МИНИМАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ЕВРОПЕЙСКОГО ОБЩЕСТВА МЕДИЦИНСКОЙ ОНКОЛОГИИ (ESMO). Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при семейных вариантах колоректального рака.

В 2006 г. расчетная скорректированная по возрасту заболеваемость раком молочной железы в странах Европейского Союза (25 стран) составила 110,3/100000, смертность — 25,0/100000. Заболеваемость возрастает в связи с проведением маммографического скрининга и общим старением населения. Существует пошаговый возрастной градиент, при этом четверть всех случаев рака молочной железы возникает в возрасте до 50 лет и менее 5% — в возрасте моложе 35 лет. В ряде стран смертность снижается, особенно среди лиц среднего и молодого возраста, за счет совершенствования лечебных методов и более ранней диагностики. Между тем, рак молочной железы по-прежнему остается лидирующей причиной смерти от онкологических заболеваний среди европейских женщин.

Диагностика основывается на данных трех основных методов — клинического, радиологического и патоморфологического. Клиническое обследование включает бимануальную пальпацию молочных желез и регионарных лимфатических узлов. Радиологическое обследование включает билатеральную маммографию и ультразвуковое исследование молочных желез (и регионарных зон в зависимости от конкретной ситуации). МРТ молочных желез не является рутинной процедурой, но может выполняться в сложных диагностических ситуациях, связанных, например, с плотностью ткани молочной железы, а также в случаях наследственного BRCA-ассоциированного рака или при поражении подмышечных лимфоузлов и отсутствии патологии в молочной железе, а также при подозрениях в отношении мультифокального роста. Патоморфологический диагноз устанавливается с помощью core-биопсии, выполняемой под мануальным или, что предпочтительно, ультразвуковым или стереотаксическим контролем. Core-биопсия, а при невозможности ее выполнения — аспирационная биопсия (пункция) — молочной железы, подтверждающая диагноз аденокарциномы, должна быть выполнена до проведения любых видов хирургических вмешательств. Заключительный патоморфологический диагноз устанавливается в соответствии с классификациями ВОЗ и TNM после исследования всех удаленных тканей.

При первичной постановке диагноза должны быть собраны данные анамнеза с указанием наследственных факторов, в частности наличие у родственников рака молочной железы/яичников или других злокачественных новообразований, проведено физикальное обследование с оценкой общего состояния, выполнены общий и биохимический анализы крови с оценкой функции печени и почек и определением уровня щелочной фосфатазы и кальция. Должна быть оценена также менструальная функция с определением, при необходимости, уровня эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Предоперационное стадирование проводится в соответствии с классификацией TNM и предполагает патоморфологическое исследование образцов опухолевой ткани, полученной при core-биопсии, с описанием гистологического типа, степени дифференцировки и определением уровня рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), а также HER-2/neu с помощью иммуногистохимического (ИГХ) метода или CISH/FISH теста [III, B]. Данные маркеры могут быть оценены и в послеоперационных образцах опухоли, если не планируется первичная (предоперационная/неоадъювантная) системная терапия.

При назначении предоперационной/неоадъювантной системной терапии дополнительно должны быть проведены рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости и сцинтиграфия костей для исключения метастатической болезни. Такой объем обследования рекомендуется также при местно-распространенной форме болезни (вовлечение в процесс подмышечных лимфоузлов, большие размеры опухолевого узла в молочной железе), а также лабораторных или клинических признаках, подозрительных в отношении метастазов, даже в том случае, когда предоперационная системная терапия не планируется [III, B]. Тщательное радиологическое обследование не показано больным с ранними (N₀) стадиями болезни.

Послеоперационное исследование удаленного опухолевого материала должно проводиться в соответствии с требованиями pTNM классификации, а заключение патоморфолога должно отражать количество и локализацию опухолевых узлов, максимальный диаметр наибольшего узла (Т), гистологический вариант и степень дифференцировки, состояние краев резекции, включая минимальный отступ в миллиметрах и его анатомическое расположение, наличие васкулярной/лимфоваскулярной инвазии, общее количество удаленных лимфоузлов и количество лимфоузлов, пораженных метастазами, распространенность метастазов внутри лимфоузла (изолированные опухолевые клетки, микрометастазы [0,2-2 мм], макрометастазы), т.е. категорию N. Сентинальная («сторожевая») биопсия рекомендуется при хирургическом стадировании подмышечных лимфоузлов у больных c клинически негативными (cN₀) лимфоузлами. Обязательным является определение с помощью ИГХ метода экспрессии ER и PgR с использованием стандартных методик (Allred или H-шкала), а также маркеров пролиферации (Ki-67). Одновременно ИГХ методом должен быть определен уровень экспрессии HER-2/neu. Амплификация гена HER-2/ neu может определяться сразу же у всех больных с помощью методик гибридизации in situ (FISH, CISH), которые могут быть выполнены вместо ИГХ определения этого рецептора, либо только в тех случаях, когда ИГХ анализ дает неоднозначный ответ (2+) [II, B].

Анализ клинических параметров должен включать оценку риска рецидива и смерти от рака молочной железы с помощью одной из имеющихся методик – Ноттингемский прогностический индекс или Adjuvant (www.adjuvantonline.com).

Изучение молекулярно-генетического профиля (Mammaprint™ или Oncotype Dx Recurrence Score) может дать дополнительную прогностическую и/или предсказывающую информацию в дополнение к патоморфологическому исследованию и оказать помощь при решении вопроса о назначении адъювантной химиотерапии, особенно при положительных ER [II, A].

Лечение должно планироваться при участии нескольких специалистов, включая хирурга, химиотерапевта, радиолога и морфолога, что позволит наилучшим образом сочетать локальные и системные методы терапии [III, B]. Необходимо оценить возможность наследственного рака и дать соответствующие рекомендации родственникам, включая необходимые профилактические процедуры [IV, D].

В течение последних 30 лет в хирургическом лечении первичного рака молочной железы наблюдается тенденция органосохраняющего лечения. В настоящее время в западной Европе около 2/3 больных с впервые установленным диагнозом рака молочной железы подвергаются оперативным вмешательствам в объеме широкой эксцизии в сочетании с лучевой терапией. Оставшейся трети больных по-прежнему рекомендуется выполнение мастэктомии, главным образом в связи с большими размерами опухоли (>4 см в диаметре), мультифокальным ростом или предшествующим облучением грудной стенки или молочной железы.

При выполнении широкой эксцизии наибольший акцент сегодня делается на достижение хороших косметических результатов, для этого хирурги-маммологи стремятся уменьшить дефицит тканей в зоне операции в сочетании с перемещением тканей из других зон. Современные методики, такие как терапевтическая маммопластика (уменьшение объема молочной железы одновременно с широким иссечением опухоли), позволяют достичь наилучших косметических результатов у пациенток с большими молочными железами. Роль МРТ в оценке мультифокальности роста опухоли и планировании хирургического вмешательства продолжает интенсивно обсуждаться.

Тщательная гистологическая оценка краев резекции является обязательной, а маркировка ложа опухоли клипсами в ряде случаев может помочь при проведении лучевой терапии. Послеоперационная лучевая терапия рекомендуется всем больным, перенесшим органосохраняющее хирургическое лечение [I, A].

Согласно Европейским рекомендациям, реконструкция молочной железы рекомендуется женщинам, перенесшим мастэктомию. Для ряда женщин немедленная реконструкция молочной железы является предпочтительной, однако не все пациентки являются подходящими кандидатурами для этой процедуры. Многие пациентки откладывают или отказываются вовсе от реконструкции по личным соображениям или онкологическим причинам, особенно если проводится послеоперационная лучевая терапия. В настоящее время появились и интенсивно изучаются эндоскопические методики оперативного вмешательства на молочной железе.

Для женщин, желающих произвести реконструктивную операцию немедленно или отсрочено, существует широкий выбор хирургических подходов. Силиконовые импланты являются безопасными и эффективными средствами реконструктивной хирургии [III, A] и запрет на их использование в США в настоящее время отменен. Совершенствование состава геля позволило снизить количество осложнений, связанных с имплантами.

Кожно-мышечные лоскуты с использованием широчайшей мышцы спины или прямой мышцы живота позволяют произвести адекватное восполнение больших объемов тканей молочной железы. Не существует каких-либо доказательств того, что реконструктивные операции могут в дальнейшем затруднить выявление местного рецидива и требуют отсрочки выполнения — 2 года после мастэктомии.

Состояние подмышечных лимфоузлов остается наиважнейшим фактором отдаленного прогноза. Биопсия сентинальных лимфоузлов (БСЛ), равно как и полное их удаление, по-прежнему являются стандартными процедурами стадирования при раннем раке молочной железы [II, A], если клинически или по данным ультразвукового исследования есть подозрения на их поражение.

БСЛ позволяет уменьшить число осложнений и сократить время пребывания больного в стационаре [I, A]. Повышение качества выполнения этой процедуры за последние 10 лет обеспечивает гарантии безопасности и позволило широко распространить этот метод в Европе.

Наличие макрометастазов в сентинальных лимфоузлах является показанием к выполнению подмышечной лимфодиссекции. Оптимальная тактика при наличии микрометастазов или изолированных опухолевых клеток в сентинальных лимфоузлах является предметом изучения.

Внутрипротоковая карцинома in situ (ductal carcinoma in situ, DCIS) может быть излечена с помощью органосохраняющего хирургического вмешательства при условии выполнения резекции в пределах здоровых тканей. Единого определения безопасных (негативных) краев резекции нет. Тем не менее, считается, что отступ от границы опухоли <2 мм является неадекватным. Адъювантная лучевая терапия молочной железы после органосохраняющего лечения снижает риск местного рецидива, но не влияет на выживаемость [I, A]. Мастэктомия в пределах здоровых тканей является достаточной при DCIS, лучевая терапия в этой ситуации не требуется. Лобулярная карцинома in situ (LCIS), в отличие от DCIS, является фактором риска развития инвазивного рака обеих молочных желез (RR 5,4-12). Плеоморфный вариант лобулярной неоплазии может протекать благоприятно, подобно DCIS, и требует соответствующего лечения.

Снижающие риск хирургические вмешательства, такие как мастэктомия с реконструкцией, могут быть предложены женщинам, находящимся в группе крайне высокого риска. В эту группу входят женщины, уже перенесшие рак молочной железы, или носительницы генных мутаций BRCA1/2, а также те, у которых инвазивная карцинома сочеталась с распространенной LCIS или гиперплазией с атипией в окружающей ткани молочной железы. Риск развития как последующего рака, так и летального исхода в этом случае снижается примерно на 90-95%, однако, абсолютные гарантии относительно возникновения в дальнейшем рака молочной железы невозможны [III, A]. Перед принятием решения о выполнении операции в подобных ситуациях необходимы тщательное генетическое обследование и психологическая поддержка.

Повышение информированности больных, сталкивающихся с хирургическим лечением, как с точки зрения лечения, так и профилактики рака молочной железы, означает расширение и углубление перечня хирургических опций, обсуждаемых хирургами, клиницистами и медицинскими сестрами. Несмотря на общую тенденцию к выполнению органосохраняющих операций, наблюдающуюся в последние 30 лет, в Европе и США отмечается увеличение количества молодых женщин, предпочитающих билатеральную мастэктомию (в т.ч. для снижения риска рака второй молочной железы) взамен органосохраняющей операции с маммографическим наблюдением за облученной железой.

Первичная системная терапия показана при местно-распространенной болезни (стадии IIIA-B), включая воспалительную форму [III, B], а также при больших операбельных опухолях для уменьшения размеров опухоли с целью выполнения органосохраняющего хирургического лечения [I, A].

Перед началом первичной системной терапии должна быть выполнена биопсия опухоли с гистологическим исследованием и определением предсказывающих факторов. Кроме того, у больных с высоким риском прогрессирования необходимо выполнить полное клиническое обследование для уточнения степени распространения болезни.

Выбор между химиотерапией и гормонотерапией должен базироваться, как и в случае адъювантного лечения, на информации о предсказывающих факторах. Первичная гормонотерапия может быть эффективной, однако, пока она не изучена в соответствующих клинических исследованиях. Трастузумаб должен быть добавлен к первичной химиотерапии при HER-2/neu положительных опухолях [II, B]; одновременное назначение антрациклинов и трастузумаба допустимо только в рамках клинических исследований.

По возможности лечение необходимо дополнить хирургическим вмешательством, лучевой терапией и послеоперационной системной терапией в соответствии с изложенными выше рекомендациями.

Адъювантная системная терапия назначается при условии ожидаемого снижения риска рецидива в сочетании с приемлемой токсичностью. Наиболее значимыми предсказывающими факторами эффективности адъювантной терапии являются экспрессия ER и HER-2/neu статус. Опухоли с определяемой (≥1%) экспрессией ER и/или PgR рассматриваются как гормоночувствительные. Опухоли без экспрессии ER и/или PgR рассматриваются как гормононечувствительные. Признаками сомнительной чувствительности к гормонотерапии являются низкий уровень стероидных гормонов, потеря PgR, высокая степень злокачественности, высокий пролиферативный потенциал (Ki-67), гиперэкспрессия HER-2/neu, соответствующий генный профиль (Oncotype Dx, Mammaprint).

Больные с гормоночувствительными опухолями могут получать эндокринную терапию в самостоятельном варианте или в комбинации с химиотерапией (табл. 1). Больные с сомнительной чувствительностью опухоли к гормонотерапии, как правило, должны получать комбинацию гормонотерапии и химиотерапии. Больные с гормонорезистентными опухолями могут получить максимальный эффект от химиотерапии и не должны получать гормонотерапию. В дополнение к гормонотерапии или химиотерапии у больных с высокой экспрессией или амплификацией HER-2/neu должна быть рассмотрена адъювантная терапия трастузумабом (см. ниже).

В каждом случае при выборе адъювантной терапии должны учитываться возможная польза, ожидаемые побочные эффекты и предпочтения больной.

Больные с опухолями, высоко и сомнительно чувствительными к гормонотерапии, должны получать эндокринную терапию.

Пременопаузальным больным показан тамоксифен (20 мг/сут. в течение 5 лет) в самостоятельном варианте или в комбинации с выключением функции яичников. Выключение овариальной функции может быть достигнуто с помощью двусторонней овариоэктомии, которая вызывает необратимое подавление функции яичников. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (GnRHA) вызывают в большинстве случаев обратимое выключение функции яичников и должны назначаться на срок, по крайней мере, 2 года, однако, оптимальная продолжительность их использования не определена [III, D]. Комбинированное назначение GnRHA и ингибиторов ароматазы с адъювантной целью, равно как и монотерапия ингибиторами ароматазы у пременопаузальных больных не показаны. Тамоксифен не должен назначаться одновременно с химиотерапией, в то время как оптимальное использование GnRHA (конкурентно или последовательно с химиотерапией) не определено.

У женщин, находящихся в состоянии менопаузы, в качестве адъювантной гормонотерапии предпочтительно назначение ингибиторов ароматазы на срок 5 лет [I, A]. Пациенткам, которые уже получают тамоксифен в течение 2-3 лет, рекомендуется поменять адъювантную гормонотерапию на ингибиторы ароматазы [I, A]. Монотерапия тамоксифеном в течение 5 лет по-прежнему остается возможной опцией для некоторой части постменопаузальных больных с очень низким риском рецидива. Больным, которые завершили 5-летний прием тамоксифена, может быть рекомендовано продолжение адъювантной гормонотерапии ингибиторами ароматазы в течение еще 2-5 лет, особенно при наличии метастазов в подмышечных лимфоузлах [I, A].

Оптимальная продолжительность адъювантной гормонотерапии находится в интервале между 5 и 10 годами. Рекомендуется последовательное, а не одновременное назначение цитотоксической и эндокринной терапии [II, A], хотя в отношении ингибиторов ароматазы этот вопрос пока не решен.

Женщины, получающие ингибиторы ароматазы, должны получать также витамин D и препараты кальция; кроме того необходимо выполнение денситометрии (DEXA) для своевременной диагностики остеопороза. В выполнении денситометрии нуждаются также женщины, достигшие в результате лечения по поводу рака молочной железы преждевременной (т.е. возрасте <45 лет) менопаузы.

Бисфосфонаты способны предупреждать потерю плотности костной ткани как у пациенток, достигших преждевременной менопаузы, так и у женщин, находящихся в состоянии естественной менопаузы и получающих ингибиторы ароматазы [I, A].

Предварительные данные свидетельствуют о том, что назначение бисфосфонатов в адъювантной терапии способно снизить частоту рецидивов рака молочной железы у женщин в пременопаузе, получающих эндокринную терапию, а также у женщин в менопаузе, получающих ингибиторы ароматазы. У женщин, соответствующих этим критериям, назначение бисфосфонатов оправдано [II, B].

Данные относительно целесообразности назначения бисфосфонатов больным с ER-негативными опухолями, получающим химиотерапию, отсутствуют.

Адъювантная химиотерапия рекомендуется больным с опухолями, сомнительно чувствительными или нечувствительными к гормонотерапии, а также при гиперэкспрессии или амплификации HER-2/neu. Перечень режимов химиотерапии, которые могут быть использованы в адъювантной терапии рака молочной железы, представлены табл. 2.

В настоящее время основной части больных, особенно имеющих гиперэкспрессию/амплификацию HER-2/neu, рекомендуется назначение антрациклинсодержащих режимов. Вместе с тем разработаны безантрациклиновые режимы, не уступающие и даже превосходящие по эффективности антрациклиновые (режим DC).

Для отдельных больных (пожилого возраста, имеющих сопутствующую сердечную патологию и т.п.) приемлемо назначение режима CMF [I, A].

Некоторые ретроспективные анализы показали, что таксаны могут быть особенно эффективны у больных с ER-негативными или HER-2/neu-позитивными опухолями, однако эти данные не нашли подтверждения в других исследованиях [II, C].

Оптимальная продолжительность лечения не определена. Между тем считается, что объем лечения должен составлять, по крайней мере, 4 курса (12-16 недель), а по возможности — 6-8 курсов (18-24 недели), особенно у пациентов с высоким риском рецидива (т.е. с поражением подмышечных лимфоузлов).

Использование интенсивных режимов с поддержкой Г-КСФ остается спорным вопросом [II, B]; высокодозная химиотерапия с поддержкой периферическими стволовыми клетками не рекомендуется.

Больные с гиперэкспрессией (р185HER2 по данным ИГХ анализа, т.е. (3+) при использовании HercepTest DAKO) или амплификацией (по данным CISH или FISH) HER-2/neu могут получить пользу от адъювантного назначения трастузумаба [I, A].

Убедительных данных, позволяющих рекомендовать трастузумаб в рутинной практике у больных с N0, а также при маленьких (<1 см) HER-2/neu-позитивных опухолях, особенно при наличии рецепторов к стероидным гормонам, нет.

Согласно данным фармакокинетического анализа 3-недельный режим (6 мг/кг) является эквивалентным еженедельному (2 мг/кг). Оптимальная продолжительность адъювантной терапии трастузумабом не определена. В настоящее время рекомендуемый срок его использования с адъювантной целью составляет 1 год.

Лечение трастузумабом может быть начато параллельно с таксанами, однако использовать его одновременно с антрациклинами вне рамок клинических исследований не рекомендуется. Даже будучи назначенным после антрациклин-содержащих режимов, трастузумаб сохраняет свои кардиотоксичные свойства, в связи с чем необходимо наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы. Необходимо избегать назначения трастузумаба при снижении фракции выброса левого желудочка (<50-55%).

Целесообразность назначения трастузумаба и гормонотерапии без химиотерапии не доказана в соответствующих клинических исследованиях.

Не существует данных рандомизированных исследований, которые бы регламентировали план наблюдения после первичного лечения. Целью наблюдения является максимально раннее выявление местного рецидива или контралатерального рака и оценка возможных побочных эффектов терапии (менопаузальные симптомы, остеопороз) с целью их своевременного и адекватного лечения, а также оказание психологической и информационной поддержки с целью адаптации женщины, перенесшей лечение по поводу рака.

При любом плане наблюдения каждый визит к врачу должен включать выяснение анамнеза (жалоб), оценку симптомов и физикальное обследование. Ипсилатеральную (после органосохраняющего лечения) и контралатеральную маммографию рекомендуется выполнять пременопаузальным женщинам ежегодно, а женщинам, находящимся в менопаузе, — 1 раз в 1-2 года [D]. Не получено данных о том, что выполнение общего и биохимического анализов крови, R-графии органов грудной клетки, сканирования костей, УЗИ печени, КТ грудной и брюшной полостей или определение опухолевых маркеров (СА-153 или РЭА) при отсутствии симптомов положительно влияет на выживаемость [I, A].

В связи отрицательным влиянием на прогноз следует избегать прибавки веса. При необходимости должны быть даны диетические рекомендации. Приветствуются регулярные занятия физическими упражнениями, положительно влияющие на прогноз. Занятия аэробикой и увеличение веса не оказывают негативного влияния на развитие лимфодемы.

Рак молочной железы является наиболее частым онкологическим заболеванием во многих странах, включая развитые. В 2006 г. общая частота рака молочной железы в странах Европейского союза составила 109,8 случаев на 100 тыс. чел. в год, а смертность от этой патологии — 38,4 случая на 100 тыс. чел. в год. С 1990 г. заболеваемость ежегодно увеличивается на 1,5%. С начала 1990-х гг. благодаря ранней диагностике и адъювантной терапии смертность в большинстве западных стран стабильно снижается. Между тем это пока ведущая причина смерти от онкологических заболеваний среди женщин.

Около 6% больных уже на момент установления диагноза имеют метастатическую болезнь, 5-летняя выживаемость в этой группе составляет 21%. При наихудшем сценарии развития событий в зависимости от прогностических факторов примерно у 30% больных с N₀ и у 70% с N+ возникает рецидив болезни. Количество больных с метастатической болезнью велико, поскольку многие женщины живут с этой болезнью в течение нескольких лет.

При наличии клинических подозрений необходимо подтверждение диагноза с помощью радиологических и/или сцинтиграфических методов с определением показателей крови.

Морфологическое (гистологическое или цитологическое) исследование должно выполняться во всех возможных случаях, особенно при наличии изолированного очага. Биологические маркеры (гормональные рецепторы, HER-2/neu) играют важную роль при выборе метода лечения и должны определяться в метастатических очагах, когда это возможно. Исключение может быть сделано в следующих случаях: а) высокий риск осложнений при биопсии, б) короткий промежуток времени между лечением по поводу первичной болезни и рецидивом, в) невозможность изменения терапии в зависимости от полученных при биопсии данных (например, противопоказания для назначения химиотерапии или анти-HER-2-терапии).

Сегодня не существует доказательств целесообразности скрининга с целью выявления метастатической болезни среди пациенток с отсутствием каких-либо симптомов. Вместе с тем сегодня становятся доступными такие эффективные мало инвазивные методики местного контроля как радиохирургические вмешательства при метастазах в центральной нервной системе или печени. Кроме того, появляются и более эффективные диагностические методики, такие как МРТ, ПЭТ, ПЭТ-КТ, определение циркулирующих опухолевых клеток, что позволяет диагностировать метастатическую болезнь на самых ранних стадиях. Между тем, необходимы соответствующие клинические исследования, которые позволят оценить клиническую значимость этих методик.

Поскольку возникновение местно-регионарного рецидива очень часто ассоциируется с диссеминацией болезни, необходимо выполнение тщательного стадирующего обследования перед проведением локальной терапии.

Данные анамнеза, включая оценку следующих факторов:

Общий осмотр, оценка общего состояния.

Показатели крови: общий анализ крови, оценка функции печени и почек, уровень кальция, щелочной фосфатазы, при необходимости — дополнительные тесты, например, белок в моче. Клиническое значение опухолевых маркеров до конца не понятно, хотя они могут оказать помощь в оценке эффективности терапии, особенно, если отсутствуют измеряемые проявления болезни.

Для выявления висцеральных метастазов должны быть выполнены рентгенография органов грудной клетки, УЗИ, КТ или МРТ органов грудной и брюшной полостей.

Необходимо выполнение сканирования костной системы с подтверждением с помощью рентгенографии/КТ/МРТ.

КТ и/или МРТ центральной нервной системы выполняются по показаниям.

ПЭТ/ПЭТ-КТ может оказать помощь при выявлении рецидива болезни, особенно когда данные традиционных методов исследования сомнительны или противоречивы. Это может оказаться полезным у некоторых пациенток с изолированными очагами, у которых возможно применение более активной мультидисциплинарной тактики лечения.

Экспрессия РЭ, РП, HER-2/neu и пролиферативных маркеров должна быть оценена в метастазах, особенно если отсутствует информация о рецепторном статусе первичной опухоли.

Обследование сердечно-сосудистой системы, особенно у HER-2(+) больных.

Определение циркулирующих опухолевых клеток остается пока эксперимен- тальным подходом и не рекомендуется вне рамок клинических исследований.

Оценку эффекта рекомендуется проводить после 3 мес. гормонотерапии и 2-3 курсов химиотерапии. Эффективность оценивается на основании данных общего осмотра, выяснения жалоб, анализов крови и результатов инструментальных методов обследования, выявивших патологию на этапе первоначальной диагностики. Интервалы между обследованиями могут быть изменены в зависимости от клинической ситуации. При подозрении на прогрессирование заболевания на основании клинических данных необходимо выполнить уточняющие обследования, в т.ч. с оценкой зон, не обследовавшихся до начала терапии.

Маркер СА-153 может быть использован при динамическом наблюдении и оценке эффекта, особенно в случаях, когда отсутствуют четкие критерии болезни, но не является определяющим фактором при принятии решения о лечении.

Роль ПЭТ и ПЭТ/КТ в настоящее время изучается.

Поддержание хорошего качества жизни является основной целью терапии при распространенном раке молочной железы и может быть достигнуто как путем уменьшения симптомов болезни, так и снижения токсичности лечения. В настоящее время доступны различные анкеты, позволяющие выяснить, как оценивает свое состояние здоровья сам пациент. Заполнение подобных анкет пациентами должно проводиться регулярно, так как помогает оценить эффективность лечения и своевременно дополнить его необходимыми мерами поддерживающей терапии.

Наблюдение за больными после лечения по поводу местно-распространенной болезни аналогично таковому при первичном раке молочной железы.

Больные должны наблюдаться с частотой, дающей возможность проведения максимально возможного паллиативного лечения, обеспечивающего контроль симптомов и наилучшее качество жизни. При гормонотерапии периодичность обследования составляет каждые 2-3 мес., при химиотерапии — каждые 1-2 курса.

Больные должны быть информированы о планах лечебно-диагностических мероприятий, целях различных видов помощи, возможных побочных эффектах и влиянии на функциональную, эмоциональную и социальную сферы.

Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25% всех случаев рака молочной железы. Приблизительно 5-10% случаев рака молочной железы и яичников вызваны мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53 и PTEN. Гены BRCA1 и BRCA2 высоко чувствительны при раке молочной железы, в то время как мутации в CHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2 характерны для промежуточного риска возникновения рака молочной железы. Объединенные исследования идентифицировали другие общие варианты, связанные с низким риском возникновения рака молочной железы. Тем не менее, более 70% генетической предрасположенности к раку молочной железы остаются необъяснимыми.

Распространенность носителей мутации гена BRCA, в общем, по популяции составляет от 1/800 до 1/1000. Это обуславливает повышение риска развития рака молочной железы на 15%-20%. Распространенность мутаций генов BRCA1 или BRCA2 значительно различается у этнических групп в географических регионах. Специфические мутации и рецидивы мутаций в зависимости от популяции были описаны в Исландии, Нидерландах, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канаде, странах Центральной и Восточной Европы и среди потомков евреев, выходцев из Германии.

Частота мутаций BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и яичников, изначально не дифференцированных по признаку наследственности либо возраста, в общей массе мала: <1-7% приходится на BRCA1 и 1-3% — BRCA2. Большая распространенность связана со случаями рака молочной железы или яичников в семейном анамнезе, молодым возрастом на момент начала заболевания, раком груди у мужчин либо множественностью опухолей (двусторонний рак молочной железы или рак молочной железы и яичников у одного и того же пациента). По данным, основанным на объединенных случаях, не дифференцированных по признаку наследственности, предполагается, что средний кумулятивный риск носителей BRCA1 мутации в возрасте 70 лет составил 65% (доверительный интервал (CI) 44%–78%) для рака молочной железы и 39% (CI 18%-54%) для рака яичников. Доложенные оценки для BRCA2 составили 45% (31%-56%) и 11% (2.4%-19%).

Повышенный риск развития рака груди у мужчин отмечен при мутациях обоих генов, главным образом BRCA 2 (6%). Повышение риска рака предстательной железы, особенно у мужчин моложе 65лет. Другими типами рака с повышенным риском являются рак поджелудочной железы (до 2%), рак желудка и рак головы и шеи.

В разных странах критерии генетического тестирования могут варьировать в зависимости от распространенности мутаций. Широко применяемые критерии для направления на генетическое исследование включают в себя: а) три или более случая рака молочной железы и/или яичников, среди близких родственников, при этом по крайней мере один в возрасте менее 50 лет; b) два случая рака молочной железы в возрасте моложе 40 лет; с) рак груди у мужчины и рак молочной железы у женщины, изначально диагностированный в молодом возрасте; d) среди потомков евреев, выходцев из Германии, рак молочной железы в возрасте < 60 лет, возникновение билатерального рака молочной железы в молодом возрасте, рак груди и яичников у одного пациента [IV, C].

В некоторых странах критерии исследования основываются на 10%–20% вероятности обнаружения мутаций, основанной на прогнозирующих моделях, таких как BRCAPRO, BOADICEA или Manchester Score, в то время, как менее определенные критерии включают потенциальную выгоду в терапевтическом или оперативном лечении пациента или его/ее родственниками.

Морфологические особенности рака молочной железы, такие как медуллярная карцинома и тройной негативный фенотип (рецепторы эстрогенов и отсутствие гиперэкспрессии HER-2/neu). Во всех случаях, генетическое исследование должно быть выполнено у взрослых, как правило, > 25 лет, после получения генетической консультации и информированного согласия. Пациентов с выявленными генетическими мутациями следует поддерживать в вопросах получения генетической консультации для близких членов семьи.

Большинство клинически опасных мутаций — это мутации, связанные с усечением белка, малое количество это бессмысленные мутации. Некоторые мутации определяются технически, но прямое ДНК секвенирование «золотой» стандарт. Геномный ДНК, извлеченный из крови используется как трафарет, кодирующий экзоны с фланкирующим интронным секвенированием. В дополнении у 2-12% семей с высоким риском могут наблюдаться большие геномные изменения, рекомендуются специальные методы для обнаружения дупликаций или делеций одного или более экзонов такие как мультиплексная ПЦР [III, B].

Профилактическая двусторонняя мастэктомия — наиболее эффективная из известных на сегодня стратегий по сокращению риска развития рака груди у носителей мутации гена [III, B], хотя не отмечены преимущества в выживании, и многие женщины не считают эту стратегию приемлемой по косметическим соображениям. Контралатеральная профилактическая мастэктомия — вариант к рассмотрению для носителей мутации BRCA с раком груди в раннем возрасте и односторонней мастэктомией [IV, C].

Типы профилактической мастэктомии могут быть от тотальной мастэктомии до кожесохраняющей и сосковосохраняющей мастэктомии. Различные варианты реконструкции молочной железы должны быть обсуждены с пациентом и включая преимущество и риски для каждого.

На сегодняшний день недостаточно доказательств для рутинного выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла у пациентов, подвергшихся профилактической мастэктомии.

Риск BRCA-ассоциированного рака молочной железы может быть изменен внешними факторами. Гормональные и репродуктивные факторы, такие как беременность (количество беременностей и возраст в первую беременность), грудное вскармливание и оральные противозачаточные средства связаны с риском модификации у носителей мутации BRCA. Количество родов в анамнезе, кажется, снижает риск развития рака молочной железы у женщин с мутациями BRCA в общей популяции. [III, B].

Органосохранная операция и лучевая терапия у носителей BRCA мутаций, которые подверглись профилактической овариэктомии, ассоциирована с подобной формой развития рецидивного рака молочной железы по сравнению с контролем в течение 10 лет. Риск развития контралатерального рака молочной железы у носителей BRCA выше по сравнению со спорадическим контролем, независимо от гормонального вмешательства.

Решение о хирургическом лечении рака молочной железы у носителей мутации BRCA должно основываться на тех же параметрах, как и при спорадических случаях диагностики рака, при этом принимая во внимание более высокую степень риска двустороннего рака молочной железы, и ипсилатерального рецидива если за органосохранным оперативным лечением следует лучевая терапия без выполнения овариэктомии [III, B].

Согласно последним данным, общий прогноз рака молочной железы у носителей BRCA мутаций такой же, как и при спорадическом раке молочной железы, а отсутствие мутации BRCA1/2, считается прогнозирующим фактором химиочувствительности опухоли [III, B].

Продолжается II фаза рандомизированного клинического исследования по изучению чувствительности к платино-содержащей химиотерапии при BRCA ассоциированных метастатических опухолях по сравнению с таксан-содержащими режимами.

Ингибиторы PARP используются как единственные терапевтические агенты для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы и яичников. Эти препараты ингибируют путь репарации однонитевого разрыва ДНК и приводят к апоптозу в BRCA дефицитных опухолевых клетках, которые уже имеют дефицит в гомологичной рекомбинантной репарации. Некоторые клинические исследования II фазы изучают недостаток специфической репарации ДНК в BRCA ассоциированных опухолях с использованием ингибиторов PARP при метастатическом процессе.

Два клинических исследования II фазы с применением орального ингибитора PARP — олапариба при местно распространенном раке молочной железы и раке яичников с BRCA мутацией недавно показали поддерживающий клинический эффект при применении 400мг препарата непрерывно (процент ответивших: 41% и 33%, и безрецидивная выживаемость составила 5.7 и 5.8 месяцев, соответственно).

До сих пор не имеется окончательных выводов о лучших режимах химиотерапии для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы [III, B]. В настоящее время при выборе адъювантного лечения для больных раком молочной железы с наличием BRCA мутации должны использоваться стандартные прогностические факторы.

Рак яичников является 9-ой наиболее часто встречаемой онкологической патологией у женщин (за исключением рака кожи) и занимает 5-е место как причина женской смертности. Риск приобретения инвазивного рака яичников за время жизни у женщин составляет приблизительно 1 случай из 71. Риск смерти за время жизни от инвазивного рака яичников — 1 на 95 случаев.

Ежегодно, в США регистрируется около 21550 новых случаев заболевания раком яичников и 14600 летальных исходов. Однако в различных регионах мира определяются разные значения показателей заболеваемости раком яичников; на территории Европейского союза в 2004 году было зарегистрировано 42700 новых случаев заболеваемости, а показатель смертности составил 12 случаев на 100 тыс. женщин в год. Большая часть зарегистрированных летальных исходов от рака яичников характеризовалась наличием серозного гистологического типа опухоли, и у половины заболевших женщин рак яичников был диагностирован в возрасте 60 лет и старше. Таким образом, рак яичников — это социальная проблема, имеющая важное значение в западных странах, хотя ежегодно в развивающихся странах регистрируется более 50% новых случаев болезни.

Прослеживается связь рака яичников с несколькими факторами риска, такими как ожирение, использование пудры из талька и некоторыми препаратами для лечения бесплодия.

Не выявлено явной корреляции между развитием рака яичников и бедным репродуктивным анамнезом, продолжительностью репродуктивного периода. Считается, что раннее наступление менархе и позднее наступление менопаузы увеличивает риск возникновения рака яичников.

К другим факторам риска, имеющим важное значение для рака яичников, относят генетическую предрасположенность у женщин, носительниц мутаций генов BRCA1 или BRCA2. Риск развития у женщин за время жизни рака молочной железы при наличии мутации BRCA1 и BRCA2 составляет от 60% до 85%, для рака яичников от 26% до 54% при мутации BRCA1, и 10%-23% — при мутации BRCA2.

К факторам, связанным с низким риском развития рака яичников, относятся использование оральных контрацептивов, кормление грудью, двусторонняя перевязка труб или гистерэктомия, профилактическая овариоэктомия.

Исходя из современных представлений, под раком яичников подразумевают группу заболеваний различных по своему происхождению, биологическим и клиническим свойствам, в связи с чем в настоящее время признано, что предложить универсальную, многофакторную систему стадирования для всех видов аденокарцином яичников является сложной задачей.

В 90% случаев первичное озлокачествление опухолей яичников имеет эпителиальное происхождение (аденокарцинома). Полагают, что в большинстве случаев злокачественный рост возникает из поверхностного эпителия яичников или производных Мюллерова протока, включая дистальные отделы фаллопиевых труб; перитонеальные опухоли овариального типа стадируются как первичный рак яичников.

По классификации опухолей яичников Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) различают 6 главных гистологических типов: серозный, муцинозный, эндометриоидный, светлоклеточный, переходноклеточный и плоскоклеточный. Опухоли каждого типа в дальнейшем подразделяются на три соответствующие категории по прогностическому признаку: доброкачественные, злокачественные и промежуточные (позже были названы как пограничные опухоли или опухоли с низким злокачественным потенциалом) и атипичные пролиферативные опухоли. Исходя из архитектоники клеток, аденокарциномы подразделяют на 3 степени по процентному соотношению менее 5%, 5%-50% и более 50% солидного роста в железистом и сосочковом компоненте (классификация FIGO — Международная Организация Гинекологов и Акушеров).

Муцинозные опухоли состоят из двух подгрупп, так называемого эндоцервикальноподобного муцинозного типа опухоли (серозно-муцинозные или Мюллеровы), обычно относящегося к пограничным видам опухоли и подобного пограничной серозной опухоли, и интестинального типа, встречающегося в последнее время все чаще. При проведении гистологического исследования этого подтипа опухоли важным является отличие ткани метастатической аденокарциномы от тканей верхних отделов желудочно-кишечного тракта (включая желчные пути), поджелудочной железы и шейки матки, а также от первичной муцинозной опухоли яичников. Считается, что пограничные опухоли являются предшественниками серозной карциномы с последующим переходом к низкодифференцированной аденокарциноме. С меньшей частотой пограничные опухоли могут перейти в муцинозную и реже в эндометриоидную карциному.

Высокодифференцированные и низкодифференцированные серозные аденокарциномы считаются различными по своему происхождению видами опухоли. В западных странах приблизительно 80-85% аденокарцином яичников являются серозными. Более чем у 95% пациентов с III-IV стадиями по классификации FIGO выявляется серозная аденокарцинома, в то время как серозная аденокарцинома I стадии диагностируется редко. В основном при серозной аденокарциноме выявляется папиллярная, микропапиллярная архитектоника и солидный рост опухоли с типичными щелевидными пространствами; однако железистый, решетчатовидный и трабекулярный типы опухоли, являющиеся более распространенными при других видах аденокарцином, также могут встречаться. При проведенных недавно патологоанатомических и молекулярных исследованиях выявлено, что секреторные эпителиальные клетки Фаллопиевых труб могут быть источником высокодифференцированной аденокарциномы при наследственной форме рака яичников. В редких случаях низкодифференцированная серозная карцинома яичников характеризуется низкой степенью клеточной атипии и низкой митотической активностью, которая характерна для пограничной опухоли.

Эндометриоидная аденокарцинома считается вторым по распространенности субтипом карциномы яичников (около 10% от всех аденокарцином яичников). Светлоклеточная аденокарцинома составляет 5% от всех типов аденокарцином и в основном распространена среди женщин Японии. Большинство эндометриоидных и светлоклеточных аденокарцином выявляются на I или II стадиях (FIGO), а эндометриоидная карцинома является самой распространенной опухолью, выявляемой на первой стадии.

Характеристики переходноклеточного рака являются общераспространенными, однако, большинство опухолей этого типа относятся к серозным высокодифференцированным опухолям с гистологическими характеристиками и иммунофенотипом (экспрессия WT1 и p53), характерными для серозной аденокарциномы. Аденокарциномы с переходноклеточными свойствами встречаются достаточно часто, тем не менее, большинство из них можно отнести к высокодифференцированным серозным опухолям с соответствующими свойствами и иммунофенотипом (экспрессия WTI и р53).

Группа опухолей, называемая Мюллерова муцинозная или эндоцервикальноподобная муцинозная или смешанная эпителиальная опухоль с муцинозным компонентом, проявляет незначительные сходства с серозными пограничными опухолями. Опухоль состоит из нескольких видов клеток: эндоцервикальных клеток с апикальными муцинозными (не бокаловидными клетками), реснитчатыми клетками и, так называемыми, недифференцированными клетками. Для этого типа опухоли характерна связь с наличием эндометриоза. Большинство недифференцированных карцином, происходящих из поверхностного эпителия яичников, имеют характеристики высокодифференцированной аденокарциномы.

Основанная на данных патологической анатомии и генетики, классификация, предложенная Курманом, разделяет опухолевые клетки на 2 группы: тип I и тип II.

Субстрат для возникновения опухоли первого типа хорошо изучен, и чаще всего данный тип опухоли возникает из пограничной опухоли. Часть клеток первого типа имеют изменчивые свойства, характерные для муцинозной, эндометриоидной и светлоклеточной аденокарциномы, тогда как остальные являются медленно растущими новообразованиями (низкодифференцированные серозные аденокарциномы). Опухоли первого типа характеризуются различными видами мутаций (включая KRAS, BRAF, PTEN и β-катенин) и являются сравнительно генетически стабильными. Низкодифференцированные серозные аденокарциномы и ранее им предшествующие изменения (серозные пограничные опухоли) характеризуются взаимно исключающей последовательностью мутаций в KRAS, BRAF и ERBB2 онкогенах. Считается, что мутации в KRAS и BRAF онкогенах встречаются на ранних этапах развития низкодифференцированной серозной пограничной опухоли, и при дальнейшем изучении эти же мутации онкогенов KRAS и ВRAF, определяемые в серозной пограничной опухоли, были выявлены в эпителиальной цистаденоме, прилегающей к серозному пограничному компоненту. Мутации KRAS и BRAF выявляются приблизительно в 10% эндометриоидных аденокарцином, мутация PTEN встречается в 20%. Схожие молекулярно генетические изменения при исследовании одного образца, включая утрату гетерозиготности в 10q23 хромосоме и PTEN мутации, наблюдались при эндометриозе, атипичном эндометриозе и эндометриоидной аденокарциноме яичников.

Опухоли второго типа являются высокодифференцированными биологически агрессивными опухолями, и ткани послужившие субстратом для возникновения данного типа опухоли не определены. Полагают, что эти опухоли возникают de novo из целомического эпителия, прототипом является серозная аденокарцинома. Данная группа опухолей включает: высокодифференцированную переходноклеточную аденокарциному, злокачественные смешанные мезодермальные опухоли (MMMT) и недифференцированные аденокарциномы. Опухоли второго типа демонстрируют выраженную генетическую нестабильность и мутацию в гене TP53, при этом мутации, характерные для первого типа опухолей не были выявлены.

Наследственные опухоли, связанные с мутациями BRCA1 и BRCA2 относятся ко второму типу опухолей.

Наиболее часто встречаемыми симптомами рака яичников являются: дискомфорт в брюшной полости, невыраженные боли в животе, чувство переполнения, изменения в работе кишечника, ранняя насыщаемость, диспепсия и вздутие.

Заподозрить рак яичников возможно при обнаружении пальпируемого образования в малом тазу. Иногда рак яичников может манифестировать клиникой кишечной непроходимости вследствие наличия опухолевых масс интрабрюшинно или дыхательной недостаточностью вследствие накопления плеврального выпота.

На ранних стадиях болезни, пациентки, находящиеся в пременопаузальном периоде, отмечают нерегулярные менструации. При сдавлении опухолевыми массами мочевого пузыря или прямой кишки, могут появиться жалобы на частое мочеиспускание и/или запоры. В редких случаях, пациентки могут ощущать вздутие в нижних отделах живота, давление или боли во время полового акта. Вторичные боли, связанные с перфорацией или перекрутом опухоли, являются нехарактерными.

На поздних стадиях болезни, чаще всего появляются симптомы, связанные с накоплением асцита и увеличением живота в объеме вследствие наличия объемного образования в брюшной полости. Эти симптомы проявляются увеличением размеров живота, вздутием, запорами, тошнотой, анорексией или ранней насыщаемостью. При IV стадии болезни часто встречается дыхательная недостаточность вследствие наличия плеврального выпота. При метастазировании в лимфатические узлы, могут пальпироваться увеличенные паховые, надключичные и подмышечные лимфатические узлы.

Определение СА125 в сыворотке крови широко используется в качестве маркера при подозрении на эпителиальный рак яичников и для первичной прогностической оценки степени распространения опухоли. Не стоит забывать, что ложноположительные результаты могут быть получены при нескольких состояниях, в частности при возникновении воспалительных изменений в брюшной полости, таких как эндометриоз, аденомиоз, воспалительные заболевания в малом тазу, менструация, фиброма матки или доброкачественные кисты. При проведении ретроспективного анализа образцов сыворотки 5500 женщин, которые были внесены в регистр Швеции, выявлено повышение уровня СА125 у 175 женщин. В конечном счете, рак яичников был диагностирован у 6 из этих женщин, а также у 3 женщин был выявлен рак яичников с нормальным уровнем СА125. Специфичность данного теста составляет 98,5% для женщин старше 50 лет, но снижается до 94,5% для женщин моложе 50 лет (таким образом, имеет низкое прогностическое значение). При сравнении значений маркера СА125 у двух групп: женщин, с повышенным уровнем маркера СА125 и невыявленным раком яичников, и женщин, у которых данное заболевание было диагностировано, в последней группе существовала большая вероятность роста значения СА125 с течением времени.

Трансвагинальная ультразвуковая сонография часто включается в список исследований для оценки опухолевых масс в малом тазу. Явными признаками распространенного рака яичников является наличие опухолевых образований в области яичников, с солидным и кистозным компонентами, иногда встречаются внутренние перегородки и/или септы, асцит или признаки метастазирования по брюшине.

Скрининг, включающий определение СА125 и ультразвуковую сонографию является эффективным методом для выявления рака яичников на ранних стадиях. Было проведено крупное рандомизированное исследование, в котором 202638 женщин в постменопаузе (в возрасте 50-74 лет) были распределены в 2 скрининговые группы, проходящие ежегодные обследования: в первой группе определялся уровень СА125 и выполнялась трансвагинальная УЗ-сонография, во второй группе — только трансвагинальная УЗ-сонография. В исследовании было показано, что скрининговое обследование, включающее определение СА125 и трансвагинальную УЗ-сонографию является более специфичным методом, чем проведение только УЗИ, для выявления первичного рака яичников. Несмотря на многообещающие результаты, мультимодальный скрининг все еще не может называться золотым стандартом для раннего выявления рака яичников. Необходимы дальнейшие рандомизированные клинические исследования, доказывающие влияние мультимодального скрининга на продолжительность жизни пациентов больных раком яичников.

Дополнительные методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), могут дать дополнительную информацию, но не являются необходимыми исследованиями при проведении предоперационной оценки в рутинной практике. Целью визуализации при подозрении на рак яичников является отличие доброкачественного поражения придатков от тех изменений, которые в дальнейшем потребуют патологоанатомического исследования для выявления злокачественного роста. При сомнительных результатах по данным УЗИ, использование МРТ усиливает специфичность метода визуализации, тем самым снижая частоту вмешательств на доброкачественных новообразованиях. КТ используется для диагностики и планирования лечения при распространенном раке яичников. Использование ПЭТ/ КТ не рекомендуется для диагностики первичного рака яичников у женщин в постменопаузе в связи с большим числом ложноположительных результатов

Хирургическое стадирование требует выполнения срединной лапаротомии с тщательным осмотром брюшной полости в соответствии с рекомендациями FIGO (Табл. 1). При подозрении на рак яичников необходимо выполнить биопсию брюшины диафрагмальной поверхности, латеральных каналов, малого таза, полную или избирательную лимфаденэктомию тазовых и парааортальных лимфатических узлов, удаление большого сальника. Должны быть произведены смывы с 4-х областей брюшной полости (диафрагмы, правого и левого латеральных каналов и малого таза), а также выполнены тотальная гистерэктомия и двустороннее удаление придатков. При муцинозном типе опухоли должна быть выполнена аппендэктомия.

У 22% больных ранним раком яичников проведение хирургического стадирования приводит к выявлению распространенных форм заболевания. Young с соавторами представил систематическое последовательное повторное стадирование 100 пациенток оперированных в разных клиниках с изначально установленной I или II стадией болезни. У 31 (31%) из 100 больных стадия болезни оказалась выше ранее установленной — III стадия болезни была выявлена у 23 (77%) из 31 пациенток. Ранее невыявленные очаги чаще всего определялись по брюшине малого таза, в асцитической жидкости, в других тканях малого таза, парааортальных лимфатических узлах и диафрагме.

Необходимость выполнения тазовой и парааортальной лимфодиссекции связана с высокой частотой вовлечения данных зон в патологический процесс у пациенток с предполагаемыми I и II стадиями болезни. Cass с соавторами показали, что у 96 пациенток с объемным образованием, ограниченным одним яичником, при микроскопическом исследовании в 15% случаев выявляется поражение лимфатических узлов. Среди этих пациенток, в 50% случаев отмечалось поражение тазовых лимфатических узлов, 36% — парааортальных, и 14% — поражение лимфоузлов в обеих зонах. У всех этих пациенток была верифицирована III стадия болезни. При распространенном раке яичников преимущество выполнения забрюшинной лимфаденэктомии остается спорным. Benedetti с соавторами показал влияние системной аортальной и тазовой лимфаденэктомии на безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с резекцией пораженных лимфатических узлов у пациентов с IIIB-C и IV стадиями эпителиального рака яичников. Авторы продемонстрировали, что системная лимфаденэктомия увеличивает безрецидивную выживаемость, не влияя при этом на общую выживаемость [I].

Хирургическое вмешательство, по возможности, должно производиться онкогинекологом, который имеет достаточный опыт лечения рака яичников. Большинство общих хирургов мало знакомы с анатомией забрюшинного пространства, в частности с расположением кровеносных сосудов. Факты показывают, что вероятнее всего хирургическое стадирование будет выполнено общим хирургом неадекватно в 65% случаев по сравнению со стадированием, проведенным общим гинекологом (48%).

Первичная циторедуктивная операция является стандартным методом на первом этапе лечения больных распространенным раком яичников. Считается, что удаление максимально возможного объема опухоли влияет на увеличение продолжительности жизни. В действительности, уменьшение объема опухоли до проведения химиотерапии может синхронизировать клеточное деление, усилить эффект лекарственного лечения метастазов, уменьшить необходимое число курсов химиотерапии для уменьшения остаточной опухоли и снизить частоту развития лекарственной резистентности. Bristow с коллегами проанализировали 81 исследование, включающие 6885 пациенток, и показали, что увеличение числа пациенток, которым была выполнена максимальная циторедукция, на каждые 10% коррелировало с увеличением медианы продолжительности жизни на 5,5%.

Прогноз пациенток с субоптимальной циторедуктивной операцией остается неблагоприятным. В случаях, когда невозможно выполнить оптимальную циторедуктивную операцию, может быть выполнено промежуточное хирургическое вмешательство; факт уменьшения распространенности заболевания и удовлетворительные показатели общей выживаемости были продемонстрированы в некоторых ретроспективных исследованиях. В 1995 году, в проспективном рандомизированном исследовании, проведенном Гинекологической Онкологической Кооперированной группой (GCG) Европейской Организации по Исследованиям и Лечению Рака (EORTC), было показано, что промежуточное хирургическое лечение значительно увеличивает показатели безрецидивной и общей выживаемости.

Приблизительно в 15% случаев эпителиальный рак яичников диагностируется на IV стадии болезни. В целом, медиана продолжительности жизни пациентов с IV стадией болезни составляет 15-23 месяца, а предполагаемая 5-летняя выживаемость — 20%. В ретроспективном анализе 360 больных с IV стадией болезни, получивших хирургическое лечение с последующей химиотерапией (6 курсов внутривенного введения паклитаксела и препаратов платины) было показано, что пациенты с микроскопическими признаками резидуальной опухоли после оперативного лечения имели наилучшие результаты лечения, тогда как у пациентов с резидуальной опухолью 0,1-1,0 и 1,1-5,0 см наблюдались схожие показатели общей и безрецидивной выживаемости. Таким образом, радикальная циторедуктивная операция может быть обоснована в случае достижения микроскопической резидуальной опухоли.

Объем хирургического вмешательства и послеоперационной химиотерапии определяется стадией заболевания и другими клинико-морфологическими прогностическими факторами.

Если опухолевый процесс у пациентов ограниченным только малым тазом и нет дополнительных проявлений метастатического процесса в брюшной полости хирургическое стадирование становится важным этапом для прогнозирования результатов лечения и является независимым прогностическим фактором, оказывающим влияние на продолжительность жизни.

Оперативное вмешательство должно включать тотальную абдоминальную гистерэктомию и двустороннюю сальпингоофорэктомию с удалением большого сальника, выполнение смывов с брюшной полости, биопсию брюшины, ревизию брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки состояния тазовых и парааортальных лифатических узлов. Пациентам, желающим сохранить детородную функцию, возможно выполнение односторонней сальпингоофорэктомии с адекватным стадированием на основании консилиума.

С появлением минимально инвазивной хирургической техники, стало возможным выполнять лапароскопически или с помощью роботизированной техники адекватный объем хирургических вмешательств для комплексного стадирования, включая лапароскопическую забрюшинную лимфаденэктомию и оменэктомию. В дальнейшем необходимо проведение крупных исследований с оценкой безрецидивного интервала и продолжительности жизни для сравнения лапароскопического и лапаротомического методов хирургического стадирования.

Типичные клинические и патологоанатомические прогностические факторы, такие как степень дифференцировки опухоли, стадия FIGO, гистологический тип, асцит, разрыв опухоли до проведения хирургического лечения, экстракапсулярный рост и возраст пациентки, были определены с помощью многофакторного анализа как независимые прогностические факторы при эпителиальном раке яичников. Verote с соавторами показали на большом количестве пациенток с ранней стадией болезни, что степень дифференцировки опухоли является наиболее важным фактором, оказывающим влияние на безрецидивную выживаемость. Затем следуют разрыв опухоли до хирургического лечения, разрыв опухоли во время проведения операции и возраст пациентки. На основании этих прогностических факторов и после проведения оптимального хирургического стадирования, пациентка может быть отнесена к низкому, среднему или высокому риску развития рецидива заболевания. К опухолям с низким риском относятся IA-IB стадия с низкой степенью дифференцировки (G1); промежуточному риску — IA-IB и G2; к высокому риску — IC c любой степенью дифференцировки, IB или IC и G2-G3, светлоклеточный рак.

Адъювантная химиотерапия при ранних стадиях рака яичников остается спорным вопросом. В последнем мета-анализе 5 крупных проспективных клинических исследований (в 4 из 10 исследований пациенты получали химиотерапию на основе производных платины) было показано, что проведение химиотерапии считается более эффективным методом, чем наблюдение за больными ранними стадиями рака яичников. У пациентов, получавших адъювантную химиотерапию на основе препаратов платины, была больше продолжительность жизни (HR 0,71; 95% CI 0,53-0,93) и время до прогрессирования (HR 0,67; 95% CI 0,53-0,84), чем у пациентов, не получавших адъювантное лечение. Даже если предположить, что у 2/3 пациентов, включенных в два крупных исследования, было проведено неадекватное стадированием болезни, нельзя исключить некоторое преимущество от назначения химиотерапии у пациентов с адекватным стадированием. Таким образом, разумно заключить, что адъювантная химиотерапия рекомендована не только пациентам с неадекватно проведенным стадированием болезни, но и при адекватном стадировании у пациентов с умеренным и высоким риском.

До сих пор остается спорным вопрос о продолжительности лечения. Только в одном рандомизированном исследовании (GOG 157) было показано, что назначение 6 курсов химиотерапии карбоплатином и паклитакселом не улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости при значительно большей токсичности по сравнению с 3 курсами терапии. Таким образом, основываясь на данных мета-анализа, рекомендовано проведение 6 курсов монохимиотерапии карбоплатином в качестве адъювантного лечения ранних стадий рака яичников у пациентов с промежуточным и высоким риском.

В группу распространенного рака яичников была включена IIb стадия, поскольку по данным классификации FIGO на этой стадии болезни в процесс вовлекаются другие ткани малого таза, вследствие чего ухудшается прогноз, показатели 5-летней выживаемости снижаются с 71%-90% при ранних стадиях до 65% при IIb стадии.

Стандартным лечением распространенного рака яичников является проведение циторедуктивной операции и последующее назначение химиотерапии с использованием препаратов платины.

С 1986 года оптимальной считается циторедуктивная операция с резидуальными очагами ≤1 см в наибольшем измерении, также показано, что выполнение операции без видимых проявлений резидуальной болезни увеличивает продолжительность жизни. По данным литературы, у пациентов, которым была выполнена оптимальная циторедуктивная операция, медиана продолжительности жизни составляет 39 мес., по сравнению с 17 мес. у пациентов с субоптимальными остаточными образованиями. В нескольких последовательных исследованиях продемонстрировано, что оптимальное хирургическое вмешательство чаще всего может быть выполнено квалифицированными хирургами, онкогинекологами, нежели общими хирургами.

Больным, у которых по каким-либо причинам максимальная циторедукция на первом этапе не была произведена, показано выполнение промежуточной циторедуктивной операции при наличии положительной динамики или стабилизации болезни на фоне химиотерапии [IIB]. Оптимальным является выполнение промежуточной циторедуктивной операции после 3 курсов химиотерапии и назначение еще 3 курсов терапии после оперативного вмешательства.

После проведения циторедуктивной операции, дальнейшее лечение больных распространенным раком яичников включает химиотерапию с использованием препаратов платины.

С 1996 года стандартом лечения является комбинация препаратов платины и паклитаксела. В исследовании GOG 111 было продемонстрировано статистически достоверное преимущество комбинации препаратов платины и паклитаксела по сравнению со стандартным режимом с использованием производных платины и циклофосфамида у первично нелеченных больных распространенным раком яичников III и IV стадии. По данным GOG 114, замена цисплатина на карбоплатин не влияет на отдаленные результаты лечения, однако стоит отметить меньшую частоту токсических эффектов и более простой режим введения карбоплатина [I]. Длительное наблюдение за больными в исследованиях GOG 111 и OV.10 показало, что 6-летняя безрецидивная выживаемость составила только 18%. Попытки улучшить столь низкие отдаленные результаты стали причиной разработок экспериментальных стратегий с добавлением третьего препарата к различным комбинациям, который не должен обладать перекрестной резистентностью к препаратам платины и таксанам.

В крупнейшее исследование III фазы, инициированное Гинекологической онкологической Интергруппой (GCIG), было включено 4312 больных и исследовано 5 различных режимов лечения. Каждый режим включал 8 курсов химиотерапии: две группы получали лечение с использованием трех препаратов (карбоплатин, паклитаксел, гемцитабин и карбоплатин, паклитаксел, липосомальный доксорубицин), другие две группы получали последовательно 4 курса химиотерапии с использованием двух препаратов (карбоплатин-топотекан и карбоплатин-гемцитабин) и 4 поддерживающих курса с включением карбоплатина и паклитаксела; контрольная группа получила 8 курсов стандартного лечения карбоплатином и паклитакселом. Не было отмечено никакого статистически достоверного преимущества или клинического улучшения от использования комбинации трех химиопрепаратов по сравнению с контрольной группой [I].

В настоящее время нет данных, рекомендующих 2-х и 3-х компонентные схемы лечения, поэтому паклитаксел и карбоплатин все еще остаются препаратами выбора.

В трех рандомизированных исследованиях было проанализировано влияние длительности химиотерапии (количество курсов) на общую выживаемость. Ни в одном из исследований не было различий по медиане продолжительности жизни, тогда как длительность химиотерапии оказывала влияние на развитие токсичности (особенно на течение полинейропатии). По результатам данного исследования стандартом лечения было определено проведение 6 курсов химиотерапии.

Характерной особенностью эпителиального рака яичников является распространение роста опухоли по поверхности брюшины в пределах брюшной полости. Проведение внутрибрюшинной химиотерапии считается локально направленным лечением на зону распространения болезни, при этом уменьшаются проявления системной токсичности. Результаты, доложенные Национальным институтом рака (NCI) в январе 2006 года, показали, что проведение внутрибрюшинной химиотерапии совместно с системным лечением увеличивает продолжительность жизни больных после оптимальной циторедуктивной операции по сравнению только с системной химиотерапией (общая выживаемость составила 65,6 мес. и 49,7 мес. соответственно, при этом относительный риск смерти снизился на 21,6%). Однако внутрибрюшинная химиотерапия, как лечебный метод, требует дальнейшего исследования и обсуждения, поскольку остаются нерешенными вопросы токсичности и переносимости (менее половины пациентов смогли получить запланированное лечение — 42% из 205 больных).

В недавно проведенном мета-анализе было показано, что при использовании внутрибрюшинной химиотерапии относительный риск прогрессирования (HR 0,792; 95% CI 0,688-0,912; P = 0,001) и относительный риск смерти (HR 0,799;95% CI 0,702-0,910; P = 0,0007) снижаются на 21%. Эти данные стали основанием для внедрения внутрибрюшинной химиотерапии с использованием препаратов платины в качестве первой линии лечения больных III стадией рака яичников после проведения оптимальной циторедуктивной операции. Достижение компромисса между выживаемостью и переносимостью является поводом для проведения дальнейших больших межгрупповых исследований III фазы по оценке внутрибрюшинной химиотерапии в первой линии лекарственной терапии больных распространенным раком яичников [I].

Выбор адекватной тактики лечения при рецидивах заболевания зависит от сроков возникновения и распространенности патологического процесса, а также длительности промежутка от окончания предыдущей линии химиотерапии.

Пациентам с платиночувствительной болезнью и длительным интервалом без лечения (например, >24 мес.), особенно при наличии единичного рецидивного очага и хорошем общем статусе может быть предложена хирургическая операция. В последнем мета-анализе было показано, что наиболее важным прогностическим фактором, оказывающим влияние на продолжительность жизни больных после проведения повторной циторедуктивной операции, является оптимальная циторедукция. Как оказалось, что пропорциональное увеличение на 10% числа больных, которым была выполнена повторная оптимальная циторедуктивная операция, приводит к удлинению на 3,0 мес. медианы продолжительности жизни. Стоит отметить, что роль повторных циторедуктивных операций была изучена только в ретроспективных и проспективных нерандомизированных исследованиях, поэтому очевидна необходимость проведения рандомизированных исследований для определения преимущества повторных циторедукций.

Если прогрессирование заболевания выявлено во время проведения химиотерапии с использованием препаратов платины, то такое течение болезни считается платинорефрактерным, при развитии рецидива в течение 6 месяцев от окончания химиотерапии — платинорезистентным, а при развитии рецидива через 6 месяцев и более — платиночувствительным течением болезни.

При развитии стойкого длительного эффекта после проведения платиносодержащей химиотерапии, высока вероятность повторного ответа на режимы лечения с платиновыми производными. Выбор между цисплатином и карбоплатином зависит от ранее использованного цитостатика, переносимости препарата и остаточной токсичности. Эффективность комбинации паклитаксела и карбоплатина у больных с платиночувствительным рецидивом была изучена в двух крупных исследованиях ICON4 и OVAR 2.2. В этих параллельных исследованиях сравнивались 6 курсов химиотерапии препаратами платины и комбинация паклитаксела с платиновыми производными у 802 больных с платиночувствительными рецидивами (почти 50% пациенток получали ранее паклитаксел и платиновые производные), промежуток без лечения составлял >6 мес. (OVAR2.2) и >12 мес. (ICON4). Относительный риск прогрессирования и риск смерти снижался на 23% при использовании комбинации паклитаксела и производных платины (p=0.006). Выраженность эффекта не зависела от таких показателей, как рандомизация в группы, время до возникновения рецидива, схемы первой линии химиотерапии, количества линий химиотерапии, возраста и общего состояния пациентов. Таким образом, у больных с платиночувствительными рецидивами данный режим химиотерапии улучшает продолжительность жизни и безрецидивную выживаемость по сравнению с использованием только платиновых производных [I].

Учитывая влияние на кумулятивную нейротоксичность как паклитаксела, так и карбоплатина, риск возникновения выраженной токсичности у больных с рецидивами рака яичников после первой линии химиотерапии с использованием этих препаратов резко возрастает, если повторное лечение начинается в течение 12 мес. от окончания первой линии химиотерапии. Частота клинически значимой остаточной нейротоксичности стала основной причиной для поиска платиносодержащих комбинаций, не вызывающих токсичность данного вида. В исследовании AGO-OVAR продемонстрировано значительное увеличение времени до прогрессирования и объективного противоопухолевого эффекта без ухудшения качества жизни у 356 больных с платиночувствительными рецидивами после 6 курсов химиотерапии гемцитабином и карбоплатином в сравнении с применением одного карбоплатина. Безрецидивная выживаемость в исследуемой группе оставила 8,6 мес. (95% CI 7,9-9,7) и в контрольной группе — 5,8 мес. (95% CI 5,2-7,1), (p=0,0031). Частота ответов на лечение составила 47,2% и 30,9% соответственно. При оценке общей выживаемости не было получено статистически значимых различий.

На последнем ежегодном конгрессе ASCO было представлено многоцентровое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности комбинации карбоплатина и пегилированного липосомального доксорубицина в сравнении с карбоплатином и паклитакселом у 976 больных с платиночувствительными рецидивами эпителиального рака яичников. Исследование показало, что в экспериментальной группе показатель безрецидивной выживаемости оказался не хуже, чем в группе контроля (11,3 мес. и 9,4 мес. соответственно; HR=0,821, 95% CI 0,72-0,94; P=0,005), и отмечалась низкая частота тяжелой и отсроченной токсичности. Этот режим может быть предложен в качестве стандартного для лечения больных с подобными характеристиками болезни.

Химиотерапия пациентов с платинорефрактерной болезнью обычно характеризуется низким противоопухолевым эффектом и короткой продолжительностью жизни [C]. При повторном введении платиносодержащих схем лечения противоопухолевый эффект наблюдается в ~10% случаев. Аналогичная эффективность выявляется при использовании других противоопухолевых препаратов при развитии рефрактерной болезни на паклитаксел и платиновые производные (топотекан, доцетаксел, пероральный этопозид, липосомальный доксорубицин, гемцитабин, ифосфамид и гексаметилмеламин). Стойкий ответ на лечение может быть достигнут в редких случаях или почти невозможен, поэтому главной целью терапии этой группы больных является паллиативное лечение. Особое внимание должно быть уделено побочным эффектам используемых препаратов. Пациентов с хорошим общим статусом и мотивацией на дальнейшее лечение следует рассматривать как потенциальных кандидатов на участие в экспериментальных исследованиях с новыми препаратами.

Повторные операции с паллиативной целью могут рассматриваться у больных с признаками кишечной непроходимости, получавших две и более линии химиотерапии без особого эффекта. Критериями отбора пациентов для проведения паллиативного хирургического вмешательства (резекция опухоли, наложение обходного анастомоза) являются предполагаемая продолжительность жизни, общий объективный статус пациента, наличие асцита, желание жить, местные проявления болезни и подозрение на кишечную непроходимость.

Динамическое наблюдение после первичного лечения до конца не определено и должно включать тщательный сбор анамнеза, общий осмотр и обследование малого таза с периодичностью 1 раз в 3 мес. на протяжении первых двух лет, 1 раз в 4 мес. в течение третьего года, 1 раз в 6 мес. в течение 4 и 5 года или до прогрессирования заболевания.

Исследование значений онкомаркера СА125 во время химиотерапии используется для оценки эффективности проводимого лечения. Согласно критериям GCIG,прогрессирование или рецидив болезни устанавливается при выявлении последовательного роста значений маркера СА125 в сыворотке крови. Прогрессирование болезни должно быть подтверждено двумя повышенными значениями маркера СА125, измеренными с интервалом в одну неделю. Датой маркерного прогрессирования считается дата впервые зарегистрированного повышения СА125. Оценка болезни по изменениям маркера СА125 не может быть произведена у пациенток, получающих мышиные антитела и при выполнении хирургических и медицинских вмешательств, затрагивающих брюшину и плевру в течение 28 дней до даты анализа. После того, как было доказано прогностическое значение маркера СА125 для выявления рецидива, определение его в сыворотке крови стало активно использоваться в период динамического наблюдения после завершения химиотерапии.

В случае раннего выявления рецидива болезни по показателю онкомаркера, пациентам часто начинают лечение при отсутствии клинических признаков болезни, однако вопрос об эффективности такой терапии остается открытым. На ASCO 2009 были представлены результаты крупного исследования III фазы по оценке клинического преимущества раннего начала химиотерапии, основанного только на повышении маркера СА125, и дальнейшего наблюдения за больными, и началом лечения после появления клинических признаков болезни. В исследование было включено 527 больных с полной ремиссией и нормальными значениями маркера СА125 после первой линии химиотерапии, содержащей препараты платины. Пациентам, попавшим в группу незамедлительного лечения, химиотерапия второй линии была проведена на 4,8 мес. раньше и третья линия на 4,6 мес., по сравнению с группой, оставленной под наблюдение до появления клинических признаков рецидива. При медиане наблюдения 49 мес. и 351 зарегистрированном летальном исходе, в обеих исследуемых группах не отмечена разница в значениях продолжительности жиз- ни (HR = 1,01; 95% CI 0,82-1,25; P=0,91). Качество жизни было ниже в группе больных, начавших лечение до появления клинических признаков болезни, по-видимому, это связано с использованием более интенсивных режимов лечения и длительностью периода лечения.

В заключение следует отметить, что нет преимущества в раннем определении значений маркера СА125 для выявления рецидива. Даже при выявленном росте маркера, химиотерапию следует начинать только при появлении клинических симптомов рецидива болезни [I]. Однако важно информировать женщин о выборе тактики динамического наблюдения и иметь в виду тот факт, что рост маркера СА125 может отражать наличие потенциально резектабельных макроскопических рецидивов.

КТ следует выполнять при наличии клинических и лабораторных (повышение СА125) признаков прогрессирования болезни. ПЭТ-КТ может быть более информативным методом по сравнению с КТ для выявления очагов болезни, особенно поражения лимфатических узлов, метастазов по брюшине и очагов по капсуле печени. При планировании хирургического лечения, ПЭТ позволяет более точно выявить потенциальных кандидатов для проведения вторичного хирургического вмешательства.

В странах Европейского союза средний показатель ежегодной заболеваемости раком шейки матки составляет 13,2 случаев на 100 тыс. женщин, а смертности – 5,9 случаев на 100 тыс. женщин в год. Ежегодно в мире выявляется около 500 тыс. новых случаев рака шейки матки, приводящих к 274000 смертей. В структуре смертности от всех опухолей среди женщин рак шейки матки занимает третье место. В связи с недоступностью скрининга и лечебных программ смертность в развивающихся странах в10 раз выше (80% всех новых случаев) по сравнению с развитыми странами. В странах европейского союза отмечается достаточный объем скрининговых программ. Для развивающихся стран недавно выявленными факторами риска развития рака шейки матки явились раннее начало половой жизни и ранние беременности.

Вирус папилломы человека (HPV) с высоким уровнем передачи половым путем ответственен практически за все случаи развития рака шейки матки. HPV-16 и HPV-18 типы вирусов имеют наивысший онкогенный потенциал. В добавление к стандартным методам скрининга, включающим тест Папаниколау и выявление ДНК HPV, в настоящее время доступной первичной профилактикой рака шейки матки является вакцинация от HPV. Высокая эффективность вакцин может существенно снизить частоту развития рака шейки матки, предотвратив до 70% новых случаев. Однако стоимость вакцины препятствует широкому ее применению.

Морфологический диагноз рака шейки матки должен быть верифицирован в соответствии с классификацией ВОЗ, основанной на данных биопсии опухоли.

Наиболее широко используемой классификацией является классификация FIGO. Эта классификация основывается на определении распространенности опухолевого процесса, выявляемого в ходе клинического обследования, учитывая размеры опухоли, вовлечение в патологический процесс влагалища и/или параметрия, мочевого пузыря и прямой кишки (таблица 1). После недавнего пересмотра классификации FIGO в нее была добавлена подгруппа IIA, основанная на клинической оценке размеров опухоли. К дополнительным методам обследования относятся рентгенография легких и внутривенная рентгенопиелограмма, показатели которых также учитываются в данной классификации.

В настоящее время магнитно-резонансная томография (МРТ) рассматривается как дополнительный метод обследования, превосходящий КТ-исследование в оценке распространенности опухоли, но в оценке поражения лимфатических узлов оба метода равнозначны. Магнитно-резонансная томография должна быть предпочтительнее в сравнении с компьютерной томографией, и должна включать исследовании таза и брюшной полости. Чувствительность МРТ значительно улучшается при использовании в качестве контрастного препарата ультра маленьких частиц оксида железа (USPIO). В настоящее время Гинекологическая Онкологическая Группа проводит исследования по использованию USPIO. Сообщается о 100% чувствительности и 9% специфичности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). В настоящее время продолжается изучение значимости ПЭТ, ее сравнивают с хирургическим стадированием тазовых и парааортальных лимфоузлов. Компьютерная томография может быть использована для выявления метастатического поражения органов грудной клетки.

Хирургическое стадирование тазовых и парааортальных лимфоузлов является необязательным. Необходимость определения сторожевого лимфатического узла при ранних стадиях рака шейки матки находится на этапе изучения. Данная техника представляется выполнимой для оценки сторожевого лимфатического узла с высокой частотой выявления и низким уровнем ложноотрицательных результатов. Кроме того определение сторожевого лимфатического узла представляет собой более чувствительный метод, чем тазовая лимфаденэктомия.

Оценка факторов риска включает размеры опухоли, стадию заболевания, вовлечение лимфатических узлов, сосудистую инвазию и гистологический подтип.

Самым частым гистологическим типом является плоскоклеточный рак, который встречается в 80-90% случаев. Аденокарцинома наблюдается в 10-20% случаев рака шейки матки, с ростом встречаемости среди близких родственников в развитых странах по сравнению с плоскоклеточным раком. Аденокарцинома сопровождается значительно более низким уровнем выживаемости в сравнении с плоскоклеточным раком.

Необходимо проведение комплексного лечения, основанного на размере опухоли и распространенности опухолевого процесса.

Стандартом лечения является конизация шейки матки в пределах интактных краев или обычная гистерэктомия (в зависимости от возраста пациентки). В случае вовлечения в патологический процесс кровеносных и лимфатических сосудов рекомендуется выполнять тазовую лимфаденэктомию. Для пациенток с наличием, по крайней мере, двух факторов риска (глубокая стромальная инвазия, сосудистая инвазия, большой размер опухоли) необходимо обсуждать вопрос о возможной послеоперационной лучевой терапии области таза с/без сопутствующей химиотерапией. Пациентам с вовлеченными краями резекции, вовлечением параметрия или тазовых лимфатических узлов стандартом лечения является дополнительная химиолучевая терапия.

Хирургический метод лечения является стандартом. Вариантами выбора являются конизация или ампутация шейки матки у молодых пациентов и простая или расширенная гистерэктомия у пациенток старшего возраста. Обязательным этапом является тазовая лимфаденэктомия. Пациентам с вовлеченными краями резекции, вовлечением параметрия или тазовых лимфатических узлов стандартом лечения является дополнительная химиолучевая терапия.

Для этой стадии заболевания стандарта лечения не существует. Вариантами выбора являются хирургический метод лечения, наружное облучение в сочетании с брахитерапией или комбинированный радиохирургический метод. Стандарт хирургического лечения представлен радикальной гистерэктомией, двусторонней овариэктомией и тазовой лимфаденэктомией. Органосохраняющая хирургия (радикальная ампутация шейки матки) может применяться при опухолях с благоприятными прогностическими факторами. Потенциальными кандидатами для органосохраняющих операций являются пациенты с опухолями, имеющими наибольший диаметр <20 мм, без сосудистой инвазии и без поражения лимфатических узлов. В литературном обзоре, включавшем 548 пациентов, подвергшихся радикальной ампутации шейки матки и лимфаденэктомии, сообщалось о частоте рецидивов равной ~5%, после выполнения стандартной кольпогистерэктомии. Беременность у этих женщин развивалась в 41-78% случаев. Тем не менее, эти данные не представлены на I уровень доказательной медицины.

Комбинированная радиохирургия обычно состоит из предоперационной брахитерапии и последующего оперативного лечения через 6-8 недель. Для пациентов, которым проводилось хирургическое лечение или предоперационная брахитерапия по поводу пораженных тазовых лимфоузлов, стандарт лечения состоит из дополнительной одновременной химиолучевой терапии.

Стандартом лечения является одновременная химиолучевая терапия. Этот метод превосходит лучевую терапию в отношении локального контроля, частоты метастазирования, безрецидивной и общей выживаемости. Недавно был проведен мета-анализ, основанный на 18 исследованиях с включением 3452 пациенток. У 85% пациенток применялись цисплатинсодержащие режимы химиотерапии. Результаты показали, что применение химиолучевого лечения улучшает 5-летнюю выживаемость на 6% (с 60 до 66%), а 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 8%. Значительное преимущество было продемонстрировано в двух исследованиях, в которых химиотерапия применялась после химиолучевого лечения, улучшив 5-летнюю выживаемость на 19%. Пациенты с установленными IВ2-IIА/В стадиями могут получить больший эффект от химиолучевой терапии, чем пациенты с III или IVА стадиями, 5-летняя выживаемость при этом улучшается на 10% при IB-IIA стадиях заболевания, на 7% — при IIB и на 3% — при IIIB-IVA стадиях.

Для проведения химиолучевой терапии используются режимы, как платиносодержащие, так и безплатиновые, показывающие схожую эффективность. Тем не менее наиболее распространенным режимом является еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м² в монотерапии. Совместная химиолучевая терапия увеличивает риск развития острой токсичности, особенно гастроинтестинальной и гематологической. Отсроченная токсичность, вызываемая применением данного комбинированного подхода, активно не изучалась.

Наружное облучение комбинируется с брахитерапией, при этом общая продолжительность лечения не должна превышать 55 дней. Брахитерапия, основанная на 3-D МРТ, улучшает местный контроль болезни. Роль дополнительной экстрафасциальной гистерэктомии после лучевой терапии оценивалась в ходе рандомизированного исследования. Не было получено различий в выживаемости в обеих исследуемых группах. Для пациентов с персистирующим течением болезни может быть рассмотрено дополнительное хирургическое лечение.

Роль адъювантной химиотерапии после химиолучевой терапии остается неясной, что требует ее изучения в последующих исследованиях. В недавно проведенном рандомизированном исследовании была показана эффективность адъювантной химиотерапии режимом цисплатин — гемцитабин после химиолучевой терапии.

Вопрос о назначении неоадъювантной химиотерапии остается спорным, в настоящее время роль ее изучается в исследовании EORTC (55994). Данные мета-анализа демонстрируют преимущество неоадъювантной химиотерапии с последующей операцией над лучевой терапией в отношении показателя общей выживаемости. Несмотря на эти результаты неоадъювантная терапия не является стандартом лечения по двум причинам: первая — несовершенная контрольная группа (только лучевая терапия) сравнивалась с существующим стандартом химиолучевой терапии, и вторая — результаты исследования GOG 141, не показавшие преимущества неоадъювантной химиотерапии винкристином и цисплатином с последующей радикальной гистерэктомией и тазовой и парааортальной лимфаденэктомией при распространенной IB стадии.

Использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина для увеличения уровня гемоглобина в качестве сопутствующей терапии при химиолучевом лечении в одном из рандомизированных исследований потерпело неудачу в связи с высокой частотой развития тромбоэмболических осложнений. В исследование было включено менее 25% от запланированного количества участников, при этом статистически значимых различий в частоте развития тромбоэмболий получено не было.

Выбор режима химиотерапии должен основываться на существующих сопутствующих заболеваниях у каждого конкретного пациента и потенциальной токсичности от проводимого лечения.

Платиносодержащие комбинации химиотерапии потенциально более эффективны. В рандомизированном исследовании, проведенном GOG, сравнивающем эффективность комбинации цисплатина с топотеканом и монотерапию цисплатином, было показано статистически значимое увеличение медианы общей выживаемости, медианы безрецидивной выживаемости и общего ответа на лечение в группе комбинированной химиотерапии. В другом рандомизированном исследовании, организованном GOG, сравнивались четыре цисплатин содержащих дуплета. Наибольшую эффективность показала комбинация цисплатина с паклитакселом, однако, без статистически значимых различий.

Стандартным методом лечения для большинства пациентов является паллиативная химиотерапия. В случаях развития рецидива в полости таза вариантом лечения может быть хирургия на органах таза (экзентерация таза в большинстве случаев). Лучевая терапия может назначаться тем пациентам с рецидивом в полости таза, которые прежде ее не получали.

В настоящее время не существует стандартного алгоритма оптимального наблюдения. Клиническое и гинекологическое обследование, включая исследование мазка по Папаниколау, выполняются каждые 3 месяца в течение первых 2-х лет, каждые 6 месяцев в течение следующих 3 лет, и ежегодно в дальнейшем.

Исследование уровня маркера SCC при плоскоклеточном раке может быть применимо для наблюдения пациентов с изначально повышенным его уровнем. ПЭТ/КТ могут сыграть роль в выявлении локального рецидива и метастатической болезни на начальных этапах.

Рак эндометрия (РЭ) является самой распространенной онкогинекологической патологией в Европе и Северной Америке. РЭ занимает 7-е место среди причин смертности от злокачественных новообразований в Западной Европе и составляет 1-2% от всех смертей вследствие раковых заболеваний. Около 81500 женщин в Европейском Союзе заболевают РЭ каждый год, и тенденция к росту заболеваемости продолжает увеличиваться. Средний возраст заболевшей женщины равен 60 годам, при этом 90% женщин заболевает в возрасте старше 50 лет.

Стоит отметить, что 5-летняя выживаемость составляет примерно 75%, поскольку у большинства женщин РЭ диагностируется на ранних стадиях болезни вследствие раннего появления нерегулярных маточных кровотечений. Таким образом, у 75% женщин болезнь диагностируется при вовлечении в патологический процесс только матки (I стадия). 5-летняя выживаемость при первой стадии болезни составляет 90%. В некоторых случаях в анамнезе выявляются комплексы гиперплазии/атипии. Большинство случаев рака эндометрия диагностируется в менопаузальном периоде, однако в 25% случаев встречается и в пременопаузе.

К факторам риска развития РЭ относятся: ожирение, бесплодие, позднее наступление менопаузы, сахарный диабет, длительное бесконтрольное воздействие эстрогенов, прием тамоксифена и оральных контрацептивов.

Наиболее часто встречаемым типом является эндометриоидная аденокарцинома, в состав которой входит злокачественный железистый компонент. Светлоклеточная и папиллярная серозная карциномы эндометрия по гистологическому строению схожи с аналогичными опухолями яичников и фаллопиевых труб, и относятся к опухолям с неблагоприятным прогнозом.

Морфологическая классификация рака эндометрия:

На основании гистопатологического, молекулярного профиля и клинического течения болезни рак эндометрия подразделяют на два типа. К первому типу относится низкодифференцированная (I-II) аденокарцинома, как правило, эстроген зависимая, диагностируемая на ранних стадиях и характеризующаяся благоприятным течением.

Ко второму типу рака эндометрия относятся гормонально независимая и высокодифференцированная (III) аденокарцинома, папиллярная и светлоклеточная аденокарцинома и карциносаркомы (злокачественные смешанные опухоли Мюллерова протока). Данный тип опухоли характеризуется мутациями в гене p53 и потерей гетерозиготности в нескольких хромосомных локусах и отличается быстрым распространением и плохим прогнозом. Любопытно отметить, что при втором типе опухоли иногда отмечаются молекулярные перестройки, характерные для первого типа, в генах K-ras, PTEN, β-катенин и микросателитная нестабильность. Эти данные указывают на тот факт, что второй тип опухоли может появляться вследствие утраты способности к дифференцировке уже существующего первого типа.

Классификация FIGO (Международная федерация гинекологов и акушеров) для рака эндометрия была недавно пересмотрена. Прошлая классификация продемонстрирована в таблице 1, и мы включили ее в это руководство, поскольку уже существующая литература опирается на этот вариант. Новая классификация показа в таблице 2, и мы надеемся, что она будет использована в следующих руководствах.

В первичную предоперационную диагностику, помимо сбора анамнестических данных, клинического обследования больной и биопсии эндометрия, включается клинический анализ крови, биохимические анализы для определения почечной и печеночной функций и рентгенография органов грудной клетки. При вовлечении в процесс шейки матки, рекомендовано выполнение магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением.

Классификация FIGO основывается на хирургическом и паталогоанатомическом стадировании карциномы матки (таблицы 1 и 2). В патологоанатомическую оценку входят:

Особенностями папиллярной серозной и светлоклеточной аденокарциномы являются агрессивное течение (II тип эндометриоидных опухолей) и высокая частота метастазирования (обладает схожими чертами с эпителиальным раком яичников). Данный тип опухоли характеризуется низкими показателями 5-летней выживаемости по сравнению с эндометриоидной аденокарциномой. Поскольку в исследования EORTC 55991 и PORTEC 3 включались больные с этим гистологическим вариантом, ожидается, что роль адъювантной химиотерапии и лучевой терапии у этой группы больных будет определена.

Рецидивы болезни возникают в течение первых трех лет после проведения первичного лечения. Для обсуждения вопроса о возможностях лечения после выявления рецидива требуется оценить распространенность болезни и выполнить необходимые лабораторные анализы. Хирургическое лечение показано только при солитарных и изолированных рецидивах болезни (например, единственный метастаз в легком), для уменьшения выраженности клинических проявлений болезни и для улучшения качества жизни. Экзентерация малого таза может быть выполнена сохранным больным с отдельным центрально-расположенным рецидивом.

Однако наиболее часто при развитии рецидива в малом тазу эндометриоидной аденокарциномы проводится лучевая терапия на эту зону. У сохранных больных с отсутствием отдаленных метастазов при проведении внутривагинальной брахитерапии после лучевой терапии 5-летняя выживаемость составляет 30-80%. Чаще всего рецидивы в малом тазу выявляются в области свода влагалища. Если после проведения лучевой терапии на малый таз сохраняется остаточная опухоль менее 3-5 мм, возможно выполнение внутриполостной брахитерапии. С другой стороны, по возможности может быть проведена внутритканевая брахитерапия. Химиотерапия проводится в случае выявления диссеминации болезни.

Все возможные варианты лечения должны быть рассмотрены на консилиуме и обсуждены с пациенткой. Решение должно быть принято после сопоставления ожидаемой пользы и побочных эффектов проводимой химиотерапии. Наиболее эффективными цитостатическими агентами при развитии рецидива болезни являются доксорубицин и цисплатин.

Частота объективного противоопухолевого эффекта при использовании гормонотерапии составляет 20-30%. (смотри ниже).

Руководство по лечению рака эндометрия не может объединять все возможные опции и индивидуальные клинические случаи. Очевидным доказательством противоречий и неудач в лечении является гетерогенность злокачественной болезни. Следовательно, для выбора тактики лечения рака эндометрия следует основываться на решении консилиума при участии разных специалистов.

Стадия IA G1-2, IB G1-2: наблюдение.

Стадия IA G3, IB G3: Пациентам со стадией IA G3 и IB G3 может быть предложена внутривагинальная брахитерапия, в зависимости от сопутствующих факторов риска (смотри ниже). В случае инвазии в сосудистые и лимфатические пространства, поражении лимфатических узлов или при невыполненной лимфодиссекции у пациентов с IB G3 стадией рекомендовано проведение лучевой терапии на область малого таза.

Стадия IC, G1-2. Наблюдение или внутривагинальная брахитерапия. Лучевая терапия на область малого таза рекомендована начиная с IB G3 стадии.

Стадия IC, G3. Внутривагинальная брахитерапия или лучевая терапия на область малого таза проводится в случае инвазии в лимфатические и сосудистые пространства, поражения лимфатических узлов, невыполненной лимфодиссекции. Системная химиотерапия обсуждается у пациентов, находящихся в группе высокого риска.

Стадия II. Пациентки со IIА стадией (вовлечение только эндоцервикальных желез) без выявления других факторов риска рассматриваются как пациентки с I стадией. Стоит отметить, что в новой классификации FIGO поражение эндоцервикальных желез не относится ко второй стадии болезни. При поражении стромы шейки (IIB стадии болезни) и высоком риске рекомендовано проведение и лучевой терапии на область малого таза, и вагинальной брахитерапии. При G1 степени дифференцировки без инвазии в лимфатические и сосудистые пространства и/или отсутствии пораженных лимфатических узлов при выполнении тазовой лимфодиссекции возможно применение одной вагинальной брахитерапии.

Стоит отметить, что проведение адъювантной химиотерапии у этой группы больных не снижает риск появления отдаленных метастазов. Следовательно, рационально проводить адъювантную химиотерапию при высоко дифференцированных (G3) опухолях с инвазией в строму шейки матки.

Стадия III и IV. Лечение пациентов с III и IV стадиями болезни следует индивидуализировать в зависимости от прогноза и общего состояния больной. Комбинированное лечение зависит также от степени болезни и гистологического типа опухоли. У пациентов в хорошем общем состоянии рассматривается возможность выполнения циторедуктивной операции в максимальном объеме [III, B]. У больных с опухолью, выходящей за пределы матки, но ограниченной малым тазом (III стадия) выполнение оперативного лечения может приводить к излечению.

При наличии опухоли G1-2 степени дифференцировки без признаков инвазии, находящуюся в дне матки, имеющую только положительные результаты перитонеального цитологического исследования (IIIA стадия по старой классификации), может быть рекомендовано наблюдение. Для всех остальных градаций III стадии показано проведение лучевой терапии с внутривагинальной брахитерапией (особенно при инвазии в строму шейки).

Проведение адъювантной химиотерапии может снизить риск развития отдаленных метастазов у этой группы больных. Рационально применять адъювантную химиотерапию у больных III стадией, находящихся в группе высокого риска, а при поражении тазовых лимфатических узлов рекомендовано дополнительное использование лучевой терапии.

При распространенном раке эндометрия можно начинать лечение с неоадъювантной химиотерапии. Лучевая терапия на область таза может быть использована как паллиативная либо как высокодозная паллиативная лучевая терапия для продления бессимптомного периода.

Для папиллярной и серозной аденокарциномы не разработано конкретных рекомендаций. Однако проведение адъювантного лечения можно рекомендовать в нескольких случаях [IIIB]:

Пациенткам после лечения рака эндометрия следует находиться под наблюдением для выявления рецидива и оценки поздно развившейся токсичности. В течении первых 3-х лет рекомендовано наблюдение каждые 3-4 месяца в большинстве центров.

Динамическое наблюдение включает сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр, а также инструментальные методы обследования (КТ, МРТ, лабораторные анализы, осмотры под наркозом) при необходимости. На четвертом и пятом годах наблюдения рекомендуемый интервал между обследованиями составляет 6 месяцев. Следует учитывать, что в течение этого периода отмечается повышение риска развития рака молочной железы, яичников и кишки.

В среднем заболеваемость раком пищевода в странах Евросоюза составляет 4,5/100 тыс. населения в год (43700 случаев), с диапазоном 3/100 тыс. в Греции до 10/100 тыс. во Франции. Смертность у мужчин составляет 5,4/100 тыс. (20750 смертей в год) и 1,1/100 тыс. среди женщин (6950 смертей в год).

Главными факторами риска для плоскоклеточного рака в западных странах являются курение и злоупотребление алкоголем, тогда как для аденокарцином это гастроэзофагеальный рефлюкс и ожирение. За последние годы доля аденокарцином пищевода быстро возрастает в западных странах, составляя в настоящее время около половины всех раков пищевода.

Диагноз устанавливается на основании данных эндоскопической биопсии и результатов гистологического заключения в соответствие с критериями ВОЗ. Необходимо отдельно выделять мелкоклеточный рак от плоскоклеточного рака и аденокарциномы для проведения соответствующей терапии.

План обследования включает в себя клинический осмотр, общий и биохимический анализы крови, эндоскопическое исследование (включая эндоскопию верхних дыхательных и пищеварительных путей при плоскоклеточном раке), рентгенографию пищевода с контрастом, компьютерную томографию шеи, органов грудной клетки и брюшной полости.

У больных, кандидатов для оперативного лечения, выполняется эндоскопическая ультрасонография для оценки распространенности процесса по критериям T и N [II, B].

Выполнение бронхоскопии рекомендуется пациентам с опухолью грудного отдела пищевода для исключения прорастания трахеи.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) может быть полезна в выявлении отдаленных метастазов или в диагностике прогрессирования заболевания [II, B]. ПЭТ/КТ предпочтительнее простой ПЭТ.

При местно-распространенных (Т3/Т4) аденокарциномах пищеводно-желудочного перехода для исключения метастазирования по брюшине возможно выполнение лапароскопии [II, А].

В выборе локального метода лечения первостепенное значение имеет локализация опухоли: шейный, внутригрудной отделы или пищеводно-желудочный переход [IV, C].

Стадирование процесса осуществляется в соответствие с системой TNM 2009 года и последующим определением стадии по AJCC (таблица 1).

Планирование лечения должно обязательно осуществляться мультидисциплинарной группой.

Операция остается стандартным лечением для операбельных пациентов с локализованными опухолями (Tis-T3 N0-1 M0). Трансторакальная эзофагэкто- мия с двухзональной лимфодиссекцией рекомендована при плоскоклеточном раке внутригрудной локализации [III, C]. Для опухолей шейного отдела пищевода стандартного лечения не существует. Оптимальный объем хирургического лечения при аденокарциномах также все еще не определен.

Пред- или послеоперационная лучевая терапия не улучшает выживаемости больных в сравнении с одной операцией [I, A]. Такое лечение не может быть рекомендовано в качестве стандартного подхода.

Как было показано в мета-анализах и одном недавнем рандомизированном исследовании, предоперационная химиолучевая терапия улучшает общую выживаемость [I, B]. Тем не менее, учитывая высокую летальность данного подхода, до конца не ясно, какие пациенты (стадия, локализация опухоли, гистология) имеют наибольший выигрыш от ее проведения.

Существующие данные свидетельствуют о пользе предоперационной химиотерапии при всех вариантах рака пищевода, хотя эффект наиболее выражен при аденокарциномах. Больным аденокарциномой нижней трети пищевода или пищеводно-желудочного соустья возможно назначение пред- и послеоперационной химиотерапии [I, B].

Адъювантная химио- (химиолучевая) терапия не рекомендуется по причине отсутствия определенных данных. Исключением могут служить аденокарциномы нижней трети пищевода или пищеводно-желудочного соустья, которые были прооперированы не в оптимальном объеме (лимфодиссекция ≤D1).

Оперативное лечение является стандартным при ранних стадиях заболевания, несмотря на то, что при поражении регионарных лимфоузлов длительная выживаемость не превышает 25%. Эндоскопическая резекция слизистой может выполняться в опытных центрах [II, B].

При противопоказаниях к операции или отказе пациента от нее показано проведение химиолучевой терапии, эффективность которой превосходит одну лучевую [I, A]. Четыре курса цисплатина с инфузиями 5-фторурацила с одновременной лучевой терапией 50,4 Гр является стандартными в США. Увеличение СОД до 60 Гр и выше часто используется в Европе и Японии при облучении по радикальной программе совместно с химиотерапией.

При аденокарциномах пищевода периоперационная химиотерапия является стандартным подходом.

Хирургическое лечение в качестве самостоятельного метода не является стандартным подходом при данной распространенности, поскольку радикальная резекция возможна лишь в 70% случаев при рТ3 и 50% при рТ4. Более того, длительная выживаемость после радикального хирургического лечения не превышает 20%.

Пациентам с метастатическим раком пищевода возможно проведение различных вариантов симптоматического лечения в зависимости от клинической ситуации. Брахитерапия (1 фракция 12 Гр) представляется наиболее оптимальным вариантом коррекции дисфагии, обеспечивая лучший контроль при меньшей частоте осложнений по сравнению со стентированием [I, B].

Проведение химиотерапии возможно у отдельных пациентов [III, B]. В частности, она может быть показана для больных аденокарциномой в хорошем общем самочувствии. Новые химиотерапевтические режимы обладают большей эффективностью и улучшают качество жизни по сравнению с «классическим» 5-фторурацилом/цисплатином. Аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода должны быть исследованы на гиперэкспрессию/амплификацию HER-2 neu, так как при ее наличии добавление трастузумаба к химиотерапии улучшает отдаленные результаты.

Эффект терапии оценивается по общепринятой методике, включающей сбор жалоб, рентгенографию пищевода, эндоскопическое исследование с биопсией, КТ.

За исключением больных, являющихся кандидатами для хирургического лечения в случае рецидива, нет данных, что регулярные наблюдения за больными после завершения начальной терапии влияют на выживаемость. Показаниям к визитам должны быть симптомы, вопросы по питанию и психосоциальные проблемы [IV, D].

Несмотря на снижение заболеваемости, в Европе в 2006 году было зарегистрировано 159900 новых случаев и 118200 смертей, обусловленных раком желудка, что занимает четвертое и пятое места в структуре заболеваемости и смертности соответственно. Мужчины болеют в 1,5 раза чаще женщин, пик заболеваемости приходится на возраст 60-70 лет.

Инфицирование Helicobacter pylori увеличивает риск развития рака желудка. Другими факторами риска являются мужской пол, пернициозная анемия, курение, болезнь Менетрие и генетические факторы, такие как наследственный неполипозный рак толстой кишки и синдром Peutz Jeghers.

Диагноз устанавливается на основании данных гастроскопической или хирургической биопсии и результатов гистологического заключения, соответствующего критериям ВОЗ [IV, C].

План обследования включает в себя клинический осмотр, общий и биохимический анализы крови, фиброэзофагогастроскопию, рентгенографию или КТ органов грудной клетки, КТ органов брюшной полости и малого таза.

Эндоскопическое ультразвуковое исследование может помочь в определении проксимальной и дистальной границ опухоли, хотя ее информативность снижается при опухолях антрального отдела [III, B].

Выполнение лапароскопии для исключения диссеминации по брюшине показано всем больным — кандидатам для оперативного лечения.

ПЭТ может помочь в выявлении отдаленных метастазов, хотя его информативность может быть низкой при опухолях со слизеобразованием [III, B].

Стадирование процесса осуществляется в соответствие с системой TNM 2002 года и последующим определением стадии по AJCC (таблица 1).

В альтернативной японской хирургической системе стадирования вместо критерия Т рассматривается инвазия в серозу, применяются другие критерии для стадии N и оценивается распространенность процесса по брюшине и в печени.

Планирование лечения должно обязательно осуществляться мультидисциплинарной группой, включающей хирурга, химиотерапевта, лучевого терапевта, гастроэнтеролога, патоморфолога и рентгенолога [IV, C].

Оперативное лечение является единственным потенциально курабельным методом лечения для стадий I-IV M0. Оптимальный объем регионарной лимфаденэктомии до сих пор не установлен. В известных на сегодняшний день рандомизированных исследованиях не было показано преимущества D2 над D1 резекцией, что, по-видимому, обусловлено большей частотой осложнений после выполнения спленэктомии и резекции хвоста поджелудочной железы. В настоящее время рекомендуется выполнение D2 резекции без удаления селезенки и резекции поджелудочной железы [II, B]. Не менее 14 (оптимально — 25) лимфоузлов должно быть удалено [III, B].

В исследовании MAGIC пациенты с аденокарциномой желудка или гастроэзофгеального перехода II стадии и выше рандомизировались на оперативное лечение, либо на три курса предоперационной химиотерапии ECF (эпирубицин 50 мг/м², цисплатин 60 мг/м², непрерывная инфузия 5-фторурацила 200 мг/м² в день) с последующей операцией и тремя аналогичными курсами химиотерапии после операции. Проведение химиотерапии позволило достоверно улучшить 5-летнюю выживаемость по сравнению с одной операцией с 23% до 36%. Основной токсичностью была алопеция, тошнота и рвота. Эти результаты были подтверждены другим исследованием FFCD, опубликованным пока лишь в форме тезиса [Ib, A]. Данный подход в настоящее время является стандартом лечения в Великобритании и некоторых странах Европы. Капецитабин, являясь равноэффективной и более удобной альтернативой инфузиям 5-фторурацила, часто входит в программы предоперационной химиотерапии (режим ECX — эпирубицин, цисплатин, капецитабин) [IV, C].

В межгрупповом северо-американском рандомизированном исследовании было показано, что проведение 5 циклов послеоперационной адъювантной химиотерапии комбинацией фторурацил/лейковорин до, в процессе и после лучевой терапии (РОД 1,8 Гр 5 фракций в неделю в течение 5 недель до СОД 45 Гр) приводит к улучшению 5-летней выживаемости на 15% [I, C]. В настоящее время данный подход является стандартным в США и Канаде. В Европе, в целом, это не вошло в рутинную практику по причине гастроинтестинальной токсичности химиолучевой терапии и отсутствия оптимального объема выполненного оперативного вмешательства. Так, в исследовании 54% больным была выполнена лимфодиссекция менее уровня D1, хотя исследователи и не нашли зависимости между выживаемостью и объемом лимфодиссекции [Ib, A].

Совместные анализы различных исследований показали, что проведение адъювантной химиотерапии сопровождается незначительным улучшением продолжительности жизни [Ia, A]. В исследовании из Японии, включавшем 1059 больных раком желудка со II/III стадией после D2 или D3 диссекции, пациенты рандомизировались в группу адъювантной химиотерапии (пероральный фтор-пиримидин S1 на протяжении 12 месяцев) или наблюдения. 27% больных не смогли завершить всю запланированную химиотерапию по причине токсичности. Комбинированный подход улучшил 3-летнюю общую выживаемость с 70,1% до 81,1%. Лекарственная терапия позволяла предотвращать, главным образом, прогрессирование в регионарных лимфоузлах и по брюшине [Ib, A]. Тем не менее, эти результаты необходимо подтвердить на «европейской» популяции больных, прежде чем рекомендовать адъювантную химиотерапию в рутинную практику.

Лечение нерадикально оперированных больных остается паллиативным.

Больные с IV стадией заболевания являются кандидатами для проведения паллиативной химиотерапии. Обычно используются режимы, включающие производные платины и фторпиримидины [Ia, A]. Роль комбинаций из трех препаратов остается неопределенной. Тем не менее, в одном мета-анализе было показано достоверное увеличение продолжительности жизни от добавления антрациклинов к цисплатину и фторпиримидинам [Ia, A].

Режим ECF (эпирубицин 50 мг/м², цисплатин 60 мг/м² и непрерывная инфузия 5-фторурацила 200 мг/м²/день) на сегодняшний день является одной из наиболее активных и безопасных комбинаций. Доцетаксел повышает активность цисплатина/фторурацила, но ценой значительного роста токсичности. Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом/лейковорином обладает схожей активностью с 5-фторурацилом/цисплатином и может применяться у отдельных больных в качестве альтернативы [Ib, A].

В рандомизированное исследование UK NCRI было включено 1002 пациента с распространенным раком пищевода и желудка. В классическом режиме ECF цисплатин (С) заменялся на оксалиплатин (О), а 5-фторурацил (F) — на капецитабин (X). Целью данного исследования была демонстрация равной эффективности (non-inferiority) ECF, ECX, EOF and EOX. По сравнению со стандартным ECF комбинация EOX позволила улучшить медиану продолжительности жизни (с 9,9 мес. до 11,2 мес., р=0,02). Кроме того, замена цисплатина на оксалиплатин привела к достоверному снижению частоты тромбоэмболий с 15,1% до 7,6% (р=0,0003). Основываясь на этих данных, режим ЕOX во многих центрах стал стандартным. Альтернативой ему может служить режим ECX. В других исследованиях также было показано, что замена цисплатина на оксалиплатин [Iа] и капецитабина на 5-фторурацил [Iа] не ухудшает результатов лечения, обладая при этом несколько меньшей токсичностью. Недавний мета-анализ продемонстрировал, что режимы с капецитабином по сравнению с инфузионным 5-фторурацилом достоверно улучшают продолжительность жизни больных с распространенным раком желудка [Ia, A].

Добавление бевацизумаба, цетуксимаба, панитумумаба и трастузумаба к режимам химиотерапии исследуется в настоящее время в клинических исследованиях и остается экпериментальным.

Не существует стандартов второй линии химиотерапии. Необходимо включение пациентов в клинические исследования по данному вопросу. Известны эффекты от комбинаций с включением таксанов и иринотекана, однако эти результаты должны быть подтверждены в рандомизированных исследованиях.

У больных с прогрессированием заболевания, развившемся свыше 3 месяцев после завершения первой линии химиотерапии, возможно повторное назначение того же режима [IV, C].

Нет данных, что регулярное наблюдение за больными по окончании терапии улучшает выживаемость. В большинстве случаев достаточно визитов по поводу возникновения симптомов [III, B].

При возникновении симптомов заболевания производится физикальное обследование, анализы крови. Лучевые методы диагностики выполняются у пациентов — кандидатов для паллиативной химио- или лучевой терапии [IV, C].

В странах Европейского Союза рак поджелудочной железы (РПЖ) по заболеваемости занимает 10 место, а на его долю приходится приблизительно 2,6% от всех злокачественных новообразований. Средние показатели заболеваемости и смертности при раке поджелудочной железы среди мужчин и женщин составляют 7.3-8.7/100 тыс. и 4.5-5.7/100 тыс. населения в год соответственно. Заболеваемость прогрессивно увеличивается с возрастом до 55 случаев на 100 тыс. населения в год в возрастной группе старше 65 лет. Считается наиболее фатальным заболеванием, от которого погибают ~95% всех заболевших РПЖ.

В 90% случаев диагностируется эпителиальная протоковая аденокарцинома. Оставшиеся 10% случаев представлены ацинарным раком (с гиперпродукцией липазы и некрозом жировой ткани) и панкреатобластомой (у детей). Более 90% всех случаев имеют мутацию онкогена K-ras, чем обусловлен отрицательный эффект на терапию ингибиторами рецепторов эндотелиального фактора роста (EGFR). Раннее диагностирование РПЖ случается крайне редко. Не существует скрининговых программ, которые в настоящее время могли бы быть рекомендованы.

В 10% случаев появление диабета может быть ранним симптомом заболевания.

Панкреатит также может являться первым симптомом неоплазии, особенно у пожилых людей, ранее не злоупотреблявших алкоголем. Другой важный симптом — это потеря веса.

КТ исследование является наиболее предпочтительной диагностической процедурой, в отдельных случаях можно использовать МРТ, лапароскопическое исследование или эндоскопическую ретроградную панкреатохолангиографию (особенно в случае желтухи и отсутствия субстрата при КТ). Роль ПЭТ исследования уточняется.

Опухолевый маркер CA19.9 не является специфичным и имеет ограниченную диагностическую ценность, хотя его исходное определение может быть полезным для оценки эффективности терапии и при наблюдении.

У кандидатов для хирургического лечения биопсия опухоли не является обязательной процедурой. При метастатическом процессе морфологический диагноз определяется на основании данных открытой биопсии или пункционной биопсии.

Риск развития РПЖ повышается в 18 раз, если в семье есть случаи заболевания РПЖ у родственников первой линии.

РПЖ ассоциирован с несколькими генетическими синдромами, включающими синдром наследственного панкреатита, наследственный неполипозный рак толстой кишки, наследственный BRCA2-зависимый рак молочной железы и яичников и синдром Peutz–Jeghers.

Стадирование осуществляется в соответствии с классификацией ТNM:

При этом классификация ТNM недостаточно хорошо отражает резектабельность опухоли. Это подтверждается большими различиями в выживаемости внутри каждой стадии.

Оценка резектабельности опухоли часто требует хирургического вмешательства с преимущественным использованием лапароскопии для исключения клинически неопределяемых внутрибрюшных метастазов, метастазов в лимфатические узлы, в печень.

Опухоль считается резектабельной в случае отсутствия внепанкреатических проявлений заболевания и отсутствия вовлечения в процесс магистральных сосудов.

Операбельные больные составляют менее 20% всех больных раком поджелудочной железы.

Радикальная хирургическая резекция является единственным потенциальным методом излечения. Методом выбора может являться панкреатикодуоденэктомия при опухолях головки ПЖ. Общепринятым хирургическим подходом может также считаться дистальная панкреатэктомия с выполнение спленэктомии при опухолях тела и хвоста ПЖ. Послеоперационное проведение 6 курсов химиотерапии 5-ФУ или гемцитабином может быть предложено больным, опираясь на позитивные результаты 2 рандомизированных исследований. В индивидуальных случаях при R1 резекции возможно проведение химиолучевой терапии с включением 5-ФУ, опираясь на результаты недавнего мета-анализа рандомизированных исследований по изучению адъювантного подхода.

В большинстве случаев при II стадии РПЖ опухоли являются технически нерезектабельными, хотя в отдельных случаях для этих больных может быть рассмотрена панкреатэктомия.

При неоперабельных случаях с обструктивной желтухой целесообразно выполнение стентирования желчных протоков или наложение анастомозов.

По-возможности, пациенты должны получать лечение в рамках клинических исследований по изучению адъювантной терапии при раке поджелудочной железы.

Интраоперационная лучевая терапия, как было показано в объединенном анализе Европейских центров, обуславливает улучшение локального контроля заболевания и общей выживаемости, особенно у нациентов с низкой тенденцией к системному распространению болезни. Тем не менее, на сегодняшний день этот метод не может быть рекомендован для рутинного использования.

Показания к проведению химиотерапии или химиолучевой терапией такие же, как и при I стадии [II, B].

В подавляющем большинстве случаев при данных стадиях РПЖ опухоли являются технически нерезектабельными в связи с локальной инвазией сосудов, хотя в отдельных случаях для этих больных может быть рассмотрена панкреатэктомия. У пациентов с потенциально резектабельными опухолями назначение предоперационной терапии (химио-лучевая терапия или индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией) повышает частоту R0 краев резекции.

Химиолучевая терапия с включением 5-фторурацила может быть рекомендована пациентам с нерезектабельными опухолями. Хотя, последние два клинических исследования по сравнению химио-лучевой терапии и химиотерапии показали противоречивые результаты.

Ретроспективный анализ пациентов, получивших лечение в рамках клинического исследования GERCOR, показал трехмесячную выживаемость без прогрессирования у пациентов на фоне терапии гемцитабином и улучшение выживаемости на фоне дополнительной лучевой терапии у пациентов с удовлетворительным общим статусом.

Терапия гемцитабином является обоснованным вариантом лечения. Использование комбинаций на основе гемцитабина с включением оксалиплатина, 5-ФУ, иринотекана, цисплатина в рандомизированных исследованиях не приводит к улучшению показателей выживаемости больных, за исключением комбинации гемцитабин + кселода. Хотя в другом рандомизированном исследовании преимущество данной комбинации в отношении выживаемости подтверждено не было. Использование комбинации гемцитабина и платиновых производных может рассматриваться только у молодых больных с хорошим соматическим статусом. Другой возможной комбинацией может являться комбинация гемцитабина и эрлотиниба, но преимущества от ее использования минимальные (медиана продолжительности жизни увеличивается лишь на 2 недели). Пока нет убедительных доказательств, поддерживающих использования бевацизумаба или цетуксимаба при лечении больных РПЖ.

Нет стандартной терапии для пациентов с прогрессированием болезни после терапии первой линии. В случае прогрессирования заболевания пациенты должны получать лечение в рамках клинических исследований.

Желтуха является наиболее частым (70-80%) осложнением при опухолях головки ПЖ. Эндоскопическая установка стента является более предпочтительной процедурой, поскольку ассоциируется с меньшей частотой осложнений, чем чрескожное дренирование.

Роль профилактического выполнения гастроэнтеростомии при угрозе непроходимости остается неясной, поскольку в процессе течения заболевания данная процедура в итоге требуется лишь в 13-15% случаев.

При болевом синдроме необходимо использовать опиоиды. Морфин является препаратом выбора. Чрескожная блокада чревного сплетения также может рассматриваться для пациентов с непереносимостью опиоидов. При этом анальгетический эффект может наблюдаться у 50-90% больных продолжительностью от 1 мес. до 1 года.

Пациенты должны обследоваться после каждых 2-х курсов химиотерапии. Определение уровня CA19.9 может быть полезным для оценки динамики болезни.

КТ исследование показано, главным образом, для оценки эффективности при локально распространенных стадиях заболеваниях, подтверждения отсутствия метастазов и назначения лучевой терапии.

Вследствие низкой эффективности лечения и невозможности излечения даже при раннем выявлении рецидива наблюдение за больными после операции может быть ограничено сбором анамнеза и физикальным обследованием. Если послеоперационный уровень CA19.9 был повышен, то программа динамического наблюдения таких пациентов должна включать оценку уровня СА19.9 каждые 3 месяца в течение 2 лет и КТ органов брюшной полости каждые 6 месяцев.

В мире гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) занимает пятое место в структуре онкологической заболеваемости среди мужчин и восьмое место среди женщин. Средняя заболеваемость в Европейском Союзе составляет 8,29/100000. Такие регионы как Азия и районы Африки южнее Сахары с частой встречаемостью инфекционных гепатитов, имеют заболеваемость не менее 120 случаев на 100 тыс. населения.

ГЦР в 4-8 раз чаще встречается у мужчин и, как правило, связан с хроническими заболеваниями печени (гепатиты В и С, а также алкогольный цирроз). Хроническая HBV-инфекция с переходом в цирроз печени повышает риск гепатоцеллюлярного рака в 1000 раз. У 5-30% людей с HCV-инфекцией развивается хроническое заболевание печени, в 30% случаев прогрессирующее в цирроз. Среди них у 1-2% в год развивается гепатоцеллюлярный рак. Коинфекция с HBV увеличивает риск еще сильнее. Злоупотребление алкоголем в сочетании с хронической HCV-инфекцией удваивает риск гепатоцеллюлярного рака по сравнению с одной HCV-инфекцией.

Медиана возраста выявления ГЦР варьирует в пределах 50-60 лет. В Африке и Азии возраст на момент постановки диагноза значительно моложе: рак возникает в 4-5 декадах жизни соответственно.

Больные с высоким риском гепатоцеллюлярного рака могут рассматриваться как кандидаты для диспансерного наблюдения. В эти группы могут быть включены больные с циррозом, вызванным гепатитом В, больные без цирроза, но с высоким титром ДНК вируса гепатита В, больные с циррозом, вызванным HCV-инфекцией, или алкогольным циррозом, а также больные с рядом других редких заболеваний.

Наблюдение должно осуществляться при помощи УЗИ с интервалом 6-12 месяцев в сочетании или без определения альфафетопротеина. Цель диспансеризации — выявить ранний гепатоцеллюлярный рак, поддающийся излечению хирургическим методом [II, B].

Несмотря на адекватный скрининг, к сожалению, пока нет данных, указывающих на увеличение продолжительности жизни больных при определении опухолей на более ранних этапах. Кроме того, больные с циррозом имеют ограниченные возможности получить хирургическое пособие по радикальной программе.

На момент постановки диагноза в 75% случаев опухоль имеет мультифокальный рост. Диагностика обычно включает сбор анамнеза, осмотр, визуализацию опухоли (УЗИ, МРТ или КТ), а также определение повышенного альфафетопротеина (АФП выше 400 нг/мл), хотя рост последнего наблюдается лишь в 50-75% случаев.

Подозрительные образования, определяемые по УЗИ, обычно требуют дополнительных методов визуализации для установления стадии опухолевого процесса. При этом чувствительность выявления мелких узелков может быть низкой. Добавление артериальной фазы при традиционной КТ увеличивает число обнаруживаемых узелков, однако при нодуллярном циррозе возможность выявления опухоли мала. Общая чувствительность МРТ сходна с трехфазной КТ, однако у больных с нодулярным циррозом чувствительность и специфичность МРТ выше.

Верификация диагноза достигается тонкоигольной пункцией или биопсией.

Повышение АФП выше 400 нг/мл при наличии цирроза печени и очаговых гиперваскулярных образований (>2 см) при использовании, по крайней мере, одного метода визуализации исключает необходимость цитологической верификации. Больным с потенциально резектабельной опухолью и АФП выше 400 нг/мл должна выполняться операция без предварительной пункции или биопсии. Любые ухудшения функции печени у больных с установленным циррозом печени любой этиологии должны вызывать подозрения в отношении гепатоцеллюлярного рака.

Поскольку все больше больных с циррозом, носителей HBV- или HCV-инфекции вступают в скрининговые программы, на первом этапе скрининга следует применять классическое ультразвуковое исследование. Далее размер образований и присутствие или отсутствие цирроза могут повлиять на последовательность методов обследования, необходимых для постановки диагноза гепатоцеллюлярного рака. Подозрительные узелки менее 1 см должны наблюдаться при помощи УЗИ каждые 3-6 месяцев; узелки 1-2 см в цирротической печени должны быть изучены при помощи как минимум двух методов визуализации (трехфазная КТ, УЗИ или МРТ с контрастом). Если два метода дают типичную картину гепатоцеллюлярного рака, узелок должен быть интерпретирован именно таким образом; если нет типичной картины, то по усмотрению врача следует либо взять биопсию из образования, либо полностью удалить узелок. Узелки более 2 см с типичными свойствами гепатоцеллюлярного рака по данным визуальных методов обследования, а также любые узелки при АФП выше 400 нг/мл или растущем АФП при последовательном измерении не требуют биопсии и должны рассматриваться как доказанный гепатоцеллюлярный рак.

Для адекватного стадирования необходимы рентгенография грудной клетки и КТ брюшной полости. При наличии клинической картины и подозрении на другие места локализации опухолевых очагов могут использоваться любые другие методы обследования. Опухоли могут стадироваться в соответствии с AJCC критериями/TNM классификацией, хотя, как представляется, она обладает меньшей прогностической значимостью, чем CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) и BCLC стадирование. По сути, у большинства больных с ГЦР речь идет о двух патологических процессах, каждый из которых независимо определяет лечебные возможности и конечный итог лечения: сам по себе рак и сопутствующая ему болезнь печени. Поэтому оптимальная стадирующая система, направленная на определение тактики лечения, должна включать степени тяжести и того и другого процессов.

Фиброламеллярный гистологический вариант обычно не связан с циррозом, не сопровождается повышением АФП и имеет более благоприятное течение.

Больным, готовящимся к трансплантации печени, также целесообразно стадирование согласно MELD.

Степень А по Child-Pugh а также благоприятная степень В должны оцениваться с точки зрения проведения специфического лечения. Для фиброламеллярного варианта предусмотрены только локальные виды лечения, поскольку активного цитостатика или таргетного препарата для него пока не существует.

Течение каждого больного с ГЦР всегда должно обсуждаться на мультидисциплинарном консилиуме. План лечения должен основываться на точных данных о распространенности болезни, степени роста опухоли, функциональных резервах печени и общем состоянии больного.

При ГЦР возможно применение хирургического подхода (резекции или трансплантации печени), абляции (артериальной химиоэмболизации, радиочастотной абляции) и лекарственного лечения (сорафениб).

В соответствии с MELD-системой некоторые больные ГЦР с Child-Pugh С должны рассматриваться только с точки зрения симптоматического лечения.

Вопрос лечения больных с вовлечением в опухолевый процесс воротной вены или нижней полой вены является дискутабельным. Для отдельных больных (большой солитарный узел с несколькими сателлитами и достаточное количество здоровой ткани печени) изучаются и начинают применяться в клинике следующие методы:

До последнего времени лекарственной терапии распространенного ГЦР не существовало. Положительные результаты исследования сорафениба в III фазе сделали этот препарат стандартом системного лечения нерезектабельного ГЦР. В исследовании II фазы частичная регрессия на сорафенибе зарегистрирована в 8% случаев, контроль роста опухоли — в 41% случаев. В двух исследованиях III фазы у больных с Child-Pugh A циррозом он продемонстрировал увеличение медианы продолжительности жизни на 2,8 месяцев по сравнению с плацебо. Поэтому в настоящее время он постепенно становится стандартом терапии первой линии распространенного ГЦР [I, A].

Системная химиотерапия не является стандартом лечения, но может обсуждаться и быть предложена отдельным кандидатам для системного лечения, если нет других вариантов. Системная химиотерапия с включением антрациклинов при нормальном уровне билирубина и функции печени обеспечивает 10% объективного эффекта без продления жизни больных. Комбинации на основе цисплатина улучшают объективный эффект, но, по-прежнему, без продления жизни по сравнению с симптоматическим лечением [III, C]. Режим PIAF (цисплатин, интерферон альфа, доксорубицин и инфузии 5-фторурацила) обладал значительной токсичностью. GEMOX обладал лучшей переносимостью, но оценивался только в исследованиях II фазы. Антрациклин-цисплатиновые комбинации устаревают с более широким внедрением в клиническую практику сорафениба.

Тамоксифен и октреотид должны рассматриваться только как плацебо [I, A].

Ингибиторы тирозинкиназы, сунитиниб и эрлотиниб (в последнее время в монорежиме или в комбинации с бевацизумабом) продемонстрировали эффективность при гепатоцеллюлярном раке, но в настоящее время их использование ограничено проспективными клиническими исследованиями. В настоящее время проходят исследования по их сравнению с сорафенибом. Исследуется комбинация сорафениба с артериальной химиоэмболизацией при более ранних стадиях, комбинация сорафениба с химиотерапией (единственное известное исследование комбинации сорафениба с доксорубицином по сравнению с одним доксорубицином, показавшее пользу от добавления сорафениба, дает ограниченную информацию по этому вопросу). Настоятельно рекомендуется избегать использования исследовательских препаратов при гепатоцеллюлярном раке вне клинических исследований. В действительности, некоторые процессы в патогенезе ГЦР также задействованы в поддержании нормальной функции печени, и их ингибирование может привести к неблагоприятным последствиям.

Из-за изначальной мультицентричности опухоли оценка эффекта может представлять трудности у отдельных больных. Четкие эффекты в соответствии с критериями RECIST редки.

Опубликованные эффекты режимов химиотерапии следует интерпретировать с осторожностью. В рандомизированных исследованиях единственными конечными точками могут служить время до прогрессирования и общая выживаемость.

Оценка эффекта локорегионарного лечения также представляет собой предмет для дебатов. Возможным вариантом может служить контроль роста опухоли, который следует оценивать радиологически и путем оценки клинического преимущества.

Недавние исследования свидетельствуют, что противовирусное лечение хронического гепатита С может значительно снижать риск гепатоцеллюлярного рака. Ожидается, что широкое применение вакцинации снизит частоту гепатоцеллюлярного рака, вызванного гепатитом В.

Больные, перенесшие радикальную резекцию, должны наблюдаться каждые 3-6 месяцев. Должно производиться определение уровня АФП и инструментальное обследование печени (в течение 2 лет). Радикальное лечение при рецидиве может быть выполнено минимальному числу больных. Показания для противовирусной/интерфероновой терапии больным с положительными тестами на вирус гепатита В или С зависят от степени гепатита или цирроза, а также репликативной активности вируса. Для остальных больных наблюдение имеет целью предотвратить и/или контролировать декомпенсацию функции печени.

Больные после трансплантации должны наблюдаться только в специализированных клиниках по трансплантации. Посттрансплантационное лечение включает кортикостероиды, циклоспорин и такролимус. Визиты для наблюдения должны производиться ежемесячно первые 6 месяцев, далее 1 раз в 3 месяца в течение первого года, далее 2 раза в год до 2-х лет и далее ежегодно. Инструментальное обследование печени следует производить по необходимости. Наблюдение направлено на коррекцию дозировок препаратов, раннее выявление возможных инфекций на фоне иммуносупрессии, раннее выявление нарушений функции трансплантата, а в дальнейшем также на выявление новых опухолей на фоне иммуносупрессии. Ранее начатое противовирусное лечение должно быть продолжено.

Системы стадирования, такие как CLIP или BCLC, включающие выраженность цирроза, способны улучшить предсказание течения ГЦР. В частности, BCLC стадирование (которое включает также стадирование по Okuda) более целесообразно по сравнению с TNM при планировании лечения больного, поскольку оно принимает во внимание стадию опухолевого процесса, функцию печени и общее состояние.

В странах Европейского союза заболеваемость раком желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков (МКБ-10:С23-С24) приблизительно составляет 3,2 и 5,4 случая на 100 тыс. чел. в год, среди мужчин и женщин соответственно.

Заболеваемость внутрипеченочной холангиокарциномой (МКБ-10:С22.1) постоянно возрастает и составляет 0,9-1,3 и 0,4-0,7 случая на 100 тыс. чел. в год, среди мужчин и женщин соответственно. На долю внутрипеченочной холангиокарциномы приходится 10–15% случаев первичного рака печени (МКБ-10:С22).

В зонах высокого риска в странах Европейского союза (например, юг Италии) показатель заболеваемости возрастает до 4,9-7,4 и 2,9-4,3 случая на 100 тыс. чел. в год, для мужчин и женщин соответственно, а в Тайланде достигает 96 случаев на 100 тыс. чел. в год.

Диагноз должен быть основан на данных радиологического исследования (магнитно-резонансная томография или компьютерная томография, или оба метода) и патоморфологическом подтверждении диагноза в соответствии с классификацией ВОЗ, по результатам биопсии, тонкоигольной аспирационной биопсии или «brush»-биопсии.

Окончательный гистологический диагноз должен быть установлен до назначения химиотерапии, хотя это может не оказывать критического влияния на планирование хирургического вмешательства у пациентов с клинической картиной резектабельного рака желчного пузыря.

Стадирование включает полный сбор анамнеза, физикальное обследование, общий анализ крови, анализ крови на печеночные функциональные тесты, рентген грудной клетки, УЗИ, КТ или МРТ органов брюшной полости, эндоскопическую ретроградную или чрескожную чреспеченочную холангиографию, и, по возможности, эндоскопическую ультрасонографию, холангиоскопию и лапароскопию.

Стадирование проводится в соответствии с классификацией TNM 2002 года, систематизированной соответственно для рака желчного пузыря, опухолей внепеченочных желчных протоков и рака печени, включая рак внутрипеченочных желчных протоков.

TNM классификация для рака желчного пузыря и рака желчных протоков представлена в таблицах 1, 2, 3, 4. TNM классификация для печеночной холангиокарциномы такая же, как и для гепатоцеллюлярного рака печени. Холангиокарцинома ворот печени (опухоль Клацкина) клинически стадируется в зависимости от вовлечения в патологический процесс печеночных желчных протоков в соответствии с классификацией Bismuth-Corlette, которая представлена в таблице 5.

Оценку эффективности лечения рекомендовано проводить спустя 3 месяца после окончания фотодинамической терапии.

Оценка эффективности лечения должна включать холангиографию, выполняемую при рутинной замене стента и при клиническом обследовании после 2-3 курсов (8-12 недель) химиотерапии, анализ субъективных симптомов, общий и биохимический анализы крови, рентгенографию, УЗИ.

Нет убедительных данных о том, что регулярное наблюдение после первичного лечения может улучшить отдаленные результаты.

Профилактические осмотры пациентов, которым выполнена оптимальная резекция, должны быть ограничены сбором анамнеза, физикальным исследованием предполагаемых симптомов, диетой и психологическими аспектами.

Рак ободочной и прямой кишки вместе занимают третье место в мире по частоте среди всех злокачественных опухолей. Рак ободочной кишки встречается чаще, чем рак прямой кишки: в популяции высокого риска соотношение составляет 2:1, тогда как при низком риске это соотношение приближается к 1:1.

В Европе ежегодно регистрируется около 250 тыс. новых случаев заболевания, что составляет 9% от всех пациентов. Заболеваемость возрастает с ростом урбанизации и индустриализации и несколько выше в странах западной и северной Европы, чем в южных и восточных ее частях. В настоящее время отмечается рост заболеваемости в странах с низкой ее частотой, тогда как в государствах с исторически высокими показателями наметилась тенденция к ее снижению, в частности у молодых пациентов. У почти 70% больных заболевание диагностируется в возрасте свыше 65 лет, в то время как до 45 лет оно встречается крайне редко (2 х 100 тыс.).

В Европе продолжительность жизни больны, с впервые выявленным заболеванием в 1995-1999 гг. составила 72% (1-летняя) и 54% (5-летняя). 5-летняя выживаемость снижается с 63% до 49% среди молодых (15-45 лет) и стариков (старше 75 лет) соответственно. Улучшение продолжительности жизни больных фиксируется с конца 1970-х годов во всех странах.

Колоректальный рак в большинстве случаев является спорадической опухолью, наследственные формы составляют около 5-10%. Исследования среди детей иммигрантов из стран с низкой (например, Япония) в страны с высокой заболеваемостью (например, США) показали значительный рост заболеваемости колоректальным раком. На сегодняшний день наиболее важным экзогенным фактором, влияющим на возникновение колоректального рака, является диета. Недавно было установлено, что возникновение многих опухолей можно было бы предотвратить подходящей диетой.