месяцев; успешный результат)

Таблица. S6.5. Результаты исследований по резекции уретры с концевым анастомозом
Публикация | n | Возраст в годах Средний/медиана (дисперсия) | Этиология стриктуры | Операции в анамнезе | Длина стриктуры в см Средняя/медиана (дисперсия) | Длительность наблюдения в месяцах Средняя/медиана (дисперсия) | Эффективность, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Ekerhult Т. и соавт., 2013 [67] | 94 | 44 (диапазон 16-75) | Не описано | Не описано | 1,5 (диапазон 0,5-4) | 41 (диапазон 12-91% 87) | 91
Chen Μ. и соавт., 2014 [68] | 20 | 49 (межквартильный размах 40-65) | Не описано | Медиана: 1 (межквартильный размах 0-2,3) | 1,3 (межквартильный размах 1-2) | 120 (диапазон 10 - 85% 130) | 85
Suh J. и соавт., 2013 [69] | 33 | 55,1 (диапазон 22-80) | Смешанная (травма наездника: 54,6%) | Эндоскопическое лечение: 63,6% (у одного пациента в анамнезе U-пластика) | 1,5 (диапазон 0,8- 2,3) | 42,6 (диапазон 8-96) | 87,9%; время до рецидива - 3,5 месяца (диапазон 2,5-4,7)
Siegel JA. и соавт., 2015 [70] | 268 | 49 | Не описано | Эндоскопическое лечение: 68% | 2,0 (диапазон 1-5) | 41,6 (диапазон 6 - 90) | 94%; время до рецидива - 13 месяцев (диапазон 6-80)
Granieri МА. и соавт., 2015 [71] | 184 | Взрослые (не описано) | Смешанная (не описано) | Не описано |  | 12,1 (стандартное отклонение 7,3) | 94,6%
Chapman D. и соавт., 2017 [72] | 165 | 44,4 (стандартное отклонение 15,8) | Смешанная (идиопатическая: 59,4%) | Эндоскопическое лечение: 88% U-пластика: 10,7% | 3,9 (стандартное отклонение 2,3) | 65,4 (диапазон 12- 149) | 97%
Levy Μ. и соавт., 2017 [73] | 129 | 39 (межквартильный размах: 30-40) | Смешанная (идиопатическая: 55,1%/ ятрогенная: 13,6%/ посттравматическая: 25,4%) | Не описано | Не описано | 21,6 (диапазон 12- 90) | 98%
Akyuz Μ. и соавт., 2018 [74] | 64 | 53,4 (диапазон 29-83) | Смешанная | ВОУТ: 42,9% | Не описано | 43,2 (стандартное отклонение: 85,9% 33,7) | 85,9%
Barbagli G. и соавт., 2019 [75] | 213 | 40 (диапазон 12-84) | Смешанная (идиопатическая: 63% /ятрогенная: 25,2%/ травма «всадника»: 9,7%) | Эндоскопическое лечение: 73,8: | Не описано | 181 | 85,9%
Ekerhult Т. и соавт., 2018 [76] | 45 | 41 (диапазон 16-75) | Смешанная (идиопатическая: 69% / ятрогенная: 7% / посттравматическая: 18%) | Не описано | <2 | 21 (диапазон 7-54) | 76%
Kahokehr А. и соавт., 2018 [77] | 226 | Взрослые (не описано) | Смешанная | ВОУТ: 94,6% | Не описано | 28 (диапазон 3-112) | 95,6% время до рецидива - 10 месяцев
Sawant А и соавт., 2018 [78] | 29 | 35,3 (диапазон 32-37) | Смешанная (идиопатическая /травма наездника /ятрогенная - катетеризация/ склерозирующий лишай) | Не описано | 1,8 | 21 (диапазон 1-48) | 86%
Waterloos Μ и соавт., 2018 [79] | 112 | 49 (межквартильный размах 34-66) | Смешанная (идиопатическая: 51% /ятрогенная: 36% / посттравматическая: 10%) | U-пластика: 17% | 1,5 (межквартильный размах 1-2) | 118 (межквартильный размах 93-148) | 88,5%

Таблица. S6.6. Результаты резекции уретры с концевым анастомозом при использовании анатомических критериев эффективности
Публикация | n | Возраст в годах Средний/медиана (дисперсия) | Длина стриктуры в см Средняя/медиана (дисперсия) | Длительность наблюдения в месяцах Средняя/медиана (дисперсия) | Эффективность, % | Критерий эффективности
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Erickson В. и соавт., 2014 [80] | 136 | Взрослые (>18 years) | Не описано | 13,1 (стандартное отклонение 1,2) | 85,5% Время до рецидива - 9,8 месяца | Возможность проведения цистоскопа 16 Ch
Chapman D. и соавт., 2017 [72] |  | 44,4 (стандартное отклонение 15,8) | 3,9 (стандартное отклонение 2,3) | 65,4 (диапазон 12-149) | 97% | Возможность проведения цистоскопа 16 Ch
Chapman D. и соавт., 2018 [81] |  | 44,1 (стандартное отклонение 17,2) | 1,7 (стандартное отклонение 0,6) | 74,1 (стандартное отклонение 45,4) | 93,8% | Возможность проведения цистоскопа 16 Ch
Sawant А. и соавт., 2018 [78] | 29 | 35,3 (диапазон 32-37) | 1,8 | 21 (диапазон 1-48) | 86% | Не требовалось дополнительное лечение и отсутствовал анатомический рецидив

Таблица. S6.7. Показатели иссечения стриктуры с анастомозом без пересечения губчатого тела
Публикация | n | Техника | Время операции Среднее/медиана (дисперсия) | Возраст в годах Средний/медиана (дисперсия) | Этиология стриктуры | Операции в анамнезе | Длина стриктуры в см Средняя/медиана (дисперсия) | Длительность наблюдения в месяцах Средняя/медиана (дисперсия) | Эффективность, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Virasoro R. и соавт., 2015 [82] | 68 | Резекция уретры с концевым анастомозом с сохранением сосудов | 148 (диапазон 61-239) | 51,2 (диапазон 3-82) | Смешанная (идиопатическая: 42% /ятрогенная: 21% / травма «наездника»: 19%) | Эндоскопическое лечение: 65% | 1,8 (диапазон 1-3) | 17,6 | 95,6
Ivaz SL. и соавт., 2017, [83] | 101 | Резекция без пересечения губчатого тела | Не описано | Взрослые (не описано) | Нетравматическая (идиопатическая/ ятрогенная) | Не описано | Не описано | >18 | 99
Waterloos Μ и соавт., 2018 [79] | 88 | Резекция без пересечения губчатого тела | 87 (межквартильный размах 71-100) | 47 (межквартильный размах 30-64) | Смешанная (идиопатическая 51% /ятрогенная: 36% / посттравматическая 10%) | U-пластика: 20,5% | 1,25 (межквартильный размах 1-2) | 32 (межквартильный размах 17-57) | 93,2
Chapman D. и соавт. 2018 [81] | 94 | Резекция без пересечения губчатого тела | Не описано | 45,9 (стандартное отклонение 19,4) | Нетравматическая (смешанной этиологии) | Эндоскопическое лечение: 65% U-пластика: 4,8% | 1,6 (стандартное отклонение 1,1) | 37,1 (стандартное отклонение 20,5) | 97,9

Таблица. S6.8. Эффективность уретропластики трансплантатом при стриктурах бульбозного отдела уретры, по результатам систематических обзоров и проспективных исследований
Автор | Год | Исследование | Техника | n | Наблюдение, мес. | Эффективность
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Mangera и соавт., 2011 | 2011 | Систематический обзор | Пластика лоскутом бульбозного отдела уретры | 1500 | 40 | 88%
Vasudeva и соавт., 2015 2015 [85] | 2015 | РКИ | Пластика бульбозного отдела уретры слизистой щеки | 80 | 12 | 91%

Таблица. S6.9. Эффективность аугментационной уретропластики у взрослых
Исследование | n | Техника | Этиология стриктуры | Длина стриктуры в см Средняя/медиана (дисперсия) | Длительность наблюдения в месяцах Средняя/медиана (дисперсия) | Эффективность, % | Критерий эффективности
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Granieri МА. и соавт., 2015 [71] | 85 | Аугментационная уретропластика | Смешанная (не описана) | Не описано | 12,1 (±7,3) | 92,9% | Отсутствие необходимости в дальнейшем лечении
Kahokehr А. и соавт., 2018 [77] | 146 | Аугментационная уретр опластика | Смешанная (идиопатическая/ травма «всадника»/ ятрогенная - катетеризация/ склерозирующий лишай) | Не описано | 28 (диапазон 3-112) | 91,1% | Отсутствие необходимости в дальнейшем лечении

Таблица. S6.10. Эффективность этапной уретропластики при стриктурах бульбозного отделауретры
Исследование | n | Техника | Возраст, лет | Длительная наблюдения, мес. | Этиология стриктуры | Длина стриктуры, см | Общая эффективность, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Pfalzgraf и соавт., 2010 [86] | Группа 1: 1993-1999 Группа 2: 2000-2004 | Перфорированный кожный трансплантат: 68 Буккальный трансплантат: 30 Перфорированный кожный трансплантат: 30 Буккальный трансплантат: 21 | Не описано | Средняя: 32 (18-56) Не описано (7- 43) | Не описано | Не описано | Перфорированный кожный трансплантат (86%) Слизистая щеки (83%)
Kozinn и соавт., 2013 [38] | 2003-2009 | 91 Бульбозный отдел: 7 (7,7%) Тотальные стриктуры передней уретры: 50 (54,9%) | Средний: 45 (14-80) | Средняя: 17 (12-69) | Неудачная пластика гипоспадии: 41 (45%) Склерозирующий лишай: 29 (31,9%) Неудачная пластика гипоспадии: + склерозирующий лишай 10 (11%) Другие: 11 (12,1%) | Средняя: 9,6 (4-17) | 82 (90,1%)
Levine и соавт., 2014 [87] | Первичная уретропластика: 427 Стриктуры бульбозного отдела: 330 (77,3%) Тотальные стриктуры: 4 (0,9%) Повторная уретропластика: 49 Стриктуры бульбозного отдела: 31 (63,3%) 2 (4,1%) | Многоэтапная/ перинеостомия: 13 (3,0%) Многоэтапная/ перинеостомия: 11 (22,4%) | Средний во всей группе: 43,9 (стандартное отклонение 15,9) Средний во всей группе: 49,1 (стандартное отклонение 13,6) | Средняя во всей группе: 50 (стандартное отклонение 25) Средняя во всей группе: 49 (стандартное отклонение 25) | Идиопатическая: 207 (48,5%) Посттравматическая: 149 (34,9%) ЛТ: 16 (3,7%) Ятрогенная: 40 (9,4%) Поствоспалительная: 15 (3,5%) Идиопатическая: 17 (34,7%) Посттравматическая: 18 (36,7%) ЛТ: 2 (4,1%) Ятрогенная: 9 (18,4%) Поствоспалительная: 11 (22,4%) | Не описано | Во всей группе: 404 (94,6%) 45 (91,8%)
Warner и соавт., 2015 [41] | Уретропластика: 466 | Первый этап по Johanson/ перинеостомия: 162 Первый и второй этап по Johanson: 56 | Средний во всей группе: 51,3 (16-82) | Средняя во всей группе 20 (12-344) | Идиопатическая 104 (22,3%) Склерозирующий лишай 234 (50,2%) Посттравматическая: 13 (2,8%) Неудачная пластика гипоспадии: 19 (4,1%) Ятрогенная: 92 (19,7%) Инфекционная: 4 (0,9%) |  | 123/162 (75,9%) 36/56 (64,3%)
Sawant и соавт., 2018 [78] | 76 Стриктуры бульбозного отдела: 43 Стриктуры пенильно-бульбозного отдела: 18 | Многоэтапная: 33 | Средний во всей группе: 35,2 | Средняя во всей группе 21 (-48) | Не описано | Средняя: 4,5 | 28 (84,8%)

Таблица S6.ll. Результаты перинеостомии
Исследование | n | Техника | Возраст, лет | Эффективность | Длительность наблюдения, мес. | Этиология стриктуры | Эффективность, % | Длина стриктуры, см | Эффективность, % | Операции в анамнезе | Эффективность, % | Общая эффективность, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Barbagli и соавт., 2009 [26] | 173 | Blandy | Медиана: 55 (22-85) 23-49 50-69 >70 | 67 (61,2%) 86 (74,4%) 20 (80%) | Медиана: 62 (12-361) | Идиопатическая: 87 (50,3%) Склерозирующий лишай: 30 (17,3%) Посткатетерная: 23 (13,3%) Инструментальные манипуляции: 15 (8,7%) Неудачная пластика гипоспадии: 8 (4,6%) Посттравматическая: 7 (4,1%) Инфекционная: 3 (1,3%) | 73,6 63,3 65,2 73,3 87,5 57,1 33 | 1-2 - 2 (1,2%) 2-3 - 6 (3,5%) 3-4 - 21 (12,1%) 4-5 - 24 (13,8%) 5-6 - 13 (7,5%) >6-7 (7%) Тотальные стриктуры - 100 (57,8 %) | 50 66,7 71,4 70,8 76,9 85,7 | Нет - 23 (13,2%) Бужирование уретры - 12 (6,9%) Уретротомия - 17 (9,8%) Уретропластика - 16 (9,2%) Множественные - 105 (60,6%) Уретральный стент - 24 (13,9%) Не было уретропластики в анамнезе - 82 (47,4%) Уретропластика в анамнезе - 91 (52,6%) Первый этап (трансплантат слизистой мочевого пузыря) - 1 (1,1%) Пластика гипоспадии - 8 (8,8%) Первый этап (трансплантат слизистой ротовой полости) - 6 (6,6%) Резекция уретры с концевым анастомозом - 22 (24,2%) Второй этап уретропластики - 25 (27,5%) Пенильная - 15 (16,4%) Первый этап пластики кожным лоскутом - 14 (15,2%) | 73,9 75 64,7 56,3 43,3 73,2 67 100 83,3 83,3 68,2 64 60 57,1 | 121 (70%)
Myers и соавт., 2011 [88] | 40 | Не описано |  |  | 31 (медиана) |  |  |  |  |  |  | 33 (82,5%)
Warner и соавт., 2015 [41] | 162 | Johanson | Средний: 51,3 (16-82) |  | Средний: 20 (12-344) | Идиопатическя: 104 (22,3%) Склерозирующий лишай: 234 (50,2%) Посттравматическая: 13 (2,8%) Неудачная пластика гипоспадии: 19 (4,1%) Ятрогенная: 92 (19,7%) Инфекционная: 4 (0,9%) |  |  |  |  |  | 123 (75,9%)
Starke и соавт., 2015 [89] | 22 | «7-flap» | Средний: 61 (31 80) |  | Средний: 32 | Склерозирующий лишай: 9 (41%) Идиопатическая: 3 (14%) После пластики гипоспадии/эписпадии: 3 (14%) Рецидив после уретропластики: 6 (27%) Инфекционная: 1 (4,5%) Посткатетерная: 1 (4,5%) Другие: 5 (23%) |  |  |  |  |  | 21 (95%)
Lumen и соавт., 2015 [90] | 51 | Johanson - 35 | Средний: 60,5 (14,7) |  | Средний: 36 (межквартильный размах 11-75) | Идиопатическая: 6 (17,1%) Ятрогенная: 17 (48,6%) Посттравматическая: 2 (5,7%) Воспалительная: 5 (14,3%) Уретрэктомия: 5 (14,3%) |  | Средняя: 9,3 (стандартное отклонение 5,0) |  | Нет: 8 (22,96%) Уретротомия/ бужирование: 87 (20,0%) Уретропластика: 31 (60,8%) |  | 26 (74,3%)
Blandy - 16 | Средний: 59,2 (16,4) |  | Средний: 9 (межквартильный размах 6-13) | Идиопатическая: 2 (12,5%) Ятрогенная: 4 (25%) Посттравматическая: 3 (18,8%) Воспалительная: 2 (12,5%) Уретрэктомия: 5 (31,2%) |  | Средняя: 7,1 (стандартное отклонение 4,8) |  | Нет: 5 (31,2%) Уретротомия/ бужирование: 0 (0%) Уретропластика: 11 (68,8%) |  | 14 (87,5%)
Delong и соавт., 2017 [91] | 44 | Дорсальная(42) ± вентральная (2) пластика буккальным трансплантатом Аугментационная пластика по Blandy | Средний: 60 (44-81) |  | Средний: 45 (6-136) | Идиопатическая: 16 (36%) Неудачная пластика гипоспадии: 6 (14%) Склерозирующий лишай: 10 (23%) Ятрогенная: 7 (16%) Гангрена Фурнье: 3 (7%) Рак уретры: 1 (2%) Рак полового члена: 1 (2%) |  |  |  |  |  | 35 (80%): Дорсальная аугментационная пластика: 33/42 (79%) Дорсальная + вентральная аугментационная пластика: 2/2 (100%)
Fuchs и соавт., 2018 [92] | Сложная уретропластика передней уретры: 77/403 | Не описано | Средний: 62,6 (13,3) |  | Средний: 38,9 (34,2) | Ятрогенная: 5 (6,5%) Травма: 9 (11,7%) Склерозирующий лишай: 17 (22,1%) Постлучевая: 1 (1,3%) Неудачная пластика гипоспадии: 11 (14,3%) Идиопатическая: 34 (44,2%) |  |  |  |  |  | 73 (94,8%)
McKibben и соавт., 2018 [93] | 62 | Петлевая: 20 | Медиана: 62,8 |  | 13,0 (медиана) 53,6 (медиана) | Склерозирующий лишай: 6 (30,0%) Идиопатическая: 6 (30,0%) Неудачная пластика гипоспадии: 4 (20,0%) Ятрогенная: 3 (15,0%) Рак полового члена: 0 (0%) Травма: 1 (5,0%) |  | Медиана: 8,5 см |  |  |  | 20(100%) 39 (92,9%)
|  | «7-flap»: 42 | Медиана: 61,9 |  | Склерозирующий лишай: 18 (42,9%) Идиопатическая: 6 (14,3%) Неудачная пластика гипоспадии: 9 (21,4%) Ятрогенная: 4 (9,5%) Рак полового члена: 2 (4,8%) Травма: 3 (7,1%) |  | Медиана: 8,0 см |  |  |  |
Viers и соавт., 2018 [94] | 38 | Не описано | Медиана: 69 (межквартильный размах 64-75) В группе эффективности: 31 (межквартильный размах: 10-55) В группе неэффективности <50 50-59 60-69 70+ | 14/14 (100%) 7/8 (88%) 10/12 (83%) 4/4 (100%) | Медиана: 63 (межквартильный размах 39-84) |  |  | Медиана: 2,0 (межквартильный размах 1,5-3,0), включая 154 пациентов со стриктурами передней уретры |  |  |  | 35 (92,1%)
Murphy и соавт., 2019 [95] | 32 | Не описано | Средний: 55,6 (стандартное отклонение: 14,9) |  | Медиана: 449 дней (межквартильный размах: 109-1166) | Склерозирующий лишай: 14 (35,9) Идиопатическая: 7 (18%) Неудачная пластика гипоспадии: 5 (12,8%) Ятрогенная: 6 (15,4%) Травма: 3 (7,7%) Инфекционная: 2 (5,1%) Неизвестно: 6 (5,4%) |  | Средняя - 9,4 (стандартное отклонение: 5,5) |  |  |  | Кумулятивная частота неэффективности через 2 года - 14,5%

Таблица. S6.12. Эффективность бужирования при нетравматических стриктурах задней уретры
Исследование | Тип | Этиология | n | Длительность наблюдения, мес. | Эффективность, % | Развитие недержания мочи, % | Осложнения
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Ramchandani и соавт. [96] | Баллонная дилатация | Стриктура ПУА | 27 | 31,5 (12-84) | 59 | 0 |
С эндоскопической ассистенцией | Стриктура ПУА | 8 | Не описано | 38 | 0 |
Ishii и соавт. [97] | Баллонная дилатация | Стриктура ПУА | 10 | 24 (7-67) | 80 | 10 |
Kumar и соавт. [98] | Баллонная дилатация | Стриктура ПУА | 9 | 33 | 89 | 0 |
Hayashi и соавт. [99] | Не описано | Стриктура ПУА | 15 | Не описано | 40 |  |
LaBossiere и соавт. [100] | С эндоскопической ассистенцией | Стриктура ПУА | 17 | 10 | 0 | Не описано |
Kravchick и соавт. [101] | С эндоскопической ассистенцией | Стриктура ПУА | 32 | Не описано | 9 | Не описано |
Merrick и соавт. [102] | Не описано* | Стриктуры бульбозно-мембранозного отдела | 29 | Не описано | 69 | Не описано |
Sullivan и соавт. [103] | Не описано* | Стриктуры бульбозно-мембранозного отдела | 35 | 16 (2-48) | 51 | 11 |

Таблица. S6.13. Характеристики пациентов и результаты эндоскопического лечения с последующим введением препаратов при нетравматических стриктурах
Исследование | Эндоскопическое лечение | Антифибротический препарат | Этиология | n | Наблюдение, мес. | Эффективность, % | Осложнения, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Eltahawy и соавт. [104] | ВОУТ гольмиевым лазером | Триамцинолон | Стриктура ПУА | 24 | 24 (6-72) | 83 | Недержание мочи: 71*
Kravchick и соавт., [101] | Бужирование | Метилпреднизолон | Стриктура ПУА | 14 | 63 (±27) | 80 | Недержание мочи: 0*
ТУР | 7 | 47 (±23) | 100 | Недержание мочи: 57*
ВОУТ «холодным ножом» | 8 | 49 (±23) | 50 | Недержание мочи: 13*
Vanni и соавт. [105] | ВОУТ «холодным ножом» | Митомицин С | Стриктура ПУА (п = 17)/ склероз шейки мочевого пузыря (n = 1) | 18 | 12 (4-26) | 72 | Недержание мочи: 6
Nagpal и соавт. [106] | ВОУТ «холодным ножом» | Митомицин С | Стриктура ПУА Склероз шейки мочевого пузыря | 400 | 21 (3-55) | 75 | Недержание мочи: 5
Lyon и соавт. [107] | Биполярная ТУР | Митомицин С | Стриктура ПУА (n = 8) Склероз шейки мочевого пузыря (n = 2) Стриктура простатического отдела (n = 3) | 13 | 17 (14-18) | 66 | Появление недержания мочи: 8
Усиление выраженности недержания: 15
Острая задержка мочи: 8
Farrell и соавт. [108] | ВОУТ «холодным ножом» + периодическое самостоятельное бужирование | Митомицин С | Стриктура мембранозного отдела (п = 6)/склероз шейки мочевого пузыря (п=Н) | 17 | 23 (12-39) | 65 | Не описано
Sourial и соавт. [109] | Бужирование | Митомицин С | Стриктура ПУА | 29 | 12 | 79 | 0
Redshaw и соавт. [110] | ВОУТ «холодным ножом» | Митомицин С | Склероз шейки мочевого пузыря | 30 | 9 (межквартильный размах 4-15) | 50** | Остит лобковой кости: 4 Ректоуретральный свищ: 2 Склероз шейки мочевого пузыря и боль в области мочевого пузыря: 2
ВОУТ электроинструментом | 16 | 63**
ТУР | 9 | 78

° В исследовании оценивалась эффективность первой эндоскопической операции.
* Не представлены данные по удержанию мочи до эндоскопической операции.
** р=0,03.

Таблица. S6.14. Результаты реконструкции шейки мочевого пузыря при склерозе после операций по поводу ДПО
Исследование | Техника | n | Операция по поводу ДГПЖ | Наблюдение, мес. | Эффективность, % | Недержание мочи, % | Осложнения %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Rosenbaum и соавт. [111] | Открытая Т-пластика | 30 | ТУР ПЖ: 83 HoLEP: 10 Зеленый лазер: 7 | 45 (18-64) | 100 | Появилось: 4 Не изменилось: 7 | Не описано
Shu и соавт. [112] | Лапароскопическая Т-пластика | 9 | ТУР ПЖ: 75 ТУР ПЖ + HIFU: 8 Аденомэктомия: 17 | 15 (3-32) | 89 | 0 | 0
Musch и соавт. [113] | Робот-ассистированная VY-пластика | 12 | ТУР ПЖ: 83 | 23 | 83 | Появилось: 8 Не изменилось: 8 | I—II степени: 50 >11 степени: 0
Kirshenbaum и соавт., [114] | Робот-ассистированная VY-пластика | 7 | ТУР ПЖ: 83 Вапоризация ПЖ зеленым лазером: 43 | 14 (5-30) | 86 | Появилось: 14 Не изменилось: 14 | I—II степени: 29

Таблица. S6.15. Результаты уретропластики при постлучевых стриктурах бульбозно-мембранозного отдела уретры
Исследование | Техника | n | Длина, см | Наблюдение, мес. | Эффективность, % | Недержание мочи, % | Осложнения, %
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Lumen и соавт. [115] | Резекция уретры с концевым анастомозом | 3 | 1,5-2 | 62-74 | 67 | 33 | Не описано
Fuchs и соавт. [116] | Резекция уретры с концевым анастомозом | 72 | 2,3 (1,6-3) | 34 (21-52) | 76 | 35 | Не описано
Chung и соавт. [117] | Резекция уретры с концевым анастомозом | 36 | 2,5 | 18 | Не описано | 33 | Не описано
Hofer и соавт. [118] | Резекция уретры с концевым анастомозом | 66 | 2,4 (1-6) | 42 (10-134) | 70 | 36 | Свищи: 1,5 ЭД: 7
Пластика лоскутом/трансплантатом | 6 | 4,3 (3-7) | 66(24-120) | 83 | 50 | Не описано
AhyaiHcoaBT. [119] | Вентральная пластика слизистой щеки «onlay» | 38 | 3(1-8) | 27(1-50) | 71 | 11 | ЭД: 6,3
Rourke и соавт. [120] | Резекция уретры с концевым анастомозом | 23 | 2,1 | 51(15-120) | 91 | 26 | ЭД: 35 Другие нежелательные явления: 30
Пластика лоскутом/трансплантатом | 12 | 6,1 |  | 75 | 25 | ЭД: 0 Другие нежелательные явления: 33
Glass и соавт. [121] | Резекция уретры с концевым анастомозом | 22 | 2,6 (±1,6) | 40 (12-83) | 95 | 7 | Раневая инфекция
Пластика слизистой щеки | 5 | 80
Пластика лоскутом | 2 | 50
Meeks и соавт. [122] | Резекция уретры с концевым анастомозом | 24 | 2,9 (1,5-7) | 21 (19-69) | 73 | 50 | ЭД: 3
Пластика слизистой щеки | 2
Пластика лоскутом | 4

Таблица. S6.16. Эффективность ВОУТ при рецидиве стриктуры после уретропластики
Исследование | n | Наблюдение, мес. | 1-я ВОУТ | 2-я ВОУТ | 3-я ВОУТ
--- | --- | --- | --- | --- | ---
Ali и соавт. [123] | 7 | 10 | 5/7 (71,4%) | 0/2 (0%) | -
Helmy и соавт. [124] | 22 | 98(38-210) | 17/22 (77,3%) | 3/5 (60%) | 0/2 (0%)
Hong и соавт. [125] | 35 | 53(17-148) | 8/35 (22,9%) | 5/25 (20%) | 0/14 (0%)
Hussain и соавт. [126] | 7 | Не описано | 2/7 (28,6%) | 0/5 (0%) | -
Koraitim M, [127] | 7 | 228(48-288) | 5/7 (71,4%) | 1/2 (50%) | -

Таблица. S6.17. Результаты резекции уретры с концевым анастомозом и сохранением бульбозной артерии
Исследование | n | Наблюдение, мес. | Эффективность | Послеоперационные осложнения | Недержание мочи | ЭД
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
I степень | II степень | III степень
Gomez и соавт. [128] | 26 | 20 (2-69) | 26 (100%) | 0 (0%) | 6 (23,1%) | 1 (3,8%) |  | 16 (61,5%)
Verla и соавт. [129] | 26 | 45 (32-77) | 23 (88,5%) | 3 (11,5%) | 2 (7,7%) | 0 (0%) | Не описано | Не описано
Xie и соавт. [130] | 59 | 25(12-60) | 57 (96,6%) | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано

Таблица. S6.18. Результаты формирования уретрального анастомоза по технике Badenoch «pull-through»
Исследование | n | Наблюдение, мес. | Предыдущие операции | Эффективность | Раневая инфекция | Недержание мочи | ЭД
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Wang и соавт. [131] | 113 | 48,5 (12-86) | 52 (46%) | 109 (96,5%) | 11 (9,7%) | 2 (1,8%) | 5 (4,4%)
Kulkarni и соавт. [132] | 9 | 126 | Не описано | 3 (33,3%) | Не описано | Не описано | Не описано
Yin и соавт. [133] | 76 | 42,5 (14-74) | 31 (41%) | 68 (89,5%) | Не описано | 0 (0%) | 2 (5%)

Таблица. S6.19. Риск повреждения прямой кишки во время уретропластики (включены исследования, в которых отдельно описаны интраоперационные осложнения)
Исследование | n | Повторные операции | Повреждение прямой кишки | Примечание
--- | --- | --- | --- | ---
Fu и соавт. [134] | 573 | 537 (93,7%) | 28 (4,9%) | -
Garg и соавт. [135] | 50 | 50 (100%) | 1 (2%) | -
Hosseini и соавт. [136] | 320 | 139 (43,4%) | 0 (0%) | -
Hussain и соавт. [126] | 26 | 0 (0%) | 0 (0%) | -
Hwang и соавт. [137] | 49 | 20 (40,8%) | 5 (10,2%) | Все сложные случаи, потребовавшие пластики лоскутом тонкой мышцы
Ibrahim и соавт. [138] | 55 | 0 (0%) | 0 (0%) | -
Gelman и соавт. [139] | 85 | 34 (40%) | 0 (0%) | -
Koraitim M, [140] | 64 | 36 (56%) | 0 (0%) | -
Lumen и соавт. [141] | 61 | 21 (34,4%) | 2 (3,3%) | Только повреждения прямой кишки при повторной операции
Kulkarni и соавт. [142] | 15 | 15 (100%) | 0 (0%) | -
Mehmood и соавт. [143] | 80 | 7 (8,8%) | 0 (0%) | -

7. Лечение стриктур уретры у женщин

Таблица. S7.1. Симптомы стриктур уретры у женщин
Исследование | ИМВП | Натуживание при мочеиспускании | Ноктурия | Уретральная боль | Неполное опорожнение/ задержка | Гематурия | Задержка в начале мочеиспускания | Учащенное мочеиспускание | Дизурия | Терминальное подкапывание | Снижение скорости мочеиспускания | Почечная недостаточность | Недержание мочи | Всего стриктур |
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Кио, 2005 [144] | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 0 | 8 | 0 | 0 | 0 | 3 | 17
Schwender и соавт., 2006 [145] | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 | 8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 8
Rehder и соавт., 2010 [14] | 8 | 8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 | 0 | 0 | 8 | 8 | 8 | 0 | 0 | 8
Simonato и соавт., 2010 [1] | 2 | 0 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 5 | 1 | 0 | 6
Gormley и соавт., 2010 [146] | 1 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 | 12 | 12 | 0 | 0 | 0 | 1 | 4 | 12
Οποί и соавт., 2011 [3] | 0 | 0 | 0 | 0 | 17 | 0 | 0 | 17 | 17 | 17 | 0 | 17 | 0 | 0 | 17
Romman и соавт., 2012 [147] | 0 | 37 | 74 | 0 | 61 | 0 | 0 | 75 | 65 | 0 | 0 | 36 | 0 | 79 | 101
Blaivas и соавт., 2012 [4] | 0 | 2 | 1 | 0 | 2 | 0 | 0 | 12 | 9 | 6 | 0 | 3 | 0 | 6 | 17
Singh и соавт., 2013 [15] | 2 | 0 | 0 | 0 | 16 | 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 | 16 | 0 | 0 | 16
Popat и Zimmern, 2016 [148] | 16 | 0 | 0 | 0 | 12 | 0 | 9 | 20 | 13 | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 | 30
Spilotros и соавт., 2017 [9] | 11 | 0 | 0 | 10 | 0 | 4 | 0 | 13 | 13 | 0 | 0 | 24 | 0 | 1 | 26
Mukhtar и соавт., 2017 [11] | 7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 22
Romero-Maroto и соавт., 2018 [13] | 9 | 0 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 | 9 | 9 | 9 | 0 | 9 | 0 | 0 | 9
Hajebrahimi и соавт., 2019 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 14 | 14 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 14
Hampón и соавт., 2019 | 15 | 32 | 0 | 0 | 10 | 2 | 0 | 26 | 22 | 24 | 0 | 0 | 0 | 11 | 39
Chakrbarty и соавт., 2021 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 18 | 18 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 24
Всего | 75 (20,5%) | 79 (21,5%) | 75 (20,5%) | 10 (2,7%) | 120 (36%) | 6 (1,6%) | 14 (4%) | 232 (63%) | 202 (55%) | 72 (20%) | 8 (2%) | 118(32%) | 2 (0,5%) | 115 (31%) | 366

Таблица. S7.2. Методы обследования при стриктурах уретры у женщин
Исследование | Скорость мочеиспускания | ООМ | МЦУГ | КУДИ | Видеоуроди- намическое исследование | Калибровка уретры | Цистоскопия | УЗИ почек | Экскреторная урография | ТРУЗИ | МРТ
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Smith et al 2006 [149] | - | - | 1 | 1 | При отсутствии МЦУГ и КУДИ | 1 | - | - | - | - | -
Migliari и соавт., 2006 [150] | - | 1 | 1 | 1 | - | - | - | - | - | - | -
Rehder и соавт., 2010 [14] | 1 | - | 1 | 1 | - | - | 1 | - | - | 1 | Если нет УЗИ
Simonata и соавт., 2010 [1] | - | - | 1 | Если необходимо | - | - | 1 | - | 1 | 1 | -
Sharma et al 2010 [2] | 1 | 1 | 1 | Если необходимо | - | - | 1 | 1 | - | - | -
Οποί et al 2011 [3] | 1 | 1 | 1 | Если необходимо | - | 1 (<14Ch) | - | - | - | - | -
Gozzi и соавт., 2011 [151] | 1 | - | 1 | - | - | - | 1 | - | - | - | -
Romman и соавт., 2011 [151] | 1 | 1 | 1 | Если необходимо | - | - | Если необходимо | - | - | - | -
Petrou и соавт., 2012 [152] | 1 | 1 | - | - | - | - | - | - | - | - | -
Blaivas и соавт., [4] | 1 | 1 | - | - | 1 | - | 1 | - | - | - | -
Patil и соавт., 2013 [153] | - | - | 1 | - | - | - | - | - | - | - | -
Singh и соавт., 2013 [15] | 1 | 1 | 1 | - | - | - | - | - | - | - | -
Akman и соавт., 2013 [154] | - | - | - | - | - | 1 (<14Ch) | - | - | - | - | -
Kowalik и соавт., 2014 [7] | - | - | - | Если необходимо | - | - | 1 | - | - | - | -
Heidari и соавт., 2014 [155] | 1 | 1 | - | - | - | - | 1 | 1 | - | - | -
Goel и соавт., 2014 [156] | 1 | 1 | 1 | - | - | 1 (<14Ch) | - | - | - | - | -
Onol и соавт., 2014 [8] | 1 | 1 | 1 | - | - | - | 1 | - | - | - | -
Popat и Zimmerm, 2016 [148] | 1 | 1 | Если необходимо | Если необходимо | - | - | 1 | - | - | - | Если необходимо
Spilotros и соавт., 2017 [9] | 1 | 1 | - | - | 1 | - | 1 | - | - | - | Если необходимо
Powell и Daniels, 2017 [10] | 1 | 1 | - | - | - | - | 1 | - | - | - | -
Mukhtar и соавт., 2017 [11] | 1 | 1 | - | - | 1 | - | 1 | - | - | - | Если необходимо
Kaushal и соавт., 2018 [157] | 1 | 1 | 1 | - | - | - | - | - | - | - | -
Тао и соавт., 2018 [12] | 1 | 1 | 1 | 1 | - | - | 1 | - | - | - | -
Romero- Maroto и соавт., 2018 [13] | 1 | 1 | 1 | Если >14 Ch | - | - | Если >14 Ch | - | - | - | -
Всего | 18 | 17 | 15+1, если необходимо | 4+7, если необходимо | 4 | 3(<14Ch) | 13+2, если необходимо | 2 | 1 | 2 | 4, если необходимо

Таблица. S7.3. Результаты бужирования
Исследование | Средний возраст/ медиана (диапазон) | Техника | Число | Показатель шкалы ISC после лечения | Рецидив стриктуры | Отсутствие стриктуры по исследованию, % | Отсутствие стриктуры по определению, % | Средний период наблюдения/ медиана (диапазон), мес. | Осложнения, % | Средняя исходная Qмакс/ медиана (диапазон), мл/сек | Средняя Qмакс после лечения/ медиана (диапазон), мл/сек | Средний исходный ООМ/ медиана(диапазон), мл | Средний ООМ после лечения/ медиана (диапазон), мл | Частота стрессового недержания мочи
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Smith и соавт., 2006 [149] | 41 (22-67) | 34 Ch | 7 | Да | 3 | 57 | 0 | 21 (6-34) 1 | Пациенты с рецидивом не заполнили шкалу ISC | — | — | — | — | 0
Blaivas и соавт., 2012 [4] | 62 (32-91) Полная серия | Не описано | 7 | Нет | 6 | 14 | 14 | 29(3-144)203 Полная серия | 0 | - | - | - | - | 0
Romman и соавт., 2012 [147] | Эффективность 52,4 (±14,4) Неэффективность 50,2 (±16,1) | Последовательное бужирование с 25 до 41 Ch | 93 | Нет | 46 | 51 | 51 | 46 (±47) эффективность (2162) 12(±15) Неэффективность 552 | 0 | 13,0 ± 4,9 13,4 ± 6,7 | 20,7 ± 7,8 16,3 ± 7,2 | 44,8 ± 58,9 92,00 ± 114,4 | 13,6 ± 30 114,8± 174,4 | 2
Rijal и соавт., 2013 [5] | 59 (23-87) Полная серия | Не описано | 53 (включая 2 ВОУТ) | Нет | 49 | 7,5 | 7,5 | — | — | — | — | — | — | —
Akman и соавт., 2013 [154] | 72,3 (65-83) | 30 Fr, | 6 | Да - еженедельно в течение 2 месяцев | 0 | 100 | 0 | 17,67 (4-30) | 0 | 6,55 (4,2- 8,3) | 25,43 (23,7-27,2) | 90 (80-150) | 30 (30-40) | 0
Heidarif и соавт., 2014 | 48,31 (14-79) | 24 Ch | 86 | Повторное бужирование | 0 | 100 | 0 | 6 | 0 | 8,2 | 12,7 | 92,07 | 48,88 |
Popat и Zimmern 2016 [148] | 55 (23-86) | 39-43 Fr | 30 | Нет | 18 | 40 | 40 | 59 (7-151) 1770 | Длительность симптомов 12,8 года в группе неэффективной и 4 года в группе эффективной операции | - | - | - | - | -
Spilotros и соавт., 2017 [9] | 45,8 (30-71) Полная серия | 30 Ch | 8 | 5 | 4 | 37,3 | 0 | 35,6 (15 -96) Полная серия | - | - | - | - | - | -
Тао и соавт., 2018 [12] | 54 (37-83) | Постепенное бужирование до 30 Ch, вначале еженедельно с постепенным переходом к бужированию 1 раз в 3 месяца | 10 | Да, повторное плановое бужирование | 0 | 100 | 0 | 12 (6-15) | 0 | 8,8 (5,4-11,6) | 12 (9,1-15,0) | 57 (21,0-330,0) | 33,5 (0-46,0) |
Lane и соавт., 2020 | 56 (стандартное отклонение 15) | Не описано | 66 | Нет | 31 | 36 (отсутствуют данные по 23% пациентов) | Не описано | 18 (межквартильный размах 2,39) | Не описано | - | - | - | - | 3 (4,5)
Всего | 41-72,3 (22-87) | 24-41 Ch | 366 | - | 157 (42,9) | 7,7-100 | 0-51 | 6-59(3-144) | 0 | 6,55-13,4 (4-20,1) | 12-25,43 (9,1-27,2) | 44,8-92 (0-330) | 13,6-114,8 (0-292,2) | 5(1,4)

Таблица. S7.4. Меатопластика
Исследование | n | Средний возраст/ медиана (диапазон) | Техника | Средний период наблюдения/ медиана (диапазон), мес. | Частота стриктур, n (%) | Недержание мочи,% | Ранние осложнения, % | Средняя исходная (Дмакс/ медиана (диапазон), мл/ сек | Средняя рмакс после лечения/ медиана (диапазон), мл/сек | Средний исходный ООМ/ медиана (диапазон), мл | Средний ООМ после лечения/ медиана (диапазон), мл
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Heising и соавт., 1978 [158] | 58 | 2-13 | Вентральная меатотомия | 12 | 56 (97) | 0 | 0 | - | - | - | -
Всего | 50 | - | - | - | 48 (96) | - | 0 | - | - | - | -

Таблица. S7.5. Уретропластика лоскутом влагалища
Исследование | n | Средний возраст/медиана (диапазон) | Операции в анамнезе | Техника | Средний период наблюдения/ медиана (диапазон), мес. | Сопутствующие операции | Частота стриктур, % | Недержание мочи, % | Ранние осложнения, % | Средняя исходная Qмакс/ медиана (диапазон), мл/сек | Средняя Qмакс после лечения/ медиана (диапазон), мл/сек | Средний исходный ООМ/ медиана (диапазон), мл | Средний ООМ после лечения/ медиана (диапазон), мл
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Petrou и соавт., 2012 [152] | 11 | 60,6 (35-79) | 0 | Дорсальная пластика лоскутом влагалища «onlay» | 23 | 0 |  | 0 | 0 | 7,3 | 21,8 | 187,1 | 75,8
Singh и соавт., 2013 [15] | 16 |  | 0 | Дорсальная пластика лоскутом влагалища «onlay» | 24,65 (6-36) | 0 |  | 0 | 0 | 6,2 | 27,6 | 160 | 20
Manasa и соавт., 2019* | 13 | 43,8 (28-62) | Не описано | Дорсальная пластика лоскутом влагалища «onlay» | 8,5 (6-14) | 0 | 10 (77) | 0 | 0 | 8,23 | 16,64 | 113,2 | 90,31
Chakrabarty и соавт., 2021 | 24 | 46,64 (38-55) | 20 бужирований | Дорсальная пластика лоскутом влагалища «onlay» | 22,62 (12-36) | 0 | 21 (87,5) | 0 | 0 | 6,35 (3,8-8,4) | 22,62 (12-36) | 148,12 | 41,67
Всего | 72 | 47,5-60,6 (35-79) |  |  | 22,4-24,65 (6-38) |  | 59 (82) | 0 | 0 | 6,2-8,23 (2,2-10,2) | 16,64-27,6 (12-32,7) | 113,2-187,1 (44-420) | 20-90,31 (0-122)

Таблица. S7.6. Уретропластика лоскутом влагалища
Исследование | n | Средний возраст/ медиана (диапазон) | Операции в анамнезе | Техника | Средний период наблюдения/ медиана (диапазон), мес. | Сопутствующие операции | Частота стриктур, % | Недержание мочи, % | Ранние осложнения, % | Средняя исходная Qмакс/ медиана (диапазон), мл/сек | Средняя Qмакс после лечения/ медиана (диапазон), мл/сек | Средний исходный ООМ/ медиана (диапазон), мл | Средний ООМ после лечения/ медиана (диапазон), мл
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Schwendet, 2006 [145] | 8 | Не описано | Бужирование: 8 Уретротомия: 2 | Вентральная пластика латеральным лоскутом влагалища «inlay» | 34 | 0 | 7(88) | 4(50) | 0 | - | - | 96,25 (0- 500) | 3,75 (0-20)
Simonato и соавт., 2010 [1] | 6 | 67,5 (58-78) | Уретротомия: 6 | Вентральная пластика латеральным лоскутом влагалища «inlay» | 70,8 (25- НО) | 0 | 5 (83) | 0 | 0 | 7,9 (0-19,8) | 16,9 (10,2-26,2) | 533 (0- 1200) | 28(0-100)
Gormley, 2010 [146] | 12 | Не описано | Бужирование: 12 Уретротомия: 11 | Вентральная пластика латеральным лоскутом влагалища «inlay» | 30 | Пубовагинальный слинг: 2 | 10 ;83) | 1 | Рецидив ИМВП: 2 (17) | - | - | 112,5 (0- 500 мл) | 27(0-220)
Onol и соавт., 2011 [3] | 17 | 46 (23-67) Полная серия | Бужирование: 5 Уретротомия: 3 | Вентральная пластика латеральным лоскутом влагалища «inlay» | 34 (6-60) | 0 | 12(100) | 0 | Струя, направленная вниз (2) | 10,8 Полная серия | 28,9 Полная серия | 120 Полная серия | 30 Полная серия
Blaivas и соавт., 2012 [4] | 10 | 62 (32-91) | Бужирование: 17 | Вентральная пластика латеральным лоскутом влагалища «inlay» | 52,7(12-144) | Пубовагинальный слинг: 5 Пластика лоскутом Мартиуса: 4 Деривация мочи: 1 | 8(80) | 0 | 0 | - | - | - | -
Kowalik и соавт., 2014 [7] | 6 | 50,8 (42-61) | Бужирование: 6 | Вентральная пластика латеральным лоскутом влагалища «inlay: 5 Пластика островковым лоскутом влагалища: 1 | 41,83 (10-75) | Пубовагинальный слинг: 1 (островковый лоскут влагалища) | 4(67) | 0 | 0 | 4,5 | 10,5 | 163 | 25
Romero-Maroto и соавт., 2018 [13] | 9 | 56 (41-78) | Не описано | Вентральная пластика латеральным лоскутом влагалища «inlay» | 80,7 (12-198) | 0 | 9 (100) | 0 | 0 | 6,8 (3-11) | 21 (14-35) | - | -
Hajebrahimi и соавт., 2019 | 14 | 54,4 (35-75) | Бужирование в большинстве случаев | Вентральная пластика U-образным лоскутом влагалища «inlay» | 16.2 (3-37) | 0 | 14 (100) | 4 (28,6) | 0 | 4,6 (0,8,0) | 15,8 (11,4-21,0) | 195,8 (107 >300) | 27,4 (3-37)
Lane и соавт., 2020 | 68 | 56(стандартное отклонение 12) | Бужирование: 48 Уретропластика: 3 | Вентральная пластика U-образным лоскутом влагалища «inlay»: 38 Вентральная пластика латеральным лоскутом влагалища «inlay»: 38 | 12 (межквартильный размах: 2,31) | Не описано | 55 (81) | 5 (7%) 44 (59%) | 10 (15) | - | - | - | -
Всего | 150 | 46-67,5 (23-91) |  |  | 12-80,7 (3-198) |  | 57 (83) | 14 (9,3) | 14 (9,3) | 4,5-10,8 (3-19,8) | 10,5-28,9 (10,2-28,9) | 96,25-533 (0-1200) | 3,75-30 (0-220)

Таблица. S7.7. Уретропластика лоскутом половой губы/преддверия влагалища
Исследование | n | Средний возраст/ медиана (диапазон) | Операции в анамнезе | Техника | Средний период наблюдения/ медиана (диапазон), мес. | Сопутствующие операции | Частота стриктур, % | Недержание мочи,% | Ранние осложнения, % | Средняя исходная Qмакс/ медиана (диапазон), мл/сек | Средняя Qмакс после лечения/ медиана (диапазон), мл/сек | Средний исходный ООМ/ медиана (диапазон), мл | Средний ООМ после лечения/ медиана (диапазон), мл
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Gozzi и соавт., 2011 [151] | 4 | (53-63) | Бужирование/ уретротомия: 4 | Вентральная пластика лоскутом малой половой губы | 15 | 0 | 4(100) | 0 | 0 | 9,4-11,2 | 19-23 | - | 0-50
Rehder и соавт., 2010 [14] | 8 | 45 (28- 67) | 0 | Вентральная пластика лоскутом малой половой губы* | 24 | 0 | 6(75) | 0 | 0 | - | - | - | -
Onol и соавт., 2014 [8] | 7 | 49,6 (39- 56) | Бужирование/ уретротомия: 5 | Вентральная пластика лоскутом малой половой губы | 18,2 (3-30) | 0 | 6(86) | 0 | ИМВП: 1 | 3,9 ±3,1 | 22,7 ± 8,3 | - | -
Всего | 19 | 44-49,6 (28-67) |  |  | 15-24 (3-30) |  | 16 ;84) |  | 1 (5,2) | 3,9-11,2 | 19-23 |  | 0-50
Тао и соавт., 2018 [12] | 12 | 4 (37-83) | 0 | Дорсальная пластика лоскутом малой половой губы | 6-15 | 0 | 12(100) | 0 | 0 | 8,2 (4,7-13,4) | 17,9 (11,3-22,4) | 88,5 (15-390) | 35,5 (0-89)

* Неправильно описана авторами как дорсальная пластика лоскутом малой половой губы, на самом деле вентральная пластика с уретротомией на 6 часах.

Таблица. S7.8. Уретропластика лоскутом половой губы/преддверия влагалища
Исследование | n | Средний возраст/ медиана (диапазон) | Операции в анамнезе | Техника | Средний период наблюдения/ медиана (диапазон), мес. | Сопутствующие операции | Частота стриктур, % | Недержание мочи, % | Ранние осложнения, % | Средняя исходная Qмакс/ медиана (диапазон), мл/сек | Средняя Qмакс после лечения/ медиана (диапазон), мл/сек | Средний исходный ООМ/ медиана (диапазон), мл | Средний ООМ после лечения/ медиана (диапазон), мл
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Montorsi и соавт., 2002 [162] | 17 | 41,2 | 0 | Дорсальная пластика лоскутом преддверия влагалища | 12 | 0 | 15 (88) | 0 | 0 | 13,2 | 36 | 120 | 20
Тао и соавт., 2018 [12] | 12 | 54 (37-83) | Не описано | Дорсальная пластика лоскутом малой половой губы | 6-15 | 0 | 12(100) | 0 | 0 | 8,2 (4,7-13,4) | 17,9 (11,3-22,4) | 88,5 (15-390) | 35,5 (0-89)
Всего | 29 | 41,2-54 (37-83) |  | 6-15 | 0 | 27 (93) | 0 | 0 | 8,2-13,2 (4,7-13,4) | 17,9-36 (11,3-22,4) | 88,5-120 (15-390) | 88,5-120 (15-390) | 20-35,5 (0-89)

Таблица. S7.9. Дорсальнаяуретропластика трансплантатом слизистой щеки/языка
Исследование | n | Средний возраст/ медиана (диапазон) | Операции в анамнезе | Техника | Средний период наблюдения/ медиана (диапазон), мес. | Сопутствующие операции | Частота стриктур, % | Недержание мочи, % | Ранние осложнения, % | Средняя исходная Qm8Kc/ медиана (диапазон), мл/сек | Средняя Омаке после лечения/ медиана (диапазон), мл/сек | Средний исходный ООМ/ медиана (диапазон), мл | Средний ООМ после лечения/ медиана (диапазон), мл
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Sharma и соавт., 2010 [2] | 15 | 42 (25-65) | Бужирование или уретротомия: 15 | Дорсальная уретропластика слизистой щеки | 12 |  | 14 (93) | 0 | 1(7) | 7,2 | 26,8 |  |
Castillo, 2011 [163] | 2 |  | Бужирование: 2 | Дорсальная уретропластика слизистой щеки | 18 | 0 | 2(100) | 0 | 2(100) | - | - | - | -
Goel и соавт., 2014 [156] | 8 | Не описано | Бужирование: 7 | Дорсальная уретропластика слизистой щеки | 14,8 (3-24) | 0 | 5 (62,5) | 0 | 0 | 5,1 (3-10) | 17,6 | 118,2 (90-191) | 6,5
Kowalik и соавт., 2014 [7] | 4 | 51 (32-74) | Бужирование: 4 | Дорсальная уретропластика слизистой щеки | 23,8(12-36) | 0 | 4(100) | 0 | 0 | 4,5 | 10,5 | 163 | 25
Powell и Daniels, 2017 [10] | 6 | 52,7 | 0 | Дорсальная уретропластика слизистой щеки | 18,5 (1-43,4) | 0 | 4(67) | 0 | 2(33) | 5,6 | 13,1 | 270 | 34
Hampson и соавт., 2019 | 39 | 50(29-51) | Бужирование: 87% ВОУТ: 21% Периодическое самостоятельное бужирование: 18% Уретропластика: | Дорсальная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 33 (7-106) | 1 (антистрессовая операция) | 30 (77) | 0 | 7(18) Все ИМВП | 10,2 | 22,0 (n = 32/средний период наблюдения: 15,1 месяца) | 157,6 | 74,0 (средний период наблюдения: 13,2 месяца)
Lane и соавт., 2020 | 67 |  | Бужирование: 54 (80%) Уретропластика: 5 (7%) | Дорсальная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 14 (межквартильный размах 4,41) | 5 (7%) антистрессовая операция | 46 (69) | 3 (4) 22 (33) - отсутствуют данные | 12(18) | - | - | - | -
Coguplugil и соавт., 2021 | 8 | 50,5 (45-58) | Бужирование: 2 | Дорсальная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 16,37 (7-25) | 0 | 8(100) | 0 | 1 (12,5) | 6,12(3-9) | 22,1 (15-37) | 137,5 (100-200) | 29, 87 (9-60)
Berdondini и соавт. | 13 | 56 (29-69) | Не описано | Дорсальная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 11 (7-18) | 0 | 13 (100) | 0 | 0 | 5,6 (3-13) | 23,4(14-58) | - | -
Katiyar и соавт., 2021*** | 12 | 45 (27-68) | Не описано | Дорсальная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 6 | 0 | 11 (92) | 0 | 0 | 7,4 | 18,8 | 101 | 28,2
Richard и соавт., 2021 | 19 (11 с наблюдением в течение 12 месяцев) | 58 стандартное отклонение 13) | Бужирование: 15 Уретропластика: 3 | Дорсальная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 12 (1-49) | 0 | 18 (94,7) | 1(9) | 1 (9) ИМВП | 6,5 (стандартное отклонение 7,1) | 12,1 (стандартное отклонение 10,9) | 234,9 (стандартное отклонение 202) | 122,6 (стандартно отклонение 167,2)
Khawarja и соавт., 2022 | 25 | 46 (26-66) | Не описано | Дорсальная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 25,5 (3-48) | 0 | 23 (92) | 0 | 0 | 5 | 23 | 178 | 18,5
Sahin и соавт., 2022 | 12 | 47,5 (4-68) | Бужирование уретры, ВОУТ во всех случаях | Дорсальная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 12 | 0 | И (9,7) | 0 | 0 | 12,5 | 28 | - | -
Всего | 234 | 42-58 (4-81) |  |  | 6-33 (1-106) | 2 антистрессовые операции | 183 (81,6) | 4(2,1) | 24 (10,7) | 5,0-12,5 (3-11,2) | 12,1-28 (14-37) | 101-270 (90-200) | -122,6

Таблица. S7.10. Вентральнаяуретропластика трансплантатом слизистой щеки/языка «onlay»
Исследование | n | Средний возраст/ медиана (диапазон) | Операции в анамнезе | Техника | Средний период наблюдения/ медиана (диапазон), мес. | Сопутствующие операции | Частота стриктур, % | Недержание мочи, % | Ранние осложнения, % | Средняя исходная Qмакс/ медиана (диапазон), мл/сек | Средняя Омаке после лечения/ медиана (диапазон), мл/сек | Средний исходный ООМ/ медиана (диапазон), мл | Средний ООМ после лечения/ медиана (диапазон), мл
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Mukhtar и соавт., 2017 [И] | 22 | 50 (34-72) | Бужирование: 22 | Вентральная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 21,5 (6-51) | MFP 22 | 21 (95,5) | 0 | 0 | 7 (3,5-11,2) | 18 (5-37) | 100 (0-300) | 15 (0-150)
Nayak и соавт., 2019 | 12 | 41 (23-58) | Бужирование: 9 | Вентральная уретропластика слизистой щеки «inlay» | 18 (8-28) | 0 | 11 (92) | 0 | 0 | 7,6 (3-10) | 22,4 (8-30) | 149 (39-269) | 59,2 (12-360)
Ozlulerd и соавт., 2020 | 7 | 56,7 (29-74) | Не описано: 7 | Вентральная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 23 (7-48) | 0 | 7(100) | 0 | 0 | 5,1 (3,2-9,5) | 29,2 (26,3-33,3) | 84,4 (37-158) | 7,2 (0-16)
Gulpinar и соавт., 2021 | 36 | 56,1 (29-74) | Бужирование: 35 Уретропластика: 3 | Вентральная уретропластика слизистой щеки «onlay»: 26 Вентральная уретропластика слизистой щеки «inlay»: 8 | 24,5 (6-54) | 0 | 33 (92) | 0 | 0 | 6,9 (3-9) | 25 (14-32) | 123,7 (30-228) | 17,7-28,5 (0-71)
Katiyar и соавт., 2021**** | 12 | 45 (27-68) | Не описано | Вентральная уретропластика слизистой щеки «onlay» | 6 | 0 | 11 (92) | 0 | 0 | 6,8 | 19,8 | 100 | 23,2
Всего | 89 | 41-56,7 (23-80) |  |  | 6-24,5 (6-54) | Уретропластика лоскутом Мартиуса: 22 | 83 (93) | 0 | 0 | 5,1-7,6 (3-11,2) | 19-29,2 (5-33,4) | 100-149 (0-300) | 15-59,2 (0-360)

**** Сравнение вентральной уретропластики слизистой щеки «onlay» и «inlay»

Таблица S7.ll.Уретропластика слизистой щеки по окружности
Исследование | n | Средний возраст/ медиана (диапазон) | Операции в анамнезе | Техника | Средний период наблюдения/ медиана (диапазон), мес. | Сопутствующие операции | Частота стриктур, % | Недержание мочи,% | Ранние осложнения, % | Средняя исходная Qмакс/ медиана (диапазон), мл/сек | Средняя рмакс после лечения/ медиана (диапазон), мл/сек | Средний исходный ООМ/ медиана (диапазон), мл | Средний ООМ после лечения/ медиана (диапазон), мл
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Onol и соавт., 2011 [3] | 2 | 46 (23-67) | Бужирование: 2 | Уретропластика слизистой щеки по окружности: 2 Результаты для всей серии | 21 (6-36) | MFP2 |  | 0 | 0 | 10,8 | 28,9 | 120 | 30

Таблица. S7.12. Анастомотическая уретропластика
Исследование | n | Средний возраст/ медиана (диапазон) | Операции в анамнезе | Техника | Средний период наблюдения/ медиана (диапазон), мес. | Сопутствующие операции | Частота стриктур, % | Недержание мочи,% | Ранние осложнения, % | Средняя исходная Qмакс/ медиана (диапазон), мл/сек | Средняя Qмакс после лечения/ медиана (диапазон), мл/сек | Средний исходный ООМ/ медиана (диапазон), мл | Средний ООМ после лечения/ медиана (диапазон), мл
--- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Onol и соавт., 2011 [3] | 1 | 46 (среднее) | Не описано | Для анастомотической уретропластики использовали проксимально расположенную расширенную уретру | 24 (среднее) | 0 | 1 (100) | 0 | 0 |  |  |  |
Patil и соавт., 2013 [153] | 1 | 35 | Бужирование, цистостомия | Анастомотическая уретропластика | 4 | 0 | 1 (100) | 0 | 0 | 0 | 18 | - | 15

Таблица. S9.1. Результаты серий наблюдений по уретропластике лоскутом кожи полового члена
| Осложнения
--- | ---
Исследование | Тип | n | Наблюдение, мес. | Длина стриктуры, см | Плоский лишай | Эффективность, % | Некроз кожи, % | Свищи,% | Деформация полового члена, % | Постмиктурическое подкапывание | Мешотчатое выпячивание
El Dahshoury [166] | Поперечный дистальный лоскут (модификация зигзага) | 30 | 24 | 18(15-20) | Исключен | 85,8 | 3,3 | 3,3 | 6,7 | 6,7 | 6,7
Mostafa и соавт. [167] | Вентральный продольный лоскут (модификация близнецов) | 43 | 31(22-36) | 17,5 (14- 21) | Исключен | 95,4 | Не описано | 7 | 7 | 79 | 16,5
Olajide и соавт. [168] | Поперечный дистальный лоскут | 55 | 12-60 | 4,9 (2,5-14) | Не описано | 98,2 | 3,6 | 5,5 | Не описано | 0 | 5,5
Onol и соавт. [169] | Поперечный дистальный лоскут | 26 | 30 (4-96) | <1,5 (0,6-1,4) | Не описано | 100 | 3,8 | 3,8 | 0 | 0 | 0
Schwentner и соавт. [170] | Поперечный дистальный лоскут | 36 | 97 (86-117) | 5,9 (3-12) | Исключен | 97,2 | 0 | 0 | 5,6 | 25 | Не описано
Whitson и соавт. [171] | Поперечный дистальный лоскут | 124 | 88 (1-234) | 8,2 (0,5-24) | Исключен | 74,2 | 3,2 | Не описано | Не описано | Не описано | 0,8
Fu и соавт. [53] | Вентральный продольный лоскут | 155 | >12 | Не описано | Исключен | 87,7 | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано
Кожа мошонки | 29 | >12 | Не описано | Исключен | 69 | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано
Кожа промежности | 15 | >12 | Не описано | Исключен | 66,7 | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано | Не описано

Таблица. S9.2. Результаты исследований без контрольной группы по уретропластике трансплантатом слизистой щеки
Исследование | n | Наблюдение, мес. | Длина стриктуры, см | Эффективность, %
--- | --- | --- | --- | ---
Ahmad и соавт., 2011 [172] | 54 | 16,3 ± 3,65 | Не описано | 87
Barbagli и соавт., 2014 [173] | 553 | 75 (5-173) | 4,5 ± 0,7 | 75,6
Hosseini и соавт., 2011 [174] | 53 | 32 (25-51) | Не описано | 86,8
Kulkarni и соавт., 2009 [175] | 24 | 22(12-55) | Не описано | 91,7
Moran и соавт., 2019 [176] | 41 | 37,4 | 4,89 ± 2,21 | 79,8
O’Riordan и соавт., 2008 [177] | 52 | 34 (12-80) | 3,5 (1,5-6) | 86
Spilotros и соавт., 2017 [178] | 128 | 45 (3-159) | Не описано | 81

## Клинические рекомендации по хронической тазовой боли

D. Engeler (председатель), A.P. Baranowski, B. Berghmans, J. Birch (адвокат пациентов), J. Borovicka, A.M. Cottrell, J. Dütschler, P. Dinis-Oliveira, S. Elneil, I. Flink, E.J. Messelink (адвокат пациентов), B. Parsons, R.A. Pinto, Pinto, M.L. van Poelgeest (адвокат пациентов), V. Tidman, B. Vyawahare, A.C. de C Williams Помощники в написании рекомендаций: P. Abreu-Mendes, S. Dabestani, J. Tornic, V. Zumstein

Отдел клинических рекомендаций: C. Bezuidenhout

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: А.В. Зайцев

### 1. Введение

#### 1.1. Цель

Настоящие рекомендации играют важную роль в процессе консолидации и улучшения оказания помощи пациентам с абдоминальной и тазовой болью. При анализе литературы и в ежедневной клинической практике становится очевидным, что этот вопрос по-прежнему находится в стадии изучения. Данные рекомендации считаются краеугольным камнем основных изменений, которые произошли за последние 10 лет.

Целью настоящих рекомендаций является повышение осведомленности специалистов в области абдоминальной и тазовой боли и помощь тем, кто занимается лечением этих пациентов в своей практике. Рекомендации представляют собой полезный инструмент не только для урологов, но также для гинекологов, хирургов, физиотерапевтов, психологов и специалистов по лечению боли.

Необходимо отметить, что клинические рекомендации представляют собой данные наивысшего качества, но соблюдение рекомендаций не всегда позволит получить наилучший результат. Рекомендации никогда не смогут заменить клинический опыт при определении тактики лечения в индивидуальном случае, поскольку необходимо также учитывать особенности пациентов, пред- почтения/индивидуальные обстоятельства больных. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

Структура и цели

Рабочая группа хотела воспользоваться преимуществом современных методов распространения информации для врачей, проводящих лечение таких пациентов. В 2016 г. мы создали пошаговую структуру, в соответствии с пошаговым протоколом оказания помощи, используя для улучшения оказания помощи новые цифровые источники информации, включая сайты и приложения. Более того, эксперты хотят изменить рекомендации в соответствии с шаблоном, используемым во всех других неонкологических рекомендациях Европейской ассоциации урологов (ЕАУ). Естественно, структура рекомендаций по хронической боли достаточно сильно отличается от структуры других рекомендаций. Мультимодальный подход имеет важнейшее значение и требует более широкого взгляда. В 2016 г. структура рекомендаций была изменена таким образом, чтобы они строились вокруг боли, а не вокруг органа, в котором она локализуется. Данные рекомендации отчасти теоретические, чтобы показать важность использования боль-ориентированного подхода. Основная их часть посвящена практическому подходу к диагностике и лечению пациентов с абдоминальной и тазовой болью.

#### 1.2. История публикаций

Первые рекомендации Европейской ассоциации урологов по хронической тазовой боли были опубликованы в 2003 г. [1], и они стали основой для научной публикации в журнале European Urology в 2004 г. [2]. Кроме того, в 2003 г. была введена концепция синдромов хронической тазовой боли (СХТБ), которая в настоящее время выглядит так: боль как патологический процесс. В 2008 г. вышло частичное обновление рекомендаций, которые стали основой для другой научной публикации в журнале European Urology в 2010 г. [3, 4]. В тех рекомендациях были добавлены две главы: глава 5 «Гастроинтестинальные аспекты хронической тазовой боли» и глава 7 «Сексологические аспекты хронической тазовой боли». В издании 2014 г. внесены небольшие изменения в главу 5 «Гастроинтестинальные аспекты хронической тазовой боли» и главу 8 «Психологические аспекты хронической тазовой боли».

В издании 2015 г. рабочая группа провела критический анализ раздела по мочепузырному болевому синдрому, который в настоящее время стал неотъемлемой частью рекомендаций. Обширность данного раздела свидетельствует о том, что корни абдоминальной и тазовой боли уходят к мочевому пузырю, а интерстициальный цистит стал одной из первых проблем, о которых говорят при обсуждении болевых синдромов в урологии. Рабочая группа отразила данный факт в публикации в European Urology в 2013 г. [5].

#### 1.3. Доступные публикации

Кроме полнотекстовой версии доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Изменения сокращенной версии соответствуют циклу изменений основной публикации.

Все доступные материалы можно просмотреть и скачать для личного пользования на сайте ЕАУ. Кроме того, сайт ЕАУ включает выбор статей журнала European Urology, а также переведенные версии, опубликованные национальными урологическими ассоциациями: http://www. uroweb.org/ guideline/chronicpelvicpain/.

#### 1.4. Состав рабочей группы

Рабочая группа ЕАУ, ответственная за написание данной публикации, состоит из четырех урологов (один из которых имеет субспециализацию по нейроурологии, другой - по сексуальной медицине), двух консультантов по медицине боли, урогинеколога, психолога, гастроэнтеролога, специалиста по физиотерапии области таза, специалиста по организации здравоохранения и (клинического) эпидемиолога.

Рабочая группа особенно благодарна миссис J. Birch за ее опыт, время и усидчивость, необходимые для анализа настоящих рекомендаций с точки зрения пациента.

#### 1.5. Терминология

Определение терминологии хронической тазовой боли

Классификация

В настоящее время продолжаются дискуссии по классификации хронической тазовой боли (ХТБ), и они будут продолжаться и дальше. Классификация включает три аспекта состояния: фенотип, терминологию и таксономию.

Фенотип

Фенотип является описанием состояния. Например, хроническая мочепузырная боль может быть связана с наличием язв Гуннера или гломеруляций при цистоскопии, а другие мочепузырные болевые синдромы не сопровождаются изменениями цистоскопической картины. Выделяют два различных фенотипа. Это справедливо для синдрома раздраженного кишечника (СРК), который можно разделить на протекающий с первичной диареей и запорами. Фенотип основан на механизмах, если они известны (инфекционные, ишемические, аутоиммунные или нейропатические). При отсутствии установленных факторов во многих случаях клиническую и исследовательскую валидацию имеет описание состояния по симптомам, признакам и, если это возможно, по результатам обследования. Если боль является основным симптомом и в качестве болезненного процесса считается причиной, состояние, как правило, называют болевым синдромом - общепринятый набор симптомов, признаков и результатов обследования, связанных с механизмами боли и восприятием боли в качестве основной жалобы. В 11-м пересмотре Международной классификации болезней (МКБ) Всемирная организация здравоохранения использует термин «хроническая первичная боль» для дифференциации тех состояний, при которых боль связана с другими заболеваниями (хроническая вторичная боль, см. ниже).

Терминология

Терминологией называют слова, которые используются в классификации для описания фенотипа и для определения самого фенотипа. Примеры названий фенотипов, связанных с мочевым пузырем, включают интерстициальный цистит, первичный мочепузырный болевой синдром (ПМБС) или синдром болезненного мочевого пузыря (СБМ). В настоящее время Европейская ассоциация урологов, Международное общество по исследованию ПМБС (ESSIC), Международная ассоциация по изучению боли (IASP) и ряд других групп предпочитают термин «первичный мочепузырный болевой синдром». Основную роль в появлении болевых ощущений, как считается, играет нервная система, но термин «синдром» также учитывает эмоциональные, когнитивные, поведенческие, сексуальные и функциональные последствия хронической боли.

При определении фенотипа следует использовать четкую терминологию и при необходимости давать пояснения. Одним из наиболее важных принципов является избегание нестандартной терминологии. Настоятельно рекомендуется отказаться от терминов, заканчивающихся на -тит, кроме случаев подтвержденной инфекционной или воспалительной этиологии боли [6]. Необходимо понимать, что воспаление в органах-мишенях может быть вторичным и нейрогенным по своей природе и не являться первичной причиной боли.

Таксономия

Таксономия расставляет фенотипы в иерархической последовательности. ЕАУ разделяет ХТБ на болевые синдромы без очевидного диагноза, первичные синдромы хронической тазовой боли (в соответствии с МКБ-11 - хроническая первичная боль) и неболевые синдромы. Последние представляют собой состояния, при которых выявлена специфическая патология (инфекция, нейропатия или воспаление). При болевых синдромах она отсутствует, а боль является механизмом в качестве процесса заболевания. Другие термины для неболевых синдромов включают «классические состояния», «хорошо описанные состояния», «противоречивые состояния» и «хроническую первичную боль» (по МКБ-11). Хотя подход к классификации ЕАУ разработан в основном для урологических состояний, его можно применять ко всем другим патологиям, связанным с восприятием боли в тазу; классификация включает неурологическую боль и принята IASP для публикации в январе 2012 г.

Классификация синдромов хронической тазовой боли

Важность классификации

Очевидно, что нельзя лечить патологию, если ее правильно не классифицировать. Однако необходимость классификации ХТБ обусловлена и другими причинами.

Ключи к механизмам развития

После систематического классифицирования по фенотипам и таксономии становятся ясными общие черты и различия между состояниями. Проводя сравнение фенотипов различных расстройств, можно сравнить такие патологии, как мочепузырный и кишечный болевой синдром, что облегчает диагностику и лечение.

Рекомендации по наилучшим вариантам лечения

Поскольку состояние лучше описывается, можно разработать более специфические подходы к лечению. В частности, мы уходим от лечения, основанного на произвольных терминах (антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты при состояниях «-тит»). При этом чаще применяются общие методы лечения, направленные на группы состояний, и они основаны на результатах исследований.

Исследовательская платформа

Результаты исследований имеют значение и применимы в клинической ситуации только при правильном определении фенотипа.

Потребности пациентов

Диагноз или название группы симптомов создают у пациента ощущение того, что его поняли и дали надежду на выздоровление. По этой причине диагноз помогает в принятии проблемы как хронической, устранении необоснованного страха о ее последствиях (если они не угрожают жизни) и определении тактики лечения, наряду с самолечением. Кроме того, диагноз обеспечивает доступ к информации различного качества, связанной с названием, что может привести к новым опасениям об отдаленных последствиях или обоснованности лечения.

Определения IASP

Подразделение болевых синдромов

В настоящее время продолжаются дискуссии по разделению болевых синдромов в иерархическом порядке. В этом отношении ЕАУ выбрала свой путь и определила основные принципы следующим образом [2]:

1. Диагностика болевых синдромов проводится методом исключения. В частности, не должно быть признаков инфекции или воспаления. Узкие специалисты проводят дифференциальную диагностику, однако лишние исследования оказывают отрицательное влияние при лечении хронических болевых синдромов.

2. Разделение на фенотипы проводится только в том случае, если это имеет научное обоснование. Например, для неспецифической, плохо локализованной тазовой боли без явной патологии рекомендуется использовать только термин СХТБ. Если пациент ощущает боль в определенном органе, существуют более специфические термины, например прямокишечный болевой синдром. Если боль относится к нескольким органам, состояние называют регионарным болевым синдромом и опять же необходимо использовать термин СХТБ. Кроме разделения пациентов по специфическому фенотипу органов-мишеней, необходимо учитывать ряд других, более общих критериев. Болевые синдромы сопровождаются психологическими (когнитивными или эмоциональными), сексуальными, поведенческими и функциональными нарушениями. Психологические и поведенческие реакции хорошо описаны и связаны с качеством жизни и прогнозом. В исследовательской программе в Северной Америке MAPP (многопрофильный подход к изучению хронической тазовой боли) изучается важность этих факторов при всех типах ХТБ, вне зависимости от органа, в котором ощущается боль. В этой программе также исследуют связь с системными расстройствами, включая одновременное наличие фибромиалгии, лицевой боли или аутоиммунных заболеваний.

3. В 2004 г. эта группа экспертов разработала концепцию лечения ХТБ с учетом его полисимптомной природы, после чего другие авторы создали собственные схемы, например UPOINT Nickel [7], модифицированная Magri и соавт. [8]. В свете этих и других публикаций обновлена таблица классификации симптомов (табл. 1.1).

В настоящее время продолжаются дебаты по разделению болевых синдромов. По мере сбора информации, свидетельствующей о вовлечении центральной нервной системы (ЦНС), которое может быть основной причиной многих состояний, сопровождающихся ХТБ (мочепузырной, генитальной, колоректальной или миофасциальной болью), появилась общая тенденция к отхождению от номенклатуры по органам-мишеням. Правильно это или нет, покажет время и хорошие исследования. Необходимо иметь несколько классификаций, с которыми можно работать. Любая таксономия должна быть гибкой и удобной для изменений.

Классификация МКБ: цели и применение

МКБ является основой для определения тенденций в здравоохранении и статистике по всему миру, а также международных стандартов описания заболеваний и состояний. Она представляет собой стандарт диагностической классификации для клинических и научных целей. МКБ-11 определяет совокупность болезней, расстройств, травм и других состояний здоровья, которые представлены в иерархической форме [9]. Последняя версия МКБ-11 будет доступна для использования государствам-членам с января 2022 г. В классификации МКБ-11 впервые включен термин «хроническая боль» (боль, которая персистирует или рецидивирует в течение более 3 месяцев), который разделяется по коду на хроническую первичную боль (является многофакторной: болевой синдром обусловливают биологические, психологические и социальные факторы) и различные состояния хронической вторичной боли (связанной с раком, послеоперационной, скелетно-мышечной, висцеральной, нейропатической, головная боль, орофациальная боль и др.).

Нельзя недооценивать важность включения хронической боли в качестве отдельной нозологии в МКБ-11. Тем не менее в данной классификации остались неразрешенные вопросы, например: когда исходное состояние проходит, а боль остается, следует ли менять термин «хроническая вторичная боль» на «хроническая первичная боль» [10, 11]?

Аналогично, предварительная версия последних рекомендаций NICE [12] (https://www.nice.org.uk/guidance/GID-NG10069/documents/draft-guideline) считается противоречивой, поскольку в них все синдромы хронической первичной боли рассматриваются как одинаковые и не учитывается биологический характер боли. Вне зависимости от того, будет ли это исправлено в окончательной версии, данный факт отражает риск при использовании термина «хроническая первичная боль».

Рабочая группа изменит терминологию ЕАУ, ранее применявшуюся в данных рекомендациях, чтобы они соответствовали определениям МКБ-11, в том числе изменит терминологию в цитируемых литературных источниках.

В таблице 1.1 представлена классификация по системам, используемая IASP.

Таблица. 1.1. Классификация синдромов хронической тазовой боли ЕАУ
Блок 1 Область | Блок 2 Система | Блок 3 Поражение органа, установленное по данным анамнеза заболевания, объективного исследования и данных лабораторных и инструментальных методов исследования | Блок 4 Вспомогательные характеристики
Хроническая тазовая боль | Синдромы хронической вторичной тазовой боли, ранее известные как специфические заболевания, связанные с тазовой болью ИЛИ синдромы хронической первичной тазовой боли, ранее известные как синдром тазовой боли | Урологическая | Простатический | Надлонная Паховая Уретральная Пенильная/ клиторальная Промежностная Ректальная Боль в области спины Боль в ягодичной области Боль в области бедер
Мочепузырный
Мошоночный Яичковый Придатковый
Пенильный Уретральный
Поствазэктомический
Гинекологическая | Вульварный Вестибулярный Клиторальный
Связанный с эндометриозом
СХТБ с циклическими проявлениями
Дисменорея
Желудочно-кишечный тракт | Синдром раздраженного кишечника
Хронический анальный
Интермиттирующий хронический анальный
Периферические нервы | Срамной болевой синдром
Сексуальная сфера | Диспареуния
Тазовая боль при сексуальной дисфункции
Психологическая | Любой орган таза
Скелетномышечная | Мышцы тазового дна Мышцы живота Позвоночник
Копчик

Блок 5 Временные характеристики | Блок 6 Характер боли | Блок 7 Сопутствующие симптомы | Блок 8 Психологические симптомы
НАЧАЛО Острое Хроническое ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Спорадическое Волнообразное Непрерывное ВРЕМЯ Усиление боли Ослабление боли Непосредственно после чего возникла боль Через сколько времени возникла боль после действия определенного фактора ПРОВОЦИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ Провоцируемая Спонтанная | Ноющая Жгучая Колющая Пронзающая | УРОЛОГИЧЕСКИЕ Учащенное мочеиспускание Ноктурия Задержка начала мочеиспускания Дисфункциональное мочеиспускание Ургентность Недержание мочи ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЕ Менструации Менопауза СО СТОРОНЫ ЖКТ Запоры Диарея Вздутие Ургентность Недержание НЕВРОЛОГИЧЕКИЕ Дизестезия Гиперестезия Аллодиния Гиперальгезия СО СТОРОНЫ ПОЛОВОЙ СФЕРЫ Удовлетворенность Диспареуния у женщин Избегание полового акта Эректильная дисфункция Препараты СО СТОРОНЫ МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ Нарушение функций Фасцикуляции КОЖНЫЕ Трофические изменения Сенсорные изменения | ЧУВСТВО ТРЕВОГИ Вследствие болевого синдрома или предполагаемой причины заболевания Катастрофическое мышление о боли ДЕПРЕССИВНОЕ СОСТОЯНИЕ Как следствие болевого синдрома Вызванное иными причинами Беспричинное ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЕ СТРЕССОВОЕ (ПТСР) Повторное происшествие, ранее вызвавшее ПТСР Реакция избегания

Болевые синдромы

Первая классификация ЕАУ [2] была создана на основе классификации IASP [13] и стала результатом большой работы по тому, что описывалось фразой «боль как заболевание», и сопровождающим ее психологическим, поведенческим, сексуальным и функциональным реакциям. Первые идеи появились после 10 лет работы, и в январе 2012 г. обновленная версия была принята советом IASP к публикации.

Определение хронической тазовой боли по ЕАУ

Хроническая тазовая боль определяется как постоянная или персистирующая боль, которая ощущается* в структурах, связанных с тазом, у мужчин или женщин. Она часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными и эмоциональными реакциями, а также симптомами, свидетельствующими о нарушении функции нижних мочевых путей, сексуальной сферы, кишечника или гинекологических функций (*«ощущается» подразумевает, что пациент и врач по данным анамнеза, физикального исследования и диагностических методов (если необходимы) определяют локализацию боли в специфических анатомических отделах таза).

При наличии ноцицептивной боли, которая со временем становится хронической/персистирующей, она должна быть непрерывной или рецидивировать в течение не менее 3 месяцев (в соответствии с МКБ-11). При циклической боли допустимо использовать период времени более 6 месяцев. Циклическая боль включена в классификацию, особенно при наличии признаков центральной сенсибилизации, поэтому дисменорею (гормонально зависимую) следует относить к синдрому хронической боли, если она персистирует и сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными и эмоциональными реакциями.

Синдромы хронической тазовой боли можно разделить на состояния с хорошо описанной патологией (например, инфекция или рак) и состояния без явной патологии, также включающие биологические механизмы. В целях настоящей классификации для описания первой группы предлагается использовать термин «тазовая боль, связанная со специфическими заболеваниями», а для описания второй группы - «синдром хронической тазовой боли». В новой классификации МКБ-11 эти группы получили новые названия: первая будет называться хронической вторичной тазовой болью, вторая - хронической первичной тазовой болью.

Последующая классификация относится только к синдрому хронической первичной тазовой боли.

Определение синдрома хронической тазовой боли по ЕАУ

Синдром первичной хронической тазовой боли (СХПТБ) является хронической тазовой болью, при которой не доказано наличие инфекции или другой локальной патологии, которая могла бы обусловливать боль. Он часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными и эмоциональными реакциями, а также симптомами, свидетельствующими о нарушении функции нижних мочевых путей, сексуальной сферы, кишечника или гинекологических функций. СХПТБ относится к хронической тазовой боли. Ниже в тексте рекомендаций термин «СХТБ» заменен на «СХПТБ», если это целесообразно.

Классификация СХПТБ

При СХПТБ боль может ощущаться в одном органе, более чем одном тазовом органе или даже быть связанной с системными проявлениями, включая синдром хронической усталости, фибромиалгию или синдром Шегрена. Когда боль локализована в одном органе, ряд специалистов предлагают использовать название органа-мишени, например мочепузырный болевой синдром (табл. 1.2), также используя термин «первичный». Наличие в такой фразе термина «синдром» показывает, что, несмотря на возможное вовлечение периферических механизмов, нейромодуляция ЦНС играет более важную роль и могут наблюдаться системные связи. Когда боль локализована более чем в одном органе, следует использовать термин СХПТБ. Многие специалисты, включая ряд авторов настоящего документа, не проводят разделения по анатомии и предпочитают относить пациентов с болью, ощущаемой в тазу, при отсутствии специфических процессов к страдающим СХПТБ, подразделяя его по психологическим и функциональным симптомам.

Психологические принципы классификации

Многие СХПТБ сопровождаются различными отрицательными психологическими, поведенческими и сексуальными реакциями, которые необходимо описывать и оценивать. Такие примеры включают депрессию, тревожность, страх боли или ее последствий, например стратегии преодоления, а также стресс в отношениях. Тревожность и депрессия являются очень важными сопутствующими симптомами, которые играют важную роль при боли, нарушении функций и снижении качества жизни. Особенно важным фактором считается катастрофическая интерпретация боли, которая сильнее коррелирует с интенсивностью боли, нарушением функции и низким качеством жизни, описываемыми пациентом, чем психосоциальные факторы, включая депрессию и поведенческие факторы, например сексуальную дисфункцию. Считается, что СХПТБ иногда создает ощущение беспомощности, которое описывается как непреодолимое и может быть связано с рефрактерной природой симптомов. Важно отметить, что многие биопсихосоциальные последствия часто наблюдаются при других хронических болевых синдромах, но они могут иметь различное значение для пациентов, страдающих СХПТБ. У всех больных необходимо тщательно описывать эти реакции в рамках фенотипа (когда используется термин «фенотип», чтобы отразить характеристики синдрома) [14].

Функциональные принципы классификации

В целях настоящего документа функциональные расстройства определяются как нарушения, которые развиваются вторично к изменению контрольных механизмов органа или системы. Таким образом, эти расстройства характеризуются нарушением функции. В качестве примера функционального расстройства можно привести медленный пассаж содержимого по толстому кишечнику - нормальная функция кишечника нарушается вследствие изменения механизмов, контролирующих акт дефекации, и, следовательно, страдает контроль над кишечником. Этот термин не относится к психиатрическим функциональным расстройствам. Многие СХТБ связаны с функциональными нарушениями на местном или даже системном уровне. Их также необходимо описывать в рамках фенотипа.

Функциональные болевые расстройства могут не свидетельствовать о серьезной патологии в органах, которые считаются ответственными за первичные симптомы, но они связаны со значительными нейробиологическими, физиологическими и иногда анатомическими изменениями в ЦНС.

Многосистемное разделение

Известно, что орган-мишень, в котором ощущается боль, может не быть центром появления боли. Настоящая классификация основана на наиболее эффективном из принятых методов классификации и определения различных болевых синдромов - по локализации боли. Можно поспорить, что включение названия органа-мишени в классификацию необоснованно, поскольку в большинстве случаев имеются многосистемные причины и влияние, в результате чего симптомы появляются в нескольких локализациях. Это остается предметом для обсуждения, и, несмотря на убедительные аргументы в пользу этой классификации и против нее, авторы не являются сторонниками подхода относить любую боль в тазу к СХТБ, первичному или вторичному.

Диспареуния

Диспареуния определяется как боль в области таза, связанная с проникновением при половом акте. Термин «диспареуния» не указывает на механизмы развития, и это состояние может определяться у женщин и мужчин. Обычно она появляется при введении полового члена, но во многих случаях связана с болью при введении других предметов. Диспареуния может наблюдаться при анальном и вагинальном половом акте. Как правило, ее разделяют на поверхностную и глубокую.

Первичный промежностный болевой синдром

Промежностный болевой синдром представляет собой боль нейропатического типа, которая ощущается в зоне иннервации срамного нерва и может сопровождаться нарушением функции прямой кишки, мочевых путей или сексуальной дисфункцией. Органическая патология отсутствует. Он часто связан с негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными и эмоциональными реакциями, а также симптомами, свидетельствующими о нарушении функции нижних мочевых путей, сексуальной сферы, кишечника или гинекологических функций. Первичный промежностный болевой синдром необходимо дифференцировать от невралгии срамного нерва, которая является специфическим расстройством, связанным с повреждением нерва.

Таблица. 1.2. Синдромы хронической первичной тазовой боли (термин «первичная» можно включать во все названия)
Урологические болевые синдромы
Первичный простатический болевой синдром (ППБС) | Хроническая или рецидивирующая эпизодическая боль, которая всегда появляется при пальпации предстательной железы. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. ППБС часто связан с негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, а также симптомами нарушенного мочеиспускания и сексуальной дисфункцией. Термин «хронический простатит» по-прежнему употребляют наравне с ППБС. По мнению авторов и других специалистов, этот термин некорректный, хотя они признают, что он используется в течение длительного времени. Классификация простатита Национального института здоровья [15] включает инфекционную этиологию (типы I и II), которую авторы предлагают относить не к ППБС, а к тазовой боли, связанной со специфическими заболеваниями. Раньше также использовали термин «простатодиния», но рабочая группа не рекомендует его применять. Пожалуйста, обратите внимание, что ряд авторов документа IASP не согласны с термином ППБС и предлагают использовать вместо него термин СХТБ, который принимается большинством экспертов
Первичный мочепузырный болевой синдром (ПМБС) | Хроническая или рецидивирующая эпизодическая боль, локализованная в области мочевого пузыря, которая сопровождается не менее чем еще одним симптомом, включая усиление боли при наполнении мочевого пузыря и учащенное мочеиспускание в дневное и/или ночное время. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. ПМБС часто связан с негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, а также симптомами нарушенного мочеиспускания и сексуальной дисфункцией. ПМБС включает в себя целый спектр расстройств. Характеристики подгрупп пациентов включают специфические типы воспаления. Поскольку при физикальном исследовании трудно локализовать боль, необходимо использовать другой локализующий симптом. Для определения фенотипа показана цистоскопия с гидродистензией и биопсией. Недавно ESSIC предложила стандартизированную схему классификации [16] для описания различий и упрощения сравнения результатов различных исследований. Не рекомендуется более применять такие термины, как «интерстициальный цистит», «синдром болезненного мочевого пузыря» и «синдром болезненного мочевого пузыря/интерстициальный цистит» или «мочепузырный болевой синдром/интерстициальный цистит»
Первичный мошоночный болевой синдром | Хроническая или рецидивирующая эпизодическая боль, локализованная в мошонке, которая может сопровождаться симптомами нарушенного мочеиспускания и сексуальной дисфункцией. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. Мошоночный болевой синдром часто связан с негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями. Первичный мошоночный болевой синдром является собирательным термином, который используется при невозможности локализовать боль в яичке или придатке. Боль ощущается не в коже мошонки, а внутри нее, аналогично идиопатической боли в грудной клетке
Первичный тестикулярный болевой синдром | Хроническая или рецидивирующая эпизодическая боль в яичке, которая может сопровождаться симптомами нарушенного мочеиспускания и сексуальной дисфункцией. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. Первичный тестикулярный болевой синдром часто связан с негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями. Не рекомендуется более применять такие термины, как «орхит», «орхалгия» и «орхидиния»
Первичный придатковый болевой синдром | Хроническая или рецидивирующая боль в придатке, которая может сопровождаться симптомами нарушенного мочеиспускания и сексуальной дисфункцией. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. Придатковый болевой синдром часто связан с негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями
Первичный пенильный болевой синдром | Боль в половом члене, которая вначале появляется не в уретре. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. Пенильный болевой синдром часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, наряду с симптомами нарушенного мочеиспускания и сексуальной дисфункцией
Первичный уретральный болевой синдром | Хроническая или рецидивирующая боль в уретре. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. Первичный уретральный болевой синдром часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, наряду с симптомами нарушения мочеиспускания, сексуальной дисфункцией, нарушением функции кишечника или гинекологических функций. Первичный уретральный болевой синдром встречается у лиц обоих полов
Поствазэктомический мошоночный болевой синдром | Болевой синдром часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, наряду с симптомами нарушенного мочеиспускания и сексуальной дисфункцией. Частота боли после вазэктомии достигает примерно 1%, но показатели могут быть выше. Механизмы боли плохо описаны, и по этой причине она считается особой формой первичного мошоночного болевого синдрома
Первичные гинекологические болевые синдромы: наружные половые органы
Первичный вульварный болевой синдром | Хроническая или рецидивирующая эпизодическая вульварная боль. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. Вульварный болевой синдром часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, наряду с симптомами нарушения мочеиспускания, сексуальной дисфункцией, нарушением функции кишечника или гинекологических функций. Хотя в руководстве DSM-IV-R по классификации психических расстройств боль в области вульвы включена в раздел сексуальных расстройств, такой подход научно не обоснован, поскольку боль, ощущаемая в вульве, лучше всего понимается как болевое расстройство, которое, как правило, имеет психологические последствия. В литературе нет данных о том, что ее следует относить к психическим расстройствам. Международное общество по изучению вульвовагинальных заболеваний (ISSVD) использует термин «вульводиния», а мы предлагаем термин «первичный вульварный болевой синдром». Согласно ISSVD, вульводинией называется вульварная боль, при которой отсутствуют физикальные изменения. ISSVD определяет вульводинию как «дискомфорт в вульве, чаще всего описываемый как жгучая боль, появляющаяся при отсутствии видимых изменений или специфических, клинически выявляемых неврологических расстройств». Если имеются физикальные изменения, следует установить диагноз вульварной боли, связанной со специфической причиной. ISSVD разделяет вульводинию на основании локализации боли и ее временных характеристик (провоцируемая или спонтанная). Приводимые ниже определения основаны на данном подходе
Первичный генерализованный вульварный болевой синдром | Одна из форм вульварного болевого синдрома, при которой не удается точно локализовать боль/жжение при картировании болевых точек с помощью зонда, конец которого обернут ватой, или аналогичного инструмента. Боль скорее имеет диффузный характер и затрагивает все части вульвы. В ряде случаев она ощущается в преддверии вульвы (часть, которая лежит между малыми половыми губами, в которую открывается меатус и вход во влагалище), но дискомфорт не ограничивается преддверием. Этот болевой синдром часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями. Не рекомендуется более применять такие термины, как «дизестезическая вульводиния» и «эссенциальная вульводиния»
Первичный локализованный вульварный болевой синдром | Боль, которая всегда точно локализуется при картировании болевых точек в одной или более частей вульвы. Клинически боль, как правило, развивается после провоцирующих стимулов (прикосновения, давления или фрикции). Первичный локализованный вульварный болевой синдром можно разделить на первичный вестибулярный болевой синдром и первичный клиторальный болевой синдром
Первичный вестибулярный болевой синдром | Боль, которая локализуется при картировании болевых точек в преддверии или точно ощущается в области преддверия
Первичный клиторальный болевой синдром | Боль, которая локализуется при картировании болевых точек в клиторе или точно ощущается в области клитора
Гинекологическая система: внутренние синдромы тазовой боли
Болевой синдром, связанный с эндометриозом | Хроническая или рецидивирующая тазовая боль у женщин с лапароскопически подтвержденным эндометриозом. Термин используется в случае, если симптомы сохраняются, несмотря на адекватное лечение эндометриоза. Болевой синдром, связанный с эндометриозом, часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, а также симптомами нарушения мочеиспускания, сексуальной сферы, кишечника или гинекологических функций. Многие женщины испытывают боль выше и за пределами эндометриоидных очагов; этот термин относится к данной группе больных. Эндометриоз может быть случайной находкой, и он не всегда сопровождается болью, а степень поражения при лапароскопии не коррелирует с тяжестью симптомов. Как и у других пациентов, обычно наблюдается поражение более чем одного органа. Этот фенотип предлагают удалить из классификации, поскольку эндометриоз, вероятно, не имеет большого значения
Синдром хронической первичной тазовой боли с циклическими проявлениями | СХПТБ с циклическими проявлениями включает негинекологическую боль, которая часто имеет циклический характер (СРК или ПМБС), а также боль, аналогичную таковой при эндометриозе/аденомиозе, но без органической патологии. Это состояние отличается от дисменореи, при которой боль связана только с менструацией
Первичная дисменорея | Боль при менструации, патогенез которой плохо изучен. Ее необходимо рассматривать как хронический первичный болевой синдром, если она персистирует и сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями
Гастроинтестинальные тазовые болевые синдромы
Синдром раздраженного кишечника (СРК) | Хроническая или рецидивирующая эпизодическая боль в кишечнике. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. Часто наблюдается нарушение функции кишечника. СРК может сопровождаться беспокойством и озабоченностью функцией кишечника и часто связан с негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, а также симптомами нарушенного мочеиспускания и сексуальной дисфункцией. Приведенная выше классификация основана на Римских критериях III [17]: 3 месяца непрерывной или рецидивирующей абдоминальной боли или раздражения, которые могут проходить после дефекации и сопровождаются изменениями частоты или в ряде случаев консистенции стула. По крайней мере в 25% случаев наблюдаются два и более из следующих критериев: изменение частоты дефекации (>3 раз в сутки <3 раз в неделю); изменение консистенции стула (твердая, жидкая, водянистая или плохо сформированный кал); отхождение слизи со стулом; вздутие или ощущение переполнения в животе; нарушение дефекации (ощущение неполной дефекации, натуживание или ургентность). Сопутствующие симптомы включают тошноту, усталость, ощущение насыщения даже после небольшой порции еды и рвоту
Хронический первичный анальный болевой синдром | Хроническая или рецидивирующая эпизодическая боль в анусе. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. Хронический первичный анальный болевой синдром часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, а также симптомами нарушения мочеиспускания, сексуальной сферы, кишечника или гинекологических функций
Интермиттирующий хронический первичный анальный болевой синдром | Тяжелая, кратковременная эпизодическая боль в области прямой кишки или анального канала, которая появляется с различными интервалами. Она не связана с необходимостью или процессом дефекации. Это состояние входит в группу хронических первичных анальных болевых синдромов. Не рекомендуется более применять термин «преходящая прокталгия»
Скелетно-мышечная система
Первичный болевой синдром при патологии мышц тазового дна | Хроническая или рецидивирующая эпизодическая боль в области тазового дна, не связанная с локальной патологией. Она часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, а также симптомами нарушения мочеиспускания, сексуальной сферы, кишечника или гинекологических функций. Этот синдром может сопровождаться гиперактивностью или появлением триггерных точек в мышцах тазового дна, которые могут определяться в нескольких группах, включая мышцы живота, бедер и околопозвоночные мышцы, а также мышцы, не связанные напрямую с малым тазом
Первичный копчиковый болевой синдром | Хроническая или рецидивирующая эпизодическая боль в области копчика. Инфекция или другая локальная патология отсутствует. Часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, а также симптомами нарушения мочеиспускания, сексуальной сферы, кишечника или гинекологических функций. Не рекомендуется более применять термин «кокцигодиния»
Хроническая послеоперационная боль
Синдром хронической послеоперационной боли | Хроническая боль, которая развивается или усиливается после хирургического вмешательства и сохраняется после завершения процесса заживления, то есть не менее 3 месяцев. В классификации МКБ-11 вынесена в отдельную категорию

### 2. Методология

#### 2.1. Методы

Дополнительную информацию по методологии можно найти в общем разделе «Методология» настоящего печатного издания или в онлайн-версии на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/. По указанному адресу также можно просмотреть список ассоциаций, которые оказали поддержку в составлении рекомендаций ЕАУ

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характер и различия в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций [18];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точность ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [19].

Полный текст рекомендаций 2012 г. основан на систематическом обзоре литературы, проведенном в базах данных Embase и Medline для определения данных наилучшего качества из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ; уровень доказательности 1), согласно системе, модифицированной из классификации Оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах. При отсутствии данных 1-го уровня доказательности проводилась оценка данных более низкого качества.

Обширное использование свободного текста и чувствительность поиска позволили проанализировать большой объем литературы. Поиск включал период с января 1995 г. по июль 2011 г. и был ограничен публикациями на английском языке. В 2017 г. проведен первый обширный литературный поиск за предыдущие 5 лет, с последующим обновлением рекомендаций.

В клинических рекомендациях 2021 г. добавлен новый раздел по послеоперационному болевому синдрому. Кроме того, изменены классификации в рекомендациях, чтобы они соответствовали МКБ-11. Последняя версия МКБ-11 доступна для использования государствам-членам с января 2022 г. Для обновления настоящих рекомендаций проведен обширный литературный поиск за последние 3 года.

#### 2.2. Рецензирование

Настоящий документ прошел рецензирование перед публикацией в 2021 г.

### 3. Эпидемиология, этиология и патогенез

#### 3.1. Хроническая висцеральная боль

Боль определяется как неприятный сенсорный и эмоциональный опыт, связанный с фактическим или потенциальным повреждением тела или описанный в отношении такого повреждения (таксономия IASP) [20].

Введение в синдромы хронической тазовой боли

В течение последних лет в отношении СХПТБ много внимания уделяется изменениям в органах-мишенях, включая воспалительные или инфекционные состояния. В исследованиях на животных и клинических исследованиях показано, что многие механизмы развития синдромов СХПТБ связаны с ЦНС. Хотя периферические стимулы, такие как инфекция, могут провоцировать появление СХПТБ, в результате модуляции ЦНС состояние становится самоподдерживающимся. Как и боль, эти центральные механизмы связаны с рядом других сенсорных, функциональных, поведенческих и психологических феноменов. Их сочетание формирует основу диагностики болевого синдрома, и каждый феномен необходимо оценивать отдельно в рамках многопрофильного оказания помощи. Хотя длительно текущая патология периферических органов может сопровождаться хронической болью, основной акцент в настоящих рекомендациях сделан на СХПТБ, при которых отсутствует периферическая патология (например, инфекция или новообразования). Важным исключением является боль, связанная с повреждением периферических нервов.

##### 3.1.1. Встречаемость

В литературе нет достоверных данных по встречаемости.

##### 3.1.2. Распространенность

Хроническая боль является распространенной нозологией в различных странах мира [21], которая в значительной степени влияет на качество социальной, семейной жизни и работы. Различия между странами связаны со многими факторами, включая методологию исследований. В Великобритании распространенность ХТБ у женщин старше 25 лет составляет 14,8% [22, 23].

##### 3.1.3. Влияние на качество жизни

У пациентов с тазовой болью трудно проводить оценку качества жизни в связи с многоликой природой жалоб и наложением различных синдромов тазовой боли.

Синдромы тазовой боли оказывают влияние на качество жизни [24, 25]. Они могут вызывать депрессию, тревожность, нарушение эмоционального состояния, бессонницу и усталость [24, 26]. Выявление и оценка этих аспектов на ранних этапах диагностического процесса позволяют уменьшить выраженность симптомов, связанных с болью. Исследование сопутствующей патологии помогает повысить качество жизни. По этой причине необходимо с помощью стандартизированных и валидированных опросников определять качество жизни у пациентов с тазовой болью, включая физические, психосоциальные и эмоциональные аспекты. Хроническая боль является ведущей причиной потери трудоспособности во многих странах [21], хотя основные причины - скелетномышечная и головная боль. Хроническая боль часто связана с депрессией и другими психологическими проблемами, потерей или снижением работоспособности и возможности выполнять домашние обязанности, а также со значительным использованием ресурсов системы здравоохранения, часто без удовлетворительного результата.

##### 3.1.4. Расходы

Отсутствуют достоверные данные по расходам.

##### 3.1.5. Факторы риска и причины развития

##### 3.1.5.1. Факторы риска

Описаны различные факторы риска, включая генетические изменения, психологическое состояние, повторную соматическую травму и эндокринные нарушения.

Эндокринная система вовлечена в висцеральные функции. Серьезные события в жизни, в особенности на ранних этапах, могут влиять на развитие гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и выделяемые химические вещества. После таких событий повышается чувствительность к стрессу, и она, как считается, отчасти связана с увеличением экспрессии гена кортикотропин-рилизинг-гормона. При ряде болевых состояний наблюдается повышение его регуляции, включая гиперчувствительность прямой кишки к расширению [27]. Данная модель предполагает действие кортикотропин-рилизинг-гормона на тучные клетки. Она применима к различным заболеваниям, связанным со стрессом, включая ПМБС и СРК [28, 29]. В литературе накапливаются данные, свидетельствующие о том, что половые гормоны могут модулировать ноцицепцию и восприятие боли [30]. Кроме того, стресс вызывает длительные биологические изменения, которые могут формировать связь между хроническими болевыми синдромами и серьезными событиями на ранних этапах жизни и негативными событиями [31]. Опрос пациента о таких событиях имеет важное значение, поскольку они оказывают влияние на психологическое самочувствие [32, 33].

Генетические факторы влияют на риск развития хронической боли. У пациента с хроническим болевым синдромом повышен риск развития другого болевого синдрома. Кроме того, наблюдаются семейные кластеры болевых синдромов, а у животных, которых разводят, чаще развивается состояние хронической боли. Описан целый ряд генетических факторов, которые в определенных случаях могут обусловливать боль; многие из них связаны с небольшими изменениями нейротрансмиттеров и их рецепторов. Однако ситуация осложняется тем, что окружающая среда и социальные факторы также могут оказывать свое влияние. Хотя в ряде аналогичных исследований близнецов получены данные о возможном генетическом компоненте ПМБС, генетические факторы вносят вклад менее чем в одну треть случаев [34, 35].

В литературе опубликовано мало исследований по интеграции психологических факторов СХПТБ, но они имеют высокое качество. При современном нейробиологическом понимании боли психологические факторы играют важную роль в поддержании персистирующей тазовой и урогенитальной боли [36]. Убеждение в боли способствует переживанию боли [34], тревожность, связанная с симптомами, и центральная амплификация боли могут быть взаимосвязаны, что наблюдается при ПМБС [37], а катастрофическое мышление о боли и ощущение стресса являются прогностическими факторами ухудшения урологической хронической боли в течение года [36, 38]. При симптоматическом эндометриозе имеется центральная сенсибилизация [39]. Центральные изменения наблюдаются и при дисменорее и все чаще рассматриваются как фактор риска тазовой боли у женщин [40]. Различные механизмы вовлечения ЦНС, амплификации и недостаточного ингибирования свидетельствуют о том, что отсутствует единая взаимосвязь между физикальными изменениями, испытываемой болью, стрессом и ограничением активности. Разделение этиологии на органическую и психогенную не имеет научного обоснования. Врачи часто устанавливают женщинам диагнозы, которые относят их боль к психологическим расстройствам, вследствие скептицизма по поводу достоверности или тяжести боли [23, 41], что становится причиной отказа от лечения [42]. Тазовая боль может быть связана со стрессом [43] как у мужчин, так и у женщин [44]; это также справедливо для ПМБС [38]. В крупном популяционном исследовании показано, что СХПТБ у мужчин связан с тревожным расстройством в анамнезе [45]. В единственном систематическом обзоре [46] факторов риска хронической нециклической тазовой боли у женщин показано влияние следующих факторов: сексуальное или физическое насилие (отношение шансов (ОШ) от 1,51 до 3,49); психологические проблемы, включая тревожность (ОШ 2,28, 95% ДИ 1,41-3,70) и депрессию (ОШ 2,69, 95% ДИ 1,86-3,88); множественные соматические проблемы (ОШ 4,83, 95% ДИ 2,50-9,33); психосоматические симптомы (ОШ 8,01, 95% ДИ 5,16-12,44).

Во многих исследованиях описана высокая частота сексуального насилия в детском возрасте у взрослых пациентов с персистирующей болью, особенно у женщин с тазовой болью [47]. В этих работах показано, что у женщин с СХПТБ в анамнезе чаще имеется сексуальное насилие или травма, тревожность и депрессия [48, 49]. Связь боли с сексуальным или физическим насилием в анамнезе коррелирует с депрессией [50] и физическим самочувствием в настоящее время [51]. В литературе имеются данные по специфической взаимосвязи между изнасилованием и СХПТБ (а также с фибромиалгией и функциональными расстройствами ЖКТ) [52], а недавнее сексуальное насилие может способствовать появлению тазовой боли [47, 53]. Лишь в небольшом числе исследований показана связь сексуального или физического насилия в детском возрасте и тазовой боли у мужчин, хотя известно его негативное влияние на здоровье [52]. У мужчин с сексуальным, физическим насилием или эмоциональной перегрузкой в анамнезе повышен риск симптомов ХТБ (3,3 по сравнению с 1,7) [54]. Необходимо проводить скрининг лиц обоих полов с симптомами ХТБ на предмет насилия различного характера. Напротив, врачи могут спрашивать пациентов, которые пережили насилие, о тазовой боли [54].

##### 3.1.5.2. Причины развития

Механизмы, которые служат причинами развития хронической тазовой боли, включают:

1. механизмы непрерывной острой боли [55] (например, связанные с воспалением или инфекцией), которые могут вовлекать соматические или висцеральные ткани;

2. механизмы хронической боли, которые, в частности, затрагивают ЦнС [6];

3. эмоциональные, когнитивные, поведенческие и сексуальные реакции и механизмы [56, 57].

У пациентов с ХТБ часто встречаются симптомы и признаки нейропатической боли, поэтому в этой группе необходимо проводить оценку нейропатической боли. наличие или отсутствие эндометриоза не влияет на тактику [58].

Механизмы хронической боли могут включать изменение функциональной коннективности нейромоторной единицы, например, у мужчин с хроническим простатитом/СХПТБ [59].

В таблице 3 представлен ряд различий между соматической и висцеральной болью. В ней показан ряд механизмов, которые объясняют классические характеристики висцеральной боли, включая отраженную боль и гиперальгезию.

Таблица. 3.1. Сравнение висцеральной и соматической боли
| Висцеральная боль | Соматическая боль
--- | --- | ---
Эффективные болевые стимулы | Напряжение и расширение, вызывающие плохо локализованную боль | Механические, термальные, химические и электрические стимулы, вызывающие хорошо локализованную боль
Суммация | При обширной стимуляции наблюдается значительное усиление боли | При обширной стимуляции наблюдается небольшое усиление боли
Вовлечение автономной нервной системы | Часто сопровождается автономными симптомами (тошнота и повышенное потоотделение) | Реже сопровождается автономными симптомами
Отраженная боль | Боль часто ощущается в области, отдаленной от пораженного участка | Боль достаточно локализована и хорошо определяется
Отраженная гиперальгезия | Часто встречается отраженная кожная и мышечная гиперальгезия и вовлечение других органов | Гиперальгезия, как правило, бывает локализованной
Иннервация | Немиелинизированные волокна типа C низкой плотности и слабо миелинизированные волокна типа A | Плотная иннервация с нервных волокон различных типов
Первичная афферентная физиология | Кодирование интенсивности. С увеличением стимуляции усиливается афферентный поток с повышением ощущения и в конечном счете увеличением интенсивности боли | Два типа волокон. Отдельные волокна для боли и нормальных ощущений
«Молчащие» афференты | 50-90% висцеральных афферентов находятся в состоянии покоя до того времени, пока не будут активированы | Эти волокна имеют очень важное значение в процессе центральной сенсибилизации. «Молчащие» афференты присутствуют, но их число небольшое
Центральные механизмы | Играют важную роль в гиперальгезии, висцеро-висцеральной, висцеро-мышечной и мышечно-висцеральной гиперальгезии | Появляются ощущения, которые обычно не воспринимаются, а неболевые стимулы начинают вызывать боль. При хронической соматической боли ответственны за аллодинию и гиперальгезию
Нарушение функции | Центральные механизмы, связанные с висцеральной болью, могут обусловливать нарушение функции органа | Соматическая боль связана с соматической дисфункцией, например мышечным спазмом
Центральные пути и представительство | Наряду с классическими нервными путями имеются данные об отдельном пути в дорсальном роге и центральном представительстве | Классические пути болевой чувствительности

Постоянные периферические болевые механизмы при висцеральной боли

В большинстве случаев ХТБ отсутствует сохраняющееся повреждение тканей, воспаление или инфекция [60, 61]. Тем не менее состояния, которые приводят к рецидивирующей травме, инфекции или длительному воспалению, в небольшом числе случаев могут вызывать ХТБ. Например, в крупной когорте у 10,5% пациентов с острым бактериальным простатитом в последующем установлен диагноз СХПТБ [62]. По этой причине на ранних этапах диагностики необходимо его исключить. После этого дальнейшее исследование данных причин редко приносит пользу и может оказывать отрицательное влияние.

Когда механизмы острой боли активируются ноцицептивным событием, а также прямой активацией периферических ноцицепторов, происходит их сенсибилизация, которая усиливает афферентные сигналы. Кроме того, эти изменения приводят к активации афферентов, которые обычно неактивны, включая активацию так называемых молчащих афферентов. Хотя это механизмы острой боли, усиление афферентации часто является триггером для механизмов хронической боли, которые поддерживают восприятие боли при отсутствии сохраняющейся периферической патологии (см. ниже) [63].

Существуют различные механизмы, по которым периферические сигналы могут вызывать сенсибилизацию:

1. модификация периферических тканей, которая приводит к большему воздействию периферических стимулов на нейроны;

2. повышение уровня химических веществ, которые стимулируют рецепторы [65];

3. различные модификации рецепторов, которые повышают их чувствительность.

В целом влияние первого и второго механизмов понижает порог, а третий механизм усиливает ответ на внешние стимулы. Ряд химических веществ, которые ответственны за вышеописанные изменения, могут выбрасываться клетками, связанными с воспалением, но периферическая нервная система также может вырабатывать сигнальные молекулы по механизму положительной и отрицательной связи [65, 66].

Центральная сенсибилизация как механизм висцеральной боли

Важно понимать, что ноцицепция представляет собой процесс передачи информации в центры, вовлеченные в восприятие стимулов, которые потенциально могут вызывать повреждение ткани. Боль является намного более сложным ощущением и включает активацию ноцицептивных путей, наряду с эмоциональным ответом. Головной мозг может изменять модуляцию болевых сигнальных путей на уровне спинного мозга.

Центральная сенсибилизация ответственна за снижение порога и повышение длительности и выраженности ответа нейронов дорсальных рогов. Она приводит к увеличению рецептивного поля, в результате чего повышается афферентация в ЦНС и усиливается восприятие периферических стимулов. Например, для кожных стимулов легкое прикосновение может ощущаться как болезненное (аллодиния). При висцеральной гиперальгезии (называется так, поскольку афференты в основном представляют собой небольшие волокна) начинают восприниматься висцеральные стимулы, которые обычно имеют подпороговый уровень и не воспринимаются. Так, при центральной сенсибилизации стимулы, которые обычно не ощущаются, вызывают чувство наполнения и необходимость совершить мочеиспускание или дефекацию. Неболевые стимулы интерпретируются как боль, а стимулы, которые вызывают боль и в обычных условиях, могут давать усиленную реакцию (истинная гиперальгезия) с повышением восприятия боли. Многие симптомы ПМБС и СРК могут быть связаны с центральной сенсибилизацией. Кроме того, существует простое объяснение мышечной боли при фибромиалгии.

В настоящее время хорошо установлено, что имеются нисходящие боль-ингибирующие и боль-облегчающие пути, которые идут от головного мозга [67]. В нисходящих боль-ингибирующих сигнальных путях участвует ряд нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, основные из которых включают опиаты, 5-гидрокситриптамин и норадреналин.

Свою роль в сенсибилизации играет и вегетативная нервная система. Имеются убедительные данные о том, что поврежденные афферентные волокна могут вызывать сенсибилизацию к симпатической стимуляции как в зоне повреждения, так и центральнее, особенно в области дорсальных рогов. При висцеральной боли эфферентный выход ЦНС может зависеть от центральных изменений (опять же, эти изменения могут происходить по всей нервной системе), и такая модификация эфферентных сигналов приводит к значительному нарушению функции органов-мишеней. Функциональные расстройства оказывают значительное влияние на качество жизни и требуют соответствующего лечения.

Психологические механизмы висцеральной боли

Психологические процессы эмоций, мыслей и поведения включают скорее группы, чем отдельные центры. Некоторые из этих процессов очень сложные, а другие фундаментальны в эволюционном отношении, и их взаимодействие с обработкой боли имеет комплексный характер.

Различные психологические процессы оказывают влияние на нейромодуляцию боли на более высоком уровне. Кроме того, ответ на ноцицептивные стимулы и ощущение боли модулируются ингибированием или облегчением ноцицептивных сигналов, достигающих сознания, их оценкой и интерпретацией. Нисходящие пути определяют когнитивное, эмоциональное и поведенческое состояния на уровне спинного мозга и периферических нервов. Функциональная магнитно-резонансная томография показывает, что психологическая модуляция висцеральной боли, вероятнее всего, включает различные механизмы. Например, если настроение и фокус внимания участвуют в уменьшении боли, они, возможно, воздействуют через различные области головного мозга [68].

Психологическая модуляция может снижать ноцицепцию в течение короткого промежутка времени, а также может приводить к длительной чувствительности к хронической висцеральной боли. Вовлечение более высоких центров обучения происходит на сознательном и бессознательном уровне и имеет важное значение для супратенториальной обработки ноцицепции и боли. Длительная потенциация может происходить на любом уровне нервной системы [69], приводя к формированию специфических стимулов или их комбинации, что обусловливает чувствительность пациента к появлению ощущений, которые в норме он бы не испытывал как болевые.

В важном обзоре, посвященном ХТБ у женщин [31], показано, что психологические характеристики пациенток без физикальных изменений, которые могли бы потенциально относиться к боли, отличаются от таковых у женщин с физикальными изменениями. Авторы подчеркивают важность качественной методологии и более частого использования идиографических методов. В целом у женщин с тазовой болью часто определяются «медицински необъяснимые» симптомы, тревожность и депрессия на момент диагностики или в прошлом [22]. В анамнезе у них может быть физическое или сексуальное насилие в детском возрасте, хотя его значение неизвестно. Исследования, в которых оценивали «психосоматические» или «соматоформные» расстройства, как правило, не имеют клинического значения, поскольку в них неправильно интерпретируется отсутствие физикальных изменений, чтобы подчеркнуть психологическую природу жалоб. В исследованиях по боли описывают различные процессы, по которым боль может переходить из одной локализации в другую, или во времени, включая центральную сенсибилизацию (см. предыдущий раздел), висцеро-висцеральную перекрестную сенсибилизацию при нескольких локализациях боли [70], активацию гипоталамо-гипофизарной оси и нарушение регуляции серотонинергических рецепторов [71], которые могут отражать уровни боли, чувствительные к стрессу. Ряд болевых синдромов, которые влияют на сексуальную активность, диагностируются как сексуальные расстройства (например, диспареуния), хотя боль является центральной проблемой и не связана только с сексуальной активностью [72]. При оценке тазовой боли у мужчин и женщин требуется более полная интеграция сексологии и неспециализированной психологии [86], построенная на биопсихосоциальной формулировке [73, 74].

Термин «психосоматические симптомы» лучше всего объяснить как множественные соматические симптомы, не связанные или не свидетельствующие о каком-либо серьезном заболевании. Кроме того, важное значение имеет медицинский и хирургический анамнез [75].

Понимание психологических компонентов боли

Психологические процессы эмоций, мыслей и поведения включают скорее группы, чем отдельные центры, и их взаимодействие с обработкой болевых стимулов является сложным процессом, который вызывает ингибирование и облегчение анализа и ответа на сигналы. В литературе представлен ряд моделей с современным нейробиологическим представлением о боли, сочетающих в себе психологические факторы, которые, как правило, имеют значение в поддержании тазовой и урогенитальной боли, и эти модели имеют высокое качество (см. раздел 3.1.5.1).

В литературе нет данных о том, что у женщин с ХТБ без физикальных изменений имеются преимущественно психологические проблемы [31]. У пациенток с СХПТБ [40, 76] и вульварной болью [77] часто наблюдаются тревожность и посттравматические стрессовые симптомы, которые могут обусловливать значительные вариации в состоянии здоровья, проведении и результатах лечения; например, представления женщин о влиянии вульварной боли на проблемы с пенетрацией, сексуальную функцию и сексуальную удовлетворенность [78]. Отсутствие физикальных изменений не всегда устраняет тревожность женщин о причинах боли [79, 80], и тревожность часто направлена на то, что может быть «неправильным». Депрессия может быть связана с болью посредством различных механизмов, описанных выше. До тех пор, пока не будут доступны стандартизированные инструменты для пациентов с болью, лучше всего оценивать тревожность и стресс с помощью вопросов о переживаниях о причине боли, ее последствиях и влиянии на повседневную жизнь [81, 82]. Рекомендуется обращаться к анализу шкал, подходящих для исследований по боли, который приводится в публикации группы IMMPACT [83].

Стресс может модифицировать нервную систему и вызывать отдаленные изменения. Структурные изменения могут развиваться вследствие стрессовых событий в раннем возрасте или негативных событий, связанных с хроническими болевыми синдромами [33]. Следует спрашивать пациента о негативных событиях, которые могли вызвать такой биологический ответ и повлиять на общее психологическое самочувствие [33, 84].

##### 3.1.5.3. Клинические парадигмы висцеральной боли

Отраженная боль

Отраженная боль встречается часто, и ее выявление имеет важное значение для диагностики и лечения. Она может быть сомато-соматической или висцеро-висцеральной. Тем не менее нет причин, по которым боль также не может ощущаться в области органа при наличии ноцицептивных сигналов, которые идут от соматической области. Отраженная боль может развиваться посредством ряда механизмов, но основная теория заключается в конвергенции нервных путей. В качестве примера, афферентные волокна от висцерального органа и соматической зоны отраженной боли сходятся в одном и том же нейроне второго порядка. Более высокие центры получают сигналы из этих нейронов, и они не способны разделить две возможные локализации болевого сигнала [63].

Гиперальгезией называется повышение чувствительности к болевым стимулам. У пациентов, у которых были камни почки, часто наблюдается гиперальгезия соматических мышц, даже через год после отхождения камня. Кроме того, у ряда пациентов боль появляется в ответ на неболевые стимулы (аллодиния). Гиперестезия соматических тканей отмечается при почечной и желчной колике, СРК, эндометриозе, дисменорее и рецидивной инфекции мочевого пузыря. Вульварный болевой синдром является примером кожной аллодинии, которая в определенных случаях связана с висцеральными болевыми синдромами, например ПМБС. Отраженная боль с гиперальгезией, как считается, обусловлена центральной сенсибилизацией конвергирующих висцеро-соматических нейронов. Центральная сенсибилизация стимулирует эфферентную активность, которой можно объяснить трофические изменения, часто наблюдаемые в соматических тканях.

Скелетно-мышечная система и тазовая боль

При синдромах урогенитальной боли ее источником может быть болезненность мышц и триггерные точки. В патогенезе мышечной гиперальгезии важное значение имеют центральные механизмы. Пораженные мышцы могут быть частью позвоночного, абдоминального или тазового комплекса мышц. К настоящему времени неизвестно, могут ли поражаться прилежащие мышцы нижних конечностей или грудной клетки. Боль может быть локализована в триггерных точках, но чаще всего наблюдается классический характер поражения. Кроме триггерных точек, в ряде случаев определяется воспаление связок, прикрепляющих мышцы к костям (энтезит), и сумки суставов (бурсит) [85]. Определенные положения по-разному влияют на различные мышцы и, как следствие, могут усиливать или уменьшать боль. Стресс, как и отрицательный сексуальный опыт, может быть как причиной миалгии таза, так и поддерживающим фактором.

Висцеральная гиперальгезия

Повышенное восприятие стимулов в органах определяется как висцеральная гиперальгезия, и механизмы ее развития обусловливают появление СРК, ПМБС и дисменореи. К ее механизмам часто относят острый афферентный поток (при инфекции) с последующей длительной центральной сенсибилизацией. Висцеро-висцеральная гиперальгезия, как считается, связана с двумя или более органами с конвергирующими сенсорными связями и центральной сенсибилизацией. Одним из примеров служит наложение афферентации от мочевого пузыря и матки или матки и ободочной кишки.

#### 3.2. Тазовая боль

##### 3.2.1. Встречаемость

В литературе не опубликовано данных высокого качества по встречаемости тазовой боли.

##### 3.2.2. Распространенность

##### 3.2.2.1. Первичный простатический болевой синдром

В литературе представлена ограниченная информация по истинной распространенности ППБС в популяции. В результате значительного наложения симптомов с другими состояниями (доброкачественное увеличение предстательной железы и ПМБС) определения, основанные только на симптомах, могут не отражать истинную распространенность ППБС [86, 87]. Показатели распространенности симптомов простатита в популяционных исследованиях составляют от 1 до 14,2% [88, 89]. С возрастом риск простатита увеличивается (у мужчин 50-59 лет он в 3,1 раза выше по сравнению с мужчинами в возрасте 20-39 лет).

##### 3.2.2.2. Первичный мочепузырный болевой синдром

В различных публикациях показаны значительные вариации распространенности ПМБС, диагностических критериев и изучаемой популяции. В последних работах показатели составили от 0,06 до 20% [90-96]. У женщин распространенность в 10 раз выше, чем у мужчин [97], и она, по-видимому, не зависит от расовой и этнической принадлежности [86, 97, 98]. Относительная пропорция язвенной и неязвенной формы остается неизвестной. Встречаемость в исследованиях составляет от 5 до 50% [99-102]. Появляются данные о том, что ПМБС выявляется у детей в возрасте младше 18 лет, хотя его распространенность низкая. Таким образом, ПМБС нельзя исключать только на основании возраста [103].

##### 3.2.2.3. Сексуальные расстройства, связанные с болевым синдромом

В 1980-х гг. была доказана связь между ХТБ и сексуальной дисфункцией. В обзоре взаимосвязи между ППБС и состоянием здоровья проводилась оценка влияния на сексуальную активность [104]. В китайском исследовании по ХТБ 1768 мужчин заполнили опросники. Общая частота сексуальной дисфункции составила 49%. Эректильная дисфункция является самым изученным видом сексуальной дисфункции у пациентов с ППБС. Ее распространенность варьирует от 15,1 до 48%, в зависимости от способа оценки и популяции [105, 106]. Частота ЭД у мужчин в Италии в возрасте 25-50 лет составляет 27,4% [110], в Турции - 15,2% (значительно выше, чем в контрольной группе) [108], в Финляндии - 43% у мужчин с ППБС [109]. Показатели ЭД у молодых мужчин с ППБС выше, чем в общей популяции. Недавно показана корреляция между «хроническим простатитом», симптомами ХТБ (по шкале NIH-CPSI) и ЭД (по Международному индексу эректильной функции (МИЭФ)), хотя в других исследованиях, в которых использовали аналогичные опросники, она не подтверждена [74, 110]. Кроме того, в ряде исследований выявлено повышение риска эякуляторной дисфункции, в основном преждевременной эякуляции [105, 106, 111, 112].

В популяционных исследованиях, проведенных в Великобритании [113], Новой Зеландии [114] и Австралии [115], у значительно большего числа женщин с ХТБ отмечалась диспареуния (частота 29-42%), чем у лиц контрольной группы (11-14%). Только в ряде исследований оценивали сексуальные расстройства в клинической популяции [116]. В другой публикации показано, что у женщин с ХТБ показатели всех доменов сексуальной функции (влечение, возбуждение, лубрикация, оргазм, удовлетворенность и боль) ниже, чем в контрольной группе [116]. В исследовании пациентов, включенных в программы лечения хронической боли в Англии, частота сексуальных расстройств, связанных с болью, составила 73% [117].

##### 3.2.2.4. Миофасциальные болевые синдромы

В ряде исследований показана взаимосвязь между мышечной дисфункцией (особенно гиперактивностью) и тазовой болью [118]. Боль в прямой кишке проходит на фоне тренировки мышц тазового дна только тогда, когда пациенты учатся расслаблять тазовые мышцы [119, 120]. Дисфункция мышц тазового дна выявляется у подавляющего большинства мужчин (92,2%), которые обращаются в специализированные клиники с тазовой болью. Эта связь сохраняется вне зависимости от наличия воспаления (простатита или цистита) [121] и показана при хроническом простатите [122], ПМБС [123] и вульварной боли [124]. Дисфункция мышц тазового дна напрямую влияет на функцию тазовых органов, и наоборот. Обе системы могут действовать как первичный сигнал в спинном мозге, в результате чего каскад реакций направляется в ЦНС. При этом снижается длина мышц, что приводит к ограничению подвижности даже в расслабленном состоянии.

##### 3.2.3. Влияние на качество жизни

В следующем издании рекомендаций будут представлены данные по влиянию на качество жизни.

##### 3.2.4. Расходы

В литературе отсутствуют данные по расходам.

##### 3.2.4. Расходы

Большинство тазовых болевых синдромов имеют неспецифичные факторы риска. Они обсуждаются в разделе 3.1.5.1. Ниже описаны причинные факторы различных клинических болевых синдромов, включая механизмы развития.

##### 3.2.5.1. Первичный простатический болевой синдром

Боль является основным симптомом ППБС. Как и при других синдромах хронической боли, отсутствует единый этиологический фактор. Одна из гипотез заключается в том, что состояние, возможно, связано с чувствительностью мужчин к воздействию одного и более провоцирующих факторов, которое может быть единичным, повторяющимся или постоянным. Описано несколько возможных факторов, включая инфекцию, генетические, анатомические, нервно-мышечные, эндокринные, иммунные (включая аутоиммунные) или психологические механизмы. Они приводят к развитию периферического самоподдерживающегося иммунологического воспалительного состояния и/или нейрогенного повреждения, вызывая острую, а затем хроническую боль. Хроническое воспаление в предстательной железе, выявленное при гистологическом исследовании, статистически значимо связано с прогрессированием симптомов, в отличие от острого воспаления [125]. Сенсибилизация периферической и центральной нервной системы, включая нейропластичность, может приводить к централизованному состоянию нейропатической боли. Это также объясняет, почему при ППБС обычно не выявляется изменений тканей. Накапливаются данные по нейропатическому характеру ППБС и связи боли с изменениями ЦНС. Тревожность может быть фактором риска ППБС [45].

##### 3.2.5.2. Первичный мочепузырный болевой синдром

Причиной ПМБС, как считается, служит первичная нераспознанная травма мочевого пузыря, которая приводит к повреждению уротелия, нейрогенному воспалению и боли. Кроме того, ПМБС может быть местным проявлением системного расстройства. Инфекционное поражение отсутствует. Тем не менее инфекция мочевых путей значительно чаще встречается в детском и подростковом возрасте и у пациентов с ПМБС в подростковом возрасте [126]. Экспериментальная индукция ХТБ у O-антиген-резистентных бактериальных штаммов поддерживает бактериальную гипотезу [127]. Важной составляющей ПМБС 3C типа является панцистит и связанные с ним периневральные воспалительные инфильтраты, наряду с увеличением количества тучных клеток [128], хотя эти изменения редко наблюдаются при неязвенной форме ПМБС [33, 68, 129, 130]. Данные цистоскопии и биопсии при язвенной и неязвенной форме показывают нарушение гликозаминогликанового (ГАГ) слоя уротелия, в результате чего подслизистые структуры могут подвергаться воздействию компонентов мочи [131-135] с развитием цитотоксического эффекта [136, 137]. В фундаментальных и клинических исследованиях показано, что вегетативная дисфункция с преобладанием тонуса симпатической нервной системы может играть роль в развитии ПМБС [138, 139].

Кроме того, описана связь между ПМБС и другими синдромами, включая фибромиалгию, синдром хронической усталости, СРК, вульводинию, депрессию, панические расстройства, мигрень, синдром сухого глаза, патологию височно-нижнечелюстного сустава, аллергию, бронхиальную астму и системную красную волчанку [140-145]. Наличие сопутствующих психологических нарушений, особенно депрессии, связано с тяжестью симптомов [140]. Риск ПМБС у каждого пациента коррелирует с числом других синдромов [146]. В недавних публикациях показано, что при неязвенной форме ПМБС значительно чаще встречаются фибромиалгия, мигрень, патология височно-нижнечелюстного сустава и депрессия, чем при ПМБС 3C типа, что подчеркивает необходимость определения подтипа синдрома [147].

##### 3.2.5.3. Первичный мошоночный болевой синдром

Боль в мошонке часто не связана со специфической патологией. Она может быть локализована в яичке, придатке или семявыносящем протоке. В иннервации мошонки принимают участие подвздошно-паховый, бедренно-половой и срамной нервы [148]. Любая патология или вмешательство в зоне отхождения или по ходу нервов может привести к появлению боли в мошонке [149].

Описаны две особые формы мошоночного болевого синдрома. Первая - поствазэктомический болевой синдром, который появляется после перевязки семявыносящих протоков. Его механизмы плохо изучены, и по этой причине он считается формой мошоночного болевого синдрома. После вазэктомии боль развивается в 2-20% случаев. При этом в 2-6% случаев показатель визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) составляет >5 баллов [150]. В крупном когортном исследовании 625 мужчин частота боли в мошонке через 6 месяцев составила 14,7%, а средняя тяжесть боли по ВАШ - 3,4/10 баллов. В группе пациентов с болью в 0,9% случаев она была достаточно сильной и оказывала выраженное влияние на повседневную жизнь. В этой когорте использовали различные техники вазэктомии. Частота боли была статистически ниже в группе вазэктомии без скальпеля (11,7% по сравнению с 18,8% в контрольной группе) [151].

Второй формой мошоночной боли является боль после пластики паховой грыжи. Она является осложнением грыжепластики, хотя в исследованиях ее редко оценивают или описывают термином хронической боли (отдельно не указывают). В исследованиях, в которых описывали мошоночную боль, показатели отличались после лапароскопической и открытой грыжепластики. Почти во всех исследованиях частота мошоночной боли была значительно выше в группе лапароскопии по сравнению с открытой операцией [149, 152]. В другом исследовании не наблюдалось различий через год наблюдения, но через 5 лет частота мошоночной боли была ниже в группе открытой грыжепластики [153]. После пластики паховой грыжи у 10% пациентов сохраняется хроническая послеоперационная боль через 6 месяцев [154] в паховой области и/или мошонке. Повреждение яичка встречается редко (<1%), но, если сопровождается болью, орхэктомия позволяет устранить симптомы в 2/3 случаев [155]. Тщательный поиск и сохранение нервов снижают риск развития хронической боли.

##### 3.2.5.4. Первичный уретральный болевой синдром

Описано несколько механизмов развития уретрального болевого синдрома. Интимная близость уретры и мочевого пузыря (оба органа выстланы уротелием) свидетельствует о том, что уретральный болевой синдром может быть формой ПМБС, поэтому к нему применимы базовые механизмы развития ПМБС. Это означает, что для подтверждения теории «эпителиальной утечки» необходимо проводить калиевый тест [156, 157]. Другой возможный механизм заключается в нейропатической гиперчувствительности после инфекции мочевыводящих путей. Остается неизученной связь уретрального болевого синдрома с гинекологической и акушерской патологией. В однофакторном анализе небольшой группы пациентов с уретральной болью показано, что у них чаще в анамнезе было несколько родов и им реже проводилась эпизиотомия [158].

##### 3.2.5.5. Первичный вагинальный и вульварный болевые синдромы

Боль во влагалище или женских наружных половых органах, как правило, связана с инфекцией или травмой после родов или операции. Боль обычно предшествует диспареунии. При сохранении боли в течение более 3 месяцев устанавливается диагноз «вульварный болевой синдром», который раньше был известен как «вульводиния» или «хроническая вагинальная боль» без установленной причины. Это состояние по-прежнему до конца не изучено и трудно поддается лечению.

Описано два основных типа первичного вульварного болевого синдрома: генерализованный, при котором боль появляется в различных зонах вульвы в разное время, и локальный, когда боль определяется во входе во влагалище. При генерализованном типе боль может быть постоянной или возникает периодически, но прикосновение и давление не провоцируют боль, хотя могут ее усиливать. При локальном типе боль описывается как ощущение жжения, которое появляется только после прикосновения или давления, например при половом акте.

Возможные причины вульводинии включают сложное взаимодействие между аффективными, поведенческими и межличностными факторами, включая психологические, например, депрессивные симптомы, тревожность, страх, связанный с болью, и катастрофический тип мышления [159, 160]. * сексуальное насилие в анамнезе;

- сексуальное насилие в анамнезе;

- длительный прием антибиотиков;

- гиперчувствительность к грибковым инфекциям, аллергия на химические или другие вещества;

- патологический воспалительный ответ (генетический и негенетический) на инфекцию и травму;

- повреждение или раздражение нервов или мышц;

- гормональные изменения.

##### 3.2.5.6. Хроническая тазовая боль и синтетические сетки для коррекции пролапса органов малого таза и недержания мочи

Синтетические сетки разрабатывались из простого гибкого полипропиленового материала. Их используют в качестве опоры для коррекции стрессового недержания мочи и пролапса матки и влагалища. Специалисты полагали, что их легко устанавливать, но не было известно, насколько они безопасны, можно ли их удалить в случае развития осложнений и что необходимо делать при их неэффективности [161, 162]. В большинстве случаев операция по поводу установки сетки занимает менее часа, и многие пациентки выписываются в течение одного дня и возвращаются к повседневной активности. По этой причине женщинам предлагалось установить сетки в качестве альтернативы классическим сложным вмешательствам, особенно для лечения стрессового недержания мочи, где они стали золотым стандартом [163, 164]. Однако за последние несколько лет при установке синтетических сеток специалисты столкнулись со значительными «мерами предосторожности» [165, 166].

Многие врачи вначале рассматривали синтетические сетки не просто как эффективный метод, но предполагали, что его эффективность сохраняется в течение длительного времени. Кроме того, осложнения не считались большой проблемой, и зачастую публиковались показатели в 1-3%. Однако в настоящее время стало известно, что частота осложнений приближается к 10% [167]. Они включают хроническую боль [168, 169], хроническую инфекцию [170], эрозию сетки в соседние органы, например влагалище, уретру и мочевой пузырь, а также повреждение нервов и скелетно-мышечных структур, которое может снижать подвижность [168, 169, 171, 172]. Все эти осложнения в значительной степени влияют на качество жизни.

Вследствие развития тяжелых осложнений после установки синтетических сеток, несущих серьезные последствия [168], стала развиваться область хирургии, посвященная удалению сеток [173].

Важное значение имеет ранняя диагностика осложнений сеток. Следует отметить, что после любой операции может появляться некоторый дискомфорт в утреннее время. Однако, если после установки сетки развивается намного более выраженный болевой синдром, чем это ожидалось, это может быть признаком повреждения соседних органов. Как правило, боль купируется приемом анальгетиков, но в некоторых случаях они неэффективны. Если болевой синдром трудно поддается лечению и не проходит со временем, может потребоваться удаление сетки. В случае сохранения сетки может развиваться ХТБ. Хотя точный механизм неизвестен, считается, что в его основе лежит «нейровоспалительный» процесс [174], по аналогии с невралгией после установки сетки для коррекции грыжи. Вероятно, что влияние сеток, вне зависимости от локализации, является аналогичным.

##### 3.2.5.7. Хроническая послеоперационная боль

После хирургических операций может развиваться хроническая боль, которая оказывает сильное влияние на пациента. В МКБ-11 появилась отдельная нозология «хроническая послеоперационная боль» в качестве отдельного хронического болевого синдрома. Она определяется как хроническая боль, которая развивается или усиливается после хирургического вмешательства и сохраняется после завершения процесса заживления, то есть не менее 3 месяцев [175].

Хроническая послеоперационная боль может развиваться у большого числа пациентов, и она чаще наблюдается после определенных операций. По данным литературы, самый высокий риск после ампутации конечности (30-85%), торакотомии (5-65%) и мастэктомии (11-57%) [176].

Описаны различные до-, пери- и послеоперационные факторы риска. Согласно анализу проспективной когорты пациентов, которым проводилась лапароскопия и лапаротомия, молодой возраст, женский пол, хроническая боль любой локализации до операции, большое количество операций в анамнезе, применение опиатов и высокие показатели боли после операции связаны с повышенным риском хронической послеоперационной боли [177, 178].

Ряд операций на органах брюшной полости и малого таза также сопровождается повышенным риском послеоперационной боли, включая бариатрические вмешательства, пластику паховой грыжи, вазэктомию, гистерэктомию и кесарево сечение. Спайки являются частой причиной хронической абдоминальной боли, однако в систематическом обзоре найдены только исследования с низким уровнем доказательности, посвященные тактике лечения [179].

Установленные показатели хронической послеоперационной боли после бариатрических вмешательств составляют 30% [180]. Тщательное обследование, включая лапароскопию, иногда позволяет диагностировать причину (спайки, дефект брыжейки или холецистит), после устранения которой наблюдается значительное уменьшение боли [181].

После пластики паховой грыжи у 10% пациентов сохраняется хроническая послеоперационная боль в паховой области и/или мошонке через 6 месяцев [154]. Частота боли после вазэктомии составляет 2-20% [150, 182]. Риск болевого синдрома значительно ниже, если применяется техника без скальпеля [151].

Показатели болевого синдрома после гистерэктомии определить трудно, поскольку боль является частым показанием к операции. При использовании критериев хронической послеоперационной боли показатели составляют 28-30% [183, 184]. Важное значение имеют тщательный отбор пациенток и оценка ожиданий.

В последние годы увеличивается пропорция кесаревых сечений. По данным метаанализа, хроническая послеоперационная боль встречается достаточно часто, с показателями 15 и 11% через 3 и 12 месяцев соответственно [185], о чем необходимо информировать пациенток при плановых показаниях.

##### 3.2.5.8. Сопутствующая патология при синдромах тазовой боли

Повреждение нерва

Спинальная патология и любая другая патология по ходу пораженного нерва могут вызывать нейропатическую боль в зоне его иннервации. Кроме того, повреждение нерва могут вызывать неопластические заболевания, инфекция и травма, хирургический разрез и послеоперационный рубец [186].

В литературе самой часто упоминаемой формой повреждения нервов является невралгия срамного нерва. Анатомические вариации могут предрасполагать к развитию невралгии срамного нерва или рецидиву травмы легкой степени (сидение в течение длительного времени или езда на велосипеде) [187, 188].

Срамной нерв может поражаться на следующих уровнях:

- грушевидная мышца. например, в рамках синдрома грушевидной мышцы: в ряде случаев нерв проходит через мышцу и может ею сдавливаться; в других случаях проблема связана с гипертрофией или спазмом мышцы;

- крестцово-остистые и крестцово-бугорковые связки (около 42% случаев);

- в канале алькока, медиальнее внутренней запирательной мышцы, в ее фасции (до 26%);

- на нескольких уровнях (в 17% случаев);

- зона повреждения определяет локализацию ощущаемой боли и характер сопутствующих симптомов (чем дистальнее повреждение, тем реже вовлекается анальная область).

Клиническая картина зависит от различных факторов. Невралгия может развиваться в любом возрасте, что характерно для патологии с таким большим количеством причин. Считается, что чем моложе пациент, тем лучше прогноз. Следует отметить, что, как и при любом компрессионном повреждении нерва, прогноз лучше при ранней диагностике. У пациентов пожилого возраста невралгия может протекать более длительное время [189]. В 6 из 10 случаев она встречается у женщин. Выделяют ряд особых ситуаций.

- Сдавление при вынужденном положении пациента во время ортопедических операций на тазобедренном суставе, когда на промежность давит подставка, может привести к повреждению срамного нерва [190, 191]. Кроме того, само по себе хирургическое вмешательство может напрямую вызывать повреждение нерва. Тазовые операции, включая кольпопексию к крестцово-остистым связкам, в ряде случаев приводят к повреждению срамного нерва [192, 193]. оно может произойти при многих типах операций, включая колоректальные, урологические и гинекологические вмешательства.

- перелом крестца или таза вызывает повреждение срамного нерва/сплетения и боль. Кроме того, к травме срамного нерва может приводить падение и травма ягодичной области, если она связана со значительным повреждением тканей или длительным сдавлением.

- необходимо исключать опухоль предкрестцового пространства. Возможные варианты включают инвазию срамного нерва и повреждение во время операций по поводу онкологических заболеваний органов малого таза [194].

- невралгия срамного нерва как последствие травмы при родах, как считается, у большинства пациентов проходит в течение нескольких месяцев. В редких случаях она сохраняется в виде болевой нейропатии. Множественные беременности и роды предрасполагают к усилению нейропатии в более позднем возрасте. Этот факт требует дальнейшего изучения [195].

- Роды и повторное напряжение брюшной полости, связанные с хроническими запорами [196], могут предрасполагать женщин пожилого возраста к опущению тазового дна в постменопаузальном возрасте и натяжению срамного нерва, которое вызывает боль. другим фактором риска является изменение гормонального статуса. В центре по лечению урогенитальной боли самые частые причины, связанные с невралгией срамного нерва, включают: операции на органах таза в анамнезе; сидячий образ жизни (особенно молодые мужчины, которые работают с компьютером); женщины постменопаузального возраста.

Сексуальная дисфункция

Хроническая тазовая боль представляет собой клиническое состояние, которое развивается вследствие взаимодействия физиологических и психологических факторов и оказывает прямое влияние на социальную, семейную и профессиональную жизнь мужчины и женщины.

Мужчины

Хроническая боль и ее лечение отрицательно сказываются на нашей способности выражать свою сексуальность. В исследовании, проведенном в Англии, у 73% пациентов с хронической тазовой болью в какой-то степени отмечались сексуальные расстройства, связанные с болью [117]. Они могут быть связаны с рядом факторов. Вклад в снижение либидо могут вносить психологические факторы, включая снижение самооценки, депрессию и тревожность [197]. Кроме того, сексуальная дисфункция может быть вызвана физиологическими факторами, такими как тошнота, рвота и боль. Препараты для купирования боли также оказывают отрицательное действие на либидо [198] и время эякуляции (опиаты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). В литературе представлено ограниченное количество исследований по влиянию ХТБ на сексуальную функцию. Из-за отсутствия стандартизированных критериев сексуальная дисфункция часто игнорируется. В настоящее время чаще всего используется шкала МИЭФ [110].

Наличие тазовой боли повышает риск развития ЭД, вне зависимости от возраста [199]. С другой стороны, результаты срезовых исследований свидетельствуют об отсутствии влияния повышения частоты эякуляций на выраженность симптомов нарушенного мочеиспускания [200]. Хотя психологический стресс и нарушение качества жизни, связанные с заболеванием, могут вносить вклад в сексуальную дисфункцию, наблюдаемую у пациентов с ППБС, эректильные и эякуляторные расстройства чаще свидетельствуют о наличии тяжелого воспалительного процесса [112]. Эти аргументы имеют важное значение для понимания тесной взаимосвязи между симптомами СХПТБ, нарушением сексуальности, влиянием на качество жизни и психологическими проблемами, включая депрессию [104-106, 200-202]. Сексуальная дисфункция усиливает злость, опустошенность и депрессию, которые вносят напряжение во взаимоотношения пациента. У женщин - партнерш мужчин с сексуальной дисфункцией и депрессией часто появляются аналогичные жалобы, включая боль при половом акте и депрессивные симптомы. У мужчин с СХПТБ чаще распадаются сексуальные отношения и появляются психологические симптомы, например депрессия и суицидальные мысли [104, 203]. С другой стороны, показано, что сексуальная удовлетворенность у мужчин с ППБС не отличается от показателей контрольной группы [204]. Достигнут консенсус о том, что стратегии лечения, направленные на уменьшение боли, имеют значение в плане изменения сексуальности. Интимная близость и половой акт представляют собой положительный опыт, который также позволяет уменьшить боль. Важную роль в этом механизме играет ЦНС.

Женщины

Хроническая тазовая боль приводит к значительному нарушению качества жизни и ряду сексуальных расстройств [205]. Очевидно, что боль, сильная усталость, депрессивное настроение и обезболивающие препараты влияют на сексуальность женщины. Пациентки с СХПТБ значительно чаще предъявляют жалобы на боль, депрессию и симптомы тревожности, и у них значительно хуже общее физическое состояние, чем у женщин в контрольной группе. Кроме того, по сравнению с контролем при СХПТБ чаще наблюдается избегание сексуальной жизни, отсутствие сексуальности и жалобы на «вагинизм» [206]. У пациенток с СХПТБ чаще встречаются сексуальные расстройства, чем у женщин с другими типами хронической боли [207]. Качество интимных отношений тесно связано с сексуальной функцией [208]. Удовлетворенность сексуальными отношениями, по-видимому, коррелирует с функциями семьи [209]. Кроме того, сексуальная дисфункция может вызывать сексуальную неудовлетворенность. Когда один партнер страдает от хронической боли, прогностическими факторами сексуальной функции являются способность обоих партнеров справляться с болью и степень, с которой партнер поддерживает пациента с хронической болью [209].

В другом исследовании примерно у 2/3 женщин с СХПТБ отмечалось снижение частоты половых актов [210]. При СХПТБ показана более низкая сексуальная функция в отношении влечения, возбуждения, лубрикации, оргазма, удовлетворенности, а боль при проникновении сильнее и встречается чаще, чем у женщин без СХПТБ [211]. При опросе 50 пациенток с хронической болью и их партнеров 78% женщин и 84% партнеров отмечали ухудшение половой жизни, вплоть до полного ее прекращения [212]. В исследовании хронической боли в спине у половины пациентов наблюдалось снижение частоты половых актов после ее появления [117]. Индекс женской сексуальной функции (FSFI) является кратким, многосторонним опросником, который позволяет оценить ключевые аспекты сексуальной функции у женщин, включая желание, субъективное возбуждение, лубрикацию, оргазм, удовлетворенность и боль. По данным FSFI, у женщин с СХПТБ ниже общий показатель и показатели сексуальной функции по всем доменам по сравнению с контрольной группой. Самое большое различие между двумя группами наблюдается по домену боли и возбуждения. У женщин с СХПТБ общий показатель и показатели отдельных доменов FSFI имеют высокий уровень внутренней согласованности и тест-ретестовой достоверности. Кроме того, опросник FSFI позволяет дифференцировать женщин с СХПТБ и без него [211].

Миофасциальная боль

Хроническая тазовая боль может быть простой формой миалгии, связанной с тем, что мышцы работают неправильно (в этом случае мышцы тазового дна). Исследования в области хронического простатита поддерживают гипотезу, что у пациентов с СХПТБ чаще выявляется мышечный спазм и повышенный мышечный тонус при пальпации мышц тазового дна [213]. Обучение расслаблению мышц позволяет снять спазм и боль [214]. Повторное или хроническое перенапряжение мышц приводит к появлению триггерных точек. В исследовании Chronic Prostatitis Cohort Study болезненность каких-либо мышц определялась у 51% пациентов с простатитом и только 7% лиц контрольной группы. Болезненность мышц тазового дна отмечалась только в группе СХПТБ [122].

В 1999 г. впервые была выдвинута гипотеза о неврологических аспектах патологии мышц тазового дна при ХТБ. Одним из механизмов развития ХТБ считаются нарушения регуляции мышц тазового дна центральной нервной системой. У 88% пациентов с тазовой болью отмечается плохая функция тазового дна или ее отсутствие [121]. Кроме того, обнаружен ряд важных феноменов в базовых исследованиях по роли нейрогенного воспаления. Раздражение предстательной железы, мочевого пузыря и мышц тазового дна приводит к экспрессии c-Fos-позитивных клеток в ЦНС. В них, по-видимому, происходит перенаправление афферентной информации на центральные пути. После появления изменений ЦНС они становятся независимыми от периферической афферентации, которая изначально их вызвала [215].

Повторное или хроническое перенапряжение мышц способствует появлению триггерных точек в мышцах, которые определяются как участки гиперраздражимости при растяжении. Другие критерии триггерных точек включают восприятие боли как «знакомой» и боль при растяжении мышц. Кроме боли, триггерные точки препятствуют полному растяжению мышцы, тем самым ограничивая диапазон движений. Боль, вызванная триггерными точками, усиливается и ослабляется при определенных движениях и положениях. При этом положения и движения, в которых мышца укорачивается, вызывают болезненность. Пациенты знают, какие виды активности и положения влияют на боль. Триггерные точки могут располагаться в мышцах тазового дна и прилежащих мышцах, включая мышцы брюшной стенки, ягодичной области и подвздошно-поясничную мышцу. Боль усиливается при давлении на триггерную точку (например, боль, связанная с половым актом). Кроме того, боль может усиливаться после длительных или повторных сокращений (боль, связанная с мочеиспусканием или дефекацией).

#### 3.3. Абдоминальные аспекты тазовой боли

##### 3.3.1. Встречаемость

В литературе не опубликовано достаточно эпидемиологических данных по СРК и СХПТБ [216]. Показано, что ХТБ является одним из наиболее частых функциональных расстройств у женщин репродуктивного возраста. По данным Zondovan, ежемесячные показатели встречаемости СХПТБ составляют 1,58/1000 [217].

##### 3.3.2. Распространенность

При использовании критерия постоянной или периодической боли, локализованной ниже пупка, длительностью более 6 месяцев СХПТБ был одним из самых частых диагнозов у врачей первичного звена в британском исследовании [217]. Ежемесячные показатели распространенности СХПТБ составили 21,5/1000, а ежегодные - 31,8/1000. С возрастом показатели увеличивались, и они значительно варьировали в различных регионах Великобритании. Общая распространенность аноректальной боли в когорте домохозяек в США составила 6,6%. Описано небольшое различие между мужчинами и женщинами (11,1 и 12,1%) [218]. СРК связан с частыми гинекологическими проблемами (эндометриоз, диспареуния и дисменорея) [219]. Симптомы СРК выявляются у 50% женщин с абдоминальной болью, обратившихся в гинекологическую клинику или записанных на лапароскопию по поводу СХПТБ [220]. В исследовании Olmsted County у 20% женщин диагностирован СХПТБ, а 40% из них соответствовали критериям СРК [221]. Такое наложение СХПТБ и СРК связано с высокой частотой соматизации. Сами по себе гинекологические операции, в отличие от психологических факторов, не являются прогностическими факторами появления боли, поскольку в проспективном и контролируемом исследовании не показано различий во встречаемости СРК [222]. У пациентов с СРК нарушение аноректальной функции связано с дисфункцией мышц тазового дна, гинекологическими и психологическими расстройствами, но они не являются прогностическими факторами результатов исследования аноректальной функции.

##### 3.3.3. Влияние на качество жизни

У пациентов с ХТБ плохо изучено качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ). Необходимо разработать валидированные опросники, специфичные для КЖСЗ при СХПТБ, которые бы имели хорошие свойства измерения. В специализированных центрах больше данных получено по пациентам с СРК, у которых показатели КЖСЗ сравнимы с таковыми у больных с другими распространенными заболеваниями, включая сахарный диабет, терминальную стадию хронической почечной недостаточности и воспалительные заболевания кишечника [232]. В подгруппах СРК с преобладанием диареи или запоров КЖСЗ не отличается. В многофакторном анализе показано, что у пациентов с СРК пол и психологическое состояние влияют на КЖСЗ.

##### 3.3.4. Расходы

Расходы включают прямые затраты системы здравоохранения и социальные издержки (потеря продуктивности), такие как снижение работоспособности и невыход на работу. Ежедневные расходы можно рассчитать по средним тратам на популяцию. В Германии прямые расходы на лечение одного пациента с СРК составляют €791, а общественные расходы - €995, что сравнимо с показателями у пациентов с ХТБ [224].

##### 3.3.5. Факторы риска и этиологические причины

Факторы риска представлены в разделе 3.1.5.

#### 3.4. Резюме по данным литературы и рекомендации: синдром хронической тазовой боли и механизмы

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Механизмы ХТБ хорошо изучены и включают нейропластичность и нейропатическую боль | 2
Нейропластичность и нейропатическая боль усиливают восприятие афферентных стимулов, что может вызывать изменение чувствительности и боль | 1
Механизмы нейропластичности оказывают влияние на органы-мишени, что объясняет появление симптомов нарушения их функции | 1
Диагноз СХТБ как болевого синдрома имеет важное значение, поскольку он требует холистического подхода к лечению с участием многопрофильной команды | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Все специалисты, участвующие в лечении ХТБ, должны обладать знаниями о периферических и центральных механизмах боли | Сильная
Первичное обследование пациентов с ХТБ включает методы исследования специфических областей, связанных с тазовой болью | Сильная
Первичное обследование пациентов с ХТБ включает наряду с болью оценку функциональных, эмоциональных, поведенческих, сексуальных и других аспектов качества жизни, в том числе влияние на работу и социализацию | Сильная
Необходимо выстраивать взаимоотношения с коллегами таким образом, что осуществлять лечение пациентов с хроническими первичными синдромами тазовой боли в рамках многопрофильной команды с учетом всех имеющихся симптомов | Сильная

### 4. Диагностика

#### 4.1. Общее обследование

##### 4.1.1. Анамнез

Сбор анамнеза имеет очень важное значение в диагностике пациентов с ХТБ. Диагностика болевых синдромов основана на субъективной информации, которая включает жалобы на боль в области таза в течение минимум 3 месяцев при отсутствии другой патологии. Это означает, что необходимо исключать специфические заболевания, связанные с тазовой болью, которые могут быть вызваны бактериальной инфекцией, раком, приемом лекарственных средств (например, кетамина) [225], первичными анатомическими или функциональными расстройствами тазовых органов и нейрогенной дисфункцией.

##### 4.1.1.1. Тревожность, депрессия и общая функция

Стресс следует оценивать в контексте боли и значения боли для пациента, и лучше всего это делать идиографически, чем нормативно. Почти все методы диагностики и стандартизированные инструменты оценки тревожности и депрессии разработаны для людей без физических проблем, поэтому их трудно интерпретировать при ХТБ [226].

Тревожность в отношении боли часто связывают со страхом пропущенной патологии (особенно рака) как причины боли [37] или с сомнениями в лечении и прогнозе. Они могут определять тип поведения, направленного на поиск медицинской помощи. В таких случаях можно задать вопрос: «Что вы считаете причиной боли или чего боитесь как причины боли?» [227]. Кроме того, тревожность может быть связана с ургентностью и учащенным мочеиспусканием как возможной проблемой в социальных условиях.

При хронической боли часто развивается депрессия или депрессивное настроение (например, [228]), которые, как правило, связаны с последствиями хронической боли (потеря работы, досуга, социальных взаимоотношений и т.д.). Из-за отсутствия подходящих инструментов оценки можно задать вопрос: «Как влияет боль на ваше эмоциональное состояние?» Если ответ представляет собой повод для беспокойства об эмоциональном статусе, необходимо дальнейшее обследование у соответствующих специалистов.

Большинство методов оценки функциональных ограничений разработаны в основном для скелетно-мышечной боли и описывают скорее проблемы с подвижностью, чем трудности пациента с тазовой или урогенитальной болью. В настоящее время доступен специфический опросник UPOINT, в последней версии которого добавлены сексологические аспекты [229], однако существует риск недооценки важных психологических показателей [44]. Кроме того, можно использовать общие опросники качества жизни. Если в клинике нет таких инструментов, краткий опросник боли [230] позволяет провести глубокую оценку влияния боли на различные аспекты жизни, и он доступен на разных языках (другие инструменты представлены в [231]).

##### 4.1.1.2. Урологические аспекты

Боль связана с урологическими симптомами. Необходимо проводить подробный сбор анамнеза по функции нижних мочевых путей. Ее нарушение может усиливать симптомы, а боль в свою очередь в ряде случаев вызывает расстройства мочеиспускания. Следует оценивать все аспекты мочеиспускания, а особое внимание уделяется связи мочеиспускания и появления боли.

Первичный простатический болевой синдром

ППБС диагностируют при наличии боли в области предстательной железы (всегда появляющейся при пальцевом ректальном исследовании) и отсутствии другой патологии нижних мочевых путей в течение минимум 3 месяцев. Как указано выше, необходимо исключить специфические заболевания, связанные с тазовой болью.

Первым важным шагом в оценке ППБС является тщательный сбор анамнеза. Он включает тип боли и ее локализацию. Пациенты часто описывают боль в других областях таза, вне предстательной железы, включая промежность, прямую кишку, половой член, яички и живот [50]. Кроме того, следует оценивать сопутствующие симптомы нарушенного мочеиспускания, сексуальную функцию, психологические, социальные и экономические факторы. Только валидированные шкалы симптомов позволяют оценить тяжесть заболевания, его прогрессирование и эффективность лечения (см. раздел 4.2.3). В урологической практике для базовой оценки и мониторинга эффективности лечения рекомендуется использовать субъективные инструменты.

Первичный мочепузырный болевой синдром

Диагноз ПМБС устанавливают при наличии боли, давления или дискомфорта в области мочевого пузыря и не менее чем еще одного симптома, например учащенного мочеиспускания в дневное и/или ночное время. При этом необходимо исключить заболевания, которые могут вызывать аналогичные симптомы, в том числе с помощью цистоскопии с гидродистензией и биопсией (табл. 4.1) [16].

Природа боли является ключевой для диагностики заболевания:

1. боль, давление или дискомфорт в области мочевого пузыря, усиливающиеся при его наполнении;

2. локализуется в надлонной области, иногда иррадиирует в пах, влагалище, прямую кишку или крестец;

3. ослабляется после мочеиспускания, но через некоторое время появляется вновь [232, 233];

4. усиливается при приеме пищи или жидкости [233]. пМБС 3-го типа может осложняться развитием сморщенного мочевого пузыря с небольшой вместимостью, с возможной обструкцией верхних мочевых путей.

##### 4.1.1.3. Гинекологические аспекты

Подробный сбор анамнеза позволяет оценить характер, частоту и локализацию боли. Связь боли с провоцирующими факторами и менструальным циклом помогает определить этиологию. В таких случаях обязательно необходимо собирать анамнез по менструальному циклу и половой жизни, включая заболевания, передаваемые половым путем, выделения из влагалища, а также сексуальную травму в анамнезе, параллельно проводя скрининг рака шейки матки. Кроме того, важное значение имеет акушерский анамнез и/или гинекологические операции, особенно в случае установки синтетических сеток.

##### 4.1.1.4. Гастроинтестинальные аспекты

Основные симптомы, о которых спрашивают пациентов, связаны с дискомфортом или болью при дефекации, повседневной активности и приеме пищи. Необходимо тщательно собирать анамнез в отношении дисфункционального мочеиспускания или дефекации, в идеале с использованием опросников нарушения мочеиспускания и аноректальных симптомов (Римские критерии III для аноректальной боли). У пациентов с хронической анальной болью в большинстве актов дефекации наблюдается избыточное напряжение, манипуляции пальцами при диссинергической дефекации и ощущение препятствия. Поскольку при функциональных анальных расстройствах часто встречаются тревожность, депрессия и нарушение качества жизни, необходимо проводить их оценку.

Диагностические критерии хронического первичного анального болевого синдрома (хронической прокталгии) по Римским критериям III включают следующее: хроническая или рецидивирующая боль или жжение в прямой кишке, эпизоды длительностью не менее 20 минут и отсутствие других причин боли, включая ишемию, воспалительные заболевания кишечника, криптит, внутримышечный абсцесс и трещины, геморрой, простатит и кокцигодинию. Эти симптомы должны сохраняться в течение не менее 3 последних месяцев с их появлением не ранее чем за 6 месяцев до постановки диагноза [17, 234].

Хронический первичный анальный болевой синдром включает вышеприведенные диагностические критерии и сопровождается болезненностью при тракции лобково-прямокишечной мышцы кзади (ранее его называли «синдромом мышцы, поднимающей задний проход»). Патофизиология боли, как считается, связана с гиперактивностью мышц тазового дна и, возможно, нескоординированностью ректо-анального отдела.

Интермиттирующий хронический первичный анальный болевой синдром (преходящая прокталгия) включает все вышеприведенные диагностические критерии, которые должны продолжаться не менее 3 месяцев: рецидивирующие эпизоды боли, локализованной в анусе или нижней части прямой кишки, длительностью от нескольких секунд до минут. При этом между эпизодами аноректальная боль отсутствует. Началу интермиттирующего хронического анального болевого синдрома могут предшествовать стрессовые события в жизни. Приступы, как правило, продолжаются от нескольких секунд до 30 минут. Боль имеет приступообразный, ноющий или колющий характер и может становиться невыносимой. Большинство больных не обращаются с этой болью к врачу, и у 51% пациентов приступы боли повторяются менее 5 раз в год.

##### 4.1.1.5. Аспекты периферических нервов

Существует ряд пациентов, которые могут связать появление боли с серьезным событием, например операцией, сепсисом или травмой или, в редких случаях, с длительной ездой на велосипеде. Чаще наблюдается хроническое повреждение, например связанное с чрезмерным сидением в течение длительного периода времени. Многие случаи расцениваются как идиопатические.

Боль, как правило, ощущается в промежности от ануса до клитора/полового члена. У некоторых больных наблюдается менее локализованная боль, что может быть связано с анатомическими вариациями или вовлечением ветвей, а не основного ствола нерва. Центральная сенсибилизация ЦНС и, как следствие, вовлечение других органов и систем относится к регионарным болевым синдромам. При этом могут поражаться рядом расположенные нервы, например нижний ягодичный нерв и промежностные ветви заднего кожного нерва бедра. Кроме того, иногда наблюдается поражение скелетно-мышечной системы, которое смазывает картину боли, поскольку она появляется в мышцах из-за неподвижности и нарушения функции и, возможно, усиливается на фоне изменений ЦНС.

Основным описываемым видом боли является жжение. Кроме того, пациенты используют термины «давящая боль» и «электрический разряд», что свидетельствует о двух компонентах - хроническая боль часто связана с острым эпизодом. У многих пациентов появляется чувство отека или инородного тела в прямой кишке или промежности, часто описываемое как мячик для гольфа или тенниса. Термин «боль» может иметь различное значение для пациентов, и часть больных предпочитают использовать слова «дискомфорт» или «онемение».

Усугубляющие факторы включают любое давление, которое оказывается напрямую на нерв или косвенно на другие ткани, вследствие чего создается тракция срамного нерва. Аллодинией называют боль при легком прикосновении, связанную с поражением ЦНС, которая затрудняет половой контакт и ношение одежды. Эти пациенты остаются в положении стоя, и, как следствие, у них появляются другие виды боли. Им обычно тяжелее сидеть на мягкой поверхности, хотя сидение на туалете они переносят намного легче. При одностороннем поражении пациенты часто сидят на одной ягодице. Боль может усиливаться во время дефекации или мочеиспускания.

Повреждение срамного нерва может проявляться различными сенсорными изменениями в зоне иннервации самого нерва, а также спонтанной болью. Пациенты могут ощущать парестезии (иглы и булавки); дизестезии (неприятные сенсорные ощущения, не обязательно связанные с раздражением, например ощущение текущей холодной воды); аллодинию (боль при легком прикосновении) или гиперальгезию (повышенное восприятие боли после болевого стимула, включая воздействие низкой и высокой температуры). Аналогичные сенсорные нарушения могут выявляться вне зоны, иннервируемой поврежденным нервом, особенно при висцеральной и мышечной гиперальгезии.

Нарушение кожной чувствительности может приводить к поверхностной диспареунии, а при ношении одежды, касающейся кожи, могут ощущаться раздражение и боль. Кроме того, в ряде случаев чувствительность отсутствует и боль появляется на фоне онемения. Висцеральная гиперчувствительность может приводить к ургентному мочеиспусканию или дефекации и, как правило, проявляется учащенным мочеиспусканием и небольшим объемом мочи. В других случаях при наполнении тазовых органов появляется боль. Анальная боль и отсутствие двигательного контроля приводят к нарушению активности кишечника с развитием запоров и/или недержания кала. Эякуляция и оргазм могут быть болезненными или притупленными.

Многие пациенты, страдающие невралгией срамного нерва, жалуются на усталость и генерализированные мышечные спазмы, слабость и боль. Невозможность сидеть считается сильным нарушением функции, а со временем пациенты начинают бояться стоять и становятся прикованными к постели. Неподвижность вызывает генерализованную мышечную слабость, а минимальная активность приводит к боли. Вследствие нарушения функции и генерализованной боли у пациентов часто появляются эмоциональные проблемы, в частности депрессия. Больные с ХТБ, как правило, испытывают тревогу и склонны к катастрофическому мышлению. Депрессия, катастрофическое мышление и нарушение функций считаются плохими прогностическими признаками. Изменение иннервации и нейрогенный отек могут приводить к изменению цвета кожи. Пациенты могут описывать определенную зону как отечную как вследствие самой отечности, так и в связи с отсутствием афферентной чувствительности.

##### 4.1.1.6. Миофасциальные аспекты

При сборе анамнеза у пациента с тазовой болью важно оценить работу всех тазовых органов. Следует обязательно определять следующее: функцию нижних мочевых путей, аноректальную функцию, сексуальную функцию, гинекологические функции, наличие боли и психосоциальные аспекты. Одни данные анамнеза не позволяют утверждать о наличии дисфункции мышц тазового дна. При нарушении функции двух и более тазовых органов следует исключать дисфункцию мышц тазового дна, например, при сочетании расстройств мочеиспускания и дефекации.

##### 4.1.2. Физикальное исследование

Физикальное исследование, как правило, необходимо для подтверждения или опровержения первого впечатления, полученного при правильном сборе анамнеза. Оно должно быть направлено на специфические вопросы, если результат может повлиять на тактику лечения. Перед исследованием врач должен объяснить пациенту, что он будет делать и какие ставит перед собой задачи. Во время обсуждения необходимо получить согласие пациента и рассказать ему о целях исследования и, если необходимо, о важности проведения ректального и/или влагалищного исследования. Наконец, при беседе следует отметить риск усиления боли. В истории необходимость записать обсуждение. С пациентом следует обсудить возможность присутствия сопровождающего лица. Неотъемлемой частью исследования, помимо локального осмотра, должна быть оценка скелетно-мышечной системы и неврологическая оценка. После физикального исследования правилом хорошего тона будет спросить пациента, переживает ли он по поводу проведенного исследования и того, что обсуждение зафиксировано в истории.

Поскольку отсутствует специфический диагностический тест для СХПТБ, диагностика, с одной стороны, направлена на выявление и исключение специфических заболеваний, связанных с тазовой болью, а с другой стороны, ее можно использовать для описания фенотипа. Исследование живота и таза имеет важное значение для исключения патологии таза и определения локализации болезненности. Кроме того, следует оценивать изменение функции мышц.

Важной частью физикального исследования является осмотр наружных половых органов. У пациентов с мошоночной болью проводится аккуратная пальпация каждого компонента мошонки для исключения образований и болезненных точек. Аналогичным образом можно пальпировать половой член и уретру. Многие авторы рекомендуют проверять кожную аллодинию вдоль дерматомов живота (T11-L1) и промежности (S3) и фиксировать степень болезненности. Оценка бульбокавернозного рефлекса у мужчин дает важную информацию по сохранности срамных нервов. Клинический осмотр таза проводится по возможности одним пальцем. Бимануальная пальпация, как правило, вызывает сильную боль, поэтому ее необходимо проводить с большой осторожностью. Пальцевое ректальное исследование выполняют для оценки патологии предстательной железы у мужчин, включая боль при пальпации, а также для исследования прямой кишки и мышц тазового дна на предмет болезненности и триггерных точек.

При физикальном исследовании можно определить перианальный дерматит как признак недержания кала или диареи. У пациентов с анальной болью необходимо очень внимательно осматривать прямую кишку, поскольку легко пропустить анальные трещины. Пальцевое ректальное исследование позволяет оценить высокое или низкое давление покоя анального сфинктера, болезненность лобковопрямокишечной мышцы у пациентов с синдромом мышцы, поднимающей задний проход, и в ряде случаев опущение промежности. Болезненность при тракции лобково-прямокишечной мышцы кзади дает возможность дифференцировать синдром мышцы, поднимающей задний проход, и неспецифическую функциональную аноректальную боль, и во многих исследованиях ее использовали в качестве основного критерия включения. У пациентов с тазовой болью часто выявляется диссинергическое (парадоксальное) сокращение тазовых мышц при напряжении во время дефекации. Для диагностики пролапса тазовых органов следует уделять особое внимание анальному или ректальному пролапсу при напряжении или, в идеале, при комбинированном ректальном и влагалищном исследовании.

Для диагностики невралгии срамного нерва требуется полное физикальное исследование позвоночника, мышечной, нервной и мочеполовой систем, особенно для выявления признаков, свидетельствующих о другой патологии. Зачастую при невралгии срамного нерва изменений немного, и они обычно имеют неспецифичный характер. Основным патогномоничным симптомом являются признаки повреждения нерва в соответствующей зоне иннервации, включая аллодинии или онемение. Дополнительное значение в диагностике имеет болезненность при давлении по ходу срамного нерва. Ее можно определить при ректальном или влагалищном исследовании в области ости седалищной кости и/или в канале Алькока. Болезненность мышц и наличие триггерных точек в мышцах вносят путаницу в картину. Триггерные точки могут определяться в различных мышцах как в области таза (мышца, поднимающая задний проход, и внутренняя запирательная мышца), так и снаружи (грушевидная, приводящая мышцы, прямая мышца живота или околопозвоночные мышцы).

#### 4.2. Дополнительное обследование

При наличии в анамнезе патологии нижних мочевых путей, гинекологических, аноректальных или других известных заболеваний проводится специфическое диагностическое обследование, согласно соответствующим рекомендациям.

##### 4.2.1. Оценка боли и связанных с ней симптомов

Определение тяжести заболевания, его прогрессирования и эффективности лечения проводится с помощью достоверных шкал симптомов. Эти субъективные инструменты рекомендуются для базовой оценки и определения эффективности лечения. Во всех случаях необходимо оценивать боль (см. ниже) для определения прогрессирования и ответа на терапию. Пациент может заполнять шкалу как в клинике, так и в домашних условиях (дневники боли). Оценка может включать и другие важные показатели, например мочеиспускание, сексуальную активность, уровень общей активности или использование обезболивающих.

Повышенное внимание к исходам, описываемым пациентами, позволяет понять мнение больного о своем заболевании, а ведение дневников боли в привычной окружающей среде повышает качество данных.

Кроме того, необходимо оценить качество жизни, поскольку оно может быть очень низким по сравнению с другими хроническими заболеваниями [235, 236]. Сильная боль, боль, нарушающая покой, и симптомы плохого мочеиспускания связаны с более выраженным нарушением функций (по описанию самих пациентов), а прогностическими факторами боли являются депрессия и катастрофическое мышление (домен безнадежности) [57].

Если основная цель лечения заключается в купировании боли, перед началом терапии полезно определить клинически важный уровень уменьшения [237]. Наиболее достоверные методы включают: 1) 5-балльную вербальную шкалу (нет боли, легкая, умеренная, тяжелая и очень тяжелая);

2. ВАШ (от 1 до 10 баллов);

3. 11-балльную числовую шкалу (нет боли - очень тяжелая боль).

Оценка боли зависит от когнитивных и эмоциональных факторов [56]. Целевые показатели интенсивности боли, стресса и нарушения функций могут коррелировать лишь отчасти, и улучшение одного из них не всегда подразумевает улучшение другого. Если основной целью лечения является купирование боли, необходимо определить ее значение при обсуждении клинически важных различий [237].

Первичный простатический болевой синдром

Достоверными и валидными показателями симптомов и качества жизни являются опросники NIH- CPSI [248] и Международный индекс простатических симптомов (I-PSS) [239].

Первичный мочепузырный болевой синдром

Шкалы симптомов помогают оценить состояние и выступают в роли критериев результата. В крупном исследовании проведена валидация индекса симптомов O’Leary-Sant, также известного как индекс симптомов интерстициального цистита (ICSI) [240].

Опросники гастроинтестинальных симптомов

Функциональные расстройства с аноректальной болью (аноректальная тазовая боль) определяются и характеризуются по длительности и частоте приступов боли и качеству жизни. Более сложные опросники используются при ПМБС. Валидированная шкала тяжести симптомов ПМБС (IBS-SSS) включает самую широкую оценку аспектов, связанных с болью [241, 242]. Поскольку различные инструменты направлены на разные аспекты хронической абдоминальной боли при СРК, провести сравнение опубликованных исследований зачастую невозможно.

Оценка сексуальной функции

У мужчин самые частые изменения сексуальной функции включают эректильную дисфункцию и преждевременную эякуляцию. Их можно оценить с помощью специальных опросников, таких как МИЭФ и PEDT (диагностический инструмент при преждевременной эякуляции). По сравнению с контрольной группой у женщин с ХТБ значительно чаще наблюдаются сексуальное избегание, отсутствие сексуальности и жалобы на «вагинизм» [196]. Индекс женской сексуальной функции (FSFI) является кратким многосторонним опросником, который позволяет оценить ключевые аспекты сексуальной функции у женщин, включая желание, субъективное возбуждение, лубрикацию, оргазм, удовлетворенность и боль. Для мужчин аналогичные опросники не разработаны.

##### 4.2.2. Специфическая оценка миофасциальной дисфункции

Анализ функции мышц тазового дна проводится врачом, но хорошей альтернативой является консультация физиотерапевта по мышцам тазового дна. Согласно рекомендациям Международного общества по удержанию, влагалищное или ректальное исследование позволяет оценить функцию мышц тазового дна. Эта оценка подвергалась анализу, имеет хорошую валидацию и достоверность результатов у одного исследователя и по этой причине подходит для клинической практики [243]. Ректальное исследование является хорошим методом оценки функции тазового дна у мужчин [244]. В литературе накапливаются данные по использованию ультразвукового исследования (УЗИ) для оценки функции мышц тазового дна. К настоящему времени точная роль УЗИ в диагностике не определена [245]. В когортном исследовании 72 пациентов с ХТБ изучали взаимосвязь между локализацией триггерных точек и отраженной болью. У 90% пациентов отмечалась болезненность лобково-прямокишечной мышцы, а у 55% - мышц брюшной стенки. У 93% мужчин с триггерными точками в лобково-прямокишечной мышце определяется боль в половом члене, а у 57% - в надлонной области. Больные с триггерными точками в мышцах живота отмечают боль в половом члене (74%), промежности (65%) и прямой кишке (46%) [246]. Кроме того, тщательная оценка скелетномышечных болезненных точек, включая мышцы за пределами таза, помогает диагностировать миофасциальные аспекты тазовой боли [247, 248].

##### 4.2.3. Неврологическое исследование

Инъекции

Введение местных анестетиков и стероидов в зону повреждения нерва имеет диагностическое значение. Дифференциальная блокада срамного нерва дает информацию в отношении локализации его повреждения [249, 250]. Инфильтрация седалищной ости требует использования устройства для стимуляции/определения локализации нервов. При этом необходимо отмечать как двигательные (сокращения ануса), так и сенсорные точки. Анатомические точки можно локализовать при флюороскопии, КТ-наведении или при помощи УЗИ. Последний метод позволяет избежать ионизирующего излучения, а КТ-наведение требует значительного облучения. В настоящее время большинство анестезиологов, проводящих блокаду, возможно, чаще всего используют флюороскопию. При этом инфильтрацию срамного нерва в канале Алькока в основном проводят под КТ-наведением. Кроме инъекций вокруг срамного нерва, можно выполнить специфическую блокаду других тазовых нервов.

Электрофизиологические исследования

Они позволяют выявить признаки денервации промежности, увеличения латентного времени срамного нерва или изменения бульбокавернозного рефлекса [251, 252]. Однако патологию можно выявить только при сильном повреждении нерва. Поскольку боль может быть вызвана небольшой травмой, обычно эти исследования имеют нормальные результаты.

##### 4.2.4. Визуализация

Согласно рекомендациям, дополнительные исследования проводятся для исключения заболеваний с известной этиологией, симптомы которых аналогичны симптомам ХТБ. После установки диагноза СХПТБ выполняется обследование для оценки функциональных нарушений и фенотипа состояний, включая ПМБС и хронический первичный анальный болевой синдром.

Ультразвуковое исследование

Имеет ограниченное значение, но позволяет обнадежить пациентов. Гипердиагностика оказывает крайне негативное влияние.

Магнитно-резонансная томография

В специализированных центрах растет популярность МР-нейрографии для определения локализации (проксимальное или периферическое) и степени (полное или частичное) повреждения периферических нервов, поскольку метод занимает меньше времени и имеет более высокую специфичность, чем исследования проводимости. В ближайшие годы может возрасти ценность МРТ при СХПТБ.

Динамическая МР-проктограмма

МРТ в сочетании с МР-дефекографией является наиболее информативным методом визуализации для динамической оценки аноректальной функции. МРТ позволяет одновременно оценить анатомию тазового дна и визуализировать различные структурные и функциональные патологии с помощью динамических последовательностей после заполнения прямой кишки вязким контрастным веществом (например, ультразвуковым гелем). Метод дает возможность определить следующие патологии: опущение тазового дна, патологический аноректальный угол при натуживании и напряжении, инвагинацию прямой кишки, ректоцеле, энтероцеле и цистоцеле. Недостатки МР-дефекографии включают положение на левом боку и ограниченное пространство для пациентов, что влияет на способность напрячься, тем самым снижая чувствительность метода за счет недооценки размера энтеро- и ректоцеле, а также степени препятствия.

Функциональная нейровизуализация (фМРТ)

Функциональную нейровизуализацию в настоящее время повторно изучают в качестве метода диагностики, и ряд авторов поднимают вопрос о ее интерпретации [253]. В отношении боли результаты фМРТ могут представлять собой болевой матрикс или неспецифическую обработку угрозы [254]. На сегодняшний день рабочая группа не может рекомендовать фМРТ для использования в клинической практике [255].

##### 4.2.5. Лабораторная диагностика

Микробиологическая диагностика

Первичный простатический болевой синдром

Классически лабораторная диагностика включает четырехстаканную пробу для определения локализации бактерий [256]. Для ППБС характерна стерильная моча до массажа (вторая порция мочи), <103 КОЕ уропатогенных бактерий в секрете предстательной железы и незначимое количество лейкоцитов или бактериальный рост в эякуляте. Однако этот метод слишком сложный для повседневной клинической практики. Для повышения диагностической эффективности можно использовать простые скрининговые методы, например двухстаканный или пре-постмассажный тест [257, 258]. Они имеют ограниченную ценность в диагностике ППБС, поскольку у 8% пациентов с подозрением на него определяется бактериальный рост в предстательной железе, что не отличается от показателей у бессимптомных мужчин [259].

Первичный мочепузырный болевой синдром

Всем пациентам с подозрением на ПМБС рекомендуется выполнять анализ мочи с помощью тест-полоски и посев мочи на стерильность (включая посев на микобактерии при наличии стерильной пиурии). Кроме того, рекомендуется проводить цитологическое исследование мочи пациентам групп риска.

Гинекологические аспекты хронической тазовой боли

Для исключения инфекции рекомендуется выполнять мазок из влагалища и эндоцервикса. В отдельных случаях методы визуализации позволяют выявить дополнительную патологию, например сакральную нейропатию при эндометриозе [260].

##### 4.2.6. Инвазивные методы

Аноректальная боль

В диагностике диссинергии дефекации и гиперчувствительности прямой кишки, характерных для пациентов с СХПТБ и СРК, используется аноректальная манометрия с анализом чувствительности (измерение давление/объем: баростат). Аноректальная манометрия и тест на экспульсию баллона помогает прогнозировать эффективность биологической обратной связи при синдроме мышцы, поднимающей задний проход [119]. Пациентам с аноректальной болью для исключения сопутствующей колоректальной патологии можно выполнить гибкую ректосигмоидоскопию или колоноскопию.

Лапароскопия у женщин

Лапароскопия, вероятно, является самым информативным инвазивным методом исследования для исключения гинекологической патологии [261, 262], который позволяет провести дифференциальную диагностику СХПТБ у женщин [263, 264]. Для определения локализации диффузной боли лапароскопию, как правило, проводят в комбинации с цистоскопией [265, 266] и/или проктоскопией.

Психологические аспекты, связанные с лапароскопией

По результатам трех различных исследований лапароскопии, после нее снижается выраженность боли вследствие уменьшения беспокойства по поводу серьезных заболеваний [267]. Лучше проводить с самого начала интегрированную соматическую и психологическую оценку, чем решать психологические проблемы только после исключения органических причин тазовой боли [268].

Цистоскопия и биопсия мочевого пузыря

Несмотря на противоречия, касающиеся роли цистоскопии в диагностике и наблюдении ПМБС [269-273], члены рабочей группы считают, что объективные данные имеют важное значение в диагностике, определении прогноза и исключении других излечимых состояний (стандартизированная схема диагностических критериев, которые вносят вклад в однородность и сравнимость результатов различных исследований [274]). Эндоскопически при 3-м типе ПМБС определяются участки слизистой красноватого цвета, как правило, с небольшими сосудами, сходящимися в области центрального рубца, иногда покрытого небольшим сгустком или наложениями фибрина, - язвы Гуннера [232]. Разрыв рубца при сильном растяжении мочевого пузыря вызывает характерное кровотечение по типу «водопада». Имеется сильная зависимость между 3-м типом ПМБС и снижением вместимости мочевого пузыря, определяемой под анестезией [275]. На остальном протяжении слизистая мочевого пузыря при первичной цистоскопии может не иметь изменений. Появление гломеруляций после гидродистензии считается положительным диагностическим признаком, хотя они могут наблюдаться и у пациентов без ПМБС [276]. Биопсия позволяет установить или подтвердить клинический диагноз язвенной и неязвенной формы [131, 156, 274, 277, 278]. Важное место в дифференциальной диагностике занимают карцинома in situ и туберкулезный цистит [279].

Таблица. 4.1. Классификация ESSIC типов ПМБС в зависимости от результатов цистоскопии с гидродистензией и биопсией [16]
| Цистоскопия с гидродистензией
--- | ---
| Не выполнена | Нет изменений | Гломеруляцииa | Язвы Гуннераb
Биопсия |  |  |  |
Не выполнена | XX | 1X | 2X | 3X
Нет изменений | XA | 1A | 2A | 2A
Не информативно | XB | 1B | 2B | 3B
Положительный результат | XC | 1C | 2C | 3C

a Цистоскопия: гломеруляции 2-3 степени.

b Изменения по критериям Fall с гломеруляциями или без них.

c При гистологическом исследовании определяется воспалительный инфильтрат и/или мастоцитоз детрузора и/или грануляционная ткань и/или интрафасциальный фиброз.

#### 4.3. Алгоритм диагностики

Рис. 4.1. Диагностика хронической тазовой боли

Таблица. Фенотипирование тазовой боли – классификация UPOINT
Фенотипирование | Оценка
--- | ---
Урология | Оценка силы струи мочи, дневники мочеиспускания, цистоскопия, ультразвуковое исследование, урофлоуметрия
Психология | Тревожность по поводу боли, депрессия и потеря функций, отрицательный сексуальный опыт в анамнезе
Органоспецифическая патология | Оценить гинекологические, желудочно-кишечные, аноректальные и сексологические нарушения. Гинекологическое, ректальное исследование
Инфекция | Посев эякулята и мочи, мазок из влагалища, посев кала
Неврологическая оценка | Неврологические жалобы (потеря чувствительности, дизестезия). Неврологическая оценка во время физикального исследования: сенсорные нарушения, крестцовые рефлексы и функция мышц
Болезненность мышц (мышечно-спастический домен) | Пальпация мышц тазового дна, брюшной стенки и ягодичных мышц
Сексуальная функция | Эректильная функция, эякуляторная функция, посторгазмическая боль

#### 4.4. Другие болевые расстройства без урологической причины

Боль во время менструаций, или дисменорея, может иметь первичный или вторичный характер. Первичная дисменорея классически появляется в начале овуляторного цикла и, как правило, проходит после родов [263]. Вторичная дисменорея свидетельствует о развитии патологического процесса, включая эндометриоз [262], аденомиоз или тазовые инфекции, которые необходимо исключать.

Инфекции

У женщин предменопаузального возраста следует исключать воспалительные заболевания органов малого таза. После сбора сексуального анамнеза необходимо взять мазок для исключения хламидийной и гонорейной инфекции. Кроме того, требуется исключить наличие бактериальных и вирусных патогенов в половых путях [280], поскольку они могут вызывать тяжелую боль в области таза/влагалища/вульвы [281], язвенное поражение и воспаление, которое может приводить к задержке мочи [282]. При наличии сомнений в диагнозе проводится лапароскопия, поскольку дифференциальный диагноз включает эндометриоз.

Эндометриоз и аденомиоз

В развитых странах наблюдается рост встречаемости эндометриоза. Он оказывает выраженное влияние на качество жизни [283], а болевой синдром сильнее влияет на качество жизни, чем физикальные изменения [284]. Точная его этиология неизвестна, но хорошо описана связь с бесплодием [285]. Диагноз обычно устанавливают при наличии вторичной дисменореи и/или диспареунии [286]. При физикальном исследовании, как правило, определяется болезненность в боковых сводах влагалища, области ректо-влагалищной перегородки, снижение подвижности матки или, в редких случаях, образование придатков. Наиболее информативным методом диагностики является лапароскопия [287]. При аденомиозе наблюдается усиление боли во время менструаций [288]. Диагноз устанавливают по данным ультразвукового сканирования матки, при котором часто определяется кистозное расширение миометрия [289].

Гинекологические злокачественные опухоли

В зависимости от локализации злокачественных опухолей шейки, тела матки или яичника при местном распространении может появляться тазовая боль.

Травма при родах

Травма во время родов может приводить к ХТБ, связанной с локализацией повреждения [290]. В таких случаях самой частой проблемой, возможно, является женская сексуальная дисфункция [291], хотя в последнее время женщины стали отмечать и другие симптомы, включая боль в области тазового пояса, половых органов или других зонах таза, различной этиологии [292]. Как правило, она имеет временный характер на фоне эстрогенной недостаточности в послеродовом периоде и во время кормления, что может затруднять ситуацию. Кроме того, дисфункция и боль могут быть вызваны денервацией тазового дна и реиннервацией [293].

Боль, связанная с пролапсом органов малого таза и операциями по поводу пролапса

Пролапс органов малого таза, как правило, протекает бессимптомно, кроме случаев, когда он вызывает напряжение в спине, боль во влагалище и экскориации кожи [294]. Пролапс является распространенным заболеванием у пожилых женщин и обычно связан с постменопаузальной эстрогенной недостаточностью, которая может приводить к боли при половом акте. Во время хирургической коррекции пролапса в ряде случаев используется нерассасывающаяся сетка (обычно в виде специальных наборов). Хотя сетка позволяет удерживать влагалище в необходимом положении, она также может вызывать ряд осложнений, включая повреждение мочевого пузыря, кишечника и влагалища [295], хроническую боль [296], а также нейропатию [297]. Для определения возможной причины боли и постановки диагноза необходимо проводить тщательное клиническое обследование и в ряде случаев использовать методы визуализации, в том числе с введением контраста [298-301].

Геморрой

При геморрое редко наблюдается хроническая тазовая боль, поскольку в острой стадии обычно эффективно эндоскопическое и оперативное лечение. Самой частой причиной боли при отсутствии выраженного кровотечения является тромбоз наружных узлов или анальная трещина. Геморроидальная боль при дефекации, связанная с кровотечением, обычно вызвана пролапсом или изъязвлением внутренних узлов. В редких случаях после кровотечения развивается анемия, но ее риск выше у пациентов, получающих антикоагулянты, или при коагулопатиях.

Анальные трещины

Анальные трещины представляют собой повреждения дистального отдела анального канала и вызывают боль во время и после дефекации. Боль может длиться от нескольких минут до нескольких часов. К критериям хронического процесса относится сохранение симптомов более 6 недель или видимые поперечные волокна анального сфинктера. Трещины, расположенные не по срединной линии, как правило, связаны со специфическими заболеваниями, включая болезнь Крона или рак анального канала. Хронические трещины часто сопровождаются спазмами внутреннего анального сфинктера и ишемией.

Проктит

У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и проктитом, как правило, трудно интерпретировать абдоминальную и тазовую боль. Кальпротектин в кале позволяет дифференцировать воспалительные и функциональные причины боли, чтобы определить необходимостью стероидов.

Синдром раздраженного кишечника

Хотя СРК может сопровождаться тазовой болью, авторы считают, что обсуждение этой темы не входит в задачи данной публикации. По этому вопросу опубликован ряд клинических рекомендаций высокого качества [234, 302].

#### 4.5. Резюме по данным литературы и рекомендации: диагностика

##### 4.5.1. Диагностика: общие аспекты

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Для постановки диагноза важное значение имеют сбор анамнеза и физикальное исследование | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
У всех пациентов с ХТБ необходимо собирать полный анамнез и проводить обследование для исключения излечимых причин | Сильная

##### 4.5.2. Диагностика первичного простатического болевого синдрома

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ППБС сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями, а также симптомами, свидетельствующими о нарушении мочеиспускания и сексуальной дисфункции | 2b
Единая этиология ППБС неизвестна | 3
Боль при ППБС включает механизмы нейропластичности и нейропатической боли. | 2a
ППБС оказывает выраженное влияние на качество жизни | 2b
Депрессия и катастрофическое мышление приводят к усилению боли и более низкой адаптации к боли | 3
В популяционных исследованиях показана высокая распространенность симптомов ППБС (>2%) | 2b
Разработаны достоверные инструменты оценки тяжести симптомов и фенотипических различий | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Алгоритм диагностики необходимо определять на индивидуальной основе. Следует исключать специфические заболевания с аналогичными симптомами | Сильная
Для первичного обследования и наблюдения следует использовать валидированные шкалы симптомов и качества жизни, например NIH-CPSI | Сильная
Следует оценивать связанные с простатическим болевым синдромом отрицательные когнитивные, поведенческие, сексуальные или эмоциональные реакции, а также симптомы нарушенного мочеиспускания и сексуальную дисфункцию | Сильная

##### 4.5.3. Диагностика первичного мочепузырного болевого синдрома

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
ПМБС не имеет единой этиологии | 3
Боль при ПМБС не коррелирует с цистоскопической или гистологической картиной | 2a
ПМБС 3C типа можно подтвердить только при цистоскопии и гистологическом исследовании | 2a
Соотношение язвенной и неязвенной форм ПМБС в значительной степени варьирует между публикациями | 2a
В популяционных исследованиях показана высокая распространенность симптомов ПМБС | 2a
ПМБС развивается чаще, чем другие болевые синдромы | 2a
ПМБС оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни | 2a
Разработаны достоверные инструменты оценки тяжести симптомов и фенотипических различий | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с ПМБС показана ригидная цистоскопия под анестезией с целью определения подтипа и исключения сопутствующих заболеваний | Сильная
После исключения специфических заболеваний пациентам с вышеуказанными симптомами устанавливается диагноз ПМБС, согласно критериям ЕАУ, с определением подтипа и фенотипа | Сильная
Необходимо систематически подходить к диагностике ПМБС, не связанного с заболеваниями мочевого пузыря | Сильная
Следует оценивать связанные с ПМБС отрицательные когнитивные, поведенческие, сексуальные или эмоциональные реакции | Сильная
Для первичного обследования и наблюдения необходимо использовать валидированные шкалы симптомов и качества жизни | Сильная

##### 4.5.4. Диагностика первичного мошоночного болевого синдрома

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Нервы семенного канатика играют важную роль в мошоночной боли | 2b
УЗИ органов мошонки не помогает в диагностике и лечении мошоночной боли | 2b
После вазэктомии у значительного числа пациентов развивается болевой синдром | 2b
Мошоночная боль чаще наблюдается после лапароскопической, чем после открытой грыжепластики | 1b

##### 4.5.5. Диагностика первичного уретрального болевого синдрома

Резюме по данным литературы | СР
--- | ---
Первичный уретральный болевой синдром может быть частью ПМБС | 2a
Уретральная боль включает механизмы нейропластичности и нейропатической боли | 2b

##### 4.5.6. Диагностика гинекологических аспектов хронической тазовой боли

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Лапароскопия хорошо переносится и не оказывает отрицательного психологического влияния | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
У пациенток, которым проводились операции по поводу недержания мочи или пролапса органов малого таза с использованием синтетических сеток, необходимо собирать полный урологический и гинекологический анамнез и планировать специализированные методы визуализации сетки | Сильная
Если после полного урологического обследования имеется подозрение на гинекологические причины боли, следует направить пациентку к гинекологу. Показания к лапароскопии определяются в соответствии с гинекологическими рекомендациями | Сильная

##### 4.5.7. Диагностика первичного аноректального болевого синдрома

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Основным критерием хронического анального болевого синдрома является болезненность при тракции | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Всем пациентам с аноректальной болью рекомендуется проводить функциональное обследование | Сильная

##### 4.5.8. Диагностика патологии тазовых нервов

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При повреждении одного или нескольких нервов могут развиваться множественные сенсорные и функциональные расстройства в области таза/мочеполовой системы. Нервы имеют сложную анатомию | 2
Повреждение нервов может иметь различную этиологию, а симптомы и признаки могут быть единичными или множественными | 1
Результаты диагностических методов, как правило, без изменений | 2
Болевые синдромы при патологии периферических нервов часто сопровождаются негативными когнитивными, поведенческими, сексуальными или эмоциональными реакциями | 1

Рекомендации | СР
--- | ---
Исключите заболевания со схожей картиной, например неопластические процессы, инфекцию, травму и спинальную патологию | Сильная
При подозрении на болевые синдромы, связанные с патологией периферических нервов, следует незамедлительно направлять пациентов к специалистам в этой области, которые работают в многопрофильной команде | Слабая
Визуализация и нейрофизиология помогают в диагностике, но предпочтительным является введение местных анестетиков под контролем методов визуализации и локатора нервов | Слабая

##### 4.5.9. Диагностика сексологических аспектов хронической тазовой боли

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Хроническая боль может приводить к снижению сексуальной активности и удовлетворенности и уменьшать удовлетворенность отношениями | 2a
Симптомы ПБС чаще встречаются у пациентов с сексуальными, физическими или эмоциональными перегрузками | 2b
У пациентов с ПБС часто встречается сексуальная дисфункция | 2b
У мужчин с ПБС основные сексуальные жалобы включают эректильную дисфункцию и нарушение эякуляции | 3
У женщин с СХТБ снижены показатели всех доменов сексуальной функции. К самым частым дисфункциям относятся избегание сексуальных контактов, диспареуния и «вагинизм» | 2a
Синдром вульварной боли связан с МБС | 3
Женщины с МБС значительно чаще страдают от страха боли, диспареунии и снижения полового влечения | 2a
Мышцы тазового дна участвуют в возбуждении и оргазмической фазе сексуального ответа | 3
Хроническая боль может вызывать нарушения всех фаз цикла полового ответа | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентам с симптомами хронической тазовой боли необходимо проводить скрининг на насилие различного характера, хотя отсутствуют данные о его причинной связи с болью | Слабая

##### 4.5.10. Диагностика психологических аспектов хронической тазовой боли

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Отсутствуют данные о том, что стресс вызывает жалобы на тазовую боль или что множественные симптомы свидетельствуют о выдуманном характере боли | 2b
Сексуальное насилие в настоящее время или в прошлом вносит свой вклад в развитие тазовой боли | 2a

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо оценивать психологический стресс в контексте боли | Сильная
Спрашивайте пациентов, что они думают о причине боли, чтобы объяснить и убедить их, если это необходимо | Сильная

##### 4.5.11. Диагностика функции тазового дна

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В клинической практике применяется классификация ICS | 2a
Гиперактивность мышц тазового дна связана с хронической тазовой, простатической, мочепузырной и вульварной болью | 2a
Гиперактивность мышц тазового дна создает афферентацию в центральной нервной системе, которая вызывает сенсибилизацию | 2b
Отсутствуют стандарты диагностики миофасциальных триггерных точек | 2a
Существует зависимость между локализацией триггерных точек и областью, в которой ощущается боль | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Используйте классификацию ICS для оценки функции и дисфункции мышц тазового дна | Сильная
Необходимо активно выявлять миофасциальные триггерные точки у пациентов с СХПТБ | Слабая

### 5. Лечение

Философия лечения ХТБ основана на биопсихосоциальной модели. Этот холистический подход включает активное участие пациента. Методы лечения, как правило, не работают по отдельности, вследствие чего необходимо использовать более широкую персонализированную стратегию, включая элементы самолечения. При выборе фармакологических и нефармакологических методов следует учитывать возможные нежелательные явления и критерии эффективности. К методам лечения относятся психотерапия, физиотерапия, лекарственные препараты и более инвазивные вмешательства.

Философия лечения

Важное значение для снятия тревожности больного имеет предоставление индивидуализированной информации, которая соответствует его проблемам [312]. Кроме того, полезно использовать дополнительную информацию в письменном виде или давать ссылки на достоверные источники. Врачи обычно полагаются на материалы, выпускаемые в клинике, или фармацевтические буклеты различного качества, при этом одобряя получение независимых материалов для пациентов [304].

#### 5.1. Консервативное лечение

##### 5.1.1. Обучение боли

Во всех случаях необходимо информировать пациентов о причинах боли, включая беседу о переживаниях по поводу недиагностированной патологии. Обсуждение повышает приверженность лечению и стимулирует самолечение, как показано при многих других болевых и прочих расстройствах, в том числе при тазовой и абдоминальной боли в одном небольшом исследовании [305].

##### 5.1.2. Физиотерапия

Физиотерапевт входит в многопрофильную команду вместе со специалистом по лечению боли и психологом. В различных странах доступны разные варианты физиотерапевтического лечения. Физиотерапия может быть направлена на патологию мышц тазового дна (чаще на миофасциальную боль), если она входит в синдром тазовой боли. В большинстве исследований, в которых изучалась эффективность физиотерапии при тазовой боли, она была единственным методом лечения. При исследовании женщин с тазовой болью авторы пришли к выводу, что необходимо с осторожностью давать рекомендации по физиотерапии [306]. В анализ включено 6 РКИ, из которых 3 публикации соответствовали уровню 1b с низким риском неточностей. В одном из этих исследований показано, что при длительности наблюдения 1 год соматокогнитивная терапия Mensendieck позволяет уменьшить боль в 64% случаев. Этот подход включает миофасциальную релаксацию и напряжение, улучшение тонуса и движений в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией [307].

Боль в мышцах тазового дна

При лечении ХТБ следует уделять внимание устранению гиперактивности мышц тазового дна и миофасциальных триггерных точек. Лечение проводится сертифицированным физиотерапевтом, который прошел обучение не только по скелетно-мышечным аспектам боли, но также и по психологическим механизмам и роли ЦНС в хронической боли.

У пациентов с ХТБ и дисфункцией мышц тазового дна очень эффективно обучение расслаблению мышц при появлении боли. Это позволяет прервать круг «боль - спазм - боль». При укорочении мышц одного расслабления недостаточно. Для восстановления длины и функции требуется удлинение мышц. В литературе опубликованы единичные исследования по физиотерапии при болевом синдроме тазового дна. В слепое РКИ по миофасциальной физиотерапии и общему массажу авторы включили пациентов с простатической или мочепузырной болью. Общие показатели эффективности на фоне массажа были значительно лучше у мужчин с простатической болью, чем у пациентов с мочепузырной болью (57 и 21%). В группе простатической боли оба метода лечения имели сопоставимую эффективность. В группе мочепузырной боли миофасциальная терапия превосходила по эффективности массаж, который оказывал положительное влияние только в группе простатической боли. Тот факт, что группа простатической боли включала только мужчин, является возможным искажающим фактором [308]. В РКИ, включавшем 84 пациента с СПХТБ, сравнивали «стандартную» терапию (α-блокаторы, НПВС и сидячие ванны) с биологической петлей обратной связи и терапией, направленной на расслабление мышц тазового дна. Авторы показали улучшение в обеих группах через 3 месяца, но еще через 3 месяца эффект сохранялся только во второй группе [309].

Релизинг миофасциальных триггерных точек

Устранение миофасциальных триггерных точек проводится с помощью мануальной терапии, «сухого» иглоукалывания и инъекций. Данные по всем методам лечения имеют слабую доказательную базу, и в большинстве публикаций между ними не показано статистически значимых различий, хотя большая часть работ включала небольшое число пациентов, и они отличались по характеристикам пациентов и методам. В литературе нет данных о превосходстве мануальных техник над отсутствием лечения [310]. В большинстве исследований «сухое» иглоукалывание сравнивали с инъекциями. Авторы различных систематических обзоров пришли к выводу, что, хотя иглоукалывание оказывает положительное влияние, не доказано, что оно превосходит плацебо, как не доказано и обратное [311].

Физиотерапия при первичном мочепузырном болевом синдроме

Трансвагинальная мануальная терапия мышц тазового дна (массаж Тиле) у пациентов с ПМБС и высоким тонусом мышц позволяет значительно улучшить показатели ряда шкал [312]. В другом исследовании изучали роль инъекций в специфические триггерные точки мышцы, поднимающей задний проход [313]. Каждую триггерную точку определяли при влагалищном исследовании и вводили в нее смесь бупивакаина, лидокаина и триамцинолона. У 72% женщин наблюдалось улучшение после первой инъекции, а 33% пациенток отмечали полное купирование боли. Эффективность и безопасность миофасциальной физиотерапии тазового дна сравнивали с общетерапевтическим массажем у женщин с ПМБС; показатели составили 59 и 26% соответственно. В обеих группах показано снижение боли, ургентности, учащенного мочеиспускания и выраженности симптомов, хотя они статистически значимо не отличались между группами. Результаты свидетельствуют об эффективности миофасциальной физиотерапии у женщин с ПМБС [314].

Первичный анальный болевой синдром

В РКИ показано, что биологическая петля обратной связи превосходит по эффективности электрогальваническую стимуляцию и массаж при синдроме хронической анальной боли [119]. В работу было включено 157 больных с ректальной болью длительностью не менее недели, но лечение было эффективным только у пациентов с болезненностью при тракции мышц тазового дна. У 87% лиц с болезненностью лобково-прямокишечной мышцы (Rome II: высокая вероятность синдрома мышцы, поднимающей задний проход) отмечалось купирование боли после месяца биологической петли обратной связи по сравнению с 45% в группе электрогальванической стимуляции и 22% в группе массажа. Результаты лечения сохранялись в течение 12 месяцев. Адекватное уменьшение боли после 9 сеансов биологической петли обратной связи наблюдалось у 58% больных из всей группы (Rome II: высокая вероятность и возможный синдром мышцы, поднимающей задний проход), у 27% больных в группе гальванической стимуляции и 21% в группе массажа. Как описано ранее при диссинергической дефекации, возможность вытолкнуть баллон, наполненный 50 мл жидкости, и расслабить мышцы тазового дна после биологической петли является прогностическим фактором эффективности лечения [119]. Поскольку синдром хронической первичной анальной боли и диссинергическая дефекация имеют аналогичную патофизиологию, патология мышц тазового дна может играть роль при обоих состояниях. Другие варианты лечения менее эффективны.

Лечение сексуальной дисфункции и хронической тазовой боли

Раннее направление пар на терапию отношений и сексологическое консультирование, как правило, положительно влияют на эффективность лечения [315]. Следует помнить, что проблемы в сексуальной активности могут развиваться вследствие тазовых болевых синдромов, которые могут носить первичный характер. Специфические поведенческие стратегии для женщин с жалобами со стороны мочеполовой системы и сексуальной дисфункцией обычно включают изучение альтернатив половому акту (мануальная или оральная стимуляция), различные позы при коитусе (женщина сверху или лежа на боку) и выбор темпа, например ограничение частоты движений ниже уровня, который вызывает боль. Важное значение имеет планирование сексуальной активности, а посещение врача после полового акта позволяет определить специфическую локализацию и причины посткоитальных расстройств. В литературе не опубликовано аналогичных данных для мужчин, но при лечении можно применять аналогичные принципы. Другие поведенческие изменения включают преи посткоитальное мочеиспускание, холод на область гениталий или надлонную область [315, 316] и использование вагинальных дилататоров перед половым актом. В качестве альтернативы можно использовать «естественные» дилататоры, включая различные пальцы или секс-игрушки. При наличии признаков вульвовагинальной атрофии эффективен эстрогенный крем с минимальной абсорбцией [317]. При наличии дисфункции показана оптимизация функции мышц тазового дна, которая способствует купированию болевого синдрома [318-320].

Другие методы физиотерапии

Электромагнитная терапия. В небольшом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании электромагнитной терапии у пациентов с СХПТБ, которая проводилась в течение 4 недель, показан значительный эффект длительностью до года [321].

Микроволновая термотерапия. В неконтролируемых исследованиях отмечалось симптоматическое улучшение при прогревании, например после трансректальной и трансуретральной термотерапии [322, 323].

Экстракорпоральная ударно-волновая терапия. В небольшом плацебоконтролируемом двойном слепом исследовании промежностной ударно-волновой терапии, проводимой 4 раза в неделю у мужчин с СХТБ (n = 30), наблюдалось значительное улучшение болевого синдрома, качества жизни и мочеиспускания по сравнению с контрольной группой (n = 30) через 12 недель наблюдения [324]. Опубликованы результаты двух РКИ с плацебо-контролем, в одном из которых сравнивали 10 сеансов лечения в течение 2 недель (n = 40 и n = 40) [334], а в другом - 4 сеанса в неделю (n = 20 и n = 20) [326]. Они свидетельствуют о статистически значимом улучшении показателя шкалы NIH-CPSI и болевого синдрома через 12 недель. К сожалению, во втором исследовании при длительности наблюдения 24 недели не показано отдаленного влияния [327]. В Кокрейновском обзоре нефармакологических методов лечения СХТБ показано уменьшение выраженности симптомов по сравнению с контрольной группой. Авторы пришли к выводу, что ударно-волновая терапия позволяет улучшить симптомы без увеличения риска нежелательных явлений [328]. Кроме того, авторы систематического обзора и метаанализа пришли к выводу, что экстракорпоральная ударноволновая терапия эффективна для уменьшения болевого синдрома и улучшения качества жизни, хотя эффект не сохраняется при длительном наблюдении [329]. Описано проведение ударно-волновой терапии на область мочевого пузыря. В РКИ, включавшем 54 пациента, улучшение показателя ВАШ >3 баллов через 12 недель после лечения наблюдалось в 57,1% случаев по сравнению с 19,0% в группе плацебо (p=0,011). Тем не менее, в исследовании не достигнут первичный оцениваемый критерий [330].

Акупунктура. В более позднем РКИ, в котором сравнивали акупунктуру (n = 50) и плацебо-терапию (n = 50) 1 раз в неделю в течение 6 недель, отмечено длительное улучшение показателей ответа и общего показателя шкалы симптомов через 24 недели [331]. В другом РКИ показано статистически значимое влияние при длительности наблюдения 32 недели [332]. В два систематических обзора и метаанализа, опубликованных в 2016 г., вошло 7 РКИ, включавших всего 471 мужчину. В них сравнивали акупунктуру с плацебо-терапией и пероральной терапией [333, 334]. Авторы обоих исследований пришли к выводу об эффективности и безопасности акупунктуры, со статистически значимым снижением показателя шкалы NIH-CPSI по сравнению с плацебо-терапией и пероральной терапией, на основании чего акупунктура может рассматриваться в качестве метода лечения. Эти данные соответствуют результатам Кокрейновского систематического обзора [328] по нефармакологическим методам лечения. В крупном многоцентровом РКИ, посвященном сравнению акупунктуры (n = 220) и плацебо-терапии (n = 220) у пациентов с СПХТБ в течение 8 недель (20 сеансов), подтверждена эффективность акупунктуры с сохранением эффекта на протяжении 24 недель после завершения терапии [335]. В систематическом обзоре и метаанализе исследований высокого качества (показатель JADAD >4) авторы пришли к выводу о более высокой эффективности акупунктуры по сравнению с плацебо-терапией в отношении показателя шкалы NIH-CPSI, качества жизни, симптомов нарушенного мочеиспускания и эффективности [336].

Стимуляция заднего большеберцового нерва. См. раздел 5.3.2 «Нейромодуляция». Чрескожная электростимуляция нервов. См. раздел 5.3.2 «Нейромодуляция».

##### 5.1.3. Психологическая терапия

Психологические вмешательства могут быть направлены на саму боль или на адаптацию к боли, проявляющуюся улучшением функционального состояния и настроения и снижением расходов на лечение, вне зависимости от уменьшения боли. В идеале лечение должно соответствовать основным принципам и практике в области хронической боли [337, 338], но такая терапия плохо описана для тазовой боли. В двух систематических обзорах и метаанализах ряда неоднородных исследований психологической терапии тазовой боли [339-341] показано снижение болевого синдрома в краткосрочном периоде примерно на 50%, что сопоставимо с показателями для фармакотерапии, хотя эффект не сохранялся при отдаленном наблюдении. Воздействие на страхи, связанные с болью, у женщин с СХТБ превосходит мануальную терапию в уменьшении выраженности этих страхов и общих нарушений функций, связанных с болью, хотя в исследовании проводилась только субъективная оценка [342]. В ряде публикаций подчеркивается важность многопрофильного лечения [44, 343, 344], но стандартные многокомпонентные психологические программы в основном находятся в пилотной стадии изучения [345], и по ним получены противоречивые результаты [346]. При синдроме первичной очаговой вульварной боли положительное влияние оказывает мультимодальная физиотерапия, интегрирующая психологические компоненты, хотя необходимо провести больше исследований по влиянию психотерапии и многокомпонентных психологических программ [347]. У пациентов с менее выраженным нарушением функций и стрессом ее можно проводить через Интернет [348, 349].

##### 5.1.4. Диетотерапия

Научные данные ограничены, и само по себе ограничение диеты не имеет симптоматического эффекта, однако в ряде случаев следует привлекать диетолога.

#### 5.2. Фармакологическая терапия

##### 5.2.1. Препараты для лечения синдрома хронической тазовой боли

В этом разделе представлены данные по лечению специфических форм СХПТБ. При отсутствии информации рекомендуется обратиться в раздел по обезболивающим препаратам (раздел 5.2.2), в котором обсуждается большее количество лекарств. В сериях случаев и контролируемых исследованиях наблюдаются значительные различия в эффективности лечения, которые связаны с сильным эффектом плацебо или неточностями в публикациях. Кроме того, многофакторная природа состояний, например ППБС, может быть одной из причин неэффективности лечения в ряде крупных плацебоконтролируемых РКИ вследствие различных характеристик популяций [350]. Одной из стратегий повышения эффективности является стратификация фенотипов пациентов. В проспективных фенотипически направленных исследованиях ППБС показано статистически значимое улучшение симптомов и качества жизни [351]. При ППБС стратегии монотерапии могут быть неэффективными [352], поэтому в большинстве случаев необходимо проводить мультимодальное лечение, направленное на основные симптомы, но с учетом сопутствующих заболеваний. За последние 10 лет результаты РКИ позволили разработать стандарты и новые методы лечения.

##### 5.2.1.1. Механизм действия

Ниже обсуждаются механизмы действия для каждого препарата в отдельности.

##### 5.2.1.2. Сравнение препаратов, применяемых при синдромах тазовой боли

Первичный простатический болевой синдром (ППБС)

Противовоспалительные средства

В исследовании целекоксиба показано его превосходство над плацебо в отношении домена боли, качества жизни и общего показателя шкалы NIH-CPSI по сравнению с плацебо, но эффективность была ограничена длительностью терапии [353]. В метаанализ включены результаты двух исследований по нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) [259, 353] и одного - по преднизолону [354]. Вероятность эффективности противовоспалительных препаратов оказалась на 80% выше, чем у плацебо. В обновленном сетевом метаанализе с более строгими критериями включения по критериям эффективности, но более широким набором препаратов (включая гликозаминогликаны, фитотерапию и танезумаб) показано положительное влияние на общий показатель шкалы NIH-CPSI и хорошие показатели ответа. Авторы Кокрейновского систематического обзора 2019 г. пришли к выводу, что НПВС могут уменьшать выраженность симптомов простатита по сравнению с плацебо [355]. В целом противовоспалительные препараты имеют умеренную эффективность, но для ее подтверждения необходимо провести более крупные исследования, с учетом отдаленных побочных эффектов.

Альфа-блокаторы

Полученные в последние годы положительные результаты РКИ α-блокаторов, например теразозина [356, 357], алфузозина [358], доксазозина [359, 360], тамсулозина [361, 362] и силодозина [363], привели к широкому применению этих препаратов в лечении ППБС. Хотя в одном систематическом обзоре и метаанализе не выявлено эффективности α-блокаторов вследствие неоднородности исследований [364], в другом систематическом обзоре и сетевом метаанализе α-блокаторов [363] показано значительное улучшение общих показателей симптомов, боли, мочеиспускания и качества жизни. Кроме того, они превосходят плацебо по частоте благоприятных ответов (отношение риска (ОР) 1,4, 95% доверительный интервал (CI) 1,1-1,8, p = 0,013). Ответ на лечение с клинической точки зрения или значительное субъективное улучшение могут быть менее выражены, чем изменение среднего показателя симптомов. В целом α-блокаторы имеют умеренную, но статистически значимую эффективность. Возможно, это не относится к пациентам с длительно текущим ППБС [365]. В Кокрейновском систематическом обзоре, опубликованном в 2019 г., описан неопределенное влияние α-блокаторов на симптомы простатита и отсутствие или небольшое различие в сексуальной дисфункции, качестве жизни и депрессии [355]. Необходимо провести исследования, чтобы определить, позволяет ли повысить эффективность терапии более длительный курс или определенный вид фенотипически направленных стратегий (пациентам с ППБС и выраженными нарушениями мочеиспускания).

Антибактериальная терапия

Эмпирическая антибактериальная терапия широко применяется, поскольку на ее фоне улучшается состояние пациентов. При эффективности терапии ее следует проводить в течение 4-6 недель или даже дольше. К сожалению, бактериальный посев, количество лейкоцитов и уровень антител в простатспецифических образцах не позволяют прогнозировать эффективность антибактериальной терапии у пациентов с ППБС [366], а данные посева биоптатов предстательной железы не отличаются от таковых у здоровых лиц [367]. В единственном плацебоконтролируемом РКИ хорошего качества оценивали антибактериальную терапию ципрофлоксацином (6 недель) [368], левофлоксацином (6 недель) [369] и тетрациклина гидрохлоридом (12 недель) [370]. Недавно опубликованы метаанализы исследований [363, 371]. Хотя в прямом метаанализе не показано статистически значимого различия по критериям эффективности, результаты сетевого метаанализа свидетельствуют о снижении показателей общих симптомов, боли, нарушений мочеиспускания и улучшении качества жизни по сравнению с плацебо. Кроме того, в сетевом метаанализе обнаружена более высокая эффективность комбинированной терапии антибиотиками и α-блокаторами. Несмотря на статистически значимое улучшение симптомов, антибактериальная терапия не повышает эффективность лечения [371]. Следует отметить, что эти исследования включали небольшое число пациентов, лечебный эффект был умеренным и в большинстве случаев статистически не значимым. Можно предположить, что у пациентов, которым помогала терапия, не были выявлены уропатогены. В Кокрейновском систематическом обзоре показано, что антибиотики могут уменьшать выраженность симптомов по сравнению с плацебо [355]. При неэффективности одного курса хинолонов или тетрациклина в течение более 6 недель необходимо предлагать другие варианты лечения. Кроме того, очень важно избегать ненужного применения антибиотиков, а также учитывать местные показатели резистентности. В этой связи следует соблюдать рекомендации ЕАУ по инфекциям в урологии [372].

Ингибиторы 5а-редуктазы

Хотя в ряде небольших пилотных исследований ингибиторов 5а-редуктазы показано, что финастерид улучшает мочеиспускание и снижает боль, в первом РКИ, опубликованном в рецензируемом журнале, не подтверждена его эффективность, хотя оно не имело достаточной статистической мощности [373]. В другом РКИ отмечалось превосходство финастерида над Со Пальметто в течение года, но в нем не было плацебо-контроля [374]. В 6-месячном плацебоконтролируемом исследовании показана статистически незначимая тенденция к более высокой эффективности финастерида, что, возможно, связано с недостаточной статистической мощностью [362]. Авторы Кокрейновского обзора пришли к выводу, что финастерид вероятно уменьшает выраженность симптомов простатита по сравнению с плацебо [355]. В недавно опубликованном исследовании наблюдалось статистически значимое снижение показателей шкалы NIH-CPSI в подгруппе мужчин, включенных в исследование по снижению риска рака предстательной железы на фоне дутастерида по сравнению с плацебо [363]. К критериям включения относилось исходное наличие выраженных симптомов, напоминающих простатит (n = 427, возраст 50-75 лет, повышенный уровень ПСА). На основании данных литературы ингибиторы 5а-редуктазы нельзя рекомендовать для всех пациентов с ППБС, хотя в подгруппе мужчин пожилого возраста и с повышенным уровнем ПСА отмечается снижение показателей шкал симптомов [363].

Фитотерапия

Фитотерапия основана на научных данных в области альтернативной медицины. В плацебоконтролируемом РКИ цернилтона с достаточной статистической мощностью показано клинически значимое улучшение симптомов в течение 12 недель у пациентов с воспалительной формой СХТБ (NIH категория IIIA) [375]. Эффективность преимущественно была связана с уменьшением выраженности боли. Другой экстракт пыльцы (DEPROX 500) позволяет уменьшить общую выраженность симптомов, боли и улучшить качество жизни по сравнению с ибупрофеном [376]. В РКИ, посвященном сравнению свечей с экстрактом пыльцы (n = 70) и перорального ибупрофена (n = 71) в течение 10 дней, клинически значимое улучшение симптомов сохранялось в течение 6 месяцев. Кроме того, в первой группе реже наблюдалось нежелательные явления [377]. В систематическом обзоре и метаанализе, посвященных применению экстракта пыльцы для лечения СХТБ, показано статистически значимое улучшение общего показателя качества жизни [378]. В качестве дополнительной терапии к α-блокаторам, экстракт пыльцы цветочной превосходит по эффективности тадалафил в отношении тазовой боли и дискомфорта [379]. По данным небольшого РКИ кверцетин, полифенольный биофлавоноид с доказанными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, улучшает показатели шкалы NIH-CPSI [380]. В крупном многоцентровом исследовании, включавшем 221 пациента, показано уменьшение выраженности симптомов по шкале NIH-CPSI (общий показатели и отдельные домены) в группе экстракта пальмы ползучей (Serenoa repens) по сравнению с плацебо [381]. В систематическом обзоре и метаанализе в группе фитотерапии отмечались более низкие показатели боли по сравнению с группой плацебо [363]. Кроме того, общая частота ответа в сетевом анализе была в пользу фитотерапии (ОР 1,6; 95 ДИ 1,1-1,6).

Прегабалин представляет собой противоэпилептический препарат, который одобрен для лечения нейропатической боли. В плацебоконтролируемом РКИ с достаточной статистической мощностью, которое было единственным включенным в Кокрейновский обзор [382], 6-недельная терапия прегабалином (n = 218) не превосходила по эффективности плацебо (n = 106) в снижении общего показателя шкалы NIH-CPSI [383]. Вероятно, этот препарат играет роль в отдельных случаях и его следует применять в соответствии с параграфом 5.2.22.

Пентосан полисульфат представляет собой полусинтетический препарат, произведенный из гемицеллюлозы древесины бука. В одном исследовании при использовании высокой дозы для перорального приема (3 раза по 300 мг/сут) показано значительное улучшение показателя общей клинической оценки и качества жизни по сравнению с плацебо у мужчин с ППБС, что свидетельствует о возможной общей этиологии [384].

Миорелаксанты (диазепам, баклофен), как считается, эффективны при дисфункции сфинктера или спазме тазового дна/мышц промежности, но к настоящему времени не проведено достаточно исследований, чтобы подтвердить эти предположения. В РКИ показана эффективность тройной комбинации миорелаксанта (тиоколхикозида), противовоспалительного препарата (ибупрофена) и альфа-блокатора (доксазозина) у пациентов, не получавших лечения, но она не превосходила влияние монотерапии α-блокатором [360].

Ботулотоксин типа A применяют при ППБС по нерецептурным показаниям, но в систематическом обзоре найдено два РКИ и одно нерандомизированное сравнительное исследование, посвященное оценке введение ботулотоксина в предстательную железу (100-200 Ед) для лечения ППБС [385]. Во всех трех публикациях для оценки выраженности болевого синдрома использовали шкалу NIH-CPSI. Хотя в двух исследованиях описано статистически значимое уменьшение болевого синдрома, неполные данные и различия в дозе и методологии не позволяют установить суммарный эффект препарата. По результатам систематического обзора нельзя сделать какие-либо выводы.

В двух плацебоконтролируемых исследованиях с небольшой мощностью не показано положительного влияния зафирлукаста, антагониста лейкотриенов, и преднизона [354, 386]. Совсем недавно в плацебоконтролируемом исследовании IIa фазы танезумаба, рекомбинированного антитела к нейротрофину (медиатору боли, фактору роста нервной ткани), не показано его превосходства над плацебо [387], и его можно применять только в рамках клинических исследований.

Аллопуринол

В литературе недостаточно данных по эффективности аллопуринола при ППБС [388, 389].

Первичный мочепузырный болевой синдром (ПМБС)

Методы лечения ПМБС с доказанной эффективностью

Антигистаминные препараты

Тучные клетки могут играть роль в ПМБС. Гистамин является одной из субстанций, выделяемых тучными клетками. Антагонисты гистаминовых рецепторов используются для блокирования H1- и Н2-рецепторов и имеют различную эффективность. В плацебоконтролируемом РКИ гидроксизина и пентосана полисульфата натрия не показано статистически значимых изменений [390].

Амитриптилин

Амитриптилин представляет собой трициклический антидепрессант. В ряде исследований показано улучшение симптомов ПМБС при пероральном приеме препарата. Амитриптилин превосходит по эффективности плацебо в комбинации с поведенческой терапией [391]. Применение амитриптилина ограничено из-за сонливости, в связи с чем его иногда заменяют на нортриптилин.

Пентосан полисульфат натрия

Полусинтетический препарат, произведенный из гемицеллюлозы древесины бука. Он вызывает субъективное улучшение боли, ургентности, учащенного мочеиспускания, но не влияет на ноктурию [392, 393]. Эффективность пентосана полисульфата натрия выше при 3C типе, чем при неязвенной форме [394]. Она зависит не столько от дозы препарата, сколько от длительности лечения. Через 32 недели положительное влияние отмечалось примерно у половины пациентов. Эффективность комбинированного лечения составила 40% по сравнению с 13% в группе плацебо. У пациентов с недостаточным первичным ответом на пентосан полисульфат натрия эффективно дополнительное подкожное введение гепарина [395, 396].

Иммунодепрессанты

Азатиоприн позволяет снять болевой синдром и уменьшить частоту мочеиспусканий [397]. Первые результаты по использованию метотрексата [398] показывают хороший анальгетический эффект, но низкую эффективность в отношении ургентности и учащенного мочеиспускания. Кортикостероиды не рекомендуется применять для лечения ПМБС в связи с отсутствием научных публикаций.

Внутрипузырная терапия

Внутрипузырный путь введения необходим при низкой биодоступности препаратов при пероральном приеме, поскольку он позволяет создать высокую концентрацию в мочевом пузыре с небольшим числом системных побочных эффектов. Недостатки включают необходимость периодической катетеризации, которая может быть болезненной при ПМБС, связана с риском инфекции и имеет более высокую стоимость.

- Местные анестетики
  В литературе представлены единичные публикации по эффективности внутрипузырного введения лидокаина при ПМБС [399, 400]. Подщелачивание лидокаина улучшает его фармакокинетические свойства [401]. Комбинация гепарина, лидокаина и бикарбоната натрия позволяет незамедлительно снять симптомы у 94% пациентов с сохранением эффекта в течение 2 недель в 80% случаев [402]. Внутрипузырные инстилляции щелочного раствора лидокаина или плацебо в течение 5 последовательных дней значительно облегчают симптомы на период до 1 месяца [403].

- Гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат, как описано, восстанавливают целостность слоя гликозаминогликанов (ГАГ). Несмотря на то что внутрипузырное введение ГАГ применяют в течение около 20 лет, большинство исследований были неконтролируемыми и включали небольшое число пациентов. В опубликованных работах имеются различия в классах препаратов, в том, являются ли они естественными компонентами слоя ГАГ, форме дозирования и концентрации. Хотя в РКИ получены хорошие результаты восстановления слоя ГАГ, в нем отсутствовала группа плацебо [404]. В метаанализе подтверждено отсутствие эффективности данного метода лечения. Следует отметить, что большая часть анализированных в обзоре исследований не были рандомизированными и включали небольшое число пациентов [405].

- Внутрипузырное введение гепарина
  На фоне введения гепарина в течение 3 месяцев пациентам с ПМБС более чем в половине случаев отмечается улучшение симптомов, с сохранением эффекта после года лечения [405]. В другом исследовании изучали комбинацию гепарина и стимуляции большеберцового нерва у пациентов с рефрактерным ПМБС. Результаты показали уменьшение частоты мочеиспускания, показателей боли и увеличение максимальной цистометрической емкости через 2 и 12 месяцев терапии [406].

- В небольшой группе пациентов с ПМБС показана умеренная эффективность гипербарической оксигенации. Недостатки метода включают высокую стоимость, ограниченную доступность метода и большую длительность лечения [395].

Методы лечения ПМБС с ограниченной эффективностью

Циметидин

В литературе представлены ограниченные данные по краткосрочному улучшению симптомов ПМБС на фоне циметидина. Препарат превосходит плацебо через 3 месяца терапии в отношении показателей шкал симптомов, боли и ноктурии, хотя в слизистой мочевого пузыря не было гистологических изменений ни в одной из групп [407].

Простагландины

Мизопростол является простагландином, который регулирует различные иммунологические каскады. После 3 месяцев терапии мизопростолом у 14 из 25 пациентов отмечалось симптоматическое улучшение, а в 12 случаях оно сохранялось в течение 6 месяцев [408]. Частота нежелательных явлений составила 64%.

L-аргинин

Пероральная терапия субстратом NO-синтазы L-аргинином позволяет уменьшить симптомы ПМБС [418, 419]. У пациентов с ПМБС повышен уровень NO [420]. Тем не менее другие авторы не показали симптоматического улучшения или изменения синтеза NO на фоне лечения [409, 410].

Оксибутинин является антихолинергическим препаратом, применяемым при гиперактивности детрузора. Внутрипузырное введение оксибутинина в комбинации с тренировкой мочевого пузыря улучшает функциональную вместимость, объем при первом позыве и цистометрическую емкость [411]. Влияние препарата на болевой синдром не описано.

Дулоксетин (антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, зарегистрированный для лечения нейропатической боли) не оказывает влияния на симптомы ПМБС [412]. Его прием безопасен, но препарат имеет низкую переносимость из-за тошноты. На основании предварительных данных не рекомендуется использовать дулоксетин для лечения ПМБС.

В настоящее время ингибиторы ФДЭ-5 применяются для лечения эректильной дисфункции. В различных РКИ описано улучшение по всем оцениваемым параметрам через 12 недель, хотя через 24 недели не показано уменьшения выраженности боли по ВАШ [413]. Теоретически ингибиторы ФДЭ-5 уменьшают активацию C-волокон, афферентную активность мочевого пузыря и тонус детрузора.

Первичный мошоночный болевой синдром

Лечение первичного мошоночного болевого синдрома основано на принципах лечения хронических болевых синдромов, которые представлены в настоящих рекомендациях.

По данным серий наблюдений, при болевом синдроме после пластики паховой грыжи симптоматический эффект дает удаление поврежденного нерва [185, 414].

Если удается добиться восстановления проходимости семявыносящих протоков, наблюдается устранение мошоночной боли после вазэктомии [415]. В проспективном РКИ показана эффективность импульсной радиочастотной стимуляции подвздошно-пахового и бедренно-полового нервов (80%), однако длительность наблюдения составила всего 3 месяца [416]. Роль эпидидимэктомии до конца не определена, но ее эффективность маловероятна, если на УЗИ не выявляется изменений структуры придатка [417].

Хроническая гинекологическая боль

Трудно сравнить различные виды препаратов с точки зрения эффективности и безопасности, поскольку они применяются по совершенно разным показаниям.

У гинекологических пациентов, у которых ХТБ не связана с известной патологией, сложно определить иную стратегию, кроме многопрофильного лечения хронической абдоминальной и тазовой боли. Результаты Кокрейновского обзора свидетельствуют о некоторой (умеренной) эффективности прогестагенов [340]. Хотя они оказывают положительное влияние, следует помнить об их побочных эффектах (самые частые из них - набор веса, вздутие живота), в результате которых часть пациентов отказываются от терапии. Кроме того, для купирования боли могут быть эффективны гонадотропины, включая гозерелин. Их эффективность по сравнению с прогестагенами остается минимальной. Следует отметить низкое качество данных, полученных в отдельных исследованиях [340]. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГНРГ) связывается со специфическими рецепторами в клетках гипофиза. Продолжительная активация рецепторов ГНРГ приводит к их десенсибилизации и подавлению секреции гонадотропинов. Напротив, антагонисты ГНРГ конкурируют с ГНРГ за связь с рецепторами на клеточной мембране, ингибируют передачу сигнала ГНРГ и секрецию гонадотропинов, что может быть преимуществом в ряде клинических ситуаций, например для уменьшения размера миомы, при эндометриальном кровотечении и эндометриозе [418].

Болевой синдром мышц тазового дна, брюшной стенки и хроническая анальная боль

Ботулинический токсин типа A (тазовое дно)

Гиперактивность мышц тазового дна играет роль в ХТБ. Ботулотоксин используется в качестве миорелаксанта для уменьшения давления покоя в мышцах тазового дна, лобково-прямокишечной и лобково-копчиковой мышцах. В пилотном исследовании (n = 12) критерии включения зависели от результатов вагинальной манометрии и гиперактивности мышц тазового дна, определяемой как давление покоя во влагалище >40 см H2O. Хотя показано улучшение симптомов диспареунии и дисменореи, препарат не оказывал влияния на тазовую боль, не связанную с менструальным циклом [419]. В систематическом обзоре, включавшем три РКИ, посвященных сравнению введению ботулотоксина и физиологического раствора в тазовое дно, не показано различий в интенсивности боли через 6 месяцев, несмотря на снижение давления мышц тазового дна [385].

Ботулинический токсин типа A вводится в триггерные точки. Он дороже лидокаина, но к настоящему времени не получено данных о его превосходстве по эффективности [420]. В литературных обзорах не показано положительного влияния инъекций ботулотоксина в триггерные точки [421].

Кроме того, ботулотоксин вводят на уровне сфинктера для улучшения функции мочеиспускания или дефекации. Расслабление сфинктера уретры позволяет устранить проблемы с мочевым пузырем и вторично снимает спазм. В когортном исследовании 13 пациентов с СХПТБ ботулотоксин вводили в наружный сфинктер уретры, и 11 больных отмечали субъективное уменьшение боли с 7,2 до 1,6 балла по ВАШ [422].

Интермиттирующий хронический первичный анальный болевой синдром

Из-за небольшой длительности обострений медикаментозная терапия и профилактика неэффективны. В РКИ пациентов с частыми симптомами и небольшой длительностью боли показано положительное влияние ингалируемых бета-2-адреномиметиков [423]. Другие варианты лечения включают топический дилтиазем и ботулотоксин типа A [424]. К настоящему времени сохраняются противоречия в отношении длительности боли при интермиттирующей хронической и хронической анальной боли. В РКИ часто используют разные определения, увеличивая допустимую длительность боли (с захватом хронической) для включения большего числа пациентов и более полной оценки действия препарата.

Абдоминальная боль, связанная с синдромом раздраженного кишечника

Линаклотид, агонист гуанилатциклазы C с минимальной абсорбцией, в дозе 290 мкг 1 р/сут статистически значимо уменьшает абдоминальную боль (48,9% по сравнению с 34,5% в группе плацебо) и проявления синдрома раздраженного кишечника с запорами после 26 недель лечения [425]. Наиболее частым нежелательным явлением в группе линаклотида была диарея (4,5%). Хотя известно о возможном влиянии на тазовую боль при ПМБС, его не изучали в этом исследовании.

В Кокрейновском метаанализе описан положительный эффект спазмолитиков при абдоминальной боли по сравнению с плацебо (уменьшение выраженности в 58% случаев по сравнению с 46%) [426]. Кроме того, в метаанализе 9 РКИ показано уменьшение интенсивности абдоминальной боли у пациентов с СРК при использовании масла перечной мяты [427].

##### 5.2.2. Анальгетики

Если простые анальгетики не оказывают необходимого эффекта, показано использование нейропатических препаратов, а при их неэффективности пациентов следует направлять к специалистам центра, занимающегося лечением тазовой боли. ХТБ хорошо изучена и развивается вследствие различных механизмов, описанных в предыдущих главах.

Лечение требует холистического подхода с биологическим, психологическим и социальным компонентом. Лишь в небольшом количестве исследований оценивали эффективность препаратов именно у пациентов с СХПТБ [428], в связи с чем проведен более широкий анализ и требуется получить больше научных данных. Для удобства ниже приводится раздельное описание препаратов. Комбинированное лечение, как правило, более эффективно, чем монотерапия [429]. Кроме того, комбинации позволяют уменьшить дозу отдельных компонентов и тем самым минимизировать побочные эффекты. Целью назначения препаратов является улучшение качества жизни. Для ее оптимального достижения следует оценивать функциональное состояние и выраженность боли. Если использование препаратов не приносит эффекта, их необходимо отменять. К сожалению, неэффективность одного препарата не означает того, что ему можно найти альтернативу. Если эффективность ограничивается побочными эффектами, следует путем титрации подобрать наименьшую эффективную дозу. Иногда пациенты предпочитают более низкий анальгетический эффект, но с меньшим числом побочных эффектов.

##### 5.2.2.1. Механизмы действия

Механизмы действия обсуждаются ниже для каждого препарата в отдельности.

##### 5.2.2.2. Сравнение препаратов одной и разных групп в плане эффективности и безопасности

Парацетамол (ацетаминофен)

Парацетамол является хорошо переносимым анальгетиком своего класса. Он обладает антипиретическим, анальгетическим эффектом с центральным механизмом действия [430]. Его, как правило, можно приобрести без назначения врача. В обзоре оспаривается его рутинное применение в качестве препарата первой линии, учитывая неубедительные данные по эффективности при многих болевых синдромах, включая дисменорею [431]. Препарат не будет эффективным у всех пациентов, и при назначении парацетамола на длительный период необходимо оценивать индивидуальный ответ.

Нестероидные противовоспалительные средства

Эти препараты обладают противовоспалительным, антипиретическим и анальгетическим действием за счет ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Они имеют периферическое действие, поэтому их применяют при состояниях, обусловленных периферическими или воспалительными механизмами. НПВС широко применяют при тазовой боли, и многие препараты относятся к нерецептурным и, как правило, хорошо переносятся. В литературе не представлено убедительных данных о более высокой эффективности одного НПВС в сравнении с другими в лечении тазовой боли. К настоящему времени разработаны рекомендации по использованию НПВС и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Они превосходят парацетамол по числу побочных эффектов, которые включают диспепсию, головную боль и сонливость.

Эффективность НПВС в лечении ХТБ слабо доказана или не изучена, а их применение часто ограничено побочными эффектами. В случае тазовой боли, при которой воспалительный процесс, как считается, имеет важное значение, например дисменореи [432], НПВС превосходят по эффективности плацебо и парацетамол, но чаще вызывают побочные эффекты. Несмотря на частое применение НПВС у пациентов с тазовой болью, обусловленной центральными механизмами, включая эндометриоз [433], в литературе отсутствуют данные по их эффективности.

В клинической практике, если планируется использовать НПВС, их можно попробовать (уделяя внимание мерам предосторожности и противопоказаниям) и проанализировать улучшение функционального состояния и анальгетический эффект. Если он не достигнут или пациенты отказываются от приема из-за побочных эффектов, препараты необходимо отменять.

Нейромодуляторы

Эти препараты представляют собой не просто анальгетики, но их используют для модулирования нейропатической боли или боли центрального генеза. Существует несколько классов часто используемых препаратов с доказанной эффективностью. Они принимаются на постоянной основе и имеют побочные эффекты, которые в ряде случаев ограничивают их применение. В Великобритании Национальный институт здоровья и клинического совершенства (NICE) провел анализ фармакологического лечения нейропатической боли [434]. Хотя не все препараты зарегистрированы для лечения боли, данные литературы свидетельствуют об их эффективности. Информация по лечению СХПТБ отсутствует, но опубликованы данные по другим синдромам. В настоящей главе большинство показаний не относятся к тазовой боли. Общим подходом в применении этих препаратов является титрация дозы между эффективностью и побочными эффектами. Цель лечения заключается в улучшении качества жизни, которое лучше всего оценивается по нарушению функционального состояния. Эти препараты часто применяют в комбинации, хотя в литературе нет сравнительных исследований различных препаратов или их комбинированного приема. Кроме того, ряд препаратов также используется для лечения специфических состояний. Ранняя диагностика нейропатической боли с помощью простых опросников позволяет прицельно назначить нейромодуляторы [58].

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) имеют различные механизмы действия, но их использование часто ограничено побочными эффектами. ТЦА длительное время применяются для купирования боли, и они включены в Кокрейновский обзор [435], результаты которого свидетельствуют об их эффективности в лечении нейропатической боли. Самым часто применяемым препаратом является амитриптилин в дозе 10-75 мг/сут (иногда с повышением до 150 мг/сут). Доза титруется в зависимости от эффекта и нежелательных явлений, и ее можно принимать на ночь [434]. В качестве альтернативы можно использовать нортриптилин и имипрамин.

Другие антидепрессанты

Дулоксетин представляет собой ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, зарегистрированный для лечения депрессии, стрессового недержания мочи и нейропатической боли. Кроме того, получены достаточно убедительные данные по его эффективности при диабетической нейропатии и фибромиалгии в дозе 60 мг/сут [436, 437]. Побочные эффекты встречаются часто и могут быть причиной отказа от приема.

Противосудорожные препараты

Противосудорожные препараты часто используются для лечения нейропатической боли. В литературе опубликованы исследования в общей популяции, но в ряде работ сделан акцент на тазовой боли. В систематических обзорах проводился анализ отдельных препаратов. Они входят в рекомендации NICE по лечению нейропатической боли [434].

Карбамазепин долгое время применяется при нейропатической боли. Хотя в литературе показана его эффективность [438], в исследованиях был короткий период наблюдения, а симптоматическое улучшение было невыраженным. Препарат имеет побочные эффекты, в том числе серьезные. Карбамазепин больше не является препаратом первой линии, поскольку доступны другие противосудорожные препараты, которые имеют меньше побочных эффектов.

Накапливаются данные о риске зависимости и неправильного употребления габапентиноидов [439]. Необходимо провести официальную оценку эффективности и побочных эффектов (болевого синдрома и качества жизни), чтобы определить наименьшую эффективную дозу в тех случаях, когда требуется длительная терапия.

Габапентин часто применяется для нейропатической боли, и его эффективность изучалась систематически [440, 441]. В литературе представлены убедительные данные по постгерпетической невралгии и диабетической нейропатии, несмотря на небольшое количество публикаций по второму показанию. В двойном слепом РКИ, посвященном СХПТБ у женщин без диагностированной патологии, не показано преимущества габапентина, несмотря на высокую частоту побочных эффектов [441].

Прегабалин представляет собой часто используемый нейромодулятор с хорошими показателями эффективности при ряде нейропатических состояний, но NNT варьирует в зависимости от состояния [442]. Требуемая доза составляет от 300 до 600 мг/сут. В литературе представлено недостаточно данных по центральной нейропатической боли. У ряда пациентов наблюдается умеренное или выраженное улучшение, но в большинстве случаев положительный эффект отсутствует, и необходимо отменять прием препарата. Для лечения нейропатической боли можно применять другие препараты, но правильнее, чтобы их назначали специалисты по купированию боли, обладающие опытом их использования. Показанием к ним является неэффективность стандартных препаратов. Как и все хорошие обезболивающие препараты, они применяются в рамках многопрофильного подхода к лечению боли.

Опиаты

Опиаты широко применяют для лечения хронической неонкологической боли. Появляется все больше данных о том, что роль опиатов в этой группе пациентов ограничена, но они могут быть эффективными у небольшого числа пациентов в низкой дозе при тщательном контроле [443]. При этом убедительно показан вред опиатов, который получил значительную профессиональную, публичную, политическую огласку и широко освещается в прессе. Опиаты эффективны при острой и онкологической боли, особенно в последний период жизни пациентов.

Больные часто перестают принимать пероральные опиаты из-за побочных эффектов или недостаточного анальгетического эффекта [444]. В литературе накапливаются данные по гиперальгезии, связанной с приемом опиатов, - ситуация, в которой пациенты, принимающие препараты, парадоксально становятся более чувствительными к болевым стимулам [445]. В литературе представлено недостаточно данных по оптимальному методу снижения дозы опиатов с целью прекращения их приема или определения наименьшей эффективной дозы [446].

Опиаты необходимо применять только в комбинации с другими препаратами и после консультации специалиста, обладающего опытом их назначения. Считается, что кроме врача первичного звена в лечении должна принимать участие команда специалистов по купированию боли. Пациенты должны приходить для контроля, наблюдения и анализа эффективности лечения. Если боль сохраняется на фоне приема опиатов, их необходимо отменить даже при отсутствии альтернативы [445].

Риск нежелательных явлений значительно возрастает при использовании дозы выше 120 мг/сут в морфиновом эквиваленте [445], и в руководствах рекомендуется регулярно (не реже одного раза в год) проводить анализ пациентов, которые получают более 50 мг/сут в морфиновом эквиваленте, и привлекать специалистов по лечению боли при назначении дозы более 90 мг/сут в морфиновом эквиваленте [447].

В литературе представлены убедительные рекомендации по использованию опиатов в лечении боли с учетом их потенциальных рисков [445, 447]. Кроме того, доступна информация для пациентов в онлайн-режиме [445]. Opioids Aware представляет собой Интернет-ресурс для пациентов и врачей, разработанный специалистами по купированию боли Королевского колледжа анестезиологов совместно с Министерством здравоохранения Англии с целью обеспечить более широкое применение опиатов для купирования боли: https://fpm.ac.uk/opioids-aware.

Каннабиноиды

В настоящее время наблюдается повышенный интерес и происходят изменения национальных рекомендаций по использованию каннабиноидов в медицинских целях. В литературе не представлено убедительных данных по эффективности каннабиноидов [448-450], поэтому необходимо провести хорошо спланированные исследования. В ближайшие годы, вероятно, появятся дополнительные рекомендации и исследования в этой области.

#### 5.3. Оперативное лечение

##### 5.3.1. Лечебная блокада

Лечебная блокада для купирования боли обычно проводится специалистами по лечению боли в рамках более широкой программы лечения [451]. Она может играть диагностическую или терапевтическую роль. По этой теме написаны различные руководства, и врачи, проводящие блокады, должны обучаться на соответствующей группе больных, с определенными показаниями, рисками и преимуществами. Многие вмешательства требуют понимания и опыта применения методов визуализации для точного выполнения блокады. В ряде случаев диагностическую блокаду трудно интерпретировать из-за сложных механизмов, которые лежат в основе болезненного состояния или синдрома. Длительная, но ограниченная эффективность делает необходимым использование процедуры с более стойким эффектом (например, радиочастотной стимуляции). В литературе практически нет данных по применению этих методов при хронической неонкологической боли [452].

Невралгия срамного нерва

Инъекции играют две основные роли. Во-первых, введение местного анестетика и стероидных препаратов (или без них) в зону повреждения нерва обладает терапевтическим действием [453, 454]. Кроме того, инъекция имеет диагностическую ценность. К настоящему времени показано, что повреждение срамного нерва может происходить в нескольких локализациях. Дифференциальная блокада срамного нерва позволяет определить зону сдавления срамного нерва [250, 455-457].

Инфильтрация седалищной ости требует использования устройства для стимуляции/определения локализации нервов. При этом необходимо отмечать как двигательные (сокращения ануса), так и сенсорные точки. Анатомические точки можно локализовать при флюороскопии, КТ-наведении или при помощи УЗИ. Последний метод позволяет избежать ионизирующего излучения, а КТ-наведение требует значительного облучения. В настоящее время большинство анестезиологов, проводящих блокаду, возможно, чаще всего используют флюороскопию и ультразвуковое наведение. В одной публикации показана эффективность импульсного радиочастотного повреждения при невралгии срамного нерва. Учитывая короткий период наблюдения, требуется провести дальнейшие исследования, чтобы точнее определить роль данного метода [458].

##### 5.3.2. Нейромодуляция

Проводить нейромодуляцию при хронической тазовой боли может только соответствующий специалист. Эти методы применяются исключительно в рамках более широкой программы лечения и требуют динамического наблюдения. В литературе накапливается научная база и расширяются возможные методы лечения (стимуляция спинного мозга, крестцового сплетения, дорсального ганглия или периферических нервов). Эти дорогие интервенционные методы показаны при неэффективности других видов лечения. По-прежнему неизвестно место нейромодуляции в лечении тазовой боли. Хотя публикуются результаты небольших серий или пилотных исследований, требуется более глубокое изучение вопроса [459]. Роль нейромодуляции в лечении гиперактивного мочевого пузыря и недержания кала намного лучше изучена, но ее место в лечении боли по-прежнему не определено. В двух систематических обзорах оценивали нейромодуляцию при СХТБ [460, 461]. Авторы обоих обзоров пришли к выводу, что нейромодуляция эффективна в уменьшении выраженности болевого синдрома и улучшении качества жизни у пациентов с СХТБ, однако исследования были низкого качества; кроме того, необходимо получить результаты отдаленного наблюдения.

Чрескожная электрическая стимуляция нервов (TENS)

Чрескожная электрическая стимуляция нервов представляет собой неинвазивный метод, применяемый при различных болевых синдромах. В систематическом обзоре найдено 12 исследований по TENS при СХТБ, включая четыре РКИ [460]. Во всех РКИ показано уменьшение интенсивности болевого синдрома у пациентов с дисменореей и СХПТБ. Кроме того, TENS эффективна при провоцируемой вестибулярной боли. Данные по улучшению качества жизни после TENS противоречивы. При использовании валидированных опросников не выявлено статистически значимых изменений, а в других исследованиях показана эффективность у больных с дисменореей и СХПТБ. Положительное влияние TENS может быть выраженным. В одном исследовании эффект сохранялся у 73% мужчин с СХПТБ в течение 43 месяцев, а в другой публикации показано стойкое и значительное уменьшение интенсивности провоцируемой вестибулярной боли через 10 месяцев после лечения. В исследованиях не описано нежелательных явлений. TENS представляется эффективным неинвазивным методом лечения пациентов с СХПТБ.

Чрескожная стимуляция большеберцового нерва

Чрескожная стимуляция большеберцового нерва представляет собой малоинвазивный метод лечения, который можно применять в амбулаторных условиях. В двух систематических обзорах показано, что данный метод эффективен в уменьшении выраженности болевого синдрома у пациентов с СХПТБ [460, 461]. В трех РКИ отмечалось статистически значимое улучшение показателя шкалы боли и качества жизни по данным валидированных опросников. Оценка нежелательных явлений проводилась не во всех исследованиях, но они встречались редко и имели легкую степень, включая временные болевые ощущения на месте аппликации и гематому.

Стимуляция крестцового нерва

Стимуляция крестцового нерва представляет собой инвазивный метод лечения, требующий седации или общей анестезии для имплантации устройства после пробной стимуляции. В систематическом обзоре найдено 10 исследований по стимуляции крестцового нерва при СХПТБ, включая ретроспективные серии наблюдений или проспективные когортные исследования. Не опубликовано ни одного РКИ. В среднем 69% пациентов выполнена имплантация устройства после пробной стимуляции (52-91%; описано не во всех публикациях). Во всех исследованиях показано уменьшение выраженности болевого синдрома, которое было статистически значимым в пяти публикациях. В двух из трех исследований, в которых оценивали качество жизни, отмечалось статистически значимое улучшение. При этом наблюдались сильные различия в частоте нежелательных явлений, от 0 до 50%. К осложнениям, не требующим ревизии, относятся боль, поломка устройства, раневая инфекция и серома. Частота повторной операции варьировала от 11 до 50%. Показания включали миграцию проводов, системную инфекцию, интратекальную имплантацию, отсутствие эффекта и эрозию. В клинической практике необходимо правильно информировать пациента о необходимости периода пробной стимуляции и, несмотря на возможное уменьшение выраженности симптомов, необходимо его взвесить с клинически значимой частотой осложнений.

В систематическом обзоре 2018 г. найдено 14 исследований. Всего 403 пациентам выполнена чрескожная оценка нерва и/или первый этап крестцовой стимуляции. Постоянная стимуляция проводилась в 54,8% случаев, что соответствует ранее опубликованным результатам. У 170 пациентов причиной боли был интерстициальный цистит (42,2%). Для 210 больных опубликованы результаты ВАШ по интенсивности боли до и после стимуляции, свидетельствующие о статистически значимом улучшении показателей. Стимуляция крестцового нерва представляет собой перспективный метод лечения при рефрактерной хронической тазовой боли. Его эффективность оценивалась в исследованиях с уровнем доказательности IIb. Необходимо провести РКИ, чтобы сравнить стимуляцию крестцового нерва и другие методы лечения СХТБ, а также антеградный и ретроградный подходы [462].

Другие методики нейромодуляции

В систематических обзорах описаны другие методики нейромодуляции у пациентов с СХПТБ [460, 463]. К ним относятся интравагинальная электрическая стимуляция при СХПТБ, стимуляция срамного нерва при СХПТБ, стимуляция спинного мозга при невралгии срамного нерва, чрескожная стимуляция интерференционными токами при СРК, электрическая акупунктура при дисменорее и электрическая стимуляция/биологическая петля обратной связи и электромагнитная стимуляция у мужчин с СХПТБ. Хотя в этих публикациях описано уменьшение выраженного болевого синдрома, следует отметить, что они в основном имели низкое качество, поэтому требуется провести дальнейшие исследования, чтобы можно быть дать убедительные рекомендации. При глубоком эндометриозе нейромодуляция в комбинации с гормональной терапии имеет умеренную эффективность [464].

##### 5.3.3. Операции

Первичный мочепузырный болевой синдром (ПМБС)*

Гидродистензия

Хотя для лечения ПМБС часто проводят гидродистензию мочевого пузыря, научных доказательств ее эффективности практически нет. Она может быть частью диагностики, но играет ограниченную роль в лечении ПМБС [465].

Гидродистензия и ботулотоксин типа A

Ботулотоксин типа A обладает антиноцицептивным действием на афферентные пути мочевого пузыря, уменьшает выраженность симптомов и улучшает уродинамические показатели [466]. В исследовании сравнивали гидродистензию и ее комбинацию с внутрипузырным введением ботулотоксина типа A [67]. У всех пациентов наблюдалось симптоматическое улучшение, но в группе монотерапии через 1 месяц у 70% пациентов вновь появились симптомы, а в группе комбинированного лечения через 3 месяца отмечалось улучшение показателей ВАШ, функциональных и цистометрических параметров. Инъекции ботулотоксина в зону треугольника являются эффективными и имеют длительный эффект, поскольку у 87% больных сохранялась положительная динамика через 3 месяца [468]. Более чем у 50% пациентов сохранялось улучшение через 9 месяцев после первого введения. Несмотря на увеличение числа процедур, стойкий эффект свидетельствует об отсутствии развития толерантности сенсорных нейронов в треугольнике Льето к ботулотоксину типу A, даже при многократном повторном введении [469]. Нежелательные явления при введении ботулотоксина типа A при интерстициальном цистите/ПМБС встречаются значительно реже, чем при гиперактивном мочевом пузыре, особенно в отношении объема остаточной мочи и снижения эффективности мочеиспускания [470]. В РКИ подтверждена эффективность введения ботулотоксина типа А, в том числе при длительном наблюдении [471-474], но в систематическом обзоре авторы не смогли установить общее уменьшение болевого синдрома [385]. В литературе представлены противоречивые результаты, не позволяющие дать четкие рекомендации по применению ботулотоксина типа A при ПМБС. Тем не менее, в рекомендациях Американской ассоциации урологов введение ботулотоксина рассматривают в качестве уже 4-й линии терапии [475].

Появляются публикации по внутрипузырному введению плазмы, обогащенное тромбоцитами. В проспективном исследовании показано, что у пациентов с глобальной оценкой ответа >2 эффективность через 1 и 3 месяца после 4-х введений составила 70,6% и 76,7% соответственно. Кроме того, наблюдалось снижение показателя ВАШ, учащенного мочеиспускания и ноктурии (для всех p < 0,05). Необходимо провести дополнительные исследования для подтверждения этих данных [476].

Трансуретральная резекция, коагуляция и лазерное лечение

Эндоурологическое разрушение ткани мочевого пузыря проводится с целью удаления изменений уротелия, преимущественно язв Гуннера. С 1970-х гг. описана эффективность резекции и фульгурации в устранении симптомов, с сохранением эффекта, как правило, более 3 лет [477-479]. Кроме того, трансуретральная лазерная аблация позволяет купировать боль и ургентность на длительное время [479].

Открытое оперативное лечение ПМБС [480]

ПМБС представляет собой доброкачественное состояние, которое не укорачивает жизнь, в связи с чем хирургические вмешательства стоят на последнем месте в алгоритме лечения. В литературе нет данных о том, что оно устраняет боль. Оперативное лечение рефрактерных форм ПМБС является последним шансом для пациентов с конечной стадией заболевания. Достоверность доказательств по реконструктивным вмешательствам имеет низкий уровень; кроме того, отсутствует консенсус по оптимальному хирургическому доступу. В систематическом обзоре, включавшем 450 пациентов (90% женщин, медиана возраста 54,5 года) из 20 исследований, описано уменьшение выраженности симптомов в 77,2% случаев при общей частоте осложнений 26,5% и смертности в 1,3% [480]. Следует отметить, что частота осложнений может быть выше, поскольку они не описаны для трети операций. Все исследования имели ретроспективный характер и обсервационный дизайн и не включали контрольную группу. Кроме того, авторы подчеркивают гетерогенность диагностических критериев и оцениваемых показателей.

Чаще всего применяют следующие методы.

1. деривация мочи без цистэктомии выполняется для уменьшения длительности и сложности операции, сохранения сексуальной функции и фертильности, однако это не избавляет от риска осложнений, связанных с сохранением мочевого пузыря. частота пиоцистиса составляет 3,3-67%.

2. Субтотальная (супратригональная) цистэктомия с последующей аугментацией мочевого пузыря представляет собой наиболее привлекательный метод с сохранением удержания мочи, особенно у пациентов молодого возраста [481]. для аугментации треугольника можно использовать различные сегменты кишечника [482–484].

3. Субтригональная цистэктомия. Субтригональная резекция с формированием ортотопического резервуара имеет потенциал к удалению треугольника как возможной локализации заболевания ценой необходимости реимплантации мочеточников. Патология треугольника описана у 50% пациентов и считается причиной неэффективного лечения при его сохранении [485], особенно у больных с неязвенной формой [486, 487]. Нарушение мочеиспускания чаще всего возникает после тригональной резекции, и пациенты, которым планируется аугментация и в особенности замещение мочевого пузыря, должны быть способны и согласны выполнять самокатетеризацию [488]. В исследовании женщин, перенесших цистэктомию с созданием ортотопического подвздошно-кишечного резервуара, показано купирование болевого синдрома во всех случаях и улучшение сексуальной функции у сексуально активных пациенток [489]. Кроме того, описано наступление беременности после илеоцистопластики с последующим выполнением кесарева сечения через нижний маточный сегмент [490].

4. Цистэктомия с формированием подвздошного кондуита показана при рецидиве боли у пациентов с пМБС после аугментации мочевого пузыря или формирования континентного пауча после энтероцистопластики или континентной деривации мочи. В таких случаях рекомендуется выполнять ретубуляризацию ранее использованного сегмента кишки для формирования кондуита [491].

Полное удаление мочевого пузыря чаще приводит к уменьшению выраженности симптомов по сравнению с субтотальной цистэктомией или сохранением мочевого пузыря [480]. При этом не опубликовано достаточно данных о том, что при сохранении мочевого пузыря у больных с ПМБС прекращаются симптомы после потери контакта с мочой [100, 492].

Перед объемными операциями необходимо тщательное обследование с акцентом на определение локализации патологии и ее подтипа. При планировании больших вмешательств следует направлять больных в экспертный центр, специализирующийся на лечении СХПТБ, с привлечением многопрофильной команды.

Первичный простатический болевой синдром (ППБС)

В литературе отсутствуют данные по хирургическому лечению пациентов с ХТБ, включая трансуретральное рассечение шейки мочевого пузыря, радикальную трансуретральную резекцию предстательной железы или, в особенности, радикальную простатэктомию. Недавно в крупном китайском РКИ сравнивали комбинацию кругового иссечения крайней плоти и тройной пероральной терапии (ципрофлоксацин, ибупрофен, тамсулозин) с пероральной терапией без операции у пациентов с ППБС (n = 774) [493]. Авторы предположили наличие иммунологического взаимодействия через патогенные антигенпрезентующие клетки в крайней плоти и CD4+ T-клетки, которые вызывают аутоиммунный ответ в предстательной железе. Результаты показывают улучшение общего показателя шкалы NIH-CPSI и отдельных доменов через 12 недель. Однако, несмотря на крупную когорту, результаты исследования ставятся под сомнение вследствие слабой теоретической основы и потенциально сильного эффекта плацебо, который отсутствовал в контрольной группе. Кроме того, не описано отдаленных результатов. Прежде чем дать рекомендации, необходимо независимо подтвердить полученные данные и наличие стойкого лечебного эффекта.

Первичный тестикулярный болевой синдром

Пациентам с тестикулярной болью можно выполнить микрохирургическую денервацию семенного канатика. При отдаленном наблюдении мужчин с положительным результатом блокады семенного канатика получены хорошие результаты денервации [494, 495].

Хронический первичный анальный и абдоминальный болевой синдром

При хроническом первичном анальном болевом синдроме после операций с использованием аппаратного шва, например геморроидопексии (PPH) или трансанальной резекции прямой кишки (STARR), эффективно иссечение рубцов в области линии степлирования, согласно результатам исследования 21 последовательного пациента. Болевой синдром уменьшился в 85,7% случаев [496]. Эффективность операции выше при раннем иссечении рубцов (до 3-6 месяцев после появления болевого синдрома). Тем не менее показания к висцеролизу для купирования хронической боли после лапаротомии/лапароскопии, проведенных по поводу различной патологии брюшной полости и малого таза, по-прежнему обсуждаются. Висцеролиз повышает риск осложнений, дополнительных вмешательств и расходы на лечение по сравнению с одной лапароскопией [497].

Первичный уретральный болевой синдром

В настоящее время нельзя дать рекомендации по специфическому лечению. Оказание помощи должно быть многопрофильным и мультимодальным [498]. Специфическим методом является лазерная терапия зоны треугольника. В исследовании, в котором сравнивали две формы лазера, получены хорошие результаты, но в нем не использовалась плацебо-терапия [499]. Большинство публикаций по лечению уретрального болевого синдрома подготовлены психологами [500, 501].

Подозрение на спайки брюшной полости

Не достигнуто консенсуса о том, следует ли проводить висцеролиз у гинекологических пациентов с ХТБ и подозрением на спайки для уменьшения боли [501].

Объемные операции при эндометриозе являются затруднительными и по-прежнему остаются противоречивыми, поскольку проводилось как минимум одно РКИ, в котором не показано уменьшения боли после раннего удаления обширного эндометриоза по сравнению с диагностической операцией [262, 502]. Разрабатываются лечебные алгоритмы с использованием многопрофильного подхода, хотя ни для одного из них не подтверждена клиническая эффективность [503]. У пациенток с аденомиозом единственным радикальным методом является гистерэктомия, но в ряде случаев эффективна гормональная терапия и анальгетики (см. раздел 5.2.2).

Невралгия срамного нерва и оперативное лечение

Стандартным подходом является декомпрессия сдавленного рубцами или поврежденного нерва, которая применима при патологии срамного нерва, аналогично со всеми другими нервами. Существует ряд методов, оптимальный выбор зависит от характера патологии. Самым традиционным доступом является трансглютеальный, но в качестве альтернативы можно использовать промежностный доступ, особенно если повреждение нерва связано с операциями на малом тазу [250, 504-508]. К настоящему времени проводилось только одно РКИ [507]. Его результаты свидетельствуют о том, что при длительности боли <6 лет улучшение после хирургического лечения наблюдается у 66% пациентов (по сравнению с 40% при длительности боли >6 лет). Декомпрессия эффективна не во всех случаях. При обсуждении с пациентами хирургического лечения, при условии точного диагноза, они в большинстве случаев соглашаются на операцию, но у многих из них сохраняются симптомы, которые требуют дальнейшего лечения.

Хроническая тазовая боль и синтетические сетки для коррекции пролапса органов малого таза и недержания мочи

Удаление синтетической сетки является сложным вмешательством [509]. В каждом случае требуется индивидуальный подход в зависимости от типа сетки и характера осложнений [510]. Сложность операции часто обусловлена необходимостью удаления плотной рубцовой ткани, хирургической реконструкции уретры и мочевого пузыря и повторным образованием воспаленной слизистой влагалища [511]. Такие операции требуют большого опыта и зачастую проводятся в рамках многопрофильных высокоспециализированных учреждений. Возможные осложнения хирургического удаления сеток включают кровотечение, инфекцию, повреждение соседних органов, а также симптомы нарушенного мочеиспускания, хроническую боль и рецидив стрессового недержания мочи [512].

Хотя удаление сетки представляет технические сложности, в целом оно достаточно эффективно, в том числе при длительном наблюдении и у пациентов с хронической болью [513]. Тем не менее отдаленные последствия удаления сеток могут включать не только хроническую персистирующую боль, но также аутоиммунный ответ и сложные нейропатии в области таза и нижних конечностей [514, 515]. В части случаев для лечения боли эффективен многопрофильный подход [516]. Иногда для коррекции резидуальных симптомов может потребоваться консультация иммунолога, ревматолога или других специалистов, в зависимости от симптомов.

Альтернативные методы коррекции пролапса органов малого таза и недержания мочи зависят от выраженности симптомов. Они включают поведенческую терапию, физиотерапию (при стрессовом недержании мочи и 1-2-й степени пролапса матки и влагалища) и классические хирургические вмешательства. В исследованиях показано, что более чем 70% женщин, направленных на физиотера
пию для коррекции стрессового недержания мочи, не требуется хирургического лечения [517]. Таким образом, многие специалисты вначале используют консервативные методы, а при их неэффективности рассматривают вопрос о хирургическом вмешательстве. В настоящее время врачи стали повторно обучаться классическим операциям, которые применялись до появления синтетических сеток, например кольпосуспензии по Берчу и установке аутологичных слингов, а также традиционным методам коррекции пролапса матки и влагалища, включая вагинальную гистерэктомию, крестцово-остистую кольпосуспензию и фасциальную пластику при пролапсе стенок влагалища.

#### 5.4. Резюме по данным литературы и рекомендации: лечение

##### 5.4.1. Лечение первичного простатического болевого синдрома

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Фенотипически направленный подход повышает эффективность лечения | 3
Альфа-блокаторы имеют умеренную эффективность в улучшении показателей боли, нарушений мочеиспускания и качества жизни при ППБС | 1a
Антибактериальная терапия имеет умеренную эффективность в улучшении показателей боли, нарушений мочеиспускания и качества жизни при ППБС | 1a
НПВС имеют умеренную эффективность при ППБС | 1a
Фитотерапия эффективна в лечении боли и оказывает общее благоприятное влияние при ППБС | 1a
Пентосан полисульфат улучшает показатели общей глобальной оценки и качества жизни при ППБС | 1b
В литературе недостаточно данных по эффективности миорелаксантов при ППБС | 2b
Прегабалин неэффективен в лечении ППБС | 1b
Инъекции ботулотоксина типа A в тазовое дно оказывают слабое влияние при ППБС | 2b
Акупунктура превосходит плацебо-терапию в уменьшении выраженности симптомов и улучшении качества жизни | 1a
Электростимуляция заднего большеберцового нерва может быть эффективной в лечении ППБС | 1b
При краткосрочном наблюдении дистанционная ударно-волновая терапия, возможно, эффективна | 1b
Опубликовано недостаточно данных по эффективности других методов хирургического лечения при ППБС, включая трансуретральную резекцию шейки мочевого пузыря, трансуретральную резекцию предстательной железы или радикальную простатэктомию | 3
Когнитивная поведенческая терапия, разработанная для ППБС, позволяет уменьшить боль и улучшить качество жизни | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
При ППБС показано мультимодальное и фенотипически направленное лечение | Слабая
При длительности симптомов ППБС менее года антибактериальная терапия (хинолоны или тетрациклины) показана пациентам, которые не получали лечения, в течение минимум 6 недель | Сильная
Пациентам с длительностью ППБС менее года рекомендуется назначать α-блокаторы | Сильная
При ППБС показаны высокие дозы пентосана полисульфата | Слабая
При ППБС показана акупунктура | Сильная
При ППБС показаны НПВС, но следует учитывать отдаленные побочные эффекты | Слабая

##### 5.4.2. Лечение первичного мочепузырного болевого синдрома

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Эффективность длительной терапии кортикостероидами не изучена | 3
Получены ограниченные данные по эффективности циметидина при ПМБС | 2b
Амитриптилин эффективен в лечении боли и связанных с ней симптомов при ПМБС | 1b
Пероральный пентосан полисульфат натрия эффективен в лечении боли и связанных с ней симптомов при ПМБС | 1a
Пероральный пентосан полисульфат натрия в комбинации с подкожным введением гепарина эффективен в лечении боли и связанных с ней симптомов при ПМБС, особенно у пациентов, у которых недостаточно эффективна монотерапия пентосаном полисульфатом натрия | 1b
Внутрипузырное введение лидокаина в комбинации с бикарбонатом натрия обладает краткосрочной эффективностью | 1b
Ограниченные данные свидетельствуют об эффективности внутрипузырного введения пентосана полисульфата натрия, который обладает синергетическим действием с пероральной терапией | 1b
Получены ограниченные данные по эффективности внутрипузырного введения гепарина | 3
Внутрипузырное введение хондроитин сульфата эффективно | 2b
Получено недостаточно данных по эффективности гидродистензии в качестве метода лечения | 3
Комбинация гидродистензии и ботулотоксина типа A превосходит по эффективности гидродистензию в режиме монотерапии | 1b
При ПМБС неэффективна внутрипузырная БЦЖ-терапия | 1b
При ПМБС 3C типа эффективна трансуретральная резекция (коагуляция и лазерная) | 3
Сакральная нейромодуляция эффективна в лечении ПМБС | 3
Стимуляция срамного нерва превосходит сакральную нейромодуляцию по эффективности при ПМБС | 1b
Избегание некоторых видов продуктов и напитков позволяет уменьшить выраженность симптомов | 3
Цистэктомия не всегда эффективна в лечении ПМБС. | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Для лечения ПМБС показана подтип- и фенотип-ориентированная терапия | Сильная
Наряду с пероральной терапией или более инвазивными методами лечения ПМБС показана мультимодальная поведенческая, физио- или психотерапия | Сильная
Необходимо проводить коррекцию диеты | Слабая
Для лечения ПМБС показан амитриптилин | Сильная
Для лечения ПМБС показан пероральный пентосан полисульфат натрия | Сильная
Пероральная терапия пентосаном полисульфатом показана в комбинации с подкожным введением гепарина, особенно при неэффективности монотерапии пентосаном полисульфатом | Слабая
Длительная пероральная терапия кортикостероидами не показана | Сильная
Перед более инвазивными вмешательствами показана внутрипузырная терапия гиалуроновой кислотой или хондроитин сульфатом | Слабая
Перед более инвазивными вмешательствами показана внутрипузырная терапия лидокаином в комбинации с бикарбонатом натрия | Слабая
Перед более инвазивными вмешательствами предлагайте внутрипузырное введение гепарина в виде монотерапии или в рамках комбинированного лечения | Слабая
Гидродистензия мочевого пузыря не показана для лечения ПМБС | Слабая
При неэффективности внутрипузырных инстилляций показано подслизистое введение ботулотоксина типа A в комбинации с гидродистензией | Сильная
Перед более инвазивными вмешательствами показана нейромодуляция | Слабая
Все аблативные методы являются последним вариантом терапии и должны проводиться хирургами, обладающими опытом в лечении ПМБС, после многопрофильной оценки, включая лечение боли | Сильная
Только при ПМБС 3C типа показана трансуретральная резекция (или коагуляция, или лазерная хирургия) измененной слизистой мочевого пузыря | Сильная

##### 5.4.3. Лечение первичного мошоночного болевого синдрома

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При первичном мошоночном болевом синдроме эффективна микрохирургическая денервация семенного канатика. | 2b
При поствазэктомической боли эффективна вазовазостомия | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При консультировании пациентов перед вазэктомией информируйте их о риске появления боли | Сильная
Для снижения риска мошоночной боли рекомендуется выполнять грыжепластику открытым, а не лапароскопическим доступом | Сильная
Если при мошоночной боли эффективна блокада семенного канатика, таким пациентам показана микрохирургическая денервация семенного канатика | Слабая

##### 5.4.4. Лечение первичного уретрального болевого синдрома

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Отсутствует специфическое лечение уретрального болевого синдрома | 4

##### 5.4.5. Лечение гинекологических аспектов хронической тазовой боли

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При эндометриозе эффективна фармакотерапия и хирургические вмешательства | 1b
Психотерапия (когнитивно-поведенческая терапия или поддерживающая психотерапия) позволяет уменьшить выраженность боли и улучшить сексуальную функцию и эмоциональное состояние при синдроме вагинальной и вульварной боли | 1b
При всех других гинекологических состояниях (включая дисменорею, акушерские травмы, пролапс тазовых органов, установку синтетических сеток в анамнезе и гинекологические раки) эффективна фармакотерапия | 3
При всех других гинекологических состояниях (включая дисменорею, акушерские травмы, пролапс тазовых органов, установку синтетических слингов в анамнезе и гинекологические раки) эффективно хирургическое лечение | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
При хорошо диагностированной патологии необходимо привлекать гинекологов к проведению таких методов лечения, как гормональная терапия или хирургические вмешательства | Сильная
Для купирования боли при хронических заболеваниях показан многопрофильный подход | Сильная
Всех пациенток, у которых развились осложнения после установки синтетических сеток, необходимо направлять для многопрофильного оказания помощи (включая специалистов по медицине боли и хирургическому лечению) | Сильная

##### 5.4.6. Лечение первичного аноректального болевого синдрома

Резюме по данным литературы по функциональной аноректальной боли | УД
--- | ---
Биологическая петля обратной связи является предпочтительным методом лечения хронического анального болевого синдрома | 1a
Электрогальваническая стимуляция уступает по эффективности биологической петле обратной связи | 1b
При анальной боли эффективно введение ботулинического токсина | 1b
При анальной боли эффективна чрескожная электростимуляция большеберцового нерва | 3
При анальной боли эффективна сакральная нейромодуляция | 3
При интермиттирующем хроническом анальном болевом синдроме эффективны ингаляции сальбутамолом | 3

Рекомендации по функциональной аноректальной боли | СР
--- | ---
Пациентам с хронической анальной болью показана биологическая петля обратной связи | Сильная
При хроническом анальном болевом синдроме показано введение ботулинического токсина типа A и электрогальваническая стимуляция | Сильная
При хроническом анальном болевом синдроме показана чрескожная электростимуляция большеберцового нерва | Слабая
При хроническом анальном болевом синдроме показана сакральная нейромодуляция | Слабая
При интермиттирующем хроническом анальном болевом синдроме показаны ингаляции с сальбутамолом | Слабая

##### 5.4.7. Лечение невралгии срамного нерва

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Существуют различные варианты лечения с разным уровнем доказательности | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Рекомендации по лечению нейропатической боли хорошо разработаны. В таких случаях необходимо использовать стандартные подходы | Сильная

##### 5.4.8. Лечение сексологических аспектов хронической тазовой боли

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Физиотерапия мышц тазового дна позволяет устранить боль и уменьшить сексуальную дисфункцию | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Для лечения сексуальной дисфункции пациентам и их партнерам показаны поведенческие стратегии | Слабая
Для улучшения качества жизни и сексуальной функции показана тренировка мышц тазового дна | Слабая

##### 5.4.9. Лечение психологических аспектов хронической тазовой боли

Рекомендации | СР
--- | ---
При ХТБ, сопровождающейся выраженным психологическим дистрессом, показано сфокусированное психологическое лечение | Сильная

##### 5.4.10. Лечение дисфункции тазового дна

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Миофасциальная терапия эффективна при дисфункции тазового дна | 1b
Биологическая петля обратной связи повышает эффективность миофасциальной терапии | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Миофасциальная терапия является первой линией терапии | Слабая
Пациентам с анальной болью, связанной с гиперактивностью тазового дна, показана биологическая петля обратной связи в качестве дополнения к физическим упражнениям | Сильная

##### 5.4.11. Применение опиатов при хронической/неострой урогенитальной боли

Рекомендации | СР
--- | ---
Опиаты и другие препараты, вызывающие привыкание/зависимость, следует назначать только после многопрофильного обследования и только при неэффективности всех других вариантов лечения | Сильная
Решение о длительном применении опиатной терапии принимается специально обученным специалистом совместно с другими врачами после обсуждения с пациентом и семейным врачом | Сильная
При наличии в анамнезе или подозрении на прием запрещенных препаратов необходимо привлекать психиатра или психолога, занимающихся лечением боли и наркотической зависимости | Сильная

### 6. Оценка результатов лечения

#### 6.1. Оценка лечения

Для пациентов с хронической висцеральной болью посещение врача имеет важное значение, поскольку они могут задать вопросы, спросить, как проходит процесс лечения, и имеют время, чтобы пообщаться со специалистом, понимающим природу их боли. Первое посещение для оценки эффективности лечения проводится примерно через 6 недель. При внесении изменений определяется дата следующего визита.

##### 6.1.1. Лечение неэффективно

##### 6.1.1.1. Альтернативные варианты лечения

В случаях, когда после начала лечения не наблюдается достаточного эффекта, рекомендуется использовать альтернативные варианты. Вначале необходимо тщательно оценить соблюдение схемы лечения пациентом или специалистом, оказывающим помощь. Спросите пациентов, принимают ли они препараты по инструкции, имеются ли какие-либо побочные эффекты или изменение боли и функций. В ряде случаев помогает коррекция препарата или схемы дозирования. Другим важным моментом является изучение протоколов других специалистов, например физиотерапевта и психолога. Если лечение продолжено до конца, какое мнение у терапевта о наблюдаемых изменениях? В случаях, когда пациенты отказываются от лечения, необходимо спросить их о причинах. Проверьте, понимает ли пациент идею лечения, от которого он преждевременно отказывается.

##### 6.1.1.2. Направление на следующий этап оказания помощи

Если пациенты и врачи приходят к выводу, что ни один из методов лечения не приносит необходимого эффекта, необходимо направить больного на следующий этап оказания помощи. К сожалению, терминология, используемая для описания природы и уровня специализации центров, предоставляющих специализированную помощь пациентам с висцеральной болью, не стандартизирована и отличается в разных странах. Такая ситуация не способствует раннему направлению пациентов. Рекомендуется консультировать больных в клиниках, в которых созданы многопрофильные команды, специализирующиеся на лечении тазовой боли. В таких центрах проводится анализ проведенных мероприятий и по возможности оказывается специализированная помощь.

##### 6.1.1.3. Самолечение и совместное лечение

Пациентам, у которых развивается СХПТБ, при которой отсутствует специфическое лечение, приходится жить с болью. Им необходимо купировать боль, что подразумевает, что они должны справляться с влиянием боли на повседневную активность во всех аспектах жизни. В ряде случаев эффективны программы самопомощи. Кроме того, положительное влияние оказывает совместное оказание помощи, при котором специалист поддерживает стратегии самолечения. Вместе со специалистом пациент может оптимизировать и использовать стратегию лечения.

##### 6.1.2. Лечение было эффективным

В случаях, когда лечение было эффективным, врач может уделить внимание профилактике рецидива. Если у пациента повторно появляется такая же боль, терапию можно начинать на ранней стадии с использованием стратегии самолечения, которую он узнал во время предыдущего курса. Это позволяет профилактировать рецидив синдрома тазовой боли.

### 7. Литература

1. Fall, M., et al., EAU Guidelines on Chronic Pelvic Pain., in EAU Guidelines on Chronic PelvicPain. Presented at the 18th EAU Annual Congress Madrid 2003. European Association of Urology: Arnhem.

2. Fall, M., et al. EAU guidelines on chronic pelvic pain. Eur Urol, 2004. 46: 681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15548433

3. Fall, M., et al., EAU Guidelines on Chronic Pelvic Pain in EAU Guidelines on Chronic Pelvic Pain. Presented at the 18th EAU Annual Congress Barcelona 2010. 2010, EAU: Arnhem.Fall, M., et al. EAU guidelines on chronic pelvic pain. Eur Urol, 2010. 57: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19733958

5. Engeler, D.S., et al. The 2013 EAU guidelines on chronic pelvic pain: is management of chronic pelvic pain a habit, a philosophy, or a science? 10 years of development. Eur Urol, 2013. 64: 431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23684447

6. McMahon, S.B., et al. Visceral pain. Br J Anaesth, 1995. 75: 132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7577247

7. Shoskes, D.A., et al. Clinical phenotyping of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndromeand correlation with symptom severity. Urology, 2009. 73: 538. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19118880

8. Magri, V., et al. Use of the UPOINT chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome classification in European patient cohorts: sexual function domain improves correlations. J Urol, 2010. 184: 2339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20952019

9. Organization, W.H. International Classification of Diseases (11th Revision). 2018. https://icd.who.int/en

10. Aziz, Q., et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic secondary visceral pain. Pain,2019. 160: 69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30586073

11. Hauser, W., et al. Taxonomies for chronic visceral pain. Pain, 2020. 161: 1129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32032194

12. NICE, Chronic pain in over 16s: assessment and management guideline. 2020.Merskey, H., et al., Classification of Chronic Pain. 1994, Seattle.Afari, N., et al. A MAPP Network Case-control Study of Urological Chronic Pelvic Pain Compared WithNonurological Pain Conditions. Clin J Pain, 2020. 36: 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31794439

15. Krieger, J.N., et al. NIH consensus definition and classification of prostatitis. JAMA, 1999. 282: 236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10422990

16. van de Merwe, J.P., et al. Diagnostic criteria, classification, and nomenclature for painful bladder syndrome/ interstitial cystitis: an ESSIC proposal. Eur Urol, 2008. 53: 60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17900797

17. Mearin, F., et al. Bowel Disorders. Gastroenterology, 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27144627

18. Bob Philips, C.B., Dave Sackett, Doug Badenouch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998. Modified from Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (March 2009). Updated Jeremy Howick March 2009. Access date February 2014. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009

19. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ,2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413

20. Raja, S.N., et al. The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain, 2020. 161: 1976. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32694387

21. Global Burden of Disease Study, C. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet, 2015. 386: 743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26063472

22. Ayorinde, A.A., et al. Chronic pelvic pain in women of reproductive and post-reproductive age: a population-based study. Eur J Pain, 2017. 21: 445. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27634190

23. Zondervan, K.T., et al. The community prevalence of chronic pelvic pain in women and associated illness behaviour. Br J Gen Pract, 2001. 51: 541. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11462313

24. Baranowski, A.P. Chronic pelvic pain. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2009. 23: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19647692

25. Krieger, J., et al. 443 Non-Urological Syndromes and Severity of Urological Pain Symptoms: Baseline Evaluation of the National Institutes of Health Multidisciplinary Approach to Pelvic Pain Study. Journal of Urology, 2013. 189: e181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/71031385

26. Chuang, Y.C., et al. Increased risks of healthcare-seeking behaviors of anxiety, depression and insomnia among patients with bladder pain syndrome/interstitial cystitis: a nationwide populationbased study. International Urology and Nephrology, 2015. 47: 275. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2015711980

27. Kano, M., et al. Altered brain and gut responses to corticotropin-releasing hormone (CRH) in patients with irritable bowel syndrome. Sci Rep, 2017. 7: 12425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28963545

28. Yueh, H.Z., et al. Risk of Autoimmune Diseases in Patients With Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome: A Nationwide Population-Based Study in Taiwan. Front Med (Lausanne), 2021. 8: 747098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34616760

29. Laden, B.F., et al. Comorbidities in a Nationwide, Heterogenous Population of Veterans with Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome. Urology, 2021. 156: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33901534

30. Hellman, K.M., et al. Circulating sex steroids and bladder pain sensitivity in dysmenorrhea. Mol Pain, 2021. 17: 17448069211035217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34689649

31. Savidge, C.J., et al. Psychological aspects of chronic pelvic pain. J Psychosom Res, 1997. 42: 433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9194016

32. Anda, R.F., et al. The enduring effects of abuse and related adverse experiences in childhood. A convergence of evidence from neurobiology and epidemiology. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2006. 256: 174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16311898

33. Raphael, K.G., et al. Childhood victimization and pain in adulthood: a prospective investigation. Pain, 2001. 92: 283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11323150

34. Tunitsky, E., et al. Bladder pain syndrome/interstitial cystitis in twin sisters. J Urol, 2012. 187: 148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22088343

35. Vehof, J., et al. Shared genetic factors underlie chronic pain syndromes. Pain, 2014. 155: 1562. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24879916

36. Dybowski, C., et al. Predictors of pain, urinary symptoms and quality of life in patients with chronic pelvicpain syndrome (CPPS): A prospective 12-month follow-up study. J Psychosom Res, 2018. 112: 99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30097143

37. Roth, R.S., et al. Patient beliefs about pain diagnosis in chronic pelvic pain: relation to pain experience, mood and disability. Journal of Reproductive Medicine, 2011. 56: 123. 104880490. Language: English. Entry Date: 20110610. Revision Date: 20150711. Publication Type: Journal Article

38. Naliboff, B.D., et al. Clinical and Psychosocial Predictors of Urological Chronic Pelvic Pain Symptom Change in 1 Year: A Prospective Study from the MAPP Research Network. J Urol, 2017. 198: 848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528930

39. Bajaj, P., et al. Endometriosis is associated with central sensitization: a psychophysical controlled study. J Pain, 2003. 4: 372. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14622679

40. Vincent, K., et al. Dysmenorrhoea is associated with central changes in otherwise healthy women. Pain, 2011. 152: 1966. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21524851

41. Savidge, C.J., et al. Women’s Perspectives on their Experiences of Chronic Pelvic Pain and Medical Care. J Health Psychol, 1998. 3: 103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22021346

42. Price, J., et al. Attitudes of women with chronic pelvic pain to the gynaecological consultation: a qualitative study. BJOG, 2006. 113: 446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16489938

43. Martin, C.E., et al. Catastrophizing: A predictor of persistent pain among women with endometriosis at 1 year. Human Reproduction, 2011. 26: 3078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2011589193

44. Riegel, B., et al. Assessing psychological factors, social aspects and psychiatric co-morbidity associated with Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome (CP/CPPS) in men - a systematic review. J Psychosom Res, 2014. 77: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300538

45. Chung, S.D., et al. Association between chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome and anxiety disorder: a population-based study. PLoS One, 2013. 8: e64630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23691256

46. Latthe, P., et al. Factors predisposing women to chronic pelvic pain: systematic review. BMJ, 2006. 332: 749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16484239

47. Hilden, M., et al. A history of sexual abuse and health: a Nordic multicentre study. BJOG, 2004. 111: 1121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15383115

48. McGowan, L., et al. Chronic pelvic pain: A meta-analytic review. Psychol Health, 1998. 13: 937. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/08870449808407441

49. Walker, E.A., et al. Psychiatric diagnoses and sexual victimization in women with chronic pelvic pain. Psychosomatics, 1995. 36: 531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7501783

50. Nickel, J.C., et al. Childhood sexual trauma in women with interstitial cystitis/bladder pain syndrome: a case control study. Can Urol Assoc J, 2011. 5: 410. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22154637

51. Schrepf, A., et al. Adverse Childhood Experiences and Symptoms of Urologic Chronic Pelvic Pain Syndrome: A Multidisciplinary Approach to the Study of Chronic Pelvic Pain Research Network Study. Ann Behav Med, 2018. 52: 865. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30212850

52. Paras, M.L., et al. Sexual abuse and lifetime diagnosis of somatic disorders: a systematic review and metaanalysis. JAMA, 2009. 302: 550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19654389

53. Campbell, R., et al. Gynecological health impact of sexual assault. Res Nurs Health, 2006. 29: 399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16977640

54. Hu, J.C., et al. The association of abuse and symptoms suggestive of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: results from the Boston Area Community Health survey. J Gen Intern Med, 2007. 22: 1532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17763912

55. Linley, J.E., et al. Understanding inflammatory pain: ion channels contributing to acute and chronic nociception. Pflugers Arch, 2010. 459: 657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20162302

56. Tripp, D.A., et al. Sexual functioning, catastrophizing, depression, and pain, as predictors of quality of life in women with interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Urology, 2009. 73: 987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19394494

57. Tripp, D.A., et al. Catastrophizing and pain-contingent rest predict patient adjustment in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. J Pain, 2006. 7: 697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17018330

58. Whitaker, L.H., et al. An Exploratory Study into Objective and Reported Characteristics of Neuropathic Pain in Women with Chronic Pelvic Pain. PLoS One, 2016. 11: e0151950. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27046128

59. Kutch, J.J., et al. Altered resting state neuromotor connectivity in men with chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome: A MAPP: Research Network Neuroimaging Study. Neuroimage Clin, 2015. 8: 493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26106574

60. Abrams, P., et al. A new classification is needed for pelvic pain syndromes—​are existing terminologies of spurious diagnostic authority bad for patients? J Urol, 2006. 175: 1989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16697782

61. Hanno, P., et al. Bladder Pain Syndrome Committee of the International Consultation on Incontinence. Neurourol Urodyn, 2010. 29: 191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20025029

62. Yoon, B.I., et al. Clinical courses following acute bacterial prostatitis. Prostate Int, 2013. 1: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24223408

63. Giamberardino, M.A., et al. Viscero-visceral hyperalgesia: characterization in different clinical models. Pain, 2010. 151: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20638177

64. Pezet, S., et al. Neurotrophins: mediators and modulators of pain. Annu Rev Neurosci, 2006. 29: 507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16776595

65. Cervero, F., et al. Understanding the signaling and transmission of visceral nociceptive events. J Neurobiol, 2004. 61: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15362152

66. Kobayashi, H., et al. Mechanism of pain generation for endometriosis-associated pelvic pain. Arch Gynecol Obstet, 2014. 289: 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24121693

67. Melzack, R., et al. Central neuroplasticity and pathological pain. Ann N Y Acad Sci, 2001. 933: 157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12000018

68. Fulbright, R.K., et al. Functional MR imaging of regional brain activation associated with the affective experience of pain. AJR Am J Roentgenol, 2001. 177: 1205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11641204

69. Rygh, L.J., et al. Cellular memory in spinal nociceptive circuitry. Scand J Psychol, 2002. 43: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12004953

70. Malykhina, A.P. Neural mechanisms of pelvic organ cross-sensitization. Neuroscience, 2007. 149: 660. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17920206Sanford, M.T., et al. The role of environmental stress on lower urinary tract symptoms. Curr Opin Urol, 2017. 27: 268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28376513

72. Binik, Y.M. The DSM diagnostic criteria for dyspareunia. Arch Sex Behav, 2010. 39: 292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19830537

73. Bergeron, S., et al. Genital pain in women: Beyond interference with intercourse. Pain, 2011. 152: 1223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21324589

74. Davis, S.N., et al. Sexual dysfunction and pelvic pain in men: a male sexual pain disorder? J Sex Marital Ther, 2009. 35: 182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360518

75. Leserman, J., et al. Identification of diagnostic subtypes of chronic pelvic pain and how subtypes differ in health status and trauma history. Am J Obstet Gynecol, 2006. 195: 554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16769027

76. Meltzer-Brody, S., et al. Trauma and posttraumatic stress disorder in women with chronic pelvic pain. Obstet Gynecol, 2007. 109: 902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17400852

77. Iglesias-Rios, L., et al. Depression and posttraumatic stress disorder among women with vulvodynia: evidence from the population-based woman to woman health study. J Womens Health (Larchmt), 2015. 24: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25950702

78. Anderson, A.B., et al. Associations Between Penetration Cognitions, Genital Pain, and Sexual Wellbeing in Women with Provoked Vestibulodynia. J Sex Med, 2016. 13: 444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26853045

79. Roth, R.S., et al. Psychological factors and chronic pelvic pain in women: a comparative study with women with chronic migraine headaches. Health Care Women Int, 2011. 32: 746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21767098

80. Souza, P.P., et al. Qualitative research as the basis for a biopsychosocial approach to women with chronic pelvic pain. J Psychosom Obstet Gynaecol, 2011. 32: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21919820

81. Allaire, C., et al., History-taking, physical examination and psychological assessment. In: Jarrell JF, Vilos GJ (editors) Consensus guidelines for the management of chronic pelvic pain., in J Obstet Gynaecol Can. 2005. p. 869.

82. Toye, F., et al. A meta-ethnography of patients’ experiences of chronic pelvic pain: struggling to construct chronic pelvic pain as ‘real’. J Adv Nurs, 2014. 70: 2713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25081990

83. Dworkin, R.H., et al. Core outcome measures for chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Pain, 2005. 113: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15621359

84. Awad, S.A., et al. Long-term results and complications of augmentation ileocystoplasty for idiopathic urge incontinence in women. Br J Urol, 1998. 81: 569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9598629

85. Slocumb, J.C. Neurological factors in chronic pelvic pain: trigger points and the abdominal pelvic pain syndrome. Am J Obstet Gynecol, 1984. 149: 536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6234807

86. Barry, M.J., et al. Overlap of different urological symptom complexes in a racially and ethnically diverse, community-based population of men and women. BJU Int, 2008. 101: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17868419

87. Roberts, R.O., et al. Low agreement between previous physician diagnosed prostatitis and national institutes of health chronic prostatitis symptom index pain measures. J Urol, 2004. 171: 279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14665894

88. Krieger, J.N., et al. Epidemiology of prostatitis. Int J Antimicrob Agents, 2008. 31 Suppl 1: S85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18164907

89. Mehik, A., et al. Epidemiology of prostatitis in Finnish men: a population-based cross-sectional study. BJU Int, 2000. 86: 443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10971269

90. Bade, J.J., et al. Interstitial cystitis in The Netherlands: prevalence, diagnostic criteria and therapeutic preferences. J Urol, 1995. 154: 2035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7500452

91. Burkman, R.T. Chronic pelvic pain of bladder origin: epidemiology, pathogenesis and quality of life. J Reprod Med, 2004. 49: 225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15088860

92. Curhan, G.C., et al. Epidemiology of interstitial cystitis: a population based study. J Urol, 1999. 161: 549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9915446

93. Leppilahti, M., et al. Prevalence of clinically confirmed interstitial cystitis in women: a population based study in Finland. J Urol, 2005. 174: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16006902

94. Oravisto, K.J. Epidemiology of interstitial cystitis. Ann Chir Gynaecol Fenn, 1975. 64: 75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1137336

95. Roberts, R.O., et al. Incidence of physician-diagnosed interstitial cystitis in Olmsted County: a communitybased study. BJU Int, 2003. 91: 181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581000

96. Temml, C., et al. Prevalence and correlates for interstitial cystitis symptoms in women participating in a health screening project. Eur Urol, 2007. 51: 803. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16979286

97. Berry, S.H., et al. Prevalence of symptoms of bladder pain syndrome/interstitial cystitis among adult females in the United States. J Urol, 2011. 186: 540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21683389

98. Song, Y., et al. Prevalence and correlates of painful bladder syndrome symptoms in Fuzhou Chinese women. Neurourol Urodyn, 2009. 28: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18671294

99. Koziol, J.A., et al. Discrimination between the ulcerous and the nonulcerous forms of interstitial cystitis by noninvasive findings. J Urol, 1996. 155: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7490906

100. Messing, E.M., et al. Interstitial cystitis: early diagnosis, pathology, and treatment. Urology, 1978. 12: 381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/213864

101. Parsons, C. Interstitial cystitis: clinical manifestations and diagnostic criteria in over 200 cases. Neurourol Urodyn, 1990. 9. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/nau.1930090302

102. Peeker, R., et al. Toward a precise definition of interstitial cystitis: further evidence of differences in classic and nonulcer disease. J Urol, 2002. 167: 2470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11992059

103. Mattox, T.F. Interstitial cystitis in adolescents and children: a review. J Pediatr Adolesc Gynecol, 2004. 17: 7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15010032

104. Berghuis, J.P., et al. Psychological and physical factors involved in chronic idiopathic prostatitis. J Psychosom Res, 1996. 41: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8971661

105. Lee, S.W., et al. Adverse impact of sexual dysfunction in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology, 2008. 71: 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18242370

106. Liang, C.Z., et al. Prevalence of sexual dysfunction in Chinese men with chronic prostatitis. BJU Int, 2004. 93: 568. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15008731

107. Bartoletti, R., et al. Prevalence, incidence estimation, risk factors and characterization of chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome in urological hospital outpatients in Italy: results of a multicenter case-control observational study. J Urol, 2007. 178: 2411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17937946

108. Gonen, M., et al. Prevalence of premature ejaculation in Turkish men with chronic pelvic pain syndrome. J Androl, 2005. 26: 601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16088036

109. Mehik, A., et al. Fears, sexual disturbances and personality features in men with prostatitis: a populationbased cross-sectional study in Finland. BJU Int, 2001. 88: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11446842

110. Rosen, R.C., et al. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology, 1997. 49: 822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9187685

111. Anderson, R.U., et al. Sexual dysfunction in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: improvement after trigger point release and paradoxical relaxation training. J Urol, 2006. 176: 1534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16952676

112. Trinchieri, A., et al. Prevalence of sexual dysfunction in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Arch Ital Urol Androl, 2007. 79: 67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17695411

113. Zondervan, K.T., et al. The prevalence of chronic pelvic pain in women in the United Kingdom: a systematic review. Br J Obstet Gynaecol, 1998. 105: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9442169

114. Grace, V., et al. Chronic pelvic pain in women in New Zealand: comparative well-being, comorbidity, and impact on work and other activities. Health Care Women Int, 2006. 27: 585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16844672

115. Pitts, M.K., et al. Prevalence and correlates of three types of pelvic pain in a nationally representative sample of Australian women. Med J Aust, 2008. 189: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18673099

116. Verit, F.F., et al. The prevalence of sexual dysfunction and associated risk factors in women with chronic pelvic pain: a cross-sectional study. Arch Gynecol Obstet, 2006. 274: 297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16705463

117. Ambler, N., et al. Sexual difficulties of chronic pain patients. Clin J Pain, 2001. 17: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11444715

118. Loving, S., et al. Pelvic floor muscle dysfunctions are prevalent in female chronic pelvic pain: a crosssectional population-based study. Eur J Pain, 2014. 18: 1259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24700500

119. Chiarioni, G., et al. Biofeedback is superior to electrogalvanic stimulation and massage for treatment of levator ani syndrome. Gastroenterology, 2010. 138: 1321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20044997

120. Rao, S.S., et al. ANMS-ESNM position paper and consensus guidelines on biofeedback therapy for anorectal disorders. Neurogastroenterol Motil, 2015. 27: 594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25828100

121. Zermann, D., et al. Chronic prostatitis: a myofascial pain syndrome? Infect Urol, 1999. 12: 84.Shoskes, D.A., et al. Muscle tenderness in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: thechronic prostatitis cohort study. J Urol, 2008. 179: 556. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18082223

123. Peters, K.M., et al. Prevalence of pelvic floor dysfunction in patients with interstitial cystitis. Urology, 2007. 70: 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17656199

124. Reissing, E.D., et al. Pelvic floor muscle functioning in women with vulvar vestibulitis syndrome. J Psychosom Obstet Gynaecol, 2005. 26: 107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16050536

125. Nickel, J.C., et al. Chronic Prostate Inflammation Predicts Symptom Progression in Patients with Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain. J Urol, 2017. 198: 122. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28089730

126. Peters, K.M., et al. Childhood symptoms and events in women with interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Urology, 2009. 73: 258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19036420

127. Rudick, C.N., et al. O-antigen modulates infection-induced pain states. PLoS One, 2012. 7: e41273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22899994

128. Richter, B., et al. YKL-40 and mast cells are associated with detrusor fibrosis in patients diagnosed with bladder pain syndrome/interstitial cystitis according to the 2008 criteria of the European Society for the Study of Interstitial Cystitis. Histopathology, 2010. 57: 371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20840668

129. Dundore, P.A., et al. Mast cell counts are not useful in the diagnosis of nonulcerative interstitial cystitis. J Urol, 1996. 155: 885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8583599

130. Peeker, R., et al. Recruitment, distribution and phenotypes of mast cells in interstitial cystitis. J Urol, 2000.163: 1009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10688040

131. Johansson, S.L., et al. Clinical features and spectrum of light microscopic changes in interstitial cystitis. J Urol, 1990. 143: 1118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2342171

132. Lokeshwar, V.B., et al. Urinary uronate and sulfated glycosaminoglycan levels: markers for interstitial cystitis severity. J Urol, 2005. 174: 344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947687

133. Parsons, C.L., et al. Epithelial dysfunction in nonbacterial cystitis (interstitial cystitis). J Urol, 1991. 145: 732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2005689

134. Parsons, C.L., et al. Successful therapy of interstitial cystitis with pentosanpolysulfate. J Urol, 1987. 138: 513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2442417

135. Sanchez-Freire, V., et al. Acid-sensing channels in human bladder: expression, function and alterations during bladder pain syndrome. J Urol, 2011. 186: 1509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21855903

136. Hang, L., et al. Cytokine repertoire of epithelial cells lining the human urinary tract. J Urol, 1998. 159: 2185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9598567

137. Parsons, C.L., et al. Cyto-injury factors in urine: a possible mechanism for the development of interstitial cystitis. J Urol, 2000. 164: 1381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10992419

138. Chelimsky, G., et al. Autonomic Testing in Women with Chronic Pelvic Pain. J Urol, 2016. 196: 429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27026035

139. Charrua, A., et al. Can the adrenergic system be implicated in the pathophysiology of bladder pain syndrome/interstitial cystitis? A clinical and experimental study. Neurourol Urodyn, 2015. 34: 489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24375689

140. Fischer-Grote, L., et al. Comorbidities of bladder pain syndrome in the context of the HITOP distress category: a systematic review and meta-analysis. Int Urogynecol J, 2022. 33: 2335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35262767

141. Alagiri, M., et al. Interstitial cystitis: unexplained associations with other chronic disease and pain syndromes. Urology, 1997. 49: 52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9146002

142. Buffington, C.A. Comorbidity of interstitial cystitis with other unexplained clinical conditions. J Urol, 2004. 172: 1242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371816

143. Erickson, D.R., et al. Nonbladder related symptoms in patients with interstitial cystitis. J Urol, 2001. 166: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11458068

144. Warren, J.W., et al. Antecedent nonbladder syndromes in case-control study of interstitial cystitis/ painful bladder syndrome. Urology, 2009. 73: 52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18995888

145. Weissman, M.M., et al. Interstitial cystitis and panic disorder: a potential genetic syndrome. Arch Gen Psychiatry, 2004. 61: 273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14993115

146. Warren, J.W., et al. Numbers and types of nonbladder syndromes as risk factors for interstitial cystitis/ painful bladder syndrome. Urology, 2011. 77: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21295246

147. Peters, K.M., et al. Are ulcerative and nonulcerative interstitial cystitis/painful bladder syndrome 2 distinct diseases? A study of coexisting conditions. Urology, 2011. 78: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21703668

148. Rab, M., et al. Anatomic variability of the ilioinguinal and genitofemoral nerve: implications for the treatment of groin pain. Plast Reconstr Surg, 2001. 108: 1618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11711938

149. Eklund, A., et al. Chronic pain 5 years after randomized comparison of aparoscopic and Lichtenstein inguinal hernia repair. Br J Surg, 2010. 97: 600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20186889

150. Manikandan, R., et al. Early and late morbidity after vasectomy: a comparison of chronic scrotal pain at 1 and 10 years. BJU Int, 2004. 93: 571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15008732

151. Leslie, T.A., et al. The incidence of chronic scrotal pain after vasectomy: a prospective audit. BJU Int, 2007. 100: 1330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17850378

152. Hallen, M., et al. Laparoscopic extraperitoneal inguinal hernia repair versus open mesh repair: longterm follow-up of a randomized controlled trial. Surgery, 2008. 143: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18291251

153. Grant, A.M., et al. Five-year follow-up of a randomized trial to assess pain and numbness after laparoscopic or open repair of groin hernia. Br J Surg, 2004. 91: 1570. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15515112

154. Alfieri, S., et al. Influence of preservation versus division of ilioinguinal, iliohypogastric, and genital nerves during open mesh herniorrhaphy: prospective multicentric study of chronic pain. Ann Surg, 2006. 243: 553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16552209

155. Ronka, K., et al. Role of orchiectomy in severe testicular pain after inguinal hernia surgery: audit of the Finnish Patient Insurance Centre. Hernia, 2015. 19: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23929499

156. Parsons, C.L. The role of a leaky epithelium and potassium in the generation of bladder symptoms in interstitial cystitis/overactive bladder, urethral syndrome, prostatitis and gynaecological chronic pelvic pain. BJU Int, 2011. 107: 370. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21176078

157. Parsons, C.L., et al. Intravesical potassium sensitivity in patients with interstitial cystitis and urethral syndrome. Urology, 2001. 57: 428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11248610

158. Gurel, H., et al. Urethral syndrome and associated risk factors related to obstetrics and gynecology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1999. 83: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10221602

159. Reed, B.D., et al. Psychosocial and sexual functioning in women with vulvodynia and chronic pelvic pain. A comparative evaluation. J Reprod Med, 2000. 45: 624. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10986680

160. Niedenfuehr, J., et al. A scoping review: the psychosocial barriers that exist for people with vulvodynia. J Sex Med, 2023. 20: 833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37037784

161. Gornall, J. How mesh became a four letter word. Bmj, 2018. 363: k4137. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30305315

162. Heneghan, C., et al. Surgical mesh and patient safety. BMJ, 2018. 363: k4231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30305286

163. Nilsson, C.G. Creating a gold standard surgical procedure: the development and implementation of TVT. Int Urogynecol J, 2015. 26: 467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25582086

164. Waltregny, D. TVT-O: a new gold standard surgical treatment of female stress urinary incontinence? Eur Urol, 2013. 63: 879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23352654

165. NICE. Urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women: management. National Institute for Health and Care Excellence Guideline, 2019. NG123. https://www.nice.org.uk/guidance/ng123

166. Hofner, K., et al. [Use of synthetic slings and mesh implants in the treatment of female stress urinary incontinence and prolapse : Statement of the Working Group on Urological Functional Diagnostics and Female Urology of the Academy of the German Society of Urology]. Urologe A, 2020. 59: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31741004

167. Keltie, K., et al. Complications following vaginal mesh procedures for stress urinary incontinence: an 8 year study of 92,246 women. Sci Rep, 2017. 7: 12015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28931856

168. Wang, C., et al. Synthetic mid-urethral sling complications: Evolution of presenting symptoms over time. Neurourol Urodyn, 2018. 37: 1937. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29464783

169. Vancaillie, T., et al. Pain after vaginal prolapse repair surgery with mesh is a post-surgical neuropathy which needs to be treated - and can possibly be prevented in some cases. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2018. 58: 696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29577243

170. Mellano, E.M., et al. The Role of Chronic Mesh Infection in Delayed-Onset Vaginal Mesh Complications or Recurrent Urinary Tract Infections: Results From Explanted Mesh Cultures. Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2016. 22: 166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26829350

171. Ubertazzi, E.P., et al. Long-term outcomes of transvaginal mesh (TVM) In patients with pelvic organprolapse: A 5-year follow-up. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018. 225: 90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29680466

172. Mateu Arrom, L., et al. Pelvic Organ Prolapse Repair with Mesh: Mid-Term Efficacy and Complications. Urol Int, 2018. 101: 201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29874667

173. Khatri, G., et al. Diagnostic Evaluation of Chronic Pelvic Pain. Phys Med Rehabil Clin N Am, 2017. 28: 477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28676360

174. Bendavid, R., et al. A mechanism of mesh-related post-herniorrhaphy neuralgia. Hernia, 2016. 20: 357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597872

175. Treede, R.D., et al. A classification of chronic pain for ICD-11. Pain, 2015. 156: 1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25844555

176. Schug, S.A., et al. Risk stratification for the development of chronic postsurgical pain. Pain Rep, 2017. 2: e627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29392241

177. Strik, C., et al. Risk of Pain and Gastrointestinal Complaints at 6Months After Elective Abdominal Surgery. J Pain, 2019. 20: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30107242

178. Bouman, E.A., et al. Reduced incidence of chronic postsurgical pain after epidural analgesia for abdominal surgery. Pain Pract, 2014. 14: E76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23758753

179. van den Beukel, B.A.W., et al. Analgesia in patients with adhesion-related chronic abdominal and pelvic pain after surgery: a systematic review. Acta Chir Belg, 2022. 122: 303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33899669

180. Mala, T., et al. Abdominal Pain After Roux-En-Y Gastric Bypass for Morbid Obesity. Scand J Surg, 2018. 107: 277. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29739280

181. Alsulaimy, M., et al. The Utility of Diagnostic Laparoscopy in Post-Bariatric Surgery Patients with Chronic Abdominal Pain of Unknown Etiology. Obes Surg, 2017. 27: 1924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28229315

182. Nariculam, J., et al. A review of the efficacy of surgical treatment for and pathological changes in patients with chronic scrotal pain. BJU Int, 2007. 99: 1091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17244279

183. Han, C., et al. Incidence and risk factors of chronic pain following hysterectomy among Southern Jiangsu Chinese Women. BMC Anesthesiol, 2017. 17: 103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28800726

184. Behera, M., et al. Laparoscopic findings, histopathologic evaluation, and clinical outcomes in women with chronic pelvic pain after hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy. J Minim Invasive Gynecol, 2006. 13: 431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16962527

185. Amid, P.K., et al. Surgical treatment of chronic groin and testicular pain after laparoscopic and open preperitoneal inguinal hernia repair. J Am Coll Surg, 2011. 213: 531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21784668

186. Hahn, L. Treatment of ilioinguinal nerve entrapment - a randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand, 2011. 90: 955. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21615360

187. Antolak, S.J., Jr., et al. Anatomical basis of chronic pelvic pain syndrome: the ischial spine and pudendal nerve entrapment. Med Hypotheses, 2002. 59: 349. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12208168

188. Mahakkanukrauh, P., et al. Anatomical study of the pudendal nerve adjacent to the sacrospinous ligament. Clin Anat, 2005. 18: 200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15768420

189. Robert, R., et al. Anatomic basis of chronic perineal pain: role of the pudendal nerve. Surg Radiol Anat, 1998. 20: 93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9658526

190. Amarenco, G., et al. Electrophysiological analysis of pudendal neuropathy following traction. Muscle Nerve, 2001. 24: 116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11150974

191. Goldet, R., et al. [Traction on the orthopedic table and pudendal nerve injury. Importance of electrophysiologic examination]. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot, 1998. 84: 523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846326

192. Alevizon, S.J., et al. Sacrospinous colpopexy: management of postoperative pudendal nerve entrapment. Obstet Gynecol, 1996. 88: 713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8841264

193. Fisher, H.W., et al. Nerve injury locations during retropubic sling procedures. Int Urogynecol J, 2011. 22: 439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21060989

194. Moszkowicz, D., et al. Where does pelvic nerve injury occur during rectal surgery for cancer? Colorectal Dis, 2011. 13: 1326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20718836

195. Ashton-Miller, J.A., et al. Functional anatomy of the female pelvic floor. Ann N Y Acad Sci, 2007. 1101: 266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17416924

196. Amarenco, G., et al. [Perineal neuropathy due to stretching and urinary incontinence. Physiopathology, diagnosis and therapeutic implications]. Ann Urol (Paris), 1990. 24: 463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2176777

197. Huang, X., et al. Psychological factors and pain catastrophizing in men with chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome (CP/CPPS): a meta-analysis. Transl Androl Urol, 2020. 9: 485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32420154

198. Fleming, M., et al. Sexuality and chronic pain. Journal of Sex Education and Therapy, 2001. 26: 204. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/01614576.2001.11074415

199. Chen, X., et al. The Effect of Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome (CP/CPPS) on Erectile Function: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One, 2015. 10: e0141447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26509575

200. Jacobsen, S.J., et al. Frequency of sexual activity and prostatic health: fact or fairy tale? Urology, 2003. 61: 348. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12597946

201. Tripp, D.A., et al. Prevalence, symptom impact and predictors of chronic prostatitis-like symptoms in Canadian males aged 16-19 years. BJU Int, 2009. 103: 1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19007369

202. Pereira, R., et al. Sexual Functioning and Cognitions During Sexual Activity in Men With Genital Pain: A Comparative Study. J Sex Marital Ther, 2016. 42: 602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26548315

203. Muller, A., et al. Sexual dysfunction in the patient with prostatitis. Curr Opin Urol, 2005. 15: 404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16205492

204. Smith, K.B., et al. Sexual and relationship functioning in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome and their partners. Arch Sex Behav, 2007. 36: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17186130

205. Latthe, P., et al. WHO systematic review of prevalence of chronic pelvic pain: a neglected reproductive health morbidity. BMC Public Health, 2006. 6: 177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16824213

206. ter Kuile, M.M., et al. Sexual functioning in women with chronic pelvic pain: the role of anxiety and depression. J Sex Med, 2010. 7: 1901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19678881

207. Collett, B.J., et al. A comparative study of women with chronic pelvic pain, chronic nonpelvic pain and those with no history of pain attending general practitioners. Br J Obstet Gynaecol, 1998. 105: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9442168

208. McCabe, M.P., et al. Intercorrelations among general arousability, emerging and current sexual desire, and severity of sexual dysfunction in women. Psychol Rep, 1989. 65: 147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2780925

209. Flor, H., et al. The role of spouse reinforcement, perceived pain, and activity levels of chronic pain patients. J Psychosom Res, 1987. 31: 251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3585827

210. Paice, J. Sexuality and chronic pain. Am J Nurs, 2003. 103: 87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12544064

211. Verit, F.F., et al. Validation of the female sexual function index in women with chronic pelvic pain. J Sex Med, 2007. 4: 1635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17888066

212. Maruta, T., et al. Chronic pain patients and spouses: marital and sexual adjustment. Mayo Clin Proc, 1981. 56: 307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7230895

213. Hetrick, D.C., et al. Musculoskeletal dysfunction in men with chronic pelvic pain syndrome type III: a casecontrol study. J Urol, 2003. 170: 828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12913709

214. Clemens, J.Q., et al. Biofeedback, pelvic floor re-education, and bladder training for male chronic pelvic pain syndrome. Urology, 2000. 56: 951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11113739

215. Ishigooka, M., et al. Similarity of distributions of spinal c-Fos and plasma extravasation after acute chemical irritation of the bladder and the prostate. J Urol, 2000. 164: 1751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11025764

216. Liao, C.H., et al. Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome is associated with Irritable Bowel Syndrome: A Population-based Study. Sci Rep, 2016. 6: 26939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27225866

217. Zondervan, K.T., et al. Prevalence and incidence of chronic pelvic pain in primary care: evidence from anational general practice database. Br J Obstet Gynaecol, 1999. 106: 1149.

218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10549959

218. Drossman, D.A., et al. U.S. householder survey of functional gastrointestinal disorders. Prevalence, sociodemography, and health impact. Dig Dis Sci, 1993. 38: 1569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8359066

219. Prior, A., et al. Gynaecological consultation in patients with the irritable bowel syndrome. Gut, 1989. 30: 996. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2759494

220. Longstreth, G.F., et al. Irritable bowel syndrome in women having diagnostic laparoscopy or hysterectomy. Relation to gynecologic features and outcome. Dig Dis Sci, 1990. 35: 1285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2145139

221. Choung, R.S., et al. Irritable bowel syndrome and chronic pelvic pain: a population-based study. J Clin Gastroenterol, 2010. 44: 696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20375730

222. Sperber, A.D., et al. Development of abdominal pain and IBS following gynecological surgery: a prospective, controlled study. Gastroenterology, 2008. 134: 75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18166349

223. Monnikes, H. Quality of life in patients with irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol, 2011. 45 Suppl: S98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21666428

224. Canavan, C., et al. Review article: the economic impact of the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 40: 1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25199904

225. Morgan, C.J., et al. Ketamine use: a review. Addiction, 2012. 107: 27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21777321

226. Lorencatto, C., et al. Depression in women with endometriosis with and without chronic pelvic pain. Acta Obstet Gynecol Scand, 2006. 85: 88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16521687

227. Howard, F.M. Chronic pelvic pain. Obstet Gynecol, 2003. 101: 594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12636968

228. Fitzgerald, M.P., et al. Beyond the lower urinary tract: the association of urologic and sexual symptoms with common illnesses. Eur Urol, 2007. 52: 407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17382458

229. Davis, S.N., et al. Is a sexual dysfunction domain important for quality of life in men with urological chronic pelvic pain syndrome? Signs «UPOINT» to yes. J Urol, 2013. 189: 146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23164384

230. Cleeland, C.S. The Brief Pain Inventory User Guide. 2009. https://www.mdanderson.org/documents/Departments-and-Divisions/Symptom-Research/BPI_

231. UserGuide.pdf 231. Turk, D.C., et al. Core outcome domains for chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Pain, 2003. 106: 337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14659516

232. Fall, M., et al. Chronic interstitial cystitis: a heterogeneous syndrome. J Urol, 1987. 137: 35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3795363

233. Warren, J.W., et al. Evidence-based criteria for pain of interstitial cystitis/painful bladder syndrome in women. Urology, 2008. 71: 444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18342184

234. Rao, S.S., et al. Functional Anorectal Disorders. Gastroenterology, 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27144630

235. McNaughton Collins, M., et al. Quality of life is impaired in men with chronic prostatitis: the Chronic Prostatitis Collaborative Research Network. J Gen Intern Med, 2001. 16: 656. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11679032

236. Wenninger, K., et al. Sickness impact of chronic nonbacterial prostatitis and its correlates. J Urol, 1996. 155: 965. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8583619

237. Gerlinger, C., et al. Defining a minimal clinically important difference for endometriosis-associated pelvic pain measured on a visual analog scale: analyses of two placebo-controlled, randomized trials. Health Qual Life Outcomes, 2010. 8: 138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21106059

238. Litwin, M.S., et al. The National Institutes of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of a new outcome measure. Chronic Prostatitis Collaborative Research Network. J Urol, 1999. 162: 369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10411041

239. Mebust, W., et al., Symptom evaluation, quality of life and sexuality. In: Cockett ATK, Khoury S, Aso Y, et al. in 2ndConsultation on Benign Prostatic Hyperplasia (BPH).Lubeck, D.P., et al. Psychometric validation of the O’leary-Sant interstitial cystitis symptom index in a clinical trial of pentosan polysulfate sodium. Urology, 2001. 57: 62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11378052

241. Francis, C.Y., et al. The irritable bowel severity scoring system: a simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress. Aliment Pharmacol Ther, 1997. 11: 395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9146781

242. Spiegel, B.M., et al. Characterizing abdominal pain in IBS: guidance for study inclusion criteria, outcome measurement and clinical practice. Aliment Pharmacol Ther, 2010. 32: 1192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807217

243. Slieker-ten Hove, M.C., et al. Face validity and reliability of the first digital assessment scheme of pelvic floor muscle function conform the new standardized terminology of the International Continence Society. Neurourol Urodyn, 2009. 28: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19090583

244. Wyndaele, J.J., et al. Reproducibility of digital testing of the pelvic floor muscles in men. Arch Phys Med Rehabil, 1996. 77: 1179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8931532

245. Davis, S.N., et al. Use of pelvic floor ultrasound to assess pelvic floor muscle function in Urological Chronic Pelvic Pain Syndrome in men. J Sex Med, 2011. 8: 3173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883952

246. Anderson, R.U., et al. Painful myofascial trigger points and pain sites in men with chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome. J Urol, 2009. 182: 2753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19837420

247. Sanses, T.V., et al. The Pelvis and Beyond: Musculoskeletal Tender Points in Women With Chronic Pelvic Pain. Clin J Pain, 2016. 32: 659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26491938

248. Yang, C.C., et al. Physical Examination for Men and Women With Urologic Chronic Pelvic Pain Syndrome: A MAPP (Multidisciplinary Approach to the Study of Chronic Pelvic Pain) Network Study. Urology, 2018. 116: 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29604315

249. Antolak, S.J., Jr., et al. Therapeutic pudendal nerve blocks using corticosteroids cure pelvic pain after failure of sacral neuromodulation. Pain Med, 2009. 10: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19222779

250. Filler, A.G. Diagnosis and treatment of pudendal nerve entrapment syndrome subtypes: imaging, injections, and minimal access surgery. Neurosurg Focus, 2009. 26: E9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19323602

251. Lee, J.C., et al. Neurophysiologic testing in chronic pelvic pain syndrome: a pilot study. Urology, 2001. 58: 246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11489711

252. Lefaucheur, J.P., et al. What is the place of electroneuromyographic studies in the diagnosis and management of pudendal neuralgia related to entrapment syndrome? Neurophysiol Clin, 2007. 37: 223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17996810

253. Poldrack, R.A., et al. Scanning the Horizon: challenges and solutions for neuroimaging research. bioRxiv, 2016. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/059188v3

254. Salomons, T.V., et al. The «Pain Matrix» in Pain-Free Individuals. JAMA Neurol, 2016. 73: 755. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27111250

255. Charlanes, A., et al. Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging: A New Tool for the Diagnosis of Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis. Urol Int, 2019. 102: 109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428470

256. Meares, E.M., et al. Bacteriologic localization patterns in bacterial prostatitis and urethritis. Invest Urol, 1968. 5: 492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4870505

257. Nickel, J.C. The Pre and Post Massage Test (PPMT): a simple screen for prostatitis. Tech Urol, 1997. 3: 38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9170224

258. Nickel, J.C., et al. How does the pre-massage and post-massage 2-glass test compare to the Meares- Stamey 4-glass test in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome? J Urol, 2006. 176: 119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16753385

259. Nickel, J.C., et al. A randomized, placebo controlled, multicenter study to evaluate the safety and efficacy of rofecoxib in the treatment of chronic nonbacterial prostatitis. J Urol, 2003. 169: 1401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629372

260. Manganaro, L., et al. Diffusion tensor imaging and tractography to evaluate sacral nerve root abnormalities in endometriosis-related pain: a pilot study. Eur Radiol, 2014. 24: 95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23982288

261. Howard, F.M. The role of laparoscopy as a diagnostic tool in chronic pelvic pain. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2000. 14: 467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10962637

262. Jacobson, T.Z., et al. Laparoscopic surgery for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev, 2009: CD001300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19821276

263. Porpora, M.G., et al. The role of laparoscopy in the management of pelvic pain in women of reproductive age. Fertil Steril, 1997. 68: 765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9389799

264. Collings, R., et al. Effect of investigative laparoscopy on bladder pain syndrome: a prospective cohort trial. Int Urogynecol J, 2020. 31: 1583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31240363

265. Seracchioli, R., et al. Cystoscopy-assisted laparoscopic resection of extramucosal bladder endometriosis. J Endourol, 2002. 16: 663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12490020

266. Wyndaele, J.J., et al. Cystoscopy and bladder biopsies in patients with bladder pain syndrome carried out following ESSIC guidelines. Scand J Urol Nephrol, 2009. 43: 471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19707951

267. Elcombe, S., et al. The psychological effects of laparoscopy on women with chronic pelvic pain. Psychol Med, 1997. 27: 1041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9300510

268. Peters, A.A., et al. A randomized clinical trial to compare two different approaches in women with chronic pelvic pain. Obstet Gynecol, 1991. 77: 740. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1826544

269. Cole, E.E., et al. Are patient symptoms predictive of the diagnostic and/or therapeutic value of hydrodistention? Neurourol Urodyn, 2005. 24: 638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16208660

270. Lamale, L.M., et al. Symptoms and cystoscopic findings in patients with untreated interstitial cystitis. Urology, 2006. 67: 242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16442603

271. Ottem, D.P., et al. What is the value of cystoscopy with hydrodistension for interstitial cystitis? Urology, 2005. 66: 494. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16140064

272. Shear, S., et al. Development of glomerulations in younger women with interstitial cystitis. Urology, 2006. 68: 253. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904429

273. Tamaki, M., et al. Possible mechanisms inducing glomerulations in interstitial cystitis: relationship between endoscopic findings and expression of angiogenic growth factors. J Urol, 2004. 172: 945. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15311005

274. Aihara, K., et al. Hydrodistension under local anesthesia for patients with suspected painful bladder syndrome/interstitial cystitis: safety, diagnostic potential and therapeutic efficacy. Int J Urol, 2009. 16: 947. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19817916

275. Messing, E., et al. Associations among cystoscopic findings and symptoms and physical examination findings in women enrolled in the Interstitial Cystitis Data Base (ICDB) Study. Urology, 1997. 49: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9146006

276. Waxman, J.A., et al. Cystoscopic findings consistent with interstitial cystitis in normal women undergoing tubal ligation. J Urol, 1998. 160: 1663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9783927

277. Geurts, N., et al. Bladder pain syndrome: do the different morphological and cystoscopic features correlate? Scand J Urol Nephrol, 2011. 45: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20846081

278. Johansson, S.L., et al. Pathology of interstitial cystitis. Urol Clin North Am, 1994. 21: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8284845

279. Jhang, J.F., et al. Clinical Relevance of Bladder Histopathological Findings and Their Impact on Treatment Outcomes among Patients with Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome: An Investigation of the European Society for the Study of Interstitial Cystitis Histopathological Classification. J Urol, 2021. 205: 226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32856961

280. Ness, R.B., et al. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH) Randomized Trial. Am J Obstet Gynecol, 2002. 186: 929. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12015517

281. Corey, L., et al. Genital herpes simplex virus infections: clinical manifestations, course, and complications. Ann Intern Med, 1983. 98: 958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6344712

282. Young, H., et al. Screening for treponemal infection by a new enzyme immunoassay. Genitourin Med, 1989. 65: 72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2666302

283. Culley, L., et al. The social and psychological impact of endometriosis on women’s lives: a critical narrative review. Hum Reprod Update, 2013. 19: 625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23884896

284. Souza, C.A., et al. Quality of life associated to chronic pelvic pain is independent of endometriosis diagnosis—​a cross-sectional survey. Health Qual Life Outcomes, 2011. 9: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21663624

285. Barri, P.N., et al. Endometriosis-associated infertility: surgery and IVF, a comprehensive therapeutic approach. Reprod Biomed Online, 2010. 21: 179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20541976

286. Heim, L.J. Evaluation and differential diagnosis of dyspareunia. Am Fam Physician, 2001. 63: 1535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11327429

287. Vercellini, P., et al. Medical treatment for rectovaginal endometriosis: what is the evidence? Hum Reprod, 2009. 24: 2504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19574277

288. Khan, K.S., et al. MRI versus laparoscopy to diagnose the main causes of chronic pelvic pain in women: a test-accuracy study and economic evaluation. Health Technol Assess, 2018. 22: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30045805

289. Kaminski, P., et al. The usefulness of laparoscopy and hysteroscopy in the diagnostics and treatment ofinfertility. Neuro Endocrinol Lett, 2006. 27: 813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17187014

290. Walters, C., et al. Pelvic girdle pain in pregnancy. Aust J Gen Pract, 2018. 47: 439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30114872

291. Hay-Smith, E.J. Therapeutic ultrasound for postpartum perineal pain and dyspareunia. Cochrane Database Syst Rev, 2000. 1998: CD000495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10796210

292. Cappell, J., et al. Clinical profile of persistent genito-pelvic postpartum pain. Midwifery, 2017. 50: 125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28419979

293. Landau, R., et al. Chronic pain after childbirth. Int J Obstet Anesth, 2013. 22: 133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23477888

294. Roovers, J.P., et al. A randomised controlled trial comparing abdominal and vaginal prolapse surgery: effects on urogenital function. BJOG, 2004. 111: 50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14687052

295. Niro, J., et al. [Postoperative pain after transvaginal repair of pelvic organ prolapse with or without mesh]. Gynecol Obstet Fertil, 2010. 38: 648. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21030280

296. Reid, F.M., et al. How common are complications following polypropylene mesh, biological xenograft and native tissue surgery for pelvic organ prolapse? A secondary analysis from the PROSPECT trial. BJOG, 2021. 128: 2180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34473896

297. Vancaillie, T., et al. Sacral neuromodulation for pelvic pain and pelvic organ dysfunction: A case series. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2018. 58: 102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29218704

298. Eisenberg, V.H., et al. Ultrasound visualization of sacrocolpopexy polyvinylidene fluoride meshes containing paramagnetic Fe particles compared with polypropylene mesh. Int Urogynecol J, 2019. 30: 795. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30083941

299. Kim, K.Y., et al. Translabial Ultrasound Evaluation of Pelvic Floor Structures and Mesh in the Urology Office and Intraoperative Setting. Urology, 2018. 120: 267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30031831

300. Sindhwani, N., et al. Short term post-operative morphing of sacrocolpopexy mesh measured by magnetic resonance imaging. J Mech Behav Biomed Mater, 2018. 80: 269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29455036

301. Zacharakis, D., et al. Pre- and postoperative magnetic resonance imaging (MRI) findings in patients treated with laparoscopic sacrocolpopexy. Is it a safe procedure for all patients? Neurourol Urodyn, 2018. 37: 316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28481045

302. Ford, A.C., et al. Irritable Bowel Syndrome. N Engl J Med, 2017. 376: 2566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28657875

303. McGowan, L., et al. How do you explain a pain that can’t be seen?: the narratives of women with chronic pelvic pain and their disengagement with the diagnostic cycle. Br J Health Psychol, 2007. 12: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17456285

304. European Association of Urology (EAU). EAU Survey: What do you tell your patients? https://uroweb.org/

305. Windgassen, S., et al. Cognition, Emotion, and the Bladder: Psychosocial Factors in bladder pain syndrome and interstitial cystitis (BPS/IC). Curr Bladder Dysfunct Rep, 2020. 15: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33456639

306. Loving, S., et al. Does evidence support physiotherapy management of adult female chronic pelvic pain? Scandinavian Journal of Pain, 2012. 3: 70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29913781

307. Haugstad, G.K., et al. Mensendieck somatocognitive therapy as treatment approach to chronic pelvic pain: results of a randomized controlled intervention study. Am J Obstet Gynecol, 2006. 194: 1303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16647914

308. Fitzgerald, M.P., et al. Randomized multicenter feasibility trial of myofascial physical therapy for the treatment of urological chronic pelvic pain syndromes. J Urol, 2013. 189: S75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23234638

309. Pandey, M., et al. Pelvic-floor relaxation techniques using biofeedback - more effective therapy for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Journal of Clinical Urology, 2020. 13: 454. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2051415820939450

310. de las Penas, C., et al. Manual therapies in myofascial trigger point treatment: a systematic review. J Bodyw Mov Ther, 2005. 9: 27. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1360859203001062

311. Tough, E.A., et al. Acupuncture and dry needling in the management of myofascial trigger point pain: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Eur J Pain, 2009. 13: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18395479

312. Oyama, I.A., et al. Modified Thiele massage as therapeutic intervention for female patients with interstitial cystitis and high-tone pelvic floor dysfunction. Urology, 2004. 64: 862. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15533464

313. Langford, C.F., et al. Levator ani trigger point injections: An underutilized treatment for chronic pelvic pain. Neurourol Urodyn, 2007. 26: 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17195176

314. FitzGerald, M.P., et al. Randomized multicenter clinical trial of myofascial physical therapy in women with interstitial cystitis/painful bladder syndrome and pelvic floor tenderness. J Urol, 2012. 187: 2113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22503015

315. Kellog-Spadt, S., et al., Role of the female urologist/urogynecologist. In: Goldstein I, Meston CM, Davis SR, Traish AM, eds. Women’s sexual function and dysfunction: Study, diagnosis and treatment., in Women’s sexual function and dysfunction: Study, diagnosis and treatment. 2006, Taylor and Francis: London.

316. Webster, D.C., et al. Use and effectiveness of physical self-care strategies for interstitial cystitis. Nurse Pract, 1994. 19: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7529390

317. Hayes, R.D., et al. What can prevalence studies tell us about female sexual difficulty and dysfunction? J Sex Med, 2006. 3: 589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16839314

318. Berghmans, B. Physiotherapy for pelvic pain and female sexual dysfunction: an untapped resource. Int Urogynecol J, 2018. 29: 631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29318334

319. Fuentes-Marquez, P., et al. Trigger Points, Pressure Pain Hyperalgesia, and Mechanosensitivity of Neural Tissue in Women with Chronic Pelvic Pain. Pain Med, 2019. 20: 5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29025041

320. Ghaderi, F., et al. Pelvic floor rehabilitation in the treatment of women with dyspareunia: a randomized controlled clinical trial. Int Urogynecol J, 2019. 30: 1849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31286158

321. Rowe, E., et al. A prospective, randomized, placebo controlled, double-blind study of pelvic electromagnetic therapy for the treatment of chronic pelvic pain syndrome with 1 year of followup. J Urol, 2005. 173: 2044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15879822

322. Kastner, C., et al. Cooled transurethral microwave thermotherapy for intractable chronic prostatitis- results of a pilot study after 1 year. Urology, 2004. 64: 1149. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15596188

323. Montorsi, F., et al. Is there a role for transrectal microwave hyperthermia of the prostate in the treatment of abacterial prostatitis and prostatodynia? Prostate, 1993. 22: 139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8456052

324. Zimmermann, R., et al. Extracorporeal shock wave therapy for the treatment of chronic pelvic pain syndrome in males: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur Urol, 2009. 56: 418. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19372000

325. Zeng, X.Y., et al. Extracorporeal shock wave treatment for non-inflammatory chronic pelvic pain syndrome: a prospective, randomized and sham-controlled study. Chin Med J (Engl), 2012. 125: 114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22340476

326. Vahdatpour, B., et al. Efficacy of extracorporeal shock wave therapy for the treatment of chronic pelvic pain syndrome: a randomized, controlled trial. ISRN Urol, 2013. 2013: 972601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24000311

327. Moayednia, A., et al. Long-term effect of extracorporeal shock wave therapy on the treatment of chronic pelvic pain syndrome due to non bacterial prostatitis. Journal of Research in Medical Sciences, 2014. 19: 293. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2014379639

328. Franco, J.V., et al. Non-pharmacological interventions for treating chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 1: CD012551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29372565

329. Mykoniatis, I., et al. Low-intensity shockwave therapy for the management of chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2021. 128: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33434323

330. Chuang, Y.C., et al. Pain reduction realized with extracorporeal shock wave therapy for the treatment of symptoms associated with interstitial cystitis/bladder pain syndrome-A prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 1505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32394478

331. Sahin, S., et al. Acupuncture relieves symptoms in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a randomized, sham-controlled trial. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2015. 18: 249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25939517

332. Qin, Z., et al. Acupuncture for Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome: A Randomized, Sham Acupuncture Controlled Trial. J Urol, 2018. 200: 815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29733836

333. Chang, S.C., et al. The efficacy of acupuncture in managing patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: A systemic review and meta-analysis. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26741647

334. Qin, Z., et al. Systematic Review of Acupuncture for Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e3095. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26986148

335. Sun, Y., et al. Efficacy of Acupuncture for Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome : A Randomized Trial. Ann Intern Med, 2021. 174: 1357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34399062

336. Pan, J., et al. Acupuncture for Chronic Prostatitis or Chronic Pelvic Pain Syndrome: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Pain Res Manag, 2023. 2023: 7754876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36960418

337. Nickel, J.C., et al. Sexual function is a determinant of poor quality of life for women with treatment refractory interstitial cystitis. J Urol, 2007. 177: 1832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17437831

338. Williams, A.C., et al. Psychological therapies for the management of chronic pain (excluding headache) in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 11: CD007407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23152245

339. Li, A.S., et al. Psychological management of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome (CP/CPPS): a systematic review. Scand J Pain, 2023. 23: 25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35938980

340. Cheong, Y.C., et al. Non-surgical interventions for the management of chronic pelvic pain. CochraneDatabase Syst Rev, 2014. 3: CD008797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24595586

341. Champaneria, R., et al. Psychological therapies for chronic pelvic pain: systematic review of randomized controlled trials. Acta Obstet Gynecol Scand, 2012. 91: 281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22050516

342. Ariza-Mateos, M.J., et al. Effects of a Patient-Centered Graded Exposure Intervention Added to Manual Therapy for Women With Chronic Pelvic Pain: A Randomized Controlled Trial. Arch Phys Med Rehabil, 2019. 100: 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30312595

343. Daniels, J.P., et al. Chronic pelvic pain in women. BMJ, 2010. 341: c4834. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20923840

344. Rosenbaum, T.Y. How well is the multidisciplinary model working? J Sex Med, 2011. 8: 2957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22032406

345. Brunahl, C.A., et al. Combined Cognitive-Behavioural and Physiotherapeutic Therapy for Patients with Chronic Pelvic Pain Syndrome (COMBI-CPPS): study protocol for a controlled feasibility trial. Trials, 2018. 19: 20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29316946

346. Meissner, K., et al. Psychotherapy With Somatosensory Stimulation for Endometriosis-Associated Pain: A Randomized Controlled Trial. Obstetrical & Gynecological Survey, 2017. 72: 163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27741200

347. Bohm-Starke, N., et al. Treatment of Provoked Vulvodynia: A Systematic Review. J Sex Med, 2022. 19:789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35331660

348. Zarski, A.C., et al. Efficacy of internet-based treatment for genito-pelvic pain/penetration disorder: Results of a randomized controlled trial. J Consult Clin Psychol, 2021. 89: 909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34843312

349. Macea, D.D., et al. The efficacy of Web-based cognitive behavioral interventions for chronic pain: a systematic review and meta-analysis. J Pain, 2010. 11: 917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20650691

350. Stakeholder feedback from the Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care (PaPaS) Review Group on the National Institute of Health and Care Excellence (NICE) draft clinical guideline GID-NG10069 Chronic pain: assessment and management. 2020.

351. Shoskes, D.A., et al. Phenotypically directed multimodal therapy for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a prospective study using UPOINT. Urology, 2010. 75: 1249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20363491

352. Nickel, J.C., et al. Treatment of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome with tamsulosin: a randomized double blind trial. J Urol, 2004. 171: 1594. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15017228

353. Zhao, W.P., et al. Celecoxib reduces symptoms in men with difficult chronic pelvic pain syndrome (Category IIIA). Braz J Med Biol Res, 2009. 42: 963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19787151

354. Bates, S.M., et al. A prospective, randomized, double-blind trial to evaluate the role of a short reducing course of oral corticosteroid therapy in the treatment of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. BJU Int, 2007. 99: 355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17313424

355. Franco, J.V., et al. Pharmacological interventions for treating chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 10: CD012552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31587256

356. Cheah, P.Y., et al. Terazosin therapy for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a randomized, placebo controlled trial. J Urol, 2003. 169: 592. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12544314

357. Gul, O., et al. Use of terazosine in patients with chronic pelvic pain syndrome and evaluation by prostatitis symptom score index. Int Urol Nephrol, 2001. 32: 433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11583367

358. Mehik, A., et al. Alfuzosin treatment for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot study. Urology, 2003. 62: 425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12946740

359. Evliyaoglu, Y., et al. Lower urinary tract symptoms, pain and quality of life assessment in chronic nonbacterial prostatitis patients treated with alpha-blocking agent doxazosin; versus placebo. Int Urol Nephrol, 2002. 34: 351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12899226

360. Tugcu, V., et al. A placebo-controlled comparison of the efficiency of triple- and monotherapy in category III B chronic pelvic pain syndrome (CPPS). Eur Urol, 2007. 51: 1113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17084960

361. Chen, Y., et al. Effects of a 6-month course of tamsulosin for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a multicenter, randomized trial. World J Urol, 2011. 29: 381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20336302

362. Nickel, J.C., et al. A randomized placebo-controlled multicentre study to evaluate the safety and efficacy of finasteride for male chronic pelvic pain syndrome (category IIIA chronic nonbacterial prostatitis). BJU Int, 2004. 93: 991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15142149

363. Anothaisintawee, T., et al. Management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a systematic review and network meta-analysis. JAMA, 2011. 305: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21205969

364. Cohen, J.M., et al. Therapeutic intervention for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome (CP/ CPPS): a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2012. 7: e41941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870266

365. Nickel, J.C., et al. Alfuzosin and symptoms of chronic prostatitis-chronic pelvic pain syndrome.N Engl J Med, 2008. 359: 2663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19092152

366. Nickel, J.C., et al. Predictors of patient response to antibiotic therapy for the chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome: a prospective multicenter clinical trial. J Urol, 2001. 165: 1539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11342913

367. Lee, J.C., et al. Prostate biopsy culture findings of men with chronic pelvic pain syndrome do not differ from those of healthy controls. J Urol, 2003. 169: 584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12544312

368. Alexander, R.B., et al. Ciprofloxacin or tamsulosin in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a randomized, double-blind trial. Ann Intern Med, 2004. 141: 581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15492337

369. Nickel, J.C., et al. Levofloxacin for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome in men: a randomized placebo-controlled multicenter trial. Urology, 2003. 62: 614. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14550427

370. Zhou, Z., et al. Detection of nanobacteria infection in type III prostatitis. Urology, 2008. 71: 1091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18538692

371. Thakkinstian, A., et al. alpha-blockers, antibiotics and anti-inflammatories have a rolein the management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. BJU Int, 2012. 110:1014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22471591

372. Bonkat, G., et al. EAU Guidelines on Urological Infections. EAU Guidelines edn. presented at the 37th EAU Annual Congress, Amsterdam, 2022.Leskinen, M., et al. Effects of finasteride in patients with inflammatory chronic pelvic pain syndrome: a double-blind, placebo-controlled, pilot study. Urology, 1999. 53: 502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10096374

374. Kaplan, S.A., et al. A prospective, 1-year trial using saw palmetto versus finasteride in the treatment of category III prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. J Urol, 2004. 171: 284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14665895

375. Wagenlehner, F.M., et al. A pollen extract (Cernilton) in patients with inflammatory chronic prostatitischronic pelvic pain syndrome: a multicentre, randomised, prospective, double-blind, placebocontrolled phase 3 study. Eur Urol, 2009. 56: 544. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19524353

376. Cai, T., et al. Pollen extract in association with vitamins provides early pain relief in patients affected by chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Exp Ther Med, 2014. 8: 1032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25187793

377. Cai, T., et al. The efficacy and tolerability of pollen extract in combination with hyaluronic acid and vitamins in the management of patients affected by chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a 26 weeks, randomized, controlled, single-blinded, phase III study. Minerva Urol Nephrol, 2022. 74: 780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33781014

378. Cai, T., et al. The role of flower pollen extract in managing patients affected by chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome: a comprehensive analysis of all published clinical trials. BMC Urol, 2017. 17: 32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28431537

379. Matsukawa, Y., et al. Comparison of cernitin pollen extract vs tadalafil therapy for refractory chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: A randomized, prospective study. Neurourol Urodyn, 2020. 39: 1994. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32648985

380. Shoskes, D.A., et al. Quercetin in men with category III chronic prostatitis: a preliminary prospective, double-blind, placebo-controlled trial. Urology, 1999. 54: 960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10604689

381. Zhang, K., et al. The efficacy and safety of Serenoa repens extract for the treatment of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. World J Urol, 2021. 39: 3489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33452912

382. Aboumarzouk, O.M., et al. Pregabalin for chronic prostatitis. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 8: CD009063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22895982

383. Pontari, M.A., et al. Pregabalin for the treatment of men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a randomized controlled trial. Arch Intern Med, 2010. 170: 1586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20876412

384. Nickel, J.C., et al. Pentosan polysulfate sodium therapy for men with chronic pelvic pain syndrome: a multicenter, randomized, placebo controlled study. J Urol, 2005. 173: 1252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758763

385. Parsons, B.A., et al. The Benefits and Harms of Botulinum Toxin-A in the Treatment of Chronic Pelvic Pain Syndromes: A Systematic Review by the European Association of Urology Chronic Pelvic Pain Panel. Eur Urol Focus, 2022. 8: 320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33526405

386. Goldmeier, D., et al. Treatment of category III A prostatitis with zafirlukast: a randomized controlled feasibility study. Int J STD AIDS, 2005. 16: 196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15829018

387. Nickel, J.C., et al. Preliminary assessment of safety and efficacy in proof-of-concept, randomized clinical trial of tanezumab for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology, 2012. 80: 1105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23010344

388. McNaughton, C.O., et al. Allopurinol for chronic prostatitis. Cochrane Database Syst Rev, 2002: CD001041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12519549

389. Ziaee, A.M., et al. Effect of allopurinol in chronic nonbacterial prostatitis: a double blind randomized clinical trial. Int Braz J Urol, 2006. 32: 181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16650295

390. Sant, G.R., et al. A pilot clinical trial of oral pentosan polysulfate and oral hydroxyzine in patients with interstitial cystitis. J Urol, 2003. 170: 810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12913705

391. Foster, H.E., Jr., et al. Effect of amitriptyline on symptoms in treatment naive patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome. J Urol, 2010. 183: 1853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20303115

392. Hwang, P., et al. Efficacy of pentosan polysulfate in the treatment of interstitial cystitis: a metaanalysis. Urology, 1997. 50: 39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9218016

393. Mulholland, S.G., et al. Pentosan polysulfate sodium for therapy of interstitial cystitis. A double-blind placebo-controlled clinical study. Urology, 1990. 35: 552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1693797

394. Fritjofsson, A., et al. Treatment of ulcer and nonulcer interstitial cystitis with sodium pentosanpolysulfate: a multicenter trial. J Urol, 1987. 138: 508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2442416

395. van Ophoven, A., et al. Safety and efficacy of concurrent application of oral pentosan polysulfate and subcutaneous low-dose heparin for patients with interstitial cystitis. Urology, 2005. 66: 707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16230121

396. Nickel, J.C., et al. Pentosan polysulfate sodium for treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome: insights from a randomized, double-blind, placebo controlled study. J Urol, 2015. 193: 857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25245489

397. Oravisto, K.J., et al. Treatment of interstitial cystitis with immunosuppression and chloroquine derivatives. Eur Urol, 1976. 2: 82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/971677

398. Moran, P.A., et al. Oral methotrexate in the management of refractory interstitial cystitis. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 1999. 39: 468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10687766

399. Asklin, B., et al. Intravesical lidocaine in severe interstitial cystitis. Case report. Scand J Urol Nephrol, 1989. 23: 311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2595329

400. Giannakopoulos, X., et al. Chronic interstitial cystitis. Successful treatment with intravesical idocaine. Arch Ital Urol Nefrol Androl, 1992. 64: 337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1462157

401. Henry, R., et al. Absorption of alkalized intravesical lidocaine in normal and inflamed bladders: a simple method for improving bladder anesthesia. J Urol, 2001. 165: 1900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11371877

402. Parsons, C.L. Successful downregulation of bladder sensory nerves with combination of heparin and alkalinized lidocaine in patients with interstitial cystitis. Urology, 2005. 65: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15667861

403. Nickel, J.C., et al. Intravesical alkalinized lidocaine (PSD597) offers sustained relief from symptoms of interstitial cystitis and painful bladder syndrome. BJU Int, 2009. 103: 910. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19021619

404. Cervigni, M., et al. A randomized, open-label, multicenter study of the efficacy and safety of intravesical hyaluronic acid and chondroitin sulfate versus dimethyl sulfoxide in women with bladder pain syndrome/ interstitial cystitis. Neurourol Urodyn, 2017. 36: 1178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27654012

405. Parsons, C.L., et al. Treatment of interstitial cystitis with intravesical heparin. Br J Urol, 1994. 73: 504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8012771

406. Baykal, K., et al. Intravesical heparin and peripheral neuromodulation on interstitial cystitis. Urol Int, 2005. 74: 361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897705

407. Thilagarajah, R., et al. Oral cimetidine gives effective symptom relief in painful bladder disease: a prospective, randomized, double-blind placebo-controlled trial. BJU Int, 2001. 87: 207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11167643

408. Kelly, J.D., et al. Clinical response to an oral prostaglandin analogue in patients with interstitial cystitis. Eur Urol, 1998. 34: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9676414

409. Cartledge, J.J., et al. A randomized double-blind placebo-controlled crossover trial of the efficacy of L-arginine in the treatment of interstitial cystitis. BJU Int, 2000. 85: 421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10691818

410. Ehren, I., et al. Effects of L-arginine treatment on symptoms and bladder nitric oxide levels in patients with interstitial cystitis. Urology, 1998. 52: 1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9836549

411. Barbalias, G.A., et al. Interstitial cystitis: bladder training with intravesical oxybutynin. J Urol, 2000. 163: 1818. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10799190

412. van Ophoven, A., et al. The dual serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor duloxetine for the treatment of interstitial cystitis: results of an observational study. J Urol, 2007. 177: 552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17222632

413. Chen, H., et al. Efficacy of daily low-dose sildenafil for treating interstitial cystitis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial—​treatment of interstitial cystitis/painful bladder syndrome with low- dose sildenafil. Urology, 2014. 84: 51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837447

414. Shiraishi, K., et al. High Inguinal Microsurgical Denervation of the Spermatic Cord for Chronic Scrotal Content Pain: A Novel Approach for Adult and Pediatric Patients. Urology, 2019. 131: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31136771

415. Lee, J.Y., et al. Efficacy of vasectomy reversal according to patency for the surgical treatment of postvasectomy pain syndrome. Int J Impot Res, 2012. 24: 202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22622333

416. Hetta, D.F., et al. Pulsed Radiofrequency Treatment for Chronic Post-Surgical Orchialgia: A Double- Blind, Sham-Controlled, Randomized Trial: Three-Month Results. Pain Physician, 2018. 21: 199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29565950

417. West, A.F., et al. Epididymectomy is an effective treatment for scrotal pain after vasectomy. BJU Int, 2000.85: 1097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10848703

418. Sauvan, M., et al. [Medical treatment for the management of painful endometriosis without infertility: CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines]. Gynecol Obstet Fertil Senol, 2018. 46: 267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510966

419. Jarvis, S.K., et al. Pilot study of botulinum toxin type A in the treatment of chronic pelvic pain associated with spasm of the levator ani muscles. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2004. 44: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15089868

420. Kamanli, A., et al. Comparison of lidocaine injection, botulinum toxin injection, and dry needling to trigger points in myofascial pain syndrome. Rheumatol Int, 2005. 25: 604. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15372199

421. Ho, K.Y., et al. Botulinum toxin A for myofascial trigger point injection: a qualitative systematic review. Eur J Pain, 2007. 11: 519. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17071119

422. Zermann, D., et al. Perisphincteric injection of botulinum toxin type A. A treatment option for patients with chronic prostatic pain? Eur Urol, 2000. 38: 393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11025376

423. Eckardt, V.F., et al. Treatment of proctalgia fugax with salbutamol inhalation. Am J Gastroenterol, 1996. 91: 686. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8677929

424. Atkin, G.K., et al. Patient characteristics and treatment outcome in functional anorectal pain. Dis Colon Rectum, 2011. 54: 870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21654255

425. Chey Wd, Q.E.M.L.B.J.B.M.J.F.D.A.H.X.S.K.C.M.G.S.H.J.J. Effects of 26 weeks of linaclotide treatment on adequate relief and IBS severity in patients with irritable bowel syndrome with constipation. Gastroenterology, 2012. 142. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(12)63175-8/fulltext

426. Ruepert, L., et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2011. 2011: CD003460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21833945

427. Khanna, R., et al. Peppermint oil for the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Clin Gastroenterol, 2014. 48: 505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24100754

428. Stones, R.W., et al. Interventions for treating chronic pelvic pain in women. Cochrane Database Syst Rev, 2000: CD000387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11034686

429. Chaparro, L.E., et al. Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults.Cochrane Database Syst Rev, 2012. 2012: CD008943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22786518

430. Remy, C., et al. State of the art of paracetamol in acute pain therapy. Curr Opin Anaesthesiol, 2006. 19: 562. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16960492

431. Moore, R.A., et al. Overview review: Comparative efficacy of oral ibuprofen and paracetamol (acetaminophen) across acute and chronic pain conditions. Eur J Pain, 2015. 19: 1213. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25530283

432. Marjoribanks, J., et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev, 2010: CD001751. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20091521

433. Brown, J., et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 1: CD004753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28114727

434. NICE, NCG 173. Neuropathic pain. The pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings. 2020.Saarto, T., et al. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev, 2007. 2007: CD005454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17943857

435. Lunn, M.P., et al. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 2014: CD007115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24385423

437. Welsch, P., et al. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 2: CD010292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29489029

438. Wiffen, P.J., et al. Carbamazepine for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD005451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249671

439. England, P.H., Report of the review of the evidence for dependence on, and withdrawal from, prescribed medicines. 2019.Wiffen, P.J., et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 6: CD007938. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28597471

441. Horne, A.W., et al. Gabapentin for chronic pelvic pain in women (GaPP2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2020. 396: 909. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32979978

442. Derry, S., et al. Pregabalin for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 1: CD007076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30673120

443. Sommer, C., et al. Opioids for chronic non-cancer neuropathic pain. An updated systematic review and meta-analysis of efficacy, tolerability and safety in randomized placebo-controlled studies of at least 4 weeks duration. Eur J Pain, 2020. 24: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31705717

444. Noble, M., et al. Long-term opioid management for chronic noncancer pain. Cochrane Database Syst Rev, 2010. 2010: CD006605. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20091598

445. Faculty of Pain Medicine, P., Opioids Aware: A resource for patients and healthcare professionals to support prescribing of opioid 2021.Sandhu, H., et al. What interventions are effective to taper opioids in patients with chronic pain? BMJ, 2018. 362: k2990. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30262590

447. 136, S., Management of chronic pain A national clinical guideline 2019.Stockings, E., et al. Cannabis and cannabinoids for the treatment of people with chronic noncancer pain conditions: a systematic review and meta-analysis of controlled and observational studies. Pain, 2018. 159: 1932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29847469

448. NICE, Cannabis-based medicinal products. NICE guideline [NG144].Moore, R.A., et al. Cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicines for pain management: an overview of systematic reviews. Pain, 2021. 162: S67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32804833

451. Baranowski, A., et al., Urogenital Pain in Clinical Practice. 2008, New York.Li, C.B., et al. The efficacy and safety of the ganglion impar block in chronic intractable pelvic and/ or perineal pain: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2016. 9: 15746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/611976442

453. Eker, H.E., et al. Management of neuropathic pain with methylprednisolone at the site of nerve injury. Pain Med, 2012. 13: 443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22313580

454. Labat, J.J., et al. Adding corticosteroids to the pudendal nerve block for pudendal neuralgia: a randomised, double-blind, controlled trial. BJOG, 2017. 124: 251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27465823

455. Peng, P.W., et al. Ultrasound-guided interventional procedures for patients with chronic pelvic pain - a description of techniques and review of literature. Pain Physician, 2008. 11: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18354713

456. Rigaud, J., et al. [Somatic nerve block in the management of chronic pelvic and perineal pain]. Prog Urol, 2010. 20: 1072. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21056387

457. Thoumas, D., et al. Pudendal neuralgia: CT-guided pudendal nerve block technique. Abdom Imaging, 1999. 24: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10227901

458. Fang, H., et al. Clinical effect and safety of pulsed radiofrequency treatment for pudendal neuralgia: a prospective, randomized controlled clinical trial. J Pain Res, 2018. 11: 2367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30410389

459. Fariello, J.Y., et al. Sacral neuromodulation stimulation for IC/PBS, chronic pelvic pain, and sexual dysfunction. Int Urogynecol J, 2010. 21: 1553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20972541

460. Cottrell, A.M., et al. Benefits and Harms of Electrical Neuromodulation for Chronic Pelvic Pain: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2020. 6: 559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31636030

461. Tutolo, M., et al. Efficacy and Safety of Sacral and Percutaneous Tibial Neuromodulation in Nonneurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction and Chronic Pelvic Pain: A Systematic Review of the Literature. Eur Urol, 2018. 73: 406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336927

462. Mahran, A., et al. Sacral neuromodulation treating chronic pelvic pain: a meta-analysis and systematic review of the literature. Int Urogynecol J, 2019. 30: 1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30874835

463. Stelter, B., et al. Dorsal Root Ganglion Stimulation for the Treatment of Non-Complex Regional Pain Syndrome Related Chronic Pain Syndromes: A Systematic Review. Neuromodulation, 2021. 24: 622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33501749

464. Mira, T.A.A., et al. Hormonal treatment isolated versus hormonal treatment associated with electrotherapy for pelvic pain control in deep endometriosis: Randomized clinical trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2020. 255: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129015

465. Chen, Y., et al. The diagnostic and therapeutic efficacy of cystoscopy with hydrodistension and random biopsies in clinically suspected interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2021. 265: 156. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34492610

466. Smith, C.P., et al. Botulinum toxin a has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis. Urology, 2004. 64: 871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15533466

467. Kuo, H.C., et al. Comparison of intravesical botulinum toxin type A injections plus hydrodistention with hydrodistention alone for the treatment of refractory interstitial cystitis/painful bladder syndrome. BJU Int, 2009. 104: 657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19338543

468. Pinto, R., et al. Trigonal injection of botulinum toxin A in patients with refractory bladder pain syndrome/ interstitial cystitis. Eur Urol, 2010. 58: 360. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20227820

469. Abreu-Mendes, P., et al. Effect of Intratrigonal Botulinum Toxin in Patients with Bladder Pain Syndrome/ Interstitial Cystitis: A Long-Term, Single-Center Study in Real-Life Conditions. Toxins (Basel), 2022. 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36356025

470. Kuo, Y.C., et al. Adverse Events of Intravesical OnabotulinumtoxinA Injection between Patients with Overactive Bladder and Interstitial Cystitis—​Different Mechanisms of Action of Botox on Bladder Dysfunction? Toxins (Basel), 2016. 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26999201

471. Akiyama, Y., et al. Botulinum toxin type A injection for refractory interstitial cystitis: A randomized comparative study and predictors of treatment response. Int J Urol, 2015. 22: 835. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041274

472. Lee, C.L., et al. Long-Term Efficacy and Safety of Repeated Intravescial OnabotulinumtoxinA Injections Plus Hydrodistention in the Treatment of Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome. Toxins (Basel), 2015. 7: 4283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26506388

473. Pinto, R., et al. Persistent therapeutic effect of repeated injections of onabotulinum toxin a in refractory bladder pain syndrome/interstitial cystitis. J Urol, 2013. 189: 548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23253961

474. Pinto, R.A., et al. Intratrigonal OnabotulinumtoxinA Improves Bladder Symptoms and Quality of Life in Patients with Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis: A Pilot, Single Center, Randomized, DoubleBlind, Placebo Controlled Trial. J Urol, 2018. 199: 998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29031769

475. Evans, R.J., et al. Injection location does not impact botulinum toxin A efficacy in interstitial cystitis/ bladder pain syndrome patients. Can J Urol, 2020. 27: 10125. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32065870

476. Jiang, Y.H., et al. Repeated intravesical injections of platelet-rich plasma improve symptoms and alter urinary functional proteins in patients with refractory interstitial cystitis. Sci Rep, 2020. 10: 15218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32939046

477. Kerr, W.S., Jr. Interstitial cystitis: treatment by transurethral resection. J Urol, 1971. 105: 664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4397018

478. Peeker, R., et al. Complete transurethral resection of ulcers in classic interstitial cystitis. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2000. 11: 290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11052564

479. Ko, K.J., et al. Comparison of the Efficacy Between Transurethral Coagulation and Transurethral Resection of Hunner Lesion in Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome Patients: A Prospective Randomized Controlled Trial. Eur Urol, 2020. 77: 644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31959549

480. Osman, N.I., et al. A Systematic Review of Surgical interventions for the Treatment of Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis. Eur Urol Focus, 2021. 7: 877. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32127327

481. Kim, H.J., et al. Efficacy and safety of augmentation ileocystoplasty combined with supratrigonal cystectomy for the treatment of refractory bladder pain syndrome/interstitial cystitis with Hunner’s lesion. Int J Urol, 2014. 21 Suppl 1: 69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24807503

482. Shirley, S.W., et al. Experiences with colocystoplasties, cecocystoplasties and ileocystoplasties in urologic surgery: 40 patients. J Urol, 1978. 120: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/671623

483. von Garrelts, B. Interstitial cystitis: thirteen patients treated operatively with intestinal bladder substitutes. Acta Chir Scand, 1966. 132: 436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5972716

484. Webster, G.D., et al. The management of chronic interstitial cystitis by substitution cystoplasty. J Urol, 1989.141: 287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2913346

485. Nurse, D.E., et al. The problems of substitution cystoplasty. Br J Urol, 1988. 61: 423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3395801

486. Rossberger, J., et al. Long-term results of reconstructive surgery in patients with bladder pain syndrome/ interstitial cystitis: subtyping is imperative. Urology, 2007. 70: 638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17991529

487. Peeker, R., et al. The treatment of interstitial cystitis with supratrigonal cystectomy and ileocystoplasty: difference in outcome between classic and nonulcer disease. J Urol, 1998. 159: 1479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9554337

488. Linn, J.F., et al. Treatment of interstitial cystitis: comparison of subtrigonal and supratrigonal cystectomy combined with orthotopic bladder substitution. J Urol, 1998. 159: 774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9474146

489. Volkmer, B.G., et al. Cystectomy and orthotopic ileal neobladder: the impact on female sexuality. J Urol, 2004. 172: 2353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538266

490. Shaikh, A., et al. Pregnancy after augmentation cystoplasty. J Pak Med Assoc, 2006. 56: 465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17144396

491. Elzawahri, A., et al. Urinary conduit formation using a retubularized bowel from continent urinary diversion or intestinal augmentations: ii. Does it have a role in patients with interstitial cystitis? J Urol, 2004. 171: 1559. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15017220

492. Freiha, F.S., et al. The surgical treatment of intractable interstitial cystitis. J Urol, 1980. 123: 632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7420547

493. Zhao, Y., et al. Circumcision plus antibiotic, anti-inflammatory, and alpha-blocker therapy for the treatment for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a prospective, randomized, multicenter trial. World J Urol, 2015. 33: 617. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24980414

494. Chaudhari, R., et al. Microsurgical Denervation of Spermatic Cord for Chronic Idiopathic Orchialgia: LongTerm Results from an Institutional Experience. World J Mens Health, 2019. 37: 78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30209898

495. Oomen, R.J.A., et al. Prospective double-blind preoperative pain clinic screening before microsurgical denervation of the spermatic cord in patients with testicular pain syndrome. Pain, 2014. 155: 1720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2014734108

496. Menconi, C., et al. Persistent anal and pelvic floor pain after PPH and STARR: surgical management of the fixed scar staple line. Int J Colorectal Dis, 2016. 31: 41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26248794

497. Molegraaf, M.J., et al. Twelve-year outcomes of laparoscopic adhesiolysis in patients with chronic abdominal pain: A randomized clinical trial. Surgery, 2017. 161: 415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27866713

498. Yoon, S.M., et al. Treatment of female urethral syndrome refractory to antibiotics. Yonsei Med J, 2002. 43: 644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12402379

499. Costantini, E., et al. Treatment of urethral syndrome: a prospective randomized study with Nd:YAG laser. Urol Int, 2006. 76: 134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16493214

500. Kaur, H., et al. Urethral pain syndrome and its management. Obstet Gynecol Surv, 2007. 62: 348. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17425813

501. Ploteau, S., et al. [Minimal and mild endometriosis: Impact of the laparoscopic surgery on pelvic pain and fertility. CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines]. Gynecol Obstet Fertil Senol, 2018. 46: 273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29510965

502. de Paula Andres, M., et al. The current management of deep endometriosis: a systematic review. Minerva Ginecol, 2017. 69: 587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28545293

503. Findeklee, S., et al. Treatment algorithm for women with endometriosis in a certified Endometriosis Unit. Minerva Ginecol, 2020. 72: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32153163

504. Shafik, A. Pudendal canal syndrome as a cause of vulvodynia and its treatment by pudendal nerve decompression. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1998. 80: 215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846672

505. Bautrant, E., et al. [Modern algorithm for treating pudendal neuralgia: 212 cases and 104 decompressions]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 2003. 32: 705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15067894

506. Possover, M., et al. Laparoscopic neurolysis of the sacral plexus and the sciatic nerve for extensive endometriosis of the pelvic wall. Minim Invasive Neurosurg, 2007. 50: 33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17546541

507. Robert, R., et al. Decompression and transposition of the pudendal nerve in pudendal neuralgia: a randomized controlled trial and long-term evaluation. Eur Urol, 2005. 47: 403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15716208

508. Robert, R., et al. [Pudendal nerve surgery in the management of chronic pelvic and perineal pain]. Prog Urol, 2010. 20: 1084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21056388

509. Duckett, J., et al. Mesh removal after vaginal surgery: what happens in the UK? Int Urogynecol J, 2017. 28: 989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27924372

510. Lee, D., et al. Transvaginal mesh kits—​how «serious» are the complications and are they reversible? Urology, 2013. 81: 43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23200966

511. Shah, K., et al. Surgical management of lower urinary mesh perforation after mid-urethral polypropylene mesh sling: mesh excision, urinary tract reconstruction and concomitant pubovaginal sling with autologous rectus fascia. Int Urogynecol J, 2013. 24: 2111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23824269

512. Ramart, P., et al. The Risk of Recurrent Urinary Incontinence Requiring Surgery After Suburethral Sling Removal for Mesh Complications. Urology, 2017. 106: 203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28476681

513. Jong, K., et al. Is pain relief after vaginal mesh and/or sling removal durable long term? Int Urogynecol J, 2018. 29: 859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28695345

514. Hansen, B.L., et al. Long-term follow-up of treatment for synthetic mesh complications. Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2014. 20: 126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24763152

515. Ridgeway, B., et al. Early experience with mesh excision for adverse outcomes after transvaginal mesh placement using prolapse kits. Am J Obstet Gynecol, 2008. 199: 703 e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18845292

516. Gyang, A.N., et al. Managing chronic pelvic pain following reconstructive pelvic surgery with transvaginal mesh. Int Urogynecol J, 2014. 25: 313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24217793

517. Ferreira, M., et al. [Pelvic floor muscle training programmes: a systematic review]. Acta Med Port, 2011. 24: 309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22011604

### 8. Конфликт интересов

Все члены рабочей группы ЕАУ по недержанию мочи предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация доступна на сайте Европейской ассоциации урологов: http://www.uroweb. org/guidelines/. Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 9. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-12-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по трансплантации почки

A. Breda (председатель), K. Budde, A. Figueiredo, E. Lledó García, J. Olsburgh (вице-председатель), H. Regele

Помощники в написании рекомендаций:

R. Boissier, V. Hevia, O. Rodríguez Faba, R.H. Zakri

Отдел клинических рекомендаций: C. Bezuidenhout Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: Н.К. Гаджиев ИЯ ПО ЦИТИРОВАНИЮ 60]

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Группа специалистов по трансплантации почки Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) разработала настоящие клинические рекомендации для представления обзорной информации по медицинским и техническим аспектам, связанным с трансплантацией почки. Необходимо подчеркнуть, что клинические рекомендации включают наиболее качественные данные, доступные в настоящее время экспертам. Однако следование рекомендациям не всегда приведет к оптимальному результату. Клинические рекомендации никогда не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Международная многопрофильная группа экспертов ЕАУ по составлению рекомендаций включает урологов, нефролога и морфолога. Все эксперты, которые принимали участие в создании документа, направили заявление о возможном конфликте интересов, которое можно посмотреть на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/renal-transplantation/.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств на базе iOS и Android. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций.

Все документы доступны на сайте ЕАУ: http://www.uroweb.org/guideline/renal-transplantation/.

#### 1.4. История публикаций

ЕАУ впервые опубликовала рекомендации по трансплантации почки в 2003 г. В 2004 и 2009 гг. вышли обновления рекомендаций. В 2017 г. опубликовано значительное обновление рекомендаций 2009 г. Настоящие рекомендации представляют собой полное обновление рекомендаций 2017 г.

### 2. Методы

#### 2.1. Введение

В клинических рекомендациях 2024 г. по трансплантации почки посредством структурированного литературного поиска найдены, сопоставлены и оценены новые и клинически значимые данные. Рабочая группа провела обширный поиск литературы за период с 31 мая 2020 г. по 1 апреля 2023 г. Поиск проводился в базах данных Medline, EMBASE и базе данных Кокрейновских систематических обзоров. Подробная поисковая стратегия опубликована по адресу: http://www.uroweb.org/guideline/ renal-transplantation/.

Рабочая группа разработала рекомендации, чтобы определить приоритет вопросов, имеющих клинически важное значение. Сила каждой рекомендации зависит от баланса между желаемыми и нежелательными последствиями альтернативных методов, качества доказательств (включая убедительность), характера и различий в ценностях и предпочтениях пациентов. Процесс определения силы рекомендации отражен в таблицах, которые сопровождают каждую рекомендацию, и состоит из ряда ключевых аспектов:

1. общее качество данных в поддержку рекомендаций; ссылки, используемые в этом тексте, оцениваются согласно модифицированной классификации оксфордского центра медицинских исследований, основанной на доказательствах [1];

2. выраженность эффекта (индивидуальный или комбинированный эффект);

3. убедительность результатов (точность, согласованность, неоднородность и другие статистические или связанные с исследованиями факторы);

4. баланс между желательными и нежелательными исходами;

5. влияние и точностей ценностей и предпочтений пациента на вмешательство.

Сильные рекомендации обычно указывают на высокую убедительность доказательств и/или благоприятный баланс преимуществ и недостатков, и предпочтения пациента. Слабые рекомендации отражают наличие доказательств низкого качества и/или неоднозначный баланс между преимуществами и недостатками, неубедительность или различия в предпочтениях пациентов [2].

#### 2.2. Рецензирование и будущие цели

Перед публикацией в 2017 г. было выполнено независимое рецензирование рекомендаций. Кроме того, проведено рецензирование данных, измененных по результатам систематических обзоров.

### 3. Рекомендации

#### 3.1.Забор и трансплантация почки

##### 3.1.1. Нефрэктомия у живого донора

В рамках установленных программ трансплантации почки предпочтительным для нефрэктомии у живого донора является эндоскопический (лапароскопический) доступ [3]. Открытая нефрэктомия, выполненная через мини-доступ, по-прежнему считается приемлемой альтернативой, несмотря на более высокую интенсивность болевого синдрома в послеоперационном периоде [4]. Эндоскопическая нефрэктомия у живого донора включает:

- трансперитонеальную лапароскопию, в том числе с ручной ассистенцией;

- ретроперитонеоскопию, в том числе с ручной ассистенцией;

- однопортовую лапароскопию (LESS);

- транслюминальные вмешательства через естественные отверстия (NOTES);

- лапароскопическую однопортовую хирургию и робот-ассистированный трансперитонеальный или ретроперитонеальный доступ.

В литературе представлены убедительные данные в пользу лапароскопической нефрэктомии у живого донора, включая ряд систематических обзоров и метаанализов, в которых сравнивали безопасность и эффективность лапароскопической и открытой нефрэктомии. Лапароскопическая нефрэктомия у живого донора дает сопоставимые показатели функции и отторжения трансплантата, осложнений, выживаемости трансплантата и пациентов. При этом лапароскопическая нефрэктомия дает преимущество в анестезиологических требованиях, интенсивности боли, длительности госпитализации и времени до возвращения к нормальной активности [5-8].

Стандартная лапароскопическая нефрэктомия у живого донора проводится через 5- и 12-мм порты, но ее также можно выполнить через 3- или 3,5-мм порты [9]. Согласно результатам метаанализа, при лапароскопической нефрэктомии с ручной ассистенцией у живого донора меньше время операции и тепловой ишемии при сопоставимой безопасности и общих результатах [10]. В систематическом обзоре показано, что робот-ассистированная нефрэктомия у живого донора также дает аналогичные результаты [11]. При этом следует отметить небольшое число выполненных операций, а результаты последних исследований, включая метаанализ, указывают на более высокую частоту осложнений [12, 13].

Лапароскопическая однопортовая нефрэктомия позволяет хирургу работать через один разрез (обычно в области пупка) с помощью многоканального порта. Для удаления почки можно расширить данный разрез или выполнить новый. В ряде ретроспективных и не менее чем в трех проспективных рандомизированных исследованиях (РКИ) показана эквивалентная безопасность и эффективность с тенденцией к менее выраженному болевому синдрому и преимуществу по косметическим результатам [14, 15]. Однако данная методика технически сложнее по сравнению с классической лапароскопией, и ее роль до конца не изучена.

Трансвагинальная нефрэктомия (NOTES) позволяет избежать выполнения разреза на брюшной стенке для извлечения почки с целью улучшения косметических результатов и уменьшения боли. Первые публикации свидетельствуют о ее безопасности, однако накоплен совсем небольшой опыт [16].

Считается, что правосторонняя лапароскопическая нефрэктомия у живого донора технически сложнее и дает более низкие результаты, однако, по данным крупных ретроспективных исследований, систематических обзоров и метаанализов, как лево-, так и правосторонняя нефрэктомии имеют сопоставимую безопасность и эффективность [17, 18].

Лапароскопическая нефрэктомия у живого донора привлекла внимание к техническим проблемам различных устройств, используемых для контроля над воротами почки, включая эндоскопические степлеры, стандартные клипсы и клипсы с замком [17]. Хотя в литературе отсутствуют данные о превосходстве одного способа контроля над почечной артерией над другим [19-21], тем не менее Федеральная служба США по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) и производители клипс с замком выпустили документ, согласно которому запрещается их использование для пересечения артерии во время лапароскопической нефрэктомии у живого донора.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Лапароскопическая нефрэктомия у живого донора дает сопоставимые показатели функции и отторжения трансплантата, осложнений, выживаемости пациентов и трансплантата | 1a
Лапароскопическая нефрэктомия имеет преимущества по анестезиологическим требованиям, интенсивности боли, длительности госпитализации и времени до возвращения к нормальной активности | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Лапароскопическая/ретроперитонеоскопическая нефрэктомия с или без ручного ассистирования являются предпочтительными методами забора почки у живого донора | Сильная
Открытую нефрэктомию у живого донора следует выполнять в центрах, в которых не проводятся лапароскопические операции | Сильная
Однопортовая робот-ассистированная лапароскопия и транслюминальные вмешательства для нефрэктомии у живого донора необходимо проводить только в высокоспециализированных центрах | Сильная

##### 3.1.2. Консервация органа

При трансплантации почки, удаленной после прекращения сердечной деятельности, тепловая ишемия сопровождается ухудшением результатов. Прогностическими факторами отсроченной функции и утраты трансплантата являются параметры гемодинамики донора (систолическое давление, сатурация кислорода и шоковый индекс: частота сердечных сокращений, разделенная на систолическое артериальное давление). Эти результаты требуют валидации [22]. Длительность тепловой ишемии при заборе почки после прекращения сердечной деятельности связана с повышенным риском утраты трансплантата. Общая пятилетняя частота утраты трансплантата (включая первичное нефункционирование трансплантата (ПНТ)) связана с более длительным временем тепловой ишемии при асистолии [23]. Время извлечения почки (от пережатия аорты до помещения почки в лед) является важным фактором риска отсроченной функции трансплантата, частота которой составляет 27,8 и 60% при времени извлечения до 60 и 120 минут соответственно [24].

В ретроспективном исследовании, включавшем 64 024 трансплантации почки от живых доноров, показано, что время холодовой ишемии, несовместимость по человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), возраст донора, панелированные реактивные антитела, сахарный диабет у реципиента, индекс массы тела донора и реципиента, расовая принадлежность и пол реципиента, правосторонняя нефрэктомия, открытая нефрэктомия, проведение диализа, несовместимость по ABO-антигенам и ранее проводимая трансплантация являются независимыми прогностическими факторами отсроченной функции трансплантата [29]. Пятилетние показатели выживаемости трансплантата после пересадки от живого донора при отсроченной функции ниже, чем у пациентов с нормальным функционированием трансплантата. Отсроченная функция более чем в два раза повышает риск утраты трансплантата [25].

##### 3.1.2.1. Растворы для хранения почки и холодовая консервация

Описано два основных источника повреждения трансплантата: ишемия (тепловая и холодовая) и реперфузионное повреждение. Цели современных растворов для консервации почки включают: контроль над клеточным отеком во время гипотермической ишемии; поддержание внутри- и внеклеточного электролитного градиента во время ишемии; компенсацию ацидоза; восполнение энергетического запаса и минимизацию реперфузионного повреждения. К настоящему времени не достигнуто консенсуса по тому, какой из механизмов имеет наиболее важное значение для постишемической функции трансплантата [26]. Ни один из растворов не сочетает в себе все механизмы. Ранее широко применялся раствор Euro-Collins, но в настоящее время он больше не рекомендуется.

При использовании раствора Висконсинского университета (University of Wisconsin, или UW) и гистидин-триптофан-кетоглутарата (histidine-tryptophan-ketoglutarate, или HTK) получены сопоставимые результаты, и они являются стандартом для комбинированной трансплантации или пересадки одной почки. Характеристики HTK включают низкую вязкость, содержание калия и стоимость. Раствор UW стал стандартом для статической консервации при пересадке печени, почки, поджелудочной железы и кишечника [27]. По данным большинства исследований, растворы UW, HTK и Celsior сопоставимы, однако в последних публикациях и при анализе реестров выявлены некоторые различия [28, 29]. Для консервации почки перед трансплантацией также подходит гипертонический цитратный раствор Маршалла (MHCS) [30]. В экспериментальных исследованиях по консервации почки растворы HTK и UW позволяли лучше сохранять структуру эндотелия и буферную функцию pH во время тепловой ишемии по сравнению с растворами MHCS и Celsior, особенно при заборе почки после остановки сердечной деятельности [31]. Результаты метаанализа РКИ, в которых сравнивали раствор UW с Celsior и MHSC при стандартном заборе трупной почки, свидетельствуют об эквивалентности данных растворов [32], хотя авторы не проводили экономический анализ.

При заборе почки у живого донора, когда планируется немедленная пересадка, достаточно перфузии раствором кристаллоидов. При заборе почки после остановки сердечной деятельности, особенно в случае «маргинального» донорства, в связи с продолжительным временем тепловой ишемии требуются специальные мероприятия для снижения риска полной потери или отсроченной функции трансплантата. Более чем 60% пересаженных почек в настоящее время забирают по расширенным критериям донорства (любой донор старше 65 лет и/или донор старше 55 лет при наличии одного из следующих критериев: острая почечная дисфункция, инсульт или артериальная гипертензия) [33].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Растворы UW и HTK обладают одинаковой эффективностью и являются стандартом для комбинированной трансплантации или пересадки одной почки | 1b
В метаанализе рандомизированных исследований показано, что растворы UW и Celsior эквивалентны при заборе трупной почки по стандартным критериям | 1a

Рекомендации | СР
--- | ---
Для консервации почки необходимо использовать раствор UW или HTK | Сильная
Растворы Celsior и MHCS можно использовать для консервации, если недоступны растворы UW или HTK | Сильная

##### 3.1.2.2. Длительность сохранения органа

Время холодовой ишемии должно быть минимальным. При заборе почки по расширенным критериям донорства после смерти головного мозга и остановки сердечной деятельности трансплантат более чувствителен к ишемии, чем в случае забора почки по стандартным критериям. В идеале почки от доноров со смертью головного мозга необходимо трансплантировать в течение 18-21 часа; в течение 18 часов холодовой ишемии отсутствуют различия в выживании трансплантата [32, 34, 35]. При заборе почки после остановки сердечной деятельности оптимально проводить трансплантацию в течение 12 часов [36], а при заборе по расширенным критериям донорства - в течение 12-15 часов [37, 38].

##### 3.1.2.3. Методы консервации донорской почки: статическая и динамическая консервация

Вне зависимости от используемого метода важнейшее значение имеет низкая температура. Использование холодовой консервации в качестве возможности для фармакологической или генной терапии может с научной точки зрения улучшить ближайшие и отдаленные показатели выживаемости трансплантата [39]. Охлаждение снижает метаболическую активность в биологических тканях и минимизирует продолжающиеся клеточные процессы, которые приводят к снижению уровня аденозинтрифосфорной кислоты и накоплению продуктов метаболизма. Реперфузия оксигенированной кровью вызывает ишемическое и реперфузионное повреждение. Гипотермическая перфузия не обеспечивает нормальный метаболизм клеток и не предотвращает снижения энергетических запасов [40], однако позволяет избежать неблагоприятных эффектов простого охлаждения, особенно в случае длительного времени тепловой ишемии при заборе почки после остановки сердечной деятельности у неконтролируемого донора. Результаты двух метаанализов свидетельствуют о том, что гипотермическая аппаратная перфузия снижает риск отсроченной функции трансплантата по сравнению со статистической консервацией [41, 42]. Показатели ПНТ изучены в меньшей степени, но в метаанализе, включавшем только исследования высокого качества, показано снижение риска при использовании гипотермической аппаратной перфузии [42]. В Кокрейновском систематическом обзоре и метаанализе показано, что гипотермическая перфузия снижает риск отсроченной функции трансплантата по сравнению со статической консервацией почек, удаленных после прекращения сердечной деятельности или смерти головного мозга [43].

Рост потребности в донорских органах привел к более частому использованию трансплантатов более высокого риска. Трансплантаты, изъятые от доноров с остановкой сердечной деятельности или по расширенным критериям донорства, особенно чувствительны к повреждению при консервации, в результате чего увеличивается риск неблагоприятных исходов [44, 45].

Динамическая консервация, в отличие от статистической, обеспечивает оптимальную функцию трансплантата, позволяет оценить его сохранность и провести активное восстановление. В настоящее время в качестве возможных инструментов сохранения «уязвимых» трансплантатов развивается ex vivo аппаратная перфузия и in situ регионарная перфузия у донора. Доклинические результаты обусловливают необходимость исследований динамической консервации органов с различными режимами (непрерывная, предимплантационная) и температурой (гипо-, суб- и нормотермическая) [40].

Описано несколько методов консервации донорской почки.

- Первичная перфузия холодным консервационным раствором с последующим помещением органа в лед. ограничения статистической холодовой консервации «маргинальных» органов, включая почки, изъятые по расширенным критериям донорства, привели к более частому использованию динамических методов.

- В клиническую практику внедрены современные стратегии динамической консервации, включая такие методы, как гипотермическая аппаратная консервация, гипотермическая регионарная аппаратная консервация, нормотермическая аппаратная консервация, нормотермическая регионарная аппаратная консервация, субнормотермическая аппаратная консервация и субнормотермическая регионарная аппаратная консервация [40].

- Гипотермическая аппаратная консервация в непрерывном и пульс-режиме эффективна при изъятии органов у «маргинальных» доноров как в виде самостоятельного метода, так и после периода простой холодовой консервации (при доставке «маргинальных» почек) [46].

- В ряде исследований показано, что во избежание повреждения при гипотермической динамической консервации необходимо контролировать давление, а не поток жидкости, и использовать низкое давление. Перфузионный раствор должен качественно отличаться от раствора для холодовой консервации [29].

- неоксигенированная гипотермическая аппаратная перфузия почки при низком перфузионном давлении (20–30 мм рт. ст.) снижает риск отсроченной функции трансплантата [41]. В самом крупном Рки, в котором сравнивали простую холодовую консервацию и гипотермическую аппаратную перфузию при заборе трупной почки, показано снижение риска отсроченной функции трансплантата и преимущество в выживаемости, которое было более выраженным при заборе почек по расширенным критериям донорства [47]. Гипотермическая аппаратная перфузия почек, изъятых у асистолических доноров III типа, позволяет снизить риск отсроченной функции трансплантата и не влияет на его выживаемость [44].

- Гипотермическая аппаратная перфузия снижает риск отсроченной функции трансплантата при изъятии почки по стандартным критериям после смерти головного мозга вне зависимости от времени холодовой ишемии [48].

- Увеличение сосудистого сопротивления и высокая концентрация маркеров повреждения в перфузате являются факторами риска отсроченной функции трансплантата, однако это не является причиной для отказа от трансплантации. Параметры перфузии позволяют оценить сохранность трансплантата при изъятии почки после остановки сердечной деятельности у неконтролируемого донора, особенно при высоком уровне креатинина у донора [49]. необходимо провести исследования, чтобы определить достоверные прогности- ческие факторы сохранности трансплантата при проведении аппаратной перфузии [32]. Параметры перфузии (почечный кровоток и сосудистое сопротивление) имеют низкую прогностическую ценность, и их нельзя использовать в качестве единственного критерия оценки сохранности трансплантата [50].

- В Рки, проведенном консорциумом по сохранению органов в европе (COPE) и включавшем изъятие почек у асистолических доноров III типа и по расширенным критериям донорства, изучалось влияние оксигенированной гипотермической аппаратной перфузии [40]. оксигенация во время гипотермической аппаратной перфузии эффективна и улучшает раннюю функцию трансплантата [51]. Между двумя группами не выявлено различий по ча- стоте отсроченной функции трансплантата, Пнт или смерти пациентов. кроме того, при использовании оксигенированной и стандартной гипотермической аппаратной перфузии не наблюдалось различий в расчетной скорости клубочковой фильтрации (Скф) через год после трансплантации. При этом, по данным анализа чувствительности с поправкой на все причины утраты трансплантата, расчетная Скф была выше в группе оксигенированной гипотермической аппаратной перфузии [51].

- В экспериментальных моделях показано, что короткий период нормотермической аппаратной перфузии непосредственно перед имплантацией улучшает функцию трансплантата, позволяет восполнить запасы атф и уменьшить повреждение [52, 53].

- авторы ретроспективного исследования нормотермической регионарной аппаратной перфузии у неконтролируемых доноров пришли к выводу, что данный метод снижает риск утраты трансплантата, если используется в качестве предварительной подготовки перед гипотермической аппаратной перфузией почки [54].

- В настоящее время активно проводятся исследования консервации почек при продолжительной тепловой ишемии (асистолические доноры I и II типов) с использованием нормотермической экстракорпоральной аппаратной перфузии in situ с оксигенацией и элиминацией лейкоцитов перед пересадкой [55]. Перенос кислорода обеспечивается за счет крови, не содержащей лейкоцитов. Потенциальные преимущества данной техники консервации заключаются в снижении ишемического и реперфузионного повреждения, а также возможности оценки жизнеспособности трансплантата.

- к настоящему времени проводится всего одно Рки по предимплантационной нормотермической аппаратной перфузии с использованием оксигенированного нормотермического перфузионного раствора на основе крови (http://www.isrctn.com/ISRCTN15821205). Во время нормотермической аппаратной перфузии для оценки функции трансплантата выполняется макроскопическая оценка перфузии, почечного кровотока и выделения мочи [56].

- В условиях эксперимента непрерывная субнормотермическая аппаратная перфузия и контролируемый подогрев с оксигенацией улучшают клиренс креатинина и позволяют лучше сохранить структурную целостность по сравнению с непрерывной гипотермической аппаратной перфузией [57].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
По данным метаанализа РКИ, гипотермическая аппаратная перфузия позволяет снизить отсроченной функции трансплантата по сравнению с холодовой консервацией трупной почки | 1a
При проведении гипотермической динамической консервации необходимо контролировать давление, а не поток жидкости. Для предотвращения повреждения трансплантата требуется низкое давление | 2a
Параметры перфузии (почечный кровоток и сосудистое сопротивление) имеют низкую прогностическую ценность, и их нельзя использовать в качестве единственного критерия оценки сохранности трансплантата | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо минимизировать время ишемии | Сильная
Для снижения риска отсроченной функции трансплантата необходимо использовать гипотермическую аппаратную перфузию трупной почки (если доступна) | Сильная
При заборе трупной почки по стандартным критериям донорства можно применять гипотермическую аппаратную перфузию | Сильная
При гипотермической аппаратной перфузии необходимо использовать низкое давление. | Сильная
Гипотермическая аппаратная перфузия проводится в непрерывном режиме под контролем давления, а не потока жидкости | Сильная
При проведении гипотермической аппаратной перфузии не следует отказываться от трансплантации почки только на основании повышенного сопротивления и высокой концентрации маркеров перфузионного повреждения | Слабая

##### 3.1.3. Биопсия донорской почки

Биопсия донорской почки проводится с различными целями, включая:

- гистологическую оценку качества органа перед трансплантацией (часто носит название трансплантационной биопсии);

- гистологический анализ очаговых изменений, особенно при подозрении на опухоль;

- выявление изменений в донорской почке с целью последующего сравнения с результатами биопсии после трансплантации (носит название исходной, «нулевой» или имплантационной биопсии).

##### 3.1.3.1. Трансплантационная биопсия

##### 3.1.3.1.1. Введение и прогностическое значение

Трансплантационная биопсия применяется для выявления изменений в трупной почке, чтобы определить, подходит ли орган для трансплантации. Данная биопсия чаще всего проводится при подозрении на хроническое повреждение почки (при изъятии по расширенным критериям донорства) [58].

В Европе редко отказываются от трансплантации после получения результатов гистологического исследования [59], поскольку трансплантационная биопсия не проводится на регулярной основе для отбора почек в системе Eurotransplant [58]. Однако учитывая, что результаты биопсии являются самой частой причиной отказа от трансплантации в США [60-63], ее прогностическое значение оценивали в различных исследованиях. В систематическом обзоре публикаций, посвященных трансплантационной биопсии, показана нехватка проспективных исследований и значительные различия в типе оцениваемых изменений, их градации, критериях посттрансплантационных исходов и используемых статистических методах [64]. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что использование трансплантационной биопсии для отбора донорских почек может иметь ряд важных ограничений, включая следующие [58, 64, 65]:

- Отсутствует убедительная связь между гистологическими изменениями, выявленными при биопсии, и посттрансплантационными результатами.

Концепция трансплантационной биопсии у пожилых доноров предложена в исследовании Gaber и соавт. в 1995 г. Согласно результатам, наличие >20% склерозированных клубочков в трансплантате связано со снижением показателей у реципиентов [66]. Однако в последующих работах получены крайне противоречивые результаты, вследствие чего нельзя сделать вывод о том, что гломерулосклероз является независимым прогностическим фактором функции трансплантата [66]. Аналогичные различия наблюдались также и для других изменений, включая повреждение артерий, интерстициальный фиброз и тубулярную атрофию; в некоторых исследованиях показано прогностическое значение каждого из показателей, но в других получены противоположные результаты [64].

- Не достигнуто консенсуса по прогностически важным изменениям и их градации.

К настоящему времени не разработаны специфические системы оценки донорских почек. Определение изменений при трансплантационной биопсии преимущественно основано на критериях Banff для посттрансплантационного морфологического исследования, которые были одобрены на согласительной конференции в Банфе в 2007 г. [67].

Предпринято много попыток использования полуколичественных балльных шкал с целью выражения общей степени повреждения ткани при исследовании биоптатов донорской почки. Шкалы, как правило, основаны на простом добавлении шкалы Banff для отдельных изменений, чаще всего гломерулосклероза, гиалиноза артерий, фиброза интимы артерий, интерстициального фиброза и тубулярной атрофии, и редко включают клинические параметры, например возраст донора [68], уровень креатинина и наличие артериальной гипертензии [69].

Лишь несколько гистологических шкал разработаны с использованием модельного анализа [68-72]. Только в индексе Maryland Aggregate Pathology Index [72] и шкале Leuven Donor Risk Score [68] конечной точкой является утрата трансплантата, и они прошли независимую валидацию во внешней когорте. В других исследованиях для создания гистологических моделей использовали суррогатные клинические конечные точки, например отсроченную функцию трансплантата [72] и расчетную СКФ через 3 месяца [71]. Кроме того, другие модели не были валидированы в независимых когортах. Различия в ценности каждого компонента при расчете показателя и конечных точках могут обусловливать противоречивые данные литературы [58, 64, 65].

- Из-за временных ограничений при трансплантационной биопсии исследование замороженных срезов чаще проводит дежурный патоморфолог, что может влиять на диагностическую точность полученных данных.

Это может оказывать значительное влияние на результаты, поскольку при исследовании замороженных срезов имеются артефакты, которые не позволяют выявить и оценить важные изменения, включая гиалиноз артериол и интерстициальный фиброз [73, 74]. Имеются убедительные данные, что исследование препарата, полученного при гистологической (толстоигольной) биопсии и фиксированного парафином, должен проводить опытный патоморфолог. Использование специального окрашивания при исследовании парафиновых блоков превосходит по диагностической точности исследование замороженных срезов, поскольку дает возможность лучше сохранить морфологические данные и избежать ряда артефактов. Хотя технически возможно осуществить быструю подготовку парафиновых блоков, соответствующие протоколы приняты не во всех клиниках и в большинстве отделений не доступны круглосуточно. Другой причиной различий служит опыт патоморфолога [75]. При трансплантационной биопсии исследование часто проводит дежурный патоморфолог общего профиля, который может не иметь специальной подготовки для оценки патологии почки. В исследовании, посвященном данной проблеме, показано, что дежурные патоморфологи чаще переоценивают степень хронических изменений [76].

##### 3.1.3.2. Тип биопсии и размер биоптата

Во многих трансплантационных центрах выполняют клиновидную биопсию донорских почек вместо игольчатой биопсии из-за более высокого риска кровотечения. При клиновидной биопсии можно осуществить поверхностный забор коркового вещества, а игольчатая биопсия позволяет достичь более глубоких отделов. При игольчатой биопсии также возможен забор из нескольких зон. Для биопсии необходимо использовать иглу 14 или 16 G, поскольку для получения столбика ткани необходимого размера иглой 18 G требуется несколько биоптатов [77]. Авторы ряда исследований, в которых сравнивали клиновидную и игольчатую биопсию, пришли к выводу, что игольчатая биопсия позволяет намного лучше оценить сосудистые изменения, поскольку при клиновидной биопсии редко можно увидеть междольковые артерии. Оба метода сопоставимы по оценке клубочковых или тубулоинтерстициальных изменений [78-81]. Также показано, что гломерулосклероз значительно сильнее выражен в подкапсульных зонах по сравнению с более глубокими участками коркового вещества [82]. При тщательном соблюдении техники биопсии с минимальной глубиной проникновения 5 мм можно избежать проблемы недостаточного забора артерий или избыточного попадания (подкапсульных) склерозированных клубочков при клиновидной биопсии [83]. Прогностическая ценность выявления гломерулосклероза при клиновидной биопсии значительно повышается при наличии большего количества клубочков. В идеале необходимо осмотреть не менее 25 клубочков [80]. В литературе представлены ограниченные данные по частоте осложнений трансплантационной биопсии.

Другой альтернативой служит использование иглы для биопсии кожи. Хотя биоптаты меньше по размеру (3 мм), чем при игольчатой биопсии, метод позволяет избежать повреждения крупнокалиберных артерий в зоне корково-мозгового соединения и оценить более глубокие участки коркового вещества [84].

##### 3.1.3.3. Резюме по данным литературы и рекомендации

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
отдельные гистологические изменения, включая гломерулосклероз, сужение просвета артерий или тубулоинтерстициальное повреждение, выявленные при трансплантационной биопсии, имеют ограниченное значение для выживаемости трансплантата при длительном наблюдении | 3
Гистологические шкалы дают более полную информацию о степени повреждения почки. опубликованным шкалам не хватает независимой валидации и точных пороговых значений | 3
для диагностической ценности исследования важнейшее значение имеет размер биоптата. В адекватном биоптате должны присутствовать участки коркового вещества глубже подкапсульной зоны (>5 мм) и не менее 25 клубочков и одной артерии. игольчатая биопсия, клиновидная биопсия или использование иглы для биопсии кожи дают сопоставимые результаты при условии соблюдения техники. Биопсия иглой 18 G технически сложна и требует забора нескольких биоптатов | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Решение о пригодности донорской почки для трансплантации не должно приниматься только по результатам гистологического исследования, поскольку в таком случае будет неоправданно завышена частота отказов от трансплантатов. интерпретацию гистологических результатов следует проводить в контексте с клиническими параметрами донора и реципиента, включая параметры перфузии (если доступны) | Сильная
Рекомендуется проводить гистологическое исследование парафиновых блоков, поскольку оно превосходит по точности исследование замороженных срезов; тем не менее необходимо взвешивать его диагностическую точность и возможную задержку трансплантации | Сильная
для морфологического исследования необходимо выполнить игольчатую биопсию иглой 14 или 16 G, клиновидную биопсию или биопсию с использованием иглы для кожи | Слабая
Материал после трансплантационной биопсии должен исследовать специализированный патоморфолог или патоморфолог общего профиля, прошедший обучение по патологии почек | Сильная

##### 3.1.3.4. Имплантационная биопсия

Имплантационную биопсию проводят для получения исходной информации о состоянии донорской почки с целью сравнения с последующей посттрансплантационной биопсией. Исходная биопсия необходима для дифференциации имеющихся и приобретенных изменений. Она имеет особенно важное значение в случае тромботической микроангиопатии, гиалиноза артерий или острого канальцевого некроза. В отличие от трансплантационной биопсии, которую проводят в момент изъятия почки, имплантационная биопсия выполняется непосредственно перед пересадкой и позволяет оценить возможное влияние холодовой ишемии. В литературе не описана роль имплантационной биопсии, что может быть связано со сложностями в определении ее значения в повышении качества диагностики. Несмотря на отсутствие исследований, в которых оценивали ее прогностическую значимость, имплантационная биопсия трупной почки выглядит весьма целесообразной.

##### 3.1.4. Пересадка почки от живого донора или трупной почки

##### 3.1.4.1. Анестезиологические и периоперационные аспекты

Для оптимального анестезиологического и периоперационного ведения пациентов необходимо взаимодействие между нефрологом, анестезиологом и хирургом. Анестезиологическое пособие донорам почки [85] и реципиентам [86] рассматривается в рекомендациях Европейской почечной ассоциации - Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA) [87].

##### 3.1.4.2. Предоперационный гемодиализ

Непосредственно перед трансплантацией почки не требуется проводить гемодиализ на рутинной основе [87]. Самым частым показанием для предоперационного гемодиализа является гиперкалиемия. Необходимо оценивать осложнения гемодиализа по сравнению с медикаментозной терапией, а также риск интраоперационной перегрузки объемом, электролитных расстройств и нарушения кислотно-основного состояния, особенно при использовании трупной почки с высокой вероятностью отсроченной функции трансплантата. Предоперационный гемодиализ может спровоцировать провоспалительное состояние, а также приводить к задержке в трансплантации, повышению времени холодовой ишемии и риску отсроченной функции трансплантата [88].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Предоперационный гемодиализ может приводить к задержке в трансплантации, повышению времени холодовой ишемии и риску отсроченной функции трансплантата | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Для коррекции нарушений водно-электролитных расстройств перед трансплантацией показаны диализ или консервативные мероприятия с учетом вероятности раннего функционирования трансплантата | Слабая

##### 3.1.4.3. Трансплантация у пациентов, принимающих дезагрегантные препараты и антикоагулянты

У многих пациентов, входящих в лист ожидания, имеются сосудистые заболевания и/или протромботическое состояние, которые необходимо оценить перед трансплантацией. Пациентам после стентирования коронарных артерий часто назначают двойную антитромбоцитарную терапию на срок 6-12 месяцев, поэтому необходимо обсудить с кардиологом периоперационное ведение с учетом риска отмены дезагрегантных препаратов. Кроме того, следует обсудить с гемостазиологом варианты возобновления антикоагулянтной терапии в послеоперационном периоде перед включением пациента в лист ожидания.Некоторые пациенты могут оставаться в листе ожидания, продолжая принимать дезагрегантные и/или антикоагулянтные препараты. В каждом случае необходимо фиксировать показания для этих препаратов. Также следует взвешивать потенциальный риск периоперационного кровотечения и артериальных или венозных тромбозов. Согласно рекомендациям Американского колледжа торакальных врачей и Европейского общества кардиологов [90, 91], продолжение приема дезагрегантных препаратов, таких как аспирин, тиклопидин или клопидогрель, не повышает риск пери/послеоперационных осложнений [92], однако исследования включали небольшое число пациентов. При необходимости можно уменьшить действие дезагрегантных препаратов путем интраоперационного переливания тромбоцитарной массы.

Резюме по данным литературы | уд
--- | ---
Авторы ретроспективного одноцентрового исследования типа «случай - контроль», включавшего пациентов, которым проводилась трансплантация почки, пришли к выводу, что продолжение дезагрегантной терапии, включая аспирин, тиклопидин или клопидогрель, не повышает риск пери/послеоперационных осложнений | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациенты, находящиеся в листе ожидания, могут продолжить прием дезагрегантных препаратов | Слабая
Перед трансплантацией необходимо консультировать пациентов, получающих дезагрегантные препараты и/или антикоагулянты, у кардиолога, гемостазиолога и нефролога | Слабая

##### 3.1.4.4. Какие мероприятия необходимо проводить для профилактики венозных тромбозов, включая тромбоз глубоких вен, во время и после трансплантации почки?

Периоперационное введение антикоагулянтов короткого действия снижает риск венозных тромбозов (включая подвздошно-бедренный сегмент и почечную вену), однако увеличение объема кровопотери требует оценки индивидуальных факторов риска. Ни в одних из опубликованных рекомендаций не описывается тромбопрофилактика при трансплантации почки. В небольшом РКИ [92] не выявлено различий в утрате трансплантата или тромбоэмболических осложнениях в раннем посттрансплантационном периоде в зависимости от профилактического назначения антикоагулянтов. У пациентов в группе антикоагулянтов был ниже уровень гемоглобина, а профилактическое введение нефракционированного гепарина увеличивало время лимфореи. На основании результатов данного исследования не рекомендуется проводить тромбопрофилактику реципиентам с низким риском тромбоза при пересадке почки от живого донора. При отсутствии противопоказаний из-за патологии периферических сосудов рекомендуется проводить механическую компрессию с целью снижения риска тромбоза вен подвздошно-бедренного сегмента, особенно при повышенном риске кровотечения на фоне фармакологической профилактики.

Резюме по данным литературы | уд
--- | ---
В небольшом РКИ (n = 75) не выявлено уменьшения показателей утраты трансплантата или тромбоэмболических осложнениях в раннем посттрансплантационном периоде при профилактическом назначении антикоагулянтов | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
При пересадке почки от живого донора реципиентам с низким риском тромбоза не показано профилактическое введение нефракционированного или низкомолекулярного гепарина | Слабая

##### 3.1.4.5. Необходимо ли проводить периоперационную антибактериальную терапию при трансплантации почки?

Хотя при трансплантации почки обычно проводится антибактериальная профилактика, оптимальный режим не определен, а повышение резистентности к антибиотикам может влиять на ее эффективность. В многоцентровом проспективном РКИ не выявлено различий по частоте инфекции в области хирургического вмешательства, бактериальной, грибковой или вирусной инфекции в течение месяца между пациентами, которым однократно вводился препарат широкого спектра в начале анестезии, и больными, которые получали препараты два раза в сутки в течение 3-5 дней [93]. При ретроспективном сравнении периоперационного профилактического внутривенного введения цефазолина не показано различий в инфекционных осложнениях (в области хирургического вмешательства, мочевыводящих путей, бактериемии или инфекций, ассоциированных с центральным венозным катетером) в течение месяца после трансплантации почки [94].

Резюме по данным литературы | уд
--- | ---
В многоцентровом проспективном РКИ показано, что частота инфекций области хирургического вмешательства и мочевыводящих путей сопоставима при однократном введении антибиотика широкого спектра в начале анестезии и введении препарата два раза в сутки в течение 3-5 дней | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
При стандартной трансплантации почки вместо продленной профилактики показано однократное профилактическое введение антибиотика | Сильная

##### 3.1.4.6. Необходимо ли использовать специфические режимы инфузионной терапии при трансплантации почки и измерять центральное венозное давление у реципиентов?

Для оптимальной функции трансплантата необходимо тщательно поддерживать водный баланс в пери- и послеоперационном периоде. В литературе отсутствуют данные о более высокой эффективности кристаллоидов или коллоидов для внутривенной инфузионной терапии во время трансплантации, однако коллоиды могут быть иммуногенными. При использовании физиологического раствора (0,9%) рекомендуется проводить мониторинг метаболического ацидоза в периоперационном периоде. В проспективном двойном слепом РКИ сравнивали физиологический раствор и лактированный раствор Рингера для интраоперационной инфузионной терапии. Через 3 дня после операции уровень креатинина не отличался между группами, но лактированный раствор Рингера реже вызывал гиперкалиемию и метаболический ацидоз. Сбалансированные растворы могут быть оптимальным и более безопасным вариантом [95].

Измерение центрального венозного давления помогает анестезиологу корректировать инфузионную терапию. В небольшом проспективном РКИ без маскирования сравнив али два режима введения физиологического раствора (0,9%): постоянную инфузию (10-12 мл/кг-1/час-1 с начала операции до момента восстановления кровотока) и инфузию с учетом центрального венозного давления (целевые показатели подбирались в зависимости от этапа операции) [96]. В группе с измерением центрального венозного давления наблюдался более стабильный гемодинамический профиль, более высокий диурез и раннее функционирование трансплантата. Инфузионная терапия с измерением центрального венозного давления позволяет снизить риск отсроченной функции трансплантата и оптимизировать раннюю функцию трансплантата.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В небольшом проспективном РКИ (n = 51) показано, что введение во время трансплантации почки лактированного раствора Рингера реже приводит к гиперкалиемии и ацидозу по сравнению с физиологическим раствором | 1b
В небольшом проспективном РКИ (n = 40), в котором сравнивали непрерывную инфузию и инфузию с учетом центрального венозного давления, показано, что второй подход обеспечивает более стабильный гемодинамический профиль, более высокий диурез и раннее функционирование трансплантата | 1b

Рекомендации | СР
--- | ---
Для улучшения функции трансплантата необходимо оптимизировать инфузионную терапию в пред-, интра- и послеоперационном периоде | Сильная
Для интраоперационной инфузионной терапии показано введение сбалансированных кристаллоидов | Слабая
С целью снижения риска отсроченной функции трансплантата и оптимизации ранней функции трансплантата необходимо проводить интраоперационную инфузионную терапию с учетом центрального венозного давления | Сильная

##### 3.1.4.7. Необходимо ли использовать дофаминергические препараты, фуросемид или маннитол при трансплантации почки?

С целью увеличения диуреза и улучшения ранней функции трансплантата применяется дофамин в низких дозах. Использование дофамина у доноров почек в данном разделе не рассматривается. Противоречивые результаты не позволили достигнуть консенсуса по рутинному применению низких доз дофамина у реципиентов. В небольшом (n = 20) проспективном исследовании с переходом между группами показано улучшение диуреза и клиренса креатинина в первые 9 часов после трансплантации без нежелательных явлений [97]. Напротив, в ретроспективном сравнительном исследовании не выявлено различий в диурезе или функции трансплантата в течение первых 12 часов после пересадки трупной почки, однако у пациентов, получавших низкие дозы дофамина (n = 57), были выше частота сердечных сокращений, длительность пребывания в реанимации и смертность в первые 6 месяцев по сравнению с контрольной группой (n = 48) [98].

Существуют значительные различия в применении диуретиков во время пересадки почки, хотя их эффективность не доказана [100]. Во время литературного поиска не было найдено публикаций по применению маннитола у реципиентов. Использование маннитола у доноров в данном разделе не рассматривается.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Авторы ретроспективного сравнительного исследования пришли к выводу, что низкие дозы дофамина не улучшают функцию трансплантата в течение первых 12 часов после пересадки почки, однако, напротив, повышают частоту сердечных сокращений, длительность пребывания в реанимации и смертность в первые 6 месяцев по сравнению с контрольной группой | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
В раннем послеоперационном периоде введение низких доз дофамина не показано | Слабая

##### 3.1.5. Хирургический доступ при первой, второй, третьей и последующих трансплантациях

Подготовка трансплантата (ex vivo) является важнейшим этапом в процессе трансплантации. Необходимо осмотреть почку, покрытую стерильным льдом, по возможности удалить перинефральный жир для осмотра качества органа и исключения экзофитных опухолей. С целью принятия решения о качестве и использовании почки для трансплантации (включая пересадку двух почек) можно выполнить биопсию, в том числе из подозрительных участков паренхимы. Техника трансплантационной биопсии обсуждается в разделе 3.1.3.

Далее необходимо определить количество, качество и целостность сосудов почки и мочеточника(ов) и перевязать лимфатические сосуды ворот почки. Также следует оценить качество интимы донорской артерии. Ветви артерии, которые идут не к почке и не к мочеточнику, перевязываются.

При трансплантации трупной почки важно определить качество лоскута стенки аорты. При выраженном атеросклерозе осматривается устье или дистальный отдел почечной артерии с последующим иссечением лоскута аорты и/или почечной артерии, чтобы улучшить качество донорского сосуда. Реконструкция множественных донорских артерий ex vivo обсуждается в разделе 3.1.5.1. После этого оценивается длина почечной вены, ветви которой перевязываются.

При трансплантации правой трупной почки можно удлинить почечную вену ex vivo с использованием донорской нижней полой вены [101]. Техника удлинения короткой правой почечной вены при заборе почки у живого донора с помощью донорской гонадной вены или подкожной вены реципиента требует планирования и подписания информированного согласия (обсуждается в разделе 3.1.5.1).

Далее необходимо оценить длину, качество и количество мочеточников. Следует сохранять окололоханочный жир и жир вокруг проксимального отдела мочеточника в «золотом треугольнике».

Рекомендации | СР
--- | ---
Перед началом иммуносупрессии и наркоза при пересадке трупной почки необходимо оценить пригодность трансплантата (включая внешний осмотр) | Сильная

##### 3.1.5.1. Трансплантация одной почки от живого донора и трупной почки

Стандартным хирургическим доступом для первой или второй трансплантации одной почки остается открытый. В настоящее время развиваются малоинвазивные методы, и в систематическом обзоре сравнивали различные доступы (малоинвазивный открытый, лапароскопический и робот-ассистированный) [101].

В большинстве случаев первичной или повторной трансплантации единственной почки необходимо использовать внебрюшинный доступ к подвздошной ямке. К настоящему времени не получено данных о предпочтительной пересадке левой или правой почки в подвздошную ямку с определенной стороны [102]. С целью профилактики послеоперационного лимфоцеле следует перевязывать лимфатические сосуды вокруг подвздошных сосудов. Для облегчения ненатяжного анастомоза и укладки трансплантированной почки необходимо мобилизовать соответствующий сегмент подвздошной артерии и вены. В литературе показана эффективность охлаждения поверхности почки во время имплантации [103].

Рекомендации | СР
--- | ---
При первичной или повторной трансплантации единственной почки необходимо использовать подвздошную ямку | Слабая
С целью профилактики послеоперационного лимфоцеле следует перевязывать лимфатические сосуды вокруг подвздошных сосудов | Слабая

Описаны различные техники удлинения короткой почечной вены, особенно при заборе правой почки у живого донора. С целью оптимизации имплантации и получения сопоставимых результатов при трансплантации правой почки применяется ряд технических приемов.

В ряде исследований результаты пересадки правой почки были несколько хуже, чем левой. Результаты двух крупных реестровых исследований свидетельствуют о небольшом повышении риска ранней утраты трансплантата при использовании правой почки от живого донора по сравнению с левой почкой [104-106]. В реестровом исследовании 2450 парных почек, которые забирали после остановки сердечной деятельности, при трансплантации правой почки была выше частота ранних хирургических осложнений, риск отсроченной функции трансплантата (отношение шансов (ОШ) 1,46) и ниже показатели выживаемости трансплантата в течение года (ОШ 1,62), хотя при дальнейшем наблюдении показатели были сопоставимы [105]. Следует отметить, что в исследовании не указывались технические приемы, используемые для решения проблем с трансплантацией правой почки, время, необходимое для создания анастомоза, и опыт хирурга. В реестровом исследовании, включавшем 87 112 пар реципиентов после пересадки трупных почек, показано незначительное повышение риска отсроченной функции трансплантата (скорректированное ОШ (сОШ) 1,15) и утраты трансплантата вне зависимости от причины (скорректированное отношение рисков 1,07) в течение первых 6 месяцев после трансплантации правой почки. При этом различий в смертности реципиентов не выявлено [107]. Результаты когортных исследований [100, 102] и реестрового исследования [103] свидетельствуют об эквивалентных результатах при заборе левой или правой трупной почки. В метаанализе данных РКИ и 14 когортных исследований показаны сопоставимые показатели выживаемости трансплантата [108]. На основании данных литературы не следует отказываться от пересадки почки в зависимости от ее стороны.

Удлинить короткую почечную вену можно как у донора, так и у реципиента. Для поднятия подвздошной вены и снижения натяжения анастомоза может потребоваться перевязка внутренней подвздошной вены (вен) [102]. Транспозиция подвздошной артерии и вены позволяет улучшить положение венозного анастомоза [109]. В ряде случаев можно удлинить правую почечную вену. При заборе трупной почки с этой целью обычно используют нижнюю полую вену донора [110]. При заборе почки от живого донора удлинить почечную вену можно с помощью гонадной вены донора, удаленной во время нефрэктомии [111], или подкожной вены бедра реципиента [112], для чего требуется подписать информированное согласие. Описанные выше техники считаются более предпочтительными.

Резюме по данным литературы | уд
--- | ---
В проспективных когортных исследованиях показано: транспозиция подвздошной вены реципиента является приемлемым техническим решением для удлинения правой почечной вены при заборе почки от живого донора (n = 43); при заборе почки от живого донора для удлинения правой почечной вены можно использовать гонадную вену донора (n = 17) или подкожную вену бедра реципиента (n = 19) | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо оценить длину почечной вены донора, и, если она выглядит недостаточной, можно использовать одну из описанных техник для облегчения создания венозного анастомоза | Слабая

У пациентов с анамнезом тромбоза подвздошной или бедренной вены перед трансплантацией необходимо подтвердить проходимость одной из подвздошных вен и нижней полой вены. В случае неожиданного интраоперационного выявления тромбоза подвздошной вены и/или нижней полой вены трансплантация может быть невыполнимой. При предоперационном планировании можно использовать собственную (ортотопическую) почечную или верхнюю брыжеечную вену или коллатерали гонадной вены.

Наружная или общая подвздошная артерии одинаково подходят для анастомоза. Внутренняя подвздошная артерия чаще поражается атеросклерозом, чем наружная. Анастомоз донорской почечной артерии с наружной и/или общей подвздошной артерией «конец в бок» считается более предпочтительным, чем анастомоз «конец в конец» с внутренней подвздошной артерией. В единственном РКИ, в котором сравнивали данные методики, не выявлено различий [113]. При этом следует отметить высокую частоту тромбоза почечной артерии (8%) в данном исследовании и небольшое число пациентов.

Необходимо тщательно выбирать место для сосудистого анастомоза в зависимости от длины почечной артерии и вены, чтобы не допустить перегиба сосудов после укладки почки (обычно в подвздошную ямку). Для снижения риска расслоения подвздошной артерии нельзя выполнять артериальный анастомоз в области атеросклеротических бляшек в подвздошной артерии. С целью исключения разрывов/лоскутов интимы перед наложением анастомоза осматривают интиму артерии донора и реципиента. При их выявлении следует выполнить пластику до или во время анастомоза.

При заборе трупной почки, как правило, используют лоскут Карреля, хотя его можно удалить при наличии тяжелого атеросклероза/стеноза устья почечной артерии (при хорошем качестве проксимального отдела) или достаточной длине почечной артерии для анастомоза с подвздошной артерией (чаще при трансплантации правой почки).

При наличии множества почечных артерий в трупной почке их можно оставить на лоскуте Карреля (соответствующей длины) и выполнить единый анастомоз. В случае забора почки от живого донора описаны различные методики достижения оптимального кровотока [99]. Например, можно имплантировать отдельно две артерии или создать единый анастомоз: если вторая артерия очень маленькая, особенно питающая верхний полюс, ее следует перевязать; две артерии можно анастомозировать вместе («trouser graft»); кроме того, можно выполнить анастомоз менее крупной артерии с боковой стенкой основной артерии («конец в бок»). Артерию нижнего полюса можно анастомозировать с нижней надчревной артерией [114]. При выявлении трех и более артерий у живого донора следует рассмотреть использование другой почки. Если все же принимается решение пересаживать данную почку, можно совмещать вышеописанные техники или, после соответствующего согласия, использовать лоскут собственной внутренней подвздошной артерии [115] или подкожной вены бедра [116].

Пациентам, которым ранее выполнялось протезирование внутренней подвздошной артерии в связи с тяжелым симптоматическим атеросклерозом, почечную артерию анастомозируют с сосудистым протезом. Перед наложением зажима на протез можно внутривенно ввести гепарин [117].

Для анастомоза почечной вены и артерии используют различные шовные материалы и техники сосудистого шва, но, как правило, применяется нерассасывающийся монофиламентный шовный материал (полипропилен) 5/0 и 6/0. При этом в литературе нет данных о преимуществе одной техники шва над другой, например, для профилактики стеноза артерии. Использование расширяющегося политетрафторэтилена позволяет снизить кровопотерю по сравнению со стандартными полипропиленовыми швами благодаря более точному соответствию размера иглы и нити [118].

При третьей или последующих трансплантациях необходимо тщательно планировать хирургический доступ, чтобы обеспечить адекватный артериальный приток и венозной отток, а также достаточное место для новой почки [119, 120]. Удаление собственной почки можно выполнить до или во время трансплантации [119]. В ряде случаев требуется мобилизация общей или внутренней подвздошной артерии, внутренней подвздошной вены или нижней полой вены. Кроме того, иногда используют внутрибрюшинный доступ через подвздошную ямку или срединный доступ [121]. В редких случаях осуществляется ортотопическая трансплантация [119, 122].

Согласно данным литературы, минимизация времени анастомоза и/или повторного согревания снижает риск отсроченной функции трансплантата [123]. Хотя связь с отдаленной функцией трансплантата до конца не изучена, но короткое время формирования анастомоза может оказывать положительное влияние [124].

Резюме по данным литературы | уд
--- | ---
В небольшом рандомизированном исследовании (n = 38) показаны сопоставимые результаты в послеоперационном периоде и через 3 года наблюдения при анастомозе донорской почечной артерии с внутренней подвздошной артерией «конец в конец» или с наружной подвздошной артерией «конец в бок» | 1b
В когортных исследованиях показано, что третья или последующие трансплантации дают приемлемые ближайшие и отдаленные показатели выживаемости пациентов и выживаемости трансплантатов | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо анастомозировать донорскую почечную артерию с наружной и/или общей подвздошной артерией «конец в конец» | Слабая
Анастомоз донорской почечной артерии «конец в конец» с внутренней подвздошной артерией служит альтернативой анастомозу с наружной и/или общей подвздошной артерией | Слабая
Перед выполнением артериального анастомоза необходимо осмотреть интиму артерии донора и реципиента, чтобы исключить разрывы/лоскуты интимы. При их выявлении следует выполнить пластику до или во время выполнения анастомоза | Сильная
При третьей или последующих трансплантациях необходимо тщательно планировать хирургический доступ, чтобы обеспечить адекватный артериальный приток и венозный отток, а также достаточное место для новой почки | Сильная

##### 3.1.5.2. Робот-ассистированная трансплантация почки

В многоцентровых проспективных нерандомизированных исследованиях, проведенных по принципам консорциума IDEAL, изучали робот-ассистированную трансплантацию почки при заборе от живого донора [125]. В настоящее время проводятся одноцентровые нерандомизированные исследования, посвященные робот-ассистированной трансплантации трупной почки. В литературе описан чрез- и внебрюшинный доступ при робот-ассистированной трансплантации. Потенциальные преимущества включают уменьшение интенсивности болевого синдрома, длительности госпитализации, длины разреза и частоты лимфоцеле. К проблемам робот-ассистированной трансплантации относят исключение реципиентов с тяжелым атеросклерозом или третьей (или последующими) трансплантациями, более высокая, чем ожидалось, частота отсроченной функции трансплантата и небольшое число ранних тромбозов почечной артерии, несмотря на тщательный отбор пациентов [126]. По данным ретроспективного многоцентрового исследования, включавшего 187 пациентов, кривая обучения для робот-ассистированной пересадки почки у опытных хирургов составляет 35 случаев [127]. После первых 20 операций снижается частота осложнений и отсроченной функции трансплантата. Показатели осложнений Clavien-Dindo III/IV степени на первых 10 операциях составили 14%, а после них - всего 3% [127]. Частота тромбоза почечной артерии (1,6%) сопоставима с показателем для открытой пересадки (0,5-3,5%) [127]. В десятилетнем одноцентровом ретроспективном анализе, включавшем 239 пациентов с ожирением, показано, что робот-ассистированная трансплантация сопровождается минимальным риском инфекции хирургической области [128]. Частота утраты трансплантата составила 7,1%, преимущественно вследствие острой реакции отторжения, а выживаемость пациентов и трансплантата через 3 года - 95 и 93% соответственно [128]. В литературе опубликовано недостаточно данных, чтобы рекомендовать робот-ассистированную трансплантацию вне рамок высокоспециализированных проспективных исследований.

##### 3.1.5.3. Трансплантация двух почек

Трансплантация двух почек проводится в случае недостаточного качества одной трупной почки для обеспечения адекватной функции при длительном наблюдении. Описаны различные техники имплантации двух донорских почек [129], включая одностороннюю внебрюшинную или внутрибрюшинную и двустороннюю внебрюшинную или внутрибрюшинную пересадку. Трансплантацию можно выполнить через срединный [130] или два боковых доступа.

Целью одностороннего доступа является сохранение интактной контралатеральной почечной ямки для последующей трансплантации в случае утраты пересаженных почек и снижения времени холодовой ишемии при имплантации второй почки [131]. Односторонний доступ может потребовать мобилизации и пересечения внутренней подвздошной вены для анастомоза между двумя почечными венами и внутренней подвздошной веной. Модификация односторонней техники включает единый анастомоз почечной артерии и почечной вены (с реконструкцией ex vivo) для снижения времени холодовой ишемии во второй почке [132-134]. Вне зависимости от техники трансплантация двух почек занимает больше времени и связана с более высокой кровопотерей, чем пересадка одной почки. В ряде исследований показано, что время операции и длительность госпитализации после односторонней внебрюшинной трансплантации меньше, чем при двусторонней внебрюшинной трансплантации [135], но в других работах не выявлено различий между различными техниками трансплантации двух почек. К настоящему времени не проводилось РКИ, чтобы можно было рекомендовать одну технику для всех пациентов или ситуаций.

У детей весом <15 кг выполняется изъятие обеих почек en bloc. В зависимости от размера донорской почки, размера и веса реципиента взрослого возраста можно выполнить трансплантацию обеих почек en bloc или, если возможно, разделить лоскут аорты и нижней полой вены для трансплантации одной почки [136].

##### 3.1.5.4. Имплантация мочеточника при нормальной анатомии мочевыводящей системы

При отсутствии аномалий развития возможны следующие варианты мочеточникового анастомоза при трансплантации почки: внепузырный (Лих-Грегуара) и внутрипузырный (Ледбеттера-Политано) уретеронеоцистоанастомоз и уретероуретероанастомоз с мочеточником реципиента. В метаанализе [137] двух рандомизированных и 24 обсервационных исследований показано преимущество внепузырного анастомоза по технике Лих-Грегуара по сравнению с внутрипузырным анастомозом по общей частоте осложнений (в частности, экстравазации мочи, стриктур и послеоперационной гематурии). Кроме того, по данным РКИ, при внепузырном анастомозе реже развиваются инфекции мочевыводящих путей [138]. Реципиентам с сохраненным мочеточником можно выполнить пиело- или уретероуретероанастомоз с ипсилатеральной стороны при условии отсутствия рефлюкса [139]. Результаты метаанализа свидетельствуют о более высокой частоте стриктур мочеточника, обструкции и образования камней после выполнения уретероуретероанастомоза, а в случае уретеронеоцистоанастомоза чаще развиваются пузырно-мочеточниковый рефлюкс и инфекции мочевыводящих путей [140].

Донорский мочеточник должен иметь минимально возможную длину. Для сохранения адекватного кровоснабжения необходимо сохранять клетчатку вокруг мочеточника. В небольшом РКИ показано преимущество создания внепузырного анастомоза по задней стенке мочевого пузыря по сравнению с передней стенкой в отношении возможности выполнения эндоскопического лечения (при необходимости) и более низкой частоты гидронефроза после удаления стента [141]. В случае повреждения донорского мочеточника при заборе почки можно выполнить анастомоз лоханки с мочеточником или мочевым пузырем реципиента. С целью предотвращения образования лигатурных камней анастомоз выполняют монофиламентной рассасывающейся нитью [142].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В метаанализе двух рандомизированных исследований и 24 обсервационных исследований показана эффективность внепузырного анастомоза по технике Лих-Грегуара для снижения частоты осложнений | 1a
В многоцентровом проспективном сравнительном исследовании не выявлено различий по частоте осложнений между пиело- и уретероуретероанастомозом. При обоих вариантах ни в одном из случаев не наблюдалось утраты трансплантата из-за урологических осложнений | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Для минимизации осложнений после трансплантации почки у пациентов с нормальной анатомией рекомендуется выполнять внепузырный анастомоз по технике Лих-Грегуара | Сильная
Альтернативой служит пиело/уретероуретероанастомоз, особенно при небольшой длине или плохом кровоснабжении пересаживаемого мочеточника | Сильная

После создания мочеточникового анастомоза не обязательно проводить стентирование. При установке стента, как правило, требуется повторная операция для его удаления. Авторы Кокрейновского обзора [143] пришли к выводу о необходимости устанавливать стенты для снижения риска серьезных осложнений, особенно экстравазации мочи. Оптимальное время удаления стента неизвестно [144]. В метаанализе пяти РКИ, включавших 568 пациентов, показано снижение частоты инфекций мочевыводящих путей при раннем (<7 дней) по сравнению с поздним удалением стента (>14 дней) [145]. Между двумя группами не выявлено различий в послеоперационных осложнениях, включая стриктуры, обструкцию мочеточника и несостоятельность анастомоза [145]. Во втором метаанализе (n = 3612) также выявлено снижение риска инфекции при раннем удалении стента (<3 недель) по сравнению с поздним (>3 недель) [146]. Между группами отсутствовали различия в частоте стриктур мочеточника и несостоятельности анастомоза [146].

Чаще всего стент удаляют гибким цистоскопом под местной анестезией, если не нужно выполнять другие вмешательства, требующие общей анестезии. Для снижения инвазивности можно фиксировать стент к катетеру или устанавливать стент чрескожным доступом [147].

Рекомендации | СР
--- | ---
Установка стента во время трансплантации позволяет предотвратить серьезные осложнения | Сильная

При заборе почки/экстракорпоральных операциях или во время обследования перед лапароскопической нефрэктомией у донора довольно часто выявляется удвоение чашечно-лоханочной системы [148, 149]. Оба мочеточника можно анастомозировать вместе, а затем выполнить один анастомоз с мочевым пузырем («double pant») или два отдельных анастомоза. Аналогичная тактика применяется при удвоении чашечно-лоханочной системы и трансплантации двух почек у взрослых или при изъятии почек en bloc у детей. Аргументы в пользу двух отдельных пузырномочеточниковых анастомозов включают нарушение кровоснабжения при дополнительной диссекции и сшивании мочеточников, а также сохранение второго интактного мочеточника в случае проблем с другим мочеточником. К преимуществам формирования единого уретероцистоанастомоза относят одну цистотомию, меньшую длительность операции и низкую частоту осложнений. К настоящему времени отсутствуют данные высокого качества по трансплантации почек в случае удвоения мочеточников.

Рекомендации | СР
--- | ---
При трансплантации почки с удвоением чашечно-лоханочной системы необходимо соблюдать аналогичные принципы, как и при стандартной системе. В таких случаях можно выполнить один или два отдельных уретеронеоцистоанастомоза | Сильная

##### 3.1.5.5. Трансплантация/имплантация мочеточников после реконструктивных операций на органах мочеполовой системы

При трансплантации почки у пациентов после реконструктивных операций на органах мочеполовой системы необходимо учитывать следующие аспекты:

- у больных с подвздошным кондуитом можно расположить трансплантат сверху вниз для сопоставления мочеточника с кондуитом и во избежание его избыточной длины [150];

- техника имплантации мочеточника(ов) в подвздошный кондуит аналогична технике имплантации собственного мочеточника(ов) (Брикера, Уоллеса);

- у пациентов с аугментацией мочевого пузыря или континентной стомой необходимо имплантировать мочеточник путем туннелизации или по внепузырной технике Лих-Грегуара. В большинстве случаев второй метод выглядит предпочтительным;

- при выведении катетеризуемой стомы по Mitrofanoff или континентного илеоцекального кондуита с катетеризируемой стомой следует учитывать расположение стомы (пупок или подвздошная ямка, обычно с правой стороны) и консультироваться с трансплантологом, чтобы в последующем не было препятствий для трансплантации. Если донорскую почку можно расположить внутрибрюшинно, то стому Mitrofanoff предпочтительнее выводить в подвздошной ямке, чем на уровне пупка. Если трансплантат будет располагаться в правой подвздошной области, следует вывести стому на уровне пупка или в левой подвздошной области.

##### 3.1.6. Осложнения у донора

Нефрэктомия у живого донора, как и любые другие вмешательства, связана с риском осложнений и летального исхода. Тот факт, что операция выполняется у здорового человека, подчеркивает серьезность любых осложнений. При заполнении информированного согласия необходимо обсуждать возможные осложнения.

Смертность при нефрэктомии у донора составляет 0,01-0,03% и не зависит от изменений в хирургической технике или отбора доноров [151, 152]. Согласно результатам систематического обзора (190 исследований) и метаанализа (41 исследование) осложнений малоинвазивной донорской нефрэктомии, включавших 32 308 операций, частота интраоперационных осложнений составляет 2,2% (самое частое - кровотечение в 1,5% и повреждение других органов в 0,8% случаев), а послеоперационных - 7% (инфекционные осложнения в 2,6% и кровотечение в 1% случаев) [151]. Конверсия требуется у 1,1% пациентов (в половине случаев из-за кровотечения, еще в половине - при повреждении других органов). Частота повторных вмешательств составляет 0,6%; в большинстве случаев показанием является кровотечение или эвакуация гематомы [151]. Для минимизации серьезных осложнений необходимо быть готовым к конверсии или повторной операции.

По данным обзора, посвященного осложнениям 14 964 нефрэктомий у живых доноров, проведенных в США с 2008 по 2012 г., общая частота периоперационных осложнений составила 16,8%, гастроинтестинальных - 4,4%, кровотечения - 3,0%, респираторных - 2,5%, хирургических/ анестезиологических травм - 2,4%, других осложнений - 6,6%. В 2,4% случаев пациентам проводилась интенсивная терапия, а госпитальная смертность составила 0,007% [12].

Осложнения по системе Clavien IV степени и выше встречаются у 2,5% доноров. К факторам риска относят ожирение (сОШ 1,55, p = 0,0005), исходные гематологические (сОШ 2,78, p = 0,0002) и психиатрические заболевания (сОШ 1,45, p = 0,04) и робот-ассистированный доступ (сОШ 2,07, p = 0,002). При ежегодном выполнении более 50 операций риск серьезных осложнений снижается (сОШ 0,55, p <0,0001) [12].

##### 3.1.6.1. Отдаленные осложнения

Отдаленные осложнения преимущественно связаны с наличием одной почки. В раннем послеоперационном периоде почечная функция вначале снижается, но в последующем улучшается и остается стабильной в течение многих лет. При длительном наблюдении отмечается некоторое ухудшение функции почки [153-155]. У донора постепенно увеличивается выраженность протеинурии; артериальная гипертензия является основной причиной увеличения экскреции альбумина после трансплантации [156]. В метаанализе показано, что ожирение (индекс массы тела >30) связано с низкой СКФ, высоким артериальным давлением и более выраженной протеинурии через 1 год после донорства [157]. При анализе реестра Norwegian Living Kidney Donor Registry описано повышением отдаленного риска ишемической болезни сердца у доноров по сравнению со здоровыми лицами, которые подходят по критериям для донорства [158].

Общая частота терминальной хронической почечной недостаточности у доноров (0,4-1,1%) не отличается от показателей в общей популяции [153, 154, 159, 160]. Согласно результатам крупного ретроспективного исследования, в большинстве случаев терминальная хроническая почечная недостаточность, развивающаяся у доноров, связана с появлением нового заболевания, которое повлияло бы на обе почки [161]. Описан ряд факторов риска ухудшения почечной функции после донорства. В недавно проведенном исследовании, в котором оценивали 119 769 живых доноров почки в США, ожирение (индекс массы тела >30) в 1,9 раза повышало риск терминальной хронической почечной недостаточности по сравнению с нормальным весом [162]. Риск летального исхода при длительном наблюдении не отличается от такового в популяции, подобранной по возрасту и сопутствующим заболеваниям [152, 159].

Качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ), включая психическое состояние, после донорства в среднем остается более высоким, чем в общей популяции [159, 160, 163]. Однако у ряда доноров значительно ухудшается качество жизни [163]. Хотя общее КЖСЗ сопоставимо или выше, чем в общей популяции, к факторам риска, выявляемым в периоперационном периоде, относятся длительное восстановление, финансовый стресс, молодой возраст, высокий индекс массы тела, низкое образование, курение и завышенные ожидания перед операцией. Знание данных факторов дает возможность осуществлять психологическую поддержку [159, 160, 163]. Крайне важно тщательно оценивать соотношение риска и пользы и давать потенциальному донору полную информацию, включая рекомендации по изменению образа жизни, направленные на поддержание здоровья после операции [164].

Резюме по данным литературы | уд
--- | ---
В систематическом обзоре и метаанализе осложнений малоинвазивной нефрэктомии у живого донора показаны безопасность и низкая частота осложнений данной методики | 1a
Показатели выживаемости и риск терминальной хронической почечной недостаточности не отличаются от показателей в общей популяции, а КЖСЗ остается выше, чем в общей популяции | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Нефрэктомию у живых доноров необходимо проводить в специализированных центрах | Сильная
Всем донорам показано длительное наблюдение | Сильная

##### 3.1.7. Осложнения у реципиента

###### 3.1.7.1. Общие осложнения

Хирургические осложнения во время и после трансплантации повышают риск заболеваемости и смертности реципиентов, в связи с чем важнейшее значение имеет развитие и лечение данных осложнений [137, 144, 165-177]. В данном разделе подробно описываются наиболее частые осложнения трансплантации почки.

##### 3.1.7.2. Кровотечение

Гематомы, как правило, являются несерьезным осложнением. Частота гематом составляет 0,2-25% [178, 179]. При небольших и бессимптомных гематомах обычно не требуется лечение, однако при более крупных гематомах могут появляться клинические признаки и симптомы внешней компрессии с дисфункцией трансплантата и/или тромбозом почечных сосудов. В таких случаях показано чрескожное дренирование под контролем компьютерной томографии (КТ) или ультразвукового исследования (УЗИ) или хирургическая ревизия [178].

##### 3.1.7.3. Тромбоз почечной артерии

Тромбоз почечной артерии является редким осложнением с частотой от 0,5 до 3,5% [180]. Как правило, тромбоз является следствием технических ошибок во время наложения анастомоза, хотя другие причины включают состояние артерий у донора и реципиента (например, атеросклероз), разрывы интимы во время изъятия почки, острую реакцию отторжения, внешнюю компрессию гематомой или лимфоцеле, состояние гиперкоагуляции, тяжелую артериальную гипотензию и токсичность иммуносупрессивных препаратов (циклоспорина или сиролимуса) [181]. Клинические проявления включают резкое снижение диуреза и подъем уровня азотистых оснований, и в результате происходит утрата трансплантата [178]. Диагноз устанавливается на УЗИ в режиме цветного Доплера [178]. Для оценки состояния трансплантата рекомендуется провести ревизию. В редких случаях, когда трансплантат выглядит жизнеспособным, выполняется тромбэктомия. В этой ситуации на подвздошную артерию накладывают зажим, рассекают стенку или проводят вскрытие зоны анастомоза для эвакуации тромба. Затем трансплантат промывают и осуществляют реваскуляризацию [178]. К сожалению, в большинстве случаев трансплантат не кровоснабжается, в связи с чем необходимо выполнить нефрэктомию [178, 182]. Альтернативой служит введение тромболитических препаратов через катетер напрямую в почечную артерию, которое эффективно при развитии тромбоза позднее, чем через 10-14 дней после трансплантации [178].

Резюме по данным литературы | уд
--- | ---
Диагноз тромбоза почечной артерии устанавливается при УЗИ в режиме цветного допплера с последующей ревизией для оценки состояния трансплантата | 2b
Варианты лечения тромбоза почечной артерию включают открытую тромбэктомию в случае сохранения функции трансплантата и нефрэктомию при потере функции | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При подозрении на тромбоз почечной артерии показано УЗИ в режиме цветного допплера | Сильная
При выявлении сниженного кровотока в трансплантате необходимо выполнить ревизию | Сильная
При интраоперационном подтверждении тромбоза почечной артерии показана открытая тромбэктомия в случае сохранения функции трансплантата | Слабая
При потере функции трансплантата показана нефрэктомия | Слабая

##### 3.1.7.4. Тромбоз почечной вены

Тромбоз почечной вены является ранним осложнением (частота 0,5-4%) и одной из наиболее важных причин утраты трансплантата в течение первого месяца после пересадки [183]. Причины тромбоза включают технические ошибки и/или сложности во время операции [178] и состояние гиперкоагуляции у реципиента [184, 185]. На УЗИ в режиме цветного Доплера определяется отсутствие венозного оттока с измененным артериальным сигналом (обычно реверсивный диастолический кровоток по типу плато). Кроме того, часто можно увидеть увеличение размеров трансплантата вследствие венозного застоя [186].

Несмотря на утрату трансплантата в большинстве случаев, рекомендуется проводить ревизию. В случаях, когда тромбоз вены не привел к потере почки, выполняется рассечение вены с тромбэктомией после пережатия подвздошной вены. В качестве альтернативы можно удалить трансплантат с последующей повторной имплантацией [178]. Кроме того, можно использовать тромболитики, однако они дают неудовлетворительные результаты [178, 187, 188].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Диагноз тромбоза почечной вены устанавливается при УЗИ в режиме цветного допплера с последующей хирургической ревизией для оценки состояния трансплантата | 2b
Варианты лечения тромбоза почечной вены включают открытую тромбэктомию в случае сохранения функции трансплантата и нефрэктомию при ее утрате | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При подозрении на тромбоз почечной вены показано УЗИ в режиме цветного допплера | Сильная
При ультразвуковых признаках плохого кровоснабжения трансплантата показана хирургическая ревизия | Слабая
При интраоперационном подтверждении тромбоза почечной вены показана открытая тромбэктомия в случае сохранения функции трансплантата и нефрэктомия при ее утрате | Слабая
Для профилактики тромбоза почечной вены не показана фармакологическая профилактика | Сильная

##### 3.1.7.5. Стеноз почечной артерии трансплантата

Частота стеноза почечной артерии после трансплантации составляет 1-25% [189, 190]. Факторы риска включают небольшой калибр и атеросклероз донорской артерии, травму артерии при изъятии почки, отсутствие лоскута артерии, технику анастомоза (узловой и непрерывный шов) и интраоперационное повреждение подвздошной артерии [191, 192]. Стеноз чаще развивается в зоне анастомоза [191, 192]. К симптомам могут относиться артериальная гипертензия, резистентная к медикаментозной терапии, и/или повышение уровня креатинина крови без гидронефроза или инфекции. Диагноз стеноза почечной артерии трансплантата устанавливается при выявлении на УЗИ в режиме цветного Доплера пиковой систолической скорости в почечной артерии >200 мл/сек [191]. В случае сомнительных результатов УЗИ необходимо выполнить МР- или КТ-ангиографию [193]. Важно определить, является ли стеноз гемодинамически значимым. Стеноз >50% рассматривается в качестве фактора риска повреждения почки [194]. При менее выраженном стенозе (<50%), отсутствии симптомов и нарушения функции трансплантата показано консервативное лечение, однако требуется тщательная оценка в динамике результатов УЗИ в режиме цветного Доплера и клинических данных, учитывая возможный риск повреждения трансплантата [191]. При клинически значимом стенозе и/или выявлении стеноза >50% на УЗИ в режиме цветного Доплера для подтверждения диагноза необходимо выполнить артериографию. При подтверждении и необходимости лечения показана чрескожная баллонная ангиопластика/стентирование или открытая реконструкция. Эндоваскулярное лечение является методом первой линии. К показаниям к открытой реконструкции относятся ранние сроки после трансплантации, множественные стенозы, протяженный и выраженный стеноз или неэффективность баллонной ангиопластики [191, 192].

Резюме по данным литературы | уд
--- | ---
Необходимо исключать стеноз артерии трансплантата в случае рефрактерной артериальной гипертензии и/или повышения уровня креатинина крови без гидронефроза/инфекции | 3
Диагноз стеноза почечной артерии трансплантата устанавливается при выявлении на УЗИ в режиме цветного допплера пиковой систолической скорости > 200 мл/сек | 2a
Интервенционное эндоваскулярное лечение является методом первой линии при стенозе артерии трансплантата. При наличии противопоказаний или неэффективности ангиопластики показана хирургическая реконструкция | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
Для диагностики стеноза артерии показано УЗИ в режиме цветного допплера. В случае сомнительных результатов УЗИ необходимо выполнить МР- или КТ-ангиографию | Сильная
Первой линией лечения стеноза артерии является чрескожная ангиопластика/ стентирование | Сильная
Хирургическое лечение показано в ранние сроки после трансплантации, при протяженном или выраженном сужении, неэффективности ангиопластики, а также множественных стенозах | Сильная

##### 3.1.7.6. Артериовенозные фистулы и псевдоаневризмы после биопсии почки

Чрескожная биопсия почки может привести к развитию артериовенозной фистулы или псевдоаневризмы в 1-18% случаев [195]. Этиология артериовенозных фистул связана с одновременным повреждением расположенных рядом артериальных и венозных сосудов. Псевдоаневризма развивается при повреждении только артериального сосуда. Обе патологии выявляются на УЗИ в режиме цветного Доплера [178]. В большинстве случаев артериовенозная фистула протекает бессимптомно и закрывается в течение 1-2 лет, но в 30% она сохраняется и становится симптоматической. Как правило, симптомы включают артериальную гипертензию, гематурию и дисфункцию трансплантата вследствие шунтирования крови между артерией и веной. Кроме того, при росте псевдоаневризмы увеличивается риск спонтанного разрыва. При артериовенозных фистулах и псевдоаневризмах методом выбора является ангиография с селективной или суперселективной эмболизацией [196]. Крайним методом остается резекция или полное удаление трансплантата [178].

Рекомендации | СР
--- | ---
При подозрении на артериовенозную фистулу или псевдоаневризму показано УЗИ в режиме цветного допплера | Сильная
Ангиографическая эмболизация является методом первой линии при симптоматической артериовенозной фистуле или псевдоаневризме | Сильная

##### 3.1.7.7. Лимфоцеле

Лимфоцеле является относительно частым осложнением (1-26%) [197]. Этиологические факторы включают сахарный диабет, прием ингибиторов мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), например сиролимуса, и острую реакцию отторжения [198]. При крупном и симптоматическом лимфоцеле лапароскопическая фенестрация дает более низкую частоту рецидива (8%) и осложнений (14%) по сравнению с аспирацией открытым доступом [199]. Другим вариантом является установка чрескожного дренажа (по типу «pig-tail») с эффективностью до 50% [163]. Хотя чрескожная аспирация технически выполнима, частота рецидива может достигать 95% [199] с повышенным риском местных воспалительных осложнений (6-17%) [199]. Использование склерозирующих препаратов, включая этанол, фибриновый клей, гентамицин или октреотид, снижает частоту рецидива по сравнению с простой аспирацией [199, 200].

Рекомендации | СР
--- | ---
Первым методом лечения крупного и симптоматического лимфоцеле является чрескожное дренирование | Сильная
При неэффективности чрескожного лечения показана фенестрация | Сильная

##### 3.1.7.8. Экстравазация

Экстравазация наблюдается в 0-9,3% случаев [201]. Уринома может формироваться в зоне анастомоза мочеточника или мочевого пузыря [202]. Наиболее важными причинами являются некроз мочеточника и/или несостоятельность швов [203, 204]. К факторам риска, не связанным с техникой анастомоза, относят возраст реципиента, количество почечных артерий, локализацию артериального анастомоза, реакцию острого отторжения, патологию мочевого пузыря и режим иммуносупрессии [205]. Диагностика экстравазации основана на учете объема диуреза и определении уровня креатинина в отделяемом по дренажам [203]. Для снижения риска некроза мочеточника важно сохранять кровоснабжение в его дистальном отделе [203]. Кроме того, рекомендуется проводить рутинное стентирование [204, 206]. Тактика при экстравазации зависит от локализации (лоханка, проксимальный или дистальный отдел мочеточника и мочевой пузырь), времени развития и объема уриномы. При появлении небольшой уриномы в раннем послеоперационном периоде показано консервативное лечение (установка уретрального катетера, нефростомы или стента) [207]. В случае неэффективности консервативного лечения или массивной экстравазации показано хирургическое лечение. Реимплантация мочеточника в мочевой пузырь или собственный мочеточник одинаково эффективна [140, 207].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Диагностика экстравазации основана на учете объема диуреза и определении уровня креатинина в отделяемом по дренажам | 3
При появлении небольшой уриномы в раннем послеоперационном периоде показано консервативное лечение | 3
В случае неэффективности консервативного лечения или массивной экстравазации показано хирургическое лечение | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При экстравазации мочи необходимо установить мочеточниковый стент и/или чрескожную нефростому | Сильная
При неэффективности консервативного лечения показана хирургическая реконструкция | Сильная

##### 3.1.7.9. Стриктура мочеточника

Стриктура мочеточника является частым осложнением у реципиента и встречается в 0,6-10,5% случаев [208]. Ранние стриктуры (в течение 3 месяцев после операции) обычно связаны с техникой анастомоза или нарушением кровоснабжения мочеточника при трансплантации. Поздние стриктуры (после 6 месяцев) могут быть вызваны инфекцией, фиброзом, прогрессированием сосудистых изменений и/или реакцией отторжения [203, 209]. Клинически значимые стриктуры мочеточника проявляются гидронефрозом при УЗИ и нарушением функции почки. В таких случаях прежде всего необходимо установить нефростому и выполнить антеградную пиелографию [208]. Последующие варианты лечения зависят в основном от времени развития, локализации и протяженности стриктуры, обратимости нарушений функции почки и предпочтений хирурга. При протяженности менее 3 см можно выполнить эндоскопическое лечение, например антеградную баллонную дилатацию или антеградную уретероскопию гибким эндоскопом с лазерным рассечением стриктуры. Эффективность эндоскопической коррекции составляет 50%, однако максимальная эффективность наблюдается при протяженности стриктур менее 1 см [210-212]. В случае рецидива стриктуры после эндоскопического лечения и/или протяженности более 3 см показана реконструкция [209], включая прямую реимплантацию мочеточника, лоханочно-пузырный анастомоз (в том числе с подшиванием мочевого пузыря к поясничной мышце и/или пластикой по Боари) или в случае сохраненного собственного мочеточника - уретероуретероанастомоз [213, 214]. При своевременном лечении стриктуры мочеточника не оказывают влияния на выживаемость трансплантата или пациентов [215].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Клинически значимые стриктуры мочеточника проявляются гидронефрозом при УЗИ и нарушением функции почки | 3
В случае развития стриктуры прежде всего необходимо установить нефростому и выполнить антеградную пиелографию | 2b
При протяженности менее 3 см можно выполнить эндоскопическое лечение | 3
При протяженности стриктуры более 3 см или в случае рецидива после эндоскопического лечения необходимо выполнять реконструкцию | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При развитии стриктуры необходимо установить нефростому для дренирования почки и оценки точной локализации и протяженности стриктуры при антеградной пиелографии | Сильная
При протяженности менее 3 см показана реконструкция или эндоскопическое лечение, например антеградная баллонная дилатация или антеградная уретероскопия гибким эндоскопом с лазерным рассечением стриктуры | Сильная
В случае позднего рецидива стриктуры и/или протяженности стриктуры более 3 см при отсутствии противопоказаний показана реконструкция | Сильная

##### 3.1.7.10. Гематурия

Частота гематурии варьирует от 1 до 34% [201]. Согласно данным литературы, самая низкая частота гематурии наблюдается при технике Лих-Грегуара. Кроме того, тщательный гемостаз во время реимплантации позволяет снизить риск кровотечения [137, 201, 202]. Первой линией лечения является промывание мочевого пузыря. В ряде случаев проводится цистоскопия с отмыванием сгустков и/или коагуляцией зоны кровотечения [201].

##### 3.1.7.11. Рефлюкс и острый пиелонефрит

Пузырно-мочеточниковый рефлюкс развивается в 1-86% [201, 216], а острый пиелонефрит у реципиента - в 13% случаев. Риск острого пиелонефрита повышен у пациентов с инфекцией нижних мочевыводящих путей и цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией [217]. Эндоскопическое введение сополимера декстраномера/гиалуроновой кислоты является первой линией терапии пузырно-мочеточникового рефлюкса с эффективностью 57,9% после первого введения и 78,9% после второго введения [218]. К другим вариантам относятся реимплантация мочеточника или пиелоуретероанастомоз с собственным мочеточником [213].

Рекомендации | СР
--- | ---
Первой линией терапии симптоматического пузырно-мочеточникового рефлюкса является эндоскопическое введение объемообразующих веществ | Слабая

##### 3.1.7.12. Камни почки

Мочекаменная болезнь развивается у 0,2-1,7% реципиентов [219, 220]. Наиболее частые причины включают гиперфильтрацию, почечный канальцевый ацидоз, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, гипоцитратурию, гипероксалурию, гиперурикемию, избыточно щелочную мочу, персистирующий третичный гиперпаратиреоз и стриктуры мочеточника [221, 222]. К другим факторам риска относится пузырно-мочеточниковый анастомоз. Самые низкие показатели встречаемости камней почек описаны для техники Лих-Грегуара [220]. Наиболее частыми симптомами являются лихорадка, повышение уровня креатинина, снижение диуреза и гематурия. Болевой синдром, как правило, отсутствует в связи с нарушением иннервации. Диагноз обычно устанавливается на УЗИ, хотя для оценки локализации и размера камня может потребоваться КТ почек, мочеточников и мочевого пузыря [221]. Тактика лечения зависит от размера и локализации камня и наличия обструкции. Первой линией лечения при камне, вызывающем обструкцию, должна быть установка нефростомы или, в ряде случаев, стента [223].

Дистанционная ударно-волновая литотрипсия считается методом первой линии при камнях размером до 15 мм с показателями эффективности от 40 до 80% в зависимости от локализации камня [223]. При камнях размером <20 мм можно выполнить уретероскопию антеградным и ретроградным доступом, которая имеет эффективность до 67% [139, 220, 224]. При камнях размером более 20 мм показана чрескожная нефролитотрипсия, обладающая высокой эффективностью. В случае крупных вколоченных камней высокоэффективными методами являются уретероуретеро-, пиелоуретеро- или уретеронеоцистоанастомоз [220].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Дистанционная литотрипсия является методом первой линии при камнях размером до 15 мм | 2b
Другие варианты лечения включают антеградную/ретроградную уретероскопию и чрескожную нефролитотрипсию, поскольку они обладают более высокой эффективностью | 2b
При более крупных камнях (> 20 мм) показана чрескожная нефролитотрипсия, которая имеет высокую эффективность | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо выявлять причины образования камней у реципиента | Сильная
В случае обструкции мочеточника камнем показана установка нефростомы или стента | Сильная
При камнях размером до 15 мм показана дистанционная литотрипсия или антеградная/ретроградная уретероскопия | Сильная
При камнях размером > 20 мм показана чрескожная нефролитотрипсия | Слабая

##### 3.1.7.13. Раневая инфекция

Частота раневой инфекции составляет около 4%. Факторы риска включают возраст старше 60 лет, высокий индекс массы тела, анемию, гипоальбуминемию и длительное время операции (>200 минут) [225]. Наиболее часто выявляемыми патогенами являются Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus и Pseudomonas [213]. Использование подкожных швов, отсутствие в анамнезе диализа, перевязка или обработка электроинструментами лимфатических стволов, профилактическая фенестрация, снижение дозы кортикостероидов и проведение иммуносупрессии без сиролимуса/эверолимуса позволяют снизить риск раневых осложнений [225].

##### 3.1.7.14. Вентральная грыжа

После открытой трансплантации почки вентральная грыжа развивается примерно в 4% случаев. К факторам риска относятся возраст, ожирение, сахарный диабет, гематома, реакция отторжения, повторная операция через доступ, используемый при трансплантации, и применение ингибиторов m-TOR. Инфицирование сетчатого импланта является фактором риска рецидива вентральной грыжи [226]. Открытый и лапароскопический доступы обладают высокой эффективностью и безопасностью [226].

##### 3.1.8. Урологические злокачественные новообразования и трансплантация почки

Настоящий раздел ограничен синопсисом трех систематических обзоров, проведенных рабочей группой ЕАУ по трансплантации почки.

##### 3.1.8.1. Злокачественные новообразования перед трансплантацией почки

##### 3.1.8.1.1. У реципиента

Стандартное обследование кандидатов на трансплантацию включают систематический скрининг на наличие активного/латентного злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе. В ряде случаев трудно определить, подходит ли кандидат с онкоурологическим анамнезом для трансплантации и насколько долгим должен быть период ожидания перед трансплантацией. К настоящему времени период ожидания определяется на основании реестра Цинциннати, в котором фиксируются тип опухоли и время между проведенным лечением и трансплантацией почки. Однако у реестра Цинциннати имеются недостатки, поскольку в нем не учитывается онкоэпидемиология или изменения с течением времени диагностических и лечебных мероприятий, а также повышение точности прогностических шкал. Кроме того, в реестре не указываются стадия и проведенное лечение.

В соответствии с результатами систематического обзора, риск рецидива почечно-клеточного рака и рака предстательной железы не отличается у пациентов после трансплантации (n = 786) и больных, получающих диализ (n = 1733). Особенно это касается рака предстательной железы низкой степени/стадии, для которого характерен низкий риск рецидива и имеются точные прогностические номограммы [227]. При почечно-клеточном раке низкой степени/стадии показатели рецидива были значимыми для обеих групп пациентов; однако рецидивы развивались преимущественно в контралатеральной почке и не влияли на выживаемость трансплантата [227].

Рак яичка имеет низкий риск рецидива, но в ряде публикаций описана вероятность позднего рецидива даже при опухолях I стадии [227].

Случаи переходно-клеточного рака описаны преимущественно при нефропатии, связанной с аристолохиевой кислотой, при которой частота синхронных двусторонних опухолей составляет 10-16% с риском контралатерального рецидива 31-39% [227].

Данные результаты показывают, что пациентов с раком предстательной железы низкой стадии/степени (уровень ПСА <10 нг/мл, индекс Глисона 6 баллов и стадия T1/T2a) или почечноклеточным раком стадии T1, которым проведено необходимое лечение, можно включать в лист ожидания трансплантации без дополнительных задержек, так же как и пациентов без онкологических заболеваний. Однако, учитывая низкий уровень доказательности данных, требуется проведение большего количества исследований, чтобы стандартизировать период ожидания перед трансплантацией почки.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Почечно-клеточный рак
Частота рецидива у пациентов после трансплантации или больных, находящихся на гемодиализе, при наблюдении < 1 года, 1-5 и > 5 лет составляет 0-8 и 0%, 0-27 и 0-9% и 0-41 и 0-48% соответственно | 2b
Показатели пятилетней выживаемости пациентов после трансплантации или больных, находящихся на гемодиализе, составляют 80-100 и 76-100% соответственно |
Рак предстательной железы
Частота рецидива у пациентов после трансплантации при наблюдении < 1 года и > 5 лет составляют 0-9 и 4-20% соответственно | 2b
Показатели одно- и пятилетней выживаемости пациентов после трансплантации варьируют от 62 до 100% |

Рекомендации | СР
--- | ---
Пациентов с почечно-клеточным раком или раком предстательной железы низкой стадии/степени, которым проведено необходимое лечение, можно включать в лист ожидания трансплантации без дополнительных задержек | Слабая

##### 3.1.8.1.2. У потенциального донора почки

В общей популяции почечно-клеточный рак составляет 3% от всех злокачественных опухолей с наибольшей встречаемостью у лиц старше 60 лет. Увеличение возраста доноров может привести к более частому случайному выявлению опухолей почки и теоретически снизить количество почек, доступных для трансплантации. Основным хирургическим подходом в таких случаях является удаление опухоли ex vivo с отрицательным хирургическим краем, исследованием биоптатов методом замороженных срезов, реноррафией и трансплантацией по стандартной методике [228].

В систематическом обзоре оценивали эффективность и недостатки использования почек с небольшими опухолями для трансплантации, как трупных, так и изъятых у живых доноров. Показатели пятилетней выживаемости трансплантата и пациентов составили 92 и 95,6% соответственно [228]. Удаление опухоли выполнялось ex vivo у всех пациентов, кроме двух (107/109), и в подавляющем большинстве случаев был диагностирован почечно-клеточный рак (88/109), чаще всего светлоклеточного типа [228]. Несмотря на низкий уровень доказательности, результаты систематического обзора свидетельствуют о возможности использования для трансплантации почек с небольшими опухолями без ухудшения онкологических или функциональных показателей по сравнению с другими донорскими почками.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Удаление опухоли выполнялось ex vivo у всех пациентов, кроме двух (107/109) | 2b
Показатели общей одно-, трех- и пятилетней выживаемости составили 97,7, 95,4 и 92% соответственно
Средние показатели выживаемости трансплантата через год, три и пять лет составили 99,2, 95 и 95,6% соответственно

Рекомендации | СР
--- | ---
При выявлении небольшой опухоли почки не следует отказываться от трансплантации | Слабая

##### 3.1.8.2. Злокачественные новообразования после трансплантации почки

Развитие рака после трансплантации почки становится важной проблемой, поскольку представляет собой одну из основных причин смерти. Урологические опухоли чаще выявляются после пересадки почки, отчасти из-за возраста реципиентов и увеличения продолжительности жизни после трансплантации.

Лечение локализованного рака предстательной железы после пересадки почки является затруднительным из-за расположения почки в тазовой области. В двух систематических обзорах показаны сопоставимые онкологические результаты лечения рака предстательной железы у пациентов после трансплантации почки по сравнению с общей популяцией [229, 230]. Радикальная простатэктомия, проводимая в высокоспециализированной клинике с большим потоком пациентов, была методом выбора в 75 из 85 случаев [229, 230]. По данным Marra и соавт., при средней длительности наблюдения 24 месяца канцероспецифическая выживаемость после радикальной простатэктомии составляет 96,8%, лучевой и гормональной терапии - 88,2%, а брахитерапии - 100% [230]. В исследовании Hevia и соавт. пятилетняя канцероспецифическая выживаемость после радикальной простатэктомии, лучевой терапии и брахитерапии составила 97,5, 87,5 и 94,4% соответственно [229].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
При локализованном раке предстательной железы у пациентов после трансплантации почки чаще всего проводится радикальная простатэктомия | 2b
Онкологические результаты лечения рака предстательной железы у пациентов после трансплантации почки сравнимы с общей популяцией | 2b

Рекомендации | СР
--- | ---
При планировании лечения рака предстательной железы необходимо помнить о наличии в тазу трансплантированной почки и возможности последующей трансплантации | Сильная
Пациентов после трансплантации почки, у которых развивается рак предстательной железы, необходимо направлять в специализированный центр трансплантологии | Сильная

##### 3.1.9. Совместимость донора и реципиента

Для антигенов гистосовместимости характерен значительный полиморфизм (по HLA-антигенам), и исследование гистосовместимости (или HLA-типирование) на сегодняшний день не утратило своей значимости при трансплантации почки, поскольку успешность трансплантации коррелирует с числом совпадений HLA-антигенов у донора и реципиента [231-234]. При несовместимости HLA-антигенов запускаются процессы пролиферации и активации T-лимфоцитов CD4+ и CD8+ реципиента, что сопровождается сопутствующей активацией процессов выработки аллоантител В-лимфоцитами. Как следствие, развивается клеточная и гуморальная реакция отторжения трансплантата. При исследовании гистосовместимости основное внимание следует уделить определению HLA-антигенов; от данного показателя зависят результаты трансплантации. В соответствии с современными рекомендациями и законодательством, у всех потенциальных доноров и реципиентов должны быть определены фенотипы HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA-DR [231-236]. Кроме того, рекомендуется определять фенотипы HLA-DQ донора и реципиента. Также можно выполнить анализ фенотипа HLA-DP, особенно у сенсибилизированных реципиентов [231-236].

Всем пациентам, находящимся в листе ожидания трансплантации почки, показан скрининг анти-ША-антител в плазме крови (данные антитела могут образовываться после беременности, предыдущей трансплантации, реакции отторжения трансплантата и переливания крови) [231-236]. Тщательный предтрансплантационный скрининг анти-ША-антител должен проводиться в соответствии с современными рекомендациями [231-236]. Согласно рекомендациям национальных и/или международных организаций трансплантологов, потенциальным реципиентам органов скрининг HLA-специфических антител следует проводить каждые 3 месяца, а также на 2-ю и 4-ю недели после каждого иммунокомпрометирующего события (переливание крови, трансплантация, беременность и удаление трансплантата) [231-236]. В случае высокой сенсибилизации пациенты должны иметь приоритетный доступ к специальным программам распределения [233, 234, 236], включая программу допустимой несовместимости Eurotransplant [237]. Необходимо выполнять тщательный анализ специфичности анти-ША-антител, чтобы избежать недопустимых HLA-антигенов и определить допустимые HLA-антигены у потенциальных доноров, которые не приведут к реакции отторжения трансплантата. Критерии недопустимых HLA-антигенов определяются в соответствии с местными протоколами и международными рекомендациями [231-235, 238]. Информация о недопустимых HLA-антигенах должна размещаться в специализированных базах данных (реестрах трансплантации), что позволяет исключить возможность нецелесообразной транспортировки донорских почек реципиентам с высокой сенсибилизацией.

С целью предотвращения молниеносного отторжения трансплантата перед каждой трансплантацией почки и перед каждой комбинированной трансплантацией почки/поджелудочной железы целесообразно выполнять исследование антигенной лимфоцитарной перекрестной совместимости донора и реципиента в соответствии с национальными и международными рекомендациями (цитотоксический тест на совместимость, virtual) [231-234, 236].

Лаборатории, в которых проводится определение HLA-антигенов, анти-HLA-антител и перекрестной совместимости для центров трансплантации, должны проходить строгую аккредитацию для подтверждения точности и достоверности [225, 226, 231-233]. Им необходимо соблюдать стандарты национальных и международных организаций, например Европейской федерации иммуногенетики [236].

Определение совместимости по антигенам группы крови (по системе АВО), а также HLA-фенотипам имеет важнейшее значение для трансплантации почки. В будущем ситуация может измениться. Так, в США новая система подбора донорских органов допускает пересадку почек от доноров с антигенами A2 и A2B реципиентам с антигеном B [234]. Во избежание роста дисбаланса между потребностями и количеством донорских почек у реципиентов с антигеном O в ряде организаций по подбору донорских органов имеется ряд исключений по ABO-антигенам, например, допускаются почки с полной совместимостью по HLA-A+B+DR-антигенам [234, 235]. С появлением методов элиминации антител, мощной иммуносупрессии и новых препаратов (анти-B-лимфоцитарные препараты) стало возможным проведение успешной трансплантации от живых доноров с несовместимостью по ABO-антигенам с хорошими отдаленными результатами [239, 240], несмотря на увеличение затрат и частоты инфекции.

В настоящее время обсуждается даже несовместимость по HLA-антигенам, учитывая доступность новых техник десенсибилизации в случае забора почки у живых доноров [241, 242]. Хотя показатели сохранения трансплантата ниже и чаще встречаются гуморальные реакции отторжения, выживаемость пациентов лучше, чем у больных, находящихся в листе ожидания и получающих диализ. Несмотря на быстрое развитие этой области, необходимо провести дальнейшие исследования для разработки стандартных протоколов. До этого момента протоколы «десенсибилизации» остаются экспериментальными и их можно использовать только в специализированных центрах с полным описанием результатов. Необходимо информировать пациентов о рисках и ограничениях, а также об альтернативных вариантах (допустимые программы несовместимости, кросс-трансплантация и донорские цепи).

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Определение HLA-фенотипа имеет очень важное значение при трансплантации почки, поскольку успешность трансплантации коррелирует с числом совпадений HLA-антигенов у донора и реципиента. При исследовании гистосовместимости основное внимание следует уделить определению HLA-антигенов; от данного показателя зависят результаты трансплантации | 3
С целью предотвращения молниеносного отторжения трансплантата перед каждой трансплантацией почки и перед каждой комбинированной трансплантацией почки/поджелудочной железы целесообразно выполнять исследование антигенной лимфоцитарной перекрестной совместимости донора и реципиента (CDC, virtual) в соответствии с национальными и международными рекомендациями | 3

Рекомендации | СР
--- | ---
У всех кандидатов, находящихся в ожидании трансплантации почки, должны быть определены антигены группы крови (по системе АВО), а также HLA-фенотипы (A, B и DR) | Сильная
Рекомендуется определять фенотипы HLA-DQ донора и реципиента. У сенсибилизированных реципиентов также можно выполнить анализ фенотипа HLA-DP | Сильная
Перед трансплантацией необходимо выполнить тщательный анализ анти-HLA-антител | Сильная
Во избежание молниеносного отторжения трансплантата перед каждой трансплантацией почки и перед каждой комбинированной трансплантацией почки/поджелудочной железы целесообразно выполнять исследование антигенной лимфоцитарной перекрестной совместимости донора и реципиента | Сильная

##### 3.1.10. Иммуносупрессивная терапия после трансплантации почки

Принцип, лежащий в основе успешной иммуносупрессивной терапии после трансплантации почки, заключается в сбалансированности. Необходимо назначить такие дозы препарата, которые будут достаточны для подавления реакции отторжения трансплантата без причинения вреда здоровью реципиента. Благодаря накоплению знаний о природе иммунной реакции стало возможным создать безопасные современные иммуносупрессивные препараты [243, 244], подавляющие активность сенсибилизированных к трансплантату лимфоцитов. Иммуносупрессия имеет особенно важное значение в раннем посттрансплантационном периоде, когда отмечается максимальная вероятность развития ранних реакций отторжения трансплантата.

В позднем послеоперационном периоде происходит так называемая адаптация трансплантата, вследствие чего у пациентов, получающих поддерживающие дозы иммуносупрессивных препаратов, отмечается очень низкая вероятность развития реакций отторжения трансплантата. Таким образом, с течением времени профилактика реакции отторжения выстраивается по принципу убывания: снижение доз и последующая отмена кортикостероидных препаратов, а также постепенное уменьшение доз ингибитора кальциневрина [243-245].

К неспецифическим побочным эффектам иммуносупрессивной терапии относится увеличение риска возникновения злокачественных новообразований и инфекций, особенно оппортунистических [243-245]. Для всех иммуносупрессоров характерны специфические дозозависимые побочные эффекты. Целью современных иммуносупрессивных протоколов является уменьшение выраженности специфических побочных эффектов с помощью синергетических режимов. Истинный синергетический режим позволяет существенно сократить дозы иммуносупрессивных препаратов и тем самым уменьшить выраженность побочных эффектов, при этом поддерживая необходимый уровень иммунной супрессии.

Современные режимы первичной иммунной супрессии характеризуются высокой эффективностью и хорошей переносимостью [243-246]. Данные режимы применяются в большинстве случаев и включают использование следующих групп препаратов:

1. ингибиторы кальциневрина (предпочтительно такролимус, альтернатива циклоспорин);

2. микофенолата мофетил или микофенолат натрия для энтерального применения;

3. кортикостероидные препараты (преднизолон или метилпреднизолон);

4. индукционная терапия (предпочтительно базиликсимаб у пациентов с низким или стандартным риском реакций отторжения и антитимоцитарный глобулин у пациентов с высоким риском реакций отторжения).

Приведенный терапевтический режим отражает современный международный стандарт тактики у реципиентов [243-245], и его можно видоизменять в соответствии с индивидуальными особенностями и риском реакций отторжения. Данный режим, вероятно, будет претерпевать определенные изменения по мере появления новых иммуносупрессивных препаратов, а также новых терапевтических схем [243-245]. Кроме того, любой первичный режим иммуносупрессии должен основываться на индивидуальных потребностях пациентов, в зависимости от побочных эффектов, эффективности или требований протокола.

Рекомендации | СР
--- | ---
Базовая профилактика реакций отторжения должна включать комбинацию ингибиторов кальциневрина (предпочтительно такролимус), микофенолат, кортикостероиды и индукционный препарат (базиликсимаб или антитимоцитарный глобулин) | Сильная

##### 3.1.10.1. Ингибиторы кальциневрина

Для циклоспорина и такролимуса характерны выраженные побочные эффекты, представляющие угрозу как для трансплантата, так и для пациента [243-250]. Еще более важно то, что оба данных препарата обладают нефротоксичностью [251, 252] и при продолжительном использовании служат основной причиной нарушения функции трансплантата [253], приводящей к полной утрате или тяжелой хронической болезни почки (в том числе и у реципиентов, которым были пересажены другие органы, не почки). Для обоих препаратов существует критическая доза, в связи с чем отклонения от стандартной терапевтической концентрации могут сопровождаться выраженными токсическими проявлениями или неэффективностью лечения. Из-за узкого терапевтического диапазона и высокого потенциала взаимодействия с другими препаратами для подбора правильной дозы необходим мониторинг базовой концентрации [250].

В метаанализе такролимуса и циклоспорина показаны сопоставимые результаты по выживаемости трансплантата и общей выживаемости [143-249, 254-256]. По данным ряда анализов, такролимус является более эффективным в профилактике реакций отторжения и связан с более высокими показателями выживаемости трансплантата. В различных исследованиях при использовании такролимуса функция почки была лучше [254, 257-261]. Таким образом, оба ингибитора кальциневрина можно использовать для эффективной профилактики острой реакции отторжения, но из-за более высокой эффективности в качестве первой линии рекомендуется применять такролимус [244].

Для обоих препаратов доступно несколько лекарственных форм [250, 262-270]. Режим дозирования такролимуса один раз в сутки выглядит более предпочтительным для пациентов и обеспечивает более высокую приверженность и более низкие фармакокинетические различия [250, 271, 272]. При переходе с одной формы на другую необходимо принимать меры предосторожности (тщательное наблюдение и определение уровня препаратов) [270, 273-277]. В случае развития специфических побочных эффектов ингибиторов кальциневрина (гирсутизм, алопеция, гиперплазия десен, сахарный диабет, полиомавирусная нефропатия) можно перейти от одного препарата к другому [243-245, 278]. Из-за различий в эффективности и профиле безопасности выбор ингибитора кальциневрина должен быть основан на индивидуальных рисках и преимуществах для каждого пациента.

Несмотря на побочные эффекты, ингибиторы кальциневрина являются краеугольным камнем режимов иммуносупрессии в течение уже более 20 лет, поскольку позволяют значительно улучшить выживаемость трансплантатов почки [243, 244]. Целью разработки новых протоколов является минимизация или даже отказ от ингибиторов кальциневрина [245, 248, 250, 279-282]. Тем не менее, до тех пока не будет доказана эффективность таких подходов, ингибиторы кальциневрина остаются стандартом лечения [243, 244, 283]. При тяжелых побочных эффектах, связанных с ингибиторами кальциневрина, может потребоваться отмена, замена или значительное снижение дозировок [243, 245, 248, 279, 280]. Необходимо уделять особое внимание пациентам, получающим поддерживающую иммуносупрессию, для которых дозировка может быть ниже, чем считалось ранее [243, 245, 250, 280, 281, 284].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В метаанализе показано, что такролимус и циклоспорин дают сопоставимые результаты в отношении общей выживаемости пациентов и выживаемости трансплантата, однако такролимус более эффективен в профилактике отторжения трансплантата | 1a
Из-за различий в эффективности и профиле безопасности при выборе ингибитора кальциневрина необходимо учитывать риск развития реакций отторжения, характеристики, проводимую иммуносупрессию и социально-экономические факторы, связанные с реципиентом | 1

Рекомендации | СР
--- | ---
Ингибиторы кальциневрина показаны для профилактики реакций отторжения, поскольку они остаются наилучшим вариантом до тех пор, пока не будут получены отдаленные результаты применения более новых препаратов | Сильная
Такролимус является ингибитором кальциневрина первой линии из-за более высокой эффективности | Сильная
Необходимо мониторировать уровень циклоспорина и такролимуса в крови, чтобы проводить коррекцию дозировок | Сильная

##### 3.1.10.2. Микофенолаты

Микофенолаты, микофенолата мофетил и микофенолат натрия для энтерального применения, являются производными микофеноловой кислоты, которая ингибирует инозин-монофосфат-дегидрогеназу (ИМФДГ) [285-289]. Терапевтическое действие микофенолатов основано на ингибировании синтеза гуанозин-монофосфата (ГМФ) в процессе метаболического образования пуринов de novo. Поскольку функция и пролиферация лимфоцитов в большей степени (по сравнению с другими типами клеток) зависят от образования пуринов de novo, ингибиторы ИМФДГ обеспечивают более специфическую (лимфоцит-опосредованную) иммуносупрессию. Совместное применение микофенолата с преднизолоном и ингибиторами кальциневрина позволяет значительно снизить вероятность реакций отторжения трансплантата, подтвержденных на биопсии [243, 246, 285-289]. Микофеноловая кислота не обладает нефротоксичностью, однако она подавляет функцию костного мозга и может вызывать ЦМВ-инфекцию и гастроинтестинальные побочные эффекты, в частности диарею [243, 246, 285-289]. Кроме того, при назначении микофеноловой кислоты чаще наблюдается полиомавирусная нефропатия, особенно при комбинированном использовании с такролимусом [289].

Обе лекарственные формы микофеноловой кислоты обладают сопоставимой эффективностью и почти идентичным профилем безопасности [241, 280, 283, 285-288], хотя результаты ряда проспективных исследований свидетельствуют о более благоприятном профиле гастроинтестинальной токсичности при использовании микофенолата натрия для энтерального применения у пациентов, у которых развиваются нежелательные явления на фоне микофенолата мофетила. При этом отсутствуют результаты проспективных РКИ [285-289, 291].

Микофеноловая кислота рекомендуется к применению [243]. Стандартные дозы в комбинации с циклоспорином составляют: микофенолата мофетил 1 г 2 раза в сутки или микофенолат натрия для энтерального применения 720 мг 2 раза в сутки, причем в последнее время предлагаются и более высокие начальные дозы [243, 244, 285-289]. Несмотря на частое использование с такролимусом, на сегодняшний день не имеется доказательной базы по указанной комбинации для выбора оптимальных доз [243, 285, 287, 288, 292]. Такролимус не влияет на экспозицию микофеноловой кислоты, и при совместном использовании ее экспозиция примерно на 30% выше, чем при приеме циклоспорина. В большинстве центров трансплантологии используют такие же начальные дозировки, как и при лечении циклоспорином, однако нередко снижают дозы вследствие гастроинтестинальной токсичности. В исследованиях с низким уровнем доказательности показано, что снижение дозы микофеноловой кислоты связано с ухудшением результатов, особенно при комбинации микофеноловой кислоты с циклоспорином [286-288, 293, 294]. Учитывая высокую частоту побочных эффектов, в ряде центров снижают дозу микофеноловой кислоты у больных, получающих такролимус [285, 287]. При назначении микофенолата в комбинации с такролимусом рекомендуется проводить регулярный мониторинг полиомавирусной инфекции (вирус БК) [243, 290].

В связи с высокой частотой возникновения ЦМВ-инфекции [287] на фоне применения микофеноловой кислоты целесообразно проведение соответствующих мероприятий профилактики и регулярный скрининг виремии [243, 295]. ЦМВ-положительным реципиентам и ЦМВ-отрицательным реципиентам при пересадке почки от ЦМВ-инфицированных доноров необходимо на рутинной основе проводить профилактику противовирусными препаратами (например, валганцикловиром), поскольку они позволяют снизить риск заболеваемости и смертности от ЦМВ-инфекции при трансплантации солидных органов и улучшить показатели выживаемости трансплантата почки.

Преимущества мониторинга уровня микофенолата до конца не изучены, и поэтому его в большинстве случаев не рекомендуют [285, 287, 288, 296].

У пациентов, получающих поддерживающую терапию иммуносупрессорами, микофеноловая кислота эффективна в большинстве случаев при необходимости отмены кортикостероидов [297], а также существенного уменьшения дозы нефротоксических ингибиторов кальциневрина, что сопровождается улучшением функционального состояния трансплантата [243-246, 248, 280, 298]. Несмотря на то что к настоящему времени уже проведено несколько исследований возможных протоколов (терапия без ингибиторов кальциневрина с заменой данной группы на микофеноловую кислоту и кортикостероиды), в проспективных РКИ показано существенное увеличение риска реакций отторжения трансплантата и даже менее благоприятные исходы при полной отмене ингибиторов кальциневрина в течение первых 3 лет [243, 245, 280]. Напротив, отмена ингибиторов кальциневрина с назначением микофеноловой кислоты и кортикостероидов через 5 лет после трансплантации выглядит безопасной и позволяет значительно улучшить функциональное состояние трансплантата [243, 245, 248, 280, 298, 299].

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Совместное применение микофенолата с преднизолоном и ингибиторами кальциневрина приводит к значительному снижению риска реакций отторжения трансплантата, подтвержденной по данным биопсии | 1
Обе лекарственные формы микофеноловой кислоты, микофенолата мофетил и микофенолат натрия для энтерального применения, обладают сопоставимой эффективностью и почти идентичным профилем безопасности | 1
В связи с высокой частотой возникновения ЦМВ-инфекции на фоне применения микофеноловой кислоты целесообразно проведение соответствующих мероприятий профилактики и регулярный скрининг виремии | 1

Рекомендации | СР
--- | ---
Микофенолат должен входить в режим первичной иммуносупрессии | Сильная

##### 3.1.10.3. Азатиоприн

В большинстве центров трансплантации по всему миру в настоящее время препаратом первой линии является микофенолат. По данным проспективных РКИ, микофеноловая кислота статистически значимо снижает частоту реакций отторжения по сравнению с азатиоприном [243, 244, 246, 285-289]. Хотя в крупном проспективном исследовании показано, что азатиоприн дает удовлетворительные результаты у пациентов с низким риском реакций отторжения [300], его, как правило, используют в качестве препарата резерва, назначаемого при непереносимости микофеноловой кислоты [243, 244, 285, 286, 288]. Согласно результатам метаанализа, добавление азатиоприна к двойной терапии циклоспорином и стероидами неэффективно в отношении исхода трансплантации [301].

Рекомендации | СР
--- | ---
Азатиоприн можно использовать в качестве иммуносупрессора у пациентов с низким риском реакций отторжения, особенно при непереносимости микофеноловой кислоты | Слабая

##### 3.1.10.4. Кортикостероидные препараты

Применение (особенно длительное) кортикостероидных препаратов связано с большим количеством побочных эффектов [243-245, 297]. Большинство врачей по-прежнему считают кортикостероидные препараты (преднизолон или метилпреднизолон) фундаментальным дополнением к первой линии иммуносупрессии, несмотря на успешный отказ от их применения у подавляющего большинства пациентов во многих проспективных РКИ [243, 245, 246, 297, 302, 303]. Риск отторжения трансплантата после отмены кортикостероидов зависит от типа проводимой иммуносупрессии, иммунологического риска, этнической принадлежности и времени после трансплантации. Хотя с течением времени уменьшается риск реакций отторжения трансплантата, после длительного применения кортикостероидных препаратов потенциальные преимущества могут быть не столь выражены [243-246, 297]. Результаты недавно проведенного исследования свидетельствуют о сопоставимой эффективности, но меньшем риске сахарного диабета после ранней отмены стероидов у пациентов с низким риском реакций отторжения, которые получали такролимус, микофенолат и индукционную терапию (базиликсимаб или антитимоцитарный глобулин) [304, 305].

Рекомендации | СР
--- | ---
Терапия кортикостероидами должна быть частью иммуносупрессивной терапии в периоперационном и раннем посттрансплантационном периоде | Сильная
У пациентов со стандартным риском реакций отторжения, которые получают комбинированную терапию ингибиторами кальциневрина и микофеноловой кислотой, можно отменять стероиды после завершения раннего посттрансплантационного периода | Слабая

##### 3.1.10.5. Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих

Такие иммуносупрессивные препараты, как сиролимус и эверолимус, ингибируют мишень рапамицина у млекопитающих и подавляют пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов [243, 279, 306-308]. Кроме того, они ингибируют различные внутриклеточные сигнальные пути и блокируют цитокиновые сигналы к пролиферации T-клеток. Аналогичные эффекты отмечаются по отношению к B-лимфоцитам, клеткам эндотелия, фибробластам и опухолевым клеткам. В комбинации с ингибиторами кальциневрина ингибиторы m-TOR обладают сопоставимой эффективностью с микофеноловой кислотой при профилактике реакций отторжения [243, 246, 279, 306-309]. При этом ингибиторы m-TOR обладают дозозависимой токсичностью по отношению к костному мозгу [243, 279, 306-308]. Другие возможные побочные эффекты включают гиперлипидемию, отеки, лимфоцеле, нарушение заживления ран, пневмонит и нарушение фертильности. Широкий профиль побочных эффектов обусловливает более низкую переносимость по сравнению с микофеноловой кислотой и различия в результатах ранних исследований, когда использовались более высокие дозы [310-315].

К настоящему времени не проводилось проспективных исследований, в которых бы сравнивали сиролимус и эверолимус [316]. Оба препарата обладают практически идентичным профилем побочных эффектов и отличаются главным образом по фармакокинетическим свойствам [243, 279, 306-308, 317]. Период полувыведения сиролимуса составляет около 60 часов, он принимается 1 раз в сутки и одобрен только для профилактики реакций отторжения трансплантата почки. Период полувыведения эверолимуса составляет около 24 часов, и его можно применять после пересадки почки, печени и сердца. Эверолимус принимают 2 раза в сутки. Кроме того, эверолимус можно использовать одновременно с циклоспорином, в то время как сиролимус следует принимать не ранее чем через 4 часа после циклоспорина. Фармакологические взаимодействия с циклоспорином намного менее выражены, чем с такролимусом, что требует использования более высокой начальной дозы ингибиторов m-TOR при комбинированном использовании с такролимусом [260, 318, 319]. Сиролимус также одобрен для применения в составе комбинированной терапии с кортикостероидами при необходимости замены циклоспорина.

В связи с узким терапевтическим окном и высоким потенциалом взаимодействия с другими препаратами рекомендуется проводить мониторинг максимальных концентраций ингибиторов m-TOR [243, 279, 306-308, 317].

При комбинации с ингибиторами кальциневрина необходимо назначать профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, на период одного года после трансплантации, например низкими дозами ко-тримоксазола [243, 306-308]. Также следует отметить, что комбинированная терапия с ингибиторами кальциневрина усиливает вызванную ими нефротоксичность, хотя сами по себе ингибиторы m-TOR не нефротоксичные [243]. Согласно данным ряда исследований, эта комбинация дает менее благоприятные результаты и связана с частым отказом от терапии из-за нежелательных явлений, особенно при сохранении стандартных доз ингибиторов кальциневрина [243, 246, 248, 260, 309, 311, 312, 320-325]. По этой причине при добавлении ингибиторов m-TOR необходимо значительно снизить дозу ингибиторов кальциневрина, поскольку это не влияет на эффективность терапии из-за высокого синергизма данной комбинации [279, 306-308, 314, 317].

В ряде исследований показано, что ингибиторы m-TOR не способны заменить ингибиторы кальциневрина непосредственно после трансплантации из-за более низкой эффективности и менее благоприятного профиля безопасности, в частности нарушения заживления ран и лимфоцеле [241, 243, 244, 276, 300, 301, 306, 308, 316]. При этом ингибиторы m-TOR могут заменить ингибиторы кальциневрина на более поздних стадиях, например через 3 месяца после трансплантации, что позволяет улучшить функцию трансплантата, особенно у больных, получающих циклоспорин [243, 245, 246, 248, 258, 279, 306-308, 311, 312, 314, 326-328]. Остается неясным, имеется ли реальная польза при сравнении с такролимусом и микофеноловой кислотой [258, 327], поскольку при этом повышается риск реакций отторжения и развития аити-[ II, A-антител [243, 245, 258, 279, 329], что, однако, нивелируется преимуществами иммуносупрессии без нефротоксического эффекта. У пациентов, получающих ингибиторы m-TOR, реже развиваются лейкопения и оппортунистические инфекции, особенно ЦМВ-инфекции, по сравнению с больными, принимающими микофеноловую кислоту [260, 311, 314, 324-326, 330].

Наличие протеинурии и ухудшение функции трансплантата связано с ухудшением результатов [243, 245, 279, 306-308]. Замена ингибиторов кальциневрина ингибиторами m-TOR не рекомендуется при протеинурии >800 мг/сут и проводится с особой осторожностью и учетом всех индивидуальных особенностей при СКФ <30 мл/мин.

В связи с антипролиферативным эффектом и меньшей частотой возникновения злокачественных новообразований у пациентов, получающих сиролимус, целесообразно заменять ингибиторы кальциневрина ингибиторами m-TOR в случае развития злокачественных новообразований после выполненной трансплантации, а также при высоком риске развития злокачественных новообразований или рака кожи в посттрансплантационном периоде [243, 245, 279, 306-308, 313-315, 331-334]. В ряде исследований и серий наблюдений показано, что при развитии саркомы Капоши у пациентов, получающих ингибиторы кальциневрина, эффективен переход на ингибиторы m-TOR [332].

В заключение, ингибиторы m-TOR не рекомендуются в рамках первой линии иммуносупрессивной терапии из-за профиля побочных эффектов и более высокой частоты отказа от терапии [244]. При этом данные препараты остаются хорошо изученной альтернативой стандартной терапии.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Комбинированная терапия ингибиторами m-TOR с ингибиторами кальциневрина усиливает вызванную ими нефротоксичность. По этой причине необходимо значительно снизить дозу ингибиторов кальциневрина при добавлении ингибиторов m-TOR, поскольку это не влияет на эффективность терапии из-за высокого синергизма данной комбинации | 1
Необходимо учитывать нарушение заживления ран и профилактические мероприятия при назначении ингибиторов m-TOR в рамках первичной иммуносупрессии или при планировании операции большого объема пациентам, получающим ингибиторы m-TOR | 1
При комбинации с ингибиторами кальциневрина необходимо на период одного года после трансплантации назначать профилактику против пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci | 1
Замена ингибиторов кальциневрина ингибиторами m-TOR не рекомендуется при протеинурии > 800 мг/сут и проводится с особой осторожностью и учетом всех индивидуальных особенностей при СКФ < 30 мл/мин | 1

Рекомендации | СР
--- | ---
Ингибиторы m-TOR показаны для профилактики реакций отторжения при непереносимости стандартной терапии | Слабая
Для профилактики нефротоксичности необходимо значительно снизить дозу ингибиторов кальциневрина при добавлении ингибиторов m-TOR | Сильная
Замена ингибиторов кальциневрина ингибиторами m-TOR не рекомендуется при протеинурии и плохой функции трансплантата | Сильная
Следует регулярно определять уровень сиролимуса и эверолимуса в крови для подбора необходимой дозы | Сильная

##### 3.1.10.6. Индукционная терапия антителами к рецепторам интерлейкина-2

Базиликсимаб представляет собой высокоафинное моноклональное антитело к рецепторам интерлейкина-2 (ИЛ-2), которое одобрено для профилактики реакции отторжения трансплантата [243, 244, 246, 335-339]. Базиликсимаб вводится перед трансплантацией и на четвертый день после пересадки. Препарат безопасен, и в РКИ показано, что антитела к рецепторам ИЛ-2 снижают риск острой клеточной реакции отторжения трансплантата примерно на 40% [243, 244, 246, 335-337]. В метаанализе [246, 335-337] подтверждена эффективность препарата, хотя при этом не отмечено положительного эффекта в отношении выживаемости трансплантата или пациентов, что противоречит результатам крупных ретроспективных когортных и проспективных исследований [243, 244, 340, 341]. В ряде крупных контролируемых исследований показана безопасность и эффективность квадротерапии (антитела к ИЛ-2 в сочетании с такролимусом, микофенолатом и кортикостероидами). Антитела к ИЛ-2 позволяют провести более раннюю отмену кортикостероидных препаратов [297], однако при этом увеличивается частота реакций отторжения трансплантата. Самое важное, что применение антител к рецепторам ИЛ-2 позволяет существенно снизить дозировки ингибиторов кальциневрина, не уменьшая при этом общую эффективность терапии и сохраняя нормальную функцию трансплантата [243-246, 304, 335-337]. Таким образом, данный режим рекомендуется в рамках первой линии иммуносупрессии у пациентов с низким или стандартным риском реакций отторжения [244, 341].

Рекомендации | СР
--- | ---
Антитела к интерлейкину-2 показаны для индукционной иммуносупрессивной терапии у пациентов с низким или стандартным риском реакций отторжения трансплантата | Слабая

##### 3.1.10.7. Индукционная терапия для элиминации T-лимфоцитов

Во многих странах мира, особенно в США, в рамках профилактической иммуносупрессии применяют индукционный курс активных препаратов, элиминирующих Т-лимфоциты [243, 244, 246, 335, 340, 342-345]. Чаще всего для профилактики реакций отторжения у пациентов группы высокого риска используется антитимоцитарный глобулин, что соответствует результатам метаанализа [341] и клиническим рекомендациям [244, 346]. Кроме того, эти мощные биологические препараты применяют для лечения тяжелых эпизодов отторжения, резистентных к кортикостероидам [342, 345].

Использование препаратов, элиминирующих Т-лимфоциты, у пациентов с низким риском реакций отторжения не приводит к улучшению отдаленных результатов, но сопряжено с риском возникновения тяжелых оппортунистических инфекций и злокачественных опухолей в послеоперационном периоде, в частности лимфопролиферативных заболеваний [243, 244, 246, 335, 341-343]. В ряде центров данные препараты применяют для эффективной профилактики реакций отторжения с целью более плавного отказа от кортикостероидов [304, 340, 344].

Рекомендации | СР
--- | ---
Препараты, элиминирующие Т-лимфоциты, можно использовать в рамках индукционной терапии у больных с высоким риском реакций отторжения | Слабая

##### 3.1.10.8. Белатацепт

Белатацепт представляет собой рекомбинантный белок, который эффективно блокирует ко-стимулирующую молекулу CD28, тем самым препятствуя активации Т-клеток [279, 347-350]. Белатацепт вводится внутривенно, и его применяют в рамках режима, не включающего ингибиторы кальциневрина, в комбинации с индукционным курсом базиликсимаба, микофенолатом и кортикостероидами. Согласно отдаленным результатам трех РКИ, включавших реципиентов после трансплантации почки de novo, в группе белатацепта лучше сохраняется функция трансплантата по сравнению с иммуносупрессией на основе циклоспорина, несмотря на более высокую частоту и степень реакций отторжения в течение первого года после трансплантации [243, 246, 259, 279, 349-355]. У пациентов после стандартной трансплантации трупной почки или почки от живого донора белатацепт улучшает показатели выживаемости трансплантата, хотя при использовании расширенных критериев донорства получены сопоставимые результаты. Примечательно, что у больных, получавших белатацепт, были менее выражены гистологические изменения и ниже уровень донор-специфических антител по сравнению с пациентами в группе циклоспорина [356]. Отдаленный профиль безопасности белатацепта сопоставим с профилем циклоспорина, за исключением более редкого развития метаболических осложнений или отказа от терапии из-за нежелательных явлений [347, 348].

Кроме того, получены предварительные перспективные результаты при изменении стандартной схемы иммуносупрессии (как в случае токсичности ингибиторов кальциневрина или ингибиторов m-TOR, так и у стабильных пациентов) [347, 348, 352, 357-359]. Аспекты безопасности включают более высокую частоту лимфопролиферативных заболеваний после трансплантации (особенно при отсутствии в крови вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ)), герпетических инфекций и туберкулеза в эндемичных регионах [279, 347-350]. Белатацепт одобрен к применению в США и Европе у ВЭБ-позитивных пациентов, но он не доступен во многих странах. В настоящее время проводятся дополнительные исследования для более полного изучения роли данного препарата.

Рекомендации | СР
--- | ---
Белатацепт можно применять в рамках иммуносупрессивной терапии у ВЭБ-позитивных пациентов с низким риском реакций отторжения | Слабая

##### 3.1.11. Иммунологические осложнения

Иммунная реакция отторжения является частой причиной как раннего, так и позднего нарушения функции трансплантата [244, 360-364]. Время возникновения, выраженность реакции отторжения трансплантата, а также успешность терапии могут варьировать. В настоящее время выделяют два основных типа иммунологической реакции: T-клеточная реакция отторжения и гуморальная реакция отторжения [244, 360-362, 365]. Кроме того, при смешанной реакции отторжения наблюдаются реакции обоих типов. Гуморальная реакция отторжения может развиваться в виде молниеносной, острой и хронической реакции. Хроническая гуморальная реакция отторжения считается одной из основных причин утраты трансплантата при длительном наблюдении.

Золотым стандартом диагностики реакций отторжения трансплантата является биопсия [244], поскольку острую реакцию невозможно дифференцировать только на основании клинической картины от других причин дисфункции трансплантата (острый канальцевый некроз, инфекция, рецидив заболевания или нефротоксичность ингибиторов кальциневрина). По этой причине во всех случаях отторжения необходимо выполнять биопсию трансплантата и интерпретировать ее результаты согласно последней версии критериев Banff [363], на основании которых можно сделать заключение о прогнозе и назначить лечение [242, 360, 363]. Биопсия трансплантата проводится под ультразвуковым контролем с использованием автоматической системы для игольчатой биопсии (например, биопсийного пистолета для автоматической режущей биопсии) [244, 360] с иглой 16 G для получения столбика ткани достаточного размера. Хотя биопсия трансплантата считается безопасной, в ряде случаев развиваются такие осложнения, как кровотечение или артериовенозные фистулы [244, 367, 368]. Риск серьезных осложнений (тяжелое кровотечение, макрогематурия с обструкцией мочеточника, перитонит или утрата трансплантата) составляет около 1%. Наиболее важные противопоказания включают прием антикоагулянтов, в том числе дезагрегантных препаратов, и артериальную гипертензию.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
В центрах трансплантации биопсия под ультразвуковым контролем должна выполняться на рутинной основе и в отделении должен быть достаточный опыт для быстрой и точной диагностики реакций отторжения или других типов дисфункции аллографта | 2
Терапию кортикостероидами можно начинать до выполнения биопсии трансплантата | 2

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо проводить мониторинг реципиентов на предмет наличия признаков острой реакции отторжения, особенно в течение первых 6 месяцев после трансплантации | Сильная
Во время госпитализации необходимо регулярно выполнять анализы крови наряду с оценкой диуреза и УЗИ для выявления дисфункции трансплантата | Сильная
При подозрении на острую реакцию отторжения необходимо немедленно исключить другие возможные причины дисфункции трансплантата. Следует выполнить УЗИ трансплантата | Сильная
При подозрении на острую реакцию отторжения необходимо выполнить биопсию трансплантата с оценкой изменений согласно последней версии критериев Banff | Сильная
Эмпирическую болюсную терапию кортикостероидами можно назначить только при наличии противопоказаний к биопсии трансплантата | Сильная
При развитии острой реакции отторжения необходимо в максимально ранние сроки определить уровень анти-ША-антител против трансплантата | Сильная
Во всех случаях реакций отторжения следует пересмотреть иммуносупрессивную терапию, включая соблюдение схемы лечения, что особенно важно при поздней реакции отторжения | Сильная

##### 3.1.11.1. Молниеносная реакция отторжения трансплантата

Молниеносная реакция отторжения трансплантата (HAR-реакция) представляет собой наиболее выраженную и разрушительную реакцию иммунной системы реципиента на трансплантат [231, 244, 360, 361]. Основную роль в развитии данной реакции играют циркулирующие в крови реципиента комплементфиксирующие антитела IgG, обладающие специфичностью к несовместимым антигенам донора, вследствие чего происходит разрушение эндотелия сосудов трансплантата в течение нескольких минут или часов после восстановления кровотока. Данная реакция развивается в большинстве случаев при несовместимости донора и реципиента по группе крови и обусловлена наличием ранее выработанных изо-антител. По мере внедрения в практику методики определения перекрестной антигенной совместимости (cross-match) молниеносная реакция отторжения стала наблюдаться гораздо реже [231]. При визуализации и гистологическом исследовании можно выявить генерализованные изменения по типу инфарктов трансплантата, которые требуют удаления почки. По этой причине важнейшее значение имеет профилактика путем избегания высокого титра изо-антител против ABO-антигенов в случае несовместимости трансплантата по группе крови и/или определения на рутинной основе перекрестной антигенной совместимости (см. раздел 3.1.8).

Рекомендации | СР
--- | ---
Профилактика молниеносной реакции отторжения трансплантата заключается в определении ABO-антигенной совместимости и HLA-антигенов донора и реципиента | Сильная

##### 3.1.11.2. Лечение острого клеточного отторжения

Поскольку лишь в нескольких РКИ изучались различные терапевтические стратегии, в настоящее время подбор терапии осуществляется в большей степени эмпирическим путем [244, 345, 360, 369]. Рекомендуется парентеральное назначение метилпреднизолона (500 мг - 1 г) внутривенно в виде однократной пульсовой дозы в день, общей продолжительностью 3 дня. Анурия, а также резкое нарастание уровня креатинина крови могут свидетельствовать о стероид-резистентной реакции отторжения трансплантата, при которой рекомендуется еще один трехдневный курс пульс-терапии метилпреднизолоном [244, 360]. Кроме того, рекомендуется оценить адекватность исходной иммунной супрессии для корректировки дозы препаратов [244, 360, 369]. При тяжелой реакции отторжения трансплантата рекомендуется заменить циклоспорин такролимусом и/или азатиоприн микофенолатом [244, 360].

В случае стероид-резистентной реакции отторжения трансплантата показаны препараты, элиминирующие T-лимфоциты, например антитимоцитарный глобулин [244, 342, 345, 360, 369]. При использовании биологических средств следует уменьшить дозировки других иммуносупрессоров. Кроме того, требуется ежедневный мониторинг состояния T-лимфоцитарного звена иммунитета для минимизации дозировок биологических средств [342]. Перед увеличением интенсивности иммуносупрессивной терапии, особенно перед назначением препаратов, элиминирующих T-лимфоциты, необходимо оценить прогноз трансплантата и риски назначаемого лечения. Пациенту должна быть предоставлена вся информация о проводимом лечении.

Рекомендации | СР
--- | ---
В качестве первой линии терапии острой клеточной реакции отторжения показана болюсная кортикостероидная терапия наряду с оценкой адекватности исходной иммуносупрессии | Сильная
При тяжелой реакции отторжения трансплантата или стероид-резистентной реакции показана интенсификация иммуносупрессии, высокодозная терапия кортикостероидами и, наконец, препараты, элиминирующие Т-лимфоциты | Сильная

##### 3.1.11.3. Лечение острого гуморального отторжения трансплантата

Лечение острого гуморального отторжения основано на результатах ретроспективных исследований, а также на эмпирических рекомендациях [367]. Достигнут консенсус, что для определения тактики лечения необходимо классифицировать клинический и гистологический фенотип отторжения [370]. Важные клинические факторы включают время отторжения (раннее острое <30 дней после трансплантации и позднее), имеющиеся или вновь образованные донор-специфические антитела и гистологические изменения (активная или хроническая реакция отторжения).

Обычно лечение при острой гуморальной реакции при уже проводимом лечении по поводу донор-специфических антител заключается в болюсной терапии кортикостероидными препаратами (как минимум 3 дня по 500 мг/сут) в комбинации с внутривенным иммуноглобулином и плазмаферезом или иммуносорбцией. Внутривенные иммуноглобулины [244, 360, 371-376] способны модулировать и/или подавлять выработку антител. Следует отметить, что монотерапии иммуноглобулинами недостаточно для эффективного лечения и их необходимо использовать только в рамках комбинированной терапии. Диапазон доз составляет 0,2-2 г/кг массы тела. На сегодняшний день не проводилось сравнительных исследований, посвященных изучению дозировок или оптимальной последовательности терапии. В ретроспективных и проспективных сериях наблюдений убедительно показана эффективность удаления антител с помощью плазмафереза или иммуносорбционных колонок [244, 360, 371-376], хотя технические параметры в значительной степени варьируют. В случаях тяжелой реакции острого отторжения показаны дополнительные методы, например ингибиторы комплемента, ритуксимаб или спленэктомия. Несмотря на противоречивые данные по применению антиCD20 антител [244, 345, 360, 371-376], согласно консенсусу, ритуксимаб может рассматриваться в качестве дополнительной терапии при поздней активной гуморальной реакции отторжения. Хотя препараты, элиминирующие T-лимфоциты, например антитимоцитарный глобулин, имеют ограниченную эффективность, их часто используют в случае смешанной реакции острого отторжения [241]. Результаты ретроспективных исследований свидетельствуют об усилении токсичности при комбинированном применении ритуксимаба и антитимоцитарного глобулина [377] или кортикостероидов [345]. Кроме того, во многих центрах оптимизируют поддерживающую терапию микофеноловой кислотой и стероидами с достижением достаточной базовой концентрации такролимуса [244, 360, 371-373, 376].

В настоящее время не разработано специфических рекомендаций по лечению смешанной реакции отторжения (с признаками хронической и острой) вследствие имеющихся донор-специфических антител, кроме оптимизации поддерживающей терапии и внутривенного введения иммуноглобулина в качестве дополнительного метода, несмотря на низкий уровень доказательности данных. В случае вновь появившихся донор-специфических антител рекомендуется оптимизация поддерживающей терапии и иммуносупрессии. Кроме того, следует исключить несоблюдение схемы терапии. При выявлении на гистологическом исследовании активной гуморальной реакции отторжения в качестве дополнительных методов показаны плазмаферез, ритуксимаб и внутривенный иммуноглобулин, несмотря на отсутствие убедительных данных. Если на биопсии обнаруживается только хроническая гуморальная реакция отторжения, специфическое лечение не рекомендуется из-за отсутствия данных литературы, кроме внутривенного иммуноглобулина как возможного варианта лечения. Следует отметить, что лечение хронической гуморальной реакции отторжения менее эффективно [360, 371, 373].

В заключение, доказана эффективность ряда режимов для лечения острой гуморальной реакции отторжения. Тем не менее, за исключением положительного влияния ранней элиминации антител, отсутствие убедительных данных не позволяет дать сильные рекомендации. Вследствие этого профилактика острой гуморальной реакции отторжения должна быть основана на полноценном предтрансплантационном скрининге, регулярном мониторинге донор-специфических антител, избегании субоптимальной иммуносупрессии и контроле над соблюдением схемы терапии [231, 360, 375, 378].

Рекомендации | СР
--- | ---
Лечение гуморальной реакции отторжения должно включать элиминацию антител крови | Сильная

##### 3.1.12. Наблюдение после трансплантации

Отдаленная функция трансплантата имеет важнейшее значение для успешной трансплантации [244, 245]. По этой причине требуется длительное наблюдение опытными врачами-трансплантологами с целью раннего выявления осложнений или нарушения функции трансплантата и контроля над соблюдением схемы иммуносупрессивной терапии. Осложнения иммуносупрессии наблюдаются довольно часто, включая специфические побочные эффекты различных препаратов, а также последствия тяжелой иммуносупрессии (в частности, оппортунистические инфекции и злокачественные опухоли) [244, 245]. Риск онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний после трансплантации в 7 раз выше, чем в общей популяции. Онкологические заболевания являются одной из основных причин заболеваемости и смертности после трансплантации [244, 379, 380]. Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой наиболее частую причину смерти после трансплантации почки [244, 381, 382]. Другими важными проблемами в отдаленном периоде являются несоблюдение схемы терапии, появление aHTU-HLA-антител, рецидив первичного заболевания и нефротоксичность, связанная с ингибиторами кальциневрина [244, 245].

##### 3.1.12.1. Хроническая дисфункция аллотрансплантата/интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия

У многих пациентов трансплантированная почка перестает функционировать вследствие хронической дисфункции трансплантата [244, 245, 384]. При гистологическом исследовании определяются признаки интерстициального фиброза и тубулярной атрофии [385]. В ряде случаев развивается хроническая гуморальная реакция отторжения [357], которая обсуждалась в разделе 3.1.11.3. Интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия развиваются в течение многих месяцев или лет и проявляются протеинурией и артериальной гипертензией с одновременным или отсроченным повышением уровня креатинина крови на протяжении нескольких месяцев [244, 384, 385]. Вероятно, что интерстициальный фиброз и тубулярная атрофия встречаются чаще у пациентов, у которых были ранние эпизоды острого отторжения или инфекции. Дифференциальная диагностика проводится прежде всего с хронической нефротоксичностью [387], которая чаще наблюдается у больных, получающих ингибиторы кальциневрина, а также при исходном и/или утяжелившемся хроническом повреждении почки при трансплантации от «маргинального» донора [244, 384, 385].

С целью диагностики проводится биопсия почки [244, 384]. Диагностированное в ранние сроки прогрессирование дисфункции можно замедлить путем перехода на другой режим терапии, особенно в случае нефротоксичности ингибиторов кальциневрина [201-203, 263, 264]. При отсутствии тяжелой протеинурии (<800 мг/сут), но умеренной функции трансплантата можно назначить ингибиторы m-TOR [243-245]. Альтернативой служит переход на режимы, основанные на микофенолате, особенно если после трансплантации прошло более трех лет [243, 245, 280]. В случае непереносимости ингибиторов m-TOR или микофеноловой кислоты можно назначить белатацепт или схему на основе азатиоприна, однако требуется пристальное наблюдение из-за повышения риска реакций отторжения [359]. Если риск выглядит слишком высоким, другим вариантом является значительное снижение дозы ингибиторов кальциневрина под прикрытием микофеноловой кислоты [245, 280].

У пациентов с протеинурией назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или ингибиторов рецепторов к ангиотензину II [244, 384] в сочетании со строгим контролем артериального давления позволяет замедлить снижение функции трансплантата. Другие поддерживающие мероприятия включают лечение артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета, анемии, ацидоза и заболеваний костной ткани [244]. Однако в конечном итоге пациенту может потребоваться повторная трансплантация (если состояние здоровья позволяет включить его в лист ожидания) или диализ.

Резюме по данным литературы | УД
--- | ---
Для диагностики осложнений или дисфункции трансплантата и оценки соблюдения схемы иммуносупрессии необходимо проводить регулярное наблюдение в течение длительного времени | 4
Ежегодный скрининг должен включать дерматологическое исследование, сбор анамнеза и исследование сердечно-сосудистой системы, онкологический поиск (включая исследование лимфоузлов, кала на скрытую кровь, рентгенографию органов грудной клетки, гинекологическое и урологическое обследование), УЗИ органов брюшной полости, включая УЗИ собственных почек и трансплантата. Кроме того, показаны и другие методы диагностики с целью лечения или замедления прогрессирования выявленных осложнений | 4
В случае ранней диагностики интерстициального фиброза и тубулярной атрофии, особенно при признаках нефротоксичности ингибиторов кальциневрина, можно замедлить прогрессирование путем отмены данных препаратов. Если риск выглядит слишком высоким, другим вариантом является значительное снижение дозы ингибиторов кальциневрина под прикрытием микофеноловой кислоты | 1
Целью поддерживающих мероприятий должно быть адекватное лечение последствий хронической болезни почек (анемии, ацидоза, патологии костной ткани) | 4

Рекомендации | СР
--- | ---
Необходимо обеспечить пожизненное посттрансплантационное наблюдение у опытного и специализированного трансплантолога не реже чем каждые 6-12 месяцев | Сильная
Следует консультировать пациентов по изменению образа жизни, возможным осложнениям и важности соблюдения режима иммуносупрессии | Сильная
Необходимо на регулярной основе оценивать уровень креатинина крови, скорость клубочковой фильтрации, артериальное давление, протеинурию, соблюдение иммуносупрессии и осложнения после трансплантации (примерно каждые 4-8 недель). Изменение данных параметров со временем является показанием для дополнительных методов диагностики, включая биопсию почки, исключение инфекции и определение уровня анти-ША-антител | Сильная
Для исключения обструкции и стеноза почечной артерии в случае дисфункции трансплантата показано УЗИ | Сильная
Пациентам с интерстициальным фиброзом и тубулярной атрофией, которые получают ингибиторы кальциневрина, и/или при наличии гистологических признаков нефротоксичности ингибиторов кальциневрина (гиалиноза артериол, фиброза) необходимо снизить дозу или отменить данные препараты | Сильная
Необходимо проводить адекватное медикаментозное лечение, включая строгий контроль артериального давления, сахарного диабета, сердечно-сосудистых факторов риска, инфекций и других состояний, в соответствии с современными рекомендациями | Сильная

### 4. Литература

1. Phillips B, et al. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Updated by Jeremy Howick March 2009. 1998. https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-basedmedicine-levels-of-evidence-march-2009

2. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467413Lennerling, A., et al. Living organ donation practices in Europe - results from an online survey. Transpl Int, 2013. 26: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23198985

4. Antcliffe, D., et al. A meta-analysis of mini-open versus standard open and laparoscopic living donor nephrectomy. Transpl Int, 2009. 22: 463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19175543

5. Greco, F., et al. Laparoscopic living-donor nephrectomy: analysis of the existing literature. Eur Urol, 2010. 58: 498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20417024

6. Wilson, C.H., et al. Laparoscopic versus open nephrectomy for live kidney donors. Cochrane Database Syst Rev, 2011: CD006124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22071829

7. Yuan, H., et al. The safety and efficacy of laparoscopic donor nephrectomy for renal transplantation: an updated meta-analysis. Transplant Proc, 2013. 45: 65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23375276

8. Serrano, O.K., et al. Evolution of Living Donor Nephrectomy at a Single Center: Long-Term Outcomes with 4 Different Techniques in Greater Than 4000 Donors over 50 Years. Transplantation, 2016. 100: 1299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/610202307

9. Breda, A., et al. Mini-laparoscopic live donor nephrectomy with the use of 3-mm instruments and laparoscope. World J Urol, 2015. 33: 707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25182807

10. Elmaraezy, A., et al. Should hand-assisted retroperitoneoscopic nephrectomy replace the standard laparoscopic technique for living donor nephrectomy? A meta-analysis. International Journal of Surgery, 2017. 40: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/614566997

11. Creta, M., et al. Donor and Recipient Outcomes following Robotic-Assisted Laparoscopic Living Donor Nephrectomy: A Systematic Review. Biomed Res Int, 2019. 2019: 1729138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31143770

12. Lentine, K.L., et al. Perioperative Complications After Living Kidney Donation: A National Study. Am J Transplant, 2016. 16: 1848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26700551

13. Wang, H., et al. Robot-assisted laparoscopic vs laparoscopic donor nephrectomy in renal transplantation: A meta-analysis. Clin Transplant, 2019. 33: e13451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30461073

14. Autorino, R., et al. Laparoendoscopic single-site (LESS) vs laparoscopic living-donor nephrectomy: a systematic review and meta-analysis. BJU Int, 2015. 115: 206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24588876

15. Gupta, A., et al. Laparoendoscopic single-site donor nephrectomy (LESS-DN) versus standard laparoscopic donor nephrectomy [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016. 6: 6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24588876

16. Alcaraz, A., et al. Feasibility of transvaginal natural orifice transluminal endoscopic surgery-assisted living donor nephrectomy: is kidney vaginal delivery the approach of the future? Eur Urol, 2011. 59: 1019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21458151

17. Liu, N., et al. Maximizing the donor pool: left versus right laparoscopic live donor nephrectomy- systematicreview and meta-analysis. Int Urol Nephrol, 2014. 46: 1511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24595603

18. Khalil, A., et al. Trends and outcomes in right vs. left living donor nephrectomy: An analysis of the OPTN/ UNOS database of donor and recipient outcomes - should we be doing more right-sided nephrectomies? Clinical Transplantation, 2016. 30: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/607640149

19. Hsi, R.S., et al. Analysis of techniques to secure the renal hilum during laparoscopic donor nephrectomy: review of the FDA database. Urology, 2009. 74: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19406458

20. Hsi, R.S., et al. Mechanisms of hemostatic failure during laparoscopic nephrectomy: review of Food and Drug Administration database. Urology, 2007. 70: 888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17919695

21. Ponsky, L., et al. The Hem-o-lok clip is safe for laparoscopic nephrectomy: a multi-institutional review. Urology, 2008. 71: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18295866

22. Allen, M.B., et al. Donor hemodynamics as a predictor of outcomes after kidney transplantation from donors after cardiac death. American Journal of Transplantation, 2016. 16: 181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/605992316

23. Heylen, L., et al. The duration of asystolic ischemia determines the risk of graft failure after circulatory-dead donor kidney transplantation: A Eurotransplant cohort study. Am J Transplant, 2018. 18: 881. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28980391

24. Osband, A.J., et al. Extraction Time of Kidneys from Deceased Donors and Impact on Outcomes. American Journal of Transplantation, 2016. 16: 700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/606702054

25. Redfield, R.R., et al. Predictors and outcomes of delayed graft function after living-donor kidney transplantation. Transpl Int, 2016. 29: 81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26432507

26. Irish, W.D., et al. A risk prediction model for delayed graft function in the current era of deceased donor renal transplantation. Am J Transplant, 2010. 10: 2279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20883559

27. de Boer, J., et al. Eurotransplant randomized multicenter kidney graft preservation study comparing HTK with UW and Euro-Collins. Transpl Int, 1999. 12: 447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10654357

28. Parsons, R.F., et al. Preservation solutions for static cold storage of abdominal allografts: which is best? Curr Opin Organ Transplant, 2014. 19: 100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24553501

29. Tillou, X., et al. Comparison of UW and Celsior: long-term results in kidney transplantation. Ann Transplant, 2013. 18: 146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23792514

30. Barnett, D., Black, D. W., Buckley, B., Campbell, D., Clarke, P.,. Machine perfusion systems and cold static storage of kidneys from deceased donors. NICE Guidelines. Technology appraisal guidance 2009. https://www.nice.org.uk/guidance/ta165

31. Kay, M.D., et al. Comparison of preservation solutions in an experimental model of organ cooling in kidney transplantation. Br J Surg, 2009. 96: 1215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19787767

32. Bond, M., et al. The effectiveness and cost-effectiveness of methods of storing donated kidneys from deceased donors: a systematic review and economic model. Health Technol Assess, 2009. 13: iii. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19674537

33. Lledo-Garcia, E., et al. Spanish consensus document for acceptance and rejection of kidneys from expanded criteria donors. Clin Transplant, 2014. 28: 1155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25109314

34. Johnston, T.D., et al. Sensitivity of expanded-criteria donor kidneys to cold ischaemia time. Clin Transplant, 2004. 18 Suppl 12: 28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15217404

35. Peters-Sengers, H., et al. Impact of Cold Ischemia Time on Outcomes of Deceased Donor Kidney Transplantation: An Analysis of a National Registry. Transplant Direct, 2019. 5: e448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31165083

36. Summers, D.M., et al. Analysis of factors that affect outcome after transplantation of kidneys donated after cardiac death in the UK: a cohort study. Lancet, 2010. 376: 1303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20727576

37. Aubert, O., et al. Long term outcomes of transplantation using kidneys from expanded criteria donors: prospective, population based cohort study. BMJ, 2015. 351: h3557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26232393

38. Kayler, L.K., et al. Impact of cold ischemia time on graft survival among ECD transplant recipients: a paired kidney analysis. Am J Transplant, 2011. 11: 2647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21906257

39. Chatauret, N., et al. Preservation strategies to reduce ischemic injury in kidney transplantation: pharmacological and genetic approaches. Curr Opin Organ Transplant, 2011. 16: 180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21415820

40. Jochmans, I., et al. Past, Present, and Future of Dynamic Kidney and Liver Preservation and Resuscitation. Am J Transplant, 2016. 16: 2545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26946212

41. O’Callaghan, J.M., et al. Systematic review and meta-analysis of hypothermic machine perfusion versus static cold storage of kidney allografts on transplant outcomes. Br J Surg, 2013. 100: 991. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23754643

42. Martinez Arcos, L., et al. Functional Results of Renal Preservation in Hypothermic Pulsatile Machine Perfusion Versus Cold Preservation: Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials. Transplant Proc, 2018. 50: 24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29407316

43. Tingle, S.J., et al. Machine perfusion preservation versus static cold storage for deceased donor kidney transplantation. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 3: CD011671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30875082

44. Jochmans, I., et al. Machine perfusion versus cold storage for the preservation of kidneys donated after cardiac death: a multicenter, randomized, controlled trial. Ann Surg, 2010. 252: 756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21037431

45. Reznik, O.N., et al. Machine perfusion as a tool to select kidneys recovered from uncontrolled donors after cardiac death. Transplant Proc, 2008. 40: 1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18555105

46. Jochmans, I., et al. Hypothermic machine perfusion of kidneys retrieved from standard and high-risk donors. Transpl Int, 2015. 28: 665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25630347

47. Treckmann, J., et al. Machine perfusion versus cold storage for preservation of kidneys from expanded criteria donors after brain death. Transpl Int, 2011. 24: 548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21332580

48. Gill, J., et al. Pulsatile perfusion reduces the risk of delayed graft function in deceased donor kidney transplants, irrespective of donor type and cold ischemic time. Transplantation, 2014. 97: 668. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24637865

49. Matsuno, N., et al. Machine perfusion preservation for kidney grafts with a high creatinine from uncontrolled donation after cardiac death. Transplant Proc, 2010. 42: 155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20172304

50. Jochmans, I., et al. Graft quality assessment in kidney transplantation: not an exact science yet! Curr Opin Organ Transplant, 2011. 16: 174. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21383549

51. Jochmans, I., et al. Oxygenated Hypothermic Machine Perfusion of Kidneys Donated after Circulatory Death: An International Randomised Controlled Trial [abstract]. Am J Transplant, 2019. 19. https://atcmeetingabstracts.com/abstract/oxygenated-hypothermic-machine-perfusion-of-kidneysdonated-after-circulatory-death-an-international-randomised-controlled-trial/

52. Hosgood, S.A., et al. Normothermic machine perfusion of the kidney: better conditioning and repair? Transpl Int, 2015. 28: 657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24629095

53. Reddy, S.P., et al. Normothermic perfusion: a mini-review. Transplantation, 2009. 87: 631. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19295304

54. Antoine, C., et al. Kidney Transplant From Uncontrolled Donation After Circulatory Death: Contribution of Normothermic Regional Perfusion. Transplantation, 2020. 104: 130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30985577

55. Reznik, O., et al. Kidney from uncontrolled donors after cardiac death with one hour warm ischemic time: resuscitation by extracorporal normothermic abdominal perfusion “in situ” by leukocytes-free oxygenated blood. Clin Transplant, 2011. 25: 511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20973824

56. Hosgood, S.A., et al. Ex vivo normothermic perfusion for quality assessment of marginal donor kidney transplants. Br J Surg, 2015. 102: 1433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26313559

57. Hoyer, D.P., et al. Subnormothermic machine perfusion for preservation of porcine kidneys in a donation after circulatory death model. Transpl Int, 2014. 27: 1097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24963744

58. Naesens, M. Zero-Time Renal Transplant Biopsies: A Comprehensive Review. Transplantation, 2016. 100: 1425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26599490

59. Reese, P.P., et al. Assessment of the Utility of Kidney Histology as a Basis for Discarding Organs in the United States: A Comparison of International Transplant Practices and Outcomes. J Am Soc Nephrol, 2021. 32: 397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33323474

60. Kasiske, B.L., et al. The role of procurement biopsies in acceptance decisions for kidneys retrieved for transplant. Clin J Am Soc Nephrol, 2014. 9: 562. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24558053

61. Marrero, W.J., et al. Predictors of Deceased Donor Kidney Discard in the United States. Transplantation, 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27163541

62. Sung, R.S., et al. Determinants of discard of expanded criteria donor kidneys: impact of biopsy and machine perfusion. Am J Transplant, 2008. 8: 783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18294347

63. Lentine, K.L., et al. Deceased Donor Procurement Biopsy Practices, Interpretation, and Histology- Based Decision-Making: A Survey of US Kidney Transplant Centers. Kidney Int Rep, 2022. 7: 1268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35685316

64. Wang, C.J., et al. The Donor Kidney Biopsy and Its Implications in Predicting Graft Outcomes: A Systematic Review. Am J Transplant, 2015. 15: 1903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25772854

65. Hopfer, H., et al. Assessment of donor biopsies. Curr Opin Organ Transplant, 2013. 18: 306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23492644

66. Gaber, L.W., et al. Glomerulosclerosis as a determinant of posttransplant function of older donor renal allografts. Transplantation, 1995. 60: 334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7652761

67. Solez, K., et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions. Am J Transplant, 2008. 8: 753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18294345

68. De Vusser, K., et al. The predictive value of kidney allograft baseline biopsies for long-term graft survival. J Am Soc Nephrol, 2013. 24: 1913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949799

69. Anglicheau, D., et al. A simple clinico-histopathological composite scoring system is highly predictive of graft outcomes in marginal donors. Am J Transplant, 2008. 8: 2325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18785957

70. Balaz, P., et al. Identification of expanded-criteria donor kidney grafts at lower risk of delayed graft function. Transplantation, 2013. 96: 633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23912171

71. Lopes, J.A., et al. Evaluation of pre-implantation kidney biopsies: comparison of Banff criteria to a morphometric approach. Kidney Int, 2005. 67: 1595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15780116

72. Munivenkatappa, R.B., et al. The Maryland aggregate pathology index: a deceased donor kidney biopsy scoring system for predicting graft failure. Am J Transplant, 2008. 8: 2316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18801024

73. Liapis, H., et al. Banff Histopathological Consensus Criteria for Preimplantation Kidney Biopsies. Am J Transplant, 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27333454

74. Haas, M. Donor kidney biopsies: pathology matters, and so does the pathologist. Kidney Int, 2014. 85: 1016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24786876

75. Girolami, I., et al. Pre-implantation kidney biopsy: value of the expertise in determining histological score and comparison with the whole organ on a series of discarded kidneys. J Nephrol, 2020. 33: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31471818

76. Azancot, M.A., et al. The reproducibility and predictive value on outcome of renal biopsies from expanded criteria donors. Kidney Int, 2014. 85: 1161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24284518

77. Peters, B., et al. Sixteen Gauge biopsy needles are better and safer than 18 Gauge in native and transplant kidney biopsies. Acta Radiol, 2017. 58: 240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27055922

78. Haas, M., et al. Arteriosclerosis in kidneys from healthy live donors: comparison of wedge and needle core perioperative biopsies. Arch Pathol Lab Med, 2008. 132: 37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18181671

79. Mazzucco, G., et al. The reliability of pre-transplant donor renal biopsies (PTDB) in predicting the kidney state. A comparative single-centre study on 154 untransplanted kidneys. Nephrol Dial Transplant, 2010. 25: 3401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20356979

80. Wang, H.J., et al. On the influence of sample size on the prognostic accuracy and reproducibility of renal transplant biopsy. Nephrol Dial Transplant, 1998. 13: 165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9481734

81. Yushkov, Y., et al. Optimized technique in needle biopsy protocol shown to be of greater sensitivity and accuracy compared to wedge biopsy. Transplant Proc, 2010. 42: 2493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20832530

82. Muruve, N.A., et al. Are wedge biopsies of cadaveric kidneys obtained at procurement reliable? Transplantation, 2000. 69: 2384. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10868645

83. Randhawa, P. Role of donor kidney biopsies in renal transplantation. Transplantation, 2001. 71: 1361. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11391219

84. Bago-Horvath, Z., et al. The cutting (w)edge—​comparative evaluation of renal baseline biopsies obtained by two different methods. Nephrol Dial Transplant, 2012. 27: 3241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22492825

85. Jankovic, Z. Anaesthesia for living-donor renal transplant. Current Anaesthesia & Critical Care, 2008. 19: 175. https://www.researchgate.net/publication/270283251_Jankovic_Z_Anaesthesia_for_living-donor_renal_transplant_Curr_Anaesth_Crit_Care_2008_19_3_175-80

86. Karmarkar, S., et al. Kidney Transplantation. Anaesthesia And Intensive Care Medicine 2009. 10.5. https://www.anaesthesiajournal.co.uk/article/S1472-0299(12)00070-7/abstract

87. Abramowicz, D., et al. European Renal Best Practice Guideline on kidney donor and recipient evaluation and perioperative care. Nephrol Dial Transplant, 2015. 30: 1790. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25007790

88. Van Loo, A.A., et al. Pretransplantation hemodialysis strategy influences early renal graft function. J Am Soc Nephrol, 1998. 9: 473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9513911

89. Task Force for Preoperative Cardiac Risk, A., et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. Eur Heart J, 2009. 30: 2769. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713421

90. Douketis, J.D., et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012. 141: e326S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315266

91. Benahmed, A., et al. Ticlopidine and clopidogrel, sometimes combined with aspirin, only minimally increase the surgical risk in renal transplantation: a case-control study. Nephrol Dial Transplant, 2014. 29: 463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24275542

92. Osman, Y., et al. Necessity of routine postoperative heparinization in non-risky live-donor renal transplantation: results of a prospective randomized trial. Urology, 2007. 69: 647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17445644

93. Orlando, G., et al. One-shot versus multidose perioperative antibiotic prophylaxis after kidney transplantation: a randomized, controlled clinical trial. Surgery, 2015. 157: 104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25304836

94. Choi, S.U., et al. Clinical significance of prophylactic antibiotics in renal transplantation. Transplant Proc, 2013. 45: 1392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726580

95. O’Malley, C.M., et al. A randomized, double-blind comparison of lactated Ringer’s solution and 0.9% NaCl during renal transplantation. Anesth Analg, 2005. 100: 1518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15845718

96. Othman, M.M., et al. The impact of timing of maximal crystalloid hydration on early graft function during kidney transplantation. Anesth Analg, 2010. 110: 1440. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20418304

97. Dalton, R.S., et al. Physiologic impact of low-dose dopamine on renal function in the early post renal transplant period. Transplantation, 2005. 79: 1561. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15940046

98. Ciapetti, M., et al. Low-dose dopamine in kidney transplantation. Transplant Proc, 2009. 41: 4165. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20005360

99. Hanif, F., et al. Outcome of renal transplantation with and without intra-operative diuretics. Int J Surg, 2011. 9: 460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21600319

100. Valeriani, G., et al. Bench surgery in right kidney transplantation. Transplant Proc, 2010. 42: 1120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20534239

101. Wagenaar, S., et al. Minimally Invasive, Laparoscopic, and Robotic-assisted Techniques Versus Open Techniques for Kidney Transplant Recipients: A Systematic Review. Eur Urol, 2017. 72: 205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28262412

102. Chedid, M.F., et al. Living donor kidney transplantation using laparoscopically procured multiple renal artery kidneys and right kidneys. J Am Coll Surg, 2013. 217: 144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23791283

103. Kaminska, D., et al. The influence of warm ischemia elimination on kidney injury during transplantation -clinical and molecular study. Sci Rep, 2016. 6: 36118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27808277

104. Ozdemir-van Brunschot, D.M., et al. Is the Reluctance for the Implantation of Right Donor Kidneys Justified? World J Surg, 2016. 40: 471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26319261

105. Khalil, A., et al. Trends and outcomes in right vs. left living donor nephrectomy: an analysis of the OPTN/ UNOS database of donor and recipient outcomes—​should we be doing more right-sided nephrectomies? Clin Transplant, 2016. 30: 145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26589133

106. Hsu, J.W., et al. Increased early graft failure in right-sided living donor nephrectomy. Transplantation, 2011. 91: 108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21441855

107. Kulkarni, S., et al. Outcomes From Right Versus Left Deceased-Donor Kidney Transplants: A US National Cohort Study. Am J Kidney Dis, 2020. 75: 725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31812448

108. Wang, K., et al. Right Versus Left Laparoscopic Living-Donor Nephrectomy: A Meta-Analysis. Exp Clin Transplant, 2015. 13: 214. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26086831

109. Ciudin, A., et al. Transposition of iliac vessels in implantation of right living donor kidneys. Transplant Proc, 2012. 44: 2945. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23195003

110. Phelan, P.J., et al. Left versus right deceased donor renal allograft outcome. Transpl Int, 2009. 22: 1159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19891044

111. Feng, J.Y., et al. Renal vein lengthening using gonadal vein reduces surgical difficulty in living-donor kidney transplantation. World J Surg, 2012. 36: 468. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21882021

112. Nghiem, D.D. Use of spiral vein graft in living donor renal transplantation. Clin Transplant, 2008. 22: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18673376

113. Matheus, W.E., et al. Kidney transplant anastomosis: internal or external iliac artery? Urol J, 2009. 6: 260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20027554

114. El-Sherbiny, M., et al. The use of the inferior epigastric artery for accessory lower polar artery revascularization in live donor renal transplantation. Int Urol Nephrol, 2008. 40: 283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17721826

115. Firmin, L.C., et al. The use of explanted internal iliac artery grafts in renal transplants with multiple arteries. Transplantation, 2010. 89: 766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20308866

116. Oertl, A.J., et al. Saphenous vein interposition as a salvage technique for complex vascular situations during renal transplantation. Transplant Proc, 2007. 39: 140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275492

117. Tozzi, M., et al. Treatment of aortoiliac occlusive or dilatative disease concomitant with kidney transplantation: how and when? Int J Surg, 2013. 11 Suppl 1: S115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24380542

118. Franchin, M., et al. ePTFE suture is an effective tool for vascular anastomosis in kidney transplantation. Italian Journal of Vascular and Endovascular Surgery, 2015. 22: 61. https://www.researchgate.net/publication/285219004_ePTFE_suture_is_an_effective_tool_for_vascular_anastomosis_in_kidney_tra

119. Izquierdo, L., et al. Third and fourth kidney transplant: still a reasonable option. Transplant Proc, 2010. 42: 2498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20832531

120. Blanco, M., et al. Third kidney transplantation: a permanent medical-surgical challenge. Transplant Proc, 2009. 41: 2366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19715921

121. Nourbala, M.H., et al. Our experience with third renal transplantation: results, surgical techniques and complications. Int J Urol, 2007. 14: 1057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18036037

122. Musquera, M., et al. Orthotopic kidney transplantation: an alternative surgical technique in selected patients. Eur Urol, 2010. 58: 927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20888120

123. Heylen, L., et al. The Impact of Anastomosis Time During Kidney Transplantation on Graft Loss: A Eurotransplant Cohort Study. Am J Transplant, 2017. 17: 724. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27593738

124. Weissenbacher, A., et al. The faster the better: anastomosis time influences patient survival after deceased donor kidney transplantation. Transpl Int, 2015. 28: 535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25557890

125. McCulloch, P., et al. IDEAL framework for surgical innovation 1: the idea and development stages. BMJ, 2013. 346: f3012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23778427

126. Breda, A., et al. Robot-assisted Kidney Transplantation: The European Experience. Eur Urol, 2018. 73: 273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28916408

127. Gallioli, A., et al. Learning Curve in Robot-assisted Kidney Transplantation: Results from the European Robotic Urological Society Working Group. Eur Urol, 2020. 78: 239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31928760

128. Tzvetanov, I.G., et al. Robotic kidney transplantation in the obese patient: 10-year experience from a single center. Am J Transplant, 2020. 20: 430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31571369

129. Basu, A., et al. Adult dual kidney transplantation. Current Opinion in Organ Transplantation, 2007. 12: 379. https://journals.lww.com/co-transplantation/Abstract/2007/08000/Adult_dual_kidney_transplantation.10.aspx

130. Haider, H.H., et al. Dual kidney transplantation using midline extraperitoneal approach: description of a technique. Transplant Proc, 2007. 39: 1118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524907

131. Ekser, B., et al. Technical aspects of unilateral dual kidney transplantation from expanded criteria donors: experience of 100 patients. Am J Transplant, 2010. 10: 2000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20636454

132. Nghiem, D.D. Simultaneous double adult kidney transplantation using single arterial and venous anastomoses. Urology, 2006. 67: 1076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16581114

133. Veroux, P., et al. Two-as-one monolateral dual kidney transplantation. Urology, 2011. 77: 227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399490

134. Salehipour, M., et al. En-bloc Transplantation: an Eligible Technique for Unilateral Dual Kidney Transplantation. Int J Organ Transplant Med, 2012. 3: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25013633

135. Rigotti, P., et al. A single-center experience with 200 dual kidney transplantations. Clin Transplant, 2014. 28: 1433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25297945

136. Al-Shraideh, Y., et al. Single vs dual (en bloc) kidney transplants from donors </= 5 years of age: A single center experience. World J Transplant, 2016. 6: 239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27011923

137. Alberts, V.P., et al. Ureterovesical anastomotic techniques for kidney transplantation: a systematic review and meta-analysis. Transpl Int, 2014. 27: 593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606191

138. Slagt, I.K., et al. A randomized controlled trial comparing intravesical to extravesical ureteroneocystostomy in living donor kidney transplantation recipients. Kidney Int, 2014. 85: 471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24284515

139. Timsit, M.O., et al. Should routine pyeloureterostomy be advocated in adult kidney transplantation? A prospective study of 283 recipients. J Urol, 2010. 184: 2043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20850818

140. Suttle, T., et al. Comparison of urologic complications between ureteroneocystostomy and ureteroureterostomy in renal transplant: A meta-analysis. Experimental and Clinical Transplantation, 2016. 14: 276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/610598765

141. Dadkhah, F., et al. Modified ureteroneocystostomy in kidney transplantation to facilitate endoscopic management of subsequent urological complications. Int Urol Nephrol, 2010. 42: 285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19760513

142. Kehinde, E.O., et al. Complications associated with using nonabsorbable sutures for ureteroneocystostomy in renal transplant operations. Transplant Proc, 2000. 32: 1917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11119999

143. Wilson, C.H., et al. Routine intraoperative ureteric stenting for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2013: CD004925. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23771708

144. Tavakoli, A., et al. Impact of stents on urological complications and health care expenditure in renal transplant recipients: results of a prospective, randomized clinical trial. J Urol, 2007. 177: 2260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17509336

145. Cai, J.F., et al. Meta-analysis of Early Versus Late Ureteric Stent Removal After Kidney Transplantation. Transplant Proc, 2018. 50: 3411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30577214

146. Visser, I.J., et al. Timing of Ureteric Stent Removal and Occurrence of Urological Complications after Kidney Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med, 2019. 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31100847

147. Patel, P., et al. Prophylactic Ureteric Stents in Renal Transplant Recipients: A Multicenter Randomized Controlled Trial of Early Versus Late Removal. Am J Transplant, 2017. 17: 2129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28188678

148. Heidari, M., et al. Transplantation of kidneys with duplicated ureters. Scand J Urol Nephrol, 2010. 44: 337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20653492

149. Alberts, V.P., et al. Duplicated ureters and renal transplantation: a case-control study and review of the literature. Transplant Proc, 2013. 45: 3239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24182792

150. Surange, R.S., et al. Kidney transplantation into an ileal conduit: a single center experience of 59 cases. J Urol, 2003. 170: 1727. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14532763

151. Kortram, K., et al. Perioperative Events and Complications in Minimally Invasive Live Donor Nephrectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Transplantation, 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27428715

152. Segev, D.L., et al. Perioperative mortality and long-term survival following live kidney donation. JAMA, 2010. 303: 959. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20215610

153. Chu, K.H., et al. Long-term outcomes of living kidney donors: a single centre experience of 29 years. Nephrology (Carlton), 2012. 17: 85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21919999

154. Fehrman-Ekholm, I., et al. Post-nephrectomy development of renal function in living kidney donors: a cross-sectional retrospective study. Nephrol Dial Transplant, 2011. 26: 2377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21459783

155. Li, S.S., et al. A meta-analysis of renal outcomes in living kidney donors. [Review]. Medicine, 2016. 95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27310964

156. Thiel, G.T., et al. Investigating kidney donation as a risk factor for hypertension and microalbuminuria: findings from the Swiss prospective follow-up of living kidney donors. BMJ Open, 2016. 6: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27006347

157. Bellini, M.I., et al. Risks for donors associated with living kidney donation: meta-analysis. Br J Surg, 2022.109: 671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35612960

158. Haugen, A.J., et al. Increased risk of ischaemic heart disease after kidney donation. Nephrol Dial Transplant, 2022. 37: 928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33624826

159. Ibrahim, H.N., et al. Long-term consequences of kidney donation. N Engl J Med, 2009. 360: 459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19179315

160. Li, S.S., et al. A meta-analysis of renal outcomes in living kidney donors. Medicine (Baltimore), 2016. 95: e3847. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27310964

161. Matas, A.J., et al. Causes and timing of end-stage renal disease after living kidney donation. Am J Transplant, 2018. 18: 1140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29369517

162. Locke, J.E., et al. Obesity increases the risk of end-stage renal disease among living kidney donors. Kidney Int, 2017. 91: 699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041626

163. Gross, C.R., et al. Health-related quality of life in kidney donors from the last five decades: results from the RELIVE study. Am J Transplant, 2013. 13: 2924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011252

164. Maggiore, U., et al. Long-term risks of kidney living donation: Review and position paper by the ERAEDTA DESCARTES working group. Nephrology Dialysis Transplantation, 2017. 32: 216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/614992517

165. Lorenz, E.C., et al. The impact of urinary tract infections in renal transplant recipients. Kidney Int, 2010. 78: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20877371

166. Ariza-Heredia, E.J., et al. Urinary tract infections in kidney transplant recipients: role of gender, urologic abnormalities, and antimicrobial prophylaxis. Ann Transplant, 2013. 18: 195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23792521

167. Chang, C.Y., et al. Urological manifestations of BK polyomavirus in renal transplant recipients. Can J Urol, 2005. 12: 2829. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16274519

168. Hwang, J.K., et al. Comparative analysis of ABO-incompatible living donor kidney transplantation with ABO-compatible grafts: a single-center experience in Korea. Transplant Proc, 2013. 45: 2931. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24157006

169. Habicht, A., et al. Increase of infectious complications in ABO-incompatible kidney transplant recipients—​a single centre experience. Nephrol Dial Transplant, 2011. 26: 4124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21622990

170. Sorto, R., et al. Risk factors for urinary tract infections during the first year after kidney transplantation. Transplant Proc, 2010. 42: 280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20172330

171. Thrasher, J.B., et al. Extravesical versus Leadbetter-Politano ureteroneocystostomy: a comparison of urological complications in 320 renal transplants. J Urol, 1990. 144: 1105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2231880

172. Mangus, R.S., et al. Stented versus nonstented extravesical ureteroneocystostomy in renal transplantation: a metaanalysis. Am J Transplant, 2004. 4: 1889. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15476491

173. Wilson, C.H., et al. Routine intraoperative ureteric stenting for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2005: CD004925. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16235385

174. Osman, Y., et al. Routine insertion of ureteral stent in live-donor renal transplantation: is it worthwhile? Urology, 2005. 65: 867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15882713

175. Georgiev, P., et al. Routine stenting reduces urologic complications as compared with stenting “on demand” in adult kidney transplantation. Urology, 2007. 70: 893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17919691

176. Akoh, J.A., et al. Effect of ureteric stents on urological infection and graft function following renal transplantation. World J Transplant, 2013. 3: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24175202

177. Fayek, S.A., et al. Ureteral stents are associated with reduced risk of ureteral complications after kidney transplantation: a large single center experience. Transplantation, 2012. 93: 304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179401

178. Dimitroulis, D., et al. Vascular complications in renal transplantation: a single-center experience in 1367 renal transplantations and review of the literature. Transplant Proc, 2009. 41: 1609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19545690

179. Pawlicki, J., et al. Risk factors for early hemorrhagic and thrombotic complications after kidney transplantation. Transplant Proc, 2011. 43: 3013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21996213

180. Rouviere, O., et al. Acute thrombosis of renal transplant artery: graft salvage by means of intra-arterial fibrinolysis. Transplantation, 2002. 73: 403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11884937

181. Domagala, P., et al. Complications of transplantation of kidneys from expanded-criteria donors. Transplant Proc, 2009. 41: 2970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19857652

182. Ammi, M., et al. Evaluation of the Vascular Surgical Complications of Renal Transplantation. Annals of Vascular Surgery, 2016. 33: 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/614681588

183. Giustacchini, P., et al. Renal vein thrombosis after renal transplantation: an important cause of graft loss. Transplant Proc, 2002. 34: 2126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12270338

184. Wuthrich, R.P. Factor V Leiden mutation: potential thrombogenic role in renal vein, dialysis graft and transplant vascular thrombosis. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2001. 10: 409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11342806

185. Parajuli, S., et al. Hypercoagulability in Kidney Transplant Recipients. Transplantation, 2016. 100: 719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26413991

186. Granata, A., et al. Renal transplant vascular complications: the role of Doppler ultrasound. J Ultrasound, 2015. 18: 101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26191097

187. Hogan, J.L., et al. Late-onset renal vein thrombosis: A case report and review of the literature. Int J Surg Case Rep, 2015. 6C: 73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25528029

188. Musso, D., et al. Symptomatic Venous Thromboembolism and Major Bleeding After Renal Transplantation: Should We Use Pharmacologic Thromboprophylaxis? Transplantation Proceedings, 2016. 48: 2773. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/613014201

189. Hurst, F.P., et al. Incidence, predictors and outcomes of transplant renal artery stenosis after kidney transplantation: analysis of USRDS. Am J Nephrol, 2009. 30: 459. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19776559

190. Willicombe, M., et al. Postanastomotic transplant renal artery stenosis: association with de novo class II donor-specific antibodies. Am J Transplant, 2014. 14: 133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24354873

191. Ghazanfar, A., et al. Management of transplant renal artery stenosis and its impact on long-term allograft survival: a single-centre experience. Nephrol Dial Transplant, 2011. 26: 336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20601365

192. Seratnahaei, A., et al. Management of transplant renal artery stenosis. Angiology, 2011. 62: 219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20682611

193. Rountas, C., et al. Imaging modalities for renal artery stenosis in suspected renovascular hypertension: prospective intraindividual comparison of color Doppler US, CT angiography, GD-enhanced MR angiography, and digital substraction angiography. Ren Fail, 2007. 29: 295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17497443

194. Fervenza, F.C., et al. Renal artery stenosis in kidney transplants. Am J Kidney Dis, 1998. 31: 142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9428466

195. Bach, D., et al. Percutaneous renal biopsy: three years of experience with the biopty gun in 761 cases- -a survey of results and complications. Int Urol Nephrol, 1999. 31: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10408297

196. Loffroy, R., et al. Management of post-biopsy renal allograft arteriovenous fistulas with selective arterial embolization: immediate and long-term outcomes. Clin Radiol, 2008. 63: 657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18455557

197. Atray, N.K., et al. Post transplant lymphocele: a single centre experience. Clin Transplant, 2004. 18 Suppl 12: 46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15217407

198. Ulrich, F., et al. Symptomatic lymphoceles after kidney transplantation - multivariate analysis of risk factors and outcome after laparoscopic fenestration. Clin Transplant, 2010. 24: 273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19719727

199. Lucewicz, A., et al. Management of primary symptomatic lymphocele after kidney transplantation: a systematic review. Transplantation, 2011. 92: 663. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21849931

200. Capocasale, E., et al. Octreotide in the treatment of lymphorrhea after renal transplantation: a preliminary experience. Transplant Proc, 2006. 38: 1047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16757259

201. Kayler, L., et al. Kidney transplant ureteroneocystostomy techniques and complications: review of the literature. Transplant Proc, 2010. 42: 1413. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20620446

202. Secin, F.P., et al. Comparing Taguchi and Lich-Gregoir ureterovesical reimplantation techniques for kidney transplants. J Urol, 2002. 168: 926. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12187192

203. Dinckan, A., et al. Early and late urological complications corrected surgically following renal transplantation. Transpl Int, 2007. 20: 702. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17511829

204. Kumar, A., et al. Evaluation of the urological complications of living related renal transplantation at a single center during the last 10 years: impact of the Double-J* stent. J Urol, 2000. 164: 657. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10953120

205. Mazzucchi, E., et al. Primary reconstruction is a good option in the treatment of urinary fistula after kidney transplantation. Int Braz J Urol, 2006. 32: 398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16953905

206. Davari, H.R., et al. Urological complications in 980 consecutive patients with renal transplantation. Int J Urol, 2006. 13: 1271. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17010003

207. Sabnis, R.B., et al. The development and current status of minimally invasive surgery to manage urological complications after renal transplantation. Indian J Urol, 2016. 32: 186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27555675

208. Breda, A., et al. Incidence of ureteral strictures after laparoscopic donor nephrectomy. J Urol, 2006. 176: 1065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16890691

209. Helfand, B.T., et al. Reconstruction of late-onset transplant ureteral stricture disease. BJU Int, 2011. 107: 982. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20825404

210. Kaskarelis, I., et al. Ureteral complications in renal transplant recipients successfully treated with interventional radiology. Transplant Proc, 2008. 40: 3170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19010224

211. Gabr, A.H., et al. Ureteral complications after hand-assisted laparoscopic living donor nephrectomy. Transplantation, 2014. 97: 788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24305639

212. Kristo, B., et al. Treatment of renal transplant ureterovesical anastomotic strictures using antegrade balloon dilation with or without holmium:YAG laser endoureterotomy. Urology, 2003. 62: 831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624903

213. Nie, Z., et al. Comparison of urological complications with primary ureteroureterostomy versus conventional ureteroneocystostomy. Clin Transplant, 2010. 24: 615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19925475

214. Chaykovska, L., et al. Kidney transplantation into urinary conduits with ureteroureterostomy between transplant and native ureter: single-center experience. Urology, 2009. 73: 380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19022489

215. Kumar, S., et al. Long-term graft and patient survival after balloon dilation of ureteric stenosis after renal transplant: A 23-year retrospective matched cohort study. Radiology, 2016. 281: 301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/612480205

216. Jung, G.O., et al. Clinical significance of posttransplantation vesicoureteral reflux during short-term period after kidney transplantation. Transplant Proc, 2008. 40: 2339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18790229

217. Giral, M., et al. Acute graft pyelonephritis and long-term kidney allograft outcome. Kidney Int, 2002. 61: 1880. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11967040

218. Pichler, R., et al. Endoscopic application of dextranomer/hyaluronic acid copolymer in the treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation. BJU Int, 2011. 107: 1967. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21059169

219. Abbott, K.C., et al. Hospitalized nephrolithiasis after renal transplantation in the United States. Am J Transplant, 2003. 3: 465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12694070

220. Verrier, C., et al. Decrease in and management of urolithiasis after kidney transplantation. J Urol, 2012. 187: 1651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22425102

221. Oliveira, M., et al. Percutaneous nephrolithotomy in renal transplants: a safe approach with a high stone- free rate. Int Urol Nephrol, 2011. 43: 329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20848196

222. Silva, A., et al. Risk factors for urinary tract infection after renal transplantation and its impact on graft function in children and young adults. J Urol, 2010. 184: 1462. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20727542

223. Challacombe, B., et al. Multimodal management of urolithiasis in renal transplantation. BJU Int, 2005. 96: 385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16042735

224. Basiri, A., et al. Ureteroscopic management of urological complications after renal transplantation. Scand J Urol Nephrol, 2006. 40: 53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452057

225. Roine, E., et al. Targeting risk factors for impaired wound healing and wound complications after kidney transplantation. Transplant Proc, 2010. 42: 2542. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20832540

226. Yannam, G.R., et al. Experience of laparoscopic incisional hernia repair in kidney and/or pancreas transplant recipients. Am J Transplant, 2011. 11: 279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272235

227. Boissier, R., et al. The Risk of Tumour Recurrence in Patients Undergoing Renal Transplantation for Endstage Renal Disease after Previous Treatment for a Urological Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2018. 73: 94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28803033

228. Hevia, V., et al. Effectiveness and Harms of Using Kidneys with Small Renal Tumors from Deceased or Living Donors as a Source of Renal Transplantation: A Systematic Review. Eur Urol Focus, 2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29433988

229. Hevia, V, et al. Management of Localised Prostate Cancer in Kidney Transplant Patients: A Systematic Review from the EAU Guidelines on Renal Transplantation Panel. Eur Urol Focus, 2018. 4: 153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921544

230. Marra, G., et al. Prostate cancer treatment in renal transplant recipients: a systematic review. BJU Int, 2018. 121: 327. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28921938

231. Tait, B.D., et al. Consensus guidelines on the testing and clinical management issues associated with HLA and non-HLA antibodies in transplantation. Transplantation, 2013. 95: 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238534

232. European Renal Best Practice Transplantation Guideline Development Group. ERBP Guideline on the Management and Evaluation of the Kidney Donor and Recipient. Nephrol Dial Transplant, 2013. 28 Suppl 2: ii1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24026881

233. Poulton, K., et al. British Transplantation Society. Guidelines for the detection of clinically relevant antibodies in allotransplantation. 2014. https://bts.org.uk/wp-content/uploads/2016/09/06_BTS_BSHI_Antibodies-1.pdf

234. UNOS. Unitied Network For Organ Sharing Website: https://www.unos.org/

235. Heidt, S., Eurotransplant Manual version 3.1 Chapter 10 Histocompatibility. 2015.European Federation for Immunogenetics, EFI Standards for Histocompatibility and Immunogenetics Testing Version 6.3. 2015.De Meester, J., et al. Renal transplantation of highly sensitised patients via prioritised renal allocation programs. Shorter waiting time and above-average graft survival. Nephron, 2002. 92: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12187093

236. Susal, C., et al. Algorithms for the determination of unacceptable HLA antigen mismatches in kidney transplant recipients. Tissue Antigens, 2013. 82: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23718733

239. Bohmig, G.A., et al. Strategies to overcome the ABO barrier in kidney transplantation. Nat Rev Nephrol, 2015. 11: 732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324199

240. Zschiedrich, S., et al. An update on ABO-incompatible kidney transplantation. Transpl Int, 2015. 28: 387. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25387763

241. Higgins, R.M., et al. Antibody-incompatible kidney transplantation in 2015 and beyond. Nephrol Dial Transplant, 2015. 30: 1972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25500804

242. Wongsaroj, P., et al. Modern approaches to incompatible kidney transplantation. World J Nephrol, 2015. 4: 354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26167458

243. Bamoulid, J., et al. Immunosuppression and Results in Renal Transplantation. European Urology Supplements, 2016. 15: 415. https://www.eu-openscience.europeanurology.com/article/S1569-9056(16)30082-3/fulltext

244. Kidney Disease Improving Global Outcomes Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant, 2009. 9 Suppl 3: S1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19845597

245. Bamoulid, J., et al. The need for minimization strategies: current problems of immunosuppression. Transpl Int, 2015. 28: 891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25752992

246. Jones-Hughes, T., et al. Immunosuppressive therapy for kidney transplantation in adults: a systematic review and economic model. Health Technol Assess, 2016. 20: 1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27578428

247. Leas, B.F., et al., in Calcineurin Inhibitors for Renal Transplant. 2016: Rockville (MD).Sawinski, D., et al. Calcineurin Inhibitor Minimization, Conversion, Withdrawal, and Avoidance Strategiesin Renal Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Transplant, 2016. 16: 2117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26990455

249. Webster, A.C., et al. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ, 2005. 331: 810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16157605

250. Brunet, M., et al. Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized Therapy: Second Consensus Report. Ther Drug Monit, 2019. 41: 261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31045868

251. Ekberg, H., et al. Relationship of tacrolimus exposure and mycophenolate mofetil dose with renal function after renal transplantation. Transplantation, 2011. 92: 82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21562449

252. Xia, T., et al. Risk factors for calcineurin inhibitor nephrotoxicity after renal transplantation: a systematic review and meta-analysis. Drug Des Devel Ther, 2018. 12: 417. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29535503

253. Gallagher, M., et al. Cyclosporine withdrawal improves long-term graft survival in renal transplantation. Transplantation, 2009. 87: 1877. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19543068

254. Yang, K., et al. Systematic review and meta-analysis of calcineurin inhibitors on long-term prognosis of renal transplant patients. Transpl Immunol, 2022. 75: 101741. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36372141

255. Liu, J.Y., et al. Tacrolimus Versus Cyclosporine as Primary Immunosuppressant After Renal Transplantation: A Meta-Analysis and Economics Evaluation. Am J Ther, 2016. 23: e810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25299636

256. Opelz, G., et al. Influence of immunosuppressive regimens on graft survival and secondary outcomes after kidney transplantation. Transplantation, 2009. 87: 795. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19300179

257. Cheung, C.Y., et al. Long-term graft function with tacrolimus and cyclosporine in renal transplantation: paired kidney analysis. Nephrology (Carlton), 2009. 14: 758. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20025685

258. de Fijter, J.W., et al. Early Conversion From Calcineurin Inhibitor- to Everolimus-Based Therapy Following Kidney Transplantation: Results of the Randomized ELEVATE Trial. Am J Transplant, 2017. 17: 1853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28027625

259. Goring, S.M., et al. A network meta-analysis of the efficacy of belatacept, cyclosporine and tacrolimus for immunosuppression therapy in adult renal transplant recipients. Curr Med Res Opin, 2014. 30: 1473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628478

260. Pascual, J., et al. Everolimus with Reduced Calcineurin Inhibitor Exposure in Renal Transplantation. J Am Soc Nephrol, 2018. 29: 1979. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29752413

261. Basso, G., et al. The effect of anti-thymocyte globulin and everolimus on the kinetics of cytomegalovirus viral load in seropositive kidney transplant recipients without prophylaxis. Transpl Infect Dis, 2018. 20: e12919. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29797676

262. Bloom, R.D., et al. A randomized, crossover pharmacokinetic study comparing generic tacrolimus vs. the reference formulation in subpopulations of kidney transplant patients. Clin Transplant, 2013. 27: E685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24118450

263. Glander, P., et al. Bioavailability and costs of once-daily and twice-daily tacrolimus formulations in de novo kidney transplantation. Clin Transplant, 2018. 32: e13311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29888809

264. Guirado, L., et al. Medium-Term Renal Function in a Large Cohort of Stable Kidney Transplant Recipients Converted From Twice-Daily to Once-Daily Tacrolimus. Transplant Direct, 2015. 1: e24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27500226

265. Melilli, E., et al. De novo use of a generic formulation of tacrolimus versus reference tacrolimus in kidney transplantation: evaluation of the clinical results, histology in protocol biopsies, and immunological monitoring. Transpl Int, 2015. 28: 1283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26088437

266. Robertsen, I., et al. Use of generic tacrolimus in elderly renal transplant recipients: precaution is needed. Transplantation, 2015. 99: 528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25148382

267. Rostaing, L., et al. Novel Once-Daily Extended-Release Tacrolimus Versus Twice-Daily Tacrolimus in De Novo Kidney Transplant Recipients: Two-Year Results of Phase 3, Double-Blind, Randomized Trial. Am J Kidney Dis, 2016. 67: 648. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26717860

268. Saengram, W., et al. Extended release versus immediate release tacrolimus in kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol, 2018. 74: 1249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29961086

269. Silva, H.T., Jr., et al. Long-term follow-up of a phase III clinical trial comparing tacrolimus extendedrelease/ MMF, tacrolimus/MMF, and cyclosporine/MMF in de novo kidney transplant recipients. Transplantation, 2014. 97: 636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24521771

270. Kahn, J., et al. Immunosuppression with generic tacrolimus in liver and kidney transplantationsystematic review and meta-analysis on biopsy-proven acute rejection and bioequivalence. Transpl Int, 2020. 33: 356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31971288

271. Lehner, L.J., et al. Evaluation of adherence and tolerability of prolonged-release tacrolimus (Advagraf) in kidney transplant patients in Germany: A multicenter, noninterventional study. Clin Transplant, 2018. 32: e13142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29052906

272. Paterson, T.S.E., et al. Impact of Once- Versus Twice-Daily Tacrolimus Dosing on Medication Adherence in Stable Renal Transplant Recipients: A Canadian Single-Center Randomized Controlled Trial. Can J Kidney Health Dis, 2019. 6: 2054358119867993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31452902

273. Caillard, S., et al. Advagraf(®) , a once-daily prolonged release tacrolimus formulation, in kidney transplantation: literature review and guidelines from a panel of experts. Transpl Int, 2016. 29: 860. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26373896

274. McCormack, P.L. Extended-release tacrolimus: a review of its use in de novo kidney transplantation. Drugs, 2014. 74: 2053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25352392

275. Molnar, A.O., et al. Generic immunosuppression in solid organ transplantation: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2015. 350: h3163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26101226

276. Staatz, C.E., et al. Clinical Pharmacokinetics of Once-Daily Tacrolimus in Solid-Organ Transplant Patients. Clin Pharmacokinet, 2015. 54: 993. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26038096

277. van Gelder, T., et al. European Society for Organ Transplantation Advisory Committee recommendations on generic substitution of immunosuppressive drugs. Transpl Int, 2011. 24: 1135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22032583

278. Wissing, K.M., et al. Prospective randomized study of conversion from tacrolimus to cyclosporine A to improve glucose metabolism in patients with posttransplant diabetes mellitus after renal transplantation. Am J Transplant, 2018. 18: 1726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337426

279. Diekmann, F. Immunosuppressive minimization with mTOR inhibitors and belatacept. Transpl Int, 2015. 28: 921. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25959589

280. Kamar, N., et al. Calcineurin inhibitor-sparing regimens based on mycophenolic acid after kidney transplantation. Transpl Int, 2015. 28: 928. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25557802

281. Park, S., et al. Reduced Tacrolimus Trough Level Is Reflected by Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) Changes in Stable Renal Transplantation Recipients: Results of the OPTIMUM Phase 3 Randomized Controlled Study. Ann Transplant, 2018. 23: 401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29891834

282. Sharif, A., et al. Meta-analysis of calcineurin-inhibitor-sparing regimens in kidney transplantation. J Am Soc Nephrol, 2011. 22: 2107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21949096

283. Snanoudj, R., et al. Immunological risks of minimization strategies. Transpl Int, 2015. 28: 901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809144

284. Etienne, I., et al. A 50% reduction in cyclosporine exposure in stable renal transplant recipients: renal function benefits. Nephrol Dial Transplant, 2010. 25: 3096. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299336

285. Budde, K., et al. Enteric-coated mycophenolate sodium. Expert Opin Drug Saf, 2010. 9: 981. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20795786

286. Cooper, M., et al. Enteric-coated mycophenolate sodium immunosuppression in renal transplant patients: efficacy and dosing. Transplant Rev (Orlando), 2012. 26: 233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22863029

287. Staatz, C.E., et al. Pharmacology and toxicology of mycophenolate in organ transplant recipients: an update. Arch Toxicol, 2014. 88: 1351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24792322

288. van Gelder, T., et al. Mycophenolate revisited. Transpl Int, 2015. 28: 508. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25758949

289. Wagner, M., et al. Mycophenolic acid versus azathioprine as primary immunosuppression for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2015: CD007746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26633102

290. Hirsch, H.H., et al. European perspective on human polyomavirus infection, replication and disease in solid organ transplantation. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7: 74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24476010

291. Langone, A.J., et al. Enteric-coated mycophenolate sodium versus mycophenolate mofetil in renal transplant recipients experiencing gastrointestinal intolerance: a multicenter, double-blind, randomized study. Transplantation, 2011. 91: 470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21245794

292. Doria, C., et al. Association of mycophenolic acid dose with efficacy and safety events in kidney transplant patients receiving tacrolimus: an analysis of the Mycophenolic acid Observational REnal transplant registry. Clin Transplant, 2012. 26: E602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23121178

293. Langone, A., et al. Does reduction in mycophenolic acid dose compromise efficacy regardless of tacrolimus exposure level? An analysis of prospective data from the Mycophenolic Renal Transplant (MORE) Registry. Clin Transplant, 2013. 27: 15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22861144

294. Su, V., et al. Impact of Mycophenolate Mofetil Dose Reduction on Allograft Outcomes in Kidney Transplant Recipients on Tacrolimus-Based Regimens: A Systematic Review. Ann Pharmacother, 2011. 45: 248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21304036

295. Kotton, C.N., et al. Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid-organ transplantation. Transplantation, 2013. 96: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23896556

296. Le Meur, Y., et al. Therapeutic drug monitoring of mycophenolates in kidney transplantation: report of The Transplantation Society consensus meeting. Transplant Rev (Orlando), 2011. 25: 58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21454067

297. Haller, M.C., et al. Steroid avoidance or withdrawal for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2016: CD005632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27546100

298. Meier-Kriesche, H.U., et al. Mycophenolate mofetil initiation in renal transplant patients at different times posttransplantation: the TranCept Switch study. Transplantation, 2011. 91: 984. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21464796

299. Mathis, A.S., et al. Calcineurin inhibitor sparing strategies in renal transplantation, part one: Late sparing strategies. World J Transplant, 2014. 4: 57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25032096

300. Remuzzi, G., et al. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol, 2007. 18: 1973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17460145

301. Kunz, R., et al. Maintenance therapy with triple versus double immunosuppressive regimen in renal transplantation: a meta-analysis. Transplantation, 1997. 63: 386. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9039928

302. Le Meur, Y., et al. Early steroid withdrawal and optimization of mycophenolic acid exposure in kidney transplant recipients receiving mycophenolate mofetil. Transplantation, 2011. 92: 1244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22067312

303. Suszynski, T.M., et al. Prospective randomized trial of maintenance immunosuppression with rapid discontinuation of prednisone in adult kidney transplantation. Am J Transplant, 2013. 13: 961. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23432755

304. Thomusch, O., et al. Rabbit-ATG or basiliximab induction for rapid steroid withdrawal after renal transplantation (Harmony): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet, 2016. 388: 3006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27871759

305. Torres, A., et al. Randomized Controlled Trial Assessing the Impact of Tacrolimus Versus Cyclosporine on the Incidence of Posttransplant Diabetes Mellitus. Kidney Int Rep, 2018. 3: 1304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30450457

306. Halleck, F., et al. An evaluation of sirolimus in renal transplantation. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2012. 8: 1337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22928953

307. Ventura-Aguiar, P., et al. Safety of mTOR inhibitors in adult solid organ transplantation. Expert Opin Drug Saf, 2016. 15: 303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26667069

308. Witzke, O., et al. Everolimus immunosuppression in kidney transplantation: What is the optimal strategy? Transplant Rev (Orlando), 2016. 30: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26603484

309. Montero, N., et al. Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors Combined With Calcineurin Inhibitors as Initial Immunosuppression in Renal Transplantation: A Meta-analysis. Transplantation, 2019. 103: 2031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31343574

310. Badve, S.V., et al. Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors and Clinical Outcomes in Adult Kidney Transplant Recipients. Clin J Am Soc Nephrol, 2016. 11: 1845. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27445164

311. Lim, W.H., et al. A systematic review of conversion from calcineurin inhibitor to mammalian target of rapamycin inhibitors for maintenance immunosuppression in kidney transplant recipients. Am J Transplant, 2014. 14: 2106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25088685

312. Liu, J., et al. Efficacy and Safety of Everolimus for Maintenance Immunosuppression of Kidney Transplantation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One, 2017. 12: e0170246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28107397

313. Knoll, G.A., et al. Effect of sirolimus on malignancy and survival after kidney transplantation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. BMJ, 2014. 349: g6679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422259

314. Xie, X., et al. mTOR inhibitor versus mycophenolic acid as the primary immunosuppression regime combined with calcineurin inhibitor for kidney transplant recipients: a meta-analysis. BMC Nephrol, 2015. 16: 91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26126806

315. Wolf, S., et al. Effects of mTOR-Is on malignancy and survival following renal transplantation: A systematic review and meta-analysis of randomized trials with a minimum follow-up of 24 months. PLoS One, 2018. 13: e0194975. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29659588

316. Hahn, D., et al. Target of rapamycin inhibitors (TOR-I; sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression in kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 12: CD004290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31840244

317. Shipkova, M., et al. Therapeutic Drug Monitoring of Everolimus: A Consensus Report. Ther Drug Monit, 2016. 38: 143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26982492

318. Rostaing, L., et al. The pharmacokinetics of everolimus in de novo kidney transplant patients receiving tacrolimus: an analysis from the randomized ASSET study. Ann Transplant, 2014. 19: 337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25017487

319. Shihab, F., et al. Association of Clinical Events With Everolimus Exposure in Kidney Transplant Patients Receiving Low Doses of Tacrolimus. Am J Transplant, 2017. 17: 2363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28141897

320. Kumar, J., et al. Systematic Review on Role of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors as an Alternative to Calcineurin Inhibitors in Renal Transplant: Challenges and Window to Excel. Exp Clin Transplant, 2017. 15: 241. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27915965

321. Qazi, Y., et al. Efficacy and Safety of Everolimus Plus Low-Dose Tacrolimus Versus Mycophenolate Mofetil PlusStandard-Dose Tacrolimus in De Novo Renal Transplant Recipients: 12-Month Data. Am J Transplant, 2017. 17: 1358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27775865

322. Rummo, O.O., et al. ADHERE: randomized controlled trial comparing renal function in de novo kidney transplant recipients receiving prolonged-release tacrolimus plus mycophenolate mofetil or sirolimus. Transpl Int, 2017. 30: 83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27754567

323. Berger, S.P., et al. Two-year outcomes in de novo renal transplant recipients receiving everolimusfacilitated calcineurin inhibitor reduction regimen from the TRANSFORM study. Am J Transplant, 2019. 19: 3018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31152476

324. Sommerer, C., et al. An open-label, randomized trial indicates that everolimus with tacrolimus or cyclosporine is comparable to standard immunosuppression in de novo kidney transplant patients. Kidney Int, 2019. 96: 231. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31027892

325. Tedesco-Silva, H., et al. Safety of Everolimus With Reduced Calcineurin Inhibitor Exposure in De Novo Kidney Transplants: An Analysis From the Randomized TRANSFORM Study. Transplantation, 2019. 103: 1953. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30801548

326. He, L., et al. Efficacy and safety of everolimus plus low-dose calcineurin inhibitor vs. mycophenolate mofetil plus standard-dose calcineurin inhibitor in renal transplant recipients: A systematic review and metaanalysis Clin Nephrol, 2018. 89: 336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29292693

327. Liu, J.Y., et al. Sirolimus Versus Tacrolimus as Primary Immunosuppressant After Renal Transplantation: A Meta-Analysis and Economics Evaluation. Am J Ther, 2016. 23: e1720. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25569597

328. Zhao, D.Q., et al. Sirolimus-Based Immunosuppressive Regimens in Renal Transplantation: A Systemic Review. Transplant Proc, 2016. 48: 3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26915834

329. Liefeldt, L., et al. Donor-specific HLA antibodies in a cohort comparing everolimus with cyclosporine after kidney transplantation. Am J Transplant, 2012. 12: 1192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22300538

330. Wolf, S., et al. Infections after kidney transplantation: A comparison of mTOR-Is and CNIs as basic immunosuppressants. A systematic review and meta-analysis. Transpl Infect Dis, 2020. 22: e13267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32072714

331. Halleck, F., et al. Transplantation: Sirolimus for secondary SCC prevention in renal transplantation. Nat Rev Nephrol, 2012. 8: 687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23026948

332. Ponticelli, C., et al. Skin cancer in kidney transplant recipients. J Nephrol, 2014. 27: 385. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24809813

333. Cheung, C.Y., et al. Conversion to mammalian target of rapamycin inhibitors in kidney transplant recipients with de novo cancers. Oncotarget, 2017. 8: 44833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28160552

334. Opelz, G., et al. Immunosuppression with mammalian target of rapamycin inhibitor and incidence of posttransplant cancer in kidney transplant recipients. Nephrol Dial Transplant, 2016. 31: 1360. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27190384

335. Liu, Y., et al. Basiliximab or antithymocyte globulin for induction therapy in kidney transplantation: a metaanalysis. Transplant Proc, 2010. 42: 1667. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20620496

336. Sun, Z.J., et al. Efficacy and Safety of Basiliximab Versus Daclizumab in Kidney Transplantation: A MetaAnalysis. Transplant Proc, 2015. 47: 2439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26518947

337. Webster, A.C., et al. Interleukin 2 receptor antagonists for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2010: CD003897. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20091551

338. Lim, W., et al. Effect of interleukin-2 receptor antibody therapy on acute rejection risk and severity, longterm renal function, infection and malignancy-related mortality in renal transplant recipients. Transpl Int, 2010. 23: 1207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536789

339. McKeage, K., et al. Basiliximab: a review of its use as induction therapy in renal transplantation. BioDrugs, 2010. 24: 55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20055533

340. Hellemans, R., et al. Induction Therapy for Kidney Transplant Recipients: Do We Still Need Anti-IL2 Receptor Monoclonal Antibodies? Am J Transplant, 2017. 17: 22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27223882

341. Ali, H., et al. Rabbit anti-thymocyte globulin (rATG) versus IL-2 receptor antagonist induction therapies in tacrolimus-based immunosuppression era: a meta-analysis. Int Urol Nephrol, 2020. 52: 791. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32170593

342. Bamoulid, J., et al. Anti-thymocyte globulins in kidney transplantation: focus on current indications and long-term immunological side effects. Nephrol Dial Transplant, 2016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27798202

343. Malvezzi, P., et al. Induction by anti-thymocyte globulins in kidney transplantation: a review of the literature and current usage. J Nephropathol, 2015. 4: 110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457257

344. Hill, P., et al. Polyclonal and monoclonal antibodies for induction therapy in kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 1: CD004759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28073178

345. Webster, A.C., et al. Polyclonal and monoclonal antibodies for treating acute rejection episodes in kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 7: CD004756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28731207

346. Gill, J., et al. Induction immunosuppressive therapy in the elderly kidney transplant recipient in the United States. Clin J Am Soc Nephrol, 2011. 6: 1168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21511836

347. Lombardi, Y., et al. Belatacept in Kidney Transplantation: What Are the True Benefits? A Systematic Review. Front Med (Lausanne), 2022. 9: 942665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35911396

348. Budde, K., et al. Conversion from Calcineurin Inhibitor- to Belatacept-Based Maintenance Immunosuppression in Renal Transplant Recipients: A Randomized Phase 3b Trial. J Am Soc Nephrol, 2021. 32: 3252. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34706967

349. Grinyo, J.M., et al. Belatacept utilization recommendations: an expert position. Expert Opin Drug Saf, 2013. 12: 111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23206310

350. Wojciechowski, D., et al. Current status of costimulatory blockade in renal transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2016. 25: 583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517137

351. Durrbach, A., et al. Long-Term Outcomes in Belatacept- Versus Cyclosporine-Treated Recipients of Extended Criteria Donor Kidneys: Final Results From BENEFIT-EXT, a Phase III Randomized Study. Am J Transplant, 2016. 16: 3192. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130868

352. Vincenti, F., et al. Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. N Engl J Med, 2016. 374: 333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26816011

353. de Graav, G.N., et al. A Randomized Controlled Clinical Trial Comparing Belatacept With Tacrolimus After De Novo Kidney Transplantation. Transplantation, 2017. 101: 2571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28403127

354. Masson, P., et al. Belatacept for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 2014: CD010699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25416857

355. Talawila, N., et al. Does belatacept improve outcomes for kidney transplant recipients? A systematic review. Transpl Int, 2015. 28: 1251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25965549

356. Bray, R.A., et al. De novo donor-specific antibodies in belatacept-treated vs cyclosporine-treated kidneytransplant recipients: Post hoc analyses of the randomized phase III BENEFIT and BENEFITEXT studies. Am J Transplant, 2018. 18: 1783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29509295

357. Abdelwahab Elhamahmi, D., et al. Early Conversion to Belatacept in Kidney Transplant Recipients With Low Glomerular Filtration Rate. Transplantation, 2018. 102: 478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29077658

358. Grinyo, J.M., et al. Safety and Efficacy Outcomes 3 Years After Switching to Belatacept From a Calcineurin Inhibitor in Kidney Transplant Recipients: Results From a Phase 2 Randomized Trial. Am J Kidney Dis, 2017. 69: 587. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27889299

359. Darres, A., et al. Conversion to Belatacept in Maintenance Kidney Transplant Patients: A Retrospective Multicenter European Study. Transplantation, 2018. 102: 1545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29570163

360. Bamoulid, J., et al. Advances in pharmacotherapy to treat kidney transplant rejection. Expert Opin Pharmacother, 2015. 16: 1627. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159444

361. Broecker, V., et al. The significance of histological diagnosis in renal allograft biopsies in 2014. Transpl Int, 2015. 28: 136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25205033

362. Halloran, P.F., et al. Molecular assessment of disease states in kidney transplant biopsy samples. Nat Rev Nephrol, 2016. 12: 534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27345248

363. Lentine, K.L., et al. The implications of acute rejection for allograft survival in contemporary U.S. kidney transplantation. Transplantation, 2012. 94: 369. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22836133

364. Clayton, P.A., et al. Long-Term Outcomes after Acute Rejection in Kidney Transplant Recipients: An ANZDATA Analysis. J Am Soc Nephrol, 2019. 30: 1697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31308074

365. Halloran, P.F., et al. The Molecular Phenotype of Kidney Transplants: Insights From the MMDx Project. Transplantation, 2024. 108: 45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37310258

366. Loupy, A., et al. The Banff 2019 Kidney Meeting Report (I): Updates on and clarification of criteria for T cell- and antibody-mediated rejection. Am J Transplant, 2020. 20: 2318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32463180

367. Morgan, T.A., et al. Complications of Ultrasound-Guided Renal Transplant Biopsies. Am J Transplant, 2016. 16: 1298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601796

368. Redfield, R.R., et al. Nature, timing, and severity of complications from ultrasound-guided percutaneous renal transplant biopsy. Transpl Int, 2016. 29: 167. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26284692

369. Bouatou, Y., et al. Response to treatment and long-term outcomes in kidney transplant recipients with acute T cell-mediated rejection. Am J Transplant, 2019. 19: 1972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30748089

370. Schinstock, C.A., et al. Recommended Treatment for Antibody-mediated Rejection After Kidney Transplantation: The 2019 Expert Consensus From the Transplantion Society Working Group. Transplantation, 2020. 104: 911. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31895348

371. Amore, A. Antibody-mediated rejection. Curr Opin Organ Transplant, 2015. 20: 536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26348571

372. Burton, S.A., et al. Treatment of antibody-mediated rejection in renal transplant patients: a clinical practice survey. Clin Transplant, 2015. 29: 118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430052

373. Haririan, A. Current status of the evaluation and management of antibody-mediated rejection in kidney transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2015. 24: 576. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26406806

374. Sautenet, B., et al. One-year Results of the Effects of Rituximab on Acute Antibody-Mediated Rejection in Renal Transplantation: RITUX ERAH, a Multicenter Double-blind Randomized Placebocontrolled Trial. Transplantation, 2016. 100: 391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26555944

375. Loupy, A., et al. Antibody-Mediated Rejection of Solid-Organ Allografts. N Engl J Med, 2018. 379: 1150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30231232

376. Wan, S.S., et al. The Treatment of Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplantation: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Transplantation, 2018. 102: 557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29315141

377. Kamar, N., et al. Incidence and predictive factors for infectious disease after rituximab therapy in kidneytransplant patients. Am J Transplant, 2010. 10: 89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19656128

378. Velidedeoglu, E., et al. Summary of 2017 FDA Public Workshop: Antibody-mediated Rejection in Kidney Transplantation. Transplantation, 2018. 102: e257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29470345

379. Farrugia, D., et al. Malignancy-related mortality following kidney transplantation is common. Kidney Int, 2014. 85: 1395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24257690

380. Piselli, P., et al. Risk of de novo cancers after transplantation: results from a cohort of 7217 kidney transplant recipients, Italy 1997-2009. Eur J Cancer, 2013. 49: 336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23062667

381. Jardine, A.G., et al. Prevention of cardiovascular disease in adult recipients of kidney transplants. Lancet, 2011. 378: 1419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22000138

382. Liefeldt, L., et al. Risk factors for cardiovascular disease in renal transplant recipients and strategies to minimize risk. Transpl Int, 2010. 23: 1191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21059108

383. Mellon, L., et al. Interventions for increasing immunosuppressant medication adherence in solid organ transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 2022. 9: Cd012854. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36094829

384. Nankivell, B.J., et al. Diagnosis and prevention of chronic kidney allograft loss. Lancet, 2011. 378: 1428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22000139

385. Boor, P., et al. Renal allograft fibrosis: biology and therapeutic targets. Am J Transplant, 2015. 15: 863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25691290

386. Westall, G.P., et al. Antibody-mediated rejection. Curr Opin Organ Transplant, 2015. 20: 492. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26262460

387. Chapman, J.R. Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity-lest we forget. Am J Transplant, 2011. 11: 693. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21446974

### 5. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по трансплантации почки предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация хранится в базе данных Центрального офиса Европейской ассоциации урологов (ЕАУ). Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 6. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно может отличаться количество авторов или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендаций оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

## Клинические рекомендации по тромбопрофилактике при урологических операциях

K.A.O. Tikkinen (председатель), R. Cartwright, M.K. Gould, R. Naspro, G. Novara, P.M. Sandset, P.D. Violette, G.H. Guyatt

Перевод: К.А. Ширанов

Научное редактирование: Н.К. Гаджиев

### 1. Введение

#### 1.1. Цели и задачи

Из-за состояния гиперкоагуляции, связанного с операцией, серьезные осложнения урологических вмешательств включают: тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), которые объединены в термин «венозная тромбоэмболия» (ВТЭ), и тяжелые кровотечения [1-4]. Определение тактики фармакологической тромбопрофилактики при урологических операциях включает баланс между снижением риска ВТЭ и повышением риска кровотечения [1-3]. В настоящее время наблюдаются значительные различия в проведении тромбопрофилактики в урологии, как внутри одной страны, так и между разными странами [5-7]. Данные различия не вызывают удивления, поскольку национальные и международные рекомендации часто противоречат друг другу [2].

Опубликованные к настоящему времени рекомендации по тромбопрофилактике ограничены отсутствием специфических данных для урологических операций [2]. Определение тактики тромбопрофилактики требует оценки относительного влияния на риск ВТЭ и кровотечения и абсолютного риска ВТЭ и кровотечения при отсутствии профилактики (исходный риск). Учитывая полученные результаты рандомизированных исследований по различным урологическим операциям, целесообразно считать, что относительное влияние профилактики при различных вмешательствах сопоставимо. При этом в литературе представлено меньше данных по исходному риску для различных операций, и к настоящему времени не проводился систематический обзор доступных публикаций [1, 3].

С целью подготовки настоящих рекомендаций рабочая группа провела систематические обзоры по исходному риску ВТЭ и кровотечения при различных урологических вмешательствах [1, 8, 9]. Эти рекомендации имеют более убедительную доказательную базу, чем ранее опубликованные рекомендации.

Используя новые обобщенные данные [8, 9], настоящие рекомендации рабочей группы Европейской Ассоциации Урологов (ЕАУ) по тромбопрофилактике при урологических операциях представляют практическое руководство по послеоперационной профилактике тромбозов и периоперационному ведению урологических пациентов, получающих антитромботические препараты.

Врачи, которые будут использовать данное руководство, должны помнить, что рекомендации не заменят клинический опыт при определении тактики лечения конкретного пациента, а скорее помогут направить ее с учетом персональных данных и предпочтений/конкретной ситуации больного. Рекомендации не являются обязательными для соблюдения и не рассматриваются как юридический стандарт оказания помощи.

#### 1.2. Состав рабочей группы

Группа экспертов ЕАУ по составлению рекомендаций по тромбопрофилактике при урологических операциях включает врачей/методистов, специализирующихся по урологии, терапии, гематологии, гинекологии и клинической эпидемиологии. Хотя рекомендации составлены в основном для урологов, их могут также использовать и другие врачи, пациенты или любые заинтересованные лица.

#### 1.3. Доступные публикации

Доступны краткие рекомендации, как в печатном виде, так и в различных версиях для мобильных устройств. Это сокращенные версии, которые требуют обращения к полному тексту рекомендаций. Все версии доступны на сайте ЕАУ: [http://www.uroweb.org/guidelines/.

#### 1.4. История публикаций

Настоящие рекомендации ЕАУ по тромбопрофилактике опубликованы впервые.

### 2. Методы

#### 2.1. Введение

Для оценки уровня доказательности данных и силы рекомендаций рабочая группа по составлению рекомендаций ЕАУ по тромбопрофилактике при урологических операциях использовала методологию GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [10-12].

Согласно методологии GRADE качество данных оценивалось по четырем уровням, в зависимости от точности или надежности данных: высокий, умеренный, низкий и очень низкий [11]. При оценке относительного лечебного эффекта рандомизированные исследования имеют высокий уровень доказательности, а обсервационные исследования - низкий. При оценке исходного риска (например, ВТЭ после операции) обсервационные исследования имеют высокий уровень доказательности. Качество данных оценивалось как более низкое в случае проблем с дизайном или с проведением исследования (риск искажений), наличия неточности показателей (широкий доверительный интервал), несогласованности (различия в результатах), косвенного характера данных или искажений при публикации. Качество данных оценивалось как более высокое в случае очень большой выраженности эффекта, дозозависимого градиента или если при учете всех возможных искажений снижался выраженный лечебный эффект или появлялся эффект, который отсутствовал. Общее качество данных оценивалось по наименьшему качеству любых изучаемых показателей.

Сила рекомендаций отражает степень, с которой мы может быть уверены, что желательный эффект вмешательства превышает нежелательный эффект. По методологии GRADE рекомендации оценивались как сильные или слабые [12]. Сильная рекомендация означает, что все или почти все информированные пациенты будут выбирать рекомендованную тактику и что врачи могут соответствующим образом структурировать свое взаимодействие с пациентом. Слабые рекомендации означают, что выбор пациентов будет зависеть от их ценностей и предпочтений, и что врачи должны обеспечить оказание помощи в соответствии с ценностями и предпочтениями пациента посредством совместного принятия решений. Сила рекомендаций определялась балансом между желательными и нежелательными последствиями альтернативных стратегий лечения, качеством данных (уверенностью в показателях) и характером и различиями в ценностях и предпочтениях.

Послеоперационная тромбопрофилактика и периоперационное ведение пациентов, получающих антитромботические препараты, обсуждаются отдельно. В контексте рекомендаций представлены специфические методы.

### 3. Рекомендации

#### 3.1. Тромбопрофилактика в послеоперационном периоде

##### 3.1.1. Введение

В настоящих рекомендациях сопоставлена польза от снижения риска ВТЭ с повышением риска кровотечения с учетом особенностей различных операций. Рабочая группа подготовила рекомендации для различных урологических вмешательств с простой и практичной схемой стратификации риска.

##### 3.1.2. Исходы и определение

В качестве основных исходов рабочая группа выбрала не летальную и летальную ВТЭ и не летальное и летальное кровотечение. ВТЭ определялась как симптоматический ТГВ или ТЭЛА. Тяжелое кровотечение определялось как кровотечение, требующее повторной операции или вмешательства (например, ангиоэмболизации). Переливание крови, необходимость установки постоянного катетера или изменение уровня гемоглобина не относились к тяжелому кровотечению.

##### 3.1.3. Время и длительность тромбопрофилактики

Данные высокого качества свидетельствуют о том, примерно 50% тяжелых кровотечений в течение первых четырех недель развиваются на первые сутки после операции (до утра следующего дня), и около 90% - в первые четыре дня. Напротив, риск развития ВТЭ в течение первых четырех недель находится примерном на одном уровне (рисунок 1) [1, 13-15].

В литературе напрямую не сравнивались одни и те же препараты, вводимые до и после операции. В исследованиях, посвященных использованию пероральных антикоагулянтов прямого действия при ортопедических операциях, показано, что по сравнению с введением низкомолекулярных гепаринов до операции, проведение профилактики, начиная с 24 часов после операции, не увеличивает риск ВТЭ , но снижает риск геморрагических осложнений [16, 17]. Учитывая эти результаты и убедительные данные по времени кровотечения и тромбозов (рис. 1), мы рекомендуем начинать тромбопрофилактику на следующий день после операции.

Можно возразить, что профилактику следует начинать в более поздние сроки, особенно после операций с высоким риском кровотечения. Степень, с которой поздняя профилактика будет менее эффективной, остается под вопросом. Учитывая, что чем больше времени проходит после операции, тем выше ожидаемая польза профилактики (поскольку снижается риск кровотечения), а риск ВТЭ на четвертой неделе остается таким же, как и в первую неделю, оптимальная длительность фармакологической тромбопрофилактики составляет около 4 недель после операции [1, 13-15].

Рис. 1. Пропорция ВТЭ и серьезных кровотечений от кумулятивного риска (%) в течение 4 недель после операции

Рисунок с изменениями из: Tikkinen KA, et al. Systematic reviews of observational studies of risk of thrombosis and bleeding in urological surgery (ROTBUS): introduction and methodology. Syst Rev 2014;3:150. Настоящая статья находится в открытом доступе и опубликована в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любых информационных источниках, при условии правильного цитирования исходной публикации. К информации, представленной в этой статье, применяется отказ от Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/), если не указано иное.

##### 3.1.4. Основные принципы рекомендаций за или против тромбопрофилактики в послеоперационном периоде

При назначении тромбопрофилактики необходимо учитывать исходный риск ВТЭ и тяжелого кровотечения, относительное влияние антикоагулянтов, а также факторы риска у пациента (включая защитные факторы). Наконец, следует принимать во внимание качество данных (уверенность в показателях) и относительную важность клинически значимых конечных точек.

##### 3.1.4.1. Влияние профилактики на основные исходы

Рабочая группа выполнила несколько мета-анализов рандомизированных исследований в урологии, общей хирургии, гинекологии и хирургии желудочно-кишечного тракта для оценки относительного риска тромбопрофилактики [1, 8, 9]. В этих мета-анализов показано, что антикоагулянты (например, низкомолекулярные гепарины) снижают относительный риск ВТЭ приблизительно на 50% и повышает относительный риск серьезного кровотечения также примерно на 50% [1, 8, 9]. Кроме того, в метаанализах выявлено снижение риска ВТЭ на 50% при проведении механической профилактики [1, 8, 9]. В ранее опубликованных мета-анализах, посвященных оценке риска при приеме пероральных антикоагулянтов прямого действия, получены аналогичные результаты: снижение относительного риска ВТЭ примерно на 50% и повышение относительного риска серьезного кровотечения приблизительно на 50% [18]. Данные по фармакологической профилактике имеют высокое качество, но по механической профилактике публикации имеют низкое качество, поскольку в исследованиях использовали суррогатные критерии, было очень мало оцениваемых явлений, не проводилось ослепление и практически отсутствовала информация по интермиттирующей пневматической компрессии [1, 8, 9].

##### 3.1.4.2. Исходный риск основных исходов

Рабочая группа провела ряд систематических обзоров для определения абсолютного риска ВТЭ и кровотечения, требующего повторного вмешательства, при урологических операциях [1, 8, 9].

Цитированные публикации с небольшими изменениями представляют собой резюме по данным литературы, на основании которых составлены настоящие рекомендации.

##### 3.1.4.3. Факторы риска и защитные факторы пациента

Рабочая группа провела литературный поиск, посвященный факторам риска ВТЭ и кровотечения в контексте урологии, общей хирургии, гинекологии и хирургии желудочно-кишечного тракта [1]. Для риска ВТЭ была разработана модель на основании результатов исследований, имеющих наиболее высокое качество [19-27] (табл. 1). Поскольку данная модель не валидизирована, при определении тактики врачи могут учитывать другие факторы риска, включая длительность операции, прием пероральных контрацептивов, иммобилизацию, повреждение спинного мозга и врожденные коагулопатии, такие как антифосфолипидный синдром, мутация фактора V Лейдена, дефицит антитромбина, протеина C или S. Рабочая группа не нашла исследований, в котором определены убедительные и воспроизводимые факторы риска кровотечений [1]; по этой причине, риск кровотечения не стратифицировался по группам.

Таблица 1. Риск ВТЭ в зависимости от факторов риска пациента
| Риск | Вероятность ВТЭ
--- | --- | ---
Низкий риск | Нет факторов риска | 1х
Средний риск | любой из следующих факторов: возраст 75 лет и старше; индекс массы тела 35 и выше; ВтЭ у родственников в первом поколении (родители, родные братья/сестры, дети) | 2х
Высокий риск | ВТЭ в анамнезе Пациенты с комбинацией двух и более факторов риска | 4х

##### 3.1.4.4. От доказательств к рекомендациям

При составлении рекомендаций рабочая группа вначале рассчитывала ожидаемую пользу (абсолютное снижение риска ВТЭ минус абсолютное повышение риска кровотечения), после чего оценивалось качество данных, отдельно для фармакологической и механической профилактики. Степень рекомендаций оценивалась как сильная, если качество данных было средним или высоким, а ожидаемая польза соответствовала указанным ниже критериям; в ином случае степень рекомендаций оценивалась как слабая.

При расчете ожидаемой пользы риск серьезного кровотечения оценивался в два раза больше, чем риск «симптоматического эпизода ВТЭ». В наиболее обширных рекомендациях по данному вопросу, опубликованных Американским Колледжем Торакальных Врачей (ACCP), «Профилактика ВТЭ при неортопедических операциях», риск кровотечений и ВТЭ оценивался одинаково. Тем не менее, эти рекомендации включали переливание крови в определение «тяжелого кровотечения» [28], которое рабочая группа считала менее важным, потому что: 1) в исследованиях часто не описывают переливание крови, 2) критерии для переливания сильно варьируют между исследованиями и переливание крови может проводиться не поводу кровотечения и 3) для пациентов переливание крови не так важно, как повторная операция. Учитывая акцент настоящих рекомендаций только на серьезных кровотечениях, требующих повторной операции, выглядит целесообразным оценивать риск кровотечения как более значимый.

Для каждой операции (и отдельно для каждой группы риска) рассчитывалась ожидаемая польза фармакологической тромбопрофилактики (польза от снижения риска ВТЭ минус повышение риска кровотечения). После расчета ожидаемой пользы и оценки качества данных были определены пороговые значения, представленные в табл. 2.

Таблица 2. Пороговые значения ожидаемой пользы и оценка качества данных, на основе которых составлены рекомендации
Ожидаемая польза* | Рекомендация | Примечание
--- | --- | ---
Фармакологическая профилактика
> 10 на 1000 | СИЛЬНАЯ ЗА | Если основана на данных умеренного или высокого качества
> 10 на 1000 | СЛАБАЯ ЗА | Если основана на данных низкого или очень низкого качества
> 5-10 на 1000 | СЛАБАЯ ЗА | В пограничных ситуациях всегда рекомендуется профилактика, поскольку летальность при ВТЭ выше, чем при кровотечении [8, 9]
> 1-5 на 1000 | СЛАБАЯ ПРОТИВ |
< 1 на 1000 | СЛАБАЯ ПРОТИВ | Если основана на данных низкого или очень низкого качества
< 1 на 1000 | СИЛЬНАЯ ПРОТИВ | Если основана на данных умеренного или высокого качества
Механическая профилактика
> 2,5 на 1000 | СЛАБАЯ ЗА |
< 2,5 на 1000 | СЛАБАЯ ПРОТИВ |

* Ожидаемая польза равна абсолютному снижению риска ВТЭ после вычитания абсолютного риска повышения кровотечения (с коэффициентом 2 для серьезного кровотечения). Ожидаемая польза положительная, если вероятность снижения риска ВТЭ превышает увеличение риска кровотечения.

Выбранные пороговые значения отражают ценности и предпочтения, для которых данных недостаточно [29]. В недавно проведенном международном исследовании показано, что медиана пороговой ожидаемой пользы, при которой женщины с ВТЭ в анамнезе согласны использовать гепарин для профилактики ВТЭ во время беременности или в послеродовом периоде, составляет 30 на 1000 [30]. В данном исследовании профилактика проводилась на протяжении всей беременности и продолжалась в послеродовом периоде. Поскольку послеоперационная профилактика занимает намного меньше времени и является менее затруднительной, пороговым значением для сильной рекомендаций выбрана ожидаемая польза 10 на 1000 и выше. Поскольку механическую профилактику обычно используют в течение более короткого периода времени, чем рекомендовано для фармакологической профилактики [31], порог для ее проведения был еще ниже.

Составление рекомендаций по тромбопрофилактике требует баланса между снижением риска ВТЭ и повышением риска кровотечения с оценкой относительной значимости обоих осложнений. Тяжелое кровотечение (определялось как кровотечение, требующее повторной операции или вмешательства) оценивалось в два раза важнее, чем ВТЭ (определялась как ТГВ или ТЭЛА). Настоящие рекомендации могут не подходить для пациентов, которые не согласны с выбранной нами относительной оценкой.

##### 3.1.5. Общие положения для всех рекомендаций по отдельным типам операций

В соответствии с методологией GRADE [32], был выдвинут единственный принцип надлежащей практики, для которого получены убедительные доказательства, хотя и косвенные, которые не были обобщены систематически. Связь между ранней активизацией и снижением риска послеоперационных осложнений, в частности ВТЭ, и ранней выпиской из отделения представляется убедительной. Кроме того, ранняя активизация не имеет серьезных нежелательных последствий. По этой причине рабочая группа считает, что ранняя активизация всех пациентов после операции является принципом, соответствующим надлежащей клинической практике (good clinical practice).

Следующие принципы применяются ко всем рекомендациям по фармакологической профилактике:

- профилактика начинается утром на следующий день после операции;

- оптимальная длительность профилактики составляет около 4 недель после операции;

- существует несколько препаратов для фармакологической профилактики (табл. 3).

Таблица 3. Доступные режимы фармакологической профилактики
Препарат | Доза*
--- | ---
Низкомолекулярные гепарины
Далтепарин | 5000 МЕ 1 р/сут
Эноксапарин | 40 мг 1 р/сут
Тинзапарин | 3500/4500 МЕ 1 р/сут
Нефракционированный гепарин | 5000 МЕ 2-3 р/сут
Фондапаринукс† | 2,5 мг 1 р/сут
Пероральные антикоагулянты прямого действия†
Дабигатран | Таблетки 220 мг 1 р/сут
Апиксабан | Таблетки 2,5 мг 1 р/сут
Эдоксабан | Таблетки 30 мг 1 р/сут
Ривораксабан | Таблетки 10 мг 1 р/сут

* При почечной недостаточности может потребоваться коррекция дозы.

† Применение фондапаринукса и пероральных антикоагулянтов прямого действия для послеоперационной тромбопрофилактики в урологии изучено недостаточно и является нерецептурным.

##### 3.1.6. Рекомендации

Амбулаторные вмешательства

R1. Всем пациентам, которым выполняются небольшие амбулаторные вмешательства (например, обрезание, пластика оболочек яичка и вазэктомия), рабочая группа рекомендует не проводить фармакологическую (сильная рекомендация, умеренное качество данных) и механическую профилактику (сильная рекомендация, умеренное качество данных).

Примечание: рабочая группа считает, что в данном случае риск ВТЭ близок к показателям в общей популяции, но риск кровотечения выше.

Открытая радикальная цистэктомия

R2. Всем пациентам, которым выполняется открытая радикальная цистэктомия, рабочая группа рекомендует проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, умеренное или высокое качество данных) и предлагает использовать механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

Робот-ассистированная радикальная цистэктомия

R3. Всем пациентам, которым выполняется робот-ассистированная радикальная цистэктомия, рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, низкое качество данных) и предлагает использовать механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

Таблица 4. Резюме по данным литературы и рекомендации для радикальной цистэктомии

Операция | Цель профилактики | Исходный риск у 1000 пациентов | Ожидаемая польза на 1000 пациентов при проведении фармакологической профилактики* | Достоверность показателей | Сила рекомендаций по фармакологической профилактике | Сила рекомендаций по механической профилактике
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Открытая радикальная цистэктомия | ВТЭ | Низкий риск | 29 | 13 | Средняя | Сильная за | Слабая за
|  | Средний риск | 58 | 27 | Высокая | Сильная за | Слабая за
|  | Высокий риск | 116 | 56 | Высокая | Сильная за | Слабая за
| Кровотечение, требующее повторной операции |  | 3,0 |  | Средняя/ высокая |  |
Цистэктомия, робот-ассистированная | ВТЭ | Низкий риск | 26 | 11 | Низкая | Слабая за | Слабая за
|  | Средний риск | 52 | 24 | Низкая | Слабая за | Слабая за
|  | Высокий риск | 103 | 50 | Низкая | Слабая за | Слабая за
| Кровотечение, требующее повторной операции |  | 3,0 |  | Низкая |  |

* Ожидаемая польза равна абсолютному снижению риска ВТЭ после вычитания абсолютного риска повышения кровотечения (с коэффициентом 2 для серьезного кровотечения). Например, у пациентов группы среднего риска ВТЭ, которым проводится открытая цистэктомия, проведение фармакологической профилактики, например введение низкомолекулярного гепарина, начиная с первого дня после операции на протяжении 4 недель снижает абсолютный риск ВТЭ на 29 на 1000 и повышает абсолютный риск кровотечения на 0,8 на 1000 (рис. 1). После умножения на коэффициент 2 для серьезного кровотечения ожидаемая польза составляет 27 на 1000.

Лапароскопическая радикальная простатэктомия

R4. Пациентам группы низкого риска ВТЭ, которым выполняется лапароскопическая радикальная простатэктомия без тазовой лимфодиссекции, рабочая группа рекомендует не проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, умеренное качество данных) и предлагает не проводить механическую профилактику (слабая рекомендация, низкое качество данных); при среднем и высоком риске ВТЭ рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное или высокое качество данных) и предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R5. Пациентам группы низкого риска ВТЭ, которым выполняется лапароскопическая радикальная простатэктомия со стандартной тазовой лимфодиссекцией, рабочая группа рекомендует не проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, умеренное качество данных); при среднем риске ВТЭ рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное качество данных); в случае высокого риска ВТЭ рабочая группа рекомендует проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, высокое качество данных); всем пациентам рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R6. Пациентам группы низкого риска ВТЭ, которым выполняется лапароскопическая радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфодиссекцией, рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное качество данных); при среднем риске ВТЭ рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, высокое качество данных); в случае высокого риска ВТЭ рабочая группа рекомендует проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, высокое качество данных); всем пациентам рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

Открытая радикальная простатэктомия

R7. Пациентам группы низкого риска ВТЭ, которым выполняется открытая радикальная простатэктомия со стандартной тазовой лимфодиссекцией или без нее, рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное качество данных); при среднем и высоком риске ВТЭ рабочая группа рекомендует проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, умеренное или высокое качество данных); всем пациентам рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R8. Пациентам, которым выполняется открытая радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфодиссекцией, рабочая группа рекомендует проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, умеренное или высокое качество данных) и предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

Робот-ассистированная радикальная простатэктомия

R9. Пациентам группы низкого риска ВТЭ, которым выполняется робот-ассистированная радикальная простатэктомия без тазовой лимфодиссекции, рабочая группа рекомендует не проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, умеренное качество данных) и предлагает не проводить механическую профилактику (слабая рекомендация, низкое качество данных); при среднем и высоком риске ВТЭ рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное качество данных) и предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R10. Пациентам группы низкого риска ВТЭ, которым выполняется робот-ассистированная радикальная простатэктомия со стандартной тазовой лимфодиссекцией, рабочая группа рекомендует не проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, умеренное качество данных); при среднем риске ВТЭ рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное качество данных); в случае высокого риска ВТЭ рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное качество данных); всем пациентам рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R11. Пациентам группы низкого риска ВТЭ, которым выполняется робот-ассистированная радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфодиссекцией, рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное качество данных); при среднем риске ВТЭ рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное качество данных); в случае высокого риска ВТЭ рабочая группа рекомендует проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, умеренное качество данных); всем пациентам рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

Таблица 5. Резюме по данным литературы и рекомендации для радикальной простатэктомии
Операция | Цель профилактики | Исходный риск у 1000 пациентов | Ожидаемая польза на 1000 пациентов при проведении фармакологической профилактики | Достоверность показателей | Сила рекомендаций по фармакологической профилактике | Сила рекомендаций по механической профилактике
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Лапароскопическая радикальная простатэктомия без тазовой лимфодиссекции | ВТЭ | Низкий риск | 4,0 | -1,7 | Средняя | Сильная против | Слабая против
Средний риск | 8,0 | 0,30 | Средняя | Слабая против | Слабая за
Высокий риск | 15 | 4,0 | Высокая | Слабая против | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 7,0 |  | Средняя |  |
Лапароскопическая радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфодиссекцией | ВТЭ | Низкий риск | 8,0 | -1,3 | Средняя | Сильная против | Слабая за
Средний риск | 15 | 2,2 | Средняя | Слабая против | Слабая за
Высокий риск | 30 | 10 | Высокая | Сильная за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 10 |  | Средняя |  |
Лапароскопическая радикальная простатэктомия со стандартной тазовой лимфодиссекцией | ВТЭ | Низкий риск | 15 | 0,10 | Средняя | Слабая против | Слабая за
Средний риск | 30 | 7,6 | Высокая | Слабая за | Слабая за
Высокий риск | 60 | 23 | Высокая | Сильная за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 14 |  | Средняя |  |
Открытая радикальная простатэктомия без тазовой лимфодиссекции | ВТЭ | Низкий риск | 10 | 4,5 | Средняя | Слабая за | Слабая за
Средний риск | 20 | 9,5 | Средняя | Сильная за | Слабая за
Высокий риск | 39 | 19 | Высокая | Сильная за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 1,0 |  | Средняя |  |
Открытая радикальная простатэктомия со стандартной тазовой лимфодиссекцией | ВТЭ | Низкий риск | 20 | 8,9 | Средняя | Слабая за | Слабая за
Средний риск | 39 | 18 | Высокая | Сильная за | Слабая за
Высокий риск | 79 | 38 | Высокая | Сильная за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 2,0 |  | Средняя |  |
Открытая радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфодиссекцией | ВТЭ | Низкий риск | 39 | 18 | Средняя | Сильная за | Слабая за
Средний риск | 79 | 38 | Высокая | Сильная за | Слабая за
Высокий риск | 157 | 77 | Высокая | Сильная за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 2,0 |  | Средняя |  |
Робот-ассис- тированная радикальная простатэктомия без тазовой лимфодиссекции | ВТЭ | Низкий риск | 2,0 | -1,1 | Средняя | Сильная против | Слабая против
Средний риск | 5,0 | 0,40 | Средняя | Слабая против | Слабая за
Высокий риск | 9,0 | 2,4 | Средняя | Слабая против | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 4.0 |  | Средняя |  |
Робот-ассис- тированная радикальная простатэктомия со стандартной тазовой лим- фодиссекцией | ВТЭ | Низкий риск | 5,0 | -0,7 | Средняя | Сильная против | Слабая за
Средний риск | 9,0 | 1,3 | Средняя | Слабая против | Слабая за
Высокий риск | 19 | 6,3 | Средняя | Слабая за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 6,0 |  | Средняя |  |
Робот-ассис- тированная радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лим- фодиссекцией | ВТЭ | Низкий риск | 9,0 | 0,3 | Средняя | Слабая против | Слабая за
Средний риск | 19 | 5,3 | Средняя | Слабая за | Слабая за
Высокий риск | 37 | 14 | Средняя | Сильная за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 8,0 |  | Средняя |  |

Нефрэктомия

R12. Пациентам группы низкого и среднего риска ВТЭ, которым выполняется лапароскопическая резекция почки, рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, низкое качество данных); в случае высокого риска ВТЭ рабочая группа рекомендует проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, умеренное качество данных); всем пациентам рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R13. Всем пациентам, которым выполняется открытая резекция почки, рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое качество данных) и предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое качество данных).

R14. Пациентам группы низкого риска ВТЭ, которым выполняется робот-ассистированная резекция почки, рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное качество данных); при среднем риске ВТЭ рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, умеренное качество данных); при высоком риске рабочая группа рекомендует проводить фармакологическую профилактику (сильная рекомендация, высокое качество данных); всем пациентам рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R15. Пациентам группы низкого и среднего риска ВТЭ, которым выполняется лапароскопическая радикальная нефрэктомия, рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое качество данных); в случае высокого риска ВТЭ рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое качество данных); всем пациентам рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое качество данных).

R16. Всем пациентам, которым выполняется открытая радикальная нефрэктомия, рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое качество данных) и предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R17. Всем пациентам, которым выполняется радикальная нефрэктомия с тромбэктомией, рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое качество данных) и предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое качество данных).

R18. Всем пациентам, которым выполняется открытая нефруретерэктомия, рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое качество данных) и предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое качество данных).

Таблица 6. Резюме по данным литературы и рекомендации для операций при почечно-клеточном раке
Операция | Цель профилактики | Исходный риск у 1000 пациентов | Ожидаемая польза на 1000 пациентов при проведении фармакологической профилактики | Достоверность показателей | Сила рекомендаций по фармакологической профилактике | Сила рекомендаций по механической профилактике
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Лапароскопическая резекция почки | ВТЭ | Низкий риск | 11 | -3,4 | Низкая | Слабая против | Слабая за
Средний риск | 21 | 1,6 | Низкая | Слабая против | Слабая за
Высокий риск | 42 | 12 | Умеренная | Сильная за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 17 |  | Низкая/ умеренная |  |
Открытая резекция почки | ВТЭ | Низкий риск | 10 | 4,5 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Средний риск | 20 | 9,5 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Высокий риск | 39 | 19 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 1,0 |  | Средняя |  |
Робот-ассис- тированная радикальная нефрэктомия | ВТЭ | Низкий риск | 10 | 2,4 | Средняя | Слабая против | Слабая за
Средний риск | 19 | 6,9 | Средняя | Слабая за | Слабая за
Высокий риск | 39 | 17 | Высокая | Сильная за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 5,0 |  | Средняя |  |
Лапароскопическая радикальная нефрэктомия | ВТЭ | Низкий риск | 7,0 | 0,9 | Очень низкая | Слабая против | Слабая за
Средний риск | 13 | 3,9 | Очень низкая | Слабая против | Слабая за
Высокий риск | 26 | 10 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 5,0 |  | Очень низкая |  |
Открытая радикальная нефрэктомия | ВТЭ | Низкий риск | 11 | 5,2 | Низкая | Слабая за | Слабая за
Средний риск | 22 | 11 | Низкая | Слабая за | Слабая за
Высокий риск | 44 | 22 | Низкая | Слабая за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 0,5 |  | Очень низкая |  |
Радикальная нефрэктомия с тромбэктомией | ВТЭ | Низкий риск | 29 | 4,0 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Средний риск | 58 | 19 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Высокий риск | 116 | 48 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 20 |  | Очень низкая |  |
Открытая нефруретерэктомия | ВТЭ | Низкий риск | 16 | 7,7 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Средний риск | 31 | 15 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Высокий риск | 62 | 31 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 0,5 |  | Очень низкая |  |

R19. Всем пациентам, которым выполняется первичная забрюшинная лимфодиссекция с нервосбережением, рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое качество данных) и механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое качество данных).

Таблица 7. Резюме по данным литературы и рекомендации для первичной забрюшинной лимфодиссекции с нервосбережением
Операция | Цель профилактики | Исходный риск у 1000 пациентов | Ожидаемая польза на 1000 пациентов при проведении фармакологической профилактики | Достоверность показателей | Сила рекомендаций по фармакологической профилактике | Сила рекомендаций по механической профилактике
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Первичная забрюшинная лимфодиссекция с нервосбережением | ВТЭ | Низкий риск | 23 | 10 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Средний риск | 45 | 21 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Высокий риск | 91 | 44 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 2,0 |  | Очень низкая |  |

Неонкологические урологические операции

R20. Всем пациентам, которым выполняется трансуретральная резекция предстательной железы или аналогичные вмешательства, рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое качество данных); при низком или среднем риске ВТЭ рабочая группа предлагает не проводить механическую профилактику (слабая рекомендация, низкое качество данных); в случае высокого риска рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R21. Пациентам группы низкого риска ВТЭ, которым выполняется лапароскопическая или открытая нефрэктомия у донора, рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое или низкое качество данных) и предлагает не проводить механическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое или низкое качество данных); при среднем риске ВТЭ рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое или низкое качество данных) и предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое или низкое качество данных); в случае высокого риска ВТЭ рабочая группа предлагает проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое или низкое качество данных) и предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое или низкое качество данных).

R22. Всем пациентам, которым выполняется открытая пластика пролапса или реконструктивные операции на органах малого таза, рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое качество данных); при низком или среднем риске ВТЭ рабочая группа предлагает не проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое или низкое качество данных); в случае высокого риска ВТЭ рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое или низкое качество данных).

R23. Всем пациентам, которым выполняется чрескожная нефролитотрипсия, рабочая группа предлагает не проводить фармакологическую профилактику (слабая рекомендация, очень низкое качество данных); при низком или среднем риске ВТЭ рабочая группа предлагает не проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое качество данных); при высоком риске ВТЭ рабочая группа предлагает проводить механическую профилактику до активизации пациента (слабая рекомендация, очень низкое качество данных).

Таблица 8. Резюме по данным литературы и рекомендации для неонкологических операций
Операция | Цель профилактики | Исходный риск у 1000 пациентов | Ожидаемая польза на 1000 пациентов при проведении фармакологической профилактики | Достоверность показателей | Сила рекомендаций по фармакологической профилактике | Сила рекомендаций по механической профилактике
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
Трансуретральная резекция предстательной железы или аналогичные вмешательства | ВТЭ | Низкий риск | 2,0 | -0,1 | Низкая | Слабая против | Слабая против
Средний риск | 4,0 | 0,9 | Низкая | Слабая против | Слабая против
Высокий риск | 8,0 | 2,9 | Низкая | Слабая против | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 2,0 |  | Очень низкая |  |
Лапароскопическая нефрэктомия у донора | ВТЭ | Низкий риск | 4,0 | 1,5 | Низкая | Слабая против | Слабая за
Средний риск | 7,0 | 3,0 | Низкая | Слабая против | Слабая против
Высокий риск | 14 | 6,5 | Низкая | Слабая за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 1,0 |  | Низкая |  |
Открытая нефрэктомия у донора | ВТЭ | Низкий риск | 3,0 | 1,0 | Очень низкая | Слабая против | Слабая против
Средний риск | 7,0 | 3,0 | Очень низкая | Слабая против | Слабая за
Высокий риск | 13 | 6,0 | Очень низкая | Слабая за | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 1,0 |  | Очень низкая |  |
Открытая нефрэктомия у реципиента | ВТЭ | Низкий риск | 13 | -5,6 | Очень низкая | Слабая против* | Слабая за
Средний риск | 27 | 1,4 | Очень низкая | Слабая против* | Слабая за
Высокий риск | 53 | 14 | Очень низкая | Слабая за* | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 23 |  | Очень низкая |  |
Открытые операции при пролапсе органов малого таза | ВТЭ | Низкий риск | 2,0 | -1,1 | Низкая | Слабая против | Слабая против
Средний риск | 3,0 | -0,6 | Низкая | Слабая против | Слабая против
Высокий риск | 7,0 | 1,4 | Низкая | Слабая против | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 4,0 |  | Очень низкая |  |
Реконструктивные операции на органах малого таза (включая установку слингов при стрессовом недержании мочи) | ВТЭ | Низкий риск | 1,0 | -1,1 | Очень низкая | Слабая против | Слабая против
Средний риск | 3,0 | -0,1 | Очень низкая | Слабая против | Слабая против
Высокий риск | 5,0 | 0,9 | Очень низкая | Слабая против | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 3,0 |  | Очень низкая |  |
Чрескожная нефролитотрипсия | ВТЭ | Низкий риск | 2,0 | -3,7 | Очень низкая | Слабая против | Слабая против
Средний риск | 4,0 | -2,7 | Очень низкая | Слабая против | Слабая против
Высокий риск | 7,0 | -1,2 | Очень низкая | Слабая против | Слабая за
Кровотечение, требующее повторной операции |  | 9,0 |  | Низкая |  |

#### 3.2. Периоперационное ведение урологических пациентов, получающих антитромботические препараты

##### 3.2.1. Введение

Для пациентов, получающих антитромботические препараты, существует четыре варианта ведения в периоперационном периоде (рис. 2): 1) отложить операцию до того момента, когда антитромботические препараты можно будет отменить, 2) приостановить прием антитромботических препаратов перед операцией и возобновить его через некоторое время после операции, 3) выполнить операцию, не отменяя прием препарата или 4) назначить другой антитромботический препарат, который снижает риск тромбоза, но с меньшим риском кровотечения (мост-терапия).

Рис. 2. Наиболее часто применяемые антитромботические препараты у пациентов, которым проводятся урологические операции. В скобках указано количество дней до операции, за которое необходимо отменять препарат (по необходимости)

##### 3.2.2. Резюме по данным литературы

Предыдущие руководства по периоперационному применению антитромботических препаратов в хирургии [2, 33-35] предшествовали нескольким крупным тщательно спланированным рандомизированным исследованиям [15, 36-38]. В отношении дезагрегантных препаратов в одном рандомизированном исследовании показано, что аспирин повышает риск кровотечения в послеоперационном периоде, не снижая частоту артериальных тромбозов [15]. Данные результаты дают косвенное представление о других антитромботических препаратах. Несмотря на отсутствие крупных тщательно спланированных рандомизированных исследований по другим антитромботическим препаратам, учитывая схожий антитромботический и геморрагический профиль, косвенные результаты стали важной основой для настоящих рекомендаций.

В предыдущих рекомендациях, опубликованных до получения данных высокого качества, часто предлагалось заменять антитромботическую терапию у пациентов, принимающих их на регулярной основе, на альтернативные препараты в периоперационном периоде [39]. Согласно последним данным, мост-терапия повышает риск кровотечения, не позволяя профилактировать тромбоз. По этой причине рабочая группа сделала две рекомендации для пациентов, получающих на регулярной основе антитромботические препараты, которым планируется операция: 1) отменить антитромботическую терапию в периоперационном периоде или 2) в случае временного очень высокого риска тромбоза отложить операцию до тех пор, пока риск не снизится. Если операцию нельзя отложить, рекомендуется продолжить антитромботическую терапию или провести мост-терапию.

##### 3.2.3. Рекомендации

Дезагрегантные препараты достаточно отменить за 5 дней до операции, в то время как оптимальное время отмены антикоагулянтов отличается для разных препаратов (подробности на рис. 2).

R24. Всем пациентам, получающим дезагрегантные препараты (аспирин, клопидогрель, прасугрел, тикагрелор), за исключением больных с очень высоким риском тромбоза (см. рекомендации 26 и 27), рабочая группа рекомендует отменить антитромбоцитарные препараты перед операцией и не проводить другой антитромботической терапии (сильная рекомендация, высокое качество данных).

R25. В случае отмены дезагрегантных препаратов до операции рабочая группа рекомендует возобновить их прием, когда риск кровотечения станет минимальным (обычно через 4 дня после операции), не делая более длительного перерыва (сильная рекомендация, умеренное качество данных).

R26. Пациентам с очень высоким риском тромбоза, которые получают дезагрегантные препараты (6 месяцев после установки стента с лекарственным покрытием; 6 недель после установки металлических стентов; транзиторная ишемическая атака или инсульт в течение 30 дней), у которых нет экстренных показаний, рабочая группа рекомендует отложить выполнение операции (сильная рекомендация, высокое качество данных).

R27. Пациентам с очень высоким риском тромбоза, которые получают дезагрегантные препараты (6 месяцев после установки стента с лекарственным покрытием; 6 недель после установки металлических стентов; транзиторная ишемическая атака или инсульт в течение 30 дней), которым нельзя отложить операцию, рабочая группа предлагает продолжить прием препаратов в периоперационном периоде (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R28. Всем пациентам, получающим антикоагулянты (нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, варфарин, фондапаринукс, дабигатран, апиксабан, ривароксабан, эдоксабан), за исключением больных с очень высоким риском тромбоза (см. рекомендацию 26), рабочая группа рекомендует отменить прием препаратов перед операцией (см. рис. 2) и не проводить другую антитромботическую терапию (сильная рекомендация, высокое качество данных). Примечание: при клиренсе креатинина < 30 мл/мин не следует назначать дабигатран, апиксабан, ривароксабан или эдоксабан.

R29. В случае отмены антикоагулянтов до операции рабочая группа рекомендует возобновить их прием, когда риск кровотечения станет минимальным (обычно через 4 дня после операции), не делая более длительного перерыва (сильная рекомендация, умеренное качество данных).

R30. Пациентам с ВТЭ рекомендуется отложить операцию как минимум на месяц, а по возможности на 3 месяца, чтобы можно быть отменить антикоагулянтную терапию перед операцией (сильная рекомендация, высокое качество данных).

R31. Пациентам с тяжелой тромбофилией, например дефицитом антитромбина и антифосфолипидным синдромом, получающим любые антикоагулянты, рабочая группа предлагает проводить в периоперационном периоде антикоагулянтную терапию гепарином или низкомолекулярным гепарином, вместо отмены антикоагулянтов до и после операции (слабая рекомендация, низкое качество данных).

R32. Пациентам с высоким риском тромбоза и механическими клапанами сердца, например шаровыми протезами клапанов, получающим варфарин, рабочая группа рекомендует переходить на низкомолекулярные гепарины до и после операции, вместо простой отмены антикоагулянтов в периоперационном периоде (сильная рекомендация, высокое качество данных).

Антикоагулянтная терапия в таких случаях включает отмену варфарина за 5 дней до операции, начало введения низкомолекулярных гепаринов за 4 дня до операции, их отмену в день операции и возобновление введения низкомолекулярных гепаринов и варфарина после операции.

### 4. Рекомендации по исследованиям

Доказательная база настоящих рекомендаций ограничена. Многие данные по исходному риску имеют низкое или очень низкое качество [8, 9]. Для составления более точных рекомендаций требуется провести проспективные обсервационные исследования с целью определения исходного риска ВТЭ и кровотечения при различных урологических вмешательствах, а также оценки факторов риска тромбоза и кровотечения. Примеры операций, для которых доказательная база особенно ограничена, включают робот-ассистированную цистэктомию, лапароскопическую радикальную нефрэктомию, открытую нефруретерэктомию, трансуретральную резекцию предстательной железы и операции по поводу пролапса органов малого таза. Для точной оценки исходного риска ВТЭ и кровотечения для каждого вмешательства необходимо провести исследования, соответствующие определенным методологическим стандартам, например с полным описанием популяции пациентов и периода наблюдения, используемой профилактики и убедительными критериями и подтверждением воспроизводимости способа документации ТГВ, ТЭЛА и кровотечения.

Кроме того, остается неясным оптимальное время и длительность тромбопрофилактики. Данные вопросы необходимо изучать в рамках крупных рандомизированных исследований.

### 5. Литература

1. Tikkinen, K.A., et al. Systematic reviews of observational studies of risk of thrombosis and bleeding in urological surgery (ROTBUS): introduction and methodology. Syst Rev, 2014. 3: 150. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25540016

2. Violette, P.D., et al. Guideline of guidelines: thromboprophylaxis for urological surgery. BJU Int, 2016. 118: 351. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27037846

3. Forrest, J.B., et al. AUA Best Practice Statement for the prevention of deep vein thrombosis in patients undergoing urologic surgery. J Urol, 2009. 181: 1170. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19152926

4. Scarpa, R.M., et al. Clinically overt venous thromboembolism after urologic cancer surgery: Results from the @RISTOS Study. Eur Urol, 2007. 51: 130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16942832

5. Pridgeon, S., et al. Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis and urological pelvic cancer surgery: a UK national audit. BJU Int, 2015. 115: 223. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25756135

6. Weinberg, A., et al. Nationwide practice patterns for the use of venous thromboembolism prophylaxis among men undergoing radical prostatectomy. World J Urol, 2014. 32: 1313. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24292076

7. Benyo, M., et al. Present practice of thrombosis prophylaxis of radical prostatectomy in a European country: a Hungarian multicenter study. Urol Int, 2014. 92: 289. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24280912

8. Tikkinen, K.A., et al. Procedure-specific risks of thrombosis and bleeding in urological cancer surgery: systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 2018. 73: 242. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28342641

9. Tikkinen, K.A., et al. Procedure-specific risks of thrombosis and bleeding in urological non-cancer surgery: systematic review and meta-analysis. Eur Urol, 2018. 73: 236. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28284738

10. Guyatt, G.H., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations.BMJ, 2008. 336: 924.

11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18436948

11. Guyatt, G.H., et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ, 2008. 336: 995. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18456631

12. Guyatt, G.H., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008. 336: 1049. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18467413

13. Amin, A.N., et al. Retrospective administrative database study of the time period of venous thromboembolismrisk during and following hospitalization for major orthopedic or abdominal surgery in real-world US patients. Hosp Pract, 2011. 39: 7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21576893

14. Sweetland, S., et al. Duration and magnitude of the postoperative risk of venous thromboembolism in middle aged women: prospective cohort study. BMJ, 2009. 339: b4583. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19959589

15. THROMBOPROPHYLAXIS - MARCH 2017 17 15. Devereaux, P.J., et al. Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med, 2014. 370: 1494. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24679062

16. Lassen, M.R., et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet, 2010. 375: 807. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20206776

17. Lassen, M.R., et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med, 2010. 363: 2487. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21175312

18. Neumann, I., et al. Oral direct Factor Xa inhibitors versus low-molecular-weight heparin to prevent venous thromboembolism in patients undergoing total hip or knee replacement: a systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med, 2012. 156:710. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22412038

19. Hansson, P.O., et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population: ‘The Study of Men Born in 1913’. Arch Intern Med, 1997. 157: 1665. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9250227

20. Tosetto, A., et al. Prevalence and risk factors of non-fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project. J Thromb Haemost, 2003. 1: 1724. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12911584

21. Edmonds, M.J., et al. Evidence-based risk factors for postoperative deep vein thrombosis. ANZ J Surg, 2004. 74: 1082. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15574153

22. Stein, P.D., et al. Venous thromboembolism according to age: the impact of an aging population. Arch Intern Med, 2004. 164: 2260. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15534164

23. Weill-Engerer, S., et al. Risk factors for deep vein thrombosis in inpatients aged 65 and older: a case-control multicenter study. J Am Geriatr Soc, 2004. 52: 1299. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15271117

24. Caprini, J.A. Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care. Dis Mon, 2005. 51: 70. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15900257

25. Rogers, S.O. Jr., et al. Multivariable predictors of postoperative venous thromboembolic events after general and vascular surgery: results from the patient safety in surgery study. J Am Coll Surg, 2007. 204: 1211. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17544079

26. Parkin, L., et al. Body mass index, surgery, and risk of venous thromboembolism in middle-aged women: a cohort study. Circulation, 2012. 125: 1897. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22394567

27. Pannucci, C.J., et al. A validated risk model to predict 90-day VTE events in postsurgical patients. Chest, 2014. 145: 567. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24091567

28. Gould, M.K., et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012. 141: e227S. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22315263

29. MacLean, S., et al. Patient values and preferences in decision making for antithrombotic therapy: a systematic review: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012. 141: e1S. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22315262

30. Bates, S.M., et al. Women’s values and preferences and health state valuations for thromboprophylaxis during pregnancy: A cross-sectional interview study. Thromb Res, 2016. 140: 22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27500301

31. Craigie, S., et al. Adherence to mechanical thromboprophylaxis after surgery: a systematic review and metaanalysis. Thromb Res, 2015. 136: 723. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26140737

32. Guyatt, G.H., et al. Guideline panels should seldom make good practice statements: guidance from the GRADE Working Group. J Clin Epidemiol, 2016. 80: 3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452192

33. Douketis, J.D., et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012. 141: e326S. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2231526618

34. National Clinical Guideline Centre - Acute and chronic conditions (UK). Venous thromboembolism: reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital. London: Royal College of Physicians (UK); 2010. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23346611

35. Culkin D.J., et al. Anticoagulation and antiplatelet therapy in urological practice: ICUD/AUA review paper. J Urol, 2014. 192: 1026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859439

36. Douketis, J.D., et al. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2015. 373: 823. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26095867

37. Steinberg, B.A., et al. Use and outcomes associated with bridging during anticoagulation interruptions in patients with atrial fibrillation: findings from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Circulation, 2015. 131: 488. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25499873

38. Douketis, J.D., et al. Perioperative bridging anticoagulation during dabigatran or warfarin interruption among patients who had an elective surgery or procedure. Substudy of the RE-LY trial. Thromb Haemost, 2015. 113:625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25472710

39. [arabic, start=9] . Rose, A.J., et al. A call to reduce the use of bridging anticoagulation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2016.64. 2016. 9:64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26715651

### 6. Конфликт интересов

Все члены группы по составлению клинических рекомендаций по тромбопрофилактике предоставили открытый отчет по всем взаимоотношениям, которые они имеют и которые могут быть восприняты как причина конфликта интересов. Эта информация хранится в базе данных Центрального офиса Европейской ассоциации урологов (ЕАУ). Данные рекомендации были созданы при финансовой поддержке ЕАУ. При этом не использовались внешние источники финансирования и поддержки. ЕАУ - некоммерческая организация, финансовые издержки которой ограничиваются административными расходами, а также оплатой поездок и встреч. Авторам рекомендаций ЕАУ не предоставляла гонораров или какой-либо другой компенсации.

### 7. Благодарности

Члены рабочей группы выражают благодарность Samantha Craigie и Arnav Agarwal, которые принимали участие в различных этапах написания рекомендаций.

### 8. Информация по цитированию

Формат, по которому необходимо цитировать рекомендации ЕАУ, варьирует в зависимости от типа журнала. Соответственно, может отличаться количество авторов, или, например, данные об издателе, местоположении или номере ISBN.

Ссылка на полную версию рекомендации оформляется следующим образом:

EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3.

Если требуется издатель и/или местоположение:

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Ссылки на отдельные рекомендации оформляются следующим образом:

Имена авторов. Название источника. Тип публикации. ISBN. Издатель и его местоположение, год.

1. Более подробная информация по профилактике тромбоэмболических осложнений во время ХТ представлена в приложении 2, доступном по адресу: https://uroweb.org/guidelines/testicular-cancer/publications-appendices.
2. В зависимости от выявленного патогена и клинического ответа.
3. При тяжелой инфекции, требующей госпитализации, проводится парентеральное лечение.