Детская пульмонология

В структуре общей заболеваемости болезни органов дыхания занимают первое место в детской популяции. Вследствие особенностей анатомо-физиологического развития в раннем возрасте возможно появление транзиторных эпизодов бронхиальной обструкции, которые в ряде случаев исчезают и не ведут к формированию бронхиальной астмы (БА). Постоянные респираторные симптомы (длительный кашель, прогрессирующая одышка), возникающие на первом году жизни, задержка темпов физического развития должны настораживать врача в отношении пороков развития дыхательной системы. Респираторные нарушения также могут быть единственным симптомом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Нередко причиной респираторных нарушений у детей до 5-летнего возраста могут быть инородные тела.

Анамнез

Сбор анамнеза следует начинать с особенностей течения беременности и родов, динамики роста и массы тела. Необходимо спросить о применяемых в настоящее время медикаментах и наличии лекарственной аллергии, собрать наследственный анамнез. При обследовании пациента необходимо выяснить жилищно-бытовые условия ребенка. У детей с БА важным провоцирующим фактором возникновения кашля и одышки могут быть физические упражнения, эмоциональное возбуждение, изменение климата, экспозиция холодного или сухого воздуха, контакт с аллергеном. Иногда причиной развития респираторных симптомов во время еды могут быть аспирация инородного тела или гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), дисфагия или бронхопищеводный свищ.

При подозрении на нетипичную инфекцию следует расспросить о недавних путешествиях, возможности контакта с экзотическими животными и потенциальными факторами риска инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у ребенка или родителей.

Физикальный осмотр

Следует оценить общее состояние здоровья ребенка, наличие/отсутствие цианоза, бледности и учащенного дыхания, оценить физическое развитие, измерив рост и массу тела ребенка. Очень важным физическим признаком служит утолщение ногтевых фаланг, которое проявляется в виде утолщения кончиков пальцев за счет разрастания или отека соединительной ткани под основанием ногтя (табл. 1-1).

Необходимо оценить частоту дыхания (ЧД) ребенка, ритм и дыхательное усилие. Значительное увеличение ЧД наблюдают у детей при снижении эластичности дыхательных путей, лихорадке, анемии и метаболическом ацидозе. Уменьшение ЧД можно наблюдать у детей с угнетением центральной нервной системы (ЦНС) и при метаболическом алкалозе. Норма ЧД в зависимости от возраста представлена в табл. 1-2.

ЧД служит важным показателем респираторного статуса. Грудные дети младше 1 года жизни имеют ЧД во сне 25–35 в минуту, тогда как в период бодрствования ЧД достигает 40–80 в минуту. У детей с застойной СН или повышением внутричерепного давления может возникнуть циклическое увеличение и уменьшение дыхательного объема, чередующееся с периодами апноэ, так называемое дыхание Чейна–Стокса (табл. 1-3).

Необходимо также учитывать характер, глубину и степень дыхательного усилия. Гиперпноэ (увеличение глубины дыхания) может развиваться при лихорадке, ацидозе, отравлении, заболеваниях легких или сильном беспокойстве. Гиперпноэ без признаков респираторного дистресса заставляет предположить внелегочную причину (ацидоз, лихорадку, отравление, эмоциональное возбуждение, психоз).

Затруднение дыхания проявляется увеличением ЧД, раздуванием крыльев носа, включением вспомогательной мускулатуры в акт дыхания, втяжением уступчивых мест грудной клетки. Участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания указывает на респираторный дистресс, который может быть вызван повышенной резистентностью дыхательных путей при астме или уменьшением эластичности легких при интерстициальном фиброзе. При увеличении одышки вследствие обструкции дыхательных путей или снижения легочной растяжимости внутригрудное давление может стать более отрицательным, в связи с чем могут отмечать втяжение уступчивых мест грудной клетки. Увеличение инспираторной одышки приводит к раздуванию крыльев носа. «Хрюканье» (усиленный выдох через частично закрытую голосовую щель) может свидетельствовать о гипоксии, ателектазе, пневмонии или отеке легких. Важно оценить экскурсию грудной клетки. Движение грудной клетки внутрь во время вдоха характерно для парадоксального дыхания, что наблюдается при потере ригидности грудной клетки, например у детей с параличом межреберных мышц при поражении спинного мозга. Парадоксальное дыхание также возможно у пациентов с обструкцией верхних дыхательных путей.

Дыхательные шумы. Стридор, обычно слышимый на вдохе, — грубый звук, который вызывается частичной обструкцией верхних дыхательных путей. Свистящее дыхание вызывается частичной обструкцией нижних дыхательных путей и выслушивается на выдохе. Свист может быть грубым и низкочастотным (обычно из крупных дыхательных путей) или высокочастотным музыкальным (из мелких периферических дыхательных путей). Обструкция, приводящая к сужению просвета бронхов и сопровождаемая свистом, может быть вызвана скоплением секрета в дыхательных путях, утолщением стенок бронхов из-за воспалительного отека и их инфильтрации, а также симптомами бронхоспазма.

Пальпация

Пальпацию шеи и грудной клетки начинают с лимфатических узлов, затем исследуют трахею, которую осматривают с целью выявления образований по срединной линии или рудиментарных элементов. Выраженное отклонение трахеи в какую-либо сторону может указывать на ателектаз с той же стороны или перерастяжение с противоположной стороны, например, при пневмотораксе. При пальпации можно уловить усиление голосового дрожания на стороне уплотнения легочной ткани при пневмонии, его ослабление при наличии жидкости или воздуха в плевральной полости, а также ощутить шум трения плевры при сухом плеврите.

Перкуссия

Перкуссию грудной клетки выполняют путем легкого поколачивания средним пальцем доминирующей руки по средней фаланге среднего пальца другой руки. У новорожденных и грудных детей используют метод непосредственной перкуссии одним пальцем. При уплотнении тканей или наличии плеврального выпота резонанс уменьшается. Увеличение резонанса возможно при смещении легкого избыточным количеством воздуха, что наблюдают при эмфиземе или пневмотораксе.

Аускультация

Характер основных дыхательных шумов может быть бронхиальным, в норме они хорошо выслушиваются на вдохе и выдохе над трахеей. Периферические дыхательные шумы — везикулярные. У детей младшего возраста в норме в периферических отделах можно услышать бронхиальное дыхание, которое образуется в крупных дыхательных путях, и его называют пуэрильным. К дополнительным дыхательным шумам относят хрипы, крепитацию и шум трения плевры.

Хрипы — звуки, образующиеся при сужении дыхательных путей. Распространение сужения дыхательных путей вглубь бронхиального дерева при астме обусловливает возникновение большого количества разнокалиберных хрипов различной высоты. Для обструкции крупных дыхательных путей, например, инородным телом характерны монофонические хрипы постоянной локализации, выслушиваемые как на вдохе, так и на выдохе.

Крепитация — немузыкальные, прерывающиеся легочные шумы, которые можно разделить на нежные и грубые. Нежные крепитирующие шумы напоминают звук, возникающий при разминании пальцами пучка волос около уха, выслушиваются в конце вдоха, характерны для интерстициального легочного фиброза, пневмонии и ранних стадий отека легких. Крепитацию слышно только в самом конце вдоха, и она не меняется после кашля. Вызывают крепитацию жидкость или секрет в альвеолярном пространстве или терминальных бронхиолах. Грубые крепитирующие шумы можно выслушать в начале вдоха и во время выдоха. Они часто слышны у рта. Грубые крепитирующие шумы образуются при повышении бронхиальной секреции или уплотнении ткани легких. Этот звук может исчезать после нескольких глубоких вдохов или кашля.

При осмотре верхних дыхательных путей следует проводить осмотр носа и определять проходимость носовых ходов. Исследование носовой раковины проводят с помощью отоскопа. У детей с ринитом, БА, муковисцидозом (МВ) можно обнаружить полипы в полости носа, а носовые раковины у детей с аллергией могут выглядеть рыхлыми и иметь синюшную окраску. При осмотре ротоглотки обращают внимание на размеры языка, целостность твердого и мягкого нёба, а также на наличие стекающего воспалительного отделяемого по задней стенке глотки, наблюдаемого при аденоидитах и синуситах. Оценивают размер миндалин, наличие спаек между их дужками и миндалинами при хроническом тонзиллите. Следует провести пальпацию фронтального, этмоидального и максиллярного параназальных синусов на предмет болезненности.

К шумному дыханию относят храп, стридорозное и свистящее дыхание. Все они обусловлены турбулентным потоком воздуха, образующимся при обструкции дыхательных путей (табл. 1-4).

Предрасполагают к развитию обструкции анатомо-физиологические особенности детей. Дыхательные пути ребенка структурно более податливы, подвержены коллапсу от инспираторного давления, служащего результатом повышения резистентности дыхательных путей. Это вызывает дальнейшее сужение дыхательных путей, в тяжелых случаях приводя к развитию дыхательной недостаточности (ДН). Спектр заболеваний, вызывающих обструкцию верхних дыхательных путей в зависимости от возраста, представлен в табл. 1-5.

Обструкция верхних дыхательных путей проявляется инспираторным стридором; это грубый звук, образующийся в гортани, вызванный вибрацией из-за турбулентного воздушного потока при прохождении через суженный участок верхних дыхательных путей (табл. 1-6).

Дифференциальная диагностика между подскладочной и надскладочной обструкцией представлена на рис. 1-1 и в табл. 1-7.

У новорожденных и младенцев может возникнуть шумное дыхание или стридор с первого месяца жизни (табл. 1-8).

Всем детям с шумным дыханием необходимо выполнить рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях, оценить тень сердца и крупных сосудов. Например, при сдавлении трахеи извне сосудистым кольцом диагноз можно предположить с помощью рентгенографии пищевода с рентгеноконтрастным препаратом и аортографии (рис. 1-2).

Рентгенографические исследования ребенка со стридором должны включать исследования боковых проекций шеи и носоглотки и прямую проекцию шеи, сделанную в момент разгибания головы (рис. 1-3).

Пространство под голосовой щелью на прямой проекции должно быть симметричным, а латеральные стенки дыхательных путей должны круто спадаться. Асимметрия свидетельствует о подскладочном стенозе или повреждении объемным образованием, тогда как узкое, конусовидное сужение свидетельствует о подскладочном отеке.

Прямая визуализация дыхательных путей служит самым информативным методом при шумном дыхании. Основным способом диагностики считают эндоскопию (рис. 1-4, 1-5).

При подозрении на опухоль головы, шеи или средостения показано проведение компьютерной томографии (КТ). Стеноз и атрезию хоан диагностируют с помощью КТ. Аномалии строения сосудов, которые могут вызывать наружную компрессию дыхательных путей, лучше всего визуализируют при магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Частая причина появления стридора у детей в возрасте от 1 до 3 лет — аспирация инородного тела (рис. 1-6).

Выявление на рентгенограмме вторичного асимметричного перерастяжения, обусловленного клапанным эффектом, требует немедленных действий. Проведение рентгенографии органов грудной клетки на вдохе и выдохе может привести к усилению асимметричного перерастяжения и помогает в уточнении диагноза. Рентгенография будет информативной, только если инородное тело рентгеноконтрастно. У детей самым распространенным инородным телом является арахис. При аспирации инородного тела у детей симптомы могут отсутствовать вплоть до развития вторичной инфекции.

Обструкция нижних дыхательных путей сопровождается экспираторной одышкой. Этиология свистящего дыхания (wheezing) множественна (табл. 1-9), наиболее частая причина — диффузная бронхиальная обструкция.

Свистящее дыхание — комплекс симптомов, таких как экспираторная одышка, спазматический кашель, удушье, возникающие из-за прогрессирующего нарушения бронхиальной проходимости в результате отека, гиперплазии слизистой оболочки, бронхоспазма, гиперпродукции вязкого секрета, нарушения мукоцилиарного клиренса.

Частой причиной бронхиальной обструкции у детей раннего возраста служит воспаление, вызванное вирусной инфекцией (вирусом парагриппа, риносинтициальным вирусом, аденовирусом). Наиболее тяжело протекает бронхиолит, вызванный риносинтициальным вирусом, после заболевания высока вероятность рецидивирующих обструкций. Наибольшую частоту формирования БА отмечают у детей с повторными эпизодами бронхообструкции на фоне сопутствующей атопии, наследственной отягощенности и выявленной сенсибилизации. Свистящее дыхание, локализованное в одной области грудной клетки, считают очень опасным симптомом, так как чаще всего оно вызвано инородным телом бронха, компрессией бронха увеличенными лимфатическими узлами средостения, парабронхиальными кистами и опухолями.

Синдром свистящего дыхания также характерен для детей с неспецифическими хроническими заболеваниями легких (ХЗЛ), такими как МВ, врожденные пороки развития бронхов и легких, хроническими бронхолегочными процессами на фоне иммунодефицита (ИД). Причины свистящего дыхания при неспецифических ХЗЛ связаны с морфологическими изменениями, хроническим воспалением, вызванным бактериальной микрофлорой, нарушением мукоцилиарного клиренса из-за повышения вязкости слизи, нарушением эвакуации. Одышка у детей с ХЗЛ в покое выражена умеренно, отсутствуют характерные приступы затрудненного дыхания, удушья; отмечают неполный и поздний эффект при использовании бронходилататоров.

Рентгенография

Рентгенография органов грудной клетки

Диагностической находкой у детей с длительным респираторным анамнезом (повторные бронхиты и пневмонии) может быть обнаружение декстрокардии на рентгенограмме, что в сочетании с обратным расположением внутренних органов, бронхоэктазами и пансинуситом говорит о генетическом дефекте ресничек (синдром Зиверта–Картагенера) (см. рис. 1-7).

При бронхопневмонии на рентгенограмме обнаруживают инфильтраты, усиление легочного рисунка, размытость структуры корня. Рентгенография необходима при резком ухудшении состояния ребенка, например при подозрении на пневмоторакс, о чем могут свидетельствовать быстрое нарастание острой ДН (ОДН), уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД) или нарушение кровообращения, ослабление дыхательных шумов при аускультации (см. рис. 1-7; рис. 1-8 – 1-10).

Частые бронхопневмонии раннего детского возраста могут приводить к развитию бронхоэктазов, которые диагностируют с помощью бронхографии под наркозом в рентгеновском кабинете с одновременным контрастированием бронхов обоих легких водорастворимым контрастным препаратом. Расположенные в верхних долях кистовидные бронхоэктазы нередко имеют туберкулезный генез и возникают в результате посттуберкулезного сужения бронха. Мешотчатые брон- хоэктазы на бронхограммах видны в виде слепо заканчивающихся, резко расширенных бронхов IV–VI порядка, сближенных между собой и лишенных боковых ветвей (рис. 1-11).

Рентгенография органов шеи в боковой проекции позволяет оценить состояние верхних дыхательных путей, заглоточного пространства, области над голосовой щелью и под ней и дифференцировать над- и подскладочный отек (рис. 1-12, 1-13).

Эзофагография с бария сульфатом. Нарушения глотания или перистальтики пищевода, сосудистые кольца, трахеопищеводные свищи или ГЭР могут приводить к аспирации и рецидивирующим или персистирующим заболеваниям легких. На рентгенограмме пищевода могут выявляться аномальные сосудистые структуры, сдавливающие пищевод. При поиске трахеопищеводного свища контрастное вещество следует вводить под давлением через катетер в пищевод (рис. 1-14).

Пневмомедиастинография — рентгеноконтрастное исследование, заключающееся во введении воздуха в средостение для лучшего контрастирования. Показанием к исследованию служат рентгенологически определяемые тени в области средостения или примыкающих к нему участках. Газ, введенный в средостение, либо окаймляет полоской воздуха патологическое образование при его локализации в средостении, либо оттесняет его, если оно находится вне средостения (рис. 1-15).

КТ необходима в дифференциальной диагностике заболеваний грудной клетки у детей, особенно в определении поражения средостения или корня легкого, для исследования интерстициальной ткани легких (рис. 1-16).

МРТ можно использовать для выявления патологии трахеи, бронхов и органов средостения, однако приоритет отдают КТ. МРТ предпочтительнее, чем КТ, при оценке корней легких, плевры, грудной стенки.

При магнитно-резонансном исследовании средостения возможно дифференцировать тканевые и жидкостные, в том числе сосудистые, образования. Эффективность МРТ возрастает в условиях контрастного усиления, позволяющего выявлять злокачественную опухолевую инфильтрацию плевры, грудной стенки, наиболее четко визуализировать взаимосвязь между крупными сосудами и дыхательными путями. Преимущество МРТ перед другими способами заключается в оценке сосудистого русла малого круга кровообращения.

Радионуклидные методы исследования (сцинтиграфия) используют для определения степени нарушения регионарного кровотока и региональной вентиляции. Метод дополняет данные рентгенографии. Исследование позволяет произвести функциональную и визуальную оценку капиллярного кровообращения в области легких.

Для оценки альвеолярной вентиляции и бронхиальной проходимости используют методику ингаляционной (вентиляционной) сцинтиграфии. Больным дают вдыхать газовую смесь, содержащую радиоактивный нуклид. Наиболее часто используют инертный газ ксенон (ксенон-133 в изотоническом растворе^♠) (¹³³Хе) и аэрозоль микросфер альбумина сыворотки крови человека (МСА), меченного технецием сестамиби (^99mТс). Получаемое сцинтиграфическое изображение дает информацию о поступлении газа в различные отделы легких. Места сниженного накопления радиофармпрепарата соответствуют участкам нарушенной вентиляции, что наблюдают при любых бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся нарушением бронхиальной проходимости, альвеолярной вентиляции, альвеолярно-капиллярной диффузии (опухолевые и рубцовые стенозы бронхов, обструктивный бронхит, БА, эмфизема легких, пневмосклерозы).

Состояние кровотока в малом круге кровообращения оценивают с помощью перфузионной сцинтиграфии. Внутривенно вводят раствор, содержащий макроагрегаты или микросферы альбумина человеческой сыворотки крови, меченного ^99mTc (^99mTc-MAA или ^99mТс-МСА). Эти частицы поступают в малый круг кровообращения, где в связи со своими относительно большими размерами на короткое время задерживаются в капиллярном русле. Испускаемые радионуклидом γ-кванты регистрируются γ-камерой. При поражении сосудов легких макроагрегаты (микросферы) не проникают в капиллярную сеть патологически измененных участков легких, которые на сцинтиграммах будут отображаться в виде дефектов накопления радионуклида.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) в пульмонологии используют главным образом при исследовании плевры, оценке функции правого желудочка (ПЖ) и давления в легочной артерии. Допплеровская регистрация скорости потока в легочной артерии позволяет качественно и количественно оценить выраженность легочной гипертензии (ЛГ), определить среднее давление в легочной артерии. Повышение систолического давления в легочной артерии >25 мм рт.ст. в покое и >30 мм рт.ст. при нагрузке, а диастолического давления — >12 мм рт.ст. позволяет диагностировать ЛГ. УЗИ может выявить скопление жидкости при эмпиеме или осложненном плевральном выпоте (например, после перенесенных заболеваний — пневмонии, абсцесса легкого, туберкулеза). Дисфункция диафрагмы может также быть оценена с помощью УЗИ.

Исследование газового состава крови и кислотно-основного состояния

Исследование парциального давления кислорода в крови (pO₂), парциального напряжения углекислого газа в капиллярной крови (p_aCO₂) отражает величину альвеолярно-капиллярного газообмена. Исследование показателей кислотно-основного состояния дает представление о сдвигах газообмена в результате дыхательных расстройств и компенсаторной роли буферных систем. При ДН наблюдают снижение уровня кислорода в артериальной крови, тогда как содержание углекислого газа, в зависимости от типа ДН, может быть повышенным, нормальным или сниженным. При этом возможно нарушение кислотно-основного равновесия — респираторный ацидоз или алкалоз, которые необходимо дифференцировать от метаболического ацидоза, алкалоза или смешанных нарушений кислотно-основного состояния и газового состава крови. Сдвиг водородного показателя (pondus Hydrogenii — рH) зависит от степени компенсаторного включения буферных систем. Степень артериальной гипоксемии оценивают как небольшую (pO₂ 85–70 мм рт.ст.), умеренную (pO₂ 70–60 мм рт.ст.) и значительную (pO₂ <60 мм рт.ст.).

Пульсовая оксигемометрия — безболезненный, неинвазивный, относительно простой и достоверный метод измерения оксигенации. Устройство, состоящее из источника света и датчика, крепят на палец руки или ноги. В норме насыщение (сатурация) гемоглобина кислородом в артериальной крови (SaO2) находится в пределах 92–95%.

Капнография — мониторинг содержания углекислого газа в выдыхаемом воздухе. Наиболее часто используют у интубированных и находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) пациентов. Прибор регистрирует весь процесс выведения углекислого газа из легких — сначала из дыхательных путей, где остается атмосферный газ от предыдущего вдоха, то есть из мертвого пространства, затем из альвеол. Регистрацию капнограммы проводят при спокойном дыхании как через загубник, так и через носовой катетер.

Исследование функции внешнего дыхания

Спирометрия позволяет определить жизненную емкость и экспираторный поток, может быть проведена у большинства детей старше 6 лет.

При проведении форсированного выдоха оценивают форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ, максимальные объемные скорости на уровне 25, 50 и 75% ФЖЕЛ, пиковую скорость выдоха (ПСВ). График «поток–объем» считают наиболее простым и информативным для оценки. Показатели форсированного выдоха очень чувствительны к патологическим изменениям легочной ткани. При эмфиземе легких за счет деструкции альвеол снижается эластичность легочной ткани, возрастает сопротивление воздушному потоку, приводя к снижению скорости выдоха. При БА за счет увеличения сопротивления при прохождении воздуха вследствие бронхоспазма, отека и воспаления, при неспецифических ХЗЛ за счет утолщения слизистой оболочки, увеличенной бронхиальной секреции отмечают снижение максимального экспираторного потока. Самым информативным параметром считают ОФВ₁. При обструктивных нарушениях, вызванных БА, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), МВ, БЛД, отмечают нарушение проходимости дыхательных путей, и ОФВ₁ снижается соответственно степени обструкции. Снижение ОФВ₁ отмечают также и при рестриктивных нарушениях за счет фиброза или вследствие деформации грудной клетки.

Соотношение параметров ОФВ1/ФЖЕЛ. ОФВ₁ составляет достаточно постоянную долю ФЖЕЛ независимо от размера легких. В норме соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ у детей составляет около 90%, с возрастом скорость выдоха снижается в большей степени, чем объем, и у взрослого человека этот параметр составляет 75–80%. При легочной рестрикции параметры ОФВ₁ и ФЖЕЛ снижаются пропорционально, соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ не уменьшено; при обструкции ОФВ₁ снижается больше, чем ФЖЕЛ, соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ уменьшено (табл. 1-10).

Примечание. ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; БА — бронхиальная астма: ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; БЛД — бронхолегочная дисплазия; МВ — муковисцидоз; ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за первую секунду; ПСВ — пиковая скорость выдоха.

В норме кривая «поток–объем» имеет вид прямоугольного треугольника, восходящая и нисходящая части треугольника приближены к прямой линии, вариантом нормы служит наличие плато на нисходящей части. Кривая «поток–объем» у пациента с рестриктивными нарушениями имеет почти нормальную форму, в то время как легочный объем и поток значительно уменьшены (рис. 1-17). При обструктивных заболеваниях кривая имеет вогнутую форму и пологое нисходящее колено, что отражает уменьшение скорости воздушного потока при прохождении через бронхи различного калибра. Степень деформации кривой зависит от степени выраженности бронхоспазма (рис. 1-18).

Для диагностики и дифференциальной диагностики БА основными параметрами считают определение ОФВ₁ и связанной с ним ФЖЕЛ, измерение ПСВ, максимальную объемную скорость на уровне 25, 50 и 75%. Снижение ОФВ₁ и параметра максимальной объемной скорости в интервале 25–75% служит чувствительным критерием наличия спазма мелких бронхов (см. рис. 1-18). Если врач предполагает у больного наличие бронхоспазма, а функциональное исследование не выявило значимых обструктивных нарушений, проводят пробу с бронходилататорами. Функцию внешнего дыхания (ФВД) регистрируют до ингаляции и через 15–20 мин после нее, прирост показателей бронхиальной проходимости считают достоверным при увеличении ОФВ₁ более чем на 12%, или 200 мл, после ингаляции β₂-агонистов короткого действия. Значительное улучшение функции легких после вдоха бронходилататоров отражает реактивное заболевание дыхательных путей (табл. 1-11; рис. 1-19).

При ХОБЛ ФВД характеризуется обструктивным типом вентиляционных нарушений, проявляющихся прогрессирующим снижением пиковой скорости выдоха и постепенным ухудшением газообменной функции легких, что указывает на необратимый характер обструкции дыхательных путей. Значение ОФВ₁ через 15 мин после ингаляции β₂- агониста <80% должных величин в сочетании с отношением ОФВ₁/ФЖЕЛ <70% подтверждает наличие частично необратимых обструктивных изменений (см. табл. 1-11).

Для диагностики БА также используют специальные тесты с оценкой функции легких до введения ацетилхолина, гистамина или после нагрузки. Ингаляционные провокационные пробы с метахолином℘ — важное исследование в диагностике реактивных заболеваний дыхательных путей, но такие тесты требуют наличия более сложного оборудования и специальной экспертизы и могут быть проведены только в специализированных отделениях.

Бронхофонография

Исследование ФВД с помощью спирометрии бывает невозможно провести детям в возрасте до 5 лет, так как они не способны выполнять форсированные дыхательные маневры. Принцип работы бронхографии основан на фиксировании и последующей оценке частотно-амплитудных характеристик дыхательных шумов.

Для записи и регистрации дыхательных шумов используют специальный чувствительный датчик, соединенный с лицевой маской. Обработка полученных бронхофонограмм осуществляется с помощью пакета прикладных программ с определением акустической работы дыхания, выраженной в наноджоулях (нДж), а также путем вычисления относительного коэффициента (K) в соответствующих частотных диапазонах.

Сканирование респираторной волны производится в частотном диапазоне от 0,2 до 12,6 кГц. Выделяют три зоны частотного спектра: 0,2–1,2 кГц (низкочастотный диапазон), >1,2–5,0 (средние частоты, в данном диапазоне регистрируются шумы верхних дыхательных путей, гортани, трахеи, крупных бронхов), >5 кГц (высокочастотный диапазон — характеризует проходимость нижних дыхательных путей). Основное диагностическое значение имеет высокочастотный спектр с частотой 5,0–12,6 кГц, который характеризует проходимость нижних дыхательных путей вплоть до мелких бронхиол. Увеличение акустической работы дыхания в данном частотном диапазоне свидетельствует о нарушении бронхиальной проходимости. Наличие признаков бронхообструкции можно определить при регистрации высокоамплитудных колебаний в спектрах высоких частот (>5,0 кГц) (рис. 1-20).

Пикфлоуметрия — определение максимальной скорости прохождения воздуха по бронхам на выдохе (ПСВ) с помощью специального портативного прибора — пикфлоуметра. Обычно ПСВ снижается при обструкции дыхательных путей, этот показатель используют для ежедневного мониторинга при БА и подборе доз противовоспалительных препаратов.

Мониторирование БА с помощью пикфлоуметра позволяет определять обратимость бронхиальной обструкции, выполнить оценку тяжести течения заболевания, гиперреактивности бронхов, эффективности лечения, прогнозировать обострения БА. Пикфлоуметрию рекомендовано проводить 2 раза в сутки с интервалом 10–12 ч: утром, сразу после пробуждения и приема лекарственных препаратов (значения пикфлоуметрии в этот период минимальны) и вечером перед сном. При исследовании пациент вдыхает максимально возможный объем и затем производит максимальный выдох в прибор. Измерение следует провести 3 раза подряд и выбрать максимальное значение из трех. Важна оценка суточных колебаний ПСВ. Повышенная чувствительность к внешним раздражителям выражается также в большей вариабельности обструкции в течение дня — утренние показатели обычно ниже, чем вечерние. Признаком бронхиальной гиперреактивности считают снижение утреннего значения ПСВ относительно вечернего на 20% и более («утренний провал»). Возникновение «провалов» указывает на гиперреактивность бронхов, при адекватной базисной терапии «утренние провалы» исчезают. Для нестабильной, неконтролируемой БА характерны суточные колебания ПСВ на 30% и более. Суточный разброс значений ПСВ рассчитывают по формуле:

Определение маркеров воспаления дыхательных путей

Применяются неинвазивные методы диагностики иммунного воспаления дыхательных путей. Вспомогательным методом диагностики БА, доступным в настоящее время в специализированных отделениях, служит неинвазивное измерение маркеров воспаления дыхательных путей. Неинвазивными маркерами воспаления при БА и ХОБЛ являются уровни выделяемого оксида азота или углерода (СО) (см. рис. 1-21).

Оценка воспаления дыхательных путей также может быть выполнена путем исследования мокроты на наличие эозинофилов и метахроматических клеток.

Эндоскопические методы исследования дыхательных путей

Ларингоскопия — метод визуального исследования гортани. Различают непрямую, или зеркальную, прямую, ретроградную и микроларингоскопию. Непрямую ларингоскопию проводят взрослым и детям старшего возраста с помощью специального гортанного зеркала. Прямую ларингоскопию выполняют, используя ларингоскопы, с помощью которых проводят и другие диагностические и лечебные манипуляции (удаляют инородные тела, вводят бронхоскопические и интубационные трубки); их также используют при оперативных вмешательствах (рис. 1-22, 1-23).

Ретроградную ларингоскопию проводят у лиц, перенесших трахеостомию. Маленькое носоглоточное зеркало вводят, предварительно подогрев до температуры тела, через трахеостому. При ретроградной ларингоскопии видны верхний отдел трахеи, подголосовая полость и нижняя поверхность голосовых складок.

Микроларингоскопия — осмотр гортани с помощью специального операционного микроскопа с фокусным расстоянием 350–400 мм. Осмотр гортани через микроскоп может сочетаться с непрямой или прямой ларингоскопией. Микроларингоскопия имеет особенно большое значение для диагностики опухолевых поражений гортани.

Бронхоскопия — эндоскопический метод оценки слизистой оболочки и просвета трахеи и бронхов. Бронхоскопию выполняют после обязательного предварительного рентгенологического исследования органов грудной полости в прямой и боковой проекциях. Показания к бронхоскопии — опухоли легких, бронхоэктатическая болезнь, длительно текущая пневмония, МВ, абсцесс легкого, кровохарканье и легочное кровотечение неясной этиологии, опухоли средостения и патология плевры, инородные тела трахеобронхиального дерева, подозрение на туберкулез. Диагностическое исследование выполняют с помощью гибких эндоскопов, которые вводят в просвет трахеи и бронхов. При бронхоскопии исследуют структуру дыхательных путей, берут образцы для различных диагностических исследований. Бронхоскопия, сопровождающаяся бронхоальвеолярным лаважем, помогает в диагностике легочных инфекций у иммунокомпрометированных пациентов. Прямая визуализация дыхательных путей позволяет поставить диагноз врожденных или приобретенных аномалий дыхательных путей, выявить инородное тело, извлечь его с помощью жесткого отсоса, удалить слизистые пробки путем лаважа, используя канал для отсоса в приборе (рис. 1-24 – 1-26). Бронхоскопия не служит методом диагностики БА, но может быть показана в случаях, когда адекватная терапия бронхообструкции не приносит должного эффекта и необходимо исключить наличие механических препятствий проходимости дыхательных путей, а также может быть необходима для уточнения характера эндобронхиального воспаления при наличии слизисто- гнойной мокроты при выявленном с помощью рентгенографии ателектазе легкого (рис. 1-27). Основными лекарственными веществами во время лечебных бронхоскопий являются антисептики, антибиотики, муколитики. Во время бронхоскопии также производится удаление различных образований с помощью безопасной радиоволновой коагуляции (не образуется коагуляционный струп, как при электрокоагуляции, который может вызвать кровотечение при отторжении на 3–7-е сутки).

Торакоскопия — визуализация плевральной полости с помощью эндоскопа.

Медиастиноскопия — метод исследования переднего средостения, предназначенный для биопсии паратрахеальных и бифуркационных лимфатических узлов и легочной ткани. При медиастиноскопии можно удалять паратрахеальные кисты, кистоподобные образования. Показанием к расширенной медиастиноскопии служит рак верхней и средней, а иногда нижней трети пищевода.

Эзофагоскопию проводят при подозрении на ГЭРБ. Респираторные нарушения у детей младшего возраста нередко служат единственным диагностическим признаком ГЭРБ, которая может играть роль в формировании БА как за счет прямой аспирации желудочного содержимого, так и по механизму рефлекторных связей. Присоединение ГЭР ухудшает течение БА. Фиброгастроскопия и типичный анамнез поражения желудка и пищевода позволяют верифицировать ГЭРБ.

Лечебно-диагностические процедуры при наличии плеврального выпота

Торакоцентез — исследование, проводимое путем пункции грудной клетки и извлечения жидкости из плевральной полости как для диагностических целей, так и для уменьшения респираторного дистресса. Это исследование должны проводить всем больным с жидкостью в полости плевры, оно позволяет окончательно подтвердить диагноз плеврита, получить материал для исследования, крайне важный для окончательного распознавания болезни, которая привела к накоплению жидкости.

Причиной появления плеврального выпота у детей могут быть пневмония, злокачественные опухоли, туберкулез, СН, гипопротеинемия или нарушение лимфатического дренажа. Проводят бактериоскопию плевральной жидкости после окраски мазков по Граму, посев на питательные среды для анаэробных и аэробных культур, определяют удельный вес, уровень глюкозы и белка, количество эритроцитов и лейкоцитов, pH и активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ). На основании этих данных плевральную жидкость разделяют на транссудат и экссудат (табл. 1-12). При подозрении на злокачественное заболевание необходимо выполнить цитологическое исследование плевральной жидкости.

Потовая проба. Данный тест используют для диагностики МВ — путем определения уровня хлоридов и натрия в поте. Выполняют в специальной лаборатории с помощью ионофореза пилокарпина. Метод применим у детей раннего возраста. Пот собирают на предварительно взвешенной фильтровальной бумаге или марле в течение 30 мин, после чего определяют уровень хлоридов. Уровень хлоридов >60 мЭкв/л на образце массой >75 мг считают диагностически значимым для МВ, но для подтверждения диагноза необходимо исследование повторить дважды. Уровень хлоридов от 40 до 60 мЭкв/л считают пограничным, и тест следует повторить.

Определение α₁-антитрипсина (α₁-АТ) проводят при подозрении на его дефицит.

Заболевание начинается в молодом возрасте и характеризуется прогрессирующей эмфиземой, могут наблюдаться рецидивирующий обструктивный синдром, рецидивирующий бронхит, повторные пневмонии. Симптомы α₁-АТ- зависимой эмфиземы легких обычно не появляются до третьего 10-летия жизни. Дефицит α₁-АТ приводит к повышенному накоплению протеолитических ферментов и последующему повреждению тканей.

Замещаясь соединительной тканью, паренхима легких со временем теряет свою эластичность, развиваются обструктивные явления, формируется эмфизема, которая возникает первично, на фоне хронического бронхита или другого неспецифического ХЗЛ.

Исследование мокроты

Мокрота — патологический секрет дыхательных путей, выделяемый при кашле. Инфицированная мокрота при окраске мазков по Граму должна содержать полиморфноядерные лейкоциты и хотя бы один превалирующий микроорганизм в большем количестве. Если мокрота не может быть получена, целесообразно получение промывных вод легких при бронхоскопии для микробиологической и цитологической диагностики (бронхоальвеолярный лаваж).

Биопсия легкого

В диагностике заболеваний легких имеет значение также проведение биопсии. Хотя трансбронхиальную биопсию легкого через бронхоскоп применяют у взрослых пациентов, торакотомия с открытой биопсией имеет больше преимуществ. Торакотомия позволяет хирургу осмотреть и пропальпировать легкое, а также выбрать наилучшее место для проведения биопсии. Открытая биопсия обеспечивает достаточный материал для различных диагностических исследований. Место биопсии должно быть выбрано после оценки пораженной доли на рентгенограмме.

Для подтверждения аллергологической сенсибилизации при аллергической патологии (прежде всего БА) проводят кожные пробы и иммунологические исследования.

Кожные аллергологические пробы

Существуют разные методы кожного тестирования с аллергенами: прик-тесты, скарификационные, аппликационные, внутрикожные тесты. Для кожного тестирования используют стандартные серийные аллергены. Принцип проведения кожных тестов основан на том, что нанесенный на кожу (или в нее) причинно-значимый аллерген вступает во взаимодействие с антигенпрезентирующими клетками и Т-лимфоцитами, результатом чего при наличии сенсибилизации служат высвобождение медиаторов аллергии и развитие местной аллергической реакции, интенсивность которой фиксирует врач-аллерголог (рис. 1-27, 1-28; табл. 1-13, 1-14).

Примечание. * Ring J. Angewandte Allergologie. 1988, AWMF-Guideline. N. 061/026; 2009.

Из кожных проб наибольшую простоту применения и воспроизводимость результатов показали прик-тесты (от англ. prick — «укол»). В настоящее время эксперты Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology — EAACI) не рекомендуют использовать скарификационные кожные тесты для диагностики аллергии ввиду их низкой информативности. Основным методом кожного тестирования при специфической аллергодиагностике служит проба уколом, или прик-тест. После обработки этанолом внутренней поверхности предплечья на расстоянии 2,5 см друг от друга наносят капли экстракта аллергенов, тест-контрольную жидкость, гистамин, после чего одноразовым прик-ланцетом через каплю делают укол глубиной 1 мм. Результаты теста оценивают через 20 мин, измеряя образовавшийся волдырь по максимальному диаметру (см. табл. 1-14; рис. 1-29). Зуд, эритему, появление папулы оценивают как положительную реакцию. Неспецифическую реактивность кожи определяют по реакции на гистамин, при нормальной реактивности кожи диаметр папулы или эритемы составляет 3–4 мм. В качестве отрицательного контроля (тест-контрольная жидкость) оценивают реакцию на 50% раствор глицерола (Глицерина^♠) либо 0,9% раствор натрия хлорида. Отрицательная или вялая реакция на гистамин свидетельствует о приеме антигистаминных препаратов, положительная реакция на контрольную жидкость возможна при ярком дермографизме.

Определение уровней специфических иммуноглобулинов E

Возможно определение уровней специфических иммуноглобулинов E (IgE) — антител как в сыворотке крови, так и на поверхности базофилов.

С помощью иммуноферментного анализа (ИФА) производят количественное определение аллерген-специфических IgE в крови больного. На первом этапе исследования аллерген ковалентно связывается с твердой фазой (бумажный диск, активированный полимер и др.). При добавлении сыворотки больного происходит связывание аллергена, фиксированного на твердой фазе, с антителом, если в сыворотке присутствуют соответствующие данному аллергену антитела. После отмывания несвязавшихся IgE добавляют антитела к IgE, меченные флуорохромом (пероксидазой хрена, β-галактозидазой и др.). Происходит образование комплекса «аллерген на твердой фазе + специфический IgE + анти-IgE-антитела (антитела к IgE)». Уровни специфического IgE-связывания определяют по интенсивности свечения (реакцию оценивают в интервале I–IV класса).

Радиоаллергосорбентный тест. С помощью этого метода также производят количественное определение аллерген- специфических IgE в крови. Аллерген, соединенный ковалентно с бумажным диском, реагирует со специфическим IgE крови больного. После отмывания добавляют радиоактивно меченный (¹²⁵I) анти-IgE антитела. Образуется комплекс «специфический IgE + меченый анти-IgE». Радиоактивность этого комплекса измеряют с помощью γ-счетчика. Чем больше радиоактивность, тем выше содержание специфического IgE в крови больного.

Иммунохемилюминесценция (иммунофлюоресценция). Для определения IgE в сыворотке крови больного применяют методы, основанные на эффекте хемилюминесценции. Принцип постановки теста такой же, как и при ИФА и радиоаллергосорбентном тесте, но в качестве индикатора реакции используют фотореагенты (А–D), свечение которых [тест MAST-CLA(Cl1)] регистрируют на люминофотометре. «Золотым стандартом» аллергодиагностики считают иммунохемилюминесцентный метод детектирования с помощью технологии ImmunoCAP (Immuno Solid-phase Allergy Chip). В русскоязычной литературе метод описан как аллергочип ImmunoCAP, в англоязычной — ImmunoCAP ISAC. Этот метод использует иммунохемилюминесценцию на иммунном твердофазном аллергочипе. При создании аллергочипа используются сверхточные технологии и принципы ДНК-микрочипирования, применяются очищенные природные или рекомбинантные аллергокомпоненты, иммобилизованные на твердой фазе (биочип). Аллерген-ассоциированные IgE- антитела детектируют через связывание со вторичными флюоресцентно меченными анти-IgE-антителами. Результаты теста определяют полуколичественно в стандартизованных единицах ISAC Standardized Units (ISU) с помощью сканера биочипов.

Аллергочип ImmunoCAP — комплексное исследование, позволяющее обнаружить предрасположенность к аллергической реакции и в последующем исследовать сенсибилизацию к конкретному аллергену. Исследование позволяет производить компонентную аллергодиагностику, то есть определять сенсибилизацию к конкретному специфическому компоненту аллергена. Данная методика обеспечивает возможность обнаружения сверхнизких концентраций IgE-антител и других показателей в сверхмалом количестве крови пациента, позволяет проанализировать наличие чувствительности сразу более чем к 100 аллергокомпонентам из 51 источника аллергенов. Точность определения уровня антител — 0,01 кЕД/л. Аллергокомпонентная диагностика очень важна для выявления основной перекрестной реактивности у пациентов с поливалентной сенсибилизацией (рис. 1-31).

Определение медиаторов воспаления (гистамина, триптазы) проводят методами ИФА или радиоиммунного анализа после провокационной пробы. Определение триптазы необходимо для оценки риска анафилактических реакций.

Метод оценки активации базофилов аллергенами (тест антигенной стимуляции клеток, тест активации базофилов, метод проточной цитометрии) предназначен для определения IgE-опосредованных реакций и основан на определении в человеческой гепаринизированной крови экспрессируемых на базофилах СD63, секретируемых в ответ на стимуляцию аллергеном. Протокол исследования включает выделение популяции лимфоцитов из стабилизированной этилендиаминтетрауксусной кислотой крови, стимуляцию лимфоцитарной суспензии специфическими аллергенами и ИФА лейкотриенов, синтезированных базофилами во время стимуляции. В качестве положительного контроля для каждого образца используют моноклональные антитела к высокоаффинному рецептору для IgE, обеспечивающие имитацию связывания IgE-антител с рецептором на мембране базофилов, что повышает специфичность метода. Маркерами активации базофилов являются СD63 и CD203с.

Иммунологические методы исследования

Распространены методы выявления иммуноглобулинов (Ig) классов А, М и G в сыворотке крови методами ИФА, иммунофлюоресценции. Выявление видоспецифических антител (IgМ) свидетельствует о наличии активной инфекции, определение специфических антител (IgG) указывает на перенесенную инфекцию. Для специфической диагностики инфекционных заболеваний используют методы агглютинации, преципитации, нейтрализации вирусов, торможения гемагглютинации, пассивной гемагглютинации, коагглютинации, латексагглютинации, реакции связывания комплемента, иммунофлюоресценции, ИФА. Значительный прогресс в диагностике инфекций достигнут в связи с внедрением полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Иммунологическое исследование рекомендовано проводить при подозрении на ИД. Большинство первичных иммунодефицитных состояний дебютирует в раннем детском возрасте повышенной склонностью к инфекционным заболеваниям, в том числе к инфекциям дыхательной системы (повторные пневмонии, отиты и др.). Показанием к иммунологическому исследованию считают наличие в анамнезе больного повторных пневмоний, тяжелых инфекционных процессов, например сепсиса, гнойного менингита, остеомиелита, гнойных инфекций кожи, наличие в семейном анамнезе смертей детей с клинической картиной инфекционного заболевания и диагнозом первичного ИД (рис. 1-32, 1-33). Рутинные лабораторные методы позволяют заподозрить ИД и на догоспитальном этапе. К примеру, стойкая лимфопения <1500/мкл у детей младшего возраста, как правило, служит признаком ИД с поражением клеточного звена иммунитета. Скрининговое исследование необходимо начинать с определения концентрации IgM, IgG и IgA с последующим количественным определением основных клеточных популяций лимфоцитов: Т-, В-лимфоцитов, естественных киллеров (Natural Killer — NK). При подозрении на дефект системы комплемента общая гемолитическая активность комплемента и индивидуальные компоненты комплемента как классического, так и альтернативного пути активации могут быть измерены иммунохимическими и функциональными методами.

В области генетических исследований развивается направление по определению специфических нуклеотидных последовательностей дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислот. В основе генного зондирования лежит способность нуклеиновых кислот к гибридизации — образованию двухцепочечных структур за счет взаимодействия комплементарных нуклеотидов (А–Т, Г–Ц). Для определения искомой последовательности ДНК (или РНК) специально создают «зонд»-полинуклеотид с определенной последовательностью оснований. В его состав вводят специальную метку, позволяющую идентифицировать образование комплекса. ДНК-зонды широко используют для диагностики наследственных генных заболеваний, например МВ, генетического дефекта ресничек (синдром Зиверта–Картагенера). К примеру, генное зондирование на носительство МВ выглядит так: с помощью ПЦР амплифицируют геномную ДНК и продукт переносят на два нейлоновых фильтра, один из которых гибридизируют с P32Р-зондом на нормальный аллель, а второй, с 32Р-зондом, — на мутантный аллель ЛF508. Образование гибридов обнаруживают радиоавтографически.

При генном зондировании используют полимеразную реакцию амплификации, что позволяет увеличить концентрацию определенной последовательности ДНК в пробе за счет синтеза многочисленных копий in vitro, существенно повышая чувствительность анализа. Для многих первичных ИД описана хромосомная локализация дефектного гена, что создает основу для выявления генетических носителей и пренатальной диагностики первичных ИД. В настоящее время пренатальную диагностику проводят на образцах фетальной крови, амниотических клетках или при биопсии ворсинок хориона. Используя технику рекомбинантных ДНК, удается исследовать варианты генов, ответственных за развитие многих заболеваний, идентифицированы точечные мутации, вызванные заменой одного азотистого основания, делениями или вставками, которые приводят к появлению аллелей, кодирующих функционально неактивные белки.

Атрезия хоан. Атрезии могут быть костные, мембранозные, би- или монолатеральные и служат редкой причиной респираторного дистресса у новорожденных. Новорожденные обычно имеют облигатное носовое дыхание, в связи с этим обструкция носа может быть фатальной. Двусторонняя атрезия может периодически вызывать асфиксию во сне или при кормлении. Крик ребенка уменьшает обструкцию, которая усиливается во время спокойного состояния. Диагноз может быть заподозрен уже при рождении в связи с невозможностью проведения катетера в носоглотку через один из носовых ходов. Диагноз подтверждают КТ, рентгенографически, а также при назофарингоскопии. Лечение при данной патологии хирургическое.

Ларингомаляция представляет собой анатомическую аномалию, характеризуемую недоразвитием гортани. Стридор, возникший у ребенка сразу после рождения, должен вызвать подозрение на наличие ларингомаляции. У тех пациентов, у которых имеется только аномально развитый надгортанник, симптомы обструкции отсутствуют на первом году жизни. У новорожденных с аномалией в виде увеличенных в размере черпаловидных хрящей, выступающих в голосовую щель во время вдоха, стридор имеет тенденцию сохраняться до 2-летнего возраста.

Дифференциальная диагностика должна исключать паралич голосовых связок, кисты гортани, врожденный подсвязочный стеноз, трахеомаляцию и сдавление верхних дыхательных путей аномальной безымянной артерией. Дети с ларингомаляцией имеют инспираторный стридор без признаков значительной экспираторной обструкции. Стридор может быть слышен во время кормления, когда ребенок расслаблен в положении лежа на спине или при сгибании шеи. Стридор уменьшается во время сна или когда ребенок плачет. На боковой рентгенограмме на вдохе иногда выявляют пролапс черпалонадгортанной складки. Наилучшие результаты дает осмотр гортани при прямой ларингоскопии и фибробронхоскопии. Лечение не требуется, если у новорожденного нет выраженной обструкции и гипоксии. Симптомы обычно исчезают к 18–24 мес жизни. При выраженной обструкции верхних дыхательных путей показана трахеостомия или пластика надгортанника.

Подскладочная гемангиома — наиболее частая опухоль гортани. Клинические проявления стридора у большинства пациентов появляются в первые 6 мес, их вначале диагностируют как круп. Большинство пациентов со стридором, имеющие гемангиомы на коже, требуют обязательного эндоскопического исследования. Подскладочное поражение вызывает асимметричное сужение подскладочного пространства и может быть выявлено на прямой рентгенограмме гортани. Летальность, по опубликованным данным, составляет 3,7–11,4%. Лечение гемангиом спорно. Лазерную, криодеструкцию, терапию интерфероном (ИФН) и гормоны используют с умеренным успехом. В экстренных случаях применяют трахеостомию. Спонтанная регрессия подскладочной гемангиомы может развиваться в течение от нескольких месяцев до нескольких лет.

Ювенильный папилломатоз гортани — доброкачественные опухоли, которые вызывает вирус папилломы человека. Заражение человека может происходить при рождении от матери, страдающей остроконечными кандиломами. Первые симптомы, такие как охриплость голоса, афония, возникают в 2–3-летнем возрасте.

Пороки развития стенки трахеи и бронхов. Пороки развития структурных элементов стенки трахеи, бронхов и бронхиол морфологически связаны с отсутствием, недостатком или дезорганизацией хрящевой или эластической и мышечной ткани, их объединяет сходный патологический механизм — слабость бронхиальной стенки.

Ограниченные дефекты трахеобронхиальных структур приводят обычно к локальным сужениям того или иного отрезка воздухопроводящего пути.

Возможно сужение просвета бронха вплоть до его закрытия (бронхиальный коллапс). Дискинезия трахеобронхиального дерева, в свою очередь, приводит к задержке воздуха и мокроты в участках бронхов, дистальных по отношению к месту обструкции, создавая условия для развития эмфиземы и хронического воспаления.

Трахеомаляция. При трахеомаляции большая часть стенки трахеи является мембранозной. Именно поэтому внутригрудная часть трахеи имеет тенденцию спадаться во время выдоха. Это спадение встречают у большинства пациентов только во время форсированного выдоха или при кашле. Существует классификация трахеомаляции по E.A. Mair и D.S. Parsons (рис. 3-1).

Тип I. Первичную трахеомаляцию редко встречают. Сочетается иногда с атрезией пищевода и трахеопищеводным свищом. Поражение необязательно находится в зоне свища, но может распространиться на всю трахею, а иногда и бронхи.

Тип II. Встречают чаще, чем I тип. Поражение локализуется на ограниченном участке и обусловлено компрессией снаружи. Может быть врожденным (аномалия больших сосудов средостения) или приобретенным.

Тип III. Это приобретенная форма трахеомаляции, описана у детей, перенесших трахеостомию и продленную ИВЛ.

Грубое персистирующее свистящее дыхание служит одним из ведущих симптомов у пациентов с трахеомаляцией. Трахеомаляция, локализованная в шейной части трахеи, может приводить к инспираторной обструкции. Трахеомаляция почти неизменно присутствует у детей с атрезией пищевода и трахеопищеводными свищами. Ее следует дифференцировать от давления трахеей извне. У некоторых пациентов локализованная трахеомаляция может развиваться после того, как трахея освобождается от компрессии объемным образованием или аномальным кровеносным сосудом. Вирусные инфекции могут усиливать обструкцию дыхательных путей при трахеомаляции. Лечение обычно не требуется, но некоторые пациенты могут нуждаться в долговременной трахеостомии и вспомогательном дыхании.

Стенозы трахеи и бронхов. Причиной врожденного первичного стеноза считают порок развития трахеальной или бронхиальной стенки, а вторичного — сдавление извне аномальными сосудами грудной полости (чаще двойной дугой аорты, петлей легочной артерии), бронхогенной кистой, врожденной кистой шеи, зобной железой.

Различают два основных типа врожденного стеноза трахеи. Тип I — сегментарный стеноз. Длина сужения участка — от 1 до 5 см. Диаметр просвета в резко выраженных случаях не превышает 0,2 см. Сегментарный стеноз трахеи составляет более половины описанных наблюдений. Тип II — воронкообразный стеноз трахеи. Он характеризуется постепенным коническим сужением трахеи, а иногда одного или обоих главных бронхов. Существует также классификация по J.R. Cantrell и H.C. Guild (рис. 3-2), в которой выделяют три морфологических варианта порока.

Формирование стеноза происходит рано — на 7–8-й неделе развития зародыша. Нередко врожденный стеноз трахеи сочетается с другими пороками развития. Органические стенозы связаны с локальным дефектом хрящевых полуколец трахеи (недостаток или отсутствие хряща) или избыточным образованием хрящевой ткани. Функциональные стенозы связаны с чрезмерной мягкостью хрящей. К функциональным относят также стенозы, возникающие в результате сдавления трахеи извне. Стенозы локализуются обычно в нижней трети трахеи. Основными клиническими проявлениями врожденного стеноза трахеи и бронхов служат одышка и стридорозное дыхание, которые возникают или непосредственно после рождения, или значительно позже при дополнительном, иногда минимальном сужении просвета за счет отека слизистой оболочки трахеи, сдавления извне либо других причин. Стридор усиливается при физической нагрузке, беспокойстве, приеме пищи и особенно на фоне ОРВИ. У некоторых детей отмечают шумное дыхание, которое описывают как «хрипящее», «трещащее», «пилящее». В отдельных случаях — картина упорного спастического бронхита. Иногда течение болезни осложняется приступами удушья или эпизодами затрудненного дыхания, напоминающего картину ложного крупа.

Для уточнения диагноза проводят КТ, трахеобронхоскопию и по показаниям аортографию.

Лечение вторичного стеноза заключается в пересечении сосудистого кольца. При врожденном стенозе трахеи, захватывающем <30% ее длины, возможно выполнение резекции суженного участка с наложением межтрахеального анастомоза «конец в конец». Лечение стенозов большей протяженности окончательно не разработано. Нередко у таких больных возникает необходимость в респираторной поддержке.

Компрессия трахеи аномальными сосудами. Компрессия трахеи может вызывать персистирование свистящего дыхания, стридор или и то и другое. Наиболее частое из этих поражений — передняя компрессия из-за аномальной безымянной артерии, которая исходит более дистально вдоль дуги аорты, чем в норме. Хирургическое лечение обычно требуется только в наиболее тяжелых случаях, особенно тех, которые осложняются апноэ.

Более серьезные поражения представляют собой полный обхват трахеи сосудистым кольцом в области киля трахеи или прямо над ним. Эта аномалия может быть вызвана двойной дугой аорты или правосторонним изгибом дуги аорты с персистированием аортальной связки. В результате компрессии пищевода дополнительно к респираторным симптомам могут присоединиться рвота и дисфагия. Причиной внешней компрессии могут быть новообразования в средостении и кистозные гигромы.

Окончательный диагноз может быть поставлен после рентгеновского исследования с бария сульфатом, изучения сосудов с контрастом, магнитно-резонансной ангиографии.

Трахеопищеводный свищ — другая относительно частая аномалия трахеи, развивающаяся у 1:3000–4500 живых новорожденных.

Врожденный трахеопищеводный свищ, как правило, встречают в сочетании с атрезией пищевода. У таких детей характерны пенистые выделения изо рта и ДН различной степени. Для подтверждения диагноза применяют эзофаго- и трахеоскопию.

Объем хирургического вмешательства зависит от характера потока и сопутствующей патологии.

Трахеобронхомегалия (синонимы: синдром Мунье–Куна, трахеоцеле, мегатрахея, трахеомаляция, гигантизм трахеи, трахеоэктазия, идиопатическое расширение трахеи, ахалазия трахеи и др.) — порок развития, характеризуемый значительным патологическим расширением трахеи и главных бронхов.

Существуют следующие варианты порока:

Синдром Мунье–Куна нередко комбинируется с другими аномалиями и пороками развития легких.

Клиническая картина и диагностика. Заболевание начинается с раннего детства и достигает своего максимального клинического проявления к 20–30 годам в виде постоянного бронхита с мучительным кашлем, сопровождающимся обильным выделением слизистой или гнойной мокроты. Характерны вибрирующий кашель, напоминающий блеяние козы, одышка, боли при глубоком вдохе, нередко кровохарканье, симптомы хронической интоксикации и гипоксемии, бледность, отставание в физическом развитии, деформация пальцев по типу барабанных палочек, изменения перкуторного звука над легкими, разнообразные хрипы, выраженная степень комбинированной вентиляционной недостаточности и гипоксемия. При бронхоскопии — увеличение просвета трахеи, расширение межкольцевых промежутков, «лужицы» мокроты в дивертикулоподобных выпячиваниях мембранозной части трахеи и межкольцевых промежутках. На рентгенограммах — резко расширенная трахея, на томограммах — волнистость контуров трахеи и главных бронхов. При трахеобронхографии выявляют расширенную трахею и главные бронхи с отдельными участками в виде выпячиваний между хрящевыми пластинками и дивертикулами.

Лечение трахеобронхомегалии у детей консервативное, с постоянной дыхательной гимнастикой, постуральным дренажем, профилактикой обострений бронхолегочного процесса. В период обострения воспалительного процесса возникает необходимость проведения санационной трахеобронхоскопии и интенсивной терапии.

Синдром Уильямса–Кемпбелла. Этот порок развития характеризуется врожденным недоразвитием хрящевой и эластической ткани дистальных отделов бронхов, от 2–3-го до 6–8-го порядка ветвлений, гипотонической дискинезией бронхов, которые резко расширяются на вдохе и спадаются на выдохе. Эти изменения вызывают нарушения вентиляции и очистительной функции бронхов, что ведет к застою, инфицированию бронхиального секрета и развитию хронического бронхита. Последний способствует появлению эмфиземы, ателектазов, участков пневмосклероза и хронической пневмонии.

Клиническая картина. Заболевание проявляется с раннего возраста в виде хронического бронхита с обструктивным компонентом. Основные симптомы: стойкий кашель с мокротой, стридорозное дыхание, затрудненное дыхание с участием вспомогательной мускулатуры, слабый голос, одышка при незначительной физической нагрузке, большое количество разнокалиберных влажных хрипов, сухие хрипы — при присоединении бронхообструктивного синдрома (БОС), а также признаки хронической гипоксии, утомляемость, отставание в массе тела и росте.

Диагностика. На бронхограммах выявляют распространенные однотипные веретенообразные расширения на уровне субсегментарных и более мелких генераций бронхиального дерева. Характерны реторто- и четкообразные расширения, «лужицы» задержки контраста в отдельных фрагментах бронхов и альвеол.

Лечение консервативное, направленное на восстановление нарушенной бронхиальной проходимости и купирование гнойно-воспалительных осложнений, а также санаторно-курортное с использованием общеукрепляющей, десенсибилизирующей и бронхолитической терапии.

Агенезию легкого (врожденное отсутствие) относят к наиболее редким порокам развития дыхательной системы. Односторонняя агенезия легкого совместима с жизнью, но часто сочетается с тяжелыми врожденными пороками других органов: сердца, сосудов, пищевода, скелета.

Клиническая картина и диагностика. Дети с двусторонней агенезией погибают сразу после рождения. При односторонней агенезии и отсутствии воспалительного процесса в единственном легком клинические проявления скудные.

Явных признаков ДН нет. При осмотре — асимметрия грудной клетки с уплощением и отставанием при дыхании на стороне поражения. Органы средостения смещаются в сторону порочно развитого легкого. Сердце обычно повернуто вокруг вертикальной оси. Здоровое легкое расширяется, проникает на другую половину грудной клетки и образует так называемую медиастинальную грыжу. Над ней, в верхних и медиальных отделах грудной клетки, на стороне порочно развитого легкого прослушивают дыхательные шумы.

При рентгенографии отмечают следующие признаки:

При трахеобронхоскопии определяют девиацию трахеи, отсутствие бифуркации и мембранозной части в нижних отделах трахеи с замкнутыми хрящевыми кольцами. Трахея непосредственно переходит в главный бронх единственного легкого. При ангиопульмонографии отмечают смещение тени сердца, легочного ствола и отсутствие легочной артерии на стороне поражения с полным перекровотоком.

Дифференциальную диагностику проводят с ателектазом легкого, аплазией или гипоплазией, инородным телом главного бронха.

Лечение. При воспалительном процессе в единственном легком показана массивная антибактериальная терапия (АБТ). В остальных случаях — симптоматическое лечение. Хирургическое лечение не проводится.

Аплазия легкого отличается от агенезии наличием рудиментарного бронха, заканчивающегося слепо или имеющего рудименты долевых бронхов, а иногда соответствующей артерии. Клинические симптомы практически не отличаются от агенезии легкого. На боковом рентгеновском снимке часто выявляют диафрагмальную грыжу с противоположной стороны, где легкое определяют в переднем средостении. При бронхоскопии находят культю соответствующего бронха. Для диагноза решающее значение имеют бронхо- и ангиопульмонография. Хирургическое лечение при данном пороке не требуется.

Гипоплазия легкого представляет собой недоразвитие всех структурных единиц легкого, зависящее от той стадии развития глоточно-трахеального зачатка, на которой оно закончилось.

При остановке развития до деления на сегментарные бронхи легкое имеет значительно уменьшенные размеры в виде комочка легочной ткани. При нарушении развития легкого на уровне деления сегментарных бронхов последние деформированы и заканчиваются слепо без последующих генераций. Нарушение развития легкого на уровне деления сегментарных и субсегментарных бронхов бронхографически проявляется в виде кистообразных, слепо заканчивающихся субсегментарных бронхов. Остановка развития внутридольковых бронхов сопровождается образованием множества мелких кист (микрополикистоз).

Большинство клиницистов описывают две наиболее распространенные формы гипоплазии легких — простую и кистозную.

Простая гипоплазия — порок развития состоит в равномерном уменьшении легкого без существенного нарушения структуры органа с отчетливой редукцией бронхиального дерева до 10–14 вместо 18–24 генераций в норме.

Патологическая анатомия. Измененные отделы легких маловоздушны, встречаются участки с беспорядочно расположенными мелкими бронхами в виде мелких трубчатых структур. Альвеолярная паренхима представлена отдельными участками в виде мозаичного легкого, чередующимися с большими прослойками мезенхимы, обширные поля лимфоидных скоплений и ангиоматозных структур с артериовенозными и артерио-артериальными анастомозами — морфологической основой для патологического шунтирования недоокисленной крови.

Клиническая картина и диагностика. Простая гипоплазия часто сочетается с другими аномалиями легких, а также с расщеплением грудины, аномалией впадения легочных вен и т.д. Клиническая картина определяется вторичным нагноительным процессом: влажный, реже сухой кашель со слизисто-гнойной мокротой, повторные обострения бронхолегочного процесса, одышка при физической нагрузке, симптомы гнойной интоксикации и хронической гипоксии, дети отстают в физическом развитии. При аускультации в фазе ремиссии выслушивают рассеянные или локализованные сухие хрипы.

Обращает на себя внимание асимметрия грудной клетки из-за западения и уплощения одной ее половины, что сопровождается сужением межреберных промежутков и перемещением органов средостения в пораженную сторону. При рентгенографии — уменьшение гемиторакса, сужение межреберных промежутков, смещение тени средостения в пораженную сторону, высокое стояние купола диафрагмы на стороне пораженного легкого. При бронхоскопии — катаральный эндобронхит, нетипичное расположение устьев сегментарных и долевых бронхов, часто суженных. На бронхограммах у пациентов с простой гипоплазией контрастируются лишь бронхи III–VI порядка в виде обгоревшего дерева или присутствует картина пропуска генераций, когда непосредственно от крупных бронхов отходят очень мелкие бронхиальные веточки. Ангиопульмонограмма дает контрастирование равномерно суженных артериальных стволов с задержкой фаз заполнения капилляров и вен. Радиологические методы позволяют определить степень функциональных нарушений (вентиляции и кровотока) в зонах, соответствующих локализации порока. КТ органов грудной клетки позволяет подтвердить диагноз грыжи нормального легкого с противоположной стороны и отсутствие паренхимы легкого и главного бронха при агенезии или наличие одного или нескольких бронхов при гипоплазии.

Физиотерапия на грудную клетку может способствовать улучшению клиренса мокроты, при развитии гипоксемии необходима кислородотерапия.

Своевременная операция у детей позволяет избежать вовлечения в процесс интактных отделов этого же легкого.

Кистозная гипоплазия (синонимы: поликистоз, кистозные бронхоэктазы, сотовое легкое, множественные кисты, кистозный фиброз, мышечный фиброз легких и др.) — один из наиболее (до 60–80%) частых пороков развития легких, характеризуется кистозной трансформацией легкого на уровне ветвлений сегментарных и субсегментарных бронхов.

Клиническая картина и диагностика. Поскольку в абсолютном большинстве случаев кистозная гипоплазия легких осложняется присоединением инфекции, это и определяет клиническую картину заболевания: постоянный влажный кашель со слизистой или (чаще) слизисто-гнойной мокротой, частые повторные обострения бронхолегочного процесса, признаки выраженной гнойной интоксикации.

При осмотре грудной клетки отмечают неравномерность участия в акте дыхания с запаздыванием и отставанием на вдохе той половины, где процесс более выражен. Перкуторно над очагом поражения можно отметить укорочение звука, смещение органов средостения в сторону хронического процесса в легком. При аускультации — локализованные или рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы.

На рентгенограммах определяют деформацию и усиление легочного рисунка, уменьшение легочного поля на стороне измененной доли и смещение органов средостения в сторону поражения, различную прозрачность легочных полей в зоне поражения, интактных участках легкого и противоположном легком за счет неравномерности легочного рисунка, который в зоне поражения приобретает характер ячеистого.

При бронхоскопии слизистая оболочка бронхов гиперемирована, отечна, легко кровоточит, в просвете бронхов наблюдают слизисто-гнойное или гнойное отделяемое в большом количестве; устья долевых и сегментарных бронхов деформированы, шпоры сглажены, дыхательная подвижность уменьшена.

Бронхографическая картина. В зоне кистозной гипоплазии отмечают объемное уменьшение доли, контрастированные полостные образования в виде гроздьев винограда или четкообразные расширения сегментарных и субсегментарных бронхов.

Во многом облегчает задачу точного определения границ поражения перфузионная γ-сцинтиграфия, результаты которой указывают на изменения в артериолокапиллярных структурах пораженного участка легкого в виде отсутствия контрастирования на сцинтипневмограммах и перераспределения кровотока в противоположное легкое при раздельном подсчете импульсов.

Ангиопульмонография выявляет недоразвитие сосудов в пораженном легком или доле. При этом определяют резкое обеднение сосудистой сети в артериальной фазе, артерии истончены и огибают воздушные полости, отмечают резкую задержку капиллярной и венозной фазы контрастирования.

Лечение. При кистозной гипоплазии доли без вовлечения в процесс соседних участков и противоположного легкого лечение должно быть оперативным.

Врожденная эмфизема легких — врожденное перерастяжение доли легкого, чаще поражаются верхние доли, особенно левого легкого. Перерастяжение, как правило, обусловлено аномалией развития в виде сферических клапанов дыхательных путей, которые пропускают воздух внутрь доли и препятствуют его выходу наружу. Вздувшаяся доля легкого может занимать всю плевральную полость соответствующей стороны, оттесняя медиастинальную плевру за грудину, и достигать полости противоположной стороны (медиастинальная грыжа). Наиболее часто встречаемой причиной является сегментарная бронхомаляция, а также складки слизистой оболочки бронхов или полипы. В 50% случаев установить точную причину не удается.

У мальчиков эта патология встречается чаще, чем у девочек, и в 14–20% случаев она сочетается с врожденными пороками сердца. Чаще всего это открытый боталлов проток или дефект межжелудочковой перегородки, а также сочетанная патология почек и аномалия грудной клетки. Примерно в 1/3 случаев врожденная эмфизема легких уже имеется при рождении и в половине случаев возникает в возрасте 4 нед. Заболевание проявляется в виде респираторного дистресса средней тяжести, который усиливается по мере перерастяжения доли. В некоторых случаях заболевание протекает бессимптомно. У новорожденного с таким пороком отмечают быстропрогрессирующую ДН.

В отличие от других форм нарушения проходимости дыхательных путей, достаточно четко определяют асимметрию грудной клетки. На стороне эмфиземы грудная клетка выглядит вздутой, ограниченно участвует в дыхании, межреберные промежутки сглажены, не западают на вдохе. На здоровой стороне — западение податливых мест на вдохе. При перкуссии — тимпанит на стороне аномалии, значительное смещение средостения в противоположную сторону. Аускультативно констатируют значительное ослабление дыхательных шумов. Иногда клапанообразные структуры в долевом бронхе могут перекрывать его просвет не полностью, и вздутия доли не происходит. Однако присоединение любой инфекции, вызывающей эндобронхит, сопровождается отеком слизистой оболочки, что в конечном итоге приводит к функционированию клапана в полной мере и, следовательно, прогрессивному вздутию доли легкого. На рентгенограмме выявляется большая, перерастянутая доля с нечеткими краями. Отмечают также смещение средостения в противоположную сторону и ателектазы в нормальной части того же легкого. Диагноз можно подтвердить по данным КТ.

Лечение заключается в удалении пораженной доли легкого. Однако у некоторых пациентов, не имеющих симптомов, или при легкой степени заболевания требуется только наблюдение.

Долевая эмфизема новорожденных (синонимы: лобарная эмфизема, обструктивная эмфизема, гипертрофическая эмфизема, напряженная эмфизема новорожденных и др.). Этот порок развития характеризуется растяжением части легкого (чаще одной доли). Чаще поражаются верхние доли, реже — средняя. Резкая гиперэкстензия доли ведет к сдавлению остальных отделов легкого и часто перемещается в сторону контралатерального легкого, образуя медиастинальную грыжу.

Ю.Ф. Исаков и соавт. (1978) выделяют три типа порока, приводящих к локализованной эмфиземе: гипоплазию гладких мышц терминальных и респираторных бронхиол с гипертрофией эпителиальной выстилки, агенезию всего респираторного отдела с отсутствием респираторных бронхиол и альвеолярной ткани, отсутствие промежуточных генераций бронхов.

Клиническая картина и диагностика. Превалирующими симптомами у большинства больных считают одышку, затрудненное дыхание, приступы цианоза, кашель.

В течении болезни принято различать три стадии.

На обзорных рентгенограммах определяют следующие характерные признаки: повышенную прозрачность легочного поля на стороне поражения, выраженное смещение средостения в противоположную сторону. Диафрагма уплощена, межреберные промежутки расширены. В нижнемедиальном отделе легочного поля определяют тень оттесненной части легкого. Бронхография показана только при компенсированной форме заболевания для топической диагностики. Бронхоскопия, как правило, не выявляет заболевания, иногда обнаруживают сужение бронха, гипертрофию слизистой оболочки и другие изменения. Перфузионная γ-сцинтиграфия выявляет почти полное отсутствие накопления радиофармпрепарата в области измененной доли и значительное диффузное снижение его накопления в пограничных с пораженными бронхолегочных сегментах. При ангиопульмонографическом исследовании устанавливают локализацию поражения и степень компенсации гемодинамики в малом круге кровообращения.

Дифференциальную диагностику проводят:

Лечение. Радикальным вмешательством может быть только удаление пораженных участков легкого. Неотложная операция показана при декомпенсированной эмфиземе. При субкомпенсированной эмфиземе операция может быть отложена на некоторое время для более тщательного исследования и подготовки больного. При компенсированной форме выполняют плановую операцию.

Кистозная аденоматозная мальформация бывает следствием чрезмерного разрастания терминальных бронхиол, что гистологически напоминает аденоматозную ткань. Данная патология возникает на ранних стадиях эмбрионального развития, примерно на 35-й день внутриутробного развития. Такое образование имеет внутриполостные коммуникации и соединено с трахеобронхиальным деревом. Кровоснабжение кист осуществляется за счет сосудов бронхов.

Повреждение при кистозной аденоматозной мальформации может локализоваться в любой доле легкого, но обычно поражается одна доля. Чаще всего заболевание манифестирует с острого приступа респираторного дистресса, возникающего вследствие сдавления окружающих тканей разрастающейся кистой. Кистозная аденоматозная мальформация также может быть случайной рентгенологической находкой при прохождении рутинного диспансерного обследования или проходить под маской рецидивирующей пневмонии.

Радиологические признаки могут варьировать и зависят от типа кисты. Обычно определяют множественные, заполненные воздухом кисты с опущением диафрагмы на стороне поражения и сдвигом средостения в противоположную сторону.

Кистозную аденоматозную мальформацию легко спутать с диафрагмальной грыжей, так как на рентгенограмме воздух в многокамерной кисте напоминает кишку в грудной полости. Установка назогастрального зонда с введением контраста поможет поставить диагноз диафрагмальной грыжи. КТ органов грудной клетки позволит определить размер и природу образования, хотя это не обязательно. Лечение заключается в хирургическом удалении пораженной доли.

Бронхогенная киста представляет собой островки бронхиальной ткани, оставшиеся во время разветвления дыхательных путей на ранних этапах эмбрионального развития. Бронхогенные кисты представляют собой тонкостенные образования, выстланные реснитчатым цилиндрическим эпителием. В стенках находятся гистологические компоненты дыхательных путей: гладкие мышцы, бронхиальные железы, хрящ и нервная ткань. Кисты, как правило, заполнены серозной или слизеподобной жидкостью.

Бронхогенные кисты обычно одиночные, представляют собой однокамерные полости округлой формы, средний диаметр которых составляет 2–10 см. Чаще всего они располагаются в средостении, ближе к грудине, иногда — между трахеей и пищеводом. Кисты чаще всего никак себя не проявляют, но при развитии компрессии дыхательных путей может возникнуть респираторный дистресс средней или тяжелой степени в младенческом возрасте. Легочные бронхогенные кисты развиваются на более поздних сроках гестации и обычно располагаются в нижних долях. Они могут инфицироваться.

Диагноз бронхогенной кисты ставят на основании рентгенографии органов грудной клетки и подтверждают по данным КТ. Имеется небольшой риск злокачественного перерождения данного образования, в связи с чем наилучшим подходом считают хирургическое удаление с гистологическим исследованием.

Киста легкого. Кисты представляют собой воздушные или заполненные жидкостью полости в легких. Приобретенные (ложные) кисты обнаруживают при деструктивных пневмониях различной этиологии. Кисты легкого врожденного генеза (истинные кисты легкого) возникают в результате нарушения нормального развития бронха (бронхиальная киста) или дисплазии легочной паренхимы. Бронхиальные (или бронхогенные) кисты содержат в своей стенке элементы бронхиальных структур; эпителий, выстилающий кисту, способен продуцировать жидкость. Кисты, имеющие легочное происхождение, выстланы альвеолярным эпителием.

Легочные кисты обычно одиночные и многокамерные, размером >1 см в диаметре, поражают одну долю. Они локализируются по периферии и имеют связь с дыхательными путями, то есть заполнены воздухом. Легочная киста может проявляться респираторным дистрессом в случае образования воздушного клапана с раздуванием кисты и компрессией окружающих тканей. Позднее более частым проявлением легочной кисты служат инфекции. Врожденные кисты легких могут быть одиночными и множественными (поликистоз), протекать бессимптомно и случайно обнаруживаться при рентгенологическом исследовании по другому поводу. У детей заболевание может протекать по типу рецидивирующей пневмонии, возникающей в одном и том же участке легкого. Физикальные изменения при неосложненных кистах отсутствуют. Врожденные кисты чаще локализуются в верхней доле левого легкого, как правило, наблюдаются односторонние поражения. При осложнениях, помимо появления воспалительных изменений, течение легочных кист может осложниться напряжением, а также прорывом в плевральную полость с образованием пневмо- или пиопневмоторакса. Напряженная киста возникает обычно на фоне пневмонии или острой респираторной инфекции (ОРИ) при образовании клапанного механизма в результате эндобронхита, ведущего к стенозу приводящего бронха. Это осложнение приводит к угрожающей ДН. Прорыв субплеврально расположенной кисты в плевральную полость с образованием пневмо- или пиопневмоторакса особенно опасен при наличии клапанного механизма.

Дифференциальную диагностику следует проводить с туберкулезом в случаях с затяжным течением пневмонии в зоне кисты (поликистоза). Сходные проявления и осложнения могут наблюдать при эхинококковых кистах в легких.

Обнаружение воздушной кисты при рентгено- и томографическом исследовании не всегда возможно. На рентгенограмме выявляют тонкостенные, округлые кистозные образования, содержащие недоразвитые участки легочной ткани. Если киста достаточно большая, возможно смещение средостения и уплощение диафрагмы на стороне поражения. При наслаивании полостей друг на друга пораженный участок легкого приобретает ячеистый вид. На рентгенограмме крупные легочные кисты трудно отличить от врожденной долевой эмфиземы, для дифференциальной диагностики необходимо выполнить КТ. Лечение заключается в хирургическом удалении кисты.

Секвестрация легкого. Под секвестрацией легкого принято понимать своеобразный порок развития, при котором патологический участок легочной ткани, частично или полностью отделившийся на ранних стадиях эмбриогенеза, развивается независимо от основного легкого и снабжается аномальной артерией, отходящей от аорты или ее ветвей.

Большинство авторов выделяют два основных типа секвестрации легкого: внутридолевую (интралобарную), когда патологически сформированный участок легкого не имеет собственного плеврального листка, и внедолевую (экстралобарную), когда этот участок окружен со всех сторон участком плевры и, по существу, служит добавочной долей. Наиболее часто внутридолевая секвестрация локализуется в базальных сегментах правого легкого. Макроскопическая внутридолевая секвестрация представляет собой участок легкого плотной консистенции, с наличием одной или нескольких кист. При гистологическом исследовании обнаруживают элементы легочной ткани и бронхов, а нередко и признаки воспаления. При внедолевых секвестрациях аномальные участки легкого чаще всего располагаются в грудной полости над диафрагмой, реже — в брюшной полости. Секвестрированный участок может находиться в толще нижней легочной связки и диафрагмы. Внелегочно расположенные секвестрированные участки могут срастаться с соседними органами (пищеводом, желудком и др.), иногда нарушая их функцию. Морфологические изменения при обоих видах секвестрации аналогичны.

Клиническая картина и диагностика. У детей эта аномалия протекает чаще бессимптомно, и обнаруживают ее при рентгенологическом исследовании по поводу пневмонии и других причин. При нагноении внутридолевая секвестрация манифестирует в виде острого или хронического гнойного процесса, в ряде случаев с появлением большого количества гнойной мокроты вследствие прорыва содержимого кисты в бронх, иногда при этом отмечают кровохарканье. Физикальные проявления легочной секвестрации весьма скудные, и методы перкуссии и аускультации дают информацию о наличии воспалительного процесса в легком лишь при обострении хронического нагноения. При рентгенологическом исследовании обычно в области базальных сегментов обнаруживают одиночную или множественные кисты с выраженной перифокальной инфильтрацией или же неправильной формы затемнение, в глубине которого при томографии удается выявить просветление. На бронхограмме бронхи в области секвестрации деформированы или умеренно расширены, иногда оттеснены кистозным образованием. С достоверностью диагноз ставят при аортографии, когда можно выявить аномальный сосуд, отходящий от аорты к области изменений в легочной ткани. Дифференциальную диагностику проводят с врожденными кистами легкого, диафрагмальной грыжей, целомической кистой перикарда, другими кистами и опухолями нижних отделов средостения, эхинококком, опухолями легкого.

Лечение секвестрации легкого оперативное: удаляют долю, содержащую секвестрированный участок легочной ткани. У таких больных относительно велика опасность развития характерного осложнения — легочного кровотечения, которое может вызвать терминальное состояние.

Бронхогенные (истинные) кисты — порок развития легкого, связанный с нарушением эмбриогенеза мелкого бронха. Они возникают в результате отделения (в процессе почкования и ветвления) небольших групп клеток, которые превращаются в изолированную нефункционирующую тканевую массу.

Кисты представляют собой внутрилегочные парабронхиальные полостные образования, выстланные изнутри эпителием. Бронхогенные кисты обычно одиночные, эпителий сецернирует секрет. Различают кисты открытые и закрытые (дренирующиеся и недренирующиеся) в зависимости от наличия или отсутствия сообщения с бронхиальным деревом.

Клиническая картина и диагностика. Истинные кисты легких могут существовать бессимптомно (неосложненные легочные кисты). Появление жалоб у больных связано с нагноением кисты, спонтанным пневмотораксом при ее разрыве или с резким увеличением в размерах, развитием синдрома внутригрудного напряжения (осложненные легочные кисты), с признаками гнойной интоксикации и выраженной ДН.

Диагноз врожденной бронхогенной кисты ставят на основании рентгенологических исследований. На рентгенограммах солитарные кисты определяют в виде округлых полостей, при наличии сообщения с дыхательными путями они могут быть наполнены воздухом. Если же такого сообщения нет, то кисты на рентгенограммах грудной клетки выглядят как безвоздушные паренхиматозные образования. Кисты, наполненные и воздухом, и жидкостью, проявляются в виде уровней жидкости с газовыми пузырями и имеют выраженную стенку.

Лечение. Хирургическое оперативное вмешательство.

Врожденная односторонняя эмфизема (синдром Мак-Лауда). Этиология и патогенез остаются неясными. Определенное значение придают клапанной обструкции мелких бронхиол, возможно, вследствие врожденного их дефекта или же бронхиолита, перенесенного в детском возрасте с развитием эмфиземы и редукцией капилляров в пораженном легком.

Клиническая картина и диагностика. Ведущая жалоба — одышка, которая возникает в молодом возрасте. Больные склонны к частым обострениям бронхолегочного процесса. Характерным симптомом считают затруднение дыхания в положении лежа на здоровом боку. По мере развития ЛГ могут развиться клинические проявления декомпенсированного легочного сердца (ЛС). Аускультативно на стороне поражения дыхание резко ослаблено, перкуторно — коробочный звук. Рентгенологически определяют асимметрию легочного рисунка за счет повышения прозрачности одного из легких и перераспределение кровотока в здоровую сторону. При бронхографии на стороне поражения определяют признаки деформирующего бронхита, реже — мозаично расположенных цилиндрических бронхоэктазий. На ангиопульмонограммах магистральные сосуды сужены, капиллярная фаза кровотока выражена слабо. При сцинтиграфии накопление изотопа в пораженном легком практически отсутствует. Характерны также ЛГ и артериальная гипоксемия.

Синдром Мак-Лауда следует дифференцировать от врожденной долевой эмфиземы, спонтанного пневмоторакса, гигантских кист и булл.

Лечение носит в основном посиндромный характер, направленный на купирование ДН и гнойно-воспалительных осложнений. В случаях полноценного второго легкого иногда целесообразна пневмонэктомия.

Синдром Картагенера. Врожденный комбинированный порок, для которого характерна триада признаков: обратное расположение легких, хронический бронхолегочный процесс и патология придаточных пазух носа (гипоплазия или хронический синусит).

Этиология и патогенез. Синдром обратного расположения легких практически всегда сочетается с правосторонним расположением сердца, иногда и обратным расположением органов брюшной полости (situs viscerum inversus). Обратное расположение внутренних органов часто сочетается с нарушением мукоцилиарного клиренса, обусловленного врожденным нарушением двигательной функции реснитчатого эпителия дыхательных путей (см. «Синдром неподвижных ресничек»). Отсутствием мукоцилиарного клиренса объясняют частое сочетание обратного расположения легких с ранним развитием хронического воспалительного гнойного процесса в бронхах и легких, высокой частотой хронического ринофарингита, синусита, отита.

Имеется указание на нередкое сочетание синдрома Картагенера с гетерозиготными формами врожденной недостаточности α₁-АТ.

Клиническая картина. Частые респираторные заболевания, рецидивирующие бронхиты, пневмонии с первых месяцев жизни. Раннее формирование хронического бронхита и/или пневмонии с быстрым развитием бронхоэктазов, гнойного эндобронхита и симптомов бронхоэктатической болезни (отставание в физическом развитии, симптомы интоксикации, кашель с выделением гнойной мокроты, частые обострения, деформации концевых фаланг пальцев в виде барабанных палочек, ногтей в виде часовых стекол). Перкуторно и аускультативно определяют правостороннее расположение сердца. В легких, преимущественно в нижних отделах, в основном справа, выслушивают разнокалиберные влажные и сухие хрипы. Периоды обострения сопровождаются повышением температуры тела, ухудшением общего состояния, нарастанием симптомов интоксикации, увеличением и распространенностью физикальных изменений в легких. Носовое дыхание затруднено, появляются гнойные выделения из носа. Нередко наблюдают рецидивирующий или хронический гнойный синусит, отит, полипоз слизистой оболочки носа и верхнечелюстных (гайморовых) пазух.

Диагноз ставят на основании клинических и рентгенологических данных, выявляющих обратное расположение легких, сочетающееся с правосторонним расположением сердца, иногда с обратным расположением органов брюшной полости, наличие симптомов хронического бронхолегочного процесса, гнойного синусита, отита с тяжелым течением и частыми обострениями. При бронхоскопии и бронхографии — трехдолевое строение легкого справа и двухдолевое — слева.

Для диагностики нарушения функции реснитчатого эпителия необходимо электронно-микроскопическое исследование мазка слизи, биоптата из трахеи, бронхов (при бронхоскопии) или слизистой оболочки носа. Микроскопическое исследование соскоба со слизистой оболочки носа (выше передней носовой раковины) может служить предварительным скринирующим методом. Дополнительным клиническим подтверждением наличия синдрома неподвижных ресничек у взрослых мужчин может служить бесплодие.

Прогноз зависит от характера, распространенности бронхолегочного процесса, частоты обострений, тяжести течения заболевания. При правильном систематическом лечении и регулярном проведении реабилитационных мероприятий прогноз относительно благоприятный.

Пороки развития легочных сосудов. Агенезия и гипоплазия легочной артерии и ее ветвей. Указанный порок развития часто сочетается с пороками сердца и гипоплазией легкого, но встречают и изолированные формы. Васкуляризация легкого при этом пороке происходит за счет развития бронхиальных артерий и аортолегочных коллатералей.

Клиническая картина. Симптомы болезни не имеют характерных черт. В анамнезе — частые ОРВИ и бронхиты.

При объективном обследовании на стороне поражения отмечают уплощение грудной клетки, там же выслушивают ослабленное дыхание. Характерно отсутствие стойких хрипов. При рентгенологическом исследовании на стороне поражения выявляют сужение легочного поля, обеднение сосудистого рисунка, создающее картину сверхпрозрачности, уменьшение корня легкого и его усиление на противоположной стороне. На томограммах обычно видно отсутствие или резкое уменьшение ствола легочной артерии или ее ветвей. УЗИ позволяет оценить размеры, положение, кровоток, измерить давление в легочной артерии и ее ветвях. Бронхографически при изолированном пороке развития легочной артерии патологии бронхов не определяют. На ангиопульмонограммах видно отсутствие контрастирования сосудистой сети при гипоплазии. На сцинтипневмограммах определяют полное отсутствие легочного кровотока при агенезии легочной артерии и грубое его нарушение при гипоплазии. Исследование ФВД при изолированных пороках выявляет незначительные рестриктивные нарушения.

Прогноз у детей обычно благоприятный.

Дифференцируют, прежде всего, от синдрома Мак-Лауда, при котором, наряду с односторонним нарушением функционального легочного кровотока, имеются клинические признаки хронического бронхита и характерные бронхографические изменения в виде незаполнения контрастным веществом дистальной трети бронхиального дерева. При дифференциальной диагностике следует иметь в виду спонтанный пневмоторакс и врожденную долевую эмфизему.

Артериовенозные аневризмы и свищи. Этот порок развития характеризуется патологической связью между артериями и венами легких, вследствие которой происходит сброс венозной крови в артериальное русло и развитие гипоксии. Связь между артериями и венами может происходить на различных уровнях: при сообщениях между сосудами крупного и среднего калибра речь идет об артериовенозных свищах; при поражении мелких сосудов они расширяются по типу аневризмы и образуют конгломерат, который принято называть артериовенозной аневризмой. Порок преимущественно локализуется в нижних долях легких.

Клиническая картина и диагностика. Одышка, цианоз, кровохарканье, деформация пальцев по типу барабанных палочек. В клиническом анализе крови — эритроцитоз или полицитемия. При выслушивании легких в зоне поражения можно обнаружить сосудистый шум. Рентгенологическое исследование — затемнение округлой формы, связанное с расширенными извитыми сосудами. Ангиопульмонография позволяет уточнить диагноз и определить объем хирургического вмешательства, которое служит единственным радикальным методом лечения при данном пороке.

Аномальное впадение легочных вен. Редкий порок, чаще сочетающийся с пороком сердца, но встречаемый также и изолированно. Различают полный и неполный дренаж легочных вен. При неполном варианте одна или две вены впадают в правую половину сердца, остальные — в левое предсердие. При полном дренаже все легочные вены впадают в правое предсердие или систему полых вен, и это, как правило, сочетается с межпредсердным сообщением, благодаря которому левое предсердие наполняется кровью, что обеспечивает жизнеспособность пациента. Чаще аномально впадающими оказываются правые легочные вены, реже — левые.

Клиническая картина. При изолированной транспозиции одной из долевых легочных вен клинические проявления могут долгое время отсутствовать, тогда как при полном аномальном дренаже легочных вен у ребенка с рождения отмечают симптомы тяжелой гипоксии. Кашель у таких больных может быть обусловлен гиперволемией малого круга. При частичном аномальном дренаже симптомы гипоксии выражены меньше, цианоз нехарактерен. На электрокардиограмме обычно определяют признаки гипертрофии ПЖ, реже правого предсердия. При рентгенологическом исследовании в случаях частичной транспозиции легочных вен выявляют усиление легочного рисунка, гипертрофию ПЖ, расширение легочной артерии и ее ветвей. Тень аорты узкая, с уменьшенной амплитудой пульсации. Иногда определяют пульсацию корней легких.

Особым вариантом аномального дренажа легочных вен считают синдром сабли. При этом пороке вены правого легкого сливаются в широкий общий ствол, который, проходя через правый купол диафрагмы, впадает в нижнюю полую вену. Рентгенологически это определяют наличием тени, напоминающей турецкую саблю и расположенной вдоль правой границы сердца в краниально-медиальном направлении. Помимо аномального дренажа легочных вен, при синдроме сабли наблюдают недоразвитие правого легкого или его ветвей, декстрапозицию сердца, а также сочетание с другими пороками и аномалиями развития (пороки сердца, секвестрация, аномалии бронхов). Уточняют диагноз синдрома сабли, как и других видов аномального дренажа легочных вен, с помощью зондирования сердца и ангиографии. В большинстве случаев клиническое течение имеет доброкачественный характер.

Аномалии развития аорты. Встречают разнообразные виды деформаций дуги аорты: удлинение, извитость, кольце-, петлеобразование, перегиб аорты, иногда в сочетании с аберрантно расположенными правой подключичной артерией или боталловым протоком. Неосложненные перегибом удлинение, извитость, петлеобразование дуги аорты внутригрудной локализации обычно протекают асимптомно и служат случайной находкой при рентгенологическом исследовании, которое позволяет обнаружить дополнительную округлую тень в плевральном куполе. Тень обычно принимают за опухоль средостения, легкого, коарктацию аорты или аневризму грудной ее части. Гемодинамических нарушений при этом виде деформации дуги не отмечают. При шейной локализации порока и развитии в последующем аневризмы дистального отдела дуги и нисходящей части аорты характерны жалобы, обусловленные компрессией близлежащих органов: осиплость голоса из-за сдавления возвратного нерва, кашель, одышка из-за сдавления трахеи и корня левого легкого, застойные явления в левом легком и частые пневмонии, дисфагия в результате компрессии пищевода.

Синдром неподвижных ресничек. Генетически гетерогенный наследственный порок развития структуры и функции реснитчатого эпителия дыхательных путей, ответственного за мукоцилиарный клиренс.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Согласно современным представлениям, в основе заболевания лежат микроструктурные изменения ресничек, сочетающиеся с недостаточностью синтеза в них аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), ведущие к тяжелым нарушениям очистительной функции дыхательных путей, включая верхние дыхательные пути, а также полость среднего уха, слуховую трубу и придаточные пазухи носа. Этот порок развития может сопровождаться неподвижностью сперматозоидов у мужчин. Синдром неподвижных ресничек может сочетаться с обратным расположением внутренних органов (см. «Синдром Картагенера»).

Нарушение мукоцилиарного клиренса способствует задержке слизи в трахеобронхиальном дереве и ее инфицированию.

Клиническая картина. В раннем возрасте частые респираторные заболевания, бронхиты, пневмонии характеризуются рецидивирующим течением с быстрым развитием хронического бронхита или пневмонии с бронхоэктазированием. Нарушение цилиарного клиренса может способствовать заболеванию детей ринофарингитом, синуситом и средним отитом с тяжелым течением и быстрой хронизацией процесса. Типичны заложенность носа, затрудненное носовое дыхание в последующем с обильными слизисто-гнойными выделениями из носа. Периодически немотивированный навязчивый кашель с выделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты.

Диагноз ставят на основании анамнеза, клинической картины, рентгенологического исследования.

Основными методами установления нарушения функции собственно мерцательного эпителия считают бронхоскопию и биопсию слизистой оболочки бронхиального дерева с последующей электронной микроскопией препарата. Прогноз при своевременной диагностике и правильном регулярном лечении относительно благоприятный.

Диафрагмальные грыжи. Под диафрагмальной грыжей следует понимать перемещение органов брюшной полости в грудную через естественное или патологическое отверстие в грудобрюшной перегородке. В отличие от грыж других локализаций, диафрагмальная грыжа не всегда содержит весь комплекс таких обязательных компонентов, как грыжевой мешок, грыжевые ворота.

У детей в основном отмечают врожденные диафрагмальные грыжи. Частота возникновения диафрагмальной грыжи колеблется, по данным разных авторов, в больших пределах — от 1:2000 до 1:4000 новорожденных, при этом не учитывают большую группу мертворожденных с пороками развития диафрагмы. Недоразвитие мышц в отдельных участках грудобрюшной перегородки приводит к возникновению грыж с мешком, стенки которого состоят из серозных покровов — брюшного и плевральных листков. Такие грыжи являются истинными. При ложных грыжах имеется сквозное отверстие в диафрагме, которое образуется или в результате недоразвития плевроперитонеальной перепонки, или из-за разрыва ее вследствие перерастяжения. Механизм образования травматической диафрагмальной грыжи несложен. К разрыву диафрагмы ведет, по-видимому, резкое повышение внутрибрюшного давления, которое может наступить при тяжелых закрытых повреждениях грудной клетки, живота и таза.

По происхождению и локализации диафрагмальные грыжи следует разделять следующим образом.

Наиболее часто у детей встречают грыжи диафрагмально-плевральные и пищеводного отверстия диафрагмы, а френоперикардиальные, в сущности, считают казуистикой.

Диафрагмально-плевральные грыжи могут быть как истинными, так и ложными. Часто они бывают левосторонними. Ложные грыжи справа наблюдают очень редко. Истинные грыжи могут занимать ограниченную часть диафрагмы, но бывают значительных размеров и полными. При ложных грыжах дефект в диафрагме чаще всего щелевидный и располагается в реберно-позвоночном отделе (грыжа Бохдалека). Вследствие отсутствия грыжевого мешка при этих видах диафрагмальных грыж органы брюшной полости перемещаются в грудную полость без ограничения, что чаще приводит к синдрому грудного напряжения. При диафрагмально-плевральных грыжах часто отмечают недоразвитие легких, пороки сердца, ЦНС и желудочно-кишечного тракта.

Парастернальные грыжи — истинные. Различают загрудинные и загрудино-реберные (щель Ларрея) парастернальные грыжи. Ряд авторов левостороннюю грыжу называют грыжей Ларрея, а правостороннюю — грыжей Морганьи.

Френоперикардиальные грыжи — ложные, обусловлены дефектом в сухожильной части диафрагмы и прилежащем к нему отделе перикарда. Через дефект органы брюшной полости могут непосредственно смещаться в полость перикарда, и наоборот, сердце может частично вывихиваться через дефект в брюшную полость.

Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы всегда относят к истинным и разделяют на две большие группы: параэзофагеальные и эзофагеальные. Для параэзофагеальных характерно смещение желудка вверх рядом с пищеводом. При эзофагеальных пищеводно-желудочный переход располагается выше уровня диафрагмы. При этом степень смещения желудка может быть разной и даже меняться в зависимости от положения ребенка и объема заполнения желудка.

Клиническая картина. Каждый вид диафрагмальных грыж имеет довольно специфическую симптоматологию, хотя можно выделить два ведущих комплекса симптомов:

Симптомы ложных диафрагмально-плевральных грыж в основном обусловлены степенью сдавления органов грудной полости. Ложные диафрагмальные грыжи чаще, чем истинные, приводят к выраженному компрессионному синдрому: цианозу, одышке и другим признакам гипоксии, асимметрии грудной клетки с ее выбуханием на стороне поражения. Живот за счет переместившихся в грудную полость органов часто выглядит запавшим и имеет ладьевидную форму. Перкуторно над соответствующей половиной грудной клетки определяют тимпанит, при аускультации — резкое ослабление дыхания. Сердечные тоны (при левосторонней грыже) слева почти не определяются, справа — громкие, ясные, что свидетельствует о смещении сердца в здоровую сторону (декстропозиция). Ухудшение состояния больных при кормлении обычно зависит от переполнения содержимым желудка и петель кишечника, находящихся в грудной полости. В отличие от ложных грыж этой локализации, у детей значительно реже отмечают симптомы, связанные с ущемлением петель кишечника, и признаки кишечной непроходимости. Аускультация и перкуссия выявляют некоторое ослабление дыхания и тимпанит на стороне поражения.

При парастернальных грыжах симптомы не выражены и непостоянны, чаще диагностируют у детей ясельного и школьного возраста, когда они начинают жаловаться на болезненные, неприятные ощущения в эпигастральной области. Иногда бывает тошнота и даже рвота.

Респираторные и сердечно-сосудистые нарушения при этом виде грыж нехарактерны. Почти в половине всех случаев дети жалоб не предъявляют. Методом перкуссии и аускультации удается определить в этой зоне тимпанит и ослабление сердечных тонов.

Ведущими симптомами в клинической картине френоперикардиальных грыж считают цианоз, одышку, беспокойство, рвоту. Возникают эти симптомы в результате нарушения сердечной деятельности, вызванной смещением в полость перикарда петель кишечника и развитием частичной тампонады сердца. Признаки заболевания чаще возникают в первые недели и месяцы жизни. При осмотре, особенно у детей в возрасте старше 1–2 лет, определяют деформации грудной клетки в виде выбухания со сглаживанием межреберных промежутков на стороне поражения. Возможна асимметрия живота с втяжением в области левого подреберья. Наблюдают исчезновение абсолютной или даже относительной сердечной тупости, определяют тимпанит, сердечные тоны приглушены, часто смещены. При ретроградных френоперикардиальных грыжах, когда присутствует пролабирование сердца через имеющийся дефект, отмечают сердечно-сосудистые нарушения.

Симптоматика грыж пищеводного отверстия диафрагмы в основном обусловлена наличием желудочно-пищеводного рефлюкса, возникающего в результате нарушения функции кардиального отдела пищевода. У детей симптомы заболевания в большинстве случаев появляются рано, почти у половины — в возрасте до 1 года. Если у взрослых основными жалобами считают боль и изжогу, то у детей ведущие признаки — рвота и геморрагический синдром. Рвоту отмечают почти у 90% больных. Она связана с приемом пищи и, как правило, не поддается консервативным методам лечения. Геморрагический синдром в виде кровавой рвоты, мелены или примеси скрытой крови в кале и анемии наблюдают у детей почти в 50% случаев. Ведущей причиной нарушений служит пептический эзофагит, возникающий в результате постоянного забрасывания в пищевод кислого желудочного содержимого. Дети старшего возраста жалуются преимущественно на боли в эпигастральной области, которые возникают после еды в положении лежа или при наклоне туловища, что способствует затеканию желудочного содержимого в пищевод.

Параэзофагеальные грыжи пищеводного отверстия диафрагмы у половины больных протекают бессимптомно. В остальных случаях симптомы обусловлены либо наличием желудочно-пищеводного рефлюкса, либо связаны с давлением перемещенного желудка на органы средостения (боли, респираторные нарушения, цианоз).

У детей травматические диафрагмальные грыжи встречают крайне редко. Причиной бывают или тяжелые транспортные повреждения, или падение с высоты. Эти грыжи, как правило, ложные. Механизм разрыва — сочетание резкого напряжения и значительного повышения внутрибрюшного давления. При повреждении таза во время падения в результате противоудара также возможен разрыв диафрагмы. Клинические проявления связаны с шоком, ДН и СН. На рентгенограмме определяют участки просветления и затемнения, особенно в нижних отделах легочного поля. При затруднениях диагностики показано рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта с контрастным веществом.

Диагностика. Рентгенологическое исследование: для диафрагмально-плевральных грыж характерны кольцевидные просветления над всей левой половиной грудной клетки, которые обычно имеют пятнистый рисунок; прозрачность этих полостей более выражена к периферии. Смещение органов средостения и сердца зависит от количества кишечных петель, пролабировавших в грудную полость. При истинных грыжах удается проследить верхний контур грыжевого мешка, отграничивающий пролабированные петли кишечника в грудной полости.

Если состояние больного позволяет и имеются трудности в дифференциальной диагностике с такими заболеваниями, как поликистоз легкого или ограниченный пневмоторакс, следует провести контрастирование желудочно-кишечного тракта бария сульфатом. Иногда бывает достаточно катетеризации желудка, которая, в том числе в данном случае, дает лечебный эффект (декомпрессия желудка). При расположении истинной грыжи справа обычно ее содержимым является часть печени, поэтому рентгенологически тень грыжевого выпячивания будет иметь плотную интенсивность, сливающуюся в нижних отделах с основной тенью печени, а верхний контур грыжи будет сферическим, то есть создается впечатление наличия плотной округлой опухоли легкого, примыкающей к диафрагме.

Для дифференциальной диагностики могут быть использованы КТ и диагностический пневмоперитонеум, при котором воздух накапливается в грыжевом мешке, что позволяет отличить грыжу от других образований. При парастернальной грыже диафрагмы выявляют тень полуовальной или грушевидной формы с крупноячеистыми кольцевидными просветлениями, проецирующимися на тень сердца в прямой проекции. В боковой проекции тень грыжи как бы вклинивается между тенью сердца и передней грудной стенкой. Для установления содержимого парастернальных грыж проводят рентгеноконтрастное исследование желудочно-кишечного тракта с бария сульфатом. Лучше начинать с ирригографии, так как чаще всего содержимым грыжи служит поперечная ободочная кишка.

Рентгенографическая картина грыж пищеводного отверстия диафрагмы зависит от их формы. При параэзофагеальных грыжах в грудной полости справа или слева от срединной линии определяют полость с уровнем жидкости, при этом газовый пузырь желудка, находящийся в брюшной полости, уменьшен или отсутствует. Контрастное исследование с бария сульфатом выявляет желудок типа песочных часов, верхний отдел которого располагается в грудной полости, а нижний — в брюшной, причем бария сульфат может переливаться из одного отдела желудка в другой. Эзофагеальную грыжу, как правило, удается обнаружить лишь при контрастировании желудочно-кишечного тракта.

Лечение. При врожденных диафрагмальных грыжах у детей проводят хирургическое лечение. Почти у 20% детей операции выполняют вскоре после рождения по экстренным показаниям, возникающим при ложных диафрагмально-плевральных, больших истинных грыжах и при френоперикардиальной грыже.

Результаты операции связаны в основном с тяжестью состояния больного при поступлении, степенью недоразвития легкого, качеством транспортировки и подготовки новорожденного к оперативному вмешательству. Если из-за выраженности нарушений витальных функций детей вынуждены доставлять в клиники в 1-е сутки после рождения, то прогноз более чем в 50% случаев неблагоприятный.

Сколиоз. Значительная кривизна грудного отдела позвоночника связана с деформацией грудной стенки и ограничением подвижности грудной стенки, которая уменьшает легочные объемы (рестриктивные заболевания легких). При запущенном сколиозе может развиваться бронхиальная обструкция. Значительная потеря дыхательной емкости ведет к ЛГ, рецидивирующим инфекциям, ателектазам и ДН.

БЛД — хроническое заболевание легких, развивающееся у недоношенных новорожденных, диагностируемое на основании кислородной зависимости в возрасте 28 сут жизни и/или 36 нед постконцептуального возраста (ПКВ), стойкого паренхиматозного поражения легких, подтверждаемого при исследовании газового состава крови, и проведении рентгенографии органов грудной клетки. Опасно развитием осложнений, характеризуется регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка при пожизненной персистенции морфологических изменений легочной ткани и нарушений ФВД.

P27.1. Бронхолегочная дисплазия.

Заболеваемость БЛД обратно пропорциональна гестационному возрасту и массе тела при рождении. Среди детей с экстремально низкой массой тела при рождении БЛД развивается у 35–80%, при очень низкой массе тела — у 7– 30% детей.

Критерии диагностики БЛД следующие:

Согласно критериям рабочей группы по БЛД Национального института детского здоровья и развития человека, Национального института легких, крови и сердца и Национальной организации по редким заболеваниям (National Organization for Rare Disorders — NORD) США (2001), тяжесть и дальнейшее течение БЛД определяет степень кислородозависимости в 36 нед ПКВ у детей с гестационным возрастом <32 нед, или в возрасте 28–56 дней у детей с гестационным возрастом ≥32 нед, или при выписке домой (что наступит раньше):

Целесообразно также определение осложнений БЛД (табл. 4-1).

Факторы риска развития БЛД:

Комбинированное воздействие первичного респираторного заболевания (РДС, пневмония), агрессивной интенсивной терапии и системной воспалительной реакции на незрелые легкие недоношенного ребенка нарушает процесс формирования и роста альвеол, в том числе вследствие аномальной репарации. Респираторную терапию проводят недоношенным младенцам в каналикулярной или саккулярной фазе развития легких. Механизмы вентилятор- ассоциированного повреждения легких включают баро-, волюмо-, ателекто- и биотравму. Происходит повреждение всех структурных компонентов легкого. Некроз эпителия дыхательных путей, воспаление и интерстициальный отек переходят в облитерирующий бронхиолит с развитием перибронхиального и альвеолярного фиброза. Повреждение эпителия и гипертрофия мышечного слоя бронхиол вызывают нарушение распределения газа в легких, образование воздушных ловушек, развитие ателектазов и эмфиземы. Снижается растяжимость легких, увеличиваются сопротивление дыхательных путей и работа дыхания. Сужение просвета легочных капилляров и гипертрофия стенки сосудов приводят к ЛГ и ЛС.

При новой БЛД, развивающейся у детей с экстремально низкой массой тела, гестационным возрастом 24–28 нед при рождении, в том числе после применения сурфактанта, происходят нарушение роста и развития альвеол, сосудов малого круга кровообращения, уменьшение количества альвеол с истонченными септами и капилляров при минимально выраженном фиброзе.

Начало развития БЛД можно предположить обычно к 10–14-му дню жизни, когда у ребенка, находящегося на ИВЛ по поводу РДС, возникают задержка жидкости, стойкая ДН, бронхиальная обструкция.

Кожный покров бледный, с цианотичным оттенком. Грудная клетка вздута, выявляют тахипноэ до 80–100 в минуту, одышку с втяжениями уступчивых мест грудной клетки, удлиненным выдохом; аускультативно — ослабление дыхания, крепитацию, сухие свистящие, влажные мелкопузырчатые хрипы. У части пациентов с БЛД возможен стридор. Типичны приступы апноэ с цианозом и брадикардией, СН вследствие обструкции дыхательных путей, острого ЛС с открытием артериовенозных шунтов в легких или ишемии миокарда, требующие увеличения FiO₂. Низкая прибавка массы тела, несмотря на гиперкалорийную диету или парентеральное питание, маркер эпизодов гипоксемии, потребности в кислородотерапии. Возможны движения, сходные с экстрапирамидными, в том числе по типу дискинезий, затрагивающих орально- буккальные отделы. После выписки при тяжелой БЛД могут отмечаться симптомы белково-энергетической недостаточности, ДН (экспираторная или смешанная одышка, тахипноэ, при этом необходимо помнить, что до достижения ребенком массы тела 5000 г в норме ЧД может составлять до 60 в минуту) и бронхиальной обструкции (свистящие хрипы, крепитация).

Лабораторные исследования. В общем клиническом анализе крови в неонатальном и ближайшем к нему периоде определяют анемию, нейтрофилез и эозинофилию.

При исследовании кислотно-основного состояния определяют респираторный ацидоз, гиперкапнию. Определение pH и p_aCO₂ проводят при исследовании капиллярной крови, но определение p_aO₂ в капиллярной крови всегда дает ложнонизкие значения. Именно поэтому контроль уровня оксигенации проводят с помощью транскутанной пульсоксиметрии, позволяющей определить уровень SpO₂.

Обзорная рентгенография органов грудной клетки. Типичные рентгенологические изменения (низкое стояние диафрагмы, широкие межреберные промежутки, вздутие легких, о чем свидетельствует сумма передних и задних отрезков ребер >14; линейные уплотнения, чередуемые с зонами просветления за счет эмфиземы; мигрирующие ателектазы) возникают обычно на 3–4-й неделе, до этого определяется затенение за счет отека.

Рентгенологические изменения у детей с БЛД представлены в большинстве случаев лишь равномерным затенением («затуманенностью»).

КТ легких может потребоваться детям с БЛД в следующих случаях:

ЭхоКГ. Проводят в режиме допплер-ЭхоКГ с определением кровотока через открытый артериальный проток и для диагностики ЛГ. При отсутствии обструкции выводного отдела ПЖ систолическое давление в легочной артерии рассчитывают на основании скорости трикуспидальной регургитации (V) и давления в правом предсердии по уравнению Бернулли:

Предложены ЭхоКГ-критерии тяжести ЛГ у детей с БЛД на основании определения прямых (систолическое давление в легочной артерии в сопоставлении с системным систолическим АД) и косвенных признаков ЛГ (табл. 4-2).

Примечание. * Размер, гипертрофия и функция ПЖ будут зависеть от длительности существования легочной гипертензии, и их значения не следует использовать в качестве параметров оценки давления в ПЖ, но можно использовать для подтверждения. ДЛА — давление в легочной артерии; ДМЖП — дефект межжелудочковой перегородки; СДПЖ — систолическое давление в ПЖ; ТР — трикуспидальная регургитация.

Для подтверждения наличия ЛГ у пациентов с формирующейся/сформированной БЛД рекомендуют раннее выполнение ЭхоКГ недоношенным детям с тяжелым РДС, персистирующей ЛГ новорожденных, которым необходима длительная ИВЛ, а также дополнительная кислородная терапия, в особенности с FiO₂ >30%. В большей степени это касается тех новорожденных, у которых во время беременности развились маловодие и задержка внутриутробного роста плода, новорожденных с гестационным возрастом <26 нед.

Кроме того, на наличие ЛГ должны быть обследованы новорожденные с сохранением и/или усилением потребности в кислороде с высоким FiO₂, с рецидивирующей гипоксемией. Способом скрининга ЛГ считают проведение ЭхоКГ каждому пациенту с БЛД, нуждающемуся в кислородотерапии в 36 нед ПКВ.

Тяжелая интерстициальная эмфизема легких и приобретенная (как следствие грануляций бронхов) лобарная эмфизема, развивающиеся у детей, которые находятся на ИВЛ, могут симулировать рентгенографическую картину формирующейся БЛД уже в первые 3 нед. Локальный кистозный/буллезный паттерн на рентгенограммах органов грудной клетки требует исключения врожденного порока развития нижних дыхательных путей (врожденной кистозной аденоматозной мальформации). БЛД требует дифференциальной диагностики с другими формами ИБЛ новорожденных (такими как синдром Уилсона–Микити, наследственный дефицит сурфактантных протеинов В, АВСА3, легочный интерстициальный гликогеноз, альвеолярно-капиллярная дисплазия). Причинами хронической зависимости от респиратора и/или потребности в высоких концентрациях кислорода могут быть:

Респираторная терапия. ИВЛ необходимо проводить с параметрами, обеспечивающими p_аCO₂ на уровне 50–70 мм рт.ст., а pаO₂ — 45–65 мм рт.ст. После прекращения ИВЛ ребенка экстубируют и переводят на неинвазивную ИВЛ, NCPAP или оксигенацию через назальные канюли.

Кислородотерапия. Когда потребность в кислороде станет <30%, можно переходить на низкопоточную (<1 л/мин) оксигенацию с помощью носовых катетеров. При всех способах респираторной терапии рекомендуют поддерживать уровень SpО₂ 90–92%, а для детей с ЛГ — 93–95%. Снижение SpО₂ <90% недопустимо, поскольку низкое p_aO₂ увеличивает летальность.

Непрерывная долгосрочная кислородотерапия показана пациентам с БЛД, осложненной хронической ДН II степени (при SpO₂ <90–92%), либо ЛГ — при SpO₂ <92–94%, показателе систолического давления в легочной артерии по данным ЭхоКГ 1/2–2/3 системного систолического АД.

При решении вопроса о проведении кислородотерапии измерения SpO₂ должны проводиться, по крайней мере, в течение 6–12 ч, обязательно как во время сна, так и во время бодрствования и кормления. Нижняя граница SpO₂ должна быть зарегистрирована как минимум в течение 95% времени всей продолжительности записи показателей.

Начинать отлучение от длительной кислородотерапии можно детям, у которых стабильное состояние при скорости потока кислорода через носовые катетеры <0,5 л/мин. Если кислородозависимые дети без ЛГ могут поддерживать SpO₂ в пределах >92% при дыхании комнатным воздухом в течение 2 ч, а скорость потока кислорода через носовые канюли составляет <0,1–0,2 л/мин, то их можно с успехом отлучать от дополнительного кислорода во время бодрствования, а затем и во время сна.

Питание. Необходимо обеспечение достаточной калорийности питания, равной 140–150 ккал/кг в сутки. Необходимо стремиться к максимуму калорий в минимальном объеме.

Исключительный приоритет в качестве субстрата энтерального питания при вскармливании недоношенных детей имеет сцеженное грудное молозиво/молоко, в которое необходимо добавлять обогатитель (фортификатор) до 52 нед ПКВ с учетом нутритивного статуса ребенка, по показаниям (масса ребенка <25-го перцентиля с учетом скорригированного возраста) можно использовать дольше. Для искусственного вскармливания рекомендуют смеси для недоношенных детей.

Глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды применяют у детей в возрасте старше 7 сут, зависимых от ИВЛ (FiO₂ >0,5, среднее давление в дыхательных путях >7–10 см вод.ст., высокое PIP), в течение >7 сут; при неудачных попытках экстубации; находящихся на ИВЛ в 36 нед ПКВ или нуждающихся в респираторной поддержке в 40 нед ПКВ.

Стартовая доза дексаметазона 0,15 мг/сут (1–3 сут), на 4–6-й день — по 0,1 мг/кг в сутки, 7–8-й день — по 0,05 мг/кг в сутки, 9–10-й день — по 0,02 мг/кг в сутки. При этом курсовая доза дексаметазона составляет 0,89 мг/кг. Оценку эффективности применения дексаметазона проводят на 3-и сутки от начала лечения. В случае снижения FiO₂, PIP введение дексаметазона продолжают по данной схеме.

При отсутствии в течение первых 3 сут эффекта от введения дексаметазона на 4-й день дозу препарата увеличивают до 0,3 мг/кг в сутки на 3 дня (4–6-й день). Далее проводят снижение дозы: 7–9-й день — по 0,15 мг/кг в сутки, 10–12-й день — по 0,1 мг/кг в сутки, 13–14-й день — по 0,05 мг/кг в сутки, 15–16-й день — по 0,02 мг/кг в сутки. Возможность повторного курса дексаметазона обсуждают в случае, если ребенок реинтубирован или у него отмечают отсутствие эффекта от первого курса.

Противопоказанием к назначению дексаметазона считают течение инфекционного процесса грибковой этиологии, некротизирующий энтероколит.

Метилксантины. В РФ в настоящее время зарегистрирована форма кофеина в виде цитрата (кофеина цитрата). Назначают из расчета по 20 мг/кг в сутки (нагрузочная доза, внутривенная инфузия в течение 30 мин) и по 5 мг/кг в сутки (поддерживающая доза, через 24 ч после нагрузочной дозы, внутривенная инфузия в течение 10 мин или внутрь). Назначать кофеин следует всем новорожденным массой тела <1250 г как можно раньше, с 1-х суток жизни. Отменяют кофеин при достижении пациентом ПКВ 33–35 нед и отсутствии апноэ, кислородозависимости.

Теофиллин назначают в поддерживающей дозе 1–3 мг/кг в сутки каждые 8–12 ч, аминофиллин (Эуфиллин^♠) вводят в дозе 1,5–3 мг/кг в сутки, максимально — до 6 мг/кг в сутки с интервалом введения 12 ч.

Диуретики. У детей с БЛД при клинических и рентгенографических признаках интерстициального отека легких, чрезмерной прибавке массы тела, СН, ЭхоКГ-признаках диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) назначают диуретики. Фуросемид (Лазикс^♠) — петлевой диуретик, его назначают при развивающейся БЛД в дозе 0,5–1,0 мг/кг в сутки внутривенно или 2 мг/кг в сутки внутрь, разделив дозу на 1–3 раза. Рекомендуют применять его в течение короткого времени (до 1 нед). Для длительной диуретической терапии у детей с поставленным диагнозом БЛД лучше подходит сочетание гидрохлортиазида (Гипотиазида^♠) по 3–4 мг/кг в сутки и спиронолактона (Верошпирона^♠) по 2–4 мг/кг в сутки внутрь в 2 приема во второй половине дня.

Ингаляционная терапия. Для ингаляций у новорожденных используют компрессионные или мембранные небулайзеры, в качестве препаратов — бронхолитики, ИГК (ингаляционный глюкокортикоид).

Ингаляционные бронхолитики включают β₂-агонисты (сальбутамол), антихолинергические препараты (ипратропия бромид) или их комбинацию. Комбинированный препарат ипратропия бромид + фенотерол (Беродуал^♠) относят к препаратам off-label у новорожденных, его назначение возможно решением консилиума с информированного согласия родителей. Его назначают в дозе 1 капля на 1 кг массы тела на ингаляцию, растворяют в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Ингаляцию проводят с помощью компрессорного или мембранного небулайзера каждые 6–8 ч при клинически значимой бронхиальной обструкции, в том числе при повторной госпитализации, и/или при непереносимости физической нагрузки при подтвержденном эффекте в виде снижения ЧД или увеличении SpO₂. Будесонид (Пульмикорт^♠) относят к препаратам off-label у новорожденных, разрешен у детей в возрасте старше 6 мес. Его назначение младенцам с БЛД возможно решением консилиума с информированного согласия родителей. Вопрос о назначении ИГК может рассматриваться в следующих клинических ситуациях:

Легочные вазодилататоры. Лекарственная терапия ЛГ носит ступенчатый характер. В качестве препарата первого выбора используют силденафил. Доза силденафила: внутривенно вводят в дозе 0,04–0,25 мг/кг в час; внутрь стартовая доза — 1,0–1,2 мг/кг в сутки в 3–4 введения. Вопрос о назначении силденафила можно рассматривать в случае, если кислородотерапия для целевой SpO₂ >95% при подтвержденной ЛГ не приводит к снижению показателя систолического давления в легочной артерии при контрольном измерении или при систолическом давлении в легочной артерии >2/3 системного систолического АД. При отсутствии побочных эффектов (системной артериальной гипотензии, приапизма) доза может быть постепенно увеличена под контролем ЭхоКГ, максимальная доза — 8 мг/кг в сутки.

При контрольной ЭхоКГ при неэффективности терапии силденафилом в максимальной дозе через 4 нед от начала приема препарата, развитии побочных эффектов, повышении сывороточного уровня N-терминального фрагмента прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) рекомендуют назначение бозентана (разрешен с возраста 3 мес) в дозе 4 мг/кг в сутки в 2 приема в качестве монотерапии или в комбинации с силденафилом.

Следующим шагом лечения, через 4–6 нед, при ухудшении или отсутствии положительной динамики, считают назначение ингаляций динитрогена оксида (Азота закиси^♠) в дозе 10–20 ppm.

Пациенты с SрO₂ <90–92% (при наличии ЛГ с SрO₂ <92–94%) нуждаются в домашней кислородотерапии с помощью концентратора кислорода под контролем пульсоксиметрии, направлении в учреждение медико-социальной экспертизы и оформлении инвалидности.

Рекомендуют минимизировать контакты с инфекционными больными, воздействие аэрополлютантов, исключить пассивное и с возрастом активное курение, проводить вакцинацию в соответствии с национальным календарем.

Всем детям с БЛД в возрасте до 1 года и детям второго года жизни, которым требовалось лечение по поводу БЛД в течение последних 6 мес (данная терапия может включать дополнительный кислород, системные глюкокортикоиды и/ или ИГК, системные и ингаляционные бронходилататоры, диуретики), показана пассивная иммунопрофилактика инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) с помощью паливизумаба (Синагиса^♠). Разовая доза паливизумаба составляет 15 мг/кг массы тела. Схема применения состоит из пяти инъекций препарата внутримышечно, проводимых с интервалом 30±5 сут. При нахождении ребенка в отделении патологии новорожденных первую инъекцию проводят за 3–5 сут до выписки.

Чем меньше гестационный возраст, тем выше риск развития и степень тяжести БЛД. У детей, нуждающихся в кислородотерапии в 36 нед ПКВ, чаще имеются респираторные проблемы на протяжении первых 2 лет жизни. У детей с БЛД повышен риск персистирующих апноэ недоношенных (до 44–48 нед ПКВ), задержки роста и нервно-психического развития, синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Клинические последствия БЛД включают острые бронхиолиты тяжелого течения, повторные эпизоды бронхиальной обструкции, хроническую ДН, БА, облитерирующий бронхиолит, эмфизему легких, ХОБЛ. Подтверждает диагноз БА обнаружение специфических IgE к ингаляционным аллергенам. После 5 лет при персистирующих симптомах ДН, бронхиальной обструкции рекомендуют исследование ФВД, КТ легких (при подозрении на развитие облитерирующего бронхиолита).

Смертность составляет 1,2–2,6%. Факторами неблагоприятного прогноза при БЛД считают задержку внутриутробного роста плода, продолжительную ИВЛ (в частности, >6 мес), внутрижелудочковое кровоизлияние, ЛГ/ЛС, необходимость дотации кислорода в возрасте старше 1 года.

БЛД — фактор риска развития ХОБЛ у взрослых, даже при отсутствии активного курения. Важна профессиональная ориентация данных пациентов, и при выборе профессии необходимо избегать специальностей, связанных с ингаляционными воздействиями.

Продолжительность ИВЛ следует минимизировать. Раннее использование NCPAP позволяет в ряде случаев избежать интубации и ИВЛ. Для профилактики БЛД важны стратегии защиты легких: вентиляция с минимальным PIP и FiO₂; поддержание SpО₂ на уровне 90–94%; допустимая гиперкапния (p_аCO₂ 45–60 мм рт.ст.); седация на начальном этапе; ИВЛ с целевым дыхательным объемом, что сокращает продолжительность вентиляции и снижает частоту БЛД. При неэффективности традиционной ИВЛ (pаO₂ <50 мм рт.ст., PIP >25 см вод.ст.), развитии пневмоторакса или выраженной интерстициальной эмфиземы легких показан переход на высокочастотную осцилляторную ИВЛ (HFOV — High Frequency Oscillatory Ventilation). При прекращении ИВЛ целесообразно допустить некоторую степень гиперкапнии (pH >7,2 при массе тела при рождении <1000 г, pH >7,25 при массе тела при рождении >1000 г), избегая гипокапнии.

Применение схемы INSURE (IN — интубация, SUR — сурфактант, E — экстубация) с переводом на CPAP, методики малоинвазивного введения сурфактанта (LISA) для профилактики РДС новорожденных уменьшает потребность в ИВЛ и последующее развитие БЛД.

В.М. Делягин

В детском возрасте доля генетических заболеваний выше, чем у взрослых.

БА и МВ — два классических, наиболее известных наследственных заболевания легких, расположенные на разных полюсах клинической генетики. МВ — типичное моногенное менделевское заболевание (аутосомно-рецессивное). БА — мультифакториальное заболевание, существенная доля в наследовании принадлежит многим генам, а их реализацию определяют условия среды.

Аномалии развития легких

Из всей патологии развития в 8–20% случаев выявляют аномалии легких. Истинная распространенность аномалий дыхательной системы выше, так как нередко они составляют часть иных генетических синдромов (прежде всего связанных с поражением сердца и крупных сосудов) либо малосимптомны.

Показатель смертности от заболеваний системы дыхания достигает 0,25‰ живорожденных, превышая показатель смертности от поражений нервной системы (0,23‰).

Около 80% смертей от аномалий дыхательной системы обусловлены гипоплазией или дисплазией легкого.

Аномалии дыхательной системы можно разделить на 1) врожденные пороки верхних и 2) врожденные пороки нижних дыхательных путей.

Среди первой группы самые частые — пороки гортани и трахеи (1:10 000–1:50 000 новорожденных). Часть самозавершаемых случаев ларинго- и/или трахеомаляции у новорожденных, в том числе недоношенных, не попадает ни в какую статистику. Действительно, частота трахеомаляции достигает 1:1445. Если учесть, что трахеомаляция практически обязательно сопутствует атрезии пищевода и трахеоэзофагеальной фистуле, ее частота еще выше (рис. 5-1).

Среди аномалий нижних дыхательных путей выделяют аномалии грудной стенки и диафрагмы, редкие аномалии развития легких, гипоплазии легкого.

Аномалии грудной стенки и диафрагмы

Аномалии грудной стенки и диафрагмы нарушают развитие легких. Наиболее частые — грыжи диафрагмы (1:3000 живорожденных).

Редкие аномалии развития легких

Клиническая картина

Среди редких аномалий развития легких на первом плане — кистозные изменения (4–6:10 000). Бронхогенные кисты диагностируют у 1 из 10 000 госпитализированных детей. При рентгенологических исследованиях по другому поводу врожденные кисты легких находят у 5 из 100 000 молодых взрослых. Часть кист может быть приобретенной, однако некоторые кистозные образования бессимптомны и не выявляемы. Частота бронхогенных кист может быть сопоставлена с распространенностью врожденных кистозных аденоматозных мальформаций: 1:10 000–1:25 000 новорожденных. Около 25% всех врожденных аномалий легочной паренхимы приходится на врожденные кистозные аденоматозные мальформации.

Секвестр легкого — аномалия развития, при которой висцеральные ветви аорты подходят к примитивной закладке легкого, отделенной от нижней доли и полностью автономной в артериальном и бронхиальном обеспечении. Распространенность в популяции взрослых — 0,15–0,17%. По патологоанатомическим данным экстралобарный секвестр легкого выявлен в 13 случаях из 47 000 вскрытий мертворожденных. Учитывая, что многие случаи секвестрации легкого не приводят к летальному исходу, частота данной патологии может быть выше, чем 1:4000 новорожденных.

Функционально неполноценный отдел легкого может быть инфицирован аэрогенно, что приводит к кашлю, отделению мокроты, лихорадке. Рентгенологически в заднебазальных медиастинальных сегментах нижней доли определяют неоднородное, пятнистое или линейное затемнение с участками просветления. В целом рентгенологическая картина разнообразна: псевдотуморозная бронхогенная киста, напоминающая эмпиему или абсцесс. Окончательный диагноз секвестра легкого возможен после ангиографических исследований, обнаруживающих атипичное отхождение сосудов от аорты, или только при операции. Кроме внутридолевого секвестра легкого, имеющего общую плевру с основным органом, возможен экстралобарный секвестр, по сути, дополнительное легкое. При этом сегмент легкого развивается полностью самостоятельно, эктопически, в 90% случаев связан с левым куполом диафрагмы, сопутствует (30%) грыже или парезу купола. Венозный отток происходит, в противоположность интралобарному секвестру, через системные, а не через легочные вены.

Патогенез

Патогенез аномалий легких полностью не изучен. Обсуждают нарушение роста сосудов, выявляют молекулярные маркеры развития легких, ветвления бронхов и пролиферации клеток.

Фактор роста фибробластов 10 ответственен за ранние стадии развития легкого, Shh (Sonic hedgehog — ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens) — за ветвление бронхов, lgl-1 — за развитие альвеол. К аномалиям легкого приводят дефицит витамина А или нарушения его рецепторов.

Гипоплазия легкого

Гипоплазия легкого составляет 15–20% аутопсий новорожденных и детей грудного возраста. Гипоплазия легкого нередко сопутствует иным аномалиям, являясь вторичной, что затрудняет определение ее истинной частоты.

Самые частые причины гипоплазии легкого следующие:

Генетика бронхиальной астмы

БА — заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Для детей, имеющих родственников первой линии родства с БА, характерен высокий риск развития клинических проявлений заболевания. Среди пациентов с БА часто встречают множественные стигмы дисморфогенеза, патологию соединительной ткани, кожные факомы. По итогам исследований близнецов генетический вклад в развитие БА оценивают в 30–70%. БА — типичное заболевание мультифакториальной природы.

Генетические исследования при БА проводят по нескольким направлениям:

Верифицировано несколько групп генов-кандидатов, которые важны в развитии БА.

Гены атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов [ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-3, гранулоцитарный и моноцитарный колониестимулирующий фактор (Granulocyte Monocyte Colony Stimulating Factor — GM-CSF)], ответственный за развитие реакций немедленного типа (IgE- опосредованных реакций). Th2 (лимфоциты, Т-хелперы) экспрессируют ИЛ-4, ИЛ-13 и способствуют переключению В- клеток на синтез IgE. ИЛ-5 и GM-CSF — цитокины, обеспечивающие созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов.

Гены рецепторных молекул (ИЛ-4Rα, FcεRI β, ADRβ₂). ИЛ-4Rα — α-цепь рецептора ИЛ-4. При полиморфном варианте гена Ile50Val ИЛ-4Rα-цепи повышен синтез IgE, что выступает одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), приводит к развитию БА.

Многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии двух генов, кодирующих ИЛ-13 и ИЛ-4Ra (ключевые молекулы в Th2-сигнализации), риск развития БА в 2,5 раза выше, чем у индивидуумов с одним геном. Комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма в ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-4Ra и STAT6 (Signal transducer and activator of transcription 6) сопровождается 16,8-кратным увеличением риска БА.

БА некоторыми исследователями рассматривается как аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиоксидантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. Возникает аутоиммунный процесс, который и приводит к БА. Обнаружена субпопуляция T-хелперов, названная Th17 и играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях.

Первый позиционно клонированный ген БА — ADAM33 на хромосоме 20p13, который кодирует металлопротеазу, существенно определяющую функцию гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Это свидетельствует о роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В локусе хромосомы 1q31 идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируют дендритные и NK-клетки. Данный ген кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА.

Гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1). Известно, что в патологии БА принимают участие белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков. Изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензин- превращающего фермента, эндотелиальной синтазы оксида азота. Выявлено, что ассоциация генотипов GSTT1–/GSTM1– повышает в 5 раз риск развития БА у таких детей по сравнению с популяцией. При функционально активном генотипе GSTT1+/GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом I/I по гену АСЕ риск развития БА снижен в 7 раз.

В заключение можно отметить, что в развитии БА участвуют многие гены, расположенные на разных хромосомах. Прежде всего это генный комплекс лейкоцитарных антигенов (главного комплекса гистосовместимости) человека (Human Leukocyte Antigens — HLA) на хромосоме 6.

Прогнозирование развития БА по результатам тестирования единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничено как для диагностики, так и для профилактических целей. Прогноз БА, возможно, будет основан на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА.

Генотип, обеспечивающий развитие БА, во многом может быть реализован под действием внешней среды. Однако не найден окончательный ответ на вопрос, почему и за счет каких условий в последней трети XX в. зафиксирован повсеместный рост распространенности БА.

Реакция генотипа на внешние условия может быть следующей: немедленной (минуты, часы, дни), медленной (недели, месяцы, годы), отдаленной (десятилетия, века).

Немедленной реакции способствуют погода, ингаляция раздражающих агентов, инфекции. Иммунная реакция на респираторные инфекции генетически детерминирована. При ее нарушениях реакция на инфекцию реализуется и как атопия.

Медленная реакция протекает на фоне западного типа цивилизации: загрязнения воздуха, табакокурения, контакта с собаками, кошками, пыльцой, пищей и т.п. Реакция на антигены животных, клещей домашней пыли, пыльцу, компоненты пищи определена генетически и может быть реализована при наличии предрасположенности. Нет избирательной иммунной реакции на сою, эпителий кошки, киви и тому подобное, есть реакция на антиген, а какой будет провокатором — зависит, видимо, от времени контакта, дозы, внешних условий. Атипичная реакция на табачный дым обусловлена изменением гена глютатион-S-трансферазы.

Генетически обусловленные заболевания легких

Дефицит α₁-АТ — нарушение образования α₁-АТ с его недостаточной активностью в крови и легких и избыточным отложением дефектного протеина в печени. Типичны панлобулярная или панацинарная эмфизема преимущественно в нижних отделах легких, хронический гепатит с исходом в цирроз. Наряду с этим возможны бронхоэктазы, нетуберкулезная микобактериальная инфекция, гранулематоз Вегенера, некротизирующий панникулит.

α₁-АТ — гликопротеин, ежесуточный синтез которого в печени достигает 34 мг/кг массы тела. Составляет 90% α₁- глобулина плазмы. Ген α₁-АТ расположен в регионе 14q31-32.3. Наследование — кодоминантное. Возможна пренатальная диагностика.

α₁-АТ служит острофазным белком. У здоровых людей его синтез в течение нескольких часов может вырасти десятикратно. α₁-АТ в большом количестве обнаруживают в слезах, слюне, отделяемом слизистой оболочки носа и придаточных пазух, дуоденальном соке, легочном секрете, спинномозговой жидкости. Важнейшая задача α₁-АТ — ингибиция трипсина и эластазы, высвобождаемых из лизосом активированных нейтрофилов.

Более 95% пациентов с тяжелым дефицитом α₁-АТ гомозиготны по Z-аллелям (PI*ZZ). Большинство — выходцы из Северной Европы. Частота рождения больных детей в этом регионе — 1:200–1:5000. У азиатов и негроидов Z-аллели встречают крайне редко. Очень редкие варианты фенотипов включают PI*SZ и два типа с неэкспрессивными аллелями PI*Z-ноль и PI*ноль-ноль (табл. 5-1).

Как видно из таблицы, несмотря на широкую распространенность патологического генотипа, преобладают благоприятные формы, которые манифестируют только на фоне курения и/или поллютантов.

Впервые заболевание было описано в конце 60-х гг. ХХ в. на примере неонатального холестаза, причина которого на тот период не была расшифрована. Около 2% этих больных завершили свой жизненный путь циррозом печени. В условиях дефицита α₁-АТ протеазы начинают разрушать внеклеточные структурные белки, особенно эластин, на который приходится 10–30% соединительной ткани. α₁-АТ защищает прежде всего периальвеолярную область и интерстиций, куда он проникает из сосудов. Недостаток α₁-АТ компенсируют другие ингибиторы протеаз, в частности α₂-макроглобулин. Однако пределы компенсации индивидуальны, быстро истощаются на фоне банальных эндобронхитов в результате инфекций или раздражения поллютантами. При воспалении любого генеза интенсивно выходят хемотаксические факторы (приток активированных нейтрофилов), липидные медиаторы, факторы комплемента, цитокины. В условиях преобладания протеаз разрушение соединительной ткани приводит к синдрому дряблого легкого, основное проявление которого — панлобулярная эмфизема. Возникают хроническая гипоксия, ЛГ, хроническое ЛС.

Симптомы эмфиземы манифестируют при разрушении 25% ткани легкого. Клинически значимую эмфизему у детей и подростков обнаруживают только при генотипе PI*ноль-ноль. Однако гистологически эмфизему диагностируют и у взрослых без симптомов заболевания с генотипом PI*ZZ. Ранние признаки эмфиземы обнаруживают с большим трудом. У взрослых с момента первых жалоб до постановки диагноза проходит 6–10 лет. С момента появления одышки в 25–40 лет их длительность жизни не превышает 10 лет.

Клиническую картину составляют следующие симптомы: одышка (98%), хронический бронхит (34%), рецидивирующие пневмония (20%) и бронхит (17%), гиперреактивность бронхов (20–50%), непродуктивный кашель (3%), синусит (3%), рецидивирующий пневмоторакс (4%), плеврит, кровохарканье (редко).

Для детей старшего возраста и взрослых типично поражение печени. Гистохимически в гепатоцитах находят устойчивые к диастазе PAS-позитивные гранулы (periodic acid Schiff), которые возникают не ранее третьего года жизни.

Прогноз вариабелен, его определяют генотип, гиперреактивность бронхов, частота легочных инфекций, курение, загрязнение воздуха. При одном и том же генотипе разница в продолжительности жизни между курильщиками и некурильщиками достигает 20 лет. В зрелом возрасте повышен риск развития гепатокарцином, васкулитов, гломерулонефрита.

Диагноз строят на определении концентрации α₁-АТ в сыворотке крови. При уровне α₁-АТ <120 мг/дл необходимо генотипирование. При генотипах PI*ZZ или PI*SZ следует исключить иные механизмы нарушения защитной функции легких и атопию. Наличие указанных отягощающих факторов требует индивидуализации лечения.

Тактику врача определяет клиническая картина болезни. При отсутствии симптомов лечение не проводят. Реализуют образовательную программу, исключают риски (табл. 5-2), осуществляют диспансерное наблюдение с целью контроля состояния легких и печени. Показано семейное обследование.

Лечение основано на внутривенном введении α₁-АТ или α₁-АТ генно-инженерного (из молока генно- трансформированных овец). α₁-АТ вводят еженедельно болюсно в дозе 60 мг/кг массы тела или ежемесячно 250 мг/кг массы тела капельно в течение 4–6 ч. У детей возможно введение ингибиторов протеаз ингаляционно, особенно в период инфекций. Положительный эффект дает ингаляция низкомолекулярного ингибитора протеаз эглина С, выделенного из медицинских пиявок. Пересадка печени нормализует уровень α₁-АТ в плазме крови. Разрабатывают генную терапию. В далеко зашедших случаях проводят трансплантацию легких.

Диспансерное наблюдение основано на ежегодной (при отсутствии внешних отягощающих факторов) бодиплетизмографии. Снижение эластичности легких вызывает увеличение остаточного объема, уменьшение скорости воздушной струи в мелких бронхах. Позднее может быть снижена скорость выдоха в 1-ю секунду.

Синдром неподвижных ресничек

Синдром неподвижных ресничек — результат микроструктурного или функционального дефекта микроресничек мерцательного эпителия дыхательных путей. Аналогичные клетки расположены в эпендиме мозга, фаллопиевых трубах. Жгутик сперматозоида аналогичен микроресничкам. В результате нарушенного клиренса возникают хронические и рецидивирующие инфекции и бесплодие. Сочетание нарушенного движения ресничек с зеркальным расположением внутренних органов (50% всех случаев) известно как синдром Картагенера (рис. 5-2). Частота рождения детей с синдромом нарушенного движения ресничек — 1:32 000 живорожденных. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Обсуждаются Х-сцепленный или даже аутосомно-доминантный варианты наследования. Известна связь первичного синдрома нарушенного движения ресничек с гаплотипом HLA DR-7 и DQW2.

Синдром нарушенного мерцания ресничек определяют у 10–12% детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, что, однако, не означает первичность синдрома.

Частота колебаний нормально функционирующих ресничек мерцательного эпителия трахеи — 12 Гц. У новорожденных колебания происходят чаще. В периферических отделах дыхательных путей частота колебаний значительно ниже. Движения ресничек направлены в сторону полости рта, строго согласованы. Внутри каждой реснички расположены по периферии девять пар микротубул и одна пара — в центре. Нарушение их структуры и взаимосвязи ведет к патологии.

Наряду с нарушением микроструктуры возможны макроструктурные изменения: короткие реснички, длинные реснички, очень медленные движения, очень быстрые движения, асинхронные движения, аплазия.

Дисфункция ресничек нарушает движение слизи, снижает возможность клиренса. Создаются условия для заселения дыхательных путей различными микроорганизмами. Кроме бронхов, реснитчатый эпителий находят в носу, придаточных полостях носа, среднем ухе. Именно поэтому дисфункция ресничек сопровождается рецидивирующими хроническими ринитами, синуситами, отитами, пневмониями. Быстро возникает хроническая обструкция бронхов с эмфиземой. Синдром нарушенного движения ресничек необходимо исключать при соответствующем отягощенном анамнезе.

Диагноз основан на изучении микроструктуры и функции ресничек слизистой оболочки носа или других респираторных полостей. Самый простой способ — определение времени назального клиренса. Под нижнюю носовую раковину наносят сахарин, засекают время до ощущения сладости во рту. Норма — 12–15 мин. Чувствительность и специфичность теста низкие. Возможно определение частоты движения ресничек. Для этого получают скарификационный мазок со слизистой оболочки носа и с помощью фазово-контрастного микроскопа определяют частоту движения ресничек. Более надежна непосредственная видеокинематография, но она доступна редким клиникам. Неспецифические изменения ресничек встречают у пациентов с приобретенными болезнями легких и даже у здоровых. Инфекция может вызвать транзиторные нарушения движения ресничек, что также может быть у здоровых. Ультраструктура ресничек при этом нормальна. Видимо, существуют молекулярные и биохимические изменения, затрагивающие функцию, а не структуру. Самый надежный метод диагноза — электронно-микроскопическое подтверждение аномального строения ресничек.

Лечение синдрома нарушенного движения ресничек симптоматическое. Патогенетической терапии не существует. Цель наблюдения — остановить развитие неблагоприятных симптомов и предупредить осложнения. Для этого принимают все меры профилактики инфекции. Показана ежегодная вакцинация от гриппа. При развитии инфекционного процесса проводят агрессивную АБТ. Вопрос об антибиотикопрофилактике решают исходя из тяжести синдрома. Особенно остро проблема встает в грудном возрасте и у детей первых 3 лет жизни, так как рецидивирующие отиты способны вызвать тугоухость и нарушение речевого развития. С целью улучшения клиренса применяют секретолитические препараты. Частоту движения ресничек способны увеличивать β₂-адреномиметики и теофиллин. Оперативные вмешательства на нижних дыхательных путях допустимы только при строго локализованных бронхоэктазах.

Прогноз синдрома нарушенного движения ресничек очень вариабелен, его определяют тяжесть симптомов и вероятность осложнений.

Гидролетальный синдром — дизморфический синдром со множественными аномалиями внутренних органов. Наследование — аутосомно-рецессивное. Встречают редко. Характерны следующие нарушения развития: аномалии гортани, трахеи, бронхов; аномальное деление легкого на доли; гипоплазия (редко — агенезия) легкого; многоводие; гидроцефалия; агенезия или гипоплазия мозолистого тела; микрофтальмия; расщелина твердого нёба; низко сидящие дизморфичные уши; врожденные пороки сердца (преимущественно дефекты межжелудочковой перегородки); двурогая матка; полидактилия; укорочение большеберцовой кости. Пренатальная диагностика: эхографическое выявление пороков мозга и гидроцефалии во II триместре беременности.

Синдром Гиппеля–Линдау — состояние из группы факоматозов. Передача — аутосомно-доминантная. Ген в регионе 3p21. Проявления: гемангиобластома, феохромоцитома, полицитемия. Характерны кисты легких, часто в сочетании с кистами других органов. Поликистоз легких характерен и для синдрома Корнелии де Ланге 2-го типа.

Симптомокомплекс Ивемарка — врожденная комбинированная аномалия развития, включающая следующие нарушения: симметричное количество долей легкого, врожденные пороки сердца, аномалии расположения органов брюшной полости, агенезию селезенки.

Наследование — аутосомно-рецессивное. Частота рождения больных детей — 1:40 000. Чаще встречают у мальчиков. Характерно симметричное количество долей легкого (по три с каждой стороны). Нередки пороки головного мозга. Наблюдают аномалии положения сердца и врожденные пороки, среди которых преобладают пороки с обедненным легочным кровотоком, транспозиции крупных сосудов. Типичны аномалии положения органов брюшной полости, например мальротация, аспления. Часто встречают урогенитальные пороки. В анализах крови — эритробластоз, сидероцитоз, тельца Жолли, Хайнца. Тяжестью врожденного порока сердца определяется прогноз. Часто диагностируют сепсис.

Синдром Пенья–Шокейра — цереброокулофациоскелетный синдром 2-го типа. Передача — аутосомно-рецессивная. Нельзя исключить, что есть несколько генетически различных типов.

Выделяют невральный и мышечный типы.

При невральном типе определяют дефицит нейронов в передних рогах спинного мозга. При мышечном типе — миопатоподобная гистологическая картина. Крайний дефицит движений еще внутриутробно ведет ко вторичной гипоплазии легкого. При рождении возникает тяжелая гипоксия. Исход всегда летальный. Возможна пренатальная диагностика (по данным УЗИ — гипокинезия плода).

Летальный синдром множественных птеригиумов 2-го типа — крайне редкое состояние. Причина неясна. Характерна задержка внутриутробного развития. Проявления: гипоплазия легких с нарушением сегментации, грыжи диафрагмы. По другим органам и системам: гипертелоризм глаз, расщелина твердого нёба, короткие широкие конечности с подколенными птеригиумами (внутри возможно прохождение нерва), слияние позвонков, слияние плечевой и локтевой, локтевой и лучевой костей.

Синдром Роули–Розенберга — гипераминоацидурия с ЛС и карликовостью. Встречают крайне редко. Наследование — аутосомно-рецессивное. Патогенез неизвестен. Предполагают нарушение реабсорбции аминокислот с повреждением дыхательной мускулатуры. Манифестирует на 1–2-м году жизни с задержки физического развития, потери мышечной массы и подкожной жировой клетчатки. Мышцы теряют поперечную исчерченность, их инфильтрирует жир, в них возрастает количество коллагена. Рецидивирующие пневмонии и ателектазы приводят к ЛС. В анализах мочи — гипераминоацидурия при нормальном уровне аминокислот в крови и повышении уровня неэстерифицированных жирных кислот. На 7–12-м году жизни заболевание приводит к смерти. Причина смерти — хроническое ЛС.

Дифференциально-диагностические признаки ХЗЛ у детей представлены в табл. 5-3.

Примечание. * Синдром нарушенного мерцания ресничек определяют у 10–12% детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями. Однако это ни в коем случае не означает, что в этих случаях синдром первичен.

Ю.Л. Мизерницкий

Болезнь Рандю–Ослера–Вебера (ORPHA774; OMIM 131195; 175050; 187300; 600376; 600993; 601101; 601284; 605120; 610655; 615506) — наследственное заболевание (I78.0), характеризуемое трансформацией мелких сосудов во множественные телеангиэктазии, располагающиеся в коже, слизистых и серозных оболочках, артериовенозные шунты во внутренних органах и аневризмы, что обусловливает кровоточивость. В литературе болезнь Рандю–Ослера–Вебера описывают под разными названиями: наследственная геморрагическая телеангиэктазия, семейная геморрагическая телеангиэктазия, генерализованный ангиоматоз, геморрагический семейный ангиоматоз, наследственная кровоточивость.

Первое описание болезни принадлежит H.G. Satton (1864), которое было позднее дополнено французским врачом Н.J.L.М. Rendu (1844–1902), английским врачом F.P. Weber (1863–1962) и канадским врачом W. Osler (1849–1919).

Отмечено колебание популяционной частоты в разных странах — от 1:10 000 до 1:100 000, в России — 1:50 000. Заболевание встречают во всех расовых и этнических группах, с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Болезнь Рандю–Ослера–Вебера наследуется аутосомно-доминантно. За развитие болезни отвечают четыре гена: ENG, ACVRL1, SMAD4, GDF2, при этом хорошо изучены два, поровну обусловливающие подавляющее число случаев заболевания.

Первый ген (ENG) расположен на хромосоме 9q33-q34 и контролирует синтез эндоглина — человеческого двухмерного встроенного мембранного гликопротеина, который экспрессируют эндотелиальные клетки сосудов (известно по меньшей мере 29 мутаций данного гена).

Второй ген, ответственный за активиноподобный рецептор для фермента киназы-1 (ACVRL1), расположен на хромосоме 12q13 и связан с трансформирующим фактором роста-β (известно по меньшей мере 17 мутаций данного гена).

Мутации в двух других генах (SMAD4, GDF2) вызывают ≤2% случаев заболевания.

В зависимости от мутации выделяют множество молекулярно-генетических вариантов заболевания. Однако во всех случаях мутации в этих генах, контролирующих ангиогенез, приводят к развитию дефектов соединений и дегенерации эндотелиальных клеток, слабости периваскулярной соединительной ткани, что служит причиной дилатации капилляров и посткапиллярных венул и патологической васкуляризации с проявлением телеангиэктазий и артериовенозных шунтов. Потеря мышечного слоя и нарушение эластического слоя сосудов могут приводить к образованию аневризм.

При гистологическом исследовании обнаруживают неправильной формы синусообразные расширения сосудов, истонченные стенки которых образованы эндотелиальными клетками и рыхлой соединительной тканью. Клинически это выражено характерными сосудистыми расширениями в виде телеангиэктазий на кожных покровах, а также висцеральными сосудистыми аномалиями: ангиомами, артериовенозными аневризмами, шунтами в легких и других органах.

Болезнь манифестирует чаще после 20 лет, но начальные признаки можно выявить в первые годы жизни. Телеангиэктазии обычно локализованы на слизистой оболочке носа, губ, десен, языка, щек, желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочевыводящих путей, на коже волосистой части головы, лица, конечностей, туловища, конъюнктиве и под ногтями. Кожа при этом имеет цвет от ярко-красного до темно-фиолетового. Типичная телеангиэктазия имеет размер <5 мм и при надавливании бледнеет.

Артериовенозные шунты могут приводить к сбросу крови слева направо или справа налево. Если они достаточно крупные, то могут стать причиной артериальной гипертензии и СН.

Поражение сосудов легких может приводить как к тромбоэмболии, так и к септической эмболии сосудов головного мозга. Выраженность клинических проявлений в большой мере зависит от величины артериовенозного шунтирования в легких. При минимальном сосудистом шунтировании клинические проявления могут отсутствовать. Наличие артериовенозных аневризм в легких можно предположить при выявлении цианоза кожного покрова и слизистых оболочек, деформаций концевых фаланг в виде барабанных палочек или часовых стекол, множественных телеангиэктазий кожного покрова и видимых слизистых оболочек. У некоторых больных наблюдают одышку, слабость, головокружение, боли в грудной клетке, редко — кровохарканье. В ряде случаев аускультация легких позволяет констатировать над зоной пораженных сосудов постоянный или непостоянный шум, интенсивность которого возрастает на вдохе. Основная роль в диагностике принадлежит ангиопульмонографии, подтверждающей наличие легочных сосудистых аномалий.

Характерные клинические проявления болезни — частые спонтанные, усиливающиеся с возрастом кровотечения из патологически измененных сосудов. Превалируют носовые кровотечения (90%), так как телеангиэктазии, расположенные на слизистой оболочке носа, более склонны к кровотечению, чем кожные. Реже отмечают кровотечения из желудочно-кишечного тракта, легких, почек, мочевыводящих путей, кровоизлияния в мозг, оболочки мозга, сетчатку.

Считают, что диагноз наследственной геморрагической телеангиэктазии может быть установлен клинически на основании любых четырех из приведенных ниже критериев: множественные телеангиэктазии на характерных участках (губы, ротовая полость, нос, ушные раковины); повторяющиеся спонтанные кровотечения; висцеральные сосудистые аномалии в желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях (с кровотечениями или без них), артериовенозные шунты в легких, печени, головном мозге и позвонках; семейный характер заболевания.

При локализации сосудистых изменений в легких заболевание следует дифференцировать от новообразований, туберкуломы, кист, саркоидоза, гемосидероза.

Прогноз заболевания серьезный, определяется распространенностью и выраженностью процесса. Острая массивная кровопотеря может привести к летальному исходу.

Ген CFTR, идентифицированный в 1989 г. и расположенный в средней части длинного плеча аутосомы 7, в области q31, относится к суперсемейству аденозинтрифосфатсвязывающих протеинов и является трансмембранным белком. Белок CFTR расположен в апикальной части эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез дыхательных путей, поджелудочной железы, гепатобилиарной системы, кишечника, урогенитального тракта). Он регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) между этими клетками и межклеточной жидкостью и функционирует как циклический аденозинмонофосфатзависимый хлорный канал, а также участвует в регуляции других ионных каналов.

МВ распространен среди населения всей Земли, но наиболее часто встречается среди европеоидов. В мире зарегистрировано >100 000 больных МВ. Его частота значительно варьирует в различных географических зонах в зависимости от этнической принадлежности и колеблется среди европеоидов от 1:600 (Бретань, Франция) до 1:17 000 (Финляндия), в странах Юго-Восточной Азии снижается до 1:400 000. В среднем частота МВ среди новорожденных для европеоидов Европы и Северной Америки определена как 1:2500–1:3500. Частота носительства варьирует от 1:20 до 1:80.

В России проживает >4500 пациентов с МВ, частота МВ (по данным неонатального скрининга) составляет в среднем 1:7000–1:10 000 новорожденных. Ежегодно в России диагностируется около 150 новых случаев заболевания.

Мутации или патологические варианты гена CFTR обычно подразделяют на шесть классов в зависимости от механизма, нарушающего функцию белка CFTR (табл. 6-1).

Примечание. * Одна и та же мутация может относиться к двум или трем классам, как это происходит с мутацией Е92K. При E92K происходит замена первого нуклеотида в 4-м экзоне, что может приводить к нарушению сплайсинга. В то же время замена глутаминовой кислоты (E) лизином (K) может привести к нарушению проводящих свойств ионного канала (класс IV) (а может быть, и к нарушению активации; класс III).

Патологические варианты разных классов оказывают различное влияние на белок CFTR. В общем мутации I–III класса гораздо более серьезно нарушают функцию CFTR, чем мутации IV–VI класса, и ассоциированы с классическим МВ. Тяжесть мутации определяется степенью нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Мягкие мутации доминируют над тяжелыми в отношении панкреатического фенотипа. Известно, что один и тот же вариант может вызвать несколько видов нарушения структуры или функции белка, и не для всех вариантов нуклеотидной последовательности гена CFTR определен класс.

МВ характеризуется широкой вариабельностью клинических проявлений, частично обусловленной большим количеством мутаций в гене. В настоящий момент описано >2000 мутаций и >200 полиморфизмов в гене CFTR, частота которых широко варьирует в разных этнических группах (CFTR mutation database — база данных мутаций).

Согласно данным регистра больных МВ в РФ за 2021 г., в нашей стране наиболее часто встречаются следующие мутации: F508del (51,56%), СFTRdele2,3 (6,11%), E92K (3,46%), 3849+10kbC>T (2,22%), 2143delT (1,98%), 2184insA (1,94%), W1282X (1,72%), L138ins (1,64%), N1303K (1,52%), G542X (1,49%).

МВ относится к заболеваниям, когда ранняя диагностика не только необходима, но и возможна благодаря неонатальному скринингу. Неонатальный скрининг на МВ, начавшийся с 1 января 2007 г. во всех субъектах РФ в рамках национальной программы «Здоровье», привел к тому, что возраст, в котором ставят диагноз МВ, в среднем по стране стал сопоставим с европейским и составил в 2021 г., по данным регистра больных МВ, 4,0±6,8 года. Следует отметить, что потовая проба как в программе неонатального скрининга, так и при подозрении по клиническим признакам остается «золотым стандартом» прижизненной диагностики МВ.

В настоящее время в Европе насчитывают около 30 вариантов программ скрининга на МВ, включающих от двух до четырех последовательных этапов обследования. В основе большинства схем лежит определение уровня иммунореактивного трипсиногена (ИРТ) в крови новорожденных на 1-й неделе жизни, что служит высокочувствительным, но неспецифичным признаком.

Протокол скрининга на МВ в РФ включает три основных этапа: двукратное определение ИРТ в крови новорожденных в течение первого месяца жизни и потовую пробу у младенцев с превышением ИРТ пороговых показателей первого и второго этапов (рис. 6-1).

По данным европейского консенсуса, неонатальную гипертрипсиногенемию обнаруживают с частотой 1 на 100–200 здоровых новорожденных. На показатель ИРТ в период новорожденности влияет множество факторов, в том числе внутриутробная инфекция, гипоксия плода, недоношенность, конъюгационная желтуха, хромосомные перестройки, атрезия кишечника, вирусная инфекция, почечная недостаточность, гемотрансфузии, а также гетерозиготное носительство патологических вариантов CFTR.

Метод двукратного определения ИРТ в крови новорожденных, применяемый в России, уступает протоколу ИРТ/ДНК по чувствительности (96,77% против 100%), большей частоте ложноположительных (0,00178 против 0,000344) и ложноотрицательных (0,03 против 0) результатов. Тем не менее данный протокол пока наиболее оптимален для России с экономической точки зрения, а также с учетом доступности генетического обследования и частоты в российской популяции мутаций гена CFTR.

Диагностика манифестных (классических) форм МВ в настоящее время не представляет сложности. Проблемы диагностики МВ, как правило, связаны с фенотипическим разнообразием его форм, обусловленным генетическим полиморфизмом заболевания, наряду с влиянием генов-модификаторов, факторов внешней среды (медикаментов, поллютантов, курения и др.).

Для решения проблем диагностики МВ в 2018 г. европейскими экспертами были разработаны критерии, согласно которым обязательным для МВ признано наличие характерного клинического синдрома плюс доказательство какого-либо нарушения функционирования хлорного канала (рис. 6-2).

В случае доступности скрининга новорожденных и методики измерения разности электрических назальных потенциалов или разности потенциалов на биоптате прямой кишки можно использовать для диагностики схему, представленную в табл. 6-2. Для подтверждения диагноза достаточно иметь два признака, по одному из каждого столбца.

Несмотря на то что «золотым стандартом» диагностики МВ считают количественное определение хлоридов в потовой жидкости (классический метод Гибсона–Кука), метод определения проводимости показал хорошую с ним корреляцию в многочисленных исследованиях. В РФ широко используют обе методики потового теста, причем с началом программы массового обследования новорожденных метод определения проводимости пота на системе Nanoduct занимает важнейшее место в диагностике МВ.

Оптимальным, иногда необходимым способом бывает сочетанное использование обеих методик, особенно в случаях несоответствия результата потовой пробы клинической картине или данным анамнеза. Кроме того, образец пота, собранного в коллектор еще одной доступной системы Macroduct, можно проанализировать одновременно и на концентрацию хлоридов, и на проводимость.

При классическом варианте потового теста (по Гибсону–Куку), когда непосредственно определяют концентрацию хлорид- ионов, к положительным для МВ относятся показатели >59 ммоль/л. Показатели <30 ммоль/л относятся к отрицательным. Резуль-таты >150 ммоль/л нефизиологичны, их не следует принимать во внимание, а тест следует повторить.

При определении проводимости в качестве позитивных для МВ рассматривают результаты >80 ммоль/л, показатели 50–80 ммоль/л считают пограничными, а до 50 ммоль/л — нормальными (табл. 6-3). Показатели проводимости >170 ммоль/л должны быть подвергнуты сомнению.

Пациенты с повторными пограничными результатами потового теста представляют собой диагностическую проблему.

Состояния (помимо муковисцидоза), при которых потовая проба может быть положительной и пограничной:

В таких случаях необходимо провести ДНК-диагностику и оценить экзокринную функцию поджелудочной железы (тест на панкреатическую эластазу 1 в стуле). Могут также помочь такие дополнительные признаки, как азооспермия в постпубертатном возрасте, идентификация МВ-ассоциированных патогенов из дыхательных путей, рентгенологические признаки пансинусита.

Муковисцидоз может быть заподозрен по следующим признакам (табл. 6-4, 6-5).

Наличие у пациента симптомов, указанных в табл. 6-4, требует проведения дифференциальной диагностики МВ. Необходимо учитывать, что перечни симптомов, представленные в табл. 6-4, составлены в примерном соответствии каждой из рассматриваемых возрастных групп пациентов с МВ. Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или старшего возраста.

Обнаружение высокоспецифичных симптомов для МВ, указанных в табл. 6-5, требует обязательного направления пациента в специализированный центр МВ для проведения потовой пробы.

Функциональная диагностика системы дыхания обладает широким арсеналом методов для оценки легочной вентиляции, механики дыхания и легочного газообмена. Основным методом исследования ФВД является оценка легочных потоков и объемов с помощью спирометрии, но этот метод не позволяет диагностировать рестриктивные нарушения, измерить степень гиперинфляции легких, оценить наличие воздушных ловушек и легочный газообмен. Основным показателем спирометрии является жизненная емкость легких — максимальный объем, который человек может выдохнуть после максимально глубокого вдоха. Если маневры при измерении жизненной емкости легких проводят с максимальным усилием на вдохе и выдохе, то это форсированная спирометрия. Основными параметрами форсированной спирометрии являются ФЖЕЛ и ОФВ₁, соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ. Показатель ОФВ₁ является наиболее воспроизводимым, самым используемым, информативным и прогностически значимым при МВ, однако этот показатель не очень чувствителен при ранних проявлениях поражения органов дыхания.

Среди функциональных методов, которые могут применяться на втором этапе комплексного исследования ФВД у больных МВ, можно назвать следующие: методы вымывания инертных газов, бодиплетизмография, импульсная осциллометрия, исследование диффузной способности легких, методы оценки силы дыхательных мышц, различные нагрузочные тесты.

Наиболее характерным функциональным нарушением у детей с МВ является обструктивный синдром. Бронхиальная обструкция носит генерализованный характер и вызвана как хроническим воспалением с наличием патологически вязкого секрета в просвете бронхов, так и деформацией бронхов, бронхоэктазами, измененной бронхиальной реактивностью. Склеротические изменения в паренхиме легких вызывают ее растяжимость, это проявляется рестриктивными изменениями ФВД. Многие авторы указывают на смешанный характер нарушения вентиляционной функции легких у детей с МВ.

Лучевая диагностика МВ — это в основном диагностика осложнений заболевания, так как при рождении выраженных патологических анатомических изменений со стороны многих органов, в том числе дыхательной системы, нет.

При рентгенографии органов грудной клетки обнаруживают деформацию и усиление легочного рисунка, перибронхиальную инфильтрацию, бронхоэктазы, буллы и очаги пневмосклероза. Однако при рентгенографии более 1/3 ткани легких не поддается исследованию, поскольку эти участки расположены за диафрагмой и средостением, а также в случае обнаружения патологии трудно установить их природу и характер.

В начале 1990-х гг. за рубежом КТ органов грудной полости стала «золотым стандартом» диагностики бронхоэктазов и воздушных ловушек, заменив обычную рентгенографию легких. В настоящее время КТ является экспертной методикой в оценке распространенности поражения бронхолегочной системы при МВ, тяжести его течения и присоединения осложнений (воспаление, легочное кровотечение, ЛГ, пневмоторакс, эмпиема плевры).

Метод МРТ органов грудной полости был разработан в качестве альтернативы методикам, связанным с облучением. МРТ позволяет визуализировать бронхоэктазы, слизистые пробки, газожидкостные уровни, консолидацию и разрушение сегментов легких. МРТ обладает высокой контрастностью и функциональной чувствительностью, может использоваться для оценки легочных функций, таких как перфузия легких, кровоток, дыхательная механика, легочная вентиляция, не все из них могут быть оценены при КТ. Для того чтобы сделать МРТ частью стандартного (рутинного) набора процедур по контролю состояния легких пациентов с МВ, необходимо проведение дальнейших исследований.

Современные подходы к ведению больных МВ базируются прежде всего на активном диспансерном наблюдении и смещении акцента со стационарного лечения на амбулаторную помощь и применение ряда стационарозамещающих технологий, например дневной стационар и внутривенная антибиотикотерапия на дому, в том числе и детям с МВ.

Целью терапии является обеспечение максимально высокого качества жизни пациента, а для этого необходимо:

Именно поэтому обязательными составляющими комплексного лечения пациентов с МВ в РФ являются кинезитерапевтические методики, диета и витаминотерапия, а также широкий спектр симптоматических лекарственных препаратов, включая антибактериальные и противогрибковые, муколитики, бронходилататоры, ферменты поджелудочной железы для заместительной терапии, глюкокортикоиды. Следует подчеркнуть, что все эти препараты не влияют на собственно причину МВ — нарушение работы белка CFTR.

Изучение патогенеза МВ способствовало разработке принципиально новых лекарственных средств, направленных на устранение дефектов в структуре белков CFTR для повышения их активности и восстановления ионного транспорта в клетке-мишени. В исследовании F. Van Goor и соавт. в 2006 г. впервые были изучены два новых класса препаратов, так называемых модуляторов: 1) корректоры CFTR, увеличивающие количество функциональных копий белка CFTR, способного встроиться в клеточную мембрану; 2) потенциаторы CFTR, повышающие вероятность открытия канала белка CFTR, присутствующего на поверхности клетки.

Кинезитерапия, основная цель которой — очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, тренировка дыхательной мускулатуры, устранение бронхоспазма, представляет собой малозатратный, но чрезвычайно важный и сложный компонент немедикаментозной терапии МВ. В настоящее время существует большое количество различных дыхательных методик, позволяющих пациентам эффективно удалять вязкую гнойную мокроту и тренировать дыхательную мускулатуру, включая аппаратные. Регулярная кинезитерапия помогает не только лечить обострения хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их, а в сочетании с физическими упражнениями и занятиями спортом поддерживает хорошую физическую активность, повышает эмоциональный тонус и в целом качество жизни больных МВ. Кинезитерапия назначается всем пациентам с момента постановки диагноза, в любом возрасте, как с легочными проявлениями заболевания, так и с кишечными симптомами.

Консервативная терапия. Известно, что причиной неблагоприятного исхода у 95% больных МВ становится бронхолегочная патология. При МВ, особенно у детей младшего возраста, часто возникает обратимое сужение бронхов, которое играет важную роль в развитии обструкции. Хроническое воспаление дыхательных путей приводит к формированию гиперреактивности бронхиального дерева, которая заметно ухудшает течение заболевания и осложняет его лечение. Общность патогенетических звеньев МВ и БА (наличие обструкции, хронического воспаления и гиперреактивности дыхательных путей), а нередко (по нашим данным, у 29%, по зарубежным — до 48%) и сочетание этих заболеваний предполагает возможность использования, наряду с муколитической и антибактериальной терапией, других противовоспалительных [стероидные и нестероидные гормональные средства, макролиды (азитромицин, кларитромицин) и др.], бронхолитических и противоастматических средств у больных МВ.

Антибиотикотерапия. С рождения больные МВ предрасположены к развитию бактериальной инфекции дыхательных путей. В ее основе лежит биологический механизм, связанный с генетически обусловленным дефектом синтеза CFTR. Вирусная инфекция повышает риск и обычно ускоряет развитие бактериальной инфекции.

Спектр бактериальных патогенов бронхиального секрета при МВ отличается отличается от других форм хронической бронхолегочной патологии. Ведущей микрофлорой дыхательных путей при МВ являются в начальном периоде Staphylococcus aureus (S. aureus), Haemophilus influenzae (H. influenzae), а в последующем — инфекция, обусловленная Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). В последнее десятилетие возросла роль других неферментирующих грамотрицательных бактерий: Вurkholderia cepacia complex (Bcc), Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter spp. Очевидную клиническую значимость приобретают метициллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA), нетуберкулезные микобактерии, грибы рода Aspergillus.

Выбор антибиотика при МВ определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного, и их чувствительностью к антибиотикам (табл. 6-6, 6-7).

Примечание. * Джозамицин назначают только при стафилококковой инфекции.

В настоящее время не вызывает сомнения, что продолжительность и качество жизни у больных МВ значительно улучшились с появлением новых антибиотиков, активных против Pseudomonas aeruginosa (аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов III–IV поколения, фторхинолонов, карбапенемов), причем не только их внутривенных форм, но и для ингаляционного введения.

Антибиотикотерапию МВ при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa проводят в следующих случаях:

Большинство антибиотиков (комбинации из двух препаратов), применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводят парентерально (чаще внутривенно) и/или ингаляционно. К ингаляционным антибиотикам, применяемым в России, относятся ингаляционные тобрамицины и колистиметат натрия. Поддерживающая антибиотикотерапия этими же препаратами у пациентов с хронической колонизацией Pseudomonas aeruginosa может также способствовать стабилизации функций легких и снизить частоту обострений.

Течение инфекции, вызванной Burkholderia cepacia, при МВ различно. Приблизительно у 1/3 инфицированных больных возникают частые обострения бронхолегочного процесса, развивается так называемый cepacia-синдром, проявляющийся фульминантной пневмонией, септицемией, часто с плохим прогнозом, у других пациентов она, видимо, не влияет на течение заболевания.

При тяжелом обострении бронхолегочного процесса, вызванном Burkholderia cepacia, рекомендована комбинация из двух или трех антибиотиков (например, фторхинолоны + цефалоспорины III–IV поколения или карбапенемы или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин применяют в дозах, рекомендованных для синегнойной инфекции.

В случае нетяжелого обострения рекомендован прием внутрь хлорамфеникола, ко-тримоксазола, доксициклина, ингаляции цефтазидима.

Противовоспалительная терапия

Как было сказано выше, характерной особенностью бронхолегочного процесса при МВ бывает чрезмерная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенным синтезом провоспалительных цитокинов и выраженной нейтрофильной инфильтрацией. В связи с этим противовоспалительная терапия приобретает при МВ большое значение.

Чаще в качестве противовоспалительных препаратов применяют макролиды (азитромицин и кларитромицин) и системные глюкокортикоиды.

Основным показанием к применению макролидных антибиотиков является наличие хронической синегнойной инфекции. Пятнадцатичленный макролидный антибиотик азитромицин назначается в дозе 250 мг (больным массой тела <40 кг) или 500 мг (больным массой тела 40 кг и более) через 2 дня на 3-й между приемами пищи. Четырнадцатичленный макролидный антибиотик кларитромицин назначается в дозе 125 мг (больным массой тела <40 кг) или 250 мг (больным массой тела 40 кг и более) через день независимо от приема пищи.

Многолетние клинические наблюдения и специальные исследования А.Л. Пухальского, Н.И. Капранова и соавт. доказали, что длительное применение преднизолона в форме альтернирующего курса низкими (0,3–0,5 мг/кг массы тела в сутки) дозами определенно эффективно и достаточно безопасно. Поскольку, помимо выраженного противовоспалительного действия, преднизолон обладает системным противофибротическим действием, лечение целесообразно начинать в раннем детском возрасте, что позволяет существенно снизить интенсивность фиброза в легких и печени.

Муколитическая терапия

Мукоактивные препараты условно делят в настоящее время на две группы. К группе истинных муколитиков, основной целью которых является нормализация вязкоэластических свойств бронхиального секрета, относятся генно-инженерный муколитик дорназа альфа, ацетилцистеин (N-ацетилцистеин^♠) и амброксол (Амброксола гидрохлорид^♠). Препараты последних двух групп практически утратили свое значение у пациентов с МВ, применяются все реже, непостоянно, у некоторых пациентов с особенностями течения заболевания. К группе регидратантов или гиперосмолитиков относятся гипертонический раствор натрия хлорида и ингаляционный маннитол. Они увеличивают водную составляющую бронхиального секрета, компенсируя дефект хлорных каналов, обусловленный мутациями в гене МВ.

Дорназа альфа — генно-инженерный муколитик, представляющий собой рекомбинантную человеческую ДНКазу. Дорназа альфа вызывает гидролиз внеклеточной ДНК и расщепление ее на более мелкие фрагменты в гнойной мокроте больных, что значительно снижает ее вязкоэластические свойства и улучшает мукоцилиарный клиренс. Дорназа альфа является базисной муколитической терапией с противовоспалительным эффектом, обеспечивает эффект в течение суток. Применяется ингаляционно в дозе 2,5 мг/сут, при необходимости на усмотрение лечащего врача — 5 мг/сут (по 2,5 мг 2 раза в сутки через небулайзер); хронический полипозный синусит — по 2,5 мг с использованием универсальной ингаляционной системы с функцией пульсирующей подачи аэрозоля по 1,25 мг = 1,25 мл в каждый носовой ход в дополнение к основной ингаляции через небулайзер 2,5 мг.

В настоящее время пациентам в РФ доступны два препарата дорназы альфа — дорназа альфа (Пульмозим^♠) и Тигераза^♠. Препарат Тигераза^♠ — первый разработанный биоаналог дорназы альфа (номер регистрационного удостоверения: ЛП-005537, дата регистрации: 23.05.2019). В рамках многоцентрового исследования установлены сопоставимые эффективность и профиль безопасности обоих препаратов для симптоматической терапии пациентов с МВ.

В комплексную терапию бронхиальной обструкции, наряду с дорназой альфа, включено применение гипертонического раствора натрия хлорида (NaCl) в концентрации от 3 до 7%. В РФ гипертонический раствор доступен пациентам в виде раствора 3–5–7%, произведенного в аптечной сети с производственными отделами. Готовый дозированный раствор с добавлением гиалуроновой кислоты — гипертонический раствор натрия хлорида 7% с гиалуронатом натрия в РФ зарегистрирован в виде медицинского изделия, а не лекарственного средства. Ингаляции гипертонического раствора NaCl и гипертонического раствора 7% NaCl с гиалуроновой кислотой, как правило, занимают ≥10–15 мин.

Маннитол (сахарный спирт естественного происхождения) — это осмотический агент, который был изучен в качестве сухого порошка в форме 3-микронных сфер для оптимальной ингаляции через удобный одноразовый ингалятор в терапии МВ. Ингаляционный маннитол применяют как самостоятельный муколитик, так и в качестве комплексной муколитической терапии вместе с ингаляциями дорназы альфа. Маннитол (Бронхитол-Фармаксис^♠) назначался по 400 мг (10 капсул по 40 мг) 2 раза в сутки согласно инструкции в комплексе с предварительной ингаляцией бронхолитика короткого действия. Всем пациентам перед назначением маннитола обязательно проводится тест на переносимость (Bronchitol Inhaled Dose Assessment — BIDA). Минимальное время ингаляции маннитола составляет 5 мин, максимальное — 12 мин.

Панкреатические ферменты, жирорастворимые витамины и электролиты

Заместительную терапию панкреатическими ферментами (международное непатентованное наименование — панкреатин) (в виде мини-микросфер, с рН-чувствительным покрытием без применения метакриловой кислоты с желатиновой капсулой или без нее) рекомендовано назначать всем пациентам, включая новорожденных с МВ, имеющим клинические проявления кишечного синдрома или низкую концентрацию панкреатической эластазы-1 в кале. Мини-микросферы [панкреатин (Креон Микро^♠, Креон 10000^♠ или Креон 25000^♠)] являются препаратами первого ряда у больных МВ.

Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляют индивидуально. У большинства пациентов доза должна оставаться меньше или не превышать 10 000 ЕД по липазе на 1 кг массы тела в сутки или 4000 ЕД на 1 г потребленного жира. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным (в идеале — исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула) показателям.

Использование мини-микросферических ферментов позволяет больным МВ находиться на высококалорийной диете с сохранением физиологической нормы жиров. Рекомендуется увеличение суточного потребления калорий до 120–150% по сравнению с нормами по возрасту, пропорциональное увеличение потребления высококачественного белка (20% суточного калоража) и жира (35–40% суточного калоража) с целью поддержания адекватного нутритивного статуса.

Однако даже заместительная панкреатическая терапия не в состоянии нормализовать недостачу жирорастворимых витаминов. Именно поэтому жирорастворимые витамины А, D, Е, K и β-каротин следует добавлять к пище ежедневно всем больным с панкреатической недостаточностью. Пациенты с сохранной функцией поджелудочной железы обязательно должны получать дополнительно витамин Е.

Большинство больных МВ нуждаются в дополнительном введении электролитов (калия хлорида, натрия хлорида). Потребность в натрии (пищевая соль) возрастает во время обострения легочного процесса, при гипертермии, полифекалии, в условиях жаркого климата. Особого внимания требуют дети раннего возраста (до 2 лет), у которых может развиться псевдосиндром Барттера (сольтеряющая форма МВ), характеризующийся резким снижением электролитов (калия, натрия) и метаболическим алкалозом. Без своевременной коррекции состояние может оказаться фатальным. В каждом конкретном случае следует индивидуально подбирать дозу электролитных растворов после дополнительного обследования.

Терапия гепатобилиарной системы

Цель консервативной терапии при поражении печени — улучшить реологические свойства и пассаж желчи, изменить состав желчных кислот. Единственным этиотропным лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность во многих рандомизированных исследованиях, служит урсодезоксихолевая кислота, улучшающая продвижение желчных кислот за счет стимуляции богатого бикарбонатами желчеотделения. Именно этот механизм важен для коррекции нарушений в печени при МВ, когда желчные протоки забиты вязким секретом. Доза препаратов урсодезоксихолевой кислоты (выпускаются в виде капсул или сиропа) — 15–30 мг/кг в сутки (для детей массой тела до 34 кг).

Радикальный метод лечения больных МВ с циррозом печени и портальной гипертензией — трансплантация печени, которая показана пациентам с терминальной стадией ее поражения, но с относительно сохранной легочной функцией. В России первая пересадка печени больному МВ была проведена в 2013 г.

Трансплантация легких может увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество у больных МВ, правильно отобранных для данной операции.

В 2012 г. впервые в России проведена последовательная двусторонняя трансплантация легких двум больным МВ с хронической гиперкапнической ДН, а в 2015 г. — больному МВ с хроническим инфицированием B. cepacia. В 2016 г. в НИИ трансплантологии им. Шумакова (профессор С.В. Готье) успешно проведена двусторонняя пересадка легких от взрослого донора, что, несомненно, стало прорывом в отечественной медицине, так как многие больные МВ дети нуждаются в таком радикальном методе современного лечения.

Патогенетическая терапия муковисцидоза модуляторами CFTR

Изучение патогенеза МВ способствовало разработке принципиально новых лекарственных средств, направленных на устранение дефектов в структуре белков CFTR (от англ. Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator — трансмембранный регулятор муковисцидоза) для повышения их активности и восстановления ионного транспорта в клетке-мишени. В настоящее время разработаны два класса препаратов, так называемых модуляторов CFTR: 1) корректоры CFTR, увеличивающие количество функциональных копий белка CFTR, способного встроиться в клеточную мембрану; 2) потенциаторы CFTR, повышающие вероятность открытия канала белка CFTR, присутствующего на поверхности клетки.

Федеральной службой США, контролирующей производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (Food and Drug Administration — FDA), и Европейским агентством лекарственных средств (European Medicines Agency — EMA) разрешен к применению один потенциатор — ивакафтор, который уже с 2012 г. используется для монотерапии пациентов с определенными типами патологических вариантов (мутаций), список которых постоянно обновляется в официальной инструкции, а также три корректора. Последние применяют вместе с потенциатором в составе трех комбинированных препаратов: ивакафтор + лумакафтор, ивакафтор + тезакафтор и ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор. В России к настоящему времени зарегистрировано два комбинированных препарата: ивакафтор + лумакафтор (Оркамби^♠) и тройной препарат ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор (Трикафта^♠). Комбинированный препарат Оркамби^♠ показан для лечения МВ у пациентов в возрасте 2 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR. В РФ препарат Трикафта^♠ показан для лечения МВ у пациентов в возрасте 6 лет и старше, имеющих, по крайней мере, одну мутацию F508del в гене CFTR или мутацию в гене CFTR, которая отвечает на терапию на основании данных in vitro. В 2023 г. препарат Трикафта^♠ был одобрен в США для детей от 2 лет. Как отечественный, так и зарубежный опыт по клинической эффективности и безопасности препаратов накапливается. Уже показано, что тройная комбинированная терапия препаратом Трикафта^♠ обладает большей эффективностью, чем терапия с использованием двух модуляторов. Появились сообщения о сохранении функции поджелудочной железы у младенцев с МВ, получавших ивакафтор или тройной препарат внутриутробно, так как были рождены от матерей, находившихся на терапии этими препаратами во время беременности. Данные наблюдения показывают, что некоторые органные проявления можно предотвратить или спасти, начав антенатальную терапию высокоэффективными модуляторами. Средняя ожидаемая (расчетная) продолжительность жизни пациентов с МВ при применении препарата Трикафта^♠ в Великобритании превысила 70-летний рубеж.

В настоящее время рекомендуется пользоваться ссылкой на сайте фирмы-производителя модуляторов CFTR (https://www.trikaftahcp.com/), введя возраст и генетическую информацию, чтобы определить, какой из четырех препаратов может подойти пациенту с МВ (https://www.vertextreatments.com/).

Разрабатываемые методы терапии

Терапия модуляторами CFTR достигла огромного успеха, однако может быть применена не для всех пациентов с МВ. В настоящее время ведутся активные работы по использованию антисмысловых олигонуклеотидов, мессенджерных РНК, а также разрабатывается терапия на основе нуклеиновых кислот и альтернативные модуляторы ионных каналов, которые потенциально могут принести пользу всем пациентам с МВ независимо от дефекта CFTR.

Генное редактирование и заместительная терапия могут быть направлены на борьбу с дефицитом CFTR путем его доставки в легкие через трахеобронхиальное дерево. Предварительные данные, полученные в ходе исследований аденоассоциированного вирусного вектора, свидетельствуют о большей экспрессии CFTR в нижних дыхательных путях при использовании этого подхода, чем при использовании предыдущих подходов в исследованиях ранней фазы.

Таким образом, ранняя диагностика и своевременное начало лечения современными лекарственными препаратами, включая модуляторы CFTR, дальнейшее расширение сети региональных центров МВ (и детских, и взрослых) с обеспечением их современным диагностическим и лечебно-реабилитационным оборудованием, использование стационарозамещающих технологий (дневной стационар и лечение на дому), активное диспансерное наблюдение за больными должны привести к значительному улучшению качества жизни российских пациентов, а также значительно увеличить ее продолжительность.

J80–J84. Другие респираторные болезни, поражающие главным образом интерстициальную ткань.

J.84.1. Другие интерстициальные болезни легких с упоминанием фиброза.

J84.8. Другие уточненные интерстициальные болезни легких.

ИБЛ — диффузные инфильтративные заболевания легких, первично поражающие альвеолы и периальвеолярные ткани с нарушением газообмена, рестрикцией легких и их диффузной инфильтрацией по данным радиологических исследований. ИБЛ поражают в основном дистальные воздухоносные пространства и интерстиций, поэтому более точен термин «инфильтративные заболевания легких». ИБЛ — большая и разнообразная группа заболеваний, насчитывающая около 150 нозологических единиц. Подавляющее большинство из них встречается редко. Однако врачу необходимо знать основные проявления ИБЛ и учитывать вероятность этих заболеваний в дифференциальной диагностике. Обычно в дебюте интерстициальные пневмонии рассматривают как банальные воспаления легких, затем ошибочный диагноз трансформируется в заключение о наличии так называемой хронической пневмонии, БА. Больные длительно не получают адекватного лечения.

Спектр этой группы заболеваний, их течение, исходы и гистологическая картина у детей отличаются от таковых у взрослых. Так, идиопатический фиброз легких (криптогенный фиброзирующий альвеолит), наиболее частый вариант ИБЛ у взрослых, в своих классических проявлениях у детей неизвестен. Банальная интерстициальная пневмония характерна для взрослых, но редко встречается у детей. Десквамативная интерстициальная пневмония у взрослых хорошо поддается терапии глюкокортикоидами, но плохо отвечает на указанные препараты у детей, особенно младшего возраста.

У взрослых этиологический фактор ИБЛ в каждом конкретном случае расшифровать, как правило, не удается, видимо, из- за длительного латентного периода между временем действия причинного фактора и манифестацией болезни. У детей в большинстве случаев причина болезни и сама болезнь тесно сопряжены по времени, поэтому причина ИБЛ нередко поддается анамнестическому описанию. Внешние факторы реализуются на основе генетических особенностей: дисплазия ацинусов, альвеол, мутация в гене протеинов сурфактанта, гиперплазия нейроэндокринных клеток, фактора роста фибробластов, гипоплазия легкого, хронические заболевания легких на фоне хромосомных аномалий и пороков сердца и др.

ИБЛ у детей — не одно заболевание, но патофизиологические механизмы едины и заключаются в ремоделировании дистальных воздухоносных путей с нарушением газообмена. Первым этапом бывает персистирующее воспаление, которое завершается атипичным выздоровлением с фиброзом. Большинство патофизиологических и патологоанатомических описаний ИБЛ строится на исследованиях взрослых и экспериментальных работах на животных. У детей патологический процесс происходит в развивающемся легком, что существенно усугубляет исходы.

ИБЛ у детей могут быть:

Более чем у 1/3 пациентов причины ИБЛ остаются неизвестными.

Интерстициальные болезни легких с известной причиной

Интерстициальные болезни легких неизвестной этиологии

Интерстициальные болезни легких при системных заболеваниях

Заболевания с наличием клинической симптоматики интерстициальной болезни легких

В качестве детских вариантов ИБЛ рассматривают дисплазию ацинусов, врожденную альвеолярную дисплазию, альвеолярно-капиллярную дисплазию с нарушением венозного оттока, ХЗЛ у недоношенных и доношенных новорожденных, вторичную гипоплазию легких, хромосомные аномалии (в том числе трисомию 21), мутацию протеинов В- или С-сурфактанта, мутации АВСА3 или TTF-1, гиперплазию нейроэндокринных клеток, легочный микролитиаз.

Редкость ИБЛ у детей, патофизиологические, гистохимические и иммунные отличия от взрослых затрудняют создание единой классификации и общепринятых схем лечения.

Распространенность ИБЛ среди иммунокомпетентных детей составляет 1–3 на 100 000 детского населения, в то время как у взрослых — 60–80 на 100 000. С учетом сложностей диагностики, недостаточного знания большинством врачей этой проблемы, отсутствия единого регистра распространенность ИБЛ может оказаться выше. Около 10–16% всех случаев ИБЛ — семейные.

В большинстве случаев ИБЛ возникают у детей младшего возраста, но манифестируют в школьном или даже подростковом возрасте. Сначала непосредственно аденовирусы, органические поллютанты внешней среды, токсические субстанции (чистый кислород, цитостатики) или косвенно (иммунные механизмы, свободные радикалы) поражают эпителий альвеол, базальную мембрану и эндотелий капилляров. Продемонстрировано ведущее патогенетическое значение апоптоза альвеолярного эпителия. В интерстиций и просвет альвеол, богатые прокоагулянтами, пропотевает жидкая часть крови, образуются микротромбы, формирующие примитивный матрикс, содержащий фибронектин. Одновременно с жидкой частью крови в альвеолы и периальвеолярное пространство проникают клетки воспаления и иммунокомпетентные клетки, развивается альвеолит. В зависимости от типа и стадии воспаления доминируют различные клетки: нейтрофилы (фиброзирующий альвеолит), Т-лимфоциты (саркоидоз) или эозинофильные гранулоциты (хроническая эозинофильная пневмония). Происходит переключение иммунного ответа на Th2-клетки, они включаются в развитие гуморального ответа, помогая В-клеткам в переключении классов Ig и увеличивая синтез IgG и IgE. Th2-клетки способствуют депонированию компонентов матрикса. Если процесс не удается купировать, альвеолит переходит в фиброз. Формируется сетчатое (сотовое) легкое. Фиброз развивается за счет активации фибробластов. В норме фибробласты окружают альвеолы и дистальные воздухоносные пути. Белки пропотевшей плазмы и растворимые медиаторы активируют фибробласты, они начинают мигрировать в матрикс, пролиферируют и активно синтезируют коллаген. Фибробласты в большом количестве образуют такие протеазы, как урокиназа и коллагеназа, разрушающие матрикс, и ингибиторы тканевых металлопротеиназ. Синтез ИЛ-6, ИЛ-8, фактора роста кератиноцитов активируют клетки воспаления, эндотелиоцитов и пневмоцитов типа II. Многие ИБЛ запускаются инфекцией или реакцией гиперчувствительности. В бронхоальвеолярной лаважной жидкости превалируют нейтрофилы и лимфоциты, присутствуют эозинофилы и мастоциты. При десквамативной интерстициальной пневмонии воздухоносные пути заполнены активированными макрофагами. Клетки воспаления синтезируют ИЛ-1 и трансформирующий фактор роста-β — сильные активаторы обусловленного фибробластами ремоделирования.

Воспаление играет важную, но не центральную роль в ремоделировании и фиброзе. Пневмонит при реакции гиперчувствительности далеко не всегда переходит в фиброз. Ремоделирование и фиброз могут развиваться без воспаления. Большое значение в развитии ИБЛ имеют факторы ангиогенеза, миграция и пролиферация пневмоцитов типа II. Фиброз ответствен за летальные исходы при ИБЛ. Фиброз приводит к гипоксемии, она — к ремоделированию сосудов. Последнее ведет к формированию ЛС. Усиленный расход энергии, затрачиваемой на дыхание, усугубляет кахектический эффект медиаторов воспаления.

Клиническая картина варьирует в зависимости от возраста. Ведущий клинический признак — одышка, обнаруживаемая на момент диагностики более чем у 75% больных, у детей младшего возраста — чаще. У детей грудного возраста ДН проявляется отказом от еды, обильным потоотделением во время еды. У старших детей снижается толерантность к физической нагрузке. Так же часто, как и одышка, возникает сухой (непродуктивный) кашель. Почти у половины детей прослушивают свистящие хрипы. В результате постоянного недоедания и большого расхода энергии на неэффективное дыхание снижаются темпы роста ребенка, появляются признаки дистрофии. Дети школьного возраста могут жаловаться на боли в груди. В случаях инфекционного или иммунного генеза ИБЛ возможно повышение температуры тела. Кровохарканье — признак легочного васкулита или геморрагического синдрома. Регистрируют задержку физического развития, у детей раннего и младшего возраста — и затруднения приема пищи (повышенная потливость, быстрая утомляемость). Аускультативная картина может быть не изменена, в других случаях прослушиваются сухие хрипы. Часто обнаруживают акцент II тона над легочной артерией, гипертрофию ПЖ и другие признаки ЛГ. У 80–95% детей выявляют гипоксемию (S_aO₂ <90%). На поздних стадиях появляется цианоз.

Параклинические методы исследования используют как для исключения более частых состояний, протекающих с интерстициальными изменениями в легких, так и собственно для диагностики ИБЛ.

Лабораторная диагностика. Анемия и ретикулоцитоз развиваются при легочном геморрагическом синдроме, полицитемия — при хронической гипоксии. Эозинофилия свидетельствует о возможной паразитарной инвазии, реакции гиперчувствительности или эозинофильном синдроме.

Анализ мочи помогает выявить сопутствующий гломерулонефрит при легочно-ренальном синдроме. Скрытую кровь в стуле обнаруживают при идиопатическом легочном гемосидерозе или воспалительных заболеваниях толстой кишки.

Для оценки выраженности воспаления необходимо определение скорости оседания эритроцитов, уровня С-реактивного белка (СРБ). Исключение первичных ИД строится на определении количества нейтрофилов, общей концентрации Ig и подкласса IgG, комплемента и его фракций, антител к антигенам декретированных вакцин и наличия или отсутствия кожной анергии. Наряду с этим исключают возможность диффузных болезней соединительной ткани или аутоиммунной этиологии ИБЛ. Положительная реакция на сывороточный преципитин типична для пневмонита по типу реакции гиперчувствительности. При подозрении на лимфоцитарную интерстициальную пневмонию, пневмоцистную пневмонию или диссеминированный гистоплазмоз необходимо исключить ВИЧ-инфекцию. Для исключения саркоидоза необходимо определить концентрацию ангиотензин-превращающего фермента, содержание которого повышено при болезни Бенье– Бека–Шауманна. Потовая проба и генный анализ позволяют отказаться от вероятного диагноза МВ. При необходимости приходится исключать присутствие респираторных вирусов или выполнять серологические пробы на наличие грибковых антигенов. Для интерстициальной пневмонии характерно повышение уровня ЛДГ, которую выделяют клетки воспаления.

Инструментальные методы

Радиологические исследования — одни из определяющих диагноз ИБЛ. В качестве первого шага необходимо УЗИ сердца. Следует добиться визуализации всех четырех легочных вен, так как нарушение венозного возврата может проявляться ДН и, по данным рентгеновских исследований, интерстициальной инфильтрацией. ЛГ, свойственную ИБЛ, регистрируют по расширению ствола легочной артерии, траектории движения ее клапана, градиенту давления, скорости и длительности фазы эжекции ПЖ, нарушению соотношения длительности фаз преэжекции и эжекции. Возможны гипертрофия миокарда ПЖ и регургитация через правое атриовентрикулярное отверстие.

Результаты рентгеновских исследований не всегда однозначны. Рентгенограмма органов грудной клетки в прямой проекции может оказаться совершенно нормальной (до 10% больных) при наличии явных клинических признаков заболевания или выявить достаточно грубые изменения у бессимптомных больных. Однако в целом рентгеновская картина ИБЛ характеризуется симптомом «мутного стекла» («молочного стакана»), интерстициальной, нодулярной или ретикулонодулярной инфильтрацией, фиброзом и ячеистым (сотовым) легким (рис. 7-1). Симптом «мутного стекла» характеризует активный альвеолит, ячеистое легкое — конечный этап фиброза. В 30–50% случаев присутствует сочетание нескольких рентгеновских признаков. Обычно это нодулярная (альвеолярная) и ретикулонодулярная инфильтрация в сочетании с участками гипервентиляции.

КТ позволяет выявить изменения, свойственные ИБЛ, их распространенность. Методом КТ локализуют зоны для биопсии, хотя специфические КТ-признаки поражения легких при ИБЛ не всегда высокоинформативны для диагностики отдельных типов ИБЛ. Тем не менее симптом «мутного стекла» сопровождает инфильтративные ИБЛ (десквамативную, лимфоцитарную интерстициальную пневмонию, пневмонит с реакцией гиперчувствительности). Очаги повышенной прозрачности с бронхоэктазами или без них свойственны облитерирующему бронхиту или бронхоцентрическому гранулематозу. Утолщение септ дает повод думать о лимфангиоматозе или капиллярном гемангиоматозе. Плотные очаги в легких встречаются при аспирации, облитерирующем бронхиолите с организующейся пневмонией или васкулитах. Тонкостенные гетерогенные кисты, чередующиеся с мелкими узелками, очень типичны для гистиоцитоза Лангерханса.

Сцинтиграфия проводится с галлием-67 (⁶⁷Ga). Изотоп накапливается в очагах воспаления. Данное исследование целесообразно для определения очагов активного воспаления и динамического наблюдения. Однако при интерстициальном фиброзе взрослых результаты сцинтиграфии никак не коррелируют с активностью воспаления или ответом пациента на лечение.

Оксиметрия. На ранних этапах развития ИБЛ уровень S_aO₂ в покое может быть в пределах нормы, но резко снижается во сне или при физической нагрузке. В последующем определяется снижение уровня оксигемоглобина, что отражает вентиляционно-перфузионные нарушения, развивающиеся вследствие ремоделирования дистальных воздухопроводящих путей. В большинстве случаев ИБЛ у детей выявляют на стадии гипоксемии. У детей определяющим предиктором плохого прогноза бывает ЛГ, значительно опережающая по своей информативности уровень десатурации. Как отражение ДН регистрируют респираторный алкалоз.

Функциональные пробы легких. У подростков и детей, чей возраст позволяет провести спирометрию и плетизмографию, снижены комплаенс респираторной системы, тотальная жизненная емкость легких и ФЖЕЛ, ОФВ₁, а также индекс ОФВ₁/ФЖЕЛ, что отражает рестриктивный характер патологии. Указанные показатели используют у детей для мониторинга эффективности терапии (рис. 7-2).

Диффузионная способность, определяемая по СО, снижена. При легочном геморрагическом синдроме показатель диффузионной способности может быть повышен из-за аффинности внесосудистого гемоглобина к СО.

Пробы с физической нагрузкой выявляют снижение сатурации оксигемоглобина даже при нормальных величинах в покое. Пробы с физической нагрузкой целесообразно выполнять в динамике для контроля течения болезни.

Прочие исследования. Мониторирование pH пищевода целесообразно для исключения ГЭРБ, предрасполагающей к аспирации и воспалению.

На электрокардиограмме обнаруживают признаки ЛС, прежде всего отклонение электрической оси сердца вправо и гипертрофию правых отделов сердца.

В случаях ЛГ с гемофтизом без наличия влажных хрипов в легких необходимо выполнить катетеризацию сердца, которая позволяет диагностировать веноокклюзионную болезнь легких.

Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем — важный этап диагностики ИБЛ, включая инфекционные состояния, альвеолярный протеиноз, аспирационный синдром. Лаважную жидкость необходимо направить для определения характера и количества клеток, исследования на грибы, бактерии (в том числе микобактерии), вирусы, цитологический анализ (в том числе с окраской гематоксилином для выявления перегруженных липидами макрофагов).

По результатам цитологического исследования возможно обнаружение гистиоцитоза. Бронхоальвеолярный лаваж должен предшествовать биопсии легкого.

Гистологические исследования биоптата легкого — единственная возможность диагностики и дифференциальной диагностики тех форм ИБЛ, которые невозможно диагностировать неинвазивными методиками. Большинство классификаций ИБЛ основаны на патогистологических находках. Открытая биопсия позволяет получить оптимальный объем тканей из наиболее измененного участка легкого. Место взятия биоптата предварительно уточняют с помощью КТ высокого разрешения. Торакоскопическая биопсия по сравнению с открытой сокращает длительность оперативного вмешательства и пребывания в стационаре, не сказываясь при этом на качестве диагностики. Решение о выборе открытой или торакоскопической биопсии следует принимать коллегиально.

Трансбронхиальную биопсию применяют в основном у подростков и взрослых. Малый диаметр педиатрического фибробронхоскопа не всегда позволяет провести сквозь него биопсийные щипцы. Объем ткани, полученной при трансбронхиальной биопсии, меньше, чем при открытой или торакоскопической, поэтому приходится брать большее количество биоптатов.

Вне зависимости от метода забора биоптата образцы тканей исследуют на наличие бактерий, грибов, направляют на гистологическое исследование (включая и специальные окраски), электронную микроскопию, иммунофлюоресцентный анализ. Гистологическое исследование с помощью рутинной окраски гематоксилин-эозином — стандарт для диагностики и классификации ИБЛ, позволяет выявить возможную причину болезни или иное системное заболевание.

Возможны градации по следующим пунктам:

Пункт 5 данной шкалы указывает на 62% вероятность летального исхода в ближайшие 60 мес. При соответствии пациента пункту 2 вероятность выживания составляет 76%. Каждый следующий пункт означает повышение риска смерти на 140% по сравнению с предыдущим.

Прогноз отягощают начало ИБЛ в возрасте до 1 года (риск смерти >90%, обычно это десквамативная интерстициальная пневмония), наличие в семье интерстициального легочного фиброза, гистологические признаки десквамативной интерстициальной пневмонии или легочного васкулита.

Интерстициальная пневмония

Интерстициальная пневмония — криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатический фиброз легких. По гистологическим находкам, цитологическим характеристикам бронхоальвеолярной лаважной жидкости и ответу на глюкокортикоидную терапию выделяют две формы этого состояния: банальную и десквамативную интерстициальную пневмонию.

Эти формы различаются по превалированию фибротических процессов и десквамативным или клеточным реакциям. Нельзя исключить, что обсуждаемые формы — этапы одного и того же процесса. Десквамативный или клеточный тип отражает острую раннюю стадию, а обычная (банальная) интерстициальная пневмония соответствует хроническому течению или поздней стадии интерстициальной пневмонии с преобладанием склеротических процессов или фиброзирующему альвеолиту.

Причина интерстициальной пневмонии обычно остается невыясненной. Около 30–33% всех пациентов с интерстициальной пневмонией или фиброзирующим альвеолитом страдают болезнями соединительной ткани с аутоиммунным компонентом и васкулитами. Гистологически у всех больных интерстициальной пневмонией обнаруживают интерстициальные инфильтраты, состоящие из плазматических клеток, гистиоцитов, эозинофилов и лимфоцитов, гиперплазию пневмоцитов II типа; в альвеолах — нейтрофилы, альвеолярные макрофаги и мононуклеары. При иммуногистологии отмечают отложение Ig и компонентов комплемента. В промывных бронхоальвеолярных водах превалируют нейтрофилы. Микроскопическая архитектоника легких изменена мало, что отличает десквамативную интерстициальную пневмонию от фиброза легких и банальной интерстициальной пневмонии. Хроническое течение проявляется выходом фибробластов в альвеолярный экссудат, формированием коллагеновых волокон, образованием сотового (ячеистого) легкого. Наличие скоплений пролиферирующих фибробластов свидетельствует о плохом прогнозе.

Сотовое легкое характеризуется образованием кистовидных одно- или многокамерных просветлений диаметром несколько миллиметров на фоне уплотненных легких.

В клинической картине на первое место выходит одышка (95%), сначала при нагрузке. Дыхание поверхностное и быстрое. Одышка вскоре появляется в покое. Глубокий вдох сопровождается иногда остановкой дыхания. На втором месте по выраженности признака и частоте стоит непродуктивный кашель. Иногда он сопровождается периодическим повышением температуры тела. Появляются общая разбитость, артралгии, снижение массы тела. Перкуторно выявляют высокое стояние границ легких, что служит достоверным признаком пневмосклероза (фиброза) — синдрома малого легкого. При аускультации дыхательные шумы прослушиваются хорошо, на высоте глубокого вдоха слышны крепитация и нежные мелкопузырчатые хрипы. Цианоз, деформация пальцев по типу барабанных палочек, признаки перегрузки правых отделов сердца и ЛС с правожелудочковой недостаточностью — этапы развития клинической картины пневмофиброза. В острой стадии криптогенного фиброзирующего альвеолита или идиопатического фиброза легких умеренно повышается скорость оседания эритроцитов, возможен лейкоцитоз. У 50% пациентов с фиброзирующим альвеолитом обнаруживают антинуклеарные антитела, у 12% — антимитохондриальные, у 8% — антитела к гладкой мускулатуре. У 30% присутствует ревматоидный фактор. Обнаруживают гаммаглобулинемию, иногда криоглобулины.

При функциональных исследованиях на ранних этапах выявляют снижение диффузионной способности легких, в покое газовый состав крови не изменен. При нагрузке парциальное давление углекислого газа снижается, что служит чувствительным показателем интерстициального процесса. Позднее снижаются жизненная и секундная емкости легких (индекс Тифно остается в пределах нормы), возникают рестрикция, гипокапния и гипоксемия. При рентгеновских исследованиях в острую фазу болезни отмечают общую замутненность легочного фона (симптом «молочного стакана») и сетчатые инфильтраты, распространяющиеся дельтовидно диффузно по всем легким от ворот к базальным отделам. Реберно-диафрагмальный угол остается неизмененным. В последующем появляются диффузная сетчато-очаговая инфильтрация и тяжистость легочного рисунка, корни широкие (ЛГ), верхушки легких длительное время остаются свободными. Выявляют картину сотового легкого. Диафрагма стоит высоко. На поздних стадиях за счет неравномерного склероза нарушается симметричность, возможно перетягивание трахеи в сторону от срединной линии.

Диагностика интерстициальной пневмонии основана и на данных клинико-рентгенологического исследования, но в основном — на цитологическом анализе промывных вод бронхов и результатах биопсии. Постановка диагноза вызывает большие трудности, когда острый период остался в прошлом, а клиническую картину определяет пневмофиброз. Иногда невозможно определить первичное состояние, приведшее к пневмосклерозу, поэтому об этиологии 45–55% всех его случаев практически неизвестно.

При дифференциальной диагностике интерстициальной пневмонии на первом плане стоят вирусные пневмонии, туберкулез, грибковые инфекции и пневмоцистная пневмония. Необходимо помнить о возможности диффузного роста злокачественного образования (альвеолярно-клеточный рак, карциноматозный лимфангиоз, лейкозы, лимфомы).

Количество медикаментов, приводящих к пневмофиброзу, велико. Это вдыхание высокопроцентных кислородных смесей, прием цитостатиков (действующих в ряде случаев не непосредственно, а позволяющих активизироваться оппортунистической инфекции), нитрофурантоина, салазопиридазина^℘, ганглиоблокаторов, дифенилгидантоинов, амиодарона, препаратов золота. Если повреждающий эффект кислорода и цитостатиков дозозависим, то прием фурадониновых препаратов запускает иммунный механизм.

Десквамативная интерстициальная пневмония — хроническое воспаление легких с инфильтрацией мононуклеарами. Поражает обычно курильщиков в возрасте 30–40 лет. Однако существует мнение, что в этих случаях первые признаки заболевания появляются в детстве, даже при рождении, а манифестная клиническая картина провоцируется курением и проявляется значительно позже.

У взрослых десквамативная интерстициальная пневмония хорошо отвечает на лечение преднизолоном. Прогноз данного заболевания у взрослых хороший. Однако у детей заболевание обнаруживают уже на первом году жизни. Считают, что смертность от него выше, чем при других ИБЛ.

В противоположность банальной интерстициальной пневмонии процесс при десквамативной интерстициальной пневмонии более диффузный. Инфильтрация интерстиция эозинофилами, лимфоцитами, плазматическими клетками выражена значительно меньше. Альвеолы выстланы гиперплазированными пневмоцитами II типа. Наиболее важное отличие десквамативной интерстициальной пневмонии от банальной интерстициальной — множество макрофагов в дистальных воздухоносных путях. Макрофаги инициируют и поддерживают процесс за счет ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли, моноцитарного хемотаксического пептида.

Клинически больных беспокоят одышка и сухой кашель. Рентге-нологическая картина у 10–20% больных остается нормальной, а при КТ высокого разрешения обнаруживают субплевральные очаги уплотнения и типичный феномен «мутного стекла».

Синдром Хаммана–Рича — острая интерстициальная пневмония с быстро развивающимся интерстициальным фиброзом легких. Пытаются проводить аналогии с ретроперитонеальным фиброзом Ормонда и системной склеродермией. Обычно заболевание обнаруживают у ранее здоровых людей. Средний возраст заболевших — 50 лет. У детей встречается очень редко. За свою 40-летнюю практику мы (Делягин В.М. и др.) наблюдали данный синдром всего у четырех детей. Развивается остро, появляются и быстро прогрессируют одышка, цианоз, кровохарканье. Физикальные данные в легких скудные. Рентгенологически обнаруживают сетчатость рисунка, милиарные и более крупные диффузно расположенные очаги. Поскольку биопсию проводят значительно позже дебюта болезни, острую экссудативную фазу практически никогда не выявляют. Фаза организации (фиброзирования) выражается утолщением межальвеолярных перегородок за счет отека и инфильтрации клетками воспаления, пролиферации фибробластов, гиалиновых мембран. В мелких артериях появляются тромбы. За счет развития соединительной ткани легкие настолько тяжелые, что тонут в воде. Большинство пациентов умирают в ближайшие полгода после манифестации клинической картины.

Облитерирующий бронхиолит с организующейся интерстициальной пневмонией описан всего 35 лет назад. В определенной мере причисление его к ИБЛ условно. Первоначальный процесс развивается в просвете дистальных воздухопроводящих путей. Клинически и рентгенологически отличить это заболевание от ИБЛ крайне сложно. Гистологически обнаруживают участки гранулематозных тканей в воздухопроводящих путях и альвеолярных ходах с воспалением (первоначально — макрофагальным) в окружающих альвеолах. Миофибробласты в коллагеновой строме прорастают в прилежащие воздухоносные пути. Паренхима легкого страдает мало (рис. 7-3).

Облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией развивается после вирусной инфекции, его связывают с онкологическими заболеваниями. Хорошо отвечает на глюкокортикоидную терапию. Основные признаки — кашель, мокрота, одышка, деформация пальцев по типу барабанных палочек. Обструктивный компонент, несмотря на поражение бронхиол, выражен мало. Преобладает рестрикция со сниженной диффузионной способностью легких. Процесс хронический, острое течение нехарактерно. Рентгенологически, наряду с признаками интерстициальной пневмонии, определяют преимущественно в нижних долях двусторонние пятнистые инфильтраты со склонностью к слиянию, центролобулярные узелки диаметром 5–10 мм, окружающие мелкие сосуды (см. рис. 7-4).

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония — относительно благоприятная пролиферация лимфоцитов и плазмоцитов в интерстиции и альвеолярном пространстве. Развивается преимущественно у детей. У 3/4 больных зарегистрирована гипогаммаглобулинемия.

В интерстиции обнаруживают инфильтраты из лимфоцитов, плазматических клеток, центры размножения, многоядерные гигантские клетки без казеозных гранулем. Инфильтраты составлены из поликлональных Т- и В-лимфоцитов, что отличает инфильтраты от моноклональных лимфом. Инфильтраты формируются вокруг сосудов и бронхов, хотя чаще — в межальвеолярных перегородках.

Клинически заболевание дебютирует с кашля и одышки. Возможны повышение температуры тела, снижение массы тела, артралгии, плеврит. Для детей характерны лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, увеличение околоушных слюнных желез, сухие свистящие хрипы (для взрослых типичны влажные хрипы). Симптоматика во многом зависит от основного заболевания.

У остальных выявляют синдром Шегрена, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, тиреоидит Хасимото. Встречается у 30–75% детей со СПИДом, но только у 3% взрослых, больных ВИЧ-инфекцией. Если не ассоциируется с ВИЧ- инфекцией, то чаще встречается у женщин.

Для детей типично увеличение активности ЛДГ, в 50% случаев — на фоне присоединения пневмоцистной пневмонии.

Рентгенологически (рис. 7-5) на фоне общей замутненности легочного фона (симптома «молочного стекла») выявляют плохо ограниченные центролобулярные (100%) и субплевральные (90%) узелки, усиление бронхососудистого рисунка (85%), утолщение междолевых перегородок, кистозные полости в легких, увеличение лимфатических узлов. Реже отмечают эмфизему, бронхоэктазы, сотовое легкое, утолщение плевры. Диффузионная способность снижена. Возможна тяжелая гипоксемия. В бронхоальвеолярной лаважной жидкости находят большое количество лимфоцитов.

Возможные исходы лимфоцитарной интерстициальной пневмонии: спонтанное разрешение, разрешение после назначения глюкокортикоидов и/или иммуносупрессантов, трансформация в лимфому, пневмофиброз.

Лечение первичных заболеваний паренхимы легких

Питание. В специальной диете нет необходимости. Необходимо достаточное калоражное обеспечение, так как сниженный комплаенс легких с усиленной работой дыхательной мускулатуры требует повышенного притока энергии. Дети старшего возраста обычно способны есть самостоятельно. Детям раннего возраста может понадобиться введение транспилорического зонда.

Физическая активность лимитируется степенью одышки. Для объективной оценки работоспособности ребенка необходимо определить уровень S_aO₂ в период пробы с дозированной физической нагрузкой.

Принципы ведения пациента

С момента постановки диагноза лечащий врач должен работать в контакте с трансплантологом: ошибка в определении сроков трансплантации ведет к гибели больного. При необходимости биопсии легкого ее предварительно согласовывают с патогистологом, знакомым с проблемой ИБЛ у детей. Все новые назначения, особенно цитостатиков и глюкокортикоидов, начинают в условиях стационара. В условиях амбулаторных визитов следует оценивать физический и психоэмоциональный статус пациента, результаты физикального обследования, S_aO₂, наличие возможных осложнений и побочных действий препаратов, функциональные пробы легких, данные ЭхоКГ (вероятность ЛГ). Суперинфекция может быть угрожающим жизни состоянием у ребенка, получающего иммуносупрессивную терапию. Токсический эффект препаратов существенно сказывается на показателях смертности.

Наиболее типичные ошибки — поздняя диагностика сопутствующих состояний, поздняя диагностика ЛС, нераспознанные токсические эффекты терапии.

Причинами смерти чаще всего бывают ДН и ЛС с правожелудочковой недостаточностью. Прогноз отягощают начало ИБЛ в возрасте до 1 года (риск смерти — 90%, обычно это десквамативная интерстициальная пневмония), наличие в семье интерстициального легочного фиброза, гистологические признаки десквамативной интерстициальной пневмонии или легочного васкулита.

Медикаментозная терапия

Если ИБЛ вторична по отношению к какому-либо процессу, необходимо лечение первичного состояния.

В случае признаков гиперреактивности бронхов возможно назначение бронходилататоров и/или ИГК, но эти препараты не влияют на течение ИБЛ. Оксигенотерапия, особенно длительная или во время сна, может снизить риск ЛГ и формирования ЛС.

В лечении ИБЛ используют многие препараты. В конце 1990-х гг. интенсивно прорабатывали возможность лечения ИБЛ хлорохином и гидроксихлорохином. Препараты способны ингибировать хемотаксис эозинофилов, движение нейтрофилов, угнетать комплементозависимую реакцию «антиген–антитело», снижать секрецию фактора некроза опухоли-α макрофагами и тем самым уменьшать презентацию антигенов. Однако результаты клинических исследований противоречивы. Применяют антиоксиданты, ингибиторы синтеза коллагена (пеницилламин), антифибротические агенты (колхицин), стероиды, цитотоксические агенты и иммуносупрессанты, ингибиторы цитокинов. Известны сообщения o применении каптоприла у взрослых. Определенного мнения о причинах положительного эффекта терапии этим препаратом нет. Высказывают версию о благоприятном действии свободных тиоловых групп, содержащихся в препарате, и об антиапоптозном действии каптоприла.

Шире всего используют глюкокортикоиды, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид. Следует отметить, что указанные препараты сами по себе способны вызвать медикаментозно индуцированные поражения легких.

Глюкокортикоиды. Преднизолон и метилпреднизолон подавляют миграцию полиморфноядерных лейкоцитов, снижают экссудацию, дают разнообразные метаболические эффекты. Преднизолон назначают в дозе 2–3 мг/кг в сутки (но ≤60– 80 мг/сут) в течение 8–12 нед с дальнейшим постепенным снижением под контролем клинической картины и функциональных легочных проб. Рецидив болезни требует возврата к максимальной дозе. Метилпреднизолон назначают по принципу пульс-терапии — 10–30 мг/кг в сутки внутривенно в течение 3 дней. Пульс-терапия по сравнению с длительным приемом преднизолона внутрь способна улучшить показатели выживаемости и имеет меньше побочных действий.

Противопоказание к лечению глюкокортикоидами — системные инфекции. Клиренс глюкокортикоидов повышают барбитураты, фенитоин, рифампицин.

Клиренс глюкокортикоидов понижают эстрогены, кетоконазол и олеандомицин. Глюкокортикоиды повышают клиренс салицилатов, изменяют ответ на вакцины и анатоксины, вступают в конкурентное взаимодействие с дигоксином и могут вызвать дигиталисную интоксикацию, вторичную по отношению к гипокалиемии. При назначении детям иммуносупрессивных доз глюкокортикоидов противопоказано введение живых и аттенуированных вакцин.

Выраженные побочные реакции связаны с длительным приемом глюкокортикоидов. Это нарушения водно- электролитного баланса, артериальная гипертензия, остеопороз, стероидная миопатия, желудочно-кишечные кровотечения, гиперкоагуляция, неврологические нарушения, катаракты, подавление активности коры надпочечников и замедление роста у детей. Резко возрастает риск диссеминации инфекции (особенно ветряной оспы, кори), нивелирования симптомов некоторых других серьезных инфекционных заболеваний. Резкая отмена глюкокортикоидов способна привести к адреналовому кризу.

Азатиоприн. Антагонист обмена пуринов, ингибирует синтез ДНК, РНК, белков, снижает пролиферацию иммунокомпетентных клеток. Назначают первоначально в дозе 1 мг/кг в сутки в течение 6–8 нед. Затем на протяжении 4 нед дозу повышают на 0,5 мг/кг в сутки до достижения клинического эффекта или до дозы 2,5 мг/кг в сутки. Противопоказания — повышенная чувствительность к препарату и/или низкий уровень сывороточной тиопуринметилтрансферазы. Азатиоприн снижает эффект антикоагулянтов, циклоспорина и нейроблокаторов. Азатиоприн ингибируется аллопуринолом, при этом реально действующая доза азатиоприна снижается до 67–75% получаемой пациентом. Одновременное назначение сульфаниламидов пролонгированного действия или блокаторов ангиотензин- превращающего фермента может привести к резко выраженной лейкопении. Основные побочные действия — лейкопения, тошнота, рвота, гепатотоксичность. Необходима максимальная осторожность при назначении препарата детям с поражениями почек и печени. Для раннего предупреждения токсических эффектов необходимо мониторирование концентрации азатиоприна в крови в 1-й месяц лечения еженедельно, во 2-й и 3-й месяцы — 1 раз в 2 недели, в 4-й месяц и далее — 1 раз в месяц.

Метотрексат. Антиметаболит фолиевой кислоты, подавляет S-фазу митоза, ингибирует синтез ДНК, РНК, белков. Дозы, специфичные для лечения ИБЛ, не разработаны. Рекомендована доза, принятая в ревматологии: 10 мг/м² 1 раз в неделю, но не >15 мг/нед. Противопоказания — почечная или печеночная недостаточность, выраженная анемия, синдромы ИД. Токсичность метотрексата повышается при назначении салицилатов или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (снижение тубулярной экскреции), фенитоина, сульфаниламидов (конкурентное вытеснение метотрексата из белковых соединений), пенициллинов (снижение почечного клиренса), ретиноидов (повышение гепатотоксичности). Токсичность метотрексата повышается в условиях дефицита фолиевой кислоты. Тетрациклин и хлорамфеникол снижают абсорбцию метотрексата. Для уменьшения вероятности побочных реакций назначают фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут. Из токсических реакций известны лейкопения, мукозит, тошнота, рвота, оппортунистическая инфекция, нарушение функций печени и ее фиброз. В высоких дозах может вызвать пневмофиброз. При почечной недостаточности, асците или выпоте в плевральную полость необходимо снизить дозу метотрексата.

Циклофосфамид. Механизм действия связан с повреждением ДНК. Назначают в дозе 5–10 мг/кг внутривенно 1 раз в 2– 3 нед, не превышая общей дозы 500–1600 мг. Противопоказания — гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, активно текущий инфекционный процесс. Токсичность повышается при одновременном назначении хлорамфеникола, замедляющего его метаболизм. Тиазиды при одновременном назначении с циклофосфамидом, блокируя холинэстеразу, способны усугублять лейкопению и угнетать нервно-мышечную передачу. Из осложнений известны угнетение гемопоэза, алопеция, геморрагический цистит, нарушения фертильности.

Пеницилламин (Купренил^♠). Механизм действия достоверно неизвестен.

Назначают терапию в дозе 3 мг/кг в сутки в течение 3 мес. Суточная доза не должна превышать 250 мг. Затем дозу повышают до 6 мг/кг в сутки, но чтобы суточная доза не превышала 500 мг. Противопоказания — гиперчувствительность, почечная недостаточность, апластическая анемия в анамнезе, хроническая свинцовая интоксикация. Пеницилламин повышает эффект действия иммуносупрессантов и антималярийных препаратов, понижает действие дигоксина. Эффект пеницилламина снижается при одновременном назначении препаратов железа, цинка, золота, антацидов. Из осложнений терапии возможны перекрестная реакция гиперчувствительности с пенициллинами, гематологические и почечные реакции, дефицит железа, синдром Гудпасчера, облитерирующий бронхиолит, миастенический синдром, волчаночноподобный синдром. С целью раннего выявления возможной токсичности препарата показано определение его концентрации в крови 1 раз в 2 недели в первые 6 мес терапии и 1 раз в месяц — позже. Для снижения риска осложнений необходим постоянный прием пиридоксина в дозе 25 мг/сут.

Легкие синтезируют большое количество гормонов, которые действуют на клетки и ткани как в пределах легких, так и в других органах и системах организма. Этот широкий спектр легочных гормонов, ни один из которых не является специфичным по отношению к легким, включает:

В зависимости от гормона и точки его приложения стимуляция секреции обусловлена различными импульсами, это могут быть вдыхаемый воздух, механическое раздражение ингалированной пылью, импульсы от блуждающего или симпатических нервов, химические изменения (ацидоз) или гормональные стимулы от других органов и тканей (катехоламины). Гормоны стимулируют, ограничивают, модулируют, объединяют функции исполнительных элементов. В пределах легких они изменяют регионарный поток крови, способны вызывать либо уменьшать спазм бронхов, влиять на секрецию слизи, изменять сосудистую проходимость, сказываться на метаболизме легочных клеток, влиять на клеточную пролиферацию, стимулируя либо уменьшая ее.

В легких обнаружены гистамин, серотонин, дофамин, норадреналин, адреналин, ацетилхолин и γ-аминомасляная кислота. Большинство этих веществ действует как нейротрансмиттеры. Некоторые содержатся в синаптосомах нейронов и секреторных гранулах эндокринных клеток. Биогенные амины обнаруживают и в периферической крови здоровых людей, их концентрация увеличивается при различных патологических состояниях. В пределах легкого биогенные амины функционируют как мощные паракринные и хемокринные гормоны.

Основной источник гистамина в легких — тучные клетки. Они концентрируются около легочных кровеносных сосудов, в базальной мембране дыхательного эпителия и даже в просвете бронхов. Гистамин может давать двоякий эффект. Через Н₁-рецепторы он вызывает сокращение мускулатуры, через Н₂-рецепторы — расслабляет ее. Стимуляция Н₁-рецепторов на эндотелии ведет к релаксации за счет действия оксида азота и простациклинов. Гистамин резко меняет сосудистую проницаемость: на фоне гистамина в кровь проникают ингалированные микрочастицы, которые в норме задерживаются в дыхательных путях. Наряду с гистамином тучные клетки секретируют много других гормональных медиаторов.

Важным внутрилегочным источником некоторых биогенных аминов признаны легочные нейроэндокринные клетки (PNE).

PNE-клетки (клетки Фейертера или Кульчицкого) обычно расположены изолированно в бронхиальном эпителии людей, млекопитающих, птиц, амфибий и рептилий. Эти клетки могут формировать скопления в слизистой оболочке, преимущественно в области бифуркации, называемые нейроэпителиальными тельцами. PNE-клетки расположены на всем протяжении бронхиального дерева около базальной мембраны неповрежденного эпителия. Они локализованы в гортани, трахее, бронхах, бронхиолах, альвеолах, протоках перибронхиальных желез. Апикальная поверхность скоплений клеток обращена в просвет бронха. Нейроэпителиальные тельца обильно иннервируются афферентными волокнами блуждающего нерва.

У плода PNE обнаруживают на 8-й неделе гестации, происходят из недифференцированных клеток легочного нейродермального эпителия. В онтогенезе они очень быстро дифференцируются в нежно гранулированные нейроэндокринные клетки. Первоначально закладываются в гортани и верхней части трахеи, затем одновременно с ростом легкого распространяются центрифугально в периферические отделы. Созревание PNE-клеток одновременно с легкими имеет большой биологический смысл: именно эти мультимодальные клетки, реагирующие на самые разные раздражители, кислородочувствительны и определяют ритм и глубину дыхания, ответственны за развитие одышки.

У развивающегося плода и новорожденного PNE-клеток значительно больше, чем у взрослого. Большое количество PNE- клеток у зародыша и новорожденного играет роль в развитии легких плода и регуляции созревания легких новорожденного. PNE-клетки — часть широко распространенной в организме нейроэндокринной системы, представленной гипофизом, С-клетками щитовидной железы, островками поджелудочной железы, клетками гастроинтестинального тракта. Аналогично другим клеткам этой системы, PNE-клетки флюоресцируют при обработке парами формальдегида спонтанно или после контакта с 5-гидрокситриптофаном либо дигидроксифенилаланином (L- допой), что указывает на присутствие внутриклеточного фермента L-допадекарбоксилазы. Наряду с этим PNE-клетки содержат фермент ЦНС и периферической нервной системы — нейронспецифическую енолазу. Некоторые пептидные гормоны находятся в гранулах PNE-клеток. Возможно, наряду с их действием на смежные ткани паракринным путем биогенные амины играют роль в синтезе, хранении и секреции пептидных гормонов. PNE-клетки синтезируют биоактивные амины, пурины, триптофангидроксилазу, ацетилхолинэстеразу, везикулярный транспортер ацетилхолина, бомбезин, никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазу и др. (табл. 8-1).

При электронной микроскопии PNE-клетки имеют неправильную форму и цитоплазматические псевдоподии, касающиеся других клеток. PNE-клетки содержат округлые или овоидные секреторные гранулы, которые расположены в базальном полюсе клетки и секретируются путем экзоцитоза. PNE-клетки могут граничить с воздухом, проникая псевдоподиями между клетками базальной мембраны. Нейроэндокринные тельца выступают в просвет бронхов в виде микросферул. Ни около PNE-клеток, ни в нейроэндокринных тельцах кровеносных сосудов не обнаружено. Нейроэндокринные скопления хорошо иннервированы и отвечают на нейрокринные стимулы. Протрузия PNE-клеток в просвет бронхов и их связь с нервами предполагают сенситивную функцию нейроэндокринных клеток на местные изменения потока воздуха, наличие примесей, степень влажности, температуры, pH. PNE-клетки реагируют на гипоксию посредством О₂-чувстви-тельного протеина, связанного с О₂-чувствительным K⁺-каналом. Раздраженный рецептор запускает высвобождение аминов и других биоактивных молекул.

Большое количество PNE-клеток у плода и новорожденного свидетельствует об их значении в развитии легкого и постнатальной перестройке кровообращения. PNE-клетки высвобождают секреторные гранулы под воздействием гипоксии, гиперкапнии, окиси азота и различных лекарственных и наркотических средств (например, никотина). Некоторые из этих агентов могут влиять на PNE-клетки пренатально. PNE-клетки участвуют в патогенезе заболеваний. Гиперплазию PNE-клеток отмечают у пациентов с острыми пневмонитами, ХОБЛ, БА, детей с бронходисплазиями, у злостных курильщиков. Часто гиперплазия PNE-клеток сочетается с повышением содержания в крови одного или нескольких синтезируемых ими гормонов. Это происходит при острых раздражениях легких при пневмонитах, вдыхании продуктов горения, воздействии сигаретного дыма.

PG и другие липидные медиаторы — сильнейшие вазоактивные соединения. Физиологически активные PG и другие метаболиты арахидоновой кислоты, синтезируемые в пределах легких, включают фактор активации тромбоцитов, PG (PGE₂, PGE_2α, PGD₂), простациклины, тромбоксан, лейкотриены (LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄). Эти гормоны не депонируются в легких, но синтезируются различными легочными клетками: тучными клетками, клетками гладкой мускулатуры бронхов, фибробластами, альвеолярными макрофагами, альвеолярными клетками 2-го типа, полиморфноядерными лейкоцитами, базофилами, тромбоцитами, эндотелием. В эндотелии активно синтезируются простациклины. Они поддерживают нормальный низкий тонус сосудов легкого, противодействуют вазоконстрикции. Много метаболитов арахидоновой кислоты синтезируется циклооксигеназным путем. Липооксигеназный путь ведет к образованию лейкотриенов. По цитохром Р450-моноксигеназному (эпоксигеназному) пути образуются эпоксиэйкозатриеновые кислоты. Последние приводят к гиперполяризации калиевых каналов и, наряду с оксидом азота, служат сильнейшими вазодилататорами. Эйкозаноиды, производные монооксигеназы цитохрома Р450, регулируют транспорт ионов в эпителии, состав эндобронхиальной жидкости, степень воспаления.

Действие этих метаболитов зависит от эффекторных клеток, функционального состояния легочных клеток или тканей, присутствия или отсутствия других легочных гормонов. Их синтез стимулируется такими легочными гормонами, как серотонин, гистамин, ангиотензин II, эндотелин-1, брадикинин. Эти высокоактивные вещества выделяются при патологии легочной ткани (например, БА, отек легкого). Арахидоновая кислота и другие метаболиты фосфолипидного обмена мембран участвуют и в нормальных физиологических условиях, и в развитии легочной патологии. Фактор активации тромбоцитов — метаболит фосфолипидов клеточной мембраны, играющий важную роль при воспалительных и других заболеваниях легких (табл. 8-2).

Термин «нейропептид» подразумевает происхождение данной группы пептидов из нейронов и тесную взаимосвязь их функций с нервным механизмом. Они образуются по принципу каскадных превращений, при которых задействованы многие медиаторы и цитокины. Легочные пептидные гормоны происходят в основном из четырех источников. PNE-клетки синтезируют кальцитонин, кальцитонин-ген-связанный пептид, бомбезиноподобный пептид, холецистокинин, соматостатин, лей-энкефалин. Пептидергические нервные волокна выделяют нейропептиды: кальцитонин-ген-связанный пептид, вазоактивный интестинальный пептид (Vasoactive Intestinal Polypeptide — VIP), субстанцию Р и др. Легочные эндотелиальные клетки синтезируют ангиотензин II и эндотелин-1. В легочном кровотоке из кининогена под действием фермента калликреина образуется брадикинин. Бомбезиноподобные пептиды синтезируются в крови мононуклеарами, в альвеолах — макрофагами и моноцитами. Вполне вероятно, что и другие клетки легкого синтезируют пептидные гормоны. С возрастом уменьшается количество пептидергических нервных волокон, и в гладкой мускулатуре бронхов и бронхиол возрастает относительная концентрация VIP-содержащих нервных волокон (табл. 8-3).

Примечание. Разнонаправленность некоторых реакций, видимо, обусловлена не только дозозависимым эффектом, состоянием рецептора, взаимодействием с другими субстанциями, но и неоднородностью самого гормона или гормоноподобного вещества. К примеру, известно три различных типа эндотелина, которые кодируются тремя различными генами.

Иногда гормон синтезируется несколькими видами клеток, действует нейро-, ауто-, пара-, солино- или хемокринным путем и проявляет эффекты, характерные для его участка производства. Так, нейропептиды афферентных нервов (бомбезин, адреномедулин, амелин, субстанция Р, гастрин-рилизинг-гормон) вызывают нейрогенное воспаление с местными вазодилатацией, гиперемией, отеком, гиперсекрецией слизи, хемоаттрактацией воспалительных клеток. К примеру, бомбезиноподобный пептид при гипероксии активно стимулирует развитие БЛД у недоношенных. Назначение антител к этому пептиду смягчает клинические проявления заболевания. В других случаях бомбезиноподобный пептид бывает маркером благоприятной динамики. Так, при мелкоклеточном раке легкого пациенты с высоким уровнем гастрин- рилизинг-гормона и бомбезиноподобного пептида характеризуются большей продолжительностью жизни, чем пациенты с низким уровнем названных пептидов. VIP, подтверждая тесную связь иммунной, нервной и эндокринной систем, является и продуктом Th2-лимфоцитов, играя роль активного иммуномодулятора. Он способен в условиях in vitro и in vivo ингибировать рост мелкоклеточного рака бронхов. Эфферентные нейропептиды (VIP, галанин, пептид гистидин-метионин, активирующий питуитарную аденилатциклазу, пептид гелоспектин) действуют как бронхо- и вазодилататоры. Самое существенное значение нейропептидов заключается в их нейротропном, определяющем рост эффекте (онтогенез, репарационные процессы при повреждении клеток, опухолевый рост).

Гуморальные факторы роста и цитокины предстают как отдельная категория пептидных гормонов. В физиологическом состоянии они находятся в альвеолярных макрофагах, лейкоцитах, тучных клетках, клетках гладкой мускулатуры, клетках эпителия бронхов, альвеолоцитах 2-го типа. При патологических состояниях факторы роста и цитокины проявляют важные эффекты, которые в зависимости от обстоятельств могут быть полезными или вредными. Это зависит от присутствия других гуморальных регуляторов и количества секретируемых веществ (табл. 8-4).

Примечание. * В таблице представлена только часть цитокинов и факторов роста, образующихся в легких. Это полифункциональные соединения, участвующие как в физиологических реакциях легких, так и в развитии патологических состояний. Эффект воздействия факторов роста и цитокинов определяется их концентрацией, наличием других гуморальных агентов и общей клинической картиной.

Секреция и действие большинства легочных гормонов определяются наличием или отсутствием других гормонов. Адренокортикотропный гормон неконкурентно блокирует синтез ангиотензина-2 в легких. Брадикинин конкурентно блокирует синтез ангиотензина II. Ангиотензин II запускает синтез простациклинов, субстанция Р действует на тучные клетки, способствуя выбросу гистамина, гистамин стимулирует высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты, эндотелин-1 стимулирует выброс фактора активации тромбоцитов. Кальцитонин и кальцитонин-ген-связанный пептид блокируют бомбезин, субстанция Р увеличивает тонус бронхов. VIP препятствует вазо- и бронхоконстриктивному эффектам LTD₄.

После расправления легких спазмированные легочные сосуды новорожденного расширяются. Это стимулирует газообмен, позволяет ПЖ обеспечивать легочное кровообращение с меньшим усилием. Вазодилатация — следствие выброса внутрилегочных простациклинов. Выброс простациклина в кровь у новорожденного повышает устойчивость к гипокапнии, являющейся следствием персистенции эмбрионального типа кровообращения. В начале оксигенации у новорожденного выделяется брадикинин, который вызывает расширение сосудов легкого и помогает сокращению артериального протока. Сосуд, соединяющий легочную артерию и аорту, обеспечивает сброс крови в обход спазмированных легочных сосудов и уменьшает нагрузку на сердце. В эмбриональный период секреция PGE₂ и местный синтез простациклина эндотелием поддерживают функционирование артериального протока. Этот эффект резко уменьшается перед самым рождением ребенка, что связано с усиленной деградацией PGE₂. При воздействии атмосферного кислорода повышается секреция PGF_2α, который стимулирует закрытие артериального протока. Легочные гормоны также играют роль в послеродовом развитии легкого.

Повышенные концентрации этих гормонов влияют на симптомы, течение и исход заболеваний легких. К примеру, приступ БА связан с высвобождением гормонов, обладающих бронхоконстриктивным действием, таких как гистамин, фактор активации тромбоцитов, PGF_2α лейкотриены, тромбоксан А₂, субстанция Р, серотонин и эндотелин. Подобный профиль бронхоконстриктивных гормонов выделяется при системной анафилаксии, проявляется генерализованным бронхоспазмом и ангионевротическим отеком. Вследствие повышенной проницаемости может привести к летальному исходу. При этом состоянии выделение PGF_2α способствует высвобождению гистамина и лейкотриенов. Высвобождение простациклинов может уменьшить бронхоконстрикцию.

При местной гипоксии в каком-то участке легочной ткани кровоток в области невентилируемых альвеол должен быть резко снижен для того, чтобы улучшить перфузионно-вентиляционный баланс (ответ вазоконстрикцией на гипоксию). Местная вазоконстрикция опосредована одним и/или множеством гормонов, высвобождаемых при гипоксии: ангиотензином II, эндотелином-1, серотонином и гистамином. Избыточное выделение этих гормонов при гипоксии может принести вред. К примеру, ангиотензин II способен вызвать ультраструктурное повреждение альвеолярного эпителия. Брадикинин, который высвобождается при местной легочной гипоксии, уменьшает вазоконстрикцию. При тяжелой острой гипоксии выделяются VIP и простациклин, каждый из которых может вызвать защитную легочную вазодилатацию в хорошо вентилируемых сегментах и тем самым сохранить оксигенацию миокарда и мозга.

Избыточная оксигенация легких (гипероксия) может быть опасна, приводя к некрозу эндотелия и отеку. В этом случае возрастает концентрация легочного серотонина, частично из-за нарушения его распада. Развиваются агрегация тромбоцитов и закупорка сосудов. При гипероксии возрастает концентрация вазоконстриктора тромбоксана А₂ из-за ингибирования фермента 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы, его инактивирующего. Наряду с этим хроническая гипероксия вызывает значительное увеличение количества PNE-клеток. Избыток кислорода и радикалы (озон, радиотерапия) вызывают повреждение тканей, их рубцевание. Гипероксия приводит к появлению в PNE-клетках реактивных оксигенированных молекул, вызывающих дегрануляцию PNE-клеток и секрецию гастрин-рилизинг-гормона. Дегрануляция происходит и при гипоксии с высвобождением свободных радикалов. Высвобождающийся гастрин- рилизинг-гормон вызывает воспаление с исходом в фиброз легких.

PNE-клетки и, соответственно, нейроэндокринные тельца вовлечены в патогенез многих заболеваний. Гиперплазия PNE- клеток манифестирует как интерстициальное воспаление. Течение заболевания относительно благоприятное. У взрослых гиперплазия PNE-клеток — редкое заболевание, текущее с бронхообструкцией, пневмофиброзом, нередко сочетающееся с карциноидом и мелкоклеточным раком легкого (табл. 8-5).

При легочной эмболии местное острое нарушение кровообращения приводит к физиологическому шунтированию благодаря высвобождению серотонина, PGF_2α и PGD₂, но вазодилатирующий эффект выделяющихся простациклинов снижает тяжесть острой ЛГ, нивелирует закупорку сосудов из-за уменьшения агрегации тромбоцитов и облегчает возможное сосудистое шунтирование. Повышенный уровень брадикинина и последующее повышение проницаемости легочного эндотелия могут сопровождаться отеком легких и ОДН при легочной эмболии. Концентрация различных легочных гормонов возрастает местно или диффузно при других вариантах поражения легких (гипоксия, ИВЛ, курение, воздействие раздражающих газов, неорганической пыли). Возрастающий синтез альвеолярными макрофагами фактора роста фибробластов у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом может иметь значение в метаболизме патологического проколлагена III типа. При БА в нервных окончаниях легких не присутствует VIP, увеличивается уровень эндотелина-1, а также секреция фактора некроза опухоли, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-8. В генезе БА имеют значение и другие пептиды, вызывающие бронхоконстрикцию, например нейрокинин А и субстанция Р. Повышенное содержание метаболитов циклооксигеназного пути арахидоновой кислоты свидетельствует о важной роли гормонов тучных клеток при аллергической астме и астме физического напряжения.

Гипертрофия PNE-клеток с последующим постепенным нарастанием количества легочного кальцитонина соответствует возрастающему уровню этого же гормона в крови. Гиперреактивные бронхи при гипоксии, гиперкапнии, курении высвобождают большое количество брадикинина. Последний стимулирует высвобождение 5-гидрокситриптамина из нейроэпителиальных телец (сформированных из PNE-клеток), который проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает панические атаки. Таким образом, в ряде случаев панические расстройства могут быть следствием заболеваний легких. У больных острым бактериальным и вирусным воспалением легких, ожоговых пациентов с поражением легких раздражающими газами повышена сывороточная концентрация основных пептидов, включая кальцитонин, особенно его прекурсор. Сывороточные концентрации предшественников кальцитонина увеличены при легочном туберкулезе и МВ. В бронхиальном секрете и моче хронических курильщиков повышены концентрации бомбезиноподобных пептидов. При ХОБЛ в сыворотке крови резко возрастает содержание адренокортикотропного гормона, натрийуретического пептида, предшественников кальцитонина. В основном это прокальцитониновый компонент гена CALC-1. Концентрация предшественников сывороточного кальцитонина высока при синдроме системного воспалительного ответа, а также инфекционном и неинфекционном поражении. Повышение концентрации используют как критерий тяжести состояния. Источником большей части предшественников кальцитонина могут быть легкие, так как РДС у взрослых обычно бывает компонентом синдрома системного воспалительного ответа.

Концентрация сывороточного ангиотензина II повышена у пациентов с легочным саркоидозом, эмболией сосудов легких, при анафилактических реакциях. Концентрация брадикинина в крови повышена при РДСН и эндотоксическом шоке. Содержание эндорфинов в крови, источником которых, возможно, служат легкие, повышено у людей с гипоксемией, отеком легких и пациентов с эндотоксическим шоком. Концентрация VIP в крови повышена при анафилаксии, острой гипоксии и остром респираторном ацидозе.

Таким образом, и в норме, и при патологии легкие представляют собой комплексный эндокринный орган, который продуцирует множество гормонов, действующих местно или системно. Некоторые из этих эффектов полезны для организма, другие принимают участие в развитии патофизиологических процессов.

Иммунная система бронхов и легких как часть общей защитной системы начинает функционировать с неспецифических механической, биохимической, бактерицидной и адгезивной систем (табл. 9-1).

Вдыхаемый воздух загрязнен пылью, аллергенами, микроорганизмами, вредными газами. Крупные частицы задерживаются в полости носа или в верхних дыхательных путях, переносятся затем в глотку, трансформируются в антигены в лимфатической системе кишечника. Мелкие инородные частицы, диаметром <1 мкм, ведут себя как инородные газы и покидают полость носа с выдыхаемым воздухом.

Механическая очистка воздуха основана на принципе массы ингалированной частички. Глубина проникновения обратно пропорциональна плотности частички и квадрату ее диаметра. Инерция частички, обусловливающая ее проникновение, заставляет сохранять направление при турбулентности потока воздуха, изменении его направления. Изменяющаяся скорость потока воздуха в полости носа, носоглотки, в местах бифуркации бронхов приводит к оседанию инородных частичек на стенках бронхов.

Чем глубже вдох и больше скорость вдыхаемого воздуха, тем глубже в бронхиальную систему проникают инородные тела. Чем младше ребенок, тем большую дозу инородных частичек он ингалирует. Трахеобронхиальные депозиты частичек диаметром 0,5 мкм на 1 кг массы тела у новорожденного в покое в 6 раз больше, чем у взрослого в покое. Такое соотношение обусловлено особенностями потока воздуха в малых по диаметру дыхательных путях и относительно большим объемом вентиляции на 1 кг массы тела, превышающим таковой у взрослых. Механическая защита дыхательных путей поддерживается рефлексами чиханья, кашля (основной механизм) и бронхоспазма. Кашель обеспечивает очищение дыхательной системы от инородных частиц и токсических соединений (в том числе табачного дыма). Если здоровый ребенок попадает в атмосферу табачного дыма, его кашель — нормальный рефлекс, ограничивающий поступление токсичного вещества в нижние дыхательные пути. Если кашель сохраняется и после ухода из задымленного помещения, нужно исключать гиперреактивность бронхов или раздраженные постинфекционные бронхи. Кроме того, кашель — компонент мукоцилиарного клиренса. Кашель становится определяющим компонентом клиренса, когда последний оказывается нарушен или перегружен. Соответствующие нервные волокна распространяются от гортани до деления сегментарных бронхов. Возникновение кашля на различные раздражители в различных отделах дыхательных путей обусловлено участием различных рецепторов и разных афферентных нервных волокон.

Больше всего известно о вагусных афферентных рецепторах, участвующих в кашлевом рефлексе и бронхоспазме. Особенно чувствительны гортань и проксимальные отделы трахеи. И это биологически наиболее оправданно: следует как можно раньше удалить инородное тело. В гортани есть рецепторы, передающие раздражение на миелинизированные нервные волокна, вызывающие сигнал к кашлю и бронхоспазму. Значительно меньше известно о немиелинизированных волокнах и их рецепторах, но не исключено участие рецепторов С-волокон.

В нижних дыхательных путях (трахеобронхиальном дереве) в возникновении кашля участвуют четыре типа рецепторов афферентных нервов: медленно действующие рецепторы растяжения; быстро действующие рецепторы растяжения, или рецепторы раздражения; бронхиальные рецепторы C-волокон; легочные рецепторы C-волокон (или J-рецепторы).

Особое внимание уделяется миелинизированным рецепторам раздражения (быстро действующим), запускающим кашлевой рефлекс. Рецепторы С-волокон реагируют на разные стимуляторы, но их чувствительность на один и тот же раздражитель различна в разных отделах дыхательной системы (табл. 9-2).

Примечание. * Капсаицин используют как действующее вещество в составе спиртовой настойки и пластыря (обезболивающее и отвлекающее), а также мази — при отморожениях. Как ирритант применяют в газовых баллончиках. В эксперименте — мощное антираковое соединение.

С-волокна активируются многими из тех факторов, которыми активируются и быстро действующие рецепторы растяжения, но С-волокна значительно менее чувствительны к механическим раздражителям. В ответ на раздражение рецепторы С-волокон синтезируют нейропептиды. Они стимулируют быстро действующие рецепторы растяжения, которые вызывают кашель, и нейрогенное воспаление. Все, что описано, происходит на периферии. Затем привлекается ЦНС. Афферентная нервная система переносит сигнал от периферических рецепторов в nucleus tractus solitarius. Нейроны этого ядра через сеть синапсов ствола мозга передают сигнал в мотонейроны мозжечка. После их возбуждения возникает кашель.

Известны четыре фазы кашлевого толчка: возникает глубокий вдох, обеспечивающий эффективную работу экспираторных мышц; грудная клетка и диафрагма напрягаются при сомкнутой голосовой щели, внутригрудное давление повышается; голосовая щель резко открывается, и воздух со всеми взвесями с характерным шумом выбрасывается из бронхов; экспираторные мышцы расслабляются, внутригрудное давление падает. Резкое падение давления в крупных бронхах ведет к коллабированию, сдавлению мелких. Это практически выдавливает из мелких бронхов патологическое содержимое. В итоге бронхи очищаются после серии кашлевых толчков.

Кашлевой рефлекс формируется после рождения. В первые 4 дня жизни кашлевой рефлекс выявляют только у 27% здоровых новорожденных, в возрасте старше 1 мес — у 90%. У недоношенных кашлевой рефлекс появляется тем позже, чем больше степень недоношенности.

Фильтрация воздуха в полости носа происходит не только как механический процесс. Воздух увлажняется до 100%, инородные частицы покрываются водой, так что их диаметр становится больше, чем облегчается механическое удаление. Верхний слой слизи (гель) не абсорбирует воду и предохраняет пристеночный слой слизи (золь) от высыхания, обеспечивая тем самым нормальное функционирование ресничек эпителия.

Слизь в полости носа и просвете бронхов по отношению к инородным веществам действует как механический агент. Наряду с механической функцией удаления инородных тел слизь нейтрализует микроорганизмы. Слизистые клетки секретируют муцины, образованные высокомолекулярными гликопротеинами массой 250 000–600 000 Да и углеводными цепями. К центральной белковой цепи присоединено около 200 углеводных цепей 50 различных структур. Разнообразие структур — условие элиминации возбудителей. Многие микроорганизмы содержат на своей поверхности адгезины, опознающие углеводные структуры на поверхности клеток микроорганизма. Это условие прикрепления микроорганизма к эпителиальным или эндотелиальным клеткам. После этого возможны колонизация или системное инфицирование. Разнообразие структур углеводных цепей муцинов слизи создает аналоги рецепторов для различных бактерий и вирусов. Связанные с муцинами микроорганизмы удаляются путем мукоцилиарного клиренса. При некоторых заболеваниях (например, МВ) изменяется состав муцинов слизи, что приводит к ранней колонизации дыхательных путей излюбленными для данного заболевания возбудителями, например P. aeruginosa. При иных вариантах изменения муцинов слизи колонизация дыхательных путей этой же микрофлорой происходит поздно.

Слизь содержит бактерицидные соединения различного действия (лизоцим, лактоферрин, муцин и др.).

Лизоцим синтезируется альвеолярными макрофагами, эпителиальными клетками и лизирует лизоцимочувствительные бактерии путем гидролиза связи 1–4 между N-ацетилмураминовой кислотой и N-ацетилглюкозамином в мукополисахаридах бактериальной стенки. Лизирующая способность энзима усиливается секреторным IgA. Бактерии, нечувствительные к лизоциму, подвергаются предварительно действию перекиси водорода, образуемой альвеолярными макрофагами.

Лактоферрин, железосвязывающий протеин, образуется альвеолярными макрофагами, нейтрофильными гранулоцитами и эпителиальными клетками. Устойчив к действию бактериальных протеаз. Возникающий дефицит железа затрудняет деление бактерий.

Фибронектин образуется альвеолярными макрофагами и фибробластами, действует как неспецифический опсонин. Стимулирует рост мезенхимы легкого, поддерживая его структурное единство.

Дефензины, мелкие катионные цитотоксические пептиды, построены из 29–35 аминокислотных остатков. Синтезируются преимущественно эпителием и нейтрофилами. Токсичны для многих грамположительных и грамотрицательных возбудителей, грибов и вирусов. Дефензины внедряются в стенку микроорганизмов и резко повышают ее проницаемость. В здоровых легких мало нейтрофилов, поэтому дефензин-α в норме значения не имеет. Однако в эпителиальных клетках легкого и альвеолярных макрофагах есть дефензин-β, который известен только как трахеальный антимикробный пептид. Дефензин-β отличается от дефензина-α третичной структурой, не накапливается в гранулах. Синтез дефензина-β усиливается под действием провоспалительных цитокинов. Концентрация дефензина-β зависит от концентрации хлорида натрия. При высокой концентрации хлорида натрия, как это происходит при МВ, активность дефензина-β по отношению P. аeruginosa резко падает.

Сурфактант обычно рассматривают как вещество, обеспечивающее биофизикальные характеристики легкого, направленные против его коллабирования. Однако сурфактантные протеины А и D связывают бактерии, грибы, вирусы. Сурфактант связывает бескапсульные формы Hemophilus influenzae, которые ответственны за многие респираторные инфекции. Примечательно, что вакцина от Hemophilus influenzae b не защищает от указанных инфекций. Сурфактантный протеин А усиливает антибактериальную функцию альвеолярных макрофагов (табл. 9-3).

Специфическая защитная система может быть клеточной и гуморальной. Иммунная система бронхолегочного тракта начинает функционировать с уровня слизистой оболочки. Особенность иммунной системы слизистой оболочки — организованная лимфатическая ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками. Критерии этой ткани следующие.

Изолированный лимфатический фолликул без контакта с эпителием не является структурной единицей лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, точно так же как и многочисленные внутриэпителиальные лимфоциты.

Лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками бронхолегочной системы, подразделяют на лимфоидную ткань, ассоциированную с ларингеальной и бронхиальной слизистой оболочкой. Лимфоидную ткань, ассоциированную с ларингеальной слизистой оболочкой, обнаруживают прежде всего в надгортаннике. У детей младшего возраста в слизистой оболочке надгортанника присутствуют лимфатические фолликулы, расположенные гирляндами. В центре фолликулов скапливаются В-лимфоциты, а вокруг высокоэндотелиальных венул концентрируются Т- и В- лимфоциты. Максимального развития лимфоидная ткань, ассоциированная с ларингеальной слизистой оболочкой, достигает у детей в возрасте до 6 лет, затем постепенно подвергается обратному развитию и у 50% взрослых вообще отсутствует. Видимо, она представляет собой часть вальдейерова кольца.

Лимфоидную ткань, ассоциированную с бронхиальной слизистой оболочкой, обнаруживают в бронхах более чем у 50% детей. Вероятность ее обнаружения резко повышается после 3-го месяца жизни. Видимо, это обусловлено тем, что с этого возраста начинается учащение контактов ребенка с окружающим миром и с вдыхаемым воздухом поступают новые антигены. Лимфоидную ткань, ассоциированную с бронхиальной слизистой оболочкой, не обнаруживают у взрослых старше 20 лет без ХЗЛ. В дыхательных путях антигены воспринимаются не только через эту ткань. В эпителии трахеи много дендритических клеток. Нагрузка бактериями или вирусами вызывает быстрое нарастание их количества, а топическое или системное назначение стероидов приводит к уменьшению их числа. У детей по сравнению со взрослыми дендритических клеток мало. Не исключено, что их функции принимает на себя лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхиальной слизистой оболочкой. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, полностью взаимозависима, невзирая на место ее локализации, будь то гортань, трахея, бронхи или даже кишечник, казалось бы, изолированный от дыхательных путей. Т- и В-лимфоциты, стимулированные в любом участке этой ткани, могут мигрировать в слизистую оболочку любых других органов. Строение слизистой оболочки в разных органах варьирует, связь между оболочками за счет мигрирующих лимфоцитов доказана.

Субэпителиальные плазматические клетки секретируют IgA, IgM, IgG, IgE, в патологических условиях — IgD. IgA и IgM секретируются в просвет дыхательных путей активно, IgG и IgE диффундируют пассивно. У новорожденных секретируется большое количество секреторных IgA и IgM против вирусов и бактерий (антириносинцитиальный анти-Е. coli), против нереплицирующихся антигенов (антилактоглобулин, антиказеин). IgA и IgM не переносятся трансплацентарно. Сенсибилизация к антигенам происходит внутриутробно, к моменту рождения слизистая оболочка активно секретирует факторы защиты. С возрастом у здоровых людей синтез секреторного IgM прекращается, IgA остается основным секреторным Ig в дыхательных путях. IgA имеет два подкласса, из них 80% приходится на IgA1. Он чувствителен к протеазам Neisseria meningitidis, Hem. influenzae, Str. pneumonia. IgA связывает антигены без фиксации комплемента и не сопровождается воспалением. IgG поступает из экстравазата сосудов легких. Он связывает антигены субэпителиально с участием комплемента и развитием воспаления, что усиливает приток IgG и других факторов защиты. Концентрация IgG нарастает по направлению от верхних к нижним отделам дыхательных путей.

Определяющее значение в формировании иммунитета имеют клеточные механизмы. Локальная иммунизация за счет сенсибилизации Т- и В-клеток в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками бронхиального дерева, изучена недостаточно. В нормальных условиях антигены оседают на слизистой оболочке глотки, проглатываются и перерабатываются в лимфатической системе кишечника. Антигены воспринимаются пейеровыми бляшками через М- клетки. Начинается пролиферация антигенспецифических В-клеток. Они направляются в регионарные лимфатические узлы, затем в грудной лимфатический проток, оттуда — в периферический кровоток и слизистую оболочку дыхательных путей. Там под влиянием цитокинов Т-клеток, макрофагов и дендритических клеток происходит их дифференциация в плазматические клетки, синтезирующие IgA.

Сенсибилизированные в кишечнике Т-клетки передвигаются в ткань легкого. После контакта с антигеном за счет презентации макрофагами Т-клетки секретируют ИФНγ и ФНОα. Последние индуцируют на стенке капилляра молекулы адгезии, что ведет к рекрутированию гранулоцитов, их активации и активации макрофагов. Таким образом, Т-клетки, сенсибилизированные в кишечнике, действуют в легком не только регулирующе, но и оказывают непосредственно защитное действие. Трансформация IgM-B-клеток в IgA-B-клетки происходит за счет контакта с Т-клетками и вторичного сигнала трансформирующим фактором роста-β. Для завершения дифференциации необходимы ИЛ-5 и ИЛ-6. Общие принципы иммунологической защиты (неадаптивной и адаптивной) едины для всех органов и систем и для всех возбудителей. Однако в зависимости от органа и возбудителя есть специфические особенности иммунитета.

В большинстве случаев бактерии, находящиеся на слизистой оболочке бронхов, непатогенны (это положение неприменимо к иммунокомпрометированным пациентам). Патогенны пиогенные возбудители, имеющие капсулу (Str. pneumoniae, Staf. aureus), нетипизируемые штаммы Hem. influenzae, Mycoplasma pneumonia, Pn. carini, Mycobacterium и Chlamidien. При МВ, синдроме неподвижных ресничек или ИД-синдромах особое значение приобретает Psedomonas aeruginosa. Пиогенные бактерии инактивируются в основном гуморальными факторами (опсонизация и фагоцитоз). Mycobacterium, Mycoplasma, Pneumocistis carini требуют клеточно-опосредованных реакций. Лизис пневмококков и других инкапсулированных возбудителей происходит за счет опсонизации антителами к капсульным полисахаридам. Указанные антитела принадлежат к субклассу IgG₂, который служит активатором комплемента и фиксирует опсонины С₃ и В на капсуле бактерий. Антитела к полисахаридам могут формироваться без участия Т-клеток, но уровень ответа антител зависит от регулирующей функции Т-клеток. У детей до 1,5–2 лет, иногда и у более старших уровень антител субкласса IgG₂ низкий или они не определяются. Функциональный дефицит IgG₂ часто сопровождает дефицит IgA вне зависимости от того, определяются антитела IgG₂ или нет. Опсонизация антител нейтрофилами зависит от Fc-γ-рецептора на нейтрофилах, имеющего аллельные варианты. Один из вариантов, HRFc-γ-R2А-рецептор, несмотря на нормальный ответ антител, ассоциируется со сниженной устойчивостью к капсульным бактериям.

Макрофаги. Сопряжение неспецифического (неадаптивного) и антигенспецифического (адаптивного) иммунного ответа происходит благодаря макрофагам легкого. Лучше всего изучены альвеолярные макрофаги, так как их легче всего получить из бронхоальвеолярной лаважной жидкости при гибкой бронхоскопии.

Альвеолярные макрофаги составляют 80–90% всех клеток бронхоальвеолярной жидкости. Нейтрофильные лейкоциты составляют 2–3% общего числа всех клеток жидкости. В легком у здоровых детей они играют второстепенную роль. Макрофаги легкого — представители единой мононуклеарной фагоцитарной системы. Они присутствуют в альвеолах, респираторных бронхиолах, центральных дыхательных путях.

Конечный этап костномозговой фагоцитарной линии — моноциты. Они поступают в кровеносное русло, где циркулируют 2–3 дня. После этого из кровеносного русла попадают в интерстициальную ткань легкого. Здесь моноциты находятся несколько недель и могут делиться. На пути в альвеолы они созревают, превращаются в тканевые макрофаги, не способные к делению. Длительность жизни тканевых макрофагов достигает нескольких месяцев. Созревание происходит за счет увеличения размеров клетки, экспрессии рецепторов и нарастания энзимной активности (исключение — утеря активности миелопероксидазы). Возникает гетерогенная популяция клеток. Альвеолярным макрофагам присущи наибольшая метаболическая активность в аэробных условиях и способность поглощать большое количество чужеродных или собственных веществ (детрита клеток) путем пиноцитоза (жидкие вещества) или фагоцитоза (корпускулярные вещества). Далее они с помощью ферментов утилизируются в фаголизосомах. Тканевые макрофаги способны к изменению формы, подвижны, образуют множество псевдоподий. На поверхности клетки находится большое количество рецепторов, экспрессия которых нарастает при активации макрофагов. В частности, это рецепторы для Fc-цепи IgA, IgE и IgG, CR1 для фактора комплемента C_3b, CR3 (лейкоцитарный интегрин МАС-1) для продуктов распада C_3b, ФНОα, ИЛ-1, ИФНγ, протеинов A и D сурфактанта. Присоединение лиганд к рецепторам ведет к активации макрофагов. Будучи активированными, макрофаги синтезируют более сотни различных соединений. Это компоненты системы комплемента, факторы роста, лейкотриены и многие другие. Дефекты системы комплемента сопровождаются повторными инфекциями дыхательных путей. Выделяемые альвеолярными макрофагами компоненты комплемента имеют значение для местного неспецифического иммунитета, хотя уровень этих компонентов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости низок. Мезенхимальные факторы роста, синтезируемые альвеолярными макрофагами, способствуют сохранению интегративной целостности легкого при инфекционных заболеваниях, что позволяет отнести их к факторам неспецифической защиты.

Макрофаги легкого активно участвуют в формировании специфического иммунитета путем синтеза цитокинов и медиаторов, регулирующих иммунный ответ. Указанные вещества индуцируют пролиферацию, дифференциацию и эффекторную функцию лимфоцитов. При этом преобладает супремирующее влияние, позволяющее избежать неконтролируемого роста реакции воспаления. Важнейшие продукты секреции макрофагов представлены в табл. 9-4, 9-5.

Важная функция макрофагов заключается в презентации антигенов. Антигены прецессируются пино- или фагоцитозом и с антигенами классов I/II комплекса гистосовместимости через Т-клеточные рецепторы презентируются на CD4⁺-Т- лимфоцитах. Это приводит к активации CD4⁺-Т-лимфоцитов. Они начинают продуцировать цитокины, взаимодействующие с В-лимфоцитами, что в конечном счете завершается синтезом специфических антител.

Кроме альвеолярных макрофагов, в легком присутствуют макрофаги, находящиеся в дыхательных путях, тканевые, внутрисосудистые и плевральные макрофаги.

Мастоциты (тучные клетки) впервые были описаны Эрлихом, описавшим и эозинофилы. Почти полный двойник мастоцита — базофил. Базофил находится в циркуляции, а мастоцит — фиксированная клетка. Мастоциты локализованы в просвете дыхательных путей, эпителии бронхов, подслизистом слое, паренхиме легкого. Такое расположение мастоцитов облегчает их участие в аллергических реакциях. Мастоциты — важнейшие эффекторные клетки при БА. У человека существует два типа мастоцитов. Выделение типов (Т и ТС) происходит на основе содержания в цитоплазме гранул различных нейтральных протеаз. Мастоциты Т-типа содержат только триптазу. Эти клетки составляют 90% всех мастоцитов легкого. Тип ТС (10% мастоцитов легкого) содержит триптазу, химазу, карбоксипептидазу, катепсин-G-подобный энзим. Для выживания клеток нужен фактор стволовых клеток. Мастоциты типа Т находятся под влиянием цитокинов Т-клеток (ИЛ-6, ИЛ-9) и зависимы от фибробластного фактора роста. Благодаря IgE-зависимому механизму (через высокоаффинный рецептор FRεcR1) дозозависимо высвобождаются либо уже существовавшие в цитоплазме, либо вновь синтезированные медиаторы (триптаза, гистамин, PGD₂, лейкотриен LTC₄), поддерживающие хроническое воспаление. В дополнение к этому при БА существует спонтанное высвобождение гистамина мастоцитами.

Медиатором некоторых патогенетических механизмов служит триптаза. Она представляет собой 4-цепочечный нейтральный протеин молекулярной массой 134 кДа, образующий комплекс с гепарином. Концентрация триптазы в бронхоальвеолярной жидкости прямо пропорциональна ингалированному антигену. Триптаза существенно определяет позднюю фазу астматического ответа. Фермент вызывает бронхоспазм, гиперреактивность бронхов и повышает сократимость гладкой мускулатуры в ответ на другие медиаторы. Триптаза — важный тканевой калликреин для синтеза брадикинина. Триптаза мастоцитов дозозависимо индуцирует приток эозинофилов и нейтрофилов, способствуя их дегрануляции. Приток клеток обеспечен расщеплением компонента комплемента С3 с высвобождением анафилотоксина С_3а, хемоаттрактанта нейтрофилов. Триптаза — митоген по отношению к эпителиальным клеткам, вызывает синтез ИЛ-8 и экспрессию эндотелиальной молекулы адгезии-1. Оба соединения — сильнейшие хемоаттрактанты для нейтрофилов и эозинофилов. Для эозинофилов хемоаттрактантом является и сама триптаза, она же стимулирует высвобождение эозинофильного катионного протеина. Триптаза стимулирует синтез коллагена, влияя на метаболизм соединительной ткани. Таким образом, триптаза непосредственно участвует в ремоделировании дыхательных путей при БА.

Мастоциты — важнейший источник ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13, ФНОα, гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора. Матричная РНК этих цитокинов индуцируется IgE-за-висимым механизмом.

Все перечисленные выше соединения, высвобождаемые мастоцитами, ведут, наряду с рекрутированием других клеток, к мобилизации ключевых клеток иммунитета — Т-клеток.

Т-клетки — «главный дирижер» процесса воспаления. Купирование астматических симптомов глюкокортикоидами или циклоспорином А сопряжено с уменьшением количества Т-клеток в дыхательных путях. В зависимости от синтезируемых цитокинов выделяют два типа Т-хелперов (Th1 и Th2). Оба подтипа клеток секретируют ИЛ-13 и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор. Th1 синтезируют ИЛ-2, ИФНγ и ФНОα. ИЛ-2 стимулирует Т-клеточную пролиферацию. ИФНγ ингибирует активацию В-клеток и синтез IgE. Эти цитокины важны для развертывания реакции гиперчувствительности отсроченного типа при хронических гранулематозах (туберкулезе, саркоидозе, проказе). Th2 синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13, но не способны образовывать ИФНγ или ИЛ-2. ИЛ-4 и ИЛ-13 нужны для переключения В-клеток на синтез IgE и усиления экспрессии молекул клеточной адгезии VCAM-1 на клетках эндотелия. ИЛ-13, ИЛ-5 и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор обеспечивают созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов, синтез лейкотриена C₄. Даже вне приступа в дыхательных путях содержится большое количество Th2-клеток и клеток, экспрессирующих матричную РНК цитокинов ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, но не ИФНγ. После контакта с аллергеном возрастает популяция субтипов Th2-клеток, экспрессирующих ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Одновременно на 60% снижается экспрессия ИФНγ и на 37% — ИЛ-2.

В активации Т-клеток задействованы молекулы-костимуляторы. Антигенпрезентирующие клетки принимают на себя ингалированный антиген и с помощью молекул II класса главного комплекса гистосовместимости передают его на CD4- клетки. Взаимодействие молекул II класса с Т-клетками происходит за счет взаимодействия CD28 на Т-клетках и В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86) на В-клетках. На поверхности Т-клеток расположена молекула CTLA-4, взаимодействующая с CD28. Поскольку активация CD28 приводит к транскрипции цитокинов Th2, активация CTLA-4 этот процесс эффективно блокирует. Культивируемые бронхиальные биоптаты после стимуляции аллергеном усиленно выделяют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, но не ИФНγ. Процесс резко замедляется при коинкубации с анти-CD28 или анти-CD86. Более того, аллергениндуцированный синтез ИЛ-5 и ИЛ-13 ингибируется добавлением Ig CTLA-4, что отражает важность пути CD80/86-CD28 для синтеза Th2-цитокинов. Это свидетельствует, что Т-клеточный ответ при БА сдвигается в сторону Th2.

NK-клетки — лимфоциты, которые не имеют Т-клеточного рецептора и не способны экспремировать поверхностные Ig. Они выглядят как большие лимфоциты со светлой цитоплазмой и крупной азурофильной зернистостью ядра. В периферической крови доля NK-клеток достигает 10% всех лимфоцитов, в здоровом легком ≤2% лимфоцитов соответствуют фенотипу NK (CD3^–, CT16⁺, NKH1⁺). NK способны оказывать независимую от антител и главного комплекса гистосовместимости цитотоксичность по отношению к инфицированным вирусами клеткам. ИЛ-2, выделяемый активированными CD4⁺-клетками (Т-хелперами), в свою очередь, активирует NK, которые начинают выделять ИФНγ, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли и хемокины, сопрягая неспецифический и специфический иммунный ответы.

Эозинофилы активно участвуют в иммунных и аллергических реакциях в легких. В пользу диагноза такого аллергического заболевания, как БА, свидетельствует большое количество эозинофилов (≤0,35×10⁹/л без лечения и ≤0,085×10⁹/л на фоне лечения преднизолоном). На примере эозинофилов впервые была описана клеточная реакция при БА. Это случилось задолго до того, как были открыты Т-клетки или установлено значение мастоцитов.

Образование эозинофилов в костном мозге регулируют гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, ИЛ-3 и ИЛ-5. Превалирование пула Th2 у больных БА ведет к увеличению уровня цитокинов, синтезируемых данным подклассом Т-лимфоцитов. Th2-цитокины способствуют увеличению срока жизни эозинофилов, повышению их чувствительности к хемоаттрактантам и медиаторам. Образуемые эозинофилом медиаторы накапливаются в гранулах, которые в зависимости от их пероксидазной активности подразделяют на два вида. Гранулы с пероксидазой содержат эозинофильный катионный протеин, эозинофильный протеин Х/эозинофильный производный нейротоксин и гигантский базовый протеин. Пероксидазонегативные гранулы содержат только эозинофильный катионный протеин и эозинофильный протеин Х/эозинофильный производный нейротоксин. Эозинофил способен образовывать большое количество активного кислорода: О^–, НО, ОН^–.

Роль радикалов кислорода неоднозначна. С одной стороны, они участвуют в цитотоксических реакциях, с другой — угнетая В-клетки, препятствуют переходу аллергической реакции в аутоиммунную.

Эозинофил секретирует липидные медиаторы: PGE₂, LTC, фактор активации тромбоцитов и энзимы арилсульфатазу, гистаминазу, желатиназу, фосфолипазу. Эозинофил — важный источник цитокинов, активно участвующих в патогенезе БА: ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, макрофагального воспалительного пептида-1α, трансформирующего фактора роста-α и -β. Выявлены корреляционные связи между уровнем эозинофилии в периферической крови и гиперреактивностью бронхов. Эозинофилия, развившаяся в ближайшие сутки после контакта с аллергеном, зарегистрирована только у пациентов с поздней фазой астматического ответа, но не развивалась у пациентов с монофазным бронхиальным ответом. В тяжелых случаях эозинофилы и Т-клетки инфильтрируют всю стенку бронха. Активированный эозинофил вызывает разрушение тканей вплоть до паренхимы легкого. По этой причине количество и объем эозинофильных инфильтратов хорошо соотносятся с тяжестью БА. В крови у больных обнаруживают гигантский базовый протеин и эозинофильный катионный протеин. Их концентрация пропорциональна степени эозинофилии. Количество эозинофильного катионного протеина и в периферической крови, и в бронхиальном секрете коррелирует с тяжестью БА, развитием поздней фазы астматического ответа, астмой напряжения. Уровень эозинофильного катионного протеина служит для контроля эффективности терапии ИГК и подтверждения контакта с аллергеном.

Концентрация гигантского базового протеина в бронхиальном секрете при БА достаточна для цитотоксического эффекта. Активированные эозинофилы в слизистой оболочке трахеи за 4–14 ч уменьшают частоту колебаний ресничек с 12 до 2 Гц. Взаимодействие эозинофилов и эпителия бронхов — одно из основных условий гибели эпителия бронхов. Первоначально процесс повреждения локализуется между цилиндрическим и базальным слоями эпителия. Повреждение вызвано за счет выделения активированными эозинофилами металлопротеаз, оксидантов и протеинов с высоким содержанием аргинина (эозинофильный катионный протеин, эозинофильный протеин Х/эозинофильный производный нейротоксин). Происходит слущивание эпителия, что приводит к гиперреактивности бронхов и потере барьерной функции. В итоге бронхи людей с БА становятся беззащитными к внешним поллютантам, химикатам, аллергенам, что еще больше усугубляет течение болезни. Аллергическое воспаление резко снижает антибактериальную защитную функцию легких.

Респираторная симптоматика часто сопутствует ИД и системным иммунным заболеваниям, нередко они дебютируют с патологии легких. При БА респираторная симптоматика вообще определяет клиническую картину. По этой причине каждому педиатру приходится исключать иммунные и аллергические заболевания у пациентов с респираторной симптоматикой.

Диагностика при подозрении на иммунодефицит

Частота различных вариантов первичных ИД составляет 1:500–1:1000 населения. Клинически они характеризуются склонностью к инфекциям, их осложненному течению, аллергическим и аутоиммунным реакциям, высокой вероятностью развития опухолей. Тяжелые формы ИД встречаются нечасто (1:10 000 и реже). Около 80% из них проявляются в возрасте до 20 лет. Большинство иммунодефицитов передаются X-сцепленно, поэтому 70% больных — мальчики. Некоторые варианты ИД манифестируют с раннего возраста и без коррекции иммунного дефекта фатальны. Другие более благоприятны и проявляются в старшем возрасте.

Подавляющее большинство детей с повторной респираторной симптоматикой, доставленных по поводу вероятного ИД, имеют физиологическую склонность к инфекции. Дети первых 3 лет жизни могут переносить за год до 8–10 эпизодов лихорадочных респираторных вирусных инфекций. Инфекция завершается за 1–2 нед без последствий. Перенесенная инфекция в большинстве случаев оставляет иммунитет, который защищает от реинфекции этим же вирусом. В период между болезнями дети вполне здоровы, растут и развиваются нормально. Вилочковая железа, миндалины, аденоиды, лимфатические узлы в период инфекции увеличиваются (табл. 9-6). Факторами риска частых вирусных инфекций бывают начало посещения яслей, детского сада, школы, большое количество детей в семье, курение родителей.