image::image000.png[]

= Кистозный фиброз (муковисцидоз)

Клинические рекомендации

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: *E84*

Год утверждения (частота пересмотра): *2025*

Пересмотр не позднее: *2027*

ID: *372_3*

Возрастная категория: *Взрослые, Дети*

Специальность:

Разработчик клинической рекомендации *Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское респираторное общество, Российское трансплантологическое общество, Ассоциация детских врачей Московской области*

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава России

== Список сокращений

АБЛА – аллергический бронхолегочный аспергиллез

АБП – антибактериальные препараты системного действия

АБТ – антибактериальная терапия

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж

БОС – бронхообструктивный синдром

БЭ – бронхоэктазы

БЭН – белково-энергетическая недостаточность

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВГН – верхняя граница нормы

ВРВП – варикозно расширенные вены пищевода

ГВНП CFTR – Генетические варианты нуклеотидной последовательности гена CFTR

ГГТ – гамма-глутамилтрансфераза

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКБ – желчнокаменная болезнь

ИА – инвазивный аспергиллез

ИВД – для in vitro диагностики

ИКСИ – интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида

ИМТ – индекс массы тела

ИРТ – иммунореактивный трипсин

КИФВД – комплексное исследование функции внешнего дыхания

КС – кортикостероиды системного действия

КНТ– кинезитерапия

КТ – компьютерная томография

КТ ОНП – компьютерная томография околоносовых пазух (спиральная компьютерная томография придаточных пазух носа/компьютерная томография придаточных пазух носа, гортани)

ЛС – лекарственные средства

МБЛ – карбапенемазы класса металло-β-лактамаз

МГМ – молекулярно-генетические методы

МВ – муковисцидоз

МВТР – муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости (CFTR – Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator)

МАСД – муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет (CFRD- cystic fibrosis related diabetes)

МО – медицинская организация

МПК – минимальная подавляющая концентрация

МРТ – магнитно-резонансная томография

НГОБ – неферментирующие грамотрицательные бактерии

НВЛ – неинвазивная вентиляция легких

НПВП – нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты

НТБМ – нетуберкулезные микобактерии

НТГ – нарушение толерантности к глюкозе

ОДН – острая дыхательная недостаточность

ОНП – околоносовые пазухи

ОРИ – острая респираторная инфекция

ОФВ~1~ – объем форсированного выдоха за секунду

ОЕЛ – общая емкость легких

ОО – остаточный объем легких

ПБС – псевдо-Барттер синдром (синдром псевдо-Барттера)

ПГТ-М – преимплантационное генетическое тестирование на муковисцидоз (A10.20.001 Преимплантационное генетическое тестирование)

ПГТТ – пероральный глюкозотолерантный тест (A12.22.005 Проведение глюкозотолерантного теста)

ПН – полипы носа

ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты

ПЦД – первичная цилиарная дискинезия

ПЦР – полимеразно-цепная реакция

РС -вирус – респираторно-синцитиальный вирус

СДИО – синдром дистальной интестинальной обструкции

СДЛА – систолическое давление в легочной артерии

СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита

СЦТ – среднецепочечные триглицериды

ТЛ – трансплантация легких

ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии

УДХК – урсодезоксихолевая кислота

ФОЕ – функциональный остаточный объем легких

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

ХАЛ – хронический аспергиллез легких

ХРС – хронический риносинусит

ЦОГ-2 – ингибиторы циклооксигеназы-2 (нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты группы коксибы)

ЦТ– центр трансплантации

ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия

ЭВМ – электронно-вычислительная машина

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение

Эхо-КГ – эхокардиография

ΔISC – плотность тока короткого замыкания

ASSR тест – auditory steady-state response (регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны)

APRI – AST to Platelet Ratio Index (отношения уровня АСТ к тромбоцитам)

Bcc – _Burkholderia cepacia_ complex

CGM – continuous glucose monitoring (непрерывный мониторинг глюкозы/ исследование уровня глюкозы в крови методом непрерывного мониторирования)

CLSI – Clinical and Laboratory Standards Institute (Институт клинических и лабораторных стандартов)

EUCAST – EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам

MENSURA Mese Espanola de Normalizacion de la Suseptibilitad y Resistencia a los Antimicrobianos – Испанский совет по стандартизации чувствительности и резистентности к антибиотикам

MLPA – мультиплексная лигазная зондовая амплификация

MRSA – methicillin-resistant _Staphylococcus aureus_ (метициллинрезистентный _Staphylococcus aureus_)

MSSA – methicillin-sensitive _Staphylococcus aureus_ (метициллинчувствительный _Staphylococcus aureus_)

NYHA – классификация хронической сердечной недостаточности по функциональному классу (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)

PI – классический муковисцидоз с абсолютной панкреатической недостаточностью

PS – классический муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы

QFMP – количественная флуоресцентная мультиплексная ПЦР

== Термины и определения

*E84.0 - Кистозный фиброз с лёгочными проявлениями* (МКБ-10 - E84.0) или классический муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы (PS) - случаи с нормальной экзокринной функцией поджелудочной железы, подтвержденной результатами лабораторного исследования (отсутствие нейтрального жира в копрограмме, уровень панкреатической эластазы-1 в стуле не ниже 200 мкг/г кала). При генетическом исследовании выявляются мутации, при которых функция поджелудочной железы остается относительно сохранной.

*E84.8 - Кистозный фиброз с другими проявлениями* (МКБ10 - E84.8) или классический муковисцидоз с панкреатической недостаточностью (PI) соответствует классическому муковисцидозу с абсолютной панкреатической недостаточностью без и с осложнениями.

*Хроническая панкреатическая недостаточность* у пациентов с кистозным фиброзом (муковисцидозом) определяется активностью панкреатической эластазы-1 в стуле: колебания активности эластазы-1 в стуле от 100 до 200 мкг/г кала свидетельствуют об умеренной степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы; снижение показателя активности эластазы-1 в стуле менее 100 мкг/г кала выявляет тяжелую степень панкреатической недостаточности.

*Стадии фиброза* у пациентов с кистозным фиброзом (муковисцидозом) устанавливаются по шкале METAVIR (Приложение Г1): F1 – фиброз только портальных трактов; F2 – портальный фиброз с одиночными септами; F3 – фиброз портальных трактов с множественными септами без цирроза; F4 – цирроз.

*Жизненными показаниями* при муковисцидозе являются рецидивирующие лёгочные кровотечения, рецидивирующий пневмоторакс, ДН (дыхательная недостаточность) и СН (сердечная недостаточность) любой степени. При наличии выше указанных "жизненных показаний" по решению врачебной комиссии могут быть назначены препараты по торговому наименованию.

Жизненные показания определяет врачебная комиссия медицинской организации, в которой оказывается помощь пациенту по получению медицинского обеспечения (приказ Минздрава России от от 24 ноября 2021 г. №1094н.

== 1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

=== 1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

*Кистозный фиброз (муковисцидоз, МВ)* — аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание, характеризующееся поражением всех экзокринных желёз, а также жизненно важных органов и систем [<<l1,1>>, <<l2,2>>].

=== 1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Ген _CFTR_ (МВТР - трансмембранный регулятор проводимости муковисцидоза) был идентифицирован в 1989 г. Ген расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию одноимённого белка. Последние исследования показали, что МВТР является собственно хлоридным каналом.

Белок МВТР локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), он регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) между этими клетками и межклеточной жидкостью. По состоянию на 25 сентября 2024 года на веб-сайте международного проекта CFTR2 (https://cftr2.org) представлены всего 1167 генетических вариантов нуклеотидной последовательности гена _CFTR_ (ГВНП _CFTR_), из них 1085 клинически значимых (патогенных). Они препятствуют синтезу белка CFTR, его транспорту к апикальной мембране клетки или нарушают его функцию в качестве канала анионов хлора. В зависимости от влияния на функцию белка CFTR все варианты нуклеотидной последовательности гена _CFTR_ подразделяют на 7 основных классов [<<l3,3>>, <<l4,4>>].

Известно, что один и тот же вариант может вызвать несколько видов нарушения структуры или функции белка, и не для всех вариантов нуклеотидной последовательности гена _CFTR_ определен класс.

Согласно данным национального регистра наиболее часто встречаются следующие мутации: F508del (52,8%), СFTRdele2,3 (6,21%), E92K (3%), 2143delT (2,15%), 3849+10kbC>T (2,02%), W1282X (1,9%), 2184insA (1,85%), 1677delTA (1,81%), N1303K (1,54%), G542X (1,35%), L138ins (1,24%) [<<l5,5>>].

Мутации гена _CFTR_ нарушают не только транспорт, но и секрецию ионов хлора. При затруднении их прохождения через клеточную мембрану увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, нарушается электрический потенциал просвета, что вызывает изменение электролитного состава и дегидратацию секрета желез внешней секреции. В результате выделяемый секрет становится чрезмерно густым и вязким. При этом страдают легкие, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочная железа, мочеполовая система (табл. <<tabl1,1>>) [<<l1,1>>, <<l5,5>>].

[[tabl1]]
[caption="Таблица 1. "]
.Патогенез МВ

[width="100%",cols="20%,40%,40%",options="header"]
|===
^.^|Органы и системы ^.^|Патологические процессы ^.^|Конечный результат
|Легкие |Бронхообструкция, снижение толерантности к инфекции, колонизация дыхательных путей _Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa)_ и другими патологическими микроорганизмами, хроническое воспаление дыхательных путей, бронхоэктазы, деструкция паренхимы легких |Дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, сердечная недостаточность
|Поджелудочная железа |Обструкция протоков железы, появление кист, недостаточность поджелудочной железы (внутренне - и внешнесекреторная), кишечная мальабсорбция |Мекониевый илеус. Нарушение стула (частый, жирный, зловонный, обильный), снижение нутритивного статуса (у детей – отставание в развитии), авитаминозы, выпадения прямой кишки, сахарный диабет
|Печень |Холестаз, холелитиаз |Цирроз печени, синдром портальной гипертензии, гиперспленизм, печеночная недостаточность, желчнокаменная болезнь (ЖКБ)
|Кишечник |Увеличение вязкости/адгезивности каловых масс |Кишечная непроходимость, СДИО, Выпадения прямой кишки
|Околоносовые пазухи |Обструкция соустий околоносовых пазух, застой слизи в пазухах, колонизация слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух патологической микрофлорой (в том числе _P. aeruginosa_), формирование полипов в околоносовых пазухах с распространением в полость носа |Хронический риносинусит, полипы в околоносовых пазухах и полости носа
|Электролитный баланс |Гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз |Синдром псевдо-Барттера – синдром потери солей
|Репродуктивная система (у мужчин) |Обструкция и последующая атрезия выносящих протоков яичек. Азооспермия |Бесплодие
|===

Прогрессирование легочной и сердечной недостаточности является наиболее частой причиной смерти пациентов (95%).

Спектр микроорганизмов, связанных с инфекциями дыхательных путей у пациентов с МВ продолжает расширяться и исследования микробиома легких у данной категории пациентов демонстрируют сложный синергизм между культивируемыми и некультивируемыми микроорганизмами. Микробиологическая диагностика у пациентов с МВ имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать при организации работы с данной категорией пациентов.

Чаще всего в отделяемом нижних дыхательных путей у пациентов с МВ выявляются _S. aureus, P. aeruginosa, B. cepacia complex, S. maltophilia, Achromobacter spp._ Более типичные респираторные патогены, такие как _H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis_ также могут играть важную роль в развитии бронхолегочного процесса. У пациентов с МВ может встречается хроническая колонизация микроорганизмами порядка _Enterobacterales_.

Имеются наблюдения выделения из нижних дыхательных путей пациентов с МВ неферментирующих грамотрицательных бактерий (НГОБ _Burkholderia gladioli, Inquilinus spp., Ralstonia spp., Cupriavidus spp., Pandoraea spp._) Данные виды являются близкородственными, имеют генетическое сходство с бактериями рода _Burkholderia._ Они редко выделяются у пациентов с МВ, однако описаны случаи выделения их при хронической инфекции. Нет достаточного количества исследований, указывающих на возможность передачи штаммов от пациента к пациенту.

Другие микроорганизмы, имеющие этиологическое значение при МВ: нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) - _Mycobacterium abscessus complex, Mycobacterium avium complex_ и другие микобактерии, грибы - _Aspergillus spp., Scedosporium spp., Trichosporon spp._, вирусы - _Respiratory syncytial virus, Influenza virus, Adenovirus, Rhinovirus, Coronavirus, Parainfluenza virus, Human metapneumovirus_. Возрастает выявляемость нетуберкулезных микобактерий у пациентов старшего возраста. _Mycobacterium abscessus complex_ и _Mycobacterium avium_ complex являются наиболее часто встречающимися [<<l2,2>>].

Особенностями хронической инфекции легких у больных муковисцидозом является то, что данная инфекция в 2/3 случаев вызывается не монокультурой, а ассоциацией микроорганизмов. За рубежом эти показатели в два раз ниже — в 35% исследуемых образцов бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) выявляют рост двух микроорганизмов и в 10% случаев ассоциации представлены тремя и более видами микроорганизмов. Наиболее часто встречающейся ассоциацией является сочетание _P. aeruginosa_ и _S. aureus_ [<<l6,6>>, <<l7,7>>]. В составе микробных ассоциаций выделяли одновременно _P.aeruginosa_ мукоидный и немукоидный фенотипы. Кроме _P.aeruginosa_, часто выделяли других представителей неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов – _Burkholderia cepacia complex, Achromobacter spp., S.maltophilia, A.baumanii_ и др. [<<l8,8>>].

При анализе данных микробиологических исследований установлено, что микроорганизмы были выделены у 61,9% детей в возрасте до 1 года, у 92,9% - в возрасте 1-4 года, у 93,8% - в возрасте 5-7 лет и в возрасте 8-14 и 15-18 у 100% детей. Это свидетельствует о том, что колонизация легких больных муковисцидозом микроорганизмами начинается, фактически, с первых дней после рождения и достигает максимума уже к 5 годам жизни. В возрасте до 1 года более чем у 1/3 больных муковисцидозом нижние дыхательные пути еще не обсеменены микроорганизмами, в возрасте 1-4 лет нижние дыхательные пути обсеменены почти у всех больных (92,9%), а к 8-18 годам – у 100% больных. Хроническую стафилококковую, синегнойную или смешанную инфекцию диагностируют у 25% детей уже в возрасте 1-4 года, в возрасте 5-7 лет – у 50% больных, в возрасте 8-14 лет – у 65% и к 18 годам – у 80% больных муковисцидозом [<<l6,6>>].

При оценке микробиологического профиля респираторного тракта выявлен рост частоты высева грамотрицательной флоры с увеличением возраста больных.

Наибольшая частота инфицирования _S.aureus_ отмечена в возрастной группе 12-16 лет, где она составила 64,5%, _P. aeruginosa_ в 24-28 лет с частотой 55,0%, в этой же возрастной группе максимальное инфицирование _Вurkholderia cepacia complex_, которое составило 22,6%, _S. maltophilia_ в 16-20 лет – 5,6%. _Achromobacter spp_. достигает своего пика у пациентов старше 36 лет, где ее частота составила 14,3%. _MRSA_ имеет два пика максимальной частоты, в 20-24 года и 32-36 лет, где его частота составила 11,4% и 10,5%, соответственно.

Частота хронического инфицирования дыхательных путей _S. aureus_ составляет 56,0%, _P. aeruginosa_ – 32,1%, _Bcc_ – 6,6%, _MRSA_ - 6,4%, _Achromobacter spp._ - 3,9%, _S. maltophilia_ – 3,4%. В 7,5% случаев дыхательные пути больных хронически инфицированы другой грамоотрицательной флорой, среди которых наиболее часто встречающиеся представители семейства Enterobacteriacaee (_Klebsiella spp.: Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Raoultella (Klebsiella) ornithinolytica; Escherichia coli), Serratia spp_. (семейство Yersiniaceae), _Proteus spp_. (семейство Morganellaceae A и др.), а также представители неферментирующих грамотрицательных бактерий (НГОБ) (_Pseudomonas spp.: P. stutzeri, P. oryzihabitans, P. montelii, P. putida, P. koreensis, P. fluorescens, P. fragi, P. luteola; Аcinetobacter spp.: A. baumanii, A. lwoffii, A. haemolyticus, A. calcoaceticus, A. junii, A. pittii, A. anitratus_). У ряда пациентов встречается микст-инфицирование респираторного тракта различной непсевдомонадной грамотрицательной флорой. Доля пациентов, инфицированных НТМБ составляет 0,9%.

Наиболее часто встречающимися в респираторных образцах пациентов с муковисцидозом микроорганизмами являются грибы _Candida spp._, распространенность которых достигает до 80%. Однако, клиническое значение этих видов при муковисцидозе остается неясным.

Другой представитель грибов - _Pneumocystis jirovecii_ был также обнаружен у пациентов с МВ. При этом, отмечается, что ДНК _P. jirovecii_ чаще всего находили в образцах мокроты при легочных обострениях. Распространенность _P. jirovecii_ у пациентов с МВ, которым не делали трансплантацию легких, варьировала: 2,5% во Франции, 7,4% в Германии, 21,5% в Испании и 38,2% в Бразилии. Пневмоцистная пневмония также была зарегистрирована у пациентов с МВ после трансплантации легких. Это обстоятельство возможно требует внедрения профилактических стратегий. Однако из-за нерегулярного скрининга на _P. jirovecii_ истинная распространенность и клиническое значение этого гриба у пациентов с МВ остаются неясными.

Также существуют виды Scedosporium и Rasamsonia, которые могут вызывать инвазивные заболевания у пациентов с МВ после трансплантации легких. Также Exophiala (Wangiella) dermatitidis может быть выделен из респираторных образцов у пациентов с муковисцидозом, и имеются сообщения о его потенциально неблагоприятном влиянии [<<l398,398>>].

Другой особенностью микрофлоры при хронической инфекции легких у больных муковисцидозом является различная резистентность к противомикробным препаратам системного действия представителей одного и того же вида возбудителя, персистирующего у больного в легких. Это обусловлено как фенотипической гетерогенностью, которая является результатом адаптации микроорганизма при персистенции под воздействием антибиотикотерапии и/или иммунной системы, так и изменчивостью, связанной с генетическими изменениями, происходящими в бактериях при персистенции – мутациями, приобретением или потерей мобильных генетических элементов, имеющих в своем составе гены резистентности к антибиотикам. Данная особенность имеет как клиническое, так и эпидемиологическое значение и должна рассматриваться как фактор, ограничивающий эффективность антибиотикотерапии, способствующий выживанию бактерий и формированию хронической инфекции. Этот факт является важным для клиницистов и еще раз подтверждает необходимость исследования антибиотикочувствительности выделенных изолятов при назначении антибиотикотерапии и указывает на необходимость применения комбинированной антибиотикотерапии при лечении хронической инфекции у больных МВ [<<l9,9>>, <<l10,10>>].

Развитию аспергиллеза легких у пациентов с МВ способствуют нарушение мукоцилиарного клиренса и иммунного ответа, а также продолжительная антибактериальная и глюкокортикоидная терапия.

Колонизация дыхательных путей у пациентов с МВ _Aspergillus spp._ - выявление грибов рода _Aspergillus_ в ≥50% образцов мокроты или в течение ≥6 месяцев в год, отсутствие инструментальных признаков ухудшения легочной функции, а также отсутствие клинических признаков обострения МВ [<<l11,11>>, <<l12,12>>].

В настоящее время нет убедительных данных о негативном влиянии колонизации _Aspergillus_ spp. дыхательных путей на функцию дыхания пациентов с МВ [<<l11,11>>, <<l12,12>>, <<l13,13>>]. Колонизация дыхательных путей пациентов с МВ грибами _Aspergillus spp._ не является показанием для назначения системных противогрибковых ЛС.

Наиболее распространенным осложнением, обусловленным _Aspergillus_ spp., у пациентов с МВ является аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА). АБЛА характеризуется развитием реакции гиперчувствительности I типа при колонизации дыхательных путей _Aspergillus spp._, которая без лечения приводит к развитию фиброза легких и необратимой дыхательной недостаточности. У пациентов с МВ инвазивный аспергиллез встречается редко, чаще как осложнение после трансплантации легких на фоне иммуносупрессивной терапии.

Инвазивного поражения тканей легких при АБЛА обычно не происходит, хотя сочетание с ХАЛ выявляют у 10% пациентов. Основные возбудители АБЛА – _A. fumigatus_ и _A. niger_ [<<l14,14>>, <<l15,15>>].

Хронический аспергиллез легких (ХАЛ) представляет собой медленно прогрессирующий деструктивный процесс в легких, обусловленный грибами _Aspergillus spp._, в ранее существовавших бронхоэктазах, полостях и пр. Описана генетическая предрасположенность к этому заболеванию, связанная с дефицитом или дисфункцией Th-17 лимфоцитов [<<l16,16>>, <<l17,17>>].

Многие пациенты с МВ до развития ХАЛ получали ингаляционные или низкие дозы кортикостероидов для системного применения. Кроме того, развитию ХАЛ способствует повышенное содержание конидий _Aspergillus spp._ в окружающей среде, в том числе в жилых и производственных помещениях. Основные возбудители ХАЛ – _A. fumigatus, A. flavus_ и _A. niger_. Без лечения ХАЛ приводит к ухудшению качества жизни пациентов с МВ и увеличению летальности.

=== 1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Частота МВ колеблется среди представителей европеоидов от 1:600 до 1:17000 новорожденных. В РФ частота муковисцидоза составляет по данным ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова» 1:7411 новорожденных [<<l1,1>>, <<l5,5>>].

Частота носительства одного патогенного варианта в гене _CFTR_ значительно варьирует в различных популяциях. В российской популяции она составляет примерно 1:40 человек [<<l399,399>>]. Этот показатель сравним с частотой, наблюдаемой в других европейских популяциях – частота гетерозиготных носителей вариантов гена _CFTR_ среди европейцев составляет около 4% [<<l400,400>>], ашкеназских евреев - примерно 2% [<<l401,401>>], в азиатских популяциях частота носительства значительно ниже - около 0,2% [<<l402,402>>]. Среди коренных американцев частота носительства мутаций в гене CFTR составляет примерно 0,1% [<<l403,403>>].

=== 1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Кистозный фиброз (E84):

E84.0 – Кистозный фиброз с лёгочными проявлениями;

E84.1 – Кистозный фиброз с кишечными проявлениямиfootnote:[Код E84.1 Изолированной кишечной формы нет в современной классификации ВОЗ и Европейской Ассоциации Муковисцидоза. Код E84.1 - кистозный фиброз с кишечными проявлениями не рекомендуется использовать [<<l18,18>>, <<l19,19>>++]++.];

E84.8 – Кистозный фиброз с другими проявлениями;

E84.9 – Кистозный фиброз неуточнённыйfootnote:[В настоящее время – 1) неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз; 2) у пациентов любого возраста из группы риска по муковисцидозу, которым на основании результатов обследования не удается окончательно исключить или подтвердить диагноз.].

=== 1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классификация, принятая ВОЗ, Международной Ассоциацией Муковисцидоза, Европейской Ассоциацией Муковисцидоза [<<l1,1>>, <<l2,21>>, <<l3,3>>, <<l4,4>>, <<l5,5>>, <<l7,7>>, <<l8,8>>, <<l9,9>>]:

- Классический муковисцидоз с панкреатической недостаточностью (смешанная или легочно-кишечная форма заболеванияfootnoteref:[n1,Форма из классификации МВ Рачинского С.В., Капранова Н.И. (2000).]), PI. E84.8.

- Классический муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы (преимущественно легочная форма заболеванияfootnoteref:[n1]), PS. E84.0.

- Неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз. E84.9.

- Заболевания, ассоциированные с геном _CFTR (МВТР)_. Используются коды из соответствующего раздела

* изолированная обструктивная азооспермия;

* хронический панкреатит;

* диссеминированные бронхоэктазы.

В клинической практике используется классификация, представленная в таблице <<tabl2,2>> [<<l2,2>>].

[[tabl2]]
[caption="Таблица 2. "]
.Клиническая классификация муковисцидоза (предложена на основе Рабочей классификации муковисцидоза (Рачинский С.В., Капранов Н.И., 2000), рекомендаций ВОЗ и Европейской ассоциации муковисцидоза), опубликовано https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

[width="100%",cols="1%,1%,1%,1%,1%,1%",options="!header"]
|===
.2+^.^h|Форма 3+^.^h|Характеристика бронхолегочных изменений .2+^.^h|Проявления .2+^.^h|Осложнения
^.^h|Клиническая ^.^h|Фаза и активность процесса ^.^h|Степень ДНfootnote:[Степень дыхательной недостаточности устанавливается согласно «Классификации дыхательной недостаточности» (Национальное руководство по болезням органов дыхания, 2010). Степень тяжести заболевания рекомендуется не указывать исходя из первично-хронического течения, полиорганного поражения и прогредиентного течения.]
.5+a|Классический муковисцидозfootnote:[Форма из классификации МВ Рачинского С.В., Капранова Н.И. (2000).]

Смешанная или легочно-кишечная форма заболевания (муковисцидоз с панкреатической недостаточностью – E84.8)

Легочная форма заболевания (муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы – E84.0) |Хронический обструктивный бронхит

Бронхоэктазы (локализованные и диссеминированные) с указанием локализации

Пневмофиброз a|Вне обострения

Обострение

Тип обострения:

- Обострение хронического бронхита

- Пневмония (с указанием локализации)

Смешанный тип |I. ст.

II. ст.

III. ст. |Хронический (гнойный, полипозно-гнойный) риносинусит

Синдром псевдо-Барттера

Азооспермия

Рецидивирующий панкреатит |Абсцессы, ателектазы, пневмо-пиопневмоторакс, кровохаркание, кровотечение (легочное, желудочное), аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), легочная гипертензия, полипоз носа.

Мекониевый илеус, эквиваленты мекониевого илеуса, выпадение прямой кишки

Цирроз печени (без и с портальной гипертензией)

ЖКБ

Отставание в физическом развитии.

Белково-энергетическая недостаточность

Нарушение толерантности к углеводам

Муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет

Снижение минеральной плотности костной ткани

Вторичный остеопороз

Амилоидоз почек 

Сиалоаденит

Витамин К-дефицитные состояния (геморрагическая болезнь)
4+|Генотип (мутации гена _CFTR_ (МВТР)) |Указать согласно базе данных CFTR2.org и Консенсусу по клиническим эффектам генетических вариантов (база данных SeqDB http://seqdb.med-gen.ru/)
4+|Микробиологический статус (указывается дата первичного высева (выявления) микробного патогена (патогенов) и, если есть, последнего) .2+|Стафилококковая инфекция.

Синегнойная инфекция.

Инфекция, вызванная _B. cepacia complex_

Другие инфекции. Микробные ассоциации
4+|Указать препарат таргетной терапии и дату старта/смены препарата
4+a|Другие формы:

Неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидозfootnote:[Положительный неонатальный скрининг или неонатальная гипертрипсиногенемия не являются диагнозом и в классификацию не включены, пациентам с неонатальной гипертрипсиногенемией рекомендуется в 1 год провести повторно потовую пробу. Используется новый диагноз – «неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз».] – E84.9.

Заболевания, ассоциированные с геном _CFTR_ (МВТР)footnote:[Код МКБ рекомендуется использовать из соответствующих разделов. Тяжесть состояния устанавливается согласно Приложению к приказу Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы» (с 01 января 2019, см. раздел «Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата»).]:

- изолированная обструктивная азооспермия;

- хронический панкреатит; диссеминированные бронхоэктазы |
|===

В будущем, по мере углубления знаний, эта классификация также потребует пересмотра.

=== 1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

_Муковисцидоз может быть заподозрен по следующим признакам (табл. <<tabl3,3>>, <<tabl4,4>>)._

_Наличие *внутриутробно* по данным УЗИ плода - гиперэхогенного кишечника, мекониевый илеус - при рождении._

*_В периоде новорожденности_* _затяжная неонатальная желтуха, витамин К-зависимые геморрагические состояния, мекониевый илеус._

_Мекониевый илеус – это синдром, характеризующийся проявлением низкой обтурационной кишечной непроходимости, без перерыва просвета кишечной трубки. Данное заболевание при муковисцидозе обусловлено механическими причинами - облитерацией просвета плотной мекониальной пробкой._

_В мировой общепринятой практике считается, что в 90-95% случаев этиологией мекониевого илеуса является муковисцидоз [<<l20,20>>]. Мекониевый илеус диагностируется у 15–20% новорожденных с муковисцидозом. Пациенты с мекониевым илеусом подлежат обязательному обследованию на муковисцидоз [<<l1,1>>, <<l21,21>>]. По данным регистра пациентов с муковисцидозом РФ, доля пациентов с муковисцидозом, перенесших мекониевый илеус при рождении, в группе детей первого года жизни составила 22,1% пациентов, что отражает его реальную распространенность [<<l22,22>>]._

*_Задержка прибавки веса, частый, обильный, с примесью жира и зловонным запахом стул,_* _повышенный аппетит, в возрасте после года эпизоды выпадения прямой кишки, эпизоды задержки стула с клиническими проявлениями частичной или полной кишечной непроходимости (синдром дистальной интестинальной обструкции – СДИО)._

*_С раннего возраста_* _возможны навязчивый коклюшеподобный кашель, часто рецидивирующие респираторные инфекции с явлениями бронхитов, пневмоний, может отмечаться свистящее дыхание и/или «оральная крепитация», одышка, кашель с выделением гнойной мокроты, в том числе вне периодов обострения, влажные разнокалиберные хрипы разной степени локализации в зависимости от распространенности процесса._

_В раннем возрасте отмечаются эпизоды проявлений *синдрома потери солей* (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия) – потеря веса, срыгивания, рвота, вялось, отказ от еды. Вследствие потери электролитов с потовой жидкостью, особенно в условиях усиленного потоотделения (лихорадка, жаркая погода, пребывание в сауне, физические нагрузки), через желудочно-кишечный тракт, а также недостаточного поступления солей с пищей и водой (особенно у детей первого года жизни при отсутствии дотации соли) может развиваться Псевдо-Барттер синдром (ПБС)._

_Синдром манифестирует преимущественно на первом году жизни у пациентов с муковисцидозом и является жизнеугрожающим состоянием, поэтому рассматривается с точки зрения тяжелого и опасного осложнения МВ, требующего в определенных случаях экстренного вмешательства. ПБС может быть первым симптомом МВ. Клинические проявления: от медленно развивающейся задержки физического развития до острого состояния, протекающего с отказом от еды и питья, вялостью, срыгиваниями и рвотой, признаками дегидратации. Часто ошибочно принимается за острую кишечную инфекцию, патологию почек, адреногенитальный синдром [<<l2,2>>]._

*_Соленый привкус кожных покровов при поцелуе._*

*_Деформации грудной клетки._*

*_Формирование признаков хронической гипоксии в виде деформации концевых фаланг и ногтей по типу_* _«барабанных палочек» и «часовых стекол»._

*_Признаки хронического риносинусита, с полипами или без._*

*_Муковисцидоз-ассоциированные заболевания печени_* _(cystic fibrosis-associated liver disease (CFLD) включают в себя такое многообразие нозологий как: билиарный цирроз печени с и без синдрома внутрипеченочной портальной гипертензии, персистирующее повышение уровня печеночных ферментов, фиброз, стеатоз, желчнокаменная болезнь и изолированно лишь ультразвуковые изменения паренхимы печени [<<l23,23>>, <<l24,24>>]._

_Встречаемость муковисцидоз-ассоциированной гепатобилиарной патологии во всем мире примерно 37,9%, причем 2,5% летальных исходов отмечается именно по причине декомпенсации заболеваний печени [<<l25,25>>]. По Европейскому Регистру пациентов с муковисцидозом за 2017 г. процент пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией в Великобритании составляет – 1,51% (149 пациентов от 8344), в России же – 4,42% (136 пациентов от 2291) [<<l5,5>>]. Цирроз печени с портальной гипертензией зафиксирован у 4,5% пациентов РФ в 2017 г, без портальной гипертензии – у 2,3%, цирроз печени (о наличии гипертензии не известно) у 0,7% больных и поражение печени без цирроза – у 15,9% пациентов._

_У 1,5% пациентов поражение печени является первым клиническим симптомом МВ; именно поэтому в диагностический алгоритм при циррозе печени неясной этиологии рекомендуется включать потовую пробу для исключения МВ [<<l23,23>>, <<l24,24>>]._

_Поражение печени, как и многие другие фенотипические проявления МВ, зависит не только и не столько от генетического дефекта и типа мутации CFTR, но от действия генов-модификаторов, находящихся вне локуса CFTR, например, Z аллель гена SERPINA1 (α1-antitrypsin или α1-antiprotease) [<<l2,2>>, <<l5,5>>] и аллель A VNTR в гене eNOS4 [<<l18,18>>], и от факторов окружающей среды, включая ятрогенные._

_Клинически при формировании цирроза печени диагностируется увеличение живота за счет гепатоспленомегалии, расширение поверхностных вен на передней брюшной стенке._

*_Рецидивирующие панкреатиты_* _(как правило, у пациентов с сохранной функцией поджелудочной железы – PS)._

_С возрастом у пациентов с МВ нередко развивается и *эндокринная недостаточность поджелудочной железы* (муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет (МАСД), который, как правило, протекает бессимптомно, и может долгое время оставаться не диагностированным. При этом известно, что уже за 2–4 года до манифестации диабета ухудшаются показатели нутритивного статуса и дыхательной функции. Комбинация МВ и диабета оказывает негативное влияние на продолжительность жизни. Так, средняя продолжительность жизни пациентов с МАСД ниже по сравнению с пациентами без диабета, медиана выживаемости у пациентов с МАСД составляет 24 года, по сравнению с 32 годами у пациентов с МВ, но без диабета [<<l26,26>>]_.

*_У большинства пациентов мужского пола снижена фертильность._*

_В большинстве случаев фертильность женщин, больных муковисцидозом, сохранена. Однако в определенных случаях возможно бесплодие, обусловленное ановуляторным менструальным циклом и вторичной аменореей, вызванной истощением пациентки._

_Наиболее частой причиной снижения фертильности у пациенток с нормальным овуляторным циклом является изменения водного и электролитного состава цервикальной слизи, в связи с большим количеством МВТР в цилиндрическом эпителии шейки матки. В результате цервикальный секрет (отделяемое шейки матки) становится слишком вязким, что снижает способность к оплодотворению [<<l27,27>>, <<l28,28>>]._

_Наличие у пациента симптомов, указанных в таблице 3, требует проведения дифференциального диагноза МВ. Необходимо учитывать, что перечни симптомов, представленные в таблице <<tabl3,3>>, составлены в примерном соответствии каждой из рассматриваемых возрастных групп пациентов с МВ. Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или старшего возраста._

[[tabl3]]
[caption="Таблица 3. "]
.Клинические проявления, требующие дифференциального диагноза с МВ [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l29,29>>]

[width="100%",cols="10%,90%",options="header"]
|===
^.^|Возраст ^.^|Симптомы и синдромы
|Грудной |Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка

Рецидивирующая или хроническая пневмония

Отставание в физическом развитии

Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул

Хроническая диарея

Выпадение прямой кишки

Затяжная неонатальная желтуха

Соленый вкус кожи

Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде

Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз

Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями

Гипопротеинемия / отеки

Мекониевый илеус
|Дошкольный |Стойкий кашель с или без гнойной мокроты

Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка

Хронический гнойный/полипозно-гнойный синусит

Отставание в весе и росте

Выпадение прямой кишки

Инвагинация

Хроническая диарея

Симптом «барабанных палочек»

Кристаллы соли на коже

Гипотоническая дегидратация

Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз

Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени
|Школьный |Хронические респираторные симптомы неясной этиологии

_Pseudomonas aeruginosa_ в мокроте

Хронический синусит

Назальный полипоз

Бронхоэктазы

Симптом «барабанных палочек»

Хроническая диарея

Синдром дистальной интестинальной обструкции

Панкреатит

Выпадение прямой кишки

Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами

Гепатомегалия

Заболевание печени неясной этиологии
|Подростки и взрослые |Гнойное заболевание легких неясной этиологии

Симптом «барабанных палочек»

Панкреатит

Синдром дистальной интестинальной обструкции

Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами

Признаки цирроза печени и портальной гипертензии

Отставание в росте

Задержка полового развития

Инфертильность с азооспермией у лиц мужского пола

Снижение фертильности у лиц женского пола
|===

[[tabl4]]
[caption="Таблица 4. "]
.Клинические проявления, характерные для муковисцидоза [<<l2,2>>, <<l29,29>>]

[width="100%",cols="50%,50%",options="header"]
|===
^.^|Высокоспецифичные для МВ ^.^|Менее специфичные для МВ
a|*_Со стороны системы пищеварения:_*

* Мекониевый илеус

* Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у детей a|*_Со стороны системы пищеварения:_*

* Отставание физического развития

* Гипопротеинемия

* Дефицит жирорастворимых витаминов

* Синдром дистальной интестинальной обструкции

* Ректальный пролапс

* Билиарный цирроз

* Портальная гипертензия

* ЖКБ у детей без гемолитического синдрома

* Первичный склерозирующий холангит

* Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у взрослых

* Рецидивирующий панкреатит
a|*_Со стороны дыхательных путей:_*

* Хроническая инфекция, вызванная мукоидной формой _Ps. aeruginosa_

* Бронхоэктазы в верхних долях обоих легких

* Персистирующая инфекция, вызванная _B. cepacia_

* Хронический гнойный/полипозно-гнойный синусит a|
*_Со стороны дыхательных путей:_*

* Хроническая или рецидивирующая инфекция, вызванная _S. aureus, P. aeruginosa, Achromobacter spp., H. Influenzae_

* Рентгенологические признаки бронхоэктазов, ателектазов, гиперинфляции или хроническая инфильтрация на рентгенограмме органов грудной клетки (прицельная рентгенография органов грудной клетки/рентгенография легких)

* Кровохарканье, связанное с диффузным поражением легких, отличным от туберкулеза или васкулита

* Хронический и/или продуктивный кашель

* Аллергический бронхолегочный аспергиллез

* Хронический гнойный/полипозно-гнойный синусит

* Рентгенологические признаки хронического пансинусита
a|*_Другое:_*

* Синдром электролитных нарушений

* Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков a|*_Другое:_*

* Утолщение концевых фаланг

* Остеопения/остеопороз в возрасте <40 лет

* Нетипичный диабет
|===

При МВ нередко встречается *остеопороз,* который у этих пациентов всегда носит вторичный характер.

К причинам его развития у пациентов с МВ относят: хронический микробно – воспалительный процесс, дефицит витамина D и K; низкое потребление кальция; низкая физическая активность, сахарный диабет на фоне МВ, трансплантация органов и иммуносупрессивная терапия; гипоксия и гиперкапния; дефицит костной массы и нарушение микроархитектоники кости вследствие недостаточного набора пика костной массы в период активного роста и избыточной костной потери у взрослых.

В некоторых работах показана взаимосвязь различных мутаций и/или их комбинаций (F508del и др.) c развитием низкой костной массы [<<l30,30>>, <<l31,31>>], большинство других авторов не отмечают данной связи.

Рекомендации по формулировке диагноза изложены в клинических рекомендациях по остеопорозу. Согласительная комиссия по европейскому консенсусу решила использовать термин «болезни кости при МВ» (включающий низкую минеральную плотность кости и переломы), а не «остеопороз». Для РФ, учитывая особенности медицинского обеспечения, рекомендуется оставить диагноз – остеопороз [<<l32,32>>, <<l33,33>>, <<l34,34>>].

Частота остеопороза при МВ в детском и подростковом возрасте составляет от 20 до 50% и увеличивается после 18 лет жизни (50-75%) [<<l35,35>>].

По данным российских исследователей в детском возрасте частота снижения минеральной плотности кости (МПК) составляет от 33 до 65,2% и остеопороза - от 7,7% до 15,6% [<<l36,36>>, <<l31,31>>].

Во взрослой популяции пациентов с муковисцидозом частота низких показателей МПК составляет 43,6%, остеопороза - 8,4% [<<l32,32>>].

Классификация аспергиллеза легких представлена в *приложении А3.1*.

*Аллергический бронхолегочный аспергиллез* у пациентов с МВ протекает хронически с периодическими обострениями. Основными клиническими признаками обострения АБЛА являются неконтролируемое течение МВ, приступы удушья, кашель с мокротой, содержащей коричневые или черные включения и слизистые пробки, бронхообструктивный синдром и/или возникновение эозинофильных инфильтратов, боли в грудной клетке, рефрактерное к применению антибактериальных препаратов повышение температуры тела, а также снижение дыхательной функции. При длительном течении АБЛА развивается зависимость от кортикостероидов для системного применения, формируется фиброз легких, приводящий к дыхательной недостаточности [<<l14,14>>].

*Хронический аспергиллез легких.* Продолжительность ХАЛ ≥ 3 мес. Наиболее частые пульмональные симптомы – продуктивный кашель, одышка и кровохарканье, прогрессивное снижение легочной функции, общие – субфебрилитет, общая слабость и снижение массы тела, снижение толерантности к нагрузкам, отсутствие или неполный ответ на полноценный курс антибактериальной терапии широкого спектра действия. ХАЛ часто принимают за обострение МВ, обусловленное бактериальным возбудителем, и назначают неэффективную в этих случаях терапию антибактериальными препаратами резерва [<<l14,14>>, <<l16,16>>, <<l17,17>>].

Прогноз: ХАЛ нередко диагностируют поздно и лечение проводят неадекватно. Без лечения ХАЛ приводит к ухудшению качества жизни пациентов с МВ и увеличению летальности. Летальность при ХАЛ в первые 6 месяцев после диагноза составляет 15–30%. Наиболее частая непосредственная причина смерти – легочное кровотечение.

*Клинические проявления у носителей вариантов гена CFTR и CFTR ассоциированных заболеваний*

Гетерозиготные носители имеют только один патогенный вариант гена CFTR, они экспрессируют вдвое меньше каналов CFTR, чем люди без вариантов в гене CFTR [<<l4047,404>>].

Исторически считалось, что у носителей одного патогенного варианта функция канала CFTR обеспечивает нормальную работу хлорного канала [<<l405,405>>] и в большинстве случаев отсутствуют симптомы заболевания МВ [<<l406,406>>].

Однако, оценка состояния здоровья гетерозиготных носителей вариантов гена CFTR показала, что у них уровень хлоридов пота в среднем выше, чем у здоровых людей, но ниже, чем у пациентов с МВ [<<l407,407>>]. Они имеют повышенные уровни внутриклеточного кальция, белка в меконии в младенческом возрасте [<<l408,408>>], альфа-фетопротеина [<<l409,409>>], измененную функцию нейтрофилов и др. Неонатальный скрининг (анализ ИРТ) часто выявляет гетерозиготных носителей, потому что у них могут быть более высокие значения ИРТ, чем у людей без МВ [<<l410,410>>].

Носители вариантов CFTR подвергаются повышенному риску некоторых состояний, ассоциированных с МВ, таких как хронический панкреатит, нарушение репродукции, хронический риносинусит и бронхоэктазы [<<l406,406>>].

Острый, рецидивирующий и хронический панкреатиты в сочетании с вариантами CFTR могут развиваться на фоне муковисцидоза или в виде CFTR-ассоциированного панкреатита. Бишоп и др. отметили, что 43% и 11% пациентов с идиопатическим рецидивирующим острым или хроническим панкреатитом имеют один или два варианта гена CFTR соответственно [<<l411,411>>]. Обструкция протоков поджелудочной железы вследствие дисфункции CFTR считается первичным патогенным фактором, хотя точный механизм панкреатита, связанного с мутациями CFTR, изучен недостаточно. Исследования, проведенные на моделях мышей, показало влиние CFTR на ацинарные клетки поджелудочной железы путем нарушения апикального эндоцитоза за счет уменьшения секреции бикарбоната в протоках и последующего снижения подщелачивания ацинарного просвета. Недавнее исследование также предполагает важную роль нарушения регуляции pH в развитии панкреатита. Сложность изучения формирования панкреатитов при носительстве варинатов гена CFTR обусловлено влиянием большого количества факторов на возможное формирование панкреатита. Помимо влияния гена CFTR, возможны различные факторы окружающей среды (например курение, употребление алкоголя с жирными продуктами) и других факторов [<<l412,412>>], рисунок <<pic1,1>>.

Мужчины с синдромом врожденной двусторонней аплазии семявыносящих протоков (congenital bilateral aplasia of vas deferens, CBAVD, ОMIM #277180) и обструктивной азооспермией часто являются носителями по крайней мере одного патогенного варианта гена CFTR [<<l413,413>>].

Синдром CBAVD является одной из причин обструктивной азооспермии и мужского бесплодия. Данный синдром диагностируют примерно у 1–2% от всех мужчин с бесплодием, а его вероятная частота в европейских популяциях оценивается примерно 1:2000 мужчин [Claustres M. Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility // Reprod. Biomed. Online. 2005. V. 10(1). P. 14–41.]. Выявлены этнические особенности по распространенности и спектру патогенных вариантов гена CFTR в различных регионах мира. У мужчин с CBAVD из Азии частота встречаемости муковисцидоз-вызывающих патогенных вариантов и аллеля 5Т несколько ниже, чем в европейских популяциях [<<l414,414>>, <<l415,415>>, <<l416,416>>, <<l417,417>>].

CBAVD может возникать как самостоятельное заболевание, так и быть одним из проявлений муковисцидоза у мужчин [<<l418,418>>].

В среднем у 80% мужчин с синдромом CBAVD выявляют один или два патогенных варианта в гене CFTR, в большинстве случаев представленные в гетерозиготном состоянии, и редко – в гомозиготном или в компаунд-гетерозиготном состоянии, часто в сочетании с 5Т (IVS8-T5)-аллелем. Данный вариант гена CFTR формирует “мягкий” фенотип, детектируемый у 40–45% пациентов с синдромом CBAVD [<<l419,419>>].

[[pic1]]
[caption="Рис. 1. "]
.Факторы, потенциально модифицирующие фенотипы носителей гена CFTR [<<l420,420>>]
image::image001.png[]

Как скрининг новорожденных, так и пренатальный скрининг будут все чаще выявлять носителей МВ.

Информированность о том, что человек является носителем патогенных вариантов гена CFTR, дает возможность избежать факторов, влияющих на здоровье носителей.

Например, курение может снижать активность канала CFTR и носители ГВНП CFTR могут подвергаться более высокому риску неблагоприятного влияния табачного дыма [<<l421,421>>].

Информация о носительстве вариантов CFTR может помочь объяснить, почему некоторые люди имеют тяжелые легочные инфекции (например, легочный микобактериоз). Дискутируются вопросы о целесообразности использования модуляторов CFTR для лечения тяжелых и сложных респираторных инфекций у носителей ГВНП CFTR, которым в отличие от пациентов с МВ такое лечение может потребоваться только в течение относительно коротких периодов времени для усиления антимикробной терапии [<<l422,422>>].

С учетом того, что гетерозиготные носители ГВНП CFTR могут иметь различные патологические состояния, требуется изучение и мониторирование состояния их здоровья.

Носители патогенных вариантов гена CFTR могут быть выявлены:
[upperroman]
. При проведении скринингов:
[arabic]
.. неонатального скрининга на МВ;

.. пренатальной диагностики при желании будущих родителей узнать, являются ли они носителями патогенного варианта гена CFTR;

.. расширенного скрининга носителей (преконцепционный генетический скрининг).

. В рамках обследовании членов семьи, где уже есть больные МВ.

. При молекулярно-генетическом обследовании на другие наследственные заболевания.

Кроме того, облигатными носителями вариантов CFTR являются дети и родители пациентов с МВ.

== 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз МВ подтверждается при наличии одного или более характерных фенотипических проявлений МВ в сочетании с доказательствами нарушения функции МВТР, такими как: выявление клинически значимых мутаций гена МВТР при генотипировании или увеличение уровня хлоридов в секрете потовых желез пациента. Для решения проблем диагностики МВ были разработаны критерии, согласно которым обязательным для МВ является наличие характерного клинического синдрома плюс доказательство какого-либо нарушения функции хлорного канала одним из методов.

В настоящее время существует несколько вариантов диагностических критериев МВ, которыми пользуются специалисты [<<l1,1>>, <<l2,2>>].

Наиболее распространено использование диагностических критериев, утвержденных Европейскими стандартами и национальным консенсусом (таблица <<tabl5,5>>) [<<l1,1>>, <<l21,21>>].

[[tabl5]]
[caption="Таблица 5. "]
.Диагностические критерии, утвержденные Европейскими стандартами 2014 года, пересмотр 2018 года [<<l21,21>>, <<l37,37>>] и национальным консенсусом (2016) [<<l2,2>>]

[width="100%",cols="100%",options="header"]
|===
|Положительный результат потового теста (потовой пробы)
h|и/или
|Две мутации МВТР (_CFTR_), вызывающие МВ (согласно базе CFTR-2 http://www.cftr2.org)
h|и
|Неонатальная гипертрипсиногенемия
h|или
|Характерные клинические проявления, такие как диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия
|===

*Диагностика обтурационной кишечной непроходимости (в т.ч., мекониевого илеуса) в периоде новорожденности*

Кишечные проявления муковисцидоза в периоде новорожденности могут сводиться не только к формированию мекониевого илеуса. Также муковисцидоз может быть диагностирован у пациентов с внутриутробной перфорацией тонкой кишки, признаками перенесенного внутриутробного энероколита (внутриутробное формирование спаек, перитонит) и при нарушении проходимости толстой кишки, при нормальном формировании ее нервного аппарата.

*Антенатальная* – описанные заболевания относятся к поздним фетопатиям, поэтому возможные проявления могут быть визуализированы в III триместре. При наличии у плода по данным УЗИ плода признаков гиперэхогенного кишечника целесообразно направить родителей на ДНК диагностику муковисцидоза – поиск наиболее частых мутаций, а ребенка при рождении – как составляющего группу риска по мекониевому илеусу и кишечной непроходимости.

*После рождения* – диагностика кишечной непроходимости и осложнений в соответствии с клинической практикой пациентов с мекониевым илеусом, обязательная консультация специалиста по муковисцидозу, проведение потовой пробы, ДНК-диагностики (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови/Комплекс исследований для диагностики муковисцидоза). При невозможности проведения потовой пробы – обязательная ДНК-диагностика (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови/Комплекс исследований для диагностики муковисцидоза) [<<l21,21>>].

*Диагностика Псевдо-Барттер синдрома у пациентов с МВ*

Псевдо-Барттер синдром диагностируется на основании наличия у ребенка установленного диагноза «Муковисцидоз», характерной клинической картины (см. раздел 1.6 «Клиническая картина») и биохимических изменений: гипонатриемии, гипокалиемии, гипохлоремии, метаболического алкалоза [<<l2,2>>].

*Диагностика аспергиллеза при муковисцидозе* сложна и нередко запаздывает, поскольку многие диагностические критерии пересекаются с типичными проявлениями основного заболевания.

Для постановки диагноза необходимо комплексное специализированное обследование (табл <<tabl6,6>>, <<tabl7,7>>).

[[tabl6]]
[caption="Таблица 6. "]
.Диагностические критерии АБЛА согласно консенсусу Фонда МВ (2003) [<<l38,38>>]

[width="100%",cols="100%",options="!header"]
|===

a|- ухудшение течения муковисцидоза: кашель с мокротой, содержащей слизистые пробки, одышка, приступы удушья, снижение ФЖЕЛ, ОФВ~1~, острое или персистирующее ухудшение состояния, не связанное с другими причинами;
h|и
a|- уровень общего IgЕ> 500 ед./мл;

- наличие специфических Aspergillus IgЕ или положительная кожная проба с антигеном Aspergillus;

- наличие специфических Aspergillus IgG;

- изменения на рентгенограмме или КТ, рефрактерные к «стандартной» терапии [<<l11,11>>, <<l39,39>>].
|===

[[tabl7]]
[caption="Таблица 7. "]
.Диагностические критерии ХАЛ согласно руководству по диагностике и лечению хронического аспергиллеза (2016) [<<l2,2>>]

[width="100%",cols="100%",options="!header"]
|===

|Ухудшение течения МВ, отсутствие или неполный ответ на 2-4–недельный курс антибактериальной терапии широкого спектра действия
h|и
|наличие КТ признаков хронического аспергиллеза легких,
|наличие специфического IgG к Aspergillus в сыворотке крови, выявление мицелия Aspergillus в окрашенных мазках и/или в биопсийном материале, или выделение Aspergillus spp. при посеве биопсийного материала, БАЛ, мокроты [<<l40,40>>].
|===

*Диагностика цирроза печени у пациентов с МВ:*

- Повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гаммаглютамилтрансферазы, в течение более, чем 6 месяцев при исключении других причин [<<l41,41>>, <<l42,42>>] (следует учесть, что данные показатели имеют невысокую специфичность у пациентов с кистозным фиброзом (муковисцидозом));

- Пальпаторное увеличение размеров печени и селезенки [<<l42,42>>];

- Удлинение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме [<<l42,42>>,89];

- Характерная УЗИ-картина (неоднородная эхогенность паренхимы, тяжистость, закругление печеночного края, прорастание соединительной ткани в ворота печени), выявление избыточной свободной жидкости в брюшной полости как признак асцита [<<l43,43>>, <<l44,44>>, <<l45,45>>];

- Обеднение венозного кровотока и формирование признаков портальной гипертензии по данным УЗДГ;

- Признаки формирования фиброза/цирроза по данным непрямой эластометрии печени с оценкой степени фиброза по морфологической классификации METAVIR (*Приложение Г1*): 5 стадий фиброза - от 0 до 4, где F0 - отсутствие фиброза, F1 - портальный фиброз (звездчатое расширение портальных трактов) без септ, F2 - портальный фиброз и единичные септы, F3 - портальный фиброз и множественные септы без ЦП, F4 –цирроз печени [<<l46,46>>];

- Выявление варикозно-расширенных вен пищевода и желудка при проведении диагностической ЭГДС;

- Тяжесть и степень компенсации МВ-ассоциированного цирроза печени в клинической практике проводится по классификации Чайлд-Пью (Сhild-Pugh)(*Приложение Г2*) [<<l47,47>>, <<l48,48>>].

*Диагностические критерии муковисцидоз-ассоциированного сахарного диабета (МАСД):* гипергликемия натощак (уровень глюкозы плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л) или «диабетический» уровень глюкозы крови в ходе ПГТТ (при уровне глюкозы плазмы натощак <7,0 ммоль/л и глюкозы плазмы через 2 часа в ходе ПГТТ ≥11,1 ммоль/л), или постпрандиальная гипергликемия, определяемая непрерывным мониторингом глюкозы (CGM) при отсутствии симптомов [<<l49,49>>].

*Диагностика остеопороза у пациентов с МВ* включает оценку клинической картины, рентгеноденситометрию (раздел 2.4), лабораторные методы исследования.

Диагноз остеопороза при МВ ставится при наличии:

- 1 и более компрессионных переломов тел позвонков, которые не связаны с высокоэнергетической травмой или локальным заболеванием, приводящим к изменению минеральной плотности кости (МПК). При наличии компрессионных переломов позвонков для постановки диагноза остеопороза не требуется, чтобы Z-критерий был ≤-2 SD.

или

- Клинически значимого анамнеза переломов и МПК по Z-критерию ≤-2 SD (стандартные отклонения). Клинически значимый анамнез переломов - это:

. 2 и более переломов длинных костей в возрасте до 10 лет;

. 3 и более переломов длинных костей в любом возрасте до 19 лет [<<l50,50>>].

=== 2.1 Жалобы и анамнез

См. раздел 1.6 Клиническая картина.

=== 2.2 Физикальное обследование

Ребенку с подозрением на МВ следует провести полное физикальное обследование, т.к. при этом заболевании имеются мультиорганные проявления.

См. раздел 1.6 Клиническая картина.

=== 2.3 Лабораторные диагностические исследования

*_Тесты для установления диагноза муковисцидоз_*

* *Рекомендуется* проведение скрининга новорожденных на муковисцидоз (неонатальный скрининг, комплекс исследований для диагностики муковисцидоза), так как раннее выявление и своевременное начало терапии позволяет предупредить развитие тяжелых осложнений, улучшает показатели физического развития, замедляет темпы снижения функции легких, снижает потребность в госпитализации [<<l1,1>>, <<l51,51>>, <<l52,52>>, <<l18,18>>, <<l29,29>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l53,53>>].

*(УУР – B, УДД – 2).*

*Комментарий:* _проводится в Российской Федерации у всех новорожденных._

_Протокол скрининга в РФ включает 3 обязательных этапа: ИРТ1, ИРТ2, потовая проба (таблица <<tabl8,8>>). На первом этапе в крови новорожденных (24-48 часов у доношенных, 7-8 день (144-168 часов) у недоношенных) определяется уровень ИРТ. Взятие образцов крови осуществляется в соответствии с Приказом №274н от 21 апреля 2022 г. "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" (вступил в силу 31.12.2022 г.). При превышении порогового уровня ИРТ проводится ретест на 21-28 день жизни. При положительном ретесте проводится потовая проба. Позитивная потовая проба расценивается как положительный результат скрининга, и пациента направляют в Центр муковисцидоза (либо профильное отделение). Дети с мекониевым илеусом независимо от уровня ИРТ нуждаются в проведении потовой пробы из-за возможного у них ложно отрицательного результата [<<l2,2>>, <<l21,21>>]. При приеме матерью патогенетической (таргетной) терапии (ивакафтор + лумакафтор{asterisk}{asterisk}, ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор и т.п.) во время беременности возможно получение ложноотрицательного результата неонатального скрининга у новорожденного c муковисцидозом. В этом случае показано генотипирование (молекулярно-генетического исследования для идентификации мутаций гена МВТР (CFTR) (молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз)) и/или проведение потовой пробы новорожденному, если не проводилось исследование амниотической жидкости /ворсин хориона во время беременности (*Приложение Б2*)._

_Оптимальные сроки установки диагноза и начала наблюдения пациента, выявленного по программе неонатального скрининга - первые 2 месяца жизни [<<l2,2>>, <<l21,21>>]._

_Обследование и наблюдение новорожденных по программе массового скрининга должно проводиться с соблюдением принципов профилактики перекрестного и внутрибольничного инфицирования, оптимально амбулаторно или в условиях дневного стационара [<<l2,2>>]._

[[tabl8]]
[caption="Таблица 8. "]
.Этапы неонатального скрининга в Российской Федерации (Приказ №274н от 21 апреля 2022 г. "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" (вступил в силу 31.12.2022 г.))

[width="100%",cols="20%,80%",options="!header"]
|===
|I этап |В возрасте 24-48 часов у доношенного (на 7-8–й день (144-168 часов) – у недоношенного) новорожденного – определение иммунореактивного трипсина (ИРТ) в высушенной капле крови
|II этап |При положительном результате (cut-off>99,5 центиля) на 21-28-й день повторный тест на ИРТ
|III этап |При положительном результате – потовая проба
|IV этап |При пограничном результате потовой пробы – дополнительные методы обследования, включая ДНК-диагностику, определение разности кишечных потенциалов и другие. 
|===

* Для диагностики муковисцидоза *рекомендуется* проведение потовой пробы (исследование уровня хлоридов в поте по методу Гибсона-Кука, или с помощью анализаторов проводимости пота ИВД (для _in vitro_ диагностики), автоматических). Для установления диагноза необходимо получить как минимум 2 положительных результата. Потовая проба может быть проведена ребенку в возрасте 48 часов с весом не менее 2 кг [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l55,55>>, <<l56,56>>].

*(УУР – В, УДД – 2).*

*Комментарии:* _потовая проба является «золотым стандартом» диагностики муковисцидоза, проводится как минимум дважды. В РФ используются 2 методики потового теста._

. _Классический прямой метод определения электролитного состава пота (хлора или натрия) методом пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку (1959 г.). Норма – до 30 ммоль/л, пограничные значения 30-59 ммоль/л, положительный результат - 60 ммоль/л и выше (при навеске пота не менее 100 мг) [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l5,5>>, <<l37,37>>]. Показатели хлоридов выше 150 ммоль/л должны быть подвергнуты сомнению._

. _Потовая проба путем определения проводимости пота с помощью специальных потовых анализаторов коррелирует с определением уровня хлоридов, позволяет получить адекватный результат при количестве пота в образце – 3-10 мкл. Получил широкое распространение при внедрении массового скрининга новорожденных._

_При определении проводимости положительным результатом для муковисцидоза считается показатель: выше 80 ммоль/л; пограничным значением – 50-80 ммоль/л; нормальным – до 50 ммоль/л. Показатели проводимости выше 170 ммоль/л должны быть подвергнуты сомнению._

_Время сбора пота не должно превышать 30 минут, минимально допустимое количество пота – 75-100 мг (15 мкл в коллекторе “Macroduct”), скорость потоотделения должна быть не менее 1 г/м^2^/мин. (для системы “Nanoduct”) [<<l21,21>>]. Обязательным является предварительное тщательное очищение кожи пациента [<<l2,2>>]. Особого внимания требует подготовка кожи у пациентов, длительно находящихся в стационаре._

*_Пограничные результаты потовой пробы_*

_Возможные причины пограничных результатов потовой пробы:_

- _Индивидуальные особенности у людей без муковисцидоза, особенно у взрослых;_

- _Неправильная подготовка к пробе;_

- _Носительство «мягких» мутаций при муковисцидозе [<<l21,21>>]._

*_Рекомендации:_*

- _использование разных методов определения хлоридов пота, повторные исследования;_

- _расширенный ДНК-анализ (секвенирование гена);_

- _расширенное клинико-лабораторное и инструментальное обследование: Копрологическое исследование и Определение активности панкреатической эластазы-1 в кале, электролиты в биохимическом общетерапевтическом анализе крови (Исследование уровня калия в крови, Исследование уровня хлоридов в крови), посев мокроты/ мазок с задней стенки глотки (Микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы), рентгенография легких, придаточных пазух носа, спермограмма;_

- _наблюдение в центре муковисцидоза до окончательного принятия решения о диагнозе. Не снимаются с учета, пока диагноз не будет исключен;_

- _метод определения разности назальных потенциалов или измерение электрического тока в биоптате кишки, отражающие нарушение функции хлорного каналаfootnote:[В качестве дополнительного теста пациентам с подозрением на муковисцидоз, особенно в сомнительных случаях при пограничных значениях потового теста, при невыраженной симптоматике и/или при неполных классических проявлениях болезни может быть рекомендовано проведение исследование с помощью метода определения разности кишечных потенциалов (ОРКП) &#91;<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l5,5>>, <<l37,37>>, <<l57,57>>&#93;. Согласно стандартным операционным процедурам, для измерения разности кишечных потенциалов используются ректальные биоптаты, полученные при ректороманоскопии. Для проведения исследования необходимо не менее 4 образцов биоптатов. Рекомендуемые референтные значения (контрольные показатели здоровых людей) при использовании метода ОРКП в РФ: плотность тока короткого замыкания (ΔISC) в ответ на введение амилорида (стимуляция натриевых каналов) в контрольной группе составила 8,98±3,42 µA/cm^2^. Изменение ΔISC в ответ на введение форсколина (стимуляция хлорных каналов) составило 25,78±4,41 µA/cm^2^. В ответ на введение гистамина ΔISC изменяется в положительную сторону, что отражает вход ионов калия в клетки. При этом плотность тока составила 101,68±10,99 µA/cm^2^ &#91;58&#93;.]._

{empty}

* *Рекомендовано* проведение молекулярно-генетического исследования для идентификации мутаций гена МВТР (_CFTR_) (молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене _CFTR_ (муковисцидоз) в крови, комплекс исследований для диагностики муковисцидоза) по показаниям:

. Новорожденным с положительным ИРТ и положительными или пограничными значениями потовой пробы, мекониевым илеусом;

. Людям с пограничными значениями потовой пробы (см. Раздел «Диагностика муковисцидоза»);

. Пациентам с клиническими проявлениями классического или моносимптомного МВ;

. При CFTR-ассоциированных заболеваниях (панкреатит, врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока/обструктивная азооспермия);

. Родственникам пациентов с МВ (для определения статуса носительства по желанию);

. Женщинам после рождения первого ребенка с муковисцидозом, а также во время последующих беременностей при наличии ребенка с муковисцидозом;

. Плодам на 10-12-й неделе при подозрении на МВ (при наличии сибса с МВ) или обнаружении гиперэхогенного кишечника при УЗ-обследовании;

. Донорам гамет и эмбрионов в программах ЭКО (ЭКО-ИКСИ), внутриматочной инсеминации;

. Супружеским парам с высоким генетическим риском МВ, желающим пройти ЭКО-ПГТ МВ для предотвращения рождения ребенка с МВ (при отсутствии противопоказаний и ограничений) [<<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l59,59>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _клиническую значимость обнаруженных генетических вариантов следует устанавливать с учетом рекомендаций Консенсуса [<<l2,2>>], постоянно обновляемых баз данных: [<<l60,60>>]._

*_Стратегия молекулярно-генетической диагностики МВ включает несколько этапов._*

*_На первом этапе_* _проводится поиск вариантов, наиболее частых в популяции, к которой принадлежит обследуемый [<<l2,2>>]._

*_На втором этапе_* _проводят расширенный поиск более редких вариантов, используя секвенирование по Сэнгеру или высокопроизводительное секвенирование генома (MPS/NGS). Анализ включает исследование всей кодирующей последовательности гена CFTR (27 экзонов), областей экзон-интронных соединений, 5’- и 3’-некодирующих областей (до 200-300 нуклеотидов), а также, желательно, глубоких интронных областей, где расположены варианты с доказанной патогенностью._

_Примечание: применение данного метода необходимо при назначении CFTR-модуляторов с целью исключения комплексных аллелей, влияющих на эффективность терапии._

*_Третий этап._* _Обычными сканирующими методами, в том числе секвенированием, можно выявить нарушения последовательности гена, незначительные по протяженности: нуклеотидные замены, небольшие делеции/инсерции. Перестройки, охватывающие несколько экзонов/интронов, такими методами не выявляются. Рекомендуется использовать следующие технологии: MLPA – мультиплексную лигазную зондовую амплификацию либо QFMP – количественную флуоресцентную мультиплексную ПЦР [<<l21,21>>, <<l29,29>>, <<l61,61>>]._

_На следующих этапах может применяться анализ генома при отсутствии вариантов при исследованиях на предыдущих этапах. В отличии от других технологий высокопроизводительного секвенирования при анализе генома можно выявить протяженные делеции/инсерции, инверсии, а также глубокие интронные варианты._

_Для уточнения патогенности, положения и зиготности выявленных вариантов, при подготовки к таргетной терапии проводится семейный анализ, который позволяет уточнить положение выявленных вариантов нуклеотидной последовательности – на одной хромосоме в составе комплексного аллеля (цис-положение), на разных хромосомах (транс-положение); зиготность вариантов – гомозиготный – на обеих хромосомах больного выявлены одинаковые мутации или гемизиготный – на одной хромосоме мутация, а на другой – протяженная делеция [<<l423,423>>]._

_Требования к лаборатории, проводящей анализы на патогенные варианты гена CFTR, изложены в Консенсусе [<<l2,2>>]._

_Согласно данным Европейского консенсуса по МВ, проведение расширенного молекулярного исследования гена CFTR позволяет выявить патогенный вариант в 98%. Это может быть связано либо с тем, что использованные методы не позволили проанализировать регионы гена, где располагаются патогенные генетические варианты, либо с явлением однородительской дисомии, либо с фенокопиями МВ [<<l21,21>>]._

*_Прочие лабораторные исследования, проводимые при диагностике и в процессе динамического наблюдения_*

* *Рекомендовано* проведение всем пациентам с МВ общего (клинического) анализа крови развернутого с целью ориентировочной оценки воспалительного процесса, контроля влияния на показатели крови проводимой терапии и в комплексной оценке нутритивного статуса [<<l2,2>>, <<l62,62>>, <<l63,63>>, <<l64,64>>].

*(УУР – B, УДД – 3).*

*Комментарии:* _в среднем необходимая частота проведения исследования – ежеквартально. В рамках общего (клинического) анализа крови необходимо: исследование уровня общего гемоглобина в крови, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, определение цветового показателя, определение размеров эритроцитов, исследование скорости оседания эритроцитов._

* *Рекомендовано* проведение общего (клинического) анализа мочи всем пациентам с муковисцидозом при первичной диагностике и динамическом наблюдении с целью своевременного выявления поражения почек [<<l65,65>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарий:* _кратность исследования – не реже 1-2 раз в год, при необходимости - чаще._

*Определение наличия панкреатической недостаточности*

* *Рекомендуется* проведение лабораторных тестов для определения степени панкреатической недостаточности всем пациентам с подозрением на муковисцидоз и пациентам с муковисцидозом (определение активности панкреатической эластазы-1 в кале), степени коррекции панкреатической недостаточности – копрологическое исследование с определением нейтрального жира в кале [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _у пациентов с сохранной функцией поджелудочной железы определение активности панкреатической эластазы-1 в кале проводится ежегодно._

_Средняя частота исследований у пациентов с муковисцидозом приведена_ в *_Приложении А3.2._*

*_Микробиологическая диагностика_*

* *Рекомендуется* всем пациентам с муковисцидозом (или с подозрением на муковисцидоз) микробиологическое исследование мокроты (индуцированной мокроты или трахеального аспирата), или, в случае отсутствия отделения мокроты и у пациентов младшей возрастной группы - орофарингеального мазка и/или жидкости бронхоальвеолярного лаважа для идентификации патогена/-ов и определения чувствительности выделенной микрофлоры (Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы и/или Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с использованием автоматизированного оборудования и/ или Микробиологическое исследование мокроты на облигатные анаэробные микроорганизмы и/или Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на облигатные анаэробные микроорганизмы с использованием автоматизированного оборудования и/или Микробиологическое исследование мокроты на неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы методом времяпролетной масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией Микробиологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на неферментирующие грамотрицательные и/или Микробиологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы методом времяпролетной масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией и/или Микробиологическое исследование мазка слизистой носоглотки на неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы методом времяпролетной масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией и/или Определение ДНК неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов в мазке слизистой носоглотки методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и/или Определение ДНК неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов в мокроте методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и/ или Определение ДНК неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и/или Идентификация культур (колоний) микроорганизмов, выделенных из мокроты методом масс-спектрометрии и/или Микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы) и/или Идентификация культур (колоний) микроорганизмов, выделенных из мазка слизистой слизистой задней стенки глотки методом масс-спектрометрии и/или Микробиологическое исследование мазка с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы и/или Микробиологическое (культуральное) исследование мазка с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с использованием автоматизированного оборудования и/или Микробиологическое исследование мазка с миндалин и задней стенки глотки на грибы, Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l5,5>>, <<l21,21>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _исследование проводится при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения, в том числе, для контроля эффективности терапии, не реже 1 раза в 3 мес., по показаниям - чаще. Также проводится контрольное исследование после курса антимикробной терапии при госпитализации или с целью оценки эффективности проведения эрадикации при первичном высеве P. aeruginosa и другой грамотрицательной антибиотикорезистентной флоры (через 7-10 дней от начала терапии)._

_При хронической грамотрицательной антибиотикорезистентной флоре рекомендуется направлять на микробиологическое обследование пациентов с МВ в период проведения эрадикационной терапии – ежемесячно с целью оценки эффективности элиминации возбудителей._

_Направлять детей до 5 лет на диагностику микробной флоры, полученной с помощью глубокого мазка из зева. Для детей старше 5-6-летнего возраста и взрослых рекомендуется приоритетным считать анализ мокроты. У детей с полипозным синуситом исследование рекомендуется проводить путем получения глубокого мазка при риноскопии._

_При наличии непроизвольного отхаркивания у пациентов со стабильным течением болезни рекомендовано направлять пациентов ежегодно для исследования диагностического материала на выявление НТМБ. Для скрининга на микобактериоз нужно использовать посевы и мазки на наличие кислотоустойчивых микроорганизмов, которые берутся из мокроты пациента._

_Микробиологическим лабораториям учреждений первичной медико-санитарной помощи при выделении из респираторных образцов быстрорастущих НТМБ, следует направлять штаммы в микробиологическую лабораторию экспертного уровня для определения чувствительности к антимикробным препаратам._

_Пациентам, которые не откашливают мокроту, со стабильным течением заболевания, находящимся на таргетной терапии, после ингаляций гипертоническим раствором или маннитолом и кинезитерапии для посева мокроты 1 раз в год следует проводить стимуляцию отделения мокроты при помощи аппарата для помощи удаления выделений из дыхательных путей на основе передачи вибрационного пневматического сигнала частотой 6 Гц и 12 Гц во время выдоха пациента. Данный метод влияет на реологию слизи, способствуя разжижению и мобилизации мокроты, в том числе из дистальных отделов легких._

_Основным микробиологическим методом диагностики бронхолегочной инфекции является культуральный метод с посевом респираторных образцов на неселективные, селективные и хромогенные питательные среды._

_Целесообразно проведение микробиологического исследования респираторных образцов по рекомендации врача в одной из лабораторий экспертного уровня по МВ не реже 1 раза в год._

_Важным является использование селективных сред для выделения микроорганизмов, требующих особые условия культивирования или для выделения их специфических, связанных с МВ морфотипов. Особенно для B. cepacia complex, а также S. aureus в виде фенотипа мелких колоний [<<l66,66>>, <<l69,69>>]._

_Для повышения вероятности выделения S. aureus у пациентов с МВ рекомендуется использовать одну из селективных сред – маннитол-солевой агар и желточно-солевой агар или хромогенный агар для S. aureus._

_В случае выделения SCVs фенотипа S. aureus следует использовать дополнительные методы идентификации (ПЦР, масс-спектрометрию)._

_Скрининг на MRSA проводить путем прямого посева биоматериала на плотные питательные среды, с дальнейшим определением чувствительности выделенного S. aureus к цефокситину диско-диффузионным методом или посевом образцов на хромогенные среды для MRSA._

_Использование селективных сред (агар МакКонки, агар Эндо, цетримидный агар с цетримидом) может помочь в выделении P. aeruginosa._

_Для повышения вероятности обнаружения B. cepacia complex в респираторном образце от пациента с МВ строго рекомендуется использование селективной среды для B. cepacia complex (BCSA или другие полимиксин содержащие среды)._

_На селективных средах для B. cepacia complex может быть получен рост других НГОБ (B. gladioli, Ralstonia spp., Cupriavidus spp., Pandoraea spp., Inquilinus spp. и др.)._

_Для всех бактерий B. cepacia complex, идентифицированных фенотипическими методами на тест-системах, провести подтверждающую идентификацию методами молекулярной идентификации (масс-спектрометрии или молекулярно-генетическими методами)._

_Идентификацию до рода микроорганизмов, относящихся к Achromobacter spp. рекомендуется проводить фенотипическими методами на коммерческих тест-системах. Видовую идентификацию рекомендуется проводить молекулярными методами (с помощью масс-спектрометрии или молекулярно-генетическими методами)._

_Идентификацию S. maltophilia рекомендуется проводить фенотипическими методами с использованием коммерческих тест-систем._

_На селективных средах для B. cepacia complex при рутинном микробиологическом исследовании может наблюдаться рост быстрорастущих НТМБ (наиболее часто M. abscessus), что требует проведения идентификации молекулярными методами (с помощью масс-спектрометрии или молекулярно-генетическими методами)._

_Идентификацию H. influenzae следует проводить в соответствии с Рекомендациями «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам», 2024 г. https://www.antibiotic.ru/files/334/ocmap2024.pdf, Методическими рекомендациями для микробиологов «Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Haemophilus influenzae», 2000 года [<<l67,67>>, <<l68,68>>]._

_Длительность инкубации первичного посева необходима сроком не менее 7 суток с ежедневным просмотром и изучением всех выросших видов колоний [<<l69,69>>]._

_Идентификация микроорганизмов с использованием коммерческих тест-систем, может потребовать пролонгированного периода инкубации (до 48 часов)._

_Все микроорганизмы, выделенные из дыхательных путей от пациентов с МВ, должны быть идентифицированы как минимум до рода, микроорганизмы, имеющие клиническое значение – до вида [<<l70,70>>]._

_В случае выделения из образца микроорганизмов, идентификацию которых технически невозможно провести в лаборатории, необходимо сохранение культуры для ее последующей реидентификации с использованием масс-спектрометрии или молекулярно-генетических методов [<<l71,71>>]._

_Определение чувствительности выделенной микрофлоры к антибактериальным препаратам и интерпретацию результатов исследования необходимо проводить в соответствии с актуальной версией рекомендаций по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам или новых версий после их вступления в силу [<<l67,67>>]._

_Бактерии, вызывающие хроническую инфекцию при муковисцидозе могут расти в виде смеси колониальных морфотипов одного и того же микроорганизма. Чувствительность различных морфотипов в пределах одного образца может значительно варьировать. Необходимо определение антибиотикорезистентности каждого выделенного морфотипа [<<l67,67>>]._

*_Определение чувствительности типичных штаммов S. aureus_* _к противомикробным препаратам может быть выполнено диско-диффузионным методом, методом градиентной диффузии, с использованием тест-систем, основанных на методе определения пограничных концентраций или методами серийных разведений (определение минимальной подавляющей концентрации (МПК)) [<<l67,67>>]. Определение чувствительности S. aureus ко всему перечню перечисленных для тестирования противомикробных препаратов следует проводить не чаще 2 раз в год. При всех последующих микробиологических исследованиях при выделении S. aureus следует проводить скрининг резистентности к β-лактамам у выделенного штамма с помощью цефокситина [<<l72,72>>]._

*_Определение чувствительности штаммов P. aeruginosa._* _Для типичных штаммов P. aeruginosa тестирование может быть выполнено как диско-диффузионным методом, так и с использованием тест-систем, созданных на основе последовательных разведений как в варианте пограничных концентраций, так и серийных разведений с определением МПК, а также определение МПК методом градиента [<<l73,73>>, <<l74,74>>, <<l75,75>>]. Определение чувствительности P. aeruginosa следует проводить отдельно для каждого морфотипа с указанием профиля чувствительности по каждому морфотипу [<<l76,76>>]._

_Для ингаляционных форм тобрамицина наряду с определением степени чувствительности P.aeruginosa следует определять значение МПК [<<l77,77>>]._

*Комментарии:* _испанским советом по стандартизации чувствительности и резистентности к антибиотикам MENSURA (Mese Espanola de Normalizacion de la Suseptibilitad y Resistencia a los Antimicrobianos) в 2005 году пересмотрены и установлены более высокие точки отсечения для ингаляционных форм введения тобрамицина при определении чувствительности P. Aeruginosa: точки для чувствительных штаммов <64 мг/л, для устойчивых штаммов >128 мг/л, по сравнению со значением ≤4 мг/л для чувствительных штаммов и >4 мг/л для устойчивых штаммов при парентеральном введении [<<l78,78>>]._

_Определение чувствительности к колистину проводится методом МПК. МПК колистина следует определять только методом микроразведений в бульоне [<<l67,67>>]._

_Следует учитывать, что критерии для определения категорий активности колистина по отношению к микробу основаны на сывороточной концентрации антибактериального препарата системного действия. В связи с широким применением ингаляционных форм препарата эти критерии теряют свою значимость, поскольку в случае ингаляции локальные концентрации действующих веществ многократно превышают те, которые можно достичь при парентеральном способе введения. В то же время к настоящему времени не определены критерии значения МПК для колистина при ингаляционном его применении. Использование критериев, основанных на сывороточных концентрациях, таким образом, может привести к ошибкам интерпретации результатов исследования чувствительности микроорганизмов для ингаляционных форм антибиотиков [<<l2,2>>, <<l77,77>>]._

*_Определение чувствительности Burkholderia cepacia complex._* _По идеологии EUCAST не представляется возможным рекомендовать определение чувствительности бактерий B. cepacia complex для выбора противомикробных препаратов системного действия для терапии инфекций, вызванных представителями этой группы микроорганизмов [<<l67,67>>]. В случае необходимости определения чувствительности B. cepacia complex следует использовать методы и критерии, определенные актуальными стандартами CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, Институт клинических и лабораторных стандартов) [<<l67,67>>]._

*_Определение чувствительности Stenotrophomonas maltophilia._* _При определении чувствительности штаммов S.maltophilia следует руководствоваться актуальной версией рекомендаций по определению чувствительности микроорганизмов к противомикробным препаратам [<<l79,79>>]._

*_Определение чувствительности Achromobacter spp._* _Определение чувствительности штаммов A. xylosoxidans следует проводить в соответствии с Рекомендациями МАКМАХ «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам (2024)» и последующих версий [<<l67,67>>]._

*_При выдаче заключения по микробиологическому исследованию_* _целесообразно указывать группу выделенных микроорганизмов в соответствии с ранжированием бактерий по их клиническому значению при муковицидозе. В отчете о результате исследования материала от больного пациента с МВ рекомендуется указывать наличие мукоидных и немукоидных фенотипов P.aeruginosa [<<l80,80>>]._

*_При интерпретации результатов определения чувствительности микроорганизмов_* _следует указывать стандарт и год издания, по которому проводилось исследование [<<l67,67>>, <<l81,81>>, <<l82,82>>]._

*_При интерпретации результатов определения чувствительности_* _следует использовать пограничные значения EUCAST 10.0 и последующих версий, Российские рекомендации. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам. Версия 2024-02. - МАКМАХ, СГМУ: Смоленск, 2024. - 192 с. для оценки результата по одной из трех категорий чувствительности:_

*_Ч_* _- Чувствительный при стандартном режиме дозирования: микроорганизм оценивается как «Чувствительный при стандартном режиме дозирования» в том случае, если уровень активности противомикробного препарата свидетельствует о высокой вероятности эффективности терапии при стандартном режиме дозирования._

*_У_* _- Чувствительный при увеличенной экспозиции: микроорганизм оценивается как «Чувствительный при увеличенной экспозиции»footnote:[Экспозиция отражает зависимость влияния противомикробного препарата на возбудителя в очаге инфекции от пути введения, дозы, интервала дозирования, продолжительности инфузии препарата, а также его распределения и пути выведения. Кроме этого, следует указывать в заключении, что интерпретация значений минимальной подавляющей концентрации как чувствительный/резистентный осуществляется на основании критериев, рассчитанных для сывороточных концентраций препарата при его внутривенном введении. При других путях применения препарата аналогичное значение минимальной подавляющей концентрации может быть интерпретировано иначе.], если уровень активности препарата свидетельствует о высокой вероятности эффективности терапии при увеличении экспозиции препарата путем коррекции режима дозирования или благодаря его концентрации в очаге инфекции._

*_Р_* _- Резистентный: микроорганизм оценивается как «Резистентный» при высокой вероятности терапевтической неудачи даже при увеличенной экспозиции препарата._

_В соответствии с приказом Минздрава России 13 октября 2017 г. №804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» по определению чувствительности выделенной микрофлоры есть несколько услуг: Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (в т.ч., Определение чувствительности микроорганизмов к противомикробным химиотерапевтическим препаратам диско-дифузионным методом, Определение чувствительности микроорганизмов к противомикробным химиотерапевтическим препаратам методом градиентной диффузии, Определение чувствительности микроорганизмов к противомикробным химиотерапевтическим препаратам методом разведений, Определение чувствительности микроорганизмов к противомикробным химиотерапевтическим препаратам с использованием автоматических анализаторов, Определение чувствительности микроорганизмов к противомикробным химиотерапевтическим препаратам методом пограничных концентраций)._

*_Пациентам с МВ с подозрением на микобактериоз, вызванный НТМБ_* _необходимо исследование образцов диагностического материала как минимум один раз в год в динамике [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l5,5>>, <<l21,21>>]. Исследование на выявление микобактерий в диагностическом материале следует проводить в специализированных бактериологических лабораториях при противотуберкулезных учреждениях._

_Показанием к исследованию диагностического материала на НТМБ служат: отрицательная клиническая и/или рентгенологическая динамика при отсутствии новых патогенов, отсутствие эффекта от проводимой антибактериальной терапии. В качестве диагностического материала используют: мокроту (или индуцированную мокроту), в случаях отсутствия мокроты – смыв с ротоглотки (СРГ), бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ)._

_Для проверки подозрений, что пациент с МВ заражен микобактериями,_ *_в качестве диагностического материала используют мокроту_* _или индуцированную мокроту (в исключительных случаях - исследование трахеального аспирата при невозможности получить мокроту/индуцированную мокроту. Следует помнить, что в данном случае эффективность выявления микобактерий очень низкая)._

_Для исследований на наличие НТМБ *не следует* использовать трансбронхиальную биопсию (ТББ) (Биопсия легкого трансбронхиальная рентгенохирургическая/ Трансбронхиальная пункция) и взятие орофарингеальных мазков._

_У пациентов, выделяющих мокроту в достаточном количестве, для исследования собирают ее утреннюю порцию. Достаточный объем исследуемой порции мокроты составляет 3-5 мл, в целях повышения информативности необходимо исследовать мокроту, которую собирают для исследования три дня подряд._

_Значимыми критериями микобактериоза у пациентов с МВ являются следующие результаты материала из дыхательных путей: положительный результат на наличие кислотоустойчивых микроорганизмов (КУМ) при микроскопии препаратов с окраской по Цилю-Нильсену или люминесцентными красителями (Микроскопическое исследование мокроты на микобактерии (Mycobacterium spp. (кислотоустойчивую микрофлору)), наличие роста НТМБ на специализированных питательных средах и подтверждение одного и того же вида микобактерий как минимум из двух образцов мокроты (Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы)._

_С целью контроля эффективности химиотерапии не реже, чем раз в 1-3 месяца необходимо проводить посев мокроты на выявление НТМБ в диагностическом материале [<<l83,83>>, <<l84,84>>]._

_Критерием эффективного лечения является отсутствие роста микобактерий на питательных средах не менее чем в трех последовательно взятых образцах диагностического материала._

_После завершения курса химиотерапии микобактериоза необходимо постоянное динамическое наблюдение за состоянием пациента и регулярное, не реже чем раз в 6 месяцев лабораторное обследование на наличие или отсутствие НТМБ в диагностическом материале._

*_Методы диагностики микобактериоза/туберкулеза_*

* _Всем пациентам с подозрением на микобактериоз органов дыхания следует проводить исследование не менее трех образцов мокроты, собранных последовательно с интервалом в сутки._
+
_Исследование диагностического материала проводят по определенному алгоритму. Необходимые лабораторные тесты выполняют параллельно из одной порции диагностического образца._

* _Посев диагностического материала на питательные среды с обязательной последующей дифференциацией МБТК/НТМБ и определением НТМБ до вида (Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы)._

*Комментарий:* _выделение культуры микробактерий НТМБ осуществляется исключительно в специализированных лабораториях фтизиатрической службы. Должны использоваться питательные среды, подходящие для культивирования микобактерий. При выборе питательных сред предпочтение должно оказывается отдаваться посевам на жидкие питательные среды. Посевы на плотные питательные среды Левенштейна-Йенсена, Финн-II используются как резервные диагностические методы. Посев диагностического материала (Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы) назначается одновременно с молекулярно-генетическим методом исследования (МГМ) и микроскопией диагностического материала (Микроскопическое исследование мокроты на микобактерии (Mycobacterium spp.))._

* _Видовая идентификация микобактерий_
+
_Видовую идентификацию микобактерий проводят для всех образцов клинического материала, полученных от пациентов, а также для всех выросших культур._

*Комментарий:* _в качестве методов дифференциации МБТК от НТМБ и видовой идентификации НТМБ рекомендуется использовать подходы, основанные на ПЦР._

* _Микроскопия диагностического материала с окраской на выявление кислотоустойчивых микроорганизмов (КУМ) назначается одновременно с МГМ и посевом диагностического материала (Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы)._

* _Определять лекарственную чувствительность НТМБ (Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам) следует всем пациентам с установленным диагнозом микобактериоз с целью назначения индивидуальной этиотропной терапии._

*Комментарий:* _для определения фенотипической лекарственной чувствительности используют метод микроразведений в жидкой питательной среде в 96-луночном планшете (Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам методом разведений). Результат теста выдается врачу в виде минимальных ингибирующих концентраций (МИК) препаратов. Интерпретацию результатов определения лекарственной чувствительности проводят согласно [<<l221,221>>]._

* При первичном выделении _В. cepacia complex, Achromobacter spp., Ralstonia spp., Pandorea spp., Cupriavidus spp., Inquilinus spp._ *рекомендуется* использовать масс-спектрометрию или молекулярно-генетические методы с целью диагностики наличия перечисленных микроорганизмов у пациента с МВ [<<l71,71>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _в Приказе Минздрава России от 13 октября 2017 г. №804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» данные услуги не представлены._

* *Рекомендуется* микологическое исследование биоматериала пациентам с МВ с подозрением на грибковые поражения легких и для контроля проводимой терапии: мокрота, промывные воды бронхов, бронхоальвеолярный лаваж, биоптаты, операционный материал (прямая микроскопия биоматериала, метод люминесцентной (флуоресцентной) микроскопии с окраской калькофлюором белым, посев биоматериала на агаризованную среду Сабуро в модификации Эммонса), для идентификации патогена/-ов и определения чувствительности выделенных микромицетов [<<l16,16>>, <<l38,38>>, <<l85,85>>, <<l86,86>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _в соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г. №804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» есть несколько услуг:микроскопическое исследование мокроты на грибы (дрожжевые и мицелиальные), микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на мицелиальные грибы, микроскопическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелиальные), микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелиальные)._

- _Посев на грибы и микроскопическое исследование – по показаниям, кратность по потребности, в том числе, при контроле проводимого лечения._

- _Центрифугирование БАЛ и бронхиального аспирата, а также применение муколитиков повышает эффективность диагностики._

- _Микроскопия и посев мокроты позволяют выявить колонизацию дыхательных путей Aspergillus spp. у 20–60% пациентов с АБЛА._

- _При микроскопии и посеве БАЛ или мокроты Aspergillus spp. выявляют у 25–80% пациентов с ХАЛ. Необходимы повторные исследования с применением специфических микологических методов окраски и питательных сред. Определение вида Aspergillus играет роль при назначении противогрибковых препаратов для системного применения (антимикотиков) (редкие виды могут быть устойчивы к азолам)._

- _Эффективность микроскопического исследования увеличивается после обработки респираторных субстратов калькофлуором белым. Посев на микологические среды следует проводить при температуре 30°С и 37°С, продолжительность инкубации не менее 5 суток. Количественные показатели посева респираторных биосубстратов не позволяют отличить колонизацию дыхательных путей от инфекции._

{empty}

* *Рекомендуется* проведение лабораторных исследований для диагностики аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА): уровень общего иммуноглобулина Е (IgE), специфические IgE и IgG к _Aspergillus fumigatus_. При подозрении на ХАЛ – рекомендованы те же исследования и определение галактоманнана в БАЛ (метаболита _Aspergillus fumigatus_) (определение метаболитов грибов) [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l16,16>>, <<l21,21>>, <<l38,38>>, <<l85,85>>, <<l86,86>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:*

- _Эозинофилию периферической крови >0,4x10^9^/л обычно выявляют в острой стадии и при обострении АБЛА, во время ремиссии и в стадии фиброза количество эозинофилов может быть нормальным._

- _Для АБЛА характерно значительное увеличение уровня общего IgE в сыворотке крови, обычно более 500 мкг/л. Во время ремиссии на поздних стадиях содержание общего IgE в сыворотке крови снижается, хотя остается выше нормальных показателей. Повышение уровня общего IgE – ранний признак обострения АБЛА, который возникает до клинических проявлений заболевания._

- _Специфические IgE и IgG к Aspergillus выявляют при дебюте или обострении АБЛА._

- _Чувствительность определения специфического Aspergillus IgG в сыворотке крови у пациентов с ХАЛ составляет около 90%. При этом у 50% пациентов с МВ выявляют повышение специфического Aspergillus IgG в сыворотке крови без клинико-рентгенологических признаков ХАЛ._

- _Изолированное повышение уровня специфического Aspergillus IgG в сыворотке крови без дополнительных критериев диагностики ХАЛ не является основанием для проведения антимикотической терапии._

- _Содержание общего IgE при ХАЛ может быть умеренно повышено (100–500 Ед/л), иногда определяют специфический Aspergillus IgE._

- _При ХАЛ у пациентов с МВ эффективно определение метаболитов грибов (галактоманнана (компонента клеточной стенки Aspergillus spp. тест Platelia Aspergillus, Bio-Rad) в БАЛ._

- _Специфичность и чувствительность определения галактоманнана в БАЛ превышают 80%, что выше результатов исследования сыворотки крови. Оптимальный диагностический индекс оптической плотности теста Platelia Aspergillus в БАЛ не определен: при использовании показателя 0,5 — повышается чувствительность метода, при 1,0 — специфичность_.

_В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г №804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» есть несколько услуг: исследование уровня общего иммуноглобулина Е в крови, определение антител к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.) в крови, комплекс исследований для выявления аллергена, определение метаболитов грибов)._

_Пациентам с МВ следует ежегодно опрделять концентрацию общего IgE в сыворотке крови._

_Если уровень общего IgE составляет 200–500 мкг/л и есть подозрение на АБЛА, следует повторить анализ через 1–3 месяца._

_После начала лечения АБЛА необходим мониторинг с клинической оценкой, уровнем общего IgE в сыворотке, спирометрией (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) и рентгенографией грудной клетки (рентгенография легких). Во время лечения концентрацию общего IgE в сыворотке следует измерять каждые 6–8 недель._

_В период ремиссии мониторинг общего IgE в сыворотке следует проводить каждые 3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6 месяцев._

_Измерение Aspergillus-специфических IgE и IgG (определение антител к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.) в крови) во время лечения не целесообразно, поскольку их уровни не коррелируют со снижением общего сывороточного IgE или клинических или рентгенологических проявлений)._

* *Рекомендовано* пациентам с МВ с подозрением на АБЛА для исключения/подтверждения микогенной сенсибилизации проведение кожной пробы с антигеном _Aspergillus_ (накожные исследования реакции на аллергены) [<<l38,38>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарий:* _в соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г. №804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: накожные исследования реакции на аллергены._

_Кожная проба с антигеном Aspergillus отличается высокой диагностической чувствительностью, но низкой специфичностью. Положительные результаты кожной пробы нередко выявляют у больных муковисцидозом без АБЛА._

* *Рекомендуется* патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей легкого у пациентов с МВ и ХАЛ с импрегнацией серебром по Гомори – Грокотт с целью диагностики нодулярного аспергиллеза, а также исключения новообразования легких, туберкулеза [<<l16,16>>, <<l85,85>>, <<l86,86>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _в соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г. №804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей легкого; патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей легкого с применением гистобактериоскопических методов, микробиологическое (культуральное) исследование биоптата на мицелиальные грибы._

_При гистологическом исследовании биоптата (патологоанатомическом исследовании биопсийного материала) при ХАЛ из каверны или зоны воспаления определяют гифы Aspergillus, признаки хронического воспаления. Основное назначение биопсии очага поражения – диагностика нодулярного аспергиллеза, а также исключение новообразования легких, туберкулеза и пр. Отсутствие гиф Aspergillus в биоптате из очага поражения не исключает диагноза ХАЛ при наличии других критериев диагностики [<<l14,14>>]._

* *Рекомендуется* микробиологическое исследование отделяемого из околоносовых пазух (ОНП) (микробиологическое (культуральное) исследование смывов из околоносовых полостей на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование пунктатов из околоносовых полостей на неспорообразующие анаэробные микроорганизмы) для идентификации патогена/-ов и определения его (их) чувствительности к антимикробным препаратам при ХРС на фоне муковисцидоза [<<l87,87>>, <<l88,88>>].

*(УУР – C, УДД – 4).*

*Комментарий:* _забор материала проводится врачом-оториноларингологом во время проведения эндоскопии полости носа (эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа, носоглотки) или хирургического вмешательства на околоносовых пазухах носа._

_Колонизация синегнойной палочкой и другими клинически значимыми патогенами при МВ обычно начинается именно с ОНП; в более раннем возрасте и достоверно чаще имеет место у больных МВ с полипозным ХРС. Исследование смывов из околоносовых полостей позволяет выявлять колонизацию, а также может служить методом контроля эффективности эрадикационной терапии. Исследуемый материал может быть получен на стерильный вискозный тампон (зонд-тампон медицинский одноразовый, стерильный) из верхнечелюстных пазух методом диагностической пункции пазухи, интраоперационно путем забора экссудата из верхнечелюстных пазух или при зондировании через расширенное соустье у пациентов после эндоскопического ринохирургического лечения, с последующим помещением тампона (зонд-тампон медицинский одноразовый, стерильный) или в пробирку с транспортной средой Эймса (Транспортная система с жидкой средой Эймса (ТСЭ)), а также при отсутствии вышеуказанных возможностей, при промывании околоносовых полостей стерильным раствором натрия хлорида{asterisk}{asterisk} 0,9% с последующим помещением 5 мл собранной жидкости в пробирку с жидкой транспортной средой Эймса (Транспортная система с жидкой средой Эймса (ТСЭ)). Собранный материал транспортируется в условиях и сроках, аналогичных мокроте._

*_Биохимическое исследование крови_*

* *Рекомендовано* проведение всем пациентам с МВ биохимического анализа крови общетерапевтического (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (АСТ), определение активности аланинаминотрансферазы в крови (АЛТ), определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, определение активности амилазы в крови, определение активности липазы в сыворотке крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня С-реактивного белка), 1 раз в 6 мес., по показаниям - чаще. Исследование проводится с целью контроля состояния печени, функции поджелудочной железы, электролитного обмена и хронического воспаления согласно показаниям (*Приложение А3.2*») [<<l2,2>>, <<l62,62>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _контроль электролитов при псевдо-Барттер синдроме проводить по потребности._

* *Рекомендовано* исследование кислотно-основного состояния крови (исследование кислотно-основного состояния и газов крови, исследование уровня буферных веществ в крови), уровней натрия и калия при подозрении на синдром Псевдо-Барттера у пациентов с МВ и при контроле терапии синдрома Псевдо-Барттера [<<l2,2>>, <<l89,89>>, <<l90,90>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарий:* _исследование кислотно-основного состояния и газов крови, исследование уровня буферных веществ в кров проводится также при других состояниях (например, при мекониевом илеусе, синдроме дистальной интестинальной обструкции, при хирургических вмешательствах и обострении бронхолегочного процесса, потребовавшего госпитализации)._

* *Рекомендовано* выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) всем пациентам при первичной диагностике МВ, и при наличии цирроза печени 1 раз в 6-3 мес., по показаниям чаще, с целью контроля белковосинтетической функции печени и своевременного предотвращения геморрагических осложнений [<<l21,21>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _также исследование коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) может потребоваться при диагностике и терапии мекониевого илеуса, перед хирургическими вмешательствами и перед постановкой порт-системы (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый{asterisk}{asterisk}{asterisk}) согласно соответствующим рекомендациям._

_В качестве скрининг-метода могут проводиться: Исследование времени свертывания нестабилизированной крови или рекальцификации плазмы неактивированное, Исследование времени кровотечения._

_В некоторых ситуациях может потребоваться определение тромбинового времени в крови, определение активности антитромбина III в крови, исследование активности и свойств фактора Виллебранда в крови._

* *Рекомендовано* исследование уровня глюкозы в крови всем пациентам с МВ 1 раз в 6 мес. с целью контроля эндокринной функции поджелудочной железы, своевременной диагностики МАСД [<<l49,49>>, <<l91,91>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

* *Рекомендовано* в качестве скрининга для своевременной диагностики МАСД проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ, проведение глюкозотолерантного теста) с нагрузкой глюкозой (1,75 г глюкозы/кг, не более 75 г), (точки контроля – натощак, через 60 минут, через 120 минут) всем детям старше 10 лет (по показаниям раньше) ежегодно в период клинической стабильности [<<l49,49>>, <<l92,92>>, <<l93,93>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _отклонения, выявленные в ходе единичного орального глюкозотолерантного теста, должны быть подтверждены повторным тестом. Возможно для диагностики использовать непрерывный мониторинг уровня глюкозы._

_Определение гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи в течение первых 48 часов и/или ПГТТ чаще проводятся в следующих случаях:_

. _обострение легочного заболевания,_

. _внутривенная антибактериальная терапия,_

. _начало приема кортикостероидов для системного применения,_

. _энтеральное кормление через зонд или гастростому,_

. _планирование беременности и период беременности (12-16 нед. и 24 -28 нед.) и через 6-12 нед. после беременности,_

. _плановая трансплантация органов,_

. _оперативное вмешательство,_

. _наличие симптомов диабета [<<l49,49>>, <<l91,91>>]._

{empty}

* Использование гликированного гемоглобина (HbA1c) (Исследование уровня гликированного гемоглобина в крови) в качестве скрининг-теста *не рекомендуется* в связи с недостаточной информативностью для пациентов с МВ по этим показаниям [<<l49,49>>, <<l92,92>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _у пациентов с муковисцидозом нормальный профиль гликированного гемоглобина не исключает наличие сахарного диабета. Исследование может быть назначено с целью коррекции инсулинотерапии у пациентов с МВ и МАСД, а также пациентам с нарушением толерантности к глюкозе [<<l94,94>>]. При нарушении толерантности к глюкозе, кроме того, исследуется уровень С-пептида в крови [<<l95,95>>]. По показаниям может исследоваться трехдневный гликемический профиль._

* *Рекомендуется* пациентам с МВ и МАСД проведение регулярного контроля углеводного обмена (исследование уровня глюкозы в крови не менее 3 раз в день) с целью самостоятельного мониторирования состояния. Исследование уровня гликированного гемоглобина в крови рекомендуется проводить ежеквартально с целью коррекции инсулинотерапии у пациентов с МВ и МАСД [<<l49,49>>, <<l92,92>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _целевое значение уровня гликированного гемоглобина на фоне лечения МАСД составляет <7%._

* *Рекомендовано* для комплексной диагностики остеопороза и диагностики патологии почек пациентам с МВ исследование уровня общего кальция в крови и исследование уровня ионизированного кальция в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня креатинина в крови и клиренса креатинина (расчет по формуле Кокрофта-Голта), определение активности щелочной фосфатазы в крови [<<l2,2>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _изменения лабораторных показателей не являются критериями постановки диагноза остеопороза. Лабораторные методы используются по показаниям для проведения дифференциальной диагностики остеопороза с другими заболеваниями скелета, оценки безопасности назначения препаратов, влияющих на минерализацию костей, анализа процессов формирования и резорбции костной ткани._

* У всех пациентов с МВ *рекомендовано* ежегодное исследование уровня 25(ОН) витамина Д в крови, предпочтительнее летом и зимой, с целью своевременного выявления дефицита витамина D, подбора дозы витамина D и, соответственно, профилактики остеопороза [<<l96,96>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _рекомендуемый уровень 25(OH)D сыворотки крови 30-50 нг/мл (75-125 нмоль/л) и не выше 100 нг/мл (250 нмоль/л) [<<l424,424>>, <<l425,425>>, <<l426,426>>]._

_Исследование 1,25 (ОН)-D не рекомендовано [<<l96,96>>]._

_Рабочая группа Международного Фонда Остеопороза (International Osteoporosis Foundation) и Международной Федерации Клинической Химии и Лабораторной Медицины (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) рекомендует для исследования костного обмена ограничиться двумя маркерами сыворотки крови: N-концевые пропептиды проколлагена I типа (P1N-маркер костеообразования) сыворотки крови и С-концевые телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками (CTX- маркер резорбции кости) [<<l97,97>>]. Оценка этих маркеров может проводиться у взрослых пациентов для ранней оценки (через 3 мес.) эффективности антирезорбтивной (CTX сыворотки) или костноанаболической (P1NP сыворотки) терапии._

* *Рекомендуется* проводить мониторинг исследования уровня железа сыворотки крови (ежегодно, по показаниям - чаще) с целью выявления дефицита железа и/или хронического воспаления [<<l62,62>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

* *Рекомендуется* проводить мониторинг уровней жирорастворимых витаминов (A, E, K) и витамина В~12~ в сыворотке крови пациентам с МВ, по показаниям с целью своевременного выявления их недостаточности и адекватной коррекции терапии (Табл. <<tabl9,9>>, *Приложение А3.2*) [<<l2,2>>, <<l62,62>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:*

[[tabl9]]
[caption="Таблица 9. "]
.Нормативы уровней витаминов в сыворотке крови пациентов с МВ

[width="100%",cols="50%,50%",options="!header"]
|===
|Витамин А (ретинол) |30-72 нг/млfootnote:[рекомендуется определять пациентам на таргетной терапии для профилактики передозировки]
|Витамин Е

α-токоферол/холестерин |>0,7 мг/дл

>5,4 мг/г
|Витамин К (менадиона натрия бисульфит) |Протромбиновое время
|Витамин В~12~ (Цианокобаламинfootnote:[рекомендуется определять у пациентов с МВ с синдромом короткой кишки, после обширной резекции кишечника]) |187-883 пг/мл
|Витамин D (25(OH)D) |30-100 нг/мл
|===

_Низкие уровни жирорастворимых витаминов регистрируются практически у всех пациентов, несмотря на адекватную заместительную терапию._

_Показано, что умеренно повышенные уровни ретинола (до 110 мг/дл) в сыворотке крови положительно коррелируют с ОФВ~1~ (ОФВ~1~ >80% у 90% из таких пациентов), независимо от возраста, панкреатической функции и нутритивного статуса, без каких-либо признаков токсичности._

_У пациентов, не получающих терапию, МВ может манифестировать геморрагическим синдромом на фоне дефицита витамина К. У новорожденных и грудных детей он может проявиться необъяснимой геморрагической пурпурой, интестинальными кровотечениями, длительной кровоточивостью в местах инъекций. Старшие дети, находящиеся на интенсивной антибактериальной терапии или с сопутствующим поражением печени, также склонны к нарушению процессов коагуляции, даже на фоне приема витамина К._

* *Рекомендовано* всем пациентам мужского пола в возрасте старше 15 лет с муковисцидозом проведение спермограммы и молекулярно-генетического (молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR (муковисцидоз) в крови), если не был ранее выполнен) исследования с целью определения прогноза и тактики решения вопроса репродукции [<<l98,98>>, <<l100,100>>, <<l101,101>>].

*(УУР – C, УДД – 4).*

*Комментарии:* _спермограмму также следует выполнять пациентам мужского пола с установленным диагнозом МВ в процессе динамического наблюдения при отсутствии азооспермии с частотой, в среднем, 1 раз в год._

* Рекомендовано всем пациентам мужского пола в возрасте старше 15 лет с муковисцидозом проведение исследования уровня общего тестостерона в крови и стероидсвязывающего глобулина (исследование уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в крови) в сыворотке крови с целью диагностики гипогонадизма [<<l102,102>>, <<l103,103>>, <<l104,104>>].

*(УУР – В, УДД – 3).*

*Комментарии:* _при выявлении эндокринологических нарушений - наблюдение 1 раз в год и лечение у врача-эндокринолога. При отсутствии эндокринологических нарушений с частотой не реже 1 раз в 3 года._

*_Методы подбора патогенетической терапии (ивакафтор + лумакафтор{asterisk}{asterisk})_*

* При назначении препарата ивакафтор + лумакафтор{asterisk}{asterisk} *рекомендуется* иметь данные о гетерозиготном носительстве обоими родителями мутации F508del (согласно инструкции). При отсутствии такой информации рекомендуется провести молекулярно-генетическую диагностику с целью выяснения гетерозиготного носительства родителями варианта F508del. Если родители (или хотя бы один из родителей) по каким-либо причинам не доступны для проведения данного исследования, то рекомендуется пациенту дополнительно провести анализ с целью исключения наличия протяженной делеции в области мутации F508del, то есть для исключения гемизиготности по данной мутации. Рекомендуется также исключить носительство варианта _L467F_ гена _CFTR_ (NM_000492.3:c.1399C>T; NP_000483.3:p.(Leu467Phe)) в составе комплексного аллеля с мутацией F508del, доказанно приводящего к резистентности к терапии [<<l105,105>>, <<l106,106>>, <<l107,107>>, <<l108,108>>, <<l109,109>>, <<l110,110>>, <<l427,427>>].

*(УУР – С УДД – 4).*

* *Рекомендуется* применение форсколинового теста на кишечных органоидах, полученных от пациента в результате биопсии прямой кишки с целью определения показаний к таргетной терапии:

- При редких мутациях гена _CFTR_ с целью оценки возможности проведения патогенетической терапии [<<l111,111>>, <<l112,112>>, <<l113,113>>, <<l114,114>>, <<l428,428>>].

- При отсутствии эффекта (согласно инструкции) через 6 месяцев (для препарата ивакафтор + лумакафтор{asterisk}{asterisk}), через 12 месяцев (для препарата ивакафтор + элексакафтор + тезакафтор и ивакафтор) от начала терапии.

- Всем пациентам - носителям комплексных аллелей для выяснения чувствительности к ивакафтору + лумакафтору и ивакафтору + элексакафтору + тезакафтору и ивакафтору [<<l111,111>>-<<l117,117>>, <<l428,428>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _при получении культур органоидов и выполнении форсколинового теста должны использоваться протоколы, разработанные под руководством Д. Бекмана [<<l111,111>>, <<l112,112>>, <<l113,113>>, <<l114,114>>] и описанные в отечественной работе [<<l118,118>>, <<l428,428>>]._

=== 2.4 Инструментальные диагностические исследования

*Методы визуализации легких*

* *Рекомендуется* проведение рентгенографии органов грудной клетки (Рентгенография легких/Рентгенография легких цифровая) пациентам с подозрением на муковисцидоз и пациентам с муковисцидозом с целью определения характера и объема поражения легочной ткани [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _рентгенография органов грудной клетки может выявить такие признаки, как деформация и усиление легочного рисунка, пневмофиброз, перибронхиальная инфильтрация, консолидация (ателектазы), бронхоэктазы, буллы, выявить проявления бронхиальной обструкции: локальные участки вздутия легочной ткани, увеличение ретростернального пространства, уплощение диафрагмы, а также кифоз, утолщение бронхиальных стенок, слизистые пробки. Пациентам с муковисцидозом проводится по показаниям, в среднем 1 раз в 2 года (*Приложение А3.2*)._

_Данный метод может быть недостаточно информативен для точного описания характера изменений в легких, но имеет меньшую лучевую нагрузку. До настоящего времени в разных центрах, курирующих пациентов с муковисцидозом, в том числе зарубежных, для динамического наблюдения за пациентом чаще используется рентгенография, в ряде центров - компьютерная томография [<<l21,21>>]._

* *Рекомендуется* проведение компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости пациентам с подозрением на муковисцидоз и пациентам с муковисцидозом с целью определения характера и объема поражения легочной ткани [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _в настоящее время компьютерная томография органов грудносй полости является основным методом диагностики изменений в легких при МВ._

_Компьютерная томография органов грудной полости (КТ) - экспертная методика для детализации изменений. Проводится низкодозная компьютерная томография (НДКТ) – снижение силы тока до 1 мА/кг массы для детей и молодых взрослых весом <50 кг в сочетании с напряжением на трубке 100 кВ. Выполняется на глубине вдоха, при невозможности задержки дыхания, детям до 3-х лет – в условиях седации. 1 раз в 2 года, при обострении – внеочередное исследование. Функциональное КТ-исследование органов грудной полости «на выдохе» для оценки бронхиальной обструкции при невозможности выполнения КИФВД._

- _КТ-ангиография органов грудной полости (Компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием/ Компьютерная томография грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, мультипланарной и трехмерной реконструкцией) / ангиография легочной артерии и ее ветвей / перфузионная сцинтиграфия легких при подозрении на ТЭЛА, перед трансплантацией легких, при кровохарканьи)._

- _Компьютерная томография является, в том числе, основным методом диагностики аспергиллеза при МВ. Компьютерная томография легких органов грудной полости может выявить такие признаки, как деформация и усиление легочного рисунка, пневмофиброз, перибронхиальную инфильтрацию, ателектазы, бронхоэктазы, буллы._

- _При АБЛА на КТ легких выявляют «летучие» инфильтраты в легких, бронхоэктазы, расширение бронхов из-за скопившейся слизи («симптом перчатки»), так называемые симптомы «кольца» и «трамвайных путей», представляющие собой утолщение стенок периферических бронхов в результате перибронхиальной инфильтрации и фиброза, возможны ателектазы. Основными рентгенологическими признаками ранних стадий АБЛА являются двусторонние инфильтраты, исчезающие после применения кортикостероидов для системного применения; признаки хронического перибронхиального воспаления и мукоидных пробок. Позднее выявляют двусторонние, проксимальные, чаще верхнедолевые бронхоэктазы; фиброз и утолщение плевры. КТ – более чувствительный метод выявления указанных признаков, чем рентгенография._

- _У пациентов с ХАЛ на КТ обычно выявляют комплекс бронхоэктазов, окруженный зоной воспаления, иногда содержащих аспергилломы. КТ признак аспергилломы: одиночная полость с содержимым, смещающимся при перемене положения тела (симптом «погремушки»), с характерной прослойкой воздуха (симптом «серпа») [<<l16,16>>, <<l38,38>>, <<l85,85>>, <<l86,86>>]._

{empty}

* *Рекомендуется* выполнять контрольную КТ органов грудной полости с целью оценки эффективности таргетной терапии, в среднем, через 12 месяцев с момента старта терапии вне острых респираторных заболеваний во избежание «островоспалительных артефактов. При проведении таргетной терапии отмечается обратное развитие структурных изменений у детей и взрослых [<<l429,429>>, <<l430,430>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

* *Рекомендовано* проведение магнитно-резонансной томографии органов грудной клетки пациентам с МВ в качестве уточняющего метода для снижения лучевой нагрузки при многократном контроле воспалительного процесса. До 7 лет – в условиях седации, после – на свободном дыхании [<<l119,119>>, <<l120,120>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Методы визуализации околоносовых пазух*

* *Рекомендуется* проведение КТ ОНП (конусно-лучевая или мультиспиральная) или МРТ ОНП при первичной оценке патологического процесса в околоносовых пазухах и при подготовке к каждому ринохирургическому вмешательству [<<l121,121>>, <<l122,122>>].

*(УУР – С, УДД – 4).*

*Комментарий:* _КТ ОНП производится в аксиальной плоскости с реконструкцией изображения в коронарной и сагиттальной проекциях. Детям не рекомендуется выполнение КТ ОНП без клинических показаний (с целью динамического наблюдения), т.к. это в значительной мере увеличивает суммарную лучевую нагрузку (в связи с необходимостью периодического выполнения КТ органов грудной полости). Взрослым КТ ОНП проводится 1 раз в 1-2 года или чаще по показаниям. В значительной мере патогномоничными для ХРС при МВ КТ-признаками являются: деминерализация и медиализация крючковидного отростка в сочетании с заполнением верхнечелюстной пазухи плотным содержимым; гипоплазия (вплоть до агенезии) лобных и клиновидных пазух; медиализация («медиальное выбухание») латеральной стенки полости носа; более быстрый рост задних клеток решетчатого лабиринта по сравнению с передними. Должны оцениваться: наличие полипов носа (степень ПН I-III, согласно классификации Johansen LV, 1993), послеоперационные изменения. Рентгенография ОНП не является информативным методом диагностики ХРС при МВ. МРТ околоносовых пазух также не может быть альтернативой КТ, т.к. не позволяет оценить состояние костных структур._

_Проводится, в том числе, для оценки эффективности таргетной терапии через год от ее старта._

* *Рекомендуется* выполнение контрольной КТ ОНП с целью оценки эффективности таргетной терапи, в среднем, через 12 месяцев с момента старта терапии вне острых респираторных заболеваний во избежание «островоспалительных артефактов» [<<l431,431>>, <<l432,432>>].

*(УУР – С, УДД – 4).*

*Комментарии:* _при дальнейшем наблюдении КТ ОНП должна выполняться в зависимости от наличия клинических показаний._

_В настоящий момент накоплен большой клинический опыт и достаточное число публикаций в мире, демонстрирующих выраженный положительный эффект таргетной терапии на течение ХРС в виде значительного улучшения или нормализации пневматизации ОНП [<<l431,431>>, <<l433,433>>]. Объективная констатация эффекта должна основываться на результатах КТ ОНП с оценкой в баллах по системе Lund-Mackay (*Приложение Г3*) (или иной балльной оценке) [<<l434,434>>] и эндоскопической картине. При этом подобный эффект следует ожидать, прежде всего, на «тройной» терапии препаратом ивакафтор + элексакафтор + тезакафтор и ивакафтор, в то время как на терапии препаратом ивакафтор + лумакафтор{asterisk}{asterisk} значимого улучшения состояния ОНП обычно не наблюдается [<<l435,435>>]._

_На фоне лечения препаратом ивакафтор + элексакафтор + тезакафтор и ивакафтор отмечается быстрое наступление эффекта (средний срок с момента старта терапии и контрольной КТ ОНП составил 7,6 месяцев [<<l431,431>>]) и его стойкость (не менее 180 дней [<<l436,436>>])._

_Ряд авторов указывают на достоверный параллелизм между степенью улучшения рентгенологической картины ОНП и снижением показателя потовой пробы [431,436], что вероятно может использоваться в роли прогностического критерия._

_При этом отмечается неравномерность восстановления пневматизации разных групп ОНП и анатомических зон синоназальной области: более быстрая положительная динамика отмечается в отношении проходимости остиомеатального комплекса и пневматизации верхнечелюстных пазух; наиболее отсроченная – в задних клетках решетчатого лабиринта и клиновидных пазухах. Вероятно, это связано с анатомическими особенностями путей их вентиляции и дренирования [<<l431,431>>, <<l432,432>>]._

_Неоднозначными остаются критерии деэскалации терапии ХРС на фоне эффективной таргетной терапии. Полное восстановление воздушности околоносовых пазух (отсутствие какого-либо патологического субстрата в них) и достаточная проходимость естественных и/или послеоперационных соустий, констатированные с помощью КТ, могут служить основанием отмены топической муколитической и глюкокортикостероидной терапии с рекомендацией продолжения ирригационных процедур/гигиены полости носа с учетом изначальной скомпрометированности данной зоны._

_В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г. №804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: компьютерная томография придаточных пазух носа, гортани, спиральная компьютерная томография придаточных пазух носа, магнитно-резонансная томография околоносовых пазух._

*Абдоминальная рентгенография*

* *Рекомендовано* проведение абдоминальной рентгенографии (Обзорная рентгенография органов брюшной полости) при мекониевом илеусе и синдроме дистальной интестинальной обструкции (СДИО) с целью диагностики непроходимости кишечника [<<l123,123>>, <<l124,124>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарий:* _обзорная рентгенография органов брюшной полости проводится в вертикальном положении пациента, в прямой проекции._

_С той же целью при синдроме дистальной интестинальной обструкции может применяться компьютерная томография органов брюшной полости._

*Методы диагностики остеопороза*

_Общую информацию об оценке МПК у пациентов с МВ см. в_ *_Приложении А3.3._*

_Определение исходной МПК при проведении рентгеноденситометрии назначается детям старше 8 лет. Раньше - при наличии таких факторов риска как:_

. _низкий ИМТ (<90% от идеального ИМТ),_

. _активность легочного заболевания (ОФВ~1~ <50% должного),_

. _длительная (3 мес. и более) терапия пероральными кортикостероидами для системного применения,_

. _задержка полового созревания, гипогонадизм,_

. _наличие низкоэнергетических переломов в анамнезе._

_Повторные исследования рекомендовано проводить детям и взрослым до 50 лет:_

. _приблизительно через 5 лет, если Z-критерий выше -1 SD и пациент клинически стабилен,_

. _каждые 2 года, если Z-критерий между -1 и -2 SD,_

. _каждый год, если Z-критерий -2 SD и ниже или есть низкоэнергетические переломы в анамнезе или имеются значимые факторы риска остеопороза._

_У женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше рекомендуется проведение остеоденситометрии приблизительно:_

. _каждые 5 лет, если Т-критерий выше -1 SD,_

. _каждые 2 года, если Т-критерий между -1 и -2,5 SD,_

. _ежегодно, если Т-критерий ≤-2,5 SD или имеются значимые факторы риска остеопороза._

_Рентгеноденситометрия должна быть проведена до назначения антиостеопоротической терапии [<<l2,2>>]._

* Для оценки динамики МПК на фоне лечения остеопороза *рекомендовано* проводить рентгеноденситометрию (DXA) 1 раз в 6-12 мес. у детей старше 8 лет и 1 раз в 12 мес. у взрослых [<<l35,35>>, <<l125,125>>, <<l126,126>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарий:* _рентгеноденситометрию желательно проводить на одном и том же аппарате (денситометре костном рентгеновском) одним и тем же специалистом._

_Рентгенография костей скелета (Рентгенография пораженной части костного скелета) пациентам с МВ для диагностики остеопороза не проводится, применяется при переломах [<<l35,35>>]._

* У детей и подростков с МВ *рекомендуется* проводить рентгеноденситометрию поясничного отдела позвоночника в передне-задней проекции (от 0 лет) и по программе «все тело» (с 3 лет по показаниям), исключая голову из расчетов костной минеральной плотности с целью своевременного выявления снижения МПК и коррекции выявленных изменений [<<l50,50>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _исследование МПК проксимального отдела бедра у детей и подростков не проводится в связи вариабельностью развития скелета._

_У детей с задержкой линейного роста и развития результаты МПК должны анализироваться с учетом абсолютного роста или ростового возраста, или сравниваться с соответствующими педиатрическими базами данных, включающих специфические для возраста, пола и возраста Z-критерии [<<l50,50>>, <<l127,127>>]._

* У взрослых пациентов с МВ *рекомендуется* проводить остеоденситометрическое исследование (рентгеноденситометрию) поясничного отдела позвоночника в передне-задней проекции и с 20 лет - проксимального отдела бедренной кости (анализируется область шейки бедра (Neck) и общий показатель бедра (TotalHip), для заключения выбирается наименьшее значение Z- или Т-критерия) с целью своевременной диагностики нарушения костной минерализации [<<l35,35>>, <<l127,127>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Определение функции внешнего дыхания*

* *Рекомендовано* при подозрении на МВ и у пациентов с МВ исследовать функцию внешнего дыхания: спирометрия – в среднем каждые 3 месяца (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, при необходимости – дополнительно исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов), бодиплетизмография – по показаниям, в среднем - ежегодно с целью определения и динамического контроля легочной функции, определения обратимости обструкции при ее наличии (при отсутствии возрастных или иных противопоказаний) [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _исследование функции внешнего дыхания (спирометрия) возможно у детей с 5-6 лет, в том случае, если пациент может выполнить маневр форсированного выдоха, диагностическая ценность исследования у детей младше 5 лет ниже. Спирометрия позволяет косвенно оценить легочные объемы, бодиплетизмографию проводят для более точной оценки легочных объемов по показаниям._

_Наиболее часто у пациентов с МВ выявляются обструктивные и рестриктивные нарушения вентиляции (в зависимости от объема и характера поражения бронхиального дерева)._

_При исследовании ФВД на ранних стадиях АБЛА обычно выявляют признаки бронхиальной обструкции, по мере прогрессирования заболевания – сочетание обструктивных и рестриктивных нарушений._

_В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г. №804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов, бодиплетизмография._

* *Рекомендовано* проведение пульсоксиметрии и/или исследование газового состава крови (исследование уровня кислорода крови, исследование уровня углекислого газа в крови) всем пациентам с подозрением на МВ и всем пациентам с МВ при каждой госпитализации, по показаниям (обострение хронического бронхолегочного процесса, наличие дыхательной недостаточности, требующей оксигенотерапии) – чаще [<<l2,2>>, <<l128,128>>, <<l129,129>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Ультразвуковые методы исследования*

* *Рекомендовано* проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости и печени (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование печени, ультразвуковое исследование гепатобилиарной зоны) всем пациентам с подозрением на муковисцидоз и пациентам с муковисцидозом, особое внимание уделять структуре поджелудочной железы, определять тип кровотока в печени (допплерография сосудов портальной системы, дуплексное сканирование сосудов печени) с целью выявления изменений, характерных для данного заболевания и их динамики [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _наличие линейного кровотока в печени свидетельствует о формировании фиброза. Целесообразно сопоставить с данными фиброэластометрии._

* *Рекомендовано* проведение фиброэластометрии печени (эластометрия печени) всем пациентам с МВ с целью оценки степени выраженности фиброза по шкале METAVIR *(Приложение Г1*) [<<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l130,130>>, <<l508,508>>].

*(УУР – A, УДД – 1).*

*Комментарии:* _фиброэластометрия печени (эластометрия печени) также целесообразно назначать пациентам с подозрением на МВ при наличии неясного поражения печени._

* *Рекомендовано* дополнительно к проведению эластометрии печени пациентам с МВ определение отношения уровня АСТ к тромбоцитам [APRI]: значение ≥0,545 является пороговым для продвинутых стадий фиброза (F3–F4) с целью более точной диагностики степени цирроза [<<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l130,130>>, <<l508,508>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _формула расчета APRI = [(АСТ (МЕ/л) /ВГН АСТ (МЕ/л) )/уровень тромбоцитов в общем (клиническом) анализе крови развернутом (10^9^/л)] × 100._

* *Рекомендовано* всем пациентам мужского пола в возрасте старше 15 лет с муковисцидозом выполнение урологического/андрологического обследования с проведением ультразвукового исследования половых органов (УЗИ органов мошонки, Ультразвуковое исследование предстательной железы трансректальное, Ультразвуковое исследование органов малого таза (комплексное) для выявления структурных и морфологических изменений [<<l98,98>>, <<l104,104>>, <<l119,119>>, <<l131,131>>].

*(УУР – С, УДД – 4).*

*Комментарии:* _при наличии нарушений - повторное обследование 1 раз в год, при отсутствии нарушений - по мере необходимости, но не реже 1 раза в 3 года._

* *Рекомендовано* регулярное периодическое эхокардиографическое исследование (эхокардиография, Эхо-КГ) с допплеровским анализом (измерение градиента давления на легочной артерии) у пациентов с МВ, так как при этой патологии, особенно при распространенном поражении, возможно развитие легочной гипертензии и формирование легочного сердца [<<l2,2>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _средняя частота проведения Эхо-КГ – 1 р./год (представлена в *Приложении А3.2*)._

*Электрокардиография*

* *Рекомендовано* проведение электрокардиографии пациентам с муковисцидозом при Псевдо-Барттер синдроме с целью контроля влияния электролитных нарушений на сердечную деятельность, перед началом терапии ингибиторами протонного насоса, лекарственной терапией НТМБ, при длительном применении азитромицина{asterisk}{asterisk} по другим показаниям, на фоне терапии высокими дозами селективных β2-адреномиметиков (2 недели) с целью оценки интервала QT [<<l89,89>>, <<l132,132>>].

*(УУР – C, УДД – 4).*

*Эндоскопические методы исследования*

* *Рекомендовано* проведение трахеобронхоскопии пациентам с муковисцидозом:

- в случаях необходимости проведения дополнительного микробиологического исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа (в т.ч. необходимость уточнения микробиологического диагноза у детей, которые не продуцируют мокроту);

- с санационной целью при попытке расправить ателектаз доли легкого в случае неэффективности проведения консервативной терапии;

- при отсутствии ответа на внутривенную противомикробную терапию;

- у детей – дополнительно при труднокупируемых свистящих хрипах для исключения сопутствующих заболеваний (например, бронхомаляции) [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l16,16>>, <<l85,85>>, <<l86,86>>, <<l133,133>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий*:

- _Трахеобронхоскопия с санационной целью рассматривается в клинических случаях когда стандартная консервативная терапия ателектаза (ингаляции Дорназой альфа{asterisk}{asterisk}, кортикостероидами системного действия (Преднизолон{asterisk}{asterisk})) не эффективна, В такой ситуации при наличии персистирующих локальных зон коллапса/консолидации на рентгенограмме легких можно эндобронхиально вводить #дорназу альфа{asterisk}{asterisk} в дозе 2,5 мг в 10 мл 0,9% хлорида натрия{asterisk}{asterisk} [<<l501,501>>]. В некоторых случаях эндотрахеально может быть рассмотрено введение противомикробных препаратов системного действия;_

- _Высокий риск развития трахеобронхита при аспергиллезе требует проведения ранних бронхоскопий с последующим лабораторным исследованием БАЛ. Критерием диагностики аспергиллезного трахеобронхита является выявление при бронхоскопии специфических изменений (эритема, изъязвления, псвдомембранозные изменения);_

- _Показания для проведения трахеобронхоскопии при кровохарканьи/легочном кровотечении – см. раздел 3.4._

_В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г. №804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: трахеобронхоскопия, видеотрахеобронхоскопия._

* *Рекомендуется* проведение эндоскопии полости носа (эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа, носоглотки) пациентам с МВ по показаниям: при необходимости оценки выраженности хронического риносинусита, степени назального полипоза, уточнения показаний к ринохирургическому лечению, оценки результатов эндоназальных эндоскопических хирургических вмешательств [<<l133,133>>, <<l135,135>>, <<l136,136>>, <<l137,137>>].

*(УУР – С, УДД – 4).*

*Комментарий:* _эндоскопия полости носа выполняется оториноларингологом. Частота исследования определяется индивидуально в зависимости от течения ХРС._

* Фиброэзофагогастродуоденоскопию (эзофагогастродуоденоскопию) *рекомендуется* проводить всем пациентам с МВ с циррозом печени для контроля варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) 1 раз в 6-12 мес., при подозрении на ГЭРБ, эрозивно-язвенные поражения, воспалительные заболевания слизистой пищевода и желудка [<<l2,2>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

* Ректороманоскопия с биопсией прямой кишки с помощью видеоэндоскопических технологий *рекомендуется* по показаниям пациентам с подозрением на МВ или для оценки эффективности таргетной терапии пациентам с МВ для проведения измерения разности кишечных потенциалов [<<l2,2>>, <<l138,138>>, <<l139,139>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Инструментальная диагностика мекониевого илеуса*

* *Рекомендовано* проведение обзорной рентгенографии грудной и брюшной полости в прямой проекции вертикальном положении пациентам с МВ и подозрением на мекониевый илеус с целью оценки состояния органов брюшной полости [<<l140,140>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

* Пациентам с подозрением на мекониевый илеус *рекомендуется* УЗИ органов брюшной полости (комплексное) для оценки скорости кровотока и индекса резистентности на сосудах брыжейки в различных уровнях, определения наличия и характера свободной жидкости в межпетлевом пространстве, латеральных каналах, малом тазу (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковая допплерография сосудов брыжейки, ультразвуковое определение жидкости в брюшной полости, ультразвуковое исследование органов мошонки, ультразвуковое исследование органов малого таза (комплексное)) [<<l140,140>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарий:* _исследование рекомендуется проводить врачом ультразвуковой диагностики совместно с врачом-детским хирургом._

* *Рекомендуется* проведение рентгеноконтрастных методов исследования при подозрении на мекониевый илеус для установления диагноза, оценки уровня поражения, определения объема контрастного вещества для проведения повторного тугого контрастирования [<<l140,140>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _диагностические методы, применяемые при обследовании: ирригография (ретроградная), интервальная рентгенография для оценки пассажа по желудочно-кишечному тракту (A06.17.002 Рентгеноконтроль прохождения контрастного вещества по желудку, тонкой и ободочной кишке, A06.18.002 Рентгеноконтроль прохождения контраста по толстой кишке)._

- _У новорожденных детей применяются водорастворимые рентгенконтрастные вещества на основе йода. Контрастное вещество вводится эндопросветно, что минимизирует системное воздействие, но нужно учитывать воздействие на кишечную стенку, поскольку данный раствор гиперосмолярный и может провоцировать дегидратацию и желудочно-кишечные кровотечения. Также водорастворимое контрастное вещество может всасываться в кишечнике, выводится в этом случае оно почками, и мы можем визуализировать на отсроченных снимках контраст в собирательной системе почек. Чтобы минимизировать риск поражения слизистой, рекомендуется разведение физиологическим раствором в соотношении 1:1._

- _Введение бариевой взвеси недопустимо у данной группы пациентов, поскольку продвижение бария по ЖКТ требует соответствующей перистальтической активности, которой у новорожденных детей нет. Это может привести к формированию обтурационной кишечной непроходимости бариевыми камнями на фоне всасывания жидкой части контрастной взвеси._

- _Ретроградная ирригография с водорастворимым контрастным веществом. Контрастное вещество вводится в толстую кишку через зонд, заведенный в анус на глубину 2-3 см, с контролем заполнения толстой кишки под рентгеноскопией. Объем заполнения толстой кишки 20 мл/кг, для тугого контрастирования возможно увеличение объема до 25 мл/кг. Контраст вводится медленно, контролируется ход толстой кишки, диаметр просвета кишки, характер гаустрации, наличие содержимого внутри просвета кишки. При достижении контрастом купола слепой кишки необходимо оценить его расположение. Далее продолжается введение контрастного вещества, оценивается растяжимость кишки, заброс контраста выше Баугиниевой заслонки, характер подвздошной кишки (диаметр просвета, гаустрация, содержимое), а также возможность попадания контрастного вещества в расширенный отдел тонкой кишки и расстояние от илеоцекального угла до расширенного отдела. Для лучшего продвижения контраста по кишечнику, возможно использовать легкий массаж передней брюшной стенки. По завершении исследования необходимо зафиксировать объем использованного контрастного вещества в медицинской документации для проведения повторного тугого контрастирования в качестве консервативного лечения мекониевого илеуса._

{empty}

* *Рекомендовано* проведение диагностической лапароскопии пациентам с подозрением на мекониевый илеус для установления причины кишечной непроходимости [<<l123,123>>, <<l140,140>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарий:* _в настоящий момент в связи с активным развитием лапароскопической техники и анестезиологического пособия новорожденным и недоношенным детям, данный метод является наиболее информативным и наименее травматичным для верификации причин кишечной непроходимости. Если есть возможность, хирургическое лечение можно выполнить лапароскопически или расширить объем лечения до минилапаротомии в зоне интереса, либо, исключив анатомический дефект, поставить показания к консервативному лечению._

*Инструментальная диагностика синдрома дистальной интестинальной обструкции*

Синдром дистальной интестинальной обструкции – это частный случай низкой обтурационной кишечной непроходимости, возникающий при нарушении кишечного транзита у пациентов с муковисцидозом, старше неонатального возраста. Данное состояние редко встречается в возрасте до 2 лет, в силу особенности диеты и сохранении перистальтической активности кишки. Для развития описываемого синдрома необходимо сочетание нескольких факторов – нарушенная секреция пищеварительных ферментов, пищевой рацион, состоящий из продуктов, приводящих к загустению кишечного химуса (рис, яблоко, груша, банан, хлебобулочные изделия: пшеничный хлеб, макароны, печенье; картофель, чай, желе, мясо, курица или рыба), а также декомпенсация кишки на фоне хронического растяжения кишечной стенки. Заболевание проявляется по типу калового завала, но характерной особенностью является то, что обструкция происходит выше толстой кишки и стандартные консервативные методы разрешения калового завала будут не эффективны.

Понимая вышеописанные факторы, возможно сформировать группы риска, создать систему профилактики, диагностики и лечения.

* *Рекомендовано* проведение обзорной рентгенографии органов брюшной полости в прямой проекции вертикальном положении пациентам с МВ и клиникой низкой обтурационной кишечной непроходимости с целью оценки состояния органов брюшной полости [<<l141,141>>, <<l142,142>>, <<l143,143>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _при описании рентгенограммы брюшной полости следует обратить внимание также на состояние диафрагмы._

* Пациентам с подозрением на синдром дистальной интестинальной обструкции *рекомендуется* УЗИ органов брюшной полости комплексное, ультразвуковое исследование органов малого таза (комплексное), ультразвуковое определение жидкости в брюшной полости (в т.ч., с определением наличия свободной жидкости в межпетлевом пространстве латеральных каналах, малом тазу), ультразвуковое исследование органов мошонки для оценки характера содержимого кишечника, преимущественно в правых отделах брюшной полости) [<<l141,141>>, <<l142,142>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарий:* _исследование рекомендуется проводить врачом ультразвуковой диагностики совместно с врачом-детским хирургом. Проводится также прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга. Ультразвук может не обеспечить адекватной визуализации причины формирования обструкции, тогда в принятии хирургического решения необходимо руководствоваться клинической картиной и данным рентгенографии._

* *Рекомендуется* проведение рентгеноконтрастных методов исследования при подозрении на синдром дистальной интестинальной обструкции для установления диагноза, оценки уровня поражения [<<l141,141>>, <<l143,143>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _диагностические методы, применяемые при обследовании: ирригография (ретроградная), интервальная рентгенография для оценки пассажа по желудочно-кишечному тракту (А06.17.002 Рентгеноконтроль прохождения контрастного вещества по желудку, тонкой и ободочной кишке, А06.18.002 Рентгеноконтроль прохождения контраста по толстой кишке)._

- _У детей с муковисцидозом и синдромом дистальной интестинальной обструкции целесообразно применение водорастворимых рентгенконтрастных средств, содержащих йод. Контрастное средство вводится эндопросветно, что минимизирует системное воздействие, но нужно учитывать воздействие на кишечную стенку. Также водорастворимое контрастное средство может всасываться в кишечнике, выводится в этом случае оно почками, и мы можем визуализировать на отсроченных снимках контрастное средство в собирательной системе почек. Чтобы минимизировать риск поражения слизистой, рекомендуется разведение раствором натрия хлорида{asterisk}{asterisk} 0,9% в соотношении 1:1._

- _Введение бария сульфата{asterisk}{asterisk} допустимо у данной группы пациентов, но не желательно поскольку продвижение бария по ЖКТ может быть нарушено, вследствие декомпенсированного состояния перистальтической активности. Это может привести к формированию обтурационной кишечной непроходимости бариевыми камнями на фоне всасывания жидкой части контрастного средства._

*_Ретроградная ирригография с водорастворимым контрастным средством._* _Контрастное средство вводится в толстую кишку через зонд, заведенный в анус на глубину 2-3 см, с контролем заполнения толстой кишки под рентгеноскопией. Объем заполнения толстой кишки 20 мл/кг, для тугого контрастирования возможно увеличение объема до 25 мл/кг. Контраст вводится медленно, контролируется ход толстой кишки, диаметр просвета кишки, характер гаустрации, наличие содержимого внутри просвета кишки. При достижении контрастом купола слепой кишки необходимо оценить его расположение. Далее продолжается введение контрастного средства, оценивается растяжимость кишки, заброс контраста выше Баугиниевой заслонки, характер подвздошной кишки (диаметр просвета, гаустрация, содержимое), а также возможность попадания контрастного средства в расширенный отдел тонкой кишки и расстояние от илеоцекального угла до расширенного отдела. Для лучшего продвижения контраста по кишечнику, возможно использовать легкий массаж передней брюшной стенки._

* *Рекомендовано* рассмотреть проведение диагностической лапароскопии пациентам с подозрением на синдром дистальной интестинальной обструкции без анамнеза оперативных вмешательств на брюшной полости (при отсутствии спаек) для верификации причины кишечной непроходимости и для обеспечения визуализации места обструкции при применении минилапоротомного доступа при интестинотомии [<<l143,143>>, <<l144,144>>, <<l145,145>>].

*(УУР – С, УДД – 4).*

*Исследование слуха*

* *Рекомендуется* проведение тональной пороговой аудиометрии при субъективном снижении слуха и/или появлении ушного шума; пациентам, получающим регулярные или длительные курсы терапии аминогликозидами (системными); при уже выявленной сенсоневральной тугоухости в связи с риском развития сенсоневральной тугоухости на фоне применения системной антибактериальной терапии препаратами аминогликозидного ряда, обладающими ототоксичностью [<<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l146,146>>, <<l147,147>>, <<l148,148>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарий:* _тональная пороговая аудиометрия должна выполняться:_
[none]
. _а) при субъективном снижении слуха и/или появлении ушного шума;_

. _б) при проведении регулярных или длительных курсов терапии аминогликозидами (системными) (при старте и ежегодно);_

. _в) при уже выявленной сенсоневральной тугоухости не реже 1 раза в год. Для детей младше 4-7 лет (в зависимости от способности к кооперации во время субъективного исследования слуха) альтернативными объективными методами являются регистрация вызванной отоакустической эмиссии и/или регистрация коротколатентных слуховых вызванных потенциалов, ASSR-тест._

*Инструментальная оценка оценка состава тела*

* *Рекомендовано* селективное (при возможности) Определение процентного соотношения воды, мышечной и жировой ткани с помощью биоимпедансметра в комплексной оценке нутритивного статуса у пациентов с МВ [<<l424,424>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарий:* _метод является неинвазивным и простым методом, который можно рассматривать для оценки состава тела у пациентов с МВ, проводиться при диагностике и в процессе динамического наблюдения (частота определяется индивидуально)._

_Предпочтительным является использование специальных уравнений прогнозирования или использование необработанных значений для сопротивления и реактивного сопротивления._

_При невозможности использования определения процентного соотношения воды, мышечной и жировой ткани с помощью биоимпедансметра – следует применять оценку окружности плеча (см. рекомендации по недостаточности питания) [<<l424,424>>]._

=== 2.5 Иные диагностические исследования

*Дифференциальный диагноз*

_Наиболее частые нозологические формы для дифференциального диагноза при МВ:_

- _врожденные аномалии бронхиального дерева (Компьютерная томография органов грудной полости, трахеобронхоскопия);_

- _туберкулезная инфекция (прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра, внутрикожная проба с туберкулезным аллергеном при необходимости – Исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови);_

- _иммунодефицитное состояние (необходим прием (осмотр, консультация) врача-иммунолога (аллерголога-иммунолога), определение уровней иммуноглобулинов основных классов (G, M, A, Е) (Исследование уровня иммуноглобулинов в крови), а также, по показаниям, иные обследования для подтверждения/исключения иммунодефицитного состояния;_

- _первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) – респираторные симптомы, сходные с муковисцидозом, при отсутствии частого обильного стула с примесью жира и зловонным запахом, «соленого» привкуса кожных покровов могут наблюдаться у пациентов с первичной цилиарной дискинезией. Характерные клинические проявления: хронический бронхит, бронхоэктазы (у части пациентов), хронический синусит, хронический отит (триада Картагенера у половины пациентов первичной цилиарной дискинезией сопровождаются сходными клиническими проявлениями и обратным расположением внутренних органов), отсутствие движения или неадекватный паттерн движения ресничек мерцательного эпителия (при патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала тканей трахеи и бронхов (световая микроскопия / высокоскоростной видео-микроскопический анализ) и/или патология строения ресничек (при патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала тканей нижних дыхательных путей с применением электронно-микроскопических методов (слизистой оболочки носа и/или бронха), генетическое исследование – секвенирование экзома или генома), как скрининг-метод может быть использовано определение уровня оксида азота в выдыхаемом назальном воздухе (у большинства пациентов с первичной цилиарной дискинезией – снижен, см. КР по оказанию медицинской помощи детям с первичной цилиарной дискинезией)._

_Дифференциальная диагностика мекониевого илеуса:_

* _Болезнь Гиршпрунга, нейроинтестинальная дисплазия;_

* _Внутриутробная инфекция, внутриутробный некротизирующий энтероколит новорожденного;_

* _Внутриутробный перитонит, адгезивный перитонит;_

* _Поражения нервного аппарата толстой кишки [<<l149,149>>]._

*Консультации специалистов*

* *Рекомендуется* в ведении пациентов с муковисцидозом использовать мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [<<l2,2>>, <<l21,21>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _пациентов с МВ наблюдает врач-пульмонолог (и/или, в детской практике, врач-педиатр), иногда – врач-инфекционист, а также врач-генетик, необходимы приемы (осмотры, консультации):_

* _врача-гастроэнтеролога (или врача-диетолога) для исключения гиперацидного состояния и его коррекции при отсутствии эффекта от ферментозаместительной терапии и (по показаниям) при других патологических проявлениях со стороны желудочно-кишечного тракта,_

* _врача-диетолога – для подбора диеты и ферментной терапии,_

* _врача-оториноларинголога при обострении хронического синусита, диагностики или динамического наблюдения назального полипоза,_

* _врача-сурдолога-оториноларинголога – при необходимости контроля слуховой функции у пациентов, получающих препараты, обладающие ототоксичностью,_

* _врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога - при задержке роста, полового развития и нарушенииях углеводного обмена,_

* _врача по лечебной физкультуре (или врача по медицинской реабилитации, или врача–физиотерапевта или специалиста с высшим (немедицинским) образованием (инструктор–методист по лечебной физкультуре; или специалиста со средним профессиональным (медицинским) образованием (инструктор по лечебной физкультуре, медицинская сестра по массажу, медицинская сестра по физиотерапии) - для обучения ингаляционной терапии, кинезитерапии, использованию дыхательных тренажеров,_

* _врача-кардиолога (врача- детского кардиолога) при наличии легочной гипертензии (легочного сердца),_

* _врача-уролога, врача-уролога-андролога детского, врача-акушера-гинеколога по поводу репродуктивной функции,_

* _клинического фармаколога для решения сложных вопросов по терапии и предотвращению/лечению нежелательных явлений лекарственной терапии, консультации врача-фтизиатра при диагностике и терапии легочного микобактериоза,_

* _врача-торакального хирурга/врача-хирурга/врача-детского хирурга, врача-анестезиолога-реаниматолога, при возникновении хирургической патологии,_

* _врача-хирурга/врача-детского хирурга (со специализацией по трансплантологии) при наличии цирроза печени, показаний для трансплантации легких и постановки в лист ожидания трансплантации,_

* _врача-офтальмолога при таргетной терапии,_

* _врача-психиатра при таргетной терапии и при подозрении на депрессию, в т.ч., после выявления риска развития депрессии на основе анкетирования_

* _и других специалистов по клинической необходимости._

* *Рекомендован* пациентам мужского пола в возрасте с 15 лет прием (осмотр, консультация) врача-уролога/врача-уролога-андролога детского для оценки состояния репродуктивной системы и определения тактики дальнейшего наблюдения [<<l98,98>>, <<l104,104>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _алгоритм обследования и тактика решения вопроса репродукции у мужчин с МВ представлена в *Приложении Б1*._

_Консультирование в процессе динамического наблюдения осуществляется по мере необходимости._

* *Рекомендовано* пациентам мужского пола с муковисцидозом при гипоплазии тестикул, гипогонадизме – наблюдение и обследование у врача-эндокринолога или врача-уролога/ детского уролога-андролога (Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный и Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога повторный/Прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога первичный и Прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога повторный, Прием (осмотр, консультация) врача-уролога первичный и Прием (осмотр, консультация) врача-уролога повторный/Прием (осмотр, консультация) врача-детского уролога-андролога первичный и Прием (осмотр, консультация) врача-детского уролога-андролога повторный ) для выявления признаков эндокринных, андрологических нарушений и решения вопроса о необходимости гормональной коррекции [<<l98,98>>, <<l99,99>>, <<l104,104>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

* *Рекомендуются* первичные консультации врачей и иных специалистов из медицинской организации или ее структурного подразделения, оказывающего паллиативную специализированную медицинскую помощь детям с кистозным фиброзом (муковисцидозом) (Прием (осмотр, консультация) врача по паллиативной медицинской помощи первичный/ Прием (осмотр, консультация) врача по паллиативной медицинской помощи повторный и др.), при наличии показаний, для определения объема необходимой паллиативной медицинской помощи [<<l437,437>>].

*Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).*

*Комментарии:* _консультация относительно паллиативной медицинской помощи может проводиться на всех этапах ведения пациента с муковисцидозом: во время принятия ключевых терапевтических решений, при возникновении жизнеугрожающих состояний, а также в терминальной фазе заболевания._

* *Рекомендуются* повторные консультации врачей и иных специалистов из медицинской организации или ее структурного подразделения, оказывающего паллиативную специализированную медицинскую помощь детям с кистозным фиброзом (муковисцидозом) (Прием (осмотр, консультация) врача по паллиативной медицинской помощи первичный/ Прием (осмотр, консультация) врача по паллиативной медицинской помощи повторный и др.), при наличии показаний, для определения объема необходимой паллиативной медицинской помощи и оценки ее эффективности [<<l437,437>>].

*Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).*

== 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

_Цели лечения:_

- _Обеспечивать максимально высокое качество жизни пациента;_

- _Предупреждать и лечить обострения хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе;_

- _Предупреждать и лечить обострения инфекционно-воспалительного процесса в околоносовых пазухах (ОНП) для уменьшения степени нисходящей контаминации бронхолегочной системы;_

- _Обеспечить физическое развитие пациента согласно возрастным нормам (достижение оказателей физического развития в границе 25-75 перцентиль после коррекции нутритивного статуса, рекомендуемая цель - 50 перцентиль);_

- _Обеспечить профилактику осложнений;_

- _Лечение осложнений (псевдо-Барттер синдром, мекониевый илеус, СДИО, МАСД (муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет) цирроз печени без\с синдромом портальной гипертензии, гиперспленизмом, ЖКБ (желчнокаменная болезнь), полипозный риносинусит, БЭН (белково-энергетическая недостаточность), кровохаркание, кровотечения легочные, кровотечения из ВРВП (варикозно расширенных вен пищевода) и верхней трети желудка._

_Обязательные составляющие лечения:_

- _Диетотерапия;_

- _Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы;_

- _Муколитическая терапия;_

- _Дренирование бронхиального дерева и лечебная физкультура;_

- _Антибактериальная терапия;_

- _Витаминотерапия;_

- _Терапия осложнений [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l5,5>>]._

=== 3.1 Консервативное лечение

==== 3.1.1 Муколитическая терапия

* *Рекомендовано* всем пациентам с МВ (за исключением имеющих медицинские противопоказания) проведение активной муколитической терапии с целью уменьшения вязкости мокроты и облегчения ее эвакуации [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l5,5>>, <<l21,21>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _выбор лекарственных средств определяется индивидуально._

_Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению муколитиков (АТХ Муколитические препараты)._

_Оценка эффективности лечения: клинически (оценка суточного количества мокроты, изменений ее консистенции, оценка степени дыхательной недостаточности)._

_Оценка безопасности лечения: клинически (специальных стандартизованных методик оценки безопасности этих лекарственных средств не существует, подбор осуществляется в присутствии врача-пульмонолога или врача-педиатра/врача-терапевта, специализирующегося на оказании медицинской помощи пациентам с муковисцидозом)._

*_Дополнительные замечания:_* _все способы разжижения мокроты необходимо комбинировать с удалением ее из дыхательных путей, используя методы кинезитерапии. Перед сеансом кинезитерапии желательно, а при наличии бронхообструкции – обязательно, перед ингаляциями муколитиков провести ингаляции бронхолитиков._

*_В клинической практике для муколитической терапии используются:_*

- _Дорназа альфа{asterisk}{asterisk} - разрывает водородные связи молекул ДНК, которые являются основной составляющей гнойной мокроты, и является базисной муколитической терапией, обеспечивает эффект в течение суток. Применяется ингаляционно в дозе 2,5 мг в сутки; при необходимости (распространенные бронхоэктазы- 5 мг в сутки (по 2,5 мг х 2 раза в день через небулайзер); хронический полипозный синусит - 5 мг в сутки (2,5 мг – через небулайзер, 2,5 мг - с использованием универсальной ингаляционной системы с функцией пульсирующей подачи аэрозоля по 1,25 мг = 1,25 мл в каждый носовой ход) [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l150,150>>]._

- _3% или 6% или 7% гипертонический раствор натрия хлорида{asterisk}{asterisk} с 0,01% и 0,1% натрием гиалуронатом (зарегистрирован как медицинское изделие - раствор для ингаляционной терапии с органическими веществами) применяется ингаляционно через небулайзер по 5 мл 2 раза в день, улучшает клиренс дыхательных путей и является базисной муколитической терапией с быстрым муколитическим эффектом [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l151,151>>, <<l37,37>>, <<l152,152>>, <<l153,153>>, <<l154,154>>, <<l155,155>>, <<l156,156>>, <<l157,157>>, <<l158,158>>, <<l159,159>>, <<l160,160>>, <<l161,161>>], также может применяться 3% гипертонический раствор натрия хлорида{asterisk}{asterisk}, особенно у детей младшего возраста [<<l152,152>>]._

- _Маннитол{asterisk}{asterisk} в форме порошка для ингаляций улучшает клиренс дыхательных путей, способствует гидратации слизи [<<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l162,162>>]._

_Маннитол{asterisk}{asterisk} применяется в дозе 400 мг дважды в день через специальный ингалятор. Перед назначением маннитола{asterisk}{asterisk} пациент должен пройти тест на бронхиальную гиперреактивность при назначении начальной дозы в соответствии с инструкцией к препарату. Противопоказан детям до 6 лет. Повышает комплаентность подростков [<<l163,163>>]._

_Маннитол{asterisk}{asterisk} и 3%, 6%, 7% гипертонический раствор натрия хлорида{asterisk}{asterisk} с 0,001% и 0,1% натрием гиалуронатом являются муколитиками быстрого действия и сочетаются с дорназой альфа{asterisk}{asterisk}._

_Муколитическая терапия подбирается пациентам индивидуально специалистом, имеющим опыт ведения пациентов с муковисцидозом, амбулаторно на приеме врача или в стационаре при наличии показаний к госпитализации._

_Согласно данным регистра пациентов с муковисцидозом в 2021 году [<<l5,5>>] дорназу альфа{asterisk}{asterisk} в РФ в виде воспроизведенного препарата получали 95% пациентов. Переносимость препаратов дорназы альфа{asterisk}{asterisk} сопоставима [<<l165,165>>, <<l438,438>>, <<l439,439>>, <<l440,440>>, <<l441,441>>]._

_По данным европейского регистра 2021 г. медиана назначения дорназы альфа{asterisk}{asterisk} у пациентов 6 и старше лет 86,2%, назначение у детей младше 3 лет – в среднем 43,6%, у детей 3-5 лет – 69,2%, что свидетельствует о взаимозаменяемости муколитических средств, в частности, при нежелательных побочных реакциях (при замене дорназы альфа{asterisk}{asterisk} используются 3%, 6%, 7% р-р натрия хлорида{asterisk}{asterisk} с 0,01% и 0,1% натрия гиалуронатом или маннитол{asterisk}{asterisk}) [<<l166,166>>]._

*_Показаниями к отмене дорназы альфа{asterisk}{asterisk} для нижних дыхательных путей являются:_*

- _наличие комплекса показателей на фоне таргетной терапии: нормализация функции хлорного CFTR канала при отсутствии грамотрицательной флоры, легочного микобактериоза, MRSA, бронхоэктазов и наличии нормальных показателей функции внешнего дыхания (Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрия) с динамическим наблюдение в последующем;_

- _нежелательные реакции, при этом дорназу альфа{asterisk}{asterisk} заменяют на 3%, 6%, 7% р-р натрия хлорида{asterisk}{asterisk} с 0,01% и 0,1% натрия гиалуронатом или маннитол{asterisk}{asterisk})._

_Основанием служат данные регистров разных стран, где дорназа альфа используется с меньшей частотой [<<l442,442>>, <<l443,443>>]._

*_Показаниями к отмене дорназы альфа{asterisk}{asterisk} с использованием универсальной ингаляционной системы с функцией пульсирующей подачи аэрозоля через носвые канюли на фоне таргетной терапии являются:_*

- _отсутствие патологических изменений по данным спиральной компьютерной томографии придаточных пазух носа (КТ ОНП) через год от старта терапии при условии организации динамического наблюдения со стороны врача-оториноларинголога в последующем [<<l167,167>>]._

==== 3.1.2 Бронхолитическая терапия

* *Рекомендовано* назначение ингаляционной бронхолитической терапии пациентам с МВ при наличии обратимой или частично обратимой бронхиальной обструкции (прирост уровня ОФВ~1~ после ингаляции препарата для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей (бронхолитика) >15%) с целью улучшения эвакуации мокроты, перед применением ингаляцией противомикробных препаратов системного действия (ингаляционных), гипертонического раствора натрия хлорида{asterisk}{asterisk}, перед кинезитерапией (Дыхательные упражнения дренирующие) [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l5,5>>, <<l21,21>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _противопоказанием является индивидуальная непереносимость._

* *Рекомендуется* пациентам с МВ в качестве бронхолитической терапии назначить бронхолитический препарат из групп: селективные β~2-~адреномиметики или адренергические средства в комбинации с антихолинергическими или антихолинергические средства либо другой препарат для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей по индивидуальным показаниям в режиме «по требованию» [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l164,164>>, <<l168,168>>, <<l169,169>>, <<l170,170>>].

*(УУР – B, УДД – 2).*

*Комментарий:* _в режиме «по требованию» используется селективный бета-2-адреномиметик сальбутамол{asterisk}{asterisk} в монотерапии или в сочетании с ипратропия бромидом{asterisk}{asterisk} или фиксированная комбинация фенотерол + ипратропия бромид{asterisk}{asterisk} или тиотропия бромид{asterisk}{asterisk} либо другой препарат для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей по индивидуальным показаниям._

_Использование дозированных аэрозольных ингаляторов обязательно со спейсером, при назначении ингаляционных бронхолитиков (препаратов для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей) (селективный бета-2-адреномиметик сальбутамол{asterisk}{asterisk} в монотерапии или в сочетании с М-холинергническими препаратами (ипратропия бромид{asterisk}{asterisk}) или фиксированная комбинация фенотерол + ипратропия бромид{asterisk}{asterisk} или препараты пролонгированного действия (тиотропия бромид{asterisk}{asterisk}) либо другого препарата для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей по индивидуальным показаниям) пациентам с тяжелой бронхообструкцией (ОФВ~1~ <30% от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера._

_Выбор пути введения препарата для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей: предпочтение отдается ингаляционному пути введения._

_Оценка эффективности лечения: клинически (симптомы бронхообструкции) и по данным спирометрии._

_Оценка безопасности лечения: клинически и по результатам объективного осмотра (число сердечных сокращений, сердечный ритм)._

_Применение препаратов вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и ребенка в возрасте старше 15 лет._

==== 3.1.3 Антибактериальная терапия (АБТ)

===== 3.1.3.1 Общие принципы антибактериальной терапии

* *Рекомендована* антибактериальная терапия (плановые курсы АБП в виде ингаляций через небулайзер или совместно с таблетированными формами, или внутривенно) всем пациентам с легочными проявлениями МВ, у которых отмечается обострение МВ (включая обострения на фоне острой респираторной инфекции) или выявляются новые патогенные возбудители респираторной инфекции в количестве более 10^5^ колониеобразующих единиц при плановом микробиологическом исследовании (Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Определение чувствительности к антибактериальным препаратам микроорганизмов, выделенных из мокроты, Определение чувствительности к противогрибковым препаратам грибов, выделенных из мокроты) с целью эрадикации причиннозначимых микроорганизмов [<<l2,2>>, <<l5,5>>, <<l21,21>>, <<l171,171>>, <<l172,172>>, <<l173,173>>, <<l174,174>>].

*(УУР – В, УДД – 2).*

*Комментарий:* _для грамотрицательной микрофлоры (P. aeruginosa, В. cepacia complex, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter spp), MRSA, нетуберкулезных микобактерий или при их хроническом высеве значение имеет любое количество колоний, определенное по результатам микробиологического исследования._

* При проведении антибактериальной терапии (АБТ) пациентам с муковисцидозом *рекомендовано* ориентироваться на чувствительность выделенного из бронхолегочной системы микроорганизма (_Pseudomonas aeruginosa, MRSA, Burkholderia cepacia complex, Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococcus aureus и Haemophilus infuenzae_ и др.) к антибактериальным препаратам с целью повышения эффективности лечения [<<l2,2>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _лабораторное определение чувствительности микроорганизма к антибиотикам (Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам) не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию [<<l2,2>>, <<l5,5>>, <<l21,21>>, <<l172,172>>, <<l173,173>>, <<l174,174>>]._

_При выборе противомикробного препарата системного действия целесообразно учесть эффективность ранее проводимых курсов антибактериальной терапии [<<l2,2>>]._

_Пациентам с МВ назначают максимальные возрастные дозы препаратов или дозы, рекомендуемые для пациентов с МВ. В связи с тяжестью заболевания, необходимостью максимальных дозировок антимикробных препаратов и дефицитом лекарственных форм для ингаляционного применения в мировой клинической практике традиционно применяются off-label (вне инструкции) противомикробные препараты системного действия (инъекционные) в виде ингаляций [<<l89,89>>, <<l175,175>>, <<l176,176>>, <<l177,177>>, <<l178,178>>, <<l179,179>>, <<l180,180>>, <<l181,181>>, <<l182,182>>, <<l183,183>>]._

- *_Противопоказания:_* определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в том числе аллергии), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек) и возраста пациента.

- *_Выбор лекарственных средств_* _определяется: видом возбудителя, выявленного у пациента; чувствительностью возбудителя (in vitro) к данному АБП; фазой заболевания (обострения – ремиссия); продолжительностью инфекционного процесса (хроническая инфекция – впервые выявленный возбудитель); эффективностью терапии предшествующего обострения легочной инфекции (данные о природной резистентности основных патогенов, характерных для пациентов с МВ представлен в *Приложении А3.4*)._

- *_Выбор пути введения_* _определяется: видом возбудителя, выявленного у пациента; фазой заболевания (обострение – ремиссия); продолжительностью инфекционного процесса (хроническая инфекция – впервые выявленный возбудитель); местом оказания медицинской помощи (амбулаторная – стационарная); эффективностью предшествующей антибактериальной терапии. Внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре с курсом лечения 14-21 день. Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый{asterisk}{asterisk}{asterisk}), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 г.№3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг». По показаниям до постановки, в процессе использования и после снятия порт-системы (порта инфузионного/инъекционного, имплантируемого{asterisk}{asterisk}{asterisk}) может проводиться дуплексное сканирование артерий верхних конечностей, дуплексное сканирование вен верхних конечностей Лечение может проводиться в стационаре и в амбулаторных условиях. Внутримышечный путь введения при муковисцидозе применяться не должен в связи с необходимостью длительных частых курсов терапии, так как при МВ имеются особенности в фармакокинетике АМГ, β-лактамных антибиотиков, выражающиеся в увеличении объема распределения на килограмм массы тела и снижении периода полувыведения. Увеличение системного клиренса за счет ускорения метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса определяют необходимость применения высоких доз антибиотиков с более частым их введением [<<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l176,176>>, <<l184,184>>, <<l185,185>>, <<l186,186>>, <<l187,187>>]._

- *_Безопасность:_* _в связи с применением у пациентов с муковисцидозом высоких доз, длительных курсов и комбинаций антибактериальных препаратов, одновременной терапии лекарственными препаратами разных групп, а также в связи с возможным нарушением функции печени, следует осуществлять соответствующие контролирующие мероприятия (клинические, лабораторные, инструментальные) для мониторирования возможных нежелательных эффектов лекарственных препаратов, их предупреждения и, при необходимости, терапии [<<l2,2>>, <<l189,189>>]._

{empty}

* При острой респираторной инфекции пациентам с муковисцидозом *рекомендовано* назначение антибактериальной терапии в домашних условиях согласно профилю чувствительности выделенной респираторной микрофлоры в сязи с активацией хронического воспалительного процесса на фоне присоединения острой респираторной инфекции [<<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l89,89>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*_Оценка эффективности АБТ:_* _клинически (лихорадка, респираторные симптомы), по данным лабораторных методов обследования (лейкоцитоз, уровень С-реактивного белка, по показаниям - прокальцитонина (исследование уровня прокальцитонина в крови)) и по данным микробиологического исследования (микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Определение чувствительности к антимикробным препаратам микроорганизмов, выделенных из бронхоальвеолярной лаважной жидкости, Определение чувствительности к противогрибковым препаратам грибов, выделенных из бронхоальвеолярной лаважной жидкости, Определение чувствительности к антибактериальным препаратам микроорганизмов, выделенных из мокроты, Определение чувствительности к противогрибковым препаратам грибов, выделенных из мокроты) (эрадикация возбудителя, персистирование, суперинфекция, снижение выделения возбудителя <10^4^ колониеобразующих единиц или отрицательный результат посева и т.д.)._

*_Оценка безопасности лечения:_* _зависит от применяемого лекарственного средства (ЛС) и проводится с учетом возможных нежелательных явлений._

*_Дополнительные замечания:_*

. _При назначении АБП следует использовать комбинации ЛС с различным механизмом действия (например, Бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины/Другие бета-лактамные антибактериальные препаратыв комбинации с аминогликозидами). При выделении в мокроте пациента одновременно двух микроорганизмов выбор АБП зависит от свойств более резистентного возбудителя._

. _Одновременное назначение препаратов для ингаляционного и внутривенного путей введения одной фармакологической группы не рекомендуется. Возможно назначение ингаляционной и внутривенной АБТ одновременно по решению консилиума специалистов и с учетом фармакологической группы препаратов._

. _Применение АБП в виде ингаляций через небулайзер:_

- _может проводиться как в стационаре, так и в домашних условиях;_

- _для решения вопроса о назначении ингаляционной терапии следует провести спирометрию до первой ингаляции противомикробного препарата системного действия (ингаляционно) и через несколько минут после ингаляции (для выявления возможного бронхоспазма (при отсутствии возрастных и/или иных противопоказаний)) (см. раздел «Бронхолитическая терапия») - перед ингаляцией АБП необходимо провести ингаляцию бронхолитика (препарата для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей). Симпатомиметики для ингаляционного применения, например, сальбутамол{asterisk}{asterisk} 2,5 мг через небулайзер (или дозированный аэрозольный ингалятор по 200–400 мкг с использованием спейсера) за 15-30 минут до ингаляции антибиотика в монотерапии или в сочетании с ипратропия бромидом{asterisk}{asterisk} или фиксированная комбинация фенотерол + ипратропия бромид{asterisk}{asterisk} или тиотропия бромид{asterisk}{asterisk}) или другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, муколититические препараты, а также дренаж (дыхательные упражнения дренирующие);_

- _при ингаляции АБП в домашних условиях желательно использовать небулайзер, оснащенный фильтром для выдыхаемого воздуха;_

- _при ингаляции АБП предпочтительнее применять мундштук, по сравнению с маской. Следует рекомендовать пациентам переходить на применение мундштука в максимально ранние сроки, как правило, с 3-х летнего возраста [<<l190,190>>]. Вдыхание препарата лучше осуществлять через рот, применение носовых зажимов во время ингаляции увеличивает эффективность лечения;_

- _при проведении ингаляций в условиях медицинской организации и амбулаторно пациенты с МВ, должны пользоваться индивидуальным небулайзером с возможностью замены каждые 3 месяца комплекта распылителя и трубки воздуховода и фильтра;_

- _оптимальной для пациента с МВ является ингаляционная система с низкопоточным компрессором (уровень потока сжатого воздуха до 6 л/мин.), с производительностью 0,15 мл - 0,25 мл/мин., снабженная системой контроля инспираторного потока и системой клапанов вдоха и выдоха, позволяющей сократить потери медикамента в окружающую среду, обеспечивающий максимальную эффективность терапии, приспособленный к химической и термической дезинфекции и к автоклавированию;_

- _для введения медикамента в ОНП применяется ингаляционная система с функцией пульсирующей подачи аэрозоля;_

- _в качестве мобильного устройства возможно использование мэш-небулайзера - ингаляционного прибора, состоящего из блока управления и аэрозольного модуля, включающего в себя резервуар для медикамента, аэрозольную головку, спейсер\накопитель, оснащенный системой клапанов вдоха и выдоха и мундштуком. Скорость распыления в диапазоне 0,3-0,7 мл\мин., с нераспыляемым (остаточным) объемом не более 0,5 мл. Все части аэрозольного модуля должны подлежать термической дезинфекции. Для пациента с МВ важно производить замену компонентов мэш-небулайзера каждые 3 месяца [<<l191,191>>]._

. _Применение АБП внутрь используется для терапии обострений МВ (включая обострения на фоне ОРИ) в домашних условиях или для профилактического лечения пациентов, хронически инфицированных P. aeruginosa, В. cepacia comрlex, MRSA, Achromobacter spp., НТМБ._

. _Применение АБП внутривенно показано:_

- _при тяжелых обострениях МВ (лечение в условиях медицинской организации) (не менее, чем двумя препаратами);_

- _в тех случаях, когда применение АБП внутрь и ингаляционно оказалось неэффективным;_

- _для плановой терапии пациентов, инфицированных P. aeruginosa, В. cepacia comрlex, MRSA, Achromobacter spp., нетуберкулезными микобактериями;_

- _при ухудшении течения заболевания и появлении новых симптомов у пациентов, получающих АБП внутрь._

. _Организация внутривенной терапии в амбулаторных условиях способствует повышению комплаентности, профилактике обострений. Пребывание в больнице отягощается риском перекрестного и суперинфицирования резистентными к противомикробным препаратам системного действия штаммами микроорганизмов, стрессом, пропуском школьных занятий. Кроме того, пребывание пациента в стационаре значительно дороже, чем амбулаторное лечение. Катетеризация вен давно стала рутинной медицинской процедурой в мире для обеспечения различных видов внутривенной терапии. Проведение внутривенной терапии через периферический венозный катетер (катетер периферический) или порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый{asterisk}{asterisk}{asterisk}) является практически безопасным, если соблюдаются основные условия: метод должен стать постоянным и привычным в практике, должен быть обеспечен безупречный уход за катетером. Катетер устанавливается в условиях дневного стационара или выездной бригадой на дому [<<l2,2>>, <<l192,192>>, <<l193,193>>, <<l194,194>>, <<l195,195>>]._

*_Профиль пациента, которому может проводиться внутривенная антибактериальная терапия в домашних условиях_*

. _Опыт ранее проводимой внутривенной антибактериальной терапии в условиях стационара._

. _Пациент, нуждающийся в проведении планового курса антибактериальной терапии, или имеющий обострение хронического бронхолегочного процесса, не требующий круглосуточного наблюдения медицинским специалистом, в том числе пациенты с тяжелым течением заболевания в стабильном состоянии, получающие на дому кислородотерапию (обеспечены концентратором кислорода, аппаратурой для неинвазивной вентиляции легких)._

. _Положительное отношение пациента и членов семьи к проведению внутривенной антибактериальной терапии, отсутствие неврологических и психогенных нарушений, которые могут препятствовать безопасному проведению лечения в домашних условиях._

*_Условия, необходимые для начала терапии в домашних условиях:_*

. _Удовлетворительные санитарные условия проживания семьи._

. _Способность пациента или его родственников к обучению правилам ухода за катетером/порт-системой, прохождение обучения практическим навыкам._

. _Комплаентность семьи по выполнению рекомендации врача за предыдущий период наблюдения._

. _Предварительный осмотр специалистом по муковисцидозу в условиях медицинского учреждения, первое введение антибактериального препарата/препаратов в ЛПУ (стационар одного дня, дневной стационар), оценка переносимости терапии, за исключением случаев, когда уже имеется опыт применения конкретного лекарственного препарата._

. _Подписание информированного согласия пациентом/законными представителями (подробная информация – в методических рекомендациях «Организация внутривенной терапии пациентам с муковисцидозом в амбулаторных условиях»._

===== 3.1.3.2 Антибактериальная терапия при высеве метициллинчувствительного _Staphylococcus aureus (MSSA)_ и _Haemophilus influenzae_

* *Рекомендовано* при выборе антибактериальных препаратов системного действия для терапии пациентов с муковисцидозом с высевом _Staphylococcus aureus_ и _Haemophilus influenzae_ применять ЛС в соответствии с чувствительностью с целью эрадикации причиннозначимого возбудителя (препараты, дозировки и кратность введения, представлены в таблицах <<tabl10,10>>, <<tabl11,11>>) [<<l2,2>>].

*(УУР – C, УДД – 5).* 

[[tabl10]]
[caption="Таблица 10. "]
.Антибактериальные препараты, применяемые у пациентов с муковисцидозом, при высеве из мокроты/ бронхиального секрета Staphylococcus aureus (MSSA)

[width="100%",cols="40%,20%,20%,10%,10%",options="header"]
|===
^.^|Антибактериальный препарат ^.^|Суточные дозы для детей ^.^|Суточные дозы для взрослых ^.^|Способ введения ^.^|Кратность введения
.2+|Амоксициллин + [Клавулановая кислотаfootnote:[При расчёте дозы Амоксициллин + &#91;Клавулановая кислота&#93; следует ограничивать количество клавулановой кислоты до ≤ 10 мг/кг/сут во избежание побочных эффектов со стороны ЖКТ и подбирать формы с меньшим относительным содержанием клавулановой кислоты &#91;<<l513,513>>, <<l514,514>>&#93;]]{asterisk}{asterisk} (суспензия для приема внутрь – противопоказана детям до 3 месяцев, таблетки диспергируемые противопоказаны детям по 2 лет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой противопоказаны детям до 12 лет и с массой тела менее 40 кг) |60-90 мг/кг (расчет по амоксициллину) |1,5-2 г (расчет по амоксициллину) |Внутрь |2-3footnote:[в возрасте с 2 до 5 лет назначается 3 раза в день [<<l196,196>>, <<l197,197>>, <<l198,198>>, <<l199,199>>++]++]
|90-120 мг/кг |3,6-4,8 г |В/в |3-4
|Оксациллин{asterisk}{asterisk} |200-300 мг/кг |4-12 г |В/в |4-6
|Цефалексин{asterisk}{asterisk} (капсулы 250 мг противопоказаны детям до 10 лет, таблетки 250 мг – противопоказаны детям до 7 лет) |25-50-100 мг/кг |2-4 г |Внутрь |3-4
|Цефазолин{asterisk}{asterisk} |100-150 мг/кг |4-6 г |В/в |2-3
.2+|Цефуроксим{asterisk}{asterisk} (суспензия для приема внутрь – противопоказана детям до 3 мес., таблетки – противопоказаны детям до 3 лет) |20 -30 мг/кг |0,5–1 г |Внутрь |2
|150-200 мг/кг |3–9 г |В/в |3-4
|Цефтриаксон{asterisk}{asterisk} |50-80 мг/кг |4 г |В/в |1-2
|Цефепим{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 2 мес. жизни) |100–150 мг/кг |4-6 г |В/в |2-3
|Азитромицин{asterisk}{asterisk} (таблетки 125 мг – противопоказаны до 3 лет, суспензия для приема внутрь – противопоказана детям до 6 мес.) |>6 мес. - 10 мг/кг |500 мг |Внутрь |1 Курс 7-10 дней
|Кларитромицин{asterisk}{asterisk} (таблетки – противопоказаны детям до 12 лет) |15 мг/кг |1 г |Внутрь |2
|Джозамицин{asterisk}{asterisk} (противопоказание - при массе тела более 10 кг) |40–50 мг/кг |1-3 г |Внутрь |2-3
.2+|Клиндамицин{asterisk}{asterisk} (р-р для в/в и в/м введения противопоказан детям до 3 лет, капсулы противопоказаны детям до 8 лет с массой тела до 25 кг) |20-40 мг/кг |1,8-2,4 г |Внутрь |3-4
|Детям старше 3х лет 40 мг/кг |2,4-2,7 г |В/в |3-4
|Доксициклин{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 8 лет) |Детям с массой тела менее 45 кг в первый день лечения 4 мг/кг, в последующие дни - 2-4 мг/кг

Детям с массой тела более 45 кг - как взрослым |1 день-200 мг затем 100 мг один раз в сутки |Внутрь |1-2
|Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]{asterisk}{asterisk} (суспензия для приема внутрь – противопоказана детям до 6 недель, таблетки противопоказаны детям до 3 лет, раствор для инфузий противопоказан детям до 3 лет) |6-10 мг/кг по триметоприму

при тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50% |320 мг по триметоприму |Внутрь

В/в |2
|Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат |250 мг (в первые 2-3 дня лечения доза может быть увеличена в 2 раза) |500 мг (в первые 2-3 дня лечения доза может быть увеличена в 2 раза) |Ингаляции |2
|===

[[tabl11]]
[caption="Таблица 11. "]
.Антибактериальные препараты, применяемые у пациентов с муковисцидозом, при высеве из мокроты/бронхиального секрета Haemophilus influenzae

[width="100%",cols="40%,20%,20%,10%,10%",options="header"]
|===
^.^|Антибиотик ^.^|Суточные дозы для детей ^.^|Суточные дозы для взрослых ^.^|Способ введения ^.^|Кратность введения
|Амоксициллин{asterisk}{asterisk} |60-90 мг/кг |1,5-2 г |Внутрь |2-3footnote:[в возрасте с 2 до 5 лет назначается 3 раза в день &#91;<<l196,196>>, <<l197,197>>, <<l198,198>>, <<l199,199>>&#93;]
.2+|Амоксициллин + [Клавулановая кислотаfootnote:[При расчёте дозы Амоксициллин+&#91;Клавулановая кислота&#93;{asterisk}{asterisk} следует ограничивать количество клавулановой кислоты до ≤ 10 мг/кг/сут во избежание побочных эффектов со стороны ЖКТ и подбирать формы с меньшим относительным содержанием клавулановой кислоты &#91;<<l513,513>>, <<l514,514>>&#93;]]{asterisk}{asterisk} (суспензия для приема внутрь – противопоказана детям до 3 месяцев, таблетки диспергируемые противопоказаны детям по 2 лет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой противопоказаны детям до 12 лет и с массой тела менее 40 кг) |60-90 мг/кг (расчет по амоксициллину) |1,5-2 г (расчет по амоксициллину) |Внутрь |2-3
|90-120 мг/кг |3,6-4,8 |В/в |3-4
.2+|Цефуроксим{asterisk}{asterisk} (суспензия для приема внутрь – противопоказана детям до 3 мес., таблетки – противопоказаны детям до 3 лет) |20-30 мг/кг |0,5–1 г |Внутрь |2
|150-200 мг/кг |3–9 г |В/в |3-4
|Цефиксим (суспензия для приема внутрь – противопоказана детям до 6 месяцев, таблетки диспергируемые противопоказаны детям с массой тела до 25 кг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой и капсулы противопоказаны детям до 12 лет) |8 мг/кг |400 мг |Внутрь |1-2
|Цефтриаксон{asterisk}{asterisk} |50-80 мг/кг |4 г |В/в |1-2
|Цефотаксим{asterisk}{asterisk} |100-150 мг/кг |2-8 г |В/в |2-4
|Цефепим{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 2 мес. жизни) |Дети с массой тела˂40 кг 100–150 мг/кг;

Детям с массой тела ˃40 кг – 4-6 г |4-6 г |В/в |2-3
|Доксициклин{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 8 лет) |Дети с массой тела до 45 кг в первый день - 4 мг/кг, в последующие дни - 2-4 мг/кг.

Детям с массой тела более 45 кг - как взрослым |1 день - 200 мг затем 100 мг один раз в сутки |Внутрь |1-2
|Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат |500-1000 мг |1000 мг |Ингаляции |2
|===

===== 3.1.3.3 Антибактериальная терапия при _MRSA_ (метициллинрезистентный стафилококк) - инфекции

* При первичном высеве MRSA у стабильных пациентов (вне обострения хронического воспалительного процесса) в качестве первой линии терапии при отсутствии противопоказаний *рекомендуется* назначение двух антибактериальных препаратов per os в течение 14-21 дня, чаще это комбинация рифампицина{asterisk}{asterisk} с ко-тримоксазолом [Сульфаметоксазол + Триметоприм]{asterisk}{asterisk} или фузидовой кислотой (табл. <<tabl12,12>>) [<<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l133,133>>].

*(УУР – C, УДД – 5).* 

*Комментарии:*

- _у пациентов старше 12 лет рифампицин{asterisk}{asterisk} может сочетаться с доксициклином{asterisk}{asterisk} (#миноциклином) для приёма per os (табл. <<tabl12,12>>). Допускается монотерапия доксициклином{asterisk}{asterisk} или Сульфаметоксазолом + Триметоприм{asterisk}{asterisk} (табл. <<tabl12,12>>) [<<l6,6>>, <<l7,7>>]. Необходимо помнить о гепатотоксичности препаратов._

- _Возможной альтернативой является использование #ванкомицина{asterisk}{asterisk} в форме для инъекционного применения ингаляционно (применение вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и пациента в возрасте старше 15 лет) в течение 3-4 недель [<<l175,175>>, <<l176,176>>, <<l181,181>>, <<l182,182>>, <<l183,183>>, <<l200,200>>, <<l201,201>>] (табл. <<tabl12,12>>)._

- _С учетом знаний о местах возможной колонизации MRSA, параллельно, одновременно с началом эрадикационной терапии, необходима обработка кожи, полости носа и ротоглотки антисептиками, а также дезинфекция окружающей среды:_

. _эндоназально мупироцин 2% 2 раза в день + обработка кожи водным раствором хлоргексидина{asterisk}{asterisk} 0,5% в течение 5 дней;_

. _полоскание полости рта 0,5% водным раствором хлоргексидина{asterisk}{asterisk} в течение 2-х недель;_

. _генеральная уборка жилого помещения;_

. _ежедневная смена нательного белья в течение 5 дней;_

. _стирка постельных принадлежностей, белья, полотенец в режиме высокой температуры еженедельно в течение всего периода лечения;_

. _после инициации лечения необходима смена зубных щеток, расчесок, шариковых дезодорантов, губной помады;_

. _все члены семьи, а также домашние животные должны быть обследованы и, в случае идентификации MRSA, санированы._

{empty}

* При первичном высеве _MRSA_ у нестабильных пациентов (при обострении хронического воспалительного процесса), *рекомендуется* проведение внутривенной или пероральной терапии в течение 2-х недель линезолидом{asterisk}{asterisk} или тейкопланином, прочими антибактериальными препаратами системного действия, активными в отношении _MRSA_ (табл. <<tabl12,12>>) [<<l2,2>>, <<l176,176>>, <<l200,200>>, <<l201,201>>, <<l202,202>>].

*(УУР – C, УДД – 5).* 

*Комментарии:* _у пациентов с частыми обострениями при хроническом инфицировании MRSA возможно использование ингаляций #ванкомицина{asterisk}{asterisk} в форме для инъекционного применения в непрерывном или курсовом режиме (табл. <<tabl12,12>>) [<<l200,200>>, <<l201,201>>]. При первом высеве MRSA на фоне проводимой таргетной терапии в качестве препарата первой динии следует использовать линезолид внутрь в течение 14 дней [<<l133,133>>]._

[[tabl12]]
[caption="Таблица 12. "]
.Антибактериальные препараты системного действия, применяемые у пациентов с муковисцидозом, при высеве из мокроты/бронхиального секрета метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA)footnoteref:[n2,[<<l89,89>>, <<l175,175>>, <<l176,176>>, <<l181,181>>, <<l182,182>>, <<l183,183>>, <<l200,200>>, <<l201,201>>++]++]

[width="100%",cols="40%,20%,20%,10%,10%",options="header"]
|===
^.^|Антибактериальный препарат ^.^|Суточная доза для детей ^.^|Суточная доза для взрослых ^.^|Способ введения ^.^|Кратность введения
|Рифампицин{asterisk}{asterisk} (в монотерапии не назначают) (противопоказан детям до 1 года) |20 мг/кг/сут. (максимально 600 мг в сутки) |600-1200 мг |Внутрь |2
|Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]{asterisk}{asterisk} (суспензия для приема внутрь – противопоказана детям до 6 недель, таблетки противопоказаны детям до 3 лет, раствор для инфузий противопоказан детям до 3 лет) |6-10 мг/кг/сут. по триметоприму, при тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50% |320 мг по триметоприму |Внутрь

В/в |2
|Фузидовая кислота (противопоказана детям до 3 лет) a|40-60 мг/кг

- #<1 года: 15 мг/кг 3 раза в день

- #(до 3 лет) 1-4 года: 250 мг 3 раза в день

5-12 лет: 500 мг 3 раза в день

- >12 лет: 750 мг 3 раза в день |2250 мг |Внутрь |3
.2+|Клиндамицин{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 3 лет) |20-40 мг/кг/сут. |1,8-2,4 г |Внутрь |3-4
|40 мг/кг/сут. |1,8-2,7 г |В/в |3-4
|Доксициклин{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 8 лет) |Детям с массой тела менее 45 кг в первый день лечения 4 мг/кг/сут., в последующие дни - 2-4 мг/кг/сут.

Детям с массой тела более 45 кг - как взрослым |1 день-200 мг затем 100 мг один раз в сутки |Внутрь |1-2
|Тигециклин{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 8 лет) |В возрасте 8-11 лет - 2,4 мг/кг/сут.

максимальная доза - 100 мг

Доза с 12 до 17 лет составляет 100 мг. |Начальная доза - 200 мг, далее 100 мг |В/в в течение 30-60 мин. |2
|Линезолид{asterisk}{asterisk} (таблетированные формы противопоказаны детям до 12 лет) |до 12 лет – 20-40 мг/кг/сут. (максимально 600 мг). Старше 12 лет - 1200 мг |1200 мг |Внутрь, В/в |3 – до 12 лет, 2 - старше 12
|Ванкомицин{asterisk}{asterisk} |40 мг/кг/сут. |2 г |В/в |2-4
|#Ванкомицин{asterisk}{asterisk} (формы для инъекционного применения)footnoteref:[n2] |250 мг 2 раза в день. К отмеренной дозе добавить хлорида натрия{asterisk}{asterisk} 0,9% до 4 мл |500 мг |Ингаляционно |2
|Тейкопланин |>1 месяца - 10мг/кг (макс. 400 мг) вводятся 3 дозы каждые 12 часов (нагрузочная доза). Последующие 24 часа 10 мг/кг (макс. 400 мг) однократно/сут. |800 мг |В/в |1-2
|Цефтаролина фосамил{asterisk}{asterisk} |2 мес. - 2 года 24 мг/кг. От 2-12 лет 36 мг/кг, 12-18 лет 36 мг/кг – разовая доза (Разовая доза не должна превышать 400 мг) |600 мг |В/в |2
|Телаванцин{asterisk}{asterisk} |Пациентам старше 18 лет |10 мг/кг |В/в (не менее 60 мин.) |1
5+|*Примечание:* +#+ - применение лекарственного препарата вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и ребенка в возрасте старше 15 лет
|===

_Эпидемиологические исследования демонстрируют, что MRSA ассоциируется со сниженной лёгочной функцией, большей потребностью в медикаментозной терапии и худшей выживаемостью. Для эрадикации возбудителя используют достаточно агрессивные схемы лечения._

===== 3.1.3.4 Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте/бронхиальном секрете _P. aeruginosa_

* *Рекомендуется* одновременное назначение 2–3 противомикробных препаратов системного действия из разных групп, что предотвращает развитие устойчивости _P. aeruginosa_ и способствует достижению максимального клинического эффекта (эрадикации _P. aeruginosa_) (табл. <<tabl13,13>>) [<<l2,2>>, <<l5,5>>, <<l21,21>>, <<l171,171>>, <<l172,172>>, <<l173,173>>, <<l203,203>>, <<l204,204>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _наиболее часто применяют комбинации аминогликозидов с цефалоспоринами 3–4 поколения (табл. <<tabl13,13>>). Целесообразно периодически менять комбинации противомикробных препаратов системного действия, эффективных в отношении синегнойной палочки. Следует помнить, что лабораторное определение чувствительности микроорганизма к антибиотикам не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию._

_В тяжелых случаях, при нестабильном состоянии, допускается непрерывное применение препарата [<<l205,205>>]._

_Решение о назначении незарегистрированных препаратов по жизненным показаниям принимается консилиумом федеральной медицинской организации; ввоз препарата осуществляется в соответствии с законодательной базой для обеспечения пациентов незарегистрированными в РФ лекарственными препаратами по жизненным показаниям (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у пациентов по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. №494)._ 

[[tabl13]]
[caption="Таблица 13. "]
.Антибактериальные препараты системного действия, применяемые у пациентов с муковисцидозом, при высеве из мокроты/бронхиального секрета P. аeruginosa

[width="100%",cols="40%,20%,20%,10%,10%",options="header"]
|===
^.^|Антибактериальный препарат ^.^|Суточная доза для детей ^.^|Суточная доза для взрослых ^.^|Способ введения ^.^|Кратность введения
|Амикацин{asterisk}{asterisk} |20-30 мг/кг |700–1500 г |в/в |1
|Гентамицин{asterisk}{asterisk} |10 мг/кг |10 мг/кг |в/в |1
.2+|Ципрофлоксацин{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям с муковисцидозом до 5 лет) |#<1 мес. 30 мг/кг;

>1 мес. 40 мг/кг (750 мг - макс.) |1,5 г |Внутрь |2-3
|10 мг/кг |800 мг |в/в |2
.2+|#Левофлоксацин {asterisk}{asterisk} (противопоказан до 18 лет) |16–20 мг/кг |500-1000 мг/сут. |Внутрь |1-2
|16–20 мг/кг |1000 мг |в/в |2
|Колистиметат натрия |Дети с массой тела до 40 кг: доза 75000-150000 ЕД/кг/сут., разделенная на три введения. Для детей с массой тела более 40 кг: применяются дозы, рекомендованные для взрослых и подростков |6 млн. ЕД |в/в |3footnote:[Сообщалось о применении колистиметата натрия в дозах свыше 150000 ЕД/кг/сут. у детей с муковисцидозом. Данные в отношении применения или величины нагрузочной дозы у детей с жизнеугрожающими инфекциями отсутствуют. Рекомендации по режиму дозирования у детей с нарушением функции почек отсутствуют. Способ введения и приготовления: Препарат можно вводить внутривенно в виде медленной инфузии в течение 30-60 минут. Пациентам с полностью имплантированным устройством венозного доступа препарат можно вводить в виде болюсной инъекции в течение не менее 5 минут в дозе до 2 млн ЕД в 10 мл растворителя [<<l196,196>>, <<k197,197>>, <<l198,198>>, <<l199,199>>++]++.]
|Цефтазидим{asterisk}{asterisk} |150–250 мг/кг |6-9 г |в/в |2-3
|Цефепим{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 2 мес. жизни) |100–150 мг/кг |4-6 г |в/в |2-3
|Цефепим + [сульбактам] (противопоказан детям до 2 мес. жизни) |с 2 месяцев - 50-80 мг/кг |4 г |в/в |2-3
|Цефтазидим + [авибактам]{asterisk}{asterisk} |с 3 мес. |750/1500 мг |в/в |3
|Цефтолозан + [Тазобактам]{asterisk}{asterisk} |#90-120 мг/кг |9 г |в/в |3 (в случае, если МПК для _P. aerugenosa_ равна или более 2 мг/л - 30-40 мг/кг (по цефтолозану) 4 введения в сутки (каждые 6 часов))
|Пиперациллин + [Тазобактам] (противопоказан детям до 2 лет) |270-360 мг/кг |13,5 г |в/в |3-4
|Цефоперазон + [Сульбактам]{asterisk}{asterisk} |150-200 мг/кг |8 г |в/в |2
|Азтреонам (противопоказан до возраста 9 мес.) |150-250 мг/кг |8 г |в/в |4
|Имипенем + Циластатин{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 3 мес. жизни) |50–100 мг/кг по имипенему |2-4 г |в/в |3-4
|Меропенем{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 3 мес. жизни) |60-120 мг/кг |3-6 г |в/в |3
|Дорипенем |до 18 лет не применяется |3000 мг |в/в |3
|Биапенем |до 18 лет не применяется |1,2 г |в/в |2
|Фосфомицин{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 12 лет) |0,2–0,4 г/кг |10–12 г |в/в |3-4
5+|*Примечания:* # - Применение лекарственого препарата у детей вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии медицинской организации при наличии подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и ребенка в возрасте старше 15 лет.

При наличии медицинских показаний (по жизненным показаниям, включая индивидуальую непереносимость, далее – по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии осущеcтвляется назначение лекарственных препаратов не по международному непантентованному наименованию, а по торговому наименованию (часть 15 статьи 37 Федерального закона от 21.11 2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации» и приказ Минздрава России (от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов»). Решение врачебной комиссии оформляется протоколом и вносится в медицинскую документацию пациента.

Решение о назначении незарегистрированных препаратов по жизненным показаниям принимается консилиумом федеральной медицинской организации; ввоз препарата осуществляется в соответствии с законодательной базой для обеспечения пациентов незарегистрированными в РФ лекарственными препаратами по жизненным показаниям (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. №494).
|===

* *Рекомендуется* проведение профилактических курсов антибактериальной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей _P. аeruginosa_, для увеличения продолжительности жизни пациентов [<<l2,2>>, <<l89,89>>, <<l176,176>>, <<l201,201>>, <<l202,202>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _следует помнить, что проведение профилактических курсов антибактериальной терапии практически не сказывается на устойчивости штаммов микроорганизмов только при своевременной смене применяемых препаратов._

_При частых обострениях инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе следует увеличивать продолжительность курсов антибактериальной терапии до 3 недель и более, использовать внутривенный способ введения и /или сокращать интервалы между курсами и/или между курсами в/в терапии применять ципрофлоксацин{asterisk}{asterisk} в таблетках._ _Ципрофлоксацин{asterisk}{asterisk} применяется также при каждой острой респираторной инфекции и обострении бронхолегочного процесса легкой степени) [<<l1,1>>, <<l5,5>>, <<l37,37>>, <<l171,171>>, <<l174,174>>, <<l176,176>>, <<l206,206>>, <<l207,207>>]. У детей младше 5 лет назначать ципрофлоксацин{asterisk}{asterisk} по решению врачебного консилиума ввиду отсутствия альтернативного АБП._

*Стратегия антибиотикотерапии _P. aeruginosa_ инфекции при МВ*

*Эрадикация _Pseudomonas aeruginosa_ при первичном высеве*

* При отсутствии у пациента клинически значимых респираторных симптомов, при минимальных структурных изменениях в лёгких и при условии проведения бактериологического мониторинга не реже 4-х раз в год *рекомендуется* проведение одного из 2-х режимов антибактериальной терапии с целью эрадикации _P. aeruginosa_ для увеличения продолжительности жизни и профилактики снижения функции легких для всех возрастов пациентов [<<l10,10>>, <<l11,11>>, <<l31,31>>]:

- ингаляции тобрамицина{asterisk}{asterisk} в виде раствора 300 мг х 2 раза в день или в виде капсул с порошком для ингаляций (обе лекарственные формы противопоказаны для детей до 6 лет) 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l5,5>>, <<l21,21>>, <<l171,171>>, <<l172,172>>, <<l173,173>>],
+
*(УУР – А, УДД – 2),*

- возможна комбинация с ципрофлоксацином{asterisk}{asterisk} (табл. <<tabl13,13>>) в течение 3-х недель [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l89,89>>, <<l171,171>>, <<l172,172>>, <<l173,173>>, <<l176,176>>, <<l202,202>>].
+
*(УУР – А, УДД – 2).*
+
или

- комбинация ингаляционного колистиметата натрия (1 млн. ЕД (80 мг) х 2 раза в день у детей младше 8-10 лет, 2 млн. ЕД (160 мг) х 2 раза в день у пациентов 8-10 лет и старше) [<<l176,176>>] в течение 3-х месяцев в сочетании с ципрофлоксацином{asterisk}{asterisk} (табл. <<tabl13,13>>) per os из расчета 30-40 мг/кг/сутки в два приёма в течение от 3 недель до 3-х месяцев в зависимости от возраста [<<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l176,176>>, <<l202,202>>].
+
*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _в настоящее время безопасность и эффективность ингаляционного тобрамицина{asterisk}{asterisk} доказана у детей с 6-месячного возраста [<<l208,208>>]._

_Колистиметат натрия применяется без возрастных ограничений._

_В случае использования ингаляционного антибиотика впервые, первая ингаляция должна проводиться под врачебным наблюдением. При наличии явлений бронхоспазма за 10-15 минут до ингаляции следует использовать бронхолитики._

_Через 7–14 дней после окончания курса антибактериальной терапии необходимо провести бактериологическое исследование мокроты (глубокого орофарингеального мазка [<<l176,176>>]) для оценки эффективности эрадикационной терапии [<<l2,2>>]._

_У стабильных пациентов с более тяжёлым заболеванием лёгких (при наличии сформировавшихся бронхоэктазов, ателектазах, низких функциональных показателях), в отсутствии должного бактериологического контроля (реже, чем 1 раз в 3 месяца) возможно инициирующее длительное применение ингаляций тобрамицина{asterisk}{asterisk} в непрерывном режиме до 3-6 месяцев (по решению лечащего врача) [<<l176,176>>]. Возможно добавление к терапии перорального ципрофлоксацина{asterisk}{asterisk} в течение 3-4 недель [<<l2,2>>]. Курсы рекомендуется проводить 1 раз в 3 мес., при необходимости – чаще._

_Доза Колистиметата натрия может быть увеличена до 2 млн. ЕД (160 мг во флаконе) х 3 раза в сутки._

* При наличии клинически значимых респираторных симптомов, признаков обострения бронхолёгочного процесса, у некомплаентых пациентов *рекомендован* двухнедельный курс внутривенной комбинированной (два препарата) антисинегнойной терапии с целью эрадикации возбудителя [<<l89,89>>, <<l176,176>>, <<l202,202>>, <<l207,207>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _предпочтение отдаётся комбинации цефтазидима{asterisk}{asterisk} с аминогликозидами (тобрамицин{asterisk}{asterisk} или амикацин{asterisk}{asterisk}). В случае сочетания P. aeruginosa cо S. aureus рекомендуется комбинация меропенема{asterisk}{asterisk} с тобрамцином{asterisk}{asterisk} или амикацином{asterisk}{asterisk} (табл. <<tabl13,13>>) [<<l89,89>>]._

_Контроль эффективности также показан через 7-14 дней после окончания терапии._

*Интермиттирующая и хроническая инфекции _*P. aeruginosa_*

_При интермиттирующей инфекции P. aeruginosa возможность санации дыхательных путей пациентов с МВ значительно выше, чем при хронической. В многолетних исследованиях показано, что активная антимикробная терапия позволяет предупредить или отсрочить развитие хронической P. aeruginosa инфекции более чем у 80% пациентов с МВ._

* *Рекомендовано*, если эрадикация _P. аeruginosa_ после проведенного курса антибиотикотерапии у пациента с муковисцидозом не произошла, и у пациента развилась хроническая синегнойная инфекция, назначение ингаляционной противосинегнойной терапии (тобрамицин{asterisk}{asterisk} (капсулы с порошком для ингаляций, раствор для ингаляций) или колистиметат натрия (раствор для ингаляций)) (табл. <<tabl14,14>>) [<<l289,289>>].

*(УУР – С, УДД – 5).*

*Комментарии:* _позволяет уменьшить риск развития обострений бронхолегочного процесса, степень выраженности респираторных проявлений, сократить число курсов таблетированной или внутривенной антибактериальной терпи и улучшить показатели функции внешнего дыхания [<<l2,2>>, <<l89,89>>]._

[[tabl14]]
[caption="Таблица 14. "]
.Схема антибактериальной терапии при хронической синегнойной инфекции [<<l2,2>>, <<l21,21>>, <<l207,207>>]

[width="100%",cols="100%",options="!header"]
|===
|Ингаляции Тобрамицина{asterisk}{asterisk} в растворе для ингаляций 300 мг или Тобрамицина{asterisk}{asterisk} в капсулах с порошком для ингаляций - 112 мг (4 капсулы) дважды в сутки интермиттирующими курсами 28 дней приема, 28 дней перерыв, всего 6 курсов в год (обе лекарственные формы противопоказаны детям до 6 лет)
h|или
|раствор для ингаляций Колистиметат натрия 2-6 млн. ЕД/24 час постоянно или другой
|противомикробный препарат системного действия в ингаляциях постоянно всем пациентам с хронической колонизацией синегнойной палочки
h|или
|Ингаляции азтреонама 75 мг порошок для приготовления раствора для ингаляций 3 раза в сутки интермиттирующими курсами 28 дней приема, 28 дней перерыв, всего 6 курсов в год (лекарственная форма противопоказана детям до 6 лет) или чередование курсов с тобрамицином{asterisk}{asterisk} или колистиметатом натрия (в ингаляционных формах) для обеспечения непрерывности ингаляционной терапии [<<l444,444>>, <<l445,445>>].
|У пациентов с прогрессирующим снижением функции легких и частых обострениях, а также при недостаточном эффекте от ингаляционной антибактериальной терапии основной режим терапии включает: 2-х недельный курс внутривенной антимикробной терапии каждые 3 месяца
|Препараты для внутривенного введения: Тобрамицин{asterisk}{asterisk} 10 мг/кг или Амикацин{asterisk}{asterisk} 20-30 мг/кг 1 раз в день или Тобрамицин{asterisk}{asterisk} 10-12 мг/кг в день (до достижения в сыворотке крови концентрации 1-2 мкг/мл) + Цефтазидим{asterisk}{asterisk} 150-200 мг/кг в день в/в или + Меропенем{asterisk}{asterisk} 60-120 мг/кг/24 час в/в или + другой антибиотик, активный против синегнойной палочки. При клинической нестабильности, в т.ч., при присоединении острой респираторной инфекции: увеличение продолжительности курсов в/в антибактериальной терапии до 3 нед. и/или сокращение интервалов между курсами, и/или прием Ципрофлоксацина{asterisk}{asterisk}/#Офлоксацина{asterisk}{asterisk} 20-40 мг/кг/сутки внутрь между курсами в/в антибактериальной терапии, а также непрерывная ингаляционная антибактериальная терапия Тобрамицином{asterisk}{asterisk} (обе лекарственные формы препарата противопоказаны детям до 6 лет) и Колистиметатом натрия
|*Примечание:* # - применение у детей лекарственного препарата вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и ребенка в возрасте старше 15 лет;

# - Офлоксацин – противопоказан детям (до 18 лет);

Противопоказания для остальных ЛС – см. табл. <<tabl13,13>>.
|===

===== 3.1.3.5 Антибактериальная терапия при высеве из мокроты/бронхиального секрета _Burkholderia cepacia complex_

*Общие правила антимикробной терапии:*

* *Рекомендуется* при инфицировании _Burkholderia cepacia_ complex немедленная антибактериальная терапиия вследствие ее высокой вирулентности [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l89,89>>, <<l176,176>>, <<l201,201>>, <<l202,202>>, <<l209,209>>, <<l210,210>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _инфицирование Burkholderia cepacia complex достоверно ухудшает клиническое состояние пациента и прогноз. Есть отдельные сообщения об успешной эрадикации некоторых изолятов Burkholderia cepacia complex c применением ранней агрессивной антибактериальной терапии до формирования хронической инфекции. При этом следует учесть, что доказательная база в отношении терапии при данной инфекции в настоящее время невелика. Препараты, применяемые при данной инфекции представлены в таблице <<tabl15,15>>._

* *Рекомендовано* для терапии пациента с муковисцидозом с высевом _Burkholderia cepacia complex_, как при первичном высеве, так и для лечения обострения бронхолегочного процесса отдавать предпочтение комбинации из трёх препаратов (как более эффективной), курсом от 3 недель и более, а также комбинировать внутривенный и ингаляционный и/или пероральный путь введения антибактериальных препаратов [<<l176,176>>, <<l201,201>>, <<l211,211>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарии:* _наибольшую активность in vitro сохраняют Цефтазидим{asterisk}{asterisk}, Цефтазидим + авибактам{asterisk}{asterisk}, Пиперациллин + Тазобактам, Меропенем{asterisk}{asterisk}, Имипенем{asterisk}{asterisk}, #Сульфаметоксазол + Триметоприм{asterisk}{asterisk} и #Тетрациклины. В клинических исследованиях наиболее эффективны Меропенем{asterisk}{asterisk}, #Тобрамицин{asterisk}{asterisk}, #Сульфаметоксазол + Триметоприм{asterisk}{asterisk}, #Пиперацилин + Тазобактам, #Доксициклин{asterisk}{asterisk} и #Цефтазидим{asterisk}{asterisk} (табл. <<tabl15,15>>). Для оптимизации исходов «cepacia syndrome» рекомендуется обязательное включение в схему лечения #Сульфаметоксазол + Триметоприма{asterisk}{asterisk}. Эффективно применение трёхкомпонентной схемы внутривенного введения Меропенема{asterisk}{asterisk}, Тобрамицина{asterisk}{asterisk} с Цефтазидимом{asterisk}{asterisk} в течение 2-х недель и более (табл. <<tabl15,15>>) [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l176,176>>, <<l201,201>>, <<l213,213>>]._

- _Эффективна длительная, от 3 до 12 недель, терапия пероральными препаратами #Сульфаметоксазол + Триметоприм{asterisk}{asterisk} и/или #Доксициклин{asterisk}{asterisk} и/или #Хлорамфеникол{asterisk}{asterisk} (на фоне внутривенной терапии или после нее) (табл. <<tabl15,15>>). При хронической инфекции Burkholderia cepacia complex рекомендуется прием таблетированных форм #Сульфаметоксазола + Триметоприма{asterisk}{asterisk} (табл. <<tabl15,15>>) [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l176,176>>, <<l201,201>>]._

- _Большинство микроорганизмов Burkholderia cepacia complex демонстрируют резистентность к антипсевдомонадным антибиотикам, включая природную резистентность к Колистиметату натрия и аминогликозидам. В то же время, накоплена информация об эффективности применения Тобрамицина{asterisk}{asterisk}(противопоказан детям до 6 лет) [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l176,176>>, <<l201,201>>, <<l213,213>>]._

- _В ряде случаев при крайне тяжелом течении болезни (терапия сепация-синдрома) допустимо сочетание двух бета-лактамных антибактериальных препаратов, пенициллинов или других бета-лактамных антибактериальных препаратов (β-лактамных антибиотиков) (внутривенно + внутривенно и внутривенно + ингаляционно) и применения сверхвысоких доз антибиотиков (по решению консилиума или врачебной комиссии). Имеется положительный опыт применения трех бета-лактамных антибактериальных препаратов, пенициллинов или других бета-лактамных антибактериальных препаратов (β-лактамных антибиотиков), включая два карбапенема. Целесообразна ротация и наращивание доз антибактериальных препаратов до стабилизации клинико-рентгенологической и лабораторной картины [<<l1,1>>, <<l2,2>>, <<l176,176>>, <<l211,211>>, <<l213,213>>]. Рекомендуется проводить курсы 1 раз в 3 мес., при необходимости – чаще._

{empty}

* Для детей старше 12 лет и взрослых *рекомендовано* ингаляционное применение #Тобрамицина{asterisk}{asterisk} (в виде раствора или в виде капсул с порошком для ингаляций), а также #Меропенема{asterisk}{asterisk} и #Цефтазидима{asterisk}{asterisk}, предназначенных для внутривенного использования чередуя по 1 мес. в течении года или 6 раз в год (табл. <<tabl15,15>>). Возможно ингаляционное применение #тиамфеникола глицината ацетилцистината (табл. <<tabl15,15>>). Выбор ингаляционного антибиотика осуществляется в зависимости от клинической эффективности, переносимости и результата чувствительности в посеве мокроты [<<l2,2>>, <<l89,89>>, <<l175,175>>, <<l176,176>>, <<l201,201>>].

*(УУР – C, УДД – 5).*

*Комментарий:* _об эрадикации Burkholderia cepacia complex можно судить только через год после последнего положительного результата посева при условии, как минимум, трёх отрицательных бактериологических анализов мокроты. В отношении пациентов с положительными результатами посевов на Burkholderia cepacia complex, проводится политика строжайшего инфекционного контроля и гигиенических мер [<<l2,2>>]._

[[tabl15]]
[caption="Таблица 15. "]
.Антибактериальная терапия применяемая у пациентов с муковисцидозом, при эрадикации и терапии инфекции, вызванной Burkholderia cepacia compleх [<<l2,2>>, <<l89,89>>, <<l175,175>>, <<l176,176>>, <<l201,201>>]

[width="100%",cols="40%,20%,20%,10%,10%",options="header"]
|===
^.^|Антибактериальный препарат ^.^|Суточная доза для детей ^.^|Суточная доза для взрослых ^.^|Способ введения ^.^|Кратность введения/сут
|Цефтазидим + [Авибактам]{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 3 мес. жизни) |В возрасте 3-6 мес. 40 мг/кг/10 мг/кг;

В возрасте 6 мес. - 18 лет 50 мг/кг/12,5 мг/кг (максимально 2000/500 мг) |7,5 г (15 г при сепация-синдроме) |В/в |3
|#Цефтазидим{asterisk}{asterisk} (форма для инъекционного применения) |2г |2 г |Ингаляции |2
|#Цефтазидим{asterisk}{asterisk} |300 мг/кг |9 г

(12 г при сепация-синдроме) |В/в |3
|Меропенем{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 3 мес. жизни) |120 мг/кг |6,0 г

(9 г при сепация-синдроме) |В/в |3
|#Дорипенем |Не разрешен |1,5-3,0 (4,5 г при сепация-синдроме) |В/в |3
|Пиперациллин + [Тазобактам] (противопоказан детям до 3 мес. жизни) |400-500 мг/кг |13,5 г |В/в |3
|#Азтреонам (противопоказан детям до 9 мес. жизни) |150-250 мг |8 г |В/в |2-4
|#Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]{asterisk}{asterisk} (суспензия для перорального применения - противопоказана детям до 6 нед., инъекционная форма - противопоказание до 3 лет) |20 мг/кг (по триметоприму) |2880 мг |В/в и внутрь |3
|#Миноциклин (противопоказан детям до 8 лет) |После 8 лет: 2-3 мг/кг |200 мг |Внутрь |1-2
.2+|Ципрофлоксацин{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 5 лет с МВ и высевом _P.aeruginosa_, по остальным показаниям - до 18 лет) |<1 мес. 30 мг/кг;

>1 мес. 40 мг/кг (750 мг - макс.) [<<l8,8>>, <<l9,9>>] |1,5 г |Внутрь |2
|10 мг/кг |800 мг |В/в |2
.2+|#Левофлоксацин{asterisk}{asterisk} |16–20 мг/кг |500-1000 мг/сут. |Внутрь |1-2
|16–20 мг/кг |1000 мг |В/в |2
|Доксициклин{asterisk}{asterisk} (противопоказан детям до 8 лет) |Детям с массой тела менее 45 кг в первый день лечения 4 мг/кг, в последующие дни - 2-4 мг/кг.

Детям с массой тела более 45 кг - как взрослым |1 день - 200 мг затем 100 мг один раз в сутки |Внутрь |1-2
|#Хлорамфеникол{asterisk}{asterisk} (таблетки противопоказаны детям до 3 лет или с массой тела ˂20кг) |50-100 мг/кг |2–4 г |Внутрь, В/в |3-4
|#Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат |500-1000 мг |1000 мг |Ингаляции |2
5+|*Примечания:* при наличии медицинских показаний (по жизненным показаниям, включая индивидуальную непереносимость, далее – по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии осущетвляется назначение лекарственных препаратов не по международному непантентованному наименованию, а по торговому наименованию (часть 15 статьи 37 Федерального закона от 21.11 2011 г. №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации» и приказ Минздрава России от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов»). Решение врачебной комиссии оформляется протоколом и вносится в медцинскую документацию пациента.

# - Применение лекарственного препарата вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний производится по решению врачебной комиссии, при наличии подписанного информированного согласия родителей (законных представителей) и ребенка в возрасте старше 15 лет.
|===


