Нейрометаболические заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению

MIM #231670. Синонимы: недостаточность глутарил-КоА-дегидрогеназы, глутаровая ацидемия I типа. Глутаровая ацидурия I типа (ГА I) — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем фермент глутарил-КоА-дегидрогеназу. Дефицит данного фермента приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях глутаровой и 3-OH-глутаровой (3-гидроксиглутаровой) кислот, оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга.

История вопроса

ГА I впервые была описана S.I. Goodman и др. в 1975 г.

Эпидемиология

ГА I относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ. Частота заболевания в странах Западной Европы составляет в среднем 1:50 000 живых новорожденных. Высокая частота встречаемости ГА I отмечена среди общин амишей в Америке, Канаде и Пенсильвании — 1:300. К настоящему времени в литературе имеются описания более 400 случаев этого заболевания.

Классификация

По клиническому течению ГА I подразделяют на два основных подтипа: с острым, или «энцефалитоподобным», и подострым, доброкачественным типами течения.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена глутарил-КоА-дегидрогеназы (GCDH), ген картирован на хромосоме 19p13.2. К настоящему времени в гене GCDH описано более 150 различных мутаций, одной из самых распространенных является c.1204C>T (р.Arg402Trp), встречающаяся с частотой 12–40% в странах Западной Европы. Некоторые мутации характерны для определенных этнических групп и изолятов: c.743C>T (p.Pro248Leu) в Турции, c.1093G>A (р.Glu365Lys) в Ирландии, c.1262C>T (р. Ala421Val) в общинах амишей, с.1244-2A>C (IVS 10-2A>C) — частая мутация в Японии и на Тайване.

Патогенез

Фермент GCDH участвует в метаболизме аминокислот лизина, гидролизина, триптофана. GCDH локализована в матриксе митохондрий и представляет собой гомотетрамер. GCDH катализирует две последовательные реакции превращения глутарил-КоА в кротонил-КоА (реакции дегидрогенирования и декарбоксилирования). В результате блокирования данной ферментной реакции происходит накопление глутаровой и 3-OH-глутаровой кислот в биологических жидкостях и тканях.

Механизмы патогенеза ГА I не до конца изучены. Преимущественное поражение стриарной системы связывают с избирательной токсичностью глутаровой кислоты и/или ее производных. Также глутаровая кислота и ее метаболиты ингибируют декарбоксилазу глутаминовой кислоты (фермент, участвующий в метаболизме ГАМК), что вызывает снижение концентрации этого тормозного нейромедиатора. У больных ГА I выявлено значительное снижение декарбоксилазной активности в лобных отделах коры головного мозга, хвостатых ядрах и скорлупе и снижение концентрации ГАМК в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Однако данные биохимические нарушения могут быть вторичными и возникать вследствие повреждений ГАМК-ергических нейронов мозга.

Механизмы патогенеза острых «энцефалитоподобных» кризов до конца не выяснены. Считают, что глутаровая и 3-OH-глутаровая кислоты, имеющие структурное сходство с глутаматом, взаимодействуют с N-метиласпартатными рецепторами, для которых глутамат является естественным активатором, что вызывает чрезмерное накопление ионов Са²⁺ в постсинаптических нейронах и приводит к гибели клеток. Другим возможным нейротоксическим фактором считают накопление промежуточного метаболита обмена триптофана и лизина — квинолиновой кислоты. В настоящее время до конца не распознана причина лобно-височной атрофии и/или гипоплазии и субдуральных кровоизлияний при ГА I. Считается, что во время эмбриогенеза 3-ОН-глутаровая кислота может нарушать формирование стенок сосудов, в первую очередь сосудов головного мозга, приводя к повышению их проницаемости и возникновению кровоизлияний.

Клиническая картина

ГА I обычно дебютирует в раннем детском возрасте — от 3 до 36 мес, с пиком манифестации от 6 до 18 мес. По клиническому течению ГА I подразделяют на два основных подтипа: с острым/«энцефалитоподобным» и подострым/ доброкачественным типами течения.

Острый, или «энцефалитоподобный», вариант

В 75% случаев наблюдается «энцефалитоподобный» вариант заболевания. У 75–80% больных макроцефалия может быть первым симптомом болезни, которая отмечается с рождения или развивается в первые месяцы жизни. Нередко провоцирующими факторами манифестации заболевания являются черепно-мозговая травма, хирургические вмешательства, инфекции или вакцинация. В большинстве случаев заболевание начинается остро, спустя 24–72 ч от воздействия провоцирующего фактора. При развитии «энцефалитоподобного» криза практически у всех больных внезапно появляются лихорадка, частые срыгивания, неукротимая рвота, кишечные расстройства, эпилептические приступы, выраженная диффузная мышечная гипотония, реже — мышечная ригидность. Часто происходит угнетение сознания до сопора и комы в результате развивающегося отека и набухания мозга, нередко приводящего к летальному исходу. Последствием перенесенных «энцефалитоподобных» кризов является развитие двустороннего повреждения полосатых тел, скорлупы, хвостатых ядер и бледных шаров. В результате возникших повреждений в мозге спустя несколько дней или недель появляются различные типы гиперкинезов (орофациальные, хореиформные, хореоатетоидные, баллистические) и развивается диффузная, или односторонняя, мышечная дистония, которая часто сочетается со спастичностью. Иногда это приводит к ошибочным диагнозам: острого респираторного заболевания с нейротоксикозом, острой нейроинфекции, черепно-мозговой травмы, постаноксической энцефалопатии. Как правило, заболевание носит волнообразный характер: после перенесенных «энцефалитоподобных» кризов происходит медленное, но не полное восстановление неврологических нарушений. В последующем у пациентов с грубым дистоническим синдромом часто развиваются вторичные осложнения, такие как гипотрофия, хронический аспирационный синдром, подвывихи суставов и выраженный болевой синдром.

Подострый/доброкачественный вариант

В 25% случаев заболевание имеет подострое, доброкачественное течение. На первом году у детей наблюдается задержка психомоторного развития, а в дальнейшем происходит постепенная утрата ранее приобретенных навыков, присоединяются различные виды гиперкинезов. Дистонические гиперкинезы приводят к нарушению ходьбы, письма и речевых функций. Многие больные длительное время наблюдаются у неврологов со спастико-гиперкинетической формой детского церебрального паралича. Другими частыми симптомами являются профузное потоотделение, эпизоды немотивированной лихорадки, эпилептические приступы. Среди офтальмологических нарушений нередко обнаруживают кровоизлияния в сетчатку, катаракту, офтальмопарез, косоглазие и пигментную дегенерацию сетчатки. У некоторых пациентов наблюдается атаксия, очень редко встречаются миоклонии и тремор. У большинства пациентов интеллект не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения. У нелеченных больных смертельный исход наступает в течение первого десятилетия жизни на фоне тяжелого метаболического криза или в результате развития Рейе-подобного синдрома.

У ряда больных ГА I (10–30%) на первом году жизни возникают субдуральные кровоизлияния, как правило, после перенесенной легкой черепно-мозговой травмы, что в некоторых случаях приводит к установлению неправильного диагноза — синдрома «тряски младенца».

Диагностика

Наиболее частыми нейрорадиологическими признаками при ГА I являются:

У пациентов эти изменения могут встречаться как изолированно, так и в любом сочетании. Согласно опубликованным данным, наиболее характерной нейрорадиологической особенностью ГА I является симметричное расширение сильвиевых щелей с формированием «эффекта надкушенного яблока» или «крыльев летучей мыши», которое встречается у 95% больных. До настоящего времени нет единого мнения о генезе выявляемых изменений лобно-височной и заднебазальной областей головного мозга.

У большинства пациентов субдуральные гигромы/гематомы часто располагаются билатерально, реже имеют одностороннюю локализацию. Некоторые авторы описывают образование битемпоральных арахноидальных или субэпендимарных кист, редко встречается их односторонняя локализация. Изменения белого вещества головного мозга описаны у многих больных ГА I и часто сочетаются с некрозом базальных ганглиев. Поражение белого вещества, как правило, симметричное, преимущественно в перивентрикулярных зонах, в области передних и задних рогов боковых желудочков и в области семиовального центра, в некоторых случаях обнаруживают демиелинизацию субкортикальных U-волокон. Не совсем понятно, представляют ли данные области очаги демиелинизации или гипомиелинизации. У некоторых больных описано поражение мозолистого тела. Также имеется описание расширения и наличия гиперинтенсивного сигнала в T2WI-изображении в области перекреста зрительных нервов. Характерные нейрорадиологические изменения при ГА I приведены на рис. 1.1.

Основные методы подтверждающей диагностики ГА I — биохимические. В биологических жидкостях (моча и кровь) определяют концентрацию органических кислот и/или ацилкарнитинов (глутарилкарнитина). При данном заболевании повышаются концентрации глутаровой, 3-ОН-глутаровой кислот и глутарилкарнитина (С5DC) в десятки раз по сравнению с нормой. У некоторых пациентов ГА I концентрация глутаровой кислоты в моче и крови может быть в пределах нормы, в таких случаях диагностически значимым маркером служит повышение концентрации 3-OH-глутаровой кислоты, что позволяет установить диагноз ГА I.

ДНК-диагностика и/или определение активности глутарил-КоА-дегидрогеназы (в лейкоцитах и фибробластах кожи) необходимы как для верификации диагноза, так и для последующей пренатальной диагностики.

В последние годы в связи с широким внедрением тандемной масс-спектрометрии (ТМС) во многих странах проведены пилотные исследования по неонатальному скринингу на ГА I, в Российской Федерации заболевание включено в неонатальный скрининг с 2023 г.

Методом ТМС определяют концентрации глутарилкарнитина в пятнах высушенной крови. Повышение уровня этого метаболита при ГА I происходит до появления клинических признаков заболевания. Многие исследователи считают, что включение ГА I в программы массового скрининга оправдано, так как раннее начало лечения позволяет значительно улучшить качество жизни больных.

Лечение

В зависимости от клинической ситуации за рубежом разработаны соответствующие стандартные протоколы лечения, позволяющие улучшить качество жизни пациента и прогноз заболевания. Всем больным показана патогенетическая терапия, которая направлена на коррекцию метаболического дисбаланса и включает специальную диету, назначение левокарнитина (Элькар^♠) и рибофлавина. Для лечения «энцефалитоподобных» кризов разработаны международные стандарты, предусматривающие определенную тактику интенсивной терапии. Также проводится симптоматическая терапия лекарственными препаратами, направленными на коррекцию неврологических нарушений.

Диетическое питание

Основными нейротоксическими метаболитами при ГА I являются глутаровая и 3-OH-глутаровая кислоты, которые главным образом образуются из аминокислот, поступающих с пищей: лизина, гидроксилизина и триптофана. С целью снижения образования токсических метаболитов при ГА I разработано два варианта лечебного питания в зависимости от тяжести течения заболевания и риска развития «энцефалитоподобного» криза: диета с низким содержанием лизина и использованием специализированного продукта и диета с низким содержанием общего белка.

Первый вариант диеты более предпочтителен, при нем обязательно назначается специализированный продукт без лизина и триптофана (Глутаридон XLIS, «SHS International LTD», компания «Нутриция»), Нутриген 14/20/40/70 -trp, -lys (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия). Продукт содержит сбалансированную смесь заменимых и незаменимых аминокислот (за исключением лизина и триптофана), углеводы и минералы.

Строгая диета при ГА I должна соблюдаться как минимум до 5–6 лет. Если после 6-летнего возраста у пациентов не возникают «энцефалитоподобные» кризы, возможно применение низкобелковой диеты без специализированного продукта питания, однако в этом случае необходим контроль за нутритивным статусом ребенка, чтобы вовремя предотвратить развитие белково-энергетической недостаточности и дефицитных состояний.

Метаболическая терапия

Левокарнитин (Карнитен^♠, Элькар^♠)

У большинства нелеченных пациентов с ГА I концентрация общего и свободного карнитина в плазме и сыворотке крови достаточно низкая. Левокарнитин связывает глутаровую кислоту и обеспечивает ее выведение из организма в виде глутарилкарнитина. Всем больным ГА I показана пожизненная терапия препаратами левокарнитина под контролем уровня свободного карнитина в плазме крови методом ТМС. Начальная доза 100 мг/кг в сутки, которая может быть снижена до 50 мг/кг в сутки у детей старше 6 лет. Также снижение дозы необходимо при появлении побочных эффектов, таких как диарея и «рыбный запах» от мочи и тела, что связано с повышенной выработкой триметиламин-N-оксида, атерогенного метаболита карнитина, образующегося в результате кишечного микробиотического метаболизма.

Рибофлавин

Крайне редко встречается рибофлавин-чувствительная форма ГА I. У пациентов с данной формой заболевания при назначении рибофлавина в дозе 100–200 мг/сут отмечается улучшение состояния в виде уменьшения степени выраженности неврологических нарушений. При улучшении клинического и метаболического статусов у больного ребенка при назначении рибофлавина необходимо продолжить его применение, при отсутствии таковых препарат должен быть отменен. Ни в одном из новейших исследований не было подтверждено, что рибофлавин действительно оказывает положительное влияние на течение заболевания. Вероятным объяснением этого является то, что рибофлавин может простимулировать дефектный фермент соответствующим образом только в очень редких случаях. В настоящее время отсутствует методика тестирования чувствительности к рибофлавину или ее прогнозирования на основании молекулярно-генетических исследований.

Суммарные рекомендации терапии ГА I (диетотерапия и основная метаболическая коррекция) представлены в табл. 1.6.

Основные принципы интенсивной инфузионной терапии во время развившегося «энцефалитоподобного» криза

«Энцефалитоподобные» кризы обычно развиваются в раннем возрасте, преимущественно до 6 лет. Плановая патогенетическая терапия значительно снижает риск их возникновения, однако не предотвращает от их развития. Основные принципы лечения во время «энцефалитоподобных» состояний приведены ниже.

Фармакотерапия экстрапирамидных нарушений при глутаровой ацидурии I типа

Препаратами первой очереди для коррекции мышечной дистонии являются баклофен и диазепам, направленные на коррекцию генерализованных и фокальных дистоний. Данные препараты могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации.

Препаратом второй очереди при выраженном дистоническом синдроме считается тригексифенидил, который назначают детям в возрасте старше 5 лет. Применение антихолинергических препаратов следует ограничивать в связи с риском появления или усугубления когнитивных и психических нарушений.

Альтернативный метод лечения фокальных дистоний и спастичности — ботулотоксин А, однако при его длительном применении возможно формирование тяжелой аутоиммунной реакции.

При ГА I не рекомендуется назначать препараты солей вальпроевой кислоты и вигабатрин. Вальпроаты выводятся из организма в виде вальпроилкарнитина, что истощает резерв свободного карнитина. В основе стереотаксической хирургии лежит разрушение подкорковых ядер, которые участвуют в формировании патологических функциональных систем при ГА I. Наиболее часто прибегают к разрушению отделов внутреннего сегмента бледного шара (паллидотомии). К настоящему времени данный метод лечения был применен трем пациентам с ГА I. У двух больных положительного эффекта после проведенного лечения получено не было, у одного результатом операции стало незначительное уменьшение выраженности дискинезий.

Терапия эпилептических приступов при глутаровой ацидурии I типа

Часто эпилептические приступы возникают во время «энцефалитоподобных» кризов и не продолжаются в дальнейшем. При развитии эпилепсии у больных ГА I назначают антиэпилептические препараты согласно стандартному международному протоколу по лечению эпилепсии. Препаратами выбора для лечения эпилептических приступов являются фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, топиромат и ламотриджин.

Терапия субдуральных гигром и арахноидальных кист

Остается дискуссионным вопрос о целесообразности проведения вентрикулоперитонеального шунтирования и эвакуации субдуральных скоплений в мозге при прогрессирующей макроцефалии. Нейрохирургические методы, такие как фенестрация, марсупиализация, вентрикуло- или цистоперитонельное шунтирование, были проведены некоторым пациентам с ГА I. Выявлено, что у большинства пациентов после проведенных оперативных вмешательств не возникало существенных неврологических улучшений.

Профилактика

Основными и серьезными осложнениями ГА I являются повторные «энцефалитоподобные» кризы с развитием грубых неврологических нарушений, субдуральных гигром и гипотрофии. С целью профилактики возможных осложнений необходимо активное динамическое наблюдение за больными с ГА I, включающее комплекс диагностических, профилактических и лечебно-оздоровительных мероприятий.

Прогноз

Прогноз заболевания зависит от сроков установления диагноза и начала патогенетической терапии.

MIM251000.

Метилмалоновая ацидурия (ММА) — наследственное, генетически гетерогенное заболевание, связанное с нарушением обмена метилмалоновой кислоты или кобаламина (витамина В₁₂).

История вопроса

Заболевание впервые описано в 1967 г. V. Oberholzer и др. Были изучены два ребенка из неродственных семей. У детей с раннего возраста наблюдались метаболический ацидоз, задержка психомоторного развития и мышечная гипотония. При анализе органических кислот мочи было выявлено значительное повышение уровня метилмалоновой кислоты.

Эпидемиология

Частота ранней, тяжелой формы составляет примерно 1:50 000 живых новорожденных. Около 2/3 всех пациентов имеют дефект метилмалонил-КоА-мутазы, 1/3 — варианты, связанные с нарушением обмена кобаламина.

Классификация

ММА подразделяют на несколько генетических вариантов: в зависимости от остаточной активности фермента метилмалонил-КоА-мутазы выделяют группы mut⁰ и mut^–, а также формы, связанные с нарушением метаболизма кобаламина А, В, С, Н, D (CblA/B/С/H/D/F), которые отличаются клиническими проявлениями и степенью ответа на проводимую терапию. Варианты CblC/D/F характеризуются комбинированной метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией и относятся к нарушениям синтеза аденозилкобаламина и метилкобаламина.

Этиология

Генетически гетерогенное, аутосомно-рецессивное заболевание, чаще всего обусловленное мутациями гена метилмалонил-КоА-мутазы, который картирован на 6р12–p21.2. Мутации других генов, участвующих в метаболизме кобаламина, встречаются намного реже: ген MMAA картирован на 4q31.1–q31.2, ген MMAB — 12q24, MMACHC — 1p34.1, C2ORF25 — 2q23.2, LMBRD1 — 6q13.

Патогенез

Недостаточность апофермента нарушает превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, что приводит к накоплению метилмалонил-КоА и повышению концентрации метилмалоновой кислоты в плазме и моче. Вследствие вторичного ингибирования фермента пируваткарбоксилазы также происходит накопление пропионовой кислоты и ее метаболитов, таких как пропионилкарнитин, 3-гидроксипропионовой и метиллимонной кислот. Основной причиной гипогликемии служит нарушение глюконеогенеза вследствие недостаточности продукта блокированной реакции, сукцинил-КоА, который участвует в цикле трикарбоновых кислот, превращаясь в пируват. Гипераммониемия является следствием угнетения функционирования цикла мочевины тиоэфирами ацил-КоА и органическими кислотами.

Клиническая картина

Младенческая В₁₂-нечувствительная форма (классическая форма ММА)

Наиболее частая форма изолированной формы ММА. В 80% случаев первые клинические симптомы возникают обычно в первые дни жизни с развития клинической картины острой метаболической декомпенсации, которые сопровождаются рвотой, дегидратацией, нарушениями дыхания, угнетением сознания до сопора и комы. При лабораторных исследованиях выявляют метаболический ацидоз (pH <7,35), кетоз, кетонурию, гипераммониемию, гиперглицинемию и гипогликемию. Также могут наблюдаться тромбоцитопения и нейтропения, свидетельствующие о неонатальном сепсисе. Течение заболевания может быть молниеносным, что приводит к летальному исходу, несмотря на проводимую терапию.

В₁₂-чувствительная форма ММА

Данная форма, являющаяся промежуточной по тяжести, манифестирует в первые месяцы или годы жизни. У пациентов наблюдаются проблемы со вскармливанием (отказ от еды, срыгивания, рвоты, нарушения прибавки в весе), мышечная гипотония и задержка психомоторного развития. У некоторых выявляют симптомы, свидетельствующие о непереносимости продуктов с высоким содержанием белка. У таких пациентов после приема белковых продуктов возникают рвоты, нарушение сознания. Если диагноз не устанавливается вовремя, это может привести к тяжелым метаболическим нарушениям и летальному исходу. Довольно редко эта форма ММА может дебютировать в юношеском возрасте. Внезапно на фоне полного здоровья у больных возникают эпилептические приступы, рвота, угнетение сознания. Кома часто ассоциируется с дыхательными нарушениями. Заболевание может протекать волнообразно — эпизоды улучшения состояния сменяются острыми метаболическими расстройствами.

Следует отметить, что даже при тяжелом течении заболевания большинство пациентов имеют сохранный интеллект. Практически у всех пациентов наблюдается тубулоинтерстициальный нефрит, у некоторых развивается хроническая почечная недостаточность, требующая проведение гемодиализа. Почечно-тубулярный ацидоз может быть проявлением ММА с поздней манифестацией болезни. У ряда пациентов возникают инсульты и инфаркты в области подкорковых ганглиев, что приводит к двигательным и экстрапирамидным нарушениям. Довольно частое осложнение ММА — острый или хронический панкреатит. У части пациентов наблюдают поражение кожи по типу эпидермолиза или акродерматита с поражением кишечника.

Диагностика

При МРТ/КТ головного мозга выявляют кортикальную атрофию, задержку миелинизации, в ряде случаев наблюдается повышение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев с преимущественной локализацией в области бледных шаров.

Анализ органических кислот методом хромато-масс-спектрометрии позволяет выявить повышенную экскрецию с мочой пропионилкарнитина, метилмалоновой, пропионовой, 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот. При проведении ТМС обнаруживают повышение концентрации метилмалонил- (С4) и пропионил- (С3) карнитинов.

Лабораторный мониторинг

В настоящее время для анализа метаболической компенсации проводится комплексная оценка, включающая анализ клинической картины, лабораторных данных (определение КЩС, уровня метилмалоновой кислоты в моче, концентрации пропионилкарнитина и аминокислот в крови).

Лечение

В остром периоде необходимо проводить коррекцию метаболического ацидоза и нормализовать работу жизненно важных функций. После стабилизации состояния крайне важна диетотерапия: низкобелковая (0,5–1,0 г белка на кг в сутки), высокалорийная с ограничением изолейцина, валина, метионина, треонина (см. табл. 1.6). На сегодняшний день разработаны специальные формулы с ограничением аминокислот: XMTVI Аналог (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XMTVI-Максамейд (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»), Нутриген 14/20/40/70 -ile, - met, -thr, -val (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия).

Всем пациентам показано назначение витамина В₁₂ (гидроксикобаламин) в дозе 1 мг в сутки ежедневно для выявления В₁₂-чувствительной формы ММА. Если через 10 дней (пробы берут через день) уровень метилмалоновой кислоты в моче и/или крови значительно снижается более чем на 50% от исходного, то переходят на дозировку 1 мг каждые 3 или 6 нед либо на длительный/постоянный прием В₁₂ per os. Левокарнитин (Карнитен^♠, Элькар^♠) в дозе 50–100 мг/кг в сутки (возможно повышение дозы до 300 мг/кг в сутки в острый период) — длительно, постоянно. Различные антибактериальные препараты, снижающие уровень пропионата в кишечнике, показаны больным с ММА. Хороший эффект наблюдается при назначении метронидазола в дозе 10–15 мг/кг в сутки. Интервалы приема антибиотиков могут быть различными, но, как правило, составляют от 7–10 дней в месяц. Для предотвращения возникновения резистентности к антибактериальной терапии следует менять препараты от курса к курсу.

Поскольку большинство метаболических реакций по превращению пропионата происходит в печени, трансплантация печени может быть достаточной для восстановления активности ферментов и предотвращения метаболической декомпенсации. Некоторым пациентам была проведена трансплантация печени, но не у всех наблюдалась полная метаболическая коррекция заболевания.

Рекомендуется избегать голодания, усугубляющего процессы катаболизма и появление метаболического ацидоза.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем определения активности метилмалонил-КоА-мутазы в культуре амниоцитов путем измерения концентрации метилмалоновой кислоты в амниотической жидкости, а также методами ДНК-анализа, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный, особенно при mut⁰-генотипе, и во многом зависит от сроков установления диагноза и назначения лечения.

MIM #606054.

Пропионовая ацидурия, или кетотическая гиперглицинемия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, — заболевание, сходное по своим клиническим проявлениям с ММА.

Классификация

Различают две формы заболевания: тяжелую неонатальную форму и форму с поздним дебютом.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями генов, кодирующих субъединицы пропионил-КоА-карбоксилазы: ген α-субъединицы (PCCA) картирован на 13q32, β-субъединицы (PCCB) — на 3q21–q22.

Патогенез

Недостаточность пропионил-КоА-карбоксилазы наpушает превращение пропионил-КоА в D-метил-малонил-КоА, приводя к накоплению в биологических жидкостях и тканях пропионил-КоА и пропионовой кислоты, а также некоторых аминокислот-предшественниц пропионата, длинноцепочечных жиpных кислот с нечетным числом углеродных атомов (в печени), в пути β-окисления которых образуются пропионил-КоА и метилцитрат, β-гидроксипропионат, пропионилглицин, тиглилглицин. Большинство из накапливающихся соединений вызывает метаболический кетоацидоз и/или оказывает токсическое действие на различные ткани, приводя к жировой дегенерации печени, атрофии различных отделов головного мозга, угнетению функций костного мозга. Причина гиперглицинемии, наблюдаемая у многих (но не у всех) больных, не до конца ясна. Возможно, продукты катаболизма изолейцина угнетают расщепление глицина или гиперглицинемия носит неспецифический характер, отражая отрицательный азотистый баланс у больных. Гипераммониемия является следствием угнетения цикла мочевинообразования органическими кислотами и ацил-КоА-тиоэфирами.

Клиническая картина

Пропионовая ацидурия (ПА) крайне сходна по своим клиническим проявлениям с ММА. Заболевание начинается в первые дни жизни. Основными симптомами являются анорексия, рвота, повышенная сонливость, мышечная гипотония, общая вялость и эпизоды гипервентиляции. У некоторых пациентов развиваются судороги, в ряде случаев отмечаются гепатомегалия, эритематозная сыпь. Иногда заболевание может манифестировать позднее и протекать волнообразно с эпизодами ацидоза или кетоацидоза. Также описаны случаи некроза базальных ганглиев без метаболического ацидоза и гипераммониемии и единичные случаи поздней манифестации (30-летний мужчина, в клинической картине у которого отмечались хореические гиперкинезы и деменция). У больных ПА часто наблюдаются такие нарушения, как дистонические, хореические гиперкинезы, пирамидные нарушения. Лейкопения, тромбоцитопения возникают из-за угнетения работы костного мозга токсическими метаболитами.

Диагностика

Анализ органических кислот методом хромато-масс-спектрометрии позволяет выявить повышенную экскрецию с мочой пропионилкарнитина, пропионовой, 3-гидроксипропионовой и метиллимонной кислот. При проведении ТМС обнаруживают повышение концентрации пропионилкарнитина (С3).

Лечение

Подходы к лечению сходны с таковым при ММА: специальные формулы аминокислот те же, что назначаются при ММА (см. табл. 1.4).

Больным с ПА нет необходимости назначения витамина В₁₂, поскольку пропионил-КоА-карбоксилаза — биотин-чувствительный фермент. Пациентам рекомендуют назначение витамина Н (биотина).

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна методами ДНК-анализа, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз заболевания зависит от сроков установления диагноза и назначения лечения.

МIM #243500.

Изовалериановая ацидурия — аутосомно-рецессивное заболевание, относящееся к группе органических ацидурий и характеризующееся широким клиническим полиморфизмом.

История вопроса

Впервые в 1966 г. K. Tanaka и др. были описаны основные клинические симптомы изовалериановой ацидурии. В 1967 г. M. Budd и др. подробно изучили семью, в которой у двух детей (брата и сестры) с 6 мес наблюдались задержка психомоторного развития, непереносимость белка, многократная рвота, приводящие к выраженному ацидозу с исходом в кому; отмечался необычный, острый запах — «потных ног», «сыра». При обследовании мочи была выявлена в больших концентрациях изовалериановая кислота. В 1967 г. J. Sidbury и др. описал еще трех больных детей из четырех в семье, у которых с третьих суток жизни развивались эпилептические приступы, синдром угнетения, дегидратация, гепатомегалия, тромбоцитопения, лейкопения и необычный запах мочи по типу «потных ног». В 1988 г. А. Gerdes и др. были изучены пациенты с хронической интермиттирующей формой изовалериановой ацидурии. К настоящему времени имеются многочисленные описания данного заболевания.

Эпидемиология

Частота заболевания в среднем составляет 1:50 000 живых новорожденных.

Классификация

Различают две формы заболевания: острую неонатальную и хроническую.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена для митохондриальной изовалерил-КоА-дегидpогеназы (IVD), приводящими к ее недостаточности в печени, почках, скелетных мышцах, фибробластах. Ген картирован на 15q14–q15.

Патогенез

Недостаточность фермента ведет к нарушению синтеза 3-метил-кpотонил-КоА из изовалеpил-КоА (продукт катаболизма лейцина), накоплению в тканях и биологических жидкостях производных изовалеpил-КоА (изовалеpиановой, 3-гидpоксиизовалеpиановой, 4-гидроксиизовалериановой кислот и др.). Накопление этих веществ приводит к метаболическому кетоацидозу и становится причиной неврологических нарушений. Голодание, инфекции, вакцинации, оперативные вмешательства стимулируют процессы катаболизма, способствуя увеличению концентрации аминокислот, в том числе лейцина, и приводят к острой метаболической декомпенсации. Изовалериановая кислота ингибирует гранулопоэз в костном мозге. Гипераммониемия — следствие угнетения цикла мочевины под действием ацил-КоА (изовалерил-КоА).

Клиническая картина

Неонатальная форма

В большинстве случаев манифестация основных симптомов наблюдается в раннем неонатальном периоде — от первого до 14-го дня жизни, с преимущественным началом болезни со второго по 5-й день жизни. Первыми симптомами заболевания служат отказ от еды, рвота, мышечная гипотония и угнетение сознания до сопора и комы. Часто наблюдаются тремор, миоклонии и эпилептические приступы. Нередко отмечается необычный запах от мочи и тела больных детей — запах «потных ног» или «сыра», появляющийся в результате накопления изовалериановой кислоты в биологических жидкостях организма. Этот запах в ряде случаев позволяет заподозрить заболевание. Часто встречаются тромбоцитопения, нейтропения, гипокалиемия. У нелеченных пациентов неблагоприятный исход обычно наступает через несколько дней от появления первых симптомов заболевания из-за выраженного метаболического ацидоза, инфекционных осложнений, геморрагического синдрома.

Хроническая интермиттирующая форма

При этой форме болезни первые эпизоды декомпенсации обычно появляются на первом году жизни, в некоторых случаях позднее. Манифестация заболевания обычно возникает во время инфекционных заболеваний или связана с повышением диетарного белка. Так называемый запах «потных ног» обычно появляется во время метаболических кризов. Другие частые симптомы: неустойчивый стул, нейтропения, тромбоцитопения, алопеция (реже), гипергликемия (реже).

Как правило, пациенты отказываются от приема высокобелковых продуктов. У большинства пациентов с данной формой заболевания психомоторное развитие соответствует возрасту, только у части бывают грубые нарушения интеллектуального развития. В пубертатном периоде метаболические кризы встречаются редко. Интеллектуальное развитие зависит от сроков установления диагноза и назначения патогенетической терапии.

Диагностика

При обследовании обнаруживают тяжелый метаболический ацидоз, кетонемию и кетонурию. В некоторых случаях выявляется гипераммониемия от 200 до 1200 мкмоль/л. Изовалериановая кислота значительно повышена в плазме (в 100–500 раз выше нормальных значений). Важное диагностическое значение имеет выявление в моче повышенного уровня изовалерилглицина (от 2000 до 15 000 нмоль в сутки при норме менее 15 нмоль в сутки). Также обнаруживают высокий уровень 3-гидроксиизовалериановой кислоты и других метаболитов, как изовалерилглюкоронид, изовалерилкарнитин. Возможно измерение активности изовалерил-КоА-дегидрогеназы в культуре клеток кожных фибробластов (ККФ) и проведение молекулярно-генетических исследований. При ТМС выявляют повышение уровня изовалерилкарнитина (С5).

Лечение

В острую стадию заболевания у новорожденных необходимо проводить коррекцию метаболического ацидоза и гипераммониемии. Необходимо снижение поступления диетарного белка и дополнительное назначение глицина (250–600 мг/кг в сутки) и левокарнитина (Карнитен^♠, Элькар^♠) (100–400 мг/кг в сутки).

При хронической форме заболевания всем больным назначают перорально: глицин в дозе 250–600 мг/кг в сутки и левокарнитин в дозе 50–100 мг/кг в сутки. При стабилизации состояния постоянный прием этих препаратов является спорным, однако при возникновении метаболического стресса является крайне необходимым. У большинства пациентов с изовалериановой ацидурией при назначении высоких доз левокарнитина усиливается необычный запах от тела и биологических жидкостей.

При возникновении метаболических кризов показана госпитализация в стационар для проведения интенсивной инфузионной терапии (глюкоза, солевые и щелочные растворы). Сочетание глицина с низкобелковой диетой (1,5 г/ кг) обеспечивает нормальное развитие и полное предотвращение кризов.

Разработаны специальные лечебные смеси, не содержащие лейцин: XLEU Faladon (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XLEU Analog (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XLEU Faladon (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XLEU Analog (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»), Нутриген 14/20/40/70 -leu (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия). Сочетание глицина с низкобелковой диетой (1,5 г/кг) обеспечивает нормальное развитие и полное предотвращение развития кризов.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими методами — определение активности фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназы в культуре амниоцитов и/или амниотической жидкости. Используются и молекулярно-генетические методы, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию более благоприятный при хронической интермиттирующей форме, чем при манифестации заболевания в неонатальном периоде.

MIM #253260. Синоним: недостаточность биотинидазы.

Недостаточность биотинидазы (НБ) — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем фермент биотинидазу, что приводит к нарушению работы всех биотинзависимых карбоксилаз.

История вопроса

К множественной карбоксилазной недостаточности (МКН) относятся два наследственных заболевания — недостаточность биотинидазы и недостаточность синтетазы голокарбоксилаз. До открытия первичного биохимического дефекта эти клинически сходные нозологические формы рассматривались как одно заболевание, имеющее различный возраст дебюта.

В 1981 г. B. Burri и сотрудники установили, что МКН с ранним дебютом связана со снижением активности фермента синтетазы голокарбоксилаз, и длительный прием биотина приводит к улучшению состояния пациентов. Поздняя форма, как было выяснено два года спустя, обусловлена недостаточностью другого фермента, также связанного с метаболизмом биотина, — биотинидазы.

Эпидемиология

Заболевание панэтническое и встречается в европейских странах с частотой 1:40 000 живых новорожденных.

Этиология

НБ — аутосомно-рецессивное заболевание; обусловлено мутациями гена биотинидазы (BTD), картированного на хромосоме 3p25. Наиболее распространенными являются мутации G98d7i3 и Arg538Cys, которые встречаются более чем в 50% мутантных аллелей.

Патогенез

Биотин служит коферментом для четырех карбоксилаз:

Эти ферменты участвуют в важнейших реакциях промежуточного метаболизма клетки.

Биотин поступает в организм алиментарным путем и первоначально связан с белком. Под действием ферментов поджелудочной железы комплекс белок–биотин расщепляется до биоцитина (биотина, связанного с å-аминогруппой лизина). На завершающей стадии цикла метаболизма биотина фермент биотинидаза расщепляет биоцитин на свободный биотин и лизин, которые быстро всасываются в кишечнике.

Нарушение функции карбоксилаз, для которых биотин является ковалентно связанным кофактором, приводит к накоплению субстратов контролируемых карбоксилазами ферментных реакций. Эти субстраты и их производные токсически действуют на центральную нервную систему (ЦНС) и другие ткани, приводя к развитию метаболического ацидоза и вторичной гипераммониемии.

Активность биотинидазы в головном мозге человека крайне низкая, поэтому для нормального функционирования нейронов необходимо достаточное и постоянное поступление биотина через гематоэнцефалический барьер. Уменьшение концентрации биотина при НБ на первых стадиях заболевания приводит к снижению активности ПК, что вызывает накопление лактата в головном мозге. Этот локальный лактатацидоз обусловливает появление в первую очередь неврологических симптомов, в то время как другие признаки заболевания могут манифестировать позднее. Кетоацидоз служит признаком продолжительной недостаточности биотина в организме и не выявляется на начальных этапах болезни. Считают, что причиной нейросенсорной тугоухости служит накопление органических кислот, биоцитина и более крупных биотинильных белков. Снижение уровня протективных жирных кислот (в результате нарушения работы ПКК) может быть причиной появления алопеции и кожной сыпи.

Токсическим эффектом объясняются морфологические изменения в мозжечке (отсутствие клеток Пуркинье, разрежение слоя гранулярных клеток и пролиферация слоя Бергманна, глиоз белого вещества и зубчатых ядер) и большом мозге (некроз с сосудистой пролиферацией и инфильтрацией макрофагов в стволе, гипоталамусе). Были описаны изменения в подкорковых структурах, спинном мозге, сходные с таковыми при болезни Ли. Миелиновые волокна поражаются в большей степени, чем тела нейронов, поэтому при НБ часто описывают дезорганизацию миелиновых структур головного мозга.

Клинические проявления

В большинстве случаев НБ манифестирует в возрасте от 3 до 5,5 мес. В редких случаях заболевание дебютирует в подростковом возрасте или на первой неделе жизни. Степень тяжести клинических проявлений зависит от уровня активности биотинидазы. Так, высокая остаточная активность фермента (от 30 до 25% нормы) характерна для более доброкачественных юношеских форм НБ. При тотальной НБ (активность фермента менее 5% нормы) заболевание манифестирует в первые месяцы жизни. В раннем возрасте наиболее частыми начальными симптомами являются судороги: миоклонические, генерализованные или парциальные. Иногда основным клиническим симптомом бывает мышечная гипотония. В ряде случаев НБ манифестирует задержкой психомоторного развития, нарушениями ритма дыхания (дыхание по типу Куссмауля, ларингеальный стридор, апноэ), себореей, атопическим дерматитом, гнездной и/или тотальной алопецией, персистирующими конъюнктивитами (рис. 1.2). Большинство пациентов имеют сочетание неврологических и кожных нарушений. При дебюте заболевания в подростковом возрасте начальными симптомами служат мышечная слабость, спастические парапарезы, зрительные нарушения (снижение зрения, скотомы, атрофия зрительных нервов). Миелопатия может быть дополнительным симптомом заболевания независимо от возраста начала болезни.

Диагностика

Основной метод диагностики НБ — биохимические методы. Активность биотинидазы определяют в сыворотке крови, пятнах высушенной крови, ККФ, лимфобластах и лимфоцитах. Характерным биохимическим маркером заболевания служит гиперэкскреция с мочой органических кислот: β-гидроксиизовалериановой, молочной, β-гидроксипропионовой, фумаровой, 2-оксиглутаровой, метиллимонной, повышение в крови и моче соответствующих ацилкарнитинов (С5ОН).

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявляют нарушение миелинизации и атрофические изменения коры (рис. 1.3).

В некоторых странах выявление НБ включено в программы неонатального скрининга новорожденных. В настоящее время скрининг на НБ проводится в 22 штатах США, многих странах Европы и Японии. В России скрининг на НБ стартует в 2024 г.

Лечение

Основным методом патогенетического лечения является прием биотина в дозе от 5–20 мг/сут длительно, постоянно. Наряду с этим проводится симптоматическая терапия выявленных расстройств. Развитие тяжелых неврологических проявлений у большинства пациентов с НБ может быть предотвращено в случае раннего начала лечения. Позднее начало терапии приводит к исчезновению некоторых симптомов (дерматит, алопеция), но неврологические нарушения полностью купировать не удается.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем определения активности фермента в ворсинах хориона или молекулярно-генетическими методами, но этически сомнительна.

Прогноз

При своевременно начатом лечении прогноз благоприятный.

MIM #271900. Синонимы: болезнь Канаван-ван Богартра-Бертранда, спонгиозная дегенерация головного мозга, недостаточность аспартоацилазы.

Болезнь Канаван — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное накоплением N-ацетиласпартата преимущественно в клетках нервной системы, что приводит к прогрессирующим неврологическим расстройствам.

История вопроса

Впервые «спонгиозная дегенерация головного мозга» как отдельная форма болезни была выделена L. van Bogaert и I. Bertrand в 1949 г. На сегодняшний день заболевание носит имя американского врача Миртелль Канаван (Myrtelle M. Canavan), которая в 1931 г. опубликовала в «Archives of Neurology and Psychiatry» работу, посвященную нескольким случаям спонгиозной дегенерации головного мозга, и предположила наследственную природу заболевания.

Эпидемиология

Редкое наследственное заболевание. Высокая частота наблюдается среди евреев-ашкенази: 1:5000 живых новорожденных.

Классификация

M. Adachi и соавт. описали три клинические формы заболевания в зависимости от возраста дебюта: врожденную, младенческую, юношескую.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена аспартоацилазы 2 (ASPА). Ген картирован на 17pter–p13. Наиболее часто встречаются мутации Glu285Аla (среди евреев-ашкенази) и Ala305Glu.

Патогенез

Фермент аспартоацилаза-2 расщепляет N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту (N-ацетиласпартат) на L-аспартат и ацетат в биологических жидкостях и тканях. Молекулярные механизмы патогенеза болезни неясны, так как мало известно о функции N-ацетиласпартата. Предполагается, что N-ацетиласпартат обладает высокой осмолярностью, поэтому повышение его уровня приводит к накоплению воды в клетках головного мозга, что способствует возникновению хронического отека. При электронной микроскопии выявляются вакуоли в набухшей цитоплазме и отростках астроцитов в коре, а также вакуолизация белого вещества и аномальные митохондрии в астроцитах.

Клиническая картина

Младенческая форма заболевания наиболее хорошо изучена клинически. На первом месяце у детей часто отмечаются нарушение фиксации взора, повышенная возбудимость, вялое сосание, слабый зрительный контакт «глаза в глаза», судороги, диффузная мышечная гипотония.

Основные клинические признаки заболевания становятся очевидными к 3-му месяцу жизни, важнейшие из которых — выраженная мышечная гипотония, неспособность удерживать голову в вертикальном положении, в дальнейшем диффузная мышечная гипотония трансформируется в спастичность. Макроцефалия служит характерным симптомом заболевания, но в раннем возрасте окружность головы может оставаться в пределах нормы. Патологический прирост окружности головы сохраняется после 6 месяцев жизни и может сочетаться с задержкой закрытия большого родничка. В 1 год окружность головы может превышать 90 центилей. Мышечная гипотония, сопровождающаяся снижением двигательной активности, в последующем сменяется спастическим гипертонусом, указывая на вовлечение в патологический процесс пирамидной системы. Наблюдаются повышение сухожильных рефлексов, появление патологических кистевых и стопных рефлексов, и по мере прогрессирования болезни развивается децеребрационная или декортикационная ригидность. Часто наблюдаются высокие «стартл»-рефлексы. С развитием заболевания нарастает нарушение психомоторного развития. У 50% больных присоединяются генерализованные тонико-клонические судороги. Атрофия зрительных нервов обычно развивается на втором году жизни. К этому же возрасту увеличение окружности головы достигает своего плато. Пациенты могут быть легко возбудимы или, наоборот, сонливы. Прогрессирование заболевания сопровождается нарушениями в работе желудочно-кишечного тракта, приводящими к трудностям вскармливания и гипотрофии.

Диагностика

Важное диагностическое значение имеют изменения, выявляемые при МРТ головного мозга. Заболевание характеризуется диффузной дегенерацией белого вещества с вовлечением в патологический процесс полушарий мозга, в меньшей степени поражаются мозжечок и ствол мозга (рис. 1.4). На начальных стадиях на МР-томограммах может определяться поражение белого вещества в перивентрикулярной области, которое часто расценивают как перивентрикулярную лейкомаляцию, обусловленную перинатальным поражением ЦНС гипоксически-ишемического генеза. По мере прогрессирования заболевания отмечается диффузная дегенерация белого вещества в виде очагов повышенного сигнала в белом веществе в T2W.

Определение концентрации N-ацетиласпартата в моче и измерение активности аспартоацилазы в ККФ являются надежными биохимическими тестами, применяемыми для установления диагноза. Концентрация N-ацетиласпартата в моче больных составляет более 1000 мМ/М креатинина. Возможно проведение ДНК-диагностики.

Лечение

Эффективных методов лечения заболевания не существует. Разрабатываются методы генотерапии данного заболевания.

Профилактика

Поскольку частота носительства заболевания среди евреев-ашкенази высокая, рекомендуют проведение ДНК-диагностики всем семейным парам. Если оба родителя по данным ДНК-исследования являются носителями патологического гена, предлагают проведение пренатальной диагностики.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Большинство пациентов умирают в первую декаду жизни. При более поздних сроках манифестации заболевания продолжительность жизни несколько больше.

MIM #605899. Синоним: глициновая энцефалопатия.

Некетотическая гиперглицинемия — наследственное генетически гетерогенное заболевание, связанное с нарушением обмена глицина, что приводит к накоплению глицина в крови, моче и ЦСЖ.

История вопроса

С 60-х гг. прошлого века в литературе появились многочисленные описания случаев неясного метаболического заболевания с преимущественным поражением нервной системы у новорожденных, сопровождающихся повышением уровнем глицина в крови. В 1969 г. K. Tada и др. установили первичный биохимический дефект — нарушение глицинрасщепляющей системы.

Эпидемиология

Точная частота болезни неизвестна. Заболевание встречается с высокой частотой в Финляндии: 1:55 000 живых новорожденных.

Классификация

В зависимости от возраста манифестации различают неонатальную и позднюю формы болезни. Наиболее часто встречается неонатальная форма.

Этиология

Генетически гетерогенное, аутосомно-рецессивное заболевание, обусловлено мутациями в трех разных генах. Ген, кодирующий белок P (GLDC, картирован на 9p22), белок T (GCST картирован на 3p21.2–p21.1) и белок H (GCSH картирован на 16q24). Наиболее часто встречаются мутации в гене GLDC.

Патогенез

В состав митохондриальной глицинрасщепляющей системы входят четыре компонента:

Эти четыре белка участвуют в расщеплении глицина в печени, почках и головном мозге.

У пациентов с некетотической гиперглицинемией происходит снижение активности глицинрасщепляющей системы. Недостаточность фермента ведет к нарушению расщепления глицина и утилизации его во множественных метаболических путях, в первую очередь в глицин-сериновых превращениях. Это сопровождается накоплением в биологических жидкостях и тканях глицина, являющегося нейротрансмиттером. Он действует как ингибитор в спинном мозге и стволе головного мозга, что, по-видимому, приводит к мышечной гипотонии, апноэ и икоте. Кроме того, глицин играет важную роль в возбуждении нейронов головного мозга, что объясняет развитие миоклонической эпилепсии и повреждение головного мозга у пациентов с этой патологией.

Нарушение утилизации глицина сопровождается диффузным нарушением процессов миелинизации, губчатой дегенерацией белого вещества, агенезией мозолистого тела, атрофией и глиозом мозга.

Клиническая картина

Неонатальная (классическая) форма

Заболевание манифестирует в первые часы жизни — развиваются летаргия, мышечная гипотония, миоклонические приступы. Нередко встречаются эпизоды апноэ, неукротимая икота. Из-за стремительного развития болезни, которое приводит к остановке дыхания и смерти, большинство больных не диагностируются. Если ребенок находится больше месяца на искусственной вентиляции легких, он может выжить и начать дышать самостоятельно, но у него формируются грубая задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез, судороги. Судороги, резистентные к антиэпилептической терапии (АЭТ), являются постоянным признаком заболевания. Неблагоприятный исход в возрасте до года.

Поздние формы

Эти формы болезни встречаются редко и имеют мягкое течение и более разнообразную клиническую картину. Судороги манифестируют на первом году жизни, как правило, после 6 мес. У некоторых больных развивалась умственная отсталость с эпизодами хореи, делириозные состояния и вертикальный офтальмопарез. Описаны единичные случаи манифестации заболевания в более взрослом возрасте (7 пациентов от 10 до 33 лет), у четырех наблюдался спастический парапарез и атрофия зрительного нерва, у двух — умственная отсталость и хореоатетоз и у одного пациента — тяжелая умственная отсталость и судороги.

Диагностика

При компьютерной ЭЭГ регистрируют паттерн вспышка-угнетение, который со временем трансформируется в мультифокальные спайки или гипсаритмию.

При МРТ головного мозга часто выявляют агенезию мозолистого тела, задержку миелинизации и корково- подкорковую атрофию. Диагноз устанавливают путем определения уровня глицина в крови, плазме крови и ЦСЖ. Соотношение уровня глицина в ЦСЖ к плазме крови более чем 0,06 подтверждает предполагаемый диагноз. Концентрация глицина в пятнах высушенной крови у некоторых пациентов может быть в пределах нормы. Возможно проведение ДНК-диагностики.

Лечение

Специфического лечения не разработано. Вальпроевая кислота — ингибитор метаболизма глицина, что служит противопоказанием для ее назначения.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз при неонатальной форме болезни неблагоприятный.

MIM #248600. Синоним: лейциноз.

Болезнь с запахом кленового сиропа мочи — редкое наследственное заболевание, преимущественно манифестирующее в неонатальный период, обусловленное нарушением метаболизма разветвленных аминокислот.

История вопроса

В 1954 г. J. Menkes и др. описали четверых детей из одной семьи, у которых прогрессирующее неврологическое заболевание начиналось на первых месяцах жизни. У всех больных наблюдался запах мочи и тела, напоминающий запах кленового сиропа или карамели. В 1957 г. R. Westall и др. установили, что в моче больных этим заболеванием повышен уровень аминокислот лейцина, изолейцина и валина.

Эпидемиология

Болезнь с запахом кленового сиропа мочи — редкое заболевание, средняя частота 1:185 000 живых новорожденных. Заболевание распространено в высокоинбредных популяциях Пенсильвании — частота 1:380 живых новорожденных.

Классификация

Различают четыре формы в зависимости от тяжести, и сроков начала заболевания: классическую (острую), интеpмиттиpующую, промежуточную, тиаминзависимую.

Этиология

Генетически гетерогенное, аутосомно-рецессивное заболевание, которое связано с недостаточностью ферментного комплекса дегидрогеназ α-кетокислот с боковыми цепями (BCKAD). В состав BCKAD входят четыре субъединицы (E₁a, E₁b, E₂ и E₃). Мутации в трех генах, кодирующих эти белки, приводят к нарушению расщепления разветвленных аминокислот и накоплению соответствующих разветвленных органических кетокислот в биологических жидкостях и тканях. Ген, кодирующий E₁a субъединицу (BCKDHA), картирован на 19q13.1–q13.2, субъединицу E₁b (BCKDHB) — картирован на 6q14, E₂ (DBT) — картирован на 1p31, E₃ (DLD) — картирован на 7q31–q32. Мутации в гене E₃ (DLD) приводят к заболеванию, по клинической картине сходному с синдромом Ли.

Патогенез

Недостаточность в биологических жидкостях и тканях ферментного комплекса дегидрогеназ α-кетокислот с боковыми цепями сопровождается накоплением кетокислот (превалирует α-кетоизокапроновая кислота). Это ведет к метаболическому кетоацидозу, гипераммониемии, токсически действует на ЦНС, вызывая генерализованный или локальный (белое вещество мозжечка, ствол) отек мозга, гипомиелинизацию, атрофию. Безусловное нейротоксическое действие имеют лейцин и кетокислоты. Нейротоксический эффект валина сомнителен. Токсическое действие на ЦНС включает необратимые изменения (остановка нормального развития, нарушение миелинизации и миграции олигодендроглии) и обратимые изменения (угнетение синтеза нейротрансмиттеров и метаболических источников энергии).

Вторично нарушаются другие метаболические процессы: снижается доступность субстратов для глюконеогенеза в печени — аланина и глутамина, избыточно потребляемых для восстановления α-кетокислот, что ведет к гипогликемии. Патогномоничные для заболевания биохимические маркеры — L-аллоизолейцин и α-гидроксиизовалериановая кислота — являются производными накапливающихся продуктов — L-изолейцина и α-кетоизовалериановой кислоты. Большие концентрации кетокислот в крови определяются их низким клиренсом в почках. Наличие тиаминзависимой формы заболевания объясняют нарушением связывания тиаминпирофосфата с мутантной Е₁α-субъединицей, содержащей сайт для его связывания. Запах кленового сиропа обусловлен накоплением α-кето-β-метилвалериановой кислоты.

Клиническая картина

Классическая (острая) форма

Эта форма наблюдается наиболее часто. Заболевание дебютирует с первой недели жизни с отказа от еды, необъяснимой рвоты, судорог, выраженной сонливости, быстропрогрессирующей в кому. Развиваются метаболический кетоацидоз и гипогликемия. Характерны потеря массы тела и прогрессирующая неврологическая симптоматика в виде нарушения мышечного тонуса, патологический рефлекс Моро, стереотипные движения по типу педалирующих или боксирующих.

Промежуточная форма

При промежуточной форме заболевание может дебютировать с внезапно возникшей преходящей атаксии.

В большинстве случаев болезнь манифестирует от 5 мес до 7 лет. Внезапное ухудшение может быть связано с инфекционными заболеваниями или стрессом, что напоминает классическую форму заболевания. Моча, пот, серная пробка могут иметь специфичный сладкий запах. Во время метаболического криза наблюдается повышение уровней лейцина, изолейцина, валина в крови и их метаболитов в моче. В неонатальном периоде и между метаболическими кризами данные показатели могут иметь нормальные значения.

Интермиттирующая фоpма

Для этой формы характерно волнообразное течение. Заболевание манифестирует в возрасте от 5 мес до 2-х лет, но иногда значительно позже. Приступы метаболического кетоацидоза провоцируются следующими факторами: вакцинацией, интеркуррентными инфекциями, высокобелковой диетой, оперативными вмешательствами.

Заболевание манифестирует приступами рвоты, дегидратации, прогрессирующей летаргией, судорогами, мозжечковой атаксией. В межприступный период пациенты не предъявляют жалоб, и биохимические показатели (уровни аминокислот и органических кислот) могут быть в пределах нормы. На высоте приступа метаболического кетоацидоза может развиться ступор или кома с летальным исходом.

Тиаминчувствительная форма

Эта форма выделяется условно из-за отсутствия четких диагностических критериев. Клиническое течение сходно с таковым при промежуточной форме, но характеризуется частичным или полным купированием клинико-биохимической симптоматики при назначении тиамина и диеты с низким содержанием белка. Ни одного больного, который отвечал бы только на терапию тиамином без ограничения белка, не описано.

Диагностика

При МРТ визуализируют признаки отека вещества головного мозга (рис. 1.5). В ряде случаев наблюдают МР-изменения в области базальных ганглиев, сходные с синдромом Ли. При тяжелом течении заболевания часто развиваются отек и набухание головного мозга, приводящие к выбуханию и напряжению большого родничка, расхождению швов черепа.

Основные методы подтверждения диагноза — биохимические. С помощью методов высокоэффективной жидкостной хроматографии или ТМС выявляют повышение концентраций лейцина, изолейцина, валина в крови и моче.

Посредством газовой хроматографии выявляют повышение уровня соответствующих кетокислот: α-кетоизовалериановой, α-кето-β-метилвалеpиановой, α-кетоизокапроновой.

Патогономоничные для заболевания биохимические маркеры — L-аллоизолейцин и α-гидроксиизовалериановая кислота — производные накапливающихся продуктов — L-изолейцина и α-кетоизовалериановой кислоты.

При промежуточной форме концентрации аминокислот и кетокислот с боковыми цепями в биологических жидкостях увеличены в меньшей степени, чем при классической форме. Пpи интеpмиттиpующей фоpме — аминокислоты и кетокислоты с боковыми цепями повышены в крови и моче только во время кризов. Возможно проведение ДНК-диагностики.

Лечение

Всем пациентам показано назначение высококалорийной диеты с ограничением лейцина, изолейцина, валина до минимальных уровней, необходимых для поддержания нормального роста и развития. Разработано несколько коммерчески доступных формул с дозированным содержанием аминокислот, жиpов, углеводов, калорийности, микроэлементов и витаминов, обеспечивающих хороший клинический эффект для больных разного возраста: MSUD-Аналог (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); MSUD-Максамейд (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); Нутриген 14/20/40/70 -leu, -ile, -val (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия).

Адекватная диетотерапия представляет большие трудности и должна проводиться специалистами под биохимическим контролем. Рекомендуется еженедельно контролировать содержание аминокислот с боковыми цепями в первые 6 мес жизни в сочетании с домашним контролем кетокислот мочи (тест с 2, 4-динитрофенилгидразином). При промежуточной и интермиттирующей формах удается нормализовать состояние ребенка ограничением диетарного белка с/без добавки тиамина.

Потребность в лейцине составляет 100–110 мг/кг в сутки у детей до 2–3 мес жизни, к году снижается до 40–50 мг/сут. У большинства компенсированных пациентов адекватная доза лейцина составляет 400–600 мг в сутки. Содержание лейцина в продуктах различно. С целью облегчения расчета диетарного лейцина при данном заболевании применяют стандартные таблицы, содержащие данные о количестве продукта, соответвующего 50 мг лейцина (табл. 1.7).

Потребность в изолейцине и валине ниже, чем в лейцине. Если наблюдается резкое снижение изолейцина и валина в плазме крови (ниже 100–150 мкМ/л), могут развиться тяжелый энтеропатический акродерматит и мегалобластная анемия. В этих случаях необходимо назначение изолейцина и валина (начальная доза изолейцина и/или валина 50–100 мг/сут, разделенная на два приема).

Следует избегать длительных перерывов в кормлении, так как уровень разветвленных аминокислот повышается при голодании.

Лечение острых кризов

Для удаления токсических продуктов используют перитонеальный диализ и гемодиализ. Для поддержания питания больных в острой фазе разработана специальная формула для парентеральной терапии, не содержащая аминокислот с разветвленными боковыми цепями. С целью минимизации катаболических процессов применяют инсулин подкожно в дозе 0,3–0,4 МЕ/кг в сутки на фоне введения углеводов в дозе 23–26 г/кг соответственно. Тиамин назначают в дозах от 50 до 300 мг/сут при установлении диагноза всем пациентам.

Один из эффективных методов лечения заболевания — трансплантация печени, которая позволяет избежать строгих диетарных ограничений и предотвращает развитие метаболических кризов. Опыт проведения трансплантации показывает, что через 6 мес после операции у всех пациентов уровень аминокислот соответствует нормальным значениям и приступов метаболической декомпенсации не наблюдается.

Исход лечения зависит от многих факторов, из которых важнейшие — срок установления диагноза и адекватный биохимический контроль.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз заболевания относительно благоприятный при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.

MIM #276700. Синоним: недостаточность фумарилацетоацетатгидролазы.

Тирозинемия I типа — редкое наследственное заболевание, возникающее в результате снижения активности фермента фумарилацетоацетатгидролазы, что приводит к поражению печени, почек и нервной системы.

История вопроса

Впервые тирозинемию I типа описала M. Baber в 1956 г.

Эпидемиология

Тирозинемия I типа — аутосомно-рецессивное заболевание, частота которого составляет 1:100 000 живых новорожденных. В провинции Квебек (Канада), а также в Скандинавских странах частота болезни — 1:1 846 и 1:50 000 соответственно.

Классификация

Различают формы заболевания, которые иногда сочетаются в одной семье: острую и хроническую.

Этиология

Мутации гена цитозольной фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), приводящие к ее недостаточности в печени, почках, лимфоцитах. Ген FAH картирован на 15q23–q25.

Патогенез

Фермент, экспрессирующийся главным образом в печени и почках, катализирует последнюю реакцию катаболизма тирозина — гидролиз фумарилацетоацетата на фумаровую и ацетоуксусную кислоты. Фумарилацетоацетат и малеилацетоацетат накапливаются в организме и образуют насыщенные производные — сукцинилацетоацетон и сукцинилацетон. Данные метаболиты являются высокотоксичными соединениями, которые приводят к развитию основных клинических проявлений болезни: прогрессирующего поражения печени (микро- и макронодулярный цирроз) с высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы; почечно-тубулярной дисфункции; гломерулосклероза; приступов острой периферической полиневропатии.

Клиническая картина

Тирозинемия I типа манифестирует в любом возрасте и имеет выраженный клинический полиморфизм.

Острая форма

Возpаст начала заболевания — в неонатальный период или на первом году жизни. Основные симптомы включают: отказ от еды, рвоту, диарею, дегидратацию, гpубую задеpжку физического pазвития, гипотрофию, лихорадку, мышечную гипотонию, специфический запах тела по типу «вареного капустного листа», затянувшуюся желтуху.

Часто выявляют гепатомегалию или гепатоспленомегалию, редко — асцит, генеpализованный/локальный отек, мелену. Инфекции или другие причины, активирующие катаболические стрессы, приводят к возникновению острых печеночных кризов. Часто на фоне фебрильной температуры остро развиваются асцит, желтуха, абдоминальные боли, желудочно-кишечные кровотечения. Смерть в возрасте до 1 года (6–8 мес) от печеночной недостаточности или кровотечения, редко — от цирроза и каpциномы печени.

Хроническая форма

Возраст начала заболевания — на первом году жизни. Ведущими симптомами являются: печеночные кризы, хроническая печеночная недостаточность с гепатомегалией или гепатоспленомегалией, почечно-тубулярная дисфункция, нефромегалия, рахит с рахитическими изменениями скелета.

Нередко наблюдаются гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипертония.

Часто развиваются симптомы острой периферической полиневропатии, сопровождающиеся парестезиями, иногда возникает ригидность затылочных мышц, что нередко приводит к установлению диагноза «менингит». Во время этих кризов часто наблюдаются артериальная гипертензия, тахикардия, паралитическая непроходимость кишечника. Длительность криза составляет от 1 до 7 дней.

Характерны возникновение аденоматоза печени и малигнизация печени (гепатокарцинома) у детей старше 2-х лет. Если специальное лечение не проводится, в возрасте 3–10 лет развиваются печеночная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения, карцинома печени.

Диагностика

При гистологическом исследовании определяются фиброз и цирроз печени, иногда гепатома со злокачественным перерождением, гипертрофия островков Лангерганса поджелудочной железы, кардиомиопатии. В плазме крови находят повышение концентрации тирозина, метионина. Следует отметить, что повышение уровня тирозина не является высокоспецифичным и может наблюдаться при многих хронических заболеваниях печени. Основным биохимическим маркером заболевания служит повышение уровня сукцинилацетона в моче и крови.

Лечение

Показано назначение диеты с низким содержанием тирозина и фенилаланина, что улучшает функцию почек и общее физическое развитие. В большинстве случаев прогрессирование заболевания у детей с тирозинемией I типа контролировать только диетой не удается. До недавнего времени единственным эффективным методом лечения тирозинемии I типа являлась трансплантация печени. Современным подходом к лечению данного заболевания становится назначение препарата нитизинон, или NTBC [2-(2-нитро-4-трифлуорометилбензоил)-1,3- циклогексанедион]. Нитизинон ингибирует фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу, что предотвращает образование гепато-, нефро- и нейротоксичных соединений, таких как сукцинилацетон. Данный вид лечения приводит к улучшению функции печени, почек и предотвращает развитие неврологических кризов. При раннем назначении препарата снижается риск возникновения гепатокарциномы. Концентрация тирозина в плазме крови на фоне лечения повышается, поскольку блокируется путь распада тирозина. У пациентов, находящихся на лечении нитизиноном, концентрация тирозина в плазме крови должна составлять 200–600 мМ/л (при норме 30–120 мМ/л).

Рекомендуют соблюдать низкобелковую диету 1,8–2,4 г белка/кг в сутки для детей 4–5 мес и 1 г белка/кг в сутки для детей старшего возраста. В ряде случаев назначают специальные сбалансированные смеси незаменимых и заменимых аминокислот, углеводов, жиров, витаминов, минеральных веществ и микроэлементов, не содержащие тирозин и фенилаланин. Если уровень метионина в плазме повышен, рекомендуют ограничивать и поступление метионина. В России зарегистрировано несколько продуктов для диетического питания детей разного возраста: XPHEN TYR Тирозидон (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XPHEN TYR-Аналог (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»); XPTM-Аналог (SHS International Ltd.; компания «Нутриция»), Нутриген 14/20/40/70 -tyr, -phe (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия).

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики, если генотип пробанда известен.

Прогноз

При своевременном назначении лечения прогноз благоприятный.

Каждое из заболеваний данной группы встречается достаточно редко, однако их суммарная частота составляет 1:8200 живых новорожденных, что сопоставимо с частотой фенилкетонурии. Все заболевания из этой группы, кроме недостаточности аргиназы, имеют очень сходные клинические проявления и могут манифестировать практически в любом возрасте — от неонатального до взрослого. При этом ранние симптомы болезни неспецифичны, что нередко приводит к установлению неправильного диагноза. Основным механизмом патогенеза служит нарушение процесса мочевинообразования, что сопровождается гипераммониемией и приводит к острым метаболическим нарушениям и отеку мозга.

Азот, образующийся при расщеплении аминокислот, выводится из организма в виде аммиака, мочевины и мочевой кислоты. Каждое из этих соединений в больших концентрациях токсично. Аммиак образуется в основном в процессе дезаминирования глутамата, в реакции, катализируемой глутаматдегидрогеназой. Человек выделяет лишь небольшое количество аммиака, большая же часть его превращается в мочевину, которая в отличие от аммиака нейтральное и нетоксичное соединение. Мочевина образуется в результате циклической последовательности реакций, протекающих в печени, — цикле мочевинообразования. Ферменты этого метаболического пути локализованы в митохондриях и частично в цитозоле клетки: N-ацетилглутаматсинтетаза, карбамоилфосфатсинтетаза, орнитинтранскарбамилаза (орнитинкарбамоилтрансфераза) — в митохондриях гепатоцитов; аргининсукцинатсинтетаза, аргининсукцинатлиаза и аргининсукцинатаргиназа — ферменты цитозоля (рис. 1.6).

История вопроса

Недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы

В 1970 г. J. Freeman и соавт. описали пациента с врожденной гипераммониемией и снижением активности карбамоилфосфатсинтетазы. В 1986 г. E. Granot и др. был установлен диагноз поздней формы карбамоилфосфатсинтетазной недостаточности у девочки 9 лет с остро развившейся гипераммониемической комой. Н. Verbiest и др. в 1992 г. была описана более поздняя форма болезни у 32-летней женщины. Пациентке была назначена вальпроевая кислота для лечения генерализованных тонико-клонических приступов, через несколько дней после начала приема препарата развилось коматозное состояние. В дальнейшем было показано, что непереносимость вальпроатов встречается при многих заболеваниях из группы нарушений цикла мочевины.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы

В 1962 г. A. Russell и др. выявили снижение активности орнитинтранскарбамилазы печени у двух двоюродных сестер с хронической гипераммониемией и задержкой интеллектуального развития. Позднее А. Campbell и др. в 1971 г. была описана летальная неонатальная форма, а в 1972 г. С. Scott и др. предположили X-сцепленный рецессивный тип наследования заболевания.

Цитруллинемия

В 1962 г. Mc Murray и др. описали ребенка 9 мес, родившегося от близкородственного брака, у которого наблюдались задержка психомоторного развития и повышение уровня цитруллина в биологических жидкостях.

Недостаточность аргининсукцинатлиазы

В 1958 г. Allan и др. описали пациента с недостаточностью аргининсукцинатлиазы. Первые симптомы заболевания возникали на первой неделе жизни и характеризовались задержкой психомоторного развития, эпилептическими приступами, эпизодами угнетения сознания, увеличением печени, сухостью кожных покровов и дерматитом, повышенной ломкостью волос.

Недостаточность аргиназы

Terheggen и др. (1969–1970 гг.) наблюдали двух сестер 18 мес и 5 лет от близкородственного брака, у которых выявлялись спастическая параплегия, эпилептические приступы и грубая задержка интеллектуального развития. В крови и цереброспинальной жидкости было обнаружено высокое содержание аргинина. В 1989 г. Grody и др. были найдены молекулярно-генетические основы заболевания.

Недостаточность N-ацетилглутаматсинтетазы

В 1981 г. Bachmann и др. описали новорожденного мальчика с гипераммониемией в результате недостаточности N-ацетилглутаматсинтетазы. Авторами было предположено, что повышение аммония без повышения экскреции оротовой кислоты может быть связано с недостаточностью N-ацетилглутаматсинтетазы. В 1988 г. Bachmann с коллегами подробно описали больного, у которого с 6-го дня жизни развились сомноленция, тахипноэ и нарушения вскармливания. При обследовании были выявлены высокие уровни аммония в плазме, аланина и глутамина при нормальных показателях оротовой и других органических кислот.

Эпидемиология

Каждое из заболеваний данной группы встречается достаточно редко.

Частота недостаточности карбамоилфосфатсинтетазы — 1:1 000 000, аргининсукцинатсинтетазы — 1:250 000, аргининсукцинатлиазы — 1:70 000 живых новорожденных, орнитинтранскарбамилазы — 1:80 000 живых новорожденных мальчиков.

Классификация

К нарушениям цикла мочевины относятся следующие заболевания:

Этиология

Все заболевания из группы нарушения цикла мочевины наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением недостаточности орнитинтранскарбамилазы, наследуемой по Х-сцепленному рецессивному типу (у мальчиков в подавляющем большинстве случаев – острая неонатальная форма, у девочек болезнь проявляется в раннем детском возрасте клиникой острой печеночной недостаточности).

В табл. 1.8 представлены гены, ответственные за развитие заболеваний из группы нарушений цикла мочевины, и основные метаболиты, концентрация которых изменяется при данных заболеваниях.

Патогенез

Нарушения цикла мочевины возникают в результате нарушения метаболизма азота, который образуется при распаде белка и других азотсодержащих молекул в организме. Полная недостаточность ферментной активности любого из четырех ферментов (CPSI, OTC, ASS, ASL) цикла мочевины или N-ацетилглутаматсинтетазы приводит к накоплению аммония или его предшественников в крови. Цикл мочевинообразования выполняет несколько важных функций:

Клиническая картина

Новорожденные с нарушением цикла мочевины обычно рождаются с хорошими весо-ростовыми показателями, в первые сутки жизни остро развивается отек мозга и связанные с ним клинические симптомы: летаргия, анорексия, брадипноэ/тахипноэ, гипотермия, эпилептические приступы, децеребрационная или декортикационная ригидность, коматозные состояния.

Если ферменты, несмотря на мутационное повреждение, имеют высокую остаточную активность, накопление аммония может возникать при различных заболеваниях или стрессе в любом возрасте. Это сопровождается незначительным повышением аммония в плазме крови, поэтому появление первых признаков болезни может задерживаться на месяцы и годы.

Заболевания из группы нарушения цикла мочевины характеризуются триадой признаков: гипераммониемией, энцефалопатией, респираторным алкалозом.

По своим проявлениям заболевания из группы нарушений цикла мочевины сходны с органическими ацидуриями и обычно манифестируют в неонатальном периоде с развития летаргии, нарушения вскармливания и рвот, что нередко совпадает с началом введения белка. Во время острого криза развивается летаргия, быстро переходящая в коматозное состояние, наблюдаются судороги и нередко развивается неблагоприятный исход при позднем начале лечения.

Недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы

Недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы, так же как и недостаточность орнитинтранскарбамилазы, является наиболее тяжелой формой из данной группы болезней. Выделяют две формы заболевания: острую неонатальную форму и менее тяжелую форму с поздним дебютом.

Первые клинические признаки острой неонатальной формы появляются в первые дни жизни (48–72 ч): отказ от еды, срыгивания, повторная рвота, угнетение сознания до сопора и комы, эпилептические приступы.

У пациентов, переживших метаболические кризы, заболевание переходит в хроническую стадию, и у таких пациентов существует высокий риск развития повторных кризов в любом возрасте. После перенесенных метаболических кризов часто развивается глубокий интеллектуальный дефицит.

Прогноз при позднем дебюте заболевания относительно благоприятный, в отличие от неонатальных форм, но нередко наблюдается задержка психоречевого развития и двигательные нарушения. В плазме крови снижаются концентрации цитруллина и аргинина. В лечении применяют бензонат натрия, фенилацетат натрия, аргинин. Повторные обострения заболевания могут отмечаться и при правильно подобранной терапии.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы

Протекает сходно с недостаточностью карбамоилфосфатсинтетазы. В 15% случаев у девочек в связи с инактивацией Х-хромосомы может развиваться гипераммониемия. Многие самостоятельно отказываются от употребления мясных продуктов.

Цитруллинемия

Начало заболевания сходно с недостаточностью карбамоилфосфатсинтетазы, но прогноз по заболеванию более благоприятный, с возрастом частота метаболических кризов уменьшается. Описаны «мягкие» формы цитруллинемии, манифестирующие в позднем возрасте. В плазме крови выявляют повышение цитруллина и снижение аргинина.

Аргининянтарная ацидурия

У больных наблюдаются задержка физического развития, гепатомегалия, алопеция, повышенная ломкость волос. С возрастом острые эпизоды гипераммониемии становятся менее частыми. Задержка психоречевого развития бывает наиболее частым осложнением заболевания. В плазме крови повышен цитруллин и снижен аргинин. Аргининянтарная кислота повышена в плазме и моче.

Аргининемия

Аргининемия является уникальным заболеванием среди всех болезней из группы нарушений цикла мочевины, при котором редко развиваются кризы гипераммониемии. Ведущими неврологическими нарушениями являются утрата ранее приобретенных двигательных и психоречевых навыков, часто наблюдаются повторная рвота, судороги, задержка физического развития.

Часто такие дети наблюдаются у неврологов с диагнозом детского церебрального паралича. Диагноз подтверждается на основании повышенного уровня аргинина в плазме, хотя его уровень может быть нормальным в раннем неонатальном периоде. Лечение включает диету с ограничением аргинина.

Недостаточность N-ацетилглутаматсинтетазы

Одно из самых редких заболеваний, связанных с нарушением цикла мочевины. Возможно, его частота недооценивается, поскольку заболевание трудно диагностировать. Ранние формы болезни сходны по клиническим проявлениям с недостаточностью карбамоилфосфатсинтетазы: отказ от еды, срыгивания, повторные рвоты, угнетение сознания до сопора и комы, эпилептические приступы.

Также описано несколько случаев с поздним дебютом.

Выраженная гипераммониемия может быть единственным изменением, выявляемым при лабораторной диагностике.

Диагностика

Для всех заболеваний, за исключением аргининемии, характерна гипераммониемия. Уровень аммония превышает уровень 200 мг/дл, что приводит к развитию летаргии и многократных рвот, при уровне выше 300 мг/дл возникает коматозное состояние, при уровне выше 500 мг/дл — эпилептические приступы. Концентрация аммония выше 350 мг/дл и длительность коматозного состояния более 3 сут коррелирует с развитием грубых неврологических нарушений и смертельным исходом. При уровне аммония менее 180 мг/дл развитие больных детей не страдает или наблюдается легкая задержка психомоторного развития. Диагностическое значение имеет выявление изменений уровня некоторых аминокислот в крови и повышение уровня оротовой кислоты в моче (см. табл. 1.8).

Лечение

При выявлении гипераммониемии необходимо немедленное проведение интенсивной инфузионной терапии. Всем больным обязательно определяют уровень аммония, спектр аминокислот, электролиты крови, кальций, глюкозу, лактат, трансаминазы печени, органические кислоты мочи. Основные направления лечения описаны ниже.

Препараты, содержащие бензоат и фенилбутират натрия, повышают экскрецию азота. Фенилбутират натрия, «Ammonaps^℘» или глицеролфенилбутират натрия «Равикти» [компания «Swedish Orphan Biovitrum» (Швеция)] показан для лечения заболеваний, связанных с нарушением цикла мочевины, включая недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы, орнитинтранскарбамилазы или аргининсукцинатсинтетазы. Суточную дозу следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 450–600 мг/кг в сутки у детей с массой тела менее 20 кг и 9,9–13,0 г/м² в сутки у детей с массой тела более 20 кг, подростков и взрослых.

При недостаточности N-ацетилглутаматсинтетазы (NAGS) не образуется N-ацетилглутамат — активатор карбамоилфосфатсинтетазы. При заболевании назначают препараты, содержащие карглумовую кислоту, в дозе 100–250 мг/кг в сутки. Основным действующим веществом препарата является карбамилглутамат^℘, который является активной формой N-ацетилглутамата.

При нарушениях цикла мочевины аргинин становится незаменимой аминокислотой, поскольку его синтез резко снижен. При недостаточности орнитинтранскарбамилазы и карбамоилфосфатсинтетазы аргинин назначают в дозе 100–170 мг/кг в сутки. Концентрация аргинина в плазме должна составлять 40–120 мкМ/л. При недостаточности орнитинтранскарбамилазы также можно назначать цитруллин.

При цитруллинемии и аргининянтарной ацидурии доза аргинина составляет 700 мг/кг в сутки, при этом допустимый уровень аргинина в плазме до 200 мкМ/л. Аргинин назначают перорально или внутривенно капельно.

Диетотерапия

Рекомендуется ограничение диетарного белка до 1,25–2,0 г/кг в сутки. Некоторым детям показано дополнительное назначение смеси незаменимых аминокислот. Несколько компаний производят специальные смеси для болезней с нарушением цикла мочевинообразования, например: Dialamine («SHS International Ltd»; компания «Нутриция»); Essential Amino Acid Mix («SHS International Ltd»; компания «Нутриция»).

Проведение перитонеального или гемодиализа показано при клиническом ухудшении на вышеперечисленной терапии и если уровень аммония не снижается. После купирования метаболического криза лечение заболеваний включает ограничение поступления диетарного белка, бензоат или фенилацетат натрия.

Так как цикл мочевины протекает в печени, трансплантация печени может нормализовать метаболические нарушения, но не улучшает уже развившиеся неврологические расстройства. При тяжелых формах нарушений цикла мочевины (недостаточности карбамоилфосфатазы I, орнитинтранскарбамилазной недостаточности) после проведенной трансплантации печени на первом году жизни наблюдаются значительные улучшения состояния больных.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится с использованием молекулярно-генетических методов. При недостаточности орнитинтранскарбамилазы необходимо обследование родственников по материнской линии в связи с Х-сцепленным рецессивным типом наследования.

Прогноз

При неонатальной манифестации заболевания и позднем начале терапии прогноз неблагоприятный. При поздних формах болезни зависит от времени назначения патогенетической терапии, что предупреждает развитие гипераммониемических кризов, снижает степень поражения головного мозга.

MIM #236200. Синоним: недостаточность цистатионин β-синтетазы.

Гомоцистинурия — редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, что приводит к поражению органа зрения, скелета, патологии сосудов и нервной системы.

История вопроса

Заболевание впервые описал C.M.B. Field в 1962 г.

Эпидемиология

Гомоцистинурия — редкое наследственное заболевание, частота в популяции составляет 1:58 000–1:344 000 живых новорожденных. После проведения массового скрининга в разных странах выявлено, что частота этого заболевания может достигать 1:20 000–1:65 000 живых новорожденных.

Классификация

Различают две формы гомоцистинурии: пиридоксин-зависимую и пиридоксинрезистентную. Пиридоксин-зависимая форма заболевания составляет более половины всех случаев гомоцистинурии.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена, кодирующего фермент цистатионинсинтетазу. Ген цистатионинсинтетазы (CBS) картирован на 21q22.3. В странах Европы частой является мутация Arg369Cys.

Патогенез

Нарушение активности фермента приводит к накоплению метионина, гомоцистеина и его производных (гомоцистеина) в биологических жидкостях. Согласно современным представлениям, гомоцистеин повреждает клетки артерий (сосудистую стенку), активируя выброс цитокинов, циклинов и других медиаторов воспаления. Кроме того, гомоцистеин является мощным коагулянтом, что приводит к отложению фибрина и способствует тромбообразованию. Избыток гомоцистеина влияет на синтез коллагеновых сшивок, что служит одной из причин остеопороза. Витамин В6 — кофактор цистатионсинтетазы. Некоторые из мутаций в гене приводят к нарушениям, которые могут быть скорректированы приемом пиридоксина.

Клиническая картина

Гомоцистинурия — мультисистемное и клинически разнообразное заболевание. Органами-мишенями при данном заболевании являются орган зрения, костная система, сосудистая система, нервная система.

Реже в патологический процесс вовлекаются кожа, волосы и печень. При классической форме гомоцистинурии дебютные симптомы появляются на первом году жизни. К ним относят миопию, плосковальгусные стопы и вальгусную деформацию конечностей. Походка у пациентов нарушена и напоминает походку Чарли Чаплина. В дальнейшем становится очевидной задержка психоречевого и физического развития. Характерным для заболевания является наличие вывиха или подвывиха хрусталика, астигматизм высокой степени, которые обычно возникают к 8–10-летнему возрасту. Реже наблюдаются другие офтальмологические нарушения: косоглазие (24%), катаракта (21%), глаукома (19%), пигментная дегенерация сетчатки (18%), односторонняя потеря зрения (15%).

Другими частыми симптомами являются нарушения со стороны костной системы. Фенотип пациентов сходен с синдромом Марфана: высокий рост, длинные конечности, арахнодактилия, кифосколиоз, деформация грудной клетки и конечностей, плоскостопие.

В отличие от синдрома Марфана у больных гомоцистинурией часто наблюдается остеопороз длинных трубчатых костей и позвоночника, умственная отсталость (в среднем уровень IQ составляет 64). В половине случаев наблюдается множественный кариес. У многих пациентов наблюдаются психиатрические проблемы, такие как депрессия, обсессивно-компульсивные, шизофреноподобные расстройства, психозы. Со стороны сердечно-сосудистой системы нередки тромбозы, которые могут служить причиной смерти больных или тяжелой инвалидизации. Цереброваскулярные осложнения встречаются в любом возрасте с пиком манифестации у подростков и взрослых. В 21% случаев развиваются эпилептические приступы. Часто возникают экстрапирамидные расстройства, такие как мышечная дистония. Реже обнаруживают гипопигментацию кожного покрова, сетчатую эритему, телеангиэктазии и панкреатиты.

Лабораторная диагностика

Основной метод подтверждения диагноза гомоцистинурии — выявление повышения концентрации гомоцистина и метионина в крови. Качественный тест с нитропруссидом натрия — очень простой скрининг-тест на присутствие гомоцистеина в моче, однако в ряде случаев это исследование может давать ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Лечение

При пиридоксинзависимой форме применяется лечение пиридоксином, оказывающим активизирующее влияние на фермент цистатионинсинтетазу. Рекомендуемая доза пиридоксина 250–500 мг/сут. Всем пациентам для установления формы гомоцистинурии необходимо назначить пиридоксин и после анализа биохимических показателей определить тактику дальнейшего лечения (рис. 1.7).

При пиридоксинрезистентной форме назначается диета со сниженным содержанием метионина, что достигается специальным подбором продуктов, бедных этой аминокислотой. Из пищевого рациона полностью исключают продукты, богатые метионином: мясо, рыбу, яйца, сою. Рекомендуемое количество метионина в сутки составляет от 160 до 900 мг и определяется индивидуально.

Лечебные диетические продукты предлагаются несколькими компаниями, например: XMET Analog; XMET Maxamaid («SHS International Ltd», компания «Нутриция»); XMET Maxamum («SHS International Ltd», компания «Нутриция»); XMET Хомидон («SHS International Ltd», компания «Нутриция»), Нутриген 14/20/40/70 -met (производитель ЗАО «Инфаприм», Россия).

Бетаин (N,N,N-триметилглицин) активирует альтернативный путь метаболизма гомоцистеина и позволяет снизить его уровень в крови за счет превращения гомоцистеина в метионин под действием фермента бетаин-гомоцистеинметилтрансферазы. Cystadane^℘ (бетаин, компания «Orphan Europe») назначают в дозе 6 г/сут для пациентов старше 10 лет, 100 мг/кг в сутки для детей более младшего возраста.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами, если генотип пробанда известен.

Прогноз

При пиридоксинзависимой форме прогноз благоприятный. При пиридоксинрезистентной — зависит от сроков установления диагноза, тактики ведения пациента и осложнений основного заболевания.

Известно несколько клинических симптомокомплексов, связанных с точковыми мутациями мтДНК. Названия синдромов — акроним основных клинических составляющих. Это синдромы LHON (наследственная оптическая нейропатия Лебера), NARP (невропатия, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки), MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные состояния), MERRF (миоклонус-эпилепсия, наличие волокон с «рваными» красными краями в мышечном биоптате). Синдромы Ли и СРЕО (прогрессирующая наружная офтальмоплегия) являются генетически гетерогенными заболеваниями и могут быть связаны с мутациями как ядерных, так и митохондриальных генов. Поскольку мутация яДНК при синдроме Ли и СРЕО встречается чаще, клинические проявления этих болезней подробно описаны в разделе, посвященном мутациям ядерного генома.

Выделяют несколько синдромов, связанных со спорадическими, единичными делециями мтДНК. Самыми распространенными являются синдромы Кернса-Сейера (KSS) и прогрессирующая наружная офтальмоплегия (СРЕО). Следует отметить, что большое число случаев СРЕО обусловлено мутациями яДНК и сопровождается вторичными нарушениями мтДНК (см. Митохондриальные заболевания, связанные с дефектами ядерной ДНК).

В эту группу входят заболевания, связанные с мутацией ядерных генов.

Одна из групп митохондриальных болезней связана с нарушениями межгеномного взаимодействия. При этой патологии мутации в ядерных генах приводят к вторичным нарушениям мтДНК — множественным делециям и истощению. Это пародоксальное явление связано с тем, что митохондрии не могут быть полностью самостоятельными органеллами и для деления нуждаются во многих дополнительных факторах, которые кодируются ядерным геномом. Именно поэтому мутации в ядерных генах, наследуемые, соответственно, по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, могут приводить к нарушению количества мтДНК или аномалиям в ее структуре. К нарушениям межгеномного взаимодействия относятся истощения и множественные делеции мтДНК. Принято выделять несколько клинических форм нарушений межгеномного взаимодействия, в основе которых лежат дефекты пяти различных генов: мышечную, гепатоцеребральную и энцефаломиопатическую. Гепатоцеребральные формы включают синдром Альперса, обусловленный мутациями в гене POLG, и сходные заболевания, связанные с мутациями генов TWINKLE, DGUOK, MPV17 и RRM2B.

Заболевания, связанные с множественными делециями мтДНК, характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением. Частыми симптомами являются наружная офтальмоплегия, мышечная слабость и непереносимость физических нагрузок. Могут наследоваться как по аутосомно-рецессивному, так и по аутосомно-доминантному типу.

MIM #230500. Синонимы: семейная младенческая амавротическая идиотия с поражением внутренних органов, болезнь Ландинга, генерализованный ганглиозидоз Норманна-Ландинга.

История вопроса

В 1959 г. M. Norman и др. описали пациента с неизвестной формой амавротической идиотии — болезнь Тея-Сакса с поражением внутренних органов. Одновременно с ними B. Landing и др. описали новое заболевание, получившее название «семейный нейровисцеральный липидоз». Биохимическими методами было найдено накопление GM1- ганглиозидов в мозге и внутренних органах, что позволило выделить самостоятельную форму — генерализованный ганглиозидоз (болезнь Ландинга, генерализованный ганглиозидоз Норманна-Ландинга).

Эпидемиология

Частота заболевания составляет в среднем 1:40 000. В Японии наблюдается высокая частота взрослой формы болезни.

Классификация

На основании клинических проявлений, биохимических и молекулярно-генетических данных заболевание подразделяют на три формы: остpую младенческую (тип 1); позднюю младенческую/юношескую (тип 2); взрослую/ хроническую (тип 3).

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена GLB1, кодирующего лизосомную β-D-галактозидазу. Ген GLB1 картирован на 3p21–p14.2.

Патогенез

Недостаточность фермента пpиводит к наpушению дегpадации в лизосомах ганглиозида GМ₁, служащего важной составляющей мембpан нейpонов, и наpушению дегpадации кеpатансульфата — гликозаминогликана, являющегося необходимым компонентом экстраклеточного матрикса хpящевой ткани.

Накопление GМ₁-ганглиозида и его сиалопроизводных, слабо растворимых в воде, сопровождаясь цитотоксическим эффектом, приводит к дисфункции и гибели нейронов (нейрональный липидоз) в коре, стволе головного мозга, спинном мозге, нервных сплетениях, базальных ганглиях.

Церебральная дисфункция первично бывает следствием накопления GМ₁ в клеточных мембранах, что сопровождается нарушением роста нейронов, их строения, синаптической дисфункцией. Галактозосодержащие олигосахариды накапливаются во внутренних оpганах, что служит причиной гепатоспленомегалии, а также в сердечной мышце (кардиомиопатия) и скелетных мышцах (миопатия) и экскpетиpуются с мочой. Нарушение дегpадации кеpатансульфата сопровождается накоплением продуктов его деградации в хрящевой ткани и приводит к скелетным деформациям.

Клиническая картина Младенческая форма

В большинстве случаев после короткого, относительно нормального периода развития, обычно в 3–6 мес, возникают первые симптомы заболевания, у некоторых — сразу после рождения. Манифестными симптомами в неонатальный период являются нарушение вскармливания (отказ от еды, слабость сосания, отрицательная весовая кривая, срыгивания), генерализованный или локальный отек конечностей, гипертрихоз, диффузная мышечная гипотония.

В дальнейшем происходит регресс психомоторного развития, диффузная мышечная гипотония трансформируется в мышечную ригидность, также выявляются сухожильная гиперрефлексия, патологические рефлексы, высокие стартл-рефлексы на звуковые раздражители, судороги, гипотрофия, бульбарно-псевдобульбарный синдром,корковая глухота и слепота. Дизморфические черты лица (запавшая переносица, удлиненный фильтр, гипертрофия десен, макроглоссия, глубоко посаженные глаза) и скелетные дисплазии по типу множественного дизостоза, а также атрофия межкостных мышц формируются в первые месяцы жизни и имеют разную степень выраженности (рис. 4.2). Во втором полугодии жизни, как правило, наблюдается гепатоспленомегалия, иногда — асцит. В 50% случаев — макулодистрофия по типу «вишневой косточки». У новорожденных рентгенологически находят периостальные наpосты в области диафизов длинных тpубчатых костей и pебеp, позже — каpтину множественного дизостоза. В редких случаях наблюдается кардиомиопатия с признаками сердечной недостаточности. Течение заболевания прогрессирующее, смертельный исход через 2–3 года от начала болезни.

Поздняя младенческая/юношеская форма

Возраст начала заболевания — на первом году жизни или в возрасте от 2 до 6 лет. Течение заболевания медленно прогрессирующее, чаще дебютирует задержкой психомоторного развития. На втором году жизни появляются миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, нарастает мышечный тонус вплоть до децеребрационной/декортикационной ригидности, развивается атрофия зрительных нервов. Краниофациальные дисморфии, множественный дизостоз, гепатоспленомегалия и симптом «вишневой косточки» на глазном дне не обнаруживают. Неблагоприятный исход наступает до 3 лет от начала заболевания.

При позднем дебюте болезни основными симптомами бывают динамическая атаксия, дизартрия, хореоатетоз, мышечная гипотония, трансформирующаяся в спастический тетрапарез, утрата ранее приобретенных навыков, судороги (парциальные и/или генерализованные тонико-клонические), склонность к частым инфекциям, особенно верхних дыхательных путей. Смертельный исход на втором десятилетии или позднее.

Хроническая (взрослая) форма

Возраст начала заболевания — на первом десятилетии жизни (3–8 лет). Болезнь дебютирует чаще всего мозжечковой симптоматикой (динамическая атаксия, дизартрия, атипичная спиноцеребеллярная дегенерация). В дальнейшем присоединяются экстрапирамидные (торсионно-дистонические гиперкинезы, тремор, дистония) и пирамидные расстройства (центральные парезы и параличи). Заболевание часто расценивается как юношеский паркинсонизм. Редко возникают судороги, нарушения зрения не отмечается, интеллект не страдает. Практически у всех больных наблюдается спондилодисплазия позвоночника легкой степени. Течение заболевания для всех форм неуклонно прогрессирующее.

Диагностика

При МРТ головного мозга — диффузная гипомиелинизация и повышение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев (рис. 4.3). Дополнительным тестом служит повышение в моче галактоолигосахаридов и незначительное повышение кератансульфата. При исследовании биоптата костного мозга, печени находят «пенистые» клетки — гистиоциты с большим количеством вакуолей. При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови, ККФ, аутоптатах органов определяется значительное снижение активности фермента β-D-галактозидазы (менее 10% нормы).

Лечение

Методов эффективной терапии не разработано. Проводится симптоматическая терапия. Для лечения форм с высокой остаточной активностью фермента разрабатываются методы лечения с применением фармакологических шаперонов.

Профилактика

Пренатальная диагностика возможна путем определения активности лизосомной β-D-галактозидазы в культуpе амниоцитов, биоптате хоpиона или методами ДНК-анализа, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный.

MIM #272800, #268800, #272750. Синонимы: болезнь Тея-Сакса, болезнь Зандгоффа.

История вопроса

В 1969 г. S. Okada и J. O’Brien выявили снижение активности фермента гексозаминидазы А (Нех А) у евреев-ашкенази, страдающих болезнью Тея-Сакса. В дальнейшем K. Sandhoff обнаружил недостаточность гексозаминидаз А и В (Нех А, Нех В) при клинически сходном заболевании — болезни Зандгоффа. Другой генетический вариант заболевания, связанный с недостаточностью GM2-активатора, был описан H. Sakuraba и др. в 1999 г.

Эпидемиология

Относятся к редким наследственным заболеваниям. Болезнь Тея–Сакса с высокой частотой встречается среди евреев-ашкенази: 1:3 000 живых новорожденных.

Классификация

На основании клинических проявлений, биохимических и молекулярно-генетических данных заболевание подразделяют на три клинические формы: остpую младенческую (тип 1); позднюю юношескую (тип 2); взpослую/ хроническую (тип 3).

Этиология

Аутосомно-рецессивные заболевания, обусловленные мутациями трех разных генов:

Патогенез

Недостаточность гексозаминидазы А и белка-активатора приводит к нарушению деградации в лизосомах ганглиозида GМ₂, служащего важным компонентом мембран нейронов. Накопление GМ₂-ганглиозида и GA₂-гликолипида в лизосомах нейронов приводит к их набуханию за счет увеличения размеров и числа лизосом, морфологически обнаружимых как «тельца включения», далее — к прогрессирующей дисфункции и гибели нейронов головного мозга.

Клиническая картина

Младенческая форма

В большинстве случаев после короткого относительно нормального развития обычно на 3–5 мес жизни возникают первые симптомы заболевания: задержка моторного развития и роста, мышечная гипотония, снижение реакции на внешние раздражители. В дальнейшем появляются стартл-рефлексы на резкие, но негромкие звуки по типу рефлекса Моро. С течением заболевания продолжается утрата приобретенных к тому времени навыков: нарастает мышечная гипотония и слабость, дети утрачивают способность удерживать голову. На первых стадиях заболевания судороги наблюдаются редко, чаще всего они присоединяются через несколько месяцев после начала болезни. Иногда начальными симптомами бывают снижение зрения с сохранной реакцией зрачков на свет, при офтальмоскопии обнаруживают симптом «вишневой косточки». К 8–10 мес жизни учащаются стартл-рефлексы, и происходит практически полная утрата интереса к окружающему миру. В большинстве случаев в конце первого года жизни наблюдаются судороги (генерализованные тонико-клонические, парциальные приступы), трудно поддающиеся коррекции АЭТ. Также отмечается прогрессирующий прирост головы (макроцефалия), что объясняется реактивным глиозом нейронов. Заболевание неуклонно прогрессирует. На втором году жизни, как правило, развивается децеребрационная ригидность, бульбарно-псевдобульбарный синдром, учащаются судороги. Прогноз неблагоприятный, смертельный исход — через 2–4 года от начала заболевания.

Поздняя младенческая/юношеская формы

Заболевание обычно начинается на первом десятилетии жизни (от 2 до 10 лет). Первым симптомом, как правило, бывает незаметно возникающая неустойчивость, неловкость при быстрой ходьбе и беге. Наряду с нарушением ходьбы и неустойчивостью в позе Ромберга отмечаются интенционный тремор и дискоординация в руках. Расстройства речи возникают рано и носят сложный мозжечково-дизартрический характер. К другим типичным проявлениям GM₂-ганглиозидоза относятся экстрапирамидные расстройства в виде разнообразных гиперкинезов: миоклонических, хореиформных, атетоидных, дистонических и др. В некоторых случаях медленно прогрессирующая мышечная дистония может быть единственным клиническим симптомом болезни. Различные виды эпилептических приступов (генерализованные тонико-клонические, миоклонические) появляются в конце первой декады жизни. У половины больных встречаются психиатрические нарушения: неадекватное поведение, повышенная аффективная возбудимость, ажитация, психотическая депрессия, психозы, галлюцинации, делирий. Эти симптомы часто расценивают как шизофреноподобный синдром. Эпизоды агрессивности или повышенной аффективной возбудимости сменяются эпизодами апатии, адинамии и снижения интереса к окружающему. Происходит более медленное нарастание интеллектуального дефицита по сравнению с младенческой формой заболевания. На поздних стадиях болезни возникают снижение зрения и изменения на глазном дне (частичная атрофия зрительных нервов, дегенерация макулы по типу «вишневой косточки», пигментная дегенерация сетчатки). По мере прогрессирования заболевания развиваются децеребрационная или декортикационная ригидность, органическая деменция, учащаются судороги. Длительность течения болезни составляет в среднем 10–15 лет. В большинстве случаев причиной смерти становятся инфекционные осложнения.

Также описаны формы заболевания, которые протекают с клинической картиной спиноцеребеллярной дегенерации (атипичной болезни Фридрейха), бокового амиотрофического склероза и спинальной мышечной атрофии детского возраста (болезнь Кугельберга-Веландера). Встречается взрослая/хроническая форма заболевания, которая в большинстве случаев протекает с клинической картиной спиноцеребеллярной дегенерации или атипичной болезни Фридрейха.

Диагностика

При всех формах заболевания изменений со стороны ЦСЖ не выявляют. На начальных стадиях младенческой формы GM₂-ганглиозидоза в базальных ганглиях и белом веществе больших полушарий мозга, по данным КТ головного мозга, обнаруживают снижение плотности, а по данным МРТ — гиперинтенсивные очаги (Т2W). На второй и третьей стадии болезни происходит дальнейший распад белого вещества, и визуализируется грубая корково-подкорковая атрофия. При поздней младенческой/юношеской и взрослой формах GM₂-ганглиозидоза при КТ/МРТ головного мозга выявляют атрофию коры головного мозга и мозжечка (особенно червя) (рис. 4.4).

В некоторых случаях, при этих формах болезни нейрорадиологическая картина соответствует норме. При офтальмоскопии обнаруживают симптом «вишневой косточки».

По данным КЭЭГ изменения неспецифические, в виде преобладания медленных волн и/или эпилептической активности. При поздней младенческой/юношеской и взрослой формах болезни по данным ЭНМГ регистрируется спонтанная активность (фасцикуляции, фибриллярные потенциалы), а также высокоамплитудные и полифазные потенциалы с передних рогов спинного мозга при нормальной скорости проведения по периферическим нервам.

Лечение

В настоящее время эффективных методов лечения не разработано, показано проведение симптоматической терапии. ТГСК рассматривается как возможный способ лечения при поздней младенческой/юношеской и взрослой формах GM₂-ганглиозидоза. Описано несколько случаев применения препарата Завеска^♠ (миглустат) (компания «Actelion», Швейцария) с целью ограничения синтеза субстрата при юношеской форме болезни Зандгоффа. У пациентов отмечалось замедление темпов прогрессирования заболевания, при ранних формах болезни препарат неэффективен.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими методами или молекулярно-генетическими, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию при поздних формах заболевания более благоприятный, чем при раннем начале заболевания.

MIM #248500. Синонимы: недостаточность лизосомальной α-D-маннозидазы, α-маннозидоз II типа.

α-Маннозидоз — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, возникающее в результате недостаточности лизосомного фермента α-D-маннозидазы и характеризующееся задержкой психомоторного развития, снижением интеллекта, негрубыми изменениями черт лица по типу «гаргоилизма», множественным дизостозом, тугоухостью различной степени тяжести, гепатомегалией, грыжами.

История вопроса

R. Ockerman в 1967 г. подробно описал мальчика с лизосомным заболеванием, по клиническим признакам напоминающим синдром Гурлер, но отличающимся от данного заболевания накапливаемым материалом. У пациента отмечались изменения черт лица по типу «гаргоилизма», мышечная гипотония, поясничный «гиббус», умеренная гепатоспленомегалия, вентрикуломегалия, гипогаммаглобулинемия. Неблагоприятный исход наступил в возрасте 4,5 лет от внезапно возникшего отека головного мозга. При аутопсии было обнаружено накопление патологического субстрата в коре, стволе головного мозга, спинном мозге, сетчатке. Было зарегистрировано значительное повышение маннозы в печени и снижение активности α-D-маннозидазы в тканях.

Эпидемиология

Редкое наследственное заболевание, точная частота неизвестна. В Австралии частота заболевания 1:500 000 живых новорожденных.

Классификация

Изначально α-маннозидоз подразделяли на два типа: 1-й тип — тяжелый, с выраженной гепатомегалией и тяжелыми инфекционными осложнениями, приводящими к неблагоприятному исходу в раннем возрасте; 2-й тип — более доброкачественный, характеризующийся интеллектуальными нарушениями, снижением слуха и большей продолжительностью жизни — до подросткового и взрослого возраста.

Как показали дальнейшие исследования, для α-маннозидоза характерен выраженный клинический полиморфизм, поэтому в последнее время выделяют три клинических типа.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена α-D-маннозидазы (MAN2B1). Ген MAN2B1 картирован на 19cen-q12. Наиболее частой является мутация rAg750Trp.

Патогенез

Фермент α-D-маннозидаза катализирует реакцию отщепления терминального остатка α-D-маннозы в олигосахаридной цепи гликопротеинов.

Недостаточность α-D-маннозидазы приводит к накоплению в лизосомах и гиперэкскреции маннозосодержащих олигосахаридов. Накопление субстратов блокированной ферментной реакции сопровождается увеличением в клетке числа лизосом, которые постепенно переполняют цитоплазму, нарушая функционирование клеток, и приводят к клеточной гибели.

При морфологических исследованиях аутопсийного материала находят вакуолизацию («пенистую» цитоплазму) гепатоцитов и клеток Купфера, «пустую» или вакуолизированную цитоплазму нервных клеток.

Клиническая картина

Основные клинические симптомы при всех типах α-маннозидоза сходны, отличаются возрастом манифестации и скоростью их прогрессирования.

Практически у всех больных отмечается задержка двигательного развития. Обычно у таких пациентов походка неуклюжая, они часто спотыкаются и падают. Нередко отмечаются тугоподвижность суставов и миопатический синдром. В некоторых случаях развивается нижний парапарез. По мере прогрессирования заболевания больные утрачивают ранее приобретенные моторные навыки.

На начальных стадиях заболевания интеллектуальные нарушения обычно не наблюдаются, по мере прогрессирования постепенно присоединяются когнитивные расстройства. При взрослой форме заболевания наблюдаются легкие интеллектуальные нарушения и IQ обычно составляет 60–80. У большинства пациентов отмечается задержка речевого развития, что может быть связано с врожденной или приобретенной нейросенсорной тугоухостью.

В 25% случаев у больных наблюдаются психиатрические нарушения, которые обычно манифестируют в пубертатном периоде. Стрессы или физическая нагрузка предшествуют возникновению помрачения сознания, бредовым расстройствам, тревоге и депрессии.

У большинства пациентов снижение слуха манифестирует в раннем подростковом возрасте и носит смешанный характер: кондуктивная и сенсоневральная тугоухость различной степени выраженности. У больных часто наблюдаются отиты среднего уха.

У всех пациентов наблюдаются изменения внешних черт лица, сходные с изменениями, характерными для синдрома Гурлер: макрокрания с увеличением лобных бугров, запавшая переносица, сросшиеся брови, прогнатизм, широко расставленные зубы, макроглоссия и другие (рис. 4.5).

Костные нарушения по типу множественного дизостоза наблюдаются в 90% случаев и включают в себя овоидную или клювовидную деформацию позвонков, в ряде случаев приводящую к формированию позвоночного горба (в участке наибольшей деформации позвонков). В некоторых случаях наблюдаются остеопения, остеонекрозы.

Пациенты с α-маннозидозом часто болеют инфекционными заболеваниями в связи с недостаточностью гуморального и клеточного иммунитета.

Практически у всех пациентов наблюдаются миопия/гиперопия, умеренной степени выраженности косоглазие, помутнение роговицы и лентикулярная дегенерация, частичная атрофия зрительных нервов.

Увеличение печени и селезенки часто наблюдается при тяжелых стадиях заболевания. Функция печени, как правило, не нарушается.

Нередким симптомом бывает развитие сообщающейся гидроцефалии.

Диагностика

При МРТ головного мозга находят симптом «пустого» турецкого седла, атрофию мозжечка, поражение белого вещества различной степени тяжести. С течением времени наблюдается прогрессирующая атрофия мозжечка, преимущественно червя.

В моче выявляют повышение α-D-маннозосодержащих олигосахаридов. Основным методом подтверждения диагноза служит определение активности α-D-маннозидазы в лейкоцитах периферической крови или ККФ.

Лечение

Лечение α-маннозидоза в течение многих лет было основано на симптоматической терапии. Позднее была внедрена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Этим методом лечения довольно успешно пользуются и в настоящее время.

Относительно недавно (в конце 20-х годов XX века) в странах Европы (Италия, Франция) для лечения больных с α-маннозидозом впервые был разработан генно-инженерный фермент-заместительный препарат велманаза-α (Ламзид^♠). Препарат предназначен для внутривенного введения больным с α-маннозидозом в дозе 1 мг/кг массы тела. Велманаза-α — рекомбинантная человеческая α-маннозидаза, идентичная по последовательности аминокислот природному ферменту. Велманаза-α разработана для терапии детей и взрослых с легкой и среднетяжелой формами α-маннозидоза. Препарат вводится внутривенно, медленно, согласно разработанной схеме, один раз в неделю. В исследованиях, отражающих отдаленные результаты (4 и более лет) терапии велманазой-α, констатируется повышение двигательной активности детей, улучшение состояния мелкой моторики, функциональных, биохимических (снижение уровня олигосахаридов в сыворотке крови) и иммунологических (значительное увеличение концентрации IgG в сыворотке крови) показателей.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими методами или методами ДНК-анализа, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию неблагоприятный. При поздней манифестации заболевание имеет более доброкачественное течение.

MIM #252500, #252600, #252605.

История вопроса

P. Maroteaux и M. Lamy в 1966 г. предложили термин «псевдополидистрофия Гурлер» (pseudo-polydystrophie de Hurler) для описания случаев заболеваний, сходных по своим клиническим проявлениям с мукополисахаридозами, но при которых не наблюдается повышение экскреции с мочой гликозаминогликанов. В 1969 г. J. Leroy и др. впервые выделили отдельную форму заболевания, сходную с синдромом Гурлер, которую они назвали I-клеточная болезнь, поскольку в фибробластах пациента были обнаружены многочисленные вакуоли, содержащие темные, плотные гранулы, так называемые включения (I-inclusion).

Эпидемиология

Крайне редкая форма заболевания. Частота в Нидерландах составляет 1:640 000, в Португалии — 1:123 500 живых новорожденных.

Классификация

В 2008 г. S. Cathey и др. предложили новую классификацию для муколипидозов II и III типов в зависимости от первичного молекулярно-генетического дефекта.

По клиническим проявлениям муколипидоз II α/β типа — более тяжелое заболевание, с ранним дебютом, пациенты с муколипидозом III α/β и ã имеют более мягкие проявления и большую продолжительность жизни.

Этиология

Муколипидоз II α/β и его аллельный вариант — муколипидоз III α/β обусловлены мутациями гена, кодирующего α- и β-субъединицы N-ацетилглюкозаминил-1-фосфотpансфеpазы лизосомных ферментов (GNPTAB), картированного на хромосоме 12q23.3. Муколипидоз III ã обусловлен мутациями в гене, кодирующем ã-субъединицу (GNPTG), который картирован на хромосоме 16p.

Патогенез

Фермент N-ацетилглюкозаминил-1-фосфотpансфеpаза обеспечивает фосфорилиpование маннозы на олигосахаридных остатках лизосомных ферментов. Нарушение активности этого фермента приводит к нарушению транспоpта феpментов в лизосомы, так как концевой маннозо-6-фосфат лизосомных ферментов служит маркером для транспорта белков в лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Это приводит к нарушению расщепления внутри лизосом многих биополимеров — сфинголипидов, гликозаминогликанов, гликопротеинов, их накоплению в лизосомах, что вызывает гибель клеток. Активность ферментов лизосом снижена в культивируемых фибpобластах и pезко увеличена в культуpальной жидкости и сывоpотке крови больных. Это явление носит название «сероцеллюлярный парадокс». В фибробластах образуются множественные мембраносвязанные вакуоли (лизосомы), наполненные недеградированным материалом, легко обнаруживаемые фазовоконтрастной микроскопией. Именно они первично были описаны как включения.

Клиническая картина

Муколипидоз II α/β

Первые симптомы заболевания отмечаются практически с рождения. Низкая масса тела и рост при pождении, в дальнейшем — отставание pоста до остановки роста к 2 годам (60–100 см), гипотpофия. С рождения наблюдаются пупочная или паховая грыжи, грыжа белой линии живота или комбинированные грыжи. У некоторых больных встречается врожденный вывих головки бедра и/или плеча, врожденные аномалии сеpдца. Внешний вид больных резко изменен. Характерно изменение лица по типу «гаргоилизма»: изменение формы и размеров черепа (макроцефалия, брахицефалия, акpоцефалия или квадpатная фоpма чеpепа), выступающие лобные бугpы, гипеpтелоpизм, эпикант, отечные веки, запавшая шиpокая пеpеносица, коpоткий нос, открытые вперед ноздри с расширенными носовыми ходами, большой pот, гипеpплазия десен, макpоглоссия, толстые губы (рис. 4.6).

Грубые деформации скелета по типу множественного дизостоза: коpоткая шея, колоколообразная грудная клетка, кифосколиоз, кифоз, тугоподвижность большинства суставов. При рентгенологическом исследовании находят изменение формы большинства костей (деформации тел позвонков, укорочение и утолщение длинных трубчатых костей, дисплазию головки плеча и головки бедренной кости, конусообразную деформацию метакаpпальных костей, утолщение и укоpочение сpедних и пpоксимальных фаланг, двустоpоннюю вальгусную дефоpмацию бедренной кости). Гепатоспленомегалия и пороки сердца бывают частыми симптомами заболевания. Также характерны инфекции верхних дыхательных путей, шумное дыхание, риниты, стоматиты, рецидивирующие отиты, тугоухость. У многих пациентов встречается помутнение pоговицы. Пpогpессиpующая задеpжка психомотоpного pазвития. Неблагоприятный исход в младенчестве (3–5 лет или раньше) от интеpкуppентных инфекций, легочно-сеpдечной недостаточности.

Муколипидоз III α/β

Характеризуется более поздним началом, медленным прогpессиpованием. Возраст начала заболевания от 3 до 5 лет. Дети рождаются с нормальными росто-весовыми показателями. Задержка роста и появление контрактур коленных и тазобедренных суставов наблюдается с 3 лет. Задержка роста никогда не бывает столь тяжелой, как при муколипидозе II типа, дизморфические черты лица выражены в меньшей степени и могут ограничиваться запавшей переносицей, укорочением носа. Гипертрофия десен выражена в меньшей степени. Помутнение роговицы находят только при обследовании щелевой лампой. Пациенты с этим заболеванием часто страдают отитами, инфекциями верхних дыхательных путей. У некоторых наблюдается кондуктивная тугоухость. Часто встречаются пороки сердца, преимущественно поражение митрального клапана. Прогрессирование скелетных нарушений приводит к инвалидизации больных, и к подростковому возрасту многие не могут самостоятельно передвигаться. У некоторых больных выражен туннельный синдром карпальной области. Интеллект у большинства пациентов не страдает, но у некоторых наблюдается задержка интеллектуального развития разной степени выраженности.

Диагностика

Основным методом подтверждения диагноза служит определение активности нескольких лизосомных ферментов (β-D-гексозаминидазы, β-D-глюкоронидазы, β-D-галактозидазы, α-D-маннозидазы) в плазме крови и лейкоцитах. В плазме крови активность этих ферментов возрастает в несколько раз, в лейкоцитах — снижена или в пределах нормы.

Лечение

Эффективных методов лечения не описано. Проводится симптоматическая терапия.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики в отягощенных семьях биохимическими методами или при помощи ДНК-анализа.

Прогноз

В зависимости от формы заболевания прогноз различный. Пациенты с муколипидозом II α/β, как правило, не доживают до 5 лет, с муколипидозом III типа могут доживать до взрослого возраста.

MIM #250100, #249900. Синоним: сульфатидный липидоз.

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) — наследственное заболевание из группы ЛБН, относящееся к гликосфинголипидозам.

История вопроса

Клинические проявления заболевания впервые были описаны в 1933 г. J. Greenfield. Годы спустя J. Austin и др. (1964) выявили первичный биохимический дефект — недостаточность арилсульфатазы А. В 1979 г. L. Shapiro и др. и в 1982 г. A. Hahn и др. описали несколько случаев болезни с нормальной активностью этого фермента. Позже было установлено, что эти случаи связаны с недостаточностью белка-активатора — сапозина В.

Эпидемиология

Относится к числу наиболее распространенных лейкодистрофий. Частота составляет 1:40 000 живых новорожденных.

Классификация

Поскольку время дебюта заболевания и его степень тяжести зависят от остаточной активности арилсульфатазы А, выделяют несколько форм в зависимости от возраста начала заболевания: врожденную; позднюю младенческую; юношескую; взрослую.

Этиология

Генетически гетерогенное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена лизосомной аpилсульфатазы А (ASA), ген картирован на 22q13.31–qter. Гораздо реже (единичные описания в литературе) заболевание может быть связано с мутациями гена, предшественника сапозиновых белков — просапозина, приводящими к недостаточности лизосомного сапозина В (sap В). Ген картирован на 10q22.1.

Патогенез

Недостаточность феpмента ASA или белка сапозина В нарушает отщепление сульфата от цеpебpозидсульфатов (галактозил- и лактозилсульфатидов) в лизосомах клеток белого вещества и периферических нервов. Субстраты блокированной pеакции также накапливаются в лизосомах клеток почек, желчного пузыря и некоторых внутренних оpганов и экскретируются в больших количествах с мочой. Число и pазмеp лизосом pезко увеличивается, пpиводя к гибели клеток. В гистологических препаратах нагруженные лизосомы выглядят как сферические гранулярные массы, которые окрашиваются метахроматически. Белое вещество головного мозга и периферические нервы наиболее тяжело вовлечены в патологический процесс. Внутрилизосомное накопление липидов сопpовождается гибелью нейpонов и клеток глии.

Клиническая картина

Краткая клиническая характеристика различных форм МЛД приведена в табл. 4.1.

Наиболее часто встречается поздняя младенческая (классическая) форма заболевания. Возраст начала болезни от 6 мес до 4 лет. Для первой стадии поздней младенческой формы МЛД характерна гипотония мышц конечностей, снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, нарушения походки, что является следствием прогрессирующей полиневропатии. На второй стадии становится заметным нарушение психомоторного и речевого развития. Типичные клинические симптомы — спастическая нижняя диплегия, туловищная атаксия, периодически возникающие боли в конечностях, атрофия зрительных нервов, нистагм. На третьей стадии продолжается утрата ранее приобретенных навыков, развивается спастический тетрапарез, однако сохраняется способность дифференцировать окружающих, эмоционально реагировать на обращенную ласковую речь. Примерно у 25% больных обнаруживают эпилептические приступы. Для терминальной стадии болезни характерны отсутствие контакта с окружающим, поза децеребрационной или декортикационной ригидности, бульбарно-псевдобульбарный синдром, учащение судорог, амавроз, снижение слуха до полной глухоты, нарушение речи вплоть до мутизма.

При юношеской и взрослой формах первыми симптомами заболевания является нарушение интеллекта и/или поведения, которое часто расценивают как шизофреноподобный синдром. В дальнейшем присоединяются пирамидные (центральные парезы и параличи), экстрапирамидные (тремор, ригидность, гиперкинезы) и мозжечковые (атаксия, дизартрия) расстройства, развивается органическая деменция, снижаются зрение и слух. Клинические проявления недостаточности белка-активатора сапозина В неотличимы от классической формы МЛД, обусловленной недостаточностью арилсульфатазы А.

Диагностика

В ЦСЖ обнаруживают высокий уровень белка, который сохраняется на всем протяжении болезни. На ранних стадиях болезни по данным ЭНМГ находят снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам.

Наибольшую диагностическую значимость имеет МРТ головного мозга. В большинстве случаев при МРТ головного мозга находят гиперинтенсивные (T2W) очаговые изменения белого вещества. На начальных стадиях болезни очаги располагаются в перивентрикулярных областях, что часто расценивается как последствия перинатального поражения нервной системы гипоксически-ишемической природы. Степень интенсивности сигнала уменьшается в направлении от желудочков к коре большого мозга. Короткие ассоциативные U-волокна вовлекаются в патологический процесс только на последних стадиях заболевания. Иногда локальные участки повышения сигнала в Т2W чередуются с зонами нормальной плотности, что создает своеобразную неоднородность белого вещества, напоминающую окраску шкуры тигра или леопарда («тигроидный» рисунок) (рис. 4.7).

Основным методом подтверждения диагноза служит определение активности арилсульфатазы А в лейкоцитах крови и ККФ. При МЛД активность фермента составляет 0–20% нормы. Существенную проблему при проведении биохимической диагностики представляет наличие так называемой псевдонедостаточности арилсульфатазы А. Согласно литературным данным, примерно у 5–7% европейцев встречается полиморфный вариант гена ASA, наличие которого приводит к снижению активности фермента при использовании искусственного субстрата. Поэтому лабораторная диагностика при дефиците арилсульфатазы А должна включать как минимум ДНК-тесты для выявления аллеля, ассоциированного с псевдонедостаточностью. Для подтверждения диагноза недостаточности сапозина В проводят иммунохимические исследования или молекулярно-генетический анализ гена просапозина.

Лечение

В настоящее время не разработано эффективного лечения заболевания. Применяется симптоматическая терапия. При поздней младенческой и юношеской формах проводится ТГСК. Препарат для ферментной заместительной терапии проходит III стадию клинических испытаний.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится путем измерения активности арилсульфатазы А в амниоцитах и клетках ворсин хориона или методами ДНК-диагностики, если генотип пробанда известен. Исключительно молекулярно-генетическое тестирование применяется при недостаточности сапозина В.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный, чем раньше манифестирует заболевание, тем более тяжело оно протекает.

MIM #245200, #611722. Синонимы: глобоидно-клеточная лейкодистрофия, недостаточность галактоцереброзидазы.

История вопроса

Впервые эту болезнь описал в 1908 г. R. Beneke. В 1916 г. R. Krabbe охарактеризовал ранние симптомы и гистологическую картину мозга у двух сибсов, умерших от острого инфантильного диффузного склероза мозга. J. Collier и J. Greenfield при детальном гистологическом изучении мозга обнаружили эпителиоидные клетки в белом веществе, которые были названы глобоидными клетками. В 2005 г. R. Spiegel и др. описали пациента с клиническими проявлениями болезни Краббе и недостаточностью белка сапозина А.

Эпидемиология

Болезнь Краббе (БКр) — панэтническая и встречается с частотой 1:100 000 живых новорожденных.

Классификация

В зависимости от возраста начала заболевания выделяют четыре клинические формы болезни: младенческую; позднюю младенческую; юношескую; взрослую.

Этиология

Генетически гетерогенное заболевание, имеющее аутосомно-рецессивный тип наследования. В подавляющем большинстве случаев заболевание связано с мутациями гена GALC, который кодирует фермент галактозилцеребpозид-β-галактозидазу (галактоцереброзидазу). Ген картирован на 14q21–q31. Крайне редкая форма заболевания, обусловлена недостаточностью белка сапозина А и связана с мутациями в гене просапозина (PSAP), который картирован на 10q22.1

Патогенез

Фермент галактоцереброзидаза участвует в гидролизе терминальной галактозы от галактоцереброзида, галактозилсфингозина (психозина), моногалактозилдиглицерида и лактозилцерамида. При недостаточности этого фермента или белка сапозина А, который помогает ферменту узнавать субстрат, происходит накопление этих негидролизованных субстратов в бимолекулярном слое миелинового волокна как центральной, так и периферической нервной системы. Психозин является токсическим веществом для нервной системы. Он вызывает гибель олигодендроцитов, распад миелинового волокна и образование характерных включений в глиальной ткани — глобоидных клеток. Число и размер лизосом в белом веществе резко увеличивается, приводя к гибели нервных клеток.

Клиническая картина

Быстрое, злокачественное течение свойственно младенческой форме БКр, тогда как для поздних форм характерно более медленное прогрессирование заболевания. Наиболее часто встречается младенческая (классическая) форма (85–90% случаев). Эта форма заболевания начинается на первом полугодии жизни, и развитие болезни проходит несколько стадий. Для 1-й стадии характерны немотивированные подъемы температуры, гипервозбудимость (беспричинный крик, нарушение сна), нарушения вскармливания (отказ от еды, срыгивания, рвоты), повышение мышечного тонуса по спастическому типу. В редких случаях развивается полиневритический синдром. К 6–8 месяцам жизни становится заметным отставание в психомоторном развитии, в некоторых случаях присоединяются судороги. На 2-й стадии заболевания происходит быстрая утрата ранее приобретенных навыков, нарастание мышечного тонуса до опистотонуса, характерны сухожильная гиперрефлексия, прогрессирующее снижение интеллекта, атрофия зpительных неpвов со снижением реакции зрачков на свет, гипотрофия вплоть до кахексии. У 80–90% больных отмечаются судороги (миоклонические, генерализованные тонико-клонические), резистентные к АЭТ. Для терминальной стадии характерно отсутствие контакта с окружающим, поза децеребрационной или декортикационной ригидности, бульбарно-псевдобульбарный синдром, сухожильная гипо- и арефлексия.

При поздней младенческой и юношеской формах заболевание начинается в среднем от 2 и 6 лет. Первым симптомом, как правило, бывает нарушение зрения в виде зрительной агнозии, гемианопсии. Позднее присоединяются нарушения походки, которые могут быть связаны с развитием прогрессирующего спастического пареза/паралича, мозжечковой атаксии и периферической полиневропатии.

В некоторых случаях манифестными симптомами являются психические нарушения, снижение успеваемости в школе. По мере прогрессирования болезни происходит дальнейшее снижение зрения практически до амавроза, развиваются грубый спастический тетрапарез, бульбарно-псевдобульбарный синдром, органическая деменция. В большинстве случаев смертельный исход наступает в течение 3 лет от начала болезни на фоне инфекционных осложнений. В единичных случаях заболевание имеет медленно прогрессирующий характер течения.

Диагностика

Для данного заболевания характерен выраженный клинический полиморфизм, затрудняющий диагностику особенно на ранних этапах. На начальных стадиях болезни, как правило, не обнаруживают изменений в составе ЦСЖ. Однако спектр белковых фракций в ЦСЖ может быть изменен: уровень альбуминов и α2-глобулинов повышается, а β1- и ã- глобулинов — снижается. На поздних стадиях болезни уровень белка в ЦСЖ соответствует норме или отмечается незначительный плеоцитоз.

При МРТ головного мозга на начальных стадиях заболевания часто обнаруживают поражение белого вещества мозжечка, подкорковых структур (зубчатого ядра, базальных ганглиев и/или таламуса), пирамидных трактов. Позднее возникает атрофия головного мозга, поражение мозолистого тела (задних отделов ствола и/или валика) и теменно-затылочных отделов белого вещества головного мозга (рис. 4.8). При КТ головного мозга находят зоны повышенной плотности в глубинных отделах серого вещества головного мозга. Считается, что эти очаговые изменения могут быть обусловлены кальцификацией. При ЭНМГ выявляют снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам и/или их демиелинизацию.

Основным методом подтверждения диагноза служит определение активности фермента галактоцереброзидазы в лейкоцитах крови или ККФ. Проводится ДНК-диагностика.

Лечение

В настоящее время не разработано специфической терапии при БКр.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится путем измерения активности галактоцереброзидазы в амниоцитах и клетках ворсин хориона или методами ДНК-диагностики, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный.

MIM #301500. Синоним: болезнь Андерсона-Фабри.

Болезнь Фабри (БФ) — прогрессирующее наследственное мультисистемное заболевание из группы ЛБН.

История вопроса

Болезнь Фабри впервые была описана независимо двумя дерматологами J. Fabry и W. Anderson. В 1898 г. J. Fabry описал 13-летнего мальчика с нодулярной пурпурой, у которого впоследствии развилась альбуминурия. Он классифицировал данный случай как один из вариантов диффузной ангиокератомы. В этом же году W. Anderson описал 39-летнего мужчину с ангиокератомой, протеинурией, деформациями пальцев рук, варикозным расширением вен и лимфостазом конечностей. Заболевание было отнесено к группе сфинголипидозов после определения структуры накапливаемых жиров.

Эпидемиология

Частота БФ оценивается 1:117 000 в Австралии, 1:476 000 живых новорожденных в Голландии. Если принять во внимание случаи мягких форм, сопровождающихся поражением одной функциональной системы, вероятно, что частота БФ значительно выше. По данным массового скрининга новорожденных, проведенного в Италии, частота БФ составляет 1:3 100.

Классификация

Различают классическую форму заболевания, характеризующуюся мультисистемной патологией, и атипичную, протекающую с поражением одной системы органов.

Этиология

БФ обусловлена мутациями в гене GLA, который кодирует фермент α-галактозидазу. Ген картирован на Х-хромосоме, в локусе Xq22. Для заболевания характерен Х-сцепленный тип наследования. По реестру базы данных мутаций человека, в гене GLA описано более 400 различных мутаций, большинство из которых являются уникальными для каждой семьи.

Патогенез

Снижение активности фермента α-галактозидазы А приводит к накоплению нейтральных гликосфинголипидов и других соединений в клетках организма. Основной накапливаемый субстрат — церамидтригексозид (Gb3), который в норме расщепляется α-галактозидазой А на галактозу и лактозилцерамид. Накопление Gb3 происходит в различных типах клеток: эпителиальных клетках канальцев почек, клетках миокарда, фиброцитах клапанов сердца, эндотелии кровеносных сосудов, нейронах ганглиев и клетках гладкой мускулатуры. Это приводит к нарушению функции клеток и сопровождается мультиорганной патологией, включающей поражение сердца, почек, головного мозга, периферической нервной системы. Точный механизм нейропатической боли при БФ остается до конца не выясненным. Предполагается, что боль — результат структурных повреждений нервных волокон в результате накопления Gb3 в аксонах нервов, задних корешках спинномозговых ганглиев и vasa nervorum. Прогрессирующее накопление Gb3 в эндотелиальных и эпителиальных клетках капсулы Шумлянского-Боумена, эпителиальных клетках дистальных отделов петли Генле постепенно приводит к нарушению функции почек и снижению их концентрационной способности.

Клиническая картина

БФ — прогрессирующее мультисистемное заболевание, которым страдают лица обоих полов. Первые симптомы болезни, как правило, выявляют в подростковом возрасте. У мужчин заболевание протекает более тяжело. Обычно у женщин первые симптомы заболевания обнаруживают на 5–10 лет позднее, чем у мужчин. У 70–80% пациентов наблюдаются выраженные, изнуряющие нейропатические боли — акропарестезии. Они могут иметь как хроническое, так и кризовое течение, обычно возникают в подростковом возрасте. В ряде случаев они являются первыми симптомами заболевания и могут начинаться очень рано — с двухлетнего возраста. Болевые кризы часто возникают при перемене погоды (при потеплении или похолодании) и лихорадке. Большинство пациентов испытывают болевой синдром на протяжении всей жизни, хотя у некоторых больных он может исчезать или уменьшаться с возрастом. У многих пациентов встречается снижение или полное отсутствие потоотделения. Ишемические инсульты и преходящие нарушения мозгового кровообращения встречаются в 27% случаев и могут наблюдаться в относительно молодом возрасте. Основными симптомами цереброваскулярного поражения могут быть гемипарезы, дизартрия, нистагм, двоение в глазах и нарушения концентрации внимания. У большинства пациентов наблюдается прогрессирующее снижение слуха — нейросенсорная тугоухость. Поражение почек при БФ практически всегда отмечается у лиц мужского пола и у большинства пациентов женского пола. Первые симптомы, свидетельствующие о поражении почек, часто наблюдаются в пубертатном периоде, иногда раньше. При классической форме болезни между 4–16 годами выявляют микроальбуминурию. В дальнейшем патология почек прогрессирует и к 40–50 годам приводит к хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа. Частым симптомом при БФ бывает поражение сердца в результате структурных и функциональных изменений в миокарде, проводящей системе и клапанах сердца. Клиническая симптоматика со стороны сердца преимущественно обусловлена развитием прогрессирующей гипертрофии мышцы сердца, различными нарушениями сердечной проводимости и аритмиями. Серьезные сердечные нарушения становятся основной причиной. Серьезные сердечные нарушения становятся основной причиной снижения качества жизни, уменьшения ее продолжительности, а также смертельного исхода.

Ангиокератомы (диффузная ангиокератома туловища) представляют собой небольшого размера поверхностные ангиомы, возвышающиеся над поверхностью кожи, темно-красного цвета (рис. 4.9). Ангиокератомы могут встречаться в любой части тела с преимущественной локализацией на бедрах, ягодицах, в паховых областях, нижней части живота и половых органах. Ангиокератомы могут наблюдаться и на слизистых оболочках: конъюнктива, ротовая полость, верхние дыхательные пути. Офтальмологические нарушения часто встречаются у больных БФ и могут служить маркером данного заболевания. Типичным симптомом БФ служит «мутовчатое» помутнение роговицы, которое представляет собой билатеральные изменения по типу пучка листьев или цветков на конце стебля, расположенные в поверхностном слое радужки. Также при болезни Фабри наблюдается помутнение хрусталика: двусторонняя передняя капсулярная или подкапсулярная катаракта и радиальная задняя субкапсулярная катаракта, которая очень специфична для заболевания (катаракта «Фабри»).

Диагностика

Диагностика БФ осложняется мультисистемным характером заболевания и неспецифичностью некоторых симптомов, таких как болевой синдром и желудочно-кишечные расстройства. Более того, для БФ характерен выраженный клинический полиморфизм, в том числе и внутрисемейный. При МРТ головного мозга у пациентов с БФ обнаруживают инфаркты, а также сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями в области задних отделов таламуса. Диагноз БФ у лиц мужского пола подтверждается биохимическими методами — определением активности фермента α-галактозидазы А. Снижение активности фермента наблюдается в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови или ККФ. У гетерозиготных носительниц БФ биохимический метод установления диагноза ненадежный, поскольку у пораженных женщин активность фермента может иметь нормальные значения. Поэтому ДНК-диагностика крайне необходима для определения гетерозиготного носительства.

Лечение

Основным методом лечения заболевания служит ферментная заместительная терапия (ФЗТ). Первый успешный опыт ФЗТ был получен в 1970-х гг. Для лечения использовали α-галактозидазу А, выделенную из человеческой плаценты. Применение методов генной инженерии позволило получать α-галактозидазу А с применением клеточных линий человека [агалзидаза α (agalsidase alfa)] — Реплагал^♠ (компания «Shire Human Genetic Therapies», США) и клеток яичника китайского хомяка [агалзидаза β (agalsidase betta)] — Фабразим^♠ (компания «Shire Human Genetic Therapies», США. В настоящее время является частью компании Takeda). Реплагал^♠ применяют в дозировке 0,2 мг/кг массы тела пациента внутривенно 1 раз в 2 недели Фабразим^♠ (компания «Genzyme Corp.», США) используют в дозировке 1 мг/ кг массы тела пациента внутривенно 1 раз в 2 недели Именно это сделало возможным лечение многих пациентов. Другим подходом к лечению БФ может служить ограничение синтеза субстрата (субстрат-редуцирующая терапия) или применение фармакологических шаперонов, что было показано на ККФ с БФ.

Профилактика

В отягощенных семьях возможно поведение пренатальной диагностики методами ДНК-анализа.

Прогноз

Своевременное назначение специфического лечения позволяет избежать развития основных осложнений болезни и значительно улучшить качество жизни пациентов с БФ.

Мукополисахаридозы (МПС) — наследственные нарушения обмена веществ, относящиеся к группе ЛБН, обусловленные нарушением функции ферментов, принимающих участие в деградации гликозаминогликанов (ГАГ) — важных структурных компонентов внутриклеточного матрикса.

История вопроса

В 1919 г. педиатр Гертруда Гурлер впервые описала тяжелый вариант мукополисахаридоза I типа. Номенклатура мукополисахаридозов была создана после того, как выявили спектр измененных ГАГ при этих заболеваниях.

Эпидемиология

МПС относятся к числу редких болезней. Согласно данным Американского института здоровья, частота синдрома Гурлер в Канаде составляет 1:100 000 живых новорожденных, синдрома Гурлер-Шейе — 1:115 000, синдрома Шейе — 1:500 000. Частота МПС в Западной Австралии: синдром Гурлер — 1:107 000 живых новорожденных, МПС II — 1:165 000, синдром Санфилиппо — 1:58 000, синдром Моркио — 1:640 000, синдром Марото-Лами — 1:320 000. Суммарная частота МПС достигает 1:29 000 живых новорожденных.

Классификация

Согласно современной классификации, различают десять различных типов МПС. Каждый из них обусловлен недостаточностью одного из лизосомных ферментов, принимающих участие в каскадных реакциях расщепления ГАГ, что и характеризует основные клинические симптомы. Данные по генетике, эпидемиологии МПС приведены в табл. 4.2.

Согласно фенотипическим проявлениям, мукополисахаридозы можно разделить на две большие группы: МПС с Гурлер-подобным фенотипом (МПС I, МПС II, МПС III, МПС VI и МПС VII) и МПС с Моркио-подобным фенотипом (МПС IVА и МПС IVВ).

Этиология

Все мукополисахаридозы, кроме МПС II, являющегося Х-сцепленным заболеванием, наследуются по аутосомно- рецессивному типу. В табл. 4.3 приведена биохимическая и генетическая характеристика мукополисахаридозов.

Патогенез

Развитие мукополисахаридозов обусловлено нарушением функции лизосомных ферментов, принимающих участие в деградации ГАГ — важных структурных компонентов внутриклеточного матрикса. Накопление частично деградированных ГАГ в лизосомах приводит к постепенной гибели клеток и тканей и, следовательно, дисфункции органов.

Клиническая картина

Для всех типов МПС характерны общие клинические проявления, обусловленные накоплением ГАГ в различных тканях. К ним относятся мультисистемность поражения, специфические особенности фенотипа (рис. 4.10–4.15), скелетные деформации по типу множественного дизостоза (рис. 4.16, 4.17), гепатоспленомегалия, кондуктивная или нейросенсорная тугоухость, сердечно-сосудистые нарушения, различные неврологические расстройства, изменения кожи и придатков кожи (сухость, уплотнение кожных покровов со снижением их эластичности, гиперпигментация в области дистальных отделов кистей рук, склеродермоподобные изменения, гипертрихоз, очаговая алопеция, депигментированные участки волос, жесткие волосы), частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, обструктивный синдром, апноэ во время сна, прогрессирующие когнитивные нарушения (для большинства форм).

Наряду с общими клиническими симптомами для каждого типа МПС существуют различия, связанные с тканеспецифичностью накопления ГАГ и особенностями патогенеза (см. табл. 4.3).

К настоящему моменту в зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания различают три формы МПС I:

Мукополисахаридоз типа I–Г (синдром Гурлер)

У больных синдромом Гурлер первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни. В ряде случаев уже с рождения наблюдаются незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Характерные изменения черт лица по типу «гаргоилизма» становятся очевидными к концу первого года жизни. Другими наиболее частыми манифестными симптомами являются тугоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз поясничного отдела позвоночника (поясничный «гиббус»), хронические отиты и частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс внутренних органов, сердечно-легочной системы, центральной и периферической нервной систем. Ведущими неврологическими симптомами являются снижение интеллекта, задержка речевого развития, изменения мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, поражения черепных нервов, комбинированная кондуктивная и нейросенсорная тугоухость. Часто наблюдается прогрессирующее помутнение роговицы. При МРТ головного мозга обнаруживают кортикальную и субкортикальную атрофию, внутреннюю окклюзионную гидроцефалию и расширение периваскулярных пространств Вирхова-Робена (рис. 4.18).

Мукополисахароз типа I–ГШ (синдром Гурлер–Шейе)

Клинический фенотип синдрома Гурлер-Шейе занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе и характеризуется медленно прогрессирующими нарушениями со стороны внутренних органов, костной системы, легким снижением интеллекта или без такового. Заболевание обычно дебютирует в возрасте 2–4 лет. Основными клиническими нарушениями являются поражения сердца и развитие обструктивного синдрома верхних дыхательных путей. У некоторых пациентов наблюдается тотальный спондилолистез, что может приводить к компрессии спинного мозга. Основной причиной летального исхода становится острая сердечно-сосудистая и легочная недостаточность.

Мукополисахаридоз типа I–Ш (синдром Шейе)

Синдром Шейе — наиболее мягкое по течению заболевание среди других форм МПС I, при котором наблюдаются тугоподвижность суставов, аортальные пороки сердца, помутнение роговицы и признаки множественного костного дизостоза. Первые симптомы обычно обнаруживают в возрасте от 5 до 15 лет. Ведущими клиническими симптомами являются скелетные нарушения в виде тугоподвижности суставов с развитием туннельного синдрома карпальной области. Офтальмологические расстройства включают помутнение роговицы, глаукому и пигментную дегенерацию сетчатки. Миелопатия шейного отдела спинного мозга встречается реже, чем при синдроме Гурлер-Шейе (рис. 4.19). Интеллект при данном синдроме не страдает, или наблюдаются легкие когнитивные нарушения.

Синоним: синдром Хантера.

Клинический фенотип исключительно гетерогенен и довольно условно подразделяется на тяжелую и легкую формы. У пациентов с тяжелой формой МПС II наблюдаются сходные клинические симптомы с синдромом Гурлер, но при синдроме Хантера не встречается помутнение роговицы и отмечается более медленное прогрессирование заболевания. У некоторых больных отмечаются локальные изменения на коже в виде образований, напоминающих морскую гальку цвета слоновой кости, располагающихся обычно в межлопаточной области, области грудины, шеи и симметрично по задней подмышечной линии. Данные кожные изменения специфичны для данного типа МПС. Легкая форма имеет большое сходство с синдромом Шейе (МПС I–Ш) и характеризуется нормальным интеллектом с медленно прогрессирующей соматической патологией и медленно прогрессирующим множественным костным дизостозом. Заболевание манифестирует в возрасте 3–8 лет, более доброкачественные формы — в 10–15 лет.

Основными клиническими симптомами при данной форме болезни являются обструктивный синдром верхних дыхательных путей, приобретенные пороки сердца, снижение слуха и тугоподвижность суставов.

Синонимы: синдром Санфилиппо, недостаточность лизосомной α-N-ацетилглюкозаминидазы (МПС IIIА), недостаточность ацетил-КоА-α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы (МПС IIIВ), недостаточность N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы (МПС IIIС), недостаточность сульфамидазы (МПС IIID).

Мукоплисахаридоз III типа — генетически гетерогенная группа заболевания, наследуемая по аутосомно- рецессивному типу. Выделяют четыре нозологические формы, различающиеся по степени выраженности клинических проявлений и первичному биохимическому дефекту:

Клинический полиморфизм при синдроме Санфилиппо менее выражен, чем при других типах МПС, и характеризуется медленным прогрессированием заболевания, тяжелыми неврологическими нарушениями с негрубыми симптомами со стороны внутренних органов и других систем. Первые симптомы заболевания обычно обнаруживают в возрасте от 2 до 6 лет у детей с предшествующим нормальным развитием. Манифестные симптомы включают регресс психомоторного и речевого развития, психиатрические расстройства в виде развития синдрома гиперактивности, аутистического или агрессивного поведения, нарушения сна, дети становятся небрежными и невнимательными. Другие частые симптомы синдрома — гирсутизм, жесткие волосы, гепатоспленомегалия умеренной степени выраженности, вальгусная деформация конечностей, короткая шея. Формирование грубых черт лица по типу гаргоилизма и скелетных деформаций по типу множественного дизостоза слабо выражено при МПС III по сравнению с другими типами МПС, характеризующимися Гурлер-подобным фенотипом. Рост, как правило, соответствует возрасту, а тугоподвижность суставов редко вызывает нарушение их функций. Грубые психоневрологические расстройства чаще всего наблюдаются к 6–10 годам жизни, что приводит к выраженной социальной дезадаптации. Прогрессирующая нейросенсорная тугоухость присуща всем больным с тяжелой и средней тяжестью заболевания. Судороги наблюдаются почти у всех больных по мере прогрессирования заболевания. Течение болезни быстро прогрессирующее, большинство пациентов не доживают до 20-летнего возраста. Считается, что МПС III A — наиболее частый и тяжелый тип данного синдрома.

Синонимы: синдром Моркио, МПС IVA, МПС IVВ.

Известно два подтипа мукополисахаридоза IV типа, различающихся по первичному биохимическому дефекту:

При обоих подтипах синдрома Моркио наблюдаются задержка роста, помутнение роговицы, скелетные нарушения (кифосколиоз, килевидная деформация грудной клетки, подвывихи тазобедренных суставов), недостаточность аортального клапана и сохранный интеллект. Обычно МПС IVA протекает более тяжело, чем МПС IVB. Первые симптомы, характерные для синдрома Моркио, — вальгусная деформация суставов, кифоз, задержка роста с укорочением туловища и шеи, нарушения ходьбы.

Другими частыми нарушениями заболевания могут быть легкое помутнение роговицы, глаукома, мелкие зубы с нарушением структуры эмали, множественный кариес, гепатомегалия, приобретенные пороки сердца с преимущественным поражением аортального клапана. Одонтоидная гипоплазия в сочетании со слабостью связочного аппарата часто может осложняться развитием атлантоаксиального подвывиха и миелопатией шейного отдела позвоночника.

Синоним: синдром Марото-Лами.

Различают три клинические формы, различающиеся по степени выраженности клинических проявлений:

Обычно у пациентов с тяжелой формой синдрома Марото-Лами первые симптомы заболевания появляются в возрасте двух лет, и они становятся наиболее выраженными к 6–8 годам жизни. Основными симптомами являются помутнение роговицы, черты «гаргоилизма», короткая шея, макроцефалия, полуоткрытый рот, тугоподвижность крупных и мелких суставов, приобретенные пороки сердца, сообщающаяся гидроцефалия и симптомы множественного дизостоза. Легкая и промежуточная формы синдрома Марото-Лами сходны с синдромом Шейе. Самый частый симптом при данном заболевании — миелопатия шейного отдела позвоночника в результате одонтоидной гипоплазии. У большинства пациентов наблюдается мягкая деформация грудной клетки и деформация кистей по типу «когтистой кисти». Часто встречается гепатоспленомегалия, реже — изолированная спленомегалия. Как правило, интеллект у пациентов не страдает.

Синоним: синдром Слая.

Большинство тяжелых форм данного синдрома манифестируют с рождения так называемой неиммунной водянкой плода, что может быть обнаружено внутриутробно при проведении ультразвукового исследования. У других пациентов основные клинические симптомы находят с рождения в виде гепатоспленомегалии, признаков множественного дизостоза и уплотнения кожных покровов. В менее тяжелых случаях болезни дебютные симптомы возникают на первом году жизни и сходны с таковыми при синдроме Гурлер или тяжелой форме синдрома Хантера.

К настоящему моменту имеются клинические описания одного пациента — девочки 14 лет. Основными клиническими проявлениями заболевания являлись симметричные узелковые отложения в околоушных областях, мягкие дисморфические черты, задержка роста и сохранный интеллект, а тугоподвижность суставов отсутствовала. При рентгенографии были обнаружены множественные изъязвления вертлужных впадин.

Диагностика

Клинический полиморфизм характерен для многих лизосомных болезней накопления, в том числе и для мукополисахаридозов. Это затрудняет дифференциальную диагностику этих болезней на клиническом уровне, и для точного установления диагноза требуется проведение лабораторных методов исследования, основанных на использовании биохимических тестов, — исследование спектра и количества экскретируемых ГАГ, определение активности лизосомных ферментов и методов ДНК-диагностики.

Лечение

Симптоматическая терапия при МПС

Независимо от типа МПС все пациенты должны регулярно наблюдаться различными специалистами: педиатрами, кардиологами, неврологами, отоларингологами, ортопедами, что позволяет выявлять осложнения основного заболевания как можно раньше и назначать адекватную симптоматическую терапию. Каждый пациент с МПС требует индивидуального подхода к обследованию и лечению (табл. 4.4).

Специфическая ферментная заместительная терапия

ФЗТ при ЛБН на сегодняшний день служит одним из наиболее физиологических методов терапии. ФЗТ эффективно восполняет недостаточность фермента, однако препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер и не способны остановить прогрессирование неврологических нарушений и развитие необратимых нейрокогнитивных изменений центральной нервной системы у пациентов с МПС.

В настоящее время созданы и зарегистрированы на территории РФ препараты для фермент-заместительной терапии: МПС I типа — ларонидаза (Альдуразим^♠, Санофи), МПС II типа — идурсульфаза (Элапраза^♠, Шайер), МПС IVA типа — элосульфаза-альфа (Вимизим^♠, Биомарин), МПС VI типа — препарат галсульфаза (Наглазим^♠, Биомарин). В последние годы разрабатываются подходы для коррекции неврологических нарушений, созданы препараты, способные проникать через ГЭБ, а также применяется интратекальное введение ферментов или внутрижелудочковое через резервуар Омайя.

Для других типов МПС пока не разработано специфического лечения (табл. 4.5).

Клинические испытания показали, что ФЗТ безопасна, хорошо переносится, не вызывает выраженных побочных эффектов и приводит к выведению негидролизованного субстрата. Как при внутривенном введении любого белкового препарата, возможно развитие реакций гиперчувствительности аллергического типа. При появлении этих реакций рекомендуется немедленное прекращение введения ФЗТ, и должно быть начато лечение по современным стандартам оказания экстренной медицинской помощи. При начале лечения или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется проведение премедикации (антигистаминными средствами и/или антипиретиками) приблизительно за 60 мин до начала инфузии для сведения к минимуму возможности возникновения связанных с инфузией реакций. В случае развития легких или умеренно выраженных реакций, связанных с инфузией, следует рассмотреть вопрос о введении антигистаминных средств, а также парацетамола/ибупрофена и/или уменьшении скорости инфузии.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТГСК может корректировать недостаточность фермента при ЛБН. Практически ко всем болезням данной группы был применен этот терапевтический подход. Большинство публикаций касаются лишь единичных случаев, и при подавляющем числе ЛБН это не приводило к исчезновению всех осложнений заболевания. Первое заболевание из группы ЛБН, для которого была проведена ТГСК, — МПС I, синдром Гурлер. На сегодняшний день очевидно, что ТГСК при этом заболевании приводит к значительному улучшению состояния пациентов, хотя некоторые осложнения не поддаются полной коррекции.

К настоящему моменту проведено более 600 трансплантаций с синдромом Гурлер и применением как клеток костного мозга, так и пуповинной крови. В настоящее время аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в сочетании с пре-, интра- и посттрансплантационным введением ларонидазы (ФЗТ) является «золотым стандартом» лечения больных с МПС I–Г (синдромом Гурлер). ТГСК применяется для лечения только тяжелых форм МПС I типа — синдрома Гурлер, что позволяет корректировать недостаточность фермента α-L-идуронидазы и в свою очередь приводит к значительному улучшению состояния пациента, хотя некоторые тяжелые осложнения заболевания полностью не регрессируют. ТГСК должна быть проведена как можно раньше, до появления грубых неврологических расстройств, несмотря на высокий риск серьезных посттрансплантационных осложнений. Только после тщательного обследования кандидата на проведение ТГСК коллегиально решается вопрос о возможном проведении данного вида лечения (рис. 4.20).

Пациенты, которым планируется проведение ТГСК, предварительно должны получить курс ФЗТ, поскольку это улучшает их клиническое состояние. Рекомендовано лечение детей, которые готовятся к ТГСК, по схеме.

В последние годы появился ряд публикаций, указывающих на возможную эффективность ТГСК и при других формах МПС, в частности при болезни Хантера. При выявлении мутаций, ассоциированных с тяжелым неврологическим фенотипом МПС II (например, полная делеция гена), данный подход к лечению может быть рассмотрен. При МПС III (синдром Санфилиппо) ТГСК неэффективна. Из-за отсутствия доказательств и высоких рисков посттрансплатационных осложнений трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не признана в качестве метода лечения МПС IVA.

Профилактика

В отягощенных семьях возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими методами — определение активности лизосомных ферментов в ворсинах хориона или методами ДНК-анализа, если генотип пробанда известен. При болезни Хантера рекомендуют проведение обследования родственников по материнской линии для выявления носительниц данного заболевания.

Прогноз

Прогноз заболевания во многом зависит от типа мукополисахаридоза.

MIM #230800, #230900, #231000. Синонимы: недостаточность глюкоцереброзидазы.

*Болезнь Гоше *— наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы ЛБН, возникающее в результате недостаточности фермента β-D-глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению глюкозилцерамидов [глюкозилцереброзидов (GlcCer)] в клетках ретикулоэндотелиальной системы (главным образом в селезенке, печени и костном мозге).

История вопроса

Впервые в 1882 г. заболевание описал французский врач P. Gaucher. Он обнаружил характерные клетки, накапливающие нерасщепленные жиры, у больного с увеличенной селезенкой. Позднее эти клетки были названы клетками Гоше, а заболевание в честь описавшего его доктора — болезнью Гоше.

Эпидемиология

Болезнь Гоше — самое распространенное заболевание из группы ЛБН. Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1:60 000 у представителей всех этнических групп, в популяции евреев-ашкенази частота этого заболевания достигает 1:450.

Классификация

Различают три формы заболевания:

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена GBA, кодирующего фермент глюкоцереброзидазы. Ген картирован на хромосоме 1q21.

Патогенез

В результате дефекта глюкоцереброзидазы в клетках ретикулоэндотелиальной, нервной системы накапливаются глюцереброзиды и сфинголипиды. Число и размер лизосом резко увеличиваются, приводя к гибели клеток. Гистохимически это проявляется «пенистыми» клетками (клетки Гоше) в ретикулоэндотелиальной системе селезенки, костного мозга, лимфоузлов, печени, плаценты, головного мозга. При болезни Гоше происходит дегенерация нейронов в базальных ганглиях, преимущественно в теменных и затылочных долях коры полушарий большого мозга.

Клиническая картина

Тип I

Хроническая, или ненейронопатическая, форма характеризуется широким диапазоном манифестации от 5 до 80 лет и медленным прогрессированием заболевания. Неврологические симптомы отсутствуют, доминирует гепатоспленомегалия, остеопеническая и остеолитическая дегенерация скелета.

Тип II

Острая нейронопатическая форма отличается быстрым и злокачественным течением. В первые месяцы жизни обнаруживают задержку физического, интеллектуального развития и увеличение размеров печени и селезенки. Довольно быстро развивается гипотрофия вплоть до кахексии. Неврологическая симптоматика разнообразна: прогрессирующие психомоторные расстройства, спастичность, гиперрефлексия, оромандибулярная дистония, косоглазие, окуломоторная апраксия, судороги, бульбарно-псевдобульбарный синдром. Летальный исход наступает обычно на первом году жизни.

Тип III

Подострая нейронопатическая форма. Дебют заболевания с раннего детства до второго десятилетия жизни. Характеризуется медленным прогрессированием. Манифестными симптомами являются гепатоспленомегалия и неврологические расстройства, сходные с таковыми при типе II. Нередки проявления геморрагического диатеза, носовые и кишечные кровотечения.

Диагностика

Основные методы подтверждения диагноза — определение активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах, ККФ, пятнах высушеннной крови, методы ДНК-анализа.

Дополнительными биохимическими маркерами, характерными для болезни Гоше, являются значительное повышение активности хитотриозидазы, а также концентрации PARC/CCL18, CLcSph/Lyso-Gb1 в плазме крови.

Лечение

Методы эффективной терапии для типа II не разработаны. Для типа I с успехом применяется и ФЗТ — препарат Церезим^♠ (компания «Genzyme Corp.», США). Дозы препарата при ФЗТ подбираются индивидуально специалистами, имеющими опыт лечения этого заболевания, в зависимости от клинической картины болезни и ответа на терапию. При болезни Гоше препарат Церезим^♠ назначают 1 раз в 2 нед внутривенно капельно, медленно: при I типе болезни Гоше в дозе от 15–60 Ед/кг, при II и III типах максимальная доза составляет 120 Ед/кг. Терапия проводится пожизненно. Созданы и другие препараты для ФЗТ, которые с успехом применяются во всем мире и в России для лечения болезни Гоше I типа, например велаглюцераза альфа («VPRIV», «Shire Human Genetic Therapies», США), отечественный биоаналог Церизима – Глуразим^♠ и талиглюцераза альфа (Элисо^♠).

Другим подходом к лечению может быть использование субстратредуцирующей терапии. В мире зарегистрировано два препарата для перорального применения.

Один из них — Элиглустат («Джензайм Ирландия Лимитед», Ирландия). Препарат назначают пациентам с болезнью Гоше I типа старше 18 лет. На фоне применения препарата Элиглустат было продемонстрировано уменьшение объема органов и улучшение гематологических показателей в течение четырехлетнего периода лечения. Препарат Элиглустат показан для длительной терапии взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа, который является медленным метаболизатором (ММ), промежуточным метаболизатором (ПМ) или быстрым метаболизатором (БМ) по изоферменту CYP2D6.

Второй препарат — «Завеска^♠» (миглустат) (компания «Actelion», Швейцария) назначают взрослым пациентам при легком и среднетяжелом течении болезни Гоше I типа, в том числе при непереносимости или невозможности применения ФЗТ. Учитывая его побочные действия на ЖКТ, пациентам следует соблюдать определенную диету при приеме препарата.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими или молекулярно-генетическими методами, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз при болезни Гоше I типа благоприятный в случае своевременного начала лечения. При развитии необратимых повреждений костно-суставной системы показано ортопедическое лечение. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью их дисфункции и развитием осложнений. При II и III типах болезни Гоше прогноз по заболеванию, как правило, неблагоприятный.

MIM #257200, #607616. Синонимы: болезнь Ниманна-Пика, тип А (сфингомиелиновый липидоз, сфингомиелиназная недостаточность, болезнь Ниманна-Пика).

Болезнь Ниманна-Пика, тип В (болезнь Ниманна-Пика, тип Е, болезнь Ниманна-Пика, тип F, болезнь Ниманна-Пика, промежуточная форма с вовлечением в патологический процесс внутренних органов и быстрым прогрессированием).

Болезнь Ниманна-Пика, тип А/В — наследственные аутосомно-рецессивные заболевания из группы ЛБН, возникающие в результате недостаточной активности фермента сфингомиелиназы, что приводит к накоплению липидов, преимущественно сфингомиелина, в клетках ретикулоэндотелиальной и нервной систем. Клинические фенотипы типов А и В различны. Болезнь Ниманна-Пика, тип А характеризуется наличием первых клинических проявлений в младенческом возрасте, вовлечением в патологический процесс нервной системы, поражением внутренних органов, легких и ранним наблагоприятным исходом до 3 лет; типа В — началом заболевания в позднем младенческом возрасте, поражением селезенки, печени, легких, без поражения нервной системы и более длительной выживаемостью.

История вопроса

Болезнь впервые описана A. Niemann в 1914 г. В 1922 г. A. Pick дал подробную морфологическую характеристику болезни.

Эпидемиология

Редкое наследственное заболевание. Частота 1:250 000 живых новорожденных.

Этиология

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена (SMPD1), кодирующего фермент сфингомиелиназу. Ген картирован на хромосоме 11р15.4–15.1.

Патогенез

Нарушение активности фермента сфингомиелиназы приводит к накоплению сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной и нервной систем. При микроскопии во всех органах обнаруживаются «пенистые» клетки, так называемые клетки Ниманна-Пика.

Клиническая картина

Болезнь Ниманна-Пика, тип А

Дебют болезни — первый год жизни. Основными клиническими проявлениями болезни являются: гепатоспленомегалия, диффузные инфильтраты в легких и прогрессирующие неврологические расстройства. Начальными симптомами заболевания могут быть затянувшаяся желтуха, увеличенный в объеме живот, нарушения вскармливания, рвота, диарея, гипертермия. У всех пациентов наблюдаются гепатоспленомегалия, задержка психоречевого развития, мышечная гипотония или ригидность и происходит постепенная утрата ранее приобретенных двигательных и психомоторных навыков. У 50% больных обнаруживают дегенерацию макулы по типу «вишневой косточки». Неблагоприятный исход обычно возникает до трех лет.

Болезнь Ниманна-Пика, тип В

Манифестирует в более позднем возрасте. Основными клиническими проявлениями болезни бывают: гепатоспленомегалия, диффузные инфильтраты в легких. У ряда больных отмечается макулярная дегенерация по типу «вишневой косточки».

Диагностика

Характерна микроцитарная анемия, тромбоцитопения, «пенистые» клетки в пунктате костного мозга и печени. Основные методы подтверждения диагноза — определение активности сфингомиелиназы в лейкоцитах, ККФ, методы ДНК-анализа.

Лечение

При болезни Ниманна-Пика, тип А/В возможно проведение ТГСК при отсутствии поражения нервной системы. У таких пациентов при успешном приживлении гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) повышается активность фермента сфингомиелиназы, улучшаются показатели крови и уменьшаются в размерах внутренние органы. Для ФЗТ болезни Ниманна-Пика, тип В применяется препарат олипудаза альфа.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими или молекулярно-генетическими методами, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию неблагоприятный.

MIM #257220, #607623, #607625. Синонимы: болезнь Ниманна-Пика, обусловленная блоком эстерификации холестерина, болезнь Ниманна-Пика, подострая юношеская форма, болезнь Ниманна-Пика, хроническая нейронопатическая форма, нейровисцеральная болезнь накопления с надъядерной офтальмоплегией, Ниманна-Пика болезнь, тип D.

Болезнь Ниманна-Пика, тип С — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы ЛБН, характеризующееся выраженным клиническим полиморфизмом и прогрессирующими неврологическими нарушениями.

История вопроса

В 1961 г. J. Crocker разделил болезнь Ниманна-Пика на 4 клинических фенотипа (типы А, В, С, D). До открытия молекулярно-генетического дефекта считалось, что все данные заболевания обусловлены мутациями в гене сфингомиелиназы. В конце 1990-х гг. были картированы гены NPC1 и NPC2, мутации которых приводят к болезни Ниманна-Пика, тип С.

Эпидемиология

Редкое наследственное заболевание. Частота заболевания составляет 1:100 000–1:120 000 живых новорожденных.

Классификация

К настоящему моменту различают два типа болезни: болезнь Ниманна-Пика, тип С 1-го типа; болезнь Ниманна-Пика, тип С 2-го типа.

Этиология

В 95% случаев болезнь Ниманна-Пика, тип С 1-го типа связана c мутациями гена NPC1 (локус 18q11-q12). Около 4% случаев приходится на болезнь Ниманна-Пика, тип С 2-го типа, которая связана с мутациями гена NPC2 (локус 14q24).

Патогенез

Гены NPC1 и NPC2 кодируют белки клеточной мембраны, отвечающие за транспорт холестерина и липидов внутри клетки. NPC1 относится к семейству генов, кодирующих мембранно-связанные стеролчувствительные белки.

На клеточных моделях при дефектах NPC1 установлено нарушение внутриклеточного транспорта (эффлюкса) свободного холестерина, поглощаемого клетками с фракциями липопpотеинов низкой плотности.

Внутрилизосомное накопление холестеpина ингибиpует активность сфингомиелиназы и приводит к накоплению сфингомиелина в клетках паренхиматозных органов (печени, селезенки, почек) и нервной системы. При микроскопии во всех органах обнаруживаются «пенистые» клетки, так называемые клетки Ниманна-Пика. При использовании специфических окpасок цитоплазма гистиоцитов пpиобpетает цвет моpской волны («sea-blue histiocytes») из-за отложения липопигмента или цеpоида. Однако эти клетки не так типичны для болезни Ниманна-Пика, тип С, как для типов А и В.

Клиническая картина

Заболевание может манифестировать в любом возрасте — от внутриутробного до шестого десятилетия жизни, с пиком манифестации в детском возрасте.

В настоящее время приняты следующие формы болезни Ниманна-Пика, тип С, основанные на возрасте манифестации неврологических проявлений заболевания: перинатальная (начало в возрасте до 3 мес), ранняя младенческая (в возрасте от 3 мес до 2 лет), поздняя младенческая (в возрасте от 2 до 6 лет), ювенильная (в возрасте 6–15 лет) и подростковая/взрослая (в возрасте старше 15 лет).

Часто наблюдается различное клиническое течение болезни Ниманна-Пика, тип С у сибсов, несмотря на тождественность генотипа и биохимического фенотипа. Пациенты, родившиеся с тяжелой перинатальной формой, могут иметь сибсов с началом неврологических проявлений в детском или подростковом возрасте. Проявления болезни Ниманна-Пика, тип С в неонатальном периоде отмечаются в 45–65% случаев. Наиболее ранним клиническим проявлением, независимо от клинической формы заболевания, является синдром холестаза, но может отмечаться изолированная спленомегалия или гепатоспленомегалия. Также описаны случаи неиммунной водянки, асцита и гепатоспленомегалии плода. Считается патогномоничным сочетание холестаза со значительной степенью выраженности спленомегалии без признаков портальной гипертензии. В большинстве случаев признаки холестаза при этом заболевании самопроизвольно разрешаются к 6–8-му месяцу жизни, при этом увеличение печени и селезенки сохраняется еще длительное время. В 10% случаев при ранней манифестации (болезни Ниманна-Пика, тип C) наблюдается молниеносное течение с развитием печеночной недостаточности и летальным исходом в течение первого года жизни.

Инфильтраты в легких «пенистыми» клетками, как правило, наблюдаются исключительно у пациентов с ранним началом заболевания или у пациентов с мутациями в гене NPC2.

В младенчестве и раннем детстве психомоторное развитие больных не нарушено, затем появляются нарушения поведения, медленно прогрессирующие мозжечковые расстройства (неустойчивость при ходьбе, неловкость при выполнении мелких движений и дизартрия), но выраженная задержка психоречевого развития обычно развивается намного позднее.

В 50–60% случаев заболевание манифестирует в юношеском возрасте. Для юношеской формы болезни характерны прогрессирующие неврологические нарушения в виде задержки психоречевого развития, нарушения поведения, мозжечковые (атаксия, интенционный тремор, дизартрия) и экстрапирамидные (мышечная дистония, различные виды гиперкинезов) расстройства, эпилептические приступы, вертикальный надъядерный офтальмопарез. Часто на начальных стадиях заболевания у больных наблюдаются нарушения в виде ограничения движения глазных яблок по вертикали, проявляющиеся только при спонтанных движениях, а не при слежении за предметами (неврологическим молоточком). У пациентов с болезнью Ниманна-Пика, тип С могут отмечаться любые типы эпилептических приступов (парциальные/фокальные, генерализированные, абсансы, миоклонические, тонико-клонические); приступы могут значительно отличаться по интенсивности и частоте. Нередко у таких пациентов наблюдаются проблемы поведения, нарушение обучения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Психоз с шизофреноподобными проявлениями является частым симптомом у подростков/взрослых пациентов с болезнью Ниманна-Пика, тип С. Клинические проявления часто неотличимы от шизофрении с типичными слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями, расстройством мышления и поведения, могут наблюдаться маркеры органического психоза, в том числе зрительные галлюцинации, нарушение когнитивных функций и резистентность к психотропной терапии. Также может наблюдаться кататония, наиболее часто — у пациентов с началом заболевания в раннем возрасте. Она часто не поддается лечению и может считаться признаком органического психического заболевания. Практически у всех пациентов наблюдается гепатоспленомегалия различной степени выраженности, а в 10% случаев она может совсем отсутствовать. Специфичным симптомом на поздних стадиях заболевания служит катаплексия. Редко наблюдается демиелинизирующая полиневропатия. Почти во всех случаях в подростковом возрасте развивается деменция, децеребрационная или декортикационная ригидность, бульбарно-псевдобульбарный синдром, больные умирают в конце второго — на третьем десятилетии жизни, обычно от интеркуррентных инфекций.

При МРТ/КТ головного мозга обычно визуализируют кортикальную и субкортикальную атрофию, атрофию мозжечка и перивентрикулярную лейкопатию.

При компьютерной электроэнцефалографии регистрируют диффузное замедление биоэлектрической активности, эпилептическую активность.

Диагностика

Для проведения селективного отбора пациентов для выполнения лабораторной диагностики болезни Ниманна-Пика, тип С разработан простой и эффективный инструмент — индекс вероятности болезни Ниманна-Пика, тип С, который позволяет заподозрить данную патологию на основании наличия специфических клинических проявлений и их комбинаций. Индекс разработан для пациентов моложе и старше 4 лет, удобен в использовании. Более подробная информация размещена на веб-сайте www.NPC-SI.ru.

Лабораторная диагностика болезни Ниманна-Пика, тип С проводится в два этапа: определение уровня специфических биомаркеров — продуктов окисления холестерина (холестан-3,5,6-триола и 7-кетостерола) в плазме крови или лизосфингомиелина 509 в пятнах высушенной крови с последующим проведением молекулярно-генетического исследования у пациентов с повышенным уровнем биомаркеров.

Более подробная информация о лабораторных методах исследования на болезнь Ниманна-Пика, тип С, используемых в России и других странах, представлена в главе 9.

Лечение

При болезни Ниманна-Пика, тип С многочисленные попытки симптоматической медикаментозной и диетической коррекции липидного обмена, а также ТГСК или печени не привели к значительному успеху. В последнее время появились данные о положительном эффекте субстрат-редуцирующей терапии препаратом Завеска^♠ (миглустат), компания «Actelion», Швейцария. Данный препарат ингибирует гликозилцерамидсинтазу — фермент, который катализирует первую стадию синтеза гликосфинголипидов и тем самым может препятствовать их накоплению.

Важным достоинством миглустата является способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Препарат назначают перорально, примененяется с осторожностью у детей до 4 лет. Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза в день. Детям до 12 лет доза — исходя из площади поверхности тела. Расчет дозы для детей до 12 лет приведен в табл. 4.6.

При катаплексии показано назначение трициклических антидепрессантов, при дистонии — антихолинергических препаратов, при эпилептических приступах — АЭТ.

Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза в день.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими или молекулярно-генетическими методами, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз по заболеванию зависит от времени установления правильного диагноза. Чем раньше начато патогенетическое лечение, тем лучше прогноз.

MIM #232300. Синонимы: гликогеноз II типа, недостаточность кислой α-глюкозидазы, недостаточность кислой мальтазы, недостаточность α-1,4-глюкозидазы.

История вопроса

Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание впервые было описано в 1932 г. голландским патологоанатомом J. Pompe. В 1963 г. болезнь Помпе стала первым заболеванием, классифицированным как ЛБН после открытия Chrisian de Duve клеточных органелл — лизосом и обнаружения Henry-Gery Hers связи между причиной этой болезни и наследственным дефицитом фермента в лизосомах.

Эпидемиология

В зависимости от страны и этнической принадлежности частота этого заболевания варьирует от 1:14 000 до 1:300 000. Младенческая форма болезни Помпе (БП) часто встречается среди афроамериканцев, а также в южном Китае и на Тайване, в то время как взрослая форма заболевания — в Голландии. Суммарная частота всех форм БП оценивается как 1:40 000.

Классификация

В настоящее время не существует единой классификации БП. Иногда используют термин БП для младенческой (инфантильной) формы заболевания, а формы с более поздним началом (в подростковом и зрелом возрасте) обозначают как гликогеноз II типа или недостаточность кислой мальтазы. Кроме того, некоторые авторы выделяют атипичную, неклассическую раннюю форму или мышечный вариант БП в тех случаях, когда заболевание манифестирует в младенчестве, но не сопровождается тяжелым поражением сердца.

С клинической точки зрения выделяют несколько форм заболевания, различающихся по степени тяжести, но в большинстве случаев широкий спектр проявлений БП подразделяют на две формы: младенческую и позднюю (юношескую и взрослую).

Этиология

БП наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген GAA, кодирующий кислую глюкозидазу, картирован на хромосоме 17q25. Для некоторых мутаций установлены четкие гено-фенотипические корреляции, так, например, мутация сайта сплайсинга c.-32-13T>G встречается более чем у половины больных европейской расы с поздней формой заболевания, а при младенческой форме описаны другие мутации: р.Asp645Glu (у большинства больных из Тайваня) и частая нонсенс-мутация р.Arg854Ter (у африканцев или афроамериканцев).

Патогенез

В расщеплении гликогена участвуют несколько ферментов, в том числе и лизосомный фермент — кислая α- глюкозидаза, поэтому гликогеноз II типа (БП), связанный с нарушениями активности данного фермента, относится как к группе ЛБН, так и к нарушениям обмена гликогена. Дефект фермента кислой α-глюкозидазы приводит к накоплению гликогена в лизосомах различных тканей, при этом наиболее серьезно повреждаются сердечные, скелетные мышцы и гладкая мускулатура.

Клиническая картина

Клинически заболевание проявляется у всех больных поражением мышечной ткани (миопатия), но различается по возрасту начала, вовлечения органов и скоростью прогрессирования. Клинический полиморфизм может быть объяснен различиями в остаточной активности кислой α-глюкозидазы, частично влиянием других генетических факторов (например, типом мутации, генами-модификаторами) и окружающей среды. У больных с младенческой формой болезни Помпе выявляется миопатический синдром различной степени выраженности, у пациентов более старшего возраста — прогрессирующая слабость мышц туловища, проксимальных отделов нижних конечностей и диафрагмы. Тяжелая кардиомегалия и кардиомиопатия выражены только у пациентов с младенческой формой заболевания.

Младенческая форма

Первые симптомы заболевания обнаруживают с первых месяцев жизни: трудности вскармливания, плохая прибавка массы тела, дыхательные нарушения, которые часто осложняются бронхолегочными инфекциями (бронхит, пневмонии), задержка моторного развития. Большинство больных имеют генерализованную прогрессирующую мышечную слабость. Несмотря на это, мышцы на ощупь твердые, гипертрофированные. Более чем у половины больных также отмечаются макроглоссия, умеренная гепатомегалия или их сочетание. Другие важные признаки, выявляющиеся при лабораторных и инструментальных исследованиях, включают кардиомегалию и значительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) сыворотки крови. Младенческая форма болезни Помпе приводит к ранней смерти (до 1 года), особенно если у детей имеются значительные нарушения со стороны сердечно-сосудистой деятельности. У некоторых больных с атипичной младенческой формой БП заболевание дебютирует на несколько месяцев позже и характеризуется менее тяжелой кардиомиопатией и чуть более благоприятным прогнозом с продолжительностью жизни до 2 лет. Этим больным иногда ошибочно устанавливают диагноз — болезнь Верднига-Гоффманна или врожденная мышечная дистрофия.

У большинства детей грудного возраста с БП к 6 месяцам жизни развивается выраженная и прогрессирующая кардиомегалия (рис. 4.21). Накопление гликогена в миокарде вызывает утолщение стенок обоих желудочков и межжелудочковой перегородки. В результате возникает гипертрофическая кардиомиопатия, которая прогрессирует в дилатационную. При аутопсии размеры сердца более чем в три раза превышают норму. Довольно часто встречается фиброэластоз эндокарда. При электрокардиографии регистрируют укороченный интервал P–R, нередко в сочетании с высоким вольтажом комплексов QRS. Эти признаки типичны для заболевания, что позволяет отличить его от других кардиомиопатий, манифестирующих у детей грудного возраста.

У больных с атипичной формой развивается гипертрофия левого желудочка после 6-месячного возраста, что приводит к менее выраженным нарушениям сердечной деятельности.

Поздняя форма

Поздняя форма БП может дебютировать в любом возрасте от первых лет жизни до зрелого возраста. Практически у всех пациентов с манифестацией заболевания после 2 лет не наблюдается выраженной патологии со стороны сердца, поражение мышц прогрессирует медленнее и прогноз заболевания менее тяжелый, чем при младенческой.

Диагностика этой формы болезни, особенно у взрослых, представляет большие трудности. Дебютирующие симптомы и вовлечение внутренних органов в патологический процесс отличаются у разных больных, но все пациенты в качестве ведущего признака отмечают медленно прогрессирующую мышечную слабость. Проксимальные мышцы (туловища и нижних конечностей), как правило, поражаются в первую очередь, затем вовлекаются диафрагма и другие мышцы, участвующие в акте дыхания, что приводит к легочной недостаточности и затруднению/нарушению дыхания во сне.

Болезнь может также проявиться в зрелом возрасте (от 20 до 60 лет). Многие больные, которым установлен диагноз в зрелом возрасте, отмечают быструю утомляемость в той или иной степени, одышку при физической нагрузке или их сочетание, которые беспокоили их с детства. У взрослых преобладающим симптомом служит медленно прогрессирующая мышечная слабость в нижних конечностях с вовлечением мышц туловища, дыхательной недостаточностью или их сочетанием. Не все мышцы поражаются в равной степени, даже если относятся к одной и той же группе. По мере прогрессирования болезни исчезают глубокие сухожильные рефлексы. Приблизительно для одной трети всех взрослых пациентов характерно наличие дыхательной недостаточности.

Диагностика

У всех пациентов с данным заболеванием наблюдается повышение активности КФК. Наиболее высокая активность фермента, как правило, выявляется при младенческой БП (до 2000 МЕ/л). Примерно у 95% пациентов с поздним началом также отмечается повышение уровня КФК. Активность сывороточных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза или лактатдегидрогеназа, может быть повышена, что связано с процессами миолиза.

В отличие от других форм гликогенозов при БП гликоген накапливается внутри лизосом, и, как правило, нарушения метаболизма глюкозы — гипогликемия и другие метаболические нарушения — не выявляются; реакция на введение эпинефрина и глюкагона находится в пределах нормы.

У большинства больных БП при ЭНМГ находят миопатические изменения. Другие часто встречающиеся изменения могут включать псевдомиотонические разряды (миотонические разряды без клинических признаков миотонии), потенциалы фибрилляции, положительные острые волны и повышенную электрическую возбудимость. Скорости проведения для моторных и сенсорных нервов, как правило, остаются в норме.

Во многих случаях при рентгенографии грудной клетки выявляют выраженную кардиомегалию, что позволяет впервые предположить БП. При эхокардиографическом исследовании у пациентов с младенческой формой БП находят утолщение стенки желудочков и межжелудочковой перегородки, обструкцию выносящего тракта левого желудочка. На электрокардиограмме (ЭКГ) обнаруживают укорочение интервала P–R, а также высокий вольтаж комплексов QRS. Пациенты с поздней формой болезни редко имеют гипертрофию сердца и изменения на ЭКГ. При гистологическом исследовании выявляют накопление гликогена в миокарде, скелетных и гладких мышцах, в печени, а также в центральной нервной системе (в клетках передних рогов спинного мозга и двигательных ядрах черепных нервов, залегающих в стволе головного мозга).

Для подтверждения диагноза проводится определение активности кислой α-глюкозидазы в ККФ или мышечном биоптате. Остаточная активность кислой α-глюкозидазы в ККФ может быть более 10% нормы при манифестации заболевания в детстве и юношеском возрасте и достигать 40% нормы у пациентов, заболевших позднее. Измерение активности кислой α-глюкозидазы в лейкоцитах не дает достоверного результата из-за присутствия нескольких нейтральных мальтаз, которые могут иметь остаточную активность и при кислом pH. Так, у пациентов с БП активность кислой α-глюкозидазы в лейкоцитах крови только слегка снижена или близка к норме. Исследование мононуклеарных клеток периферической крови хотя и предпочтительнее, но также не всегда дает достоверный результат.

Лечение

Симптоматическая терапия болезни Помпе

У детей и подростков с БП наблюдается резкая слабость диафрагмы и межреберных мышц. Для уменьшения или устранения дыхательной недостаточности им может потребоваться искусственная вентиляция легких (ИВЛ). У больных младенческой БП часто наблюдается коллапс левой нижней доли легкого из-за сдавливания левого главного бронха гипертрофированным сердцем. В зависимости от клинической ситуации, степени и типа дыхательной недостаточности могут использоваться как неинвазивные методы (двухуровневая вентиляция, дыхание с непрерывным положительным давлением), так и инвазивный метод с проведением интубации. Пациенты, находящиеся на постоянной ИВЛ, нуждаются в трахеостомии. У пациентов с БП нет бронхообструкции, поэтому бронходилататоры должны использоваться с осторожностью, так как эти препараты могут негативно влиять на сердечную деятельность.

Общая анестезия должна осуществляться только по абсолютным показаниям и только анестезиологами, которые имеют опыт работы с такими больными. Во время любой анестезии важно обеспечить постоянное поддержание коронарной перфузии. При небольших операциях у этих детей для обезболивания используется кетамин в дозе 0,5 мг/кг внутривенно, оттитрованный до седативного эффекта и дополненный введением безопасных доз препаратов для местной анестезии без добавления адреналина.

Для поддержания ударного объема сердца и сердечного выброса необходим контроль над объемом циркулирующей крови и уровнем давления в коронарных артериях. Превышение необходимого объема инфузии приведет к отеку легких, а недостаточное наполнение желудочков может спровоцировать усиление обструкции выходного тракта левого желудочка и снижение коронарной перфузии. Необходимо контролировать диастолическое давление и показатели частоты сердечных сокращений, поскольку утолщенная стенка желудочка препятствует увеличению ударного объема сердца и сердечного выброса при развитии брадикардии. Такие пациенты также не переносят повышения давления в дыхательных путях вследствие падения внутрисосудистого давления, вызванного чрезмерной ИВЛ с постоянным положительным давлением.

Дети грудного возраста с обструктивной кардиомиопатией подвержены риску снижения коронарной перфузии при проведении общей анестезии. В таких случаях возможно использование внутриартериального катетера для постоянного мониторирования давления крови, как во время проведения общей анестезии, так и во время седации. Если вследствие выраженной кардиомиопатии возникает ишемия миокарда, таким детям может потребоваться послеоперационное наблюдение в отделении интенсивной терапии.

У детей с младенческой БП на более ранних стадиях болезни обычно обнаруживают тяжелую степень гипертрофии желудочков с обструкцией выходного тракта левого желудочка или без нее. Систолическая функция левого желудочка находится в норме или даже бывает гипердинамической. Считается, что таким пациентам в случае значительной обструкции выходного тракта могут помочь β-адреноблокаторы. В подобной ситуации применение дигоксина, других инотропных препаратов, диуретиков и препаратов, снижающих постнагрузку, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, может усилить обструкцию. Но эти препараты широко используются на более поздних стадиях болезни, когда происходит дилатация желудочка со снижением систолической функции сердца.

У некоторых пациентов с БП улучшить состояние помогает высокобелковая, низкоуглеводная диета или диета, обогащенная L-аланином. Однако достоверных доказательств эффективности этого метода лечения пока не получено. Ослабленным больным, особенно детям грудного возраста, требуется установление назогастрального зонда. Это предотвращает развитие гипотрофии и возникновение аспирационного синдрома во время кормления.

Ферментная заместительная терапия

Для БП разработана ФЗТ. Рекомендовано проведение ФЗТ пациентам с установленным диагнозом БП с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояния костно-мышечной системы и стабилизации состояния дыхательной системы, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни до наступления необходимости в вентиляции легких и кресле-коляске.

Первый созданный препарат для ФЗТ — Майозайм^♠ (компания Genzyme Corp.», США). ФЗТ при БП направлена непосредственно на первичный дефект метаболизма путем внутривенного введения рекомбинантной кислой α-глюкозидазы человека для восполнения недостаточности фермента. Эффективность лечения зависит от стадии заболевания. У некоторых больных наблюдаются заметные клинические улучшения, у других ответ на терапию минимальный.

В США, ЕС и России зарегистрирован новый вариант лечения БП – препарат авалглюкозидаза альфа (Нексвиазайм). Авалглюкозидаза альфа – это кислая альфа-глюкозидаза человека, продуцируемая в клетках яичников китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary – СНО) с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Препарат авалглюкозидаза альфа показан в качестве средства длительной ФЗТ у детей от 6 мес, подростков и взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе (недостаточность кислой альфа-глюкозидазы).

Увеличенное количество М6Ф- и бис-М6Ф-остатков на поверхности фермента улучшает поглощение этого препарата клетками-мишенями, ускоряет расщепление гликогена в лизосомах и позитивно влияет на клинические исходы. В многолетней программе клинических исследований доказано, что длительная ФЗТ препаратом авалглюкозидаза альфа приводит к улучшению показателей дыхательной функции, двигательной функции, мышечной силы и качества жизни пациентов с БП, включая улучшение функции сердца у детей с МБП. Пациенты с болезнью Помпе с поздним началом (БППН) — рекомендованный режим дозирования авалглюкозидазы альфа: 20 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 недели. Пациенты с младенческой формой болезни Помпе (МБП) — рекомендованный режим дозирования авалглюкозидазы альфа: 40 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 нед.

ТГСК при БП оказалась неэффективной из-за слабого проникновения фермента в мышечную ткань. Возможно, трансплантация мезенхимальных стволовых клеток в будущем окажется эффективнее.

Профилактика

Возможно проведение пренатальной диагностики биохимическими методами или молекулярно-генетическими, если генотип пробанда известен.

Прогноз

Прогноз зависит от возраста манифестации заболевания.

Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ) — наследственные нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся эпилептическими приступами, резистентными к АЭТ, прогрессирующими нарушениями интеллектуального, двигательного развития, снижением зрения. Морфологическим маркером НЦЛ служит накопление патологического аутофлюоресцентного материала (липофусцина) в головном мозге и других тканях.

История вопроса

Первые случаи НЦЛ, вероятно, были описаны еще в начале XIX в. В 1826 г. C. Stengel изучил семейный случай заболевания с клиническими симптомами НЦЛ, такими как эпилептические приступы, нарушение психоречевого развития и прогрессирующее снижение зрения. Bernard Sach в 1896 г. предложил объединить заболевания, характеризующиеся ранним дебютом, прогрессирующей утратой зрения, психомоторных навыков и ранним неблагоприятным исходом в группу амавротической семейной идиотии. В 1903 г. F. Batten впервые описал пациентов, страдающих семейной церебральной дегенерацией в сочетании с макулярными изменениями на глазном дне с поздним дебютом, и выделил данную форму из группы амавротической семейной идиотии. В 1905 г. W. Spielmeyer подтвердил опубликованные данные F. Batten и привел собственные наблюдения о специфической форме амавротической семейной идиотии. В этом же году H. Vogt описал юношескую форму амавротической семейной идиотии. Несмотря на обнаруживаемые клинические различия между этими формами амавротической семейной идиотии, суждение о болезни оставалось прежним, и она рассматривалась как клинические варианты одного заболевания. В 1905 г. K. Schaffer при патоморфологическом исследовании ткани головного мозга пациентов при всех формах амавротической семейной идиотии обнаружил накопление липидов в нервной ткани, что подтверждало данную точку зрения. В 1908 г. J. Jansky впервые описал новую форму амавротической семейной идиотии с атрофией мозжечка. В 1913 г. M. Bielchowsky описал сходную клинико-патоморфологическую картину у трех сибсов с судорогами, быстрой утратой двигательных навыков, деменцией и слепотой с дебютом после 3,5 лет. Он предположил, что эта форма болезни является поздней младенческой формой амавротической семейной идиотии и отличается от юношеских форм. В 1963 г. W. Zeman и др. и Alpert и др. было обнаружено накопление аутофлюоресцентного вещества, похожего на цероид и липофусцин, в различных тканях у пациентов, страдающих поздней формой амавротической семейной идиотии. В 1969 г. W. Zeman и др. и P. Dyken и др. предположили, что данный морфологический маркер характеризует самостоятельную нозологическую форму — нейрональный цероидный липофусциноз. До сих пор различные типы НЦЛ принято называть по имени авторов, впервые открывших эти заболевания.

Эпидемиология

НЦЛ широко распространены во всем мире и, возможно, являются наиболее частыми заболеваниями из группы наследственных нейродегенеративных болезней, манифестирующих в детском возрасте. На сегодняшний день описаны сотни случаев НЦЛ в Скандинавских странах, Италии, Великобритании, Ирландии, Канаде, Соединенных Штатах, Мексике, Японии, но, без сомнения, гораздо больше случаев остается недиагностированными. В России описано около 30 случаев НЦЛ 2-го типа, а также НЦЛ 1 и НЦЛ 3. Суммарная частота встречаемости всех форм НЦЛ в мире составляет 1:25 000. НЦЛ, по-видимому, превалирует на севере Европы. Так, частота НЦЛ в Финляндии составляет 1:20 000. НЦЛ 6-го типа преимущественно встречается в Финляндии, Пакистане, Румынии, Чехии и Португалии. НЦЛ 3-го типа встречается повсеместно, хотя возможно и накопление заболевания в отдельных странах. Частота данной формы НЦЛ в Исландии составляет 7,0 на 100 000 живых новорожденных, в Западной Германии — 0,71 на 100 000 живых новорожденных.

Классификация

В зависимости от возраста начала заболевания, клинической картины НЦЛ подразделяют на шесть основных форм: врожденную (CNCL), младенческую (INCL), позднюю младенческую (LINCL), юношескую (JNCL), взрослую (ANCL) и северную эпилепсию (NE, PEMR). Они обусловлены мутациями по крайней мере в 10 разных генах. Также принято разделять НЦЛ на типы в зависимости от первичного молекулярно-генетического дефекта — НЦЛ 1 (ген CLN1), НЦЛ 2 (ген CLN2), НЦЛ 3 (ген CLN3) и так далее. Наиболее распространенные и хорошо изученные — НЦЛ 1, 2, 3-го типов. Последняя классификация НЦЛ представлена в табл. 4.7.

Этиология

Все заболевания из этой группы имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, за исключением болезни Куфса (CLN4), которая наследуется по аутосомно-доминантному типу. Данные по этиологии НЦЛ приведены в табл. 4.7.

Патогенез

При всех формах НЦЛ происходит накопление в лизосомах клеток аутофлюоресцентного липопигмента, который состоит из белков сапозинов А и D и/или субъединицы С митохондриальной АТФ-синтазы. Накапливаемый материал характеризуется аутофлюоресценцией в зелено-желтом спектре при возбуждении светом длиной от 340 до 360 нм. При гистохимическом окрашивании материал дает положительную реакцию на кислую фосфатазу и окрашивается суданом черным, что свидетельствует о присутствии фосфолипидов. Он также является ШИК-положительным, что может указывать на высокое содержание углеводов. Большинство из этих свойств идентично свойствам так называемых пигментов изнашивания, или старения, обычно называемых липофусцинами или цероидами.

При электронной микроскопии нейрональных и экстранейрональных тканей обнаруживают цитосомы, заполненные агрегатами характерной морфологии, описываемые как «криволинейные» профили, по типу «отпечатков пальцев», «прямолинейные» профили, гранулярные осмиофильные отложения. Эти характеристики накапливаемого материала отличаются при разных клинических формах НЦЛ. При поздней младенческой форме превалируют «криволинейные» профили, при юношеских — по типу «отпечатков пальцев», хотя в одних и тех же клетках они могут сочетаться. Морфологические методы до настоящего дня широко применяются при диагностике этих заболеваний (табл. 4.8).

Также показано, что при врожденной и младенческой формах НЦЛ накапливаются сапозины A, D, сфинголипидный активатор белка и при всех других типах — субъединица С митохондриальной АТФ-синтазы. По мере развития заболевания происходит атрофия нервных клеток, степень которой зависит от возраста манифестации болезни и типа НЦЛ.

Клиническая картина

Основными клиническими симптомами НЦЛ являются различные типы судорог, нарушение интеллекта, двигательные нарушения, атаксия, снижение зрения. Все формы характеризуются прогрессирующим течением (табл. 4.9). Расстройства зрения не описаны при взрослой форме (НЦЛ 4) и северной эпилепсии (НЦЛ 8).

Синонимы: НЦЛ 10-го типа; CNCL.

Предположительно врожденная форма НЦЛ впервые была описана R. Norman и N. Wood в 1941 г.

Врожденная форма НЦЛ дебютирует в первые часы жизни. У больных развивается тяжелая дыхательная недостаточность, статус эпилептических приступов. У большинства пациентов наблюдается микроцефалия. Неблагоприятный исход наблюдается в течение первых нескольких часов или недель жизни.

При электронной микроскопии обнаруживают субтотальную атрофию кортикального вещества полушарий большого мозга, выраженный астроцитоз, разрастание микроглии, выраженную демиелинизацию и атрофию мозжечка. В клетках центральной нервной системы обнаруживают большое количество аутофлюоресцентного вещества, имеющего гранулярную ультраструктуру, так называемые осмиофильные гранулярные отложения.

В 2006 г. у двух пациентов с данной формой болезни были обнаружены мутации в гене катепсина D (CTSD).

Синонимы: НЦЛ 1-го типа, болезнь Сантавуори-Халтиа, INCL.

Младенческая форма НЦЛ была впервые описана P. Santavuori и др. в 1973 г.

У таких больных отсутствует зрачковая реакция на свет, часто обнаруживают атрофию зрительных нервов, пигментную дегенерацию сетчатки и макулодистрофию по типу «вишневой косточки». К возрасту 24–36 мес наблюдаются грубая деменция, декортикационная/децеребрационная ригидность, усиливаются миоклонии на различные внешние раздражители. Неблагоприятный исход через несколько лет от появления первых симптомов болезни.

При МРТ головного мозга у подавляющего большинства пациентов обнаруживают диффузную кортикальную и субкортикальную атрофию вещества головного мозга и мозжечка, а также повышение интенсивности МР-сигнала в перивентрикулярном белом веществе и снижение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев и таламусов. При младенческой форме НЦЛ на КЭЭГ регистрируют уменьшение амплитуды основного коркового ритма, во время сна наблюдается отсутствие сформированных сонных веретен. Также обнаруживают ослабление реакции ЭЭГ на пробы с открыванием-закрыванием глаз с последующей депрессией альфа-ритма по сравнению с фоновой корковой активностью.

Младенческая форма обусловлена мутациями в гене CLN1, кодирующем фермент лизосомной пальмитоилпротеинтиоэстеразы (PPT1). Фермент PPT1 находится во многих клетках и тканях организма, с преимущественной локализацией в головном мозге, поэтому и относится к семейству белков «домашнего хозяйства». PPT1 катализирует гидролиз тиоэфирных связей в S-ацетилированных полипептидах. Дефицит данного фермента приводит к внутрилизосомному накоплению S-ацетилированных полипептидов (цероида и липофусцина) в ткани мозга, коже, конъюнктиве, слизистой оболочке прямой кишки. Большую часть из накапливаемых белков составляют белки сапозины А, D, а также фрагменты глиального фибриллярного кислого белка. Сапозины (сфинголипидные активаторы белков) могут накапливаться в различных тканях у пациентов с различными лизосомными заболеваниями, и их роль при младенческой форме НЦЛ до сих пор остается невыясненной. В отличие от других НЦЛ при младенческой форме не обнаруживают митохондриальную субъединицу АТФ-синтазы С в клетках нервной системы.

Основным методом подтверждения диагноза служит определение активности фермента пальмитоилпротеинтиоэстеразы в ККФ, лейкоцитах периферической крови и ДНК-диагностика.

К поздним формам относят: НЦЛ 2, 5, 6, 7, 8, 10-го типов, LINCL.

Поздние младенческие формы НЦЛ — генетически гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся сходным возрастом начала. Эту форму подразделяют на несколько подтипов в зависимости от клинической картины, молекулярно-генетического дефекта: классический вариант (НЦЛ 2-го типа, сLINCL), финский вариант (НЦЛ 5-го типа, fLINCL), цыганский/индийский или ранний юношеский вариант (НЦЛ 6-го типа, vLINCL), турецкий вариант (НЦЛ 7-го типа, tLINCL), северная эпилепсия/прогрессирующая эпилепсия с интеллектуальными нарушениями (НЦЛ 8-го типа, CLN8), поздняя младенческая форма (НЦЛ 10-го типа, CLN10).

Синонимы: НЦЛ 2-го типа, болезнь Янского-Бильшовского, cLINCL.

Классическая форма поздней младенческой формы НЦЛ широко распространена во всем мире, но с наибольшей частотой — в западной Финляндии.

Обычно первые симптомы обнаруживают в возрасте от двух до четырех лет. Манифестными симптомами являются генерализованные тонико-клонические приступы, задержка речевого развития, атаксия. По мере развития заболевания присоединяются другие типы эпилептических приступов (миоклонические, парциальные, диалептические). Вслед за развитием эпилептических приступов развиваются интеллектуальные нарушения, и происходит утрата ранее приобретенных двигательных навыков. Часто у пациентов наблюдаются атаксия, мышечная гипотония, дизартрия. Зрительные нарушения, как правило, присоединяются позднее и прогрессируют очень медленно. Полная потеря зрения обычно наблюдается в возрасте после 6 лет. Обычно у пациентов обнаруживают пигментную дегенерацию сетчатки и макулодистрофию. Заболевание имеет быстропрогрессирующий характер течения. Мышечная гипотония сменяется спастичностью, формируются сгибательные контрактуры конечностей, формируется псевдобульбарный синдром. В терминальной стадии болезни наблюдаются те же клинические симптомы, что и при младенческой форме заболевания. Неблагоприятный исход в возрасте от 10–15 лет.

Классическая поздняя младенческая форма НЦЛ — аутосомно-рецессивное прогрессирующее заболевание нервной системы, обусловленное снижением активности лизосомальной трипептидилпептидазы, кодируемой геном CLN2 (ТРР1).

Все варианты поздней младенческой формы НЦЛ имеют сходную с классической формой клиническую картину, но имеют другой первичный молекулярно-генетический дефект.

Финский вариант (НЦЛ 5-го типа; fLINCL)

Заболевание обычно манифестирует в возрасте от 4,5 до 7 лет. Первыми симптомами заболевания бывают интеллектуальные нарушения и зрительные расстройства. Обычно эпилептические приступы, атаксия и миоклонии присоединяются в возрасте от 7 до 10 лет. Продолжительность жизни колеблется от 13 до 35 лет. Данная форма заболевания обусловлена мутациями в гене CLN5.

Цыганский/индийский вариант (НЦЛ 6-го типа, vLINCL)

Частота встречаемости НЦЛ 6-го типа неизвестна. Дебютными симптомами при данной форме заболевания являются нарушения зрения и судороги. При начале заболевания после четырех лет первыми симптомами являются атаксия, миоклонические приступы, затем происходит постепенный регресс интеллектуального развития. Данная форма заболевания связана с мутациями в гене CLN6.

Турецкий вариант (НЦЛ 7-го типа, tLINCL)

Обычно заболевание дебютирует от 2 до 6 лет. НЦЛ 7 часто встречается в турецкой популяции. Для данной патологии характерны судороги и утрата двигательных навыков и интеллектуальных функций в возрасте от 2 до 6 лет. Только у некоторых пациентов возникают проблемы со зрением. Данная форма заболевания обусловлена мутациями в гене CLN7.

Северная эпилепсия/прогрессирующая эпилепсия с интеллектуальными нарушениями (НЦЛ 8-го типа, CLN8)

Данная форма эпилепсии встречается преимущественно в северной Финляндии. Возраст манифестации заболевания от 5 до 10 лет (в среднем 6,7 года) с развития генерализованных тонико-клонических приступов и постепенным регрессом интеллектуального развития. К периоду полового созревания эпилептические приступы достигают своего максимума от 1 до 2 приступов в неделю. После полового созревания частота эпилептических приступов постепенно снижается независимо от принимаемой антиэпилептической терапии. В возрасте после 35 лет у многих пациентов эпилептические приступы прекращаются, но прогрессируют когнитивные нарушения вплоть до умственной отсталости к среднему возрасту.

Поздняя младенческая форма (НЦЛ 10-го типа, CLN10)

Первые клинические симптомы в виде атаксии, нарушения зрения (пигментная дегенерация сетчатки), аксональной полинейропатии появляются в раннем школьном возрасте. В последующем происходит постепенная утрата ранее приобретенных двигательных и психоречевых навыков с формированием тетрапареза и выраженного когнитивного дефицита.

При КТ/МРТ головного мозга для всех вариантов поздней младенческой формы НЦЛ визуализируют атрофию полушарий головного мозга и мозжечка различной степени, которая зависит от стадии заболевания. В некоторых случаях обнаруживают повышение интенсивности МР-сигнала в Т2W в области перивентрикулярного белого вещества (рис. 4.22).

При поздних младенческих формах НЦЛ обнаруживают специфический электроэнцефалографический паттерн в виде появления высокоамплитудных спайков в затылочных областях головного мозга на низкочастотную фотостимуляцию (2–4 Гц).

У ряда больных при ЭРГ регистрируют нарушения уже на ранних сроках заболевания.

При поздних младенческих формах НЦЛ происходит нарушение распада митохондрильной субъединицы АТФазы С, роль которой до настоящего времени остается невыясненной.

…​

Синонимы: НЦЛ 3-го типа, болезнь Шпильмейера-Вогта-Шъегрена-Баттена, JNCL.

Заболевание обычно дебютирует в возрасте от 4 до 9 лет. Психомоторное развитие детей до начала заболевания соответствует возрасту. Самым частым манифестным симптомом заболевания бывает прогрессирующее снижение остроты зрения. Спустя 2–4 года от начала заболевания у больных развивается практически полная слепота. Нарушение зрения может быть единственным симптомом заболевания на протяжении двух-пяти лет. При офтальмологическом исследовании обнаруживают различные изменения: дегенерацию макулы, пигментную дегенерацию сетчатки (по типу «соль с перцем», «костных телец»), частичную атрофию зрительных нервов. В возрасте от пяти до восемнадцати лет характерно появление различных эпилептических приступов: генерализованные тонико-клонические, сложные парциальные, миоклонические. Наиболее типичные судорожные приступы — миоклонии. Нарушения речи (подкорковая дизартрия, заикание) и прогрессирующее снижение интеллекта обычно развиваются после 14 лет. Нарушения поведения, экстрапирамидные симптомы и нарушения сна возникают на втором десятилетии жизни. J. Backman и др. в 2005 г. выявили, что у некоторых пациентов с JNCL ведущими бывают психиатрические нарушения, такие как нарушения мышления, рассеянное внимание, соматоформные расстройства и агрессивное поведение, редко встречается депрессия. Некоторые из них манифестируют со зрительных и слуховых галлюцинаций с развитием параноидального делирия. В настоящее время обнаружена корреляция между степенью тяжести зрительных нарушений, судорогами и степенью прогрессии двигательных и психических нарушений. На поздних стадиях болезни нарастают двигательные нарушения (парезы/ параличи), развиваются экстрапирамидная ригидность и тяжелая умственная отсталость. Течение заболевания прогрессирующее, с продолжительностью жизни до 20–30-летнего возраста.

При КТ/МРТ головного мозга обнаруживают разной степени выраженности атрофию полушарий головного мозга и мозжечка, преимущественно после 15-летнего возраста. При КЭЭГ регистрируют дезорганизацию корковой ритмики, высокоамплитудную спайковую активность и комплексы медленных волн. В ряде случаев регистрируют «пробеги» высокоамплитудных волн, перемежающихся со спайк и/или острыми волнами.

При ЭРГ находят снижение фоторецепторной функции уже на ранних стадиях заболевания.

При юношеской форме НЦЛ визуализируют прогрессирующую атрофию коры больших полушарий головного мозга в сочетании с выраженным астроцитозом. При электронной микроскопии обнаруживают «вытянутые» нейроны за счет отложения гранулярного липопигмента вокруг ядра клетки, которые постепенно приобретают округлую форму, напоминающую патологические клетки при болезни Тея-Сакса или болезни Ниманна-Пика. Иногда отмечается демиелинизация головного мозга, глиоз. Прогрессирующее снижение зрения связано с дегенерацией нейроэпителия сетчатки, в то время как другие клетки сетчатки длительное время остаются сохранными.

Большая часть случаев юношеской формы болезни обусловлена мутациями в гене CLN3, кодирующем трансмембранный белок. Около 30% случаев связано с мутациями в генах CLN2, CLN1, CLN9, CLN10, CLN12 (см. табл. 4.9).

Синонимы: НЦЛ 4-го типа, болезнь Куфса, ANCL.

Начальные симптомы обычно выявляют в возрасте от 25–30 лет, с быстрым прогрессированием болезни и неблагоприятным исходом через 10 лет от манифестации заболевания. В некоторых случаях заболевание дебютирует на втором десятилетии жизни. При данной форме болезни офтальмологические нарушения не возникают. Взрослые формы НЦЛ подразделяют на два клинических фенотипа.

Взрослые случаи формы могут быть связаны с мутациями в генах CLN1, CLN3, CLN4, CLN5, CLN6, CLN10, CLN11, CLN13 (см. табл. 4.9).

Северная эпилепсия

Синонимы: НЦЛ 8-го типа, северная эпилепсия, прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью (PEMR). Эта форма НЦЛ манифестирует в любом возрасте и характеризуется генерализованными тонико-клоническими, сложными парциальными приступами, снижением интеллекта, зрительными и двигательными расстройствами. Обычно после пубертатного периода частота эпилептических приступов снижается независимо от проводимой адекватной АЭТ. Как правило, после 35 лет у большинства пациентов эпилептические приступы практически не наблюдаются. Интеллектуальное развитие до начала эпилептических приступов, как правило, не нарушено, в дальнейшем происходит постепенная утрата интеллектуальных функций, несмотря на полный контроль за приступами в постпубертантный период. Продолжительность жизни — до 60 лет.

Диагностика

Основными методами подтверждения диагноза НЦЛ служат определение активности ферментов в лейкоцитах крови или ККФ, молекулярно-генетические методы, исследования биоптатов при электронной микроскопии.

Лечение

В настоящее время не разработано эффективного лечения НЦЛ, за исключением НЦЛ 2-го типа. Независимо от типа НЦЛ назначается симптоматическая терапия. Подбор антиэпилептических препаратов начинают с препаратов вальпроевой кислоты. Показана высокая эффективность Ламотриджина^♠. Препаратом выбора также могут быть бензодиазепины (Клоразепат^♠), которые не только снижают частоту эпилептических приступов, но и улучшают мышечный тонус. Препараты второй очереди — АЭТ нового поколения: Кеппра^♠, Трилептал^♠, Топамакс^♠. Препараты из группы карбамазепинов и фенитоин в некоторых случаях приводят к учащению приступов и общему клиническому ухудшению состояния. Одним из вариантов лечения эпилепсии рассматривается назначение кетогенной диеты. Препарат триксефенидил^♠ (Тrihexyphenydil) назначают для коррекции мышечного тонуса и снижения гиперсаливации. Также проводится нейрометаболическая, нейротрофическая терапия (витамины группы В, Е). При психиатрических нарушениях рекомендуют различные психотропные препараты. Пациентам с нарушениями глотания показано установление назогастрального зонда.

В настоящее время продолжаются клинические испытания по поводу применения генотерапии, стволовых клеток, шаперонтерапии. В 2017 г. были завершены клинические исследования нового препарата для лечения НЦЛ 2. В ходе международного мультицентрового исследования детям на протяжении 96 нед каждые 14 дней интратекально вводили 300 мг церлипоназы альфа, которая представляет собой рекомбинантную форму человеческого фермента трипептидилпептидазы I (Brineura^тм). Показано, что лечение данным препаратом замедляет прогрессирование заболевания. При начале терапии до развития тяжелых неврологических осложнений некоторые из них удалось предотвратить.

Профилактика

Пренатальная диагностика проводится с помощью биохимических тестов (НЦЛ 1, 2) или методами ДНК-диагностики, если известен генотип пробанда. Все формы заболеваний из группы НЦЛ наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением взрослой формы (болезнь Куфса), которая может наследоваться как по аутосомно-рецессивному, так и по аутосомно-доминантному типу.

Прогноз

Прогноз для большинства форм заболевания неблагоприятный.