НАЦИОНАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ПО РАДИОНУКЛИДНОЙ ДИАГНОСТИКЕ

Период полураспада углерода-11 (20,4 мин) позволяет выполнять достаточно сложные синтезы при условии применения экспресс технологий и при высоком уровне автоматизации. Химия углерода очень богата, и число соединений, меченных углеродом-11, насчитывает сотни, однако в клинической практике используются лишь некоторые из них. Для получения радионуклида используют реакцию ¹⁴N(p,α)¹¹C, протекающую в газовой мишени циклотрона, заполненной газообразным азотом с примесью кислорода или смесью азота с 5% водорода (табл. 1.2.4). В первом случае углерод-11 стабилизируется в химической форме [¹¹С]СО₂ и используется в этой форме в реакциях карбоксилирования, где субстратом обычно служит реактив Гриньяра. Классическим примером такой реакции является синтез 1-[¹¹С]ацетата [38] (рис. 1.2.2).

Промежуточный меченый комплекс разлагают водой или водным раствором соляной кислоты, а препарат выделяют очисткой на одноразовых картриджах. 1-[¹¹С]ацетат является основным ПЭТ радиотрейсером для оценки окислительного метаболизма в миокарде. С недавнего времени он применяется в диагностике различных видов опухолей, в том числе рака предстательной железы [76]. Для обеспечения клинических потребностей в данном РФП разработаны современные автоматизированные модули, где процесс ¹¹С-карбоксилирования проводят не в традиционном реакционном сосуде, а в реакторе очень малого объема, представляющего собой петлю из тефлоновой трубки, на внутреннюю поверхность которой нанесен реактив Гриньяра. Преимуществом этой “captive solvent” технологии является быстрота синтеза (порядка 8~10 мин), использование малых объемов реагентов, возможность полной автоматизации с использованием стерильных одноразовых компонентов (трубок), что вполне удовлетворяет требованиям GMP [68]. Реакция карбоксилирования применяется для введения метки в молекулы жирных кислот, бета-аминокислот и некоторых других соединений, содержащих углерод-11 в карбоксильной группе [21].

Другим широко распространенным методом введения метки углерод-11 в различные молекулы является реакция N-, О- или S-метилирования с помощью меченого метил иодида, [¹¹С]СН₃I. Этот метилирующий агент получают двумя способами. Исторически первый так называемый “мокрый” метод основан на реакции восстановления [¹¹С]СО₂ литий алюминий гидридом (LiAlH₄) с последующей конверсией образующегося промежуточного комплекса в [¹¹С]СН₃I в результате нагревания с 57% иодистоводородной кислотой (HI) (рис. 1.2.3) или другими, предложенными значительно позже, твердыми иодирующими агентами - производными фосфора.

Этот метод, предложенный еще в 70-е гг. XX в., был использован в первых работах по синтезу L-[¹¹С-метил]метионина [16], наиболее распространенного РФП класса аминокислот для диагностики опухолей мозга. Метод обеспечивает высокий радиохимический выход продукта, однако, применение агрессивных реагентов (HI) осложняет его автоматизацию. Тем не менее, “мокрый” метод до сих пор используется во многих ПЭТ центрах. В ИМЧ РАН этот метод долгие годы применялся в роботизированном варианте [3], а также положен в основу нового автоматизированного модуля синтеза L-[¹¹С-метил]метионина, управление которым осуществляется с помощью стандартного пакета программ фирмы SCINTOMICS, Германия [44]. Реакция метилирования проводится в режиме on-line на одноразовых картриджах tC18 SepPak и С18 SepPak фирмы Waters, согласно ранее опубликованной методике алкилирования [55]. “Мокрый” метод получения [¹¹С]СН₃I использован и в современном коммерческом модуле MeI-Plus Methyl Iodide Production System (Bioscan Inc., Washington, USA). Процесс метилирования проводится не только в реакционном сосуде, но и в стандартной петле для ввода реагентов (injection loop) жидкостного хроматографа (модуль AutoLoop Bioscan той же фирмы), на внутреннюю поверхность которой нанесен необходимый субстрат. Метилированный субстрат сразу вводится в полупрепаративную колонку ВЭЖХ. В качестве примера использования такого модуля на рисунке 1.2.4 приведена схема синтеза [¹¹С]РIВ (Pittsburg compound В) - уникального рецепторного радиолиганда, предложенного группой ученых из Питтсбурга, США, для визуализации скоплений амилоидного белка (амилоидных бляшек) у пациентов с болезнью Альцгеймера (схема из работы [74]). Этот же подход используется в синтезе многих других соединений, в частности, при получении L-[¹¹С-метил]метионина.

Альтернативным методом получения метилирующих агентов является так называемый “газо-фазный” метод, предложенный в 1997 г. [46]. [¹¹С]СН₃I получается в результате реакции ¹¹С-метана, полученного либо в реакции [¹¹С]СО₂ с водородом, либо непосредственно в мишени циклотрона (табл. 1.2.4), с кристаллическим йодом, находящимся при температуре реакции (720 °C) в виде паров.

Для увеличения выхода продукта процесс многократно повторяют путем циркуляции и непрерывном извлечении полученного меченого продукта адсорбцией на твердом носителе типа Porapak при температуре -196 °C [46]. В отсутствие циркуляции общая активность РФП не превышает 20-30 мКи, однако при этом достигается более высокая мольная активность - принципиально важная характеристика для применения РФП в рецепторных исследованиях. Более эффективным метилирующим агентом является

[¹¹C]CH₃OTf (метил трифлат), впервые полученный в 1992 г. реакцией [¹¹С]СН₃I с трифлатом серебра [37]. Реакции [¹¹C]CH₃OTf с большинством субстратов протекают при комнатной температуре, а количества самих дорогостоящих субстратов могут быть уменьшены в несколько раз [53]. В настоящее время практически все коммерческие модули для ¹¹C-метилирования снабжены дополнительным нагревательным блоком для on-line трансформации [¹¹С]СН₃I в [¹¹C]CH₃OTf.

Очистка РФП для ПЭТ и получение инъекционной формы препаратов представляет собой отдельную задачу. Как уже отмечалось, в синтезе L-[¹¹С-метил]метионина и синтез, и очистка препарата проводятся на одноразовых картриджах [44, 55], что существенно упрощает автоматизацию процесса и позволяет сократить время синтеза. Другим примером является синтез [N-метил-¹¹С]холина реакцией метилирования диэтиламиноэтанола (ДМАЭ) [30], который одновременно служит и основанием, и растворителем для данной реакции (рис. 1.2.6). В этом случае метилирование проводят также на картридже С18, WATERS, а для очистки используют установленный “в серии” катионообменный картридж CM-Light, WATERS, который отлично сорбирует катион меченого холина [5]. В настоящее время интерес к использованию меченых производных холина стремительно растет. Холин является предшественником в биосинтезе фосфатидилхолина - основного компонента клеточных мембран, уровень которого в пролиферирующих клетках значительно возрастает. Предложенные первоначально в качестве агентов для визуализации опухолей мозга [30], в настоящее время меченые аналоги холина нашли широкое применение в диагностике рака предстательной железы [8].

Следует отметить, что для большинства меченых соединений экспресс-очистка на картриджах, описанная выше в применении к синтезу L-[¹¹С-метил]метионина или [N-метил-¹¹С]холина - невозможна. Полное отделение меченого продукта от исходного субстрата (норметилированного прекерсора) достигается лишь трудоемким методом полупрепаративной ВЭЖХ. Поэтому современные модули для синтеза ¹¹С-радиотрейсеров снабжены системой ввода реакционной смеси, полученной в результате метилирования или иного процесса, в полупрепаративную колонку жидкостного хроматографа. Для автоматизации различных процессов с участием углерода-11 наиболее популярным является модуль GE Tracerlab FX С Pro фирмы GEMS (Дженерал Электрик), Uppsala, Sweden, в который интегрирована система получения ¹¹С-метилиодида газо-фазным методом, а также установлена система ввода реакционной смеси в ВЭЖХ колонку. Газо-фазный метод использован в новейшей и очень компактной системе модульного типа для ¹¹С-метилирования фирмы ScanSys, Vaerloese, Denmark (рис. 1.2.7). Добавление реагентов проводится с помощью встроенного миниатюрного робота, для ввода раекционной смеси в ВЭЖХ колонку и для автоматической промывки применяется скоростной автоматизированный шприц.

В целом, реакция ¹¹C-метилирования наиболее широко используется в синтезе различных классов соединений, меченных углеродом-11. Подробную информацию можно найти в обзоре [12], а также в монографиях [2, 77]. Более редко для введения метки углерод-11 используются другие синтоны (меченные реакционно-способные соединения), такие как [¹¹С]цианид, [¹¹С]фосген, [¹¹С]ацетон и др., приведенные на рисунке 1.2.8. Подробное рассмотрение этих методов выходит за рамки данной главы.

Наиболее долгоживущий из четырех основных ПЭТ-радионуклидов, фтор-18, имеет самую низкую энергию позитронов, и, соответственно, наименьший пробег позитронов в клетке (табл. 1.2.2). Это, в свою очередь, обеспечивает наиболее высокую разрешающую способность ПЭТ изображения, что крайне важно для новых поколений ПЭТ сканнеров и для микро ПЭТ (Small Animals PET - SAPET). Относительно большой период полураспада фтора-18 (ПО мин) дает возможность проведения сложных многостадийных синтезов РФП и получать нескольких клинических доз препаратов за один синтез. В случае фтора-18 возможна централизованная поставка РФП на сравнительно большие расстояния, что позволяет применять уникальный метод ПЭТ и в центрах, не имеющих собственного циклотронно-радиохимического комплекса. Тенденция последних лет состоит в том, что число установленных в клиниках ПЭТ камер намного превышает число циклотронов, и именно поэтому отмечается повышенный интерес к радиотрейсерам, меченным фтором-18.

Для получения этой группы радиотрейсеров используются два принципиально разных подхода, основанных на процессах электрофильного или нуклеофильного радиофторирования.

Нуклеофильное фторирование - наиболее распространенный метод получения различных классов РФП на основе фтора-18, начиная с такого важнейшего радиотрейсера, как [¹⁸F]ФДГ. Это обусловлено прежде возможностью простым и удобным методом получения фтора-18 при облучении воды-¹⁸О протонами на циклотронах средних энергий. Активность радионуклида достигает 12 Ки за двухчасовое облучение, из которых получают 30-40 клинических доз [¹⁸F]ФДГ. Радионуклид, образующийся по ядерной реакции ¹⁸O(p,n)¹⁸F, производится без добавления носителя (no carrier added), и полученные РФП имеют высокую удельную активность. В современных циклотронах для получения фтора-18 используют сферическую мишень из ниобия - наименее активируемого металла [82]. Объем мишени составляет 1-3 мл, и для выделения фтора-18 облученную в мишени воду-¹⁸О пропускают под давлением гелия через небольшую колонку, заполненную анионообменной смолой [64]. В современном варианте для сорбции фтора-18 используются одноразовые картриджи SepPak QMA Light (Waters) или другие. Радионуклид, адсорбированный на картридже, элюируют раствором криптофикса (межфазного катализатора в реакции нуклеофильного фторирования) и карбоната калия (основания) в смеси воды с ацетонитрилом. Растворители удаляют дистилляцией в токе азота, процедуру повторяют с добавлением нескольких порций ацетонитрила, получая в итоге “сухой” реакционноспособный комплекс ⁺¹⁸F^-, который и является фторирующим агентом. В качестве межфазных катализаторов могут использоваться также соли тетрабутиламмония, краун-эфиры или криптанды. Реакцию нуклеофильного фторирования проводят в апротонных растворителях, таких как диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил и другие. Основы метода нуклеофильного радиофторирования заложены в 80-е гг. прошлого века [11, 28] и подробно рассмотрены в обзорной работе [15].

Метод нуклеофильного фторирования применяется для введения фтора-18 как в алифатические, так и в ароматические субстраты. Наиболее привлекательным является прямое нуклеофильное замещение “уходящей” группы в структуре “готовой” молекулы субстрата. “Уходящая” группа вводится в ту позицию, в которую планируется введение метки, тогда как другие функциональные группы с подвижными атомами водорода обычно “защищают” с тем, чтобы предотвратить атаку нуклеофила в нежелательное положение. Классическим примером такого подхода является синтез [¹⁸F]ФДГ.

Впервые [¹⁸F]ФДГ была синтезирована более 25 лет назад в Брукхевенской Национальной Лаборатории США методом электрофильного фторирования [32]. Однако, несмотря на перспективность, радиотрейсер не нашел широкого применения ввиду очень сложного синтеза. В 1986 г. Хамахером К. с соавт. [28] был разработан нуклеофильный метод получения [¹⁸F]ФДГ, который, благодаря высокому радиохимическому выходу и простоте исполнения, нашел широкое применение в рутинных ПЭТ исследованиях. Предложенная реакция нуклеофильного замещения трифлатной группы в молекуле алифатического субстрата, 1,3,4,6-тетра-О-ацетил-2-О-трифторметансульфонил-β-D-маннопиранозы (трифлата маннозы), ¹⁸F-фторидом в составе активированного комплекса проходит стереоспецифично с обращением конфигурации (рис. 1.2.9) и очень высоким радиохимическим выходом (на этой стадии выход более 85%).

Удаление “защитных” ацетильных групп достигается с помощью кислотного [11] или щелочного [32] гидролиза полученного промежуточного продукта, 2-[¹⁸F]фтор-1,3,4,6-тетра-О-ацетил-D-глюкозы. В отличие от кислотного гидролиза, требующего жестких условий, щелочной гидролиз протекает легко и быстро при комнатной температуре и может проводиться в режиме on-line на одноразовом картридже С18 SepPak, Waters. Окончательная очистка продукта проводится при пропускании гидролизата через последовательность одноразовых картриджей, что дает возможность существенно упростить автоматизацию процесса в целом. Уровень автоматизации в синтезе [¹⁸F]ФДГ настолько высок, что весь процесс можно проводить в одноразовой кассете с заранее упакованными в асептических условиях реагентами и картиджами. Задачей оператора является установка касеты в аппарат и подсоединение к линии доставки фтора-18 из мишени. Для управления синтезом не нужен высококвалифицированный радиохимик, а достаточно обычного технолога. Производство [¹⁸F]ФДГ на модулях кассетного типа является более дорогостоящим, чем с использованием стационарных модулей “предыдущего поколения”, однако это окупается практически гарантированным радиохимическим выходом и качеством РФП, поскольку весь процесс полностью валидирован в соответствии с GMP. Тем не менее, контроль качества РФП до введения пациенту является обязательным, а выпуск партии препарата обязательно валидируется радиофармацевтом.

Один из первых модулей кассетного типа, получившим широкое признание среди специалистов-радиохимиков, был разработан небольшой французской фирмой Coincidence, позже приобретенной более крупным производителем Дженерал Электрик. Далее модуль поставлялся в виде бренда этой фирмы “TRACERLAB MX FDG synthesis module, GE Healthcare Technologies”. В настоящее время этот модуль снят с производтства, хотя кассеты для него еще производятся. Для его замены разработан более современный, но и более дорогой модуль GE FastLab. Данная система позволяет получать ¹⁸F-ФДГ с типовым выходом 70% без поправки на распад (81% с поправкой на распад), независимо от начальной активности, при этом время синтеза составляет 23 минуты. В настоящее время в распоряжении потребителей имеется огромный выбор модулей для производства [¹⁸F]ФДГ, наиболее распространенные из которых приведены в таблице 1.2.5 и показаны на рисунке 1.2.10. Многие радиохимические лаборатории имеют собственные разработки в области автоматизации. В ИМЧ РАН (Санкт-Петербург) в течение многих лет синтез [¹⁸F]ФДГ проводился с помощью лабораторного робота [1,4], позднее был сконструирован дистанционно-управляемый модуль. Более подробно с особенностями различных модулей можно ознакомиться в обзоре [39] и на сайтах фирм-производителей.

Несмотря на огромную клиническую значимость ПЭТ исследования с [¹⁸F]ФДГ для современной диагностики, радиотрейсер имеет ряд ограничений, поскольку [¹⁸F]ФДГ не является специфическим туморотроным агентом, а утилизируется различными типами клеток. Это особенно важно в диагностике опухолей мозга, где глюкоза является основным физиологическим субстратом, и опухоли с низкой скоростью гликолиза не визуализируются. Высокое накопление [¹⁸F]ФДГ в макрофагах и абсцессах, образующихся в результате радиотерапии или после хирургического лечения, является основной причиной ложно-положительных заключений [17, 69]. В связи с этим в последние годы активно ведутся работы по созданию и внедрению в клиническую практику других РФП на основе фтора-18, более специфичных, чем аналог глюкозы. На эту тему за последние годы опубликовано множество работ, включая обзорные [18, 27,47, 72]. Наиболее перспективные радиотрейсеры получают путем прямого нуклеофильного фторирования алифатических субстратов. Это обусловлено простотой данного синтетического подхода, включающего минимальное число стадий (фторирование и гидролиз/снятие защиты). Для автоматизации процессов используются те же модули стационарного типа (табл. 1.2.5, левый столбец), что и для производства [¹⁸F]ФДГ [39]. Для большинства РФП, используемых в клинической практике, исходные субстраты для радиофторирования (прекерсоры) и стандарты для идентификации производятся специализированными компаниями, такими, как, например, АВХ (Германия) с полным сертифицированием в соответствии с нормами GMP. В отличие от [¹⁸F]ФДГ, очистка большинства РФП проводится методом полупрепаративной обращеннофазовой ВЭЖХ. Примеры получения наиболее широко используемых радиотрейсеров для онкодиагностики приведены ниже.

Гипоксические агенты. Наиболее распространенным РФП, относящимся к классу гипоксических ПЭТ-агентов, является [¹⁸F]фторомизонидазол ([¹⁸F]ФМИЗО). Указанный РФП и другие производные нитроимидазолов избирательно накапливаются в тканях с недостаточным снабжением кислородом, их накопление обратно пропорционально парциальному давлению кислорода в ткани [60]. Метод ПЭТ позволяет визуализировать области гипоксии в мозге или миокарде, а также гипоксические участки опухолей. Как известно, гипоксические опухоли не чувствительны к радиотерапии, и их выявление принципиально важно при выборе тактики лечения. К сожалению, ПЭТ с [¹⁸F]ФМИЗО и другими производными нитроимидазолов имеет ряд ограничений, поскольку полученные ПЭТ изображения отличаются низкой контрастностью ввиду невысоких отношений накопления радиотрейсера в участках с пониженным снабжением кислородом (отношение гипоксическая/нормальная ткань). Тем не менее, современные методы обработки ПЭТ изображений позволяют получить необходимую информацию, как это было показано на примере другого РФП этого класса, [¹⁸F]ФАЗА [58]. Синтез радиотрейсера включает стадию введения фтора-18 путем нуклеофильного замещения тозильной (OTs) “уходящей” группы с последующим щелочным гидролизом при комнатной температуре [62] (рис. 1.2.11). Синтез автоматизирован с помощью стандартного модуля Nuclear Interface (ныне TRACERlab F-X_F-N GE Healthcare Technologies, табл. 1.2.5).

Меченные фторированные нуклеозиды. Наиболее распространенным радиотрейсером на основе меченых нуклеозидов является 3’- дезокси-3’-[¹⁸F]фтортимидин ([¹⁸F]ФЛТ). Поскольку тимидин участвует непосредственно в синтезе ДНК, в первых ПЭТ исследованиях с [¹⁸F]ФЛТ рассматривалась возможность количественной оценки скорости синтеза ДНК методом ПЭТ [65]. Однако, в отличие от [¹¹С]тимидина, лишь небольшой процент меченого [¹⁸F]ФЛТ инкорпорируется в ДНК. Тем не менее [¹⁸F]ФЛТ интенсивно используется в онкодиагностике [13] наряду с [¹⁸F]ФДГ. [¹⁸F]ФЛТ участвует лишь в первой стадии метаболизма тимидина - фософорилировании ТК1 киназой - и, подобно [¹⁸F]ФДГ, удерживается в пролиферирующих клетках в результате “блокированного метаболизма”. Уменьшение его накопления в тканях после радио- или химиотерапии свидетельствует о снижении скорости пролиферации клеток; на этом основано его использование как агента для оценки эффективности терапии. Кроме того, в отличие от [¹⁸F]ФДГ, меченый тимидин накапливается в метастазах, но не в доброкачественных клетках, что позволяет достаточно точно визуализировать участки продолженного роста. В ПЭТ исследованиях животных было показано, что [¹⁸F]ФЛТ является перспективным агентом для дифференциации опухоли и очага воспаления, поскольку, в отличие от [¹⁸F]ФДГ он практически не накапливается макрофагами [73]. Простой метод синтеза, основанный на реакции прямого нуклеофильного радиофторирования с последующим снятием защиты с гидроксильных групп (рис. 1.2.12), легко осуществляется в стандартном модуле для производства [¹⁸F]ФДГ, однако выход [¹⁸F]ФЛТ существенно ниже, и процесс синтеза нуждается в оптимизации.

Меченные фтором-18 ациклические нуклеозиды, производные ацикловира, ганцикловира, пенцикловира - широко известных антивирусных агентов - являются перспективными РФП для оценки эффективности генной терапии рака методом ПЭТ. Так, 9-[(3-[¹⁸F]фторо-1-гидрокси-2-пропокси)метил]гуанин ([¹⁸F]ФГПГ и 9-[(4-[¹⁸F]фторо-3-гидроксиметилбутил)]гуанин ([¹⁸F]ФГБГ, специфично связывающиеся с клетками, измененными с помощью генной технологии, проходят стадию экспериментальных испытаний на животных. Синтез этих радиотрейсеров также проводится методом прямого нуклеофильного радиофторирования [66].

Фторированные аналоги аминокислот. Несмотря на то, что меченные фтором-18 ароматические аминокислоты (ФАА), содержащие метку в бензольном кольце, известны как перспективные агенты для ПЭТ более 20 лет [47], для их получения нуклеофильным методом необходим сложный энантиоселективный синтез, который характеризуется крайне низким радиохимическим выход целевого L-изомера [42, 49]. Кроме того, процесс синтеза является слишком сложным для автоматизации. Интенсивное использование ФАА в клинической диагностике опухолей началось сравнительно недавно, когда группой немецких ученых был предложен новый радиотрейсер, О-(2’-[¹⁸F]фторэтил)-L-тирозин ([¹⁸F]ФЭТ), содержащий радиоактивную метку в алкильной группе [78]. В этой первой работе синтез [¹⁸F]ФЭТ проводили методом алкилирования натриевой соли тирозина [¹⁸F]фторэтилтозилатом, однако вскоре для получения радиотрейсера был разработан метод прямого нуклеофильного радиофторирования. В качестве прекерсора использовался трет-бутиловый эфир О-(2-тозилоксиэтил)-N-тритил-Б-тирозина, а катализатором фазового переноса служил карбонат тетрабутиламмония [29]. Этот метод отличается высоким радиохимическим выходом, и именно с его созданием началось широкое внедрение [¹⁸F]ФЭТ в клиническую онкодиагностику. Поставляемый фирмой АБХ (Германия) исходный прекерсор [29] является очень дорогим, поэтому в ряде ПЭТ центров синтезированы другие субстраты для получения [¹⁸F]ФЭТ методом прямого нуклеофильного фторирования. Так, в совместной работе ИМЧ РАН и ИНЭОС РАН (Москва) предложен оригинальный предшественник на основе хирального комплекса никеля¹¹ основания Шиффа (Б)-тирозина (рис. 1.2.13), который может быть легко синтезирован из доступных и не дорогостоящих реагентов [41].

Наиболее активно [¹⁸F]ФЭТ применяется в ПЭТ диагностике опухолей мозга [571] и является более тумороспецифичным агентом, чем [¹⁸F]ФЭТ, а по свойствам очень близок к L-[¹¹C-метил]метионину. На примере [¹⁸F]ФЭТ на различных экспериментальных моделях была впервые продемонстрирована и потенциальная возможность использования ФАА для дифференциации опухоли и очага воспаления [7, 61], что невозможно в случае [¹⁸F]ФДГ.

Синтез меченных фтором-18 производных холина методом [¹⁸F]фторалкилирования. Как уже отмечалось, меченные углеродом-11 аналоги холина являются наиболее перпективными радиотрейсерами для диагностики рака предстательной железы [8]. В последние годы большее внимание уделятся меченным фтором-18 производным холина, что обусловлено более высоким периодом полураспада фтора-18 по сравнению с углеродом-11. Прямое введение метки фтор-18 в молекулу холина невозможно; также как и N-[¹¹С-метил]холин, [¹⁸F]фторметил холин получают реакцией алкилирования диметиламиноэтанола (ДМАЭ), но синтез является гораздо более сложным. Он включает получение метилирующего агента, [¹⁸F]фторобромометана, промежуточную очистку последнего методом газовой хроматографии, реакцию метилирования диметиламиноэтанола и конечную очистку продукта методом полупрепаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии [20]. Этот метод является слишком сложным для рутинного применения и может быть использован лишь в исследовательской лаборатории. Группой японских ученых [35] было предложено проводить очистку [¹⁸F]фторобромометана пропусканием через последовательность четырех картриджей Silica Plus, Waters, и конвертировать этот агент в [¹⁸F]фторометил трифлат (рис. 1.2.14). Реакция метилирования проводилась при комнатной температуре на одноразовом картридже, а очистка методом твердофазной экстракции на картридже CM-Light, Waters.

Это и легло в основу автоматизированного синтеза [¹⁸F]фторметил холина с использованием как стационарных “не кассетных” систем, перечисленных в таблице 1.2.5, так и в специализированных аппаратах именно для [¹⁸F]фторметил холина (Veenstra Instruments, Голландия). Интересное решение предложено фирмой IBA Molecular Imaging: синтез выполняется на двух кассетных модулях Synthera, соединенных между собой; в первой кассете выполняется синтез алкилирующего агента, во второй - алкилирование ДМАЭ и очистка. Известной фирмой Eckert-Zigler, Германия, разработан модуль для нуклеофильного фторирования общего назначения. В комплект поставки входит система для получения другого производного холина, [¹⁸F]фторэтилхолина. В целом, синтез [¹⁸F]фторэтилхолина намного проще, чем [¹⁸F]фторметил холина, поскольку проводится с использованием в качестве алкилирующего агента [¹⁸F]фторэтилтозилата. При этом все стадии синтеза могут быть проведены в одном реакционном сосуде (one-pot reaction) [25]. Однако, до настоящего времени данные по клиническому применению [¹⁸F]фторэтилхолина не опубликованы, хотя и докладывались на различных конференциях.

В целом использование реакции фторалкилирования дает возможность введения фтора-18 в метильную-, этильную- и пропильную группы различных соединений, включая рецепторные радиолиганды, и, ввиду появления специализированных автоматических модулей, находит все более широкое применение.

Синтез 6-[¹⁸F]фтор-3,4-L-дигидроксифенилаланина. Одним из важнейших ПЭТ радиотрейсеров для изучения дофаминергической системы является 6-[¹⁸F]фтор-3,4-L-дигидроксифенилаланин (6-[¹⁸F]-L-ФДОПА), фторированный аналог L-DOPA, предшественника нейротрансмиттера дофамина. Исследование с 6-¹⁸F-L-FDOPA дает количественную информацию о плотности дофаминергических нейронов, крайне необходимую для диагностики и выбора тактики лечения болезни Паркинсона и других поражений дофаминергической системы. Кроме того, как показали недавние исследования, этот радиотрейсер является эффективным агентом для ПЭТ диагностики феохромоцитомы [33] и целого ряда периферических опухолей. Несмотря на преимущества использования 6-¹⁸F-L-FDOPA в ПЭТ, данный РФП применяется всего в нескольких ПЭТ центрах Европы, где его получают главным образом реакцией региоселективного электрофильного фторирования с использованием газообразного [¹⁸F]F₂ [19]. Этот метод позволяет получать фторированные аминкислоты в энантиомерно чистой форме, необходимой для использования в ПЭТ, однако не обеспечивает достаточный радиохимический выход 6-[¹⁸F]-L-ФДОПА ввиду низкой исходной активности [¹⁸F]F₂, получаемого в газовой мишени циклотрона (табл. 1.2.4). В итоге, на настоящий момент стоимость клинической дозы 6-[¹⁸F]-L-ФДОПА в Европе, в частности, во Франции, достигает 2000 Евро.

В связи с этим особый интерес представляет разработка нуклеофильного метода синтеза данного РФП. Проблема заключается в том, что в случае ароматических аминокислот прямое замещение “уходящей” группы в бензольном кольце на фтор-18 в отсутствие электроноакцепторных активирующих заместителей невозможно. Поэтому нуклеофильный синтез проводится в шесть стадий, начиная с введения метки ¹⁸F в замещенный нитробензальдегид с последующим “построением” молекулы аминокислоты [42,49]. Этот метод включает использование агентов, чувствительных к воздействию влаги, проведение реакций в жестких условиях, и, несмотря на недавние попытки оптимизации каждой из шести стадий, он с трудом поддается автоматизации и не получает практического применения. В 2009 г. группой немецких ученых предложен принципиально новый поход к получению 6-[¹⁸F]-L-ФДОПА, основанный на реакции изотопного обмена стабильного фтора-19 на радиоактивный фтор-18 в субстрате, где положение нуклеофильной атаки активировано карбонильной группой, а амино- и карбокси-функции аминокислоты защищены стерически объемным заместителем, с тем, чтобы обеспечить сохранение структуры L-изомера в условиях радиофторирования [75]. После окисления Байера-Виллигера (Bayer-Villiger) и кислотного гидролиза (рис. 1.2.15), 6-[¹⁸F]-L-ФДОПА выделяют из реакционной смеси методом полупрепаративной ВЭЖХ. Метод является исключительно перспективным и обеспечивает получение 6-[¹⁸F]-L-ФДОПА всего в три стадии, но пока еще нуждается в улучшении радиохимического выхода. Кроме того, метод изотопного обмена приводит к получению РФП “с добавлением носителя”, то есть низкой удельной мольной активности, и синтез радиотрейсера с отличной от фтора-19 “уходящей” группой является следующим этапом в этом направлении.

Указанная группа РФП тропна к той или иной ткани организма и позволяет выявить наличие опухоли, как область пониженного накопления индикатора. Так, например, ^99mТс-коллоид, аккумулируясь в Купферовских клетках печени, в норме позволяет получить ее однородное изображение, тогда как для первичной опухоли печени или участков её метастатического поражения характерно появление “дефектов накопления” радиоактивного индикатора, соответствующих локализации новообразования. Вполне очевидно, что эта методика не обладает высокой специфичностью, поскольку любое объемное повреждение печени, например, киста, визуализируется аналогичным образом.

В качестве других типичных представителей РФП ЭТОЙ группы можно привести ^99mТс пертехнетат и изотопы йода (¹²³I или ¹³¹I), которые много лет используются для диагностики опухолей щитовидной железы. Эти индикаторы, накапливаясь в тиреоидной ткани, позволяют диагностировать злокачественные новообразования в ней по наличию дефектов аккумуляции РФП. Недостатком методики также является ее невысокая специфичность, поскольку кисты железы аналогичным образом визуализируются как участки пониженного накопления индикатора.

В последние годы сцинтиграфические исследования с РФП этой группы утратили былую популярность, уступив свои позиции менее дорогостоящим ультразвуковым методам.

Использование РФП данной группы основано на феномене их гиперфиксации в участках ткани, окружающих новообразование. Это отличает рассматриваемые препараты от индикаторов предыдущей группы, которые позволяют выявлять патологический процесс с помощью визуализации “дефектов накопления”. Например, участки ткани, окружающие костную опухоль, реагируют на рост последней повышенной остеобластической активностью. Фосфатные комплексы ^99mТс, накапливаясь в остеобластах этих участков, позволяют визуализировать костные метастазы и первичные опухоли костей на самой ранней стадии их развития как “горячие очаги”. К сожалению, этот высокочувствительный метод, не обладает столь же высокой специфичностью, поскольку усиленная аккумуляция указанных РФП в костной ткани может наблюдаться также при травмах, остеомиелите и некоторых других заболеваниях (см. раздел 2.8 “Радионуклидная диагностика заболеваний костей скелета”). Диагностическая точность радионуклидных методик повышается при выполнении их в режиме ОЭКТ, особенно при выявлении метастазов в позвоночник. Кроме того, специфичность выявления злокачественных новообразований костей увеличивается при сочетании сцинтиграфических и рентгеновских методик.

Попутно отметим, что поглощение остеобластами фосфатных комплексов с радионуклидами используется в ядерной медицине и для паллиативной терапии метастазов в кости. Для этих целей нашли применения меченный самарием-153 этилендиамин-тетраэтиленфосфонат и меченный рением-186 этидронат. Указанные радионуклиды воздействуют на участки остеобластической активности с помощью β-излучения, а их γ-кванты (103 и 137 КэВ соответственно) могут регистрироваться с помощью гамма-камеры, визуализируя распределение РФП в организме.

Стронций-89, также весьма популярен для лечения костных метастазов. Являясь биологическим аналогом кальция, этот радионуклид аккумулируется как в нормальной костной ткани, так и в областях с повышенной остеобластической активностью. При этом клиренс РФП из пораженных участков происходит значительно медленнее, чем из интактной ткани. В отличие от ¹⁸⁶Re и ¹⁵³Sm, стронций-89 является чистым β-излучателем и с помощью гамма-камеры нельзя зарегистрировать распределение этого РФП в организме.

Вторым механизмом, обеспечивающим феномен гиперфиксации РФП этой группы в участках ткани, окружающих новообразование, является активный ангиогенез, индуцированный в перифокальных областях биологически активными факторами злокачественных опухолей. При этом сцинтиграфическое выявление опухоли проводится по признаку повышенной аккумуляции ^99mТс-эритроцитов в усиленно кровоснабжаемых участках тканей, окружающих малигнизированный участок.

К сожалению, чувствительность и специфичность этих методик для диагностики онкологической патологии невысока. В то же время, на феномене усиленного кровоснабжения опухолей основаны некоторые методики лучевой терапии, которые успешно применяются при лечении метастазов печени. Для этих целей используется введение ¹³¹I-липидола или этидола, а также меченных фосфором-32 керамических смол или стеклянных микросфер в печеночную артерию.

Как следует уже из самого названия настоящего раздела, в основе диагностического применения РФП данной группы в онкологии лежит реакция меченных моноклональных антител с антигенами мембран раковых клеток. В сцинтиграфической диагностике нашли применения как целые антитела типа IgG, так и их фрагменты (Fab - fragments of antibody). Преимуществом последних является более высокая онкоспецифичность. Однако ускоренный клиренс фрагментов антител из крови за счет более быстрого, по сравнению с большими молекулами иммуноглобулинов, выведения почками может снижать соотношение “опухоль/ фон” в злокачественных новообразованиях с обедненным кровотоком. Кроме того, технология получения Fab является достаточно трудоемкой и дорогостоящей.

Одной из проблем, вставшей перед радиохимиками в процессе синтеза меченных антител, явилось снижения иммуноспецифичности последних в процессе образования РФП. Одним из вариантов выхода из указанной ситуации явилось создание комплексов “антитело-радионуклид” in vivo. При этом сначала внутривенно вводят противоопухолевые антитела, соединенные с биотином или авидином. После накопления указанного комплекса в опухоли больному инъецируют радиоактивную метку, которая соединившись с биотином или авидином позволяет визуализировать туморозную ткань с накопившимися в ней антителами. Основным преимуществом указанного способа является снижение неспецифического связывания антител в сочетании с получением высокого соотношения радиоактивности “опухоль/фон”.

Применение таких РФП для сцинтиграфической диагностики основано на свойстве их аффинности к некоторым рецепторам мембран опухолевых клеток.

В настоящее время, из индикаторов такого типа наиболее часто используются аналоги соматостатина - меченный ¹¹¹In-октреотид и ^99mТс-депреотид (NeoSpect, Никомед Амершам).

Соматостатин представляет собой тетрадекапептид, секретируемый гипоталамусом, который подавляет выделение нейро-эндокринных гормонов (гормон роста, глюкагон, инсулин и гастрин) [1,2]. Рецепторы соматостатина, среди которых различают пять подтипов, широко представлены в нормальных тканях, однако во многих злокачественных опухолях и при некоторых воспалительных заболеваниях плотность этих рецепторов значительно повышается. Такая гиперэкспрессия наблюдается в большинстве нейроэндокринных опухолей, включая мелкоклеточный рак легкого, а также в перитуморальных венах некоторых опухолей человека, что создает основу для дифференцировки этих опухолей от других тканей при помощи радионуклидной диагностики с использованием радиофармпрепаратов, избирательно связывающихся с соматостатиновыми рецепторами [3~5].

Указанные РФП нашли применение для диагностики ряда нейроэндокринных опухолей (карциноид, феохромацитома, параганглиома, меланома), мелкоклеточного рака легких, новообразований центральной нервной системы и лимфом. Чувствительность и специфичность сцинтиграфического выявления таких злокачественных новообразований с применением ¹¹¹In-октреотида превышает 80%. Вместе с тем, диагностика онкологических поражений печени и селезенки с этим РФП существенно затруднена по причине высокого уровня неспецифической аккумуляции данного индикатора в указанных органах. Депреотид, меченный ^99mТс, используется преимущественно для выявления рака легкого. При этом чувствительность сцинтиграфической диагностики злокачественных солитарных легочных новообразований в комбинации с КТ или рентгенографией грудной клетки достигает 97% при специфичности 73%.

В последние годы в онкологической практике нашли применение меченные ¹²³I пептиды, которые также способны связываться с мембранами опухолевых клеток. Среди них следует отметить ¹²³I-вазоактивные кишечные пептиды для визуализации злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы; ¹²³I-а-меланоцитостимулирующий гормон для диагностики меланом; ¹²³I-инсулин, накапливающийся в гепатомах, и ¹²³I-нейропептиды для выявления мелкоклеточного рака легкого.

Радиофармпрепараты указанной группы включаются в специфический метаболизм опухолей. К ним относятся изотопы йода ¹²³I и ¹³¹I,¹²³I-метайод-бензил-гуанидин (¹²³I-МИБГ) и пятивалентный ^99mТс(У)-ДМСА.

Йод-131 уже более 50 лет успешно используется для диагностики фолликулярного и сосочкового рака щитовидной железы и, особенно, его метастазов. Дело в том, что дифференцированные опухоли щитовидной железы сохраняют способность захватывать йод и включать его в синтез тиреоидных гормонов. Раковая опухоль в таких случаях визуализируется в виде “горячего” очага, напоминающего узловой тиреотоксический зоб, а метастазы обнаруживаются в виде участков экстратиреоидного эктопического накопления.

В процессе принятия диагностического решения следует иметь в виду возможность получения ложноположительных результатов, обусловленных неспецифическим включением йода в ткань слюнных желез, а также его экскрецией в кишечник и мочевой пузырь. Необходимо помнить и о том, что низкодифференцированные формы рака щитовидной железы выглядят на сцинтиграммах в виде “дефектов накопления”, поскольку атипичные клетки этих опухолей теряют способность к метаболическому усвоению йода.

В последние годы для выполнения радиодиагностических процедур все чаще вместо ¹³¹I используют ¹²³I, который, имеет ряд преимуществ: оптимальный для регистрации спектр энергетического излучения (159 кэВ) и короткий период полураспада, способствующий уменьшению лучевой нагрузки на пациента.

В 1982 г. группой ученых под руководством профессора Ann Arbor из Мичиганского университета (США) был синтезирован ¹²³I-МИБГ, который через норэпинефриновый механизм поглощения превращается в катехоламины адренергических нервных окончаний и клеток мозгового слоя надпочечников, позволяя тем самым визуализировать надпочечники. Наряду с этим, в последующие годы была показана высокая эффективность использования указанного РФП для диагностики и терапии нейроэндокринных опухолей, особенно - феохромоцитом, нейробластом, карциноида, медуллярного рака щитовидной железы и параганглиом. При этом следует отметить, что для радиотерапевтических целей используется МИБГ, меченный ¹³¹I.

Еще одним РФП, специфично накапливающимся в клетках медуллярного рака щитовидной железы, является пятивалентный ^99mТс(¥)-ДМСА. Сцинтиграфия с этим препаратом является высокоспецифичной методикой выявления указанного новообразования, однако механизм аккумуляции ^99mТс(¥)-ДМСА в опухоли остается неизученным.

Цитрат галлия-67 (⁶⁷ва-цитрат) уже много лет успешно используется как туморотропный радиофармпрепарат. При этом относительно недавно был изучен механизм его аккумуляции в опухолевой клетке, определяемый тем, что ⁶⁷Ga после внутривенного введения образует комплекс с трансферрином крови, который, в свою очередь, связывается с рецепторами некоторых опухолевых клеток. Посредством инвагинации целлюлярной мембраны ⁶⁷Ga- трансферрин попадает внутрь клетки и, образовав комплекс с лактоферрином, остается в ней.

⁶⁷Gа-цитрат хорошо зарекомендовал себя в качестве РФП для радионуклидной диагностики лимфом и мелкоклеточного рака легких. В литературе описаны случаи применения этого РФП и для выявления других злокачественных образований. В то же время, неспецифическая аккумуляция ⁶⁷Gа-цитрата в печени и экскреция в желудочно-кишечный тракт ограничивают его использование для диагностики опухолей брюшной полости. Специфичность метода снижает также аккумуляция ⁶⁷Gа-цитрата в зонах инфекции и воспаления. Следует отметить, что сцинтиграфия с этим РФП особенно полезна для динамического наблюдения за верифицированным злокачественным новообразованием в динамике химио- или лучевой терапии.

Изотопы таллия (²⁰¹Тl и ¹⁹⁹Тl), являясь биологическим аналогом калия, поступают внутрь клетки с помощью натрий-калиевого АТФ-зависимого насоса и локализуются в митохондриях. Эти РФП аккумулируются преимущественно в тканях с интенсивным энергетическим обменом (к числу которых можно смело отнести атипичные клетки) и широко используются для диагностики самых разнообразных опухолей, включая новообразования бронхов, лимфомы, рак щитовидной железы, костей и головного мозга. Как и цитрат ⁶⁷Ga, изотопы таллия успешно применяют для динамической оценки противоопухолевой терапии.

Неспецифический позитронизлучающий РФП - ¹⁸F-фтордезоксиглюкоза (¹⁸F-ФДГ) позволяет с высокой чувствительность выявлять самые разнообразные злокачественные новообразования. Аккумуляция этого индикатора в клетке прямо пропорциональна эффективности функционирования белкового переносчика глюкозы и коррелирует с активностью гексокиназы II - фермента, реализующего обмен гидроксильной группы глюкозы на фосфатный комплекс АТФ. Фосфорилированный метаболит ¹⁸F-фтордезоксиглюкозы теряет способность к транспорту через мембрану клетки и остается интрацеллюлярно. Высокое соотношение концентрации РФП “опухоль/фон” достигается, таким образом, за счет заметно более высокой активности гексокиназы II в малигнизированных клетках.

Применение другого неспецифического позитронизлучающего РФП ¹¹С-метионина для диагностики опухолей базируется на высоком уровне аминокислотного обмена в активно пролиферирующих клетках злокачественных опухолей. Этот индикатор используется при выявлении лимфом, злокачественных новообразований шеи и головы.

В последнее время в ядерной онкологии стали активно использоваться комплексы технеция-99т с метокси-изобутил-изонитрилом (^99mТс-МИБИ) и тетрофосмином (^99mТс-ТФ), благодаря способности этих РФП к усиленной аккумуляции в митохондриях злокачественных клеток. Наиболее активно эти индикаторы используют для выявления рака грудной железы, опухолей легких, лимфом и миеломной болезни.

Индикаторы гипоксии являются перспективными РФП для сцинтиграфической диагностике злокачественных новообразований. По мнению Nunn А. с соавт. [2], визуализация малигнизированных тканей в этом случае становится возможной потому, что в центральных областях опухоли имеют место обеднение кровотока и сопутствующая гипоксия. Нитроимидазол путем диффузии проникает внутрь клетки за счет липофильности своей молекулы, образуя в условиях гипоксии ряд недоокисленных продуктов своего превращения. Эти метаболиты связываются с компонентами клетки и, в отличие от нормы, фиксируются интрацеллюлярно.

Методика последовательного ПЭТ-сканирования нескольких зон с объединением их в единое изображение получила название сканирования “всего тела”. С помощью этой методики удается за 35-45 мин исследовать любые органы и ткани, а при необходимости за 50~70 мин можно исследовать все тело в прямом смысле: от темени до стоп. Современные томографы ПЭТ-КТ позволяют сократить время исследования в 2~3 раза в результате использования более чувствительных детектор-блоков и укорочения времени трансмиссионного сканирования за счет быстродействия МСКТ.

Процедура ПЭТ-исследования “всего тела” проводится с¹⁸ F-ФДГ включает два этапа: введение РФП, трансмиссионное и эмиссионное сканирования.

Исследование проводится натощак (6-часовой голод). Если исследование планируется во второй половине дня, пациенту разрешается ранний безуглеводный завтрак. При наличии в анамнезе указаний на диабет до начала исследования необходимо провести замер уровня сахара в крови с целью исключения гипергликемии. Пациент должен лежать в удобной позе с закрытыми глазами 20-30 мин до и 15 мин после введения ¹⁸F-ФДГ во избежание гиперметаболизма в мышцах. Для уменьшения накопления РФП в миокарде проводится стимуляция липолиза, для чего требуется употребление кофеин-содержащих продуктов (черный кофе без сахара). С целью уменьшения фоновой активности используется водная нагрузка, для чего пациенту после введения ¹⁸F-ФДГ необходимо выпить не менее 0,7 литра минеральной воды. При исследовании области малого таза рекомендуется начинать сканирование с органов малого таза сразу после опорожнения мочевого пузыря.

При исследовании всего тела ¹⁸F-ФДГ вводится внутривенно-медленно в объеме не менее 5~ 10 мл физиологического раствора, из расчета 220 МБк/м² поверхности тела. При этом диагностическая доза РФП колеблется от 300 до 440 МБк. Лучевая нагрузка на все тело при введении диагностической дозы составляет 5,7~8,4 мЗв. Оптимальное время начала сканирования колеблется в пределах от 90 до 120 минут после введения ¹⁸F-ФДГ. Продолжительность исследования зависит от клинической задачи и роста больного. Например, длина одной зоны (кровати) для томографа “Ecat Exact 47” (Siemens) составляет 14,5 см, а продолжительность сканирования колеблется от 5 до 9 мин. По нашему опыту на каждое исследование в среднем используется 5~6 зон, что занимает 35-50 мин. Реконструкция синограмм выполняется итерактивным методом с увеличением изображения в 1,5 раза.

Интерпретация данных при проведении исследования “всего тела” включает оценку изображения по визуальным и количественному критериям. Визуальный анализ изображений, как правило, проводят в трех проекциях с использованием серой шкалы. Дополнительно выполняют анализ трехмерного изображения, которое дает примерное представление о наличии, локализации, форме очагов и их соотношении с органами. Определяют интенсивность накопления ¹⁸F-ФДГ в очаге, его размер, контуры и распределение препарата. С целью более четкой анатомической локализации очага ПЭТ-изображение сравнивают с результатами МРТ (КТ). В качестве количественного критерия используют значения SUV. Величина нормального значения SUV индивидуальна для каждой из анатомических зон. Так, например, уровень фоновой активности в брюшной полости в норме может быть высоким, а характер распределения РФП - очагово-неоднородным, что связывают с гипермоторикой кишки. В грудной клетке подобные очаговые изменения расцениваются как патологические. В любом случае наличие очаговой гиперфиксации РФП требует сопоставления очагов гиперметаболизма с данными структурных (МРТ, КТ) и гистологических методов исследования для решения вопроса о локализации очагов и их принадлежности той или иной ткани.

В сложных дифференциально-диагностических случаях дополнительную информацию дает динамическое или “отсроченное” сканирование, которое выполняется через 4 ч после однократного введения РФП. Снижение значения SUV в очаге гиперфиксации через 240 мин после введения РФП более, чем на 10%, по сравнению с первым сканом, выполненным через 70-120 мин, является аргументом в пользу доброкачественной природы очага гиперфиксации, тогда как отсутствие достоверного снижения, или увеличение значений SUV в очаге свидетельствует в пользу его злокачественной природы.

Одним из важнейших направлений деятельности ПЭТ является оценка эффективности проведенного лечения, для чего сравниваются значения SUV и объем очага до и после лечения новообразований. Для получения достоверных результатов SUV необходимо возможно более точное воспроизведение условий, при которых пациент исследовался в предыдущий раз. Ряд авторов считают, что для правильной интерпретации результатов необходимы ПЭТ-данные до начала лечения (исходные), однако следует отметить, что в ряде клинических ситуаций корректная оценка результатов возможна и без первоначальных данных.

Ранняя и точная диагностика рака молочной железы в сочетании со своевременно начатым лечением являются определяющими факторами прогноза заболевания.

В некоторых развитых странах в течение жизни каждая четвертая женщина подвергается хирургической биопсии в связи с подозрением на рак молочной железы [81]. В большинстве случаев этот диагноз не подтверждается. Такие неоправданные инвазивные вмешательства являются стрессовым фактором для пациенток. Кроме того, осложнением этой процедуры часто являются рубцовые изменения в грудной железе, которые, определяясь на маммограммах, могут служить поводом для повторных биопсий. Иногда такие больные подвергаются нескольким биопсиям, каждая из которых имеет негативный результат.

Более широкое использование методов лучевой визуализации позволяет уменьшить число неоправданных биопсий и улучшить качество диагностики рака молочной железы и его метастазов.

К таким визуализирующим методикам относятся:

Каждая из представленных методик имеет свои преимущества и недостатки.

Самообследование (осмотр и пальпация) молочных желез, согласно рекомендациям ВОЗ, необходимо проводить, начиная с 25 лет, 1 раз в месяц в первые несколько дней после менструации [33]. К сожалению, в России метод самообследования не нашел широкого распространения среди женщин.

Существенное значение в диагностике РМЖ имеет физикальный осмотр молочных желез, который выполняется врачом-онкологом. При осмотре определяют симметричность расположения и форму молочных желез, состояние кожи и сосков и т.д. Кроме того, осуществляют поверхностную и глубокую пальпацию молочной железы, подмышечных, подключичных и шейно-надключичных лимфатических узлов. Диагностическая точность этого метода во многом определяется квалификацией и опытом специалиста, выполняющего это исследование, однако в целом не превышает 45-60% для первичной опухоли и 50~70% - для метастазов в региональные лимфатические узлы [11].

Основным инструментальным методом лучевой диагностики РМЖ на сегодняшний день остается рентгеновская маммография (МГ), которая является высокочувствительным и сравнительно недорогим методом ранней диагностики злокачественных новообразований молочной железы. Во многих странах Европы внедрены маммографические скрининговые программы. Рандомизированные исследования показали, что, благодаря их внедрению, удалось на 17% снизить смертность от рака молочной железы у женщин в возрасте 40-49 лет. Одновременно у женщин свыше 50 лет смертность уменьшилась на 25-30% [66, 110, 120].

Совершенствование аппаратуры для проведения маммографии позволило уменьшить лучевую нагрузку при проведении МГ до 0,002- 0,003 Гр, а при современной низкодозовой МГ эффективная доза, приходящаяся на молочную железу, снизилась до незначительного уровня и составляет 0,0002-0,0003 Гр [13].

Чувствительность маммографии по данным различных авторов варьирует в пределах от 70 до 92%. При этом минимальные формы РМЖ выявляются в 76,5% случаев. Важным лимитирующим фактором применения МГ является относительно невысокая специфичность метода. Достаточно сказать, что примерно в 30% случаев, когда по данным маммографии выявляется РМЖ, результаты интраоперационной биопсии свидетельствуют о доброкачественном характере поражения [33, 55].

Кроме того, примерно в 10% случаев рентгенографическое определение злокачественных новообразований затруднено. Такие сложности в диагностике могут быть обусловлены следующими причинами:

Помимо МГ для диагностики РМЖ достаточно широко используется ультразвуковое исследование (УЗИ). Показаниями к выполнению УЗИ молочной железы являются:

Недостатками УЗИ можно считать невозможность визуализации микроочагов малигнизации при наличии у пациентки диффузного пролиферативного фиброаденоматоза (ФАМ), а также невысокую чувствительность метода из-за низкой ультразвуковой контрастности между опухолевой и жировой тканями. Некоторые исследователи считают, что УЗИ не имеет самостоятельного значения в диагностике РМЖ, т.к. характеризуется сравнительно низкой чувствительностью и может использоваться только для дифференциальной диагностики кист и солидных образований, а также у женщин моложе 30 лет, беременных и кормящих при выявлении у них пальпируемого образования [73, 131]. По мнению Зайцева А.Н. с соавт. [11,12], у пожилых женщин при выявлении непальпируемых образований за соском в качестве первого этапа исследования должна использоваться МГ. У молодых женщин авторы рекомендуют использовать ультразвуковую маммографию в случаях отчетливо пальпируемых образований, а также при локализации опухолевого очага в недоступных для МГ участках молочной железы. Существует мнение, что УЗИ, выполненное в сочетании с маммографией, позволяет на 25% снизить частоту биопсий по сравнению с изолированным рентгеновским исследованием молочной железы [92].

Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) характеризуется широкими возможностями для изучения структуры молочной железы. Обладая высоким качеством получаемого изображения и объемностью исследования, КТ позволяет в некоторых случаях получить дополнительную информацию о состоянии молочных желез и установить истинную степень распространенности процесса [5, 18, 37].

Чувствительность рентгеновской КТ в выявлении РМЖ достигает 100%. По мнению многих исследователей, этот метод имеет ряд преимуществ перед РМГ в сложных диагностических случаях: при рецидиве опухоли, локализации новообразований в ретромаммарном пространстве, в диагностике диффузных форм РМЖ [63]. Кроме того, рентгеновская КТ позволяет визуализировать все группы лимфатических узлов - отмечено большое значение этого метода в дообследовании больных при обнаружении метастазов в лимфоузлах аксиллярных и подключичных областей [62, 130].

Однако существует и ряд ограничений при использовании КТ, так например, сходные изображения с опухолью могут иметь гематомы и абсцессы, могут не визуализироваться мелкие образования, особенно имеющие равную плотность с окружающими тканями. Компьютерная томография, позволяя оценить влияние химиолучевой терапии на морфологию и структуру опухоли, не всегда дает возможность отдифференцировать фиброзные или воспалительные изменения ткани, возникшие в результате лечения, от рецидива рака [5]. Мультиспиральная КТ обладает более низкой дозовой нагрузкой на пациента, более высоким пространственным разрешением, уменьшается время объемного сканирования. Использование мультиспиральной КТ позволяет решить проблему при плотной железистой ткани, отеке, фиброзе, послеоперационном состоянии молочной железы.

На современном этапе используются усовершенствованные методики КТ, в том числе с применением внутривенного контрастирования, что дает возможность оценивать сосудистую сеть опухоли [19, 46].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет получить высококачественное трехмерное изображение молочной железы и обладает высокой информативностью при использовании в динамическом режиме с контрастным усилением (ДКМРТ). Применение данного метода без парамагнитных контрастирующих агентов по информативности уступает МГ. Специфичность МРТ в диагностике злокачественных новообразований, по данным большинства многоцентровых исследований, не превышает 40% [71, 98, 103]. Дело в том, что фиброаденомы, некоторые виды пролиферативных мастопатий, воспалительные процессы и послеоперационные рубцы могут давать картину усиления сигнала, сходную с той, которая наблюдается при карциноме. Чувствительность же ДКМРТ в диагностике РМЖ, по данным различных авторов, достигает 95~98% и позволяет выявлять опухоли размером 2-3 мм [104]. Специфичность метода также увеличивается при использовании в качестве контраста гадолиния-ДТПА, однако остается относительно низкой (50~80%) и в значительной степени зависит от состояния окружающей железистой ткани [2, 3, 47, 62]. При этом оценивается как уровень аккумуляции препарата в области поражения, так и скорость его вымывания [70]. Существенным преимуществом ДКМРТ по сравнению с МГ и УЗИ является возможность выявления в рамках одного исследования метастатического поражения лимфатических узлов ретромаммарного пространства и переднего средостения. Следовательно, данный метод лучевого исследования может использоваться для оценки распространенности опухолевого процесса.

Методы ядерной медицины, обладая столь же высокой, как рентгеновская маммография или МРТ, чувствительностью в уточнении диагноза при обнаружении пальпируемых опухолей, выгодно отличаются от последних высокой специфичностью.

В разные годы в качестве туморотропных РФП для маммосцинтиграфии пытались использовать ⁶⁷Са-цитрат, ^99mТс-пертехнетат, фосфатные комплексы ^99mТс, ^99mТс-ДТПА. Однако, методики с применением указанных индикаторов не нашли широкого применения в клинической практике, поскольку их чувствительность и специфичность не превышала таковых для рентгеновского обследования.

В начале 90-х гг. для диагностики РМЖ стали использовать кардиотропный РФП - ^99mТс-МИБИ. Однако сцинтиграфическое выявление злокачественных новообразований молочной железы на планарных гамма-камерах с этим препаратом натолкнулось на ряд трудностей, связанных с высокой аккумуляцией ^99mТс-МИБИ в миокарде и невозможностью визуализации на этом фоне локальных очагов накопления индикатора в опухолевой ткани. Эта проблема была решена Khalkhali I. с соавт. [82, 83], которые предложили проводить исследования в положении пациентки “лежа на животе” со свободно опущенной исследуемой грудной железой. Детектор гамма-камеры при этом было предложено располагать в боковой проекции. Т.о. удалось достигнуть обособленной от органов грудной клетки визуализации паренхимы молочной железы.

Точный механизм захвата ^99mТс-МИБИ опухолевыми клетками в настоящее время не ясен. Известно, что примерно 90% этого РФП накапливается в митохондриях опухолевых клеток, поступая в клетку путем пассивной диффузии. По данным английского исследователя Buscombe J. [55], аккумуляция ^99mТс-МИБИ в раковых клетках молочной железы в 9 раз превышает накопление РФП в непораженных окружающих тканях. В то же время, другие исследования показали, что накопление ^99mTc-МИБИ в большей степени зависит от активности клеточной пролиферации, чем от плотности митохондрий и процессов неоваскуляризации.

Фиксация ^99mТс-МИБИ в клетках опухоли также зависит от механизмов выведение РФП из клетки. Один из наиболее изученных механизмов связан с наличием Р-гликопротеина (Pgp), который способствует выведению ксенобиотиков из опухоли и обусловливает лекарственную резистентность рака молочной железы [109]. Метод двухэтапной маммосцинтиграфии, выполненной по протоколу двойного сканирования (через 10~20 мин и 2 ч после введения препарата), позволяет выявить не только первичный очаг и метастазы в регионарные лимфоузлы, но и резистентность опухолевого очага и регионарных метастазов к проводимой химиотерапии вследствие того, что ^99mТс-МИБИ является субстратом кодируемого MDR-I геном Pgp.

По данным многоцентрового исследования, выполненного на 673 пациентках в 42 клиниках [55], чувствительность и специфичность маммосцинтиграфии с ^99mТс-МИБИ зависит от величины опухоли. Для пальпируемой опухоли чувствительность сцинтиграфии в выявлении рака молочной железы равняется 76% при специфичности 85%. Для непальпируемых образований эти показатели составляют, соответственно, 52 и 94% [84, 91, 97]. Более низкая чувствительность метода в выявлении злокачественных новообразований малых размеров связана с невысоким пространственным разрешением гамма-камер, которое даже для современных приборов не превышает 1 см.

Показаниями к проведению сцинтимаммографии являются [55]:

Как любой онколологический процесс, рак молочной железы представляет собой системное заболевание. Метастазы при этой патологии появляются, как правило, рано, в то время как рост первичной опухоли происходит достаточно медленно (время удвоения величины опухоли составляет 1-3 мес., так что размеров в 1 см она достигает через 5 лет после биологического возникновения) [53, 64]. Метастазирование в регионарные лимфоузлы обнаруживается примерно в 60% случаев первичного выявления рака молочной железы [65]. Диагностика регионарных метастазов имеет большое прогностическое значение. Так, пятилетняя выживаемость составляет 75% при отсутствии поражения лифоузлов, 45% при поражении 1- 3 и 20% при поражении четырех и более лимфоузлов [65]. Системное распространение метастазов происходит гематогенно и чаще всего поражает скелет, печень, легкие и плевру [113].

Сцинтиграфическая визуализация метастатического поражения лимфоузлов с ^99mТс-МИБИ имеет достаточно высокую чувствительность и специфичность, хотя и уступает по эффективности диагностике первичного узла рака молочной железы [26]. Использование маммосцинтиграфии при этом позволяет существенно улучшить качество диагностики аксиллярных метастазов по сравнению с клиническим, ультразвуковым или рентгенологическим обследованием. Так, планарная ^99mТс-МИБИ -сцинтиграфия аксиллярных впадин с целью выявления региональных метастазов рака молочной железы, судя по данным Усова В.Ю. с соавт. [29], обладает чувствительностью, равной 85%. Столь же высокие показатели были получены Taillefer R. с соавт. [129] (чувствительность 84% при специфичности 91%) и Регre C.I. с соавт. [108] (чувствительность 91%, диагностическая точность 84%).

Маммосцинтиграфия с ^99mТс-МИБИ выполняется через 10-20 мин после внутривенного введения 370-740 МБк РФП. Оптимальным является введение РФП в вену стопы, при невозможности - в вену руки, контралатеральной стороне поражения. Это связано с тем, что при подкожном попадании индикатора в руку может наблюдаться поступление РФП по лимфатическим сосудам в аксиллярные лимфатические узлы на стороне инъекции и имитировать регионарные метастазы.

Исследование начинается в положении пациентки “лежа на животе”, ее голова при этом располагается на вытянутых вперед руках. Для наиболее полного разграничения сцинтиграфических изображений паренхимы молочной железы, миокарда и печени используется специальный матрац с вырезом для обследуемой грудной железы (рис. 2.1.4.1). При отсутствии такового исследование выполняется на обычном сцинтиграфическом столе со свободно свисающей с него железой.

Сцинтиграфию выполняют с регистрацией изображения в матрицу 256x256 пиксела при двойном аппаратном увеличении. Детектор должен быть максимально приближен к обследуемому органу. С каждой стороны запись планарной сцинтиграммы проводят в течение 5-10 мин. Для обозначения анатомического ориентира возможно проведение повторного 3-минутного исследования с расположением в области соска пациентки точечного источника ⁵⁷Со или ^99mТс в качестве маркера.

При выполнении исследования в передней прямой, а также правой и левой косых проекциях больная располагается в положении “лежа на спине” с закинутыми за голову руками для наилучшего обзора аксиллярной области. При записи косых проекций детектор откланяется на 45° в соответствующую сторону. Сцинтиграммы в этой позиции регистрируют в последнюю очередь, когда активность РФП в легких уменьшается. Как и в боковых проекциях, запись продолжается в течение 5-10 мин и, при необходимости, 3 мин с маркерами в области сосков.

Оценка результатов исследования осуществляется визуально. При этом на экран дисплея выводят все сцинтиграммы молочной железы и с помощью отсечки фона получают оптимальную контрастность и интенсивность изображений.

При анализе изображений учитывают характер накопления РФП в проекции молочной железы и грудной клетки по следующим критериям:

На планарных сканограммах в боковых проекциях оценивают состояние каждой молочной железы в отдельности, а затем сравнивают симметричные участки обеих желез. На сканограммах, полученных в прямой и косых проекциях, оценивают состояние под-надключичных, аксиллярных и парастернальных зон.

Причинами артефактов и “ложноположительных” результатов могут явиться:

Кроме того, качество сцинтиграмм несколько снижается при сокращении времени записи из-за снижения статистической плотности информации, а также при удалении грудной железы от детектора гамма-камеры.

При выполнении ОЭКТ пациентка располагается в положении “лежа на спине” на томографическом столе гамма-камеры с закинутыми за голову руками. Запись нативного сцинтиграфического изображения проводят в 32 проекциях, в матрицу 64x64 пиксела. Время экспозиции на одну проекцию составляет 30 с.

У женщин без маммологической патологии включение ^99mТс-МИБИ в ткань молочной железы является слабо различимым и равномерным. Для пациенток с фиброзно-кистозными мастопатиями характерно диффузно-неоднородное усиление аккумуляции РФП без очаговых включений. Следует отметить, что эта неоднородность может варьировать в зависимости от фазы овуляторного цикла, поэтому исследование следует выполнять на 6-9-й день после начала менструации, когда функциональная активность ткани молочной железы минимальна.

При злокачественных новообразованиях молочной железы в большинстве случаев визуализируются достаточно четко очерченное одно или несколько очаговых включений ^99mТс-МИБИ

Учитывая противоречивость литературных данных о возможностях планарной маммосцинтиграфии и ОЭКТ с ^99mТс-МИБИ в выявлении первичного очага и оценки лимфогенной диссеминации злокачественного новообразования, мы проанализировали результаты обследования 70 больных раком молочной железы в зависимости от размера опухоли, формы ее роста, уровня метастатически измененных регионарных лимфоузлов. Сравнительные данные представлены в таблице 2.1.4.1.

Оказалось, что очаги патологической аккумуляции индикатора в молочной железе при проведении исследования в планарном режиме визуализировались только у 32 пациенток из 70, что составило 45,7%, при ОЭКТ - у 67 (95,7%).

Особое внимание обращали на выявление опухолей менее 10 мм, которые наблюдались у 8 из 70 пациенток, вошедших в исследование. При планарном исследовании объемные образования менее 10 мм не были выявлены ни в одном случае, в томографическом режиме патологическое включение ^99mТс-МИБИ визуализировалось у 5 больных из 8, что составило 62,5% (рис. 2.1.4.2).

Опухоли более 10 мм на планарных сканограммах визуализировались либо в виде слабоинтенсивных участков (рис. 2.1.4.3), либо не определялись совсем, тогда как на томограммах данные образования были выявлены в 100% случаев (n = 62).

При отечно-инфильтративной форме (ВОИФ) РМЖ в планарном режиме ни в одном случае не удалось дифференцировать объемные образования, при ОЭКТ во всех случаях (п=9) визуализировались отдельные опухолевые узлы на фоне измененных тканей (рис. 2.1.4.4).

В планарном режиме не был диагностирован ни один случай мультицентричной формы роста опухоли, в томографическом - в 9 случаях из 16 визуализировалось несколько очагов патологического накопления РФП в молочной железе, что соответствовало данным МГ и УЗИ (рис. 2.1.4.5).

Т.о. чувствительность маммосцинтиграфии в выявлении первичной опухоли молочной железы в планарном режиме составила 45,7%, в томографическом - 95,7%.

На наш взгляд, одной из причин такого низкого показателя планарной маммосцинтиграфии явились технические сложности, которые нередко возникают при выполнении подобного исследования. Визуализация молочной железы в полном объеме была ограничена у женщин с крупными молочными железами (n=7), что было связано с их деформацией при проведении сцинтиграфии в боковых проекциях, когда высоты матраса было недостаточно для свободного свисания железы. В противоположной ситуации, когда железа была небольших размеров (n=12) при выполнении боковых проекций не происходило необходимого отграничения железы от передней грудной стенки. И в тех, и в других случаях невозможно было достоверно оценить состояние молочных желез в полном объеме и возникали сложности при визуализации патологических образований. Следует отметить, что проведение исследования в томографическом режиме не лимитировалось размерами молочной железы. Практически во всех случаях выявленные опухоли определялись в виде достаточно четко очерченных очагов гиперфиксации РФП различной интенсивности и размеров на фоне низкого однородного накопления индикатора в молочных железах.

Количественная оценка степени аккумуляции РФП в новообразовании по результатам планарной маммосцинтиграфии также имеет свои особенности, связанные с необходимостью оценки глубины расположения опухоли в ткани молочной железы. Так, по данным DanielssonR. с соавт. [60], при толщине ткани железы над патологическим образованием в 2,5 см ошибка в расчетах из-за эффекта аттенюации может достигать 45%. Понятно, что при количественной оценке результатов ОЭКТ необходимость учитывать глубину расположения объемного образования отпадает.

В процессе изучения диагностических возможностей планарной маммосцинтиграфии и ОЭКТ с ^99mТс-МИБИ в выявлении регионарных лимфогенных метастазов мы проанализировали результаты радионуклидного обследования 34 женщин, больных РМЖ, у которых имели место гистологически подтвержденные метастазы в регионарные лимфатические узлы. При этом все пациентки имели метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов, а у 10, кроме того, наблюдались метастазы в другие группы регионарных лимфатических узлов (пекторальные, подключичные).

На планарных маммосцинтиграммах визуализировалось патологическое включение индикатора в виде участков гиперфиксации невысокой интенсивности, с нечеткими контурами в проекции подмышечных лимфоузлов у 15 пациенток из 34. Изменений в других группах регионарных лимфатических узлов выявлено не было. При проведении исследования в томографическом режиме практически во всех случаях удавалось визуализировать измененные подмышечные лимфоузлы (рис. 2.1.4.6), а также лимфоузлы пекторальной, подключичной и подлопаточной группы (рис. 2.1.4.7).

Следует отметить, что во всех случаях визуализации метастатически пораженных лимфатических узлов сцинтиграфическая картина характеризовалась единичным очагом патологического включения РФП, не зависимо от количества выявленных лимфометастазов по данным УЗИ, КТ и морфологического исследования. Чувствительность исследования в планарном режиме при выявлении пораженных лимфоузлов составила 44,1%, ОЭКТ - 91,1%.

Маммосцинтиграфия с ^99mТс-МИБИ может использоваться для оценки эффекта и планирования химиотерапии РМЖ.

В настоящее время в случаях операбельных форм РМЖ большую роль приобретает комплексное лечение, где важное место занимает неоадъювантная химиотерапия (ПАХТ), основной задачей которой является уменьшение размеров крупных опухолей и создание условий для выполнения органосохраняющих операций [16]. Неоадъювантная химиотерапия позволяет также оценить потенциальный ответ опухоли на тот или иной химиопрепарат, что в свою очередь влияет на выбор варианта адьювантной химиотерапии в послеоперационном периоде [51,123]. Несмотря на большое число известных режимов НАХТ, их выбор в большинстве случаев имеет эмпирическую основу. Изучение предоперационной химиотерапии показало, что у 80% больных может быть получен объективный эффект разной степени выраженности как в отношении первичного очага, так и пораженных лимфатических узлов. При этом полная регрессия имеет место у 10-22% пациенток. Однако существует определенная доля больных, у которых НАХТ не вызывает ответной реакции опухоли на терапию [9, 23, 31].

Стандартными методами оценки эффективности НАХТ являются клиническое обследование, РМГ и УЗИ [10, 13, 26]. По рекомендации ВОЗ общепризнанным является измерение максимальных размеров по данным КТ. За рубежом и в крупных исследовательских центрах России для этих целей используется также ДКМРТ [20].

Перечисленные методики позволяют провести точную топическую диагностику опухоли, в некоторых случаях оценить состояние окружающих тканей, визуализировать анатомические особенности структуры молочной железы и самого злокачественного новообразования. В то же время указанные методы не отражают биологических особенностей опухоли и, как следствие, не имеют возможности предоставить информацию о патофизиологических процессах, происходящих в тканях в процессе лечения.

Методы ядерной медицины основаны на регистрации патофизиологических параметров новообразования (уровень кровоснабжения, потребление глюкозы или других метаболитов). Данные методики позволяют на более ранних этапах достаточно точно оценить состояние опухолевой ткани на фоне проводимого лечения.

Как правило, качественные характеристики маммосцинтиграмм с ^99mТс-МИБИ не позволяют достоверно оценить эффект от проводимого лечения. Из количественных параметров, которые следует использовать при оценке эффекта НАХТ можно рекомендовать индекс “патологический очаг/фон” (ОФ), который отражает интенсивность включения РФП в опухоль. При этом маммосцинтиграфию с ^99mТс-МИБИ следует проводить перед началом химиотерапии и после 2 курсов, а в качестве показателя эффективности учитывать динамику изменения индекса ОФ.

В современной литературе широко освещается проблема прогнозирования реакции опухоли на предоперационную химиотерапию [59]. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении местно-распространненых форм РМЖ, в результате использования химиопрепаратов нового поколения на сегодняшний день достаточно остро стоит проблема резистентности опухолевых клеток к лекарственной терапии. Известно немало клеточных механизмов, которые являются причинами множественной лекарственной устойчивости опухоли: обратный транспорт лекарственных веществ из клетки (суперэкспрессия в клетках Р-гликопротеина, MRP (multidrag resistance associated protein), LRP (lung resistance related protein)), внутриклеточная детоксикация лекарств (цитохром Р-450, глутатион-Б-трансфераза и др.), механизмы апоптоза (Bcl-2, Р53) [15, 127].

Большое количество работ в настоящее время посвящено определению концентрации в ткани опухоли так называемого Р-гликопротеина (Pgp), который связан с экспрессией гена множественной лекарственной резистентности (multi-drag resistance gene - MDR1-G). Этот плазматический мембранный транспортный гликопротеин, путем активного энергозависимого механизма транспортирует из клетки ряд цитотоксических агентов, что является причиной ее устойчивости к различным группам противоопухолевых антибиотиков [80, 110, 134].

На сегодняшний день опубликованы результаты как экспериментальных, так и клинических исследований, доказывающих, что ^99mТс-МИБИ, являющийся липофильным катионом, также служит субстратом, транспортируемым Pgp. Основная масса таких работ включает изучение опухолей легких и молочной железы [79, 111, 128]. Однако полученные результаты довольно противоречивы. Чаще для оценки взаимосвязи концентрации транспортного белка и накопления ^99mТс-МИБИ в опухоли исследователи учитывают скорость (время) вымывания индикатора, используя двухэтапную маммосцинтиграфию до начала химиотерапии. Исследование выполняют через 10-20 мин и 2 ч после введения препарата, на основании полученных результатов рассчитывают индекс ретенции (ИР):

Однако полученные данные неоднозначны - одни авторы говорят о наличии взаимосвязи между этими параметрами, другие не находят этому подтверждения, либо полученные результаты не являются статистически значимыми. Тем не менее, наиболее распространенным считается мнение о том, что значение ИР прямо пропорционально концентрации Pgp в опухолевой ткани. Следовательно, чем интенсивнее выведение ^99mТс-МИБИ из опухоли (высокие показатели ИР), тем менее эффективной окажется неоадъювантная химиотерапия вследствие усиленного выведения из клетки химиопрепаратов, и, наоборот, при низких показателях исходного ИР предполагается выраженный ответ опухоли на проводимое лечение.

Помимо ^99mТс-МИБИ в сцинтиграфии РМЖ нашли применение и другие радиофармпрепараты. Так, например, показано, что ^99mТс-тетрофосмин [55] не уступает по информативности ^99mТс-МИБИ. В последние годы также появились сообщения о возможности визуализации гормон-чувствительных опухолей молочной железы с помощью индикатора эстрогеновых рецепторов - ¹²³I-11β-α-йодвинил эстрадиола [48]. Исследование выполняют через 4 ч после инъекции 185 МБк РФП. Протокол планарного и ОЭКТ исследования для диагностики первичной опухоли и ее метастазов сходен с таковым для ^99mТс-МИБИ. Метод обладает 100% чувствительностью в выявлении гормончувствительных опухолей молочной железы и может применяться для прогноза химиотерапии [48].

Еще одним РФП, который может найти применение в оценке прогноза заболевания, является ¹²³I-транстузумаб [56]. Указанный индикатор синтезирован на основе антител к рецепторам эпидермального фактора роста, экспрессия которого наблюдается у 35% больных раком молочной железы и ассоциируется с высокой смертностью пациенток. В то же время, широкое использование ¹²³I-транстузумаба возможно лишь после дополнительных клинических исследований.

Исследование с таллием-201 также показало достаточно высокую информативность в диагностике злокачественных новообразований молочной железы, однако не нашло широкого применения из-за неоптимального спектра излучения и высокой лучевой нагрузки на больную. Перспективным РФП для диагностики РМЖ является другой изотоп таллия - ¹⁹⁹Тl. Благодаря более короткому периоду полураспада (Т_1/2 = 7,4 ч) использование этого нуклида позволяет значительно снизить лучевую нагрузку на [17, 36].

Поскольку ни за рубежом, ни в нашей стране работы по изучению возможности применения ¹⁹⁹Тl для диагностики РМЖ не выполнялись, мы провели анализ эффективности МСГ с этим нуклидом в диагностике первичной опухоли молочной железы и регионарной распространенности процесса.

С этой целью ОЭКТ грудной клетки с ¹⁹⁹Тl была выполнена 40 больным РМЖ и 20 пациенткам с доброкачественными объемными образованиями молочных желез. У больных со злокачественными новообразованиями анализ томосцинтиграмм проводили в зависимости от размера опухоли, формы ее роста и уровня пораженных регионарных лимфатических узлов (табл. 2.1.4.2).

Проведенное исследование показало, что ни у одной пациентки с доброкачественными заболеваниями патологического включения ¹⁹⁹Тl в проекции молочных желез и грудной клетки не оказалось, что свидетельствовало о 100% специфичности этого метода диагностики.

У больных РМЖ при исследовании с ¹⁹⁹Тl очаги гиперфиксации индикатора в молочных железах визуализировались у 38 (95%) из 40 пациенток (табл. 2.1.4.2).

У 6 из 40 больных, вошедших в исследование, размер опухолевого узла в молочной железе был менее 10 мм. В данной группе пациенток патологическое включение ¹⁹⁹Тl в железе было выявлено у 4 (66%) больных из 6 (рис. 2.1.4.8). Следует отметить, что минимальный размер опухоли, обнаруженной нами при МСГ с ¹⁹⁹Тl, составил 6 мм. В одном из наблюдений при РМГ и УЗИ объемное образование определялось лишь в виде скопления кальцинатов, при этом на томосцинтиграммах визуализировалось отчетливое включение индикатора в проекции опухоли виде очага патологической гиперфиксации с довольно четкими контурами (рис. 2.1.4.9).

У пациенток с размерами опухолевого узла в молочной железе более 10 мм (п=34) на томосцинтиграммах в 100% случаях визуализировались очаги патологической гиперфиксации РФП.

Значительные сложности, как правило, представляет диагностика вторичной отечно-инфильтративной формы РМЖ. В наше исследование вошли 3 пациентки с данным диагнозом. На полученных томосцинтиграммах во всех случаях визуализировались отдельные опухолевые узлы на фоне измененных тканей молочной железы (рис. 2.1.4.10).

Немаловажным моментом в диагностике РМЖ является установление мультицентричной формы роста опухоли. В нашем исследовании данная форма заболевания была диагностирована у 6 (66,6%) из 9 больных (рис. 2.1.4.11).

При оценке регионарной распространенности опухолевого процесса из 40 обследованных пациенток у 25 были выявлены метастазы РМЖ в регионарные лимфатические узлы, что было подтверждено гистологически. Все больные имели метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов, у 5 наблюдались метастазы и в другие группы регионарных лимфатических узлов (пекто- ральные, подключичные, подлопаточные).

При проведении исследования с ¹⁹⁹Тl патологическое включение РФП в проекции подмышечных лимфатических узлов было выявлено у 15 (60%) из 25 пациенток (рис. 2.1.4.12), при метастатическом поражении других групп регионарных лимфатических узлов только у 2 из 5 женщин на томосцинтиграммах определялись патологические изменения в проекции пекторальных и подключичных лимфоузлов (рис. 2.1.4.13).

Т.о. чувствительность МСГ с ¹⁹⁹Тl в выявлении первичной опухоли молочной железы составила 95%, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов - 60%, при 100% специфичности.

Диагностика первичного опухолевого очага. Рак молочной железы характеризуется высокой гликолитической активностью, что обусловливает интенсивное накопление ¹⁸F-ФДГ в опухолевой ткани. При этом уровень гликолиза, а, cледовательно, и гиперфиксации ¹⁸F-ФДГ, зависит от гистологической формы первичного опухолевого очага. Так, некоторыми исследователями было показано, что при инфильтрирующем протоковом раке захват РФП опухолевыми клетками более выражен, по сравнению с дольковым раком. Кроме того, выявлена прямая корреляция между интенсивностью накопления ¹⁸F-ФДГ, определенной по величине SUV или индексу накопления (ИН), и степенью злокачественности опухоли. В большинстве случаев первичная опухоль определяется как очаг повышенного накопления РФП (рис. 2.1.4.14). При этом значения SUV и ИН в опухолевой ткани могут существенно варьировать, однако, по нашим данным, значение SUV_max в среднем составляет 3,71±0,21, а ИН - 7,08±0,99.

В настоящее время в зарубежной литературе большое внимание уделяется изучению зависимости захвата ¹⁸F-ФДГ клетками РМЖ от уровня экспрессии гена р53. Этот ген регулирует транскрипцию, по меньшей мере, двух сетов генов. Один из сетов ответственен за временную остановку клеточного деления в фазе G₁ а другой контролирует инициацию апоптоза. Кроме того, немутантый ген р53 подавляет экспрессию генов, ответственных за синтез GLUT₁ и GLUT₄ рецепторов, число которых детерминирует захват ¹⁸F-ФДГ опухолевыми клетками. Согласно данным ряда авторов, имеется сильная прямая корреляция между уровнем накопления в ткани молочных желез белка р53, поврежденного вследствие мутации соответствующего гена, и уровнем гиперфиксации ¹⁸F-ФДГ в области первичного опухолевого очага.

В 1989 г. Kubota К. с соавт. [86] описали случай очагового накопления ¹⁸F-ФДГ у больной РМЖ. В последующем пилотном исследовании, выполненном Wahl R.L. с соавт. [136] у 12 пациентов с гистологически подтвержденным РМЖ, была показана высокая информативность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ. При этом у всех обследованных больных размер опухоли превышал 3 см. Более поздние исследования, проведенные на значительной группе пациентов (124 больных), подтвердили, что ПЭТ с¹⁸F-ФДГ является высокоинформативным методом выявления первичного опухолевого очага при РМЖ [135]. Чувствительность метода составила 92%, специфичность - 94%, диагностическая точность - 92%. При этом у 79 пациентов размер первичной опухоли не превышал 3,0 см. Сводные данные об информативности ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в выявлении первичного опухолевого очага у больных РМЖ представлены в таблице 2.1.4.3.

Целый ряд исследований посвящен сопоставлению диагностической точности ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и других лучевых методов визуализации. Так, согласно данным Bassa Р. с соавт. [44], чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, маммографии и ультрасонографии составили, соответственно, 100, 62,5 и 87,5%· При этом размер первичного опухолевого очага определялся в пределах от 1,7 до 9,0 см. По данным Л.А. Тютина с соавт. [15] чувствительность, специфичность и диагностическая точность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в выявлении первичной опухоли у больных РМЖ составили 96,8, 100 и 97,2%. В этой работе чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ была выше для группы пациенток с пальпируемыми образованиями рака молочной железы (рис. 2.1.4.15). В то же время не было обнаружено достоверного различия информативности метода в зависимости от наличия сопутствующего фиброаде- номатоза (рис. 2.1.4.16). Точность рентгеновской маммографии, УЗИ и ДКМРТ в указанном исследовании была заметно меньше по отношению к ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и определялась, соответственно, на уровне 87,3, 90,1 и 90,3%.

Ложноотрицательные результаты при ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, как правило, обусловлены малым размером образования (менее 0,5 см). Кроме того, рак Педжета (опухоль соска и ареолы) характеризуется низкой метаболической активностью глюкозы и также может явиться причиной ложноотрицательных результатов. Ложноположительные данные могут быть получены у пациенток после выполнения биопсии и, как правило, обусловлены наличием в этой зоне участка воспаления. Выполнение отсроченного сканирования (через 120-240 мин после введения РФП) позволяет с высокой точностью провести дифференциальную диагностику между опухолевой тканью и изменениями воспалительного характера. Так, Kumar R. с соавт. [41] на материале 57 больных показал, что при РМЖ со временем отмечается увеличение SUV (как минимум, на 10%). В то же время, при наличии зоны воспаления после повторного сканирования этот показатель существенно не менялся или происходило его дальнейшее снижение. Сходные данные были получены Boerner A.R. с соавт. [50], которые обследовали 29 больных РМЖ. Сбор данных осуществляли через 1,5 и 3 ч после введения РФП. При этом было отмечено существенное увеличение отношения “опухоль/фон” во время повторного сканирования (с 1,2±0,6 до 6,1±3,0). Выявляемость опухоли, по данным указанных авторов, возросла с 83 до 93%.

В ряде работ изучалась информативность метода в зависимости от положения пациентки во время проведения сканирования (на спине или на животе). Значения SUV и ИН, в большинстве случаев, были выше при исследовании пациентки в пронированном положении. Однако эти данные фактически никак не влияли на чувствительность, специфичность и диагностическую точность ПЭТ.

Т.о. очевидно, что ПЭТ является весьма эффективным дополнительным методом диагностики первичного опухолевого очага при РМЖ, однако применение его оправдано лишь в сложных диагностических ситуациях. Обследование пациенток при подозрении на РМЖ во всех случаях должно начинаться с физикального исследования (пальпации) молочных желез и регионарных лимфоузлов (подмышечных и подключичных). При выявлении патологических изменений прибегают к РМ и УЗИ, а также пункционной биопсии под контем УЗИ. В сложных клинических ситуациях, а также с целью выявления метастазов во внутренние лимфоузлы целесообразно применять ДКМРТ, результаты которой могут быть дополнены данными маммосцинтиграфии с ^99mТс-МИБИ. Если же после указанного обследования остаются сомнения относительно злокачественности патологического процесса, следует выполнить ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ. Трепан-биопсия производится на любом этапе диагностического поиска при обнаружении признаков злокачественного новообразования.

Диагностика регионарных метастазов. Одной из первых работ, посвященных возможностям использования ПЭТ для диагностики регионарных метастазов у больных РМЖ, было исследование Tse N.Y. с соавт. [132], выполненное в 1992 г. Состояние лимфоузлов, по результатам ПЭТ, было оценено корректно у 11 из 14 обследованных пациенток. Дальнейшие исследования, выполненные на большем клиническом материале, свидетельствуют о высокой информативности метода в выявлении регионарных метастазов РМЖ. Так, чувствительность метода в диагностике метастатических поражений подмышечных, подключичных и парастернальных лимфоузлов варьирует в пределах 85-95%; специфичность - 66-100%; диагностическая точность - 74-94%. При этом ПЭТ является более информативным методом в выявлении подключичиных и подмышечных лимфатических узлов, по сравнению с другими методами лучевой визуализации. Так, в исследовании Арзуманова А.С. с соавт. [1], выполненном на группе из 54 пациенток с поражением регионарных лимфатических узлов, диагностическая точность ПЭТ, УЗИ и маммосцинтиграфии с ^99mТс-МИБИ определялись на уровне 94,0, 84,9 и 83,2% соответственно. Важно отметить, что информативность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в выявлении регионарных метастазов сопоставима с диагностической точностью биопсии сторожевых лимфатических узлов. Данные различных авторов об информативности ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в диагностике метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов представлены в таблице 2.1.4.4.

Как следует из приведенной таблицы, в большинстве работ показана высокая чувствительность метода в определении регионарных метастазов у больных РМЖ. Обычно очаги поражения характеризуются повышенным накоплением РФП со средним значением SUV_max = 2,5±l,12 (рис. 2.1.4.17).

Ложноотрицательные результаты, как правило, обусловлены небольшими (менее 0,5 см) размерами очага поражения (в том числе при микрометастазировании). Иногда диффузно-неравномерная гиперфиксация РФП по ходу мышц шеи вследствие их гипертонуса затрудняет визуализацию шейной группы лимфатических узлов. Кроме того, ложноотрицательные заключения могут быть связаны с тучностью пациенток, которая, как известно, оказывает отрицательное влияние на качество изображения. Сведения о специфичности метода более противоречивы. Так, согласно данным РНЦРХТ, специфичность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в диагностике подмышечных, подключичных и ретростернальных лимфоузлов достигает 100%. Ложноположительных результатов при выявлении метастатического поражения лимфоузлов подкрыльцовой и подключичной группы не наблюдалось. Аналогичные сведения представлены в сравнительном исследовании, проведенном Kubota К. с соавт. [86]. Согласно их данным, специфичность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ также составила 100% и существенно превышала аналогичный показатель УЗИ (50%). Однако результаты некоторых авторов свидетельствуют об относительно невысокой специфичности метода в выявлении подмышечных и подключичных лимфоузлов. Так, проспективное исследование 124 больных РМЖ показало, что специфичность ПЭТ в выявлении пораженных лимфоузлов составила 75%. При этом ложноположительные результаты связывают с накоплением ¹⁸F-ФДГ в зонах реактивного воспаления, синусового гистиоцитоза, умеренного плазмоцитоза, а также в макрофагах, “нагруженных” гемосидерином.

Диагностика отдаленных метастазов. Как известно, точность стадирования РМЖ позволяет оптимизировать тактику проводимого лечения. Результаты большинства авторов свидетельствуют о том, что ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ всего тела дает возможность получить достоверную информацию о распространенности РМЖ в рамках одного сканирования (рис. 2.1.4.18).

Результаты пилотного исследования Wahl R.L. с соавт. [135], выполненного в 1991 г., показали, что ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ позволяет выявлять метастатическое поражение костей и мягких тканей у больных распространенным РМЖ. В более поздних работах было проведено сопоставление информативности ПЭТ ¹⁸F-ФДГ с другими методами визуализации. Так, по данным ПЭТ-центра РНЦРХТ, чувствительность ПЭТ в выявлении метастатического поражения скелета составила 90%. Этот же показатель для остеосцинтиграфии с ^99mТс - пирфотехом составил примерно 50%. Сходные данные приводит Shie Р. с соавт. [121], который провел мета-анализ 11-летних исследований, посвященных сопоставлению результатов ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и остеосцинтиграфии. Суммарная чувствительность ПЭТ в определении костных метастазов составила 81%, специфичность - 93%. Эти же показатели для сцинтиграфии скелета были равны 78,0 и 79,0% соответственно. В некоторых работах показано, что информативность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в выявлении остеобластических метастазов РМЖ уступает остеосцинтиграфии. Однако в определении остеолитических поражений диагностическая точность ПЭТ существенно выше. Это обусловлено различием механизмов накопления остеотропных РФП, использующихся при сцинтиграфии и ¹⁸F-ФДГ. Меченные ^99mТс фосфонаты, как известно, связываются преимущественно с минеральным компонентом костной ткани, и их накопление обусловлено, в первую очередь, уровнем остеобластической активности, а также величиной кровотока. Т.о. гиперфиксация РФП при остеосцинтиграфии фактически отражает лишь остеобластическую реакцию на разрушение костной ткани опухолевыми клетками. В то же время, накопление ¹⁸F-ФДГ находится в зависимости только от выраженности метаболизма опухолевой ткани. В связи с тем, что ПЭТ и сцинтиграфия скелета позволяют оценить различные механизмы формирования костных метастазов и дополняют друг друга, большинство авторов рекомендует выполнять оба эти исследования для оценки распространенности поражения костной ткани.

В диагностике метастатического поражения легких и печени ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в целом уступает информативности современных структурных методов лучевого исследования (МСКТ и МРТ), обладающих более высокой разрешающей способностью. Однако в тех случаях, когда встает вопрос о дифференциальной диагностике и характере выявленного ранее очага поражения, особенно, если речь идет о солитарном образовании, данные ПЭТ могут иметь решающее значение.

Yap C.S. с соавт. [137] исследовали влияние результатов ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ на стадирование РМЖ. Было установлено, что данные ПЭТ позволили изменить оценку клинической стадии заболевания в 36% случаев. При этом у 28% пациенток стадия заболевания в диагнозе была увеличена, у 8% - снижена, а тактика лечения на основании данных, полученных с помощью ПЭТ, была скорректирована у 40% больных.

Как видно из представленных данных, ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ всего тела позволяет получить достоверную информацию о распространенности РМЖ в рамках одного исследования. В связи с этим ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ целесообразно выполнять, по возможности, всем пациенткам с РМЖ для точного определения распространенности опухолевого процесса и корректного его ста- дирования.

Оценка эффективности лечения РМЖ. Важную роль ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ играет в анализе результатов лучевого, хирургического и химиотерапевтического лечения РМЖ, особенно в сложных клинических ситуациях, при высоком уровне опухолевых маркеров, а также при необходимости дифференциальной диагностики между рубцовой тканью и продолженным ростом, постлучевым некрозом и рецидивом. Существенным преимуществом ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ по сравнению с другими методами визуализации (МГ, УЗИ, ДКМРТ) является возможность на более ранних стадиях непосредственно в процессе проводимой полихимиотерапии и/или лучевого лечения определить изменения в опухолевом очаге и регионарных метастазах.

Одно из первых исследований, посвященное оценке эффективности лечения больных РМЖ с помощью ПЭТ, было выполнено Minn Н. с соавт. [96]. Позже Wahl R.L. с соавт. [135] показали, что у больных РМЖ при отсутствии изменений размеров первичной опухоли по данным маммографии и УЗИ, использование ПЭТ позволило зарегистрировать полный или частичный метаболический ответ на лечение уже после 3 курсов полихимио-- и гормонотерапии. При этом захват РФП в области первичного опухолевого очага у этих пациентов снизился в среднем на 78% уже к 8-му дню после начала лечения. Полученные результаты были подтверждены данными гистологических исследований. Сходные результаты были получены Jansson Т. с соавт. [78]. В этой работе выполняли ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-метионином. Метаболический ответ проявлялся уже через 1-2 недели после начала полихимиотерапии. Интересные данные получены в ПЭТ-центре РНЦРХТ, где ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ выполнялась дважды: до начала лечения и после 4 курсов неоадъювантной ПХТ. Кроме того, дважды выполнялось морфологическое исследование: до начала лечения - материала трепанбиопсии; после окончания терапии - материала хирургического удаления пораженной ткани. В зависимости от результатов гистологического исследования операционного материала, все пациентки были разделены на 3 группы. В первую группу вошли женщины, у которых при гистологическом анализе операционного материала опухолевые клетки отсутствовали (так называемая пятая степень лечебного патоморфоза). Вторая группа состояла из лиц, у которых при гистологическом исследовании определялись опухолевые клетки, однако, по сравнению с данными трепан - биопсии, выполненной до проведения лечения, наблюдалось уменьшение их числа, выраженное в различной степени (патоморфоз 2-4-й степени). Третью группу составили пациентки, у которых число опухолевых клеток в области первичного опухолевого очага не изменилось по сравнению с результатами гистологического исследования, проведенного до начала курса неоадъювантной ПХТ. После проведения 4 курсов неоадъювантной ПХТ, у всех пациенток 1-й группы по данным ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, выполненной после хирургического лечения, установлено отсутствие накопления РФП в проекции опухолевого очага, что свидетельствовало о полном подавлении метаболической активности опухоли (рис. 2.1.4.19). У больных 2-й группы при ПЭТ исследовании отмечалось уменьшение опухолевого очага в размерах и снижение накопления глюкозы в его проекции, выраженные в различной степени, что расценивалось, как частичный регресс опухоли (рис. 2.1.4.20). У пациенток 3-й группы данные ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ во всех случаях свидетельствовали об отсутствии изменений со стороны первичного опухолевого очага, либо его увеличении. У всех пациенток этой группы данные ПЭТ находились в прямой корреляции с результатами гистологического анализа интраоперационного материала.

Dehdashti F. с соавт. [61] оценивали метаболический ответ опухоли при лечении тамоксифеном. Позитронную эмиссионную томографию с ¹⁸F-ФДГ и ¹⁸F-эстрадиолом выполняли женщинам с гистологически доказанным эст- рогенпозитивным РМЖ в постменопаузном периоде. В исследовании оценивалась прогностическая возможность ПЭТ в отношении ответа опухоли на лечение. При этом все пациентки, у которых в дальнейшем отмечалась положительная динамика на фоне проводимой терапии, имели изначально более высокое накопление ¹⁸F-ФДГ и ¹⁸F-эстрадиола в зоне поражения. Т.о. уровень гиперфиксации РФП в первичном опухолевом очаге может быть предиктором ответа эстрогензависимого РМЖ на лечение.

Исследования Shelling М. с соавт. [117] также показали высокую диагностическую точность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в определении эффективности лечения РМЖ. В этой работе оценивался ответ опухоли на полихимиотерапию. Анализ данных позволил выявить оптимальную предсказательную диагностическую точность ПЭТ при точке отсчета снижения SUV после лечения, равной 55%. Иными словами, уровень снижения SUV в процессе терапии по сравнению с первоначальным исследованием более, чем на 55% позволяет с максимальной точностью предсказать высокую эффективность лечения. После первого курса лечения при использовании указанного порогового значения снижения SUV предсказательная точность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ составила 88%, после второго курса - 91%.

В другом исследовании ПЭТ была выполнена больным РМЖ с метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов. Чувствительность метода в оценке эффективности терапии составила 90%, специфичность - 14% [62]. В данной работе в качестве критерия отсечки при статистической обработке данных (ROC анализ) использовалось снижение SUV в процессе лечения на 20%.

Т.о. приведенные данные свидетельствуют о том, что, ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ позволяет не только определить распространенность опухолевого процесса, но и с высокой точностью оценить эффективность проводимого лечения рака молочной железы. Динамика значений SUV или коэффициента опухоль/фон в процессе лечения отражает активность метаболических изменений в опухолевом очаге уже на ранних сроках терапии, когда другие методы лучевой визуализации (маммография, УЗИ, МРТ) не фиксируют существенного изменения размеров опухолевого очага. Большинство исследователей отмечают прямую зависимость между данными ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и результатами анализа морфологического материала у больных РМЖ. В связи с этим, можно сделать вывод о том, что SUV и ИН находятся в прямой зависимости от количества и пролиферативной активности жизнеспособных злокачественных клеток в строме опухоли.

Злокачественные опухоли органов головы и шеи характеризуются высоким метаболизмом глюкозы, поэтому ПЭТ-диагностика осуществляется с помощью ¹⁸F-ФДГ. Однако для корректной интерпретации изображений органов шеи следует помнить особенности физиологического распределения ¹⁸F-ФДГ в этой области. В норме отмечается повышенное накопление РФП в лимфатической ткани кольца Вальдейера (образованного тубофаренгиальными, носоглоточной и небными миндалинами, а также миндалиной корня языка) в подчелюстных слюнных железах и в поперечно-полосатой мускулатуре орбиты, лицевого черепа, языка, шеи, гортани. Как правило, области физиологической гиперфиксации РФП отличаются симметрией, однако после хирургического лечения или лучевой терапии захват ¹⁸F-ФДГ в области воздействия заметно уменьшается, что приводит к асимметричному распределению РФП. Во избежание повышенного накопления ¹⁸F-ФДГ в скелетной мускулатуре пациентам рекомендуется принять удобное положение и полностью расслабить мышцы лица и шеи, при этом больному не рекомендуется жевать и разговаривать.

Физиологическая гиперфиксация РФП в местах отложения бурого жира, а именно по передней поверхности шеи, околоключичных и паравертебральных областях также может вызвать сложности в ходе интерпретации ПЭТ-. изображений. Пребывание пациента в теплом помещении перед инъекцией РФП, а также премедикация препаратами группы бензодиазепинов препятствуют накоплению ¹⁸F-ФДГ в ткани бурого жира (рис. 2.1.5.7).

Очаги острого и хронического воспаления также могут служить причиной диагностических ошибок. Так, интенсивное накопление ¹⁸F-ФДГ в гайморовых и фронтальных пазухах, решетчатом лабиринте наблюдается при синуситах, а диффузная гиперфиксация РФП в ткани щитовидной железы встречается при подостром и хроническом тиреоидите.

Появление ПЭТ-сканеров, совмещенных с компьютерным томографом, существенно упростили задачу дифференциальной диагностики злокачественных новообразований органов головы и шеи и физиологического накопления РФП в нормальных анатомических структурах.

В числе первых исследований, посвященных изучению диагностической эффективности ПЭТ при новообразованиях головы и шеи, следует отметить работу Minn Н. с соавт. [29], в которой впервые доказана высокая метаболическая активность злокачественных опухолей этой локализации. В исследовании Jabour В. с соавт. [17] на небольшой группе пациентов с плоскоклеточным раком (12 человек) установлена высокая диагностическая точность ПЭТ при определении первичного опухолевого очага и метастазов в регионарные лимфатические узлы (25 из 34 узлов). Кроме того, в этой работе было продемонстрировано диагностическое преимущество ПЭТ перед МРТ при обнаружении первичной опухоли и регионарных метастазов. Позднее эти данные были подтверждены результатами обследования 60 больных [36]. По данным ПЭТ злокачественная природа новообразований была установлена у 29 из 30 пациентов, тогда как результаты МРТ позволили заподозрить рак лишь у 23 из 30 больных. В некоторых работах отмечено, что прогноз заболевания и выбор тактики лечения зависят от уровня метаболической активности опухоли. Доказано, что высокое накопление ¹⁸F-ФДГ в первичном опухолевом очаге предопределяет назначение комбинированной терапии [4,18,37,47].

Результаты многочисленных исследований указывают на преимущества ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, по сравнению с традиционными методами лучевой визуализации, в диагностике местного рецидива опухолей головы и шеи [10, 24, 34, 36]. В работе Faber L. с соавт. [10] проведено аналитическое сопоставление результатов ПЭТ и гистологического материала у 28 больных, которым была ранее выполнена местная и регионарная лучевая терапия. Авторы убедительно продемонстрировали высокую информативность ПЭТ с ¹⁸Т-ФДГ: чувствительность составила 86%, специфичность - 93%, положительная прогностическая ценность - 92% и отрицательная прогностическая ценность - 81%. Аналогичные результаты представлены в исследовании Lapela М. с соавт. [20], в котором чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ составила 88%, а специфичность - 86%. Hubner К. с соавт. [16], сопоставляя результаты компьютерной томографии с данными ПЭТ, отметили диагностическое преимущество последней по показателю “специфичность” (31% против 82%). Lowe V. с соавт. [24] выполняли ПЭТ через 2 и 10 месяцев после окончания специфического лечения 44 пациентов, страдающих раком органов головы и шеи. Полнота лечебного патоморфоза опухоли была подтверждена морфологическим исследованием биопсийного материала. Чувствительность и специфичность метода в диагностике рецидива опухоли составили, соответственно, 100 и 93%, тогда как информативность традиционных методов диагностики существенно уступала ПЭТ-исследованию по обоим показателям (38 и 85%). Клинические исследования также продемонстрировали высокую диагностическую эффективность ПЭТ с ¹⁸Т-ФДГ, по сравнению с традиционными лучевыми технологиями, в оценке местной распространенности рака органов головы и шеи [3, 6].

Регионарные метастазы визуализируются при ПЭТ-исследовании как зоны патологической гиперфиксации ¹⁸F-ФДГ (рис. 2.1.5.8). В работе Benchaou М. с соавт. [6] показано превосходство ПЭТ по диагностической точности относительно КТ и физикальных методов исследования (89 против 85 и 81%). Высокая диагностическая эффективность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ подтверждается более поздним исследованием Adams S. с соавт. [3]. В таблице 2.1.5.1 представлены сводные данные, касающиеся сравнения информативности ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и традиционных методов лучевой диагностики в процессе выявления регионарных метастазов рака органов головы и шеи.

Литературные сведения, касающиеся вопроса ПЭТ диагностики отдаленных метастазов рака органов головы и шеи, - немногочисленны, однако все авторы единодушно высказываются в пользу высокой диагностической эффективности метода [27, 30, 43]. Для выбора оптимального лечебного алгоритма авторы рекомендуют выполнять ПЭТ в режиме “все тело” при первичном обращении пациента, т.к., по их мнению, именно ПЭТ позволяет корректно установить стадию заболевания.

Позитронная эмиссионная томография нашла широкое применение в оценке эффективности и мониторинге противоопухолевой терапии. Особенности ПЭТ-картины во многом зависят от вида проведенного лечения. Как известно, последствием лучевой терапии является воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной миграцией в зону лучевого воздействия лейкоцитов и макрофагов, а также активизацией фибробластов, активно накапливающих ¹⁸F-ФДГ. Следует помнить, что после окончания лучевой терапии гиперметаболизм глюкозы может сохраняться на протяжении 12-16 месяцев [25]. После хирургического лечения повышенное накопление РФП в зоне оперативного вмешательства также обусловлено воспалительной инфильтрацией окружающей ткани и репаративным процессом и сохраняется в среднем в течение 4 месяцев.

Химиотерапия не сопровождается воспалительной реакцией, поэтому оценку ее эффективности с помощью ПЭТ выполняют, как правило, на 1-2-й неделе после окончания курса лечения [38]. На основании ПЭТ-обследования 41 пациента после лучевой или химиолучевой терапии с последующей гистологической верификацией биопсийного материала Yao М. с соавт. [48] пришли к заключению, что признаком полного ответа на проведенное лечение является снижение максимальной метаболической активности опухоли до 3,0. Lowe V. с соавт. [23] выполняли ПЭТ 28 пациентам с опухолями органов головы и шеи через 1-2 недели после окончания лечения. При этом уменьшение показателя SUV (в среднем на 82%) являлось признаком метаболической ремиссии опухоли и, соответственно, благоприятного прогноза, тогда как отсутствие значимой динамики показателя метаболической активности опухоли (в среднем, на 34%) свидетельствовало о неэффективности терапии и высокой вероятности рецидива заболевания. Авторами установлена высокая положительная прогностическая ценность метода, составляющая 95%. Аналитическое сопоставление результатов ПЭТ и компьютерной томографии при оценке эффективности лучевой терапии выполнено в исследовании Sakamoto Н. с соавт. [40]. Через 3~4 недели после окончания лучевой терапии размеры опухолевого узла, по данным компьютерной томографии, существенно не изменялись, тогда как метаболическая активность опухоли существенно уменьшалась, что свидетельствовало о положительном эффекте проведенного лечения. На основании полученных результатов авторы сделали вывод о диагностическом преимуществе ПЭТ в оценке результатов лучевого или химиолучевого воздействия.

Т.о. ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ обладает высокой диагностической эффективностью в выявлении первичного опухолевого очага, регионарных и отдаленных метастазов рака органов головы и шеи, что необходимо для корректного стадирования заболевания и оценки его прогноза. Наиболее перспективным представляется применение метода ПЭТ для оценки результатов лучевого, хирургического и химиотерапевтического лечения, особенно в сложных клинических ситуациях: трудности в дифференциальной диагностике между рубцовой тканью и продолженным ростом, постлучевым некрозом и рецидивом опухоли. Использование традиционных методов лучевой диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) основано на анатомической оценке объема опухоли, изменение которого происходит медленно, что вызывает трудности в оценке чувствительности опухоли к проводимому лечению. Использование ПЭТ с ¹⁸F~ФДГ на ранних этапах (через 1-2 недели) после окончания курса лечения позволяет предсказать эффективность химиотерапии задолго до того, как уменьшение объема новообразования будет выявлено другими методами, что важно для раннего определения резистентности опухоли к проводимой терапии, исключения токсического воздействия химиопрепаратов и выбора другого метода лечения.

В последнее время ПЭТ заняла прочное место среди других методов диагностики злокачественных заболеваний, в том числе и неопластических процессов в ЩЖ [22, 27, 37, 45, 54].

Для выполнения ПЭТ у пациентов с опухолями ЩЖ можно использовать следующие позитрон-излучающие РФП: ¹⁸F-фтордезоксиглюкозу (¹⁸F-ФДГ), ¹⁸F- фторид натрия (¹⁸F), ¹⁸F-дигидроксифенилаланин (¹⁸F-ДОФА) и йод-124 (¹²⁴I). В клинической практике, как правило, используют ¹⁸F-ФДГ, что позволяет выявить факт ускоренного обмена глюкозы в клетках с неопластической активностью. Данное исследование позволяет не только количественно оценить состояние опухолевого метаболизма, но и визуализировать новообразование в трехмерном изображении, что открывает новые возможности как в диагностике, так и в контроле за лечением. Выяснив, так называемую, “метаболическую” стадию опухолевого процесса, можно оптимизировать дальнейшие диагностические обследования и схемы курации больных с метастатическим и/или рецидивным течением.

Общеизвестно, что нет необходимости выполнять ПЭТ у большинства пациентов с дифференцированным РЩЖ, т.к. сцинтиграфия с радиоактивным йодом (диагностическая или после лечения) и определение уровня тиреоглобулина (ТГ) обычно дают ответ о наличии болезни или ее отсутствии. Кроме того, показано, что ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ имеет низкую чувствительность в диагностике высокодифференцированного РЩЖ, который остается способным захватывать радиоактивный йод [43].

Наибольшую диагностическую значимость ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ имеет для обнаружения дифференцированного рака ЩЖ у пациентов с повышенным уровнем тиреоглобулина (> 10 мг/л) и негативым результатом ¹³¹I-сканирования [37,54], т.к. этим пациентам показано оперативное лечение.

Следует обратить внимание и на возможность обнаружения у больных дифференцированным РЩЖ, так называемого, феномена “флип-флоп”, который заключается в том, что опухоли, накапливающие радиоактивный йод, демонстрируют низкую аккумуляцию ¹⁸F-ФДГ, и, наоборот, для опухолей, не захватывающих ¹³¹I, характерно высокое накопление ¹⁸F-ФДГ [22]. Lietzenmayer R. с соавт. [36] показали, что интенсивность накопления ФДГ коррелирует с прогрессированием дедифференциации клеток опухоли. В целом, чувствительность ПЭТ для идентификации источника продукции ТГ варьирует в пределах 60~90% [43]. При этом большинство патологических изменений локализуется в шейном отделе: в ложе ЩЖ или в соседних лимфоузлах, но встречаются и отдаленные метастазы (рис. 2.1.6.4). Выявление таких очагов влечет изменения в тактике лечения, включая операцию или лучевую терапию вместо радиойодотерапии.

В таблице 2.1.6.1 приведены показатели чувствительности и специфичности ПЭТ при раке ЩЖ, по данным многоцентрового исследования (7 ПЭТ центров, Германия) [27].

Следует отметить, что при проведении ПЭТ могут наблюдаться и ложноположительные результаты, одной из причин чего может явиться аккумуляция ¹⁸F-ФДГ в активно сокращающихся мышцах. По этой причине в процессе исследования рекомендуется использовать миорелаксанты [12]. При этом следует соблюдать осторожность (!), т.к. миорелаксанты могут вызвать остановку дыхания. Кроме того, накопление ¹⁸F-ФДГ может происходить в очагах инфекции и воспаления, имитируя метастазы [17, 30, 33]. Данный факт объясняется повышением метаболической активности лейкоцитов и других клеток в зоне воспаления [33].

Ложноотрицательные результаты могут иметь место (а) у пациентов с очень маленькими размерами опухоли, а также (б) на фоне приема пациентом пищи перед инъекцией ¹⁸F-ФДГ. Как известно, прием пищи вызывает повышение уровня сывороточного инсулина, приводящее к перераспределению ФДГ в мышцах, что может маскировать опухолевые поражения небольших размеров [43].

По накоплению ¹⁸F-ФДГ можно дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования при исследовании первичной опухоли ЩЖ: интенсивность аккумуляции РФП в злокачественных узлах превосходит таковую при доброкачественных процессах [10, 14].

В разделе 1.4 настоящего руководства говорилось о том, что для количественной оценки ПЭТ-изображений обычно используют стандартизованный уровень захвата - SUV (standardized uptake value):

Uematsu Н. с соавт. [59] показали, что количественный анализ ПЭТ-изображений (SUV) играет важную роль при обследовании пациентов с узловыми образованиями ЩЖ. По их мнению, при величие SUV более 5 узлы следует считать злокачественными (рис. 2.1.6.5), тогда как при низких значениях SUV (менее 5) - опухоль доброкачественная (рис. 2.1.6.6). Следует отметить, что все злокачественные опухоли в данном случае были представлены высокодифференцированным папиллярным раком. Кроме того, наблюдались отличия и по динамике накопления РФП: при злокачественном процессе аккумуляция ¹⁸F-ФДГ в течение 60 мин после инъекции возрастала, а при доброкачественном - постепенно снижалась [59].

В работе Wang W. с соавт. [62] было показано, что для больных с высоким уровнем накопления ¹⁸F-ФДГ и большим объемом ФДГ-захватывающей опухоли (>125 мл) характерна низкая выживаемость. Данный факт свидетельствует о том, что ПЭТ-исследование можно успешно использовать для прогноза выживаемости у пациентов с РЩЖ.

Известно, что необходимым условием для сцинтиграфии ЩЖ с радиоактивным йодом является повышенный уровень ТТГ в сыворотке крови, т.к. этот гормон индуцирует тиреоидный захват и усвоение йода. Данное условие достигается с помощью отмены тироксина или экзогенного введения ТТГ [35]. В экспериментальных исследованиях доказано, что ТТГ может регулировать транспорт глюкозы и тем самым влиять на накопление ¹⁸F-ФДГ в опухолевых клетках [23, 28]. Однако относительно клинических исследований данные далеко не однозначны. Так, Feine U. с соавт. [22] и Wang W. с соавт. [63] не обнаружили клинически значимых различий результатов ПЭТ у одних и тех же пациентов, которым исследование было выполнено как при нормальном, так и при повышенном уровне ТТГ. В работах же других авторов было показано, что чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в выявлении рецидивов и метастазов дифференцированного РЩЖ существенно зависит от уровня ТТГ [44, 56, 61]. Petrich Т. с соавт. [49] установили, что введение рекомбинантного ТТГ повышает чувствительность ПЭТ-исследования до 87%.

В диагностике анапластического рака ПЭТ играет ограниченную роль, поскольку клиническая диагностика этой формы опухоли, как правило, не вызывает трудностей. Однако в редких случаях, когда имеет место подозрение на рецидив заболевания, а применение стандартных радиологических тестов оказывается недостаточным для принятия диагностического решения, возможно использование ПЭТ с ¹⁸F-фДГ.

При медуллярном раке число ПЭТ-исследований также незначительно. Как правило, по уровню кальцитонина и раково-эмбрионального антигена в сыворотке крови у пациентов после операции, выполненной по поводу медуллярного рака, вполне можно судить об остаточном процессе или рецидиве заболевания [45]. Выполнение ПЭТ показано в тех случаях, когда результаты in vitro-исследований оказываются сомнительными, а небольшие размеры метастатических очагов затрудняют их дифференцировку с помощью других методик лучевой визуализации [15]. Чувствительность и специфичность данного исследования в диагностике медуллярного рака составляет 70~80% [15, 21], что превосходит таковые значения при КТ и МРТ [21].

В недавних сообщениях была продемонстрирована возможность успешного применения ПЭТ с ¹⁸F-ДОФА для диагностики медуллярного рака ЩЖ, причем полученные результаты по информативности превосходили данные, полученные при исследовании с ¹⁸F-ФДГ [13].

Роль ПЭТ в определении локализации тиреоидной лимфомы незначительна [43]. Кроме того, не представляется возможным отдифференцировать доброкачественный лимфоматозный инфильтрат от злокачественного, поскольку при аутоиммунном тиреоидите (болезнь Хашимото) также отмечается повышенное накопление ¹⁸F-ФДГ. Вместе с тем, ПЭТ играет важную роль в установлении стадии лимфомы и оценке эффективности лечения. При первичной лимфоме ЩЖ значимость метода заключается в подтверждении того, что опухолевый процесс действительно ограничен только ЩЖ [43].

С началом широкого применения ПЭТ в онкологии достаточно регулярно появляются работы, описывающие случайно найденные “горячие” ФДГ-очаги в ЩЖ (“инциденталомы”). Подобные факты встречаются, в частности, при обследовании пациентов с подозрением на меланому и лимфому, а также на опухоль легких, молочной железы, головы и шеи [20, 43, 60, 64]. При этом интенсивное диффузное накопление РФП, как правило, свидетельствует об аутоиммунном тиреоидите (Болезнь Грейвса или тиреоидит Хашимото) [16], а локальная аккумуляция с большой вероятностью - о раке ЩЖ [43]. Показано, что тиреоидные “инциденталомы”, выявляемые при ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, имеют высокую степень риска малигнизации, особенно при наличии признаков злокачественности по данным УЗИ [34].

Имеются сообщения о применении ПЭТ с ¹²⁴I для дозиметрии и определения объема опухоли при планировании радиойодтерапии, а также для выявления рецидивов и метастазов после тиреоидэктомии по поводу РЩЖ [18, 38, 50].

Использование данного РФП позволяет снизить лучевую нагрузку на пациента и, кроме того, не вызывает эффекта “stunning”, что характерно для ¹³¹I [43].

Т.о. методы ядерной медицины не имеют особого значения для выявления первичных злокачественных новообразований щитовидной железы. Однако совершенно по другому обстоит дело, когда речь идет о наблюдении за пациентами, прооперированными по поводу РЩЖ. Радионуклидные методы исследования имеют неоспоримое преимущество в выявлении рецидивов и метастазов у данных пациентов. Хотелось бы отметить перспективность и важность использования методов ПЭТ-КТ для обследования пациентов с РЩЖ. Это позволяет с высоким разрешением оценивать структурные изменения в ЩЖ и одновременно получать информацию о ее функциональном состоянии [13, 15].

Стандартная диагностика рака предстательной железы базируется на результатах пальцевого ректального исследования, определении уровня простатического специфического антигена в сыворотке крови и трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ). На основании этих данных назначается трансректальная мультифокальная биопсия предстательной железы под ультразвуковым наведением.

Пальцевое исследование прямой кишки - самый простой, дешевый и безопасный метод диагностики рака предстательной железы. Характерными признаками данного заболевания являются увеличение размеров, изменение консистенции, наличие плотных узлов, асимметрия, нарушение подвижности.

Одним из основных методов раннего выявления рака предстательной железы признано определение уровня PSA в сыворотке крови. Согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения, это исследование должны ежегодно проходить все мужчины старше 50 лет. Если рак предстательной железы выявлен у родственников, то определение уровня PSA необходимо проводить с 40 лет. Однако в четверти случаев рак предстательной железы может быть выявлен и при нормальном содержании PSA в сыворотке крови. Это объясняется особыми свойствами опухоли. Кроме того, не во всех случаях повышение PSА связано со злокачественным новообразованием простаты. Этот показатель может вырастать при таких заболеваниях, как доброкачественная гиперплазия простаты (аденома), острый и хронический простатит, а также после пальцевого ректального исследования простаты, полового акта и др. Следует помнить, что низкодифференцированная аденокарцинома простаты продуцирует значительно меньшее количество PSA по сравнению с высокодифференцированными формами рака, что делает интерпретацию результатов одного теста сложной.

Ультразвуковое исследование предстательной железы помогает не только выявить опухоль, но и провести биопсию подозрительного участка. Для скрининговой диагностики РПЖ широко используется трансабдоминальный способ исследования предстательной железы. Однако следует отметить, что возможности данного метода диагностики ограничены. Указанная методика позволяет определить размер и симметричность железы, оценить состояние капсулы, объем остаточной мочи, а также выявить грубые изменения со стороны тазовых органов. В то же время, выявление тонких изменений внутренней структуры железы и характера патологических процессов возможно только при проведении трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ). Простота проведения диагностической процедуры и высокая информативность метода обеспечили ему несомненный приоритет и существенно расширили возможности ранней диагностики заболеваний предстательной железы. Ценным преимуществом ТРУЗИ является возможность πο-г лучения информации о размерах железы и ее топографо-анатомическом соотношении с близлежащими органами и тканями, состоянии ее капсулы и внутренней структуры. Тем не менее, ультразвуковое исследование имеет серьезные ограничения в определении стадии опухолевого процесса. Информативность ТРУЗИ ограничивается небольшим полем. Чувствительность и специфичность стандартного трансректального ультразвукового исследования, по данным различных авторов, варьируют в пределах 38-58 и 42-60% соответственно [7,13, 20].

Появившаяся в последнее время новая методика - ультразвуковая ангиография - обеспечивает уникальную возможность быстрой и неинвазивной оценки состояния сосудов, гемодинамики и перфузии предстательной железы, что расширяет возможности диагностики РПЖ.

Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) считается малоинформативной при небольших размерах опухолевого узла (менее 2 см), расположенного в пределах органа, из-за малой разницы в плотности опухолевой и нормальной ткани. Диагностическая точность метода для определения опухоли, распространяющейся за пределы железы - 24%, при поражении семенных пузырьков 69% [6]. Однако на поздних стадиях заболевания спиральная РКТ позволяет оценить распространенность патологического процесса, в частности, наличие или отсутствие инфильтрации опухолевой тканью мочевого пузыря и прямой кишки, а также регионарных и отдаленных метастазов.

Примечание: ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование, РКТ - рентгеновская компьютерная томография, МРТ - магнитно-резонансная томография.

Магнитно-резонансная томография предстательной железы имеет ряд преимуществ перед РКТ и трансректальной эхографией, позволяя, например, в режиме трехмерной визуализации определять с высокой точностью размер предстательной железы, ее контуры и топографо-анатомические соотношения с перипростатическими органами и тканями. Информативность исследования значительно повышается при использовании ректальной катушки. Эндоректальная МРТ может быть ценным дополнением к ТРУЗИ. Изображения, получаемые при эндоректальном исследовании, характеризуются более четкой дифференциацией зональной структуры и капсулы, что особенно важно в тех случаях, когда рутинная МРТ не позволяет точно определить границы опухолевого узла. Магнитно-резонансная томография дает возможность точной индикации прорастания опухоли в периневральную клетчатку, что имеет важное значение для планирования объема оперативного вмешательства. Чувствительность метода составляет 50%, а специфичность - 95%. Точность эндоректальной МРТ составляет приблизительно 80% [6, 22]. Чувствительность МРТ в выявлении лимфогенных метастазов РПЖ, согласно данным некоторых авторов, составляет 51-89% [2, 21]. Ложноотрицательные результаты МРТ в диагностике лимфогенных метастазов РПЖ, как правило, связаны с неизмененными размерами пораженных лимфоузлов.

В таблице 2.1.7.1 представлена информативность традиционных методов диагностики местного рецидива РПЖ. Наибольшей информативностью в диагностике местного рецидива РПЖ обладает МРТ, поэтому именно данной лучевой технологии следует отдавать предпочтение.

Радионуклидные методы исследования в диагностике первичного опухолевого очага при РПЖ не получили широкого распространения. Существует РФП “ProstaScint” - меченный ¹¹¹In мышиный моноклональный иммуноглобулин 7_Е11-С_5.3 к гликопротеину, называемому специфическим простатическим мембранным антигеном. При сцинтиграфии всего тела с индикатором “ProstaScint” возможно выявление не только первичного опухолевого очага в предстательной железе, но и метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов в кости. Вследствие высокой специфичности исследования с моноклональными антителами, информативность данного метода в диагностике метастатических поражений костной ткани значительно выше по сравнению со сцинтиграфией с ^99mТс-пирофосфатом (см. раздел 2.11.3). К сожалению, “ProstaScint” пока еще не получил широкого распространения в России, что обусловлено, в первую очередь, его высокой стоимостью.

До недавнего времени обязательной для диагностики костных метастазов при РПЖ считалась сцинтиграфия скелета с ^99mТс-пирофосфатом, в силу своей высокой чувствительности значительно превосходящей по этому показателю рентгенографию, клиническое обследование и определение щелочной фосфатазы. Однако у пациентов с переломами костей и дегенеративно-дистрофическими заболеваниями опорно-двигательной системы могут наблюдаться при этом ложноположительные результаты. Частота таких диагностических ошибок не превышает обычно 1% (см. раздел 2.8.2. “Остеосцинтиграфия в выявлении костных метастазов”). Вероятность обнаружения костных метастазов при содержании PSA ниже 10 нг/мл невысока, поэтому при таких уровнях этого маркера большинство клиник отказалось от рутинного исследования костной системы. Тем не менее, у вновь выявленных больных раком предстательной железы с PSA >10, наличием болей в костях или высокими показателями щелочной фосфатазы выполнение радионуклидного исследования продолжает оставаться обязательным.

В таблице 2.1.7.2 представлена сравнительная характеристика РФП, используемых для ПЭТ-диагностики, стадирования и оценки эффективности лечения РПЖ.

Установлено, что применение ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ для раннего выявления первичного опухолевого узла у больных раком предстательной железы малоэффективно. Чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ составляет всего 65% [5,18]. Это, отчасти, связано с тем, что ткань аденокарциномы предстательной железы чаще всего сохраняет низкую интенсивность углеводного обмена, что проявляется умеренным захватом ¹⁸F-ФДГ малигнизированными клетками этого органа. Однако такое положение, по-видимому, справедливо только для медленно растущих опухолей. Так, в ходе экспериментальных исследований было установлено, что клетки медленно растущего клеточного клона РПЖ с фенотипом LNCaP потребляют весьма незначительное количество глюкозы, в отличие от быстрорастущего клона клеток РПЖ с фенотипом DU145, где обнаружено высокое потребление глюкозы опухолевыми клетками [19]. На рисунках 2.1.7.1 и 2.1.7.2 представлены различные варианты аккумуляции ¹⁸F-ФДГ в первичных опухолевых очагах у больных РПЖ.

Еще одна из проблем ПЭТ-визуализации новообразований в предстательной железе связана с экскрецией ¹⁸F-ФДГ почками и, как следствие, высоким накоплением РФП в мочевом пузыре. Поэтому некоторые исследователи для улучшения визуализации первичного очага предлагают использовать катетеризацию мочевого пузыря во время исследования, а также прием мочегонных препаратов для быстрого выведения РФП [3,9]. Эта процедура усложняет исследование, но не устраняет основную проблему - низкий захват ¹⁸F-ФДГ в опухолях предстательной железы.

Более высокая чувствительность в диагностике первичного опухолевого узла и местного рецидива установлена для ПЭТ с ¹¹С-ацетатом. Захват ¹¹C-ацетата опухолевыми клетками отражает скорость синтеза липидов. Это доказано результатами экспериментальных исследований [16]. В нормальных клетках предстательной железы увеличен синтез и аккумуляция цитрата в митохондриях. Напротив, в опухолевых клетках предстательной железы концентрация цитрата резко уменьшается. Часть цитрата выходит из митохондрий в цитоплазму клетки и превращается в оксалоацетат и аце- тилкоэнзим А, которые являются источником синтеза липидов клеточных мембран. Следует отметить высокую концентрацию липидсинтетазы (FAS) - фермента, ответственного за синтез липидов в клетках рака предстательной железы. Обнаружена прямая зависимость между скоростью роста опухоли и концентрацией липидсинтетазы. Кроме того, ¹¹С-ацетат включается в состав внутриклеточного фосфатидилхолина.

В сравнительных клинических исследованиях ПЭТ с¹⁸F-ФДГи ¹¹С-ацетатом была продемонстрирована более высокая чувствительность последней в диагностике первичного рака, местного рецидива и метастазов рака предстательной железы (рис. 2.1.7.3). Чувствительность метода в диагностике местного рецидива, по данным различных исследований, составила 59-83%, метастазов в лимфоузлы - 75% [16]. Кроме того, экскреция ¹¹С-ацетата осуществляется через дыхательную систему, что создает хорошие условия для визуализации злокачественных новообразований органов малого таза. Следует отметить, что ¹¹С-ацетат не является тумороспецифичным РФП, поэтому его высокая аккумуляция наблюдается в неизмененной ткани предстательной железы или при ее доброкачественной гиперплазии, что служит причиной ложноположительных результатов.

Холин является одним из составных элементов фосфолипидов, входящих в структуру клеточной мембраны. Холин участвует в трансмембранном транспорте и метаболизме липидов и холестерина, а также принимает участие в трансмембранной передаче сигналов. Попадая внутрь клетки, холин вступает в биохимические реакции, в результате которых под действием холинкиназы образуется фосфохолин. По экспериментальным данным, в клетках рака предстательной железы увеличивается количество и активность холинкиназы, соответственно увеличиваются захват холина и концентрация фосфохолин. Указанные выше биохимические особенности опухолевых клеток предстательной железы легли в основу визуализации первичного рака и метастазов с использованием холина, меченного ¹¹С или ¹⁸F. Взаимосвязи между уровнем накопления меченого холина в предстательной железе и степенью злокачественности опухоли по шкале Глисона не обнаружено.

В настоящее время на основе холина разработаны два РФП: ¹¹С-холин и ¹⁸F-холин. Преимуществом ¹⁸F-холина является более длительный период полураспада, что создает возможность использования РПФ в медицинских учреждениях, не оборудованных медицинским циклотроном. К недостаткам следует отнести экскрецию РФП через мочевыделительный тракт, что приводит к плохой визуализации органов малого таза.

Меченый холин не является туморспецифичным РФП. Аккумуляция меченого холина в предстательной железе при доброкачественной гиперплазии выше, чем в нормальной железе, но ниже, чем в опухоли. В литературе встречаются указания на неспецифический захват ¹⁸F-холина гранулоцитами и макрофагами, а также на аккумуляцию ¹¹С-холина в лимфоузлах при реактивном воспалении.

Захват ¹¹С-метионина отражает повышенный трансмембранный транспорт аминокислот и, частично, синтез белка, являясь маркером пролиферативной активности клетки. Уровень накопления ¹¹C-метионина в опухолевом узле прямо пропорционален числу жизнеспособных клеток.

Информативность ПЭТ с ¹¹C-метионином и ¹⁸F-ФДГ приблизительно одинакова для андроген-нечувствительного рака предстательной железы (первичного очага и метастазов), но ¹ ^-метионин не выделяется из организма с мочой, что создает более благоприятные условия для визуализации первичного рака и регионарных лимфатических узлов [8].

Экспрессия рецепторов к андрогенам играет важную роль в процессе роста и пролиферации клеток рака предстательной железы. Фактически все больные раком предстательной железы исходно “отвечают” на лечение, направленное на снижение уровня андрогенов, но, в конечном счете, опухоль вновь начинает расти, несмотря на низкий уровень андрогенов. Опухоль становиться андроген-независимой и отличается более агрессивным течением.

Визуализация рецепторов к андрогенам, оценивающая их количество или их лекарственную блокаду является многообещающим подходом к оценке эффективности антиандрогенной противоопухолевой терапии. Для этих целей нашел применение ¹⁸F-фтордигидротестостерон, который является меченым аналогом дигидротестостерона - первичного лиганда к андрогеновым рецепторам. Высокое накопление ¹⁸F-фтордигидротестостерона в опухоли предстательной железы свидетельствует о ее высокой чувствительности к андрогенам и эффективности антиандрогенной противоопухолевой терапии. Низкий захват ¹⁸F-фтордигидротестостерона в сочетании с высокой аккумуляцией ¹⁸F-ФДГ свидетельствует об андроген-независимом фенотипе рака предстательной железы, который отличается более агрессивным течением и является прогностически неблагоприятным.

Ряд авторов отмечает высокую специфичность метода в диагностике регионарных и отдаленных метастазов РПЖ [4,14]. Так, в исследовании Hellicapell R. с соавт. [4] проводили больным предоперационное ПЭТ-обследование малого таза с ¹⁸F-ФДГ и последующей гистологической оценкой интраоперационного материала. Метастатическое поражение регионарных лимфоузлов выявлено методом ПЭТ у большинства пациентов. Ложноотрицательные результаты были обусловлены малым размером метастатического очага (менее 5 мм). Ложноположительных результатов в исследовании не наблюдалось. В других работах чувствительность метода ПЭТ составляла не более 50%, а специфичность - до 90% [14]. Следует отметить, что ПЭТ с ¹¹С-ацетатом превосходила ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ по чувствительности (75 против 30%) [16]. Чувствительность ПЭТ с ¹¹C-метионином в определении метастазов в лимфоузлы составила 70% [16].

Сведения, касающиеся возможностей ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ для диагностики отдаленных метастазов РПЖ, противоречивы. В исследование Seltzer М.А. с соавт. [17] были включены 45 пациентов с повышенным титром PSA. Всем им проводилось лечение первичного очага (оперативное, лучевое или криотерапия). Методом ПЭТ были выявлены отдаленные метастазы у 50% из числа больных с уровнем PSA выше 4 нг/мл и только у 4% пациентов с низким уровнем PSA (рис. 2.1.7.4). В этом исследовании была показана практически одинаковая диагностическая точность методов ПЭТ и КТ в диагностике отдаленных метастазов. В более позднем исследовании Nunez R. с соавт. [10] сравнивались возможности традиционных методов лучевой диагностики и ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ для определения отдаленных метастазов у пациентов с повышением титра PSA после проведенного лечения. Чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ для идентификации органных метастазов составила 48%, а костных - 34%. Тем не менее, чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в выявлении костных метастазов оказалась выше, чем ПЭТ с ¹¹С-ацетатом (86 против 57%) [12]. В то же время, исследования Schirrmeister Н. с соавт. [15] показали, что ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ позволяет в два раза чаще выявлять костные метастазы малого размера по сравнению со сцинтиграфией скелета. Кроме того, ПЭТ дает информацию о биологической активности костных метастазов и определяет наличие жизнеспособных опухолевых клеток, тогда как остеосцинтиграфия с ^99mТс-пирфотехом отражает лишь патологическую активность остеобластов.

Методика ПЭТ/КТ с Na¹⁸F в диагностике костных метастазов весьма привлекательна, но недостаточно изучена.

Экспериментальные и клинические исследования подтвердили значительную роль ПЭТ в оценке эффективности и мониторинге противоопухолевой терапии.

По данным экспериментального исследования, уровень аккумуляции ¹⁸F-ФДГ в клетках рака предстательной железы уменьшается до 62% от исходных значений через 48 ч и до 32% - через 10 дней после андрогенной блокады [1]. Биохимические изменения опухолевой клетки всегда предшествуют уменьшению размера опухоли и уровня PSА. По данным клинических исследований, через месяц после андрогенной блокады аккумуляция ¹⁸F- ФДГ уменьшается на 12% и через 5 месяцев - на 77% [11]. Снижение аккумуляции ¹⁸F-ФДГ было прямо пропорционально снижению уровня PSA. При исследовании с ¹¹С-холином также обнаружено существенное снижение захвата РФП после андрогенной блокады.

Следует отметить, что для мониторинга терапии костных метастазов следует использовать ¹⁸F-ФДГ, т.к. результаты остеосцинтиграфии могут быть ложноположительными вследствие увеличения кровотока в кости или повышения активности остеобластов и не отражать прогрессирование опухолевого процесса (рис. 2.1.7.5). Напротив, результаты ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ прямо связаны с количеством жизнеспособных опухолевых клеток в костных метастазах [16].

Наибольшее распространение для морфологической характеристики РЖ получила классификация, предложенная в 1926 г. R. Вогrmann, согласно которой выделяют 4 анатомических типа РЖ:

Тип 1. Полиповидный и грибовидный отграниченный рак с экзофитным ростом.

Тип 2. Чашевидный и блюдцеобразный рак с четко контурируемыми границами и валикообразно приподнятыми краями, который рассматривается как деструктивная фаза полиповидного рака.

Тип 3. Язвенно-инфильтративный, изъязвляющийся или язвенно-подобный рак, ткань которого не отделена резкими границами от окружающей его желудочной стенки.

Тип 4. Диффузный рак, характеризующийся утолщением всей стенки желудка. Выраженной формой эндофитного фиброзного рака (скирра) является linitis piastica. При этом типе опухоли желудок от привратника до кардии представлен толстостенной трубкой.

Гистологическое строение РЖ характеризуется большим многообразием, что обусловило создание многочисленных классификаций. Для унификации данных в 1977 г. была предложена и до настоящего времени используется Международная классификация ВОЗ, согласно которой выделяются: недифференцированный рак, перстневидно-клеточная карцинома желудка, слизистая или муцинозная аденокарцинома (коллоидный рак), железистоплоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак и неклассифицируемые опухоли. Необходимо отметить, что прогностического значения данная классификация не имеет.

Метастазирование при РЖ осуществляется тремя путями: лимфогенным, гематогенным и имплантационным (распространение по брюшине). Чаще всего распространение опухолевого процесса происходит в виде различных комбинаций перечисленных путей. При этом лимфогенное метастазирование является основным.

В настоящее время принято считать, что метастатические изменения в лимфатических узлах возникают в следующей последовательности:

Гематогенным путем РЖ чаще всего метастазирует в печень, легкие, надпочечники, кости и подкожную клетчатку. Имплантационные метастазы формируются при контактном переносе опухолевых клеток по брюшине в виде мелких просовидных высыпаний - карциноматоз. Примером имплантационных изменений вторичного характера также являются метастазы Крукенберга - в яичники, метастаз Вирхова - в левые надключичные лимфоузлы, метастаз сестры Жозеф - в пупок, а при запущенных стадиях заболевания может возникать метастатическое поражение параректальной клетчатки дна малого таза (метастаз Шницлера).

Рентгенологическое исследование является одним из основных методов выявления РЖ. К наиболее важным рентгенологическим симптомам относятся: наличие дефекта наполнения, потеря эластичности, растяжимости желудочной стенки, приводящая к отсутствию перистальтики органа в области опухолевого поражения, изменение рельефа желудка в месте расположения злокачественного образования. Однако все перечисленные симптомы характерны для поздних стадий заболевания, когда опухолевое поражение носит распространенный характер. Между тем выявление и дифференциальная диагностика начальных форм РЖ по данным рентгенологического исследования желудка по-прежнему является сложной, порой неразрешимой задачей. Это связано с тем, что злокачественный процесс в начале заболевания ограничен лишь слизистой оболочкой и не распространяется на подслизистый слой, т.е. представлен плоской эрозией, которая определяется как малоинтенсивное пятно с нечеткими контурами.

Фиброгастроскопия (ФГС) также является обязательным методом исследования при подозрении на РЖ и позволяет определить характер опухолевого роста, локализацию, а также получить материал для проведения цитологического или морфологического исследований. Основным преимуществом метода перед рентгенологическим следует считать, возможность выявления в 90% случаев ранних форм РЖ. Вместе с тем, комплексное (рентгенологическое и гастроскопическое) исследование желудка повышает показатель диагностической точности до 96,7%.

Использование УЗИ в диагностике рака желудка было описано еще в 1976 г. в работах Lutz Н. с соавт. [15], отметивших, что условием успешной визуализации опухоли полого органа является его циркулярное сужение. Важная роль отводится УЗИ при поражении стенки желудка новообразованиями с инфильтративным типом роста, особенно при лимфомах, не приводящих к изъязвлению слизистого слоя, что затрудняет их обнаружение при ФГС. Лучше визуализируются опухоли антрального отдела, хуже - тела желудка. Диагностическая точность трансабдоминального УЗИ в оценке степени инвазии желудочной стенки определяется на уровне 84%. Вместе с тем, при локальном изменении стенки желудка, в некоторых случаях протяженностью до 40 мм, особенно у больных гиперстенического телосложения, могут быть получены ложноотрицательные результаты. Это снижает диагностическую значимость метода при начальных стадиях РЖ (T₁ и Т₂).

Возможности КТ в определении глубины инвазии опухоли в стенку желудка неоднозначны. С одной стороны, метод не позволяет проводить разграничение по степени инвазии подслизистого и мышечного слоев желудка (Ί₁ и Т₂). С другой стороны, он обладает большими диагностическими возможностями в выявлении инфильтрации опухолью субсерозной и серозной оболочек, а также в определении степени распространения злокачественного процесса на соседние анатомические структуры (Т₃ и Т₄). Диагностические трудности могут возникать при недостаточной визуализации стенки желудка у больных астенического сложения, вследствие слабо выраженной жировой клетчатки.

Выполнение КТ, УЗИ и МРТ исследований необходимо для оценки распространенности опухолевого процесса. Все эти методы позволяют примерно с одинаковой диагностической точностью определять соотношение опухоли с соседними анатомическими структурами, что, безусловно, имеет большое практическое значение. Вместе с тем, диагностическая точность КТ и УЗИ технологий в выявлении метастатического поражения лимфоузлов не превышает 88%. Основной причиной диагностических трудностей является отсутствие патогномоничных признаков метастатического поражения и реактивной гиперплазии лимфатического узла. Только увеличение лимфатических узлов более 20 мм, слияние их в конгломерат и нечеткое изображение капсулы убедительно указывают на изменения метастатического характера [4].

Клиническое стадирование опухолевого процесса при РЖ проводится по международной классификации системы ΤΝΜ, которая отражает 3 обязательных компонента: глубину инвазии первичной опухоли (Т), метастазирование в регионарные лимфатические узлы (Ν), метастазирование в отдаленные органы (М).

Категория Т (ΤΝΜ). Чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в диагностике злокачественного новообразования желудка во многом зависит от степени распространения опухолевого процесса внутри органа. Так, при размере опухоли до 2~4 см чувствительность метода не превышает 61%, при 4 см и более может достигать 86% [12]. Кроме того, многие авторы отмечают, что возможность визуализации злокачественного новообразования желудка во многом определяется гистологическим типом опухоли [9,18, 20]. Так, чувствительность ПЭТ при эпителиальных карциномах выше, чем при неэпителиальных. Ложноотрицательные результаты могут быть получены у пациентов с муцинозной аденокарциномой и карциноидными опухолями. По результатам исследований, чувствительность ПЭТ при указанных гистологических типах опухолей желудка не превышает 65%. В то же время, по данным Yoshioka Т. с соавт. [21], двухлетняя выживаемость при ПЭТ-позитивных опухолях желудка составляет 66%, при ПЭТ-негативных - 94%.

При ПЭТ исследовании желудка, как правило, наблюдается физиологическая гиперфиксация РФП в гладкой мускулатуре органа, которая носит диффузный характер и в значительном количестве случаев затрудняет диагностику РЖ. Наиболее распространенной причиной повышенного накопления РФП являются воспалительные изменения (гастриты, гастродуодениты, язва желудка). Аккумуляция РФП очагового или диффузного характера также может наблюдаться у больных с аденоматозными и гиперпластическими полипами желудка вследствие перитуморального воспаления. Такая ПЭТ-картина может приводить как к ложноотрицательным, так и к ложноположительным результатам. В частности, у больных с диффузным гастритом опухоль со скиррозным типом роста может быть ошибочно расценена как физиологическая гиперфиксация РФП. В то же время, локальное накопление ¹⁸F- ФДГ в стенке органа (чаще всего - в области дна желудка) может трактоваться как злокачественное поражение (рис. 2.1.8.1) [10, 13, 19].

По данным Valk Р.Е. с соавт., интенсивность накопления РФП в опухоли желудка может являться надежным прогностическим критерием заболевания [20]. Так, при SUV выше 4,0 двухлетняя выживаемость составляет 51%, ниже 4,0-81% (р<0,05).

Категория N (TNM). Чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в диагностике регионарных метастазов невелика и составляет 22%. В то же время, специфичность метода может достигать 97%. Основными причинами ложноотрицательных результатов являются небольшие размеры (менее 5 мм) пораженных лимфоузлов из-за малого количества опухолевого субстрата или слияние их изображения с контурами первичного образования [6, 14].

Категория Μ (TNM). ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в диагностике отдаленных метастазов при РЖ является высокоинформативным методом. Прежде всего, это связано с возможностью оценки изображения всего тела в пределах одного исследования. Выполнение ПЭТ в режиме “всего тела” позволяет выявлять дополнительные очаги у 22-35% больных РЖ. По некоторым данным, ПЭТ является наиболее информативным методом лучевой визуализации в диагностике метастатических очагов в печени размером более 1 см [21]. В то же время, чувствительность метода в определении канцероматоза брюшины, а также плевры - невысока и колеблется в пределах 21-34%. Видимо, это связано с небольшими размерами имплантационных очагов (менее 2~4 мм), что находится за пределами разрешающей способности ПЭТ [7,17].

Оценка эффективности лечения. Позитронная эмиссионная томография с ¹⁸F-ФДГ имеет высокую диагностическую точность в рестадировании РЖ в послеоперационном периоде и позволяет в 37-42% случаев визуализировать дополнительные, не выявленные при УЗИ и КТ исследованиях, признаки прогрессирования заболевания. При этом метаболические нарушения, как правило, определяются на 2-3 недели раньше, чем изменяются клинико-лабораторные параметры. Диагностическая точность ПЭТ в выявлении локального рецидива заболевания в настоящее время до конца не изучена. Основной причиной этому является повышенное накопление РФП в области анастомоза или культе желудка, обусловленное репаративными процессами. Однако соблюдение оптимальных интервалов времени между проведением ПЭТ и хирургическим лечением позволяет в значительном количестве случаев избежать ложноположительных результатов [9, 11, 16].

Большое практическое значение имеет использование ПЭТ для оценки ответа опухоли на проводимую ПХТ. При этом критерием чувствительности злокачественных клеток к лечению является динамика значений SUV. Снижение показателя SUV после терапии, как правило, коррелирует со степенью патоморфоза опухолевого процесса [8].

Т.о. ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ несомненно является лишь уточняющим методом лучевой диагностики РЖ, который демонстрирует наибольшую эффективность в стадировании, рестадировании и ранней оценке эффективности проводимой терапии. Вместе с тем, скринирующее использование данного метода при подозрении на РЖ следует считать преждевременным.

Рост злокачественной опухоли ПЖ идет путем раковой инфильтрации межтканевых промежутков и лимфатических щелей, проходящих внутри железистых долек, а также по соединительнотканным пространствам, окружающим протоки, сосуды и нервы железы. Дальнейшее ее распространение приводит к прорастанию капсулы железы, а также инфильтрации забрюшинной клетчатки, в которой располагаются воротная вена и ее притоки. В зависимости от расположения злокачественного новообразования в поджелудочной железе принято выделять рак головки, тела и хвоста, а также диффузное или тотальное поражение органа. Частота рака головки ПЖ составляет 58-75%, тела - 12-23%, хвоста - 5-7%, тотального поражения - 1~6% [10]. Размеры опухолевого узла варьируют от нескольких миллиметров до 12-14 см. При этом опухоли тела и хвоста железы, как правило, более массивны, чем злокачественные новообразования головки.

В 80-90% случаев морфологической формой протокового РПЖЖ является аденокарцинома различной степени дифференцировки. Реже встречаются плоскоклеточный, железисто-плоскоклеточный, анапластический, гигантоклеточный рак и карциносаркома. Ацинарноклеточный (паренхиматозный) рак микроскопически относится к альвеолярным опухолям и чаще всего встречается в области тела и хвоста поджелудочной железы.

Распространение опухолевого процесса при РПЖЖ происходит тремя путями: лимфогенным, гематогенным и имплантационным.

Метастазирование опухоли по лимфатическим коллекторам осуществляется в несколько этапов:

При гематогенном и имплантационном распространении опухоли отдаленные метастазы наблюдаются в печени, легких, почках, костной системе и брюшине [4, 10].

Первым этапом диагностического алгоритма при обследовании пациентов с объемными образованиями поджелудочной железы в настоящее время является УЗИ. Диагностическая точность метода в выявлении РПЖ варьирует, по данным разных авторов, в широких пределах и составляет 48-86%. Чувствительность УЗИ в диагностике прорастания магистральных кровеносных сосудов соответствует 43%, а в определении резектабельности опухоли определяется на уровне 30,5% [2, 7, 16]. Появление МСКТ значительно расширило возможности лучевой диагностики. В комбинации с внутривенным или внутриартериальным (КТ-артериопортография) контрастированием точность метода может достигать 82-93% [15]. Одним из наиболее эффективных лучевых методов исследования панкреатодуоденальной области является МРТ. Применение этого метода в сочетании с контрастированием во многих случаях позволяет проводить дифференциальную диагностику псевдотуморозного панкреатита и опухолевого поражения ПЖ. Значительно повысило информативность МР-исследования внедрение в клиническую практику магнитно-резонансной аорто- и венопортографии, а также МР холангиопанкреатографии, позволяющей визуализировать желчные пути и Вирсунгов проток. Комплексное применение перечисленных MP-технологий позволяет увеличить диагностическую точность метода при РПЖЖ до 88-97% [12].

Необходимо отметить, что, несмотря на широкий спектр лучевых методов исследования, проблему дифференциальной диагностики РПЖЖ и псевдотуморозного панкреатита вряд ли можно считать решенной. Схожесть лучевой симптоматики при этих двух заболеваниях зачастую не позволяет разграничить опухолевое поражение ПЖ и доброкачественную очаговую гиперплазию, что в конечном итоге приводит к относительно невысокой специфичности полученных данных. Вместе с тем, адекватность лечения, прогноз и качество жизни больных с объемными образованиями ПЖ напрямую зависят от своевременности и точности установленного диагноза.

Другой немаловажной проблемой до настоящего времени остается диагностика метастатического поражения лимфатических узлов при РПЖ. Наиболее частым при УЗИ и КТ исследованиях, а в некоторых случаях единственным признаком вовлечения в опухолевый процесс лимфоузлов является увеличение их размеров. Вместе с тем изменение размера лимфатического узла далеко не всегда ассоциируется с его злокачественным поражением. Известны случаи, когда диаметр лимфатического узла при РПЖ, по данным УЗИ и КТ, соответствовал 40 мм. Однако при морфологическом исследовании биоптата определялись признаки реактивной гиперплазии. Главной причиной увеличения размеров лимфоузла при РПЖ являются выраженные воспалительные изменения в железистой ткани, которые, как правило, сопровождают злокачественный процесс.

Клиническое стадирование опухолевого процесса при РПЖЖ проводится по международной классификации системы ΤΝΜ, которая отражает 3 обязательных компонента: размер первичной опухоли, метастазирование в регионарные лимфатические узлы, метастазирование в отдаленные органы.

Роль позитронной томографии в оценке категории Т при РПЖ крайне велика. В первую очередь, это связано с высокой чувствительностью ПЭТ в диагностике РПЖ (94%), которая в значительной превышает таковую при КТ и МРТ исследованиях (71 и 88% соответственно) [13, 21].

Ложноотрицательные результаты при ПЭТ исследовании могут быть обусловлены:

В настоящее время не существует единого мнения о специфичности ПЭТ данных. Так, специфичность ПЭТ в дифференциальной диагностике РПЖ и хронического псевдотуморозного панкреатита (ХПП) в стадии ремиссии приближается к 98%. При этом отсутствие патологического захвата РФП в области объемного образования позволяет надежно дифференцировать доброкачественную очаговую гиперплазию поджелудочной железы от злокачественного процесса (рис. 2.1.9.1). Вместе с тем повышенное накопление РФП может наблюдается и в области воспаления у больных с обострением ХПП по причине гранулоцитарной и макрофагальной инфильтрации, что может приводить к ложноположительным результатам [13, 21].

Для повышения специфичности ПЭТ некоторые авторы рекомендуют выполнять исследование в динамическом режиме с последующей оценкой гистограмм, которые отражают динамику накопления РФП в опухоли и нормальных тканях [20, 23, 24]. При этом в злокачественном новообразовании отмечается высокий захват ¹⁸F-ФДГ в первые минуты исследования и непрерывное накопление РФП вплоть до окончания сканирования. В интактных тканях наблюдается невысокое накопление РФП сразу после инъекции и незначительное его снижение к концу сканирования (рис. 2.1.9.2).

В настоящее время разработана технология двухфазного сканирования с диагностическими укладками через 120 и 240 мин после введения ¹⁸F-ФДГ. Дифференциально-диагностическим критерием в разграничении воспалительных изменений и злокачественного поражения являются достоверное увеличение показателей SUV при отсроченном сканировании у больных РПЖ и незначительное уменьшение этих показателей при обострении ХПП (рис. 2.1.9.3).

Информативность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в диагностике метастатического поражения регионарных лимфатических узлов зависит от их анатомического расположения. Чувствительность ПЭТ в выявлении вторичных изменений в лимфоузлах панкреатодуоденальной области не превышает 34% (рис. 2.1.9.4). При этом главными причинами ложноотрицательных результатов являются: близость расположения лимфоколлекторов первого порядка к первичному образованию (особенно при раке головки ПЖ), и как следствие, слияние их изображения с анатомическими контурами опухоли, а также маленький размер лимфоузлов (менее 5 мм). Между тем диагностическая точность ПЭТ в выявлении метастатического поражения чревных, верхних брыжеечных и парааортальных лимфоузлов составляет 92%. Безусловным преимуществом ПЭТ является возможность оценки состояния лимфатических узлов с нормальными размерами [19].

Роль ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в диагностике отдаленных метастазов трудно переоценить. Получаемое при ПЭТ изображение всего тела позволяет выявлять вторичные изменения практически в любых анатомических областях, что в большинстве случаев влияет на выбор тактики лечения. Диагностическая точность ПЭТ в определении метастатического поражения печени и лимфатических узлов отдаленных областей варьирует в пределах 89—94% [13]. При использовании ПЭТ у больных РПЖ на дооперационном этапе с потенциально резидуальной опухолью ПЖ стадия заболевания в 12-17% случаев может быть изменена вследствие обнаружения дополнительных метастатических очагов (рис. 2.1.9.5).

Оценка эффективности лечения РПЖ. Частота возникновения местного рецидива РПЖ через полгода после радикального хирургического вмешательства достигает 50%. Вместе с тем раннее выявление продолженного роста опухоли, даже при использовании высокоинформативных методов лучевой визуализации (УЗИ, МСКТ или МРТ), по-прежнему вызывает значительные трудности. Лабораторная диагностика, в частности определение уровня онкомаркеров в сыворотке крови, также является малоинформативной. Выполнение ПЭТ больным РПЖ в послеоперационном периоде имеет большое практическое значение. Диагностическая точность метода в выявлении ранних признаков локального рецидива заболевания составляет 96% (рис. 2.1.9.6). В связи с этим пациентам с высоким уровнем онкомаркеров в сыворотке крови в послеоперационном периоде и отсутствием достоверных признаков прогрессирования заболевания по данным УЗИ, КТ или МРТ исследование всего тела с помощью ПЭТ следует выполнять каждые 3 месяца.

Прогностическая роль ПЭТ ¹⁸F-ФДГ при РПЖ. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о взаимосвязи интенсивности метаболических процессов в злокачественном новообразовании и прогноза заболевания [19]. В настоящее время установлено, что уровень накопления РФП в местно-распространенной опухоли ПЖ значительно ниже, чем в злокачественном новообразовании у пациентов с отдаленными метастазами (р=0,0032).

Кроме того, при сопоставлении показателей SUV в опухоли с показателями фактической и ожидаемой выживаемости больных РПЖ обнаружено пороговое значение SUV_макс, относительно которого показатели выживаемости различны. Так, у пациентов с максимальными значениями SUV более 6,8 продолжительность жизни пациентов составляет менее 9 месяцев (рис. 2.1.9.7).

Т.о. ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ является высокоинформативным методом радионуклидной диагностики РПЖ. В пределах одного исследования становится возможным разграничить воспалительные изменения и РПЖЖ, провести стадирование и рестадирование заболевания в послеоперационном периоде, а также с высокой диагностической точностью выявить признаки локального рецидива опухолевого процесса.

Самой распространенной по частоте встречаемости доброкачественной опухолью печени является гемангиома. По данным аутопсий, частота выявления этой опухоли колеблется в диапазоне от 1 до 7% от всех вскрытий [1]. По данным клинических исследований, она встречается у 2~4% взрослого населения [1]. Полагают, что основной причиной развития гемангиомы печени является прием оральных гормональных контрацептивов. С другой стороны, достаточно обоснованной считается дисэмбриопластическая теория, в соответствии с которой гемангиома печени возникает вследствие аномального развития сосудов в фазе дисэмбриогенеза [1].

Второй по частоте встречаемости доброкачественной опухолью печени является фокальная нодулярная гиперплазия (ФПГ). Она обнаруживается у пациентов в возрасте 20-50 лет и в 4-10 раз чаще у женщин. Часто ФПГ является случайной находкой при рутинных диагностических исследованиях. Установлено, что возникновение этого заболевания не зависит от приема оральных контрацептивов. Редкой доброкачественной опухолью, одной из причин которой служит употребление оральных контрацептивов и андрогенных стероидов, является гепатоцеллюлярная аденома. Клиническая картина вышеуказанных доброкачественных новообразований печени, как правило, не позволяет установить истинный диагноз без использования методов лучевой диагностики. Когда размеры опухоли превышают 3-4 см, или имеются кровоизлияния в опухоль с последующим ее некрозом, возможно появление болей в животе. В остальных случаях, как правило, отмечается бессимптомное течение заболеваний [2].

Несмотря на внедрение в практику высокотехнологичных методов диагностики (УЗИ, МСКТ, МРТ), к моменту выявления злокачественной опухоли печени и поступления пациента в специализированную клинику только в 5-15% случаев, возможно, ее радикальное удаление [2]. До 90% больных раком печени не получают радикального хирургического лечения в связи с поздней диагностикой [2]. Такое положение, несомненно, связано с вопросами общей организации онкологической помощи. Однако серьезные проблемы сохраняются и в диагностическом процессе. Как известно, скрининг рака печени несовершенен. Обычно он включает в себя анализ клинических данных, определение в крови альфа-фетопротеина (АФП) и УЗИ [18]. Накопленный опыт показал, что во многих случаях полученная при этом информация недостаточна, т.к. клинические данные носят неспецифический характер и, как правило, не являются ранними, а АФП при ряде злокачественных опухолей печени практически не повышается [13, 18]. Ультразвуковое исследование относится к эффективным методам диагностики рака печени. Однако результаты такого обследования в значительной степени определяются индивидуальными возможностями оператора, а также состоянием техники. Последнее десятилетие характеризуется внедрением в клиническую практику многослойной спиральной компьютерной томографии (МСКТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). При этом каждый из перечисленных методов интенсивно развивается за счет совершенствования техники и программного обеспечения. Сегодня для диагностики опухолей печени применяют многофазную МСКТ, МСКТ-артериопортографию (МСКТАП). Помимо стандартной МРТ проводят динамическое контрастное исследование (ДКМРТ), МРТ-холангиопанкреатографию (МРХПГ), МРТ-венопортографию, MP-спектроскопию и др. Перечисленные методы обладают высокой разрешающей способностью. Как правило, с их помощью удается выявить даже минимальные структурные изменения в печени. Однако накопленный опыт показал, что имеется ряд ситуаций, в которых диагностика рака печени с помощью МСКТ и МРТ вызывает существенные трудности, особенно когда опухолевое поражение развивается на фоне цирроза. В таких случаях отличить небольшую опухоль от узлов гиперплазии практически невозможно. Следует отметить также, что применение многофазной контрастной МСКТ и МСКТ-артериопортографии сопровождается значительным количеством ложноположительных заключений, обусловленных изменениями структуры печени при различных перфузионных нарушениях, а также жировой дегенерации. В таких случаях решающая для дифференциальной диагностики информация может быть получена с помощью ПЭТ.

Опухоли печени исходят из гепатоцитов, эпителия желчных протоков и мезенхимальной ткани. Гистологические классификации злокачественных и доброкачественных опухолей печени, получившие наибольшее распространение, приведены в таблицах 2.1.10.1 и 2.1.10.2 [2].

Позитронная эмиссионная томография печени с ¹⁸F-ФДГ является важным и необходимым дополнительным методом лучевой визуализации и дифференциальной диагностики ее доброкачественных и злокачественных новообразований. Исследование проводится по стандартному протоколу “Whole body” при обычной подготовке пациента для этого исследования. Основным критерием злокачественного процесса, по данным ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, как и при злокачественных опухолях других локализаций, является повышенная аккумуляция РФП, которая обычно носит очаговый характер [7, 17]. Фокусы патологического накопления ¹⁸F-ФДГ в проекции объемных образований печени злокачественной природы имеют различные размеры, форму и структуру. Нередко наблюдается объединение нескольких очагов в единый опухолевый конгломерат [15]. Однако для обнаружения ПЭТ-признаков, позволяющих достоверно разграничить первичный рак печени и ее метастатические изменения, визуального анализа бывает явно недостаточно.

В литературе широко освещены возможности ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в диагностике первичного рака печени. Так, было установлено, что высокодифференцированные гепатоцеллюлярные карциномы по визуальным характеристикам практически не отличаются от нормальных гепатоцитов по причине ускоренного выведения глюкозы из опухолевой клетки. Дело в том, что метаболизм последней характеризуется высокой активностью фермента фосфатазы, вследствие чего у ряда больных на позитронных эмиссионных томограммах отсутствует присущая злокачественным опухолям патологическая гиперфиксация ¹⁸F-ФДГ [12]. Однако при низкодифференцированных ГЦР наблюдается повышенное накопление РФП в ткани опухоли (рис. 2.1.10.1) за счет ее высокой метаболической активности. Максимальные значения SUV при таком гистологическом варианте ГЦР, по данным разных авторов, составляют от 3,7±0,7 до 8,1±1,3.

Вследствие вышеуказанных причин, ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ позволяет выявить только 50-70% гепатоцеллюлярных карцином, как правило, низкой и умеренной степени дифференцировки [5, 27]. Однако данный вид исследования обладает высокой чувствительностью (90-100%) в отношении других злокачественных опухолей печени. Так, например, в диагностике холангиоцеллюлярного рака отмечена высокая (80-96%) информативность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, что связано с активной гиперфиксацией РФП в проекции ХЦР [12, 23]. Kim Y. с соавт. [14] в своих исследованиях показали, что проведение ПЭТ является наиболее информативным при узловой форме ХЦР (чувствительность до 96%). При инфильтративной форме заболевания возможности метода ограничены. Ложноположительные результаты могут быть получены у пациентов с острым холангитом на фоне первичного склерозирующего холангита. Следует отметить, что ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ позволяет визуализировать как периферические холангиокарциномы, так и опухоли, располагающиеся в воротах печени (опухоли Клацкина) [11].

Многие авторы отмечают высокую информативность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ при метастатическом поражении печени (рис. 2.1.10.2) [9]. Сравнительные цифры информативности методов ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и МСКТ в диагностике метастатического поражения печени, опубликованные на протяжении последних нескольких лет, указаны в таблице 2.1.10.3.

К преимуществам ПЭТ исследования при метастатическом поражении печени следует отнести, по мнению Choi J. [4], возможность выявления и оценки состояния первичной злокачественной опухоли. В работе Iwata Y. с соавт. [10] было отмечено, что применение ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в большинстве случаев позволяет решить дифференциально-диагностические задачи при определении степени злокачественности опухоли, что определяет дальнейшую тактику ведения пациента.

Отсутствие патологической гиперфиксации РФП в проекции объемного образования печени, выявленного с помощью других методов лучевой визуализации, в большинстве случа ев (за исключением некоторых типов ГЦР) расценивается как доброкачественное заболевание. В частности, отсутствие гиперфиксации ФДГ отмечается у всех пациентов с гемангиомами, аденомами, очагами ФНГ и при узловой жировой инфильтрации печени (рис. 2.1.10.3). При этом аккумуляция ¹⁸F-ФДГ в проекции образований соответствует фоновому значению (SUV_makc = l,10±0,08) [10, 16].

В настоящее время рассматриваются возможности широкого использования ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ для суждения об эффективности лечения пациента. Такое исследование позволяет оценивать не только структурные изменения опухоли, но и трансформацию клеток на метаболическом уровне (рис. 2.1.10.4).

Варианты и диагностические критерии метаболического ответа опухоли на проводимую терапию при ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ указаны в таблице 2.1.10.4. Из таблицы следует, что:

Следует отметить, что результаты всех ПЭТ исследований должны быть подтверждены данными других методов лучевой визуализации.

Общеизвестно, что ¹¹С-ацетат является предшественником ряда биологически важных веществ, в том числе и аминокислот. Он обеспечивает наибольшую точность в выявлении ряда злокачественных опухолей - таких как менингиома, глиома, лимфома, и др. [6, 19].

Кроме того, ацетат позволяет производить оценку метаболизма миокарда (см. раздел 2.4). Одним из преимуществ этого РФП является относительно малое время, необходимое для проведения исследования (45 мин после инъекции). Период полураспада ¹¹С-ацетата составляет 20 мин. В настоящее время он успешно применяется для выявления и дифференциальной диагностики злокачественных опухолей печени. Исследование проводится через 85-105 мин после внутривенной инъекции РФП (т.е. через 4-5 периодов полураспада) и заключается в сканировании зоны анатомического расположения печени (эпигастральной области). Результаты ПЭТ исследования оцениваются путем количественного анализа гиперфиксации РФП в проекции новообразования. Отмечено, что чувствительность метода в выявлении ГЦР составляет 87,3% [8]. Так, высокодифференцированные ГЦР характеризуются повышенной аккумуляцией этого РФП. Максимальное значение SUV составляет 7,32±2,02. В гепатоцеллюлярных карциномах низкой степени дифференцировки, а также в холангиокарциномах и метастазах различных первичных опухолей (рак толстой кишки, молочной железы, легкого) накопление ¹¹С-ацетата отсутствует, что является крайне важным дифференциально-диагностическим критерием [5, 8]. Т.о. сочетанное использование ¹⁸F-ФДГ и ¹¹С-ацетата существенно увеличивает возможности ПЭТ в дифференциальной диагностике новообразований печени.

По частоте использования ¹³N-аммоний занимает третье (после ¹⁸F-FDG и ¹⁵О-воды) место. Наиболее часто он находит свое применение в оценке перфузии миокарда (см. раздел 2.4). Однако известны несколько работ, посвященные использованию этого РФП для диагностики опухолевого поражения печени [20]. Исследование проводится с целью оценки васкуляризации злокачественных опухолей печени. Исследование начинается сразу после внутривенного введения 750 MBq ¹³N-аммония и ограничивается только сканированием самой печени. Длительность динамического протокола при этом составляет 20 мин. Для интерпретации полученных данных проводят количественный анализ распределения РФП как в самом образовании, так и в окружающей паренхиме. Патологическая аккумуляция РФП в проекции опухоли на томограммах, полученных в течение первых минут исследования (2,5-5,0), обусловлена усиленной васкуляризацией опухоли. Так, для ГЦР в большинстве случаев (за исключением смешанных вариантов) характерно повышенное накопление ¹³N-аммония на начальных этапах сканирования, что соответствует артериальной фазе контрастирования при КТ и МРТ, и расценивается как гиперваскулярность опухоли. Соответственно, при наличии гиповаскулярных образований отмечается локальная гипофиксация аммония на протяжении всего исследования. Это наиболее четко визуализируется на фоне активного захвата РФП неизмененной паренхимой печени на последних минутах исследования. Указанные признаки являются дополнительными критериями дифференциальной диагностики метастатических опухолей печени, поскольку большинство метастазов являются гиповаскулярными.

Резюмируя, можно сказать, что ПЭТ является эффективным уточняющим методом лучевой диагностики опухолей печени. Особенно информативен ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ при холангиоцеллюлярном и метастатическом раке. Наиболее эффективным следует считать применение ПЭТ для изучения реакции опухолей на проводимое лечение. Относительно низкая чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ при ГЦР, связанная с особенностями метаболизма данной опухоли, говорит о необходимости применения альтернативных туморотропных препаратов.

Частота поражения опухолями различных анатомических областей пищевода различна. По данным Черноусова А.Ф. [5], рак шейного отдела пищевода составляет 10%, грудного - 60%, пищеводно-желудочного - 30%.

Различают три формы рака пищевода:

В 97-99% случаев рак пищевода является плоскоклеточным с ороговением и без ороговения.

Первый этап метастазирования при раке пищевода осуществляется преимущественно лимфогенным путем. Хорошо развитая лимфатическая система в подслизистом слое органа обусловливает внутристеночное распространение опухолевого процесса иногда на расстояние от 4 до 10 см от первичного образования (“пылевые метастазы”).

Второй этап метастазирования имеет свои закономерности и зависит от расположения первичного образования:

Поскольку лимфатические сосуды пищевода впадают непосредственно в грудной проток, в некоторых случаях может определяться метастатическое поражение лимфоузлов малого сальника, а также лимфоколлекторов, расположенных вдоль левой желудочной артерии, шеи и надключичных областей.

Отдаленные лимфогематогенные метастазы рака пищевода наблюдаются в печени, легких и костной системе.

Основным методом диагностики рака пищевода является рентгенологический. С его помощью можно определить форму роста опухоли, локализацию и протяженность. Основными рентгенологическими признаками РП являются: нарушение структуры рельефа слизистой оболочки пищевода, дефект наполнения, тень опухолевого узла, а также отсутствие перистальтики стенки органа. Самым ранним и вместе с тем трудно выявляемым симптомом является отсутствие перистальтики. В некоторых случаях данный признак может быть единственным и сохраняться длительное время. Позднее обнаруживаются другие симптомы: перестройка или разрушение рельефа слизистой оболочки, проявляющиеся атипичной формой и расположением складок, бесформенными отложениями контрастного вещества или мелкими участками просветления.

Эзофагоскопия является обязательным методом исследования при РП и проводится после рентгенологического обследования. Отрицательный результат при эзофагоскопии не является основанием для того, чтобы отвергнуть диагноз РП. Небольшую опухоль или язву иногда трудно заметить, т.к. растянутая стенка пищевода выше места поражения может нависать и закрывать патологическое образование. При инфильтративно растущей по подслизистому слою опухоли эзофагоскопия иногда выявляет лишь сужение пищевода и препятствие для прохождения трубки. При таком росте результаты биопсии также могут быть отрицательными.

Трахеобронхоскопия выполняется для диагностики прорастания опухоли пищевода в бронх. При выявлении симптомов инвазии обязательно проводится морфологическое исследование.

Для уточнения границ внепищеводного распространения злокачественного новообразования используют рентгенографию и компьютерную томографию в условиях пневмомедиастинума. Для определения регионарных, а также отдаленных метастазов применяют УЗИ и КТ [3, 4]·

Клиническое стадирование опухолевого процесса при РП проводится по международной классификации системы ΤΝΜ, которая отражает три обязательных компонента: размер и глубину инвазии первичной опухоли (Т), метастазирование в регионарные лимфатические узлы (Ν), метастазирование в отдаленные органы (М).

Категория Т (ΤΝΜ). Чувствительность ПЭТ в диагностике РП, по данным различных авторов, варьирует в пределах 77-100% [9, 11, 19]. Так, по результатам Fukunaga Т. с соавт. [13], которые обследовали 48 пациентов с аденокарциномой пищевода, чувствительность ПЭТ составила 98%. Исследователи отмечают, что у значительного числа больных показатель SUV был выше 2,0 и составил в среднем 6,99±3,05. Между тем SUV в нормальном пищеводе не превышал 1,34±0,37. В связи с этим авторы полагают, что ПЭТ является эффективным методом диагностики РП.

Наиболее распространенными причинами, которые затрудняют интерпретацию данных ПЭТ, являются недостаточная визуализация анатомических структур органов средостения, а также отсутствие возможностей для определения глубины поражения стенки пищевода и соотношения опухоли с соседними органами. Причиной ложноотрицательных данных, как правило, являются небольшие размеры первичного образования пищевода, а также высокая дифференцировка опухоли. Ложноположительные результаты могут возникать вследствие повышенного накопления РФП в области эзофагитов, дивертикулов, а также при пищеводе Баррета (рис. 2.1.11.1). Между тем, невысокие значения SUV в области доброкачественных изменений, а также тщательное изучение клинико-рентгенологических данных, в большинстве случаев, позволяют разграничить воспаление и злокачественный процесс [8, 18].

Категория Ν (TNM). Чувствительность ПЭТ в определении метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при РП зависит от стадии заболевания по категории Т и составляет 22-94%, специфичность - 78-100% [7, 16, 20]. Ложноотрицательные результаты могут быть получены при небольших размерах пораженных лимфатических узлов (менее 1 см) или вследствие слияния их изображения с контурами первичного образования. Ложноположительные данные чаще всего обусловлены сопутствующей патологией лимфатической системы, например, гранулематозным воспалением при саркоидозе.

Категория Μ (TNM). Диагностическая точность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в выявлении отдаленных метастазов при РП определяется на уровне 89-96% в зависимости от их анатомического расположения. Применение ПЭТ в дооперационном стадировании в 37,5% случаев позволяет выявить дополнительные очаги, что в большинстве случаев приводит к изменению тактики лечения [12,15,17].

Оценка эффективности лечения. Статистические исследования последних лет свидетельствуют, о том, что пятилетняя выживаемость больных раком пищевода после радикального хирургического вмешательства не превышает 30-50%. Причиной этому является рецидив заболевания, который чаще всего возникает локально - в области анастомоза или клетчатке средостения. В остальных случаях определяется метастатическое поражение печени, легких и костной системы.

Диагностическая точность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в определении локального рецидива заболевания составляет 91-96% [9,10,19]. Наиболее распространенной причиной ложноположительных результатов является повышенное накопление РФП в области анастомозита и баллонного расширения анастомотических структур. Однако соблюдение временных интервалов между ПЭТ исследованием и операцией в большинстве случаев позволят избежать диагностических трудностей.

Диагностическая точность ПЭТ в разграничении постлучевых изменений и жизнеспособной опухолевой ткани превосходит КТ и составляет 93%. Однако во избежание ложноположительных результатов ПЭТ исследование должно выполняться не ранее, чем через 4-6 недель после окончания радиотерапии [10].

Интересными и многообещающими выглядят результаты, которые были получены Jang H.J. с соавт. [14]. Исследователи изучали прогностическую роль метода у больных РП с различными стадиями заболевания. Наблюдение за пациентами проводили в течение 26 месяцев. Авторами отмечено, что высокие значения SUV при начальных формах заболевания имеют прямую корреляционную зависимость с выживаемостью. Между тем у пациентов с 3 и 4-й стадиями опухолевого процесса взаимосвязи между этими показателями обнаружено не было.

Т.о. ПЭТ в диагностике РП является вспомогательным методом лучевой визуализации. Вместе с тем, метод демонстрирует высокую информативность в стадировании, рестадировании, а также оценке эффективности лечения.

Чаще всего злокачественное новообразование располагается в сигмовидной и слепой кишке. При этом в 1~3% случаев поражение может носить первично-множественный характер. Основными путями распространения опухолевого процесса при КРР являются: лимфогенный, гематогенный и имплантационный. Гематогенный и имплантационный пути метастазирования при раке ободочной и прямой кишки существенных различий не имеют. Между тем, лимфогенное метастазирование опухолей толстой кишки имеет свои особенности [2].

Этапы лимфогенного метастазирования рака ободочной кишки

Как известно, лимфа собирается в лимфатическую цистерну, расположенную на уровне 1-2 крестцовых позвонков (S_1-2), и по грудному протоку вливается в венозную систему в области левого венозного угла - места слияния подключичной и внутренней яремной вен, тем самым, обусловливая метастатическое поражение лимфатических узлов левой надключичной области (метастаз Вирхова).

Лимфогенное метастазирование при раке прямой кишки целиком зависит от локализации первичного патологического образования.

Особенности лимфогенного метастазирования рака прямой кишки

Основными методами диагностики рака толстой кишки являются: пальцевое исследование прямой кишки, ректороманоскопия, фиброколоноскопия с прицельной биопсией и ирригоскопия с “двойным” контрастированием. Рентгенологическое исследование позволяет определить точное расположение злокачественного новообразования, его размеры, взаимоотношение опухоли с соседними анатомическими структурами, а также глубину поражения кишечной стенки. Диагностическая точность ирригоскопии определяется на уровне 85-94%. Использование трансабдоминального УЗИ для обнаружения рака толстой кишки полезно, однако выявленные признаки, чаще всего, неспецифичны. Это связано, в первую очередь, с наличием в кишке газа, который препятствует прохождению ультразвуковой волны. Вместе с тем, первостепенное значение в визуализации первичного образования в толстой кишке имеет соотношение газ/ткань в зоне опухоли, а не протяженность поражения. Иными словами, патологическое образование будет определяться только в том случае, если соотношение газ/ткань в кишке изменится в пользу ткани, что возможно только при стенозирующих опухолях.

Применение КТ для диагностики злокачественного новообразования толстой кишки эффективно лишь при поздних стадиях заболевания (Т₃ и Т₄). Следовательно, использование КТ у больных КРР целесообразно для определения инфильтрации опухолью окружающих анатомических структур и выявления признаков генерализации злокачественного процесса. Основным преимуществом метода является его высокая разрешающая способность (2-4 мм) и, как следствие, возможность визуализации небольших метастатических очагов, в том числе в печени. Однако при субкапсулярном или субдиафрагмальном расположении метастазов могут быть получены ложноотрицательные результаты. Диагностическая точность КТ в выявлении вторичных изменений в печени варьирует в пределах 84-97% [1].

Клиническое стадирование опухолевого процесса при раке ободочной и прямой кишок проводится согласно международной классификации по системе ΤΝΜ, которая отражает 3 обязательных компонента: размер и глубину инвазии первичной опухоли (Т), метастазирование в регионарные и юкстарегионарные лимфатические узлы (Ν), метастазирование в отдаленные органы (М).

Оценка категории Т (ΤΝΜ). Диагностическая точность ПЭТ в определении злокачественного новообразования толстой кишки, как правило, зависит от размера первичной опухоли. Так, чувствительность метода в диагностике поздних стадий (Т₃ и Т₄) заболевания может достигать 92%. Вместе с тем, на изначальных этапах опухолевого процесса данный показатель не превышает 56-64% [7,8,16]. Наиболее распространенными причинами ложноотрицательных результатов являются небольшой размер патологического образования и гипометаболизм ¹⁸F-ФДГ в злокачественных образованиях некоторых морфологических типов. Так, при выявлении высокодифференцированной и муцинозной аденокарцином чувствительность ПЭТ не превышает 58% [6], что требует осторожного подхода к интерпретации отрицательных данных ПЭТ при указанных гистологических вариантах опухолей.

Специфичность метода в диагностике КРР относительно невысока и варьирует в пределах 66-71% [5, 7]. Так, повышенное накопление РФП очагового характера может наблюдаться в области доброкачественных ворсинчатых полипов и в проекции геморроидальных узлов прямой кишки. Однако наиболее распространенной причиной ложноположительных результатов является физиологическая гиперфиксация РФП в стенке кишки вследствие ее перистальтики. В этих случаях для определения природы выявленных изменений может быть использована технология отсроченного сканирования. В случае физиологической гиперфиксации РФП в стенке кишки при отсроченной фазе исследования очаг изменит свое местоположение вследствие перистальтики кишки или исчезнет совсем.

Т.о. очевидно, что ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ не может являться методом выбора при дифференциальной диагностике объемных образований толстой кишки и должна использоваться лишь как дополнительное, уточняющее средство.

Оценка категории Ν (ΤΝΜ). Поскольку при любой стадии КРР хирургическое лечение является обязательным и выполняется для предотвращения кишечной непроходимости, кровотечения, а также перфорации органа, оценка распространенности по категории Ν, на первый взгляд, не имеет принципиального значения. Вместе с тем, объем резекции, радикальность операции, прогноз, а также адекватность лечения больного КРР в послеоперационном периоде целиком зависят от корректного стадирования заболевания, в том числе по категории Ν.

Роль ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в оценке состояния лимфатических узлов у больных КРР неоднозначна, а информативность метода целиком зависит от анатомического расположения лимфоузла. Так, параколитические, мезентериальные, собственно брыжеечные и параректальные лимфоузлы, которые обычно поражаются в первую очередь, далеко не во всех случаях выявляются при помощи ПЭТ. Основной причиной этого является малое количество опухолевых клеток в пораженном лимфоузле, что обусловливает его незначительное увеличение (менее 5 мм). Кроме того, регионарные лимфоузлы всегда располагаются рядом с первичным образованием и не сливаются между собой в конгломераты, что также существенно затрудняет их оценку. Чувствительность ПЭТ в диагностике метастатического поражения лимфатических узлов первого порядка не превышает 29%, специфичность достигает 96% и является надежным предиктором степени злокачественности опухоли [14].

При вовлечении в опухолевый процесс лимфатических коллекторов забрюшинного пространства, а также лимфоузлов пахово-бедренной и подвздошной областей чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ достигает 93%, а специфичность - 89% [12]. Однако при проведении топической диагностики очагов данных анатомических областей могут возникать трудности. Наиболее распространенной проблемой является локальное, несимметричное накопление РФП в проекции забрюшинного пространства. Такая ПЭТ-картина может наблюдаться как при физиологической гиперфиксации РФП в мочеточнике, так и при солитарном поражении лимфатического узла. В этой ситуации использование отсроченной фазы исследования на фоне форсированного диуреза является обязательным. При повторном сканировании области интереса очаг неопухолевого характера визуализироваться не будет вследствие экскреции радиоактивной мочи из мочеточников (рис. 2.1.12.1). При злокачественном поражении лимфоузлов очаги патологического накопления РФП, как правило, сохраняются и приобретают округлую правильную форму.

Оценка категории Μ (ΤΝΜ). Позитронная эмиссионная томография с ¹⁸F-ФДГ в диагностике отдаленных метастазов у больных КРР является высокоинформативным методом лучевой визуализации. Исследование всего тела позволяет у 23% больных изменить стадию заболевания вследствие определения дополнительных метастатических очагов. При этом диагностическая точность ПЭТ в выявлении изменений вторичного характера в легких, печени, а также лимфатических узлах варьирует в пределах 88-96% [9, 11, 15]. В работе Fernandez F.G. с соавт. [10] сопоставлены результаты ПЭТ всего тела с данными КТ у больных КРР, имеющих метастатическое поражение печени солитарного характера. Всем пациентам планировалась резекция печени. Однако у некоторых больных, по данным ПЭТ, были обнаружены внепеченочные метастазы, что явилось основанием для отказа от оперативного лечения и перевода больных на системную химиотерапию. При этом 3-годичная выживаемость составила 77%. Между тем известно, что у больных КРР с солитарным метастатическим поражением печени 3-годичная выживаемость не превышает 40%. В связи с этим авторы полагают, что дополнительное использование ПЭТ в предоперационном периоде у пациентов с КРР позволит улучшить показатель выживаемости за счет исключения из групп наблюдения неоперабельных больных.

Оценка эффективности лечения. Высокая точность ПЭТ в определении жизнеспособной опухолевой ткани в области терапевтических манипуляций, безусловно, имеет большое практическое значение. Так, при раке прямой кишки наиболее частой проблемой является дифференциальная диагностика послеоперационного или постлучевого фиброза и локального рецидива заболевания в пресакральной области. Отсутствие патологического захвата ¹⁸F-ФДГ в области оперативного вмешательства или поля облучения является убедительным признаком склеротических изменений. Гиперфиксацию РФП в этой зоне следует расценивать как локальный рецидив заболевания (рис. 2.1.12.2). Между тем, при традиционно использующемся алгоритме обследования (УЗИ, КТ, МРТ) этой категории больных в большинстве случаев для определения природы изменений требуется неоднократное использование различных методов лучевой диагностики и оценка полученных результатов в динамике. Это, в свою очередь, приводит к тому, что у некоторых больных с локальным рецидивом рака прямой кишки постановка диагноза может занимать от 3 до 6 мес. [16].

Позитронная эмиссионная томография с ¹⁸F-ФДГ эффективна для динамического наблюдения за больными КРР в послеоперационном периоде. Результаты ПЭТ исследования у 20-30% больных КРР, получающих ПХТ в адьювантном режиме, позволяют изменить лечебную тактику. Чувствительность ПЭТ в выявлении начальных признаков прогрессирования заболевания значительно превышает таковую при определении уровня карциноидоэмбрионального антигена (СЕА) в сыворотке крови (соответственно, 89 и 75%). При этом в большинстве случаев метаболические проявления рецидива заболевания удается выявить с помощью ПЭТ на 2~3 недели раньше, чем повышение показателя СЕА. Более того, при солитарном поражении уровень онкомаркера вообще может оставаться в пределах нормальных значений [17-21].

Интересные результаты были получены Huebner R.H. с соавт. [13]. Указанные авторы, сравнивая значения SUV в метастатических очагах печени у больных раком ободочной кишки до и после операции, отметили повышение показателей SUV после хирургического вмешательства. Полученные результаты, по их мнению, свидетельствуют о циторедуктивном влиянии первичного образования толстой кишки на метастазы в печени.

Т.о. ПЭТ наиболее информативна при оценке распространенности опухолевого процесса, динамическом наблюдении за больными в послеоперационном периоде, а также в разграничении рубцово-спаечных изменений и жизнеспособной опухолевой ткани в области посттерапевтических манипуляций.

Задачи современных методов лучевой визуализации у больных злокачественными новообразованиями почки заключаются в оценке размеров опухолевого узла, вовлечения в патологический процесс чашечно-лоханочного комплекса, сосудов и параренальной клетчатки, а также в определении распространенности метастатического поражения.

Ультразвуковое исследование обладает высокой разрешающей способностью. Контуры почки при наличии опухоли деформированы, имеет место неоднородность эхосигнала из-за участков некроза, кровоизлияний и резкого поглощения звука опухолью. Ультразвуковое исследование почек на первом этапе обследования имеет первостепенное значение.

Рентгенологическими симптомами рака почки являются увеличение размеров и изменение контуров почки, деформация и дефекты наполнения чашечно-лоханочной системы. На почечных ангиограммах признаками опухоли являются расширение просвета магистральной почечной артерии, беспорядочная патологическая васкуляризация в опухолевой массе, преждевременная сегментарная нефрограмма, усиление тени опухоли. При интерпретации экскреторных урограмм следует обращать внимание на деформацию контуров чашечно-лоханочной системы, дезорганизацию типичного расположения чашечек, ампутацию чашечек, увеличение расстояния от края чашечки до наружного контура почки, дефект наполнения лоханки с неровными и нечеткими контурами, отклонение верхнего отдела мочеточника.

Компьютерная томография позволяет установить наличие объемного образования почки диаметром менее 2 см, его расположение по отношению к сегменту почки, ее поверхности, сосудам ворот почки и чашечно-лоханочной системе, определить глубину прорастания паренхимы почки, структуры опухоли, возможную инфильтрацию паранефральной клетчатки, наличие тромба в почечной и нижней полой венах, прорастание опухоли в брюшную полость, а также наличие регионарных и отдаленных метастазов. Чувствительность МСКТ при выявлении первичного очага - 100%, специфичность - 95%; при визуализации забрюшинных лимфатических узлов, соответственно, 95 и 43% [10].

Рак почки следует дифференцировать с солитарной кистой почки, поликистозом, гидронефрозом, абсцессом и карбункулом почки, туберкулезом почки, реже - с опухолью надпочечника и забрюшинной клетчатки.

Сведения литературы об информативности ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в диагностике рака почки немногочисленны и крайне противоречивы. Ряд авторов отмечают высокую чувствительность и специфичность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в выявлении первичного опухолевого очага и местного рецидива при почечноклеточном раке [2, 3, 8] (рис. 2.1.13.1). Высокое накопление ¹⁸F-ФДГ в первичном опухолевом узле при почечноклеточном раке впервые установлено Wahl R.L. [14] в ходе экспериментальных исследований. Однако при ПЭТ обследовании пациентов с почечноклеточным раком в некоторых случаях была установлена одинаковая степень интенсивности накопления ¹⁸F-ФДГ в опухолевом узле и неизмененной паренхиме почки (рис. 2.1.13.2). Аналогичные результаты получены Shreve P.D. [12] при обследовании репрезентативной группы пациентов с почечно-клеточным раком (68 чел). Уровень метаболической активности в опухолевом узле был незначительно выше, чем в почечной паренхиме, особенно если ПЭТ исследование было выполнено через 1-2 ч после инъекции iSF-ФДГ.

Ramdave S. с соавт. [8] сопоставляли результаты ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и компьютерной томографии при почечноклеточном раке. Диагностическая точность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ и компьютерной томографии была одинаковой и составляла 94%. Aide N. с соавт. [1] определили весьма скромную чувствительность, но высокую специфичность ПЭТ с ФДГ при почечноклеточном раке - 47 и 80%, соответственно. Представленный в работе Kang D.E. [4] сравнительный анализ чувствительности ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ (60%) и компьютерной томографии с внутривенным контрастированием (92%) убедительно продемонстрировал преимущество последней в обнаружении первичного опухолевого очага. В исследовании Bachor R. с соавт. [2] чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ при этой патологии составила 77%. Ложноотрицательные результаты наблюдались в 6 случаях. Для выяснения причины ложноотрицательных результатов ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ в исследовании Wahl R.L. [13] сопоставлены данные ПЭТ с морфологической и гистохимической структурой опухолей. Высокое накопление ¹⁸F-ФДГ наблюдалось лишь в низкодифференцированных опухолях с большой степенью экспрессии рецепторов GLUT-1, являющихся мембранными переносчиками глюкозы.

Следует отметить, что по показателю специфичности ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ превосходит другие лучевые методы в выявлении метастазов [5-9] (рис. 2.1.13.3 и 2.1.13.4). Более высокая диагностическая информативность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ установлена в отношении регионарных и отдаленных метастазов: чувствительность и специфичность метода, по данным разных авторов, варьировали в пределах 63-77% и 75-100%, соответственно. При этом истинно положительные результаты наблюдались лишь при больших размерах лимфатических узлов - более 1,7 см, тогда как в пораженных опухолевым процессом лимфоузлах размером от 0,7 до 1,4 см в большинстве случаев отмечалось фоновое накопление ¹⁸F-ФДГ. В то же время компьтерная томография более информативна в определении метастатического поражения легких.

Выявлено преимущество ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, по сравнению с остеосцинтиграфией, для диагностики костных метастазов [11]. Диагностика костных метастазов является, пожалуй, единственным пунктом, в котором ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ занимает лидирующее положение. Чувствительность и специфичность метода в обнаружении остеолитических метастазов составляют 77 и 100% соответственно.

Т.о. ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ имеет низкую информативность в диагностике первичного опухолевого очага у больных раком почки. Тем не менее, метод может успешно применяться для оценки распространенности метастатического процесса.