Диагностика и лечение тромботической тромбоцитопенической пурпуры у детей

В 1924 г. американский патолог и клиницист Эли Мошковиц (Eli Moschcowitz) (рис. 1) представил описание клинического случая 16-летней девочки на заседании Нью-Йоркского патологического общества [1].

В дебюте заболевания у пациентки была лихорадка,петехиальная сыпь, анемия и затем быстрое развитие паралича, комы и смерти в течение 2 нед. На аутопсии были обнаружены гиалиновые тромбы, состоящие из агрегированных тромбоцитов, локализованных в основном в концевых артериолах и капиллярах. В 1925 г. Мошковиц опубликовал статью с описанием данного случая [2], предположив, что в крови пациентки был яд, обладающий как гемолитическими, так и агглютинативными свойствами (статья была переиздана в 1952 г. [3]), а данное заболевание стало носить его имя.

В 1947 г. болезнь Мошковица получила официальное название тромботической тромбоцитопенической пурпуры [4].

Наследственная форма ТТП была впервые описана Ирвингом Шульманом (Irving Schulman) в 1960 г. Он описал 8-летнюю девочку с хроническим течением тромбоцитопении игемолитической анемии, проходящими после переливания свежезамороженной плазмы (СЗП) [5]. В 1978 г. Джефферсоном Д. Апшоу (Jefferson D. Upshaw) (рис. 2) описал результат 11-летнего наблюдения за 29-летней (намомент публикации) женщиной с похожими симптомами,заболевание которой дебютировало в возрасте 6-мес. [6]. Годом позже Реннард (Rennard) и Эбе (Abe) предложили использовать для описания пациентов с хронической тромбоцитопенией и гемолитической анемией, которые имели клиническое и лабораторное улучшение после трансфузии СЗП, термин «синдром Апшоу-Шульмана»

Сегодня данный синдром известен как врожденная (наследственная) форма ТТП [8].

В 1966 г. Эдвард Л. Амороси (Edward L. Amorosi) описал пентаду признаков, встречающихся при ТТП, в которую входили тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) с наличием обломков эритроцитов (шизоцитов) в мазке периферической крови, лихорадка, неврологические нарушения и поражение почек [9]. Они также отметили высокую (более 90%) летальность у пациентов с «полным комплектом» этих симптомов и лабораторных признаков.

Первым этапом расшифровки механизма развития ТТП было обнаружение Моаке (Moake) и коллегами сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда (ULvWF) в крови 4 больных с хронической ТТП в 1982 г. [10]. Они предположили, что у данных пациентов нет фермента, расщепляющего ULvWF, а накопление таких мультимеров ведет к спонтанной гиперагрегации тромбоцитов в микроциркуляторном русле. Только в 1997 г. данная теория была подтверждена [11], а в 2001 году данный фермент был выделен и идентифицирован как ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 motif, member 13) [12, 13].

ТТП - редкое (орфанное) жизнеугрожающее заболевание, относящееся к группе тромботических микроангиопатий, возникающее вследствие дефицита фермента ADAMTS13, как правило, характеризующееся быстрым прогрессивным течением и высокой летальностью без проведения терапии, в основе которого лежит полиорганная дисфункция, вызванная ишемией критических органов и тканей, сопровождающаяся неиммунной тромбоцитопенией и неиммунной («механической») гемолитической анемией.

Заболеваемость ТТП плохо изучена, если судить по данным различных международных регистров, в которых она варьирует в очень широком диапазоне - от 2 до 11 случаев на 1 млн населения в год [14, 15]. Распространенность во Франции, в которой проведены наиболее валидные многолетние регистровые исследования ТТП, составляет 13 пациентов на 1 млн населения [16]. ТТП чаще возникает у взрослых, пик заболеваемости приходится на 40-60 лет, и медиана возраста клинической презентации различается по данным разных исследований: в Европе она составляет 30 лет, в то время как в США - 50 лет [17]. Женщины болеют в 2-10 раз чаще мужчин; особенно часто - вовремя и сразу после разрешения беременности, с предполагаемой частотой 1 на 25 000 беременностей, пик заболеваемости приходится на второй - третий триместр [16, 18-20]. По данным регистра Оклахомы в исследовании ТТП, проведенном с 1996 по 2012 гг., только у 1 ребенка была выявлена приобретенная ТТП, в 2013 г. J.A. Reese и соавторы опубликовали обзор в котором показали, что частота встречаемости ТТП у детей составляет 0,09 на 1 млн детского населения в год [21].

Врожденная форма диагностируется с частотой 0,1-0,2 случая на 1 млн населения в год, что составляет около 5% от всех случаев приобретенной ТТП. До 60% пациентов врожденной формой ТТП — это дети, однако врожденная форма может быть впервые выявлена в любом возрасте. Так, по данным французского регистра, первое проявление впервые отмечено во взрослом возрасте у более чем 40% пациентов с синдромом Апшоу-Шульмана, при этом почти у всех обострение было связано с беременностью [16, 22, 23], а самому возрастному больному из Японии на момент установления диагноза было 63 года [24] с другой стороны, приобретенная форма может встречаться и у детей.

Эпидемиология ТТП в России до настоящего момента неизвестна, с 2019 г. на базе ФГБУ «НМИЦ Гематологии» Минздрава России и НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва ведется работа регистра пациентов, у которых ТТП диагностирована в детском возрасте. На момент написания данного пособия (август 2024 г.) нами совместно с коллегами, занимающимися лечением совершеннолетних пациентов, было зарегистрировано 118 пациентов с ТТП (табл. 1).

При описании ТТП в данном пособии будут использоваться следующие определения, утвержденные международной рабочей группой по ТТП в 2017 г. [25].

Тромбоцитарный ответ - повышение уровня тромбоцитов выше 150x10⁹/л.

Клинический ответ - устойчивое повышение количества тромбоцитов выше 150x10⁹/л и активности ЛДГ ниже 1,5 верхней границы нормы (ВГН) после прекращения плазмообменов.

Клиническая ремиссия - сохранение клинического ответа в течение 30 дней после прекращения плазмообменов.

Обострение - снижение количества тромбоцитов ниже 150x10⁹/л, повышение активности ЛДГ, которые привели к необходимости возобновления плазмообменов в течение 30 дней после их прекращения в связи с достижением клинического ответа.

Рецидив - снижение количества тромбоцитов ниже 150x10⁹/л, а также возможное появление симптомов заболевания, спустя 30 дней и более после прекращения плазмообменов, которые потребовали их возобновления. Во многих случаях отмечается повышение активности ЛДГ.

Рефрактерное течение - сохранение количества тромбоцитов ниже 50x10⁹/л, а также постоянно повышенная активность ЛДГ выше 1,5 ВГН, несмотря на проведенные 5 процедур плазмообменов и терапию ГКС.

Тяжелое рефрактерное течение - те же критерии, однако количество тромбоцитов должно быть ниже 30x10⁹/л.

Определение «рефрактерного течения» представляется слишком строгим и не учитывает последних достижений в лечении ТТП (ритуксимаб и каплацизумаб), поскольку значимое число пациентов, не восстановивших количество тромбоцитов выше 50x10⁹/л после 5 сеансов плазмообмена, в дальнейшем достигают стойкой ремиссии.

Причина ТТП - дефицит активности фермента ADAMTS13. ADAMTS13 был впервые обнаружен в 2001 г., единственная известная его функция - расщепление высокомолекулярных полимеров фактора фон Виллебранда (vWF) [12, 13]. Рассмотрим строение и функцию данных белков в деталях.

ADAMTS13 - фермент, последовательность которого закодирована в длинном плече 9 хромосомы, синтезируется и секретируется в кровь, в основном, звездчатыми клетками печени (клетками Ито) [26], однако экспрессия гена также обнаруживается в эндотелиоцитах [27], подоцитах [28], астроцитах и клетках микроглии [29]. Его интересным отличием от многих других ферментов системы гемостаза, является тот факт, что он изначально экспрессируется в энзиматически активной форме и обладает внушительным периодом полужизни - около 5 дней, имея резистентность к естественным ингибиторам ферментов группы ADAMTS, циркулирующим в крови [30]. Некоторые исследователи считают, что это связано с его активацией лишь в результате «стресса сдвига» и в момент связывания с субстратом - фактором фон Виллебранда [31]. В связи с этим интересной загадкой является регуляция его экспрессии и работы. Несмотря на отсутствие прямых ингибиторов, влияние по типу конкурентного ингибирования на связывание ADAMTS13 могут оказывать другие белки, взаимодействующие с vWF, однако рассчитанные концентрации полуингибирования крайне высоки, таким образом, достоверного влияния со стороны этих факторов на активность ADAMTS13 в физиологических условиях также нет [30, 32]. В литературе описано подавление его экспрессии провоспалительными цитокинами (в т.ч. интерлейкинами 1b, 4, 6, ФНО-α, а также интерфероном-γ), которые также стимулируют выделения vWF, что может объяснять снижение концентрации ADAMTS13 при остром и хроническом воспалении [20, 33], а также объяснять возможное значение воспалительных заболеваний как триггеров обострений ТТП при врожденной форме заболевания, однако отдельные авторы сомневаются в возможности клинической значимости этих эффектов [34].

Фактор фон Виллебранда - белок, который экспрессируется в виде мультимеров в глобулярной форме клетками эндотелия и мегакариоцитами; экспрессия его - частично конституциональная и, в основном, индуцируемая - до стимуляции он хранится в гранулах - альфа-гранулах тромбоцитов и тельцах Вейбеля-Палада эндотелиоцитов. Интересно, что эндотелиоциты мелких сосудов головного мозга и легких экспрессируют больше ULvWF, чем мелкие сосуды почек и печени [35]. Это может объяснять относительную редкость поражения почек и высокую частоту ишемической патологии головного мозга при ТТП. Поражение легочных сосудов, несмотря на высокую экспрессию ULvWF , так же является достаточно редким - предполагается, это обусловлено низкими скоростями кровотока в системе легочной артерии и, соответственно, менее значительными «силами сдвига» в сосудах, что препятствует разворачиванию ULvWF и взаимодействию его с тромбоцитами [20]. Помимо нормального расщепления ULvWF ADAMTS13, похожая активность в лабораторных условиях обнаружена у многих других ферментов - в первую очередь плазмина, а также и тромбина, ферментов гранул нейтрофилов и др, однако физиологическая значимость этого остается неясной [30].

В зависимости от этиологии выделяют две формы ТТП - врожденную и приобретенную. Врожденная ТТП - аутосомно-рецессивное заболевание; интересно, что большинство заболевших - компаунд-гетерозиготы, то есть каждый аллель несет свою собственную мутацию, истинные же гомозиготы встречаются редко, главным образом при близкородственных браках [23]. Мутации в гене ADAMTS13 нарушают синтез, секрецию или функциональную активность фермента. На сегодняшний день описано более 200 мутаций в гене ADAMTS13, и большинство описанных мутаций относится к миссенс-мутациям (самая частая миссенс-мутация c.4143_4144dupA) [23, 36], также описаны нонсенс-мутации, мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания - инсерции и делеции, и мутации сайтов сплайсинга. По данным международного регистра, на сегодняшний день нет никаких достоверных связей между конкретной мутацией, остаточной активностью ADAMTS13 и возрастом дебюта заболевания [36, 37], хотя некоторые авторы стараются увязать низкую активности (<3%) с более ранним дебютом [38]. Данная ситуация может быть так же связана с тем, что существует достаточно мало случаев повторяющихся мутаций даже в больших регистрах, например французском [23]. Интересно, что даже при полном отсутствии активности ADAMTS13 (<1%) дебют заболевания наступал в возрасте старше 15 лет в 30% зарегистрированных случаев, по данным международного регистра [39]. Однако, некоторую связь между мутациями и возрастом дебюта всё же удается проследить: так, по данным французского регистра, частота встречаемости мутации p.Arg1060Trp была намного выше при позднем дебюте, чем при дебюте в детском возрасте, более того, как правило, данная мутация была связана с дебютом во время беременности [23]. В животных моделях было показано, что мыши с нокаутом по ADAMTS13 не демонстрировали симптомов ТТП в отсутствии других триггеров, в связи с чем даже рассматривается теория «второго удара» в патогенезе врожденной ТТП [33].

Приобретенная ТТП - иммуноопосредованное заболевание, проявляющееся вследствие образования аутоантител к ADAMTS13, главным образом IgG (до 80% случаев), c преобладанием IgG1 и IgG4, однако также встречаются антитела IgA и IgM классов [33, 40]. Антитела могут препятствовать распознаванию субстрата, связывать активные центры, блокируя активность (ингибирующие), а также ускорять элиминацию ADAMTS13 из кровотока (неингибирующие антитела встречаются реже). Подавляющая часть ингибирующих антител направлена против «спейсерного» домена фермента, а антитела к С-домену приводят к изменению аллостерической конформации фермента и влияют на его активность (рис. 4) [41, 42].

На сегодняшний день не описано прямой взаимосвязи между какой-либо конкретной бактериальной или вирусной инфекцией и ТТП, однако известно наличие молекулярной мимикрии для ряда патогенов (вирус гриппа А, ВИЧ, гепатит С, H. pylori и Legionella spp.), которая может провоцировать иммунный ответ [33].

В норме мультимеры vWF под действием потока способны разворачиваться, для этого требуются довольно большие скорости сдвига, свыше 2500 с^-1, однако данные скорости уменьшаются при условии прикрепления vWF, что и происходит в мелких сосудах при его экспрессии эндотелием.

При разворачивании молекулы ULvWF, становится доступным А2-домен vWF, по которому ADAMTS13 расщепляет полимер vWF, а также способен отщеплять vWF от эндотелия [30]. В отсутствии/ при крайне низкой активности (<10%) ADAMTS13 нарушается как отщепление vWF от эндотелия, так и деградация ультра-больших полимеров vWF до меньших размеров. ULvWF, во-первых, способны активировать тромбоциты, запуская тромбообразование (с развитием тромбоцитопении потребления) (рис. 5), во-вторых, способны запускать альтернативный путь активации системы комплемента, а также неспособны участвовать в инактивации СЗЬ фермента системы комплемента, в отличие от более мелких мультимеров vWF [30, 33, 40], тем самым нарушая регуляцию системы комплемента. Способность ULvWF участвовать в активации комплемента добавляет сложности в проведение дифференциального диагноза ТТП с аГУС.

Образующиеся тромбы по своей морфологической структуре являются тромбоцитарными, с высоким содержанием тромбоцитов и низким содержанием фибриногена, в отличие от тромбов при ДВС; они закупоривают мелкие сосуды органов-мишеней (мозг, ЖКТ, почки), приводя к их дисфункции. Следствием сужения и тромбирования просвета микрососудов также становится механическая (неиммунная) гемолитическая анемия: эритроцитам тяжело протиснуться сквозь закупоренные сосуды, они режутся нитями фибрина с формированием шизоцитов и частично гемолизируются с соответствующим снижением концентраций гемоглобина и гаптоглобина, повышением активности ЛДГ и содержания непрямого билирубина. Таким образом формируется клинико-лабораторная картина заболевания - тромбоцитопения потребления, механическая гемолитическая анемия, симптомы поражения органов-мишеней.

Выделяют две формы заболевания: врожденную (обусловленную дефектом в гене фермента ADAMTS13; синдром Апшоу-Шульмана) и приобретенную (при наличии ингибитора/антител к ферменту ADAMTS13).

Приобретенная ТТП может быть идиопатической (когда причина образования ингибитора неизвестна) и вторичной (на фоне различных аутоиммунных или злокачественных заболеваний) (рис. 6). Соотношение идиопатической и вторичной формы ТТП в структуре приобретённой ТТП в Регистре Японии - 51% и 49% соответственно [43].

В связи с генерализацией процесса тромбообразования в микроциркуляторном русле клиническая картина заболевания крайне вариабельная, однако при ТТП чаще поражаются сосуды головного мозга, что может проявляться в виде как транзиторных, так и необратимых неврологических нарушений (от вялости и капризности до параличей и развития комы).

Классическая клиническая пентада, описанная в 1966 г. Аморосси [9], включает лихорадку, тромбоцитопению, микроангиопатическую гемолитическую анемию, нарушение функции почек и головного мозга. Однако, как было показано в исследовании HERCULES, частота встречаемости классической пентады составляет всего 7% [44].

Основные клинические проявления представлены в табл. 2. Врожденная ТТП наиболее часто манифестирует в неонатальном периоде или во время беременности. При дебюте заболевания во взрослом возрасте заболевание часто развивается подостро и начинается с неспецифических симптомов, таких как слабость, утомляемость, головная боль, снижение внимания. При приобретенной форме заболевание протекает более остро.

С учётом развития тромбозов микроциркуляторного русла различных органов, признаки и симптомы ТТП могут быть очень разнообразными. При общем осмотре обращают на себя внимание геморрагический синдром (кожный, на слизистых, носовые и маточные кровотечения), бледность и желтушность кожных покровов, разнообразная неврологическая симптоматика, обусловленная тромбозами чаще мелких, но иногда и более крупных артерий: от легкой спутанности сознания, головной боли или нарушения чувствительности до парезов, афазии, судорог или комы [45-47]

Предиктором ранней смертности при ТТП является нарушение сознания, - при общей сумме баллов по шкале комы Глазго менее 14 баллов риск смерти возрастает в 9 раз, по сравнению с пациентами без нарушения сознания (20% против 2,2%) [48] при поражении коронарных сосудов возникают кардиальные симптомы, имитирующие ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность.

Несмотря на то, что при ТТП частота и степень поражения почек меньше, чем при аГУС, та или иная степень острого повреждения почек развивается у 58,7% пациентов [49].Тяжелая почечная недостаточность обычно связана с тромбозом почечных сосудов, нефротический синдром регистрируется у 27,4% пациентов, гематурия от 6 до 41,3%.

При ишемическом поражении органов желудочно-кишечного тракта абдоминальный болевой синдром может развиться у 25% пациентов, тошнота и диарея у 14% пациентов [45, 47]. Очень редко диагностируется панкреатит [50].

Триггерами обострения ТТП являются:

Контрольные вопросы

При диагностике ТТП необходимо дифференцировать от следующих заболеваний:

При постановке диагноза необходимо учитывать неспецифичность клинической картины, поскольку дети с ТТП чаще впервые попадают в поле зрения неврологов, нефрологов с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения и гломерулонефрит соответственно.

Диагноз должен устанавливаться на совокупности клинических данных, данных анамнеза, лабораторных признаков, специфических тестах.

При врожденной форме ТТП необходимо детально собрать анамнез раннего неонатального периода, так как у большинства пациентов первый эпизод заболевания был в младенчестве, однако из-за транзиторного характера болезни этому эпизоду не придается внимания [23, 39, 43, 45]. Проявлениями ТТП могут быть транзиторная тромбоцитопения, неврологическая симптоматика, затяжная или более выраженная «физиологическая» желтуха, смерть сиблинга от неизвестной инфекции или тромбоцитопении в раннем возрасте. При дебюте в более старшем возрасте заболевание часто развивается подостро и начинается с неспецифических симптомов, в отличие от приобретенной ТТП, которая характеризуется острым началом и быстрым развитием. При сборе анамнеза следует уделить особое внимание наличию триггеров, провоцирующим дебют или обострение заболевания (детальнее о триггерах см. раздел 1.5 «Клиническая картина»).

При осмотре обращает на себя внимание бледность, желтушность кожных покровов, геморрагический синдром различной степени выраженности (кожный, носовое, десневое, маточное кровотечение). Особое значение необходимо уделять неврологическим признакам заболевания и признакам ишемического поражения различных органов и систем смотри раздел 1.5) (рис. 7).

Пациентам с ТТП/подозрением на ТТП показано выполнение ряда инструментальных обследований:

Данные исследования необходимы для оценки выявления ишемического поражения органов и систем или поиска тромбозов, а также возможности динамической оценки в дальнейшем. При проведении диагностики необходимо помнить о зачастую обратимом характере изменений в головном мозге при ТТП.

Консультации узких специалистов показаны при наличии жалоб и/или клинически значимого поражения других органов и систем, но не являются необходимыми в терапии ТТП.

Предположительный диагноз ТТП должен быть заподозрен на основании клинических данных и рутинных лабораторных тестов. Поскольку определение активности ADAMTS13 выполнить не всегда возможно в дебюте заболевания, были разработаны специальные шкалы (French Score [67], Plasmic Score [68], Bentley score [69, 70]), на основании которых можно заподозрить низкую активность данного фермента.

Первой была разработана система оценки Bentley, однако из-за необходимости измерения Д-димера и отсутствия надлежащей валидации эта система оценки не получила широкого распространения.

Французская шкала включала в себя всего три компонента, но необходимость измерения антинуклеарных антител накладывает дополнительные ограничения на скорость использования шкалы вследствие длительности ожидания результатов в отдельных случаях. Модифицированная шкала, основанная только на количестве тромбоцитов и уровне креатинина, показала возможность быстрого использования данной шкалы.

Наиболее удобной, а самое главное точной, системой оценки является PLASMIC score, которая была разработана на основе Г арвардского исследовательского реестра TMA (Research Collaborative Registry), включающего 214 пациентов [68]. Данная шкала — это оценка по 7 компонентам, по 1 баллу за каждый компонент. Оценка распределяет пациентов по категориям низкого риска (0-4 балла), среднего риска (5 баллов) и высокого риска (6-7 баллов). Преимущество PLASMIC score перед ее предшественниками заключается в том, что она включает в себя простые лабораторные тесты, результаты которых можно легко и достаточно быстро получить в большинстве клиник. В независимом внешнем валидационном исследовании балл риска снижения активности ADAMTS13 мог быть рассчитан у 96% когорты пациентов по шкале PLASMIC score, в то время как по французской шкале и по шкале Бентли могли быть оценены только у 47% и 33% соответственно [71]. Шкала Plasmic Score есть в свободном доступе в сети Интернет и доступна для любого специалиста www.mdcalc.com/calc/10200/plasmic-score-ttp. Балльная система оценки по шкалам позволяет быстро заподозрить наличие ТТП у пациента и начать незамедлительную терапию. Сравнение трех шкал представлено в табл. 3. Пример того, как выглядят результаты шкалы Plasmic score, представлен на рис. 10: нажимая на кнопку следующего шага на рисунке А, мы получаем изображение Б.

Интерпретация результатов и рекомендации по ведению пациента

При PLASMIC score <4 - рекомендуется рассмотреть альтернативные диагнозы.

При получении результата промежуточного риска (5 баллов по шкале PLASMIC) рекомендуется провести тестирование на активность ADAMTS13, продолжать динамическое наблюдение, проконсультироваться с экспертами, а также возможно начать терапию плазмообменами в случае отсутствия альтернативных диагнозов.

При высоком риске (>6) рекомендован анализ на активность ADAMTS13, консультация экспертов в области ТТП, показана немедленная инициация терапии ПО.

Диагноз ТТП должен быть заподозрен на основании клинико-лабораторных данных (неврологическая симптоматика, нарушение функции органов и систем, «Кумбс-негативная» гемолитическая анемия с наличием ретикулоцитов и шизоцитов, тромбоцитопения, лихорадка), однако окончательный диагноз устанавливается при снижении уровня активности фермента ADAMTS13 менее 10% [72, 73].

Для приобретенной формы ТТП необходимо наличие ингибитора (однако в отдельных случаях могут встречаться неингибирующие антитела, являющиеся причиной ТТП). Генетическое исследование гена ADAMTS13 подтверждает врожденную форму ТТП. Следует помнить, что на сегодняшний день известно несколько сотен мутаций в гене ADAMTS13, и продолжают появляться новые. Кроме того, необходимо помнить, что пациенты с синдромом Апшоу-Шульмана являются компаунд-гетерозиготами, то есть носителями, как минимум, двух разных патологических мутаций, как минимум, по одной в каждой копии гена [65, 66].

Несмотря на значительное улучшение понимания патогенеза ТТП за последние несколько десятилетий, а также успехи, достигнутые в терапии данного заболевания (речь о которых пойдет ниже), установление диагноза остается сложной клинической задачей, особенно на начальном этапе развития болезни, когда симптомы ее столь неспецифичны. Такие инструменты, как PLASMIC score, French score, полезны, и их следует использовать в клинической практике для быстрого установления диагноза и начала специфической терапии. Важную роль играет доступность шкал и простота их использования для врачей любых специальностей. Повышение осведомленности и повсеместное внедрение данных инструментов и алгоритмов может привести к уменьшению временного разрыва между дебютом и инициацией терапии, что особенно важно, учитывая литературные данные о высокой летальности в ближайшие недели с момента дебюта/обострения в отсутствие вовремя начатой терапии. Измерение активности ADAMTS13 подтверждает диагноз ТТП с высокой чувствительностью и специфичностью. Однако максимальная ценность этого теста достигается только тогда, когда его результаты доступны в короткие сроки, необходимые для принятия первоначальных решений. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование инструментов клинического прогнозирования, разработку лабораторных тестов, которые были бы одновременно точными и быстрыми, и доступными в непрофильных стационарах, и интеграцию клинической и лабораторной информации таким образом, чтобы у пациентов с ТТП была своевременно начата терапия ПО, в отличие от пациентов с другими формами ТМА.

Контрольные вопросы

Эли Мошковиц (Ely Moschcowitz) в своей статье (1925 г.) упоминает Макса Ледерера (Max Lederer), который успешно применил однократную трансфузию эритроцитной массы у 4 больных со схожими клиническими симптомами [2].

В 1959 г. M.A.Рубинштейн (Rubinstein) с соавторами описал ремиссию, полученную после проведения двухкратного заменного переливания крови в объеме 2 и 3 литров у одиннадцатилетней девочки, которая восстановилась после глубокой комы [74].

С конца 70-х годов прошлого века стали появляться сообщения об эффективности заменного переливания крови у больных с ТТП [75-77].

В 1977 г. J.J. Byrnes и M. Khurana описали случай рецидивирующей ТТП, при которой была эффективна замена крови, но однажды вместо цельной крови данному больному были введены отмытые в растворе альбумина эритроциты, что привело к рецидиву болезни, который был купирован инфузией свежей плазмы. В дальнейшем пациент получал трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) [78]. В этом же году была описана роль плазмафереза как метода терапии, удаляющего патологическое вещество из крови пациента с ТТП [79].

В 1979 г. J.J. Byrnes и E.C. Lian описали терапию 18-летней беременной пациентки с ТТП, которая получала глюкокортикостероиды (ГКС), аспирин и заменные гемотрансфузии, последние были «удивительно эффективными», как описывают авторы статьи, все симптомы болезни регрессировали в течение нескольких часов. Однако улучшения были кратковременными и длились 7-10 дней. Далее было принято решение о проведении спленэктомии, которая потребовала введения цельной крови и СЗП. После отсутствия клинического улучшения авторы предположили, что при заменном переливании крови удаляется патологический фактор, вызывающий симптомы заболевания, и отметили, что при введении крови без плазмы наступает рецидив. На основании этих данных был сделан вывод о содержании в плазме вещества, необходимого пациентам с ТТП. Кроме того, на фоне введения СЗП у пациентки была получена стойкая ремиссия. Таким образом, Byrnes J.J. и Lian E.C. впервые обосновали патогенетическую роль СЗП в терапии пациентов с ТТП и отметили, что пациенты с ТТП нуждаются во введении СЗП 1 раз в 7­14 дней (вероятнее всего, у пациентки имела место врожденная форма заболевания). Этими же учёными были описаны еще 4 пациента с ТТП, ремиссия у которых была достигнута на фоне введения СЗП [80].

Таким образом, накопленный путем проб и ошибок клинический опыт послужил основой для выработки нового подхода к лечению фатальной до конца 70-х годов болезни при использовании инфузии плазмы и плазмообмена, что позволило добиваться выздоровления у 70-91% больных [81, 82].

У детей ТТП является редкостью и соотношение врожденных и приобретенных форм принципиально отличается от такового у взрослых пациентов. Так, по данным французского регистра ТТП, за 15 лет было включено 74 ребенка, из них 29 пациентов (39%) - с врожденной формой ТТП [16, 83]. Основной терапевтической опцией при врожденной форме на сегодняшний день являются регулярные (в худшем случае - «по запросу») трансфузии СЗП, которые должны проводиться пожизненно. Для снижения рисков, связанных с трансфузиями СЗП, может быть применён недавно одобренный FDA [84] рекомбинантный ADAMTS13 («Adzynma» Takeda Pharmaceutical Company Ltd), он является перспективным, но на данный момент крайне дорогим лекарственным средством. Терапия приобретенной формы ТТП у детей основывается на исследованиях, выполненных на взрослых пациентах, вследствие крайне редкого педиатрического дебюта, хотя, например, по данным американского регистра, летальность у детей даже при запоздалом начале терапии намного ниже (0,04% в сравнении с 10-20% у взрослых), что связывается с отсутствием накопленной коморбидной патологии [85].

Причиной врожденной формы ТТП является дефицит активности ADAMTS13 вследствие мутаций в соответствующем гене, логичной патогенетической задачей становится восполнение дефицита ADAMTS13. До недавнего времени единственным способом восполнить дефицит были трансфузии препаратов крови, однако меньше года назад (на момент написания пособия) был одобрен препарат рекомбинантного ADAMTS13 при врожденной ТТП у детей старше 2 лет и взрослых.

Основная часть сопроводительной терапии при ТТП не отличается от таковой при лечении пациентов с другими гематологическими заболеваниями. Важным вопросом является проведение заместительных гемотрансфузий. При снижении концентрации гемоглобина ниже 70-80 г/л показаны трансфузии эритроцитной массы, однако показания у каждого конкретного пациента определяются темпами падения гемоглобина, клинической переносимостью анемии и значениями ретикулоцитоза. Важно помнить о необходимости взятия анализов на активность ADAMTS13 и ингибитор до проведения заместительных гемотрансфузий! (в литературе описаны случаи, когда активность после проведенных гемотрансфузий начинала определяться, а также исчезал ингибитор [37]). В то же время трансфузии тромбоконцентрата возможны только при жизнеугрожающих кровотечениях и не должны применяться профилактически. Ранее считалось, что трансфузии тромбоконцентрата могут существенно ухудшать прогноз, что, однако, не находит подтверждения при анализе клинических данных [88].

В связи с гемолизом и, как следствие, интенсивным эритроцитопоэзом могут возникать дефициты фолиевой кислоты и цианкобаламина. В связи с этим рекомендовано мониторирование их уровня, а по мнению некоторых исследователей, возможно даже профилактическое их назначение [72].

При применении ГКС важно помнить о необходимости проведения гастропротекторной терапии ингибиторами протонной помпы. Несмотря на то, что некоторые данные не подтверждают эффективность данной стратегии, в своей практике мы придерживаемся этого подхода с учетом дополнительных рисков кровотечений (особенно при сочетании с терапией каплацизумабом).

После применения ритуксимаба целесообразно контролировать концентрацию сывороточного IgG 1 раз в 3 мес. (или чаще по показаниям) в течение полугода после терапии (до года при сниженном уровне), а также проводить заместительные трансфузии ВВИГ профилактически - в дозе 0,4-0,6 г/кг при снижении уровня IgG ниже 3 г/л, или даже выше при течении инфекционных заболеваний.

На сегодняшний день в терапии ТТП совершен ряд прорывов, связанных с появлением таких новых препаратов, как каплацизумаб и рекомбинантный ADAMTS13 (ападамтаза альфа). Продолжаются интенсивные исследования, целью которых является определение оптимальной тактики их использования. Рекомбинантный ADAMTS13 может существенно поменять подход к терапии наследственной ТТП, однако, фармакоэкономические аспекты, а также возможные альтернативные дозировки/режимы применения ещё предстоит изучить. На наш взгляд и по мнению ряда исследователей, каплацизумаб должен использоваться в качестве первой линии приобретенной ТТП, более того, начало его применения не должно отставать от начала терапии плазмообменами, так как средний срок от старта каплацизумаба до тромбоцитарного ответа составляет 3-4 дня, а также почти не отмечается обострений при его использовании. Кроме того, необходимо применение ритуксимаба в составе первой линии, а также эскалация количества его введений при проведении процедур ПО. Протокол терапии, который мы используем в нашей практике, представлен ниже (рис. 13). На наш взгляд, оптимальной длительностью применения каплацизумаба является срок до восстановления нормальной плазменной активности ADAMTS13. В своей практике мы не контролируем активность ADAMTS13 в течение первых двух недель лечения, в дальнейшем рекомендовано её еженедельное определение. В ближайшей перспективе интересной кажется возможность применения каплацизумаба у детей без терапии ПО.

Рецидивы приобретенной формы ТТП должны лечиться как новый эпизод.

Контрольные вопросы

Девочка 14 лет. Жалобы: на фебрилитет до 38°С, вялость, петехии на ногах, кратковременное нарушение зрения.

Анамнез заболевания: на фоне острой респираторной инфекции повышение температуры тела, вялость, петехиальные высыпания на голенях.

Анамнез жизни: ребенок от 2-ой беременности, 1-ых физиологических родов, период новорожденности без особенности. Прививки по календарю. Аллергии, хронических заболеваний нет.

Данные физикального осмотра: Рост - 144.0 см, Масса тела - 48 кг. Состояние ребенка тяжелое по заболеванию. Самочувствие страдает за счет жалоб. Сознание ясное. Положение - естественное. Эндокринная система - визуально без патологии. Телосложение - правильное. Оценка физического развития - соответствует возрасту. Кожные покровы - бледно-розовые, петехии на ногах. Слизистые оболочки - розовые, чистые. Сердечно-сосудистая система - область сердца визуально не изменена, аускультативно тоны сердца ритмичные, ритм правильный. Гемодинамика стабильная. ЧСС - 78 уд. в мин, АД - 116 / 52 мм.рт.ст. Органы дыхания - носовое дыхание свободное, отделяемого из носовых ходов нет; грудная клетка симметричная участвует в дыхании; аускультативно дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. ЧДД - 20 в минуту. SpO2 - 100%. Пищеварительная система - живот мягкий, безболезненный. Пальпаторно селезёнка, печень не увеличены. Стул оформлен. Мочевыделительная система - область почек визуально не изменена, диурез не учитывался, видимых отеков нет. Очаговой неврологической и менингеальной симптоматики не выявлено.

Консультации специалистов: Осмотр офтальмолога - глазное дно без патологии.

Данные лабораторных исследований: В гемограмме: лейкоциты - 6,2*10⁹/л; гемоглобин - 92 г/л; MCV - 82 фл; тромбоциты - 10*10⁹/л; ретикулоциты - 21%; шизоциты - 8%о; в биохимическом анализе крови: ЛДГ 1011 Ед/л, билирубин общий - 42 мкмоль/л, непрямой - 32 мкмоль/л, креатинин - 68 мкмоль/л; МНО - 1.0. Прямая проба Кумбса - отрицательная.

Данные инструментальных исследований: МРТ головного мозга - данных за кровоизлияние нет.

Вопросы:

Девочка 14 лет. Жалобы: на фебрилитет до 38°С, вялость, петехии на ногах, кратковременное нарушение зрения.

Анамнез заболевания: В гемограмме: лейкоциты - 6,2*10⁹/л; гемоглобин - 92 г/л; MCV - 82 фл; тромбоциты - 10*10⁹/л; ретикулоциты - 21%; шизоциты - 8%о; в биохимическом анализе крови: ЛДГ 1011 Ед/л, билирубин общий - 42 мкмоль/л, непрямой - 32 мкмоль/л, креатинин - 68 мкмоль/л; МНО - 1.0. Прямая проба Кумбса - отрицательная. ПНГ клон не выявлен, активность ADAMTS13 - 0%, ингибитор (антитела) - 8 Единиц. Был установлен диагноз - приобретенная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Начата терапия - ГКС, плазмообмены, ритуксимаб.

Анамнез жизни: ребенок от 2-ой беременности, 1-ых физиологических родов, период новорожденности без особенности. Прививки по календарю. Аллергии, хронических заболеваний нет.

Данные физикального осмотра: Рост - 144.0 см, Масса тела - 48 кг. Состояние ребенка тяжелое по заболеванию. Самочувствие страдает за счет жалоб. Сознание ясное. Положение - естественное. Эндокринная система - визуально без патологии. Телосложение - правильное. Оценка физического развития - соответствует возрасту. Кожные покровы - бледно-розовые, петехии на ногах. Слизистые оболочки - розовые, чистые. Сердечно-сосудистая система - область сердца визуально не изменена, аускультативно тоны сердца ритмичные, ритм правильный. Гемодинамика стабильная. ЧСС - 84 уд. в мин, АД - 120 / 60 мм.рт.ст. Органы дыхания - носовое дыхание свободное, отделяемого из носовых ходов нет; грудная клетка симметричная участвует в дыхании; аускультативно дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. ЧДД - 18 в минуту. SpO2 - 100%. Пищеварительная система - живот мягкий, безболезненный. Пальпаторно селезёнка, печень не увеличены. Стул оформлен. Мочевыделительная система - область почек визуально не изменена, диурез не учитывался, видимых отеков нет. Очаговой неврологической и менингеальной симптоматики не выявлено.

Консультации специалистов: Осмотр офтальмолога - глазное дно без патологии.

Данные лабораторных исследований: на 4 неделю терапии - Через 3 недели терапии: Лейкоциты: 4,3*10⁹/л, Гемоглобин: 134 г/л Тромбоциты: 209*10⁹/л; ЛДГ 302 Ед/л; Активность ADAMTS13 - 84%

Данные инструментальных исследований: повторное МРТ головного мозга для исключения кровоизлияния на фоне тромбоцитопении - данных за кровоизлияние нет.

Вопросы:

Девочка 17 лет, с приобретенной формой ТТП наблюдается гематологом. Жалобы на петехиальную сыпь.

Анамнез заболевания: диагноз был установлен 3 года назад на основании проведенного обследования - Кумбс-негативная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, снижение активности фермента ADAMTS13 с наличием ингибитора. Проведено лечение с использованием ПО, ГКС достигнута ремиссия.

Анамнез жизни: Ребенок от 2-ой беременности, 1-ых физиологических родов, в периоде новорожденности была анемия, затяжная желтуха. Прививки по календарю. Аллергии, хронических заболеваний нет.

Данные физикального обследования: Рост - 162.0 см, Масса тела - 52 кг. Состояние девочки тяжелое по заболеванию. Самочувствие страдает за счет жалоб. Сознание ясное. Положение - естественное. Телосложение - правильное. Оценка физического развития - соответствует возрасту. Кожные покровы - бледно-розовые, петехии на ногах. Слизистые оболочки - розовые, чистые. Сердечно-сосудистая система - область сердца визуально не изменена, аускультативно тоны сердца ритмичные, ритм правильный. Гемодинамика стабильная. ЧСС - 82 уд. в мин, АД - 110/62 мм.рт.ст. Органы дыхания - носовое дыхание свободное, отделяемого из носовых ходов нет; грудная клетка симметричная участвует в дыхании; аускультативно дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. ЧДД - 20 в минуту. SpO2 - 100%. Пищеварительная система - живот мягкий, безболезненный при пальпации. Увеличения паренхиматозных органов нет. Стул оформлен. Мочевыделительная система - область почек визуально не изменена, диурез не учитывался, видимых отеков нет. Очаговой неврологической и менингеальной симптоматики не выявлено. Анизокории, поражения черепно-мозговых нервов нет.

Данные лабораторных исследований: В гемограмме - Лейкоциты: 4,3x10⁹/л, Гемоглобин: 84 г/л Тромбоциты: 35x10⁹/л; ЛДГ 720 Ед/л

Тест на беременность отрицательный

Вопросы:

Девочка 4 лет. Жалобы: на фебрилитет до 38°С, вялость, петехии на ногах

Анамнез заболевания: на фоне острой респираторной инфекции повышение температуры тела, вялость, петехиальные высыпания на голенях

Анамнез жизни: ребенок от 1-ой беременности, 1-ых физиологических родов, в периоде новорожденности была анемия, затяжная желтуха. Прививки по календарю. Аллергии, хронических заболеваний нет.

Данные физикального обследования: Рост - 104 см, Масса тела - 18 кг. Состояние ребенка тяжелое по заболеванию. Самочувствие страдает за счет периодической головной боли, вялая, капризная. Сознание ясное. Неврологический статус визуально без патологии. Анизокории, поражения черепно-мозговых нервов нет. Положение - естественное. Эндокринная система - визуально без патологии. Телосложение - правильное. Оценка физического развития - соответствует возрасту. Кожные покровы - бледно-розовые, петехии на ногах. Слизистые оболочки - розовые, чистые. Сердечно-сосудистая система - область сердца визуально не изменена, аускультативно тоны сердца ритмичные, ритм правильный. Г емодинамика стабильная. ЧСС - 102 уд. в мин, АД - 106 / 52 мм.рт.ст. Органы дыхания - носовое дыхание свободное, отделяемого из носовых ходов нет; грудная клетка симметричная участвует в дыхании; аускультативно дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. ЧДД - 20 в минуту. SpO2 - 100%. Пищеварительная система - живот мягкий, безболезненный. Пальпаторно селезёнка, печень не увеличены. Стул оформлен. Мочевыделительная система - область почек визуально не изменена, диурез не учитывался, видимых отеков нет. Очаговой неврологической и менингеальной симптоматики не выявлено.

Данные лабораторных исследований: В гемограмме: лейкоциты - 4,2*10⁹/л; гемоглобин - 85 г/л; MCV - 83 фл; тромбоциты - 12*10⁹/л; ретикулоциты -15%; шизоциты - 13 %о; в биохимическом анализе крови: ЛДГ 821 Ед/л, билирубин общий - 34 мкмоль/л, непрямой - 24 мкмоль/л, креатинин - 68 мкмоль/л; МНО - 1,1. Прямая проба Кумбса - отрицательная.

Данные инструментальных исследований: МРТ головного мозга для исключения кровоизлияния на фоне тромбоцитопении - данных за кровоизлияние нет

Вопросы:

Девочка 4 лет. Жалобы: на фебрилитет до 38°С, вялость, петехии на ногах

Анамнез заболевания: на фоне острой респираторной инфекции повышение температуры тела, вялость, петехиальные высыпания на голенях. При обследовании: В гемограмме: лейкоциты - 4,2*10⁹/л; гемоглобин - 85 г/л; MCV - 83 фл; тромбоциты - 12*10⁹/л; ретикулоциты -15%; шизоциты - 13 %о; в биохимическом анализе крови: ЛДГ 821 Ед/л, билирубин общий - 34 мкмоль/л, непрямой - 24 мкмоль/л, креатинин - 68 мкмоль/л; МНО - 1,1. Прямая проба Кумбса - отрицательная. ПНГ клон не выявлен, активность ADAMTS13 - 0%, ингибитор (антитела) - не выявлен. Был установлен диагноз - врожденная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Начата терапия СЗП.

Анамнез жизни: ребенок от 1-ой беременности, 1-ых физиологических родов, в периоде новорожденности была анемия, затяжная желтуха. Прививки по календарю. Аллергии, хронических заболеваний нет.

Данные физикального обследования: Рост - 104.0 см, Масса тела - 18 кг. Состояние ребенка тяжелое по заболеванию. Самочувствие страдает за счет периодической головной боли, вялая, капризная. Сознание ясное. Неврологический статус визуально без патологии. Анизокории, поражения черепно-мозговых нервов нет. Положение - естественное. Эндокринная система - визуально без патологии. Телосложение - правильное. Оценка физического развития - соответствует возрасту. Кожные покровы - бледно-розовые, петехии на ногах. Слизистые оболочки - розовые, чистые. Сердечно-сосудистая система - область сердца визуально не изменена, аускультативно тоны сердца ритмичные, ритм правильный. Гемодинамика стабильная. ЧСС - 102 уд. в мин, АД - 106 / 52 мм.рт.ст. Органы дыхания - носовое дыхание свободное, отделяемого из носовых ходов нет; грудная клетка симметричная участвует в дыхании; аускультативно дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. ЧДД - 20 в минуту. SpO2 - 100%. Пищеварительная система - живот мягкий, безболезненный. Пальпаторно селезёнка, печень не увеличены. Стул оформлен. Мочевыделительная система - область почек визуально не изменена, диурез не учитывался, видимых отеков нет. Очаговой неврологической и менингеальной симптоматики не выявлено.

Данные инструментальных исследований: МРТ головного мозга для исключения кровоизлияния на фоне тромбоцитопении - данных за кровоизлияние нет

Вопросы: