== Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций 

Предлагаемые рекомендации имеют своей целью довести до практических врачей современные представления об этиологии и патогенезе ЛПП, познакомить с применяемыми в настоящее время алгоритмами оценки тяжести заболевания, прогноза и лечения.

*Целевая аудитория данных клинических рекомендации*

[arabic]
. Врачи-гастроэнтерологи.

. Врачи общей практики (семейные врачи).

. Врачи-терапевты.

. Врачи-онкологи.

[[tablA2-1]]
[caption="Таблица A2.1. "]
.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

[width="100%",cols="^.^10%,90%",options="header"]
|===
|УДД ^.^|Расшифровка
|1 |Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
|2 |Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
|3 |Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные
|4 |Несравнительные исследования, описание клинического случая
|5 |Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов
|===

[[tablA2-2]]
[caption="Таблица A2.2. "]
.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

[width="100%",cols="^.^10%,90%",options="header"]
|===
|УДД ^.^|Расшифровка
|1 |Систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
|2 |Отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
|3 |Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные
|4 |Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследование «случай — контроль»
|5 |Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение эксперта
|===

[[tablA2-3]]
[caption="Таблица A2.3. "]
.Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

[width="100%",cols="^.^10%,90%",options="header"]
|===
|УУР ^.^|Расшифровка
|А |Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
|В |Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, и (или) их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
|С |Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество, и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
|===

*Порядок обновления клинических рекомендаций*

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

== Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата 

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

[arabic]
. Приказ Минздрава России от 28.02.2019 №103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации» (зарегистрировано в Минюсте России 08.05.2019 №54588).

. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 12.11.2012 №906н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю “Гастроэнтерология”» (зарегистрировано в Минюсте России 21.01.2013 №2664).

. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28.12.2022 №810н «Об утверждении стандарта медицинской помощи взрослым при циррозе и фиброзе печени (диагностика и лечение)».

. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 10.05.2017 №203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи».

[[tablA3-4]]
[caption="Таблица A3.4. "]
.Основные факторы риска развития ЛПП [<<l10,10>>]

[width="100%",cols="30%,70%",options="header"]
|===
^.^|Фактор ^.^|Значение фактора для развития ЛПП
|Возраст |Определяет восприимчивость к ЛПП, вторичным по отношению к конкретным ЛС, и фенотип ЛПП (например, пожилой возраст — фактор риска ЛПП при приеме изониазида{asterisk}{asterisk}, молодой возраст — при приеме вальпроевой кислоты{asterisk}{asterisk} и НПВП)
|Женский пол |Более высокий риск ЛПП с ОПН, гепатоцеллюлярного типа ЛПП
|Этническая принадлежность |Определяет восприимчивость к ЛПП, вторичным по отношению к отдельным ЛС
|Избыточное регулярное употребление алкоголя |Повышает риск ЛПП, связанных с отдельными ЛС (изониазид{asterisk}{asterisk}, галотан{asterisk}{asterisk}, парацетамол{asterisk}{asterisk}, дулоксетин, вальпроевая кислота{asterisk}{asterisk}, анаболические стероиды)
|Компоненты метаболического синдрома (НАЖБП, сахарный диабет) |Повышает риск ЛПП, связанных с тамоксифеном{asterisk}{asterisk}
|Хронический гепатит B и C |Повышает риск ЛПП, связанных с антиретровирусной и противотуберкулезной терапией
|===

[[tablA3-5]]
[caption="Таблица A3.5. "]
.Категории экспертной оценки при оценке причинно-следственных связей в диагностике ЛПП (AASLD, 2023) [<<l2,2>>]

[width="100%",cols="20%,20%,60%",options="header"]
|===
^.^|Оценка причинности ^.^|Вероятность (%) ^.^|Описание
|Определенное без сомнений |Более 95 |Четкие и убедительные данные
|Весьма вероятное |75–95 |Четкие и убедительные данные, но не до конца определенные
|Вероятное |50–74 |Большинство данных подтверждают причинно-следственную связь
|Возможное |25–49 |Большинство данных не предполагают причинно-следственной связи, но вероятность остается
|Маловероятное |Менее 25 |Причинно-следственная связь очень маловероятна, более вероятна альтернативная этиология
|Недостаточно данных |Изучается |Отсутствие ключевых данных
|===

[[tablA3-6]]
[caption="Таблица A3.6. "]
.Некоторые противоопухолевые препараты и рекомендации по модификации доз при развитии гепатотоксичности

[width="100%",cols="10%,20%,20%,20%,30%",options="header"]
|===
^.^|Препарат ^.^|Фармакологический класс препарата, применение ^.^|Предостережения ^.^|Повышение показателей печеночной панели ^.^|Модификация дозы*
|Селперкатиниб |Ингибиторы протеинкиназ / различные солидные опухоли (легких, щитовидной железы) |Гепатотоксичность: необходим контроль уровня АЛТ и АСТ перед началом терапии и каждые 2 нед. в течение первых 3 мес. лечения, затем 1 раз каждый месяц |Серьезные НР со стороны печени в 2,6% случаев. Повышение АЛТ до G3–4 в 9% случаев. Повышение АСТ до G3–4 в 8% случаев. Повышение билирубина до G3–4 в 2% случаев |АСТ или АЛТ уровня G3–4: воздержаться от дозы до G1 или исходного уровня. Снизить дозу на 2 уровня и контролировать АЛТ/АСТ еженедельно. Увеличить на 1 уровень дозы минимум через 2 нед.
|Капматиниб |Ингибиторы протеинкиназ / метастатический немелкоклеточный рак легкого |Гепатотоксичность: необходим контроль уровня АЛТ и АСТ перед началом терапии и каждые 2 нед. в течение первых 3 мес. лечения, затем 1 раз каждый месяц |Повышение уровня АЛТ до G3–4=8%, повышение уровня АСТ до уровня G3–4=4,9% |АСТ или АЛТ уровня G3 без повышения билирубина: приостановить прием препарата до восстановления исходного уровня трансаминаз. АСТ или АЛТ уровня G4, присутствуют критерии закона Хая: прекратить прием препарат без возобновления
|Энтректиниб |Ингибиторы протеинкиназ / распространенный немелкоклеточный рак легкого |Гепатотоксичность: необходим контроль уровня АЛТ и АСТ перед началом терапии и каждые 2 нед. в течение первых 3 мес. лечения, затем 1 раз каждый месяц |Повышение уровня АЛТ до G3–4=2,9%, повышение уровня АСТ до уровня G3–4=2,7% |АЛТ или АСТ уровня G3–4: приостановить прием препарата до восстановления уровня трансаминаз до уровня G1 или исходного уровня, возобновить в той же дозе, если событие G3 разрешилось в течение 4 нед. Или возобновить в уменьшенной дозе при повторных повышениях до G3 или повышении до G4. При повторяющихся повышениях АЛТ/АСТ до G4, присутствии критериев закона Хая прекратить прием препарат без возобновления
|Полатузумаб ведотин{asterisk}{asterisk} |Прочие моноклональны е антитела (CD79bтаргетный конъюгат «антитело — лекарство» / диффузная В-крупноклеточная лимфома) |Гепатотоксичность: необходим контроль уровня трансаминаз и билирубина |В комбинации с R-CHP повышение уровня трансаминаз наблюдалось в 10,6% случаев, преимущественно G1–2, реже G3. G4–5 не наблюдалось. В комбинации с R-CHOP повышение уровня трансаминаз наблюдалось в 7,3% случаев |Необходимо воздержаться от введения препарата при уровне билирубина >1,5 ВГН. Коррекция дозы не требуется при уровне билирубина <1, 5 ВГН и повышении уровня АСТ
|Ларотректиниб |Ингибиторы протеинкиназ / солидные опухоли со слиянием генов NTRK без мутации резистентности, метастатические без возможности хирургической резекции, без удовлетворительных альтернативных методов лечения |Гепатотоксичность: необходим контроль уровня АЛТ и АСТ каждые 2 нед. в течение первого месяца лечения, затем 1 раз ежемесячно и по показаниям |Повышение уровня АЛТ и АСТ уровня G1 наблюдается в 18 и 19% случаев соответственно, уровня G2 — 5% случаев, G3–4 — до 3% случаев. |Необходимо снизить начальную дозу на 50% у пациентов с ЦП Child-Pugh B и C. Необходимо приостановить применение и изменить дозировку препарата под контролем лабораторных показателей или навсегда прекратить прием препарата в зависимости от степени тяжести гепатотоксичности
|Биниметиниб |Ингибиторы протеинкиназ / совместно с ингибитором серинтреонинкиназы B-Raf (BRAF), нерезектабельная или метастатическая меланома с мутациями BRAF V600E или V600K |Гепатотоксичность: необходим контроль уровня показателей печеночной панели до, во время лечения и при наличии показаний |В комбинации с энкорафенибом АЛТ повышалась до G3–4 в 6% случаев, АСТ — до G3–4 в 2,6%. ЩФ — до G3–4 в 0,5% случаев |При повышении АЛТ и АСТ уровня G2 коррекции терапии не требуется; если в течение 2 нед. не наступает улучшение, прекратить лечение до улучшения состояния до G0–1 или до уровня, предшествующего лечению / базового, а затем возобновить в той же дозе.

Повышение уровня АСТ или АЛТ G3–4: при первом случае G3–4 (или рецидиве G2) приостановить лечение на ≤4 нед.; если уровень трансаминаз снизится до G0–1 или до уровня, предшествующего лечению / базового, возобновить в той же дозе; если улучшения не будет, отменить препарат. При повторных событиях рассмотреть возможность постоянного прекращения лечения. Для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточность ю рекомендуемая доза составляет 30 мг 2 раза в сутки
|Абемациклиб{asterisk}{asterisk} a|Ингибиторы протеинкиназ / распространенн ый или метастатически й РМЖ (HR+, HER–) |Гепатотоксичность: необходим контроль уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина перед началом терапии каждые 2 нед. в течение первых 2 мес., ежемесячно в течение следующих 2 мес. и затем в соответствии с клиническими показаниями |Повышение уровня АЛТ и АСТ до G3–4 при применении в комбинации с фулвестрантом наблюдалось в 6,1 и 4,2% случаев соответственно |Повышение АЛТ и АСТ до G1–2 — коррекции доз не требуется. При повышении АЛТ и АСТ до G3: отмена препарата до восстановления уровня трансаминаз до G0–1 или до уровня, предшествующего лечению / базового, затем возобновить прием в уменьшенной до предшествующего уровня дозе.

Повышение АЛТ и АСТ до G4 или присутствуют критерии закона Хая: прекратить прием препарат без возобновления
5+|_НР– нежелательные реакции, ВГН — верхняя граница нормы_
|===

[[tablA3-7]]
[caption="Таблица A3.7. "]
.Эффективность гепатотропных препаратов (А 05, препаратов для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей) в лечении и профилактике ЛПП

[width="100%",cols="10%,30%,30%,30%",options="header"]
|===
4+^.^|Эффективность #ацетилцистеина{asterisk}{asterisk} в лечении ЛПП [<<l206,206>>, <<l207,207>>, <<l221,221>>–<<l227,227>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых недостаточно данных
|1 |Анальгетики и антипиретики (N02B) |Парацетамол{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Keays, 1991], 4 СО [Chiew, 2018, Stine, 2016, Licata, 2022, Buckley, 2007]) | 
|2 |Противогрибковые препараты системного действия (J02) | |Кетоконазол (1 СО [Niu, 2022])
|3 |Противоопухолевые препараты (L01) | |Циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, бусульфан{asterisk}{asterisk}, флударабин{asterisk}{asterisk}footnote:[в комбинации с лучевой терапией, аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток] (1 РКИ [Barkholt, 2008]), меркаптопурин{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [van Asseldonk, 2024])
|4 |Иммунодепрессанты (L04) | |Иммуноглобулин антитимоцитарный{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Barkholt, 2008]); азатиоприн{asterisk}{asterisk}
|5 |Препараты для лечения заболеваний сердца (CO1) | |Амиодарон{asterisk}{asterisk} (1 СО [Jaiswal, 2018])
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, ККИ — нерандомизированное контролируемое клиническое исследование, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, СО — систематический обзор.
4+^.^h|Эффективность #ацетилцистеина{asterisk}{asterisk} в профилактике ЛПП [<<l228,228>>–<<l232,232>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|–
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Изониазид{asterisk}{asterisk}, рифампицин{asterisk}{asterisk}, пиразинамид{asterisk}{asterisk}, этамбутол{asterisk}{asterisk} (2 РКИ [Baniasadi, 2010, Farazi, 2015]; 1 МА [Singh, 2020]); противотуберкулезные препараты (2 РКИ [Ahmed, 2020, Sukumaran, 2023]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, МА — метаанализ.
4+^.^h|Эффективность #левокарнитина в лечении ЛПП [<<l233,233>>, <<l240,240>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|–
|1 |Противоэпилептические препараты (N03) |Вальпроевая кислота{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Tincu, 2016], 1 СО [Perrott, 2010]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, СО — систематический обзор.
4+^.^h|Эффективность #левокарнитина в профилактике ЛПП [<<l241,241>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|–
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Изониазид{asterisk}{asterisk}, рифампицин{asterisk}{asterisk}, пиразинамид{asterisk}{asterisk}, этамбутол{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Hatamkhani, 2014]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, РКИ — рандомизированное клиническое исследование.
4+^.^h|Эффективность #УДХК{asterisk}{asterisk} в лечении ЛПП [<<l224,224>>, <<l242,242>>, <<l245,245>>, <<l247,247>>, <<l249,249>>, <<l255,255>>–<<l258,258>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых недостаточно данных
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Цефтриаксон{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Овчаренко 2013]); азитромицин{asterisk}{asterisk} [Stepanov, 2021]; противотуберкулезные препараты (1 РКИ [Борзакова, 2012, Борзакова, 2016]); амоксициллин + клавулановая кислота{asterisk}{asterisk}, рифампицин{asterisk}{asterisk}, изониазид{asterisk}{asterisk}, пиразинамид{asterisk}{asterisk} [Bessone, 2024] |Амоксициллин + клавулановая кислота{asterisk}{asterisk} (2 СО [Niu, 2022, Robles-Díaz, 2022]); Ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]{asterisk}{asterisk} (1 СО [Niu, 2022])
|2 |Противогрибковые препараты системного действия (J02) | |Тербинафин (1 СО [RoblesDíaz, 2022])
|3 |Противоопухолевые препараты (L01) | |Пембролизумаб{asterisk}{asterisk}, брентуксимаб ведотин{asterisk}{asterisk} (1 СО [Robles-Díaz, 2022])
|4 |Гормональные препараты системного действия, кроме половых гормонов и инсулинов (Н), Половые гормоны и модуляторы функции половых органов (G03), Анаболические стероиды (А14А) | |Тестостерон{asterisk}{asterisk}, нандролон{asterisk}{asterisk}, тиамазол{asterisk}{asterisk}, флутамид{asterisk}{asterisk} (1 СО [RoblesDíaz, 2022])
|5 |Антигипертензивные средства (С02) | |Бозентан{asterisk}{asterisk} (1 СО [RoblesDíaz, 2022])
|6 |ЛС, влияющие на нервную систему (N) | |Галоперидол{asterisk}{asterisk}, амитриптилин{asterisk}{asterisk}, фенитоин{asterisk}{asterisk}, сертралин{asterisk}{asterisk} (1 СО [Robles-Díaz, 2022])
|7 |Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (М01А) | |Напроксен (1 СО [RoblesDíaz, 2022])
|8 |Иммунодепрессанты (L04) |Метотрексат{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Максимова, 2015]) |–
|9 |Бифосфонаты (M05BA) | |Ибандроновая кислота (1 СО [Robles-Díaz, 2022])
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, НПВП — нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, СО — систематический обзор.
4+^.^h|Эффективность #УДХК{asterisk}{asterisk} в профилактике ЛПП [<<l259,259>>–<<L264,264>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых недостаточно данных
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Амоксициллин{asterisk}{asterisk}, кларитромицин{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Андреев, 2020]) | 
|2 |Противоопухолевые препараты (L01); Кортикостероиды системного действия (Н02А) |Винкристин{asterisk}{asterisk}, даунорубицин{asterisk}{asterisk}, аспарагиназа{asterisk}{asterisk}, циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, цитарабин{asterisk}{asterisk}, меркаптопурин{asterisk}{asterisk}, метотрексат{asterisk}{asterisk}, этопозид{asterisk}{asterisk}, иматиниб{asterisk}{asterisk}, метилпреднизолон{asterisk}{asterisk}, дексаметазон{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Mohammed Saif, 2012]); преднизолон{asterisk}{asterisk}, доксорубицин{asterisk}{asterisk}, винкристин{asterisk}{asterisk}, аспарагиназа{asterisk}{asterisk}, метотрексат{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Скрипник, 2020]); |Меркаптопурин{asterisk}{asterisk} (2 РКИ [Mohammed Saif, 2012, Bordbar, 2018]); преднизолон{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Скрипник, 2020], 2 РКИ [Bordbar, 2018])
|3 |Противоэпилептические препараты (N03) |Вальпроевая кислота{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Shahramanian, 2020]) |–
|4 |Ингибиторы протонного насоса (A02BC); Препараты для лечения угревой сыпи системного действия (D10B) |Эзомепразол{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Андреев, 2020]); изотретиноин (1 РКИ [Леденцова, 2020]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, СО — систематический обзор.
4+^.^h|Эффективность адеметионина{asterisk}{asterisk} в лечении ЛПП [<<l267,267>>, <<l269,269>>, <<l271,271>>, <<l274,274>>, <<l276,276>>–<<l280,280>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|-
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Изониазид{asterisk}{asterisk}, рифампицин{asterisk}{asterisk}, пиразинамид{asterisk}{asterisk}, этамбутол{asterisk}{asterisk}, стрептомицин{asterisk}{asterisk}, протионамид{asterisk}{asterisk}, циклосерин{asterisk}{asterisk}, аминосалициловая кислота{asterisk}{asterisk}, левофлоксацин{asterisk}{asterisk}, ципрофлоксацин{asterisk}{asterisk}, канамицин{asterisk}{asterisk}, амикацин{asterisk}{asterisk}, рифабутин{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Суханов, 2012, Суханов, 2013а, Суханов, 2013б]); противотуберкулезные препараты (1 РКИ [Суханов, 2013в]) |–
|2 |Противоопухолевые препараты (L01) |Доксорубицин{asterisk}{asterisk}, циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, фторурацил{asterisk}{asterisk}, винкристин{asterisk}{asterisk}, паклитаксел{asterisk}{asterisk}, карбоплатин{asterisk}{asterisk}, этопозид{asterisk}{asterisk}, метотрексат{asterisk}{asterisk}, цисплатин{asterisk}{asterisk}, цитарабин{asterisk}{asterisk}, прокарбазин{asterisk}{asterisk}, ритуксимаб{asterisk}{asterisk}, бортезомиб{asterisk}{asterisk} (1 СО [Noureddin, 2020]; 1 НП [Снеговой, 2015]); неуточненные (1 ККИ [Кляритская, 2013]); оксалиплатин{asterisk}{asterisk}, иринотекан{asterisk}{asterisk}, фторурацил{asterisk}{asterisk}, циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, метотрексат{asterisk}{asterisk} (1 НКИ [Santini, 2003]) |–
|3 |Иммунодепрессанты (L04); Кортикостероиды системного действия (Н02А) |Циклоспорин{asterisk}{asterisk}, лефлуномид{asterisk}{asterisk}, бетаметазон{asterisk}{asterisk}, дексаметазон{asterisk}{asterisk} (1 СО [Noureddin, 2020]); метотрексат{asterisk}{asterisk}, кортикостероиды системного действия (1 НКИ [Perlamutrov, 2014]) |–
|4 |Гормональные препараты системного действия, кроме половых гормонов и инсулинов (Н), Половые гормоны и модуляторы функции половых органов (G03), Анаболические стероиды (А14А) |Неуточненные (1 ККИ [Кляритская, 2013]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, ККИ — нерандомизированное контролируемое клиническое исследование, НКИ — нерандомизированное клиническое исследование, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, СО — систематический обзор, НП — наблюдательная программа.
4+^.^h|Эффективность #адеметионина{asterisk}{asterisk} в профилактике ЛПП [<<l270,270>>, <<l281,281>>–<<l286,286>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых недостаточно данных
|1 |Противоопухолевые препараты (L01) |Цитарабин{asterisk}{asterisk}, антрациклины и родственные соединения, этопозид{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Скрыпник, 2019]); флударабин{asterisk}{asterisk}, циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, ритуксимаб{asterisk}{asterisk}, бендамустин{asterisk}{asterisk}, винкристин{asterisk}{asterisk}, преднизолон{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Скрипник, 2020]); бевацизумаб{asterisk}{asterisk}, оксалиплатин{asterisk}{asterisk}, капецитабин{asterisk}{asterisk}, фторурацил{asterisk}{asterisk} (НКИ [Vincenzi, 2011, 2012, 2018]) |Бевацизумаб{asterisk}{asterisk}, оксалиплатин{asterisk}{asterisk} (1 СО [Benić, 2022])
|2 |Иммунодепрессанты (L04) |Метотрексат{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Угрюмова, 2010]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, ККИ — нерандомизированное контролируемое клиническое исследование
4+^.^h|Эффективность фосфолипидов в лечении ЛПП [<<l285,285>>, <<l290,290>>–<<l292,292>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|-
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Противотуберкулезные препараты(1 ККИ [Liu, 2021]; 1 МА [Li, 2023]) |–
|2 |Кортикостероиды системного действия (Н02А) |Метилпреднизолон{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Пальгова, 2017]) |–
|3 |Половые гормоны и модуляторы функции половых органов (G03) |Гестагены, эстрогены, гонадотропин хорионический{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Пальгова, 2017]) |–
|4 |Противоэпилептические препараты (N03) |Фенитоин{asterisk}{asterisk}, фенобарбитал{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Hisanaga, 1980]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, ККИ — нерандомизированное контролируемое клиническое исследование, МА — метаанализ.
4+^.^h|Эффективность орнитина в лечении ЛПП [<<l282,282>>, <<l297,297>>, <<l298,298>>, <<l301,301>>, <<l303,303>>, <<l304,304>>–<<l307,307>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|-
|1 |Противоопухолевые препараты (L01) |Циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, бортезомиб{asterisk}{asterisk}, дексаметазон{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Скрыпник, 2018]); антиметаболиты, соединения платины, алкилирующие средства, антрациклины и родственные соединения, таксаны, алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества (1 НКИ [Scheller, 1998]); неуточненные (2 НСКИ [Ларионова, 2009, Максимова, 2018], 1 СНКИ [Солдатова, 2022]); соединения платины, таксаны, антрациклины и родственные соединения (1 НКИ [Мацишевская, 2011]); циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, бортезомиб{asterisk}{asterisk} (1 СНКИ [Скрипник, 2018]) |–
|2 |ЛС, влияющие на нервную систему (N) |Клозапин (1 ККИ [Слюндин, 2010]); психолептики (1 ККИ [Остапенко, 2006]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, ККИ — нерандомизированное контролируемое клиническое исследование, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, СНКИ — сравнительное нерандомизированное клиническое исследование, НСКИ — несравнительное клиническое исследование
4+^.^h|Эффективность фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты{asterisk}{asterisk} в лечении ЛПП [<<l276,276>>, <<l277,277>>, <<l317,317>>, <<l325,325>>–<<l327,327>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|-
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Изониазид{asterisk}{asterisk}, рифампицин{asterisk}{asterisk}, пиразинамид{asterisk}{asterisk}, этамбутол{asterisk}{asterisk}, протионамид{asterisk}{asterisk}, циклосерин{asterisk}{asterisk}, аминосалициловая кислота{asterisk}{asterisk}, левофлоксацин{asterisk}{asterisk}, ципрофлоксацин{asterisk}{asterisk}, канамицин{asterisk}{asterisk}, амикацин{asterisk}{asterisk}, рифабутин{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Суханов, 2013а]); противотуберкулезные препараты (2 РКИ [Суханов, 2013б], 2 ККИ [Суханов, 2009, Шевырева, 2012]); антибактериальные препараты системного действия (1 ККИ [Павлов, 2025]) |–
|2 |Противовирусные Противовирусные препараты системного действия (J05) |Противовирусные препараты прямого действия [для лечения ВИЧ-инфекции] (1 ККИ [Шевырева, 2012]) |-
|3 |Противоопухолевые препараты (L01) |Доцетаксел{asterisk}{asterisk}, цисплатин{asterisk}{asterisk}, фторурацил{asterisk}{asterisk}footnote:[в комбинации с лучевой терапией] (1 ККИ [Иванова, 2023]) |–
|4 |Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (М01А) |НПВП (1 РКИ [Павлов, 2025]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, ККИ — нерандомизированное контролируемое клиническое исследование, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, НПВП — нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты.
4+^.^h|Эффективность фиксированной комбинации #инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты{asterisk}{asterisk} в профилактике ЛПП [<<l311,311>>, <<l318,318>>, <<l322,322>>, <<l324,324>>, <<l328,328>>–<<l330,330>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|-
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Изониазид{asterisk}{asterisk}, рифампицин{asterisk}{asterisk}, рифабутин{asterisk}{asterisk}, рифапентин, пиразинамид{asterisk}{asterisk}, этамбутол{asterisk}{asterisk}, стрептомицин{asterisk}{asterisk}, канамицин{asterisk}{asterisk}, амикацин{asterisk}{asterisk}, капреомицин{asterisk}{asterisk}, левофлоксацин{asterisk}{asterisk}, моксифлоксацин{asterisk}{asterisk}, спарфлоксацин{asterisk}{asterisk}, протионамид{asterisk}{asterisk}, этионамид{asterisk}{asterisk}, бедаквилин{asterisk}{asterisk}, линезолид{asterisk}{asterisk}, циклосерин{asterisk}{asterisk}, теризидон{asterisk}{asterisk}, аминосалициловая кислота{asterisk}{asterisk}, деламанид{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Волчегорский 2016]); противотуберкулезные препараты (1 РКИ [Коломиец, 2019]) |–
|2 |Противоопухолевые препараты (L01) |Фторурацил{asterisk}{asterisk}, доксорубицин{asterisk}{asterisk}, циклофосфамид{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Конопацкова, 2015]); этопозид{asterisk}{asterisk}, цисплатин{asterisk}{asterisk}, циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, доксорубицин{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Черенков, 2013]); цисплатин{asterisk}{asterisk}, карбоплатин{asterisk}{asterisk}, доксорубицин{asterisk}{asterisk}, циклофосфамид{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Бондаренко, 2020]); FOLFOX/FLOXfootnoteref:[n2,кальция фолинат{asterisk}{asterisk} + фторурацил{asterisk}{asterisk} + оксалиплатин{asterisk}{asterisk}], XELOXfootnote:[капецитабин{asterisk}{asterisk} + оксалиплатин], CFfootnote:[цисплатин{asterisk}{asterisk} + фторурацил{asterisk}{asterisk}], DCFfootnote:[доцетаксел{asterisk}{asterisk} + цисплатин{asterisk}{asterisk} + фторурацил{asterisk}{asterisk}], XPfootnote:[капецитабин{asterisk}{asterisk} + цисплатин{asterisk}{asterisk}] (1 ККИ [Дрогомирецкая, 2018]); FOLFOXfootnoteref:[n2], FOLFIRIfootnote:[кальция фолинат{asterisk}{asterisk} + фторурацил{asterisk}{asterisk} + иринотекан{asterisk}{asterisk}] (кальция фолинат{asterisk}{asterisk}, фторурацил{asterisk}{asterisk}, иринотекан{asterisk}{asterisk}) (1 ККИ [Конопацкова, 2016]); фторурацил{asterisk}{asterisk}, цисплатин{asterisk}{asterisk}, метотрексат{asterisk}{asterisk}footnote:[в комбинации с лучевой терапией] (1 ККИ [Матякин, 2013]); неуточненные (1 РКИ [Туманян, 2022]) |–
|3 |ЛС, влияющие на нервную систему (N) a| Севофлуран{asterisk}{asterisk}, ропивакаин{asterisk}{asterisk}, лидокаин{asterisk}{asterisk}, мидазолам{asterisk}{asterisk}, фентанил{asterisk}{asterisk}, нефопам (1 РКИ [Туманян, 2022]); галоперидол{asterisk}{asterisk}, трифлуоперазин{asterisk}{asterisk} (1 ККИ [Филиппова, 2019]) |–
|4 |Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (М01А) |НПВП (1 РКИ [Туманян, 2022]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, ККИ — нерандомизированное контролируемое клиническое исследование, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, НПВП — нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты
4+^.^h|Эффективность #бициклола в лечении ЛПП [<<l336,336>>, <<l337,337>>, <<l339,339>>, <<l342,342>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|-
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины (1 РКИ [Tang, 2022], 1 СО [Niu, 2021]); Противотуберкулезные препараты(1 РКИ [Tang, 2022], 1 СО [Niu, 2021]) |–
|2 |Противоопухолевые препараты (L01) |Неуточненные (1 РКИ [Tang, 2022]) |–
|3 |Иммунодепрессанты (L04) |Неуточненные (1 РКИ [Tang, 2022]) |–
|4 |Гормональные контрацептивы системного действия (G03A), анаболические стероиды (А14А) |Гормональные контрацептивы системного действия, анаболические стероиды (1 РКИ [Tang, 2022]) |–
|5 |Гиполипидемические средства (C10) |Аторвастатин{asterisk}{asterisk}, симвастатин{asterisk}{asterisk}, (1 РКИ [Naiqiong, 2017], 1 СО [Niu, 2021]); неуточненные (1 РКИ [Tang, 2022]) |–
|6 |ЛС, влияющие на нервную систему (N) |Неуточненные (1 РКИ [Tang, 2022]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, СО — систематический обзор.
4+^.^h|Эффективность #бициклола в профилактике ЛПП [<<l336,336>>, <<l338,338>>, <<l340,340>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|-
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Изониазид{asterisk}{asterisk}, рифампицин{asterisk}{asterisk}, пиразинамид{asterisk}{asterisk}, этамбутол{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Chu, 2015], 1 СО [Niu, 2021]) |–
|2 |Противоопухолевые препараты (L01) |FOLFOXfootnote:[кальция фолинат{asterisk}{asterisk}, фторурацил{asterisk}{asterisk}, оксалиплатин{asterisk}{asterisk}], XELOXfootnote:[капецитабин{asterisk}{asterisk}, оксалиплатин{asterisk}{asterisk}], CHOPfootnote:[циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, доксорубицин{asterisk}{asterisk}, винкристин{asterisk}{asterisk}, преднизолон{asterisk}{asterisk}], доцетаксел{asterisk}{asterisk}, паклитаксел{asterisk}{asterisk}, гемцитабин{asterisk}{asterisk}, иринотекан{asterisk}{asterisk}, этопозид{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Li, 2014], 1 СО [Niu, 2021]) |–
|3 |Кортикостероиды системного действия (Н02А) |Преднизолон{asterisk}{asterisk} (1 РКИ [Li, 2014], 1 СО [Niu, 2021]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, СО — систематический обзор.
4+^.^h|Эффективность морфолиния тиазотата в лечении ЛПП [<<l348,348>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|-
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Противотуберкулезные препараты (1 НКИ [Шовкун, 2013]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, НКИ — нерандомизированное клиническое исследование.
4+^.^h|Эффективность #морфолиния тиазотата в профилактике ЛПП [<<l347,347>>–<<l349,349>>, <<l351,351>>]
^.^h|№ ^.^h|Этиология ЛПП (группа ЛС) ^.^h|ЛС (причина ЛПП), для которых показан положительный эффект ^.^h|-
|1 |Противомикробные препараты системного действия (J) |Антибактериальные препараты системного действия (1 НКИ [Гречканев, 2012]); противотуберкулезные препараты(1 РКИ [Шовкун, 2025]; 1 НКИ [Шовкун, 2013]) |–
|2 |Противоопухолевые препараты (L01) |Доксорубицин{asterisk}{asterisk}, циклофосфамид{asterisk}{asterisk}, винкристин{asterisk}{asterisk}, ритуксимаб{asterisk}{asterisk} (1 НКИ [Кольцов, 2023]) |–
|3 |Антигистаминные средства системного действия (R06) |Антигистаминные средства системного действия (1 НКИ [Гречканев, 2012]) |–
|4 |Антитромботические средства (В01) |Антиагреганты кроме гепарина (1 НКИ [Гречканев, 2012]) |–
4+|*Примечания:* ЛС — лекарственное средство, ЛПП — лекарственное поражение печени, НКИ — нерандомизированное клиническое исследование.
|===

[[tablA3-8]]
[caption="Таблица A3.8. "]
.Критерии больницы Королевского Колледжа при ЛПП [<<l182,182>>]

[width="100%",cols="50%,50%",options="header"]
|===
^.^|ОПН, вызванная парацетамолом{asterisk}{asterisk} ^.^|Непарацетамоловая ОПН других
|Артериальное pH<7,3 или |МНО>6,5 или
a|3 из 3 критериев:

- МНО>6,5;

- сывороточный креатинин >300 мкмоль\л;

- печеночная энцефалопатии (степени III или IV) a|3 из 5 критериев:

- возраст <11 или >40 лет;

- сывороточный билирубин >300 мкмоль\л;

- время от начала желтухи до комы >7 дней;

- МНО>3,5;

- лекарственная токсичность независимо от того, была ли она причиной острой печеночной недостаточности
|===

*Прогностические модели:*

*{empty}1. Прогностическая модель группы по ОПН — Acute liver failure study group (ALFSG) для прогнозирования 21-дневной выживаемости без трансплантации (transplant-free survival, TFS) у пациентов с ОПН* [<<l180,180>>].

Log-шансы TFS = 2,67 – 0,95 (энцефалопатия) + 1,56 (этиология) — 1,25 (использование вазопрессоров) — 0,70 (билирубин) — 1,35 (МНО),

где печеночная энцефалопатия стадия 1 – 2 = 0, стадия 3 – 4 = 1, этиология: 1 = известна (парацетамол{asterisk}{asterisk}/беременность/ишемия/HAV), 0 = другое.

Модель преобразовывается в прогнозируемую вероятность TFS с помощью следующей формулы:

Прогнозируемая TFS = 1/(1 + e(–1*Log шансы TFS)).

Прогноз >20% вероятности TFS является показанием для постановки в лист ожидания ТП.

*{empty}2. Прогностическая модель MELD (Model for End-Stage Liver Disease)*

MELD = (0,957 * ln(креатинин сыворотки, мг/дл * 88,4footnote:[коэффициент пересчета креатинина из мг/дл в мкмоль/л]) + 0,378 * ln(билирубин сыворотки, мг/дл * 117,104footnote:[коэффициент пересчета билирубина из мг/дл в мкмоль/л]) + 1,120 * ln(МНО) + 0,643) * 10 (при проведении гемодиализа как минимум дважды за последние 7 дней креатинин равняется 4.0 мг/дл),

где ln — натуральный логарифм;

МНО — международное нормализованное отношение.

Значения <1 мг/дл (<88,4 мкмоль/л креатинина и <17,104 мкмоль/л билирубина) принимаются равными 1.

Интерпретация: для ЛПП неблагоприятный жизненный прогноз ассоциирован со значением МELD>19.

*Показатели степени срочности трансплантации (в соответствии с критериями UNOS):*

Статус 1: острая печеночная недостаточность у взрослых, острая или хроническая недостаточность у ребенка (менее 18 лет) с ожидаемым прогнозом жизни без трансплантации печени менее 7 дней при нахождении в палате ОРИТ.

Статус 2А: хроническое заболевание печени с ожидаемой продолжительностью жизни без трансплантации печени менее 7 дней при нахождении в ОРИТ.

Статус 2В: пребывание в ОРИТ не менее 5 дней по поводу острой печеночной недостаточности.

Статус 3: необходимость постоянного пребывания в стационаре.

[[tablA3-9]]
[caption="Таблица A3.9. "]
.Определение статуса неотложности пациентов в листе ожидания трансплантации печени (по UNOS)

[width="100%",cols="20%,30%,50%",options="!header"]
|===
h|Статус 1 |Острая печеночная недостаточность |Пациенты с острой печеночной недостаточностью, или пациенты с первичной дисфункцией трансплантата или тромбозом печеночной артерии, развившимся в первые недели после трансплантации, или дети с декомпенсированным ЦП, требующие постоянного нахождения в отделении интенсивной терапии
h|Статус 2A |Декомпенсированное заболевание печени и ожидаемая продолжительность жизни менее 7 дней |Балл по шкале CTP (Сhild-Turcotte-Pugh) ≥10, нахождение в отделении интенсивной терапии и ожидаемая продолжительность жизни менее 7 дней
h|Статус 2В |Декомпенсированное хроническое заболевание печени |Балл по шкале CTP 7–10 в сочетании с рефрактерными к лечению осложнениями синдрома портальной гипертензии или наличием гепатоцеллюлярной карциномы следующих параметров: 1 очаг до 5 см или ≤3 очагов до 3 см каждый при отсутствии признаков метастазирования
h|Статус 3 |Стабильное хроническое заболевание печени |Балл по шкале CTP ≥7
|===

== Приложение Б. Алгоритмы действий врача 

[[picБ1]]
[caption="Рис. Б1. "]
.Алгоритм действий при подозрении на ЛПП
image::image7.jpg[]

_АГМА — антигладкомышечные антитела, АМА — антимитохондриальные антитела, МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография, нРИФ — непрямой метод реакции иммунофлуоресценции, ПЦР — полимеразная цепная реакция, ТТГ — тиреотропный гормон, ЭУС — эндосонография панкреатобилиарной зоны, УЗДГ — ультразвуковая допплерография, КТ — компьютерная томография._

[[picБ2]]
[caption="Рис. Б2. "]
.Тактика лечения гепатотоксичности, ассоциированной с применением ИКТ (практические рекомендации RUSSCO, 2024, с изменениями)
image::image9.jpg[]

_ГКС — глюкокортикоиды, ИКТ — ингибиторы иммунных контрольных точек, б/х — биохимический, ХТ — противоопухолевая химиотерапия._

== Приложение В. Информация для пациента 

В случае необходимости или собственного желания пациента приема каких-либо лекарственных препаратов, в том числе фитопрепаратов и БАД, необходимо проконсультироваться с врачом. Самостоятельный прием подобного рода медикаментов и пищевых добавок может быть очень опасным. Самостоятельное изучение инструкции по применению лекарственных средств часто не оказывает помощи пациенту в этом вопросе, поскольку этот документ может содержать неполную либо непонятную для некомпетентного в медицине лица информацию.

Также необходимо консультироваться с врачом при необходимости приема одновременно нескольких лекарственных препаратов, поскольку эта ситуация усиливает риск развития лекарственного поражения печени. Необходимо помнить, что потенциально смертельным вследствие развития острой печеночной недостаточности может стать прием больших доз такого широко распространенного жаропонижающего препарата, как парацетамол{asterisk}{asterisk}.

Следует незамедлительно сообщать о развитии любых симптомов, появившихся на фоне или вскоре после приема новых лекарственных средств или биодобавок. Должны особенно насторожить следующие симптомы: желтушное окрашивание склер, ощущение боли/дискомфорта в животе, тошнота/рвота, зуд кожных покровов, появление светлого кала и темный цвет мочи, лихорадка, выраженная слабость. Самолечение в случаях появления симптоматики недопустимо и может быть очень опасным.

== Приложение Г1–ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях 

=== Приложение Г1. Шкала RUCAM для количественной оценки причинно-следственной связи в случаях предполагаемого ЛПП [<<l147,147>>]

*Название на русском языке:* –

*Оригинальное название (если есть):* Шкала CIOMS/RUCAM (Councils for International Organizations of Medical Science/Roussel Uclaf Causality Assessment Method)

*Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией):*

[arabic]
. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs-I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol. 1993; 46(11): 1323-30. doi: 10.1016/0895-4356(93)90101-6.

. Benichou C, Danan G, Flahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs-II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol. 1993; 46(11): 1331-6. doi: 10.1016/0895-4356(93)90102-7.

*Тип (подчеркнуть):*

* шкала оценки

* индекс

* вопросник

* другое (уточнить):

*Назначение:* используется для количественной оценки причинно-следственной связи в случаях предполагаемого ЛПП.

*Содержание (шаблон):* учитывает клинические и биохимические данные, оценку вероятности других заболеваний печени и пробу с повторным назначением препарата. Состоит из 2 частей, заполняется та часть, которая соответствует тому или иному лабораторному типу в соответствии с показателя R.

*_А. Обновленная шкала RUCAM для гепатоцеллюлярного повреждения_*

[width="100%",cols="90%,^.^10%",options="header"]
|===
^.^|Признаки гепатоцеллюлярного повреждения печени ^.^|Балл
2+|{empty}1. Временной интервал между началом приема лекарственных препаратов (ЛП) / растительных средств (РС) и началом реакции:
a|* 5–90 (повторное назначение: 1–15 дней); |+2
a|* <5 или >90 (повторное назначение: >15 дней). Альтернативно: время начала от прекращения ЛП/РС; |+1
a|* ≤15 дней (исключение для медленно метаболизирующихся веществ: >15 дней) |+1
2+|{empty}2. Изменение уровня АЛТ после прекращения приема ЛП/РС. Доля различий между пиком АЛТ и верхней границы нормы (ВГН):
a|* снижение ≥50% за 8 дней; |+3
a|* снижение ≥50% за 30 дней; |+2
a|* нет данных или дальнейшее использование ЛП/РС; |0
a|* снижение ≥50% после 30 дней; |0
a|* снижение <50% после 30 дней или повторное повышение |–2
2+|{empty}3. Факторы риска:
a|* употребление алкоголя (текущее, в алкогольных единицах в день, >2 для женщин, >3 для мужчин); |+1
a|* употребление алкоголя (текущее в алкогольных единицах в день: ≤2 для женщин, ≤3 для мужчин); |0
a|* возраст ≥55 лет; |+1
a|* возраст <55 лет |0
2+|{empty}4. Сопутствующие ЛП/РС:
a|* нет или нет данных; |0
a|* сопутствующий прием ЛП/РС, не связанный с началом реакции; |0
a|* сопутствующий прием ЛП/РС, совпадающий или близкий по времени к началу ЛПП; |-1
a|* сопутствующий прием ЛП/РС, известного как гепатотоксин, совпадающий или близкий по времени к началу ЛПП. Наличие данного признака отменяет предыдущие баллы, набранные в этом пункте; |02
a|* сопутствующий прием ЛП/РС с доказанной ролью в этом случае (положительная реакция на повторное назначение или подтверждение тестами). |03
a|{empty}5. Поиск альтернативных причин.

Группа I (7 причин):

* инфекция вирусом гепатита А (НAV): анти-HAV-IgM;

* инфекция вирусом гепатита В (HBV): HBsAg, анти-HBc-IgM, HBV-ДНК;

* инфекция вирусом гепатита С (HCV): анти-HCV, HCV-РНК;

* инфекция вирусом гепатита E: анти-HEV-IgM, анти-HEV-IgG, HEV-РНК;

* УЗИ / цветное допплеровское УЗИ сосудов печени / эндосонография / КТ / МРТ гепатобилиарной системы;

* злоупотребление (AСT/AЛT≥2);

* острый недавний случай гипотензии (в особенности при наличии заболевания сердца как основного заболевания).

Группа II (5 причин):

* осложнения основного заболевания (заболеваний), таких как сепсис, метастатическая злокачественная опухоль печени, аутоиммунный гепатит, хронический гепатит В или С, первичный билиарный холангит или склерозирующий холангит, генетические заболевания печени;

* инфекция, обнаруживаемая с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и изменения титра антител:

- цитомегаловирус (анти-CMV-IgM, анти-CMV-IgG);

- вирус Эпштейна — Барр (анти-EBV-IgM, анти-EBV-IgG);

- вирус простого герпеса (анти-HSV-IgM, анти-HSV-IgG);

- вирус Varicella zoster (ветряной оспы) — VZV (анти-VZV-IgM, анти-VZV-IgG). |
2+|Оценка групп I и II:
a|* все причины из групп I и II обоснованно исключены; |+2
a|* обоснованно исключены 7 причин из группы I; |+1
a|* обоснованно исключены 6 или 5 причин из группы I; |0
a|* обоснованно исключены менее чем 5 причин из группы I; |-2
a|* альтернативная причина высоковероятна |-3
2+|{empty}6. Предшествующая гепатотоксичность ЛП/РС:
a|* реакция маркирована в инструкции к продукту; |+2
a|* реакция опубликована, но не маркирована в инструкции; |+1
a|* реакция неизвестна |0
2+|{empty}7. Ответ на непреднамеренное повторное воздействие
a|* двукратное увеличение АЛТ после приема только одного ЛП/РС, при условии, что AЛT<5 ВГН перед повторным воздействием; |+3
a|* двукратное увеличение АЛТ после приема ЛП/РС, данного уже во время текущей первичной реакции; |+1
a|* повышение AЛT, не превышающее ВГН, в тех же условиях, что и при первом назначении; |-2
a|* другие ситуации |0
|===

*Обновленная шкала RUCAM для холестатического или смешанного повреждения*

[width="100%",cols="90%,^.^10%",options="header"]
|===
^.^|Признаки холестатического или смешанного повреждения печени ^.^|Балл
2+|{empty}1. Временной интервал между началом приема ЛП/РС и началом реакции:
a|* 5–90 дней (повторное назначение: 1–90 дней); |+2
a|* <5 или >90 дней (повторное назначение: >90 дней). |+1
a|Альтернативно: время начала от момента прекращения ЛП/РС:

* ≤30 дней (исключение для медленно метаболизирующихся веществ: >30 дней) |+1
2+|{empty}2. Изменение уровня ЩФ после прекращения приема ЛП/РС.

Процент различий между пиком ЩФ и ВГН:
a|* снижение ≥50% за 180 дней; |+2
a|* снижение <50% за 180 дней; |+1
a|* нет данных или дальнейшее использование ЛП/РС |0
2+|{empty}3. Факторы риска:
a|* употребление алкоголя (текущее в алкогольных единицах в день: >2 для женщин, >3 для мужчин); |+1
a|* употребление алкоголя (текущее в алкогольных единицах в день: ≤2 для женщин, ≤3 для мужчин); |0
a|* беременность; |+1
a|* возраст ≥55 лет; |+1
a|* возраст <55 лет |0
2+|{empty}4. Сопутствующий прием ЛП/РС:
a|* нет или нет данных; |0
a|* сопутствующий прием ЛП/РС, не связанный с началом реакции; |0
a|* сопутствующий прием ЛП/РС, совпадающий или близкий по времени к началу ЛПП; |-1
a|* сопутствующий прием ЛП/РС, известного как гепатотоксин, совпадающий или близкий по времени к началу ЛПП; |-2
a|* сопутствующий прием ЛП/РС с доказанной ролью в данном случае (положительная реакция на повторное назначение или подтверждение тестами) |-3
a|{empty}5. Поиск альтернативных причин.

Группа I (7 причин):

* инфекция вирусом гепатита А (НAV): анти-HAV-IgM;

* инфекция вирусом гепатита В (HBV): HBsAg, анти-HBc-IgM, HBV-ДНК;

* инфекция вирусом гепатита С (HCV): анти-HCV, HCV-РНК;

* инфекция вирусом гепатита E (HEV): анти-HEV-IgM, анти-HEV-IgG, HEV-РНК;

* УЗИ / цветное доплеровское УЗИ сосудов печени / эндосонография / КТ / МРТ гепатобилиарной системы;

* злоупотребление алкоголем (AСT/AЛT ≥ 2);

* острый недавний случай гипотензии (в особенности при наличии заболевания сердца как основного заболевания).

Группа II (5 причин):

* осложнения основного заболевания (заболеваний), таких как сепсис, метастатическая злокачественная опухоль печени, аутоиммунный гепатит, хронический гепатит В или С, первичный билиарный холангит или склерозирующий холангит, генетические заболевания печени;

* инфекция, обнаруживаемая с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и изменения титра антител:

- цитомегаловирус (анти-CMV-IgM, анти-CMV-IgG);

- вирус Эпштейна — Барр (анти-EBV-IgM, анти-EBV-IgG);

- вирус простого герпеса (анти-HSV-IgM, анти-HSV-IgG);

- вирус Varicella zoster (ветряной оспы) (анти-VZV-IgM, анти-VZV-IgG). |
2+|Оценка групп I и II:
a|* все причины из групп I и II обоснованно исключены; |+2
a|* обоснованно исключены 7 причин из группы I; |+1
a|* обоснованно исключены 6 или 5 причин из группы I; |0
a|* обоснованно исключены менее чем 5 причин из группы I; |-2
a|* альтернативная причина высоковероятна |-3
2+|{empty}6. Предшествующая гепатотоксичность ЛП/РС:
a|* реакция маркирована в инструкции к продукту; |+2
a|* реакция опубликована, но не маркирована; |+1
a|* реакция неизвестна |0
2+|{empty}7. Ответ на непреднамеренное повторное воздействие:
a|* удвоение ЩФ после приема только одного ЛП/РС, при условии, что ЩФ<2 ВГН перед повторным воздействием; |+3
a|* удвоение ЩФ после приема ЛП/РС, данного уже во время текущей первичной реакции; |+1
a|* повышение ЩФ, не превышающее ВГН, в тех же условиях, что и при первом назначении; |-2
a|* другие ситуации |0
|===

*Ключ (интерпретация):*

≤0 баллов — ЛПП исключено;

1–2 балла — ЛПП маловероятно;

3–5 баллов — ЛПП возможно;

6–8 баллов — ЛПП вероятно;

≥9 баллов — ЛПП с высокой степенью вероятности.

=== Приложение Г2. Критерии тяжести гепатотоксичности Национального института рака США (CTCAE), версия 5 (от ноября 2017 г.)

*Название на русском языке:* Критерии тяжести гепатотоксичности Национального института рака США (CTCAE), версия 5 (от ноября 2017 г.)

*Оригинальное название (если есть):* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0, published Nov 2017.

*Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией):* https://dctd.cancer.gov/research/ctep-trials/for-sites/adverse-events/ctcae-v55x7.pdf

*Тип (подчеркнуть):*

* шкала оценки

* индекс

* вопросник

* другое (уточнить):

*Назначение:* используется для оценки степени тяжести гепатотоксичности при противоопухолевой терапии.

*Содержание (шаблон):* критерии тяжести основаны на кратности отклонений от ВГН или средних базовых значений показателей состояния печени в сыворотке крови (АЛТ, АСТ, ГГТ и ЩФ), а также клинических и инструментальных данных.

[width="100%",cols="20%,20%,20%,20%,20%",options="!header"]
|===
.2+^.^h|Параметр 4+^.^h|Степень гепатотоксичности (G)
^.^h|1 ^.^h|2 ^.^h|3 ^.^h|4
h|Щелочная фосфатаза (ЩФ) |<2,5 ВГН, если исходные значения были в норме, 2,0-2,5 x исходного значения, если были выше нормы |> 2,5–5,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 2,5–5,0 x исходного значения, если были выше нормы |> 5,0–20,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 5,0–20,0 x исходного значения, если были выше нормы |>20,0 ВГН, если исходные значения были в норме, >20,0 x исходного значения, если были выше нормы
h|Общий билирубин |<1,5 ВГН, если исходные значения были в норме, > 1,0-1,5 x исходного базового значения, если были выше нормы |> 1,5–3,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 1,5–3,0 x исходного значения, если были выше нормы |>3,0–10,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 3,0–10,0 x исходного значения, если были выше нормы |> 10,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 10,0 x исходного значения, если были выше нормы
h|Гамма-глутамил-трансфераза (ГГТ) |<2,5 ВГН, если исходные значения были в норме, 1,5-3,0 x исходного значения, если были выше нормы |> 2,5–5 ВГН, если исходные значения были в норме, > 2,5–5,0 x исходного значения, если были выше нормы |>5–20 ВГН, если исходные значения были в норме, > 5,0–20,0 x исходного значения, если были выше нормы |>20 ВГН, если исходные значения были в норме, >20,0 x исходного значения, если были выше нормы
h|Аспартатаминотрасфераза (АСТ) |< 3,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 1,5-3,0 x исходного значения, если были выше нормы |> 3,0–5,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 3,0-5,0 x исходного значения, если были выше нормы |> 5,0–20,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 5,0-20,0 x исходного значения, если были выше нормы |>20,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 20,0 x исходного значения, если были выше нормы
h|Аланинаминотрансфераза (АЛТ) |< 3,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 1,5-3,0 x исходного значения, если были выше нормы |> 3,0–5,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 3,0-5,0 x исходного значения, если были выше нормы |> 5,0–20,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 5,0-20,0 x исходного значения, если были выше нормы |>20,0 ВГН, если исходные значения были в норме, > 20,0 x исходного значения, если были выше нормы
h|Печёночная недостаточность |Нет |Нет |Астериксис (хлопающий тремор), умеренная энцефалопатия, ограничение самообслуживание |Тяжёлая печеночная энцефалопатия, кома
h|Портальный кровоток |Норма |Снижена скорость портального кровотока |Ретроградный кровоток, варикозное расширение вен пищевода (ВРВП)/асцит |Состояние, требующее экстренного оперативного вмешательства
|===

*Ключ (интерпретация):*

Степень гепатотоксичности присваивается по наихудшему показателю.

