Инфекции и ревматические заболевания : руководство для врачей

Авторы Лила Александр Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой" (ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой"), заведующий кафедрой ревматологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, заслуженный врач РФ

Белов Борис Сергеевич - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией коморбидных инфекций и вакцинопрофилактики ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой"

Ананьева Лидия Петровна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории системного склероза ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой"

Бялик Евгений Иосифович - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории ревмоортопедии ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой"

Муравьева Наталья Валерьевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории коморбидных инфекций и вакцинопрофилактики ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой"

Баранова Наталия Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России

Гапонова Татьяна Владимировна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней Медицинского института ФГБОУ ВО "Санкт-Петербургский государственный университет", заведующая ревматологическим отделением СПб ГБУЗ "Городская больница Святого Великомученика Георгия"

Рецензенты

Клименко Алеся Александровна - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России

Марусенко Ирина Михайловна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии Медицинского института им. проф. А.П. Зильбера ФГБОУ ВО "Петрозаводский государственный университет", главный внештатный специалист ревматолог Минздрава Республики Карелия

Unresolved directive in <stdin> - include::ISBN9785970486900-ISBN9785970486900-10.adoc[]

Ревматические болезни представляют собой большую гетерогенную группу заболеваний, которые принято подразделять на аутоиммунные и аутовоспалительные. Подавляющее большинство из них объединяет то, что, несмотря на громадный прогресс в последние годы в изучении патогенетических механизмов, на сегодняшний день их этиология остается неизвестной. И только для некоторых из них установлен инфекционный причинный фактор.

В представленном руководстве рассматриваются заболевания с установленным этиологическим фактором, которые в настоящее время встречаются не так часто по сравнению с ревматоидным артритом, остеоартритом, системными заболеваниями соединительной ткани и др. Вместе с тем в реальной клинической практике при появлении таких пациентов и ревматологи, и другие специалисты, особенно с небольшим опытом практической деятельности, испытывают определенные трудности. В частности, больные с острой ревматической лихорадкой в последние годы крайне редко приходят на прием к врачу, вместе с тем с учетом меняющихся свойств возбудителя — β-гемолитического стрептококка группы А — не исключается повышение частоты этого заболевания в ближайшем будущем. Реактивный артрит уже сейчас некоторые авторы позиционируют как «давно забытую болезнь», однако в реальной практике ее диагностика и дифференциальная диагностика со спондилоартритами нередко вызывают определенные затруднения. Также далеко не всегда специалист на амбулаторном приеме может предложить алгоритм обследования и лечения пациенту с подозрением на хроническую форму болезни Лайма. Ответы на эти вопросы можно найти в данном руководстве.

Авторы представили также современную тактику диагностики и лечения бактериальных артритов, инфекции протезированных суставов, болезни Уиппла; точку зрения о возможности развития ревматического заболевания de novo после перенесенного COVID-19, поражении суставов как проявления постковидного синдрома и др. Очень важной для принятия решения в реальной клинической практике является глава о вакцинации при ревматических заболеваниях, в которой приведены конкретные рекомендации при ведении таких больных.

Мы надеемся, что первое такое руководство будет востребовано не только ревматологами, но и врачами других специальностей — педиатрами, терапевтами, врачами общей практики, а также ординаторами и студентами медицинских вузов.

Чл.-кор. РАН, проф.

Лила Александр Михайлович

^♠ - торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АБ — антибиотик

АБЦ — абатацепт

АВ — атриовентрикулярный

АПФ — ангиотензин-превращающий фермент

АРР — Ассоциация ревматологов России

АС — анкилозирующий спондилит

АТ — антитело

БА — бактериальный артрит

БГСА — β-гемолитический стрептококк группы А

БЛ — боррелиоз Лайма

БУ — болезнь Уиппла

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ВПЧ — вирус папилломы человека

ГИ — гонококковая инфекция

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ГК — глюкокортикоиды

ДГИ — диссеминированная гонококковая инфекция

ДИ — доверительный интервал

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕД — единица действия

иJAK — ингибиторы Янус-киназ

ИБ — иммуноблоттинг

ИВРЗ — иммуновоспалительные ревматические заболевания

ИКБ — иксодовые клещевые боррелиозы

ИЛ — интерлейкин

ИПС — инфекция протезированного сустава

ИФА — иммуноферментный анализ

ИЭ — инфекционный эндокардит

КМЭ — клещевая мигрирующая эритема

ЛА — Лайм-артрит

ЛБ — Лайм-боррелиоз

МТ — метотрексат

МЭ — мигрирующая эритема

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОРЛ — острая ревматическая лихорадка

ПКС — постковидный синдром

ПнИ — пневмококковая инфекция

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РА — ревматоидный артрит

РеА — реактивный артрит

РНК — рибонуклеиновая кислота

РП — радикулопатия

РТМ — ритуксимаб

сБЛПЛ — cимптомы боррелиоза Лайма после лечения

сБПВП — стандартные базисные противовоспалительные препараты

СВ — системный васкулит

СЖ — синовиальная жидкость

СКВ — системная красная волчанка

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

ССД — системная склеродермия

тБПВП — таргетные базисные противовоспалительные препараты

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФНО-α — фактор некроза опухоли α

ХААД — хронический атрофический акродерматит

ХРБС — хроническая ревматическая болезнь сердца

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЦНС — центральная нервная система

ЭКГ — электрокардиография, электрокардиограмма

ЭП — энцефалопатия

ЭхоКГ — эхокардиография, эхокардиограмма

ACR — Американская колллегия ревматологов (от англ. American College of Rheumatology)

COVID-19 — коронавирусная инфекция 2019 г. (от англ. COronaVIrus Disease 2019)

HLA — группа антигенов гистосовместимости (от англ. human leukocyte antigens)

HZ — опоясывающий герпес (от англ. herpes zoster)

MRSA — метициллин-резистентный золотистый стафилококк (от англ. methicillin-resistant staphylococcus aureus)

NYHA — Нью-Йоркская ассоциация сердца (от англ. New York Heart Association)

PANDAS — педиатрические аутоиммунные нейропсихические расстройства, ассоциированные с А-стрептококковой инфекцией (от англ. pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with group A streptococcal infection)

PAS — периодическое окрашивание кислотой Шиффа (от англ. periodic acid schiff)

SARS-CoV-2 — коронавирус-2, ассоциированный (или связанный) с тяжелым острым респираторным синдромом (от англ. severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2)

TW — бактерия–возбудитель болезни Уиппла (от англ. Tropheryma whipplei)

Б.С. Белов

Острая ревматическая лихорадка - постинфекционное осложнение А-стрептококкового тонзиллита (ангины) или фарингита в виде системного воспалительного заболевания соединительной ткани с преимущественной локализацией в сердечно-сосудистой системе (кардит), суставах (мигрирующий полиартрит), мозге (хорея) и коже (кольцевидная эритема, ревматические узелки), развивающееся у предрасположенных лиц (главным образом молодого возраста, от 7–15 лет) в связи с аутоиммунным ответом организма на антигены стрептококка и перекрестной реактивностью со схожими аутоантигенами поражаемых тканей человека (феномен молекулярной мимикрии).

Хроническая ревматическая болезнь сердца - заболевание, характеризующееся поражением сердечных клапанов в виде поствоспалительного краевого фиброза клапанных створок или порока сердца (недостаточность и/или стеноз), сформировавшегося после перенесенной острой ревматической лихорадки (ОРЛ).

Международная классификация болезней 10-го пересмотра : I00–I02 Острая ревматическая лихорадка; I05–I09 Хроническая ревматическая болезнь сердца.

Историческая справка

Первые сведения об ОРЛ (ранее называвшейся ревматизмом) как о заболевании суставов встречаются в древнекитайской медицине. Гиппократом (460-377 гг. до н.э.) описана клиника классического острого ревматического мигрирующего полиартрита и подмечен факт преимущественного развития заболевания у лиц молодого возраста. В середине XVIII в. Ж. Буйо и Г.И. Сокольский независимо друг от друга дали четкое описание ревматического поражения сердца с формированием клапанных пороков. В дальнейшем рядом исследователей (С.П. Боткин, Г.М. Малков и др.) ревматизм был признан системным органным заболеванием. Начиная с работ Л. Ашоффа, описавшего характерные для ревматизма гранулемы в миокарде, В.Т. Талалаевым, М.А. Скворцовым, И.В. Давыдовским, Н.А. Краевским, А.И. Струковым, Г.В. Орловской, H.Н. Грицман и др. был проведен цикл анатомических и гистоморфологических исследований, приведших к трактовке заболевания с клинико-анатомических позиций. Существенным вкладом в изучение клинических форм, вариантов течения, диагностических критериев ОРЛ явились посвященные этим проблемам труды С.С. Зимницкого, Н.Д. Стражеско, М.П. Кончаловского, Г.Ф. Ланга, А.И. Нестерова, Б.А. Егорова, М.В. Черноруцкого, В.Е. Незлина, Э.М. Гельштейна, П.Е. Лукомского, А.Б. Воловика, О.Д. Соколовой-Пономаревой, А.В. Долгополовой, В.А. Насоновой, Н.Н. Кузьминой и многих других отечественных терапевтов и педиатров.

Классификация

Примечание. * По классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко.

** Функциональный класс по NYHA.

*** Возможно наличие поствоспалительного краевого фиброза клапанных створок без регургитации, которое верифицируется с помощью ЭхоКГ.

**** При наличии впервые выявленного порока сердца необходимо, по возможности, исключить другие причины его формирования (инфекционный эндокардит, первичный антифосфолипидный синдром, кальциноз клапанов дегенеративного генеза и др.).

Этиология

Этиологическим фактором ОРЛ является инфекция, вызванная β-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА). Имеющиеся данные Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) свидетельствуют о высокой (от 20 до 50%) распространенности БГСА-инфекций верхних дыхательных путей среди школьников. Таким образом, сохраняется потенциальная возможность развития ОРЛ у предрасположенных к ней индивидуумов, в основном молодого возраста. Помимо этого, больные с хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС) представляют собой "постоянно действующий" семейно-генетический фонд предрасположенности к ОРЛ.

В последние годы все больше накапливается данных, которые позволяют вести речь о существовании "ревматогенных" БГСА-штаммов, обладающих высокой контагиозностью, тропностью к носоглотке, индукцией типоспецифических антител и др. А главное - "ревматогенные" стрептококки содержат эпитопы, способные перекрестно реагировать с различными тканями макроорганизма-хозяина: миозином и сарколеммальной мембраной, синовией и мозгом, т.е. теми структурами, которые вовлекаются в патологический процесс при ОРЛ.

Указанные данные подкрепляют концепцию молекулярной мимикрии (перекрестной реактивности) как основного патогенетического механизма реализации стрептококковой инфекции в ОРЛ, при котором образующиеся в ответ на антигены стрептококка антитела способны реагировать с аутоантигенами перечисленных выше органов хозяина.

В настоящее время особое значение приобретает контроль за всей группой заболеваний, связанных с А-стрептококковой инфекцией (включая ангины, скарлатину, ОРЛ, синдром стрептококкового токсического шока и др.), особенно в свете постоянно меняющейся вирулентности БГСА и периодического нарушения коллективного иммунитета. К элементам этого контроля относятся: создание запасов антибиотиков; освоение производства и снабжение врачей всем необходимым для проведения ранней диагностики стрептококковой инфекции; формирование специализированных лабораторий по выделению стрептококков и их идентификации, соответствующее оснащение; повышение квалификации врачей и специалистов; создание эффективной системы надзора за стрептококковой инфекцией и связанными с ней заболеваниями.

Эпидемиология

В подавляющем большинстве случаев ОРЛ развивается в детском и подростковом возрасте (7–15 лет), реже - у молодых лиц (до 23 лет). Половой диморфизм четко не прослеживается. В России по состоянию на 2021 г. первичная заболеваемость ОРЛ составляет в целом 0,006/1000 населения. Частота впервые выявленной ХРБС - 0,04/1000. Распространенность ХРБС среди детей в возрасте 0–14 лет составляет 0,07 на 1000, 15–17 лет - 0,2 на 1000, среди взрослого населения - 0,95 на 1000 [2].

Патогенез

В целом патогенез ОРЛ и ХРБС (рис. 1-1) обусловлен сложными иммунопатологическими процессами, возникающими в восприимчивом макроорганизме, обладающем набором генетических детерминант, под влиянием повторных БГСА-инфекций с участием "ревматогенных" А-стрептококковых штаммов, компоненты которых способны активировать клеточно-опосредованный и гуморальный иммунный ответ с развитием аутоиммунных реакций. Повторные атаки ОРЛ, возникающие под влиянием "ревматогенных" БГСА-штаммов, усугубляют структурные изменения клапанов и ведут к формированию ревматических пороков сердца.

Клиническая картина

Острота дебюта ОРЛ зависит от возраста больных. Более чем в половине случаев заболевания, начавшегося в детском возрасте, через 2–3 нед после ангины внезапно повышается температура до фебрильных цифр, появляются симметричные мигрирующие боли в крупных суставах (чаще всего коленных) и признаки кардита (перикардиальные боли, одышка, сердцебиение и др.). У остальных детей наблюдается моносиндромное течение с преобладанием признаков артрита или кардита или - редко - хореи. Столь же остро по типу "вспышки" ОРЛ развивается у школьников среднего возраста и солдат-новобранцев, перенесших эпидемическую БГСА-ангину. Для подростков и молодых людей характерно постепенное начало - после стихания клинических проявлений ангины появляются субфебрильная температура, артралгии в крупных суставах или только умеренные признаки кардита.

Повторная атака ОРЛ провоцируется БГСА-инфекцией и проявляется преимущественно кардитом, реже кардитом и полиартритом, редко - хореей.

Температурная реакция варьирует от субфебрилитета до лихорадки.

Поражение кожи в виде кольцевидной (аннулярной) эритемы наблюдается у 4–17% больных детей на высоте атаки ОРЛ. Характеризуется бледно-розовыми кольцевидными высыпаниями диаметром от нескольких миллиметров до 5–10 см с преимущественной локализацией на туловище и проксимальных отделах конечностей (но не на лице!). Эритема имеет транзиторный мигрирующий характер, не возвышается над уровнем кожи, не сопровождается зудом или индурацией, бледнеет при надавливании, быстро исчезает без остаточных явлений (пигментаций, шелушения, атрофических изменений).

Подкожные ревматические узелки в последние годы наблюдаются очень редко (1–3%). Это округлые плотные малоподвижные безболезненные образования различных размеров на разгибательной поверхности суставов, в области лодыжек, ахилловых сухожилий, остистых отростков позвонков, затылочной области gallea aponeurotica с циклом обратного развития от 2 нед до 1 мес.

Ревматический полиартрит (60–100% случаев) - мигрирующий полиартрит преимущественно крупных и средних суставов (коленных, голеностопных, реже - локтевых, плечевых, лучезапястных). Как правило, сочетается с кардитом и редко (10–15% случаев) протекает изолированно. Преобладающая форма поражения в последние годы - преходящий олигоартрит и - очень редко - моноартрит . Отличается быстрой регрессией воспалительных изменений в суставах под влиянием противовоспалительной терапии.

В отдельных случаях возможны атипичные проявления суставного синдрома - поражение мелких суставов кистей и стоп, асимптомные сакроилииты I–II стадий по Dale, чаще у мужчин молодого возраста.

В 10–15% случаев выявляется только артралгия (мигрирующая боль в крупных суставах различной интенсивности), которая, в отличие от артрита, не сопровождается болезненностью при пальпации и другими симптомами воспаления. По сравнению с мигрирующим полиартритом, она имеет меньшую специфичность для ОРЛ и поэтому относится к малым диагностическим критериям заболевания.

Кардит - ведущий синдром ОРЛ, выявляющийся в 90–95% случаев, который определяет тяжесть течения и исход заболевания. Основополагающим компонентом кардита считается вальвулит (преимущественно - митрального, реже - аортального клапанов), проявляющийся органическим сердечным шумом, возможно, в сочетании с миоперикардитом. Симптомы ревматического вальвулита следующие: а) дующий связанный с I тоном систолический шум на верхушке сердца (митральная регургитация); б) непостоянный низкочастотный мезодиастолический шум в митральной области; в) высокочастотный убывающий протодиастолический шум, выслушиваемый вдоль левого края грудины (аортальная регургитация). Поражение сердца по типу миоперикардита [тахикардия, расширение границ сердечной тупости, приглушенность тонов сердца, шум трения перикарда, нарушения проводимости на электрокардиограмме (ЭКГ) и т.д.] при отсутствии вальвулита повсеместно признается как не характерное для ОРЛ и является показанием для проведения тщательной дифференциальной диагностики с кардитами иной этиологии (см. ниже).

Изолированное поражение аортального клапана без шума митральной регургитации не характерно для ОРЛ.

Важнейшая особенность вальвулита при первой атаке ОРЛ - четкая положительная динамика под влиянием активной антиревматической терапии. В преобладающем большинстве случаев на фоне лечения происходит нормализация частоты сердечных сокращений, восстановление звучности тонов, уменьшение интенсивности систолического и диастолического шумов, сокращение границ сердца, исчезновение симптомов недостаточности кровообращения.

ОРЛ как проблема большой социальной значимости определяется приобретенными ревматическими пороками сердца, которые по мере прогрессирования приводят к стойкой нетрудоспособности и преждевременной смерти. Частота формирования ревматических пороков сердца после первой атаки ОРЛ у детей составляет 20–25%. Преобладают изолированные пороки сердца, чаще митральная недостаточность. Реже формируется недостаточность аортального клапана, митральный стеноз и митрально-аортальный порок. Однако необходимо постоянно помнить, что примерно у 7–10% детей после перенесенного кардита формируется пролапс митрального клапана.

Среди подростков, перенесших первую атаку ОРЛ, пороки сердца диагностируются в 1/3 случаев. У взрослых пациентов данный показатель составляет 39–45%, причем максимальная частота возникновения ревматических пороков сердца (>75%) наблюдается в течение первых трех лет от начала болезни. У больных, перенесших первую атаку ОРЛ в возрасте 23 лет и старше, сочетанные и комбинированные ревматические пороки сердца формируются в 90% случаев [3].

Ревматическая хорея (малая хорея, хорея Сиденгама) диагностируется у 6–30% больных детей и редко у подростков. Чаще поражаются девочки и девушки.

Основные клинические проявления ревматической хореи наблюдаются в различных сочетаниях и с вариабельной степенью выраженности. Они включают хореические гиперкинезы; мышечную гипотонию (вплоть до дряблости мышц с имитацией параличей); расстройства статики и координации; сосудистую дистонию; психоэмоциональные нарушения (неустойчивость настроения, раздражительность, плаксивость и т.д.). Малая хорея, как правило, сочетается с другими клиническими синдромами ОРЛ (кардит, полиартрит), однако у 5–7% больных она может быть единственным проявлением болезни. В этих ситуациях, т.е. при отсутствии иных критериев ОРЛ, диагноз ревматической хореи правомочен только после исключения прочих причин поражения нервной системы.

Поражение серозных оболочек в настоящее время встречается редко, только при тяжелом течении первой атаки и/или повторной ревматической лихорадки, и проявляется преимущественно абдоминальным синдромом разной интенсивности с быстрым обратным развитием на фоне противовоспалительной терапии.

Диагностика

Лабораторные исследования

При остром начале болезни уже в первые дни наблюдают увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и концентрации С-реактивного белка (СРБ), реже - развитие нейтрофильного лейкоцитоза. Увеличение СОЭ и концентрации СРБ часто сохраняется в течение длительного времени после исчезновения клинических признаков ОРЛ.

Общий анализ мочи обычно не изменен. Иногда обнаруживают минимальную протеинурию или микрогематурию.

При бактериологическом исследовании мазка из глотки выявляют БГСА, однако это не позволяет дифференцировать активную инфекцию от стрептококкового носительства. Более надежны серологические исследования, выявляющие повышенные или (что важнее) повышающиеся при повторном (каждые 3 нед) исследовании титры противострептококковых антител - антистрептолизина-О и антидезоксирибонуклеазы В. Как правило, титры указанных антител начинают повышаться к концу 2-й недели после перенесенного БГСА-тонзиллита/фарингита, достигают максимума к 3–4-й неделе и сохраняются на этом уровне в течение 2–3 мес с последующим снижением до исходных значений.

При отсутствии серологического ответа на стрептококковый антиген в сочетании с негативными данными микробиологического исследования диагноз ОРЛ представляется маловероятным. Однако необходимо заметить, что уровень противострептококковых антител может быть нормальным, если между началом ОРЛ и проведением исследования прошло более 2 мес. Чаще всего это наблюдается у больных с ревматической хореей. Подобная закономерность встречается и у пациентов с поздним кардитом.

Инструментальные исследования

При ЭКГ выявляют нарушения сердечного ритма в виде тахи- и брадикардии (реже - миграцию водителя ритма и экстрасистолии), атривентрикулярные блокады I–II степени и признаки нарушения реполяризации желудочков.

Эхокардиография (ЭхоКГ) позволяет оценивать анатомическую структуру сердца, состояние внутрисердечного кровотока, а также устанавливать наличие перикардиального выпота. Значение ЭхоКГ существенно возрастает у больных с ярко выраженным артритом или хореей, когда клиническая симптоматика кардита выражена слабо. ЭхоКГ-признаками ревматического вальвулита при поражении митрального клапана являются краевое утолщение, рыхлость, "лохматость" створок клапана, ограничение подвижности утолщенной задней створки; наличие митральной регургитации, степень которой зависит от тяжести поражения клапана; расширение левых камер сердца при развитии выраженной регургитации, небольшой концевой пролапс (2–4 мм) передней створки.

К ЭхоКГ-критериям ревматического вальвулита при поражении аортального клапана относятся утолщение, "рыхлость" аортальных створок (чаще бывает выражено утолщение правой коронарной створки), аортальная регургитация, высокочастотное трепетание (флаттер) передней митральной створки вследствие аортальной регургитации, индекс эксцентричности равен 1.

Диагностические критерии

При распознавании ОРЛ используется синдромный принцип, сформулированный отечественным педиатром А.А. Киселем в 1940 г., который в качестве диагностических критериев выделил 5 признаков болезни - мигрирующий полиартрит, кардит, хорею, кольцевидную эритему, ревматические узелки, обратив при этом внимание на значимость их сочетания. В 1944 г. американский кардиолог Т.Д. Джонс отнес указанную пентаду синдромов к "большим" диагностических критериям, выделив наряду с ними "малые" клинические и лабораторные параметры. Впоследствии схема Джонса была неоднократно модифицирована Американской кардиологической ассоциацией и получила широкое распространение.

В табл. 1-2 представлена схема диагностических критериев Киселя–Джонса с учетом модификаций, предложенных Ассоциацией ревматологов России (АРР) в 2003 г. [1].

Примечание. Наличие двух больших критериев или одного большого и двух малых в сочетании с данными, документированно подтверждающими предшествующую инфекцию стрептококками группы А, свидетельствует о высокой вероятности ОРЛ.

Особые случаи:

^* N - нормальное значение.

Предположительный диагноз повторной ОРЛ (особенно на фоне уже сформированного порока сердца, когда диагностика кардита в значительной степени затруднена) может быть поставлен на основании одного "большого" или только "малых" критериев в сочетании с повышенными или повышающимися титрами противострептококковых антител. Окончательный диагноз возможен лишь после исключения интеркуррентного заболевания и осложнений, связанных с пороками сердца (в первую очередь инфекционного эндокардита).

Дифференциальный диагноз

В классических случаях диагноз ОРЛ не представляет сложностей, наличие только одного из основных проявлений (кардит, полиартрит или хорея) часто приводит к гипердиагностике этого заболевания и диктует необходимость проведения дифференциальной диагностики со многими другими заболеваниями.

Наиболее грозное заболевание, требующее первоочередного исключения или подтверждения, - инфекционный эндокардит (ИЭ). Он может поражать как неизмененные сердечные клапаны (первичный ИЭ), так и быть осложнением при сформированном ревматическом пороке сердца (вторичный ИЭ). Для дифференциальной диагностики важно выяснить, не подвергался ли пациент в течение последних 1–2 мес различным медицинским манипуляциям, сопровождающимся бактериемией (главным образом стоматологическим!), не переносил ли гнойной инфекции и не получал ли инфицированных травм. Наиболее ранний симптом ИЭ - лихорадка неправильного типа, сопровождающаяся ознобами различной степени выраженности с последующими профузными потоотделениями. В отличие от ОРЛ, лихорадочный синдром при ИЭ, особенно в молодом возрасте, практически никогда не купируется полностью при назначении только противовоспалительных препаратов. Для ИЭ характерны прогрессирующая слабость, анорексия, быстрая потеря массы тела (до 10–15 кг). При первичной форме заболевания значительно чаще наблюдается изолированное поражение аортального клапана с более быстрым развитием клапанной регургитации. При развитии ИЭ на митральном клапане, в отличие от ревматической митральной регургитации, достаточно рано появляются симптомы застойной недостаточности по малому кругу кровообращения, что обусловлено грубым разрушением клапанных структур, ведущим к перегрузке левых отделов сердца.

К наиболее ранним и частым проявлениям ИЭ относятся тромбоэмболии различной локализации (почки, селезенка, мозг). Так называемые "периферические" симптомы ИЭ, описываемые при классической клинической картине, в настоящее время встречаются значительно реже, в основном при длительном и тяжелом течении болезни у пожилых пациентов. Однако геморрагические высыпания на коже, слизистых и переходной складке конъюнктивы (симптом Лукина), узелковые плотные болезненные гиперемированные образования в подкожной клетчатке пальцев кистей или на тенаре ладоней (узелки Ослера), мелкие эритематозные высыпания на ладонях и подошвах (повреждения Джэйнуэя), а также овальные с бледным центром геморрагические высыпания на глазном дне (пятна Рота) по-прежнему остаются высокоспецифичными для данного заболевания и, следовательно, сохраняют свое значение в плане дифференциальной диагностики. Специфические изменения дистальных фаланг пальцев ("барабанные палочки") и ногтей ("часовые стекла") развиваются, как правило, у нелеченых больных уже на поздних стадиях ИЭ и не играют существенной дифференциально-диагностической роли, а в большей степени свидетельствуют о тяжелом течении болезни и неутешительном прогнозе.

Из результатов лабораторных исследований, имеющих принципиальное значение для дифференциальной диагностики ОРЛ и ИЭ, следует отметить характерную для ИЭ прогрессирующую анемию, выраженный и стойкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево, гипергаммаглобулинемию, появление ревматоидного фактора, а также позитивную гемокультуру. Существенным подспорьем служат данные ЭхоКГ, особенно - чреспищеводной, позволяющей выявить вегетации на клапанах и хордах, перфорации или разрывы створок клапанов, разрывы хорд, миокардиальные абсцессы, а также оценить степень и динамику клапанной регургитации.

Как отмечалось выше, при позднем ревматическом кардите, когда от момента БГСА-инфекции, предшествовавшей развитию ОРЛ, до осмотра больного врачом и проведения соответствующих лабораторных исследований проходит более 2 мес, уровни противострептококковых антител имеют тенденцию к снижению или даже могут быть нормальными.

В подобных ситуациях возникают проблемы разграничения кардита (вальвулита) при ОРЛ и неревматических миокардитов . К признакам, типичным для синдрома неревматического миокардита, относят хронологическую связь с острой носоглоточной (чаще - вирусной) инфекцией; укорочение (менее 5–7 дней) или отсутствие латентного периода; постепенное развитие заболевания; отсутствие артрита и выраженных артралгий; активный и эмоционально окрашенный характер кардиальных жалоб; четкие клинические и ЭКГ-симптомы миокардита; отсутствие вальвулита; редкое обнаружение перикардита; симптомы астенизации, нарушения терморегуляции в дебюте болезни; диссоциацию клинических и лабораторных параметров; медленную динамику под влиянием противовоспалительной терапии.

Несомненного внимания заслуживают появившиеся в литературе последних лет описания случаев так называемого неревматического постстрептококкового миокардита , к основным признакам которого относят: молодой возраст больных; предшествующую БГСА/БГСG-инфекцию ^[1] глотки; короткий латентный период (3–5 дней); интенсивные кардиалгии (в связи с чем таких больных нередко госпитализируют в блок интенсивной терапии с предположительным диагнозом инфаркта миокарда); повышение уровней тропонина I, MB-фракции ^[2] креатинфосфокиназы, антистрептолизина-О; подъем сегмента ST на ЭКГ; отсутствие признаков клапанной патологии при ЭхоКГ; результаты магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием, которое позволяет обнаружить воспалительные изменения миокарда (повышение концентрации контраста, связанное с отеком миокарда); отсутствие патологии при коронарографии; хороший ответ на антибактериальную терапию; благоприятный прогноз.

Вышеуказанная симптоматика не является каким-либо субтипом ОРЛ, а, напротив, представляет собой отдельную нозологическую форму подобно вышеуказанным неревматическим миокардитам иной этиологии, в основе которых лежит непосредственное повреждение миокардиальных структур.

Нередко приходится проводить дифференциальную диагностику нейро­циркуляторной дистонии с повторными атаками ОРЛ. Основную массу этой категории пациентов составляют люди среднего возраста, чаще женщины, которым в детстве была ошибочно диагностирована ОРЛ. Наиболее характерные признаки нейроциркуляторной дистонии: предшествующая вегетативно-эндокринная дисфункция; более частая связь заболевания со стрессорными воздействиями; постепенное начало заболевания; астеноневротический тип кардиальных жалоб (ощущение "замирания", "остановки" сердца, "нехватка воздуха", неудовлетворенность вдохом и др.); периодические вегетативно-сосудистые кризы; отсутствие клинических симптомов вальвулита, мио- и перикардита; отсутствие лабораторных признаков воспалительной активности; отсутствие эффекта от антиревматической терапии; ухудшение состояния при лечении глюкокортикоидами; эффект симпатолитиков и β-адреноблокаторов. Обращает на себя внимание выраженный диссонанс между обилием жалоб и скудостью клинической симптоматики. При объективном исследовании сердца у этих пациентов нередко (примерно в 70% случаев) выявляют функциональный систолический шум, отмечается выраженная лабильность пульса и артериального давления. На ЭКГ часто регистрируют преходящие изменения конечной части желудочкового комплекса в виде уплощения или инверсии зубца Т , которые (в отсутствие миокардиодистрофии) претерпевают положительную динамику при проведении медикаментозных проб с калия хлоридом или пропранололом. Несмотря на "длительный ревматический анамнез" и "частые повторные ревматические атаки", порок сердца у этих больных выявить не удается.

Симптомы невротизации нередко отмечаются и при идиопатическом пролапсе митрального клапана , особенно у девушек и молодых женщин. Большинство пациентов имеют астенический тип конституции и один или несколько фенотипических признаков, указывающих на врожденную дисплазию соединительной ткани: воронкообразную деформацию грудной клетки и/или сколиоз грудного отдела позвоночника, синдром гипермобильности (повышенной подвижности) суставов, раннее развитие выраженного плоскостопия и др. У этих больных отсутствуют указания в анамнезе на перенесенную ОРЛ. Сердечная патология может быть выявлена случайно, нередко - во время диспансеризации при переводе подростков во взрослую поликлинику. Диагноз обычно ставят на основании характерной аускультативной симптоматики ("щелчок" в середине систолы и поздний систолический шум в зоне проекции митрального клапана) и подтверждают на ЭхоКГ.

Также с помощью ЭхоКГ могут быть разрешены проблемы дифференциальной диагностики ревматического кардита с кардиомиопатиями (главным образом - гипертрофической) и миксомами сердца .

В процессе обследования больного с изолированным кардитом (вальвулитом) при ОРЛ нередко требуется проведение дифференциальной диагностики с поражением сердца в рамках антифосфолипидного синдрома - своеобразного симптомокомплекса, характеризующегося артериальными и/или венозными тромбозами любой локализации, различными формами акушерской патологии (в первую очередь - привычное невынашивание беременности), неврологическими (хорея, судороги, ишемия мозга), кардиологическими (клапанные пороки, инфаркт миокарда), кожными (сетчатое ливедо, язвы голени), почечными (почечная недостаточность, нефрогенная артериальная гипертензия), гематологическими (гемолитическая анемия) расстройствами, тромбоцитопенией, а также наличием волчаночного антикоагулянта и антител к кардио­липину.

В разграничении кардита при ОРЛ и неспецифического аортоартериита (болезни Такаясу) большое значение следует придавать свойственным последнему обморочным состояниям, преходящей парестезии, перемежающейся хромоте у молодых женщин, сосудистым шумам, асимметрии или отсутствию пульса в зоне локтевой, лучевой и сонной артерий, различиям артериального давления на конечностях. Диагноз аортоартериита верифицируют с помощью позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии с ¹⁸ F-фтордезоксиглюкозой или рентген-контрастной ангиографии.

Наиболее частый симптом поражения сердца при системной красной волчанке - перикардит; клапанная патология - эндокардит Либмана–Сакса - обнаруживается в развернутой стадии и относится к категории признаков высокой активности болезни, при которой достаточно полно выражена характерная полисиндромность.

При анкилозирующем спондилоартрите и реактивном артрите поражение сердца по типу аортита с формированием аортальной регургитации также наблюдается на фоне клинической картины, характерной для этих заболеваний.

Основными диагностическими признаками кальцинированного аортального стеноза являются:

Кратковременность и летучесть поражения преимущественно крупных и средних суставов с быстрым ответом на противовоспалительную терапию и полной регрессией воспалительных изменений - опорные пункты в дифференциальной диагностике ревматического полиартрита (до появления симптоматики кардита) с другими заболеваниями. К ним относятся поражения преимущественно ревматологического круга, при которых суставная патология либо определяет клиническую картину болезни, либо является моносиндромным вариантом ее начала.

Постстрептококковый артрит может встречаться у лиц среднего возраста, развивается после относительно короткого (2–4 дня) латентного периода от момента перенесенной БГСА-инфекции глотки, персистирует в течение более длительного времени (около 2 мес), протекает без кардита, недостаточно оптимально реагирует на терапию противовоспалительными препаратами и полностью регрессирует без остаточных изменений. Однако в ряде исследований была показана возможность развития повторной ОРЛ и ревматического вальвулита у пациентов, у которых первый эпизод заболевания протекал как бы по типу постстрептококкового артрита. Таким образом, больных с постстрептококковым артритом, формально удовлетворяющих критериям Киселя–Джонса, при условии исключения артритов другого генеза на первоначальном этапе следует рассматривать как пациентов с ОРЛ со всеми вытекающими последствиями, касающимися лечения и профилактики. При этом пациент должен находиться на диспансерном учете у ревматолога не менее 5 лет с обязательным периодическим контролем анализов крови и данных ЭхоКГ-исследования.

При реактивных артритах иной этиологии (энтерогенные, урогенные) важное значение имеет эпидемиологический анамнез, наличие хронологической связи между кишечной или мочеполовой инфекциями, подтвержденными микробиологическими и серологическими исследованиями, и развитием суставной патологии, конъюнктивита, поражения кожи и слизистых оболочек (кератодермия, ониходистрофия, баланит или баланопостит). Характерен также острый стойкий асимметричный артрит преимущественно суставов нижних конечностей (особенно суставов пальцев стоп), энтезопатии, пяточные бурситы.

В дебюте ревматоидного артрита наиболее часто поражаются II–III пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые суставы и суставы запястья, характерен феномен утренней скованности, интенсивность и длительность которой коррелируют с активностью болезни.

Важная отличительная особенность ювенильного ревматоидного артрита - стойкость и большая распространенность суставного синдрома с нередким вовлечением в процесс мелких суставов.

Развитие поражения суставов в виде артритов или интенсивных артралгий на фоне длительной интермиттирующей лихорадки, часто возникающей после носоглоточной инфекции, в сочетании с мультиформной эритематозно-папулезной сыпью, лимфаденопатией, спленомегалией, серозитами присуще системному аутовоспалительному заболеванию, получившему название болезни Стилла .

Необходимо помнить и о специфических нозологических формах - палиндромном ревматизме и интермиттирующем гидрартрозе , которые обычно начинаются в возрасте старше 20 лет и в ряде случаев являются своеобразными продромальными вариантами ревматоидного артрита. Палиндромный ревматизм характеризуется кратковременными повторяющимися приступами артрита, возникающими через различные промежутки времени, вариабельностью локализации поражения, появлением мелких преходящих подкожных узелков на сухожилиях кистей, пальцев рук и разгибательных поверхностях предплечий, незначительным (только во время атаки) ускорением СОЭ и отсутствием других признаков воспалительной лабораторной активности. Интермиттирующий гидрартроз отличается регулярностью приступов синовита, вовлечением в процесс одного и того же сустава (чаще коленного), отсутствием болевого синдрома и изменений лабораторных параметров во время атаки.

Поражение крупных и средних суставов нижних конечностей по типу стойкого моно- или олигоартрита, вовлечение в процесс грудино-ключичных, акромиально-ключичных суставов в сочетании с болью и чувством скованности в позвоночнике, ранними признаками двустороннего сакроилиита наиболее свойственно анкилозирующему спондилиту (болезни Бехтерева).

Определенные проблемы могут возникнуть при дифференциальной диагностике ревматического полиартрита и суставного синдрома, развивающегося в дебюте геморрагического васкулита (болезни Шёнляйна–Геноха). В последнем случае диагноз нередко уточняется только при появлении других характерных признаков заболевания (кожный, абдоминальный, почечный синдромы).

При системной красной волчанке , начинающейся с полиартрита, поражаются преимущественно мелкие суставы кистей и лучезапястные суставы; также характерны преходящие сгибательные контрактуры, обусловленные поражением мышц и сухожильно-связочного аппарата.

Артрит при Лайм-боррелиозе также часто сочетается с вовлечением в процесс околосуставных тканей, но отличается умеренной клинической (меньшая выраженность болевого синдрома) и лабораторной активностью воспалительного процесса.

Сочетание артрита с крапивницей или ангионевротичеким отеком наряду с характерным анамнезом способствует идентификации сывороточной болезни .

В целом дифференциальная диагностика ревматического полиартрита существенно облегчается с появлением больших критериев ОРЛ (кардит, хорея), подкрепленных доказательствами предшествовавшей стрептококковой инфекции, либо присоединением клинических и лабораторных синдромов, свойственных другим заболеваниям.

Основные трудности дифференциальной диагностики малой хореи связаны с ситуациями, когда она фигурирует в качестве единственного критерия ОРЛ. В связи с длительным латентным периодом от момента БГСА-инфекции до начала хореи титры противострептококковых антител могут быть нормальными (по аналогии с поздним кардитом). В этих случаях необходимо исключить иную этиологию гиперкинезов, поэтому обследование таких больных целесообразно проводить совместно с невропатологом.

Наследственная доброкачественная хорея начинается на первом десятилетии жизни и течет практически непрерывно; гиперкинез в бо́льшей степени выражен в мышцах головы и туловища. Хорея Хантингтона также относится к наследственным заболеваниям, первые симптомы которого обычно появляются в возрасте 30–50 лет. В юношеском возрасте заболевание возникает относительно редко, при этом в клинической картине превалирует общая скованность и ригидность без хореических гиперкинезов. При малой хорее психические изменения (аффективная лабильность, импульсивность, нарушение концентрации внимания и др.) возникают в начале заболевания, присутствуют при всех хореических атаках и иногда сохраняются после исчезновения гиперкинеза. У пациентов с хореей Хантингтона непроизвольные движения развиваются постепенно и задолго до психических нарушений, при этом отмечается способность к произвольному подавлению гиперкинезов, что способствует длительному сохранению возможности самообслуживания. Диагноз гепатоцеребральной дистрофии (болезни Коновалова–Вильсона) основывается на сочетании неврологических, психических расстройств и признаков поражения печени по типу крупноузлового или смешанного цирроза и подтверждается исследованиями, свидетельствующими о нарушенном метаболизме меди в организме: кольцо Кайзера–Фляйшера в роговичной оболочке глаза, снижение содержания общей меди и церулоплазмина в сыворотке крови, повышение экскреции меди с мочой. Для исключения системной красной волчанки или антифосфолипидного синдрома , начинающихся с хореи, необходимо выполнение соответствующих лабораторных тестов, включая определение волчаночного антикоагулянта, антител к двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) и кардиолипину. Эндокринологические расстройства и нарушения минерального обмена исключают при отсутствии характерной для этих состояний клинической картины и негативных данных лабораторных исследований. Детальное изучение анамнеза позволяет уточнить возможную связь развития хореи с приемом лекарственных средств [леводопа^℘ , нейролептики, препараты лития, фенитоин (Дифенин^♠ ), дигоксин].

В конце XX в. описан специфический синдром, обозначаемый аббревиатурой PANDAS. Характерными признаками этого синдрома являются:

Назначение адекватной противострептококковой антибиотикотерапии (пенициллины или оральные цефалоспорины) приводит к быстрому регрессированию психоневрологической симптоматики у таких больных.

С момента своего описания PANDAS стал весьма популярной концептуальной моделью среди практикующих врачей и исследователей. Однако многочисленные попытки установить его частоту среди детей с тиками и обсессивно-компульсивными расстройствами оказались безуспешными. Патогенез болезни остается неясным и реальные диагностические биомаркеры до сих пор не выявлены. Существенные трудности возникли в подтверждении взаимосвязи повторных БГСА-инфекций глотки и обострения тиков или обсессивно-компульсивных расстройств в ходе дальнейшего течения болезни. Кроме того, у указанных больных не выявлено корреляций между наличием антител к базальным ганглиям, повышением цитокинов в ликворе и обострением неврологической симптоматики. Остается нерешенным вопрос о длительном профилактическом применении антибиотиков, как это требуется для больных с ревматической хореей. В связи с этим необходимо проведение дальнейших исследований с целью определения клинически очерченного постстрептококкового синдрома и выделения его из массы острых педиатрических нейропсихиатрических расстройств.

В отличие от аннулярной эритемы при ОРЛ, клещевая мигрирующая эритема , являющаяся патогномоничным признаком ранней стадии Лайм-боррелиоза, обычно достигает больших размеров (до 20 см в диаметре), у детей чаще появляется в области головы и лица, протекает с жжением, зудом и регионарной лимфаденопатией.

При узловатой эритеме , которая нередко развивается после стрептококковой инфекции и протекает с суставным синдромом, сердечная патология в виде вальвулита не выявляется. Не усугубляется тяжесть клапанной патологии и при возникновении узловатой эритемы у больных ХРБС. Таким образом, не отрицая возможности развития данного синдрома у больных с достоверным ревматическим анамнезом, следует подчеркнуть, что узловатая эритема не является отражением активности ревматического процесса и не характерна для ОРЛ как таковой.

На практике достаточно нередко возникают затруднения, связанные с интерпретацией результатов исследований, направленных на подтверждение предшествовавшей развитию заболевания БГСА-инфекции глотки. Основные положения, позволяющие наиболее верно трактовать полученные данные, заключаются в следующем:

Следует отметить, что повышение титров антистрептолизина-О отражает только контакт макроорганизма с БГСА-инфекцией и отнюдь не является признаком активного ревматического процесса. Указанный феномен, выявленный однократно во время диспансеризации у здоровых лиц, не рассматривается в качестве показания к антибактериальной терапии.

Лечение

Лечение ОРЛ - комплексное, складывающееся из этиотропной (антимикробной), патогенетической (противовоспалительной), симптоматической терапии и реабилитационных мероприятий [3].

Всем пациентам с ОРЛ показана госпитализация с соблюдением постельного режима в течение первых 2–3 нед болезни, включением в пищевой рацион достаточного количества полноценных белков (не менее 1 г на 1 кг массы тела) и ограничением поваренной соли.

Этиотропная (противомикробная) терапия, направленная на эрадикацию БГСА из глотки, осуществляется препаратами из группы пенициллинов с последующим переходом на применение дюрантной формы (бензатина бензилпенициллин). В случаях непереносимости препаратов пенициллина показано назначение одного из антибиотиков из групп макролидов или линкозамидов (см. раздел "Профилактика").

Патогенетическое (противовоспалительное) лечение ОРЛ заключается в применении глюкокортикоидов (ГК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Преднизолон (метилпреднизолон) применяют преимущественно у детей, особенно при выраженном кардите и полисерозитах. Препарат назначают в суточной дозе 15–20 мг (реже - 30 мг) до достижения терапевтического эффекта, как правило, в течение 2 нед. В дальнейшем дозу снижают (2,5 мг каждые 5–7 дней) вплоть до полной отмены с последующим назначением НПВП.

При лечении ОРЛ с преимущественным мигрирующим полиартритом, а также повторной атаки на фоне ХРБС назначают НПВП - диклофенак (Диклофенак натрия^♠ ) в суточной дозе 75–150 мг (детям до 12 лет - 2–3 мг/кг) в течение 2 мес. Этот препарат также рассматривается в качестве средства выбора при лечении ОРЛ у взрослых.

Принимая во внимание специфические особенности воздействия ГК на минеральный обмен, а также достаточно высокий уровень дистрофических процессов в миокарде, особенно у больных с повторной ОРЛ на фоне ревматических пороков сердца, показано назначение следующих препаратов:

Общепризнано, что при хорее, протекающей без других симптомов ОРЛ, применение ГК и НПВП практически не эффективно. В большей степени показано назначение психотропных препаратов - нейролептиков [хлорпромазин (Аминазин^♠ ) 0,01 г/сут] или транквилизаторов из группы бензодиазепина (диазепам 0,006–0,01 г/сут). При выраженных гиперкинезах возможно сочетание указанных средств с противосудорожными препаратами (карбамазепин 0,6 г/сут).

Применение снотворных средств нерационально, поскольку независимо от выраженности хореи ее проявления исчезают во время сна. Важным элементом лечения является полный психический и физический покой. Во избежание травм пациента его кровать следует обложить мягкими подушками. При отсутствии других проявлений ОРЛ можно разрешить больному постепенно восстанавливать свою привычную физическую активность, как только появится тенденция к улучшению его состояния, а не ждать полного исчезновения хореиформных движений, т.к. для этого может потребоваться длительное время (иногда до 1 года).

Подходы к терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ОРЛ и ХРБС имеют ряд особенностей. В частности, в случаях развития сердечной декомпенсации как следствия острого вальвулита (что, как правило, встречается только в детском возрасте), применение кардиотонических препаратов нецелесообразно, поскольку в этих случаях явный терапевтический эффект может быть достигнут при использовании высоких доз преднизолона (40–60 мг в сутки). В то же время больным ХРБС и ХСН без явных признаков кардита назначение ГК совершенно не оправданно из-за усугубления прогрессирующей миокардиодистрофии. У пациентов с кардитом на фоне ХРБС при выборе лекарственных средств, применяемых в терапии ХСН, следует учитывать их возможное взаимодействие с противовоспалительными препаратами.

Основные группы препаратов, применяемых в лечении ХСН у больных ОРЛ и ХРБС:

Дозы и схемы применения вышеуказанных препаратов аналогичны таковым при лечении ХСН иной этиологии.

Применение нитратов в комплексном лечении ХСН у больных ХРБС в последнее время значительно снизилось из-за развития толерантности. Эти препараты также ухудшают прогноз заболевания у данной категории пациентов.

Вопрос о целесообразности применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) больным с кардитом на фоне ХРБС требует дальнейшего изучения. Известно, что ряд эффектов ингибиторов АПФ при ХСН реализуется через активацию синтеза простагландинов и подавление разрушения брадикинина, также обладающего сосудорасширяющей активностью. В то же время основной механизм действия НПВП, в частности диклофенака, являющегося препаратом выбора при повторных атаках ОРЛ, связан с ингибицией синтеза простагландинов. Следовательно, совместное назначение НПВП и ингибиторов АПФ может привести к ослаблению вазодилатирующего эффекта последних.

Второй этап курации больного с ОРЛ предусматривает направление ребенка и подростка в специализированный ревматологический санаторий, а взрослого пациента - в кардиологический местный санаторий или в поликлинику для продолжения лечения, начатого в стационаре. На третьем этапе осуществляется диспансерное наблюдение и проводятся профилактические мероприятия.

Профилактика

Программа предупреждения ОРЛ и повторных атак заболевания включает первичную и вторичную профилактику.

Основные цели первичной профилактики заключаются в следующем.

Основными принципами для выбора антибиотика при БГСА-инфекции глотки являются следующие: эффективность, безопасность, антимикробный спектр (узкий или широкий), режим дозирования, комплаентность (соблюдение предписанной схемы терапии) и стоимость.

При лечении острого БГСА-тонзиллита средствами выбора являются препараты пенициллинового ряда. При непереносимости β-лактамных антибиотиков показано назначение макролидов. Антибиотики линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) назначают при БГСА-тонзиллите только при непереносимости как β-лактамов, так и макролидов (табл. 1-3 ).

Примечание.

¹ Схемы одобрены Food and Drug Administration (FDA) - Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США.

² Для эритромицина характерно наиболее частое, по сравнению с другими макролидами, развитие побочных реакций, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта.

При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы, достаточно высока. В этих случаях лечение проводят ингибитор-защищенными пенициллинами (амоксициллин/клавулановая кислота) или оральными цефалоспоринами II поколения [цефуроксим (Цефуроксима аксетил^♠ )], а при непереносимости β-лактамных антибиотиков - линкозамидами (табл. 1-4) . Указанные антибиотики также являются препаратами второго ряда для случаев безуспешной пенициллинотерапии острого БГСА-тонзиллита.

Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола [сульфаметоксазола + триметоприма] (Бисептола^♠ ) и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящее время неоправданно из-за высокой частоты резистентности и, следовательно, низких показателей эффективности терапии. Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) также не должны назначаться при БГСА-инфекции глотки по причине их низкой природной противострептококковой активности. Фторхинолоны II поколения (так называемые респираторные - левофлоксацин, моксифлоксацин), несмотря на их высокую противострептококковую активность, не показаны для стандартного лечения БГСА-инфекций глотки из-за широкого спектра антимикробного действия (что может послужить побудительным моментом к формированию резистентности к этим препаратам со стороны других возбудителей инфекций), менее благоприятного (по сравнению с пенициллином) профиля нежелательных лекарственных реакций, а также более высокой стоимости.

Вторичная профилактика направлена на предупреждение повторных атак и прогрессирования заболевания у лиц, перенесших ОРЛ, и предусматривает регулярное круглогодичное введение пенициллина пролонгированного действия (бензатина бензилпенициллина). Препарат вводят внутримышечно детям с массой тела до 27 кг в дозе 600 000 ЕД 1 раз в 3 нед, детям с массой тела >27 кг - 1 200 000 ЕД 1 раз в 3 нед, подросткам и взрослым - 2 400 000 ЕД 1 раз в 3 нед.

Длительность вторичной профилактики (которую следует начинать еще в стационаре) для каждого пациента устанавливается индивидуально и, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, определяется наличием факторов риска повторных атак ОРЛ. К этим факторам относятся: возраст больного; наличие ХРБС; время от момента первой атаки ОРЛ; число предыдущих атак; фактор скученности в семье; семейный анамнез, отягощенный по ОРЛ/ХРБС; социально-экономический и образовательный статус больного; риск стрептококковой инфекции в регионе; профессия и место работы больного (школьные учителя, врачи, лица, работающие в условиях скученности).

Как правило, длительность вторичной профилактики должна составлять: а) для лиц, перенесших ОРЛ без кардита (артрит, хорея), - не менее 5 лет после последней атаки или до 21-летнего возраста (по принципу "что дольше"); б) в случаях излеченного кардита без формирования порока сердца - не менее 10 лет после последней атаки или до 21-летнего возраста (по принципу "что дольше"); в) для больных с пороком сердца (в т.ч. после оперативного лечения) - не менее 10 лет после последней атаки или до 40-летнего возраста (по принципу "что дольше"), в ряде случаев - пожизненно.

В настоящее время препарат бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаина (Бициллин-5^♠ ) [смесь 1,2 млн ЕД бензатина бензилпенициллина и 300 тыс. ЕД бензилпенициллина (Бензилпенициллина новокаиновой соли^♠ )] рассматривается как не соответствующий фармакокинетическим требованиям, предъявляемым к превентивным препаратам, и не является приемлемым для проведения полноценной вторичной профилактики ОРЛ.

Широко практиковавшееся ранее ежедневное применение эритромицина у больных с ОРЛ в анамнезе и непереносимостью β-лактамных антибиотиков на сегодняшний день нуждается в пересмотре из-за повсеместного нарастания резистентности БГСА к макролидам. В качестве альтернативы у данной категории пациентов может рассматриваться своевременное курсовое лечение макролидами каждого случая БГСА-тонзиллита/фарингита.

Прогноз

Непосредственная угроза жизни в связи с ОРЛ практически отсутствует (за исключением чрезвычайно редких случаев панкардита в детском возрасте). В основном прогноз определяется состоянием сердца (наличие и тяжесть порока, степень застойной сердечной недостаточности). Весьма важны сроки начала терапии, так как при поздно начатом лечении (как и при отсутствии такового) вероятность образования порока сердца резко увеличивается.

Литература

А.М. Лила, Т.В. Гапонова

Определение. Реактивный артрит (РеА) - воспалительное заболевание суставов, развивающееся преимущественно у HLA-B27-позитивных пациентов после перенесенной урогенитальной (хламидийной) или кишечной инфекции. Заболевание относится к группе спондилоартритов, характерным является тесная ассоциация с носительством антигена HLA-B27 и вовлечение в воспалительный процесс крестцово-подвздошных сочленений при хронических формах [1].

Распространенность РеА составляет, по различным данным, от 4,6 до 14 случаев на 100 000 населения. Наиболее часто РеА развивается у лиц молодого возраста (20–40 лет), при этом урогенитальная форма чаще диагностируется у мужчин (соотношение мужчин и женщин 9:1), в то время как постэнтероколитический вариант заболевания встречается одинаково часто у обоих полов [2].

В последние 5–10 лет наблюдается значительное снижение заболеваемости РеА, что дало повод некоторым авторам сформулировать тезис "реактивный артрит - почти забытая болезнь?" [3]. Возможным подтверждением такой точки зрения является то, что за последние годы в медицинской литературе было опубликовано всего несколько оригинальных статей по этой проблеме.

Международная классификация болезней 10-го пересмотра: М02 Реактивные артропатии; М02.1 Постдизентерийная артропатия; М02.3 Болезнь Рейтера; М02.8 Другие реактивные артропатии; М02.9 Реактивная артропатия неуточненная [4].

Историческая справка. Термин "реактивный артрит" впервые был предложен финскими исследователями P. Ahvonen, K. Sievers и K. Aho в 1969 г., который они определили как "негнойный артрит, причинный возбудитель которого не может быть выделен из синовиальной жидкости" [5]. Авторы описали случаи острого артрита, который развивался вскоре или после иерсиниозной инфекции с поражением коленных и голеностопных суставов и внесуставными проявлениями - болями в спине, сильными миалгиями, узловатой эритемой, конъюнктивитом, иритом, признаками сакроилиита. Длительность артрита составляла от 1 нед до 5 мес. В последующем у 20 из 21 обследованного пациента с иерсиниозным РеА был выявлен антиген HLA-B27.

Следующей вехой в истории изучения РеА является описание случаев РеА, "приобретенных половым путем" [5]. Заболевание чаще встречалось у HLA-B27-позитивных пациентов в результате урогенитальной инфекции Chlamydia trachomatis с обнаружением с использованием меченных флуоресцеином моноклональных антител к хламидиям типичных элементарных телец Chlamydia в синовиальной жидкости больных. В дальнейшем с появлением новых диагностических технологий (анализа полимеразной цепной реакции) была показана возможность обнаружения хламидийной рибонуклеиновой кислоты (РНК) как доказательство возможности персистирования жизнеспособных хламидий в синовиальной оболочке суставов. С учетом общности клинико-лабораторных и инструментальных данных в 1991 г. международной группой по изучению спондилоартрита (European Spondylarthropathy Study Group - ESSG) РеА был выделен как особая форма периферического спондилоартрита, а в 2000 г. на 4-м Международном совещании по РеА в Берлине был представлен консенсус по диагностике и лечению заболевания, основные положения которого используются и в настоящее время [2, 5].

Дальнейшее изучение РеА касалось вопросов этиологической и патогенетической терапии. В 2001 г. была показана успешная элиминация Chl. trahomatis при длительном (от 3 до 6 мес) использовании доксициклина и ряда комбинаций антибиотиков (рифампицин + азитромицин и др.) [5, 6]. С учетом того, что в патогенезе РеА доказана роль Th1- и Th17-клеток и гиперпродукция основных провоспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-17/23], активно обсуждается назначение генно-инженерных биологических препаратов при хронических вариантах заболевания [5].

Этиология и патогенез РеА. В зависимости от этиологии РеА подразделяются на две группы: постэнтероколитические и урогенитальные. Среди кишечных патогенов, способных вызвать заболевание, следует выделить Yersinia spp. (чаще Yersinia enterocolitica серотипы 0:3, 0:9, 0:8 и Yersinia pseudotuberculosis ), Salmonella spp. (Salmonella enteritidis и Salmonella typhimurium ), Shigella flexneri и Campylobacter jejuni . Общепризнанным возбудителем урогенитального РеА является Chlamidia trachomatis . За последние 10–15 лет наблюдается снижение частоты случаев кишечных и урогенитальных инфекций, что, соответственно, способствовало и снижению заболеваемости РеА в целом [7].

В настоящее время обсуждается роль и других микроорганизмов как возможных триггеров развития РеА - Chlamydophila (Chlamydia ) pneumoniae , Ureaplasma urealiticum , Mycoplasma hominis , Escherichia coli , Clostridium difficile , Bacillus Calmette-Guerine (BCG), Helicobacter pylori и кишечные паразиты [5, 8]. При этом важно отметить, что случаи РеА, развившиеся на фоне этих инфекций, были ассоциированы с HLA-B27, в отличие от постинфекционных артритов, которые могут развиваться как реакция макроорганизма на инфекционный агент (стрептококки и другие микроорганизмы) и обозначаются как "артриты, связанные с инфекцией" [2, 9, 10].

С появлением пандемии второго коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) появились сообщения о случаях острого артрита после ковид-инфекции, которые расценивались как РеА [11]. Ревматологические проявления у пациентов варьировали от артралгии до моно-, олиго- и полиартрита, наблюдались также дактилиты и энтезиты, поражение кожи, включая новые очаги псориаза и васкулитоподобную сыпь. С учетом того, что все описанные случаи разрешились на фоне применения НПВП, преднизолона или внутрисуставного введения глюкокортикоидов, более предпочтительным в таких случаях будет диагноз "постковидный артрит".

Существующие взгляды на патогенез РеА противоречивы. Основная роль отводится нарушению клеточного и гуморального звеньев иммунитета, ведущему к развитию гипериммунного ответа организма на прямую инвазию микроорганизма в полость сустава или на инфекцию, имеющуюся вне сустава. Предполагается, что микроорганизмы и/или их антигены диссеминируют из первичного очага воспаления (урогенитальный тракт, кишечник) и достигают полости сустава. Вместе с тем известно, что не все бактерии имеют одинаковый артритогенный потенциал. Так, доказана способность микроорганизмов изменять свои антигенные структуры при контакте с макроорганизмом, а некоторые из них способны модифицировать экспрессию своих поверхностных антигенов. Внедряясь в клетки макроорганизма, они снижают экспрессию главного протеина наружной мембраны А (OspA) и начинают экспрессировать большое количество других мембранных белков (OspC). Такие антигенные модификации позволяют микроорганизму избежать защитного ответа иммунной системы хозяина [2].

Также имеются данные о том, что некоторые бактериальные антигены, продуцируемые жизнеспособными микроорганизмами, локализующимися в синовиальной полости или доставляемые в полость сустава моноцитами, обладают иммуностимулирующим действием. В частности, ряд антигенов Yersinia обладают способностью активировать Th1- и Th17-субпопуляции лимфоцитов, а бактериальный липополисахарид, связываясь со специфическим мембранным рецептором CD14, является мощным стимулятором макрофагов, синтезирующих провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.) [5]. Некоторые антигены микроорганизмов имеют сродство с антигенами макроорганизма (молекулярная мимикрия), что может стать причиной развития толерантности. Доказано наличие у Shigella flexneri артритогенных штаммов, содержащих ген, кодирующий последовательность пептидов, соответствующих молекуле HLA-В27 [12]. Некоторые эпитопы Shigella и Ureaplasma также имеют близкое сходство с HLA-B27, что может быть одним из пусковых факторов развития аутоиммунной воспалительной реакции.

Chlamydia trachomatis является облигатным внутриклеточным грам­отрицательным патогеном и инфицирует эпителиальные клетки урогенитального тракта и конъюнктиву [7]. Жизненный цикл метаболически активных бактерий составляет от 48 до 72 ч, описаны 2 формы существования Chl. trachomatis , обеспечивающих их репродукцию: внеклеточная (элементарные тельца) и внутриклеточная (ретикулярные тельца). Вегетативная форма (ретикулярное тельце) внутри клетки претерпевает 7–8 делений, а ближе к завершению процесса около 80% ретикулярных телец снова дифференцируются в элементарные тельца, которые выделяются во внеклеточную среду посредством разрушения клеточной стенки или экзоцитозом в течение примерно 48 ч после инфицирования. Хламидии обладают способностью снижать экспрессию своих мембранных антигенов (МОМР), в частности главного наружного мембранного протеина (OMP1), и уровень метаболизма, продолжая при этом синтезировать иммуномодулирующие белки, в т.ч. белок теплового шока 60 (heat shock protein 60), защищающий инфицированные хламидиями клетки от апоптоза [2]. Также известна высокая резистентность Chl. trachomatis к антибактериальной терапии [6].

Несмотря на то что триггерные микроорганизмы при урогенитальном и постэнтероколитическом РеА различные, клиническая картина при этих заболеваниях имеет много общего, что может быть связано с особенностями макроорганизма. Роль генетических факторов в патогенезе спондилоартритов, в том числе и РеА, подтверждается наличием тесной ассоциации этих заболеваний с человеческим лейкоцитарным антигеном В27 (HLA-B27) - молекулой МНС ^[3] класса I, участвующей в презентации антигена. В настоящее время известно 65 подтипов HLA-B27, при этом только два из них не являются артритогенными (B2706 и В2709) [9, 10]. Наиболее распространенным является подтип HLA-B2705.

Существует несколько теорий, объясняющих роль HLA-B27 в патогенезе спондилоартритов. Согласно одной из них, антиген HLA-B27 является антиген-презентирующей молекулой, способной представлять артритогенные пептиды цитотоксическим Т-лимфоцитам CD8. Объектом лизиса при этом могут быть хондроциты, локализующиеся как в хрящевой ткани, так и в воспаленных энтезисах. Другая гипотеза - "молекулярная мимикрия" - объясняет развитие заболевания наличием гомологии пептидов молекулы HLA-B27 с последовательностями пептидов некоторых бактерий, что может способствовать как индукции и поддержанию аутоиммунного воспаления, так и персистенции микроорганизмов [2].

Клиническая картина. Клинические проявления хламидийных и постэнтероколитических РеА во многом сходные и включают суставные и кожно-слизистые проявления, поражение мочеполового тракта и глаз. Ведущим в клинике РеА является асимметричный недеструктивный моно- или олигоартрит с преимущественным поражением суставов нижних конечностей, иногда - полиартрит мелких суставов кистей, энтезит (энтезис - место прикрепления сухожилий и связок к кости), вызывающий локальную боль и отечность в области пяток (подпяточный бурсит), реже встречается подошвенный фасциит и ахиллобурсит. При РеА описан так называемый "лестничный" тип поражения, когда при прогрессировании воспалительного процесса наблюдается множественное поражение суставов с их последовательным вовлечением в патологический процесс снизу вверх.

При РеА (как и при других спондилоартритах) часто развивается дактилит, представляющий собой диффузный отек всего пальца в результате поражения сухожилий, суставов и мягких тканей - так называемая сосискообразная дефигурация пальца. Воспаление и боль в области суставов приводит к нарушению походки больных. Из-за поражения суставов предплюсны и связочного аппарата стоп со временем может формироваться плоская стопа.

Типичными являются боли в нижней части спины, усиливающиеся в ночное время, перемежающаяся боль в ягодицах, чаще носящая асимметричный характер, что связано с развитием сакроилиита, реже спондилита и/или вовлечением в воспалительный процесс связочного аппарата костей таза. Сакроилиит чаще встречается при урогенитальном РеА (примерно у 1/3 пациентов) и значительно реже при постэнтероколитическом (около 10%). У больных с РеА может наблюдаться также осевое поражение шейного и грудного отдела позвоночника.

Симптомы поражения мочеполового тракта могут быть обусловлены как основной инфекцией (хламидиоз), так и внесуставными проявлениями при постэнтероколитическом РеА. Нередко развивается уретрит, цервицит, сальпингоофорит, цистит, простатит, возможно развитие циркулярного баланита, баланопостита. Может наблюдаться афтозный стоматит в виде поверхностных эритематозных, слабо болезненных эрозий на слизистой ротовой полости - в области мягкого и твердого нёба, языка, щечных поверхностей и десен.

Более редким проявлением РеА является поражение кожи. Кератодермия (keratoderma blennorrhagica ) - безболезненный очаговый (в виде папул и бляшек) или сливающийся гиперкератоз, иногда трудно отличимый от пустулезного псориаза, с наиболее частой локализацией на подошвенной части стоп и ладонях. У больных РеА иерсиниозной этиологии описано развитие узловатой эритемы в виде болезненных образований кожи красного цвета с преимущественной локализацией в области голеней.

Глазные проявления включают конъюнктивит, кератит, эписклерит и передний увеит. Конъюнктивит и острый передний увеит встречаются примерно у 50% и 70% мужчин соответственно с урогенитальным и пост­энтероколитическим РеА. Они обычно развиваются на ранних стадиях заболевания и часто могут предшествовать артриту.

Наиболее частыми внесуставными проявлениями РеА являются лихорадка, утомляемость, гипотрофия мышц пораженной конечности. Из висцеральных поражений при РеА могут встречаться миокардит с развитием атриовентрикулярной блокады различной степени, перикардит, которые протекают относительно благоприятно и не сопровождаются развитием сердечной недостаточности. Поражение аортального клапана наблюдается редко.

Нередко РеА проявляется в виде уретроокулосиновиального синдрома, когда в течение нескольких недель у пациента развивается классическая триада - артрит, уретрит и конъюнктивит, что способствует быстрой постановке диагноза.

Диагностика. Диагноз ставится на основании данных о предшествующей инфекции у пациента с характерной клинической картиной. Семейный анамнез спондилоартропатии имеет важное значение для подтверждения диагноза.

Общепринятых международных диагностических критериев РеА в настоящее время нет. В нашей стране применяются классификационные критерии, предложенные в 2003 г. коллективом российских экспертов (табл. 2-1) [7].

При клиническом обследовании пациентов особое внимание следует обращать на наличие выпота в суставах (синовита), дактилита и энтезита, а также внесуставных проявлений, таких как язвы в полости рта, конъюнктивит, кожные высыпания и выделения из уретры.

В периферической крови у больных с острым течением РеА выявляется нейтрофильный лейкоцитоз, повышение СОЭ и С-реактивного белка. Несмотря на то что HLA-B27 является положительным у 70–90% пациентов с РеА, он не является диагностическим критерием, но позволяет прогнозировать более тяжелый артрит и более длительное течение заболевания. При исследовании мочи у больных урогенитальными РеА могут быть изменения мочевого осадка (лейкоцит- и эритроцитурия), а также бактери- и пиурия.

При наличии синовита проводится исследование синовиальной жидкости, в первую очередь для исключения септического и микрокристаллического артрита. Синовиальная жидкость исследуется также на наличие хламидий или их фрагментов (культуральным методом или с помощью ПЦР-анализа), а также антител к хламидиям (с помощью реакции иммунофлуоресценции).

Пациентам с жалобами на дискомфорт в глазах и признаках воспаления необходимо провести офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы.

Этиологическая диагностика включает целый ряд методов. Микроскопия мазков из уретры, цервикального канала, конъюнктив в некоторых случаях позволяет диагностировать хламидийную инфекцию. Для прямого обнаружения хламидий используют цитологический и культуральный методы, а для определения их антигенов - иммуноферментный метод и ПЦР-анализ. В серодиагностике хламидиозов используют определение иммуноглобулинов классов М, G, A к различным антигенным детерминантам хламидий. Известно, что в ранней фазе иммунного ответа обнаруживается IgM, при этом его пиковая концентрация приходится на вторую неделю инфекционного процесса, а затем титр постепенно снижается и через 2,5–3 мес специфические IgM в крови уже не выявляются. IgG обнаруживается примерно через месяц после начала заболевания и может выявляться еще в течение многих лет в низких титрах. Детекция IgA возможна уже в конце первого месяца инфекционного процесса.

Метод ПЦР в настоящее время признан наиболее чувствительным и специфичным для диагностики хламидиозов с показателями от 82 до 100%. Данный метод позволяет выявлять хламидийную ДНК в моче, мазках из уретры и цервикального канала, синовиальной жидкости, а также в образцах синовиальной оболочки.

Культуральный метод позволяет не только выявлять патогенную микрофлору при урогенитальных инфекциях, но и определять ее чувствительность к антибиотикам, однако его чувствительность невысокая - в среднем 70–80%.

При остром течении постэнтероколитического РеА выполняется посев кала, а также серологическое исследование (реакция непрямой гемагглютинации) с целью определения антител к иерсиниям, сальмонеллам, шигеллам и кампилобактеру (диагностический титр 1:200 и выше).

Рентгенография пораженных суставов показана на более поздних стадиях заболевания, когда может определяться околосуставной остеопороз, кистовидная перестройка в эпифизах костей, периостит, костные разрастания в местах прикрепления ахиллова сухожилия и подошвенной фасции.

Применение магнитно-резонансной томографии и ультразвукового исследования (УЗИ) с диагностической целью может быть более информативным уже на ранних стадиях заболевания. Так, магнитно-резонансная томография подвздошно-крестцовых сочленений в Т2 режиме с подавлением жира (Т2 Fat Saturation) или Т2 STIR позволяет выявлять признаки сакроилиита, УЗИ - минимальный суставной выпот, изменения пяточной кости, состояние связок, сухожилий, прилегающих мышц и др.

В редких случаях с диагностической и лечебной целью выполняется артроскопия, как правило, коленного сустава.

Следует отметить, что диагностика РеА в реальной клинической практике часто бывает затруднена в связи с субклиническим течением заболевания: суставной синдром может проявляться только артралгиями без явного синовита, конъюнктивит часто носит транзиторный характер. Хламидиоз у большинства пациентов протекает бессимптомно, клинические проявления кишечной инфекция также нередко слабо выражены или могут отсутствовать.

Дифференциальная диагностика . В первую очередь проводится с группой серонегативных спондилоартритов (анкилозирующий спондилит, псориатический артрит), инфекционными артритами, ранним ревматоидным артритом, острой ревматической лихорадкой, микрокристаллическими артритами, болезнью Бехчета, болезнью Лайма, остеоартритом и др. (табл. 2-2) .

Анкилозирующий спондилит. Заболевание развивается в молодом возрасте, мужчины болеют значительно чаще, чем женщины. Начало постепенное с появления характерных жалоб на боли и скованность в поясничном и/или шейном отделе позвоночника, которые усиливаются в утренние часы и уменьшаются после физических упражнений и горячего душа, боли эффективно купируются приемом НПВП. Часто наблюдаются схожие симптомы с РеА (периферический артрит, дактилит, энтезит, увеит, воспалительное поражение кишечника), требующие проведения дифференциальной диагностики. У 90% пациентов в крови обнаруживается HLA-B27 антиген. В динамике без адекватной терапии развивается тугоподвижность позвоночника, при объективном осмотре выявляется сглаженность или полное исчезновение поясничного лордоза, положительные симптомы Кушелевского, Форестье, Шобера, Томайера. Рентгенологически определяются признаки двустороннего сакроилиита, спондилита, "квадратизация" позвонков, позвоночник приобретает вид "бамбуковой палки", формируется "поза просителя".

Псориатический артрит , как правило, развивается на фоне кожного псориаза, часто имеется семейный анамнез псориаза. Характерно поражение дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп, дактилиты, энтезиты, поражение ногтевых пластинок, возможен остеолиз концевых фаланг. Почти у половины пациентов развивается сакроилиит, поражение позвоночника с образованием характерных паравертебральных оссификаций.

Септический артрит часто проявляется острым моноартритом и признаками системной инфекции: лихорадкой, интоксикацией, выраженной общей слабостью, отсутствием аппетита и др. В анализах крови выявляется лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом влево, повышение СОЭ и СРБ. В анализе синовиальной жидкости определяется выраженный лейкоцитоз, при посеве выявляется патогенная микрофлора.

Гонококковый артрит более часто встречается у женщин, течение заболевания острое с лихорадкой и ознобами, проявляется гнойным моно-/олигоартритом или характерной триадой - полиартрит, дерматит, теносиновит. Возможно появление язв на слизистой оболочке полости рта и половых органов. Как правило, не бывает поражения глаз, крестцово-подвздошных сочленений, HLA-B27 не определяется. Диагноз устанавливают путем выявления Neisseria gonorrhoeae с выполнением микробиологического исследования синовиальной жидкости, выделений из уретры, шейки матки, глотки, а также культур крови.

При раннем ревматоидном артрите характерно симметричное поражение лучезапястных суставов, мелких суставов кистей и стоп, в процесс могут вовлекаться также локтевые, коленные, голеностопные и другие суставы. Важным диагностическим симптомом ревматоидного артрита (РА) является утренняя скованность более 1 ч и наличие в крови ревматоидного фактора и/или антител к циклическому цитруллинированному пептиду. Характерные рентгенологические изменения суставов (околосуставной остеопороз, кистовидная перестройка костной ткани, сужение суставных щелей и эрозии суставных поверхностей) появляются позже, на ранних стадиях более информативным является УЗИ суставов (выявляются признаки синовита).

Острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) также требует включения в перечень дифференциальной диагностики. При ОРЛ обычно развивается артрит, который хорошо купируется ацетилсалициловой кислотой (Аспирином^♠ ) или НПВП, возможно развитие ревмокардита, нарушение сердечного ритма.

Болезнь Бехчета проявляется рецидивирующими чрезвычайно болезненными афтами (язвами) в полости рта и на коже наружных половых органов, а также поражением глаз (увеит), моно- или олигоартритом с преимущественным поражением крупных суставов верхних и нижних конечностей, разнообразными кожными проявлениями (узловатая эритема, папулезная и/или пустулезная сыпь и др.), неврологическими расстройствами, иногда развитием тромбоза поверхностных или глубоких вен нижних конечностей (при сопутствующем антифосфолипидном синдроме). У HLA-B27-позитивных больных возможно развитие сакроилиита.

Болезнь Лайма (клещевой боррелиоз), как правило, хронологически связана с укусом клеща, сопровождается развитием типичной эритемы. Выявление повышенных антител Borrelia burgdorferi в сыворотке крови больного подтверждает диагноз.

Остеоартрит развивается чаще у лиц старшего и пожилого возраста, характерно постепенное появление умеренных болей в крупных суставах (коленные, тазобедренные) механического характера, стартовых болей при отсутствии клинических и лабораторных признаков воспаления. На рентгенограммах пораженных суставов выявляется сужение суставных щелей, субхондральный склероз, остеофиты.

Лечение. Современная точка зрения на лечение РеА включает использование различных фармакологических препаратов, в том числе НПВП, глюкокортикоидов, медленнодействующих болезнь-модифицирующих препаратов (базисных средств) и биологических агентов, в некоторых случаях - антибиотиков, которые назначаются в различных сочетаниях в зависимости от активности и характера течения заболевания. При наличии уретрита (простатита) у мужчин и уретрита (кольпита, эндоцервицита) у женщин показана консультация специалиста (уролога, гинеколога) для определения тактики специфической терапии.

Антибактериальная терапия . Антибиотики не играют роли в лечении самого РеА, но могут использоваться при вызвавшей его инфекции [6]. Пациенты с острой диареей, как правило, не нуждаются в антибактериальной терапии, за исключением случаев системного заболевания, ослабленного иммунитета или серьезных коморбидных заболеваний. При диагностике хламидийной инфекции антибактериальная терапия показана пациенту и его половому партнеру, даже при отсутствии выявления у него инфицирования. Антибиотики, рекомендуемые к использованию в лечении РеА хламидийной этиологии, приведены в табл. 2-3 [7]. Применение антибиотиков из группы пенициллина при урогенитальных РеА противопоказано, так как при их использовании возможно формирование резистентных форм хламидий. Длительность курса при РеА урогенитальной этиологии составляет 4 нед, лечение половых партнеров - не менее 2 нед. Хотя некоторые исследования продемонстрировали более короткую продолжительность РеА при длительном применении антибактериальной терапии, полученные результаты неоднозначны и эта практика не стала общепризнанной.

Начальная терапия . У большинства пациентов РеА проходит самостоятельно, в связи с чем первоначальной целью терапии является купирование болей в суставах. Препаратами первой линии являются НПВП - диклофенак, ацеклофенак, напроксен, мелоксикам, целекоксиб и др., обладающие высоким терапевтическим индексом. Доза их зависит от степени выраженности воспалительных явлений, длительность приема определяется временем купирования артрита (энтезита). Пациенты должны быть проинформированы о возможных побочных эффектах препаратов.

При высокой активности РеА, развитии системных проявлений заболевания, а также недостаточной эффективности НПВП больным может быть показано назначение внутрисуставных (параартикулярных) инъекций глюкокортикоидов (1–2 инъекции бетаметазона с интервалом в 10–15 дней) или системных глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон) внутрь. Начальная доза преднизолона зависит от активности заболевания и составляет в среднем 15–20 мг в сутки. Выбор дозы и режима ее снижения зависит от количества пораженных суставов и тяжести воспаления.

Базисная терапия. Если вышеуказанные меры оказались безуспешными или заболевание длится более трех месяцев, показаны базисные противовоспалительные препараты (сульфасалазин, метотрексат и др.). Предпочтительным препаратом первой линии для лечения РеА является сульфасалазин из-за его более сильной доказательной базы при РеА. Сульфасалазин назначается по 0,5 г 1–2 раза в сутки (для оценки переносимости), доза затем увеличивается по 0,5 г в неделю до максимальной - 2–3 г в сутки. При достижения клинико-лабораторной ремиссии переходят на поддерживающую дозу 1 г в сутки. При непереносимости или недостаточной эффективности сульфасалазина может быть назначен метотрексат в дозе 10–15 мг в неделю с обязательным приемом фолиевой кислоты (5 мг в неделю на однократный прием). Клинический эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при удовлетворительной переносимости доза метотрексата может быть увеличена до 20–25 мг в неделю. Попытку отмены базисных противовоспалительных препаратов можно предпринять через 6 мес после достижения пациентом стойкой ремиссии заболевания.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). В случае, если на фоне базисной терапии в течение 6 мес не получен терапевтический эффект, возможно использование ГИБП. Первоначально при рекомендации применения ингибиторов ФНО-α существовали теоретические опасения по поводу возможной активации стойких патогенов, которые в последующем не подтвердились. На сегодняшний день имеются положительные результаты при описании отдельных случаев или небольших открытых клинических исследований о применении ингибиторов ФНО-α, ингибиторов рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаба) и моноклональных антител к ИЛ-17 (секукинумаба), а с учетом наличия многочисленных данных клинических исследований об эффективности ингибиторов Янус-киназ при аксиальном СпА обсуждается возможность их применения и при РеА [5].

В комплексном лечении РеА важное место занимает также локальная терапия и нефармакологические методы. С целью уменьшения болей в суставах местно используют противовоспалительные мази и гели [кетопрофен (Фастум гель^♠ ), пироксикам (Финалгель^♠ ), диклофенак (Вольтарен Эмульгель^♠ ) и др.].

Физиотерапевтические процедуры назначаются при стихании воспалительных явлений. При затяжных и хронических формах РеА больные нередко нуждаются в длительной реабилитационной терапии. Для восстановления функции пораженных суставов назначается лечебная гимнастика и массаж. Лечебная физкультура должна применяться сразу после купирования острого воспаления суставов, при этом делается упор на активные и активно-вспомогательные движения. Санаторно-курортное лечение больных с хроническим течением РеА осуществляется вне фазы обострения болезни. Показано применение радоновых, сероводородных ванн, грязевых аппликаций. Важно отметить, что во время пребывания на курорте больной должен не прекращать прием базисных препаратов.

Прогноз при РеА, как правило, благоприятный. В большинстве случаев длительность заболевания не превышает 6 мес. В редких случаях наблюдаются рецидивы и хронизация заболевания, что требует повторного обследования пациента на текущую причинную инфекцию и динамического наблюдения, так как приблизительно у 25% пациентов развивается хронический спондилоартрит различной степени тяжести. Факторами риска неблагоприятного течения РеА являются персистирующая хламидийная инфекция, высокая клинико-лабораторная активность заболевания, носительство антигена HLA-B27, а также позднее назначение базисной терапии.

Литература

Л.П. Ананьева, Н.С. Баранова

Болезнь Лайма (синонимы: лаймский боррелиоз, Лайм-боррелиоз, иксодовые клещевые боррелиозы ) - группа трансмиссивных спирохетозных природно-очаговых инфекций, возбудители которых передаются иксодовыми клещами. Боррелиоз Лайма (БЛ) характеризуется стадийным течением, способностью поражать различные системы и органы и относительно благоприятным исходом.

Международная классификация болезней 10-го пересмотра: L69.2 Болезнь Лайма (Хроническая мигрирующая эритема, вызванная Borrelia burgdorferi ); М01.2 Лайм-артрит; L90.4 Хронический атрофический акродерматит.

Историческая справка. Изучение БЛ имеет длинную историю и примечательно, что пионерами на современном этапе оказались ревматологи. В 1975 г. американский ревматолог А. Steere изучал вспышку артрита у детей в городе Лайм (штат Коннектикут, США). По особенностям проявлений он предположил нозологическую самостоятельность этого заболевания и назвал его Лайм-артритом [1]. Впоследствии был распознан более широкий круг клинических проявлений заболевания, в связи с чем название было изменено на Lyme disease (лаймовская болезнь, болезнь Лайма ), и показана его связь с присасыванием клещей. Обнаружение спирохетоподобного микроорганизма в кишечнике иксодовых клещей в 1982 г. американским ученым В. Бургдорфером (W. Burgdorfer и соавт.) и культивация таких спирохет из биологических жидкостей и тканей от пациентов с лаймской болезнью подтвердили ее инфекционную этиологию. В 1984 г. изучаемая спирохета была идентифицирована как новый вид боррелий - Borrelia burgdorferi и отнесена к патогенным спирохетам семейства Spirochaetaceae из рода Borrelia . Было доказано, что инфицирование человека боррелиями происходит в результате присасывания клеща и трансмиссивный путь является основным путем передачи заболевания. Установление этиологии заболевания доказывало его нозологическую самостоятельность, в связи с чем в 1985 г. было предложено называть его Lyme borreliosis (лаймовский боррелиоз, или Лайм-боррелиоз). В последующем было показано, что ряд давно описанных заболеваний и синдромов неизвестной этиологии оказались проявлениями этой спирохетозной инфекции. Так, немецкий врач A. Buchwald в 1883 г. описал диффузную идиопатическую атрофию кожи, названную хроническим атрофическим акродерматитом (ХААД). В 1909 г. A. Afzelius в Швеции и в 1913 г. В. Lipschutz в Австрии описали своеобразный кожный симптом, названный хронической мигрирующей эритемой, развитие которой они связывали с предшествующим присасыванием иксодовых клещей. Возникновение после присасывания клеща поражения нервной системы, известного как менингополиневрит или синдром Баннварта, было описано в Европе в 20-е годы XX в. Примечательно, что 2 последних состояния хорошо отвечали на эмпирическую терапию антибиотиками. Специальные исследования доказали этиологическую общность всех вышеописанных синдромов, считавшихся ранее разными болезнями [2].

Этиология. Активное изучение спирохет из клещей и от пациентов из разных географических регионов показало выраженную генетическую неоднородность возбудителей БЛ. К настоящему времени по отличиям в нуклеотидных последовательностях ДНК выделено более 20 видов (генетических групп), которые объединены в комплекс под названием Borrelia burgdorferi sensu lato (B. Burgdorferi s.l. ) и отнесены к семейству Spirochetaceae , роду Borrelia . Патогенны для человека только 9 из этих видов: B. burgdorferi sensu stricto (B. Burgdorferi s.s. ), B. garinii, B. afzelii, B. bavariensis, B. spielmanii, B. valaisiana, B. lusitaniae, B. mayonii, B. bissettii [3]. В подавляющем числе случаев от заболевших людей выделяют боррелии первых четырех видов, патогенность остальных изучается. Таким образом, первое представление о том, что причина болезни Лайма - это один вид боррелий, со временем изменилось, и сегодня БЛ рассматривается как группа самостоятельных трансмиссивных природно-очаговых спирохетозных инфекций, которые в России было предложено объединить под названием "иксодовые клещевые боррелиозы" (ИКБ ) [4].

Имеются данные о разной патогенности генотипов в пределах надвидовой группы B. Burgdorferi s.l. В частности, только определенные типы B. afzelii или B. garinii связаны с развитием инфекции у человека. Так, из 14 известных подгрупп B. afzelii (классифицированных по белку ОspC) девять были обнаружены в изолятах от человека и только две обладали инвазивностью и вызвали заболевание. Известно также, что американские штаммы RST1 B. Burgdorferi s.s. обладают большей инвазивностью по сравнению с штаммами RST3. При этом штаммы RST1 (OspC типа А) связаны с более манифестной клиникой ранней инфекции у пациентов с мигрирующей эритемой (МЭ) и у них в последующем чаще возникает артрит, резистентный к терапии антибиотиками [5]. B. burgdorferi относятся к патогенам, которые в процессе эволюции приобрели сложные защитные стратегии для борьбы с бактерицидными реакциями организма-хозяина. Основную роль в способности внедряться, распространяться, колонизировать ткани хозяина или переносчика играют экспрессируемые белки микроба и их взаимодействия с тканями хозяина. Белки боррелий способны к уникальным и высокоспецифичным взаимодействиям, обеспечивая длительную инфицированность позвоночного хозяина. Белковые антигены боррелий отличаются значительной вариабельностью в результате внутригеномных рекомбинаций. Антигенный спектр имеет отличия как у боррелий разных геновидов, так и у изолятов одного геновида. Белки боррелий группы В. Burgdorferi s.l. обычно включают жгутиковые антигены фибриллярного аппарата р41 (слабо специфичные), белки цитоплазматического цилиндра р93 и белок с молекулярным весом 60 кД (HSP60), который присутствует у многих видов бактерий [6]. Основные иммуногены - липидмодифицированные интегральные белки наружной мембраны, которые обеспечивают возможность прикрепляться к различным клеткам организма и определяют видовую принадлежность боррелий. Известны 6 вариабельных поверхностных протеинов (Osp A-F). Профиль поверхностных антигенов боррелий изменчив и зависит от особенностей экспрессии кодирующих их генов в разных условиях существования. Полагают, что ряд белков (Р22, Р35, Р66, Р83/100, Bmp, M1p, RevA и ЕррА) имеют важное значение как факторы вирулентности боррелий; некоторые из них используются при создании препаратов для диагностики и специфической профилактики боррелиозов.

Эпидемиология. Представители комплекса B. Burgdorferi s.l. неравномерно распределены в пределах мирового нозоареала этой инфекции [2]. Каждому из патогенных видов возбудителя присущ свой географический ареал распространения, собственные переносчики и круг хозяев-прокормителей. Интересно, что в США практически единственным возбудителем заболевания является B. Burgdorferi s.s . В отличие от США, в Европе БЛ вызывается преимущественно видами B. afzelii, B. garinii, B. bavariensis и лишь в редких случаях B. Burgdorferi s.s . В России практически повсеместно распространены и совместно циркулируют в природных очагах спирохеты B. afzelii и B. garinii , изредка встречаются и другие боррелии (B. valaisiana, B. lusitaniae, B. Burgdorferi s.s., B. bavariensis и B. spielmani) [7]. Так как в Северной Америке и в Европе циркулируют различные геновиды и подтипы боррелий, сравнение клинической картины БЛ в разных странах и регионах земного шара помогает изучать зависимость клинических фенотипов БЛ от генетических особенностей возбудителей.

Случаи заболевания БЛ регистрируются на обширной территории Евразии и широко распространены в лесной и лесостепной зонах России. В природных очагах возбудители болезни Лайма циркулируют между клещами и дикими животными. Основное эпидемическое значение на территории России имеют клещи Ixodes persulcatus и I. ricinus , характеризующиеся чрезвычайно широким кругом прокормителей и наибольшей агрессивностью по отношению к человеку. Для ИКБ характерна весенне-летняя сезонность, обусловленная периодом активности клещей, которая связана с региональными природно-географическими, погодными условиями и видами переносчика. ИКБ занимают одно из ведущих мест по уровню заболеваемости среди природно-очаговых зоонозных инфекций как в нашей стране, так и во многих других странах Северного полушария. Ежегодно в мире (за пределами России) БЛ заболевает более 500 000 человек [8]. Территория Российской Федерации представляет собой значительную часть мирового ареала ИКБ. В России в 2021 г. ИКБ заболело 3875 человек, или 2,65 человека на 100 000 населения. В ближайшей перспективе предполагается варьирование показателей заболеваемости в пределах среднемноголетних значений, составивших за период 2010–2019 гг. 4,99 человека на 100 000 [9]. Статистические показатели заболеваемости в мире существенно варьируют в связи с разными подходами к диагностике БЛ.

Микст-инфекции. Огромные территории РФ являются ареалом клещей Ixodes persulcatus - основного переносчика не только патогенных для человека боррелий, но и вируса клещевого энцефалита, риккетсий (R. tarasevichiae, R. helvetica ), анаплазм (возбудителей гранулоцитарного анаплазмоза человека), эрлихий (моноцитарный эрлихиоз человека), бабезий (протозойные) и др. В РФ установлено широкое распространение сочетанных природных очагов клещевых инфекций, имеющих общие ареалы и переносчиков возбудителей, что служит причиной выявления нескольких патогенов в одном переносчике и проявления микстпатологии у населения [10]. В этой связи нужно упомянуть Bоrrelia miyamotoi , которая обнаруживается повсеместно в иксодовых клещах, распространенных в зонах умеренного климата Евразии и Северной Америки (впервые выделена в 1994 г. в Японии). Иксодовый клещевой боррелиоз, вызванный Borrelia miyamotoi , - ранее неизвестное инфекционное заболевание, открытое в России в 2010–2011 гг. [11]. Вид B. miyamotoi генетически принадлежит к группе боррелий - возбудителей клещевых возвратных лихорадок ("клещевой тиф"), поэтому не относится к возбудителям БЛ. Клинически заболевание, вызванное B. miyamotoi, проявляется как острая генерализованная инфекция с преобладанием лихорадочного синдрома и возможностью развития у некоторых пациентов умеренно выраженных и преходящих нарушений функций печени, почек, сердца. Заболевание имеет среднетяжелое течение без летальных исходов и инвалидизирующих последствий. При условии адекватной антибиотикотерапии рецидивов заболевания не возникает.

Частота микст-инфекций в РФ варьирует в широком диапазоне и достигает в отдельных регионах 20–30%. В территориальной структуре микст-инфекций имеются существенные отличия: с запада на восток происходит снижение доли ИКБ с нарастанием доли клещевого энцефалита; в Уральском федеральном округе в структуре появляется клещевой риккетсиоз, доля которого увеличивается на восток, тогда как вклад клещевого энцефалита и ИКБ в общую структуру клещевых инфекций снижается.

В практическом отношении важно, что каждое присасывание одного клеща несет риск заражения несколькими патогенами. В настоящее время клиническая и эпидемиологическая дифференциальная диагностика иксодовых клещевых инфекций крайне затруднена и представляет большую теоретическую и практическую проблему здравоохранения.

Патогенез. Механизмы развития БЛ в деталях изложены в ряде обзоров [1, 12–15]. Схематически его можно представить, как процесс сложного взаимодействия боррелий, проникших в кожу в процессе присасывания клеща, с многочисленными факторами неспецифической и специфической защиты макроорганизма. На первом этапе боррелии в коже погибают в процессе фагоцитоза. Взаимодействия микроорганизма с макроорганизмом на уровне фагоцитоза инициируют первичную воспалительную реакцию в месте инокуляции, в результате которой основная часть боррелий разрушается и элиминируется. У большинства на этой локальной стадии заболевание заканчивается. Однако в ряде случаев клеточные и гуморальные факторы неспецифической резистентности не способны полностью элиминировать возбудителя. Это связано с большим набором механизмов "ускользания" боррелий от факторов защиты хозяина, которые могут оказаться недостаточно эффективными. Обычно после гибели боррелий в коже фрагменты разрушенных клеток становятся доступными для иммунной системы, в результате чего включаются факторы специфической иммунной защиты. Патогенез БЛ на более поздних стадиях определяется специфическим иммунным ответом на оставшиеся живые боррелии и/или их разрушенные фрагменты, диссеминировавшие из первичного кожного очага. Гематогенная диссеминация характеризуется спирохетемией короткой продолжительности с небольшим количеством спирохет, которые выходят из сосудистого русла в ткани. Полагают, что дальнейшие проявления болезни связаны с присутствием живых спирохет в тканях, при этом их количество не коррелирует с тяжестью болезни. Взаимодействие боррелий с антиборрелиозными антителами, системой комплемента и субпопуляциями активированных Т- и В-лимфоцитов определяют дальнейшие механизмы системного воспаления. Так, образуются комплексы антиген-антитело с последующим их выведением или лизисом, что приводит к окончательной элиминации возбудителя из организма и выздоровлению. Гибель боррелий и сложный процесс их эрадикации происходит более активно и успешно на фоне лечения антибиотиками (АБ). Процессы хронизации инфекции остаются малоизученными. Предполагается, что причинами этого состояния являются иммунное воспаление на фоне нарушений иммунной регуляции, вызванных персистирующей боррелиозной инфекцией и/или стойким сохранением трудно элиминируемых антигенов боррелий из тканей. Гистологически в пораженных органах и тканях (коже, подкожной клетчатке, лимфоузлах, селезенке, миокарде, мозге, периферических ганглиях и т.д.) обнаруживаются свободно лежащие боррелии в межклеточном пространстве, вокруг сосудов и расположенные внутри эндотелиальных клеток, макрофагов и фибробластов. Выявляются клеточные инфильтраты из лимфоцитов, плазматических клеток и эозинофилов. К особенностям патогенеза БЛ относят развитие васкулопатии, васкулитов и окклюзий сосудов пролиферирующими клетками, тромбоз и реканализацию капилляров и венул. Несмотря на то что спирохеты потенциально могут инфицировать все органы и ткани, по крайней мере транзиторно, клинически манифестная болезнь проявляется преимущественно поражением кожи, нервной системы, суставов и сердца с формированием характерных для БЛ симптомокомплексов.

Классификация. Заболевание характеризуется стадийностью, аналогичной другому спирохетозу - сифилису. Поэтому шведский дерматолог E. Asbrink еще в 1988 г. предложила выделять ранний и поздний периоды боррелиоза Лайма [15]. Ранний период БЛ продолжается 1–3 мес и включает локальную стадию и стадию диссеминации инфекции. Поздний период отодвинут от первичных проявлений болезни на 6–12 мес и более. Он наблюдается редко (1–10% заболевших), характеризуется длительной персистенцией боррелии в тканях и при отсутствии лечения приобретает хроническое течение. В отличие от стадии диссеминации, поздние проявления имеют значительно более узкий спектр типичных проявлений, которые связаны с хроническим инфицированием кожи конечностей, единичных суставов и нервной системы. К самым сложным для диагностики и прогностически неблагоприятным относят проявления позднего нейроборрелиоза. Деление на стадии в значительной степени условно, иногда клинического отражения стадийности может не наблюдаться совсем. Важно отметить, что клинические проявления не являются неизбежным результатом инокуляции клещей B. burgdorferi . На основании сероэпидемиологических исследований в районах, эндемичных по болезни Лайма, показано, что значительная часть лиц с антителами к B. burgdorferi не имеет симптомов заболевания. Современная классификация БЛ, наиболее удобная в практическом отношении, приведена в табл. 3-1 .

Примечание. ^* Острое течение - продолжительность болезни до 3 мес, подострое - с 3 до 6 мес, хроническое течение - более 6 мес.

Клиника

Типичные кожные проявления. Все стадии болезни имеют свой типичный кожный маркер. В месте присасывания инфицированного клеща возникает патогномоничный для заболевания кожный элемент - МЭ, которая является отражением первой (локальной) стадии раннего периода заболевания [17]. Инкубационный период болезни (временной промежуток от момента присасывания клеща до появления МЭ) в среднем составляет 1–2 нед, возникает не у всех, примерно у 20–40% наблюдается безэритемное начало. МЭ имеет динамичное развитие: сначала в месте присасывания клеща возникает мелкое эритематозное пятно или папула, превращающаяся в равномерно насыщенное пятно красного цвета, по мере эксцентричного роста которого центральная часть приобретает синюшно-красную окраску. Постепенно центральная часть приобретает цвет здоровой кожи и остается лишь эритематозное кольцо, которое по мере периферического роста приобретает все большие размеры (рис. 3-1 ).

Ширина периферического эритематозного кольца составляет около 1–2 см и обычно имеет резкие границы и неровный контур. Это наиболее часто встречающаяся кольцевидная разновидность МЭ. В центре элемента долго сохраняется отчетливый след от присасывания клеща. Иногда исходный гомогенный характер поражения может не меняться до начала лечения или спонтанного регресса поражения кожи (рис. 3-2 ).

Размер МЭ колеблется от двух до нескольких десятков сантиметров в диаметре, в среднем 20 см. Скорость периферического роста МЭ значительно варьирует. МЭ часто самостоятельно регрессирует без последствий в течение нескольких недель. Без лечения длительность течения МЭ колеблется от 1 нед до 1 года и в редких случаях может достигать 2 лет. Локальная стадия с фиксацией возбудителя в месте инфицирования на протяжении определенного периода времени сопровождается относительно удовлетворительным самочувствием, синдром общей интоксикации отсутствует или слабо выражен. Примерно в 20% случаев ранний период болезни не ограничивается первой стадией и переходит во вторую стадию - диссеминации инфекции. К этому моменту МЭ может самопроизвольно разрешиться, но, как правило, продолжает прогрессировать.

Стадия диссеминации имеет вполне определенную клиническую картину, к наиболее типичным проявлениям которой относят вторичные элементы МЭ, поражение нервной системы по типу пареза лицевого нер­ва или менингорадикулоневрита (синдром Баннварта), поражение проводящей системы сердца по типу атриовентрикулярных блокад (А–В) II и III степени, а также единичную доброкачественную лимфоцитому уха или соска молочной железы [1]. В это время B. burgdorferi может проникать в сухожилия, околосуставные сумки и суставы, этот процесс обычно протекает бессимптомно, однако могут возникать преходящие или мигрирующие боли в крупных суставах, иногда сопровождаемые кратковременными эпизодами обратимого артрита.

Клиническим маркером стадии диссеминации боррелиозной инфекции является многоочаговая МЭ. Вторичные кожные элементы, появляющиеся в отдаленных от места присасывания клеща участках кожи, напоминают первичный очаг как клинически, так и морфологически. По данным разных авторов, многоочаговая МЭ может возникать в 4–30%, в нашей когорте частота развития вторичных эритем составила 32%.

К характерным, хотя и редким, проявлениям периода диссеминации относят единичную (солитарную) лимфоцитому. Боррелиозная лимфоцитома (синонимы: доброкачественный лимфаденоз кожи Беферштедта, доброкачественная лимфоплазия) обычно представлена уплотнением, узловатым образованием или бляшкой диаметром до 3,0–5,0 см, красновато-синюшной окраски и мягкой консистенции. Наиболее частой локализацией являются мочка уха, ареола соска молочной железы, мошонка. Клинические описания лимфоцитомы у больных с доказанной боррелиозной этиологией остаются немногочисленными. Частота этого проявления составляет 1–2%. Гистологически в очаге поражения отмечается массивная лимфоидная инфильтрация зрелыми клетками без признаков клеточного полиморфизма и атипии, местами образующая зоны лимфоидной ткани с герментативными центрами, напоминающие центры роста в лимфатических узлах, которые интерпретируются как проявление хронического воспаления.

Другие клинические проявления на стадии диссеминации. Одно из первых проявлений диссеминации возбудителя - "гриппоподобный синдром": головная боль, общая слабость и разбитость, лихорадка, боли или скованность в области шеи, реже - конъюнктивит, боли в горле. В раннем периоде наблюдаются мигрирующие артралгии, миалгии и оссалгии, которые являются частью общевоспалительного гриппоподобного синдрома. В случае безэритематозного начала эти неспецифические проявления болезни приходится дифференцировать с другими острыми лихорадочными состояниями. При анализе большой группы пациентов с БЛ (200 человек), наблюдавшихся нами в НИИ ревматологии, генерализация инфекции отмечалась преимущественно в первый месяц заболевания, поэтому поражение внутренних органов, являясь клиническим отражением диссеминации, также возникало достаточно рано. Одним из признаков распространения инфекции является регионарное к месту присасывания клеща и/или МЭ увеличение лимфоузлов. Так, по нашим наблюдениям, частота регионарного к МЭ увеличения лимфоузлов составила 32%, генерализованная лимфаденопатия встречалась редко (6%). Выявление увеличения лимфоузлов, как регионарного, так и диффузного, важно в клиническом плане, так как доказывает выход инфекции за пределы первичного очага. Несмотря на большой спектр возможных клинических проявлений болезни на стадии диссеминации, они нечасто встречаются в множественных сочетаниях у одного пациента.

Характерным проявлением и маркером позднего периода БЛ является ХААД. Однако развернутая картина заболевания формируется постепенно, и дебют, возможно, происходит на более ранних стадиях болезни. ХААД характеризуется прогрессирующим течением и начинается с диффузных эритематозно-отечных очагов на коже преимущественно конечностей, с дальнейшим развитием в них воспалительной инфильтрации и с последующим переходом ее в атрофию (с возможной ульцерацией). Процесс протекает хронически и без лечения продолжается несколько лет. Очаги поражения возникают чаще всего на тыльной поверхности кистей, стоп, в области колен и локтей в виде ограниченной или диффузной гиперемии кожи, которая вначале имеет ярко-красную окраску, затем приобретает синюшный или буровато-фиолетовый оттенок. На этом этапе присоединяется отечность очагов поражения, а позднее их тестоватая на ощупь инфильтрация. Очаги поражения могут располагаться симметрично, занимая нередко полностью кожу рук и ног. Кожа туловища поражается реже, приблизительно у 10% больных. В течение нескольких недель или месяцев воспаление угасает, регрессируют экссудативные явления, рассасывается инфильтрация и заболевание переходит в стадию атрофии. Кожа становится сухой, менее эластичной, морщинистой, истончается, напоминая по внешнему виду "скомканную папиросную бумагу" (симптом Поспелова). Могут появляться телеангиэктазии и зоны диспигментации. Иногда присоединяются склеродермоподобные изменения кожи в очагах акродерматита. Эти изменения нередко придают сходство с очаговой склеродермией. В атрофичной коже имеется различная степень атрофии придатков кожи: волосяных мешочков, сальных и потовых желез, могут появляться хронические язвы. От язв иной природы, прежде всего трофической, они отличаются своим необычным расположением на конечностях и, реже, на других участках кожи, а также упорством течения и резистентностью к проводимой терапии. ХААД имеет четко очерченные клинические и морфологические черты, которые отличают его от других заболеваний [18]. Особенностью ХААД является выраженный и устойчивый иммунный ответ на широкий спектр антигенов боррелии. Значительно повышенный уровень антиборрелиозных антител класса IgG обнаруживается у всех пациентов с ХААД в течение длительного времени. Именно поэтому диагноз ХААД обычно может быть подтвержден с высокой степенью вероятности определением антител к возбудителю болезни Лайма в крови.

Поражение опорно-двигательного аппарата при боррелиозе Лайма

Изучение воспалительного поражения суставов при БЛ вызывает особый интерес в связи с актуальной гипотезой о возможности микробных инфекций инициировать аутоиммунные реакции и хронические воспалительные заболевания [19]. Изучение роли инфекции при аутоиммунных расстройствах затруднено, так как их развитие происходит постепенно в течение нескольких лет, что не дает возможности установить точные причинно-следственные связи между воздействием инфекционного триггера и последующим развитием суставного заболевания. При БЛ триггерное событие - инфицирование B. burgdorferi - известно с большой точностью, что делает заболевание уникальной моделью для изучения воспалительного поражения суставов. Первые представления о поражении суставов при БЛ были получены американскими авторами в 1975–1985 гг. в процессе динамического наблюдения за естественным течением болезни у пациентов с клещевой мигрирующей эритемой (КМЭ) [1]. Было показано, что у 60% нелеченных АБ пациентов после КМЭ развивался Лайм-артрит (ЛА), чаще в поздней стадии болезни. В настоящее время, возможно с связи с улучшением диагностики БЛ и ранним лечением, артрит в США встречается реже. В последние годы среди официально зарегистрированных 30–40 тыс. случаев БЛ ежегодно, артрит встречался примерно у 1/3 пациентов [20]. Воспалительный процесс в суставах при Лайм-артрите проявляется моно- или олигоартикулярным воспалением в крупных суставах, преимущественно коленных. Для американских пациентов характерны выраженные гониты с большим количеством экссудата в полости сустава и формированием больших кист Бейкера [1]. Иногда даже возникает разрыв подколенной кисты, вызывая значительную отечность голени и симулируя острый тромбофлебит. Приступы Лайм-артрита могут длиться от нескольких недель до нескольких месяцев с периодами полной ремиссии между ними, а в ряде случаев процесс в течение нескольких лет может даже самопроизвольно разрешиться. Примерно у 10% больных со временем эпизоды артрита удлинялись, и у них развивался хронический артрит, который поддавался излечению с помощью адекватной антибиотикотерапии. В то же время у части пациентов явления ЛА сохраняются месяцы и годы даже после адекватной этиотропной терапии, при этом лабораторная диагностика не подтверждает сохранение активной инфекции в организме [21]. Доказано, что изначально процесс в суставах связан с воспалением, вызванным инвазией тканей спирохетой B. burgdorferi . Инфекционная природа артрита на этом этапе была доказана культивацией боррелий из синовиальной жидкости от пациентов с ЛА, обнаружением спирохет в воспаленной синовиальной оболочке при световой и электронной микроскопии, а также путем идентификации ДНК боррелий с помощью ПЦР в синовии и/или синовиальной жидкости. Первые признаки поражения суставов возникают на стадии диссеминации или в позднем периоде, т.е. через несколько недель или месяцев после инфицирования. Задержка дебюта суставного воспаления предположительно связана с тем, что спирохета успешно избегает контакта с иммунной системой макроорганизма, локализуясь в мало- или аваскулярных структурах, таких как сухожилия, и лишь затем вторгается в синовиальную ткань. Этот процесс сопровождается нарушением врожденных и адаптивных иммунных реакций с преобладанием Th1 ответа мононуклеаров синовии на антигены B. burgdorferi, что сопровождается выработкой большого количества интерферона-γ. Развивающийся адаптивный иммунный ответ приводит к выработке специфических антител, которые опсонизируют микрорганизм, способствуя его фагоцитозу и эффективному уничтожению спирохеты. При соответствующей пероральной или (при необходимости) внутривенной АБ-терапии спирохеты исчезают, и воспаление суставов купируется у подавляющего большинства пациентов. Этот доброкачественный инфекционный по сути вариант поражения чувствителен к АБ и заканчивается полным выздоровлением, иногда после повторных курсов АБ. Однако у небольшого числа пациентов (<10%), несмотря на уменьшение клинических признаков суставного воспаления поле лечения АБ, синовит персистирует даже после элиминации спирохет из тканей сустава. У таких пациентов в отсутствие доказанных признаков инфицирования синовии боррелиями развивается массивная синовиальная гиперплазия, часто сопровождающаяся аутоиммунными Т- и В-клеточными ответами, которые могут длиться несколько лет. Этот вариант ЛА назван постинфекционным или "артритом после лечения АБ" (ранее - рефрактерным к АБ). Его развитие, возможно, связано с длительным присутствием в тканях суставов трудно деградируемых пептидогликанов B. burgdorferi , что может быть важным фактором активации врожденных иммунных реакций. Схема развития поражения суставов на разных стадиях БЛ представлена на рис. 3-3 .

Исход ЛА определяется комбинацией генетических факторов патогенности спирохет и генетических факторов хозяина. Так, некоторые штаммы B. burgdorferi, имеющие высокий провоспалительный потенциал (в частности, RST-1), с повышенной частотой встречались среди пациентов, у которых впоследствии развивался постинфекционный ЛА. У пациентов с ЛА выявляют повышение частоты некоторых аллелей HLA-DR, преобладание гомозиготного фенотипа TLR1-1805 GG, высокий уровень антиборрелиозных антител в дебюте.

У пациентов с постинфекционным артритом центральным патогенетическим признаком является чрезмерный, нерегулируемый провоспалительный иммунный ответ, характеризующийся исключительно высоким уровнем интерферона-γ в сочетании с недостаточным количеством противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что способствует поддержанию стойкого воспаления. Последствия этого нерегулируемого иммунного ответа в синовии включают хроническое повреждение сосудов, нарушение восстановления поврежденных тканей, аутоиммунные реакции Т- и В-клеток, снижение соотношения Т-клеток регуляторного и эффекторного типов среди мононуклеаров синовиальной жидкости, а также пролиферацию активированных фибробластов. Синовиальные фибробласты, наиболее распространенные клетки в синовиальном поражении, становятся иммунными эффекторными клетками, способными изменять врожденное и адаптивное иммунное микроокружение при ЛА [21, 22]. Эти гистологические характеристики аналогичны тем, которые наблюдаются при других хронических воспалительных артритах, включая РА. У 50% пациентов ярко выражена облитерация микрососудистого русла, что считают характерным для ЛА. Показано также, что у пациентов с постинфекционным ЛА выявлялись аутолиммунные нарушения - аутоантитела к фактору роста эндотелиальных клеток, аполипопротеину В-100 или аннексину А2, а также к внеклеточному матриксному белку, матриксной металлопротеиназе-10. Титры аутоантител при БЛ коррелируют с выраженностью облитерирующих микрососудистых поражений и степенью фиброза синовиальной ткани, т.е. развитие аутоиммунных реакций может дополнительно способствовать прогрессированию сосудистой и суставной патологии [23, 24]. Важно, что в отличие от РА, несмотря на повышенную иммунную реактивность, постинфекционный артрит в итоге проходит у всех пациентов обычно в течение 1–2 лет (максимально в течение 4–5 лет). Предположительно, элиминация возбудителя либо иммунной системой, либо с помощью АБ-терапии устраняет индуцированные живой спирохетой врожденные иммунные сигналы "опасности". Без этих сигналов адаптивный иммунный ответ на аутоантигены постепенно восстанавливает гомеостаз, и артрит разрешается. Показано, что лечение пациентов с постинфекционным ЛА по стандартам лечения хронических аутоиммунных или аутовоспалительных типов артрита с помощью базисных противовоспалительных препаратов может быть эффективным.

Изучение поражения опорно-двигательного аппарата при БЛ в России началось в конце XX в., когда видовой состав возбудителей БЛ не был изучен, и еще не было известно, циркулируют ли на территории РФ штаммы боррелий, которые ассоциируются с ЛА в США, и встречается ли вообще в России ЛА. В последующем клинические формы, течение и исходы ЛА были достаточно хорошо изучены. Оказалось, что это проявление болезни, которое до настоящего времени является основным при БЛ в США, встречается в РФ (как и в Европе) редко и протекает более доброкачественно, часто под масками других заболеваний суставов. Отчасти это связывают с различиями циркулирующих возбудителей БЛ. Кроме того, было доказано, что терапия КМЭ на локальной ранней стадии может предотвратить развитие более поздних стадий, которые осложняются поражением суставов. Эти данные позволяют считать раннюю антимикробную терапию первичной профилактикой ревматических проявлений болезни вообще и ЛА, в частности. В последние годы кардинально улучшилась диагностика и лечение БЛ. Возможно, в связи с этими успехами поражению суставов при БЛ в РФ в современной литературе посвящены лишь единичные работы инфекционистов, в основном, в неопределенном контексте "хронических форм боррелиозов" [25]. В связи с этим нам представилось целесообразным привести в данном издании наиболее важные научные факты, связанные с характеристикой ЛА в России, полученные ранее в ревматологической клинике и остающиеся, на наш взгляд, актуальными. Эти исследования проводились в период, когда АБ еще не применялись повсеместно для лечения КМЭ, поэтому развитие поражения суставов не сдерживалось адекватной этиопатогенетической терапией и имело естественное течение. Впервые ЛА в РФ был описан в 1988 г. Изучение клинических проявлений БЛ и поражения суставов в России активно проводилось в 1990–2000 гг. на базе ФГБНУ НИИР Российской академии медицинских наук. Нами было изучено поражение опорно-двигательного аппарата у 157 пациентов, возникшее впервые после начала БЛ и квалифицированное нами как ЛА [26]. Средний возраст заболевших составил 47±14,6 года, соотношение женщин и мужчин - 1,7. Период от начала заболевания до первого обращения в клинику составил в среднем 10±1,3 мес. Продолжительность наблюдения составила в среднем 29,8±2. Возникновение суставного синдрома, которому у 90% больных предшествовало присасывание клеща (после пребывания в лесу или пригородных лесопарках), хронологически было связано с маркером болезни - КМЭ - и происходило в среднем через 4 мес от момента инфицирования (присасывания клеща). Наибольшее число случаев вовлечения суставов отмечалось в первые три месяца болезни. Развитие суставного синдрома позже 12 мес от начала болезни отмечено всего у 7% пациентов. Таким образом, развитие артрита ассоциировалось прежде всего с ранней диссеминацией инфекции и реже проявлялось в позднем периоде. Особенности поражения суставов при БЛ представлены в табл. 3-2 .

Клиническая картина БЛ у пациентов с поражением суставов характеризовалась системностью и включала кожные, неврологические, кардиальные и другие синдромы, которые развивались в разных сочетаниях и в разные сроки от начала болезни. Поражение опорно-двигательного аппарата занимало существенное место в общей клинической картине боррелиоза, что свидетельствовало об артритогенности штаммов B. afzelii и B. garinii , циркулирующих в России.

Общая картина поражения опорно-двигательного аппарата включала не только артрит (синовит), но и воспалительные изменения периартикулярных тканей - тендиниты и теносиновиты, энтезопатии, которые обнаруживались на разных сроках заболевания, начиная с ранней стадии. Каких-либо преимущественных локализаций, как это отмечается при урогенных артритах (например, ахиллодиния), не было. Миалгии имели локальный характер, чаще в области плечевого пояса, мышц бедер, голеней или предплечий. У 2/3 пациентов миалгии также возникали в непосредственной близости от места присасывания клеща или КМЭ. Для детализации изменений и уточнения выраженности воспаления в суставах были проведены УЗИ суставов (208 суставов у 75 пациентов), сцинтиграфия (78 пациентов), а также артроскопия и биопсия синовии коленного сустава (7 пациентов), рентгенография суставов (включая сакроилиальные у 64 пациентов) (рис. 3-4 ).

УЗИ крупных суставов (плечевых, коленных, тазобедренных) подтвердило наличие воспаления в разных суставных тканях. Общими признаками поражения были увеличение количества жидкости в полости суставов, утолщение синовиальной оболочки и воспаление сухожилий и их синовиальных влагалищ, околосуставных сумок (рис. 3-5) . УЗ-сканирование наглядно выявило различную степень воспаления в суставах, что не всегда удается выявить клиническими методами обследования. Данные УЗИ суставов подтвердили возможность субклинического течения артрита при БЛ.

Сцинтиграфическое исследование суставов с использованием радиофармпрепарата, меченного ⁹⁹ mТс, продемонстрировало полиартритический тип вовлечения и различную степень интенсивности накопления радионуклида в суставах. Зоны повышенного захвата радиофармпрепарата совпадали с клиническим очагом поражения, что особенно четко проявлялось при моноартритах и одностороннем поражении суставов. Степень захвата радиофармпрепарата коррелировала с характером суставного поражения. При активном синовите коленного сустава с экссудативным компонентом выявлялась отчетливая гиперфиксация радиофармпрепарата. Слабое местное воспаление, преимущественное поражение периартикулярных тканей ассоциировалось с небольшим увеличением интенсивности счета. В некоторых случаях отмечалось повышенное накопление радиофармпрепарата в клинически интактных суставах, в частности, в грудинно-ключичных и сакроилеальных. При динамическом наблюдении в этих суставах интенсивность захвата радиофармпрепарата заметно снизилась или нормализовалась. Результаты сцинтиграфии суставов свидетельствуют о более распространенном воспалительном процессе, чем это следует из клинических данных.

Морфологические изменения синовиальной оболочки сустава при ЛА зависели от давности местного воспаления. При небольшой давности синовита отмечалась картина острого неспецифического воспаления синовии. К существенным морфологическим характеристикам хронического синовита, который был выявлен у пациентов с давностью гонита более 12 мес, можно отнести очаговые лимфо-гистиоцитарные инфильтраты в субсиновиальном слое и периваскулярно, а также выраженную лимфоцитарную гиперплазию, напоминающую таковую в паракортикальных Т-лимфоцитарных зонах лимфоузлов. Особенностью синовита было также развитие продуктивных или продуктивно-деструктивных васкулитов, иногда с пристеночным тромбообразованием. В общем, изменения напоминали гистологическую картину при реактивных синовитах, однако присутствовали и ревматоидоподобные черты - выраженная лимфоидная инфильтрация с формированием псевдофолликулов, гипертрофия и гиперплазия ворсин и кроющих синовиоцитов. Наиболее демонстративными были морфологические изменения при хроническом артрите, длящемся более года. В качестве примера приводим фото биоптата синовии пациента К. с хроническим ЛА и давностью гонита 20 мес (рис. 3-6 ).

При иммунофлуоресцентном исследовании синовии у всех пациентов были выявлены отложения иммуноглобулинов класса IgM и/или IgG и С3-компонента комплемента в стенках сосудов и/или клетках инфильтрата. Полученные морфологические данные свидетельствуют о вкладе аутоиммунных реакций в развитие артрита при БЛ. В синовиальной жидкости были выявлены умеренная воспалительная активность артрита, практическое отсутствие ревматоидных факторов и повышение титров антиборрелиозных антител.

Таким образом, поражение опорно-двигательного аппарата при БЛ характеризовалось местным воспалением с поражением многих структур сустава. Разная распространенность и степень изменений были характерными чертами клинически выявляемого воспаления у конкретного больного: болями в одном суставе на фоне латентного синовита, очевидным артритом в другом и поражением периартикулярных тканей в третьем. Вероятно, артралгии могут быть аналогом артрита и являются менее выраженным, стертым отражением того же процесса воспаления, что и артриты. Обобщая клинические и инструментально-лабораторные данные, можно заключить, что вовлечение опорно-двигательного аппарата является существенной чертой общей клинической картины болезни. Поражение опорно-двигательного аппарата при БЛ характеризуется определенным клиническим своеобразием, позволяющим отличать его от других воспалительных заболеваний суставов. Диагноз ЛА основывается на эпидемиологических данных, особенностях поражения суставов и не может быть подтвержден без лабораторных тестов, подтверждающих позитивность по антиборрелиозным антителам класса IgG (см. ниже в разделе "Лабораторная диагностика").

Изменения в суставах при ИКБ отличались динамичностью, и степень их выраженности варьировала в зависимости от давности суставного синдрома и лечения. На ранних стадиях поражение суставов носило умеренный характер, проявляясь артралгиями, воспалением сухожильно-связочного аппарата, короткими атаками обратимых артритов. На фоне лечения АБ выздоровление или значительное улучшение было достигнуто в 92% случаев, и в 8% случаев сохранялось суставное воспаление. У тех пациентов, которые не отвечали на адекватную терапию АБ, суставной синдром постепенно становился более выраженным с формированием картины хронического синовита, напоминающего аутоиммунный ревматоидоподобный артрит. По нашим данным, хронизация артритов ранней стадии происходит достоверно реже - в 10% случаев по сравнению с 33% при позднем начале артрита (p <0,05). Эти клинические наблюдения позволяют предположить разные патогенетические механизмы для суставного синдрома на ранней стадии и воспалительной артропатии поздней стадии. В процессе динамического наблюдения за эволюцией ЛА при БЛ у 104 пациентов нами были выделены несколько его клинических вариантов (табл. 3-3) .

Cуставной синдром может играть различную роль в общей клинической картине БЛ: от скромных эпизодов артралгий на фоне более серьезных проявлений до стойкого, резистентного к АБ аутовоспалительного или аутоиммунного синовита. Постинфекционный ЛА может служить моделью, помогающей понять другие формы артрита, при которых инфекционный агент запускает или формирует сложные взаимодействия между патогеном и иммунными реакциями хозяина, что приводит к воспалению суставов. Тем не менее остаются важные нерасшифрованные связи между инфекцией и возникновением аутоиммунитета при ЛА [21].

Поражение сердца. К висцеральным проявлениям БЛ, которое встречается редко, в 1–2% случаев, и обычно начинается через 2–12 нед от начала заболевания (т.е. на стадии диссеминации), относят кардит. Наиболее характерны острые нарушения проводимости, а именно, атрио­вентрикулярная (АВ) блокада, степень которой может быстро меняться от первой до полной [27]. Описаны также тахи- и брадиаритмии (вентрикулярная, предсердная и вентрикулярная эктопия), ритм коронарного синуса. На ЭКГ также могут быть аномалии зубца Т , изменения сегмента ST и удлиненные интервалы QT , есть единичные сообщения о фибрилляции предсердий. АВ-блокада может сопровождаться признаками структурных повреждений сердца - миокардиальной дисфункцией, умеренными признаками мио- или перикардита, умеренной сердечной недостаточностью. Морфологически в тканях сердца обнаруживают спирохеты вдоль коллагеновых фибрилл и очаги интерстициальной лимфоцитарной инфильтрации. Кардит чаще развивается у мужчин, а полная поперечная блокада - исключительно у мужчин. Клинические проявления кардита проявляются стерто (боли в сердце, чувство нехватки воздуха и др.), но при полной АВ-блокаде могут быть синкопальные состояния. Признаки поражения сердца могут сочетаться с другими признаками диссеминации ранней инфекции - лихорадкой, головной болью, артралгиями, реже с менингитом. Даже без лечения кардит подвергается самостоятельному разрешению в течение нескольких недель, т.е. имеет доброкачественный характер и хороший прогноз, однако известны единичные случаи внезапной смерти. В редких случаях используют искусственный водитель ритма, как правило, временно. Рецидивы или хроническое течение кардита не описаны.

Диагноз кардита основан на недавнем появлении сердечных проявлений, как правило блокады сердца, у пациентов с клиническими и/или серологическими признаками болезни Лайма. Время начала сердечных симптомов имеет важное значение для постановки диагноза, так как кардит - проявление ранней диссеминированной болезни Лайма. Пациентов с ранней болезнью Лайма следует специально спрашивать о наличии сердечных симптомов, так как риск кардита выше у пациентов с диссеминированной МЭ и/или другими проявлениями диссеминированной болезни. Головокружение, предобморочное состояние или аритмия являются показаниями для назначения ЭКГ у пациентов с подозрением на болезнь Лайма. При подтверждении диагноза кардита следует учитывать, что серопозитивность по антителам к B. burgdorferi присутствует в большинстве случаев кардита, хотя ложноотрицательная серология может наблюдаться в первые несколько недель болезни. Пациенты с длительностью сердечных проявлений более месяца практически всегда серопозитивны, и отсутствие положительного серологического теста после этой продолжительности симптомов свидетельствуют против диагноза Лайм-кардита. Таким образом, диагноз кардита может быть установлен при наличии характерных для ранней стадии клинических и/или серологических признаков БЛ и типичных для заболевания остро возникших сердечных проявлений [28]. Трудности диагностики поражения сердца возникают при отсутствии типичных нарушений проводимости. Маловероятно, что ранее существовавшая аритмия, кардиомиопатия или другие хронические сердечные заболевания неспецифического характера являются последствиями БЛ, даже если имеются положительные серологические тесты. Серопозитивность по антиборрелиозным антителам при хроническом сердечном заболевании может быть свидетельством предшествующих контактов с клещами, но не выступает доказательством причины старых сердечных изменений. В качестве классического примера кардита при БЛ приводим собственное наблюдение.

Клинический пример . Пациент А-в., мужчина 29 лет. 2 мая снял клеща со спины во время отдыха в Тверской области. Через неделю в месте присасывания клеща появилось эритематозное пятно, которое постепенно увеличивалось во все стороны. Через 2 нед появились несколько новых эритематозных пятен, аналогичных первому, на руках. Через 3 нед после присасывания клеща (28 мая) стал ощущать сердцебиение, перебои в области сердца, чувство нехватки воздуха при физической нагрузке, боли в правом плечевом суставе по утрам. Вскоре прибавилось онемение левой половины лица, в области левого глаза и боли в левом нижнечелюстном суставе, а затем ухудшение общего состояния, познабливание, лихорадка до 37,5 °С , боли в горле и головные боли, сохранялись сердечные жалобы, отметил урежение пульса до 53–46 ударов в минуту, но продолжал работать. Пятого июня на ЭКГ - атриовентрикулярная блокада I степени. При амбулаторном осмотре 10 июня (6-я неделя болезни): бледен, на коже спины типичная кольцевая мигрирующая эритема на уровне верхних грудных позвонков размером 20 × 30 см, других изменений на коже нет, увеличены лимфоузлы - заднешейный слева (до 3 см), в левой аксиллярной области и паховые. Боли при движениях в правом плечевом и левом нижнечелюстном суставах. Тоны сердца несколько приглушены, ритмичны, число сердечных сокращений 42 в 1 мин. Артериальное давление = 130/55 мм рт.ст. Значительно повышен уровень антиборрелиозных IgM-антител методом иммуноблот. Во время амбулаторного приема 10 июня выполнена ЭКГ, выявлена полная АВ-блокада, сокращения желудочков - 46 в минуту, предсердий - 81 в минуту. Пациент госпитализирован, начата терапия цефотаксимом (Клафораном ^♠ ) по 2 г в сутки, которую пациент получал 20 дней с хорошей переносимостью. Дальнейшая динамика ЭКГ выглядела следующим образом.

Данные обследования - ЭхоКГ, рентгенография грудной клетки, показатели крови и мочи не показали отклонений от нормы. Осмотр невролога 13 июня не выявил неврологических дефицитов, предположительно имелась субклиническая транзиторная невропатия лицевого нерва слева. Пациент выписан 30 июня после купирования всех проявлений болезни. Диагноз: иксодовый клещевой боррелиоз (боррелиоз Лайма), стадия диссеминации: мигрирующая эритема (вторичные эритемы в анамнезе), гриппоподобный синдром, генерализованная лимфаденопатия, артралгии, серопозитивность по антиборрелиозным антителам. При дальнейшем наблюдении в течение трех лет состояние оставалось стабильным, уровень антител к возбудителю болезни Лайма (в динамике появилось повышение антител класса G) постепенно нормализовался.

На этом примере можно проследить характерные особенности кардита при БЛ:

В заключение следует подчеркнуть, что в случаях острого развития необъяснимых другими причинами миокардита или перикардита у пациента с высокой вероятностью присасывания клещей рекомендуется определение антиборрелиозных антител, особенно если в анамнезе имеются указания на возможную недавнюю БЛ (КМЭ). В любом случае важен хронологический анализ всего клинического "сценария" и оценка того, насколько высока (или отсутствует) клиническая вероятность БЛ.

Поражение нервной системы

Неоднородность клинических проявлений Лайм-боррелиоза (ЛБ) может быть связана с различными причинами, в том числе с различными штаммами боррелий, возможной коинфекцией другими возбудителями, переносимыми клещами, и ее взаимодействием с человеком-хозяином [1].

Проникновению инфекции и лимфоцитов, включая различные популяции Т-клеток, по-видимому, способствуют и имеющиеся при ЛБ явления дисфункции гематоэнцефалического барьера, в частности активация или повреждение эндотелиальных клеток. Очевидно, важную роль в развитии как хронического артрита, так и хронического поражения нервной системы играет феномен молекулярной мимикрии с накоплением клона Т-клеток, распознающих определенные антигенные детерминанты боррелии, перекрестно реагирующие с компонентами тканей организма человека; генетические факторы и дисбаланс выработки про- и антивоспалительных цитокинов [29–31]. Гистологически в пораженных тканях при ЛБ обнаруживается лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация, а также васкулопатия, васкулит и окклюзии сосудов пролиферирующими клетками, в биоптатах нервов обнаружены клеточные инфильтраты вдоль эндоневрия [32].

Нейроборрелиоз , в зависимости от географической зоны, наблюдается у 15–64% больных ЛБ. В России наиболее высокая частота поражения нервной системы наблюдается на северо-западе и в центре России - 43–64% [33].

Ранние проявления нейроборрелиоза. Менингит может быть первым и единственным проявлением острой стадии болезни Лайма, особенно у детей (до 16%). Особенностью менингеального синдрома является незначительная выраженность клинических менингеальных симптомов [34]. Больные предъявляют жалобы на периодическую головную боль, локализующуюся преимущественно в лобной или затылочной областях, тошноту, рвоту, скованность в области шеи при ее сгибании. В связи с тем, что отчетливо выраженные менингеальные знаки при ЛБ встречаются достаточно редко, диагноз чаще всего устанавливается при исследовании спинномозговой жидкости. В ликворе обычно определяется лимфоцитарный плеоцитоз (от 6 до 1000 клеток/мл) и повышение белка (от 0,6 до 1,0 г/л). Повышение содержания клеток обычно выявляется через 2–3 нед и нарастает по мере развития болезни. У ряда больных наблюдаются признаки поражения головного мозга в виде нарушения сна, снижения концентрации внимания и памяти, эмоциональных отклонений, повышенной возбудимости, дезориентации, легкой пирамидной недостаточности, непостоянных патологических стопных рефлексов. По нашим данным явления энцефалопатии встречаются у 1/3 больных с нейроборрелиозом. В основном она проявляется вестибулярными, вегетативными и когнитивными нарушениями.

На ранних стадиях нейроборрелиоз чаще всего проявляется радикулопатией (РП) , в 30–50% она определяется в сегментах, расположенных близко к мигрирующей эритеме или месту присасывания клеща. По нашим данным, РП встречается у 80% больных острого ЛБ с поражением нервной системы. Изолированный болевой синдром при РП встречается от 8 до 25% случаев нейроборрелиоза. Корешковые боли отличает мигрирующий, жгучий, упорный, интенсивный характер, приносящий мучительные страдания пациентам. Боль обычно усиливается в ночные часы, не зависит от положения тела, слабо купируется приемом НПВП. Грудные РП проявляются выраженным опоясывающим болевым синдромом, чувством сжатия, сдавления, имитируя герпетическую ганглиорадикулоневропатию. Расстройства поверхностной чувствительности могут наблюдаться как в виде гипо-, так и гиперестезии. Их локализация не всегда связана с зоной иннервации одного корешка или нерва и нередко носит мозаичный характер. Двигательные корешковые расстройства в виде асимметричных парезов встречаются редко.

В структуре поражения черепных нервов при болезни Лайма ведущее место по частоте занимает невропатия лицевого нерва . Она встречается в 20–60% всех случаев поражения нервной системы при этом заболевании, особенно часто - у детей. Двусторонний парез лицевой мускулатуры в эндемичном районе считается патогномоничным признаком заболевания. Невропатия лицевого нерва часто возникает при укусе клеща в область головы или шеи на стороне укуса. Нередко парезу лицевой мускулатуры предшествует боль, онемение, гиперемия и припухлость лица. Степень пареза лицевой мускулатуры, как правило, не достигает полного паралича, и нередко отмечается быстрое и полное восстановление функции мимических мышц на фоне своевременной антибактериальной терапии. В связи с тем, что у части больных поражение лицевого нерва развивается изолированно, вне связи с укусом клеща и предшествующей МЭ, большинство авторов считает необходимым обследование пациентов с периферическим парезом лицевого нерва неуточненной этиологии для исключения у них ЛБ, особенно в период активности клещей в весенне-летний период. Наша клиническая практика также подтверждает целесообразность данного подхода. В ряде случаев наблюдаются периферические невропатии других, кроме VII пары, черепных нервов. Следующими после лицевого нерва по частоте стоят поражения тройничного, отводящего и вестибулокохлеарного нервов. Описаны случаи двустороннего поражения зрительного нерва, ретробульбарный неврит, изолированная невропатия подъязычного нерва. Кроме того, могут наблюдаться и множественные вовлечения черепных нервов. Одним из характерных признаков ЛБ на ранних стадиях заболевания является синдром Баннварта , который проявляется сочетанием поражения мозговых оболочек и периферической нервной системы (менингорадикулоневропатия). Этот синдром типичен для европейского ЛБ. В России он встречается менее чем у половины больных нейроборрелозом.

Отдаленные поражения нервной системы проявляются месяцы и годы после начала заболевания, часто после длительного латентного периода, они включают в себя признаки поражения всех отделов нервной системы. Выделяют следующие типичные формы хронического нейроборрелиоза: прогрессирующий энцефаломиелит, энцефалопатия, РП, полиневропатиия [35]. В отличие от острых проявлений нейроборрелиоза, его поздние формы характеризуются медленным прогрессирующим течением, имитируя различные болезни: рассеянный склероз, хроническую ишемию мозга, дистрофические поражения позвоночника и др. Большинство больных не указывают на предшествующую МЭ или укус клеща. Развитие хронического течения боррелиозной инфекции в большинстве случаев происходит после безэритемной и субклинической форм раннего периода ЛБ. Все это вызывает затруднения в постановке правильного диагноза. Поражение нервной системы редко бывает изолированным, обычно оно сочетается с общеинфекционным синдромом и лимфаденопатией. Особенностью клинической картины поздней стадии заболевания является полиорганность проявлений с вовлечением патологии со стороны кожи, сердца, суставов, глаз. Наиболее характерно сочетание хронического поражения нервной системы и суставов в виде полиарталгий, реже - артритов. В целом частота развития хронических форм нейроборрелиоза невысока и составляет, по данным разных авторов, от 4 до 20% всех больных. Однако имеются данные о том, что после перенесенной безэритематозной формы заболевания этот показатель может достигать 85%. Энцефаломиелит при ЛБ чаще диагностируется в среднем и пожилом возрасте. Ведущими симптомами прогрессирующего боррелиозного энцефаломиелита являются спастические пара- и тетрапарезы, атаксия, дисфункция тазовых органов, когнитивные расстройства в виде снижения памяти и концентрации внимания. Данные проявления сходны с симптомами рассеянного склероза. Однако на ранних стадиях нейроборрелиоза, в отличие от рассеянного склероза, интеллектуально-мнестические расстройства доминируют в клинической картине. Более чем у половины больных ЛБ с энцефаломиелитом уже на начальных стадиях заболевания наблюдаются сопутствующее поражение корешков (болевая РП) и периферических нервов, множественные парезы черепных нервов, поражение со стороны других органов и систем. В нашей группе больных ЛБ с энцефаломиелитом у 84,6% больных наблюдалась астения, у 69,2% - когнитивные нарушения, у 46,2% пациентов - артралгии/артрит, в 23,1% случаев был общеинфекционный синдром. В большинстве случаев боррелиозного энцефаломиелита при нейровизуализации определяются очаговые поражения преимущественно белого вещества головного мозга, располагающиеся большей частью перивентрикулярно и субэпендимально. Спинной мозг при нейроборрелиозе поражается значительно реже. Энцефалопатия (ЭП) является одним из характерных проявлений позднего ЛБ, нередко доминируя в клинической картине заболевания. В России частота встречаемости ЭП варьирует от 7–15 до 76% в различных регионах. По нашим данным, хроническая ЭП наблюдается у половины больных с хроническим нейроборрелиозом. Механизм развития ЭП окончательно не выяснен. До сих пор не ясно, является ли она проявлением прямой инфицированности спирохетой, активацией нейромедиаторов, воздействия экзотоксина, синтезируемого боррелией, либо связана с дисфункцией центральной нервной системы и сенситизацией мозга цитокинами вследствие перенесенной ранее инфекции. Проявлениями ЭП при ЛБ в основном являются головные боли, умеренные или легкие когнитивные нарушения в виде снижения концентрации внимания и памяти, нарушение речи в виде затруднения подбора слов и микроочаговая неврологическая сиптоматика. При развитии ЭП в нашей группе больных на поздних стадиях ЛБ у 88,7% наблюдались сочетанные проявления. Могут быть нарушения психики в виде депрессии, раздражительности или паранойи. По данным нейропсихологических тестов отмечается статистически значимое снижение вербальной и зрительной памяти. Данные расстройства, а также нарушение сна в значительной степени снижают качество жизни больных и могут приводить к стойкой утрате трудоспособности. Часто клинические симптомы ЭП не сопровождаются воспалительными изменениями в ликворе. При магнитно-резонансной томографии можно выявить многоочаговые повреждения белого вещества головного мозга. По нашим данным, у 64,8% пациентов с ЭП выявлены перивентрикулярные мелкоочаговые изменения, у 6,7% патологии не обнаружено, еще у 17,8% выявлен постинфекционный очаговый глиоз после антибактериальной терапии.

При проведении дифференциальной диагностики необходимо четко отграничивать ЭП при ЛБ от сходных состояний [36]. Дифференциальную диагностику проводят с синдромом хронической усталости, депрессией, нормальным старением с небольшим снижением памяти и при ранней болезни Альцгеймера. В России актуальным является дифференциальная диагностика с хронической ишемией мозга.

Сосудистая ЭП, также как и ЭП при ЛБ, характеризуется сочетанием двигательных и когнитивных расстройств. Однако, в отличие от ЛБ, при хронической ишемии мозга спектр двигательных нарушений варьирует от минимально выраженных признаков пирамидной недостаточности до выраженной атаксии либо плегии, что практически не встречается при ЛБ. Для когнитивных нарушений при сосудистой ЭП также характерно феноменологическое многообразие. Выраженность когнитивных нарушений при сосудистом поражении головного мозга варьирует от минимальных расстройств до деменции. При этом мнестические расстройства, в отличие от ЛБ, не доминируют в клинической картине, а на первый план выступает нарушение способности к обучению и расстройства исполнительных функций. Спектр поведенческих и психотических расстройств при хронической ишемии мозга во многом аналогичен расстройствам при ЛБ и включает депрессию, тревожность, эмоциональную лабильность, астенические проявления. Для сосудистой ЭП характерно наличие очаговых инфарктов (70–90%), особенно в лимбической и паралимбической области, кортикальных ассоциативных областях, в зонах смежного кровообращения, выраженного субкортикального лейкоареоза (в 70–100%), особенно если он захватывает более 25% белого вещества, и выраженного внутреннего типа церебральной атрофии.

Основу дифференциальной диагностики составляют тщательная оценка анамнеза, детальный неврологический осмотр, нейропсихологическое исследование, а также результаты параклинических методов исследования. Для диагностики ЛБ необходимо учитывать, прежде всего, наличие в анамнезе факта присасывания клеща, наличие мигрирующей эритемы, других клинических проявлений, характерных для острого периода ЛБ. Очень важно знать об этом проявлении нейроборрелиоза Лайма, потому что раннее лечение антибиотиками предотвратит необратимые последствия, которые могут возникнуть на протяжении всего дальнейшего течения нелеченого заболевания.

Церебральный васкулит проявляется умеренными признаками менингеального синдрома, развитием инсульта как ишемического, так и реже геморрагического характера на церебральном или спинальном уровнях. Характерно наличие медленно прогрессирующего психоорганического синдрома.

Хроническая РП встречается примерно у 30–60% больных на поздних стадиях ЛБ, по нашим данным - у 45%. Течение РП при ЛБ может быть рецидивирующим или непрерывно прогрессирующим. Больные с радикулопатией часто жалуются на корешковые боли или дистальные парестезии в конечностях. Отмечается упорный, постоянный, своеобразный характер болевого синдрома, рефрактерный к НПВП. У этих больных чаще, чем при остром течении, выявляются симптомы выпадения в виде двигательных или чувствительных нарушений. Кроме того, характерны незначительная выраженность симптомов миофиксации и ограничения объема движений в позвоночнике. РП при ЛБ свойственно также частое сочетание указанных клинических проявлений с общевоспалительным и астеническим синдромами, нередко депрессией, симптомами диссеминации ЛБ, среди которых на первом месте стоит поражение опорно-двигательного аппарата (артриты, артралгии, миалгии).

По нашим данным, среди 73 обследованных больных с хронической радикулополиневропатией преобладал многоуровневый характер поражения, множественная патология корешков и периферических нервов. У всех наблюдались чувствительные расстройства, из них по корешковому типу - у 5 (16,3%), сочетание корешкового и полиневритического - у 83,6%. Двигательные нарушения в виде легких дистальных парезов выявлены только у четверти больных. Следует отметить, что у большинства пациентов выраженность вертебральных синдромов была незначительной. Поражение нервной системы у 70,0% больных сочеталось с энцефалопатией, другими системными проявлениями, что характерно для хронического ЛБ.

Изолированная РП, без других характерных признаков заболевания, нередко расценивается врачами как проявление дистрофических поражений позвоночника. При дифференциальной диагностике необходимо учитывать, что при ЛБ чаще наблюдается постепенное развитие заболевания, для вертеброгенной РП более типичны периоды ремиссии и обострения. У пациентов ЛБ с РП болевой синдром незначительно зависит от положения тела и физической нагрузки, в то время как при вертеброгенной РП четко прослеживается эта зависимость. Симптомы тонического напряжения мышц и ограничение объема движений в пораженном отделе позвоночника у пациентов ЛБ менее выражены и встречаются достоверно реже, чем при вертеброгенных РП. Для ЛБ типично сочетание корешковых и полиневритических расстройств чувствительности, а для вертеброгенных РП - преобладание корешкового типа расстройства чувствительности. Наличие общевоспалительного синдрома, полисистемность проявлений более характерны для ЛБ, чем для дистрофических поражений позвоночника. Эффект от назначения НПВП у больных ЛБ с РП, в отличие от пациентов с вертеброгенной РП, достоверно хуже, регресс симптоматики при ЛБ наблюдается только после курса специфической антибиотикотерапии. При хронической полиневропатии больные предъявляют жалобы на умеренную боль, парестезии или слабость в дистальных отделах конечностей. Распределение чувствительных нарушений обычно мозаично либо может локализоваться дистально и быть как асимметричным, так и симметричным. Часто наблюдается снижение или отсутствие сухожильных рефлексов или легко выраженные парезы конечностей. В ряде случаев полиневропатия может сочетаться с кожным васкулитом. По данным электронейромиографии наблюдается преимущественно аксональное поражение периферических нервов с возможной частичной демиелинизацией проксимальных и дистальных сегментов.

Редкие проявления. В структуре нейроборрелиоза описаны также такие поражения нервной системы, как изолированная атаксия, поперечный миелит, психические расстройства, экстрапирамидные нарушения, синдром Броун–Секара, синдром БАС ^[4] , миастеноподобный синдром и др. Известны случаи изолированных поражений черепных нервов, зрительного, лицевого, вестибулокохлеарного.

Лайм-боррелиоз и коронавирусная инфекция 2019 г. (COVID-19, COronaVIrus Disease 2019). Частота встречаемости боли, усталости, нервно-психических, неврологических и вирусоподобных симптомов у пациентов, перенесших только БЛ, существенно не отличались от групп больных, имевших в анамнезе БЛ и COVID-19 или получивших вакцину против COVID-19. Однако у каждого пятого пациента с БЛ в анамнезе имело место длительное течение COVID-19 [37]. Диагностика нейроборрелиоза основывается на эпидемиологических данных, клинической картине и подтверждается прямыми или косвенными лабораторными методами определения, в том числе исследование ликвора на инфицированность B. burgdorferi, что наиболее важно на поздних стадиях заболевания (подробнее см. в разделе "Диагностика" ). Тесты для выявления антигенов боррелий пока не нашли широкого применения в диагностической практике. ПЦР для исследования цереброспинальной жидкости больных нейроборрелиозом превосходит по чувствительности культуральный, но уступает серологическому тестированию. Чувствительность ПЦР-диагностики составляет при раннем БЛ 25–30%, а при хроническом нейроборрелиозе - 10%. Главный недостаток ПЦР - большое количество ложноотрицательных результатов. До настоящего времени остается открытым вопрос о частоте выявляемости антител к B. burgdorferi в спинномозговой жидкости у больных БЛ с признаками поражения нервной системы. Появление B. burgdorferi в спинномозговой жидкости является стимулом к интратекальному иммунному ответу, обычно - со 2-й недели неврологических проявлений, что, по мнению большинства, является одним из основных диагностических критериев нейроборрелиоза. Антитела в ликворе определяются по данным разных авторов у 60–100% больных нейроборрелиозом, причем прослеживается корреляция между плеоцитозом и нарастанием синтеза антител к B. burgdorferi в спинномозговой жидкости. Существует и другая точка зрения: отсутствие плеоцитоза и интратекального синтеза антител к B. burgdorferi не исключает нейроборрелиоз даже в отдаленные сроки заболевания. Ранее неоднократно отмечалось, что не все синдромы поражения нервной системы при БЛ сопровождаются изменениями в ликворе. Наш клинический опыт также свидетельствует о возможности отсутствия плеоцитоза и антител к боррелии в ликворе при хронических формах БЛ (у 77%); плеоцитоз, если и выявляется, обычно низкий (6–20 клеток), антитела к боррелии также обнаруживаются в низком титре (у 17,9%) или отсутствуют [38]. Такая ситуация выглядит вполне логично, учитывая, что, как правило, хронические формы БЛ развиваются в условиях иммунного дефицита пациентов и/или слабой иммуногенности определенных геновидов боррелий. Определение хемокина 13 (CXCL13) является ценным дополнением для диагностики нейроборрелиоза. Сочетанное повышение CXCL13 и ИЛ-6 может использоваться для дифференциации случаев нейроборрелиоза от других инфекций центральной нервной системы [39].

Таким образом, в эндемичных по БЛ регионах России больным с синдромом энцефаломиелита, энцефалопатии, невропатии лицевого нерва, радикулополиневропатиями и в других сложных диагностических случаях, особенно при наличии в анамнезе присасывания клеща или МЭ, следует проводить серологические исследования на антитела к боррелии в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, что позволит своевременно выявить случаи недиагностированного нейроборрелиоза и назначить своевременную адекватную антибактериальную терапию, что при БЛ ключевым образом меняет прогноз заболевания

Лабораторная диагностика

Для многих инфекционных заболеваний "золотым стандартом" диагностики активной инфекции являются методы прямого обнаружения причинного агента в различных биологических жидкостях и/или тканях пациента, включающие культивацию возбудителя, микроскопическое обнаружение, ксенодиагностику, обнаружение и амплификацию ДНК/РНК возбудителя, обнаружение белков/антигенов и др. При БЛ все эти методы мало информативны, так как они трудоемки, их чувствительность и специ­фичность низка, они не стандартизованы и поэтому в клинической практике не применяются [40]. В настоящее время наиболее доступной и достаточно валидированной остается непрямая диагностика БЛ, а именно, определение антиборрелиозных антител (АБ-АТ) в сыворотках или других биологических жидкостях. Антитела (АТ) отражают контакт организма с возбудителем и косвенно подтверждают инфицированность заболевшего. Для достижения приемлемой специфичности и возможно более высокой чувствительности серодиагностики БЛ применяется двухэтапное тестирование, которое расценивается как оптимальное во всех современных рекомендациях по диагностике БЛ [41]. Первый этап - определение АБ-АТ с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) или, реже, методом непрямой иммунофлуоресценции. Чувствительность современных коммерческих ИФА-систем при использовании сыворотки крови зависит от стадии заболевания и составляет 54% (95% ДИ: 44–64%) у пациентов с локализованной инфекцией (КМЭ). На более поздних стадиях этот показатель увеличивается в случаях нейроборрелиоза до 81% (95% ДИ: 70–89%), при ЛА - до 96% (93–100%), при ХААД - до 97% (95% ДИ: 94–99%) [42]. Показано, что определение IgM имеет значительно более низкую чувствительность, чем IgG, на поздних стадиях при ХААД и артрите, тогда как определение IgG имеет более низкую чувствительность на локализованной стадии. Специфичность коммерческих анализов ИФА обычно оценивается от 90 до 97% в здоровых контрольных группах [42, 43]. Для образцов, которые в ИФА оказались положительными или имели пограничные значения (серая зона), проводится подтверждающий тест второго уровня - более специфичный иммуноблоттинг (ИБ) раздельно на антитела класса IgM и IgG. Критерии позитивности в методе ИБ указывает лаборатория, выполняющая тестирование. Обычно позитивной в ИБ при определении антител класса IgM считают сыворотку, если в течение первых 30 дней после появления симптомов присутствуют по крайней мере 2 полосы или, при определении антител класса IgG, обнаруживают 5–10 полос независимо от длительности симптомов. В последнее время, в связи с улучшением современных тест-систем на основе ИФА, применяется модифицированный, более простой вариант двухступенчатого подхода, когда на второй ступени вместо ИБ повторно используется ИФА на IgM и IgG (как по отдельности, так и в одном тесте). Проведенные сравнения информативности ИБ и повторного ИФА на второй ступени серодиагностики показали их высокую сопоставимость по специфичности. Более того, модифицированный вариант оказался более чувствительным на ранних стадиях болезни. Именно поэтому применение более простых и экономичных ИФА-тест-систем может заменить ИБ. Использование ИБ на второй ступени может быть предпочтительнее лишь в случае негативности сыворотки на первом этапе у пациента с высокой клинической вероятностью БЛ. В этом случае ИБ выполняется в стадии реконвалесценции примерно через 4–6 нед после первого теста. Применение серологических тестов в двухэтапных протоколах тестирования (но не по отдельности) существенно повышает их специфичность. Диагностическая значимость указанных тестов нарастает при сопоставимости результатов с типичной клинической картиной, анамнезом болезни и факторами риска.

Интерпретация серологических тестов. Использование непрямых методов диагностики БЛ связано с трудностью интерпретации показателей. Ошибки в правильной трактовке результатов тестирования нередко приводят как к гипер-, так и гиподиагностике заболевания и связаны со многими причинами. В первую очередь нужно учитывать закономерности развития гуморального иммунного ответа к B. burgdorferi . Организму человека нужно время для выработки антител против B. burgdorferi , их уровень повышается медленно и находится вне зоны чувствительности современных методов во время ранней инфекции ("серонегативное окно"). Однако именно в этот период лечение, скорее всего, будет высокоэффективным. Так как в первые 4–6 нед тест ИФА часто негативен как на IgM, так и на IgG-антитела, серологическое тестирование не рекомендуется бессимптомным пациентам сразу после присасывания клеща. КМЭ относится к самым специфичным клиническим признакам ранней стадии БЛ. Тестирование не показано и этим пациентам, так как серологические тесты, вероятно, будут отрицательными из-за отсутствия выработки АБ-АТ на ранних стадиях заболевания. Таким образом, для пациентов с КМЭ, особенно развивщейся после контакта с клещом в эндемичном районе, достаточно клинического диагноза. Лечение пациенту с КМЭ следует назначать безотлагательно, при первом обращении к врачу. Доказано, что свое­временная терапия КМЭ может уменьшить риск развития диссеминации и более поздних стадий болезни. В контексте вышесказанного, очевидно, что у пациентов с ранней стадией, не имеющих КМЭ в дебюте, диагностика болезни невероятно сложна, что приводит к позднему назначению лечения.

У пациентов с диссеминированной стадией БЛ или более поздними проявлениями, такими как ЛА, серологическое тестирование значительно более информативно по сравнению с локальной ранней стадией. Важно отметить, что после лечения АБ-АТ появляются реже, чем у нелеченных в эти же сроки, поэтому современные тесты выявления АБ-АТ и после лечения могут быть негативными [44]. Повторное (в остром периоде и после лечения АБ в течение 21 дня) двухуровневое тестирование сывороток (n =104) от пациентов с КМЭ показало, что 41 (39,4%) пациент был серонегативным как в острый, так и в период реконвалесценции и только у 7 (6,7%) пациентов наблюдалась сероконверсия IgG [45]. Сероконверсия также была редкостью в группе пациентов с КМЭ через 2–3 мес после стандартной терапии и составила всего 3,6% (3 из 83 образцов) [44]. Оценивая уровень гуморального ответа, следует также учитывать возможность повторного инфицирования, особенно у больных, у которых первый эпизод боррелиозной инфекции был своевременно пролечен на ранней стадии и выраженный гуморальный иммунный ответ не сформировался.

Ограниченные возможности серологических тестов связаны также с тем, что, отражая контакт возбудителя с иммунной системой, тесты не всегда могут различить "старое" воздействие B. burgdorfery в анамнезе и новую активную инфекцию. Кроме того, для эндемичных регионов в популяции существует "фоновая" серопозитивность, составляющая 5–10%, что может затруднять интерпретацию результатов [44]. У некоторых лиц, ранее не имевших контакта с B. burgdorfery , возможны положительные серологические тесты из-за формирования АТ, перекрестно реагирующих с другими возбудителями (сифилис, инфекционный мононуклеоз), а также при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит). Еще одна причина ошибок - вариабельность результатов тестирования в зависимости от выбора антигенов, используемых в тест-системе первого уровня. Клиницистам необходимо учитывать ограниченные возможности серологического тестирования БЛ и его ограничения в контексте уровня эпидемиологической опасности и клинической картины, чтобы оценить относительную пользу результатов тестирования. Важно подчеркнуть, что при появлении симптомов у серопозитивного больного, имеющего в анамнезе указания на верифицированный или предполагаемый БЛ, диагностика строится в первую очередь на клинической картине и исключении альтернативных нозологий. Это особенно важно при диагностике ЛА. Наряду с характерной клинической картиной диагноз ЛА основывается на определении АБ-АТ класса IgG в крови. Положительный результат IgM также может присутствовать, но он не является обязательным для постановки диагноза. Положительный результат IgM сам по себе, без наличия антител IgG, не является основанием для постановки диагноза ЛА. Положительный результат ПЦР-теста в синовиальной жидкости является оптимальным, но не обязательным для диагностики ЛА. ПЦР-тестирование может оставаться положительным в течение нескольких недель или дольше после гибели спирохеты и не является надежным маркером активной инфекции. Тесты на антитела к возбудителю B. burgdorferi могут оставаться положительными в течение многих лет после успешного лечения ЛА. Сероконверсия (нормализация показателей тестов) не может быть использована в качестве критерия успешного лечения инфекции.

Из-за возможности получения ложноположительных результатов врачам следует проявлять бо́льшую избирательность при назначении серологического тестирования пациентам с низкой вероятностью БЛ. К частым ошибкам можно отнести "злоупотребление" серологическими тестами у бессимптомных пациентов после укуса клеща; переоценку тестов у пациентов с характерной КМЭ и использование для подтверждения диагноза положительного результата ИБ только на IgM при симптомах продолжительностью более 4 нед.

Значение изолированного повышения IgM-АБ-АТ. Как уже было сказано выше, при БЛ циркуляция IgM-АТ отражает инфицирование в начальной фазе заболевания. Примерно через месяц от момента предполагаемого контакта с возбудителем начинает повышаться уровень IgG-АТ, а уровень IgM-АТ постепенно снижается до неопределимого. Редко и только при типичных поздних проявлениях болезни (ЛА, ХААД) также возможно обнаружить остаточные уровни IgM одновременно с IgG в высоких титрах. Таким образом, присутствие IgM в этих отдельных случаях не отражает активную инфекцию и не является синонимом недавней инфекции, поэтому правильная интерпретация показателя будет сильно зависеть от клинического контекста и давности присасывания клеща [41]. В тех случаях, когда клиническая картина неспецифична, но вызывает подозрения на диссеминированные проявления БЛ, изолированный положительный тест на IgM-АТ следует рассматривать как результат перекрестной реакции, а не как биологическое доказательство боррелиозной инфекции. Данные литературы показывают, что при динамическом наблюдении в подавляющем большинстве случаев сероконверсии IgM и IgG не наблюдалось. Так, среди спортсменов без клинических проявлений БЛ, живущих в эндемичном регионе, частота выявления изолированной позитивности по IgM АБ-АТ составила 2,3% и при динамическом наблюдении сероконверсии в IgG не произошло ни в одном случае [46]. При ретроспективной оценке пациентов с подозрением на БЛ, направленных в специализированный центр, 27,5% (95% ДИ: 21,1–34,6) имели изолированное повышение IgМ (определенное методом ИБ) и 78,0% из них необоснованно получали антибиотики [47]. Таким образом, обнаружение только IgM без IgG к возбудителю БЛ (B. Burgorferi s.l .) после 4–6 нед от момента предполагаемого контакта с возбудителем в большинстве случаев следует рассматривать как неспецифический ложноположительный результат. В клинической практике при обнаружении положительного теста на IgM-АТ без IgG-АТ рекомендуется динамически оценивать следующие 4 критерия:

Лечение

Лечение БЛ достаточно хорошо обосновано и рассмотрено во многих современных рекомендациях, включая недавнее подробное руководство, составленное Американским обществом инфекционных болезней (IDSA), Американской академией неврологии (AAN) и Американской коллегией ревматологов (ACR) [48–50]. Главные положения этого руководства были прокомментированы на русском языке [50]. Кроме того, имеются клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ от 2016 г. [16].

Согласно современным рекомендациям, основной целью лечения является устранение объективных и субъективных симптомов инфекции B. burgdorferi с предотвращением рецидива и новых осложнений болезни. Подходы к терапии зависят от стадии заболевания. Большинство пациентов в раннем периоде заболевания излечиваются с помощью рекомендуемой пероральной АБ-терапии [1]. При КМЭ взрослым (кроме беременных женщин) рекомендуется доксициклин по 100 мг перорально 2 раза в сутки в течение 10–21 дня или амоксициллин по 250–500 мг перорально 3 раза в сутки в течение 10–21 дня. Для детей старше 8 лет можно применять доксициклин 1–2 мг/кг 2 раза в день или амоксициллин 25–50 мг/кг 3 раза в день. Амоксициллин эффективен для детей младше 8 лет. Альтернативой для пациентов, которые не могут принимать доксициклин или амоксициллин, может быть цефуроксим (Цефуроксима аксетил^♠ ) (по 500 мг 2 раза в день для взрослых и для детей из расчета 30 мг/кг в сутки в 3 приема, максимум 500 мг на дозу). К препаратам второго ряда относят Азитромицин^♠ 500 мг 1 раз в сутки для взрослых и для детей по 10 мг/кг 1 раз в сутки (максимум 500 мг на дозу). Из-за опасений по поводу более низкой эффективности макролидные АБ, включая азитромицин, считаются препаратами второго ряда, и их следует назначать пациентам, которым противопоказаны другие классы антибиотиков. Азитромицин^♠ недостаточно изучен в отношении других проявлений БЛ, кроме КМЭ. В большинстве случаев пероральная терапия предпочтительнее, чем внутривенное (в/в) введение препаратов по причине эквивалентной эффективности, лучшей переносимости и меньшей стоимости. У небольшого числа больных, получающих лечение по поводу ранней стадии БЛ, в течение первых 24 ч АБ-терапии наблюдается временное нарастание интенсивности симптомов с лихорадкой или без нее. Это явление, подобное реакции Яриша–Харксхаймера в начальной стадии лечении сифилиса пенициллином, вероятно, является воспалительной реакцией на бактериальную антигенную нагрузку, высвобождаемую после начальной дозы антибиотиков. Эта реакция обычно носит умеренный характер, купируется самостоятельно и в дальнейшем не повторяется. При любой терапевтической схеме полный ответ на лечение по завершении курса может быть отсроченным. При любой указанной схеме возможно развитие рецидива, что требует повторного курса лечения. Оптимальная продолжительность курса лечения остается предметом изучения.

При развитии БЛ у беременных женщин рекомендуется провести терапию АБ, так как показаны лучшие исходы для плода у женщин, получавших лечение, по сравнению с теми, кто не лечился по поводу гестационной болезни Лайма. Пациенты, получающие терапию ритуксимабом или ингибиторами ФНО-α, могут быть несколько рефрактерными к терапии АБ, хотя в итоге они имеют хорошие результаты терапии [51]. На более поздних стадиях заболевания, когда развиваются различные органные поражения, схемы терапии несколько различаются (табл. 3-4).

Предпочтительным препаратом для в/в введения является цефтриаксон. Цефотаксим и бензилпенициллин^℘ относятся к альтернативным вариантам. Стартовая парентеральная терапия рекомендуется пациентам, нуждающимся в госпитализации. В дальнейшем следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Повторную в/в терапию можно продлить до 28 дней, если сохраняются признаки воспаления. Пациентов с Лайм-кардитом, которым не требуется госпитализация, можно лечить перорально.

Дозы некоторых β-лактамных АБ (амоксициллин, пенициллин, цефуроксим и цефотаксим) могут потребовать корректировки для пациентов с нарушением функции почек.

Схема лечения ЛА в зависимости от эффекта начальной терапии приведена на рис. 3-7 .

При поражении нервной системы при ЛБ целесообразно назначать продолжительный курс АБ до 21–30 дней [52, 53]. При тяжелых поражениях нервной системы (менингит, энцефалит, энцефаломиелит и др.) требуется госпитализация в специализированные отделения. Лечение в таких случаях рекомендуется проводить парентерально цефтриаксоном, полусинтетическими пенициллинами или высокими дозами пенициллина в течение 21–28 дней. На поздних стадиях нейроборрелиоза выздоровление наступает медленно и не требует более длительных и повторных курсов антибактериальной терапии при отсутствии признаков рецидива ЛБ. Следует помнить о длительном сохранении тиров антител к боррелии и возможности развития "постлаймского (постинфекционного) синдрома", не требующего проведения повторной антибактериальной терапии [54].

Симптомы после лечения Лайм-боррелиоза ("постлаймский синдром")

Несмотря на то что течение раннего БЛ хорошо описано, информация об исходах заболевания остается недостаточной. Очевидно, что течение болезни у нелеченных отличается от тех, кто получал терапию АБ. Естественное течение болезни недостаточно изучено. Накопленный опыт лечения болезни АБ свидетельствует о благоприятном исходе у подавляющего большинства пациентов, а неэффективность лечения с точки зрения купирования инфекции и симптоматики регистрируется относительно редко. У пациентов, получивших терапию АБ, выделяют 3 основных хорошо документированных исхода: разрешение клинических симптомов и излечение; развитие рефрактерного к антибиотикам ЛА, а также постлаймский синдром. Среди пациентов с БЛ, получивших терапию АБ, примерно 5–20% не чувствуют себя выздоровевшими [55]. Как и после других инфекционных заболеваний, после перенесенной БЛ могут длительно (в течение нескольких месяцев или даже лет) сохраняться симптомы плохого самочувствия, преимущественно соматические и нейрокогнитивные. Это состояние ранее называли постлаймским синдромом, а в настоящее время в англоязычной литературе его называют "симптомами болезни Лайма после лечения" (posttreatment Lyme disease symptoms) [56]. Число пациентов с симптомами БЛ после лечения (сБЛПЛ) в США составляет около 2 млн человек, что отражает социальную значимость проблемы [55]. Несмотря на связь с предшествующим БЛ, эти симптомы, которые включают миалгии, артралгии, недомогание, головные боли, лихорадку и усталость, как правило, неспецифичны и, за исключением лихорадки, носят субъективный характер, что затрудняет их изучение. Более того, подобные симптомы часто присутствуют и при других острых инфекциях и хронических заболеваниях, а также у здоровых людей. Объективных тестов, подтверждающих наличие сБЛПЛ, не существует. Определение (диагноз) состояния, лежащего в основе сБЛПЛ, основывается на следующем наборе параметров:

При соблюдении всех параметров пациент классифицируется как страдающий сБЛПЛ [57].

Обсуждается много причин развития сБЛПЛ [54]. Одна из возможных причин - персистирующая (хроническая) инфекция, вызванная B. burgdorferi , которая может возникать у пациентов со слабой иммунной системой. Полагают, что у некоторых пациентов в организме после стандартного либо запоздалого или неполного курса лечения могут сохраняться живые боррелии, т.е. речь идет именно о хронической инфекции. Однако современными методами живые боррелии после терапии антибиотиками не обнаруживаются. В подавляющем большинстве случаев даже очень длительные курсы дополнительной антибиотикотерапии не приводили к облегчению страданий больных с предполагаемой хронической формой заболевания. Было проведено пять двойных слепых плацебо-контролируемых длительных испытаний, в которых не было продемонстрировано различий между группами и преимуществ АБ по сравнению с плацебо.

На современном этапе диагноз хронической БЛ диагностируется на основании невалидированных тестов и критериев, а при углубленном обследовании оказывается, что большинство пациентов страдают другими заболеваниями. В связи с вышесказанным, в настоящее время не рекомендуется без клинических доказательств наличия у пациента живых боррелий проводить дополнительные курсы антибиотикотерапии в связи с развитием неспецифических симптомов сБЛПЛ. Важно подчеркнуть, что длительные курсы АБ сами по себе могут разрушительно влиять на здоровье пациентов из-за уничтожения нормальной кишечной микрофлоры и изменений микробиома, аллергических реакций и других негативных побочных эффектов. Согласно другой точке зрения, несмотря на отсутствие живых боррелий после антибиотикотерапии, бактерии за время болезни успели вызвать значительные нарушения в работе иммунной системы, которые проявляются еще долгое время. Сильными иммуногенами являются, например, пептидогликаны клеточной стенки бактерий, которые могут долго сохраняться в организме. Одним из нарушений в работе иммунной системы может быть развитие аутоиммунного состояния как до, так и после лечения БЛ антибиотиками [58, 59]. Симптомы и признаки сБЛПЛ, связанные с другими состояниями, могут быть ошибочно отнесены к БЛ. К ним относятся постинфекционный синдром хронической усталости, возникновение новых или обострение ранее существовавших состояний, не связанных с БЛ, а также (редко) другие клещевые инфекции.

Важно, что число пациентов в сБЛПЛ снижается со временем. Так, при оценке отдаленных результатов эффективности лечения (у 1220 пациентов с КМЭ) было показано, что доля пациентов с субъективными симптомами, хронологически связанными с БЛ, снижается в течение первого года после антибиотикотерапии: с 31% до лечения до 15% через 2 мес, 10% через 6 мес и 6% через 12 мес после начала приема АБ [60]. Механизмы возникновения сБЛПЛ остаются малоизученными, поэтому пока еще невозможно предсказать, у каких пациентов разовьются такие симптомы и как лучше всего их лечить. В то же время уже сегодня обоснована уверенность в том, что большинство пациентов полностью выздоровеют после рекомендованной антибиотикотерапии и что неспецифические симптомы со временем улучшатся.

Профилактика

Специфическая профилактика в России не применяется. Основные способы профилактики направлены на снижение риска присасывания клеща при посещении лесов, загородных массивов и садовых участков. Они включают пользование репеллентами, ношение одежды, максимально закрывающей поверхность тела, частые осмотры тела и одежды для своевременного удаления клещей.

В РФ еще в начале 90-х гг. XX в. был проведен специальный эпидемиологический эксперимент по профилактике боррелиоза у лиц, укушенных инфицированными клещами [61]. Пациенты экспериментальной группы получали доксициклин (100 мг 2 раза в день) в течение 3–5 дней после присасывания клещей, инфицированность которых была доказана. Показатель заболеваемости (на 100 пациентов) в экспериментальной группе был в 11 раз ниже, чем в контрольной группе без профилактического лечения. Среди пациентов, укушенных инфицированными клещами и не получавших лечения антибиотиками, этот показатель был в 17,6 раза выше, чем в группе, укушенной неинфицированными клещами. Авторы сделали вывод, что кратковременное лечение антибиотиками по микробиологическим показаниям (т.е. после присасывания инфицированного клеща) является эффективным средством предотвращения заражения пациентов боррелиозами. В последующем этот вывод был подтвержден целым рядом специальных исследований. Несмотря на определенные ограничения работы Э.И. Коренберга и соавт. [62] (в частности, обнаружение возбудителя в клещах проводилось с помощью прямого микроскопического анализа препарата, изготовленного из клеща, удаленного с тела укушенного пациента), эта работа способствовала широкому и успешному внедрению профилактики БЛ по эпидемиолого-микробиологическим показаниям в РФ. В последние годы за рубежом проведены специальные исследования, подтвердившие плодотворность идеи об эффективности экстренной антибиотикопрофилактики БЛ после присасывания инфицированного клеща. В связи со сложностью и высокой стоимостью определения инцифированности клеща в реальной практике в качестве "эпидемиологического" критерия для профилактики АБ послужила характеристика клеща как имеющего "высокий риск заразить". На основании этих исследований рекомендуется проводить профилактическую антибиотикотерапию (однократно доксициклин 200 мг) взрослым и детям в течение 72 ч после удаления клеща, имеющего "высокий риск заразить", но не в случае укусов с неоднозначным или низким риском [49]. Если клещ не может быть с высокой степенью уверенности классифицирован как имеющий "высокий риск заразить", рекомендуется занять выжидательную позицию. Присасывание клеща считается высокоопасным ("высокий риск заражения") только в том случае, если он соответствует следующим 3 критериям:

Для профилактики рекомендуется назначить доксициклин в виде однократной пероральной дозы 200 мг для взрослых и 4,4 мг/кг (до максимальной дозы 200 мг) для детей старше 8 лет. В этой связи важно подчеркнуть, что люди заражаются при инокуляции возбудителя со слюной клеща, если его слюнные железы содержат боррелии, причем первые же порции слюны, выделяемые клещом сразу после его прикрепления, могут содержать достаточную для инфицирования дозу возбудителя. Поэтому упомянутая рекомендация - не проводить профилактику в первые 36 ч после присасывания клеща - вызывает возражения, поскольку в России доля клещей с генерализованной инфекцией (т.е. боррелии содержатся не только в кишечнике клеща, но и в других тканях, включая слюнные железы) достаточно высока (до 30%) и реальный риск заражения может возникнуть уже в первые часы после нападения клеща.

Заключение

Боррелиоз Лайма является наиболее распространенным трансмиссивным заболеванием в многих странах, включая Российскую Федерацию. Возбудители заболевания, относящиеся к комплексу B. Burgdorferi s.l. , неравномерно распределены в пределах мирового нозоареала этой инфекции. Заболеваемость колеблется в широких пределах и в последние годы в России составляла около 5 человек на 100 000 населения. В РФ установлено широкое распространение сочетанных природных очагов различных клещевых инфекций (бактериальных, вирусных и др.), имеющих общие ареалы и переносчиков возбудителей, что служит причиной выявления нескольких патогенов в одном переносчике и проявления микст-патологии у населения. В настоящее время клиническая и эпидемиологическая дифференциальная диагностика иксодовых клещевых инфекций крайне затруднена и представляет большую теоретическую и практическую проблему здравоохранения. Механизмы патогенеза БЛ недостаточно хорошо изучены. Попадая в кожу в процессе присасывания клеща, боррелии размножаются и распространяются в коже, индуцируя воспалительный ответ, что приводит к развитию различных клинических симптомов. Остаются предметом активного изучения механизмы, благодаря которым небольшое количество спирохет (по сравнению с другими инфекциями) может вызывать выраженное воспаление системного характера. У большинства пациентов возникает острое заболевание, однако бессимптомная инфекция также является относительно распространенным явлением. Несмотря на способность к гематогенной диссеминации, в клинической картине доминирует относительно небольшое число синдромов. Поражение нервной системы, сердца и суставов составляет важную часть клинической картины. ЛА является той редкой ревматической патологией, которая в большинстве случаев может быть эффективно излечена антибактериальными препаратами. Однако вариант ЛА, резистентный к антибиотикам (постинфекционный), который рассматривается как модель аутоиммунного воспаления, требует других подходов к терапии. Диагноз БЛ в значительной степени основан на характерных клинических симптомах, но, за исключением МЭ, для подтверждения диагноза необходимо проведение серологической диагностики. Клиницистам важно принимать во внимание ограниченные возможности современного серологического тестирования и рассматривать его результаты в клиническом контексте - с учетом потенциальной эпидемиологической ситуации, периода болезни, особенностей клинической картины, не переоценивая относительную пользу непрямых методов диагностики. В перспективе новые диагностические технологии, использующие биомаркеры, отражающие разные (в том числе самые ранние) иммунные реакции, смогут обеспечить более высокую чувствительность лабораторного тестирования. Многие медицинские общества разных стран выпустили детальные рекомендации по диагностике и лечению этой инфекции. В настоящее время большинство пациентов полностью выздоравливают на фоне своевременного назначения антибиотикотерапии. У небольшой части пациентов после лечения остаются неспецифические симптомы плохого самочувствия (постлаймский синдром), генез которого остается неясным. Доказано, что признаков активной борреолиозной инфекции у таких пациентов нет и повторные длительные курсы антибиотиков неэффективны. В отсутствие специфической профилактики (вакцины) доказана высокая эффективность профилактики заболевания по эпидемиолого-микробиологическим показаниям с помощью антибиотиков.

Литература

Б.С. Белов, Е.И. Бялик

Определение

Бактериальный артрит (БА) - быстропрогрессирующее, нередко деструктивное поражение суставов, обусловленное непосредственной инвазией синовиальной оболочки гноеродными микроорганизмами.

Инфекция протезированного сустава (ИПС) - бактериальная колонизация одной или нескольких структур, к которым относятся: области соединения кости с цементом, оболочка и полость искусственного сустава, остатки синовиальной оболочки, окружающие сустав мягкие ткани.

Международная классификация болезней 10-го пересмотра

М00.0–М00.9 Пиогенный артрит; А54.4 Гонококковая инфекция костно-мышечной системы; Т84.5 Инфекция и воспалительная реакция, обусловленные эндопротезированием.

Этиология

Теоретически все известные бактерии могут вызвать БА (табл. 4-1) . Однако на протяжении последних 40 лет наиболее распространенным этиологическим агентом БА остается S. aureus , являющийся причиной 80% случаев инфекций суставов у больных РА и сахарным диабетом. Данный патоген также выделяют наиболее часто (70–80%) при инфекционном коксите и полиартикулярных вариантах БА. В последние годы наблюдается явное нарастание штаммов S. aureus , устойчивых к метициллину (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus - MRSA). MRSA как этиологический агент БА чаще встречается у лиц, недавно выписавшихся из стационара, жителей домов престарелых, наркоманов, употребляющих внутривенные наркотики, у пациентов с кожными язвами и длительно стоящими катетерами центральных вен и т.д. Как показано в эксперименте, S. aureus обладает специфическими поверхностными белками (адгезинами, фибронектин-связывающими протеинами), которые расцениваются как ведущие факторы вирулентности, способствующие процессу адгезии (прилипания) возбудителя к костной и хрящевой тканям.

На втором месте по частоте выделения у больных БА находятся стрептококки, которые большей частью ассоциируются с фоновыми аутоиммунными заболеваниями, хронической инфекцией кожи и предшествующей травмой. Пневмококк в качестве возбудителя БА фигурирует в основном у больных хроническим алкоголизмом и/или циррозом печени, но в целом его встречаемость в последние годы существенно снизилась. Стрептококки других групп (B, G, C и F - в порядке убывания) выделяются при БА у больных с иммунной недостаточностью, злокачественными новообразованиями, а также инфекционной патологией пищеварительного и урогенитального тракта.

Грамотрицательные палочки как причина БА выявляются у больных с иммунодефицитом, наркоманов, вводящих наркотики внутривенно, а также пожилых пациентов. БА, вызванный N. gonorrhoeae , встречается, как правило, в рамках диссеминированной гонококковой инфекции (ДГИ). Анаэробы в качестве возбудителей БА чаще фигурируют у больных сахарным диабетом и глубокими инфекциями мягких тканей.

Причиной БА, развивающегося после укуса собаки или кошки, являются Pasteurella multocida и Capnocytophaga spp. , в случае укуса человека - Eikenella corrodens и Fusobacterium nucleatum . У лиц с полиартикулярным БА, возникающим после укуса крысы, из крови и синовиальной жидкости (СЖ) иногда выделяют Streptobacillus moniliformis .

Среди возбудителей ИПС преобладают стафилококки (в первую очередь - коагулазонегативные), стрептококки, грамотрицательные аэробы и анаэробы. Ранние формы инфекций суставного протеза (до 3 мес после имплантации) вызываются преимущественно эпидермальными стафилококками и развиваются по причине послеоперационной контаминации или вследствие контактного распространения из инфицированной кожи, подкожных тканей, мышц или послеоперационной гематомы. Поздние формы возникают при инфицировании другими микробами, представленными в табл. 4-2 , и обусловлены гематогенным путем диссеминации.

Эпидемиология

БА и ИПС встречаются повсеместно. На их долю приходится 0,2–0,7% всех госпитализаций в год. Ежегодная частота БА составляет в целом 4–10 случаев на 100 000 населения, 5,5–12/100 000 среди детей и 28–70 на 100 000 среди больных РА. БА диагностируют у 8–27% больных, обратившихся к врачу с жалобой на острую боль в суставе [1–3]. Все более широкое применение эндопротезирования суставов в современной медицине неизбежно влечет за собой увеличение числа больных с инфекционными осложнениями. Частота последних при протезировании тазобедренного и коленного суставов, по данным травматолого-ортопедического отделения ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, составляет 2,95 и 3,63 соответственно [4]. Другие отечественные исследователи полагают, что данные показатели увеличились за последние годы до 5–6% [5]. Чаще поражаются дети и лица старших возрастных групп (рис. 4-1) . Половой диморфизм четко не прослеживается.

Патогенез

В нормальных условиях суставные ткани стерильны. В качестве наиболее значимых факторов риска БА рассматривают ослабление противоинфекционного иммунитета макроорганизма (пожилой возраст, тяжелые сопутствующие заболевания - сахарный диабет, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, онкологические болезни и др.) и первичные очаги инфекции (пневмония, пиелонефрит, пиодермия и др.). Также существенную роль играет уже имеющееся заболевание суставов (РА, подагрический артрит, гемартроз, остеоартрит) и проводимая по этому поводу терапия, а также возможные осложнения последней. В частности, назначение глюкокортикоидов - ГК (в том числе внутрисуставно), цитотоксических иммунодепрессантов, а также ингибиторов ФНО-α значимо повышает вероятность развития БА у больных РА. По данным крупного наблюдательного проспективного исследования, применение ингибиторов ФНО-α у больных РА повышало риск развития БА в 2,3 раза [6]. Вероятность инфицирования макроорганизма повышается при выполнении различных манипуляций, включая внутривенные введения препаратов (в том числе наркотиков), длительно стоящие катетеры центральных вен; при разнообразных инвазивных медицинских вмешательствах. Показано, что повреждение тканей в результате бытовой или производственной травмы, укусов животных или человека наряду с медицинскими манипуляциями являются причиной БА кистей в 85–90% случаев [7]. Определенное значение в развитии БА могут иметь врожденные расстройства фагоцитоза, выражающиеся в недостаточности комплемента и нарушении хемотаксиса.

К основным факторам риска ДГИ для женщин относят менструацию, беременность, послеродовой период, хроническую бессимптомную эндоцервикальную инфекцию; для мужчин - гомосексуализм; для лиц обоего пола - экстрагенитальную гонококковую инфекцию (ГИ), беспорядочные половые связи, низкий социально-экономический и образовательный статус, системную красную волчанку (СКВ), употребление наркотиков внутривенно, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекцию), врожденный дефицит С₃ –С₄ -компонентов комплемента.

Основные факторы риска ИПС:

Возможность инфекционного поражения сустава увеличивается при существовании нескольких факторов. В частности, риск развития ИПС повышается в 5 раз у пациентов с протезами тазобедренного или коленного суставов при наличии кожных инфекций [8].

Инфицирование сустава является следствием гематогенной диссеминации при транзиторной или стойкой бактериемии, лимфогенного распространения из ближайших к суставу очагов инфекции, а также прямого попадания возбудителей при медицинских манипуляциях (артроцентез, артроскопия) и проникающих травмах, вызванных контаминированными предметами.

В результате инвазии бактерий в синовиальную оболочку формируется активный воспалительный клеточный ответ и выход клеток, участвующих в воспалении, в полость сустава. Под влиянием продуктов жизнедеятельности бактерий происходит стимуляция иммунного ответа и высвобождение разнообразных медиаторов воспаления. Накопление провоспалительных цитокинов и продуктов аутолиза фагоцитов - протеаз - приводит к торможению синтеза хряща и его деградации с последующей деструкцией хрящевой и костной ткани и формированием костного анкилоза.

Назначение ранней адекватной антибактериальной терапии, как правило, приводит к полному выздоровлению. Однако возможно развитие хронического персистирующего "стерильного" синовита, являющегося иммуновоспалительной реакцией на антигены фрагментов бактерий или пораженного хряща.

Клиническая картина

Для БА типично острое начало с выраженных болей, припухлости, гиперемии кожи и гипертермии пораженного сустава (рис. 4-2 , см. на цветной вклейке). У 60–80% больных наблюдается лихорадочный синдром, который в 1/4 случаев сопровождается потрясающим ознобом. Следует отметить, что на фоне активной противовоспалительной терапии по поводу основного заболевания, при поражении тазобедренных и крестцово-подвздошных суставов, у больных пожилого возраста температура тела может быть субфебрильной и даже нормальной, при этом нарастающая интенсивная артралгия является единственным симптомом заболевания.

В абсолютном большинстве случаев (80–90%) поражается один сустав (см. рис. 4-2 , на цветной вклейке). У 10–15% больных может иметь место олиго- или полиартикулярный тип поражения, особенно при развитии БА на фоне РА, системных болезней соединительной ткани и у наркоманов, вводящих наркотики внутривенно. Кроме того, для БА у "внутривенных" наркоманов характерно более медленное начало, длительное течение и частые поражения синдесмозов туловища (крестцово-подвздошные и грудино-ключичные сочленения, лонное сращение).

При локализации процесса в тазобедренных или крестцово-подвздошных суставах нередко отмечаются боли в нижней части спины, ягодицах и по передней поверхности бедра. В подобных ситуациях может быть полезным проведение специальных проб. В частности, проба Патрика, или симптом fabere (начальные буквы слов - flexio , abductio , externa rotatio , extensio ), помогает выявить патологию тазобедренного сустава. При выполнении этой пробы лежащий на спине больной сгибает одну ногу в тазобедренном и коленном суставах и прикасается латеральной лодыжкой к надколеннику другой вытянутой ноги. Давление на колено согнутой ноги в случае поражения вызывает в ней боль. Положительный симптом Генслена (боль в области крестцово-подвздошного сочленения при максимальном сгибании суставов ноги на той же стороне и максимальное разгибание их на другой стороне) свидетельствует о наличии сакроилиита.

При развитии БА в рамках ДГИ клиническая симптоматика включает общее недомогание, лихорадку, кожные высыпания и теносиновит. Гонорейный дерматит развивается у 66–75% больных ДГИ и характеризуется немногочисленными геморрагическими папулезными или пустулезными высыпаниями, большей частью безболезненными, диаметром от 1 до 3 мм с локализацией на дистальных участках конечностей. Возможно формирование пузырей с геморрагическим содержимым, однако в типичных случаях образуется папулопустула, имеющая геморрагический или некротический центр с округлым фиолетовым ореолом. Как правило, сыпь претерпевает обратное развитие в течение 4–5 дней и оставляет после себя нестойкую пигментацию. Теносиновит развивается у 2/3 больных ДГИ, имеет асимметричный характер, поражает преимущественно сухожильные влагалища кистей и стоп и протекает параллельно с кожными изменениями. В рамках ДГИ возможно развитие гепатита, миоперикардита, крайне редко - эндокардита, менингита, перигепатита (синдром Фитц–Хью–Кертиса), респираторного дистресс-синдрома у взрослых и остеомиелита.

Резкая боль при движении с фиксацией тазобедренного сустава в положении сгибания и наружной ротации может быть единственным проявлением бактериального коксита у маленьких детей.

Системные и локальные симптомы ранней ИПС выражены достаточно ярко и включают лихорадку, боль, гиперемию кожи и припухлость в области протеза, сопровождающиеся образованием свищей и оттоком гнойного отделяемого. При поздней ИПС в течение длительного времени может наблюдаться лишь периодический болевой синдром, в то время как признаки системной воспалительной реакции выражены очень слабо или отсутствуют. В подобных случаях несвоевременное и неадекватное лечение чревато развитием бактериемии и сепсиса.

При сборе анамнеза у больного с подозрением на ИПС необходимо обратить внимание на тип протеза, дату имплантации, предшествующие хирургические вмешательства на суставах, наличие коморбидных состояний, а также схемы предшествующей и текущей антибактериальной терапии.

К наиболее частым симптомам инфекций протезированного тазобедренного сустава относят гнойное отделяемое (79%), боль в суставе (67%), локальные воспалительные симптомы (63%), лихорадку (46%), длительно сохраняющийся свищ (33%), поверхностные инфекции кожи (23%). При поражении протеза коленного сустава чаще встречаются боли в суставе (88%), локальные воспалительные симптомы (78%), гноетечение (59%), лихорадка (41%), длительно сохраняющийся свищ (22%) [9].

Диагностика

Лабораторные исследования

При анализе периферической крови у больных БА в большинстве случаев выявляют лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и значительное повышение СОЭ. Примечательно, что при развитии БА у больных РА, получающих системную терапию ГК, число лейкоцитов может быть нормальным примерно в половине случаев.

В то же время СОЭ сохраняется повышенным в раннем послеоперационном периоде без каких-либо признаков инфекции, а в рамках отсроченной или поздней ИПС может быть нормальным. По данным разных авторов, чувствительность и специфичность СОЭ как маркера ИПС колеблются в пределах 62–83% и 55–85% соответственно.

При отсутствии фоновых воспалительных заболеваний большое диагностическое значение, особенно при ИПС, придается повышенным уровням СРБ. Так, при поражении инфекционным процессом протеза тазобедренного сустава чувствительность и специфичность СРБ (>5 мг/л) составили 95 и 62% соответственно [10].

Основу диагностики БА составляет развернутый анализ СЖ (включая микробиологическое исследование), полученной с помощью пункционной аспирации из пораженного сустава. Посев СЖ выполняют сразу же после ее взятия на среды для аэробных и анаэробных возбудителей. При этом оптимизация микробиологических методик крайне важна, поскольку посев СЖ на твердых средах дает отрицательный результат в 20% случаев. Причинами БА, при котором возбудитель не выявляется из крови или СЖ с помощью обычных методов культивирования, могут быть Mycoplasma hominis , Ureaplasma urealyticum , Borrelia burgdorferi и Tropheryma whipplei . Кроме того, показано, что применение антибиотиков в течение предыдущих 3 мес значимо снижает частоту положительных результатов культурального исследования [11]. Возможно получение ложноположительных результатов посевов СЖ вследствие контаминации, что чаще встречается при пункции плечевых и/или лучезапястных суставов. В пользу ложноположительных микробиологических данных могут свидетельствовать низкое количество лейкоцитов в СЖ, выделение коагулазонегативного стафилококка или Bacillus spp. и время до получения роста микробов в культуре >48 ч.

С целью получения предварительных данных о возбудителе и решения вопроса о назначении эмпирической антибактериальной терапии целесообразно окрашивание мазков по Граму, желательно с предварительным центрифугированием СЖ, что позволяет повысить диагностическую эффективность метода. Суммарные показатели чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической значимости окрашивания мазков по Граму при сопоставлении с результатами культурального исследования составили 37, 99, 99 и 28% соответственно [12].

Визуально СЖ при БА имеет гнойный характер, серовато-желтого или кровянистого цвета, интенсивно мутная, густая, с большим аморфным осадком (рис. 4-4 ). При подсчете лейкоцитов уровень цитоза (с преобладанием нейтрофилов >85%) часто превышает таковой при других воспалительных заболеваниях (РА, подагрический артрит, реактивные артриты). Показано, что если число лейкоцитов в СЖ составляет >25 000/мм³ , >50 000/мм³ и >100 000/мм³ , то вероятность наличия БА возрастает в 2,9; 7,7 и 28 раз соответственно [13]. В СЖ также отмечается низкое содержание глюкозы, составляющее менее половины от ее сывороточной концентрации, и высокий уровень молочной кислоты.

При ИПС пороговые значения общего числа лейкоцитов и нейтрофилов значительно ниже тех, которые применяются в диагностике септического поражения нативного (собственного) сустава. Так, у больных с ИПС коленного сустава, развившейся в течение более чем 6-месячного периода от момента операции, показатели числа лейкоцитов >1700 клеток/мл имели диагностическую чувствительность и специфичность, равные 94 и 88% соответственно. Для относительного содержания нейтрофилов >65% указанные параметры составили 97 и 98% соответственно [8]. У аналогичной категории пациентов средние показатели СРБ в СЖ значимо превышали таковые у больных без инфекции (40 и 2 мг/л соответственно, р <0,001). Чувствительность порогового содержания СРБ, равного 9,5 мг/л, для ИПС составила 85%, специфичность - 95% [9].

При подозрении на БА необходимо выполнить как минимум двукратное взятие проб крови для исследования на аэробную и анаэробную гемокультуру независимо от наличия или отсутствия лихорадки. Посевы крови на гемокультуру дают положительные результаты в 36–50% случаев БА и иногда являются единственным тестом для идентификации возбудителя.

Дифференциально-диагностическая значимость прокальцитонинового теста при септических и асептических артритах окончательно не определена. В частности, повышенное значение данного теста в сыворотке крови больных острым артритом может навести на мысль о развитии БА, но, что более важно, при нормальных показателях последний не может с уверенностью быть исключен.

Идентификация бактериальной ДНК в СЖ методом мультиплексной ПЦР открывает перспективы для улучшения этиологической диагностики БА, особенно при инфекциях, вызванных привередливыми или редкими патогенами, включая K. kingae , Streptococcus spp. , микоплазмы и анаэробные бактерии. К другим преимуществам ПЦР относят быстрое получение результатов, высокие отрицательные прогностические значения и большую вероятность выявления патогена у пациентов, которые ранее получали антибиотики. Ограничения ПЦР включают ложноположительные тесты в результате загрязнения образца, отсутствие данных о чувствительности к противомикробным препаратам и, в случае ПЦР широкого спектра действия, трудности с подтверждением конкретного вида из-за общих участков бактериальной 16S ДНК. Многоцентровая оценка мультиплексной ПЦР для определения наличия бактериальных патогенов в СЖ продолжается, и первые результаты являются многообещающими [14].

Предположение о гонококковой этиологии артрита диктует необходимость культурального исследования, отделяемого из уретры (у мужчин) или шейки матки (у женщин). Посевы требуется выполнить на селективные среды с добавлением антибиотиков (среда Тайера–Мартина) для подавления сапрофитной флоры. При наличии ГИ однократный посев дает положительный результат в 80–90% случаев. Всех больных ГИ целесообразно обследовать на наличие заболеваний, передающихся половым путем (хламидиоз, сифилис, ВИЧ-инфекция и др.) для исключения ассоциированной инфекции.

Пункция и/или биопсия пораженных тканей дают наиболее значимые результаты в диагностике ИПС (чувствительность >80%, специфичность - 90%). Биопсию рекомендуют выполнять до назначения антибиотиков, так как применение антибактериальной терапии в течение 3 предшествующих месяцев существенно снижает вероятность роста возбудителей в биоматериале. В случае генерализации инфекционного процесса антимикробную терапию назначают сразу после выполнения биопсии. Если же больной уже получает указанную терапию, последнюю рекомендуется отменить (если позволяет состояние пациента) как минимум за 48 ч до взятия материала (оптимально за 10–14 сут).

При ревизионной операции целесообразно взятие биоптатов (от 3 до 6) из разных, наиболее проблемных (по мнению хирурга-ортопеда) участков тканей. При этом используют отдельные инструменты для уменьшения вероятности контаминации и получения искаженных данных.

В течение первой недели возможно выделение 76,3% возбудителей, остальные дают рост только на второй неделе инкубации [15]. К последним, в частности, относят Propionibacterium spp. и Corynebacterium spp.

ПЦР-анализ для идентификации возбудителей БА и ИПС возможен, но он не имеет явных преимуществ перед культуральными методами.

Инструментальные исследования

Одним из первоочередных диагностических мероприятий является рентгенография сустава, которая выполняется для исключения сопутствующего остеомиелита и планирования дальнейшей тактики курации больного. Однако отчетливые изменения на рентгенограммах при БА (остеопороз, сужение суставной щели, краевые эрозии) появляются примерно на 2-й неделе от начала заболевания.

Методы радиоизотопного сканирования с технецием, галлием или индием позволяют выявить изменения, присущие БА, на ранних стадиях процесса, т.е. в течение первых 2-х суток. Эти методики особенно важны в тех случаях, когда исследуемый сустав располагается глубоко в тканях или труднодоступен для пальпации (тазобедренные, крестцово-подвздошные).

При компьютерной томографии деструктивные изменения костной ткани выявляются значительно раньше, чем на обзорных рентгенограммах. Данный метод наиболее информативен в случаях поражении крестцово-подвздошных и грудино-ключичных сочленений.

Магнитно-резонансное исследование позволяет выявить на ранних стадиях заболевания отек мягких тканей и выпот в полость сустава, а также остеомиелит.

В случаях БА, вызванного S. aureus , нетипируемыми оральными стрептококками, Str. gallolyticus или E. faecalis , рекомендуется выполнить допплер-ЭхоКГ для исключения инфекционного эндокардита.

Диагностические критерии

Единых общепринятых диагностических критериев для БА в настоящее время не существует.

В 2021 г. экспертами Европейского общества по инфекциям костей и суставов (European Bone Joint Infection Society - EBJIS) при поддержке Общества скелетно-мышечных инфекций (MSIS) и исследовательской группы Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID) по имплантационным инфекциям (ESGIAI) опубликовано практическое руководство по диагностике ИПС, в котором представлены 3 диагностические градации (инфекция маловероятная, вероятная, подтвержденная), базирующиеся на сочетании наиболее информативных критериев (табл. 4-3) .

Примечание. ELISA -(enzyme-linked immunosorbent assay) - иммуноферментный анализ; ПВМ - поле высокой мощнрости.

Как подчеркивают авторы, указанную систему критериев ИПС следует применять в контексте имеющейся информации обо всех аспектах здоровья пациента. В частности, у пациента, получающего иммуносупрессивную терапию и подверженного более высокому риску инфекции, наличие высоких уровней воспалительных биомаркеров маловероятно. Следовательно, возникает необходимость повышения значимости других диагностических признаков. В целом решение об увеличении или уменьшении значимости диагностического теста должно приниматься междисциплинарной командой специалистов, которая может оценить все аспекты курации пациента.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику БА надо проводить с заболеваниями, проявляющимися острым моноартритом.

Классический подагрический артрит характеризуется острым поражением плюснефалангового сустава первого пальца стопы. Как правило, он провоцируется приемом алкоголя, обильным употреблением мяса и жирной пищи, микротравмами, связанными с длительными нагрузками на стопу. Характерно сочетание артрита с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови (гиперурикемия), быстрое его купирование при приеме НПВП, наличие подагрических узелков (тофусов). Диагноз верифицируют при визуализации кристаллов уратов, имеющих характерную игольчатую форму и обладающих отрицательным двойным лучепреломлением при поляризационной микроскопии. Необходимо упомянуть о возможности сочетания БА и острого подагрического артрита, что встречается в 1,5% случаев.

При пирофосфатной артропатии (псевдоподагре) чаще поражаются люди пожилого возраста. Диагноз базируется на обнаружении кристаллов пирофосфата кальция дигидрата в СЖ при поляризационной микроскопии с использованием компенсатора в сочетании с хондрокальцинозом на рентгенограммах.

В разграничении БА и моноартикулярного начала РА большое значение придается выявлению ревматоидного фактора и наличию антител к циклическому цитруллинированному пептиду. При РА число лейкоцитов в СЖ, как правило, не превышает 25 000/мм³ .

В качестве причины острого моноартрита могут фигурировать вирусные инфекции - краснуха, гепатит В, парвовирус В19. При краснухе после инкубационного периода (14–18 дней) возникают небольшие продромальные симптомы, затем появляется обильная розеолезная или мелкопятнистая сыпь бледно-розового цвета, не склонная к слиянию, быстро распространяющаяся на туловище и конечности. Продолжительность сыпи - 2–3 дня. Одновременно отмечается лимфаденопатия, лихорадка, боли в горле. Артрит развивается на 2–3-й день от начала заболевания на фоне стихания сыпи. В анализе крови - лейкопения, лимфоцитоз, плазмоцитоз. Диагноз верифицируется при однократном обнаружении сывороточных антител к вирусу краснухи.

При вирусном гепатите В артрит развивается в преджелтушной стадии, длится до 4 нед, проходит с развитием желтухи. Типично сочетание артрита с лихорадкой, эритематозными высыпаниями, сопровождающимися зудом, крапивницей. Диагноз устанавливается на основании выявления HbS Ag.

Инфекция парвовирусом В19 встречается преимущественно у женщин.

Во время неспецифической гриппоподобной продромы обязательно развивается крапивница (около 1 нед), анемия и ретикулоцитоз. Сыпь появляется сначала на лице в виде ярко сливающихся пятен, быстро распространяется на туловище и конечности и длится до 3 нед. Артрит развивается на фоне сыпи через 10–11 дней от начала болезни. Диагноз подтверждается при выявлении повышенного уровня IgM-антител к парвовирусу B19.

Лайм-боррелиоз (клещевой боррелиоз) отличается характерным эпидемиологическим анамнезом (посещение зон обитания иксодовых клещей в теплое время года, присасывание клеща). В месте укуса клеща развивается кольцевидная или гомогенная зона гиперемии (первичная мигрирующая эритема), сопровождающаяся гриппоподобным синдромом, лихорадкой, локальной лимфаденопатией. Артрит возникает через 3–4 мес после заражения, часто сопровождается изменениями периартикулярных мягких тканей (тендиниты, теносиновиты), может сочетаться с поражением нервной системы (периферические нейропатии, энцефалопатия), сердца (нарушения ритма, проводимости и др.). Для постановки диагноза необходимо обнаружение в сыворотке IgM-антител к B. burgdorferi и/или выявление спектра характерных белков боррелии с помощью иммуноблотинга.

К реактивным артритам относят воспалительные негнойные заболевания суставов, развивающиеся вскоре (обычно не позднее чем через 1 мес) после острой кишечной (Enterobacteriaceae spp. ) или урогенитальной (Chl. trachomatis ) инфекции. К моменту развития артрита признаки триггерной инфекции в большинстве случаев разрешаются. Наряду с артритом периферических суставов характерны клинические и рентгенологические признаки сакроилиита, поражение слизистых оболочек (конъюнктивит, уретрит, кольцевидный баланит, цервицит, безболезненные эрозии в полости рта), кератодермия (безболезненный очаговый или сливающийся гиперкератоз с преимущественной локализацией на ладонях и подошвах), носительство HLA B-27.

Необходимо отметить, что инфекция сустава является одной из немногих неотложных ситуаций в ревматологии, требующей быстрой диагностики и интенсивного лечения, что позволяет избежать необратимых структурных изменений. Именно поэтому абсолютное большинство экспертов полагают, что "золотой стандарт" в ранней диагностике БА - это высокая настороженность врача, который должен расценивать каждый острый моноартрит как инфекционный, пока не доказано обратное.

Лечение

Лечение БА - комплексное, включающее антимикробную и симптоматическую терапию, дренаж инфицированной СЖ и лечебную физкультуру.

Антимикробную терапию проводят в течение первых 1–2 сут эмпирически с учетом возраста больного, клинической картины заболевания, результатов исследования мазков СЖ по Граму, а также факторов риска наличия резистентной микрофлоры. В дальнейшем проводится (при необходимости) коррекция терапевтической схемы с учетом выделенного возбудителя и его чувствительности к антибиотикам (табл. 4-4, 4.5) . Антибиотики следует вводить преимущественно парентерально, внутрисуставное их применение нецелесообразно.

¹ Все препараты водятся внутривенно или внутримышечно.

² Факторы риска MRSA включают: a) предшествующую колонизацию или инфицирование MRSA; б) распространенность MRSA ≥10% в регионе; в) употребление наркотиков внутривенно; г) наличие ≥2 признаков из следующих: 1) поступление из учреждения длительного ухода или госпитализация в стационар неотложной помощи за последние 3 мес; 2) хроническая почечная недостаточность; 3) лечение цефалоспоринами III генерации или фторхинолонами в течение последних 3 мес.

³ Вводить внутривенно медленно (!) в течение 60–120 мин.

⁴ Факторы риска P. aeruginosa включают: 1) тяжелую иммуносупрессию; 2) лиц, употребляющих наркотики внутривенно; 3) предшествующую терапию антибиотиками в течение последних 3 мес; 4) предшествующую инфекцию или колонизацию данным возбудителем.

⁵ В регионах с низкой распространенностью резистентности к цефалоспоринам третьего поколения потенциальными альтернативами меропенему являются пиперациллин + тазобактам 4 г 4 р/сут или цефтазидим 2 г 3 р/сут или цефепим 2 г 3 р/сут.

* Метициллин-чувствительный S. aureus .

Отсутствие положительной динамики через 2 сут диктует необходимость смены антибиотика. Внутривенное введение препаратов рекомендуется в течение 1–2 нед с последующим 2–4-недельным приемом внутрь. Выбор перорального антибиотика основывается на его активности in vitro , биодоступности и способности проникать в СЖ (табл. 4-6) . В целом средние сроки лечения составляют 3–4 нед, но не менее 2 нед после ликвидации всех признаков заболевания. Сохраняющаяся ускоренная СОЭ служит показанием к продлению сроков лечения. Из-за высокой вероятности сопутствующего остеомиелита при поражении грудино-реберных и крестцово-подвздошных сочленений длительность антибактериальной терапии у этих пациентов увеличивают до 6 нед. [19]. При отсутствии верификации возбудителя, несмотря на повторные микробиологические исследования, продолжают внутривенное введение препаратов, у таких больных переход на пероральный прием не рекомендуется.

Одним из диагностических признаков ДГИ в прошлом считалось значительное улучшение самочувствия больного после назначения пенициллинов. Однако эти средства для лечения гонококковых инфекций в настоящее время не применяются в связи с нарастающим количеством пенициллин-резистентных штаммов N. gonorrhoeae .

Антибиотиками выбора для лечения гонококкового артрита являются цефалоспорины III поколения - цефтриаксон (1–2 г/сут в/в) или цефотаксим (3 г/сут в 3 введения в/в), назначаемые в течение 7–10 дней. В дальнейшем проводится пероральная терапия ципрофлоксацином (1000 мг/сут в 2 приема) или офлоксацином (800 мг/сут в 2 приема). У лиц моложе 18 лет и у больных с непереносимостью фторхинолонов назначают цефиксим (800 мг/сут внутрь в 2 приема). Сроки антибактериальной терапии гонококкового артрита должны составлять также не менее 2 нед после ликвидации всех признаков заболевания. Учитывая большую вероятность сопутствующей хламидийной инфекции, вышеуказанные схемы лечения следует дополнить приемом азитромицина (1 г внутрь однократно) или доксициклина (200 мг/сут внутрь в 2 приема в течение 7 дней).

¹ В течение более чем 2-недельного лечения линезолидом необходим тщательный контроль за наиболее важными нежелательными явлениями (желудочно-кишечные расстройства, усталость, анемия и тромбоцитопения).

Наряду с антимикробной терапией назначают анальгетики и НПВП (диклофенак, кетопрофен, нимесулид, мелоксикам и др.).

Дренаж инфицированного сустава производят (иногда по несколько раз в день) методом закрытой аспирации через иглу. С целью оценки эффективности лечения каждый раз выполняют подсчет лейкоцитов, окрашивание по Граму и посевы СЖ. Открытое хирургическое дренирование инфицированного сустава осуществляют при наличии следующих показаний:

В течение первых 2 сут сустав иммобилизируют. Начиная с 3-го дня болезни осуществляют пассивные движения в суставе. К нагрузкам и/или активным движениям в суставе переходят после исчезновения артралгии.

В настоящее время общепринятым подходом к лечению ИПС считают сочетание хирургического вмешательства и этиотропной антибактериальной терапии. Выбор конкретного метода лечения определяется состоянием больного, коморбидной патологией, выраженностью и длительностью инфекционного процесса.

Основа хирургической тактики - решение вопроса о возможности сохранения или повторной установке эндопротеза. С этой позиции выделяют следующие категории оперативных вмешательств:

В процессе двухэтапного эндопротезирования активно применяют местную антибактериальную терапию путем добавления антибиотиков в костный цемент при установке спейсера или фиксации компонентов эндопротеза.

Этиотропная системная антибактериальная терапия является вторым важнейшим компонентом лечения ИПС. Основные схемы лечения представлены в табл. 4-7 . В частности, при наличии ИПС стафилококковой этиологии применяют 4–6-недельные курсы парентеральной антибиотикотерапии в сочетании с пероральным приемом рифампицина (300–450 мг дважды в день). В дальнейшем лечение продолжают одним из антибиотиков, применяемых перорально (табл. 4-8) . При этом общая длительность курса антибактериальной терапии должна составлять не менее 3 или 6 мес при локализации процесса в тазобедренном или коленном суставе соответственно. Эти же сроки лечения антибиотиками необходимо соблюдать у больных, которым повторное оперативное вмешательство на суставах противопоказано по тем или иным причинам (тяжесть общего состояния, высокий риск угрожаемых жизни осложнений, выраженная органная недостаточность и т.д.).

Профилактика

Вероятность инфицирования протезированного сустава значительно возрастает во время бактериемии, возникающей при урологических манипуляциях. В связи с этим профилактике подлежат все реципиенты суставных протезов в течение первых 2 лет после операции, больные с иммуносупрессией, обусловленной фоновым заболеванием (РА, системная красная волчанка) или лекарственной/лучевой терапией, а также пациенты с отягощающей сопутствующей патологией (перенесенная инфекция суставного протеза, гемофилия, ВИЧ-инфекция, инсулин-зависимый диабет 1-го типа, злокачественные новообразования) при разнообразных манипуляциях, связанных с возможным нарушением целостности слизистой мочевыводящего тракта (литотрипсия, эндоскопия, трансректальная биопсия простаты и т.д.).

В качестве стандартной схемы профилактики назначают ципрофлоксацин по 500 мг или левофлоксацин по 500 мг, или офлоксацин по 400 мг внутрь за 1–2 ч до процедуры. В случае непереносимости фторхинолонов применяют альтернативные схемы: а) ампициллин в дозе 2 г в/в + гентамицин в дозе 1,5 мг/кг в/в или б) ванкомицин в дозе 1 г в/в в течение 1–2 ч + гентамицин в дозе 1,5 мг/кг в/в или в/м. В обоих случаях введение препаратов завершают за 30–60 мин до процедуры.

Следует отметить, что ранее широко практиковавшаяся антибиотикопрофилактика ИПС перед стоматологическими манипуляциями в настоящее время признана нецелесообразной.

Прогноз

Прогноз - благоприятный при отсутствии серьезных фоновых заболеваний и своевременной адекватной антибиотикотерапии. В противном случае возникает необратимая утрата функции сустава, которая развивается у 25–50% больных. По данным логистического регрессионного анализа, выполненного испанскими исследователями, факторами риска неудач в лечении БА являются S. aureus -инфекция, развитие эндокардита как осложнения, поражение суставов, проблемных для дренирования путем игольной аспирации. Летальность при БА повышается у лиц старших возрастных категорий, при наличии бактериемии, сахарного диабета и хронической почечной недостаточности [17]. Частота летальных исходов при БА существенно не изменилась за последние 25 лет и составляет 5–15%.

Литература

Б.С. Белов

Определение

Болезнь Уиппла (БУ) - редкое хроническое мультисистемное заболевание инфекционной этиологии.

Код Международной классификации болезней 10-го пересмотра: K90.8.

Историческая справка

В 1907 г. американский патолог Джордж Х. Уиппл (George Hoit Whipple; рис. 5-1 ), работавший в госпитале Дж. Гопкинса, опубликовал секционное наблюдение ранее неизвестного заболевания у 36-летнего мужчины. В течение 5 лет больной, врач по профессии, страдал лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующей потерей веса. При вскрытии обнаружено выраженное увеличение мезентериальных лимфатических узлов в сочетании с полисерозитом. При гистологическом исследовании кишечника и лимфатических узлов выявлены множественные отложения липидов и большое число макрофагов, содержащих аргирофильные палочкообразные структуры. В качестве наиболее вероятной причины болезни Уиппл указал на нарушение метаболизма липидов и предложил назвать заболевание интестинальной липодистрофией. В то же время он не исключал и инфекционную этиологию заболевания [1].

Следует отметить, что впоследствии Уиппл опубликовал 270 работ, но больше к данному заболеванию не обращался. В 1934 г. он стал первым в США лауреатом Нобелевской премии в области медицины за разработку проблем лечения и профилактики пернициозной анемии. Несмотря на это, до сих пор его имя тесно ассоциируется с описанным им заболеванием - болезнью Уиппла.

Этиология

В своем оригинальном описании случая Уиппл указывал на сходство палочковидных микробов, найденных им в собственной пластинке двенадцатиперстной кишки, с бледной спирохетой. В то время инфекционная этиология болезни упорно оспаривалась оппонентами по причине ее несоответствия постулатам Коха. Однако, начиная с середины ХХ в., постепенно накапливались факты, свидетельствующие в пользу бактериальной этиологии заболевания. В 1949 г. B. Black-Schaffer показал, что в биоптатах лимфоузлов и тонкого кишечника у пациентов с БУ содержатся PAS-позитивные макрофаги, содержащие гликопротеин или мукополисахариды [2]. Через 3 года появилось первое описание успешного применения хлорамфеникола у больного БУ с быстрым обратным развитием клинической симптоматики и патоморфологических признаков. В 1961 г. J. Gardley и T. Hendrix выявили палочкообразные тельца в цитоплазме макрофагов при электронной микроскопии, тем самым подтвердив бактериальную природу заболевания [3]. Однако только в работах последних 20 лет [4–6] при использовании аксенических (т.е. не содержащих других бактерий) питательных сред, а также с помощью ПЦР из инфицированных тканей пациентов была выделена грамположительная бацилла, получившая название Tropheryma whipplei (от греческого trophe - питание, eryma - барьер). По своим филогенетическим данным T. whipplei (TW) принадлежит к актиномицетам, имеет размеры 0,2×2,0 μм, трехслойную клеточную стенку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома (925 кД). Среднее время генерации TW составляет 18 сут, что наряду с потребностью в аксенических средах может снижать значимость рутинной культуральной диагностики в клинической практике [7]. В настоящее время описано более 80 генотипов TW [8]. Предполагается, что патогенными могут быть не все, а строго определенные штаммы возбудителя.

TW относится к убиквитарным (повсеместно распространенным) бактериям-комменсалам. Ее выделяют из фекалий здоровых носителей в 1,5–11% случаев, а среди персонала городских очистных сооружений - в 12–25% [9–11]. По данным популяционного исследования, выполненного в Сенегале, этот показатель составил 31,2% [12]. Частота выявления IgG-антител к TW, определенных методом Western blot, среди взрослых здоровых лиц колеблется от 50 до 70% в зависимости от географического региона [12–14].

Эпидемиология

БУ относится к редким заболеваниям, предполагаемая частота которого первоначально составляла 0,5–1 случай на 1 млн населения. Однако недавние популяционные исследования, выполненные в Италии и США, продемонстрировали распространенность БУ, равную 3 и 9,8 случая на 1 млн населения соответственно [15, 16]. В стационарных условиях распространенность БУ составила 4,6 случая на 1 млн госпитализаций [17]. Мужчины поражаются почти в 8 раз чаще женщин преимущественно в возрасте 40–49 лет. Наиболее часто заболевают представители белой расы - жители Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%). Единичные случаи болезни описаны среди испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной расы. Преобладают жители сельской местности, чаще - фермеры. Имеются сообщения о семейных случаях БУ [13].

Патогенез

Полагают, что первичное инфицирование происходит фекально-оральным путем в раннем детстве и протекает асимптомно или в виде одной из острых форм, описанных французскими авторами (рис. 5-2) [18]. При наличии определенного иммунологического дефекта после длительного периода (иногда - несколько десятилетий) TW-персистенции развиваются локальные хронические формы или происходит генерализация процесса с классической симптоматикой БУ [12]. Наряду с генерализацией инфекции в патогенезе заболевания большую роль играют иммунологические нарушения, в частности снижение Т-клеточного соотношения СD₄ /CD₈ и экспрессии CD₁₁ , уменьшение продукции ИЛ-12 и γ-интерферона. Параметры гуморального иммунитета изменяются мало. Предполагаемый иммунологический дефект имеет высокую специфичность по отношению к TW, так как у больных с БУ другие инфекции развиваются не чаще, чем в популяции. Накопление и размножение TW в макрофагах индуцирует апоптоз макроорганизма, что ведет к диссеминации бактерий. Кроме того, процессу репликации способствует повышение содержания ИЛ-16, который вырабатывается макрофагами в ответ на инфекцию и подавляет лизис возбудителя в фагосомах. Выявлена прямая корреляция сывороточного содержания ИЛ-16 с активностью болезни. Блокирование указанного цитокина способствует бактериальному клиренсу [13].

Таким образом, при сохранной функции фагоцитоза макрофаги утрачивают способность к лизису TW, а также не отвечают на присутствие микробных антигенов выработкой специфических антител, либо данный ответ выражен очень слабо. Последнее, вероятно, связано с гликолизацией антигенных структур возбудителя [14].

Накапливаются данные, свидетельствующие об определенном значении иммуносупрессии в патогенезе БУ. В настоящее время описано около 50 случаев развития БУ (включая эндокардит) у пациентов, получавших ингибиторы ФНО-α по поводу спондилоартропатий и атипично протекавшего ревматоидного артрита [19, 20].

Клиника

БУ является мультисистемным заболеванием, вследствие чего клиническая симптоматика чрезвычайно вариабельна (табл. 5-1) . Заболевание начинается постепенно и в большинстве случаев носит хроническое течение со склонностью к рецидивам.

Наиболее ранним и очень часто (75%) единственным признаком БУ является суставной синдром, который может предшествовать развернутой клинической картине болезни в течение в среднем 6,7 года. Имеется наблюдение, в котором интервал между поражением суставов и развитием желудочно-кишечных проявлений составил 36 лет [22].

Типичный случай поражения суставов был описан Уипплом как "приступообразный артрит, захватывающий различные суставы и вовлекающий почти все суставы, пораженные к этому моменту времени. Эти приступы были преходящими, первый длился около 8 ч. Они рецидивировали вновь и вновь до 3–4 раз в неделю, в сырую погоду, продолжались от 6 до 24 ч, реже они были выраженными и не позволяли больному работать. Иногда суставы были припухшими и болезненными, реже - только болезненными" [1]. Действительно, у большинства больных отмечается приступообразный мигрирующий олиго- или полиартрит (реже моноартрит), длящийся от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся различной частотой обострений и полной ремиссией между приступами. Поражаются преимущественно коленные, лучезапястные и голеностопные суставы (рис. 5-3) . В большинстве случаев артрит неэрозивный, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется. Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако при гистологическом исследовании в них выявлялись PAS-позитивные макрофаги, что подтверждало диагноз БУ. У отдельных больных отмечаются деструктивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофическая остеоартропатия. В 40% случаев встречаются спондилоартропатии, которые, как правило, сочетаются с периферическим артритом. Одно- или двухсторонний сакроилиит обнаруживают у 14% больных. Спондилодисцит встречатся редко, но иногда он может быть первым признаком заболевания [24]. Имеются описания анкилозирования крестцово-подвздошных сочленений, развития дерматомиозита и иных миопатий.

Классическими признаками заболевания являются желудочно-кишечные расстройства. В типичных случаях отмечается диарея (чаще - стеаторея), сопровождающаяся приступообразной болью в животе, синдром нарушенного всасывания и прогрессирующая потеря массы тела. Как следствие, развивается полигиповитаминоз и разнообразные нарушения водно-электролитного обмена.

Примерно у половины больных в развернутой стадии заболевания наблюдается лихорадочный синдром, сопровождающийся ознобом с последующим профузным потоотделением, а также генерализованная лимфаденопатия. Отмечается сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация, преимущественно на открытых участках тела (но не на слизистых!), хейлит, глоссит, ломкость ногтей, аллопеция, отеки. Описано развитие пурпуры (без тромбоцитопении).

В 30–40% случаев поражаются органы дыхания (плевральный выпот, пневмонит, гранулематозная медиастинальная лимфаденопатия).

Клинические симптомы поражения сердечно-сосудистой системы наблюдаются в 30–55% случаев. Возможно поражение любой из оболочек сердца, однако наиболее часто развивается эндокардит. По данным ретроспективного исследования, выполненного в трех крупных клиниках Германии, TW как причина эндокардита по частоте (6,3%) занимала 4-е место после наиболее широко распространенных возбудителей этой болезни - стрептококков, стафилококков и энтерококков (36,5; 36,5 и 11,8% соответственно) [25]. TW-эндокардит, по сравнению с таковым, вызванным другими возбудителями, имеет ряд особенностей: отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца (69%), нормальная температура тела (75%), отрицательная гемокультура (100%), позитивные ЭхоКГ-данные отмечаются только в 75% случаев [26, 27]. Описано более 20 случаев эндокардита при БУ без гастроэнтерологической симптоматики [27–30]. Нередко развивается гипотензия и прогрессирующая застойная сердечная недостаточность.

Поражение ЦНС встречается в 10–50% случаев. Неврологическая симптоматика может быть как первым проявлением заболевания, так и развиваться спустя несколько лет на фоне манифестной клинической картины БУ. Наиболее частые симптомы - деменция, супрануклеарная офальмоплегия и миоклония, которые встречаются в 25–50% случаев среди больных с патологией ЦНС при БУ. Также описаны эпилептические припадки, церебральная атаксия, инсомния. Сочетание медленного плавного конвергентно-дивергентного маятникообразного нистагма с синхронным сокращением жевательных мышц (oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceletal myorhytmia) наблюдаются у 20% больных с вовлечением ЦНС и, несмотря на относительную редкость, рассматриваются как патогномоничные для БУ [31].

В литературе имеется ряд сообщений об изолированном поражении ЦНС без каких-либо экстракраниальных или системных проявлений БУ. В подобных случаях с целью получения образца для последующей ПЦР и соответственно верификации диагноза и выработки тактики лечения приходится прибегать к стереотаксической биопсии головного мозга [32].

Наиболее распространенными формами поражения глаз при БУ являются увеит и офтальмоплегия. Встречается диффузный хориоретинит, глаукома, кератит.

В 10–15% случаев выявляют гепатомегалию, спленомегалию, асцит. Патология со стороны мочевыделительной и эндокринной систем встречается крайне редко.

Принимая во внимание возможность изолированного поражения органов или систем (артрит, эндокардит, патология ЦНС и т.д.) без "классических" проявлений БУ, предложено рассматривать указанные клинические ситуации как отдельные формы хронической TW-инфекции, как упоминалось выше (см. рис. 5-2) [7, 21].

Диагностика

Учитывая полиморфизм клинических проявлений, диагноз БУ весьма часто вызывает существенные трудности. Наибольшие диагностические проблемы возникают у больных с внекишечными формами болезни [33]. По данным отечественных авторов, диагноз БУ устанавливается в среднем спустя 6 лет после первых клинических проявлений [34].

Какие-либо специфические изменения лабораторных показателей не наблюдаются. У больных значительно повышены СОЭ, а также число лейкоцитов и тромбоцитов, СРБ, снижен уровень гемоглобина, железа, кальция, калия, белка, альбуминов, холестерина (как следствие мальабсорбции). Отмечаются положительные результаты функциональных проб с ксилозой, нагрузкой глюкозой и др.

Важная роль в диагностике БУ отводится морфологическому исследованию слизистой оболочки тонкой кишки [35]. При эндоскопии выявляют отек, гиперемию и резкое утолщение складок кишки по причине лимфостаза, а также неровность рельефа слизистой из-за многочисленных желтовато-белых бляшек. Световая микроскопия биоптатов, полученных из тощей и двенадцатиперстной кишки нелеченых больных с БУ, демонстрирует булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы. Часто отмечают внутри- и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки наблюдается большое количество пенистых макрофагов, содержащих крупнозернистые цитоплазматические включения с PAS-позитивной реакцией. Эти PAS-позитивные макрофаги могут также обнаруживаться в периферических или брыжеечных лимфоузлах, печени, селезенке, сердечных клапанах, мозговой ткани, стекловидном теле и синовиальной оболочке.

Считают, что PAS-позитивное вещество - это продукты распада фагоцитированных бактерий. Выявление PAS-позитивных включений в цитоплазме макрофагов не является патогномоничным для БУ (как полагали ранее), а может иметь место при других инфекциях, вызванных комплексом M. avium-intracellulare (у ВИЧ-инфицированных больных), коринебактериозе, гистоплазмозе, микозах, саркоидозе. В то же время PAS-реакция имеет чрезвычайно важное дифференциально-диагностическое значение, в частности, при разграничении БУ с первичной (болезнь Вальдмана) и приобретенными лимфангиэктазиями.

Электронная микроскопия позволяет выявить в пораженных тканях палочковидные бактерии, локализующиеся как внутриклеточно, так и в межклеточном пространстве.

Несоблюдение правил проведения биопсии (взятие материала из верхней, а не из нижней части двенадцатиперстной кишки) и предшествовавшая антимикробная терапия могут повлечь за собой отрицательные результаты патоморфологического исследования даже при характерной для БУ клинической картине. В подобных ситуациях особенно необходимой представляется ПЦР-диагностика. Использование праймеров, комплементарных консервативным участкам рибосомных генов (16S- и 23S-РНК), и дальнейшее определение полной нуклеотидной последовательности (секвенирование) амплифицированной ДНК позволяют с высокой степенью вероятности идентифицировать TW. Для выполнения ПЦР могут быть использованы биоптаты слизистой двенадцатиперстной кишки, лимфоузлов, сердечных клапанов (удаленных во время кардиохирургической операции), а также пунктаты СЖ или ликвора. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность ПЦР, существует определенная вероятность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Именно поэтому залогом успешной диагностики БУ (как и любого другого заболевания) является комплексная оценка клинической картины и данных дополнительных исследований [36, 37].

Весьма перспективным представляется использование в диагностике БУ метода флуоресцентной гибридизации in situ , позволяющего дифференцировать активную инфекцию от TW-носительства. Однако в настоящее время выполнение данного исследования доступно только в высокоспециализированных лабораториях.

Дифференциальный диагноз

Существуют клинические ситуации, в которых показано дополнительное обследование для верификации (или исключения) диагноза БУ [35, 38]. К ним относятся:

Логистический регрессионный анализ показал, что наличие у мужчин эпизодических приступов артрита, продолжающихся около недели, поражающих одни и те же суставы (кроме суставов пальцев стоп и, в некоторой степени, дистальных суставов пальцев кистей), позволяет значимо дифференцировать БУ с другими воспалительными заболеваниями суставов, включая ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит и так называемый палиндромный ревматизм [39].

Лечение

В доантибиотическую эру БУ заканчивалась летально в 100% наблюдений. Поиски оптимальных схем антибактериальной терапии продолжаются до сегодняшнего дня. К сожалению, редкая встречаемость БУ, а также проблемы, связанные с культурированием TW, служат трудно преодолимым препятствием для проведения рандомизированных клинических исследований.

До 1980-х гг. весьма популярной была комбинация пенициллина и стрептомицина, назначавшаяся в течение 2 нед, с последующим длительным приемом тетрациклина. В дальнейшем было установлено, что основной причиной смерти пациентов, принимавших тетрациклин, были неврологические осложнения, развивавшиеся во время рецидивов. Данное обстоятельство побудило клиницистов к применению ко-тримоксазола [сульфаметоксазола + триметоприма] - комбинированного препарата, 1 таблетка которого содержит 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и достигает терапевтических концентраций в ликворе даже при неизмененных мозговых оболочках. По сводным данным, объединившим результаты 4 небольших исследований, минимальная частота рецидивов (4,35%) была среди больных, пролеченных ко-тримоксазолом [сульфаметоксазолом + триметопримом]. В группах пациентов, получавших пенициллин со стрептомицином или тетрациклин, эти показатели составляли 11,8 и 32,2% соответственно [40].

Лечение БУ следует начинать с 2-недельного парентерального введения бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей пенетрацией в спинномозговую жидкость. При наличии эндокардита или поражения ЦНС продолжительность стартовой схемы составляет 4 нед. В дальнейшем назначают длительное (1–2 года) поддерживающее лечение ко-тримоксазолом [сульфаметоксазолом + триметопримом]. Однако в работах последних лет отмечается нарастание резистентности TW к ко-тримоксазолу [сульфаметоксазолу + триметоприму]. Последнее объясняют мутациями бактериального гена, кодирующего выработку синтетазы, являющейся основной мишенью для сульфаметоксазола [41]. В связи с этим в качестве альтернативы рекомендуется комбинация доксициклина с гидроксихлорохином. Показано, что добавление последнего повышает активность доксициклина in vitro путем увеличения pH в фаголизосомах макрофагов [42]. При наличии неврологической симптоматики к указанной схеме целесообразно добавить сульфадиазин в высоких дозах (табл. 5-2) .

Многие авторы отмечают выраженную положительную динамику при своевременно начатой и активной терапии. Так, лихорадка и диарея купируются к концу 1-й недели лечения, суставной синдром полностью регрессирует в течение 1 мес. В эти же сроки отмечается явное улучшение общего самочувствия, прибавка в весе. Обратное развитие неврологической симптоматики происходит значительно медленнее.

Вспомогательное значение имеет применение ГК (преднизолон 30–40 мг в сутки с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены).

При необходимости в план лечения включают мероприятия, направленные на ликвидацию последствий синдрома мальабсорбции (коррекция метаболических нарушений, водно-электролитного обмена, восполнение дефицита железа и витаминов и т.д.).

Длительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 1 года. Контроль за лечением осуществляют с помощью повторных морфологических исследований биоптатов тонкого кишечника либо ПЦР-методик. При отсутствии ответа на антибактериальную терапию представляется перспективным применение интерферона-γ.

На фоне проводимой (и первоначально эффективной) антибактериальной терапии в 10% случаев наблюдается развитие синдрома иммунной реконституции. Он более характерен для больных, у которых в качестве первоначальных диагнозов фигурировали анкилозирующий спондилит или ревматоидный артрит, в связи с чем этим пациентам назначали активное иммуносупрессивное лечение, в том числе глюкокортикоиды, цитостатики и ингибиторы ФНО-α. Основные проявления данного синдрома включают лихорадку, артрит, плеврит, узловатую эритему, воспалительную орбитопатию, перфорацию кишечника и гипоталамический синдром. В подобных ситуациях после исключения других системных инфекций рекомендуют назначение преднизолона в суточной дозе 1,5 мг/кг массы тела [44].

Прогноз

Прогноз БУ в большинстве случаев благоприятный. При возникновении рецидивов (8–35%) терапия аналогична вышеуказанной.

Госпитальная летальность при БУ составляет 3,1%. Наиболее неблагоприятными в прогностическом плане считают неврологические осложнения, возникающие во время рецидивов, как следствие первично нераспознанной локализации инфекции или неадекватной терапии, а также развитие системных TW-инфекций [17].

Вероятность развития рецидивов существует даже при верифицированной эрадикации возбудителя, достигнутой в результате адекватной терапии первого эпизода болезни, что свидетельствует о стойко высокой восприимчивости этих пациентов к системной TW-инфекции. Данное обстоятельство поднимает вопросы пожизненной профилактики БУ с применением доксициклина, однако в ряде случаев такой подход оказывается неприемлемым по причине плохой переносимости препарата. В связи с этим пациентам с БУ рекомендуется пожизненное наблюдение с проведением контрольной гастроскопии через 6 и 12 мес после постановки диагноза, затем ежегодно в течение первых 3 лет, а затем каждые 3 года.

Таким образом, БУ представляет собой мультисистемное заболевание с верифицированным инфекционным этиологическим агентом. Учитывая широкий спектр клинических проявлений, БУ может встретиться в практике врача любой специальности. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование диагностических подходов и разработку тактики лечения этого коварного заболевания.

Литература

Б.С. Белов, Н.В. Муравьева

COVID-19 - потенциально тяжелая острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2 [1].

Код Международной классификации болезней 10-го пересмотра

Историческая справка

Вспышка заболевания была зафиксирована в декабре 2019 г. в Ухане (провинция Хубэй, Китай). 30 января 2020 г. ВОЗ объявила эту вспышку чрезвычайной ситуацией международного значения в области общественного здравоохранения, а 11 марта 2020 г. - пандемией. К началу мая 2023 г. эпидемическая ситуация по COVID-19 была оценена ВОЗ как благоприятная, что позволило снять режим международной чрезвычайной ситуации и 5 мая 2023 г. объявить о завершении пандемии. При этом отмена статуса пандемии не означает, что COVID перестал представлять опасность для здоровья людей - вирус по-прежнему мутирует и убивает, тысячи людей борются за свои жизни. По состоянию на начало 2024 г. зарегистрировано свыше 773 млн случаев заболевания по всему миру, подтверждено более 6,9 млн летальных исходов. Вместе с тем, по данным ВОЗ, общее число смертей, прямо или косвенно связанных в 2020–2021 гг. с пандемией COVID-19 (так называемая избыточная смертность), составляет около 15 млн человек [1].

Этиология

Коронавирус SARS-CoV-2 является оболочечным одноцепочечным РНК-вирусом позитивной полярности, относящимся к семейству Coronaviridae , роду Betacoronavirus , подроду S arbecovirus . Coronaviridae - это большое семейство вирусов, способных инфицировать как животных (их естественных хозяев), так и человека. Свое название семейство получило из-за выявляемых при электронной микроскопии булавовидных шипов в виде короны на поверхности вирусной частицы. Существует более 1000 различных генетических линий SARS-CoV-2. При этом только некоторые из них имеют эпидемиологическое значение. В настоящее время сублинии варианта Омикрон отнесены ВОЗ к вариантам, находящимся под наблюдением и вызывающим существенный интерес. Все вирусы, относящиеся к варианту Омикрон, характеризуются высокой контагиозностью, способностью уклоняться от постинфекционного и поствакцинального иммунитета и тенденцией к инфицированию верхних дыхательных путей [2].

Эпидемиология

Источником инфекции является больной человек, в том числе находящийся в инкубационном периоде заболевания, и бессимптомный носитель SARS-CoV-2. Наибольшую опасность для окружающих представляет больной человек в конце инкубационного периода и первые дни болезни. Ведущим путем передачи SARS-CoV-2 является воздушно-капельный, который реализуется при кашле, чихании и разговоре на близком (менее 2 м) расстоянии. Возможен контактно-бытовой путь передачи, который происходит во время рукопожатий и при других видах непосредственного контакта с инфицированным человеком, а также через поверхности и предметы, контаминированные вирусом [2].

В настоящее время убедительно продемонстрировано, что больные иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ) составляют группу риска по заболеваемости COVID-19, тяжелому течению инфекции, необходимости госпитализации (в том числе в отделение реанимации и интенсивной терапии) и летальному исходу [3–7]. По данным крупного метаанализа, распространенность COVID-19 у пациентов ревматологического профиля в 1,5 раза, а риск летального исхода вследствие инфекции SARS-CoV-2 в 1,7 раза выше по сравнению с таковыми в общей популяции [8]. Это особенно очевидно, поскольку, согласно опросам, проведенным во время пандемии, больные ИВРЗ более строго придерживались рекомендаций по профилактике COVID-19 (самоизоляция, социальное разобщение, масочный режим и др.).

В ходе исследования, выполняемого в НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, показано, что для больных ИВРЗ характерно увеличение риска заболеваемости COVID-19 при сопоставлении с остеоартритом в 2,7–6,3 раза. Для пациентов с воспалительными заболеваниями суставов, системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами риск госпитализации при развитии COVID-19 нарастал в 4,3–4,7 раза [9].

Нарастание восприимчивости к SARS-CoV-2 (как и к сопутствующим вирусным и бактериальным инфекциям) и более высокий риск тяжелого течения COVID-19 могут быть обусловлены активностью иммуновоспалительного процесса, пожилым возрастом пациентов, характером коморбидной и мультиморбидной патологии (наблюдаемой чаще, чем в популяции), исходно необратимым повреждением внутренних органов, а также проводимой иммуносупрессивной терапией - в первую очередь ГК в средних/высоких дозах, анти-B-клеточным препаратом ритуксимабом (РТМ), ингибиторами Янус-киназ (иJAK). При этом максимальная вероятность развития худшего исхода COVID-19 характерна для РТМ [отношение шансов (ОШ) = 5,4; 95% ДИ: 3,3–8,8] [10]. С другой стороны, по данным ряда исследований, терапия абатацептом (АБЦ) и ингибиторами ИЛ-6 не влияет на тяжесть COVID-19, а лечение ингибиторами ФНО-α ассоциируется со снижением риска тяжелого течения заболевания [11, 12].

Патогенез

Входными воротами SARS-CoV-2 является эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудка и кишечника. Начальным этапом заражения является внедрение SARS-CoV-2 в клетки-мишени, имеющие рецепторы АПФ2. Связыванию вируса с АПФ2 способствует клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП2), которая активирует S-протеин SARS-CoV-2, необходимый для проникновения вируса в клетку. АПФ2 и ТСП2 обнаружены в клетках тканей органов дыхания, пищевода, кишечника, сердца, надпочечников, мочевого пузыря, головного мозга и др., что обусловливает различные клинические проявления COVID-19. Однако основной и быстро достижимой мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа, что определяет развитие диффузного альвеолярного повреждения легких [2].

Патогенетические механизмы, лежащие в основе COVID-19, сложны и требуют дальнейшего изучения. В настоящее время известно, что инфекция SARS-CoV-2 протекает не только как острое респираторное заболевание, но и приводит к вирус-индуцированной дисрегуляции ("асинхронизации") врожденного и приобретенного иммунитета, которая характерна для ИВРЗ. COVID-19 и ИВРЗ имеют такие общие черты, как коагулопатия ("тромбовоспаление"), гиперпродукция широкого спектра провоспалительных, антивоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов и других медиаторов воспаления, а также системная воспалительная реакция. Проблема общности патогенеза COVID-19 и ИВРЗ исчерпывающе освещена в ранее опубликованных обзорах [11, 13, 14].

Клиническая картина

Инкубационный период COVID-19 составляет 2–7 сут. Клинические сценарии заболевания разнообразны и варьируют от бессимптомного течения до критического состояния и летального исхода.

Обычно COVID-19 характеризуется легким или умеренно тяжелым течением и заканчивается выздоровлением. В дебюте заболевания симптомы сходны с таковыми при других респираторных инфекциях: лихорадка, озноб, головная боль, боль в горле, заложенность носа, чихание, непродуктивный кашель, одышка, ощущение тяжести в грудной клетке, миалгии, артралгии, утомляемость, диарея. Однако у 5–15% больных развиваются потенциально смертельные осложнения - тяжелая пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, генерализованная коагулопатия, полиорганная недостаточность. При этом частота летальных исходов у больных, находящихся в критическом состоянии, может достигать 20%, а у пациентов, которым проводилась искусственная вентиляция легких, - 80–90%.

Варианты течения, классификация COVID-19 по степени тяжести и особенности заболевания у лиц пожилого и старческого возраста подробно освещены в многочисленных метаанализах и обзорах [15–18].

По данным Российского регистра НИИ ревматологии/АРР-COVID-19, у пациентов с ИВРЗ наиболее частыми клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции были лихорадка (62,2%), кашель (40,4%), аносмия (37,8%), одышка (33,3%), головная боль (26,3%), недомогание (25%), слабость (25%), ломота в теле (23,1%), миалгия (17,9%), артралгия (17,3%), дисгевзия (17,3%). Ухудшение течения ИВРЗ после перенесенного COVID-19 (40% случаев) ассоциировалось с курением (r =0,18; р <0,05), высокой активностью ИВРЗ на момент развития инфекции (r =–0,3; p <0,05) и такими проявлениями COVID-19, как лихорадка (r =0,18; p <0,05), кашель (r =0,24; p <0,05), головная боль (r =0,27; p <0,05), боль в суставах (r =0,22; p <0,05) и миалгия (r =0,3; p <0,05). Связь между течением ИВРЗ на фоне COVID-19 и проводимой терапией отсутствовала. Серьезные осложнения COVID-19 были отмечены в 3 случаях: синдром "цитокинового шторма" - у 2 (1,3%) пациентов, острый респираторный дистресс-синдром - у 1 (0,6%) пациента. Летальный исход зарегистрирован у 3 пациентов с анкилозирующиv спондилитом, системной красной волчанкой и ревматоидным артритом [19].

Диагностика

Для подтверждения диагноза COVID-19 проводятся следующие исследования: определение РНК вируса SARS-CoV-2 в мазках из носоглотки или ротоглотки с использованием ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени (результаты первого теста могут быть отрицательными), серологические тесты на IgM- и IgG-антитела к вирусу SARS-CoV-2 в крови, рентгенография легких (низкая чувствительность на ранних стадиях), компьютерная томография (высокая чувствительность на ранних стадиях, но меньшая доступность). Для выявления дыхательной недостаточности и оценки выраженности гипоксемии используется пульсоксиметрия с измерением уровня сатурации (SpO₂ ). Лабораторные нарушения при COVID-19 неспецифичны, но имеют значение для оценки прогноза заболевания и/или могут свидетельствовать о декомпенсации сопутствующих заболеваний и развитии осложнений. Выявляют лейкопению, лимфопению, высокий уровень СРБ, лактатдегидрогеназы, D-димера, фибриногена, ферритина, ИЛ-6, при развитии синдрома "цитокинового шторма" - 2–3-ростковую цитопению, нарастание уровня СРБ, D-димера, лактатдегидрогеназы, ферритина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, снижение фибриногена. С тяжестью COVID-19 ассоциируется уровень лимфопении, СРБ, лактатдегидрогеназы. Повышение прокальцитонина свидетельствует о присоединении бактериальной инфекции [16–18, 20].

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз COVID-19 следует проводить главным образом с гриппом, а также с острыми респираторными вирусными инфекциями, вызываемыми риновирусами, аденовирусами, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусами человека, MERS-CoV ^[5] , вирусом парагриппа. Поскольку клиническая картина этих заболеваний во многом идентична, основу дифференциальной диагностики составляют результаты лабораторного тестирования [21].

Следует подчеркнуть, что многие клинико-лабораторные проявления COVID-19 (лихорадка, утомляемость, боль в горле, миалгии, артралгии, лейкопения, лимфопения, повышение СРБ и ферритина) сходны с симптомами ИВРЗ. При этом в сыворотке крови больных COVID-19 выявляется более 50 видов органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, характерных для многих аутоиммунных/аутовоспалительных заболеваний (табл. 6-1) . Все это требует от ревматолога определенной настороженности во время пандемии/роста заболеваемости COVID-19. Более того, ревматолог может сталкиваться с трудностями интерпретации результатов лучевой диагностики в случае развития COVID-19 у ряда больных ИВРЗ вследствие сопоставимой картины компьютерной томографии органов грудной клетки при наличии изменений в легких по типу "матового стекла".

Примечание. СКВ - системная красная волчанка; СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани; аКЛ - антитела к кардиолипину; анти-β2ГПI - антитела к β-2-гликопротеину-I; ВА - волчаночный антикоагулянт; MDA-5 (melanoma differentiation-associated protein 5) - белок, ассоциированный с дифференцировкой меланомы; ИФН-α - интерферон альфа; цАНЦА/пАНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела с цитоплазматическим/перинуклеарным типом иммунофлуоресцентного свечения; NMDA - ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-D-аспартат.

Лечение

В соответствии с временными рекомендациями Министерства здравоохранения РФ [2], основным подходом к терапии COVID-19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний, а именно пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома, сепсиса.

Лечение COVID-19 в соответствии с протоколами настоящих рекомендаций проводится в подтвержденных и вероятных случаях заболевания. В рамках оказания медицинской помощи необходим мониторинг состояния пациента для выявления признаков ухудшения его клинического состояния. Пациенты, инфицированные SARS-CoV-2, должны получать поддерживающую патогенетическую и симптоматическую терапию.

Особенности ведения пациентов ревматологического профиля в период пандемии COVID-19, сформулированные АРР, представлены в табл. 6-2 и 6-3 .

Примечание. сБПВП - стандартные базисные противовоспалительные препараты; тБПВП - таргетные базисные противовоспалительные препараты; ММФ - микофенолата мофетил; АЗА - азатиоприн; ЦсА - циклоспорин А^℘ .

Таким образом, несмотря на потенциально тяжелые последствия инфицирования SARS-CoV-2 у большинства больных ИВРЗ, имеющих отрицательные результаты ПЦР и при отсутствии клинических и инструментальных (мультиспиральная компьютерная томография легких с высоким разрешением) признаков инфекции SARS-CoV-2, противовоспалительная терапия должна быть продолжена в соответствии с рекомендациями АРР [22]. Следует избегать неоправданной отмены (или модификации) противовоспалительной терапии, что может привести к увеличению риска обострений ИВРЗ и более тяжелого течения COVID-19 в случае последующего инфицирования SARS-CoV-2. При развитии достоверного COVID-19 (как и при других интеркуррентных бактериальных или вирусных инфекциях) проведение противовоспалительной терапии, за исключением ГК и гидроксихлорохина, следует приостановить для полного выздоровления. Сроки возобновления и характер терапии следует обсудить индивидуально.

Необходимо подчеркнуть, что лечение РТМ в условиях пандемии COVID-19 должно проводиться с особой осторожностью и только по строгим показаниям. Следует обратить внимание на возможные преимущества ингибиторов ФНО-α, применение которых у пациентов с ИВРЗ ассоциируется с более мягким течением COVID-19 [12].

Постковидный синдром

С момента начала пандемии COVID-19 накоплен большой объем информации, касающейся случаев стойкой персистенции различных симптомов, таких как слабость, головная боль, нарушение внимания, одышка, выпадение волос, субфебрилитет, артралгии, бессонница, тахикардия, аритмии, аносмия, дисгевзия и др. В октябре 2021 г. ВОЗ определила постковидный синдром (ПКС) как состояние, развивающееся обычно в течение 3 мес после дебюта вероятной или подтвержденной инфекции SARS-CoV-2, характеризующееся симптомами, продолжающимися не менее 2 мес, которые не могут быть объяснены альтернативным диагнозом [23]. При этом может отмечаться как появление симптомов вслед за периодом выздоровления после острой инфекции COVID-19, так и персистенция симптомов с момента первоначально перенесенной болезни. Кроме того, может иметь место рецидивирование симптомов с течением времени.

Полагают, что ПКС и ИВРЗ имеют сходные патогенетические основы, связанные с аутоиммунитетом, воспалением, фиброзом и коагулопатией [24]. Поэтому представляется вероятным, что ПКС может модифицировать течение ИВРЗ, индуцируя аутоиммунные реакции и поддерживая системное воспаление. Это может привести к обострению ИВРЗ и потере контроля над заболеванием, особенно с учетом того, что многие больные ИВРЗ прекращают прием некоторых стандартных базисных противовоспалительных препаратов (сБПВП), таргетных базисных противовоспалительных препаратов (тБПВП) и ГИБП во время текущей инфекции. Вместе с тем пациенты ревматологического профиля подвержены повышенному риску кардиометаболической коморбидности, а ПКС может стать дополнительным ее триггером, что еще более усилит этот риск. Более того, симптомы ПКС накладываются на симптомы ИВРЗ, что в конечном итоге ухудшает качество жизни больного и может повлиять на показатели активности заболевания [25].

Факторами риска развития ПКС могут выступать такие параметры, как женский пол, пожилой возраст, астма, ожирение, количество симптомов COVID-19, развившихся во время острой инфекции (у пациентов с ≥5 симптомами ПКС развивался чаще), потребность в госпитализации и кислородной поддержке [26, 27].

Официальные протоколы терапии ПКС в настоящее время отсутствуют. Большинство авторов поддерживают концепцию междисциплинарного подхода, включающего физическую реабилитацию и симптоматическое лечение с учетом особенностей состояния конкретного пациента - выраженности висцеральной патологии, наличия признаков системной воспалительной реакции, боли в суставах и мышцах, утомляемости, проблем в интеллектуально-мнестической и психоэмоциональной сферах. В качестве вспомогательных рассматриваются такие методы, как аферез, витаминотерапия и другие фармакологические вмешательства.

Помимо медикаментозных, могут оказаться полезными физиотерапевтические и реабилитационные методы, в том числе лечебная гимнастика, нервно-мышечная электростимуляция, а также консультация клинического психолога. Было показано, что реабилитация на основе физических упражнений уменьшает выраженность одышки, утомляемости и психоэмоциональных расстройств, улучшает функциональные способности, выносливость и качество жизни [28].

Развитие иммуновоспалительных ревматических заболеваний после COVID-19

Известно, что у генетически предрасположенных индивидуумов (в зависимости от гендерных и возрастных факторов) различные вирусные инфекции, включая SARS-CoV-2, могут индуцировать нарушение иммунологической толерантности к аутоантигенам, что приводит к развитию аутоиммунной патологии за счет нескольких взаимодополняющих механизмов: "молекулярная мимикрия" вирусных и аутоантигенных эпитопов; процесс "распространения эпитопа" (epitope spreading); посторонняя (bystander) активация иммунного ответа; презентация "суперантигена"; стимуляция инфламмасом; нарушение синтеза интерферона типа I [9]. Поэтому неудивительно, что во время пандемии в литературе стали появляться сообщения о развитии различной аутоиммунной патологии после перенесенного COVID-19.

Так, по данным C. Chang и соавт., у лиц, перенесших COVID-19, по сравнению с группой контроля, риск развития РА значимо повышался в 2,98 раза; анкилозирующего спондилита (АС) - в 3,21 раза; СКВ - в 2,99 раза; дерматомиозита/полимиозита (ДМ/ПМ) - в 1,96 раза; системной склеродермии (ССД) - в 2,58 раза; синдрома Шегрена - в 2,62 раза; смешанного заболевания соединительной ткани - в 3,14 раза; болезни Бехчета - в 2,32 раза; ревматической полимиалгии - в 2,90 раза; системного васкулита (СВ) - в 1,96 раза. Риск развития большинства ИВРЗ после перенесенного COVID-19 в целом не зависел от пола и возраста. Однако ДМ, ССД, смешанное заболевание соединительной ткани и болезнь Бехчета значимо чаще развивались у женщин, ДМ и ревматическая полимиалгия реже встречались в возрасте 18–40 лет, а болезнь Бехчета - в возрасте ≥65 лет [29].

По данным крупного когортного исследования, выполненного в Германии, частота любого аутоиммунного заболевания, развившегося через 3–15 мес после перенесенного COVID-19, составила 15,05 на 1000 человеко-лет, в контрольной группе - 10,55 на 1000 человеко-лет. Таким образом, избыточный риск развития аутоиммунного заболевания, связанный с инфекцией SARS-CoV-2, составил 4,50 на 1000 человеко-лет. Факторами риска развития аутоиммунного заболевания были женский пол, пожилой возраст и тяжесть COVID-19. Наиболее частыми ИВРЗ в этой группе пациентов были СВ, РА и синдром Шегрена. В то же время авторы отмечают, что из-за наблюдательного характера исследования выполнить причинно-следственную интерпретацию результатов не представлялось возможным [30].

Таким образом, необходимы дальнейшие эпидемиологические, клинические и фундаментальные научные исследования, чтобы определить, вызывает ли инфекция SARS-CoV-2 начало аутоиммунного заболевания, выявить основные механизмы и лиц, находящихся в группе риска, а также разработать эффективные средства профилактики или раннего лечения этих пациентов.

Профилактика

Профилактика COVID-19 включает неспецифические (соблюдение режима самоизоляции, социального разобщения, дистанции, правил личной гигиены, использование средств индивидуальной защиты, проведение дезинфекционных мероприятий) и специфические (вакцинопрофилактика, применение моноклональных антител) мероприятия.

Следует подчеркнуть, что, несмотря на возможность прорывных инфекций и минимальную вероятность обострения ИВРЗ, эксперты всех международных и национальных ревматологических научных обществ, включая АРР, поддерживают положение о том, что польза от вакцинации значительно превосходит потенциальный вред, связанный с развитием вышеуказанных явлений, поскольку вакцинация снижает риск инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелого течения COVID-19 [10]. Вопросы вакцинации подробно освещены в главе "Вакцинопрофилактика при ИВРЗ".

Перспективным представляется применение моноклональных антител для доконтактной профилактиики COVID-19. Для ревматологов моноклональные антитела интересны тем, что они могут быть применены у больных с неадекватным иммунным ответом на вакцины против COVID-19 либо плохой переносимостью последних. К сожалению, у препарата, представляющего собой комбинацию тиксагевимаба и цилгавимаба, в настоящее время констатирована практически повсеместная полная утрата его нейтрализующего эффекта против целого ряда сублиний недавно появившегося штамма Омикрон. С учетом особенностей вновь появляющихся вариантов вируса был разработан препарат AZD3152, представляющий собой второе поколение моноклональных антител. Препарат связывается с высоко консервативным участком шиповидного белка вируса SARS-CoV-2, что обеспечивает, как полагают, противовирусную активность AZD3152 против новых вариантов коронавируса. В настоящее время проводится международное клиническое исследование SUPERNOVA для оценки безопасности и эффективности AZD3152 у больных первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями [31].

Прогноз

В целом инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, обычно характеризуется легким или умеренно тяжелым течением и заканчивается выздоровлением. Факторами риска тяжелого течения COVID-19 и летального исхода (в том числе у больных ИВРЗ) являются пожилой возраст, мужской пол, заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь), ожирение, сахарный диабет, хронические заболевания легких, печени и почек [32–34].

Литература

Б.С. Белов, Н.В. Муравьева

Инфекционные заболевания по-прежнему являются важнейшей проблемой медицины. Согласно данным ВОЗ, каждый год в мире появляются 1–2 новые инфекции, инфекционные болезни ежегодно регистрируются у 2 млрд и являются причиной смерти у 17 млн человек. Существенные коррективы в структуру заболеваемости и смертности внесла пандемия COVID-19.

Хорошо известно, что у больных ИВРЗ частота развития коморбидных инфекций выше, чем в общей популяции. Это обусловлено нарушениями аутоиммунитета и/или проводимой терапией ГК, сБПВП и тБПВП, ГИБП. Так, у больных РА инфекции развиваются в 1,5–2,5 раза чаще, чем у лиц без РА, а риск летального исхода вследствие респираторных инфекций повышен в 1,9–2,4 раза [1, 2]. Инфекционные осложнения являются ведущей причиной смерти у 30–60% больных СКВ и у 30% больных ССД [3–5]. ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, серьезные инфекции отмечены у 38,1% больных СКВ, 26,2% - ССД, 23,7% - РА, 18,9% - АС и псориатическим артритом [6, 7].

К сожалению, огромный арсенал антибактериальных и противовирусных препаратов не позволяет радикально решить проблему инфекционной патологии в ревматологии из-за хронического течения ИВРЗ и необходимости длительной непрерывной иммуносупрессивной терапии. Реальной альтернативой в этой ситуации становится вакцинация - наиболее эффективный метод профилактики ряда инфекционных заболеваний.

Несмотря на существующие рекомендации международных и национальных медицинских ассоциаций, подкрепленные научными фактами и многолетним практическим опытом, охват больных ИВРЗ иммунизацией против основных вакциноуправляемых инфекций остается низким. При этом ведущей причиной отказа больных от вакцинации является отсутствие назначений лечащего врача и, напротив, рекомендация ревматолога выступает самым надежным независимым предиктором вакцинации. Другими, менее частыми мотивами непринятия иммунизации называют боязнь нежелательных реакций и обострения основного заболевания, а также убеждения в бесполезности вакцинации. Тем не менее следует отметить, что в последние годы наблюдается четкая тенденция к возрастанию интереса к вакцинации, по крайней мере против гриппа и пневмококковой инфекции. Это объясняется появившимися данными о протективной роли гриппозной и пневмококковой иммунизации в отношении риска заражения и смертности от COVID-19.

В настоящее время наиболее полно изучены эффективность, иммуногенность и безопасность вакцинации больных ИВРЗ против гриппа и пневмококковой инфекции, в меньшей степени - против некоторых других вакциноуправляемых инфекций. Основные положения по вакцинации больных ИВРЗ отражены в рекомендациях экспертов Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR) и ACR [8, 9].

Ниже представлены актуальные данные и рекомендации, касающиеся применения некоторых вакцин у больных ИВРЗ.

Вакцинопрофилактика гриппа

Грипп - острая инфекционная болезнь, вызываемая РНК-содержащими вирусами (серотипы А, В и С), передающаяся воздушно-капельным путем, характеризующаяся лихорадкой, интоксикацией, поражением респираторного тракта, нередко вызывающая осложнения вплоть до летального исхода.

По данным крупного когортного исследования, заболеваемость гриппом среди больных РА значимо выше по сравнению с лицами без ИВРЗ, а частота связанных с ним осложнений (пневмония, инсульт, инфаркт миокарда) возрастает в 2,75 раза [10].

Вакцины против гриппа подразделяются на живые и инактивированные. Живые вакцины в настоящее время применяются редко. Среди инактивированных вакцин различают цельновирионные, содержащие неразрушенные (цельные) вирионы вируса гриппа; расщепленные (сплит-вакцины), содержащие частицы разрушенных вирионов; субъединичные вакцины, представляющие собой смесь гемагглютинина и нейраминидазы. Антигенный состав вакцин ежегодно корригируется на основании рекомендаций ВОЗ, под эгидой которой производится постоянный мониторинг циркулирующих штаммов вируса гриппа. Следует подчеркнуть, что иммунизация гриппозной вакциной также повышает неспецифическую резистентность к другим респираторным инфекциям.

По данным многочисленных исследований, вакцинация против гриппа при ИВРЗ является безопасной в отношении влияния на активность основного заболевания, развития нежелательных явлений и формирования новых аутоиммунных феноменов, эффективной в предотвращении заболеваемости и смертности, а также достаточно иммуногенной [11–15]. При этом показано, что отмена метотрексата (МТ) на 1–2 нед после вакцинации приводит к значимому нарастанию иммуногенности при отсутствии обострения ИВРЗ [16, 17]. Перспективным направлением вакцинации у больных ИВРЗ может являться применение высокодозной гриппозной вакцины, в которой концентрация каждого антигена в 4 раза превышает таковую в стандартной. Предполагается, что она будет более иммуногенной и эффективной в отношении снижения заболеваемости и тяжести гриппа у больных, получающих иммуносупрессивные препараты.

Данные о влиянии иммуносупрессивных препаратов на иммуногенность гриппозной вакцины суммированы в табл. 7-1 .

Рекомендации по вакцинации:

Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции

Пневмококковая инфекция (ПнИ) - группа инфекционных болезней с воздушно-капельным путем передачи, вызываемая бактериями Streptococcus pneumoniae . Различают 2 формы ПнИ - инвазивные (менингит, пневмония с бактериемией, септицемия, септический артрит, остеомиелит, перикардит, эндокардит) и неинвазивные (пневмония без бактериемии, острый средний отит, синусит и т.п.).

По данным крупных когортных исследований, у больных ИВРЗ распространенность ПнИ значимо выше, чем в общей популяции. Так, например, риск развития инвазивных ПнИ при АС возрастает в 2,5 раза; при РА - в 2,5–4,9 раза; при болезни Шегрена - в 3,2 раза; при идиопатических воспалительных миопатиях - в 3,9 раза; при ССД - в 4,2 раза; при СВ - в 5 раз; при СКВ - в 5–14 раз [18].

C целью профилактики ПнИ применяют вакцины 2 типов: конъюгированную 13-валентную (ПКВ-13) и полисахаридную 23-валентную (ППВ-23). В основе действия ПКВ-13 лежит Т-зависимый иммунный ответ, вакцина обеспечивает долговременную иммунологическую память. После введения ППВ-23 развивается Т-независимый иммунный ответ, вакцина обеспечивает более широкое покрытие серотипов S. pneumonia , обладает быстрым началом профилактического действия, длительность которого составляет 5 лет. Полагают, что у больных ИВРЗ ответ на ПКВ-13 блокируется из-за нарушений Т-клеточного иммунитета, вызванных иммуносупрессивными препаратами, а ответ на ППВ-23 снижается в меньшей степени.

По данным многочисленных исследований, вакцинация против ПнИ при ИВРЗ является безопасной в отношении влияния на активность основного заболевания, развития нежелательных явлений и формирования новых аутоиммунных феноменов, эффективной и достаточно иммуногенной [12, 14, 19–21]. При этом последовательное применение ПКВ-13 и ППВ-23 хотя и является безопасным, но не дает преимуществ в иммуногенности [22, 23]. Длительность иммунного ответа на ППВ-23 у ряда больных ИВРЗ сохраняется в течение 10 лет [19, 24].

Данные о влиянии иммуносупрессивных препаратов на иммуногенность пневмококковой вакцины суммированы в табл. 7-2 .

Рекомендации по вакцинации:

Вакцинопрофилактика опоясывающего герпеса

Опоясывающий герпес (Herpes Zoster, HZ) - острая, циклически протекающая инфекционная болезнь, возникающая в результате реактивации латентного вируса Varicella-zoster virus (VZV), характеризующаяся лихорадкой, интоксикацией, появлением болей и везикулезных высыпаний в зоне иннервации отдельных чувствительных нервов, поражением периферической и центральной нервной системы.

У больных ИВРЗ частота HZ в 2,9 раза выше, чем в общей популяции. Так, при СКВ документирован 2–10-кратный, при идиопатических воспалительных миопатиях - 5-кратный, при РА - 2-кратный риск развития HZ [18].

Для профилактики HZ применяют 2 вакцины - живую аттенуированную и рекомбинантную адъювантную.

По данным ряда исследований, у больных РА на фоне иммунизации живой аттенуированной вакциной достигается гуморальный и клеточный иммунный ответ, но более низкий, чем у лиц без РА. При этом вакцинация является достаточно безопасной. Частота и выраженность нежелательных явлений сопоставимы в группе больных и в контроле, обострения заболевания встречаются редко, документирован только один случай диссеминированной ветряной оспы у больного, исходно серонегативного по Varicella-zoster virus . Однако клиническая эффективность вакцины была краткосрочной: через 5–7 лет разница в заболеваемости между вакцинированными и не вакцинированными перестала быть значимой [25–27]. Продолжают накапливаться данные, касающиеся вакцинации больных ИВРЗ рекомбинантной адъювантной вакциной против HZ. Учитывая наличие в вакцине адъюванта, существуют опасения относительно ее безопасности. Однако, по данным ряда исследований, нежелательные явления в большинстве случаев являются легкими, купируются самостоятельно, лишь у одного пациента зарегистрирована анафилаксия. Обострения отмечены у 7,8% больных, но только 1,3% из них потребовалась коррекция иммуносупрессивной терапии [28–31]. Иммуногенность вакцины подтверждена у большинства больных, получающих иJAK и ГИБП (в том числе РТМ) [31].

Рекомендации по вакцинации:

Примечание. ^* При низкой степени иммуносупрессии (т.е. ГК в дозе <20 мг в сутки или <2 мг/кг в сутки по преднизолону в течение <2 нед, МТ ≤0,4 мг/кг в неделю, азатиоприн ≤3,0 мг/кг в сутки, отсутствие приема тБПВП и ГИБП), высоком риске обострения ИВРЗ при отмене иммуносупрессивных препаратов и абсолютных показаниях к вакцинации терапия может быть продолжена.

^** BAFF (B cell activating factor) - фактор активации B-клеток; BLyS (B lymphocyte stimulator) - стимулятор B-лимфоцитов.

^*** Данная рекомендация обусловлена не безопасностью, а повышением эффективности вакцинации, поэтому во время вспышки заболевания предпочтительна более ранняя вакцинация, нежели ее отсрочка.

Вакцинопрофилактика COVID-2019

COVID-19 - потенциально тяжелая острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2), передающаяся воздушно-капельным и контактным путем, характеризующаяся лихорадкой, симптомами интоксикации, поражением верхних и нижних дыхательных путей и нередко осложняющаяся полиорганной недостаточностью, венозной тромбоэмболией и септическим шоком.

Распространенность инфекции SARS-CoV-2 среди больных ИВРЗ в 1,2–2 раза превышает таковую в общей популяции, а риск развития летального исхода выше в 1,74 раза при сопоставлении с лицами без ИВРЗ [32]. Вместе с тем показано, что вакцинация против COVID-19 снижает риск инфицирования, тяжелого течения заболевания, а также предупреждает развитие постковидного синдрома [33–35].

Для профилактики COVID-19 применяются преимущественно м-РНК вакцины, векторные вакцины на основе аденовируса и инактивированные вакцины. На момент сдачи рукописи в печать в Российской Федерации были зарегистрированы для применения несколько видов вакцин (комбинированные векторные, вакцины на основе пептидных антигенов, инактивированная цельновирионная, субъединичная рекомбинантная). Однако максимальный объем информации по эффективности, иммуногенности и безопасности применения, в том числе у больных ИВРЗ, накоплен в отношении комбинированной векторной вакцины Гам-КОВИД-Вак [36–38].

Вакцинация против COVID-19 является в целом безопасной: хотя нежелательные явления регистрируются достаточно часто после введения первой, второй или обеих доз вакцин, но, как правило, они являются нетяжелыми и в большинстве случаев купируются самостоятельно. Вместе с тем описано развитие серьезных сердечно-сосудистых осложнений на фоне иммунизации м-РНК вакцинами. Частота обострений ИВРЗ составляет 5–7% и не имеет статистически значимых ассоциаций с конкретной вакциной или проводимой противоревматической терапией [39]. Показано, что РТМ, ГК, МТ, АБЦ, микофенолата мофетил, иJAK ухудшают гуморальный ответ на вакцины у большинства пациентов, ингибиторы ФНО-α существенно не влияют на показатели сероконверсии. В то же время имеются данные о значимом клеточном иммунном ответе на м-РНК вакцины у больных, получающих РТМ [40].

Рекомендации по вакцинации [41]:

Вакцинопрофилактика гепатита В

Вирусный гепатит В - инфекционное заболевание печени, вызываемое ДНК-содержащим вирусом, передающееся парентеральным путем, характеризующееся медленным развитием болезни, длительным течением, высоким уровнем трансформации в хроническую форму с дальнейшим исходом в цирроз и/или первичный рак печени.

По данным метаанализа 25 исследований, частота реактивации вирусного гепатита В у больных с ранее перенесенным заболеванием составила 1,6% в целом; 1,4% у больных, получавших ингибиторы ФНО-α 6,1% - другие ГИБП; 1,7% - сБПВП. При этом она была ниже при проведении противовирусной профилактики, нежели при ее отсутствии - 9 и 14,6% случаев соответственно [42].

Для профилактики вирусного гепатита В применяют рекомбинантные вакцины, содержащие высокоочищенный HBs-антиген.

По данным ряда исследований, вакцинация против вирусного гепатита В при ИВРЗ является безопасной. Иммуногенность вакцины достигается у 32–94% больных. Предикторами низкого ответа на вакцину выступают пожилой возраст и терапия ГИБП, особенно РТМ. СБПВП хотя и снижают иммунный ответ на вакцину, но в меньшей степени, чем ГИБП. Для достижения и поддержания высокого ответа на вакцину в ряде случаев требуется ревакцинация. По мнению ряда авторов, целесообразно вакцинировать всех больных ИВРЗ, которым планируется проведение терапии ГИБП [43–48].

Рекомендации по вакцинации:

Вакцинопрофилактика столбняка

Столбняк - острое инфекционное заболевание из группы сапрозоонозов с контактным механизмом передачи возбудителя, вызываемое Clostridium tetani , характеризующееся мышечным гипертонусом и приступами генерализованных судорог, обусловленных действием токсина возбудителя.

Для профилактики столбняка применяют столбнячный анатоксин, используемый в виде моновакцины или в составе комбинированных вакцин (дифтерия, столбняк).

По данным проспективного многоцентрового сравнительного исследования, включающего больных РА, АС, псориатическим артритом, СВ, бустерная вакцинация против столбняка и дифтерии является безопасной. Иммуногенность против столбняка достигнута у 98% больных, против дифтерии - у 73% (в контрольной группе - у 100 и 84% соответственно). При этом иммунный ответ был значимо выше у больных АС и псориатическим артритом по сравнению с больными РА и СВ. Терапия РТМ оказывала негативное влияние на иммуногенность против столбняка, терапия РТМ и МТ - на иммуногенность против дифтерии [49].

Рекомендации по вакцинации:

Вакцинопрофилактика заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека

Папилломавирусная инфекция - болезнь, вызываемая вирусами папилломы человека (ВПЧ), передающаяся преимущественно половым (редко контактным) путем, характеризующаяся поражением кожи и слизистых оболочек с появлением доброкачественных и злокачественных новообразований. В зависимости от онкогенного потенциала выделяют неонкогенные штаммы, вирусы низкого, среднего и высокого онкогенного риска. Полагают, что самый высокий канцерогенный потенциал у 16-го и 18-го типов ВПЧ.

По данным когортных исследований, заболеваемость ВПЧ-инфекцией у больных СКВ в 3,0–7,2 раза выше, чем у женщин без СКВ [50, 51]. Более того, наличие СКВ как таковой может являться независимым предиктором ВПЧ-инфекции и фактором риска выявления высокоонкогенных вирусов [52]. Распространенность ВПЧ-инфекции у больных другими ИВРЗ неизвестна.

Для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ, применяют 2-, 4- и 9-валентные рекомбинантные вакцины.

По данным ряда исследований, вакцинация против ВПЧ-инфекции является безопасной и иммуногенной [53–56]. Иммуногенность вакцины сохраняется у большинства больных в течение 5 лет, за исключением пациентов, получивших высокую кумулятивную дозу ГК [56].

Рекомендации по вакцинации:

Вакцинопрофилактика кори

Корь - острая высококонтагиозная антропонозная инфекционная болезнь, вызываемая РНК-содержащими вирусами, передающаяся воздушно-капельным путем, характеризующаяся лихорадкой, интоксикацией, поражением кожи, глаз, слизистых оболочек полости рта и верхних дыхательных путей.

Для профилактики кори применяют живые аттенуированные вакцины - комбинированную (корь, паротит, краснуха) и моновакцину.

Данные, касающиеся эффективности и безопасности вакцинации против кори у взрослых больных ИВРЗ, в доступной литературе отсутствуют. Вместе с тем показано достижение значимых титров защитных антител и высокая частота серопротекции (у 97–100% пациентов), отсутствие обострения основного заболевания и развития вакцино-ассоциированной инфекции у больных ювенильным идиопатическим артритом, получавших бустерную вакцинацию против кори, эпидемического паротита и краснухи, в том числе на фоне терапии сБПВП и ГИБП [57, 58].

Рекомендации по вакцинации:

Вакцинопрофилактика желтой лихорадки

Желтая лихорадка - острая природно-очаговая трансмиссивная инфекционная болезнь, вызываемая РНК-содержащими вирусами, характеризующаяся интоксикацией, геморрагическим синдромом, поражением печени, почек и высокой летальностью.

Для специфической профилактики заболевания применяют живую аттенуированную вакцину.

В последние годы накапливаются данные о вакцинации больных ИВРЗ против желтой лихорадки. Так, продемонстрирована иммуногенность полной и фракционной (1/5 от полной) дозы вакцины у большинства больных РА, СКВ, АС, псориатическим артритом, ювенильным идиопатическим артритом, ССД, СВ, болезнью Шегрена с низкой степенью иммуносупрессии или предварительно прекративших прием иммуносупрессивных препаратов, хотя частота сероконверсии и средние титры нейтрализующих антител в случае назначения фракционной дозы были значимо ниже, чем в контроле. При этом серьезных нежелательных явлений, обострения ИВРЗ, развития вакцино-ассоциированной инфекции не отмечено [59, 60]. Следует отметить, что имеются сообщения о непреднамеренном введении фракционной дозы вакцины на фоне терапии тБПВП и ГИБП, что также не привело к развитию вакцино-ассоциированной инфекции [61].

Рекомендации по вакцинации:

Контакты больных иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями с лицами, получающими вакцинопрофилактику

Вакцинация живой ротавирусной вакциной детей, родившихся от матерей с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, получавших во 2-м и/или 3-м триместре беременности генно-инженерные биологические препараты

Вакцинация "в один день"

В настоящее время выполнение >1 вакцинации в один день является обычной клинической практикой, которая поддерживается регулирующими органами. Однако в этом случае не исключается потенцирование реактогенности вакцин, которое может привести к обострению ИВРЗ. Поэтому, если позволяет эпидемическая ситуация, представляется целесообразным раздельное введение вакцин с интервалом в 2–4 нед. Подобный подход позволит предупредить высокую реактогенность и более точно идентифицировать причину возможных нежелательных явлений.

Заключение

Мировой опыт в целом и опыт ФБГНУ НИИР им. В.А. Насоновой в частности убедительно демонстрируют безопасность, иммуногенность и эффективность вакцинации против ряда вакциноуправляемых инфекций при ИВРЗ, поэтому квалифицированный ревматолог может и должен играть ключевую роль в продвижении вакцинации у больных ревматологического профиля. Безусловно, для того чтобы пациент убедился в необходимости вакцинации, он должен получить правдивую информацию как об инфекции, против которой его планируют иммунизировать, так и о самой вакцине. Влияние ревматолога будет более успешным, если он внимательно выслушает больного и постарается развеять его сомнения и страхи, что в конечном итоге приведет к совместному положительному решению.

Следует подчеркнуть, что представленные рекомендации не являются окончательными. По мере накопления новых научных знаний они будут изменяться и дополняться.

Литература