Акромегалия

Акромегалия – это медленно прогрессирующее нейроэндокринное заболевание, обусловленное избыточной секрецией гормона роста (СТГ, соматотропный гормон) и, как следствие, повышением инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1/соматомедин С) у лиц с законченным физиологическим ростом [1]. Заболевание характеризуется патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма [2]

При возникновении заболевания в детстве или в подростковом возрасте, когда эпифизарные зоны роста еще открыты, происходит избыточный пропорциональный рост костей скелета в длину, что ведет к значительному увеличению линейного роста пациента. Такой клинический синдром получил название гипофизарного гигантизм. Если эти пациенты не получают своевременное и адекватное лечение, то после завершения пубертатного периода у них, помимо гигантизма, развиваются все типичные симптомы акромегалии и синдром акрогигантизма [2 – 4].

Более 98% пациентов с акромегалией имеют спорадическую СТГ-продуцирующую доброкачественную аденому гипофиза, возникающую из соматотрофных клеток, либо из клеток, одновременно секретирующих СТГ и пролактин [5]. Примерно в 1-2% случаев причиной акромегалии является избыточная секреция соматолиберина опухолью гипоталамуса, эктопической нейроэндокринной опухолью (наиболее часто с локализацией в легких или поджелудочной железе), а также внегипофизарная секреция СТГ (с локализацией опухоли в брюшной полости или костном мозге). Наследственные формы акромегалии, на которые приходится около 5% всех случаев, включают синдром МЭН-1, Карни комплекс, синдром Мак-Кьюна Олбрайта, семейные изолированные аденомы гипофиза (FIPA) [2, 3].

Патогенез образования аденом гипофиза точно неизвестен. Имеются данные о влиянии изменения генов клеточного цикла, регулирующих передачу внутриклеточного сигнала, нарушений экспрессии факторов роста и снижения экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста [1].

Гиперсекреция СТГ стимулирует продукцию печенью ИФР-1. ИФР-1 опосредует основные патологические эффекты СТГ. Синтез и секреция СТГ подавляются соматостатином в основном за счет его взаимодействия с соматостатиновыми рецепторами 2 подтипа (СР2) и 5 подтипа (СР5), что объясняет эффективность лечения акромегалии аналогами соматостатина первого и второго поколения [1].

Точную цифру распространенности акромегалии трудно указать в связи с тем, что от появления первых признаков акромегалии до установления диагноза проходит от 5 до 15 лет. Объединенная распространенность акромегалии по обращаемости, согласно недавнему мета-анализу составляет в среднем 5,9 (95% доверительный интервал 4,4-7,9) случаев на сто тысяч населения, а заболеваемость – 3,8 (95% доверительный интервал 3,2-4,4) случаев на миллион населения в год [6]. По данным Всероссийского регистра опухолей гипоталамогипофизарной области распространенность акромегалии по обращаемости варьирует в различных регионах Российской Федерации и достигает 8,65 случаев на сто тысяч жителей [7]. При активном скрининге фактическая распространенность акромегалии в 15–20 раз превышает привычные расчетные значения, следовательно, существует большая доля нераспознанных случаев акромегалии [8].

Постепенное появление симптоматики и часто медленное развитие заболевания может быть одной из причин того, что акромегалия впервые диагностируется лишь в достаточно зрелые годы, средний возраст на момент первичной диагностики заболевания составляет 50 лет [9].

Акромегалия характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни в среднем на 10 лет. Смертность среди пациентов с акромегалией при отсутствии лечения в два раза превышает общепопуляционный уровень. Основными причинами ранней смертности и сокращения продолжительности жизни являются осложнения, вызванные длительной гиперпродукцией гормона роста: сердечнососудистая патология, сахарный диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта и некоторых других органов. В свою очередь, своевременная диагностика и адекватное лечение акромегалии позволяют приблизить выживаемость пациентов с акромегалией к общепопуляционному уровню [10].

Е22.0 − Акромегалия и гипофизарный гигантизм.

D35.2 – Доброкачественное новообразование гипофиза.

E31.1 – Полигландулярная гиперфункция (в случае акромегалии в рамках синдромов МЭН-1, МЭН-4, Карни комплекса).

Q78.1 – Полиостозная фиброзная дисплазия (в случае акромегалии в рамках cиндрома МакКьюна–Олбрайта).

Акромегалию можно классифицировать в зависимости от причины возникновения, аденому гипофиза – в зависимости от размера, характера роста и морфологического строения.

В зависимости от причин различают:

По размеру аденом гипофиза выделяют:

По топографо-анатомическим характеристикам аденомы гипофиза могут быть:

По морфологическому строению аденомы гипофиза, согласно последней классификации опухолей ВОЗ от 2022 года, относят к нейроэндокринным опухолям гипофиза (PitNET):

Клиническая картина акромегалии складывается из множественных системных проявлений, обусловленных длительной гиперпродукцией СТГ и ИФР-1, и последствий давления (масс-эффекта) соматотропиномы на окружающие ткани. Наиболее яркими клиническими проявлениями акромегалии являются изменения внешности: огрубление черт лица, кожные складки, увеличение размера и расширение кистей, стоп, увеличение межзубных промежутков (диастема), изменение прикуса (прогнатизм). Неспецифические проявления акромегалии включают головную боль, повышенную потливость, общую слабость и утомляемость, онемение в кончиках пальцев, боли в суставах, нарушения менструального цикла у женщин [14]. Распространенность клинических проявлений акромегалии представлена на рисунке 1.

Из-за медленного развития изменений внешности, заболевание может оставаться нераспознанным в течение многих лет.

На момент диагностики акромегалии у многих пациентов могут присутствовать осложнения, такие как сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, акромегалическая кардиомиопатия, нарушения ритма и проводимости сердца, сердечная недостаточность, увеличение/новообразования щитовидной железы, апноэ сна, остеопороз с компрессионными переломами позвонков, синдром запястного канала, артрозы, полипы/новообразования толстой кишки, гипопитуитаризм [1]. Основные осложнения акромегалии и частота их встречаемости представлены в таблице 1.

К наиболее характерным для акромегалии признакам, которые позволяют заподозрить наличие заболевания при первичном обращении к эндокринологу, относят типичные изменения внешности в сочетании с эндокринными заболеваниями (нарушение углеводного обмена, патология щитовидной железы, ожирение), кардиальной и неврологической симптоматикой (рисунок 2).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Диагноз акромегалии необходимо заподозрить у пациентов с увеличением размера кистей, стоп, нижней челюсти, надбровных дуг, огрублением черт лица. При расспросе пациенты могут отмечать изменение размера обуви, колец, перчаток, головных уборов. Данная рекомендация касается врачей любых специальностей, так как пациенты с акромегалией часто впервые обращаются к неврологам, офтальмологам, гинекологам, кардиологам, стоматологам, ревматологам и другим специалистам.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Различные опросники показали высокую пользу для ранней диагностики акромегалии [18, 19]. Селективный скрининг акромегалии целесообразен среди пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертензией (особенно молодого возраста), апноэ сна, ожирением, отеками при наличии жалоб на головную боль, повышенную потливость. Разработанная отечественными исследователями, анкета ACROSCREEN предназначена для заполнения пациентом и включает вопросы по клиническим проявлениям, изменениям внешности и ранее диагностированным заболеваниям. Бланк анкеты ACROSCREEN представлен в Приложении Г1-ГN. При получении более 18 баллов по результатам заполнения, пациента необходимо обследовать на предмет наличия акромегалии [20].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Аденома гипофиза, выявленная в ходе неспециализированного обследования (инциденталома), требует клинико-лабораторной диагностики для исключения гормональной активности, в том числе – СТГсекретирующей, особенно при диаметре образования более 10 мм, так как при акромегалии на момент постановки диагноза у 75-80% пациентов с акромегалий выявляются макроаденомы гипофиза [21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Пациенты с акромегалией и гиперпролактинемией могут длительно ошибочно вестись как пациенты с пролактиномами. Гиперпролактинемия различной степени выраженности наблюдается приблизительно у 40% пациентов с акромегалией и может иметь как первичный (вследствие сочетанной секреции СТГ и пролактина опухолью), так и вторичный (вследствие масс-эффекта опухоли) характер [22 – 24].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: В 5% случаев акромегалия встречается в рамках наследственных синдромов, к которым относятся синдромы множественных эндокринных неоплазий 1 и 4 типа (МЭН-1, МЭН-4), изолированные семейные аденомы гипофиза (FIPA), синдром Х-сцепленного акрогигантизма (X-LAG), синдром МакКьюна–Олбрайта и Карни комплекс.

Известными причинами возникновения данных синдромов являются мутации в генах MEN1, CDKN1B, PRKA1A, AIP, GPR101, SDH и GNAS. Гены, задействованные в FIPA, МЭН-1 и МЭН-4 обладают пониженной пенетрантностью, в связи с чем родственники первой линии могут быть носителями и не иметь клинических проявлений. Генетическое обследование целесообразно проводить у пациентов моложе 30 лет с гигантизмом и акромегалией, даже при отсутствии явного семейного анамнеза аденом гипофиза [25]. Своевременное выявление генетической причины акромегалии влияет на выбор метода лечения, раннюю диагностику свойственной синдромам патологии у пациента и его родственников, репродуктивные планы.

При осмотре необходимо обращать внимание на характерные для акромегалии изменения внешности: грубые черты лица, увеличение носа и надбровных дуг, расширение межзубных промежутков (диастема) (см. раздел 2.1.). Следует помнить, что несмотря на выраженность клинических проявлений на момент постановки диагноза, пациенты могут не обращать внимание на изменение собственной внешности в связи с длительным течением заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: АГ – одно из самых частых осложнений акромегалии, вносящее вклад в повышенную сердечно-сосудистую смертность при данном заболевании. Особенностью АГ при акромегалии является преимущественное повышение диастолического давления, более молодой возраст дебюта [27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Исследование ИФР-1 в крови является основным методом лабораторной диагностики акромегалии, так как его уровень отражает интегрированную секрецию СТГ; ИФР-1 имеет более длительный период полужизни, чем СТГ; и даже минимальная гиперсекреция СТГ приводит к повышению уровня ИФР-1 [29, 30]. Различные состояния могут приводить к ложному повышению или снижению уровня ИФР-1: ИФР-1 повышается во время пубертата, снижается во время беременности, при печеночной или почечной недостаточности, декомпенсированном гипотиреозе, недостаточности питания, острых инфекционных заболеваниях, декомпенсированном сахарном диабете, на фоне приема эстрогенов [31 – 33]. В физиологических условиях после достижения пубертата уровень ИФР-1 постепенно снижается, в связи с чем показатель необходимо оценивать относительно возраст-специфических референсных диапазонов. Кроме того, существует значимая вариабельность имеющихся наборов для определения ИФР-1, в связи с чем необходима валидация лабораторных наборов согласно международному консенсусу [34]. Учитывая зависимость референсного значения ИФР-1 от возраста и лабораторных наборов, целесообразно использовать ИФР-1 индекс – соотношение уровня ИФР-1 к верхней границе нормы в соответствии с полом и возрастом. Применение ИФР-1 индекса позволит унифицировать оценку эффективности различных методов лечения акромегалии, объективно сравнивать результаты научных исследований.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарий: В ходе ПГТТ забор крови на СТГ производится исходно, на 30, 60, 90 и 120 минуте после приема 75 грамм безводной глюкозы, растворенной в одном стакане воды. Подавление СТГ в ходе ПГТТ менее 1.0 нг/мл хотя бы в одной точке, кроме исходной, позволяет исключить акромегалию. При использовании высокочувствительного хемилюминесцентного метода измерения СТГ используется отрезное значение 0.4 нг/мл. Коэффициент для пересчета концентрации СТГ: нг/мл х 3 = мМЕ/л [37]. СТГ в ходе ПГТТ не проводится у пациентов, получающих терапию аналогами соматостатина или пэгвисомантом**. Не рекомендуется проводить СТГ в ходе ПГТТ у пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом (уровень гликированного гемоглобина более 8%)[38]. Различные состояния могут приводить к отсутствию подавления СТГ в ходе ПГТТ: пубертат, нервная анорексия, хронический гепатит, тиреотоксикоз, ожирение, почечная недостаточность, сахарный диабет, прием оральных контрацептивов [39]. С другой стороны, следует помнить о «мягкой» форме акромегалии (так называемой «микромегалии»), при которой несмотря на явные клинические проявления заболевания и значимо повышенный уровень ИФР-1 может наблюдаться подавление СТГ в ходе ПГТТ [40].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Секреция СТГ в течение дня имеет пульсовой характер как в физиологических условиях, так и при акромегалии, в связи с чем однократное измерение не имеет диагностической ценности [41, 42]. Кроме того, измерение СТГ сыворотки сопряжено с трудностями, обусловленными низкой воспроизводимостью при использовании разных лабораторных наборов, отсутствием стандартизации и точных контрольных показателей для иммунометрических наборов [43].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарий: В большинстве случаев акромегалии (82%) на момент проведения МРТ выявляются аденомы гипофиза диаметром более 10 мм – макроаденомы [7]. Рекомендуемая напряженность магнитного поля МРТаппарата – 1,5-3 Тесла. Оптимальная толщина срезов для МРТ гипофиза – не менее 2 мм. Для получения максимальной информации протокол описания МРТ должен содержать: размеры аденомы гипофиза (ширина, высота, толщина), характер ее распространения (классификация по Knosp), структуры, накопления контраста и оценку интенсивности сигнала при Т2взвешанном режиме. При наличии противопоказаний к проведению МРТ (установленный кардиостимулятор, металлические конструкции в теле, клаустрофобия, вес пациента, превышающий возможности аппарата) необходимо проведение компьютерной томографии (КТ) головного мозга с внутривенным контрастированием для определения размера, расположения и характера роста аденомы гипофиза [45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: В литературе описано 127 случаев эктопической акромегалии. Наиболее часто соматолиберин-продуцирующие опухоли встречаются в легких и поджелудочной железе. Клиническая картина заболевания не отличается от классической акромегалии. Чаще всего эктопическую акромегалию подозревают при отсутствии визуализации аденомы гипофиза при МРТ с контрастированием, однако недостижение ремиссии заболевания после радикальной транссфеноиадальной аденомэктомии тоже может свидетельствовать об иной локализации опухоли. Выявление повышенного уровня соматолиберина в крови (более 250 нг/л) помогает установить верный диагноз [46]. Данное исследование не доступно в клинической практике на территории Российской Федерации.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Данные методы диагностики акромегалии являются устаревшими и не применяются ввиду наличия более современных [47].

После биохимического подтверждения акромегалии и визуализации аденомы гипофиза требуется исключение осложнений и сопутствующей патологии, влияющей на выбор метода лечения.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Нарушения углеводного обмена при акромегалии выявляются более, чем в 50% случаев, преимущественно у пациентов пожилого возраста, с высоким индексом массы тела, наследственным анамнезом сахарного диабета [48]. Наличие сахарного диабета у пациентов с акромегалией ассоциировано с повышением общей и сердечно-сосудистой смертностью [49].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Гиперпролактинемия выявляется приблизительно у 40% пациентов с акромегалией. Причиной гиперпролактинемии может быть смешанный характер секреции аденомы гипофиза или сдавление опухолью ножки гипофиза. Длительная гиперпролактинемия может приводить к развитию осложнений (например, вторичного гипогонадизма) и снижать качество жизни пациентов [23]. У пациентов с бессимптомной гиперпролактинемией рекомендуется исключение феномена макропролактинемии [50]. При наличии показаний (синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий) целесообразно исследование всей панели тиреоидных гормонов для исключения смешанной СТГ/ТТГ-секретирующей опухоли - тиреотропиномы [51].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Гипопитуитаризм встречается примерно в 35% случаев акромегалии и может возникать как исходно (по причине масс-эффекта опухоли), так и после проведенного нейрохирургического или лучевого лечения. Несвоевременное выявление гипопитуитаризма и отсутствие адекватной терапии приводит к развитию осложнений и преждевременной смертности [52].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Зрительные нарушения при акромегалии встречаются с частотой до 35%. Выпадение полей зрения (битемпоральная гемианопсия) развиваются чаще, чем снижение остроты зрения [53]. Хиазмальный синдром является абсолютным показанием к нейрохирургическому лечению. Гораздо реже может наблюдаться вовлечение в патологический процесс черепно-мозговых нервов, проходящих через кавернозный синус.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Хирургическое лечение является методом выбора при акромегалии, так как позволяет полностью удалить опухолевую ткань и, соответственно, достичь стойкой ремиссии акромегалии сразу после проведенного вмешательства; является эффективным, безопасным, экономически выгодным методом лечения [3, 58]. В подавляющем большинстве случаев рекомендуется использовать трансназальный транссфеноидальный доступ. Несмотря на то, что эндоскопическая техника не имеет существенных преимуществ перед микроскопической в отношении радикальности хирургического вмешательства, применение эндоскопа позволяет значительно сократить время операции и риск осложнений [59, 60]. Использование транскраниального доступа может быть оправданно при гигантских соматотропиномах, однако риски послеоперационных осложнений после таких операций значительно выше [61]. В специализированных центрах ремиссия акромегалии после нейрохирургического лечения достигается у 80-90% пациентов с микроаденомами гипофиза и в 50-75% случаев с макроаденомами гипофиза. Вероятность радикального лечения значительно снижается при опухолях больших размеров (при размере аденомы более 20 мм составляет 20%) и инвазивном характере роста [58, 62].

Показания к хирургическому лечению.

При отсутствии ремиссии акромегалии после первого хирургического вмешательства и наличии остаточной опухолевой ткани, которая потенциально может быть радикально удалена, показано повторное хирургическое вмешательство. Следует учитывать, что вероятность наступления ремиссии после повторного хирургического лечения ниже, чем после первичной операции [65 – 67].

Относительные противопоказания к хирургическому лечению.

При тяжелой сердечно-сосудистой патологии, декомпенсации сахарного диабета и гипопитуитаризма, а также выраженном разрастании мягких тканей верхних дыхательных путей, затрудняющем проведение интубации оперативное лечение может быть отложено компенсации указанных состояний [58].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Опыт нейрохирурга играет немаловажную роль в достижении ремиссии акромегалии [67 – 70]. Согласно рекомендациям Общества по изучению гипофиза (Pituitary Society), опытный нейрохирург должен выполнять не менее 50 аденомэктомий в год [66]. Кроме того, предложено использовать термин «минимальный порог опыта оперирующего на гипофизе нейрохирурга», составляющий 200 операций [71].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Гистологическое исследование позволяет подтвердить диагноз аденомы гипофиза, определить гистологический подтип и степень инвазии в твердую мозговую оболочку [72, 73]. Для оценки иммунофенотипа опухоли и степени ее агрессивности необходимо проведение иммуногистохимического (ИГХ) исследования удаленной аденомы гипофиза (индекс пролиферации Ki-67, экспрессия СТГ, пролактина, СР2, цитокератина CAM 5.2). В последующем, данные ИГХ исследования возможно использовать в качестве предикторов эффективности медикаментозного лечения. Так, редкогранулированные соматотропиномы и опухоли с низкой экспрессией СР2 менее чувствительны к аналогам соматостатина длительного действия первого поколения [13, 74 – 76].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: 35 лет назад была выдвинута гипотеза, согласно которой уменьшение размера макроаденом гипофиза, продуцирующих СТГ, под действием аналогов соматостатина может улучшить исход хирургического лечения. Преобладающее большинство проведенных позже исследований не подтвердили эту гипотезу. Хотя все проспективные исследования указывают на улучшение хирургического исхода через 3 месяца после операции при проведении предоперационной подготовки аналогами соматостатина, различия по частоте ремиссии между пациентами, получавшими лечение до операции, и нелечеными пациентами из группы контроля исчезают через 6–12 месяцев. Таким образом, предоперационная терапия макросоматотропином аналогами соматостатина с целью достижения полного удаления опухоли не оправдывает ожиданий и не может быть рекомендована [77 – 80]. При этом терапия аналогами соматостатина потенциально может снизить/нормализовать уровни СТГ и ИФР-1, и, таким образом, улучшить общее состояние пациента, снизить риски от общей анестезии и хирургического вмешательства. Поэтому целесообразно применение медикаментозной терапии акромегалии в предоперационном периоде для достижения целевых уровней артериального давления и показателей гликемии, компенсации сердечной недостаточности, уменьшения отечности тканей верхних дыхательных путей, с целью купирования головной боли и контроля других осложнений акромегалии [81 – 84].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: С целью предварительной оценки эффективности оперативного вмешательства в раннем послеоперационном периоде пациентам с акромегалией рекомендуется исследование базального уровня СТГ на 1-2 сутки после хирургического лечения. Уровень СТГ в первый день после операции менее 1 нг/мл коррелирует с долгосрочной ремиссией акромегалии [58]. Определение СТГ в ходе ПГТТ может быть проведено на 1-2 неделе после оперативного вмешательства. Подавление СТГ менее 1 нг/мл свидетельствует о ранней ремиссии акромегалии. Пороговое значение СТГ может быть снижено до менее 0,4 нг/мл при использовании высокочувствительного метода определения [85 – 87]. Интерпретация результатов исследований в раннем послеоперационном периоде затруднена у пациентов, получавших медикаментозную терапию незадолго до нейрохирургического вмешательства.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Для окончательной оценки эффективности оперативного вмешательства рекомендуется определение уровня ИФР-1 через 3 месяца после операции [64, 85]. Уровень ИФР-1 снижается медленнее, чем уровень СТГ, что связано с особенностью периода полужизни белков, связывающих ИФР-1 в крови [88]. При снижении уровня ИФР-1 через 3 месяца относительно исходного, но отсутствии его нормализации, рекомендуется определение СТГ в ходе ПГТТ и при достаточном подавлении - проведение повторного исследования ИФР-1 в интервале последующих 2-3 месяцев в связи с возможностью отдаленной биохимической ремиссии [85]. В ряде случаев, возможны дискордантные результаты показателей ИФР-1 и СТГ в ходе ПГТТ в отдаленном послеоперационном периоде, при этом отсутствие подавления СТГ в ходе ПГТТ при нормальном уровне ИФР-1 может быть предиктором рецидива акромегалии и требует более активного наблюдения [89, 90]. В случае, если во время оперативного вмешательства была выявлена инвазия опухоли, или интраоперационно сделан вывод о невозможности тотального удаления опухоли, рекомендуется назначение медикаментозной терапии на основании результатов базального СТГ и СТГ в ходе ПГТТ в раннем послеоперационном периоде, не дожидаясь динамики уровня ИФР-1 через 3 месяца.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Проведение МРТ головного мозга в раннем послеоперационном периоде не рекомендуется в связи с наличием факторов, затрудняющих интерпретацию снимков: отек слизистой, отек аденогипофиза, наличие гемостатических губок или другого материала, используемого при тампонаде турецкого седла при большом объеме удаленной опухоли (аутожир и пр.). В интервале от 3 до 6 месяцев происходит нормализация размеров аденогипофиза, рассасывание гемостатического материала [91]. При невозможности проведения МРТ или при противопоказаниях к его проведению рекомендуется проведение МСКТ головного мозга с контрастированием.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Рецидив акромегалии после успешного нейрохирургического лечения наблюдается в 2-3% случаев [93]. К предикторам рецидива акромегалии относят:

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Осложнения после транссфеноидальной аденомэктомии, в целом, встречаются достаточно редко и зависят от опыта оперирующих хирургов, наличия мультидисциплинарной команды, а также от размеров аденомы гипофиза и степени ее инвазии [71]. Осложнения после операции включают кровотечение, назальную ликворею (истечение спинномозговой жидкости) (2-3%), гипопитуитаризм (5-10%) [96], водно-электролитные нарушения (несахарный диабет/гипонатриемия) (2%) [97, 98], менингит (2%), паралич глазодвигательных нервов [99]. Такие тяжелые осложнения как повреждение внутренней сонной артерии и повреждение зрительных нервов встречаются крайне редко [100, 101]. Риск летального исхода после оперативного лечения составляет 0,2-0,8% [102]. Осложнения после транссфеноидальной аденомэктомии требуют своевременной диагностики и лечения (см Таблице 2). Необходимость медикаментозной коррекции СТГдефицита, который может развиваться у 15% пациентов с акромегалией после хирургического вмешательства, остается спорным вопросом [103].

Несмотря на совершенствование нейрохирургических технологий в последние 15 лет, даже в экспертных нейрохирургических центрах до 50% пациентов не достигают послеоперационной ремиссии и нуждаются в дополнительной терапии [104, 105]. В этом случае назначается медикаментозное лечение [3, 36]. В настоящее время для терапии акромегалии доступны три класса лекарственных средств: аналоги соматостатина (первого и второго поколений), агонисты дофамина и антагонисты рецептора гормона роста. Указанные препараты могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации друг с другом. Агонисты дофамина не имеют зарегистрированных показаний для лечения акромегалии. Аналоги соматостатина второго поколения (мультилигандные) для терапии акромегалии не зарегистрированы в Российской Федерации.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Медикаментозное лечение акромегалии рекомендуется при сохранении активности акромегалии после операции, если оперативное вмешательство противопоказано, его проведение отложено более, чем на 3 месяца, необходима предоперационная подготовка в отношении осложнений акромегалии для снижения хирургического риска или при отказе пациента от нейрохирургического лечения Медикаментозное лечение акромегалии рекомендуется в период ожидания максимального эффекта после лучевой терапии.

Аналоги соматостатина.

Аналоги соматостатина – это синтетические производные природного гипоталамического нейропептида соматостатина, который в норме подавляет секрецию СТГ и некоторых других гормонов. В зависимости от периода полувыведения различают аналоги соматостатина короткого и пролонгированного действия. Аналоги соматостатина взаимодействуют с трансмембранными рецепторами, сопряженными с G-белками – соматостатиновыми рецепторами на соматотропиномах. Активация соматостатиновых рецепторов приводит к снижению гормональной опухолевой секреции и пролиферации, стимуляции апоптоза и угнетению синтеза различных белков, включая факторы ангиогенеза. Различают пять классических подтипов соматостатиновых рецепторов (СР1-5) [107]. Аналоги соматостатина первого поколения с наибольшей аффинностью связываются с СР2, в то время как мультилигандные аналоги соматостатина связываются с СР1, СР2, СР3 и СР5.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: На территории Российской Федерации зарегистрированы препараты аналогов соматостатина пролонгированного действия: октреотид** и ланреотид**. В целом октреотид** и ланреотид** обладают сопоставимым профилем эффективности и безопасности [109]. При этом инъекция внутримышечной формы октреотида** пролонгированного действия требует подготовки (разведения препарата) и участия обученного медицинского персонала, в то время как ланреотид** пролонгированного действия – это готовая форма для самостоятельного подкожного введения пациентом в виде геля, которая может применяться с увеличенным интервалом, что положительно влияет на приверженность пациентов к лечению [110]. От 30 до 55% пациентов с акромегалией достигают нормализации уровня ИФР-1 на фоне лечения аналогами соматостатина первого поколения [111 – 114]. Кроме того, при использовании медикаментозной терапии аналогами соматостатина в качестве первой линии лечения наблюдается значимое уменьшение объема опухоли (более, чем на 20%) у 60-70% пациентов [115, 116]. Октреотид** короткого действия может применяться дополнительно к пролонгированным формам при акромегалии для купирования головной боли [117].

Аналоги соматостатина второго поколения пролонгированного действия не зарегистрированы на территории Российской Федерации. Мультилигандный аналог соматостатина взаимодействует с четырьмя типами соматостатиновых рецепторов (СР1, СР2, СР3, СР5). У 54% пациентов с акромегалией была достигнута нормализация уровня ИФР-1 на фоне лечения аналогами соматостатина второго поколения, в 63% случаев отмечено уменьшение объема опухоли. Наиболее частым побочным эффектом явилась гипергликемия (63%)[118].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Согласно данным клинических исследований, наиболее часто применяемой дозой октреотида** пролонгированного действия была 20 мг 1 раз в 28 дней, а ланреотида** пролонгированного действия - 120 мг 1 раз в 28 дней [113, 119]. Несмотря на то, что дозе октреотида** 20 мг соответствует доза ланреотида** 90 мг, применение единой стартовой дозы ланреотида** 120 мг 1 раз в 28 дней с изменением в дальнейшем частоты введения удобнее с экономической точки зрения. Длительность развития эффекта терапии аналогами соматостатина может занять от 6 до 12 месяцев [120], однако необходимо проводить оценку эффективности терапии уже через 3 месяца лечения для своевременной коррекции (Таблицы 3, 4). Классические критерии чувствительности к терапии аналогами сосматостатина были предложены Colao A.M. с соавторами: полная чувствительность – достижение целевого уровня СТГ (менее 2,5 нг/мл) и ИФР-1 (согласно референсным значениям), а также уменьшение размера опухоли более, чем на 20% при первичном лечении или стабилизация роста остаточной опухолевой ткани, если терапия аналогами соматостатина проводится после нерадикального нейрохирургического лечения. Частичная резистентность означает снижение уровня СТГ и ИФР-1 более, чем на 50%, но отсутствие нормализации и/или уменьшения размера опухоли более, чем на 20%. Полная резистентность – это отсутствие значимого снижения уровня СТГ и ИФР-1 и уменьшения размера опухоли. В первоначальном определении резистентности к аналогам соматостатина не было указания на дозу препаратов (терапевтическая) и эффект лечения оценивался минимум через 12 месяцев терапии [121]. В дальнейшем критерии были пересмотрены: указана необходимость применения максимальной дозы аналогов соматостатина и сокращена длительность терапии до 6 месяцев [122].

Примечания: * вне инструкции по применению.

Основные трудности в выборе тактики лечения при акромегалии возникают при частичной/полной резистентности пациентов к терапии аналогами соматостатина. В рамках персонализированного подхода целесообразно использовать предикторы чувствительности к терапии аналогами соматостатина для выбора оптимального пути преодоления резистентности к ним [125]. К наиболее надежным факторам, предсказывающим низкую чувствительность к лечению аналогами соматостатина при акромегалии относят: гиперинтенсивный сигнал при Т2-взвешанном изображении МРТ [126]; редкогранулированный тип соматотропиномы [76]; отсутствие или низкую иммуноэкспрессию СР2 в удаленной опухолевой ткани [127, 128] низкое соотношение экспрессии СР2 к СР5 [129] наличие герминальной мутации в гене AIP или низкую экспрессию белка AIP в опухоли [130, 131]. Более подробная информация о предикторах чувствительности и резистентности к различным методам лечения акромегалии представлена в таблице 5.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Возможные побочные эффекты аналогов соматостатина: симптомы со стороны желудочного тракта (чаще диарея, значительно реже – запоры, метеоризм и другие), гепато-билиарной системы (расширение желчных протоков, образование взвеси, камней желчного пузыря), выпадение волос, брадикардия, нарушение углеводного обмена, которые, как правило, чаще всего не являются клинически значимыми и не требуют отмены препарата [132]. Аналоги соматостатина могут оказывать противоположное влияние на углеводный обмен: улучшать показатели углеводного обмена за счет снижения концентрации и эффекта СТГ и ИФР-1 и, наоборот, ухудшать/вызывать нарушения углеводного обмена за счет подавляющего влияния аналогов соматостатина на секрецию инсулина [133]. Таким образом, необходим контроль гликемии натощак, гликированного гемоглобина не реже 1 раза в 6 месяцев на фоне лечения. Аналоги соматостатина снижают сократимость желчного пузыря после еды и замедляют его опорожнение. В связи с этим примерно у 35% пациентов возникают бессимптомные камни желчного пузыря или билиарный сладж [134]. Соответственно до лечения и каждые 6 месяцев на фоне приема препарата необходимо проведение УЗИ желчного пузыря. У пациентов с непереносимостью одного из аналогов возможно эффективное и безопасное применение другого препарата из класса аналогов соматостатина.

Антагонист рецептора гормона роста.

Пэгвисомант** представляет собой генно-инженерную модифицированную молекулу СТГ, которая активно и селективно взаимодействует с одной из субъединиц димеризованного рецептора СТГ и блокирует стимуляцию второй субъединицы, препятствуя, таким образом, нормальному функционированию рецептора, передаче сигнала и биологическому действию СТГ в периферических тканях. Этот препарат имеет дозировки 10, 15, 20 мг, выпускается в форме лиофилизата или лиофилизированного порошка, требует разведения и вводится подкожно 1 раз в сутки.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Cогласно исследованию ACROSTUDY, которое оценивало эффективность и безопасность терапии пэгвисомантом** в реальной клинической практике и включило 2221 пациента с акромегалией, получавшего лечение пэгвисомантом** в течение 9,3 лет, данный вид лечения позволил достичь нормализации уровня ИФР-1 у 75,4% пациентов [136]. В 16,5% случаев возникли нежелательные явления, наиболее частые из них: повышение печеночных ферментов (4,4%) и местная реакция в области инъекций (3,2%) [136]. Терапия пэгвисомантом** в большинстве случаев позволяет нормализовать состояние углеводного обмена, что является его неоспоримым преимуществом перед другими препаратами в лечении акромегалии [137]. Пэгвисомант** может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с аналогами соматостатина. Комбинированная терапия целесообразна при частичной резистентности к аналогам соматостатина и при большом объеме остаточной опухолевой ткани для предотвращения ее роста. Комбинированная терапия аналогами соматостатина и пэгвисомантом** обладает высокой эффективностью, позволяет нивелировать неблагоприятное влияние аналогов соматостатина на углеводный обмен, стабилизировать рост опухоли, при этом требует меньших доз [138].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: В исследовании ACROSTUDY стартовая доза у большинства пациентов с акромегалией в реальной клинической практике составила 10 мг в сутки (66,8%), в то время как уже через год лечения доля пациентов, получающих такую дозу, значительно уменьшилась (31,1%) [136]. Поэтому при выраженном превышении уровня ИФР-1 верхней границы референса целесообразно начинать с дозы 15 мг в сутки. Нагрузочная доза 40-80 мг при инициации лечения, указанная в инструкции, способствует более быстрому развитию эффекта лечения и обусловлена длительной абсорбцией пэгвисоманта**. Коррекция дозы пэгвисоманта** с шагом 5-10 мг проводится каждые 4-6 недель под контролем уровня ИФР-1. Максимальная доза, согласно инструкции по применению, составляет 30 мг в сутки, однако более высокие дозы (40-60 мг в сутки) успешно применялись в клинической практике «оффлейбл» у пациентов молодого возраста, с сахарным диабетом, избыточной массой тела или более высокими исходными значениями ИФР-1, так как потребность в пэгвисоманте** у данной категории пациентов выше [140].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: На фоне лечения пэгвисомантом** может наблюдаться головная боль, боли в суставах, липодистрофия в местах инъекций, повышение печеночных ферментов [135, 139]. Для снижения риска возможной липодистрофии рекомендуется регулярная смена мест введения препарата. Повышение печеночных ферментов наблюдается у 4,4%, протекает обычно бессимптомно, обратимо после прекращения терапии пэгвисомантом** или снижения дозы. У некоторых пациентов после возобновления лечения пэгвисомантом** повторно могут возникать нарушения функции печени. В течение первых 6 месяцев лечения рекомендована оценка печеночных ферментов каждые 4-6 недель или при возникновении симптомов нарушения функции печени. При повышении уровня трансаминаз более, чем в 5 раз выше верхней границы нормы, появлении клинических признаков гепатита, повышении других лабораторных показателей печеночной функции лечение пэгвисомантом** должно быть прекращено [141]. Более подробная информация о тактике коррекции доз пэгвисоманта** при повышении печеночных ферментов представлена в инструкции. Безопасность терапии пэгвисомантом** при почечной недостаточности не известна. Почечная недостаточность является противопоказанием к инициации терапии пэгвисомантом**. Пэгвисомант** - это препарат периферического действия, он не оказывает прямого антипролиферативного эффекта на аденому гипофиза [142]. Поэтому монотерапия пэгвисомантом** не подходит пациентам с акромегалией, не получивших нейрохирургического лечения, с большим объемом остаточной опухолевой ткани после нерадикального хирургического вмешательства без предшествующей лучевой терапии, или с растущей аденомой гипофиза. Поскольку терапия пэгвисомантом** нарушает отрицательную обратную связь, регулирующую секрецию СТГ, возникло опасение, что это лечение может способствовать росту опухоли. Согласно систематическому обзору Leonart L.P с соавторами, частота роста опухоли на фоне терапии пэгвисомантом** составила 7,3% случаев [135]. Необходимо помнить, что прогрессия аденомы может быть обусловлена прекращением терапии аналогами соматостатина или естественной агрессивной природой опухоли при некомпенсированной акромегалии. Однако контроль размеров аденомы с помощью МРТ необходим до начала лечения пэгвисомантом**, через 6 месяцев после инициации терапии и затем каждые 12 месяцев на фоне лечения [143].

Агонисты дофаминовых рецепторов.

Агонисты дофаминовых рецепторов – это первые лекарственные препараты, которые начали применять для лечения акромегалии еще в 70-х годах прошлого века. Эти препараты взаимодействуют со специфическими дофаминовыми рецепторами 2 типа (ДР2), которые представлены на поверхности клеток здорового гипофиза и аденом различного типа секреции. Хотя у здоровых людей введение агонистов дофаминовых рецепторов вызывает повышение секреции СТГ, у некоторых пациентов с акромегалией наблюдается парадоксальное снижение его секреции. Эффективность препаратов первого поколения (неселективных агонистов дофаминовых рецепторов короткого действия) при акромегалии не превышала 10%. Современный препарат из этой группы, каберголин** обладает практически полной селективностью по отношению ДР2, пролонгированным действием, более высокой эффективностью и лучшей переносимостью [144]. Однако он не занял заметного места в структуре медикаментозной терапии акромегалии, что связано в основном с отсутствием рандомизированных контролируемых исследований эффективности каберголина** при акромегалии. Кроме того, в инструкции к препарату нет такого показания, как лечение акромегалии.

Уровень убедительности рекомендаций 2 (уровень достоверности доказательств – B).

Комментарии: Согласно мета-анализу Sandret L. с соавторами, монотерапия каберголином** позволила достичь нормализации ИФР-1 у 34% пациентов с акромегалией, а комбинированная терапия с аналогами соматостатина – в 52% случаев. Уменьшение размера аденомы гипофиза было отмечено у трети пациентов. Cредняя доза каберголина** в обоих случаях составила 2,5 мг в неделю [145], что превышает средние дозы каберголина**, применяемые при пролактин-секретирующих аденомах гипофиза. Одним из основных предикторов чувствительности к каберголину** является исходный уровень ИФР-1. Шансы достичь нормализации ИФР-1 на фоне лечения каберголином** были значительно выше (около 50%), если уровень ИФР-1 превышал верхнюю границу нормы менее, чем в 1,5 раза, чем в группе пациентов с акромегалией у которых концентрация ИФР-1 превышала норму более, чем в 1,5 раза (30%) [145]. Более поздние исследования демонстрируют более низкую эффективность каберголина** как в качестве монотерапии (21-36%) [146 – 149], так и в комбинации с аналогами соматостатина (30-40%) [146 – 149]. Существуют также небольшие наблюдения, демонстрирующие достижение ремиссии акромегалии на фоне комбинированной терапии каберголином** и пэгвисомантом** [150]. Вопрос о предиктивном значении гиперпролактинемии в лечении акромегалии каберголином** остается спорным [145]. Показано, что терапия каберголином** при акромегалии может быть эффективна и у пациентов с нормальным уровнем пролактина крови [151, 152]. Скорее всего, противоречивые данные исследований обусловлены тем, что гиперпролактинемия, которая встречается у 30-40% пациентов с акромегалией, может быть вызвана как масс-эффектом опухоли, так и смешанным характером секреции аденомы. С другой стороны, при смешанной СТГ/пролактин-секретирующей опухоли уровень пролактина крови может быть нормальным [22].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Каберголин** обычно хорошо переносится, особенно, когда недельная доза принимается в несколько приемов и препарат назначется на ночь. Необходимо информировать пациентов о возможных побочных эффектах каберголина**, таких как: нарушения функции желудочнокишечного тракта (тошнота, боли в животе, запоры), ортостатическая гипотензия, головная боль, заложенность носа. Терапия каберголином** может вызывать брадикардию и синдром слабости синусового узла у пациентов с акромегалией, так как эти пациенты предрасположены к нарушениям ритма и проводимости сердца. Известно, что терапия каберголином** в высоких дозах у пациентов с болезнью Паркинсона может вызывать поражение клапанов сердца. У пациентов с акромегалией патология клапанного аппарата может встречаться в рамках осложнений основного заболевания. Несмотря на то, что проводимые исследования указывают на безопасность терапии каберголином** у пациентов с акромегалии [155], долгосрочных данных о влиянии каберголина на состояние клапанов сердца при акромегалии нет, что требует динамического наблюдения у пациентов, получающих высокие дозы каберголина** или при длительной терапии [153].

Облучение – метод третьей линии в лечении акромегалии. Он преимущественно используется, если хирургическое и/или медикаментозное лечение неэффективно или противопоказано. Для лечения акромегалии существует два основных вида лучевой терапии: традиционная фракционная радиотерапия и стереотаксическая радиохирургия. Традиционная фракционная радиотерапия изначально проводилась с помощью линейных ускорителей с двумя пучками излучения. Ограничением данного метода являлась невозможность точной фокусировки и возможность лучевого повреждения окружающих тканей, в связи с чем на смену данному методу пришла трехмерная конформная лучевая терапия (3DCRT). При проведении 3DCRT с помощью данных КТ или МРТ получают трехмерное изображение, используемое со специальным программным обеспечением, что позволяет подобрать оптимальное количество пучков излучения и использовать большую дозу при меньшем повреждении окружающих тканей. К стереотаксической радиохирургии относятся гамма-нож, кибер-нож и линейный ускоритель с применением высокоэнергетических фотонов и облучение тяжёлыми частицами (например, протонотерапия). При использовании аппарата гамма-ножа голова пациента фиксируется с помощью рамы для иммобилизации, после чего проводится высокоточное излучение 201 источником излучения. Для применения кибер-ножа используется небольшой линейный ускоритель, установленный на двигающемся кронштейне, позволяющий небольшой диапазон движений пациента, под который можно подстраиваться во время процедуры. Линейный ускоритель относится к стереотаксическому виду облучения, но он использует не гамма-излучение, а фотонные пучки. Преимуществом стереотаксической радиохирургии является возможность провести процедуру одномоментно или за небольшое количество сеансов, в отличие от длительного лечения при традиционной фракционной радиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Согласно недавнему метаанализу, при облучении пациентов с акромегалией контроль роста опухоли был достигнут в 97% случаев, биохимическая ремиссии акромегалии – у 44% пациентов, гипопитуитаризм развился в 17% [161]. Сроки наступления ремиссии варьируют в зависимости от метода облучения и составляют от 1,5 до 20 лет. Облучение рассматривается как запасной метод в лечении акромегалии, так как хирургическое лечение, по сравнению с лучевой терапией, приводит к ремиссии значительно быстрее, реже приводит к гипопитуитаризму, и позволяет исследовать морфологические признаки опухоли, влияющие на выбор медикаментозной терапии и прогноз. Медикаментозная терапия также дает более быстрый эффект, чем лучевая терапия и не приводит к развитию гипопитуитаризма. Кроме того, в нескольких исследованиях было показано, что смертность пациентов с акромегалией, перенесших лучевую терапию, выше, чем у тех пациентов, которым данный вид лечения не проводился, это влияние не зависело от достижения ремиссии акромегалии [162 – 167]. Необходимо учитывать, что пациенты, включенные в эти эксперименты, получили лучевую терапию 15-20 лет назад, технологии с тех пор были усовершенствованы и, возможно, взгляд на лучевую терапию в будущем изменится.

Показания к лучевой терапии.

Лучевая терапия рекомендована пациентам, у которых нейрохирургическое вмешательство не позволило радикально удалить опухоль и имеется резистентность/непереносимость медикаментозной терапии. Также применение лучевой терапии целесообразно при неполном хирургическом удалении аденомы гипофиза вследствие труднодоступности опухолевой ткани (инвазия в окружающие структуры, включая кавернозные синусы) [168], агрессивном характере роста аденомы гипофиза (рецидивирование после хирургического удаления), особенно в сочетании с неблагоприятной гистологической картиной (индекс клеточной пролиферации Ki-67 более 3%) [169], необходимости сокращения длительности медикаментозной терапии после неэффективного нейрохирургического лечения (для уменьшения стоимости лечения, либо при плохой переносимости терапии) [58].

Противопоказания к лучевой терапии.

Проведение лучевой терапии противопоказано при близком расположении аденомы к перекресту зрительных нервов (менее 3 мм для гамма-ножа и менее 6 мм для кибер-ножа), особенно при наличии дефектов полей зрения, так как после проведения лучевой терапии возникает отек, способный усугублять имеющиеся нарушения зрения [170]. При таком расположении аденомы, перед планируемым облучением целесообразно провести хирургическое лечение с целью удаления супраселлярного компонента опухоли. У пациентов с акромегалией и синдромом МакКьюна–Олбрайта лучевая терапия может вызвать злокачественные опухоли костей черепа [171]. Повторную лучевую терапию желательно проводить не ранее, чем через 5 лет после предыдущей в связи с высоким риском постлучевых некрозов, сосудистых, зрительных, неврологических и эндокринных нарушений [172].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Эффективность применения стереотаксической радиохирургии выше по сравнению с фракционной радиотерапией (52%, по сравнению с 36%), а частота развития гипопитуитаризма ниже: 32% при стереотаксической радиохирургии и 51% при фракционной радиотерапии [173]. Роль длительно действующих аналогов соматостатина и в меньшей степени агонистов дофамина в качестве радиопротективных агентов во время проведения лучевой терапии до сих пор полностью не доказана, поэтому при наличии показаний возможно продолжение терапии данными препаратами в процессе облучения [174, 175].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Развитие как ремиссии акромегалии, так и гипопитуитаризма после лучевой терапии может быть отсрочено [161], поэтому необходимо информировать пациентов о возможных симптомах надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза, гипогонадизма и проводить лабораторное исследование для исключения этих осложнений 1 раз в 6 месяцев в постлучевом периоде (см. Таблица 2) [95]. Кроме того, при достижении биохимической ремиссии акромегалии после облучения на фоне медикаментозной терапии, если ранее отмечалась резистентность к проводимой терапии, или при выраженном снижении уровня ИФР-1 даже в пределах референсных значений необходим более частый контроль уровня ИФР-1 (1 раз в 3 месяца) для своевременного уменьшения объема консервативной терапии.

Клинические рекомендации касаются только самых общих, часто встречающихся методов ведения пациентов с акромегалией и не могут охватить все возможные ситуации. При сложных диагностических случаях, необходимости ведения коморбидных пациентов, резистентности пациента к проводимому лечению, акромегалии в детском возрасте, для применения персонализированного подхода показана госпитализация пациента в Федеральные центры, имеющие большой опыт ведения пациентов с акромегалией [68].

Избыточная секреция СТГ и ИФР-1 при акромегалии пагубно влияет на различные органы и системы и обусловливает многообразие клинических проявлений и осложнений заболевания. При ведении пациентов с акромегалией осложнениям необходимо уделять особое внимание по нескольким причинам: именно осложнения могут существенно сокращать продолжительность жизни и снижать ее качество, осложнения могут влиять на выбор оптимального метода лечения. Несмотря на то, что часто изменения при акромегалии необратимы, своевременная диагностика и адекватное лечение акромегалии в некоторых случаях все же позволяют предотвратить осложнения, замедлить их прогрессирование и даже подвергнуть обратному развитию.

Нарушения углеводного обмена – это самое частое метаболическое осложнение акромегалии, которое выявляется у 12-37% пациентов [14, 48] и является важным предиктором повышенной смертности [189]. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и повышенный глюконеогенез – ключевые звенья патогенеза нарушений углеводного обмена при акромегалии [133]. С целью диагностики определяют уровень глюкозы в крови натощак, гликированный гемоглобин (HbA1c), проводят ПГТТ. В случае подтверждения нарушений углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе, нарушение гликемии натощак) и сахарного диабета первой линией терапии признается метформин. При недостижении целевых показателей гликемического контроля возможна интенсификация терапии с присоединением агонистов глюкагоноподобного пептида 1 и ингибиторов дипептидилпептидазы 4, инсулинотерапии. Использования ингибиторов натрийглюкозного ко-транспортера, согласно некоторым наблюдениям, следует избегать в связи с повышенным риском кетоацидоза у пациентов с акромегалией [133, 190]. Терапия аналогами соматостатина может оказывать противоположное действие на углеводный обмен при акромегалии: за счет подавления избыточной секреции СТГ и ИФР-1 приводить к улучшению углеводного обмена или за счет снижения выброса инсулина вызывать нарушения углеводного обмена (особенно применение аналогов соматостатина второго поколения [191]. Лечение пэгвисомантом** улучшает все показатели углеводного обмена: снижает уровни глюкозы в плазме и гликированного гемоглобина, улучшает чувствительность тканей к инсулину, снижает потребность в сахароснижающих препаратах [192].

Распространенность нарушений липидного обмена при акромегалии не превышает общепопуляционной. Диагностика включает в себя определение уровней общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови. Алгоритм лечения предполагает модификацию образа жизни, назначение статинов (возможно, в комбинации с эзетимибом), фибратов и ингибиторов синтеза белка PCSK9 для достижения целевых показателей липидного спектра крови [193].

Артериальная гипертензия встречается примерно у 35% пациентов с акромегалией и играет ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений, что подчеркивает необходимость ее выявления и медикаментозного контроля [194]. Подходы к ведению пациентов с акромегалией, имеющих артериальную гипертензию, аналогичны таковым в общей популяции. Терапия включает в себя назначение ингибиторов АПФ, препаратов группы сартанов, блокаторов кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов, агонистов I1имидазолиновых рецепторов [195].

Акромегалическая кардиомиопатия – специфическое поражение сердца, обусловленное длительной гиперпродукцией СТГ и ИФР-1. Данное осложнение характеризуется кардиомегалией, бивентрикулярной гипертрофией миокарда, фиброзом и дегенерацией кардиомиоцитов [196]. При тяжелом течении акромегалическая кардиомиопатия приводит к развитию сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса. Основным диагностическим тестом является эхокардиография. Важнейший фактор положительного прогноза в лечении акромегалической кардиомиопатии - ремиссия основного заболевания, при невозможности ее достижения показано применение медикаментозной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями. Однако медикаментозная терапия аналогами соматостатина и пэгвисомантом** позволяет достичь улучшения показателей сердечно-сосудистой системы даже при отсутствии нормализации гормональных показателей [197].

Нарушения ритма и проводимости сердца встречаются у 7-40% пациентов с акромегалией и являются основной причиной внезапной смерти пациентов с акромегалией [198]. Развитие аритмий связано с прогрессированием фиброза миокарда, что обусловливает его электрическую неоднородность и нестабильность. Для диагностики рекомендуется выполнение суточного мониторирования электрокардиографии, а также динамический мониторинг показателей до и после инициации медикаментозной терапии акромегалии, так как применение аналогов соматостатина и каберголина** могут повышать частоту нарушений ритма при акромегалии.

Апноэ сна встречается у 80% пациентов с акромегалией [199]. Алгоритм диагностики включает в себя сбор анамнеза с расспросом супруга/партнера об особенностях сна пациента, использование специализированных опросников, таких как шкала Эпворта, Питтсбургский индекс качества сна, а также проведение полисомнографии [200]. Значительный вклад в разрешение дыхательных нарушений вносит достижение ремиссии основного заболевания, в случае сохранения обструктивного апноэ, показано проведение искусственной вентиляции лёгких постоянным положительным давлением методом CPAP (Constant Positive Airway Pressure) [201].

Гипопитуитаризм при акромегалии может быть обусловлен масс-эффектом соматотропиномы и/или сопутствующей гиперпролактинемией [202, 203], проведенным нейрохирургическим лечением и облучением. Диагностика предполагает исследование уровней ЛГ, ФСГ, эстрадиола у женщин с нарушениями менструального цикла, тестостерона у мужчин, свободных фракций Т4, утреннего кортизола в крови, пролактина, оценку осмоляльности крови и мочи с контролем баланса потребления и выделения жидкости в сутки, при необходимости - проведение пробы с водной депривацией. Лечение заключается в медикаментозном восполнении выявленного гормонального дефицита [95].

Злокачественные новообразования при акромегалии выходят на первое место в структуре смертности. В случае акромегалии встречаемость рака толстой кишки и щитовидной железы выше по сравнению с общей популяцией [204]. При этом не все исследователи подтверждают ассоциацию между акромегалией и уровнем смертности от рака толстой кишки [205]. Несмотря на это, тактика ведения пациентов с акромегалией включает в себя проведение колоноскопии, учитывая известный ростостимулирующий эффект СТГ и ИФР-1 [206, 207]. В отношении патологии щитовидной железы при акромегалии рутинный скрининг рака не показан, однако в случае выявления факторов риска и/или узловых образований щитовидной железы рекомендуется проведение УЗисследования, оценка уровня кальцитонина в сыворотке крови, выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии (по показаниям) [208, 209].

Остеопороз и низкотравматические переломы встречаются при акромегалии чаще, чем в популяции, в том числе и в молодом возрасте. Повышенное содержание СТГ и ИФР-1 в сыворотке крови пациентов с акромегалией вызывает ускорение костного метаболизма с нарушением архитектоники кортикальной и трабекулярной структуры костной ткани [210, 211]. Для оценки ее минеральной плотности показано проведение рентгеновской денситометрии, для исключения компрессионных переломов – рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции. При выявлении остеопороза рекомендуется назначение антирезорбтивной терапии на фоне коррекции гипогонадизма, являющегося независимым фактором риска переломов [212].

Остеоартриты при акромегалии возникают вследствие специфического поражения суставов избытком СТГ и ИФР-1, заключающегося в гипертрофии хрящей и формировании остеофитов [213, 214]. Наиболее точным методом диагностики артропатии является МРТ, но на первых этапах достаточно проведения рентгенографии пораженного сустава. Главной составляющей лечения является достижение ремиссии акромегалии, также показано проведение комплексных реабилитационных мероприятий: физиотерапии, системной и/или внутрисуставной противовоспалительной и анальгетической терапии, при наличии показаний – выполнение корригирующих хирургических вмешательств после достижения ремиссии основного заболевания [215, 216].

Орофациальные дисфункции при акромегалии проявляются при запоздалой диагностике изменением прикуса, прогнатизмом, диастемой, асимметрией лица, патологией височно-челюстных суставов, нарушением речи, что снижает качество жизни пациентов. Эти осложнения обусловлены разрастанием мягких тканей, костей и хрящей. К сожалению, изменения костной и хрящевой ткани при акромегалии необратимы и могут требовать корректирующего хирургического лечения, которое проводится только после достижения биохимической ремиссии основного заболевания [57, 217].

Депрессивные расстройства при акромегалии возникают с большей частотой по сравнении с общей популяцией, выражаются тревожностью, сниженной самооценкой, депрессией, эмоциональной лабильностью и являются одним из факторов, снижающих качество жизни [218]. Учитывая наибольший вклад клинических проявлений акромегалии и ассоциированного с ними снижения качества жизни в возникновение депрессивных расстройств, лечебные мероприятия должны быть направлены на достижение ремиссии основного заболевания и нивелирование его осложнений [219].

Алгоритм наблюдения пациентов с акромегалией с фокусом на осложнения представлен в таблице 6.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Доступность различных методов лечения акромегалии, а также разнообразие хронических осложнений обуславливают необходимость мультидисциплинарного подхода в ведении пациентов с акромегалией, включающего активное участие врачей смежных специальностей [58].

Подготовка пациенток с акромегалией к беременности.

Акромегалия приводит к развитию бесплодия за счет следующих механизмов: гипопитуитаризм, гиперпролактинемия на фоне смешанной секреции опухоли или сдавления ножки гипофиза и прямые негативные эффекты ИФР-1 и СТГ на регуляцию и функционирование оси гипоталамус-гипофиз-яичники [202]. Беременность у пациенток с акромегалией может повышать риски роста опухоли, развития артериальной гипертензии, гестационного сахарного диабета или ухудшать имеющиеся осложнения.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: При отсутствии ремиссии акромегалии после хирургического лечения или на фоне медикаментозной терапии, умеренно повышенном уровне ИФР-1, без осложнений, при регулярном менструальном цикле возможно планирование беременности с проведением дальнейшего лечения акромегалии после родоразрешения. Беременность в большинстве случаев не способствует прогрессии роста опухоли, также при гестации не наблюдается значимого повышения уровня ИФР-1 или ухудшения клинической симптоматики заболевания вследствие развития резистентности клеток печени к СТГ в условиях высокой гиперэстрогении [221 – 224].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: В период беременности в первом триместре наблюдается снижение уровня ИФР-1 вследствие резистентности к СТГ, при этом во втором и третьем триместре может наблюдаться его повышение на фоне секреции плацентарного гормона роста, имеющего перекрестную реакцию с материнским СТГ при использовании большинства лабораторных наборов. В условиях вариабельности секреторной активности плаценты и индивидуальных особенностей гормональной гестационной трансформации измерение ИФР-1, СТГ не является критерием оценки морфофункциональной активности опухоли. Рекомендована лабораторно-инструментальная оценка акромегалии после родоразрешения [222 – 224, 227].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Клиническими проявлениями роста опухоли гипофиза являются головная боль, нарушения полей зрения, очаговая неврологическая симптоматика. С целью динамического контроля беременным женщинам с акромегалией показано наблюдение врача-акушера-гинеколога, врачаэндокринолога и врача-офтальмолога. Беременным с акромегалией показано клиническое обследование, включающее в себя сбор жалоб, осмотр врачаэндокринолога и врача-офтальмолога с проведением периметрии 1 раз в триместр.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Согласно литературным данным, не выявлено повышения частоты пороков развития плода на фоне лечения аналогами соматостатина и каберголином** при отмене терапии до или в течение первого триместра беременности. Данные по применению пэгвисоманта** во время беременности малочисленны и также не содержат негативных последствий в отношении исходов гестации.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Ведение пациенток с акромегалией после родоразрешения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: В литературе отсутствуют данные, указывающие на прогрессирование аденом во время грудного вскармливания.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).