Онкоурология

Почка окружена собственной фиброзной оболочкой, capsula fibrosa, в виде тонкой гладкой пластинки, непосредственно прилегающей к веществу почки. В норме она довольно легко может быть отделена от вещества почки. Кнаружи от фиброзной оболочки, в особенности в области hilum и на задней поверхности, находится слой рыхлой жировой ткани, составляющий жировую капсулу почки, capsula adiposa; на передней поверхности жир нередко отсутствует.

Кнаружи от жировой капсулы располагается соединительнотканная фасция почки, fascia renalis, которая связана волокнами с фиброзной капсулой и расщепляется на два листка: один идет спереди почек, другой - сзади. По латеральному краю почек оба листка соединяются и переходят в слой забрюшинной соединительной ткани, из которой они и развились. По медиальному краю почки оба листка не соединяются вместе, а продолжаются дальше к средней линии порознь: передний листок идет впереди почечных сосудов, аорты и нижней полой вены и соединяется с таким же листком противоположной стороны, задний же листок проходит кпереди от тел позвонков, прикрепляясь к последним. У верхних концов почек, охватывая также надпочечники, оба листка соединяются, ограничивая подвижность почек в этом направлении. У нижних концов подобного слияния листков обычно не заметно.

Фиксацию почки на своем месте осуществляют главным образом внутрибрюшное давление, обусловленное сокращением мышц брюшного пресса; в меньшей степени fascia renalis, срастающаяся с оболочками почки; мышечное ложе почки, образованное mm. psoas major et quadratus lumborum, и почечные сосуды, препятствующие удалению почки от аорты и нижней полой вены (НПВ). При слабости этого фиксирующего аппарата почки она может опуститься (блуждающая почка), что требует оперативного подшивания ее. В норме длинные оси обеих почек, направленные косо вверх и медиально, сходятся выше почек под углом, открытым книзу. При опущении почки, будучи фиксированы у средней линии сосудами, смещаются вниз и медиально. Вследствие этого длинные оси почек сходятся ниже последних под углом, открытым кверху.

Сосуды почек (почки). На продольном разрезе, проведенном через почку, видно, что почка в целом слагается, во-первых, из полости, sinus renalis, в которой расположены почечные чашки и верхняя часть лоханки, и, во-вторых, из собственно почечного вещества, прилегающего к синусу со всех сторон, за исключением ворот. В почке различают корковое вещество, cortex renis, и мозговое вещество, medulla renis. Корковое вещество занимает периферический слой органа, имеет толщину около 4 мм. Мозговое вещество слагается из образований конической формы, носящих название почечных пирамид, pyramides renales. Широкими основаниями пирамиды обращены к поверхности органа, а верхушками - в сторону синуса. Верхушки соединяются по две или более в закругленные возвышения, носящие название сосочков, papillae renales; реже одной верхушке соответствует отдельный сосочек. Всего сосочков имеется в среднем около 12. Каждый сосочек усеян маленькими отверстиями, foramina papillaria; через foramina papillaria моча выделяется в начальные части мочевых путей (чашки). Корковое вещество проникает между пирамидами, отделяя их друг от друга; эти части коркового вещества носят название columnae renales. Благодаря расположенным в них в прямом направлении мочевым канальцам и сосудам пирамиды имеют полосатый вид. Наличие пирамид отражает дольчатое строение почки, характерное для большинства животных. У новорожденного сохраняются следы бывшего разделения даже на наружной поверхности, на которой заметны борозды (дольчатая почка плода и новорожденного). У взрослого почка становится гладкой снаружи, но внутри, хотя несколько пирамид сливаются в один сосочек (чем объясняется меньшее число сосочков, нежели число пирамид), остается разделенной на дольки - пирамиды.

Полоски медуллярного вещества продолжаются также и в корковое вещество, хотя они заметны здесь менее отчетливо; они составляют pars radiata коркового вещества, промежутки же между ними - pars convoluta (convolutum - сверток). Pars radiata и pars convoluta объединяют под названием lobulus corticalis. Почка представляет собой сложный экскреторный (выделительный) орган. Он содержит трубочки, которые называются почечными канальцами, tubuli renales (рис. 1.3). Слепые концы этих трубочек в виде двустенной капсулы охватывают клубочки кровеносных капилляров. Каждый клубочек, glomerulus, лежит в глубокой чашеобразной капсуле, capsula glomeruli; промежуток между двумя листками капсулы составляет полость этой последней, являясь началом мочевого канальца. Glomerulus вместе с охватывающей его капсулой составляет почечное тельце, corpusculum renis.

Почечные тельца расположены в pars convoluta коркового вещества, где они могут быть видимы невооруженным глазом в виде красных точек. От почечного тельца отходит извитой каналец - tubulus renalis contdrtus, который находится уже в pars radiata коркового вещества. Затем каналец спускается в пирамиду, поворачивает там обратно, делая петлю нефрона, и возвращается в корковое вещество. Конечная часть почечного канальца - вставочный отдел - впадает в собирательную трубочку, которая принимает несколько канальцев и идет по прямому направлению (tubulus renalis rectus) через pars radiata коркового вещества и через пирамиду. Прямые трубочки постепенно сливаются друг с другом и в виде 15-20 коротких протоков, ductus papillares, открываются foramina papillaria в области area cribrosa на вершине сосочка.

Почечное тельце и относящиеся к нему канальцы составляют структурно-функциональную единицу почки - нефрон, nephron. В нефроне образуется моча. Этот процесс совершается в два этапа: в почечном тельце из капиллярного клубочка в полость капсулы фильтруется жидкая часть крови, составляя первичную мочу, а в почечных канальцах происходит реабсорбция - всасывание большей части воды, глюкозы, аминокислот и некоторых солей, в результате чего образуется окончательная моча. В каждой почке находится до миллиона нефронов, совокупность которых составляет главную массу почечного вещества. Для понимания строения почки и ее нефрона надо иметь в виду ее кровеносную систему. Почечная артерия берет начало от аорты и имеет весьма значительный калибр, что соответствует мочеотделительной функции органа, связанной с «фильтрацией» крови. У ворот почки почечная артерия делится соответственно отделам почки на артерии для верхнего полюса, аа. polares superiores, для нижнего, аа. polares inferiores, и для центральной части почек, аа. centrales. В паренхиме почки эти артерии идут между пирамидами, т.е. между долями почки, и потому называются аа. interlobares renis.

У основания пирамид на границе мозгового и коркового вещества они образуют дуги, аа. arcuatae, от которых отходят в толщу коркового вещества аа. interlobulares. От каждой a. interlobularis отходит приносящий сосуд vas afferens, который распадается на клубок извитых капилляров, glomerulus, охваченный началом почечного канальца, капсулой клубочка. Выходящая из клубочка выносящая артерия, vas efferens, вторично распадается на капилляры, которые оплетают почечные канальцы и лишь затем переходят в вены. Последние сопровождают одноименные артерии и выходят из ворот почки одиночным стволом, v. renalis, впадающим в v. cava inferior. Венозная кровь из коркового вещества оттекает сначала в звездчатые вены, venulae stellatae, затем в vv. interlobulares, сопровождающие одноименные артерии, и в vv. arcuatae. Из мозгового вещества выходят venulae rectae. Из крупных притоков v. renalis складывается ствол почечной вены. В области sinus renalis вены располагаются спереди от артерий. Таким образом, в почке содержатся две системы капилляров; одна соединяет артерии с венами, другая - специального характера, в виде сосудистого клубочка, в котором кровь отделена от полости капсулы только двумя слоями плоских клеток: эндотелием капилляров и эпителием капсулы. Это создает благоприятные условия для выделения из крови воды и продуктов обмена.

Почечная лоханка. Почечные чашки. Моча, выделяющаяся через foramina papillaria, на своем пути до мочевого пузыря проходит через малые чашки, большие чашки, почечную лоханку и мочеточник. Малые чашки, calyces renales minores, числом около 8-9, одним концом охватывают один-два, реже три почечных сосочка, другим впадают в одну из больших чашек. Больших чашек, calyces renales majores, обыкновенно две - верхняя и нижняя. Еще в синусе почки большие чашки сливаются в одну почечную лоханку, pelvis renalis (греч. pyelos, отсюда воспаление почечной лоханки - pyelitis), которая выходит через ворота позади почечных сосудов и, загибаясь вниз, переходит тотчас ниже ворот почки в мочеточник.

Каждая почечная чашка охватывает конусообразный почечный сосочек, как двустенный бокал. Благодаря этому проксимальный отдел чашки, окружающий основание сосочка, возвышается над его верхушкой в виде свода, fornix. В стенке свода чашки заключены неисчерченные мышечные волокна, m. sphincter fornicis, которые вместе с заложенной здесь соединительной тканью и прилегающими нервами и сосудами (кровеносными и лимфатическими) составляют форникальный аппарат, играющий большую роль в процессе выведения мочи из паренхимы почки в почечные чашки и препятствующий обратному току мочи из чашек в мочевые канальцы. Вследствие близкого прилегания сосудов к стенке свода здесь легче, чем в других местах, возникают кровотечения и моча затекает в кровь (пиеловенозный рефлюкс), что способствует проникновению инфекции. В стенке почечной чашки различают четыре мышцы, расположенные выше свода (m. levator fornicis), вокруг него (m. sphincter fornicis), вдоль чашки (m. longitudinalis calycis) и вокруг чашки (m. spiralis calycis). М. levator fornicis и m. longitudinalis calycis расширяют полость чашки, способствуя накоплению мочи (диастола), a m. sphincter fornicis и m. spiralis calycis суживают чашку, опорожняя ее (систола). Работа чашки связана с аналогичной деятельностью почечной лоханки. Чашки, лоханка и мочеточник составляют макроскопически видимую часть экскреторных путей почки.

Можно различать три формы экскреторного дерева, которые отражают последовательные стадии его развития (М.Г. Привес):

При обычной рентгенографии поясничной области можно видеть контуры нижней половины почек. Для того чтобы увидеть почку целиком, приходится прибегать к введению воздуха в околопочечную клетчатку - pneumoren. Рентгенологически можно определять скелетотопию почек. При этом XII ребро при саблеобразной форме наслаивается на середину почки, при стилетообразной форме - на ее верхний конец.

Лоханка на рентгенограмме проецируется на уровне между I и II поясничными позвонками, причем справа несколько ниже, чем слева. По отношению к почечной паренхиме отмечают два типа расположения почечной лоханки: экстраренальный, когда часть ее находится вне почки, и интраренальный, когда лоханка не выходит за пределы почечной пазухи. Рентгенологическое исследование выявляет перистальтику почечной лоханки.

При помощи серийных рентгенограмм можно видеть, как сокращаются и расслабляются отдельные чашки и лоханка, как открывается и закрывается верхний сфинктер мочеточника. Эти функциональные изменения имеют ритмичный характер, поэтому различаются систола и диастола экскреторного дерева почки. Процесс опорожнения экскреторного дерева протекает так, что большие чашки сокращаются (систола), а лоханка расслабляется (диастола), и наоборот. Полное опорожнение происходит в течение 6-8 мин.

В почке 4 трубчатые системы: артерии, вены, лимфатические сосуды и почечные канальцы. Отмечается параллелизм между сосудами и экскреторным деревом (сосудисто-экскреторные пучки). Наиболее выражено соответствие между внутриорганными ветвями почечной артерии и почечными чашками (рис. 1.4). Исходя из этого соответствия, для хирургических целей в почке различают сегменты, составляющие сегментарное строение почки.

Различают пять сегментов в почке: 1) верхний сегмент - соответствует верхнему полюсу почки; 2), 3) верхний и нижний передние - расположены спереди лоханки; 4) нижний сегмент - соответствует нижнему полюсу почки; 5) задний сегмент - занимает две средние четверти задней половины органа между верхним и нижним сегментами.

Выделяют 4 вида рака почки: светлоклеточный (60-85%), хромофильный (папиллярный; 7-14%), хромофобный (4-10%) и рак собирательных протоков (2-5%). Гистологические типы рака почки имеют характерные генетические особенности, обусловливающие различие морфологических признаков, разное клиническое течение и ответ на системную терапию.

Светлоклеточный рак (рис. 4.1) характеризуется наличием делеции хромосомы 3р. Только в опухолях данного типа имеет место мутация гена von Hippel-Lindau (фон Гиппеля-Линдау). Другими специфическими генетическими изменениями светло-клеточного ПКР являются дупликация хромосомы 5q22 и делеции плеча хромосом 6q, 8p, 9p и 14q. Данный тип рака почки чаще характеризуется инфильтративным ростом с сосудистой инвазией, имеет более высокий метастатический потенциал и отличается худшей выживаемостью, чем при папиллярной и хромофобной формах. Прогрессирование опухолевого процесса при традиционном почечноклеточном раке ассоциировано с дополнительными генетическими альтерациями, такими как дупликация хромосомы 5q22 и делеция участков хромосом 6q23, 8p, 9p и 14q.

При папиллярной форме рака почки (рис. 4.2) обычно выявляется комбинация трисомий по 7, 17, 3q, 8, 12, 16 и 20-й хромосомам, а также утрата Υ-хромосомы. Папиллярная карцинома часто бывает двусторонней и мультифокальной. Эта форма рака ассоциирована с лучшей выживаемостью, чем светлоклеточный, но худшей, чем хромофобный тип опухоли.

Для хромофобного рака характерно уменьшение количества хромосом в сочетании с гетерозиготностью по хромосомам 1, 2, 6, 10, 13, 17, 21, X и гипоплоидным содержанием дезоксирибонуклеиновых кислот. Данная форма ПКР имеет низкий метастатический потенциал. Выживаемость больных с хромофобными опухолями выше, чем с папиллярной и светлоклеточной формами рака почки.

Хромофобная карцинома (рис. 4.3). Этот вариант рака характеризуется крупными бледными клетками полигональной формы с заметными клеточными мембранами.

Составляет приблизительно 5% эпителиальных опухолей почки. Средний возраст больных приходится на шестую декаду жизни. Смертность составляет менее 10%. Хромофобный рак почки может быть спорадическим и наследственным. Как правило, опухоль солидная, округлой формы, дольчатого вида, светло-коричневого цвета. Большинство хромофобных карцином выявляют в стадии Т1-Т2 (86%), лишь в 10% случаев опухоль прорастает за пределы капсулы почки, и только в 4% вовлекается почечная вена. В немногочисленных наблюдениях описаны лимфогенные и отдаленные метастазы (легкие, печень, поджелудочная железа). Опухоль представлена преимущественно солидными полями светлых крупных клеток, которые могут составлять тубулокистозные структуры или солидные гнезда в отечной строме. Сосуды в очаге хромофобного ПКР в основном среднего калибра в отличие от мелких синусоидных капилляров светлоклеточной карциномы. Можно выделить два типа клеток хромофобной карциномы: крупные полигональные хромофобные клетки со светлой обильной цитоплазмой, отчетливыми клеточными стенками (напоминающими клеточную стенку растений) и более мелкие с меньшим количеством цитоплазмы (рис. 4.4, 4.5). Сочетание этих типов клеток характеризует классический вариант хромофобного рака.

В клетках с эозинофильной цитоплазмой нередко можно обнаружить перинуклеарное просветление, которое считается диагностическим критерием. Наличие саркоматоидной дифференцировки и обширных очагов некроза связано с агрессивным ростом и метастазированием. Этим больным может быть показана адъювантная терапия. Хромофобная почечная карцинома имеет характерный иммуногистохимический профиль, позволяющий проводить дифференциальную диагностику с другими опухолями почки. Необходимо особо подчеркнуть, что данная опухоль не экспрессирует виментин. В хромофобной карциноме выявляются цитокератины АЕ1/АЕЗ, CK-L и СК7. Все хромофобные карциномы демонстрируют положительную реакцию с антителами к Е-кадгерину и отрицательную с N-кадгерином в отличие от светлоклеточной карциномы. Кроме того, для этой карциномы почки характерна отрицательная реакция с антителами к RCC и CD10 в 100% случаев. Также надо отметить наличие положительной реакции с антителами к CD117 в большинстве случаев хромофобного почечноклеточного рака. Как правило, дифференциальную диагностику хромофобной карциномы необходимо проводить с онкоцитомой.

С 1942 по 1985 г. эти опухоли относились к одной классификационной единице и считались доброкачественными.

Рак собирательных протоков является редкой опухолью. Специфические для данного типа опухоли генетические альтерации не выявлены. Эта опухоль очень агрессивная, с высоким метастатическим потенциалом.

Данный вариант составляет менее 1% всех злокачественных опухолей почки. До 1998 г. описано около 200 случаев заболевания, средний возраст больных составлял около 55 лет, соотношение мужчин и женщин - 2:1. Карцинома собирательных трубочек чаще располагается в центральном сегменте почки, однако в большинстве случаев распространяется в сторону коркового вещества. Описанные опухоли варьировали от 2,5 до 12,0 см в диаметре (в среднем около 5 см), имели серовато-белый цвет и нечеткие границы, в части наблюдений выявлено врастание в лоханку почки, иногда - инвазия почечной вены. Отмечены метастазы в регионарных лимфоузлах, легких, печени, костях, надпочечниках. Опухоль представлена тубулярным или тубулопапиллярным компонентом с выраженной десмопластической реакцией стромы. Кроме того, могут встречаться папиллярные структуры, участки солидного строения, микрокисты, веретеноклеточный компонент. В том случае, если веретеноклеточный компонент составляет значимую часть опухоли, его следует расценивать как саркоматоидный рак в сочетании с карциномой протоков Беллини (рис. 4.6 - 4.8). Вблизи опухоли обычно располагается очаг хронического воспаления.

Ключевые изменения, внесенные в классификации Всемирной организации здравоохранения. Четырехступенчатая система дифференцировки опухоли почки Всемирной организации здравоохранения / Международной ассоциации урологических патологов (International Society of Urological Pathology):

Органосохраняющая операция (резекция опухоли).

Выполнение при локализованном раке почки органосохраняющей операции (резекция почки с опухолью) приводит к тем же онкологическим результатам, что и проведение радикального оперативного вмешательства (нефрэктомия).

Показания для выполнения органосохраняющего оперативного вмешательства Стандартные показания к проведению органосохраняющего оперативного лечения можно разделить на следующие:

Относительные показания включают также наследственные формы ПКР, при которых существует высокий риск образования опухоли в контралатеральной почке.

При наличии элективных показаний осуществление органосохраняющего оперативного лечения для опухолей, ограниченных по диаметру (Т1а), приводит к достижению безрецидивных и отдаленных показателей выживаемости, сходных с теми, что наблюдают при выполнении радикального оперативного вмешательства.

Проведение резекции почки при более крупных опухолях (Т1b) у тщательно отобранных пациентов оказалось эффективным и онкологически безопасным. Однако у части больных локализованным ПКР осуществление органосохраняющей операции по ряду причин не представляется возможным. К этим причинам относят следующие:

Золотым стандартом радикального лечения в таких ситуациях остается выполнение радикальной нефрэктомии, заключающееся в удалении почки с опухолью. Осуществление радикального удаления первичной опухоли с помощью открытого или лапароскопического оперативного вмешательства дает обоснованные шансы на излечение.

Адреналэктомия.

Проведение адреналэктомии не показано в следующих ситуациях:

Лимфаденэктомия.

Выполнение расширенной или радикальной диссекции лимфатических узлов, как оказалось, не способствует улучшению отдаленной выживаемости после осуществления нефрэктомии по поводу опухоли. Таким образом, в целях стадирования диссекция ЛУ может быть ограничена областью почечных ворот (регионарные ЛУ). Пациентам с пальпируемыми или увеличенными по данным КТ ЛУ для осуществления адекватного стадирования опухолевого процесса следует выполнять удаление пораженных ЛУ.

Эмболизация.

Отсутствуют какие-либо преимущества выполнения эмболизации перед проведением обычной нефрэктомии. У больных, которые не могут перенести операцию, или у тех, чье заболевание приняло неоперабельную форму, выполнение эмболизации позволяет уменьшить выраженность симптомов, например гематурии или болей в боку.

Осложнения.

Частота осложнений при выполнении органосохраняющей операции несколько выше, но все еще вполне допустима по сравнению с таковой, отмеченной при осуществлении радикальной нефрэктомии.

Органосохраняющее оперативное лечение, выполненное по абсолютным, а не по элективным показаниям, сопровождается более высокой частотой развития осложнений и местных рецидивов, что можно объяснить большим размером опухолей.

Прогноз.

У больных со спорадической одиночной опухолью почки с максимальным диаметром 4-5 см и здоровой контралатеральной почкой функционирование этого органа в долгосрочном плане лучше поддерживается при проведении органосохраняющего оперативного лечения, нежели радикальной нефрэктомии. Существуют убедительные указания на то, что вследствие лучшего сохранения функций почек органосохраняющее оперативное лечение в отличие от радикальной нефрэктомии приводит к улучшению выживаемости в целом. При полном удалении опухоли величина отступа от края резекции не влияет на вероятность возникновения местного рецидива. Пациентам с начальными стадиями (Т1) рака почки должно быть проведено органосохраняющее оперативное лечение. Выполнение радикальной нефрэктомии в данном случае больше не считают золотым стандартом. Осуществление адреналэктомии не рекомендовано, если при выполнении предоперационной КТ выясняется, что надпочечники выглядят нормально, а при операции не обнаружено признаков, позволяющих заподозрить наличие метастазов в надпочечнике или непосредственную инвазию крупной опухоли верхнего полюса в надпочечник. Проведение расширенной лимфаденэктомии не способствует улучшению выживаемости пациентов с ПКР, следовательно, она должна быть ограничена необходимой для стадирования диссекцией пальпируемых и увеличенных ЛУ. При наличии опухолевого тромба рак почки классифицируют как имеющий более высокую стадию, он характеризуется более высокой степенью клеточной анаплазии. Регионарные и отдаленные метастазы у больных с венозной инвазией встречаются в 2 раза чаще. Степень биологической агрессивности опухоли имеет большее прогностическое значение, чем краниальное распространение тромбоза нижней полой вены.

Органосохраняющие операции сопровождаются несколько более высокой частотой развития осложнений по сравнению с радикальным оперативным вмешательством. Однако с онкологической точки зрения выполнение органосохраняющих операций служит радикальным методом лечения. Таким образом, при наличии соответствующих технических возможностей органосохраняющее оперативное вмешательство можно рассматривать как стандартный метод лечения при почечноклеточном раке в стадиях Т1a-b. В долгосрочном плане проведение органосохраняющего лечения приводит к достижению лучших результатов в области сохранения функций почек, а также к меньшим показателям общей смертности и частоты развития сердечно-сосудистых осложнений.

Радикальная лапароскопическая нефрэктомия.

Радикальная лапароскопическая нефрэктомия служит стандартным методом лечения больных с опухолями стадии Т2 и меньшими новообразованиями в почках, которые не могут быть вылечены с помощью органосохраняющей операции. С момента своего внедрения лапароскопическая нефрэктомия стала общепризнанным методом лечения рака почки во всем мире. Вне зависимости от доступа, ретроили трансперитонеального, лапароскопическое вмешательство должно соответствовать общепринятым принципам выполнения открытой онкологической операции. Данные по долговременным результатам показывают, что полученные при проведении радикальной лапароскопической нефрэктомии показатели выживаемости без признаков рака эквивалентны тем, которых достигают при осуществлении открытой радикальной нефрэктомии (рис. 7.1). Выполнение радикальной лапароскопической нефрэктомии сопровождается развитием меньшего количества осложнений по сравнению с таковым, получаемым при осуществлении открытой хирургии, хотя этот вывод основан на небольшом количестве исследований, в которых использовали стандартизованную оценку качества жизни.

Лапароскопическая резекция почки.

При наличии у хирурга достаточного опыта выполнение лапароскопической резекции почки служит альтернативой проведению открытой операции у определенной категории больных. Оптимальным показанием к осуществлению органосохраняющей лапароскопической операции считают наличие периферической опухоли относительно малых размеров. При проведении лапароскопической резекции время ишемии в ходе операции больше, чем таковое при открытой операции. Функционирование почек в долгосрочном плане зависит от того, сколько времени длилась ишемия в ходе операции. Лапароскопическая резекция почки при раке сопровождается несколько более высокой частотой развития осложнений по сравнению с таковой, достигаемой при проведении открытого оперативного вмешательства. Тем не менее полученные онкологические результаты в существующих сериях с ограниченным послеоперационным наблюдением, как выяснилось, сходны с теми, которых достигают при осуществлении открытых органосохраняющих операций. У больных с единственной почкой выполнение лапароскопической резекции приводит к длительной тепловой ишемии и более высокой частоте развития осложнений. Таким больным может потребоваться проведение временного или постоянного диализа.

Робот-ассистированная резекция почки.

Робот-ассистированная резекция почки - новая технология, которая в настоящее время пока только проходит оценку.

Наблюдение за больными раком почки.

У пациентов с небольшими новообразованиями в почках, находящихся под тщательным наблюдением, как выяснилось, отсутствует корреляция между местным ростом опухоли и повышенным риском метастазирования. Как кратко-, так и среднесрочные онкологические результаты показывают, что эта стратегия подходит для осуществления начального мониторинга малых новообразований в почках, которые при необходимости могут затем быть подвергнуты лечению при прогрессировании заболевания.

Чрескожные методы.

Предложенные альтернативы оперативному лечению ПКР включают чрескожные малоинвазивные процедуры, выполняемые под контролем средств визуализации, такие как чрескожная радиочастотная абляция, криоабляция, микроволновая и лазерная абляция, а также абляция сфокусированной ультразвуковой волной высокой интенсивности. Плюсы данных методов заключаются в меньшей травматичности, возможности проведения амбулаторного режима лечения и терапии у пациентов группы высокого хирургического риска. Показания для применения минимально инвазивных методов:

Противопоказания к проведению указанных выше процедур:

Абсолютные противопоказания:

Перед применением аблятивных методов необходимо выполнить предварительную биопсию для выяснения гистологического характера новообразования почки. По сравнению с радиочастотной абляцией криоабляцию чаще осуществляют лапароскопически.

Лапароскопический метод более эффективен, но при нем чаще возникают осложнения. Проведение повторной абляции в основном требуется при осуществлении радиочастотной абляции. При проведении радиочастотной абляции частота местного рецидива опухоли значительно выше. Показатели специфической выживаемости, полученные при осуществлении криотерапии и радиочастотной абляции, хуже, чем те же показатели, достигнутые в результате выполнения резекции почки.

Оперативное лечение метастатического рака почки (паллиативная нефрэктомия).

Циторедуктивная (паллиативная) нефрэктомия не приводит к излечению от рака. У большинства пациентов с метастазами почечноклеточного рака нефрэктомия носит паллиативный характер, поэтому им необходимо проведение дальнейшего системного лечения. В метаанализе двух рандомизированных исследований по сравнению результатов проведения нефрэктомии в сочетании с иммунотерапией и результатов только иммунотерапии было показано, что у больных, перенесших удаление пораженной опухолью почки, выживаемость на длительных сроках лучше. Проведение нефрэктомии в сочетании с назначением интерферона альфа способствует повышению выживаемости у больных метастатическим раком почки, находящихся в удовлетворительном общем состоянии. В настоящее время существуют лишь ограниченные данные относительно ценности использования циторедуктивной нефрэктомии в сочетании с таргетной терапией.

Химиотерапия.

В связи с тем что рак почки развивается из проксимальных канальцев собирательной системы, в клетках данной опухоли наблюдается высокий уровень экспрессии гликопротеина Р (белок множественной лекарственной устойчивости), что является причиной резистентности этого вида рака к большинству химиопрепаратов.

Адъювантная терапия.

Существующие данные свидетельствуют о том, что осуществление адъювантной вакцинации антигенами собственной опухоли может способствовать снижению риска возникновения рецидива после выполнения нефрэктомии в подгруппе больных раком почки стадии Т3, однако необходимо проведение дальнейших исследований влияния данной терапии на ОВ. Применение прогностических алгоритмов, возможно, позволит выявить пациентов, у которых адъювантная вакцинация окажется наиболее эффективным методом лечения. Проведение адъювантной терапии цитокинами пациентам после выполнения у них нефрэктомии не способствует улучшению выживаемости последних. Вне рамок клинических исследований проведение адъювантной терапии после осуществления радикального хирургического лечения рака почки не показано.

Иммунотерапия.

Первые схемы в лечении метастатического ПКР.

Интерферон альфа в монорежиме и в сочетании с бевацизумабом.

В ходе проведения рандомизированных исследований отмечена более высокая эффективность применения при метастатическом ПКР интерферона альфа. В то же время частота ответа на лечение интерфероном альфа составила 6-15% со снижением риска прогрессирования на 25% и небольшим улучшением специфической выживаемости на 3-5 мес по сравнению с данными показателями, полученными при использовании плацебо. Эффективное применение интерферона альфа отмечено у пациентов с метастазирующим светлоклеточным вариантом рака почки, низкими критериями риска и наличием только легочных метастазов. В проведенном недавно исследовании продемонстрировано, что применение интерферона альфа в сочетании с бевацизумабом в первой линии способствует увеличению частоты достижения ответа и времени до прогрессирования по сравнению с показателями, полученными при проведении монотерапии интерфероном альфа.

Во всех проведенных недавно рандомизированных испытаниях таргетных препаратов (сунитиниб, интерферон альфа в сочетании с бевацизумабом, темсиролимус), используемых в качестве терапии первой линии, продемонстрировано их преимущество по сравнению с монотерапией интерфероном альфа.

Таким образом, подводя итог, можно сказать следующее:

Интерлейкин-2.

Интерлейкин-2 применяют для лечения рака почки с метастазами с 1985 г., частота получения ответа при его использовании варьирует от 7 до 27%. Оптимальная схема лечения интерлейкином-2 на сегодняшний день пока не установлена, однако назначение высоких доз препарата в болюсном режиме способствует достижению длительных (>10 лет) полных ответов у некоторых больных метастатическим раком почки. Побочные эффекты при терапии интерлейкином-2 значительно более выражены, чем при лечении интерфероном альфа.

Ответ на иммунотерапию отмечают только у пациентов со светлоклеточным почечноклеточным раком:

Таргетная терапия.

Ингибиторы ангиогенеза.

Последние достижения в области молекулярной биологии привели к созданию многих новых препаратов, используемых для лечения метастатического ПКР. В процессе канцерогенеза при спорадическом почечноклеточном раке происходит накопление фактора, индуцируемого гипоксией, вследствие инактивации гена фон Хиппеля-Линдау, приводящее к гиперэкспрессии фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и тромбоцитарного фактора роста, каждый из которых участвует в активации неоангиогенеза. Данный процесс играет важную роль в развитии и прогрессировании ПКР.

Длительное время в России для лечения метастатического рака почки были разрешены к применению следующие таргетные препараты:

Обоснование.

Новые препараты при лечении ПКР:

Современные схемы, используемые в лечении диссеминированного ПКР.

Алгоритм выбора режима лекарственной терапии у больных с ПКР отображен в таблице 7.1. Сунитиниб.

Тирозинкиназный ингибитор VEGFR-1-3, PDGFR, c-KIT, FLT-3.

Тирозинкиназный ингибитор VEGFR-2, RAF-киназы, PDGFR, c-KIT.

Темсиролимус Ингибитор m-TOR.

Тирозинкиназный ингибитор VEGFR-1-3, c-KIT, PDGFR.

Высокоаффинный и селективный тирозинкиназный ингибитор VEGFR-1-3.

Тирозинкиназный ингибитор MET, VEGFR 1-3, c-KIT, AXL.

Анти-PD-1 МКА.

Ниволумаб + ипилимумаб.

Комбинация анти-PD-1 и анти-CTLA МКА.

Ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб.

Ленватиниб + эверолимус.

Комбинация тирозинкиназного ингибитора FGFR 1-4, RET, VEGFR 1-3 и ингибитора m-TOR. Ленватиниб.

Комбинация анти-PD-1 МКА с тирозинкиназным ингибитором VEGFR-1-3 Пембролизумаб.

Большинство раковых опухолевых образований предстательной железы расположены в периферической зоне и могут быть выявлены при ПРИ и объеме около 0,2 мл и более. Подозрения, возникшие при ПРИ, являются абсолютным показанием к биопсии предстательной железы. Около 18% всех больных РПЖ определяют только на основании подозрительных изменений при ПРИ независимо от уровня ПСА (уровень доказательства 2a). Положительная прогностическая ценность у больных с подозрительной ПРИ-картиной и уровнем ПСА более 2 нг/мл составляет 5-30%.

Рекомендуется определение ПСА в крови.

ПСА - калликреинподобная сериновая протеаза, секретируемая эпителиальными клетками предстательной железы. Это не опухолеспецифический, а органоспецифический маркер, поэтому сывороточный уровень ПСА может повышаться не только при РПЖ, но и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и хроническом простатите. Острая задержка мочеиспускания, биопсия предстательной железы, оперативные вмешательства (трансуретральная резекция, аденомэктомия) также приводят к повышению уровня ПСА в течение нескольких недель, что необходимо учитывать при интерпретации данных. Средним нормальным уровнем ПСА считают 2,5 нг/мл. Кроме того, следует учитывать возрастные нормы уровня маркера: в возрасте 40-49 лет - 0-2,5 нг/мл, 50-59 лет - 0-3,5 нг/мл, 60-69 лет - 0-4,5 нг/мл, 70-79 лет - 0-6,5 нг/мл. Терапия финастеридом ДГПЖ приводит к снижению концентрации ПСА, при этом нормальным следует считать уровень 2 нг/мл. При показателе ПСА 2,5-10,0 нг/мл у большинства пациентов (75%) диагностируют ДГПЖ, при уровне ПСА выше 10 нг/мл наиболее вероятен РПЖ. В то же время у 13,2% мужчин в возрасте 50-66 лет с сывороточной концентрацией ПСА 3-4 нг/мл при биопсии диагностируют клинически значимый РПЖ.

Определение уровня ПСА революционизировало диагноз РПЖ. ПСА является калликреинподобной сериновой протеазой, продуцируемой исключительно эпителиальными клетками предстательной железы. В практике это органоспецифический, но не раковоспецифический маркер. Таким образом, уровни ПСА могут быть повышены при ДГПЖ, простатите и других доброкачественных заболеваниях. Уровень ПСА как независимый маркер - лучший предиктор РПЖ, чем подозрительные находки при ПРИ и ТРУЗИ.

Существует много различных коммерческих тест-систем для измерения ПСА, но согласованных международных стандартов не существует. Уровень ПСА - непрерывный параметр: чем выше значение, тем более вероятно существование РПЖ (табл. 14.1). Это означает, что не существует принятых универсальных верхних границ референсных значений. Установлено, что, несмотря на низкие уровни ПСА сыворотки, у многих мужчин выявляют латентный РПЖ, это подтверждено в недавнем американском исследовании по профилактике РПЖ.

В табл. 14.2 отражена вероятность выявления РПЖ при различных уровнях ПСА сыворотки на основании данных от 2 950 мужчин из группы плацебо и с низкими значениями уровня ПСА.

Отношение свободный/общий πростатосπецифический антиген.

Отношение свободный/общий ПСА интенсивно изучалось и широко применялось в клинической практике для дифференциального диагноза ДГПЖ и РПЖ, а также для стратификации риска РПЖ у мужчин с уровнем ПСА в пределах 4-10 нг/мл и отсутствием пальпируемых образований при ПРИ. В проспективном мультицентровом исследовании РПЖ был выявлен при биопсии у 56% мужчин с отношением свободный/общий ПСА <0,1 и только у 8% мужчин с отношением свободный/общий ПСА >0,25. Тем не менее данное соотношение должно быть использовано с осторожностью, так как несколько клинических и методологических факторов могут влиять на его значение. Например, свободный ПСА нестабилен при температуре 4 °C и при комнатной температуре. Кроме того, характеристики анализа могут варьировать, и сопутствующая ДГПЖ и большие размеры предстательной железы могут приводить к эффекту «разведения». Следует отметить, что свободный/общий ПСА не имеет клинического значения при уровне ПСА >10 нг/мл и при мониторинге больных с выявленным РПЖ.

Скорость увеличения простатоспецифического антигена, время удвоения πростатосπецифического антигена.

Существуют две методики измерения ПСА в течение времени:

Эти две методики могут иметь прогностическую роль у больных РПЖ, которым уже проведено лечение. Однако они ограниченно используются при диагностике РПЖ из-за нескольких нерешенных проблем, включая фоновые состояния (общий объем предстательной железы, ДГПЖ), интервал между определениями ПСА, ускорение/замедление ПСА V и ПСА-DT в течение времени. Проспективные исследования не показали, что эти методики могут предоставить дополнительную информацию в сравнении с только ПСА.

Классическая картина наличия гипоэхогенного участка в периферийной зоне предстательной железы встречается не всегда (рис. 14.2). ТРУЗИ серой шкалы не обнаруживает участки РПЖ с высокой надежностью (рис. 14.3). Замена традиционной систематической биопсии направленной биопсией из подозрительных областей непродуктивна (рис. 14.4). Однако дополнительные биопсии подозрительных областей могут оказаться полезными.

Первичная биопсия.

Показания к биопсии предстательной железы должны определяться на основании уровня ПСА и/или подозрений на наличие РПЖ при ПРИ. Также необходимо учитывать возраст больного, потенциальные сопутствующие заболевания (индекс American Society of Anesthesiologists - ASA и индекс Charlson Comorbidity) и возможные осложнения процедуры.

Впервые выявленный уровень ПСА не должен приводить к немедленной биопсии. Уровень ПСА должен быть повторно определен через несколько недель на том же самом аппарате при стандартных условиях, т.е. отсутствие накануне взятия анализа эякуляции и манипуляций на железе, катетеризации мочевого пузыря, цистоскопии, трансуретральной резекции предстательной железы (ТУР ПЖ) и инфекции мочевых путей, в той же самой диагностической лаборатории, с использованием того же самого метода.

Повторная биопсия.

К основным показаниям относят растущий и/или постоянно повышенный уровень ПСА, подозрительные результаты ПРИ и атипическую малую ацинарную пролиферацию (atypical small acinar proliferation - ASAP), выявленную при первичной биопсии. Оптимальные временные промежутки выполнения повторной биопсии не определены и зависят от гистологического результата первоначальной ASAP-биопсии и постоянного подозрения на РПЖ (высокий или значительно повышенный ПСА, подозрительная картина при ПРИ, семейный анамнез). Чем позже выполнена повторная биопсия, тем выше процент выявленного РПЖ. Простатическую интраэпителиальную неоплазию высокой степени больше не считают абсолютным показанием для повторной биопсии. Повторная биопсия должна быть выполнена на основании других клинических параметров, таких как результаты ПРИ и уровень ПСА. Если простатическая интраэпителиальная неоплазия определяется в нескольких биоптатах, это должно стать причиной для ранней повторной биопсии.

Сатурационная биопсия.

Частота РПЖ, обнаруженного при повторной сатурационной биопсии, составляет от 30 до 43% и зависит от числа биопсийных столбиков, полученных во время предыдущих биопсий. В некоторых ситуациях сатурационная биопсия может быть выполнена промежностным доступом. Это позволяет обнаружить до 38% дополнительных случаев РПЖ. Одним из недостатков является высокая частота (10%) задержки мочеиспускания (3D-стереотаксическая биопсия).

Зоны взятия образцов и количество точек.

При первичной биопсии зоны взятия образцов должны располагаться как можно более латерально и кзади в периферических отделах предстательной железы.

Дополнительные образцы должны быть получены из подозрительных областей при ТРУЗИ/ПРИ, и точки их взятия должны выбираться индивидуально.

Секстантную биопсию более не считают адекватной. При объеме предстательной железы 30-40 мл необходимо брать по крайней мере 8 биопсийных столбиков. Увеличение числа столбиков более 12 не приносит существенных дополнительных преимуществ (уровень доказательства 1a). Британское исследование по диагностике и лечению РПЖ (British Prostate Testing for Cancer and Treatment Study) рекомендовало выполнение 10-точковой биопсии.

Диагностическая трансуретральная резекция предстательной железы.

Использование диагностической ТУР ПЖ вместо повторной биопсии имеет малое значение, и процент обнаружения РПЖ составляет не более 8, что делает ее плохим инструментом для диагностики РПЖ.

Биопсия семенного пузырька.

Показания для биопсий семенного пузырька в настоящее время еще не определены. При уровнях ПСА >15-20 нг/мл биопсия семенного пузырька полезна только в случае, если результат окажет решающее влияние на лечение, т.е. исключит радикальное удаление предстательной железы или радикальную лучевую терапию (ЛТ) вследствие вовлечения семенных пузырьков в опухолевый процесс. При уровнях ПСА >15-20 нг/л вероятность выявления опухоли в семенных пузырьках составляет около 20-25%.

Биопсия переходной зоны.

Биопсия переходной зоны во время первичной биопсии обеспечивает очень низкий процент выявления РПЖ, и ее осуществление должно выполняться при повторной биопсии.

Антибиотики.

В настоящее время используют пероральные или внутривенные антибиотики. Оптимальные дозировки и время лечения варьируют.

Местная анестезия.

На современном этапе используют перипростатическую блокаду, выполненную под контролем ультразвука. Не имеет значения, где будет находиться депо анестетика - в области верхушки или основания предстательной железы. Интраректальные инстилляции местного анестетика менее желательны в сравнении с перипростатической блокадой.

Тонкоигольная аспирационная биопсия.

Тонкоигольная аспирационная биопсия не так эффективна, как биопсия под контролем ТРУЗИ, преимущественно из-за отсутствия патоморфологов, специализирующихся на цитологии. Более того, биопсия под контролем ТРУЗИ предоставляет больше информации о распространенности опухоли.

Осложнения.

Частота осложнений невысока (табл. 14.3). К незначительным осложнениям относят макрогематурию и гемоспермию. О серьезных инфекциях после биопсии сообщают в <1% случаев. Увеличение числа выполненных биопсий за последнее время не увеличило частоту серьезных осложнений, требующих лечения.

* Адаптировано из Рекомендаций NCCN (National Comprehensive Cancer Network), версия 1.2007 г.

Макроскопическое исследование и обработка.

Пункционные биоптаты предстательной железы, взятые из различных участков, обычно должно посылать в патоморфологическое отделение в отдельных пробирках и обрабатывать в отдельных контейнерах. Перед обработкой записывают количество столбиков в пробирке и длину каждого образца. Существует значительная корреляция между длиной биопсийного столбика предстательной железы в гистологическом препарате и процентом выявленного РПЖ. Для достижения оптимального уплощения и выравнивания индивидуальных столбиков помещают максимум три столбика в блок и используют губки или бумагу для удержания столбиков вытянутыми и ровными. Для оптимизации обнаружения маленьких очагов опухоли блоки должны быть нарезаны на трех уровнях. Это может помочь, если промежуточные участки ткани уже зафиксированы в блоке, однако в некоторых случаях дополнительно необходима иммуногистохимия.

Микроскопическое исследование и составление заключения.

Диагноз РПЖ основан на гистологическом исследовании. Однако иммуногистохимическое исследование также может быть полезным. При подозрении на образование железистой ткани используют вспомогательные методики окраски материала (например, окрашивание базальных клеток) и оценку дополнительных (более глубоких) срезов.

Для подозрительных очагов в биопсийном материале диагностическая неуверенность может решаться внутриведомственной консультацией и сторонним мнением от внешнего учреждения. При составлении гистологического заключения по биопсии предстательной железы используют краткую ясную терминологию и избегают следующих терминов: «атипия», «атипичные железы» или «возможно злокачественный».

Диагностические термины, используемые при составлении гистологического заключения при биопсии предстательной железы (по Van der Kwast, 2003):

Для каждого участка биопсии указывают пропорцию положительных столбиков с аденокарциномой и количество баллов по Глисону, используя систему, принятую в 2005 г. Согласно текущему международному соглашению, оценка (модифицированная) по Глисону раковых образований, обнаруженных при биопсии предстательной железы, состоит из оценки доминирующего (наиболее часто встречаемого) компонента опухоли и наиболее злокачественного компонента независимо от его распространения (без 5% правила). Когда опухоль в значительной степени состоит из клеток IV/V степени градации, определение малой доли (<5% аденокарциномы) градации 2 или 3 балла по Глисону должно быть проигнорировано. Сумма по шкале Глисона 4 балла и менее не должна указываться в заключении при биопсии предстательной железы. Необходимо сообщать о наличии высокой простатической интраэпителиальной неоплазии и экстрапростатического распространения. В дополнение к информации для каждого столбца биопсии следует указать совокупный балл Глисона, основанный на отдельных образцах биопсии. Также обычно сообщается о наличии периневральной инвазии, даже если есть противоречие в отношении ее полезности в качестве предиктора неблагоприятного течения болезни. Доля (%) или длина (мм) опухолевого поражения в столбцах биопсии коррелирует с объемом опухоли, экстрапростатическим распространением и прогнозом после радикальной простатэктомии и поэтому должна быть указана. Общая длина (мм) и процент опухолевых поражений в биопсийном материале имеют одинаковое прогностическое значение.

Степень распространения одиночного небольшого поражения аденокарциномы, расположенного только в одной колонке биопсии, должна быть точно описана (например, <1 мм или <1%), так как это может быть показанием для выбора терапии. Согласно некоторым исследованиям, обнаружение аденокарциномы <3 мм в одной биопсии с оценкой по шкале Глисона 5-6 можно считать клинически незначимым РПЖ. Биопсия предстательной железы, патологический материал которой не содержит железистой ткани предстательной железы, может быть признан неадекватным для диагностики, за исключением постановки биопсии.

В недавнем исследовании оценивались изменения в прогностических группах по стандартной и модифицированной шкале Глисона. Оценка проводилась на основании 172 тонкоигольных биопсий предстательной железы, выполненных у пациентов, которым впоследствии была выполнена радикальная простатэктомия (РП). По шкале Глисона были выделены четыре прогностические группы: 2-4, 5-6, 7 и 8-10 баллов. Чтобы проверить различительную способность модифицированной шкалы, время до биохимии сравнивалось в каждой прогностической группе в соответствии со старой и модифицированной шкалой Глисона. Наибольшее влияние на рекомендации по шкале Глисона Международного общества урологической патоморфологии оказал вторичный образец, у которого был самый низкий процент соответствия, и поэтому он был изменен в сторону более высокой прогностической группы Глисона. 46 (26,7%) из 172 пациентов, которые изменили свою прогностическую группу Глисона на более высокую, имели более высокие предоперационные уровни ПСА, более частые опухоли, положительный хирургический край и более частую патологическую стадию. В этой серии пересмотр оценки по шкале Глисона выявил больше больных агрессивной прогностической группы с оценкой по шкале Глисона 8-10 баллов, у которых после РПЭ время без биохимического прогрессирования было значительно короче (log rank p = 0,011). Полученные данные подтвердили, что рекомендации Международного общества урологических патоморфологов полезны и что они усовершенствовали стандартную шкалу по Глисону.

Гистологическое исследование образцов после радикальной простатэктомии.

Обработка образцов после радикальной простатэктомии.

Гистологическое исследование образцов после РПЭ предоставляет необходимую информацию о патоморфологической стадии, степени дифференцировки и состоянии хирургического края. Массу и измерение образцов регистрируют перед парафинизацией в процессе гистологической обработки. Для лучшей оценки локализации, мультифокальности и гетерогенности рака рекомендуется, чтобы образцы после РПЭ парафинизировались полностью.

Однако в целях снижения стоимости в качестве стандартного метода используют частичную парафинизацию, особенно для препаратов большого размера (>60 г). Самым приемлемым методом считается полная парафинизация задней (дорсальной) части предстательной железы в комплексе с переднемедиальными левой и правой поверхностями. По сравнению с методом полной парафинизации с помощью частичной парафинизации диагностируют 98% раковых образований предстательной железы с оценкой по шкале Глисона ≥7 баллов и точное стадирование в 96% случаев. После доставки препарата в гистологическую лабораторию весь образец окрашивают чернилами для оценки хирургического края. До проведения нарезки образец фиксируют в буферизованном формалине, поскольку нарезка вызывает деформацию ткани. Должная фиксация достигается погружением образцов после РПЭ в фиксирующий раствор на несколько дней. Фиксация может быть улучшена введением формалина с использованием 21-gauge шприцов, обеспечивающих более гомогенную фиксацию и изготовление срезов после 24 ч. После фиксации верхушку удаляют и рассекают сагиттальными или радиальными разрезами; метод тонкой нарезки не рекомендуется. Сагиттальная нарезка шейки мочевого пузыря является факультативной методикой. Оставшуюся часть материала после РПЭ нарезают в поперечном направлении с 3-4-миллиметровым шагом и перпендикулярно к задней поверхности. Получившиеся блоки ткани могут быть парафинизированы и обработаны как целые, так и после квадратной нарезки. Обработка целого блока тканей обеспечивает лучшую топографическую визуализацию рака и более быстрое гистологическое исследование. Однако это более трудоемкая и более дорогостоящая методика, требующая специализированного оборудования и персонала. Хотя нарезка целого блока тканей может быть необходима для исследования, ее преимущества не перевешивают ее неудобств для рутинного применения.

Краткие рекомендации:

Составление заключения об образцах после радикальной простатэктомии.

Гистологическое заключение предоставляет ценную информацию о прогностических параметрах, важных для принятия клинических решений.

Гистологическое заключение включает:

Рекомендовано совокупность данной информации предоставлять в виде сводного отчета или перечня данных для каждого образца после РПЭ. Сводный отчет о хирургических образцах приводит к более прозрачному и полному патоморфологическому заключению.

Оценка по шкале Глисона.

Степень дифференцировки обычных простатических аденокарцином с использованием (модифицированной) шкалы Глисона является сильным прогностическим фактором клинического поведения опухолевого процесса и ответа на лечение. Поэтому оценка по шкале Глисона является одним из параметров, включенных в номограммы, предсказывающие риск развития рецидива после РПЭ.

Объем рака предстательной железы.

Прогностическая ценность определения объема РПЖ в материале после РПЭ сомнительна, что подтверждается несколькими спорными противоречивыми исследованиями, демонстрирующими или опровергающими ее независимое прогностическое значение. Однако значение объема РПЖ в 0,5 мл остается важным параметром в диагностике клинически незначимого РПЖ. Кроме того, продолжающееся усовершенствование методов визуализации предстательной железы позволяет проводить более точные измерения объема рака перед хирургическим лечением. Исходя из этого, можно порекомендовать по возможности указывать в миллиметрах наибольшие размеры доминирующего опухолевого узла.

Другие факторы.

Согласно утверждениям Коллегии американских патоморфологов (College of American Pathologists), дополнительные потенциальные биомаркеры, такие как периневральная инвазия, нейроэндокринная дифференцировка, микрососудистая плотность, округлость ядра, структура хроматина, другие кариометрические факторы, маркеры пролиферации, производные ПСА и другие факторы (онкогены, гены-супрессоры опухоли, гены апоптоза и т.д.), недостаточно изучены, чтобы демонстрировать их дополнительное прогностическое значение и клиническую применимость вне стандартной клинической практики.

Существуют большие различия между показателями заболеваемости и смертности от РПЖ: в США в 2007 г. отмечено 218 900 новых случаев РПЖ и только 27 050 смертей.

Несколько аутопсийных исследований умерших по различным причинам пожилых мужчин продемонстрировали, что, несмотря на то что в 60-70% случаев был выявлен РПЖ, большая часть этих опухолей не прогрессирует. При жизни РПЖ диагностируется только у 15-20% мужчин, при этом риск смерти от него составляет всего 3%.

Доля небольших локализованных высокодифференцированных опухолей предстательной железы возрастает в основном благодаря ПСА-скринингу и многоточковой биопсии предстательной железы. Эти данные позволяют предположить, что большинство мужчин с локализованной формой РПЖ фактически не получат преимуществ от оперативного лечения. С целью снижения риска неоправданного лечения в таких группах пациентов предложены два варианта консервативной тактики ведения:

Резюме по отсроченному лечению.

Показания к применению.

При предположительно локализованном РПЖ (Nх-0M0):

Необязательно.

При предположительно локализованном РПЖ (Nх-0M0):

При местнораспространенном РПЖ (стадия Т3-Т4):

При генерализованном РПЖ (М1):

Хирургическим лечением РПЖ является радикальная простатэктомия (рис. 15.1), которая заключается в удалении всей предстательной железы между уретрой и мочевым пузырем с резекцией обоих семенных пузырьков. У мужчин с локализованным РПЖ и ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет и более целью РПЭ независимо от оперативного доступа является полное излечение (эрадикация) заболевания. Ограничений по возрасту для РПЭ не существует. Пациенту нельзя отказывать в этой операции только в связи с возрастом. Действительно, увеличение числа сопутствующих заболеваний с возрастом значительно повышает риск смерти от причин, не связанных с РПЖ.

Оценка ожидаемой продолжительности жизни является первостепенной при консультации больных по вопросу об операции.

РПЭ была впервые выполнена в начале XX в. Young с использованием промежностного доступа, тогда как Memmelaar и Millin впервые осуществили РПЭ через позадилонный доступ. В 1982 г. Walsh и Donker описали анатомию заднего венозного комплекса и сосудисто-нервных пучков. Это привело к значительному снижению кровопотери, улучшению удержания мочи и потенции.

В настоящее время РПЭ является единственным методом лечения локализованного РПЖ, который продемонстрировал преимущество в выживаемости по сравнению с консервативным лечением пациентов в проспективном рандомизированном исследовании. Хирургический профессионализм снижает частоту осложнений и увеличивает частоту излечения от рака.

Позадилонный доступ выполняется чаще, поскольку позволяет одновременно оценить состояние тазовых лимфатических узлов, что является преимуществом по сравнению с промежностным доступом. Можно предположить, что при промежностной РПЭ позитивный хирургический край может иметь место чаще, чем при позадилонном доступе, однако подтверждений этому нет. В течение прошедших 5-10 лет несколько европейских центров приобрели значительный опыт проведения лапароскопической РПЭ. Недавно была разработана робот-ассистированная лапароскопическая РПЭ. Есть основания полагать, что лапароскопическая, робот-ассистированная и промежностная РПЭ приводят к меньшему числу осложнений, чем позадилобковая операция, но данные рандомизированных исследований еще не доступны. Функциональные и краткосрочные онкологические результаты лапароскопической и робот-ассистированной РПЭ считаются сопоставимыми с результатами операций, выполненных открытым доступом, в центрах, обладающих большим хирургическим опытом, однако данные об отдаленных онкологических результатах до сих пор не доступны.

Локализованный рак предстательной железы низкого риска: стадия t1-t2a, сумма глисона 2-6 баллов и уровень простатоспецифического антигена <10 нг/мл.

Стадия рака предстательной железы T1a-T1b.

Стадия РПЖ T1a определяется как опухоль, обнаруженная случайно при гистологическом исследовании, составляющая 5% или менее резецированной ткани предстательной железы (ТУР ПЖ или открытая аденомэктомия). При стадии T1b РПЖ поражено >5% ткани.

Недавнее шведское исследование на основании данных регистра у 23 288 мужчин со случайно обнаруженным РПЖ, выявленным при ТУР ПЖ или открытой энуклеации аденомы, показало, что 10-летняя специфическая смертность от РПЖ составила 26,6%. Подробной информации об уровне ПСА или показателе по шкале Глисона предоставлено не было. Также не приведено подробных данных о количестве случаев РПЖ стадии T1a или T1b.

Несмотря на то что риск прогрессирования нелеченого РПЖ стадии T1a через 5 лет составляет только 5%, такой рак может прогрессировать в 50% случаев через 10-13 лет. Таким образом, у более молодых пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни 15 лет и более заболевание имеет реальный шанс прогрессирования. Также можно предложить выполнение РПЭ, если показатель по шкале Глисона составляет >6.

В то же время у большинства пациентов с опухолями стадии T1b прогрессирование заболевания ожидается через 5 лет, и в этом случае часто оправдано агрессивное лечение. Пациентам с РПЖ стадии T1b предлагают выполнение РПЭ, если ожидаемая продолжительность их жизни составляет 10 лет и более.

Отсюда следует, что очень важно различать опухоли стадий T1a и T1b. Систематические биопсии оставшейся предстательной железы могут быть полезными для выявления сопутствующего рака периферической зоны или для более точного определения стадии опухоли. Проведение РПЭ может быть весьма затруднено после тщательной ТУР ПЖ, если резидуальной ткани предстательной железы практически не осталось.

Стадии рака предстательной железы T1c и T2a.

Клинически не проявляющаяся опухоль, выявленная при биопсии, выполненной в связи с повышенным уровнем ПСА (стадия T1c), стала наиболее распространенным видом РПЖ. Дифференцировать клинически незначимый и потенциально летальный РПЖ у каждого конкретного пациента достаточно сложно. Большинство сообщений, однако, обращает внимание на тот факт, что опухоли стадии T1c в большинстве своем клинически значимы и не должны оставаться без лечения, так как до 30% опухолей клинической стадии T1c при послеоперационном патоморфологическом исследовании представляют собой местнораспространенный процесс. Доля клинически незначимых опухолей колеблется между 11 и 16%. Увеличение числа столбиков, получаемых при биопсии, может привести к риску выявления большего числа клинически незначимых опухолей, однако недавнее исследование показало, что увеличение числа биоптатов до 12 не повышает количество выявляемых незначимых опухолей.

Основной проблемой является выявление тех опухолей, при которых нет необходимости в выполнении РПЭ. Данные биопсии и индекс свободного ПСА помогают в прогнозировании незначимого заболевания. Таблицы Partin также могут быть весьма полезными для лучшего отбора пациентов, требующих хирургического лечения, поскольку они предоставляют возможность оценить вероятность той или иной окончательной патоморфологической стадии. Другие авторы предлагали учитывать информацию, полученную при биопсии, такую как количество или процентный показатель пораженных биоптатов. Если поражен один или небольшое количество биоптатов и процентный показатель инвазии в одном биоптате ограничен, в данном случае более вероятен шанс обнаружения незначимого РПЖ, конечно, если степень поражения по шкале Глисона низкая. Может быть целесообразным наблюдение за некоторыми пациентами, у которых опухоли наиболее вероятно являются клинически незначимыми.

Однако в целом РПЭ должна быть рекомендована пациентам с опухолями стадии T1c с учетом того факта, что у большинства этих лиц будут обнаружены клинически значимые опухоли. Пациентам со стадией T2a с ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет должна быть предложена РПЭ, хотя у 35-55% из них при отсутствии лечения прогрессирование заболевания будет выявлено только через 5 лет.

Если при РПЖ стадии T2 низкой степени злокачественности предполагается выжидательная тактика, следует помнить о том, что дооперационная оценка степени дифференцировки опухоли с помощью тонкоигольной биопсии часто бывает ненадежной.

Согласно эмпирическому правилу, расширенная лимфаденэктомия (рЛАЭ) не является необходимой при локализованном РПЖ с низким риском, так как риск наличия позитивных лимфатических узлов не превышает 7%. Ограниченную диссекцию лимфатических узлов более проводить не следует, так как можно пропустить по крайней мере половину пораженных.

Локализованный рак предстательной железы промежуточного риска: стадия T2-T2c, или сумма глисона 7, или простатоспецифический ангитен 10-20 нг/мл.

РПЭ является одним из рекомендованных стандартных методов лечения у пациентов с РПЖ промежуточного риска и ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет.

В тех случаях, когда при послеоперационном морфологическом исследовании опухоль ограничена в пределах капсулы, отмечен очень хороший прогноз по выздоровлению от заболевания. Тактику динамического наблюдения применяли у некоторых больных РПЖ промежуточного риска, но, когда опухоль является пальпируемой или визуализируемой и в то же время локализующейся внутри капсулы предстательной железы, клиническое прогрессирование ожидается в большинстве наблюдений. Среднее время до прогрессирования у нелеченых больных стадии Т2 составляет 6-10 лет. РПЖ стадии T2b-T2c, все еще оставаясь локализованным, но вовлекающим более половины одной доли или обе доли предстательной железы, прогрессирует у более чем 70% больных в течение 5 лет. Эти данные подтверждены результатами большого рандомизированного исследования по сравнению РПЭ и динамического наблюдения, в которое преимущественно были включены больные РПЖ стадии Т2, показавшего существенное снижение опухолево-специфичной смертности в группе РПЖ.

Полное хирургическое удаление предстательной железы представляет собой отличный вариант, и, если операция проводится опытным хирургом, последующее качество жизни пациента остается удовлетворительным. Низкая частота выявления опухолевого роста по линии резекции у хирургов, имеющих большой объем выполненных вмешательств, подтверждает, что опыт и тщательное внимание к хирургическим деталям могут снизить частоту позитивного хирургического края и увеличить радикализм РПЭ.

Как правило, выполнение расширенной тазовой лимфодиссекции (рЛАЭ) не показано, если риск лимфогенного метастазирования не превышает 7%. Во всех остальных случаях pЛAЭ должна быть выполнена в связи с тем, что при расширенной лимфaдeнэктoмии риск пропустить и не удалить метастатические лимфатические узлы минимален. Ограниченную диссекцию лимфатических узлов выполнять не следует, так как при этом можно пропустить по крайней мере половину пораженных лимфатических узлов.

Онкологические результаты радикальной простатэктомии при раке предстательной железы с низким и промежуточным риском.

Результаты, достигнутые в ряде исследований, включающих РПЭ, показаны в табл. 15.1.

* 15 лет, 66%.

Локализованный рак предстательной железы высокого риска: стадия T3a, или баллы по шкале глисона 8-10, или простатоспецифический антиген >20.

Широкое применение ПСА-диагностики привело к значительной миграции стадии и степени дифференцировки РПЖ, в настоящее время клинически локализованное заболевание диагностируют у >90% мужчин. Несмотря на тенденцию к преобладанию РПЖ низкого риска, 20-35% пациентов с впервые диагностированным РПЖ все еще относят к группе высокого риска на основании уровня ПСА >20 нг/мл, или дифференцировки >8 баллов по шкале Глисона, или клинически местной распространенности процесса. Консенсуса относительно оптимального лечения мужчин с РПЖ высокого риска в настоящее время не достигнуто.

Местнораспространенный рак предстательной железы: стадия T3a.

Рак стадии T3a определяется как опухоль, которая перфорировала капсулу предстательной железы. В прошлом местнораспространенный РПЖ наблюдался приблизительно в 40% всех клинически диагностированных опухолей. Эти цифры сейчас ниже, хотя выбор метода лечения заболевания на данной стадии остается спорным. Хирургическое лечение РПЖ клинической стадии T3 традиционно считалось нежелательным, в основном из-за повышенного риска выявления позитивного хирургического края и метастазов в ЛУ и/или системного прогрессирования.

Несколько рандомизированных исследований, посвященных сравнению лучевой терапии в комбинации с гормональной депривацией и изолированной лучевой терапии, показали явное превосходство комбинированного лечения. Однако не проведено исследований, демонстрирующих, что такой подход превосходит результаты РПЭ. Другая проблема - это «контаминация» вследствие дополнительного применения либо адъювантной лучевой терапии, либо немедленного или отсроченного гормонального лечения в большинстве исследований, изучающих эффективность лечения РПЖ клинической стадии T3. В последние годы возобновился интерес к хирургическому лечению местнораспространенного РПЖ и были опубликованы результаты нескольких исследований, включающих ретроспективные серии наблюдений. Хотя данные до сих пор противоречивы, все более очевидно, что хирургическое лечение занимает важное место в терапии местнораспространенной формы заболевания.

Рак предстательной железы высокой степени злокачественности: сумма Глисона 8-10 баллов Хотя большинство низкодифференцированных опухолей распространяется за пределы предстательной железы, частота локализованного РПЖ с суммой Глисона 8-10 баллов составляет 26-31%. Пациенты с опухолями высокой степени злокачественности в пределах предстательной железы по данным послеоперационного патоморфологического обследования все же имеют хороший прогноз при выполнении РПЭ. Более того, у одной трети пациентов с показателем по шкале Глисона ≥8 баллов в действительности могут иметь место опухоли ≤7 баллов по шкале Глисона с лучшим прогнозом. Уровень ПСA и процент позитивных биоптатов могут помочь в отборе больных РПЖ с высокой степенью злокачественности, которые наиболее вероятно могут получить выгоду от выполнения РПЭ.

Рак предстательной железы с уровнем простатоспецифического антигена >20 нг/мл Yossepowitch и соавт. описали результаты РПЭ, примененной в качестве монотерапии у мужчин с ПСA >20 нг/мл в группе с преимущественно клинически локализованными опухолями, и выявили биохимический рецидив у 44 и 53% через 5 и 10 лет соответственно. D’Amico и соавт. выявили, что у мужчин с уровнем ПСA >20 нг/мл имеется риск биохимического рецидива, равный 50% через 5 лет после РПЭ. Tiguert и соавт. представили данные о результатах РПЭ в идентичной группе больных с безрецидивной выживаемостью 65% через 5 лет после РПЭ. Позднее Inman и соавт. описали отдаленные результаты РПЭ с мультимодальной адъювантной терапией у мужчин с уровнем ПСА ≥50 нг/мл. Частота выживаемости без прогрессирования через 10 лет составила 83 и 74% при ПСА 50-99 и ≥100 соответственно, тогда как опухолево-специфическая выживаемость составила 87%. Эти результаты свидетельствуют в пользу агрессивного лечения РПЭ в качестве начального шага.

Как правило, рЛАЭ следует выполнять всем больным РПЖ группы высокого риска, так как риск метастатического поражения лимфатических узлов составляет 15-40%. Проведение ограниченной лимфаденэктомии не рекомендуется, так как можно пропустить по крайней мере половину пораженных лимфатических узлов.

Локализованный рак предстательной железы очень высокого риска: стадия T3b-T4N0 ИЛИ ЛЮБАЯ T, N1.

Стадия T3b-T4N0.

Больные РПЖ с очень высоким риском при отсутствии лечения имеют высокую вероятность прогрессирования заболевания и смерти от рака. В лечении пациентов с очень высоким риском существуют две специфические проблемы: необходимость локального контроля, а также лечения микроскопических метастазов, которые с большой вероятностью уже имеют место, но не выявляются до прогрессирования заболевания. Таким образом, оптимальный подход к лечению часто будет включать различные методы лечения. Точные комбинации, время и интенсивность лечения продолжают активно обсуждаться. Решение по выбору лечебной тактики следует выносить после обсуждения многодисциплинарной командой (включая урологов, онкологов, радиологов и патоморфологов) всех методов лечения и после рассмотрения пациентом соотношения преимуществ и побочных эффектов каждого вида терапии с учетом его индивидуальный предпочтений.

При условии, что опухоль не фиксирована к стенке малого таза и нет инвазии в сфинктер уретры, РПЭ может считаться целесообразным первым шагом в лечении пациентов с малым объемом опухоли.

Любая стадия T, N1.

Показание к проведению РПЭ при всех ранее описанных стадиях предполагает отсутствие вовлечения лимфатических узлов. Заболевание с позитивными лимфатическими узлами (N+) в большинстве случаев сопровождается системным прогрессированием процесса, и у всех пациентов с выраженным вовлечением лимфатических узлов в конце концов лечение бывает неэффективно. Тем не менее показано, что комбинация РПЭ и одновременного гормонального лечения позволяет достичь 80% 10-летней опухолево-специфической выживаемости. В то же время дискутабельным остается вопрос, будут ли наблюдаться такие же результаты при самостоятельной гормональной терапии. Большинство урологов не выполняют РПЭ при N+ или отказываются от удаления предстательной железы, если при срочном исследовании удаленных лимфатических узлов выявляется их опухолевое поражение. Следует также отметить, что послеоперационное патоморфологическое исследование после РПЭ может выявить микроскопическое поражение лимфатических узлов.

Частота прогрессирования РПЖ после РПЭ ниже у больных с меньшим числом позитивных лимфатических узлов и у пациентов с только микроскопической инвазией. У больных с клинически выявленной стадией N+ обычно отмечается выраженное метастатическое поражение лимфатических узлов, в связи с чем им часто проводят только гормональное лечение. Пациентам с выявленной после РПЭ стадией рN+ можно рекомендовать адъювантную гормональную терапию, но всегда следует сопоставлять пользу от ее проведения с побочными эффектами долговременной гормонотерапии. Поэтому в отдельных случаях наблюдение с ПСA-мониторингом и гормональное лечение в случае повышения уровня ПСA считается приемлемым подходом.

Наиболее точный метод установления стадии в отношении вовлечения лимфатических узлов - рЛAЭ. Эта процедура включает удаление клетчатки с лимфатическими узлами из области, ограниченной спереди наружной подвздошной веной, латеральной боковой стенкой малого таза, медиальной стенкой мочевого пузыря, сзади - дном малого таза, дистально - Купера связкой и проксимально - внутренней подвздошной артерией. В последние годы повысился интерес к рЛAЭ, но остаются противоречивые мнения относительно показаний к ее выполнению, объема рЛAЭ, ее терапевтической роли и осложнений.

Показания к выполнению и объем расширенной лимфаденэктомии.

Хотя общепринято, что рЛAЭ предоставляет важную информацию для прогноза (количество вовлеченных лимфатических узлов, объем опухоли, перфорация капсулы), которую невозможно получить с помощью других процедур, консенсус относительно показаний к выполнению рЛАЭ и необходимого объема процедуры до сих пор не достигнут. При принятии решения многие врачи используют номограммы, основанные на дооперационных данных о биохимических маркерах и результатах биопсии. Согласно этим номограммам, пациенты с показателем ПСА <10 нг/мл и суммой Глисона <7 имеют низкий риск метастазов в лимфатические узлы и, таким образом, рЛАЭ может не принести им пользу.

Однако большинство из этих номограмм основаны на результатах выполнения ограниченной ЛАЭ (обтураторная ямка и по ходу наружной подвздошной вены) и, вероятно, приводят к недооценке частоты лимфогенного метастазирования.

Лимфографические исследования показали, что отток из предстательной железы происходит не только в лимфатические узлы запирательной ямки и по ходу наружной подвздошной вены, но и в лимфатический коллектор области внутренней подвздошной вены и в пресакральные лимфатические узлы. При проведении рЛАЭ удаляют все лимфатические узлы в этих анатомических областях, что приводит к увеличению числа удаленных лимфатических узлов (в среднем 20) по сравнению с ограниченной ЛАЭ (в среднем 8-10 лимфатических узлов). У пациентов с показателем ПСА <10 нг/ мл и показателем по шкале Глисона ≥7 сообщалось о частоте метастатического поражения лимфатических узлов, равной 25%. В различных исследованиях показано, что 19-35% позитивных лимфатических узлов обнаруживают за пределами границ ограниченной лимфодиссекции.

Терапевтическая роль расширенной лимфаденэктомии.

Помимо того что удаление тазовых лимфатических узлов является стадирующей процедурой, рЛAЭ может играть лечебную роль в группе больных с ограниченным числом лимфогенных метастазов. Для того чтобы рЛAЭ была эффективной, необходимо удалить в среднем 20 лимфатических узлов. В некоторых наблюдениях число удаленных при рЛAЭ лимфатических узлов достоверно коррелировало с временем до прогрессирования процесса. В настоящее время, однако, метастазы в лимфатических узлах считаются системным проявлением РПЖ, ухудшающим прогноз заболевания, в связи с чем рекомендовано назначение системной терапии.

Осложнения.

рЛAЭ является хирургической процедурой, которая способствует увеличению осложнений лечения РПЖ. При сравнении ограниченной и расширенной лимфаденэктомии некоторыми авторами описано троекратное увеличение частоты осложнений. Осложнения включали лимфоцеле, лимфостаз, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии. Однако другие авторы сообщали о более приемлемой частоте осложнений.

Краткая характеристика расширенной лимфаденэктомии:

Краткая характеристика радикальной простатэктомии при локализованном раке предстательной железы высокого риска.

Недавно Thompson и соавт. сообщили о результатах исследования, включающего 431 мужчину с РПЖ T3N0M0, перенесшего РПЭ. Пациенты были рандомизированы на адъювантную лучевую терапию в дозе 60-64 Гр (грей) или наблюдение. Безметастатическая выживаемость и ОВ были значительно лучше при проведении лучевой терапии. В случае наличия позитивных лимфатических узлов при заключительном патоморфологическом исследовании может рассматриваться вопрос о проведении адъювантной антиандрогенной терапии.

Messing и соавт. изучили роль немедленной антиандрогенной терапии по сравнению с тактикой наблюдения у пациентов с позитивными лимфатическими узлами, обнаруженными при первичной операции. При медиане наблюдения 11,9 года у больных, получавших немедленную антиандрогенную терапию, отмечалось существенное увеличение ОВ по сравнению с пациентами, за которыми проводилось наблюдение.

Неоадъювантная гормональная терапия и радикальная простатэктомия.

В целом неоадъювантная, или первоначальная, терапия определяется как терапия, проводимая перед радикальным местным лечением (например, операция или лучевая терапия). Поскольку РПЖ является андрогензависимой опухолью, неоадъювантная гормональная терапия (НГТ) считается привлекательной концепцией. Попытки уменьшить размер предстательной железы перед РПЭ были впервые описаны Vallett еще в 1944 г.

В недавнем Кокрановском обзоре и метаанализе была изучена роль неоадъювантной и адъювантной гормональной терапии в комбинации с РПЭ. У больных, включенных в анализ, преимущественно наблюдался локализованный РПЖ стадий T1 и T2 низкой и промежуточной степени злокачественности; у большинства пациентов сумма Глисона была <7 баллов, а уровень ПСA <20 нг/мл. В Кокрановском обзоре были сделаны следующие наблюдения.

Краткая характеристика неоадъювантного и адъювантного гормонального лечения и радикальной простатэктомии.

Осложнения и функциональные результаты.

Послеоперационные осложнения РПЭ перечислены в табл. 15.2. Смертность составляет 0-1,5%, мочевые свищи наблюдаются у 1,2-4% пациентов; недержание мочи, сохраняющееся более года, - у 7,7%. У мужчин, подвергающихся РПЭ, частота послеоперационных и поздних мочевых осложнений значительно снижалась, если процедура проводилась в стационаре с большим объемом вмешательств или хирургом, выполняющим большое количество таких процедур.

Эректильная дисфункция развивалась почти у всех пациентов, но на ранних стадиях заболевания может быть применена нервосберегающая техника. Больные, которым выполняются нервосберегающие операции, могут иметь больший риск развития местного рецидива заболевания, и их следует отбирать очень тщательно.

Краткая характеристика показаний к проведению нервосберегающей операции.

Нервосберегающая РПЭ может без опасений выполняться у большинства мужчин, подвергающихся РПЭ. За последнее десятилетие стал очевидным значительный сдвиг в сторону выявления менее распространенных опухолей. Еще более важно то, что возраст мужчин на момент постановки диагноза стал меньше, и они в большей степени заинтересованы в сохранении сексуальной функции. Тем не менее несомненные противопоказания к выполнению нервосберегающей РПЭ имеются у больных с высоким риском экстракапсулярной инвазии (любая сТ3, сТ2с), с суммой Глисона >7 по данным биопсии или более чем одним биопсийным столбиком с суммой Глисона >6 на ипсилатеральной стороне. В принятии решения могут помочь таблицы Partin.

При любых сомнениях относительно возможности оставления резидуальной опухоли хирург должен удалить сосудисто-нервный пучок. С другой стороны, при принятии такого решения может помочь срочное интраоперационное гистологическое исследование. Перед хирургическим вмешательством пациента следует проинформировать о риске, связанном с нервосберегающей операцией, возможностях хирурга и вероятности того, что для обеспечения адекватного контроля рака нервные пучки могут быть резецированы, несмотря на любой дооперационный оптимизм в пользу возможности их сохранения. Раннее назначение интракавернозной инъекционной терапии может стимулировать восстановление потенции, а для подтверждения значимости трансплантации икроножного нерва требуется проведение дальнейших многоцентровых исследований. Наконец, остается противоречивым вопрос о раннем использовании ингибиторов фосфодиэстеразы 5 для ускорения восстановления эректильной функции.

Недавнее исследование показало отсутствие положительного эффекта ежедневного раннего применения варденафила по сравнению с применением варденафила «по требованию» в послеоперационном периоде.

Как и радикальная простатэктомия, лучевая терапия является радикальным методом лечения локализованного рака простаты.

При местнораспространенном раке простаты ЛТ проводится с целью повышения выживаемости пациентов и чаще сочетается с гормональной терапией.

Целью лучевой терапии является достижение наиболее точной терапевтической дозы ионизирующего излучения в ткани простаты при минимальном радиационном воздействии на окружающие органы и ткани. Варианты лучевой терапии:

Дистанционная лучевая терапия.

Наиболее распространенный способ ЛТ РПЖ - дистанционное фотонное облучение. Рекомендуется проведение дистанционной лучевой терапии. Показания к ДЛТ:

Противопоказания к ДЛТ:

Преимущества ДЛТ:

Недостатки ДЛТ:

Для стандартной (традиционной) лучевой терапии рекомендуется использовать методы планирования, при которых предстательная железа и семенные пузырьки идентифицируются на основе анатомической структуры окружающих органов (костные структуры, контрастирующий мочевой пузырь и прямая кишка).

Облучение рекомендуется проводить с четырех полей. Суммарная очаговая доза на предстательную железу должна составлять 65-70 Гр, на тазовые лимфатические узлы - 45-50 Гр, суточная доза облучения - 1,8-2,0 Гр.

При низком риске метастатического поражения лимфатических узлов облучение краевых зон не рекомендуется.

Для получения доз облучения >72 Гр рекомендуется использовать конформную лучевую терапию или IMRT (интенсивная модулированная лучевая терапия, DLT с модуляцией интенсивности дозы). Если необходимо ввести дозы ≥78 Гр, рекомендуется использовать технику IGRT (лучевая терапия под визуальным контролем, DLT с модуляцией интенсивности под контролем динамической визуализации).

У пациентов с РПЖ низкого риска рекомендуется использовать УВЛ в дозах от 75,6 до 79,2 Гр в стандартном режиме фракционирования (с сопутствующим облучением семенных пузырьков или без него). У пациентов со средним или высоким риском доза 81 Гр должна считаться эффективной, поскольку более низкие дозы радиации связаны с худшими показателями выживаемости.

Факторы, влияющие на эффективность ЛТ локализованного РПЖ:

Повышение суммарной очаговой дозы, подводимой к предстательной железе, приводит к улучшению результатов лучевого лечения РПЖ. В 4 рандомизированных исследованиях, включавших 1465 больных локализованным РПЖ, увеличение дозы облучения >66 Гр приводило к снижению смертности от РПЖ на 29% по сравнению с пациентами, получившими дозу <66 Гр.

В другом исследовании 5-летняя безрецидивная выживаемость больных, получивших дозу ≥72 Гр, составила 87% по сравнению с 55% в группе больных, получивших дозу <72 Гр.

Повышение суммарной очаговой дозы при проведении конвенциальной ЛТ неизбежно ведет к увеличению побочных реакций и осложнений, связанных с увеличением лучевой нагрузки на окружающие органы и ткани. Для повышения эффективности лучевого лечения с одновременным снижением радиационных осложнений разработана методика 3D-конформной ЛТ, при которой клинический объем облучения соответствует индивидуальной кривизне границ и форме предстательной железы. Методика 3D-конформного облучения предусматривает проведение ряда мероприятий:

Применение конформной ЛТ позволяет существенно уменьшить лучевую нагрузку на мочевой пузырь и прямую кишку. Так, объем прямой кишки, на который попадает доза 66 Гр и выше, составляет 33,7% при конформном облучении и 62,7% при конвенциальном, объем мочевого пузыря - соответственно 22,0 и 50,5%.

Осложнения ДЛТ:

Результаты ДЛТ при лечении локализованного РПЖ представлены в табл. 15.3.

Более современными методиками ЛТ являются лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT) и лучевая терапия, ориентированная на положение простаты в режиме реального времени (IGRT).

Рецидивом РПЖ после проведенной ЛТ, по определению Aмериканского общества радиологической онкологии (American Society for Radiation Oncology - ASTRO), принято считать три последовательных повышения уровня ПСA после минимального уровня маркера, достигнутого по окончании лучевой терапии.

Рекомендуется проведение брахитерапии.

Брахитерапия заключается во введении (имплантации) радиоактивных источников в ткань предстательной железы. Для терапии РПЖ применяют постоянную (низкодозную) и временную (высокодозную) брахитерапию.

Для временного введения применяют изотоп 192 Ir, после подведения необходимой дозы к предстательной железе радиоактивные иглы удаляют. Высокодозную брахитерапию используют при местнораспространенном РПЖ (T3N0M0) в сочетании с дистанционным облучением.

При локализованном РПЖ чаще применяют постоянную брахитерапию, при которой в предстательную железу вводят радиоактивные зерна (гранулы) 125I (период полураспада - 60 дней) или 103Pd (период полураспада - 17 дней). Благодаря более гомогенному распределению ионизирующего излучения брахитерапия позволяет подвести более высокую суммарную очаговую дозу к предстательной железе с меньшим лучевым воздействием на окружающие ткани, чем при проведении ДЛТ. Радиоактивные источники внедряют через промежность под контролем трансректального УЗИ. Доза облучения при имплантации 125I составляет 140-160 Гр, при имплантации 103Pd - 115-120 Гр.

Показания к брахитерапии:

Противопоказания к брахитерапии:

Преимущества брахитерапии:

Недостатки брахитерапии:

Рекомендуется проведение брахитерапии пациентам с местнораспространенным РПЖ в комбинации с дистанционным облучением.

Рекомендуется 3D-конформная ЛТ с или без ЛТ с модуляцией интенсивности даже у молодых пациентов с локализованным РПЖ стадии T1c-T2cN0M0, которые отказались от хирургического лечения.

Рекомендовано для пациентов с высоким риском проведение долгосрочной андрогендепривационной терапии до или во время ДЛТ, так как это улучшает показатели общей выживаемости.

Рекомендуется пациентам с местнораспространенным РПЖ (T3-4, N0M0), которым достаточно проведения ДЛТ, проводить лечение по схеме ДЛТ + долгосрочная андрогендепривационная терапия, а использование одной только андрогендепривационной терапии считается нецелесообразным.

Рекомендуется трансперинеальная интерстициальная брахитерапия с установкой постоянных источников при стадии cT1-T2a, суммой Глисона <7 (или 3 + 4), ПСА <10 нг/мл, объемом предстательной железы <50 мл, без предыдущей ТУР ПЖ и с низким показателем по шкале International Prostate Symptom Score.

Рекомендуется проведение ранней послеоперационной ДЛТ после РПЭ, что может улучшить биохимические показатели и показатель имплантатов может быть альтернативным методом лечения для пациентов с РПЖ выживаемости без клинического рецидива у пациентов с патоморфологической стадией T4N0M0 R+. При этом наибольший эффект достигается у пациентов с положительным хирургическим краем.

Рекомендована у пациентов с патоморфологической стадией опухоли T2-3N0M0 «спасительная» ДЛТ в случае сохраняющегося повышенного уровня ПСА или биохимического рецидива, но до повышения уровня ПСА до 0,5 нг/мл.

Рекомендована комбинация сопутствующей и адъювантной гормональной терапии (ГТ) общей продолжительностью 3 года с ДЛТ для улучшения показателей общей выживаемости у пациентов с местнораспространенным РПЖ стадии T3-4N0M0 и общим состоянием по шкале Всемирной организации здравоохранения 0-2.

Рекомендован короткий курс ГТ до и во время проведения ДЛТ, что благоприятно влияет на показатель общей выживаемости у пациентов с местнораспространенным РПЖ стадии T2c- T3N0-X и суммой Глисона 2-6.

Рекомендовано проведение ДЛТ на область таза и длительный курс ранней адъювантной ГТ у пациентов с РПЖ группы очень высокого риска стадии c - pN1M0 без тяжелых сопутствующих заболеваний, что улучшает биохимические показатели, показатели общей выживаемости, частоты рецидивов, метастазирования.

Адъювантная ГТ после ДЛТ или брахитерапии:

Рекомендуется следовать следующим положениям при развитии рецидива заболевания после проведения ЛТ (табл. 15.5).

К минимально инвазивным методам лечения РПЖ относятся криоабляция простаты и абляция предстательной железы с помощью высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU). Криоабляция простаты является хорошо изученным альтернативным методом терапии РПЖ, в то время как HIFU продолжает оставаться изучаемым методом.

Фокальная терапия РПЖ с помощью различных методик (криоабляции, ультразвуковой или лазерной абляции и пр.) активно изучается во многих клиниках.

Рекомендовано выполнение криоабляции простаты в качестве альтернативного метода лечения рака простаты пациентам, которым не может быть проведено оперативное лечение и ЛТ.

Рекомендуется обсуждение с пациентом отсутствия результатов сравнительных исследований с длительным (более 10 лет) периодом наблюдения при принятии решения о выполнении абляции предстательной железы с помощью высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU).

Не рекомендуется применение фокальной терапии в качестве альтернативного метода лечения рака простаты.

Гормонотерапия как самостоятельный вариант лечения РПЖ рекомендуется с паллиативной целью, но гормональные препараты могут быть показаны в сочетании с радикальным оперативным или лучевым лечением как комбинированная противоопухолевая терапия.

В основе механизма действия эндокринного лечения лежит снижение концентрации тестостерона в клетках предстательной железы, которое может быть реализовано двумя механизмами:

Методы гормональной терапии:

Двусторонняя орхидэктомия.

Рекомендуется выполнение двусторонней орхидэктомии в качестве основного способа (золотой стандарт) гормональной терапии РПЖ, с которым сравнивают остальные методы эндокринного лечения.

Преимущества хирургической кастрации:

Основные побочные эффекты и осложнения хирургической кастрации:

Побочные эффекты двусторонней орхидэктомии существенно ухудшают качество жизни больных РПЖ. Кроме того, хирургическая кастрация не позволяет проводить у больного интермиттирующую андрогенную блокаду.

Показания к хирургической кастрации:

Агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона.

Рекомендуется назначение синтетических агонистов/антагонистов нативного гипоталамического ЛГРГ (медикаментозная кастрация) при наличии показаний и отсутствии противопоказаний, поскольку данный метод является равноэффективным хирургической кастрации.

В основе механизма действия агонистов ЛГРГ лежит десенсибилизация рецепторов к рилизинг-гормону, ведущая к снижению продукции лютеинизирующего гормона гипофиза и в дальнейшем к снижению выработки тестостерона клетками Лейдига в яичках. После введения агонистов ЛГРГ отмечают кратковременное повышение

концентрации тестостерона на 3-5-й день (синдром «вспышки») с последующим снижением ее до посткастрационного уровня на 21-28-й день. Для профилактики синдрома «вспышки» у больных метастатическим РПЖ перед введением агониста ЛГРГ и в течение 1-й недели терапии следует назначать антиандрогены.

Побочные эффекты и осложнения терапии агонистами ЛГРГ такие же, как при хирургической кастрации.

Показания к применению агонистов ЛГРГ:

В настоящее время для лечения РПЖ рекомендованы следующие агонисты ЛГРГ:

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 1).

Лечение агонистами ЛГРГ проводят длительно, до развития рефрактерности к гормональному воздействию. Некоторые авторы рекомендуют применение агонистов ЛГРГ в режиме прерывистой (интермиттирующей) терапии, однако эффективность интермиттирующей блокады остается дискутабельной.

Антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона.

В отличие от агонистов ЛГРГ, антагонисты конкурентно связываются с ЛГРГ рецепторами в гипофизе; при этом не возникает эффекта «вспышки». Многие антагонисты ЛГРГ прошлого поколения вызывали развитие тяжелых гистамин-опосредованных побочных эффектов. До недавнего времени не существовало депо-форм этих лекарственных препаратов.

Дегареликс - наиболее изученный антагонист ЛГРГ для подкожного введения 1 раз в месяц. Основываясь на результатах крупного рандомизированного исследования (n = 610), стандартная доза дегареликса должна составлять 240 мг в первый месяц с последующим применением инъекций по 80 мг ежемесячно. Основным специфическим побочным эффектом дегареликса была боль в зоне инъекции (средней или легкой степени), выявленная у 40% пациентов преимущественно после первого введения.

Рекомендуется применение антагонистов ЛГРГ при наличии показаний и отсутствии противопоказаний.

Антиандрогены.

К антиандрогенам относятся стероидные и нестероидные лекарственные препараты. Рекомендуется назначение антиандрогенов стероидных или нестероидных препаратов при наличии показаний и отсутствии противопоказаний.

В основе механизма действия стероидных антиандрогенов лежит не только блокирование андрогенных рецепторов в клетках предстательной железы, но и центральное прогестиноподобное действие, что приводит к снижению сывороточной концентрации тестостерона, дигидротестостерона и ЛГРГ. К стероидным антиандрогенам относятся ципротерон, мегестрол и хлормадинон. Ципротерон назначают в комбинации с хирургической кастрацией или агонистами ЛГРГ в дозе 100-150 мг перорально ежедневно, в виде монотерапии - 250-300 мг перорально ежедневно. Побочные эффекты стероидных антиандрогенов:

Ципротерон чаще назначают в комбинации с хирургической или медикаментозной кастрацией (в том числе для профилактики синдрома «вспышки»). В режиме монотерапии ципротерон имеет равную эффективность с диэтилстилбэстролом и флутамидом.

Механизм действия нестероидных (чистых) антиандрогенов связан с конкурентным взаимодействием с андрогенными рецепторами и их ингибированием. При применении нестероидных антиандрогенов в режиме монотерапии концентрация сывороточного тестостерона возрастает. К нестероидным антиандрогенным препаратам относят бикалутамид, флутамид, нилутамид.

Показания к назначению антиандрогенов:

Флутамид назначают по 250 мг 3 раза в сутки перорально. Препарат применяют в режиме максимальной андрогенной блокады, реже - в режиме монотерапии.

Побочные эффекты флутамида:

Нилутамид назначают по 150 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, в дальнейшем в дозе 150 мг/сут. Препарат применяют в комбинации с хирургической или медикаментозной кастрацией.

Побочные эффекты нилутамида:

Бикалутамид в режиме максимальной андрогенной блокады назначают в дозе 50 мг перорально ежедневно. В режиме монотерапии препарат назначают в дозе 150 мг/сут. При сравнении монотерапии бикалутамида в дозе 150 мг с хирургической или медикаментозной кастрацией отмечаются одинаковая эффективность данных схем лечения у больных с местнораспространенным РПЖ (М0) и преимущество кастрации в отношении выживаемости у больных с метастатическим РПЖ (М1), при этом качество жизни и сексуальная функция при терапии бикалутамидом в дозе 150 мг достоверно лучше (уровень убедительности рекомендаций - В, уровень достоверности доказательств - 2).

Побочные эффекты бикалутамида:

Гормональные препараты других классов.

Рекомендуется применение кетоконазола - противогрибкового препарата, угнетающего синтез андрогенов надпочечников. Применяют в качестве второй линии гормональной терапии метастатического РПЖ на фоне прогрессирования процесса после проведения максимальной андрогенной блокады. Кетоконазол назначают перорально в дозе 400 мг 3 раза в сутки.

Аминоглутетимид также ингибирует продукцию андрогенов надпочечниками за счет блокирования цитохрома Р450. Препарат назначают при рефрактерности к основным гормональным препаратам.

Кастрация рекомендована пациентам, имеющим показания к операции.

Кастрация - стандартный и рекомендованный метод лечения с высоким уровнем достоверности доказательств - 1, несмотря на то, что рандомизированные контролируемые исследования не проводились.

Показания для кастрации:

Преимущества: снижение симптомов и риска возможных серьезных осложнений распространенного рака (компрессия спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочеточников, висцеральные метастазы).

Преимущества: ранняя кастрация замедляет прогрессирование симптомов и предотвращает серьезные осложнения, связанные с прогрессией РПЖ (уровень убедительности рекомендаций - А, уровень достоверности доказательств - 1b).

Для хорошо информированных пациентов приемлемым вариантом может быть протокол активного клинического наблюдения, если основной целью является выживаемость (уровень убедительности рекомендаций - А, уровень достоверности доказательств - 1b).

Антиандрогены.

Рекомендован короткий курс антиандрогенной терапии.

Снижение риска возникновения эффекта «вспышки» у пациентов с метастатическим РПЖ, которые получают аналоги ЛГРГ. Необходимо начать лечение одновременно, т.е. в день первого приема аналога ЛГРГ, или осуществлять прием в течение 7 дней до первой инъекции ЛГРГ. Продолжительность лечения - 3 нед.

Длительный курс антиандрогенной терапии рекомендован у тщательно отобранных и мотивированных пациентов с низким уровнем ПСА.

Интермиттирующее лечение.

Рекомендовано проведение интемиттирующего лечения.

Противопоказания для различных видов гормональной терапии представлены в табл. 15.6.

Гормоночувствительный рак предстательной железы.

Все больные с впервые установленным метастатическим РПЖ могут быть условно разделены на 2 подгруппы в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса:

Незначительная распространенность процесса.

Для данной группы больных в качестве первой линии лечения рекомендуется андрогенная депривация (хирургическая или медикаментозная кастрация).

Хирургическая кастрация предусматривает выполнение двусторонней орхидэктомии или двусторонней энуклеации паренхимы яичек.

Медикаментозная кастрация осуществляется с помощью аналогов или антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ). Для лечения РПЖ используются следующие аналоги ГРГ: гозерелин (3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней или 10,8 мг подкожно 1 раз в 84 дня), трипторелин (3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней или 11,25 мг внутримышечно 1 раз в 84 дня), лейпрорелин (7,5 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней или 22,5 мг 1 раз в 84 дня) или бусерелин (3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней). Для предотвращения синдрома «вспышки» одновременно с агонистами ГРГ проводится индукционная терапия антиандрогенами в течение первых 2-4 нед. К группе антагонистов ГРГ относится препарат дегареликс, который вводится подкожно в начальной (индукционной) дозе 240 мг с последующей поддерживающей терапией в дозе 80 мг 1 раз в мес. Назначение антагонистов ГРГ позволяет избежать феномена «вспышки», который характерен для аналогов ГРГ. Интермиттирующая андрогенная блокада, по данным ряда исследований, не обладает преимуществами по сравнению с непрерывным режимом в отношении времени до прогрессирования или общей выживаемости. Тем не менее интермиттирующая андрогенная блокада позволяет снизить частоту побочных эффектов и уменьшить стоимость лечения. При проведении интермиттирующей андрогенной блокады следует использовать только препараты, снижающие тестостерон ниже кастрационного уровня. Продолжительность начального (индукционного) курса должна составлять 6-9 мес. Пациент должен быть подробно информирован и строго соблюдать режим лечения. Критерием перевода больного на интермиттирующую андрогенную блокаду после индукционного курса кастрационной терапии является достижение уровня ПСА <4 нг/мл при метастатическом РПЖ и 0,5 нг/мл при рецидиве РПЖ. При интермиттирующей андрогенной блокаде необходимо строгое динамическое наблюдение пациента с клиническим осмотром 1 раз в 3-6 мес. Контроль уровня ПСА следует проводить с такой же периодичностью и в одной и той же лаборатории, чтобы иметь возможность оценить динамику изменения ПСА (результаты измерения уровня ПСА в разных лабораториях могут различаться). Лечение необходимо возобновить либо в случае клинического прогрессирования заболевания, либо при превышении эмпирически установленного порогового уровня ПСА (4 нг/мл - при отсутствии метастазов и 10-15 нг/мл - при метастатическом РПЖ) (табл. 15.7). В этом случае проводится такой же курс не менее 3-6 мес. Последующие циклы терапии следует проводить по той же схеме до появления первых признаков резистентности к кастрации.

* Лечение проводится на фоне продолжающейся андрогенной депривации.

При прогрессировании процесса на фоне хирургической или медикаментозной кастрации такие гормональные манипуляции, как добавление или увеличение дозы антиандрогенов, отмена антиандрогенов («эффект отмены»), назначение глюкокортико-стероидов, кетоконазола, использование эстрогенов (гексэстрол), позволяют у отдельных больных на короткое время достигнуть снижения ПСА, но существенно не улучшают выживаемость. Применение эстрогенов ассоциируется с высоким риском осложнений. Данные варианты терапии в настоящее время не рекомендованы к клиническому использованию.

Значительная степень распространенности процесса.

В качестве первой линии терапии рекомендуются следующие варианты лечения:

Данные подходы обеспечивают существенное увеличение времени до прогрессирования и общей выживаемости больных.

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

В процессе лечения опухоль неизбежно приобретает черты рефрактерного к кастрации РПЖ, о чем свидетельствуют рост ПСА и клинические признаки прогрессирования (увеличение существующих или появление новых метастатических очагов), несмотря на кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (менее 50 нг/мл).

Больным кастрационно-резистентным РПЖ рекомендуется химиотерапия или ГТ на фоне продолжающейся андрогенной депривации.

Первичный кастрационно-резистентный рак предстательной железы на фоне кастрационной терапии.

У больных, не получавших ранее комбинированную ГТ (андрогенная депривация + абиратерон) или химиогормонотерапию (андрогенная депривация + доцетаксел) по поводу гормоночувствительного РПЖ, возможны следующие варианты лечения:

ГТ используется только у больных с минимальными симптомами метастатического процесса, потенциальной гормоночувствительностью (продолжительность предшествующей андрогенной депривации >12 мес) и отсутствием висцеральных метастазов. Абиратерона ацетат является ингибитором CYP17, блокирующим биосинтез андрогенов, и назначается в дозе 1000 мг/сут внутрь в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут внутрь ежедневно. Энзалутамид является ингибитором андрогеновых рецепторов: связываясь с ними, он блокирует их транслокацию и дальнейшее связывание с дезоксирибонуклеиновыми кислотами в ядре опухолевых клеток; назначается в дозе 160 мг/сут и не требует назначения преднизолона. Доцетаксел может использоваться у пациентов с первичным кастрационно-резистентным РПЖ вне зависимости от потенциальной гормональной чувствительности при отсутствии противопоказаний к химиотерапии; назначается в дозе 75 мг/м² в/в в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут на фоне продолжающейся андрогенной депривации; интервал между введениями - 3 нед, длительность лечения - до 10 курсов (при отсутствии прогрессирования) или до непереносимой токсичности.

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы при прогрессировании после доцетаксела.

Назначения кабазитаксела, энзалутамида, абиратерона или 223Ra являются возможными опциями, которые продемонстрировали эффективность в рандомизированных исследованиях. Кабазитаксел (производное таксанов) назначается в дозе 20 мг/м² 1 раз в 3 нед в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут. Использование кабазитаксела в дозе 20 мг/м² не приводит к снижению эффективности терапии, но значительно улучшает переносимость лечения.

Предклинические и клинические данные демонстрируют, что между доцетакселом и кабазитакселом отсутствует полная перекрестная резистентность.

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы при прогрессировании после химиогормонотерапии (андрогенная депривация в комбинации с доцетакселом).

Больным, получавшим ранее химиогормонотерапию (андрогенная депривация в комбинации с доцетакселом) по поводу гормоночувствительного РПЖ, при развитии кастрационно-резистентного РПЖ возможно назначение абиратерона, энзалутамида, кабазитаксела или 223Ra. Оптимальная последовательность назначения этих вариантов лечения не определена.

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы с изолированным поражением костей Больным кастрационно-резистентным РПЖ с изолированными метастазами в костях (без висцеральных метастазов) возможно проведение терапии радио-модифицирующим препаратом 223Ra (6 инъекций по 55 кБк/кг каждые 4 нед). Показанием для начала терапии является наличие ≥3 метастатических очагов с подтвержденной метаболической активностью при стандартной остеосцинтиграфии с препаратами Тс-99m или при ПЭТ с NaF18. 223Ra является α-излучающим радионуклидом, в основе механизма действия которого лежит способность конкурентно замещать кальций и образовывать комплексное соединение с гидроксиапатитами костной ткани, что обеспечивает избирательное воздействие на зоны патологически усиленного минерального метаболизма (метастатические очаги в костях). Данная терапия существенно (на 6 мес) увеличивает время до развития осложнений со стороны костной системы, увеличивает общую выживаемость, уменьшает интенсивность болевого синдрома, обладает минимальной миелотоксичностью. Работа с данным препаратом должна осуществляться в соответствии с нормами радиационной безопасности в специализированном лечебном учреждении. Применение других радиофармпрепаратов, основанных на β-эмиттерах (самария оксабифор 153Sm, стронция хлорид 89Sr), может быть рекомендовано в качестве средства длительного и стойкого подавления болевого синдрома. Влияние данных препаратов на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость больных в рандомизированных исследованиях не изучалось.

Метастатическое поражение костей скелета.

Наряду с противоопухолевой терапией рекомендуется назначение ОМА-бисфосфонатов и деносумаба, способствующих репарации костной ткани и уменьшению интенсивности болевого синдрома. Добавление золедроновой кислоты к химиотерапии с целью профилактики костных осложнений способствует уменьшению частоты скелетных событий (переломы, потребность в паллиативной ЛТ, компрессия спинного мозга), но не увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, ингибирующее RANK-лиганд - регулятор активности остеокластов. Деносумаб применяется в дозе 120 мг подкожно 1 раз в 4 нед. Паллиативная ЛТ в режиме одной фракции (8 Гр за одну фракцию) - высокоэффективный метод купирования боли и уменьшения риска патологического перелома в облучаемом объеме.